Verfahren zur Herstellung von 17a-Cyanäthinylsteroiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17a-Cyanäthinylsteroiden der Formel I
EMI1.1
oder eine freie oder funktionell abgewandelte Keto gruppe, R2 und R3 unabhängig voneinander H oder CH8, R4 eine freie, veresterte oder verätherte OH-Gruppe und R5 H oder eine freie, veresterte oder verätherte
OH-Gruppe, bedeuten und worin ferner eine oder mehrere Doppelbindungen vorhanden sein können.
Die Steroide der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können daher als Arzneimittel sowie auch als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden. Insbesondere treten progestative, schwangerschaftserhaltende, anti-östrogene, ovulationshemmende und Antifertilitätswirkungen auf. Die Substanzen, in denen der Ring A aromatisch ist, zeigen östrogene Wirkungen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 17a-Cyanäthinylsteroiden der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Steroid der Formel II
EMI1.2
worin Rf bis R4 die angegebene Bedeutung haben und M ein einwertiges Metallatom, wie ein Lithium-, Na trium-, Kalium- oder Silberatom, ein Aquivalent eines Quecksilberatoms oder die Gruppe MgX (X=Cl, Br oder J) bedeutet, worin ferner eine oder mehrere Doppelbindungen vorhanden sein können, mit einer Verbindung der Formel III Y-C¯N III worin Y CN oder einen gegenüber der Cyangruppe nega tiven Rest wie X oder Aryloxy bedeutet, umsetzt,
und/oder dass man gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise funktionell abgewandelte Hydroxy- und/oder Ketogruppen in Freiheit setzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert.
In der Formel I bedeutet der Rest Rt aHssR5 oder eine freie oder funktionell abgewandelte Ketogruppe.
Als funktionell abgewandelte Ketogruppen kommen vor allem die Ketale, insbesondere die Äthylenketale in Frage, ferner die Enoläther (z. B. niedere Alkyl-enol äther, Cyclopentyl-endäther), die Enolester (z. B. Enolacetate), die Schiffschen Basen und Enamine (z. B. die Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholinenamine).
Die Reste R4 und R5 können unabhängig voneinander freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen mit vorzugsweise bis zu 18 Atomen bedeuten. Bevorzugte Esterreste sind solche, die sich von Carbonsäuren ableiten, insbesondere das Formiat, Acetat, Propionat, Butyrat, Valeriat, Trimethylacetat, Capronat, Önanthat, Caprylat, Caprinat, Laurat, Palminat, Oleat, Stearat, Hemioxalat, Hemisuccinat, Benzoat, Phenylacetat, 2-Phenylpropionat, 2-Cyclopentylpropionat, 2 Cyclohexylpropionat, Sulfoacetat. Ferner sind das entsprechende Phosphat und Sulfat sowie die Salze der genannten sauren Ester, insbesondere die Natrium- und Ammoniumsalze, geeignet.
Als Äther kommen in erster Linie die niederen Alkyläther mit bis 4 C-Atomen, z. B. die Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und n-Butoxyverbindungen in Frage, ferner die Tetrahydropyranyl-(2)-äther, die Cyclopentyläther und die Sulfomethoxyderivate.
Der Rest R5 kann ausserdem Wasserstoff bedeuten.
Die Verbindungen I und II können zusätzlich eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten. Die Doppelbindungen befinden sich vorzugsweise in 1(2)-, 2(3)-, 3(4)-, 4(5)-, 5(6)-, 5(10)-, 6(7)-, 9(10)-, 9(11)- und/oder 11(12)-Stellung. Unter den Verbindungen, die mehrere Doppelbindungen enthalten, sind besonders zu nennen die 1,4- und 4,6-Androstadien-, die 2,5(10)-, 4,6-, 4,9und 5(10)-, 9(11)-Östradien-, die 1,4,6-Androstatrienund die 1,3,5(10)- und 4,9,11-Östratrien-Derivate.
Besonders bevorzugte Ausgangsverbindungen II sind die Metailderivate von 17a-Athinyl-2-, -S und -5-androsten-3ss,17ss-diol, 1 7a-Äthinyl-4 und -5-androsten-3-on-17ss-ol, 6a- und 6ss-Methyl-17a-äthinyl-4-androsten-3-on-
1 7ss-ol,
6-Methyl-17a-äthinyl-4,6-androstadien-3-on-17ss-ol, 1 7a-Äthinyl- 1,4 und -4,5-androstadien-3-on-1 7ss-ol, 1 7a-Äthinyl-4,6-androstadien-3ss, 1 7ss-diol, 17a-Athinyl-19-nor-4- und -5(10)androsten- 3ss),
l7pdiol, 17a-Sithinyl-19-nor-4- und -5(1 0)-androsten-3-on- 17sol, 17a-Äthinyl-l 9-nor-4-androsten-17ss-ol, 17a-iSXthinyl-östradiol sowie die funktionellen Derivate dieser Verbindungen, insbesondere ihre Ester (z. B. Acetate, Propionate), Tetrahydropyranyl-(2)-äther und Methyläther bzw. ihre Ketale, z. B. Äthylenketale, Enoläther und Enolester, z. B. Enolacetate.
Die Ausgangsverbindungen II sind entweder bekannt oder sie können leicht analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden. Z. B. kann man sie erhalten, indem man entsprechende 17-Ketoverbindungen mit Metallderivaten des Acetylens umsetzt, wobei andere reaktive Gruppen im Molekül gegebenenfalls intermediär geschützt werden müssen.
Als Verbindungen der Formel III kommen neben Dicyan, Chlorcyan, Bromcyan und Jodcyan insbesondere Arylcyanate in Frage, z. B. Phenylcyanat und dessen im Phenylring substituierte Derivate wie p-Tolyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Nitrophenyl- und p-Chlorphenylcyanat.
Die Umsetzung von II mit III erfolgt zweckmässig so, dass man zunächst das zugrundeliegende 17a-Äthinylsteroid (II, M = H) in einem inerten Lösungsmittel z. B.
einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, oder auch Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Gemischen derselben oder auch in flüssigem Ammoniak löst und in üblicher Weise, z. B. durch Zugabe von Phenylmagnesinmbromid-Lösung oder Lithium, in das Metallderivat II umwandelt. In das so erhaltene Gemisch leitet man bzw. tropft man III, gegebenenfalls verdünnt mit einem der genannten inerten Lösungsmittel oder auch mit Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Aceton.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Temperaturen zwischen 800 und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemischs, vorzugsweise zwischen 0 und 1000. Normalerweise ist sie nach etwa 148 Stunden beendet.
In einer Verbindung der Formel I können funktionell abgewandelte Hydroxy- und/oder Ketogruppen gegebenenfalls in Freiheit gesetzt werden. Eine In-Freiheit-Setzung solcher Hydroxyd- und/oder Ketogruppen erfolgt in an sich aus der Literatur bekannter Weise.
Beispielsweise ist es möglich, die Estergruppen durch Einwirkung von starken Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder, vorzugsweise, von Basen wie wässrigem, wässrig-alkoholischem oder alkoholischem Natrium- oder Kaliumhydroxid bzw. Natrium- oder Kaliumcarbonat bzw. Natrium- oder Kaliumbicarbonat zu hydro lysieren. Äthergruppen, insbesondere Tetrahydropyranyl (2)-äthergruppen, können durch Einwirkung von Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure hydrolytisch gespalten werden. In ähnlicher Weise werden geschützte Ketogruppen hydrolytisch in Freiheit gesetzt, als Ketale abgewandelte Ketogruppen z. B. durch Säurehydrolyse.
Verbindungen der Formel I mit einer freien Hydroxygruppe in 3- und/oder 17-Stellung können, falls gewünscht, verestert oder veräthert werden.
Als Veresterungsmittel sind alle diejenigen Säuren bzw. deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendbar, die physiologisch verträgliche Ester ergeben.
Zum Beispiel können die folgenden Säuren oder deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendet werden: Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, Önanthsäure Caprylsäure, Palmitinsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Arylessig- und -propionsäuren wie Phenylessig- oder Phenylpropionsäure sowie Halogencarbonsäuren wie Chloressigsäure, Äthersäuren oder heterocyclische Säuren wie Furancarbonsäure-(2) oder Nicotinsäure.
Gegebenenfalls kann man auch zur Herstellung wasserlöslicher Derivate mit Dicarbonsäuren, Amino- oder Dialkylaminocarbonsäuren oder mit Phosphor- oder Schwefelsäure bzw. mit deren Derivaten verestern. Auf diese Art lassen sich z. B. herstellen: Oxalate, Succinate, Maleate oder die Säureadditionssalze, besonders die Hydrochloride, von Aminocarbonsäureestern, wie z. B.
Asparaginsäure- oder Diäthylaminoessigsäureester. Die Verbindungen der Formel I, die eine veresterte Hydroxygruppen enthalten, schliesslich auch die Estersalze ein, z. B.
die Natrium- und die gegebenenfalls sustituierten Ammoniumsalze der sauren Oxalate, Succinate, Phosphate und Sulfate. Zur Veresterung geeignete Derivate sind ausser den freien Säuren beispielsweise ihre Halogenide, Anhydride, Thiolderivate sowie Ketene. Für Umesterungsmethoden sind auch niedere Alkylester geeignet.
Eine Verätherung einer freien Hydroxygruppe in 3- und/oder 17-Stellung erfolgt zweckmässig durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkylhalogeniden oder -sulfonsäureestern, vorzugsweise mit den Jodiden, in Gegenwart von Silberverbindungen wie frisch gefälltem Silberoxid, Silberhydroxid oder Silbercarbonat. Geeignete Halogenide sind vor allem Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl- und n-Butylchlorid, -bromid und -jodid. Vorzugsweise arbeitet man mit einem Überschuss des Halogenids bei Raumtemperatur oder etwas höherer Temperatur unter Rühren und verwendet ein inertes polares Lösungsmittel wie Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Selbstverständlich sind zur Verätherung der Hydroxygruppen auch alle anderen an sich aus der Literatur für derartige Verätherungen bekannten Methoden anwendbar.
Tetrahydropyranyl-(2)-äther erhält man durch Reaktion der Hydroxyverbindungen mit Dihydropyran in Gegenwart eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure.
Nach der Erfindung werden vorzugsweise Verbindungen folgender Formeln erhalten (worin R1 bis R5 die angegebene Bedeutung haben):
EMI3.1
worin ferner in 1(2)-, 4(5)- oder 5(6)- oder in 1(2)- und 4(5)- oder in 4(5)- und 6(7)- oder in 1(2)-, 4(5)- und 6(7)-Stellung zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein können;
EMI3.2
worin ferner in 1(2)-, 2(3)-, 3(4), 4(5)- oder 5(6)- oder in 2(3)- und 4(5)- oder in 4(5)- und 6(7)-Stellung zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein können;
EMI3.3
worin ferner in 1(2)-, 4(5)-, 5(6)- oder 5(1Q)- oder in 4(5)- und 6(7)- oder in 4(5)- und 9(10)- oder in 5(10)und 9(11)- oder in 4(5)-, 9(10)- und 11(12)-Stellung zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein können;
;
EMI3.4
worin ferner in 1(2)-, 2(3)-, 3(4)-, 4(5),- 5(6)-, 5(10)oder in 2(3)- und 4(5)- oder in 2(3)- und 5(10)- oder in 3(4)- und 5(6)- oder in 3(4)- und 5(10)- oder in 4(5)- und 6(7)- oder in 4(5)- und 9(10)- oder in 5(10)und 9(11)- oder in 4(5)-, 9(10)- und 11(12)-Stellung zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein können;
EMI3.5
insbesondere Verbindungen der Formeln IV bis VIII, worin R4 und R5 OH oder O-niederes Alkanoyl, vor allem O-Acetyl, bedeuten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen, z. B. anderen Steroiden, insbesondere in Zubereitungen für orale Applikation in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Stearin, Chole sterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen.
Für die enterale Applikation können ferner Tabletten, Pillen oder Dragees angewendet werden, für die topikale Anwendung Salben oder Cremen, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs- Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind. Vorteilhaft verabreicht man die Verbindungen in einer Einzeldosierung von etwa 0,1 bis 1001 mg.
Beispiel I a) 2 g (4,15 mM) 3fi,17p-Bls-(tetrahydropyranyl- 2-oxy) 17a-äthinyl-5-androsten (17a-Äthinyl-5-andro- sten-3p,17ss-diol-di-THP-äther) werden in 20 ml absolutem Benzol gelöst und innerhalb 10 Minuten unter Rühren mit 8,25 mM Phenylmagnesiumbromid in 10 ml absolutem Äther versetzt. Die Temperatur steigt dabei von 10 auf 30C an. Es wird 5 Minuten weitergerührt, dann 8,5 mM Phenylcyanat zugetropft, die Lösung 2 Stunden gekocht, in Eiswasser gegossen, die Äther- Benzolphase abgetrennt, alkalisch ausgewaschen, neutralisiert und getrocknet. Der durch Eindampfen der Lösung erhaltene rohe 17 a-Cyanäthinyl-5 -androsten-3ss, 17p-diol-di-
THP-äther wird aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute 1 g;
F. 178-183 ; [a] D25 2010 (in Chloroform).
b) 500 mg des nach a) erhaltenen Di-THP-äthers werden in 50 ml 95 %igem Äthanol gelöst, 2 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben und 45 Minuten gekocht.
Danach wird die Lösung eingeengt und Wasser bis zur Trübung zugegeben. Nach 3stündigem Stehen bei 0 erhält man 280 mg 17a-Cyanäthinyl-5-androsten-3B,17B- diol vom F. 1900 (aus Diisopropyläther); [a] D2 - 184,80 (in Chloroform).
c) 50 mg des nach Beispiel lb) erhaltenen Diols werden in wenig Pyridin gelöst, mit einem Überschuss Essigsäureanhydrid versetzt und kurz auf dem Dampfbad auf 600 erwärmt. Dann wird Wasser zugegeben, bis sich ein Niederschlag abscheidet. Nach 12 Stunden Stehen bei 0 wird der Niederschlag abgesaugt, getrocknet und das 17α-Cyanäthinyl-5-androsten-3ss,17ss-diol- diacetat aus Essigester/Cyclohexan umkristallisiert.
Beispiel 2 a) 4 g 17α-Äthinylöstradiol-3,17ss-di-THP-äther werden in 40 ml absolutem Benzol gelöst und bei Raumtemperatur mit 6 ml einer 3molaren ätherischen Phenylmagnesiumbromidlösung versetzt. Nach 10 Minuten werden 2,1 g Phenylcyanat zugetropft. Das Gemisch wird 3 Stunden gekocht, in 400 ml Wasser gegossen, die organische Phase abgetrennt, mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels reinigt man den öligen Rückstand präparativ auf Silicagelplatten. Man erhält 1 7a-Cyanäthinylöstradiol-3, 1 7ss-di-THP-äther vom F. 230-2330 C (aus Aceton).
b) 100 mg des THP-Äthers werden in 20 ml 2 % iger methanolischer Salzsäure eine Stunde gekocht. Bei der Zugabe von Wasser fällt 17ce-Cyanäthinylöstradiol-(3,17ss) aus. F.205-2060C, [a] 2D0 46,20 (Dioxan).
Beispiel 3 a) 1,3 g 3-Methoxy-17ss-(tetrahydropyranyl-2-oxy)- 17a-äthinyl-östradiol werden in 100 ml Benzol gelöst und bei 253O0 mit 6,5 ml einer 20 % igen Butyllithiumlösung versetzt. In diese Lösung werden im Verlauf von l,/o Stunde 5,2 g Chlorcyan eingeleitet. Die Lösung wird darauf zunächst 3 Stunden bei 700 und dann weitere 12 Stunden bei 250 gehalten.
Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 1,8 g einer schwach gelben amorphen Masse, deren analytische und spektrale Eigenschaften mit 17a-Cyan äthinyl-3-methoxy-östradiol 1 7ss-THP-äther in Einklang stehen.
Ohne weitere Aufarbeitung werden diese 1,8 g in 60 ml Äthanol und 5 ml 37 % iger Salzsäure gelöst und 2 Stunden bei 250 gehalten. Nach Zugabe von 200 ml H,O wird 2mal mit je 80 ml Äther ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet; der Äther wird bei vermindertem Druck entfernt.
Man erhält 1,5 g Rückstand, der aus Hexan/Äther 3:1 kristallisiert. Nochmaliges Umkristallisieren aus Hexan ergibt 0,6 g 3 - Methoxy-17a - cyanäthinyl - 1,3,5(10) östratrien-17ss-ol. F. 142-1430, Cor] D -45,40 (Chloroform).
Analog wurde hergestellt: 1 7a-Cyanäthinyl-5 a-2-androsten- 1 7ss-ol,
F. 210-2110, ta] 9D - 26,60 (Chloroform); 3-Cyclopentyloxy-17α-cyanäthinyl-1,3,5(10)- östratrien-17ss-ol,
F. 150L1510 (Hexan); 17a-Cyanäthinyl-l 9-nor-4-androsten-l 7/j-ol.
b) Analog Beispiel lc) wird nach Beispiel 3a) erhaltene 3-Methoxy- 1 7a-cyanäthinyl- 1,3,5(1 0)-östratrien- 17,B-ol in das entsprechende 17-Acetat überführt.
Beispiel 4 a) 8,5 g 3-Äthylendioxy-17α-äthinyl-17ss-hydroxy-
19-nor-5-androsten werden in 85 ml Tetrahydrofuran und 35 ml Dihydropyran gelöst. Man gibt 1 ml Phosphoroxytrichlorid zu und lässt 1 Stunde bei 280 stehen.
Dann werden 10 ml Pyridin zugegeben und die Lösungsmittel werden bei vermindertem Druck entfernt. Man erhält 12,5 g des entsprechenden 1 7ss-Tetrahydropyranyl äthers. Im IR-Spektrum treten keine Hydroxy- und Ketobanden mehr auf.
Das so erhaltene Produkt wird analog Beispiel 3a) mit Chlorcyan umgesetzt. Bei der sauren Hydrolyse erfolgen die 3-Ketal- und die 17ss-Tetrahydropyranyl- ätherspaltungen nebeneinander. Das anfallende Rohprodukt wird an 150 g Kieselgel mit Benzol als Elutionsmittel chromatographiert und aus Äther umkristallisiert.
Man erhält 17α-Cyanäthinyl-19-nor-4-androsten-3-on- 17p-ol (17α-Cyanäthinyl-19-nortestosteron) vom F. 148 bis 1490.
b) Die nach Beispiel 4a) erhaltene Verbindung wird analog Beispiel lc) durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin in 17a-Cyanäthinyl-l9-nor-testo- steron-acetat überführt.
Analog werden die folgenden Verbindungen nach Überführung der Ausgangsprodukte in die Tetrahydropyranyläther und anschliessende Umsetzung mit Chlorcyan erhalten:
17a-Cyanäthinyl-testosteron, 17a-Cyanäthinyl-l 9-nor-5( l0)-androsten-3-on-
1 7ss-ol.
Die so erhaltenen Verbindungen werden analog Beispiel lc) in die zugehörigen Acetate überführt, z. B. in 17a-Cyanäthinyl-testosteron-acetat.
Beispiel 5 a) Analog Beispiel 4a) wird aus 3-Äthylendioxy- 17a-äthinyl-17ss-hydroxy- -5 - androsten - 1 7ss-THP-äther das 17a-Cyanäthinyl-5-androsten - 3 - on - 17ss - ol hergestellt.
b) Der nach Beispiel 5a) erhaltene Alkohol wird analog Beispiel lc) durch Behandlung mit Essigsäure anhydrid in Pyridin in 1 7a-Cyanäthinyl-5-androsten- 3 -on- 1 7ss-ol-acetat überführt.
Beispiel 6 a) Analog Beispiel la) und lb) werden durch Umsetzung der entsprechenden THP-Ather mit Phenylcyanat die folgenden 1 7a-Cyanäthinylverbindungen hergestellt: 1 7a-Cyanäthinyl-androsten-3ss, 1 7ss-diol;
17a-Cyanäthinyl-l 9-nor-5(10)-androsten-3ss,17ss-diol;
17a-Cyanäthinyl-l 9-nor-4,6-androstadien-3ss, 1 7ss-diol;
17a-Cyanäthinyl-l 9-nor-5 (1 0),9(1 1)-androstadien-
3ss,17ss-diol, 3 -Methoxy-1 7a-cyanäthinyl- 1 9-nor-2,5( 1 O)-andro- stadien-17ss-ol.
b) Analog Beispiel lc) erhält man durch übliche Veresterung die entsprechenden Acetate, z. B. 17a Cyanäthinyl-4-androsten-3ss,17ss-diol-diacetat.
c) Das nach Beispiel 6b) hergestellte Diacetat lässt sich durch partielle Hydrolyse mit einer wässrigen Nahydrogencarbonat-Lösung bei - 10 C in das 17a-Cyan äthinyl-4-androsten-3ss, 1 7ss-diol- 1 7-acetat überführen.
Beispiel 7
Unter Verwendung der entsprechenden 3-Athylen- ketale als Ausgangsmaterialien erhält man analog Beispiel 4: 17a-Cyanäthinyl- 1 9-nor-4,6-androstadien-3 - on- 17ss- ol; 17a-Cyanäthinyl-l9-nor-4,9-androstadien-3 - on - 17fl - ol; 17a-Cyanäthinyl-l 9-nor-4,9,11-androstatrien-3-on- 17ss-ol; 17a-Cyanäthinyl-l 9-nor-5(10),9(11) - androstadien-3 -on; 17a-Cyanäthmyl-l 9-nor-androstan-3-on- 17ss-ol.