DE2855091A1 - Steroide und deren herstellung - Google Patents

Steroide und deren herstellung

Info

Publication number
DE2855091A1
DE2855091A1 DE19782855091 DE2855091A DE2855091A1 DE 2855091 A1 DE2855091 A1 DE 2855091A1 DE 19782855091 DE19782855091 DE 19782855091 DE 2855091 A DE2855091 A DE 2855091A DE 2855091 A1 DE2855091 A1 DE 2855091A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
hydroxy
hydrogen
compound
epoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19782855091
Other languages
English (en)
Other versions
DE2855091C2 (de
Inventor
Robert George Christiansen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
STWB Inc
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of DE2855091A1 publication Critical patent/DE2855091A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2855091C2 publication Critical patent/DE2855091C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0048—Alkynyl derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0037—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
    • C07J71/0063—Nitrogen and oxygen at position 2(3)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

STESLING DRUG ING."/ New York, USA
Steroide und deren Herstellung
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue 2(x.-Cyano-3-oxo-steroide mit einer 4M,5 &WSpoxygruppe, die in 4- und/oder 6-Stellung alkyliert sind, Zwischenprodukte für dieselben, Verfahren zu deren Herstellung und Zusammensetzungen und Methoden für deren Verwendung als Schwangerschaftsabbruchmittel.
Die US-PS 3 296 255 beschreibt bestimmte 2tf-Cyano-3-oxo-steroide und deren Zwischenprodukte wie folgt:
(1) 2&-Cyano-3-oxo-steroide:
Beispiel 16 (b): 2i*-Cyano-4c*,5i<-epoxyandrostan-17ß-ol-3-on, Beispiel 17 (b): 2<X-Cyano-4«,5i*-epoxy-17tt-äthinylandrostan-17ß-
ol-3-on,
Beispiel 18 (b): 2fc<-Cyano-4c><,5{<-epoxy-17£-methylandrostan-17ß-
ol-3-on,
. Beispiel 34: 2fc(-Cyano-6b()17^-<iimethyl-4-androsten-17ß-ol-3-
on,·
Beispiel 55: 2«-Cyano-4-methyl-4-androsten-17ß-ol-3-on,
Beispiel 56: 2t>C-Cyano-4,17&-dimethyl-4-androsten-17ß-ol-
3-on.
(2) Zwischenprodukt-Isoxazole:
Beispiel 16 (a): 17ß-Acetoxy-4«,5ö(-epoxyandrostano-/2,3-d7-
isoxazol,
Beispiel 17 (a): 4K,5«.-Epoxy-17ß-hydroxy-17t*-äthinylandrostano-
/2,3-d7-isoxazol,
Beispiel 18 (a): 4ft£,5^-Epoxy-17ß-hydroxy-17*-methylandrostano-
/5,3-d7-isoxazol,
909826/0884
Beispiel J4-:
Beispiel 55'·
Beispiel 56:
17&-Dimethyl-17ß-hydroxy-4—androstano-^,3-d7-isoxazol,
4-Methyl-17ß-hydroxy-4-androsteno-/5,3-d7-iso-xazol,
4,17ot-Dimetiiyl-17ß-hydroxy-4~androsteno-/5,3-d7-isoxazol.
Die 2Öt-Cyano-3-oxo-steroide der US-PS 3 296 255 sollen endokrinologische und pliarmakologische Aktivität besitzen, wie z.B. adrenal inhibierende, petuitär inhibierende, Elektrolyt-modifizierende, hypotensive und koronardilatatorische Eigenschaften.
Bei der Tagung Medicinal Chemistry of the Gordon Research Conference, August 1976, wurde von Gordon O. Potts, H. Philip Schane, Jr., und Robert G. Christiansen mitgeteilt, daß 20C-Cyano-4(X,5l>(repoxyandrostan-17ß"Ol-3-orL beim Abbruch der Trächtigkeit bei Ratten in einer oralen·Dosis von 500 mg/kg bei einer Verabreichung 10 Tage nach der Befruchtung und bei Affen in einer Dosis von 500 mg/Affe während 5 Tagen wirksam war, und daß 2U-Cyano-4K,5tf-epoxy-17ö(-methylandrostan-17ß-ol-3-on ähnlich wirksam bei Ratten in einer oralen Dosis von 500 mg/kg war.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
R Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R1 Hydroxy oder Niedrigalkanoyloxy bedeutet,
909826/0884
R" Wasserstoff, Niedrigalkyl, Medrigalkenyl oder Niedrigalkinyl bedeutet; oder R' und R" zusammen Oxo oder Äthylendioxy bedeuten, R"1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
oder 3-Enol-niedrigalkanoat-ester derselben, unter der Voraussetzung, daß, wenn R V/asserstoff bedeutet, R" ' (K-Methyl ist; und wenn R Methyl bedeutet, R"' Wasserstoff oder ß-Methyl darstellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Schwangerschaftsabbruchmittel verwendbar. Das heißt, sie unterbrechen die Schwangerschaft bzw. Trächtigkeit bei Verabreichung an schwangere bzw. trächtige weibliche Säuger, wodurch eine Entfernung des Fötus oder der Föti verursacht wird.
Man kann die Verbindungen der Formel I aus Verbindungen ..der Formel
Il I
...II
worin R, R1, R" und R"1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen ' besitzen, herstellen, indem man die 4,5-Doppelbindung mit Wasserstoffperoxyd oder einer Persäure epoxydiert und den Isoxazolring mit einer Base unter Bildung des Cyanoketons spaltet, wobei die Reaktionen in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.
Findet die Epoxydationsstufe zuerst statt, so besitzen die Verbindungen, die aus dieser Stufe resultieren, die Formel
909826/0884
HC.
...III
Die Verbindungen der Formel III, worin
E, R" und E"1 wie in Formel I definiert sind, worin E1 Hydroxy bedeutet, und auch 4-Methylandrosta-2,4-dieno-/2,3-d7-isoxazol-17-on, 4-Methyl-3,17-dioxoandrost-4-en-2&-carbonitril, 6*-Methylandrost-4-eno-/2",3-d7-isoxazol-17ß-ol und 4-Hethyl-17o(-pregna-2,4-dien-20~ino-/2,3-d7-isoxanol-17-ol, sind neu.
In den äie Schwangerschaft abbrechenden Zusammensetzungen wird eine-hinsichtlich des Abbruchs wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, die in einen für die orale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Träger eingearbeitet ist, verwendet.
Zum Schwangerschaftsabbruch bei einem weiblichen Säuger verabreicht man an diesen Säuger oral im Anschluß an die Einnistung eines befruchteten Eis bei diesem Säuger eine hinsichtlich des Abbruchs wirksame Menge einer Verbindung der Formel I.
Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise in einer täglichen Dosis zwischen 25 und 500 mg/kg Körpergewicht während eines Zeitraums zwischen einem und fünf Tagen und vorzugsweise während eines Zeitraums von zumindest ca. 8 Tagen nach der Befruchtung verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus einer bekannten
Klasse an Steroidverbindungen der Formel
909826/0884
3i„..R"
hergestellt. Man läßt eine Verbindung der Formel IV mit einem Niedrigalkylformiat in Anwesenheit einer Base reagieren, wodurch eine Hydroxymethylengruppe (GHCH=) in der 2-Stellung des Steroidkerns eingebracht wird. Das erhaltene Hydroxymethylenderivat wird dann mit Hydroxylamin, vorzugsweise in einem sauren, wäßrigen Medium umgesetzt, um eine Verbindung der Formel II zu ergeben. J
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel II in Verbindungen der Formel I erfordert das Einführen eines Epoxyds in der 4-,5-Stellung und die Spaltung des Isoxazolrings. Die beiden Reaktionen können in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden, obgleich es bevorzugt ist, daß die Ringöffnung als letzte Stufe stattfindet. Die öffnung des Isoxazolrings zu einem Cyanoketon wird in basischem Medium bei Raumtemperatur, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel mit einer starken Base, wie Natriummethylat oder einem anderen Alkalimetallalkoholat oder einem Alkalimetallhydroxyd, wie Kaliumhydroxyd, bewirkt. Das Einbringen des Epoxyds wird bewirkt durch Behandlung der 4-,5-ungesättigten Verbindung mit einer Peroxydverbindung, z.B. Wasserstoffperoxyd; Alkalihydroperoxyden, wie tert.-Butylhydroperoxyd; und Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure, p-Nitroperbenzoesäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, Permaleinsäure, Perphthalsäure und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel I1 worin R' Niedrigalkanoyloxy ist, und die 3-Enol-niedrigalkanoatester werden durch übliche Veresterungsreaktionen hergestellt, wie durch Behandlung des ge-
909826/0884
eigneten Säurehalogenids oder Säureanhydrids. Die Enolester werden im allgemeinen rascher gebildet und rascher gespalten als die 17-Ester, insbesondere wenn R" eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt. Daher können die Estergruppen selektiv eingebracht und entfernt werden. Die Niedrigalkanoyloxygruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und schließen somit Gruppen ein, wie Formyloxy, Acetoxy, Propionylcxy, Butyryloxy, Isobμtyryloxy, Hexanoyloxy und dergleichen.
Bedeutet E" in den Verbindungen der Formeln I1 II oder III Niedrigalkyl, Niedrigalkinyl und Niedrigalkenyl, so können die Gruppen 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzen, und somit Gruppen umfassen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Äthinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, Vinyl, Allyl und 1-Propenyl.
Die endokrinologische Bewertung der Verbindungen der Formel I und bestimmter Spezies der Zwischenprodukte der Formeln II und III hat ergeben, daß·diese beim Abbruch der Schwangerschaft bei weiblichen Säugern nach oraler Verabreichung im Anschluß an die Empfängnis wirksam sind. Die Abbruchsaktivität wurde bei weiblichen Sprague-Dawley-Ratten wie folgt ermittelt. Es wurden Vaginalabstriche entnommen und hinsichtlich der Anwesenheit von Spermien im Anschluß an die nächtliche Paarung untersucht. Der Tag, an dem Spermien gefunden wurden, wurde als Tag 1 der Trächtigkeit bezeichnet. Die Testverbindung wurde oral in einer einzigen Dosis am Tag 10 der Trächtigkeit mit variierenden Dosishöhen an verschiedene Gruppen der Ratten verabreicht. Am 15. Tag nach der Befruchtung wurden die Ratten mit einer Überdosis an Natriumpentobarbital getötet und es wurden die Uterusimplantationsstellen gezählt. Jede Implantationsstelle wurde als sich entwickelnder Fötus, als toter Fötus oder als Resorptionsstelle bewertet. Die minimale effektive Dosis in 100 % der Tiere (MED^00) wurde anschließend bestimmt.
Eine Form einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung umfaßt eine hinsichtlich des Abbruchs wirksame Menge einer Verbindung der Formel I1 die in einen inerten pharmazeutischen Träger eingebracht ist. Diese Zusammensetzung wird hergestellt, indem man sie
909826/0884
in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger, z.B. wäßrigem Alkohol, Glykol, einer Baumwollsamenöllösung oder einer Öl-Wasser-Emulsion, einer Tragantsuspension oder dergleichen, löst oder suspendiert, oder indem man sie in.eine Einheitsdosisform als Tabletten oder Kapseln, entweder allein oder in Kombination mit herkömmlichen Adjuvantien, z.B. Calciumcarbonat, Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Gummi arabicum und dergleichen, einbringt. Beispiele für Kapselmischformuliex'ungen sind die folgenden:
Stärke mg/Kapsel mg/Kapsel
Verbindung I (Strahlmühlen- Lactose 100 200
zerkleinert) Talk
Magnesiumstearat 62 76,6
Nettogewicht 62 76,6
5 5
1 1.8
230 360
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung eingehender.
Beispiel 1
a) 17ß-Hydroxy-17-iaethyl-4- (phenylthiomethyl )-androst-4—en-3-on
Man erhitzte eine Mischung von 904 g (3 Mol) 17K-Hydroxy-17-methyl-androst-4-en-3-on, 650 ml (6,3 Mol) Thiophenol, 560 ml 38 %-igem Formaldehyd, 680 ml Triäthylamin und 1,7 1 absolutem Äthanol 55 Stdn. zum Rückfluß und kühlte dann auf Raumtemperatur ab. Die hellbraune Lösung wurde in 16 1 0,5N wäßrigem Kaliumhydroxyd abgeschreckt und 20 Min. gerührt, bis sich eine gleichmäßig dispergierte Suspension gebildet hatte. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man ein grobes Filterpapier verwendete, und der Filterkuchen wurde mit fünfmal 1,5 1 Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in 4 1 Wasser aufgeschlämmt, auf einem Trichter abgetrennt und wiederum sorgfältig mit Wasser ge-
909826/0884
waschen, "bis das Filtrat neutral war. Um den Thiophenelgeruch des Filterkuchens zu vermindern, wurde fünfmal mit 100 ml η-Hexan gewaschen und dann im Vakuum "bei 400C getrocknet. Die Umkristallisation des rohen Materials aus 6,5 1 absolutem Alkohol, das Waschen mit Alkohol und Trocknen bei 30 bis 500C im Vakuum ergab
3 Produktfraktionen, 762 g (F = 133-1380C), 14-1 g (F = 121-128°C) und 41 g (P = 123-13O0C). Die Reinheit der 2. und 3. Fraktion war unter Zugrundelegung der dünnschichtchromatographischen Analyse identisch mit derjenigen der ersten Fraktion. Es wurden daher sämtliche Fraktionen zu einer Gesamtausbeute von 979 S (75 %) 17ß-Hydroxy-17-Methyl-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on vereinigt.
b) 17ß-Hydroxy-4,17-dimethylandrost-4-en-3-on
Man brachte in einen 22 1 Dreihalskplben, der mit einem wirksamen Rührer, einem Stickstoffeinlaßrohr, einem Tropftrichter und einem Rückflußkühler ausgestattet war, 1,8 1 Raney-Nickel-Wasserschlamm (W. Grace Co., Nr. 42000) ein. Man wandte einen langsamen Stickstoffstrom an und wusch den Katalysator sorgfältig mit dreimal
4 1 Wasser und anschließend mit viermal 4 1 Aceton. Nach dem letzten Waschen mit Aceton wurde der Katalysator in 9 1 frischem Aceton suspendiert und man gab -eine warme Lösung (ca. 40 C) von 520 g 17ß-Hydroxy~17-methyl-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on in 3 1 Aceton aus einem Tropftrichter "unter gutem Rühren während 10 Min. zu. Man brachte die Temperatur -vorsichtig auf Rückflußtemperatur und setzte das milde Rückflußkochen 5 Stdn. fort. Man rührte über Nacht ohne Wärmeanwendung und ließ dann das Raney-Nickel ca. 2 Stdn. absetzen. Die überstehende Flüssigkeit wurde durch Absaugen entfernt und der Katalysator viermal mit 4 1 Aceton gewaschen. Die vereinigte Hauptfraktion und die Waschwasser wurden durch eine Filterhilfe filtriert und auf ein Gesamtvolumen von ca. 1 1 eingeengt. Die erhaltene dicke Aufschlämmung wurde abgekühlt, filtriert und der Filterkuchen mit zweimal 50 ml kaltem Aceton und dann mit dreimal 200 ml η-Hexan gewaschen. Nach dem Trocknen des Produkts bei 600C im Vakuum wog es 316 g und schmolz bei 141-144°C, wobei man eine Ausbeute von 82 % an 17ß-Hydroxy-4,17-dimethylandrost-4-en-3-on erhielt.
909826/0884
c) 17ß-Hydrox7^-2-hydro^^ymethylen-4,'17-diiaeth.ylandi'ogt—ü—er.-g-on
Man rührte eine klare Lösung von 620 g (1,95 Mol) 17ß-Eydroxy-4,17-dimethylandrost-4-en-3-on in 5i5 1 trockenem Tetrahydrofuran und 12 ml Methanol bei Raumtemperatur unter Stickstoff und gab 280 g (5 Mol) Matriummethylat auf einmal,zu. Sobald sich eine gleichmäßige Suspension gebildet hatte, brachte man 610 ml (10 Mol) Methylformiat aus einem Tropftrichter im Verlauf von 1,5 Stdn. ein. Die Temperatur wurde durch zwischenzeitliches Kühlen auf 20-25°C gehalten. Man rührte v/eitere 20 Stdn. Die rötlichbraune Mischung wurde mit 720 ml destilliertem V/asser verdünnt und im Vakuum auf ein Volumen von ca. 2,5 1 eingeengt. Der Rückstand wurde in 4,5 1 Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt, durch eine Filterhilfeschicht filtriert und in ein von einem Eisbad umgebenes 12 1 Batterieglas eingebracht. Die Mischung wurde auf 80C abgekühlt und es wurden 800 ml 611 HGl tropfenweise unter wirksamem Rühren zugegeben, bis sich der pH auf ca. 3 erniedrigt hatte. Die Ansäuerung war nach 2,5 Stdn. beendet, wobei die erhalteno dicke Suspension weitere 1,5 Stdn. bei 5°C gerührt und danach filtriert wurde. Sorgfältiges Waschen mit Wasser (viermal 100 ml) und Trocknen bei 600G im Vakuum ergab 641 g (98 %) 17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-4,17-dimethylandrost-4-en-3-on in Form eines hellgelben Produkts,· i1 = 182-1880C.
d) 4,17~Dimethylandrosta-2,4-dieno-/2*,3-d7-isoxazol-17ß-ol /II; R und R" sind CH3, R1 ist OH, R1" ist H/
Man rührte eine Mischung von 746 g (2,17 Mol) 17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-4,17-dimethylandrost-4-en-3-on und 6,5 1 Eisessig kräftig und fügte eine 165 g (2,4 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 335 g (2,46 Mol) Natriumacetattrihydrat in 1 1 Wasser enthaltende Lösung auf einmal zu. Man rührte weitere 6 Stdn. bei Raumtemperatur. Man gab im Verlauf von ca. 15 Min. zu der erhaltenen Suspension insgesamt 4,5 1 V/asser zu, rührte die Mischung weitere 15 Min. und filtrierte das feste Material ab. Der Peststoff wurde mit viermal 250 ml Wasser und einmal 250 ml n-Hexan gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 500C getrocknet, um 695 S
209826/0884
rohes Produkt, F = 170--1780C, zu ergeben. Der gesamte Ansatz wurde durch Lösen in 7 1 absolutem Alkohol und 250 ml Methanol und anschließendes Abschrecken auf 5°C umkristallisiert. Man erhielt eine zweite Fraktion aus einem Volumen von ca. 355 1· Die Filterkuchen wurden mit kaltem Alkohol und anschließend mit η-Hexan gewaschen und bei 500C im Vakuum getrocknet, um 430 g einer ersten Fraktion, F = 189-1920C, und 107 S einer zweiten Fraktion, F = 189-1920C, zu ergeben. Die Mutterlauge wurde im Vakuum eingeengt und man isolierte zwei weitere Fraktionen: 6S g, F = 183-1850C, und 41 g, F= 167-177°C. Sie wurden aus 700 ml Alkohol umkristallisiert und das weiße Produkt wurde in 150 ml Isopropyläcetat aufgeschlämmt, filtriert und bei 500C im Vakuum getrocknet, um weitere 64 g an gutem Material zu ergeben, F = 190-1940C, die mit den beiden ersten Fraktionen zu insgesamt 6O7 g (82 °/o) 4,17-Dimethyl-androsta-2,4-dieno-/2\3--d7-isoxazol-17ß-ol vereinigt wurden.
e) 4tt, 5c<-Epoxy-4,17-dimethylaridrost-2-eno-/2,3-d7-isoxazol-17i?-ol /III; E und E" sind CH5, E1 ist OH, E"1 ist Bj
Man löste 537 g ('1,57 Mol) 4,17-Dimethylandrosta-2,4-dieno-/2",3-d7-isoxazol-17ß-ol in 4 1 Methylenchlorid und entfärbte die Lösung mit Aktivkohle. Das Filtrat wurde in einen 22 1 Dreihalskolben eingebracht, mit weiteren 3 1 Methylendichlorid verdünnt und auf 3°C abgekühlt. Im Verlauf von 40 Min. wurden anteilweise 375 g (1»75 Mol) 80 %-ige m-Chlorperbenzoesäure unter wirksamem Eühren zugegeben, während die Temperatur unterhalb 5°C gehalten wurde. Man rührte die Mischung 6 Stdn. in einem Eisbad und dann über Facht bei Eaumtemperatur. Die Mischung wurde auf 5°C abgekühlt und man zersetzte überschüssige m-Chlorperbenzoesäure durch Zugabe einer wäßrigen Natriumsulfatlösung (50 g Na2SO, in 2 1 Wasser). Die Zweiphasenmischung wurde 5 Min. gerührt, zur Entfernung von fester m-Chlorperbenzoesäure abfiltriert und der Filterkuchen mit 5OO ml Methylendichlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit Natriumbicarbonatlösung bis zur Neutralität behandelt. Die organische Schicht wurde mit 2 1 Wasser und anschließend mit 2 1 Salzlösung gewaschen. Die vereinigten wäßri-
909826/0884
gen Schichten wurden erneut einmal mit 1 1 Methylendichlorid reextrahiert und der Extrakt wurde mit dem organischen Hauptanteil vereint. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt, auf ein Gesamtvolumen von 3 eingeengt und auf 1'O0C abgekühlt. Das Produkt wurde filtriert, mit zweimal 50 ml kaltem Isopropylalkohol und dreimal 100 ml η-Hexan gewaschen und danach bei 600C im Vakuum unter Erzielung ,von 331 g (Fraktion A), F = 221-224-0C; getrocknet.
Aus dem Filtrat wurden weitere Fraktionen durch Einengen und Abkühlen isoliert:
B. 98 g, F = 215-217°C,
C. 16 g, F = 187-1920C,
D. 15 g, *" = 185-192°C.
Die Fraktion B wurde aus 330 ml Dimethylformamid unter Erzielung von 94 g gutem Material, F = 235-239°C, (Fraktion E) kristallisiert. Die Fraktionen C und D wurden zu dem Filtrat zugegeben und die Mischung wurde bis zur Erzielung einer klaren Lösung erhitzt. Durch Abkühlen der Lösung wurden weitere 23 g Produkt (F = 225-233°C) gewonnen, und mit den Fraktionen A und E zu einer Gesamtausbeute von 448 g (80 %) 4(X,5&-Epoxy-4,17-dimethylandrost-2-eno- ^2",3-d7-isoxazol~17ß-ol vereinigt. Man erhielt eine Probe der Verbindung beim Umkristallisieren aus einer TetrahydrofuranÄthanol-Mischung in Form von farblosen, verfilzten !Tadeln, F = 244-252°C; /κγψ = +67,7° (1 % in Chloroform).
f ) 4k, 5K-Epoxy-17ß-hydroxy-4,17-dimethyl-3-oxoandrostan-2&(.-carbonitril
£L\ R und R" sind CH7, E1 ist OH, R1" ist H7
Man brachte in einen 12 1 Dreihalskolben 7 1 trockenes Tetrahydrofuran und 425 S (1,2 Mol) 4<*,5o(-Epoxy-4,17-dimethyl-androst-2-eno-/5,3-d7-isoxazol-17ß-ol ein. Die Mischung wurde heftig gerührt und man gab 128 g (2,4 Mol) Natriummethylat anteilweise unter einem kontinuierlichen Stickstoffstrom zu. Man setzte das Rühren bei Raumtemperatur weitere 2 Stdn. fort und schreckte die Suspension danach in 26 1 kaltem Wasser und 210 ml konzentrierter
909826/0884
Salzsäure ab. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit dreimal 200 nl Wasser gewaschen, in 6 1 Wasser aufgeschlämmt, filtriert, mit dreimal 100 ml Wasser gewaschen und bei 35°C 3 Tage im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Produkt, das noch etwas Wasser enthielt, schmolz bei 166-167°C und wurde gepulvert und erneut 24 Stdn. bei 55°C getrocknet. Man erhielt insgesamt 409 g (96 %) 4tx,5^-Epcxy-17ß-iiydroxy—^,ly-dimethyl-^-oxoandrostan-SöL-carbonitril, i1 = 172-'17'40C. Sine Probe der Verbindung besaß nach dem Umkristallisieren aus heißem Dimethylformamid durch Zugabe von Wasser und Trocknen bei 800C einen Έ = 178-1800C; β^ψ = +67,4° (1% in Pyridin).
4bl,5^-Epoxy-17ß-hydroxy-4,17-dimethyl-3-oxoandrostan-2(A-caj?bonitril war be.i oraler Verabreichung als Suspension in 1 %-igem wäßrigem Tragant an Hatten am Tag 10 der Trächtigkeit als Abbruchmittel bei einer einzigen Dosis von 48 mg/kg völlig aktiv; MED^00 = 48 mg/kg. Es war sechsmal so aktiv wie sein niedrigeres Homologes &öi,5&-Epoxy-17ß-hydroxy-17-methyl-3-oxoandrostan-2cicarbonitril, das eine MED^00 = 300 mg/kg besaß.
, 5o(.-Epoxy-17ß-hydroxy-4,17-dimethyl-3-oxoandrostan-2^-c arbonitril erwies sich auch als Abbruchmittel bei Rhesusaffen aktiv. Bei einer oralen Verabreichung an eine Gruppe von 8 Affen, beginnend ca. am Tag 50 der Trächtigkeit (Ende des ersten Trimesters), in einer täglichen Dosis von 50 mg/AYfe während 5 Tagen erlitten sämtliche 8 Affen einen Abgang. Die Verbindung beendigte auch die Trächtigkeit bei sämtlichen einer Gruppe von 7 Affen bei einer Dosis von 100 mg/Affe/Tag bei einer Verabreichung an 5 Tagen, beginnend etwa mit dem Tag 26 der Trächtigkeit.
Beispiel 2
4 ^1 5x.-Epoxy-3117ß-d.ihydroxy-4,17-dimethylandrost-2-en-2-carbonitril-3-acetat und 4y,5o(-Epoxy-3,173-dihydroxy-4,17-dimethyl·- androst-2-en-2-carbonitril-3,17-diacetat
Man hielt eine Mischung von 6,02 g (0,0168 Mol) 4x,5o(-Epoxy-17ßhydroxy-4,17-dimethyl-3-oxoandrostan-2C(-carbonitril (Beispiel 1,
909826/0884
Teil f), 20 jal Essxgsäureanhydrid und 25 ml Pyridin 2 Tage bei Raumtemperatur. Man engte die Beaktionsmischung im Vakuum ein, umsämtliche flüchtigen Bestandteile zu entfernen, und Chromatograph! er te den Rückstand an einer Kolonne mit 300 g Silicagel in Pent an. Das Material wurde nil; Benzol auf die Kolonne aufgebracht und nacheinander mit den folgenden Lösungsmittelreihen eluiert: 100 % Pentan, 2,5 % Äther in Fentan, 10 % Äther in Fentan, 10 % Äther und 10 J/> KethylendiChlorid in Pentan, 15 % Äther und 10 % Methylendichlorid in Pentan, 20 % Äther und 10 % Methylendichlorid in Pentan, 25 % Äther und 10 % Methylendichlorid in Pentan, 100 % Äther und 100 % Aceton.
Das Material, das mit 100 % Äther ausgebracht wurde, wurde aus Acetonitril umkristallisiert und ergab 3,98 g 4-ot,5«*-Epoxy-3»17ßdihydroxy-4,17-dimethylandrost-2-en-2-carbonitril-3-acetat in Form von farblosen Nadeln, F = 207-2090C; Μ/ψ = +57,7° (1. % in Chloroform).
Das verbliebene, aus dem Chromatogramm eluierte Material wurde mit Essxgsaureanhydrid in Pyridin reacetyliert, wobei man die Mischung a.uf dem Dampfbad erhitzte. Das hieraus isolierte Produkt wurde kristallisiert aus und/oder aufgeschlämmt mit Äther, Methylendichlorid-Acetonitril, Isopropylalkohol und Dimethylformamid und schließlich aus Dioxan umkristallisiert, um 2,04 g , 5o(-Epoxy-3,17ß-dihydroxy-4,17-dimethylandrost-2-en-2-carbo-
nitril-3,17-diacetat in Form von farblosen Radeln, F = 261-2640C; /ä[7ip = +53,6° (1 %in Chloroform) zu ergeben.
Weiterhin kann unter milden alkalischen Bedingungen, z.B. mit Alkalimetallcarbonat, bei Raumtemperatur das 3,17-Diacetat selektiv unter Erzielung von 4V, 5*(-Epoxy-17ßhydroxy-4,17-dimethyl-3-oxoandrostan-20(-carbonitril-17-acetat hydrolysiert werden.
Beispiel 3
a) 2-Hydroxyiaethylen-17ß-hydroxy-4-methylandröst-4-en-?-on wurde aus 32,28 g 17ß-Hydroxy-4-methylandrost-4-en-3-on und 32 ml
909826/0884
Methylformiat nach, einem dem Beispiel 1, Teil c) analogen Verfahren hergestellt, wobei jedoch. Natriurahydrid (15 Si 50 %) anstelle von Fatriilmmethylat verwendet wurde. Die 20 g des erhaltenen Produkts wurden direkt "bei der nächsten Reaktion verwendet.
b) 4-Methylandix)sta-2,4-dieno-/2",3-d7-isoxazol-17ß-ol /Il; R ist CH5, R1 ist OH, R" und R"1 sind H/ wurde hergestellt aus 20 g 2-Hydroxymethylen~17ß-hydroxy-4·-methylandrost-A—en^-on, 4,3 g Hydroxylaminhydrochlorid und 5 S Natriuraacetat in Äthanol gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil d) und in 75 %-iger Ausbeute, F = 176-1790C,. nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhalten.
c) 4(y,5^-Epoxy-4-methylandrost-2-eno-/2,3-d7-isoxazol-17ß-ol /III; R ist GH3, R1 ist OH, R" und R"1 sind H/ wurde aus 32,75 g 4-Methylandrosta-2,4-dieno-/2,3-d7-isoxazol-17ß-ol und 21 g 85 %-iger m-Chlorperbenzoesäure in 500 ml Methylendichlorid gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil e), hergestellt und man erhielt 13,91 g Produkt, F = 220-2260C, umkristallisiert aus einer Äthylacetat-Äthanol-Mischung; /§Vp = +92,5° (1 % in Chloroform).
Man fand, daß 4-cx,5**-Epoxy-4~methylandrost-2-eno-/2,3-d7-isoxazol-17ß-ol eine MED.qq = 5OO mg/kg aufwies, wenn es an Ratten hinsichtlich seiner Abbruchsaktivität bei oraler Verabreichung am Tag 10 der Trächtigkeit untersucht wurde.
d) 4c/,5^-Epoxy-17ß-hydroxy-4-methyl-3-oy:oandrostan-2c<-carbonitril /I; R ist CH5,, R1 ist OH, R" und R"1 sind E/ wurde aus 11,0 g 40(, 5c*-Epoxy-4~methylandrost-2-eno-/2", 3-d/-isoxazol-17ß--ol und 2,26 g Natriummethylat gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil f) hergestellt, und man erhielt 10,62 g Produkt, F = 192-193°C, wenn man zuerst aus einer Äthylacetat-Aceton-Mischung und dann aus einer Athanol-Athylacetat-Mischung umkristallisierte; /&7π = -13,4° (1 % in Chloroform).
, 5^-Epoxy-i 7ß-hydroxy-4-methyl-3-oxoandrostan-2ö(-carbonitril war bei oraler Verabreichung an Ratten am Tag 10 der Trächtigkeit als Abbruchmittel bei einer einzigen Dosis von 125 mg/kg (MED
909826/0884
vollständig wirksam. Es war fünfmal so aktiv wie sei,n niedrigeres Homologes 4öt, 5(jt-Epoxy-17ß-hydroxy-3-oxoandrostan-2üC-carbonitril, das eine MED^00 = 500 mg/kg besaß.
Beispiel 4
a) 4-Methylandrosta-2,4-dieno-/2,3-d7-isoxazol-17-on /Il; R ist CH3, E1 'und E" zusammen sind 0, E"1 ist Bj
Man gab zu einer gerührten Suspension von 52,0 g Pyridiniumchlorchromat in 1000 ml Methylendichlorid eine Lösung von 61,2 g 4-Methylandrosta-2,4-dieno~/2\3-d7-isoxazol-17ß-ol (Beispiel 3b) in 1000 ml Methylendichlorid. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt, mit weiteren 25,0 g Pyridiniumchlor-'chromat versetzt und die Mischung ca. weitere 16 Stdn. gerührt. Die erhaltene Suspension wurde durch ein Aluminiumoxydpolster filtriert und das Filtrat mit 2N-Salzsäure, mit Wasser und mit verdünntem wäßrigem Fatriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt,bis sich kristallines Material abschied. Das Produkt wurde in vier Fraktionen von insgesamt 51»2 g erhalten. Die Fraktionen mit der geringsten Menge an polaren Verunreinigungen, bestimmt durch Dünnschiehtchroiaatographie, wurde aus Essigsäure umkristallisiert, um 11,9 g 4-Methyländrosta-2,4-dieno~/2\3-d7-isoxazol-17-on in Form eines blaßgelben Pulvers, F = 236-2380G, zu ergeben.
b) 4^,5^-Epoxy-4-methylandrost-2-eno-/2,3-d7-isoxazol-17-on /III; R ist CH,, R1 und R" sind zusammen 0, R"1 ist H/ wurde aus 17*35 g ^-Methylandrosta^j^-dieno-ZS^-dZ-isoxazol-^-on und 12,5 g m-Chlorperbenzoesäure in 500 ml Methylendichlorid gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil e), hergestellt, und man erhielt 7 g Produkt, F = 249-2510C; /$7ψ = +135° (1 % in Chloroform) .
4(y,5tf-Epoxy-4-methylandrost-2-eno-/2\3-d7-isoxazol-17-on war bei oraler Verabreichung an Ratten am Tag 10 der Trächtigkeit teil-
909826/0884
weise als Abbruchmittel bei einer einzigen ,Dosis von 500 mg/kg xvirksam.
c) 4#,5tt-Epoxy-4-i:iethyl-3,17-aioxoandrostan-2c<,-carbonitril /I; R ist CH,, R1 und R" sind zusammen 0, R"' ist H7 wurde aus 15,3 g 4«,5K-Epoxy-4~methylandrost-2-eno-/2",3-d7-isoxazol~17-on und 4,4 g ITatriummethylat gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil f), hergestellt, und man erhielt 8,5 g Produkt, F= 235-237 C,nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril; /δ<7·η - +41,0° (1 % in Chloroform).
4bi,5K-Epoxy-4-methyl-3,17-dioxoandrostan-2i>C-carbonitril war oraler Verabreichung an Ratten am Tag 10 der Trächtigkeit als Abbruchmittel bei einer einzigen Dosis von 500 mg/kg teilweise wirksam. ■ ·
Beispiel ^
4-Methyl-3,17-d.ioxoandront-4-en-2X-carbonitril wurde hergestellt aus 25,5 g 4-Methylandrosta-2,4-dieno-/2,3-d7-isoxazol-17-on (Beispiel 4, Teil a) und 7»55 g Batriummethylat gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil f), und man erhielt 11,5 S Produkt,
2
Λ-2.Λ00 (1 % in Chloroform).
TP = 202-205°C, wenn man aus Acetonitril umkristallisierte; /§U~j^z
Durch Behandlung von 4-Methyl-3,17-d.ioxoandrost-4-en-2M-carbonitril mit m-Chlorperbenzoesäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil e), wird 4&t,5<K-Epoxy-4-methyl-3,17-dio:coandrostan 20i,-carbonitril, die Verbindung von Beispiel 4 c, erhalten.
Beispiel 6
a) 4-Methyl-17<17-(1,2-äthylendioxy)-androsta-2,4-dieno-/2,3-d7-isoxazol
/Il; R ist CH,, R1 und R" sind zusammen -OCH2CH2O-, R"' ist ψ
Man erhitzte eine Mischung von 39»2 g 4-Methylandrosta-2,4-dieno
909826/0884
^2,3-d7-isoxazol-17-on (Beispiel 4, Teil a), I50 ml Äthylenglykol und 1,5 S p-Toluolsulfonsäure in 800 ml Benzol unter einen Wasserabscheider ca. 24 Stan, zum Rückfluß. Die Reaktion sin is Chung wurde zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt und der Rückstand in einer Mischung von Äther und Methylendichlorid aufgenommen, und mit verdünnter Natriumhydroxydlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äthanol, das wenige Tropfen Pyridin enthielt, umkristallisiert, um 30,16 g 4-Methyl-17,17-(1,2-äthylendioxy)-androsta-2,4-dieno-/2,3-d7-isoxazol, Έ = 173-175°C, zu ergeben.
b) 4tt,,5ti.-Peroxy-4-methyl-17,17-(1,2-äthylendioxy)-androst-2-en-/2",3-d7-isoxazol /III; R. ist CH7, R1 und R" sind zusammen -OCH2CH2O-, R1" ist H/ wurde aus 28,82 g 4-Methyl-17,17-(1 ,2-äthylendioxy)-androsta-2,4-dieno-/2*,3-d7-isoxazol und 16,3 g m-ChlorperbenzOesäure in 500 ml Methylendichlorid, das 1 ml Pyridin enthielt, gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil e), hergestellt und man erhielt 25,90 g Produkt, F = 205-2110C
c) 4fr,5tt-Epoxy-4-methyl-17,17-(1,2-äthylendioxy)-3-oxo-2^-carbonitril /1\ R ist CH5, R1 und R" sind zusammen -OCH2CH2O-, R"1 ist Η/ wurde aus 25,9 g 4^,5^-Epoxy-4-methyl-17,17-(1,2-äthylendioxy)-androst-2-eno-/2*,3-d7~isoxazol und 7»1 g Natriummethyl at gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil f), hergestellt und man erhielt 24,47 g Produkt, F = 2O5-2O7°C, wenn man aus Acetonitril umkristallisierte; /£'7jp = -46,4° (1 % in Chloroform).
, 5<*-Epoxy-4-methyl-17,17- (1,2-äthylendioxy)-3-oxo-2K-carbonitril war bei oraler Verabreichung an Ratten am Tag 10 der Trächtigkeit vollständig als Abbruchmittel bei einer einzigen Dosis von 250 mg/kg (MED^00) wirksam.
Beispiel 7
a) 2-H
3-on wurde aus 65,9 g 17-Hydroxy-4-methyl-17^-piiegn-4-en-20-in 3-on /F = 1,98-2020C; /Ü7^ = +60,2° (1 % in Chloroform)7 und
909826/0884
64 ml Methylformiat nach, einem dem Verfahren von Beispiel 1 c analogen Verfahren hergestellt, wobei man jedoch 19»6 g Eatrium-· hydrid anstelle von Natriummethylat verwendete. Man erhielt eine Rohausbeute von mehr als 90 %.
b) 4-Methyl-17tt-preKna-2^-dien-20-ino-/2Vj-d7-isoxazol-17-ol /II; R ist CH^, R1 ist OH, R" ist C^CH, R"1 ist H/ wurde aus 3,5g 2-Hydroxymethylen-17-hydroxy-4-methyl-17<<-pregn-4-en-20-in-3-on, 0,75 S HydroxylaminhydrochJ orid, 1,3 g Matriumacetat und 50 ml 80 %-iger Essigsäure durch einstündiges Erhitzen auf 1000C hergestellt. Man erhielt 1,5 g Produkt in Form von blaßgelben Kristallen, F = 238-243°C, nach dem Umkristallisieren aus einer Äthanol-Methylendichloridmischung; /«/π = +0,19° (1 % in Chloroform).
c) 4tf, 5«C-Epoxy-4-methyl-17tf~pi"egn-2-en-20-ino-/2,3-d7-isoxazol-17-01 /III; R ist CH3, R' ist OH, R" ist C=CH, R1" ist H/ wurde aus 41,7 g 4-Methyl-17tf-pregna-2,4-dien-20-ino-/2\3-d7-isoxazol-I7-0I und 21,6 g m-Chlorperbenzoesäure in 1000 ml Methylendichlorid gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil e) hergestellt und man erhielt ca. 35 g Produkt, kristallisiert aus einer Methylendichlorid-Äthylacetat-Mischung. Eine aus einer Äthylacetat-Methanol-Mischung kristallisierte Probe besaß einen F = 245-247°C.
d) 4^,5^-Epoxy-17-hydroxy-4-methyl-3-oxo-17C(-prep;n-20-in-2t<-carbonitril /I; R ist CH3, R' ist OH, R" ist C=CH, R"1 ist H/ wurde aus 25 g 4&,5H-Epoxy-4-methyl-17&<-pregn-2-en-20-ino-/2",3-d7-isoxazol-17-ol und 8,1 g Natriummethylat gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil f), hergestellt, und man erhielt 11,93 g Produkt in Form eines blaßgelben Pulvers, F = 199-2O3°C, nach dem Umkristallisieren aus einer Aceton-Äthylacetat-Mischung; ψ = -83,0° (1 % in Chloroform).
, 5o(-Epoxy-17-hydroxy-4-methyl-3-oxo-17^-pregn-2O-in -2K-xarbonitril war bei oraler Verabreichung an Ratten am Tag 10 der Trächtigkeit als Abbruchmittel bei einer einzigen Dosis von 200 mg/kg (MED-100) vollständig wirksam.
809826/0884
Beispiel 8
y-17-hydroxy-4-methyl-3--oxo-17oi-pregn-20-en-2«-carbo nitril
/I; R ist CH3, R' ist OH, R" ist CH=CH2, R"' ist ψ
Man gab zu einer Lösung von 14,8 g 4t{,56 methyl-3-oxo~17^-pregn-20-in-2c*.-carbonitril (Beispiel 7 d) in 200 ml Äthylacetat 1 g 10 % Palladium auf Aktivkohle-Katalysator und hydrierte die Mischung bis eine Menge Wasserstoff absorbiert worden war, die für die partielle Reduktion der Äthinyigruppe zu einer Vinylgruppe berechnet worden war. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus einer Aceton-Tetrahydrofuran-Mischung kristallisiert. Die 12 g Produkt wurden aus Dimethylforiaaniid durch Zugabe von V/asser unikristallisiert, um 10,8 g 4i^,5i(-Epoxy-17-hydroxy-4-methyl-3-oxo-1yH-pregn-20-en-2f<>-carbonitril, Έ = 206-2080C, zu ergeben; /S7§5 = +82,1° (1 % in Pyridin).
Alternativ kann 4-6i,5^-Epoxy-17-hydroxy-4-methyl-3-oxo-17iX-pregn-20-en-2^-carbonitril aus 17K-Vinyl-androst-4-en-17-ol-3-on (17-Vinyltestosteron) im Anschluß an die Synthesefolge von Beispiel 1 hergestellt werden.
^,5^-Epoxy-17-hydroxy-4-methyl-3-oxo-17cx:-pregn-20-en-2^-carbonitril war bei oraler Verabreichung an Ratten am Tag 10 der Trächtigkeit als Abbruchmittel bei einer einzigen Dosis von 250 mg/kg (MED^00) vollständig wirksam.
Beispiel 9
4M,5^-Epoxy-17-hydroxy-4-methyl-3-oxo-17t<-prep:nan-2iX-carbonitril /T; R ist CH3, R1 ist OH, R" ist CH2CH3, R1" ist H7
Man gab zu einer Lösung von 5,5 g 4tf,5c<-Epoxy-17-hydroxy-4-methyl--3-oxo-1.7K-pregn-20-in-2i>l-carbonitril (Beispiel 7 d) in
909826/0884
250 ml Tetrahydrofuran 0,5 g 10 % Palladium auf Aktivkohle-Katalysator und hydrierte die Mischung bis eine Wasserstoff menge absorbiert worden war, die für die vollständige Reduktion der Äthinylgruppe in eine Ithylgruppe (ca. 16 Stdn.) berechnet worden war. Die Eeaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus wäßrigem Dimethylformamid kristallisiert, um 4,15 S 4k,5K-Epoxy-17-h.ydroxy~4-methyl-3-oxo-17^-pregnan-2K-carbonitril, ¥ = 210-2130C zu ergeben. Eine aus wäßrigem Tetrahydrofuran umkristallisierte Probe besaß einen P = 216-217°C; /§?ψ = +77,8° (1 % in Pyridin).
Alternativ kann 4<£, 5^-Epoxy-17-h-ydroxy-4-methyl-5-oxo-17^- pregnan-2V-carbonitril aus 17M-Ä'thyl-an.drost-4~en-17-ol-3-on (17~A'thyltestosteron) nach der Synthesefolge von Beispiel 1 hergestellt werden.
(-Epoxy-17-ky|iroxy-4-methyl-3-oxo-17&'-pregnan-2i>(-carbonitril war bei oraler Verabreichung an Ratten am Tag 10 der Trächtigkeit als Abbruchmittel bei einer einzigen Dosis von 500 mg/kg ) vollständig wirksam.
Beispiel 10
Indem man das 17-Hydroxy-4-methyl-17^-pregn—il—eD-20-in-3-on (4-Methyl-17-äthinyltestosteron)- Ausgangsmaterial in Beispiel 7» Teil a), durch eine molaräquivanlente Menge an 4—Methyl-17-(i-propinyl)-testosteron ersetzte, und die anschließenden Umwandlungen von Beispiel 7? Teile a) bis d), 8 und 9i durchführt, können hergestellt werden:
4(Ks 5tt.-Epoxy-17ß-hydroxy-4~methyl-17-(1-propinyl)-3-oxoandrostan-2(*-carbonitril /I; R ist CH,, R1 ist OH, R" ist C^CCH,, R"1 ist
4 &(,5^-Epoxy-17ß-hydroxy-4-methyl-17-(1-propenyl)-3-oxoandrostan-2<*.-carbonitril /I; R ist CH,, R1 ist OH, R" ist CH=CHCH5,
R"1 ist H7 und
4^ 5^-Epoxy-17ß-hydroxy-17-propyl-4-methyl-3-oxoandrostan-2^- carbonitril /I; R ist CH3, R1 ist OH, R" ist CH2CH2CH5, R"1 ist
909826/0884
Beispiel 11
Indem man das 17-Hydroxy-4-inetliyl-17^-pregn-4-en-20-in-3-on (4-Methyl-17-athiny.lt estosteron)-Ausgangsmaterial in Beispiel 75 Teil a), durch eine molaräquivalente Menge an 4—Methyl-17-(2-propinyl)-testosteron ersetzt und die anschließenden Umwandlungen der Beispiele 7> Teile a) bis d) und 8 durchführt, kommen hergestellt werden:
zf-V»5^-Epoxy-17ß-liydroxy-4-methyl-17-(2-propinyl)-3-oxoandrostan-2tXrcarbonitril /I; S ist CH5, R1 ist OH, E" ist CH2C=CH, R'" ist H7 und
4-tf, 5^!-Epoxy-17ß-hydroxy-17~allyl-4~ iaethyl-3-oxoandrostan-2i><carbonitril /X; E ist CH3, E1 ist OH, R" ist CH2CH=CH2, R1" ist Η/.
Die letztgenannte Verbindung kann auch aus 17fc(-Allylandrost-4~ en-17-ol-3-on (17-Allyltestosteron) unter Anwendung der Synthesefolge von Beispiel 1 hergestellt werden.
Beispiel 12
a) 17ß-Hydroxy-2-hydroyymethylen-6»<-methylandrost-4-en-3-on wurde hergestellt aus 286 g 17ß~Hydroxy-6c<-methylandrost-4-en-3-on (6c<-Methyltestosteron), 4-10 ml Nethylf ormiat, 1^-0 g Natriummethylat, M-O ml Methanol und 3 1 Tetrahydrofuran gemäß dem in Beispiel 1, Teil c) beschriebenen Verfahren. Das in nahezu quantitativer Ausbeute als bernsteinfarbenes glasiges Material erhaltene Produkt wurde direkt bei der nächsten Reaktion eingesetzt.
b) 6Wr-Methylandrosta-2,4-dieno-/2,3-d7-isoxazol-17ß-ol /Tl; R und R1 sind H, R" ist OH, R" ' ist «.-CH^_7 wurde hergestellt aus 312 g 17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-6öt-methylandrost-4-en-3-on, 75 S HydroxylaminhydroChlorid, 135 S Natriumacetattrihydrat und 3 1 Eisessig gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil d), und man erhielt 181 g Produkt, Ϊ1 = 180-183°C, nach der Kristallisation aus Isopropylalkohol. Nach dem Umkristallisieren einer Probe aus Isopropylacetat betrug der P = 188-1900C.
909826/0884
/III; R iind R1 sind H, R" ist OH, R"' ist &-CH,_7 wurde hergestellt aus 181 g 6&-Methylandrosta-2,4-dieno-/2,3-d7-isoxasol-17ß-ol und 128 g m-Chlorperbenzoesäure in 2,5 1 Methylendi-Chlorid gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil e), und man erhielt 127 S Produkt, 1 = 212-214-0C, nach dem Aufschlämmen mit Isopropylacetat. Eine Probe besaß nach der TJmkristallisation aus Äthylacetat einen P = 220-2220G.
^öCi50^-Epoxy-60(-methylandrost-2-eno-/2,3-d7-isoxazol-17ß-ol zeigte bei oraler Verabreichung an Ratten am Tag 10 der Trächtig keit eine Aktivität als Abbruchmittel bei einer einzigen Dosis von 500 mg/kg.
d) 4y, ^OC-Epoxy-i 7ß-hydroxy-6K-methyl-5-oxoandrostan-2c<.-carbonitril
/Ϊ; R und R1 sind H, R" ist OH, R"1 ist C*.-CH^_7
Man kühlte eine Lösung von 44 g 85 %-igem Kaliumhydroxyd in 950 ml Wasser auf Raumtemperatur und fügte eine Suspension von 127 S 40i,5c{-Epoxy-6ö(-methylandrost-2-eno-/2,3-d7-isoxazol-17ß-ol in 1 1 Tetrahydrofuran zu und spülte mit 300 ml Tetrahydrofuran. Die Reaktionsmischung wurde ca. 16 Stdn. gerührt und man ließ sie 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionsmischung wurde • abfiltriert und langsam in eine eisbadgelcühlte Mischung von 250 ml konzentrierter Salzsäure und 3 1 Wasser gegossen. Das sich abscheidende und beim Stehenlassen kristallisierende Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und in heißem Dimethylformamid gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde filtriert, bis nahezu zur Trübung mit warmem Wasser verdünnt und in einem Eisbad abgekühlt. Das sich abscheidende Produkt wurde gesammelt und im Vakuum bei 55°C getrocknet, um 88 g 4fc',5o(-Epoxy-17ß-hydroxy-6X.-methyl-3-oxoandrostan-2ö(.-carbonitril, F = 246-2490C, zu ergeben.
, 5V-Epoxy-17ß-hydroxy-6«t-methyl-3-oxoandrostan-2pC-carbonitril war bei oraler Verabreichung an Ratten am Tag"10 der Trächtigkeit als Abbruchmittel bei einer einzigen Dosis von 10 mg/kg
909826/0884
vollständig wirksam und ist fünfzigmal so aktiv wie das niedrige re Homologe, 4tt,5tf-Epoxy-17ß-hydroxy-3-oxoaiidrostan-2&<v-carbonitril, (WED100 = 500 mg/kg).
Indem man das ^ß-Hydroxy-e^-methylandrost-^-en^-on-Ausgangsmaterial in Beispiel 12, Teil a), durch eine molaräquivalente . Menge an 17ß-Hydroxy-6ti,17-d.imethylandrost-4-en-3-on ersetzte und die Umwandlungen von Beispiel 12, Teile a) bis d), durchführte, erhielt man 4K,5^-Epoxy-17ß-hydroxy-6!X,17-dimethyl-3-oxoandrostan-2(X-carbonitril /I; E ist H, E' ist CH,, E" ist OH, R"1 ist GE3J, P = 247-255°C.
Beispiel 13
a) 17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen—ü-,6ß-dimethylg.ndrost-Zl—en-3-on wurde hergestellt aus 28,1 g 17ß-Hydroxy-4,6ß-dimethylandrost-4-en-3-on /Burn et al., Tetrahedron.19, 1762 (1963)7, 24,9 g Methylformiat und 11,4 g Natriummethylat gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil c), und man erhielt 24,8 g festes Produkt, das direkt bei der nächsten Reaktion verwendet wurde.
b) 4,6ß-Dimethylandrosta-2,4-dieno-/5.3-d7-isoxazol-17ß-ol /II; R ist CH3, R1 ist OH, R" ist H, S"1 ist ß-CH7_7 wurde hergestellt' aus 20,8 g 17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-4,6ß-dimethylandrost-4-en-3-on, 4,4 g HydroxylaminhydrοChlorid, 8,2 g ITatriumacetattrihydrat und 250 ml Essigsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil d),'und man erhielt 19»9 S Produkt in Form eines farblosen Peststoffes.
c) 4(/,5c)i-Epoxy-4,6ß-dimethylandrost-2-eno-/2,3-d7-isoxazol.-17ß-ol ^Hl; E ist CH3, R1 ist OH, R" ist H, R"1 ist ß-CH,_7 wurde hergestellt aus 23»2 g 4,6ß-Dimethylandrosta-2,4-dieno-/2,3-d7-isoxazol-17ß-ol und 15,8 g m-Chlorperbenzoesäure in 320 ml Methylendichlorid gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil e). Das rohe Produkt wurde nach Water's LC Ir. 500 Hochdruckflüssigkeitschromatographieverfahren chromatographiert und mit η-Hexan, das zunehmende Mengen Ithylacetat enthielt, eluiert, um 17»4- 6 epoxydiertes Produkt zu ergeben, das direkt bei der
909826/0884
folgenden Reaktion verwendet wurde.
d) 4-frt, 5(<-.Epoxy-17ß-h;7droxy-4,eS-
carbonitril /1\ R ist CE3, E1 ist OH, R" ist H, R"1 ist B-GE7_7 wurde hergestellt aus 17*4- S ^-tf^K-Epoxy-A-^ß-dimethylandrost-2-eno-/2,3-d.7-isoxazol-17ß-ol und 7*88 g iTatriummethylat in 400 ml Tetrahydrofuran gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 , Teil f), und man erhielt 15,4- g Produkt, F = 231-232°C, nach der Umkristallisation aus wäßrigem Dimethylformamid; /^7^ = -70,5 (1 % in Chloroform).
-17ß-hydroxy-z!·, 6ß-dimethyl-3-oxoandrostan-2ö(-carbo nitril war bei oraler Verabreichung an Ratten am Tag 10 der Trächtigkeit als Abbruchmittel bei einer einzigen Dosis von 500 mg/kg (MED.QQ) vollständig wirksam.
Indem man das 17ß-Hydroxy-4,6ß-dimethylandrost-4-en-3'-on-Ausgangsmaterial in Beispiel 13, Teil a), durch eine molaräquiva lente Menge an 17ß-Hydroxy-4,6S,17-trimethylandrost-4-en-3-on (Burn et al., loc. cit.) ersetzt und die Umwandlungen von Bei spiel 13i Teile a) bis d), durchführt, kann man 4(X,5tf-Epoxy-17ß-hydroxy-4, 6ß, 17-trimethyl-3-oxoandrostan-2t>i-carbonitril /I; R und R" sind CH^, R' ist OH, R"1 ist ß-CH, 7 herstellen.
909826/0884

Claims (1)

  1. Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Or. R. KoerKcj Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingr^isc-sn - Or i= Zu Ysstein jun,
    PATENTANWÄLTE 2 θ 5 ^ 0 9 1
    8000 München 2 · SräuhausstraBe 4 ■ Telefon Sammel-Nr. 225341 · Telegramme Zumpat ■ Telex B 29 979
    Case 4600-A
    14/Gf
    Patentansprüche
    1.: 2c/.-Cyano-3-oxo-steroide der Formel J
    NC. .^
    worin
    R Wasserstoff oder Methyl "bedeutet,
    R1 Hydroxy oder Niedrigalkanoyloxy bedeutet, .R" Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Niedrisalkinyl bedeutet; oder R' und R" zusammen Oxy oder Äthylendioxy bedeuten, R"' Wasserstoff oder Methyl ist,
    oder ein 3-Enol-niedrigalkanoatester dieser Verbindungen der Formel I,
    unter der Voraussetzung, daß, wenn R Wasserstoff bedeutet, R"1 Öl-Methyl ist und,
    wenn R Methyl ist, R"1 Wasserstoff oder ß-Methyl bedeutet.
    2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, vrorin R Methyl bedeutet, R1 Hydroxy bedeutet und R"' Wasserstoff ist.
    3. 4K, 5U-Epoxy-17ß-hydroxy-4,, 17-dimethyl-3-oxo-androstan-2ö(-carbonitril. $098 2 6/0884
    nitril.
    5. Verfahren zur Herstellung von 2^-Cyano-3-oxo-steroiden gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    (1).einer Epoxydation der 4-,5-Doppelbindung mit Wasserstoffperoxyd oder einer Persäure und
    (2) einer Spaltung des Isoxazolrings mit einer Base unterzieht, um das Cyanoketon zu bilden, wobei die Reaktionen (1) und (2) in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden, um hierdurch eine entsprechende Verbindung der Formel I zu bilden, worin R1 Hydroxy bedeutet und gewünschtenfalls eine Verbindung, worin R1 Fiedrigalkanoyloxy bedeutet und/oder den 5-Enol-niedrigalkanoatester durch Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid bildet.
    6. Verfahren zur Herstellung von 2<X.-C3rano-3-oxo-steroiden gemäß Anspruch 1 oder 2, d a d u r. c h gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    909826/0884
    BAD ORIGINAL
    1 1O I
    ,III
    mit einer Base behandelt, um den Isoxazolring zu spalten, um hierdurch eine entsprechende Verbindung der Formel I zu "bilden, worin R1 Hydroxy "bedeutet,und gevrünsentenfalls eine Verbindung, worin R1 Niedrigalkanoyloxy "bedeutet, und/oder den 3-Enol-niedrigalkanoatester durch Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid bildet.
    7· Verfahren gemäß Anspruch 6 zur Herstellung von 17ß-iiydroxy-4,17-<iimethyl-3-oxoandrostan-2{)(-carbonitril, da durch gekennzeichnet, daß man als Ausgang verbindung 4tfr5*(-Epoxy-4-, 17-dimethylandrost-2-eno-/5,3-d/-isoxazol-17ß-ol verwendet.
    8. Verbindung der Formel III
    HC-
    • · · X»
    Il I
    ...III
    H Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
    R1 Hydroxy bedeutet,
    909826/0884
    E" Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hiedrigalkenyl oder In edrigalkinyl bedeutet; oder R1 und E" zusammen Oxo oder Äthylendioxy bedeuten;
    R1" Wasserstoff oder Methyl ist;
    unter der Voraussetzung, daß, wenn R Wasserstoff ist, R"1 (Χ,-Methyl bedeutet; und,
    wenn R Methyl ist, R"1 Wasserstoff oder ß-Methyl bedeutet.
    9. 4·K, 5«.-Epoxy-4,17-dimethylandrost-2-eno-/2,3-d7-isoxazol-173-ol.
    10. Zusammensetzung für den Abbruch der Schwangerschaft bei weiblichen Säugern, gekennzeichnet durch eine hinsichtlich des Abbruchs wirksame Menge einer "Verbindung gemäß einen der Ansprüche 1 bis 4, die in einen für die orale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Träger eingearbeitet ist.
    11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 8, dad ii roh gekennzeichnet, daß man die Doppelbindung einer entsprechenden Verbindung der Formel II mit Wasserstoff pero^ryd oder einer Persäure epoxydiert.
    12. 4-Methylandrosta-2,zi—dieno-/2,3-d7-isoxazol-17-on. 15. 4-Methyl-3,17-dioxoandrost-4~en-2&-carbonitril.
    14. 6cs(-Methylandrost-4-eno-/2,3-d7-isoxazol-17ß-ol.
    15. 4-Methyl-17ot-pregna-2,4-dien-20-ino-/2,3-d7-isoxazol-17-ol.
    909826/0884
DE19782855091 1977-12-20 1978-12-20 Steroide und deren herstellung Granted DE2855091A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/862,417 US4160027A (en) 1977-12-20 1977-12-20 Steroid cyanoketones and intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2855091A1 true DE2855091A1 (de) 1979-06-28
DE2855091C2 DE2855091C2 (de) 1988-12-22

Family

ID=25338450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19782855091 Granted DE2855091A1 (de) 1977-12-20 1978-12-20 Steroide und deren herstellung

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4160027A (de)
JP (2) JPS5488253A (de)
AR (1) AR222645A1 (de)
AT (1) AT367070B (de)
AU (1) AU518997B2 (de)
BE (1) BE872886A (de)
CA (1) CA1121340A (de)
CH (1) CH637409A5 (de)
DE (1) DE2855091A1 (de)
DK (1) DK156727C (de)
ES (1) ES476117A1 (de)
FI (1) FI66010C (de)
FR (1) FR2412569A1 (de)
GB (2) GB2010278B (de)
HK (1) HK89287A (de)
IE (1) IE48076B1 (de)
IL (1) IL56076A (de)
IT (1) IT1195258B (de)
LU (1) LU80673A1 (de)
MX (1) MX5535E (de)
NL (1) NL190848C (de)
NO (1) NO151467C (de)
NZ (1) NZ189035A (de)
PH (2) PH14778A (de)
PT (1) PT68926A (de)
SE (1) SE433221B (de)
ZA (1) ZA786746B (de)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4349474A (en) * 1981-07-27 1982-09-14 G. D. Searle & Co. 2-Cyanosteroids
JPS5995300A (ja) * 1982-11-02 1984-06-01 スタ−リング・ドラッグ・インコ−ポレ−テッド コントロ−ルされた粒度の２−シアノ−４，５−エポキシ−３−オキソ−ステロイド類およびそれらの組成物
DK23984A (da) * 1983-02-11 1984-08-12 Hoffmann La Roche D-homosteroider
US4459235A (en) * 1983-03-03 1984-07-10 G. D. Searle & Co. 2-Cyanosteroids
GB8328929D0 (en) * 1983-10-29 1983-11-30 Sterwin Ag Steroid compounds
GB8404980D0 (en) * 1984-02-25 1984-03-28 Sterwin Ag Steroid compound
DE3531903A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Schering Ag Oxytocin und antigestagen zur einleitung der geburt bzw. zum therapeutischen abbruch der graviditaet
US4755595A (en) * 1985-11-01 1988-07-05 Sterling Drug Inc. Enhanced production of 4,5-unsaturated steroids utilizing methanol solvation
US4870068A (en) * 1986-05-22 1989-09-26 Sterling Drug Inc. Method of regulating fertility in swine using epostane
US4833133A (en) * 1986-05-22 1989-05-23 Sterling Drug Inc. Method of regulating fertility in cattle using epostane
US5795881A (en) * 1987-06-16 1998-08-18 Schering Aktiengesellschaft Combined use of an antigestagen and a progesterone synthesis inhibitor of the trilostane and epostane type
US5215978A (en) * 1989-06-16 1993-06-01 The Upjohn Company Method of enhancing egg laying in turkeys using epostane
JPH0538929A (ja) * 1991-08-02 1993-02-19 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 車両用空気調和装置
GB2375958B (en) * 2001-04-09 2005-03-02 George Margetts The use of steroids to lower the levels of cortisol
GB2414238B (en) * 2004-05-22 2006-12-13 Stegram Pharmaceuticals Ltd Method for the preparation of trilostane
WO2007009087A2 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Dmi Biosciences, Inc. Methods and products for treatment of diseases
BRPI1010086A2 (pt) * 2009-06-22 2018-02-06 Dmi Acquisition Corp método e produtos para tratamento de doenças
PT2554174E (pt) * 2009-06-22 2015-12-15 Ampio Pharmaceuticals Inc Método para o tratamento de doenças
SG10201705044YA (en) 2012-12-19 2017-07-28 Ampio Pharmaceuticals Inc Method for treatment of diseases

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3296255A (en) * 1963-11-29 1967-01-03 Sterling Drug Inc 2-cyano steroids
US4062954A (en) * 1976-12-27 1977-12-13 Sterling Drug Inc. Process for using a steroid compound

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3980638A (en) * 1974-09-20 1976-09-14 The Upjohn Company Testosterone derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3296255A (en) * 1963-11-29 1967-01-03 Sterling Drug Inc 2-cyano steroids
US4062954A (en) * 1976-12-27 1977-12-13 Sterling Drug Inc. Process for using a steroid compound

Also Published As

Publication number Publication date
IT7831011A0 (it) 1978-12-19
LU80673A1 (fr) 1979-07-20
JPS62142198A (ja) 1987-06-25
MX5535E (es) 1983-09-27
NO784281L (no) 1979-06-21
GB2010278A (en) 1979-06-27
NL7812309A (nl) 1979-06-22
DK156727B (da) 1989-09-25
JPS5488253A (en) 1979-07-13
ATA888578A (de) 1981-10-15
SE7813067L (sv) 1979-06-21
US4160027A (en) 1979-07-03
GB2010278B (en) 1982-10-20
ES476117A1 (es) 1979-11-16
NL190848B (nl) 1994-04-18
IL56076A (en) 1983-06-15
GB2088878B (en) 1983-01-19
HK89287A (en) 1987-12-11
GB2088878A (en) 1982-06-16
FR2412569A1 (fr) 1979-07-20
NZ189035A (en) 1980-08-26
JPS6220998B2 (de) 1987-05-11
AU4208978A (en) 1979-06-28
NL190848C (nl) 1994-09-16
DK569678A (da) 1979-06-21
FR2412569B1 (de) 1982-05-28
FI783901A (fi) 1979-06-21
IT1195258B (it) 1988-10-12
DE2855091C2 (de) 1988-12-22
CH637409A5 (fr) 1983-07-29
PH16835A (en) 1984-03-15
NO151467B (no) 1985-01-02
AU518997B2 (en) 1981-10-29
IE48076B1 (en) 1984-09-19
PT68926A (en) 1979-01-01
NO151467C (no) 1985-04-17
CA1121340A (en) 1982-04-06
BE872886A (fr) 1979-06-20
JPS6361314B2 (de) 1988-11-28
AR222645A1 (es) 1981-06-15
SE433221B (sv) 1984-05-14
AT367070B (de) 1982-05-25
FI66010C (fi) 1984-08-10
DK156727C (da) 1990-03-12
IL56076A0 (en) 1979-01-31
ZA786746B (en) 1979-11-28
PH14778A (en) 1981-12-09
FI66010B (fi) 1984-04-30
IE782492L (en) 1979-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2855091A1 (de) Steroide und deren herstellung
EP0372665A1 (de) 14alpha, 17alpha-Ethano-estratriene
EP0061418B1 (de) 7-Alpha-Alkoxycarbonyl-15-beta.16-beta-methylen-4-androstene, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE1618825C3 (de) 3,5-Diketale von 3,5,17-Trioxo-13beta-alkyl-4,5,-seco-gonanen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH494216A (de) Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung einer verätherte Hydroxygruppe tragenden 6-Aminomethyl- 3,5-steroiden
DE2855091C3 (de)
DE102007027635A1 (de) 17ß-Cyano-19-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
EP0044495B1 (de) 16-Beta-Ethylsteroide, diese enthaltende Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0116329A1 (de) Neue D-Homosteroide, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate
CH514560A (de) Verfahren zur Herstellung von 17x-Cyanäthinylsteroiden
DE3426771C2 (de) 13alpha-Methylgonane, deren Herstellung und Verwendung
DE1643595C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 11-oxy genierten 19-nor-Steroiden und bestimmte Steroide dieser Verbindungsklasse
DE1518829C3 (de) Einfach oder mehrfach ungesättigte 3-Cyanmethylen-20-oxo-pregnanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA1125278A (en) Intermediate isoxazoles
AT275059B (de) Vefahren zur Herstellung von neuen 17α-Cyanäthinylsteroiden
AT233177B (de) Verfahren zur Herstellung des neuen 6α-Methyl-17 α-hydroxyprogesterons und seiner Ester
DE1493963C (de) Substituierte Flavandenvate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
CH642088A5 (de) C-homo-oestratriene.
DE2119708A1 (de) 4,14-Östradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate
DE1181213B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 17-(1&#39;-Cycloalkenyl)-aether von 17ª‰-Hydroxy-steroiden der Androstanreihe
DE2627186A1 (de) 7-substituierte 4-androsten-3-one und verfahren zu ihrer herstellung iii
DE2251098A1 (de) 1 alpha, 2 alpha-methylenandrostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE3413036A1 (de) 13(alpha)-alkylgonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE1793344B2 (de) 2-halogen-18-methyl-1-androstene, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
CH530385A (de) Verfahren zur Herstellung von 6,1&#39;-Spirocyclopropylpregnenen mit Corticoidseitenkette

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: ASSMANN, E., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. KLINGSEISEN,

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee