DE2855091A1 - Steroide und deren herstellung - Google Patents
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Description
STESLING DRUG ING."/ New York, USA
Steroide und deren Herstellung
Steroide und deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue 2(x.-Cyano-3-oxo-steroide mit einer
4M,5 &WSpoxygruppe, die in 4- und/oder 6-Stellung alkyliert
sind, Zwischenprodukte für dieselben, Verfahren zu deren Herstellung
und Zusammensetzungen und Methoden für deren Verwendung als Schwangerschaftsabbruchmittel.
Die US-PS 3 296 255 beschreibt bestimmte 2tf-Cyano-3-oxo-steroide
und deren Zwischenprodukte wie folgt:
(1) 2&-Cyano-3-oxo-steroide:
Beispiel 16 (b): 2i*-Cyano-4c*,5i<-epoxyandrostan-17ß-ol-3-on,
Beispiel 17 (b): 2<X-Cyano-4«,5i*-epoxy-17tt-äthinylandrostan-17ß-
ol-3-on,
Beispiel 18 (b): 2fc<-Cyano-4c><,5{<-epoxy-17£-methylandrostan-17ß-
Beispiel 18 (b): 2fc<-Cyano-4c><,5{<-epoxy-17£-methylandrostan-17ß-
ol-3-on,
. Beispiel 34: 2fc(-Cyano-6b()17^-<iimethyl-4-androsten-17ß-ol-3-
. Beispiel 34: 2fc(-Cyano-6b()17^-<iimethyl-4-androsten-17ß-ol-3-
on,·
Beispiel 55: 2«-Cyano-4-methyl-4-androsten-17ß-ol-3-on,
Beispiel 56: 2t>C-Cyano-4,17&-dimethyl-4-androsten-17ß-ol-
3-on.
(2) Zwischenprodukt-Isoxazole:
Beispiel 16 (a): 17ß-Acetoxy-4«,5ö(-epoxyandrostano-/2,3-d7-
isoxazol,
Beispiel 17 (a): 4K,5«.-Epoxy-17ß-hydroxy-17t*-äthinylandrostano-
Beispiel 17 (a): 4K,5«.-Epoxy-17ß-hydroxy-17t*-äthinylandrostano-
/2,3-d7-isoxazol,
Beispiel 18 (a): 4ft£,5^-Epoxy-17ß-hydroxy-17*-methylandrostano-
/5,3-d7-isoxazol,
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Beispiel J4-:
Beispiel 55'·
Beispiel 56:
Beispiel 55'·
Beispiel 56:
17&-Dimethyl-17ß-hydroxy-4—androstano-^,3-d7-isoxazol,
4-Methyl-17ß-hydroxy-4-androsteno-/5,3-d7-iso-xazol,
4,17ot-Dimetiiyl-17ß-hydroxy-4~androsteno-/5,3-d7-isoxazol.
Die 2Öt-Cyano-3-oxo-steroide der US-PS 3 296 255 sollen endokrinologische
und pliarmakologische Aktivität besitzen, wie z.B.
adrenal inhibierende, petuitär inhibierende, Elektrolyt-modifizierende,
hypotensive und koronardilatatorische Eigenschaften.
Bei der Tagung Medicinal Chemistry of the Gordon Research Conference,
August 1976, wurde von Gordon O. Potts, H. Philip Schane, Jr., und Robert G. Christiansen mitgeteilt, daß
20C-Cyano-4(X,5l>(repoxyandrostan-17ß"Ol-3-orL beim Abbruch der
Trächtigkeit bei Ratten in einer oralen·Dosis von 500 mg/kg bei
einer Verabreichung 10 Tage nach der Befruchtung und bei Affen in einer Dosis von 500 mg/Affe während 5 Tagen wirksam war, und
daß 2U-Cyano-4K,5tf-epoxy-17ö(-methylandrostan-17ß-ol-3-on ähnlich
wirksam bei Ratten in einer oralen Dosis von 500 mg/kg war.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
R Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R1 Hydroxy oder Niedrigalkanoyloxy bedeutet,
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R" Wasserstoff, Niedrigalkyl, Medrigalkenyl oder Niedrigalkinyl
bedeutet; oder R' und R" zusammen Oxo oder Äthylendioxy bedeuten,
R"1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
oder 3-Enol-niedrigalkanoat-ester derselben,
unter der Voraussetzung, daß, wenn R V/asserstoff bedeutet, R" ' (K-Methyl ist; und wenn R Methyl bedeutet, R"' Wasserstoff oder
ß-Methyl darstellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Schwangerschaftsabbruchmittel
verwendbar. Das heißt, sie unterbrechen die Schwangerschaft bzw. Trächtigkeit bei Verabreichung an schwangere bzw.
trächtige weibliche Säuger, wodurch eine Entfernung des Fötus oder der Föti verursacht wird.
Man kann die Verbindungen der Formel I aus Verbindungen ..der
Formel
Il I
...II
worin R, R1, R" und R"1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen '
besitzen, herstellen, indem man die 4,5-Doppelbindung mit Wasserstoffperoxyd
oder einer Persäure epoxydiert und den Isoxazolring mit einer Base unter Bildung des Cyanoketons spaltet, wobei
die Reaktionen in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.
Findet die Epoxydationsstufe zuerst statt, so besitzen die Verbindungen,
die aus dieser Stufe resultieren, die Formel
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HC.
...III
Die Verbindungen der Formel III, worin
E, R" und E"1 wie in Formel I definiert sind, worin E1 Hydroxy
bedeutet, und auch 4-Methylandrosta-2,4-dieno-/2,3-d7-isoxazol-17-on,
4-Methyl-3,17-dioxoandrost-4-en-2&-carbonitril, 6*-Methylandrost-4-eno-/2",3-d7-isoxazol-17ß-ol
und 4-Hethyl-17o(-pregna-2,4-dien-20~ino-/2,3-d7-isoxanol-17-ol,
sind neu.
In den äie Schwangerschaft abbrechenden Zusammensetzungen wird
eine-hinsichtlich des Abbruchs wirksame Menge einer Verbindung
der Formel I, die in einen für die orale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Träger eingearbeitet ist, verwendet.
Zum Schwangerschaftsabbruch bei einem weiblichen Säuger verabreicht
man an diesen Säuger oral im Anschluß an die Einnistung eines befruchteten Eis bei diesem Säuger eine hinsichtlich des Abbruchs
wirksame Menge einer Verbindung der Formel I.
Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise in einer täglichen
Dosis zwischen 25 und 500 mg/kg Körpergewicht während eines
Zeitraums zwischen einem und fünf Tagen und vorzugsweise während eines Zeitraums von zumindest ca. 8 Tagen nach der Befruchtung
verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus einer bekannten
Klasse an Steroidverbindungen der Formel
Klasse an Steroidverbindungen der Formel
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3i„..R"
hergestellt. Man läßt eine Verbindung der Formel IV mit einem
Niedrigalkylformiat in Anwesenheit einer Base reagieren, wodurch
eine Hydroxymethylengruppe (GHCH=) in der 2-Stellung des Steroidkerns
eingebracht wird. Das erhaltene Hydroxymethylenderivat
wird dann mit Hydroxylamin, vorzugsweise in einem sauren, wäßrigen Medium umgesetzt, um eine Verbindung der Formel II zu
ergeben. J
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel II in Verbindungen der Formel I erfordert das Einführen eines Epoxyds in der 4-,5-Stellung
und die Spaltung des Isoxazolrings. Die beiden Reaktionen können in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden, obgleich es
bevorzugt ist, daß die Ringöffnung als letzte Stufe stattfindet. Die öffnung des Isoxazolrings zu einem Cyanoketon wird in basischem
Medium bei Raumtemperatur, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel mit einer starken Base, wie Natriummethylat oder
einem anderen Alkalimetallalkoholat oder einem Alkalimetallhydroxyd, wie Kaliumhydroxyd, bewirkt. Das Einbringen des Epoxyds wird
bewirkt durch Behandlung der 4-,5-ungesättigten Verbindung mit
einer Peroxydverbindung, z.B. Wasserstoffperoxyd; Alkalihydroperoxyden,
wie tert.-Butylhydroperoxyd; und Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure,
p-Nitroperbenzoesäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, Permaleinsäure, Perphthalsäure und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel I1 worin R' Niedrigalkanoyloxy ist,
und die 3-Enol-niedrigalkanoatester werden durch übliche Veresterungsreaktionen
hergestellt, wie durch Behandlung des ge-
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eigneten Säurehalogenids oder Säureanhydrids. Die Enolester
werden im allgemeinen rascher gebildet und rascher gespalten als die 17-Ester, insbesondere wenn R" eine andere Bedeutung als
Wasserstoff besitzt. Daher können die Estergruppen selektiv eingebracht und entfernt werden. Die Niedrigalkanoyloxygruppen besitzen
vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und schließen somit Gruppen ein, wie Formyloxy, Acetoxy, Propionylcxy, Butyryloxy,
Isobμtyryloxy, Hexanoyloxy und dergleichen.
Bedeutet E" in den Verbindungen der Formeln I1 II oder III
Niedrigalkyl, Niedrigalkinyl und Niedrigalkenyl, so können die
Gruppen 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzen, und somit Gruppen umfassen,
wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Äthinyl, 1-Propinyl,
2-Propinyl, Vinyl, Allyl und 1-Propenyl.
Die endokrinologische Bewertung der Verbindungen der Formel I und bestimmter Spezies der Zwischenprodukte der Formeln II und III
hat ergeben, daß·diese beim Abbruch der Schwangerschaft bei weiblichen
Säugern nach oraler Verabreichung im Anschluß an die Empfängnis wirksam sind. Die Abbruchsaktivität wurde bei weiblichen
Sprague-Dawley-Ratten wie folgt ermittelt. Es wurden Vaginalabstriche entnommen und hinsichtlich der Anwesenheit von
Spermien im Anschluß an die nächtliche Paarung untersucht. Der Tag, an dem Spermien gefunden wurden, wurde als Tag 1 der Trächtigkeit
bezeichnet. Die Testverbindung wurde oral in einer einzigen Dosis am Tag 10 der Trächtigkeit mit variierenden Dosishöhen
an verschiedene Gruppen der Ratten verabreicht. Am 15. Tag
nach der Befruchtung wurden die Ratten mit einer Überdosis an
Natriumpentobarbital getötet und es wurden die Uterusimplantationsstellen
gezählt. Jede Implantationsstelle wurde als sich entwickelnder Fötus, als toter Fötus oder als Resorptionsstelle bewertet.
Die minimale effektive Dosis in 100 % der Tiere (MED^00)
wurde anschließend bestimmt.
Eine Form einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung umfaßt eine hinsichtlich des Abbruchs wirksame Menge einer Verbindung der
Formel I1 die in einen inerten pharmazeutischen Träger eingebracht
ist. Diese Zusammensetzung wird hergestellt, indem man sie
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in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger, z.B.
wäßrigem Alkohol, Glykol, einer Baumwollsamenöllösung oder einer Öl-Wasser-Emulsion, einer Tragantsuspension oder dergleichen,
löst oder suspendiert, oder indem man sie in.eine Einheitsdosisform
als Tabletten oder Kapseln, entweder allein oder in Kombination mit herkömmlichen Adjuvantien, z.B. Calciumcarbonat,
Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Gummi arabicum und dergleichen,
einbringt. Beispiele für Kapselmischformuliex'ungen sind die folgenden:
Stärke | mg/Kapsel | mg/Kapsel | |
Verbindung I (Strahlmühlen- | Lactose | 100 | 200 |
zerkleinert) | Talk | ||
Magnesiumstearat | 62 | 76,6 | |
Nettogewicht | 62 | 76,6 | |
5 | 5 | ||
1 | 1.8 | ||
230 | 360 |
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung eingehender.
a) 17ß-Hydroxy-17-iaethyl-4- (phenylthiomethyl )-androst-4—en-3-on
Man erhitzte eine Mischung von 904 g (3 Mol) 17K-Hydroxy-17-methyl-androst-4-en-3-on,
650 ml (6,3 Mol) Thiophenol, 560 ml
38 %-igem Formaldehyd, 680 ml Triäthylamin und 1,7 1 absolutem
Äthanol 55 Stdn. zum Rückfluß und kühlte dann auf Raumtemperatur ab. Die hellbraune Lösung wurde in 16 1 0,5N wäßrigem Kaliumhydroxyd
abgeschreckt und 20 Min. gerührt, bis sich eine gleichmäßig dispergierte Suspension gebildet hatte. Das Produkt wurde
durch Filtrieren gesammelt, wobei man ein grobes Filterpapier verwendete, und der Filterkuchen wurde mit fünfmal 1,5 1 Wasser
gewaschen. Der Feststoff wurde in 4 1 Wasser aufgeschlämmt, auf
einem Trichter abgetrennt und wiederum sorgfältig mit Wasser ge-
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waschen, "bis das Filtrat neutral war. Um den Thiophenelgeruch des
Filterkuchens zu vermindern, wurde fünfmal mit 100 ml η-Hexan gewaschen und dann im Vakuum "bei 400C getrocknet. Die Umkristallisation
des rohen Materials aus 6,5 1 absolutem Alkohol, das Waschen mit Alkohol und Trocknen bei 30 bis 500C im Vakuum ergab
3 Produktfraktionen, 762 g (F = 133-1380C), 14-1 g (F = 121-128°C)
und 41 g (P = 123-13O0C). Die Reinheit der 2. und 3. Fraktion
war unter Zugrundelegung der dünnschichtchromatographischen Analyse identisch mit derjenigen der ersten Fraktion. Es wurden daher
sämtliche Fraktionen zu einer Gesamtausbeute von 979 S (75 %) 17ß-Hydroxy-17-Methyl-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on
vereinigt.
b) 17ß-Hydroxy-4,17-dimethylandrost-4-en-3-on
Man brachte in einen 22 1 Dreihalskplben, der mit einem wirksamen
Rührer, einem Stickstoffeinlaßrohr, einem Tropftrichter und einem
Rückflußkühler ausgestattet war, 1,8 1 Raney-Nickel-Wasserschlamm
(W. Grace Co., Nr. 42000) ein. Man wandte einen langsamen Stickstoffstrom an und wusch den Katalysator sorgfältig mit dreimal
4 1 Wasser und anschließend mit viermal 4 1 Aceton. Nach dem letzten Waschen mit Aceton wurde der Katalysator in 9 1 frischem
Aceton suspendiert und man gab -eine warme Lösung (ca. 40 C) von
520 g 17ß-Hydroxy~17-methyl-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on
in 3 1 Aceton aus einem Tropftrichter "unter gutem Rühren
während 10 Min. zu. Man brachte die Temperatur -vorsichtig auf Rückflußtemperatur und setzte das milde Rückflußkochen 5 Stdn.
fort. Man rührte über Nacht ohne Wärmeanwendung und ließ dann das Raney-Nickel ca. 2 Stdn. absetzen. Die überstehende Flüssigkeit
wurde durch Absaugen entfernt und der Katalysator viermal mit 4 1 Aceton gewaschen. Die vereinigte Hauptfraktion und die Waschwasser
wurden durch eine Filterhilfe filtriert und auf ein Gesamtvolumen von ca. 1 1 eingeengt. Die erhaltene dicke Aufschlämmung wurde
abgekühlt, filtriert und der Filterkuchen mit zweimal 50 ml kaltem
Aceton und dann mit dreimal 200 ml η-Hexan gewaschen. Nach dem Trocknen des Produkts bei 600C im Vakuum wog es 316 g und schmolz
bei 141-144°C, wobei man eine Ausbeute von 82 % an 17ß-Hydroxy-4,17-dimethylandrost-4-en-3-on
erhielt.
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c) 17ß-Hydrox7^-2-hydro^^ymethylen-4,'17-diiaeth.ylandi'ogt—ü—er.-g-on
Man rührte eine klare Lösung von 620 g (1,95 Mol) 17ß-Eydroxy-4,17-dimethylandrost-4-en-3-on
in 5i5 1 trockenem Tetrahydrofuran
und 12 ml Methanol bei Raumtemperatur unter Stickstoff und gab 280 g (5 Mol) Matriummethylat auf einmal,zu. Sobald sich
eine gleichmäßige Suspension gebildet hatte, brachte man 610 ml (10 Mol) Methylformiat aus einem Tropftrichter im Verlauf von
1,5 Stdn. ein. Die Temperatur wurde durch zwischenzeitliches Kühlen auf 20-25°C gehalten. Man rührte v/eitere 20 Stdn. Die
rötlichbraune Mischung wurde mit 720 ml destilliertem V/asser verdünnt
und im Vakuum auf ein Volumen von ca. 2,5 1 eingeengt. Der Rückstand wurde in 4,5 1 Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt,
durch eine Filterhilfeschicht filtriert und in ein von einem Eisbad
umgebenes 12 1 Batterieglas eingebracht. Die Mischung wurde auf 80C abgekühlt und es wurden 800 ml 611 HGl tropfenweise unter
wirksamem Rühren zugegeben, bis sich der pH auf ca. 3 erniedrigt hatte. Die Ansäuerung war nach 2,5 Stdn. beendet, wobei die erhalteno
dicke Suspension weitere 1,5 Stdn. bei 5°C gerührt und danach filtriert wurde. Sorgfältiges Waschen mit Wasser (viermal
100 ml) und Trocknen bei 600G im Vakuum ergab 641 g (98 %)
17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-4,17-dimethylandrost-4-en-3-on in
Form eines hellgelben Produkts,· i1 = 182-1880C.
d) 4,17~Dimethylandrosta-2,4-dieno-/2*,3-d7-isoxazol-17ß-ol
/II; R und R" sind CH3, R1 ist OH, R1" ist H/
Man rührte eine Mischung von 746 g (2,17 Mol) 17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-4,17-dimethylandrost-4-en-3-on
und 6,5 1 Eisessig kräftig und fügte eine 165 g (2,4 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid
und 335 g (2,46 Mol) Natriumacetattrihydrat in 1 1 Wasser
enthaltende Lösung auf einmal zu. Man rührte weitere 6 Stdn. bei Raumtemperatur. Man gab im Verlauf von ca. 15 Min. zu der erhaltenen
Suspension insgesamt 4,5 1 V/asser zu, rührte die Mischung weitere 15 Min. und filtrierte das feste Material ab. Der Peststoff
wurde mit viermal 250 ml Wasser und einmal 250 ml n-Hexan
gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 500C getrocknet, um 695 S
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rohes Produkt, F = 170--1780C, zu ergeben. Der gesamte Ansatz
wurde durch Lösen in 7 1 absolutem Alkohol und 250 ml Methanol
und anschließendes Abschrecken auf 5°C umkristallisiert. Man erhielt eine zweite Fraktion aus einem Volumen von ca. 355 1· Die
Filterkuchen wurden mit kaltem Alkohol und anschließend mit η-Hexan gewaschen und bei 500C im Vakuum getrocknet, um 430 g
einer ersten Fraktion, F = 189-1920C, und 107 S einer zweiten
Fraktion, F = 189-1920C, zu ergeben. Die Mutterlauge wurde im
Vakuum eingeengt und man isolierte zwei weitere Fraktionen: 6S g, F = 183-1850C, und 41 g, F= 167-177°C. Sie wurden aus 700 ml
Alkohol umkristallisiert und das weiße Produkt wurde in 150 ml Isopropyläcetat aufgeschlämmt, filtriert und bei 500C im Vakuum
getrocknet, um weitere 64 g an gutem Material zu ergeben, F = 190-1940C, die mit den beiden ersten Fraktionen zu insgesamt
6O7 g (82 °/o) 4,17-Dimethyl-androsta-2,4-dieno-/2\3--d7-isoxazol-17ß-ol
vereinigt wurden.
e) 4tt, 5c<-Epoxy-4,17-dimethylaridrost-2-eno-/2,3-d7-isoxazol-17i?-ol
/III; E und E" sind CH5, E1 ist OH, E"1 ist Bj
Man löste 537 g ('1,57 Mol) 4,17-Dimethylandrosta-2,4-dieno-/2",3-d7-isoxazol-17ß-ol
in 4 1 Methylenchlorid und entfärbte die Lösung mit Aktivkohle. Das Filtrat wurde in einen 22 1 Dreihalskolben
eingebracht, mit weiteren 3 1 Methylendichlorid verdünnt und auf 3°C abgekühlt. Im Verlauf von 40 Min. wurden anteilweise
375 g (1»75 Mol) 80 %-ige m-Chlorperbenzoesäure unter wirksamem
Eühren zugegeben, während die Temperatur unterhalb 5°C gehalten wurde. Man rührte die Mischung 6 Stdn. in einem Eisbad und dann
über Facht bei Eaumtemperatur. Die Mischung wurde auf 5°C abgekühlt und man zersetzte überschüssige m-Chlorperbenzoesäure durch
Zugabe einer wäßrigen Natriumsulfatlösung (50 g Na2SO, in 2 1
Wasser). Die Zweiphasenmischung wurde 5 Min. gerührt, zur Entfernung von fester m-Chlorperbenzoesäure abfiltriert und der
Filterkuchen mit 5OO ml Methylendichlorid gewaschen. Die vereinigten
Filtrate wurden mit Natriumbicarbonatlösung bis zur Neutralität behandelt. Die organische Schicht wurde mit 2 1 Wasser und
anschließend mit 2 1 Salzlösung gewaschen. Die vereinigten wäßri-
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gen Schichten wurden erneut einmal mit 1 1 Methylendichlorid reextrahiert
und der Extrakt wurde mit dem organischen Hauptanteil vereint. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
mit Aktivkohle entfärbt, auf ein Gesamtvolumen von 3 eingeengt und auf 1'O0C abgekühlt. Das Produkt wurde filtriert,
mit zweimal 50 ml kaltem Isopropylalkohol und dreimal 100 ml
η-Hexan gewaschen und danach bei 600C im Vakuum unter Erzielung
,von 331 g (Fraktion A), F = 221-224-0C; getrocknet.
Aus dem Filtrat wurden weitere Fraktionen durch Einengen und Abkühlen
isoliert:
B. 98 g, F = 215-217°C,
C. 16 g, F = 187-1920C,
D. 15 g, *" = 185-192°C.
Die Fraktion B wurde aus 330 ml Dimethylformamid unter Erzielung
von 94 g gutem Material, F = 235-239°C, (Fraktion E) kristallisiert.
Die Fraktionen C und D wurden zu dem Filtrat zugegeben und die Mischung wurde bis zur Erzielung einer klaren Lösung erhitzt.
Durch Abkühlen der Lösung wurden weitere 23 g Produkt (F = 225-233°C)
gewonnen, und mit den Fraktionen A und E zu einer Gesamtausbeute von 448 g (80 %) 4(X,5&-Epoxy-4,17-dimethylandrost-2-eno-
^2",3-d7-isoxazol~17ß-ol vereinigt. Man erhielt eine Probe der
Verbindung beim Umkristallisieren aus einer TetrahydrofuranÄthanol-Mischung
in Form von farblosen, verfilzten !Tadeln, F = 244-252°C; /κγψ = +67,7° (1 % in Chloroform).
f ) 4k, 5K-Epoxy-17ß-hydroxy-4,17-dimethyl-3-oxoandrostan-2&(.-carbonitril
£L\ R und R" sind CH7, E1 ist OH, R1" ist H7
Man brachte in einen 12 1 Dreihalskolben 7 1 trockenes Tetrahydrofuran
und 425 S (1,2 Mol) 4<*,5o(-Epoxy-4,17-dimethyl-androst-2-eno-/5,3-d7-isoxazol-17ß-ol
ein. Die Mischung wurde heftig gerührt und man gab 128 g (2,4 Mol) Natriummethylat anteilweise
unter einem kontinuierlichen Stickstoffstrom zu. Man setzte das Rühren bei Raumtemperatur weitere 2 Stdn. fort und schreckte die
Suspension danach in 26 1 kaltem Wasser und 210 ml konzentrierter
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Salzsäure ab. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit dreimal 200 nl
Wasser gewaschen, in 6 1 Wasser aufgeschlämmt, filtriert, mit
dreimal 100 ml Wasser gewaschen und bei 35°C 3 Tage im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Produkt, das noch etwas Wasser enthielt,
schmolz bei 166-167°C und wurde gepulvert und erneut 24 Stdn. bei 55°C getrocknet. Man erhielt insgesamt 409 g (96 %) 4tx,5^-Epcxy-17ß-iiydroxy—^,ly-dimethyl-^-oxoandrostan-SöL-carbonitril,
i1 = 172-'17'40C. Sine Probe der Verbindung besaß nach dem Umkristallisieren
aus heißem Dimethylformamid durch Zugabe von Wasser und Trocknen bei 800C einen Έ = 178-1800C; β^ψ = +67,4° (1% in
Pyridin).
4bl,5^-Epoxy-17ß-hydroxy-4,17-dimethyl-3-oxoandrostan-2(A-caj?bonitril
war be.i oraler Verabreichung als Suspension in 1 %-igem wäßrigem Tragant an Hatten am Tag 10 der Trächtigkeit als Abbruchmittel
bei einer einzigen Dosis von 48 mg/kg völlig aktiv; MED^00 = 48 mg/kg. Es war sechsmal so aktiv wie sein niedrigeres
Homologes &öi,5&-Epoxy-17ß-hydroxy-17-methyl-3-oxoandrostan-2cicarbonitril,
das eine MED^00 = 300 mg/kg besaß.
, 5o(.-Epoxy-17ß-hydroxy-4,17-dimethyl-3-oxoandrostan-2^-c arbonitril
erwies sich auch als Abbruchmittel bei Rhesusaffen aktiv. Bei einer oralen Verabreichung an eine Gruppe von 8 Affen, beginnend
ca. am Tag 50 der Trächtigkeit (Ende des ersten Trimesters),
in einer täglichen Dosis von 50 mg/AYfe während 5 Tagen
erlitten sämtliche 8 Affen einen Abgang. Die Verbindung beendigte auch die Trächtigkeit bei sämtlichen einer Gruppe von 7 Affen bei
einer Dosis von 100 mg/Affe/Tag bei einer Verabreichung an 5 Tagen, beginnend etwa mit dem Tag 26 der Trächtigkeit.
4 ^1 5x.-Epoxy-3117ß-d.ihydroxy-4,17-dimethylandrost-2-en-2-carbonitril-3-acetat und 4y,5o(-Epoxy-3,173-dihydroxy-4,17-dimethyl·-
androst-2-en-2-carbonitril-3,17-diacetat
Man hielt eine Mischung von 6,02 g (0,0168 Mol) 4x,5o(-Epoxy-17ßhydroxy-4,17-dimethyl-3-oxoandrostan-2C(-carbonitril
(Beispiel 1,
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Teil f), 20 jal Essxgsäureanhydrid und 25 ml Pyridin 2 Tage bei
Raumtemperatur. Man engte die Beaktionsmischung im Vakuum ein, umsämtliche
flüchtigen Bestandteile zu entfernen, und Chromatograph!
er te den Rückstand an einer Kolonne mit 300 g Silicagel in
Pent an. Das Material wurde nil; Benzol auf die Kolonne aufgebracht
und nacheinander mit den folgenden Lösungsmittelreihen eluiert: 100 % Pentan, 2,5 % Äther in Fentan, 10 % Äther in
Fentan, 10 % Äther und 10 J/>
KethylendiChlorid in Pentan, 15 %
Äther und 10 % Methylendichlorid in Pentan, 20 % Äther und 10 % Methylendichlorid in Pentan, 25 % Äther und 10 % Methylendichlorid
in Pentan, 100 % Äther und 100 % Aceton.
Das Material, das mit 100 % Äther ausgebracht wurde, wurde aus
Acetonitril umkristallisiert und ergab 3,98 g 4-ot,5«*-Epoxy-3»17ßdihydroxy-4,17-dimethylandrost-2-en-2-carbonitril-3-acetat
in Form von farblosen Nadeln, F = 207-2090C; Μ/ψ = +57,7° (1. %
in Chloroform).
Das verbliebene, aus dem Chromatogramm eluierte Material wurde mit Essxgsaureanhydrid in Pyridin reacetyliert, wobei man die
Mischung a.uf dem Dampfbad erhitzte. Das hieraus isolierte Produkt wurde kristallisiert aus und/oder aufgeschlämmt mit Äther,
Methylendichlorid-Acetonitril, Isopropylalkohol und Dimethylformamid und schließlich aus Dioxan umkristallisiert, um 2,04 g
, 5o(-Epoxy-3,17ß-dihydroxy-4,17-dimethylandrost-2-en-2-carbo-
nitril-3,17-diacetat in Form von farblosen Radeln, F = 261-2640C;
/ä[7ip = +53,6° (1 %in Chloroform) zu ergeben.
Weiterhin kann unter milden alkalischen Bedingungen, z.B. mit Alkalimetallcarbonat, bei Raumtemperatur das
3,17-Diacetat selektiv unter Erzielung von 4V, 5*(-Epoxy-17ßhydroxy-4,17-dimethyl-3-oxoandrostan-20(-carbonitril-17-acetat
hydrolysiert werden.
a) 2-Hydroxyiaethylen-17ß-hydroxy-4-methylandröst-4-en-?-on wurde
aus 32,28 g 17ß-Hydroxy-4-methylandrost-4-en-3-on und 32 ml
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Methylformiat nach, einem dem Beispiel 1, Teil c) analogen Verfahren
hergestellt, wobei jedoch. Natriurahydrid (15 Si 50 %) anstelle
von Fatriilmmethylat verwendet wurde. Die 20 g des erhaltenen
Produkts wurden direkt "bei der nächsten Reaktion verwendet.
b) 4-Methylandix)sta-2,4-dieno-/2",3-d7-isoxazol-17ß-ol /Il; R ist
CH5, R1 ist OH, R" und R"1 sind H/ wurde hergestellt aus 20 g
2-Hydroxymethylen~17ß-hydroxy-4·-methylandrost-A—en^-on, 4,3 g
Hydroxylaminhydrochlorid und 5 S Natriuraacetat in Äthanol gemäß
dem Verfahren von Beispiel 1, Teil d) und in 75 %-iger Ausbeute,
F = 176-1790C,. nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhalten.
c) 4(y,5^-Epoxy-4-methylandrost-2-eno-/2,3-d7-isoxazol-17ß-ol
/III; R ist GH3, R1 ist OH, R" und R"1 sind H/ wurde aus 32,75 g
4-Methylandrosta-2,4-dieno-/2,3-d7-isoxazol-17ß-ol und 21 g
85 %-iger m-Chlorperbenzoesäure in 500 ml Methylendichlorid gemäß
dem Verfahren von Beispiel 1, Teil e), hergestellt und man erhielt 13,91 g Produkt, F = 220-2260C, umkristallisiert aus einer Äthylacetat-Äthanol-Mischung;
/§Vp = +92,5° (1 % in Chloroform).
Man fand, daß 4-cx,5**-Epoxy-4~methylandrost-2-eno-/2,3-d7-isoxazol-17ß-ol
eine MED.qq = 5OO mg/kg aufwies, wenn es an Ratten hinsichtlich
seiner Abbruchsaktivität bei oraler Verabreichung am Tag 10 der Trächtigkeit untersucht wurde.
d) 4c/,5^-Epoxy-17ß-hydroxy-4-methyl-3-oy:oandrostan-2c<-carbonitril
/I; R ist CH5,, R1 ist OH, R" und R"1 sind E/ wurde aus 11,0 g
40(, 5c*-Epoxy-4~methylandrost-2-eno-/2", 3-d/-isoxazol-17ß--ol und
2,26 g Natriummethylat gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil f)
hergestellt, und man erhielt 10,62 g Produkt, F = 192-193°C, wenn
man zuerst aus einer Äthylacetat-Aceton-Mischung und dann aus einer Athanol-Athylacetat-Mischung umkristallisierte; /&7π =
-13,4° (1 % in Chloroform).
, 5^-Epoxy-i 7ß-hydroxy-4-methyl-3-oxoandrostan-2ö(-carbonitril
war bei oraler Verabreichung an Ratten am Tag 10 der Trächtigkeit als Abbruchmittel bei einer einzigen Dosis von 125 mg/kg (MED
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vollständig wirksam. Es war fünfmal so aktiv wie sei,n niedrigeres
Homologes 4öt, 5(jt-Epoxy-17ß-hydroxy-3-oxoandrostan-2üC-carbonitril,
das eine MED^00 = 500 mg/kg besaß.
a) 4-Methylandrosta-2,4-dieno-/2,3-d7-isoxazol-17-on
/Il; R ist CH3, E1 'und E" zusammen sind 0, E"1 ist Bj
Man gab zu einer gerührten Suspension von 52,0 g Pyridiniumchlorchromat
in 1000 ml Methylendichlorid eine Lösung von 61,2 g 4-Methylandrosta-2,4-dieno~/2\3-d7-isoxazol-17ß-ol (Beispiel 3b)
in 1000 ml Methylendichlorid. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt, mit weiteren 25,0 g Pyridiniumchlor-'chromat
versetzt und die Mischung ca. weitere 16 Stdn. gerührt. Die erhaltene Suspension wurde durch ein Aluminiumoxydpolster
filtriert und das Filtrat mit 2N-Salzsäure, mit Wasser und mit
verdünntem wäßrigem Fatriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und das Filtrat eingeengt,bis sich kristallines Material
abschied. Das Produkt wurde in vier Fraktionen von insgesamt 51»2 g erhalten. Die Fraktionen mit der geringsten Menge an
polaren Verunreinigungen, bestimmt durch Dünnschiehtchroiaatographie,
wurde aus Essigsäure umkristallisiert, um 11,9 g 4-Methyländrosta-2,4-dieno~/2\3-d7-isoxazol-17-on
in Form eines blaßgelben Pulvers, F = 236-2380G, zu ergeben.
b) 4^,5^-Epoxy-4-methylandrost-2-eno-/2,3-d7-isoxazol-17-on
/III; R ist CH,, R1 und R" sind zusammen 0, R"1 ist H/ wurde aus
17*35 g ^-Methylandrosta^j^-dieno-ZS^-dZ-isoxazol-^-on und
12,5 g m-Chlorperbenzoesäure in 500 ml Methylendichlorid gemäß
dem Verfahren von Beispiel 1, Teil e), hergestellt, und man erhielt 7 g Produkt, F = 249-2510C; /$7ψ = +135° (1 % in Chloroform)
.
4(y,5tf-Epoxy-4-methylandrost-2-eno-/2\3-d7-isoxazol-17-on war bei
oraler Verabreichung an Ratten am Tag 10 der Trächtigkeit teil-
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weise als Abbruchmittel bei einer einzigen ,Dosis von 500 mg/kg
xvirksam.
c) 4#,5tt-Epoxy-4-i:iethyl-3,17-aioxoandrostan-2c<,-carbonitril
/I; R ist CH,, R1 und R" sind zusammen 0, R"' ist H7 wurde aus
15,3 g 4«,5K-Epoxy-4~methylandrost-2-eno-/2",3-d7-isoxazol~17-on
und 4,4 g ITatriummethylat gemäß dem Verfahren von Beispiel 1,
Teil f), hergestellt, und man erhielt 8,5 g Produkt, F= 235-237
C,nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril; /δ<7·η - +41,0°
(1 % in Chloroform).
4bi,5K-Epoxy-4-methyl-3,17-dioxoandrostan-2i>C-carbonitril war
oraler Verabreichung an Ratten am Tag 10 der Trächtigkeit als Abbruchmittel bei einer einzigen Dosis von 500 mg/kg teilweise
wirksam. ■ ·
4-Methyl-3,17-d.ioxoandront-4-en-2X-carbonitril wurde hergestellt
aus 25,5 g 4-Methylandrosta-2,4-dieno-/2,3-d7-isoxazol-17-on
(Beispiel 4, Teil a) und 7»55 g Batriummethylat gemäß dem Verfahren
von Beispiel 1, Teil f), und man erhielt 11,5 S Produkt,
2
Λ-2.Λ00 (1 % in Chloroform).
Λ-2.Λ00 (1 % in Chloroform).
TP = 202-205°C, wenn man aus Acetonitril umkristallisierte; /§U~j^z
Durch Behandlung von 4-Methyl-3,17-d.ioxoandrost-4-en-2M-carbonitril
mit m-Chlorperbenzoesäure gemäß dem Verfahren von Beispiel
1, Teil e), wird 4&t,5<K-Epoxy-4-methyl-3,17-dio:coandrostan
20i,-carbonitril, die Verbindung von Beispiel 4 c, erhalten.
a) 4-Methyl-17<17-(1,2-äthylendioxy)-androsta-2,4-dieno-/2,3-d7-isoxazol
/Il; R ist CH,, R1 und R" sind zusammen -OCH2CH2O-, R"' ist ψ
Man erhitzte eine Mischung von 39»2 g 4-Methylandrosta-2,4-dieno
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^2,3-d7-isoxazol-17-on (Beispiel 4, Teil a), I50 ml Äthylenglykol
und 1,5 S p-Toluolsulfonsäure in 800 ml Benzol unter einen
Wasserabscheider ca. 24 Stan, zum Rückfluß. Die Reaktion sin is Chung
wurde zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt und der Rückstand in einer Mischung von Äther und Methylendichlorid aufgenommen,
und mit verdünnter Natriumhydroxydlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äthanol, das wenige Tropfen Pyridin enthielt, umkristallisiert,
um 30,16 g 4-Methyl-17,17-(1,2-äthylendioxy)-androsta-2,4-dieno-/2,3-d7-isoxazol,
Έ = 173-175°C, zu ergeben.
b) 4tt,,5ti.-Peroxy-4-methyl-17,17-(1,2-äthylendioxy)-androst-2-en-/2",3-d7-isoxazol
/III; R. ist CH7, R1 und R" sind zusammen
-OCH2CH2O-, R1" ist H/ wurde aus 28,82 g 4-Methyl-17,17-(1 ,2-äthylendioxy)-androsta-2,4-dieno-/2*,3-d7-isoxazol
und 16,3 g m-ChlorperbenzOesäure in 500 ml Methylendichlorid, das 1 ml
Pyridin enthielt, gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil e), hergestellt und man erhielt 25,90 g Produkt, F = 205-2110C
c) 4fr,5tt-Epoxy-4-methyl-17,17-(1,2-äthylendioxy)-3-oxo-2^-carbonitril
/1\ R ist CH5, R1 und R" sind zusammen -OCH2CH2O-, R"1 ist
Η/ wurde aus 25,9 g 4^,5^-Epoxy-4-methyl-17,17-(1,2-äthylendioxy)-androst-2-eno-/2*,3-d7~isoxazol
und 7»1 g Natriummethyl at gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil f), hergestellt und man erhielt
24,47 g Produkt, F = 2O5-2O7°C, wenn man aus Acetonitril
umkristallisierte; /£'7jp = -46,4° (1 % in Chloroform).
, 5<*-Epoxy-4-methyl-17,17- (1,2-äthylendioxy)-3-oxo-2K-carbonitril
war bei oraler Verabreichung an Ratten am Tag 10 der Trächtigkeit vollständig als Abbruchmittel bei einer einzigen
Dosis von 250 mg/kg (MED^00) wirksam.
Beispiel 7
a) 2-H
a) 2-H
3-on wurde aus 65,9 g 17-Hydroxy-4-methyl-17^-piiegn-4-en-20-in
3-on /F = 1,98-2020C; /Ü7^ = +60,2° (1 % in Chloroform)7 und
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64 ml Methylformiat nach, einem dem Verfahren von Beispiel 1 c
analogen Verfahren hergestellt, wobei man jedoch 19»6 g Eatrium-·
hydrid anstelle von Natriummethylat verwendete. Man erhielt eine Rohausbeute von mehr als 90 %.
b) 4-Methyl-17tt-preKna-2^-dien-20-ino-/2Vj-d7-isoxazol-17-ol
/II; R ist CH^, R1 ist OH, R" ist C^CH, R"1 ist H/ wurde aus
3,5g 2-Hydroxymethylen-17-hydroxy-4-methyl-17<<-pregn-4-en-20-in-3-on,
0,75 S HydroxylaminhydrochJ orid, 1,3 g Matriumacetat
und 50 ml 80 %-iger Essigsäure durch einstündiges Erhitzen auf
1000C hergestellt. Man erhielt 1,5 g Produkt in Form von blaßgelben Kristallen, F = 238-243°C, nach dem Umkristallisieren aus
einer Äthanol-Methylendichloridmischung; /«/π = +0,19° (1 % in
Chloroform).
c) 4tf, 5«C-Epoxy-4-methyl-17tf~pi"egn-2-en-20-ino-/2,3-d7-isoxazol-17-01
/III; R ist CH3, R' ist OH, R" ist C=CH, R1" ist H/ wurde
aus 41,7 g 4-Methyl-17tf-pregna-2,4-dien-20-ino-/2\3-d7-isoxazol-I7-0I
und 21,6 g m-Chlorperbenzoesäure in 1000 ml Methylendichlorid
gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil e) hergestellt und man erhielt ca. 35 g Produkt, kristallisiert aus einer
Methylendichlorid-Äthylacetat-Mischung. Eine aus einer Äthylacetat-Methanol-Mischung
kristallisierte Probe besaß einen F = 245-247°C.
d) 4^,5^-Epoxy-17-hydroxy-4-methyl-3-oxo-17C(-prep;n-20-in-2t<-carbonitril
/I; R ist CH3, R' ist OH, R" ist C=CH, R"1 ist H/
wurde aus 25 g 4&,5H-Epoxy-4-methyl-17&<-pregn-2-en-20-ino-/2",3-d7-isoxazol-17-ol
und 8,1 g Natriummethylat gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil f), hergestellt, und man erhielt
11,93 g Produkt in Form eines blaßgelben Pulvers, F = 199-2O3°C, nach dem Umkristallisieren aus einer Aceton-Äthylacetat-Mischung;
ψ = -83,0° (1 % in Chloroform).
, 5o(-Epoxy-17-hydroxy-4-methyl-3-oxo-17^-pregn-2O-in -2K-xarbonitril
war bei oraler Verabreichung an Ratten am Tag 10 der Trächtigkeit als Abbruchmittel bei einer einzigen Dosis von
200 mg/kg (MED-100) vollständig wirksam.
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y-17-hydroxy-4-methyl-3--oxo-17oi-pregn-20-en-2«-carbo
nitril
/I; R ist CH3, R' ist OH, R" ist CH=CH2, R"' ist ψ
Man gab zu einer Lösung von 14,8 g 4t{,56
methyl-3-oxo~17^-pregn-20-in-2c*.-carbonitril (Beispiel 7 d) in
200 ml Äthylacetat 1 g 10 % Palladium auf Aktivkohle-Katalysator
und hydrierte die Mischung bis eine Menge Wasserstoff absorbiert worden war, die für die partielle Reduktion der Äthinyigruppe
zu einer Vinylgruppe berechnet worden war. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und
der Rückstand aus einer Aceton-Tetrahydrofuran-Mischung kristallisiert.
Die 12 g Produkt wurden aus Dimethylforiaaniid durch Zugabe von V/asser unikristallisiert, um 10,8 g 4i^,5i(-Epoxy-17-hydroxy-4-methyl-3-oxo-1yH-pregn-20-en-2f<>-carbonitril,
Έ = 206-2080C, zu ergeben; /S7§5 = +82,1° (1 % in Pyridin).
Alternativ kann 4-6i,5^-Epoxy-17-hydroxy-4-methyl-3-oxo-17iX-pregn-20-en-2^-carbonitril
aus 17K-Vinyl-androst-4-en-17-ol-3-on (17-Vinyltestosteron) im Anschluß an die Synthesefolge von Beispiel
1 hergestellt werden.
^,5^-Epoxy-17-hydroxy-4-methyl-3-oxo-17cx:-pregn-20-en-2^-carbonitril
war bei oraler Verabreichung an Ratten am Tag 10 der Trächtigkeit als Abbruchmittel bei einer einzigen Dosis von
250 mg/kg (MED^00) vollständig wirksam.
4M,5^-Epoxy-17-hydroxy-4-methyl-3-oxo-17t<-prep:nan-2iX-carbonitril
/T; R ist CH3, R1 ist OH, R" ist CH2CH3, R1" ist H7
Man gab zu einer Lösung von 5,5 g 4tf,5c<-Epoxy-17-hydroxy-4-methyl--3-oxo-1.7K-pregn-20-in-2i>l-carbonitril
(Beispiel 7 d) in
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250 ml Tetrahydrofuran 0,5 g 10 % Palladium auf Aktivkohle-Katalysator
und hydrierte die Mischung bis eine Wasserstoff menge
absorbiert worden war, die für die vollständige Reduktion der Äthinylgruppe in eine Ithylgruppe (ca. 16 Stdn.) berechnet
worden war. Die Eeaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat
zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus wäßrigem Dimethylformamid kristallisiert, um 4,15 S 4k,5K-Epoxy-17-h.ydroxy~4-methyl-3-oxo-17^-pregnan-2K-carbonitril,
¥ = 210-2130C zu ergeben. Eine aus wäßrigem Tetrahydrofuran umkristallisierte Probe
besaß einen P = 216-217°C; /§?ψ = +77,8° (1 % in Pyridin).
Alternativ kann 4<£, 5^-Epoxy-17-h-ydroxy-4-methyl-5-oxo-17^-
pregnan-2V-carbonitril aus 17M-Ä'thyl-an.drost-4~en-17-ol-3-on
(17~A'thyltestosteron) nach der Synthesefolge von Beispiel 1 hergestellt
werden.
(-Epoxy-17-ky|iroxy-4-methyl-3-oxo-17&'-pregnan-2i>(-carbonitril
war bei oraler Verabreichung an Ratten am Tag 10 der Trächtigkeit als Abbruchmittel bei einer einzigen Dosis von 500 mg/kg
) vollständig wirksam.
Indem man das 17-Hydroxy-4-methyl-17^-pregn—il—eD-20-in-3-on
(4-Methyl-17-äthinyltestosteron)- Ausgangsmaterial in Beispiel 7»
Teil a), durch eine molaräquivanlente Menge an 4—Methyl-17-(i-propinyl)-testosteron
ersetzte, und die anschließenden Umwandlungen von Beispiel 7? Teile a) bis d), 8 und 9i durchführt,
können hergestellt werden:
4(Ks 5tt.-Epoxy-17ß-hydroxy-4~methyl-17-(1-propinyl)-3-oxoandrostan-2(*-carbonitril
/I; R ist CH,, R1 ist OH, R" ist C^CCH,, R"1 ist
4 &(,5^-Epoxy-17ß-hydroxy-4-methyl-17-(1-propenyl)-3-oxoandrostan-2<*.-carbonitril
/I; R ist CH,, R1 ist OH, R" ist CH=CHCH5,
R"1 ist H7 und
4^ 5^-Epoxy-17ß-hydroxy-17-propyl-4-methyl-3-oxoandrostan-2^-
carbonitril /I; R ist CH3, R1 ist OH, R" ist CH2CH2CH5, R"1 ist
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Indem man das 17-Hydroxy-4-inetliyl-17^-pregn-4-en-20-in-3-on
(4-Methyl-17-athiny.lt estosteron)-Ausgangsmaterial in Beispiel 75
Teil a), durch eine molaräquivalente Menge an 4—Methyl-17-(2-propinyl)-testosteron
ersetzt und die anschließenden Umwandlungen der Beispiele 7> Teile a) bis d) und 8 durchführt, kommen
hergestellt werden:
zf-V»5^-Epoxy-17ß-liydroxy-4-methyl-17-(2-propinyl)-3-oxoandrostan-2tXrcarbonitril
/I; S ist CH5, R1 ist OH, E" ist CH2C=CH, R'" ist
H7 und
4-tf, 5^!-Epoxy-17ß-hydroxy-17~allyl-4~ iaethyl-3-oxoandrostan-2i><carbonitril
/X; E ist CH3, E1 ist OH, R" ist CH2CH=CH2, R1" ist
Η/.
Die letztgenannte Verbindung kann auch aus 17fc(-Allylandrost-4~
en-17-ol-3-on (17-Allyltestosteron) unter Anwendung der Synthesefolge
von Beispiel 1 hergestellt werden.
a) 17ß-Hydroxy-2-hydroyymethylen-6»<-methylandrost-4-en-3-on
wurde hergestellt aus 286 g 17ß~Hydroxy-6c<-methylandrost-4-en-3-on
(6c<-Methyltestosteron), 4-10 ml Nethylf ormiat, 1^-0 g Natriummethylat,
M-O ml Methanol und 3 1 Tetrahydrofuran gemäß dem in
Beispiel 1, Teil c) beschriebenen Verfahren. Das in nahezu quantitativer Ausbeute als bernsteinfarbenes glasiges Material
erhaltene Produkt wurde direkt bei der nächsten Reaktion eingesetzt.
b) 6Wr-Methylandrosta-2,4-dieno-/2,3-d7-isoxazol-17ß-ol /Tl; R und
R1 sind H, R" ist OH, R" ' ist «.-CH^_7 wurde hergestellt aus 312 g
17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-6öt-methylandrost-4-en-3-on, 75 S
HydroxylaminhydroChlorid, 135 S Natriumacetattrihydrat und 3 1
Eisessig gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil d), und man erhielt
181 g Produkt, Ϊ1 = 180-183°C, nach der Kristallisation aus
Isopropylalkohol. Nach dem Umkristallisieren einer Probe aus Isopropylacetat
betrug der P = 188-1900C.
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/III; R iind R1 sind H, R" ist OH, R"' ist &-CH,_7 wurde hergestellt
aus 181 g 6&-Methylandrosta-2,4-dieno-/2,3-d7-isoxasol-17ß-ol
und 128 g m-Chlorperbenzoesäure in 2,5 1 Methylendi-Chlorid
gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil e), und man erhielt
127 S Produkt, 1 = 212-214-0C, nach dem Aufschlämmen mit
Isopropylacetat. Eine Probe besaß nach der TJmkristallisation aus Äthylacetat einen P = 220-2220G.
^öCi50^-Epoxy-60(-methylandrost-2-eno-/2,3-d7-isoxazol-17ß-ol
zeigte bei oraler Verabreichung an Ratten am Tag 10 der Trächtig keit eine Aktivität als Abbruchmittel bei einer einzigen Dosis
von 500 mg/kg.
d) 4y, ^OC-Epoxy-i 7ß-hydroxy-6K-methyl-5-oxoandrostan-2c<.-carbonitril
/Ϊ; R und R1 sind H, R" ist OH, R"1 ist C*.-CH^_7
Man kühlte eine Lösung von 44 g 85 %-igem Kaliumhydroxyd in
950 ml Wasser auf Raumtemperatur und fügte eine Suspension von 127 S 40i,5c{-Epoxy-6ö(-methylandrost-2-eno-/2,3-d7-isoxazol-17ß-ol
in 1 1 Tetrahydrofuran zu und spülte mit 300 ml Tetrahydrofuran. Die Reaktionsmischung wurde ca. 16 Stdn. gerührt und man ließ sie
3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionsmischung wurde • abfiltriert und langsam in eine eisbadgelcühlte Mischung von
250 ml konzentrierter Salzsäure und 3 1 Wasser gegossen. Das sich
abscheidende und beim Stehenlassen kristallisierende Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und in heißem Dimethylformamid
gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde filtriert, bis nahezu zur Trübung mit warmem Wasser verdünnt und in einem Eisbad
abgekühlt. Das sich abscheidende Produkt wurde gesammelt und im Vakuum bei 55°C getrocknet, um 88 g 4fc',5o(-Epoxy-17ß-hydroxy-6X.-methyl-3-oxoandrostan-2ö(.-carbonitril,
F = 246-2490C, zu ergeben.
, 5V-Epoxy-17ß-hydroxy-6«t-methyl-3-oxoandrostan-2pC-carbonitril
war bei oraler Verabreichung an Ratten am Tag"10 der Trächtigkeit als Abbruchmittel bei einer einzigen Dosis von 10 mg/kg
909826/0884
vollständig wirksam und ist fünfzigmal so aktiv wie das niedrige re Homologe, 4tt,5tf-Epoxy-17ß-hydroxy-3-oxoaiidrostan-2&<v-carbonitril,
(WED100 = 500 mg/kg).
Indem man das ^ß-Hydroxy-e^-methylandrost-^-en^-on-Ausgangsmaterial
in Beispiel 12, Teil a), durch eine molaräquivalente .
Menge an 17ß-Hydroxy-6ti,17-d.imethylandrost-4-en-3-on ersetzte
und die Umwandlungen von Beispiel 12, Teile a) bis d), durchführte,
erhielt man 4K,5^-Epoxy-17ß-hydroxy-6!X,17-dimethyl-3-oxoandrostan-2(X-carbonitril
/I; E ist H, E' ist CH,, E" ist OH, R"1 ist GE3J, P = 247-255°C.
a) 17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen—ü-,6ß-dimethylg.ndrost-Zl—en-3-on
wurde hergestellt aus 28,1 g 17ß-Hydroxy-4,6ß-dimethylandrost-4-en-3-on
/Burn et al., Tetrahedron.19, 1762 (1963)7, 24,9 g
Methylformiat und 11,4 g Natriummethylat gemäß dem Verfahren von
Beispiel 1, Teil c), und man erhielt 24,8 g festes Produkt, das direkt bei der nächsten Reaktion verwendet wurde.
b) 4,6ß-Dimethylandrosta-2,4-dieno-/5.3-d7-isoxazol-17ß-ol
/II; R ist CH3, R1 ist OH, R" ist H, S"1 ist ß-CH7_7 wurde hergestellt'
aus 20,8 g 17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-4,6ß-dimethylandrost-4-en-3-on,
4,4 g HydroxylaminhydrοChlorid, 8,2 g ITatriumacetattrihydrat
und 250 ml Essigsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil d),'und man erhielt 19»9 S Produkt in Form eines
farblosen Peststoffes.
c) 4(/,5c)i-Epoxy-4,6ß-dimethylandrost-2-eno-/2,3-d7-isoxazol.-17ß-ol
^Hl; E ist CH3, R1 ist OH, R" ist H, R"1 ist ß-CH,_7 wurde hergestellt
aus 23»2 g 4,6ß-Dimethylandrosta-2,4-dieno-/2,3-d7-isoxazol-17ß-ol
und 15,8 g m-Chlorperbenzoesäure in 320 ml
Methylendichlorid gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil e).
Das rohe Produkt wurde nach Water's LC Ir. 500 Hochdruckflüssigkeitschromatographieverfahren
chromatographiert und mit
η-Hexan, das zunehmende Mengen Ithylacetat enthielt, eluiert, um
17»4- 6 epoxydiertes Produkt zu ergeben, das direkt bei der
909826/0884
folgenden Reaktion verwendet wurde.
d) 4-frt, 5(<-.Epoxy-17ß-h;7droxy-4,eS-
carbonitril /1\ R ist CE3, E1 ist OH, R" ist H, R"1 ist B-GE7_7
wurde hergestellt aus 17*4- S ^-tf^K-Epoxy-A-^ß-dimethylandrost-2-eno-/2,3-d.7-isoxazol-17ß-ol
und 7*88 g iTatriummethylat in
400 ml Tetrahydrofuran gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 , Teil
f), und man erhielt 15,4- g Produkt, F = 231-232°C, nach der Umkristallisation
aus wäßrigem Dimethylformamid; /^7^ = -70,5
(1 % in Chloroform).
-17ß-hydroxy-z!·, 6ß-dimethyl-3-oxoandrostan-2ö(-carbo
nitril war bei oraler Verabreichung an Ratten am Tag 10 der Trächtigkeit als Abbruchmittel bei einer einzigen Dosis von
500 mg/kg (MED.QQ) vollständig wirksam.
Indem man das 17ß-Hydroxy-4,6ß-dimethylandrost-4-en-3'-on-Ausgangsmaterial
in Beispiel 13, Teil a), durch eine molaräquiva
lente Menge an 17ß-Hydroxy-4,6S,17-trimethylandrost-4-en-3-on
(Burn et al., loc. cit.) ersetzt und die Umwandlungen von Bei
spiel 13i Teile a) bis d), durchführt, kann man 4(X,5tf-Epoxy-17ß-hydroxy-4,
6ß, 17-trimethyl-3-oxoandrostan-2t>i-carbonitril
/I; R und R" sind CH^, R' ist OH, R"1 ist ß-CH, 7 herstellen.
909826/0884
Claims (1)
- Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Or. R. KoerKcj Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingr^isc-sn - Or i= Zu Ysstein jun,PATENTANWÄLTE 2 θ 5 ^ 0 9 18000 München 2 · SräuhausstraBe 4 ■ Telefon Sammel-Nr. 225341 · Telegramme Zumpat ■ Telex B 29 979Case 4600-A
14/GfPatentansprüche1.: 2c/.-Cyano-3-oxo-steroide der Formel JNC. .^worinR Wasserstoff oder Methyl "bedeutet,
R1 Hydroxy oder Niedrigalkanoyloxy bedeutet, .R" Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Niedrisalkinyl bedeutet; oder R' und R" zusammen Oxy oder Äthylendioxy bedeuten, R"' Wasserstoff oder Methyl ist,oder ein 3-Enol-niedrigalkanoatester dieser Verbindungen der Formel I,unter der Voraussetzung, daß, wenn R Wasserstoff bedeutet, R"1 Öl-Methyl ist und,
wenn R Methyl ist, R"1 Wasserstoff oder ß-Methyl bedeutet.2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, vrorin R Methyl bedeutet, R1 Hydroxy bedeutet und R"' Wasserstoff ist.3. 4K, 5U-Epoxy-17ß-hydroxy-4,, 17-dimethyl-3-oxo-androstan-2ö(-carbonitril. $098 2 6/0884nitril.5. Verfahren zur Herstellung von 2^-Cyano-3-oxo-steroiden gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel(1).einer Epoxydation der 4-,5-Doppelbindung mit Wasserstoffperoxyd oder einer Persäure und(2) einer Spaltung des Isoxazolrings mit einer Base unterzieht, um das Cyanoketon zu bilden, wobei die Reaktionen (1) und (2) in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden, um hierdurch eine entsprechende Verbindung der Formel I zu bilden, worin R1 Hydroxy bedeutet und gewünschtenfalls eine Verbindung, worin R1 Fiedrigalkanoyloxy bedeutet und/oder den 5-Enol-niedrigalkanoatester durch Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid bildet.6. Verfahren zur Herstellung von 2<X.-C3rano-3-oxo-steroiden gemäß Anspruch 1 oder 2, d a d u r. c h gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel909826/0884BAD ORIGINAL1 1O I,IIImit einer Base behandelt, um den Isoxazolring zu spalten, um hierdurch eine entsprechende Verbindung der Formel I zu "bilden, worin R1 Hydroxy "bedeutet,und gevrünsentenfalls eine Verbindung, worin R1 Niedrigalkanoyloxy "bedeutet, und/oder den 3-Enol-niedrigalkanoatester durch Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid bildet.7· Verfahren gemäß Anspruch 6 zur Herstellung von 17ß-iiydroxy-4,17-<iimethyl-3-oxoandrostan-2{)(-carbonitril, da durch gekennzeichnet, daß man als Ausgang verbindung 4tfr5*(-Epoxy-4-, 17-dimethylandrost-2-eno-/5,3-d/-isoxazol-17ß-ol verwendet.8. Verbindung der Formel IIIHC-• · · X»Il I...IIIH Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R1 Hydroxy bedeutet,909826/0884E" Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hiedrigalkenyl oder In edrigalkinyl bedeutet; oder R1 und E" zusammen Oxo oder Äthylendioxy bedeuten;R1" Wasserstoff oder Methyl ist;unter der Voraussetzung, daß, wenn R Wasserstoff ist, R"1 (Χ,-Methyl bedeutet; und,wenn R Methyl ist, R"1 Wasserstoff oder ß-Methyl bedeutet.9. 4·K, 5«.-Epoxy-4,17-dimethylandrost-2-eno-/2,3-d7-isoxazol-173-ol.10. Zusammensetzung für den Abbruch der Schwangerschaft bei weiblichen Säugern, gekennzeichnet durch eine hinsichtlich des Abbruchs wirksame Menge einer "Verbindung gemäß einen der Ansprüche 1 bis 4, die in einen für die orale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Träger eingearbeitet ist.11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 8, dad ii roh gekennzeichnet, daß man die Doppelbindung einer entsprechenden Verbindung der Formel II mit Wasserstoff pero^ryd oder einer Persäure epoxydiert.12. 4-Methylandrosta-2,zi—dieno-/2,3-d7-isoxazol-17-on. 15. 4-Methyl-3,17-dioxoandrost-4~en-2&-carbonitril.14. 6cs(-Methylandrost-4-eno-/2,3-d7-isoxazol-17ß-ol.15. 4-Methyl-17ot-pregna-2,4-dien-20-ino-/2,3-d7-isoxazol-17-ol.909826/0884
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