Verfahren zur Herstellung von 6,1' -Spirocyclopropylpregnenen mit Corticoidseitenkette
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 6,1'-Spirocyclopropyl-Verbindungen der Pregnenreihe mit der Corticoid-Seitenkette, nämlich 17a,21 Dihydroxyspiro[pregn4-en-6,1'-cyclopropa sowie deren 21-Acylate der folgenden Formel
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worin R1 Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Methoxy, X1 eine der Gruppen > CH2 oder
Variante A und B
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bedeutet, Y Wasserstoff oder Fluor darstellt, und wobei, wenn X die Methylengruppe CH2 ist, Y Wasserstoff bedeutet.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind entzündungshemmende Mittel, die sich zur Behandlung von Arthritis und ähnlichen Krankheiten, Entzündungen der Haut, des Atmungstraktes, der Knochen und inneren Organe, von Kontaktdermatitis und allergischen Reaktionen eignen.
Diese Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Tieren einschliesslich Säugetieren und Vögeln, insbesondere zur Behandlung von Menschen und wertvollen Haustieren. Sie können als Komponenten in pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden, wobei gleichzeitig Antibiotika, Germicide oder andere, wertvolle Kombinationen mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mitverwendet werden können. Bei der Herstellung von Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren kann zunächst eine 6a-(2'-Hydroxyäthyl)-Gruppe in ein Steorid eingeführt werden, dessen Seitenkette auf eine der drei folgenden, mit A, B oder C bezeichneten Weisen geschützt ist; der Schutz gemäss A wird bevorzugt.
Variante C
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In den obigen Formeln besitzen R, R1, R2, X1 und Y die obige Bedeutung;
R4 bedeutet Wasserstoff oder Alkyl, Rs einen Alkylrest, X eine der Gruppierungen > CH2, > C=O oder
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X2 eine der Gruppen > CH2 oder > C=O, das Symbol
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stellt einen Alkylendioxyrest der Formel
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dar, in welcher n die ganze Zahl 1 oder 2 darstellt und R6 Wasserstoff oder Alkyl ist; das Symbol A bedeutet einen cyclischen Aminorest. Wenn X, X1 und X2 eine CH2-Gruppe darstellen, so ist Y auf Wasserstoff beschränkt.
Unter der Bezeichnung Acyl werden Acylreste organs scher Carbonsäuren, vorzugsweise von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit 1-16 Kohlenstoffatomen verstanden. Unter der Bezeichnung Alkyl kommen Alkylreste mit 1-8 Kohlenstoffatomen in Betracht, nämlich Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Amyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und deren isomere Formen. Mit dem Ausdruck Cycloalkyl werden insbesondere Cycloalkylreste mit 3-8 Ringkohlenstoffatomen bezeichnet, wie z. B. der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylrest. Unter Aralkyl sind vorzugsweise Aralkylreste mit 7-13 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie z. B. der Benzyl-, Phenäthyl-, Phenylpropyl-, Benzhydrylrest und dergleichen.
Unter Aryl kommen Arylreste mit 6-12 Ringkohlenstoffatomen in Frage, wie der Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Naphthyl-, Diphenyl-, Halogenphenyl-, Nitrophenylrest und dergleichen. Unter heterocyclischem Ring sind vorwiegend Ringsysteme mit 4-9 Ringkohlenstoffatomen zusammengefasst, die mindestens ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom im Ring aufweisen, wie z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 3-Pyrimidyl, 3-Chinolyl, 4-Chinolyl, 2-Morpholinyl, 2-Thiomorpholinyl, 2-Pyranyl, 3-Thiophenyl, 2-Furyl, 2-Indolyl und dergleichen.
Unter cyclischen Aminoresten sind in der Regel gesättigte cyclische Aminoreste mit 5-7 Ringatomen zu verstehen, beispielsweise der Pyrrolidinorest, Alkylpyrrolidinoreste wie 2-Methylpyrrolidino, 2,2-Dimethylpyrrolidino und dergleichen, der Piperidinorest, Alkylpiperidinoreste wie 2-Methylpiperidino, 3-Methylpiperidino, 4,4-Dimethylpiperidino und dergleichen, der Piperazinorest, Alkylpiperazinoreste wie 1-Methylpiperazino, 3-Methylpiperazino, 4-Methylpiperazino und dergleichen, der Morpholinorest, Alkylmorpholinoreste wie 2-Methylmorpholino, 3-Methylmorpholino und dergleichen, der Hexamethylenimino-, Homomorpholino-, Homopiperidino-, Thiamorpholino-, Octomethyleniminorest und dergleichen.
Die Sa,6a-Epoxyde und 5ss,6ss-Epoxyde der Formeln I-A und I-C sind zum grössten Teil bekannt oder können nach bekannten Verfahren, die anschliessend beschrieben werden, hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien der Formeln I-A und I-C können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel
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in der R1, R2 und Y die vorstehende Bedeutung besitzen und X eine der Gruppen > CH2, > C=O oder
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darstellt, mit einem geeigneten Aldehyd wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Valeraldehyd und dergleichen umsetzt, in Gegenwart einer starken Säure und nach der Arbeitsweise des US-Patentes Nr. 2 888 456; man erhält dabei insbesondere das entsprechende 17,20;20,21 Bisalkylidendioxysteroid.
Zur Herstellung des entsprechenden 17,20;20,21-Bis-methylendioxysteroids wird vor allem Formaldehyd oder eine geeignete Formaldehydquelle bevorzugt.
Die so erhaltenen Bis-alkylidendioxyverbindungen können dann in 3-Stellung nach bekannten Verfahren ketalisiert werden unter Bildung der entsprechenden d 5-3-Alkylendioxyverbindungen; man setzt dabei gewöhnlich das 3-Keton mit einem Alkan-1,2-diol oder Alkan-1,3-diol wie Äthylen-, Propylen-, Trimethylen-, 1,2-Butylen-, 2,4-Pentylen-, 4-Me thyl-12-pentylen-, 6-Methyl-1,3-hexylen-, 1,2-Heptylen-, 3,4-Heptylen-, 1,2-Octylenglycol oder dergleichen um, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid oder dergleichen, und in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder dergleichen. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 200 C, vorzugsweise zwischen etwa 70 und 1200 C, durchgeführt werden.
Die benötigte Reaktionszeit ist vor allem nicht kritisch und kann zwischen 1 und 48 Stunden variiert werden, je nach der Temperatur, dem Ketalisierungsmittel und dem Katalysator.
Die so erhaltenen zl 5-3-Alkylendioxyverbindungen können dann in 5,6-Stellung mit einer Persäure wie Perbenzoesäure, Peressigsäure oder Perphthalsäure nach an sich bekannten Verfahren [Campell et al., J. Am. Chem. Soc., 80, 4717 (1958)1 peroxydiert werden, wobei die entsprechenden 5a,6a- und 5ss,6ss-Epoxyde der Formeln I-A und I-C erhalten werden. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Tetrahydrofuran, Äther, Diglyme oder dergleichen, bei Temperaturen zwischen 0 und 100" C während 1-80 Stunden. Die Bildung der Oxyde kann erfolgen, indem man die Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel bei etwa Raumtemperatur in innige Berührung bringt.
Nach beendeter Umsetzung wird zweckmässigerweise überschüssige Persäure entfernt und das gewünschte 5,6-Epoxyd in konventioneller Weise, beispielsweise durch Chromatographieren und/oder Kristallisieren, isoliert.
Variante A
Es wird ein 5a6a-Epoxy-3-alkylendioxy- 17,20 ;20,2 1-bis- alkylidendioxysteroid der Formel I-A mit einem Alkoxyacetylenmagnesiumhalogenid, vorzugsweise einem Alkoxyacetylenmagnesiumhalogenid, bei welchem der Alkylsubstituent 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und speziell bevorzugt mit Äthoxyacetylenmagnesiumbromid nach dem Verfahren des US-Patentes Nr. 3 088 946 umgesetzt, wobei man die entsprechende 6ss-Äthinyl-5a-hydroxy-Verbindung der Formel II-A erhält.
Die 6ss-Äthinyl-5a-hydroxy-Verbindung wird dann in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Essigsäure oder dergleichen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise eines wassermischbaren Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran, Aceton, eines niedrigen Alkanols, 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan, Dimethylformamid oder dergleichen hydrolysiert. Die Hydrolyse kann innerhalb eines relativ weiten Temperaturbereiches, beispielsweise zwischen 0 und 50 C oder bei höheren Temperaturen, durchgeführt werden; zweckmässigerweise arbeitet man bei Raumtemperatur, d. h. im Bereiche von 25 C oder bei schwach erhöhten Temperaturen.
Die zur Durchführung der Hydrolyse benötigte Zeit variiert gewöhnlich in Abhängigkeit von der Temperatur; Reaktionszeiten von 3 bis 8 Stunden genügen im allgemeinen im bevorzugten Temperaturbereich.
Man erhält auf diese Weise den entsprechenden 3-Oxo-6ss Essigsäurealkylester der Formel III-A. Dieser Ester wird dann insbesondere mit einem sekundären cyclischen Amin, vorzugsweise Pyrrolidin, in bekannter Weise umgesetzt, beispielsweise nach der Arbeitsweise von US-Patent Nummer 3 070 612, wobei man das entsprechende 3-Enamin (IV-A) erhält, das anschliessend mit einem Reduktionsmittel behandelt wird, unter Bildung des entsprechenden 6ss-(2' Hydroxyäthyl)-3-Enamins (falls eine 11-Oxogruppe vorhanden ist, so kann diese gleichzeitig zur 1 lss-Hydroxygruppe reduziert werden, das bei der Hydrolyse mit wässriger Säure oder Base das entsprechende 6a-(2'-Hydroxyäthyl)-Pregn4-en-3-on der Formel V liefert. Geeignete Reduktionsmittel sind vor allem Lithiumaluminiumhydrid, Kaliumborhydrid, Diboran, Diisobutylaluminiumhydrid und dergleichen.
Das bevorzugte Reduktionsmittel ist Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran, Äther-Benzol, Äther oder dergleichen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, wobei eine Reaktionszeit von 1 bis 4 Stunden im allgemeinen für die Umsetzung ausreicht.
Variante B
Es wird eine Sa,6a-Epoxy-3-alkylendioxy-17,20;20,21- bisalkylidendioxyverbindung der Formel I-A mit einem Alkoxyacetylenmagnesiumhalogenid, wie für Route A beschrieben, umgesetzt, wobei man die entsprechende 6ss-Äthinyl-5a-hydroxyverbindung der Formel II-A erhält. Diese wird sodann mit einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise einer flüssigen Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Isobuttersäure oder dergleichen, behandelt. Besonders zweckmässig ist die Behandlung mit Eisessig. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Äther, Methylenchlorid, Benzol, Toluol oder dergleichen, erfolgen, oder es kann auch die Säure als Lösungsmittel für das Steorid benützt werden.
Die Umsetzung erfolgt insbesondere bei Temperaturen zwischen 0 und 80" C, wobei etwa 25 C als Reaktionstemperatur bevorzugt wird. Die zur Beendigung der Reaktion benötigte Zeit beträgt gewöhnlich etwa 1 bis 48 Stunden, je nach der angewandten Säure und der verwendeten Temperatur. Das Produkt wird dann aus dem Reaktionsgemisch in konventioneller Weise abgesondert, beispielsweise durch Verdünnen des Reaktionsgemischs mit überschüssiger kalter wässriger Base, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, und Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Methylenchlorid, Toluol, Benzol, Skellysolve B (isomere Hexane) und dergleichen. Der Extrakt wird gewöhnlich gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel verdunstet oder abdestilliert werden kann.
Das so erhaltene Produkt wird dann mit einem Reduktionsmittel behandelt, wobei Lithiumaluminiumhydrid bevorzugt wird; die Reduktion kann nach Variante A erfolgen (Umwandlung der Verbindungen der Formel IV-A in Verbindungen der Formel V). Man erhält auf diese Weise die entsprechenden 6ss- (2' -Hydroxyäthyl) -5a-hydroxy-3 -alky- lendioxyverbindungen der Formel III-B. Wie bei dem Verfahren gemäss Variante A können gegebenenfalls vorhandene 11-Oxogruppen auch hier zu 1 lss-Hydroxygruppen reduziert werden.
Die Verbindungen der Formel III-B werden dann in an sich bekannter Weise sauer hydrolysiert, beispielsweise unter schwach sauren Bedingungen bei mässigen Temperaturen, wobei die 3-Alkylendioxygruppe entfernt wird und man die entsprechenden 3-Oxoverbindungen der Formel IV-B erhält.
Die Verbindungen der Formel IV-B werden dann mit einer Base dehydratisiert, wobei die entsprechenden 6a-(2' Hydroxyäthyl)-pregn-4-en-3-one der Formel V erhalten werden. Geeignete Basen sind z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalimetallalkoxyde wie Natriummethoxyd oder -äthoxyd, Erdalkalihydroxyde wie Bariumhydroxyd oder Calciumhydroxyd und dergleichen; die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder dergleichen.
Man kann das alkalische Reaktionsgemisch langsam bei Raumtemperatur reagieren lassen oder man kann auf Rück flusstemperatur erhitzen und bis zur Beendigung der Umsetzung kochen, wobei gewöhnlich 1 bis 30 Minuten ausreichen.
Variante C
Bei dieser Verfahrensweise wird vor allem als Ausgangsmaterial mit Sauerstoffunktion in 11-Stellung die 1 1-Oxo- verbindung bevorzugt, da die eine spätere Verfahrensstufe darstellende Dehydratisierung die 11-Hydroxygruppe in eine zI9stt-Gruppierung verwandeln würde.
Bei der Durchführung dieser Variante wird eine 5ss,6ss Epoxy-3-alkylendioxy- 17,20 ;20,2 1-bisalkylidendioxyverbin- dung der Formel I-C in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Äthyläther oder dergleichen gelöst und dann mit Bortrifluorid-äthyläther unter wasserfreien Bedingungen behandelt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei Raumtemperatur, d. h. 250 C. Eine Reaktionszeit von 1 bis 8 Stunden reicht gewöhnlich zur Beendigung der Umsetzung aus. Das so erhaltene Produkt wird dann in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch abgesondert, beispielsweise indem man das Gemisch in Wasser giesst und die organische Schicht abtrennt, wäscht, trocknet und einengt.
Das Produkt wird sodann mit einer Base, wie für Variante B beschrieben (Dehydratisierung der Verbindungen der Formel IV-B unter Bildung von Verbindungen der Formel V), behandelt, wobei man die entsprechenden 6-Oxoverbindungen der Formel II-C erhält.
Man kann die 6-Oxoverbindungen der Formel II-C auch herstellen, indem man ein 5ss,6ss-Epoxyd der Formel I-C oder das entsprechende 5a,6a-Epoxyd oder ein Gemisch aus 5a,6a- und 5ss,6ss-Epoxyden mit Ameisensäure und anschliessend mit einer Base behandelt, nach dem Verfahren von Fried et al., J. Am. Chem. Soc., 81, 1235 (1959).
Die Verbindungen der Formel II-C werden dann in an sich bekannter Weise nach Reformatsky umgesetzt, vergleiche z. B. Organic Reactions, Bd. I, S. 14, 15 und 16, John Wiley und Söhne, Inc., New York, New York. Die Verbindungen der Formel II-C werden dabei gewöhnlich mit einem Alkyla-halogenacetat, wie Methylbromacetat oder einem anderen a-Halogenester, in welchem der Alkylsubstituent 1-8 Kohlenstoffatome aufweist und das Halogen Brom, Chlor oder Jod ist, in Gegenwart von Zink oder Magnesium in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthyläther, Butyläther, Benzol, Toluol, Xylol, Gemischen obiger Lösungsmittel oder dergleichen behandelt. Man erhält dabei die entsprechenden 6-Carboalkoxymethyl-6-hydroxyverbindungen der Formel III-C.
Die Verbindungen der Formel III-C, in welcher X eine Hydroxylgruppe ist, können in an sich bekannter Weise oxydiert werden, z. B. mit Chromsäure, wobei man die entsprechenden ll-Oxoverbindungen erhält, ehe die nächste Verfahrensstufe durchgeführt wird.
Die Verbindungen der Formel III-C, in welchen eine der Gruppen > CH2 oder > C=O ist, werden dann in einem De hydratisierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid oder N-Bromacetamid in Pyridin, und anschliessende Behandlung mit Schwefeldioxyd, Phorsphoroxychlorid oder dergleichen dehydratisiert unter Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formel IV-C, wobei man vor allem ein Gemisch der drei isomeren Formen, nämlich aus Pregn-5-en-6-essigsäurealkylester, 5a-Pregn-6-en-6-essigsäurealkylester und 5a Pregnan-Z16s-essigsäurealkylester erhält. Das Isomerengemisch kann direkt in der nächsten Verfahrensstufe verwendet werden, ohne dass die Zerlegung in seine Komponenten erfolgt, oder die Isomeren, insbesondere das d 6.a Isomer kann abgetrennt und in konventioneller Weise, z. B.
durch Chromatographieren und Kristallisieren, gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel IV-C werden dann mit einem Reduktionsmittel behandelt, wobei Lithiumaluminiumhydrid bevorzugt wird; man kann wie unter Variante A bei der Umwandlung der Verbindungen der Formel IV-A in Verbindungen V beschrieben vorgehen, wobei man die Verbindungen der Formel V-C in Form eines Gemischs aus zwei Isomeren, nämlich dem 6-(2' -Hydroxyäthyl)-pregn-5-en und dem entsprechenden 6-(2'-Hydroxyäthyl)-5a-pregn-6-en erhält.
Die Verbindungen der Formel V-C können dann zwecks Entfernung der 3-Alkylendioxygruppe in an sich bekannter Weise hydrolysiert werden (Vergleiche Route B, Hydrolyse der Verbindungen III-B unter Bildung von Verbindungen IV-B). Man erhält dabei die entsprechenden 6a-(2'-Hydroxyäthyl)-pregn-4-en-3-one der Formel V und die 6a-(2' Hydroxyäthyl)-pregn-6-en-3-one als Nebenprodukte. Die Verbindungen der Formel V und die entsprechenden A6-Verbindungen können aus dem Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise aufgearbeitet werden, beispielsweise durch Chromatographieren und/oder Kristallisieren.
Die Verbindungen der Formel V, die nach den Varianten A, B oder C erhalten wurden, werden dann erfindungsgemäss in die 6,1'-Spirocyclopropane überführt.
Das erfindungsgemässe neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R4 Wasserstoff oder Alkyl ist, mit einem organischen Sulfonsäurehalogenid behandelt und das so erhaltene 6a (2'-Sulfonyloxyäthyl)-Derivat basischen Bedingungen unterwirft unter Bildung der entsprechenden 6,1'-Spirocyclopropylverbindung der Formel
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und letztere mit einer wässrigen organischen Säure hydrolysiert.
In den angeführten Formeln V und VI besitzen R1, R2, X1 und Y die obige Bedeutung.
Die 6a-(2'-Hydroxyäthyl)-Verbindungen der Formel V werden vorzugsweise mit einem Kohlenwasserstoffsulfonsäurehalogenid mit 1-12 Kohlenstoffatomen behandelt, im allgemeinen in Gegenwart von Pyridin mit oder ohne weiteren Co-Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol und dergleichen, wobei man die Arbeitsweise des US-Patents Nr. 3 105 083 benützen kann; man erhält auf diese Weise das entsprechende 6a-(2'-Sulfonyloxyäthyl)-Derivat. Geeignete organische Sulfonsäurehalogenide sind z.
B. die Säurehalogenide gesättigter aliphatischer Sulfonsäuren, wie von Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Propansulfonsäure, Butansulfonsäure, Pentansulfonsäure, Hexansulfonsäure, Nonansulfonsäure, Dodecansulfonsäure, 2-Propansulfonsäure, 2-Butansulfonsäure, 2-Pentansulfonsäure,-2-Octansulfonsäure, tert.-Butansulfonsäure; gesättigte cycloaliphatische Sulfonsäure, wie Cyclopentansulfonsäure und Cyclohexansulfonsäure; Aralkylsulfonsäuren, wie Phenylmethansulfonsäure und Phenyläthansulfonsäure; und Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, o-Toluolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, o-Brombenzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure, o-Chlorbenzolsulfonsäure, Chlor benzolsulfonsäure, o-, m-, p-Nitrobenzolsulfonsäure, Anisol2-Sulfonsäure, Anisol-4-Sulfonsäure und dergleichen.
Die 6a-(2'-Sulfonyloxyäthyl)-Derivate von Verbindung V können aus dem Reaktionsgemisch in konventioneller Weise abgesondert werden und direkt in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt werden; man kann sie jedoch auch durch Chromatographieren oder Kristallisieren weiter reinigen.
Die 6a-(2' -Sulfonyloxyäthyl)-Verbindung wird dann einer Umlagerung unter basischen Bedingungen unterworfen, wobei Ringschluss in 6-Stellung erfolgt. Der Ringschluss kann unter verschiedenen Bedingungen und in Gegenwart von verschiedenen Basen vorgenommen werden. Geeignete Basen sind z. B. die Alkalimetallalkoxyde, wie Kalium-tert.butoxyd, Natriummethylat, Lithiumäthoxyd und dergleichen, Natrium- oder Kaliumhydroxyd in Alkohol oder wässrigen Alkoholen, sekundäre Amine in Alkoholen, wie z. B. Pyrrolidon in Methanol, Erdalkalihydroxyde, wie Barium- oder Kalziumhydroxyd und dergleichen. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und tert.-Butanol; Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen.
Bei Verwendung eines Alkalimetallalkoxyds wird die Umsetzung vorzugsweise im entsprechenden Alkohol vorgenommen. Man erhält dabei das entsprechende 17,20 ;20,21-Bisalkylidendioxyspiro[pregn-4-en-6,1' - cyclopropan]-on der Formel VI.
Vom Sulfonyloxyrest verschiedene Substituenten, wie quaternäre Ammoniumchlorid-, Bromid-, Jodidreste und dergleichen, können ebenfalls bei der Umlagerung verwendet werden. Diese Substituenten können in die 6a-(2'-Hydroxy äthyl)-Seitenkette in bekannter Weise eingeführt werden.
Verbindungen der Formel VI werden dann mit einer wässrigen organischen Säure, z. B. 60%iger Ameisensäure oder 50 O/oiger Essigsäure, gewöhnlich nach bekannten Methoden, hydrolysiert [vergleiche z. B. Djerassi, Steroid Reactions, Holden-Day Inc., San Francisco, Seite 60 (1963)], wobei der Bisalkylidendioxyrest entfernt wird und man die entsprechenden 17a,21 -Dihydroxyspiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan]- 3,20-dione der Formel VIII erhält.
Die Verbindungen der Formel VIII können in 21-Stellung acyliert werden, beispielsweise indem man mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid oder mit einer Säure in Gegenwart eines Veresterungskatalysators umsetzt. Geeignete Acylierungsmittel sind organische Carbonsäuren, insbesondere Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit 1-16 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise in Form ihrer Anhydride oder Halogenide.
Beispiele für zur Acylatbildung verwendbare Säuren sind gesättigte und ungesättigte aliphatische Säuren und aromati sche Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Iso buttersäure, tert.-Butylessigsäure, Valeriansäure, Isovalerian säure, Capronsäure, Caprinsäure, Decansäure, Dodecansäure, Palmitinsäure, Acrylsäure, Crotonsäure, Hexinsäure, Heptin säure, Octinsäure, Cyclobutancarbonsäure, Cyclopentan carbonsäure, Cyclopentencarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Dimethylcyclohexancarbonsäure, Benzoesäure, Tolyl säure, Naphthoesäure, Äthylbenzoesäure, Phenylessigsäure,
Naphthalinessigsäure, Phenylvaleriansäure, Zimtsäure, Phenylpropiolsäure, Phenylpropionsäure, p-Butoxyphenylpropionsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Dimethylglutarsäure, Maleinsäure, Cyclopentylpropionsäure und dergleichen.
Sämtliche Verbindungen der Formeln I-A bis V, I-B bis V, I-C bis V und V bis VIII können in konventioneller Weise aus den sie bildenden Reaktionsgemischen isoliert werden, beispielsweise bei Verwendung von wassermischbaren Lösungsmitteln durch Eingiessen des Reaktionsgemischs in Wasser und Abfiltrieren des resultierenden Niederschlages, oder bei Verwendung von mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln durch Verdünnen mit Wasser und Isolierung des Produkts aus dem Lösungsmittel, wobei die wässrige Schicht mit weiterem Lösungsmittel noch extrahiert werden kann; hierzu geeignete Lösungsmittel sind z. B. Methylenchlorid, Äthylacetat, Chloroform, Skellysolve B, Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Gemische vorstehender Lösungsmittel, wie z. B. Skellysolve B -Methylenchlorid und dergleichen.
Wird Wasser als Reaktionsmedium verwendet, so kann das Produkt mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel der vorstehend beschriebenen Art extrahiert werden.
Die zusätzliche Reinigung der Produkte kann in herkömmlicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Eluierungschromatographie unter Verwendung einer adsorbierenden Säure mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, Methanol, Äthanol, Äther, Methylenchlorid und Skellysolve B , Gemischen und Kombinationen dieser Lösungsmittel, ferner durch Eluierungschromatographie mit einer adsorbierenden Säule und einem geeigneten Lösungsmittelgemisch, wie z. B. Methylenchlorid- Skellysolve B , Aceton Skellysolve B und dergleichen.
Präparat 1 5a,6a-Epoxy- und 5ss,6ss-Epoxy-3-äthylendioxy- 17,20 ;20,21- bismethylendioxy-pregnen-11-on (I-A und I-C)
Zu 100 g 17a,21-Dihydroxypregn-4-en-3,11,20-trion (Cortison) in 5 Liter Chloroform wurden 2 Liter 40 XOiges wässriges Formaldehyd und 2 Liter konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur (etwa 25" C) während etwa 72 Stunden heftig gerührt. Die wässrige Phase wurde dann mit wässrigem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt, abgetrennt und mit Chloroform extrahiert.
Nach dem Waschen mit Natriumbisulfitlösung wurde das Chloroform abgedampft, wobei man 137 g eines kristallinen Rückstands erhielt, der aus Aceton und Methanol umkristallisiert wurde und 17,20 ;20,21-Bismethylendioxy-4-pregnen-3, 11- dion vom Schmelzpunkt 253-259 C ergab.
Das so erhaltene Produkt wurde in Benzol gelöst, worauf 350 ml Äthylenglykol und 1,4 p-Toluolsulfonsäure zugesetzt wurden. Das resultierende Gemisch wurde dann etwa 15 Stunden lang unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser am Rückfluss gekocht. Darauf wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und nacheinander mit Wasser, Natriumcarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Beim Verreiben des Rückstands mit Äthyläther erhielt man im wesentlichen reines 3-Äthylendioxy-17,20;20,21-bismethylendioxypregn-5-en11-on.
Zu 125 g dieser Verbindung in 2500 ml Benzol von 10 C wurden unter Rühren im Verlauf von 15 Minuten eine frisch- bereitete Lösung aus 125 ml 40%iger Peressigsäure und 12,5 g wasserfreiem Natriumacetat zugegeben. Das Gemisch wurde bei 10 C etwa eine Stunde lang gerührt, dann liess man es sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte nochmals etwa 3,5 Stunden. Dann wurde langsam eine Lösung von 100 g Natriumhydroxyd in 1 Liter Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und das a-Epoxyd, das ausgefallen war, wurde abfiltriert.
Das Filtrat wurde getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde aus Methylenchlorid umkristallisiert; bei Vereinigen mit obigem Niederschlag wurden 41,6 g 5α,6α-Epoxy-3-äthylen- dioxy-17,20 l-bismethylendioxy-pregnan- Il-on vom Schmelzpunkt 295-298 C und eine zweite Menge von
15,1 g mit Schmelzpunkt 293-296 C erhalten. Beim Ein- engen der Filtrate ergaben sich noch 42,6 g Sss,6ss-Epoxy- 3-äthylendioxy- 17,20 ;20,21 -bismethylendioxy-pregnan- 11-on vom Schmelzpunkt 210-216 C.
In derselben Weise werden andere Ausgangsmaterialien der Formel I-A und I-C erhalten. Wenn man anstelle von Cortison andere Verbindungen der Formel 4 einsetzt, beispielsweise 2α-Methyl-12α,21-dihydroxypregn-4-en-3,11,20-trion, 9α-Fluor-17α,21-dihydroxypregn-4-en-3,11,20-trion, 16α-Fluor-17α,21-dihydroxypregn-4-en-3,11,20-trion, 16α-Methyl-17α,21-dihydroxypregn-4-en-3,11,20-trion, 16ss-Methyl-17α,21-dihydroxypregn-4-en-3,11,20-trion, 2α,16α-Dimethyl-17α,21-dihydroxypregn-4-en-2,11,20-trion, 2α,16ss-Dimethyl-17α,21-dihydroxypregn-4-en-3,11,20-trion 2α-Methyl-9α-fluor-17α,21-dihydroxypregn-4-en-3,11,20- trion, 16α-Methyl-9α-fluor-17α,21-dihydroxypregn-4-en-3,11,20- trion, 16ss-Methyl-9α
;-fluor-17α,21-dihydroxypregn-4-en-3,11,20- trion, 2α,16α-Dimethyl-9α-fluor-17α,21-dihydroxypregn-4-en
3,11,20-trion, 2α,16ss-Dimethyl-9α-fluor-17α,21-dihydroxypregn-4-en
3,11,20-trion, 17α,11ss,21-Trihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 2α-Methyl-17α,11ss,21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 9α-Fluor-17α,11ss,21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 9α-Fluor-16α-chlor-17α,11ss,21-trihydroxypregn-4-en-
3,20-dion, 16α-Chlor-17α,11ss,21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 16ss-Chlor-17α,11ss,21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 16α-Methoxy-17α,11ss,21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 16α-Methyl-17α,11ss,21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 16ss-Methyl-17α,11ss,21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 2α,16α-Dimethyl-17α
;,11ss,21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 2α,16α-Dimethyl-17α,11ss,21-trihydroxypregn-4-en-
3,20-dion, 2α-Methyl-9ss-fluor-17α,11ss,21-trihydroxypregn-4-en-
3,20-dion, 2α-Methyl-16α-fluor-17α,11ss,21-trihydroxypregn-4-en-
3,20-dion, 2α-Methyl-9α,16α-difluor-17α,11ss,21-trihydroxypregn-4-en-
3,20-dion, 16α-Methyl-9α-fluor-17α,11ss,21-trihydroxypregn-4-en-
3,20-dion, 16ss-Methyl-9α-fluor-17α,11ss,21-trihydroxypregn-4-en-
3,20-dion, 2α,16α-Dimethyl-9α-fluor-17α,11ss,21-trihydroxypregn-
4-en-3,20-dion, 2α,16ss-Dimethyl-9α-fluor-17α
;,11ss,21-trihydroxypregn-
4-en-3,20-dion, 17a,21-Dihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 2α-Methyl-17α,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 16a-Methyl- -dihydroxypregn-4- en-3 ,20-dion, 16ss-Methyl-17α,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 16a-Fluor- 17a,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 16ss-Chlor-17α,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 16α-Methoxy-17α,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 2α,16α-Dimethyl-17α,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 2α,16ss-Dimethyl-17α,21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 2α-Methyl-16α-fluor-17α,21-dihydroxypregn-4-en-3,20- dion, oder dergleichen, so erhält man 2α-Methyl-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy
17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-11-on, 9α-Fluor-5α,6α
;-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy
17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-11-on, 16α-Fluor-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy
17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-11-on, 16α-Methyl-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy
17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-11-on, 16ss-Methyl-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy
17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-11-on, 2α,16α-Dimethyl-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy-3-äthylen dioxy-17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-11-on, 2α,16ss-Dimethyl-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy-3-äthylen dioxy-17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-11-on, 2α-Methyl-9α-fluor-5α,6α
;-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy-3-äthylen dioxy-17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-11-on, 16α-Methyl-9α-fluor-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy-3 äthylendioxy-17,20 ;20,21 -bismethylendioxypregnan
11-on, 16ss-Methyl-9α-fluor-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy-3 äthylendioxy- ;20,21 -bismethylendioxypregnan
11,on, 2α16α-Dimethyl-9α-fluor-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy
3-äthylendioxy-17,20;20,21-bismethylendioxypregnan
11-on, 2α,16ss-Dimethyl-9α-fluor-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy 3-äthylendioxy- 17,20 ;20,21 -bismethylendioxypregnan-
11-on, Sa,6a-Epoxy- und 5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy- 17,20;
;20,21 bismethylendioxypregnan-11ss-ol, 2α-Methyl-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy
17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-11ss-ol, 9α-Fluor-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy
17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-11ss-ol, 9α-Fluor-16α-chlor-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy 3-äthylendioxy-17,20 ;20,21-bismethylendioxypregnan
11ss-ol, 16α-Chlor-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy 17,20 ;20,21 -bismethylendioxypregnan- 1 lss-ol, 16ss-Chlor-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy 17,20 ;
;20,21 -bismethylendioxypregnan- 1 lss-ol, 16α-Methoxy-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy 17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-1 lss-ol, 16a-Methyl-Sa ,6a-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy- 17,20 ;20,21 -bismethylendioxypregnan- 1 lss-ol, 16ss-Methyl-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy
17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-11ss-ol, 2α,16α-Dimethyl-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy-3-äthylen dioxy- 17,20 ;20,21 -bismethylendioxypregnan- 1 lss-ol, 2α,16ss-Dimethyl-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy-3-äthylen dioxy-17,20;
;20,21-bismethylendioxypregnan-11ss-ol, 2α-Methyl-9α-fluor-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy-3-äthylen dioxy-17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-11ss-ol, 2α-Methyl-16α-fluor-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy-3 äthylendioxy-17,20 ;20 ,21 -bismethylendioxypregnan 11ss-ol, 2α-Methyl-9α,16α-difluor-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy
3-äthylendioxy-17,20 ;20,2 1-bismethylendioxypregnan
11ss-ol, 16a-Methyl-9a-fluor-5a ,6a-epoxy- und Sss,6ss-epoxy
3-äthylendioxy- 17,20 ;20,2 1-bismethylendioxypregnan 11ss-ol, 1 6ss-Methyl-9a-fluor-5a,6a-epoxy- und 5a,6a-epoxy-
3-äthylendioxy- 17,20 ;
;20,21-bismethylendioxypregnan 11ss-ol, 2a,l6a-Dimethyl-9a-fluor-5a,6a-epoxy- und Sss,6ss-epoxy
3 -äthylendioxy-17 ,20 ;20,2 l-bismethylendioxypregnan-
11ss-ol, 2α,16ss-Dimethyl-9α-fluor-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy
3-äthylendioxy-17,20;20,21-bismethylendioxypregnan
1 lss-ol, 5o,6a-Epoxy- und 5ss,6ss-Epoxy-3-äthylendioxy-17,20 ;20,21 bismethylendioxypregnan, 2a-Methyl-Sa,6a-epoxy- und Sss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy-
17,20;20,21-bismethylendioxypregnan, 16a-Methyl-5a,6a-epoxy- und 5ss ,6ss-epoxy-3-äthylendioxy- 17,20 ;
;20,21-bismethylendioxypregnan, 16ss-Methyl-Sa,6a-epoxy- und Sss,6a-epoxy-3-äthylendioxy- 17,20 ;20,2 1 -bismethylendioxypregnan, 16ss-Methyl-5a,6a-epoxy- und 5a,6a-epoxy-3-äthylendioxy- 17,20 ;20,2 1-bismethylendioxypregnan, 1 6a-Fluor-5a,6a-epoxy- und Sss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy-
17,20;20,21-bismethylendioxypregnan, 1 6ss-Chlor-5a ,6a-epoxy- und Sss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy- 17,20;20,21 -bismethyl endioxypregnan, 16α-Methoxy-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy
17,20;
;20,21-bismethylendioxypregnan, 2a,l6a-Dimethyl-Sa,6a-epoxy- und Sss,6ss-epoxy-3-äthylen- dioxy-17,20;20,21-bismethylendioxypregnan, 2α,16ss-Dimethyl-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy-3-äthylen dioxy- 17,20 ;20,2 1 -bismethylendioxypregnan bzw.
2α-Methyl-16α-fluor-5α,6α-epoxy- und 5ss,6ss-epoxy
3-äthylendioxy- 17,20 ;20,21-bismethylendioxypregnan.
Ebenso kann man auch andere Alkandiole anstelle von Äthylenglykol und andere Aldehyde anstelle von Formaldehyd verwenden, um andere Ausgangsmaterialien der Formeln I-A und I-C zu erhalten.
Präparat 2
Sa,6a-Epoxy-3 -äthylendioxy- 17,20 ;20,21-bismethylen dioxypregnan-llss-ol (I-A)
Zu einer Lösung von 10 g Sa,6a-Epoxy-3-äthylendioxy- 17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-11-on in Methylenchlorid wurde auf einmal unter Rühren eine Lösung von 7,0 g Natriumborhydrid in 15 ml Wasser und 100 ml 95 %igem Äthanol zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden lang gerührt, mit Wasser verdünnt und dann wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, auf etwa 200 ml eingeengt und mit 400 ml warmem Isopropylalkohol versetzt.
Beim weiteren Einengen und Abkühlen erhielt man 8,2 g Sa,6a-Epoxy-3 -äthylendioxy- 17,20 ;20,21-bismethylen- dioxypregnan-11ss-ol vom Schmelzpunkt 296 C (Zersetzung; in ein vorerhitztes Bad eingetaucht); eine analysenreine Probe, aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert, schmolz bei 240-242 C (Zersetzung) oder 296C C (Zersetzung; vorerhitztes Bad).
Analyse Ber. für C25H36O8: C 64,63 H 7,81
Gef.: C 64,73 H 7,88
In der gleichen Weise können andere Sa,6a-Epoxy- und 5ss,6ss-Epoxy-11-oxo-Verbindungen der Formeln I-A und I-C, beispielsweise die im Anschluss an Präparat 1 aufgezählten, reduziert werden unter Bildung der entsprechenden 1 1ss-Hydroxyverbindungen.
Präparat 3 1 lss-Hydroxy-6a-(2' -hydroxyäthyl)-17,20 ;20,21- bismethylendioxypregnan-4-en-3-on
Zu einem Gemisch aus 24,5 g frisch destilliertem Äthoxyacetylen in 500 ml Tetrahydrofuran (über Lithiumaluminiumhydrid destilliert) in Stickstoffatmosphäre wurden unter Rühren 100 ml 3-M-Methylmagnesiumbromid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, worauf 20 g 5a,6a Epoxy-3-äthylendioxy- 17,20 ;20,21 -bismethylendioxypregnan- 11ss-ol in 500 ml Methylenchlorid zugesetzt wurden. Dann wurde etwa 20 Stunden lang schwach am Rückfluss gekocht.
Darauf wurde eine Lösung von 20 g Ammoniumchlorid in 150 ml Wasser zugesetzt und danach 500 ml Methylenchlorid.
Das Gemisch wurde filtriert und die Feststoffe wurden mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde mit 2 Liter Wasser, das 75 g Ammoniumchlorid enthielt, verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit wässriger Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Kristallisation des Produkts aus Aceton (unter Verwendung von Darco zwecks Entfernung gefärbter Verunreinigungen) erhielt man 12,6 g 6ss-Äthoxyäthinyl-3 äthylendioxy-17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-5α,11ss- diol vom Schmelzpunkt 234-236 C (Zersetzung; vorerhitztes Bad); eine analysenreine Probe, aus Aceton umkristallisiert, schmolz bei 238 C (Zersetzung).
Analyse
Ber. für C29H42Og: C 65,15 H 7,92
Gef.: C 65,33 H 7,98
Zu einem Gemisch aus 12,3 g 6ss-Äthoxyäthinyl-3-äthylen dioxy-17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-5α,11ss-diol in 200 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran wurden 20 ml 10%ige Schwefelsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 6 Stunden lang gerührt und dann mit Wasser verdünnt, worauf mit Methylenchlorid extrahiert wurde.
Der Extrakt wurde mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 9,85 g 5a,l lss-Dihydroxy-17,20 ;20,21-bismethy- lendioxy-3-oxopregnan-6ss-essigsäureäthylester vom Schmelzpunkt 231-232 C (Zersetzung) erhielt; eine analysenreine Probe, erhalten durch Umkristallisieren aus Äthylacetat, schmolz bei 244,5-246 C.
Analyse
Ber. für C27H40Og: C 63,76 H 7,93
Gef.: C 63,13 H 7,62
Zu einem Gemisch aus 2,0 g der obigen Verbindung und 10 ml Methanol wurde in Stickstoff bei 55" C unter Rühren 1,0 ml Pyrrolidin zugesetzt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit 25 ml trockenem Toluol versetzt und danach bei etwa 25 C zu einem Sirup eingeengt. Dann wurden weitere 25 ml Toluol zugegeben und das Gemisch wurde nochmals im Vakuum eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt, der den 11ss Hydroxy-3-(N-pyrrolidyl)-17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-3,5-dien-6ss-essigsäureäthylester (3-Pyrrolidylenamin des 1 lss-Hydroxy-17,20 ;20,21-bismethylendioxy-3-oxo- pregn-4-en-6ss-essigsäureäthylesters) enthielt.
Der Rückstand aus Enamin wurde in trockenem Tetrahydrofuran-Benzol (2:1) gelöst und zu einem Gemisch aus 1 g Lithiumaluminiumhydrid in T00 ml Äther unter Rühren zugetropft. Das Gemisch wurde in Stickstoffatmosphäre noch etwa 2 Stunden lang gerührt, abgekühlt und vorsichtig mit einer Lösung von 8 ml Wasser und 15 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das resultierende Gemisch wurde im Vakuum zu einer Paste eingeengt und dann mit 60 ml Methanol und 12 ml Eisessig versetzt. Diese resultierende Mischung wurde etwa 15 Minuten lang bei 50 C gerührt, in Stickstoffatmosphäre abgekühlt und mit einer Lösung von 15 g Natriumhydroxyd in 75 ml Wasser versetzt. Dann wurde etwa 15 Minuten lang bei 35-40 C gerührt, mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum eingedampft, wobei die Hauptmenge an Methanol entfernt wurde.
Dann wurde abgekühlt, mit Salzsäure merklich sauer gestellt und das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform extrakt wurde mit verdünnter Säure, verdünnter Base und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Flori sil (synthetisches Magnesiumsilikat) chromatographiert.
Die Säule wurde mit Skellysolve B (isomere Hexane) und Methylenchlorid (3 :1), das steigende Mengen Aceton enthielt, eluiert; diejenigen Fraktionen, die auf Grund des IR-Absorptionsspektrums als das gewünschte Material enthaltend erkannt wurden, wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Man erhielt auf diese Weise 1,27 g 11ss-Hydroxy-6a-(2' -hydroxyäthyl) - 17,20 ;20,2 1 -bismethylendioxypregn-4-en-3-on, das als Äthylacetatsolvat vom Schmelzpunkt 1200 C kristallisierte. Bei einem anderen Versuch wurde ein Produkt vom Schmelzpunkt 124-125 C (Zersetzung) erhalten.
Präparat 4 11ss-Hydroxy-6α-(2'-hydroxyäthyl)-17,20;20,21 bismethylendioxypregn-4-en-3 -on
Ein Gemisch aus 50 ml Eisessig, 25 ml Methylenchlorid und 5 g 6ss-Äthoxyäthinyl-3-äthylendioxy-17,20;20,21-bis- methylendioxypregan-5α,11ss-diol (hergestellt aus 5a ,6o- Epoxy-3 -äthylendioxy-17,20 ;20'2 1 -bismethylendioxypregnan 1 1ss-ol nach der Arbeitsweise von Präparat 3 wird etwa 18 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Gemisch in 500 ml Eiswasser, das 25 g Natriumhydroxyd enthält, eingegossen und mit warmem Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der so erhaltene Rückstand wird in 125 ml Tetrahydrofuran gelöst und vorsichtig zu 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Äther zugesetzt. Das Gemisch wird bis zu beendeter Umsetzung am Rückfluss gekocht (gewöhnlich etwa 2 Stunden), worauf 80 ml 2n Natriumhydroxydlösung vorsichtig zugesetzt werden. Dann wird filtriert und die Feststoffe werden mit warmem Äthylacetat gewaschen.
Die organische Schicht aus Filtrat und Waschlösung wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand aus 3-Äthylendioxy-5,11ss-dihydroxy-6ss-(2'-hydroxy äthyl)-17,20;20,2 l-bismethylendioxy-5a-pregnan erhält.
Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran gelöst und mit 6 ml 10 %iger Schwefelsäure unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird etwa 6 Stunden lang gerührt, worauf 75 ml 0,5n Natriumbicarbonatlösung zugesetzt werden. Die Hauptmenge des Tetrahydrofurans wird dann im Vakuum abgedampft und das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand aus S,11ss-Dihydroxy- 6ss-(2'-hydroxyäthyl)- 17,20;20,21-bismethylendioxy-Sa- pregnan-3-on erhält.
Dieser Rückstand wird in 150 ml Methanol, das 1 g Natriumhydroxyd enthält, gelöst, und das Gemisch wird 2 bis 5 Minuten lang am Rückfluss gekocht und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit warmem Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. wässrigem Aceton, kristallisiert, wobei man llss-Hydroxy-6a-(2'- hydroxyäthyl) - 17,20 ;20,21-bismethylendioxypregn-4-en3-on erhält.
Auf die gleiche Weise erhält man bei Ersatz der Ausgangsmaterialien von Präparat 3 oder 4 durch andere Sa,6a- Epoxyde der Formel I-A' beispielsweise 2a-Methyl-Sa,6a-epoxy-3-äthylendioxy-17,20;20,21-bis- methylendioxypregnan- 1 lss-ol, 9a-Fluor-Sa ,6a-epoxy-3-äthylendioxy- 17,20 ;20,21-bis- methylendioxypregnan-11ss-ol, 9a-Fluor- 1 6z-chlor-5a'6 < i-epoxy-3 -äthylendioxy 17,20;20,21-bismethylendioxypregnan- 1 lss-ol, 16a-Chlor-Sa ,6a-epoxy-3-äthylendioxy- 17,20 ;20,21-bis methylendioxypregnan-11ss-ol, 16ss-Chlor-5a,6a- epoxy-3 -äthylendioxy-17 ,20 ;
;20,21-bis- methylendioxypregnan-1 lss-ol, 16a-Methoxy-Sa,6a-epoxy-3-äthylendioxy- 17,20;20,21- bismethylendioxypregnan-1 lss-ol, 16α-Methyl-5α,6α-epoxy-3-äthylendioxy-17,20;20,21 bismethylendioxypregnan- 1 lss-ol, 16ss-Methyl-5a,6a-epoxy-3-äthylendioxy- 17,20;20,21- bismethylendioxypregnan- 1 lss-ol, 2α,16α-Dimethyl-5α,6α-3-äthylendioxy-17,20;20,21 bismethylendioxypregnan-1 lss-ol, 2a,16ss-Dimethyl-Sa,6a-epoxy-3-äthylendioxy- 17,20 ;20,21- bismethylendioxypregnan-11ss-ol, 2α-Methyl-9α-fluor-5α,6α-epoxy-3-äthylendioxy-17,20;
;20,21- bismethylendioxypregnan-11ss-ol, 2a -Methyl- 16a-fluor-Sa ,6a-epoxy-3 -äthylendioxy 17,20 ;20,21-bismethylendioxypregnan-1 lss-ol, 2α-Methyl-9α,16α-difluor-5α,6α-epoxy-3-äthylendioxy-
17,20 ;20,21 -bismethylendioxypregnan- 1 1ss -ol, 16α-Methyl-9α-fluor-5α,6α-epoxy-3-äthylendioxy-
17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-11ss-ol, 16α-Methyl-9α-fluor-5α,6α-epoxy-3-äthylendioxy-
17,20 ;20,21-bismethylendioxypregnan-1 lss-ol, 2a,16a-Dimethyl-9a-fluor-Sa,6a-epoxy-3-äthylendioxy-
17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-11ss-ol,.
2α,16ss-Dimethyl-4α-fluor-5α,6α-epoxy-3-äthylendioxy
17,20 ;20,21-bismethylendioxypregnan-1 lss-ol, 2α-Methyl-5α,6α-epoxy-3-äthylendioxy-17,20;20,21 bismethylendioxypregnan, 16a-Methyl-Sa,6a-epoxy-3-äthylendioxy- 17,20 ;20,21- bismethylendioxypregnan, 16ss-Methyl-Sa ,6a-epoxy-3 -äthylendioxy- 17,20 ;20,21- bismethylendioxypregnan, 16α-Fluor-5α,6α-epoxy-3-äthylendioxy-17,20;20,21- bismethylendioxypregnan, 16ss-Chlor-5α,6α-epoxy-3-äthylendioxy-17,20;20,21 bismethylendioxypregnan, 16a-Methoxy-Sa ,6a -epoxy-3 -äthylendioxy- 17,20 ;20,21 - bismethylendioxypregnan, 2α,16α-Dimethyl-5α,6α-epoxy-3-äthylendioxy-17,20;20,21- bismethylendioxypregnan, 2α,16ss-Dimethyl-5α,6α
;-epoxy-3-äthylendioxy-17,20;20,21- bismethylendioxypregnan, 2α-Methyl-16α-fluor-5α,6α-epoxy-3-äthylendioxy
17,20 ;20,21 -bismethylendioxypregnan, die entsprechenden 2'-Hydroxyäthylverbindungen der Formel V, wie z. B.
2α-Methyl-11ss-hydroxy-6α-(2'-hydroxyäthyl)-17,20;20,21- bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 9α-Fluor-11ss-hydroxy-6α-(2'-hydroxyäthyl)-17,20;20,21- bismethylendioxypregn-4-en-3 -on, 9a-Fluor- 16a-chlor- 1 lss-hydroxy-6a-(2' -hydroxyäthyl)- 17,20;20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 16a-Chlor-1 lss-hydroxy-6a-(2'-hydroxyäthyl)- 17,20;20,21- bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 16ss-Chlor-1 lss-hydroxy-6a-(2' -hydroxyäthyl)-17,20 ;20,21- bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 1 6a-Methoxy- 1 lss-hydroxy-6a-(2' -hydroxyäthyl)
17,20;20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 16a-Methyl- 1 lss-hydroxy-6a-(2' -hydroxyäthyl)-17,20 ;
;20,21 bismethylendioxypregn4-en-3-on, 16ss-Methyl-11ss-hydroxy-6α-(2'-hydroxyäthyl)-17,20;20,21- bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 2a,16a-Dimethyl- 1 lss-hydroxy-6a-(2'-hydroxyäthyl)-
17,20 ;20,21 -bismethylendioxypregn-4 -en-3 -on, 2a,16ss-Dimethyl- 1 lss-hydroxy-6a-(2' -hydroxyäthyl)-
17,20;20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 2α-Methyl-9α-fluor-11ss-hydroxy-6α-(2'-hydroxyäthyl)-
17,20 ;20,21 -bismethylendioxypregn-4-en-3 -on, 2a-Methyl-l6arfluor-1 lss-hydroxy-6a-(2'-hydroxyäthyl)-
17,20;20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 2a-Methyl-9a,16a-difluor-1 1ss-hydroxy-6a-(2' -hydroxy- äthyl)-17,20;
;20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 16a-Methyl-9a-fluor-1 1ss-hydroxy-6a-(2' -hydroxyäthyl)-
17,20 ;20,21 -bismethylendioxypregn-4-en-3 -on, 16ss-Methyl-9α-fluor-11ss-hydroxy-6α-(2'-hydroxyäthyl)-
17,20;20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 2a,l 6a-Dimethyl-9a-fluor- 1 1ss-hydroxy-6a-(2' -hydroxy äthyl)-17,20;20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 2a, 16ss-Dimethyl-9a-fluor- 1 1ss-hydroxy-6a-(2' -hydroxy- äthyl)-17,20;20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 2α-Methyl-6α-(2'-hydroxyäthyl)-17,20;20,21-bismethylen- dioxypregn4-en-3-on, 16a-Methyl-6a-(2'-hydroxyäthyl)-17,20;20,21-bismethylen- dioxypregn-4-en-3 -on, 16ss-Methyl-6a-(2' -hydroxyäthyl)-17 ,20 ;
;20,21-bismethylen- dioxypregn-4-en-3 -on, 16a-Fluor-6a-(2'-hydroxyäthyl)-17,20 ;20,21-bismethylen- dioxypregn-4-en-3 -on, 16ss-Chlor-6a-(2'-hydroxyäthyl)-17,20 ;20,21-bismethylen dioxypregn-4-en-3 -on, 16a-Methoxy-6a-(2'-hydroxyäthyl)- 17,2020,21 - bismethylendioxypregn-4-en-3 -on, 2α,16α-Dimethyl-6α-(2'-hydroxyäthyl)-17,20;20,21- bismethylendioxypregn-4-en- 3-on, 2a, 16ss-Dimethyl-6a-(2' -hydroxyäthyl)- 17,20 ;20,21 bismethylendioxypregn-4-en-3-on bzw.
2a-Methyl-16a-fluor-6a-(2' -hydroxyäthyl)- 17,2020,21- bismethylendioxypregn-4-en-3 -on.
Verwendet man anstelle der obigen 1 lss-Hydroxy-Sa,6a- epoxyverbindungen als Ausgangsmaterial die entsprechenden 11-Oxoverbindungen, so wird die 1 1-Oxogruppe gleichzeitig reduziert und man erhält ebenfalls die obigen 11ss Hydroxyverbindungen der Formel V.
Präparat 5 11ss-Hydroxy-6a-(2'-hydroxyäthyl)-17,20;20,21- bismethylendioxypregn-4-en-3-on
Zu 10 g Sss,6ss-Epoxy-3-äthylendioxy-17,20;20,21-bis- methylendioxypregnan-11-on in etwa 200 ml trockenem Benzol und 200 ml wasserfreiem Äther werden unter Stickstoff rasch 38 ml Bortrifluorid-Äthyläther zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis vollständige Umsetzung erreicht ist (etwa 3-5 Stunden), worauf es in etwa 1,5 Liter Eiswasser gegossen wird. Dann wird.geschüttelt und die organische Schicht rasch abgetrennt und sofort mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in siedendem Methanol (unter Stickstoff) gelöst und mit einer Lösung von 0,5 g Kaliumhydroxyd in 1 ml Wasser versetzt.
Dann wird wenige Minuten am Rückfluss gekocht, langsam im Verlauf von etwa 45 Minuten abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert und der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert, wobei man 3-Äthylendioxy-17,20 20,21- bismethylendioxypregnan-6,11-dion erhält.
Zinkspäne werden gereinigt, indem man sie kurz in verdünnte Salzsäure, Wasser und Aceton eintaucht und dann im Vakuumtrockenschrank trocknet. Dann stellt man ein Gemisch her aus 5 g dieser Zinkspäne, einer Spur Jod, 100 ml trockenem Benzol und 100 ml wasserfreiem Äther. Diesem Gemisch werden in Stickstoffatmosphäre unter Rühren 5 g 3-Äthylendioxy-17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-6,11dion und 2 ml Methylbromacetat zugegeben. Dann werden dreimal nach jeweils 45 Minuten 2,5 g Zink zugesetzt, und nach 90 Minuten werden zusätzlich 2 ml Methylbromacetat zugegeben. Das Gemisch wird bis zur Beendigung der Umsetzung am Rückfluss gekocht (insgesamt etwa 4 Stunden).
Dann wird abgekühlt und mit wenig Essigsäure versetzt. Die Lösung wird von den überschüssigen Zinkspänen abdekantiert, und das Zink wird mit Äther und Benzol gewaschen.
Die vereinigten organischen Lösungen werden mit verdünnter Essigsäure, Wasser, verdünntem Ammoniumhydroxyd und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Florisil chromatographiert unter Verwendung von Methylenchlorid- Skellysolve B (1: 1), das steigende Mengen Aceton enthält. Die Eluatfraktionen, die auf Grund des IR-Absorptionsspektrums als das gewünschte Produkt enthaltend erkannt wurden, wurden im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man 6-Carbomethoxymethyl-3 -äthylendioxy-6-hydroxy-17,20 ;20,21-bis- methylendioxypregnan- 1 1-on erhielt, das durch Umkristallisieren aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. Aceton oder Aceton-Skellysolve B, weiter gereinigt werden kann.
Zu einer Lösung von 12,0 g dieser Verbindung in Pyridin wurden bei 0" C 8,0 ml Thionylchlorid unter Rühren im Verlauf von 5 Minuten eingetropft. Das resultierende Gemisch wurde bei etwa 0" C gerührt, bis vollständige Umsetzung eingetreten war, und dann in etwa 3 Liter Eiswasser eingegossen. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man ein Gemisch erhielt, das 3-Äthylendioxy-11-oxo-17,20;20,21-bismethylen- dioxypregn-5-en-6-essigsäuremethylester, 3-Äthylendioxy 11-oxo-17,20 ;20,21 -bismethylendioxy-Sa-pregn-6-en-6- essigsäuremethylester und 3-Äthylendioxy-1 1-oxo- 17,20 ;20,21-bismethylendioxy-Sa-pregnan-Z16ç -essig- säuremethylester enthielt.
Die Reinigung des Produktes erfolgt durch Chromatographieren an Florisil unter Verwendung von Methylenchlorid- Skellysolve B mit steigenden Mengen Aceton. Diejenigen Fraktionen, die auf Grund dünnschichtenchromatographischer Untersuchungen oder des IR-Absorptionsspektrums den Gehalt an nur einem Produkt zeigten, wurden vereinigt und aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. wässrigem Aceton, Skellysolve B-Methylenchlorid, Skellysolve B-Aceton oder dergleichen kristallisiert, wobei man 3 -Äthylendioxy- 1 1-oxo- 17,20;20,21 -bismethylendioxy-5cx -pregnan-d 6'"-essigsäure- methylester und ein Gemisch der anderen beiden Isomeren (siehe oben) erhielt.
Eine Lösung von 5 g eines Gemischs aus 3-Äthylendioxy11-oxo-17,20;20,21-bismethylendioxypregn-5-en-6-essigsäuremethylester und 3-Äthylendioxy-1 1-oxo- 17,20 ;20,21- bismethylendioxy-5a-pregn-6-en-6 -essigsäuremethylester in trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren einem Gemisch aus 1,94 g Lithiumaluminiumhydrid in 380 ml wasser freiem Äther im Verlauf von etwa 30 Minuten zugetropft.
Das resultierende Gemisch wird zur Beendigung der Umsetzung am Rückfluss gekocht (gewöhnlich etwa 2 Stunden), abgekühlt und mit etwa 12 ml Äthylacetat versetzt, worauf anschliessend vorsichtig 22 ml 40%ige Natriumhydroxydlösung zugesetzt werden. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Aceton, kristallisiert, wobei man 3-Äthylendioxy-1 1ss- hydroxy-6-(2' -hydroxyäthyl) - 17,20 ;20,21 -bismethylendioxypregn-5-en und 3-Äthylendioxy-11ss-hydroxy-6-(2'-hydroxy äthyl)-17,20;20,21-bismethylendioxy-5a-pregn-6-en erhält.
Ein Gemisch aus 7,0 g 3-Äthylendioxy-1 1ss-hydroxy- 6-(2' -hydroxyäthyl)- 17,20 ;20,21-bismethylendioxypregn -5-en und 3-Äthylendioxy-11ss-hydroxy-6-(2'-hydroxyäthyl) 17,20;20,21-bismethylendioxy-5α-pregn-6-en, 200 ml Methanol, 20 ml Wasser und 12 ml konzentrierter Salzsäure wurde bei Raumtemperatur etwa 2 Stunden lang gerührt, dann mit 400 ml Wasser verdünnt, abgekühlt und fültriert, wobei man
11ss-Hydroxy-6-(2'-hydroxyäthyl)-17,20;20,21-bismethylendioxy-5a-pregn-6-en-3 -on und 1 lss-Hydroxy-6a-(2' -hydroxy äthyl) -17,20 ;20,21 -bismethylendioxypregn-4-en-3 -on erhält.
Letztere Verbindung wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Chromatographieren an Florisil unter Verwendung von Methylenchlorid mit steigenden Mengen Aceton zum Eluieren erhalten.
Auf gleiche Weise werden bei Ersatz des Ausgangsmaterials durch andere Sss,6ss-Epoxyde der Formel I-C' beispielsweise durch 2α-Methyl-5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy-17,20;20,21- bismethylendioxypregnan-11-on, 9α-Fluor-5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy-17,20;20,21- bismethylendioxypregnan-11-on, 16α-Fluor-5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy-17,20;20,21- bismethylendioxypregnan- 11 -on, 16a-Methyl-Sss ,6ss-epoxy-3-äthylendioxy- 17,20 ;20,21- bismethylendioxypregnan-11-on, 16ss-Methyl-5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy-17,20;20,21 bismethylendioxypregnan- 1 1-on, 2α,16α-Dimethyl-5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy-17,20;20,21- bismethylendioxypregnan- 11 -on, 2α,16ss-Dimethyl-5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy-17,20;
;20,21- bismethylendioxypregnan- 11 -on, 2a-Methyl-9a-fluor-5ss ,6ss-epoxy-3 -äthylendioxy 17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-l l-on, 16α-Methyl-9ss-fluor-5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy-
17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-11-on, 16ss-Methyl-9α-fluor-5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy-
17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-11-on, 2α,16α-Dimethyl-9α-fluor-5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy-
17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-11-on, 2a,16ss-Dimethyl-9a-fluor-Sss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy-
17,20;20,21-bismethylendioxypregnan-11-on, 5ss,6ss-Epoxy-3-äthylendioxy-17,20;20,21-bismethylen dioxypregnan, 2α-Methyl-5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy-17,20;20,21- bismethylendioxypregnan, 16α
;-Methyl-5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy-17,20;20,21- bismethylendioxypregnan, 16ss-Methyl-5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy-17,20;20,21 bismethylendioxypregnan, 16α-Fluor-5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy-17,20;20,21- bismethylendioxypregnan, 16ss-Chlor-5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy-17,20;20,21 bismethylendioxypregnan, 16a-Methoxy-Sss,6ss-epoxy-3 -äthylendioxy- 17,2020,21- bismethylendioxypregnan, 2α,16α-Dimethyl-5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy-17,20;20,21 bismethylendioxypregnan, 2α,16ss-Dimethyl-5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy-17,20;20,21- bismethylendioxypregnan, 2α-Methyl-16α-fluor-5ss,6ss-epoxy-3-äthylendioxy
17,20;20,21-bismethylendioxypregnan und dergleichen, die entsprechenden 6α
;-(2'Hydroxyäthyl)- Verbindungen der Formel V erhalten, wie z.B.
2α-Methyl-11ss-hydroxy-6α-(2'-hydroxyäthyl)-17,20;20,21 bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 9α-Fluor-11ss-hydroxy-6α-(2'-hydroxyäthyl)-17,20;20,21- bismethylendioxypregn-4-en-3 -on, 16a-Fluor- 1 lss-hydroxy-6a-(2'-hydroxyäthyl)-17,20 ;20,21- bismethylendioxypregn-4-en-3 -on, 16α-Methyl-11ss-hydroxy-6α-(2'-hydroxyäthyl)-
17,20;20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 16ss-Methyl- 1 lss-hydroxy-6a-(2' -hydroxyäthyl) -
17,20;20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 2α,16α-Dimethyl-11ss-hydroxy-6α-(2'-hydroxyäthyl)
17,20;20,21 -bismethylendioxypregn-4 -en-3-on, 2α,16ss-Dimethyl-11ss-hydroxy-6α-(2'-hydroxyäthyl)
17,20;20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 2α-Methyl-9α-fluor-11ss-hydroxy-6α
;-(2'-hydroxyäthyl)-
17,20;20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 16α-Methyl-9α-fluor-11ss-hydroxy-6α-(2'-hydroxyäthyl)-
17,20 ;20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3 -on, 16ss-Methyl-9α-fluor-11ss-hydroxy-6α-(2'-hydroxyäthyl)-
17,20;20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on, 2a,16a-Dimethyl-9a-fluor- 1 1ss-hydroxy-6a-(2' -hydroxy äthyl)-17 ,20 ;20,21-bism ethylendioxypregn-4-en-3 -on, 2a 16ss -Dimethyl-9a-fluor-11ss-h ydroxy-6a-(2'-hydroxy- äthyl)-17,20;20,21 -bismethylendioxypregn-4-en-3 -on, 6a-(2' -Hydroxyäthyl)- 17,20 ;20,21 -bismethylendioxy pregn-4-en-3-on, 2α-Methyl-6α-(2'-hydroxyäthyl)-17,20;20,21-bismethylen- dioxypregn-4-en-3 -on, 16α-Methyl-6α
;-(2'-hydroxyäthyl)-17,20;20,21-bismethylen- dioxypregn-4-en-3-on, 16ss-Methyl-6a-(2' -hydroxyäthyl)-17 ,20;20,21 -bismethylen- dioxypregn-4-en-3 -on, 16a-Fluor-6a-(2' -hydroxyäthyl)- 17,20 ;20,21-bismethylen- dioxypregn-4-en-3 -on, 16ss-Chlor-6a-(2' -hydroxyäthyl)- 17,20 ;20,21-bismethylen dioxypregn-4-en-3-on, 16α-Methoxy-6α-(2'-hydroxyäthyl)-17,20;20,21-bis- methylendioxypregn-4-en-3-on, 2α,16α-Dimethyl-6α-(2'-hydroxyäthyl)-17,20;20,21-bis- methylendioxypregn-4-en-3-on, 2α,16ss-Dimethyl-6α-(2'-hydroxyäthyl)-17,20;20,21-bis- methylendioxypregn-4-en-3-on bzw.
2α-Methyl-16α-fluor-6α-(2'-hydroxyäthyl)-17,20;20,21-bis methylendioxypregn-4-en-3-on und dergleichen.
Die 1 Iss-Hydroxyverbindungen der Formel I-C können auch als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der entsprechenden 2' -Hydroxyäthylverbindungen der Formel V dienen.
Dabei ist die zusätzliche Oxydation der 11ss-Hydroxygruppe, beispielsweise mit Chromsäure, vor der Behandlung mit Thionylchlorid erforderlich.
Beispiel 1
11ss-Hydroxy-17,20;20,21-bismethylendioxy spiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on
Zu 0,90 g 11ss-Hydroxy-6α-(2'-hydroxyäthyl)- 17,20;20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on in 5 ml trockenem Pyridin und 5 ml Methylenchlorid wurden unter Rühren 0,39 g p-Toluolsulfonylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt, mit Methylenchlorid verdünnt und mit verdünnter Säure, verdünnter Base und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand aus 11ss- Hydroxy-6a-(2' -tosyloxyäthyl)-17,20 ;20,21-bismethylen- dioxypregn-4-en-3-on erhielt.
Das so erhaltene rohe Tosylat wurde in wasserfreiem tert.-Butanol (in Stickstoffatmosphäre) gelöst und unter Rühren mit 0,26 g Kalium-tert.-Butylat versetzt. Das Gemisch wurde dann etwa 1,5 Stunden lang auf 40 C erwärmt, abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde mit verdünnter Säure, verdünnter Base und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, wobei man 0,45 g 11ss- Hydroxy-17,20 ;20,21-bismethylendioxyspiro[pregn-4-en- 6,1'-cyclopropan]-3-on vom Schmelzpunkt 220-222 C (Zersetzung) erhielt; eine analysenreine Probe, aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert, schmolz bei 223-225 C.
IR-Spektrum und kernmagnetisches Resonanzspektrum bestätigten die zugeordnete Struktur.
Analyse Ber.fürC25H3406: C 69,74 H 7,96
Gef.: C 69,69 H 7,85
Auf die gleiche Weise erhält man bei Ersatz des Ausgangsmaterials durch andere Verbindungen der Formel V, beispielsweise die in Präparat genannten, die entsprechenden 6,1'-Spirocyclopropane der Formel VI, wie z. B.
2α-Methyl-11ss-hydroxy-17,20;20,21-bismethylendioxy- spiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on, 9α-Fluor-11ss-hydroxy-17,20;20,21-bismethylendioxy spiro[pregn4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on, 9α-Fluor-16α-chlor-11ss-hydroxy-17,20;20,21-bismethylen- dioxyspiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on, 16α-Chlor-11ss-hydroxy-17,20;20,21-bismethylendioxy- spiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on, 16ss-Chlor-11ss -hydroxy- 17,20 ;20,21 -bismethylendioxy spiro[pregn-4-en-6,1' -cyclopropan]-3-on,
16α-Methoxy-11ss-hydroxy-17,20;20,21-bismethylendioxy- spiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on, 16α-Methyl-11ss-hydroxy-17,20;
;20,21-bismethylendioxy- spiro[pregn-4-en-6,1' -cyclopropan]-3 -on,
16ss-Methyl-11ss-hydroxy-17,20;20,21-bismethylendioxy spiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on, 2α,16α-Dimethyl-1 lss-hydroxy- 17,20 ;20,21-bismethylen- dioxyspiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on, 2α,16ss-Dimethyl-11ss-hydroxy-17,20;20,21-bismethylen- dioxyspiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on,
2a-Methyl-9a-fluor- 1 lss-hydroxy-17,20 ;20,21-bismethylen- dioxyspiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on, 2α-Methyl-16α-fluor-11ss-hydroxy-17,20;20,21-bismethylen- dioxyspiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on, 2α-Methyl-9α,16α-difluor-11ss-hydroxy-17,20;
;20,21-bis- methylendioxyspiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on, 16α-Methyl-9α-fluor-11ss-hydroxy-17,20;20,21-bismethylen- dioxyspiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on, 16ss-Methyl-9α-fluor-1 1 lss-hydroxy-17,20 ;20,21-bismethylen- dioxyspiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on, 2α,16α-Dimethyl-9α-fluor-11ss-hydroxy-17,20;20,21-bis- methylendioxyspiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on, 2α,16ss-Dimethyl-9α-fluor-11ss-hydroxy-17,20;20,21-bis- methylendioxyspiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on,
17,20;20,21-Bismethylendioxyspiro[pregn-4-en-6,1' cyclopropan]-3-on, 2α-Methyl-17,20;20,21-bismethylendioxyspiro[pregn-
4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on, 16α-Methyl-17,20;
;20,21-bismethylendioxyspiro[pregn
4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on, 16α-Methyl-17,20;20,21-bismethylendioxyspiro[pregn-
4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on, 16a-Fluor- 17,20 -bismethylendioxyspiro [pregn-
4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on, 16ss-Chlor-17,20 ;20,21-bismethylendioxysprio[pregn-
4-en-6,1' -cyclopropan]-3 -on, 16α-Methyl-17,20;20,21-bismethylendioxyspiro[pregn-
4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on, 2α,16α-Dimethyl-17,20;20,21-bismethylendioxyspiro[pregn
4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on, 2α,16ss-Dimethyl-17,20;20,21-bismethylendioxyspiro[pregn
4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on, 2α-Methyl-16α-fluor-17,20;20,21-bismethylendioxy- spiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on, und dergleichen.
Beispiel 2 11ss,17α,21-Trihydroxyspiro[pregn-4-en
6,1'-cyclopropan]-3,20-dion
Ein Gemisch aus 500 mg 11ss-Hydroxy-17,20;20,21-bis- methylendioxyspiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan]-3-on und 20 ml 60 %iger Ameisensäure wurde unter Rühren 10 Minuten lang in einem Wasserdampfbad erhitzt, während Stickstoff durch die Lösung geleitet wurde. Dann wurde das Gemisch rasch abgekühlt, in 100 ml Eiswasser, das 16 g Natrium- hydroxyd enthielt, eingegossen, worauf das Produkt mit warmem Äthylacetat extrahiert wurde. Der warme Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Bei Zugabe von Chloroform kristallisierte das 11ss,17α,21-Trihydroxyspiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan]- 3,20-dion als Chloroformsolvat (IR-Spektrum) vom Schmelzpunkt 212-217 C aus. Beim Umkristallisieren aus Aceton erhielt man die freie Verbindung vom Schmelzpunkt 213 bis 216 C (Zersetzung).
Beispiel 3 17α,21-Dihydroxyspiro[pregn-4-en-6,1'-cyclo propan]-3,11,20-trion
Arbeitet man gemäss Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 17,20;20,21-Bismethylendioxyspiro[pregn-4-en6,1'-cyclopropan]3,11-dion als Ausgangsmaterial, so erhält man 17α,21-Dithydroxyspiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan]- 3,11,20-trion.
In gleicher Weise erhält man bei Verwendung anderer Verbindungen der Formel VI, beispielsweise der in dem Beispiel 1 aufgeführten, als Ausgangsmaterial in obigem Verfahren andere Verbindungen der Formel VIII, wie z. B.
2α-Methyl-11ss,17α,21-trihydroxyspiro[pregn-4-en
6,1' -cyclopropan]-3,20-dion, 9a-Fluor-1 lss,17a,21-trihydroxyspiro[pregn-4-en-
6,1'-cyclopropan]-3,20-dion, 9a-Fluor- 16a-chlor- 1 l-trihydroxyspiro[pregn-4-en-
6,1'-cyclopropan]-3,20-dion, 16a-Chlor-1 l-trihydroxyspiro[pregn-4-en-
6,1'-cyclopropan]-3,20-dion, 16ss-Chlor-11ss,17α,21-trihydroxyspiro[pregn-4-en
6,1'-cyclopropan]-3,20-dion, 16α-Methoxy-11ss,17α,21-trihydroxyspiro[pregn-4-en-
6,1'-cyclopropan]-3,20-dion, 16α-Methyl-11ss,17α,21-trihydroxyspiro[pregn-4-en-
6,1'-cyclopropan]-3,20-dion, 16ss-Methyl- 1 l-trihydroxyspiro[pregn-4-en-
6,1'-cyclopropan]-3,20-dion, 2α,16α-Dimethyl-11ss,17α,21-trihydroxyspiro[pregn-4-en
6,1'-cyclopropan]-3,20-dion, 2α
;,16ss-Dimethyl-11ss,17α,21-trihydroxyspiro[pregn-4-en-
6,1'-cyclopropan]-3,20-dion, 2a-Methyl-9a-fluor- 1 1ss,17α ,21 -trihydroxyspiro[pregn-4-en-
6,1' -cyclopropan]-3,20-dion, 2a-Methyl- 16a-fluor-1 lss,17a ,21-trihydroxyspiro[pregn-4- en-6,1'-cyclopropan]-3,20-dion, 2α-Methyl-9α,16α-difluor-11ss,17α,21-trihydroxyspiro[pregn-
4-en-6,1'-cyclopropan]-3,20-dion, 16α-Methyl-9α-fluor-11ss,17α,21-trihydroxyspiro[pregn
4-en-6,1' -cyclopropan]-3,20-dion,
16ss-Methyl-9a-fluor- 11ss 17a,2 l-trihydroxyspiro[pregn-
4-en-6,1' -cyclopropan]-3,20-dion, 2α,16α-Dimethyl-9α-fluor-11ss,17α
;,21-trihydroxyspiro[pregn-
4-en-6,1'-cyclopropan]-3,20-dion, 2a,16ss-Dimethyl-9a-fluor- 1 lss,17a,21 -trihydroxyspiro[pregn-
4-en-6,1'-cyclopropan]-3,20-dion, 17α,21-Dihydroxyspiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan]-
3,20-dion, 2α-Methyl-17α,21-dihydroxyspiro[pregn-4-en-6,1'- cyclopropan]-3,20-dion, 16α-Methyl-17α,21-dihydroxyspiro[pregn-4-en-6,1'- cyclopropan]-3,20-dion, 16ss-Methyl-17a,2 l-dihydroxyspiro[pregn-4-en-6,1'- cyclopropan]-3,20-dion, 16α-Fluor-17α,21-dihydroxyspiro[pregn-4-en-6,1' cyclopropan]-3,20-dion, 16ss-Chlor-17α,21-dihydroxyspiro[pregn-4-en-6,1'- cyclopropan]-3,20-dion, 16α-Methoxy-17α
;,21-dihydroxyspiro[pregn-4-en-6,1'- cyclopropan]-3,20-dion, 2a,16a-Dimethyl- 17a,21-dihydroxyspiro[pregn-4-en-6,1'- cyclopropan]-3,20-dion, 2a' 16P-Dimethyl-17a,21-dihydroxyspiro[pregn 1' cyclopropan]-3,20-dion, 2α-Methyl-16α-fluor-17α,21-dihydroxyspiro[pregn-4-en-
6,1'-cyclopropan]-3,20-dion.
Beispiel 4 21-Acetoxy-11ss,17α,21-dihydroxyspiro[pregn-4-en-
6,1'-cyclopropan]-3,20-dion
Ein Gemisch aus 450 mg rohem 11ss,17α,21-Trihydroxy- spiro[pregn-4-en-6,1' -cyclopropan]-3 ,20-dion, 4 ml Pyridin, 8 ml Methylenchlorid und 4 ml Acetanhydrid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Anhydrid wurde durch Zugabe von Eiswasser hydrolysiert, und das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Säure, verdünnter Base und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an 100 g Silicagel chromatographiert, das mit 150 ml Chloroform und 20 ml Methanol benetzt war.
Die Eluierung mit Chloroform, das steigende Mengen absolutes Äthanol enthielt, ergab 100 mg 21-Acetoxy-llss,17a-di- hydroxyspiro[pregn-4-en-6,1'-cyclopropan]-3,20-dion, das nach Kristallisation aus Äther bei 181-182 C schmolz; eine zweite Menge von 60 mg vom Schmelzpunkt 180-182" C konnte isoliert werden. Eine aus Äther umkristallisierte analysenreine Probe schmolz bei 177-178" C.
Amax. 251 @@ (± = 14450), [a]D: + 265 (c = 0,56, CHCl3) Analyse
Ber. für C25H34O6: C 69,75 H 7,96
Gef.: C 69,57 H 8,32
Bei Verwendung anderer Anhydride oder Halogenide organischer Carbonsäuren der vorstehend aufgeführten Art erhält man die entsprechenden 21-Acyloxy-Verbindungen.
Beispiel 5 21-Acetoxy-17α-hydroxyspiro[pregn-4-en-6,1'- cyclopropan]-3,11,20-trion
Ersetzt man das Ausgangsmaterial von Beispiel 4 durch 17a,21-Dihydroxyspiro[pregn-4-en-6,1' -cyclopropan]- 3,11,20-trion, so erhält man die obige Verbindung oder weitere 21-Acylate davon.
Auf gleiche Weise können nach dem Verfahren von Beispiel 4 andere Verbindungen der Formel VIII, etwa die in Beispiel 7 genannten, in ihre 21-Acylate der Formel IX überführt werden.