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Verfahren zur Herstellung von 20-Monoenolacylaten von 11,20-Diketosteroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 20-Monoenolacylaten von
11,20-Diketosteroiden durch Umsetzung der Steroide mit einem Carbonsäureanhydrid
in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer gegebenenfalls substituierten
Benzolsulfonsäure, welche mindestens eine Nitrogruppe am Benzolkern aufweist.
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Eine Anzahl wichtiger Corticosteroide ist in 17x-Stellung durch eine
Hydroxylgruppe substituiert. Bei der Synthese der fraglichen Steroide wird diese
Gruppe im allgemeinen in 11,20-Diketosteroide eingeführt, welche ihrerseits als
Zwischenprodukte beim Abbau von Gallensäuren oder bestimmten Sapogeninen anfallen.
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Kritchevsky und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc., 74, S. 483 (1956),
haben eine derartige Umwandlung beschrieben, bei der das 3a-Hydroxy-11,20-diketopregnan
in das 11,20-Dienolacetat mittels Essigsäureanhydrid umgewandelt wird, worauf man
dieses mit Perbenzoesäure zur 11,20-Oxidoverbindung oxydiert und schließlich diese
Verbindung zum gewünschten 3a,17a-Dihydroxy-11,20-diketopregnan verseift. Die gleichen
Forscher haben auch festgestellt, daß die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen
9 und 11 im 11,20-Dienolacetat durch die Persäure nicht angegriffen wird und infolgedessen
die Carbonylgruppe in Stellung 11 sich bei der Verseifung wieder zurückbildet.
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Es wurde jedoch festgestellt, daß bei der Oxydation der 11,20-Dienolacylate
von Steroiden der Allo-Reihe (A/B trans) die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen
9 und 11 oxydiert wird und hierbei eine Mischung der 9,11-Oxido-, 17,20-Oxido- und
der 9,11;17,20-Dioxidoverbindung entsteht.
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Um nun das von Kritchevsky und Mitarbeitern beschriebene Verfahren
auf die Umwandlung von 11,20-Diketosteroiden der Allo-Reihe übertragen zu können,
ist es wesentlich, daß man in dieser Reihe von einem 20-Monoenolacylat ausgeht.
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Nach dem in der holländischen Patentschrift 88 994 beschriebenen Verfahren
läßt sich die Acylierung eines 20-Monoenols von 11,20-Diketosteroiden durch Acylierung
des Steroids in Gegenwart von Perchlorsäure durchführen.
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Ein Nachteil bei diesem Verfahren ist der, daß infolge der oxydierenden
Eigenschaften der verwendeten Perchlorsäure die Pregnanseitenkette der 20-Ketosteroide
abgebaut wird, wodurch die Ausbeute bei diesem Verfahren ungünstig beeinfiußt wird.
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Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß man ein 20-Monoenolacylat
von 11,20-Diketosteroiden herstellen kann, wenn man die Acylierungsreaktion in Gegenwart
einer gegebenenfalls substituierten Benzolsulfonsäure durchführt, welche mindestens
eine Nitrogruppe am Benzolkern trägt.
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Die Verwendung dieser Säuren besitzt nicht nur den Vorteil, daß sowohl
in der normalen (A/B cis) als auch in der Allo-Reihe ausschließlich 20-Monoenolacylate
erhalten werden, sondern daß auch nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in der normalen
Reihe höhere Ausbeuten an dem gewünschten 17-Hydroxysteroid erhalten werden als
nach dem ursprünglichen Verfahren über die Stufe des 11,20-Dienolacylates.
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Beim Vergleich mit der Verwendung von Perchlorsäure erzielt man nach
dem erfindungsgemäßen Verfahren höhere Ausbeuten sowohl in der normalen als auch
in der Allo-Reihe, was zum Teil auf der Tatsache beruht, daß die Benzolsulfonsäuren
keine oxydierenden Eigenschaften aufweisen und dementsprechend kein Abbau der Pregnanseitenkette
eintritt.
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Unter einer gegebenenfalls substituierten Benzolsulfonsäure werden
Benzolsulfonsäuren verstanden, die neben einer oder mehreren Nitrogruppen eine oder
mehrere andere Substituenten tragen, z. B. eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom,
eine Aminogruppe, eine Carboxyl- oder eine Alkylgruppe, z. B. eine
Methylgruppe.
Zu diesen Säuren zählen auch solche, bei denen der Benzolring mit einem anderen
aromatischen Ring kondensiert ist. Als Beispiele seien erwähnt: Mononitrobenzolsulfonsäuren,
wie o-Nitrobenzolsulfonsäure, 2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure, 2,4,6-Trinitrobenzolsulfonsäure,
2,6-Dinitro-4-methylbenzolsulfonsäure und 2,4-Dinitronaphthalinsulfonsäure.
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Insbesondere geben Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure mit zwei
oder drei Nitrogruppen hohe Ausbeuten am gewünschten 20-Monoenolacylat.
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Die Acylierungsreaktion gemäß der Erfindung wird im allgemeinen durch
Auflösen des 11,20-Diketosteroids in einem geeigneten organischen Lösungsmittel
und Zusatz eines Gemisches eines Carbonsäureanhydrids und -einer entsprechenden
Benzolsulfonsäure durchgeführt.
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Die Reaktion läßt sich mit jedem Carbonsäureanhydrid vornehmen. Vorzugsweise
wird ein aliphatisches Carbonsäureanhydrid einer Carbonsäure mit 2 bis 6 C-Atomen
verwendet.
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Als Lösungsmittel finden vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie 1,2-Dichloräthan oder Tetrachlorkohlenstof Verwendung, jedoch sind auch andere
Lösungsmittel, wie Äther und Dioxan, brauchbar.
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Die Reaktion kann bei verschiedenen Arbeitstemperaturen, je nach dem
Lösungsmittel und der Dauer der Reaktion, durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet
man bei Temperaturen zwischen -20 und 80'C.
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Die Menge an substituierter Benzolsulfonsäure beträgt im allgemeinen
0,1 bis 15 Gewichtsprozent des Steroids.
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Die Ausbeute läßt sich durch Abtrennen des erhaltenen 20-Enolacylats
in an sich bekannter Weise, z. B. durch Extraktion und Kristallisation, bestimmen,
doch wird im allgemeinen die Ausbeute vom 17-Hydroxy-20-ketosteroid bestimmt, welches
durch Oxydation des Reaktionsproduktes mit einer Persäure zum entsprechenden 17,20-Epoxyd
und anschließende Verseifung dieser Verbindung anfällt.
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Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1
5 g 2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure werden zu einer Lösung von 100 g 3x-Acetoxy-11,20-diketopregnan
in 350 ml Tetrachlorkohlenstoff und 150 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschließend in Wasser gegossen.
Die Tetrachlorkohlenstoffschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und schließlich
unter vermindertem Druck auf 175 ml eingeengt.
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Auf Grund der papierchromatographischen Analyse einer Probe dieser
Tetrachlorkohlenstofflösung fiel das d 1'(2°)-3x,20-Diacetoxy-11-ketopregnen in
einer Ausbeute von 98 °/a der Theorie an, aus welchem sich durch übliche Epoxydation
und Hydrolyse des erhaltenen Epoxyds das 3.x,17x-Dihydroxy-11,20-diketopregnan herstellen
läßt. Ausbeute 91g (=970/,
der Theorie); Fp. 197 bis 200°C. Nach Umkristallisation
aus Aceton werden 86,2g Reinsubstanz vom Fp. 201 bis 203'C erhalten.
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Durch Ersatz des obenerwähnten Essigsäureanhydrids mit einer äquivalenten
Menge an Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid erhält man in praktisch gleicher
Ausbeute das 3a,17ec-Dihydroxy-11,20-diketopregnan.
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Beispiel 2 2 g 2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure werden zu einer Lösung
von 20 g 3ß-Acetoxy-11,20-diketoallopregnan in 70 ml Tetrachlorkohlenstoff und 30
ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C 18 Stunden stehengelassen.
Hierauf wird das Gemisch, wie im Beispiel l beschrieben, aufgearbeitet, wobei man
eine Lösung des dl'(2°)-3ß,20-Diacetoxy-11-ketoallopregnens in Tetrachlorkohlenstoff
erhält. Auf Grund der papierchromatographischen Analyse einer Probe dieser Lösung
wurde das gewünschte Enolacetat in 97°/jger Ausbeute erhalten.
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Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren kann die so erhaltene
Verbindung in das 3ß,17.x-Dihydroxy-11,20-diketoallopregnan in einer Ausbeute von
18,2 g umgewandelt werden. Nach Umkristallisation aus Aceton werden 17,1 g der reinen
Substanz erhalten. HD = +60° (Dioxan). Beispiel 3 2 g 2,4,6-Trinitrobenzolsulfonsäure
werden zu einer Lösung von 100 g 3a-Acetoxy-11,20-diketopregnan in 350 ml Tetrachlorkohlenstoff
und 150 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur
150 Minuten stehengelassen und anschließend in Wasser gegossen. Die Tetrachlorkohlenstoffschicht
wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck auf ein
Volumen von 175 ml eingeengt. Die Ausbeute an 417(2°)-3o#,20-Diacetoxy-11-ketopregnen,
papierchromatographisch bestimmt, belief sich auf 980/, der Theorie. Hieraus können
91 g (= 970/, der Theorie) 3x,17cx- Dihydroxy - 11,20 - diketopregnan, Fp. 197 bis
200°C, hergestellt werden. Nach Umkristallisation aus Aceton fielen 86,2g Reinsubstanz
vom Fp. 201 bis 203'C an. Beispiel 4 0,2g 2,4,6-Trinitrobenzolsulfonsäure
werden zu einer Lösung von 20g 3ß-Acetoxy-11,20-diketoallopregnan in 70m1 Tetrachlorkohlenstoff
und 30m1 Essigsäureanhydrid gegeben und das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei
O' C stehengelassen. Die Mischung wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet,
und man erhält eine Lösung von d 17(2°»-3ß, 20-Diacetoxy-11-ketoallopregnen in Tetrachlorkohlenstoff.
Die Ausbeute an Enolacetat belief sich, papierchromatographisch bestimmt, auf
97,50/, der Theorie. Es können hieraus 18,2 g 3ß,17a-Dihydroxy-11,20-diketoallopregnan
hergestellt werden. Nach Umkristallisation aus Aceton werden 17,1 g Reinsubstanz
mit einem Drehwert von [x]D = +60° in Dioxan erhalten.
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In analoger Weise wird das 3ß,17oc-Dihydroxy-11,20-diketoallopregnan,
ausgehend von 3ß-Acetoxy-11,20-diketoallopregnan, durch Ersatz von Essigsäureanhydrid
durch eine äquivalente Menge an Propionsäureanhydrid gewonnen.
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Beispiel 5 1,5g o-Nitrobenzolsulfonsäure werden zu einer Lösung von
10 g 3ß-Acetoxy-11,20-diketoallopregnan
in 40 ml 1,2-Dichloräthan
und 7,5 ml Propionsäureanhydrid gegeben. Die Mischung wird bei 50°C 15 Stunden reagieren
gelassen und anschließend in Wasser gegossen. Das Gemisch kann, wie im Beispiel
1 beschrieben, aufgearbeitet werden, und man erhält 3ß,17x-Dihydroxy-11,20-diketoallopregnan.
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Beispiel 6 2 g 2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure werden zu einer Lösung
von 50g 3x-Acetoxy-11,20-diketopregnan in 375m1 1,2-Dichloräthan und 125m1 Essigsäureanhydrid
gegeben. Anschließend wird das Gemisch bei 50°C 6 Stunden stehengelassen und kann
dann, wie im Beispiel 1 beschrieben, weiter zum 3x,17x-Dihydroxy-11,20-diketopregnan
aufgearbeitet werden. Beispiel 7 10g 3x-Acetoxy-11,20-diketo-16x-methylpregnan,
in 35m1 Tetrachlorkohlenstoff und 15m1 Essigsäureanhydrid gelöst, werden mit 1 g
2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wird 30 Stunden bei 25'C reagieren
gelassen und kann dann, wie im Beispiel 1 beschrieben, weiterverarbeitet werden.
Man erhält das 3x,17x-Dihydroxy-11,20-diketo-16xmethylpregnan; Fp.192 bis 194°C;
[x]D -i-25° (Chloroform). Beispiel 8 1 g 2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure wird einer
Lösung von 10 g 3ß-Acetoxy-11,20-diketoallopregnan in 35 ml 1,2-Dichloräthan und
5 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wird zur Reaktion 6 Stunden bei 25°C
stehengelassen, dann in Wasser gegossen und kann schließlich, wie im Beispiel 1
beschrieben, weiterverarbeitet werden. Die Ausbeute ist die gleiche wie im Beispiel
2. Beispiel 9 Zu einer Lösung von 50g 3a-Acetoxy-11,20-diketopregnan in 375m1 1,2-Dichloräthan
und 125m1 Essigsäureanhydrid werden 2 g 2,6-Dinitro-4-methylbenzolsulfonsäure gegeben
und das Gemisch zur Reaktion 8 Stunden bei 50°C stehengelassen. Hierauf kann das
Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 1 beschrieben, zum 3a,17x-Dihydroxy-11,20-diketopregnan
weiterverarbeitet werden. Beispiel 10 0,3g 2,4,6-Dinitrobenzolsulfonsäure werden
zu einer Lösung von 10g 3ß-Acetoxy-11,20-diketoallopregnan in 35m1 1,2-Dichloräthan
und 5m1 Essigsäureanhydrid gegeben und das Gemisch 1 Stunde bei 35°C reagieren gelassen.
Hierauf wird die Mischung in Wasser gegossen und kann, wie im Beispiel 1 beschrieben,
weiterverarbeitet werden. Man erhält die gleiche Ausbeute wie im Beispiel 4.
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Beispiel 11 Eine Lösung von 50g 3x-Acetoxy-11,20-diketopregnan, in
375m1 1,2-Dichloräthan und 125m1 Essigsäureanhydrid gelöst, wird mit 0,25 g 2,4,6-Trinitrobenzolsulfonsäure
versetzt und das Gemisch 150 Minuten bei 25'C reagieren gelassen. Hierauf kann das
Reaktionsgemisch zum 3a,17rx-Dihydroxy-11,20-diketopregnan weiterverarbeitet werden.
Beispiel 12 0,3g 2,4,6-Trinitrobenzolsulfonsäure werden zu einer Lösung von 10g
3x-Acetoxy-11,20-diketo-16x-methylpregnan in 35 ml Tetrachlorkohlenstoff und 15
ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4,5 Stunden bei 25°C stehengelassen
und kann danach, wie im Beispiel 3 beschrieben, zum 3x,17x-Dihydroxy-11,20-diketo-16x-methylpregnan
weiterverarbeitet werden. Beispiel 13 Eine Lösung von 20 g 3ß-Acetoxy-11,20-diketoallopregnan
in 75 ml Tetrachlorkohlenstoff und 30 ml Essigsäureanhydrid wird mit 5 g 2,4-Dinitronaphthalinsulfonsäure
versetzt, und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 20 Stunden stehengelassen. Das
Reaktionsgemisch kann, wie im Beispiel 1 beschrieben, weiterverarbeitet werden,
und man erhält das 3ß-17x-Dihydroxy-11,20-diketoallopregnan mit einem Drehwert von
[x]D = -I-60° (Dioxan). Beispiel 14 Eine Lösung von 15g 3ß-Hydroxy-11,20-diketoallopregnan
in 65 ml Tetrachlorkohlenstoff und 55 ml Essigsäureanhydrid wird mit 1 g 2,6-Dinitro-4-methylbenzolsulfonsäure
versetzt und 12 Stunden bei 50°C reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch kann,
wie im Beispiel 1 beschrieben, weiterverarbeitet werden, und man erhält das 3ß,17x-Dihydroxy-11,20-diketoallopregnan.