CH377342A - Verfahren zur Herstellung von 20-Monoenolacylaten von 11,20-Diketosteroiden - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     20-Monoenolacylaten    von     11,20-Diketosteroiden       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel  lung von     20-Monoenolacylaten    von     11,20-Diketo-          steroiden    durch Umsetzung der Steroide mit einem       Carbonsäureanhydrid    in Gegenwart eines organi  schen Lösungsmittels und einer Säure.  



  Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren  zur Herstellung von     20-Monoenolacylaten    von     11,20-          Diketosteroiden    durch Umsetzung der Steroide mit  einem     Carbonsäureanhydrid    in Gegenwart eines  organischen Lösungsmittels und einer gegebenenfalls  substituierten     Benzolsulfonsäure,    welche eine bis drei  Nitrogruppen am     Benzolkern    aufweist.  



  Eine Anzahl wichtiger     Corticosteroide    ist in     17a-          Stellung    durch eine     Hydroxylgruppe    substituiert. Bei  der Synthese der fraglichen Steroide wird diese  Gruppe im allgemeinen in.     11,20-Diketosteroide    ein  geführt, welche ihrerseits als Zwischenprodukte beim  Abbau von Gallensäuren oder bestimmten     Sapogeni-          nen    anfallen.  



       Kritchevsky    et     a1.,    J. Am.     Chem.        Soc.,    74, 483  (1956) beschrieben eine derartige Umwandlung, bei  der das     3a-Hydroxy-11,20-diketopregnan    in das       11,20-Dienolacetat    mittels     Essigsäureanhydrid    um  gewandelt wird, worauf man dieses mit     Perbenzoe-          säure    zur 11,20 -     Oxydoverbindung    oxydiert und  schliesslich diese Verbindung zum gewünschten       3a,17a-Dihydroxy-11,20-diketopregnan    verseift.

   Die  gleichen Forscher haben auch festgestellt, dass die  Doppelbindung zwischen den     Kohlenstoffatomen    9  und 11 im     11,20-Dienolacetat    durch die     Persäure     nicht angegriffen wird und infolgedessen die     Carbo-          nylgruppe    in Stellung 11 sich bei der     Verseifung     wieder zurückbildet.  



  Es wurde jedoch festgestellt, dass bei der Oxyda  tion der     11,20-Dienolacylate    von Steroiden der     Allo-          Reihe        (A/B        trans)    die Doppelbindung zwischen den         Kohlenstoffatomen    9 und 11 oxydiert wird und hier  bei     eine    Mischung der     9,11-Oxydo-,        17,20-Oxydo-          und    der     9,11-17,20-Dioxydoverbindung    entsteht.  



  Um nun das von     Kritchevsky    et     a1.    beschriebene  Verfahren auf die Umwandlung von     11,20-Diketo-          steroiden    der     Allo-Reihe    übertragen zu können, ist  es wesentlich, dass man in dieser Reihe von einem       20-Monoenolacylat    ausgeht.  



  Nach dem in der holländischen Patentschrift  Nr. 88994 beschriebenen Verfahren lässt sich die       Acylierung    eines     20-Monoenols    von     11,20-Diketo-          steroiden    durch     Acylierung    des     Steroids    in Gegen  wart von     Perchlorsäure    durchführen.  



  Ein Nachteil bei diesem Verfahren ist der, dass  infolge der oxydierenden Eigenschaften der verwen  deten     Perchlorsäure    die     Pregnanseitenketten    der       20-Ketosteroide    abgebaut wird, wodurch die Aus  beute bei diesem Verfahren ungünstig beeinflusst  wird.  



  Es wurde nun überraschenderweise festgestellt,  dass man ein     20-Monoenolacylat    von     11,20-Diketo-          steroiden    herstellen kann, wenn man die     Acylierungs-          reaktion    in Gegenwart einer gegebenenfalls substi  tuierten     Benzolsulfonsäure    durchführt, welche min  destens eine     Nitrogruppe    am     Benzolkern    trägt.  



  Die Verwendung dieser Säuren besitzt nicht nur  den Vorteil, dass sowohl in der normalen     (A/B    cis)  als auch in der     Allo-Reihe    ausschliesslich     20-Mono-          enolacylate    erhalten werden, sondern dass auch nach  dem erfindungsgemässen Verfahren in der normalen  Reihe höhere Ausbeuten an dem gewünschten     17-          Hydroxysteroid    erhalten werden als nach dem ur  sprünglichen Verfahren über die Stufe des     11,20-Di-          enolacylates.     



  Beim Vergleich mit der Verwendung von Per  chlorsäure erzielt man nach dem erfindungsgemässen           Verfahren    höhere Ausbeuten sowohl in der normalen  als in der     Allo-Reihe,    was zum Teil auf der Tat  sache     beruht,    dass die     Benzolsulfonsäuren    keine  oxydierenden Eigenschaften aufweisen und dem  entsprechend kein Abbau der     Pregnanseitenkette     eintritt.  



  Unter einer gegebenenfalls substituierten     Benzol-          sulfonsäure    ist die     Benzolsulfonsäure    als solche sowie       Benzolsulfonsäuren    verstanden, die neben einer oder  mehreren Nitrogruppen eine oder mehrere andere       Substituenten    tragen, z. B. eine     Hydroxylgruppe,     ein Halogenatom, eine     An-iinogruppe,    eine     Carboxyl-          oder    eine     Alkylgruppe,    z.

   B. eine     Methylgruppe.    Zu  diesen Säuren zählen auch solche, bei denen der       Benzolring    mit einem andern aromatischen Ring  kondensiert ist. Als Beispiele seien erwähnt:     Mono-          nitrobenzolsulfonsäuren,    wie       o-Nitrobenzolsulfonsäure,          2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure,          2,4,6-Trinitrobenzolsulfonsäure,          2,6-Dinitro-4-methyl-benzolsulfonsäure    und       2,

  4-Dinitronaphthalinsülfonsäure.     Insbesondere geben     Benzolsulfonsäure    und     Toluol-          sulfonsäure    mit 2 oder 3     Nitrogruppen    hohe Ausbeu  ten am gewünschten     20-Monoenolacylat.     



  Die     Acylierungsreaktion    gemäss der Erfindung  wird im allgemeinen durch Auflösen des     11,20-Di-          ketosteroids    in einem geeigneten organischen Lö  sungsmittel und Zusatz eines Gemisches eines     Car-          bonsäureanhydrids    und einer     Benzolsulfonsäure     durchgeführt.  



  Die Reaktion lässt sich mit jedem     Carbonsäure-          anhydrid    vornehmen. Vorzugsweise wird ein     alipha-          tisches        Carbonsäureanhydrid    einer     Carbonsäure    mit  2 bis 6     C-Atomen    verwendet.    Als Lösungsmittel finden vorzugsweise     haloge-          nierte        Kohlenwasserstoffe,    wie     1,2-Dichloräthan    oder       Tetrachlorkohlenstoff,    Verwendung, jedoch sind  auch andere Lösungsmittel, wie Äther und     Dioxan,     brauchbar.

      Die Reaktion kann bei verschiedenen Arbeits  temperaturen, je nach dem Lösungsmittel und der  Dauer der Reaktion, durchgeführt werden. Im all  gemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen  -20 und 80  C.  



  Die Menge an     Benzolsulfonsäure    beträgt im  allgemeinen 0,1 bis 15     Gew.O/a    des     Steroids.     



  Die Ausbeute lässt sich durch Abtrennen des er  haltenen     20-Enolacylats    in an sich bekannter Weise,  z. B. durch Extraktion und Kristallisation, bestim  men, doch wird im allgemeinen die Ausbeute vom       17-Hydroxy-20-ketosteroid    bestimmt, welches durch  Oxydation des Reaktionsproduktes mit einer Per  säure zum entsprechenden     17,20-Epoxyd    und an  schliessende     Verseifung    dieser Verbindungen anfällt.  <I>Beispiel 1</I>  5 g     2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure    werden zu einer  Lösung von 100 g     3a-Acetoxy-11,20-diketopregnan       in 350 ml     Tetrachlorkohlenstoff    und 150 ml Essig  säureanhydrid gegeben.

   Die Reaktionsmischung wird  16 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelas  sen, anschliessend in Wasser gegossen, die Tetra  chlorkohlenstoffschicht abgetrennt, mit Wasser ge  waschen und schliesslich unter vermindertem Druck  auf 175 ml eingeengt.  



  Auf Grund     papierchromatographischer    Analyse       einer    Probe dieser     Tetrachlorkohlenstofflösung    fiel  das     dl    7     (=o)-3a,20-Diacetoxy-11-ketopregnen    in einer  Ausbeute von     980/9    der Theorie an.  



  Anschliessend werden 635 ml einer 0,85     molaren     Lösung von     Monoperphthalsäure    in     Äthylacetat    der       Tetrachlorkohlenstofflösung    zugegeben und dieses  Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen  gelassen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend  mit     1n    Natronlauge, dann mit Wasser neutral ge  waschen und schliesslich zur Trockne eingedampft.  Der Rückstand wird in 1200 ml Äthanol gelöst und  danach mit einer Lösung von 80 g Natronlauge in  500 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird unter  Stickstoff bei 25  C 40 Minuten lang verseift und  dann mit Eisessig neutralisiert.

   Nach dem     Abdestil-          lieren    des Alkohols unter vermindertem Druck wird  der Rückstand in 1200 ml Wasser gegossen. Es fällt  das     3 ,17a-Dihydroxy-11,20-diketopregnan    aus. Die  Fällung wird     abfiltriert.    Ausbeute 91 g,     970/9    der  Theorie;     Fp.    197-200  C. Nach Umkristallisation  aus Aceton werden 86,2g     Reinsubstanz    vom     Fp.    201  bis 203  C erhalten.  



  Durch Ersatz des oben erwähnten Essigsäure  anhydrids mit einer äquivalenten Menge an     Propion-          säureanhydrid    oder     Buttersäureanhydrid    erhält man  in praktischer gleicher Ausbeute das     3a,17a-Di-          hydroxy-11,20-diketopregnan.       <I>Beispiel 2</I>  2 g     2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure    werden zu einer  Lösung von 20 g     3ss-Acetoxy-11,20-diketoallopregnan     in 70 ml     Tetrachlorkohlenstoff    und 30 ml Essig  säureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird  bei 0  C 18 Stunden lang stehengelassen.

   Hierauf  wird das Gemisch, wie in Beispiel 1 beschrieben,  aufgearbeitet, wobei man eine Lösung des     -117( o)-          3ss,20-Diacetoxy-ll-ketoallopregnens    in     Tetrachlor-          kohlenstoff    erhält. Auf     Grund    der     papierchromato-          graphischen    Analyse einer Probe dieser Lösung  wurde das gewünschte     Enolacetat    in     970/aiger    Aus  beute erhalten.  



  Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren  wird die so erhaltene Verbindung in das     3ss,17a-          Dihydroxy-11,20-diketoallopregnan    in einer Aus  beute von 18,2 g umgewandelt. Nach Umkristallisa  tion aus Aceton werden 17,1 g der reinen Substanz  erhalten.     [all,    _     +    60  C     (Dioxan).     



  <I>Beispiel 3</I>  2 g     2,4,6-Trinitrobenzolsulfonsäure    werden zu  einer Lösung von 100 g     3a-Acetoxy-11,20-diketo-          pregnan    in 350 ml     Tetrachlorkohlenstoff    in 150 ml           Essigsäureanhydrid    gegeben. Das Reaktionsgemisch  wird bei Zimmertemperatur 150 Minuten lang stehen  gelassen und anschliessend in Wasser gegossen. Die       Tetrachlorkohlenstoffschicht    wird abgetrennt, mit  Wasser gewaschen und dann unter vermindertem       Druck    auf ein Volumen von 175 ml eingeengt.

   Die  Ausbeute an     417(2o)    - 3a , 20     -Diacetoxy    -     11-keto-          pregnen,        papierchromatographisch    bestimmt, belief       sich        auf        98        %        der        Theorie.     



  Anschliessend wurden 635 ml einer 0,85     molaren     Lösung von     Monoperphthalsäure    in     Äthylacetat    der       Tetrachlorkohlenstofflösung    zugegeben und das Ge  misch über Nacht bei     Zimmertemperatur    stehen  gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit     1n    Natron  lauge, dann mit Wasser neutral gewaschen und an  schliessend zur Trockene eingedampft. Der Rück  stand wird in 1,2 1 Äthanol gelöst, hierauf eine Lö  sung von 80 g     Ätznatron    in 500 ml Wasser zugege  ben und das Gemisch 40 Minuten lang unter Stick  stoff bei     25a    C verseift und mit Eisessig neutralisiert.

    Nach dem     Abdestillieren    des Alkohols unter     vermin-          dertem    Druck wird die Mischung in 1200 ml Wasser  gegossen. Es fällt das     3a,17a-Dihydroxy-11,20-di-          ketopregnan    aus.

   Diese Fällung wird     abfiltriert.        Aus-          beute        91        g,        97%        der        Theorie,        Fp.        197-200         C.        Nach     Umkristallisation aus Aceton fielen 86,2 g Bein  substanz vom     Fp.    201-203  C an.  



  <I>Beispiel 4</I>  0,2 g     2,4,6-Trinitrobenzolsulfonsäure    werden zu  einer Lösung von 20 g     3ss-Acetoxy-11,20-diketo-          allopregnan    in 70 ml     Tetrachlorkohlenstoff    und 30 ml       Essigsäureanhydrid    gegeben und das Reaktions  gemisch vier Stunden lang bei 0  C stehengelassen.  Die Mischung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben,  aufgearbeitet, und man erhält eine Lösung von       j17(20)-3ss,20-Diacetoxy-11-ketoallopregnen    in Tetra  chlorkohlenstoff.

   Die Ausbeute an     Enolacetat    belief       sich,        papierchromatographisch        bestimmt,        auf        97,5%     der Theorie.  



  Nach dem im Beispiel 3 beschriebenen     Verfahren     wird die so erhaltene Verbindung in das     3ss,17a-Di-          hydroxy-11,20-diketoallopregnan    in einer Ausbeute  von 18,2 g übergeführt. Nach Umkristallisation aus  Aceton werden 17,1g     Beinsubstanz    mit einem Dreh  wert von     [all,    =     +    60  C in     Dioxan    erhalten.

      In analoger Weise wird das     3ss,17a-Dihydroxy-          11,20-diketoallopregnan,    ausgehend von     3ss-Acetoxy-          11,20-diketoallopregnan,    durch Ersatz von Essig  säureanhydrid durch eine äquivalente Menge an     Pro-          pionsäureanhydrid    gewonnen.

      <I>Beispiel 5</I>  1,5 g     o-Nitrobenzolsulfonsäure    werden zu einer  Lösung von 10 g     3ss    -     Acetoxy    - 11,20 -     diketoallo-          pregnan    in 40 ml     1,2-Dichloräthan    und 7,5 ml     Pro-          pionsäureanhydrid    gegeben. Die Mischung wird bei  50  C 15 Stunden lang reagieren gelassen und an  schliessend in Wasser gegossen. Das Gemisch wird,    wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet, und  man erhält     3,8,17a    -     Dihydroxy    - 11,20 -     diketoallo-          pregnan.     



  <I>Beispiel 6</I>  2 g 2,4     Dinitrobenzolsulfonsäure    werden zu einer  Lösung von 50 g     3a-Acetoxy-11,20-diketopregnan    in  375 ml     1,2-Dichloräthan    und 125 ml Essigsäure  anhydrid gegeben. Anschliessend wird das Gemisch  bei     50a    C 6 Stunden lang stehengelassen und dann,  wie in Beispiel 1 beschrieben, weiter zum     3a,17a-          Dihydroxy-11,20-diketopregnan    aufgearbeitet.  



  <I>Beispiel 7</I>  10 g 3a     -Acetoxy-11,20        -diketo    -16a -     methyl-          pregnan,    in 35     ml        Tetrachlorkohlenstoff    und 15     ml          Essigsäureanhydrid    gelöst, werden mit 1 g     2,4-Dini-          trobenzolsulfonsäure    versetzt. Das Gemisch wird 30  Stunden bei 25  C reagieren gelassen und dann, wie  in Beispiel 1 beschrieben, weiter verarbeitet. Man  erhält das     3a,17a-Dihydroxy-11,20-diketo-16a-me-          thylpregnan.     



  <I>Beispiel 8</I>  1 g     2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure    wird einer Lö  sung von 10 g     3,0-Acetoxy-11,20-diketoallopregnan     in 35 ml     1,2-Dichloräthan    und 5 ml Essigsäure  anhydrid zugegeben. Das Gemisch wird zur Reaktion  6 Stunden bei 25  C stehengelassen, dann in Wasser  gegossen und     schliesslich,    wie in Beispiel 1 beschrie  ben, weiter verarbeitet. Die Ausbeute ist die gleiche  wie in Beispiel 2.  



  <I>Beispiel 9</I>  Zu einer     Lösung    von 50 g     3a-Acetoxy-11,20-di-          ketopregnan    in 375 ml     1,2-Dichloräthan    und 125 ml       Essigsäureanhydrid    werden 2 g     2,6-Dinitro-4-methyl-          benzolsulfonsäure    gegeben und das Gemisch zur  Reaktion 8 Stunden bei 50e C stehengelassen. Hierauf  wird das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 1 be  schrieben, zum 3     a,17a    -     Dihydroxy    - 11,20 -     diketo-          pregnan    weiter verarbeitet.

      <I>Beispiel 10</I>  0,3 g     2,4,6-Dinitrobenzolsulfonsäure    werden     zu     einer Lösung von 10 g     3f        Acetoxy-11,20-diketoallo-          pregnan    in 35     ml        1,2-Dichloräthan    und 5 ml Essig  säureanhydrid gegeben und das Gemisch eine Stunde  bei     350C    reagieren gelassen. Hierauf     wird    die Mi  schung in Wasser gegossen und, wie in Beispiel 1  beschrieben, weiter verarbeitet. Man erhält die gleiche  Ausbeute wie in Beispiel 4.

      <I>Beispiel 11</I>  Eine Lösung von 50 g     3a-Acetoxy-11,20-diketo-          pregnan,    in 375 ml     1,2-Dichloräthan    und 125 ml       Essigsäureanhydrid    gelöst, wird mit 0,25 g     2,4,6-Tri-          nitrobenzolsulfonsäure    versetzt und das Gemisch  150 Minuten lang bei 25 C reagieren gelassen.  Hierauf wird das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel  3 beschrieben, zum     3a,17a        Dihydroxy-11,20-diketo-          pregnan    weiter verarbeitet.

        <I>Beispiel 12</I>  0,3 g     2,4,6-Trinitrobenzolsulfonsäure    werden zu  einer Lösung von 10 g     3a-Acetoxy-11,20-diketo-16a-          methylpregnan    in 35 ml     Tetrachlorkohlenstoff    und  15 ml     Essigsäureanhydrid    gegeben. Das Reaktions  gemisch wird 4,5 Stunden lang bei 25  C stehen  gelassen und danach, wie in Beispiel 3 beschrieben,       zum        3a,17a-Dihydroxy-11,20-diketo-16a-methyl-          pregnan    weiter verarbeitet.  



  <I>Beispiel 13</I>  Eine Lösung von 20 g     3,B-Acetoxy-11,20-diketo-          allopregnan    in 75 ml     Tetrachlorkohlenstoff    und  30 ml     Essigsäureanhydrid    werden mit 5 g     2,4-Dini-          tronaphthalinsulfonsäure    versetzt und das Gemisch  bei Zimmertemperatur 20 Stunden lang stehengelas  sen. Wie in Beispiel 1 beschrieben, wird das Reak  tionsgemisch weiter verarbeitet, und man erhält das       313,17a    -     Dihydroxy    -11,20 -     diketoallopregnan    mit  einem     Drehwert    von [ab = + 60  C     (Dioxan).     



  <I>Beispiel 14</I>  Eine Lösung von 15 g     3f-Hydroxy-11,20-diketo-          allopregnan    in 65 ml     Tetrachlorkohlenstoff    und 55     ml            Essigsäureanhydrid    wird mit 1 g     2,6-Dinitro-4-me-          thyl-benzolsulfonsäure    versetzt und 12 Stunden lang  bei 50  C reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch  wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, weiter verarbei  tet, und man erhält das     3ss,17cc-Dihydroxy-11,20-          diketoallopregnan.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 20-Monoenolacy- laten von 11,20-Diketosteroiden durch Umsetzung eines 11,20-Diketosteroids mit einem Carbonsäure- anhydrid in Gegenwart eines organischen Lösungs mittels und einer Säure, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure eine gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäure verwendet, die 1 bis 3 Nitrogrup- pen am Benzolkern trägt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Sulfonsäure eine Benzol- oder Toluolsulfonsäure verwendet, welche 2 bis 3 Nitro- gruppen am Benzolkern trägt.