AT235477B - Verfahren zur Herstellung von neuen, mit einem Isoxazolring kondensierten Steroidverbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen, mit einem Isoxazolring kondensierten Steroidverbindungen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, mit einem Isoxazolring kondensier- ten Steroidverbindungen, in welchen der Isoxazolring in 4-und 5-Stellung an die 2-bzw. 3-Stellung eines Steroidgerüstes, das ohne Berücksichtigung von Acylresten 17 bis etwa 23 Kohlenstoffatome enthält, gebunden ist. i Als Acylreste kommen Reste organischer Carbonsäure mit 1 bis etwa 10 C-Atomen in Betracht, die ein Molekulargewicht von weniger als etwa 250 aufweisen.

   Beispiele für mögliche Acylreste sind niedere
Alkanoylreste, wie Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Caproyl-, Heptanoyl-, Oc- tanoyl-, Trimethylacetyl- ; Reste niederer   Dicarbonsäuren, wie   Succinyl   (ss-Carboxypropionyl) ;   cycloal- kyl-substituierte niedere Alkanoylreste wie   B-Cyclopentylpropionyl und B-Cyc1ohexylpropionyl ;   monocarbocyclische Aroylreste wie Benzoyl, p-Toluyl,   p-Nitrobenzoyl und 3, 4, 5-Trimethoxybenzoyl ; durch   monocarbocyclische Arylreste substituierte niedere   Alkanoyl- oder Alkenoylreste   wie Phenylacetyl, ss-Phenylpropionyl und Cinnamoyl und durch monocarbocyclische Aryloxyreste substituierte niedere
Alkanoylreste wie p-Chlorphenoxyacetyl. 



   Das Ringgerüst der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen kann folgen-   dermassen   dargestellt werden : 
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Der Steroidanteil kann aus einer Verbindung der Androstan-, Testan- oder Pregnanreihe stammen, insbesondere einer solchen mit einer 17-ständigen Hydroxyl-, Acyloxy- oder Oxogruppe oder mit einer 17-ständigen Hydroxyl- und niederen Alkylgruppe, die für androgen und anabolisch wirksame Steroidverbindungen charakteristisch sind, oder solche mit niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl-, Acetyl-, Hydroxyacetyl-,   2, 3-Dihydroxyäthyl-, 1-Hydroxyäthyl- und  hnlichen   Resten, wie sie für die progestativen und Nebennierenrindensteroide charakteristisch sind.

   Der Steroidanteil kann ferner einen oder mehrere Substituenten in andern Stellungen des Gerüstes tragen, beispielsweise Hydroxyl-, Acyloxy- oder Oxogruppen 
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 men 10 und 13, kann aber auch eine   18-oder 19-nor-Steroidverbindung bzw. eine 18, 19-Bis-nor-stero-   idverbindung sein. 



   Erfindungsgemäss erfolgt die Herstellung von neuen, mit einem Isoxazolring kondensierten Steroid - verbindungen, in welchen der Isoxazolring in   4. und   5-Stellung an die   2-bzw.   3-Stellung des Steroidkernes gebunden ist und das Steroid - ohne Berücksichtigung allfälliger Acylgruppen - 17 bis etwa 23 Koh- lenstoffatome enthält, oder ihren Salzen oder den entsprechenden   2-Cyano-3-oxo-derivaten   in der Weise, 
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 bindungen in ihre Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze überführt und, wenn gewünscht, das Produkt mit einer starken Base umsetzt, wonach man gegebenenfalls das so erhaltene basische Salz durch Ansäuern in das freie   2-Cyano-3-oxo-derivat   umwandelt. 



   Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein   2- (1-Hydroxyalkyliden) -steroid-   - 3-keton mit   Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz desselben   nach folgender Gleichung umgesetzt. 
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   In den Formeln I und II bedeutet Q den übrigen Teil des oben beschriebenen Steroidanteiles. R bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, der vorzugsweise l bis etwa 4 Kohlenstoffatome enthält und   z. B. Methyl,   Äthyl, Propyl, Isopropyl und Butyl sein kann. 



   Die Kondensation des Hydroxylamins mit einem   2-Hydroxyalkyliden-steroid-3-keton   wird durch Erwärmen dieser Steroidverbindung mit-wenigstens 1 Moläquivalent des Hydroxylamins oder eines Säureadditionssalzes desselben in einem inerten Lösungsmittel auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und 1500C durchgeführt. Als inertes Lösungsmittel wird vorzugsweise ein niederes Alkanol.   z. B.   Methanol oder Äthanol oder eine niedere   Alkansäure, z. B.   Essigsäure oder   Propionsäure   oder ein Gemisch eines Alkohols und einer Säure verwendet.

   Die Reaktion wird durch Anwesenheit einer schwachen oder mittelstarken Säure, wie Essigsäure, katalysiert, falls jedoch eine starke Säure vorhanden ist, so kann eine Dehydratation einer Hydroxylgruppe in 17-Stellung auftreten, der eine tiefgreifende Umlagerung des Steroidgerüstes folgt. Falls man ein Säureadditionssalz des Hydroxylamins mit einer starken Säure, wie beispielsweise das Hydrochlorid, verwendet, so setzt man eine etwa äquivalente Menge eines Salzes einer starken Base mit einer schwachen Säure,   z. B. Natriumacetat, als Puffersubstanz   zu, um die Dehydratation und Umlagerung zu verhüten. Die 17-ständigen Hydroxylgruppen können auch durch Veresterung vor der Is-   oxazolbildung geschützt   werden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren dient vorzugsweise zur Herstellung von aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien gewinnbaren Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen,   R'ein   Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkinylrest mit 1-10 C-Atomen, einen Acetyl-,
Hydroxyacetyl-, 1, 2-Dihydroxyäthyl- oder   1-Hydroxyäthylrest,   X zwei Wasserstoffatome, die Gruppe   HÖH   oder ein Sauerstoffatom, Y und Y'ein Wasserstoffatom oder den Methylrest und Z ein Wasserstoff- 5 atom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, wobei Z eine Hydroxylgruppe sein muss, wenn   R'ein   Wasser- stoff oder einen niederen Alkyl-,

   niederen Alkenyl- oder niederen Alkinylrest bedeutet und die eine Dop- pelbindung in 4, 5-Stellung (IV) oder zwei Doppelbindungen, nämlich eine in   4, 5-Stellung   und die andere in   6, 7-Stellung   (V) enthalten. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können auch die Ester mit Car- bonsäuren mit   1 - 10   C-Atomen, die Säureadditionssalze und die quaternären Ammoniumverbindungen ) der vorstehend genannten Verbindungen, hergestellt werden. 
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   Wenn R* in den oben angegebenen. Formeln III, IV und V einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl- oder niederen Alkinylrest mit etwa 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, so kann dieser hiezu gerade oder verzweigt sein und beispielsweise einen der folgenden Reste : Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Bu- tyl-, Isobutyl-,   tert.-Butyl-, Vinyl-, 1-Propenyl-, 2-Rcopenyl-, Athinyl-und Rcopargyl-darstellen.   



   Falls der Steroidanteil ausser der einen Oxogruppe in 3-Stellung noch weitere Oxogruppen trägt, so können diese beispielsweise in Form ihrer   Ketalderivate   geschützt werden, um Nebenreaktionen mit dem
Hydroxylamin (Oximbildung) zu verhüten. So werden beispielsweise bei der Herstellung von Verbindungen, in deren Formeln R'einen Acetyl-oder Hydroxyacetylrest bedeutet, diese Reste vorzugsweise in an sich bekannter Weise ketalisiert,   z. B.   mit Äthylenglykol, ehe man den   Hydroxyalkylidenrest in die  
2-Stellung einführt und mit Hydroxylamin umsetzt.

   Es wurde jedoch gefunden, dass   3, 20-Dioxosteroid-   verbindungen mit 17-und 21-ständigen Hydroxylgruppen selektivin 2-Stellung formyliert werden können, ohne dass die 20-ständige Oxogruppe durch Ketalisierung zuvor geschützt wurde. 
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 Kondensation des Steroids mit Hydroxylamin leicht durch verdünnte Säure spalten.   Eine 11-ständige   Oxogruppe ist verhältnismässig wenig reaktionsfähig und braucht vor der Umsetzung mit Hydroxylamin nicht geschützt zu werden. 



   Besitzen die erhaltenen Steroid- [2, 3-d]-isoxazole eine Hydroxylgruppe in 17-Stellung des Steroidgerüstes (III, IV oder V, R'= H, Z = OH), können sie zu der entsprechenden 17-Oxoverbindung oxydiert 

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 werden. In ähnlicher Weise   kann man ein Steroid- [2, 3-d]-isoxazol mit einerl-Hydroxyäthylgruppe in   17-Stellung   (III,   IV oder V,    R'= CHsCH (OH) -,   Z = H) zu der entsprechenden 17-Acetylverbindung oxydieren. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Hydroxyalkyliden-steroid-3-ketone der Formel I können in be- 
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    eines in 4-Stellungsäure, RCOOR"*,   wobei R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und R"* einen niederen Alkylrest bedeuten, in Gegenwart einer starken Base. wie z. B. einer Alkaliverbindung eines niederen Alkohols, eines Alkaliamids   (vgl. USA-Patentschrift Nr. 2, 281, 622)   oder eines Alkalihydrids unter wasserfreien Bedingungen oder durch Umsetzung des Steroid-3-ketons mit dem Anhydrid einer niederen Alkansäure in Gegenwart von Bortrifluorid hergestellt werden. Steroidverbindungen mit einer 17-ständigen Hydroxylgruppe, insbesondere die   17-Hydroxy-17-alkylverbindungen   können durch vorherige Veresterung gegen Dehydratisierung geschützt werden. 



   Wenn der Steroidanteil bereits eine   1, 2-ständige   Doppelbindung enthält, entsteht im wesentlichen eine in 1-Stellung ungesättigte   2-Formylsteroiaverbindung   (VI ; R = H) oder eine in 1-Stellung ungesättigte und in 2-Stellung mit einem niederen Alkanolrest substituierte Steroidverbindung (VI ; R = niederer Alkylrest). Die Umsetzung kann durch folgende Gleichung wiedergegeben werden : 
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Die in 1-Stellung ungesättigte 2-Acylsteroidverbindung (VI). kann durch Bromierung oder Chlorierung einer   2- Acylsteroidverbindung (I) in   2-Stellung und anschliessende Halogenwasserstotfabspaltung mit
Collidin oder mit Lithiumchlorid in Dimethylformamidlösung hergestellt werden. 



   Obgleich in Analogie zu dem Verlauf der Halogenierung zu erwarten gewesen wäre, dass im Ring A gesättigte Verbindungen der Testanreihe (Ringe A/B cis) eher   4-Hydroxylalkylidenverbindungen   als 2-Hydroxyalkylidenverbindungen bilden würden, wurde gefunden, dass die letzteren vorwiegend entstehen. 



   Dieser Sachverhalt wurde durch Herstellung eines in 4-Stellung ungesättigten Steroid- [3,   2-d ]-pyr-   azols aus einer in 4-Stellung ungesättigten 2-Hydroxy-methylen-steroidverbindung und Hydrierung der Doppelbindung nachgewiesen, wobei ein Gemisch gesättigter Steroid-   [3,     -pyrazol   der Androstanund Testanreihe gebildet wurde. Das Testanisomere erwies sich als identisch mit der durch direkte Bildung des Pyrazols aus dem Hydroxymethylenderivat der Stammtestanverbindung hergestellten Substanz. Wäre die Hydroxymethylengruppe in die 4-Stellung eingetreten, dann wäre der Pyrazolring des Endproduktes an der   3, 4-Stellung   des Steroidgerüstes ankondensiert und dieses Endprodukt von dem durch Hydrierung der in 4- Stellung ungesättigten Verbindung erhaltenen Testanopyrazol verschieden.

   Aus diesem Grunde eignen sich sowohl   Testan- als   auch Androstanverbindungen als Ausgangsstoffe für   daserfindungsgemässe   Verfahren. 



   Isoxazole sind schwachbasische Substanzen und bilden deshalb bei Zugabe starker Säuren Säureadditionssalze und bei Zugabe von Estern starker Säuren quaternäre Ammoniumderivate. 



   Die quaternären Ammoniumderivate der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen werden durch Umsetzung eines   Steroid-[2, 3-dHsoxazols   mit einem niederen Alkyl-, niederen Alkenyl- und niederen   Aralkylester einer starken   organischen oder anorganischen   Sulfonsäure, der   vorzugsweise ein Molekulargewicht von weniger als etwa 200 aufweist,   z.   B. Methyljodid, Äthyljodid, Äthyl-   bromid, Propylbromid, Butylbromid,   Allylbromid, Methylsulfat, Methylbenzolsulfonat, Methyl-p-toluolsulfonat, Benzylchlorid, o-Chlorbenzylchlorid, hergestellt.

   Die Umsetzung zwischen dem Steroid-   - [2, 3-dj-isoxazol   und dem Quaternisierungsmittel erfolgt durch einfaches Vermischen der Komponenten, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wobei zur Beschleunigung der Umsetzung auch erwärmt werden kann. 



   Die Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen enthalten vorzugsweise Anionen, die die Toxizität   deegesamtverbindung für   den Organismus nicht merklich erhöhen, wie Chlorid, Bromid, 

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 Jodid, Sulfat oder saure Sulfate, Methansulfonat und Benzolsulfonat. Salze mit toxischen Anionen eignen sich jedoch zur Charakterisierung der   Steroid-[ 2, 3-d ]-isoxazole und dienen   als Zwischehprodukte für die Herstellung nicht toxischer quaternärer Derivate nach üblichen Ionenaustauschverfahren. Alle Säureadditionssalze stellen ungeachtet der Art des Anions wertvolle Zwischenprodukte bei der Reinigung der freien Basen dar. 



   Endokrinologische Untersuchungen mit den nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen haben gezeigt, dass diese Verbindungen metabolische, hormonale oder antihormonale Wirksamkeit besitzen. Insbesondere zeigen sie eine oder mehrere der folgenden Wirkungen : Anabolische   androge-     ne. Hypophysen inhibierende. östrogene. progestative   und andrenocorticotrope Wirkung. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, insbesondere diejenigen mit Hydroxyl- und Methyl- 
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 die Stickstoffretention fördernd) wirken, bei welchen sie noch keine merkliche androgene Wirksamkeit zeigen. So wurde beispielsweise gefunden, dass das   17ss-Hydroxy-17a-methyl-4-androsten-[2,3-d]-   - isoxazol bei Ratten eine myotrophische Wirksamkeit von etwa 1/4 bis 1/2 derjenigen des Testosteronpropionats bei subkutaner Injektion besitzt, während seine androgene Wirkung nur etwa 1/8 derjenigen des Testosteronpropionats beträgt, die genannten Produkte eignen sich als Stimulantien des Gewebeaufbaues,   z.

   B.   bei konsumierenden Krankheiten, Knochendefekten wie Frakturen, Osteoporosis, Osteogenesis imperfecta, degenerativen Gelenkskrankheiten, traumatischen Schädigungen, die mit grossen Stickstoffverlusten verbunden sind, wie schwere Verbrennungen, hypochromen Anämien   u. dgl.   



   Im allgemeinen besitzen die üblichen anabol wirksamen Mittel einen mässigen bis hohen Grad an androgener Wirksamkeit, weshalb ihre Verwendung bei weiblichen Patienten zu unerwünschten Nebenwirkungen, wie Virilismus und Hirsutismus, führt. Daher war die Schaffung der neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die eine starke anabolische, jedoch eine geringe androgene Wirkung besitzen, in hohem Masse erstrebenswert. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in üblicher Weise in gebräuchliche Arzneiformen gebracht werden. 



   Die Struktur der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist durch die Synthese, ihre Ultraviolettund Infrarotspektren und den mit der Theorie übereinstimmenden Analysenwerten geklärt. Einen weiteren Strukturbeweis bildet die Tatsache, dass die erfindungsgemäss erhältlichen   Steroid- [2, 3-d]-isoxazole   durch starke Basen unter Bildung von   2-Cyan-steroid-3-ketonen   VIII gespalten werden. 
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   Dieses Verhalten entspricht dem bekannten Cyclohexan- [d]-isoxazol, das als Hauptprodukt bei der
Umsetzung von   2-Hydroxymethylencyclohexanon   und Hydroxylamin gebildet wird und durch Basen eine
Spaltung unter Bildung von 2-Cyan-cyclohexanon erfährt. Wenn das Hydroxylamin mit der 2-Hydroxymethylensteroidverbindung in umgekehrter Weise reagiert hätte, wäre das gebildete Produkt, ein Steroid-   - [ 3, 2-c] -isoxazol   (IX), gegen Basen stabil, wie bekanntlich das Cyclohexanol-   [c]-isoxazolgegenBasen   stabil ist. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 



   Beispiel 1 : a)   2-Hydroxymethylen-17a-methyl-4-androsten-17ss-ol-3-on.   



   In einem trockenen 2 1 fassenden Dreihalskolben, der mit einem Gaseinleitungsrohr und einer mit Kühler und Calciumchloridrohr versehenen Destilliervorrichtung ausgestattet ist, bringt man eine Lösung von
50, 0 g (0, 165 Mol) 17a-Methyl-4-androsten-17ss-ol-3-on in 1200 ml Benzol ein. Ein Teil des Benzols (200 ml) wird zwecks Entfernung   allfälliger   Restfeuchtigkeit abdestilliert. Die Destillationsapparatur wird dann durch ein Auslassrohr ersetzt, das mit einer Gasfalle verbunden ist, die aus einem mit Quecksilber gefüllten U-Rohr besteht, so dass jeglicher etwa in dem Reaktionskolben entstehender Überdruck ausge- glichen werden kann. Dann wird durch den Gasauslassabsperrhahn ein langsamer Stickstoffstrom in den Re- aktionskolben eingeleitet.

   Man setzt 10, 0 g Natriumhydrid (0, 42 Mol) und 35 ml (0, 43 Mol) Ameisen- säureäthylester, der zuvor über Phosphorpentoxyd getrocknet und destilliert wurde, zu. Man lässt dasRe- aktionsgemisch bei Zimmertemperatur und Stickstoff 5 Tage stehen, wonach   sich ein orangegefärbtesGel   

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 gebildet hat und keine weitere Gasentwicklung beobachtet wird. Man versieht den Reaktionskolben mit einem mechanischen Rührer und setzt vorsichtig 25 ml Methylalkohol zur Zersetzung überschüssigen Na- triumhydrids unter Rühren zu. Das Reaktionsgemisch wird in 1500 ml Wasser eingegossen und geschüttelt. 



   Man trennt die Schichten, extrahiert die wässerige Schicht mit Äther, kühlt auf Eisbadtemperatur ab und säuert mit konzentrierter, Eis enthaltender Salzsäure an. Nach Filtrieren des festen Produktes wäscht man. mit Wasser und trocknet bei   600C   24 h im Vakuum, wobei man 49, 1 g   2-Hydroxymethylen-17a-methyl-     - 4-androsten-17ss-ol-3-on   erhält. Eine aus einem Gemisch Methanol/Wasser umkristallisierte Probe be- 
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 einen Schmelzpunkt von 178, 5 bis 1800Cspektrum Maxima bei 252 und 307 mu (E = 12000 bzw. 6030)   Analyse : C HO berechnet :   C   76, 32 ;   H 9, 15 gefunden : C   76, 36 ;   H 9,   19.   
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 ein. 



   Man setzt den Rührer in Gang und fügt eine Aufschlämmung von 4,80g (0,0585 Mol) geschmolzenem Natriumacetat und 4, 42 g (0, 0635 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml Eisessig zu. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad l 1/2 h gelinde zum Sieden erhitzt. 15 min nach Beginn der Reaktion ergibt das Reaktionsgemisch eine negative Ferrichloridprobe. Man entfernt die Hauptmenge des Äthanols und der Essigsäure durch Destillation im Vakuum, setzt dem Konzentrat 300 ml Wasser und 300 ml Äther zu und schüttelt das Gemisch. Nach Trennen der Schichten extrahiert man die wässerige Schicht mit frischem Äther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein.

   Den Rückstand bringt man durch Verreiben mit Äther zur Kristallisation, filtriert die Kristalle ab, wäscht mit Hexan, trocknet und erhält so 12, 0 g Substanz vom   F=164-175 C   (unkorr. ). Die Mutterlaugen engt man zur Trockne ein und löst in einer minimalen Menge Aceton, wodurch man eine zweite Fraktion von 2, 5 g Substanz vom F =   164 - 1750C (unkorr.)   erhält.

   Man vereinigt die beiden Ausbeuten, löst sie in Essigsäureäthylester, entfärbt mit Aktivkohle und 
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Bei der Auswertung am Musculus levator ani der Ratte zeigte sich, dass   17ss-Hydroxy-17a-methyl-     - 4-androsten- [2, 3-d]-isoxazol   bei subkutaner Verabreichung eine myotrophische Wirkung besitzt, die etwa 1/4 bis 1/2 derjenigen des Testosteronpropionats beträgt, während seine androgene Wirkung nur etwa 1/8 derjenigen des Testosteronpropionats ausmacht. Bei der Bestimmung der Stickstoffretention an der Ratte wurde festgestellt, dass die Verbindung eine anabole Wirksamkeit besitzt, die etwa 1/4 derjenigen des Testosteronpropionats beträgt. 



     17ss-Hydroxy-17&alpha;-methyl-4-androsten-[2,3-d]-isoxazol   kann mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder   Methansulfonsäure   unter Bildung des Hydrochlorids, Hydrobromids, Sulfats (oder Bisulfats) bzw. Methansulfonats umgesetzt werden. 



   Ferner kann das   17ss-Hydroxy-17&alpha;-methyl-4-androsten-4-[2,3-d]-isoxazol mit Methyljodid,   Äthylbromid,   Allylbromid,   Methylsulfat oder Benzylchlorid unter Bildung des Methojodids, Äthobromids, Allobromids, Methosulfats bzw. Benzochlorids umgesetzt werden. c)   2-Cyan-17&alpha;-methyl-4-androsten-17ss-ol-3-on.   



   Eine Lösung von 5, 00 g   17ss-Hydroxy-17&alpha;-methyl-4-androsten-[2,3-d]-sioxazol   in 500 ml absolutem Äther wird zu einer aus 0,5 g Natrium und 5 ml absolutem Methanol hergestellten Natriummethylatlösung zugegeben. Man schüttelt das Gemisch 1 h, giesst in Wasser ein und versetzt mit 100 ml   SHger   Natriumhydroxydlösung. Das so erhaltene Gemisch schüttelt man, trennt die Ätherschicht ab, wäscht dreimal mit 5%iger Natriumhydroxydlösung und einmal mit Wasser, kühlt die vereinigten wässerigen Schichten und nichtgelöstes Material auf   100C   und säuert mit Eis   enthaltender. konzentrierter Salzsäure     an.

   Das angesäuerte   Gemisch extrahiert man zweimal mit Essigsäureäthylester, trocknet die Extrakte über wasserfreiem Natriumsulfat, sättigt mit Stickstoff und engt im Vakuum unter Anwendung eines Stickstoffstromes   ein. Den Rückstand kristallisiert   man zweimal aus einem Gemisch Äther/Hexan um, trocknet bei 

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310 mp (E = 14600 bzw. 465). 



   Analyse :   CgNO, berechnet :   C   77, 02 ;   H 8,93; O 9,77 i gefunden : C 76, 98 ; H 8,88; O 9,90. 
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 und 5 g Natriumhydrid in 350 ml Benzol nach der in Beispiel 1, Teil a) beschriebenen Arbeitsweise her- gestellt. Man erhält das saure Produkt in Form einer gummiartigen Substanz, die man in das Natriumsalz überführt und ohne weitere Reinigung direkt für die nächste Umsetzung verwendet. b)   17ss-Hydroxy-17&alpha;-äthyl-4-androsten-[2,3-d]-isoxazol.   



   (VI ; R = H,   R'= C Hg, X   =   H, Z   = OH, Y und   Y'sind CH .   



   Diese Substanz wird aus 7, 32 g Natriumsalz   des 2-Hydroxymethylen-17&alpha;-äthyl-4-androsten-17ss-ol-     - 3-ons, 2, 1   g Hydroxylaminhydrochlorid, 5 g Natriumacetattrihydrat und 50   ml   Essigsäure nach der in Beispiel 1 Teil b) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Rohprodukt wird in Form eines braunen Har- zes erhalten, das an einem Kieselsäurexerogel in Benzollösung chromatographiert wird. Die Säule wird mit Benzol, das steigende Mengen Äther enthält, eluiert, wobei man bei   10%   Äther 4, 10 g 17ss-Hydroxy- 
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17tx-äthyl-4-androsten- [2, 3-d]-isoxazolbei 286 m  (E = 10870). 



   Analyse : C22H81NO2 berchnet: C 77, 37 ; H 9,15; O 9,37 gefunden : C 77,33; H 9,   27 ; 0 9, 33.   
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 i spie 1 3 : a} 2-Hydroxymethylen-17a-vinyl-4-androsten-17ss-ol-3-on.4, 0 g Natriumhydrid in 300 ml Benzol wird 3 Tage unter Stickstoff bei Zimmertemperatur stehengelassen. 



  Nach dieser Zeit setzt man etwa 2 g Natriummethylat zu und lässt das Reaktionsgemisch weitere 7 Tage stehen. Dann arbeitet man das Reaktionsgemisch nach der in Beispiel 1, Teil a) beschriebenen Arbeitsweise auf und erhält so 11, 46 g   2-Hydroxymethylen-17&alpha;-vinyl-4-androsten-17ss-ol-3-on in   semikristalliner Form. b)   17ss-Hydroxy-17 (x-vinyl-4-androsten- [2, 3-d]-isoxazol.   



     (VI ;   R = H,   R'= CH=CH , X   =   H,   Z = OH, Y und   Y'sind CHO  
Man setzt 1, 01 g Natriumacetat und 0, 95 g Hydroxylaminhydrochlorid in 5 ml Wasser einer Lösung von 4, 45 g   2-Hydroxymethylen-17a-vinyl-4-androsten-17ss-ol-3-on in   etwa 90 ml Äthanol zu underhitzt das Gemisch 2 h auf einem Dampfbad. Dann giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser ein und extrahiert das Produkt mit Äther. Nach Trocknen der Ätherextrakte engt man ein, kristallisiert den Rück- 
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Beispiel 4 : a) 2-Hydroxymethylen-4-androsten-17ss-ol-3-on. 



   Diese Substanz wird aus 25 g Testosteron, 75 g Natriumhydrid und 25 ml Ameisensäureäthylester in 500 ml trockenem Benzol nach der in Beispiel 1, Teil a) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Man er- 
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 aminhydrochlorid und 180 ml Propionsäure etwa 18 h bei 70-80 C. Dann engt man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert das Gemisch mit Benzol. Die Benzolextrakte werden zweimal mit   loger   Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Den Rückstand löst man in Äther, entfärbt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert und behandelt zur Herbeiführung der Kristallisation des Produktes mit Methanol.

   Man   erhält so 2, 1 g 17ss-Propionoxy-4-androsten-[2,3-d]-isoxazol vom F = 129, 8-133, 6 C (korr.) nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester. [ a ]D = + 103,1 ¯ 0,2  (1% in Chloroform); Ultraviolettspek-   

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 trum Maximum bei 285 mu (E = 11319). 



   Analyse : C25H31NO3 berechnet; C 74, 76; H 8,46; O 13,0 gefunden : C 74, 80 ; H   8, 26 ; 0 13, 0.   



   Es wurde festgestellt, dass 17 ss-Propionoxy-4-androsten-[2,3-d]-isoxazol myotrophische Wirksami keit und daneben einen geringen Grad an androgener Wirkung besitzt. 



     Beispiel 5 :   a) 2-Hydroxymethylen-17a-methylandrostan-17 ss-ol-3-on. 



   Man setzt eine Lösung von 20, 7 g   17a-Methylandrostan-17ss-ol-3-on   in 500 ml Benzol zu Natrium- methylat zu, das durch Auflösen von 15, 0 g Natrium in 250 ml absolutem Methanol, Einengen der Lö - sung und   Istündigem   Trocknen der Lösung bei 150 - 1600C unter einem Druck von 15 mm Hg hergestellt wurde. Dann versetzt man unter Rühren unter Stickstoff mit   48, 8   g Ameisensäureäthylester, rührt das Re- aktionsgemisch noch 4 h bei Zimmertemperatur weiter, lässt etwa 15 h stehen, rührt weitere 2 h und giesst dann in Wasser ein. Nach Extrahieren des Reaktionsgemisches mit Benzol erwärmt man die wässerige
Schicht, bis sie klar ist, filtriert und kühlt auf eine Temperatur unterhalb Zimmertemperatur ab.

   Man versetzt dann das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure und Eis, bis das Gemisch gegen Kongorot sauer ist und extrahiert das Produkt mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf ein Volumen von 80 m] eingeengt, woraus sich 14, 89 g   2-Hydroxy-methylen-17&alpha;-methylandrostan-17ss-ol-3-on von F = 179 - 183 C   (unkorr. ) abscheiden. Der Schmelzpunkt einer aus einem Gemisch   Äther/Methanol     umkristallisierten   und 
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5 C (korr.) ; [ < x] form) ; Ultraviolettspektrum Maxima bei 282   mp   (E = 10300). 



   Analyse : C21H32O3 berechnet: C 75,86; H 9. 70 gefunden : C   76, 10 ;   H 9,   53.   
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 trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt auf ein Volumen von 40 ml ein, worauf sich 2, 82 g Festsubstanz vom F =   222 - 2340C   (unkorr. ) abscheiden. Durch Einengen der Mutterlaugen zur Trockne und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther erhält man 3, 32 g Festsubstanz vom F = 160 - 1680C   (unkorr.). Diese   Substanz chromatographiert man an einer mit Kieselsäurexerogel beschichteten Säule in 
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   3-d]-isoxazolAnalyse   : C HNO2 berechnet : C 76, 55 ;   H 9, 48 ; 0 9, 71 ; gefunden : C   76, 70 ;   H   9. 55 ; 0 10, 00.   



   Es wurde festgestellt, dass   17ss-Hydroxy-17 < x-methylandrostan- [2, 3-d]-isoxazolmyotrophische   Wirksamkeit und daneben in geringem Grade androgene Wirksamkeit besitzt. 



   Beispiel 6 : a) 2-Hydroxymethylen-17a-methyltestan-17ss-ol-3-on. 



   Man versetzt 4, 8 g (0, 2 Mol) Natriumhydrid, suspendiert in 75 ml Benzol, mit 3, 2 g (0,1 Mol) Methanol. Nach Abklingen der Reaktion erhitzt man das Gemisch zum Sieden, kühlt ab und behandelt mit einem Gemisch von 20, 8 g (0, 068 Mol)   17&alpha;-Methyltestan-17ss-ol-3-on,   75 ml Benzol und 21 ml Ameisensäureäthylester.   Man-rührt   die Mischung 4 h kräftig, mischt mit 200 ml Wasser und trennt die Schichten. Die Wasserschicht wird mit Äther gewaschen und dann mit Salzsäure angesäuert. Nach Abfiltrieren des so erhaltenen Niederschlages und Trocknen gewinnt man 17, 8 g   2-Hydroxymethylen-17&alpha;-methylte-   stan-17ss-ol-3-on, in einer für die nachfolgende Umsetzung geeigneten Form.

   Eine Probe reinigt man weiter durch Chromatographie an 100 g Kieselsäurexerogel in einem Gemisch aus gleichen Teilen Äther und Pentan. Die so erhaltene Festsubstanz wird aus Äther umkristallisiert und liefert farblose Nadeln vom 
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 bei 285 und 347 mu (E = 7 200 und 1500). 



   Analyse :C21H32O3 berechnet: C 75, 86 ; H   9, 70 ;.   
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 :(0, 016 Mol) geschmolzenes Natriumacetat,   1,     01 g (0, 015 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 100   ml 5 Essigsäure werden 6 1/2 h auf   600C   erhitzt. Das abgekühlte Gemisch giesst man in 200 ml Wasser ein, trennt die ausgefallene Festsubstanz ab und chromatographiert in Äther mit einem Gehalt von   20%   Pen- tan an 100 g Kieselsäurexerogel. Das so gewonnene Produkt kristallisiert man aus Aceton um, wobei in 
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01D erhalten werden. 



   Analyse : C21H31NO2 berechnet: C   76, 54 :   H 9, 48 ; N 4, 25 gefunden : C   76, 65 ;   H 9,   53 ;   N   4,     23.   



    Beispiel 7: a) 2-Hydroxymethylen-17&alpha;-methyl-19-nor-androstan-17ss-ol-3-on.   



   Diese Substanz stellt man aus 4, 35 g   17&alpha;-Methyl-19-nor-androstan-17ss-ol-3-on,   10 ml Ameisen-   i säureäthylester   und 2, 40 g Natriumhydrid nach der in Beispiel 1, Teil a) beschriebenen Arbeitsweise her und erhält so   4,     35 g 2-Hydroxyemthylen-17&alpha;-methyl-19-nor-androstan-17ss-ol-3-on vom F = 190 bis  
200 C (unkorr. ). 
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 phische Wirksamkeit und daneben in geringem Grad androgene Wirkung besitzt. 



     Beispiel 8 :   a)   17&alpha;-Äthyl-2-hydroxymethylen-androstan-17ss-ol-3-on.   



     Diese Verbindung wird aus 7,0 g 17&alpha;-Äthylandrostan-17ss-ol-3-on, 8 ml Ameisensäureäthylester   und 3, 8 g Natriummethylat in 150 ml Benzol nach der in Beispiel 5, Teil a) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Man erhält die Verbindung in Form des festen Natriumsalzes, das man direkt für die nächste Umsetzung verwendet. b)   17ss-Hydroxy-17&alpha;-äthylandrostan-[2,3-d]-isoxaxol.   



     (V ;   R = H, R'=   C,     Hg, X = H ; ;,   Z = OH, Y und   Y'sind CHg)  
Ein Gemisch von 3, 18 g Natriumsalz des   2-Hydroxymethylen-17&alpha;-äthylandrostan-17ss-ol-3-ons,     1,     1 g   Hydroxylamin-hydrochlorid, 20 ml Äthanol und 20 ml Essigsäure wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. 



  Man trennt das Produkt ab und reinigt es in Benzollösung durch Chromatographie an Kieselxerogel. Die erhaltene Substanz kristallisiert man aus Benzol um, trocknet unter einem Druck von 20 mm Hg 8 h bei 
 EMI9.4 
 und erhältAnalyse : C22H33NO2 berechnet: C 76, 92 ; H 9,   68 ;   N 4, 08 gefunden : C   76, 77 ;   H   9, 51 ;   N   4,     05.   



   Beispiel 9 : a) Allopregnan-3ss-ol-20-on-20-äthylenglykolketal. 



   Ein Gemisch von   27,   4 g (0,086 Mol) Allopregnan-3ss-ol-20-on, 33 ml Äthylenglykol, 700 ml Benzol und 1 g p-Toluolsulfonsäure wird 78 h mit einem Wasserabscheider in der Apparatur unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches schüttelt man mit 100 ml 2n-Natronlauge, filtriert die so erhaltene Mischung und gewinnt so 20,5 g Allopregnan-3ss-ol-20-on-20-äthylenglykolketal vom F =166 bis 1690C (unkorr.). Nach Umkristallisieren dieser Substanz aus Aceton erhält man die Verbindung in 
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   Man versetzt 425 ml Pyridin bei   25 - 300C   mit 26, 6 g Chromtrioxyd in kleinen Anteilen. Dann setzt man dem Gemisch auf einmal eine Lösung von 19, 5 g (0, 054 Mol) Allopregnan-3ss-ol-20-on-20-äthylenglykolketal in 250 ml Pyridin zu. Man rührt 18 h bei Zimmertemperatur, verdünnt mit 11 heissem Benzol und filtriert. Die abfiltrierte Festsubstanz wäscht man mit 500 ml heissem Benzol, vereinigt die Fil- 

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   trate   und wäscht diese viermal mit je 500 ml Wasser und anschliessend   einmal mit 200   ml gesättigter Na- triumchloridlösung. Die organische Schicht wird dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 50 ml
Methanol verrieben. Durch Filtrieren des Gemisches und Einengen des Filtrats auf ein Volumen von 20 ml erhält man eine weitere kleine Menge Festsubstanz.

   Die vereinigten Festsubstanzen kristallisiert man aus Essigsäureäthylester unter Verwendung von Aktivkohle zur Entfärbung um und erhält so 12, 6 g Allopre- 
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 sensäureäthylester und Natriummethylat (aus 0, 33 g Natrium und 15 ml Methanol) in 70 ml Pyridin nach der in Beispiel 10, Teil e) beschriebenen Arbeitsweise her. Auf diese Weise erhält man 2, 64 g 2-Hydroxy-   methylen-allopregnan-3,   20-dion-20-äthylenglykolketal, dasohne weitere Reinigung für die nächste Umsetzung verwendet wird. d) 20-Oxoallopregnan- [2, 3-d]-isoxazol. 



   (V ; R = H,   R'= COCHLj,   X   = tel,   Z = H, Y und Y' sind CH3 [Ringe A/B trans]). 
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 Nach Abkühlen   verdünnt   man das Reaktionsgemisch mit 11 Wasser, trennt die ausgefallene Festsubstanz ab und erhitzt 15 min mit 175 ml Methanol und 2 ml 0, 5 n-Salzsäure auf 50 C. Nach Abkühlen des so 
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 gewinnt man 3, 3Ultraviolettspektrum Maximum bei 225   mll   (E = 4500). 



   Analyse   : C HN02 berechnet : C 77, 36 :   H 9, 15 ; 
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 fonsäuremonohydrat und 700 ml Benzol nach der in Beispiel 9, Teil a)beschriebenen Arbeitsweise her.Das erhaltene Produkt kristallisiert man zweimal aus Methanol unter Zusatz einiger weniger Tropfen Pyridin um und erhält so 25 g   Pregnan-3&alpha;-ol-20-on-20-äthylenglykolketal   in Form farbloser Nadeln vom F = 147,   0 - 149, 2 C (korr.) [&alpha;]25 D   = +28,5 ¯ 0,2  (1% in Chloroform)
Analyse : C23H38O3 berechnet :   C 76, 19 ;   H   10, 57   gefunden : C 76, 13 ; H   10, 75.   b)   Pregnan-3,     20-dion-20-äthylenglykolketal.   



   Diese Verbindung stellt man aus 25, 3 g   Pregnan-3&alpha;-ol-20-on-20-äthylenglykolketal,   33 g Chromtrioxyd und 630   m1   Pyridin nach der in Beispiel 9, Teil b) beschriebenen Arbeitsweise her. Das erhaltene 
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5Chloroform). 



   Analyse   : C gHO berechnet :   C 76,62; H 10, 07 gefunden : C   76. 93 :   H 10, 08. 
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    20-dion.zusetzt. Manlässt   das Reaktionsgemisch 21   h bei   Zimmertemperatur stehen und engt dann im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb   450C   zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in Wasser und leitet Kohlendioxyd in die Lösung ein, bis ein pH-Wert von 8 erreicht ist. Die ausgefallene Substanz filtriert man ab, trocknet sie an der Luft und erhält so 5, 9 g   2-Hydroxymethylen-pregnan-3, 20-dion-20-äthylenglykol-   ketal, das sich zur Umwandlung in das Isoxazolderivat eignet. 



   Man löst 1, 5 g 2-Hydroxymethylen-pregnan-3,20-dion-20-äthylenglykolketal in 10 ml Methanol, setzt 2 ml 2n-Salzsäure zu und erhitzt das Gemisch zum Sieden. Man lässt dann die Lösung zum Abkühlen 1 h   stehen, verdünnt mit   6 ml Wasser, filtriert die ausgefallene Festsubstanz ab und chromatographiert   in Pentan mit einem Gehalt von 25% Äther an 25 g Kieselxerogel. Man erhält so 0, 57 g 2-Hydroxymethylen-pregnan-3,20-dion vom F=109,8-146,0 C nach Umkristallisieren aus Methanol, [&alpha;]25 D = + 114,2 ¯0,3    

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   (l%   in Chloroform). 



   Analyse   : C HOg berechnet :   C 76,70; H 9,36 gefunden : C 76, 65 :   H 9, 62.   d) 20-Oxopregnan-[2,3-d]-isoxazol. 



   (V : R = H, R'= COCHS, X = Hz, Z = H, Y und   Y'sind CHg, [Ringe A/B cis]).   



   Diese Verbindung wird aus 2-Hydroxymethylenpregnan-3,   20-dion-20-äthylenglykolketal,   Hydroxyl- aminhydrochlorid, Natriumacetat und Essigsäure nach der in Beispiel 9, Teil d) beschriebenen Arbeits- weise hergestellt. 



   Die erhaltene Verbindung bildet blassgelbe Kristalle vom F = 137, 4-153, 2 C (korr. ). 



    @ Analyse: C23H31No2 berechnet:   C 77, 37 ; H   9, 15 ;   N 4, 10 gefunden : C   77, 60 ;   H   9, 31 ;   N   4,     00.   



   Beispiel 11 : a) 2-Hydroxymethylenandrostan-17ss-ol-3-on. 



   Diese Verbindung wird aus 7, 58 g Androstan-17ss-ol-3-on und 15 ml Ameisensäureäthylester in Ge- genwart von Natriummethylat in Benzollösung nach der in Beispiel 5, Teil a) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Man kristallisiert das Produkt nacheinander aus Aceton, Essigsäureäthylester und Methanol 
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 bei 277 mu (E = 11100); In frarotspekrrum Maxima (Kaliumbromidtablette) bei   2, 96, 6, 02, 6, 39, 6, 82   und   6, 92.   



   Analyse   : C HO, berechnet :   C   75, 43 ;   H 9, 50 gefunden : C   77, 57 ;   H   9,     81.   b) 17ss-Acetoxyandrostan-[2,3-d]-isoxazol. 



   (V ; R und R'sind H, X =   H,   Z = OCOCH3, Y und Y'sind CHS)
Ein Gemisch von 3, 18 g   2-Hydroxymethylenandrostan-17ss-ol-3-on,   1, 04 g Hydroxylaminhydrochlorid und 150 ml Eisessig wird 8 h bei   70-800C gerührt.   Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf   15 C   scheidet man das Produkt durch Zugabe von Wasser ab und filtriert die ausgefallene Substanz. Durch Umkristallisieren zunächst aus Methanol und dann aus Aceton und 16stündiges Trocknen bei   85-105 C   
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 [2, 3-d] isoxazol¯0,2  (1% in Chloroform); Ultraviolettspektrum Maximum bei 226   mp   (E = 4300). 



   Analyse   : CZZHS1NOs berechnet :   C   73, 91 ;   H 8,74; O 13,43 
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 und daneben in geringem Grade androgene Wirkung aufweist. 



   17ss-Hydroxyandrostan-[2,3-d]-isoxazol (V; R und R' sind H,   X = H ,   Z = OH, Y und X' sind CH3), 
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 mum bei 228 m    (E   = 4900). 



   Analyse : C20H29NO2 berechnet: C 76, 16 : H 9,27; O 10,15 
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 :Analyse   : C HNO, berechnet :   C 76, 78 : H 9, 56 ; N 3, 09 gefunden : C 76,54; H 9, 63 ;   N 3, 12.   



   Beispiel 12 : a)   2-Acetyl-17ss-acetoxyandrostan-3-on.   



   Man kühlt ein Gemisch von 9,6 g (0,16 Mol) Eisessig und 50 ml Äthylendichlorid in einem Eisbad und leitet trockenes Bortrifluorid in die Lösung bis zur Sättigung ein. Unter Fortsetzen der Zufuhr von Bortrifluorid gibt man eine Lösung von 11, 60 g (0,04 Mol) Androstan-17ss-ol-3-on und 12,2 g (11,4 ml,   0, 12   Mol) Essigsäureanhydrid in 75 ml Äthylendichlorid zu. Man rührt das Reaktionsgemisch 30 min in einem Eisbad, dampft 3 h bei Zimmertemperatur und giesst anschliessend in eine Lösung von 30 g Natriumacetattrihydrat in 200 ml Wasser ein. Nach Abdestillieren des organischen Lösungsmittels erhitzt man den Rückstand 45 min unter Rückfluss und verdünnt mit Wasser. Die Festsubstanz wird abfiltriert, in 200 ml Methanol mit einem Gehalt von 23 ml 35%iger Natriumhydroxydlösung unter Rühren suspendiert, mit 25 ml Wasser versetzt und l h stehengelassen.

   Man säuert die Lösung mit Eisessig an, entfernt das Methanol im Vakuum und versetzt zur Ausfällung eines gummiartigen Produktes mit Wasser. Letzteres trennt man ab, löst es in 25 ml Essigsäureanhydrid und 20 ml Pyridin, lässt die Lösung bei Zimmertem- 

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 peratur stehen und erhitzt dann 1 h auf einem Dampfbad. Dann gibt man das Reaktionsgemisch zu kalter verdünnter Schwefelsäure, trennt das Produkt ab, wäscht, löst in heissem Methanol und filtriert die Lö- sung. Man setzt Wasser zu dem Filtrat, bis zur Trübung zu, trennt das sich beim Abkühlen abscheidende
Produkt ab und trocknet bei   70 C.   Ausbeute 11, 59 g F = 132-158 C (unkorr. ). Diese Verbindung löst   5 man   in n-Hexan und chromatographiert an Aluminiumoxyd. Die mit   20% Äther   in n-Pentan eluierte 
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   Man versetzt eine Lösung von 2-Acetyl-17ss-acetoxyandrostan-3-on in Methanol mit einem Überschuss an   35% iger   Natronlauge und lässt das Gemisch 1 h bei Zimmertemperatur stehen. Dann neutralisiert 
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    0 C (korr.), [a] D = + 62, 3Essigsäure   wird 10 min zum Sieden erhitzt. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Wasser, filtriert das ausgefallene Produkt ab, kristallisiert aus wässerigem Methanol um und erhält so 2, 83 g Festsubstanz vom F = 158 0 194 C (unkorr. ). Das Gesamtprodukt einschliesslich der letztgenannten Festsubstanz löst man in 80 ml Äther, verdünnt die Lösung mit 800 ml Pentan und chromatographiert an einer Säule mit
200 g Kieselxerogel.

   Man eluiert die Säule mit Pentan, das allmählich steigende Mengen Äther enthält. 
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 schliessende Elution mit   40%   Äther erhält man 2, 07 g Festsubstanz vom F =   176 - 2040C   (unkorr. ). Diese letztere Verbindung kristallisiert man nacheinander aus wässerigem Methanol, aus   Essigsäureäthylester   und aus Aceton, trocknet 17 h bei 110 C im Vakuum and erhält so 17ss-Hydroxyandrostan-[2,3-d]- 
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8 - 219, 60C (korr.), [ a J(1% in Chloroform) ; Ultraviolettspektrum Maximum bei 227 mu (E = 5500). 



   Analyse : C21H31No2 berechnet: C   76, 55 ;   H   9, 48 ;   N 4, 25 gefunden : C 76, 33 ; H 9,41; N   4,     14.   



   Das bei   20%   Äther eluierte Material vom F = 180 - 1900C (unkorr. ) kristallisiert man aus Methanol 
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Beispiel 13 :   a) 2- (n-Butyryl)-androstan-17B-ol-3-on.   



   Diese Substanz stellt man aus 27, 68 g 17ss-(n-Butyryloxy)-androstan-3-on (F =   97-990C)   24, 3 g Buttersäureanhydrid und 27, 1 g Buttersäure in Gegenwart von Bortrifluorid nach der in Beispiel 12, Teil a) beschriebenen Arbeitsweise her. Das zunächst erhÅaltene Produkt 2-(n-Butyryl)-17ss-(n-butyryloxy)-androstan-3-on verseift man durch Behandlung mit   35% Lger Natriumhydroxydiösung   in Methanol bei Zimmertemperatur, chromatographiert die so gebildete 17ss-Hydroxyverbindung an Kieselxerogel und erhält 
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14gefunden : C 76,70; H 10,   10.   b)   17ss-Hydroxyandrostano- [2, 3-d]-3'- (n-propyl)-isoxazol.   
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 beschriebenen Arbeitsweise her.

   Das so erhaltene Produkt bildet ein farbloses Harz und gibt eine negative Ferrichloridprobe. 
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Benzoesäureestergefunden : C   78, 00 ;   H 8, 06 ;   0 9, 10.   



    'Beispiel 20 :   a) 2-Hydroxymethylen-4-pregnen-20ss-ol-3-on. 



   Diese Verbindung stellt man aus   4, 97 g 4-Pregnen-20B-ol-3-on,   5 ml Ameisensäureäthylester und   1, 0   g Natriumhydrid in 100 ml Benzol nach der in Beispiel 1, Teil a) beschriebenen Arbeitsweise her. 
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 halten wurde und 1, 20 g Hydroxylaminhydrochlorid in 2 ml Äthanol nach der in Beispiel 1, Teil b) beschriebenen Arbeitsweise her. Man erhält so   20ss-Hydroxy-4-pregnen- [2, 3-d]-isoxazol   vom F = 129, 2 
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 ten mit Wasser auf 1000 ml verdünnten oxydierenden Lösung tropfenweise innerhalb von 10 min zu. Man lässt das Reaktionsgemisch 10 min bei Zimmertemperatur stehen, giesst in 200 ml Wasser und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die Essigsäureäthylesterextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

   Den Rückstand löst man in Aceton, behandelt erneut mit   14,   25 ml der oxydierenden Lösung und arbeitet das Produkt wie zuvor auf. Das Rohprodukt löst man in Benzol und chromatographiert an einer Säule mit Kieselxerogel, Man eluiert die Säule nacheinander mit Pentan/Benzol   (l : l),   mit Benzol und mit Benzol/Äther (19 : 1). Das zuletzt genannte Lösungsmittelge- 
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    [2, 3-d]-isoxazolBeispiel 22 :   a)   2-Hydroxymethylen-4,4,17&alpha;-trimethyl-5-androsten-17ss-ol-3-on.   



   Diese VeFbindung stellt man aus   6,   2   g 4,4,17&alpha;-Trimethylandrosten-17ss-ol-3-on, 16   ml Ameisensäureäthylester und Natriummethylat (aus 2, 2 g Natrium und 40 ml Methanol) in 400 ml Benzol nach der in Beispiel 5, Teil a) beschriebenen Arbeitsweise her. Man erhält so 5, 54 g   2-Hydroxymethylen-4, 4, 17-   -trimethyl-5-androsten-17ss-ol-3-on. 
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Diese Verbindung wird aus 4, 5 g   2-Hydroxymethylen-4,4,17&alpha;-trimethyl-5-androsten-17ss-ol-3-on,     0, 91   g Hydroxylaminhydrochlorid, 1, 03 g Natriumacetat und 150 ml Essigsäure nach der in Beispiel   i,   Teil b) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

   Das Rohprodukt wird an Kieselxerogel in Benzollösung chromatographiert, mit   Wo   Äther enthaltendem Benzol eluiert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so   17ss-Hydroxy-4,4,17&alpha;-trimethyl-5-androsten-[2,3-d]-isoxazol   vom F = 177, 6-180, 80C (korr. ),   [&alpha;]25 D = - 66,9 ¯0,1  (1% in 95% Äthanol);   Ultraviolettspektrum Maximum bei 229 mu (E = 6200). 



   Analyse : C23H33NO2 berechnet: C 77,70; H 9, 36 ; 0 9, 00 gefunden : C 77, 71 ; H   9, 17 : 0 9, 30.   



     Beispiel 23 :   a) 2-Hydroxymethylen-4,4-dimethyl-5-androsten-17ss-ol-3-on. 



   Diese Verbindung wird aus 6,69 g 4,4-Dimethyl-5-androsten-17ss-ol-3-on, 9,5 ml ameisensäure- äthylester und 0, 95 g Natrium und   18 - 20   ml Äthanol in 65 ml Pyridin nach der in Beispiel 19, Teil a) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Man erhält so 5, 21 g   2-Hydroxymethylen-4, 4-dimethyl-5-an-     drosten-17 ss-ol-3-on.    
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    [2, 3Beispiel 24: a) 2-Hydroxymethylen-4,4,17&alpha;-trimethylandrostan-17ss-ol-3-on.   



   Diese Substanz stellt man aus 6 g   4,4,17&alpha;-Trimethyandrostan-17ss-ol-3-on,   10 ml Ameisensäure- äthylester, 0,85 g Natrium und 15 ml Äthanol in 125 ml Pyridin nach der in Beispiel 19, Teil a) beschriebenen Arbeitsweise her. Man erhält so 5, 0 g   2-Hydroxymethylen-4,4,17&alpha;-trimethylandrostan-17ss-ol-3-on   vom F = 150 - 1540C (unkorr. ). b)   4, 4, 17ct-Trimethyl-17ss-hydroxyandrostan- [2, 3-d]-isoxazol.   



   Diese Verbindung wird aus 2, 8 g   2-Hydroxymethylen-4,4,17&alpha;-trimethylandrostan-17ss-ol-3-on,     0,     57 g   Hydroxylaminhydrochlorid,   0, 64   g Natriumacetat und 90 ml Essigsäure nach der in Beispiel 1, 
 EMI16.1 
 
 EMI16.2 
 
4, 17 < x-Trimethyl-17ss-hydroxy-androstano- [3, 3-dj-isoxazolroform) ; Ultraviolettspektrum Maximum bei 285 mu (E = 10700). 



   Analyse   : C NO2 berechnet : C 77, 37 ;   H   9, 15 :   N 4, 10 gefunden : C 77, 58 ; H   8, 97 ;   N   3,     93.   



     Beispiel 26 :   a)   2-Hydroxymethylen-4-pregnen-17&alpha;,21-diol-3,11,20-trion.   



   Diese Substanz stellt man aus   2,     6 g (0,005 Mol) 4-Pregnen-17&alpha;,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat   (Cortisonacetat) und 1, 0 g Natriumhydrid in 100 ml Pyridin nach der in Beispiel 19, Teil a) beschriebenen Arbeitsweise her, wobei man alle Arbeitsgänge unter Stickstoff ausführt. Bei dem Verfahren wird die 21ständige Acetoxygruppe verseift. Man erhält 1, 3 g   2-Hydroxymethylen-4-pregnen-17&alpha;,21-diol-     -3,11,20-trion; Ultraviolettspektrum Maxima bei 246 und 293 mu (E = 8000 bzw. 4300), die für die 2-Hydroxymethylen-A-3-oxo-Gruppierung charakteristisch sind.   b)   17a, 21-Dihydroxy-ll, 20-dioxo-4-pregnen- [2, 3-d]-isoxazol.   



     (VI :   R = H, R'=COCH2OH, X = 0, Z = OH, Y und   Y'sind CHg).   



   Diese Verbindung wird aus   2-Hydroxymethylen-4-pregnen-17&alpha;,21-diol-3,11,20-trion und Hydroxyl-   aminhydrochlorid nach der in Beispiel 1, Teil b) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. 
 EMI16.3 
 



   Diese Verbindung stellt man aus 7, 54 g   17&alpha;-Äthinylandrostan-17ss-ol-3-on, 11,5   ml Ameisensäure- äthylester und Natriummethylat (aus 1, 10 g Natrium und 20 ml Methanol) in 250 ml Pyridin nach der in   Beispiel 19, Teil a)   beschriebenen Arbeitsweise her. Das Rohprodukt besitzt einen Schmelzpunkt von 171 bis 177, 5 C (unkorr.). 
 EMI16.4 
 xylaminhydrochlorid in 50 ml Essigsäure wird 5 min zum Sieden erhitzt. Man isoliert das Produkt, kristallisiert nacheinander aus Aceton, aus einem Gemisch Benzol/Aceton, aus Äthanol und aus Essigsäure- äthylester um und erhält so   17ss-Hydroxy-17&alpha;-äthinylandrostan-[2,3-d]-isoxazol vom F = 197,2 bis   198, 80C (korr. )   [&alpha;]25 D = - 8,0 ¯ 0,2  (1%in Chloroform); Ultraviolettspektrum Maximum bei   227 mg   (E =   5100). 



   Analyse : C22H29NO2 berechnet: C   77, 83 :   H 8, 61 ; 0 9, 43 
 EMI16.5 
 

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In ähnlicher Weise wie in den vorhergehenden Beispielen wurden unter anderem folgende Verbindungen hergestellt, deren Kennwerte in der Tabelle zusammengefasst sind : 
Tabelle 
 EMI17.1 
 
<tb> 
<tb> F <SEP> [&alpha;]25 <SEP> D <SEP> UV-Spektrum
<tb> Verbindung <SEP>  C(korr.) <SEP> 1% <SEP> in <SEP> CHCl3 <SEP> max. <SEP> (m ) <SEP> E
<tb> 6&alpha;,17&alpha;-Dimethyl-17ss-hydroxy- <SEP> 161,4-166,2 <SEP> +47,8¯0,4  <SEP> 228 <SEP> 4800
<tb> androstan- <SEP> [2, <SEP> 3-d]-isoxazol <SEP> 
<tb> 17ss-Hydroxy-17&alpha;-propyl-4-an- <SEP> 122,6-127,8 <SEP> +79,7¯0,2  <SEP> 286 <SEP> 10200
<tb> drosten- <SEP> [2, <SEP> 3-d]-isoxazol <SEP> 
<tb> 17&alpha;

  -Allyl-17ss-hydroxy-4-an- <SEP> 152,2-156,0 <SEP> +85,0¯0,1  <SEP> 286 <SEP> 12200
<tb> drosten- <SEP> [2, <SEP> 3-d]-isoxazol <SEP> 
<tb> 17ss-Hydroxy-17&alpha;-propargyl- <SEP> 182,0-187,6 <SEP> +72,6  <SEP> 785 <SEP> 11227
<tb> - <SEP> 4-androsten- <SEP> [2, <SEP> 3-d]-isoxazol <SEP> 
<tb> 4,4,17,17-Tetramethyl-18-nor- <SEP> 164,2-166,2 <SEP> -175  <SEP> 225 <SEP> 6400
<tb> - <SEP> 5, <SEP> 12-androstadien- <SEP> [2, <SEP> 3-d <SEP> ]-isoxazol <SEP> 
<tb> 17ss-Hydroxy-17&alpha;-propinyl- <SEP> 138,6-144,2 <SEP> -8,3  <SEP> 284 <SEP> 9600
<tb> - <SEP> 4-androsten- <SEP> [2, <SEP> 3-d]-isoxazol <SEP> 
<tb> 17ss-Hydroxy-17&alpha;

  -propylandro- <SEP> 162,2-168,2 <SEP> +31,9  <SEP> 224 <SEP> 4000
<tb> stan- <SEP> [2, <SEP> 3-d]-isoxazol <SEP> 
<tb> 17ss-Hydroxy-17a-methyl-19-nor-158, <SEP> 0-165, <SEP> 4-44, <SEP> 0  <SEP> 
<tb> - <SEP> 4-androsten- <SEP> [2, <SEP> 3-d]-isoxazol <SEP> 
<tb> 17ss-Hydroxy-17&alpha;-propinylandro- <SEP> 124,6-135,4 <SEP> -18,5  <SEP> 227 <SEP> 5300
<tb> stan- <SEP> [2, <SEP> 3-d]-isoxazol <SEP> 
<tb> 
   PATENTANSPRÜCHE :    
1.

   Verfahren zur Herstellung von neuen, mit einem Isoxazolring kondensierten Steroidverbindungen, in welchen der Isoxazolring in 4-und 5-Stellung an die 2-bzw. 3-Stellung des Steroidkernes gebunden ist und das Steroid - ohne Berücksichtigung allfälliger Acylgruppen - 17 bis etwa 23 Kohlenstoffatome 
 EMI17.2 
 die Alkylidengruppe 1 - 5 Kohlenstoffatome enthält, mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz desselben in einer Menge von mindestens einem Moläquivalent unter Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, wenn gewunscht eine erhaltene   17a-Hydroxy-oder   17a-Hydroxyäthylverbindung zur entsprechenden 17-Oxo-oder 17a-Acetylverbindung oxydiert, gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze   überführt.   und, wenn gewunscht,

   das Produkt mit einer starken Base umsetzt, wonach man gegebenenfalls das so erhaltene basische Salz durch Ansäuern in das freie   2-Cyano-3-oxo-derivat   umwandelt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI17.3 <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1 EMI18.2 EMI18.3