DE1543282C3 - 9beta, lOalpha-Steroide, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten - Google Patents
9beta, lOalpha-Steroide, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltenInfo
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Description
H1C
IO
15
20
in welcher Formel R21, X1 und X2 die vorstehend
angegebene Bedeutung haben, zum Herstellen der entsprechenden 6,3-Methylverbindung mit einer
Säure, wie Salzsäure, in einem organischen Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Dioxan, isomerisiert;
1) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2-J
CH2-J
in welcher Formel R3 eine 3-Keto-4-dehydro-,
3-Keto-4,6-bisdehydro- oder 3-Keto-l,4,6-trisdehydrogruppe ist, R6 ein Wasserstoffatom oder
eine Methylgruppe ist, und X1 und X2 die vorstehend
erwähnte Bedeutung haben, mit einem Alkaliacylat behandelt, wonach gegebenenfalls die
gebildete 21-Acyloxygruppe verseift wird.
11. Pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 als Wirkstoff
enthalten, der mit für therapeutische Benutzung geeigneten festen oder flüssigen Trägermaterialien
gemischt oder in diesen gelöst oder dispergiert ist.
Die Erfindung bezieht sich auf neue 9/f,10«-Steroide
der allgemeinen Formel
H1C
CH2 R21
H3C
40
45
in der R3 eine 3-Keto-4-dehydro-, 3-Keto-4,6-bisdehydro-,
3-Keto-l,4-bisdehydro-, 3-Keto-l,4,6-trisdehydro-, 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro- oder 3-Acyloxy-3,5-bisdehydrogruppe
ist; R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe ist;
R21 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl- oder
Acyloxygruppe ist; X1 ein Wasserstoffatom oder eine
Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe ist; X2 ein Wasserstoffatom oder
eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppe ist, mit Ausnahme der Kombination: R3 ist
eine Acyloxy-3,5-bisdehydrogruppe, und R6 ist.ein
Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Wenn R3 eine 3-Alkoxy-3,5-bisdehydrogruppe darstellt, ist die Alkoxygruppe vorzugsweise eine aliphatische oder gemischt aliphatisch-aromatische oder eine alicyclische Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ζ. B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, tert.Butoxy-, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy- oder Benzyloxygruppe.
Wenn R3 eine 3-Alkoxy-3,5-bisdehydrogruppe darstellt, ist die Alkoxygruppe vorzugsweise eine aliphatische oder gemischt aliphatisch-aromatische oder eine alicyclische Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ζ. B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, tert.Butoxy-, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy- oder Benzyloxygruppe.
Wenn R3 eine Acyloxygruppe ist, so ist diese Gruppe
vorzugsweise die Acyloxygruppe einer aliphatischen Monocarbonsaure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
ζ. Β. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure.
Wenn R21 eine Acyloxygruppe darstellt, so ist diese
Gruppe vorzugsweise die Acyloxygruppe einer aliphatischen Mono-, Di- oder Tricarbonsäure mit 1 bis
20 Kohlenstoffatomen oder die Acyloxygruppe einer gemischt aliphatisch-aromatischen Carbonsäure. Als
Beispiel dieser Acyloxygruppen seien erwähnt die Formoxy-, Acetoxy-, Propionoxy- und Butyroxygruppe
und die Acyloxygruppen von Malonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Stearinsäure, Palmitinsäure.
Es sei bemerkt, daß die stereochemische Konfiguration des Steroidskelettes der erfindungsgemäßen
Verbindungen an den Kohlenstoffatomen 8, 9, 10, 13 und 14 die gleiche ist wie die des Dihydroisolumisterons.
Cast el Is u.a. (Proc. Chem. Soc. 1958, S. 7)
haben nachgewiesen, daß diese letzte Verbindung die Konfiguration 8/i, 9/i, 10«, 13/*, 14« hat. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen werden als »9ß,\0n-Steroide«
bezeichnet, um anzugeben, an welchen Kohlenstoffatomen (9 und 10) die Stereo-Konfiguration
von derjenigen der normalen Steroide abweicht und in welchem Sinne (9//,10<ί im Gegensatz zur
509 684/29
IO
9a,10/*-Konfiguration der normalen Steroide). Die
erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine besondere pharmakologische Wirkung.
Insbesondere haben sie eine hormonale Wirkung. Die Verbindungen sind im allgemeinen progestativ
wirksam. Namentlich 16a,17a-Isopropylidendioxy-9/i,10a-pregn-4-en-3,20-dion
ist oral und parenteral progestativ, nicht androgen, nicht östrogen, es induziert
Deciduomata, es hält die Schwangerschaft aufrecht, insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung
einer östrogen wirksamen Verbindung, und hemmt die Ovulation. Die Verbindung 16a,17a-Isopropyliden-'
dioxy-9/i,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion hat qualitativ
die gleichen Eigenschaften wie die vorstehende Verbindung. Weiter sind sowohl 9/^,1 Oa-Pregna-4,6-dien-3,20
- dion - [16a,17a-d] - Ta - phenyl - 2'ß - methyll',3'-dioxolan
als auch 16a- 17«-(l'«-(2"-Furyl)-äthylendioxy)-9/f,
10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion oral und parenteral progestativ wirksam.
Als Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen seien erwähnt:
16«, 17a-1 sopropylidendioxy-9/f, 1 Oa-pregn-
4-en-3,20-dion,
16a-17a-Isopropylidendioxy-9//, 1 Ou-pregna-
16a-17a-Isopropylidendioxy-9//, 1 Ou-pregna-
4,6-dien-3,20-dion,
9ß, 10a-Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[l 6a, 17a-d]-
9ß, 10a-Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[l 6a, 17a-d]-
2'u,phenyl-2'#-methyl-l'3'-dioxolan, 16a-17a-( l'«-(2"-Furyl)-äthylendioxy)-
9ß, 10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion, 6a-Methyl-16a, 17a-isopropylidendioxy-
9ß, 10a-pregn-4-en-3,20-dion, 6/i-Methyl-16a, 17a-isopropylidendioxy-
9ß, 10a-pregna-3,5-dien-20-on, 6-Chlor-16a, 17a-isopropylidendioxy-
9ß, 1 Oa-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion, 6-Fluoro-16α, 17a-isopropylidendioxy-
9 β, 10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
F. 187,5 bis 188,50C,
16a,17a-Isopropylidendioxy-9//,10f/-pregna-
16a,17a-Isopropylidendioxy-9//,10f/-pregna-
l,4,6-trien-3,20-dion,
6-Chlor-16a, 17a-isopropylidendioxy-
6-Chlor-16a, 17a-isopropylidendioxy-
9/U0a-pregna-4,6-dien-3,20-dion, 21 -Acetoxy-16«, 17a-isopropylidendioxy-
9/i,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion, 21 -Acetoxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-
9ß, 10a-pregn-4-en-3,20-dion, 6/y-Fluor-16a, 17a-isopropylidendioxy-
9ß, 1 Oa-pregna-1 ^-dien-S^O-dion,
F. 208,5 bis 209° C,
6-M ethyl-16α, 17a-isopropylidendioxy-
6-M ethyl-16α, 17a-isopropylidendioxy-
9/i,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion, 16a, 17a-Isopropylidendioxy-9ft 10a-pregna-
1,4-dien-3,20-dion,
6/i,Chlor-16a, 17a-isopropylidendioxy-
6/i,Chlor-16a, 17a-isopropylidendioxy-
9ß, 1 Oa-pregna-1,4-dien-3,20-dion, 6ß- Fluor-16a, 17a-isopropylidendioxy-
9ß, 10a-pregn-4-en-3,20-dion;
F. 170 bis 170,5° C.
6-Halo- oder einer 6-Methylgruppe in ein 9a,10/i-Steroid
Verfahren in Frage, die im allgemeinen auch zum Einführen dieser Gruppen oder Substituenten in die
entsprechenden Stellungen bei normalen Steroiden Anwendung finden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich insbesondere dadurch herstellen, daß:
a) eine Verbindung der Formel
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich gemäß den für die Herstellung ähnlicher Verbindungen
brauchbaren Verfahren herstellen. Insbesondere kommen für die Einführung der Doppelbindungen an
den Stellen 1(2) und 6(7) für die Einführung einer 3,5-Bisdehydro-3-enoläther- bzw. -estergruppe, für
die Einführung der 21-Hydroxy-, 21-Acyloxy- und der
16,17-Ketalgruppe und für die Einführung einer
in welcher Formel R3, R6 und R21 die vorstehend
angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß R3 nicht eine 3-Acyloxy- oder 3-Alkoxy-3,5-bisdehydrogruppe
sein kann, mit einem Keton oder Aldehyd der Formel
35 X1-C-X2
O
O
40
45 behandelt wird, in welcher letzten Formel X1 und X2
ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder eine heterocyclische Gruppe ist, wobei X1 und X2
gleiche oder verschiedene Gruppen sein können;
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH, — R7
55
60
in welcher Formel R6, R21, X1 und X2 die bereits erwähnte
Bedeutung haben, während ferner eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6, 7
vorhanden sein kann, zum Einführen einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2,
mit SeO2 oder 2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzochinon behandelt wird;
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2 — R21
H3C
H3C
H3C
einem Orthoameisensäurealkylester in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Para-Toluolsulfonsäure oder
Salzsäure, in eine 3-Alkoxy-3,5-bisdehydroverbindung umgewandelt wird;
O eme Verbindung der allgemeinen Formel
O eme Verbindung der allgemeinen Formel
CH, — R,
in welcher Formel R6, R21, X1 und X2 die bereits erwähnte
Bedeutung haben mit einem Benzochinon behandelt wird, bei dem mindestens 2 der Wasserstoffatome
entweder durch Chlor oder durch Chlor oder eine Cyangruppe substituiert sind, z. B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon
oder 2,3-5,6-Tetrachlorbenzochinon (Chloranil) zum Einführen einer Doppelbindung
zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7;
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2 R2
in welcher Formel OR eine Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe ist und weiter R6, R21, X1 und X2 die bereits
erwähnte Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel, wie Braunstein, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon
(D.D. Q.) oder tertiärem Butylchromat, behandelt wird, wodurch sich die entsprechende 3-Keto-4,6-bisdehydroverbindung
ergibt;
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH,
in welcher Formel R6, R21, X1 und X2 die bereits erwähnte
Bedeutung haben, zum Herstellen der entsprechenden 3-Alkoxy-3,5-bisdehydroverbindung in
Gegenwart eines Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure,
mit einem Dialkoxypropan behandelt wird;
g) eine Verbindung der allgemeinen Formel
g) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH, R,
in welcher Formel R6 ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe ist und R21, X1 und X2 die in Anspruch
9 angegebene Bedeutung haben, zum Herstellen der entsprechenden 3-Acyloxy-3,5-bisdehydroverbindung
in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, mit einem Veresterungsmittel,
wie einem Acylanhydrid oder einem Isopropenylacylat, behandelt wird;
h) eine Verbindung der allgemeinen Formel
h) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH, — R,
in welcher Verbindung R6, R21, X1 und X2 die bereits
angegebene Bedeutung haben, durch Reaktion mit R-O
in welcher Formel R — O eine Alkoxy- oder Acyloxy-
gruppe darstellt und R2i, Xi und X2 die bereits erwähnte
Bedeutung haben, zum Herstellen der entsprechenden 3-Keto-4-dehydro-6-fluor-(oder 6-chlor-
oder 6-brom-)-verbindung mit Perchlorylfluorid oder mit einem N-Halo-imid, wie N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid,
oder mit Chlor oder Brom halogeniert wird;
j) eine Verbindung der allgemeinen Formel
j) eine Verbindung der allgemeinen Formel
H,C
CH2 R21
H3C
in welcher Formel R' ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und η = 2 ist, und R21, X1 und X2 die
bereits erwähnte Bedeutung haben, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators auf einem Träger mit
Wasserstoff hydriert wird, bei welcher Reaktion die 6-Di-R'-äthylengruppe in eine 6-Methylgruppe umgewandelt
wird;
k) eine Verbindung der allgemeinen Formel
k) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2 R21
H3C
in welcher Formel R21, Xi und X2 die bereits erwähnte
Bedeutung haben, zum Herstellen der entsprechenden 6/i-Methylverbindung, in einem organischen Lösungsmittel,
wie Essigsäure oder Dioxan, mit einer Säure, wie Salzsäure, isomerisiert wird;
1) eine Verbindung der allgemeinen Formel
1) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH,
dehydrogruppe ist, R6 ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe ist und X, und X2 die bereits erwähnte
Bedeutung haben, mit einem Alkaliacylat behandelt und gegebenenfalls nachfolgend die gebildete
21-Acyloxygruppe verseift wird.
Die Reaktionen können auf eine Weise durchgeführt werden, mit der der Experte auf diesem Gebiet der
Chemie vertraut ist. Im allgemeinen werden die Reaktionen in Gegenwart von Lösungsmitteln und
ίο bei Temperaturen zwischen —20 und etwa +100'C
ausgeführt, während es sich empfiehlt, manche Reaktionen in einer Atmosphäre eines inerten Gases, z. B.
in einer Stickstoffatmosphäre, durchzuführen.
Viele der im vorstehenden erwähnten Gruppen von Ausgangsmaterialien sind noch nicht in der Literatur
beschrieben worden. Nachstehend wird kurz erklärt, auf welche Weise sich diese Verbindungen herstellen
lassen (die Buchstaben a bis 1 weisen auf die im vorstehenden entsprechend angegebenen Absätze hin).
Zu a) 16«, 17f/-Dihydroxy-9/),10'i-steroide sind dadurch
herstellbar, daß ein 20-Keto-9f/,10«-steroid, das
an der Stellung 17 ein «-Wasserstoffatom und am
Kohlenstoffatom 16 zwei Wasserstoffatome hat, mikrobiologisch
hydroxyliert wird, z. B. mit Sepedonium ampullosporum Damon, Sepedonium chrysospermum
(Bull. Fr. Boudyn) oder Stagonospora curtisii (Berk et Cke) Sacc, wobei am Kohlenstoffatom 16 eine
«-Hydroxylgruppe eingeführt wird, wonach aus der entstandenen Verbindung Wasser abgespalten wird,
z. B. mit Hilfe verdünnten Natriumhydroxyds oder mit Schwefelsäure, wodurch sich ein 20-Keto-16-dehydro-9/U0u-steroid
bildet, welche Verbindung mit Osmiumtetraoxyd behandelt wird, wonach das als Zwischenprodukt gebildete Osmat mit Schwefelwasserstoff
zersetzt wird, oder eine 16-Dehydroverbindung
mit Kaliumpermanganat unter neutralen oder, infolge der Gegenwart von Ameisensäure,
schwach sauren Bedingungen hydroxyliert wird.
Wenn im gewünschten Endprodukt eine 1- und 6-Dehydrodoppelbindung, ein 6-Halogenatom oder eine 21-AcyIoxy- oder 21-Hydroxygruppe vorhanden sind, empfiehlt es sich, die 16,17-Ketalisierungsreaktion, bzw. die vorangehende Einführung einer 16- und einer 17-Hydroxylgruppe vor der Einführung der erwähnten Doppelbindungen und/oder Substituenten vorzunehmen. Im allgemeinen sind die erfindungsgemäßen 16,17-Ketale verhältnismäßig stabile Verbindungen, was vorteilhaft ist, wenn in diese Verbindungen Substituenten eingeführt werden müssen.
Wenn im gewünschten Endprodukt eine 1- und 6-Dehydrodoppelbindung, ein 6-Halogenatom oder eine 21-AcyIoxy- oder 21-Hydroxygruppe vorhanden sind, empfiehlt es sich, die 16,17-Ketalisierungsreaktion, bzw. die vorangehende Einführung einer 16- und einer 17-Hydroxylgruppe vor der Einführung der erwähnten Doppelbindungen und/oder Substituenten vorzunehmen. Im allgemeinen sind die erfindungsgemäßen 16,17-Ketale verhältnismäßig stabile Verbindungen, was vorteilhaft ist, wenn in diese Verbindungen Substituenten eingeführt werden müssen.
Die Ketalisierungsreaktion selbst wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie Salzsäure,
Bortrifiuorid oder Perchlorsäure, durchgeführt. Als Aldehyd oder Keton
Χ. C X7
Il
in welcher Formel R, eine 3-Keto-4-dehydro- oder
3-Kcto-4,6-bisdchydro- oder 3-Kcto-l,4,6-lriswird vorzugsweise eine Verbindung gewählt, bei der
,60 Xi und X2 beide eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder ein Wasserstoffatom sind oder bei der eines von beiden ein Wasserstoffatom und das
andere eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, z. B. Formaldehyd, Acetaldehyd oder
Aceton. Außerdem werden auch mit Acetophenon und mit Acetofuran sehr gute Ergebnisse erreicht.
Zu e) Die Enolverätherung gelingt besonders gut mit Orthoamciscnsüurcalkylestcr. dessen Alkylteil aus
einer aliphatischen Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl oder Äthyl, besteht.
Zu g) Die Reaktion wird vorzugsweise mit Isopropenylacetat
oder mit Essigsäureanhydrid durchgeführt. Es sei bemerkt, daß Enolveresterung eines
6-Halogen-9f/,10«-steroides mit den angewandten Verfahren
nicht zum erwünschten Ergebnis führte.
Zu j) Die Ausgangsmaterialien für diese Reaktion zerfallen in zwei verschiedene Gruppen, nämlich die
6-Dihalomethylenverbindungen und die 6-Methylverbindungen,
die je auf eine eigene Weise hergestellt werden. ,
Für die Herstellung der 6-Dihalomethylenverbindungen
kann man von einem 3-Äthoxy-3,5-bisdehydro-9/>',10«-steroid
ausgehen, das in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Collidin oder Pyridin, mit
einem Tetrahalomethan, z. B. Tetrabrommethan oder Trichlormonobrommethan, reagiert wird, erforderlichenfalls
in Gegenwart eines Peroxydes, wie des Benzoylperoxydes oder unter Bestrahlung mit Ultraviolettlicht.
Während dieser Reaktion bildet sich eine ß-Keto-'l-dehydro-o-trihalomethylverbindung. Diese
Verbindung wird dann auf die übliche Weise mit einer Base in einem aliphatischen Alkohol zum gewünschten
Ausgangsmaterial (6-Dihalomethylen) dehydrohalogeniert.
Die 6-Methylenverbindungen können durch die sogenannten
»Vilsmeier«-Reaktion hergestellt werden. Zu diesem Zweck wird z. B. 3-Äthoxy-3,5-bisdehydro-9/i,10«-steroid
mit Dimethylformamid und Phosgen reagiert. Bei der Hydrolyse der als Zwischenprodukt
gebildeten Iminiumverbindung ergibt sich das entsprechende 3 - Äthoxy - 3,5 - bisdehydro - 6 - formyl-9ß,10u-steroid.
Diese Verbindung läßt sich durch katalytische Reduktion oder durch Reduktion mit
Natrium- oder Lithiumborhydrid in die entsprechende 6-Hydroxymethyl-3-äthoxy-3,5-bisdehydroverbindung
umwandeln. Durch Behandlung der zuletzt erwähnten Verbindung mit wäßrigen verdünnten Säuren tritt
Hydrolyse der Phenoläthergruppe auf, wobei gleichzeitig die 6-Hydroxymethylgruppe unter Bildung
eines 3-Keto-4-dehydro-6-methylen-9/i, lOu-steroides
dehydratiert wird. Dieser letztere Teil der Reaktion wird vorzugsweise in verdünnter wäßriger Essigsäure
oder in verdünntem methanolischem oder äthanolischem Chlorwasserstoff oder in Schwefelsäure ausgeführt.
Die Hydrierung der 6-Dihalomethylengruppe kann
sehr zweckmäßig mit einem auf Strontiumcarbonat niedergeschlagenen Palladiumkatalysator in Gegenwart
einer organischen Base, z. B. eines tertiären Amins, z. B. Diäthylamin, ausgeführt werden. Die
Hydrierung führt in der Regel zur Bildung eines Produktes, das im Überschuß aus der 6a-Methylverbindung
besteht. Diese läßt sich durch saure Isomerisierung in die 6/^-Methylverbindung umsetzen.
Zu 1) Die Herstellung von 21-Jod-20-keto-9/i,10«-steroiden
kann auf die nachstehende Weise erfolgen. Ein 9ß,iOu-Steroid, das am Kohlenstoffatom
17 eine Acetylgruppe in /^-Stellung hat, wird einer Kondensationsreaktion mit einem Oxalsäuredialkylester,
z. B. mit dem Dimethyl- oder Diäthylester, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder
Natriummethylat, unterworfen. Durch Behandlung des entstandenen Kondensationsproduktes mit Jod
ergibt sich das gewünschte 21-Jod-20-keto-9/ί,
10«-steroid als Ausgangsmaterial für die Acylolysereaktion.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf die übliche Weise zu pharmazeutischen oder Veterinären
Präparaten verarbeitet werden. Injektionsflüssigkeiten werden dadurch hergestellt, daß eine
erfindungsgemäße Verbindung in Methylenchlorid gelöst, diese Lösung in Arachisöl gelöst und dann das
Methylenchlorid abgedampft wird. Zäpfchen lassen sich durch innige Mischung einer wirksamen Verbindung
mit einem Ester eines höheren aliphatischen Alkohols und einer höheren aliphatischen Carbonsäure,
z. B. Carbowachse oder Kakaobutter, oder mit einem Gemisch aus Gelatine oder Glycerol herstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich weiter mit den üblichen Füllmitteln, wie Stärke
oder Bindemitteln oder Gleitmitteln, z. B. Magnesiumstearat, Carboxymethylcellulose u. dgl., zu Tabletten
verarbeiten.
Ausführungsbeispiele
1. Herstellung von
9/;,10u-Pregna-4,16-dien-3,20-dion
9/;,10u-Pregna-4,16-dien-3,20-dion
aus 16r/-Hydroxy-9/.\ 10a-pregn-4-en-3,20-dion
5 g 16«-Hydroxy-9/j',10f/-pregn-4-en-3,20-dion wurden
in 500 ml Benzol gelöst. Nach Zusatz von 100 mg p-Toluolsulfonsäure wurde die Lösung 1 Stunde an
einem Rückflußkühler erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand
in Methylenchlorid aufgenommen. Nach Waschen mit Natriumbicarbonat und Wasser und
nach Trocknen wurde trockengedampft und der trockne Rückstand (4,9 g) über Silicagel chromatographiert.
Es ergaben sich 3,8 g einer reinen Fraktion, die nach Kristallisation aus Methanol bei 165 bis
1670C schmolz.
Im Infrarotspektrum waren unter anderen die folgenden Banden vorhanden:
1663, 1616, 1579,1368, 1233,947,862 und 824 cm"1;
t (Xmax 240) = 25 300.
2. Herstellung von
16«,17«-Dihydroxy-9/i',10i/-pregn-4-en-3,20-dion
16«,17«-Dihydroxy-9/i',10i/-pregn-4-en-3,20-dion
aus 9/>',10«-Pregna-4,16-dien-3,20-dion
Lösung A
10 g 9/),10«-Pregna-4,16-dien-3,20-dion wurden in
250 ml Aceton gelöst, wonach der Lösung 23 ml Ameisensäure (10%) zugesetzt wurden.
Lösung B
6,3 g Kaliumpermanganat wurden in 90 ml Wasser gelöst, wonach der Lösung 160 ml Aceton zugesetzt
wurden.
Die Lösung A wurde in einen graduierten Scheidetrichter und die Lösung B in einen zweiten gleichfalls
graduierten Scheidetrichter gegossen. Die beiden Scheidetrichter waren durch kurze Gummischläuche
mit 2 Glasschlangen verbunden, die ihrerseits mit einem Y-Stück verbunden sind. Das dritte Rohr
des Y-Stückes war gleichfalls mit einer Glasschlange verbunden. Das aus den Glasschlangen und dem
Y-Stück bestehende Gebilde wurde in einem Gefäß angeordnet, so daß das Reaktionssystem in Kohlensäure-Aceton
gekühlt werden konnte. Man ließ die zwei Lösungen A und B mit einer derartigen Geschwindigkeit
zusammenfließen, daß die gesamte Kontaktzeit etwa 10 Sekunden betrug. Die Reaktionstemperatur
wurde auf etwa —5 C eingestellt.
509 684/29
Das Reaktionsgemisch ließ man in eine gerührte Natriumbisulfitlösung (40 ml, 10%) ausströmen, der
eine geringe Menge an Mangansulfat zugesetzt worden war. Nach Abfiltern des gebildeten Braunsteines, der
gut mit Aceton gewaschen wurde, wurde das Aceton im Vakuum vom Filtrat abfiltriert. Das gebildete
Kristallisat wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 80% an nahezu reinem
16«, 17«-Dihydroxy-9/>\i0r/-pregn-4-en-3,20-dion. Ein
analytisch reines Präparat zeigte die nachstehenden physikalischen Konstanten:
Schmelzpunkt 209 bis 212° C;
/■-241,5 mm = 16 600;
[„]« = -138°; Infrarotspektrum 860, 1231. 1348.
1415, 1615, 1661 und 1693 cm"1.
3. Herstellung von
16«, 17«-Isopropylidendioxy-9/V,10«-pregn-4-en-3,20-dion aus
16«, 17«-Dihydroxy-9/>\ 10«-pregn-4-en-3,20-dion
16«, 17«-Isopropylidendioxy-9/V,10«-pregn-4-en-3,20-dion aus
16«, 17«-Dihydroxy-9/>\ 10«-pregn-4-en-3,20-dion
13,85 g 16a, 17« -Dihydroxy -9/ί,Ι Oa- pregn -4- en-3,20-dion
wurden in 400 ml Aceton suspendiert. Bei Zimmertemperatur wurden unter Stickstoff 4 ml Perchlorsäure
(70%) zugetropft. Durch die Umsetzung in das 16,17-Ketal wurde das Reaktionsgemisch nach
wenigen Minuten klar. Es wurde 45 Minuten nachgerührt, und die Lösung wurde in 2 Liter Wasser
ausgegossen. Nach Extraktion mit Äther und Waschen des Extraktes wurde das Lösungsmittel beseitigt.
Kristallisation aus Äther ergab 16«,17«-Isopropylidendioxy-9/U0«-pregn-4-en-3,20-dion
in einer Ausbeute von 89%, Schmelzpunkt 150 bis 151°C.
f 241 mm = 16 600; IR 859, 1038, 1211, 1343, 1374, 1382, 1421, 1608, 1666 und 1712 cm"1.
4. 5 g 16«,17«-Isopropylidendioxy-9/^,10a-pregn-4-en-3,20-dion
wurden in Chloroform gelöst und die Lösung homogen mit 185 g Lactose versetzt. Das
Gemisch wurde 1 Stunde bei 40° C getrocknet. Das Gemisch wurde mit einer 10%igen wäßrigen Lösung
von 1,5 g Gelatine benetzt, und dann durch ein 20-Maschensieb gemahlen. Das Gemisch wurde
24 Stunden bei 45° C getrocknet und wieder durch ein 20-Maschensieb gemahlen. Die Körner wurden
gewogen. Dann wurden proportionale Mengen Kartoffelstärke, Talcum venetum und Magnesiumstearat
in Mengen von optimal 33,5 g, 8 g bzw. 2 g zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde homogenisiert und zu
Tabletten von je 235 mg aufgearbeitet.
5. 0,2 Mol 16a-Hydroxy-9/^,10f/-pregna-4,6-dien-3,20-dion
wurden 3 Stunden unter azeotroper Destillation in Benzol, dem 6 g p-Toluolsulfonsäure zugesetzt
worden war, gekocht. Dabei ergab sich 9/*,10«-pregna-4,6,16-trien-3,20-dion,
das nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Methylenchlorid
und Diäthyläther einen Schmelzpunkt von 132,5 bis 133° C hatte.
[„]« = -430±5(Dioxan);
λ (>.max 237,5) =12000;
,(W 284) = 27 400.
18,15 g der so erhaltenen Verbindung wurden in 300 ml Benzol gelöst, wonach 37,5 g Pyridin und 15 g
Osmiumtetraoxyd in 500 ml Benzol zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 3 Tage bei Zimmertemperatur im
Dunkeln gerührt. Dem Reaktionsprodukt wurde Äthylacetat zugesetzt, wonach das Gemisch bei - 10° C
mit Schwefel wasserstoff gas behandelt wurde, wobei sich das Reaktionsprodukt des Steroides mit Osmiumtetraoxyd
zersetzte. Das entstandene Osmiumsulfid wurde abfiltriert und das erhaltene Gemisch an
9/i,10«-Steroiden über Silicagel chromatographiert.
Aus der Benzol-Äthylacetat-(1:1)-Fraktion wurde 16«,17a-Dihydroxy-9/f, 10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion
isoliert. Schmelzpunkt 210 bis 215° C (nach Umkristallisation
aus Methylenchlorid und Diisopropyläther).
[„]« = -452±5(Dioxan);
* (Xmax 284) = 27 100.
Die so erhaltene Verbindung wurde mit Aceton und 70%iger Perchlorsäure als Katalysator in 16«,17«-Isopropylidendioxy
- 9/i, 1 Oa - pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion
umgesetzt. Die aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Diisopropyläther kristallisierte Substanz
hatte einen Schmelzpunkt von 182 bis 183° C.
[„]« = -452 ± 5 (Dioxan);
, (/_ 284) = 27 100.
6. 16«, 17« - Isopropylidendioxy - 9/UOa - pregn-4-en-3,20-dion
wurde mit Isopropenylacetat und p-Toluolsulfonsäureals
Katalysator in Benzol in 3-Acetoxy-16«, 17a - isopropylidendioxy - 9/>\ 1 Oa - pregna - 3,5 - dien-20-on
umgewandelt. Die Verbindung wurde aus Methanol, dem eine Spur Pyridin zugesetzt worden
war, umkristallisiert.
Schmelzpunkt 108 bis 112° C;
,(/max234)= 18 200.
,(/max234)= 18 200.
7. 9/>\ 1 Oa-Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[ 16«, 17«-d]-
2'/>'-methyl-2'a-phenyl-l',3'-dioxolan
In einer Stickstoffatmosphäre wurden 689 mg (2 mMol) 16«, 17« - Dihydroxy - 9/ν',ΙΟ« - pregna-4,6-dien-3,20-dion
in 50 ml frisch destilliertem Acetophenol suspendiert. Der magnetisch gerührten Suspension
wurden 0,3 ml 70%ige Perchlorsäure zugesetzt. Das Steroid ging innerhalb von 15 Minuten in
Lösung und wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch
Silicagel (400fach in bezug auf das Steroid) filtriert. Der größte Teil des Acetophenons wurde mit Petroläther
und Benzol eluiert, während das Steroid zusammen mit etwas Acetophenon mit Äthylacetat
eluiert wurde. Das restliche Acetophenon wurde im Hochvakuum beseitigt, und das 9/>',10«-Pregna-4,6
- dien - 3,20 - dion - [16«, 17a - d] - 2V-' - methyl-2'a-phenyl-l',3'-dioxolan
wurde durch Rekristallisation aus Benzol/Ligroin und schließlich aus Diisopropyläther
in reiner Form erhalten.
Schmelzpunkt 190 bis 191°C;
[«]£ = 507° ± 5° (Dioxan);
UV: ASS" = 284,5 πΐμ/; = 25 600.
Die IR- und NMR-Spektren stehen mit der Struktur im Einklang.
8. 9/.',10a-Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[16«,17a-d]-
2'«-methyl-27;-(2"-furyl)-l',3'-dioxolan(II)
und 9ti, 10«- Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[ 16«, 17«-d]-2'/>'-methyl-2'«-(2"-furyl)-l',3'-dioxolan(III)
A. Eine Suspension von 1,034 g (3 mMol) 16«,17«-Dihydroxy-9/)',10«-pregna-4,6-dien-3,20-dion
in 10 g frisch destilliertem 2-Furylmethylketon, 6 ml
Chloroform und 0,5 ml 70%iger Perchlorsäure wurde in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 35 Minuten
war das Steroid völlig gelöst. Nach 2 Stunden wurden 2 ml einer gesättigten Kaliumkarbonatlösung
zugesetzt, und das Gemisch wurde im Hochvakuum zu einem dünnflüssigen Brei eingedampft (Temperatur
des Bades 35 bis 40° C). Der Rückstand wurde in Äther/Methylenchlorid 4:1 aufgenommen und dann
nacheinander einmal mit Wasser, zweimal mit einer
2%igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen.
Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wurde in Benzol gelöst und zu einer Silicagelsäure (lOfach) gegeben. Eine geringe Menge an restlichen
2-Furylmethylketon wurde mit Benzol und Isooctan-Äthylacetat 5:1 eluiert. Isooctan/Äthylacetat
3:1 eluierte ein Gemisch aus den überschriebenen Ketalen (Verhältnis zwischen II und III etwa 4:1,
nach NMR zu urteilen), Schmelzpunkt 183 bis 186° C.
Das 9ß, 10a-Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[ 16a, 17«-d]-
2'a - methyl -2'f>- (2" -furyl)- l',3'-dioxolan(II) wurde
durch Kristallisation aus Methylenchlorid/Äther rein erhalten, Schmelzpunkt 245 bis 247° C.
[«]» = -426° ± 5° (Dioxan);
UV: / g°H = 284 ταφ = 28 200.
IR- und NMR-Spektren stehen mit der Struktur im Einklang.
B. Eine Suspension von 1,034 g (3 mMol) 16a, 17« - Dihydroxy - 9/)', 10a - pregna - 4,6 - dien-3,20-dion(I)
in 5 ml Benzol, 11,0 g 2-Furylmethylketon # und 0,05 ml 70%iger Perchlorsäure wurde in einer
Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 45 Minuten hatte sich das Steroid völlig gelöst. Das Reaktionsgemisch
wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Äther/Äthylenchlorid 4:1 (500 ml) wurde zugesetzt.
Die organische Phase wurde dreimal mit einer 2%igen Natriumcarbonatlösung und dreimal
mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter herabgesetztem Druck eingedampft. Der
Überschuß an 2-Furylmethylketon wurde im Hochvakuum beseitigt. Das Steroid wurde in Benzol gelöst
und über Silicagel (lOfach) chromatographiert. Das Ketal III, das Hauptprodukt, wurde mit Isooctan/
Äthylacetat 5:1, 4:1 und 3:1 eluiert, eine geringe Menge eines Gemisches aus den Ketalen II und III
wurde mit Isooctan/Äthylacetat 3:1 und 1:1 erhalten,
während etwas unreagiertes Diol I mit Äthylacetat eluiert wurde. Das Ketal III wurde aus Methylenchlorid/Diisopropyläther
rekristallisiert, und reines 9/UO« - Pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion - [16a,17« - d]-2
>methyl-2'«-(2"-furyl)-l',3'-dioxolan(III) wurde erj halten.
Schmelzpunkt 197 bis 198° C; [„]» = 474° ± 5° (Dioxon);
UV: λ *°H = 284 m φ = 26 200.
IR- und NMR-Spektren stehen mit der Struktur im Einklang.
9. 16a, 17«-Isopropylidendioxy-9ß, 10a-pregnal,4-dien-3,20-dion
A. Einer Lösung von 360 mg (1 mMol) 16«,17a-Isopropylidendioxy-9/U0«-pregn-4-en-3,20-dion
in 5 ml gereinigtem trocknem Dioxan, das l%0 Salzsäure enthielt, wurde in einer Stickstoffatmosphäre eine
Lösung von 295 mg (1,3 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 10 ml Dioxan, das l%0 Salzsäure
enthielt, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit einem
Überschuß an Natriumbicarbonat und einer Spur Wasser behandelt und 3 Minuten am Rückfluß erhitzt.
Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol
aufgenommen und über Silicagel (60fach) chromatographiert. Etwas Ausgangsmaterial wurde mit Petroläther/Äther
2:1 und das Dehydrierungsprodukt mit Petroläther/Äther2:1 und 1:1 eluiert. Das 16«,17«-Isopropylidendioxy
- 9/>', 1 Oa - pregna -1,4 - dien - 3,20 - dion
wurde aus Methylenchlorid/Diisopropyläther rekristallisiert.
Schmelzpunkt 172 bis 174° C;
[„]« = -28° ±5° (Dioxan);
UV:/*°H= 241 πΐμΛ· = 14 600.
IR-, NMR- und Massenspektren stehen mit der Struktur im Einklang.
B. Eine Suspension von 386 mg (1 mMol) 16«,17a - Isopropylidendioxy - 9/i,10« - pregn - 4 - en-3,20-on
und 295 mg (1,3 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in 10 ml gereinigtem Dioxan wurde
6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Innerhalb von 20 Minuten war all das Material in Lösung gegangen.
Nach Abkühlen wurden Natriumbicarbonat und eine Spur Wasser zugesetzt und das Gemisch 3 Minuten
am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde in Vakuum eingedampft, in Benzol
gelöst und über Silicagel chromatographiert, auf ähnliche Weise wie es im vorstehenden beschrieben
worden ist. Das reine 16«,17a-Isopropylidendioxy-9/U0«-pregna-l,4-dien-3,20-dion
wurde nach Rekristallisation aus Methylenchlorid/Diisopropyläther rein erhalten, Schmelzpunkt 173 bis 174° C; die physikalischen
Eigenschaften waren derjenigen des vorstehenden Materials (A) völlig gleich.
10. 16«, 17«-I sopropylidendioxy-9/ί, 10«-pregnal,4,6-trien-3,20-dion(II)
Eine Lösung von 384 mg (ImMoI) 16«,17«-Isopropylidendioxy-9/U0«-pregna-4,6-dien-3,20-dion(I)
und 295 mg (1,3 mMol)2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in 10 ml gereinigtem Dioxan, das 2%0 Salzsäure
enthielt, wurde I1Z2 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt. Ein Überschuß an Natriumcarbonat und eine Spur Wasser wurden zugesetzt. Das Gemisch
wurde 3 Minuten am Rückfluß erhitzt und filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und über Silicagel (40fach) chromatographiert. Das
16a, 17a-Isopropylidendioxy-9/i, 10a-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion(II)
wurde mit Petroläther/Äther 1:1 eluiert und aus Methylenchlorid/Diisopropyläther rekristallisiert.
·
Schmelzpunkt 203° C;
[α]?,5 = -327° ±5 (Dioxan);
UV: /£°H(f): 221,5 ηΐμ (12 600), 252 πΐμ (9660),
300,5 πΐμ (13 080).
300,5 πΐμ (13 080).
IR-, NMR- und Massenspektren sind mit der Struktur im Einklang.
11. 2 g 16a,17a-Isopropylidendioxy-9/i,10a-pregn-4-en-3,20-dion
wurde in Chloroform gelöst, wonach die Lösung gleichmäßig mit 194 g Lactose gemischt
wurde.
Das Gemisch wurde bei 4O0C 1 Stunde getrocknet.
Das Gemisch wurde mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von 2 g Gelatine benetzt und dann
durch ein 20-Maschensieb gemahlen. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 40° C getrocknet, wonach die
Körner durch ein 20-Maschensieb gemahlen wurden. Das Gemisch wurde gewogen, wonach proportionale
Mengen an Talcum venetum und Magnesiumstearat in optimalen Mengen von 25 mg bzw. 2 mg zugesetzt
wurden. Das erhaltene Gemisch wurde homogenisiert, und zu Tabletten von je 225 mg verarbeitet.
12. Injektionsflüssigkeiten, die 16a, 17a-Isopropylidendioxy-9/i',10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion
als Wirkstoff enthielten, wurden wie folgt hergestellt.
21 22
5,00 g WirkstofT wurden in 90 ml einer Lösung von auf 100 ml nachgefüllt. Das Gemisch wurde durch
2 Volumprozent Benzylalkohol und 46 Volumprozent Rühren homogenisiert und filtriert. Ampullen und
Benzylbenzoat in Rizinusöl bei einer Temperatur von Phiolen wurden mit der filtrierten Lösung gefüllt,
60° C gelöst. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur zugeschmolzen und durch Erhitzen während einer
abgekühlt, und mit der vorerwähnten Rizinusöllösung 5 Stunde auf 1200C sterilisiert.
Claims (10)
- Patentansprüche:9/)',10«-Steroide der allgemeinen FormelIO20in der R3 eine 3-Keto-4-dehydro-, 3-Keto-4,6-bisdehydro-, 3-Keto-l,4-bisdehydro-, 3-Keto-1,4,6-trisdehydro-, 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro- oder 3-Acyloxy-3,5-bisdehydrogruppe ist, R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe darstellt, R21 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe ist, X1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Araikyigruppe oder eine heterocyclische Gruppe und X2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Araikyigruppe oder eine heterocyclische Gruppe ist, wobei R6 kein Halogenatom ist, wenn R3 eine 3-Acyloxy-3,5-bisdehydrogruppe darstellt.
- 2. 9/i,10«-Steroid der FormelH,CH3C45
- 3. 9/v',10«-Steroid der FormelH3C556065
- 4. 9/;,10(i-Steroid der FormelCH3
- 5. 9/U0</-Steroid der Formel
- 6. 9/>',10a-Steroid der Formel CH3
- 7. 9/^,10a-Steroid der FormelCH1H1CH, C
- 8. 9/^,1 Ou-Steroid der Formel CH3H,CH3CC=O-Ox /CH3 C
- 9. 9/i,10<i-Steroid der FormelCH, H,C
- 10. Verfahren zur Herstellung von 9/i,10a-Steroiden der allgemeinen FormelCH, — R,H,C2025 daß R3 nicht eine 3-Acyloxy- oder 3-Alkoxy-3,5-bisde"hydrogruppe sein kann, mit einem Keton oder Aldehyd der allgemeinen FormelX1-C-X2
Oumsetzt, in welcher letzten Formel X1 und X2 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Heterocyclylgruppe sind, während diese Gruppen X1 und X2 gleich oder verschieden sein können;
b) eine Verbindung der allgemeinen FormelCH2 R21r-O\ /X1in welcher Formel R3 eine 3-Keto-4-dehydro-, 3-Keto-4,6-bisdehydro-, 3-Keto-l,4-bisdehydro-, S-Keto-lAo-trisdehydro-, 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro- oder eine 3-Acyloxy-3,5-bisdehydrogruppe ist, R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe ist, R21 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe ist, X1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppe ist, X2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppe ist, mit Ausnahme der Kombination: R3 ist eine Acyloxy-3,5-bisdehydrogruppe, und R6 ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen FormelCH2 R21H1CH3C55Soin welcher Formel R3, R6 und R21 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, in welcher Formel R6, R21, X1 und X2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, während weiter eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6, 7 vorhanden sein kann, zum Einführen einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 mit SeO2 oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon behandelt;
c) eine Verbindung der allgemeinen FormelCH2 R2in welcher Formel R6, R21, X1 und X2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zum Einführen einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6, 7 mit einem Benzochinon behandelt, bei dem mindestens zwei der Wasserstoffatome entweder durch Chlor oder durch Chlor oder eine Cyangruppe substituiert sind, insbesondere wie 2,3 - Dichlor - 5,6 - dicyanbenzochinon oder 2,3,5,6-Tetrachlorbenzochinon (Chloranil);d) eine Verbindung der allgemeinen FormelCH2 R2,H3CC=OROin welcher Formel OR eine Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe ist und ferner R6, R21, Xi und X2 die bereits erwähnte Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel, insbesondere Braunstein, 2,3-Dichlor-S^-dicyanobenzochinon (D. D. Q.), tertiärem Butylchromat, behandelt, wodurch sich die entsprechende 3-Keto-4,6-bisdehydroverbindung bildet;
e) eine Verbindung der allgemeinen FormelCH2 R21in welcher Verbindung R6, R21, X1 und X2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, durch Herstellen der entsprechenden 3-Alkoxy-3,5-bisdehydroverbindung in Gegenwart eines Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure, mit einem Dialkoxypropan behandelt;
g) eine Verbindung der allgemeinen FormelCH, — R,in welcher Formel R6 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und R21, X1 und X2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zum Herstellen der entsprechenden 3-Acyloxy-3,5-bisdehydroverbindung in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere p-Toluolsulfonsäure, mit einem Veresterungsmittel, wie einem Acylanhydrid oder einem Isopropenylacetat, behandelt;
h) eine Verbindung der allgemeinen FormelCH2 R21R-Oin welcher Formel R — O eine Alkoxy- oder eineReaktion mit einem Orthoameisensäurealkylester 45 Acyloxygruppe darstellt und R21, X1 und X2in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie Paratoluolsulfonsäure oder Salzsäure, in eine 3-Alkoxy-3,5-bisdehydroverbindung umsetzt; O eine Verbindung der allgemeinen FormelCH2 R21die bereits erwähnte Bedeutung haben, zum Herstellen der entsprechenden 3-Keto-4-dehydro-6-fluor-(oder -6-chlor- oder -6-brom-)-verbindung mit Perchlorylfiuorid oder mit einem N-Haloimid, insbesondere N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid, oder mit Chlor oder Brom halogeniert;
j) eine Verbindung der allgemeinen FormelH-CH2 — R,in welcher Formel R6, R2,, X1 und X2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zumin welcher Formel R' ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom ist und η = 2 ist, während R2,, X1 und X2 die vorstehend erwähnte Bedeutung haben.mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators auf einem Träger hydriert, bei welcher Reaktion die 6-Di-R'-methylengruppe in eine 6-Methylgruppe umgewandelt wird; k) eine Verbindung der allgemeinen FormelCH2 R21
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