AT270086B - Verfahren zur Herstellung neuer 9β,10α-Steroide - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer   9ss, 10a-Steroide   
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 9B, lOca-Steroide der allgemeinen Formel 
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6-bisdehydro-, 3-Keto-l, 4-bisdehydro-oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-,   Aryl-,   Aralkyl- oder heterocyclische Gruppe bedeuten. 



   Unter dem Begriff "Acyl" ist der Rest einer Carbonsäure zu verstehen. 



   Die Acylgruppe im Rest    R bedeutet   vorzugsweise den Rest einer aliphatischen   Mono-,   Di-oder Tricarbonsäure mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einer araliphatischen Carbonsäure. Beispiele für 
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 : Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Malonsäure,säure,   Zitronensäure,   Stearinsäure, Palmitinsäure. 



   Es sei bemerkt, dass die stereochemische Konfiguration des Steroidskelettes der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen an den Kohlenstoffatomen   8, 9, 10, 13,   und   14die   gleiche ist wie die des Dihydroisolumisterons.   Castellsu. a. (Proc. Chem. Soc. [1958],   S. 7) haben nachgewiesen, dass diese letzte Verbindung die Konfiguration 8ss,   9 ss, lOcx, 13 ss, 14cthat.   



   Die erfindungsgemässen Verbindungen werden als   "9B.     10&alpha;-Steroide" bezeichnet,   um anzugeben, an welchen Kohlenstoffatomen (9 und 10) die Stereo-Konfiguration von derjenigen der normalen Steroide abweicht und in welchem Sinne   (9B.     10&alpha;-im   Gegensatz zur   9&alpha;,10ss-Konfiguration   der normalen Steroide). 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben eine besondere pharmakologische Wirkung. 



  Insbesondere haben sie eine hormonale Wirkung. Die Verbindungen sind im allgemeinen progestativ. 



  Namentlich   16&alpha;,17&alpha;-Isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregn-4-en-3,20-dion   ist oral und parenteral progestativ, nicht androgen, nicht östrogen, es induziert   Deciduomata,   es hält die Schwangerschaft aufrecht, insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung einer östrogen wirksamen Verbindung, und hemmt die 

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 das als Zwischenprodukt gebildete Osmat mit Schwefelwasserstoff zersetzt wird oder eine 16-Dehydroverbindung mit Kaliumpermanganat unter neutralen oder infolge der Gegenwart von Ameisensäure schwach sauren Bedingungen hydroxyliert wird. 



   Die erfindungsgemässe Umsetzung selbst wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie Salzsäure, Bortrifluorid oder Perchlorsäure, durchgeführt. Als Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel 
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 wird vorzugsweise eine Verbindung gewählt, bei der    X1   und   X   beide eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom sind oder bei der eines von beiden ein Wasserstoffatom und das andere eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,   z. B. Formaldehyd, Acetaldehydoder   Aceton. Ausserdem werden auch mit Acetophenon und mit Acetofuran sehr gute Ergebnisse erreicht. 



   Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf die übliche Weise zu pharmazeutischen oder veterinären Präparaten verarbeitet werden. Injektionsflüssigkeiten werden dadurch hergestellt, dass eine erfindungsgemässe Verbindung in Methylenchlorid gelöst, diese Lösung in Arachisöl gelöst und dann das Methylenchlorid abgedampft wird. Zäpfchen lassen sich durch innige Mischung einer wirksamen Verbindung mit einem Ester eines höheren aliphatischen Alkohols und einer höheren aliphatischen Carbonsäure, z. B. Carbowachse oder Kakaobutter, oder mit einem Gemisch aus Gelatine oder Glycerin herstellen. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen lassen sich weiter mit den üblichen Füllmitteln,   wieStärkeoderBindemitteln oder Gleitmitteln, z. B.   Magnesiumstearat, Carboxymethylcellulose u. dgl. zu Tabletten verarbeiten. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 



     Beispiel l :   Herstellung von   16&alpha;,17&alpha;-Isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregn-4-en-3,20-dion aus   16a.   17a-Dihydroxy-9ss,10a-pregn-4-en-3,   20-dion
13, 85   g 16&alpha;,17&alpha;-Dihydroxy-9ss,10&alpha;-pregn-4-en-3,20-dion wurden   in 400 ml Aceton suspendiert. 
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    in das 16. 17-Ketal wurde das Reaktionsgemisch70% figer   Perchlorsäure als Katalysator in   16&alpha;,17&alpha;-Isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregna-4,6-dien-3,20-   - dion umgesetzt.

   Die aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Diisopropyläther kristallisierte Sub- 
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 [et] p =-452t5  (Dioxan) ; e (Xax- dioxolan
In   einer Stickstoffatmosphäre wurden 689 mg (2 mMol) 16a, 17a-Dihydroxy-9ss, 10a-pregna-4,   6- - dien-3, 20-dion in 50 ml frisch destilliertem Acetophenon suspendiert. Der magnetisch gerührten Suspension wurden   0, 3 ml 70%oige   Perchlorsäure zugesetzt. Das Steroid ging innerhalb von 15 min in Lösung, und wurde   über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Sili-   kagel (400fach in bezug auf das Steroid) filtriert. Der grösste Teil des Acetophenons wurde mit Petrol-   äther und Benzol eluiert.   während das Steroid zusammen mit etwas Acetophenon mit Äthylacetat eluiert wurde.

   Das restliche Acetophenon wurde im Hochvakuum beseitigt und das   9ss, lOct-Pregna-4,   6-dien- - 3, 20-dion-   [16&alpha;,     17&alpha;-d]-2'ss-methyl-2'&alpha;-phenyl-1',3'-dioxolan   wurde durch Umkristallisation aus 
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 2 ml einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung zugesetzt und das Gemisch wurde im Hochvakuum zu einem dünnflüssigen Brei eingedampft (Temperatur des Bades 35 bis 400C). Der Rückstand wurde in Äther/Methylenchlorid   4 : 1   aufgenommen und dann nacheinander einmal mit Wasser, zweimal mit einer   Zeigen Natriumbicarbonatlösung   und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

   Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und zu einer 10fachen Menge Kieselsäure gegeben. Eine geringe Menge an restlichem 2-Furylmethylketon 
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 tren stehen mit der Struktur in Einklang. b) Eine Suspension von 1,034 g (3 mMol) 16a,   17a-Dihydroxy-9     ss, 10a-pregna-4,   6-dien-3,20-dion (I) in5 ml Benzol, 11,0 g 2-Furylmethylketon und 0,05 ml   70U ; oiger   Perchlorsäure wurde in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 45 min hatte sich das Steroid völlig gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 2   hbeiZimmertemperaturstehengelassen.   Äther/Äthylenchlorid 4:1 (500 ml) wurde zugesetzt. Die organische Phase wurde dreimal mit einer   2U ; oigen   Natriumcarbonatlösung und dreimal mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter herabgesetztem Druck eingedampft.

   Der Überschuss an 2-Furylmethylketon wurde im Hochvakuum beseitigt. Das Steroid   wurde inBenzol   gelöst und über Silikagel (10fach) chromatographiert. Das Ketal III, das Hauptprodukt, wurde mit Isooktan/Äthylacetat   5 : I, 4 : 1   und   3.   : 1 eluiert, eine geringe Menge eines Gemisches aus den Ketalen II und III wurde mit Isooktan/Äthylacetat 3:1 und 1: 1 erhalten, während etwas unreagiertes   Diol I   mit Äthylacetat eluiert wurde. Das Ketal   ni   wurde aus Methylenchlorid/Diisopropyläther umkristallisiert und reines 9ss, 10a- 
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 NMR-Spektren stehen mit der Struktur in Einklang. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 9B, 10a-Steroide der allgemeinen Formel EMI4.3 in welcher Formel R3 eine 3-Keto-4-dehydro-, 3-Keto-4,6-bisdehydro-, 3-Keto-1,4-bisdehydro- oder eine 3-Keto-l, 4, 6-trisdehydrogruppe ist, R6ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppeist, R2l ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe ist, X und X2 gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppebedeuten, dadurchgekennzeichnet,dasseineVerbindungderallgemeinenFormel EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3 welcher Formel Rg, R2.

   Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators, wie Salzsäure, Bortrifluorid oder Perchlorsäure, durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsprodukte Verbindungen der allgemeinen Formel EMI5.4 verwendet werden, in denen entweder X1 und Xz beide Wasserstoffatome oder beide Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind oder eine der beiden Gruppen X1 und Xi tin Wasserstoffatom und die andere eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.