AT287930B

AT287930B - Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden

Info

Publication number: AT287930B
Application number: AT582868A
Authority: AT
Inventors: Herchel Smith
Original assignee: Herchel Smith
Priority date: 1966-12-30
Filing date: 1966-12-30
Publication date: 1971-02-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen mit progestativer oder anderer steroidhormonaler Aktivität, die auch als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer derartiger Steroidverbindungen verwendet werden können.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden der allgemeinen Formel
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worin X eine Hydroxymethylen-, Carbonyl- oder ketalisierte Carbonylgruppe bedeutet, die Wasserstoffatome H in den Stellungen 8, 9 und 14 und die Äthylgruppe in der Stellung 13 am Ring C in der transanti-trans-Konfiguration und das Wasserstoffatom H in Stellung 10 in cis-Stellung zur Äthylgruppe sind und die Gruppe in Stellung 17 in einer der beiden Konfigurationen ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin die Konfigurationen in den Stellungen 8, 9, 10, 13 und 14 wie oben angegeben sind und die Gruppe in Stellung 17 die umgekehrte Konfiguration zur Konfiguration der 17-Gruppe in der Formel I aufweist,

mit Säuren oder Basen behandelt und in erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls die Carbonylgruppe in Stellung 20 zu einer Hydroxygruppe reduziert oder durch Behandlung mit einem Alkohol ketalisiert wird.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann mit einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, oder einerBase in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Alkanol oder wässerigem Alkanol, durch-
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1/2 h führt zu einer Mischung, die etwa 16% 17a-Epimer und etwa 84% 17ss-Isomer enthält. Durch Behandlung des 17ss-Isomeren mit 5% igem methanolischem Kaliumhydroxyd bei 200C während 24 h wird eine Mischung erhalten, die etwa 75 bis 80% des 17a-Epimeren enthält, jedoch wird mit verdünnterem Alkali (0, lulu) während eines kürzeren Zeitraumes das Ausmass der Epimerisierung vermindert.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen sind 17ss-Acetyl-13ss-äthylgon-4-en-3-on, das in der Racematform die zehnfache progestative Aktivität von Progesteron besitzt, und dessen 17a-Epimer 17a-Acetyl-13-äthylgon-4-en-3-on, das in der Racematform progestativeAkti- vität und ein oral/parenteral-Verhältnis von 1 bei Verwendung von Standardtestverfahren aufweist.

Die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren können durch Oxydation der entsprechenden 3- und/oder 20-Hydroxyverbindungen, durch Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung, in
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hydrohalogenierung eines entsprechenden 4-Halo-gonan-3-ons hergestellt werden (vgl. z. B. die österr.

Patentschriften Nr. 277483 und Nr. 279 820).

In den Formeln I und II hat eine kontinuierliche Linie, die ein Atom oder eine Gruppe mit dem tetracyclischen Kern verbindet, keine konfiguraüve Bedeutung, sondern wird lediglich dazu verwendet, und die Stellung im Kern anzuzeigen, an den das Atom oder die Gruppe gebunden ist. So werden in diesen Formeln die 138- und 13a-Verbindungen nicht getrennt unterschieden. Wenn das Produkt nicht durch eine Totalsynthese erhalten worden ist, die eine Trennstufe aufwies, und z.

B. bei Anwendung der Terminologie derHoreau-ReichsteinConvention, angenommen vonFieser und Fieser, Steroids [1959], S. 336, das abgetrennte d-Enantiomer eine 8ss, 9a, 13ss, 14a-Konfiguration besitzt, sind diese d-Form und ihr Antipode, das 1-Enantiomer mit 8&alpha;,9ss,13&alpha;,14ss-Konfiguration in äquimolarer Mischung oder in Racematform vorhanden, wobei ein Enantiomer (+) oder rechtsdrehend und das andere (-) oder linksdrehend ist. Im folgenden Beispiel sind derartige Recamate gemäss der oberwähnten Convention als ()-13ss-Ver- bindungen bezeichnet.

Vorzugsweise ist das Ausgangsmaterial im erfindungsgemässen Verfahren ein abgetrenntes 13ss-oder d-Enantiomer, kann aber auch eine Mischung aus 138- und 13a-Enantiomeren sein.

Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.

Beispiel :0,5g(¯)-17ss-Acetyl-13ss-äthylgon-4-en-3-onin100ml5%igemmethanolischemKaliumhydroxyd wurden 24 h lang unter Stickstoff bei 200C gehalten. Nach Ansäuern und Extrahieren mit Benzol wurde das Produkt durch eine kurze Säule basischen Aluminiumoxyds geleitet, wobei mit Benzol eluiert wurde. Die Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand zweimal aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei 0, 06 g ()-17ss-Acetyl-13ss-äthylgon-4-en-3-on erhalten wurden, Fp. 138 bis 142 C.

Die vereinigten Mutterlaugen wurden eingedampft und derRückstand zweimal aus Aceton-Hexan kristal- lisiert, wobei 0,09g (¯)-17&alpha;-Acetyl-13ss-äthylgon-4-en-3-on erhalten wurden, Fp. 97 bis 10 C ; IR :5,87, 5,90, 6,16 : UV: 240m (#=16300).

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 worin X eine Hydroxymethylen-, Carbonyl- oder ketalisierte Carbonylgruppe bedeutet, die Wasserstoffatome H in den Stellungen 8, 9 und 14 und die Äthylgruppe in Stellung 13 am Ring C in der trans- an- ti-trans-Konfiguration sind, das Wasserstoffatom H in Stellung 10 in cis-Stellung zur Äthylgruppe und die Gruppe in Stellung 17 in einer der beiden Konfigurationen ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.2 worin die Konfigurationen in den Stellungen 8, 9, 10, 13 und 14 wie oben angegeben sind und die Gruppe in Stellung 17 die umgekehrte Konfiguration zur Konfiguration der 17-Gruppe in der Formel I besitzt,

mit Säuren oder Basen behandelt und in erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls die Carbonylgruppe in Stellung 20 zu einer Hydroxygruppe reduziert oder durch Behandlung mit einem Alkohol ketalisiert wird.