<Desc/Clms Page number 1>
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 21-Fluor-19-norpregnadienverbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin X für Wasserstoff, Niederalkyl, Chlor oder Fluor steht und 1\ und R je einzeln ein Wasserstoff- atom oder einen acyclischen oder carbocyclischenKohlenwasserstoffrest bedeuten oder beide zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen cycloaliphatischen Ring bilden.
Die Substituenten R, und R2 können gleich oder verschieden sein. Ein acyclischer Kohlenwasserstoff- rest ist insbesondere ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit höchstens 15 Kohlenstoffato- men, z. B. einAlkyl-, Alkenyl-oder Alkinylrest. Ein carbocyclischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest mit vorzugsweise einem cycloaliphati- sehen Ring, oder ein aromatischer oder araliphatischer monocyclischer Rest. Ein cycloaliphatischer Ring ist insbesondere ein gesättigter 5- oder 6-gliedriger Ring, der auch durch Alkylreste, z. B. die unten ge- nannten, substituiert sein kann, vor allem der Cyclopentan- und Cyclohexanring.
Als Alkylreste sind insbesondere Niederalkylreste, z. B. Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, sec. Butyl, tert. Butyl-, gerade und verzweigte Pentyl- und Hexylreste, und vor allem der Methylrest zu nen- nen.
Als Niederalkylreste, die für X stehen, kommen insbesondere solche der genannten Reste in Betracht, welche höchstens 4 Kohlenstoffatome und vorzugsweise eine gerade Kette aufweisen, in erster Linie ein Äthyl- und vor allem ein Methylrest. Als Alkenyl- bzw. Alkinylreste kommen insbesondere diejenigen in Be- tracht, die den oben genannten Niederalkylresten entsprechen und eine ungesättigte Bindung tragen, z. B.
Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Äthinyl- und Propargylreste.
Als cycloaliphatische und cycloaliphatisch-aliphatische Reste sind insbesondere diejenigen zu nennen, die sich von einem 5-oder 6-gliedrigen gesättigten Ring, der durch die oben genannten Niederalkylreste sub-
EMI1.2
die obgenannten niederen Cycloalkylreste gebildet wird. Die bevorzugten aromatischen und araliphatischen Reste sind z. B. die Phenyl-, Benzyl-, 1- und 2- Phenyläthylreste, die in den Stellungen 2 bis 6 durch Niederalkylreste, z. B. die obgenannten, substituiert sein können.
Die neuen Verbindungen sind als 16, 17-Ketale der entsprechenden 16 , 17 -Dihydroxysteroide mitKet nen der Formel R-CO-R anzusehen, worin R und R die obige Bedeutung besitzen. Besonders bevor- zugte Ketonkomponenten dieser Keta1e sind gesättigte niederaliphatischeKetone, z. B. 2-Butanon, 2-Pentanon, 3-Pentanon, 4-Methyl-2-pentanon, 4-Heptanon, 5-Nonanon, und vor allem Aceton ; gesättigte cycloaliphatisehe Ketone, z. B. Cyclopentanon und Cyclohexanon, und Phenylketone, z. B. Acetophenon oder Benzophenon.
EMI1.3
Methyl substituiert ist.
Die neuen Verbindungen der Formel (1) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie eine ausgeprägte gestagene und ovulationshemmende Wirkung, insbesondere bei peroraler Applikation, auf, wie sich im Tierversuch nachweisen lässt. Eine progestative Wirkung im Clauberg-Test am Kaninchen tritt bei peroraler Applikation bereits mit Dosen im Bereich von 0,01 bis 0, 1 mg/kg und im Ovulationstest an der Ratte mit Dosen im Bereich von 0, 01 bis 0,1 mg/kg peroral auf.
EMI1.4
<Desc/Clms Page number 2>
Dank diesen Eigenschaften finden die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen ihre Anwen- dung in der Human- sowie Tiermedizin und als Wirkungskomponenten in Antikonzeptionsmitteln fr Men- schen und Säugetiere. Sie können aber auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Fori mel
EMI2.1
worin R1'R2 und X die oben genannten Bedeutungen haben und Z eine freie Carboxylgruppe oder eine Formyl- gruppe bedeutet, decarboxyliert bzw. decarbonyliert.
Die Abspaltung von Kohlendi-oder-monoxyd aus Verbindungen der Formel (H) führt man in an sich bekannter Weise durch. Ist die Gruppe Z eine freie Carboxylgruppe, spaltet man Kohlendioxyd mittels Erwärmen auf Zersetzungstemperatur, gegebenenfalls in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, ab. Die Abspaltung kann man auch vorteilhaft durch Säurekatalyse erleichtern. Ist die abzuspaltende Gruppe Z die Formylgruppe, so spaltet man Kohlenmonoxyd vorteilhaft unter katalytischer Wirkung von Basen, insbeson- dere Hydroxyden oder Niederalkoxyden der Alkalimetalle, z. B. Kaliumhydroxyd oder Natriumäthylat, ab.
Die Ausgangsstoffe der Formel (II) können z. B. aus ihren 10-Methylanalogen (d. h. den entsprechenden Verbindungen der Pregnanreihe) durch den methodisch an sich bekannten mehrstufigen Abbau der angulären 10-Methylgruppe erhalten werden. Dieser Abbau besteht grundsätzlich aus den folgenden Stufen :
a) einer transannularen Oxydation der angulären Methylgruppe, vorzugsweise durch Behandlung einer geeigneten 6ss-Hydroxyverbindung mit Bleitetraacetat in an sich bekannter Weise unter Bildung einer 6ss, 19-0xydobrücke, b) Spaltung dieser 6ss, 19-Oxydobrücke, gegebenenfalls unter oxydativen oder reduktiven Bedingungen, unter gleichzeitiger Entstehung einer sauerstoffhaltigen Funktion, wie Carbinol-, Formyl-, oder Carboxylfunktion, in der 19-Stellung und einer Doppelbindung in 4, 5- oder 5, 6-Stellung ; c) Abspaltung der 19-ständigen Gruppe unter Bildung des 19-Norderivats. Geht man bei diesem Verfahren von einfacheren oder unsubstituierten Grundstoffen aus, kann man auf einer geeigneten Stufe des obigen Abbauverfahrens gewünschte Umwandlungen, z. B.
Einführung des 6-Halogens, die Epoxydierung der 6,7-Doppelbindung, die 16, 17-Ketalisierung, die Einführung des Fluors in die 21-Stellung, bzw. die Bildung der 16a, 17a-Diol-gruppierung, einschalten, wobei man auch in an sich bekannter Weise vorgeht
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, ohne dadurch den Umfang zu begrenzen. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Rohe 21-Fluor-16a, 17a-isopropylidendioxy-3, 20-dioxo-4, 6-pregnadien -19-säurewird in 50 ml Eisessig gelöst, worauf man während 15 min im Stickstoffstrom unter Rückfluss kochenlässt. An-
EMI2.2
500 ml eines Toluol-Essigester- (4 : l) -Gemisches. Aus dem Rückstand des im Vakuum eingedampften Filtrates erhält man durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther 21-Fluor-16a, 17a-isopropylidendi- oxy-19-nor-4, 6-pregnadien-3, 20-dion vom Smp. 257 bis 263 .
Die als Ausgangsstoff verwendete 21- Fluor-l6a !, 17a-isopropylidendioxy-3, 2o-dioxo-4, 6-pregnadien- - 19-säure wird beispielsweise folgendermassen hergestellt :
Die aus dem 16α,17α-Epoxy-21-fluor-3ss-hydroxy-5-pregnen-20-on durch Acetylierung und Behandlung mit Bromwasserstoff, erneute Acetylierung des erhaltenen 3ss-Acetoxy-16ss-brom-21-fluor-17α-hydroxy-5- - pregnen-20-ons zum 3ss,17α-Diacetoxy-16ss-brom-21-fluor-5-pregnen-20-on, dessen Umsetzung mit Na- triumacetat im Eisessig zum 3ss,16α-Diacetoxy-21-fluor-17α
-hydroxy-5-pregnan-20-on und nacheinanderfolgende Behandlung des letzteren mit Aceton, Methanol, Salzsäure und Pyridin-Acetanhydrid erhält man in an sich bekannter Weise 3ss-Acetoxy-21-fluor-16α,17α-isopropylidendioxy-5-pregnen-20-on,
Zu einer Mischung von 9, 19 g 3ss-Acetoxy-21-fluor-16α,17α-isopropylidendioxy-5-pregnen-20-on,91ml Dioxan und 6, 64 ml13, 5%iger Perchlorsäure gibt man 4, 55 ml Wasser und anschliessend unter Rühren und
<Desc/Clms Page number 3>
Eiskühlung innert 15 min 4, 55 g N-Brom-acetamid. Nach 30-minütigem Rühren bei Zimmertemperatur wird abgekühlt und mit 54, 6 ml l%iger Natriumthiosulfat-Lösung versetzt. Man extrahiert zweimal mit Äther und dampft nach Waschen mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat im Vakuum ein.
Durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid- Äther-Gemisch wird 3ss-Acetoxy-5a-broni.--21-fluor-6p-hydroxy-16cz, 17a-isopropy- lidendioxy-5a-pregnan-20-0n vom Smp. 157 bis 163 (Zers.) erhalten.
In einem Sulfierkolben werden 34 g Bleitetraacetat, enthaltend zirka 10 bis 15% Essigsäure, 15, 5 g Calciumcarbonat und 800 ml Cyclohexan vorgelegt. Nach 10-minütigem Kochen unter Rühren gibt man zur heissen Lösung 6,72 g 3ss-Acetoxy-5ai-brom-21-fluor-6ss-hydroxy-16o !, 17o !-isopropylidendioxy-ax-pregnan- - 20-on und 7, 34 g Jod. Darauf lässt man unter Belichtung mit einer 500-W-Lampe während weiteren 40 min kochen, worauf abgekühlt, durch Celite (Filterhilfsmittel auf Kieselgurbasis) filtriert und mit Methylenchlorid nachgewaschen wird. Das Filtrat wird während 30 min mit 3 110%iger Natriumthiosulfat-Losung verrührt. Die wässerige Phase wird mit Methylenchlorid nachextrahiert, worauf man mit Wasser wäscht, trock-
EMI3.1
Zu 370ml Methanol gibt man im Stickstoffstrom eine Lösung von 3,7 g Kaliumcarbonat in 37 ml Wasser und anschliessend 3, 72 g 3ss-Acetoxy-5α-brom-6ss,19-epoxy-21-fluor-16α,17α-isopropylidendioxy-5α-pre- gnan-20-on. Nach einstündigem Kochen unter Rückfluss wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Umlösen des Rückstandes aus Methylenchlorid-Äther erhält man 3ss-Hydroxy-5Q !- -bromo-6ss,18-epoxy-21-fluor-16α,17α-isopropylidendioxy-5α-pregnan-20-on vom Smp. 238 bis 2390.
Weiteres Umlösen erhöht den Smp. auf 240 bis 2410.
EMI3.2
16- 5 -pregnan-20-on in 150 ml Aceton gibt man unter Rühren und Kühlung mit einer Eis-Methanol-Mischung bei einer Innentemperatur von 00 innert 2 min 5 ml 8 N Chromsäure (Kiliany-Lösung). 15 min später wird mit einer Lösung von 20 g Natriumacetat in 100 ml Wasser versetzt. Darauf extrahiert man mit Toluol und wäscht die organischen Extrakte mit Wasser. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand zur Vervollständigung der Bromwasserstoffabspaltung in Pyridin aufgenommen. Dann wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther erhält man 6ss, 19-Epaxy-21-fluor-16a !, 17a-iso- propylidendioxy-4-pregnen-3, 20-dion vom Smp. 276 bis 2790.
Zu einer Lösung von 2, 64 g p-Toluolsulfonsäure in 21, 2 ml Eisessig und 14, 4 ml Acetanhydrid gibt man im Stickstoffstrom 15, 69 g 6ss,19-Epoxy-21-fluor-16α,17α-isopropylidendioxy-4-pregnen-3,20-dion unter Nachspülen mit 1 ml Eisessig. Nach einstündigem Rühren im Stickstoffstrom bei einer Badtemperatur von 1060 wird mit 5, 52 g Natriumacetat versetzt, abgekühlt und auf 800 ml Wasser geleert. Darauf wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand von zwei solchen Ansätzen wird an 1, 5 kg Kieselgel chro-
EMI3.3
eluiert. Man erhält nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther-Gemisch Kristalle, die nach weiterem Umlösen bei 161 bis 163 schmelzen.
Zu einer siedenden Lösung von 17, 5 g 19-Acetoxy-21-fluor-16α,17α-isopropylidendioxy-4,6-pregnadien- -3,20-dion in 770 ml Methanol gibt man im Stickstoffstrom eine Lösung von 24, 5 g Natriumhydrogencarbonat in 300 ml Wasser. Nach 2-stündigem Kochen unter Rückfluss wird abgekühlt, auf Wasser geleert und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Kristallisation des Rückstandes der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Phasen aus Methylenchlorid-Äther-Gemisch erhält man 21-Fluor-19-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Smp. 240 bis 243 .
Zu einer Lösung von 537, 5 mg 21-Fluor-19-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-4,6-pregnadien-3,20- - dion in 17ml Aceton gibt man unter Rühren und Eis-Wasser-Kühlung 1, 68 ml 8 N Chromsäure (Kiliany-Lösung). 25 min später wird mit 1 ml Methanol versetzt und nach weiteren 5 min auf Wasser geleert. Nach mehrmaligem Ausschütteln mit Methylenchlorid wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man die gewünschte rohe 21-Fluor-16α,17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-4,6- - pregnadien-19-säure erhält.
Beispiel 2 : In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man ausgehend von 6-Chlor- -21-Fluor-16α,17α-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-4,6-pregnadien-19-säure das 6-Chlor-21-fl. uor-1Ga, 17α-isopropylidendioxy-19-nor-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Smp. 235 bis 236, 5 (aus Methylenchlorid- Äther umkristallisiert), oder ausgehend von 21-Fluor-16α,17α-isopropylidendioxy-6-methyl-3,20-dioxo-
<Desc/Clms Page number 4>
-4, 6-pregnadien-19-säure das 21-Fluor-16α,17α-isopropylidendioxy-6-methyl-19-nor-pregna-4,6-dien-3,20- - dion vom Smp. 226 bis 228 .
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 21- Fluor-19-norpregnadienverbindungen der allgemeinen Formel
EMI4.1
worin X für Wasserstoff, Niederalkyl, Chlor oder Fluor steht und BE und R je einzeln ein Wasserstoffatom oder einen acyclischen oder carbocyclischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten oder beide zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen cycloaliphatischen Ring bilden, dadurch gekennzeichnetm dass man eine Verbindung der Formel
EMI4.2
EMI4.3
gruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise decarboxyliert bzw. decarbonyliert.