AT337373B - Verfahren zur herstellung von neuen 21-fluor-19-norpregnadienverbindungen - Google Patents

Description

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   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 21-Fluor-19-norpregnadienverbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin X für Wasserstoff, Niederalkyl, Chlor oder Fluor steht und Rl und   R2   je einzeln ein Wasserstoffatom oder einen acyclischen oder carbocyclischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten oder beide zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen cycloaliphatischen Ring bilden. 



   Die Substituenten Ri und   R2   können gleich oder verschieden sein. Ein acyclische Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen, z. B. ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest. Ein carbocyclische Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest mit vorzugsweise einem cycloaliphatischen Ring, oder ein aromatischer oder araliphatischer monocyclischer Rest. Ein cycloaliphatischer Ring ist insbesondere ein gesättigter 5-oder 6-gliedriger Ring, der auch durch Alkylreste, z. B. die unten genannten, substituiert sein kann, vor allem der Cyclopentan- und Cyclohexanring. 



   Als Alkylreste sind insbesondere Niederalkylreste, z. B. Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, sec. Butyl, tert. Butyl-, gerade und verzweigte Pentyl- und Hexylreste und vor allem der Methylrest zu nennen. Als Niederalkylreste, die   für X stehen, kommen insbesondere solche der genannten Reste in   Betracht, welche höchstens 4 Kohlenstoffatome und vorzugsweise eine gerade Kette aufweisen, in erster Linie ein   Äthyl- und   vor allem ein Methylrest. Als Alkenyl- bzw. Alkinylreste kommen insbesondere diejenigen in Betracht, die den oben genannten Niederalkylresten entsprechen und eine ungesättigte Bindung tragen, z. B. 
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 und- äthylreste, in welchen der cyclische Teil durch die obgenannten niederen Cycloalkylreste gebildet wird. Die bevorzugten aromatischen und araliphatischen Reste sind z.

   B. die Phenyl-, Benzyl-,   l-und   2-Phenyläthylreste, die in den Stellungen 2 bis 6 durch Niederalkylreste, z. B. die obgenannten, substituiert sein können. 



   Die neuen Verbindungen sind als 16, 17-Ketale der entsprechenden   16 , 17 -Dihydroxysteroide   mit Ketonen der Formel   R-CO-Rg   anzusehen, worin Rl und R2 die obige Bedeutung besitzen. Besonders bevorzugte Ketonkomponenten dieser Ketale sind gesättigte niederaliphatische Ketone, z. B. 2-Butanon, 2-Pentanon,   3-Pentanon,   4-Methyl-2-pentanon, 4-Heptanon, 5-Nonanon, und vor allem Aceton ; gesättigte cycloaliphatische Ketone, z. B. Cyclopentanon und Cyclohexanon, und Phenylketone, z. B. Acetophenon oder Benzophenon. Das entsprechende   16 , 17 -Dihydroxysteroid ist   insbesondere das   21-Fluor-16 , 17 -dihydroxy-     - 19-nor-4, 6-pregnadien-3, 20-dion,   das gegebenenfalls in 6-Stellung durch Fluor oder vor allem durch Chlor oder Methyl substituiert ist. 



   Die neuen Verbindungen der Formel   (I)   besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie eine ausgeprägte gestagene und ovulationshemmende Wirkung, insbesondere bei peroraler Applikation, auf, wie sich im Tierversuch nachweisen lässt. Eine progestative Wirkung im Clauberg-Test am Kaninchen tritt bei peroraler Applikation bereits mit Dosen im Bereich von 0, 01 bis 0, 1 mg/kg und im Ovulationstest an der Ratte mit Dosen im Bereich von 0, 01 bis   0, 1   mg/kg peroral auf. 
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 allein   den obenerwähnten   Tierversuchen eine deutliche Wirksamkeit schon bei der unteren Grenze des angegebenen Dosenbereichs zeigen. 



    Dank diesen Eigenschaften finden die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen ihre Anwendung    in der Human- sowie Tiermedizin und als Wirkungskomponenten in Antikonzeptionsmitteln für Menschen und Säugetiere. Sie können aber auch als Futterzusatzmittel verwendet werden. 

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 Die Verbindungen der Formel   (t)   können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel 
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 genanntecarbonat-Lösung und extrahiert mehrmals mit Toluol. Die organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.

   Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch erhält man das   21-Fluor-16cz, 17ez-isopropylidendioxy-19-nor-4, 6-pregnadien-3, 20-   
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 dionBeispiel 2 : In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden : 
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    17a -dihydroxy-21-fluor-19-nor-4, 6-pregnadien-3, 20-dionI or-16a, 17a-isopropylidendioxy-6-methyl-19-nor-4, 6-pregnadien-3, 20-dion, Schmp.   226 bis 2280. 



    Beispiel 3: 1,18 g 16&alpha;-Acetoxy-21-fluro-17&alpha;-hydroxy-19-nor-4,6-pregnadien-3,20-dion werde in   einer Mischung von 270 ml Aceton, 30 ml Methanol und 1, 2 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, worauf man
7 Tage bei Zimmertemperatur stehen lässt. Dann wird auf 100 ml gesättigte   Natriumhydrogencarbonat-Lösung   und 200 ml gesättigte Kochsalz-Lösung geleertund mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen   ; Lösungenwerden mit Wasser   gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, worauf man den Rückstand in einem   Toluol-Essigester- (4 : l) -Gemisch   löst und unter Nachwaschen mit 500 ml desselben Gemisches durch 30 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) filtriert.

   Nach Eindampfen des Filtrates im Vakuum wird aus einem   Methylenchlorid-Äther-Gemisch   umkristallisiert, wobei man das   21-Fluor-16&alpha;, 17&alpha;-isopropylidendioxy-19-     - nor-4, 6-pregnadien-3, 20-dion   vom Schmp. 257 bis 263  erhält. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 21-Fluor-19-norpregnadienverbindungen der allgemeinen For- mel 
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 worin X für Wasserstoff, Niederalkyl, Chlor oder Fluor steht und   R,   und   R2   je einzeln ein Wasserstoffatom oder einen acyclischen oder carbocyclischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten oder beide zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom eine cycloaliphatischen Ring bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 16, 17-Diol oder dessen 16-Ester der Formel 
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 worin X die obengenannte Bedeutung hat und Ry für ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkanoylrest steht, mit einer Carbonylverbindung der Formel   R-CO-R, worin Rt   und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, und, wenn erwünscht,

   ein erhaltenes Epimerengemisch in die epimeren Verbindungen auftrennt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer starken Säure, wie Perchlorsäure, durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Keton eingesättigtes niederaliphatisches Keton, wie Aceton, oder ein gesättigtes cycloaliphatisches Keton, wie Cyclopentanon <Desc/Clms Page number 4> oder Cyclohexanon, verwendet.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formel (II) einsetzt, worin X Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeutet und Ry die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 21-Fluor-16&alpha;, 17&alpha;-dihydro- xy-19-nor-4, 6-pregnadien-3, 20-dion oder dessen 16-Niederalkanoylester mit Aceton ketalisiert. EMI4.1