DE1668689C3 - N-substltuierte 4-Amlno-l alpha, 2 alpha-Methylen-deita hoch 4,6 -Pregnane - Google Patents

Description

worin Xi und X₂ für Chlor oder Brom und Ac für einen Acrylrest stehen, mit einem Amin der Formel RiR₂NH, worin Ri und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen vorhandene Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise verestert bzw. darin vorhandene Estergruppen in an sich bekannter Weise verseift.

Die Erfindung betrifft neue M-substiiuierte 4-Aminol«,2a-Methylen-zl⁴*-Pregnane der allgemeinen Formel N-substituierte I

worin Ri und R₂ Alkylgruppen bedeuten, die auch substituiert sein können, wobei Ri und R₂ auch — gegebenenfalls unter Einschluß eines weiteren Heteroatoms — ringförmig miteinander verbunden sein können, und R3 Wasserstoff oder den Rest einer Carbonsäure mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen darstellt.
Als Säurereste R3 kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Die Carbonsäuren können auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, beispielsweise durch Oxo-, Hydroxy-, Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder hererocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können. Solche Säuren sind zum Beispiel: Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, VaIeriansäure, Capronsäure, Önathsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, t-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Milchsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nicotinsäure.

so Als Aminkomponente HNRiR₂ kommen vorzugsweise sekundäre aliphatische und cyclische Amine in Frage, wie Diethylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-substituierte Piperazine, Morpholin usw. Die neuen 4-Aminosteroide der 17-Hydroxyprogesteronreihe besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Beispielsweise zeichnen sich die neuen Verbindungen durch eine starke gestagene Wirksamkeit aus. Dabei besitzen sie praktisch keine Antiandrogenwirkung, die eine sehr störende Nebenwirkung sehr

vieler Gestagene ist. Überraschenderweise entfalten die neuen Gestagene auch in hohen Dosen keine zentrale Hemmwirkung (Ovulationshemmung).

Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen am Beispiel des 4-Piperidino-17-acetoxy-1 *,2«-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dions (!). Ais Vergleichssubsianz dient das gestagen bereits sehr stark wirkende e-Chlor-17-acetoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion (II).

Subst Clauberg-Test p.o.
Schwellenwert

(mg)

Ovulationshemmg. p.o. Antiandrogentest p.o.

Dosis Hemmg. Dosis

(mg) (%) (mg)

Hemmg. (%)
SbI. Pr.

I	0,01	3	0	3	13	7
				1	2	0
II	0,03	1-33	50	3	44	45
				1	18	15

Die gestagene Wirkung wurde im üblichen Clauberg-Test geprüft Als Schwellenwert wurde die Gesamtdosis bestimmt, die bei mindestens zwei von drei Kaninchen eine transformatorische Umwandlung des Endometriums bewirkt.

Die Ovulationshemmung wurde durch Tubeninspektion ermittelt. Zur Bestimmung der antianarogenen Nebenwirkung erhielten kastrierte männliche Ratten über 7 Tage täglich die Testsubstanz per os (p.o.) verabreicht. Über den gleichen Zeitraum erhielten die Tiere täglich 0,1 mg Testoteronpropionat subcutan. Am 8. Tag wurden die Tiere getötet und die Gewichte der Geschlechtsdrüsen bestimmt. Es wurde die durch die Testsubstanz bewirkte prozentuale Hemmung des Wachstums der Samenblasen (SbI.) und der Prostata (Pr.) ermittelt.

Aus der Tabelle ergibt sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung I gestagen 3mal stärker wirkt als die Vergleichssubstanz II und dabei nicht so starke zentrale und antiandrogene Nebenwirkungen zeigt wie die Vergleichssubstanz.

Das Hauptanwendungsgebiet der erfindungsgemäßen Wirkstoffe ist die Behandlung folgender gynäkologischer Störungen: Primäre Amenorrhoe und sekundäre Amenorrhoe von längerer Dauer, Zyklusstörungen bei unzureichender Gelbkörperfunktion, Emdometriose, Uterushypoplasie, prämenstruelle Beschwerden und Mastopathie.

Die Dosierung erfolgt entsprechend d&r Schwere des Krankheitsfalles. Im allgemeinen wird man zwischen 5 und 100 mg täglich verabfolgen. Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien zu den handelsüblichen Applikationsformen verarbeitet. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen. Suspensionen oder Lösungen in Frage; für die parenterale Applikation sind z. B. ölige Lösungen zur intramuskulären Injektion geeignet.

Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Aminopregnanen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man 6/},7<x-Dihalogenpregnane der allgemeinen Formel II

"5

Acrylrest stehen, mit einem Amin der Formel R1R2NH, worin Ri und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen vorhandene Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise verestert bzw. darin vorhandene Estergruppen in an sich bekannter Weise verseift

Es ist überraschend, daß bei der Umsetzung von 6j?,7a-Dihalogenpregnanen mit sekundären Aminen

4-Aminopregnatie entstehen. Man mußte viel eher mit einer einfachen HX-Abspaltung und der Entstehung von 6-Halogen-4⁴⁶-pregnadienen rechnen. Wenn man von 6,7-Dihalogenpregnanen ausgeht, die in 6-Stellung Chlor enthalten, so tritt das erwartete 6-Chlor-4⁴⁶-pregnadien auch als Nebenprodukt auf. Im Falle der 6,7-Dibromverbindung ist jedoch die 4-Aminoverbindung einziges Reaktionsprodukt Die 6,7-Dibromverbindungen änd daher als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens bevorzugt.

Die Umsetzung der 6,7-Dihalogenpregnane mit den Aminen erfolgt in einfacher Weise dadurch, daß man die Komponenten miteinander erhitzt Zweckmäßigerweise dient überschüssiges Amin als Lösungsmittel bei der Reaktion. Die Reaktion kann grundsätzlich aber auch in verdünnter Lösung vorgenommen werden. Als Verdünnungsmittel kommen inerte organische, vorzugsweise mit Wasser mischbare, Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Alkohole, in Frage.
Das neue Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-

40. pregnanen verläuft unter erstaunlich milden Bedingungen. So genügt es im allgemeinen, die Reaktionskomponenten einige Minuten auf 50 bis 120⁰C zu erhitzen.

4-Aminosteroide der Testosteronreihe sind bereits aus der deutschen Auslegeschrift 12 03 768 bekannt. Diese werden jedoch durch Substituentenaustausch in 4-Stellung erhalten.

Die als Ausgangsstoffe dienenden, in Literatur noch nicht beschriebenen 60,7«-Dihalogen-la,2«-methylenpregnane können aus den entsprechenden /^-ungesättigten Pregnanen durch Halogenaddition hergestellt werden.

So erhält man beispielsweise aus 17-Acyloxy-l«,2amethylen-4,6-pregnadien-3,20-dion mit Lithiumchlorid bzw. -bromid und N-Chlor- bzw. N-Bromsuccinimid und chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran oder Dioxan in Essigsäure folgende Dihalogensteroide:

45

55

60

worin Xi und X2 für Chlor oder Brom und Ac für einen 4-pregnen-3,20-dion, F.247 - 248° C;
6j3-Chlor-7«-brom-17-acetoxy-l«x^«-methylen-4-pregnen-3,20-dion, F.208 - 211,5°C;
60.7a-Dibrom-17-acetoxy-1 <x,2<x-methylen-4-pegnen-3,20-dion,F.150 - 151,5° C;
e/JJa-Dibrom-^-hexanoyloxy-la^a-methylen-4-pregnen-3,20-dion, öl.

Beispiel 1

2,0 g 6j3,7«-Dibrom-17-acetoxy-lix,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion werden in 40 ml Piperidin gelöst. Die

Lösung wird 15 Minuten auf 90⁰C erhitzt, dann mit Wasser versetzt und das ausgefällte Rohprodukt abfiltriert und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man 1,31 g 4-Piperidino-17-acetoxy-1«,2a-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt231 - 232,5°C.

UV:£282 = 14 600,6395 = 1650(Aceionitril).

Beispiel 2

2,0 g ößJa-Dibrom-^-acetoxy-la^a-methylen^- pregnen-3,20-dion werden in 4OmI Morpholi.i gelöst und 10 Minuten auf 90°C erhitzt. Die Lösung wird mit Wasser versetzt und das ausgefällte Rohprodukt abfiltriert und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Melhanol/Methylenchlorid erhält man 1,10 g 4-Morpholino-17-acetoxy-1 ot,2«-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 244 — 247° C.
UV: 6282 = 15 000,6389 = 1520 (Acetonitril).

Beispiel 3

1,0 g ö/iJa-Dibrom-U-acetoxy-l/x^a-methylen^- pregnen-3,20-dion werden in 10 ml Pyrrolidin gelöst und 15 Minuten auf 9O⁰C erhitzt. Die Lösung wird mit Wasser versetzt und das ausgefällte Rohprodukt nach dem Trocknen an Kieselgel Chromatographien. Mit 0.5 — 1,2% Äther/Methylenchlorid erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 269 mg 4-Pyrrolidino-l 7-acetoxy-1 «,2<x-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 219 — 220°C.

UV: 6283 = 15 200,6389 = 2160 (Acetonitril).

Beispiel 4

750 mg

pregnen-3,20-dion werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, 2 Stunden in Piperidin erhitzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mittels präparativer Schichtchromatographie an Kieselgel gereinigt (Entwicklung: 5 χ Chloroform). Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man 200 mg 4-Piperidino-17-acetoxyl«,2«-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 231,5 - 234,5°C.

UV:e₂82 = 15 200,6392 = 1780 (Acetonitril).

Die gleiche 4-Piperidino-Verbindung entsteht analog aus 6j9-Chlor-7oc-brom-17-acetoxy- 1cc,2<x-methylen-4-pregnen-3,20-dion.

Beispiel 5

Eine Lösung von 30OnIg 4-Piperidino-17-acetoxy-1*,2«-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion in 6 ml Äthanol und 15 ml Aceton versetzt man mit der Lösung von 300 mg Kaliumhydroxid in 1 ml Wasser und rührt 19 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstof). Man gießt in Eiswasser, säuert mit verdünnter Essigsäure an, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser neutral und trocknet im Vakuum. Das Rohprodukt wird mittels präparativer Schichtchromatogiaphie an Kieselgel gereinigt (Entwicklung: 5 χ Chloroform). Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, 181 mg 4- Piperidono-17-hydroxy-1 a^a-methylen^.ö-pregnedien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 147 - 148°C (Zersetzung).

UV:_£»i = 14ΟΟΟ.ε3Μ = 1770 (Acetonitril).

Beispiel 6

2,0 g eßJci-Dibrom^-hexanoyloxy-ia^a-methylen-4-pregnen-3,20-dion werden in einem Gemisch aus 40 ml Diethylamin und 10 ml Tetrahydrofuran 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mil Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien. Mit 8-11% Aceton/Hexan erhält man 992 mg 4-Diäthylamino-17-hexanoyloxy-1«,2ft-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion in Form eines zähen Öls. UV:628i = 14 800,6392 = 1620 (Acetonitril).

Beispiel 7

Eine Lösung von 3,0 g 6/?,7ix-Dibrom-17-acetoxyl«,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion in 60 ml Dioxan wird mit 15 g Piperazin versetzt und 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, das ausgefällte Produkt abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 1,45 g 4-Piperazino-17-acetoxy-iA,2«-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 225 — 233° C.

UV:6282 = 14 600,63« = 1580(AcetonitriI).

Claims (4)

1. Patentansprüche:
   1. Verbindung der allgemeinen Formel 1

   worin Ri und R₂ Alkylgruppen bedeuten, die auch substituiert sein können, wobei Ri und R₂ auch — gegebenenfalls unter Einschluß eines weiteren Heteroatoms — ringförmig miteinander verbunden sein kennen und Rj Wasserstoff oder den Rest einer Carbonsäure mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen darstellt.
2. 2. 4-Piperidino-l 7-acetoxy-l«,2a-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion.
3. 3. Arzneimittel auf Basis von Wirkstoffen gemäß Anspruch J und 2.
4. 4. Verfahren zur Herstellung von N-s-ubstituierten 4-Amino-1a,2o;-methylen-4^4b-Pregnanen der allgemeinen Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 6/},7«-Dihalogenpregnane der allgemeinen Formel II