CH496683A

CH496683A - Verfahren zur Herstellung neuer D-Homosteroide

Info

Publication number: CH496683A
Application number: CH1754866A
Authority: CH
Inventors: Josef Dr Hader; Friedmund Dr Neumann; Rudolf Dr Wiechert
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1965-12-11
Filing date: 1966-12-08
Publication date: 1970-09-30
Also published as: DE1493183B2; GB1148117A; JPS4930833B1; AT277480B; BE690965A; BR6685240D0; DE1493183A1; DK117894B; SE328571B; NL152868B; NL6617313A; US3492338A; FR6124M; FR1517823A; DE1493183C3

Description

Verfahren zur Herstellung neuer D-Homosteroide
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden der Formel
EMI1.1
worin R1 und R2 jedes für sich Wasserstoff oder beide gemeinsam die Methylengruppe, X Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Fluor oder Chlor und A-B
EMI1.2
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI1.3
mit R1, Re und X in der oben angegebenen Bedeutung, mit basischen oder sauren Katalysatoren behandelt, wobei man, falls A-B die Gruppe
EMI1.4
ist, mit basischen Katalysatoren, und falls A-B
EMI1.5
bedeutet, mit sauren Katalysatoren behandelt. Freie
Hydroxylgruppen in 17- oder 17a-Stellung können verestert werden.

Unter Acylresten der veresterten Hydroxylgruppen in 17- bzw. 17a-Stellung sollen unter anderem die
Reste folgender Säuren verstanden werden: gesättigte und ungesättigte, aliphatische und aromatische, gerad oder verzweigtkettige, unsubstituierte und substituierte
Mono- und Dicarbonsäuren, wie zum Beispiel Essig säure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Ca pronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Benzoesäure,
Mono- und Dichloressigsäure, Nikotinsäure, weiterhin die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie zum Bei spiel Schwefel- und Phosphorsäure.

Die Umlagerung von l.7-Hydroxy-20-Ketonen zu den D-Homosteroiden kann nach an sich bekannten
Methoden erfolgen, und zwar durch Einwirkung basischer oder saurer Katalysatoren. Je nach Basen- bzw.

Säurecharakter des Katalysators gelangt man zu D-Homosteroiden, die sich durch die Stellung der Ketogruppe und durch die Stellung und sterische Anordnung der Hydroxylgruppe am D-Homoring unterscheiden.

Die Erweiterung des D-Ringes zu den D-Homo17-Ketonen wird einerseits mit basischen Katalysatoren, beispielsweise mit Erdalkalihydroxiden, wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Strontiumhydroxid, Bariumhydroxid, oder mit basischem Aluminiumoxid vorgenommen.

Bei der mit basischem Aluminiumoxid katalysierten Reaktion lässt man zweckmässigerweise das in einem unpolaren Lösungsmittel, z. B. in Benzol, gelöste Ausgangssteroid längere Zeit auf Aluminiumoxid einwirken und löst dann das entstandene D-Homosteroid mit einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, heraus.

Die Umwandlung mit Erdalkalihydroxiden verläuft beispielsweise in alkoholischer Suspension, vorzugsweise in Methanol, bei Siedetemperatur. Alkalihydroxide, zum Beispiel Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, können grundsätzlich ebenfalls als Katalysatoren dienen, sind aber speziell bei den Halogenverbindungen weniger geeignet.

Die sauer katalysierte Umlagerung zu 17a-Ketonen erfolgt erfindungsgemäss mit sauren Katalysatoren, beispielsweise mit Lewis-Säuren, wie Bortrifluoridiä.he-rat oder Aluminiumalkoxiden, insbesondere hlurninium- tert.-butylat. Bei Verwendung von Aluminiumalkoxiden kann man das Reakionsgmisch vorzugsweise in Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Xylol erhitzen und gelangt zu den 17a-Hydroxyverbindungen. Insbesondere bei der mit Bortrifluorid katalysierten Umlagerung verläuft die Reaktion besonders günstig in essigsaurer Lösung und in Gegenwart von Essigsäureanhydrid. Unter diesen Bedingungen kann die 17a-Acetoxyverbindung entstehen.

Für die Umsetzung mit Bortrifluoridätherat sind aber u. a. auch Benzol, Toluoyl, Tetrahydrofuran und Dioxan als Lösungsmittel geeignet.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren DHomosteroide, insbesondere die durch alkalische Umlagerung entstandenen 17-Ketone, zeichnen sich durch starke antiandrogene Wirksamkeit aus.

Die antiandrogene Wirkung wird beispielsweise im Kükenkammtest an männlichen Eintagsküken geprüft.

Die Tiere erhalten 7 Tage lang täglich 0,1 mg Testosteronpropionat und gleichzeitig abgestufte Dosen der Testsubstanz intramuskulär oder peroral verabfolgt. Am 8. Tage werden die Tiere getötet und die Körpergewichte und Kammgewichte ermittelt. Der Grad der Antiandrogenwirkung wird durch einen Quotienten, nämlich Kammgewicht in mg zu Körpergewicht in g, veranschaulicht.

Bei unbehandelten Kontrollen ist der Quotient klein (0,33), bei nur mit Testosteronpropionat behandelte1 Tieren ist er hoch (1,13). Je kleiner der Quotient bei gleichzeitiger Gabe von Testosteronpropionat und einem Antiandrogen, desto stärker ist die antiandrogene Wirksamkeit. In den folgenden Tabellen wird zum Beispiel ein Verfahrensprodukt (IV) den als antiandrogen bekanten Verbindungen (I + II) und dem bereits wirksamen Ausgangsstoff (III) vergleichend gegenübergestellt.

Tabelle I
Substanz Dosis Quotient 7 X i. m. mg/Tier/Tag Kammgewicht in mg: der Testsubstanz Körpergewicht in g unbehandelte Kontrollen 0 0,33
0,1 mg Testosteronpropionat (TP) 0 1,13 (I) zll-Testolacton 10,0 0,92 + 0,1 mg TP 3,0 1,00 (II) Progesteron 10,0 0,48 + 0,1 mg TP 3,0 0,77
1,0 0,98 (III) 6-ChIor-1 ,2a-methylen-A4'6-pregnadien- 3,0 0,76
17a-ol-3,20-dion 1,0 0,87 + 0,1 mg TP 0,3 0,98 (IV) 6-Chlor-17aa-methyl-1,2a-methylen-D-homo- 1,0 0,30 A4-6-androstadien-17ass-ol-3,17-dion 0,3 0,51 + 0,1 mg TP 0,1 0,79
Tabelle 2
Substanz Dosis Quotient 7 x p. 0. mg/Tier/Tag Kammgewicht in mg:

:
P' ' der Testsubstanz Körpergewicht in g (11) Progesteron 10,0 0,98 + 0,1 mg TP 3,0 1,29 (III) 6-Chlor- 1 ,2a-methylen-A4'6-pregnadien- 10,0 0,78
17a-ol-3,20-dion 3,0 1,26 + 0,1 mg TP Dosis Quotient
Substanz Dosis Quotient
7 X p. o. mg/Tier/Tag Kammgewicht in mg: der Testsubstanz Körpergewicht in g (IV) 6-Chlor-17aa-methyl-1 ,2a-methylen-D-homo- 3,0 0,38 #4,6-androstadien-17ass-ol-3,17-dion 1,0 1,0 0,51 + 0,1 mg TP 0,3 0,61
0,1 0,73
In der Literatur sind D-Homosteroide mit antiandrogener Wirkung bisher nicht beschrieben.

Aus der Tabelle geht nun deutlich hervor, dass mit der Umlagerung der Crv-Seitenkette (III) zum D-Homosteroid (IV) in diesem Fall eine Wirkungssteigerung um das Dreissig- bis Hundertfache eintritt.

Aufgrund des Testosteron-Antagonismus können die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen prinzipiell bei allen Krankheiten angewandt werden, die durch eine Androgen-Oberproduktion bedingt sind oder die zumindest androgen abhängig sind. Dazu gehören beispielsweise Akne vulgaris Jugendlicher, Hirsutismus, bestimmte Formen von Prostata-Karzinom und Prostata-Hypertrophie.

Schon nach 3 Monaten wird im allgemeinen eine positive Beeinflussung des Krankheitsbildes beobachtet.

So werden zum Beispiel die bei der Prostata-Hypertrophie auftretenden Reizerscheinungen, wie Pollakisurie und Nykturie, deutlich gemildert, der Harnfluss normalisiert und das Restharnvolumen erheblich vermindert oder ganz beseitigt.

Ausserdem können die genannten Arzneimittel bei bestimmten Fällen von Prostata-Karzinom Anwendung finden, speziell wenn Östrogenresistenz besteht.

Beispiel 1
5,0 g 6-Chlor-1,2&alpha;-methylen-#4,6-pregnadien-17&alpha;- ol-3,20-dion werden in Benzol an der 50fachen Menge basischen Aluminiumoxids mit 1 % Wasser adsorbiert.

Nach einer Reaktionszeit von 24 Stunden eluiert man mit Methanol und dampft im Vakuum bis zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird aus Methanol unter Zusatz von Methylenchlorid umkristallisiert. Es werden 1,2 g 6-Chlor-1,2&alpha;-methylen-17a&alpha;-methyl-D- homo-#4,6-androstadien-17ass-ol-3,17-dion vom Schmelz punkt 265-268,5 C (Zers.) erhalten. UV:ss = 17400.

300 mg 6-Chlor-1,2&alpha;-methylen-17a&alpha;-methyl-D- homo-#4,6-androstadien-17ass-ol-3,17-dion werden in 6 ml Eisessig mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 150 mg p-Toluolsulfonsäure 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser/Pyridin eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Es werden, umkristallisiert aus Methanol, 210 mg 6-Chlor-1,2a-methylen-17au-methyl-D homo ¯ d4,6 - androstadien-17ass-ol-3,17-dion-17a-acetat vom Schmelzpunkt 272-2740 e erhalten. UV: Vase = 17400.

400 mg 6-Chlor - 1,2a - methylen-17aa-methyl-D homo-#4,6-androstadien-17ass-ol-3,17-dion werden in 8 ml Propionsäure mit 4 ml Propionsäureanhydrid und 200 mg p-Toluolsulfonsäure 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser/Pyridin eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der verbleibende Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 320 mg 6-Chlor 1,2a - methylen- 17aa-methyl-D-homo-246-androstadien- 1 7aJol-3,17-dion- 1 7a-propionat vom Schmelzpunkt 212-213,5 C. UV: f282 = 17100.

Beispiel 2
3,0 g 6-Fluor-1,2&alpha;-methylen-#4,6-pregnadien- 17aol-3,20-dion werden an basischem Aluminiumoxid ad - sorbiert und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.

Man erhält 6-Fluor-1,2&alpha;-methylen-17a&alpha;-methyl-D- homo-S4,6-androstadien- 17ass-ol-3,17-dion.

UV: e280 = 19000.

350 mg 6-Fluor-1,2&alpha;-methylen-17a&alpha;-methyl-D- homo-Z14,6-androstadien-17ass-ol-3 17-dion werden in 7 ml Eisessig mit 3,5 ml Essigsäureanhydrid und 175 mg p-Toluolsulfonsäure wie in Beispiel 6 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält 6-Fiuor-1,2a-methylen-17ar;-methyl-D- homo-#4,6-androstadien-17ass-ol-3,17-dion-17a-acetat.

UV: EZSO = 18900.

400 mg 6-Fluor - 1 ,2a - methylen-17aa-methyl-D- homo-#4,6-androstadien-17ass-ol-3,17-dion werden in 4 ml Capronsäureanhydrid mit 200 mg p-Toluolsulfonsäure 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridlösung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Man erhält 6-Fluor-1,2&alpha;-methylen-17a&alpha;-methyl-D- homo-ka4w6-androstadienol 7ap-ol-3,17-dion-17a-capronat als Ö1. UV: Eso = 18600.

Beispiel 3
2,5 g 6-Chlor-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion werden an basischem Aluminiumoxid adsorbiert und wi in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.

Es wird 6-Chlor-17a&alpha;-methyl-D-homo-#4,6-andro- stadien- 1 7ass-ol-3,17-dion erhalten.

UV: #281 = 21500.

400 mg 6-Chlor-17a&alpha;-methyl-#4,6-D-homo-andro- stadien-17ass-ol-3,17-dion werden in 8 ml Eisessig mit 4 ml Essigsäureanhydrid und 200 mg p-Toluolsulfonsäure wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält 6-Chlor-17a&alpha;-methyl-D-homo-#4,6-an- drostadien-17ass-ol-3,17-dion-17a-acetat.

UV: #2381 = 21600.

Beispiel 4
4,0 g 1,2&alpha;-Methylen-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20- dion werden an basischem Aluminiumoxid adsorbiert und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.

Es werden 850 mg 1,2a-Methylen-17au-methyl-D homo-d46-androstadien- 17aB-ol-3,17-dion vom Schmelz punkt 263,5-268 C erhalten. UV: #283 = 21500.

300 mg 1,2&alpha;-Methylen-17a&alpha;-methyl-D-homo-#4,6- androstadien-17ass-ol-3,17-dion werden in 6 ml Eisessig mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 150 mg p-Toluolsulfonsäure wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält 1,2a-Methylen-17aa-methyl-D-homo- #4,6-androstadien-17ass-ol-3,17-dion- 17a-acetat.

UV: E283 = 21600.

Beispiel 5
4,0 g 6-Methyl - A40 - pregnadien-17a-ol-3,20-dion werden an basischem Aluminiumoxid adsorbiert und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.

Man erhält 6,17aa-Dimethyl-D-homo-d46-andro- stadien-17ass-ol-3,17-dion. UV: e290 = 24000.

500 mg 6,17&alpha;a-Dimethyl-D-homo-#4,6-androstadien- 17ass-ol-3,17-dion werden in 10 ml Eisessig mit 5 ml Essigsäureanhydrid und 250 mg p-Toluolsulfonsäure wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.

Es wird 6,17a&alpha;-Dimethyl-D-homo-#4,6-androstadien- 17alJ'-ol-3,17aion-17a-acetat erhalten.

UV: ESSo = 24100.

Beispiel 6
1,0 g 6-Chlor-1,2&alpha;-methylen-#4,6-pregnadien-17&alpha;- ol-3,20-dion werden in 150 ml Methanol mit 10,0 g Bariumhydroxid 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Es wird vom Ungelösten abfiltriert, im Vakuum weitgehend eingeengt, in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne wird der verbleibende Rückstand aus Methanol unter Zusatz von Methylenchlorid umkristallisiert.

Es werden 210 mg 6-Cb1or1,2a-methylen-17aa- methyl - D - homo - "4,6-androstadien-17ass-ol-3,17-dion vom Schmelzpunkt 264-267 C erhalten.

UV: e282 = 17300.

Beispiel 7
300 mg 6-Fluor-1,2&alpha;-methylen-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol- 3,20-dion werden in 110 ml Methanol mit 8,0 g Bariumhydroxid wie in Beispiel 6 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält 6-Fluor-1,2&alpha;-methylen-17a&alpha;-methyl-D- homo-X4,6-androstadien-17ass-ol-3,17-dion.

UV: Ea80 = 18300.

Beispiel 8
1,1 g 6-Chlor-diG-pregnadien-17a-ol-3,20-dion werden in 130 ml Methanol mit 11,0 g Strontiunlltydroxid, wie in Beispiel 6 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält 6-Chlor-17acr-methyl-D-homo-d46-an- drostadien-17ass-ol-3,17-dion. UV: Ezsl = 21300.

Beispiel 9
500 mg 1,2&alpha;-Methylen-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20- dion werden in 70 ml Methanol mit 5,0 g Bariumhydroxid, wie in Beispiel 6 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.

Es werden 110 mg 1,2a-Methylen-17aa-methyl-D homo-#4,6-androstadien-17ass-ol-3,17-dion vom Schmelzpunkt 265-268 C erhalten. UV: E2s3 = 21700.

Beispiel 10
600 mg 6-Methyl-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion werden in 90 ml Methanol mit 6,0 g Strontiumhydroxid wie in Beispiel 6 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält 6,17acx-Dimethyl-D-homo-d4lgandro- stadien-17ass-ol-3,17-dion. UV: E240 = 16100.

Beispiel 11
2 g 6-Chlor-1,2&alpha;-methylen-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol- 3,20-dion werden in 400 ml Toluol mit 2 g Aluminium-tert.-butylat 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Eis und soviel 5%iger Halogenwasserstoffsäure behandelt, dass sich das ausgefallene Aluminiumhydroxid löst. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird über Aluminiumoxid chromatographiert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0,75 g 6-Chlor-1,2&alpha;-methylen-17ss-methyl-D-homo- #4,6-androstadien-17&alpha;-ol-3,17a-dion vom Schmelzpunkt 230-2310 C.

Beispiel 12
200 mg 6-Chlor-1,2&alpha;-methylen-#4,6-pregnadien-17&alpha;- ol-3,20-dion werden in 40 ml absolutem Benzol mit 0,4 ml Bortrifluoridätherat 24 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser zersetzt, die organische Phase mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 170 mg 6-Chlor-1,2a-methylen-17p methyl-D-homo-X46-androstadien - 17a - ol - 3,17a-dion vom Schmelzpunkt 230-231 C.

Beispiel 13
Analog Beispiel 12 werden aus 200 mg 6-Chlor 1,2a-methylen-A46-pregnadien-17a-ol-3,20-dion in 40 ml Dioxan mit 0,4 mg Bortrifluoridätherat 175 mg
6!- Chlor-1,2a-methylen-17ss-methyl-D-homo-X4,6-andro- stadien- 1 7a-ol-3, 1 7a-dion erhalten.

Beispiel 14
4,0 g 6-Chlor-1,2&alpha;-methylen-#4,6-pregnadien-17&alpha;- ol-3,20-dion werden in 200 ml Eisessig mit 4 ml Essigsäureanhydrid und 4 ml Bortrifluoridätherat 3 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne erhält man, umkristallisiert aus Methanol, 3,9 g 6-Chlor-1,2a-methylen-17ss-me- thyl - D - homo-X4,6-androstadien-17a-ol-3,17a-dion-17- acetat vom Schmelzpunkt 262,5-2630 C.

UV: 8281 = 17600.

1,8 g 6-Chlor- 1, 2a-methylen- 1 7ss-methyl-D-homo #4,6-androstadien-17&alpha;-ol-3,17a-dion-17-acetat werden in 350 ml Methanol mit 28,8 ml ln Natronlauge 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Neutralisation mit Essigsäure wird im Vakuum weitgehend eingeengt. Es wird dann mit Wasser verdünnt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne erhält man, umkristallisiert aus Methanol, 1,2 g Chlor 1,2&alpha;-methylen-17ss-methyl-D-homo-#4,6 androstadien-1 7a-ol-3, 1 7a-dion vom Schmelzpunkt 230-2310 C. UV: #281 = 17500.

400 mg 6-Chlor- 1, 2a-methylen- 1 7ss-methyl-D-homo- #4,6-androstadien-17&alpha;-ol-3,17a-dion werden in 8 ml Propionsäure mit 4 ml Propionsäureanhydrid und 200 mg p-Toluolsulfonsäure 24 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Es wird im Vakuum zur Trockne gedampft und der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert.

Man erhält 310 mg SChlor-1,2a-methylen-17ss- methyl - D - homo-#4,6-androstadien-17&alpha;-ol-3,17a-dion-
17-propionat vom Schmelzpunkt 165-165,5 C.

UV: Eogl= 17100.

Beispiel 15
3,0 g 6-Fluor-1,2&alpha;-methylen-#4,6-pregnadien-17&alpha;- ol-3,20-dion werden in 150 ml Eisessig mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml Bortrifluoridätherat wie in Beispiel 14 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.

Es werden, umkristallisiert aus Methanol, 2,9 g 6-Fluor-1,2&alpha;-methylen-17ss-methyl-D-homo-#4,6-andro- stadien-17&alpha;-ol-3,17a-dion-17-acetat vom Schmelzpunkt 219,5-220,5 C erhalten. UV: 8280 = 18800.

1,5 g 6-Fluor-1,2&alpha;-methylen-17ss-methyl-D-homo- #4,6-androstadien-17&alpha;-ol-3,17a-dion-17-acetat werden in 200 ml Methanol mit 24 ml 1n Natronlauge wie in Beispiel 14 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.

Es werden, umkristallisiert aus Essigester, 1,2 g 6- Fluor-1 2&alpha;-methylen-17ss-methyl-D-homo-#4,6-andro- stadien-17a-ol-3,17a-dion vom Schmelzpunkt 205 bis 2060 C erhalten. UV: E280 = 19200.

500 mg 6-Fluor-1,2&alpha;-methylen-17ss-methyl-D-homo- #4,6-androstadien-17&alpha;-ol-3,17a-dion werden in 5 ml Capronsäureanhydrid mit 250 mg p-Toluolsulfonsäure 4 Tage bei 370 C gerührt. Nach anschliessender Wasserdampfdestillation wird die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen zur Trockne und Chromatographieren an Silikagel erhält man 450 mg
6- Fluor-1,2a-methylen-17ss-methyl-D-homo-#4,6-andro- stadien-17&alpha;-ol-3,17&alpha;-dion-17-capronat als Öl.

UV: E280 = 18500.

Beispiel 16
4,0 g 6-Chlor-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion werden in 200 ml Eisessig mit 4 ml Essigsäureanhydrid und 4 ml Bortrifluoridätherat wie in Beispiel 14 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden, umkristallisiert aus Isopropyläther, 3,1 g 6-Chlor-17ss-me- thyl - D - homo-4ç6-androstadien- 1 7a-ol-3 ,1 7a-dion- 17acetat vom Schmelzpunkt 160-161,5 C erhalten.

UV: & 4 = 21900.

1,7 g 6-Chlor- 1 7ssmethylhomoA4Qandrosta dien-17a-ol-3,17a-dion-17-acetat werden in 300 ml Methanol mit 29 ml 1n Natronlauge analog Beispiel 14 umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält 1,2 g 6-Chlor- 1 7ss-methyl-D-homo-4'6- androstadien - 17&alpha;-o-3,17a-dion vom Schmelzpunkt 226,5-227 C. UV: E284 = 21900.

Beispiel 17
3,5 g 1 ,2a-Methylen-d46-pregnadien- 17a-ol-3,20- dion werden in 175 ml Eisessig mit 3,5 ml Essigsäureanhydrid und 3,5 ml Bortrifluoridätherat analog Beispiel 14 umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden, umkristallisiert aus Methanol, 3,1 g 1,2a-Methylen-17ss- methyl-D-homo-d4g6-androstadien- 1 7a-ol-3 ,1 7a-dion- 17- acetat vom Schmelzpunkt 212,5-213,5 C erhalten.

UV: 8281 = 21500.

1,5 g 1,2&alpha;-Methylen-17ss-methyl-D-homo-#4,6-an- drostadien- 17a - ol - 3,17a - dion-17-acetat werden in 200 ml Methanol mit 24 ml 1n Natronlauge analog Beispiel 14 umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden, umkristallisiert aus Essigester, 970 mg 1,2a-Methylen
17ss - methyl - D - homo-#4,6-androstadien-17&alpha;-ol-3,17a- dion vom Schmelzpunkt 191-192 C erhalten.

UV: F281 = 21700.

Beispiel 18
2,0 g 6-Methyl-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion werden in 100 ml Eisessig mit 2 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Bortrifluoridätherat wie in Beispiel 14 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisation 6,17ss-Dimethyl-D-homo-J4f6- androstadien-1 7a-ol-3, 1 7a-dion- 1 7-acetat.

UV: e290 = 24400.

500 mg 6,17ss-Dimethyl-D-homo-#4,6-androstadien- 17a-ol-3,17a-dion-17-acetat werden in 60 ml Methanol mit 8 ml 1n Natronlauge wie in Beispiel 14 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisation 6,17ss - Dimethyl-D-homo-4'6-androsta- dien-l 7a-ol-3,17a-dion.

UV: 8208 = 24200.

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden der Formel
EMI5.1
worin R1 und R2 jedes für sich Wasserstoff oder beide gemeinsam die Methylengruppe, X Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Fluor oder Chlor und A-B
EMI5.2
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI5.3
mit sauren oder basischen Katalysatoren behandelt, wobei man, falls A-B

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

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Es wird im Vakuum zur Trockne gedampft und der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert.

Man erhält 310 mg SChlor-1,2a-methylen-17ss- methyl - D - homo-#4,6-androstadien-17α-ol-3,17a-dion- 17-propionat vom Schmelzpunkt 165-165,5 C.

UV: Eogl= 17100.

Beispiel 15 3,0 g 6-Fluor-1,2α-methylen-#4,6-pregnadien-17α- ol-3,20-dion werden in 150 ml Eisessig mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml Bortrifluoridätherat wie in Beispiel 14 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.

Es werden, umkristallisiert aus Methanol, 2,9 g 6-Fluor-1,2α-methylen-17ss-methyl-D-homo-#4,6-andro- stadien-17α-ol-3,17a-dion-17-acetat vom Schmelzpunkt 219,5-220,5 C erhalten. UV: 8280 = 18800.

1,5 g 6-Fluor-1,2α-methylen-17ss-methyl-D-homo- #4,6-androstadien-17α-ol-3,17a-dion-17-acetat werden in 200 ml Methanol mit 24 ml 1n Natronlauge wie in Beispiel 14 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.

Es werden, umkristallisiert aus Essigester, 1,2 g 6- Fluor-1 2α-methylen-17ss-methyl-D-homo-#4,6-andro- stadien-17a-ol-3,17a-dion vom Schmelzpunkt 205 bis 2060 C erhalten. UV: E280 = 19200.

500 mg 6-Fluor-1,2α-methylen-17ss-methyl-D-homo- #4,6-androstadien-17α-ol-3,17a-dion werden in 5 ml Capronsäureanhydrid mit 250 mg p-Toluolsulfonsäure 4 Tage bei 370 C gerührt. Nach anschliessender Wasserdampfdestillation wird die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen zur Trockne und Chromatographieren an Silikagel erhält man 450 mg 6- Fluor-1,2a-methylen-17ss-methyl-D-homo-#4,6-andro- stadien-17α-ol-3,17α-dion-17-capronat als Öl.

UV: E280 = 18500.

Beispiel 16 4,0 g 6-Chlor-#4,6-pregnadien-17α-ol-3,20-dion werden in 200 ml Eisessig mit 4 ml Essigsäureanhydrid und 4 ml Bortrifluoridätherat wie in Beispiel 14 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden, umkristallisiert aus Isopropyläther, 3,1 g 6-Chlor-17ss-me- thyl - D - homo-4ç6-androstadien- 1 7a-ol-3 ,1 7a-dion- 17acetat vom Schmelzpunkt 160-161,5 C erhalten.

UV: & 4 = 21900.

1,7 g 6-Chlor- 1 7ssmethylhomoA4Qandrosta dien-17a-ol-3,17a-dion-17-acetat werden in 300 ml Methanol mit 29 ml 1n Natronlauge analog Beispiel 14 umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält 1,2 g 6-Chlor- 1 7ss-methyl-D-homo-4'6- androstadien - 17α-o-3,17a-dion vom Schmelzpunkt 226,5-227 C. UV: E284 = 21900.

Beispiel 17 3,5 g 1 ,2a-Methylen-d46-pregnadien- 17a-ol-3,20- dion werden in 175 ml Eisessig mit 3,5 ml Essigsäureanhydrid und 3,5 ml Bortrifluoridätherat analog Beispiel 14 umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden, umkristallisiert aus Methanol, 3,1 g 1,2a-Methylen-17ss- methyl-D-homo-d4g6-androstadien- 1 7a-ol-3 ,1 7a-dion- 17- acetat vom Schmelzpunkt 212,5-213,5 C erhalten.

UV: 8281 = 21500.

1,5 g 1,2α-Methylen-17ss-methyl-D-homo-#4,6-an- drostadien- 17a - ol - 3,17a - dion-17-acetat werden in 200 ml Methanol mit 24 ml 1n Natronlauge analog Beispiel 14 umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden, umkristallisiert aus Essigester, 970 mg 1,2a-Methylen 17ss - methyl - D - homo-#4,6-androstadien-17α-ol-3,17a- dion vom Schmelzpunkt 191-192 C erhalten.

UV: F281 = 21700.

Beispiel 18 2,0 g 6-Methyl-#4,6-pregnadien-17α-ol-3,20-dion werden in 100 ml Eisessig mit 2 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Bortrifluoridätherat wie in Beispiel 14 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisation 6,17ss-Dimethyl-D-homo-J4f6- androstadien-1 7a-ol-3, 1 7a-dion- 1 7-acetat.

UV: e290 = 24400.

500 mg 6,17ss-Dimethyl-D-homo-#4,6-androstadien- 17a-ol-3,17a-dion-17-acetat werden in 60 ml Methanol mit 8 ml 1n Natronlauge wie in Beispiel 14 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisation 6,17ss - Dimethyl-D-homo-4'6-androsta- dien-l 7a-ol-3,17a-dion.

UV: 8208 = 24200.

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden der Formel EMI5.1 worin R1 und R2 jedes für sich Wasserstoff oder beide gemeinsam die Methylengruppe, X Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Fluor oder Chlor und A-B EMI5.2 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.3 mit sauren oder basischen Katalysatoren behandelt, wobei man, falls A-B EMI6.1

ist, mit basischen Katalysatoren, und falls A-B EMI6.2 bedeutet, mit sauren Katalysatoren behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man basisches Aluminiumoxid als basischen Katalysator verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Bariumhydroxid als basischen Katalysator verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Strontiumhydroxid als basischen Katalysator verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als saure Katalysatoren Lewis Säuren verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Aluminium-tert.-butylat als Lewis-Säure verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Bortrifluoridätherat als Lewis-Säure verwendet.

7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen in 17bzw. 17a-Stellung verestert.

8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass im Reaktionsmedium ausserdem ein Veresterungsmittel zugegen ist.

9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die mit Bortrifluorid katalysierte Umlagerung in essigsaurer Lösung und in Gegenwart von Essigsäureanhydrid ausführt, wobei man die entsprechende 1 7a-Acetoxyverbindung erhält.

10. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-1,2a-methylen-17aa- methyl - D - homo - #4,6-androstadien-17ass-ol-3,17-dion herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor 1, 2a - methylen-17aα-methyl-D-homo-#4,6-androstadien- 17ass-ol-3,17-dion-17a-acetat herstellt.

12. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor 1,2a methylen-1 7aa-methy1-D-homo- 40-androstadien- 17ass-ol-3,17-dion-17a-propionat herstellt.

13. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Fluorrl,2a-methylen-17aa- methyl-D-homo-A4X6-androstadien-17ass-ol-3,17-dion herstellt.

14. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Fluor 1 ,2a - methylen-17α-methyl-D-homo-#4,6-androstadien- 17ass-ol-3,17-dion-17a-acetat herstellt.

15. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Fluor 1, 2a - methylen-17aα-methyl-D-homo-#4,6-androstadien- 17ass-ol-3, 17-dion-17a-capronat herstellt.

16. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-17aa-methyl-D-homo- 34ç6-androstadien-17ass-ol-3,17-dion herstellt.

17. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor l7aomethyl - D - homo-#4,6-androstadien-17ass-ol-3,17- dion-17a-acetat herstellt.

18. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2a-Methylen-17aa-methyl-D- homo-d4aandrostadien- 17a-ol-3,lir-dion herstellt.

19. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 ,2a-Me- thylen- 7aα-methyl-D-homo-#4,6-androstadien-17ass-ol- 3,17-dion-17a-acetat herstellt.

20. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 6,17aa-Dimethyl-D-homo-A4XQ androstadien-17ap-ol-3,17-dion herstellt.

21. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 6,17aa Dimethyl- D-homo-A4'6-androstadien-1 7 afl-ol-3,17-dion- 17a-acetat herstellt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Unteranspruch 8 erhaltenen Verbindungen, die in 17a- bzw.

17-Stellung verestert sind, zur Herstellung von 17a-ss- Hydroxy- bzw. 17a-Hydroxyverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die veresterten Verbindungen einer Hydrolyse unterwirft.