Verfahren zur Herstellung von 2 i-Fluor-A 4'6-pregnadienen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 21-Fluor-Z14,6-pregnadienen der Formel
EMI1.1
worin X Fluor oder Chlor und R den Acylrest einer physiologisch verträglichen Säure bedeutet.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass man das entsprechende 6-Halogen-21 -fluor-1 ,2a-methylen -A 4,1 -pregnadien- 17 a- ol-3,20-dion verestert.
Bevorzugte physiologisch verträgliche Säuren sind die mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesonders niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. B. durch Hydroxyoder Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können. Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefel- und Phosphorsäure, in Betracht.
Die erfindungsgemässe Veresterung kann nach be kannten Methoden durchgeführt werden. Speziell ge nannt seien der Umsatz mit Säureanhydriden in Gegenwart einer Säure, die Reaktion nach Schotten-Baumann oder der Umsatz mit der gewünschten Säure in Gegenwart von Trifluoressigs äureanhydrid.
Die erfindungsgemäss hergestellten Ester zeigen eine überraschend starke gestagene Wirksamkeit, besonders nach oraler Verabfolgung. Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der neuen Verbindungen am Beispiel des 6-Chlor-2 1-fluor- 1 ,2a-methylen-A4X6-pregnadien-
17a-ol-3,20-dion-17-acetates (I).
Als Vergleichssubstanz dient das strukturell sehr ähnliche und gestagen bereits sehr stark wirksame 6-Chlor- 1,2a-methylen-X4s6-pregnadien- 1 7a- ol-3,2(}-dion-17-acetat (II).
Die gestagene Wirkung wurde im üblichen Clauberg Test geprüft.
Ein besonderer Vorteil der neuen Ester ist weiter, dass sie praktisch keine Antiandrogenwirkung zeigen (Tabelle), die eine sehr störende Nebenwirkung sehr vieler Gestagene ist.
Die antiandrogene Wirkung wurde an männlichen kastrierten Ratten im Gewicht von etwa 100 g geprüft.
1 Woche nach der Kastration beginnend, wurde die Testsubstanz in abgestuften Dosen über 7 Tage verabfolgt. Über den gleichen Zeitraum erhielten die Tiere täglich 0,1 mg Testosteronpropionat s.c. Tötung am 8. Tag und Bestimmung der Gewichte von Samenblasen und Prostata. Als WD50 wurde jene Tagesdosis ermittelt, die das durch das Testosteronpropionat allein bewirkte Organgewicht auf die Hälfte reduziert.
Tabelle
Antiandrogenwirkung
Substanz gestagene Wirkung WD50 WD50
Schwellenwert Samenblase Prostata
I 1-3y 1 mg > 1 mg
II 1Qy 0,25mg 0,22 mg
Das Hauptanwendungsgebiet der erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe ist die Behandlung folgender gynäkologischer Störungen: Primäre Amenorrhoe und sekundäre Amenorrhoe von längerer Dauer, Zyklusstörungen bei unzureichender Gelbkörperfunktion, Endometriose, Uterushypoplasie, prämenstruelle Beschwerden und Mastopathie.
Die Herstellung der Arzueimittelspezialiäten erfolgt in der Regel in üblicher Weise, indem man die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigenzien verarbeitet.
Beispiel 1
Herstellung des Ausgangsmaterials a) Das neue 6-Chlor-21-fluor-1,2α-methylen-#4,6- pregnadien-17a-ol-3,20-dion kann auf folgendem Weg hergestellt werden: 20,0 g 6-Chlor-1,2a-methylen-A4ç6- pregnadien-17a-ol-3,20-dion (dargestellt gemäss DBP Nr. 1189 991) und 1,07 g a,a'-Azo-bis-isobutyronitril werden in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran und 250 ml absolutem Methanol gelöst. Es werden dann 37 g Calciumoxid zugesetzt und unter Rühren 1/3 einer Jodlösung, hergestellt aus 30,9 g Jod, 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und 100 ml absolutem Methanol, zugetropft. Nach 30 Minuten werden die restlichen 2/3 der Jodlösung zugegeben und in 30minutigen Abständen zweimal je 18,5 g Calciumoxid zugesetzt.
Nach einer Gesamtreaktionszeit von 4 Stunden wird das Calciumoxid abgetrennt und gut mit Methylenchlorid ausgewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft. Das so erhaltene rohe 6-Chlor-2 jod-l ,2a-methylen-A4'6-pregnadien-
1 7a-ol-3 20-dion wird in 500 ml Aceton gelöst, mit 143 ml Triäthylamin und 93 ml Eisessig versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, danach 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschliessend wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet.
Der nach dem Eindampfen zur Trockne verbleibende Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, und es werden 15,5 g 6-Chlor-1,2a-methylen-A4,6-pregnadien-17a- 21-diol-3,20-dion-21-acetat als Ö1 erhalten. Diese werden in 150 ml Methylenchlorid und 150 ml Methanol gelöst, bei 0 bis 50 C mit einer Lösung von 1,65 g Kaliumhydroxid in 60 ml Methanol versetzt und 80 Minuten gerührt. Nach der Neutralisation mit Eisessig wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen zur Trockne verbleibende Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, und es werden 9,8 g 6-Chlor-1 ,2a-methylen-A46regnadien1721- diol-3,20-dion vom Schmelzpunkt 230,5 bis 233,50 C (Zers.) erhalten.
UV: E282 = 17000.
5,0 g der so erhaltenen Verbindung werden in 1100 ml absolutem Pyridin gelöst. Unter Rühren und Eiskühlung mit einer Lösung von 4 ml Methansulfochlorid in 10 ml Chloroform versetzt und 3 Stunden nachgerührt. Anschliessend wird das überschüssige Säurechlorid mit Eiswasser zersetzt. Die Lösung wird mit Chloroform verdünnt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen zur Trockne und Verreiben mit Diisopropyläther erhält man 5,25 g 6-Chlor-1,2a-methylen Z14,6 - pregnadien17a,21-diol-3,20-dion-21-mesylat vom Schmelzpunkt 173 bis 1750 C (Zers.). Diese werden in 275 ml Dimethylformamid mit 8,29 g Kaliumhydrogenfluorid 18 Stunden bei 1100 C gerührt.
Es wird in Eiswasser eingerührt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft. Der verbleibende Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, und man erhält 2,1 g 6-Chlor-21 -fluor-1,2a-methylen-Zl4ss-pregnadien-
17a-ol-3,20-dion vom Schmelzpunkt 249,5 bis 2530 C.
UV: EZSZ = 17300.
b) 700 mg 6-Chlor-21-fluor-1,2α-methylen-#4,6- pregnadien-17a-ol-3,20-dion werden in 14 ml Essigsäureanhydrid mit 350 mg p-Toluolsulfonsäure 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in Eiswasser/Pyridin eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Eindampfen zur Trockne wird aus Essigester umkristallisiert, und man erhält 605 mg 6-Chlor-21-fluor-1,2α-methylen-#4,6-pregnadien-
1 7a-ol-3 ,20-dion-1 7-acetat vom Schmelzpunkt 193 bis 194,50 C.
UV: e2g2 = 17100.
Beispiel 2
100 mg 6-Chlor-21-fluor-1,2α-methylen-#4,6-preg- nadien-17o-ol-3,20-dion werden in 1 ml Propionsäure anhydrid mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure 3 Tage bei 370 C gerührt. Nach anschliessender Wasserdampfdestillation und Ätherextraktion wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert, und man erhält 81 mg 6-Chlor-21-fluor 1,2a-methylen-zl4ç6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-pro- pionat vom Schmelzpunkt 17e1720 C.
UV: EZSZ = 17000.
Beispiel 3
100 mg 6-Chlor-21-fluor-1,2α-methylen-#4,6-preg- nadien-17ceol-3,20-dion werden in 1 ml Buttersäureanhydrid mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure 3 Tage bei 370 C gerührt. Nach Aufarbeitung, wie im Beispiel 2 beschrieben, erhält man umkristallisiert aus Isopropyl äther 95 mg 6-Chlor-21-fluor-1,2α-methylen-#4,6-preg- nadien-17α-ol-3,20-dion-17-butyrat vom Schmelzpunkt 173,5 bis 174 C.
UV: e2g1 = 16800.
Beispiel 4
6-Chlor-21-fluor-l ,2a-methylen-d46-pr4gnadien- 17a- ol-3,20-dion werden in 1 ml Capronsäureanhydrid mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure 4 Tage bei 370 C gerührt.
Nach Aufarbeitung, wie im Beispiel 2 beschrieben, erhält man
6-Chlor-21 -fluor-1,2α-methylen-#4,6-pregnadien- 17a-ol-3,20-dion- 17-capronat als Öl. UV: e282 = 17000.