CH493507A - Verfahren zur Herstellung von 1B-Methyl-2,3a-methylen-steroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1B-Methyl-2,3a-methylen-steroiden

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CH493507A
CH493507A CH1631165A CH1631165A CH493507A CH 493507 A CH493507 A CH 493507A CH 1631165 A CH1631165 A CH 1631165A CH 1631165 A CH1631165 A CH 1631165A CH 493507 A CH493507 A CH 493507A
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Schering Ag
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von   Ip-Methyl-2,3a-methylen-steroiden   
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer   lp-Methyl-2,3c-methylen-    -steroide der Formel
EMI1.1     
 worin R1 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe und   R-.,    Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Niederalkylrest bedeutet.



   Es ist bekannt, dass 2,3-Methylensteroide, wie beispielsweise   2,3α-Methylen-17α-methyl-5α-androstan-17ss-    -ol, gute, oral wirksame Anabolika sind (DAS 1181702).



   Es wurde nun gefunden, dass die bisher noch nicht beschriebenen entsprechenden   ljp-Methyl-2,Scc-Methylen-      -Scc-androstan-Derivate    überraschend vorteilhafter in der medizinischen Praxis anwendbar sind, weil sie bezüglich ihrer oralen anabolen Wirkung den bekannten 1-Desmethyl-2,3a-methylen- steroiden mindestens gleichwertig sind, aber bezüglich der Dissoziation anabole Wirksamkeit zu androgener Nebenwirkung den genannten 1-Desmethylverbindungen deutlich überlegen sind, wie die nachfolgende Tabelle I am Beispiel des   lp,17a-Dimethyl-      -2,3methylen-5a-androstan-17p-ol    im Vergleich zu dem bekannten   2,3α-Mehylen-1-methyl-7α

  ;-androstan-17ss-ol,    ausweist, wobei die anabole Wirkung mittels des bekannten Levator-ani-Tests und die androgene Wirkung mittels des bekannten Samenblasen-Tests nach oraler Applikation an Ratten ermittelt wurde.



   Tabelle I
Levator- Samen Substanz ani-Test blasen-Test
12 X 3 mg p.O. Gewicht in   mg/100    g Ratte   1ss,17α-Dimethyl-2,3α-methylen-      -5a-androstan-17p-ol    39 21   2,3a-Methylen- 1 7 x-methyl-      -5a-androstan-17,8-ol    35 48
Die Herstellung der oral anwendbaren Heilmittel durch Verarbeiten des Wirkstoffes mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägersubstanzen erfolgt gewöhnlich in an sich bekannter Weise.



   Darüber hinaus besitzen eine Reihe der neuen erfindungsgemäss herstellbaren,   Lp-Methyl-2,3a-methylen-ste-    roide, nämlich die   1ss-Methyl-17α-alkyl-2,3α-methylen-5α-      -androstan-170-ole    und deren Ester bzw. Äther, eine zusätzliche, überlegene ovulationshemmende Wirkung, wie die nachfolgende Tabelle 2 beispielsweise für   1p,17a-Di-      methyl-2,3,-methylen-5a-androstan-178-ol    (I) im Vergleich zu den bekannten Verbindungen II und III zeigt, wobei die Ovulationshemmung im bekannten Tubeninspektions-Test nach oraler Application an normalen Rattenweibchen ermittelt und als WD50 (= die Dosis, mit der bei 50% der getesteten Tiere die Ovulation ausbleibt) angegeben wurde.  



   Tabelle II Lfd.   WD50    mg/Tag Nr. Substanz (4 Tg. lang)
I   1,1 7c-Dimethyl-2,3a-methylen-       -5a-androstan-17p-ol    0,3- 1
II   1 7Äthinyl- 1 9-nortestosteron    3 III   6-Chlor-A6- 17-hydroxy-proge    steron-acetat 1 - 3
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen   1ss-Methyl-2,3α-methylen-steroide    der oben angeführten Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der Formel
EMI2.1     
 worin R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben, mit einer den Methylenrest abgebenden Verbindung umsetzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt kann anschliessend acyliert oder veräthert bzw. einer Verseifung oder Ätherspaltung unterworfen werden.

  Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen, in denen R2 Wasserstoff ist, können dazu verwendet werden, um Verbindungen mit   17p-Hy-    droxy -17-alkylgruppen herzustellen, indem man in den erhaltenen Verbindungen die   17p-Hydroxygruppe    oxydiert und das entstandene 17-Oxo-steroid mittels einer einen Alkylrest abgebenden metallorganischen Alkylverbindung umsetzt.



   R2 stellt vorzugsweise einen Alkylsubstituenten mit 1-4 C-Atomen dar.



   Werden als Verfahrensprodukte beispielsweise   17a-    alkylierte   l-Methyl-2,3cc-methylen-51x-androstan-17l,8-ole    gewünscht, so muss man nicht zwingend von den entsprechenden   1 7z-alkylierten A 3-Steroiden    ausgehen. Vielmehr ist es durchaus möglich, beispielsweise   1p-Methyl-A2-5x-      -androstan-170-ol    (also R1 = OH und   R    = H) nach dem erfindungsgemässen Verfahren in 2,3-Stellung zu methylenieren und anschliessend die   17p-Hydroxygruppe    in die letztlich gewünschte   17s;-Alkyl-17:

  :p-hydroxygrup-    pierung umzuwandeln, indem man z.B. nach den Arbeitsvorschriften des DBP 1117 573 die   17-Hydroxylgruppe    oxydiert und die entstandene 17-Ketogruppe mittels Gri   gnardierung    in die   170-Hydroxy-17-alkylgruppe    überführt. Man kann auch eine analog eingeführte   17Äthi-    nylgruppe gewünschtenfalls anschliessend reduzieren.



   Diejenigen Verfahrensprodukte, die in 17-Stellung eine freie Hydroxylgruppe enthalten, können gewünschtenfalls in Verbindungen mit funktionell abgewandelter Hydroxylgruppe überführt werden, vorzugsweise in   178-    Ester oder   Äther   
Als physiologisch vertretbare Esterreste kommen bei spielsweise diejenigen von Essigsäure, Propionsäure, Cy clopentylpropionsäure, Capronsäure, önanthsäure, Ben zoesäure, Dichloressigsäure u.a. in Frage. Im Hinblick auf die pharmazeutische Anwendung der Verfahrensprodukte sind als Ätherreste beispielsweise geeignet Methyl-, Äthyl oder Tetrahydropyranyl-Reste.



   Die nach an sich bekannten Methoden durchführ bare   2,3!os-Methylenierung    erfolgt zweckmässigerweise nach dem Verfahren der DAS 1181702, indem man das die 2,3-Doppelbindung enthaltende Ausgangssteroid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Di  äthyläther, Äthylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran und Gemischen daraus, vorzugsweise bei erhöhter Reak tionstemperatur, der Einwirkung von Methylenjodid in
Gegenwart eines Zink-Kupferpaares unterwirft.



   Neben der günstigeren, direkten Einführung der 2,3a
Methylengruppe ist es natürlich auch möglich, die Me thylengruppe in der Weise einzuführen, indem man ana log L.H. Knox (Chem. a. Ind. 1962, 860) die 2,3-Doppel bindung mit Trichloressigsäure in Form ihres Natrium salzes umsetzt und das primär entstandene   2,3a-Dichlor-    -methylenderivat analog G.L. Closs (J. Am.   Chem.    Soc.



  82,   5723'i19601)    mittels Natrium in flüssigem Ammoniak zum letztlich gewünschten   1ss-Methyl-2,3α-methylen-ste    roid enthalogeniert.



   Beispiel I
3,0g   1ss,17α-Dimethyl-#ê-5α-androsten-17ss-ol    F. 1470,  (hergestellt aus 1f3-Methyl-5a-androstan-17ss-ol-3-on-17-  -acetat nach an sich bekannten Methoden durch z.B.



   Reduktion der 3-Ketogruppe, Tosylierung der gebilde ten   3-Öl-Gruppe    gefolgt von einer Tosylatspaltung zur A2-Verbindung und anschliessender 17-Acetat-Verseifung,
F.   1440C;    danach wird in ebenfalls bekannter Weise die   17,-Hydroxygruppe    oxydiert und das entstandene
17-Keton vom F. 1480C grignardiert), in 54 ml abs.



   Diäthyläther und   6 mol    abs. Äthylenglykoldimethyläther werden mit 26,8 g (8,0 ml) Methylenjodid, einer Spatel spitze Jod und 9,8 g Zink-Kupfer-Paar 6 Stunden auf
420C erhitzt. Die nach dem Erkalten des Reaktionsge misches durch Filtrieren und Auswaschen des anorga nischen Rückstandes erhaltene ätherische Lösung wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, Natriumthio sulfatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trock nen und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rück stand an Silicagel (5% Wassergehalt) Hexan-Essigester  (9:1) chromatographiert. Man erhält nach dem Ver dampfen des Lösungsmittels, Umkristallisieren des Rück standes aus Diäthyläther 1,2 g   lp,17a-Dimethyl-2,3a-me-       thylen-5a-androstan-17f3-ol    vom Schmelzpunkt F = 144,5 bis 145,50C.

 

   Beispiel 2
907 mg   1ss,17ss-Dimethyl-#2-5α-androsten-17p-ol    wer den in 22,5 ml Diäthylenglykoldimethyläther gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren und in Gegenwart von Stickstoff bei 1200C im Verlauf von etwa   11;    Stun den portionsweise   2,224 g    Natriumtrichloracetat. Nach weiterem - etwa 40stündigem - Stehen bei Raumtem peratur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser ver dünnt und mit   Ather    extrahiert. Nach dem Trocknen und
Eindampfen der Ätherphase wird der Rückstand mit
Hexan/Aceton (4:1) an Silicagel chromatographiert.

  Man erhält 180 mg rohes   19,17c-Dimethyl-2,3hn-dichlormethy-       len-5-androstan-17p-ol    (Cl gefunden 18,64%, Cl berech net 18,40%), die ohne weitere Reinigung gelöst in 12 ml  abs. Äther einer   auf - 750C    gekühlten Lösung aus 35 ml flüssigem Ammoniak und 1,5 g Natrium zugetropft werden. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei    - 700C,    setzt anschliessend 1,5 g Ammoniumchlorid hinzu und rührt bei Raumtemperatur weiter. Nach etwa 20 Stunden nimmt man den Rückstand in Äther auf, wäscht die Ätherphase mit Wasser neutral. Die getrock nete Ätherlösung wird bis zur Trockne verdampft und der verbliebene Rückstand aus Äther umkristallisiert.



   Man erhält so 75 mg   1,l7a-Dimethyl-2,3methylen-5a-       -androstan- 1 7p-ol    vom Schmelzpunkt   144- 1450C.   



   Beispiel 3
3,7 g   l0-Methyl-A2-SIo,-androsten- 17l|B-ol-17-tetrahydro-    pyranyläther, F. 600C (erhalten aus der freien   170-OH-       -Verbindung    vom F 1440C durch Verätherung mittels
Dihydropyran nach an sich bekannten Methoden), in
54 ml abs. Diäthyläther und 6 ml abs. Äthylenglykoldi methyläther werden mit 26,8g (8,0ml) Methylenjodid, einer Spatelspitze Jod und 9,8 g Zink/Kupfer analog
Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1,6 g    1ss-Methyl-2,3α-methylen-5α-androstan-      l7p-ol- 17-    tetrahy dropyranyläther als semikristalline Verbindung.



   Beispiel 4
Analog Beispiel 1 werden aus 3,1 g   1ss-Methyl-17α-       -äthinyl-n2-5cc-androsten-17:p-ol.    F.   1190C    (aus dem ge mäss Beispiel 1 beschriebenen 17-Keton vom F. 1480C mittels z.B. Äthinylmagnesiumbromid), etwa 0,6 g   1,3-     -Methyl -   17a -      äthinyl-2,3a-methylen    -   5a-androstan-17B-ol    erhalten, F. 152 - 1530C (Diisopropyläther).



   Beispiel 5
3,3 g   l!,3-Methyl-#2-5α-androsten-17ss-ol-17-acetat    (F.



   140 C, hergestellt aus   1ss-Methyl-5α-androstan-17ss-ol-3-     -on-17-acetat nach an sich bekannten Methoden durch z.B. Reduktion der 3-Ketogruppe, Tosylierung der ge bildeten 3-Hydroxygruppe gefolgt von einer Tosylabspaltung zur A2-Verbindung) in 54 ml abs. Diäthyläther und
6 ml abs. Äthylenglykoldimethyläther werden mit 26,8 g  (8,0 ml) Methylenjodid, einer Spatelspitze Jod und 9,8 g
Zink-Kupfer-Paar 3 Tage auf 420C erhitzt. Die durch Filtrieren und Auswaschen des anorganischen Rückstandes erhaltene Ätherlösung wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, Nach dem Trocknen und Verdampfen des
Lösungsmittels wird der Rückstand über Silicagel mit einem Lösungsmittelgemisch aus 9 Teilen Hexan und 1 Teil Essigester chromatographiert.

  Man erhält 2,2 g des    17p-Acetats    von   1ss-Methyl-2,31α-methylen-Soc-androstan-       -170-ol    als öl.



   Beispiel 6
2,9 g   l,-Methyl-A2-5x-androsten-17A-ol    (F.   1440C,    erhalten durch Verseifung des 17-Acetates) werden analog
Beispiel 5 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisieren aus Pentan/Diisopropyläther 2,1 g   lp-      -Methyl-2,3,x-methylen-5o:-androstan-175-ol    vom Schmelzpunkt   128-129,50C.    Die gleiche Verbindung erhält man auch durch Verseifung des entsprechenden nach Beispiel 5 hergestellten 17-Acetats.



   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung neuer   l-Methyl-2,3-me-    thylen-steroide der Formel
EMI3.1     
 worin   Rt    eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe und R2 Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Niederalkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der Formel
EMI3.2     
 mit einer den Methylenrest abgebenden Verbindung umsetzt.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Steroid anschliessend acyliert.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Steroid veräthert.



   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Steroid verseift.



   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Steroid einer Ätherspaltung unterwirft.

 

   5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist.



   6. Verfahren nach Patentanspruch I oder den Unteransprüchen 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die   l,-Methyl-A2-Ausgangssteroide    in einem organischen Lösungsmittel der Einwirkung von Methylenjodid in Gegenwart eines Zink-Kupferpaares unterwirft.



   7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man   19-Methyl-l 7a-äthinyl-2,3a-me-      thylen-5a-androstan-17B-ol    herstellt.



   8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man den   11,3-Methyl-2,3,a-Methylen-      -5a-androstan- 1 7 -of- 1 7-tetrahydropyranyläther    herstellt. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. abs. Äther einer auf - 750C gekühlten Lösung aus 35 ml flüssigem Ammoniak und 1,5 g Natrium zugetropft werden. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei - 700C, setzt anschliessend 1,5 g Ammoniumchlorid hinzu und rührt bei Raumtemperatur weiter. Nach etwa 20 Stunden nimmt man den Rückstand in Äther auf, wäscht die Ätherphase mit Wasser neutral. Die getrock nete Ätherlösung wird bis zur Trockne verdampft und der verbliebene Rückstand aus Äther umkristallisiert.
    Man erhält so 75 mg 1,l7a-Dimethyl-2,3methylen-5a- -androstan- 1 7p-ol vom Schmelzpunkt 144- 1450C.
    Beispiel 3 3,7 g l0-Methyl-A2-SIo,-androsten- 17l|B-ol-17-tetrahydro- pyranyläther, F. 600C (erhalten aus der freien 170-OH- -Verbindung vom F 1440C durch Verätherung mittels Dihydropyran nach an sich bekannten Methoden), in 54 ml abs. Diäthyläther und 6 ml abs. Äthylenglykoldi methyläther werden mit 26,8g (8,0ml) Methylenjodid, einer Spatelspitze Jod und 9,8 g Zink/Kupfer analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1,6 g 1ss-Methyl-2,3α-methylen-5α-androstan- l7p-ol- 17- tetrahy dropyranyläther als semikristalline Verbindung.
    Beispiel 4 Analog Beispiel 1 werden aus 3,1 g 1ss-Methyl-17α- -äthinyl-n2-5cc-androsten-17:p-ol. F. 1190C (aus dem ge mäss Beispiel 1 beschriebenen 17-Keton vom F. 1480C mittels z.B. Äthinylmagnesiumbromid), etwa 0,6 g 1,3- -Methyl - 17a - äthinyl-2,3a-methylen - 5a-androstan-17B-ol erhalten, F. 152 - 1530C (Diisopropyläther).
    Beispiel 5 3,3 g l!,3-Methyl-#2-5α-androsten-17ss-ol-17-acetat (F.
    140 C, hergestellt aus 1ss-Methyl-5α-androstan-17ss-ol-3- -on-17-acetat nach an sich bekannten Methoden durch z.B. Reduktion der 3-Ketogruppe, Tosylierung der ge bildeten 3-Hydroxygruppe gefolgt von einer Tosylabspaltung zur A2-Verbindung) in 54 ml abs. Diäthyläther und 6 ml abs. Äthylenglykoldimethyläther werden mit 26,8 g (8,0 ml) Methylenjodid, einer Spatelspitze Jod und 9,8 g Zink-Kupfer-Paar 3 Tage auf 420C erhitzt. Die durch Filtrieren und Auswaschen des anorganischen Rückstandes erhaltene Ätherlösung wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Silicagel mit einem Lösungsmittelgemisch aus 9 Teilen Hexan und 1 Teil Essigester chromatographiert.
    Man erhält 2,2 g des 17p-Acetats von 1ss-Methyl-2,31α-methylen-Soc-androstan- -170-ol als öl.
    Beispiel 6 2,9 g l,-Methyl-A2-5x-androsten-17A-ol (F. 1440C, erhalten durch Verseifung des 17-Acetates) werden analog Beispiel 5 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisieren aus Pentan/Diisopropyläther 2,1 g lp- -Methyl-2,3,x-methylen-5o:-androstan-175-ol vom Schmelzpunkt 128-129,50C. Die gleiche Verbindung erhält man auch durch Verseifung des entsprechenden nach Beispiel 5 hergestellten 17-Acetats.
    PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung neuer l-Methyl-2,3-me- thylen-steroide der Formel EMI3.1 worin Rt eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe und R2 Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Niederalkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der Formel EMI3.2 mit einer den Methylenrest abgebenden Verbindung umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Steroid anschliessend acyliert.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Steroid veräthert.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Steroid verseift.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Steroid einer Ätherspaltung unterwirft.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist.
    6. Verfahren nach Patentanspruch I oder den Unteransprüchen 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die l,-Methyl-A2-Ausgangssteroide in einem organischen Lösungsmittel der Einwirkung von Methylenjodid in Gegenwart eines Zink-Kupferpaares unterwirft.
    7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 19-Methyl-l 7a-äthinyl-2,3a-me- thylen-5a-androstan-17B-ol herstellt.
    8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man den 11,3-Methyl-2,3,a-Methylen- -5a-androstan- 1 7 -of- 1 7-tetrahydropyranyläther herstellt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge
    kennzeichnet, dass man 1-Methyl-2,3α-methylen-5α-an- drostan-17ss-ol-acetat herstellt.
    10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1ss-Methyl-2,3α-methylen-5α-an- drostan-17,8-ol herstellt.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I, in denen R1 die Hydroxygruppe und R2 Wasserstoff bedeuten, zur Herstellung entsprechender 17-Hydroxy-17-alkyl-steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man in den erhaltenen Verbindungen die 17l-Hydroxygruppe oxydiert und das entstandene 17-Oxo-steroid mittels einer einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest abgebenden metallorgani.
    schen Verbindung umsetzt.
    UNTERANSPRUCH 11. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,p,17cc-Dimethyl-2,3x-methy- len-Sex-androstan 17p-ol herstellt
CH1631165A 1964-12-05 1965-11-26 Verfahren zur Herstellung von 1B-Methyl-2,3a-methylen-steroiden CH493507A (de)

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