DE2335759C2

DE2335759C2 - Disteroidyläther, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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Publication number: DE2335759C2
Application number: DE19732335759
Authority: DE
Inventors: Alberto Milano Ercoli; Rinaldo Carate Brianza Milano Gardi; Romano Casatenovo Como Vitali
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1973-07-13
Filing date: 1973-07-13
Publication date: 1982-10-14
Also published as: DE2335759A1

Description

35

40

b) 17-Cycloalkenyläther von 19-Nortestosteron der Formel

OH

(Π)

mit 19-Nortestosteronderivaten der aligemeinen Formel

O —A'

worin

A' wie vorstehend festgelegt ist, unter wasserfreien Bedingungen in organischen Verdünnungsmitteln in Gegenwart von sauren Katalysatoren bei Temperaturen von 50 bis 200⁰C umsetzt,

worauf man gegebenenfalls die erhaltenen Disteroidyläther zur überführung der 1/'-Estergruppe in die freie Hydroxygruppe einer alkalischen Deacylierung unterwirft und gegebenenfalls darauffolgend eine Veresterung mit Bernsteinsäureanhydrid durchführt 4. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen in Mischung mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger.

mit Enoläthern beziehungsweise Acetaten von 19-Nortestosteronderivaten der allgemeinen Formel

O —A'

A/

worin

A' für einen Propionylrest, einen Butyrylrest, einen Lauroylrest, einen Benzoylrest, einen Phenylpropionylrest oder einen Halbsuccinylrest steht,

unter wasserfreien Bedingungen in organischen Verdünnungsmitteln in Gegenwart von sauren Katalysatoren bei Temperaturen von 50 bis 200⁰C umsetzt oder

45 Die Erfindung betrifft neue Disteroidyläther, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische Präparate, insbesondere hormonale Mittel.

so Aus den US-PS 35 01 507 und 31 47 183 sowie Chem. Abstracts, Vol. 67 (1967), Referat 100 336 r sind bereits dimere Steroidverbindungen, bei welchen die Steroidreste direkt oder über Brückenglieder miteinander verbunden sein können, bekannt wobei in der ersteren und im letzteren auch angegeben ist, daß deren Verbindungen eine anabolische Wirksamkeit haben.

Die Verbindungen der US-PS 35 01 507 haben keine Sauerstoffbrücke, sondern direkte Bindungen zwischen von den Kohlenstoffatomen in den 3- und 17-Stellungen verschiedenen Kohlenstoffatomen von 2 Steroidteilen. Ferner sind sie in beiden Steroidteilen ^-ungesättigt und haben keine Doppelbindungen in den 44-, 3',4'- und 5',6'-Stellungen. Für diese Verbindungen ist angegeben, daß sie eine Testosteron ähnliche anabolische Wirksam-

_h5 keit haben. Aus dem Schrifttum ist jedoch bekannt, daß Testosteron auf peroralem Wege nicht wirksam ist und aus diesem Grunde in der peroralen Therapie durch 17«-Methyltestosteron ersetzt wurde (vergleiche zum

3 4

Beispiel »Steroids« von L. F. Fieser und M. Fieser, 1959, Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Ver-

veröffentücht von Reinhold Publishing Corporation, bindung ist 170-(17'0-Propionoxyöstra-3',5'-dien-3'-ylo-New York und Chapman & HaU. Ltd, London, Seite xy>östr-4-en-3-on.

519). Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden

Die Verbindungen der US-PS 31 47 183 sind bis-(Di- 5 sich von denen der US-PS 35 01 507 grundlegend darin, carbonsäureester) von 21-Hydroxysteroiden der Pre- daß bei ihnen die beiden Steroidteile durch eine gnanreihe mit der 17«-Hydroxy-20-keto-21-hydroxy- Sauerstoffbrücke und nicht direkt miteinander verbuncorticalsteroidseitenkette. Dabei ist der Sauerstoff nicht den sind. Auch sind die ersteren im Gegensatz zu den das einzige Brückenglied, da die Brücke auch die letzteren nicht ^'-ungesättigt und haben Doppelbindun-Gruppe der Formel '° 8^en in den 4,5-, 3',4'- und 5',5'-Stellungen. Die

erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine bessere

O 0 anabolische Wirksamkeit als das ^«-Methyltestoste- Il I ron, durch welches das Testosteron wegen seiner C—Y — C Unwirksamkeit bei peroraler Verabreichung ersetzt

15 wurde, wie es durch die weiter unten gebrachten

aufweist Diese Brücke verbindet die 21-Stellungen. Auf Vergleichsversuchsergebnisse nachgewiesen wurde. Grund ihrer typischen Struktur sind d'ese Verbindungen Daher sind die erfindungfgemäßen Verbindungen auch als entzündungshemmende und antiphlogistische Mittel denen der US-PS 35 01 507 hinsichtlich ihrer anaboliwirksam, sie haben jedoch keine anabolische Wirksam- sehen Wirksamkeit überlegen, da wie bereits erwähnt keit . 20 für die Verbindungen der US-PS 35 01 507 angegeben

Auch bei den Verbindungen von Chem. Abstracts, wurde, daß ihre anabolische Wirksamkeit der des VoL 67 (1967), Refereat 100 336 r handelt es sich um Testosterons ähnlich ist

bis-(Dicarbonsäurediester), in diesem Falle von 19-Nor- Von den Verbindungen der US-PS 3147 183 untertestosteron beziehungsweise 4-Chlor-19-nortestoste- scheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen ron. 25 grundlegend darin, daß bei ihnen im Gegensatz zu den

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen der US-PS 31 47 183, bei weichen die dimere Steroidverbindungen mit überlegener pharma- Brücke außer dem Sauerstoff auch die Gruppe kologischer, insbesondere anabolischer, Wirksamkeit, ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese q q

enthaltende pharmazeutische Präparate zu schaffen. 30 .j .1

Das Obige wurde überraschenderweise durch die H _γ ^ Erfindung erreicht Gegenstand der Erfindung sind Disteroidyläther der

allgemeinen Formel aufweist, die beiden Steroidteile nur durch Sauerstoff

_A 35 miteinander verbunden sind. Damit handelt es sich

erfindungsgemäß um Äther aus 2 19-Noitestosteronen im Gegensatz zu den bis-(Dicarbonsäureestern) von 21-Hydroxysteroiden der Pregnanreihe mit der 17«-Hydroxy-20-keto-21-hydroxy-cortical-steroidseitenkette 40 der US-PS 31 47 183. Hinzukommt noch, daß bei den erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu den Verbindungen der US-PS 31 47 183, bei welchen durch (D deren Brücke die 21-Stellungen miteinander verknüpft

sind, bei den erfindungsgemäßen Verbindungen durch 45 die Sauerstoffbrücke die 17-Stellung des einen Steroidteiles mit der 3'-Stellung des anderen Steroidteiles verbunden ist Auf Grund dieser Unterschieds haben die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu denen der US-PS 31 47 183, welche nur entzündungs-50 hemmende und antiphlogistische Wirkungen, jedoch keine anabolische Wirkung aufweisen, eine ausgezeichworin nete anabolische Wirkung.

A für Wasserstoff, einen Propionylrest, einen Butyryl- Auch von den Verbindungen von Chem. Abstracts,

rest, einen Lauroylrest, einen Benzoylrest, einen VoL 67 (1967), Referat 100 336 r unterscheiden sich die Phenylpropionylrest oder einen Halbsuccinylrest 55 erfindungsgemäßen Verbindungen grundlegend darin, steht daß ihre beiden Steroidteile lediglich durch eine

Sauerstoffbrücke miteinander verbunden sind, während

Die erfindungsgemäßen Disteroidyläther sind also bei den Verbindungen der genannten Druckschrift die aus 2 19-Nortestosteroneinheiten, welche mittels einer die beiden Steroidteile verbindende Brücke außer dem Sauerstoffbrücke zwischen den 17- und 3'-Stellungen 60 Sauerstoffatom noch einen Dicarbonsäurerest aufweist, miteinander verknüpft sind, aufgebaut so daß also die ersteren Äther und die letzteren Ester

Als Nomenklatur wird die gemäß »Rules for sind. Weiter unten sind Vergleichsversuchsergebnisse, Nomenclature of Steroids« der Comissions on the aus welchen die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Nomenclature of Organic Chemistry and the Nomencia- Verbindungen gegenüber einem anerkannt gut wirksature of Biological Chemistry of the Internation Union of 65 men 19-Nortestosteronester hinsichtlich der anaboli-Pure and Applied Chemistry 1957 [abgekürzt I.U.PA.C. sehen Wirksamkeit nachgewiesen wurde, gebracht. 1957 Rules for the nomenclature of steroids] zugrunde Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur gelegt. Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen,

welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise

a) 19-Nortestosteron der Formel

OH

(Π)

mit Enoläthern beziehungsweise Acetalen von 19-Nortestosteronderivaten der allgemeinen Formel

O —A'

15

(IQ)

worin

A' für einen Propionylrest, einen Butyrylrest, einen Lauroylrest, einen Benzoylrest, einen Phenylpropionylrest oder einen Halbsu-wCinylrest steht,

unter wasserfreien Bedingungen in organischen Verdünnungsmitteln in Gegenwart von sauren Katalysatoren bei Temperaturen von 50 bis 200⁰C umgesetzt wird oder

17-Cycloalkenyläther, wie 17-Cyclopentenyläther von 19-Nortestosteron der Formel

OH

(Π)

40

45

50 worauf gegebenenfalls die erhaltenen Disteroidyläther zur Oberführung der 17'-Estergruppe in die freie Hydroxygruppe einer alkalischen Deacylierung unterworfen werden und gegebenenfalls darauffolgend eine Veresterung mit Bernsteinsäureanhydrid zum entsprechenden 17'-Halbsuccinylester durchgeführt wird.

Bei beiden Varianten des erfindungsgemäBen Verfahrens wird die Umätherungsreaktion vorzugsweise bei einer Temperatur von mehr als 70⁰C durchgeführt Als organische Verdünnungsmittel werden vorzugsweise Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid beziehungsweise Isooctan und als saure Katalysatoren vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Pyridinium-p-toluolsulfonat beziehungsweise Pyridiniumhydrochlorid verwendet

Die Enoläther von 19-Nortestosteronderivaten, welche im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden können, sind im allgemeinen Alkyl- bziehungsweise Cycloalkylenoläther mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen im Alkyl- beziehungsweise Cycloalkylrest Bevorzugte Enoläther sind Methylenoläther, Äthylenoläther, Propylenoläther und Butylenoläther und ihre Isomere. Wenn die 19-Nortestosteronderivate im erfindungsgemäßen Verfahren in Form von Acetalen umgesetzt werden, werden vorzugsweise Dimethyl- beziehungsweise Diäthylacetale als Ausgangsmaterialien verwendet Alle diese Verbindungen können nach bekannten Verfahren der Steroidchemie leicht hergestellt werden.

Ferner sind erfindungsgemäß pharmazeutische Präparate, insbesondere zur peroralen oder parenteralen Anwendung, welche 1 oder mehr der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe in Mischung mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Disteroidyläther haben nämlich interessante biologische Wirkungen, insbesondere bessere und/oder stärkere Hormoneigenschaften als die der Stammverbindungen, welche die beiden Steroidteile bilden. Dabei zeigen die erfindungsgemäßen Disteroidyläther einen Grad von Wirksamkeit und ein biologisches Verhalten, welche von denen einer einfachen Mischung der 2 Steroide, aus welchen sie aufgebaut sind, verschieden sind.

Die erfindungsgemäßen Disteroidyläther sind vor allem anabolische Mittel mit einem günstigeren Verhältnis von

anabolisch

androgen

mit 19-Nortestosteronderivaten der allgemeinen Formel

(ΠΙ)

worin

A' wie vorstehend festgelegt ist, unter wasserfreien Bedingungen in organischen Verdünnungsmitteln in Gegenwart von sauren Katalysatoren bei Temperaturen von 50 bis 200⁰C umgesetzt werden,

beziehungsweise einer höheren anabolischen Wirksamkeit im Vergleich zu den beiden Steroiden, aus welchen sie aufgebaut sind. Die Dauer ihrer anabolischen Wirkung ist lang anhaltend. Sie zeigen eine hohe und anhaltende anabolische Wirksamkeit auch bei peroraler Verabreichung.

Zum Nachweis der überlegenen anabclischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Vergleichsversuche durchgeführt

Zunächst wurden erfindungsgemäße Verbindungen beziehungsweise die Vergleichsverbindung 17«-Methyltestosteron gleicher Wirkungsrichtung kastrierten mannlichen Ratten peroral täglich in äquimolaren Dosen während 1 Woche verabreicht. Am Ende der Behandlung wurden die Tiere geopfert und untersucht. Das Wachsen der Sexualorgane (Samenbläschen und Bauchprostata) bei den behandelten Tieren, bezogen auf

die Blindversuchstiere, wurde als Index der androgenen Wirksamkeit zugrunde gelegt, während die Gewichtserhöhung des Muskels Ievator ani als Index der anabolischen Wirksamkeit zugrunde gelegt wurde. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle I₁ in welcher die Wirksamkeit jeder Verbindung als relative Wirksamkeit, bezogen auf 17«-Methyltestosteron, ausgedrückt ist, zusammengestellt.

Tabelle I	Bezeichnung	Androgene	Anabolische	Anabolische Wirksamkeit
Verbindung		Wirksamkeit	Wirksamkeit	Androgene Wirksamkeit
Beispiel

Vergleichsverbindung

17y8-(17j8-Propionoxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on

17>(17^-Hydroxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on

17j8-[17jS-(3"-Phenylpropionoxy)-östra-3',5'-dien-3'-yloxy]-östr-4-en-3-on

17X17'jß-Lauroyloxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on

17jS-(17ji?-Halbsuccinoxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on

17X17^-Butyryloxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on

17a-Methyltestosteron

Aus den obigen Vergleichsversuchsergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringere androgene Wirkung und eine länger anhaltende anabolische Wirkung und damit eine bessere Trennung der anabolischen Wirkung von der androgenen Wirkung haben als die Vergleichsverbindung 17«-Methyltestosteron.

Ferner wurde 170-(17'0-Propionoxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on beziehungsweise die anerkannt

35 0,3 0,4 0,3 0,4 0,4 0,3

2,4

2,2

2,1

2,4

5,5 7,3 5 5,2

gut wirksame handelsübliche Vergleichssubstanz 17/?-Hydroxyöstr-4-en-3-oncaprinat [19-Nortestosterondecanoat] gleicher Wirkungsrichtung, eines der wirksamsten anabolischen Mittel, in Lösung in 0,5 cm³ Sesamöl 10 kastrierten männlichen Ratten subkutan injiziert. Es wurden die Samenbläschen und der Muskel Ievator ani untersucht Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle H zusammengestellt.

Tabelle II	Bezeichnung	Einzeldosis	Samenbläschen	Muskel Ievator ani
Verbindung Beispiel	*1 7ß-(* 17'>Propionoxyöstra-3',5'- dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on**	4 mg	9,0 ±1,5	151,4 ±5,6
1	17/?-Hydroxyöstr-4-en-3-on-caprinat [19-Nortestosterondecanoat]	4 mg	15,0 ±2,1	131,6 ±4,4
Vergleichs verbindung		_	5,4 ±0,3	54,5 ± 3,5
Blindversucu

Aus den obigen Vergleichsversuchsergebnissen geht hervor, daß bei derselben Dosis die erfindungsgemäße Verbindung 17ß-{\ 7'0-Propionoxyöstra-3\5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on eine höhere anabolische Wirksamkeit, wie sie durch das Gewicht des Muskels Ievator ani ermittelt wurde, als die Vergleichsverbindung und eine viel niedrigere androgene Wirksamkeit, wie sie durch das Gewicht der Samenbläschen ermittelt wurde, als die Vergleichsverbindung hatte, also die erfindungsgemäße Verbindung hinsichtlich der anabolischen Wirksamkeit der Vergleichsverbindung überlegen ist

Zudem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen praktisch frei von Toxizität So ergaben Versuche an Ratten mit den erfindungsgemäßen Verbindungen 17ß-(\ 7'0-Propionoxyöstra-3',5'-dien-3'-yIoxy)-östr-4- en-3-on und ^(jyyyy xy)-östr-4-en-3-on mit dem Ziele der Ermittlung ihrer akuten Toxizität, daß sie bei parenteraler Verabreichung an Ratten selbst in einer Dosis von 2500 mg/kg keine Sterblichkeit bei den behandelten Tieren (mit jeder Verbindung wurden 10 Ratten behandelt) herbeiführten. Im Gegensatz dazu ergab sich bei denselben Versuchen zur Ermittlung der akuten Toxizität der Vergleichssubstanz 17«-Methyltestosteron, daß bei deren parenteraler Verabreichung schon in einer Dosis von 600 mg/kg der Tod von 3 der behandelten 10 Ratten herbeigeführt wurde. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind also auch hinsichtlich der Toxizität überlegen. Auf Grund des Obigen können die erfindungsgemä-

230241/61

Ben Verbindungen vorteilhafterweise an Stelle von bekannten anabolischen Mitteln in Form von pharmazeutischen Präparten zur peroralen oder parenteralen Verabreichung angewandt werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Zur besseren Veranschaulichung der chemischen Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in den folgenden 2 getrennten Tabellen Λ und B die umgesetzten Ausgangssteroide der Beispiele aufgeführt, wobei sie mit einer fortschreitenden Zahl nach dem Buchstaben A beziehungsweise B bezeichnet sind. In der Tabelle A sind ein 17-Hydroxysteroid beziehungsweise ein aktiviertes Derivat desselben und in der Tabelle B ein 3-K.etosteroid beziehungsweise 3-K.etosteroiden entsprechende Enoläther beziehungsweise Acetale zusammengestellt.

Tabelle A

Ai 170-Hydroxyöstr-4-en-3-on beziehungsweise

19-Nortestosteron
A₂ 17 j?-(Cyclopent-1 '-enyloxy)östr-4-en-3-on

Tabelle B

Bi 3-Äthoxyöstra-3,5-dien-B₂ 3-Äthoxyöstra-3,5-dien-B₃ 3-Äthoxyöstra-3^-dien-

propionat

B₄ 3-Äthoxyöstra-3,5-dien-B₅ 3-Äthoxyöstra-3^-dien-

17/J-olpropionat

17/?-ollaurat

170-ol-p-phenyl-

17/J-olbenzoat
17jJ-olbutyrat

B₆ 170-Hydroxyöstr-4-en-3-onpropionat
beziehungsweise
19-Nortestosteronpropionat

Beispiel 1

17/J-(17'j3-Propionoxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on

Es wurden 12 g 3-Äthoxyöstra-3,5-dien-17/?-olpropionat oder mit anderer Bezeichnung 19-Nortestosteron-17-propionat-3-äthylenoläther (Verbindung Bi) zu einer siedenden Lösung mit einem Gehalt an 12 g 170-Hydroxyöstr-4-en-3-on oder mit anderer Bezeichnung 19-Nortestosteron (Verbindung Ai) und 0,8 g Pyridinium-p-toluolsulfonat in 91 Toluol zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß zum Sieder, erhitzt und es wurde etwa 55 Minuten Lösungsmittel abdestilliert Dann wurde 1 cm³ Pyridin zugesetzt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck vollständig entfernt Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und filtriert So wurden 1635 g 17/J-(17'0-Propionoxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 184° C erhalten. Nach der Umkristallisation aus einer Mischung aus Äthylenchlorid und Äthanol war der Schmelzpunkt 185 bis 188° C und der [α]?-Wert -91,5° (Dioxan, c-1%).

Nach der obigen Verfahrensweise wurden auch die in der folgenden Tabelle III zusammengestellten Disteroidyläther hergestellt

Tabelle III Beispiel

Disteroidyläther

Physikalische Daten hergestellt aus

17/?-(l 7'>Benzoyloxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on

17/H17'X3"-Phenylpropionoxy)-östra-3',5'-dien-3'-yloxy]-östr-4-en-3-on

17j8-(17'j8-Lauroyloxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on

Schmelzpunkt
255 bis 258°C
mit Erweichen
bei 245°C

Schmelzpunkt
207 bis 21O⁰C

Schmelzpunkt
121 bis 123,5°C
mit Erweichen
bei 115°C

Verbindung A₁
+ Verbindung B₄

Verbindung A]
+ Verbindung B₃

Verbindung A₁
+ Verbindung B₂

17jS-(17^-Butyryloxyöstra-3',5'-dien-3'-yIoxy)-östr-4-en-3-on

Beispiel 6

17/3-(17'ß-Hydroxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy>
östr-4-en-3-on

Es wurde 1 g 17ß-(17'ß-Propionoxyöstra-3'^'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on (Beispiel 1) in Lösung in 50 cm³ Methanol und 25 cm³ Methylenchlond zu 7 cm³ einer 5%igen äthanolischen Kaliumhydroxydlösung zugegeben und etwa 4 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß zum Sieden erhitzt Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wurde die Mischung in Wasser eingegossen. So wurde 17/?-(17'0-Hydroxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on als weißer fe-Schmelzpunkt
145 bis 148⁰C;
[ff]£-Wert = -79,5°
(c = 1%, Dioxan)

Verbindung A₁
+ Verbindung B₅

ster Stoff erhalten, welcher nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Äthylenchlorid und Methanol einen Schmelzpunkt von 250 bis 253⁰C und einen [a]|'-Wertvon -95° (Dioxan, c-1%) hatte.

Beispiel 7

östr-4-en-3-on

es Es wurden 3 g 17ß-(17'P-Hydroxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on (wurde wie im Beispiel 6 beschrieben hergestellt) mit 9 g Bernsteinsäureanhydrid in 60 cm³ Pyridin behandelt Die Reaktionsmischung

wurde 48 Stunden lang auf 60° C gehalten und dann in Eiswasser eingegossen und das Produkt wurde durch Zugabe von verdünnter Salzsäure gefällt. Durch Extrahieren mit Äther und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 2,85 g 17ß-(\7'ß-Halbsuccinoxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)östr-4-en-3-on erhalten, welches nach der Umkristallisation aus Äther einen Schmelzpunkt von 175 bis 180°C (unter Zersetzung) und einen [«]&*-Wert von —89° (Dioxyn, c= 1%) hatte.

Beispiel 8

17ß-(\ 7'/?-Propionoxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on

Es wurde eine Mischung aus 2g 17/?-(Cyclopent-l'-enyloxy)-östr-4-en-3-on (Verbindung A2) und 2 g

^ß-Hydroxyöstr^-en-S-onpropionat oder mit anderer Bezeichnung 19-Nortesrosteronpropionat (Verbindung Bt) in 20 cm³ Dimethylformamid mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt und dann auf einem ölbad 40 Minuten lang auf 120 bis 150⁰C und 30 Minuten lang auf 180 bis 200° C erhitzt. Während des letzteren Zeitraumes wurde ein schwacher Stickstoffstrom in die Reaktionsmischung einperlen gelassen. Dann wurden wenige Tropfen Pyridin zugesetzt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und filtriert. So wurde 1,5 g rohes 170-(177?-Propionoxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on erhalten. Durch Umkristallisation aus einer Mischung aus Äthylenchlo-

rid und Äthanol wurde das reine 17/?-(!7'j?-Propionoxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 187° C erhalten.

Claims

Patentansprüche: 1. Disteroidyläther der allgemeinen Formel

O—A

10

15

20

worin

für Wasserstoff, einen Propionylrest, einen Butyrylrest, einen Lauroylrest, einen Beixzoylrest, einen Phenylpropionylrest oder einen HaIbsuccinylrest steht.
2. 17X17'>Propionoxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) 19-Nortestosteron der Formel

OH

OD

30