CH520694A - Verfahren zur Herstellung von Phenazin-Derivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Phenazin-Derivaten    1,6-Phenazindiol-5,10-dioxyd (Iodinin) ist eine be  kannte Verbindung mit einem breiten Spektrum von an  tibakteriellen Eigenschaften. Iodinin wurde zuerst aus  Chromobacterium Iodinum isoliert. Die Verbindung  wurde in der Folge durch Oxydation von     1,6-Dihy-          droxyphenazin,    welches man durch De-äthylierung von  1,6-Diäthoxyphenazin entsprechend der     Wohl-Aue-          Reaktion    erhält, synthetisiert. Es konnte ein neues Ver  fahren zur Herstellung von Analogen von Iodinin aus  gehend von einem 1,6-Dialkoxyphenazin, beziehungswei  se 1,6-Dibenzyloxyphenazin gefunden werden.  



  Der Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfah  ren zur Herstellung von Phenazinderivaten der Formel  
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    worin R, Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Benzyl  bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein     Phen-          azin-N,N'-dioxyd    der Formel  
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    worin R2 Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Benzyl  bedeutet und     R,    obige Bedeutung hat, mit einem Halo  genid eines Elements der Gruppe     IH    des periodischen  Systems umsetzt und das gewünschte Reaktionsprodukt  aus der Reaktionsmischung isoliert.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand des  nachstehenden Formelschemas näher erläutert.    
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      In den vorstehenden Formeln bedeuten R1 und R2  Alkyl oder Benzyl.  



  Der Ausdruck  Alkyl  bezieht sich auf geradkettige  gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 7 Kohlenstoff  atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, n-Propyl, n-Butyl  und dgl. Besonders bevorzugt sind geradkettige Alkyl  reste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen d.h. Methyl, Äthyl  und Propyl.  



  Die Analogen von Iodinin werden durch Oxydation  eines 1,6-disubstituierten Phenazinderivats der Formel I  mit einem Hydroperoxyd hergestellt, wobei man eine  Mischung eines N-Mono-oxyds der Formel II und eines  N,N'-Dioxyds der Formel III erhält. Diese Mischung kann  leicht durch fraktionierte Kristallisation oder Chroma  tographie getrennt werden. Hydroperoxyde, die man zur  Durchführung dieser Oxydation verwenden kann, sind  Wasserstoffsuperoxyd oder Peroxysäuren, insbesondere  die organischen Peroxysäuren, wie niedere     Alkanoyl-          peroxysäuren,    z.B. Peressigsäure, Trifluorperessigsäure,  Perpropionsäure usw. oder Perbenzoesäuren, z.B. Per  benzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure usw.

   Die Oxyda  tion mit einem Hydroperoxyd wird zweckmässigerweise in  Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie  einem Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol oder dgl.  durchgeführt. Wenn Wasserstoffsuperoxyd verwendet  wird, ist das bevorzugte Lösungsmittel Essigsäure oder  eine Lösungsmittelmischung mit Essigsäure. Die Reak  tion kann leicht bei Raumtemperatur durchgeführt wer  den, wobei die Umsetzung in etwa 15 bis 20 Stunden  beendet ist. Höhere oder niedere Temperaturen können  ebenfalls angewendet werden mit entsprechender kürze  rer oder längerer Reaktionszeit. Die Phenazine der For  mel I sind bekannte Verbindungen oder Analoga von  bekannten Verbindungen, die leicht mittels der     Wohl-          Aue-Reaktion    zugänglich sind.

   Die Ausgangsmaterialien  im     erfindungsgemässen        Verfahren    umfassen die sym  metrischen Verbindungen, wie die NN-Dioxyde von  1,6-Dimethoxyphenazin, 1,6-Diäthoxyphenazin,     1,6-Di-          -n-propyloxyphenazin,    1,6-Dibenzyloxyphenazin, und die  unsymmetrischen Derivate, wie die NN-Dioxyde von  1-Methoxy-6-äthoxyphenazin,     1-Methoxy-6-n-propyloxy-          phenazin,    1-Äthoxy-6-n-propyloxyphenazin,     1-Benzyloxy-          -6-methoxyphenazin,    1-Benzyloxy-6-äthoxyphenazin, 1  -Benzyloxy-6-n-propyloxyphenazin.  



  Die erfindungsgemässe partielle Dealkylierung bzw.  Debenzylierung von Verbindungen der Formel III wird,  wie gesagt, durch Behandeln mit einem Halogenid eines  Elements der Gruppe III des periodischen Systems, z.B.  der Bromide und der Chloride, wie z.B. Bortrichlorid  Aluminiumbromid, Aluminiumchlorid und dgl., durch  geführt. Sie wird üblicherweise durch Behandeln der  Ausgangsverbindung der Formel III mit einem der we  niger aktiven Halogenide der Gruppe III oder alternativ  dazu durch Anwendung von milderen Reaktionsbedin  gungen, z.B. niederen Temperaturen, erreicht. Im allge  meinen sind die Chloride der Elemente der Gruppe III  weniger aktiv hinsichtlich der Ätherspaltung als die ent  sprechenden Bromide und dementsprechend wird die par  tielle Ätherspaltung vorzugsweise durch Verwendung  eines Chlorids der Gruppe III, z.B. Aluminiumchlorid,  bewirkt.

   Die Reaktion wird zweckmässigerweise durch  Zusatz einer Lösung eines Halogenids der Gruppe III,  z.B. Aluminiumchlorid, in einem inerten organischen  Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan und  dgl., zu einer Lösung der Verbindung der Formel III in  einem unpolaren Lösungsmittel, wie einem Kohlenwas  serstoff, z.B. Benzol, Chloroform oder dgl.. unter An-    wendung von Raumtemperatur durchgeführt. Die Reak  tion ist üblicherweise bei Raumtemperatur in einigen  Stunden     beendet.    Höhere oder tiefere Temperaturen  können ebenfalls angewendet werden mit entsprechend  niedriger oder höherer Reaktionsdauer.  



  Die Verbindungen der Formeln II und III sind  wertvolle Ausgangsprodukte in der Synthese der Ver  bindungen der Formel     IV.    Zusätzlich besitzen ge  wisse dieser Verbindungen ausgeprägte antimikrobielle  Aktivität mit breitem Wirkungsspektrum. Verbindungen  der Formeln III und IV sind insbesondere aktiv gegen  eine     Vielzahl    gram-positiver und gram-negativer Bakte  rien, gegen Hefe, Schimmel, Pilze, Mycobakterien usw.  Sie sind zum Beispiel wirksam gegen B. subtilis,  E. coli, M. phlei. S. aureus, Ps. Aeruginosa, S.     cerevi-          siae,    P. varioti und C. albicans. Dementsprechend kön  nen diese Verbindungen als Germizide eingesetzt werden,  insbesondere eignen sie sich als innere Germizide zur  Behandlung von Infektionskrankheiten.  



  Die Verfahrensendprodukte können unter Verwen  dung von Hilfsstoffen in übliche pharmazeutische Pro  dukte überführt werden. Dazu können z.B. organische  oder anorganische inerte Trägermaterialien dienen. Die  pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder  in flüssiger Form vorliegen. Die pharmazeutischen Zu  satzstoffe können Konservierungs-, Stabilisierungs-,     Netz-          oder    Emulgiermittel enthalten, Salze zur Veränderung des  osmotischen Druckes und Puffer. Sie können auch ande  re therapeutisch wirksame Materialien enthalten.  



  a) Das Lösungsmittel in 120 ml einer 5%-igen Per  benzoesäurelösung in Chloroform wird durch wieder  holten Zusatz von Benzol und teilweiser Verdampfung  durch Benzol ersetzt. Die etwa 200 ml betragende Ben  zollösung wird mit 2,4 g 1,6-Dimethoxyphenazin ver  setzt und etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.  Dabei ändert sich die Farbe der Lösung von gelb in  rötliches Orange. Die Lösung wird sodann zweimal mit  je 100 ml einer 5%-igen wässrigen     Natriumcarbonatlö-          sung    extrahiert. Die Benzolschicht wird mit 100 ml Was  ser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Extrakte wer  den zweimal mit je 100 ml und zweimal mit je 50 ml  Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrak  te werden mit 100 ml Wasser gewaschen.

   Die vereinig  ten Benzol- und Chloroformextrakte werden über Na  triumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.  Der Rückstand wird in etwa 50 ml Chloroform gelöst  und an Kieselsäure chromatographiert, wobei     1,6-Di-          methoxyphenazin-5,10-dioxyd    vom Schmelzpunkt     190-          191     (Zers.) erhalten wird.  



  In analoger Weise können die folgenden Verbindun  gen gewonnen werden:  1,6-Diäthoxyphenazin-5,10-dioxyd  1,6-Dipropyloxyphenazin-5,10-dioxyd  1,6-Dibenzyloxyphenazin-5,10-dioxyd  1,6-Diäthoxyphenazin-5-oxyd  1,6-Dipropyloxyphenazin-5-oxyd  1,6-Dibenzyloxyphenazin-5-oxyd.  b) Zu einer Suspension von 4,5 g     1,6-Dimethoxy-          phenazin    in 500 ml Benzol setzt man eine Lösung von  20 g     m-Chlorperbenzoesäure    in 500 ml Benzol zu. Die  Reaktionsmischung wird 15 Stunden bei Raumtempera  tur gerührt. Die erhaltene rote Lösung wird zweimal  mit je 100 ml einer     100%-igen        Natriumcarbonatlösung     gewaschen. Die wässrige Phase wird dreimal mit je      100 ml Chloroform extrahiert.

   Die Chloroformextrakte  werden mit den Benzolextrakten vereinigt, einmal mit  Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet u. ein  gedampft. Der Rückstand wird neuerlich in Chloroform  gelöst und an Kieselgel chromatographiert, wobei man  eine Fraktion von reinem     1,6-Dimethoxyphenazin-5-          -oxyd    vom Schmelzpunkt 192  (Zers.) und eine zweite  Fraktion von reinem 1,6-Dimethoxyphenazin-5,10-dioxyd  vom Schmelzpunkt 190-191  (Zers.) erhält.  



  c) Zu einer Lösung von 50 mg     1,6-Dimethoxyphena-          zin-5,10-dioxyd    in 5 ml Chloroform setzt man eine Lö  sung von 25 mg Aluminiumchlorid in 7 ml Äther zu.  Die Reaktionsmischung wird 14 Stunden bei Raumtem  peratur     gerührt.    Sodann verdünnt man die Reaktions  mischung mit 30 ml Chloroform und wäscht mit 40 ml  Wasser. Die Schichten werden getrennt, und die     wäss-          rige    Schicht fünfmal mit je 30 ml Chloroform extrahiert.  Die organischen Schichten werden vereinigt, mit etwas  Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und  zur Trockene eingedampft.

   Der Rückstand wird in Chlo  roform gelöst und an saurem Aluminiumoxyd     chroma-          tographiert.    Nach Entfernung nicht umgesetzten Aus  gangsmaterials durch Eluieren mit Chloroform wird die  Kolonnenfüllung durch Zusatz einer geringen Menge  Wasser deaktiviert und sechsmal mit je 30 ml Chloro  form extrahiert. Die erhaltene rötliche Lösung wird zur  Trockene eingedampft. Der so erhaltene     Rückstand    ist  reines 1-Hydroxy-6-methoxyphenazin-5,10-dioxyd vom  Schmelzpunkt 125-135  (Zers.).  



  <I>Beispiel 2</I>  Zu einer Lösung von 272 mg     1,6-Dimethoxyphenazin-          -5,10-dioxyd    in 25 ml Chloroform setzt man eine Lösung  von 133 mg Aluminiumchlorid in 7 ml Äther zu. Die  Reaktionsmischung wird 15 Stunden bei Raumtempera  tur gerührt. Sodann verdünnt man die Reaktionsmi  schung mit 100 ml Chloroform und wäscht mit 150 ml  Wasser. Die wässrige Schicht wird mit<B>100</B> ml und so  dann achtmal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die  vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml Was  ser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur  Trockene eingedampft. Die erhaltene Mischung wird  durch Chromatographie an saurem Aluminiumoxyd ge  trennt.

   Nach Eluieren des Ausgangsmaterials wird das  Kolonnenmaterial in     100    ml Chloroform aufgeschlämmt  und durch Zusatz von 5 ml Wasser deaktiviert. Das  Chloroform wird abdekantiert und das Aluminiumoxyd  sechsmal mit je 75 ml Chloroform gewaschen. Die verei  nigten organischen     Lösungen    werden zur Trockene einge  dampft und ergeben     1-Hydroxy-6-methoxyphenazin-          -5,10-dioxyd    vom Schmelzpunkt 125-l35  (Zers.).  



  <I>Beispiel 3</I>  Zu einer Suspension von 10 g     1-Methoxy-6-äthoxy-          phenazin    in 500 ml Benzol wird eine Aufschlämmung  von 40 g m-Chlorperbenzoesäure in 300 ml Benzol zu  gesetzt. Die erhaltene Suspension wird sodann 16 Stun  den bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmi  schung von ausgeschiedener m-Chlorperbenzoesäure fil  triert. Das Filtrat wird zweimal mit je 150 ml 50%-iger  Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die wässrigen Schich  ten werden weiterhin zweimal mit je 100 ml Chloroform  extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden  über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

   Der  Rückstand wird in Chloroform gelöst und an Kieselgel  chromatographiert, wobei man     1-Methoxy-6-äthoxyphen-          azin-5,10-dioxyd    vom Schmelzpunkt l55-156  (Zers.),    1-Methoxy-6-äthoxyphenazin-5-oxyd und     1-Methoxy-6-          -äthoxyphenazin-10-oxyd    erhält.  



  In analoger Weise können folgende Verbindungen  hergestellt werden:  1-Methoxy-6-propyloxyphenazin-5,10-dioxyd  1-Methoxy-6-benzyloxyphenazin-5,10-dioxyd  1-Äthoxy-6-propyloxyphenazin-5,10-dioxyd  1-Äthoxy-6-benzyloxyphenazin-5,10-dioxyd  Die Umsetzung der obigen 5,10-Dioxyde mit einem  Halogenid eines Elements der Gruppe HI des periodi  schen Systems liefert sowohl 1-Hydroxy- wie auch     6-          -Hydroxyverbindungen    der Formel IV. Beispielsweise  erhält man aus 1-Methoxy-6-äthoxyphenazin-5,10-dioxyd  sowohl 1-Hydroxy-6-äthoxyphenazin-5,10-dioxyd als  auch 1-Methoxy-6-hydroxyphenazin-5,10-dioxyd.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Phenazinderivaten der allgemeinen Formel EMI0004.0024 worin R, Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phen- azin-N,N'-dioxyd der allgemeinen Formel EMI0004.0027 worin R, Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, mit einem Halogenid eines Elements der Grup pe III des periodischen Systems umsetzt und das ge wünschte Reaktionsprodukt aus der Reaktionsmischung isoliert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein Phenazin-NN'-dioxyd der For mel III einsetzt, in der R, Methyl darstellt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein Phenazin-N,N'-dioxyd der For mel HI einsetzt, in der R, Äthyl, Propyl oder Benzyl dar stellt.