DE1695212A1

DE1695212A1 - Verfahren zur Herstellung von Phenazin-Derivaten

Info

Publication number: DE1695212A1
Application number: DE19671695212
Authority: DE
Inventors: Willy Leimgruber; Manfred Weigele
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1966-11-25
Filing date: 1967-11-10
Publication date: 1971-03-18
Also published as: CA946397A; FR1545331A; IL28972A; SE366988B; ES347576A1; SE349036B; NL6715787A; CH520694A; BE706861A; CH521358A; DE1795724B2; AT281852B; DE1795724C3; NO123528B; SE366985B; GR38359B; DE1695212B2; GB1142448A; NL7409550A; DE1795724A1

Description

RAN 4410A5

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung von Phenazin-Deriyaten

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Phenazinäerivaten. l,6-Phenazindioi-5>10-dioxyd-(Iodinin), ist eine bekannte Verbindung mit einem breiten Spektrum von antibakteriellen Eigenschaften. Iodinin wurde zuerst aus Chromobacterium Iodinum isoliert. Die Verbindung wurde in der Folge durch Oxydation von Ι,β-Dihydroxyphenazin, welches man durch De-äthylierung von 1,6-Diäthoxyphenazin entsprechend der Wohl-Aue-Reaktion erhält, synthetisiert, Gemäss der vorliegenden Erfindung wurde ein neues Verfahren zur Herstellung von Iodinin und Analogen davon ausgehend von einem 1,6-Dialkoxyphenazin#böziehungsweise Ι,β-Dibenzyloxyphenazin gefunden.

Der Hauptgegenstand der Erfindung besteht in einem Ver-ZU/25.10.67

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fahren zur Herstellung von Phenazinderivaten der allgemeinen Formel

worin R, niederes Alkyl oder Benzyl bedeutet,

Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass

a) ein Phenazln-N-rnono-oxyd der allgemeinen Formel-

worin R. obige Bedeutung hat und Rp niederes Alkyl oder Benzyl bedeutet,

mit einem Halogenid der Gruppe III des periodischen Systems unter Bildung eines Phenazln-mono-oxyds der allgemeinen Formel

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worin R. obige Bedeutung hat,

umsetzt und in einer Folgestufe dieses Reaktionsprodukte mit einem Hydroperoxyd behandelt, oder

b) dass man ein Phenazin Ν,Ν-Dioxyd der allgemeinen Formel

worin R, und R-₂ obige Bedeutung haben,

mit einem Halogenid der Gruppe III, des periodischen Systems behandelt und das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch isoliert, oder

c) dass man 1,6>-Phenazindiöl-5,1CkUOXyO. mit einem Alkylierungs- oder Benzylierungsmittel behandelt und das gevrtJnschte Produkt aus der Reaktionsmischung isoliert.

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Das erfindungsgemasse Verfahren wird anhand des nachstehenden Formelschemas näher erläutert.

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Iodinin

In den vorstehenden. Formeln bedeuten R und R₂ niederes Alkyl oder Benzyl.

Der Ausdruck "niederes-Alkyl" bezieht sich auf geradkettige gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, n-Propyl, n-Butyl und dgl. Besonders bevorzugt sind geradkettige Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen d.h. Methyl, Aethyl und Propyl.

Nach einem Verfahrensaspekt der Erfindung wird Iodinin durch Oxydation eines 1,6-di-substituiertes Phenazinderivat der Formel I mit einem Hydroperoxyd hergestellt, wobei man eine Mischung eines N-Mono-oxyds der Formel II und eines N,N-Dioxyd der Formel III erhält. Diese Mischung kann leicht . ^! durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden. Hydroperoxyde, die man zur Durchführung dieser Oxydation verwenden kann,sind Wasserstoffsuperoxyd oder Peroxy-

säuren,insbesondere die organischen Peroxysäuren ,wie niedere Alkanoylperoxysäuren,z.3. Peressigsäure , Trifluorperessigsäure, Perpropionsäure etc. oder Perbenzoesäuren, z.B. Perbenzoesäure, ra-Chlorperbenzoesäurc etc. Die Oxydation mit einem Hydroperoxyd wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen LösungsmitteIs,wie einem Kohlenwasserstoff,z.B. Benzol, Toluol oder-dgl. durchgeführt. Wenn Wasserstoffsuperoxyd verwendet wird,ist das bevorzugte Lösungsmittel Essigsäure oder eine Lösungsmittelmischung mit Essigsäure.

Die Reaktion kann leicht bei Raumtemperatur durchgeführt werden,

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■wobei die Umsetzung in etwa 15 bis 20 Stunden beendet ist. Höhere oder niedere Temperaturen können ebenfalls angewendet werden mit entsprechender kürzerer oder längerer Reaktionszeit. Die Phenazinausgangsmaterialien der Formel I sind bekannte Verbindungen oder Analoga von bekannten Verbindungen, die leicht mittels der Wohl-Aue-Reaktion zugänglich sind. Die Ausgangsmaterialien im erfindungsgemässen Verfahren umfassen die symmetrischen Verbindungen,wie 1,6-Dimethoxyphenazin, 1,6-Diäthoxyphenazin, Ι,β-Di-n-propyloxyphenazin, 1,6-Dibenzyloxyphenazin ,und die unsymmetrischen Derivate,wie 1-Methoxy-6-äthoxyphenar.in, l-Methoxy~6-n-p?opyloxyphenazin, 1-Aethoxy-6-n-propyloxyphenazin, l-Benzyloxy-ö-methoxyphenazin, 1-Benzyloxy-6-äthoxyphenazin, l-Benzyloxy-6-n-propyloxyphenazin.

Die Ν,Ν-Dioxyde der Formel III, die man entsprechend den vorstehenden Angaben erhält, können direkt durch Spaltung beider Aethergruppen in Iodinin übergeführt werden. Die Aether-' gruppen werden leicht durch Behandeln mit einem Halogenid der Gruppe III des periodischen Systems, insbesondere der Bromide und der Chloride,wie z.B. Bortrichlorid, Aluminiumbromid, Aluminiumchlorid und dgl.,gespalten.' Jede Spaltung wird zweckmässigerweise durch Zusatz eines Halogenids der Gruppe III in einem inerten organischen Lösungsmittel,wie einem Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol ,oder einem Aether, z.B. Diäthyl» äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dgl., zu einer Lösung des Μ,Ν-Dioxyds der Formel III in einem unpolaren Lösungsmittel, wie Benzol,- Chloroform oder dgl. und Durchführung der Reaktion

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bei Raumtemperatur während einigen Stunden bewirkt. Die Reaktion kann auch bei höheren oder niederen Temperaturen mit entsprechender längerer oder kürzerer Reaktionsdauer•durchgeführt werden-

Alternativ dazu können die N,N-Dioxyde der Formel III über das l-Hydroxy-6-0R£-phenazin-5,10-dioxyd Zwischenprodukt der Formel V und ansehliessende Spaltung der Aethergruppen in 1- und 6-Stellung in Iodinin umgewandelt werden Die partielle Dealkylierung bzw. Debenzylierung von Verbindungen de-r Formel III wird Üblicherweise durch Behandlen des Zwischenproduktes der Formel III mit einem der weniger aktiven Halogenide der Gruppe III oder alternativ dazu durch Anwendung von milderen Reaktionsbedingungen, z.B. niederen Temperaturen, erreicht. Im allgemeinen sind die Chloride der Gruppe III weniger aktiv hinsichtlich der Aetherspaltung als die entsprechenden Bromide und. dementsprechend wird die partielle Aetherspaltung vorzugsweise durch Verwendung eines Chlorids der Gruppe III, z.B. Aluminiumchlorid, bewirkt. Die Reaktion wird zweokmässigerweise durch Zusatz einer Lösung eines Halogenids der Gruppe III, z.B. Aluminiumchlorid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl., zu einer Lösung des Zwischenproduktes der Formel III in einem unpolaren Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Chloroform oder dgl., unter Anwendung von Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion ist Üblicherweise bei Raumtemperatur in einigen Sfcundm

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beendet. Höhere oder tiefere Temperaturen können ebenfalls angewendet werden mit entsprechend niedriger oder höherer Reaktionsdauer.

In einer anderen Ausführungsform des erfindungsgernässen Verfahrens kann Iodinin über das Mcno-N-Oxyd der Formel II erhalten werden, das als Nebenprodukt bei der Oxydation der 1,6-di-substituierten Phenazine der Formel I entsprechend

^ den Reaktionen (b), (c) und (d) im Diagramm anfällt Spaltung der Aethergruppe in 1-Stellung des Mono-N-Oxyds der Formel II wird leicht durch Zusatz einer Lösung eines Halogenide der Gruppe III » z.B. Aluminiumbromide Aluminiumchlorid und dgl. in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie BenzoV^etiier etc.,zu einer Lösung einer Verbindung der Formel II in einem unpolaren Lösungsmittel*wie Benzol, Chloroform oder dgl.,und Durchführung der Reaktion.bei Raumtemperatur während 1-2 Stunden bewirkt. Höhere oder niedere Temperaturen können

* angewendet werden mit entsprechender Aenderung der Reaktionszeit.

Das Mono-N-Oxyd der Formel IV wird in das entsprechende N,N-Dioxyd der Formel V durch Oxydation mit einem Hydroperoxyd in Analogie zu der vorstehend angegebenen Oxydation eines Phenazinderivats der Formel I erhalten. Das Zwischenprodukt der Formel V kann leicht durch weitere Spaltung der Aethergruppe in der vorstehend beschriebenen Welse in Iodinin übergeführt werden. In praktischer Hinsicht werden die

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im Diagramm mit (b) und (e) bezeichneten Reaktionen auf symmetrische Verbindungen angewendet, um die Trennung von Mischungen zu vermeiden, welche-man durch partielle Spaltung von unsymmetrischen Verbindungen erhält. Das erfindungsgemässe Verfahren beinhaltet einen leichten präparativen Zugang zu Zwischenprodukten der Formel V und zu Iodinin basierend auf der Feststellung,dassdie N-Oxydgruppe die Aetherspaltung infolge anchimerischer Beeinflussung beschleunigt.

Ein weiterer Aspekt des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Synthese von antimikrobiell wirksamen Verbindungen der Formeln III und V ausgehend von der bekannten Verbindung l,6-Phenazindiol-5>10-dioxyd (iodinin), welche wie oben angegeben bisher durch mikrobiologische Methoden und durch andere ^: als hier geoffenbarte synthetische Methoden zugänglich ist. ; Die neuen Verbindungen der Formel III., worin R, und Rp die gleiche Bedeutung haben,können direkt' aus Iodinin durch Alkylieren oder Benzylieren erhalten werden. Die Alkylierung I oder Benzylierung von Iodinin wird durch Umsatz mit einem Alkylierungs- oder Benzylierungsmittei, wie Dialkylsulfat, Benzylhalogenid und dgl.,bewirkt. Die Reaktion wird vorzugs weise in Gegenwart von wässrigem Alkali, durchgeführt. Das Reaktionsprpdukt ist eine Mischung einer Verbindung der . Formel III,'worin R. und R'_ die gleiche Bedeutung haben und der entsprechenden Verbindung der Formel V. Die· Trennung " dieser Pro4ukte kann leicht durch übliche Methoden wie fraktionierte Kristallisation, Chromatographie etc.,bewirkt werden.

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Die erhaltenen Verbindungen der Formel III können erwünschtenfalls in Verbindungen der Formel V umgewandelt werden, indem man sie partiell dealkyliert oder debenzyliert, wobei nur eine der Aethergruppen in Stellung 1 und 6 gespalten wird. Partielle Spaltung wird durch Behandeln der Verbindung mit einem Chlorid eines Elements der Gruppe III wie vorstehend beschrieben durchgeführt.

Die Zwischenprodukte der Formeln II, III, IV und V sind wie vorstehend angegeben wertvolle Zwischenprodukte in der Synthese des bekannten antimikrobiell wirksamen Iodinins. Zusätzlich besitzen gewisse dieser Verbindungen ausgeprägte antimikrobielle Aktivität mit breitem Wirkungsspektrum. Verbindungen der Formeln III und V sind insbesondere aktiv gegen eine Vielzahl gram-positiver und gra/n-negativer Bakterien, gegen Hefe, Schimmel, Pilze, · t$ycobakterien etc. Sie sind z.B. wirksam gegen B. subtilis, E. coil, M. phlei, S.aureus, Ps. Aeruginosa, S. cerevisiae, P. varioti und C. albicans. Dementsprechend können diese Verbindungen als Germizide· eingesetzt werden, insbesondere eignen sie sich als innere Gerralzidezur Behandlung von Infektionskrankheiten.

Die Verfahrensendprodukte können unter Verwendung von Hilfsstoffen in übliche pharmazeutische Darre!chungsformen { überführt werden. Dazu können z.3, organische oder anorganischef inerte.Trägermaterialien, wie Wasser, Gelatine, Lactose, Stürke, Magnesiumstearat, Talk, vegetabile OeIe, Gummi arabicum,

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Polyalkylenglykole, Vaseline, etc. dienen. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Kautabletten, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen eingesetzt werden. Die pharmazeutischen Zusatzstoffe können Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel enthalten, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes und Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wirksame Materialien enthalten.

Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Das Lösungsmittel in 120 ml einer 5#-igen Perbenzoesäurelösung in Chloroform wird durch wiederholten Zusatz von Benzol und teilweiser Verdampfung durch Benzol ersetzt. Die etwa f 200 ml betragende Benzollösung wird mit 2,4 g 1,6-Dimethoxyphenazin versetzt und etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dabei ändert sich die Farbe der Lösung von gelb in rötliches Orange. Die Lösung wird sodann zweimal mit je 100 ml einer 5#-igen wässrigen Natriumcarbonatiösung extrahiert. Die Benzolschicht wird mit 100 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden zweimal mit je 100 ml und zweimal mit Je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-

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extrakte werden mit 100 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Benzol- und Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat ge-. trocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in etwa 50 ml Chloroform gelöst und an Kieselsäure chromatographierti wobei l,6-Dimethoxyphenazin-5-öxyd vom Schmelzpunkt 192° (Zers.) und l,6-Dimethoxyphenazin-5,10-dioxyd vom Schmelz punkt 190-I9I⁰ (Zers.) erhalten wird.

In analoger Meise können die folgenden Verbindungen gewonnen werden:

1, 6-Diäthoxyplienazin-5i 10-dioxy d 1,6-Dipropyloxyphenazin-5*10-dioxyd 1,6-Dibenzyloxyphenazin-5#10-dioxyd

1,o-DipropyXoxypnenazin-S-oxyd 1,6-Dibenzyloxyphenazin-5-oxyd.

■ ' - ■

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 4,5 S 1,6-Dimethoxyphenazin in 500 ml Benzol setzt man eine Lösung von 20 g m-Chlorperbenzoesäure in 500 ml Benzol zu. Die Reaktionsmischung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene rote ; Lösung wird zweimal mit je 100 ml einer 10^-ige Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die. Chloroformextrakte werden

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mit den Benzolextrakten vereinigt, einmal mit" Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand _ wird neuerlich in Chloroform gelöst und an Kieselgel chromatographiert, wobei man eine Fraktion von reinem 1,6-Dimethoxyphenazin-5-oxyd vom Schmelzpunkt 192° (Zers.) und eine zweite Fraktion von reinem !,ö-Dimethoxyphenazin-SalO-dioxyd vom Schmelzpunkt 190-191° (Zers.) erhält.

Beispiel 3

150 mg l,6-Dimethoxyphenazin-5-oxyd werden in 3 ml Benzol und 3 ml Chloroform gelöst. Man setzt tropfenweise eine Lösung von 200 mg Aluminiumbromid in 3ml Benzol zu. Die Reaktionsmischung wird sodann 20 Minuten bei Raumtamperatur gerührt und anschliessend auf Eis gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Schicht mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum (etwa 25 Torr) eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und durch Kieselgel filtriert. Die fil trierte Lösung wird eingedampft, in Chloroform gelöst und an aktivem Aluminiumoxyd (Aktivität 2) chromatographiert. Nach Eluieren des .nicht umgesetzten Äusgangsmaterials wird das Kolonnenmaterial in ChIorform aufgeschlämmt. Nach Deaktivierung ' durch Zusatz einer geringen Menge Wasser wird das 1-Hydroxy- _t 6-methoxyphenazin-10-oxydin Chloroform gelöst. Die Extraktion

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des Kolonnenmaterials mit Chloroform wird zweimal wiederholt. Die vereinigten Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält reines l-Hydroxy-6-rnetlioxyphenazin-10-oxyd vom Schmelzpunkt 220-225° (Zers.).

In analoger Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden:

A l-Hydroxy-6-äthoxyphenazin-10-oxyd

l-Hydroxy-6-propyloxyphenazin-lO-oxyd l-Hydroxy-6-benzyloxyphenazin-lO-oxyd.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 50 ^mS !,e-Dimethoxyphenazin-SjlO-dioxyd in 5 ml Chloroform setzt man eine Lösung von 25 mg Aluminiumchlorid in 7 ml Aether zu. Die Reaktionsmischung wird P 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann verdünnt man die Reaktionsmischung mit J5Q ml Chloroform und wäscht mit 40 ml Wasser. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht fünfmal mit je ^O ml Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit etwas Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und an saurem Aluminiumoxyd chroaatographiert. Nach Entfernung nicht umgesetzten Ausgangdmaterials durch Eluieren mit Chloroform wird die Kolonnenfüllung durch Zusat&HQiner rgeyingen Menge Wasser deaktiviert und secha-

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mal mit je J>Q ml Chloroform extrahiert. Die erhaltene rötliche Lösung wird zur Trockene ©ingedampft. Der so erhaltene Rückstand ist reines l-Hydroxy-ö-methoxyphenazin-SilC—dioxyd vom Schmelzpunkt 125-135° (Zers.).

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 272 mg 1,6-Dimethoxyphenazin-5,10-dioxyd in 25 ml Chloroform setzt man eine Lösung von·1^5 ^S Λ Aluminiumchlorid in 7 ml Aether zu. Die Reaktionsmischuns wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann verdünnt man die Reaktionsmischung mit 100 ml Chloroform und wäscht mit 150 ml Wasser. Die wässrige Schicht wird mit 100 ml und sodann achtmal mit je 50 rr»l Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die erhaltene Mischung wird durch Chromatographie an saurem Aluminiuraoxyd getrennt. Nach Eluieren des Ausgangs- . ä materials wird das Kolonnenmaterial in 100 ml Chloroform aufgeschlämmt und durch Zusatz von 5 ml Wasser de aktiviert. Das CnI ατοί orm wird abdekantiert und das Aluminiumoxyd sechsmal mit je 75 ml Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden zur Trockene eingedampft und ergeben 1-Hydroxy-6-methoxyphenazin-5*10-dioxyd vom Schmelzpunkt 125-135° (Zers.).

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- ιβ -

Beispiel 6

Zu einer Suspension von 242 mg l-Methoxy-6-hydroxyphenazin-5-oxyd in 10 ml Benzol setzt man eine Lösung von 500 mg m-Chlorperbenzoesäure in 10 rnl Benzol zu. Diese Suspension wird sodann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und-direkt an saurem Aluminiumoxyd chromato'graphiert. Die das reine 1-Methoxy-6-hydroxyphenazin-5>10-dioxyd enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und aus Aceton kristallisiert, wobei man 1-Methoxy-6-hydroxyphenazin-5*10-dioxyd vom Schmelzpunkt 125-155° (Zers.). erhält. .

Beispiel 7

Zu einer Suspension von 10 g l-Methoxy-6-äthoxyphenazin in 500 ml Benzol wird eine Aufschlämmung von 40 g m-Chlorperbenzoesäure in J>QQ ml Benzol zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird sodann Io Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung von ausgeschiedener m-Ctilorperbenzoesäure filtriert.Das Filtrat wird zweimal mit je 150 mg 5/^-iger Natriumcarbonatlösune, ijewacchen. Die wässrigen Schichten werden weiterhin zweimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und an Kieselgel ' chromatographiert, wobei man l-Methoxy-6—äthoxyphenazin-5*10-dioxyd vom Schmelzpunkt 155-156⁰ (Zers.), l-Methoxy-6-äthoxyphenazin-5-oxyd und 3^^^-109812/1787

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l-Methoxy-6-äthoxyphenazin-10-Oxyd erhält.

In analoger Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden:

1 -Me thoxy-6-pr opy loxy pllenazin-5,10-di oxy d l-Methoxy-6-benzyloxyphenazin-5ilO-dioxyd l-Aethoxy-6-propyloxyphenazin-5i10-dioxyd l-Aethoxy-6-benzyloxyphenazin-5*10-dioxyd ( sowie die entsprechenden 5-Oxyde und 10-Öxyde).

Beispiel 8

50 mg Iodinin werden in 50 ml Chloroform gelöst. Das Iodinin wird aus dieser Lösung in 20 ml 15#-iger Natronlauge extrahiert. Die alkalische Lösung wird abgetre.nnt und mit 5 ml Dimethylsulfat versetzt. Die Reaktionsmischung wird hierauf 20 Minuten unter lebhaftem Rühren auf 4Q-45⁰ erhitzt. Nach Ansäuern wird die Mischung viermal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand besteht aus einer Mischung von im wesentlichen 1-Hydroxy-6-methoxyphenazin-5-dioxyd und etwas !,o-Dimethoxyphenazin-SAO-dioxyd. Die Komponenten werden durch Chromatographie an Aluminiumoxyd getrennt.

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Beispiel 9 "

Ζμ einer Lösung von ΙβΟ mg !,o-Dimethoxyphenazin-SilO-dioxyd in 3 ml Chloroform und 2 ml Benzol setzt man eine Lösung von 200 mg Aluminiumbromid in 5 ral Benzol zu. Die Mischung wird sodann 1 l/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend auf Eis/Wasser gegossen. Die organische Schicht wird mit Chloroform verdünnt und abgetrennt. Die wässrige Schicht P wird fünfmal mit je 40 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum (etwa 25 Torr) eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Chloroform gelöst und an einer Kieselgelkolonne chromatographiert. Man erhält eine Fraktion, die nach Eindampfen l,6-Phenazindioi-5,10-dioxyd (iodinin) identisch mit einer authentischen Probe liefert.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Phenazinderivaten der allgemeinen Formel

worin R, niederes Alkyl oder Benzyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) ein Phenazin-^-mono-Oxyd der allgemeinen Formel

worin Rp niederes Alkyl oder Benzyl bedeutet und R.

obige Bedsutung hat,

mit einem Halogenid der Gruppe III des periodischen Systems unter Bildung eines Phenazin N-mono-Oxyd der allgemeinen Formel

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worin R obige Bedeutung hat»

umsetzt und in einer Polgestufe das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Hydroperoxyd behandelt, oder b) dass man ein Phenazin—Ν,Ν-dioxyd der allgemeinen Formel

worin R, ■ und R- obige Bedeutung haben,

mit einem Halogenid der Gruppe III des periodischen Systems umsetzt und das gewünschte Reaktionsprodukt aus der Reaktionsmischung isoliert, oder

c) dass man l,6-Phenasindiol-5*10-dioxyd mit einem Alkyl- ierungs- oder Benzylierunjsmittel behandelt und das gewünschte Reaktionsprodukt aus der Reaktionsmischung isoliert.

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' BAOOBfGlNAL

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Phenazin-N-mono-oxyd Ausgangsmaterial der Variante a) Behandlung eines Phenazine der allgemeinen Formel

worin R, und R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,

mit einem Hydroperoxyd und Isolieren des Phenazin-N-mono-Oxyds aus der Reaktionsmischung gewinnt.

'J), Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Folgestufe der Variante a) das Produkt der allgemeinen Formel

OH

worin R₁ niederes Alkyl oder Benzyl bedeutet,

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'durch Behandeln mit einem Halogenid der Gruppe III des
periodischen Systems in l,6-Phenazindiol-5, 10-dioxyd überführt.'

h. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet., dass man das Phenazin Ν,Ν-Dioxyd-Ausgangsmaterial der Variante b) durch Behandeln von l,6-Phenazindiol-5,10-dioxyd mit einem
Alkylierungs- oder Benzylierungsmittel gewinnt.

W 5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man das Ausgangsrnaterial der Variante b) durch Behandeln eines Phenazine der allgemeinen Formel

worin H₁ und R₀ die in Anspruch 1 angegebene Be-

deu'ö^iiö haben,

mit einem Hydroperoxyd und Isolieren des Phenazin N,.N-Dioxyds aus der Reaktionsmischung gewinnt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einer Folgestufe der Variante b)das Reaktionsprodukt mit einem Halogenid der Gruppe III des periodischen Systems unter

Bildung von !,o-Phenazindiol-SjlO-dioxyd. umsetzt.
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7· Verfaliren nach Anspruch 1,2,4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Hydroxy-6-methoxyphenazin-5,10-dioxyd herstellt.

8. Verfaliren nach Anspruch 1,2,4. oder 5> dadurch gekennzeichnet, dass man l-Hydroxy-6-äthoxyphenazin-5,lG-dioxyd, i-Kydroxy-o-propyloxyphenazin-5,10-dioxyd oder 1-Hydroxy-6-bcnzyloxyphena2in-5,10-dioxyd herstellt.

9. Verfahren zur Herstellung eines Phenazin-N,.N-dioxyds der allgemeinen Formel

CR

worin R₁ und R„ niederes Alkyl oder Benzyl bedeuten» dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenazin. der allgemeinen Formel

OR,

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worin R₁ und R_p obige Bedeutung haben,

mit einem Hydroperoxyd umsetzt und das gebildete.Phenazin
Ν,Ν-Dioxyd aus der Reaktionsrnischung isoliert.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man l,6-Dirnethoxyphenazin-5,10-dioxyd herstellt.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet*, dass man 1,6-Diäthoxy-, 1,6-Dipropyloxy- oder Ι,ό-Dibenzyloxy-5ilO-dioxyd herstellt.

12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Methoxy-6-äthoxyphenazin-5,10-dioxyd herstellt.

l'j. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man i-Methoxy-o-propyloxy-, l-Methoxy-^-benzyloxy-, 1-Aethoxy-6-propyloxy-, l-Aethoxy-6-benzyloxy- oder 1-Propyloxy· 6-benzyloxyphenazin-5jilO-dioxyd herstellt.

14. Verfahren zur lier st ellung eines Phenazin-N-mono oxyds der allgemeinen ^or.üel

- ^Q\

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worin R₁ und R₂ niederes Alkyl oder Benzyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der .allgemeinen Formel

worin R, und R_ obige Bedeutung haben,

mit einem Hydroperoxyd umsetzt und das erhalten e Phenazin N-mono-Oxyd aus der Reaktionsmischung isoliert,

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,6-Dimethoxyphenazin als Ausgangsmaterial verwendet.

16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der zweiten Formel in Anspruch 14 verwendet, worin R₁ Aethyl, Propyl oder Benzyl und R₂ Methyl, Aethyl, Propyl oder Benzyl bedeuten.

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17· Eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R₁ und R_ niederes Alkyl oder Benzyl bedeuten.

18. l,6-Dimethoxyphenazin~5,10-dioxyd.

19. l,6-Diäthoxyphenazin-5,10-dioxyd.

20. !,o

21. !,o-Dibenzyloxyphenazin-SilO-dioxyd.

22. l-Mefchoxy-ö-äthoxyphenazin-S^lO-dioxyd. 25. l-Methoxy-ö-propyloxyphenazin-S^lO-dioxyd. 2¹J-. l-Methoxy-6-benzyloxyphenazin-5,10-dioxyd* 25. l-Aethoxy-e-propyloxyphenazin-S^lO-dioxyd.

2β. l-Aethoxy-6-benzyloxyphenazin-5,10-dioxyd. 109812/1787

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27. l-Propyloxy-o-benzyloxyphenazin-S,10-dioxyd.

23. l-Hydroxy-6-äthoxyphenazin-5,10-dioxyd.

29. l-Hydroxy-o-propyloxyphenazin-S>10-dioxyd.

30. l-Hydroxy-e-benzyloxyphenazin-S*10-dioxyd.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R₂ Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Propyl oder Benzyl und R, Aethyl, Propyl oder Benzyl bedeuten.

109812/1787

BAD ORIGINAL