AT394195B - Verfahren zur herstellung einer neuen cephalosporinverbindung - Google Patents

Description

AT394195B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung der Formel

oder der Salze, Ester, Solvate oder Hydrate davon.

Diese Verbindung kann als Ausgangsverbindung zur Herstellung der pharmazeutisch verwendbaren Cephalosporinverbindung der Formel I

• 7 · 1 in welcher R für eine gegebenenfalls ungesättigte Alkyl- oder Cycloalkylgruppe und R1 für Wasserstoff oder eine

Aminoschutzgruppe steht, dienen. A) Die US-PS 4 390 534 beschreibt Cephem- und Cephamveibindungen der allgemeinen Formel:

worin R* eine Aminogruppe oder geschützte Aminogruppe bedeutet; für Wasserstoff, Acyl, gegebenenfalls substituiertes Aiyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl- oder einen O- oderS-enthaltenden 5-gliedrigen heterocyclischen Ring, der mit einer oder mehreren Oxogruppen substituiert ist, steht; R^ ein Wasserstoffatom oder Alkylgruppe bedeutet; R^ für Wasserstoff, Acyloxyalkyl, Acylthioalkyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridinioalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylthioalkyl, Alkyl, Halogen, Hydroxy oder gegebenenfalls substituiertes Thiazolioalkyl steht; und ’r c RJ eine Carboxygruppe oder eine geschützte Carboxygruppe bedeutet; mit der Maßgabe, daß RJ für COO' steht, wenn R^ für gegebenenfalls substituiertes Pyridinioalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Thiazolioalkyl steht; und die gestrichelte Linie eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet.

Die EP-A-13 762 ist äquivalent dazu, ihr Offenbarungsgehalt ist ähnlich.

In den US-PS 4 381 299,4 331665 und 4 332 798, die zu Stammanmeldungen der US-PS 4 390 534 gehören, haben einen ähnlichen Offenbarungsinhalt. -2-

AT 394 195 B B) Die EP-A-62 321 beschreibt Cephemverbindungen der allgemeinen Formel:

worin eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet;

Rheine gegebenenfalls substituierte, niedrig-aliphatischeKohlenwasserstoffgruppe oder eineCycloalkenylgruppe bedeutet; und der Rest der Formel: I \ ✓ > Θ \ H— / ein gegebenenfalls substituiertes heterocyclisches Kation bedeutet, das mehr als ein Stickstoffatom enthält; und deren pharmazeutisch verträgliches Salz. Darüber hinaus werden Zwischenprodukte der allgemeinen Formel:

beschrieben, worinR* undR^dieoben angegebenen Bedeutungen besitzen, eine geschützte Carboxylschutzgruppe bedeutet und X* für einen Säurerest steht C) Die EP-A-74 653 betrifft Cephemverbindungen der allgemeinen Formel:

worin eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet; R^ für eine gegebenenfalls substituierte, niedrigaliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, Cycloniedrigalkyl- oder Cycloniedrigalkenylgruppe steht; für Niedrigälkylamino-, eine geschützte N-Niedrigalkylamino-, Diniedrigalkylamino-, Sulfoniedrigalkyl-amino-, Hydroxyniedrigalkylaminogruppe, eine geschützte N-Hydroxyniedrigalkylamino-, Acyloxyniedrigalkyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkoxyniedrigalkyl-, Diniedrigalkylaminoniedrigalkyl-, Niedrigalkylthioniedrigalkyl-, Niedrigalkylthio-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkoxyniedrigalkoxy-, Hydroxyniedrigalkoxy-, Acylniedrigalkyl-, -3-

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Hydroxyniedrigalkylthio-,Diniedrigalkylaminoniedrigalkylthio-,eineN-enthaltende,ungesättigte5-gliedrigehetero-cyclische Gruppe, N-enthaltendes, ungesättigtes 5-gliedriges Heterocyclicthio- oder N-enthaltendes, ungesättigtes 5- oder 6-gliedriges heterocyclisches Thioniedrigalkyl, das mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert sein kann, steht; und ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet; oder ein Salz davon. D) Die US-PS 4 332 800 beschreibt unter anderem Verbindungen der allgemeinen Formel:

worin eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet; R2 eine Niedrigalkylgruppe und X ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoylgruppe bedeuten. E) Die EP-A-47 977 betrifft Cephemverbindungen der allgemeinen Formel:

worin m für 0 oder 1 steht;

Am eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet; T eine Thiadiazolyleinheit (die über zwei Kohlenstoffatome an die anderen Gruppen gebunden ist) bedeutet; R^ für Wasserstoff, gegebenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl steht; und R für gegebenenfalls substituiertes Thiazolio, gegebenefalls substituiertes Pyrazolio, Triniedrigalkylammonio oder Pyridimo der allgemeinen Formel:

steht, worin

Ra für substituiertes Niedrigalkyl (wobei der Substituent Cycloalkyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carbamoyl-, Carboxyl- oder Sulfo ist), Niedrigalkenyl- oder carboxysubstituiertes Niedrigalkenyl, Niedrigalkylthio oder carboxysubstituiertes Niedrigalkylthio, Amino- oder monosubstituiertes Amino (wobei der -4-

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Substituent Niedrigalkyl, Niedrigalkanoyl oder Aminobenzensulfonyl ist), Diniedrigalkylamino, substituiertes Carbamoyl (wobei der Substituent Niedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Hydroxy oder Cyano ist), Diniedrigalkylcarbamoyl, Thiocarbamoyl, Cycloalkyl, Phenyl, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Halogen, Niedrig-alkoxycarbonyl,Niedrigalkanoyloxy,Niedrigalkanoyl,Carboxyl,Sulfo,Cyano,Nitro oderHydroxysulfoniedrigalkyl steht: R” für Wasserstoff oder Caibamoyl steht oder die gleiche Bedeutung wie Ra besitzt; und

Rc fiir Wasserstoff steht oder die gleichen Bedeutungen wie Ra besitzt; und deren Salze.

Die EP-A-25 017 besitzt einen ähnlichen Offenbarungsgehalt, obwohl keine formale Beziehung besteht F) Die EP-A-30 630 beschreibt 3-Vinylcephemverbindungen der allgemeinen Formel:

worin R1 eine gegebenenfalls geschützte amino-substituierte heterocyclische Gruppe, die auch ein Halogenatom aufweisen kann, oder eine Gruppe der Formel:

bedeutet worin R^ eine Niedrigalkylgruppe bedeutet; R^ eine Carboxy- oder geschützte Carboxygruppe bedeutet und A eine Niedrigalkylengruppe bedeutet die einen Substituenten auf weisen kann, der ausgewählt ist unter Amino, geschütztem Amino, Hydroxy, Oxo und einer Gruppe der Formel 0N OR^, in der für Wasserstoff, Cyclo-niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Niedrigalkenyl (das gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder geschützte Carboxygruppe substituiert ist), Niedrigalkyl (das gegebenenfalls durch eine oder mehrere Carboxy-, geschützte Carboxy-, Amino-, geschützte Amino-, Cyano-, Phosphono-, geschützte Phosphono- und eine heterocyclische Gruppe substituiert sein kann, welche ihrerseits wieder substituiert sein kann); und deren Salze.

Die erwähnte EP-A beschreibt spezifisch die Verbindungen der Formel: :-conr. ΛΤΧ.

V^-CH,COOB worin OR4 Methoxy, Carboxymethoxy, tert-Butoxycarbonylmethoxy oder 1-tert-Butoxycarbonylethoxy steht -5-

AT 394195 B G) Die GB-PS1399 086 enthält eine allgemeine Offenbarung, die eine große Zahl Cephalosporinverbindungen der Formel:

umfaßt, worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Groppe bedeutet,

Ra eine etherbildende, monovalente organische Gruppe bedeutet, die überein Kohlenstoffatom an den Sauerstoff gebunden ist, B für oder —> O, steht und P eine organische Gruppe bedeutet Gemäß einer Ausführongsform kann P unter anderem eine Vinylgroppe der Formel: 3

-C8-C /\ 4 bedeuten, in der RJ und R4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Nitril- oder Niedrigalkoxycarbonylgrappe oder einen substituierten oder unsubstituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest stehen. Die 5- Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl-Groppe ist jedoch mchtals SubstituentR genannt. Es wird auch nicht erwähnt, daß P eine quaternäre, ammoniosubstituierte Propenylgruppe sein kann. Die US-PS 3 971 778 und die dazugehörigen Ausscheidungsanmeldungen 4 024 133,4 064 346,4 033 950,4 079 178,4 091209,4 092 477 und 4 093 803 enthalten einen ähnlichen Offenbarungsgehalt. H) Die EP-A-88 385 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel:

worin eine (unsubstituierte) Thiadiazolylgruppe bedeutet; R^ für Carboxyniedrigalkyl oder geschütztes Carboxyniedrigalkyl steht; R^ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Niedrigalkenylgruppe bedeutet; und R4 eine Carboxy- oder geschützte Carboxygroppe bedeutet Obwohl der 1-Propenylrest als Bedeutung für R^ aufgezählt ist, sind nur solche Verbindungen beispielhaft erwähnt, worin R^ für Wasserstoff, Chlor oder Vinyl steht. -6-

AT 394 195 B I) Die US-PS 4 307 233 beschreibt unter anderem 3-Vinylcephalosporinderivate der allgemeinen Formel:

worin unter anderem für Alkyl, Vinyl, Cyanomethyl oder eine Schutzgruppe, wie 2-Methoxyprop-2-yl steht und

und R^ Alkylgruppen (die gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert sind) oder Phenylgruppen bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter N, O und S enthalten kann und der gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituiert ist. Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von 3-Thiovinylcephalosporinderivaten brauchbar. Es wird nicht beschrieben oder vorgeschlagen, eine 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl-Einheit anstelle des 2-Aminothiazol-4-yl-Substituenten oder eine durch eine quaternäre Ammoniogruppe substituierte Propenyleinheit als 3-Substituent zu verwenden. Die veröffentlichte britische Patentanmeldung2051062ist als Äquivalent dazu und hat einen ähnlichen OffenbarungsgehalL J) Die EP-A-53 537 beschreibt unter anderem 3-Vinylcephalosporinderivate der allgemeinen Formel:

worin

Ra^ und R^, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder zusammen eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bilden, R°5 eine Säureschutzgruppe bedeutet, R2 eine Säureschutzgruppe, beispielsweise einen Ester bedeutet, Rß und R4, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe (gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, substituiert ist) oder eine Phenylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein unter N, O und S ausgewähltes weiteres Heteroatom aufweisen kann und der gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituiert ist. Diese Verbindungen mal als Zwischenprodukte für die Herstellung von 3-ThiovinyIcephalosporinderivatenbrauchbar. Es wird jedoch nichtbeschrieben oder vorgeschlagen, eine 5-Amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl-Einheit anstelle des 2-Aminothiazol-4-yl-Substituenten oder eine durch eine quaternäre Ammoniogruppe substituierte Propenylgruppe als 3-Substituenten zu verwenden.

Die US-PS 4 423 214 ist das Äquivalent hierzu und besitzt einen ähnlichen Offenbarungsgehalt. -7-

AT394 195 B K) Die EP-A-53 074 beschreibt in allgemeiner Form eine große Zahl von 3-Vinylcephalosporinderivaten der allgemeinen Formel:

worin R° ja (in einer von mehreren Ausfuhrungsformen) für einen Rest der Formel:

steht, in der R5 unter anderem für Wasserstoff, Alkyl, Vinyl, Cyanomethyl, eine Oximschutzgruppe, wie Trityl und dergleichen, oder einen Rest der Formel: *

-CrCOOR

✓'S steht, in der η K ( R 5 und R 5, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Alkyl oder zusammen für einen Alkylenrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen und R^5 ein Wasserstoffatom oder eine Säureschutzgruppe bedeutet; R°2a ein Wasserstoffatom oder eine Säureschutzgruppe, wie Methoxymethyl bedeutet; R° (eine von mehreren Ausfuhrungsformen) für eine Methylgruppe steht, die durch einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen heterocyclischen Ring substituiert sein kann, der ein einzelnes Heteroatom enthält, wie 2- oder 3-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Furyl; und Rß einen Rest der Formel: SOjO- bedeutet, worin R4 eine Alkyl-, Trihalomethyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet Diese Verbindungen sindZwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen mitantibakterieller Aktivität, bei denen der 3-Substituent einen Rest der Formel:

V

-CH-C-SR bedeutet -8-

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Obwohl gemäß dieser EP-A R° sowohl bei den Zwischenprodukten als auch bei den Endprodukten ein N-enthaltender, heterocyclischer Ring sein kann (wodurch sich eine heterocyclisch-substituierte Propenylgruppe ergibt), lehrt diese Anmeldung lediglich, daß der heterocyclischeRing über eines seiner Kohlenstoffatome gebunden ist. Somit wird eine durch eine quaternäre Ammoniogruppe substituierte Propenyleinheit nicht umfaßt In dieser erwähnten Patentanmeldung ist R° sowohl bei den Zwischenprodukten als auch bei den Endprodukten beispielhaft lediglich als MethvleruDDe beschrieben. Weiterhin muß sowohl bei den Zwischenprodukten als auch bei den

Endprodukten die Propenylgruppe einen zweiten Substituenten auf weisen (-OoSR4 oder -SR). Es wird auch weder offenbart noch vorgeschlagen, eine 5-Amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl-Einheitanstelle des 2-Aminothiazol-4-yl-Substi-tuenten zu verwenden. L) Die EP-A-53 538 beschreibt unter anderem 3-Vinylcephalosporin-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel:

worin n für 0 oder 1 steht R^ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Vinyl-, Cyanomethyl- oder eine Oximschutzgrupppe bedeutet und R^ ein Halogenatom bedeutet Es wird nicht offenbart oder vorgeschlagen, eine 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl-Einheitanstelledes2-Aminothiazol-4-yl-Substituenten odereinen 3-Halo-l-propen-l-yl-Substituenten in 3-Stellung zu verwenden.

Die eingangs angegebene neue Verbindung der Formel ΧΧΠ wird erfindungsgemäß hergestellt, indem man A) die Verbindung der Formel:

H mit der Verbindung der Formel:

-9-

XIII 5 AT 394 195 B zu einer Verbindung der Formel:

10 umsetzt, 15 B) anschließend die so erhaltene Verbindung ΧΠΙ mit Natriumjodid oder Kaliumjodid zu der Verbindung der

Formel: 20 25

XIV msetzt, C) anschließend die so erhaltene Verbindung XIV oder die gemäß Stufe A) erhaltene Verbindung mit 30 Triphenylphosphin zu der Verbindung der Formel: 35 40

msetzt, D) die so erhaltene Verbindung XV mit einer Base, wie z. B. Natronlauge oder Natriumcarbonat, zu der 45 Verbindung der Formel

50 umsetzt, -10- 55

AT 394 195 B E) die so erhaltene Verbindung XVI mit CICH2CHO zu der Verbindung der Formel:

umsetzt, F) anschließend die so erhaltene Verbindung XVII mit Natriumjodid oder Kaliumjodid zu der Verbindung der Formel:

XIX umsetzt. G) die so erhaltene Verbindung XIX mit Isonicotinamid der Formel

umsetzt, und H) die erhaltene Verbindung XXI mit Girard Reagens T oder HCl zur Verbindung ΧΧΠ umsetzt, die ge-wünschtenfalls in ein entsprechendes Salz, Solvat, Hydrat oder einen Ester übergeführt wird.

Die aus der erfmdungsgemäß hergestellten Verbindung durch Umsetzung mit 2-subst.-Imino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acefylhalogenid gewonnenen Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, -11-

AT394195 B besitzen eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber verschiedenen gram-positiven und gram-negativen Batefm. Sie sind zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Mensch und Tier brauchbar. Sie können zur parenteral® Anwendung in üblicher Weise unter Verwendung bekannter pharmazeutischer Träger und Exzipientien formuliert werden. Sie können in Einheitsdosisform oder in Mehrfachdosierungsbehältem angeboten werden. Die Mittel können in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsion®, in öligen oder wässerigen Trägem vorliegen und können übliche Dispersions-, Suspendier- oder Stabilisierungsmittel enthalten. Die Mittel können auch in Form eines Trockenpulvers vorliegen, das bei Gebrauch zum Beispiel mit sterilem, pyrogen-freiem Wasser rekonstituiert wird. Die Verbindungen der Formel I können auch als Suppositorien unter Verwendung üblicher Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder ander® Glyceriden, formuliert werden. Falls gewünscht, können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit anderen Antibiotika, wie P®icillinen oder Cephalosporin®, verabreicht werden.

Wenn die Mittel in Einheitsdosisform® dargebot® werd®, enthalt® sie vorzugsweise ungefähr 50 bis ungefähr 1500 mg Aktivmaterial der Formel I. Die Dosierung der Verbind®g® der Formel I hängt von verschieden® Faktor® wie dem Gewicht und dem Alt® des Patient® sowie der Art ®d der Schwere der Erkrankung ab und bleibt der Beurteihmg des Arztes überlassen. Die Dosierung bei Erwachsenen liegt jedoch üblicherweise im Bereich von ungefähr 500 bis ®gefähr 5000 mg pro Tag in Abhängigkeit von der Häufigkeit ®d der Art der Verabreichung. Bei intramuskulärer oder intravenöser Verabreiclmng an Erwachsene ist eine Gesamtdosis v® ®gefähr 750 bis ungefähr3000 mg pro Tag in unterteilten Dosen normalerweise ausreichend. Im Falle von Pseudomonas-Infektion® körnen jedoch bei einigen der Verbindungen auch höhere Tagesdosen erwünscht sein. Für das erfindungsgemäße Verfahren ist die Benzhydrylgruppe als Carboxylschutzgruppe gezeigt. Es ist für den Fachm®n jedoch offensichtlich, daß auch andere bekannte Carboxylschutzgruppen verwendet werden können. Die Base zur Umwandlung des Phosphoniumjodids (XV) in das Phosphorylid (XVI) kann Na^Oj, IR A410 (OH> Harz, NaOH, IRA (C03=)-Harz oder dergleichen oder eine Mischung davon sein.

Bevorzugt wird Natronlauge oder Natriumcaibonat verwendet. Der zur Um w®dl® g der Verbindung XVI in die Verbind®g XVII verwendete Chloracetaldehyd kann die im Handel erhältliche 40 bis 50%ige wässerige Lösung, eine destillierte Lösung (z. B. 70 %) oder der wasserfreie Aldehyd sein.

Die Reaktionen werden in einem nicht-wässerigen, organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid, Methylenchlorid, Chloroform, Ethylether, Hex®, Ethylacetat Tetrahydrofuran, Acetonitril md dergleichen oder Mischungen derartiger Lös®gsmittel, durchgeführt Zweckmäßigerweise führt m® die Reaktion bei einer Temperatur von ungefähr -10 °C bis ungefähr +50 °C durch; normalerweise ist Raumtemperatur bevorzugt Für die Quatemisierung verwendet man wenigstens ein Mol Isonicotinamid pro Mol der

Veibind®g XIX. Vorzugsweise verwendet m® einen ®gefähr 25 bis 100%igen Überschuß ® Isonicotinamid. Es wurde gef®den, daß m® bei der Jodierung der Verbhuhing ΧΙΠ mit NaJ eine reinere Veibind®g erhält, w®n m® die Acetonlösung mit CO4 verdümt, sobald die Jodiening im wesentlichen beendet ist und wenn der zur Isomerisierung führende Teil der Reaktion in der Aceton-CCl4-Misch®g durchgeführt wird. We® m® die Jodierung des Chlorpropenylcephems (XVII) zum Jodpropenylcephem (XIX) mit Kaliumjodid in DMF durchführt erfolgt die Isomerisiening der Doppelbindung von Z nach E so schnell wie die Jodierung. Die gesamte Reaktion ist innerhalb von 45 min bei Raumtemperatur beendet wobei m® reines XIX ohne Verdünnung mit CCI4 während der Reaktion erhält Die folgenden Beispiele erläutern einzelne Verfahrensstufen sowie die Herstelhing von Zwischenverbhuhingen.

Beispiel 1

Diphenvlmethvl-7-benzvlidenamino-3-r(,triphenvlphosphoranvlidenVmethvl1-3-cephem4-carboxvlatfXVD

Zu einer Lös®g von Diphenylmethyl-7-benzylidenamino-3-[(triph®ylphosphonio)-methyl]-3-cephem4-carboxylatjodid (XV) [hergestellt gemäß dem Verfahren der veröffentlichten japanisch® Pat®t®meld®g (Kokai) 56-86187 (7/31/81)](60g,70mMol) in CH2C12 (350 ml) gibt m®NNaOH(140 ml) ®d Amberüte IRA410(OH-Form, 35 g) bei 5 °C. Die Misctmng wird 1 h bei 5 °C gerührt ®d filtriert Die organische Schicht wird abgetre®t über MgS04 getrocknet, auf ein Volumen von ca. 100 ml einge®gt und mit Ethylacetat (500 ml) zur Bildung eines Niederschlags versetzt Der erhaltene gelbe Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet wobei m® 48 g (94 %) der Titelverbnuhing XVI erhält.

Schmelzpunkt 195 -198 °C (Zersetzung). KBr IR: v cm’1 1770,1620. max -12-

AT 394 195 B

Beispiel 2

Diphenvlmethvl-7-henzvlidenamino-3-C3-chloro-l-propen-l-vn-3-ceDhem-4-carboxvlalOCVirV Zu einer Lösung von XVI aus Beispiel 1 (2,9 g, 4 mMol) in einer Mischung aus CH2CI2 (40 ml) und H2O (10 ml) gibt man unter Rühren bei Raum-temperatur wasserfreien Chloracetaldehyd (800 mg). Zu dieser Mischung gibt man während 1 hin drei Portionen weitere 800 mg Chloracetaldehyd, wobei man den pH der Mischung durch Zugabe von N NaOH zwischen 6 und 9 hält Nach 15 min wird die wäßrige Schicht abgetrennt und die organische Schicht über MgSO^ getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels liefert ein rotes Öl, das in einer Mischung aus Ethylacetat und Isopropylether (1/2,80 ml) gelöst wird. Die Lösung wird nacheinander mit gesättigtem wäßrigem NaHCOß (10 ml) und H2O (10 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen üb«* MgSO^ erhält man durch Entfernen des Lösungsmittels 33 g eines gelben Öls. Eine Lösung des Öls in CH2CI2 (50 ml) wird unter Verwendung von Silikagel (12 g, Wako-Gel C-200) enthaltend 1/1,5 M Phosphatpuffer (1,2 ml, pH 6,4) filtriert. Das Silikagel wäscht man mit CH2CI2 (50 ml). Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und zur Trockene eingeengt Der Rückstand wird mitn-Hexan verrieben, wobei man 1,7 g (80 %) der Titelverbindung (XVII) als gelbes Pulver erhält. Aus dem NMR-Spektrum ist ersichtlich, daß der Cldoipropenylrest Z-Konfiguration besitzt.

Schmelzpunkt: > 50 °C (Zersetzung). KBr IR:v cm'1 3400,1775,1720,1630. max

EtOH UV: λ nm (ε) 253 (11000), 258 (11000), max 265 (10000), 273 (8300), 281(7000),290(6300). DMSO-dg NMR: δ 3,63 (2H, br-s, 2-H); 4,0 (2H, m, Cü2-Cl); 5,42 (2H, m, 6-H und 3-CH=CH); ppm 5,72 (1H, d, J = 43,7-H); 637 (1H, d, J = 11,3-CH); 6,85 (1H, s, CJP»h2); 733 (10H, m Ph-H).

Herstellung von wasserfreiem Chloracetaldehvd

Man gibt unter Rühren wasserfreies Calciumchlorid zu einer gekühlten Lösung von 50%igem wäßrigem Chloracetaldehyd (50 ml), um eine Auftrennung in zwei Schichten zu erzielen. Die Chloracetaldehydhydrat-Schicht^) (obere Schicht) wird abgetrennt und mit CHCI3 (100 ml) verdünnt, mitMgSO^ (20 g) vermischt- 5 min unter Rückfluß erhitzt und filtriert. Das Lösungsmittel und Wasser werden azeotrop entfernt (Sdp. 56-64 °C)^ und der Rückstand wird destilliert, wobei man wasserfreien Chloracetaldehyd^) erhält. Sdp. 70 - 82 °C/760 mm.

Film IR:v cm'1 1720. max (1) R. P. Kurkjy, Ε. V. Brown, J. Amer. Chem. Soc., 24,5778 (1952). (2) S. Trippelt, D. M. Walker, J. Chem. Soc., 1961.1266. (3) H. O. House, V. K. Jones, G. A. Frank, J. Org. Chem., 22,3327 (1964).

Pgispjgü

Benzhvdrvl-7-benzvlidenamino-3-r(triphenvlphosphoranyliden)-methvll-3-cephem-4-carboxvlat(XVI) EineMischungvonBenzhydryl-7-benzylidenamino-3-triphenylphosphoniomethyl-3-cephem-4-carboxylatchlorid (XV) (322g,0,42Mol)und5NNa2CO3 (252ml) in CH2C12 (1,61) wird 15 min bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Dieorganische Schicht wird abgetrennt, über MgSCfy getrocknet und auf ungefähr500ml eingeengt. Das Konzentrat gibt man unter Rühren zu Aceton (11), wobei man ein schwach-gelbes, kristallines Pulver erhält, das abfiltriert wird. Man erhält 237 g (78 %) XVI.

Schmelzpunkt: 195 -198 °C (Zersetzung). -13-

AT 394 195 B KBr IR: v cm*1 1770,1620. max CH2C12 UV: λ nm (ε) 254 (23000), 389 (22000). max CDCI3 NMR: 6 2^6 und 3,16 (2H, ABq); 5,00 (1H, d, J = 4 Hz); 5,23 (1H, d, J = 4 Hz); 5,47 (1H, d, ppm J = 22 Hz); 6,95 (1H, s); 7,2 - 7,8 (30H, m); 8,55 (1H, s).

Ptispi<?14

Benzhvdrel-7-Benzvhdenamino-3-r3-(4-cari>amovl-l-PvridinioM-proDen-l-vll-3-ceDhem-4-carboxvlat-iodid OCXI-H) (E-Isomeresl

Zu ein«’ gekühlten Mischung von 3-Chlorpropenylcephem XVII (Z-Isomeres) (16,4 g) in Aceton (5 ml) tropft man wahrend 10 min unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von Natriumjodid (6,3 g, 42 mMol) in Aceton (30 ml). Die Mischungrührt man beiRaumtemperatur.DieReaktion wird auf derGrondlagedesUV-Absorptionsverhälmisses [E1 1 cm(255nm)/E1 ^ j cm(320nm)] verfolgt. Wenn das Verhältnis einen Wert unterhalb von 130erreicht(nach 45 min), verdünnt man die Mischung mit Tetrachlorkohlenstoff (400ml) und läßt bei Raumtemperatur stehen. Wenn das Verhältnis kleiner als 1,10 wird (nach 3 h), engt man die Mischung auf die Hälfte des Volumens ein. Das Filtrat behandelt man mit ein»- geringen Menge Kohle und Diatomeenerde und filtriert. Den Filterkuchen wäscht man mit einer 1:1-Mischung (100 ml) aus Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff. Man vereinigt das Filtrat und die Waschwässer und gibt dazu eine Lösung von Isonikotinamid (3,5 g, 28,7 mMol) in Dimethylformamid (20 ml). Die Mischung wird unter vermindertem Druck konzentriert Das Konzentrat läßt man 1,5 h bei Raumtemperatur stehen und wäscht es mit Isopropylether (100 ml x 3). Der braune halbfeste Rückstand wird in Methylenchlorid (50 ml) gelöst Zu der Lösung tropft man unter Rühren Ethylacetat (1,51). Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Ethylacetat (200 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über Phosphorpentoxid im Vakuum erhält man 17 g der Titelverbindung XXI-H (E-Isomeres). Gelbes amorphes Pulver. Schmelzpunkt 150 - 155 °C (Zersetzung). Geschätzte Reinheit mittels NMR 80 %. KBr IR: v cm*1 1775,1725,1690,1635. max ch2ci2 1 % UV: λ nm (E ) 258 (335), 298 (255). max 1 cm DMSO-dg NMR: δ 3,4 - 3,8 (2H, br.); 5,35 (2H, br.); 5,41 (1H, d, J = 4 Hz); 5,73 (1H, d, J = 4 Hz); 6,93 ppm (1H, s); 6,97 (1H, d, J = 16 Hz); 73 - 73 (15H, br. s); 8,40 (2H, d, J = 6,5 Hz); 9,15 (2H, d, J = 6,5 Hz). gflSPfrl 5 7-Amino-3-r3-f4-carbamovl-l-pvridinioVl-propen-l-vll-3-cephem-4-carboxvlat(XXII-ir> (Έ-Isomeres)

Zu einer Suspension des quatemisierten Cephems XXI-H (17 g) in 85%iger Ameisensäure (25 ml) tropft man konzentrierte Salzsäure (5 ml). Die Mischung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und mit einer geringen Menge Kohle behandelt Man filtriert und wäscht mit 85%iger Ameisensäure (5 ml). Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und unter Rühren in Aceton (10 gegossen. Abfiltrieren des gebildeten Niederschlags liefert 9,52 g des gelben Rohprodukts. Zu einer Suspension des Rohprodukts (9,5 g) in Wasser (50 ml) gibt man eine geringe Menge Kohle und filtriert. Das Filtrat tropft man unter Rühren zu Isopropylalkohol (700 ml). Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit einer geringen Menge Methanol (30 ml) gewaschen und getrocknet, wobei man 738 g der Titelverbindung XXII-H (E-Isomeres) als Hydrochlorid erhält. Schwach-gelbes Pulver. Geschätzte Reinheit mittels UV 85 %.

Schmelzpunkt: 173 - 188 °C (Zersetzung). -14-

Claims (2)

1. AT394 195 B KBr IR: v cm*11795,1680,1620,1575,1540. max Phosphatpuffer (pH 7) 1 % UV: λ nm (E )294(457). max 1 cm d2o+dci NMR: δ 3,82 (2H, s); 5,17 (1H, d,J = 5Hz); 5,33 (2H, d, J = 7 Hz); 5,43 (1H, d, J = 5 Hz); ppm 6,37 (1H, d-t, J = 16 und 7 Hz); 7,23 (1H, d, J -16 Hz); 8,34 (2H, d, J=7 Hz); 9,00 (2H, d, J = 7 Hz). Beispiel 6 DiDhenvlmethvl-7-benzvUdenamino-3-rro-3-(4-carbamovlDvridinioM-propenvH-3-cephem-4-carboxvlat fXXI-H Jodidl (E-Isomeresl Zu einer gekühlte Lösung des 3-Chloropropenylcephems (XVII, Z-Isomeres, 42,8 g, 90 mMol) in trockenem DMF (80 ml) gibt man auf einmal KJ (20 g, 120 mMol). Man rührt die Mischung bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird mittels des UV-Absorptionsverhältnisses [E1 j cm (255 ηπΟ/Ε1 cm (320 nm)] verfolgt. Wenn das Verhältnis kleiner als 1,10 wird (nach 45 min), wird die Mischung mit 800 ml Methylenchlond verdünnt, zweimal mit Aktivkohle (4 g) behandelt und filtriert. Den Filterkuchen wäscht man mit 100 ml CH2CI2. Man vereinigt das Filtrat und die Waschwässer und gibt Isonikotinamid (14,64 g) zu und engt die Mischung unter vermindertem Druck ein. Man bewahrt das Konzentrat 1,5 h bei Raumtemperatur auf und wäscht mit einer Mischung aus Toluol und n-Heptan (1:1,600 ml). Der braune halbfeste Rückstand wird in CH2Cl2 (100 ml) gelöst Zu der Lösung tropft man unter heftigem Rühren Ethylacetat (31). Nach dem Trocknen über PjOj im Vakuum erhält man 57,37 g (88 %) der quatemisierten Titelverbindung XXI-H als Jodid. Gelbes amorphes Pulver. Schmelzpunkt: 150 - 155 °C (Zersetzung). PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung der Formel

   ,ΧΧΙΙ dadurch gekennzeichnet, daß man A) die Verbindung der Formel:

   Π -15- AT 394 195 B mit der Verbindung der Formel:

   zu der Verbindung der Formel:

   XIII umsetzt, B) anschließend die so erhaltene Verbindung ΧΠΙ mltNatriumjodid oder Kaliumjodid zu der Verbindung der Formel:

   XIV umsetzt, Q anschließend dieso erhaltene Verbindung XIV oder die gemäß Stufe A) erhaltene Verbindung mit Triphenylphosphin zu der Verbindung der Formel:

   C00CB(Ph)j umsetzt, -16- XV AT 394195 B D) die so erhaltene Verbindung XV mit einer Base, wie z. B. Natronlauge oder Natriumcarbonat, zu der Verbindung der Formel:

   XVI umsetzt, E) die so erhaltene Verbindung XVI mit CICI^CHO zu der Vertrindung der Formel:

   umsetzt, F) anschließend die so erhaltene Verbindung XVII mit Nattiumjodid oder Kaliumjodid zu der Verbindung der Formel:

   XIX umsetzt, G) die so erhaltene Verbindung XIX mit Isonicotinamid der Formel

   zu der Verbindung -17-
2. 2 AT 394 195 B

   umsetzt, und H) die erhaltene Verbindung XXI mit Girard Reagens T oder HCl zur Verbindung XXII umsetzt. -18-