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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen antibiotischen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R eine Thienyl- oder Furylgruppe bedeutet, Ra und Rb, die gleich oder verschieden
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bilden und weiters m und n je für 0 oder 1 stehen, derart, dass die Summe von m und n gleich 0 oder 1 ist, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als syn-Isomeres oder als Gemische von syn-und anti-Isomeren mit einem Gehalt von wenigstens 90% des syn-Isomeren vorliegen, und von nichttoxischen Derivaten davon, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, Ra, Rb, m und n die vorher angeführte Bedeutung haben und jedes R'unabhängig Wasserstoff oder eine carboxylblockierende Gruppe ist, mit einem Carbamoylierungsmittel, z.
B. mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel Re NCO, worin Re eine leicht entfernbare Gruppe ist, umsetzt, um in 3-Stellung eine Carbamoyloxymethylgruppe oder eine N-geschützte Carbamoyloxymethylgruppe zu bilden, wonach man carboxylblockierende oder N-schützende Gruppen entfernt und eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein nichttoxisches Derivat davon isoliert.
Ein bevorzugtes Merkmal des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man als Carbamoylierungsmittel Chlorsulfonylisocyanat einsetzt.
Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R die vorher angeführte Bedeutung hat, Re für Methyl, Äthyl, Propyl, Allyl oder Phenyl und R d für Wasserstoff, Carboxy oder eine wie für RC definierte Gruppe stehen oder worin Re und Rd zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, eine Cyclobutyliden-, Cyclopentyliden-oder Cyclohexylidengruppe bilden, sowie von nichttoxischen Derivaten davon so vorgegangen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, Rc und Rd sowie Rl die vorher angeführte Bedeutung haben, mit dem Carbamoylierungsmittel umsetzt.
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Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II') ein, worin R eine Fur-2-ylgruppe bedeutet und R C und Rd zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, eine Cyclobutylidengruppe darstellen.
Eine andere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R die vorher angeführte Bedeutung hat und p für 1 oder 2 steht, sowie von nichttoxischen Derivaten davon, besteht darin, dass man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel
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worin R, p und R die vorher angeführte Bedeutung haben, mit dem Carbamoylierungsmittel umsetzt.
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Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen weisen eine Breitspektrum-antibiotische Aktivität auf, die sich durch eine besonders hohe Aktivität gegen gramnegative Mikroorganismen einschliesslich denjenigen, die ss-Lactamasen bilden, auszeichnet. Die Verbindungen, die synIsomeren sind oder als Mischungen von syn-und anti-Isomeren vorliegen, die mindestens 90% des syn-Isomeren enthalten, weisen eine besonders hohe Aktivität in vitro gegen Stämme von Escherichia coli-, Haemophilus influenzae-und Proteus-Organismen bzw. -Spezies auf. Verbindungen, worin mindestens eines von Ra und Rb nicht Wasserstoff ist, weisen auch eine ungewöhnlich hohe Aktivität gegen Pseudomonas-Organismen auf.
Wichtige Verbindungen der vorstehenden
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Die Erfindung betrifft Verbesserungen auf dem Gebiet der Cephalosporin-Verbindungen und betrifft insbesondere eine neue Klasse von Cephalosporin-Verbindungen, die wertvolle antibiotische Eigenschaften aufweisen.
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Amer. Chem. Soc., [1962], 84, 3400,Cepham-Grundstruktur mit einer Doppelbindung.
Cephalosporin-Antibiotika werden in weitem Umfang zur Behandlung von Erkrankungen verwendet, die durch pathogene Bakterien bei Menschen und Tieren verursacht werden, beispielsweise bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch Bakterien verursacht werden, die gegen andere Antibiotika, wie Penicillin-Verbindungen, resistent sind, sowie bei der Behandlung von Patienten, die gegen Penicillin empfindlich sind. Bei vielen Anwendungen ist es erwünscht, ein CephalosporinAntibiotikum zu verwenden, das eine Aktivität sowohl gegen grampositive als auch gramnegative Mikroorganismen aufweist, und es wurde viel Forschungsarbeit für die Entwicklung von verschiedenen Arten von Breitspektrum-Cephalosporin-Antibiotika geleistet.
Zur Zeit besteht ein wesentliches Interesse an der Entwicklung von Breitspektrum-Cephalosporin-Antibiotika, die eine hohe Aktivität gegen gramnegative Organismen besitzen. Die bestehenden, im Handel erhältlichen 6-Lactam-Antibiotika neigen dazu, eine relativ niedrige Aktivität gegen bestimmte gramnegative Organismen, wie Proteus-Organismen, aufzuweisen, die zunehmend Infektionsursache bei Menschen sind, und sind ferner im allgemeinen gegen PseudomonasOrganismen im wesentlichen inaktiv. Bestimmte Pseudomonas-Organismen sind gegenüber der Mehrzahl der bestehenden, im Handel erhältlichen antibiotischen Verbindungen resistent, und die praktische therapeutische Anwendung von Aminoglykosid-Antibiotika, wie Gentamicin, die eine Pseudomonas-Aktivität aufweisen, neigt auf Grund der hohen Toxizität dieser Verbindungen dazu, beschränkt oder kompliziert zu sein.
Es ist bekannt, dass die Cephalosporin-Antibiotika normalerweise beim Menschen eine niedrige Toxizität aufweisen, so dass die Entwicklung von Breitband-Cephalosporin-Antibiotika, die eine hohe Aktivität gegen gramnegative Organismen, wie Proteus- und Pseudomonas-Stämme, aufweisen, einem chemotherapeutischen Bedürfnis entspricht.
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als die syn-isomere Form, in bezug auf die Carboxamidogruppe, aufweisend definiert. In der Erfindung wird die syn-Konfiguration strukturmässig wie folgt bezeichnet :
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wobei diese Konfiguration auf der Grundlage der Arbeit von Ahmad und Spenser (Can. J. Chem.
[1961 ], 39,1340) zugeordnet wird. Wie vorstehend-erwähnt, können die Verbindungen als Mischungen der syn-und anti-Isomeren vorliegen, mit der Massgabe, dass solche Mischungen mindestens 90% des syn-Isomeren enthalten. Es ist jedoch bevorzugt, dass die Verbindungen syn-Isomeren sind, die im wesentlichen frei vom entsprechenden anti-Isomeren sind.
Als"nichttoxische Derivate"werden diejenigen Derivate bezeichnet, die in der verabreichten Dosierung physiologisch verträglich sind. Solche Derivate können beispielsweise Salze, biologisch verträgliche Ester, 1-Oxyde und Solvate (insbesondere Hydrate) umfassen. Solche Derivate, wie Salze und Ester, können durch Reaktion irgendeiner oder beider Carboxylgruppen, die in den Verbindungen der Formel (I) enthalten sind, gebildet werden.
Nichttoxische Salzderivate, die aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gebildet werden können, umfassen Salze von anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze (z. B. Natriumund Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z. Calciumsalze), Salze von organischen Basen (z. B. Procain-, Phenyläthylbenzylamin-, Dibenzyläthylendiamin-, Äthanolamin -, Diäthanolamin-, Triäthanolamin- und N-Methylglucosamin-Salze) und gegebenenfalls Säureadditionssalze, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Toluol-p-sulfonsäure und Methansulfonsäure.
Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, die mit beispielsweise einem Polystyrolharz oder quervernetztem Polystyrol-Divinylbenzol-Copolymer-Harz, das Amino- oder quaternäre Aminogruppen oder gegebenenfalls Sulfonsäuregruppen enthält, oder gegebenenfalls mit einem Harz, das Carboxylgruppen enthält, z. B. einem Polyacrylsäureharz, gebildet werden.
Die Verwendung von hochlöslichen Salzen der Verbindungen der Formel (I) mit Basen (z. B.
Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz) ist im allgemeinen bei der therapeutischen Anwendung von Vorteil, da solche Salze sich bei der Verabreichung schnell im Körper verteilen. Wenn jedoch unlösliche Salze von Verbindungen der Formel (I) für besondere Anwendungen erwünscht sind, z. B. zur Verwendung in Depot-Präparaten, können solche Salze in üblicher Weise z. B. mit geeigneten organischen Aminen, gebildet werden.
Biologisch verträgliche, metabolisch labile Esterderivate, die aus den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können, umfassen z. B. Acyloxymethylester, z. B. niedrig Alkanoyloxymethylester, wie Acetoxymethyl- oder Pivaloyloxymethyl-ester.
Wenn der Rest R in den vorstehenden Formeln einen Furylrest darstellt, so kann dieser ein Fur-2-yl- oder Fur-3-yl-Rest sein, und wenn R einen Thienylrest darstellt, so kann dieser ein Thienyl oder Thien-3-yl-Rest sein.
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Wenn Ra und Rb in den vorstehenden Formeln unterschiedlich sind, kann das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Asymmetriezentrum umfassen. Somit können erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen, worin Ra und Rb verschieden sind, diastereoisomer sein. Die Erfindung umfasst die einzelnen Diastereoisomeren solcher Verbindungen als auch deren Mischungen.
Der Ausdruck "niedrig", wie er hier zur Bezeichnung von aliphatischen Gruppen verwendet wird, bedeutet, wenn nicht anders angegeben, dass der Rest bis zu 6 Kohlenstoffatomen enthalten kann. Der Ausdruck "niedrig" zur Bezeichnung von cycloaliphatischen Resten bedeutet, dass der Rest 3 bis 7 (z. B. 5 bis 7) Kohlenstoffatome enthalten kann.
Besonders bevorzugte Verbindungen der vorstehenden Art auf Grund ihrer besonders hohen Aktivität gegen Proteus- und Pseudomonas-Organismen umfassen die folgenden : (6R, 7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7- [2- (2-carboxyprop-2-yloxyimino)-2- (fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3- - em-4-carbonsäure (syn Isomeres),
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Diese Verbindungen besitzen eine Breitband-antibiotische Aktivität (einschliesslich einer sehr hohen Aktivität gegenüber Stämmen von Haemophilus influenzae- und Proteus-Organismen) und eine hohe ss-Lactamase-Stabilität und zeichnen sich ferner durch eine besonders hohe Aktivität in vitro gegen Pseudomonas-Organismen, wie Stämmen von Pseudomonas aeruginosa, aus.
Besonders bevorzugte Verbindungen der vorstehenden Art auf Grund ihrer besonders hohen Aktivität gegen Escherichia coli und Proteus-Organismen umfassen die folgenden : (6R, 7R) -3-Carbamoyloxymethyl-7- [2-carboxymethoxyimino-2- (fur-2-yJ) -acetamido] -ceph-3-em-4 -car- bonsäure (syn-Isomeres) sowie deren nichttoxische Derivate, z. B. Alkalimetallsalze, wie die Natrium- oder Kaliumsalze.
Diese Verbindungen besitzen eine Breitband-antibiotische Aktivität, gepaart mit einer hohen ss-Lactamase-Stabilität. Ein charakteristisches Merkmal der Verbindungen ist ihre hohe Aktivität gegen Stämme von Haemophilus influenzae, gepaart mit ihrer besonders hohen Aktivität gegen Stämme von Escherichia coli und Proteus-Organismen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können nach jedem geeigneten Verfahren, z. B. nach Techniken analog den in der BE-PS Nr. 783449 beschriebenen, hergestellt werden.
Nichttoxische Derivate der Verbindungen (I) können auf jede übliche Weise gebildet werden, z. B. gemäss den bekannten Verfahren. So können z. B. Salze von Basen durch Reaktion der Cephalosporinsäure mit Natrium-2-äthylhexanoat oder Kalium-2-äthylhexanoat hergestellt werden. Biologisch verträgliche Esterderivate können unter Verwendung üblicher Veresterungsmittel erhalten werden.
1-Oxyde können durch Behandlung der entsprechenden Cephalosporinsulfide mit einem geeigneten Oxydationsmittel, z. B. mit einer Persäure, wie Metaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, oder mit tert. Butyl-hypochlorit gebildet werden, wobei dieses letztere Reagens üblicherweise in Gegenwart einer schwachen Base, wie Pyridin, verwendet wird.
Beim Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin Ra oder RbCarboxy
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B.R'9 definiert wurde, zu schützen.
Die Carbamoylierung von 3-Hydroxymethyl-Verbindungen kann nach üblichen Methoden erfolgen. So kann z. B. ein 3-Hydroxymethylcephalosporin mit einem Isocyanat der Formel Re. NCO (worin Re einen labilen Substituenten-Rest oder eine Alkylgruppe darstellt) umgesetzt werden, um eine Verbindung zu erhalten, die in 3-Stellung einen Substituenten der Formel-CHO-CONHRe
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Behandlung abgespalten werden, umfassen Chlorsulfonyl und Bromsulfonyl ; halogenierte niedrigAlkanoylgruppen, wie Dichloracetyl und Trichloracetyl ; und halogenierte niedrig-Alkoxycarbonylgruppen, wie 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonyl. Diese labilen Gruppen Re. können im allgemeinen durch säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse (z.
B. durch basenkatalysierte Hydrolyse unter Verwendung von Natriumbicarbonat) abgespalten werden.
Ein anderes brauchbares Carbamoylierungsmittel für die Carbamoylierung von 3-Hydroxymethylcephalosporinen ist Cyansäure, die vorteilhafterweise in situ aus z. B. einem Alkalimetallcyanat, wie Natriumcyanat, erzeugt wird, wobei die Reaktion durch die Anwesenheit einer Säure, z. B. einer starken organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, erleichtert wird. Cyansäure entspricht wirksam einer Verbindung der Formel Re. NCO, worin Re Wasserstoff ist. und überführt daher 3-Hydroxymethylcephalosporin-Verbindungen in ihre 3-Carbamoyloxymethyl-Analoga.
3-Hydroxymethylcephalosporine, die bei den vorstehenden Carbamoylierungsreaktionen eingesetzt werden können, können z. B. nach den in der GB-PS Nr. l, 121, 308 und den BE-PS Nr. 783449 und Nr. 841937 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Wenn eine Verbindung der Formel (I) als Mischung der Isomeren erhalten wird, kann das syn-Isomere z. B. durch übliche Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, erhalten werden. Die syn-und anti-Isomeren können durch geeignete Techniken, z. B. durch ihre Ultraviolettspektren, durch Dünnschicht- oder Papierchromatographie oder durch deren NMR-Spektren, voneinander unterschieden werden. So zeigt z. B. das NMR-Spektrum von DMSO-d-Lösungen der syn-Verbindungen der Formel (I) das Dublett für das Amid-NH bei einem niedrigeren Feld als ähnliche Lösungen der entsprechenden anti-Isomeren. Diese Faktoren können zur Überwachung bzw. Kontrolle von Reaktionen benutzt werden.
Derivate von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, worin der Carboxy-Substituent der 7ss-Acylamido-Seitenkette durch eine carboxylblockierende Gruppe, wie tert. Butyl- oder Diphenylmethyl, substituiert ist, sind ebenfalls neu. Diese sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von antibiotischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wertvoll. Sie können selbst antibiotische Aktivität aufweisen, obwohl diese im allgemeinen, verglichen mit den entsprechenden Verbindungen (I), relativ niedrig ist.
Carboxylblockierende Gruppen, die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder bei der Herstellung von notwendigen Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind wünschenswerterweise solche Gruppen, die leicht in einer geeigneten Stufe der Reaktionssequenz, vorteilhafterweise als letzte Stufe, abgespalten werden können. Es kann jedoch in manchen Fällen vorteilhaft sein, biologisch annehmbare, metabolisch labile carboxylblockierende Gruppen, wie Acyloxymethylgruppen (z. B. Pivaloyloxymethyl), zu verwenden und diese im Endprodukt beizubehalten, um ein biologisch annehmbares Esterderivat einer Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
Geeignete carboxylblockierende Gruppen sind dem Fachmann geläufig, wobei eine Aufzählung von repräsentativen blockierten Carboxylgruppen in der BE-PS Nr. 783449 enthalten ist. Bevorzugte blockierte bzw. geschützte Carboxylgruppen umfassen Aryl-niedrig-alkoxycarbonyl-Gruppen, wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl ; niedrigAlkoxycarbonyl-Gruppen, wie tert. Butoxycarbonyl ; und niedrig-HalogenalkoxycarbonyJ-Gruppen, wie 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonyl. Die carboxylblockierende bzw. schützende Gruppe kann anschliessend nach jedem geeigneten, in der Literatur beschriebenen Verfahren entfernt werden, so z. B. durch säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse oder durch enzymatisch katalysierte Hydrolysen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen, z. B. Verbindungen der Formel (I) und deren nichttoxische Derivate, können zur Verabreichung in jeder zweckmässigen Weise formuliert werden, die analog mit andern Antibiotika verläuft, z. B. in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäss erhältliche antibiotische Verbindung, angepasst zur Verwendung in der Human- oder Veterinär-Medizin, enthalten. Solche Zusammensetzungen können zur Anwendung in üblicher Weise mit Hilfe von jeglichen notwendigen pharmazeutischen Trägern oder Excipienten hergestellt werden.
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Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können zur Injektion formuliert werden und können in Dosiseinheitsform in Ampullen oder in Multidosierungsbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel hergestellt werden. Die Zusammensetzungen können in Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Vehikeln vorliegen und können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisiermittel und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Form eines Pulvers zum Wiederanmachen mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Anwendung vorliegen.
Die antibiotischen Verbindungen können auch in einer geeigneten Form zur Absorption durch den gastrointestinalen Trakt vorliegen. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Dosiseinheitsform vorliegen und übliche Excipienten, wie Bindemittel, z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon ; Füllstoffe, wie Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin ; Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxyd ; Desintegrierungsmittel, wie Kartoffelstärke ; oder annehmbare Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach den bekannten Verfahren überzogen werden. Orale flüssige Präparate können in Form von z.
B. wässerigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder auch als trockenes Produkt zum Wiederanmachen mit Wasser oder einem andern geeigneten Vehikel vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Präparate können übliche Additive enthalten, wie z. B. Suspendiermittel, z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glukose/Zucker-Sirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte geniessbare Fette ; Emulgiermittel, wie z. B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum ; nichtwässerige Vehikel, die geniessbare Öle umfassen können, z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Äthylalkohol, und Konservierungsmittel, wie z. B. Methyl-oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure.
Die antibiotischen Verbindungen können auch als Suppositorien formuliert werden, die z. B. übliche Suppositoriengrundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
In der Veterinärmedizin können die Zusammensetzungen z. B. als intramammare Präparate entweder in lang wirksamen oder schnell freisetzenden Grundlagen formuliert werden.
Im allgemeinen können die Zusammensetzungen von 0, 1% aufwärts, z. B. 0, 1 bis 99%, vorzugsweise von 10 bis 60%, des aktiven Materials, je nach der Verabreichungsmethode, enthalten.
Umfassen die Zusammensetzungen Dosiseinheiten, so enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg des aktiven Bestandteils. Die für die Behandlung des erwachsenen Menschen verwendete Dosierung liegt vorzugsweise im Bereich von 500 bis 5000 mg/Tag, je nach dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung, obwohl bei der Behandlung von Pseudomonas-Infektionen höhere tägliche Dosen notwendig sein können.
Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können in Kombination mit andern therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z. B. Penicilline, Tetracycline oder andere Cephalosporine, verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Alle Temperaturen sind in C angegeben. Die Struktur der Verbindungen wurde durch PMR-Spektroskopie und IR-Spektroskopie bestätigt.
Beispiel ::
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7R)-3-Hydroxymethyl-7- [2- (1-tert. butoxycarbonylcyclobut-l-oxyimino)-2- (fur-2-yl)-acet-Nr. 344888) (216, 3 g) wurde in Phosphatpuffer von PH = 7, 6 gelöst. Nach Entgasen der Lösung wurde eine Zellsuspension von Rhodosporidium Toruloides CBS 349 (hergestellt nach dem in der DE-OS 2550110 beschriebenen Verfahren) (100 g) zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 23 h lang gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde auf PH = 2, 5 in Gegenwart von Methylisobutylketon angesäuert. Nach dem Trennen und weiters Extrahieren mit Methylisobutylketon wurden die vereinigten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet.
Der Zusatz einer
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organischen Base zu dieser Lösung ergab das Salz der Titelsäure (Äquivalent zu 173 g der Säure).
T (DMSO-de) Werte umfassen 5, 72, 5, 94 (2d, 12Hz,-CH OH) 8, 58 (s, C (CH,),).
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7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7- [2- (1-carboxycyclobut-l-oxy-imino)-2- (fur-2-yD-acetamido]-carbonylcyclobut-1-oxyimino)-2- (fur-2-yl)-acetamido] -ceph-3-em-4-carbonsäure (syn Isomeres) (25, 4 g als Salz mit einer organischen Base) wurde in Anteilen während 20 min einem gerührten Gemisch von Methylisobutylketon (290 ml) und Chlorsulfonylisocyanat
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15 min lang unter Erwärmen auf 200 fortgesetzt.
Die Schichten wurden getrennt und die organische Schichte wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Zusatz einer organischen Base zu dieser Lösung ergab das Salz der (6R, 7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(1-tert. butoxycarbonyl-cyclobut-1-oxyimino)- -2-(fur-2-yl)-acetamido] -ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) (Äquivalent zu 26, 4 g der Säure).
T (DM SO dJ Werte umfassen 3,44 (s, -CONH2); 5,06, 5,27 (2d J 13 Hz, -CH2O); 8,55 (s, C(CH3)3).
Die Verbindung kann von Schutzgruppen befreit werden, ähnlich wie im Beispiel 25 der AT-PS
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einer gerührten Lösung von Chlorsulfonylisocyanat (2, 61 ml) in Äthylacetat (45 ml) bei einer Anfangstemperatur von -250 zugesetzt. Nach 45 min bei -150 wurde Wasser von 0 (15 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugesetzt und die zwei Phasen wurden bei PH= 7, 5 getrennt. Der Äthylacetatextrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und die vereinigten wässerigen Extrakte wurden unter Äthylacetat auf PH= 2 angesäuert.
Die Äthylacetatphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wurde in Methylisobutylketon (75 ml) gelöst und eine organische Base wurde zugegeben. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen und getrocknet und ergab ein Salz der (6R, 7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7- [ 2-tert.butoxycarbonyl-methoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]- - ceph-3-em-4-carbonsäure (syn- Isomeres) (Äquivalent zu 5, 96 g der Säure).
# Werte (d6-DMSO) umfassen 3, 48 (s, NHz) und 5, 06 und 5, 29 (2d, J13 Hz, CHz-0-). Die Verbindung kann von Schutzgruppen befreit werden, ähnlich wie im Beispiel 28 der AT-PS Nr. 344888 beschrieben, um die Titelverbindung zu erhalten.
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.