DE2855418A1

DE2855418A1 - Cephalosporin-analoge, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes arzneimittel

Info

Publication number: DE2855418A1
Application number: DE19782855418
Authority: DE
Inventors: Matsuhiko Aratani; Daijiro Hagiwara; Masashi Hashimoto; Keiji Hemmi; Hidekazu Takeno
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-12-23
Filing date: 1978-12-21
Publication date: 1979-07-05
Also published as: CA1110624A; NL7812524A; ES476273A1; AU528930B2; IT7831061A0; AU4296078A; HU182959B; ES481969A1; JPS54106491A; CH648035A5; AT365192B; SE7813268L; US4234724A; IT1102408B; US4350694A; DK581478A; FR2434168A1; ATA925978A; FR2434168B1

Description

51 722-Dr.T

Anmelder; Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. No. 3,4 -Chome, Doshomachi, Higashi-ku Osaka, Japan

Cephalosporin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neu« Cephalosporin-Analoge und Salze, insbesondere pharmazeutisch vertrSgliche Salze davon; sie betrifft speziell neue Cephalosporin-Analoge und Salze, insbesondere pharmazeutisch -verträgliche Salze davon, die antimikrobielle Aktivitäten {Wirksamkeiten) aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ein sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel sowie ihre therapeutische Verwendung fur die Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren.

Ein Gegenstand der Erfindung sind neue Cephalosporin-Analoge und Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die gegenüber einer Reihe von pathogenen Mikroorganismen hochaktiv sind.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung dieser neuen Cephalosporin-Analogen und ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze₀

809827/0880

-X-

Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein pharmazeutisches Mittel, das die Cephalosprin-Analogen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze als Wirkstoff {aktiven Bestandteil) enthält.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Cephalosporin-Analogen für die Behandlung von Infektionserkrankungen, die durch pathogene Bakterien bei Menschen und Tieren hervorgerufen werden·

Die nach den weiter unten erläuterten erfindungsgemäßen Verfahren 1 bis 6 hergestellten erfindungsgemäßen Cephalosporin-Analogen können durch die allgemeine Formel dargestellt werden:

(Ό

worin bedeuten*

R Amino oder substituiertes Amino, R Carboxy oder geschlitztes Carboxy und Y Wasserstoff oder niederes Alkoxy.

Die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Analogen, die nach den weiter unten erläuterten Verfahren 4 bis 6 hergestellt worden sind und die unter die oben angegebene Formel der erfindungsgemäßen Verbindungen (i) fallen, sind neu und sie können durch die allgemeine Formel dargestellt werden:

609827/0

4$ -

warin bedeuten:

R Acyl, ausgewählt aus der Gruppe

Ar(niedrig)alkanoyl, das eine Sulfogruppe aufweisen kann, Aryloxy(niedrig)alkanoyl, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,

niederes Alkanoyl, substituiert durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,

niederes Alkanoyl, substituiert durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, und

3 3

eine Gruppe der Formel R -A-CO-, worin R Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, und A Carbonyl, Hydroxyimino-(niedrig)alkylen, niederes Alkoxyimino(niedrig)alkylen, niederes Alkenyloxyimino(niedrig)alkylen, niederes Alkinyloxyimino(niedrig)alkylen, Cyclo(niedrig)alkoxyimino(niedrig)-alkylen oder Ar(niedrig)alkoxyimino(niedrig)alkylen darstellen,

R Carboxy oder geschlitztes Carboxy und

Y Wasserstoff oder niederes Alkoxy.

Bezüglich der erfindungsgemäßen Verbindungen (i) und (la) und der verwandten Verbindungen (z.B. der Übrigen erfindungsgemäßen Verbindungen, der Ausgangsverbindung und dgl·) sei darauf hingewiesen, daß diese aufgrund des (der) asymmetrischen Kohlenstoffatoms

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(Kohlenstoffatome) und/oder der Doppelbindung(en) in dem Molekül auch in Form eines oder mehrerer stereoisomeren Paare, wie z.B. in Form der optischen und/oder geometrischen Isomeren, vorliegen können, wobei diese Isomeren ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen. Die Einzelheiten bezüglich dieser Isomeren werden weiter unten näher erläutert.

Bezüglich der erfindungsgemäßen Verbindungen sei bemerkt, daß sie beispielsweise zwei Isomeren in der 6-Stellung des Ringes aufweisen, von denen das eine eine sogenannte Oxadethiacephalosporin-Verbindung darstellt, deren chemische Grundstruktur durch die nachfolgend angegebene Formel wiedergegeben wird, der die Bezeichnung "l-Oxadethia-3-cephem" gegeben wird wie folgt:

Jl

7 ι—V* ^j² "l-oxadethia-S-8 <^-~ , ³ cephem"

(Fußnote: in der obigen Formel bezeichnet der Keil "-*" die

ß-Konfiguration und die gestrichelte Linie " " bedeutet die

α-Kon fi gu ra ti on).

Bei der nachfolgenden Erläuterung der vorliegenden Erfindung ist unter der Bezeichnung "l-Oxadethia-3-cephem" daher stets die chemische Struktur der oben angegebenen Formel zu verstehen.

Die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Analogen (i) und (la) können unter Anwendung der folgenden Verfahren hergestellt werden:

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Verfahren 1

R^J

Cyclisierung y

(I D ti)

oder sein realcti ons fähiges Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon oder ein Salz davon

Verfahren 2

CH₂CH₂OH · Oxidation _R3

oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Hydroxymethylgruppe oder ein Salz davon CD oder ein Salz davon

Verfahren 3

R^la-HN-

Deacylierung

"²TO

ο T

(Ia) oder ein Salz davon R'

(Ib) oder ein Salz davon

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ZZ

-it-

Verfahren 4

HnN 1 [ I

"C Λ Acylierung _v R

oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon

oder ein Salz davon

Verfahren 5

R^la-HN

0>

■ -■■· . (Ic)
oder ein Salz davon

jEliminierung der Carboxyschutzgruppe

COOH

oder ein Salz davon

Verfahren 6

R.^lb-HN-

R²

oder ein Salz davon

R^lc-HN

Eliminierung der Amirioschutzgruppe

(If)

oder ein Salz davon

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worin R , R , R und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

R niederes Alkanoyl, substituiert durch eine ungesättigte 3-bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die eine geschützte Aminogruppe

3*

aufweisen kann, oder eine Gruppe der Formel R -A-CO-, worin

3^f

A die oben angegebenen Bedeutungen hat und R eine heterocyclische Gruppe mit einer geschützten Aminogruppe darstellt,

R niederes Alkanoyl, substituiert durch eine ungesättigte 3-bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die eine Aminogruppe aufweisen

3" kann, oder eine Gruppe der Formel R -A-CO-, worin A die oben

3" angegebenen Bedeutungen hat und R eine heterocyclische Gruppe mit einer Aminogruppe darstellt,

R geschütztes Carboxy und

R Wasserstoff und R eine Gruppe der Formel ~P(OR )„, worin 4 ^A

R niederes Alkyl darstellt, oder

worin R und R miteinander verbunden sind unter Bildung einer Gruppe der Formel =P(R )„_r worin R niederes Alkyl, Aryl oder Oi(niedrig)alkylamino darstellt·

Die Ausgangsverbindungen (il) und (ill) sind neu und sie können nach Verfahren hergestellt werden, die durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden können:

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(D .

HOCH₀-R' (V)

oder ein Derivat

an der Formylgruppe

davon . r^

(IV) . · (VI)

oder ein Salz davon oder ein Derivat an

der Formylgruppe oder ein Salz davon

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lc-

Einführung des(der)
Substituenten r-

Y 7a oxydative R¹J—^

(VII)

oder ein Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davor

'r

R (VIII)

oder ein Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon

^7a

CH₂R

(ix)

oder ein Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon

• I	2 .; .Halogenierung V	oder ein Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz! davon	Y R¹-! j-° ^ CH₂-R⁷³	Y *M-f°VR⁷* ο ι	■
^l(xi)	/		y	(Xu)
	- ·	(hu)	oder ein Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon
	oder ein Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon	r

909827/Ö86Ö

(2) γ

CB₂-R ^Z

J-_N

. (XIIIa) oder ein Salz davon

Entfernung der
Schutzgruppe

R²

(III) oder ein Salz davon

Oxidation

CH CHO
^3a

(II) oder ein Salz davon

1 Q

worin R, R, R tungen haben,

und Y jeweils die oben angegebenen Bedeu-

R niederes Alkyl,

R Hydroxymethyl, geschütztes Hydroxymethyl oder Formyl,

R geschütztes Hydroxymethyl oder Formyl,

R geschütztes Hydroxymethyl und

X Halogen bedeuten«

Die Ausgangsverbindung (IV) kann beispielsweise auf ähnliche Weise wie im "Canadian Journal of Chemistry", Band 50, S. 2894-2905 (1972), beschrieben hergestellt werden.

Geeignete Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze, der erfindungsgemäßen Cephalosporin-Analogen (i) sind konventionelle Salze, insbesondere nicht-toxische Salze, und dazu gehören beispielsweise ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z.B. ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) und ein Erdalaklimetall- salz (z.B. ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.), ein Ammoniumsalz,

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ein Salz eines organischen Amins (z.B. ein Trimethylamin-, Triäthylamin-, Pyridin-, Picolin-, Di cyclohexylamine Ν,Ν¹-Dibenzyläthylendiaminsalz und dgl·)-, ein Salz einer organischen Säure (z.B. ein Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.),, ein Salz einer anorganischen Säure (z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.) oder ein Salz mit einer Aminosäure (z.B. mit Arginin, Asparaginsäure, Lysin, Glutaminsäure und dgl.) und dgl.

Nachstehend werden geeignete Beispiele und Erläuterungen für die verschiedenen Definitionen, die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung der Erfindung angegeben sind, näher erläutert.

Unter dem Ausdruck "nieder" bzw. "niedrig" ist ein Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen und unter "höher" ist ein Rest mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wenn nichts anderes angegeben ist.

Substituiertes Amino kann umfassen eine Aminogruppe, die substituiert ist durch einen oder mehrere geeignete Substituenten, wie sie Üblicherweise in der Cephalosporin- und Penicillin-Chemie als Substituenten für die Aminogruppe in ihrer 7- oder 6-Stellung verwendet werden.

Ein geeignetes "substituiertes Amino" kann umfassen Acylamino, Hydrazino und eine Aminogruppe, die substituiert ist durch andere Gruppen als die Acylgruppen, wie z.B. Ar(niedrig)alkyl (wie Benzyl, Phenäthyl, Trityl und dgl.), Ar(niedrig)alkyliden (wie Benzyliden, 3,5-Di-(tert.-butyl)-4-hydroxybenzyliden) oder

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2)

Ein geeigntes "geschütztes Carboxy" kann umfassen verestertes Carboxy, worin der Ester beispielsweise sein kann ein niederer Alkylester (wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, t-Pentyl-, Hexyl-, 1-Cyclopropyläthylester und dgl.);

ein niederer Alkenylester (wie Vinyl-, Allylester und dgl.); ein niederer Alkinylester (wie Äthinyl-, Propinylester und dgl.); ein Mono(oder Di- oder Tri)halogen(niedrig)alkylester (wie 2-Jodäthyl-, 2,2,2-Trichloräthylester und dgl.); ein niederer Alkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valeryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Hexanoyloxymethyl-, 2-Acetoxyäthyl-, 2-Pröpionyloxyäthylester und dgl.);

ein niederer Alkansulfonyl(niedrig)alkylester (wie 2-Mesyläthylester und dgl·);

ein Ar(niedrig)alkylester, wie z.B. Phenyl(niedrig)alkylester_/ der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phenäthyl-, Diphenylmethyl-, Bis(methoxyphenyl)methyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester und dgl·); ein Arylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie ein Phenyl-, ToIy1-, tert.-Butylphenyl-, XyIy1-, Mesityl-, Cumenylester und dgl.) und dgl.

Ein geeignetes "niederes Alkoxy" kann ein solches umfassen, das verzweigt sein kann, wie z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder dgl.

Ein geeignetes "niederes Alkyl" kann ein solches umfassen, das

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verzweigt sein kann, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl.

Ein geeignetes "Aryl" kann umfassen Phenyl, Tolyl, XyIyI, Mesityl, Cumenyl, Naphthyl und dgl.

Ein geeignetes "Oi(niedrig)alkylamino" kann umfassen Bimethylamino, Diäthylamino, Dipropylamino, Methyläthylamino und dgl.

Ein geeigneter "geschützter Hydroxy"-Rest in dem Ausdruck "geschütztes Hydroxymethyl" kann umfassen eine Acyloxy- und Hydroxygruppe, die substituiert ist durch eine andere konventionelle Schutzgruppe als die Acylgruppe, wie z.B. Ar(niedrig)alkyl, wie oben erwähnt, oder dgl.

Ein geeignetes "Halogen" kann umfassen Chlor, Brom, Fluor und Jod.

Ein geeigneter "Acylrest" in den Ausdrucken "Acylamino" und "Acyloxy" wie oben angegeben, kann umfassen Carbamoyl, eine aliphatische Acylgruppe und eine Acylgruppe, die einen aromatischen Ring enthält, die als aromatisches Acyl bezeichnet wird, oder die einen heterocyclischen Ring enthält, die als heterocyclisches Acyl bezeichnet wird.

Nachfolgend sind einige geeignete Beispiele für Acyl angegeben:

Aliphatisches Acyl, wie niederes oder höheres Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Succinyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Stearoyl und dgl.);

niederes oder höheres Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxy-

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J«

-X-

carbonyl, t-Butoxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Heptyloxycarbonyl und dgl.);

niederes oder höheres Alkansulfonyl (z.B. Methansulfonyl, Äthansulfonyl und dgl.) oder dgl.;

aromatisches Acyl, wie Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl und dgl.);

Ar(niedrig)alkanoyl (z.B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl und dgl.); Aryloxycarbonyl (z.B. Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl und dgl.);

Aryloxy(niedrig)alkanoyl (z.B. Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl und dgl.);

Arylglyoxyloyl (z.B. Phenylglyoxyloyl, Naphthylglyoxyloyl und dgl.); Arensulfonyl (z.B. Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl und dgl.) oder dgl.;

heterocyclisches Acyl, wie heterocyclisches Carbonyl (z.B. Thenoyl,

Furoyl, Nico-fcnoyl und dgl.);

heterocyclisches(niedrig)alkanoyl (z.B. Thienylacetyl, Thiazolyl acetyl. TetrazoIylacetyl und dgl.);

heterocyclisches Glyoxyloyl (z.B. Thiazolylglyoxyloyl, Thienyl glyoxyloyl und dgl.) oder dgl.,

wobei ein geeigneter heterocyclischer Rest in den oben erwähnten

Ausdrucken "heterocyclisches Carbonyl", "heterocyclisches(Niedrig)-

alkanoyl" und "heterocyclisches Glyoxyloyl"

insbesondere sein kann eine gesättigte oder ungesättigte monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, wie z.B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom und dgl·, enthält.

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-JKS-

Besonders bevorzugte heterocyclische Gruppen sind beispielsweise

folgende:

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie z.B.Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Dihydropyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (wie 4H-1,2,4-Triazolyl, IH-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl und dgl.), Tetrazolyl (wie IH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl und dgl.) und dgl.;

eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie z.B.

Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl und dgl.;

eine ungesättigte.kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie z.B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl,

Benzimidzolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl

und dgl·;

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6- gliedrige) hetefomonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl,

Oxadiazolyl (wie 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5- Oxadiazolyl und dgl.) und dgl.;

eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z.B. Morpholinyl, Sydnonyl und dgl.; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z.B.

Benzoxazolyl, Benzoxydiazolyl und dgl.;

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6- gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen (wie z.B. Thiazolyl, Isothiazolyl,

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Thiadiazolyl (wie 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl und dgl.), Dihydrothiazinyl und dgl.;

eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z.B. Thiazolidinyl und dgl.;

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen, wie z.B. Thienyl, Dihydrodithiinyl, Dihydrodithiolyl und dgl.;

eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2-Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z.B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl.; eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom,,wie z.B. Furyl und dgl.;

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatomen, wie z.B. Dihydrooxathiinyl und dgl.; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen, wie z.B. Benzothienyl, Benzodithiinyl und dgl.;

eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatomen, wie z.B. Benzoxathiinyl und dgl. und dgl.

Bezüglich der oben genannten heterocyclischen Gruppen sei auf die folgenden Punkte hingewiesen: wenn es sich bei der heterocyclischen

Ö09B27/Ö86

Gruppe speziell um eine Thiazolylgruppe mit Amino oder geschütztem Amino als einem. Substituenten in ihrem Molekül handelt, umfaßt diese Thia — zolylgruppe tautomere Isomere, die durch das spezifische Verhalten des Thiazolringes verursacht werden. Wenn beispielsweisedie Amino- oder geschützte Aminothiazolylgruppe durch die Formel dargestellt wird

N .

(A)

(worin R Amino oder geschütztes Amino darstellt) und wenn die Gruppe der Formel (A) die Formel annimmt

(worin R Amino oder geschütztes Amino darstellt), kann diese Gruppe der Formel (A¹) alternativ auch durch ihre tautomere Formel dargestellt werden:

CA")

Ql

(worin R Imino oder geschütztes Imino darstellt).

Beide Gruppen der Formeln (A¹) und (A") liegen im Zustand des tautomeren Gleichgewichtes vor, das durch die folgende Gleichung dargestellt werden kann: _x , „„

8 8¹
(worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutung haben).

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Diese Tautomerie-Typen zwischen 2-Aminothiazol<-Verbindungen und 2-Iminothiazolin-Verbindungen, wie sie oben angegeben sind, sind an sich bekannt und es ist für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich, daß beide tautotneren Isomeren äquilibriert sind (im Gleichgewicht vorliegen) und im reziprok umwandelbaren Zustand vorliegen und daß es daher selbstverständlich ist, daß diese Isomeren in die gleiche Kategorie gehören wie die Verbindung selbst. Daher liegen auch beide tautomeren Formen eindeutig innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung. In der vorliegenden Beschreibung werden die erfindungsgemäßen Endverbindungen und die Ausgangsverbindungen, welche die Gruppe dieser tautomeren Isomeren umfassen, der Einfachheit halber nur durch Verwendung eines der dafür geeigneten Ausdrucke, d.h. durch 2-Amino (oder geschütztes Amino)-fhiazolyl und die Formel

■ ν

repräsentiert. ^K

Der oben genannte Acylrest kann 1 bis 10 gleiche oder voneinander verschiedene geeignete Substituenten aufweisen, wie z.B. niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl und dgl.); niederes Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy und dgl.); niederes Alkylthio (wie Methylthio, Xthylthio und dgl·); niederes Alkylamino (wie Methylamino und dgl.); Cyclo(niedrig)alkyl (wie Cyclopentyl, Cyclohexyl und dgl.); Cyclo(niedrig)alkenyl (wie Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl und dgl.); Halogen; Amino; geschütztes Amino; Hydroxy; geschütztes Hydroxy; Cyano; Nitro; Carboxy; geschütztes Carboxy; Sulfo; Sulfamoyl; Imino; Oxo;
Amino(niedrig)alkyl (wie Aminomethyl, Amiηoathy1 und dgl.);

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Carbamoyloxy; geschütztes Carbamoyloxy;

9 9 eine Gruppe der Formel =N-OR , worin R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl, 2-Butenyl und dgl.), niederes Alkinyl (wie A'thinyl, 2-Propinyl und dgl.), Cyclo(niedrig)-olkyl (wie Cyclopropyl, Cyclohexyl und dgl.) oder Ar(niedrig)-alkyl, wie Phenyl(niedrig)alkyl (z.B. Benzyl, Phenäthyl und dgl.) darstellt.

In diesem Zusammenhang sei bemerkt, daß dann, wenn der Acylrest

9 . 9 eine Gruppe der Formel =N-OR , worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, als Substituent(en) aufweist, durch die Anwesenheit der Doppelbindung geometrische Isomere (syn- und anti-Isomere) vorliegen. So steht beispielsweise das syn-Isomere für ein geometrisches Isomeres mit der Gruppe der Formel

-C-CO-

Il

N-O-

und das entsprechende anti-Isomere steht für das andere geometrische Isomere mit der Gruppe der Formel

-C-CO-

Il

-0-N

Geeignetes "Ar(niedrig)alkanoyl, das eine Sulfogruppe aufweisen kann" kann umfassen Phenyl(niedrig)alkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl und dgl·), niederes Alkanoyl, substituiert durch eine Sulfo- und eine Phenylgruppe (wie 2-Sulfo-2-phenylacetyl und dgl.) und dgl.

Ein geeignetes "Aryloxy(niedrig)alkanoyl" in dem Ausdruck "Aryloxy(niedrig)alkanoyl, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann" kann umfassen Phenoxy^niedrig)alkanoyl

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(wie Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl und dgl.) und dgl.

Eine geeignete "ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen" in dem Ausdruck "niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffotomen, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann" kann die oben genannten Vertreter umfassen.

Eine geeignete "ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen" in dem Ausdruck "niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann", in dem Ausdruck "niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die eine geschützte Aminogruppe aufweisen kann" und in dem Ausdruck "niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis Stickstoffatomen, die eine Aminogruppe aufweist" kann die oben genannten Vertreter umfassen.

Geeignete "heterocyclische Gruppen" in den Ausdrucken "eine heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann", "eine heterocyclische Gruppe mit einer geschützten Aminogruppe" und "eine heterocyclische Gruppe ■it einer Aminogruppe" kann die oben unter "heterocyclischer Rest"

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genannten Vertreter umfassen.

Geeignete "niedere Alkanoyl-Reste" in den Ausdrücken "niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann", "niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocycliche Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann", "niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die eine geschützte Aminogruppe aufweisen kann" und "niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die eine Aminogruppe aufweisen kann" kann umfassen Acetyl, Propionyl, Butyryl und dgl.

Geeignete "Substituenten" in den Ausdrücken "Aryloxy(niedrig)-alkanoyl, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann", "niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann", "niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen

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kann" und "eine heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann" kann umfassen niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl und dgl.), niederes Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy und dgl.), niederes Alkylthio (wie Methylthio, Xthylthio und dgl.), niederes Alkylamino (wie Methylamino und dgl.); Cyclo(niedrig)alkyl (wie Cyclopentyl, Cyclohexyl und dgl.), Cyclo(niedrig)alkenyl (wie Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl und dgl.), Halogen, Amino, geschütztes Amino, Hydroxy, Cyano; Nitro, Carboxy, geschütztes Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Imino, Oxo, Amino(niedrig)-alkyl (wie Aminomethyl, Aminoäthyl und dgl.) und dgl.

Geeignete "niedere Alkylen-Reste" in den Ausdrücken "Hydroxyimino(niedrig)alkylen", "niederes Alkoxyimino(niedrig)alkylen", "niederes Alkenyloxyimino(niedrig)alkylen", "niederes Alkinyloxyimino(niedrig)alkylen", "Cyclo(niedrig)alkoxyimino(niedrig)-alkylen" und "Ar(niedrig)alkoxyimino(niedrig)alkylen" können umfassen Methylen, Äthylen, Trimethylen, Propylen und dgl.

Ein geeigneter "niederer Alkoxyrest" in dem Ausdruck "niederes Alkoxyimino(niedrig)alkylen" kann umfassen Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dgl.

Ein geeigneter "niederer Alkenyloxyrest" in dem Ausdruck "niederes Alkenyloxyimino(niedrig)alkylen" kann umfassen Vinyloxy, AHyI-oxy, Butenyloxy und dgl.

Ein geeigneter "niederer Alkinyioxyrest" in dem Ausdruck "niederes Alkinyloxyimino(niedrig)alkylein" kann umfassen Äthinyloxy, Propinyloxy^ Butinyloxy und dgl«

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Ein geeigneter "Cyclo(niedrig)alkoxyrest" in dem Ausdruck ^wCyclo(niedrig)alkoxyimino(niedrig)alkylen" kann umfassen Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und dgl.

Ein geeigneter "Ar(niedrig)alkoxyrest" in dem Ausdruck "Ar-(niedrig)alkoxyimino(niedrig)alkylen" kann umfassen Phenyl-(niedrig)alkoxy (wie Benzyloxy, Phenäthyloxy und dgl.) und dgl.

Eine geeignete "geschützte Aminogruppe" in den Ausdrucken "niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die eine geschützte Aminogruppe aufweisen kann" und "eine heterocyclische Gruppe mit einer geschützten Aminogruppe" kann umfassen Acyl, wie oben erwähnt, und eine Aminogruppe, die substituiert ist durch eine andere konventionelle Schutzgruppe als die Acylgruppen, wie z.B. Ar(niedrig)alkyl, wie oben erwähnt, und dgl.

Bevorzugte Beispiele für Acyl für R sind folgende: Ar(niedrig)alkanoyl mit einer Sulfogruppe, vorzugsweise niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine Sulfogruppe und eine Phenylgruppe (wie 2-Sulfo-2-phenylacetyl und dgl.); Aryloxy(niedrig)alkanoyl, vorzugsweise Phenoxy(niedrig)alkanoyl (wie Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl und dgl.); Tetrazolyl(niedrig)alkanoyl (wie 2-(lH-Tetrazol-1-yl)acetyl-3-(iH-tetrazol-1-yl)propionyl und dgl.); Aminothiazolyl-(niedrig)alkanoyl (wie 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-acetyl und dgl.);
geschütztes Aminothiazolyl(niedrig)alkanoyl, vorzugsweise Acylamino-

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thiazolyl(niedrig)alkanoyl, insbesondere niederes Alkanoylaminothiazolyl(niedrig)alkanoyl (wie 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)acetyl und dgl.);
Aminothiazolylglyoxyloyl (wie 2-(2-Aminothiazol-4-yl)glyoxyloyl und dgl.);

geschütztes Aminothiazolylglyoxyloyl, vorzugsweise Acylaminothiazolylglyoxyloyl, insbesondere niederes Alkanoylaminothiazolylglyoxyloyl (wie 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)glyoxyloyl und dgl.); Ar(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkoximinogruppe, vorzugsweise 2-Niedrigalkoxyimino-2-phenylacetyl (wie 2-Methoxyimino-2-phenylacetyl, 2-Ä'thoxyimino-2-phenylacetyl_/ 2-Propoxyimino-2-phenylacetyl und dgl.);

Aminothiazolyl-(niedrig)alkanoyl mit einer Hydroxyiminogruppe, vorzugsweise 2-Hydroxyimino-2-aminothiazolacetyl (wie 2-Hydroxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl und dgl.); geschütztes Aminothiazolyl(niedrig)alkanoyl mit einer Hydroxyiminogruppe, vorzugsweise Acylaminothiazolyl(niedrig)alkanoyl mit einer Hydroxyiminogruppe, insbesondere 2-Hydroxyimino-2-niedrigalkanoylaminothiazolylacetyl (wie 2-Hydroxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetyl und dgl.); Aminothiazolyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkoxyiminogruppe, vorzugsweise 2-Niedrigalkoxyimino-2-aminothiazolylacetyl (wie 2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl, 2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl, 2-f ropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl_f 2-I_SOp_rOp_OXyi_mi_no_2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetyl, 2-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl, 2-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl_/ 2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl und dgl.); geschütztes Aminothiazolyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen

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ti

Alkoxyiminogruppe, vorzugsweise Acylaminothiazolyl(niedrig)-alkanoyl mit einer niederen Alkoxyiminogruppe, insbesondere 2-Niedrigalkoxyimino-2-niedrigalkanoylaminothiazolylacetyl· (wie 2-Methoxyimino-2-(2~formamidothiazol-4-yl)acetyl_/ 2-Athoxyimino-2-(2-formamicbthiazol~4-yl)acetyl, 2-Propoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetyl, 2-Isopropoxyimino-2~(2-formamidothiäzol-4-yl)acetyl, 2-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol»4-yl)acetyl, 2-i^>entyloxyimino-2-(2-formamidothiazol~4-yl)acetyl, 2-Hexyloxyimino-2-(2-formamidothiazol~ 4-yl)acetyl und dgl.);

Aminothiazolyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkenyloxyiminogruppe, vorzugsweise 2-Niedrigalkenyloxyimino-2~aminothiazolylacetyl (wie 2-Vinyloxyimino~2-(jaminothiazol~4-yl)-acetyl, 2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl und dgl.); geschütztes Aminothiazolyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkenyloxyiminogruppe, vorzugsweise Acylaminothiazolyl(niedrig)-alkanoyl mit einer niederen Alkenyloxyiminogruppe, insbesondere 2-Niedrigalkenyloxyimino-2-niedrigalkanoylaminothiazolylacetyl (wie 2-Allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetyl und dgl.); Aminothiazolyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkinyloxyiminogruppe, vorzugsweise 2-Niedrigalkinyloxyimino-2~aminothiazolylacetyl (wie 2-Äthinyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetyl, 2-(2-Propinyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl und dgl.);

geschütztes Aminothiazolyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alfcinyloxyiminogruppe, vorzugsweise Acylaminothiazolyl(niedrig)-alkanoyl mit einer niederen Alkinyloxyiminogruppe, insbesondere 2-Niedrigalkinyloxyimino-2-niedrigaIkanoylaminothiazolylacetyl (v/i© 2-(2-Propinyloxyimino)-2-(2-formamidothiazolr4-yl)acetyl und

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Aminothiazolyl(niedrig)alkanoyl mit einer Ar(niedrig)alkoxyiminogruppe, vorzugsweise 2-4^>henyl(niedrig)alkoxyimino-2-aminothiazolylacetyl (wie 2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl und dgl.);

geschütztes Aminothiazolyl(niedrig)alkanoyl mit einer Ar(niedrig)-alkoxyiminogruppe, vorzugsweise Acylaminothiazolyl(niedrig)-alkanoyl mit einer Phenyl(niedrig)alkoxyiminogruppe, insbesondere 2-i^>henyl(niedrig)alkoxyimino-2-niedrigalkanoylaminothiazolylacetyl (wie 2-Benzyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetyl und dgl.);

Aminothiadiazolyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkoxyiminogruppe, vorzugsweise 2-Niedrigalkoxyimino-2-aminothiadiazolylacetyl (wie 2-Methoxyimino-2-(5-amino-l_/2_r4-thiadiazol-3-yl)-acetyl, 2-Ä"thoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetyl, 2-Propoxyimino-2-(5-amino-1_/2,4-thiadiazol-3-yl)acetyl_/ 2-Hexyloxyimino^-iS-amino-i^^-thiadiazol-S-ylJacetyl und dgl.); geschütztes Aminothiadiazolyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkoxyiminogruppe, vorzugsweise Acylaminothiadiazoyl(niedrig)-alkanoyl mit einer niederen Alkoxyiminogruppe, insbesondere 2-Niedrigalkoxyimino-2-niedrigalkanoylaminothiadiazolylacetyl (wie 2-Methoxyimino-2-(5-formamdio-l,2_/4-thiadiazol-3-yl)acetyl und dgl.);

Aminopyridyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkoxyiminogruppe_f vorzugsweise 2-Niedrigalkoxyimino-2-orainopyridylacetyl (wie 2-MeihoxyioiIno-2<-(6-simiiiD©pyridin-2-yl)acetyl_f

_? 2-Propoxyimino-

r£dyl(n£@ds"ig)alkanoyl iait einer niederen Alkoxy« vorzugsweis© Äeyl@m£nopyi:£dyl(niedrig)alkanoyl mit einer

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niederen Alkoxyiminogruppe, insbesondere 2-Niedrigalkoxyimino-2-niedrigalkanoylaminopyridylacetyl (wie 2-Methoxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetyl und dgl.); Aminopyrimidinyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkoxyiminogruppe, vorzugsweise 2-Niedrigαlkoxyimino-2-αminopyrimidinylacetyl (wie 2-Methoxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)acetyl, 2-Äthoxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)acetyl, 2-Propoxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)acetyl und dgl.); geschütztes Aminopyrimidinyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkoxyiminogruppe, vorzugsweise Acylaminopyrimidinyl(niedrig)-alkanoyl mit einer niederen Alkoxyiminogruppe, insbesondere 2-Niedrigalkoxyimino-2-niedrigalkanoylaminopyrimidinylacetyl (wie 2-Methoxyimino-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)acetyl und dgl.); Dihydrooxathiinyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkoxyiminogruppe, vorzugsweise 2-N'iedrigalkoxyimino-2-dihydrooxathiinylacetyl (wie 2-Methoxyimino-2-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)-acetyl, 2-AtHoXyImInO^-(0,6-dihydro-l ,4-oxathiin-2-yl)acetyl, 2-Propoxyimino-2-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)acetyl und dgl.); und

Furyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkoxyiminogruppe, vorzugsweise 2-Niedrigalkoxyimino-2-furylacetyl (wie 2-Methoxyimino-2-(2-furyl)acetyl, 2-A"thoxyimino-2-(2-furyl)acetyl, 2-Propoxyimino-2-(2-furyl)acetyl und dgl.).

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HH

Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachfolgend näher erläutert.

Verfahren

Die erfindungsgemäße Verbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (II) oder ein Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon einer Cyclisierung unterwirft.

Ein geeignetes Salz der Verbindung (II) kann umfassen ein Säureadditionssalz, wie z. B. ein organisches Säureadditionssalz (wie ein Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dergleichen) oder ein anorganisches Säuresalz (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dergleichen); ein Metallsalz (z. B. ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesiumsalz und dergleichen); ein Ammoniumsalz; ein organisches Aminsalz (z. B. ein Triäthylamin-, Dicyclohexylaminsalz und dergleichen) und dergleichen.

Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Formylgruppe der Verbindung (II) können alle konventionellen reaktionsfähigen Derivate an der Formylgruppe und alle reaktionsfähigen Derivate mit einer entsprechenden Überführbarkeit in die Verbindung (II) bei dieser Reaktion umfassen. Ein geeignetes Beispiel für diese reaktionsfähigen Derivate kann umfassen ein Acetal (ζ_β B. Dimethylacetal, Diäthylacetai und dergleichen), ein Hemiacetal, ein Hydrat(Diol), Thioacetal, Hemithioacetal, mono(oder di)acyliertes Diol und dergleichen.

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Venn in der erfindungsgemäßen Reaktion die Verbindung (II), worin R*^a und R* miteinander verbunden sind unter Bildung einer Gruppe der Formel =P(R^)^_} worin R^ die oben angegebenen Bedeutungen hat, als Ausgangsverbindung verwendet wird, wird sie in der Regel bei etwa neutralen Bedingungen oder in Gegenwart einer Base, wie nachfolgend näher erörtert, durchgeführt. Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Methylenchlorid, Dimethylsulfoxid, Äthylacetat, Tetrahydrofuran oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

Venn die Verbindung_o(II), worin R*^a Wasserstoff und R* eine Gruppe der Formel -P(OR )₂, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeuten, als Ausgangsverbindung verwendet wird, wird die erfindungsgemäße Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. eines Alkalimetallhydrids (wie Natriumhydrid, Lithiumhydrid und dergleichen), eines Erdalkalimetallhydrids (wie Calciumhydrid und dergleichen), eines Alkalimetall-t-alkylats (wie Natrium-t-butylat, Kalium-t-butylat und dergleichen), eines Ar(niedrig)alkylalkalimetalls (wie Tritylnatrium, Trityllithium und dergleichen), eines Arylalkalimetalls (wie Phenyllithium und dergleichen) oder dergleichen durchgeführt. Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Benzol, {Tetrahydrofuran, Dioxan oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen

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oder unter Erhitzen durchgeführt.

Verfahren 2

Die erfindungsgemäße Verbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (III) oder ein Derivat an der Hydroxymethylgruppe oder ein Salz davon einer Oxidation unterwirft.

Bezüglich eines geeigneten Salzes der Verbindung (III) sei auf die oben angegebenen Beispiele für das Salz der Verbindung (II) verwiesen.

Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Hydroxymethylgruppe der Verbindung (III) können umfassen die Verbindung, in der die Hydroxymethylgruppe der Verbindung (III) in eine Methylgruppe überführt wird, die einen Säurerest aufweist, wie z. B. Halogen (wie Chlor, Brom und dergleichen), Arensulf onyloxy (wie p-Toluolsulfonyloxy, p-Mltrobenzolsulfonyloxy und dergleichen), Halogenformyloxy (wie Chlorformyloxy und dergleichen) oder dergleichen.

Ein geeignetes Oxidationsmittel, das bei der Oxidationsreaktion verwendet werden kann, kann die konventionellen Oxidationsmittel umfassen, die in der Lage sind, Hydroxymethyl oder reaktionsfähige Derivate der Hydroxymethylgruppe zu Formyl zu oxidieren.

Wenn die Ausgangsverbindung eine 2-Hydroxyäthoxy-Gruppe in der 4—Stellung des Azetidinonringes aufweist, kann das Oxidationsmittel umfassen (1) ein aktiviertes Dimethylsulfoxid,

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das durch Umsetzung von Dimethylsulfoxid und Dicyclohexylcarbodiimid, Dimethylsulfoxid und Essigsäureanhydrid, Dimethylsulfoxid und Phosphorpentoxid, Dimethylsulfoxid und Schwefeltrioxid-Pyridin, Dimethylsulfoxid und Eetenimin, Dimethylsulfoxid und Chlor, Dimethylsulfoxid und Quecksilber-(H)acetat, Dimethylsulfoxid und N-Chlorsuccinimid, Dimethylsulfid (oder Methylphenylsulfid) und Chlor und dergleichen hergestellt worden ist; (2) eine Chromverhindung, wie z. B. Chromtrioxid-Pyridin, Chromtrioxid-Schwefelsäure, ein Alkalimetalldichromat (wie Natriutadichromat, Kaliumdichromat und dergleichen), ein niederes Alkylchromat (wie t-Butylchromat und dergleichen) und dergleichen.

Die Oxidation unter Verwendung von Dimethylsulfoxid und Dicyclohexylcarbodiimid wird vorzugsweise in Gegenwart eines Protonendonors, wie z. B. einer Säure (wie Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Dichloressigsäure und dergleichen), einer Mischung von Säure und Base (wie Trifluoressigsäure-Pyridin, Phosphorsäure-Pyridin und dergleichen) oder dergleichen, durchgeführt.

Die erfindungsgemäße Oxidationsreaktion wird ohne oder in Gegenwart einer Säure oder Base durchgeführt und sie wird gegebenenfalls in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Oxidationsmittels ausgewählt. Die erfindungsgemäße Oxidation wird ohne oder mit einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Diäthyläther, Dimethylformamid oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt und das Lösungsmittel wird gegebenenfalls in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Oxidationsmittels ausgewählt.

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Wenn die Ausgangsverbindung für die erfindungsgemäße Oxidationsreaktion in Form eines reaktionsfähigen Derivats an der Hydroxymethylgruppe vorliegt, kann ein geeignetes Oxidationsmittel umfassen Dimethylsulfoxid und dergleichen. Die erfindungsgemäße Oxidation wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base (wie Natriumbicarbonat, Triäthylamin und dergleichen) durchgeführt. Die Re akt i ons temper at ur der Oxidationsreaktion dieses Verfahrens ist nicht kritisch und die Umsetzung wird unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt. Die Reaktionstemperatur wird gegebenenfalls in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Oxidationsmittels ausgewählt. Bei der erfindungsgemäßen Oxidationsreaktion erhält man die Verbindung der Formel (II) und diese Verbindung (II) wird ohne Isolierung sofort cyclisiert unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindung (I).

Verfahren 3

Die erfindungsgemäße Verbindung (Ib) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ia) oder ein Salz davon einer Deacylierungsreaktion unterwirft.

Die erfindungsgemäße Deacylierungsreaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion, Deacylierung unter Verwendung einer Lewis-Säure, unter Anwendung eines Deacylierungsverfahrens durch Umsetzung der Verbindung (Ia) mit einem Iminohalogenierungsmittel und danach mit einem Iminoverätherungsmittel und erforderlichenfalls Hydrolyse der dabei erhaltenen Verbindung oder dergleichen durchgeführt.

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Unter diesen Verfahren ist "das Deacylierungsverfahren durch Umsetzung der Verbindung (Ia) mit einem Iminohalogenierungsmittel und danach mit einem Iminoverätherungsmittel und erforderlichenfalls Hydrolyse der dabei erhaltenen Verbindung" das bevorzugte Verfahren.

Ein geeignetes Iminohalogenierungsmittel kann umfassen ein Phosphorhalogenid (wie Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid und dergleichen), Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen und dergleichen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen durchgeführt.

Wenn die Verbindung (Ia) eine freie Carboxygruppe in der 4™ Stellung aufweist, wird diese Reaktion vorzugsweise durchgeführt durch Schützen der freien Carboxygruppe mit einem Silylierungsmittel (wie Trimethylsilylchlorid, Trimethylsilylacetamid, Bis(trimethylsilyl)acetamid und dergleichen), bevor die Reaktion durchgeführt wird.

Ein geeignetes Iminoverätherungsmittel, das mit dem dabei erhaltenen Reaktionsprodukt umgesetzt wird, kann umfassen einen Alkohol, ein Metallalkylat und dergleichen. Ein geeigneter Alkohol kann umfassen ein Alkenol (wie !!ethanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol und dergleichen) , das substituiert sein kann durch Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und dergleichen). Ein geeignetes Metallalkylat kann umfassen ein Alkalimet all alkyl at (wie Natriumalkylat, Kaliumalkylat und dergleichen), ein Erdalkalimetallalkylat (wie Calciumalkylat, Bariumalkylat und dergleichen) und dergleichen. Die

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Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Das dabei erhaltene Produkt wird erforderlichenfalls der Hydrolyse unterworfen. Die Hydrolyse kann leicht durchgeführt werden, indem man die oben erhaltene Reektionsmischung in Wasser gießt, es kann aber auch vorher ein hydrophiles Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol und dergleichen), eine Base (wie ein Alkalimetallbicarbonat, ein Trialkylamin und dergleichen) oder eine Säure (wie verdünnte Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und dergleichen) dem Wasser zugesetzt werden. Die Reaktionsteniperatur ist nicht kritisch und sie kann zweckmäßig je nach Art der Aminoschutzgruppe und des angewendeten Eliminierungsverfahrens, wie vorstehend erläutert, gewählt werden und die erfindimgsgemäße Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur, durchgeführt.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch den Pail, daß das geschützte Carboxy entsprechend den Reaktionsbedingungen und der Art der gewählten Schutzgruppen im Verlaufe der Reaktion oder im Verlaufe einer Nachbehandlung in die freie Carboxygruppe überführt wird. Die Hydrolyse kann auch ein Verfahren umfassen, bei dem eine Säure oder eine Base und dergleichen verwendet wird. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Acylgruppen ausgewählt werden.

Eine geeignete Säure kann umfassen eine organische oder eine anorganische Säure, wie z. B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und dergleichen. Die für die Reaktion geeignete Säure kann in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden

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Acylgruppe ausgewählt werden. Venn die Deacylierungsreaktion mit der Säure durchgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Ein geeignetes Lösungsmittel kann umfassen ein organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon. Wenn Trifluoressigsäure verwendet wird, kann die Deacylierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart von Anisol durchgeführt werden.

Eine geeignete Base kann umfassen beispielsweise eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydroxid (ζ. Β. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen), ein Erdalkalimetallhydroxid (wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und dergleichen), ein Alkalimetallearbonat (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen), ein Erdalkalimetallearbonat (wie Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und dergleichen), ein Alkalimetallbicarbonat (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dergleichen), ein Alkalimetallacetat (wie Natriumacetat, Kaliumacetat und dergleichen), ein Erdalkalimetallphosphat (wie Magnesiumphosphat, Calciumphosphat und dergleichen), ein Alkalimetallhydrogenphosphat (wie Mnatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat und dergleichen) oder dergleichen, sowie eine organische Base, wie ein Trialkylamin (z. B. Trimethylamin, Triäthylamin und dergleichen), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo [4-.3.Cf}non-5-en, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2]-oetan, 1,5-Diazabicyclo[5.4.Ojundecen-5 oder dergleichen. Die Hydrolyse unter Verwendung einer Base wird häufig in Wasser oder in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung davon durchgeführt.

Die Reduktion kann beispielsweise umfassen die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid und

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dergleichen), eine katalytische Reduktion und dergleichen.

Die Deacylierungsreaktion unter Verwendung einer Lewis-Säure wird im wesentlichen auf die gleiche Weise wie in dem Verfahren 5 "beschrieben durchgeführt.

Verfahren 4

Die erfindungsgemäße Verbindung (Ia) oder ein Salz davon kann hergestellt v/erden durch Umsetzung der Verbindung (Ib) oder eines reaktionsfähigen Derivats an der Amingruppe oder eines Salzes davon mit einem Acylierungsmittel.

Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Aminogruppe der Verbindung (Ib) können umfassen konventionelle Derivate, wie z. B. die Iminoderivate vom Schiffschen Basen-Typ oder ihre tautomeren Derivate vom Enamin-Typ, gebildet durch Umsetzung der Verbindung (Ib) mit einer Carbonylverbindung (z. B. einem Aldehyd, einem Keton und dergleichen), einem Isocyanat; die Silylderivate, die durch Umsetzung der Verbindung (Ib) mit einer Silylverbindung (z. B. Bis(trimethylsilyl)acetamid, Trimethylsilylacetamid und derglei- " chen) gebildet werden; die durch Umsetzung der Verbindung (Ib) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen gebildeten Derivate oder dergleichen.

Mir ein geeignetes Salz der Verbindung (Ib) darf auf die für die Verbindung (II) angegebenen Beispiele verwiesen werden.

Las Acylierungsmittel, das in der erfindungsgemäßen Reaktion verwendet werden kann, kann eines der folgenden Formel

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umfassen:

R^1a-OH (XIV)

worin R ^a die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon.

Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Carboxygruppe der Verbindung (XIV) können umfassen ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, einen aktivierten Ester und dergleichen. Geeignete Beispiele können sein ein Säurechlorid, ein Säureazid, ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie z. B. substituierter Phosphorsäure (wie Dialky!phosphorsäure, Pheny!phosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzy!phosphorsäure, halogenxerter Phosphorsäure und dergleichen), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alky!kohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Piva!insäure, Pentansäure, Isopent ansäure, 2-A*t hy !buttersäure oder Trichloressigsäure und dergleichen) oder einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dergleichen); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, einem 4— substituierten Imidazol, Dimethylpyrazöl, Triazol oder Tetrazol; ein aktivierter Ester (z. B. ein Cyanomethyl-, Methoxymethyl-, Dimethyliminomethyl[(CH,)2^=CH-]-, Vinyl-, Propargyl-, p-Hitrophenyl-, 2,4—Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Mesylphenyl-, Phenylazophenyl-, Phenylthio-, p-Nitrophenylthio-, p-Cresylthio-, Carboxymethylthio-, Pyranyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, 8-Chinolylthioester oder ein Ester mit N,N-Dimethy!hydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(iH)pyridon, N-Eydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthal-

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imid oder i-Hydroxy-e-chlor-IH-benzotriazol und dergleichen. Diese reaktionsfähigen Derivate an der Carboxygruppe können je nach Art der verwendeten Verbindung (XIV) gegebenenfalls unter diesen ausgewählt werden.

Bei den Salzen der Verbindung (XIV) kann es sich handeln um Salze mit einer anorganischen Base, wie z. B. Alkalimetallsalze (wie ein Natrium- oder Kaliumsalz) oder um Erdalkalimetallsalze (wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz) oder um Salze mit einer organischen Base, wie Trimethylamin, Triethylamin, Dicyclohexylamin oder dergleichen.

Die Umsetzung der Verbindung (Ib) mit der Verbindung (XIV) wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, ΪΤ,ΪΤ-Dimethylforniamid, Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.

Wenn die Verbindung (XIV) in Form einer freien Säure oder in Form ihres Salzes in der Reaktion verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels, wie z. B. einer Carbodiimidverbindung (wie NjlT-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-F¹-morpholinoäthylcarbodiimid, F-Cyclohexyl-N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid, IT₅N¹-Diäthylcarbodiimid, ΕΓ,ΪΓ-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N¹-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid und dergleichen), K,lT'-Carbonylbis(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-F-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclo-

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hexylimin, Alkoxyacetylen, "l-Alkoxy-i-chloräthylen, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin, N-Athylbenzisoxazoliumsalz, N-Äthyl-5-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat, 1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol, des Vilsmeier-Reagens (wie (Chlormethyleix)dimethylammonitimchlorid, einer durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Phosphoroxychlorid gebildeten Verbindung und dergleichen) oder dergleichen _s durchgeführt.

Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie z. B. eines Alkalimetallbicarbonats, Alkalimetallcarbonats, eines Tri(niedrig)alkylamins, von Pyridin, N-(.Niedrig)alkylmorpholin, N,N-Di(niedrig)alkylbenzylamin, N,N-Di(niedrig)-alkylanilin oder dergleichen durchgeführt werden. Venn die Base oder das Kondensationsmittel flüssig ist, kann sie (es) auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

Bei der erfindungsgemäßen Reaktion kann ein syn-Isomeres der erfindungsgemäßen Verbindung (Ia) hergestellt werden, indem man vorzugsweise die erfindungsgemäße Umsetzung der Verbindung (Ib) mit dem syn-Isomeren der Verbindung (XEV) beispielsweise in Gegenwart eines Vilsmeier-Reagens, wie oben erwähnt, und dergleichen und unter etwa neutralen Bedingungen durchführt.

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**- 2055418

5*

Verfahren 3

Die erfindungsgemäße Verbindung (Id) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ic) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft.

Bezüglich eines geeigneten Salzes der Verbindung (Ic) darf auf die oben für die Verbindung (II) angegebenen beispielhaften Säureadditionssalze verwiesen werden.

Für die Durchführung der erfindungsgemäßen Eliminierungsreaktion sind alle konventionellen Verfahren, die zur Eliminierung der Carboxyschutzgruppe angewendet werden, beispielsweise die Hydrolyse, die Reduktion, die Eliminierung unter Verwendung einer Lewis-Säure und dergleichen, anwendbar. Wenn es sich bei der Carboxyschutzgruppe um einen Ester handelt, kann er durch Hydrolyse oder durch Eliminierung unter Verwendung einer Lewis-Säure eliminiert werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Eine geeignete Base kann umfassen eine anorganische Base und eine organische Base, wie oben erwähnt.

Eine geeignete Säure kann umfassen eine organische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und dergleichen) und eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen).

Die erfindungsgemäße Hydrolyse wird in der Regel in einem organischen Lösungsmittel, in Wasser oder in einer Mischung davon durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht

909^2 7/0«60

*L· 2ÖSSA18

kritisch und sie kann zweckmäßig in Abhängigkeit von der Art der Carboxyschutzgruppe und des angewendeten Eliminierungsverfahrens gewählt werden.

Die Eliminierung unter Verwendung einer Lewis-Säure wird bevorzugt angewendet zum Eliminieren eines substituierten oder unsubstituierten Ar(niedrig)alkylesters und sie wird durchgeführt durch Umsetzung der Verbindung (Ic) oder eines Salzes davon mit einer Lewis-Säure, wie einem Bortrihalogenid (z. B. Bortrichlorid, Bortrifluorid und dergleichen), einem Titantetrahalogenid (z. B. Titantetrachlorid, Titantetrabromid und dergleichen),einem Zinntetrahalogenid (z. B. Zinntetrachlorid, Zinntetrabromid und dergleichen), einem Aluminiumhalogenid (z. B. Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid und dergleichen), einer Trihalogenessigsäure (z. B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen) oder dergleichen. Diese Eliminierungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Kationenfängern, wie z. B. Anisol, Phenol und dergleichen, durchgeführt und in der Regel wird sie in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Nitroalkan (wie Nitromethan, Nitroäthan und dergleichen), einem Alkylenhalogenid (wie Methylenchlorid, Itbylenchlorid und dergleichen), Diäthyläther, Schwefelkohlenstoff oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Diese Lösungsmittel können auch in Form einer Mischung davon verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt·

Die reduktive Eliminierung kann bevorzugt auf die Eliminierung von Schutzgruppen, wie z. B. eines Halogen(niedrig)-

8 09827./<J8fiO

Ai-

.57 2S55418

alkylesters (wie 2-Jodäthyl-, 2,2^2-Trichloräthylesters und dergleichen), eines Ar(niedrig)alkylesters (wie Benzylesters und dergleichen) oder dergleichen angewandt; werden. Das für die Eliminierungsreaktion anwendbare Reduktionsverfahren kann beispielsweise umfassen die Reduktion unter Verwendung einer Kombination aus einem Metall (wie Zink, Zinkamalgam und dergleichen) oder eines Salzes einer Chromverbindung (wie Chrom(II)chlorid, Chrom(II)acetat und dergleichen) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsätire, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure und dergleichen); und eine konventionelle katalytisch^ Reduktion in Gegenwart eines konventionellen Metallkatalysators (wie Palladium auf Kohle, Raney-Nickel und dergleichen).

Die erfindungsgemäße Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutζgruppe umfaßt auch die Fälle, bei denen die geschützte Aminogruppe in der Verbindung (Ic) je nach den Reaktionsbedingungen und der Art der Schutzgruppen im Verlaufe der Reaktion und/oder im Verlaufe einer Nachbehandlung nach der Reaktion in eine freie Aminogruppe überführt wird.

Verfahren 6

Die erfindungsgemäße Verbindung (If) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ie) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe unterwirft.

Ein geeignetes Salz für die Verbindung (Ie) kann umfassen ein Metallsalz, ein Ammoniumsalz, ein organisches Aminsalz und dergleichen, wie oben angegeben.

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2055418

Die erfindungsgemäße Eliminierungsreaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, wie z. B. durch Hydrolyse, Reduktion, durch Eliminierung unter Verwendung einer Lewis-Säure, unter Anwendung eines Eliminierungsverfahrens durch Umsetzung der Verbindung (Ie), worin die Schutzgruppe eine Acylgruppe ist, mit einem Iminohalogenierungsmittel und danach mit einem Iminoverätherungsmittel und erforderlichenfalls Hydrolyse der dabei erhaltenen Verbindung oder dergleichen durchgeführt. Die Hydrolyse kann umfassen ein Verfahren, bei dem eine Säure oder eine Base oder Hydrazin und dergleichen verwendet wird. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden.

Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure eines der üblichen und bevorzugten Verfahren zur Eliminierung von Schutzgruppen, wie ζ* B. substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl (wie t-Pentyloxycarbonyl und dergleichen), Alkanoyl (wie Formyl und dergleichen), Cycloalkoxycarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxy carbonyl und dergleichen), substituiertem Phenylthio, substituiertem Aralkyliden, substituiertem Alkyliden, substituiertem CycIoalkyliden oder dergleichen. Eine geeignete Säure kann umfassen eine organische oder anorganische Säure, wie z. B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und dergleichen. Die für die Reaktion geeignete Säure kann in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit der Säure durchgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.

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ί>| Λ Γ Γ / Ί

2qobA ι

Ein geeignetes Lösungsmittel kann umfassen ein organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon. Wenn Trifluoressigsäure verwendet wird, kann die Eliminierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart von Anisol durchgeführt werden.

Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird üblicherweise für die Eliminierung von Schutzgruppen, wie z. B. Succinyl oder Phthaloyl, angewendet.

Die Hydrolyse mit einer Base wird vorzugsweise angewendet für die Eliminierung einer Acylgruppe, wie z. B. Halogenalkanoyl (wie Trifluoracetyl und dergleichen) und dergleichen. Eine geeignete Base kann umfassen beispielsweise eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydroxid (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen), ein Erdalkalimetallhydroxid (wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und dergleichen), ein Alkalimetallcarbonat (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen), ein Erdalkalimet allcarbonat (wie Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und dergleichen), ein Alkalimetallbicarbonat (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dergleichen), ein Alkalimetallacetat (wie Natriumacetat, Kaliumacetat und dergleichen), ein Erdalkalimetallphosphat (wie Magnesiumphosphat, Calciumphosphat und dergleichen), ein Alkalimetallhydrogenphosphat (wie Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat und dergleichen) oder dergleichen, sowie eine organische Base, wie ein Trialkylamin (wie Triäthylamin, Trimethylamin und dergleichen), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2]octan, 1,5-Diazabicyclo Jj?.4.0] undecen-5 oder dergleichen. Die Hydrolyse wird bei Verwendung einer Base

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2355 A18

häufig in Wasser oder in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung davon durchgeführt.

Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allgemeinen eliminiert werden durch Hydrolyse, wie oben angegeben, oder unter Anwendung einer anderen konventionellen Hydrolyse. Wenn es sich bei der Acylgruppe um halogensubstituiertes Alkoxy carbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl handelt, kann sie eliminiert werden durch Behandeln mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dergleichen.

Die reduktive Eliminierung wird im allgemeinen angewendet für die Eliminierung von Schutzgruppen, wie z, B. Halogenalkoxycarbonyl (wie Trichloräthoxycarbonyl und dergleichen), substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl und dergleichen) , 2-Pyridylmethoxycarbonyl und dergleichen. Eine geeignete Reduktion kann beispielsweise umfassen die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid und dergleichen), eine katalytisch^ Reduktion und dergleichen.

Die Eliminierungsreaktion wird bei Verwendung einer Lewis-Säure im wesentlichen auf die gleiche Weise wie im Verfahren 5 beschrieben durchgeführt.

Ein geeignetes Iminohalogenierungsmittel, das in einem Verfahren wie vorstehend beschrieben verwendet wird, kann beispielsweise umfassen ein Phosphorhalogenid (wie Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid und dergleichen), Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen und dergleichen. Die Reaktionstemperatur

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U* 2855413

ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen durchgeführt. Ein geeignetes Iminoverätherungsmittel, das mit dem dabei erhaltenen Reaktionsprodukt umgesetzt wird, kann umfassen einen Alkohol, ein Metallalkylat und dergleichen. Ein geeigneter Alkohol kann umfassen ein Alkanol (wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol und dergleichen), das substituiert sein kann durch Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und dergleichen). Ein geeignetes Metallalkylat kann umfassen ein Alkalimetallalkylat (wie Fatriumalkylat, Kaliumalkylat und dergleichen), ein Erdalkalimetallalkylat (wie Calciumalkylat, Bariumalkylat und dergleichen) und dergleichen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

Das dabei erhaltene Produkt wird erforderlichenfalls einer Hydrolyse unterworfen. Die Hydrolyse kann leicht durchgeführt v/erden, indem man die oben erhaltene Reaktionsmischung in Wasser gießt, es kann aber vorher ein hydrophiles Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol und dergleichen), eine Base (wie ein Alkalimetallbicarbonat, Trialkylamin und dergleichen) oder eine Säure (wie verdünnte Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und dergleichen) dem Wasser zugegeben werden.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann zweckmäßig in Abhängigkeit von der Art der Aminosehutzgruppe und dem angewendeten Eliminierungsverfahren, wie vorstehend beschrieben, ausgewählt werden und die erfindungsgemäße Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, z. B. unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei schwach

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erhöhter Temperatur, durchgeführt.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch den Fall, daß das geschützte Carboxy je nach den Eeaktionsbedingungen und dergleichen im Verlaufe der Eeaktion oder im Verlaufe der Nachbehandlung in die freie Carboxygruppe überführt wird.

Bei den obengenannten Eeaktionen bei den Verfahren Λ bis 6 und/oder bei der Nachbehandlung der erfinduagsgemäßen Eeaktionen kann gelegentlich das obengenannte geometrische Isomere und/oder tautomere Isomere in das andere geometrische Isomere und/oder tautomere" Isomere überführt werden und diese Fälle fallen ebenfalls in den Eahmen der vorliegenden Erfindung.

Wenn die erfindungsgemäße Verbindung (Ia) eine freie Carboxygruppe und/oder eine freie Aminogruppe aufweist, kann sie wie oben angegeben unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ihr pharmazeutisch verträgliches Salz überführt werden.

Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ausgangsverbindungen werden nachfolgend näher erläutert.

Geeignete Derivate an der Formylgruppe der Verbindungen (V) bis (IX) und (XI) bis (XIII) können umfassen ein Acetal (ζ. B. Dimethylacetal, Diäthylacetal und dergleichen), ein Hemiacetal, Hydrat(Diol), Thioacetal, Hemithioacetal, mono(oder ö'i)acyliertes Diol und dergleichen.

Bezüglich geeigneter Salze der Verbindungen (IV), (VI) bis (IX) und (XI) bis (XIII) darf auf die oben für die

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Verbindung (II) angegebenen beispielhaften Salze verwiesen werden.

Herstellungsbeispiel 1

Die Verbindung (VI) oder ihr Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (IV) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (V) oder ihrem Derivat an der FormyIgruppe.

Die erfindungsgemäße Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines anorganischen Metallsalzes, wie z. B. eines Silbersalzes (wie Sxlbertetrafluorborat, Silberoxid, Silberchlorid und dergleichen), Zinn(IV)Chlorid, Zinkchlorid oder dergleichen, durchgeführt. Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Toluol, Chloroform oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

Herstellungsbeispiel 2

Die Verbindung (VII) oder ihr Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (VI) oder ihres Derivats an der Formylgruppe oder eines Salzes davon mit einem Acylierungsmittel. Die erfindungsgemäße Reaktion kann im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren wie in dem Verfahren 4· erläutert durchgeführt

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werden.

Die erfindungsgemäße Acylierungsreaktion umfaßt auch die Fälle, bei denen die Aminogruppe und die Hydroxygruppe in der Verbindung (VI) entsprechend den Reaktionsbedingungen und der Art der eingeführten Gruppe im Verlaufe der Reaktion und/oder bei der Nachbehandlung der Reaktion in die entsprechende acylierte Gruppe überführt werden.

Herstellungsbeispiel 3

Die Verbindung (VIII) oder ihr Derivat an der FοrmyIgruppe oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Ozonolyse der Verbindung (VII) oder ihres Derivats an der Formylgruppe oder eines Salzes davon und erforderlichenfalls Reduktion der dabei erhaltenen Verbindung. Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Methylacetat oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

Wenn bei der erfindungsgemäßen Reaktion die entsprechende Ozonidverbindung gebildet wird, kann die Verbindung (VIII) oder ihr Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon erhalten werden durch weitere Reduktion der Ozonidverbindung mit einem konventionellen Reduktionsmittel, wie saurem Natriumsulfit, Dimethylsulfid, Trimethylphosph.it oder dergleichen. Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder irgendeinem

anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

Herstellungsbeispiel 4

Die Verbindung (IX) oder ihr Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (VII) oder ihr Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon einer oxidativen Spaltungsreaktion unterwirft.

Ein geeignetes Oxidationsmittel, das in der erfindungsgemäßen oxidativen Spaltungsreaktion verwendet werden kann, kann umfassen Ozon, ITatriumdichromat, Kaliumpermanganat und dergleichen.

Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Methylacetat oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

jlerstellungsbeispiel 5

Die Verbindung (XE) oder ihr Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Reduktion der Verbindung (VIII) oder ihres Derivats an der Formyl-

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6 γ

gruppe oder eines Salzes davon.

Die erfindungsgemaße Reduktion kann unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens durchgeführt werden, das auf die Reduktion der -CO-Gruppe zu der entsprechenden -CH(OH)-Gruppe angewendet wird, z. B. unter Verwendung einer Kombination aus einem Metall (wie Zink und dergleichen) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure und dergleichen), Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Aluminiumamalgam, durch katalytisch^ Hydrierung oder dergleichen.

Die erfindungsgemäße Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

Herstellungsbeispiel 6

Die Verbindung (XE) oder ihr Derivat an der Pormylgruppe oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (IX) oder ihres Derivats an der Formylgruppe oder eines Salzes davon mit der Verbindung (X).

Die erfindungsgemaße Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, wie Benzol, Toluol oder irgendwelche andere Lösungsmittel, welche die Reaktion nicht

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nachteilig beeinflussen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.

Herstellungsbeispiel 7

Die Verbindung (XII) oder ihr Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Halogenierung der Verbindung (XI) oder ihres Derivats an der lOrmylgruppe oder eines Salzes davon.

Die erfindungsgemäße Halogenierung kann unter Verwendung eines konventionellen Halogenierungsmittels, wie eines Phosphortrihalogenids, Phosphorpentahalogenids, von Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid und dergleichen,· durchgeführt werden. Die erfindungsgemäße Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie Lutidin, Pyridin und dergleichen, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

Herstellungsbeispiel 8

Die Verbindung (XIII) oder ihr Derivat an der IPormylgruppe oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XII) oder ihres Derivats an der lOrmylgruppe oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel

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P(OR⁴), oder HP(0R⁴)₂ oder P(R⁵)^, worin R⁴ und R⁵ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Wenn in der

erfindungsgemäßen Reaktion HP(OR )₂ verwendet wird, wird die erfindungsgemäße Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie oben erwähnt, durchgeführt. Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Hethylenchlorid, Benzol oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

Herstellungsbeispiel 9

Die Verbindung (III) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (XIIIa) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Hydroxyschutzgruppe unterwirft. Die erfindungsgemäße Eliminierungsreaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse und dergleichen, durchgeführt. Die Hydrolyse wird vorzugsweise unter Verwendung einer Base oder einer Säure, wie in dem Verfahren 6 erläutert , durchgeführt.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder in einem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder

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unter Erwärmen durchgeführt,

HerstellunKsbeispiel 10

Die Verbindung (II) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Oxidieren der Verbindung (III) oder eines Salzes davon. Die erfindungsgemäße Reaktion kann im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren, wie es in dem Verfahren 2 erläutert ist, durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäße Verbindung (Ia) weist eine hohe antimikrobielle Aktivität auf und sie inhibiert (hemmt) das Wachstum einer Reihe von Mikroorganismen einschließlich dar pathogenen Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien.

Für die therapeutische Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Analogen in Form eines pharmazeutischen Präparats verwendet, welches diese Verbindungen in Mischung mit einem pharmazeutisch· verträglichen Träger, wie z. B. einem organischen oder anorganischen Feststoff oder einem flüssigen Hilfsstoff, der für die orale, parenterale oder äußere Verabreichung geeignet ist, enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z. B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gewünschtenfalls können in die obengenannten Präparate Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Fetzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze eingearbeitet werden.

Obgleich die Dosierung der Verbindungen variieren kann und

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aucli von dem Alter und dem Zustand des Patienten abhängt, hat sich eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, etwa 100 mg, etwa 250 mg und etwa 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksam für die Behandlung von Infektionserkrankungen, die durch eine Reihe von pathogenen Bakterien hervorgerufen werden, erwiesen. Im allgemeinen werden Mengen zwischen 1 mg und etwa 1000 mg oder noch mehr täglich verabreicht.

TJm die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen (Ia) zu demonstrieren, werden nachfolgend einige Testdaten in bezug auf die antimikrobielle Aktivität einer repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindung angegeben.

Te stverbindung

(1) 7 β - [2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamid]-1-oxadethia-3-cephem-4~carbonsäure (syn-Isomeres)

(2) 7ß> -[2-lthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4~carbonsäure (syn-Isomeres)

(5) 7 β -[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamidoli-oxadethia-J-cephem-^—carbonsäure (syn-Isomeres)

(4) 7ß -[2-Methoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamidq] -i-oxadethia^-cephem-^—carbonsäure (syn-Isomeres)

(5) 7β -C2-Methoxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)acetamido]-i-oxadethia-J-cephem-^—carbonsäure (syn-Isomeres)

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-ßS-

Testverfahren

Die antibakterielle in vitro-Aktivität wurde unter Anwendung des Zweifach-Agaxplatten-Verdüimungsverfahrens, wie es nachfolgend beschrieben wird, bestimmt.

Eine ösenfüllung einer Übernacht-Kultur jedes Teststammes in einer Trypticase-Soja-Brühe (10 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einen Herzinfusionsagar (HI-Agar), der abgestufte
Konzentrationen an Antibiotika enthielt, ausgestrichen und
es wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC), ausgedrückt
in /UgAu₇nach 20stündiger Inkubation bei 37 ⁰C bestimmt.

Testergebnisse

Eestbakterien	MIC (/ug/ml) Verbindung CD (2) (3)	0,05	0,20	W	(5)
E. coli 31	0,05	0,025	0,05	0,025	0,025
Kl. pneumoniae 20	0,10	0,05	0,10	0,05	0,05
Pr. mirabilis 18	0,05	0,05	0,10	0,10	0,05
Pr. vulgaris 2	0,2	0,10	0,10

Bevorzugte erfindungsgemäße Ausgangsverbindungen können
durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:

9098?7/fJ86G

(XV)

worin "bedeuten:

R Amino oder substituiertes Amino,

ο
E Carboxy oder geschütztes Carboxy,

R Hydroxymethyl, geschütztes Hydroxymethyl oder Formyl,

R' Wasserstoff und R" Hydroxy, Halogen oder eine Gruppe der 0

Formel -P(OR )₂, worin R niederes Alkyl darstellt, oder worin R' und R" miteinander verbunden sind unter Bildung einer Gruppe der Formel = 0 oder urP(R-^),, worin R niederes Alkyl, Aryl oder Di(niedrig)alkylamino darstellt, und

T Wasserstoff oder niederes Alkoxy, sowie ein Salz davon.

90982 7/0 860

fH.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

a) Herstellung der Ausgangsverbindung

1.) 132,0 g Xthylenglykol wurden zu einer Lösung von 118,2 g einer Mischung der 4a- und 4ß-Isomeren von Benzyl-2-(2-oxo-3ß-amino-4-chlorazetidin-l-yl)-3-methyl-2-butenoat-p-toluol- «ulfonat in 300 ml Methylenchlorid zugegeben. Unter Ruhren wurden bei -30 bis -25 C nacheinander 68,5 g Silberoxid und 57,6 g Silbertetrafluorborat zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei -35 bis -30°C gerührt und dann wurde sie 40 Minuten lang gerührt unter allmählicher Erhöhung der Reaktionstemperatur von -30 C auf 2 oder 3 C. Die Reaktionsmischung wurde in 2,0 1 Benzol gegossen und unter Eiskuhlung wurden 0,7 1 einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und 80 g Natriumchlorid zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und Über Celite filtriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung (0,8 l) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 47,4 g eines Öls aus einer Mischung der 4oc- und 4ß-Isomeren von Benzyl-2-[2-oxo-3ß-amino-4-(2-hydroxyäthoxy)azetidin-l-yl]3-methyl-2-butenoat erhielt·

I.R. (Film)

3350, 1770, 1730 cm"¹.
N.M.R. (CDCZ₃,5) .

2.00 (3H, s), 2.25 (3H, s) , 3.10 (IH, br_eit s),

3.4-3,8 (4H, m), 5.1-5.6 (4H, m), 7.2-7.5

(5H_S m)

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-Jt-

2·) 23,7 g Pyridin wurden bei -30°C zu einer Lösung von 47,4 g einer Mischung der 4a- und 4ß-Isomeren von Benzyl-2-[2-oxo-3ßamino-4-(2-hydroxyäthoxy)azetidin-1-yl]-3-methyl-2-butenoat in 0,8 1 Methylenchlorid zugegeben und dann wurden 51,15 g Phenoxyacetylchlorid zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei -30 bis -20 C und dann 30 Minuten lang unter Eis-IcUhlung gerUhrt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dann wurden zu dem Rückstand 1 1 Äthylacetat und 0,4 1 0,5 η Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 0,3 1 einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 83,8 g eines Öls erhielt. Das öl wurde einer Säulenchromatographie an 2,0 g SiIicagel unterworfen und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (5:1 oder 3:1) eluiert, wobei man zuerst 1,1 g Benzyl-2-C2-oxo-3ß-phenoxyacetamido-4a-(2-phenoxyacetoxyäthoxy)azeitidin-1-yl]-3-methyl-2-butenoat erhielt.

I.R. (CH₂CJl₂)

3400, 1770, 1720, 1690 cm"¹ ' -N.M.R. (CDCA₃, δ) . 2702 (3H, s), 2."25(3H, s) , '3.65-3.95 (2H, m),.4.10-4.40 (2H, m), 4.50 (2H, s), 4.63 (2H, s), 5.00-5.45 (4H, m), 6.85-7.50 (15Hoderl6H, m)

Danach erhielt man aus den nachfolgenden Fraktionen 19,4 g einer Mischung der 4a- und 4ß-Isomeren von Benzyl-2-[2-oxo-3ß-phenoxyacetatnido-4a-(2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin -1 -yl]-3-methyl-

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2-butenoat.

Aus den nachfolgenden Fraktionen erhielt man außerdem 17,2 g Benzyl-2-[2-oxo-3ß-phenoxyacetamido-4ß-(2-phenoxyacetoxyäthoxy)-ozetidin-l-yl]-3-methyl-2-butenoat.

I.R. (C₂₂)

3400, 1770, 1720, 1690 cm"¹ N.M.R. (CDCJl₃, δ)

2.'OO (3H, s), 2.25 (3H", s) , 3.5-3.75 (2H, m), 4.0-4.3 (2H, m), 4.55 (4H, s), 5.15-5.52 (4H, m), 6.75-7.50 (15fioderl6H, m)

• -

3·) i) In eine Lösung von 16,3 g Benzyl~2-[2-oxo-3ß-phenoxyacetamido-4ß-(2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin-1-yl]-3-methyl-2-butenoat in 165 ml Äthylacetat wurde eine Stunde lang bei -60 bis -62 C Ozongas eingeleitet* Die Temperatur der Mischung wurde bis auf die Temperatur der Eiskühlung erhöht und dann wurden 160 ml Äthylacetat und eine Lösung von 28,1 g Natriumbisulfit und 7,0 g Natriumsulfit in 280 ml Wasser zugegeben. Nach 5-minütigem Ruhren wurde die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 100 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 16,1 g eines Öls erhielt. Das Ul wurde in 120 ml einer Mischung von Diäthyläther und Methanol (10:1) kristallisiert, wobei man 10,0 g Kristalle von Benzyl-2-[2-oxo-3ß-phenoxyacetamido-4ß-(2-phenoxyacetox.yäthoxy)azetidin-l-yl]glyoxylat er" hielt. Aus der Mutterlauge erhielt man 0,71 g der gleichen Verbindung, F. 102 bis 103°C (Zers.).

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.5380, 1810, 1750, 1735, 1710, 1670 cm" N.M.R. (CDCA₃, δ) .

. S.?2r4_s40 (4H, πθ,*4..56 (2H, s), 4.59 (211, S), 5_f35 (2H, s), S_;50-5_:77 (2H, m), 7.80-8.50 (15Hoderl6H, in)

ii) In eine Lösung von 18,0 g einer Mischung der 4a- und 4ß-Isomeren von Benzyl-2-[2~oxo-3ß-phenoxyacetamido-4-(2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin-1-yl]-3-methyl-2-butenoat in 180 ml Xthylacetat wurde 80 Minuten lang bei -60 bis -64 C Ozongas eingeleitet und dann wurde eine Lösung von 31,2 g Natriumbisulfit und 8,0 g Natriumsulfit in 300 ml Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 16,1 g eines Öls erhielt. Das öl wurde in 80 ml einer Mischung von Diäthyläther und Methanol (10:1) kristallisiert, wobei man Kristalle erhielt, die durch Filtrieren gesammelt wurden,- so daß man 5,96 g Kristalle von Benzyl-2-[2-oxo-3ß-phenoxyacetamido-4ß)-2-phenoxyocetoxyäthoxy)azetidin-1-yl]glyoxylat, F. 103 C (Zers.), erhielt·

iii) In eine Lösung von 3,0 g Benzyl-2-[2-oxo-2ß-phenoxyacetamido-4ß-(2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin-1-yl]-3-methyl-2-butenoat in 60 ml Methylacetat wurde 15 Minuten lang bei -55 bis -60<>C Ozongas eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 300 ml Xthylacetat und einer.Lösung von 9,0 g Natriumbisulfit und 1,1 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser gegossen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei nan 2,76 g eines Öls erhielt. Das öl wurde in 40 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt, dann wurde sie unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man

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3,2 g eines Öls erhielt. Das öl wurde einer SäulenChromatographie on 30 g Silicagel unterworfen und mit Chloroform oder einer Mischung von Chloroform und Äthylacetat (l:i) eluiert, wobei man 970 mg eines Öls von 2-0xo-3ß-phenoxyacetamido-4ß-(2-phenoxyacetoxyöthoxy)azetidin erhielt. Das öl wurde in einer Mischung von Diöthyläther und Methanol (10:1) kristallisiert, wobei man 800 mg Kristalle der gleichen Verbindung erhielt, F. 100 bis 102⁰C (Zers.).

Mass (m/e) .414 (M⁺)

i.R. (Nujol) · " ·

3380, 3200, 1785, 1760, 1720, 1660 cm'¹ ' N.M.R. (CDCa₃, δ) . · · .

. 3.72 (2H, t, J=SHz), 4.31 (2H₁ m), 4.54 (2H, s), 4.64 (2H, s), 5.07 (IH, d, J=4Hz) , 5.45 (IH, dd, J=4, lOHz), 6.85-7.50 (12H,

iv) In eine Lösung von 20,88 g einer Mischung der 4a- und 4ß-Isomeren von Benzyl-2-C2-oxo-3ß-phenoxyacetamido-4-(2-phenoxyacetoxyöthoxy)azetidin-1-yl]-3-methyl-2-butenoat in 400 ml Methylacetat wurde 60 Minuten lang bei -60 bis -62⁰C Ozongas eingeleitet. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde auf die Temperatur der EiskUhlung erhöht und in. eine Mischung aus 2,0 1 Xthylacetat und einer Lösung von 63,0 g Natriumbisulfit und 7,8 g Natriumhydroxid in 600 ml Wasser gegossen. Die Äthylacetatschicht vurde abgetrennt, mit 1,0 1 einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 19,1 g eines Öls erhielt· Das öl wurde in 400 ml Methanol gelöst und die Lösung winde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt, dann wurde die Losing

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unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 17,0 g eines Öls erhielt. Das Ol wurde einer Säulenchromatographie an 350 g Silicagel unterworfen und mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (2:3 oder 1:2) eluiert, wobei man 3,65 g eines Öls von 2-0xo-3ß-p hen oxya ceta mi do-4ß-(2-p henoxya cetoxyä t hoxy)-azetidin erhielt. Das öl wurde in 60 ml einer Mischung von Diäthyläther und Methanol (10:1) kristallisiert, wobei man 2,27 g Kristalle der gleichen Verbindung erhielt. Diese Verbindung wurde durch den Schmelzpunkt und durch ihre IR- und NMR-Spektren als die in dem Beispiel 1 (a) (3) (iii) erhaltene Verbindung identifiziert·

4.) i) 5,50 g Zinkpulver wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 5,50 g Benzyl-2-[2-oxo-3ß-phenoxyacetamido-4ß-(2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin-1-yl]glyoxylat in einer Mischung von 27,5 ml Methylenchlorid und 27,5 ml Essigsäure zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur und 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Zinkpulver wurde mit Celite abfiltriert und die Celite-Schicht wurde 3 mal mit 10 ml Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und in 150 ml Äthylacetat gegossen. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit 70 ml Wasser, 70 ml einer 5 /Sigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und 2 mal mit 50 ml Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 5,50 g eines schaumigen Pulvers von Benzyl-2-C2-oxo-3ß-phenoxyacetamido-4ß-(2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin-1-yl]glykolat (eine Mischung der Epimeren in der 2-Stellung) erhielt.

I.R. (CH₂CA₂)

3410, 1780, 1740, 1690 cm"¹

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ty

ii) 40 ml Benzol wurden zu 414 mg 2-0xo-3ß-phenoxyacetamido-4ß-(2-phenoxyacetoxyiithoxy)azetidin zugegeben und dann wurden 1,48 g t-Butyl-glyoxylatmonohydrat zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 23 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 680 mg eines Öls von t-Butyl-2-[2-oxo-3ß-phenoxyacetamido-4ß-(2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin -l-yl]glykolat (eine Mischung der Epimeren in der 2-Stellung) erhielt.

I.R. (₃)

3500, 3420, 1780, 1735, 1690 cm"¹

N.M.R. (CDCiL₃, <5)

1.45 (9H, s), 3.5-3.9 (2H, m), 4.0-4.4 (2H, m), 4.50 (2H, s), 4.58 (2H, s), 5.17 (IH, d, J=4Hz), 5.27 (IH, s), 5.45 (IH, dd, J=4, 9Hz),

' 6.75-7.45 (HH, m)

5.) 3,10 g 2,6-Lutidin wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 5,50 g Benzyl- 2-[2-oxo-3ß-phenoxyacetamido-4ß-(2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin-1-yl]glykolat (einer Mischung der Epimeren in der 2-Stellung) in 100 ml Methylenchlorid zugegeben und dann wurde eine Lösung von 3,45 g Thionylchlorid in 5 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach 45-minütigem Rühren unter Eiskühlung wurde die Reaktionsmischung 2 mal mit 50 ml einer kalten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 5,90 g eines schaumigen Pulvers von Benzyl-2-chlor-2-[2-oxo-3ß-phenoxyacetamido-4ß-(2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin-l-yl]acetat (eine Mischung der Epimeren in der 2-Stellung) erhielt.

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*6-

I.R. (CH₂CJl₂)

_ 3400, 1790, 1760, 1690 cm"¹

6.) 3,80 g Triphenyiphosρhiη wurden zu einer Lösung von 5,90 g Benzyl-2-chlor-2-[2-oxo-3ß-phenoxyacetamido-4ß-(2-phenoxyocetoxyäthoxy)azetidin-1-yl]acetat (einer Mischung der Epimeren in der 2-Stellung) in 60 ml Methylenchlorid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang in einem Stickstoffgasstrom unter Ruckfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in 300 ml Xthylacetat gegossen. Die Mischung wurde nacheinander mit 50 ml einer 5 /Sigen wäßrigen Natriumbicarbonatlb'sung und 2 mal 50 ml Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 8,80 g einer schaumigen Substanz erhielt· Diese Substanz wurde einer Säulenchromatographie an 90 g Silicagel unterworfen und mit einer Mischung von Benzol und Xthylacetat (1:1) eluiert, wobei man 4,84 g eines schaumigen Pulvers von Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden-2-[2-oxo-3ß-phenoxyacetamido-4ß-(2-phenoxyacetoxyäthoxy)-azetidin-1-yl]acetat erhielt.

I.R. (CHCA₃)

3400, 1760, 1680 cm"¹ N.M.R. (CDCJl₃, δ )

3.5-3.8 (2H, m), 3.9-4.1 (2H, m),

4.44 (4H, s), 4.5-4.9 (2H, m) ,

5.0-5.3 (2H, m)

7.) 1 ml einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurde unter EiskUhlung zu einer Lösung von 1,50 g Benzyl-2-triphenylphosphoranyIi den-2-C 2-oxo-3ß-p henoxya cetamido-4ß-(2-p henoxya cetoxyät hoxy)-

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azetidin-1-yl]acetat in einer Mischung von 40 ml Methanol und 10 «1 Wasser zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 15 Minuten lang unter Eiskühlung und 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt und es wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben· Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit 20 ml einer 5 ^igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,42 g eines Öls erhielt. Das öl wurde einer Säulenchromatographie an 15 g Silicagel unterworfen und mit Äthylacetat eluiert, wobei man 960 mg eines schaumigen Pulvers von Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden-2-[2-oxo-3ß-phenoxyacetamido-4ß-(2-hydroxyäthoxy)azetidin-1-yl]acetat erhielt.

IiR. (CHCJl₃)

3400, 1760, 1740, 1680 cm"¹ N.M.R. (CDCiI₃, 6)

3.2-3.7 (4H, m), 4.24 (2H, s), 4.76 (2H, s), 4.9-5.2 (2H, m)

b) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung

1·) 310 mg Dicyclohexykaibodiimid und 40 rag Pyridin wurden zu einer Mischung von 1,5 ml Dimethylsulfoxid und 3 ml Benzol zugegeben und dann wurden unter Rühren 344 mg Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden-2-[2-oxo-3ß-phenoxyacetamido-4ß-(2-hydroxyäthoxy)azetidin-l-yl]-acetat zugegeben. Zu der Mischung wurde eine Lösung von 28 mg Trifluoressigsäure in 0,2 ml Benzol zugetropft und die dabei erhaltene Mischung wurde 14 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Im Verlaufe der Reaktion wurde Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden-2-(2-oxo-3ß-phenoxyacetamido-4ß-formyl~

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■iethoxyazetidin-1-.yl)acetat hergestellt und sofort cyclisiert zur Herstellung der gewünschten Verbindung, die wie nachfolgend angegeben gereinigt wurde·

30 ml Benzol wurden zu der Reaktionsmischung zugegeben und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit 10 ml 1 5&ger Chlorwasserstoffsäure, 10 ml Wasser, 10 ml einer 5 ^igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und 2 mal 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 380 mg eines Öls erhielt. Das Öl wurde einer Säulenchromatographie an 8 g Silicagel unterworfen und mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (1:1) eluiert, wobei man 173 mg eines Pulvers von Benzyl-Tß-phenoxyacetamido-i-oxadethia-S-cephem-^-carboxylat erhielt.

I.R. (CHCJl₃)

3420, 1795, 1725, 1690 cm"¹

N.M.R. (CDCA₃, δ)

4.52 (4H, breit s), 5.06 (IH, d, J=4Hz), 5.28 (2H, s), 5.76 (IH, dd, J=4,' 10Hz), 6.50 (IH, t, J=2Hz), 6.9-7.5 (HH, m)

2.) 180 mg Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden-2-[2-oxo-3ß-phenoxyacetamido-4ß-(2-hydroxyäthoxy)azetidin-l-yl]acetat wurden in einer Mischung von 1,8 ml Dimethylsulfoxid und 1,8 ml Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung wurde 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur in einem Stickstoffgasstrom gerührt. Im Verlaufe der Reaktion wurde Ben zy1-2-trip hen yIp hosp hora η yIi den-2-(2-oxo-3ß-p henoxyocetamido-4ß-formylmethoxyazetidin-1-yl)acetat gebildet und dann cyclisiert· Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck

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auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingeengt und es wurde Benzol zu dem Ruckstand zugegeben. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 200 mg öl erhielt, das durch präparative DUnnschichtchromatographie gereinigt wurde unter Bildung von Benzyl-7ß-phenoxyacetamido~1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat. Diese Verbindung wurde durch ihr IR-Spektrum als die in Beispiel 1 (b) (i) erhaltene Verbindung identifiziert.

2.) Eine Lösung von 200 mg Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden-2-C2-oxo-3ß-phenoxyacetamido-4ß-(2-hydroxyäthoxy)azetidin-1-yl]acetat in 4 ml Methylenchlorid wurde unter Eiskühlung und unter Rühren zu einer Lösung von 465 mg eines Chromtrioxid-Pyridin-Komplexes in 9 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurden 470 mg Chromtrioxid-Pyridin-Komplex zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Im Verlaufe der Reaktion wurde Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden-2-(2-oxo-3ß-phenoxyacetamido-4ß-formylmethoxyazetidin-1-yl)-acetat gebildet und cyclisiert unter Bildung der gewünschten Verbindung. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit 5 #iger Chlorwasserstoffsäure, einer 5 ^igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 150 mg eines Öls erhielt, das durch präparative DUnnschichtchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (2:1) als Entwicklungslösungsmittel gereinigt wurde, wobei man Benzyl-Zß-phenoxyacetamido-i-oxadethia-S-cephem-^-carboxylat erhielt. Diese Verbindung wurde durch ihr IR-Spektrum als die in Beispiel 1

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,0 -

(b) (i) erhaltene Verbindung identifiziert. Beispiel 2

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt:

1) Benzyl—7ß-amino-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat , Öl.

I.R. (CHCa₃)

3350, 1785, 1720 cm"¹

2) Benzyl—7ß-amin.o-1 -oxadethia-3-cephem-4-carboxylat p-toluol-sulfonat-i, F. 148 _ 153⁰C (Zers.)·

3) 70-Amino-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure.

I.R. (Nujol) 2700-2270, 2120, 1805, 1630, 1540, 1505 cm"¹

4) Benzyl^a-methoxy^-amino-l-oxadethia-S-cephem^- carboxylat , .Öl.

I.R. (CH₂Ca₂)
1785, 1725 cm"¹

5) Benzyl—7ß-[2-methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-

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acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^-carboxylat (syn-Isomeres) Pulver.

I.R. (Nujol)

3250, 1795, 1725, 1690, 1680 cm"¹

6) Benzyl-7ß- ^-{jthoxyimino^-^-formamidothiazol^- y^acetamido] -l-oxadethia-S-cephem-^-carboxylat (syn_Isomeres)F.120°C.

7) Benzyl~7ß-[2-isopropoxyimino-2-(2-£ormamidothiazol- *4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer es), Kristalle,F.162 i-j 166⁰C.

8) Benzyl—7ß-[2-methoxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer_es) _f das sich bis zu 17O⁰C zersetzte.

9) Benzyl-73-(D,L-2-sul£o-2-phenylacetamido]-l-Oxadethia-3-cephem-4-carboxylat_/ amorpher Feststoff.

I.R. (CH₂Ca₂)

3280, 1790, 1720, 1670, 1635 cm"¹

10) Benzyl-7ß-[2-methoxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxyiat (syn-I some r_es), F-. 120 - 137⁰C.

11) Benzyl -73- [2-methoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (syn _isomer_es).

I.R. (Nujol)

3450, 3360, 3240, 1790, 1735, 1675 cm"¹

12) Benzyl-7ß-[2-n-butoxyimino-2-(2-£ormamidothiazol-4ryl)acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^-carboxylat (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol)

1780, 1720, 1670, 1630 cm"¹ ■

13) Benzyl_7ß-[2-n-pentyloxyimino-2-(2-£ormamidothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat

. (syn-lsomeres^F. 136 _ 147°C.

14) Benzyl-7ß-(2-methoxyimino-2-phenylacetamido)-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (syn-lsomeres), F. 157 - 158.5⁰C.

909827/0860-

15) Benzyl-73-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)glyoxylaniido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat·, F. 220 - 221⁰C (Zers.).

16) Benzyl-73-[2-methoxyimino-2-(5,6-dihydro-l,4-

oxathiin-2-yl)acetamido]-l-oxadethia-S-cephem^- carboxylat (syn-isomer _es)_#
I.R. (Nujol)

3400, 1795, 1725, 1680, 1640 cm'¹

17) Benzyl-73-[2-(lH-l,2,3,4-tetrazol-l-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat , F. 181 - 183°C.

18) Benzyl-73-[2-methoxyimino-2-(2-furyl) acetamido] l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer es).

I.R. (Nujol)

3390, 1795, 1730, 1690, 1635 cm"¹

19) 73-[2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-

l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

das ab 150 G sich langsam zersetzte.

.20) 7ß- ^-Isopropoxyimino-^- (2-f ormamidothiazol-4-yl) acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-lsomer.es)_rF. 171 - 210⁰C (Zers.).

21) 73-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-l-oxadethia-S-cephem^-carbo nsäurehydrochlorid (syn_isomer _es)_r das bei 65 - 70°C weich wurde und sich bis zu 140 C langsam zersetzte.

22) 73-[2-n-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^-carbo nsäure, (syn-Isomeres) , das sich bis zu 165 C zersetzte.

23) -73-[2-n-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-

acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^-carbonsäure, (syn-isomer es)dp^200⁰C.

24) 73-[2-n-Pentyloxyimino-2-(2-£ormamidothiazol-4-yl)-

acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, ^; (syn-Isomeres)_fF. 142 . - 147⁰C (Zers.)·.

25) 73-[2-n-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido] -l-

. * dp a Zersetzungspunkt

909827/Ö8RÖ

■η

-H-

hydrochlorid (syn-Isomer_es)(Pulver), F. 118 - 124⁰C (Zers.)

26) 7ß-[2-Methoxyimin.o-2-(6-formamidopyridin-2-yl)-acetamido]-l-oxadethia-3-cepheIn-4-carbo nsäure, (syn-I.somer_es),F. 130 - 160⁰C (Zers.)-

27) 7ß-[2-Methoxyimin.o-2-(6-aminopyridin-2-yl) acetamido] -

l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure - - hydrochlorid (syn-Isomeres)(Pulver),.F. 100 ; - 140⁰C (Zers.).

28) '7ß-(2-Methoxyimino-2-phenylacetaniido) -1-oxadethia-

3-cephem-4-carbo nsäure (syn-I someres.),F. 80 -

95°C (Zers.).

29) 7ß-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)glyoxylamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, F. 200 _ 220⁰C (Zers.).

30) 7ß- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)glyoxylamido]-loxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, dp>240°C.

31) 7ß-[2-(lH-l,2_>3,4-Tetrazol-l-yl)acetamido]-loxadethia-3-cephem-4-carbo nsäure, F. 164 -. 167⁰C (Zers..).

32) 7ß- [Z-Methoxyimiiio-Z- (2-furyl)acetamido] -1-oxadetliia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer es), F. 197⁰C (Zers.).

33) 7ß-[2-Methoxyimino-2-(5,6-dihydro-l,4-oxathiin-2-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, r ' (anti -isomer es), F. 163 _ 165 ⁰C (Zers.).

34) 7ß-(D,L-2-sul£o-2-phenylacetamido)-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure .(amorpher Feststoff).

I.R. (KBr)

1790, 1730, 1680 cm"¹

35) 7ß-Phenoxyacetamido-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, F. 174 - 176⁰C.-

36) 7ß- [2-MCt^XyImIiIO-Z- (2-formamidothiazol-4-yl) acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^-carbonsäure, (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol)

3600-2200, 1780, 1720, 1670 cm"¹ .·

^: ü - V--909827/0860

37) 7ρ-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure - hydrochlorid (syh-Isomer es).

I.R. (Nujol) ' 3400-2400, 1780, 1730, 1680, 1640 cm"¹

38) 7ß-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-joxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), Pulver.

I.R. (Nujol)

3600-2400, 1785, 1720, 1660 cm"¹

39) Benzyl 7ß-[2-allyloxyimino-2-(2-£ormamidothiazol-4-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (^syⁿ-I^someres)_/ omorpher Feststoff.

I.R. (CH₂CJl₂) . 3370, 3250-3020, 1790, 1720, 1680, 1630 cm"¹

40) Benzyl 7ß-[2-{2-propinyloxyimino}-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (syn -Isomeres).

I.R.

₂₂ Pi 3380, 3290, 1790, 1720, 1680, 1635, 1540 cm"¹

41) Benzyl 7ß-[2-benzyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres).

I.R. (CH₂CJl₂)

>-· 3350, 3270-3120, 1790, 1720, 1680, 1630,

1540 cm"¹

42) 7ß-[2-Methoxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)acetamido] l-oxadethia-3-cephem-4-carbo.nsäure . (syn-I some res).

Kristalle.

I.R. (Nujol)

3460, 3350, 3260, 1780, 1630 cm"¹

• 43) 7ß-[2-Methoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure

(syn-Isomeres).. Pulver. ■■'^y I.R.. (Nujol)

3400, 3350, 3260, 1780, 1700 _t 1640 cm"¹

909827/O860

? 55

44) 7ß-[2-Allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbo nsäure

■-* ■ (syn-isomeres).
I.R. (Nujol)

3450, 3330, 3170, 1770, 1690, 1645, 1635, 1620, 1540 cm"¹

45) 7ß-[2-(2-Propynyloxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn_isomer es)
I.R. (Nujol)

3250, 1780, 1720, 1680, 1660 cm"¹

46) 7ß-[2-Benzyloxyimino-2-(2-£ormamidothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), kristalliner Feststoff.

I.R. (Nujol)

3250,' 1780, 1670, 1540 cm"¹

47) 7ß-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-

acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-isomer_es).

I.R. (Nujol)

3300, 1780, 1660, 1540 cm"¹

48) 7ß-[2-(2-Propynyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^-carbo nsäurehydrochlorid (syn-Isomeres), das sich unter Verfärbung bis 160°C langsam zersetzte.

49) 7ß-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)_f F.150 - 170⁰C (die sich unter Verfärbung langsam zersetzte).

50) Benzyl-7ß-[2-methoxyimino-2-(5,6-dihydro-l,4-oxathiin-2-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (anti_i.somer_es),F-. 142 ._ 144⁰C»

51) Benzyl-7<x-methoxy-7ß- [2-methoxyimino-2- (2- £ormamidothiazol-4-yl)acetamido]-I-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), amorpher Feststoff.

909827/Ο 860

ι.R. (CH₂Ca₂)

3350, 1780, 1720, 1690 cm"¹

52) Benzyl—7a-methoxy-7$-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat I.R. (CH₂CC2₂)

3350, 1780, 1720, 1690 cm"¹

53) 7^a-Methoxy-7g-[2-methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4 -yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure

_,- (syn -Jsomeres)* "

N.M.R. (A.ceton; -d₆, δ)

3.58 (3H, s) , 3.97 (3H, s), 4.68 (2H, m), • 5.16 (IH, s)·, 6.40 (IH, t, J=3Hz) , 7.60

(IH, s), 8.70 (IH, s), 8.75 (IH,- s).

54) 7a-Methoxy-73-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-l-oxadethia-S-cephem^-carbons'dure, amorpher Feststoff.

I.R. (Nujol)

3290, 3150, 1765, 1680 cm"¹

55) 7a-Methoxy-7$-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure-

- hydrochlorid (syn _isomer_es). I.R. (Nujol)

1780, 1720, 1680, 1630 cm"¹

56) 7ct-Methoxy-7ß- [2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido] l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure - hydrochloride Pulver·

I.R. (KBr)

1780, 1700, 1630 cm"¹

57) 7ß-[2"Äthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido] -l-ox'aJethia-3-cephem-4-carbo nsäure (syn-Isomeres^Kristalle,^. 132 - 139°C.

58) 7ß-[2- Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsöure - · hydrochlorid (syn-Isomeres^KristallejF. 150 .-. 158°C ( Zers.).

59) Benzyl-7ß-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-

909827/Ö860

l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat I.R. (Nujol)

3300, 3110, 1780, 1725, 1695, 1650, 1540 cm"¹

60) 73- [2- (2-£ormamidothiazol-4-yl)acetamido] -1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure.

I.R. (Nujol)

3280, 3100, 1770, 1720, 1695, 1650 cm"¹

61) 7ß-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure» " .

I.R. (Nujol)

3540, 3480, 3250, 3050, 1770, 1660 cm"¹

Beispiel 3

Das in Beispiel 1 (a) (2) erhaltene Benzyl-2-[2-oxo-3ß-phenoxyacetaniido-4a-(2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin-l-yl]-3-methyl-2-butenoat wurde nacheinander auf ähnliche Weise v/ie in den Beispielen 1 (a) (3) (i), 1 (a) (4) (i), 1 (a) (5), 1 (α) (ό), 1 (a) (7) und 1 (b) (l) bis 1 (b) (3) behandelt, wobei man 4-Benzyloxycarbonyl-7ß-phenoxyacetamido-1-oxa-5-aza-6ß-bicyclo-[4.2.0)-oct-3-en-8-on der nachfolgend angegebenen Strukturformel erhielt

COOCH₂ -f_

F. 131 - 134⁰C

I.R. (Nujol)

3300, 1780, 1715, 1675 cm"¹ N.MIR. (CDCiI₃, δ)

4.55 (4H, m), 4.9-5.3 (2H, m), 5.37 (2H, s), 6.43 (IH, t, J=3Hz), 6.9-7.5 (HH, m)

90982 7/0 860

fs -

Beispiel 4

194 mg Pyridin und 510 mg Phosphorpentachlorid wurden bei -20 bis -25 C zu einer Lösung von 690 mg Benzyl~7ß-phenoxyaceta!nidol-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in 25 ml Methylenchlorid zugegeben· Die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei -20 bis »25 C, 2 Stunden lang unter Eiskühlung und 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 520 mg Methanol bei -20⁰C zugetropft und die Temperatur der Reaktionsmischung wurde innerhalb von 30 Minuten auf 0 C erhöht. Nach 30-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurden 0,5 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 3 mal mit 3 ml Wasser extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden miteinander vereinigt, mit Natriumbicarbonat auf pH 7 bis 8 eingestellt und mit 20 ml und 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden miteinander vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 190 mg eines Öls von Benzyl-7ß-amino-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat erhielt.

I.R. (₃

3350, 1785, 1720 cm"¹

N.M.R. (CDCA₃, 6)

4.4-4.6 (3H, m), 5.02 (IH, d, JMHz),

5.25 (2H, s), 6.50 (IH, t, J=2Hz), 7,45 (SH, s)

Beispiel 5

408 mg Benzyl^ß-phenoxyacetamido-i-oxadethia-S-cephem-^-carboxylat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 behandelt und die Reak-

909827/Ö860

3<f

Ti.

tionsmischung wurde mit 10 ml und 5 ml Wasser extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden miteinander vereinigt, mit Natriumbicarbonat unter Eiskuhlung auf pH 7 bis 8 eingestellt und dann mit 25 ml und 15 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden miteinander vereinigt, Über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 5 ml eingeengt. Es wurde eine Lösung von 170 mg p-Toluolsulfon-säure in 5 ml Äthylacetat zugegeben, wobei Niederschlage auftraten. Nach 1-stündigem Rühren wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit einer geringen Menge Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 230 mg Benzyl-^ß-amino-i-oxadethia-S-cephem-4-carboxylat-p-toluolsulfonat erhielt, F. 148 - 153 C (Zers·).

I.R. (Nujol)
1795, 1720 cm"

N.M.R. Cd₆-DMSO, δ)

2.30 (3H, s), 4.67 (2H, d, J=3Hz), 5.03 (IH, d, J=4Hz), 5.30 UH, d, J=4Hz), 5.32 (2H, s), 6.70 (IH, t, J=3Hz), 7.10 (2H, d, J=8Hz), 7.38 (5H, s), 7.52 (2H, d, J=8Hz)

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 740 ng 7ß-Phenoxyacetamido-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure in 15 ml Methylenchlorid wurden nacheinander 582 mg Triethylamin und 380 mg Trimethylsilylchlorid unter Ruhren und unter Eiskuhlung zugegeben. Die Mischung wurde 40 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann auf -45 C abgekühlt und zu der Mischung wurden 646 mg N,N-Dimethyl-

909827/Ö 860

⁹J

anilin und 956 mg pulverförmiges Phosphorpentachlorid zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei -35 bis -30⁰C gerührt, auf -45⁰C abgekühlt und dann wurden 2,1 ml Methanol zugegeben. Die Temperatur wurde innerhalb eines Zeitraumes von 70 Minuten auf 0 C erhöht und es wurden 2,1 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei 0 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 3 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Methylenchlorid gewaschen und dann in 2 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit 1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und die Niederschläge wurden durch Filtriren gesammelt, wobei man 247 mg 7ß-Amino-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure erhielt. Die Mutterlauge wurde unter Kühlen stehen gelassen und dann filtriert, wobei man 8 mg der gleichen Verbindung erhielt.

I. R. (Nuj öl)

2700-2270, 2120, 1805, 1630, 1540, . 1505 cm"¹

N.M.R. (DC^D₂O, δ) (interne Bezugssubstanz 4.77 (2H, m), 5.06 (IH, d, J=4Hz), 5.40 (IH, d, J=4Hz), 6.81 (IH, t, J=3Hz)

Beispiel 7

Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 4 bis 6 hergestellt:

1.) Benzyl-7a-methoxy-7ß-amino-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat7

I.R. (CH₂CA₂) 1785, 1725 cm"¹

909827/0860

Beispiel 8

Eine Lösung von 1,12 g Benzyl^ß-amino-l-oxadethia-S-cephem-4-carboxylat und 1,12 g 3,5-Di-(tert.-butyl)-4-hydroxybenzaldehyd in 40 ml Methylenchlorid wurde 2 Stunden lang unter Dehydratisierung unter Verwendung von Molekularsieben 3A unter Rückfluß erhitzt. Zu der Benzyl-7ß-[3,5-di-(tert.-butyl)-4-hydroxybenzyliden]-amino-1-oxadethia-S-cephem-^-carboxylat enthaltenden Reaktionsmischung wurden 30 ml Methylenchlorid zugegeben und danach wurde auf -10 bis -15 C abgekühlt und zu der Reaktionsmischung wurden 4 g Magnesiumsulfat und 2,8 g Nickelperoxid zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei -15 bis -10 C und weitere 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden die unlöslichen Substanzen abfiltriert. Zu dem Benzyl-7ß-[3,5-di-(tert.-butyl)-4-oxophenyliden]methylamino-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat enthaltenden Filtrat wurden 40 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das dabei erhaltene Benzyl-7ccmethoxy-7ß-[3,5-di-(tert.-butyl)-4-hydroxybenzyliden]amino-1-oxadethia-S-cephem^-carboxylat wurde in einer Mischung von 40 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann wurden 1,01 g (Carboxymethyljtrimethylammoniumchloridhydrazid zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an 10 g Silicagel unterworfen und zuerst mit Methylenchlorid und dann mit einer Mischung von Methylenchlorid und Äthylacetat (1:1) eluiert. Die die gewünschte Verbindung

"9 09827/0860

fr -ά-

enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, wobei man 850 mg eines Öls von Benzyl^a-methoxy^ß-amino-i-oxadethia-S-cephem-4-carboxylat erhielt.
I.R.

₂₂
1785, 1725 cm'¹

N.M.R. CCDCA₃, δ)

3.50 (3H, s), 4.52 (2H, m), 4.82 (IH, s),

5.30 (2H, s), 6.38 (IH, t, J=3Hz),

7.36 (5H, s)

Beispiel 9

65 mg Dimethylformamid wurden zu 1 ml Äthylacetat zugegeben und es wurden 137 mg Phosphoroxychlorid unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren unter Eiskühlung wurden 170 mg 2-Methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) auf einmal zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Andererseits wurden 150 mg Benzyl-7ß-amino-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in einer Mischung von 7 ml Äthylacetat und 370 mg Bis(trimethylsilyl)acetamid gelöst. Zu dieser Lösung wurde auf einmal die oben erhaltene Äthylacetatlösung bei -30 C zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei -20 bis -25⁰C und 1 Stunde lang bei 0 bis 5°C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 10 ml Xthylacetat zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde nacheinander mit 10 ml 5 /Siger Chlorwasserstoffsäure, 10 ml Wasser, 10 ml einer 5 zeigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und 2 mal 10 ml Wasser gewaschen. Die Äthylacetatschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 240 mg eines UIs erhielt. Das öl wurde mit 20 ml Diäthyläther pulverisiert und das Pulver

909827/0860

-M

wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 95 mg eines Pulvers von Benzyl-7ß-[2-methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nuj öl)

3250, 1795, 1725, 1690, 1680 cm"¹

N.M.R. (CDC^₃, δ)

3.96 (3H, s), 4.50 (2H, br_eit s), 5.12 (IH, d, J=4Hz), 5.24 (2H, s), 5.78 (IH, dd, J=4, 8Hz), 6.48 (IH, t, J=2Hz), 7.23 (IH, s), 7.34 (5H, s) , 7.56 (IH, d, J=8Hz), 9.56 (IH, s)

Beispiel 10

Zu einer Mischung von 0,591 g Ν,Ν-Dimethylformamid in 6 ml Äthylacetat wurde eine Mischung von 0,620 g Phosphoroxychlorid in 3 ml Äthylacetat unter Eiskühlung zugegeben und anschließend wurde unter Eiskühlung gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 945 mg 2-Äthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) unter Ruhren zugegeben und dann wurde das Ruhren unter Eiskuhlung 1 Stunde lang fortgesetzt, wobei man eine homogene Lösung erhielt. Andererseits wurden 1,45 g Benzyl-7ß-amino-1-oxadethia-S-cephem^-carboxylat-p-toluolsulfonat zu einer Mischung aus einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Äthylacetat zugegeben und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde 2 mal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wurde in 25 ml Äthylacetat gelöst und auf -5O⁰C abgekühlt· Zu der Lösung wurden nacheinander bei -50 C

S09S27/O88Ö ■

2055418

0,65 ml Pyridin und die oben erhaltene homogene Lösung auf einmal zugegeben. Zu der Reaktionsmischung wurden 10 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang gerührt« Zu der dabei erhaltenen Mischung wurde Wasser zugegeben, dann wurde bei 0⁰C gerUhrt. Die Athylacetatschicht wurde abgetrennt und die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden nacheinander mit 1 η Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann Über Magnesiumsulfat getrocknet und danach eingedampft. Der Ruckstand wurde in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 1,55 g Benzyl-7ß-[2-äthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt, F. 120 C.

I.R. (Nujol)

1785, 1720, 1680 cm"¹

N.M.R. Cd₆-DMSO, δ) .

1.22 (3H, t), 4.12 (2H, _q)_> 4.54 (2H, m), 5.12 (IH, d, J=4Hz), 5.28 (2H₁- s), 5.66 (IK, d.d., JM, '9Hz), 6.60 (IH, m) , 7.40 (611, s), 8.50 (IH, s) , 9.38 (IH, d, J=9Hz), 12.60 (IH, s)

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 0,540 g Ν,Ν-Dimethylformamid in 10 ml Äthylacetat wurde eine Lösung von 0,610 g Phosphoroxychlorid in 3 ml Äthylacetat unter Eiskuhlung zugegeben, danach wurde eine Stunde und 20 Minuten lang unter Eiskuhlung gerUhrt. Zu der Mischung wurden 950 mg 2-Isopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-

4-yl)essigsöure (syn-Isomeres) zugegeben und die dabei erhaltene homogene Lösung wurde 1 Stunde und 10 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann auf -20 C abgekühlt. Andererseits wurden 1,27 g Benzyl-Zß-amino-i-oxadethia-S-cephem^- carboxylat-p-toluolsulfonat zu einer Mischung aus Athylacetat und einer gesattigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung zugegeben und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die zrückbleibende wäßrige Schicht wurde 2 mal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Das auf diese Weise erhaltene Benzyl-7ß-amino-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat wurde in 20 ml Athylacetat gelöst und auf -50 C abgekühlt. Zu der Lösung wurden nacheinander bei -50 C 0,584 g Pyridin und die oben erhaltene homogene Lösung in einer Portion zugegeben. Zu der Mischung wurden 10 ml Äthylacetat zugegeben und dann wurde die Temperatur der Reaktionsmischung innerhalb von 75 Minuten langsam auf -20 C und anschließend innerhalb von 110 Minuten auf -10 C erhöht. Nach der Zugabe von Wasser wurde die Äthylacetatschicht von der Mischung abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden nacheinander mit 1 η Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Äthylacetat und Diäthyläther kristallisiert, wobei man 1,16 g Kristalle von Benzyl-7ß-[2-isopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido3-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt, F. 162 bis 166°C. Außerdem

909827/^860

/f* ή

wurden 0,185 g der gleichen gewünschten Verbindung aus der Mutterlauge erhalten·

I.R. (Nujol) .

3290, 3150, 1790, 1710, 1690, 1640 cm

N.M.R. Cd₆-DMSO, δ)

1.25 (6H, d, J=6Hz), 4.38 (IH, m) , 4.60 (2H, d, J=3Hz), 5.24 (IH, d, J=4Hz) , 5.70 (IH, dd, J=4,8Hz), 5.31 (2H, s), 6.65 (IH, t, J=3Hz), 7.43 (6H, s), 8.56 (IH, s)i 9.35 (IH, d, J=8Hz), 12.70 (IH, s)

Beispiel 12

Zu einer Lösung von 0,411 g Phosphoroxychlorid in 5 ml Methylenchlorid wurden 3,5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid unter Eiskühlung zugegeben, danach wurde 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde auf -25 C abgekühlt und es wurden 0,6 g 2-Methoxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)essigsäure (syn-Isomeres) zugegeben, danach wurde 50 Minuten lang bei etwa -20 C gerührt. Andererseits wurden 1,0 g Benzyl-Zß-amino-i-oxadethia-S-cephem^-carboxylat-p-toluolsulfonat zu einer Mischung aus einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Äthylacetat zugegeben und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. 636 mg der dabei erhaltenen öligen Substanz wurden in 25 ml Methylenchlorid gelöst und auf -50⁰C abgekühlt und dann wurden nacheinander 0,44 ml Pyridin und die oben erhaltene gekühlte Mischung

09827/0860

ouf einmal zugegeben« Die Temperatur wurde langsam Über einen Zeitraum von 1 Stunde auf -10 C erhöht. Die Reaktionsmischung wurde in eine gekühlte Mischung aus 150 ml Ä'thylacetat und einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und diezurückbleibende wäßrige Lösung wurde mit Athylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden nacheinander mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, 1 η Chlorwasserstoffsäure und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde kristallisiert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 819 mg Benzyl-7ß-[2-methoxyimino-2-(6-forniamidopyridin-2-yl)acet~ amido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (syn~Isomeres) erhielt, das sich bis zu 170 C zersetzte.

I.R. (Nuj öl)

3280, 1810, 1720, 1615 cm" N.M.R. Cd₆-DMSO, δ) .

4.60 (2H, d, J=3Hz), 6.63 (IH, t, J=3Hz),

5.23 (IH, d, J=4Hz), 5.75 (IH, da% J»4,9Hz) , . 9.33 (IH, d, J=9Hz), 3.99 (3H, s), 5.30 (2H, s), 9.38 (IH, d, J=8Hz), 10.60 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 13

1,50 g Benzyl^ß-amino-l-oxadethia-S-cephem^-carboxylat-

p-toluolsulfonat wurden zu einer gekühlten Mischung aus Athylace^ und einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Die Athylacetatschicht wurde abgetrennt und die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde mit Xthylacetat extrahiert. Die vereinigten

909827/0 860

-Jg/ -

Äthylacetatschichten wurden mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Ruckstand wurde in 25 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung wurde D,L-2-Sulfo-2-phenylessigsäureanhydrid mit Monoäthylcarbonat (Triäthylaminsalz, 1,36 g) zugegeben, danach wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurde außerdem D,L-2-Sulfo-2-phenylessigsäureanhydrid mit Monoäthylcarbonat (Triäthylaminsalz, 90 mg) zugegeben und dann 15 Minuten lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 100 ml Methylenchlorid zugegeben und die erhaltene Mischung wurde nacheinander zweimal mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die vereinigten Waschwässer wurden mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organischen Schichten wurden miteinander vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft, wobei man 1,6 g eines amorphen Feststoffes von Benzyl-7ß-(D, L-2-sulf o-2-phenylacetamido]-1 -oxadethia-S-cephem—'i—carboxy lat erhielt.

I.R. (₂₂)

3280, 1790, 1720, 1670, 1635 cm"¹

N.M.R. (DMS0-d₆, 6)

4.5-4.57 (3H, m), 5.15, 5.17 (IH, zwei d, j=4Hz) , 5.27 (2H, s), 5.63 (IH, d,d, J=4,9Hz), 6.63 (IH, m), 7.17-7.56 (1OH, m), 8.94, 9.00 (IH, d, J=9Hz)

Beispiel 14

Zu einer Suspension von 600 mg 2-Methoxyimino-2-(4-aminopyriraidin-2-

909827/0 860

7 ^s-' f

2855413

yl)essigsäuredihydrat (syn-Isomeres) in 10 ml Methylenchlorid wurden 0,95 ml Phosphoroxychlorid unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Nach der Zugabe von 1,86 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde die dabei erhaltene Mischung 40 Minuten lang unter Kühlen gerührt und dann auf -50 C abgekühlt, (Lösung A). Andererseits wurden zu einer Lösung von 2,62 g Bis(trimethylsilyl)acetatnid in 10 ml Methylenchlorid 1,07 g Benzyl-Zß-amino-l-oxadethia-S-cephem^-carboxylat-p-toluolsulfonat unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 20 Minuten lang gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde zu der oben hergestellten Lösung A zugegeben und dann wurde die Temperatur über einen Zeitraum von 90 Minuten auf 0 C erhöht. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Äthylacetat und einer kalten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Athylacetat weiter extrahiert. Die organische Schicht und der Äthylacetatextrakt wurden miteinander vereinigt, mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Diäthyläther zugegeben und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (13,5 g) unterworfen und mit Äthylacetat extrahiert.. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und dann eingedampft, wobei man 661 mg Benzyl-7ß-[2-methoxyimino-2-(4-aroinopyrimidin-2-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat

(syn-Isomeres) erhielt, F. 120 bis 137°C. I.R. (Nujol )

3400, 3300, 1780, 1720, 1670, 1630 cm"

N.M.R. (DMS0-d₆, 6)

3.94 (3H, s), 4.55 (2H, d, J=2Hz),

5.20 (IH, d, JMHz), 5.30 (2H, s),

5.74 (IH, d,d, J=4 _ynd 9Hz),

6.40 (IH, d, J=6Hz), 6.62 (IH, t, J=2Hz),

7.00 (2H₁ breit s) ,· 7.41 (5H, s) , «09827/0860

8.10 (IH, d, J=6Hz), 9.12 (IH, d, J=9Hz)

Beispiel 15

Zu einer Suspension von 600 mg 2-Methoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)essigsöure (syn-Isomeres) in 10 ml Methylenchlorid wurden 0,545 ml Phosphoroxychlorid bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Nach der Zugabe von 1,13 g Ν,Ν-Dimethylformamid bei -22 C wurde die dabei erhaltene Lösung 70 Minuten lang bei -15 bis -7 C gerührt und dann auf -25 C abgekühlt (Lösung A). Andererseits wurden 1,12 g Benzyl^ß-amino-i-oxadethia-S-cephem^-carboxylat-p-toluolsulfonat zu einer Lösung von 2,82 g Bis(trimethylsilyl)acetamid in 10 ml Methylenchlorid unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde auf -25 C abgekühlt und zu der oben hergestellten Lösung A zugegeben und dann wurde die Temperatur über einen Zeitraum von 70 Minuten auf -3 C erhöht. Die Reaktionsmischung wurde in ein Gemisch aus Äthylacetat und einer kalten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (15 g) unterworfen, mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat (i :4) eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wobei man 1,03 g Benzyl-7ß-[2-methoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-S-ylJacetamidoj-i-oxadethia-S-cephem^-carboxylat (syn-Isomeres)

erhielt. LR. (Nuj öl)

3450, 3360, 3240, 1790, 1735, 1675 cm

N.M.R. (DMSO-d₆, δ)

3.92 (3H, s), 4.55 (2H, d, J=2Hz),

5.19 (IH, d, J=4Hz), 5.30 (2H, s),

5.70 (IH, dd, J=4 und 9 Hz),

6.61 (IH, t, J=2Hz), 7.40 (5H, s),

Beispiel 16 ⁸'¹⁰ <^2Η> br_eit s) , 9.28 (IH, d, J-QHz)

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 9 bis 15 hergestellt:

9CL9.827/086 0. „ .__

1) Ben₂yl-73-[2-n-butoxyi_mino-2-(2-fornianiidotniazoi'

4-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres). .. ^.

i.R. (Nujoi) ' · ' 2bbb418

1780, 1720, 1670, 1630 cm"¹ . N.M.R. Cd₆-DMSO, δ)

0.90 (3H, t, J=6Hz), 1.0-1.9 (4H, m), 4.10 (2H, d, J=3Hz), 4.57 (2H, m) , 5.20 (IH, d, J=4Hz), 5.29 (2H, s) , 5.67 (IH, dd, J=4,8Hz), 6.61 (IH, t, . ' J«3Hz), 7.40 (6H, s), 8.55 (IH, s), 9.38 (IH, d, J=8Hz), 12:70 (IH, s)

2) Benzyl—7β- [2-n.-pen.tyloxyimino-2- (2-formamidothiazol-4-yl)acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^- carboxylat (syn-Isomeres), F. 136 - 147⁰C.

I.R. (Nujol) . .

1780, 1725, 1690, 1670, 1630 cm"¹

" N.M.R. (d₆-DMSO, δ) "

0.88 (3H, t, J=6Hz), 1.0-1.7 (6H, m), 4.07 (2H, t), 4.54 (2H, d, J=3Hz), 5.16 (IH, d, J=4Hz), 5.25 (2H, s), 5.63 (IH, dd, J=4,8Hz), 6.59 (IH, t, · J=3Hz), 7.36 (6H, s), 8.50 (IH, s), 9.34 (IH, d, J=8Hz)

3) Benzyl—7ß-(2-methoxyimino-2-phenylacetamido)-1-

• oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (syn-lsomeres^F. - 158.5⁰C.

I.R. (Nujol)

. "■ 3280, 1770, 1730, 1660, 1630 cm"¹

N.M.R. (d₆-DMOS, δ)

3.92 (3H, s), 4.59 (2H, d, J=3Hz), 5.24 (IH, d, J=4Hz), 5.30 (2H, s), 5.70 (IH, dd, J=4,8Hz), 6.61 (IH, t, J=3Hz), 7.4-7.65 (1OH, m), 9.49 (IH, d,

4) Benzyl-7ß-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)glyoxylamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat , F. 220 - 221⁰C (Zers.).

909827 /0 BSD

in

3150, 1780, 1725, 1695, 1670 cm ^x N.M.R. Cd₆-DMSO, δ)

4.60 (2H, d, J=3Hz), 5.25 (IH, d, J=4Hz), ; 5.70 (IH, dd, J=4,8Hz), 5.33 (2H, s),

6.66 (IH, t, J=3Hz), 7.45 (5H, s) , 8.48 (IH, s), 8.61 (IH, s), 9.60 (IH, d, J=8Hz), 12.50 (IH, breit s)

5) Benzyl—73- ^-methoxyimino^- (5 ,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^- carboxylat (syn_isomeres)
I.R. (Nujol)

3400, 1795, 1725, 1680, 1640 cm"¹ N.M.R. (CDCA₃, δ)

3.05 (2Η, m), 4.00 (3Η, s), 4.43 (2H, m), 4.57 (2H, d, J=3Hz), 5.14 (IH, d, J=4Hz), 5.31 (2H, s), 5.71 (IH, dd, J=4,9Hz), 5.95 (IH, s), 6.54 (IH, t, J=3Hz), 6.54 (IH, d, J=9Hz), 7.42 (5H, s)

y 6) Benzyl-7ß-[2-(lH-l,2,3,4-tetrazol-l-yl)acetamido]- l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat _f F. 181 - 183°C. I.R. (Nujol)

3280, 1790, 1725, 1690, 1675 cm"¹ N.M.R. (d₆-DMSO, δ)

Ϊ? 4.62 (2H, d, J=3Hz), 5.25 (IH, d, J=4Hz) ,

. 5.33 (2H, s), 5.40 (2H, s), 5.65 (IH, dd, J=4,8Hz), 6.70 (IH, t, J=3Hz), 7.43 (5H, s), 9.33 (IH, d, J=8Hz), 9.38 (IH, s) .

7) Benzyl—7ß-[2-methoxyimino-2-(2-furyl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres). I.R. (Nujol)

3390, 1795, 1730, 1690, 1635 cm"¹ N.M.R. (d₆-DMSO, δ)

3.90 (3H, s), 4.56 (2H, d, J=3Hz),

90Π8?7/18ΒΠ

5.22 (IH, d, J=4Hz), 5.30 (2H, s), 5.65 (IH, dd, J=4,8Hz), 6.62 (3H, m), 7.83 (IH, m), 7.44 (5H, s), 9.54 (IH, d, J=8Hz)

8) 73-[2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn Isomeres), die sich ab 150 C langsam zersetzte.

9) 73- ^-Isopropoxyimino^- ^-formamidothiazol^-yl) acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Jsomeres),F. 171 - 21O⁰C (Zers.).

10) 73-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^-carbo.nsöurehydrochlorid (syn »isomer _es), das- bei 65-7O⁰C weich wurde und sich bis zu 140 C langsam zersetzte.

11) 73-[2-n-Butoxyimino-2-(2-£ormamidothiazol-4-yl)-

acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^-carbonsäure (syn-I.somer.es), das sich bis zu 165 C langsajn zersetzte.

12) 73-[2-n-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure . (syn-Isomeres)dp >200°C.

13) 73-[2-n-Pentyloxyimino-2-(2-£ormamidothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer.es),F,. 142 ^ 147⁰C (Zers.).

14) 73- [2-n-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^-carbonsäurehydrochlorid.. (syn -Isomeres)(Pulver),, F.. 118 - 124⁰C C Zers.).

15) 73-[2-Methoxyimino-2-(6-£ormamidopyridin-2-yl)-

acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F.130 .-16O⁰C (Zers.).

16) 73-[2-Methoxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)-acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäürehydrochlorid (syn-Isomer es), (Pulver)^. 100 - 140⁰C (Zers.).

17) 73-(2-Methoxyimino-2-phenylacetamido)-1-oxadethia-

909827/O860

3-cephem-4-carbonsäure .? (syn-Isomer es),F. 80 -95⁰C C'Zers·}·

18) 7ß-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)glyoxylamido]-l-oxa-

dethia-3-cephem-4-carbo nsäure, F. 200 - 22O⁰C ( Zers.).

19) 7ß-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)glyoxylamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbo.nsäure_/ . dp>240°C

20) 7ß-[2-(IH-I,2,3,4-Tetrazol-l-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbo nsäure, F.. 164 _ 167⁰C (Zers.).

21) 7ß-[2-Methoxyimino-2-(2-furyl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure ' (syn-I somer'es),

F. 197⁰C (Zers.).

22) 7ß-[2-Methoxyimino-2 -(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2 yl)acetamido] -l-oxadethia-3-ceph.em-4-carbo nsäure (anti-Isomer.es^F. 163 - 165⁰C (zers.).

23) 7 ß-(D,L-2-sulfo-2-phenylacetamido)-1-oxadethia

3-cephem-4-carbonsäure (amorpher Feststoff). I.R. (KBr)

1790, 1730, 1680 cm"¹

24) Benzyl-7ß-phenoxyacetamido-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat, Pulver.

I.R. (CHCA₃)

3420, 1795, 1725, 1690 cm"¹

25) 4-Benzyloxycarbonyl-7ß-phenoxyacetamido-l-oxa-5-aza-6ß-bicyclo[4,2,0]oct-3-en( -8-on. , p. 131 .- 134⁰C.

26) 7ß -Pb.enoxyacetamido-l-oxadethia-3-cephem-4-carbo.nsäure_# F. 174 - 176°C.

27) 7ß-[2-Methoxyimino-2-(2-£ormamidothiazol-4-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbo nsäure (syn-I somer_es),

I.R. (Nujol)

3600-2200, 1780, 1720, 1670 cm"¹

28) 7ß-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbo nsäure - hydrochlorid (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol)

3400-2400, 1780, 1730, 1680, 1640 cm"¹

909827/a 860

Ί4θ -

9fi ζ ζ Λ1

29) 7M2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbo.nsb'ure (syn«. ISOiHeTeS)_x Pulver.

I.R. (Nujol) . . 3600-2400, 1785, 1720, 1660 cm"¹

30) Benzyl-70-[2-allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-l-oxadethia-S-cephem^-carboxylat (syn-Isomeres), amorpher Feststoff.

I.R. (CHp₂)

3370, 3250-30 20, 1790, 1720, 1680, 1630 cm"¹ ■' _m N.M.R. (DMSO-d-₆, δ)

4.6 (4H, m), 5.12-5.44 (5H{***g gj ^J=4Hz)) 5.67 (IH, dd, J=4 i>nd 8Hz), 5.76-0.16 (IH, m), 6.61 (IH, m), 7.42 (5H + 1H, s), 8.53 (IH, s), 9.49 (IH, d, J=8Hz)^!, 12.63 (IH, s)

31) Benzyl—7ß- [2-{2-propynyloxyimino}-2-(2-formamidothiazol-4-yl) acetamido]-l-oxadethia-3-cepheni-4-carboxylat (syn-Isom-eifes).

I.R. (CH₂C_Ä2)

3380, 3290, 1790, 1720, 1680, 1635, 1540 cm"¹ N.M.R. (DMS0-d₆, β)

3.67 (IH, t, J=2Hz), 4.59 (2H, m), · 4.78 (2H, d, J=2Hz), 5.25 (IH, d, J=4Hz) , 5.30 (2H, s), 5.70 (IH, dd, J=4 und 8Hz), 6.66 (IH, s), 7.47 (5H + 1H, s), 8.61 (IH, s), 9.57 (IH, d, J=8Hz)

32) Benzyl-7ß-[2-benzyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-. 4-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat

(syn -Isomeres).
I.R.

-3350, 3270-3120, 1790, 1720, 1680, 1630, 1540 cm"¹

909827/0860

4.56 (2H, m), 5.20 (2H, s), 5.28 (2H, s),

5.22 (IH, d, J=4Hz), 5.70 (IH, dd,

J=4 und 8Hz), 6.62 (IH, m), 7.4 (HH, s) ,

8.52 (IH, s), 9.55 (IH, d, J=8Hz) ,

12.56 (IH, s)

33) 7ß-[2-Methoxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn -Isomeres), Kristalle.

I.R. (Nujol)

3460, 3350, 3260, 1780, 1630 cm"¹

34) 73-[2-Methoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbqnsäure (syn-Isomeres)., Pulver.

V I.R. (Nujol)

3400, 3350, 3260, 1780, 1700, 1640 cm"¹

35) 7ß-[2-Allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure

(syn -I s omer.es). 7.( I.R. (Nujol)

3450, 3330, 3170, 1770, 1690, 1645, 1635, 1620, 1540 cm"¹

36) 7ß-[2-(2-Propynyloxyimino)-2-(2-£ormamidothiazol- 4-yl) acetamido] -l-oxadethia-3-cephem-4-carbo.nsöure (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol)

3250, 1780, 1720, 1680, 1660 cm"¹

37) 73-[2-Benzyloxyimino-2-(2-£ormamidothiazol-4-yl)-acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^-carbo.nsaure

7. (syn-Isomeres), kristalliner -Feststoff.

I.R. (Nujol)

3250, 1780, 1670, 1540 cm"¹

38) 7ß-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-

acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbcnsäure ■'■ ■-. (syn-Ls omer es ) ·

909827/Ο

I.R. (Nujol)

3300, 1780, 1660, 1540 cm"¹

39) 7ß-[2-(2-Propinyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-I someres), das sich bis ToO⁰C unter Verfärbung langsam zersetzte.

40) 7ß-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-l-oxadethia-S-rephem-^-carbo nsäure (syn-I someres), F. 150 - 17O⁰C (langsame Zersetzung unter

'■ Verfärbung).

41) Benzyl— 7ß- [^-methoxyiinino-^- (5,6-dihydro-1,4-

oxathiin-2-yl)acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^-

carboxylat· (anti-Isomeres), F.¹⁴² - 144⁰C. . ' 42) Benzyl-Ta-methoxy^ß- [2-methoxyimino-2-(2- ,«. ' formamidothiazol-4-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-

4-carboxylat (syn-isomer_es), amorpher Feststoff. I.R. (CH₂Ca₂)

3350, 1780, 1720, 1690 cm"¹ N.M.R. (CDCa₃, δ)

;■< · 3.68 (3H, s), 3.96 (3H, s) , 4.58 (2H, d,

J=2Hz), 5.20 (IH, s), 5.35 (2H, s), 6.53 (IH, t, J=2Hz), 7.43 (5H, s), 7.50 (IH, s), 8.70 (IH, s)

43) Benzyl-7a-methoxy-7ß-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)- <S acetamido] -l-oxadetb.ia-3-ceph.em-4-carboxylat

I.R. (CH₂Ca₂)

3350, 1780, 1720, 1690 cm"¹

N.M.R. (DMSO-d₆, δ)

3.44 (3H, s), 3.65 (2H, s), 4.54 (2H, d, J=3Hz), 5.14 (IH, s), 5.35 (2H, s), 6.62 (IH, t, J=3Hz), 7.03 (IH, s), 7.50 (5H, s), 7.45 (IH, s), 8.55 (IH, s), 12.38 (IH, breit s) .

44) 7ct-Methoxy-7ß- [2-methox)^>'imino-2- (2-f ormamidothiazol-,.' 4-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbo nsäure

909827/0860

. ' ■ . ■ 2-^5418

(syn-lsomeres), amorpher Feststoff. N.M.R. (Aceton -d₆, δ ) ' 3.58 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.68 (2H, m) ,

5.16 (IH, s), 6.40 (IH, t, J=3Hz),

7.60 (IH, s), 8.70 (IH, s), 8.75 (IH, s)

45) 7a-Methoxy-7ß-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbo_{nsäure #} amorpher Feststoff.

I.R. (Nujol)

3290, 3150, 1765, 1680 cm"¹

46) 7a-Methoxy-73-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-<yl) acetamido ]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure-

ο hydrochlorid (syn-isomeres). I.R. (Nujol)

1780, 1720, 1680, 1630 cm"¹

47) 7a-Methoxy-7ß[2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure -. hydrochloride Pulver.

I.R. (KBr)

1780, 1700, 1630 cm"¹

48) 7ß-[2-Äthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), Kristall*. F. 132 - 139⁰C.

49) 7ß-[2-.Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbon.säurehydrochlorid (syn-Isomeres),Kristalle,F. 150 158*C (zers.).

50) Benzyl—7ß-[2-(2-£ormamidothiazol-4-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat I.R. (Nujol)

3300, 3110, 1780, 1725, 1695, 1650,

1540 cm"¹
N.M.R. (DMSO-d₆)

3.64 (2H, s), 4.57 (2H, d, J=3Hz),

5.17 (IH, d, J=4Hz), 5.29 (2H, s),

909827 /O880

5.60 (IH, dd, J=4 Old 8Hz),

6.65 (IH, t, J=3Hz), 6.96 (IH, s),

7.38 (5H, s), 8.47 (IH, s),

8.80 (IH, d, J=8Hz)

51)" 7B-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbo nsöure. I.R. (Nujol)

3280, 3100, 1770, 1720, 1695, 1650 cm"*¹

52) 7ß-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure.
I.R. (Nujol)

3540, 3480, 3250, 3050, 1770, 1660 cm*"¹

Beispiel 17

950 ng Anisol wurden zu einer Lösung von 370 mg Benzyl-7ß-phenoxyacetainido-i-oxadethia-S-cephem^-carboxylat in 20 ml Methylenchlorid zugegeben. Unter Eiskühlung wurde eine Lösung von 580 ng Aluminiumchlorid in 5 ml Nitromethan zugetropft und die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang unter EiskUhlung und 1 Stunde und 45 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Ju der Reaktionsmischung wurden 100 ml Xthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 20 ml kalter 5 ^iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen und dann mit 20 ml und 10 ml einer 5 zeigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Ruckstand wurde mit einer geringen Menge Äthylacetat kristallisiert· Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Diäthylather gewaschen, wobei man 190 mg 7ß-Phenoxyacetamido-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure erhielt, F. 174 bis 176 C.

909827/O860

I.R. (Nujol)

3400, 3200-2400, 1800, 1740, 1660 cm"¹

N.M.R. Cd₆-DMSO, δ)

4.5-4.6 (4H, m), 5.12 (IH, d, J=4Hz) , 5.56 (IH, dd, J=4, 8Hz), 6.45 (IH, t, J=2Hz), 6.8-7.4 (SH, m), 8.75 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 1 8

220 mg Anisol wurde zu einer Lösung von 97 mg Benzyl-7ß-[2-methoxyimino-2-(2-formatnidothiazol-4-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 10 ml trockenem Methylenchlorid zugegeben und dann wurde eine Lösung von 133 mg Aluminiumchlorid in 2 ml Nitromethan unter Eiskühlung und Rühren zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde 15 Minuten lang unter Eiskühlung und 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 40 ml Äthylacetat verdünnt, 2 mal mit 10 ml 2 zeiger Chlorwasserstoffsäure gewaschen und dann mit 15 ml und 10 ml einer 5 ^igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Zu den Extrakten wurden 30 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 5 ^iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und dann wurde die zurückbleibende wäßrige Schicht mit 20 ml Äthylacetat zweimal extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden miteinander vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 24 mg eines Pulvers von 7ß-[2-Methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. I.R. (Nujol) '

3600-2200, 1780, 1720, 1670 cm"

N.M.R. (d₆-DMSO, δ)

3.90 (3H, s), 4.57 (2H, br_eii! s), 5.20 (IH, d, JMHz), 5.63 (IH, dd, J=4, 8Hz),

909827/Ö860

6.33 (IH, t, J.2H«). 7.40 (IH s) . · 8.53 (IH, s), 9.42 (IH, s) , 12.66 (IH,

breit s) Beispiel 19

Zu einer Lösung von 1,22 g Benzyl-7ß-[2-isopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 25 ml Methylenchlorid wurden 3,84 g Anisol zugegeben und es wurde eine Lösung von 1,58 g Aluminiumchlorid in 10 ml Nitromethan unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 10 Minuten zugetropft und dann wurde die Mischung 3,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt« Zu der Reaktionsmischung wurden nacheinander Eiswasser und Äthylacetat zugegeben und danach wurde gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit 1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt, geschüttelt und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat weiter extrahierte Nachdem die vereinigten Äthylacetatschichten mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gut geschüttelt worden waren, wurde die wäßrige Schicht abgetrennt und es wurde Äthylacetat zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit 2 Jäger Schwefelsäure auf pH 2 eingestellt und dann wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, wobei man 529 mg 7ß-[2-Isopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 171 bis 210 C (Zers.). Außerdem wurde nach der Abtrennung der Äthylacetatschicht von dem Filtrat die zurückbleibende wäßrige Schicht mit Natriumchlorid gesättigt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Äthylacetat und Diäthyläther kristallisiert, wobei man 81 mg der gewünschten Verbindung erhielt..

909827/0 860

■ujt

I.R. (Nujol)

3250, 1785, 1690, 1650, 1620 cm"¹

N.M.R. (d₆-DMSO, δ)

1.20 (6H, d, J=6Hz), 4.32 (IH, m), 4.50 (2H, d, J=3Hz), 5.15 (IH, d, J=4Hz), 5.72 (IH, d, J=4,9Hz), 6.46 (IH, t, J=3Hz), 7.36 (IH, s), 8.52 (IH, s), 9.27 (IH, d, J=9Hz), 12.80 (IH, br_eit)

Beispiel 20

Zu einer Lösung von 848 mg Benzyl-7ß-[2-methoxyimino-2-(6-formamidopyridin^-ylJacetamidol-i-oxadethia-S-cephem^-carboxylat in 40 ml Methylenchlorid wurden 2,88 g Anisol zugegeben und es wurde eine Lösung von 1,18 g Aluminiumchlorid in 10 ml Nitromethan unter Eiskühlung zugetropft. Nach 2-stUndigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in eine Äthylacetat/Eiswasser-Mischung gegossen. Die Mischung wurde mit 1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Äthylacetatschichten wurden nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (6 mal 5 ml) und Wasser gewaschen. Zu den Waschwässern wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 3 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Zu der wäßrigen Schicht wurde Natriumchlorid zugegeben und dann wurde die dobei erhaltene Mischung zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden miteinander vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in einer

909827/0860

-'Mf

285541S

Mischung aus Äthylacetat und Diäthylather verrieben und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann Über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man 366 mg 7ß-[2-Methoxyinino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 130 bis 160 C (Zers.).

I.R. (Nujol)

3260, 1780, 1720, 1675, 1640 cm"¹

N.M.R. Cd₆-DMSO, δ)

3.92 (3H, s), 4.50 (2H, _m) , 5.15 (IH, d,),

5.62 (IH, dd, J=4,9Hz), 6.44 (IH, m),

9.36 (IH, d, J=9Hz), 6.42 (IH, d, J=8Hz),

7.46 (IH, d, J=8Hz), 7.76 (IH, t, J= 8Hz) ,

9.26 (IH, d, J=8Hz), 10.56 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 21

Eine Lösung von 400 mg Benzyl-7ß-[2-methoxyimino-2-(4-aminopyriBiidin-2-yl)acetamido3-1-oxodethia-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in einer Mischung aus 8 ml Äthanol und 4 ml Xthylacetat wurde 90 Minuten lang bei Atmosphärendruck Über 300 ng Palladium auf Aktivkohle hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und der Filter wurde mit einer Methanol/Vfcisser-Mischung gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Ruckstand wurde mit Äthanol verrieben, wobei man 234 mg Kristalle von 7ß-[2-Methoxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)-aceta»ido3-.l-oxadethia-3-cephem-4—carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, die sich bis 230 C zersetzte.

909827/08RO

41J

-MS-

2 B 5 5 A18

I.R. (Nujol)

3460, 3350, 3260, 1780, 1630 cm

N.M.R. (DMSO-d₆,6)

3.94 (3H, s), 4.53 (2H, m) , 5.15 (IH, d, JMHz), 5.65 (IH, dd, J=4 uid 9Hz), 6.41 (IH, d, J=6Hz), 6.44 (IH, m), 7.0 (2H, breit s), 8.10 (IH, d, J=6Hz) , 9.11 (IH, d, J=9Hz)

Beispiel 22

Zu einer Lösung von 889 mg Benzyl-7ß-[2-methoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 15 ml Methylenchlorid wurden 3,2 ml Anisol und eine Lösung von 1,29 g Aluminiumchlorid in 7 ml Nitromethan unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 1,8 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach der Zugabe einer Lösung von 266 mg Aluminiumchlorid in 1,5 ml Nitromethan wurde die dabei erhaltene Lösung weitere 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung von Xthylacetat und Eiswasser gegossen und dann wurde die wäßrige Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann wurde das Waschwasser auf pH 3 eingestellt. Die wäßrige Schicht und das Waschwasser wurden miteinander vereinigt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit n-Butanol extrahiert. Nach dem Eindampfen des Extrakts wurde Methanol zu dem Ruckstand zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde filtriert und dann wurde das FiItrat eingeengt. Zu dem Konzentrat wurde eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben und die Mischung wurde filtriert· Das FiItrat wurde mit 1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und einer Säulenchromatographie (70 ml eines nicht-ionischen Adsorptionsharzes Diaion H³20, hergestellt

909827/0860

von der Firma Mitsubishi Chemical Industries) unterworfen und die Säule wurde nacheinander mit Wasser und einer Mischung aus Methanol und Wasser (1:1) gewaschen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Ruckstand wurde mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wobei man 310 mg eines Pulvers von 7ß-[2-Methoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4—carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, die sich bis 220 C zersetzte.

I.R. (Nuj öl)

3400, 3350, 3260, 1780, 1700, 1640 an"¹ N.M.R. (DMS0-d₆, 6)

3.94 (3H, s), 4.53 (2H, d, J=3Hz) ,

5.17 (IH, d, J=4Hz), 5.69 (IH, dd, J=4 -und 9Hz), 6.50 (IH, t, J= 3Hz) , 8.10 (2H, breit s), 9.29 (IH₁ d, J=9Hz)

Beispiel 23

Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 17 bis 22 wurden die nachfolgend angegebenen Verbindungen hergestellt:

9098*7/0860

1) 7ß-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbo nsäurehydrochlorid ! (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol)

3400-2400, 1780, 1730, 1680, 1640 cm"¹

2) 7ß- [2-Methoxyimino-2-(2-aminoth.iazol-4-yl) acetamido] l-oxadethia-3-cephem-4-carbo nsäure (syn_lsomeles) ,

Pulver.

I.R. (Nujol)

3600-2400, 1785, 1720, 1660 cm"¹

3) 73-[2-n-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-l-oxadethia-S-cephem^-carbo nsäüre (syn_ Isomeres), die sich bis 165 C zersetzte.

I.R. (Nujol)

• . 3600-2500, 1795, 1690, 1670 cm"¹ N.M.R. (d₆-DMSO, δ)

0.90 (3H, t, J=6Hz), 1.1-1.8 (4H, m), 4.08 (2H, t, J=6Hz), 4.50 (2H₁-Hi), 5.14 (IH, d, J=4Hz), 5.58 (IH, dd, J=4, 8Hz), 6.44 (IH, m), 7.34 (IH, s), 8.48 (IH, s), 9.32 (IH, d, J=8Hz)

4) 7ß-[2-n-Pentyloxyimino-2-(2-£ormamidothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer.es),F.142 _ · 147⁰C (Zers.).

I.R. (Nujol)

3400-2500, 1790, 1725, 1680 cm"¹ N.M.R. (d₆-DMSO, δ)

0.90 (3H, t, J=6Hz), 1.1-1.9 (6H, m),

909827/(5860

4UO (2H, t, J=6Hz), 4.57 (2H, d, J=2Hz) ,

5.23 (IH, d, J=4Hz), 5.66 (IH, dd, J=4,8Hz),

6.50 (IH, t, J=2Hz), 7.40 (IH, s),

8.55 (IH, s), 9.37 (IH, d, J=8Hz)

5) 7ß-(2-Methoxyimin.o-2-phenylacetamido) -1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-isomeres), (Kristalle),

-F. 80 -.95⁰C (Zers.).
I.R. (Nujol)

3250, 1780, 1720, 1660, 1630 cm"¹ N.M.R. (d₆-DMSO, δ)

3.95 (3H, s), 4.56 (2H, d, J=3Hz), 5.21 (IH, d, J=4Hz), 5.66 (IH, dd, J=4, 8Hz), 6.50 (IH, t, J= 3Hz), 7.4-7.7 (5H, m), 9.50 (IH, d, J=8Hz)

6) 73-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)glyoxylamido]-l-

• oxadethia-S-cephem^-carbo.nsäüre, ' FV- 200 _.· 22O⁰C ( Zers.).

-- I.R. (Nujol)

3140, 1780, 1700, 1670 cm"¹ . N.M.R. (d₆-DMSO,"<S)

4.56 (2H, m), 5.20 (IH, d, J=4Hz), 5.67 (IH, dd, J=4, 9Hz), 6.53 (IH, m),

■ 8.50 (IH, s), 8.64 (IH, s), 9.60 (IH, d, J=9Hz), 12.80 (IH, br_eii> s)

7) 7ß-[2-Meth.oxyimino-2-(5,6-dihydro-l,4-oxathiin-2-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbon_Sä_ure (anti-Isomeres)_rF. 163 ^- 165°C (Zers.).

I.R. (Nujol) ·

3300, 1780, 1720, 1660, 1635 cm"¹

N.M.R. (d₆-DMSO,5)

3.00 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.11 (2H, mj, 4.46 (2H, d, J= 3Hz), 5.05 (IH, d, J=4Hz) , 5.49 (IH, dd, J=4,9Hz), 6.33 (IH, s), 6.40 (IH, t, J= 3Hz), 8.83 (IH, d, J=9Hz)

8) 7ß-[2-(IH-I,2,3,4-Tetrazol-l-yl)acetamido]-1-

9098 2. 7/0860

oxadethia-S-cephem-^-carbo.nsciure/. F*. 164 - 167⁰C.

I.R. (Nujol)

3340, 1790, 1720, 1670 cm"¹ N.M.R. Cd₆-DMSO, δ)

4.60 (2Η, d, J=3Hz), 5.18 (IH, d, J=4Hz), 5.43 (2H, s), 5.60 (IH, dd, J=4,9Hz), 6.57 (IH, t, J= 3Hz), 9.37 (IH, d, J=9Hz), 9.42 (IH, s)

9) 7ß-[2-Methoxyimino-2-(2-furyl)acetamido]-loxadethia-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres), F.

197⁰C (Zers.).

I.R. (Nujol)

3270, 1750, 1720, 1660, 1630 N.M.R. (d₆-DMSO, δ)
. . 3.92 (3H, s), 4.57 (2H, d, J= 3Hz).,

5.21 (IH, d, J=4Hz), 5.63 (IH, dd, J=4, 8Hz), 6.51 (IH, t, J= 3Hz), 6.69 (2H, m), 7.86 (IH, m), 9.50 (IH, d)

10) 7ß- [2- Äthoxyimin.o-2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido] l-oxadethia-3-cephem-4-carbo nsäüre (syn-Lsomeres), die sich ab 150 C langsam zersetzte.

11) 7ß- ^-Isopropoxyimino^- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^-carbonsäure.. hydrochlorid (syn-Isomer.es) ,das bei 65 - 70⁰C weich wurde

und sich bis 140 C langsam zersetzte.

12) 7ß-[2-n-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-

acetamido]-l-oxadethia-S-cephem-^-carbonsäure Isomeres) dp>200 ⁰C.

13) 7ß-[2-n-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-l-Qxadethia-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid . (syn-Isomeres),F> 118 - 124⁰C (Zers.)*.

14) 73-[2-Methoxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)-acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) (Pulver),F. 100 - 140⁰C ("Zers.).

909827/O8B0

2 η rr c / λ q QOυ H (O

15) 7ß-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)glyoxylamido]-l-' oxadethia-S-cephem^-carbonsäure, dp>240°C.

16) 7ß-(D,L-2-sulfo-2-phenylacetamido)-l-oxadethia-3-cephem-4-carbc nsäure (amorpher Feststoff).

I.R. CKBr)

179O₁ 1730, 1680 cm'¹

N.M.R. (DMSO-d₆, δ)

4.44-4.60 (3H, m), 5.12 (IH, m) , 5.72 (IH, dd, J=4,8Hz), 6.46 (IH, m), 7.12-7.56 (5H, m), 8.88 _wnd 8.94 (IH, zwei d, J«=8Hz)

17) 73 -[2-Allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)~ acetamido] -1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol)

3450, 3330, 3170, 1770, 1690, 1645, 1635, 1620, 1540 cm"¹
N.M.R. (DMSO-d₆,6 )
'4.7 (4H, m), 5.21 (IH, d, J=4Hz), 5.2-6,25 (4H, m), 6.50 (IH, m) , 7.40 (IH, s), 8.54 (IH, s), 9.45 (IH, d, J-8Hz), 12.70 (IH, s)

18) 7ρ-[2-(2-Propynyloxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure

Λ ' (syn-Isomeres), kristalliner Feststoff.

I.R. (Nujol)

3250, 1780, 1720, 1680, 1660 cm"¹ N.M.R. (DMS0-d₆, δ)

3.48 (IH, t, J=2.5Hz), 4.54 (2H, d, J=2Hz),

>. ■ · 4.75 (2H, d, J-2.5HZ), 5.17 (IH, d, J=4Hz),

5.60 (IH, dd, J=4 sjad 8Hz), 6.48 (IH, t, · J«=2Hz), 7.43 (IH, s), 8.54 (IH, s), 9.50 (IH, d, J*8Hz), 12.68 (IH, s)

19) 7fJ-[2-Ben.zyloxyimino-2-(2-formainidothiazol-4-yl)-

acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbOnsäure ·· Isomeres), kristalliner Feststoff.

^9 09827/0 860

% Λ, S--

. ■ ' Ζ. · ' . 28G-5418

I.R. (Nujol)

3250, 1780, 1670, 1540 cm"¹ . N.M.R. (DMSO-d₆, δ)

4.55 (2H, m), 5.20 (IH, d, J=4Hz) , 5.21 (2H, s), 5.65 (IH, dd, J=4 und 8Hz), 6.50 (IH, m), 7.39, 7.40 (6H, zwei s), 8.55 (IH, s), 9.53 (IH, d, J=8Hz) , 12.67 (IH, s)

20) 73-.Amino-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure

I.R. (Nujol)

2700-2270, 2120, 1805, 1630, 1540, • . 1505 cm"¹

21) 7ß-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-

acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbo nsäufe ' (syn-Isomer_es)

I.R. (Nujol)

3300, 17.80, 1660, 1540 cm"¹

22) 73-[2-(2-Propinyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido] --l-oxadethia-3-cephem-4-carbo nsöurehydrochlorid (syn-isomer _es), das sich, bei 160°C unter Verfärbung langsam zersetzte.

23) 73-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-

acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^-carbonsäure ' (syn-Isomeres),F. 150 - 170⁰C (langsame Zersetzung unter Verfärbung).

24) 7"-Methoxy-7&-[2-methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-

4-yl)acetamido]-l-oχadethia-3-cephem-4-carbo nsäure

(syn -Isomer es), amorpher Feststoff. N.M.R. (Aceton· -d₆, δ)

3.58 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4:68 (2H, m),

5.16 (IH, s), 6.40 (IH, t, J=3Hz),

7.60 (IH, s), 8.70 (IH, s), 8.75 (IH, s)

25) 7a-Methoxy-7ß-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^-carbonsäure, amorpher Feststoff»

909827/08 60

I.R. (Nujol)

3290, 3150, 1765, 1680 cm'¹

N.M.R. (Aceton -άζ, 6)

3.45 (3H, s), 3.75 (2H, s) , 4.53 (2Η, d, J=3Hz), 5.05 (IH, s) , 6.50 (IH, t, J=3Hz), 7.05 (IH, s), 8.16 (IH₁ s), 8.65 (IH, s)

26) 7α-Methoxy-7 β-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^-carbo nsäure-=· hydrochlorid (syn-Isomer es)

I.R. (Nujol)

1780, 1720, 1680, 1630 cm'¹

27) 7a-Methoxy-7ß-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure "-"." hydrochlorid,.

Pulver;

I.R. (KBr)

1780, 1700, 1630 cm'¹

28) 7fl- [2-Äthoxyimino-2- (2-formaniidothiazol-4-yl)acetamido] l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure ... (syn-Isomeres),

*3 Kristalle, F. 132 _ 139⁰C.

·" I.R. (Nujol)

3200, 3090, 3040, 1770, 1720, 1670, 1650 cm"¹
N.M.R. (DMSO-d₆ , £)

1.23 (3H, t, J=7Hz), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 4.55 (2H, m), 5.20 (IH, d, J=4Hz), 5.66 (IH, dd, J=4 aid 8Hz), 6.50 (IH, m), 7.40 (IH, s), 8.56 (IH, s) , 9.38 (IH, d, J=8Hz), 12.7 (IH, br_eit)

i?> 29) 7ß -[2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido] -

l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure - hydrochlorid (syn -Isomeres), Kristalle /F.I 50 - 158°C (Zers.). 30) 7ß-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure. ..λ

909827/0 8 60 '

ι.R. (Nujoi) 2j855418

3280, 3100, 1770, 1720, 1695, 1650 cm"* .. " N.M.R. (DMSO-dg, ξ)

3.62 (2H, s), 4.53 (2H, in), 5.14 (IH, d, J=4Hz) , 5.54 (IH, dd, J=4 ._ynd 8.5Hz),

6.50 (IH, t, J=2Hz), 6.98 (IH, s), 8.52 (IH, s), 8.88 (IH, d, J=8.5Hz), 12.3 (IH, br_eit) 31) 7ß-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure.

I.R. (Nujol) ' ^₁

3540, 3480, 3250, 3050, 1770, 1660 cm"

Beispiel 24

Eine Lösung von 170 mg konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 0,6 ml Methanol wurde zu einer Lösung von 170 mg 7ß-[2-Methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 3 ml Methanol unter Rühren bei Umgebungstemperatur zugetropft, danach wurde die Mischung 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Methanol wurde auf etwa die Hälfte seines Volumens eingeengt und es wurden 30 ml Diäthyläther zugegeben. Das ausfallende Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 95 mg 7ß-C2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia~3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol)

3400-2400, 1780, 1730,.1680, 1640 cm"

N.M.R. Cd₆-DMSO, δ)

3.96 (3H, s), 4.61 (2H, m), 5.18 (IH, d,

J=4IIz), 5.55 (IH, dd, J=4, 9Hz), 6.51

(IH, m), 6.95 (IH, s), 9.59 (IH, d, J=9Hz)

909827/08(5

1H

205

Beispiel 25

550 mg 7ß-[2-Isopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamidoj-l-oxadethia-S-cephem^-carbonsöure (syn-Isomeres) wurden in 25 ml Methanol unter Eiskühlung suspendiert und dazu wurden 1,4 ml einer 1,68 mM Lösung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in Methanol bei der gleichen Temperatur zugegeben, danach wurde 2 Stunden und 50 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck auf etwa 1/4 des ursprünglichen Volumens eingeengt und dann wurde Diäthyläther in Portionen zugegeben· Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und dann über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 508 mg 7ß-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt, das bei 65 bis 70 C weich wurde und bis 140 C sich allmählich zersetzte.

I. R. (Nu j öl)

1765, 1700, 1660, 1630 cm"¹

N.M.R. (d₆-DMS0, δ)

1.23 (6H, d, J=6Hz), 4.34 (IH, m), 4.50 (2H, m), 5.10 (IH, d, J=4Hz), 5.48 (IH, dd, J=4,8Hz), 6.44 (IH, m), 6.86 (IH, s), 9.41 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 26

Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 24 und 25 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

309827/0880

1) 7'^ ^
SetamidppiUpxadethia^

es), clos sieh ab 150⁹C" langsam zersetzte.

0=-[2-n=-ButPxyiminp-2^(2=-aniinpthiazol-4' l^pxadethia=· 3 =-eephenu 4=-carbonsäure

(syn „il

53^0, 1785, 1670, 1630 ςπΓ³· UM,*, (d^PMSO, δ)

0,90 (SH, t, J-6H*), 144.8 (4H₁ m) , 4,05 (211, t, J-6Hz), 4.54 (2H, m),

, d, J_s4Hz), S,se (IH, dd, J=4,8Hz), 6.48 (IH, m), 6.75 (IH, s), 9.28 (IK, d ί8Η)

9G9827/O860

3) 7ß- [2-n-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^-carbonsäurehydrochlorid-Csyn-Isomer es) (Pulver), F. H⁸ - 124°C ( Zers·).

I.R. CNujol)

3400-2400, 1790, 1730, 1680, 1630 cm"¹ N.M.R. Cd₆-DMSO, δ)

0.90 C3H, t, J=6Hz), 1.0-1.9 C6H, m), . ' 4.17 C2H, t,,J=6Hz), 4.58 C2H, m) ,

5.20 (IH, d, J=4Hz), 5.56 ClH, dd, J=4..8Hz), ' 6.52 ClH, m), 6.97 ClH, s), 9.56 ClH, d, J=8Hz)

4) 7ß- [2-Methoxyimino-2-C6-amin.opyridin-2-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure - hydrochlorid (syn-Isomer_es),(Pulver),F/ 100 .- 140⁰C CZers.).

I. R. CNujol)
1780 cm"¹

N.M.R. Cd₆-DMSO, δ)

. 4.12 C3H, s), 4.60 C2H, d, J=3Hz), 5.23 (IH, d, J=4Hz), 5.63 (IH, dd, J=4,8Hz), 6.50 ClH, t, J=3Hz), 6.78 d, J=SHz), 7.19 ClH, d, J=9Hz), 7.98 (IH, dd, J=8,9Hz), 9.73 ClH, d, J=8Hz)

5) 7a-[2-C2-Aminothiazol-4-yl)glyoxylamido]-l-Oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, dp>240°C.

I.R. CNujol)

3350, 1780, 1700, 1650 cm"¹ N.M.R. Cd₆-DMSO, δ)

4.50 (2H, m), 5.14 (IH, d, J=4Hz) , . . ■ 5.54 (IH, dd, J=4,8Hz) , 6.45 (IH, ra), 7.36 (2H₁ breit s), 7.84 (IH, s), 9.42 (IH, d, J=8Hz)

909827/0860

6) 7ß-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbo nsäure (syn»i.somer_es)_#

Pulver. · .

I.R. (Nujol)

3600-2400, 1785, 1720, 1660 cm"¹

7) 7ß-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido] -l-oxadethia-3-cep}lem-4-caΓbo nsäure (syn-lsömeres).

I.R. (Nujol)

3300, 1780, 1660, 1540 cm"¹ N.M.R. (DMS0-d₆, δ)

4.6 (4H, m), 5.19 (IH, d, J=4Hz) , . . S.1-6.2 (4H, m), 6.50 (IH, m), '

6.80 (IH, s), 7.2 (2H, breit ), 9.35 (IH, d, J=8Hz)

8) 73-[2-(2-Propynyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäuΓehydrochlorid (syn -Isomeres) , das sich bis 16O⁰C unter

Verfärbung langsam zersetzte.
I.R. (Nujol)

1760, 1700, 1660, 1620 cm"¹ N.M.R. (DMSO-d₆, δ)

3.58 (IH, t, J=2.5Hz), 4.58 (2H," m), 4.84 (2H, d, J=2,5Hz), 5.20 (IH, d, J=4Hz), 5.56 (IH, dd, J=4 ond 8Hz), 6.51 (IH, m), 7.00 (IH, s), 8.2 (br_eit), 9.61 (IH, d, J=8Hz)

9) 7ß-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure -' (syn-. 150 - 17O⁰C (langsame Zersetzung unter . ,

Verfärbung).

I.R. (Nujol)

3250, 3080, 1780, 1660, 1630, 1580 cm"¹ N.M.R. (DMSO-d₆, δ)

4.52 (2H, m), 5.18 (3H, s und d),

λά.

·. . 5.58 (IH, dd, J=4 .uid 8Hz), 6.48 (mf JnJV⁺ 6.82 (IH, s), 7.38 (5H, s), 9.48 (IH, d, J«=8Hz)

10) Benzyl If - [2-methoxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (syn-Jsomeres),F. 120 - 137⁰C.

11) Benzyl 7f>- [2-methoxyimino-2-(5-amino-l,2 ,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^- carb'oxylat (syn-Isomeres).

· I.R. (Nujol)

3450, 3360, 3240, 1790, 1735, 1675 cm*¹

12) 7&-[2-Methoxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)-acetamido] -l-oxadethia-3-cephem-4-carbo.nsäure

(syn-Borneres)_f Kristalle.
■ I.R. (Nujol)

3460, 3350, 3260, 1780, 1630 cwT»

13) 7ß-[2-Methoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure

i (syn-Isomeres), Pulver.
I.R. (Nujol)

3400, 3350, 3260, 1780, 1700, 1640 cm"¹

14) 7t*-Methoxy-7ß - ^-methoxyimino^- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido] -l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure-

■ 'Λ hydrochlorid (syn-isomer_es). I.R. (Nujol)

1780, 1720, 1680, 1630 cm'¹ N.M.R. (DMSO-d₆, δ)

3.50 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.68 (2H, m), 5.20 (IH, s), 6.55 (IH, m), 7.04 (IH, s), 8.5 (breit), 11.75 (IH, s)

15) 7o(-Methoxy-7ß- [2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] l-oxadethia-3-cephem-4-carbcnsöure· - ' hydrochloride Pulver;♦

909827/OR60

2655418

.1.R. (KBr)

1780, 1700, 1630 cm"¹

N.M.R. (DMSO-(I₆, _δ)

3.44 (3H, s), 3.67 (2H, s), 4.52 (2H, m) , • 5.08 (IH, s), 6.50 (IH, t, J=3Hz), 6.73 (IH, s), 11.0 (IH, s)

16) 7ß -[2-'Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^-carbonsäurehydfochlorid (syn-Isomeres), Kristalle^. 150 -. 158⁰C (Zers.).

N.M.R. (DMS0-d₆, ζ)

■ _m 1.27 (3H, t,.J=7Hz), 4.20 (2H, q, J=7Hz) ,

4.57 (2H, m), 5.20 (IH, d, J=4Hz), '· 5.60 (IH, dd, J=4 und 8Hz), 6.53 (IH, m), 6.97 (IH, s), 9.80 (IH, d, J=8Hz)

17) 7ß-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure.

I.R. (Nujol)

3540, 3480, 3250, 3050, 1770, 1660 cm*"¹

N.M.R. (DMSO-d₆,£)

3.40 (2H, s), 4.53 (2H, m), ■

5.09 (IH, d, J=4Hz), 5.51 (IH, dd, J=4' und 9Hz), 6.27 (IH, s), 6.49 (IH, m) , 6.93 (2H, br _eit) , 8.67 (IH, d, J=9Hz)

Beispiel 27

3,09 g Anisol wurden zu einer Lösung von 1,05 g Benzyl-7ß-[2-methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 100 ml Methylenchlorid zugegeben und dann wurde eine Lösung von 2,66 g Aluminiumchlorid in 30 ml Nitromethan unter EiskUhlung und unter Rühren zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde 15 Minuten lang unter Eiskühlung und 4,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt·

909827/d3B (3

28G5418

Die Reaktionsmischung wurde mit 400 ml Äthylacetat verdünnt und

zweimal mit 20 ml 5 zeiger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die Chlorwasserstoffsäureschicht wurde mit 1 χ 30 ml und 3 χ 15 ml n-Butanol extrahiert und das n-Butanol wurde unter vermindertem Druck aus den Extrakten abdestilliert, wobei man 760 ng eines öligen Rückstandes erhielt. Das öl wurde in 20 ml Wasser gelöst und dann wurde die Lösung mit einer 5 /Sigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf etwa pH 3 eingestellt. Die dabei erhaltene Lösung wurde einer Säulenchromatographie an einem Diaion H?-20-Harz (Warenzeichen, hergestellt von der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen. Nachdem die Säule mit 200 ml Wasser entwickelt worden war zur Entfernung von unreinen Materialien, wurde die Säule mit 50 Jägern wäßrigem Methanol eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der Ruckstand wurde in 30 ml Diäthyläther pulverisiert, wobei man 315 mg eines Pulvers von 7ß-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol)

3600-2400, 1785, 1720, 1660 cm"¹

N.M.R. Cd₆-DMSO, <5)

3.88 (3H, s), 4.55 (2H, m) , 5.17 (IH, d, J«4Hz), 5.58 (IH, dd, J=4, 9Hz), 6.50 (IH, Bi), 6.78 (IH, s), 9.34 (IH, d, J=9Hz)

Beispiel 28

Zu einer Lösung von 1,52 g Benzyl-7ß-[2-äthoxyimino-2-(2-forma«idothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 30 ml Methylenchlorid wurden 4,96 ml Anisol

909627/0860

- JJf -

2655418

unter Eiskühlung zugegeben. Zu der Mischung wurde eine Mischung von 2,02 g Aluminiumchlorid in 13 ml Nitromethan zugetropft und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 100 ml Äthylacetat und einer Lösung von 30 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure in 100 ml Eiswasser gegossen und danach gerührt und anschließend wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben· Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 2 χ 50 ml Äthylacetat gewaschen, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 4 eingestellt und dann mit n-Butanol geschüttelt. Nachdem die n-Butanolschicht abgetrennt und eingeengt worden war, wurde der Rückstand in Diäthylather pulverisiert.und durch Filtrieren gesammelt, wobei man 437 mg Rohprodukt erhielt. Aus der zurückbleibenden wäßrigen Schicht und dem Diäthylätherfiltrat erhielt man 584 mg des gleichen Produkts. Das so erhaltene Produkt wurde in 15 ml Wasser suspendiert, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 bis 8 eingestellt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und einer Säulenchromatographie unterworfen (nicht-ionisches Adsorptionsharz Diaion HP20, hergestellt von der Firma Mitsubishi Chemical Industries) und zuerst mit Wasser und dann mit einem Wasser/Methanol (l/l)-Gemisch eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand wurde in Diäthyläther verrieben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 336 mg Kristalle von 7ß-[2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, die sich ab 150 C langsam zersetzte»

909827/0 860

436

- 1.20 -

205541

N.M.R. Cd₆-DMSO₁S)-

1.20 (3H, t, J=OHz), 4.06 (2H, q, J=6Hz) , 4.52 (2H, m), 5.14 (IH, d, J=4Hz) , 5.56 (IH, dd, J=4,8Hz), 6.46 (IH, m), 6.74 (IH, s), 7.18 (2H, breit s) , 9.26 (IH, d,

Beispiel 29

Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 27 und 28 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

1) 7ß-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-

acetamido] -l-oxadethia-S-cepliein^-carbonsäurehydrochlorid. (syn-Isomer es), das bei 65-70°C weich wurde und sich bis·140 C langsam zersetzte.

2) 7ß-[2-n-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer es)dp>200°C.

9 0 9 8 2 7 /O 8 6 Π

3) 7ß-[2-n-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbo nsäurehydrochlorid (syn-I.sonieres),F'. 118 - 124⁰C (Zers.)·

4) 7ß-[2-Methoxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)-acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^-carbo.nsäurehydrochlorid (syn -Somer es) (Pulver), F.100 _ 140^cC ( Zers. y.

.5) 7ß-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)glyoxylamido]-loxadethia-3-cephem-4-carbo nsäure, dp>240°C.

6) 73-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn »isomer _es).

I.R. (Nujol)

3400-2400, 1780, 1730, 1680, 1640 cm'¹

7) 7ß-[2-Methoxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)-acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^-carbonsäure (syn-I some res), Kristall.

I.R. (Nujol)

3460, 3350, 3260, 1780, 1630 cm"¹

8) 7ß- [2-Methoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-:3-' yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure

(syn-Isomeres), Pulver. I.R. (Nujol)

3400, 3350, 3260, 1780, 1700, 1640 cm"¹

9) 7ß-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer es).

I.R. (Nujol)

3300, 1780, 1660, 1540 cm"¹

909827/O860

ΦΙ

10) 7β- [2-(2-Propynyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)■ acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^-carbonsäurehydrochlorid (syn-I.someres), das sich bis 160°C unter Verfärbung langsam zersetzte.

11) 7ß- [2-BeHZyIoXyIIEiIiO-Z- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido] -l-oxadethia-3-cephem-4-caΓbo nsäure (syn-Isomeres), FJ50 - 170⁰C (langsame Zersetzung unter Verfärbung).

12) * 7a-Methoxy-73-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido] -l-oxadethia-S-cephem^-carbo nsäurehydrochlorid (syn-Isomeres).

I.R. (Nuj öl) -

1780, 1720, 1680, 1630 cm"¹

13) 7a-Methoxy-73-[2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbo nsöure - hydrochlorid Pulver..

I.R. (KBr)

1780, 1700, 1630 cm"¹

14) 7ß- [2-Xthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido] -l-oxadethia-3-cepheπι-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomer_es)_/Kristalle_/F. 150 ·« 158°C ( Zers.).

15) 70-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure.

I.R. (Nujol)

3540, .3480, 3250, 3050, 1770, 1660 au"¹

Beispiel 30

Zu einer Lösung von 168 mg Benzyl-7ß-[2-methoxyimino-2-(5,6-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephea-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 5 ml Methylenchlorid wurden ng Anisol zugegeben und dann wurde eine Lösung von 244 ng Aluminiurachlorid in 1,5 ml Nitromethan unter Eiskühlung zugegeben und danach wurde 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur

909827/0880 .

/Oi

gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden nacheinander Eiswacser und Äthylacetat zugegeben und die dabei erhaltene Mischung
wurde mit 1 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann geschüttelt« Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit*Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt* Der Rückstand wurde einer Dünnschichtchromatographie unter Verwendung "einer Mischung aus Benzol und Aceton (4:1) als Entwicklungslösungsmittel unterworfen, wobei, man 64,4 mg Kristalle von Benzyl~7ß-[2-methoxyiinino-2-(-5,o-dihydro-1,4-oxathiin-^-ylJacetamidol-i-oxadethia-S-cepheni-^—carboxylat
(anti-Isomeres) erhielt, F. 142 bis 144 C.

I. R. (Nu j öl)

3225, 1780, 1735, 1660, 1630 cm"

N.M.R. (d₆-DMSO, <S)

3.00.(2H, m), 3.86 (3H, s), 4.12 (2H, m), 4.49 (2H, m), 5.10 (IH, d, JMHz),
5.52 (IH, dd, JM,9Hz)₁ 5.24 (2H, s),
6.33 (IH, s), 6.56 (III, m) , 7.36 (5H, m) , 8.8'1 (IH, d, J=9Hz)

* einer wässrigen Lösung von

909827/0 86

Claims

722-Dr.T.

Anmelder; Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.

No. 3, 4-chome, Doshomachi, Higashi-ku Osaka, Japan

Patentansprüche

1; Cephalosporin-Analogon, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

worin bedeuten:

R Acyl, das ausgewählt wird aus der Gruppe Ar(niedrig)-

alkanoyl, das eine Sulfogruppe aufweisen kann, Aryloxy-(niedrig)alkanoyl, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann; niederes Alkanoyl, das durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, substituiert ist; niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann; und einen Rest

OR)ONAL 1NSPECTEÖ

909827/0860

3 3

der Formel R -A-CO-, worin R Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, und A Carbonyl, Hydroxyimino(niedrig)alkylen, niederes Alkoxyimino(niedrig)alkylen, niederes Alkenyloxyimino(niedrig)alkylen, niederes Alkinyloxyimino(niedrig)-alkylen, Cyclo(niedrig)alkoxyimino(niedrig)alkylen oder Ar(niedrig)alkoxyimino(niedrig)alkylen darstellen;

2 R Carboxy oder geschütztes Carboxy und

Y Wasserstoff oder niederes Alkoxy,

sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (la) bedeuten:

R niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine Sulfo-

und eine Phenylgruppe, Phenoxy(niedrig)alkanoyl, Tetrazolyl-(niedrig)alkanoyl, Aminothiazolyl(niedrig)alkanoyl, Acylaminothiazolyl(niedrig)alkanoyl, Aminothiazolylglyoxyloyl,

Acylaminothiazolylglyoxyloyl oder eine Gruppe der Formel

3 3

R -A-CO-, worin R Phenyl, Aminothiazolyl, Acylaminothiazolyl,

Aminothiadiazolyl, Acylaminothiadiazolyl, Aminopyridyl, Acylaminopyridyl, Aminopyrimidinyl, Acylaminopyrimidinyl, Dihydrooxathiinyl oder Furyl und A niederes Alkoxyimino-(niedrig)alkylen, niederes Alkenyloxyimino(niedrig)alkylen,

0 δ θ 2 7 / Q P. 6

niederes Alkinyloxyimino(niedrig)alkylen oder Phenyl-(niedrig)alkoxyimino(niedrig)alkylen darstellen,

R Carboxy oder verestertes Carboxy und

Y Wasserstoff oder niederes Alkoxy.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R

3 3

eine Gruppe der Formel R -A-CO- bedeutet, worin R und A jeweils

2 die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, und R und Y jeweils die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen.

4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um das syn-Isomere handelt.

5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß

la 3 3

R eine Gruppe der Formel R -A-CO-, worin R AminothiazoIyI,

Aminothiadiazolyl, Aminopyridyl oder Aminopyrimidinyl und A niederes Alkoxyiminomethylen, niederes Alkenyloxyiminomethylen, niederes Alkinyloxyiminomethylen oder Phenyl(niedrig)alkoxy-

iminomethylen darstellen, R Carboxy und Y Wasserstoff oder

Methoxy bedeuten.

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß

R 2-Niedrigalkoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl,

R Carboxy und Y Wasserstoff bedeuten.

7. Verbindung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch die Formel 7ß-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) oder ihr Hydrochlorid.

8. Verbindung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch die Formel 7ß-[2~Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

9. Verbindung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch die Formel 7ß-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) oder ihr Hydrochlorid.

10. Verbindung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch die Formel 7ß-[2-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

11. Verbindung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch die Formel 7ß-[2-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) oder ihr Hydrochlorid.

12. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R

ο 2-Niedrigalkoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl, R Carboxy

und Y Methoxy bedeuten.

13« Verbindung nach Anspruch 12, gekennzeichnet durch die Formel 7a-Methoxy-7ß-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-i-oxadethia^-cephem^-carbonsäure (syn-Isomeres) oder ihr Hydrochlorid.

14. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R 2-Niedrigalkenyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl, R Carboxy und Y Wasserstoff bedeuten.

909827/1860-

15. Verbindung nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch die Formel 7ß-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

16» Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R 2-Niedrigalkinyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl_/ R Garboxy und Y Wasserstoff bedeuten.

17. Verbindung nach Anspruch 16, gekennzeichnet durch die Formel 7ß-[2-(2-Propinyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3~cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)oder ihr Hydrochlorid.

18. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R 2-Phenyl(niedrig)alkoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl,

R Carboxy und Y Wasserstoff bedeuten.

19. Verbindung nach Anspruch 18, gekennzeichnet durch die Formel 7ß-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

20. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R

2-Niedrigalkoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetyl, 2 R Carboxy und Y Wasserstoff bedeuten.

21. Verbindung nach Anspruch 20, gekennzeichnet durch die Formel 7ß-[2-Methoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

Ö09827/O86Ö

22. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R 2-Niedrigalkoxyimino-2-(6-amin<
Carboxy und Y Wasserstoff bedeuten,

R 2-Niedrigalkoxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetyl, R

23. Verbindung nach Anspruch 22, gekennzeichnet durch die Formel 7ß-[2-Methoxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetamido]-i-oxadethia-S-cephem-^-carbonsäure (syn-Isomeres) oder ihr Hydrochlorid.

24. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R

ο 2-Niedrigalkoxyimino-2-(4-am-inopyrimidin-2-yl)acetyl, R Carboxy und Y Wasserstoff bedeuten.

25. Verbindung nach Anspruch 24, gekennzeichnet durch die Formel 7ß-[2-Methoxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsSure (syn-Isomeres).

26. Verbindung nach Anspruch A₁ dadurch gekennzeichnet, daß R

2-Niedrigalkoxyimino-2-phenylacetyl, R Carboxy und Y Wasserstoff bedeuten.

27. Verbindung nach Anspruch 26, gekennzeichnet durch die Formel 7ß-C2-Methoxyimino-2-phenylacetamido)-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

28* Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R

2-Niedrigalkoxyimino-2-(5_/ o-dihydro-i^-oxathiin^-yljacetyl, 2
R.- Carboxy und Y Wasserstoff bedeuten.

29. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß

909827/0860

R 2-Niedrigalkoxyimino-2-(2-furyl)acetyl, R Carboxy und Y Wasserstoff bedeuten.

30· Verbindung nach Anspruch 29, gekennzeichnet durch die Formel 7ß-C2-Methoxyimino-2-(2-furyl)acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsaure (syn-Isomeres).

31. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R

3 3

eine Gruppe der Formel R -A-CO-, worin R Phenyl, Aminothiazolyl, Aminothiadiazolyl, Aminopyridyl, Atninopyrimidinyl, Dihydrooxathiinyl oder Furyl und A niederes Alkoxyiminomethylen, niederes Alkenyloxyiminomethylen, niederes Alkinyloxyiminomethylen oder Phenyl(niedrig)alkoxyiminomethylen darstel.' alkoxycarbonyl und Y Wasserstoff bedeuten.

Phenyl(niedrig)alkoxyiminomethylen darstellen, R Phenyl(niedrig)-

32. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R

3 3

eine Gruppe der Formel R -A-CO-, worin R niederes Alkanoylamino thiazolyl, niederes Alkanoylaminothiadiazolyl, niederes Alkanoylaminopyridyl oder niederes Alkanoylaminopyrimidinyl und A niederes Alkoxyiminomethylen, niederes Alkenyloxyiminomethylen, niederes

Alkinyloxyiminomethylen oder Phenyl(niedrig)alkoxyiminomethylen

2 darstellen, R Carboxy oder Phenyl(n:

Y Wasserstoff oder Methoxy bedeuten.

darstellen, R Carboxy oder Phenyl(niedrig)alkoxycarbonyl und

33· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R niederes Alkanoyl, substituiert durch eine Sulfo- und eine Phenylgruppe, Phenoxy(niedrig)alkanoyl, Tetrazolyl(niedrig)-alkanoyl, Aminothiazolyl(niedrig)alkanoyl, niederes Alkanoylaminothiazolyl(niedrig)alkanoyl, AminothiazoIylglyoxyloyl, niederes

909827

Alkanoylaminothiazolylglyoxyloyl, R Carboxy oder Phenyl(niedrig)-alkoxycarbonyl und Y Wasserstoff oder Methoxy bedeuten.

34. Verbindung nach Anspruch 33_f dadurch gekennzeichnet, daß

R Carboxy bedeutet.

35. Verbindung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß R 2-Sulfo-2-phenylacetyl, Phenoxyacetyl, 2-(lH-Tetrazol-l-yl)acetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetyl oder 2-(2-Aminothiazol-4-yl)glyoxyloyl bedeutet.

309827/Q860

36. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporin-Analogons der allgemeinen Formel

CD

R²

1 . 2

worin R Amino oder substituiertes Amino,- R Carboxy oder geschütztes Carboxy und Y Wasserstoff oder niederes Alkoxy bedeuten, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man

1.) eine Verbindung der allgemeinen Formel

λ I .0-CH₇CHO

_R3a CID

R²

12 3a

worin R , R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und R

3b 0

Wasserstoff und R eine Gruppe der Formel „ .

-P(OR⁴),,

worin R niederes Alkyl darstellt, bedeuten, oder worin R und R miteinander verbunden sind unter Bildung einer Gruppe der Formel =P(R )„, worin R niederes Alkyl, Aryl oder Di(niedrig)alkylamino darstellt,

oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon cyclisiert; oder

2.) eine Verbindung der allgemeinen Formel

S09827/CP86Ö

1 ? *3α 3b

worin R , R , R ,R und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Hydroxymethylgruppe oder ein Salz davon oxydiert.

37. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporin-Analogons der allgemeinen Formel

(Ib)

worin R Carboxy oder geschütztes Carboxy und Y Wasserstoff oder niederes Alkoxy bedeuten,

oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

_1q worin R Acyl, ausgewählt aus der Gruppe Ar(niedrig)alkanoyl, das eine Sulfogruppe aufweisen kann, Aryloxy(niedrig)alkanoyl, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann; niederes Alkanoyl, substituiert durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann; niederes Alkanoyl, substituiert durch eine ungesättigte

S09827/Ö86Q

3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann; und eine Gruppe

3 3

der Formel R -A-CO-, worin R Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, und A Carbonyl, Hydroxyimino(niedrig)alkylen, niederes Alkoxyimino(niedrig)alkylen, niederes Alkenyloxyimino(niedrig)-alkylen, niederes Alkinyloxyimino(niedrig)alkylen, CycIo(niedrig)- alkoxyimino(niedrig)alkylen oder Ar(niedrig)alkoxyimino(niedrig)-

2 alkylen darstellen; R Carboxy oder geschütztes Carboxy; und

Y Wasserstoff oder niederes Alkoxy bedeuten,

oder ein Salz davon einer Deacylierungsreaktion unterwirft·

38. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporin-Analogons der allgemeinen Formel

da)

worin R Acyl, ausgewählt aus der Gruppe Ar(niedrig)alkanoyl, das eine Sulfogruppe aufweisen kann, Aryloxy(niedrig)alkanoyl, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann; niederes Alkanoyl, substituiert durch eine ungesättigte 3-bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann; niederes Alkanoyl, substituiert durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann; und eine

•90 90 7 7 /OB R

3 3 .

Gruppe der Formel R -A-CO-, worin R Aryl oder eine heterocyclische

Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, und A Carbonyl, Hydroxyimino(niedrig)alkylen, niederes Alkoxyimino(niedrig)alkylen, niederes Alkenyloxyimino(niedrig)-alkylen, niederes Alkinyloxyimino(niedrig)alkylen, Cyclo(niedrig)- alkoxyimino(niedrig)alkylen oder Ar(niedrig)alkoxyimino(niedrig)-

2 alkylen darstellen; R Carboxy oder geschütztes Carboxy; und Y

Wasserstoff oder niederes Alkoxy bedeuten,

oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man

1.) eine Verbindung der allgemeinen Formel

° (Ib)

worin R und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R -OH (XIV), worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R , R und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon; oder

2.) eine Verbindung der allgemeinen Formel

909827/OB6Q

R^-HN- -Υ° Ί <^Ic)

worin R und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R geschütztes Carboxy bedeutet, oder ein Salz davon einer Reaktion zur Eliminierung der Carboxyschutzgruppe unterwirft unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y
R^la-HN4—f Λ _Cid)

worin R und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon; oder

3.) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(Ie)

worin R und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R niederes Alkanoylamino, substituiert durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die eine geschützte Aminogruppe

3'

aufweist, . oder eine Gruppe der Formel R -A-CONH-,

3« worin A die oben angegebenen Bedeutungen hat und R eine heterocyclische Gruppe mit einer geschützten Aminogruppe darstellt, bedeutet, oder ein Salz davon einer Reaktion zur Eliminierung der Amino-

§09827/0880

schutzgruppe unterwirft unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(If)

2 worin R und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und

Ic
R niederes Alkanoylamino, substituiert durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die eine Aminogruppe aufweist,

3" oder eine Gruppe der Formel R -A-CONH-, worin A die oben angegebenen

3"

Bedeutungen hat und R eine heterocyclische Gruppe mit einer Aminogruppe darstellt, bedeutet, oder eines Salzes davon.

09827/0860

39. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeinen Formel

J- k/R" <^XV)

0 PR"

worin bedeuten:

R Amino oder substituiertes Amino,

R Carboxy oder geschütztes Carboxy, R Hydroxymethyl, geschütztes Hydroxymethyl oder Formyl, R^r Wasserstoff und R" Hydroxy, Halogen oder eine Gruppe der Formel » A A

-P(OR )₂ , worin R niederes Alkyl darstellt,

oder worin R¹ und R" miteinander verbunden sind unter

Bildung einer Gruppe der Formel = 0 oder =P(R )„, worin

R niederes Alkyl, Aryl oder Di(niedrig)alkylamino darstellt, und

Y Wasserstoff oder niederes Alkoxy, oder ein Salz davon.

40. Verbindung nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (XV) bedeuten:

R Phenoxy(niedrig)alkanoylamino, 2 R Carboxy oder Phenyl(niedrig)alkoxycarbonyl,. -

R Hydroxymethyl, Phenoxy(niedrig)alkanoyloxymethyl oder Formyl, R¹ Wasserstoff und R" Hydroxy oder Halogen oder worin R^f und R" miteinander verbunden sind unter Bildung einer Gruppe der

ö 09 82-7/0860

2855U8

Formel

= 0 oder BP(R⁵X₁,

5 -

worin R Phenyl darstellt, und

Y Wasserstoff.

41-· Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) mindestens ein Cephalosporin» Analogon nach einem der Ansprüche T bis 35 und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nicht-toxischen Träger oder Hilfsstoff, enthält.

42. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens ein Cephalosporin-Analogon nach einem der Ansprüche 1 bis 35 und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) mit mindestens einem inerten Träger mischt.

43. Verwendung von Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis und/oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon bei der Bekämpfung von mit Infektionen verbundenen Krankheiten«

909827/0860