DE2625015A1 - 3-substituierte-7-substituiertealkanamido-3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Description

50 361 - Dr. T

Anmelder:FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.

No. 3, 4-chome Doshomachi, Higashi-ku Osaka / Japan

3-Substituierte-7-substituierte-alkanamido-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel

Die Erfindung betrifft neue 3-Substituierte-7-substituiertealkanami do-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen und ihre Salze, insbesondere ihr pharmazeutisch verträglichen Salze; sie betrifft insbesondere neue 3-Substituierte-7-substituierte-alkanamido-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die antimikrobielle Aktivitäten aufweisen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Mittel und ihre therapeutische Verwendung zur Behandlung von Infektionen.

Ein Gegenstand der Erfindung sind neue, antimikrobiell wirksame (aktive) 3-Substituierte-7-substituierte-alkanamido-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die gegenüber einer Reihe von pathogenen Mikroorganismen aktiv (wirksam) sind.

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Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung von S-Substituierten-y-substituierten-alkanamido-S-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen und ihren Salzen, insbesondere ihrenpharmazeutisch verträglichen Salzen.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Mittel bzw. Präparate, die als antimikrobiell wirksame Mittel mindestens eine der S-Substituierten^-substituierten-alkanamido-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze enthalten.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der oben genannten Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung von Infektionserkrankungen, die bei Menschen und Tieren durch Bakterien hervorgerufen werden.

Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden 3-Substituierten-7-substituierten-alkanamido-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen sind neu und können durch die allgemeine Formel dargestellt werden:

R¹^-A-CONH-

(f T, " CD

worin bedeuten:

R eine heterocyclische Gruppe der Formel

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4

worin R Amino oder Hydroxy, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und X -S-, -0-, Imino oder niederes Alkylimino bedeuten,

2 R Carbamoyloxy, niederes Alkanamido(niedrig)alkylthiadiazolyl· thio, niederes Alkenyltetrazolylthio oder BenzimidazoIyI-thio,

3 R Carboxy oder geschütztes Carboxy und

A niederes Alkylen,

oder R eine heterocyclische Gruppe ausgewählt aus:

,4b.

R^4b-1-

N=

,N-

N-J-

4b

und R⁴-^b—τ- H(S)

S-

worin R ^a Halogen, Halogen(niedrig)alkanamido, niederes Alkansulf onamido, Arensulfonamido, Ureido, niederes Alkylureido, Amino(niedrig)alkyl oder geschütztes Amino(niedrig)alkyl,

' 609853/1064

4b
R Amino, Hydroxy, Halogen, geschütztes Amino, Amino(niedrig)-alkyl, geschütztes Amino(niedrig)alkyl oder niederes Alkylamino, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Wasserstoff, Hydroxy oder Halogen, A¹ eine Bindung oder niederes Alkylen, η die ganze Zahl 0 oder 1 und X -S-, -0-, Imino oder ein niederes Alkylimino bedeuten,

2
R Acyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,

3
R Carboxy oder geschütztes Carboxy und

A niederes Alkylen.

Die S-Substituierten-T-substituierten-alkanamido-S-cephem^- carbonsäure-Verbindungen (I) können erfindungsgemäß nach verschiedenen konventionellen Verfahren hergestellt werden, die durch die folgenden Reaktionsschemata dargestellt werden, wobei das die Umwandlung (II)—>(I) umfassende Verfahren (1) ein fundamentales Verfahren ist und die anderen Alternativverfahren darstellen:

Verfahren 1

nenfalls durch-(II) geführte Elimi-

j . , nietung der oder ein reak- _ , ,_ ^ö . . r-t.· Schutzgruppe an

tionsfahiges , . ?

λ j. i. j α λ de^r Aminogruppe

Derivat an der Amino- ° ^cc

gruppe oder ein Salz
davon

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R^A-COOH(III) oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxy-

Gruppe ^ r¹-A-CONH

und anschlies-

sende, gegebe- ⁰^ ^3

Verfahren 2

H-R² (V) oder ihr reaktionsn _ς fähiges Derivat

R -A- CONH -j ^/;N _an der Mercap-

R-A-CONH

(IV)
Verfahren 3

J-CH₂-Y togruppe . O^ I
^R

L
R

H-R¹ (VII) oder

ihr reaktionso fähiges Derivat

Y' -A-CONH-- 1^ ο an der Mer- .,

j U^~™2 captogruppe _v R^I-A-C0NH

⁰ R³
(VI) ° :

Verfahren 4 (Ib)

-CH₀-R

NCS-CH₂CO-A-CONh

(viii) ^R _(IC)

Verfahren 5

? _> ^N _TA-CONH₁—r

^L CH₇-R² ^ Ij [ Μ

_R3

(Id)

CH₂-R

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1 2 3 4 4a
worin R , R , R , R , R und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und

1«
R eine heterocyclische Gruppe ausgewählt aus:

worin R , R , R , A¹ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,

2'
R eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,

2¹ Y eine konventionelle Gruppe, die durch die Formel -R ,

V
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, ersetzt sein

I¹ Y¹ eine konventionelle Gruppe, die durch die Formel -R ,

1«
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, ersetzt sein kann und

Z Halogen bedeuten.

Unter den Aus gangs verb indungen (II) können die 3-Heterocyclischenthiomethyl^-amino^-cephem^-carbonsäure-Verbindungen hergestellt werden durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure-Verbindungen mit der entsprechenden heterocyclischen Thidyerbindung, wie in der US-Patentschrift 3 516 997 beschrieben. Die anderen Ausgangsverbindungen können hergestellt werden durch Reaktionen, wie sie durch die folgenden Reaktionsschemata dargestellt werden können:

R Aminoschutzgruppen- β"*

N--

^A"^R

3 Lieferant jy

k,

A-R

Η,,ίΓ^* r4c /\χ /

^Cnia) 609853/1064 ^(IIIb)

(2)

4d

R"

H-

X UIIc)

C3) R⁵-COCH-A-R³ V
CXII)

(4) ■

(Ulf)

Eliminierung der Schutzgruppe an der Ureidogruppe

H₂NCOHN

(HId)

H₉N-C-R

Lt 4b (XIX)

R'

4b

A-R'

ELLminierung der
Schutzgruppe an
der Carboxygrup^e R¹-A-COOH

ClIIe)

CIIIg)

(5) H₂N O^

(6)

.Λ

R'

CH₉=C-O A-CO

₉ und ν

^Δ Halogenierungsmittel

R*

Z-CH₂CO-A-CONH

-ϋ

(XIV)

^-CH₀ -R'

R'

(X)

HSCN oder ein Salz davon oder (SCN)₀

NCS-CH₂CO-A-

Aminoschutzgruppenlie- ferant ν _R R⁵
j

- R (VIII)

Eliminierung der Schutzgruppen an der Amino- und Merr capto- R⁵

(XV)

(VIIa)

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N—N

CXVi) _>

Aminoschutzgruppen lieferant ^ j—N

^4c J-R⁷

(XVII)

Eliminierung der Schutzgruppen an der Amino- und Mercaptοgruppe

.JJ

(XVIII) R-A-COOH(III) oder ihr reaktionsfähiges
Derivat an der Carboxygruppe.

R-A-CONH-

oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon

worin R , R , R , R

4b

R , A, X, Y und Z jeweils die oben ange

gebenen Bedeutungen haben und

3« R geschütztes Carboxy,

4c R geschütztes Amino,

4d R geschütztes Ureido,

R geschütztes Mercapto und Z¹ Halogen bedeuten.

Bezüglich der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und (Ia)-(Id) und der Ausgangsverbindung (III),(HIa)-(IIIg), (IV),(VII),(VIIa) und(XIV)-(XV) sei darauf hingeweisen, daß sie auch die tautomeren Isomeren umfassen. D. h., wenn die Gruppe der Formel

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(worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat und

4e
R Amino, geschütztes Amino oder Hydroxy bedeutet) in der Formel der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Ausgangsverbindungen enthalten ist, kann diese Gruppe der Formel alternativ auch durch ihre tautomere Formel dargestellt werden:

(worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat und

4e
R Imino, geschütztes Imino oder Oxo) bedeutet. D. h., beide Gruppen liegen im Gleichgewichtszustand vor und diese Tautomerie kann durch die folgende Gleichung dargestellt werden:

,5 · _R5

4e 4e' 5
worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Diese Arten der Tautomerie zwischen der Amino- oder Hydroxyverbindung und der entsprechenden Imino oder Oxo-Verbindung, wie sie oben angegeben worden sind,sind in der Literatur bekann und es ist für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich, daß beide tautomeren Isomeren leicht wechselseitig ineinander umwandelbar sind und daher innerhalb der gleichen Kategorie der Verbindung selbst liegen. Die vorliegende Erfindung umfaßt daher beide tautomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindung (I) und (Ia)-(Id) und der Ausgangsverbindungen (III), (HIa)-

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(IIIg), (IV),(VII), (Vila) und (XIV)-(XV). Nachfolgend werden die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen, welche eine Gruppe mit solchen tautomeren Isomeren enthalten, der Einfachheit halber nur durch einen der dafür möglichen Ausdrücke, das heißt die Formel N- | _{l t}

dargestellt. R^4e/\ /

Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindung (I) sind konventionelle nicht-toxische Salze und dazu gehören ein Metallsalz, wie z. B. ein Alkalimetallsalz (wie z. B. das Natrium-, Kalium-Salz und dgl.) und ein Erdalkalimetallsalz (wie z. B. das Calcium-, Magnesium-Salz und dgl.), ein Ammoniumsalz, das Salz einer organischen Base (z. B. das Trimethylamin-, Triäthylamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiaminsalz und dgl.), das Salz einer organischen Säure (z. B. das Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.), das Salz einer anorganischen Säure (z. B. das HydroChlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.) oder ein Salz mit einer Aminosäure (z. B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und dgl.) und dgl.

Nachfolgend werden die hier verwendeten Ausdrücke näher definiert.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck "nieder bzw. niedrig" ist eine damit bezeichnete Gruppe zu verstehen, die 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthält. Zu geeigneten Beispielen für "niederes Alkyl" und den "niederen Alkyl-Rest" in den Ausdrücken "niederes Alkanamido(niedrig)alkylthiadiazoIylthio", "niederes Alkylureido", · "Amino(niedrig)alkyl", "geschütztes Amino(niedrig)alkyl", "niederes Alkylamino" und "niederes Alkylimino"g^iöjEn Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl.

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Zu geeigneten Beispielen für den "niederen Alkanamido-Rest" in dem Ausdruck "niederes Alkanamido(niedrig)alkylthiadiazotylthio"gehörenFormamido, Acetamido, Propionamido, Butyramido, Pentanamido, Isopentanamido, Hexanamido und dgl.

Zu geeigneten Beispielen für den "niederen Alkenyl-Rest" in dem Ausdruck"niederes Alkenyltetrazolylthio" gehören Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl und dgl.

Eine geeignete geschützte Carboxygruppe ist z. B. ein Ester und dgl. Geeignete Beispiele für solche Ester sind z. B. solche, wie beispielsweise niedere Alkylester (wie Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropyläthylester unddgl.), die mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen_vwie z. B. ein niederer Alkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acetoxymethylester, Propionyloxyraethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, 2-Acetoxyäthylester, 2-Propionyloxyäthylester und dgl.); ein niederer Alkansulfonyl(niedrig)alkylester (wie 2-Mesyläthylester und dgl.); ein Mono(oder Di- oder Tri)halogen (niedrig)alkylester (wie 2-Jodäthylester, 2,2,2-Trichloräthylester und dgl.); ein niederer Alkenylester ( wie Vinylester, Allylester und dgl.); ein niederer Alkinylester (wie Äthinylester, Propinylester und dgl.); ein Ar(niedrig)alkylester, der mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen kann (wie Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenäthylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester und dgl.); ein Arylester, der mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen kann (wie z. B. Phenylester, Tolylester, tert.-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester und dgl.) und dgl.

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Zu Beispielen für geeignetes niederes Alkylen gehören Methylen, Äthylen, Triraethylen, Propylen, Tetramethylen und dgl.

Ein geeignetes Halogen ist z.B. Chlor, Brom, Jod und Fluor.

Ein geeignetes Halogen(niedrig)alkanamido ist z. B. Mono (oder Di- oder Tri-)halogen(niedrig)alkanamido (wie Bromacetamido, Dichloracetamido, Trichloracetamido, Trifluoracetamido und dgl.) und dgl.

Ein geeignetes niederes Alkansulfonamido ist z. B. Mesylamido, Äthansulfonamido, Propansulfonamido, Isopropansulfonamido, Butansulfonamido und dgl.

Ein geeignetes Arensulfonamido ist z. B. Benzolsulfonamido, Toluolsulfonamido, ρ-Brombenzolsulfonamido, m-Methoxybenzolsulfonamido und dgl.

Ein geeignetes geschütztes Amino und ein geeigneter geschützter Aminorest in dem Ausdruck "geschütztes Amino(niedrig)alkyl" ist z. B. eine Aminogruppe, die substituiert ist durch eine konventionelle Schutzgruppe, wie z. B. Acyl, wie nachfolgend erwähnt, Ar(niedrig)alkyl (wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Phenäthyl, Trityl, 3,4-Dimethoxybenzyl und dgl.) oder dgl.

Ein geeignetes Beispiel für Acyl und den Acylrest in dem Ausdruck "Acyloxy" ist z. B. Carbamoyl, eine aliphatische Acyl-.gruppe und eine Acylgruppe, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthält. Weitere geeignete"Beispiel für Acyl sind niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl.); niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl,

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Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, l-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dgl.)j niederes Alkansulfonyl (wie Mesyl, Athansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl und dgl.); Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Tosyl und dgl.); Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl und dgl.); Ar(niedrig)alkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl und dgl.)} Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl und dgl.) und dgl. Der oben angegebene Acylrest kann mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen, z. B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Cyano, niederes Alkyl (wie Me'thyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.), niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl und dgl.) oder dgl.; geeignete Beispiele dafür sind Mono(oder Di- oder Tri)halogen(niedrig)alkanoyl (wie Trifluoracetyl und dgl.).

Eine geeignete heterocyclische Gruppe in dem Ausdruck "heterocyclische Thiogruppe, die mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen kann" ist eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom_} wie ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoff atom» enthält, und dgl. Beispiele für bevorzugte heterocyclische Gruppen sind eine N enthaltende heterocyclische Gruppe, wie z. B. eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (wie Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und ihr N-Oxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl, Tetrazolyl und dgl.); eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (wie Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl und dgl.); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (wie Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl

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und dgl.)» eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl und dgl.)} eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie Morpholinyl und dgl.); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dgl.); eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die.1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie Thiazolyl, Thiadiazolyl und dgl.); eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie Thiazolidinyl und dgl.); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen (wie Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl.) und dgl., wobei die heterocyclische Gruppe mindestens einen geeigneten Substituenten, wie niederes Alkyl (ζ. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl und dgl.), Amino(niedrig)alkyl (ζ. B. Aminomethyl, Aminoäthyl, Aminopropyl, Aminobutyl und dgl.) niederes Alkenyl (ζ. Β. Vinyl, Allyl, Butenyl und dgl.) Aryl (ζ. B. Phenyl, ToIyI und dgl.), Halogen (ζ. B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor),Amino, Acylamino (niedrig) alkyl, beispielsweise niederes Alkanamido(niedrig)-alkyl (wie Acetamidomethyl, Propionamidomethyl, Acetamidoäthyl und dgl.) und dgl., aufweisen kann.

Geeignete Beispiele für "eine konventionelle Gruppe, die durch

Tl

die Formel -R ersetzt werden kann" und "eine konventionelle

2'
Gruppe, die durch die Formel R ersetzt werden kann" sind ein. Säurerest, wie z. B. ein Halogenatom (wie Chlor, Brom und dgl.), eine Azidogruppe, eine Acyloxygruppe, beispielsweise niederes

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Alkanoyloxy (wie Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy und dgl.) oder Aroyloxy (wie Benzyloxy, Toluoyloxy und dgl.) oder dgl., und dgl.

Ein geeignetes Beispiel für eine geschützte Ureidogruppe ist eine Ureidogruppe, die durch eine konventionelle Schutzgruppe, wie z. B. die weiter oben bei der Erläuterung der geschützten Aminogruppe angegebene Schutzgruppe,geschützt ist, wie z. B. Halogen(niedrig)alkyl, wie Trihalogenmethyl (z. B. Trichlormethyl, Trifluormethyl und dgl.); niederes Alkylsilyl, wie Tri(niedrig)alkylsilyl (z. B. Trimethylsilyl und dgl.) und dgl.

Ein geeignetes Beispiel für eine geschützte Mercaptogruppe ist eine Mercaptogruppe, die durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützt ist, wie sie oben bei der Erläuterung der geschützten Aminogruppe angegeben worden ist.

Die verschiedenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachfolgend näher beschrieben.

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Verfahren_1

Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit der Verbindung (III) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe und eine gegebenenfalls sich daran anschlie ßende Eliminierungsreaktion, um aus der erhaltenen Verbindung die Schutzgruppe an der Aminogruppe zu entfernen.

Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe der Verbindung (II) ist z. B; ein Iminoderivat vom Schiffschen Basen-Typ oder sein tautomeres Isomeres vom Enamin-Typ, das durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Oarbonylverbindung hergestellt worden ist, ein Silylderivat, das durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung wie Bis-(trimethylsilyl)acetamid oder dergleichen,hergestellt worden ist, ein Derivat, das durch Umsetzung der Verbindung (II) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen hergestellt worden ist, und dergleichen.

Ein geeignetes Salz der Verbindung (II) ist z. B. ein Säureadditionssalz, beispielsweise ein organisches Säuresalz (wie ein Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dergleichen) oder ein anorganisches Säuresalz (wie ein Hydrochiorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dergleichen), ein Metallsalz (wie ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesiumsalz und dergleichen), ein Ammoniumsalz, ein organisches Aminsalz (wie ein Triäthylamin-, Dicyclohexylaminsalz und dergleichen) und dergleichen.

Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (III) ist z. B. ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und dergleichen.Ein geeignetes Beispiel kann sein ein Säurechlorid, ein Säureazid, ein gemischtes Säureanhydrid mit

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einer Säure, wie z. B. substituierter Phosphorsäure (wie Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzy!phosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure und dergleichen), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alky!kohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthy!buttersäure oder Trichloressigsäure und dergleichen) oder einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dergleichen); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazo!, 4—substituiertem Imidazo!, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein aktivierter Ester (z. B. ein Cyanomethyl-, Methoxymethyl-, Dimethyliminomethyl^CH,)^ = CH-*]ester, ein Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4—Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Mesylphenyl-, Phenylazophenyl-, Phenylthio-, p-Nitrophenylthio-, p-Cresylthio-, Carboxymethylthio-, Pyranyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, 8-Chinolylthioester und dergleichen) oder ein Ester mit Ν,Ν-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(iH)pyridon, N-Hydro3qysuccinimid, W-Hy droxypht haiimid oder 1-Hydroxy-6-chlor-iH-benzotriazol und dergleichen. Diese reaktionsfähigen Derivate können je nach Art der verwendeten Verbindung (III) aus den oben angegebenen Verbindungen in beliebiger Weise ausgewählt werden.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dibxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Ν,Ν-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.

Wenn die Verbindung (III) in Form der freien Säure oder in Form ihres Salzes in der Reaktion verwendet wird, wird die

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Umsetzung (Reaktion) vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels, wie E^IT-Dicyclohexylcarbodiimid, K-Cyclohe^l-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-lT-^-diäthylaminocyclohexy^carbodiimid, N,N¹ -Diäthylcarbodiimid, FjN'-Diisopropylcarbodiimid, K-Äthyl-N^l-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, N,N-Carbonylbis-(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, i-Alkoxy-i-chloräthylen, Trialkylphospb.it, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Tripheny!phosphin, 2-Äthyl-7-hydro^benzisoxazoliumsalz, des intramolekularen 2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)-isoxazoliumhydroxidsalzes, (Chlormethylen)dimethylamnioniunichlorid, 1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol oder dergleichen, durchgeführt·

Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie z. B. eines Alkalimetallbicarbonats, eines Q}ri(niedrig)alkylamins, von Pyridin, IT(niedrig)-Alkylmorpholin, N,Ii-Di(niedrig)alkylbenzylamin oder dergleichen, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt. Wenn die dabei erhaltene "Verbindung eine geschützte Aminogruppe aufweist, kann sie anschließend gegebenenfalls einer Eliminierungsreaktion unterworfen werden, um die Schutzgruppe an der Aminogruppe zu entfernen.

Die gegebenenfalls durchgeführte Eliminierungsreaktion wird nach einem konventionellen Verfahren, beispielsweise durch Hydrolyse, durch Reduktion oder dergleichen, durchgeführt. Die Hydrolyse umfaßt auch ein Verfahren, bei dem eine Säure oder eine Base oder Hydrazin oder dergleichen verwendet wird. Diese Verfahren können je nach Art der Schutzgruppen, die eliminiert werden sollen, ausgewählt werden.

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Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure eine der gebräuchlichsten und am meisten bevorzugten Methoden zur Entfernung der Schutzgruppen, z. B. substituiertes oder unsubstituiertes Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aralkoxycarbonyl, Aralkyl (wie Trityl), substituiertes Phenylthio, substituiertes Aralkyliden, substituiertes Alkyliden, substituiertes Cycloalkyliden oder dergleichen. Eine geeignete Säure ist z. B. eine organische oder eine anorganische Säure, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwassßrstoffsäure und dergleichen, und die am besten geeignete Säure ist eine Säure, die auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Destillation unter vermindertem Druck, leicht aus der Reaktionsmischung abgetrennt werden kann, wie z. B, Ameisensäure, Trifluoressigsäure und .dergleichen. Die Säuren können je nach Art der Schutzgruppe, die eliminiert werden soll, ausgewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit einer Säure durchgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Wasser, ein konventionelles organisches Lösungsmittel oder eine Mischung davon. Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird in' der Regel zum Eliminieren einer Aminoschutzgruppe vom Phthaloyl-Typ angewendet·

Zur Entfernung der Schutzgruppe, wie z. B. Halogenalkoxycarbonyl (wie Trichloräthoxycarbonyl und dergleichen), substituiertes oder unsubstituiertes Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl und dergleichen), 2-Pyridylmethoxycarbonyl und dergleichen, wird im allgemeinen die reduktive Eliminierung angewendet. Eine geeignete Reduktion ist z. B. die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid und dergleichen), die Reduktion mit einer Kombination aus einem Metall (wie Zinn, Zink, Eisen und dergleichen) oder des Metalls zusammen mit einer Metallsalzverbindung (wie

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Chrom(II)Chlorid, Chrom(II)acetat und dergleichen) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure und dergleichen) sowie die katalytische Reduktion. Ein geeigneter Katalysator ist z. B. ein konventioneller Katalysator, wie Raney-Hickel, Platinoxid, Palladium auf Tierkohle und dergleichen.

Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allgemeinen durch Hydrolyse entfernt werden. Insbesondere die Trifluoracetylgruppe kann leicht entfernt werden durch Behandlung mit Wasser,sogar bei etwa neutralen Bedingungen,und halogensubstituierte Alkoxycarbonyl- und 8-Chinolyloxycarbonylgruppen werden in der Regel durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dergleichen, eliminiert.

.Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann je nach Art der Schutzgruppe an der Aminogruppe und je nach der vorstehend beschriebenen angewendeten Eliminierungsmethode in geeigneter Weise ausgewählt werden und die Umsetzung wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, z. B. unter Kühlen oder bei schwach erhöhter Temperatur,durchgeführt. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch den EaIl, daß die geschützte Carboxygruppe während der Umsetzung oder während der Nachbehandlung gemäß dem Verfahren der Erfindung in die freie Carboxygruppe überführt wird·

Verfahren_2

Die erfindungsgemäße Verbindung- (I_e) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (IV) mit der Verbindung (V) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Mercaptogruppe.

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsverbindung (IV) kann hergestellt werden durch Umsetzung der

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Verbindung (XVIII) oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit der Verbindung (III) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe. Die Eeaktionsbedingungen zur Herstellung der Ausgangsverbindung (IV) sind praktisch die gleichen wie diejenigen zur Herstellung der Verbindung (I), wie sie oben bei der Erläuterung des Verfahrens 1 angegeben worden sind, und deshalb wird nachfolgend bezüglich der Einzelheiten auf die Erläuterungen des Verfahrens 1 Bezug genommen, wobei zur Abkürzung die "Verbindung (II)" durch "die Verbindung (IX)" zu ersetzen ist. Das heißt, ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe und ein Salz der Verbindung (XVIII) ist das gleiche wie dasjenige der Verbindung (II) und die Reaktionsbedingungen sind ebenfalls die gleichen wie in dem Verfahren

Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Mercaptogruppe der Verbindung (V) ist z. B. ein Metallsalz, wie z. B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumealz und dergleichen) , ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Magnesiumsalz und dergleichen) oder dergleichen.

Die Umsetzung der Verbindung (IV) mit der Verbindung (V) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Mercaptogruppe kann vorzugsweise in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid oder irgendeinem anderen mehr hochpolaren Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder einer Mischung davon durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei etwa neutralen Bedingungen durchgeführt. Wenn die Verbindung (IV) und/oder die Verbindung (V) in freier Form verwendet wird (werden), wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie eines Alkalimetallhydroxide, eines Alkalimetallcarbonats, eines Alkalimetallbicarbonats, eines Trialkylamins, von Pyridin oder dergleichen, durchge-

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führt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, -und die Umsetzung wird in der Regel "bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur durchgeführt. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch den Fall, daß die geschützte Aminogruppe und/oder die geschützte Carboxylgruppe während der Umsetzung oder während der Nachbehandlung gemäß dem Verfahren der Erfindung in die entsprechende freie Aminogruppe und/oder Carboxylgruppe überführt wird.

Verfahren 3

Die erfindungsgemäße Verbindung (Iv) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (VI) mit der Verbindung (VII) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Mercaptogruppe. ■ Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Mercaptogruppe "der Verbindung (VII) ist das gleiche wie dasjenige der Verbindung (V) in dem Verfahren 2. Die erfindungsgemäße Umsetzung kann unter praktisch den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie für die Durchführung der Reaktion des Verfahrens 2 angewendet worden sind, und deshalb wird nachfolgend bezüglich näherer Einzelheiten jeweils auf die Erläuterung des Verfahrens 2 Bezug genommen.

Verfahren_4

Die erfindungsgemäße Verbindung (I_c) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (VIII) mit der Verbindung (IX). Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsverbindung (VIII) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (X) mit Thiocyansäure oder ihrem Salz oder Thiocyan (Rhodan) , wie in dem obigen Reakt ions schema (5) angegeben. Die Umsetzung kann in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, K,N-Dimethy!formamid,

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Dimethylsulfoxid, einem niederen Alkanol oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird Vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels, wie Silberfluorborat, Silberisocyanat, Silberperchlorat, Silberacetat, einer Base (wie Trialkylamin, Pyridin und dergleichen), durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur durchgeführt.

Die Umsetzung der Verbindung (VIII) mit der Verbindung (IX) kann in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Ν,Ν-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, einem niederen Alkanol oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt werden.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und dergleichen) oder einer organischen oder anorganischen Base (wie eines Alkalimetallhydroxids, eines Alkalimetallcarbonats, eines Alkalimetallbicarbonats, eines Trialkylamins, von Pyridin und dergleichen) oder einer sauren oder basischen Pufferlösung davon durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur durchgeführt.

Verfahren^

Die erfindungsgemäße Verbindung (1^) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (X) mit der Verbindung (XI)

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oder ihrem reaktionsfähigen Derivat. Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsverbindung (X) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) mit der Verbindung (XIII) und einem Halogenierungsmittel, wie in dem obigen Reaktionsschema (5) angegeben.

Ein geeignetes Halogenierungsmittel ist z. B. Halogen (wie Brom, Chlor, Jod und dergleichen), N-Halogenamid (wie N-Bromacetamid und dergleichen), N-Halogenimid (wie N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid und dergleichen) oder dergleichen. Die Umsetzung kann vorzugsweise in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Essigsäure, ΙΪ,Ν-Dimethylformamid, Ν,ΕΓ-Dimethylsulfoxid oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter milden Bedingungen, z. B. unter Kühlen oder bei schwach erhöhter Temperatur, durchgeführt.

Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat der Verbindung (XI) ist z. B. ein Metallsalz, beispielsweise ein Alkal!metallsalζ (wie ein Natrium-, Kaliumsalz und dergleichen), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Magnesiumsalz und dergleichen) oder dergleichen.

Die Umsetzung der Verbindung (X) mit der Verbindung (XI) kann vorzugsweise in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Ν,Ν-Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid oder irgendeinem anderen mehr hochpolaren Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder einer Mischung davon, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter etwa neutralen Bedingungen durchgeführt. Wenn die Verbindung (X) und/oder die Verbindung (XI) in der freien Form verwendet wird (werden), wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart

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einer organischen oder anorganischen Base, wie z. B. eines Alkalimetallhydroxids, eines Alkalimetallcarbonate, eines Alkalimetallbicarbonats, eines Trialkylamins, Pyridin oder dergleichen,durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur durchgeführt.

Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen ^ (III_d), (III_e), (III_g), (VII_a), (VII_b), (XV) und (XVII) werden nachfolgend näher erläutert.

Die Ausgangsverbindungen (III, ) können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (III) oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einem Aminoschutzgruppenbildner,die Ausgangsverbindung (XV) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XIV) oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einem Aminoschutzgruppenbildner und die Ausgangsverbindung (XVII) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XVI) oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einem Aminoschutzgruppenbildner.

Ein geeignetes Derivat an der Aminogruppe der Verbindungen (III_D), (XIV) und (XVI) und ein geeignetes Salz der Verbindüngen (ΙΙΙ_&), (XIV) und (XVI) sind z·. B. diejenigen, wie sie bei der Erläuterung des reaktiven Derivats an der Aminogruppe der Verbindung (II) oder (XVIII) oder eines Salzes der Verbindung (II) oder (XVIII) jeweils angegeben worden sind.

Zu geeigneten Aminoschutzgruppenbildnern (die Aminogruppen schützenden Agentien) gehören Acylierungsmittel, wie z. B. eine aliphatische, aromatische und heterocyclische Carbonsäure, die entsprechende Sulfonsäure, ein Kohlensäureester und Carbamidsäure sowie die entsprechende Thiosäure davon

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und ein reaktionsfähiges Derivat der oben angegebenen Säuren sowie ein aliphatisch.es, aromatisches und heterocyclische Isocyanat; und ein aktiviertes reaktionsfähiges Derivat von Ar(niedrig)alkanol, wie Ar(niedrig)alky!halogenid (z. B. Benzylchlorid, Diphenylmethylbromid, Tritylchlorid, 4— Methoxybenzylbromid und dergleichen) und dergleichen.

Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten der oben angegebenen Säuren gehören z. B. diejenigen, wie sie bei der Erläuterung des "reaktionsfähigen Derivats an der Carboxygruppe der Verbindung (III)" angegeben worden sind. Beispiele für die Aminoschutzgruppe, die in die Aminogruppe in den Verbindungen (HI₀), (XIV) und (XVI) durch den obengenannten Aminoschutzgruppenbildner eingeführt wird, können z. B. die gleichen sein, wie sie bei der Erläuterung der Schutzgruppe bei dem ■ Ausdruck "geschützte Aminogruppe" angegeben worden sind.

Die erfindungsgemäße Reaktion kann auf ähnliche Weise wie die oben beschriebene Reaktion des Verfahrens 1 durchgeführt werden. Die Ausgangsverbindung (III^) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (III.) einer Eliminierungsreaktion unterwirft, um die Schutzgruppe an der üreidogruppe zu entfernen. Die Eliminierungsreaktion wird nach einem konventionellen Verfahren, beispielsweise durch Hydrolyse oder dergleichen, durchgeführt. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Zu geeigneten Basen gehören eine anorganische Base und eine organische Base, wie z. B. ein Alkalimetall (wie Natrium, Kalium und dergleichen), ein Erdalkalimetall (wie Magnesium, Calcium und dergleichen), die Hydroxide, Carbonate oder Bicarbonate davon, ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triethylamin und dergleichen), Picolin, 1,5-DiazabicycloF4-,3,0]non-5-en, 1,4— Diazabicyclo[2,2,2j octan, 1,8-DiazabicyclojT5.4-.o]undecen-7 oder dergleichen. Zu geeigneten Säuren gehören eine organische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und

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dergleichen) und eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen). Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur durchgeführt.

Die Ausgangsverbindung (III„) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XII) mit der Verbindung (XIX) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat. Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat der Verbindung (XIX) ist das gleiche wie dasjenige der Verbindung (XI) in dem Verfahren 5 "und die erfindungsgemäße Reaktion kann auf ähnliche Weise durchgeführt werden, wie sie bei der Reaktion des Verfahrens 5 angewendet worden ist und daher kann nachfolgend bezüglich der Einzelheiten auf die Erläuterung des Verfahrens 5 Bezug genommen werden.

Die Ausgangsverbindung (III ) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (III«) einer Eliminierungsreaktion unterwirft zur Entfernung der Schutzgruppe an der Carboxygruppe. Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Eliminierungsreaktion können alle konventionellen Verfahren, wie sie bei der Eliminierung, von geschütztem Carboxy angewendet werden können, wie z. B. Hydrolyse, Reduktion und dergleichen, angewendet werden.

Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Zu geeigneten Basen gehören eine anorganische Base und eine organische Base, wie z. B. ein Alkalimetall (wie Natrium, Kalium und dergleichen), ein Erdalkalimetall (wie Magnesium, Calcium und dergleichen), die Hydroxide, Carbonate oder Bicarbonate davon, ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin und dergleichen), Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.oJnon-5-en, 1,4-Diazabicyclo-[2.2.2Joctan, "!,e-Diazabicyclo^.^-.oJundecen-? oder derglei- . chen. Zu geeigneten Säuren gehören eine organische Säure (wie

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Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und dergleichen) und eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure und dergleichen). Zur Entfernung einer Schutzgruppe, wie z. B. Halogen(niedrig)alkylester (wie 2-Jodäthylester, 2,2,2-Trichloräthylester und dergleichen) oder dergleichen, kann die Reduktion angewendet wez'den. Die Reduktionsmethode umfaßt die Reduktion unter Verwendung einer Kombination aus einem Metall (wie Zink, Zinkamalgam und dergleichen) oder einer Chromsalzverbindung (wie Chrom(II)-chlorid, Chrom(II)acetat und dergleichen) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure und dergleichen) sowie eine konventionelle katalytische Reduktion. Geeignete Katalysatoren für die katalytische Reduktion sind z. B. ein Platinkatalysator (wie Platindraht, Platinschwamm, Platinmoor, kolloidales Platin ,und dergleichen), ein Palladiumkatalysator (wie Palladiumschwamm, Palladiummoor, Palladiumoxid, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, Palladium auf TLerkoh-Ie, Palladium auf Silicagel, kolloidales Palladium und dergleichen), ein Nickelkatalysator (wie reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel, Urushibara-Nickel und dergleichen) und dergleichen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann je nach Art der Schutzgruppe an der Carboxygruppe und je nach dem angewendeten Eliminierungsverfahren in geeigneter Weise ausgewählt werden.

Die Ausgangsverbindung (VII_a) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (XV) einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Schutzgruppe an der .Amino- und Mercaptogruppe unterwirft, und die Ausgangsverbindung (VII^) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (XVII) einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Schutzgruppen an der Amino- und Mercaptogruppe unterwirft. Die Eliminierungsreaktion wird nach einer konventionellen Methode, beispielsweise durch Hydrolyse,durchgeführt, z. B. nach einem Verfahren, bei dem

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eine Säure oder eine Base oder Hydrazin und dergleichen verwendet wird, durch. Reduktion oder dergleichen. Diese Verfahren können je nach Art der Schutzgruppen, die eliminiert werden sollen, ausgewählt werden.

Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse, bei der eine Säure verwendet wird, das gebräuchlichste und am meisten bevorzugte Verfahren zur Eliminierung von Schutzgruppen, wie z. B. substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl, Aralkyl (wie Trityl und dergleichen), substituiertem Phenylthio, substituiertem Aralkyliden, substituiertem Alkyliden, substituiertem Cycloalkyliden oder dergleichen. Zu geeigneten Säuren gehören eine organische oder anorganische Säure, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und dergleichen, und die am besten geeignete Säure ist eine Säure, die auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Destillation unter vermindertem Druck leicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden kann, wie z. B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure und dergleichen. Die Säuren können je nach Art der Schutzgruppe, die eliminiert werden soll, ausgewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit einer Säure durchgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Wasser, ein konventionelles organisches Lösungsmittel oder eine Mischung davon. Die Hydrolyse, bei der Hydrazin verwendet wird, wird in der Regel zum Eliminieren einer Aminoschutzgruppe vom Phthaloyl-Typ angewendet.

Die reduktive Eliminierung wird im allgemeinen angewendet zum Eliminieren einer Schutzgruppe, wie z. B. von Halogenalkoxycarbonyl (wie Trichloräthoxycarbonyl und dergleichen), substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl und dergleichen), 2-Pyridylmethoxycarbonyl

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und dergleichen. Eine geeignete Reduktion ist z. B. die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid und dergleichen), die Reduktion mit einer Kombination aus einem Metall (wie Zinn, Zink, Eisen und dergleichen) oder diesem Metall zusammen mit einer Metallsalzverbindung (wie Chrom(II)chlorid, Chrom(II)acetat und dergleichen) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure und dergleichen), und die katalytisch^ Reduktion. Zu geeigneten Katalysatoren gehören konventionelle Katalysatoren, wie z. B. Raney-Nickel, Platinoxid, Palladium auf Tierkohle und dergleichen.

Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allgemeinen durch Hydrolyse eliminiert werden. Insbesondere die Trifluoracety!gruppe kann leicht eliminiert werden durch Behandlung" mit Wasser, selbst bei etwa neutralen Bedingungen, und halogensubstituierte Alkoxycarbonyl- und 8-Chinolyloxycarbonylgruppen werden in der Regel eliminiert durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dergleichen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann je nach Art der Schutzgruppen an den Amino- und Mercaptogruppen und je nach den vorstehend beschriebenen Eliminierungsverfahren in geeigneter Weise ausgewählt werden und die Umsetzung wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, z. B. unter Kühlen oder bei schwach erhöhter Temperatur, durchgeführt.

In den obengenannten Reaktionen und/oder Hachbehandlungsstufen der erfindungsgemäßen Verfahren können die genannten tautomeren Isomeren gelegentlich in die anderen tautomeren Isomeren umgewandelt werden und diese Fälle fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Wenn die erfindungsgemäße Verbindung (I) in Form der freien Säure in der 4-Stellung erhalten wird und/oder wenn die erfindungsgemäße Verbindung (I) eine freie Aminogruppe aufweist,

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— 3 \ —

kann sie, wie oben angegeben, nach einem konventionellen Verfahren in ihr pharmazeutisch verträgliches Salz überführt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) weisen eine hohe antibakterielle Aktivität (Wirksamkeit) auf und hemmen bzw. verhindern das Wachstum einer Reihe von Mikroorganismen einschließlich grampositiver und gramnegativer Bakterien. Pur therapeutische Zwecke können die erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen in Form eines pharmazeutischen Mittels (Präparats) verwendet werden*, das mindestens eine dieser Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie z. B. einem organischen oder anorganischen Feststoff oder einem flüssigen Trägermedium, das sich für die orale, parenterale oder externale Verabreichung eignet, enthält. Bei den pharmazeutischen Mitteln bzw. Präparaten kann es sich um Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und dergleichen handeln. Gewünschtenfalls können die obengenannten Präparate noch Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Netz- oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze· enthalten.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen variiert zwar in Abhängigkeit von dem Alter und dem Zustand des damit zu behandelnden Patienten, im allgemeinen hat sich jedoch eine durchschnittliche Einfachdosis von etwa 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 5OO mg und 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksam erwiesen für die Behandlung von durch pathogene Bakterien hervorgerufene Infektionserkrankungen.

Zur weiteren Erläuterung der Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachfolgend die antimikrobiellen Aktivitäten einiger repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber einigen Teststämmen von pathogenen Bakterien

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in Form ihrer minimalen Hemmkonzentrationen angegeben.

Testverfahren

Die antibakterielle invitro-Aktivität wurde nach dem nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agar-Platten-Verdünnungsverfahren ermittelt;

Eine ösenfülltmg einer über Nacht-Kultur jedes TestStammes in

einer Trypticase-Soja-Brühe (10 lebende Zellen pro ml) wurde auf einem Herzinfusions-Agar(HI-Agar) ausgestrichen, der abgestufte Konzentrationen des jeweiligen Antibiotikums enthielt, und die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde nach 20-stündiger Inkubation bei 37°C bestimmt, ausgedrückt in ug/ml.

Testverbindungen_und_Ergebnisse

3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-methansulfonamidothiazol-4-yl)acetamido^-cephem-^—carbonsäure: - Kl. aerogenes 428:0,39

(2) 3-Carbamoyloxymethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)äcetamido-3-cephem-4-carbonsäure: Pr, vulgaris 84:6,25

(3) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(5-amino-2H-tetrazol-2-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure: B. subtilis AICC-6633:0,2

(4) 3-(5-Methyl-1,3»4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(5-aminomethyl-1,3i4-thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure: B. subtilis ATCC-6633:0,2.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

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Beispiel 1

Eine Suspension von 1,8 g 2-Aminothiazol-4-ylessigsäure in ml getrocknetem Methylenchiorid wurde unter Eiskühlung gerührt und in die Suspension wurde 20 Minuten lang getrocknetes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Zu der Mischung wurden langsam 5,93 g Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Lösungsmittel bei Raumtemperatur abdestilliert. Die dabei erhaltene ölige Substanz wurde in ml getrocknetem Aceton gelösi; und die Lösung wurde zu einer Lösung von 3,62 g 3-(Benzimidazol-2-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure und 3,02 g Triäthylamin in 36 ml eines Aceton/Wasser(1/1)-Gemisches über einen Zeitraum von 20 Minuten unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben, während die Mischung mit IDriäthylamin bei pH 7,5 bis 8,0 gehalten wurde. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt, dann wurde sie mit 10%iger Chlorwasserstoff säure auf pH 3,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und zu einer Mischung aus 100 ml Aceton und 100 ml Wasser zugegeben und dann wurde die Mischung 30 Minuten lang gerührt. Nach dem Filtrieren der Mischung wurde das Filtrat bis auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man ein blaßgelbes Pulver von 0,7 g 3-(Benzimidazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbönsäure erhielt.

IR-Spektrum (NuJoI): 3100-3500, 1775, 1665 cm"¹

NMR-Spektrum (D₂O-N₀HCO₃, S): 6,9 - 7,7 (4H, m)

6,54 (1H, s)

5,67 (1H, d, J=5Hz)

5,04 (1H, d, J=5Hz)

4,22 (2H, ABq, J=13Hz)

3,1 - 4,1 (4H, m)

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Beispiel 2

In eine Suspension von 1,2 g 2-Aminothiazol-4-ylessigsäure in 75 nil getrocknetem Methylenchlorid wurde unter Eiskühlung und unter Rühren getrocknetes Chlorwasserstoffgas eingeleitet zur Herstellung von 2-Aminothiazol-4-ylessigsäurehydrochlorid und zu der Mischung wurden langsam unter Eiskühlung und unter Rühren 4,0 g Phosphorpentachlorid zugegeben und die Mischung wurde 1 bis 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Methylenchlorids aus der Mischung wurde getrocknetes Benzol dem Rückstand zugegeben und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in 20 ml getrocknetem Aceton gelöst und die Lösung wurde zu einer Lösung von 1,8 g 3-O-Allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure und 2,1 g Natriumbicarbonat in .einer Mischung aus 25 ml Aceton und 25 ml Wasser unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft, während die Mischung mit Triethylamin bei pH 7*5 bis 8,5 gehalten wurde. Die Mischung wurde weitere 20 Minuten lang gerührt und das Aceton wurde bei tiefer Temperatur entfernt. Die zurückbleibende Mischung wurde mit Äthylacetat gewaschen und die wässrige Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,7 g eines blaßgelben Pulvers von 3-(1-Allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure erhielt.

IR-Spektrum (Nuaol): 3200-3500, I775, 1670 cm"¹

NMR-Spektrum (D₂O-N₈HCO₃,^): 6,55 OH, s)

5,5 - 6,1 (1H, m)

5,62 (1H, d, J=4Hz)

4,3 - 5,3 (4H, m)

5,10 (1H, d, J=4Hz)

3,9 - 4,55 (2H, m)

3,2 - 4,1 (4H, m)

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Beispiel 3

In eine Suspension von 2,2 g 2-Amino-4-methylthiazol-5-ylessigsäure in 80 ml getrocknetem Methylenchlorid wurde 10 Minuten lang unter Eiskühlung getrocknetes Chlorwasserstoffgas eingeleitet und zu der Mischung wurden langsam 6,1 g Phosphorpentachlorid zugegeben. Die Mischung wurde "bei Raumtemperatur gerührt, bis eine Lösung entstanden war, und dann wurde das Methylenchlorid abdestilliert. Nach der Zugabe von getrocknetem Benzol zu dem Rückstand wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus getrocknetem Aceton und η-Hexan verrieben und das dabei erhaltene Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt, mit η-Hexan gewaschen und dann getrocknet. Das Pulver wurde langsam zu einer Lösung von 3»3 g 3-O-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem—4—carbonsäure und 4,2 g Natriumbicarbonat in einer Mischung aus 40 ml Aceton und 40 ml Wasser unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft, während die Mischung mit einer 20%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung bei pH 7 bis 8,2 gehalten wurde. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang gerührt und mit Benzol gewaschen.

Nach der Zugabe von Äthylacetat zu der dabei erhaltenen Mischung wurde die Mischung mit 1Obiger Chlorwasserstoffsäure auf pH 6 eingestellt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Nach der weiteren Zugabe von Äthylacetat zu der dabei erhaltenen Mischung wurde die Mischung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dann wurde die ausgefallene unlösliche Substanz filtriert und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde von dem Filtrat getrennt und mit den wässrigen Waschwässern vereinigt. Die wässrige Schicht wurde bei tiefer Temperatur unter vermindertem Druck eingeengt und die·Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet* wobei man 1,8 g eines gelblichbraunen Pulvers von 3-(1~ · Htthyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-amino-4-methylthiazol-

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5-yl)acetamido-2-cephem-4-carbonsäure erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 3200-3500, 1770, 1670 cm"¹

NMR-Spektrum (D₂O-N₈HCO₃, ά): 5,70 (1H, d, J=5Hz)

5.17 (1H, d, J=5Hz) 4,27 (2H, ABq, J=14Hz) 4,10 (3H, s)

3,75 (2H, s)

3,66 (2H, ABq, J=18Hz)

2.18 (1H, s)

Beispiel 4

Zu einer Suspension von 2,54 g 2-Trifluoracetamidothiazol-4-ylessigsäure in 90 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden .langsam unter Eiskühlung und unter !.Rühren 4,12 g Phosphorpentachlorid zugegeben und die Mischung wurde weitere 5 Stunden lang gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit η-Hexan gewaschen und dann getrocknet. Der dabei erhaltene Feststoff wurde langsam zu einer Lösung von 3,1 g 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazo]^-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure und 3,8 g Natriumbicarbonat in einer Mischung aus 40 ml Aceton und 40 ml Wasser unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben, während die Mischung mit einer 20%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 7 bis 8 gehalten wurde. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang gerührt und mit Benzol gewaschen. Nach der Zugabe von Äthylacetat zu der dabei erhaltenen Mischung wurde die Mischung mit iO%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 6 eingestellt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Nach weiterer Zugabe von Äthylacetat zu der Mischung wurde die Mischung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dann wurde die unlösliche Substanz abfiltriert. Die Äthylacetatschicht wurde von dem Filtrat abgetrennt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat

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getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthylacetats aus der Äthylacetatschicht wurde Äthyläther zu dem Rückstand zugegeben und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 1,8 g eines weißen Pulvers von 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-trifluoracetamidothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure erhielt.

IR-Spektrum (Nujol): 3150-3300, 1780, 1720, 1670 cm"¹ NMR-Spektrum (D₂O-N₃₁HCO₃, ^

7,00	(1H, s)	J=5Hz)
5,66	(1H, d,	J=5Hz)
5,08	(1H, d,	, J=14Hz)
4,21	(2H, ABq
3,81	(2H, s)	, J=17Hz)
3,53	(2H, ABq
2,73	(3H, s)

Beispiel 5

Zu einer Suspension von 1,5 g 2-Amino-4-methylthiazol-5-ylessigsäurehydrobromid in 30 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden unter Eiskühlung und unter Rühren langsam 3,25 g Phosphorpentachlorid zugegeben und die Mischung wurde so lange gerührt, bis eine Lösung entstanden war, und dann wurde das Methylenchlorid abdestilliert. Nach der Zugabe von getrocknetem Benzol zu dem Rückstand wurde die Mischung eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml getrocknetem Aceton gelöst, das noch eine unlösliche Substanz enthielt, und die dabei erhaltene Lösung wurde zu einer Lösung von 1,72 g 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure und 2,1 g Natriumbicarbonat in einer Mischung aus 20 ml Aceton und 20 ml Wasser unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft, während die Mischung mit einer 20%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung bei pH 7 his 8,5 gehalten wurde.

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Die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang gerührt und mit Benzol gewaschen und dann wurde die Mischung auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 "behandelt, wobei man 0,3 g eines gelblich-braunen Pulvers von 3-(5-Methyl~1,3,4—thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-amino-4-methylthiazol-5-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure erhielt.

IR-Spektrum (Kuool): 3200-3500, 1770, 1645 cm"¹ NMR-Spektrum (D₂O-N₈HCO

₃,

5,60	OH, d,	J=5Hz)
5,06	OH, d,	J=5Hz)
4,21	(2H, ABq	, J=14Hz)
3,65	(2H, s)
3,56	(2H, ABq	, J=17Hz)
2,72	(3H, s)
2,13	(3H, s)

Beispiel 6

In eine Suspension von 2,36 g 2-Aminothiazol-5-ylessigsäure in 20 ml getrocknetem Methylenchlorid wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten unter Eiskühlung und unter Rühren getrocknetes Chlorwasserstoffgas eingeleitet und zu der Mischung wurden langsam 3»74 g Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis daraus eine homogene Lösung entstanden war, und dann wurde das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Fach der Zugabe von 10 ml Benzol zu dem Rückstand wurde das Lösungsmittel entfernt. Der ölige Rückstand wurde in 40 ml getrocknetem Aceton gelöst und die Lösung wurde zu einer Lösung von 3₅28 g 3-(1-Methy1-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure und 4,2 g Natriumbicarbonat in einer Mischung aus 40 ml Aceton und 40 ml Wasser unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft, während die Mischung mit einer 20%igen wässrigen

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Natriumcarbonatlösung bei pH 7,5 bis 8,0 gelaalten wurde. Die Mischtmg wurde etwa weitere 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmi- · schung filtriert und das Filtrat wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung und unter Rühren auf pH 3
eingestellt. Die niederschlage wurden durch Filtrieren gesammelt und in einer Mischung aus 25 ml Aceton und 25 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und
filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 1,2 g eines hellbraunen Pulvers von 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-5~yl)^acetamido-3-cephem-4-carbonsäure erhielt.

IR-Spektrum (Nujol): 3200 (breit), 1770, 1660 cm"¹

NMR-Spektrum (D₂O-N₀HCO₅, j): 7,12 (1H, s)

5,65 (1H, d, J=5Hz)

5,10 (1H, d, J=5Hz)

4,5 - 5,0 (2H, m)

4,0 (3H, s)

3,5 - 4,2 (4H, m)

Beispiel 7

Zu einer Suspension von 2,5 g 2-Trifluoracetamidothiazol-4-ylessigsäure in 60 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden 4,2 g Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde weitere 2 Stunden lang gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit η-Hexan gewaschen und getrocknet. Der dabei erhaltene Feststoff (1,8 g) wurde zu einer Lösung von 2,7 g 3-Acetoxymethyl-7-aniino-3-cephem-4-carbonsäure und 6,1 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 80 ml getrocknetem Methylenchlorid bei -25⁰C unter Rühren zugegeben und die Mischung

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wurde weitere 2 Stunden lang bei -20 bis O⁰C und über Nacht bei O⁰C bis Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Methylenchlorid abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden Wasser und Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde gut geschüttelt und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert. Das dabei erhaltene Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 1,42 g eines blaß-gelblichen Pulvers von 3-Acetoxymethyl-7-(2-trifluoracetamidothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure erhielt.

IR-Spektrum (Nujol): 3260, I78O, 1725, 1670 cm"¹

NMR-Spektrum (D₀O-NHGO,, d): 6,86 (1H, s)

^ ^a ° 5,61 (1H, d, J=5Hz)

5,05 (1H, d, J=5Hz)

4,76 (2H, d, J=3Hz)

3,70 (2H, s)

3,45 (2H, ABq, J=17Hz)

2,08 (3H₁ s)

Beispiel 8

Zu einer Suspension von 2,1 g 2-Trifluoracetamidothiazol-4-ylessigsäure in 70 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden 3,44 g Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Der ausgefallene Peststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit η-Hexan gewaschen und getrocknet. Der dabei erhaltene Feststoff (1,6 g) wurde zu einer Lösung von 2,7 g 3-(1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-ⁱ!--carbonsäure und 5,0 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 50 ml getrocknetem Äthylacetat bei

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-25 C unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde weitere 1,5 Stunden lang bei -1O⁰C, 1 Stunde lang bei -10 bis O⁰G und über Wacht bei O⁰C bis Raumtemperatur gerührt· Nach der Reaktion wurde Wasser der Reaktionsmischung zugegeben und die Reaktionsmischung wurde gerührt und die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert. Die Äthylacetatschicht wurde von dem liltrat abgetrennt und die zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt und mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel, abdestilliert. Der Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert. Das dabei erhaltene Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 2,0 g eines blaß-gelblichen Pulvers von 3-(1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-trifluoracetamidothiazol-4-yl)-acetamido-J-cephem-^—carbonsäure erhielt.

IR-Spektrum (Nu^öl): 3260, 1780, 1725, 1670 cm"¹

NMR-Spektrum (D₂O-N₈HCO₃, £): 6*95 C^1H» ^s)

5,64 (1H, d, J=5Hz)

5,08 (1H, d, J=5Hz)

4,18 (2H, ABq, J=IJHz)

4,00 (3H, s)

3,76 (2H, s)

3,56 (2H, ABq, J=17Hz)

Beispiel 9

In eine Suspension von 1,78 g 2-Aminothiazol-4-ylessigsäure in getrocknetem Methylenchlorid wurde 20 Minuten lang unter Eiskühlung und unter Rühren getrocknetes Chlorwasserstoffgas eingeleitet und zu der Mischung wurden 5,86 g Phosphorpentachlorid zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Lösungsmittel

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abdestilliert. Der Rückstand wurde in 20 ml getrocknetem Aceton gelöst und die Lösung wurde zu einer Mischung von 3»O g 3-(5-Acetamidomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4~carbonsäure, 15 ml Aceton und 15 nil Wasser unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft, während die Mischung mit Natriumbicarbonat auf pH 7» 3 bis 7*5 gehalten wurde· Die Mischung wurde weitere 20 Minuten lang bei etwa dem gleichen pH-Wert und etwa der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Aceton aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde auf pH 2 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und in einer Mischung aus 100 ml Aceton und 100 ml Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde bis auf ein Gesamtvolumen von 60 bis 70 ml eingeengt und dann wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 1,2 g eines hellbraunen Pulvers von 3-(5-Acetamidomethyl-1,3,4—thiadiazol^-yl^hiomethyl^-^ ·-yl)acetamido~3-cephem-4-carbonsäure erhielt.

IR-Spektrum (Nujol): 3300 (breit), 1770, 1650 cm"¹ NMR-Spektrum (D₂O-N

6,59	(1H,	s)	J=5Hz)
5,78	OH,	a,	J=5Hz)
5,00	OK,		J=14Hz)
4,25	(2H,	q,	J=18Hz)
3,80	(2H,	q,
3,68	(2H,	s)
2,09	(3H,	s)

Beispiel 10

Zu einer Mischung von 1,65 g 2-Methansulfonamidothiazol-5-ylessigsäure, 40 ml getrocknetem Methylenchlorid und 4 ml Diäthyläther wurden unter Eiskühlung und unter Rühren 3,5 g

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Phosphorpentachlorid zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurde η-Hexan zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden dreimal durch Dekantieren gewaschen. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden langsam zu einer Lösung zugegeben, die durch Zugabe von 2,15 6 Natriumbicarbonat zu einer Suspension von 2,1 g 3-(1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure in einer Mischung aus 25 ml Aceton und 25 ml Wasser unter Kühlen auf O bis 5°C hergestellt worden war, unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben, während die Mischung mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung bei pH 7*5 his 8 gehalten wurde. Die Mischung wurde weitere 40 Minuten lang bei etwa dem gleichen pH-Wert und der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Aceton durch Waschen der Reaktionsmischung mit Benzol entfernt. Die wässrige Schicht wurde mit 5%iB^er Chlorwasserstoff säure auf pH 5 eingestellt und filtriert. Das wässrige Filtrat wurde mit Äthylacetat überschichtet und die Mischung wurde langsam mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde von der Mischung abgetrennt und die zurückbleibende wässrige Schicht, wurde zweimal mit 70 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, nacheinander mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von der Äthylacetatschicht abdestilliert und das dabei erhaltene gelbe Pulver wurde getrocknet, wobei man 1,6 g einer Mischung von 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-methansulfonamidothiazol-5-yl)-acetamido-J-cephem-^—carbonsäure (nachfolgend als Aminoverbindung bezeichnet) und 3-("'-Methyl-^/lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-methansulfonimido-2,3-dihydrothiazol-5-yl)acetamido-3-cephem-4—carbonsäure (nachfolgend als Iminoverbindung bezeichnet) erhielt.

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IR-Spektrum (Nujol): 3300 (breit), 1770, I7IO, 1650 cm"¹

Ilünnschichtchromatographie (TLC) : (η-Butyl ac et at/ n-Butanol/-Essigsäure/Wasser = 80 : I5 : 40 : 24-)

Rf-Wert: 0,23 (Imiao-Verbindung)
Rf-Wert: 0,16 (Amino-Verbladung)

NMR-Spektrum (D₂O-K₈HCO,, &): K" JE

7,05 / ν CH₅SO₂NHJ Vy.

Ϊ jedes ε

5,83 (1H, d)

5,08 (1H, d, J=5Hz)

4,20 (2H, ABq, J=14Hz)

. 4,02 (3H, s)

3,75 (2H, s)

3,61 (2H, ABq)

3,08 /

\ jedes ε
3,05 I J CH₃SO₂N=

Beispiel 11

Zu einer Suspension von 1,5 g 2-Methansulfonamidothiazol-4-ylessigsäure in 40 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden 2,6 g Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde 5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit η-Hexan gewaschen und getrocknet, wobei man 1,6 g eines weißen Feststoffes erhielt. Der Feststoff wurde zu einer Lösung von 2,1 g 3-(1-Methyl-1H-

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tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-earbonsäure und 3,9 g Bis(trimethylsilyl)acetamid in 50 ml getrocknetem Methylenchlorid bei -20⁰C unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde weitere 1,5 Stunden lang bei -20 bis O G und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Methylenchlorid abdestilliert und zu dem Rückstand wurden Wasser und Äthylacetat zugegeben . Der entstandene unlösliche Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, in 400 ml Aceton gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde bis auf ein Gesamtvolumen von 20 bis 30 ml eingeengt und es wurde Diäthyläther zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 2,2 g eines blassen, schwachgelblichen Pulvers von 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-methansulfonamidothiazol-4-yl)- acetamido-3-cephem—4—carbonsäure erhielt.

.IR-Spektrum (Nujjol): 3300, 1775, 1705, 1664 cm"¹

NMR-Spektrum (D₂O-N₈₁HCO₅, i): 6,57 (1H, s)

5.60 (1H, d, J=5Hz) 5,05 (1H, d, J=5Hz) 4,17 (2H, ABq, J=14Hz) 4,02 (3H, s)

3.61 (2H, s)

3,58 (2H, ABq, J=17Hz) 3,02 .(3H, s)

Beispiel 12

Zu einer Mischung von 1,65 S 2-Methansulfonamidothiazol-5-ylessigsäure und 40 ml getrocknetem Methylenchlorid wurde Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde weitere 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurden 4 ml Diäthyläther unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde wei-

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tere 30 Minuten lang gerührt. Zu der Mischung wurde n-Hexan zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden dreimal durch. Dekantieren gewaschen. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden langsam zu einer Lösung von 2,1 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure und 3,9 g Bis(trimethylsilyl)acetamid in 50 ml getrocknetem Methylenchlorid bei -25°C unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde weitere 1 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Fach der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde eine Mischung aus 30 ml Eiswasser und 5° ml Aethylacetai/zugegeben und die Mischung wurde gerührt. Der gebildete unlösliche Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, in 200 ml Aceton gelöst und filtriert. Nach der Behandlung des Filtrats mit Aktivkohle wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das dabei erhaltene öl wurde in Äthylacetet pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 1,8 g eines blaßgelben Pulvers von 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-(2-methansulfonamidothiazol-5-yl)s^Lcetamido-3-cephem-4—carbonsäure erhielt.

IR-Spektrum (Nua'ol): 3300 (breit), 1770, 1710, 1650 cm"¹ KMR-Spektrum (D₂O-I

7,07	OH,	s)	J=5Hz)
5,62	(1H,	d,	J=5Hz)
5,10	(1H,	d,	, J=14Hz)
4,23	(2H1	ABq
4,05	(3H,	s)
3,80	(2H,	s)	, J=18Hz)
3,62	(2H,	ABq
3,10	(3H,	s)

Beispiel I3

Nach dem Zutropfen von 2,2 g Phosphoroxychlorid zu 0,9 g

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Dimethylformamid unter Eiskühlung und unter Rühren wurde die Mischung 1 Stunde lang bei 40⁰C gerührt. Zu der Mischung wurden 30 ml getrocknetes Methylenchlorid zugegeben und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in 20 ml Äthylacetat suspendiert und zu der Suspension wurden 2,64 g 2-Bromthiazol-4-ylessigsäure unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben und aus der Mischung entstand eine Lösung. Die Lösung wurde auf -20⁰C gekühlt und dann wurde sie zu einer Lösung zugegeben, die durch Zutropfen von 5,1 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid zu einer Suspension von 3*28 g 3-0-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl~7-amino-3-cephem-4-carbon- säure in 50 ml Äthylacetat und unter Kühlen auf -20 C hergestellt worden war. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei -20 bis -10⁰C gerührt. Die Mischung wurde auf -20⁰C abgekühlt und dann wurden 50 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit .Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus dem Extrakt abdestilliert und der zurückbleibende Feststoff wurde unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 1,7 g 3-(1-Methy1-1H-tetrazql-5-yl)thiomethyl-7-(2-bromthiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4—carbonsäure erhielt.

IR-Spektrum (Nujol): 3300, 1780, 1720, 1680 cm*"¹ NMR-Spektrum (D₂O-N

7,40	(1H, s)	J=5Hz)
5,65	OH, d,	J=5Hz)
5,06	(IH, d,	, J=13Hz)
4,23	(2H, ABq
4,01	(3H, s)
3,85	(2H, s)	, J=17Hz).
3,58	(2H, ABq

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Beispiel 14

Zu einer Suspension von 3,3 g 2-Benzolsulfonamidothiazol-4-ylessigsäure in 50 ml getrocknetem Methylenchlorid wurden 5*0 g Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur weiter gerührt, bis die ursprünglich gebildeten Kristalle ihre Form geändert hatten und die Kristalle sich teilweise gelöst hatten. Die Mischung wurde weiter bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei Kristalle entstanden, die durch Filtrieren gesammelt wurden. Die Kristalle wurden zu einer Lösung zugegeben, die durch Zugabe von 6,1 g Bis(trimethylsilyl)acetamid zu einer Suspension von 3»28 g 3-(1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure in 70 ml getrocknetem Methylenchlorid und Abkühlen auf -20⁰C hergestellt worden war. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei -20 bis O⁰C und weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf -20⁰C abgekühlt. Zu der Mischung wurden 5° ml Wasser zugegeben und die ausgefallene braune Teersubstanz wurde gesammelt und dann in 50 ml Aceton gelöst. Zu der Acetonlösung wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit Aktivkohle behandelt und das Äthylacetat wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in Diäthylather pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 2,65 g eines Pulvers von 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-benzolsulfonamidothiazol-4-yl)acetamido-3- cephem-4-carbonsäure erhielt.

IR-Spektrum (Nujol): 3200, 1780, 1650 cm"¹

NMR-Spektrum (D₂O-N₈HCO₃, 6): 7,80 (2H, breit)

7,40 (3H, breit)

6,40 (1H, s)

5,60 (1H, d, J=5Hz)

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5,00	OH, d,	J=5Hz)
4,20	(2H, ABq	, J=13Hz)
3,93	(3H, s)
3,55	(2H, s)
3,45	(2H, ABq	, J=ISHz)

Beispiel 15

Zu einer Mischung von 0,4 g 2-0xo-2,3-dihydrothiazol-4-ylessigsäure und 0,3 g N-Hydroxysuccinimid in 15 ml Tetrahydrofuran wurden 0,52 g N,N'-Dicyclohe3cylcarbodiimid unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde weitere 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt· Die so erhaltene Lösung wurde zu einer Lösung von 0,816 g 3-Carb-.amoyloxymethyl-7-amino~3-cephem-4-carbonsäure und 0,27 g Trimethylsilylacetamid in 30 ml Äthylacetat bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf -20°C abgekühlt und dann wurden 20 ml Wasser zugegeben. Nach ausreichendem Rühren der Mischung wurde die Mischung filtriert und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Diäthylather pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 60 mg 3-Carbamoylo3qymethyl-7-(2-0X0-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 3300 (breit), 1780, 1720, 1650 cm"¹ NMR-Spektrum (d₆-Dimethylsulfoxid, 6): 11,15 (1H, s)

8,93 (1H, d, J= 8Hz) 6,55 (2H, s)

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6,05 (1H, s)

5,70 (1H, d, d, J=5 und 8 Hz)

5,10 (1H, d, J=5Hz)

4,77 (2H, ABq, J=i4Hz)

3,52 (2H, ABq, J=18Hz)

3,30 (2H, s)

Beispiel 16

Zu einer Mischung von 3,23 g· 2-(3-Methylureido)thiazol-4-ylessigsäure in 50 nil getrocknetem Methylenchlorid wurde eine Lösung von Phosphorpentachlorid in 80 ml getrocknetem Methylenchlorid unter Rühren und unter Eiskühlung zugetropft und die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Eiskühlung ge-.rührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit η-Hexan gewaschen. Die dabei erhaltenen Niederschläge wurden zu einer Lösung zugegeben, die durch Rühren einer Mischung von 4,95 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4— carbonsäure und 11,8 g Trimethylsilylacetamid in 75 ml getrocknetem Äthylacetat für einen Zeitraum von 10 Minuten bei 40⁰C und anschließendes Abkühlen auf -20⁰C hergestellt worden war. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei -20 bis -10°C und eine weitere Stunde lang bei -10 bis O⁰C gerührt. Die Mischung wurde auf -20 C abgekühlt und es wurden 7 ml einer 10%igen wässrigen Natriumchloridlösung zugegeben und dann wurde die Mischung 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt und die zurückbleibenden Niederschläge wurden mit 50 ml Äthylacetat gewaschen. Zu den Niederschlagen wurden 30 ml Wasser zugegeben und mit Natriumbicarbonatpulver wurde unter Rühren und unter Eiskühlung auf pH 5 bis 6 eingestellt. Die dabei erhaltene Lösung wurde einer Aluminiumoxid-Säulenchromatographie unterworfen und das Eluat wurde mit 17,5%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die Niederschläge

6098 5 3/1064

wurden durch Filtrieren gesammelt und über Phosphorpentachlorid unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 3»20 g eines weißen Pulvers von 3-(1 -Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-f2-(3-inethyrureido)thiazol-4-yl} acetamido-3-cephem-4-carbonsäure erhielt·

IR-Spektrum (Nujol): 3500, 3400, 3360, 1770, 1700, 1660, 1550, 14-10, 1355, 1250, 1170, 1095, 1065 cm"¹

NMR-Spektrum (dg-Mmethylsulfoxid,

8,90 (1H, d, J=8Hz)

6,70 (1H, s)

* 6,43 (1H, breit,q, J=4Hz)

5,70 (1H, d, d, J=5 und 8Hz)

5,10 (1H, d, J=5Hz)

4,33 (2H, s)

3,95 (3H, s)

3,70 (2H, s)

3,53 (2H, s)

2,70 (3H, d, J=4Hz)

Beispiel 17

2,01 g 2-Ureidothiazol-4—ylessigsäure, 4,17 g Phosphorpentachlorid und 3,30 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 16 behandelt, wobei man 0,7 g 3-(1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-ureidothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure erhielt,

IR-Spektrum (Nujol): 3^50, 3350, 3200, 1775, 1690,. I55O, 1400, 1360, 1240, 1175, 1100, 1060 cm"¹

NMß-Spektrum (d^-Dimethylsulfoxid, £):

9,28 (1H, d, J=8Hz)

6,70 (1H, s)

6,40 (1H, s)

609853/1064

5,6	(2H,	breit)	d, J=5 und 8Hz)
5,73	(1H1	a,	J=5Hz)
5-08	(1H,	d,
4,^-8	(2H,	β)
3,93	(3H1	s)
3,70	(2H,	s)
3,53	(2H,	s)

Beispiel 18

1,13 E 2-Methansulfonamidothiazol-4-;y■lessigsäure, 1,37 S 3-Carbamoyloxymetliyl-7-aDiiiio-3-cephem-4-carbonsäure,. 2,08 g Phosphorpentachlorid und'4,58 g Trimethylsilylacetamid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 12 behandelt, wobei man .1,79 S 3-Carbamoyloxyniethyl-7-(2-methsnsulfonamidothiazol-4— yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 34-50, 3300, 1770, I710, 1660 cm"¹ HTiR-Spektrum (d^-Dimethylsulfoxid &

9,1	(1H1	d,	J=8Hz)
6,6	(2H1	ε)
6,57	(1H,	ε)
5,75	(1H,	d,	d, J=5 und 8Hz)
5,1	f Λ TJ V ' ■"■·	d)
4,8	(2H,	ABq	, J=15Hz)
3,58	(4-H1	breit s)
2,9	(3H1	s)

Unter Anwendung von ähnlichen Verfahren wie in den obigen Beispielen wurden die nachfolgend angegebenen Verbindungen hergestellt:

(1) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-7l)methylthioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure (Pulver),

609853/106

F. 180 bis 25O⁰C (Zers.)

IR-Spektrum (NuJol): 3100-3300 (NH), 1765 (CO) cm"¹

(2) 3-(Ί-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(6-aminopyridaziii-3-yl)tliioacetamido-3-cephem-4-car'bonsäurs (Pulver), F. 142 bis 159°C (Zers.)

IR-Spektrum (Nujol): I76O (CO), 1690-1630 (CO) cm"¹

(3) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(4-amino-6-hydroxypyrimidin-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure (Pulver), F. 190 bis 200⁰C (Zers.) IR-Spektrum (Nujol): 3200-3500 (NH, OH), I78O (CO) cm"¹

(H.) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-methansulfonamidottiiazol-5-yl )thioacet amido-3-ceph.em-4-carbonsäure (Pulver), F. 95 bis 115⁰C (Zers.) IR-Spektrum (Nujol): I78O (CO), I72O-I66O (CO) cm"¹

(5) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol~5-yl)thiomethyl-7-(5-metb.ansulfonamido-1,3,4—thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4— carbonsäure (Pulver), F. 210⁰C

IR-Spektrum (Nujol): 1775 (CO), I72O (CO), 1670 (CO) cm"¹

(6) 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure (Pulver), F. I30 bis 133°C (Zers.)

(7) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiometbyl-7-(5-amino-2H-tetrazol-2-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure, F. 98 bis 100°C (Zers.)

(8) 3-(5-Methyl-1,3,4-tMadiazol-2-yl)th.iomethyl-7-(5-aminomethyl-1,3,4—thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4—

6 0 0 8 U 3 / 1 [J ß L

carbonsäure (Pulver), F. 132 bis 140°C (Zers.)

(9) 3-(5-Methyl-1,3,4--thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(5-tbutoxycarbonylaminomethyl-1,3,4—thiadiazol-2-yl)thioaeetamido-3-cephem-4—carbonsäure (Pulver), F. 95 *>is 102⁰C (Zers.)

(10) 3-Carbamoyloxymethyl-7-(2-aminothiazol-4--yl)acetaniido-3· cephem-4—carbonsäure ·

IR-Spektrum (Nujol): 34-50, 3300, 1780, 1690, 1660 cnT¹

Beispiel 19

Eine Lösung von' 2 g 3-Aceto:xymethyl-7-(2-aniinothiazol-5-yl)-•acetaraido~3-cepaem-4-carbonsäure und 0,7 g Kalium-1-niethyl-1H-tetrazol-5-thiolat in 50 ml eines Phosphatpuffers von pH 6,4 wurde 4- Stunden lang unter kontinuierlicher Einleitung von Stickstoffgas gerührt, während die Reaktionsmischung mit Natriumbicarbonat bei pH 6,4- bis 7 gehalten wurde. Fach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung gekühlt und dann filtriert. Das Filträt wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2,5 eingestellt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 gereinigt, wobei man 1,05 g eines hellbraunen Pulvers von 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-5-yl)acetamido-3-cephem-4—carbonsäure erhielt.

IR-Spektrum (Nuool): 3200 (breit), 1770, 1660 cm"¹

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in dem obigen Beispiel 19 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-(Benzimidäzol-2-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4~yl)- > 6098b37108 4

acetamido-3-cephem-4-carbonsäure (blaßgelbes Pulver) IH-Spektrum (Nujol): 3100-3500, 1775, 1665 ca" '

(2)" 3-(1-Allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure (blaßgelbes Pulver)

IR-Spektrum (Nujol): 3200-3500, 1775, 1670 cm"¹

(3) 3-0-Methyl-1H-tetrazol~5-yl)thiomethyl-7-(2~amino-4-niethylthiazol-5-yl) acet aniido-3-cephem-^— carbonsäure (gelblich-braunes Pulver)

IR-Spektrum (Nujol): 3200-3500, 1770, 1670 cm"¹

(4) 3-(5-Methyl-1,3,^-th.iadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-trifluoracetamidothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure (weißes Pulver)

IR-Spektrum (Nujol): 3150-3300, 1780, 1720, 1670 cm"¹

(5) 3-(5-riethyl-1,3,^zt-tiiiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-amino-4-iaethylthia zol-5-yl) acetamido-J-cephem-^—carbonsäure (gelblich-braunes Pulver)

IR-Spektrum (Uujol): 3200-3500, 1770, 1645 cm"¹

(6) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-trifluoracetamidothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure IR-Spektrum (NuJoI): 3260, 1780, 1725, 1670 cm"¹

(7) 3-(5-Acetamidomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem—4-carbonsäure IR-Spektrum (Nujol): 3300 (breit), 1770, 1650 cm"¹

(8) 3-(1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-methansulfonamido-thiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure

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IR-Spektrum (Nujol): 3300, 1775, 1705, 1664 cm"¹

(9) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomet]iyl-7-(2-methansiilfonamidoth.iazol-5-yl)acetamido-3-ceph.em-4—carbonsäure IR-Spektrum (Nujol): 3300 (breit), 1770, I710, 1650 cm"¹

(10) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-bromthiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure IR-Spektrum (NuJoI): 3300, I78O, I720, 1680 cm"¹

(11) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-'benzolsulfonamidothiazol-4-yl)acetamido-3-cepliem-4-carbonsäure IR-Spektrum (Nujol): 3200, I78O, I65O cm"¹

(12) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)methylthioacetamido-3-cephem-^zi—carbonsäure (Pulver), P. 180 bis 25O⁰C (Zers.) IR-Spektrum (Eugol): 3100-3300 (NH), 1765 (CO) cm"¹

(13) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol~5-yl)thiometnyl-7-(6-aminopyridazin-3-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure (Pulver), F. 142 bis 159°C (Zers.) IR-Spektrum (Nuaol): 1760 (CO), 1690-1630 (CO) cm"¹

(14) 3-(1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(4-amino-6-hydro3qypyrimidin-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure (Pulver), F. I90 bis 200⁰C (Zers.) IR-Spektrum (Nujol): 3200-3500 (NH, OH), I78O (CO) cm"¹

(15) 3-(1-rMetnyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-methansulfonamidothiazol-5-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure (Pulver), F. 95 tis 115⁰C (Zers.) IR-Spektrum (Nujol): 1780 (CO), 1720-1660 (CO) cm"¹

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(16) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(5-methansulfonamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsaure (Pulver), F. 210⁰C

(17) 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(5-aminomethyl-1,3»4-thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure (Pulver), F. I32 bis 140⁰C (Zers.)

(18) 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(5-amino-1,3»4-thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure (Pulver), F. I30 bis 133°C (Zers.)

(19) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(5-amino-2H-tetrazol-2-yl)acetamido-3-cepheni-4-carbonsäure, F. 98 bis 100⁰C (Zers.)

(20) 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(5-tbutoxycarbonylaminomethyl-1,3»4-thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsaure (Pulver), F. 95 bis 102⁰C (Zers.)

Beispiel 20

Eine Mischung von 1,57 g 2-(2-Aminothiazol-4-ylmethyl)isothioharnstoff und 24 ml 1n Natriumhydroxid wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde die Mischung mit 12 ml 1n Chlorwasserstoffsäure auf pH 9 eingestellt. Die dabei erhaltene Lösung, die 2-Aminothi8zol-4-ylmethanthiol enthielt, wurde zu einer Mischung von 2,16 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-bromacetamido-3-cephem-4-carbonsäure, 0,67 g Natriumbicarbonat, 33 ml Wasser und 33 ml Äthanol über einen Zeitraum von 15 Minuten bei Raumtemperatur unter Rühren zugetropft. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde sie mit 1n Chlorwasser-

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stoff säure auf pH 4- eingestellt. Die Mischung wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 0,7 S eines Pulvers von 3-O-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)methylthioacetamido-3-cephem-^—carbonsäure, F. 180 bis 25O⁰C (Zers.), erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 3100-3300 (NH), 1765 (CO) cm"¹

NMR-Spektrum (D5CSOCD3, £): 8,90	(IH, d)
6,29	(1H, s)
5,70	(1H, m)
5,01	(1H, d)
4,30	(2H, m)
3,90	(3H, s)
3,57	(4H, m)
3,20	(2H, m)

Beispiel 21

Zu einer Mischung von 0,45 g 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-bromacetoamido-3-cephem-4-carbonsäure, 0,185 g Natriumbicarbonat, 10 ml Phosphatpuffer von pH 6,4 und 5 ml Aceton wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 0,21 g 2-Methansulfonamidothiazol-5-thiol zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde läng bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurden 10 ml Wasser zu der Reaktionsmischung zugegeben und es wurde mit Äthylacetat^waschen. Die wässrige Schicht wurde mit 1n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 bis 3 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde ausgesalzen und dann weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthyl ac et at schicht en wurden miteinander vereinigt, mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet· Nach dem Abdestillieren des

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Äthylacetats aus der Äthylacetatschicht wurde der Rückstand in Diäthylather pulverisiert. Der pulverisierte Rückstand wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,18 g eines Pulvers von 3-(1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-methansulf onamidothiazol-5-yl )thioacet amido-3-cephem-4-carbonsäure, F. 95 bis 115°C (Zers·), erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 1780 (CO), 1720-1660 (CO) cm"¹

NMR-Spektrum (D₅CSOCD₅, £): 9,1 (1H, m)

7,37 (1H, s) 5,70 (1H, m) 5,10 (1H, d) 3,4 - 4,4 (7H, m) 2,92 (3H, s)

Unter Anwendung von ähnlichen Verfahren wie in den obigen Beispielen 20 und 21 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :

(1) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(5-methansulf onamido-1,3»4-tÜadiazol-2-yl )thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure (Pulver), F. 21O°C

(2) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(6-aminopyridazin-3-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure (Pulver), F. 142 bis 159⁰C (Zers.)

( 3 ) 3_ (1 -Methyl-IH-tetrazol^-yDthiomethyl-?- (4-amino-6-hydroxypyrimidin-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure (Pulver), F. I90 bis 200°C (Zers.)

(4) 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure (Pulver), F. I30 bis 133°C (Zers.)

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— bvJ —

(5) 3-(5-Methyl-1,3,4-tlxiadiazol-2-7l)thiomethyl-7-(5-aminomethyl-1,3 »4-thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-^-
carbonsäure (Pulver), F. 132 bis 14O⁰C (Zers.)

(6) 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)tiiiomethyl-7-(5-t-butoxycarbonylaminomethyl-1,3 »4- thiadiazol-2-yl)tlaioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure (Pulver), P. 95 bis 102⁰C (Zers.).

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Beispiel 22

Zu einer Lösung von 0,067 g Natriumbicarbonat in 5 ml eines Phosphatpuffers von pH 6,4 wurden langsam 0,33 S 3-Carbamoyloxymethyl-7-(3-0X0-4—thiocyanatobutyramido)-3-cephem-4-carbonsäure unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben und dann wurde die Mischung 30 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach der Reaktion wurden 50 ml Äthylacetat zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Reaktionsmischung 7/urde mit 50 %iger Phosphorsäure auf pH 2 eingestellt und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat weiter extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand •wurde in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 0,1 g 3-Carbamoyloxymethyl-7-(2-oxo-2,3-d.ihydrothiazol-4~ yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure erhielt. Das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der in Beispiel 15 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 23

Zu einer Lösung von 0,103 g Thioharnstoff und 0,11 g Natriumbicarbonat in einer Mischung aus 1,3 ml Tetrahydrofuran und 1,3 ml Wasser wurden unter Rühren und bei Raumtemperatur langsam 0,55 S 3-Carbamoyloxymethyl-7-(3-oxo-4-brombutyramido)-3-cephem-4-carbonsäure zugegeben und dann wurde die dabei erhaltene Lösung 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren unter Absaugen gesammelt, nacheinander mit Wasser, Tetrahydrofuran und Wasser gewaschen und dann über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 0,48 g 3-Carbamoyloxymethyl-

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7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4--carbonsäure erhielt „

IR-Spektrum (Hudol): 34-50, 3300, I78O, 1690, 1660 cm"¹ NMR-Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid,S):

8,85 (1H, d) 6,89 (2H, s) 6,58 (2H, s) 6,27 (1H₁ s) 5,68 (1H₁ d,d, J=5 und 8 Hz) 5,08 (1H, d, J = 5Hz) ^r,75 (2H, AB_q} J=13Hz) 3,50 (2H, AB^, J=17Hz) 3,4-0 (2H, s)

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in dem obigen Beispiel 23 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

1) 3-(BenzJjnidazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4--yl)-acetamido^-cephem-^—carbonsäure

IR-Spektrum (Hiijol): 3100-3500, 1775, 1665 cm""¹

2) 3-(1-Allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure

IR Spektrum (MuJoI): 3200-3500, 1775, 1670 cm"¹

3) 3-(5--A-cetamidomethyl-1,3 ,^z*—thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetaniido-3-cephem-4~carbonsäure

IR-Spektrum (Nujol): 3300 (breit), 1770, 1650 cm~¹

Herstellung der Ausgan^verMndungen

1.) 2-Methansulfonamidothiazol-4-ylessigsäure

a) Zu einer Lösung von 18,6 g Äthyl-2-aminothiazol-^-ylacetat in 14-0 ml getrocknetem Methylenchlorid wurde Pyridin zugegeben und zu der Mischung wurde eine Lösung von 17,2 g Mesyl— Chlorid in 20 ml getrocknetem Methylenchlorid unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft« Die Mischung v/urde weitere 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und zu der Mischung wurde ein Gemisch aus Wasser und Äthylacetat zugegeben. Nach "

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Einstellung der Mischung mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf etwa pH 2 wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man 9,2 g Äthyl-2-methansulfonamidothiazol-4-ylacetat, F. 207 bis 208⁰C₁ erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 3100, 1725 cm"¹ NMR-Spektrum (CD₃SOCD₃,£ ):

6,58 (1H, s) 4,13 (2H, q, J=7Hz) 3,67 (2H, s) 2,90 (3H, s) 1,20 (3H, t, J=

b) Zu einer Lösung von 2,9 g Kaliumhydroxid in 80 ml Wasser wurden 9,1 g Äthyl-2-methansulfonamidothiazol-^zl—ylacetat unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde ein Wasser/Äthylacetat-Gemisch zu der Reaktionsmischung zugegeben und dann wurde die wäßrige Schicht abgetrennt. Die zurückbleibende Äthylacetatschicht wurde zwei mal mit einer 10 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung ex-

mit
trahiert. Die Extrakte wurden/der oben erhaltenen wäßrigen Schicht· vereinigt und die Mischung wurde mit Chlorwasserstoff säure unter Eiskühlung angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 5»94- g 2-Methansulfonamidothiazol-4~ylessigsäure, F. I58 bis 160°C (Zers.), erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 3200, 1730 cm"¹ NMR-Spektrum (D₂O-NaHCO₃

6,48 (1H, s) 3,47 (2H, s) 3,07 (3H, s)

2) 2 -Methansulfonamidothiazol-5-ylessigsäure

a) Zu einer Lösung von 32 g Äthyl-2-aminothiazol-5-ylacetat in 160 ml Methylenchlorid wurden 27,2 g Pyridin unter·Eiskühlung zugegeben und zu der Mischung wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten bei 8 bis 10⁰C 29,6 g Mesylchlorid in 29,6 ml Methylenchlorid zugetropft. Die Mischung wurde weitere

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8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Methylenchlorid aus der Reaktionsmischung abdestilliert und zu dem Rückstand wurden 300 ml Wasser und 300 ml Äthylacetat zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2 eingestellt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen. Die Niederschläge wurden aus 600 ml Äthanol umkristallisiert und man erhielt 27,3 g Äthyl-2-methansulfonamidothiazol-5-ylacetat, F. 153 bis 155°G.

IR-Spektrum (Nujol): 3075 (NH), 1722 (CO) cm"¹ NMR-Spektrum (CD₃SOCD₅, δ)

7,46 (1H, s) 4,15 (2H, q, J=8Hz) 3,80 (2H, s) 3,12 (3H, s) 1,22 (3H, t, J=SHz)

"Die Äthanolmutterlauge wurde eingeengt, wobei man 3,3 g Äthyl-2-methansulfonimido-2,3-dihydrothiazol-5-ylacetat, P. 175 bis 177⁰C, erhielt.

IR-Spektrum (Nujol)\ 3120 (NH, 1724 (CO) cm"¹

NMR-Spektrum ₅₅

6,96 (1H, s) 4-,07 (2H, q, J=7Hz) 3,68 (2H, s) 2,85 (3H₁ s) 1,18 (3H, t, J=7Hz)

b) Zu einer Lösung von 246 ml einer wäßrigen 1 η Kaliumhydroxidlösung in 52 ml Äthanol wurden über einen Zeitraum von 1 Minute unter Eiskühlung und unter Rühren 26 g Äthyl-2-methansulfonamidothiazol-5-ylacetat zugegeben und die Mischung wurde etwa 5 Minuten lang gerührt, wobei eine homogene Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde weitere 5 Minuten lang gerührt und mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2 eingestellt und dann wurde sie 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, über Nacht an der Luft und dann über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 16,6 g

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farblose Kristalle von 2-Methansulfonamidothiazol-5-ylessig säure, F. 232 bis 234⁰G (Zers.), erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 3150 (MH), 1686 (CO) cm"¹ NMR-Spektrum (D₂O-I^₃

6,96 (1H, t, J=IHz) 3,56 (2H, d, J=IHz) 3,12 (3H, s)

3) 2-Trifluoracetamidothiazol^-ylessigsäure

a) Zu einer Lösung von 18,6 g Äthyl-2-aminothiazol—4-ylacetat in 140 ml Tetrahydrofuran wurden 11 g Pyridin zugegeben und zu der Mischung wurden unter Eislcühlung und unter Rühren 23,1 g Trifluoressigsaureanhydrid zugetropft. Die Mischung wurde v/eitere 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde ein Äthylacetat/Wasser-Genisch zugegeben und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Äthylacetatschicht über Magnesiumsulfat wurde das Äthylacetat abdestilliert. Zu dem zurückbleibenden blaßgelben Feststoff wurde η-Hexan zugegeben und der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 23,4 g Äthyl-2-trifluoracetamidothiazol-4-ylacetat, F. II9 bis 121⁰C, erhielt.

IR-Spektrum (Nujol): 3200 (NH), I73O (COOCH₃ und COCF₃) cm""¹

NMR-Spektrum (CDCl₃, &)

9,92 (1H, breit s) 6,93 (1H, s) 4,20 (2H, q, J=7Hz) 3,75 (2H, s) 1,27 OH, t, J=7Hz)

b) Zu einer Lösung von 4,2 g Kaiiumhydroxid in 100 ml Wasser wurden bei Raumtemperatur und unter Rühren 14,1 g Äthyl-2-trifluoracetamidothiazol-4-ylacetat zugegeben und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat gewaschen und mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung

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und unter Rühren auf etwa pH 3 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 8,5 g 2-Trifluoracetamidothiazol-4-ylessigsäure, F. 117 bis 120°C, erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 1720, 1680 cm"¹ NMR-Spektrum (D₂O-NaHCO₅,B )
6,95 (1H, s) 3,66 (2H, s)

4) 2-Benzolsulfonamidoth.iazol-4-ylessigsäure

a) Zu einer Lösung von 18,6 g Äthyl-2-aminothiazol-4-ylacetat in 140 ml Pyridin wurden 17,7 g Benzolsulfonylchlorid zugegeben und die Mischung wurde 50 Minuten lang bei 90 bis 100 C gerührt und dann wurde das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 200 ml 10 %ige Chlor-, wasserstoffsäure^;zugegeben und dann wurde mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und dann getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthylacetats aus dem Extrakt wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und mit DiäthyI-äther gewaschen und getrocknet, wobei man 19,0 g Athyl-2-benzolsulfonamidothiazol-4-ylacetat, F.129 bis 130⁰C, erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 3090, 1730 cm"¹ NMR-Spektrum (CDCl,,S )

12,0 (1H, breit), 7,92 (2H, m) 7,50 (3H, m) 6,39 (1H, s) 4,19 (2H, CL, J=7Hz) 3,83 (2H, s) 1,20 (3H, t, J=7Hz)

b) Zu einer wäßrigen Lösung von 5,0 g Kaiiumhydroxid in I50 ml Wasser wurden bei 10⁰C unter Rühren 9,1 g Äthyl-2-benzylsulfonamidothiazol-4-ylacetat zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureanhydrid auf pH 4 bis 4,5 eingestellt und die Mischung wurde unter Eiskühlung gerührt, bis die Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und

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getrocknet, wobei man 7,7 S 2-Benzolsulfonamidothiazul-4-ylessigsäure, F, 94 bis 96 C (Zers.), erhielt.

IR-Spektrum (Nu;jol): 3050, 1690, 1650 cm"¹ NMR-Spektrum (D₂O-NaHCO₅, 6~ )

7,96 (2H, m) 7,40 (JH , m) 6,33 (1H, s) 3,53 (2H, s)

5) 2-Methansulfonamidothiazol-5-thiol

a) Zu einer Mischung von 6,7 g 2-Amino-5-benzylthiothiazol und 50 ml Pyridin wurden 10,3 g Mesylchlorid über einen Zeitraum von 15 Minuten unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft und die Mischung wurde 3,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmisclaung in 300 ml Eiswasser gegossen und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann mit Wasser gewaschen. Die Niederschläge wurden zu 50 ml einer wäßrigen 1 η Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Mischung wurde auf 6O⁰G erhitzt, wobei eine Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und dann neutralisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 7,7 g 2-Methansulfonamido-5-benzylthiothiazol, P. 159 bis 162°C, erhielt.

IR-Spektrum (Nujol): 1575, 1530, I300, 1115 cm"¹ NMR-Spektrum (D₅CSOCD₅,6)

7,27 (5H, s) 7,17 (1H, s) 3,99 (2H, s) 2,90 (3H, s)

b) Zu einer Mischung von 510 mg Aluminiumchlorid und I5 ml Toluol wurden über einen Zeitraum von 5 Minuten bei 110⁰C unter Rühren 560 mg 2-Methansulfonamido-5-benzylthiothiazol zugegeben und die Mischung wurde eine weitere Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Toluol durch Dekantieren entfernt. Zu dem Rückstand wurde ein Gemisch aus 20 ml Wasser und 20 ml Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Das dabei erhaltene unlösliche Material wurde durch

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Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 120 mg 2-Methansulfonamidothiazol-5-thiol, P. 185 "bis 192⁰C (Zers.), erhielt. IR-Spektrum (NuJoI): I58O, 1530, I310, 1295, 1120 cm"¹ NMR-Spektrum (D₅₅
7,67 (1H, s) 2,97 (5H, s)

6) 5-Methansulfonamido-1,3,4-thiadiazol-2-thio1

Unter Anwendung ähnlicher Verfahren wie die vorstehend "beschriebenen Herstellungsverfahren (5 a) und. (5 b) wurde aus 2-Amino-5-benzylthio-1,3>4~thiadiazol 5-Methansulf onamido-1,3,4-thiadiazol-2-thiol, F. 215 bis 217°C (Zers.), hergestellt.

IR-Spektrum (Nujol): 32OO-3OOO, 154-5," 1150, 1065 cm"¹ Mffi-Spektrum (D₃CSOCD₃,ζ )
■10,6-11,4 (1H, breit) 3,26 (3H, s)

7 ) 3-Carbamoyloxymethyl-7- ( 3-OXO-4—br ombutyr amido ) -3-cephem 4-carbonsäure

Zu einer Lösung von 0,4 g 4-Methylen-2-oxetanon in 5 ml getrocknetem Methylenchlorid wurde eine Lösung von 0,75 g Brom in 5 ml getrocknetem Methylenchlorid unter Eiskühlung bei -30⁰C zugetropft und dann wurde die gemischte Lösung I5 Minuten lang bei -10 bis -5⁰C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde zu einer Lösung von 1,1 g 3-Carbamoyloxymethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure und 6,3 g Trimethylsilylacetamid in 15 ml getrocknetem Methylenchlorid unter Eiskühlung bei -20⁰C zugetropft. Die Reaktionstemperatur wurde langsam auf Raumtemperatur erhöht und dann wurde die Reaktionsmischung 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Fach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf -20 C wurde Wasser zugegeben und dann wurde die Mischung gerührt. Zu der Mischung wurde ein Gemisch aus 40 ml Wasser und 80 ml Äthylacetat unter Rühren

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zugegeben und die Mischung wurde weitere 5 Minuten lang gerührt und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde filtriert, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Fach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus der Äthylacetatschicht wurde der Rückstand in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 1,02 g 3-Carbamoyloxymethyl-7-(3-oxo-4-brombutyramido)-3-cephem-4-carbonsäure erhielt.

IR-Spektrum (Nuj'ol): 3500-3300 (breit), 1775, 1720, 1670 cm"¹ KMR-Spektrum (dg-DimethylsuLf oxid) ,S ) 9,05 (1H, d, J=8Hz) 6,61 (2H,s) 5,70 (1H, d,d, J=5 und 8Hz) 5,10 (1H, d, J=5Hz) 4,68 (2H₁ ABq, J=14Hz) 4,41 (2H, s) 3,62 (2H, s) 3,60 (2H, ABq, J=18Hz)

•8) 3-Carbamoyloxymethyl-7-(3-oxo-4-thiocyanato-butyramido)-

3-cephem-4-carbonsäure

Eine Mischung von 0,52 g 3-Carbamoyloxymethyl-7-(3-oxo-4-brombutyramido)-3-cephem-4-carbonsäure und 0,174 g Kaliumthiocyanat in 10 ml Acetonitril wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Acetonitril abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Äthylacetat und 20 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung zugegeben und die Mischung wurde mit 50 %iger Phosphorsäure unter Rühren auf pH 2 eingestellt und darm wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat weiter extrahiert. Die Äthylacetatschichten vairden miteinander vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand vrarde in Diäti^läther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 0,36 g 3-Carbamoyloxymethyl-7-(3-oxo-4-

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thiocyanatobutyramido)-3-cephem-4-carbonsäure erhielt. IR-Spektrum (Nua'ol): 3300 (breit), 1780, 1720, 1650 cm"¹ MMR-Spektrum (dV-Dimethylsulfoxid,<S ) 9,10 (1H, d, J=8Hz) 6,52 (2H, s) 5,63 (1H, d,d, J=5 und 8Hz) 5,05 (1H, d, J=5Hz) 4,35 (2H, s) 3,70 (2H, ABq, J=14Hz) 3,55 (2H, ABq, J=18Hz) 3,51 (2H, s)

9) 2-(3-Methylureido)thiazol-4-ylessigsäure

a) Zu einer Lösung von 27,4· g Äth.yl-2-aminothiazol-4~ylacetat in 135 ml Dimethylsulfoxid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 13,05 S Methylisocyanat zugetropft und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 40⁰C gerührt. Fach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 500 ml Wasser gegossen und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Extrakt wurde der Rückstand in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 25,7 g farblose Kristalle von Äthyl-2-(3-methylureido)-thiazol-4-ylacetat, F. 158 bis 159°C, erhielt.

IR-Spektrum (Nujol): 34-00, 3200, 3100, 1730, 1680, 1655 cm"

b) Zu einer Lösung von 12,8 g Äthyl-2-(3-methylureido)-thiazol-4—ylacetat in einem Gemisch aus 240 ml Methanol und 240 ml V/asser wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 52,7 ml einer wäßrigen 1 η Kaliumhydroxidlösung zugetropft und die Lösung wurde über Nacht bei der gleichen Temperatur gerührt, dann wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert.

Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen und dann wurden 52,7 ml 1 n Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung zugegeben, -^ie ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann ge- ·

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trocknet, wobei man 9,7 S farblose Kristalle von 2-(3-Methylureido)thiazol-4-ylessigsäure, F. 19O⁰G (Zers.), erhielt. IR-Spektrum (Fugöl): 3400, 3230, 3100, 1730, 1680 cm"¹.

10) 2-Ureidothiazol-^zl~ylessigsäure

a) Zu einer Lösung von 1,86 g Äthyl-2-aminothiazol-4~ylacetat in 37 ml getrocknetem Äthylacetat wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 1,6 g Trichlormethylisocyanat zugetropft. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und es wurden weitere 0,32 g Trichlormethylisocyanat zugegeben und dann wurde die'Mischung eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert, wobei man 1,72 g farblose Kristalle von Äthyl-2-(3-trichlormethylureido)thiazol-4-ylacetat erhielt. IR-Spektrum (Nujol): 3250, 3150, 1740, I7OO cm"¹

b) Eine lösung von 6,32 g Äthyl-2-(3-trichlormethylureido)-thiazol-4-ylacetat in einem Gemisch aus 400 ml Methanol

und 150 ml Wasser wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 bis 7,6 eingestellt und dann wurde die Lösung 70 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 3,45 g farblose Kristalle von Äthyl-2-ureidothiazol-4-ylacetat, F. 173 bis 174⁰C, erhielt.
IR-Spektrum (Nujöl): 3475, 3150, 1735, "1750, 1680cm"¹

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c) Zu einer Lösung von 3,1 S Äthyl-2-ureidothiazol-4-ylacetat in einem Gemisch aus 62 ml Methanol und 43 ml Wasser wurden 13»6 ml einer wäßrigen 1 η Kaiiumhydroxidlösung unter Rühren und unter Eiskühlung zugetropft und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in 150 ml Wasser gelöst, mit Äthylacetat gewaschen und dann mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3>5 eingestellt. Die dabei erhaltene wäßrige Schicht wurde mit Eis gekühlt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit 10 ml kaltem Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 2,44 g farblose Kristalle von 2-TJreidot>hiazol-4- ylessigsäure, F. 189° C (Zers.)» erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 3550, 3280, 3Ο5Ο, 1725 cm"¹

11) 2-Amino-4-methylthiazol-4-ylessigsäurehydrobromid

Zu einer Mischung von 4,0 g 3-Brom-4-oxovaleriansäure in 50 ml Äthanol wurden 1,6 g Thioharnstoffpulver zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 1,5 S 2-Amino-4-methylthiazol-4-ylessigsäurehydrobromid erhielt.
IR-Spektrum (Mudöl): 1710, 1630 cm"¹.

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Claims (38)

1. Patentansprüche

   / JL. S-Substituierte-y-substituierte-alkanamido-S-cephem-4-carbonsäure-Verbindung, gekennzeichnd: durch die allgemeine Formel

   -A-UUlNM \" ~\

   -R² (D 3

   R--A-CONH K^

   worin bedeuten:

   R eine heterocyclische Gruppe der Formel

   fr

   4

   worin R Amino oder Hydroxy, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und X -S-, -0-, Imino oder niederes Alkylimino bedeuten,

   2
   R Carbamoyloxy, niederes Alkanamido(niedrig)alkylthiadiazolylthio, niederes Alkenyltetrazolylthio oder Benz imidazoIylthio,

   3
   R Carboxy oder geschütztes Carboxy und

   niederes Alkylen,

   oder R eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus

   609853/1

   -Z-

   Yf -,XJU , ,tt\

   -^y^ . - „4b-^ X R ^A

   R⁵

   ^l4b ■ " ■ N- „4b ^HL A' -S-

   R⁶

   worin R Halogen, Halogen(niedrig)alkanamido, niederes Alkansulfonamido, Arensulfonamido, Ureido, niederes Alkylureido, Amino(niedrig)alkyl oder geschütztes Amino(niedrig)-

   4b
   alkyl, R Amino, Hydroxy, Halogen, geschütztes Amino, Amino-(niedrig)alkyl, geschütztes Amino(niedrig)alkyl oder niederes Alkylamino, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Wasserstoff, Hydroxy oder Halogen, A¹ eine Bindung oder niederes Alkylen, η die ganze Zahl O oder 1 und X -S-, -Ο-, Imino oder niederes Alkylimino bedeuten ,

   2
   R Acyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,

   3
   R Carboxy oder geschütztes Carboxy und

   A niederes Alkylen,

   ihre tautomeren Formen (Isomeren)

   sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen

   Salze. 609853/1064
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (I) R eine heterocyclische Gruppe der Formel

   4 2

   worin R Amino oder Hydroxy darstellt, R Carbamoyloxy, niederes Alkanamido(niedrig)alkylthiadiazolylthio, niede-

   3 res Alkenyltetrazolylthio oder BenzimidazoIylthio, R Carboxy und A niederes Alkylen bedeuten.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 2ygekennzeichnet durch die Formel 3-Carbamoyloxy-methyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 2,gekennzeichnet durch die Formel 3-Carbamoyloxymethy1-7-(2-hydroxythiazol-4-yl)acetamido -3cephem-4-car bonsäure .
5. 5. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Formel 3-(5-Acetamidomethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-äminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Formel 3-(Benzimidazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.

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8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (I) R eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus

   N _WT

   ^4b ' — >

   _R4b 4HJ-A-S- _{f R}4b

   OH
   und _R4b^

   4a
   worin R Halogen, Trihalogen(niedrig)alkanamido, niederes Alkansulfonamido, Arensulfonamido, Ureido oder niederes Alkylureido, R Amino, geschütztes Amino, Amino(niedrig)-alkyl oder geschütztes Amino(niedrig)alkyl, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und A¹ eine Bindung oder niederes

   2
   Alkylen darstellen, R Acyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten

   3
   aufweisen kann, R Carboxy oder geschütztes Carboxy und A niederes Alkylen bedeuten.
9. 9. Verbindung nach Anspruch 8»gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-bromthiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
10. 10. Verbindung nach Anspruch 8j gekennzeichnet durch die Formel 3-Acetoxymethyl-7-(2-trifluoracetamidothiazol-4-yl)· acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.

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11. 11. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-trifluoracetamidothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure .
12. 12. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-C2-trif luoracetamidothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
13. 13. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5yl)thiomethyl-7(2-methansulfonamidothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
14. 14. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-Carbamoyloxymethyl-7-(2-methansulfonamidothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
15. 15. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-benzolsulfonamidothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
16. 16. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-ureidothiazol-4-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
17. 17. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(3-methylureido)thiazol-4-yl]acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
18. 18. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(1-Methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aminothiazol-5-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.

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19. 19. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(2-amino-4-methylthiazol-5-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
20. 20. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-aiiino-4-methylthiazol-5-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
21. 21. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)Öiiomethyl-7-(2-methansulfonamidothiazol-5-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
22. 22. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(5-amino-2H-tetrazol-2-yl)acetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
23. 23. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-methansulfonamidothiazol-5-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
24. 24. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)tMomethyl-7-(2-aminothiazol-4-yl)methylthioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
25. 25. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(5» amino-1,3,4-thiadiazo1-2-yl)thioacetamido-3cephem-4-carbon= säure.
26. 26. Verbindung nach Anspruch 8_S gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(5-methaiisulf onamido-1,3 ₉ 4-thiadiazol- 2-yl )thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure. 60 9 8E 3/106 4
27. 27. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(5-aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
28. 28. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-(5-tbutoxycarbonylaminomethy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
29. 29. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(6-aninopyridazin-3-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
30. 30. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch die Formel 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(4-amino-6-hydroxypyrimidin-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure.
31. 31. Verfahren zur Herstellung einer 3-Substituierten-7-substituierten-alkanamido-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindung der allgemeinen Formel

    R^1--A-CONH-

    R³

    worin bedeuten:
    R eine heterocyclische Gruppe der Formel

    R⁵

    R⁴

    609853/106A

    4 5

    worin R Amino oder Hydroxy, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und X -S-, -0-, Imino oder niederes Alkyl-

    imino bedeuten,
    2
    R Carbamoyloxy, niederes Alkanamido(niedrig)alkylthiadi-

    azolylthio, niederes Alkenyltetrazolylthio oder Benzimid-

    azolylthio,
    3
    R Carboxy oder geschütztes Carboxy und

    A niederes Alkylen

    oder R eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus:

    _R5 R5

    R⁵

    jL. A'-S-X '

    R⁶

    worin R Halogen, Halogen(niedrig)alkanamido, niederes Alkansulfonamido, Arensulfonamido, Ureido, niederes Alkylureido, Amino(niedrig)alkyl oder geschütztes Amino(niedrig)·

    4b
    alkyl, R Amino, Hydroxy, Halogen, geschütztes Amino,

    609853/1064

    ZA

    ijalkyl o

    Amino(niedrig)alkyl, geschütztes Amino(niedrigjalkyl oder niederes Alkylamino, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Wasserstoff, Hydroxy oder Halogen, A¹ eine Bindung oder niederes Alkylen, η die ganze Zahl O oder 1 und X

    -S-, -0-, Imino oder niederes Alkylimino bedeuten, 2
    R Acyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe,die einen

    oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, 3
    R Carboxy oder geschütztes Carboxy und A niederes Alkylen, einer ihrer tautomeren Formen (Isomeren) oder eines Salzes, insbesondere eines pharmazeutisch verträglichen SalzeSjdavon,

    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemei nen Formel

    .-κ²

    2 3
    worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel

    R^1--A-COOH (III)

    worin R und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihremreaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe umsetzt, anschließend gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung zur Entfernung der Schutzgruppe an der Aminogruppe einer Eliminierungsreaktion unterwirft und gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung in üblicherweise in ihr Salz, vorzugsweise in ihr pharmazeutisch verträgliches SaIz^überführt .

    609853/1064
32. 32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

    R³^-A-CONH

    --.. O _R3

    worin bedeuten:

    1 5

    R eine heterocyclische Gruppe der Formel R

    4 5

    worin R Amino oder Hydroxy ₃ R Wasserstoff oder niederes

    Alkyl und X -S-, -0-, Imino oder niederes Alkylimino bedeuten ,
    R~ niederes Alkanamido(niedrig)alkylthiadiazolylthio, nie-. deres Alkeny!tetrazoIyIthio oder Benzimidazolylthio,

    3
    R Carboxy oder geschütztes Carbojcy und A niederes Alkylen,

    oder R eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus

    R⁵

    Ν-], 4b Il Il A¹-S-

    ^R ^X^

    R⁶

    609853/1064

    worin R Halogen, Halogen(niedrig)alkanamido, niederes Alkansulfonamido, Arensulfonamido, Ureido, niederes Alky lureido, Amino(niedrig)alkyl oder geschütztes Amino(nie-

    4b
    drig)alkyl, R Amino, Hydroxy, Halogen, geschütztes Amino, Amino(niedrig)alkyl, geschütztes Amino(niedrig)-alkyl oder niederes Alkylamino, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Wasserstoff, Hydroxy oder Halogen, A¹ eine Bindung oder niederes Alkylen, η die ganze Zahl 0 oder 1 und X -S-, -0-, Imino oder niederes Alkyl-

    imino bedeuten,

    2¹
    R eine heterocyclische Thiogruppe<,die einen oder mehrere

    geeignete Substituenten 'aufweisen kann, 3
    R Carboxy oder geschütztes Carboxy und A niederes Alkylen, einer ihrer tautomeren Formen (Isomeren) oder eines Salzes, vorzugsweise eines pharmazeutisch verträglichen Salzesj davon ^

    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allge· meinen Formel

    R¹-A-CONlH-Υ

    R³

    1 3
    worin R , R und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y eine konventionelle Gruppe bedeutet, die durch die Formel

    2¹ 2'

    -R ersetzt werden kann_}worin R wie oben definiert ist,

    mit einem Nukleophil der Formel

    H-R²' (V)

    2«
    worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem

    • 609853/1064

    - Vt -

    reaktionsfähigen Derivat an der Mercaptοgruppe davon umsetzt

    und gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung in üblicher Weise in ein Salz, vorzugsweise ein pharmazeutisch verträgliches Salz, überführt.
33. 33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

    ■ R³

    worin bedeuten:
    R eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus R⁵

    I-s-

    und

    R —ι- -tt-^b"

    4b
    worin R Amino, Hydroxy, Halogen, geschütztes Amino, Amino-(niedrig)alkyl, geschütztes Amino(niedrig)alkyl oder niederes Alkylamino, R Wasserstoff oder niederes Alkyl,R Wasserstoff, Hydroxy oder Halogen, A¹ eine Bindung oder niederes Alkylen und X-S-, -0-, Imino oder niederes Alkylimino bedeuten,

    2
    R Acyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,

    3
    R Carboxy oder geschütztes Carboxy und A niederes Alkylen,einer ihrer tautomeren Formen (Isomeren) oder eines Salzes, vorzugsweise eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, davon,

    609853/1064

    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

    γ«-A-CQNH- , .

    ^CH2^R (VI) R³

    2 3
    worin R , R und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und

    Y¹ eine konventionelle Gruppe bedeutet, die durch die Formel

    I¹ I¹

    -R ersetzt werden kann, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat,

    mit einem Nukleophil der Formel

    H-R¹' (VII)

    1»
    worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder seinem

    reaktionsfähigen Derivat an der Marcaptοgruppe umsetzt und gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung in üblicher Weise in ihr Salz, vorzugsweise ihr pharmazeutisch verträgliches Salz,überführt.
34. 34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

    N A-CONH-

    i ι _.. ^i

    (Ic)

    2
    worin R Acyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen

    3 oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, R Carb-

    4
    oxy oder geschütztes Carboxy, R Amino oder Hydroxy und A

    niederes Alkylen bedeuten, eines Salzes, vorzugsweise

    CnQQEO /IDR/.

    eines pharmazeutisch verträglichen Salzes_>davon oder einer ihrer tautomeren Formen (Isomeren) ^

    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

    NCS-CH₂CO-A-CONH

    ₉-R² (VIII)

    ο" i₃

    2 -3
    worin R , R und A die oben angegebenen Bedeutungen haben,

    mit einer Verbindung der Formel

    4
    worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung gegebenenfalls in üblicher Weise in ihr Salz, vorzugsweise ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, überführt.
35. 35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

    2
    worin R Acyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,

    3 4a

    R Carboxy oder geschütztes Carboxy, R Halogen, Halogen(niedrig )alkanamido, niederes Alkansulfonamido, Arensulfonamido, Ureido, niederes Alkylureido, Amino(niedrig)alkyl oder geschütz-

    6 0 9 853/1064

    tes Amino(niedrig)alkyl und A niederes Alkylen bedeuten,

    eines Salzes, vorzugsweise eines pharmazeutisch verträglichen Salzes,davon oder einer ihrer tautomeren Formen (Isomeren)

    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

    Z-CH₂CO-A-CONHt

    J^-CH₂-R² (X)

    ^{0 r}3 IT

    2 3
    worin R , R und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z Halogen bedeutet,

    mit einer Verbindung der Formel

    4a
    worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat umsetzt und gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung in üblicher Weise in ihr Salz, vorzugsweise ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, überführt.
36. 36. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

    R⁵

    -COOH

    worin bedeuten;

    609853/1064

    R Halogen, Halogen(niedrig)alkanamido, niederes Alkansulfonamido, Arensulfonamido, Ureido, niederes Alkylureido, Amino(niedrig)alkyl oder geschütztes Amino(niedrig)alkyl,

    R Wasserstoff oder niederes Alkyl, A niederes Alkylen und

    X ' -S-, -0-, Imino oder niederes Alkylimino, ihre tautomeren Formen (Isomeren)

    sowie ihr Salz, vorzugsweise ihr pharmazeutisch verträgliches
37. 37. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

    R⁵
    N ~U
    A>-A-COOH

    worin bedeuten:

    R Amino, Hydroxy, Halogen, geschütztes Amino, Amino(niedrig)-alkyl, geschütztes Amino(niedrig)alkyl oder niederes Alkyl-

    amino,
    R Wasserstoff oder niederes Alkyl,

    A niederes Alkylen und • _ χ

    ^J (Isomerepi

    X -S-, -0-, imino oder niederes Alky 1 imino, ihre taito mere η For men/ sowie ihr Salz, vorzugsweise ihr pharmazeutisch verträgliches Salz.
38. 38. Therapeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine antimikrobiell wirksame 3-Substituierte-7-substituierte-alkanamido-S-cephem-A.-carbonsäure-Verbindung der allgemeinen Formel

    609853/1064

    worin bedeuten:

    R eine heterocyclische Gruppe der Formel 5

    4 5

    worin R Amino oder Hydroxy, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und X -S-, -0-, Imino oder niederes Alkylimino bedeuten,

    2
    R Carbamoyloxy, niederes Alkanamido(niedrig)alkylthiadiazolyl· thio, niederes Alkenyltetrazolylthio oder BenzimidazoIyI-thio,

    3
    R Carboxy oder geschütztes Carboxy und A niederes Alkylen,

    oder R eine heterocyclische Gruppe_?ausgewählt aus

    R⁵ R⁵

    N_J_ ' η I N r-

    R⁵
    N=N_{S dh} N.4~_:. ¹U^¹J „4b

    4b J /^N" ^R 5"

    R⁶

    und

    609853/1064

    worin R Halogen, Halogen(niedrig)alkanamido, niederes Alkansulfonamido, Arensulfonamido, Ureido, niederes Alkylureido, Amino (niedrig)alkyl oder geschütztes Amino·«· (niedrig)alkyl, R Amino, Hydroxy, Halogen, geschütztes Amino, Amino(niedrig)alkyl, geschütztes Amino(niedrig)-alkyl oder niederes Alkylamino, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Wasserstoff, Hydroxy oder Halogen, A' eine Bindung oder niederes Alkylen, η die ganze Zahl 0 oder 1 und X -S-, -0-, Imino oder niederes Alkylimino bedeuten,

    2
    R Acyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe^die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,

    3
    R Carboxy oder geschütztes Carboxy und

    A niederes Alkylen,

    und/oder mindestens eine ihrer tautomeren Formen (Isomeren) und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff, enthält.

    £49353/1064