DE2848912C2 - - Google Patents
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- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
Description
Die Erfindung betrifft neue (2-Pyridyl- und 2-Pyrimidinyl)2-oximino-essigsäurederivate
der nachstehend angegebenen
allgemeinen Formel (I) sowie ihre Salze und Derivate mit
üblichen Schutzgruppen an der Amino- und/oder Carboxygrup
pe, die wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung neu
er Cephalosporansäurederivate und ihrer Salze, insbesondere
ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze darstellen, die
hochaktiv sind gegenüber einer Reihe von pathogenen Bakte
rien, so daß sie in der Therapie für die Behandlung von In
fektionserkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet wer
den können.
Aus der US-PS 40 33 950 und aus "J. Chem. Soc. (C)", 1971,
Seiten 4030-4038, sind bereits Pyridyl- und Pyrimidinyl
oximino-essigsäurederivate mit einer ähnlichen Grundstruk
tur bekannt, die sich jedoch von den erfindungsgemäßen De
rivaten der nachstehend angegebenen Formel (I) dadurch un
terscheiden, daß die aus der US-PS 40 33 950 bekannten Py
ridyl-oximino-essigsäurederivate keinen Aminosubstituenten
am Pyridinring aufweisen, während die aus der zuletzt ge
nannten Literaturstelle bekannten Pyrimidinyl-oximino-es
sigsäurederivate in 2-Stellung und 4-Stellung des Pyrimi
dinringes durch eine Aminogruppe bzw. eine Oximinogruppe
substituiert sind.
Aus diesen bekannten Verbindungen lassen sich zwar eben
falls antibakteriell wirksame Cephalosporansäurederivate
bzw. Cephemverbindungen herstellen, deren antibakterielle
Aktivität gegenüber verschiedenen pathogenen Mikroorganis
men ist jedoch unzureichend.
Aufgabe der Erfindung war es daher, neue Verbindungen zu
schaffen, die in Cephalosporansäurederivate mit einer noch
höheren antimikrobiellen Aktivität gegenüber verschiedenen
pathogenen Mikroorganismen überführt werden können.
Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe erfindungsgemäß
gelöst wird durch neue (2-Pyridyl- und 2-Pyrimidinyl)-2-
oximino-essigsäurederivate der allgemeinen Formel I
worin bedeuten:
R CH₃, C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉, CH₂-CH=CH₂ und CH₂-C≡CH und
Z N oder CH
sowie ihre Salze und ihre Derivate mit üblichen Schutzgru pen an der Amino- und/oder Carboxygruppe.
R CH₃, C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉, CH₂-CH=CH₂ und CH₂-C≡CH und
Z N oder CH
sowie ihre Salze und ihre Derivate mit üblichen Schutzgru pen an der Amino- und/oder Carboxygruppe.
Die den Gegenstand der Erfindung bildenden (2-Pyridyl-
und 2-Pyrimidinyl)-2-oximino-essigsäurederivate der vor
stehend angegebenen Formel (I) und ihre Salze sowie ihre
Derivate mit üblichen Schutzgruppen an der Amino- und/oder
Carboxygruppe stellen wertvolle Zwischenprodukte für die
Herstellung von Cephalosporansäurederivaten der nachstehend an
gegebenen allgemeinen Formel (III) dar, die eine noch höhere
antimikrobielle Aktivität gegenüber verschiedenen pathoge
nen Mikroorganismen aufweisen als die aus den vorstehend
genannten, bekannten Pyridyl- und Pyrimidinyl-oximino-es
sigsäurederivaten herstellbaren Cephalosporansäureverbin
dungen und die sich daher besonders gut eignen für die
Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen und
Tieren.
Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen vorstehend an
gegebene allgemeine Formel (I) ist so zu verstehen, daß
sie die beiden folgenden geometrischen Strukturen umfaßt:
Die Verbindungen mit der oben angegebenen, durch die For
mel (A) dargestellten geometrischen Strukturen werden auch
als "syn-Isomere" bezeichnet, während die Verbindungen mit
der durch die Formel (A′) dargestellten alternativen Struk
tur auch als "anti-Isomere" bezeichnet werden.
Zu geeigneten Salzen der Verbindungen der Formel (I) gehö
ren Salze mit einer anorganischen Base, wie Alkalimetall
salze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze
(z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze), und Salze mit einer
organischen Base, wie Trimethylamin, Triethylamin und Säure
additionssalze, wie z. B. das Hydrochlorid.
Aus den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kön
nen Cephalosporansäurederivate der nachstehend angegebenen
Formel (III) beispielsweise nach der folgenden Reaktions
gleichung hergestellt werden:
worin bedeuten:
R² Wasserstoff oder niederes Alkoxy,
R³ Wasserstoff oder niederes Alkyl,
R⁴ Wasserstoff, Halogen, Carbamoyloxymethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxymethyl, niederes Alkanoylthiomethyl oder heterocyclisches Thiomethyl, das einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann,
R⁵ Carboxy oder ein Derivat davon und
worin R und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben.
R² Wasserstoff oder niederes Alkoxy,
R³ Wasserstoff oder niederes Alkyl,
R⁴ Wasserstoff, Halogen, Carbamoyloxymethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxymethyl, niederes Alkanoylthiomethyl oder heterocyclisches Thiomethyl, das einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann,
R⁵ Carboxy oder ein Derivat davon und
worin R und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Zu geeigneten Salzen, insbesondere pharmazeutisch ver
träglichen Salzen der Cephalosporansäurederivate der For
mel (III) gehören konventionelle nicht-toxische Salze,
wie z. B. anorganische Salze, beispielsweise Metallsalze,
wie Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-, Kalium-Salze) und
Erdalkalimetallsalze (z. B. Calcium-, Magnesiumsalze) und
Ammoniumsalze; organische Salze, z. B. organische Aminsalze
(wie Trimethylamin-, Triethylamin-, Pyridin-, Picolin-,
Dicyclohexylamin, N,N-Dibenzylethylendiamin-, N-Methyl
glucamin-, Diethanolamin-, Triethanolamin-, Tris(hydroxy
methylamino)methansalze); organische Carbonsäure- oder
Sulfonsäureadditionssalze (z. B. Formiate, Acetate, Malea
te, Tartrate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, Toluol
sulfonate); anorganische Säureadditionssalze (z. B. Hydro
chloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate); sowie Salze
mit einer basischen oder sauren Aminosäure (z. B. Arginin,
Asparginsäure, Glutaminsäure).
Die vorstehend schematisch dargestellte Reaktion zur Her
stellung der Cephalosporansäurederivate der Formel (III)
oder eines Salzes davon kann durchgeführt werden durch Um
setzung eines 7-Aminocephalosporansäurederivats (II) oder
eines reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder
eines Salzes davon mit dem erfindungsgemäßen Essigsäurede
rivat der Formel (I) oder einem reaktionsfähigen Derivat
an der Carboxygruppe oder einem Salz davon.
Die bei dieser Umsetzung als Ausgangsverbindung einge
setzten 7-Aminocephalosporansäurederivate der Formel (II)
sind bereits bekannt und können nach auf dem Gebiet der Ce
phalosporine bekannten Verfahren hergestellt werden.
Zu einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat an der Amino
gruppe der Verbindung (II) können gehören ein konventionelles
reaktionsfähiges Derivat, das bei der Amidierungsreak
tion verwendet wird, wie z. B. ein Silylderivat, das bei der
Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung, wie
Bis(trimethylsilyl)acetamid, Trimethylsilylacetamid und der
gleichen, gebildet wird; Isocyanato, Isothio
cyanato; eine Schiffsche Base oder ihr Isomeres vom tauto
meren Enamin-Typ, das bei der Umsetzung der Aminogruppe mit
einer Carbonylverbindung, wie z. B. einer Aldehydverbindung
(wie Acetaldehyd, Isopentaldehyd, Benzaldehyd, Salicyl
aldehyd, Phenylacetaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, m-Chlorbenz
aldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, Hydroxynaphthoaldehyd, Furfural,
Thiophencarboaldehyd oder einer Ketonver
bindung (wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon,
Acetylaceton, Äthylacetoacetat gebildet
wird.
Bezüglich geeigneter Derivate an der Carboxygruppe der Ver
bindung (II) und geeigneter Salze der Verbindung (II) sei
auf diejenigen hingewiesen, wie sie oben für die Verbindung
(III) beispielhaft angegeben worden sind.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Carboxygruppe
der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) gehören beispielsweise ein
Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein
aktivierter Ester und dergleichen, vorzugsweise ein Säure
chlorid und ein Säurebromid; ein gemischtes Säureanhydrid
mit einer Säure, wie z. B. substituierter Phosphorsäure (wie
Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphos
phorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphor
säure, Dialkylphosphoriger Säure, Schwefli
ger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylcarbonat
(wie Methylcarbonat, Äthylcarbonat, Propylcarbonat,
einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalin
säure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure, Tri
chloressigsäure, einer aromatischen Carbon
säure (wie Benzoesäure; ein symmetrisches
Säureanhydrid; ein aktiviertes Säureamid mit einer hetero
cyclischen Verbindung, die eine Iminfunktion enthält, wie z. B.
Imidazol, 4-substituiertes Imidazol, Dimethylpyrazol,
Triazol oder Tetrazol; ein aktivierter Ester (wie Cyano
methylester, Methoxymethylester, Dimethylaminomethylester,
Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitro
phenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester,
Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-
Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthio
ester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidinylester, 8-
Chinolylthioester oder ein Ester mit einer N-Hydroxyverbin
dung, wie N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-
pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-
Hydroxybenzotriazol und 1-Hydroxy-6-chlorbenzotriazol.
Das geeignete reaktionsfähige De
rivat kann in beliebiger Weise aus den oben angegebenen Ver
bindungen ausgewählt werden, je nach Art der in der Praxis
verwendeten Verbindung (I).
Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lö
sungsmittel, wie z. B. Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril,
Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetra
hydrofuran, Äthylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder
irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, welches die
Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Unter
diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel
in Mischung mit Wasser verwendet werden. Die Reaktion kann
in der Regel unter Kühlen durchgeführt werden.
Wenn das erfindungsgemäße Essigsäurederivat (I) in Form der freien Säure oder in
Form eines Salzes davon bei dieser Reaktion verwendet wird,
wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensa
tionsmittels, wie z. B. einer Carbodiimidverbindung (wie
N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N′-morpholino
äthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N′-(4-diäthylaminocyclo
hexyl)carbodiimid, N,N′-Diäthylcarbodiimid, N,N′-Diiso
propylcarbodiimid, N-Äthyl-N′-(3-dimethylaminopropyl)carbo
diimid, einer Keteniminverbindung (wie
N,N′-Carbonylbis(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-
cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin;
einer olefinischen oder acetylenischen Ätherverbin
dung (wie Äthoxyacetylen), β-Chlorvinyläthyläther, eines
Sulfonsäureesters eines N-Hydroxybenzotriazolderivats (wie
z. B. 1-(4-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol,
einer Phosphorverbindung (wie Trialkyl
phosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat,
Phosphorylchlorid, Phosphortrichlorid, Triphenylphosphin,
Thionylchlorid, Oxalylchlorid, N-Äthyl-benz
isoxazoliumsalz, N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3-sulfonat,
eines Reagens (nachfolgend als sogenanntes "Vilsmeier-
Reagens" bezeichnet), das hergestellt wird durch Umsetzung
einer Amidverbindung, wie Dimethylformamid, Diäthylacetamid,
N-Methylformamid, mit einer Halogenverbin
dung, wie Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Phosgen,
durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Essigsäurederivate der Formel (I)
können beispielsweise aus den nachstehend ansgegebenen
bekannten Verbindungen (A-1), (B-1), (C-1a) und (D-1a)
nach Verfahren A bis Q hergestellt werden, die durch
die nachstehenden Reaktionsschemata erläutert werden.
Die Verbindungen (A-1), (B-1), (C-1a) und (D-1a) sind beispielsweise
in den nachfolgend angegebenen Literaturstellen beschrieben:
worin bedeuten:
R1′ a eine geschützte Aminogruppe,
R und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R⁸ Halogen,
R⁹ eine geschützte Carboxygruppe,
R¹⁰ niederes Alkyl,
R¹³ eine geschützte Carboxygruppe oder eine Gruppe der Formel
R1′ a eine geschützte Aminogruppe,
R und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R⁸ Halogen,
R⁹ eine geschützte Carboxygruppe,
R¹⁰ niederes Alkyl,
R¹³ eine geschützte Carboxygruppe oder eine Gruppe der Formel
R¹⁴ Carboxy oder eine geschützte Carboxygruppe,
X₁ eine Gruppe der Formel
X₁ eine Gruppe der Formel
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat,
X₂ niederes Alkylen oder eine Gruppe der Formel
X₂ niederes Alkylen oder eine Gruppe der Formel
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, und
X₃ eine Gruppe der Formel
X₃ eine Gruppe der Formel
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Geeignete Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen De
finitionen, welche die Erfindung in der vorstehenden und
nachfolgenden Beschreibung umfassen, werden nachfolgend im
Detail angegeben.
Der hier verwendete Ausdruck "nieder" bzw. "niedrig" steht,
wenn nichts anderes angegeben ist, für eine Gruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen.
Eine geeignete "Schutzgruppe" im Ausdruck "geschützte
Aminogruppe" kann
beispielsweise sein eine Acylgruppe oder eine andere konven
tionelle Schutzgruppe, wie z. B. Ar(niedrig)alkyl (wie
Benzyl, Trityl, Diphenylmethyl, substitu
iertes Phenylthio (z. B. 2-Nitrophenylthio und dergleichen),
substituiertes Aralkyliden (z. B. 4-Nitrobenzyliden,
substituiertes Alkyliden (z. B. 1-Methoxy
carbonyl-2-propyliden, substituiertes nie
deres Cycloalkyliden (z. B. 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden.
Bei einer geeigneten Acyl
gruppe kann es sich um eine solche handeln, die abgeleitet
ist von einer Carbonsäure, Sulfonsäure oder Carbamidsäure,
und dabei handelt es sich insbesondere um substituiertes
oder unsubstituiertes Carbamoyl, aliphatisches Acyl und Acyl
mit einem aromatischen Ring (als aromatisches Acyl bezeich
net) oder einem heterocyclischen Ring (als heterocyclisches
Acyl bezeichnet).
Geeignete Beispiele für aliphatisches Acyl können sein nie
deres Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Iso
butyryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl;
niederes Cycloalkancarbonyl (wie Cyclopentancarbonyl,
Cyclohexancarbonyl; niederes Alkoxycarbonyl
(wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Iso
propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl,
Pentyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl;
niederes Cycloalkyl(niedrig)alkoxycarbonyl
(wie 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl; niederes
Alkoxyalkanoyl (wie Methoxyacetyl, Äthoxyacetyl, Methoxy
propionyl; und niederes Alkansulfonyl (wie
Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Butansulfonyl.
Geeignete Beispiele für aromatisches Acyl sind Ar(niedrig)
alkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl;
Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl,
Phenäthyloxycarbonyl; Arensulfonyl (wie
Benzolsulfonyl, Tosyl; und Aroyl (wie
Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl.
Geeignete Beispiele für heterocyclisches Acyl sind hetero
cyclisches(Niedrig)alkanoyl (wie Thienylacetyl, Furylacetyl,
Pyrrolylacetyl, Thiadiazolylacetyl, Tetrazolylacetyl,
Piperazinylacetyl; heterocyclisches Oxy
carbonyl (wie 8-Chinolyloxycarbonyl und dergleichen);
heterocyclisches Carbonyl (wie Thenoyl, Furoyl, Nicotinoyl,
Isonicotinoyl, Pyrrolcarbonyl, Pyrrolidincarbonyl, Tetra
hydropyrancarbonyl; heterocyclisches (Nied
rig)alkoxycarbonyl (wie 2-Pyridylmethoxycarbonyl).
Beispiele für geeignetes substituiertes oder unsubstituier
tes Carbamoyl sind Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl (wie
Methylcarbamoyl, Äthylcarbamoyl; Arylcarb
amoyl (wie Phenylcarbamoyl, Ar(niedrig)
alkylcarbamoyl (wie Benzylcarbamoyl, Tritylcarbamoyl,
niederes Alkanoylcarbamoyl (wie Formylcarb
amoyl, Acetylcarbamoyl, Mono(oder Di- oder
Tri-)halogen(niedrig)alkanoylcarbamoyl (wie Chloracetylcarb
amoyl, Trichloracetylcarbamoyl.
Das oben angegebene "Acyl" kann gegebenenfalls 1 bis 3 ge
eignete Substituenten, wie z. B. Halogen (wie Chlor, Brom,
Jod oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Nitro, niederes Alkoxy,
niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Acyl [vorzugsweise Mono
(oder Di- oder Tri-)halogen(niedrig)alkanoyl (wie Chlor
acetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl)],
Aryl (z. B. Phenyl, Tolyl)
aufweisen.
Bevorzugte Beispiele für die "Schutzgruppe" im Ausdruck
"geschützte Aminogruppe"
sind Acyl, insbesondere niederes Alkanoyl (wie
Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Isovaleryl,
Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl, Mono(oder Di-
oder Tri-)halogen(niedrig)alkanoyl (wie Chloracetyl, Di
chloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl)
und niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxy
carbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxy
carbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, tert.-
Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl).
Beispiele für geeignetes "niederes Alkyl" sind ein gerader
(unverzweigter) oder verzweigter gesättigter aliphatischer
Kohlenwasserstoffrest, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, tert.-
Pentyl, Hexyl, vorzugsweise ein solcher mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Ein geeignetes "niederes Alkoxy" kann gerade (unverzweigt)
oder verzweigt sein und dazu gehören Methoxy, Äthoxy,
Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, t-Butoxy, Pentyloxy,
Neopentyloxy, Hexyloxy, vorzugsweise ein
solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für ein geeignetes "Halogen" sind Chlor, Brom, Jod
und Fluor.
Beispiele für ein geeignetes "niederes Alkanoyloxy-methyl"
sind Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl,
Isobutyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Isovaleryloxymethyl,
Pivaloyloxymethyl, Hexanoyloxymethyl.
Beispiele für geeignetes "niederes Alkanoylthiomethyl" sind
Acetylthiomethyl, Propionylthiomethyl, Butyrylthiomethyl,
Isobutyrylthiomethyl, Valerylthiomethyl, Isovalerylthio
methyl, Pivaloylthiomethyl, Hexanoylthiomethyl.
Beispiele für den geeigneten "heterocyclischen Rest" in den
Ausdrücken "heterocyclisches Thiomethyl, das einen oder meh
rere geeignete Substituenten aufweisen kann" und "heterocyc
lisches Thio, das einen oder mehrere geeignete Substituenten
aufweisen kann" sind solche, die mindestens ein Heteroatom
aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten
und dazu gehören gesättigte oder ungesättigte, monocyclische
oder polycyclische heterocyclische Gruppen und eine bevor
zugte heterocyclische Gruppe kann sein eine N enthaltende
heterocyclische Gruppe, wie eine ungesättigte 3- bis 6
gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stick
stoffatome enthält, wie z. B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imid
azolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Pyrimidinyl,
Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (wie 4H-1,2,4-Triazolyl,
1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl,
Tetrazolyl (wie 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl und derglei
chen); eine gesättigte 3- bis 6gliedrige
heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome
enthält (wie z. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino,
Piperazinyl; eine ungesättigte kondensierte
heterocyclische Gruppe, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthält,
wie z. B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl,
Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolo
pyridazinyl (wie Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl);
eine ungesättigte 3- bis 6gliedrige
heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und
1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z. B. Oxazolyl, Iso
azolyl, Oxadiazolyl (wie 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl,
1,2,5-Oxadiazolyl; eine
gesättigte 3- bis 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe,
die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome ent
hält, wie z. B. Morpholinyl; eine ungesät
tigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2
Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z. B.
Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl; eine un
gesättigte 3- bis 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe,
die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome ent
hält, wie z. B. Thiazolyl, Thiadiazolyl (wie 1,2,4-Thiadi
azolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl;
eine gesättigte 3- bis 6gliedrige
heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1
bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z. B. Thiazolidinyl;
eine ungesättigte kondensierte heterocyclische
Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoff
atome enthält (wie z. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl;
wobei die heterocyclische
Gruppe 1 bis 4 geeignete Substituenten aufweisen kann, die
ausgewählt werden aus der Gruppe niederes Alkyl oder niede
res Cycloalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl;
niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl, 1- oder 2-
oder 3-Propenyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4-Butenyl, 1- oder
2- oder 3- oder 4- oder 5-Pentenyl; Amino
(niedrig)alkyl (wie Aminomethyl, 2-Aminoäthyl, 2-Amino
propyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 5-Aminopentyl, 6-Amino
hexyl; eine geschützte Amino(niedrig)alkyl
gruppe, wie z. B. niederes Alkoxycarbonylamino(niedrig)alkyl
(wie tert.-Butoxycarbonylaminomethyl);
Carboxy(niedrig)alkyl (wie Carboxymethyl, 2-Carboxyäthyl, 2-
Carboxypropyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, 5-Carboxy
pentyl, 6-Carboxyhexyl; Sulfo(niedrig)alkyl
(wie Sulfomethyl, 2-Sulfoäthyl, 2-Sulfopropyl, 3-Sulfo
propyl, 4-Sulfobutyl, 5-Sulfopentyl, 6-Sulfohexyl;
Phenyl, das 1 bis 3 Halogenatome aufweisen kann
(wie z. B. Phenyl, 2- oder 3- oder 4-Chlorphenyl, 2- oder 3-
oder 4-Bromphenyl; sowie niederes Alkyl
amino(niedrig)alkyl (wie N-Methylaminomethyl, N,N-Dimethyl
aminomethyl, 2-(N-Methylamino)äthyl, 2-(N,N-Dimethylamino)
äthyl, 2-(N-Methyl-N-äthylamino)äthyl, 3-(N-Methylamino)-
propyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 3-(N,N-Diäthylamino)-
propyl, 4-(N-Methylamino)butyl, 4-(N,N-Dimethylamino)butyl,
4-(N-Methyl-N-äthylamino)butyl, 5-(N-Methylamino)pentyl, 5-
(N,N-Dimethylamino)pentyl, 6-(N,N-Diäthylamino)hexyl, 6-
(N,N-Dimethylamino)hexyl).
Bevorzugte Beispiele für den "heterocyclischen Rest" sind
folgende:
Thiadiazolyl (wie 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, das einen Substituenten aufweisen kann, der ausgewählt wird aus der Gruppe niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Amino(niedrig)alkyl (wie Amino methyl, Aminoäthyl, Aminopropyl und niede res Alkoxycarbonylamino(niedrig)alkyl (wie Methoxycarbonyl aminomethyl, tert.-Butoxycarbonylaminomethyl, Äthoxy carbonylaminoäthyl);
Oxadiazolyl (z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, das Halogenphenyl ent halten kann (wie z. B. 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Brom phenyl);
Tetrazolyl (wie z. B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl), das einen Substituenten aufweisen kann, der ausgewählt wird aus der Gruppe niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Iso propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Carboxy(nied rig)alkyl (wie Carboxymethyl, Carboxyäthyl, Carboxypropyl) und niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl);
Pyrazinyl; und Tetrazolopyridazinyl (wie Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl).
Thiadiazolyl (wie 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, das einen Substituenten aufweisen kann, der ausgewählt wird aus der Gruppe niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Amino(niedrig)alkyl (wie Amino methyl, Aminoäthyl, Aminopropyl und niede res Alkoxycarbonylamino(niedrig)alkyl (wie Methoxycarbonyl aminomethyl, tert.-Butoxycarbonylaminomethyl, Äthoxy carbonylaminoäthyl);
Oxadiazolyl (z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, das Halogenphenyl ent halten kann (wie z. B. 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Brom phenyl);
Tetrazolyl (wie z. B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl), das einen Substituenten aufweisen kann, der ausgewählt wird aus der Gruppe niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Iso propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Carboxy(nied rig)alkyl (wie Carboxymethyl, Carboxyäthyl, Carboxypropyl) und niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl);
Pyrazinyl; und Tetrazolopyridazinyl (wie Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl).
Beispiele für geeignetes "niederes Alkylen" sind Methylen,
Äthylen, Trimethylen, 1-Methyläthylen, vor
zugsweise ein solches mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbe
sondere ein solches mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, besonders
bevorzugt Methylen.
Ein Beispiel für ein geeignetes "Carboxyderivat" ist ge
schütztes Carboxy, wie z. B. verestertes Carboxy. Geeignete
Beispiele für diesen Ester sind folgende:
niederer Alkylester (wie Methylester, Äthylester, Propyl ester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butyl ester, Pentylester, t-Pentylester, Hexylester, 1-Cyclo propyläthylester);
niederer Alkenylester (wie Vinylester, Allylester);
niederer Alkinylester (wie Äthinylester, Propinylester);
niederer Alkoxyalkylester (wie Methoxymethylester, Äthoxy methylester, Isopropoxymethylester, 1-Methoxyäthylester, 1- Äthoxyäthylester);
niederer Alkylthioalkylester (wie Methylthiomethylester, Äthylthiomethylester, Äthylthioäthylester, Isopropylthio methylester);
Mono(oder Di- oder Tri-)halogen(niedrig)alkylester (wie 2- Jodäthylester, 2,2,2-Trichloräthylester;
niederer Alkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acetoxymethyl ester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxy methylester, 2-Acetoxyäthylester, 2-Propionyloxyäthylester);
niederer Alkansulfonyl(niedrig)alkylester (wie Mesylmethyl ester, 2-Mesyläthylester);
Ar(niedrig)alkylester, z. B. Phenyl(niedrig)alkylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie z. B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzyl ester, Phenäthylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4- Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester);
Arylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, wie z. B. substituierter oder unsubstituier ter Phenylester (wie Phenylester, Tolylester, t-Butylphenyl ester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester, 4-Chlor phenylester, 4-Methoxyphenylester);
Tri(niedrig)alkylsilylester;
niederer Alkylthioester (wie Methylthioester, Äthylthioester.
niederer Alkylester (wie Methylester, Äthylester, Propyl ester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butyl ester, Pentylester, t-Pentylester, Hexylester, 1-Cyclo propyläthylester);
niederer Alkenylester (wie Vinylester, Allylester);
niederer Alkinylester (wie Äthinylester, Propinylester);
niederer Alkoxyalkylester (wie Methoxymethylester, Äthoxy methylester, Isopropoxymethylester, 1-Methoxyäthylester, 1- Äthoxyäthylester);
niederer Alkylthioalkylester (wie Methylthiomethylester, Äthylthiomethylester, Äthylthioäthylester, Isopropylthio methylester);
Mono(oder Di- oder Tri-)halogen(niedrig)alkylester (wie 2- Jodäthylester, 2,2,2-Trichloräthylester;
niederer Alkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acetoxymethyl ester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxy methylester, 2-Acetoxyäthylester, 2-Propionyloxyäthylester);
niederer Alkansulfonyl(niedrig)alkylester (wie Mesylmethyl ester, 2-Mesyläthylester);
Ar(niedrig)alkylester, z. B. Phenyl(niedrig)alkylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie z. B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzyl ester, Phenäthylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4- Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester);
Arylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, wie z. B. substituierter oder unsubstituier ter Phenylester (wie Phenylester, Tolylester, t-Butylphenyl ester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester, 4-Chlor phenylester, 4-Methoxyphenylester);
Tri(niedrig)alkylsilylester;
niederer Alkylthioester (wie Methylthioester, Äthylthioester.
Eine geeignete "geschützte Carboxygruppe" ist z. B. verestertes
Carboxy, wie oben angegeben.
Die Verfahren A bis Q zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen (I) werden nachfolgend näher erläutert.
Die Verbindung (A-3) oder ein Salz davon kann hergestellt
werden durch Umsetzung der Verbindung (A-1) oder eines Sal
zes davon mit der Verbindung (A-2). Die Re
aktion wird in der Regel in Gegenwart einer Base,
in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beein
flußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kri
tisch und die Reaktion kann unter Kühlen oder bei Umgebungs
temperatur durchgeführt werden.
Zu geeigneten Basen gehören beispielsweise eine anorganische
Base, wie ein Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, ein Erdalkalimetall
hydroxid (z. B. Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid,
ein Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat, ein Erdalkalimetallcarbonat
(z. B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat),
ein Alkalimetallbicarbonat (z. B. Natriumbicarbonat, Kalium
bicarbonat), ein Erdalkalimetallphosphat (z. B.
Magnesiumphosphat, Calciumphosphat, ein
Alkalimetallhydrogenphosphat (z. B. Dinatriumhydrogenphos
phat, Dikaliumhydrogenphosphat)
sowie eine organische Base, wie z. B. ein Alkali
metallacetat (wie Natriumacetat, Kaliumacetat,
ein Alkalimetallalkylat (wie Natriummethylat,
Natriumäthylat, Natriumpropylat, ein Tri
alkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin,
Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabi
cyclo[4,3,0]-5-nonen, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan, 1,5-Di
azabicyclo[5,4,0]-5-undecen.
Die Verbindung (B-2) oder ein Salz davon kann hergestellt
werden durch Umsetzung der Verbindung (A-1) oder eines
Salzes davon mit der Verbindung (B-1) oder einem Salz da
von. Die Reaktion ist praktisch die gleiche
wie in dem Verfahren A. Daher wird in bezug auf die Reak
tionsbedingungen (z. B. die verwendete Base, die angewendete
Reaktionstemperatur, das verwendete Lösungsmittel und der
gleichen) auf diejenigen des Verfahrens A Bezug genommen.
Die Verbindung (C-2) oder ein Salz davon kann hergestellt
werden durch die Umsetzung der Verbindung (C-1) oder eines
Salzes davon mit Kohlendioxid. Die Reaktion
wird in der Regel in Gegenwart einer Base, wie z. B. von
Alkyllithium (wie Butyllithium),
in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die
Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Re
aktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann
unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt wer
den.
Die Verbindung (D-2) oder ein Salz davon kann hergestellt
werden durch Umsetzung der Verbindung (D-1) oder eines Sal
zes davon mit einem Halogenierungsmittel. Zu geeigneten
Halogenierungsmitteln können gehören ein konventionelles
Halogenierungsmittel, wie es für die Halogenierung der
Hydroxygruppe verwendet wird, wie z. B. eine Phosphorverbin
dung (wie Phosphorylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphor
tribromid, Phosphorpentachlorid.
Die Reaktion wird in der Regel
in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion
nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstem
peratur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Er
wärmen bis Erhitzen durchgeführt werden.
Die Verbindung (E-2) kann hergestellt werden, indem man eine
Verbindung (E-1) einer dehalogenierenden Reduktion unter
wirft. Bei der in diesem Verfahren angewendeten dehalogenie
renden Reduktion handelt es sich um eine konventionelle, wie
z. B. eine katalytische Reduktion (beispielsweise mit
Palladium auf Kohle, Palladiummohr, Palladiumschwamm.
Die Reaktion
wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel,
welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchge
führt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Re
aktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
Die Verbindung (G-2) oder ein Salz davon kann hergestellt
werden durch Umsetzung der Verbindung (G-1) oder eines Sal
zes davon mit einer Carboxyschutzgruppe. Ein geeignetes Mit
tel, das in dieser Reaktion verwendet wird, kann ein konven
tionelles Mittel sein, wie z. B. ein niederes Alkylhalogenid
(wie Methyljodid, ein Di(niedrig)alkyl
sulfat (wie Dimethylsulfat, ein Diazo
(niedrig)alkan (wie Diazomethan), ein niede
res Alkanol (wie Methanol, Äthanol).
Die Reaktion wird in der Regel
in Gegenwart einer Säure
in einem konventionellen Lösungsmittel, welches
die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion
kann unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt werden.
Die Verbindung (H-2) kann hergestellt werden durch Um
setzung der Verbindung (H-1) mit einer Verbindung der Formel
R¹⁰SCH₂SOR¹⁰. Die Reaktion wird in der Re
gel in Gegenwart einer Base, wie oben in dem Verfahren A an
gegeben; in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die
Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Re
aktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann
unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt werden.
Die Verbindung (I-1) kann hergestellt werden durch Umsetzung
der Verbindung (H-2) mit einer Säure und/oder einem Säurean
hydrid, wie Essigsäure und/oder Essigsäureanhydrid. Die Re
aktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallper
chlorats (wie Natriumperchlorat, Kaliumperchlorat,
eines Erdalalkimetallperchlorats (wie Magnesium
perchlorat, Calciumperchlorat,
und einer Säure, wie z. B. einer organischen Carbon
säure (wie Ameisensäure), durchgeführt wer
den. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Re
aktion wird vorzugsweise unter Erwärmen bis Erhitzen durch
geführt.
Die Verbindung (J-2) oder ein Salz davon kann hergestellt
werden, indem man die Verbindung (J-1) einer Eliminierungs
reaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft.
Die Verbindung (K-2) oder ein Salz davon kann hergestellt
werden.
Die Verbindung (L-2) kann hergestellt werden durch Oxidieren
der Verbindung (L-1). Die Oxidationsreak
tion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens
durchgeführt, das auf die Umwandlung einer sogenannten akti
vierten Methylengruppe in eine Carbonylgruppe angewendet
wird. Das heißt, die Oxidation wird unter
Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise
durch Oxidation unter Verwendung von Selendioxid oder der
gleichen durchgeführt. Die Reaktion wird in
der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches
die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die
Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion
wird vorzugsweise unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.
Die Verbindung (M-2) oder ein Salz davon kann hergestellt
werden durch Umsetzung der Verbindung (M-1) oder eines
Hydrats oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der
Formel R -ONH₂ oder eines Salzes davon. Die
Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungs
mittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt,
durchgeführt und wenn ein Salz der Verbindung der Formel
R -ONH₂ in der Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion
vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie sie oben in dem
Verfahren A angegeben ist, durchgeführt. Die Reaktionstempe
ratur ist nicht kritisch und die Reaktion kann bei Umge
bungstemperatur durchgeführt werden.
Die Verbindung (N-2) oder ein Salz davon kann hergestellt
werden, indem man die Verbindung (N-1) oder ein Salz davon
einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutz
gruppe unterwirft.
Die Verbindung (O-2) oder ein Salz davon kann hergestellt
werden durch Umsetzung der Verbindung (O-1) oder eines Sal
zes davon mit einem Nitrosierungsmittel. Zu geeigneten
Nitrosierungsmitteln können gehören ein konventionelles
Nitrosierungsmittel, wie z. B. ein Alkalimetallnitrit (wie
Natriumnitrit, Kaliumnitrit).
Die Reaktion wird in der Regel in
einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion
nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstem
peratur ist nicht kritisch und die Reaktion wird vorzugswei
se unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Die Verbindung (P-2) oder ein Salz davon kann hergestellt
werden durch Umsetzung der Verbindung (P-1) oder eines Sal
zes davon mit einem Substitutionsmittel, das ein Wasser
stoffatom der Hydroxygruppe in der Verbindung (P-1) durch
die R-Gruppe substituieren kann. Die Re
aktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungs
mittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt,
durchgeführt. Wenn es sich bei dem Substitutionsmittel um
eine Diazoverbindung handelt, kann die Reaktion unter Kühlen
oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
Die Verbindung (Q-2) oder ein Salz davon kann hergestellt
werden durch Umsetzung der Verbindung (Q-1) oder eines Sal
zes davon mit einem Halogenierungsmittel. Zu geeigneten
Halogenierungsmitteln gehören ein konventionelles Haloge
nierungsmittel, wie es für die Halogenierung eines aromati
schen Rings verwendet wird, wie z. B. Chlor, Brom.
Die Reaktion wird in der Regel in
einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion
nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstem
peratur ist nicht kritisch und die Reaktion kann bei Umge
bungstemperatur durchgeführt werden.
Es sei darauf hingewiesen, daß in den obengenannten Reaktio
nen und/oder bei der Nachbehandlung der Reaktionsmischung
das obengenannte geometrische Isomere gelegentlich in das
andere geometrische Isomere umgewandelt werden kann und daß
ein solcher Fall auch in den Rahmen der vorliegenden Erfin
dung fällt. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung (I) eine
freie Carboxygruppe und/oder eine freie Aminogruppe auf
weist, kann sie unter Anwendung eines
konventionellen Verfahrens in ein Salz, insbesondere in ein
pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt werden.
Die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihren Sal
zen herstellbaren Verbindungen (III) und ihre Salze, ins
besondere ihre nicht-toxischen pharmazeutisch
verträglichen Salze, weisen eine hohe antibakterielle Aktivi
tät auf, welche das Wachstum der verschiedensten pathogenen
Mikroorganismen einschließlich grampositiver und gramnegati
ver Bakterien hemmen bzw. verhindern und sie sind brauchbar
als antibakterielle Mittel. Nachfolgend werden einige Test
daten bezüglich der antibakteriellen in vitro-Aktivität
einiger repräsentativer Verbindungen (III)
angegeben, um die Brauchbarkeit der Verbindungen (III) zu demonstrieren.
Die antibakterielle in vitro-Aktivität wurde unter Anwendung
des nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agarplatten-Verdün
nungsverfahrens bestimmt:
Eine Ösenfüllung einer Übernacht-Kultur jedes Teststammes in einer Trypticase-Sojabrühe (etwa 10⁶ lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einem Herzinfusionsagar (HI-Agar) ausgestri chen, der abgestufte Konzentrationen von Antibiotica ent hielt, und die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde nach 20stündiger Inkubation bei 37°C bestimmt, ausgedrückt in µg/ml.
Eine Ösenfüllung einer Übernacht-Kultur jedes Teststammes in einer Trypticase-Sojabrühe (etwa 10⁶ lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einem Herzinfusionsagar (HI-Agar) ausgestri chen, der abgestufte Konzentrationen von Antibiotica ent hielt, und die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde nach 20stündiger Inkubation bei 37°C bestimmt, ausgedrückt in µg/ml.
Nr. 1
7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]- 3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]- 3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 2
7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet amido]-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet amido]-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 3
7-[2-Allyloxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)acet amido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomeres)
7-[2-Allyloxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)acet amido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 4
7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-propoxyiminoacet amido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomeres)
7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-propoxyiminoacet amido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 6
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 7
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-cephem-4-carbonsäure
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-cephem-4-carbonsäure
Nr. 8
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Iso meres)
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Iso meres)
Nr. 9
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- cephalosporansäure (syn-Isomeres)
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- cephalosporansäure (syn-Isomeres)
Nr. 10
7-[2-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacet amido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure
7-[2-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacet amido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure
Nr. 11
7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet amido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet amido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 12
7-[2-Allyloxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetamido]- 3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
7-[2-Allyloxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetamido]- 3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 13
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoacet amido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoacet amido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 14
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-2- methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-2- methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Für die therapeutische Verabreichung wer
den die Verbindungen (III) und ihre pharmazeutisch verträgli
chen Salze in Form eines konventionellen pharmazeutischen
Präparats verwendet, welches als Wirkstoff bzw. aktiven Be
standteil mindestens eine dieser Verbindungen, gegebenen
falls in Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch
verträglichen Trägern, wie z. B. einem organischen oder an
organischen festen oder flüssigen Hilfsstoff, der für die
orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet
ist, enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fe
ster Form, beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten,
Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form,
z. B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen,
vorliegen. Falls erforderlich, können in den obengenannten
Präparaten Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Netzmittel oder
Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete
Zusätze enthalten sein.
Die Dosierung der Verbindungen kann variieren und sie hängt
auch von dem Alter, dem Zustand des Patienten, der Art der
Erkrankung, der Art der verabreichten Verbindung (III) und
dergleichen ab. Im allgemeinen können Mengen zwischen etwa
1 und etwa 2000 mg oder noch größere Mengen pro Tag einem
Patienten verabreicht werden. Zur Behandlung von Erkrankun
gen, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen werden,
kann eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, etwa
100 mg, etwa 250 mg und etwa 500 mg der
Verbindung(en) (III) angewendet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher er
läutert.
(1) 636 g einer 15%igen n-Hexanlösung von n-Butyllithium
wurden zu einer Lösung von 64,8 g 6-Amino-2-methyl
pyridin in 500 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von
1 Stunde bei -20 bis -30°C zugegeben und 30 Minuten lang bei
-8 bis -10°C gerührt. Zu der Lösung wurden über einen Zeit
raum von 40 Minuten bei -15 bis -5°C 161,7 g Trimethylsilyl
chlorid zugegeben und die dabei erhaltene Lösung wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch
eine mit 180 g Silicagel gefüllte Säule filtriert, mit
Tetrahydrofuran gewaschen und dann wurde das Filtrat unter
vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch
fraktionierte Destillation gereinigt, wobei man 117,6 g
6-[N,N-Bis(trimethylsilyl)amino]-2-methylpyridin erhielt, Kp.
95 bis 97°C/6,6-8 h.
NMR δppm (CCl₄):
0,13 (18H, s), 2,35 (3H, s), 6,43 (1H, d, J = 8 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8 Hz)
0,13 (18H, s), 2,35 (3H, s), 6,43 (1H, d, J = 8 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8 Hz)
(2) 338,6 g einer 15%igen n-Hexanlösung von n-Butyllithium
wurden zu einer Lösung von 100 g 6-[N,N-Bis(trimethyl
silyl)amino]-2-methylpyridin in 300 ml wasserfreiem Tetra
hydrofuran über einen Zeitraum von 1 Stunde bei -20 bis
-30°C zugetropft und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 20
bis 23°C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde in klei
nen Portionen unter Rühren zu 1 kg zerstoßenem Trockeneis
zugegeben und bis zum Erreichen von Raumtemperatur gerührt.
Nach der Entfernung von Tetrahydrofuran aus der Lösung unter
vermindertem Druck wurde 1 l absolutes Äthanol zu dem Rück
stand zugegeben. Zu der Lösung wurden bei -5 bis -10°C
660 ml einer 30%igen Äthanollösung von Chlorwasserstoffsäure
zugetropft und außerdem wurde 30 Minuten lang bei 0 bis 5°C
Chlorwasserstoffgas eingeleitet und dann wurde die Lösung
über Nacht bei 10°C gerührt. Nach der Entfernung des
Äthanols aus der dabei erhaltenen Lösung wurde der Rückstand
in Wasser gelöst und dreimal mit Äthylacetat gewaschen. Die
Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7 bis 8 einge
stellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatex
trakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlö
sung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck ein
geengt, wobei man 54 g Rohprodukt erhielt. Das Produkt wurde
durch Säulenchromatographie an Silicagel (1 kg) unter Ver
wendung eines Eluierungsmittels (Äthylacetat + Benzol) ge
reinigt, wobei man 30,2 g Äthyl-2-(6-aminopyridin-2-yl)-
acetat erhielt, F. 66 bis 68°C.
I. R. ν : 3430, 3340, 3200, 1730, 1645, 1480, 1190 cm-1
N. M. R. δppm (CDCl₃): 1,25 (3H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 6 Hz), 5,33 (2H, breit s), 6,43 (1H, d, J = 8 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8 Hz).
N. M. R. δppm (CDCl₃): 1,25 (3H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 6 Hz), 5,33 (2H, breit s), 6,43 (1H, d, J = 8 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8 Hz).
(3) 16,6 ml Essigsäureanhydrid und 7,32 ml 98%ige Ameisen
säure wurden bei Raumtemperatur miteinander gemischt und
30 Minuten lang bei 50 bis 66°C gerührt. Die Lösung wurde zu
einer Lösung von 26,5 g Äthyl-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetat
in 250 ml Äthylacetat über einen Zeitraum von 30 Minuten bei
20 bis 23°C zugetropft und dann wurde 1 Stunde lang bei der
gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung
wurde Kühlwasser zugegeben und es wurde ausreichend geschüt
telt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, nacheinander
mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Was
ser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck ein
geengt, wobei man 28 g Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)-
acetat erhielt, F. 35 bis 38°C.
I. R. ν : 3250, 3100, 1738, 1690, 1580,
1460, 1305, 1277 cm-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1,17 (3H, t, J = 8 Hz), 3,75 (2H, s), 4,08 (2H, q, J = 8 Hz), 6,85 (0,5H, breit d, J = 8 Hz), 7,95 (0,5H, breit s), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8 Hz), 8,33 (0,5H, breit s), 9,25 (0,5H, breit d), 10,58 (1H, breit s).
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1,17 (3H, t, J = 8 Hz), 3,75 (2H, s), 4,08 (2H, q, J = 8 Hz), 6,85 (0,5H, breit d, J = 8 Hz), 7,95 (0,5H, breit s), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8 Hz), 8,33 (0,5H, breit s), 9,25 (0,5H, breit d), 10,58 (1H, breit s).
(4) Zu einer Lösung von 26 g Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2-
yl)acetat in 260 ml Dioxan wurden 16,65 g Selendioxid in
kleinen Portionen über einen Zeitraum von 1 Stunde bei 85
bis 90°C zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei der glei
chen Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen der dabei erhal
tenen Lösung wurde die Dioxanschicht abgetrennt und unter
vermindertem Druck eingeengt und dann wurde der Rückstand in
Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle behandelt
und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand
wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 14,3 g Äthyl-2-
(6-formamidopyridin-2-yl)glyoxylat erhielt. F. 124 bis
126°C.
I. R. ν: 3220, 3100, 1737, 1720, 1690,
1273, 1233 cm-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1,34 (3H, t, J = 8 Hz), 4,44 (2H, q, J = 8 Hz), 7,33 (0,65H, breit s), 7,8-8,2 (0,35H), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 8,09 (1H, t, J = 8 Hz), 8,44 (0,35H, breit s), 9,22 (0,65H, breit s), 10,85 (1H, breit s).
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1,34 (3H, t, J = 8 Hz), 4,44 (2H, q, J = 8 Hz), 7,33 (0,65H, breit s), 7,8-8,2 (0,35H), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 8,09 (1H, t, J = 8 Hz), 8,44 (0,35H, breit s), 9,22 (0,65H, breit s), 10,85 (1H, breit s).
(5) 14,87 ml einer 2N Natriumhydroxidlösung (Lösungsmittel:
Wasser (1 Teil) + Äthanol (4 Teile)) wurden zu einer Lö
sung von 6,00 g Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)glyoxylat
in 180 ml Äthanol bei Raumtemperatur zugegeben und es wurde
20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der
dabei erhaltenen Lösung wurden 2,71 g Methoxyaminhydro
chlorid zugegeben, es wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtempe
ratur gerührt und dann unter vermindertem Druck auf ein ge
ringes Volumen eingeengt. Die Niederschläge wurden durch
Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat und Wasser gewaschen,
in Methanol gelöst und dann mit Aktivkohle behandelt. Die
Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dann
wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, wobei
man 3,63 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessig
säure erhielt, F. 170 bis 171°C (Zersetzung).
I. R. ν : 3230, 3132, 1745, 1680, 1575,
1450, 1320, 1208, 1032 cm-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 3,70 (3H, s), 6,90 (0,6H, breit d), 7,9 (0,4H, breit s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, t, J = 8 Hz), 8,38 (0,4H, breit s), 9,25 (0,6H, breit d), 10,58 (1H, breit d).
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 3,70 (3H, s), 6,90 (0,6H, breit d), 7,9 (0,4H, breit s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, t, J = 8 Hz), 8,38 (0,4H, breit s), 9,25 (0,6H, breit d), 10,58 (1H, breit d).
(6) Eine Suspension von 1,5 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-
methoxyiminoessigsäure und 0,77 g konzentrierter Chlor
wasserstoffsäure in 30 ml Methanol wurde 45 Minuten lang bei
Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der dabei erhalte
nen Lösung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit
Diäthyläther gewaschen. Die Niederschläge wurden durch Fil
trieren gesammelt, wobei man 1,63 g 2-(6-Aminopyridin-2-yl)-
2-methoxyiminoessigsäurehydrochlorid erhielt, F. 100 bis
105°C.
I. R. ν : 3400-3150, 1730, 1670,
1245, 1050, 803 cm-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 4,13 (3H, s), 6,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 8 Hz).
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 4,13 (3H, s), 6,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 8 Hz).
(7) 1,61 g Bis(trimethylsilyl)acetamid wurden zu einer ge
rührten Suspension von 410 mg 2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-
methoxyiminoessigsäurehydrochlorid in 5 ml Äthylacetat auf
einmal zugegeben und 50 Minuten lang bei 40°C gerührt. In
die Lösung wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten bei -10
bis -5°C 1,3 g Trifluoressigsäureanhydrid eingetropft und
dann wurde die Lösung 3 Stunden lang bei der gleichen Tempe
ratur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 10 ml
Äthylacetat und 3 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde mit
Wasser und danach mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbi
carbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 470 mg 2-
(6-Trifluoracetamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure
erhielt, F. 194 bis 195°C.
IR ν : 3350, 1680-1670, 1600, 1380, 1040, 850,
810 cm-1
(1) 8,5 ml einer 1N Natriumhydroxidlösung wurden zu einer
gerührten Lösung von 1,9 g Äthyl-2-(6-formamidopyridin-
2-yl)glyoxylat in 30 ml Äthanol bei Raumtemperatur zugegeben
und 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt.
Nach der Zugabe von 912 mg Äthoxylaminhydrochlorid zu der
Lösung wurde die Lösung 4 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde unter vermindertem
Druck eingeengt und dem Rückstand wurden Äthylacetat und
eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt. Die wäßri
ge Schicht wurde abgetrennt und der Lösung wurde Äthylacetat
zugegeben. Die Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäu
re auf pH 1 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abge
trennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verminder
tem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer Mischung
aus Diäthyläther und Petroläther verrieben, wobei man 920 mg
2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-äthoxyiminoessigsäure erhielt,
F. 155 bis 156°C (Zers.).
IR ν : 3250, 1740, 1650 cm-1
NMR δppm (DMSO-d₆): 1,3 (3H, t, J = 7 Hz), 4,3 (2H, q, J = 7 Hz), 6,8-8,2 (3H, m), 9,4 (1H, breit d), 10,5 (1H, breit d)
NMR δppm (DMSO-d₆): 1,3 (3H, t, J = 7 Hz), 4,3 (2H, q, J = 7 Hz), 6,8-8,2 (3H, m), 9,4 (1H, breit d), 10,5 (1H, breit d)
(1) Eine Mischung aus 559,3 g Ameisensäure und 1033,4 g Es
sigsäureanhydrid wurde 30 Minuten lang bei 40 bis 50°C
gerührt und es wurden 616 g Methyl-6-amino-2-pyridincarb
oxylat bei 40°C zugegeben und dann wurde die Mischung
1 Stunde lang bei 80°C gerührt. Nach der Entfernung des Lö
sungsmittels aus der Reaktionsmischung wurde der Rückstand
in einem Gemisch aus Benzol und n-Hexan gelöst und dann fil
triert. Die dabei erhaltenen Niederschläge wurden aus 2 l
Benzol umkristallisiert, wobei man 647,8 g Methyl-6-form
amido-2-pyridincarboxylat erhielt, F. 134 bis 136°C.
Elementaranalyse:
ber.: C 53,33, N 4,48, H 15,55;
gef.: C 53,37, N 4,40, H 15,58;
IR ν : 3200, 1740, 1700 cm-1
ber.: C 53,33, N 4,48, H 15,55;
gef.: C 53,37, N 4,40, H 15,58;
IR ν : 3200, 1740, 1700 cm-1
(2) Zu einer Mischung aus 435,7 g Methyl-6-formamido-2-
pyridincarboxylat, 300 g Methyl-methylthiomethyl-sulf
oxid und 2,2 l N,N-Dimethylformamid wurden 348 g 50%iges
Natriumhydrid unter Rühren und unter Eiskühlung zugegeben
und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstempera
tur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 4,4 l Benzol
unter Eiskühlung zugegeben und die Niederschläge wurden
durch Filtrieren gesammelt. Die Niederschläge wurden zu
einer Mischung aus 3 l Methylenchlorid, 2 kg Eis und 730 ml
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Mi
schung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7 eingestellt und
dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abde
stilliert. Der Rückstand wurde in Diäthyläther kristalli
siert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei
man 430 g 6-Formamido-2-(2-methansulfinyl-2-methylthio
acetyl)pyridin erhielt, F. 130 bis 132°C.
IR ν : 3250, 3150, 3050, 1710, 1690, 1600,
1510 cm-1
NMR δppm (d₆-Aceton + D₂O): 2,30 (3H, s), 2,88 (3H, s), 6,00 (1H, s), 7,7-8,2 (3H, m)
NMR δppm (d₆-Aceton + D₂O): 2,30 (3H, s), 2,88 (3H, s), 6,00 (1H, s), 7,7-8,2 (3H, m)
(3) Eine Mischung aus 424 g 6-Formamido-2-(2-methansulfinyl-
2-methylthioacetyl)pyridin und 100 g Natriumperjodat in
2,1 l Essigsäure wurde 30 Minuten lang bei 70°C gerührt.
Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktions
mischung wurden 5 l Wasser und 116 g Natriumthiosulfat zu
dem Rückstand zugegeben und dann wurde Mischung mit
Natriumbicarbonat auf pH 7 eingestellt. Die Niederschläge
wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und
dann getrocknet, wobei man 246,4 g S-Methyl-2-(6-formamido
pyridin-2-yl)thioglyoxylat erhielt, F. 163 bis 165°C. Außer
dem erhielt man die gleiche Verbindung (12 g) aus der wäß
rigen Schicht durch Extrahieren mit Äthylacetat.
IR ν : 3250, 3150, 3080, 1700, 1670, 1595, 1580,
1510 cm-1
NMR δppm (Aceton-d₆ + D₂O): 2,57 (3H, s), 7,77-8,27 (3H, m)
NMR δppm (Aceton-d₆ + D₂O): 2,57 (3H, s), 7,77-8,27 (3H, m)
(4)-a) Eine Mischung aus 4,48 g S-Methyl-2-(6-formamido
pyridin-2-yl)thioglyoxylat, 20 ml Methanol und 20 ml
einer 1N wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurde 50 Minuten
lang bei Umgebungstemperatur gerührt zur Herstellung einer
Lösung, die 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)glyoxylsäure ent
hielt. Zu der Lösung wurden 2,23 g O-Propylhydroxylamin
hydrochlorid zugegeben und die Mischung wurde 35 Minuten
lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmi
schung wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf PH 7 eingestellt
und das Methanol wurde abdestilliert. Die zurückbleibende
wäßrige Mischung wurde mit Äthylacetat gewaschen und es
wurde Äthylacetat zugegeben und dann mit 10%iger Chlorwas
serstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die Äthylacetatschicht
wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann wurde das Lö
sungsmittel abdestilliert. Das dabei erhaltene Produkt wurde
mit einer Mischung aus Diäthyläther und Diisopropyläther
gewaschen und dann getrocknet, wobei man 1,76 g 2-(6-Form
amidopyridin-2-yl)-2-propoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres)
erhielt, F. 140 bis 142°C (Zers.).
IR ν : 3250, 3100, 2600, 1755, 1670, 1620,
1580 cm-1
NMR δppm (Aceton-d₆ + D₂O): 0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56-1,84 (2H, m), 4,2 (2H, t, J = 7 Hz), 7,0-8,32 (3H, m)
NMR δppm (Aceton-d₆ + D₂O): 0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56-1,84 (2H, m), 4,2 (2H, t, J = 7 Hz), 7,0-8,32 (3H, m)
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen herge
stellt:
(4)-b)
2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-isopropoxyiminoessig säure (syn-Isomeres), F. 140 bis 150°C (Zers.).
2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-isopropoxyiminoessig säure (syn-Isomeres), F. 140 bis 150°C (Zers.).
IR ν : 3300, 2600, 1750, 1670, 1620, 1580,
1510 cm-1
NMR δppm (Aceton-d₆ + D₂O): 1,3 (6H, d, J = 6 Hz), 4,36-4,64 (1H, m), 6,92-8,28 (3H, m)
NMR δppm (Aceton-d₆ + D₂O): 1,3 (6H, d, J = 6 Hz), 4,36-4,64 (1H, m), 6,92-8,28 (3H, m)
(4)-c)
2-Allyloxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)essig säure (syn-Isomeres), F. 140°C (Zers.).
2-Allyloxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)essig säure (syn-Isomeres), F. 140°C (Zers.).
IR ν : 3250, 3100, 2600, 1760, 1670, 1620,
1580 cm-1
NMR δppm (Aceton-d₆ + D₂O): 4,67-4,9 (2H, m), 5,17-5,6 (2H, m), 5,8-6,52 (1H, m), 7,0-8,33 (3H, m)
NMR δppm (Aceton-d₆ + D₂O): 4,67-4,9 (2H, m), 5,17-5,6 (2H, m), 5,8-6,52 (1H, m), 7,0-8,33 (3H, m)
(4)-d)
2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-propargyloxyimino essigsäure (syn-Isomeres), F. 145 bis 150°C (Zers.).
2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-propargyloxyimino essigsäure (syn-Isomeres), F. 145 bis 150°C (Zers.).
IR ν : 3350, 3250, 3100, 2600, 1755, 1685, 1620,
1580, 1510 cm-1
NMR δppm (Aceton-d₆ + D₂O): 3,04 (1H, t, J = 2 Hz), 4,88 (2H, d, J = 2 Hz), 7,0-8,28 (3H, m)
NMR δppm (Aceton-d₆ + D₂O): 3,04 (1H, t, J = 2 Hz), 4,88 (2H, d, J = 2 Hz), 7,0-8,28 (3H, m)
(4)-e)
2-Butoxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 129 bis 131°C (Zers.).
2-Butoxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 129 bis 131°C (Zers.).
IR ν : 3150, 1755, 1670 cm-1
NMR wppm (DMSO-d₆): 0,7-1,9 (7 H, m), 4,20 (2 H, t, J = 6 Hz), 7,0-8,1 (3H, m), 10,7 (1H, breit d)
NMR wppm (DMSO-d₆): 0,7-1,9 (7 H, m), 4,20 (2 H, t, J = 6 Hz), 7,0-8,1 (3H, m), 10,7 (1H, breit d)
(4)-f)
2-Isobutoxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)essig säure (syn-Isomeres), F. 153 bis 155°C (Zers.).
IR ν : 3250, 3150, 1750, 1680, 1620, 1580 cm-1
NMR δppm (Aceton-d₆ + D₂O): 0,96 (6H, d, J = 6 Hz), 1,88-2,16 (1H, m), 4,0 (2H, d, J = 6 Hz), 7,0-8,28 (3H, m)
2-Isobutoxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)essig säure (syn-Isomeres), F. 153 bis 155°C (Zers.).
IR ν : 3250, 3150, 1750, 1680, 1620, 1580 cm-1
NMR δppm (Aceton-d₆ + D₂O): 0,96 (6H, d, J = 6 Hz), 1,88-2,16 (1H, m), 4,0 (2H, d, J = 6 Hz), 7,0-8,28 (3H, m)
(1) Eine Mischung aus 15,8 g Äthyl-2-(4-amino-6-hydroxy
pyrimidin-2-yl)acetat und 75 ml Phosphorylchlorid wurde
4 Stunden lang unter Erhitzen auf 80 bis 90°C gerührt. Die
dabei erhaltene Lösung wurde abkühlen gelassen und das Phos
phorylchlorid wurde abdestilliert. Die zurückbleibende ölige
Substanz wurde in eine Mischung aus 200 ml Eiswasser und 200 ml
Äthylacetat gegossen. Die dabei erhaltene Mischung wurde
mit einer wäßrigen Ammoniaklösung neutralisiert und mit
Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewa
schen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das
Lösungsmittel abdestilliert. Der dabei erhaltene Rückstand
wurde mit Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet,
wobei man 8,1 g blaßbraune Kristalle von Äthyl-2-(4-amino-6-
chlorpyrimidin-2-yl)acetat erhielt, F. 127 bis 128°C.
IR ν : 3250-3400, 1700, 1650, 1520-1580, 1320,
1160-1210, 860, 840 cm-1
(2) Äthyl-2-(6-chlor-4-formamidopyrimidin-2-yl)-acetat (Öl)
wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1-(3)
erhalten.
IR ν : 2800-3600, 1680-1730, 1560, 1140-1190,
1020 cm-1
NMR δppm (CDCl₃): 1,30 (3H, t, J = 8 Hz), 3,92 (2H, s), 4,23 (2H, q, J = 8 Hz), 8,3-9,3 (1H, breit), 9,4-10,4 (2H, breit)
NMR δppm (CDCl₃): 1,30 (3H, t, J = 8 Hz), 3,92 (2H, s), 4,23 (2H, q, J = 8 Hz), 8,3-9,3 (1H, breit), 9,4-10,4 (2H, breit)
(3) Zu einer Lösung von 2,3 g Äthyl-2-(6-chlor-4-formamido
pyrimidin-2-yl)acetat und 0,93 g Natriumacetat in 50 ml
80%igem Äthanol wurden 0,2 g 10% Palladium auf Kohle zuge
geben und die Mischung wurde 8 Stunden lang bei Umgebungs
temperatur unter einer Wassserstoffatmosphäre gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde ein
geengt. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und eine geringe
Menge Wasser zugegeben und die Äthylacetatschicht wurde ab
getrennt. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde mit
Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden
miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Magne
siumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abde
stilliert. Die dabei erhaltene ölige Substanz (2,2 g) wurde
durch Säulenchromatographie an 40 g Silicagel unter Verwen
dung einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat als Eluie
rungsmittel gereinigt, wobei man 1,3 g eines blaßbraunen
Feststoffes von Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)acetat
erhielt, F. 80 bis 93°C.
I. R. ν : 1710, 1670, 1530, 1310, 1170, 840 cm-1
N. M. R. δppm (CDCl₃): 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 3,78 (2H, s), 4,33 (2H, q, J = 8 Hz), 6,5-8,3 (1H, breit), 8,37 (1H, d, J = 5 Hz), 9,15 (1H, breit s), 9,45 (1H, breit s)
N. M. R. δppm (CDCl₃): 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 3,78 (2H, s), 4,33 (2H, q, J = 8 Hz), 6,5-8,3 (1H, breit), 8,37 (1H, d, J = 5 Hz), 9,15 (1H, breit s), 9,45 (1H, breit s)
(4) Zu einer Lösung von 7,0 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-
2-yl)acetat in 34 ml Essigsäure wurde eine Lösung von
4,1 g Natriumnitrit in 12 ml Wasser über einen Zeitraum von
15 Minuten unter Rühren bei 10°C zugetropft und das Rühren
wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur und eine
weitere Stunde lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt.
Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung in einem Eisbad wur
den 50 ml Wasser zugegeben. Die Niederschläge wurden durch
Filtrieren gesammelt und nacheinander mit Wasser und Di
äthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man Äthyl-2-
(4-formamidopyrimidin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetat, F. 164 bis
180°C (Zers.), in Form eines Pulvers in quantitativer Aus
beute erhielt.
NMR δppm (DMSO-d₆): 1,30 (3H, t, J = 8 Hz),
4,40 (2H, q, J = 8 Hz), 7,5 (1H, breit),
8,73 (1H, d, J = 6 Hz),
9,05 (1H, breit s)
(5) 7,0 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)-2-hydroxy
iminoacetat wurden in 200 ml Dioxan unter Erwärmen ge
löst und die dabei erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad
auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann wurde eine Lösung
von Diazomethan in Diäthyläther unter Rühren zugegeben, bis
die Ausgangsmaterialien vollständig verbraucht waren. Die
Reaktionsmischung wurde eingeengt, wobei man ein braunes Öl
erhielt, das durch Säulenchromatographie an 140 g Silicagel
unter Verwendung von Benzol als Entwicklungslösungsmittel
und einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat (3 : 1) als Elu
ierungsmittel gereinigt wurde, wobei man 4,4 g Äthyl-2-(4-
formamidopyrimdin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat in Form eines
blaßbraunen Halbfeststoffes erhielt.
I. R. ν : 3500-3600 (Schulter), 2900-3400,
1680-1740, 1560, 1500, 1250, 1020,
840 cm-1
N. M. R. δppm (CDCl₃): 1,40 (3H, t, J = 8 Hz), 4,17 (3H, s), 4,47 (2H, q, J = 8 Hz), 7,5-8,6 (1H, breit, 8,73 (1H, d, J = 6 Hz), 8,9 (1H, breit)
N. M. R. δppm (CDCl₃): 1,40 (3H, t, J = 8 Hz), 4,17 (3H, s), 4,47 (2H, q, J = 8 Hz), 7,5-8,6 (1H, breit, 8,73 (1H, d, J = 6 Hz), 8,9 (1H, breit)
(6) Eine Mischung aus 4,3 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-
yl)-2-methoxyiminoacetat und 6,1 ml einer 10N wäßrigen
Natriumhydroxidlösung in 100 ml Äthanol wurde 3 Stunden lang
bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung
wurde langsam konzentrierte Chlorwasserstoffsäure unter
Rühren zugegeben, wodurch die Mischung auf pH 3 eingestellt
wurde. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt
und nacheinander mit Äthanol und Diäthyläther gewaschen und
dann getrocknet, wobei man 2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-
methoxyiminoessigsäure in Form von weißen Kristallen er
hielt.
IR ν (Nujol): 2500-3300, 1550-1650, 1240,
1000-1040 cm-1
NMR δppm (D₂O-NaHCO₃): 4,05 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 6 Hz), 8,18 (1H, d, J = 6 Hz)
NMR δppm (D₂O-NaHCO₃): 4,05 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 6 Hz), 8,18 (1H, d, J = 6 Hz)
Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt
und die Lösungsmittel wurden abdestilliert. Der Rückstand
wurde in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesam
melt und dann getrocknet, wobei man eine weitere Menge der
gleichen Verbindung erhielt.
(7) 2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure
(braunes Pulver), F. 64 bis 70°C (Zers.), wurde auf ähn
liche Weise wie im Beispiel 1-(3) erhalten.
NMR δppm (DMSO-d₆): 4,02 (3H, s), 7,1-7,9 (1H, breit),
8,73 (1H, d, J = 6 Hz),
8,9 (1H, breit)
(1) Eine Mischung aus 2,95 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-
2-yl)acetat, 1,73 g Selendioxid in 30 ml Dimethylsulf
oxid wurde unter Erwärmen auf 50 bis 52°C 1 Stunde lang und
unter Erwärmen auf 70 bis 72°C eine weitere halbe Stunde
lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstem
peratur abgekühlt und filtriert, dann wurden die
abfiltrierten Niederschläge mit Äthylacetat gewaschen. Das
Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und
unter vermindertem Druck unterhalb 100°C auf ein Volumen von
etwa 5 ml eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Wasser ge
gossen und die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Die
dabei erhaltene Mischung wurde filtriert und die abfiltrier
ten Niederschläge wurden mit Wasser gewaschen. Das Filtrat
und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und mit
einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 einge
stellt. Die Mischung wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit
Natriumchlorid gesättigt, dann mit einer Mischung aus Äthyl
acetat und Äthanol (2 : 1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit
einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungs
mittel abdestilliert, wobei man ein tiefgelbes Öl aus einer
Mischung aus Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)glyoxylat
und seinem Monohydrat, d. h. Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-
2-yl)-2,2-dihydroxyacetat erhielt (2,4 g).
(2) Eine Mischung aus 2,95 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-
2-yl)acetat, 1,87 g Selendioxid und 15 ml N,N-Dimethyl
formamid wurde 1 Stunde lang unter Erhitzen auf 70°C ge
rührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur
abgekühlt und filtriert und dann wurden die abfiltrierten
Niederschläge mit einer geringen Menge N,N-Dimethylformamid
gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander
vereinigt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der
Rückstand wurde in 60 ml Wasser gegossen und die dabei er
haltene Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Die Mischung
wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6
bis 7 eingestellt und filtriert zur Abtrennung der unlösli
chen Substanzen, die mit Wasser gewaschen wurden. Das
Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und
nacheinander mit Diäthyläther und Äthylacetat gewaschen. Die
wäßrige Mischung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und
dann mit einer Mischung aus Chloroform und Äthanol (1 : 1) ex
trahiert (4 × 60 ml). Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Die
dabei erhaltene ölige Substanz (2,2 g) wurde in 10 ml Äthyl
acetat gelöst und einer Säulenchromatographie an Silicagel
(15 g) unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel
unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden
Eluate wurden gesammelt und dann wurde das Lösungsmittel ab
destilliert. Die dabei erhaltene ölige Substanz (1,5 g) wur
de in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst und dann in
Diisopropyläther kristallisiert, wobei man blaßgelbe Kri
stalle einer Mischung aus Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-
yl)glyoxylat und seinem Monohydrat, d. h. Äthyl-2-(4-form
amidopyrimidin-2-yl)-2,2-dihydroxyacetat erhielt (0,6 g), F. 74
bis 78°C.
I. R. ν : 3200-3400, 1755, 1690-1710,
1595, 1580, 1280, 1250, 1215,
1135, 1100, 1030, 850 cm-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1,16 (1,8H, t, J = 7 Hz), 1,26 (1,2H, t, J = 7 Hz), 4,10 (1,2H, q, J = 7 Hz) 4,42 (0,8H, q, J = 7 Hz), 6,97 (1,2H, breit s), 7,0-7,8 (1H, m), 8,64 (0,6H, d, J = 6 Hz), 8,90 (0,4H, d, J = 6 Hz), 8,8-9,6 (1H, m), 11,15 (1H, breit s)
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1,16 (1,8H, t, J = 7 Hz), 1,26 (1,2H, t, J = 7 Hz), 4,10 (1,2H, q, J = 7 Hz) 4,42 (0,8H, q, J = 7 Hz), 6,97 (1,2H, breit s), 7,0-7,8 (1H, m), 8,64 (0,6H, d, J = 6 Hz), 8,90 (0,4H, d, J = 6 Hz), 8,8-9,6 (1H, m), 11,15 (1H, breit s)
(3) Eine Mischung von Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)-
glyoxylat und seinem Monohydrat, die im Beispiel
5-(2) erhalten worden war, wurde in 30 ml Äthanol gelöst und
es wurden 11 ml einer 1N Äthanollösung von Kaliumhydroxid
unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft und dann wurde
das Rühren 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur fortge
setzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und die abfil
trierten Niederschläge wurden nacheinander mit einer gerin
gen Menge Äthanol und Diäthyläther gewaschen und dann ge
trocknet, wobei man 0,4 g Kalium-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)-
glyoxylat in Form eines braunen Pulvers erhielt. Das Filtrat
und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und auf ein
geringes Volumen von etwa 15 ml eingeengt und zu dem Rück
stand wurden 20 ml Diäthyläther zugegeben. Die Niederschläge
wurden durch Filtrieren gesammelt und nacheinander mit einer
geringen Menge Äthanol und Diäthyläther gewaschen, wobei man
weitere 0,8 g eines blaßbraunen Pulvers aus einer Mischung
aus Kalium-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)glyoxylat und seinem
Monohydrat erhielt, Gesamtausbeute 1,2 g.
I. R. ν : 3380, 3200, 1715, 1665, 1600,
1245, 940, 750 cm-1
N. M. R. δppm (D₂O): 6,54 (d, J = 6 Hz) (1H) 6,74 (d, J = 6 Hz) (1H) 8,13 (d, J = 6 Hz) (1H) 8,24 (d, J = 6 Hz) (1H)
N. M. R. δppm (D₂O): 6,54 (d, J = 6 Hz) (1H) 6,74 (d, J = 6 Hz) (1H) 8,13 (d, J = 6 Hz) (1H) 8,24 (d, J = 6 Hz) (1H)
(4) Zu einer Lösung von 0,25 g O-Methylhydroxylaminhydro
chlorid in 6 ml Methanol wurde eine Mischung von
Kalium-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)glyoxylat und seinem Mono
hydrat unter Rühren bei Umgebungstemperatur zugegeben und
die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmi
schung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelas
sen, filtriert und die abfiltrierten Niederschläge wurden
mit Äthanol gewaschen. Nachdem das Filtrat und die Waschwäs
ser miteinander vereinigt worden waren, wurden die Lösungs
mittel abdestilliert. Die dabei erhaltene ölige Substanz
wurde in 15 ml Aceton pulverisiert und durch Filtrieren ge
sammelt. Das dabei erhaltene Pulver wurde nacheinander mit
Aceton und Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei
man 290 mg 2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäu
re (syn-Isomeres) in Form eines blaßbraunen Pulvers erhielt.
IR ν : 3100-3400, 2500-2900, 1540-1660, 1250,
990-1040 cm-1
NMR δppm (D₂O + NaHCO₃): 4,05 (3H, s), 6,63 (1H, d, J = 6 Hz), 8,13 (1H, d, J = 6 Hz)
NMR δppm (D₂O + NaHCO₃): 4,05 (3H, s), 6,63 (1H, d, J = 6 Hz), 8,13 (1H, d, J = 6 Hz)
(1) 636 g einer 15%igen n-Hexanlösung von n-Butyllithium
wurden zu einer Lösung von 64,8 g 2-Amino-6-methyl
pyridin in 500 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 1
Stunde bei -20 bis -30°C zugegeben und 30 Minuten lang bei
-8 bis -10°C gerührt. Zu der Lösung wurden 161,7 g Tri
methylsilylchlorid über einen Zeitraum von 40 Minuten bei
-15 bis -5°C zugegeben und die dabei erhaltene Lösung wurde
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde
durch eine mit 180 g Silicagel gefüllte Säule filtriert,
mit Tetrahydrofuran gewaschen und dann wurde das Filtrat un
ter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch
fraktionierte Destillation gereinigt, wobei man 117,6 g
2-[N,N-Bis(trimethylsilyl)amino]-6-methylpyridin, Kp. 95 bis
97°C/6,6-8nPa erhielt.
NMR δppm (CCl₄): 0,13 (18H, s), 2,35 (3H, s),
6,43 (1H, d, J = 8 Hz),
6,60 (1H, d, J = 8 Hz),
7,25 (1H, t, J = 8 Hz)
(2) 338,6 g einer 15%igen n-Hexanlösung von n-Butyllithium
wurde zu einer Lösung von 100 g 2-[N,N-Bis(trimethyl
silyl)amino]-6-methylpyridin in 300 ml wasserfreiem Tetra
hydrofuran über einen Zeitraum von 1 Stunde bei -20 bis
-30°C zugetropft und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 20
bis 23°C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde in klei
nen Portionen unter Rühren zu 1 kg zerstoßenem Trockeneis
zugegeben und es wurde bis zum Erreichen von Raumtemperatur
gerührt. Nach der Entfernung von Tetrahydrofuran aus der Lö
sung unter vermindertem Druck wurde 1 l absolutes Äthanol zu
dem Rückstand zugegeben. Zu der Lösung wurden bei -5 bis
-10°C 660 ml einer 30%igen Äthanollösung von Chlorwasser
stoffsäure zugetropft und außerdem wurde 30 Minuten lang bei
0 bis 5°C Chlorwasserstoffgas eingeleitet und dann wurde die
Lösung über Nacht bei 10°C gerührt. Nach der Entfernung von
Äthanol aus der dabei erhaltenen Lösung wurde der Rückstand
in Wasser gelöst und dreimal mit Äthylacetat gewaschen. Die
Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7 bis 8 einge
stellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatex
trakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid
lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck
eingeengt, wobei man 54 g Rohprodukt erhielt. Das Produkt
wurde durch Säulenchromatographie an 1 kg Silicagel unter
Verwendung eines Eluierungsmittels (Äthylacetat + Benzol)
gereinigt, wobei man 30,2 g Äthyl-2-(6-aminopyridin-2-yl)-
acetat erhielt, F. 66 bis 68°C.
I. R. ν : 3430, 3340, 3200, 1730, 1645, 1480,
1190 cm-1
N. M. R. δppm (CDCl₃): 1,25 (3H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 6 Hz), 5,33 (2H, breit s), 6,43 (1H, d, J = 8 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8 Hz)
N. M. R. δppm (CDCl₃): 1,25 (3H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 6 Hz), 5,33 (2H, breit s), 6,43 (1H, d, J = 8 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8 Hz)
(3) Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetat, F. 35 bis 38°C,
wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1-(3)
erhalten.
I. R. ν : 3250, 3100, 1738, 1690, 1580,
1460, 1305, 1277 cm-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1,17 (3H, t, J = 8 Hz), 3,75 (2H, s), 4,08 (2H, q, J = 8 Hz), 6,85 (0,5H, breit d, J = 8 Hz), 7,95 (0,5H, breit s), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8 Hz), 8,33 (0,5H, breit s), 9,25 (0,5H, breit d), 10,58 (1H, breit s).
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1,17 (3H, t, J = 8 Hz), 3,75 (2H, s), 4,08 (2H, q, J = 8 Hz), 6,85 (0,5H, breit d, J = 8 Hz), 7,95 (0,5H, breit s), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8 Hz), 8,33 (0,5H, breit s), 9,25 (0,5H, breit d), 10,58 (1H, breit s).
(4) Zu einer Lösung von 26 g Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2-
yl)acetat in 260 ml Dioxan wurden 16,65 g Selendioxid in
kleinen Portionen über einen Zeitraum von 1 Stunde bei 85
bis 90°C zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei der glei
chen Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen der dabei erhal
tenen Lösung wurde die Dioxanschicht abgetrennt und unter
vermindertem Druck eingeengt und dann wurde der Rückstand in
Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle behan
delt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rück
stand wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 14,3 g
Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)glyoxylat erhielt, F. 124
bis 126°C.
I. R. ν : 3220, 3100, 1737, 1720, 1690,
1273, 1233 cm-1
N. M. R. wppm (DMSO-d₆): 1,34 (3H, t, J = 8 Hz), 4,44 (2H, q, J = 8 Hz), 7,33 (0,65 H, breit s), 7,8-8,2 (0,35H), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 8,09 (1H, t, J = 8 Hz), 8,44 (0,35H, breit s), 9,22 (0,65H, breit s), 10,85 (1H, breit s)
N. M. R. wppm (DMSO-d₆): 1,34 (3H, t, J = 8 Hz), 4,44 (2H, q, J = 8 Hz), 7,33 (0,65 H, breit s), 7,8-8,2 (0,35H), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 8,09 (1H, t, J = 8 Hz), 8,44 (0,35H, breit s), 9,22 (0,65H, breit s), 10,85 (1H, breit s)
(5) 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure
(syn-Isomeres), F. 170 bis 171°C (Zers.), wurde erhalten auf
ähnliche Weise wie im Beispiel 1-(5) über die 2-(6-
Formamidopyridin-2-yl)glyoxylsäure.
I. R. ν : 3230, 3132, 1745, 1680, 1575,
1450, 1320, 1208, 1032 cm-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 3,70 (3H, s), 6,90 (0,6H, breit d), 7,9 (0,4H, breit s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, t, J = 8 Hz), 8,38 (0,4 H, breit s), 9,25 (0,6 H, breit d), 10,58 (1H, breit d)
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 3,70 (3H, s), 6,90 (0,6H, breit d), 7,9 (0,4H, breit s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, t, J = 8 Hz), 8,38 (0,4 H, breit s), 9,25 (0,6 H, breit d), 10,58 (1H, breit d)
(6) Eine Mischung aus 5,0 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-
methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) und 2,34 g kon
zentrierter Chlorwasserstoffsäure in 50 ml Methanol wurde 40
Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach der Ent
fernung des Methanols aus der Reaktionsmischung unter ver
mindertem Druck wurde der Rückstand in Diäthyläther pulveri
siert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei
man 5,2 g 2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure
hydrochlorid (syn-Isomeres) in Form eines blaßbraunen Pul
vers erhielt.
NMR δppm (DMSO-d₆ + D₂O): 4,10 (3H, s),
6,84 (1H, d, J = 7 Hz),
7,23 (1H, d, J = 10 Hz),
7,99 (1H, dd, J = 7 Hz, 10 Hz)
(1) Zu einer Lösung von 437 mg 2-Chloracrylnitril und 985 mg
1-Äthoxycarbonylformamidinhydrobromid in 5 ml Äthanol
wurden 1,01 g Triäthylamin bei 0°C zugetropft. Die Reak
tionsmischung wurde 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur
gerührt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in
einer Mischung aus Äthylacetat und Wasser gelöst und dreimal
mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben,
wobei man 480 mg Äthyl-4-aminopyrimidin-2-carboxylat er
hielt, das aus einer Mischung aus Äthylacetat und Benzol
umkristallisiert wurde, F. 101 bis 104°C.
IR ν : 3450, 3300, 3180, 1730, 1630, 1580,
1540 cm-1
NMR δppm (DMSO-d₆): 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7 Hz), 6,60 (1H, d, J = 6 Hz), 7,31 (2H, s), 8,20 (1H, d, J = 6 Hz)
NMR δppm (DMSO-d₆): 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7 Hz), 6,60 (1H, d, J = 6 Hz), 7,31 (2H, s), 8,20 (1H, d, J = 6 Hz)
Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche
Weise wie im Beispiel 7-(1) erhalten unter Verwen
dung von Triäthylamin oder Natriumcarbonat als Base:
(2) Methyl-4-aminopyrimidin-2-carboxylat.
IR ν : 3450, 3300, 3180, 1730, 1630, 1585,
1540 cm-1
(1) Eine Mischung aus 100 g Ameisensäure und 204 g Essigsäu
renanhydrid wurde eine halbe Stunde lang bei Umgebungs
temperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 30 g Äthyl-4-amino
pyrimidin-2-carboxylat zugegeben und die Mischung wurde 1,5
Stunden lang bei 70 bis 75°C gerührt, dann zur Trockne ein
gedampft. Der Rückstand wurde mit Äthanol verrieben, durch
Filtrieren gesammelt und mit Äthanol gewaschen, wobei man
20,0 g Äthyl-4-formamidopyrimidin-2-carboxylat erhielt. F. 205
bis 206°C.
IR ν : 3100, 1720, 1630, 1570, 1520 cm-1
NMR δppm (DMSO-d₆): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 4,40 (2H, q, J = 7 Hz), 7,73 (1H, breit s), 8,83 (1H, d, J = 4 Hz), 9,00 (1H, breit s), 11,40 (1H, breit s)
NMR δppm (DMSO-d₆): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 4,40 (2H, q, J = 7 Hz), 7,73 (1H, breit s), 8,83 (1H, d, J = 4 Hz), 9,00 (1H, breit s), 11,40 (1H, breit s)
Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche
Weise wie im Beispiel 8-(1) erhalten.
(2) Methyl-4-formamidopyrimidin-2-carboxylat, F. 234 bis
236°C.
IR ν : 3100, 1735, 1710, 1640, 1570, 1530,
1510 cm-1
NMR δppm (DMSO-d₆): 3,93 (3H, s), 7,73 (1H, breit s), 8,82 (1H, d, J = 5 Hz), 9,00 (1H, breit s), 11,40 (1H, breit s)
NMR δppm (DMSO-d₆): 3,93 (3H, s), 7,73 (1H, breit s), 8,82 (1H, d, J = 5 Hz), 9,00 (1H, breit s), 11,40 (1H, breit s)
(1) Zu einer Lösung von 1,3 g Methyl-4-formamidopyrimidin-2-
carboxylat und 0,89 g Methyl-methylthiomethyl-sulfoxid
in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurden 1,0 g 50%iges Natrium
hydrid bei 10°C unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde
1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Die
Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt und dann wurden 30 ml
Methylenchlorid zugegeben. Der durch Abfiltrieren gesammelte
Niederschlag wurde portionsweise zu einer Mischung aus
Methylenchlorid (50 ml), Eiswasser und konzentrierter Chlor
wasserstoffsäure (2,1 ml) unter Rühren zugegeben. Die
Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und die wäßrige
Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinig
ten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge
trocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde
mit Diäthyläther verrieben, filtriert und mit Diäthyläther
gewaschen, wobei man 1,2 g 4-Formamido-2-(2-methansulfinyl-
2-methylthioacetyl)pyrimidin erhielt.
IR ν : 1690, 1560, 1450, 1370 cm-1
NMR wppm (DMSO-d₆): 2,23 (s)(3H), 2,30 (s) (3H), 2,73 (s) (3H) 5,95, (s) (1H), 2,93 (s) (3H), 6,07 (s) (1H), 7,67 (1H, breit s), 8,92 (1H, d, J = 5 Hz), 9,17 (1H, breit s), 11,40 (1H, breit s)
NMR wppm (DMSO-d₆): 2,23 (s)(3H), 2,30 (s) (3H), 2,73 (s) (3H) 5,95, (s) (1H), 2,93 (s) (3H), 6,07 (s) (1H), 7,67 (1H, breit s), 8,92 (1H, d, J = 5 Hz), 9,17 (1H, breit s), 11,40 (1H, breit s)
Die gleiche Verbindung wie die Verbindung des Beispiel 9-(1)
15-(1) wurde aus der nachfolgend angegebenen Verbindung auf
entsprechende Weise erhalten:
(2) Äthyl-4-formamidopyrimidin-2-carboxylat.
Eine Mischung aus 4,82 g Ameisensäure und 9,7 g Essigsäure
anhydrid wurde eine halbe Stunde lang bei Umgebungstempera
tur gerührt. Zu der Lösung wurden 2,6 g 4-Formamido-2-(2-
methansulfinyl-2-methylthioacetyl)pyrimidin zugegeben und
die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei 50°C und dann
1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur unter Zugabe von
610 mg Natriumperjodat gerührt. Die Mischung wurde zur
Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in einer Mi
schung aus 50 ml Äthylacetat und 20 ml einer wäßrigen Lö
sung von Natriumchlorid gelöst. Die organische Schicht wurde
abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde dreimal mit
Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte
wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand (2,0 g) wurde einer Säu
lenchromatographie an 13 g Silicagel unter Verwendung einer
Mischung aus Äthylacetat und Benzol (1 : 1 Volumenverhältnis)
als Eluierungsmittel unterworfen. Die die gewünschte Verbin
dung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt, zur Trockne
eingedampft und in einer geringen Menge Äthylacetat kristal
lisiert, wobei man 840 mg S-Methyl-4-formamidopyrimidin-2-
thioglyoxylat als Rohprodukt erhielt, F. 112 bis 114°C.
IR ν : 3480, 3380, 1715, 1680, 1585 cm-1
NMR δppm (DMSO-d₆): 2,17 (3H, s), 7,20 (1H, breit s), 8,12 (1H, d, J = 6 Hz), 9,17 (1H, breit s), 11,08 (1H, d, J = 7 Hz)
NMR δppm (DMSO-d₆): 2,17 (3H, s), 7,20 (1H, breit s), 8,12 (1H, d, J = 6 Hz), 9,17 (1H, breit s), 11,08 (1H, d, J = 7 Hz)
(1) Zu einer Suspension von 3,0 g S-Methyl-4-formamido
pyrimidin-2-thioglyoxylat in 26 ml Wasser wurden 12 ml einer
1N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid bei Umgebungstempe
ratur zugetropft und die Mischung wurde eine halbe Stunde
lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Lösung wurde
eine wäßrige Lösung von Äthoxyamin, hergestellt aus 1,3 g
Äthoxyaminhydrochlorid, 10 ml Wasser und 1,12 g Natriumbi
carbonat, zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine halbe
Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und mit 1,5 ml
1N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt. Die Lösung
wurde 10 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt und
mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und dann
mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde ausge
salzen, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 einge
stellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde
über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der kristallisierte Rückstand wurde mit n-Hexan gewaschen,
wobei man 2,22 g 2-Äthoxyimino-2-(4-formamidopyrimidin-2-
yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 130 bis 135°C
(Zers.).
IR ν : 3250, 1720, 1630, 1605, 1570 cm-1
NMR δppm (DMSO-d₆): 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7 Hz), 7,4-7,7 (1H, m), 8,72 (1H, d, J = 6 Hz), 8,8-9,1 (1H, m), 11,37 (1H, d, J = 6 Hz)
NMR δppm (DMSO-d₆): 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7 Hz), 7,4-7,7 (1H, m), 8,72 (1H, d, J = 6 Hz), 8,8-9,1 (1H, m), 11,37 (1H, d, J = 6 Hz)
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche
Weise wie im Beispiel 11-(1) erhalten:
(2) 2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure
(syn-Isomeres), F. 165 bis 166°C (Zers.).
IR ν : 3400, 3250, 3150, 1740, 1700, 1570 cm-1
NMR δppm (DMSO-d₆): 4,00 (3H, s), 7,53 (1H, breit s), 8,72 (1H, d, J = 6 Hz), 8,87 (1H, breit s), 11,23 (1H, d, J = 6 Hz)
NMR δppm (DMSO-d₆): 4,00 (3H, s), 7,53 (1H, breit s), 8,72 (1H, d, J = 6 Hz), 8,87 (1H, breit s), 11,23 (1H, d, J = 6 Hz)
(3) 2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-propoxyiminoessigsäure
(syn-Isomeres), F. 145 bis 148°C (Zers.).
IR ν : 3150, 3100, 3050, 1750, 1690, 1615, 1570,
1540 cm-1
(4) 2-Allyloxyimino-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)essigsäure
(syn-Isomeres), F. 120 bis 122°C (Zers.).
IR ν : 3250, 3100, 1710, 1630, 1570, 1515 cm-1
Eine Mischung aus 50,0 g Äthyl-2-(4formamidopyrimidin-2-yl)-
acetat und 31,87 g Selendioxid in 240 ml N,N-Dimethylform
amid wurde 1 Stunde lang bei 70 bis 75°C gerührt und auf Um
gebungstemperatur abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde
abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft,
wobei man ein öliges Produkt erhielt. Das Öl wurde zu 750 ml
Wasser unter Rühren zugegeben, mit einer wäßrigen Natrium
bicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die ausgefallene gelbe
Substanz wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das
Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und
es wurden 19,95 g Methoxyaminhydrochlorid zugegeben. Die Mi
schung wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf
pH 4 eingestellt und 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur
gerührt. Die wäßrige Reaktionsmischung wurde mit Äthyl
acetat extrahiert und der Extrakt wurde mit eine wäßrigen
Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesium
sulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 31 g Äthyl-2-
(4-formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres)
in Form eines bräunlichen Öls erhielt.
N. M. R. δppm (CDCl₃): 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 4,12
(3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz),
6,5-8,2 (1H, breit),
8,66 (1H, d, J = 6 Hz), 8,8-
10,0 (2H, breit)
(1) Zu einer Lösung von 30,8 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-
2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in 308 ml
Äthanol wurden 550 ml einer 1N alkoholischen Lösung von
Kaliumhydroxid zugegeben und die Mischung wurde 3,5 Stunden
lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 53 ml konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt. Der dabei erhal
tene Feststoff wurde abfiltriert und mit 60 ml Äthanol, 100 ml
Wasser und 100 ml Aceton gewaschen, wobei man 28,8 g Roh
produkt erhielt. Dieses Produkt (1 g) wurde aus 10 ml Wasser
umkristallisiert, wobei man 0,4 g eines gereinigten Produkts
von 2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (Di
hydrat, syn-Isomeres) erhielt, F. 178 bis 183°C (Zers.).
Claims (1)
- (2-Pyridyl- und 2-Pyrimidinyl)-2-oximino-essigsäurederivate der allgemeinen Formel I worin bedeuten:
R CH₃, C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉, CH₂-CH=CH₂ und CH₂-C≡CH und
Z N oder CH
sowie ihre Salze und ihre Derivate mit üblichen Schutzgrup pen an der Amino- und/oder Carboxygruppe.
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