HU183008B - Process for producing ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for producing ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU183008B
HU183008B HU78FU368A HUFU000368A HU183008B HU 183008 B HU183008 B HU 183008B HU 78FU368 A HU78FU368 A HU 78FU368A HU FU000368 A HUFU000368 A HU FU000368A HU 183008 B HU183008 B HU 183008B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
formula
amino
hydrogen
Prior art date
Application number
HU78FU368A
Other languages
English (en)
Inventor
Takashi Kamiya
Tsutomu Teraji
Yoshiharu Nakai
Kazuo Sakane
Jiro Goto
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HU183008B publication Critical patent/HU183008B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új cef-3-em-4-karbonsavszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására. Közelebbről, a találmány baktériumellenes hatású cefalosporánsavak és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, továbbá fertőző betegségekben szenvedő embereknek és állatoknak e készítményekkel való gyógykezelési módjára vonatkozik.
így a találmány egyik tárgya különböző kórokozó baktériumok ellen hatásos új cefafosporánsav-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítása.
A találmány egy másik célkitűzése az új cefalosporánsav-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására alkalmas eljárás kidolgozása.
A találmány további tárgya gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek hatóanyagként a fenti cefalosporánsav-származékokat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat tartalmazzák.
Végül a találmány tárgyát képezi az emberek és állatok kórokozó baktériumok okozta fertőző betegségeinek kezelésére szolgáló eljárás js.
A találmány szerint I általános képletű cefalosporánsa’r származékokat — ahol
Rl jelentése a általános képletű csoport, melyben R* hidrogénatom, aminocsoport, 16 szénatomos alkanoil-arnino-csoport, vagy halogénatómmal, mono-, di- vagy trisz.ubsztituált szénatomos alkanoil-arnino-csoport,
R{,ésR* hidrogén., halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy fenil-tio-esoport, és
Z nitrogénatom vagy CH-csoport,
R2 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot,
R3 hidrogénatomot vagy 16 szénatomos aötilosoportot jelent,
R4 hidrogén-, halogénatom, karbamoii-oxi-metií-,
1- 6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos alkanoil-oxi-metil-,
2- 7 szénatomos alkanoil-tio-metil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, karboxi-(l-6 szénatomos)-alkil-, amino-(l-6 szénatomos)-alkil- és/vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-(l--6 szénatomos)-alkil-csoporttal szubsztituált telítetlen 5-tagú, 4 nitrogénatomot vagy 6-tagú, 2 nitrogénatomot tartalmazó hetero-monociklusos-tio-inetil-csoportot tartalmaz, vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, amino(1-6 szénatomos)-alkil- és/vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-(l—6 szénatomos)-alkil-csoporttal szubsztituált telítetlen
5-tagú hetero-monociklusos-tiometil-csoport, mely 1 kénatomot és 2 nitrogénatomot tartalmaz, vagy adott esetben fenilcsoporttal vagy 1-3 halogénatomot tartalmazó fenilcsoporttal szubsztituált telítetlen 5-tagú heterociklusos-tio-metil-csoport, mely 1 oxigénatomot és 2 nitrogénatomot tartalmaz, vagy tetrazolo-piridazinil-tio-metilcsoport,
R5 karboxilcsoportot vagy adott esetben a gyűrűben nitrocsoporttal szubsztituált feniHl-6 szén atomosj-alkoxi-karbonil-csoportot jelent, és
A 16 szénatomos alkiléncsoportot vagy b általános képletű csoportot jelent, mely utóbbiban
R6 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, tribalogén-(l-6 szénatomos)-alkil-, 2- 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, fenil- vagy fenil-(l-6 szénatomosjalkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha Z CH-csoport, R1 jelentése hidrogénatomtól ’terő és e vegyületek nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sóit állítjuk eiő.
Az l általános képletű célvegyületek és az alábbi,
1. eljárásban megjelölt, megfelelő II általános képletű kiindulóanyagok c általános képletű részének geometriai szerkezete a d és az e általános képlettel ábrázolható, ahol a d általános képlet a szín-formát (A) és az e általános képlet az anti-formát (A') mutatja.
Ezért e leírásban a fenti rész-szerkezettel rendelkező vegyületek közül az (A) képletű geometriai szerkezetöeket „szín-izomereknek” és az (A') szerkezetűeket „antiizomereknek” nevezzük.
Az 1 általános képletű vegyületek alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható sói szokásos nem mérgező sók; közéjük tartoznak szervetlen sók, például fémsók, mint alkálifémsók (például nátriumsó, káliumsó is hasonlók), aSkáhfötdfémsók (például kalciumsó, magnéziuirasó és hasonlók), ammónigmsók és hasonlók; s^ws sók, például szerves aminsók (például trimetd. amin, trfetil-amin-, piridin-, pikoBn-, die&fobexdatnin-, N^'-dibenzd-eídén-diamte-, N-metd-ghikamin-, dietanotamm-, trietanolamin-, trisz(hidroxi-metfl-amino)metán só) és mások; szerves karbonsavas szuíícsisasas addíciós sók (például formát, acetát, mateát. tartarát, metánszulfonát, benzolszidfonát, toluolszulfonát és hasonlók); szervetlen savaddiciós sók (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát és mások); bázikus vagy savas aminosavakkai (pókiául arginin. asaparaginsav, gfotaminsav) képezett sók és hasonlók.
A találmány szerint az I általános képletű eéfoegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóit úgy álhthatjuk elő, hogy
a) valamely II általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4 és Rs jelentése a fenti -, vagy a II általános képletű vegyületet aminocsoporijának reagáltatásával kapott reakcióképes származékot, vagy ezek sóját egy
R‘ -X COOH
IH általános képletű acilezőszerrel ahol R1 és X jelentése a fenti -, vagy a III általános képletű vegyület karboxiícsoportjának reagáltatásával kapott reakcióképes származékkal, vagy ezek sójával reagáltatjuk, vagy
o) az Ib általános képletű vegyületek vagy somok előállítására -ahol
Rf g általános képletű csoportot jelent, melyben R^ Rj. és Z jelentése a fenti, és
R2, R3, R4, R* és X Jelentése a fentiegy la általános képletű vegyületből - ahol R1' f általános képletű csoportot jelent, mely ben
Rg' védett aminocsoport, előnyösen 1-6 szénatomos alkanoil-amino- vagy halogén·
-2Í33 OG >
atommal mono-, di- vagy triszubsztituált 16 szénatomos alkanoil-amino-csoport. RJ,, R’ és Z jelentése a fenti, és R2, R3, R4, Rs és X jelentése a fenti vagy sójából lehasítjuk az amino-védőcsoportot, vagy
c) az Id általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - ahol
R£ amino-(l-6 szénatomosj-alkil-csoporíot tartalmazó telítetlen 5-tagú, 1 kénatomot és 2 nitrogénatomot heterociklusos tiometil csoport vagy 5-tagú, 4 nitrogénatomot vagy
6-tagú, 2 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen hetero-monociklusos tiometil csoport, és
R1, R2, R3, Rs és X jelentése a fenti egy Ic általános képletű vegyületből - ahol R4 védett amino-(l-6 szénatomos)-alkil-c$oportot, előnyösen 1-6 szénatomos alkanoü-ami0ó-( 1 -6 szénatomosj-alkil-csoportot tartalmazó heterociklusos tio-metil-csoportot jelent, ahol a heterociklusos csoport előnyösen 1-4 nitrogénatomot tartalmazó, 5-tagú, vagy 2 nitrogéhatomot tartalmazó 6-tagú telítetlen heteromonociklusos csoport vagy 1 kénatomoí és 2 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen 5-tagú heterociklusos csoport, és R1, R2, R3, R5 és X jetehWse a fonti vagy sójából lehasítjuk aa R2 szubsztituens amino-védőcsoportját, vagy
d) az tf általános kápletö vegyületek vagy sóik előállítáísiha - ahol
Rl, R\ R*' és X jelentése a fentiegy te áttatóim kápfotfl vegyületből - ahol R| ésatemett karboxilcsoportot, előnyösen adott esetben a gyűrűben nitrocsoporttal SZitba&tltuált fenil-(l~6 szénatomos)-alkoxikarboníl-csoportot jelent, és R1, R2, ft3, R* és X jelentése a fenti eltávolítjuk az észtérező csoportot, vagy
e) az th általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - ahol
R1, R2, R3, Rs, R7 és X jelentése a fenti egy tg általános képlete vegyületet - ahol Y acll-oxi-csoport, előnyösen 1-6 szénatomos alkanoll-oxi-csoport, és R1, R2, R3, R5 és X jelentése a fenti vagy sóját a IV általános képletű vegyülettel - ghot R7 adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenll-, karboxi<l-6 szénatomosj-alkil·, amlnodl-6 ménator,'.os)-alkilés/vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino<16 szénatomosj-alkil-csoporttal szubsztituált telítetlen 5-tagú, 4 nitrogénatomot vagy
6-tagú, 2 nltrogénatomot tartalmazó heteromonociklusos-tlo-csoport, mely 1-4 nitrogénatomot tartalmaz, vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, amino-(l-6 szénatomos)alkil- és/vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-O-6 szénatomosj-alkil-csoporttal szubsztituált telítetlen, 5-tagú heterociklusostio-csoportot, mely 1 kénatomot és 2 nitrogénatomot tartalmaz, vagy adott esetben fenücsoporttal vagy 1-3 halogénatomot tartalmazó fenilcsoport tál szubsztituált telítetlen 5-tagú heteromonociklusos-tio-csoportot, mely 1 oxigénatomot és 2 nitrogénatomot
£.
tartalmaz, vagy íetrazoio-pirídazinil-tio-csoportot jelent /agy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk..
Az a) eljárás egyes III általános képletű kiinduló ínyagai új vegyületek, amelyek például az ismert A-l,
3-1, C-la, C-lb, C-íc, C-ld és D-!a vegyületekből állíthatók elő az A—Q eljárások segítségével a mellékelt reakúóvázlatok szerint, vagy más hasonló módon.
Az A-l, B-l, C-la, C-ib, C-lc, C-ld, D-la vegyületeket például a következő közlemények ismertetik.
A-l vegyület: J. Org. Chem. 27, 3608
B-I vegyidet: J. Am-Chem-Soc, 69, 2657(1949)
C-la vegyület: Chem. Abstr. 54, 6709
C-lb vegyület: Chem-Abstr. 52, 7313g
C-lc vegyület: Chem. Abstr. 53, 7162c
C-ld vegyület: J. Prakt. Chem. Reihe 4, 13, 58(1961)
D-la vegyület: Abstracts of the 9<h Congress of Heterocyclic Chemistry, 146. oldal, Fukuoka, Japán, 1976
Az A-Q eljárások vegyületeinek általános képleteiben
R1', R£, R£, R6 és Z jelen \se a fenti,
R6' adott esetben szubsztituált szerves csoport,
Rs halogénatom,
R9 védett karboxilcsoport,
R10 kisszénatomszámú alkilcsoport,
Rn kisszénatomszámú alkoxi- vagy aril-tio-csoporí, R12 hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport,
R13 védett karboxilcsoport, vagy h vagy t általános képletű csoport, mely utóbbiakban X4 kisszénatomszámú alkiléncsoportot jelent és R6 jelentése a fenti,
R14 karboxil- vagy védett karboxilcsoport,
R15 hidrogén- vagy halogénatom,
Xi kisszénatomszámú iléncsoporí vagy b általános képletű csoport, melyben R6 jelentése a fenti,
X2 kisszénatomszámú alkiléncsoport vagy -CO- vagy b általános képletű csoport, ahol R6 jelentése a fenti és
X3 -CO- vagy b általános képletű csoport, ahol R6 jelentése a fenti.
A fenő leírásban és a továbbiakban használt különböző meghatározások alatt a találmány szerint a követ· kezőket értjük, „Kisszénatomszámúak” az 1-6 szénatomos csoportok, ha másként nem határozzuk meg őket.
A „védett aminocsoport” és a „védett amino-kív szénatomszámú alkil-csoport” meghatározásban „védőcsoport” alatt előnyösen acilcsoportot, még előnyösebben kisszénatomszámú alkanoilcsoportot (például fórnál-, acetil-, propioml-, butiril-, izobutiril-, izovaleril-, oxalil-, szukclnjl-, pivaloijcsoportot), mono/vagy di vagy tri/halogén-kisszénatomszámú alkanoilcsoportot (például klór-acetil-, djklór-acetil·, triklór-acetil-, trifluoracetil-csoportot), és kisszénatomszámú alkoxi-karbonilcsoportot (például metoxi-ka.rbonií-, etoxi-karbonil-, propoxi-kaibonil-, izopropoiy-karbonil·, butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karboni}-, pentil-oxi-karbonil-, tere- pentil-oxi-karboniK hexil-oxi-karbonil-csoportot) értünk.
Alkalmas „kisszénatomszámú alkil csoportok” az egyenes vagy elágazó telített alifás szénhidrogéncsoportok, mint a metil-, etil·, propil-, izopropil-, butil-, Izo3
-3183 008 butil-, terc-butil-, pentil-, neopentil-, terc-pentil-, hexí'icsoport és hasonlók, előnyösen az í-4 szénatomszámú csoportok.
Alkilcsoport például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, neopentil-, terc-pentil-, hcxilcsoport;
mono/vagy di vagy tri/halogén-alkil-csoport például a klór-metil-, diklór-metil-, triklór-metil-, bróm-metil-, klór-etil-, diklór-etil-, triklór-etil-, fluor-etil-, trifluor-etilcsoport;
alkenilcsoport például a vinil-, l-propeníl-, allil-, 1-metil-allil-, 1- vagy 2- vagy 3-butenil-, i- vagy 2- vagy 3vagy 4-pentenil-, 1- vagy 2- vagy 3- vagy 4- vagy 5-hexenilcsoport;
alkinilcsoport például az etinil-, 1-propinil-, propargil-, 1-metil-propargil-, 1- vagy 2- vagy 3-butinil-, 1- vagy 2vagy 3- vagy 4-pentinil-, 1- vagy 2- vagy 3- vagy 4- vagy 5-hexinilcsoport;
fenil-aíkil-csoport például a benzil-, fenetil-, fentl-propil-csoport és hasonlók.
Az alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek; közéjük tartozik a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, terc-butoxj-, pentil-oxi-, neopentil-oxi-, hexil-oxi-csoport és hasonlók, előnyösen az 1—4 szénatomszámú csoportok.
Alkalmas „halogénatom” a klór-, bróm-, jód- és fluoratom.
A „szubsztituált heterociklusos tiometilesoport” és a „szubsztituált heterociklusos tiocsoport” meghatározásban a „heterociklusos rész” legalább egy heteroatomot, mint nitrogén-, kén- és oxigénatomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, monociklusos vagy policiklusos heterociklusos csoport, mint telítetlen, 5-6 tagból álló, 1—4 nitrogén atomot tartalmazó heteromonociklusos csoport, például pirrolil-, pirrolinil-, imidazolil-, pirazolil-, piridilcsoport és N-oxidjuk, pirimidinil-, pirazinil, piridazinil-, triazolilcsoport (például 1H-1,2,4-triazolil-, 1H-1,2,3-triazolil-, 2H-l,2,3-triazolilcsoport), tetrazolilcsóport (például lH-tetrazolil-, 2H-tetrazolilcsoport) és hasonlók;
1-5 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen kondenzált heterociklusos csoport, például indolit-, izoindolil-, indolizinil-, benzimidazolil-, kinolil-, izokinolil-, indazolil-, benzo-triazolil-, tetrazolo-piridazinil-csoport (például tetrazolo[l,5-b]piridazinil-csoport) és mások;
1-2 oxigénatomot és 1-4 nitrogénatomot tartalmazó, 5-tagú telítetlen heteromonociklusos csoport, : éHául oxazolil-, izoxazolil-, oxa-diazolil-csoport (például 1,2,4-oxa-diazolil-, 1,3,4-oxa-diazolÚ-, 1,2,5-oxadiazolil-csoport) és hasonlók;
1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen, 5-tagú heteromonociklusos csoport, például tiazoül-, tia-diazolil-csoport (például 1,2,4-tia-diazolil-,
1,3,4-tja-diazolil-, 1,2,5-tia-diazolil-csoport) és hasonlók;
1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó telített, 3-6 tagú heteromonociklusos csoport (például tiazolidinücsoport).
A találmány tárgyát képező 1 általános képletű vegyülitek előállítására szolgáló eljárásokat az alábbiakban részletesen ismertetjük.
a) eljárás:
Az 1 általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy egy 11 általános képletű 7-amirió-cefalosporánsav-származékot, vagy ennék az aminocsoport reagáltatásával kapott reakcióképes származékát, vagy ezek 4 sóját III általános képletű karbonsavval, vagy ennek a karboxilcsoport reagáltatása útján kapott reakcióképes származékával, vagy ezek sójával reagáltatjuk.
Ami az eljárásnál használt kiindulóanyagokat illeti, a II általános képletű 7-amino-cefalosporánsav-származékok leközölt vegyületek és a cefalosporinok területén jól ismert módszerrel előállíthatok. A III általános képletű karbonsav az A—Q módszerekben leírtak szerint preparálható.
A II általános képletű vegyület aminocsoportjának reagáltatásával kapott alkalmas reakcióképes származékok közé tartoznak amidálási reakcióban szokványosán használt reakcióképes származékok, például szililszármazékok, melyek a II általános képletű vegyület szililvegyülettel, mint bisz(trimetil-szilil)-acétamiddal, trimetil-szilil-acetamiddal való reagáltatásával állíthatók elő; izocianát-, izotiocianátszármazék; Schiff-bázis vagy tautomer enamin-típusú izomeije, melyet úgy állítunk elő, hogy aminocsoportot karbonilvegyülettel, mint aldehiddel (például acetaldehid, izopentaldehid, benzaldehid, szalicilaldehid, fénil-acctaldehid, p-nitro-benzaldehid, m-klór-benzaldehjd, p-klór-benzaldehid, hidroxinaftoaldehid, furfurol, tiofén-kaibaldehid), vagy ketonnal (például aceton, metil-etil-keton, metil-izobutilketon, acetil-aceton, etil-acetoacetát) és hasonlókkal reagáltatunk.
A II általános képletű vegyület karboxilcsoportjának reagáltatása útján kapott alkalmas származékok és a II általános képletű vegyület alkalmas sói azonosak az I általános képletű vegyületekre példaképpen megadott származékokkal és sókkal.
A III általános képletű vegyület karboxilcsoportjának reagáltatásával kapott reakcióképes származékok közé tartozik például a savhalogenid, savanhidrid, aktivált amid, aktivált észter és hasonlók, előnyösen savklorid és savbromid;
vegyes anhidrid, mely szubsztituált foszforsavat (például dialkil-foszforsav, fenil-foszforsav, difenil-foszforsav, dibenzil-foszforsav, halogénezett foszforsav), dialkil-foszforossavat, foszforossavat, tiokénsavat, kénsavat, alkil-karbonátot (például metil-karbonát, etilkarbonát, propil-karbonát), alifás karbonsavat (például pivalinsav, pentánsav, izopentánsav, 2-etil-vajsav, triklór-ecetsav), aromás karbonsavat (például benzoesav) tartalmazó vegyes anhidrid;
szimmetrikus savanhidrid;
iminofunkciót tartalmazó heterociklusos vegyületet, mint imidazolt, 4-szubsztituált imidazolt, dimetil-pirazolt, tiazolt vagy tetrazolt tartalmazó aktivált savamid;
aktivált észter (például ciano-metil-észter, metoximetil-észter, dimetil-amino-metil-észter, vlnil-észter, propargil-észter, p-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenU-észter, triklór-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter, mezil-fenil-észter, fenil-azo-fenil-észter, fenil-tio-észter, p-nitro-fenijtio-észter, p-krezil-tio-észter, karboxi-metil-tio-észter, piranil-észter, piridil-ész'er, piperidlnú-észter, 8-kinoliltio-észter, vagy N-hidroxivegyületet, mint N,N-dimetilhidroxil-amint, 1 -hidroxi-2-( 1 H)-piridont, N-hidroxlszukcinimidet, N-hidroxi-ftálimidet, 1-hidroxi-benzo-tinzolt, l-hidroxi-6-klór-benzo-tiazolt tartalmazó észter/*;
hasonlók ,
Az alkalmas reakcióképes származékot adott esetben a fentiek közül választjuk ki, figyelembe véve a gyakorlatban alkalmazott 111 általánosképletű vegyület jellegét.
A III általános képletű vegyület alkalmas sói közé
183 008 larloznak a szervetlen bázissal képezett sók, mint alkálifémsók (például nátrium- vagy káliumsó), alkáliföldfémsók (például kalcium- vagy magncziumsó), szerves bázissal, mint trimetil-aminnal, trietil-aminnal képezett sók, savaddíciós sók (például hidroklorid) és hasonlók.
A reakciót általában szokványos oldószerben, mint vízben, acetonban, dioxánban, ácetonitrilben, kloroformban, benzolban, metilén-kloridban, etilén-kloridban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, N,N-dimetil-formamidban, piridinben vagy bármely más olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja károsan a reakciót. Ezen oldószerek közül a hidrofil oldószereket vizes keverék formájában használhatjuk. A reakciót szokásosan hűtés közben hatjuk végre.
Ha a Hl általános képletű karbonsavat szabad sav vagy só alakjában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen kondenzálószer, mint karbodiimídvegyület (például N,Ndfciklohextl-karbodiimid, N-cíklohexil-N'-morfolino-etilkarbodnmid, N-cikfohexil-N'-(4-dieti!-amÍno-ciklohexil)kaabodüffiid, N,N-díetil-karbodiimid, N,N'-diizopropilkatbodiíírád, N-etil-N'-(3-dímetil-amino-propil)-karbodiImid, keténimin-vegyület (például N,N'-karboni]-bis2(2metjtdmrda^ol), péntámetilén-ketén-N-dklohexil-imin, difend-ketén-N-etkfohcxil-tmm), olefin- vagy acetik'n-étervegyStetek (például etoki-aeetijén), beta-klór-viriil-etilétóf, N-htdroxI-benzo-fHazol-származék szutfonsav-észíere (például l-(4-klór-benzolszuffonil-oxi)-6-klór-lHbenzo-tríazol), foszfoívegyület (például trialkil-foszfit, eti-pptifoszfát, izopropíl-polifosjsfát, fóSzforil-kforid, fos^or-trftíorid, trifenil-foszfin), szulfuril-(di)tíorid, oxafe-fcforid, N-etil-beüzizoxazoliymsó, N-etif-5-feniliz»íátw4?utj>3-szulfwát; amidvegyület (mint például áimétB-forthaímd,dietil-acetamid, N-metil-formamid) és hafogénVegyúlet, iránt szu!furil-(di)klorfd. foszforilklorid, foszgén és hasonlók reagáltatása díján kapóit reagénS („Vilsmeler feágpiis”) jelenlétében hajtjuk u&íd bje^rOf:
Az íb általanös képletei óétvegyöletet vagy sóját ágy altjuk elő, hogy az la általános képletű vegyületből vagy sójából eltávolítjuk a? amino védőcsopórtot.
Áz eltávolítást reakciót szokásos módszerekkel, Ránt hidrolízissel, redukcióval vagy hasonlóval hajtjuk végre.
£ módszereket az eltávolítandó védőcsöpórt fajtájától függően választjuk meg.
A hidrolízist sav jelenlétében (a továbbiakban savas hidrolízis), bázis jelentétében (a továbbiakban lúgos hidrolízis), hidrazin vagy hasonló vegyület jelenlétében hajthatjuk végre.
E módszerek közül á savas hidrolízis az egyik általános és előnyös eljárás védőcsoportok, mint szubsztituált vagy szubsztitüálatlan alkoxi-karbonii-csopon (például terc-butoxi-karbonfl-, terc-pefttil-oxi-karbonil-, triklói-etoxi-karbonil-csoport), szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkanoilcsoport (például formflcsoport), kisszénatomszámú cikloalkoxi-karbonii-, szubsztituált vagy szubsztitüálatlan aril-kisszénatomszámú alkoxi-karbonilcsoport (például benzil-oxi-karbonil-, szubsztituált benzil-oxi-karbonil-csoport), aril-kisszénatomszámú alkilcsoport (például benzil-, tritilcsoport), szubsztituált fenil-tio-, szubsztituált aralkilidén-, szubsztituált alkilídén·, szubsztituált kisszénatomszámü cikloalkilidéncsoport vagy hasonlók eltávolítására.
A hidrolízisnél használható alkalmas sav szerves vagy szervetlen sav, például hangyasav, trifluor-ccctsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav. sósav és hasonló lehet Előnyösen olyan savat használunk, amely a reakciókcvcrékből szokványos módon, mint csökkentett nyomáson végzett desztillációval könnyen eltávolítható, igy például hangyasavat, trifluor-ecetsavat, sósavat. A reakcióhoz használt savat az eltávolítandó védöcsoport szerint választjuk meg és az eltávoíítási reakciót oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül hajtjuk végre. Alkalmas oldószerek a szokványos szerves oldószerek, viz vagy ezek keverékei. Ha a hidrolízist trifluor ecetsav jelenlété ben hatjuk végre, a reakciót előnyösen anizol jelenlétében ve'gezzük el.
A lúgos hidrolízist például halogén-alkanotl védőcsoportok (például trifluoracetil-csoport) eliminálására használjuk. Alkalmas báziscár például a szervetlen bázisok, mint alkálifém-hidroxid (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid), alkáliföldíém-hidföxid (például mag néziutn-hidroxid, kaícium-hidroxid), alkálifém-karbonát (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát), aíkáliföfdfém-karbonát (például magnézium-karbonát, kalciumkarbonát), alkálifém-hidrogén-karbonát (például nátriumhidrogénkarbonát, kálium-hidrogén-fcarbonát), alkáliföjdfém-foszfát (például magnézium-foszfát, kalcium-foszfát), alkáliférü-hidrogén-foszfát például dinátrium-hidrogén-foszfát, difcálium-hidrógén-fószfát) vagy hasonlók, szerves bázisok, mint alkálifém-acetát (például nátrium-acetát, kálium-acetát), alkálifém-atkoxid (például nátríum-metoxid, nátrium-etoxid, nátrium-propoxid), trialkil-amin (például trimetil-amin, trietíí-anún), pikoiin, N-metil-pirrolidin, N-metil-morfofín, l.S-diaza biciklo{4.3.0j-5-nonén, 1,4-djaza-bÍáklo(2.2.2jöktán, l,5-diaza-biciklo(5.4.0j-5-undeóén és hasonlók. A lúgos hidrolízist gyakran vízben, vagy hidrofil vágy nedvesített szerves oldószerben vagy ezek kewéfcéheft hajtjuk végre.
Hidrazínoe hidrolízist szokásosan például szüfceínilvagy ftaloil-védőcsoport eltávolítására hasznsunk.
A védőcsoportot általában a fent említett vagy más szokásos hidrolízissel távolítjuk et Haíc^B-kfezénatomszámú alkoxi-karbonil- vagy 8-kiaoSl-oűa-kaiboniÍvédőcsoportot nehézfémmel, mint rézzel, cinkkel vagy hasonlóval kezelve távolítunk el.
A redukciót általában például hafegíén-fcísszéBátomszimú alkoxi-karbonil- (például (rikhw-efoftd-kafhotúicsöpert), sztdKZtituált vagy szubsztítuaíatlsn sraÉfcoxikarbonfl- (például benzi]-oxi:kafoonfl-, szubsztituált benzil-oxi:kai(boníl-csopori), í-piridíl-fnetpxi-fcaAoiMl-, benzil-védőcsoport eltávolítására használjuk. A reduk dót például alkálifém-bór-hidríddei (például nátriambór-hidrid) vagy hasonlóval hajtjuk végre.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus, az eltávolítandó védőcsoport és a használt módszer szerint választjuk meg. A reakciót előnyösen kíméletes körüfiwények között, így hűtés közben, környezeti hőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben hajtjuk végre.
c) eljárás:
Az Id általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az Ic általános képletű vegyületből vagy ennek sójából eltávolítjuk az R, általános képletű csoport amino-védőcsoportját.
A reakciót szokásos módszerekkel, így hidrolízissel, redukcióval és hasonló eljárásokkal hajtjuk végre. A hidrolízis és a redukció módja, valamint a reakció körul5
183 008 ményel (például reakcióhőmérséklet, oldószer és hasonlók) lényegében azonosak az la általános képletű vegyület Rá általános képletű védett aminocsoportjának eliminálására a fenti 2. eljárásban leírtakkal, így ehelyütt a 2. eljárásban közölt magyarázatra hivatkozunk. 5 dj eljárás:
Az lf általános képletű célvegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 1c általános képletű vegyületből eltávolítjuk a karboxi-védőcsoportot. 10
A reakciót szokásos módon, például hidrolízissel, redukcióval vagy hasonló eljárással hajtjuk végre.
A hidrolízis és a redukció módja, valamint a reakció körülményei (például reakcióhőmérséklet, oldószer és hasonlók) lényegében azonosak az la általános képletű 15 vegyület R| általános képletű védett aminocsoportjának eltávolítására a fenti 2. eljárásban leírtakkal, ezért itt a 2. eljárásban közölt magyarázatra hivatkozunk.
ej eljárás: 20
Az Ih általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy lg általános képletű vegyületet vagy sóját a IV általános képletű vegyülettel, vagy a ÍV általános képletű vegyület merkaptocsoportjának reagáltatása útján kapott reakcióképes származékkal reagál- 25 tatjuk.
A IV általános képletű vegyület merkaptocsoportjának reagáltatása útján kapott alkalmas reakcióképes származékok például fémsók, mint alkálifémsók (például nátriumsó, káliumsó), alkáliföldfémsók (például magné- 30 ziumsó) és hasonlók
A reakciót előnyösen oldószerben, mint vízben, acetonban, kloroformban, nitro-benzolban, N,N-dimetilformamidban, metanolban, etanolban, dimetil-szulfoxidban vagy más olyan szerves oldószerben hajtjuk végre, 35 amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. A fenti oldószerek elegyeit is használhatjuk, előnyösen erősen poláris oldószereket alkalmazunk. A reakciót előnyösen semleges körülmények között hajtjuk végre. Ha az lg vagy a IV általános képletű vegyületet szabad formában 40 alkalmazzuk, a reakciót előnyösen bázis, mint alkálifémhidroxid, alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, trialkil-amin vagy hasonló jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót szokásosan környezeti hőmérsékleten, vagy enyhe melegítés közben végezzük el. 45
A találmány körébe tartoznak azok az esetek is, amikor a védett aminocsoport és/vagy a karboxilcsoport; eagáltatása útján kapott származékot a megfelelő szabad aminocsoporttá és/vagy karboxilcsoporttá alakítjuk át a reakció, vagy a fent leírt utókezelés folyamata 50 során.
A fenti 1-5. eljárással kapott 1 általános képletű cél vegyületek a további műveletekben minden további tisztítás nélkül használhatók·
A kiindulási vegyületek előállítására szolgáló A-Q 55 eljárásokat részletesen az alábbiakban ismertetjük.
A. eljárás:
Az A-3 vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az A-J vegyületet vagy sóját az A-2 vegyülettel reagál- 60 tatjuk.
A reakciót szokásosan bázis jelenlétében - a fenti
2. eljárásban leírtak szerint - hajtjuk végre, a reakciót hátrányosan nem befolyásoló szokásos oldószerben.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus; a reakciót hűtés mellett vagy környezeti hőmérsékleten hajtjuk végre.
B. eljárás:
A B-2 vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy ’ az A-l vegyületet vagy sóját a B-l vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
E reakció lényegében azonos az A. eljáráséval és így , a reakciókörülményeket illetően (például bázis, reakcióhőmérséklet, oldószer és hasonlók) az A. eljárásban mondottakra hivatkozunk.
C. eljárás:
A C-2 vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy' a C-l vegyületet vagy sóját szén-dioxiddal reagáltatjuk.
E reakciót általában bázis, mint alkil-litium (például butil-litium) vagy hasonló jelenlétében, a reakciót nem hátráltató szokásos oldószerben hajtjuk végre.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus; a reakciót hűtés közben vagy környezeti hőmérsékleten végezzük el.
D. eljárás:
A D-2 vegyületet vagy sóját úgyéHítjuk elő, hogy a D-l vegyületet vagy sóját halogénezőszerrel reagáltatjuk.
Alkalmas halogénezőszerek a hidroxilcsoport halogéftezésére szokásosan használt vegyületek, mint foszforvegyületek (például foszforil-klorid, foszfortriklorid, foszfor-tribromid, foszfor-pentaklorid) és hasonlók. *
E reakciót általában káros hatást nem gyakoroló szokványos oldószerben hajtjuk végre.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus; a reakciót mele gítés vagy hevítés közben végezzük el.
E. eljárás:
Az E-2 vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az E-l vegyületen dehalogénező redukciót hajtunk végre. E dehalogénező redukció szokványos művelet, mint aminő a katalitikus redukció (szénre lecsapott palládium, palládiumfekete, porózus palládium) és hasonlók.
E reakciót általában szokványos, a reakciót nem zavaró oldószerben hajtjuk végre.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus; a reakciót környezeti hőmérsékleten végezzük el.
F. eljárás:
Az F-2 vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az F-l vegyületet vagy sóját nukleofil reagenssel, mint alkanollal vagy aromás tioilal, vagy ezek sójával reagáltatjuk.
E reakciót általában a fenti 2. eljárásban említett bázisok jelenlétében, a reakciót nem hátráltató szokványos oldószerben hajtjuk végre.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus; a reakciót hűtés közben vagy környezeti hőmérsékleten végezzük el.
G. eljárás:
A G-2 vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a G-l vegyületet vagy sóját karboxilvédő reagenssel reagáltatjuk.
Erre a célra szokásos vegyületeket, mint kisszénatom-’ számú alkil-halogenidet (például metil-jodid), di(kisszénatomszámú)alkil-szulfátot (például dimetil-szulfát), »· diazo-(kisszénatomszámú)alkánt (például diazo-metán),
-6183 008 kisszénatomszámú alk an olt (például metanol, etanol) vagy hasonlókat használunk.
A reakciót általában a fenti 2. eljárásban említett savak jelenlétében, a reakciót nem hátráltató, szokványos oldószerben hajtjuk végre.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus; a reakciót hűtés közben, környezeti hőmérsékleten vagy melegítés mellett végezzük el.
H. eljárás:
A H-2 vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a Η 1 vegyületet R,0SCH2SOR10 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
E reakciót általában a fenti 2. eljárásban említett bázisok jelenlétében, a reakciót károsan nem befolyásoló szokványos oldószerben hajtjuk végre.
A reakcióhőmérséklct nem kritikus; a reakciót hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett végezzük el.
7. eljárás:
Az 1-1 vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a H-2 vegyületet savval és/vagy savanhidriddel, mint ecetsavval és/vagy ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen alkálifém-perklorát (például nátrium-perklorát, káíium-perklorát), aikálíföldfém-pcrklorát (például ritagnézium-perklorát, kalcium-perklorát) és hasonlók, valamint sav, mint szerves karbonsav (például hangyasav) jelenlétében hajtjuk végre.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus; a reakciót előnyösen melegítés vagy hevítés közben végezzük el.
J. eljárás:
A J-2 vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a J-l vegyületből a karboxil-védőcsoportot eltávolítjuk.
E reakciót lényegében ugyanúgy hajtjuk végre, mint a 4. eljárást, ezért a részletes magyarázatot illetően a fenti 4. eljárásra hivatkozunk.
K. eljárás:
A K-2 vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a K-1 vegyületet vagy sóját aminovédő-reagenssel reagáltatjuk. Ha az aminovédő-reagens acilezőszer, a reakciót lényegében úgy hajtjuk végre, mint az 1. eljárást. Ezért a részletes magyarázatot illetően a fenti I. eljárásra hivatkozunk.
L. eljárás:
A? L-2 vegyületet az L-1 vegyület oxidálásával állítjuk elő.
Az oxidációt olyan szokványos eljárással hajtjuk végre, amilyennel az úgynevezett aktív metiléncsoportot karbonilcsoporttá alakítják át. Eszerint az oxidációt például szelén-dioxiddal hajtjuk végre.
A reakciót általában a reakciót nem hátráltató oldószerben hajtjuk végre.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus; a reakciót előnyösen melegítés vagy hevítés közben végezzük el.
M. eljárás:
Az M-2 vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az M-l képletű vegyületet vagy hidrátját vagy ezek sóját az R6 -ONH2 általános képletű vegyülettel vagy tójával reagáltatjuk.
A reakciót általában a reakciót nem hátráltató oldószerben hajtjuk végre. Ha az R6—0NH2 általános képletű vegyület sóját használjuk, a reakciót előnyösen bázis jelenlétében végezzük el, a fenti 2. eljárás szerint.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus; a reakciót környezeti hőmérsékleten hajtjuk végre.
N. eljárás:
Az N-2 vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az Ν—1 vegyületből vagy sójából eltávolítjuk az aminovédőcsoportot.
A reakciót lényegében a 2. eljárásban leírt módon hajtjuk végre, ezért a részletes magyarázat tekintetében a fenti 2. eljárásra hivatkozunk.
O. eljárás:
Az 0—2 vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az 0-1 vegyületet vagy sóját nitrozáló reagenssel reagálhatjuk.
Az alkalmas nitrolizáió vegyületek szokványos reagensek, mint alkálifém-nitritek (például nátrium-nitrit, kálium-nitrit) és hasonlók.
A reakciót szokványos oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus; előnyösen hűtést vagy környezeti hőmérsékletet alkalmazunk.
P. eljárás:
A P-2 vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a P-l vegyületet vagy sóját olyan szubsztitúciós vegyülettel reagáltatjuk, amely a P-l vegyület hidroxilcsoportjának hidrogénatomját az R6' általános képletű csoporttal tudja helyettesíteni.
A reakciót szokványos, a reakciót nem zavaró oldószerben hajtjuk végre.
Ha szubsztitúciós reagensként diazovégyületét használunk, a reakciót hűtés közben vagy környezeti hőmérsékleten végezzük el.
Q. eljárás:
A Q-2 vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a Q-l vegyületet vagy sóját halogénezőszerrel reagáltatjuk.
Alkalmas halogénezőszerek az aromás gyűrű halogénezésére használatos anyagok, mint klór, bróm és hasonlók.
A reakciót általában nem zavaró, szokványos oldószerben hajtjuk végre.
A reakcíóhőmérséklet nem kritikus; a reakcióhoz előnyösen környezeti hőmérsékletet alkalmazunk.
Megjegyzendő, hogy a fenti reakciókban és/vagy a reakciókeverék utókezelésénél az említett geometriai izomer adott esetben más geometriai izomerré alakítható át, és az ilyen eset szintén beletartozik a találmány körébe.
Ha az I általános képletű célvegyület szabad karboxilcsoportot tartalmaz a4-helyzetben és/vagy szabad aminocsoportot az R^ szubsztituens jelentésének megfelelően, akkor a vegyület szokásos módon alakítható át gyógyszerészetileg elfogadható sóvá.
A találmány szerinti I általános képletű célvegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható, nem mérgező sóik mind új vegyületek, melyek jelentős mikróbaellenes hatást mutatnak, számos kórokozó mikroorganizmus - beleértve Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokat - növekedését gátolják és így baktériumellenes hatóanyagokként használhatók. Az 1 általános képletű vegyü7
-7183 008 letek hatásának ismertetése céljából az alábbiakban közöljük néhány I általános képletű vegyület in vitro baktériumellenes hatásosságára vonatkozó kísérleti adatokat:
In vitro baktériumellenes hatás
Teszt-módszer:
Az in vitro baktériumellenes hatást a kettős agarIemez-hígításos módszerrel határozzuk meg:
Minden vizsgált baktériumtörzs triptikáz-szója tápközegben tartott, egyéjszakás tenyészetéből 1 kacsnyi mennyiséget (körülbelül 106 sejt per ml) az antibiotikumok növekvő koncentrációját tartalmazó szív-infúziós agarba („heart infusion agar”, HI-agar) oltjuk be és a talált legkisebb gátló koncentrációt (MIC) Ug/ml formában fejezzük ki 37 °C-on való 20 órás inkubálás után.
Teszt-vegyületek:
1. szám. 7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-etoxi-iminoace tarnido] -3(1,3,4-tla-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer'
2. szám. 7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminQace tarnido] -3- [(1 -allil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil] 3- cefem-4-karbonsav (szín-izomer)
3. szám 7-[2-Allil-oxi-imino-2-(4-am»no-pirimidin-2-il) acetamido]-3-(l,3,4-tia-diazol-2-iI-tiometil)-3-cefem4- karbonsav (szín-izomer'»
4. szám. 7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-propoxi-aminoacetamido]-3-(l,3,4-tia-dtazol-2-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
5. szám. 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-(2,2,2-trifluoretoxÍ-imino)-acetamido]-3-f(l-karboxi-metil-lHtetrazol-5-iI)-tiometil]-3-ceíem-4-karbonsav (szín-izomer).
6. szám. 7-[2-(6-Am}no-piridin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3cefem-4-karbonsav (szín-izomert
7. szám. 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-cefem-4-karbonsav
8. szám. 7-í2-(6-Amino-pin<jin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-karbam<»l-oxi-metÜ-3-cefern-4-karbonsav (szín izomer)
y. szám. 7-[2-(6-Amino-piridm-2-il)-2-metoxi-iminoacetamidoJ-cefalosrxjránsav fszín-izomer).
10. szám. 7-[2-(2-Amino-pirimidin-4-il)-2-metoxt-imino acetamido] -3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometiI-3cefem-4-karbonsav
11. szám. 7-[2/4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-( 1-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometíl)-3cefem-4-karbonsav (szín-izomé’·'»
12. szám. 7-(2-Allil-oxi-imino-2-(6-anüno-piridin-2-iI)acetamido] -3-( 1 -metil-1 H-tetrazoI-5-il-tiome til) -3cefem-4-karbonsav (szín-izom**)
13. szám. 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-propargil-oxiímino-acetamjdo]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
14. szám. 7-(2-(6-Arnino-piridin-2-il)-2-etoxi-imino-acetmtido] -2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
Kísérleti eredmények MIC (gg per ml)
Mikro- \organizmus Vegyület száma Proteus vulgáris IÁM iü25 Pseudomonas aeruginosa NCTC-10490
1 <0,025 <1,56
2 <0,025 6,25
3 0,05 <1,56
4 <0,025 <1,56
5 0,025 <1,56
6 §0,025 §1,56
7 §0,025 6,25
8 0,05 3,13
9 §0,025 §1,56
10 0,2 6,25
11 .§0,025 <1,56
12 0,05 §1,56
13 0,05 §1,56
14 0,05 <1,56
Gyógyászati alkalmazás céljából a találmány szerinti I általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat szokásos gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzuk, melyek hatóanyagként i általános képletű vegyületeket tartalmaznak, orálisan, parenterálisan vagy külsőleg alkalmazható, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal, mint szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony töltőanyagokkal együtt. A gyógyszerkészítmények szilárdak lehetnek, például kapszulák, tabletták, drazsék, balzsamok vagy kúpok: vagy folyékonyak, például oldatok, szuszpenziók vag-> emulziók. Szükség esetén a készítmények segédanyago kát, stabilizátorokat, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, puffereket és más, szokásosan használt adalékokat is tartalmazhatnak.
Á vegyületek adagolása széles határok között változhat, függ a beteg korától, állapotától, a betegség jellegétől, az alkalmazott I általános képletű vegyület fajtájától és hasonló más tényezőktől is. Általában körülbelül
1-2000 mg napi mennyiséget, vagy még többet adhatunk a betegeknek. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket átlagosan mintegy 50 mg, 100 mg, 250 mg és 500 mg egyedi dózisokban használjuk kórokozó baktériumok okozta fertőzőbetegségek kezelésére.
A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak.
1. példa (1) Foszforil-kloridot (0,998 g) Ν,Ν-dimetil-formamidhoz (5 ml) adunk és 4ií °C-on 30 percig keverjük. Az oldathoz Ν,Ν-dimetil-formamidban (5 ml) oldott 2-(6formamido-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-ece tsavat (szinizomer) (1,125 g) adunk -15 °C-on, és -10 eC ás -8 °C között 50 percig keverjük (A. oldat). Külön edényben 7-aratne-3-( 1 -metil-1 H-te trazol-5-il)-tiometll*3cefem-4-karbonsavat (2,007 g) és trimetil-szllll-acetamidot (7,22 g) feloldunk metilén-kloridban (20 ml) 40 °C-on és lehűtjük. A hideg oldathoz hozzáadjuk a fenti A. oldatot -20 °C és -15 °C között ás ezen a hő-8183 008 mérsékleten 40 percig keverjük. A kapott oldatot jeges hűtés közben telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldat (30 ml) és víz (40 ml) oldatához öntjük. A vizes réteget elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, majd a vizes fázishoz etil-acctátot (50 ml) adunk. Az oldatot 10%-os sósavoldattal pH 3 ra állítjuk be és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk és csökkentett nyomáson kis térfogatra bepároljuk. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 7-{2-(6-Formainido piridin-2 il) 2-metoxi-imino-acetamidoJ-341 -metil-lH-tettazol-5 il)-tiometil-3-cefem-4karbonsavat (szín-izomer) (873 mg) kapunk Ugyanezt a terméket (125 mg) nyeljük ki az anyalúgból. A teljes kitermelés 999 mg.
IR (infravörös spektrum) nujol. 3280, 1785, 1728, 1673, 1454, 1053 pm« cm
NMR (mágneses magrezonancia) δ ppr (DMSO-d6): 3,26; 3,76 (2H, AB-q,
J = 18 Hz); 3,90 (3H, s); 3,94 (3H, s); 4,24, 4,35 (2H, AB-q, J=I6 Hz); 5,16 (IH, d, J = 5 Hz); 5,85 (IH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 7,50 (IH, d, J = 8 Hz); 7,80 (IH, t, J=8 Hz); 8,00 (0,3H, széles s); 6,88 (0,7H, széles d, J=8 Hz); 9,28 (0,7H, széles d, J = 10 Hz); 8,28 (0,3H, széles s); 9,50 (111, széles d, J=8 Hz); 10,7(iH, m, J = 10Hz).
(2) Ν,Ν-dimetil-formamid (3 ml) és foszforil klorid (460 mg) keverékét 37-40 °C-on 30 percig keverjükAz oldathoz metilén-kloridot (3 ml) és 2-(6-formamidopiridin-2-il)-2-metoxi-jmino-ecetsavat (669 mg) adunk -20 °C és -25 ’C között, és -10 °C és -15 C között 1 óráig keverjük, 4-Nitro-benzll-7-amino-3-cefem-4-karboxilát (670 mg) és trímetil-szilil-acetamid (2 g) metilénkloriddal (200 ml) készült oldatához -10 °C és -15 °C között hozzáadjuk a fenti oldatot, majd azonos hőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldatot vákuumban csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. Az etil acetátos réteget elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 4-nitro-benzil7-(2-(6-formamldo-plridln-2-il)-2-metoxl-imlno-acetaniido]-3-cefem-4-karboxllátot (730 mg) kapunk; olvadáspont 195-200 °C (bomlás).
ÍR : 3350, 3200, 1790, 1725, 1690, 1660 cm1.
Az 1(1) és (2) példákban leírtakkal lényegében azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
(3) 7-[2-(6-Formamido-pirídin-2-il)-2-metoxiiminoacctamido]-3-(l ,3,4-tla-diazol-2-íl)-tíometil-3-cefem-4- ° karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 167-169 °C (bomlás).
IR : 3270, 1780, 1670, 1455, 1370, 1252, 1052 cm 1.
NMR δ ppm (DMSO-de): 3,65; 3,78 (2H, AB-q, J —18 Hz); 3,97 (3H, s); 4,30; 4,57 (2H, AB-q, J*=I2 Hz); 5,22 (IH, d, J=5 Hz); 5,93 (IH, dd, J=5 Hz), 8 Hz); 6,57 (IH, széles d, J=7 Hz); 7,58 (IH, d, J = 7 Hz); 7,90 (IH, t, J = 7 Hz); 9,3-9,8 (2H, m); 9,63 (IH, s); 10,62; 10,70 (IH m).
(4) 7-f2-(6-Formamjdo-piridin-2-il)-2-metoxi-iminoacctamido]-3-(5-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-J,3,4tiaxliazol-2-il)-tiomclil-3-cefem-4-karbonsav(szin-izomei), olvadáspont 178-186 °C (bomlás).
ÍR p™*1 : 3280, 1785, 1720 1660 (széles), 1457,
1255, 1162,1052 cm1.
NMR δ ppm (DMSO-de): 1,40 (9H, s); 3,63; 3,78 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 3,98 (311, s);
4.1- 4,7 Í4H, m): 5,21 (IH d, J= 4,5 Hz); 5,89 (IH, dd, J=4,5 Hz, 8 Hz):
6.2- 8,2 (4H, m); 8,33 (0,3H, széles s); 9,35 (0,7H, széles d, J =10 Hz); 9,55 (IH, széles d, J = 8 Hz); 10,510.8 (IH, m).
(5) 7-[2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamidoj-cefalosporánsav (szín-izomer), olvadáspont 191-193 °C (bomlás).
ÍR p™£' : 3250, 1780, 1725, 1665, 1240, 1053 cm 1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 2,03 (3H, s); 3,53; 3,62 (2H, AB q, J= 17 Hz); 3,97 (3H, s); 4,70; 5,02 (2H, AB-q, J= 13 Hz); 5,18 (lH,d, J=5 Hz); 5,88 (lH,dd,J-~-5 Hz); 8 Hz), 6,90 (IH, széles d, J-7 Hz);
7.53 (IH, d, J=7 Hz); 7,82 (IH, t, J=7 Hz); 9,3 (IH, széles d, J-9 Hz);
9.54 (IH, d, J=8 Hz); 10,6 (Hl, m).
(6) n-Nitro-benzil-7-l2-(6-formamido-piridin-2-il)-2metoxi-imino-ace tamido]-3-klór-3-cefem-4-karboxilát (szin-izomer), olvadáspont 162-168 °C (bomlás).
IR S ·' 32θθ> 178θ- 1735· 1690 1660, 1040 cm1.
NMR δ ppm (DMSO-de): 3,70; 4,10 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 3,93 (3H, s); 5,32 (111, d, J = 5 Hz); 5,45 (2H, s); 5,97 (JH, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 6,9 (IH, m); 7,50 (JH, d, J=8 Hz); 7,57 (2H, d, J = 8 Hz); 7,83 (IH, m); 8,26 (2H, d, J=8 Hz); 9,30 (IH, ni); 9,69 (1J1, d, J = 8 Hz); 10,70 (lH,m).
(7) 4-Nitro-benzil-7-12-(6-formamido-plridin-2-il)-2metoxi-imino-ace tamido]-3-metoxi-3-cefem-4-karboxilát.
IR p^”1 : 3700-3000, 1780, 1710-1640, 1050, 1010, 640 cm1.
NMR δ ppm (DMSO-de): 3,7 (2H, széles s); 3,84 (3H, s); 3,99 (3H, s); 5,25 (IH, d, J=5 Hz); 5,36 (2H, s); 5,77 (IH. dd, J=5 Hz, 8 Hz); 6,9 (IH, m); 7,52 (IH, d, J = 8 Hz); 7,67 (2H, d, 1 = 8 Hz);
7.8 (IH, m); 8,22 (2H, d, J = 8 Hz);
9,3 (IH, m); 9,52 (IH, d, J = 8 Hz);
10,7(lH,m).
(8) Benzhidril-7-l2-(6-formamido-píridin-2-il)-2-metoxi-imino-ace tamido] -7-metoxi-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol5-il)-tiometil-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer), olvadáspont 145-150 °C (bomlás).
ÍR p™»' : 3230,1780, 1725,1680 cm-1.
NMR δ ppm (aceton-de): 3,59 (3H, s); 3,63; 3,73 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 3,83 (3H, s), 3,96 (3H, s); 4,23; 4,43 (2H, AB-q, J = 13 Hz); 5,10 (IH, s); 6,86 (IH, s); 7,16-7,80 (13H, m).
(9) 7-[2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido] -2-metit-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 198-202 °C (bomlás).
-9I
183 008
1R η™*1: 3380 3070, 1790, 1735, 1670 cm’*.
NMR 6 ppm (DMSO-d6): 1,47 (3H, d, J = 7 Hz);
3,5 -4,2 (111, m); 4,00 (3H, s); 5,20 (111, d, J = 5 Hz): 6,05 (III, dd, J = 5Hz, 8 Hz); 6,67 (1H, d, J = 6 Hz); 6,9 8,7 (3H, m).
(10) ?-t2-(6-Formamído-piridin-2-i1)-2-mctoxí-iminoacctamido}-3-nietíl-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olviKd.ifepo.ut 225-225,5 °C (bomlás).
ÍR í ·' 3400, 3250, 3220, 1773, 1730, 1680
1650, 1560, 1260, 1160, 1050 cnf1.
NMRőppm (DMSO-d6): 2,02 (3H, s); 3,3; 3,6 (2(1, AB-q, J-18 Hz); 3,96 (311, s);
5,13 (IH, d, J =4,5 Hz); 5,78 (IH, dd, I 4.5 Hz, 8 Hz); 6,9-8,3 (311, m);
9,3 9,5 (2H, m); 10,55 ()H, m) (11) 7-(2-(6-(rittuor-acetamido-piridin-2-il)-2-metoxiImino-acet.amldo] -cefalosporánsav (szín-izomer), olvadáspont (§1-155°C.
IR ~ 3260, 1175, 1730, 1690-1670,
1380, 1160,1040 cm-1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 2,00 (3H, s); 3,5 (2H, széles s); 3,98 (3H, s); 4,67; 5,03 (2H, AB-q, J = 12 Hz); 5,18 (IH, d, J =5 Hz); 5,88 (IH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz);
7,5-8,0 (3H, m); 9,51 (1H, d, J=8 Hz); 11,63(1H, m).
(12) 7-[2-(6-Foimamido-piridin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-karbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 185-190 °C (bomlás).
IR ; 3200, 1790,1700,1665 cm-1.
NMR δ ppm (DMSO-dJ: 3,60; 3,42 (2H, AB-q, J = I8 Hz); 3,98 (3H, s); 4,64; 4,92 (2H, AB-q, J=12 Hz); 5,20 0H, d, J=4 Hz); 5,90 (IH, dd, J=4 Hz, 9 Hz);
6,50 (2H, s); 6,8-8,0 (3H, s); 9,58 (IH, d, J=9 Hz).
(13) 7- [2-(2-Formamido-pirimidin-4-il)-2-metoxl-imino-acetamido] -3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav, olvadáspont 138-155 °C (bomlás).
IR i'™»1: 3300, 1787, 1565, 1408, 1043 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-de): 3,63; 3,76 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 3,92 (3H, s); 4,02 (3H, s); 4,24; 4,35 (2H, AB-q, J = 12 Hz),
5,16 (IH, d, J=5 Hz); 5,86 (IH, dd, J=5 Hz, 9 Hz); 7,47 (IH, d, J=6 Hz); 8,63 (IH, d, J=6 Hz); 9,37 (IH, d, J = 10 Hz); 9,60 (1H, d, J =9 Hz); 11,00 (lH,d,7 = 10Hz).
(14) 7- [2-(Ő-Fot mamido-piridm-2-fl)-2-etoxi-iminoacetam!do]-3-(l-metiMH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 150-155 °C (bomlás).’
IR 3200,1780,1700,1660 cm'.
NMR δ ppm (DMSO-de): 1,30 (311, t, J~7 Hz);
3,65; 3,80 (2H, AB-q, J = 16 Ik);
3,95 (3H, s); 4,25 (211, q, 1= ' Hz);
4,28 (211, széles s); 5,18 (III, d, J=5 Hz); 5,90 (IH, ddj = 5 Hz, 9 Hz);
6,8-8,2 (3H, m); 9,4 (211, m); 10,6 (1H, széles d).
(15) Metilén-kloridban (3 ml) pivaloiFkloridot (1,07 g) oldunk, majd -20 °C és -25 °C között 2-(6formamido-plridin-2-il)-ecetsav(l,6g) és 1,5-diaza-bicik10 lo(5.4.0j-undecén-5 (1,35 g) metilén-kloriddal (25 ml) készült oldatát adjuk hozzá, és a fenti hőmérsékleten 1 óráig keverjük (A. oldat). Egy másik edényben metilénkloridban (60 ml) 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)tiometil-3-cefem4-karbonsavat (3,24 g) és 1,5-diaza-biciklo[5 4.0]undecén-5-öt (1,35 g) oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 10 percig keveijük. — 20 °C és -25 °C között hozzáadjuk az A. oldatot és a fenti hőmérsékleten 1,5 óráig keverjük. Az oldatból az oldószert eltávolítjuk és a maradékhoz etil-acetátot, vizet és nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A vizes réteget elválasztjuk és etil-acetáttal mossuk. A vizes oldathoz etil-acetátot (300 ml) adunk, 5%-os sósavoldattal PH
2-re állítjuk be és jól összerázzuk. Az etil acetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepárolva 7-[2-(6-formamido-piridin-2-il)-acetamidoj-3(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav4t kapunk (2.2 g).
IR ι'2X : 3320,1782, 1690 (széles) cm-1,
NMR δ ppm (DMSO-d6). 3,68 (4H, Sífe s); 3-9J (3H, s); 4,33 (2H, széles s); 5-,W (ifi, d, J=5 Hz); 5,72 (IH, dd, ÍM Ife, 9 Hz); 6,8; 7,8 (IH); 7,10 (Hl, d. J=8 Hz); 7,73 (IH, t, 3=8 Hz); 9,10 (IH, d, J=9 Hz); 8,33; 9,37 (lH.seéte s); 10,55 (IH, széles d, J =7 Hz).
(16) Ν,Ν-dimetil-formamidban (14 ml) foszforil-klöridot (2,14 g) oldunk és 37—40°C-on 30 percig keverjük. Az oldathoz —20 °C és —25 °C között metilénkloridot (14 ml) és 2-(6-formamido-piridin-2-il)-2-diklór-acetoxi-imino-ecetsavat (szín-izomer) (4,48) adunk, és -10 °C és -15 °C között 30 percig keverjük (A. oldat). Másik lombikban 40°C-on 7-amino-3-(l-metil-1Htetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat (4,6 g) metílén-kloridban (150 ml) oldott trimetil-szilil-acetamidban (14 g) oldunk és lehűtjük -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékletre. Az oldatot —10 °C és —15 °C között hozzáadjuk az A. oldathoz és a fenti hőmérsékleten 30 percig keveijük. Az oldatból a metilén-kloridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékhoz jeges vizet és etü-acetátot adunk, és vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal pH 4-re állítjuk be. A vizes réteget elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, 10%-os sósavoldattal pH 2-re állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, dietil-éterrel mos suk és szárítjuk. 7-[2-(6-Formamido-piridln-2-il)-2-hldroxi»riiino-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-ll)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat (szin-izomer) (5,0 g) ka púnk; olvadáspont 110-115 °C.
ÍR ; 3240, 1780, 1700, 1660 cm’‘.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,73 (211, széles s); 4,00 (3H, s); 4,35 (2H, széles s), 5,20 (Hl, d, 1=4 Hz); 5,93 (111, dd, Hz, 4 Hz); 6,83-8,0 (3H, m); 9,45 (Hí, d, 1=9 Hz)
2. példa (1) Tömény sósavoldatot (127,4 g) cseppenként 7 (2(6-formamido-piridin-2-tl)-2-»netoxi-imino-acetamidoj-3(1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer) (930 mg) metanollal (15 ml) készült szusz-101
183 008 penziójához adunk cs szobahőmérsékleten 40 percig keverjük. Az oldatból a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékhoz vizet (100 ml) adunk és a szilárd anyagot 10%-os sósavoldat hozzáadása útján feloldjuk. Az oldhatatlan anyag leszűrése után a szűrlet pH-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 3-ra állítjuk be. Az oldatot oszlopkromatográfiával tisztítjuk („Diaion P-20’ makiopórusos, nem-ionos adszorpciós gyantán (Mitsubishi Chemical Industries Ltd ), vizes metanol-eluenst használva. Az eluátumot liofilizálva 7-[2-(6-amino-piridín-2-il)-2-metoxi-imÍno-acetamido]3·( I metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (605 mg) kapunk; olvadáspont 150- 154 °C.
IR 3360, 3220, 1780, 1670, 1620, 1585,
1544, 1042 cm'.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,73 (2H, széles s); 3,75 (3H, s); 3,78 (3H, s), 4,30 és 4,37 (2H, AB-q, J = 12 Hz); 5,17 (IH, d, J = 5 Hz); 5,85 (IH, dd,J = 5 Hz, 9 Hz); 6,53 (IH, d, J = 8 Hz), 6,93 (IH, d, J = 8 Hz); 7,48 (IH, t, J=8 Hz); 9,52 (lH,d,J=9Hz).
(2) 7-[2-(6-Formamido-pÍridin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-cefem-4-karbonsavat (2,3 g) metanolos sósavoldatban (12 ml, 6 millimól sósavtartalom) oldva szobahőmérsékleten 1 óráig keverünk. A kapott oldathoz dietilétert adunk, a csapadékot szűréssel összegyűjtjük és metanol (50 ml) és víz (10 ml) elegyében oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal pH 3-ra állítjuk be, aktív szénnel (1 g) kezeljük és körülbelül 20 ml térfogatra be pároljuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-cefem-4-karbonsavat (1,12 g) kapunk; olvadáspont 215-220°C (bomlás). Az anyalúgot és a mosófolyadékokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kivált csapadékot szűféssel összegyűjtve, vízzel mosva és szárítva a fenti célvegyületet (0,36 g) állítjuk elő. Teljes kitermelés 1,48 g.
ÍR : 3300,1785,1730, 1670 cm'1. , ,
NMR δ ppm (DMSO-de): 3,64 (211, széles s); 4,06 (3H, s); 5,18 (IH, dd, J=4 Hz, 8 Hz); 5,85 (IH, dd, J = 4 Hz, 8 Hz); 6,52 (IH, széles t); 6,78 (IH, d, J=8 Hz); 7,19 (IH, d, J=9 Hz); 7,92 (TH, dd, J=8 Hz, 9 Hz); 10,0 (IH, d, J=8 Hz).
A következő vegyületeket lényegében a 2 (1) és (2) példa szerint állítjuk elő;
(3) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamidol-3-(l,3,4-tia-diazol-2-il)-tiometíl-3-cefem4-karbonsav (szfn-izomer), olvadáspont 152-156 °C (bomlás).
ÍR 3400, 3230, 1780, 1670, 1622, 1590, 1550,1050 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-de): 3,67; 3,73 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 3,83 (3H, s); 4,30; 4,55 (211, AB-q, J = 14 Hz); 5,13 (IH, d, J=4 Hz); 5,82 (IH, dd, J=4 Hz, 8 Hz);
6,50 (IH, d, J=8 Hz); 6,88 (IH, d, J=8 Hz); 7,45 (IH, t, J=8 Hz); 9,50 (IH, d, J=8 Hz)· 9,57(1H, s).
(4) 7- l2-(6-Ámino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(l-karboxi-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiom'*‘i’ 7 cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 169177 °C (bomlás).
ÍR ii*1: 3380, 3220', 1780, 1670, 1620, |0-0 cm*1.
NMR δ ppm (DMSO-d6+D2O): 3,67; 3,80 ul, AB-q, J= 14 Hz); 3,98 (311, s); 4,27;
4,50 (2H, AB-q, J = 14 Hz); 5,18 (111, d, J = 5 Hz); 5,33 (2H, s); 5,88 (Ili, d, J=5 Hz); 6,65 (111, d, J = 8 Hz); 6,97 (IH, d, J = 8 Hz); 7,60 (1II, t, J =8 Hz).
(5) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-acetamido]-3-(l-metillH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 188-193 °C (bomlás).
IR ; 3600-3080, 1763, 1798, 1663 cm'1.
NMR δ ppm (DjO + DCl): 3,83 (2Η, s); 4,03 (211, s); 4,15 (311, s); 4,20; 4,43 (211, AB q, J = 14 Hz); 5,27 (III, d, J = 5 Hz); 5,73 (IH, d, J=5 Hz); 6,93(111, d, J=8 Hz); 7,07 (III, d, J=9 Hz); 7.98 (IH, dd, J = 8Hz, 9 Hz).
(6) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szín-izomei), sárga por, olvadáspont 170-220 °C (bomlás).
IR 3300 3100, 1780, 1710, 1660, 1610,
1540, 1370 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,57; 4,13 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 4,13 (3H, s); 5,37 (IH, d, J = 4,5 Hz); 5,88 (IH, dd, J=4,5 Hz,
Hz); 6,77 (IH, d, J=8 Hz); 7,21 (111, d, J=9 Hz); 7,97 (IH, dd, J=8 Hz,
Hz); 8,0-9,3 (2H, m); 10,07 (IH, d, J=8 Hz).
(7) 7- t2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav, olvadáspont 175-182 °C (bomlás).
IR ΐ : 3300, 1775,1700-1650, 1045 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,62 (2H, széles s); 3,75 (3H, s); 3,96 (3H, s); 5,15 (IH, d, J=4,5 Hz); 5,60 (IH, dd, J=4,5 Hz, 8 Hz); 6,70 (III, d, J=8 Hz); 6,85 (IH, d, J = 8 Hz); 7,56 (IH, t, J=8 Hz); 9,53 (IH, d, J = 8 Hz).
(8) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-7-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iI)-tionietil-3cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 165-170 C (bomlás).
ÍR : 3300,1780, 1700, 1680 cm'*.
NMRŐ ppm (D2O+NaHCO3): 3,72; 3,58 (2H, AB-q, J=17 Hz); 3,64 (3H, s); 3,98 (3H, s); 4,04 (3H, s); 4,24, 4,06 (2H, AB-q, J = 13 Hz); 5,20 (IH, s); 6,74 (111, d, J=8 Hz); 7,10 (111, d, J=8 Hz); 7,56 (IH, t, J=8 Hz).
(9) 7-t2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer), olvadáspont 199—205 °C (bomlás).
IR : 3400-3100, 1780, 1730, 1665, 1550,
1295, 1258, 1050 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-de): 1,48 (311, d, J=9 Hz);
3,7-4,2 (111, m); 4,10 (3H, s); 5,20 (IH, d, J=5 Hz); 5,92 (111, dd, 1=9 Hz, 5 Hz); 6,62 (IH, d, J=6 Hz); 6,78 (111, d, J=8 Hz); 7,27 (111, d, J =9 Hz); 8,00 (IH, dd, 1=8 Hz, 9 Hz); 10,00 (Hl, d, 1=9 Hz).
(10) 7- [2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-inüno-acet11
-11183 008 atTiÍdo]-3-nietil-3-ccfeni-4-ka rboiisav-liid roklorid (színizotner), olvadáspont 195 198 °C Hunnlás).
IR 3100, 1780, lö82, 1668, 1260, 1050 cin’1.
NMR δ ppm (DMSO-dJ: 2,07 (3H, s); 3,35; 3,70 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 4,11 (311, s); 5,18 (IH, d, J =4,5 Hz); 5,77 (IH, dd, J=4,5 Hz,8 Hz);6,80(lH. d,J=8Hz); 7,20 (lll, d, J=9 Hz); 7,98 (IH, dd, J=8 Hz, 9 Hz); 9,95 (IH, d, J = 8 Hz);
6- 9,3 (2H, m).
(11) 7-(2-(6-AmÍno-piridin-2-il)-2-hidroxi-imino-acetainidoj -3·( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 165—170 °C (bomlás).
ÍR 3300,1760,1680 cm *.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 3,68 (2H, széles s); 3,93 (3H, s); 4,30 (2H, széles s); 5,13 (IH, d, J=4 Hz); 5,83 (IH, dd, J=4 Hz, 9 Hz); 6,48 (IH, d, J = 8 Hz); 6,93 (IH, d, J=8 Hz); 7,43 (IH, t, J = 8 Hz); 9,37 (IH, d, J=9Hz).
(12) 7- [2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-karbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav (színizomer), olvadáspont 190—195 °C (bomlás).
IR ^ma'x'·· 3400,1780,1720,1670 cm*1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,60; 3,44 (2H, AB-q, J = 17 Hz); 3,88 (3H, s); 4,62; 4,88 (2H, AB-q, J = 13 Hz); 5,13 (IH, d, J =4 Hz); 5,80 (111, dd, J =4 Hz, 9 Hz); 6,48 (IH, d, J=8 Hz); 6,88 (IH, d, J=8 Hz); 7,42 (IH, t, J=8 Hz); 9,44 (IH, d, J=9 Hz).
(13) 7-[2-(2-Amino-pirimidin-4-il)-2-metoxi-iminoace t amido] -3 -(1 -metil-1 H-tet rázol- 5-il)-tiome ül-3-ce fem4-karbonsav, olvadáspont 181 — 182,5 °C (bomlás).
IR kS1: 3440, 3320, 1790, 1693, 1660, 1630, 1525,1043 cm
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,68 (2H, széles s); 3,90 (3H, s); 3,93 (3H, s); 4,25; 4,33 (2H, AB-q, J = 14 Hz); 5,12 (IH, d, J = 5 Hz); 5,82 (IH, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 6,85 (111, d, J = 5 Hz); 8,27 (IH, d, J = 5 Hz);
9,50 (1H, d, J=8 Hz).
(14) 7- [2-(6-Amino-pirldin-2-il)-2-etoxi-imino-acetamido] -3 -(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 165-170 °C (bomlás).
IR ” 5.¾1: 3380,3240,1780, 1670 cm1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,28 (3H, t, J=7 Hz);
3,64; 3,76 (2H, AB-q, J= 18 Hz); 3,95 (3H, s); 4,18 (2H, q, J=7 Hz); 4,24; 4,38 (2H, AB-q, J=14 Hz); 5,15 (IH, d, J = 5 Hz); 5,84 (IH, dd, 1 = 5 Hz, 8 Hz); 6,50 (IH, d, 1=8 Hz); 6,90 (IH, d, 1=8 Hz); 7,43 (IH, t, 1=8 Hz);
9,46 (IH, d, 1=8 Hz).
(15) 7-[2-(6-Ttifluor-acetamido-piridin-2-il)-2-metoxiitnlno-acetamidol-cefalosporánsavat (szín-izomer) (8,57 mg) vízben (6 ml) oldott nátrium-acetáthoz (857 mg) adunk és szobahőmérsékleten 16 óráig keverjük. A kapott oldatot etil-acetáttal (5 ml) mossuk, 10%-os sósavoldattal pll 4-re állítjuk be és etil-acetáttal mossuk. Az oldatot csökkentett nyomáson eredeti térfogatának 7/34ra pároljuk be, „Diaion HP-20” (Mitsubishi Chemi12 cal Industries Ltd.) makropórusos, nem-ionos adszorpciós gyantán kromatografáljuk és 10%-os izopropanollal eluáljuk. Az eluátumot liofilizálva 7-[2(6-amino-piridin2-il)-2-metoxi-iinino-acetarnido]-cefalosporánsavat (színizomer) (130 mg) kapunk halványsárga por alakjában; az olvadáspont 155—161 °C (bomlás).
IR 3350-3220, 1780, 1740,1680-1655,
1380,1040 cm *.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 2,00 (2H, s); 3,5 (211, széles s); 3,88 (3H, s); 4,67; 5,04 (2Η, AB-q, J = 12 Hz); 5,15 (111, d, J=5 Hz); 5,83 (IH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz); 6,45 (IH, d, J=8 Hz); 6,88 (IH, d, J=8 Hz); 7,43 (111, t, J = 8 Hz); 9,4 (111, d,J=8 Hz).
3. példa
7-[2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(5-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-l,3,4-tiadíazol-2-il)-tioinetíI-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (1,12 g) 98 %-os hangyasavban (11 ml) oldunk és szobahőmérsékleten 2 óráig kevetjük. Az oldathoz metanolt (20 ml) és tömény sósavoldatot (0,3 ml) adunk és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vizet (25 ml) adunk és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal az oldat pH]át 3-4-re állítjuk be. Az oldatot „Diaion HP-20” (Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) makropórusos nem-ionos adszorpciós gyantán kromatografáljuk, eluensként vizes metanolt használunk. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk és liofílizáljuk. 7-[2(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido)-3-(5amino-metil· 1,3,4-tia-diazol-2-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (0,48 g) kapunk; olvadáspontja 248-251 °C (bomlás).
IR «'S,!01: 3500, 3400, 3230, 1770, 1670, 1620, 1040 cm 1.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 3,53 (2H, széles s); 3,88 (3H, s); 4,35 (4H, széles s); 5,05 (IH, d, J=5 Hz); 5,75 (IH, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 6,48 (IH, d, J=8 Hz); 6,88 (IH, , d, J=8 Hz); 7,43 (IH, t, J=8 Hz)
4. példa (1) 4-Nitro-benzil-7- (2-(6-formamido-piridin-2-il)-2metoxi-imino-acetamido]-3-cefem-4-karboxilátot (540 mg) tetrahidrofurán (10 ml), metanol (5 ml), ecetsav (0,075 ml) és víz (0,75 ml; elegyében oldunk és hozzáadunk 10% Pd/C katalizátort (216 mg). A keveréket szobahőmérsékleten, légköri nyomáson 5 óráig redukáljuk, majd éjszakán át állni hagyjuk. A katalizátor leszűrése után a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz etií-acetátot és vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk és a vizes réteget elválasztjuk. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. 7- [2-f6-Formamido-piridin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-cefem-4-karbonsavat (300 mg) kapunk, olvadáspontja 202-204 °C (bomlás).
IR ’S?: 3250, 3200, 1780, 1720, 1660 cm-1.
NMR« ppm (DMS0-d6 + D2O): 3,56 (2H, széles d);
3,96 (3H, s); 5,13 (IH, d, J=5 Hz); 5,91 (IH, d, J=5 Hz); 6,46 (IH, m); 6,85—8,00 (3H, m).
(2) 4-Nitro-benzíl-7- [2- (6-formamido-piridin- 2-11)-2-121
183 008 ir.e'i χί ι mino-aeet amido]-3-klór-3-ccrem-4-karboxílát (szmi.omer) (1,43 g) 10% Γΰ/C (0,8 g), metanol (30 mit (: t< tiahidrofiirán (60 ml) keverékét környezeti iiiírri r;él< létén, légköri nyomáson 4 óráig katalitikusán r rí ikáljnk. Λ katalizátort szüléssel eltávolítjuk és a zí'l' tet csökkentett nyomáson bepáioljuk. A maradékbe.. nátrium-bidrogén-karbonátoldatol és etil-acetátot ír unk és a vizes réteget elválasztjuk. A vizes fázis pll-ját (i r;’ állítjuk be, etil-acetáttal mossuk, majd pH 1 2-re állítjuk be. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetáto; kivonatot vizes nátrium-klorid-oldattal rxtraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz dietiléter t (30 ml) adunk, 1 óráig keverjük, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtve 7-[2-(6-formanrido-piridin-2-il)-2inctoxi-iniino-acetamido]-3-klór-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (680 mg) kapunk barnássárga por alakjában; az olvadáspont 200 -204 °C (bomlás).
ÍR 3225, 1780, 1730, 1680 1650, 1550 cm 1.
NMR δ ppm (DMSc d6): 3,65; 4,08 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 4,00 (311, s); 5,30 (III, d, J=4,5 llz); 5,98 (IH, dd, J = 8 Hz, 4,5 Hz); 6,97 (IH, d, J = 8 Hz); 7,53 (111, d, .1=8 Hz); 7,87 (III, t, J=8 Hz); 9,35 (1H, m); 9,63 (IH, d, 3=8 Hz): 10,63 (IH, nú
A következő vegyületeket lényegében a 4(1) és (2) példa szerint állítjuk elő:
(3) 7-[2-(6-Formamido -piridin-2-il)-2-metoxi-iminoacetaniidoI-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav, olvadáspont 173 175 °C (bomlás).
IR μ™*’1: 3300, 1770, 1720- 1660, 1040, 810, 620 cm1.
NMR δ ppm (DMSO d6): 3,61 (2H, széles s); 3,73 (3H, rs); 3,95 (3H, s); 5,14 (IH, d, J=5 Hz); 5,66 (IH, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 6,9 (IH, m); 7,48 (IH, d, 3=8 Hz); 7,80 (IH, dd, J=8 Hz, 9 Hz); 9,3 (IH, in); 9,42 (IH, d, J=8 Hz), 10,5 (lH,m).
(4) 7-[2-(6-Amino piiidiii-2-il)-2-metoxi-iniino-acetaniidoj -3 (1 -n te t il-111 tét razol-5-iI)-tiometil-3-cefem-4karbonsav (szín-izomer).
IR 3360, 3220, 1780, 1670, 1620, 1585,
1544,1042 cm1.
(5) 7-í2-(6-AmiHo-phÍdin-2-il)-2-metoxi-imirio-acctamido]-3-cefem-4karbonsav.
IR v: 3300,1785, 1730, 1670 cm'1.
(6) 7- Í2-(6-Ammo-piiidm-2-il)-2-metoxi-iminoaectamidoj-3 (1,3,4-tia-diazol-2-il)-tiometil-3-cefem-4 karbonsav (szín izomer).
IR η,',','Χ”: 3400, 3230, 1780, 1670, 1622, 1590, 1550,1050 cm1.
(7) 7-|2-(ó-Amlno-pirid-2-il)-2-metoxi-imino-aectamidoj-3 (5-amino-metil-l,3,4 tia-diazol-2dl)-tiontftd
3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR •’S': 3500, 3400, 3230, 1770, 1670, lö.’O, 1040 cm *.
(8) 7-1? (6-AmÍno-piridin-2-ii)-2-mefoxi-imino-acet amido]-3-(I-k arboxi-metíl-1 H-tet razoI-5-il)-t iomet il3 -cef'em-4 -ka ι bon sav (szin -izomer).
ÍR t’mJi’1: 3380, 3220, 1780, 1670, 1620, 1050 cm *.
(9) 7-12 ·( ίi· Ami iio-pirldiii-2-il)-acctamido] -3-( 1 metil- lll-tctrazol-5-íl) lb und il d-eclein-d-karboHsav (szín-izomer).
IR ''’S': 3600 3080, 1763, 1698, 1663 cm’.
(10) 7-[2-(6-AmÍno-piiidin-2-iI)-2-nietoxi-ímino-acetamidol-3-klór-3-ccfein-4-karbonsav-hidroklorid (szín-izomer).
IR ‘'max*: 3300 3100. 1780, 1710, 1660, 1610, 1540, 1370 cm'1.
(11) 7-l2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav.
IR t'maS1 ·· 3300, 1775, 1700 1650, 1045 cm-1.
(12) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-iniino-acetamido]-7-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiomctil3- cefem4-karbonsav (szín-izomer).
IR ν K1: 3300, 1780, 1700, 1680 cm1.
(13) 7-[2-(6-Amino-pirídín-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR SS: 3400—3100, 1780, 1730, 1665, 1550, 1295, 1258, 1050 cm (14) 7-(2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acefamido j -3 -me til-3-cefem-4 -karbonsav-hidroklorid (szín-izomer).
IR ‘’S1: 3100, 1780, 1682, 1668, 1260, 1050 cm 1.
(15) 7-[2-(6-Ainino-piridín-2-il)-2-hidroxi-intino acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem4- karbonsav (szín-izomer).
IR · 3300,1760,1680 cm1.
(16) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-karbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR f'má’x1: 3400,1780, 1720,1670 cm'1.
(17) 7-Í2-(2-Amino-pirimidin-4 il)-2-metoxi-iminoacet amido]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiome til-3-cefem4-karbonsav.
IR m1?1: 3440, 3320, 1790, 1693, 1660, 1630, 1525, 1043 cm1.
(18) 7-{2-(6-Amino-pitidin-2-il)-2-etoxi-Ímino-acetamido]-3-(I-metil-J H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefcm4-karbonsav (szín-izomer).
IR : 3380, 3240, 1780, 1670 cm 1.
(19) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino acetamidoj-cefalosporánsav (szín-izomer).
IR t’mw1: 3350-3220, 1780, 1740, 1680 1655,
1380,1040 cm1.
(20) 7-t2-(4-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi'imino-acetaniidoj-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-Íl-tiometil)-3-cefeni4-karbonsav (szín- és anti-izomer keveréke).
IR •'ϊ»? · 3380, 3220, 1780, 1700 1620, 1240, 1040 cm ’.
(21) 7- (2-Allil-oxi-imtno-2-(6-annno-piridin-2-il)acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-eefcm4-karbonsav (szín-izomer).
IR ‘'S' 3380, 3310, 1780, 1670, 1620 cm (22) 7-{2-(6-Aniino-piridin-2-il)-2-propargiloxi-iminoacetamido]-3-(l-metÍl-lH-letrazol-5-il-tiometil)-3-eefem4-karbonsav (szín-izomer).
ÍR ''S3270, 1765, 1690, 1665, 1620, 1580, 1530 cm ’.
(23) 7-[2-(2-Amino-6-klór-pirÍmidin-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-(l-metil-IH-tetrazol-5-ildÍotuctil)3-cel'cin-4-karbonsav-hÍdroklorid.
IR 3300-3100, 1785, 1660, 1390, 1050 cm (24) 7-{2-(4-Amino.pirÍdin-2-il)-2-metoxÍ4mlno13
-13183 008 acetaniido]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
ÍR : 3400, 3230, 1778, 1650, 1600, 1380, 1050 cm (25) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-propoxi-iminoacetamido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
IR mjx : 3400, 3250, 1780, 1670, 1625, 1590, 1550 cm *.
(26) 7- [2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-izopropoxi-iminoacetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tionietil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
IR ‘'max : 3380, 3240, 1780, 1670, 1620 cm-1.
(27) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-izobutoxi-iminoace tamido] -3-( 1 -metil-1H- tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
IR 3370, 3220, 1780, 1670, 1620 cm-1.
(28) 7-[2-(2-Amino-piridin-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
IR C’x° · 3200, 1775, 1670, 1600, 1560 cm-1.
(29) 7- [2-(6-Anuno-piridin-2-il)-2-etoxi-imino-acetamido] -2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR «'S1: 3350, 3150, 1795, 1730, 1670 cm-1.
(30) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-propoxi-iminoacetamido]-2-nietil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR 3340, 3150, 1780, 1735, 1670 cm-1.
(31) 7- [2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-izopropoxi-iminoacetamido] -2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR 3350, 3150, 1795, 1735, 1670 cm-1.
(32) 7- [2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-butoxi-imino-acetamido] -3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-S-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
IR 3350, 3200, 1775, 1670, 1620, 1585,
1540 cm 1.
(33) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-butoxi-imino-acetarnido]-2-metil-3-cefem-4-kárbonsav (szín-izomer).
IR mJx1 · 3400, 3120, 1785,1660 cm'1 / (34) 7- [2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-izobutoxi-iminoacetamido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR ^max* · 3300, 1785, 1735, 1660cm-1.
(35) 7-[2-Allil-oxi-imino-2-(6-amino-piridin-2-il)acetamido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR f’m/x1: 3350, 3150, 1795, 1735, 1670 cm-1.
(36) 7-l2-(6-Amino-pindin-2-il)-2-propargil-oxi-iniinoacetamido] -2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR ’-5L 3350,1780, 1670 cm'1.
(37) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-iÍ)-2-(2,2,2-trifluoretoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-Íl-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR v g!1: 3400,1780,1690 cm 1.
(38) 7-[2<6-Amino-piridin-2-il)-2-fenoxi-imino-acetamido ] -2 -metiI-3 -cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR τ ma jx‘: 3200,1760, 1690,1670 cm 1.
(39) 7-[2<6-Amino-piridin-3-il)-2-metoxi-Ímino-acetamido] -3 -(1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il-tiometÜ)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
IR »mjx : 3380, 3220, 1780, 1680, 1630, 1590. 1550 cm *.
(40) 7- [2-(6-Amino-piridin-3-il)-2-metoxi-imino-acet amido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (anti-izomer).
IR f’í^x 3350, 3200, 1780, 1680, 1630, 1520 υηΓ*.
141) 7-[2-(6-An)íiio-3-klór-piridin-2-il)-2-inetoxi14 imino-acetamido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szín-izomer).
IR i'S1: 3350-3100, 1790, 1670, 1550, 1380,
1235,1040 cm-1.
(42) 7-[2-(6-Amino-3,5-diklór-piridin-2-il)-2-metoxiiinino-acetaniido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)3- cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR 3300, 1785, 1730, 1660, 1545, 1380,
1235, 1045 cm-1.
(43) 7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-imino^ acetainido] -3-(1,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem4- karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 164-171 °C (bomlás).
(44) 7-{2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tia-diazoí-2-il-tiometil)3- cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 161— 167 °C (bomlás).
(45) 7- [2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamidoj-cefalosporánsav (szin-izomer), olvadáspont 149-159 °C (bomlás).
5. példa (1) 7-l2-(6-bormamido-piridin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamidoj-cefalosporánsavat (szín-izomer) (2,10 g) és dinátrium-2-(5-szulfido-lH-tetrazol-l-il)-acetátot (2,70 g) vízben (40 ml) oldunk, az oldatot nátrium-hidrogénkarbonáttal pH 7-re állítjuk be és 65°C 6 óráig keverjük pH 7-7,4-nél. A kapott oldatot etil-acetáttal mossuk, 10%-os sósavoldattal pH 2,5-re állítjuk be és keveijük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd vízzel és dietil-éterrel mossuk. 7-[2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2metoxi-imino-acetamido] -3-( 1 -karboxi-metil-1 H-tetrazol5- il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izom r) (1,27 g) kapunk, olvadáspont 166-168 °C (bomlás).
IR 3300, 1782, 1737, 1670 (széles), 1577,
1247,1053 cm-1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,60; 3,72 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 3,92 (3H,s); 4,23; 4,45 (2H, AB-q, J = 13 Hz); 5,12 (IH, d, J = 5 Hz);
5,28 (2H, s); 5,83 (IH, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 6,88 (IH, széles d, J=8 Hz);
7,50 (IH, d, J=8 Hz); 7,83 (IH, t, J=8 Hz); 9,32 (IH, széles d, J=8 Hz); 9,55 (IH, széles d, J=8 Hz); 10,5-10,8 (IH, m).
A következő vegyületeket lényegében az 5-(1) példa szerint állítjuk elő;
(2) 7- [2-(6-Amino-piridin-2-H)-2-nretoxi-imino-acetamido ] -3 -(1 -metil-1 H-tetrazol-S -H)-tiometil-3-cefem4- karbonsav (szín-izomer).
IR «'mS - 3360, 3220, 1780, 1670, 1620, 1585, 1544,1042 cm-1.
(3) 7- [2-(6-Amino-piridin-2-ií>2-metoxi-üninoacetamido J-3-( 1,3,4-tia-diazol-2-il)-tiometil-3-cefein·
4-karbonsav (szín-izomer).
IR «'ma? 3400, 3230, 1780, 1670, 1622, 1590, 1550,1050 cm'1 (4) 7- [2-(6-Ámino-piridin-2-iÍ)-2-metoxi-imino-acetamido ] -3 - (5 -amino-metil-1,3,4-tia-diazol-2-il)-tiometil3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR •'Sex* <’ 3500, 3400, 3230, 1770, 1670, 1620, 1040 cm-1. · (5) 7- [2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido J-3-(l -karboxi-metil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiometil3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
-141
183 008
IR / ,ΐ!,';11: 3380, 3220, 1780, 1670, 1620, 1050 cm 1.
- (6) 7-12-(6-Aniino-piridin-2-il)-3cetaniidol-3-(l metil- lll-letrazoI-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav (szín Izomer). 5
Ili r*1: 3600 3080, 1763, 1698, 1663 cm-1.
(7) 7-í2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-inetoxi-imino-acetamido] 7-metoxi-3-(l-metil-111-tetrazol-5-il)-tiometil3- eefcm-4-karbonsav (szín-izomer).
IR í’Km1·· 3300, 1780, 1700, 1680 cm-1. 10 (8) 7-(2-(6-Amíno-pírídin-2-il)-2-hidroxi-imino-acetaniido]-3-(l-metil-1 ll-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem4- karbonsav (szín-izomer).
ÍR ίί,“χ: 3300, 1760, 1680 cm (9) 7-[2-(2-Amino-pirimidin-4-il)-2-metoxi-imino- 15 acetamido] -3-( I -metil-11 l-tctrazol-5-il)-tiometil-3-cefem4-karbonsav.
IR maJ2‘: 3440, 3320, 1790, 1693, 1660, 1630, 1525, 1043 cm-1.
(10) 7-(2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-etoxí-imino-acet- 20 amido]-3-(l-metil-l H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem4-karbonsav (szin-izomer).
IR m*fx 3380, 3240, 1780, 1670 cm 1.
(11) 7-12-(4-AmÍno-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(l-inetil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem- 25 4-karbonsav (szín- és anti-izomer keveréke).
IR ínax 3380, 3220, 1780, 1700-1620, 1240, 1040 cm’1.
(12) 7- [2-(Allíl-oxi-imino)-2-(6-amino-píridin-2-il)acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem- 30 4-karbonsav (szín-izomer).
IR Síax : 3380, 3310, 1780, 1670, 1620 cm-1.
(13) 7- [2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-propargil-oxi-iminoacetamidol •341-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer). 35
IR i'S - 3270, 1765, 1690, 1665, 1620, 1580, 1530 cm *.
(14) 7 -12-(2-Amino-6-kló r-pirimidin-4-il)-2-metoxilmino-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid. 40
IR «'max'·· 3300-3100, 1785, 1660, 1390, 1050 cm 4.
(15) 7-[2-(4-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-iI-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
IR max · 3400, 3230, 1778, 1650, 1600, 1380, 1050 cm’1.
(16) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-propoxi-iminoacet amido] -34 1 -metil-11 l-telrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
IR max : 3400, 3250, 1780, 1670, 1625, 1590 1550 cm *.
(17) 7-[2-(6-Ámino-piridin-2-il)-2-izopropoxi-iminoacetamido]-3-(l-metil-1 ll-tetrazol-5-ll-tionretil)-3-ccfem45
t.b
4-karbonsav (szín-izomer).
IR max : 3380, 3240, 1780, 1670, 1620 010-1.
(18) 7-(2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-lzobutoxi-imhioacetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-ll-tiometil)-3-eel'em4-karbonsav (szín-izomer).
IR ina? : 3370, 3220, 1780, 1670, 1620 cm’1.
(19) 7-[2-(2-Amino-piridin«4.||)-2-metoxl-lmiiioacetamido] -3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-üomc l II )3-ee I cm4-karbonsav (szín-izomer).
IR ím/x : 3200, 1775, 1670, 1600, 15(,0 cm 1.
(20) 7-]2-(6-Amino-plridin-241)-2-butoxl-lmliioacctnniido]-34 1 -metil-11l-tefrazol-5-il-tiomclil) 3 ccfent 4-karbonsav (szín-izomer).
IR máx : 3350, 3200, 1775, 1670, lo20, 1585, 1540 cm 1.
(21) 7-[2-(6-Aniino-piridin-2-il)-2-(2,2,2-ltinuoretoxi-imino)-acetamido] -3-( 1 -metil-111-te tr azol-5-i I 1iometil)-3-cefcm-4-karbonsav (szín-izomer).
IR max'·' 3400,1780, 1690cm’1.
(22) 7-(2-(6-Amino-pirídin-3-il)-2-metoxi-ímiiioacetamido]-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
IR ínax ·' 3380, 3220, 1780, 1680, 1630, 1590, 1550 cm ’.
(23) 7-Í2-(6-Amino-pindin-3-il)-2-metoxi iminoace tamido]-3-(1 -metil- lIl-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsay (anti-izomer).
IR fma” : 3350, 3200, 1780, 1680, 1630, 1520 cm 1.
(24) 7-[2-(6-Amino-3-klór-piridin-2'il)-2-metoxiimino-acetamido ] -3-(l -metil-1 ÍI-tetrazol-5 -il-tiomet il) 3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szín-izomer).
IR m^1: 3350 -3100, 1790, 1670, 1550, 1380,
1235,1040 cm-1.
(25) 7-[2-(6-Amino-3,5-diklór-piridin-2-iI)-2-mctoxiimino-acetamido]-341-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometíl)· 3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
ÍR Vmíx · 3300, 1785, 1730, 1660, 1545, 1380, 1235, 1045 cm’1.
(26) 7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-imÍnoacetamido]-3-(l ,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 164-171 °C (bomlás).
(27) 7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoace tamido] -34 5-metil-1,3,4-tia-diazoí-2-il-tiometil)-3cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont» 161— 167 °C (bomlás).
6. példa
Foszforil-kloridhoz (2,6 g) Ν,Ν-dimetil-formamidot (4 ml) adunk, a keveréket 40-50 °C-on 30 percig keverjük és metitén-kloridot (20 ml) adunk hozzá. A keverékhez -20 °C és -15 °C között, keverés közben 2-(4-formamido-ptrimidin-2-il)-2-metoxi-imino-ecetsavat (1,9 g) adunk és a keverést a fenti hőmérsékleten 30 percig folytatjuk.
Másik lombikban metilén-kloridhoz (66 ml) 7-amino3-(l -metil-1 H-tetrazoI-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat és trimetil-szilil-acetamidot (11 g) adunk és a keveréket környezeti hőmérsékleten 1 óráig keveqük, majd az oldathoz egy adagban, -20 °C-on, keverés közben hozzáadjuk a fenti aktivált 2-(4-formamido-pirimidin-2iI)-2-metoxi-imino-ecetsav-oldatot és a keverést -20 °C-on 1 óráig és környezeti hőmérsékleten ugyancsak 1 óráig keverjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, majd etil-acetát hozzáadása után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal az oldatot pH 7- 8-ra állítjuk be. A vizes fázis elválasztása után megfelelő mennyiségű etil-acetátot adunk hozzá. A keveréket híg sósavoldattal pll 1-2-re állítjuk be, majd kisózzuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vizes nátrium klóikloldnttul mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott habos anyagot etil-éterben elporítjuk, szűréssel ösvegy(ljt|ük és szárítjuk. 7-l244-Fonnamido-phiinidin-2 il)
-151
183 008
2-metoxi-jmino-acetamido]-3-(l -metil 1Η tcltnzol-5-iltiotpetil)-3-cefem-4-karbonsavat (2,9 g) kapunk. Λ teimékel (0,6 g) 5 mi etanol/etil-acetát (2:1) elegyben oldjuk, az oldatot etil-éterbe (40 ml) öntjük és a keveréket egy ideig állni hagyjuk. Λ csapadékot szűréssel összegyűjtjük. Halványsárga por alakjában tisztított 7-|2-(4formam{do-pírimidin-2-il)-2-nictoxi-íniino-acetaniido]-3(1-metil-1 H-tet razol-5-il-ti',irnetil)-3-ccfein-4-karbonsavat (szín- és anti-izomer keveréke) kapunk (0,5 g).
ÍR •’max' · 3300, 1785, 1650 1730, 1570, 1240, 1175, 1040, 720 cm'1.
NMR δ ppm (DMS0-d„): 3,70 ( 211, m); 3,92 (311, s); 3,99 (311, s); 4,2() és 4,30(211, AB-q, J== 15 Hz); 5,05 (111 d. J =5 fiz); 5,15 (IH, d, .1 = 5 Hz); 5,60 (111, m); 5,80 (111, dd, J = 5 Hz, 9 Hz); 6,90 7,60 (IH, m); 8,61 (111, d, J = 5 Jlz); 8,76 (1H, d, J =9 IIz): 9,51 (IH, d, J =9 Hz);
11,10 (ill, széles s).
7. példa
Foszforil-kloridhoz (1,6 g) N,N dimetil-formamidot (8 ml) adunk és a keveréket 40 °C-on 30 percig keverjük. A keverékhez —15 °C-on, keverés közben 2-allil-oxi-imino-2-(6-formaniido-piridin-2-il)-ecetsavat (szín-izomer) (2,0 g) adunk N,N-dimetil-formamidban (8 ml) és a keverést -10 °C és - 8 °C között 1 óráig keverjük.
Másik edényben 7-amino-3-(l-nietil-lIi-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat (3,2 g) és trimelil-szililacetamidot (11,5 g) adunk metilén-kloridhoz (35 ml) és a keveréket teljes oldódásig 30 °C-on keveijük, majd lehűtjük -15 °C-ra.
Az oldathoz -15 °C-ón, keverés közben hozzáadjuk a fenti Ν,Ν-dimetiI-forniamidos oldatot és a keverést -15 °C-on folytatjuk. A reakciókeveréket nátriumhidrogén-karbonát (3,2 g) vízzel (80 ml) készült oldatához adjuk, a vizes réteget elválasztjuk és etil-acetáttal mossuk. A vizes oldathoz ctil-acetátot adunk és a keveréket 5%-os sósavoldattal pH 3-4-re állítjuk be. Az etilacetátos réteget elválasztjuk és a visszamaradó vizes oldatot kétszer etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük az etil-acetátos oldattal, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízből kristályosítjuk, szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 7-[2Allil-oxi-imino-2-(6-formamido-piridin-2-il)-acetamido]-3(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (1,81 g) kapunk, olvadáspontja 132135 °C.(bomlás).
ÍR 3300, 1785, 1670, 1580, 1545 cm *.
NMR δ ppm (aceton-d6 + D2O): 3,83 (211, széles s);
4,00 (3H, s); 4,43 (211, széles s); 4,704,87 (2H, m); 5,27 (Hl, d, J = 5 Hz); 5,13-5,60 (2H, ni); 5,83-6,27 (211, in); 7,00-8,00 (3H,m).
8- példa (1) Foszforil-kloridhoz (1,61 g)N,N-d»metil-forrnamidot (8 ml) adunk cs a keveréket 40°C-on 30 percig keverjük. A keverékhez - 15 °C-on, keverés közben N,N-dimeíil-forniamldban (8 ml) oldott 2-(6-formamido-piridin2-il)-propargil-oxi-iniino-ecctsavat (szín-izomer) (2,0 g) adunk és a keverést - 10 °C és -8 °C között 40 percig folytatjuk.
Másik edényben 7-amino-3-(l-mctil-lH-tetrazo1-5-iltionictil)-3-cefcni-4-karbonsavat (3,25 g) cs trimetilszilil-acetamidot (10,5 g) adunk metilén-kloridhoz (10,5 ml) és a keveréket teljes oldódásig keverjük.
Az oldathoz -15 C-on, keverés közbeii hozzáadjuk a fenti Ν,Ν-dinictil-forniamidos keverékei és a keverést -15 °C-on 1 óráig folytatjuk. A reakciókeveréket nátrium-hidrogén-karbonát (4,0 g) vízzel (80 ml) készült oldatába öntjük és a vizes réteget elválasztjuk. A visszamaradó metilén-kloridos oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A kapott vizes réteget és kivonatot egyesítjük, 10%-os sósavoldattal pH 2-;e állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazta pároljuk. A maradékot vízben elporitjuk, szűréssel összegyűljük és szárítjuk. 7-[2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2propargil-oxi-irnino-acetamido]-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5il-tiometiI)-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (2,41 g) kapunk, olvadáspont 123-125 °C (bomlás).
IR pníax' - 3300, 1780, 1670, 1575, 1540εηΓ'.
NMR δ ppm (aceton d6+D2O): 3,07 (IH, t, .1=2 Hz); 3,83 (2H, s); 4,00 (311, s); 4,43 (2H, s); 4,87 (211, d, J=2 Hz); 5,27 (1H, d, J =5 Hz); 6,07 (IH, d, J=5 Hz); 7,00 8,07 (3H,m).
A következő vegyületeket a 6-8-(1) példákban leírt módon állítjuk elő:
(2) 7-[2-(6-Formamido-piridin-4-il)-2-metoxi-imino· acetamido)-3-(l metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3ccfem4-karbotisav (szín-izomer), olvadáspont 138 -140 eC (bomlás).
ÍR mJx1 : 3250, 1780,1680, 1610,1550cm 1.
NMR δ ppm (DMSO-de): 3,73 (211, széles s); 3,97 (311, s); 4,03 (3H, s); 4,40(2H, széles s); 5,23 (Hl, d, J=5 Hz); 5,90 (Ili, dd, 1=5 Hz, 8 Hz); 7,13-8,53 (3H, m); 9,87 (1H, d, J=8 Hz); 10,73 (III, d, 1=6 Hz).
(3) 7-(2-(4-Formamido-piridin-2-il)-2-metoxÍ-iminoacetamidol-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 160-166 °C (bomlás).
ÍR : 3300, 1780, 1690, 1590, 1520, 1380,
1040 cm-1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,70 (2H, m); 3,95 (6H, s); 4,32 (2H, széles s); 5,15 (III, d, J=4,5 Hz); 5,85 (IH, dd, J=4,5 Hz, 8,0 Hz); 8,10-8,50 (4H, ni); 9,52 (IH, d, J=8 Hz).
(4) 7- [2-(6-Klór-2-formamido-piriniidin-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín- és anti-izomer keveréke) !r V^°': 3200-3300, 1780, 1700, 1680, 1550,
1380,1040 cm-1.
NMR δ ppm (DMSO-dJ: 3,75 (2H, m); 3,98 (3H, s);
4,01 (3H, s); 4,35 (211, mj; 5,20 (lH,d, J=4,5 Hz); 5,90 (IH, m); 6,80 (111, s);
6,90 (IH, s); 9,41 (IH, d, J=8 Hz); 9,69 (111, d, J=8 IIz); 9,45 (IH, d, J = 10 Hz); 11,05 (111, d, J = 10 Hz);
11,43 (IH, d, J = 10 Hz).
(5) 7-(2-(3-Klór-6-formamido-piridin-2-il)-2-metoxiimino-acetaniido] -3- (1 -metil-1 H-tet razol-5-il-tiome til)-3cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 165-172 °C (bomlás).
-161
183 008
ÍR Üim1: 3300, 1790, 1710, 1670, 1645, 1370, 1270,1050,725 cm’1.
NMR 6 ppm (DMSO-d6): 3,68 (2H, m); 3,94 (3H, s);
3,98 (311, s); 4,20; 4,38 (2H, AB-q, J = 14 Hz); 5,14 (IH, d, J-4,5 Hz); 5,82 (IH, dd, J = 4,5 Hz, 8 Hz); 6,90 (111, m); 7,94 (IH, d, J=8 Hz); 9,22 (IH, in); 9,52 (IH, d, J = 8 Hz); 10,72 (lH,d, J = 8 Hz).
(6) 7-(2-(3,5-Dikíór-6-fbrmamido-piridin-2-il)-2metoxi-imino-acetamido1 ' í 1-metil-1 II-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbont... (.szín-izomer), olvadáspont 149 -155 °C (bomlás).
ÍR i'mJx': 3250, 1785, 1705, 1688, 1665, 1420, 1255, 1200, 1073, 1050 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,70 (211, m); 3,96 (3H, s);
'4,01 (3H, s); 4,33 (2H, széles s); 5,17 (IH, d, J=4,5 Hz); 5,87 (IH, dd, J=4,5 Hz, 8 Hz); 8,31 (IH, s); 9,18 (IH, d, J=8 Hz); 9,57 (IH, d, J=8 Hz); 10,65 (IH, d, J = 8 Hz).
(7) 7-[2-Etoxi-imino-2-(6-formamido-piridin-2-il)acetamido]-2-metil-3-cefcm-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 183-186 °C (bomlás).
ÍR n^ax'. 3350,3300, 1790, 1730, 1670cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,25 (3H, t, J=7 Hz);
1,40 (3H, d, J=7 Hz); 3,75 (IH, m);
4.15 (2H, q, J=7 Hz); 5,10 (IH, d, J =4 Hz); 5,90 (1H, dd, J = 8 Hz, 4 Hz).
6,50 (IH, d, J=6 Hz); 6,70-8,20 (3H, m).
(8) Ί-(2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2-propoxi-iminoacetamido] -3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
ÍR ínax : 3300, 1785, 1680, 1580, 1550 cm’1.
NMR δ ppm (aceton-de+D2O): 0,96 (3H, t, J=7 Hz); 1,64-1,84 (2H, m); 3,72; 3,82 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 3,96 (3H, s);
4.16 (2H, t, J=7 Hz); 4,40 (2H, széles s); 5,20 (IH, d, J=5 Hz); 6,00 (IH, d, J=5 Hz); 6,88-8,20 (3H,m).
(9) 7-[2-(Izopropoxi-imino-2-(6-formamido-pirÍdin-2il)-acetamido] -3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
ÍR ; 3300, 1785, 1680, 1580,1540 cm’1.
NMR δ ppm (aceton-d6+D2O): 1,32 (6H, d, J=6 Hz); 3,76; 3,88 (2H, AB-q, J = 18 Hz);
3,98 (3H, s); 4,40 (2H, széles s); 4,364,64 (IH, m); 5,24 (IH, d, J=5 Hz); 6,04 (IH, d, J=5 Hz); 6,92-8,20 (3H, m).
(10) 7-(2-(6-Formainido-piridin-2-il)-2-propoxi-iminoacetamido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 145-150 °C (bomlás).
ÍR m^x‘: 3300, 1790,1680 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-de): 0,95 (3H, t, J=8 Hz);
1,45 (3H, d, J=7 Hz); 1,40-1,90 (2H, m); 3,83 (IH, m); 4,17 (2H, t, J=6 Hz); 5,17 (IH, d, J=4 Hz); 6,00 (H, dd, J=4 Hz, 8 Hz); 6,58 (IH, d, J=6Hz); 6,80-8,20 (3H, m).
(11) 7-[2-(lzopropoxi-imlno-2-(6-formamido-piridin2-il)-acetamido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 160—163 °C.
ÍR v: 3300, 1790, 1735, 670 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,30 (611, d, J=6 Hz);
1.45 (3H, d, J = 7 Hz); 3,80 (111, m);
4.45 (IH, m); 5,15 (IH, d, J=4 Hz); 6,00 (IH, dd, J=4 Hz, 8 Hz);6,58 (IH, d, J = 6 Hz); 6,80-8,20 (3H, m).
(12) 7-[2-(ButoxÍ-imino-2-(6-formamido-piridin-2-il)acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 153-155 °C (bomlás).
IR : 3300, 1785, 1670, 1580, 1550 cm’1.
NMR δ ppm (aceton-d6+D2O): 0,08-1,07 (3H, in), 1,23-1,83 (4H, m); 3,83 (2H, széles s);
3,97 (3H, s); 4,23 (2H, t, J = 6 Hz);
4,43 (2H, széles s); 5,27 (IH, d, J=5 Hz); 6,10 (IH, d, J = 5 Hz); 6,97-8,00 (3H, m).
(13) 7- (2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2-izobutoxi-imino-acetamidoj-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 118-120 C (bomlás).
IR max* · 3500, 3300, 1785, 1680, 1580, 1550 cm-1.
NMR δ ppm (DMSO-d6). 0,93 (6H, d, J=6 Hz);
1,77-2,17 (IH, m); 3,70 (2H, széless);
3,93 (3H, s); 4,00 (2H, d, J=6 Hz);
4,33 (2H, széles s); 5,18 (IH, d, J=5 Hz); 5,90 (IH, dd, J=5 Hz, 9 Hz); 6,83-8,00 (3H, m).
(14) 7-[2-Butoxi-imíno-2-(6-formamido-piridin-2-iljacetamido] -2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 155-160 °C (bomlás).
ÍR max'· 3300,1790,1680 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 0,83-1,83 (10H, m);
3,67-4,00 (IH, m); 4,27 (3H, t, J=4 Hz); 5,22 (IH, d, J=4 Hz); 6,03 (IH, dd, J=4 Hz, 8 Hz); 6,62 (IH. d, J=6 Hz); 7,00-8,50 (3H, m).
(15) 7-(2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2-izobutoxiimlno-acetamldo] -2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izo-
(3H, d, J=6 Hz); 2,00 (IH, m); 3,80 (IH, m); 3,90 (2H, d, J=6 Hz); 5,10 (IH, d, J=4 Hz); 5,95 (IH, dd, J=4 Hz, 8 Hz); 6,50(IH, d, J=6 Hz); 6,80-8,20 (3H, m).
(16) 7- (2-Allil-oxi-imlno-2-(6-forinamido-piridin-2-il)acetamido] -2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 128-132 °C (bomlás).
ÍR : 3300,1790,1730,1670 cm’1.
NMR ő ppm (DMSO-de): 1,45 (3H, d, J=7 Hz);
3,85 (IH, m); 4,70 (2H, d, J=5 Hz);
5,20 (1H, d, J=4 Hz); 5,20-5,50 (2H, m); 5,80-6,20 (IH, m); 6,00 (IH, dd, J=4 Hz, 8 Hz); 6,60 (1H, d, J=6 Hz); 6,80-8,20 (3H,m).
(17) 7-(2-(6-Formamido-píridin-2-il)-2-propargil-oxiímino-acetamido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 134-137 °C (bomlás).
IR m^x '· 3300,1790,1730,1670 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-de): 1,45 (3H, d, J=7 Hz);
(IH, t, J = 2 Hz); 3 80 (IH, m); 4,85
-17183 008 (2Η, d, J = 2 Hz); 5,15 (111, d, J=4 Hz); 6,00 (IH, dd, J=4 Hz, 8 Hz); 6,58 (IH, d, J =6 Hz); 6,80-8,20 (311, m).
(18) 7- [2-(2,2,2-Trifluor-e toxi-imin o)-2-(6-formamido-piridin-2-il)-acefamido]-3-(l-metil-1II tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer), olvadáspont 165—170°C (bomlás).
ÍR K': 3300,1790,1690 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-d6). 3,70 (2H, széles s); 3,93 (3H, s); 4,32 (2H, széles s); 4,70; 4,95 (2H, AB-q, J=9 Hz); 5,15 (1H, d, J=4 Hz); 5,88 (1H, dd, J=4 Hz, 8 Hz); 7,00-8,00 (3H, m); 9,33 (1H, m); 9,67 (IH, d,3=8 Hz); 1O,6O(1H, m).
(19) 7-[2-(6-Formamido-pjridin-2-il)-2-fenoxi-iminoacetamido]-2-metll-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 150-155 °C (bomlás).
IR m1?1: 3250,1780,1720,1650cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,50(3H, d, J = 7 Hz); 3,90 (IH, m); 5,25 (IH, d, J=4 Hz); 6,10 (1H, dd, 3=4 Hz, 8 Hz); 6,60 (IH, d, J=6 Hz); 7,0-8,2 (8H, m); 9,86 (IH, d, J=8 Hz); 10,73 (IH. d. 1=8 H?).
(20) 7-[2-(6-Formamído-piridin-3-il)-2-metoxí-iminoacetamido]-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-ízomer).
IR 3250, 1780, 1680, 1250, 1175, 1035 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-ds): 3,75 (2H, széles s); 3,98 (6H, s); 4,35 (2H, széles s); 5,22 (IH, d, J = 5 Hz); 5,87 (IH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz); 7,8-8,5 (3H, m); 9,83 (IH, d, J=8 Hz); 10,87 (IH, d, J=7 Hz).
(21) 7-[2-(6-Formamldo-piridin-3-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (anti-izomer).
IR max : 3300, 1780, 1680-1710, 1600, 1240, 1050 cm1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,74 (2H, széles s); 3,96 (3H, s); 4,00 (3H, s); 4,00; 4,28 (2H, AB-q, 3 = 13 Hz); 5,16(1H, d, J = S Hz);
5,72 (IH, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 7,808,50 (3H, m); 9,28 (IH d, 3 = 8 Hz); 10,80 (lH,d J=6Hz).
9. példa (1) 2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-imino-ecetsav (szín-izomer) (250 mg) és etil-acetát (5 ml) szuszpenzíójához 0-6 °C-on, keverés közben foszforil-kloridot (500 mg) adunk és a keverést a fenti hőmérsékleten 45 percig folytatjuk. Az oldathoz cseppenként, 6 perc alatt, 0—6°C-on, keverés közben Ν,Ν-dimetil-formamidot (0,7 ml) adunk és a keverést a fenti hőmérsékleten 40 percig folytatjuk. A kapott oldatot egy adagban 7amino-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (365 mg) és trimetil-szilil-acetamid (1,5 g) etilacetáttal (7 ml) készült oldatához adjuk -20 °C-on és a keveréket 0-6 °C-on 1 óráig keverjük. A reakciókeveréket vízbe (20 ml) öntjük és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH 4-re állítjuk be. A vizes réteget elválasztjuk és a visszamaradó szerves réteget vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük és a vizes oldatban visszamaradt etil-acetátot a vizes oldatból csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A vizes oldatot oszlopkromatográfiával tisztítjuk nem-ionos adszorpciós gyantán 18 („Diaion HP-20”, Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) (20 ml). Az oszlop vizes mosása után az elúciót 5-10%os vizes metanollal (100 ml), 20%-os vizes metanollal (150 ml) és 20—30%-os vizes metanollal (150 ml) hajtjuk végre, majd a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot liofilizálva 7-[2-(4-amino-piridin-2-il)2- metoxi-imino-acetamido]’3-(l-metü-lH'tetTazo}-5-iltiometil)-3-cefem4-karbonsavat kapunk (szin-izomer) (110 mg), olvadáspont 155-158 °C.
ÍR ma1?1: 3380, 3220, 1780, 1630-1690, 1590, 1040, 840 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-d6); 3,65 (2H, m); 3,94 (3H, s); 4,32 (2H, széles s); 5,11 (IH, d, J=5 Hz); 5,80 (IH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz); 6,44 (IH, d, J=6 Hz); 7,04 (2H, széles s);
8,10 (IH, d, J=6 Hz); 9,43 (IH, d, J=8Hz).
A 9-(l) példa eljárása szerint a következő vegyületeket állítjuk elő:
(2) 7-[2-Allil-oxi-imino-2-(6-amino-piridin-2-il)-acetamido] -3- (1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il-tiometil)-3-cefem-4karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 149-151 °C (bomlás).
(3) 7-[2 (6-Amino-piridin-2-il)-2-propargil-oxi-iminoacetamido] -3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 163-165 °C (bomlás).
(4) 7- [2-(2-Amino-piridin-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 175-177 °C (bomlás).
(5) 7-[2-(4-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 163-167 °fc (bomlás).
(6) 7-[2-(2-Amino-6-klór-pirimidin-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)3- cefem-4-karbonsav-hidroklorid, olvadáspont 170-180°C.
(7) 7-[2-(6-Amino-3-klór-piridm-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szín-izomer), olvadáspont 155-160 °C (bomlás).
(8) 7- [2-(6-Amjno-3,5-diklór-piridin-2-il)-2-metoxiimino-acetamido] -3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 139-144 °C (bomlás).
(9) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-Íl)-2-etoxi-jmino-acetamido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 190-195 °C (bomlás).
(10) 7- [2-{6-Aimno-piridtn-2-il)-2-propoxi-iminoacetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4- karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 138-140°C (bomlás).
(11) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-izopropoxi-iminoacetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 149-151 °C (bomlás).
(12) 7- [2-(6-Amíno-piridin-2-il)-2-propoxi-iminoacetamido] -2-metil-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 190—195 °C (bomlás).
(13) 7 - [2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-izopropoxi-iminoacetamido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 185—188 °C (bomlás).
-181
183 008 (14) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-butoxi-imino-acetamido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiomctiI)-3-cefcm-4kárbonsav (szín-izomer), olvadáspont 108 I I0 C (bomlás).
(15) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-izobutoxi-iminoacetamido]-3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il-tioinetiI)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 140 142 °C (bomlás).
(16) 7- [2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-butoxi-imlno-acetamido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olva dáspont 200-205 °C (bomlás).
(17) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-izobutoxi-iminoacetamido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 175-180 °C (bomlás).
(18) 7-12-Allil-oxi-imino-2-(6-amino-piridin-2-il)-acet amido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olva dáspont 168-173 °C (bomlás).
(19) 7-{2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-propargil-oxi-imino acetamido]-2-nietil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 165-170 °C (bomlás).
(20) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-(2,2,2-trifluoretoxi-imino-acetamido]-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 165-170 °C (bomlás).
(21) 7-[2-(6-Ammo-piridin-2-il)-2-fenoxí-imino-acetamidoí-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olva dáspont 145-147 °C (bomlás).
(22) 7-[2-(6-Amino-piridin-3-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 165-167 °C (bomlás).
(23) 7- [2-(6-Amino-piridin-3-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3-(l -metil-1 H-tetrazol-5 -il-tiometil)-3-cefem-4karbonsav (anti-izomer, olvadáspont 153-155 °C (bomlás). _ _ (24) 7- [2 (4-Amino-piridin-2-iÍ)-2-metoxi-imino-acetamidoÍ-3-(l,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 164-171 °C (bomlás).
IR SSx1: 3380, 3220, 1780, 1620-1690, 1585, 1540, 1250, 1060, 1040, 895 , 830, 720 cm-1.
NMR 8 ppm (DMSO-d6): 3,73 (2H, széles s); 3,95 (3H, s); 4,28; 4,65 (2H, AB-q,
J = 13 Hz); 5,18 (IH, d, J=5 Hz); 5,87 (IH, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 6,48 (IH, d, J=7 Hz); 7,05 (2H, széles s); 8,15 (IH, d, J=7 Hz); 9,47 (IH, d, J=8 Hz);
9,63 (lH,s).
(25) 7- [2-(4-Amino-pirlniidin-2-íl)-2-metoxi-iminoacetámido]-3-(5-metil-l,3,4-tía-díazol-2-31-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 161-167 °C (bomlás).
IR : 3380, 3220, 1780, 1620-1690, 1585,
1250,1045,840,720 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 2,70 (3H, s); 3,70 (2H, széles s); 3,97 (3H, s); 4,21; 4,58 (2H, AB-q, J = 13 Hz); 5,22 (IH, d,J=5Hz);
5,81 (IH, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 6,47 (IH, d, J=7 Hz); 7,05 (2H, széles s); 8,12 (IH, d, J=7 Hz); 9,47 (IH, d, J=8Hz).
(26) 7-l2-(4-Amlno-plrimidin-2-ö)-2-metoxt-»minoacetamido]-cefalosporánsav (szín-izomer), olvadáspont 149-159 °C (bomlás).
IR ''mJx1·· 3370, 3220,’ 1780, 1730, 1630-1680, 1040, 725 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 2,03 (3H, s); 3,36; 3,62 (2H, AB-q, J=18 Hz); 3,93 (3H, s); 4,7; 5,0 (2H, AB-q, J = 12 Hz); 5,10 (IH, d, J=4,5 Hz); 5,77 (IH, dd, J=4,5 Hz, 8 Hz); 6,43 (IH, d, J = 6,0 Hz); 8,10 (IH, d, J=6,0 Hz); 9,40 (lH,d, J = 8,0Hz).
(27) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3cefem-4karbonsav (szín-izomer).
IR v™1?1: 3360, 3220, 1780, 1680, 1620, 1585, 1544,1042 cm'1.
(28) 7- [2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido] -3-cefem-4-karbonsav.
IR mjx‘: 3300, 1785, 1730, 1670 cm'1.
(29) 7- [2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(l,3,4-tia-diazol-2-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR max*: 3400, 3230, 1780, 1670, 1622, 1590, 1550, 1050 cm'1.
(30) 7- [2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamído]-3-(5-amino-metil-l,3,4-tia-diazol-2-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR max1: 3500, 3400, 3230, 1770, 1670, 1620, 1040 cm'1.
(31) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3-(1 -karboxi-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-ce fem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR «'max1: 3380, 3220, 1780, 1670, 1620, 1050 cm'1.
(32) 7-{2-(6-Amino-piridin-2-il)-acetamidol-3-(l-metil-’l H-tetrazol-5-il)-tiometiI-3-cefem-4-karbonsav (színizomer).
IR «'max*: 3600-3080,1763, 1698,1663 cm'1.
(33) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-bidroklorid (szín-izomer).
IR max1: 3300-3100, 1780, 1710, 1660, 1610, 1540,1370. cm'1.
(34) 7- [2-(6-Amino-piridtn-2-il)-2-metoxi-imino-acetamidol-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav.
IR S&oi: 3300, 1775,1700-1650, 1045 cm'1 (35) 7- [2-(6-Árnino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-aeetamido]-7-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil3- cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR max': 3300,1780,1700,1680 cm'1.
(36) 7-[2-(6-Amlno-piridm-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -2-metÍl-3-ceíem-4-karboflsav (szín-izomer).
IR m&1: 3400-3100, 1780, 1730, 1665, 1550, 1295,1258,1050 cm *.
(37) 7-[2-(6-Amino-pÍrídHi-2-il)-2-metoxj-imino-acetamido] -3-metil-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (színizomer).
IR max': 3100, 1780, 1682, 1668, 1260, 1050 cm (38) 7-[2-(6-Amino-ptridin-2-il)-2-hidroxj-imino-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-i])-tiometil-3-cefem4- karbonsav (szín-izomer).
IR max1 : 3300,1760,1680 cm'1.
(39) 7-l2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamído]-3-karbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav (színizomer).
-19183 008
IR 3400, ,780. 1720. 1670 cm1.
(40) 7-[2-(2-Amino-pirimidin-4-il)-2 metoxi-iminoacetamido] -3-( 1 -metil-1 H-tetrazoJ-5-il)-tiometíl-3-cefem4-karbonsav.
ÍR ^niax'· 3440, 3320, 1790, 1693, 1660, 1630, 1525,1043 cm 5.
(41) 7-(2-(6-Ammo-piridin-2-il)-2-eloxÍ-imino-acetamidoí-3-(l-metil-,H-tetrazol-5-il) tiometil-3-cefem4-karböflsav (szín-izomer).
ÍR Vmj»· 3380, 3240, 1780, 1670 cm1.
(42) 7-l2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamldol-cefalospofánsav (szín-izomer).
ÍR β': 3350-3220, 1780, 1740, 1680-1655,
1380,1040 cm '.
10. példa
Tömény sósavoldatot (0.36 ml) adunk 7-(2-(4-formamjd0-pírijijjdín-2-íl)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(lmetil- 3 31-leíiazol-.5-il-tjometil)-3-cefem-4-karbonsav 20 (1,9 g) metanollal (38 ml) készült oldatához és a keveréket környezeti hőmérsékleten 5,5 óráig keverjük. A reakcióké vérekét bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk és etil-acetáttaí mossuk. Az etil acetátot a vizes oldatból ledesztüláljuk és a vizes oldatot oszlopkromatográfiával 25 tisztítjuk makropórusos, nem-ionos adszorpciós gyantán („Diaion HP-20”, Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) (í 10 ml). Az eluálást vízzel (400 ml), 10%-os vizes metanollal (100 ml), 20 %-os vizes metanollal (200 ml) és 30%-os vizes metanollal (2 liter) hajtjuk végre, majd a 30 kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük.
Az egyesített frakciókat csökkentett nyomáson szárazra párolva poralakú 7-[2-(4-amino-pirimidin-2-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3cefem-4-karbonsavat kapunk (szín- és anti-izomer keve- 35 réke) (1,0 g), olvadáspont 150-160 °C (bomlás).
IR 3380, 3220, 1780, 1620-1700, 1240,
1040 cm1.
NMR δ ppm (DMSO-dé): 3,72 (2H, széles s); 3,98 (6H, s); 4,34 (2H, széles s); 5,08 (IH, 40 d, J=4 Hz); 5,15 (IH, d, J=4 Hz);« 5,60-6,00 (ÍH, m); 6,45 (IH, d, J=6 Hz); 7,00 (2H, m); 8,12 (IH, d, J=6 Hz); 8,87 (IH, d, J=8 Hz); 9,43 (!H, d,J=8Hz). 45
11. példa
Tömény sósavoldatot (0,31 ml) adunk 7-[2-aIlil-oxiimino-2-(6-formamido-piridln-2-iI)-acetamido]-3-(,-metil- 50 1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer) (1,75 g) metanollal (7 ml) készült oldatához és a keveréket környezeti hőmérsékleten 30 percig keverjük.
A reakciókeverékből a metanolt ledesztilláljuk és a visszamaradó vizes oldatot vízzel (80 mi) hígítjuk, majd 55 vizes nátnum-hidrogén-karbonaí-oldattal pH 2-3-ra illítjuk be. A vizes oldatot kromatográfiás oszlopon nakropórusos, nemionos adszorpciós gyantán („Diaion HP-20”, Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) (50 ml) tisztítjuk. Az oszlopot vízzel (1 liter) mossuk, majd 60 50%-os vizes metanollal (I liter) eluáljuk és a kivánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük. Az egyesített frakciókból a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a vizes oldatot liofilizálva 7-{2-allil-oxi<mino-2-(6-amino-piridin-2-il)-acetamido j -3(1 -metil-1II- 65 tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (1.13 g) kanunk; olvadáspont 149 -151 °C (bomlás).
,R ^muajx : 3380, 3310, 1780, 1670, 1620 cm'.
NMR δ ppm (DMSO-d6); 3,70 (2H, széles s); 3,93 (3H, s); 4,33 (2H, széles s); 4,67 (2H, d, J = 5 Hz); 5,17-5,57 (2H, m), 5,10 (HL d, J = 5 Hz); 5,80 (IH, dd. J = 5 Hz, 9 Hz); 5,83-6,27 (111, m); 6,50 (1H, d, J = 8 Hz); 6,90 (111, d, J = 8 Hz);
7,43 (IH, t, J=8 Hz); 9,47 (IH, d, J=9 Hz).
72. példa
Tömény sósavoldatot (0,43 ml) adunk 7-(2-(6-formamido-piridin-2-il)-2-propargil-oxi-imino-acetamidoJ-3-(lmetil lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szinizomer) (2,35 g) metanollal (15 ml) készült oldatához és a keveréket környezeti hőmérsékleten 30 percig keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson ledesztüláljuk, a visszamaradó vizes oldatot vízzel (100 ml) hígítjuk, majd vizes nátrium-liidrogén-karbonát-oldattal pH 2-re állítjuk be. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vizzel mossuk és szárítjuk. 7- (2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-proparBÜ -oxi-imino-acetamido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (1,05 g) kapunk, olvadáspont 163-165 °C (bomlás).
IR 3270, 1765, 1690, 1665, 1620, 1580,
1530 cm 1.
NMR δ ppm (DMSO-dé): 3,49 (IH, t, J=2 Hz);
3,62; 3,76 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 3,90 (3H, s); 4,26; 4,34 (2H, AB-q, J = 13 Hz); 4,76 (2H, d. J = 2 Hz); 5,12 (IH d, J=5 Hz); 5,80 (IH, dd, J=5 Hz, 9 Hz);
6,52 (IH, d, J=8 Hz): 6,88 (IH, d, J=8 Hz); 7,42 (IH, t, J=8 Hz); 9,54 (IH, d, J=9 Hz).
13. példa (1) Tömény sósavoldatot (242 mg) adunk 7-(2-(6klór-2 formamido-pirimidin-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido ] -3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4karbonsav (1,2 g) metanollal (12 ml) készült oldatához és a keveréket környezeti hőmérsékleten 5 óráig keverjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a kapott habos maradékot etil-éterrel elporítjuk. E port (1,1 g) metanolban (6 ml) oldjuk és etil-éterhez (50 ml) csepegtetjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 7- (2-(2-Amino-6-klór-pirimidin-4-il)2-metoxi-imino-acetamido] -3-(l-metil-l H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk (0,95 g).
IR ‘'mai1: 3100-3300, 1785, 1660, 1390, 1050 cm 1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,75 (2H, m); 3,95 (3H, s);
4,00 (3H, s); 4,24; 4,40 (2H, AB-q, J = 14 Hz); 5,18 (IH, d, J=4,5 Hz);
5,79 (IH, dd, J=4,5 Hz, 8,0 Hz); 6,28 (IH, s); 8,00-10,00 (2H, széles s); 9,96 (ÍH, d, J=8 Hz).
A következő vegyületeket a 10. és a 13 (1) példákban leírt módon állítjuk elő:
(2) 7-(2-(4-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-341-metil-l H-tetrazol-5-iI-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 163-167 °C. (bomlás).
-201
183 008
ÍR 3400, 3230, 1 778, 1650, 1600, 1380,
1050 cin'.
' NMR δ ppm (DMSO-d6 4 D2O): 3,64 (211, in); 3,97 (611 s); 4,32 (2H, széles s); 5,12 (IH, d, J=4,5 Hz); 5,80 (IH, dd, J-4,5 Hz), 8 Hz); 6,60 (111, dd, J-2 Hz, 7 Hz); 6,97 (IH. d, J -2 Hz); 8,00 (Hl, d, J = 7 Hz); 9,52 (IH, d, J =8 líz).
(3) 7- [2-(6-Amíno-piridín-2-il)-2-propoxi-imino-acetainido]-3-(1-metil· 1 H-tetrazol-5 -il-tiometil)-3-cefem-4karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 138-140 °C (bomlás).
ÍR max1: 3400, 3250, 1780, 1670, 1625, 1590, 1550 cm1.
NMR δ ppm (DMSO-d6); 0,9 (311, t, J=8 Hz); 1,67 (2H, m); 3,7 (2H, széles s), 3,93 (3H, s); 4,07 (2H, t, J = 8 Hz); 4,30 (2H, széles s); 5,13 (IH, d, J=5 Hz); 5,83 (IH, dd, J=5 Hz, 9 Hz); 6,50 (IH, d, J=8 Hz); 6,90 (111, d, J =8 Hz); 7,47 (IH, t, J = 8 Hz); 9,30 (111, d, J =9 Hz).
(4) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-jJ)-2-izopropoxi-iminoacetamido]-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 149 151 °C (bomlás).
IR '’K1: 3380, 3240, 1780, 1670, 1620 cm'.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,27 (611, d, J = 6 Hz); 3,70 (211, széles s); 3,97 (3H, s); 4,33 (2H, széles s); 4,35 (Hl, m); 5,17 (IH, d, J=5 Hz); 5,87 (IH, dd, J = 5 Hz, 9 Hz);
6,50 (IH, d, J=8 Hz); 6,93 (IH, d, J = 8 Hz); 7,47 (IH, t, J=8 Hz); 9,43 (IH, d, J=9 Hz).
(5) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-iI)-2-izobutoxi-irninoácetamido]-3-(l-metiI-lH-tetrazoi-5-il-tionietil)-3-cefein4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 140-142 °C (bomlás).
IR 3370, 3220, 1780, 1670, 1620 cm *.
NMR δ ppm (DMSO-de): 0,88 (611, d, J=7 Hz); 1,96 (IH, m); 3,68 (2H, széles s); 3,88 (2H, d, J = 7 Hz); 3,92 (3H, s); 4,24; 4,36 (2H, AB-q, J — 13 Hz); 5,12 (IH, d, J=5 Hz); 5,84 (ί II, dd, J=5 Hz, 9 Hz); 6,48 (IH, d, J=8 Hz); 6,88 (Ili, d, J=8 Hz); 7,40 (IH, t, J=8 Hz); 9,44 (IH, d,J=9 Hz).
(6) 7-(2-(2-Amino-piridin-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(l-metíl-lH-tetrazol-5-il-tiometjI)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 175-177 °C (bomlás).
IR ‘Έμ’: 3200, 1775, 1670, 1600, 1560 cm-1.
NMRÖ ppm (DMSO-de): 3,73 (2H, széles s); 3,98 (6H, s); 4,35 <2H, széles s); 5,18 (IH, d, J=5 Hz); 5,83 (IH, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 6,167-6,80 (2H, m); 8,00 (IH, d, J=26 Hz); 9,79 (IH, d, J=8 Hz).
(7) 7- [2-(6-Amino-pfridin-2-il)-2-etQxi-imino-acetattildo]-2*metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 190-195 °C (bomlás).
ÍR PÍh^* : 3350, 3150, 1795, 1730, 1670 cm-1.
NMR 8 ppm (DMSO-de): 1,33 (311, t, J=7 Hz); 1,43 (3H, d, J»7 Hz); 3,90 (IH, m); 4,35 (2H, q, J-7 Hz); 5,17 (Hl, d, J=4 Hz);
5,92 (IH, dd, J=4 Hz, 8 Hz); 6,58(111, d, 1-6 Hz); 6,73 (114,4, J-7 Ife); 7,17 (111, d, J =8 Hz); 7,95 (111, dd, J = 7 Hz, 8 Hz); 9,93 (IH, d, J=8 Hz).
(8) 7-(2-(6-Anuno-piridin-2-il)-2-prupoxi-]mino-acet. amido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 190 -195 °C (bomlás).
IR 3340, 3150, 1780, 1735, 1670 cm-1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 0,85 (3H, t, J = 8 Hz); 1,40 (311, d, J=7 Hz); 1,70 (211, m); 3,80 (IH. m); 4,15 (2H, t, J=6 Hz); 5,10 (IH, d, J=4 Hz); 5,90 (111, dd, J =4 Hz, 8 Hz); 6,54 (IH, d, J=6 Hz); 6,74 (IH, d, J=7 Hz); 6,85 (IH, d, J = 7 Hz); 7,68 (111, t, J=7 Hz); 9,68 (IH, d, J=8 Hz).
(9) 7- [2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-izopropoxi-iminoacetamido] -2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 185-188 °C (bomlás).
IR S1: 3350, 3150, 1795, 1735, 1670 cm-1.
NMR δ ppm (DMSO-de): 1,37 (6H, d, J=^6 Hz),
1.47 (3H, d, J=6 Hz); 3,92 (IH, m);
4.58 (IH, m); 5,20 (IH, d, J=4 Hz);
5,93 (IH, dd, J=4 Hz, 8 Hz); 6,60 (IH, d, J = 6 Hz); 6,77 (IH, d, J = 7 Hz); 7,08 (111, d, J=8 Hz); 7,90 (IH, dd, J = 7 Hz, 8 Hz); 9,87 (IH d, J=8 Hz).
(10) 7-[2-(6-Ainino-piridin-2-il)-2-butoxi-iniino-acetamido]-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 108-110 °C (bomlás).
IR 3350, 3200, 1775, 1670, 1620, 1585,
1540 cm 1.
NMR δ ppm (DMSO-d6); 0,90 (3H, t, J=7 Hz);
1,80-1,16 (4H, m); 3,70 (2H, széless):
3,92 (3H, s); 4,16 (2H, t, J=7 Hz),
4,30 (2H, széles s); 5,14 (IH, d, J = 5 Hz); 5,78 (IH, dd, J = 5 Hz, 9 Hz);
6.58 (IH, d, J=8 Hz); 6,86 (IH, d, J=8 Hz); 7,48 (IH, t, J=8 Hz); 9,50 (IH, d, J=9 Hz).
(11) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-butoxi-imino-acetamido]-2-metil-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 200-205 °C (bomlás).
IR «'m'ax1 3400, 3120, 1785, 1660 cm-1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 0,90 (3H, t, J=7 Hz); 1,45 (3H, d, J=6 Hz); 1,20-1,80 (4H, m) 3,85 (IH, m); 4,25 (2H t, J=6 Hz) 5,12 (Hl, d, J = 5 Hz), 5,90 (IH, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 6,56 (1H, d, J=5 Hz); 6,70 (IH, d, J=7 Hz); 7,05 (IH, d, J=7 Hz); 7,82 (IH, t, J=7 Hz); 9,80 (IH, d, J=8 Hz).
(12) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-izobutoxi-iminoace tamido] -2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 175—180 QC (bomlás).
IR ‘'max': 3300, 1785,1735, 1660 cm1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 0,95 (6H, d, J=6 Hz);
1.48 (3H, d, J=7 Hz); 2,08 (IH, m);
3,92 (IH, in); 4,08 (2H, d, J=7 Hz); 5,20 (IH, d, J=4 Hz); 5,95 (IH, dd, J=4 Hz, 8 Hz); 6,62 (IH, d, J=6 Hz);
6,80 (IH, d, J=7 Hz); 7,07 (IH, d, J=8 Hz); 7,88 (IH, dd, J^7 Hz, 8 Hz); 9,87(111, d, J=8Hz).
(13) 7- (2-Alliboxi-imino-2-(6-ainino-piridin-2-il)-acetamido]-2-metil-3-cefem-4.katbonsav (szín-izomer), olvadáspont 168-173 ’C (bomlás).
-21183 008
1R κ™*1: 3350, 3150, 1795, 1735, 1670 cm-1. NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,47 (3H, d, J=7 Hz);
3,90 (IU, m); 4,83 (2Π, d, J=5 Hz);
5,20 (IH, d, J=4 Hz); 5,23-5,66 (2H, ' m); 5,95 (IH, dd, J=4 Hz, 8 Hz);
5,83 6,30 (IH, m); 6,60 (IH, d, J=6 Hz); 6,77 (IH, d, J=7 Hz); 7,10 (111, d, J = 7 Hz); 7,93 (IH, t, J = 7 Hz);
9,93 (IH, d, J=8 Hz).
(14) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-propargil-oxi-imino-acetamido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 165-170 °C (bomlás)
ÍR ρηψχ1’: 3350, 1780,1670 cm-1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,47 (3H, d, J=7 Hz);
3.58 (2H, t, J=2 Hz); 3,87 (IH, m); 4,88 (IH, d, J = 2 Hz); 5,17 (IH, d, J=4 Hz); 5,93 (IH, dd, J=4 Hz, 8 Hz);
6.58 (IH, d, J=6 Hz); 6,66 (IH, d, J=8 Hz); 6,70 (IH, d, J=8 Hz); 7,68 (IH, t, J = 8 Hz); 9,77 (IH, d, J=8 Hz).
(15) 7-(2-(6-Ainino-piridin-2-il)-2-(2,2,2-trifluore toxl-imino)-acetamido] -3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 165-170 °C (bomlás).
IR p^1: 3400, 1780, 1690 cm *.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,72 (2H, széles s); 3,95 (3H, s); 4,32 (2H, széles s); 4,66; 4,92 (2H, AB-q, J=9 Hz); 5,17 (IH, d, J=4 Hz); 5,83 (IH, dd, J=4 Hz, 8 Hz); 6,32 (IH, d, J=8 Hz); 6,90 (IH, d, J=8 Hz); 7,55 (IH, t, J=8 Hz); 9,6? (IH, d, J=8 Hz).
(16) 7- [2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-fenoxi-imino-acetamido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 145—147 °C (bomlás).
IR «Έ&1: 3200,1760, 1690,1670 cm1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,50 (3H, d, J=7 Hz); 3,90 (IH, m); 5,23 (IH, d, J=4 Hz); 6,05 (IH, dd, J=4 Hz, 8 Hz); 6,60 (IH, d, J=6 Hz); 6,73 (IH, d, J=7,5 Hz);
7,13 (IH, d, J=7,5 Hz); 7,00-7,50 (5H, m); 7,63 (IH, d, J=7,5 Hz); 9,88 (lH.d, J=8 Hz).
(17) 7- [2-(6-Amino-piridin-3-il)-2-me toxi-imino-acetamido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 165-167 °C (bomlás).
IR «'SSfe1: 3380, 3220, 1780, 1680, 1630, 1590, 1550 cm1.
NMR δ ppm (DMSO-d6); 3,75 (2H, széles s); 3,90 (3H, s); 3,97 (3H, s); 4,35 <2H, széles s);
5,17 (1H, d, J=5 Hz); 5,82 (IH, dd, J=5 fiz, 8 Hz); 6,57 (III, d, J=9 Hz);
7,67 (IH, dd, J=2 Hz, 9 Hz); 8,03 (IH, d, J=2 Hz); 9,73 (IH, d, J =8 Hz).
(18) 7-[2-(6-Amino-piridin-3-il)-2’metoxi’imino-acetamido] -3-(1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (anti-izomer), olvadáspont 153-155 °C (bomlás).
IR ι>{”*1°': 3350, 3200, 1780, 1680, 1630, 1520 cm 1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,73 (2H, széles s); 3,97 (6H, s); 4,35 (2H, széles s); 5,17 (IH, d, J = 5 Hz); 5,72 (111, dd, J = 5 Hz,
Hz); 6,62 (IH, d, J=9 Hz); 7,75 (IH, dd, J = 2 Hz, 9 Hz); 8,25 (IH, d, J=2 Hz); 9,25 (IFI, d,J =8 Hz).
(19) 7-[2-(6-Amino-3-klór-piridin-2-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szín-izomer), olvadáspont 155—160 °C (bomlás).
IR i'mM*: 3100-3350, 1790, 1670, 1550, 1380,
1235,1040 cm *.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,70 (2H, m); 3,94 (3H, s);
4,03 (3H, s); 4,21; 4,37 (2H, AB-q, J = 14 Hz); 5,14 (IH, d, J=4,5 Hz); 5,80 (IH, dd, J=4,5 Hz, 8 Hz); 6,97 (IH, d, J = 10 Hz); 7,80 (IH, d, J=10 Hz); 7,50-9,00 (2H, m); 9,70 (IH, d, J = 8 Hz) .
(20) 7-(2-(6-Amino-3,5-diklór-piridin-2-il)-2-metoxiimino-acetamido] -3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)3- cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 139— 144 °C (bomlás).
IR É‘: 3300, 1785, 1730, 1660, 1545, 1380, 1235, 1045 éra1.
NMR δ ppm (DMSO-d6); 3,73 (2H, m); 3,98 (6H, s);
4,35 (2H, széles s); 5,17 (IH, d, J=4,5 Hz); 5,81 (IH, dd, J=4,5 Hz, 8 Hz); 7,87 (IH, s); 7,50-8,20 (2H, m); 9,43 (IH, d, J=8 Hz).
(21) 7- [2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(l,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem4- karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 164-171 °C (bomlás).
(22) 7-(2-(4 -Amino - pirimidin -2- il) -2- metoxi - iminoace tamido] - 3 - ( 5 - metil -1,3,4 - tia- diazol - 2 - il - tiometil) · 3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 161167 °C (bomlás).
(23) 7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-lmlno· acetamido]-cefalosporánsav (szín-izomer), olvadáspont 149-159 °C (bomlás).
14, példa (1) Ν,Ν-dimetíl-fbrmamid (12 ml) és foszforilklorid (1,84 g) keverékét környezeti hőmérsékleten 30 percig keverjük. A keverékhez -5 °C és 0 °C között metilén-kloridot (12 ml) és 2-etoxi-imino-2-(4-formamido-pirlmidin-2-il)-ecetsavat (szín-izomer) (1,91 g) adunk, majd a reakciókeveréket 1 óráig a fenti hőmérsékleten keverjük.
Másik edényben 7-amino-3-(l,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat (4,36 g) és trimetil-szililacetamldot (12 g) metilén-kloridhoz (120 ml) adunk és addig melegítjük, amíg tiszta oldatot kapunk. Az oldatot lehűtjük -10 °C-ra és hozzáadjuk a fenti előállított aktivált savoldathoz.
A reakciókeveréket 40 percig 0 °C-on keverjük, majd hideg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A vizes réteget elválasztjuk, 10%-os sósavoldattal pH
2-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 7-[2etoxi-imino-2-(4-formamido-pÍrimidin-2-il)-acetamido]-3(1,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (3,6 g) kapunk amorf csapadék alakjában.
ÍR 3250, 1780, 1660, 1570 cm ’.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,30 (311, t, J=7 Hz);
3,72 (2H, széles s); 4,27 (2H, q, J=7
-22183 008
Hz); 4,30; 4.57 (2H. AB-q, J = 13 Hz); 5,18 (111, d, J=5 Hz), 5,88 (Ili, dd, J = 5 Hz. 8 Hz): 7.1 7,5 (1H, m); 8,67 (1H, d, J=6 Hz): 8,9 9,2 (1H, m);
9,45 (111, d. 1=8 Hz); 9,52 (111, s); ll,10(lH,d, J=7 Hz).
A következő vegyületeket a 14-(1) példában leírt eljárással állítjuk elő:
(2) 7- [2-(4-Formamido-pirimidin-2-il)-2-propoxiimino-ace tamido] -3-(1,3,4-tia-diazoi-2-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 170 175 °C (bomlás).
IR ν^θ1: 3250, 3100, 1780, 1710, 1670, 1615, 1580 cm ’.
NMR Ő ppm (DMSO-d6): 0,93 (3H, t, J = 7 Hz);
1,4-1,9 (2H, m); 3,72 (2H, széles s); 4,20 (2H, t, J = 7 Hz); 4,33; 4,58 (2H, AB-q, J = 13 Hz); 5,20 (1H, d, J=6 Hz);
5,92 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 7,0-7,7 (1H, m); 8,67 (lh, d, J =6 Hz), 8,8-9,2 (1H, m); 9,47 (H, d, J = 8 Hz); 9,53 (1H, s); 11,23 (111, d, 1=6 Hz).
(3) 7-l2-Allil-oxj-imino-2-(4-formaniido-pirimidin2-il)-acetamido]-3-(l ,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem4 karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 130 133°C (bomlás).
IR : 3250,1780, 1720, 1660, 1570cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,73 (2H, széles s); 4,80 (2H, d, J = 5 Hz); 5,20 (1H, d, J = 5 Hz); 5,1-5,6 (2H, m); 5,90 (111, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 5,7-6,3 (1H, m); 7,0-8,7 (1H, m); 8,68 (1H, d, 1=6 Hz); 8,8-9,3 (1H, m); 9,53 (Hl, d, 1=8 Hz); 9,57 (JH, s); 11,23 (1H, d, 1 = 6 Hz).
(4) 7- [2-Benzil-oxi-imino-2-(4-formamido-pirimidin2 - il) - ace tamido] - 3 - (1,3,4 - tia - diazol -2- il - tiome til) -3 -cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 143-145 °C (bomlás).
IR : 3300, 1785, 1720, 1670, 1575 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6). 3,63 (211, széles s); 4,28;
4,52 (2H, AB-q, J = 13 Hz); 5,13 (1H, d, 1=5 Hz); 5,27 (2H, s); 5,85 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz); 7,32 (5H, s); 7,2-7,6 (1H, m); 8,60 (1H, d, 1=6 Hz); 8,89,2 (1H, m); 9,52 (1H, s); 9,55 (1H, d, J=8 Hz); 11,30 (Hl, d, 1=6 Hz).
(5) 7-[2-(6-Formamtdo-piridin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido] -3-1(1 -allil-1 H-tetrazol-5-il)-tiome til J -3-cefem4 karbonsav (szín-izomer).
IR 3300, 1785, 1700-1670, 1580, 1380,
1260,815 cm-1.
NMR δ ppm (DMSO-dé): 3,72 (2H, széles s); 3,95 (3H, s); 4,20; 4,50 (211, AB-q, 1 = 13 Hz); 4,9-6,6 (6H, m); 6,85-9,42 (5H,m); 10,5(111, m).
(6) 7-(2-(2,2,2-Trifluor-etoxi-imino)-2-(6-formamidopiridin-2-il)-acetamido]-cefalosporánsav (szín-izomer), amely 120 °C-on kezd bomlani.
IR ''ff: 3310,1788,1718, 1673 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 2,00 (3H, s); 3,53 (2H, széles s); 4,5-5,0 (4H, m); 5,15 (Hl, d, 1=5 Hz); 5,88 (Hl, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 6,7-8,1 (311, m); 9,27 (1H, széles d, J= 10 Hz); 9,62 (111, d, 1 = 8 Hz); 10,40-10,85 (lH,m).
(7) 7-[2-AHil-oxi-imino-2-(6-formamido-piridin-2-il)ace tamido]-3-(5-lerc-butoxi-karbonil-amino-metil-l,3,4tia-diazol-2-i)-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 170-180 °C (bomlás).
IR t'max : 3300, 1788, 1720 1680 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-dJ: 1,43 (911, s); 3,72 (2H, széles s); 4,1-4,9 (611, m); 5,1-6,3 (5H, m); 6,75-8,1 (3H, m); 9.1-9,5 (1H, m); 9,58 (1H, d, 1=8 Hz);
10,4-10,8 (1H, in).
(8) 7-[2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2-propargil-oxiimino-acetamido]-3-(l ,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 152-156 °C (bomlás).
IR 4¾1 : 3300, 1780, 1670,1580 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-d6); 3,5 (1H, m); 3,7 (2H, m);
4,25; 4,62 (2H, AB-q, J = 13 Hz); 4,8 (2H, m); 5,17 (1H, d, J = 4,5 Hz); 6,22 (1H, dd, 1=4,5 Hz, 8 Hz); 7,0-9.4 (2H, m); 7,5 (1H, d, J=7 Hz); 7,85 (1H, t, J = Hz); 9,57 (1H, s); 9,4-9,5 (1H, m); 10,6 (lH,m).
(9) 7-[2-(4-Formamido-pirinúdin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(tetrazoloí 1 5-b]piridazin-6-il-tiometil)3-cefem-4 karbonsav (szín-izomer)
ÍR : 3250, 1780, 1710, 1680,1570cm'*.
(10) 7-[2-(4-Formamido-pirimidin-2-il)-2-metoxiimino-acetamidoj-cefalosporánsav (szín-izomer), olvadáspont 150-154 °C (bomlás).
IR v™’?1: 3250, 1780, 1700,1670, 1590 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 2,05 (3H, s); 3,68 (2H, széles s); 4,00 (3H, s); 4,73; 5,00 (2H, AB-q, 1=13 Hz); 5,20 (1H, d, J=4 Hz); 5,90 (111, dd, J=4Hz, 8 Hz); 7,40 (1H, széles s); 8,68 (1H, d, J=5 Hz); 9,07 (1H, széles s); 9,53 (1H, d, 1=8 Hz); 11,23 (lH,d, J=8 Hz).
(11) N,N-dimetiI-formanüd (14 ml) és foszforilklorid (2,5 g) keverékét 40 °C-on 30 percig keveijük. A keverékhez — 20 °C-on metilén-kloridot (14 ml) és 2-(2,2-diklór-acetoxi-imino)-2-(6-formamido-piridin-2-il)ecetsavat (szín-izomer) (5,3 g) adunk, majd a reakciókeveréket 30 percig -15 °C és -10 °C között keveqük.
Külön edényben 7-amino-3-[(l-hexil-lH-tetrazol-5il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav (5,89 g), trimetil-szililacetamid (16 g) és metilén-klorid (150 ml) keverékét addig melegítjük, amíg áttetsző oldatot kapunk. Az oldatot lehűtjük -15 °C-ra és egy adagban hozzáadjuk a fent előállított aktivált savoldathoz. A reakciókeveréket -15-0 °C-on 30 percig és környezeti hőmérsékleten további 30 percig keverjük. A reakciókeverékből az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékhoz etil-acetátot (150 ml) és vizet (100 ml) adunk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal a pH t 3-ra állítjuk be. A szerves réteget elválasztjuk, kétszer vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra párolva barnás olajat kapunk. Az olajat háromszor dietil-éterrel (70 ml) mossuk és diizopropil-éterrel eldörzsöljük. Poralakú 7-[2-(6-formamido-piridin-2-il)-2-hidroxi-imino-acetamido] -3 - [ (1 hexil-11I-tetrazol-5-il)-tiometil] -3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk; olvadáspont 74-84 °C (bomlás).
-23183 008
IR r'm'ax’ : 3300, 1785, 1700 1675, 1580, 1380, 1260,810 cm’.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 0,8 1.8 fii 11. tn): 3,7 (211, m); 4,3 (4H. m); 5,18 (111, d, 3 = 4.5 Hz); 5,95 {111, dd, J = 4,5 Hz, 8 Hz); 7,5 9.43 (511, m); 10,6 (IH, m).
A következő vegyületeket a 14-(11) példában leírt módon állítjuk elő:
(12) 7-t2-(6-Formamido-piridm-2-il)-2-bidroxi-iminoacetamido]-3- [ (1 -allil-1 H-tetrazo!-5-íl)- tiome til] -3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 88- 91 °C (bomlás).
IR ‘'mJx1: 3300, 1785, 1700-1660, 1580, 1380, 1260, 815 cm-’.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,63 (2H. széles s); 4,13;
4,43 (2H, AB-q, 3 = 13 Hz); 4,93 (2H, m); 5,0-5,2 (IH, m); 5,25 (2H, m); 5,67 6,16 (2H, m); 6,38 8,08 (3H, m): 9,3 (IH, d, J=8 Hz); 10,55 (IH, m).
(13) 2-(4-Amíno-pirimidin-2-il)-2-metoxi-imino-ecetsav-dihidrát (szín-izomer) (1,62 g) és foszforil klorid (4,3 g) metilén-kloriddal (10 nrl) készült keverékét 30 percig 0-5 °C keverjük, N,N-dimetil-formamidhoz (5,3 ml) csepegtetjük és a keverékét 30 percig 0 5 ÖCon keverjük.
Külön edényben 7-aminp-3-f(l-allil-1 H-tetrazol-5-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav (2,5 g) és trimetil-szililacetamid (10 g) metilén-kloriddal (35 ml) készült keverékét addig melegítjük, amíg tiszta oldatot kapunk. Az oldatot lehűtjük —5 °C-ra és hozzáadjuk a fent előállított aktivált savoldathoz
Á reakciókeveréket 5-10°C-on 30 percig és környezeti hőmérsékleten további 30 percig keverjük, majd hideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A vizes réteget elválasztjuk, 10%-os sósavoldattal pH 3-ra állítjuk be, etil-acetáttal mossuk és nem-ionos adszorpciós gyantaoszlopon („Diaion HP-20”, Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) (70 ml) kromatografáljuk. Az oszlopot vizzel mossuk és 30%-os vizes metanollal eluáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk a metanol eltávolítása céljából. Liofilizálás után 7-[2-(4-amino-pirimidin-2-íl)2-metoxi-imino-acetamido] -3- [(1 -allil-1 H-tetrazol-5 -il)tiometíl]-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (1,58 g) kapunk; olvadáspont 151-156 °C (bomlás).
ÍR : 3370, 3220,1780,1680, 1640 cm'1.
NMR 6 ppm (DMSO-d6): 3,7 (2H, m); 3,95 (3H, s); 4,23; 4,48 (2H, AB-q, J= 13 Hz); 4,8-5,4 (5H, m); 5,7-6,2 (2H, m);
6,45 (IH, d, J=7 Hz); 7,05 (2H, széles s); 8,10 (IH, d, J=7 Hz); 9,45 (IH, d, J=8Hz).
(14) 2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-imino-ecetsav (szín-izomer) (2,32 g) és foszforil-klorid (4,6 g) metilén-kloriddal (15 ml) készült keverékét 30 percig 3 C-on keverjük. A keverékhez cseppenként metilénkloridban (15 ml) oldott N,N-dimetil-formamidot (3,0 ml) adunk és 40 percig 3 °C-on keverjük.
Külön edényben 4-nitro-benzil-7-amino-3-cefem-4-karboxilátot (3,02g) és trimetil-szilil-acetamidot (15 g) metilén-kloridban (60 ml) oldunk, az oldatot lehűtjük —5 C-ra és hozzáadjuk a fent előállított aktivált savoldathoz.
A keveréket 3-5 30 percig és környezeti hőmérsékleten további 30 percig keverjük. Az oldószert lepároljuk és a száraz maradékot etil-acetátban {200 ml) oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogcn-k.irbonát5 oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietiléterrel mosva poralaku 4-nitro-benziI-7-(2-(4-amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-cefem-4-karboxilátot (szín-izomer) (3,1 g) kapunk; olvadáspont
125 131 °r (bomlás).
ÍR fma’x': 3300, 3400, 3250, 1790, 1720, 1690. 1640, 1525, 1040, 855, 740 cm’1.
A következő vegyületeket a 14 (13) és (14) példában leírt módon állítjuk elő:
(]5) 7-l2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-mctoxi-iminoacetamido]-2-metil-3-cefem-4-karborisav (szín-Í7.omer), olvadáspont 175-181 °C(bom!ás).
IR fma’x' : 3400, 3300, 1780, 1665, 1635, 1590 20 cm~'·
NMR δ ppm (DMSO-dJ: 1,45 (3H, d, J=7 Hz); 3,78 (IH, d, J = 7 Hz); 3,95 (311, s); 5,K) (IH, d, J=4,5 Hz); 5,93 (IH, dd, J=4,5 Hz, 8 Hz); 6,45 (IH, d, J = 7 Hz);
„ 6,57 (IH, d, J = 6 Hz); 7,05 (2H, széles
s); 8,10 (IH, d, J=6 Hz); 9,41 (IH, d, J = 8 Hz).
(16) 7-Í2-(Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), „θ olvadáspont 169-175 °C (bomlás).
ÍR 3350, 3210, 1765, 1680-1630, 1580.
1375, 1040, 920, 720 cm’1.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 2,03 (3H, s); 3,25; 3,66 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 3,95 (3H, s);
35 5,08 (IH, d, J=4,5 Hz); 5,76 (IH, dd, J=4,5 Hz, Hz); 6,43 (IH, d, J=7 Hz); 7,03 (2H, széles s); 8,10 (IH, d, J = 7 Hz); 9,37 (IH, d, J=8,0 Hz).
(17) 7-(2-(4-Anrino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-imino40 acetamido] -3-karbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 200—204 °C (bomlás).
IR 3370, 3200, 1775, 1710, 1670-1630,
1400,1320,1040,985,720 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,38; 3,61 (2H, AB-q,
J = 18 Hz); 3,94 (OH s); 4,62; 4,90 (2H, AB-q, J=13 Hz); 5,15 (IH, d, J=4,5 Hz); 5,80 (IH, dd, J=4,5 Hz, 8,0 Hz); 6,44 (IH, d, J=7,0 Hz); 6,58 (2H, s); 7,03 (2H, széles s); 8,10 (IH, d, J=4,0 Hz); 9,41 (IH, d, J=8,0 Hz).
(18) 7-(2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido] -3-acetil-tiometil-3-cefem-4-karbonsav (színizomer), olvadáspont 168—173 °C (bomlás).
IR Vm£1· 3400,3240,1780,1680-1630 cm’1.
NMR 6 ppm (DMSO-d«): 2,33 (3H, s); 3,2; 3,7 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 3,92 (3H, s); 3,9-4,2 (2H, m); 5,10 (IH, d, J=4,5 Hz); 5,78 (IH, dd, J=4,5 Hz, 8 Hz); 6,40 (IH, d, J=6 Hz); 7,02 (211, széles
s); 8,08 (IH, d, J=6 Hz); 9,37 (IH, d,
J=8Hz).
(19) 4-Nitro-benzil-7-[2-(4-amino-pirimidin-2-il)-2metoxi-imino-acetamido]-3-klór-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer) olvadáspont 100-108 °C (bomlás).
IR 3370, 3210, 1780, 1740, 1680, 1630,
-24ί 83 008
1520, 1375, 1350. 1220, 1040. 750, 735 cm”’.
“ NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,75; 4.07 (2H, AB-q, J=18 Hz); 3,93 (3H, s); 5,30 (IH d, J=4,5 Hz): 5,45 (2H, s); 5,95 (IH, dd, J=4,5 Hz, 8,0 Hz); 6.42 (Hl, d, J = 7,0 Hz); 7,06 (2H, széles s); 7,68 (2H, d, J=8 Hz), 8,22 (2H, d, J=8,0 Hz); 8,08 (IH, d, 1^7,0 Hz); 9,53 (lH.d, J8,0 Hz).
(20) Nátr.iuin-7-l2-(4-amino-pirimídin-2-il)-2-metoxiiintnü-acetamldo]-3-t5-(4-klór-fenÍl)-l,3,4-oxa-diazol-2-il(i()melilI-3-cefem-4-karboxilát (szfn-izomer), olvadáspont 211-221 °C (bomlás).
IR L’mT*: 3370, 3220, 1765, 1670 1600, 1400, 1090, 1040,835,728 cm”1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,3- 3,7 (2H. m); 3,90 (3H, s); 4,4 (2H, m); 5,00 (IH. d, J=4,5 Hz); 5,6 (IH. m); 6,45 (IH, d, J =7 Hz); 7.05 (2H, széles s); 7,5-8,1 (4H, m); 8,10 (IH, d, J=7 Hz); 9,3 (IH, m).
(21) 7-Í2-(4-Amino-6-klór-pirimidin-2-il)-2-mctoxiimino-acetainido] -3- (1,3,4-tia -di azol- 2-il -tioinet il)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 173—178 C (bomlás).
IR í'SSfe’: 3400, 3280, 1780, 1680, 1630, 1575, 1530,1380,1040,900, 800 cm”1.
NMR δ ppm (DMS0d6): 3,72 (2H, széles s); 4,00 (3H, s); 4,28; 4,63 (2H, AB-q, J = 13 Hz); 5,17 (IH, d, J=4,5 Hz); 5,85 (IH, dd, J=4,5 Hz, 8,0 Hz); 6,50 (IH, s); 2,4 (2H, széles s); 9,50 (IH, d, J=8,0 Hz); 9,58 (IH, s).
(22) 7- [2-(4-Aniino-pirimídin-2-il)-2-etoxi-iminoacetamído]-3-(l,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
ÍR : 3350, 3250' 1780,1660, 1585 cm”1.
(23) 7-[2-(4-Ammo-pirimjdin-2-il)-2-propoxi-iminoacetamido]-3-(l,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
IR ‘'ma1?' : 3375, 3225, 1780, 1660, 1590, 1540 cm-1.
(24) 7-t2-AlUl-oxi-inúno-2-(4-amino-pirimidin-2-il)· acetamido]-3-(1,3,4-tla-díazol-2-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
ÍR : 3380, 3230, 1780, 1660, 1585, 1540 cm-1.
(25) 7-[2-(4-Amino-pirlmldin-2-il)-2-benzil-oxi-iminoacetamido]-3-(1.3,4-tia-diazof-2-;l-tiometiI)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
ÍR »*SÍ3? · 3370, 3230. 1780, 1660, 1590, 1540 cm-t.
(26) 7- [2-(6-Amlno-pir^din-2-Ü)-2-hidroχi-imino-acetamido)·3-1 (1 -hexil-1 H-tetrazol-5-U)-tiometil] -3-cefem4-karbonsav (szin-izomer).
IR 3200, 1780, 1670, 1620, 810, 725 cm l.
(27) 7- ]2-(6-Amlno-piridin-2-il)-2-hidroxi-lniino-acetamido] -3-1(1 -allil -1H · tetrazol -5 - il) - tiomé til J - 3 - cefem 4-karbonsav (szín-izomer)
IR 33S0, 3200, 1775, 1665, 1620, 1250,
990,805 cm-1.
(28) 7-[2-(6-Amino-pirídin-2-il)-2-metoxi-lmino-acetamido]-3-f(1-allil-lH-tetrazoÍ-5-il)-tiometil]-3-cercin4- karbonsav (szín-izomer).
ÍR 3380, 3240, 1780, 1670,1620 cm”’, (29) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-(2,2,2-trifluore toxi-imino-acetamido] -3- [ (1 -karboxi- met il-IH-tét razol5- il)-tiometill-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).
ÍR f'ma'í1: 3440, 3320, 1778, 1688, 1665, 1623, 1552 cm”1.
(30) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-propargil-oxi-iminoaceUmido]-3-(1,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
IR 3300, 3200, 2160, 1775, 1735, 1670,
1630, 1085,1025 cm”1.
(31) 7- [2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
ÍR 3380, 3240, 1780, 1780 16Λ0, 1585,
1378, 1040,985,725 cm’1.
(32) 7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-imliutacetamido]-3-klór-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
ÍR n™1?1 : 3460, 3400, 3260, 1773, 1680 1650, 1620, 1570, 1380, 1270, 1095, 1040, 860 cm”1.
(33) 7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(pirazin-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
ÍR : 3350, 3250,1780,1660, 1590 cm’1.
(34) 7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamidoJ-3-tetrazolo [ 1,5-b] piridazin-6-il-tíometil)-3cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR í'mT': 3350, 1770,1660,1530cm”1.
(35) 7- {2-(4-Amino-6-metoxi-pírinüdin-2-il)-2-raetoxi-imino-acetamido] -3-( 1,3,4-tia-diazol-2-il)-tiometil3-cefem-4-karbonsav, olvadáspont 161-163 °C (bomlás).
IR = 3400, 3250, 1780, 1675, 1620, 1580,
1380,1040 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,73 (2H, széles s); 3,83 (3H, s); 3,97 (3H, s); 4,27 4,63 (2H, AB-q, J=13 Hz); 5,17 (IH, d, J -4,5 Hz); 5,73 (IH, s); 5,87 (IH, dd, J=4,5 Hz, 8 Hz); 6,77 (2H, széles s);9,45(lH, m); 9,57 (IH, s).
(36) 7 - (2-(4-Amino-6-feniI-tiopirimidin-2-il)- 2-metoxi-imino-acetamido ] -3-(1,3,4-tia-diazol-2-il)-tiometil3- cefem-4-karbonsav, olvadáspont 148-16Ö°C (bomlás).
IR •’m#* : 3370, 3250, 1780, Í680, 1630, 1570, 750, 722 cm”1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,7 (2H, m); 3,95 (3H, »);
4,28; 4,60 (2H, AB-q, J = 13 Hz);
5,16 (IH, d, J =4,5 Hz); 5,8 (2H, in);
6,98 (2H, széles s); 7,60 (5H, s); 9,47 (IH, d, J-8 Hz); 9,59 (IH, s).
IS. példa (1) 7-[2-Etoxi-imino-2-(4-förmamido-pirimidin-2-il)acetamido]-3-(l,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem4- karbonsav (szín-izomer) (3,97 g) és tömény sósavoldat (0,73 ml) metanollal (80ml) készült oldató;
1,5 óráig környezeti hőmérsékleten keverjük. Az old') szert lepároljuk és a maradékot vízben (100 ml) oldj'·: . A vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, vizes nátrium hidrogén-karbonát-oidattal pH 3-ra állítjuk be és nem ionos adszorpciói gyantaoszlopon („Diaion 1IP-20 -25183 008 kromatografáljuk. Λζ oszlopot vízzei mossuk és 50%-os vizes metanollal eluáljuk. A kívánt vegyiiletet tartalmazó eluátumot bepároljuk. Liofilizálás után 7-f2-(4-aminopirimidin-2-il)-2-etoxí-imino-acetamido}-3-(l,3,4-tiadiazoI-2-il-tiometíl)-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (1,75 g) kapunk, olvadáspont 155-160 °C (bomlás)
IR f : 3350, 3250, 1780, 1660, 1585 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO d«); 1,27 (3H, t, .1 = 7 Hz);
3,72 (2H, széles s); 4,22 (2Π q, J = 7 Hz); 4,33; 4,58 (2H, AB-q, J= 13 Hz);
5,17 (IH. d, J = 5 Hz); 5,87 (IH, dd, 1 = 5 Hz, 8 Hz); 6,45 (IH, d, J=6 Hz); 7,03 (2H, széles s); 8,12 (IH, d, J=6 Hz); 9,37 (IH, d, J=8 Hz); 9,57 (111, s).
A következő vegyületeket a 15 (1) példában leírt módon állítjuk elő:
(2) 7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-propoxi-iininoacetamido]-3-(l,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 145 150 °C (bomlás).
IR 3375, 3225, 1780, 1660, 1590, 1540 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6). 0,90 (3H, t, 1 = 7 Hz);
1,4-1,8 (2H, ni); 3,58; (3.74 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 4,08 (2H, t, J=7 Hz); 4,26; 4,54 (2H, AB-q, J= 13 Hz); 5,12 (IH, d, J=5 Hz); 5,80 (IH, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 6,40 (IH, d, J = 6 Hz); 7,00 (2H, s); 8,06 (IH, d, J = 6 Hz); 9,36 (IH, d, J=8 Hz); 9,52(111, s).
(3) 7-{2-Allil-oxi-lmlno-2-(4-amino-pirimidin-2-il)acetamido] -3-(1,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 150-153°C (bomlás).
IR C?': 3380, 3230, 1780, 1660, 1585, 1540 cm-1.
NMR δ ppm (DMSO-de): 3,7 (211, széles s); 4,30;
4.57 (2H, AB-q, J = 13 Hz); 4,68 (2H, d, J=5 Hz); 5,13 (IH, d, J=5 Hz); 5,0-5,6 (2H, m); 5,85 (IH, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 5,7-6,2 (Hl, m); 6,42 (IH, d, J=6 Hz); 7,02 (2H, széles s); 8,10 (1H, d, J=6 Hz); 9,43 (IH, d. J=8 Hz);
9.57 (IH, s).
(4) 7 - l2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-benzÍl-oxi-iminoacetamido]-3-(l,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 145-150 °C (bomlás).
IR bSTJ1 : 3370, 3230, 1780, 1660, 1590, 1540 cm-1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,6 (2H, széles s); 4,33;
4.57 (2H, AB-q, J = 13 Hz); 5,15 (IH, d, J=5 Hz); 5,28 (2H, s); 5,87 (IH, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 6,47 (IH, d, J=6 Hz), 7,0-7,3 (2H, m); 7,40 (5H, s); 8,13 (IH, d, J=6 Hz); 9,55 (IH, d, J=8 Hz); 9,60 (IH, s).
(5) 7- [2/6-Amino-piridin-2-il)-2-hidroxi-imino-acetamido] -3 -1(1 -hexil-1 H-te trazol-5 -il)-tiometil] -3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 153 °C (bomlás).
ÍR : 3200, 1780, 1670, 1620, 810, 725 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 0,8-1,8 (UH, m); 3,73 (2H, széles s); 4,4 (411, m); 5,17 (IH, d, J =4,5 Hz); 5,87 (111, dd, J = 4,5 Hz, 8 Hz); 6,63 (I H, d, J =8 Hz.); 6,88 (I H. d, J = 8 Hz); 7,53 (III, t, J=8 llz):
9,45 (111, d, 1=8 Hz).
(6) 7-[2-(6-Ainino-piridin-2-il)-2-hidroxi-imino acctamido]-3-l(l-allil-1 H-tetrazol-5-il)-tiomelil]-3-ccfein4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 168 171 °C (bomlás).
IR i'ma1”': 3350, 3200, 1775, 1665, 1620, 1250, 990,805 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3.75 (2H, széles s); 4,20;
4,52 (2H, AB-q, J= 14 Hz); 5,0 (211, m), 5,06 (IH, d, J=4,5 Hz); 5,3 (2H, m); 5,8-5,9 (2H, ni); 6,65 (IH, d, J=8 Hz); 6,91 (IH, d, J = 8 Hz); 7,50 (IH, t, J = 8 Hz); 9,4 (JH, d, J=8 llz) (7) 7-t2/6-Amino-piridin-2-if)-2-metoxi-ímino-acciamido] -3 - [ (1 -allil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiome til ] -3-cefem4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 148 149 °C (bomlás).
ÍR «'mJx1: 3380, 3240, 1780, 1670, 1620 cm-1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,73 (2H, széles s); 3,93 (3H, s); 4,21; 4,54 (2H, AB-q, J = 14 Hz); 5,0 (2H, ni); 5,15 (IH, d, J =4,5 Hz); 5,3 (2H, ni); 5,8 (IH, in); 5,85 (IH, dd, J=4,5 Hz, 8 Hz); 6,51 (IH, d, J=8 Hz); 6,91 (IH, d, J=8 Hz); 7.48 (IH, t, J=8 Hz); 9,5 (IH, d, J=8 Hz), (8) 7-Í2-(6-Amino-piridtn-2-il)-2-(2,2,2-lnfluor-etoxiimino)-acetamido] -3- [(1 -karboxi-metil-1 H-tetrazol-5-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer),olvadáspont 178 °C (bomlás).
IR 3440, 3320, 1778, 1688, 1665, 1623,
1552 cm 1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,60; 3,74 (2H, ÁB-q, J = 19 Hz); 4,22; 4,48 (2H, AB-q, J=14 Hz); 4,68; 4,84 (2H, AB-q. J=9 Hz); 5,12 (IH, d, J=5 Hz); 5,30 (2H. s); 5,83 (IH, dd, J=5 Hz, 8 Hz); 6,56 (IH, d, J = 8 Hz); 6,90 (IH, d, J=8 Hz); 7,48 (IH, t, J=8 Hz); 9,66 (IH, d, J=8Hz) (9) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-propargil-oxi’imÍuO' acetamido]-3(1,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem· 4-karbonsav (szin-izomer), olvadáspont 168 175 C (bomlás).
IR ^ff: 3300, 3200, 2160, 1775, 1735, 1670, 1630, 1085, 1025 cm-1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,6 (3H, m); 4,30; 4,60 (2H, AB-q, J = 13 Hz); 5,00 (2H, s); 5,22 (IH, d, J=4,5 Hz); 5,83 (IH, dd, J=4,5 Hz, 8,0 Hz); 6,80 (IH, d, J=6 Hz); 7,16 (IH, d, J=6 Hz); 7,90 (IH, t, J=6 Hz); 9,60 (IH s); 10,01 (IH, d, J=8Hz).
(10) 7- [2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-t(l -allil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil] -3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
IR ‘'m’ix · 3370, 3220, 1780, 1680-1640 cm ’.
(11) 7-(2-(4-Amino-pirimidin-2-!l)-2-metoxi-iniinoacetamido] -3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR ''ff: 3380, 3240, 1780, 1680-1630, 1585, 1378, 1040,985, 725 cm (12) 7-t2-(4-Aniino-pirimidni-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
-26183 008
ÍR mai’’: 3400, 3300, 1780, 1665, 1635, 1590 ctn1.
(13) 7- (2 (4 Amino pirimi(iin-2-ii)-2-rneloxi-iminoacetarnídol-3-mctíl-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
ÍR 3350, 3210. 1765, 1680 1630, 1580,
1375, 1040,920, 720 cm *.
(14) 7-[2-(4-Amino-pirímidin-2-ilb2-metoxi-iniinoacetanudo|-3-karbamoil-oxi-mctil-3-cefeni-4-karbonsav (szín-izomer).
ÍR i'™1/: 3370, 3200, 1775, 1710, 1670 1630, 1400, 1320, 1040, 985, 720 cm'1.
(15) 7-j2-(4-Amino-piriniidin-2-il)-2-nietoxi-iniino;icetaniido]-3-acetil-(iometí(-3-cefeni-4-karbonsav (színizomer).
ÍR «ff: 3400, 3240, 1780, 1680 1630 cm-1.
(16) 7-[2-(4-Amino-pinmidin-2-iI)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-klór-3-cefem 4-karbonsav (szín-izomer).
ÍR ''max1·’ 3460, 3400, 3260, 1773, 1680 1650, 1620, /570, 1380, 1270, 1095, 1040, 860 cm-1.
(17) Nátrluin-7-|2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxiimino-acetaniido]-3-15 (4-klór-fenil)-1,3,4-oxa-diazol-2il-tiometill -3-eefem-4-karboxilát (szín-izomer).
ÍR- J'K’: 3370, 3220, 1765, 1670 1600, 1400, 1090,1040,835,728 011-1.
(18) 7’[2'(4-Amino-6-klór-píriniidin-2-il)-2-metoxiimíno-acetamldoJ-3'(l,3,4-tia-diazo!-2-il-tiometil)-3cefeniA-katbousav (szin-izomer).
ÍR 3400. 3280, 1780, 1680, 1630, 1575,
1530, 1380, 1040, 900, 800 cm-1.
(19) 7-[2-(4-Amino-pininidin-2-ll)-2-metoxi-iniinoacetamido)3(pira2li!'2il't!ometil)-3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).
ÍR 11 ma?' ·· 3350, 3250, 1780, 1660, 1590 cm-1 (20) 7-[2-(4-Ainltio-piriinidln-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(tetrazoloU,5-b]pirÍdazin-6-il-tiometil)3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
ÍR «'Sff1: 3350, 1770, 1660, 1530 cm '.
(21) 7-l2<4-Amino-6-nietoxi-pintiiidiii-2-il)-2-metoxíimino-acetamido] -3-( 1,3 A-tia-diazol-i-ill-fiometil-S-cefem-4-karbonsav.
ÍR SS1: 3400, 3250, 1780, 1675, 1620, 1S80, 1380, 1040 cm-'.
(22) 7-[2-(4-Amino-6-fenil-tlopiriniÍdin-2-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-(l ,3,4-tia-diazoI-2-il)4ionieti|-3-cefem-4-karbonsav.
IR 'max1: 3370, 3250, 1780, 1680, 1630, 1570, 750,722 cm-1.
16. példa
7-[2-AHil-oxi-imino-2-(6-formamido-piridin-2-il)-acetamidoJ-3-(5-terc-butoxi-karbo«il-amino-metil-1,3,4-tiadiazol-2-Íl-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer) (2,7 g) hangyasawal (27 ml) készült oldatát 2 óráig környezeti hőmérsékleten keverjük és szárazra pároljuk. A maradékhoz metanolt (50 ml) és tömény sósavoldatot (0,82 g) adunk, majd a keveréket 1 óráig környezeti hőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk és a maradékot vízben (50 ml) oldjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH 4-5-re állítjuk be, aktív szénnel kezeljük és nemionos adszorpciós gyantaoszlopon („Diaion HP-20”) (80 ml) kromatografáljuk. Az oszlopot vízzel mossuk és 50%-os vizes metanollal eluáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó eluátumot bepároljuk és liofilizáljuk. 7-[2-(Allilvxi-innno-2-(6-amino-piridin2-il)-acetamidol-3-(5-amino-metil-l ,3,4-lia-diazol-2-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (0,6 g) kapunk; olvadáspont 180 °C (bomlás).
ÍR : 3400, 3250,.1770, 1670, 1620 cnf '.
NMR δ ppm (DMSO-d6 + D2O): 3,63 (2H, széles s);
4,2 -4,8 (6H, m); 4,8-6,3 (5H, in);
6,53 (IH, d, J = 8 Hz); 6,90 (111, d, J=8 Hz); 7,47 (IH, t, J = 8 Hz).
17. példa (1) 4-Nitro-benzil-7-|2-(4-amino-pirimidin-2-il)-2metoxi-imino-acetamido]-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer) (3,0 g), 10% Pd/C (1,5 g) és 50%-os vizes tetrahidrofurán (90 ml) keverékét hidrogénatmoszférábau, környezeti hőmérsékleten 3 óráig keverjük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet eredeti térfogatának felére bepároljuk. A visszamaradt vizes oldatot vízzel (100 ml) hígítjuk, etil-acetáttal mossuk, 10%-os sósavoldattal pH 3-ra állítjuk be és nem-ionos adszorpciós gyantaoszlopon („Diaion HP-20”) kromatografáljuk. Az oszlopot vízzel mossuk és 10%-os metanollal eluáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó eluátumot vákuumban bepároljuk és liofilizáljuk. 7-[2-(4-Amino-pinmidin-2-il)-2-metoxiiinino-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (750 mg) kapunk; olvadáspont 191-197 l (bomlás).
ÍR K1: 3380, 3240, 1780, 1680-1630, 1585, 1378,1040,985,725 cm *.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 3,6 (2H, m); 4,00 (311, s);
5,13 (1H, d, J = 5 Hz); 5,91 (IH, dd, J=4,5 Hz, 8 Hz); 6,50 (IH, d, J = 7 Hz); 6,6 (IH, m); 7,03 (2H, széles s); 8,17 (ÍH, d, J=7 Hz); 9,47 (IH, d, J==8 Hz).
A következő vegyületeket a 17 (1) példában leírt módon állítjuk elő:
(2) 7-[2-(4-Amino-pirímidin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamidoJ-3-klór-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 200-205 °C (bomlás).
ÍR S1: 3460, 3400, 3260, 1773, 1680-1650, 1620, 1570, 1380, 1270, 1095, 1040, 860 cm 1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,60; 4,03 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 3,95 (3H, s); 5,25 (IH, d, J=4,5 Hz); 5,85 (IH dd, J=4,5 Hz, 8,0 Hz); 6,43 (IH, d, J = 7 Hz); 7,03 (2H, széles s); 8,11 (IFI, d, J=8,0 Hz);
9,50 (111, d, J=8,0 Hz).
(3) 7- [2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido] -3-1 (1 -allil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiome t il}-3-ce fem-4-karbonsav (szín-izomer).
ÍR 3370,3220, 1780-1640 cm-1.
(4) 7- Í2-(4-Amino-pirimidÍn-2-ü)-2-metoxi-iminoacetamido] -2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer),
ÍR «'Sff1: 3400, 3300, 1780, 1665, 1635, 1590 cm 1.
(5) 7-l2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi iminoacetamido] -3-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer),
ÍR m’?1: 3350, 3210, 1765, 1680-1630, 1580, 1375, 1040, 720 cm *.
(6) 7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-karbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-karbons3V (szín-izomer).
ÍR ff: 3370, 3200, 1775, 1710, 1670 1630, 1400, 1320, 1040, 985, 720 cnf1
-27183 008 (7) 7-l2-(4-Ainiii(i piriniidin-2-i!)-2-nietoxi-iminoacetaiuidol 3-acetil-tiometi!-3-cefem-4-karbonsav (színizomer).
IR «'ma1?': 3400, 3240, 1780, 1680 1630 cm (8) Ná(riurn-7-[2-(4-aniino-pirimidin-2-il)-2-metoxiÍmino-acetamidoJ-3-|5-(4-klór-fenil)-l,3,4-oxa-diazol-2-il tiometil] -3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer).
ÍR ”mu: 3370, 3220, ’765> 1670-1600, 1400, 1090, 1040, 835,728 cm 1.
(9) 7- [2-(Ainino-6-klór-pirimidin-2-il)-2-inetoxiitnino-acetainido]-3-(l,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
ÍR C1?': 34θθ- 328θ- 1780, lft80, 1630, 1575, 1530, 1380, 1040, 900, 800 cm *.
(10) 7-[2-(4-Ainino-piriinidin-2-il)-2-etoxi-iininoacetamido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
IR «'max· 3350, 3250, 1780, 1660, 1585 cm”1.
(11) 7-[2-(4-Ainino-pinmidin-2-il)-2-propoxi-iminoacetamido]-3-(l,3,4-tia-díazoI-2-il-tiornetil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
ÍR «'S- 3375, 3225. 1780, 1660, 1590, 1540 cm 1.
(12) 7- [2-Allil-oxi-imino-2-(4-amino-piriinidin-2-il)acetamido]-3-(l ,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefein4-karbonsav (szín-izomer).
IR ma1?’-· 3380, 3230, 1780, 1660, 1585, 1540 ' cm 1.
(13) 7- [2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-benzil-oxi-iminoacetamido]-3-(l,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
IR ι-max : 3370, 3230, 1780, 1660, 1590, 1540 cm 1.
(14) 7- [2-(6-Amino-píridin-2-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-3-[(l-hexil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem- , 4-karbonsav (szín-izomer).
IR <»: 3200, 1780, 1670, 1620, 810, 725 cm 1.
(15) 7- [2(6-Amino-piridin-2-il)-2-hidroxi-imino-acetamido] -3-[( 1 -allil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiome til ] -3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
nujof .
3350, 3200, 1775, 1665, 1620, 1250, 990, 805 cm’1.
(16) 7- [2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- [(1 -allil-1H-tetrazol-5-il)-tiome til] -3-cefem4- karbonsav (szín-izomer).
IR f'm’Üx ·' 3380, 3240, 1780, 1670, 1620 cm *.
(17) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-(2,2,2-trifluoretoxi-imino)-acetamido] -3-[( 1 -karboxi-metil-1H-tetrazol5- il)-tiometill-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR ma* 3440, 3320, 1778, 1688, 1665, 1623, 1552 cm 1.
(18) 7-[2-(6-Amino-piridín-2-il)-2-propargil-oxi-imino acetamido]-3-(1,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
IR ff: 3300, 3200, 2160. 1775, 1735, 1670, 1630,1085, 1025 cm”1.
(19) 7- [2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-me toxi-iminoacetamido]-3-(pirazin-2-il-tiometiI)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR : 3350, 3250, 1780, 1660, 1590 cm (20) 7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(tetrazoloU,5-b]piridazin-6-il-tiometil)3-cefem-4-karbonsav (szin-izomer).
IR ff: 3350, 1770, 1660,1530 cin”1.
IR v (21) 7-[2-(4-Aniino-6-metúxi-piriinidin-2-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefcm-4-karbonsav.
IR i'Z1: 3400, 3250, 1780, 1675, 1620, 1580,
1380, 1040 cm *.
(22) 7-[2-(4-Amino-6-fenil-tiopiriinidin-2-il)-2metoxi-iinino-acetamido]-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-ií)-tiometil 3-cefem-4-karbonsav.
IR 3370, 3250, 1780, 1570, 750, 722 cm 1.
(23) Benzhidril-7-[2-(6-formamido-piridin-2-i!)-2meto xi-imino-ace tamid o] -7-metoxi-3-( 1 -metil -111-let razol-5 il)-tiometil-3-cefem-4-karboxilátot (1,1 g) trlfluorecetsav (10 ml) és anizol (2 ml) lehűtött keverékéhez adunk és jeges hűtés közben 30 percig keverjük. A kapott oldatból az oldószert eltávolítjuk és a maradékot dietiléterrel eldörzsöljük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dietil-éterrel mossuk. 7-[2-{6-Forinatnido-piridin2-il)-2-metoxi-imino-acetamído]-7-metoxi-3-(l'metil-lH20 tetrazol-5-il)-tíometil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk (900 mg), olvadáspont 124-128 °C (bomlás),
ÍR «'max*· 3400 -3200,’l780, 1700, 1670 cm1. NMR δ ppm (aceton-d6): 3,59 (3H, s); 3,63; 3,76 (2H, AB-q, J= 18 Hz); 4,00 (6H, s);
4,36 (2H, széles s); 5,13 (IH, s): 6.908,10 (3H,m).
18. példa
7-(2-(2,2,2-Trifluor-etoxi-imino-2-(6-formamido-piridin-2-il)-acetamido]-cefalosporánsavat (4,7 g), 2-(5-merkapto-lH-tetrazol-l-il)-ecetsav-dinátriumsót (2,3 g) és nátrium-hidrogén-karbonátot (0,72 g) foszfátpufferben (pH 6,4; 150 ml) 3 óráig 60—65 °C-on keverünk,, majd további 2-(5-merkapto-lH-tetrazol-l-il)-ecetsav-dinátriumsó (0,88 g) hozzáadása után még 2 óráig keverjük a fenti hőmérsékleten. A reakciókeveréket jeges fürdőben lehűtjük, 10%-os sósavoldattal pH 4,5-re állítjuk be és etil-acetáttal mossuk. A vizes oldatot 10%-os sósav40 oldattal pH 1-ig megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és vízzel mosva nyers 7-(2-(2,2,2-trifluor-e toxi-Ímino)-2-(6-formamidQ45 piridin-2-il)-acetamido] -3- ((1 -karboxi-metil-1 H-tetrazol5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (2,3 g) kapunk.
E vegyületet azonosítás céljából 7-(2-(2,2,2-trifluoretoxi-imino)-2-(6-amino-piridin-2-il)-acetamido] -3-((150 karboxi-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsawá (szín-izomer) alakítjuk át a 2-(8) példában leírt eljárással.
ÍR «'max': 3440, 3320, 1778, 1688, 1665, 1623, 1552 cm 1.
A következő vegyületet a 18-(1) példa szerint állítjuk elő:
(2) 7- [2-(4-Formamido-pirimidin-2-il)-2-metoxiimino-acetamido] -3-(tetrazolo [ 1,5-b] piridazin-6-il- tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont
170-175 °C (bomlás).
IR ff1: 3250, 1780, 1710, 1680, 1570 cm1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,76 (2H, széles s); 4,00 (3H, s); 4,27; 4,63 (211, AB-q, J= 14 Hz); 5,20 (IH, d, J=4 Hz); 5,90 (IH, dd, J=4 Hz, 8 Hz); 7,43 (IH, széles s);
-281
183 008
7,77 (IH, d, J = 10 Hz); 8,58 (111, d, J = 10 Hz); 8,70 (111, d, J=4 Hz); 9,10 (111, széles s); 9.55 (111. d, 1=8 Hz).
(3) 7-l2-(4-Formamido-pirimidin-2-iI)-2-metoxiimino-ace tamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer) (2,8 g), 2-merkapto-pirazin (0,853 g) és nátrium-hidrogén-karbonát (1,48 g) keverékét foszfátpufferben (pH 6,86; 120 ml) 3 óráig 70 °C-on keverjük.
A reakciókeveréket jeges fürdőben lehűtjük és 10%-os sósavoldaltal pH 2-re állítjuk be. A képződött szilárd ' anyagot leszűrjük és a szűríetet kétszer etil-acetáttal mossuk. A szilárd anyagot etil-acetát, aceton és víz elegyével mossuk, majd a vizes fázist elválasztjuk. A szűrJetet a vizes fázissal egyesítjük, vákuumban az acetont és az etil acetátot lepároljuk belőle és a maradékot 1 nem-ionos adszorpciós gyantaoszlopon („Diaion HP20”) kromatografáljuk. Az oszlopot vízzel és 20%-os metanollal mossuk és 50%-os metanollal eluáljuk. Az eluátumból a metanolt lepároljuk és a maradékot liofdizáljuk. 7- [2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido] -3-(pirazin-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (0,9 g) kapunk; olvadáspont 175180 °C (bomlás).
IR 3350, 3250, 1780, 1660, 1590 cm l. „
NMR δ ppm (DMSO-de): 3,55; 3,73 (2H, AB-q,
J = 18 Hz); 4,00 (3H, s); 4,10; 4,62 (2H, AB-q, J=13 Hz); 5,17 (IH, d, J=4 Hz); 5,83 (IH, dd, J=4 Hz, 8 Hz); 6,48 (IH, d, J=6 Hz); 7,10 (2H, s); ™ 8,15 (IH, d, J=6 Hz); 8,30-8,67 (3H, m); 9,45 (IH, d, J=8 Hz).
A következő vegyületeket az 5-(3) példában leírt módon állítjuk elő:
(4) 7-[2-(4-Amino-pírjmidin-2-il)-2-metoxi-imino- 35 acetamido] -3- [ (1 -allil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiometil] -3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
IR ^max ·· 3370, 3220,1780,1680-1640 cm (5) Nátrium-7- [2-(4-amino-pirimidin-2-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-[5-(4-klór-fenil)-l,3,4-oxa-diazol- 40 2-il-tiometil] -3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer).
IR : 3370, 3220, 1765, 1670- 1600, 1400,
1090,1040,835,728 cm-1.
(6) 7-[2-(4-Amino-6-klór-pirimidin-2-il)-2-metoxiimino-acetamidoJ-3-(l ,3,4-tia-diazol-2-il-tiometU)-3-ce- 45 fem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR 3400, 3280, 1780, 1680, 1630, 1575,
1530,1380,1040,900,800 cm'1.
(7) 7- [2-(4-Amino-pirimtdin-2-il)-2-€toxt-iminoacetamido]-3-(l,3,4-tia-diazol-241-tionKtiI)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
IR Cx : 3350,3250,1780,1660,1585 cm-1 (8) 7- [2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-propoxi-imino acetamido]-3-( 1,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer)
IR p)0'· το
3375, 3225, 1780, 1660, 1590, 1540 cm (9) 7- [2-AIlil-oxi-imino-2-(4-amino-pirimidin-2-il)acetamido] -3-(1,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer). θθ
IR •'m# 3380, 3230, 1780, 1660, 1585, 1540 cm .
(10) 7-f2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-beflzil-oxi-iminoacetamido] -3-( 1,3,4tia4iazol-2-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
ÍR Pmax' : 3370, 3230,’1780, 1660, 1590, 1540 cin-1.
(11) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-hidroxi-iminoacetamido I -3- ((1 -hexil-1 H-tetrazol-5 -íl)-tio me til J -3-ce fem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR : 3200, 1780, 1670, 1620, 810, 725 cm-1.
(12) 7-[2-(6-AmÍno-piridin-2-il)-2-hidroxl-lminoacetamido]-3-I(]-allil-lH-tetrazol-5il)-tiometilJ-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR 3350, 3200, 1775, 1665, 1620, 1250,
990, 805 cm-1.
(13) 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-met<>xi-imino-acetamido ] -3 - [ (1 -allil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiomet il] -3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
IR ^max · 3380,3240,1780,1670,1620cm-1.
(14) 7- (2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-(2,2,2-trifluoretoxi-imino)-acetamido] -3 - [ (1 -karboxi-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil] -3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer).
IR p£&': 3440, 3320, 1778, 1688, 1665, 1623, 1552 cm-1.
(15) 7- (2-{6-Amino-piridin-2-il)-2-propargil-oxi-iminoacetamido]-3-(1,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav (szín-izomer).
IR f'mw · 3300, 3200, 2160, 1775, 1735, 1670,
1630,1085, 1025 cm-1.
(16) 7- [2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoace tamido] -3-(tetrazolol 1,5 -b ] piridazin-6-il-tiometil)3-cefem-4-karbonsav (szál-izomer), olvadáspont 200-203 °C (bomlás).
IR 3350,1770,1660,1530 cm-1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,63; 3,77 (2H, AB-q, J=I8 Hz); 3,93 (3H, s); 4,23; 4,60 (2H, AB-q, J=14 Hz); 5,12 (IH, d, Ιξ4_Ηζ>; 5,85 (IH, dd, J=4 Hz', 8 Hz);
6,45 (IH, d, J=6 Hz); 7,10 (2H, s);
7,75 (IH, d, J=10 Hz); 8,12 (IH, d, J=6 Hz); 8,60 (IH, d, J=10 Hz);
9,43 (lH,d, J-8Hz).
(17) 7- f2-(4-Amino-6-metoxi-|»rimidin-2-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-(l,3,4-tia-diaz(á-2-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav,
IR : 3400, 3250, 1780, 1675, 1620, 1580,
1380,1040 on-1.
(18) 7- [2-(4-Amino-6-fenil-tiopirimidin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido}-3-(l,3,4-tÍa-diazol-2-ü)-tionietil3-cefem-4-karbonsav.
IR » g&‘: 3370, 3250, 1780, 1680, 1630, 1570, 750, 722 cm-1.
19. példa
7-[2-(4-Amino-pirin«din-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3- (1 -(2-terc-butoxi-karbonil-amino-etil)-l H-tetrazol-5 -il] -tiometil-3-cefem-4-k«bonsavat (szín-izomer) állítunk elő olyan módon, hogy 7-amino-3-(l-(2-tercbutoxi-karbonil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-3cefem-4-karbonsavat (mely utóbbit 7-amino-ccfaiosporánsavból és l-(2-terc-butoxí-karbonil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-tiolból preparálunk) 2-(4-amitio-pirlmidm-2-8)-2metoxi-imáto-ecetsawal (szín-izomer) reagáltatunk a 14-(1) példa szerint.
A 7-amíno-3-{ 1 -(2-terc-butoxi-karbonil-amino-etií)1 H-teti azol-5 -il] -tiometil-3-cefem-4-karbonsav fizikai állandója;
olvadáspont 185-189 °C;
-29183 008
A 7-|2-(4-amino-pirímidin-2-il)-2-metoxi-imino-acet3mjdoJ-3-[l-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-etil)-lH-tetrazo!-5-ií]-fioinetil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer) fizikai állandói:
NMR δ ppm (DMSO d6 + D2O): 1,6b (9H. s): 3,0- 5
3,7 (2H, m); 3,7 (2H, m); 4,12 (3H, s);
4,4 (4H, m); 5,19 (IH, d, J=5 Hz);
5,86 (111, d, J = 5 Hz); 6,90 (IH, d,
J=7 Hz); 8,23 (lH,d, J=7 Hz).
20. példa
7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-ií)-2-metoxi-imino-acetarnido] -3- f 1 (2-amino-et il)-1 H-tetrazol-5 -H J-t iometil-3cefeiiM-karbonsavat (szín-izomer) állítunk elő a 19. példa cébsgyöíetéből a 3. példában leírt eljárás segítségével; olvadáspont 183-195 °C (bomlás).
KibidiMsi vegyületek előállítása
1. preparálás (1) 15 %-os n-hexános n-butil-lítíum-oldatát (636 g)
6-amtno-2-metÍÍ-piridin (64,8 g) tetrahidrofuránnal (500 ml) készült oldatához adjuk —20 °C és —30 °,C 25 között, 1 óra alatt és —8°C és —10 °C közötti hőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldathoz 40 perc alatt, — 15°C és —5 °C között trimetií-szdil-kloridot (161,7 g) adunk és a kapott oldatot éjszakán át szobahőm&sékleten keverjük. Az oldatot szilikagélt (180 g) 30 tartalmazó oszlopon át szüljük, tetrahidrofuránnal mossuk, majd a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot frakcionált desztillációval tisztítva 6-(N,N-bisz(trímetil-sziIil)-anunoJ-2-metil-piridint (117,6g) kapunk, forráspontja 95—97 °C í5-6 Hgmm. 35
NMR δ ppm (CC14): 0?13 (18H, s); 235 (3H, s);
6,43 (IH, d, J=8 Hz); 6,60 (IH, d,
J-=8 Hz); 7,25 (IH, t, J=8 Hz) (2) 15%-os n-hexános n-butil-lítium-oldatot (338,6 g) cseppenként, —20 °C és —30 °C között, 1 óra alatt 40
6-[N,N-bisz-0rimeífl-sziKl)-amino]-2-meti]-piridin (100 g) vízmentes tetrahidrofuránnal (300 ml) készült oldatához adjuk és az oldatot 20-23 öC-on 1 óráig keverjük. Az oldatot kis részletekben, keverés közben darált szárazjéghez (1 kg) adjuk és keverés közben szobahőmérsék- 45 letre hagyjuk felmelegedni. Az oldatból a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároíjuk és abszolút etanolt (1 liter) adunk a maradékhoz. 30%-os etanolos sósavoldatot (660 ml) csepegtetünk az oldathoz —5 °C és -10 °C között, majd hidrogén-klorid-gázt vezetünk 50 bele 0-5 °C-on 30 percig és az oldatot 10 °C-on éjszakán át keverjük. Az oldatból az etanolt lepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és háromszor etil-acetáttal mossuk.
Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal pH 7-8-ra állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil acetátos 55 kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket (54 g) szilikagélen (1 kg) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként etil-acetát/benzol elegyet használunk. 2-(6-Amino-piridin-2-il)-acetálot (30,2 g) kapunk, olvadáspont 66-68 °C.
IR i'mJ?1: 3430, 3340, 3200, 1730, 1645, 1480,
1190 cm *.
NMR δ ppm (CDCU): 1,25 (3H, t, J=6 Hz); 3,67 (2H, s); 4,20 (2H, q, J=6 Hz); 5,33 30 (2H. széles s); 6,43 (111. d, J=8 Hz); 6,62 (IH, d, J=8 Hz); 7,40 (IH. t, J=8 Hz).
(3) Ecetsavanhidridet (16,6 ml) 98%-.os hangyasavval (7,32 ml) elegyítünk szobahőmérsékleten és 50- 66 °C-on 30 percig keverjük. Az oldatot 20 23 °Con, 30 perc alatt etil-2-(6-amino-piridin-2-il)-acetát (26,5 g) etil-acetáttal (250 ml) készült oldatához csepegtetjük és a fenti hőmérsékleten 1 óráig keverjük. Az oldathoz hideg vizet adunk és alaposan összerázzuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel, majd vizes nátriunvhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. EtiI-2-(6-formamido-piridín-2-i!) ace(átot (28 g) kapunk, olvadáspont 35-38 °C.
ÍR i’S1: 3250, 3100, 1738, 1690, 1580, 1460, 1305,1277 cnT*.
NMR δ ppm (DMSO-de); 1,17 (3H, t, J=8 Hz);
3,75 (2H, s); 4,08 (2H, q, J=8 Hz);
6.85 (0,5H, széles d, J=8 Hz); 7,95 (0,5H, széles s); 7,08 (IH, d, J=8 Hz); 7,73 (IH, t, J=8 Hz); 8,33 (0,5H, széles s); 9,25 (0,5H, széles d); 10,58 (IH, széles s).
(4) Etil-2-(6-Formamido-piridin-2-il)-acetát (26 g) dioxánnal (260 ml) készült oldatához szelén-dioxidot (16,65 g) adunk kis részletekben. 85-90 °C-on, 1 óra alatt, majd a fenti hőmérsékleten 1 óráig keveqük. Az oldat lehűtése után a dioxános réteget elválasztjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénnel kezeljük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve etiI-2-(formamido-piridin-2-il)-glioxilátat (14,3 g) kapunk, olvadáspont 124-126 °C. ,
IR i'K’: 3220, 3100, 1737, 1720, 1690, 1273, 1233 cm-1.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 1,34 (3H, t, J=8 Hz);
4,44 (2H, q, J=8 Hz); 7,33 (0,65H, széles s); 7,8-8,2 (0,35H), 7,84 (IH, d, J=8 Hz); 8,09 (IH, t, J=8 Hz); 8,44 (Ö,35H, széles s); 9,22 (O,65H, széles s);
10.85 (111, széless).
(5) 2n nátrium-hidroxid-oldatot [oldószer: víz (1 rész) + etanol (4 rész)] (14,87 ml) szobahőmérsékleten etil-2-(6-formamido-piridÍn-2-Íl)-glÍoxilát (6,0 g) etanollal (180 ml) készült oldatához adunk és a fenti hőmérsékleten 20 percig keveqük. Az oldathoz metoxi-aminhidrokloridot (2,71 g) adunk, szobahőmérsékleten 1,5 óráig keveqük és csökkentett nyomáson kis térfogatra bepároljuk. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etilacetáttal és vízzel mossuk, metanolban oldjuk, majd aktív szénnel kezeljük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtve 2-{6formamido-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-ecetsavat (3,63 g) kapunk, olvadáspont 170-171 °C (bomlás).
IR 3230, 3132, 1745, 1680, 1575, 1450,
1320,1208,1032 cm-1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,70 (3H, s); 6,90 (0,6H, széles d); 7,9 (0,4H, széles s); 7,10 (IH, d, J=8 Hz); 7,75 (IH, t, J=8 Hz); 8,38 (0,4H, széles s); 9,25 (0,6H, széles d); 10,58 (IH, széles d).
(6) Etil-2-(6-formamido-piridin-2-il)-acetát (4,4 g) etanolos (44 ml) oldatához 18-20 °C-on, 30 perc alatt
2n nátrium-hidroxid-oldatot [oldószer; víz (1 rész)+
-301
183 008 + etanol (4 rész)] (15,9 ml) adjunk és az oldatot szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük Az oldathoz In sósavoldatot (31,7 ml) adunk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot forró etil-acetáttal (500 ml) extraháljuk és a kivonatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal mosva 2-(6-formamidopiridin-2-il)-ecetsavat (2,5 g) kapunk, olvadáspont 125-126 C (bomlás).
IR <u£: 3270, 1720, 1655, 1575, 1460 cm1.
NMR δ ppm (DMSO-dé + D2O): 3,70 (2H, s); 6,9 és 7,9 (IH, m); 7,10 (IH, d, 3=8 Hz);
7,75 (IH, t, 3=8 Hz); 9,25 és 8,38 (IH, széles s).
(7) 2-(6-Formamido-piridín-2-jl)-2-jnetoxj-imino-ecetsavai (1,5 g) és tömény sósavoldatot (77 g) metanolban (30 ml) szuszpendálunk fe szobahőmérsékleten 45 percig kevetftik. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel mossuk. A csapadékot szűréssé Összegyűjtve 2-(6-amitto-piridin-2-i!)-2-metoxi-iminoWtsav-hldroldoridot (1,63 g) kapunk, olvadáspont 100-105°C.
ÍR 3400-3150, 1730, 1670, 1245, 1050,
803 cm'1 J2
NMR δ ppm (DMSO-d„): 4,13 (3H, s); 6,89 (IH, d, 3=8 Hz); 7,22 (IH, d, 8,5 Hz); 7,95 (IH, dd, 3=8,5 Hz, 8 Hz).
(8) Bísz(trimetii-szilil)-acetamidot (1,61 g) keverés kitóben, egy adagban 2-(6teaj®ino-fMridin-2-il)-2-metoxlirmno-ecetsav-hidrokiorid (410 mg) és etü-acetát (5 ml) sztszpenziójához adunk fe 40 °C-on 50 percig keveqük. Az oldathoz -10 °C fe -5 °C között, 30 perc alatt triflüOT-ecetsavanhidridet (1,3 g) csepegtetünk, m^d az oldatot a fenti hőmérsékleten 3 óráig keverjük. Az oldathoz etil-acetátot (10 ml) fe vizet (3 ml) adunk. Az oldatot tűzzel fe telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldaítal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk fe csökkentett nyomáson bepárolva 2T6-trifluor«etamidophldín-2-B)-2-metOTá'inHiio-e3cetsavat (470 mg) kapunk; olvadáspont 194-195 °C.
ÍR ttf: 3350, 1680- 1670, 1600, 1380, 1040, 850,810 cm-1.
(9) Keverés közben In nátrium-hidroxid-oldatct (27^5 ad) adunk etanolban (100 ml) oldott etil-2-(6formaraído-piridin-2-if)-ghoxiláthoz (5,55 g) fe az oldatot a fenti hőmérsékleten 30 percig keveqük. Az oldathoz egy adagba» hidroxll-amin-hidrokloridot (1,9 g) adunk fe az oldatot szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük. Az oldatból az etanolt csökkentett nyomáson lepáraljuk, a maradékhoz etÜ-acetátot adunk és 10%-os sósavoldattal az oldatot pH 2-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk fe szárítjuk. 246-Förmainldo-píridin-2-ll)-2-hidroxi-iiTiino-ecetsavat (3,6 g) kapunk, olvadáspont 190-192 °C (bomlás).
IR HX: 3120,1700,1665,1620cnf*.
(10) 2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2-hidroxi-iminoecetsav (3,6 g), díklór-acetll-klorid (7,6 g) fe metilénklorid (100 ml) keverékét szobahőmérsékleten 5 óráig keverjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, dietiléterrel mossuk és szárítjuk. 2-(6-Formamido-piridin-2-il)2-diklór-acetoxi-imlno-ecetsavat (4,6 g) kapunk, olvadáspont 88-90 °C.
IR v{X: 1800,1720,1620cm'1.
2. preparálás (1) Ecetsavanbidrid (32,7 g) és hangyasav (16,2 g> elegyét 50—60 °C-on 30 percig keverjük. Az oldaltrí metil-2-(2-amino-pirimidin-4-il)-acetát (17.93 g) ctií-acc táttal (300 ml) készült szuszpenziójához adjuk szoba hőmérsékleten, 10 perc alatt és az oldatot szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrlethez vizet (300 ml) adunk és nátrium-hidrogén-karbonáttal a keveréket pH 7-re állil· juk be. A vizes fázist elválasztjuk és etii-aeetáilal extra háljuk. A kivonatot a szerves réteggel egyesítjük, íeJítctl vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénnel kezeljük és csökkenteti nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel ei dörzsölve metil-2-(2-formamido-pirimidin-4-il)-acetátot (14,62 g) kapunk, olvadáspont 103-107 °C.
ÍR 3000-3400 (többszörös), 1740, 1703,
1600, 1567 cm1.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 3,70 (3H, s); 3,90 (2H, s);
7,25 (IH, d, 3 = 5 Hz); 8,60 (IH, d. 3 = 8 Hz).
(2) Szelén-dioxidot (9,92 g) adunk metil-2-(2-formamido-pirimidin-4-il)-acetát (14,52 g) dioxánös (200 ml) oldatához 90—95 öC-on, 20 perc alatt és a fenti hőmérsékleten 1 óráig keveqük. Az oldatot lehűtjük, majd szilikagéllel (20 g) töltött oszlopon átszűrjük, dioxánnal mossuk fe csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk fe szűrjük, majd a szürletet csökkentett nyomáson bepárolfuk. A maradékot kloroformmá eldörzsöljük. A kapott nyersterméket (8,2 g) etil-acetáthoz adjuk, melegítjük fe az oldhatatlan anyagot feszüljük. A szürletet lehűtjük fe a csapadékot szűréssel összegyűjtve metil-2-(2-formamido-pirimídin4-M)gfioxilátot (5,55 g) kapunk. A terméket vízzel teli tett etil-acetátból átkristályosítva a megfelelő monohidráthozjutunk; olvadáspont 143-144 °C.
Elemi analízis CgH7NjO4 H2O-ra:
C Η N
Számított 42,30 3,99 18,50
Talált 42,22 3,95 18,34
IR v £*£'' 3270, 3200, 1750, 1710, 1597, 1585, 1416,1233 cm1.
NMR Ő ppm (DMSO-dé). 3,65 (3H, s); 7,30 (2H, s);
7,40 (IH, d, 3=5 Hz); 8,63 (IH, d, 3=25 Hz); 9,33 (IH, d, 3 = 10 Hz); 10,95 (IH, széles d,3=10 Hz).
(3) 4n nátrium-hidroxid-oldatot (10,85 ml) adunk metil-242-formattddo-pirimrdin-4-iF>gHoxíl3t-monohidrát (4,55 g) metanollal (60 ml) készült oldatához és az oldatot 1 óráa keverjük.
Az oldathoz apránként metoxi-amín-hidrokfondot (1,82 g) adunk fe az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig, fe jeges hötfe közben további 30 percig keverjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vízben oldjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük 10%-os sósavoldattal i a szűrlet pH-ját 1-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk fe csökkentett nyomáson bepároljuk. A csapadékot szűréssel összegyűjtve 2-(2-formamido-pirimidin-4-il)2-metoxj-imino-ecetsavat (0,63 g) kapunk. A fenti metanolos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a
-31183 008 maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot aktív szénnel kezeljük, 10%-os sósavoldattal pH 1-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A csapadékot szűréssel összegyűjtve a fenti célvegyületet kapjuk (0,73 g), teljes kitermelés 1,36 g, olvadáspont 180-182 °C (bomlás).
ÍR r'max': 3300-2400 (többszörös), 1750, 1670, 1590, 1573, 1408, 1240, 1048 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 4,00 (3H, s), 7,47 (IH, d, J-5 Hz); 8,60 (IH d, J=5 Hz); 9,23 (IH, d, J=10 Hz); 11,02 (IH, széles d, J = 10Hz).
3. preparálás
Keverés közben, szobahőmérsékleten In nátriumhidroxid-oldatot (8,5 ml) adunk etil-2-(6-formamidopíndin-2dl)-gtioxilát (1,9 g) etanolos (30 ml) oldatához és a fenti hőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldathoz etoxil-amíndiídrokloridot (912 mg) adunk és szobahőmérsékleten 4 keverjék. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljük és etil-acetátot és vizes nátriumhldrogén-kaibonát-cádatot adunk a maradékhoz. A vizes réteget elválasztjuk és az oldathoz etil-acetátot adunk10%-os sősavoldatta! az oldat pH-ját 1-re állítjuk be. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk ét csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietíl-éter/petroléter eleggyel eldörzsölve mg) kapunk, cdvadáspoht 155—156 C(bomlás).
IR Sm’: 3250,1740,1650 cm1.
NMR δ ppm (DMSO-ds): 1,3 (3H, t, >7 Hz); 4,3 (2H, q, J=7 Hz); 6,8-8,2 (3H, m);
9,4 (IH, széles d); 10.5 (IH, széles d).
4. preparálás (1) Hangyasav (20 g) és eeetsavanhidrid (41,3 g) elegyét 30 percig 50 C-on keverjük, környezeti hőlátot (11 g), majd a keveréket 2 óráig 70-75 C-on keverjük. A reakciókeverékből az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etanolból (160 nd) átkristályosítva metü-4formanudo-2-piridin-karboxifátot (8,3 g) kapunk halványsárga por alakjában; olvadáspont 185-186 eC.
IR «'má?1: 3200-3300, 1690, 1675, 1585, 1570, 1495, 1420, 1260,990,860,840 cm1.
(2) Metil-4-formaniido-2-piridin-karboxilát (9,9 g), metil-metil-tiometil-szulfoxid (6,82 g) és N,N-dlmetílformamid (200 ml) keverékéhez keverés közben, 10 °C-on 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot (7,92 g) adunk és a keverést 45 ’C-on 10,5 óráig folytatjuk. A reakciókeverékből az Ν,Ν-dimetiI-formamidot eltávolítjuk és a maradékhoz hideg etil-acetát/hígitott sósavoldat elegyet adunk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk és a visszamaradó vizes réteget tovább extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített kivonatot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk, A maradékot (6,0 g) etil-acetát/dietil-éter eleggyel mossuk, szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 4-Formamido-2-(2-metánszulfinil-2-metil-tioacetilj-piridint (1,96 g) kapunk barnássárga por alakjában; olvadáspont 132-132,5 °C. A szűrlet bepárlása után a csapadékot szűréssel összegyűjtve, dietil-éterrel 32 mosva és szárítva a fenti vegyület további mennyiségét (1,11 g) állítjuk elő. összes kitermelés: 3,07 g.
IR 3200-3225, 1680, 1580, 1290, 1170,
1020,845 cm ’.
(3) Eeetsavanhidrid (14 ml) és hangyasav (136 ml) elegyét 10 percig 40-50 °C-on keverjük, 4-formamido-2-(2-metánszulfinil-2-metil-tioacetil)-piridint (3,7 g) adunk hozzá, majd a keverést 65 °C-on 30 percig folytatjuk. A keverékhez nátrium-peijodátot (0,872 g) adunk 10 és a keveréket 15 percig keverjük. A reakciókeverékből az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk.. Az oldatot egymás után vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett 15 szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel mossuk, szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk.
S-metil-2-(4-formamido-piridin-2-jl)-tioglioxilátot (1,96 g) kapunk halványsárga por alakjában; olvadáspont 145148 °C.
IR v najol .
3150-3300, 1690, 1670, 1585, 1570, 1500, 1420, 1265, 990, 860, 835, 745 cm-1.
(4) S-metil-2-(4-formamido-piridin-2-il)-tiaglioxilát (1,07 g), metanol (20 ml) és In vizes nátrium-hidroxid25 oldat (5,7 ml) keverékét környezeti hőmérsékleten 50 percig keverve 2-(4-formamido-piridin-2-il)-glioxilsavat tartalmazó oldatot kapunk. Az oldathoz 0-metilhidroxil-amin-hidrokloridot (438 mg) adunk és a keveréket környezeti hőmérsékleten 1 óráig keveijük. A reak30 ciókeveréfcbtü az oldószert eltávolítjuk, a maradékhoz vizet (5 ml) adunk, a keveréket etil-acetáttal mossuk és a vizet ledesztilláljuk. Az üledékben visszamaradó vizet etanollal és benzollal azeotróposan lepároljuk. 2-(4Formamido-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-ecetsavat .(szin35 izomer) (960 mg) kapunk halványbama por alakjában. NMR δ ppm (DMSO-d6 +DjO): 3,93 (3H, s); 7,6 (IH, széles s); 8,1 (IH, széles s); 8,55 (IH, széles s); 8,45 (IH, széless).
(1) Hangyasav (5593 g) és ecetsav (1033,4 g) elegyét 30 percig 40-50 °C-on keveijük és 40 °C-on metil6-amino-2-piridin-karboxílátot (616 g) adunk hozzá, mk)d a keveréket 1 óráig 80 °C-on keveijük. A reakciókeverékből az oldószert eltávolítjuk, a maradékot benzol/n-hexán elegyben oldjuk és szűrjük. A csapadékot benzolból (2 liter) átkristályosítva metil-6-formamido2-piridin-karboxilátot (647,8 g) kapunk; olvadáspont
134-136 °C.
Elemi analízis:
C N H
Számított 53,33 4,48 15,55
Talált 53,37 4,40 15,58
IR 3200,1740,1700 cm1.
(2) Metil-6-forman''do-2-piridin-karboxllát (435,7 g), metil-meti-tiometil-szulíoxid (300 g) és N,N.dímetílformamid (2,2 liter) keverékéhez keverés és jeges hűtés közben 50%-os nátrium-hidrid-oldatot (348 g) adunk és a keveréket 30 percig környezeti hőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez Jeges hűtés közben benzolt (4,4 liter) adunk és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A csapadékot metilén-klorid (3 liter), jég (2 kg) és tömény sósavoldat (730 ml) keverékéhez adjuk. Nátrium65 hidrogén-karbonáttal a keverék pH-ját 7-re állítjuk be,
-32183 008 majd metilén kloriddal extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk· A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk, szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 6Formamído-2-(2-metánszulfrnjl-2-metil-tioacetiJ)-pirídint (430 g) kapunk, olvadáspont 130-132°C.
ÍR 3250, 3150, 3050, 1710, 1690, 1600, ______ 1510 cm *.
(3) 6-Formamido-2-(2-nretánszulfiniÍ-2-metil-tio-acétil)-piridin (424 g), nátrium-perjodát (100 g) és ecetsav (2,1 liter) keverékét 30 percig 70 °C-on keverjük. A reakciókeverékből az oldószert eltávolítjuk, a maradékhoz vizet (5 liter) és nátrium-tioszulfátot (116 g) adunk, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal a keverék pH-ját
7-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. S't«etil-2-(6-fonnamido-piridin-2-il)-tioglíoxilátot (246,4 g) kapunk; olvadáspont 163—165 °C. E vegyület további mennyiségét (12 g) állítjuk elő a vizes réteg etil-acetátos extrakciója útján.
NMR δ ppm (aceton-d6 + D2O): 2,57 (3H, s); 7,778,27 (3H,m).
ÍR n»”*’; 3250, 3150, 3080, 1700, 1670, 1595, 1580,1510 cm1.
(4) - a) S-metil-2-(6-formamido-piiidin-2-il)-tioglioxjlat (4,48 g), metanol (20 ml) és In vizes nátriumhídroxid-oldat (20 ml) keverékét környezeti hőmétsékletép 50 percig keverve 2-(6-formamido-piridin-2-il)glioxilsavat tartalmazó oldatot kapunk. Az oldathoz O-propil-hidroxil-amin-hidrokloridot (2,23 g) adunk és a keveréket a fenti hőmérsékleten 35 percig keverjük. A reakciókeverék pH-ját sósavval 7-re állítjuk be és a metanolt ledesztilláljuk. A visszamaradó vizes keveréket etM-acetáttal mossuk, etil-acetátot adunk hozzá, majd 10%-os sósavoidattal pH 1-re állítjuk be. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát Hett szárítjuk, aktív szénnel kezeljük és az oldószert lepároljuk. A képződött terméket dietij-éter/diizopropiléter eleggyel mossuk és szárítjuk. 2-(6-Formamido-piridm-2-il)-2-propoxi-imino-ecctsavat (szín-izomer) (1,76 g) kapunk, olvadáspont 140-142 °C (bomlás).
IR : 3250, 3100, 2600, 1755, 1670, 1620, 1580 cm-1.
NMR δ ppm (acetor»-d6 + D2O): 0,96 (3H, t, J=7 Hz); 1,56-1,84 (2H, m); 4,2 (2H, t, J=7 Hz); 7,0-8,32 (3H,m).
Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
(4) - b) 2-(6-Formatnido-piridin-2-il)-2-(2,2,2-trífluor~eíoxi-imino)-ecetsav (szín-izomer), olvadáspont 183-184 °C (bomlás).
IR ''S1: 3220, 1760, 1680 cm”1.
NMR δ pptn (DMSO-de): 4,78; 5,07 (2H, AB-q,
J=9 Hz); 7,0-8,2 (3H, m); 9,0-9,3 (IH, m); 10,76 (IH, m).
(4) - c) 2-(6-Formamido-piridin-2-tl)-2-lzopropoxiimino-ecetsav (szín-Í2omer), olvadáspont 140-150 °C (bomlás).
IR ffö1: 3300, 2600, 1750, 1670, 1620, 1580, 1510 cm-1.
NMR δ ppm (aceton-d6 + D2O): 1,3 (6H, d, J =6 Hz); 4,36-4,64 (IH. m); 6,92-8,28 (3H, m).
(4) - d) 2-AUil-oxl-lmino-2-(6-fortnamido-piridin2-il)-ecetsav (szín-izomer), olvadáspont 140 °C (bomlás).
IR 3250, 3100, 2600, 1760, 1670, 1620,
1580 cm 1 ·
NMR δ ppm (aceton-d6 + D2O): 4,67 -4,9 (211. tn);
5,17-5,6 (211, ni); 5,8-6,52 (IH ni); 7,0-8,33 (3H, ni).
(4) — e) 2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2-propargil· oxi-imino-ecetsav (szín-izomer), olvadáspont 145-150°C (bomlás).
IR max1·- 3350, 3250, 3100, 2600, 1755, 1685, 1620,1580, 1510 cm-1.
NMRő ppm (aceton-d6 +D2O): 3,04 (IH, t, J = 2 Hz); 4,88 (2H, d, J=2 Hz); 7,0-8,28 (3H, m).
(4) — f) 2-Butoxi-imino-2-(6-formamido-piridin-2-il)ecetsav (szín-izomer), olvadáspont 129—131 °C (bomlás).
IR 3150, 1755,1670 cm”1.
NMR δ ppm (DMSO-de): 0,7-1,9 (7H, ni); 4,20 (2H, t, J=6 Hz); 7,0-8,1 (3H m); 10,7(111, széles d).
(4) - g) 2-izo-Butoxi-imino-2-(6-Formaniido-pirldítt·
2-il)-ecetsav (szín-izomer), olvadáspont 153-155 (bomlás).
ÍR 3250, 3150, 1750, 1680, 1.630, 1580 cm 1.
NMR δ ppm (aceton-d6+ D2O): 0,96 (6H, d, J=6 Hz); 1,88-2,16 (IH, m); 4,0 (211, d, J=6 Hz); 7,0-8,28 (3H, m).
(4) - h) 2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2-fenoxi-inúno-ecetsav szín-izomer), olvadáspont 148-150 “C (bomlás).
IR 1730,1660,1560 cm”1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 6,80-8,2 (8H, m); í.0,80 (IH, d, J=8 Hz).
6. preparálás (1) Metil-6-formamido-3-piridin-karboxilátot' (olvadáspont 218-220 °C) a 4(1) preparálásban leírt módóü állítunk elő.
IR 3100, 3020, 1710, 1605, 1540 cm1.
NMRŐ ppm (DMS0-d6 + DjO): 3,84 (3H, s); 8,128,84 (3H, m).
(2) 2-Formamido-5 -(2-metánszuIflnil)-2-metil-tioacetil)-piridint (olvadáspont 125-127 °C) a 4-(2) preparálásban leírt módon állítunk elő.
IR 3200, 1710, 1660, 1600, 1545 cm-1.
(3) S-metil-2-(6-formamido-piridin-3-il)-tioglioxilátot (olvadáspont 152-154 °C) a 4-(3) preparálásban leírt módon állítjuk elő, ecetsavanhidrid és hangyasav helyett ecetsavat használva.
IR •’Ö?: 3250, 3150, 3050, 1730, 1680, 1600, 1590, ISlOcm”1.
NMR δ ppm (aceton-d6 + D2O): 2,47 (3H, s); 8,359,17 (3H, m).
(4) S-metil-2-(6-formamido-piridin-3-il)-tioglioxilát (13 g), metanol (50 ml), In vizes nátrium-hidroxidoldat (58 ml) és víz (150 ml) keverékét környezeti hőmérsékleten 30 percig keverjük. A keverékhez 0-metilhidroxil-amin-hidrokloridot (4,85 g) adunk és 1 óráig keverjük. A reakciókeveréket vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal pH 7-re állítjuk be és a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó vizes oldatot etil-acetáttal mossuk és etil-acetátot adunk hozzá. 10%-os sósavoidattal a keveréket pH 2-re állítjuk be, nátrium-kloridot adunk hozzá és egy ideig keverjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. 2-(2-Formamido-pirídin-3-il)-233
-331
183 008 fn.étöxl-imino-ecetsavat (szín-izomer) (2,0 g) kapunk, olvadáspont 159- 161 °C (bomlás)
ÍR ''S1: 1735, 1665,1590, 1550 cm'1.
NMR δ ppm (bMSO-tl*): 4,00 (311, s); 7,8-8,5 (311,
m); 10,87(111, d,J =6 Hz). 5
A «ihletből az etil-acetátos réteget elválasztjuk és a visszamaradó vizes réteget tovább extraháljuk etil-acetáttal. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát felelt szárítjuk és az oldószert lepároljuk. Poralakú 2-(6-fütmamÍdo-phidin-3-il)-2-metoxí-imino-ecet- 10 savat (szín- és áhtl-lzotner keveréke) kapunk. A port vizes nátriuiri-hklitigén-kárbonátoldatban oldjuk és 10%-os sósavoldattal pH 2-3-ra állítjuk be, A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, 2-(6-Formaniido-piridin-3-iJ)-2-mefoxi-ímlnö-eceÍ33vat (anti-izomer) (1,45 g) 15 kapunk, olvadáspont 168-170 3C (bomlás).
ÍR SS?: 1705,1605,1535 cm1
NMR δ ppm (DMSO-de): 4,00 (311, s); 7,8-8,5 (3H, m); 10,80(111, d,J =7Hz).
Áz anyalúg pH-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonát- 20 oldattal 3-4-re állítjuk be. Az oldatot etil-acetáttal mossuk, 10%-os sósavoldattal pH 2-re állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot magnéziumszulfát felett szárítva és az oldószert lepárolva 2-(6fof.mamjdo-3-il)-2-metoxi-imino-ecetsavat (szín-izomer), 25 (2,5 g) kapunk.
7. preparálás (1) Metil-2-formamido-4-piríd.int (olvadáspont 196197 T) a 4 (1) preparálásban leírtak szerint állítunk elő.
IR 3100, 1740, 1710, 1580, 1540 cm1.
NMR δ ppm (DMSO-de): 3,92 (3H, s); 7,48-8,6 (3H, m).
(2) 2-Formamido-4-(2-metánsz«lfÍml-2-irietil-tio-acetil)-piridint (olvadáspont 123-125 9C) 3 4 (2) preparálásban leirt módon állítunk elő.
IR 3150, 3050, 1690, 1610, 1565 cm *.
(3) S-Metil-2-(2-formamido-piridin-4-il) tioghoxilátot (olvadáspont 165-167 °C) a -4-(3) preparálásban leírtak szerint állítunk elő, ecetsavanhidrid és hangyasav helyett ecetsavat használva.
ÍR ma?1·· 3250, 3100, 1710, 1680, 1610, 1565,
1520 cm 1,
NMR δ ppm (CDC13 + D2O): 2,48 (3H, s); 7,5-8,6 (3H, m).
(4) 2-(2-Formamido-piridín-4-tl)-2-métoxi-iminoccetsavat (szín-izomer) (olvadáspont 170-172 °C, bomlás) 2-(2-formamldo-piridin-4-ilJ glioxilsav közbenső terméken keresztül a 4-(4) preparálásban leírt módon _0 állítunk elő.
IR S&‘: 2500, 1710, 1640, 1615, 1600, 1520 cm 1.
NMR δ ppm (DMSO-dé + DjO): 4,Q2 (3Η, s); 7,08,6 (3H, tn). 65
8. preparálás (1) Etil-2-(4-amino-6-hidroxi-pirimídin-2-il)-acetát (15,8 g) és foszforil-klorid (75 ml) keverékét 80-90 °C-on 4 óráig keverjük. Az oldatot lehűlni hagyjuk és 6θ a foszforil-kloridot ledesztilláljuk· A visszamaradt olajos anyagot jeges víz (200 ml) és etil-acetát (200 ml) keverékébe öntjük. A keveréket vizes ammónia-oldattal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk· A kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldó- 65 34 szert ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-cterrel mossuk és szárítjuk. Etil-2-(4-amino-6-klór pirímidin-2ilj-acetátot (8,1 g) kapunk világosbarna kristályok alakjában, olvadáspont 127 128 °C.
ÍR ina'· 3250 3400, 1700, 1650, 1520- 1580.
1320, 1160 1210, 860, 840 cm~r (2) Etil-2-(6-klór-4-forinarnido-pirimidiu-2-il)-acelátot (olaj) állítunk elő a 4(1) preparálásban leírt módon.
ÍR mai : 2800 3600, 1680 1730, 1560, 11401190, 1020 cin1.
NMR δ ppm (CDC13): 1,30 (311, t, J = 8 Hz); 3,92 (211, s); 4,23 (2H, q, J = 8 Hz); 8,3-9,3 (IH, szeles); 9,4-10,4 (211, széles).
(3) Etil-2-(6-klór-4-formamido pirimidiri-2-il)-acetát (2,3 g) és nátrium-acetát (0,93 g) 80%-os etanollal készült oldatához 10% Pd/C katalizátort (0,2 g) adunk és a keveréket hidrogénatmoszférában környezeti hőmérsékleten 8 óráig keverjük. A reakciókeveréket leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot és kevés vizet adunk és az etil-acetátos réteget elválasztjuk. A visszamaradt vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk A kapott olajos anyagot (2,2 g) oszlopkromatográfiával szilikagélen (40 g) tisztítjuk benzol/etil-acetát eluenst használva. Etil-2-(4-formamldo-pirimidin-2-il)acetátat kapunk halványbarna szilárd anyag alakjában (1,3 g), olvadáspont 80-93 °C.
ÍR ma': 1710, 1670, 1530, 1310, 1170, 840 cm *.
NMR δ ppm (CDCI3): 1,23 (3H, t, J=8 Hz); 3,78 (2H, s); 4,33 (2H, q, J = 8 Hz); 6,5 8.3 (IH, széles); 8,37 (IH, d, J=5 Hz); 9,15 (IH, széles s); 9,45 (IH, széles s), (4) Etil-2-(4-formamido-pirimidin-2-il)-acetátot (7,0g) ecetsavban (34 ml) oldunk, az oldathoz cseppenként 15 perc alatt, keverés közben, 10 °C-on vízben (12 ml) oldott nátrium-nitritet (4,1 g) adunk és a keverést a fenti hőmérsékleten 1 óráig és környezeti hőmérsékleten is 1 ófáig folytatjuk. A reakciókeveréket jeges fürdőben lehűtjük és vizet (50 ml) adunk hozzá. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és egymás után vízzel és dietiiéterrpl mossuk és szárítjuk- Kvantitatív kitermeléssel pora|akú etil-2-(4-formamido-pirÍmjdin-2-il)-2-hidroxitmino-acetátot kapunk, olvadáspont 164-180 °C (bomlás).
NMR δ ppm (DMSO-de): 1,30 (3H, t, J^8 Hz); 4,40 (2H, q, J-8 Hz); 7,5 (IH, széles); 8,73 (IH, d, J-6 Hz); 9,05 (IH, széles s).
(5) EfjI-2-(4-formamido-pirimidin-2-il)’2-hídroxi-imino-acetátot (7,0 g) melegítés közben dioxánban (200 ml) oldunk és az oldatot jeges fürdőben környezeti hőmérsékletre lehűtjük, majd dietil-éterben oldott diazometánt adunk hozzá ás addig keverjük, amíg a kifndulóanyagok teljesen elfogynak. A reakcjókewByékeí bepárolva barna olajat kapunk, melyet oszlopkromatográfiával szilikagélen (140 g) tisztítunk, kifejlesztő oldószerként benzolt és eluensként benzol/etil-acetát (3:1) elegyet használva. Halványbama félszilárd etil-2-(4-formamido pirimidln-2-il)-2-metoxi-imino-acetátot (4,4 g) kapunk.
IR v SJ™ ; 3500-3600 („váll”), 2900-3400,
1680-174Q, 1560, 1500, 1250, 1020, 840 cm1.
NMR δ ppm (CDClj): 1,40 (3H, t, J=8 Hz); 4,1?
-341
183 008 (3Η, s); 4,47 (2H, q, J = 8 Hz); 7,5-8,6 (111, széles); 8,73 (111, d, J=6 Hz);
8,9 (IH, széles).
(6) Etil-2-(4-formamido-pirimidin-2-iI)-2-metoxi-imino-acetátot (4,3 g) és 10η vizes nátrium hidroxid-oldatot 5 (6,1 ml) etanollal (100 ml) elegyítünk és környezeti hőmérsékleten 3 óráig keveqük. Keverés közben, fokozatosan tömény sósavoldatot adunk hozzá, ezáltal a keveréket pH 3-ra állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, egymás után etanollal és dietil-éterrel mossuk 10 és szárítjuk. Fehér kristályos 2-(4-amino-pirimidin-2-il)2-metoxi-imino-ecetsavat kapunk.
IR P(nujol): 2500-3300, 1550-1650, 1240, 10001040 cm 1.
NMR δ ppm (D2O - NaIlCO3): 4,05 (3H, s); 6,67 15 (IH, d, J = 6 Hz); 8,18 (IH, d, J=6 Hz).
A szűrletet és a mosóoldatokat egyesítjük és az oldószereket lepároljuk. A maradékot dietil-éterben elporítjuk. Szűréssel összegyűjtve és szárítva a fenti vegyület 20 további mennyiségét állítjuk elő.
(7) 2-(4-FoTmamido-pirímidin-2-il)-2-metoxi-iminoecetsavat (barna por; olvadáspont 64-70 °C, bomlás) állítunk elő a 4 (1) preparálásban leírt módon.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 4,02 (3H, s); 7,1-7,9 (IH, 25 széles); 8,73 (IH, d, J=6 Hz); 8,9 (IH, széles).
9. preparálás 30 (1) Etil-2-(4-formamido-piritnidin-2-il)-acetát (2,95 g), szelén-dioxid (1,73 g) és dimetil-szulfoxid (30 ml) keverékét 50-52 °C-on 1 óráig és 70-72 °C-on 1/2 óráig keverjük. A reakciókeveréket lehűtjük környezeti hőmérsékletre és szűrjük, majd a leszűrt csapadékot etil- 35 acetáttal mossuk. A szűrletet a mosófolyadékokkal egyesítjük és csökkentett nyomáson 100 °C alatt körülbelül 5 ml térfogatra bepároljuk. A maradékot vízbe (50 ml) öntjük és a keveréket 10 percig keveqük, majd szűrjük és a leszűrt csapadékot vízzel mossuk. A szűr- 40 tetet és a mosófolyadékokat egyesítjük és vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal pH 7-re állítjuk be. A keveréket etil-acetáttal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd etil-acetát/etanol (2:1) eleggyel extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal 45 mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, m^d az oldószert lepárolva sötétsárga olaj alakjában etil-2-{4forraamido-pirimidin-2-il)-ghoxilátból és monohidrátjából, azaz etil-2-(4-formanüdo-pirimidin-2-il)2,2-dibidroxi-acetátból álló keveréket kapunk (2,4 g). 50 (2) Etil-2-(4-formamido-pirimidin-2-il)-acetát (2,95 g), szelén-dioxid (1,87 g) és Ν,Ν-dimetil-formamid (15 ml) keverékét 70 °C-on 1 óráig keverjük. A reakciókeveréket lehűtjük környezeti hőmérsékletre, szűrjük és a leszűrt csapadékot kevés Ν,Ν-dimetil-formamiddal mossuk. A 55 szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vízbe (60 ml) öntjük és a keveréket 10 percig keveqük. Vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal a keveréket pH 6-7-re állítjuk be, az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk és vízzel θθ mossuk. A szűrtetet és a mosófolyadékot egyesítjük és egymás után dietil-éterrel és etil-acetáttal mossuk. A vizes keveréket nátrium-kloriddal telítjük, majd kloroform/ etanol (1 :1) elegyével (4X60 ml) extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett száritjuk és az oldószert θ5 ledesztilláljuk. Az olajos maradékot (2,2 g) etil-acetát bán (10 ml) oldjuk és oszlopkromatográfiával szilika gélen (15 g) tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használva A kívánt vegyületet tartalmazó eluátumokat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. A kapott olajos anyagot (1,5 g) kevés etil-acetátban oldjuk, majd diizopropiléterből kristályosítva etil-2-(4-formamido-pirimidin-2-il)glioxilát és rnonohidrátja, azaz etil-2-(4-formamidopirimidin-2-il)-2,2-dihidroxi-acetát keverékéből álló halványsárga kristályokat (0,6 g) kapunk; olvadáspont 74-78 C.
ÍR f'm1?': 3200-3400, 1755, 1690-1710, 1595, 1580, 1280, 1250, 1215, 1135, 1100, 1030, 850 cm 1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,16 (1,8H, t, J = 7 Hz):
1,26 (1,2H, t, J = 7 Hz); 4,10 (1,2H, q, J=7 Hz); 4,42 (0,8H, q, J = 7 Hz); 6,97 (1,2H, széles s); 7,0-7,8 (IH, tn); 8,64 (0,6H, d, J=6 Hz); 8,90 (0,4H, d, J=6 Hz); 8,8-9,6 (IH, m); 11,15 (IH, széles s).
(3) A 6 (1) preparálás szerint kapott etil-2-(4-formamido-pirimidin-2-íl)-glioxilát és rnonohidrátja keverékét etanolban (30 ml) oldjuk és jeges hűtés és keverés közben cseppenként In etanolos kálium-hidroxid-oldatot (11 ml) adunk hozzá, majd a keverést környezeti hőmérsékleten folytatjuk. A reakciókeveréket leszűrjük és a csapadékot egymás után kevés etanollal és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. Barna por alakjában kálium2-(4-amino-pirimidin-2-il)-glioxilátot (0,4 g) kapunk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és körülbelül 15 ml térfogatra bepároljuk, majd a maradékhoz dietü-étert (20 ml) adunk. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és egymás után kevés etanollal és dietil-éterrel mosva további halványbarna port kapunk, mely kálium2-(4-amino-pirimidin-2-il)-glioxilát és rnonohidrátja keverékéből áll (0,8 g).
Összes kitermelés: 1,2 g.
IR 3380, 3200, 1715, 1665, 1600, 1245,
940, 750 cm-1.
NMR δ ppm (D2O): 6,54 (IH, d, J«6 Hz); 6,74 (IH, d, J=6 Hz); 8,13 (IH, d.J «6 Hz); 8,24 (IH, d, J=6 Hz).
(4) O-mctil-hidroxil-amin-hidroklorid (0,25 g) metanolos (6 ml) oldatához keverés közben, környezeti hőmérsékleten kálmm-2-(4-amino-piritnidin-2-il)-glloxilát és rnonohidrátja keverékét adjuk és a keveréket 4 óráig keveqük. A reakciókeveréket éjszakán át környezeti hőmérsékleten áHni hagyjuk, szűqük és a leszűrt csapadékot etanoHal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítve az oldószert lepároljuk. A kapott olajos anyagot acetonban (15 ml) elporítjuk és szűréssel összegyűjtjük. A kapott port egymás után acetonnal és dietiléterrel mossuk, és szárítjuk. Halványbarna por alakjában 2-(4-amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-imino-ecetsavat (színizomer) (290 mg) állítunk elő.
IR f’ff: 3100-3400, 2500-2900, 1540-1660, 1250,990-1040 cm1.
NMR δ ppm (D2O + NaHCO3): 4,05 (3H, s); 6,63 (IH, d, J=6 Hz); 8,13 (111, d, J=6 Hz).
10. preparálás (1) Metll-2-(6-formamido-6-klór-pirimidin-4-il)-acetátot (kristályos) állítunk elő a 4-(l) preparálás szerint.
-35183 008
IR max1: 3200, 3140, 1730, 1700, 1540-1580, 1500, 1420, 1380, 1350, 1270, 1240, 1140,840,770,740 cm ’.
(2) Metil-2-(2-formamido-6-klór-pirimidin-4-iIJ-2hidroxi-imino-acetátot (olvadáspont 110-112 C) állítunk elő a 8-(4) preparálás szerint.
ÍR max : 3200, 1740, 1700, 1675, 1570, 1560, 1380, 1270, 1240, 1180, 1045, 860, 810,750 cm ’.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,90 (3H, s); 7,57 (IH, s);
9,23 (IH, d, J=9 Hz); 11,40 (IH, d, J=9 Hz); 13,28 (lH, s).
(3) Metil-2-(2-formamido-6-klór-pirimidin-4-il)-2metoxi-imíno-acetatot (por) (olvadáspont 165-172,5 °C) állítunk elő a 8-(5) preparálás szerint.
IR max*: 3150, 1750, 1700, 1670, 1645, 1420, 1380, 1270, 1250, 1040, 955, 795, 735 cm 1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,93 és 4,14 (6H, s); 7,59 (IH, s); 9,26 (IH, d, J=9 Hz); 11,50 (IH, d, J = 9Hz).
(4) 2-(2-Amino-6-klór-pirirnidin-4-il)-2-metoxi-iminoecetsavat (por) állítunk elő a 8-(6) preparálás szerint.
IR max’: 3350, 3200, 1695-1740, 1660, 1365, 1030 cm ’.
NMR δ ppm (DMS0-d6 + D20): 3,80 (3H, s); 6,16 (IH, s); 6,77 (111, s).
(5) 2-(2-Formamido-6-klór-pirimidin-4-il)-2-metoxiimino-ccetsavat (por) (olvadáspont 138-142 °C, bomlás) állítunk elő a 4-(l) preparálás szerint.
IR S$x‘: 3400, 3325, 3200, 1740, 1695, 1670, 1550, 1385, 1250, 1040, 820 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-dé): 4,05 (3H, s); 6,87 (IH, s);
6,93 (IH, s); 9,38 (lH, d, J=9 Hz); 11,11 (IH, d, J=9 Hz).
11. preparálás (1) n-ButiMitium 15 %-os n-hexános oldatát (636 g) -20 °C és -30 °C között, 1 óra alatt tetrahidrofuránban (500 ml) oldott 2-amino-6-metil-piridinhez (64,8 g) adjuk és -8 °C és -10 °C között 30 percig keveijük. Az oldathoz -15 °C és -5 °C között, 40 perc alatt trimetil-szilil-kloridot (161,7 g) adunk és az oldatot szobahőmérsékleten éjszakán át keveijük. Az oldatot szilika<a$lel (180 g) töltött oszlopon átszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, majd a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot frakcionált desztillációval tisztítva 2-[N,N-bisz(tiimetil-szilil)-amtnoJ-6-metil-piridint (117,6 g) kapunk; forráspont 95-97 °C/5-6 Hgmm.
NMR.8 ppm (CC14): 0,13 (18 H, s); 2,35 (3H, s);
6,43 (IH, d, J=8 Hz); 6,60 (IH, d, J=8 Hz); 7,25 (IH, t, J=8 Hz).
(2) n-Butil-litium 15 %-os n-hexános oldatát (338,6 g) cseppenként, -20 °C és -30 °C között, 1 óra alatt vízmentes tetrahidrofuránban (360 ml) oldott 2-(N,N-bisz(trimetil-szihl)-amino]-6-metil-piridinhez (100 g) adunk és az oldatot 20-23 °C-on 1 óráig keveijük. Az oldatot kis részletekben, keverés közben darált szárazjéghez (1 kg) adjuk és keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldatból csökkentett nyomáson a tetrahidrofuránt lepároljuk és a maradékhoz abszolút etanolt (1 liter) adunk. Az oldathoz -5 °C és -10 °C között 30%-os etanolos sósavoldatot (660 ml) csepegtetünk és 0-5 °C-on 30 percig hidrogén-klorid3b gázt vezetünk az oldatba, majd éjszakán át 10 °C-on keverjük. Az oldatból az etanolt eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk és etil-acetáttal háromszor mossuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal az oldatot pH 7 8-ra állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil aeetátos kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket (54 g) oszlopkromatográfiával szilikagé len (1 kg) tisztítjuk etil-acetát/benzol eluenst használva. Etil-2-(6-amino-piridin-2-il)-acetátot (30,2 g) kapunk: olvadáspont 66-68 °C.
IR max': 3430, 3340, 3200, 1730, 1645, 1480, 1190 cm 1.
NMR δ ppm (CDC13): 1,25 (3H, t, J=6 Hz); 3,67 (2H, s); 4,20 (2H, q, J=6 Hz); 5,33 (2H, széles s); 6,43 (IH, d, J=8 Hz); 6,62 (IH, d, J=8 Hz); 7,40 (IH, t, J=8Hz).
(3) Etil-2-(6-formamido-piridin-2-il)-acetátot (olvadáspont 35-38 °C) a 4-(l) preparálás szerint állítunk elő.
IR 3250, 3100, 1738, 1690, 1580, 1460,
1305,1277 cm-1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,17 (3H, t, J = 8 Hz);
3,75 (2H, s); 4,08 (2H, q, J = 8 Hz);
6,85 (0,5H, széles d, J=8 Hz); 7,95 (0,5H, széles s); 7,08 (IH d, J=8 Hz); 7,73 (IH, t, J=8 Hz); 8,33 (0,5H, széles s); 9,25 (0,5H, széles d); 10,58 (IH, széles s).
(4) Etil-2-(6-formamido-piridin-2-il)-acetátot (26 g) dioxánban (260 ml) oldunk és kis részletekben, 8590 °C-on, 1 óra alatt szelén-díoxidot (16,65 g) adunk hozzá és a fenti hőmérsékleten 1 óráig keverjük. Lehűtés után a dioxános réteget elválasztjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénnel kezeljük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve etil-2-{6-formamido-piridin-2-il)-ghoxilátot (14,3. g) kapunk; olvadáspont 124-126 °C.
IR v^1: 3220, 3100, 1737, 1720, 1690, 1273, 1233 cm 1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,34 (3H, t, 1 = 8 Hz),
4.44 (2H, q, J=8 Hz); 7,33 (0,65H, széles s); 7,8-8,2 (0,35H); 7,84 (IH d, J=8 Hz); 8,09 (IH, t, J=8 Hz);
8.44 (D,35H, széles s); 9,22 (0,65H, széles s); 10,85 (1H, széles s).
(5) 2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-ecetsavat (szín-izomer) (olvadáspont 170-171 °C, bomlás)
2-(6-formamido-piridin-2-il)-glioxilsav közbenső terméken át a 4-(41 preparálás szerint állítunk elő.
IR níax : 3230, 3132, 1745, 1680, 1575, 1450, 1320,1208, 1032 cm ’.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,70 (3H, s); 6,90 (0,6H, széles ö); 7,9 (Ö,4H, széles s); 7,10 (IH, d, J=8 Hz); 7,75 (IH, t, J=8 Hz); 8,38 (O,4H, «éles s); 9,25 (0,6H, széles d); 10,58 (IH, széles d).
(6) 2-(6-Formamido-piridm-2-il)-2-metoxi-immo-ecetsav (szín-izomer) (5,0 g) és tömény sósavoldat (2,34 g) keverékét metanolban (50 ml) 40 percig környezeti hőmérsékleten keverjük. A keverékből a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot dietil-éterben elporítjuk, szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. Világos-36183 008 barna por alakjában 2-(6-amino-piridin-2-il)-2-metoxiimino-ecetsav-hidrokloridot (szín-izomer) (5,2 g) kapunk.
NMR δ ppm (DMSO-d6 + D2O): 4,10 (3H, s); 6,84 (1H, d, J = 7 Hz); 7,23 (lH, d, J = 10 • Hz); 7,99 (1H, dd, J=7 Hz, 10 Hz). 5 (7) 2-(6-Amino-piridin-2-iÍ)-2-metoxi-imino-ecetsavhidroklorid (szín-izomer), ecetsav (350 ml) és víz (10 ml) keverékén klórgázt vezetünk át 1,5 óráig. A reakciókeverékből a klórgáz fölöslegét levegő bevezetésével eltávolítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 10 dietil-éterben elporítjuk és szűréssel összegyűjtjük. A képződött porhoz (9,8 g) vizet és etil-acetátot adunk, a vizes réteget elválasztjuk és etil-acetáttal mossuk. Az etil-acetátos fázist a mosófolyadékk;! egyesítjük és vízzel tovább extraháljuk. A vizes rétegeket egyesítjük, In 15 vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH 4-re állítjuk be, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az üledékben visszamaradt vizet benzollal háromszor azeotróposan íedesztillálva barnás port kapunk. Exszikkátorban való szárítás után 2-(6-amino-3-klór-piridin- 20 2-il)-2-metoxi-lmino-ecetsavat (szín-izomer) (3,27 g) kapunk.
NMR δ ppm (DMSO-d6 + D2O): 3,81 (3H, s); 6,50 (1H, d, J=9 Hz); 7,48 (1H, d, J=9 Hz).
A félretett etil-acetátos réteget magnézium-szulfát 25 felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel mosva és szárítva 2-(6-amino-3,5-diklór-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-ecetsavat (szin-izomer) (2,4 g) kapunk; olvadáspont 139-144 °C.
NMR δ ppm (DMSÖ-d6): 3,96 (3H, s); 6,2-7,1 (2H, 30 széles); 7,83 (1H, s>.
(8) - a) 2-(3-Któr-6-formamÍdo-piridin-2-il)-2metoxi-imino-ecetsavat (szín-izomer) (por) (olvadáspont 151—154 °C a 4(1) preparálás szerint áHítuok elő.
IR 3200, 1740, 1680, 1580, 1290, 1250, 35
1140,1050,840 cm *.
(8) - b) 2-(3^-Diklór-6-formamido-piridin-2-il)-2metoxi-iminoecetsavat (szín-izomer) (por) (olvadáspont 164-165 °C) a 4-(l) preparálás szerint állítunk elő.
ÍR 3250, 2300-2600, 1712, 1$65, 1410,40
1250, 1035 cm ’.
NMR δ ppm (DMSO): 4,02 (3H, s); 8,29 (1H, s);
9,05 (1H, d, 1 = 10 Hz); 10,77 (1H, d, 1=10 Hz).
12. preparálás
Etil-3-etoxl-akril-imldát-hldrokloridot (4,0 g) és 1-50 etoxi-karbonil-forrnamidin-hidrobrornidot (4,4 g) metanolban (110 ml) oldunk és cseppenként, C “C-on fém nátrium (1 g) metanollal (110 ml) készült oldatát adjak hozzá. A reakciókeveréket 0-5 °C-on 1 óráig és környezeti hőmérsékleten 4 óráig keveijük. Az oldatot szárazra 55 pároljuk és a maradékot etil-acetát és vizes uátriumklorid-oldat keverékében oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget etil-acetáttal ötször extraháljuk. Az összes szerves réteget egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 60 A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve metil-4-aminopirimidin-2-karboxilátot (1,33 g) kapunk, melyet etilacetátból átkristályosítunk; olvadáspont 140-142 °C.
IR Pgafe?1: 3450, 3300, 3180, 1730, 1630, 1585,
1540 cm*. 65
NMR δ ppm (DMS0-d6): '3,81 (3H, s); 6,54 (1H.
J=6 Hz); 7,23 (2H, s); 8,16 (1H. d. J=6 Hz).
13. preparálás (1) 2-Klór-akril-nitrilt (437 mg) és l-etoxi-karbvm' formamidin-hidrobromidot (985 mg) etanolban (S uúj oldunk és cseppenként 0 °C-on trietil-amint (1,01 g! adunk hozzá. A reakciókeveréket környesett hőmérsékleten 4 óráig keveqük és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát és víz keverékében oldjuk és háromszor etil acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vtemen tes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve etil-4-amí no-pirimidin-2-karboxilátot (480 mg) kapunk, melyei etil-acetát/benzol elegyből átkristályosítunk; olvadás pont 101-104 °C.
IR «'mi?': 3450, 3300, 3180, 1730, 1630, 1580, 1540 cm ’.
NMR δ ppm (DMS0-dé); 1,30 (3H, t, J=7 Hz); 4,30 (2H, q, J=7 Hz); 6,60 (1H, d. J=6 Hz);
7,31 (2H, s); 8,20 (1H, d, J=6 Hz).
A 13-(1) preparálás szerint, bázisként trietil-amint vagy nátrium-karbonátot használva, a következő vegyü letet állítjuk elő;
(2) Metil-4-amino-pirimidin-karboxilát.
IR mJ?*: 3450, 3300, 3180, 1730, 1630, 1585, 1540 cm *.
14. preparálás (1) Hangyasav (100 g) és ecetsavanhidrid (204 g) elegyét szobahőmérsékleten 1,5 óráig keveqük. Az oldathoz etiM-amjno-pirimidin-2-karboxilátot (30 g) adunk és a keveréket 1,5 óráig 70-75 °C-on keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük, szűréssel összegyűjtjük és etanollal mossuk. Etil4-formamido-pirimidin-2-karboxilátot (20,0 g) kapunk, olvadáspont 205—206 °C.
IR f^?1: 3100, 1720, 1630, 1570, 1520 cm“l,
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,37 (3H t, J=7 Hz);
4,40 (2H, q, 1=7 Hz); 7,73 (1H széles s); 8,83 (1H, d, 1=4 Hz); 9,00 (1H,' széles s); 11,40 (1H, széles s).
A következő vegyületet a 14-(1) preparálás szerint állítjuk elő:
(2) Metil-4-Formamido-pirimidin-2-karboxilát, olvadáspont 234— 236 °C.
IR «’SSfi?’: 3100, 1735, 1710, 1640, 1570, 1530, 1510 cm”1.
NMR 8 ppm (DMSO-d6): 3,93 (3H, s); 7,73 (1H, széles s); 8,82 (1H, d, 1=5 Hz); 9,00 (1H, széles s); 11,40 (1H, széles s).
15. preparálás (1) Metil-4-formamido-piri,midin-2-karboxilátot (1,3 g) és metil-metil-tiometil-szulfoxidot (0,89 g) N,Ndimettí-formamidban (10 ml) oldunk, 50%-os nátriumhidrid-o|datot (1,0 g) adunk hozzá 10 °C on, keverés közben, és a keverést környezeti hőmérsékleten 1,5 óráig folytatjuk. A keveréket jeges fürdőben lehűtjük és metilén-kloridot (30 ml) adunk hozzá.
A szűréssel összegyűjtött csapadékot részletekben, keverés közben metilén-klorid (50 ml), jeges víz és tö37
-371
183 OOS mény sósavoldal (2,1 ml) keverékéhez adjuk. A metilénkloridos réteget elválasztjuk és a vizes réteget metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük és éterrel mossuk. 4-Formanrido-2-í2-melánszulfinil-2-metil-tioacetil)-pirimidint (1,2 g) kapunk.
IR p -*?1: 1690, 1560, 1450, 1370 cm 1.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 2,23 (3H. s); 2,30 (3H, s);
2,73 (311, s); 2,93 (3H, s); 5,95 (IH, s); 6,07 (IH, s); 7,67 (IH, széles s); 8,92 (IH, d, J = 5 Hz); 9,17 (IH, széles s);
11,40 (IH, széles s).
A 15-(1) preparálás célvegyületével azonos vegyületet állítunk elő az ott leírt módszerrel a következő vegyületből;
(2) Etil-4 forrnamido-pirimidin-2-karboxilát.
16. preparálás
Hangyasav (4,82 g) és ecetsavanhidrld (9,7 g) elegyét környezeti hőmérsékleten 1,5 óráig keveijük.
Az oldathoz 4-formamldo-2-(2-metánszulfinil-2-metiltk>acetil)-plrimídint (2,6 g) adunk és a keveréket 1,5 óráig 50 ftC-on, majd nátrlum-perjodát (610 mg) hozzáadása után a fenti hőmérsékleten 1 óráig keverjük. A keveréket szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetát (50 ml) és vizes nátrium-klorid-oldat (20 ml) keverékében oldjuk. A szerves réteget elválasztjuk és a vizes réteget háromszor etibacétáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, A maradékot (2,0 g) oszlopkromatográflával szilikagélen (13 g) tisztítjuk, eluensként etil-acetát/benzol (1:1) elegyet használunk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, szárazra pároljuk és kevés etil-acetátból kristályosítjuk. Tiszta S-metH-4-formamido-pirimidin-2-tiogIioxilátot (840 mg) kapunk; olvadáspont 112-114 °C.
IR pgg™: 3480, 3380, 1715, 1680, 1585 cm'1,
NMR δ ppm (DMSO-d 6): 2,17 (3H, s); 7,20 (IH, széles s); 8,12 (IH, d, J=6 Hz), 9,17 (IH, széles s); 11,08 (IH, d, J=7 Hz).
17. preparálás (1) S -Metil-4 -formamido-pirimldin-2-tioglioxilát (3,0 g) és víz (26 ml) szuszpenziójához cseppenként, környezeti hőmérsékleten In vizes nátrium-hidroxidoldatot (12 ml) adunk és 1,5 óráig a fenti hőmérsékleten keveijük.
Az oldathoz vizes etoxi-amin-oldatot adunk [az utóbbit etoxi-amin-hidroklorldból (1,3 g), vízből (10 ml) és nátrium-hidrogén-karbonátból (1,12 g) állítjuk elő]. Az oldatot környezeti hőmérsékleten 10 percig keverjük, In sósavoldattal pH 3-ra állítjuk be és etil-acetáttal mossuk. A vizes réteget kisózzuk, 10%-os sósavoldattal pH 1-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kikristályosodott maradékot n-hexánnal mosva 2-etoxi-lmino-2-(4-formamldo-pírimidin-2-il)-ecet· savat (szín-izomer) (2,22 g) kapunk, olvadáspont 130135 °C (bomlás).
IR <»ίκθ1: 3250, 1720, 1630, 1605, 1570 cm'.
NMR δ ppm (DMSO.d6): 1,28 (3H, t, J = 7 Hz); 4,32 (2H, q, J=7 Hz); 7,4-7,7 (111, m);
8,72 (111, d. J =6 II/.); 8,8 9,1 (III, m):
11,37 (IH, d, J = 6 Hz).
A következő vegyületeket a 17-(1) preparálás szerint állítjuk elő:
(2) 2-(4-Formamido-pirimidin-2 il)-2-metoxi-iminoecetsav (szín-izomer), olvadáspont ϊ65 166 °C (bomlás).
IR Ӄ': 3400, 3250, 3150, 1740, 1700, 1570 cm 1.
NMRöppm (DMSO-d,--): 4,00 (3H, s); 7,53 (IH, széles s); 8,72 (IH, d, J=6 Hz), 8,87 (111, széles s); 11,23 (IH, d, J = 6 Hz), (3) 2-(4-Formamido-pirimidin-2-il)-2-progoxi-iminoecetsav (szin-izomer), olvadáspont 145 -148 C (bomlás).
ÍR <*&': 3150, 3100, 3050, 1750, 1690, 1615, 1570, 1540 cm1.
(4) 2-AIlil-oxi-imino-2-(4-form3’íiido-pirimidin-2-il)ecetsav (szín-izomer), olvadáspont í20 122 C (bomlás).
ÍR 3250, 3100, 171 í, 1630, 1570, 1515 cm 1.
(5) 2-Benzil-oxi-imino-2-(4-fÍ >rmamido-pirimidin-2 il)-ecetsav (szín-izomer), olvadáspont 75-77 C.
ÍR S' 3250,3050, í 720,1630, 1570 cm”1 18. preparáló·:
Etil-2-(6-klór-4-formamtdo-pirimidin-2-il)-acetát (24,3 g), szelén-dioxid (16,65 gl és N,N-dimetil-fermamid (243 ml) keverékét 1 óráig 10-75 °C-on keverjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot βΊίΙ-acetátban (500 ml) oldjuk, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felftt szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot diizopMpil-éterrel eldörzsölve poralakú etil-6-klór-4-formamidí>-pirimidin-2-il-glioxilátot (17,74 g) kapunk.
E terméket etil-acetátból (13 ml) átkristályositva 114- 117 °C olvadáspontú tiszti* ott terméket (570 mg) kapunk.
IR ‘'m'w1: 34θθ» 3230-3100, 1760, 1720-1680, 1580-1550, 1250, 1200, 850, 730 cm *.
19. preparálás
Etil-6-klór-4 formamido-pirimidin-2-il-glioxilát (10,6 g), metoxi-amin-hidroklorid (3,34 g) és etanol (200 ml) keverékéhez nátrium-hidrogén-karbonát (3,36 g) vízzel (60 ml) készült oldatát adjuk és környezeti hőmérsékleten 2 óráig keverjük. Az oldószer lepárlása után a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk.
A kapott olajos terméket (10,8 g) oszlopkromatográflával (118 g szilikagélen) tisztítjuk, eluensként benzolt használunk.
A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk és az olajos terméket (5,6 g) dietiléterből kristályosítva eíil-2-(6-klór-4-formaniido-pirimidin-2-il)-2-metoxi-imino-ecetsavat (szín-izomer) kapunk; olvadáspont 116-119 °C.
ÍR ”5^': 3400, 1750, 1725, 1665, 1495, 1270, 1030 cm 1.
NMR δ ppm (CDC13): 1,35 (3H, t, J=7 Hz); 4,09 (3H, s); 4,40 (2H, q, J = 7 Hz); 6,5- 8,3 (IH, széles); 8,3-9,0 (IH, széles); 9.2 (IH, széles s).
-381
183 008
20. preparálás
Etií-2-(4-formamido-pirinii(lin-2-il)-acetát (50,0 g), szelén-dioxid (31,87 g) és Ν,Ν-dimetil-formamid (240 ml) keverékét 70 75 °C-on 1 óráig keverjük, majd lehűtjük környezeti hőmérsékletre.
A kivált csapadékot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepárolva olajos terméket kapunk. Az olajat keverés közben vízhez (750 ml) adjuk és pH-ját vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal 7-re állítjuk be. A kivált sárga anyagot leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és metoxi-amin-bidrokloridot (19,95 g) adunk hozzá. Vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal a keverék pH-ját 4-re állítjuk be és környezeti hőmérsékleten 3 óráig keveijük. A vizes reakciókeveréket etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2-(4-Formamido-pirimidin-2-il)-2-metoxi-imino-acetátot (szín-izo mer) (31 g) kapunk barnás olaj formájában
NMR δ ppm (CDClj)? 1,36 (3H, t, J = 7 Hz); 4,12 (3H, s); 4,42 (2H, q, J = 7 Hz); 6,5-8,2 (IH, széles); 8,66 (IH, d, 1-6 Hz); 8,8-10,0 (2H, széles).
21. preparálás (1) Etil-2-(4-formamido-pirimidin-2-il)-2-metoxi-imino-ecetsavat (szín-izomer) (30,8 g) etanolban (308 ml) oldunk, In alkoholos káíium-hidroxid-oldatot (550 ml) adunk hozzá és a keveréket környezeti hőmérsékleten
3,5 óráig keveqük. A reakciókeveréket jeges fürdőben lehűtjük és tömény sósavoldattal (53 ml) pH 3-ra állítjuk be. A képződött szilárd anyagot leszűijük és etanollal (60 ml), vízzel (100 ml) és acetonnal (100 ml) mosva nyers terméket (28,8 g) kapunk. E terméket (1 g) vízből (10 ml) átkristályosítva tiszta 2-(4-amino-pirimidin-2-il)2-metoxi-imino-ecetsavat (dihidrát, szín-izomer) (0,4 g) kapunk; olvadáspont 178-183 °C (bomlás).
A 21-(1) preparálás szerint a következő vegyületet állítjuk elő;
(2) 2/4-Amino-6-klór-pirittiidin-2-il)-2-metoxi-iminoecetsav (szin-izomer).
ÍR 3480, 3380, 3200, 1640, 1610-1580,
1530,1040,720 cm-*.
NMR δ ppm (D2O): 4,10 (3H, s); 6,76 (IH, s).
22. preparálás
Etil-2-(4-klór-6-formamtdo-pirimidin-2-il)-2-metoxiimino-acetátot (szín-izomer) (17 g) etanolban (255 ni) oldunk és cseppenként, jeges fürdőben való hűtés közben foszforil-kloridot (14,7 g) adunk hozzá. A keveréket környezeti hőmérsékleten 1,5 óráig keverjük és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát és víz keverékében oldjuk és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH 7-re állítjuk be. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot n-hexánnal eldörzsölve etil-2-(4-amino-6klór-pirimidin-2-il)-2-metoxl-imino-acetátot (szín-izomer) (9,99 g) kapunk, olvadáspont 136-142 °C.
IR mai : 3500, 3380, 3200, 1735, 1640, 1575, 1535,1040 cm-1.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 1,30 (3H, t, J=7 Hz); 4,03 (3H, s); 4,30 (2H, q, J=7 Hz); 6,53 (IH, s); 7,5 (2H, széles s).
23. preparálás (1) Etil-2-(4-amino-6-klör-pirtmidin-2-il)-acetál (21,5 g) metanolos (200 ml) oldatához metanolban (130 ml) oldott fémnátriumot (7,25 g) adunk és a keveréket visszafolyatás közben 3,5 óráig forraljuk. Jeges fürdőben a reakciókeveréket lehűtjük, száraz sósavgázzal telítjük és környezeti hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A keveréket szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetát és hideg vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldat keverékében oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Metil-2-(4-amino-6-metoxi-pirimidin-2-il)-acetátot (14,2 g) kapunk; olvadáspont 91-94 SC.
IR ma?1· 3480, 3390, 3210, 1738, 1660, 1600 cm 1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,66 (5H, s); 3,82 (3H, s): 5,68 (IH. sY 6,66 (2H,széles s).
(2) Tiofenolt (2,55 g) N,N-dimetií-formamidban (20 ml) oldunk, jeges fürdőben hűtve 50%-os nátriumhidrid-oldatot (1,1 g) adunk hozzá és a keveréket 20 percig 0-5 °C-on keverjük. Hozzáadunk etil-2-(4-amino6-klór-pirimidin-2-il)-2-metoxi-imino-acetátot (2,0 g) és a keveréket környezeti hőmérsékleten 6 óráig keveijük. A keveréket hideg vízbe öntjük, híg sósavoldattal pH 7-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával szilikagélen (50 g) tisztítjuk, eluensként kloroform/etilacetát (3:1) elegyet használunk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtve és bepárolva etil-2-(4amino-6-fenil-tíopirimidin-2-il)-2-metoxi-imíno-acetátot (szín-izomer) (460 mg) kapunk; olvadáspont 154-156 °C.
IR Sí??1: 3450, 3280, 3160, 1720, 1620, 1550, 1520, 1300, 1040, 1025, 700. cm'1.
NMR δ ppm (CDC13): 1,34 (3H, t, J=7 Hz); 4,05 (3H, s); 4,27 (2H, q, J = 7 Hz); 5,2 (2H, széles s); 5,84 (IH, s); 7,2-7,7 (5H, m).
24. preparálás
Metil-2-(4-formamido-6-metoxi-piridin-2-il)-acetátot (13,9 g) állítunk elő olyan módon, hogy metil-2-(4amino-6-metoxi-pirimidin-2-jl)-acetátot (14 g) hangyasawal (14,7 g) és ecetsavanhidriddel (30,4 g) reagáltatunk a 14-(1) preparálás szerint; olvadáspont 61-63 °C.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,73 (3H, s); 3,87 (2H, s);
3,96 (3H, s); 6,1-7,8 (IH, széles); 8,1-9,8 (IH, széles); 10,87 (IH, d, J=6Hz).
25. preparálás
Metil-2-(4-formamido-ő-metoxi-pirímidin-2-il)-2metoxi-imino-acetátot (szín-izomer) (12,47 g) állítunk elő olyan módon, hogy metil-2-(4-formamido-6-metoxipirimidin-2-il)-acetátot (12,24 g) szelén-dioxiddal (6,94 g) és metoxi-amin-hidrokloriddal (4,51 g) reagáltatunk a 20. preparálás szerint.
IR ma™ 3300, 1750, 1720, 1660, 1590, 1565, 1210, 1035 cm-1.
26. preparálás (1) 2-(4-Amino-6-metoxi-pirimidin-2-il)-2-metoxiimino-ecetsavat (szín-izomer) (8,22 g) állítunk elő oly módon, hogy metil-2-(4-forrriamido-6-metoxi-pirimidin39
-39183 008
2-il)-2-nietoxi-iiníno-acetátót (szín izomer) (12,0 g) In elanolos kálium-hidroxid-oldattal (187 ml) reagáltatunk a 21. preparálás szerint; olvadáspont 127 129 C (bomlás).
IR ‘'ma?': 3420, 3380. 1650, 1615, 1590, 1250, 1050, 1025 cnf*.
NMRŐppin (DMSO d6 + D2O); 3,78 (3H, s); 3,93 (3H, s); 5,78 (1H, s).
(2) 2-(4-Amino-6-fenil-tiopirimidin-2-il)-2-melOxi imino-ecetsavat f szín-izomer) (130 mg) állítunk elő olyan módon, hogy etil-2-(4-amÍno-6-fenil-tiopirimidin-2-il)-2metoxi imino-acetátot (szín-izomer) (247 mg) In vizes nátrium-hidroxid-oldattal (1,8 ml) reagáltatunk a 21. preparálás szerint; olvadáspont 136 138 C (bomlás).
IR '’mÁ1' · 3300, 1650, 1600, 1560, 1150. 1040, 750 cm1.

Claims (20)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás I általános képletű vegyületek - ahol
    R1 jelentése a általános képletű csoport, melyben Rí hidrogénatom, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoport, vagy halogénatommal mono-, di-, vagy triszubsztituált 1-6 szénatomos alkanoilamino-csoport,
    RÍ és RÍ hidrogén-, halogénatom, 16 szénatomos alkoxi- vagy fenil-tio-csoport, és
    Z nitrogénatom vagy =CH-csoport,
    R2 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot,
    R3 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil-csoportot jelent,
    R4 hidrogén-, halogénatom, karbamoil-oxi-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos alkanoil-oxi-metil-, 2-7 szénatomos alkanoil-tio-metil- vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, karboxi(1-6 szénatomos)-alkil-, amino-(l-6 szénatomos)alkil- és/vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilamino-(l -6 szénatomos)-alkilcsoporttal szubsztituált telítetlen 5-tagú, 4 nitrogénatomot vagy
    6-tagú 2 nitrogénatomot tartalmazó hetero-monociklusos-tiometilcsoport, mely 1-4 nitrogénatomot tartalmaz, vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, amino-(l—6 szénatomos)-alkil és/vagy 1—6 szénatomos alkoxi-karbonilamino-(l-6 szénatomos)alkil-csoporttal szubsztituált telítetlen 5 -tagú heteromonociklusos-tiometil-csoport, mely 1 kénatomot és 2 nitrogénatomot tartalmaz, vagy adott esetben fenilcsoporttal vagy 1-3 halogénatomot tartalmazó fenilcsoporttal szubsztituált telítetlen 5-tagú heterociklusos-tiometilcsoport, mely 1 oxigénatomot és 2 nitrogénatomot tartalmaz, vagy tetrazolo-piridazinil-tiometil-csoport,
    R5 karboxilcsoportot vagy adott esetben a gyűrűben nitrocsoporttal szubsztituált fenil-(l-6 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoportot jelent és
    X 1-6 szénatomos alkíléncsoportot vagy b általános képletű csoportot jelent, mely utóbbiban R6 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, trihalogén-(l-6 szénatomos)-alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, fenil- vagy Fenil-(1—6 szénatomos)-alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha Z==CH-csoport, RÍ jelentése 40 hidrogénatomtól eltérő, vagy ezek sói előállítására, a,-;ű7 jellemezve, hogy
    a) valamely II általános képletű vegyületet ahol
    R2, R3, R4 és R? jelentése a fenti - , vagy a II általános képletű vegyületet aminocsoportjának reagáltatásával kapóit reakcióképes származékot, vagy ezek sóját egy
    R' X COOH
    III általános képletű acilezőszerrel ahol R1 és X jelentése a fenti vagy a III általános képletű vegyüld karboxilcsoportjának reagáltatásával kapott reakció képes származékkal, vagy ezek sójával reagáltatjuk, vagy
    b) az Ib általános képletű vegyületek vagy sóinak előállítására, ahol
    R'g általános képletű csoportot jelent, melyben Rj,. RÍ és Z jelentése a fenti, és
    R2. R , R4, Rs és X jelentése a fenti, egy la általános képletű vegyületből - ahol
    R*' f általános képletű csoportot jelent, melyben RÍ' védett aminocsoport, előnyösen 1-6 szénatomos alkanoilamino- vagy halogénatommal mono-, divagy triszubsztituált 1-6 szénatomos alkanoilamino-csoport,
    Rí,, Rí és Z jelentése a fenti, és
    R2, R3, R4, R5 és X jelentése a fenti — vagy sójából lehasítjuk az amino-védőcsoportot, vagy
    c) az ld általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
    R£ amino-(l-6 szénatomos)-alkil-csoportot tartalmazó telítetlen, 5-tagú, 1 kénatomot és 2 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos tiometil csoport vagy
    5-tagú, 4 nitrogénatomot, vagy 6-tagú, 2 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen heteromonociklusos tiometil csoport, és R1, R2, R3, Rs és X jelentése a fenti egy Ic általános képletű vegyületből - ahol
    Ra védett amino-(l 6 szénatomos)-alkil-csoportot, előnyösen 1-6 szénatomos alkanoil-amino-fl-6 szénatomos)-alkil-csoportot tartalmazó heterociklusos tiometil-csoportot jelent, ahol a heterociklusos csoport 4 nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú, vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó 6-tagú telítetlen heteromonociklusos csoport vagy 1 kénatomot és 2 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen 5-tagú heteromonociklusos csoport, és
    R1, R2, R3, Rs és Xjelentése a fenti vagy sójából lehasítjuk az RÍ szubsztituens ambio-védőcsoportját vagy
    d) az If általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
    R1, R2, R3, R4 és Xjelentése a fenti, egy le általános képletű vegyületből - ahol
    R| észterezett karboxilcsoportot, előnyösen adott esetben a gyűrűben nitrocsoporttal szubsztituált fcnil(l -6 szénatomos)-alkoxikarbonihesoportot jelent és
    R1, R2, R3, R4 és Xjelentése a fenti eltávolítjuk az észterképző csoportot, vagy
    e) az Ih általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol
    R1, R2, R3, R5, R’ és X jelentése a fenti, egy lg általános képletű vegyületet - ahol Y adloxiesoport, előnyösen 1-6 szénatomos alkanoil oxiesoport,
    -401
    183 008
    R', R2. R 4, Rs és X jelentése a fenti vagy sóját a IV állalános képletű vegyülettel - ahol R7 ádott esetben I ö szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, karboxil! 6 szénatomosj-alkil-, amino-(l 6 szénatomosj-alkil és/vagy J 6 szénatomos alkoxi-kar- 5 bonilainino-f 1 6 sz/énaíomosj-alkilcsoporttal szubsztituált tclitcllen 5-tagÉ, 4 nitrogénatomot, vagy 6-tagú,
  2. 2 nitrogénatomot tartalmazó heteromonociklusos-tiocsoport, mely 1—4 nitrogénatomot tartalmaz, vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, amino-(l 6 szén- 10 atomos)-aikil- és/vagy 1- 6 szénatomos alkoxi-karbomlamino-f 1 -6 szénatomosj-alkilcsoporttal szubsztituált telítetlen 5-tagú heterociklusos-tiocsoportot, mely 1 kénatomot és 2 nitrogénatomot tartalmaz, vagy adott esetben fenilcsoporttal vagy 1—3 halogénatomot tar- I® talmazó íemtcsoporttaj szubsztituált telítetlen 5-tagú heteiomonodklusos-tioesopoftot, mely 1 oxigénatomot és 2 fjítragénatOBHrt tartalmaz, vagy tetrazolo-pir MazirtiiíioesopoTlc! jelent, - vagy ennek reakcióképes származékával reagífertjök. 20 (Elsőbbsége: 1978. november 13.)
    2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja olyan 1 általános képletű vegyületek előállitására, ahol
    R* hidrogén- vágy halogénatom, karbamoiloximetil-, 25
    1- 6 SzőrMootöx álkű-, 1—6 szénatomos aikóxi-,
    2— 7 sZdnMemos a®cánöilorónjefiíosöport vagy valamely 1. igénypont szerinti heterociklusos tfometScsopört, mély Íegíflább egy nitrogén-, kén- vágy oxigénatomot tartalmaz beter-oatomként és adott 3® esetbe» 1—6 szénatomos alkil- va® karboxi-(l-6 ^éaaíomos)-aHíű-csoporttal szubsztituált,
    X rőyidszéwláúcú alkiléncsoport, va® b általános fc&AetŰ csoport, ahol
    R® fódrogénatonj vagy 1—6 szénatomos alkScso- 35 port, és
    R*, R2, R3 és R5 az 1. igénypontban megadott, ahol R| és RÍ hidrogénatom és Rg ugyancsak az 1. igénypont szerin ti jelen tésű, azzal jeíemézve, hogy olyan II és Hl általános képletű vej^öíerekbőí indulunk ki, ahol RÍ, R2 és R5, valamint Ra az 1. igénypontban, R4, X és RÍ és RÍ pedig a fent megadott(Elsőbbsége: 1977. november 14.)
  3. 3. Az 1- igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási 45 módja olyasa 1 általános képletű ve®i8etefc előállítására.
    R1, R2,R3 ésR5 az 1. igénypontban megadott,
    RÍ és RÍ hidrogénatom és RÍ az 1. igénypont szerinti, 56
    R4 valamely 1. igénypont szerinti heterociklusos tiometiksoport, mely adott esetben 1-6 szénatomos aíkS-, 2—6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos afkoxikarbonitamB»o-(l -6 szénatomos)-aíkd-, fenilés/va® 1-3 halogénatomot tartalmazó fenilcsopor- 56 tokkal szubsztituált, és
    X 2-6 szénatomos alkiléncsoport vagy b általános képletű csoport, ahol
    R* hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, θθ azzal jeBemezve, ho® olyan 11 és III általános képletű ve®ületekboi indulunk ki, ahol R*, R2, R3, R5, valamint RÍ az 1. igénypontban, és R4, RÍ, RÍ és R6 a fent megadott.
    (Elsőbbsége: 1978. szeptember 4.) 65
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű ve®ületck előállítására, ahol
    R1, R2, R3 és Rs az 1. igénypontban megadott,
    Rí és RÍ hidrogénatom és Rí az 1. igénypontban megadott,
    R4 hidrogénatom, halogénatom, karbamoiloximetil-,
    1— 6 szénatomos alkil-, 1—6 szénatomos alkoxi-,
    2— 7 szénatomos alkanoiloximetilcsoport, va® az
    1. igénypont szerinti adott esetben szubsztituált heterociklusos tiometilcsoport, és
    X b általános képletű csoport, ahol
    R6 az 1. igénypontban megadott, azonban hidrogénatomtól és 1-6 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, azzal jellemezve, ho® olyan II és 111 általános képletű ve®ületekből indulunk ki, ahol R1, R2, R3, R5, valamint Rí az I. igénypontban megadott, és R4, X, RÍ, RÍ és R6 a fenti jelentésű.
    (Elsőbbsége.-1978. április 27.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1, R2, R3, Rs és X az 1, igénypontban megadott, RÍ hidrogén- va® halogénatom, RÍ halogénatom és RÍ az 1. igénypontban megadott, és R4 hidrogén- vagy halogénatom, Ícarbamoiíoxrmetil·,
    1— 6 szénatomos alkil-, 1—6 szénatomos alkoxi-,
    2- 7 szénatomos alkanoiloximeíiksoport, Va® az
    1. igénypont sertníi, adott esetben szubsztítuált heterociklusos tiometilcsoport, azzal jellemezve, ho® olyan 11 és ΪΠ általános képletű ve®Ül;etekből indulunk ki, ahol R1, R2, R3, R5 és X, valamint R3 az 1. igénypontban, és R4, valamint Rí és Rí a fent megadott.
    (Elsőbbsége: 1978. április 27.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási móc$a olyan I áítaíános képletű vegyületek efoáKítására, ahol
    R1, R2. R3, R5 és X az 1. igénypontban megadott,
    R| és RÍ hidrogén- va® halogénatom, Rí az 1. igénypont szerinti, és
    R4 2-7 szénatomos alkanoil tio metilcsoport, azzal jellemezve, ho® olyan II és III általános képletű kiindulási anyagokat használunk, ahol R1, R2, R , R5 és X, valamint Rí az 1. igénypontban és R4, valamint RÍ és Rí a fent megadott.
    (Elsőbbsége: 1978. szeptember 4.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja olyan Ib általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R*,R2, R3 és R5 az 1. igénypontban megadott,
    RÍ és Rí hidrogénatom,
    R4 hidrogén- va® halogénatom, karbamoiloximetil-,
    1- 6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-,
    2— 7 szénatomos alkanoiloxime til csoport vagy valamely 1. igénypont szerinti heterociklusos tiometilcsoport, mely heteroatomként legalább egy nitrogén-, kén- va® oxigénatomot tartalmaz, és adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, amino-(l-6 szén· atomosj-alkil- vagy karboxi-(l-6 szénatomos)-alk·' csoporttal szubsztituált, és
    X 1-6 szénatomos alkiléncsoport va® b általány képletű csoport, ahol
    -41183 008 t
    , R6 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olya» la általános képletű vegyületekből ímhflvttk ki, afroi Kr„ R2, R3, R5, valamint Rg' az 1. fénypontban megadott, R4, X, valamint Rj, és Re pedig a fent megadott.
    (Elsőbbsége: 1*977. noveníbeT 14.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja olyan lb általános képfetű vegyületek előállításira, ahol
    R1, K2, R3 és Rs az 1. igénypontban megadott ,
    Rj, és RÍ hidrogénatom,
    R4 adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomös alkenil-, 1—6 szén atomos .alköxikaibonilamino(1-6 szénatoTnos^-aflcil-, fenil- vagy 1-3 halogénatontot tartalmazó feniícsoporttal szobsztitüált 1. igénypont szerinti heterociklusos tiometdesöport, ék
    X .1-6 szénatomos alkiléncsoport vagy b általános képfetű csoport, ahol
    R6 hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos álkilcsöport, ázzál jeítem'etfve, hogy olyant la általános képlete vegyületfekiből indulunk ki, aftoí R’, R2, R3 és Rs, valaüürit Rj' az 1. igénypontban, és R4, X, valamint Rj,, RÍ és R6 a fent megadott.
    (Elsőbbsége: 1978. szeptember 4.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti b) e^áiás foganatosítási módja olyan Ife általános képletű vegyületek efőálíításá'ra.-ahoí
    R’1, Rí2, R9 φ Rs az 1. igénypontban megadott, é$ RÍ hidrogénatom és Rj az 1. fénypont szerinti,
    R? hidrogs&tátow, fcafe^natom, karbamöftoximtil-,
    1- 6 szénatomos ákS-, 1-6 szén-atomos aflcoxi-,
    2— 7 szénatomos ^kanoíloxrmefdcse^ort vagy valarriely i. igénypont szerinti heteroeáfclusos tiometilnsopqri, mély adott esetben az 1. Igénypontban megadottak szerint szubsztituált, és
    X ib mltóánoí képlet ű csoport, ahol
    R6 az 1. fénypontban megadott, azonban Mdrogénatomtói és 1—6 szénatomos aflíflcsoporttól eltérő, azzal jellemezve, hogy olyan la általános képletű vegyütefekbő! indulunk ki, aboi R1, Rl, R3 és Rs, valamint Rí' az 1. tgénypondban, és R4, X, valamint R{,, Rj és Φ a fent megadott.
    (Elsőbbsége: 1978. április 27.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja olyan tb általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1, R2, R9, Rs és X az 1. igénypontban megadott,
    8| hidrogén- vagy haJogénatom, Rj halogénatom, és
    R4 hidrogén- vagy halogénatom, karbamoitoximetil-,
    1- 6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos a&o-xh,
    2- 7 szénatomos alkanoiioximetilcsoport vagy az 1. igénypont szerint adott esetben szubsztituált heterociklusos tiometilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan la általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R1, R2, R3, R5 és X, valamint Rj' az 1. igénypontban, és R4, valamint Rj, és Rj a fent megadott.
    (Elsőbbsége: 1978. április 27.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási 42
    2*5 módja olyan lb általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R’, R2, R3, R5 és X az 1. igénypontban megadott,
    Rb és RÍ hidrogén- vagy halogénatom, és
    R4 2—7 szénatomos alkanoiltiometilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan la általános képletű kiindulási anyagokat használunk, ahol R1, R2, R3, R5 és X, valamint R*' az 1. igénypontban, és R4, valamint Rj, és R1 a fent megadott.
    (Elsőbbsége: 1978. szeptember 4.)
  12. 12. Az 1. fénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja olyan tó általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1, R2, R3, R[, R5 és X az 1. fénypontban megadott,és Rj, és Rí hidrogénatom vagy halogénatom, és RÍ az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hegy olyan Ic általános képletű vegyit letekből indulunk ki, ahol Rl, R2, R3, RJ, Rs és X, valamint Rj az 1. igénypontban megadott, és Rj, és RÍ a fenti jelentésű.
    (Elsőbbsége: 1978. szeptember 4.)
  13. 13. Az 1. fénypont szesrjnti d) eljárás foganatosítási módja olyan Ff általános képletű vegyületek efőaffításáta, ahol R1
    R4 hidrogénatom, vagy hatogénátom, kaibámOiloxSntetily 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szébatpmos alkoxi-, 2-7 szénatomos alkanööoximetdcsopori vagy valamely 1. igénypont szerinti hetefofcíkiüsos tiomefScs^ort, mely legalább egy nitrogén-, kénvggy oxigénatomot tarftflmáz h^etoafoiűfeént, és adott esetben 1-6 szén-atomos aO- vágy karboxi(1 -6 szénatomc«)-^feű-csoporttal wfbjsöííMR,
    X 1-6 szénatomos ákifénesoport vagy b ^talátfos képletű csoport, almi
    R6 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és , R2 és R3 az 1. igénypontban megadott, ahol R^ és Rj hidrogénatom és Rj ugyancsak az 1.
    igény pontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy olyan le általános képletű vegyületekből indulunk ld, ahol R1, R2, R3 é!s Rí5, valamint R* az 1. igénypontban, R4, X és Rj, és Rí pedig a fent megadott.
    (Elsőbbsége: 1977. november
  14. 14.) 14. Az 1. fénypont szerinti d) eljárás foganatosítási módja olyan íf általános képletű vegyületek etóáRrtására, ahol
    R1, R2 és R3 az 1. igénypontban megadott,
    RÍ és Rj hidrogénatom és Rj az i. fénypont szerinti,
    R4 valamely 1. igénypont szerinti heterociklusos tíometacsoport, mely adott esetben 1-6 szénatomos alki}-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos atkoxikarbonil-amino-(l_6 szénatonrosj-aBcö-, fenilés/vagy 1-3 halogénatoroot tartalmazó fenflesoportokfcal szubsztituált, és
    X 1-6 szénatomos alkiléncsoport vagy b áltlános képletű csoport, ahol
    R6 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan le általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R1, R2, R3, Rj, valamint Rj az 1 igénypontban, és R4, Rj,, RÍ és R6 a fent megadott.
    (Elsőbbsége: 1978. szeptember 4.)
    -421
    183 008
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás foganatosítási módja olyan lf általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R', R2,R3 és R4 az 1. igénypontban megadott,
    Rj, és Rj hidrogénatom és Rj az 1. igénypontban 5 megadott,
    X b általános képletű csoport, ahol
    R6 az 1. igénypontban megadott, azonban hidrogénatomtól és 1-6 szénatomos alkiicsoporttól eltérő, 10 azzal jellemezve, hogy olyan le általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R’, R2, R3 és Rjj, valamint RÍ az 1. igénypontban megadott, és X, R{,, Rj és R6 a fenti jelentésű.
    (Elsőbbsége: 1978. szeptember 4.) 15
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás foganatosítási módja olyan lf általános képletű vegyületek előállítására, ahol R’, R2, R3, R4 és X az 1. igénypontban megadott, és
    Rj, hidrogén- vagy halogénatom, Rj halogénatom, 20 és Rj az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan le általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R1, R2, R3, R4, R| és X, valamint Rj az 1. igénypontban, és Rj, és Rí a fent megadott. 25 (Elsőbbsége: 1978. szeptember 4.)
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás foganatosítási módja olyan Ih általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R7 valamely 1. igénypont szerinti heterociklusos tio- 30 metílcsoport, mely legalább egy nitrogén-, kénvagy oxigénatomot tartalmaz heteroatomként, és adott esetben 1-6 szénatomos alkil- vagy karboxi(1—6 szénatomosj-alkil-csoporttal szubsztituált,
    X 1-6 szénatomos alkiléncsoport vagy b általános 35 képletű csoport, ahol
    R® hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
    Rl, R2, R3 és R5 az 1. igénypontban megadott, ahol R£ és Rj hidrogénatom és RÍ ugyancsak az 1. 40 igénypont szerinti jelentésű, azzal jellemezve, hogy olyan íg és ÍV általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R1, R2, R3 és R5, valamint Rí az 1. igénypontban R7, X, R£ és Rí pedig a fent megadott, és 45
    Y 1 -6 szénatomos atkanoiioxiesoport.
    (Elsőbbsége: 1977. november 14,1
  18. 18. Az. 1. igénypont szerinti e) eljárás foganatosítási módja, olyan Ih általános képletű vegyületek előállítására. ahol
    R1, R2. R3 és Rs az 1. igénypontban megadott,
    Rj, és Rj hidrogénatom és RÍ az. 1. igénypont szerinti,
    R7 valamely 1. igénypont szerinti heterociklusos tiometilcsoport, mely adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonilamino-(l— 6 szénatonios)-alkil-. fcnilés/vagy 1-3 halogénatomot tartalmazó fcnilcsoportokkal szubsztituált, és
    X 1-6 szénatomos alkiléncsoport vagy b általános képletű csoport, ahol
    R6 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan lg és IV általános képletű vegyületekből indulunk ki, álról Y, R1, R2, R3 és R5, valamint RÍ az 1. igénypontban, és R7, Rj,, Rj és R* a fent megadott.
    (Elsőbbsége: 1978. szeptember 4.)
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás foganatosítási módja olyan Ih általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1, R2, R3, R5 és R7 az 1. igénypontban megadott, RÍ, és RÍ hidrogénatom és Rj az 1. igénypontban megadott,
    X b általános képietű csoport, ahol
    R6 az 1. igénypontban megadott, azonban hidrogénatomtól és 1-6 szénatomos alkiicsoporttól eltérő, azzal jellemezve, hogy olyan Id és IV általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R*, R2, R3, R5, R7, Y, valamint Rí az 1. igénypontban megadott, és X, Rj,, RÍ és R6 a fenti jelentésű.
    (Elsőbbsége: 1978. szeptember 4.)
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás foganatosítást módja olyan Ih általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1, R2, R3, R5, R7 és X az 1. igénypontban megadott, Rj, hidrogén- vagy halogénatom, RÍ halogénatom és Rj az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hegy olyan Ib és IV áttalános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R1, R2, R3, R5, R7 és X, valamint Rí az 1. igénypontban, és R6, Rj, és RÍ a fent megadott.
    (Elsőbbsége: 1978. szeptember 4.)
HU78FU368A 1977-11-14 1978-11-13 Process for producing ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives HU183008B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB4735277 1977-11-14
GB1681078 1978-04-27
GB7835436 1978-09-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183008B true HU183008B (en) 1984-04-28

Family

ID=27257420

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80281A HU182098B (en) 1977-11-14 1978-11-13 Process for preparing pyridine- and pyrimidine-carboxylic acid derivatives
HU78FU368A HU183008B (en) 1977-11-14 1978-11-13 Process for producing ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80281A HU182098B (en) 1977-11-14 1978-11-13 Process for preparing pyridine- and pyrimidine-carboxylic acid derivatives

Country Status (15)

Country Link
US (3) US4267176A (hu)
JP (1) JPS5492987A (hu)
AT (1) AT369005B (hu)
AU (1) AU523346B2 (hu)
CA (1) CA1120923A (hu)
CH (1) CH645904A5 (hu)
DE (1) DE2848912A1 (hu)
DK (1) DK502078A (hu)
ES (5) ES475035A1 (hu)
FR (2) FR2411839B1 (hu)
GB (1) GB2010840B (hu)
HU (2) HU182098B (hu)
IT (1) IT1192287B (hu)
NL (1) NL7811220A (hu)
SE (2) SE7811637L (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1192287B (it) * 1977-11-14 1988-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivati di acido cefalosporanico ad azione farmaceutica e relativo procedimento di preparazione
DE2818263A1 (de) * 1978-04-26 1979-11-08 Bayer Ag Beta-lactamantibiotika
US4409214A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
JPS5716886A (en) * 1980-07-04 1982-01-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Azetidinone bearing oxo group or its salt or hydrate and their preparation
DE3175156D1 (en) * 1980-08-29 1986-09-25 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4577014A (en) * 1981-09-08 1986-03-18 Eli Lilly And Company Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins
US4402955A (en) * 1981-10-02 1983-09-06 Eli Lilly And Company Dioximino cephalosporin antibiotics
US4450270A (en) * 1981-10-02 1984-05-22 Eli Lilly And Company Dioximino cephalosporin antibiotics
US4379787A (en) * 1981-10-02 1983-04-12 Eli Lilly And Company Oximino-substituted cephalosporin compounds
US4501739A (en) * 1982-01-19 1985-02-26 Eli Lilly And Company Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins
US4683227A (en) * 1985-07-09 1987-07-28 Eli Lilly And Company Antibiotic derivatives of 7β-[2-(thiazol-4-yl)acetamide]-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acids and compositions and method of use thereof
CN103724330B (zh) * 2005-12-07 2015-08-19 巴斯利尔药物股份公司 单环-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的有效的联合应用
EP2862569A1 (en) 2011-09-09 2015-04-22 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating intrapulmonary infections
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
KR102226197B1 (ko) 2013-03-15 2021-03-11 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 세프톨로잔 항균성 조성물
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US9320740B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions
WO2015035376A2 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Calixa Therapeutics, Inc. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459746A (en) * 1965-10-04 1969-08-05 Lilly Co Eli 7 - heteromonocyclic-substituted acylamido derivatives of desacetyl cephalosporanic acid
GB1195203A (en) * 1966-06-24 1970-06-17 Glaxo Lab Ltd Cephalosporins
CH527215A (de) * 1967-04-15 1972-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Verfahren zur Herstellung von 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivaten
CH522677A (de) * 1969-10-10 1972-06-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure
FR2068419A1 (en) * 1969-10-27 1971-08-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Antibacterial cephalosporin compsns
IE36221B1 (en) * 1971-04-21 1976-09-15 Ciba Geigy Ag Acylamino compounds and a process for their manufacture
US4033950A (en) * 1971-05-14 1977-07-05 Glaxo Laboratories Limited 3-Hydroxymethyl-7β-(2-alkoxy-or benzyloxyimino-2-arylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and salts thereof
US3966717A (en) * 1971-05-14 1976-06-29 Glaxo Laboratories Limited 7-β-Acylamido-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acids and salts thereof
US4017515A (en) * 1971-05-14 1977-04-12 Glaxo Laboratories Limited α-(Etherified oximino) carboxylic acids and acid chlorides
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
DE2222791A1 (de) * 1971-05-19 1972-12-07 Ciba Geigy Ag Neue Pyridinessigsaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE790287A (fr) * 1971-10-28 1973-04-19 Delalande Sa Acides pyrimidin-6yl acethydroxamiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
BE793724A (fr) * 1972-01-12 1973-07-05 Smith Kline French Lab Procede de preparation de cephalosphorines non substituees en position 3, nouvelles cephalosporines obtenues et leur utilisation
AR208171A1 (es) * 1972-09-29 1976-12-09 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de nuevos derivados del acido cef-3-em-4-carboxilico
GB1390141A (en) * 1973-01-08 1975-04-09 Ici Ltd Pyrimidine derivatives and processes for their production
JPS5932472B2 (ja) * 1973-03-15 1984-08-09 藤沢薬品工業株式会社 ２−アルキル−７−アシルアミノ−２（または３）−セフエム−４−カルボン酸類の製造法
JPS4970990A (hu) * 1973-09-29 1974-07-09
US3968109A (en) * 1973-11-23 1976-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Production of 2-(thio substituted)cephalosporin sulfoxides and 2-(thio substituted)cephalosporins
FR2262965A1 (en) * 1974-03-05 1975-10-03 Delalande Sa Beta-(4-amino-6-methylpyrimidin-5-yl)propionic acid derivs - with antiulcer, bronchodilator, anticholinergic, hypotensive, diuretic and vasodilator activity
US4122259A (en) * 1974-08-23 1978-10-24 Glaxo Laboratories Limited 7β-[2-Aryl-2-(etherified oximino)acetamido]-3-N-substituted carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acids
JPS604171B2 (ja) * 1974-12-05 1985-02-01 久光製薬株式会社 新規な２−アニリノピリジン−３−酢酸誘導体の製造法
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
CA1088049A (en) * 1975-06-03 1980-10-21 Takashi Masugi 3-substituted-7-substituted alkanamido-3-cephem-4- carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
US4152433A (en) * 1976-03-12 1979-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds and pharmaceutical compositions
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
US4104469A (en) * 1977-04-15 1978-08-01 Bristol-Myers Company 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
NL7714319A (nl) * 1976-12-27 1978-06-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Cefalosporineverbindingen en werkwijzen om deze te bereiden.
IT1192287B (it) * 1977-11-14 1988-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivati di acido cefalosporanico ad azione farmaceutica e relativo procedimento di preparazione

Also Published As

Publication number Publication date
US4596869A (en) 1986-06-24
US4267176A (en) 1981-05-12
ES485068A1 (es) 1980-06-16
JPS6320832B2 (hu) 1988-04-30
ES485066A1 (es) 1980-06-16
FR2413369B1 (hu) 1984-04-06
ES475035A1 (es) 1980-01-01
DK502078A (da) 1979-05-15
SE7811637L (sv) 1979-05-15
ATA807178A (de) 1982-04-15
GB2010840B (en) 1982-12-22
FR2411839B1 (fr) 1985-09-27
IT1192287B (it) 1988-03-31
DE2848912C2 (hu) 1990-10-04
IT7829653A0 (it) 1978-11-09
CH645904A5 (de) 1984-10-31
AU4154678A (en) 1979-05-24
ES485067A1 (es) 1980-06-16
SE8400332L (sv) 1984-01-23
FR2411839A1 (fr) 1979-07-13
GB2010840A (en) 1979-07-04
AT369005B (de) 1982-11-25
JPS5492987A (en) 1979-07-23
SE8400332D0 (sv) 1984-01-23
ES485065A1 (es) 1980-06-16
CA1120923A (en) 1982-03-30
NL7811220A (nl) 1979-05-16
AU523346B2 (en) 1982-07-22
FR2413369A1 (fr) 1979-07-27
DE2848912A1 (de) 1979-05-17
HU182098B (en) 1983-12-28
US4395411A (en) 1983-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU183008B (en) Process for producing ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives
US4839350A (en) Cephalosporin compounds and the production thereof
JPS59172493A (ja) 化合物
EP0048504B1 (en) Intermediate compounds for preparing cephem compounds; processes for their preparation and processes for preparing cephem compounds
HU177441B (en) Process for preparing syn isomers of 3,7-disubstituted 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives
NO820292L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielle cefem-derivater
FR2534922A1 (fr) Procede de preparation de composes de cephem et nouveaux produits ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant
HU202538B (en) Process for producing new beta-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4816582A (en) Antimicrobial 2-oxo-1-azetidinesulphonic acids
JP2618119B2 (ja) チオアルキルチオセファロスポリン誘導体
IE55402B1 (en) Process for the manufacture of 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives
JPH0327552B2 (hu)
FI63586B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan
EP0082498B1 (en) Beta-lactam compounds and process for the preparation thereof
JPH0242829B2 (hu)
EP0033965B1 (en) New cephem compounds and processes for preparation thereof
CA1050531A (en) Process for preparing cephalosporin derivatives
HU203356B (en) Process for producing new 1-dethia-2-thiacefem-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4172198A (en) 7-(N-substituted-2-phenylglycinamido)-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and preparation thereof
JPS59231090A (ja) フルオロメチルチオオキサセフアロスポリン
US4358448A (en) N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents
JPS6011490A (ja) β−ラクタム誘導体
US4239758A (en) Cephalosporins
KR820001324B1 (ko) 세팔로스포란산의 제조방법
NO862910L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-disubstituerte-3-cefemforbindelser.