CN103724330B - 单环-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的有效的联合应用 - Google Patents
单环-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的有效的联合应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及单环-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的有效的联合应用。更具体而言,本发明公开药用组合物,该药用组合物包括具有抗生素活性的式(I)化合物和式(II)至式(XIII)之一的β-内酰胺酶抑制剂,该组合物对革兰氏阴性菌具有活性,特别是对抗生素例如氨曲南、卡芦莫南和替吉莫南产生耐药性的此类细菌。该组合物任选包括另一种式(II)至式(XIII)、特别是式(V)或式(VI)之一的β-内酰胺酶抑制剂。
Description
相关申请
本申请为2006年12月7日提交的、发明名称为“单环-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的有效的联合应用”的中国专利申请201210384707.8的分案申请,所述中国专利申请201210384707.8为2006年12月7日提交的、发明名称为“单环-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的有效的联合应用”的PCT申请PCT/CH2006/000685的分案申请,所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2008年5月19日,申请号为200680043076.6。
技术领域
本发明涉及用于治疗革兰氏阴性病原菌引起的感染的药用组合物和方法。
背景技术
β-内酰胺类抗生素在医院和公众中被广泛用于治疗细菌感染。已经发现有数类β-内酰胺类抗生素可以应用于临床,它们包括青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳头孢烯类、氧头孢烯类、碳青霉烯类和单环-内酰胺类。
由于对抗生素耐药性细菌的出现,所有这些种类的抗生素治疗细菌感染的疗效已经有所减弱。在革兰氏阴性菌中存在该耐药性的主要原因是由于已知为β-内酰胺酶的酶在细菌中的表达,该酶能够水解β-内酰胺类抗生素,使其失活。细菌能够产生各种β-内酰胺酶,包括青霉素酶、头孢菌素酶、头霉素酶、单环-内酰胺酶、广谱β-内酰胺酶和超广谱β-内酰胺酶。
在其水解β-内酰胺类抗生素之前,通过与能够使β-内酰胺酶失活的β-内酰胺酶抑制剂联合应用以挽救个别β-内酰胺类抗生素疗效的可能性已经通过青霉素类(例如阿莫西林、氨苄西林和替卡西林)与β-内酰胺酶抑制剂(例如棒酸、舒巴坦和他唑巴坦)在临床上的联合应用得到证实。另外,已有报道的可能的联合应用包括头孢菌素类和新开发的β-内酰胺酶抑制剂(包括桥接的单环-内酰胺类、青霉烷砜类、膦酸酯、环外亚甲基青霉烷类(exomethylene penam)和二氮杂双环辛烷衍生物)的联合应用。
单环-内酰胺被认为对多种β-内酰胺酶都是稳定的。然而,现在有许多革兰氏阴性菌菌株对单环-内酰胺类抗生素(氨曲南、卡芦莫南和替吉莫南)具有β-内酰胺酶介导的抗药性。
本发明的目的在于提供新的单环-内酰胺类抗生素以及单环-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂联合应用的改良药物,它们具有对抗采用单环-内酰胺类抗生素治疗有耐药性的需氧革兰氏阴性菌的活性。
发明内容
通过采用药物组合物实现了上述目标,所述药物组合物包括下列药物的组合:
a)具有抗生素活性的下式I的化合物或其可药用盐:
其中R1表示SO3H、OSO3H、CRaRa'COOH、OCRaRa’COOH、5-四唑基、SO2NHRb或CONHRc,
其中Ra和Ra′独立选自氢;烷基;烯丙基;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;烷基氨基;二烷基氨基;烷氧基烷基和可被1-4个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;
其中Rb为氢;烷基;烷氧基羰基;烷基氨基-羰基;苄基氨基羰基,其中苄基可以被1-5个选自下列基团的取代基取代:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;或苯基氨基羰基,其中苯基可以被1-5个选自下列基团的取代基取代:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;
其中Rc为氢;烷基;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;烷氧基羰基;SO2苯基;SO2NH烷基;或可被1-4个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;
R2和R3独立表示氢;烷基;链烯基;炔基;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;叠氮基;卤素;二卤代甲基;三卤代甲基;烷氧基羰基;羧基;磺酰基或CH2X1,
其中X1为叠氮基;氨基;卤素;羟基;氰基;羧基;氨基磺酰基;烷氧基羰基;烷酰基氨基;苯基-氨基羰基;烷基氨基羰基;氨基羰基;氨基甲酰基氧基;烷基氨基磺酰基;苯基氨基磺酰基,其中苯基可以被1-5个选自下列基团的取代基取代:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;或可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;
R4表示氢;烷基;C(Rx)(Ry)Z,
其中Rx和Ry独立选自氢;烷基;烯丙基;(C3-C6)环烷基;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;(C2-C7)烯烃和(C2-C7)炔;或者Rx和Ry一起可以形成亚烷基桥链-(CH2)n-,n为2-6的整数;并且
Z为COOH;CH2N(OH)COR′,其中R′为氢、烷基、烷基氨基、烷氧基、苄基(可被1-5个选自下列基团的取代基取代:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素)、苯基(可被1-5个选自下列基团的取代基取代:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素)或5-6元杂芳族环(可被1-4个选自下列基团的取代基取代:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素);
或者Z为下列6个基团之一:
其中:
基团Rd、Re和Rf独立选自氢;烷基;氨基;单烷基氨基;羧基氨基烷基;烷氧基-羰基;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;二苯基-甲基;三苯甲基;和ORg,其中
Rg为氢;烷基;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和卤素;或可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和卤素;或者,
当Re和Rf为邻位取代基时,Re和Rf一起还可以形成-O-CH=CH-CH2-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-或CH=C(OH)-C(OH)=CH-;
Ri为氢;烷基;烷基氨基;烷氧基;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;可被1-5个选自烷基和羟基的取代基取代的苯基;或可被1-5个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;
R5代表氢、烷基、卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、烷氧基、甲酰基氨基或烷基羰基氨基;
R6代表可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;或可被1-4个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、羰基氨基和卤素;
和一或多个选自下列b1)至b11)的β-内酰胺酶抑制剂:
b1)下式II的桥接的单环-内酰胺衍生物或其可药用盐:
其中:
R7代表SO3H、OSO3H或OCRjRj′COOH,
其中Rj和Rj′独立选自氢;烷基;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;烷基氨基和烷氧基烷基;
R8为烷氧基羰基氨基、α或β-氨基酸的酰基残基或式Q-(X)r-Y-基团,
其中Q为任选含有氮、硫和/或氧并任选与苯环或5-6元杂环稠合的3-6元环,该环可以任选被1-4个选自下列基团的取代基取代:烷基;烯丙基;羟基;烷氧基;氨基;烷基氨基;二烷基氨基;甲酰胺(可以是取代的);羧酸;羰基烷氧基;氨基羰基;烷基氨基羰基;卤素;卤代甲基;二卤代甲基;三卤代甲基;磺酰胺;被选自烷基和烯丙基的取代基取代的磺酰胺;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和卤素;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、卤素和苄基;可被烷基、氨基烷基或烷氧基取代的脲;和可被烷基、氨基烷基或烷氧基取代的氨基甲酸酯,
x代表1-6个原子长度并含有碳、氮、氧和/或硫原子的线性间隔基团,其中至多2个原子可以是氮原子,1个原子可以是氧或硫,
r为0-1的整数;并且
Y选自-CO-、-CS-、-NHCO-、-NHCONH-和-SO2-;
或者
b2)通式III的单环-内酰胺衍生物或其可药用盐:
其中:
R4′表示氢、烷基或CH(Rx′)Z′,
其中Rx′选自氢;(C1-C6)烷基;烯丙基;苯基和(C3-C6)环烷基;并且Z′表示COOH或下面两个结构式之一的基团:
其中Rd′为氢或羟基;并且
R6如式I所定义;
或者
b3)通式IV或V的青霉烷砜衍生物或其可药用盐:
其中:
R9代表COOH或5-6元单环或多环杂芳族基团;
R10代表氢或卤素;
R11代表CH2R12;CH=CHR12,其中R12为氢、卤素、氰基、羧酸、酰基(例如乙酰基)、甲酰胺(可以是被取代的)、烷氧基羰基或5-6元杂芳族环(其可以任选被1-5个选自下列基团的取代基取代:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素,或者其可以任选与5-6元杂芳族环稠合);CH=NR12′,其中R12′为氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、酰氨基(例如乙酰氨基)、羟基、烷氧基;
或者
b4)通式VI的氧青霉烷衍生物或其可药用盐:
其中:
R13代表OR14;S(O)nR14或可以被1-5个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳环:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;其中n=0、1或2,R14为氢、烷基、(C2-C7)烯烃、(C2-C7)炔或5-6元杂芳族环(可以被1-5个选自下列基团的取代基取代:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素);
或者
b5)通式VII的青霉烷衍生物或其可药用盐:
其中:
R15代表可被1-5个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;或者它可以任选与5-6元杂芳族环稠合和/或它可以任选与环外-亚甲基基团通过优选为(E)-构型的-CH=CH-间隔基团结合;
或者
b6)通式VIII的头孢烷烯酸砜(cephem sulfone)衍生物或其可药用盐:
R16代表COOR17,其中R17代表氢或烷基;或任选与5-6元杂芳族环稠合的5-6元杂芳族环,前者任选被1-5个选自下列基团的取代基取代:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素;和/或任选与环外-亚甲基通过-CH=CH-间隔基团(优选为(E)-构型)连接;
或者
b7)通式IX的碳青霉烯衍生物或其可药用盐:
其中:
R18代表-S-烷基、-S-(CH2)2-NH-CH=NH或下面两个结构式的基团:
其中Rk和Rl分别选自氢;烷基;2-、3-、4-羧基苯基和氨磺酰基;
或者
b8)通式X的硼酸酯衍生物或其可药用盐:
其中R19代表5-6元杂芳族环,它可以被氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷基亚砜取代;
或者
b9)通式X的硼酸酯衍生物或其可药用盐:
其中:
R20和21独立选自可被1-5个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环或苯基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;
或者
b10)通式XII的膦酸酯衍生物或其可药用盐:
其中:
R22选自可被1-5个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素,并且它任选可以与5-6元杂芳族环稠合;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;
或者
b11)通式XIII的二氮杂双环辛烷衍生物或其可药用盐:
其中:
R23代表氢、羧酸、烷氧基羰基或可以被取代的甲酰胺,且R24代表SO3H、OSO3H或OCRjRj′COOH,其中Rj和Rj′如式II所定义。
作为本发明的优选的实施方案,药物组合物可以含有两种或两种以上的选自b1)至b11)的式II至式XIII之一的化合物,这些两种或两种以上化合物彼此不同。本发明的目的也可以通过下文中所述的新的式Ia的单环-内酰胺类抗生素加以实现,该抗生素可以用于上述相同的联合应用中。
本发明的另外的目的可以由下文的描述以及权利要求看出。
发明人惊奇地发现式I的单环-内酰胺类抗生素对抗需氧革兰氏阴性菌的效力可以通过与式II至式XIII任何之一的β-内酰胺酶抑制剂联合使用而得以提高。
在式I中,当氧代氮杂环丁烷环位于纸的平面时,优选R3指向平面的下方,并且R2指向平面的上方。
在本发明中,上述式III化合物不为权利要求1意义中的“抗生素活性”化合物。式I中的化合物具有肟基,在式I中“顺式”构型占优势,而化合物III具有肟基,在式III中为“反式”构型。
本申请中所用的术语“烷基”优选表示直链或支链(C1-C7)烷基,例如特别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、异丙基、异丁基、叔-丁基或新戊基。
本申请中所用的术语“烷氧基”优选表示直链或支链(C1-C7)烷氧基,例特别是甲氧基;乙氧基;丙氧基;1-或2-丁氧基;1-、2-或3-戊氧基;1-、2-或3-己氧基;1-、2-、3-或4-庚氧基或叔-丁氧基。还有使用的术语“烷基羟基,,应被认为与“烷氧基”具有相同意义;特别是在“烷基羟基”中的烷基与上述“烷基”中的烷基具有相同的定义。
术语“可以被取代的甲酰胺”优选表示具有0-2个氢原子与氨基相连的甲酰胺,在氨基上剩余的取代基为烷基或可以被取代的苯基。
术语“可以被取代的亚胺”优选表示在亚胺氮上携有下列基团的亚胺:氢、烷基、可以被取代的苯基或可以被取代的苄基。
如果没有限定取代基时,术语“任选被取代的苯基”和“任选被取代的苄基”优选表示苯基或苄基任选被1-5个选自下列基团的取代基取代:烷基、烷氧基、二烷基氨基和卤素,其中“烷基”自身和在二烷基氨基和烷氧基中的烷基如上文所定义。
本申请中所用的术语“线性间隔基团”优选表示选自下列基团的线性二价基团:-O-、-S-、-NH-、-NH-NH-、-CH2-、-CO-、-CH2O-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2NH-、-S-CH2-、-SO2-、-CH2-、-O-CH2-、-S-CH2CH2-、-CH2CH2-NH-、-CH2-NH-CO-CH2CH2-、-CH2-NH-CO-O-CH2CH2、-CH2-NH-CO-NH-CH2CH2、-CH2-O-CO-NH-CH2CH2-、-CH(OH)-、-CH(COOH)-、CH(OSO3H)-、-CH(OCONH2)-和-CH[CH(CH3)2]-。
当它们含有酸性基团(例如当R1为SO3H、OSO3H、CRaRa′COOH、OCRaRa′COOH或SO2NHRb)时,某些式I化合物可以与可药用的无机碱(例如NaOH、KOH、NH3、K2CO3、Na2CO3、Na2HPO4或K2HPO4)或有机碱(例如NEt3、HNiPr2、三乙醇胺、TRIS或碱性氨基酸例如精氨酸和赖氨酸)形成盐而存在。此类式I化合物的盐的应用也包含在本发明范围内。同样,当它们同时含有酸性基团(例如当R1为SO3H、OSO3H、CRaRa′COOH、OCRaRa′COOH或SO2NHRb)和碱性基团(例如当R6为2-氨基-1,3-噻唑-4-基、5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基、5-氨基-1,2,4-二唑-3-基、3-氨基异唑-5-基、5-氨基-1-甲基吡唑-3-基、5-氨基吡唑-3-基、6-氨基-2-吡啶基、4-氨基嘧啶-2-基、2-羰基氨基-1,3-噻唑-4-基或2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)时,某些式I化合物可以形成内、两性离子盐;此类内盐也包含在本权利要求的范围内。
当R4包含4-吡啶酮基团时,其中Rd选自氢和羟基,那么有存在互变异构的可能性:
本发明也包含任何此类互变异构体的用途。
用于本发明联合应用的式I化合物的第一组优选实例为氨曲南、卡芦莫南、替吉莫南和下面表1中的化合物(R5在这些化合物中均为H):
表1
为简洁起见,上面表1中给出的化合物的编号也在下文中使用。
当上面表1中的化合物编号为划线并加粗时,则这些化合物为本发明的一部分。
在式I化合物中,在本发明的联合应用中更优选下面那些其本身为新化合物的式Ia化合物及其可药用盐或内盐:
其中:
Rz为SO3H或CRaRa’COOH,其中Ra和Ra′如式I所定义;
R2、R3、R5和R6如式I所定义;
R4为CH2Z;其中Z为下式之一:
其中Rd、Re和Rf如式I化合物所定义。该第一组化合物构成本发明的一部分。当Rz为SO3H时,则优选R2和R3均为甲基。当Rz为CRaRa’COOH时,则R2优选选自氢、甲基、氟甲基和氨基甲酰基氧基甲基;R3优选选自氢和甲基;本文中更优选携有R2和R3的碳原子上的绝对构型为(S)。优选Ra和Ra′均为氢。对于所有的式Ia化合物,优选Rd、Re和Rf分别选自氢和羟基,前提是Rd、Re和Rf中至少两个为羟基(最优选Rd和Re为羟基,Rf为氢)。R5优选为氢。R6优选为任选氨基取代的和任选氯取代的5-6元杂芳族环,该环更优选选自2-氨基-1,3-噻唑-4-基、5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基、5-氨基-1,2,4-二唑-3-基、3-氨基异唑-5-基、5-氨基-1-甲基吡唑-3-基、5-氨基吡唑-3-基、6-氨基-2-吡啶基、4-氨基嘧啶-2-基、2-羰基氨基-1,3-噻唑-4-基、2-氨基-5-氯代-1,3-噻唑-4-基和2-噻吩基。
式Ia化合物更优选的实例为上面表1中化合物(12)、(22)、(23)、(24)、(25)、(26)、(29)、(30)、(31)、(32)、(33)、(34)、(35)、(36)、(37)、(41)、(42)、(43)、(44)、(45)、(46)、(47)和(48)。最优选的式Ia化合物为化合物(22)、(23)、(26)和(31)。
如果Rz为SO3H,则式Ia化合物可以根据下面流程4中所述的方法制备,直到得到R2,R3-二取代的3-氨基-2-氧代氮杂环丁烷羟基磺酸盐,根据众所周知的方法使其进一步反应以连接3-氨基取代基。如果Rz为CRaRa’COOH,则式Ia化合物可以根据US-A-4,939,253(15栏26行至17栏25行)中所述的化合物II至X的合成流程制备,并另外根据下文中所述的流程1使获得的氧代氮杂环丁烷X反应。
在本发明联合应用中优选的并且为新的第二组式I化合物为下面式Ib化合物及其可药用盐:
其中基团R1、R2、R3、R4和R5如式I所定义。第二组化合物也构成本发明的一部分。在这些化合物中,优选R1为SO3H,R2为H,R3为甲基,R4为C(Rx)(Ry)Z;其中Rx=Ry=H,Z为下式之一:
其中Rd、Re和Rf分别选自氢和羟基,前提是Rd、Re和Rf中至少两个为羟基(最优选Rd和Re为羟基,Rf为氢)。
抗生素活性的式I的单环-内酰胺类可以首先上面通式II的b1)β-内酰胺酶抑制剂联合应用。
在式II中,R8优选为式Q-(X)r-CO-。在该式中更优选下列亚组:
a)X=-CH2-,r=1;其中Q为吡啶基团,它可以被1-3个(优选1-2个)选自下列基团的取代基取代:烷基;全氟烷基,特别是三氟甲基;苯基;苄基;RURVN-,其中Ru和Rv独立选自氢、烷基、环烷基、吡咯烷基、氨基甲酰基和N-(氨基甲酰基烷基)氨基甲酰基,或者其中Ru和Rv一起构成亚烷基桥链-(CH2)-w,其中w为3-6的整数;烷基羰基;RURVNCO-,其中Ru和Rv如前文所定义;(烷氧基羰基)烷基;硫代氨基甲酰基和烷氧基羰基;或者其中Q为与5-6元碳环稠合的吡啶;和硫代酰胺。该亚组中的实例为吡啶;2-、3-或4-氨基吡啶;3-N-甲基氨基吡啶;3-N,N-二-甲基氨基吡啶;4-(N-甲基氨基)吡啶;4-(N,N-二甲基氨基)吡啶;3-氨基甲酰基吡啶;3-(N-甲基-氨基甲酰基)吡啶;3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)吡啶;4-氨基甲酰基吡啶;4-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶;4-(N,N-二甲基氨基甲酰基)吡啶;3-(N-环丙基氨基甲酰基)吡啶;4-(N-环丙基氨基甲酰基)吡啶;4-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶;3-(甲氧基羰基)吡啶;3-(乙氧基羰基)吡啶;4-(甲氧基羰基)吡啶;4-(乙氧基羰基)吡啶;3-硫代氨基甲酰基吡啶;3-(N-甲基硫代氨基甲酰基)吡啶;3-(N,N-二甲基硫代氨基甲酰基)吡啶;4-硫代氨基甲酰基吡啶;4-(N-甲基-硫代氨基甲酰基)吡啶;4-(N,N-二甲基硫代氨基甲酰基)吡啶;2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-、3,5-、3,6-二甲基吡啶;3-或4-异丙基吡啶;3-或4-(三氟甲基)吡啶;3-或4-苯基吡啶;3-或4-苄基吡啶;喹啉;异喹啉;5,6,7,8-四氢喹啉和5,6,7,8-四氢异喹啉。在该亚组中,R7优选为-SO3 -或-OSO3 -,形成药学上可接受的内盐。该亚组a)的化合物II自身也为本发明的一部分,但下表2的化合物102由下列文献中可知:J.Med.Chem.1998,41(21),3961,不构成本发明的一部分。
b)X=-SCH2-,r=1;其中Q为1,2,3,4-四唑-5-基,它可以在1-位上被烷基、氨基烷基或烷氧基烷基取代。该取代基的实例为甲基、乙基、丙基、丁基、2-氨基乙基、2-(N-甲基氨基)乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基、3-氨基丙基、3-(N-甲基氨基)丙基、3-(N,N-二甲基氨基)丙基、2-(N-乙基氨基)乙基、2-(N,N-二乙基氨基)乙基、3-(N-乙基氨基)丙基和3-(N,N-二-乙基氨基)丙基。在这些化合物中,R7优选为-SO3H或OSO3H,其中形成内酸加成盐的可能使其形成药学上可接受的内盐。
c)x=-CH2NH2-,r=1;其中Q为可以被1-2个选自羟基和烷氧基的基团取代的苯基,或者为优选选自下列基团的5-6元杂环:唑-2-基、-3-基或-4-基;呋喃-2-基或3-基;噻吩-2-基或-3-基;1,3-噻唑-2-基、-3-基、-4-基或-5-基,它可以任选被1-2个选自烷基和烷氧基的取代基取代。
d)x=-NH2-,r=1;其中Q为可以被1-2个选自下列基团的取代基取代的苯基:羟基;烷氧基和式H2N[(CH2)mO]n(CH2)oHNCONH-的取代的脲或式H2N[(CH2)mO]n(CH2)oHNCOO-取代的氨基甲酸酯基,其中m和o独立为2-3的整数,n为0-1的整数。此处Q的实例为苯基;2-、3-和4-羟基苯基;2,3-、2,4-、2,6-、3,4-、3,5-和3,6-二-羟基苯基;2-、3-和4-甲氧基苯基;3-[N’-{2-(2-氨基-乙氧基)乙基}氨基甲酰基氨基]苯基;3-[N′-{2-(3-氨基丙氧基)乙基}氨基甲酰基氨基]苯基;3-[N’-{3-(2-氨基乙氧基)丙基}氨基甲酰基氨基]苯基;3-[N’-{3-(3-氨基丙氧基)丙基}氨基甲酰基氨基]苯基;4-[N’-{2-(2-氨基乙氧基)乙基}氨基甲酰基氨基]苯基;4-[N′-{2-(3-氨基丙氧基)乙基}氨基甲酰基氨基]苯基,4-[N’-{3-(2-氨基乙氧基)丙基}氨基甲酰基氨基]苯基;4-[N′-{3-(3-氨基丙氧基)丙基}氨基甲酰基氨基]苯基;3-[N’-{2-(2-氨基乙氧基)乙基}氨基甲酰基氧基]苯基;3-[N’-{2-(3-氨基丙氧基)乙基}氨基甲酰基氧基]苯基;3-[N’-{3-(2-氨基乙氧基)丙基}氨基甲酰基氧基]苯基;3-[N’-{3-(3-氨基丙氧基)丙基}氨基甲酰基氧基]苯基;4-[N′-{2-(2-氨基乙氧基)乙基}氨基甲酰基氧基]苯基;4-[N’-{2-(3-氨基丙氧基)乙基}氨基甲酰基氧基]苯基;4-[N’-{3-(2-氨基乙氧基)丙基}氨基甲酰基氧基]苯基和4-[N′-{3-(3-氨基丙氧基)丙基}氨基甲酰基氧基]苯基。
式II化合物的特别优选的实例列于下面表2。
表2
为简洁起见,上面表2中给出的优选的式II化合物的编号也在下文中使用。
当上面表2中的化合物编号为划线并加粗时,则这些化合物为本发明的一部分。其他化合物则公开于EP-A-0-508234、US-B-6,566,355和J.Med.Chem.1998,3961中。这些出版物在此引入本文作为参考。
式I化合物也可以与其它β-内酰胺酶抑制剂联合应用。这些其它抑制剂为:
上面通式III的b2)单环-内酰胺衍生物:
这些化合物的实例公开于WO-A-99/10324和WO-A-98/47895,它们在此引入作为参考。这些化合物的优选的实例为公开于WO-A-98/47895的3-{(2E)-3-[(1,5-二羟基-4-氧代(2-氢化吡啶基))甲氧基]-2-(2-噻吩基)-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}(3S,4S)-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸。
上面通式IV和V的b3)青霉烷砜衍生物:
此处,R12的5-6元杂芳环的优选的实例为1,3-噻唑-2-基;1,2,4-二唑-3-基和1,2,3-三唑-1-基。
式V化合物的特别优选的实例为舒巴坦、他唑巴坦和下表中的化合物(括号中为其来源):
在上表中最右边一列中使用的编码也用于生物学活性实验中(参见下面)。
上面通式VI的b4)氧青霉烷衍生物:
式VI的优选的化合物为棒酸或其常规的药学上可接受的盐(即棒酸盐)。
上面通式VII的b5)青霉烷衍生物:
此处,R15的通过-CH=CH-间隔基团连接的5-6元杂芳环的优选的实例为1,2,3-三唑-4-基、2H,3H-咪唑并[2,1-b]1,3-噻唑烷-6-基和2’-[1-甲基-1,2,3-三唑啉-4-基]亚乙烯基。
式VII抑制剂优选的实例为例如6-[(1-甲基(1,2,3-三唑-4-基))亚甲基]-5-氧代-6aH-氮杂环丁烷并[2,1-b]1,3-噻唑啉-3-甲酸和6-(2H,3H-咪唑并[2,1-b]1,3-噻唑烷-6-基亚甲基)-5-氧代-6aH-氮杂环丁烷并[2,1-b]1,3-噻唑啉-3-甲酸(描述于Antimicrob.Agents Chemother.1989,1580和Antimicrob.Agents Chemother.1991,1748)和6-[(2E)-3-(1-甲基(1,2,3-三唑啉-4-基))丙-2-亚烯基]-5-氧代-6aH-氮杂环丁烷并[2,1-b]1,3-噻唑啉-3-甲酸(描述于J.Antibiotic1997,50,350)。
上面通式VIII的b6)头孢烷烯酸砜衍生物:
此处,R16的5-6元杂芳环的优选的实例为2-噻吩基。
此处,优选的实例为3-(乙酰基氧基甲基)-1,1,6-三氧代-7-(2-吡啶基亚甲基)-2H,7aH-氮杂环丁烷并[2,1-b]1,3-噻嗪-4-甲酸(Biorg.Med.Chem.Lett.2000,853和Biorg.Med.Chem.Lett.2000,847)和3-(乙酰基氧基甲基)-7-{[(叔-丁基)氧基羰基]亚甲基}-1,1,6-三氧代-2H,7aH-氮杂环丁烷并[2,1-b]1,3-噻嗪-4-甲酸(J.Med.Chem.1995,38,1022)。
通式IX的b7)碳青霉烯衍生物:
此处,Rk和Rl的优选的组合为:Rk=氢和Rl=氨磺酰基或3-羧基苯基(或反之亦然);和Rk=Rl=甲基。
这些化合物的优选的实例为亚胺培南、美罗培南、艾他培南和多尼培南。
通式X的b8)硼酸酯衍生物。
通式XI的b9)硼酸酯衍生物:
这些化合物的实例为3-[(4-苯基磺酰基-2-噻吩基磺酰基)氨基]苯基]硼酸(Chem.Biol.2001,8,593)和[3-[[4-[(4-羧基苯基磺酰基)氨基]苯基磺酰基]氨基]苯基]硼酸(Chem.Biol.2001,8,594)。
上面通式XII的B10)膦酸酯衍生物:
这些化合物的优选的实例为{[(4-硝基苯氧基)(羟基磷酰基)]甲基}[苄基磺酰基]胺、{[(4-硝基-苯氧基)(羟基磷酰基)]甲基}(苯基磺酰基)胺和{[(4-硝基苯氧基)(羟基磷酰基)]甲基}(2-噻吩基磺酰基)胺、(苯并[b]噻吩-2-基磺酰基){[(4-硝基苯氧基)(羟基磷酰基)]甲基}胺和2-[(4-硝基苯氧基)(羟基磷酰基)]-1-(苯基磺酰基)肼(所有这些化合物均描述于US-A-2004/082546和US-A-2004/029836);和
通式XIII的b11)二氮杂双环辛烷衍生物:
这些化合物的优选的实例为(1R,2S,5R)2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-磺酸(描述于WO-A-2002/01219、WO-A-2002/010172、FR-A-2835186和FR-A-2848210)。
除式I化合物外,本发明的药用组合物可以含有两种或两种以上选自上面式II至式XIII的化合物,它们是彼此不同的。含有由式I化合物和两种不同的选自b1)至b11)的化合物的三种成分联合应用的药用组合物为本发明的优选实施方案。
本发明的药用组合物的优选联合应用为式I化合物与下面化合物之一的联合应用:(1S,5R)-2-[2-(3-氨基甲酰基吡啶基)乙酰基]-7-氧代-2,6-二-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸、(1S,5R)-2-[2-(4-氨基吡啶基)乙酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸、(1S,5R)-2-[2-(3-氨基甲酰基-6-甲基吡啶基)乙酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸、(1S,5R)-2-[2-(5-甲基(1,3,4-噻二唑-2-基-硫代))乙酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠盐,(1S,5R)-2-[2-(1-甲基(1,2,3,4-四唑-5-基硫代))乙酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠盐、(1S,5R)-2-{N-[4-({[2-(2-氨基乙氧基)乙基]氨基}羰基氨基)苯基]氨基甲酰基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸、(1S,5R)-2-[N-(4-{[(2-氨基乙基)氨基]羰基氨基}苯基)氨基甲酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸或(2S,3S,5R)-3-((1Z)-2-氰基乙烯基)-3-甲基-4,4,7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸,
在上述式I化合物中:
R1为SO3H、OSO3H或OCRaRa’COOH,其中Ra和Ra’如式I所定义;
R2、R3和R5如式I所定义;
R4为C(Rx)(Ry)Z,其中:
-Rx=Ry=H,Z为下式之一:
其中Rd、Re和Rf如式I所定义;或者
-Rx=Ry=甲基,Z=COOH;
或者R4为4-羟基吡啶并[3,2-b]吡啶-3-基)甲氧基;并且
R6为2-氨基-1,3-噻唑-4-基、2-氨基-5-氯代-1,3-噻唑-4-基、5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基、5-氨基吡唑-3-基或4-氨基嘧啶-2-基。
在上述两种成分的联合应用中更优选另外含有舒巴坦、棒酸或其常规可药用盐(即棒酸盐)的联合应用。因此,这些组合物含有三种成分的联合应用。
特别优选下列两种成分和三种成分联合应用的组合物(编码如上面表1a、1b、2a和2b所述):
氨曲南 | 化合物102 | 舒巴坦 |
氨曲南 | 化合物102 | 棒酸盐 |
化合物1 | 化合物501 | |
化合物1 | 化合物102 | 舒巴坦 |
化合物1 | 化合物102 | 棒酸盐 |
化合物1 | 化合物103 | 棒酸盐 |
化合物1 | 化合物111 | 棒酸盐 |
化合物1 | 化合物202 | 棒酸盐 |
化合物1 | 化合物206 | 棒酸盐 |
化合物1 | 化合物323 | 舒巴坦 |
化合物1 | 化合物323 | 棒酸盐 |
化合物1 | 化合物324 | 棒酸盐 |
化合物12 | 化合物102 | 舒巴坦 |
化合物12 | 化合物102 | 棒酸盐 |
化合物12 | 化合物103 | 舒巴坦 |
化合物12 | 化合物323 | 舒巴坦 |
化合物12 | 化合物324 | 舒巴坦 |
化合物21 | 化合物102 | 舒巴坦 |
化合物21 | 化合物102 | 棒酸盐 |
化合物21 | 化合物323 | 舒巴坦 |
化合物21 | 化合物323 | 棒酸盐 |
化合物21 | 化合物324 | 舒巴坦 |
化合物22 | 化合物102 | 棒酸盐 |
化合物22 | 化合物324 | 棒酸盐 |
化合物22 | 化合物324 | 舒巴坦 |
化合物26 | 化合物102 | 棒酸盐 |
化合物26 | 化合物102 | 舒巴坦 |
化合物26 | 化合物324 | 棒酸盐 |
化合物26 | 化合物324 | 舒巴坦 |
化合物29 | 化合物102 | 舒巴坦 |
化合物29 | 化合物102 | 棒酸盐 |
化合物29 | 化合物323 | 舒巴坦 |
化合物29 | 化合物324 | 舒巴坦 |
由式I的编码1化合物与任一种式II化合物以及棒酸盐组成的三种成分联合应用的药用组合物构成本发明的特别优选的实施方案,例如该联合应用的套盒(商品)。
式I化合物为上面引用的参考文献中已知的化合物,或者可以根据类似的方法制备,或者可以根据下面描述的方法制备。如果在下面流程中为中间体指定了编号,则该中间体本身为新的并且构成本发明的一部分。
式I化合物通常可以通过使式A的芳基或杂芳基羧酸与通式B的3-氨基-氮杂环丁烷-2-酮化合物反应而制备(流程1)。在该流程中,R4也可以具有保护基团的意义,它随后可以除去,从而随后与实际上需要的R4连接。
流程1
通式A化合物与通式B化合物的偶合反应可以采用通式A的芳基或杂芳基羧酸的相应的酰氯进行,或者采用羧酸A自身和DCC(Chem.Pharm.Bull1983,2200),或者采用通式A的芳基或杂芳基羧酸的活化酯例如N-羟基琥珀酰亚胺基(succinimidyl)酯(参见Org.Process Res.&Dev.2002,863)或苯并噻唑基硫代酯(参见J.Antibiotics,2000,1071)进行。或者,式I化合物也可以根据流程2所述制备(其中R1=SO3H,也参见J.Antibiotics,1985,346;J.Org.Chem.1981,1557)。
流程2
A)化合物B的制备
通式B化合物的制备可以根据1、3和4-位上存在的取代基不同而采用不同的方法制备(流程3,4,5)。(J.Org.Chem.1980,410;J.Org.Chem.1985,3462;J.Antibiotics,1985,346;J.Antibiotics,1985,813;J.Antibiotics,1986,76;Tetrahedron Lett.1986,2789,J.Med.Chem.1985,1447;Chem.Pharm.Bull.1984,2646,J.Am.Chem.Soc.1990,760)。
流程3
流程4
流程5
A-1)在上面流程3和5中,一般需要采用对映体纯的N-保护的β-羟基氨基酸1000作为原料。该前体1000可以根据下面章节A-1-I)至A-1-IV)所述采用不同的方法制备。
A-1-I)其中R2=R3=R并且优选为烷基、链烯基、炔基、任选取代的苄基或任选取代的苯基,可以采用下列流程A-1-I或流程A-1-Ia的合成:
流程A-1-I
在上述流程A-1-I中,原料酒石酸二乙酯中的α-碳原子的构型无需限定。用于氨基酸(2S)-1006的不对称Strecker合成的指定的手性Jacobsen催化剂已知于Angew.Chem.Int.Ed.20001279。因为该催化剂可以两种对映体获得,所以也可以用于制备在α碳原子((2R)-1006)上具有D-构型的相应的β-羟基氨基酸。后者适合于制备N-保护的β羟基氨基酸1000a,其中位于碳原子上的氢原子被R5代替(参见下面A-1-IV部分)。
流程A-1-Ia
在上面流程A-1-Ia中,β,β-二烷基取代的β-羟基α-氨基酸1000的制备采用得自商业的对映体纯的N-BOC丝氨酸甲酯1007(J.Org.Chem.2003,177,Tetrahedron,1996,11673)作为原料开始。该合成根据Rapoport方法的化学合成进行,已知该方法可保持原料氨基酸构型的完整性(J.Org.Chem.1989,1866;J.Org.Chem.1990,3511)。
A-1-II)同样,其中R2和R3彼此不同,优选独立选自烷基、链烯基、炔基、任选取代的苄基和任选取代的苯基,可以采用自流程A-1-I修改的下列流程A-1-II来制备1000:
流程A-1-II
在该流程中,R2特别优选为甲基。通过Grignard反应将第二个基团R3引入1011,由于α-丙酮化取代基上氧的螯合作用,根据Cram得到主要为非对映体的1012。在无手性辅助剂的Strecker合成步骤中,由于新形成的手性α-碳原子,可以得到两种非对映体氨基酸(2S)-1014和(2R)-1014的混合物。如此产生的β-羟基氨基酸1014的非对映体可以采用本领域中常规的离子交换色谱以水缓冲液作为流动相进行分离。当非对映体(2S)-1014和(2R)-1014在相同条件下与N-苯甲酰基L-丙氨酸甲酯和作为二肽形成酶的羧肽酶Y反应时(适当的实验方法参见EP-A-0017485中的实施例1),能够更快地产生二肽的化合物被鉴定为所需的非对映体(2S)-1014。另一个不需要的非对映体(2R)-1014可以用于制备N-保护的β-羟基氨基酸1000a,其中位于α碳原子上的氢原子被非氢的R5代替(参见下面A-1-IV部分)。
流程A-1-IIa
流程A-1-IIa示例了另-种方法,该方法自保护的丝氨酸开始,并通过控制加入的第二种取代基的立体化学,从而得到二取代的羟基衍生物1016;如果采用R3Li,则得到为主要产物的Felkin加合物,或者如果采用R3MgX,则得到作为主要产物的反-Felkin加合物(Tetrahedron1995,8121)。
A-1-III)其中R2优选为烷基、链烯基、炔基、任选取代的苄基或任选取代的苯基,且R3为H;或R2为H,R3优选为烷基、链烯基、炔基、任选取代的苄基或任选取代的苯基,可以根据流程A-1-III)来合成1000:
流程A-1-III
该方法是由Seebach研发的(Helv.Chim.Acta1987.237)。在流程A-1-III中,左边反应路线上的转化反应得到N-保护的β-羟基氨基酸1000,其中R2=氢,构型已指定。右边反应路线上的转化反应得到N-保护的β-羟基氨基酸1000,其中R3=氢,构型也已指定。
A-1-IV)当氮杂环丁酮B含有非氢的R5时,则N-保护的α-R5-取代的β-羟基氨基酸1000a为必需的,除了额外的R5取代基外,与相应的上述的氨基酸1000相似。该氨基酸1000a可以用在上面流程3和5中代替1000。
A-1-IVa)当R5优选为烷基、R2和R3中之一优选为氢并且另一个优选为烷基、链烯基、炔基、任选取代的苯基或任选取代的苄基(或R2和R3均优选独立选自烷基、链烯基、炔基、任选取代的苯基和任选取代的苄基)时,可以采用描述于A-1-III部分的方法(Helv.Chim.Acta1987.237),但是采用2-叔-丁基-N-苯甲酰基-1,3-唑烷酮作为手性诱导剂(下面流程A-1-IVa)。亲电子试剂R5-X的引入产生了化合物1029。采用立体化学控制的方法,与作为第二种亲电子试剂的醛R2CHO的缩合反应得到R2,R5-二取代的唑烷酮1030。如果需要,在1030中的新形成的仲醇的构型可以倒转,例如在Mitsunobu条件下,形成差向异构的R2,R5-二取代的唑烷酮1031。如果将作为第二种亲电子试剂的酮R2C(O)R3缩合到1029上,则可以得到R2,R3,R5-三取代的唑烷酮1032。如果需要,通过例如色谱方法可以分离形成的1032的差向异构体。所有的三种化合物1030、1031和1032均可以随后通过苯甲酰基和唑烷酮环的水解以及需要的化合物1000a的氨基的再保护进行转化。
流程A-1-IVa
A-I-IVb)当氮杂环丁酮B中的R5为烷氧基,而R3或R2之一优选为氢,另一个优选为烷基、链烯基、炔基、任选取代的苯基或任选取代的苄基时,则制备氨基酸1000a的另一个实例示例于下面流程A-1-IVb(在该流程中,R3为氢)。该方法根据下列文献所述进行:Biochemistry2004,3385和Fortschr.Chem.Org.Naturst.,1979,327。该方法有赖于N-酰基α-氨基酯向高反应性的中间体N-酰基α-亚氨基酯的氧化反应,后者随后加入含有R5的亲核试剂(醇类R”’OH,其中R”’O=R5)。随后可以除去各种保护基团R′和R′‘(没有在流程中表示)。
A-1-IVc)同样,当氮杂环丁酮B中的R5为烷氧基,而R3和R2均优选独立选自烷基、链烯基、炔基、任选取代的苯基和任选取代的苄基时,可以采用下列流程A-1-IVc的方法。通过该流程,根据流程A-1-Ia和流程A-1-IIa中所述的合成路线可以制备β-二取代的N-保护的氨基酸1000a。
流程A-1-IVb
在上述流程A-1-IVc中,1000向1035的转化与上面流程A-1-IVb中所述的1000向1034的转化相似。
A-2)许多化合物B(其中R2=CH2X1,R3=H)可以直接根据与下列文献中所述方法类似的方法进行:J.Antibiotics,19831201,随后进行标准官能团转化(流程A-2):
流程A-2
该流程显示如何形成化合物B,其中X1优选选自卤素、叠氮基、氨基、羟基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷酰基氨基、苯基氨基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基、氨基甲酰基氧基、烷基氨基磺酰基和任选取代的苯基氨基磺酰基。在流程A-2左上部列示的常规原料已知于J.Org.Chem.1982.2765。在该流程中,没有显示通过氢解反应除去所有得到的化合物B的Cbz保护基团。
B)化合物A的制备
流程1和2中所必需的通式A化合物的制备可以根据常规方法进行:使适当的R6-取代的酮酸A3与适当的R4-醚化的羟胺反应(下面流程6和7)。
流程6
在流程6和7中必需的R6-取代的酮酸A3可以通过如下所述的两种不同合成路线制备。通过使得酯A1氧化为乙醛酸酯衍生物A2,随后将酯水解,可以首先获得A3(流程6)。在A1向A2转化过程中使用的氧化剂不是特别关键。适合的氧化剂的实例为SeO2(J.A ntibiotics,1983,第1020ff.)、DMSO、X2(Bull.Chem.Soc.Jpn.1994,1701)、X2和吡啶-N-氧化物(Bioorg.Med.Chem.2003,591),其中X2为卤素;优选SeO2。
R6-取代的酮酸A3也可以根据流程7(J.Antibiotics,1984,546,J.Antibiotics,1984,557)在自酯A4R6COOCH3或R6COOEt的4步合成中通过甲基甲硫基甲基亚砜的缩合反应进行制备。所述甲基甲硫基甲基亚砜首先与A4衍生物缩合,随后经过酸处理,得到甲基硫代乙醛酸酯化合物A6。
制备中间体A0、A1或A4的实例(流程6和7)示例于下列B-1-Ia)至B-2-Id)。这些中间体中的一部分也可以得自商业。
B-1-I)R6可以是含有1-4个杂原子(例如N、O、S)的5元杂芳族环,它可以被1-4个选自下列基团的取代基取代:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、羰基氨基和卤素,例如F、Cl、Br或I,优选Cl。
B-1-Ia)噻二唑衍生物
衍生物A0、A1或A4(其中R6为噻二唑,特别是1,2,4-噻二唑)的制备可以根据引入本文作为参考的下列文献进行:Biorg.Med.Chem.2006,1644。根据流程B-1-Ia所示方法,在硫代酯、硫氰酸钾或异硫氰酸钾存在下,自3-氨基-5-甲氧基异唑或甲基脒开始,可以制备化合物A1(BullChem Soc Jpn.1994,1701,J.Antibiotics1983,1020)。在该流程中,R优选选自氢、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基和羰基氨基。
流程B-1-Ia
B-1-Ib)流程B-1-Ib示例了由取代的硫代肼获得的原料A0、A1和A4的实例(Helv.Chim.Acta1982,2606;Russ.J.Org.Chem.2003;1133,Tetrahedron Let.1979,2827)。采用BrCN和这些化合物作为原料,可以制备1049,然后可以得到2-氨基-(1,3,4-噻二唑-5-基)乙酸1050。在流程B-1-Ib中,R优选选自氢、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基和羰基氨基。
流程B-1-Ib
在上述流程B-1-Ia和B-1-Ib中,采用碱/CO2的反应,任选通过甲硅烷基对氨基进行保护,可以根据已经在上面引用的J.Antibiotics,1984,532进行。
B-1-Ic)1,2,4-二唑衍生物
如下述流程B-1-Ic上面部分所示,酰胺肟衍生物1051(其中R优选选自氢、烷基和烷氧基)可以与化合物例如羧酸、酰氯或氰基衍生物反应形成1,2,4-二唑环1052,它是杂环衍生物A1的新实例。流程B-1-Ic(其中R′优选选自氢、烷基、烷氧基、羰基氨基和卤素(特别是Cl))显示了作为1052同分异构体的A1类型的羧酸酯1054、1056的合成(Tetrahedron Lett.1998,3931;J.Org.Chem1995,3112;J.Med.Chem.1990,1128;J.Pep.Research2003,233;Z.Chem.1975,57,)。例如,化合物1056可以通过使1055与BrCN缩合而获得。
流程B-1-Ic
B-1-Id)三唑衍生物
在下述流程B-1-Id中列出的酸A0的其它实例为三唑基乙酸衍生物,例如1,2,4-三唑基乙酸1057,它可以任选被一个取代基R取代,R优选选自氨基、烷基、烷氧基和羰基氨基。采用该流程的2-(5-氨基-1,2,4-三唑-3-基)乙酸(R=NH2)的有代表性的合成已知于Russ.J.Org.Chem.1995,240。
流程B-1-Id
B-1-Ie)噻唑和唑衍生物
如流程B-1-Ie)所示,根据硫代酰胺或酰胺与α-卤代酮衍生物的已知的反应,可以得到形成中间体A0、A1或A4(其中基团R6为任选取代的1,3-噻唑-4-基或1,3-唑-4-基)的通用方法。
流程B-1-Ie
在该流程中,R可以优选选自氢、烷基、烷氧基、氨基和烷基氨基;R′优选选自氢和烷基。根据下列文献中所述的实例:例如Tetrahedron Lett.2005,66;J.Chem.Soc.1966,1357;J.Chem.Soc.1960,925;J.Med.Chem.1971,1075;J.Het.Chem.1980,1255;J.Med.Pharm.Chem.1959,577,自取代的硫代酰胺和取代的乙基卤代丙酮酸酯1058或化合物1059,可以获得取代的1,3-噻唑-4-基酸酯化合物1060、1061。
在酰胺或硫代酰胺衍生物存在下,采用相似的酮酯衍生物1059,可以根据例如下列文献报道的方法制备取代的1,3-唑-4-基乙酸酯:Bioorg.Med.Chem,2003,4325;Heterocycles,2001,689;Chem.Pharm.Bull.1986,2840;Tetrahedron Lett.1992,1937。采用脲与溴代丙酮酸乙基酯制备化合物1062为制备1,3-唑衍生物的实例。如果R′为氢并且X为硫,则1060或1061中的噻唑部分可以随后根据EP-A-0055465的“制备1”中所述方法进行氯化。
B-1-If)吡唑衍生物
根据流程B-1-If,在肼或取代的肼存在下,采用取代的丙酮酸乙基酯可以合成杂环中间体A0、A1或A4的另一个实例(J.Chem.Soc.1945,114;Helv.Chim.Acta1955,670;J.Am.Chem.Soc.1959,2456)。在该流程中,R优选选自氢、烷基和羰基氨基,R′优选选自氢、烷基、烷氧基、羰基氨基、羟基、氨基、烷基氨基和卤素(特别是C1)。
流程B-1-If
在该流程下面部分所示的反应与描述于J.Org.Chem.2004,5168中的合成相似。
B-1-Ig)异唑衍生物
在3-位上存在羧基取代基并且还有1或2个选自氨基、烷基(特别是甲基和乙基)和羟基的取代基存在的多种异唑可以得自商业。通过采用碱和二氧化碳使得3-甲基取代基转化为羧酸酯,在3-位上存在甲基取代基并且还有1或2个取代基R′和R′‘(优选独立选自烷基、烷氧基和卤素)存在的得自商业的异唑可以转化为相应的含有羧酸酯的异唑(流程B-1-Ig)。例如,在US-A-4,394,504中,根据该方法,采用3-氨基-5-甲基异唑制备3-氨基-5-异唑基-2-乙酸1065。
流程B-1-Ig
B-2)R6也可以为苯环(可被1-5个选自下列基团的取代基取代:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、羰基氨基和卤素)或6-元杂芳族环(含有1-5个杂原子(例如N)并且可以被1-5个选自下列基团的取代基取代:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、羰基氨基和卤素(例如F、Cl、Br、I,优选Cl))。
B-2-Ia)获得用于上述流程6和7的酮酸A3的非常通用的方法为通过采用过量草酰氯对适当取代的相应的苯基或杂环R6-H的直接Friedel-Crafts酰化。对于所有的酮酸A3(其中R6为苯基或杂环,它们可以被1-5个选自下列基团的取代基取代:烷基、烷氧基、二烷基氨基和卤素(特别是氯))而言,该方法都是切实可行的,前提是苯基或杂环至少具有一个未取代的碳原子(该碳原子将携有乙醛酰基(gyloxaloyl)取代基)。适当取代的相应的苯基或杂环R6-H(其中H与所述未取代的碳原子相连)与过量的草酰氯在Friedel-Crafts条件下反应,随后除去过量的草酰氯,并将引入的乙醛酰基基团的剩余的游离酰氯基团水解。Friedel-Crafts酰化反应对此类苯基或杂环(其中1-5个取代基中的某些取代基为羟基、氨基、烷基氨基)而言是可行的。然而,这些取代基优选在酰化步骤前被保护,并且随后进行脱保护。
B-2-Ib)中间体A4的实例为得自商业的吡啶羧酸,例如甲基吡啶羧酸(2-吡啶羧酸)、烟酸(3-吡啶羧酸)或异烟酸(3-吡啶羧酸),它们可以任选在吡啶基上被选自烷氧基、卤素(特别是氯)和氨基的取代基取代。
B-2-Ic)酸A0的其它实例为2-吡啶基乙酸,例如2-(吡啶基-2)乙酸、2-(吡啶基-3)乙酸或2-(吡啶基-4)乙酸,它们可以任选在吡啶基上被选自烷氧基、卤素(特别是氯)和氨基的取代基取代。
通过采用强碱例如N-BuLi或LDA将适当取代的甲基吡啶脱保护并使阴离子与二氧化碳反应,可以获得这些化合物。在该反应中,甲基吡啶的甲基取代基位于乙酸所在的位置上。吡啶的任选的氨基取代基可以预先加以适当的保护,例如采用TMS-C1保护。该类型的有代表性的反应可以参见DE-OS-2848912和J.Antibiotics1984,532。
B-2-Id)R6也可以是嘧啶衍生物。
流程B-2-Id(下面)显示脒衍生物(J.Org.Chem.1962,3608)可以产生2-取代的嘧啶A1或A4(DE-OS-2848912;J.Antibiotics1984,546)。化合物1068(R=Cl)可以通过磷酰氯与1067的反应而容易地获得。该氯随后可以容易地被亲核试剂例如氨、烷基胺或醇类取代,得到其中R=氨基、烷基氨基或烷氧基的化合物1068(J.Antibiotics1984,546)。
流程B-2-Id
得自商业的或易于合成的酯A4的另一组实例为嘧啶基-4(5,6-二氨基嘧啶-4-甲酸乙酯,2-氨基-5-氯代-嘧啶-4-甲酸乙酯)、嘧啶基-5(2,4-二氨基嘧啶-5-甲酸乙酯,2-氯代-4-氨基-5-甲酸乙酯,2,4-二氯代嘧啶-5-甲酸乙酯)或嘧啶基-6(2-氯代-4-氨基-嘧啶-6-甲酸乙酯,4,5-二氨基嘧啶-6-甲酸乙酯),它们也可以认为是作为R6的6-元杂环的实例(Tetrahedron Lett.1967,1099;Chem Pharm.Bull.1970,1003;Justus Liebig Ann.Chem.1954,45)。
B-3)在上述流程6和7中必需的羟胺可以如下面流程8中所述采用多种方法制备。
首先可以根据J.Antibiotics,2000,1072,在醇R4-OH存在下,通过Mitsunobu反应条件,采用N-羟基苯邻二甲酰亚胺制备这些羟胺,或者在活化的化合物R4-X(X可以是卤素(如Cl、Br、I)或活化的磺酸酯,如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等)存在下,通过N-羟基苯邻二甲酰亚胺的烷基化制备这些羟胺。当R4具有C(Rx)(Ry)Z结构时,其中Rx和Ry两者均不为氢,或者为叔烷基,则N-羟基苯邻二甲酰亚胺可以简单地采用化学计量的BF3.Et2O以及相应的醇R4-OH处理(Tetrahedron Lett.,2005,6667)。最终羟胺的形成可以在肼或甲基肼的存在下进行。Ellman研发的氧氮杂环丙烯技术也可以直接用于得到脱保护的O-取代的羟胺(J.Org.Chem.1999,6528)。(流程8)。
流程8
醇R4-OH或化合物R4-X均可以直接得自商业,或者根据下面B-3-Ia)至B-3-Ie)所述方法制备。
B-3-Ia)第一种方法(其中R4为C(Rx)(Ry)Z,Z=CH2N(OH)COR′)示例于例如下面流程B-3-Ia,采用α-卤代醇1069或1071和N-Boc-O-(对-甲氧基苄基)羟胺。α-卤代醇1071可以自衍生化的环氧化物1070(在酸性条件下它可以开环)制备(Eur.J.Org.Chem.2004,2557)。α-卤代醇1069可以通过相应的α-卤代酮的手性还原而获得(Tetrahedron:Asymmetry2005,3955)。
流程B-3-Ia
在上述流程B-3-Ia中,环氧化物内消旋-1070可以采用三甲基碘化锍和碱自具有两个相同基团Rx=Ry=R的酮制备。对于环氧化物(R)-1070和(S)-1070而言,可以采用不对称环氧化物形成反应,例如Aggarwal研发的催化环氧化反应(Accounts of Chemical Research,2004,37,pp.61lff.),自具有两个不同基团Rx≠Ry的酮开始合成。1069和1071向1072的转化与文献中所述方法类似:Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters1996,6(17),2077ff.。在1072向1073的转化过程中,可以再次采用Ellman研发的氧氮杂环丙烯技术得到羟胺(J.Org.Chem.1999,6528)。
B-3-Ib)第二种方法特别适用于其中R4为C(Rx)(Ry)COOH的羟胺,该方法在下面流程B-3-Ib中列出。在N-羟基苯邻二甲酰亚胺存在下,通过Mitsunobu反应条件,自相应的醇R4-OH可以获得羟胺。如流程B-3-Ib的上部分所示,原料R4-OH可以自适当的Rx,Ry-取代的酮获得。在有或无手性催化剂的情况下,向该酮中加入三甲基甲硅烷基氰化物,得到甲硅烷基保护的氰基醇1074。流程B-3-Ib中所示的手性硫脲催化剂(如果使用的话)以及使用的条件描述于J.Am.Chem.Soc.2005,8964。然后将保护的氰基醇采用LiAlH4还原为相应的醛1075,随后将其酯化为1076。作为采用R4-OH的Mitsunobu反应的另一个选择,也可以将N-羟基苯邻二甲酰亚胺的羟基在活化的化合物R4-X(X可以为卤素(如Cl、Br、I)或活化的磺酸酯如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等;这些均可以容易地自相应的R4-OH获得)存在下烷基化。期望的羟胺的形成可以在肼或甲基肼存在下进行,如流程B-3-Ib的下面部分所示,根据J.Antibiotics,2000,1071所述方法进行。
流程B-3-Ib
B-3-Ic)制备其中R4为C(Rx)(Ry)COOH的羟胺的另一个变通方法可以自上面流程B-3-Ia中所示的环氧化物1070开始。这些环氧化物可以根据常规方法采用碱水溶液开环,形成邻位二醇;其中伯羟基最后转化为醛,然后根据上面流程B-3-Ib中1075转化为1076中所示方法转化为酯。
B-3-Id)对于其中R4中Z为下列结构的羟胺:
其中Re和Rd为ORg(对于每一个Re和Rd,Rg优选选自氢、烷基或任选取代的苄基),Rd优选为氢、烷基、氨基、单烷基氨基、任选取代的苄基、烷氧基羰基或ORg(其中Rg如Re和Rd所定义);其中Rx=Ry=H;可以采用下列合成流程B-3-Id:
流程B-3-Id
该流程与EP-A-0251299中所述的合成方法一致。用作原料的曲酸可以得自商业。在自甲硅烷基-保护的曲酸向1077的转化过程中,当Rd为氢、烷基或任选取代的苄基时,反应物H2N-Rd为胺;当Rd为氨基或单烷基氨基时,它们为肼;当Rd为烷氧基羰基时,它们为氨基甲酸酯;当Rd为ORg时,这些反应物为羟胺。在1078向1079的转化过程中,反应物Rg-X为卤化氢、烷基卤化物或苄基卤化物,其中X优选为Br或I。这些反应物Rg-X为已知的,或者可以自相应的醇Rg-OH容易地制备。在上述流程中,除了三甲基甲硅烷基外,也可以使用其它保护基团,例如在J.Antibiotics1990,1450中所述的苄基、二苯基或三苯基甲基。
B-3-Ie)对于其中R4中Z为下列结构的羟胺:
其中Re和Rd为ORg(对于每一个Re和Rd,Rg优选选自氢、烷基或任选取代的苄基),Rf优选烷氧基羰基或烷基氨基羰基;其中Rx=Ry=H;可以采用下列合成流程B-3-Ie。
流程B-3-le
该合成自曲酸开始,采用已知的描述于下列文献中的化学方法:BiorgMed Chem Lett2004,3257;J.Med Chem2002,633;Bioorg Med.Chem.2001563和J.Antibiotics19901454。在上述流程中,1082中二苯基甲烷保护基团随后可以除去,并且如果需要,可以使游离羟基与适当的卤化物R-X反应,其中R为烷基或任选取代的苄基。这些最后的步骤在上述流程中没有显示。
B-3-If)对于其中R4中Z为下列结构的羟胺:
其中Re和Rd为ORg(对于每一个Re和Rd,Rg优选选自氢、烷基或任选取代的苄基),Rf优选为烷基;其中Rx=Ry=H;还是自曲酸开始并采用适当的保护基团策略,根据下列流程B-3-If可以制备吡啶酮衍生物的其它实例:
流程B-3-If的上半部分基于进行在醛上进行Wittig反应(J.Med.Chem2004,6349)的可能性,所述醛是经过Swern氧化后获得的。由此获得的产物1083可以在Pd/C存在下进行氢解反应,与在J.Med.Chem2004,6349中制备化合物10'j的方法相似。然后将得到的化合物1084根据上述流程8所示进行处理,得到需要的羟基-胺1085。流程B-3-If的下半部分显示了具有直链或支链烷基Rf的羟胺的制备。在该部分流程中,R’和R”优选选自烷基(特别是甲基和乙基)和氢;更优选R和R”之一为氢,或者R’和R”’均为氢。采用适当的R’,R”-取代的烯丙基溴(J.Am.Chem.Soc.1956,2816)对曲酸的4-羟基进行烷基化得到产物1086,对其进行热重排得到6-取代的吡啶酮1087。它们可以再次根据常规方法转化为羟胺1089。在上述形成的羟胺1085和1089中,可以随后除去二苯基甲烷,并且如果需要,可以使游离羟基与适当的卤化物R-X反应,其中R为烷基或任选取代的苄基。这些最后的步骤在上述流程中没有显示。
B-3-Ig)对于其中R4中Z为下列结构的羟胺:
其中Re为ORg(Rg优选选自氢、烷基或任选取代的苄基),Rd优选选自氢、烷基、氨基、单烷基氨基、任选取代的苄基或烷氧基羰基;其中Rx=Ry=H;可以采用与下面流程B-3-Ig所示的相似合成方法。该流程上半部分的详细合成方法可以参见J Med.Chem.2004,6349。
流程B-3-Ig
在上述流程B-3-Ig中获得的羟胺1090中,可以随后除去二苯基甲烷,并且如果需要,可以使游离羟基与适当的卤化物R-X反应,其中R为烷基或任选取代的苄基。这些最后的步骤在上述流程中没有显示。
B-3-II)对于其中Z为下列结构的羟胺:
可以采用下列流程B-3-II。在该流程中,在羟基的二苯基保护并将酯还原后,1,5-二氮杂萘羟胺可以由得自商业的4-羟基-1,5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯获得。在N-羟基苯邻二甲酰亚胺存在下进行Mitsunobu反应并采用肼脱保护得到需要的化合物1093。
流程B-3-II
B-3-III)其它适当的羟胺为那些其中Z选自下列结构的羟胺:
其中Ri如权利要求1所定义。那些取代的5-元环已知为羧酸基团的生物电子等排体(CUrr.Med.Chem.2004,11,945)。此类四唑甲基羟胺1094的一种特别优选的羟胺可以根据J.Antibiotics2000,1071所述方法由得自商业的氯代甲基四唑和N-羟基苯邻二甲酰亚胺获得(下面流程B-3-IIIa)。
流程B-3-IIIa
异唑类似物(J.Heterocyclic Chem.1997,345;J.Med.Chem.1996,183)或异噻唑(J.Med.Chem.1998,930)也已知为羧酸基团的生物电子等排体,可以根据基于文献中所述方法的下面流程B-3-IIIb所示的相似方法制备(J.Chem.Soc,Perkin11993,2153;Synthesis1996,1177,Acta Chem.Scand.1990,96)。
流程B-3-IIIb
在该流程中,在得到的含有羟胺的异唑和异噻唑1095中除去苄基保护基团的方法没有显示。
酮酸衍生物A3形成后,可以进行与O-取代的羟胺(制备或得自商业,如O-甲基羟胺)的缩合以获得通式A化合物。然后可以根据J.Antibiotics2000,1071和WO-A-02/22613所述方法,使羟胺R4-ONH2与酮酸衍生物A3缩合形成化合物。
B-4)作为制备化合物A的可替代方法,可以根据流程6所示首先将酯A1氧化形成化合物A2,然后与羟胺反应,再通过O-保护和酯水解,产生中间体C,它可以与氮杂环丁酮B偶合。通过烷基化反应可以引入取代基R4。该替代路线在下列流程9中显示:
流程9
式II化合物为在上述引用文献中的已知化合物(EP-A-0508284和US-B-6,566,355),或者可以根据相似方法制备,或者可以根据下面流程10所述方法制备。
采用流程10中所示的不同合成路线可以将中间体化合物D(J.Med.Chem.1998,3961和EP-A-0508234)转化为式IIA、IIb或IIC化合物。
流程10
对于式IIA的吡啶羧基甲基衍生物的制备,可以采用两种合成路线(流程11):
-第一种路线:根据J.Med.Chem.1998,3961和EP-A-0508234所述方法,在溴代乙酰基溴存在下,自化合物D制备化合物F,然后将化合物F磺酸化(J.Org.Chem.1982,5160)。于室温下在二甲基甲酰胺中浓缩的吡啶衍生物可以得自商业或根据文献方法合成。
-第二种路线:化合物D首先可以在BOC2O存在下氢化得到中间体G(Tetrahedron Lett.1988,2983)。然后将化合物G磺化,除去BOC保护基团后得到化合物H(J.Med.Chem.1998,3961和J.Org.Chem.1982,5160)。在此阶段,可以引入吡啶羧基甲基衍生物(根据Synthesis2000,1733或J.Chem.Soe,Perkin Trans.11977,1692所述的相似方法制备),产生化合物IIA。
流程11
式IIB化合物可以根据下面流程12自化合物H和琥珀酰亚胺基衍生物获得。
流程12
化合物H可以根据前面流程11所述制备。然后可以根据J.Med.Chem.1998,3961中所述方法,合成并引入琥珀酰亚胺基衍生物。
式IIC化合物可以根据下面流程13自化合物E或化合物H获得:
流程13
化合物IIC可以通过两种不同路线合成:
-首先将化合物E与硫代-乙酸衍生物偶合,然后进行磺化反应(J.Med.Chem.1998,3961)
-或者直接自化合物H(参见流程11)和硫代-乙酸衍生物合成。
式I和II化合物的钠盐的制备可以采用WO-A-02/22613、US-B-6,566,355、J.Med.Chem.1998,3961所述方法或采用J.Antibiotics,1985,346所述方法制备。
在上面的描述中,在适当的溶剂中于升高或降低的温度下使反应物反应足够的时间以保证反应进行完全。反应条件取决于反应物的性质和反应性。当反应中使用碱时,它们可以选自例如三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基胺、1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯、碳酸钠、碳酸氢钠,碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯。
在溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷或二氯乙烷)中,通过氢化或者采用适当的酸(例如盐酸、甲酸、三氟乙酸、乙酸或对甲苯磺酸)水解可以进行官能团的脱保护。氢化反应通常在正常至较高的压力下在金属催化剂(例如Pd、Pt或Rh)存在下进行。
反应中使用的溶剂应根据反应物进行选择,可以自下列溶剂中选择:例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙醇、甲醇、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酸三酰胺等。也可以采用溶剂混合物。
反应温度通常在-70℃至150℃的范围内。反应物的优选的摩尔比为1:1至1:5。反应时间为0.5至72小时,取决于反应物。
根据本发明,式I、Ia和Ib化合物及其可药用盐可以用于控制或预防哺乳动物(人类和非人类)疾病,特别是与β-内酰胺酶抑制剂联合应用。
因此,式I化合物或其与碱形成的可药用盐可以在一或多个式II-XIII的β-内酰胺酶抑制剂给药或摄入之前、同时或之后给药。本发明产品可以以药用组合物的形式给药,所述组合物含有式I化合物或其与碱形成的可药用盐以及一或多个式II-XIII的β-内酰胺酶抑制剂的组合;或者,它们也可以与β-内酰胺酶抑制剂同时或按顺序分别给药,在此情况下,本发明的联合应用可以为套盒(kit-of-parts)的形式。采用此类药用组合的商品也为本发明的目的。
式I化合物具有对抗各种细菌有机体的活性。它们对不产生β-内酰胺酶的需氧革兰氏阴性菌具有活性,所述细菌包括:肠杆菌科,例如大肠杆菌(Escherichia coli)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogen es)、弗氏柠檬酸菌(Citrobacter freundii)、肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)、奥克西托克雷白杆菌(Klebsiella oxytoca)、普通变形菌(Proteus vulgaris)、普罗威登斯菌(Providencia rettgeri);假单胞菌属,例如绿脓杆菌(P.aeruginosa);不动杆菌属,例如鲍氏不动杆菌(A.baumannii);伯克霍尔德菌属(Burkholderia),例如洋葱伯克霍尔德菌(B.cepacea);寡氧单胞菌属(Stenotrophomonas),例如嗜麦寡养食单胞菌(S.maltophilia)。式I和式II化合物的联合应用对能够产生β-内酰胺酶的上述微生物的菌株具有活性,在包含式I和II化合物的组合中另外与式III-XIII化合物联合应用可以增强该活性。
制剂
本发明的药用组合物和商品(套盒)可以通过任何途径给药,优选适合于此途径的药用组合物或各组合物的套盒的形式。剂量和给药途径取决于致病微生物的敏感性、感染的严重性和部位以及患者的情况。药用组合物的优选类型为例如静脉给药或者通过肌肉注射给药。
肠胃外给药的制剂可以是无菌等渗注射水溶液或混悬液。这些溶液或混悬液可以自无菌粉末、颗粒或冻干产物制备。可以将化合物溶于无菌水或各种无菌缓冲液中,它们可以含有氯化钠、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、蔗糖、葡萄糖、精氨酸、赖氨酸或乳酸。干燥组合物可以含有0.1%-99%重量比(优选10%-60%重量比)的每一种活性成分。如果组合物含有单位剂量,每一个单位优选含有50mg-4g的每一种活性物质。
β-内酰胺抗生素(式I化合物或其与碱形成的可药用盐)与β-内酰胺酶抑制剂(式II和式III-XIII化合物或其与碱形成的可药用盐)的比例也可以在较宽的范围内变化,该比例应适合于每一个特定病例的个体需要。通常,1份通式I抗生素与5份通式II或III-XIII的任何一种β-内酰胺酶抑制剂的比例至20份通式I抗生素与1份通式II或III-XIII的任何一种β-内酰胺酶抑制剂的比例是适当的。
式I化合物及其与碱形成的可药用盐的剂量可以在较宽的范围内变化,该剂量应该适合于每一个特定病例的个体需要以及待控制的能够产生β-内酰胺酶的病原体。通常,以约0.1至约2g的抗生素剂量在24小时内给药1-4次是适当的。
具体实施方式
本发明通过下列非限定性实施例进一步说明
实施例1
(3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-氨基(1,3-噻唑-4-基))-3-[(5-羟基-1-甲基-4-氧代(2-氢化吡啶基))甲氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸(6)
5-(二苯基甲氧基)-2-(羟基甲基)-1-甲基氢化吡啶-4-酮的制备
在甲醇(1mL)存在下,将5-(二苯基甲氧基)-2-(羟基甲基)吡喃-4-酮(J.Antibiotics1990,189)(5.0g,16.22mmol)和甲基胺(80.6g,1.04mol)于室温下搅拌过夜。滤出形成的沉淀物,母液用乙酸乙酯萃取3次。干燥有机相并蒸发溶剂。收集到的产物的总量为2.1g。
1H-NMR(DMSO-d6)d:3.49(s,3H),4.29(s,2H),6.22(s,1H),6.74(s,1H),7.20-7.60(m,11H)。
2-{[5-(二苯基甲氧基)-1-甲基-4-氧代-2-氢化吡啶基]甲氧基}苯并[c]吡咯啉-1,3-二酮的制备
向含有三苯膦(0.470g,1.79mmol)和N-羟基苯邻二甲酰亚胺(0.293g,1.79mmol)的THF(10.0mL)中加入5-(二苯基甲氧基)-2-(羟基甲基)-1-甲基氢化吡啶-4-酮(0.240g,0.75mmol)。于0℃将溶液冷却后,滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.312g,1.79mmol),于此温度下搅拌30分钟。然后将溶液温热至室温,搅拌过夜。形成混悬液,过滤并洗涤得到210mg需要的化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)d:3.78(s,3H),5.08(s,2H),6.29(s,1H),6.74(s,1H),7.20-7.50(m,10H),7.69(s,1H),7.80-7.90(m,4H)。
2-[(氨基氧基)甲基]-5-(二苯基甲氧基)-1-甲基氢化吡啶-4-酮的制备
将肼水合物(0.023mL,0.47mmol)加至已经含有2-{[5-(二苯基甲氧基)-1-甲基-4-氧代-2-氢化吡啶基]甲氧基}苯并[c]吡咯啉-1,3-二酮(0.200g,0.43mmol)的乙醇(10mL)中。将得到的溶液回流2小时。于室温下冷却后,收集沉淀物并蒸发乙醇。得到的残留物在乙酸乙酯中研磨得到130mg期望的化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)d:3.51(s,3H),4.43(s,2H),6.21(s,1H),6.29(br s,2H),6.74(s,1H),7.20-7.50(m,10H),7.56(s,1H)。
(2Z)-3-{[5-(二苯基甲氧基)-1-甲基-4-氧代(2-氢化吡啶基)]甲氧基}-2-{2-[(三苯基-甲基)氨基](1,3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2-烯酸的制备
在乙醇(5mL)/氯仿(3mL)混合物中,将2-[(氨基氧基)甲基]-5-(二苯基甲氧基)-1-甲基氢化吡啶-4-酮(0.076g,0.23mmol)和2-氧代-2-{2-[(三苯基-甲基)氨基](1,3-噻唑-4-基)}乙酸(0.085g,0.21mmol)于室温下搅拌12小时。蒸发溶剂,向残留物中加入乙酸乙酯。过滤得到的悬浮液,得到77mg需要的化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)d:3.49(s,3H),5.00(s,2H),6.24(s,1H),6.72(s,2H),6.83(s,1H),7.15-7.50(m,25H),7.57(s,1H),8.85(s,1H)。
(3S,4S)-3-({2Z)-3-{[5-(二苯基甲氧基)-1-甲基-4-氧代(2-氢化吡啶基)]甲氧基}-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1,3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基)-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸的制备
将(2Z)-3-{[5-(二苯基甲氧基)-1-甲基-4-氧代(2-氢化吡啶基)]甲氧基}-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1,3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2-烯酸(0.380g,0.52mmol)、二环己基碳二亚胺(0.160g,0.78mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.106g,0.78mmol)于室温下搅拌3小时。然后向该溶液中加入(3S,4S)-3-氨基-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸(0.103g,1.04mmol)和催化量的三乙胺,将其于室温下搅拌16小时。将溶液真空蒸发,残留物经柱色谱层析(硅胶,流动相:二氯甲烷和甲醇,95/5,v/v)。得到100mg需要的化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)d:1.35(d,3H,J=6.0Hz),3.55-3.60(m,1H),3.83(s,3H),4.34(dd,1H,J=2.5,7.7Hz),5.21(s,2H),6.75(m,1H),6.77(s,1H),7.00(s br,1H),7.15-7.60(m,26H),8.39(s br,1H),8.83(s,1H),9.33(d,1H,J=7.7Hz)。
(3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-氨基(1,3-噻唑-4-基))-3-[(5-羟基-1-甲基-4-氧代(2-氢化吡啶基))甲氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸(6)
将(3S,4S)-3-((2Z)-3-{[5-(二苯基甲氧基)-1-甲基-4-氧代(2-氢化吡啶基)]甲氧基}-2-{2-[(三苯基-甲基)氨基](1,3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基)-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸(0.076g,0.08mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。于-10℃加入三乙基硅烷(0.021mL,0.25mmol),滴加三氟乙酸(0.327mL,4.25mmol),于相同的温度下搅拌1小时。使溶液于室温下反应2小时。然后真空蒸发二氯甲烷,残留物经制备性HPLC纯化,得到35mg需要的化合物。
实施例2
(3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-氨基(1,3-噻唑-4-基))-3-[(1,5-二羟基-4-氧代(2-氢化吡啶基))甲氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4-甲基-2-氧代氮杂环丁基羟基磺酸盐(12)
目标化合物根据流程1制备。(2Z)-3-{[1,5-二(二苯基甲氧基)-4-氧代(2-氢化吡啶基)]甲氧基}-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1,3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2-烯酸根据J.Antibiotics,1990,1450和WO-A-02/22613中所述方法制备,(3S,4S)-3-氨基-4-甲基-2-氧代氮杂环丁基羟基磺酸盐根据J.Am.Chem.Soc,1982,6053和J.Antibiotics,1985,1536中所述方法制备。最后的处理和去保护步骤根据实施例1所述的相似方法进行。
实施例3
(3S,4S)-3-{(2Z)-2-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-[(1,5-二羟基-4-氧代(2-氢化吡啶基))甲氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸(21)
目标化合物根据流程8制备。(2Z)-3-{[1,5-二(二苯基甲氧基)-4-氧代(2-氢化吡啶基)]甲氧基}-2-{4-[(三苯基甲基)氨基]嘧啶-2-基}-3-氮杂丙-2-烯酸根据J.Antibiotics,1984,546中所述方法制备,(3S,4S)-3-氨基-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸根据J.Org.Chem.1980,410中所述方法制备。
最后的处理和去保护步骤根据实施例1所述的相似方法进行。
实施例4
2-((3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-氨基(1,3-噻唑-4-基))-3-[(1,5-二羟基-4-氧代(2-氢化吡啶基))甲氧基-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4-甲基-2-氧代氮杂环丁基氧基)乙酸(22)
目标化合物根据流程1制备。[2Z)-3-{[1,5-二(二苯基甲氧基)-4-氧代(2-氢化吡啶基)]甲氧基}-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1,3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2-烯酸根据J.Antibiotics,1990,1450和WO-A-02/22613中所述方法制备,2-((3S,4S)-3-氨基-4-甲基-2-氧代氮杂环丁基氧基)乙酸根据J.Med.Chem.1985,1447和J.Antibiotics,1985,813中所述方法制备。
最后的处理和去保护步骤根据实施例1所述的相似方法进行。
实施例5
(2S)-2-((3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-氨基(1,3-噻唑-4-基))-3-[(1,5-二羟基-4-氧代(2-氢化吡啶基))甲氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4-甲基-2-氧代氮杂环丁基氧基)丙烯酸(23)
目标化合物根据流程1制备。[2Z)-3-{[1,5-二(二苯基甲氧基)-4-氧代(2-氢化吡啶基)]甲氧基}-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1,3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2-烯酸根据J.Antibiotics,1990,1450和WO-A-02/22613中所述方法制备,(2S)-2-((3S,4S)-3-氨基-4-甲基-2-氧代氮杂环丁基氧基)丙酸根据J.Med.Chem.1985,1447和J.Antibiotics,1985,813中所述方法制备。
最后的处理和去保护步骤根据实施例1所述的相似方法进行。
实施例6
(3S)-3-{(2Z)-2-(2-氨基(1,3-噻唑-4-基))-3-[(1,5-二-羟基-4-氧代(2-氢化吡啶基))甲氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4,4-二甲基-2-氧代氮杂环丁基基羟基磺酸盐(26)
目标化合物根据流程1制备。(2Z)-3-{[1,5-二(二苯基甲氧基)-4-氧代(2-氢化吡啶基)]甲氧基}-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1,3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2-烯酸根据J.Antibiotics,1990,43,1450和WO-A-02/22613所述方法制备,(3S)-3-氨基-4,4-二甲基-2-氧代氮杂环丁基羟基磺酸盐根据J.Org.Chem.2003,177和Tetrahedron Lett.,1986,2789中所述方法制备。
最后的处理和去保护步骤根据实施例1所述相似方法进行。
实施例7
(3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-氨基-5-氯代(1,3-噻唑-4-基))-3-[(1,5-二羟基-4-氧代(2-氢化吡啶基))甲氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4-甲基-2-氧代氮杂环丁基羟基磺酸盐(29)
目标化合物根据流程1制备。(2Z)-3-{[1,5-二(二苯基甲氧基)-4-氧代(2-氢化吡啶基)]甲氧基}-2-{5-氯代-2-[(三苯基甲基)氨基](1,3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2-烯酸根据J.Antibiotics,1990,1450和WO-A-02/22613中所述方法制备,(3S,4S)-3-氨基-4-甲基-2-氧代氮杂环丁基羟基磺酸盐根据J.Am.Chem.Soc,1982,6053和J.Antibiotics,1985,1536中所述方法制备。
最后的处理和去保护步骤根据实施例1所述的相似方法进行。
实施例8
(3S,4S)-3-{2-(2-氨基(1,3-噻唑-4-基))-3-[(5-羟基-1-甲氧基-4-氧代(2-氢化吡啶基))甲氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸(5)
目标化合物根据流程1制备。醇衍生物5-(二苯基甲氧基)-2-(羟基甲基)-1-甲氧基氢化吡啶-4-酮根据下列方法获得;
5-(二苯基甲氧基)-2-(羟基甲基)-1-甲氧基氢化吡啶-4-酮
于0℃向含有5-(二苯基甲氧基)-1-羟基-2-(羟基甲基)氢化吡啶-4-酮(J.Antibiotics1990,1450)(2.0g,6.19mmol)的DMF(20mL)溶液中首先加入叔-丁醇钾(0.971g,8.66mmol),然后加入碘甲烷(4.23g,8.66mol)。将得到的混合物于0℃搅拌30分钟,然后于室温下搅拌2小时。随后加入乙酸乙酯(20mL)和水(50mL)。过滤形成的沉淀物,用另外的乙酸乙酯洗涤。收集到的产物的总量为1.4g。
1H-NMR(DMSO-d6)d:3.87(s,3H),4.38(d,2H,J=5.8Hz),5.55(t,1H,J=5.8Hz),6.13(s,1H),6.69(s,1H),7.20-7.50(m,10H),7.88(s,1H)。
式A化合物(2Z)-3-{[5-(二苯基甲氧基)-1-甲氧基-4-氧代(2-氢化吡啶基)]甲氧基}-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1,3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2-烯酸根据实施例1制备,(3S,4S)-3-氨基-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸根据J.Org.Chem.1980,410中所述方法制备。
最后的处理和去保护步骤根据实施例1所述的相似方法进行。
实施例9
(3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-氨基(1,3-噻唑-4-基))-3-[(1-羟基-5-甲氧基-4-氧代(2-氢化吡啶基))甲氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸(7)
目标化合物根据流程1制备。
2-(羟基甲基)-5-甲氧基吡喃-4-酮根据J.Org.Chem.1950,221中所述方法自曲酸制备。
然后式A化合物(2Z)-3-{[1-(二苯基甲氧基)-5-甲氧基-4-氧代(2-氢化吡啶基)]甲氧基}-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1,3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2-烯酸根据实施例1中所述方法制备,(3S,4S)-3-氨基-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸根据J.Org.Chem.1980,410中所述方法制备。
最后的处理和去保护步骤根据实施例1所述的相似方法进行。
实施例10
(3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-氨基(1,3-噻唑-4-基))-3-[2-(羟基乙酰基氨基)乙氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸(10)
目标化合物根据流程1制备。
式A化合物(2Z)-3-(2-(N-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]乙酰基氨基}乙氧基)-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1,3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2-烯酸根据Bioorg.Med.Chem.Lett.1996,2077中所述方法制备,[3S,4S)-3-氨基-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸根据J.Org.Chem.1980,410中所述方法制备。
最后的处理和去保护步骤根据实施例1所述的相似方法进行。
实施例11
(3S,4S)-3-{2-(2-氨基(1,3-噻唑-4-基))-3-[(1-氨基-5-羟基-4-氧代(2-氢化吡啶基))甲氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸(11)
目标化合物根据流程1制备。
1-[(1E)-2-(4-硝基苯基)-1-氮杂乙烯基]-5-(二苯基-甲氧基)-2-(羟基甲基)氢化吡啶-4-酮根据Helv.Chim.Acta1960,461中所述方法自曲酸制备。
式A化合物3-({1-[(1E)-2-(4-硝基苯基)-1-氮杂乙烯基]-5-(二苯基甲氧基)-4-氧代(2-氢化吡啶基)}甲氧基)(2Z)-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1,3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2-烯酸根据实施例1中所述方法制备,(3S,4S)-3-氨基-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸根据J.Org.Chem.1980,410中所述方法制备。
最后的处理和去保护步骤根据实施例1所述的相似方法进行。
实施例12
2-((3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-氨基-5-氯代(1,3-噻唑-4-基))-3-[(1,5-二羟基-4-氧代(2-氢化吡啶基))甲氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4-[(氨基羰基氧基)甲基]-2-氧代氮杂环丁基氧基)乙酸(42)
目标化合物根据流程1制备。
式A化合物(2Z)-3-{[1,5-二(二苯基甲氧基)-4-氧代(2-氢化吡啶基)]甲氧基}-2-{5-氯代-2-[(三苯基甲基)氨基](1,3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2-烯酸可以根据J.Antibiotics,1990,1450和WO-A-02/22613中所述方法制备,采用2-{5-氯代-2-[(三苯基甲基)氨基](1,3-噻唑-4-基)}-2-氧代乙酸(由2-氧代-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1,3-噻唑-4-基)}乙酸(DE2710902A1)获得,氯化步骤根据EP-A-O055465中所述方法进行)和2-[(氨基氧基)甲基]-5-(二苯基甲氧基)-1-甲基氢化吡啶-4-酮(如实施例1中所述)。
式B化合物2-(三甲基甲硅烷基)-乙基{(3S,4S)-3-氨基-4-[(氨基羰基氧基)甲基]-2-氧代氮杂环丁基氧基}乙酸酯如下制备:
2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3,4-二羟基-N-(苯基甲氧基)丁酰胺的制备
于0℃,1小时内向含有3-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-2-羟基-3-[N-(苯基甲氧基)氨基甲酰基]丙酸乙酯(根据Org.Synth.,Coll.Vol.1998,220,J.Org.Chem.1983,3556和US-A-4,794,108中所述方法自酒石酸二乙酯制备的化合物)(120g,31.38mmol)的四氢呋喃(THF,6L)和磷酸缓冲液(0.025M,KH2PO4/Na2HPO4;比例为1/1,2L)中分次加入硼氢化钠(59.35g,156.9mmol)。将得到的混合物于0℃搅拌1小时,然后于室温下搅拌2小时。将混合物于0℃冷却,然后加入1M含有H3PO4的水溶液直到pH达到8。向混合物中加入NaCl(100g),分离有机层。用乙酸乙酯萃取(3×1.5L),合并的有机相用盐水(1L)洗涤,经硫酸镁干燥,真空蒸发。残留物经柱色谱纯化,采用己烷/丙酮为流动相,得到50g白色固体。
-ESI-MS色谱:m/z:339[M-1]+。
2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-羟基-N-(苯基甲氧基)-4-(1,1,2,2-四甲基-1-硅杂(sila)丙氧基)丁酰胺
在二氯甲烷(1.7L)和二甲基甲酰胺(17mL)的混合物中,将[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3,4-二羟基-N-(苯基甲氧基)丁酰胺(47g,138mmol)、咪唑(37.5g,552mmol)和叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(57.7g,386.4mmol)于0℃搅拌1小时,再于室温下搅拌1小时。加入水(250mL),分离后,用水(2×250mL)和盐水(250mL)洗涤有机相,将其经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后,残留物经柱色谱纯化,采用乙酸乙酯/己烷(1/4)的混合物为流动相,得到28g需要的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.06(s,6H),0.88(s,9H),1.42(s,9H),3.65-3.70(m,1H),3.75-3.85(m,2H),4.05-4.15(m,1H),4.90(s,2H),5.65-5.75(m,1H),7.30-7.50(m,5H)。
N-{(3S,4S)-2-氧代-1-(苯基甲氧基)-4-[(1,1,2,2-四甲基-1-硅杂丙氧基)甲基]氮杂环丁-3-基}(--丁氧基)甲酰胺的制备
将含有2-[(--丁氧基)羰基氨基]-3-羟基-N-(苯基甲氧基)-4-(1,1,2,2-四甲基-1-硅杂丙氧基)丁酰胺(9.8g,21.56mmol)、三苯膦(17.5g,66.8mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(11.26g,64.7mmol)的THF(1.5L)溶液于室温下搅拌2小时。真空蒸发溶剂,残留物经柱色谱纯化,采用乙酸乙酯和己烷(1/4)的混合物为流动相,获得7.25g需要的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.09(s,6H),0.89(s,9H),1.40(s,9H),3.40-3.45(m,1H),3.62(d,1H,J=7.2Hz),3.88(d,1H,J=7.2Hz),4.83(m,1H),4.94(s,2H),5.51(d,1H,J=6.5Hz),7.35-7.45(m,5H)。
N-[(3S,4S)-4-(羟基甲基)-2-氧代-1-(苯基甲氧基)氮杂环丁-3-基](叔-丁氧基)甲酰胺的制备
将N-{(3S,4S)-2-氧代-1-(苯基甲氧基)-4-[(1,1,2,2-四甲基-1-硅杂丙氧基)甲基]氮杂环丁-3-基}(--丁氧基)甲酰胺(2.80g,6.41mmo1)溶于THF(50mL)和吡啶(5mL)。于-20℃加入吡啶-氟化氢复合物(4.0mL,2.6eq的吡啶,24eq的HF)。10分钟后,将混合物于室温下温热,搅拌3.5小时。加入磷酸缓冲液(0.025M,KH2PO4/Na2HPO4;比例1/1,400mL),将得到的溶液用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。有机相经硫酸钠干燥,真空蒸发溶剂。获得2.04g需要的产物,用于下一步骤。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.38(s,9H),3.50-3.60(m,2H),3.95-4.05(m,1H),4.70-4.80(m,1H),4.94(s,2H),5.00-5.10(m,1H),7.20-7.30(m,1H),7.35-7.50(m,5H)。
{(2S,3S)-3-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-4-氧代-1-(苯基甲氧基)氮杂环丁-2-基}甲基氨基甲酸酯(aminooate)的制备(根据Chem.,Eur.J.2005,1949中所述方法进行反应)
在无水二氯甲烷(100mL)中,将N-[(3S,4S)-4-(羟基甲基)-2-氧代-1-(苯基甲氧基)氮杂环丁-3-基](--丁氧基)甲酰胺(1.0g,3.1mmol)和三氯代乙酰氯(1.11mL,9.3mmol)于5℃搅拌30分钟。然后加入氧化铝(9.6g),真空除去溶剂。于室温下2小时后,将残留物溶于乙酸乙酯(40mL)并搅拌30分钟。浓缩洗提液(eluent),残留物经柱色谱纯化,采用乙酸乙酯/己烷(1/2)作为流动相,得到0.895g需要的化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.39(s,9H),3.90-4.20(m,3H),4.80-4.90(m,1H),4.91(s,2H),6.50-6.80(NH2宽峰,2H),7.30-7.50(m,5H),7.55-7.60(m,1H)。
{[2S,3S)-3-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-l-羟基-4-氧代氮杂环丁-2-基}甲基氨基甲酸酯的制备
在氢气环境中、于室温下,在Pd/C(10%,25mg)存在下,将{(2S,3S)-3-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-4-氧代--1--(苯基甲氧基)氮杂环丁-2-基}甲基氨基甲酸酯(0.086g,0.24mmol)溶于乙酸乙酯(4mL)和甲醇(4mL)的混合物中。将反应物搅拌2小时,混合物经硅藻土垫过滤。滤液真空蒸发,得到0.055g需要的化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.39(s,9H),3.95-4.10(m,3H),4.75-4.80(m,1H),6.45-6.70(NH2宽峰,2H),7.57(d,1H,J=6.0Hz)。
2-{(3S,4S)-3-氨基-4-[(氨基羰基氧基)甲基]-2-氧代氮杂环丁基氧基}乙酸(三甲基甲硅烷基)-乙基酯的制备
根据J.Med.Chem.1985,1447和J.Antibiotics,1985,813中所述方法,自{(2S,3S)-3-[(-丁氧基)羰基氨基]-1-羟基-4-氧代氮杂环丁-2-基}甲基氨基甲酸酯制备目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.02(s,9H),0.99(t,2H,J=8.6Hz),1.37(s,9H),3.90-4.30(m,5H),4.53(dd,2H,J=16.4,21.6Hz),4.84(dd,1H,J=5.4,9.4Hz),6.70-6.40(NH2宽峰,2H),7.48(d,1H,J=9.6Hz,)。
最后的处理和去保护步骤根据实施例1和J.Med.Chem.1985,1447中所述相似方法进行。
实施例13
((2S,3S)-3-{(2Z)-2-(5-氨基(1,2,4-噻二唑-3-基))-3-[(1,5-二羟基-4-氧代(2-氢化吡啶基))甲氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-1-(羟基磺酰基氧基)-4-氧代氮杂环丁-2-基)甲基氨基甲酸酯(48)
目标化合物根据流程1制备。
根据实施例1中所述方法,采用2-氧代-2-{5-[(三苯基甲基)氨基](1,2,4-噻二唑-3-基)}乙酸(EP-A-0333154和GB-A-2102423)制备式A化合物(2Z)-3-{[1,5-二(二苯基甲氧基)-4-氧代(2-氢化吡啶基)]甲氧基}-2-{5-[(三苯基甲基)氨基](1,2,4-噻二唑-3-基)}-3-氮杂丙-2-烯酸。
根据J.Antibiotics,1985,1536中所述方法,采用{(2S,3S)-3-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-1-羟基-4-氧代氮杂环丁-2-基}甲基氨基甲酸酯(实施例12)制备式B化合物[(2S,3S)-3-氨基-1-(羟基磺酰基氧基)-4-氧代氮杂环丁-2-基]甲基氨基甲酸酯。
最后的处理和去保护根据实施例1和J.Med.Chem.1985,1447中所述相似方法进行。
化合物8根据WO-A-02/22613中所述相似方法制备。相应的羟基胺衍生物(NH2-O-R4)根据J.Med.Chem.2004,.6349中所述相似方法制备。
化合物9根据WO-A-02/22613中所述相似方法制备。相应的式B的氮杂环丁酮环根据J.Am.Chem.Soc.1980,7076和J.Org.Chem.1982,5160中所述相似方法制备。
化合物13根据WO-A-02/22613中所述相似方法制备。相应的式B的氮杂环丁酮环根据J.Antibiotics1986,76中所述相似方法制备。
化合物14根据WO-A-02/22613中所述相似方法制备。相应的式B的氮杂环丁酮环根据DE-A-3229439中所述相似方法制备。
化合物15根据WO-A-02/22613中所述相似方法制备。相应的式A的羧酸衍生物的杂环根据Russ.J.Org.Chem.1995,240和J.Antibiotics19831020中所述相似方法制备。
化合物16根据WO-A-02/22613中所述相似方法制备。相应的式A的羧酸衍生物的杂环根据Z.Chem1975,233和J.Antibiotics1983,1020中所述相似方法制备。
化合物17根据WO-A-02/22613中所述相似方法制备。相应的式A的羧酸衍生物的杂环根据US-A-4,394,504和J.Antibiotics1983,1020中所述相似方法制备。
化合物18和19根据WO-A-02/22613中所述相似方法制备。相应的式A的羧酸衍生物的杂环根据J.Am.Chem.Soc.1959,2452、WO-A-95/33724和J.Antibiotics1983,1020中所述相似方法,分别采用甲基肼和肼作为原料制备。
化合物20根据WO-A-02/22613中所述相似方法制备。相应的式A的羧酸衍生物的杂环根据US-A-4,394,504中所述相似方法制备,但是采用2-氨基-6-甲基吡啶作为原料。
化合物24根据WO-A-02/22613中所述相似方法制备。相应的式B的氮杂环丁酮环根据实施例13和J.Antibiotics1983,1201中所述相似方法制备。
化合物25根据WO-A-02/22613中所述相似方法制备。相应的式B的氮杂环丁酮环根据实施例13中所述相似方法制备。
化合物27根据WO-A-02/22613中所述相似方法制备。相应的羟胺衍生物(NH2-O-R4)根据合成流程B-3-II制备。
化合物30根据实施例7中所述相似方法制备,采用实施例13中所述相同的式B化合物和式A化合物。
化合物31根据实施例6中所述相似方法制备,采用实施例12中所述相同的式B化合物和式A化合物。
化合物32根据实施例6中所述相似方法制备。采用实施例13中所述相同的式B化合物和式A化合物。
化合物35根据实施例4和6中制备式B化合物以及实施例13中制备式A化合物中所述相似方法制备。
化合物36根据实施例4中所述相似方法制备,采用实施例12中所述相同的式B化合物和式A化合物。
化合物37根据实施例4中所述相似方法制备,采用实施例13中所述相同的式B化合物和式A化合物。
化合物38根据实施例6中所述相似方法制备,将N-羟基还原为NH后(J.Am.Chem.Soc.1980,7076),最后的磺酰化根据实施例3进行以获得式B化合物。采用实施例12的方法制备式A化合物。
化合物39根据实施例6中所述相似方法制备,将N-羟基还原为NH后(J.Am.Chem.Soc.1980,7076),最后的磺酰化根据实施例3进行以获得式B化合物。
化合物40根据实施例6中所述相似方法制备,将N-羟基还原为NH后(J.Am.Chem.Soc.1980,7076),最后的磺酰化根据实施例3进行以获得式B化合物。采用实施例13的方法制备式A化合物。
化合物41根据实施例12中用于制备式B化合物中所述相似方法制备。
化合物43根据实施例12中用于制备式B化合物中所述相似方法制备。采用实施例13的方法制备式A化合物。
化合物44根据实施例12和J.Antibiotics1983,1201中用于制备式B化合物中所述相似方法制备。
化合物45根据实施例12和J.Antibiotics1983,1201中用于制备式B化合物中所述相似方法制备。采用实施例12的方法制备式A化合物。
化合物46根据实施例12和J.Antibiotics1983,1201中用于制备式B化合物中所述相似方法制备。采用实施例13的方法制备式A化合物。
化合物47根据实施例12中用于制备式B化合物中所述相似方法制备。采用实施例12的方法制备式A化合物。
在下表X中给出了所有式(I)化合物的分析数据:
实施例14
(1S,5R)-2-[2-(3-氨基甲酰基-6-甲基吡啶)乙酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(111)
目标化合物根据流程11制备。
a)5-氨基甲酰基-1-羧基甲基-2-甲基-吡啶溴化物的制备
将6-甲基烟酰胺(400mg,2.94mmol,1.0eq)和溴乙酸(408mg,2.94mmol,1.0eq)的DMF(10mL)溶液于室温下搅拌6天。反应混合物通过LCMS监测。然后蒸发溶剂,粗品产物经制备性HPLC纯化得到136mg期望的化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.80(s,3H);5.66(s,2H);8.13(s,1H);8.24(d,J=8.3,1H);8.53(s,1H);8.92(dd,J=1.8和8.3,1H);9.47(s,1H)。
b)(1S,5R)-2-[2-(3-氨基甲酰基-6-甲基吡啶)乙酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(111)
于室温下,将5-氨基甲酰基-1-羧基甲基-2-甲基-吡啶溴化物(91mg,0.47mmol,1.0eq)加至搅拌的(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(J.Med.Chem.1998,3961)(90mg,0.47mmol,1.0eq)的DMSO(4mL)溶液中,然后加入1-羟基苯并三唑(69mg,0.52mmol,1.1eq)、二环己基-碳二亚胺(106mg,0.52mmol,1.1eq)和二异丙基乙基胺(96μL,0.56mmol,1.2eq)。于室温下搅拌过夜后,过滤反应混合物。蒸发母液,将粗品产物溶于二氯甲烷(4mL)并过滤。得到的固体经制备性HPLC纯化得到46mg期望的化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.82(m,1H);2.42(m,1H);2.73(d,J=5.3,3H);3.25和3.55(2m,1H);4.05(m,1H);4.40和4.62(2t,J=4.7,1H);5.19和5.31(2d,J=4.3,1H);5.55-6.05(ABX体系的AB部分,X部分在15N色谱中鉴定,2H);8.12(d,J=7.0,1H);8.22(d,J=8.3,1H);8.53(d,J=10.0,1H);8.89(dd,J=1.8和8.3,1H);9.36(dd,J=1.8和10.0,1H)。
实施例15
(1S,5R)-2-{2-[3-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶]乙酰基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(101)
目标化合物根据流程11制备,与实施例14相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化J合物H)和得自商业的N-甲基烟酰胺作为原料
+ESI-MS色谱:m/z:289[M+H-SO3]+。
实施例16
(IS,5R)-2-[2-(4-氨基吡啶)乙酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(103)
目标化合物根据流程11制备,与实施例14相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-氨基吡啶作为原料。
+ESI-MS色谱:m/z:326[M]+。
实施例17
(1S,5R)-2-(2-(2-异喹啉)乙酰基)-7-氧代-2,6-二-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(104)
目标化合物根据流程11制备,与实施例14相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的异喹啉作为原料。
-ESI-MS色谱:m/z:360[M-1]+。
实施例18
(1S,5R)-2-[2-(4-氨基甲酰基吡啶)乙酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(105)
目标化合物根据流程11制备,与实施例14相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的异烟酰胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-ds):1.78(m,1H);2.40(m,1H);3.20和3.50(2m,1H);4.05和4.12(2m,1H);4.43和4.60(2t,J=4.7,1H);5.21和5.29(2d,J=4.3,1H);5.55-6.00(ABX体系的AB部分,X部分在15N色谱中鉴定,2H);8.27(m,1H);8.46(m,2H);8.65(m,1H);9.12(m,2H)。
实施例19
(1S,5R)-7-氧代-2-(2-(2-5,6,7,8-四氢异喹啉)乙酰基)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(106)
目标化合物根据流程11制备和与实施例14相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的5,6,7,8-四氢异喹啉作为原料。
+ESI-MS色谱:m/z:365[M]+。
实施例20
(1S,5R)-2-[2-(3-氨基吡啶)乙酰基]-7-氧代-2,6-二-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(107)
目标化合物根据流程11制备,与实施例14相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的3-氨基吡啶作为原料。
+ESI-MS色谱:m/z:326[M]+。
实施例21
(1S,5R)-2-(2-{3-[N-(氨基甲酰基-甲基)氨基甲酰基]吡啶}乙酰基)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(108)
目标化合物根据流程11制备,与实施例14相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和3-[N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]吡啶作为原料。
+ESI-MS色谱:m/z:411[M]+。
通过使得自商业的烟酰氯盐酸盐与甘氨酸酰胺盐酸盐反应,制备3-[N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]吡啶。
实施例22
(1S,5R)-2-{2-[3-(N-环丙基氨基甲酰基)吡啶]乙酰基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(109)
目标化合物根据流程11制备,与实施例14相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的烟酰氯盐酸盐和环丙基胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):0.60(m,2H);0.78(m,2H);1.77(m,1H);2.40(m,1H);2.92(m,1H);3.23和3.50(2m,1H);4.01和4.10(2m,1H);4.41和4.61(2t,J=4.7,1H);5.20和5.29(2d,J=4.3,1H);5.58-6.05(ABX体系的AB部分,X部分在15N色谱中鉴定,2H);8.30(m,1H);8.95(m,1H);9.01-9.13(m,2H);9.36(m,1H)。
实施例23
(1S,5R)-2-{2-[4-(二甲基氨基)吡啶]乙酰基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(112)
目标化合物根据流程11制备,与实施例14相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-(二甲基氨基)吡啶作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.22(s,3H);1.26(s,3H);1.74(m,1H);2.38(m,1H);3.20-3.50(m,1H);3.98和4.08(2dd,J=8.6和11.2,1H);4.38和4.48(2t,J=4.7,1H);5.00-5.45(m,3H);7.02和7.07(2d,J=7.9,2H);8.11和8.16(2d,J=7.9,2H)。
实施例24
2-(2-{3-[N-((3S)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基]吡啶}乙酰基)(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(122)
(1S,R)-2-(2-溴乙酰基)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠的制备
于0℃将三氧化硫.DMF复合物(4.92g,32.10mmol,1.5eq)的DMF(10mL)溶液加至搅拌的(5S,1R)-4-(2-溴乙酰基)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F,5.25g,21.40mmol,1.0eq)的DMF(110mL)溶液中。于0℃搅拌5小时后,将反应混合物浓缩。将剩余的油状物溶于最小量的水中,用饱和的碳酸氢钠溶液将pH调节至6。然后将混合物减压浓缩,得到8.3g期望的(1S,5R)-2-(2-溴乙酰基)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠,为棕色油状物。
(3S)-3-(3-吡啶基羰基-氨基)吡咯烷甲酸叔丁基酯
于室温下,将烟酰氯盐酸盐(286mg,1.61mmol,1.0eq)加至搅拌的(S)-3-氨基-1-N-BOC-吡咯烷(300mg,1.61mmol,1.0eq)的二氯甲烷(9mL)溶液中,随后加入三乙胺(337μL,2.42mmol,1.5eq)。于室温下搅拌过夜后,将反应混合物萃取,有机层经硫酸钠干燥,过滤并蒸发,得到457mg期望的化合物。
2-{2-[3-(N-{(3S)-1-[(叔丁基)氧基羰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酰基)吡啶]乙酰基}(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐
将(1S,5R)-2-(2-溴乙酰基)-7-氧代-2,6-二-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(200mg,0.64mmol,1.0eq)和(3S)-3-(3-吡啶基羰基-氨基)吡咯烷甲酸叔-丁基酯(149mg,0.51mmol,0.8eq)的DMF(2mL)溶液于室温下搅拌3天。反应通过LCMS监测。然后蒸发DMF,得到330mg期望的粗品产物,直接用于下一步骤。
2-(2-{3-[N-((3S)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基]吡啶}乙酰基)-(1S,5H)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(122)
将2-{2-[3-(N-{(3S)-1-[(叔-丁基)氧基羰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酰基)吡啶]乙酰基}(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐内盐的DMF(4mL)溶液冷却至0℃,然后加入三氟乙酸(729μL,9.45mmol,15.0eq)。于室温下搅拌过夜后,将反应混合物浓缩,粗品经制备性HPLC纯化,得到37mg期望的化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):1.80(m,1H);2.05(m,1H);2.23(m,1H);2.40(m,1H);3.33(m,5H);4.01和4.10(2m,1H);4.13和4.61(2t,J=4.7,1H);4.56(m,1H);5.18和5.30(2d,J=4.1,1H);5.60-6.05(ABX体系的AB部分,X部分在15N色谱中鉴定,2H);8.35(m,1H);9.07(m,3H);9.38(m,1H);9.44(s,1H)。
实施例25
(1S,5R)-2-[2-(3-氨基甲酰基吡啶)乙酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(102)
目标化合物根据流程11制备,与实施例24相似,采用已经磺化的(5S,1R)-4-(2-溴乙酰基)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org.Chem.1982,5160)和得自商业的烟酰胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.78(m,1H);2.40(m,1H);3.23和3.50(2m,1H);4.03和4.13(2dd,J=8.6和11.0,1H);4.42和4.63(2t,J=4.7,1H);5.20和5.32(2d,J=4.3,1H);5.55-6.05(ABX体系的AB部分,X部分在15N色谱中鉴定,2H);8.18(d,J=3.7,1H);8.33(q,J=6.2和7.9,1H);8.57和8.62(2s,1H);9.02-9.12(m,2H);9.42(d,J=6.5,1H)。
实施例26
(1S,5R)-2-[2-(3,4-二氨基甲酰基吡啶)乙酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(110)
目标化合物根据流程11制备,与实施例24相似,采用已经磺化的(5S,1R)-4-(2-溴乙酰基)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org.Chem.1982,5160)和得自商业的3,4-吡啶二甲酰胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.74(m,1H);2.40(m,1H);3.25和3.49(2m,1H);4.03和4.11(2m,1H);4.41和4.62(2t,J=4.7,1H);5.22和5.29(2d,J=4.3,1H);5.55-6.00(ABX体系的AB部分,X部分在15N色谱中鉴定,2H);8.04(m,1H);8.14(d,J=10.8,1H);8.24(m,2H);8.45(d,J=9.1,1H);9.10(m,1H);9.24(2s,1H)。
实施例27
(1S,5R)-2-{2-[4-(异丙基)吡啶]乙酰基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(113)
目标化合物根据流程11制备,与实施例24相似,采用已经磺化的(5S,1R)-4-(2-溴乙酰基)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org.Chem.1982,5160)和得自商业的4-异丙基吡啶作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.28和1.30(2d,J=2.3,6H);1.77(m,1H);2.42(m,1H);3.10-3.55(m,2H);4.00和4.10(2m,1H);4.40和4.60(2t,J=4.7,1H);5.19和5.29(2d,J=4.2,1H);5.45-5.90(ABX体系的AB部分,X部分在15N色谱中鉴定,2H);8.11(m,2H);8.81(d,J=6.7,1H);8.87(d,J=7.1,1H)。
实施例28
(1S,5R)-2-{2-[3-(甲氧基羰基)-5-甲基吡啶]乙酰基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(114)
目标化合物根据流程11制备,与实施例24相似,采用已经磺化的(5S,1R)-4-(2-溴乙酰基)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org.Chem.1982,5160)和得自商业的5-甲基烟酸甲酯作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.77(m,1H);2.41(m,1H);2.58(d,J=5.9,3H);3.24和3.49(2m,1H);3.98(d,J=2.5,3H);4.02和4.12(2m,1H);4.41和4.61(2t,J=4.7,1H);5.20和5.29(2d,J=4.3,1H);5.55-6.00(ABX体系的AB部分,X部分在15N色谱中鉴定,2H);8.95(m,1H);9.06和9.15(2s,1H);9.41和9.45(2s,1H)。
实施例29
(1S,5R)-2-{2-[3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡啶]乙酰基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(115)
目标化合物根据流程11制备,与实施例24相似,采用已经磺化的(5S,1R)-4-(2-溴乙酰基)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org.Chem.1982,5160)和得自商业的2-甲基烟酸甲酯作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.82(m,1H);2.40(m,1H);2.81(d,J=2.8,3H);3.29和3.57(2m,1H);3.96(s,3H);4.06(m,1H);4.40和4.62(2t,J=4.8,1H);5.20和5.34(2d,J=4.3,1H);5.65-6.05(ABX体系的AB部分,X部分在15N色谱中鉴定,2H);8.17(m,1H);8.91(m,1H);9.08(m,1H)。
实施例30
(1S,5R)-2-{2-[3-(甲氧基羰基)吡啶]乙酰基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(116)
目标化合物根据流程11制备,与实施例24相似,采用已经磺化的(5S,1R)-4-(2-溴乙酰基)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org.Chem.1982,5160)和得自商业的3-羧基吡啶甲酯作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.80(m,1H);2.39(m,1H);3.22和3.52(2m,1H);3.98(d,J=2.3,3H);4.01和4.12(2m,1H);4.41和4.61(2t,J=4.7,1H);5.20和5.29(2d,J=4.2,1H);5.65-6.05(ABX体系的AB部分,X部分在15N色谱中鉴定,2H);8.35(m,1H);9.07(m,1H);9.13和9.21(2m,1H);9.57和9.62(2s,1H);12.75(br,1H)。
实施例31
(1S,5R)-7-氧代-2-[2-(4-丙酰基吡啶)乙酰基]-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(117)
目标化合物根据流程11制备,与实施例24相似,采用已经磺化的(5S,1R)-4-(2-溴乙酰基)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org.Chem.1982,5160)和得自商业的4-丙酰基吡啶作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.13(dt,J=2.5和7.1,3H);1.80(m,1H);2.41(m,1H);3.15-3.55(m,3H);4.02和4.11(2dd,J=8.8和11.1,1H);4.41和4.61(2t,J=4.7,1H);5.20和5.29(2d,J=4.3,1H);5.60-6.05(ABX体系的AB部分,X部分在15N色谱中鉴定,2H);8.53和8.56(2d,J=7.1,2H);9.11和9.18(2d,J=7.1,2H)。
实施例32
(1S,5R)-2-{2-[4-(氨基硫氧代甲基)吡啶]乙酰基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(118)
目标化合物根据流程11制备,与实施例24相似,采用已经磺化的(5S,1R)-4-(2-溴乙酰基)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org.Chem.1982,5160)和得自商业的4-吡啶硫代甲酰胺(carbothioamide)作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.79(m,1H);2.39(m,1H);3.24和3.49(2m,1H);4.00和4.10(2m,1H);4.41和4.61(2t,J=4.7,1H);5.21和5.28(2d,J=4.3,1H);5.55-5.95(ABX体系的AB部分,X部分在15N色谱中鉴定,2H);8.28(dd,.7=6.8和10.8,2H);8.96和9.02(2d,J=6.8,2H);10.31和10.74(2br,2H);12.7(br,1H)。
实施例33
(1S,5R)-2-(2-{3-[(乙氧基羰基)甲基]吡啶}乙酰基)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(119)
目标化合物根据流程11制备,与实施例24相似,采用已经磺化的(5S,1R)-4-(2-溴乙酰基)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org.Chem.1982,5160)和得自商业的3-吡啶基乙酸乙酯作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.22(dt,J=0.9和7.1,3H);1.75(m,1H);2.41(m,1H);3.22和3.49(2m,1H);4.05(m,3H);4.15(dq,J=0.9和7.1,2H);4.40和4.61(2t,J=4.6,1H);5.20和5.30(2d,J=4.3,1H);5.50-5.95(ABX体系的AB部分,X部分在15N色谱中鉴定,2H);8.19(m,1H);8.61(m,1H);8.87和8.92(2m,1H);8.89和8.97(2s,1H)。
实施例34
(1S,5R)-7-氧代-2-{2-[3-(三氟甲基)吡啶]乙酰基)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(120)
目标化合物根据流程11制备,与实施例24相似,采用已经磺化的(5S,1R)-4-(2-溴乙酰基)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org.Chem.1982,5160)和得自商业的3-(三氟甲基)吡啶作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.80(m,1H);2.40(m,1H);3.24和3.51(2m,1H);4.04和4.12(2m,1H);4.42和4.62(2t,J=4.7,1H);5.21和5.29(2d,J=4.1,1H);5.65-6.05(ABX体系的AB部分,X部分在15N色谱中鉴定,2H);8.47(m,1H);9.17(m,1H);9.24和9.30(2d,J=6.2,1H);9.67和9.76(2s,1H);12.7(br,1H)。
实施例35
(1S,5R)-2-[2-(3,4-二甲基吡啶)乙酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(121)
目标化合物根据流程11制备,与实施例24相似,采用已经磺化的(5S,1R)-4-(2-溴乙酰基)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org.Chem.1982,5160)和得自商业的3,4-二甲基吡啶作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.78(m,1H);2.40(d,J=3.7,3H);2.47(m,1H);2.55(d,J=3.6,3H);3.21和3.49(2m,1H);4.06(m,1H);4.40和4.60(2t,J=4.7,1H);5.20和5.28(2d,J=4.3,1H);5.40-5.85(ABX体系的AB部分,X部分在15N色谱中鉴定,2H);7.97(m,1H);8.70(m,2H)。
实施例36
(1S,5R)-7-氧代-2-{2-[3-苄基吡啶]乙酰基}-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(123)
目标化合物根据流程11制备,与实施例24相似,采用已经磺化的(5S,1R)-4-(2-溴乙酰基)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org.Chem.1982,5160)和得自商业的3-苄基吡啶作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.78(m,1H);2.40(m,1H);3.21和3.41(2m,1H);4.01和4.10(2m,1H);4.21(d,J=7.3,2H);4.40和4.60(2t,J=4.7,1H);5.20和5.28(2d,J=4.2,1H);5.50-5.95(ABX体系的AB部分,X部分在15N色谱中鉴定,2H);7.31(m,5H);8.12(m,1H);8.55(t,J=7.6,1H);8.80和8.85(2d,J=6.3,1H);8.90和9.00(2s,1H)。
实施例37
(1S,5R)-7-氧代-2-[2-(3-苯基吡啶)乙酰基]-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(124)
目标化合物根据流程11制备,与实施例24相似,采用已经磺化的(5S,1R)-4-(2-溴乙酰基)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org.Chem.1982,5160)和得自商业的3-苯基吡啶作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.80(m,1H);2.40(m,1H);3.23和3.51(2m,1H);4.10(m,1H);4.42和4.62(2t,J=4.7,1H);5.21和5.33(2d,J=4.2,1H);5.60-6.00(ABX体系的AB部分,X部分在15N色谱中鉴定,2H);7.62(m,3H);7.88(m,2H);8.28(m,1H);8.93(2d,J=6.3,1H);8.99(m,1H);9.41和9.48(2s,1H)。
实施例38
2-(2-{3-[N-((3R)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基]吡啶}乙酰基)(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(125)
目标化合物根据流程11制备,与实施例24相似,采用已经磺化的(5S,1R)-4-(2-溴乙酰基)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org.Chem.1982,5160)和得自商业的烟酰氯盐酸盐和(R)-3-氨基-1-N-BOC-吡咯烷作为原料。
+ESI-MS色谱:m/z:423[M]+。
实施例39
(1S,5R)-2-[2-(4-氨基-3-氨基甲酰基吡啶)乙酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(126)
目标化合物根据流程11制备,与实施例24相似,采用已经磺化的(5S,1R)-4-(2-溴乙酰基)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org.Chem.1982,5160)和得自商业的4-氨基-3-吡啶甲酰胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.75(m,1H);2.40(m,1H);3.22和3.45(2m,1H);4.01和4.10(2dd,J=8.6和11.3,1H);4.40和4.60(2t,J=4.8,1H);4.95-5.50(m,3H);7.03(dd,J=7.4和9.4,1H);7.83(br,1H);8.05(m,1H);8.15(br,1H);8.65(m,1H);8.99和9.04(2br,2H)。
实施例40
(1S,5R)-2-[2-(3-氨基甲酰基-5-甲基吡啶)乙酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(127)
目标化合物根据流程11制备,与实施例24相似,采用已经磺化的(5S,1R)-4-(2-溴乙酰基)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org.Chem.1982,5160)和得自商业的5-甲基烟酰胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.78(m,1H);2.39(m,1H);2.54(m,3H);3.23和3.49(2m,1H);4.05(m,1H);4.41和4.61(2t,J=4.7,1H);5.20和5.29(2d,J=4.3,1H);5.50-6.00(ABX体系的AB部分,X部分在15N色谱中鉴定,2H);8.52(d,J=16.0,1H);8.89(d,J=7.2,1H);8.95和9.04(2s,1H);9.24(m,2H);12.6(br,1H)。
实施例41
(1S,5R)-2-{2-[3-(氨基羰基氨基)吡啶]乙酰基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(128)
目标化合物根据流程11制备,与实施例24相似,采用已经磺化的(5S,1R)-4-(2-溴乙酰基)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org.Chem.1982,5160)和3-吡啶基脲作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.78(m,1H);2.40(m,1H);3.23和3.49(2m,1H);3.98和4.10(2m,1H);4.40和4.59(2t,J=4.7,1H);5.20和5.28(2d,J=4.2,1H);5.40-6.00(ABX体系的AB部分,X部分在15N色谱中鉴定,2H);6.51(br,2H);8.00(m,1H);8.28(m,1H);8.49(m,1H);9.20(m,1H);9.67(d,J=12.2,1H)。
3-吡啶基脲根据Heterocycles1983,1899中所述方法制备。
实施例42
(1S,5R)-2-[2-(5-氨基-3-氨基甲酰基吡啶)乙酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(129)
目标化合物根据流程11制备,与实施例24相似,采用已经磺化的(5S,1R)-4-(2-溴乙酰基)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org.Chem.1982,5160)和得自商业的5-氨基-3-吡啶甲酰胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.78(m,1H);2.41(m,1H);3.22和3.46(2m,1H);3.98和4.09(2m,1H);4.40和4.59(2t,J=4.6,1H);5.20和5.26(2d,J=4.1,1H);5.40-5.85(ABX体系的AB部分,X部分在15N色谱中鉴定,2H);6.88(d,J=11.5,2H);7.95(m,1H);8.07(m,2H);8.41(m,2H)。
实施例43
(1S,5R)-2-[N-(4-{[(2-氨基-乙基)氨基]羰基氨基}苯基)氨基甲酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(324)
(叔丁氧基)-N-{4-[(芴-9-基甲氧基)羰基氨基]苯基}甲酰胺的制备
于0℃,将三乙基胺(7.36mL,52.82mmol,1.1eq)加至搅拌的N-BOC-1,4-亚苯基二胺(10.00g,48.02mmol,1.0eq)的CH3CN(240mL)溶液中,随后加入9-芴基甲基氧基碳酰氯(14.90g,57.62mmol,1.2eq)。将得到的混合物温热至室温。于室温下搅拌4小时后,过滤反应混合物,得到20.60g粗品目标产物,为白色粉末,无需纯化可以直接用于下一步骤。
1H-NMR(DMSO-d6):1.46(s,9H);4.29(t,J=6.6,1H);4.44(d,J=6.3,2H);7.30-7.45(m,8H);7.75(d,J=7.4,2H);7.91(d,J=7.4,2H);9.22(br,1H);9.59(br,1H)。
N-(4-氨基苯基)(芴-9-基甲氧基)甲酰胺的制备
于0℃,将TFA(55.30mL,717.76mmol,15.0eq)加至搅拌的(叔-丁氧基)-N-{4-[(芴-9-基-甲氧基)羰基氨基]苯基}甲酰胺(20.60g,47.85mmol,1.0eq)的二氯甲烷(900mL)溶液中。将得到的溶液温热至室温。于室温下搅拌过夜后,将反应混合物浓缩至干,将残留物在水中研磨。然后将混合物过滤,得到15.80g期望的粗品产物,为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6):4.30(t,J=6.4,1H);4.49(d,J=6.4,2H);7.06(d,J=7.7,2H);7.40(m,6H);7.74(d,J=7.4,2H);7.91(d,J=7.4,2H);8.95(br,2H);9.73(br,1H)。
N-{4-[(2,5-二氧代吡咯烷基(dioxoazolidinyl)氧基)羰基氨基]苯基}(芴-9-基甲氧基)甲酰胺的制备
将N,N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(16.20g,63.26mmol,1.1eq)于室温下加至搅拌的N-(4-氨基苯基)(芴-9-基甲氧基)甲酰胺(20.00g,60.53mmol,1.0eq)的CH3CN(1100mL)溶液中。于室温下搅拌过夜后,过滤反应混合物,得到28.50g期望的粗品产物,为白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6):2.83(br,4H);4.31(t,J=6.4,1H);4.48(m,2H);7.20-7.50(m,8H);7.5(d,J=7.4,2H);7.91(d,J=7.4,2H);9.72(br,1H);10.67(br,1H)。
N-{4-[({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)羰基氨基]苯基}(芴-9-基甲氧基)甲酰胺的制备
将N-{4-[(2,5-二氧代吡咯烷基氧基)羰基氨基]苯基}(芴-9-基甲氧基)甲酰胺(16.10g,34.15mmol,1.0eq)的H2O/CH3CN(1/1,v/v,360mL)于室温下与NaHCO3(2.86g,34.15mmol,1.0eq)和N-BOC-乙二胺(5.47g,34.15mmol,1.0eq)反应。于室温下搅拌过夜后,过滤反应混合物,得到16.36g期望的粗品产物,为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6):1.37(s,9H);2.98(m,2H);3.11(m,2H);4.29(t,J=6.4,1H);4.44(d,J=6.4,2H);6.10(m,1H);6.85(m,1H);7.30-7.50(m,8H);7.74(d,J=7.4,2H);7.90(d,J=7.4,2H);8.40(s,1H);9.53(br,1H)。
N-(4-氨基苯基)({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)甲酰胺的制备
将哌啶(9.68mL,97.75mmol,5.0eq)于室温下加至搅拌的N-{4-[({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)羰基氨基]苯基}(芴-9-基甲氧基)甲酰胺(10.10g,19.55mmol,1.0eq)的DMF(140mL)溶液中。于室温下搅拌2小时后,向反应混合物中加入水,沉淀产生。过滤得到的混合物,浓缩水相,得到6.75g目标产物,为橙色油状物:
1H-NMR(DMSO-d6):1.37(s,9H);2.98(m,2H);3.11(m,2H);4.69(s,2H);6.00(t,J=5.5,1H);6.44(d,J=8.6,2H);6.81(t,J=5.3,1H);6.97(d,J=8.6,2H);8.00(s,1H)。
({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)-N-{4-[(2,5-二氧代吡咯烷基氧基)羰基氨基]苯基}甲酰胺的制备
将N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(5.49g,21.44mmol,1.1eq)于室温下加至搅拌的N-(4-氨基苯基)({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)甲酰胺(6.75g,19.49mmol,1.0eq)的CH3CN(350mL)溶液中。于室温下搅拌过夜后,过滤反应混合物,得到9.70g期望的粗品产物,为浅棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6):1.37(s,9H);2.82(br,4H);2.99(m,2H);3.11(m,2H);6.12(t,J=5.2,1H);6.85(t,J=5.5,1H);7.27(d,J=8.9,2H);7.36(d,J=8.9,2H);7.95(s,1H);8.53(s,1H)。
[(2-氨基乙基)氨基]-N-{4-[(2,5-二氧代吡咯烷基氧基)羰基氨基]苯基}甲酰胺的制备
将TFA(11.59mL,150.54mmol,5.0eq)于室温下加至搅拌的({2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)-N-{4-[(2,5-二氧代吡咯烷基氧基)羰基氨基]苯基}甲酰胺(13.8g,30.11mmol,1.0eq)的二氯甲烷(165mL)悬浮液中。于室温下搅拌过夜后,蒸发溶剂,将粗品产物用Et2O研磨,得到14.2g期望的粗品产物,为米色固体,三氟乙酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6):2.82(br,4H);2.88(m,2H);3.30(m,2H);6.51(t,J=5.6,1H);7.30(d,J=8.9,2H);7.40(d,J=8.9,2H);7.77(br,3H);8.85(s,1H);10.61(s,1H)。
(1S,5R)-2-[N-(4-{[(2-氨基乙基)氨基]羰基氨基}苯基)氨基甲酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(324)的制备
将(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H,2.0g,10.41mmol,1.0eq)溶于水(12.5mL)。然后,于室温下向该溶液中加入CH3CN(100mL),随后加入NaHCO3(1.57g,18.73mmol,1.8eq)和[(2-氨基乙基)氨基]-N-{4-[(2,5-二氧代吡咯烷基氧基)羰基氨基]苯基}甲酰胺(6.89g,14.57mmol,1.4eq)。于室温下搅拌过夜后,过滤反应混合物,得到3.27g期望的(1S,5R)-2-[N-(4-{[(2-氨基乙基)氨基]羰基氨基}苯基)氨基甲酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸,为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6):1.65(m,1H);2.30(dd,J=5.8和13.5,1H);2.90(m,2H);3.18(m,1H);3.30(m,2H);3.98(m,1H);4.41(t,J=4.7,1H);5.22(d,J=4.3,1H);6.23(t,J=5.7,1H);7.28(d,J=8.2,2H);7.33(d,J=8.2,2H);7.65(br,3H);8.38(s,1H);8.53(s,1H)。
实施例44
(1S,5R)-2-[N-(3,4-二羟基苯基)氨基甲酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(306)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-1-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-氨基-1,2-苯二醇作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.64(m,1H);2.29(dd,J=5.8和13.6,1H);3.13(m,1H);3.93(dd,J=8.3和11.0,1H);4.37(t,J=4.8,1H);5.20(d,J=4.3,1H);6.50-6.70(m,2H);6.97(m,1H);7.84和8.15(2s,1H);8.35和8.43(2s,1H);8.77和8.82(2s,1H)。
实施例45
(1S,5R)-2-{N-[3-(乙酰基氨基)苯基]氨基甲酰基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(307)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的1-乙酰氢基-3-氨基苯作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.66(m,1H);2.02(s,3H);2.31(dd,J=5.8和13.6,1H);3.17(m,1H);3.98(dd,J=8.3和11.0,1H);4.40(t,J=4.8,1H);5.27(d,J=4.3,1H);7.05-7.25(m,3H);7.64(m,1H);8.54(s,1H);9.86(s,1H)。
实施例46
(1S,5R)-7-氧代-2-[N-(3-氨磺酰基苯基)氨基甲酰基]-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(308)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的3-氨基苯磺酰胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.68(m,1H);2.32(dd,J=5.8和13.5,1H);3.21(m,1H);4.02(dd,J=8.5和11.2,1H);4.43(t,J=4.7,1H);5.28(d,J=4.2,1H);7.31(br,2H);7.38-7.46(m,2H);7.72和7.74(2t,J=1.9,1H);8.05(t,J=1.7,1H);8.89(br,1H)。
实施例47
(1S,5R)-2-{N-[4-(二甲基氨基)苯基]氨基甲酰基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(309)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-(二甲基氨基)苯胺作为原料。
+ESI-MS色谱:m/z:354[M+H]+。
实施例48
(1S,5R)-2-[N-(4-{N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苯基)氨基甲酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(310)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-氨基苯甲酸以及2-(二甲基氨基)乙基胺作为原料。
+ESI-MS色谱:m/z:425[M+H]。
实施例49
(1S,5R)-2-(N-{4-[N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基甲酰基)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(312)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-氨基苯甲酸和甘氨酰胺盐酸盐作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.68(m,1H);2.32(dd,J=5.8和13.5,1H);3.21(m,1H);3.78(d,J=5.7,2H);4.02(dd,J=8.3和11.1,1H);4.42(t,J=4.7,1H);5.28(d,J=4.6,1H);7.02(br,1H);7.23(br,1H);7.58(d,J=9.1,2H);7.79(d,J=9.1,2H);8.50(t,J=5.8,1H);8.78(s,1H)。
实施例50
(1S,5R)-2-[N-(3-(1,3-唑-5-基)苯基)氨基甲酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(318)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的3-(1,3--唑-5-基)苯胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.68(m,1H);2.33(dd,J=5.8和13.7,1H);3.21(m,1H);4.02(dd,J=8.1和11.0,1H);4.42(t,J=4.7,1H);5.27(d,J=4.3,1H);7.30-7.40(m,2H);7.52(m,1H);7.60(s,1H);7.91(s,1H);8.44(s,1H);8.72(br,1H)。
实施例51
(1S,5R)-7-氧代-2-[N-(2-氧代(3-氢化苯并咪唑-5-基))氨基甲酰基]-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(319)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的5(6).氨基苯并咪唑酮作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.65(m,1H);2.30(dd,J=5.8和13.5,1H);3.17(m,1H);3.96(dd,J=8.3和11.0,1H);4.39(t,J=4.7,1H);5.22(d,J=4.3,1H);6.78(m,1H);6.95(m,1H);7.22(m,1H);8.07和8.37(2s,1H);10.34和10.39(2s,1H);10.46和10.50(2s,1H)。
实施例52
(1S,5R)-2-{N-[3-(乙氧基羰基)苯基]氨基甲酰基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(320)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的3-氨基苯甲酸乙酯作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.32(t,J=7.1,3H);1.68(m,1H);2.32(dd,J=5.8和13.5,1H);3.20(m,1H);4.02(dd,.J=8.3和11.0,1H);4.31(q,J=7.1,2H);4.42(t,J=4.7,1H);5.27(d,J=4.5,1H);7.39(t,J=8.0,1H);7.56(2dd,J=1.2和1.6,1H);7.82(m,1H);8.14(t,J=1.9,1H);8.81(br,1H)。
实施例53
(1S,5R)-2-{N-[3-(羟基甲基)苯基]氨基甲酰基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(321)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的3-(羟基甲基)苯胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.67(m,1H);2.31(dd,J=5.8和13.5,1H);3.18(m,1H);3.99(dd,J=8.3和11.4,1H);4.41(t,J=4.7,1H);4.45(d,J=5.8,2H);5.15(t,J=5.6,1H);5.27(d,J=4.3,1H);6.90(m,1H);7.18(t,J=7.8,1H);7.39(m,1H);7.45(m,1H);8.52(br,1H)。
实施例54
(1S,5R)-2-{N-[4-({[2-(2-氨基乙氧基)乙基]氨基}羰基氨基)苯基]氨基甲酰基}-7-氧代-2,6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(323)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的1,4-苯二胺和2,2-氧基二乙胺二盐酸盐(Eur.J.Org.Chem.2002,3004)作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.65(m,1H);2.30(dd,J=5.8和13.5,1H);2.99(m,2H);3.16(m,1H);3.29(m,2H);3.49(t,J=5.7,2H);3.60(t,J=5.2,2H);3.95(m,1H);4.39(t,J=4.7,1H);5.20(d,J=4.3,1H);6.13(t,J=5.7,1H);7.24(d,J=8.2,2H);7.31(d,J=8.2,2H);7.73(br,3H);8.35(s,1H);8.37(s,1H)。
实施例55
(1S,5R)-7-氧代-2-(N-{4-[(4-哌啶基氨基)羰基氨基]苯基}氨基甲酰基)-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(325)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的1,4-苯二胺和1-BOC-4-氨基-哌啶盐酸盐作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.52(m,2H);1.68(m,1H);1.98(m,2H);2.31(dd,J=6.0和13.6,1H);3.00(m,2H);3.17(m,1H);3.23(m,3H);3.72(m,1H);3.97(dd,J=8.3和11.0,1H);4.40(t,J=4.8,1H);5.21(d,J=4.2,1H);6.28(d,J=7.5,1H);7.23(d,J=9.2,2H);7.32(d,J=9.2,2H);8.12(s,1H);8.28(br,1H);8.38(s,1H)。
实施例56
(1S,5R)-7-氧代-2-{N-[4-(哌嗪基羰基氨基)苯基]氨基甲酰基}-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(326)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的1,4-苯二胺和1-BOC-哌嗪作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.65(m,1H);2.32(dd,J=5.7和13.6,1H);3.13(m,4H);3.19(m,1H);3.62(m,4H);3.97(dd,J=8.3和11.2,1H);4.40(t,J=4.7,1H);5.31(d,J=4.3,1H);7.28(d,J=9.2,2H);7.36(d,J=9.2,2H);8.42(s,1H);8.58(s,1H);8.63(br,1H)。
实施例57
(1S,5R)-2-[N-(4-氨基苯基)氨基甲酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(327)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的N-BOC-1,4-亚苯基二胺作为原料。
+ESI-MS色谱:m/z:326[M+H]+。
实施例58
(1S,5R)-2-[N-(2-氨基甲酰基苯基)氨基甲酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(328)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的2-氨基苯甲酰胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.67(m,1H);2.36(dd,J=6.0和13.8,1H);3.23(m,1H);3.97(m,1H);4.42(t,J=4.7,1H);5.24(d,J=4.2,1H);7.00(m,1H);7.45(m,1H);7.72(br,1H);7.79(dd,J=1.2和7.9,1H);7.91(s,1H);8.28(br,1H);8.37(dd,J=1.2和8.4,1H)。
实施例59
(1S,5R)-7-氧代-2-[N-(4-{2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]乙酰基氨基}苯基)氨基甲酰基]-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(329)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的1,4-苯二胺以及N-苄氧羰基甘氨酸作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.66(m,1H);2.31(m,1H);3.18(m,1H);3.78(d,J=6.1,2H);3.98(dd,J=8.0和11.1,1H);4.40(t,J=4.8,1H);5.03(s,2H);5.23(d,J=4.5,1H);7.22-7.58(m,10H);8.49(s,1H);9.83(s,1H)。
实施例60
(1S,5R)-2-[N-(4-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]羰基氨基}苯基)氨基甲酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(330)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的1,4-苯二胺和N-(2-氨基乙基)吗啉作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.67(m,1H);2.31(del,J=6.1和13.7,1H);3.00-3.25(m,5H);3.40-3.75(m,6H);3.97(m,3H);4.41(t,J=4.7,1H);5.22(d,J=4.2,1H);6.28(br,1H);7.28(d,J=9.2,2H);7.33(d,J=9.2,2H);8.39(s,1H);8.50(s,1H);9.47(br,1H)。
实施例61
(1S,5R)-2-[N-(4-{[(2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]羰基氨基}乙基)氨基]羰基氨基}苯基)氨基甲酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(331)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的1,4-苯二胺、N-(2-氨基乙基)吗啉以及乙二胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.66(m,1H);2.31(dd,J=6.1和13.7,1H);3.00-3.22(m,11H);3.49(m,2H);3.61(m,2H);3.96(m,3H);4.39(t,J=4.7,1H);5.22(d,J=4.5,1H);6.11(t,J=5.8,1H);6.32(m,2H);7.24(d,J=9.1,2H);7.33(d,J=9.1,2H);8.38(d,J=4.4,1H);9.53(br,1H)。
实施例62
(1S,5R)-2-(N-{4-[N-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]苯基}氨基甲酰基)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(332)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-氨基苯甲酰胺和2-溴-乙胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.69(m,1H);2.33(dd,J=5.8和13.7,1H);2.97(m,2H);3.22(m,1H);3.48(m,2H);4.01(dd,J=8.2和11.0,1H);4.43(t,J=4.7,1H);5.27(d,J=4.5,1H);7.61(d,J=9.1,2H);7.75(m,5H);8.43(m,1H);8.81(s,1H)。
实施例63
(1S,5R)-2-(N-{4-[(叔-丁氧基)羰基氨基]苯基}氨基甲酰基)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(333)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的N-BOC-1,4-苯二胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.46(s,9H);1.64(m,1H);2.30(dd,J=5.8和13.5,1H);3.16(m,1H);3.97(dd,J=8.5和11.3,1H);4.39(t,J=4.8,1H);5.22(d,J=4.3,1H);7.25-7.35(m,4H);8.41(s,1H);9.17(s,1H)。
实施例64
(1S,5R)-2--{[N-(3,4-二羟基苯基)甲基]氨基甲酰基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(303)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的3,4-二羟基苄基胺。
-ESI-MS色谱:m/z:356[M-H]+。
实施例65
(1S,5R)-2-{N-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基甲酰基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(334)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-(吗啉代甲基)苯胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.67(m,1H);2.30(dd,J=5.8和13.6,1H);3.12(m,2H);3.25(m,3H);3.60(t,J=11.8,2H);3.97(m,3H);4.26(br,2H);4.42(t,J=4.7,1H);5.25(d,J=4.3,1H);7.36(d,J=8.2,2H);7.60(d,J=8.2,2H);8.74(br,1H);9.61(br,1H)。
实施例66
(1S,5R)-2-[N-(4-吗啉-4-基苯基)氨基甲酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(335)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-吗啉代苯胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.67(m,1H);2.32(dd,J=5.8和13.6,1H);3.19(m,1H);3.32(br,4H);3.85(br,4H);3.98(m,1H);4.42(t,J=4.7,1H);5.25(d,J=4.3,1H);7.24(br,2H);7.50(d,J=8.6,2H);8.60(br,1H)。
实施例67
(1S,5R)-2-[N-(3-吗啉-4-基苯基)氨基甲酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-磺酸(336)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的3-吗啉代-4-基苯胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.67(m,1H);2.32(dd,J=5.8和13.6,1H);3.19(m,1H);3.26(br,4H);3.82(br,4H);3.99(m,1H);4.42(t,J=4.7,1H);5.25(d,J=4.3,1H);6.84(d,J=7.5,.1H);7.15(d,J=8.1,1H);7.23(t,J=8.1,1H);7.48(br,1H);8.60(br,1H)。
实施例68
(1S,5R)-7-氧代-2-{N-[3-(哌嗪基甲基)苯基]氨基甲酰基}-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(337)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-(3-氨基苄基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯作为原料。最后的去保护步骤与实施例1相似,采用三氟乙酸进行。
1H-NMR(DMSO-d6):1.67(m,1H);2.32(dd,J=5.8和13.6,1H);2.58(br,4H);3.09(br,4H);3.19(m,1H);3.49(br,2H);3.98(m,1H);4.41(t,J=4.7,1H);5.25(d,J=4.3,1H);6.89(d,J=7.5,1H);7.21(t,J=8.1,1H);7.37(t,J=8.1,1H);7.52(br,1H);8.44(br,2H);8.55(br,1H)。
实施例69
2-[N-((3S)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基](1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(338)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的(S)-3-氨基-1-N-BOC-吡咯烷作为原料。最后的去保护步骤与实施例1相似,采用三氟乙酸进行。
+ESI-MS色谱:m/z:305[M+H]+。
实施例70
2-[N-(4-{[((3S)吡咯烷-3-基)氨基]羰基氨基}苯基)氨基甲酰基](1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(339)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的1,4-苯二胺以及得自商业的(S)-3-氨基-1-N-B0C-吡咯烷作为原料。最后的去保护步骤与实施例1相似,采用三氟乙酸进行。
1H-NMR(DMSO-d6):1.65(m,1H);1.82(m,1H);2.17(m,1H);2.31(dd,J=5.8和13.6,1H);3.06(dd,J=5.1和11.8,1H);3.19(m,2H);3.29(m,2H);3.96(dd,J=8.3和11.1,1H);4.22(m,1H);4.40(t,J=4.7,1H);5.22(d,J=4.3,1H);6.40(d,J=6.0,1H);7.26(d,J=9.2,2H);7.33(d,J-=9.2,2H);8.37(s,1H);8.41(s,1H);8.70(br,2H)。
实施例71
(1S,5R)-2-{N-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]氨基甲酰基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(340)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.66(m,1H);2.31(dd,J=5.8和13.6,1H);3.18(m,3H);3.54(m,4H);3.70(m,2H);3.96(m,3H);4.29(m,2H);4.41(t,J=4.7,1H);5.21(d,J=4.3,1H);6.93(d,J=9.0,2H);7.41(d,J=9.0,2H);8.44(s,1H);9.81(br,1H)。
实施例72
(1S,5R)-2-{N-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]氨基甲酰基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(341)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.66(m,1H);2.31(dd,J=5.8和13.6,1H);3.18(m,3H);3.54(m,4H);3.70(m,2H);3.98(m,3H);4.29(m,2H);4.41(t,J=4.7,1H);5.23(d,J=4.3,1H);6.61(dd,J=1.9和8.1,1H);7.04(dd,J=1.1和8.1,1H);7.19(t,J=8.1,1H);7.38(s,1H);8.57(s,1H);9.81(br,1H)。
实施例73
(1S,5R)-7-氧代-2-[N-(4-哌啶基苯基)氨基甲酰基]-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(342)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-(1-哌啶子基)苯胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.40-2.00(m,7H);2.30(dd,J=5.8和13.5,1H);3.22(m,1H);3.45(br,4H);3.98(dd,J=8.3和11.0,1H);4.42(t,J=4.7,1H);5.24(d,J=4.3,1H);7.50-7.75(m,4H);8.85(br,1H);10.80(s,1H)。
实施例74
(1S,5R)-2-[N-(6-吗啉-4-基(3-吡啶基))氨基甲酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(343)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的6-吗啉代吡啶-3-胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.70(m,1H);2.34(dd,J=5.8和13.5,1H);3.22(m,1H);3.54(m,4H);3.76(m,4H);3.98(dd,J=8.3和11.0,1H);4.42(t,J=4.7,1H);5.19(d,J=4.4,1H);7.38(d,J=9.7,1H);8.06(dd,J=2.4和9.7,1H);8.29(d,J=2.4,1H);8.88(br,1H)。
实施例75
(1S,5R)-2-{N-[4-(4-甲基哌嗪基)苯基氨基甲酰基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(344)
目标化合物根据流程12制备,与实施例43相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-(4-甲基哌嗪子基)苯胺作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.65(m,1H);2.31(dd,J=5.8和13.6,1H);2.69(m,2H);2.99(m,2H);3.05-3.25(m,8H);3.96(dd,J=8.3和11.0,1H);4.39(t,J=4.7,1H);5.31(d,J=4.3,1H);6.91(d,J=9.0,2H);7.35(d,J=9.0,2H);8.36(s,1H)。
实施例76
(1S,5R)-2-{2-[1-(二甲基氨基)-2-氧代氢化嘧啶-4-基硫代]乙酰基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(203)
目标化合物根据流程12制备,与实施例14相似,采用(5S,1R)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物E)和2-[1-(二甲基氨基)-2-氧代氢化嘧啶-4-基硫代]乙酸为原料。然后将得到的化合物根据J.Org.Chem.1982,5160中所述方法进行磺化。
+ESI-MS色谱:m/z:404[M+H]+。
2-[1-(二甲基氨基)-2-氧代氢化嘧啶-4-基硫代]乙酸根据Russian J.Org.Chem.2000,761中所述方法,采用3-(二甲基氨基)-6-硫烷基-3-氢化嘧啶-2-酮(US-A-4,348,518)和溴乙酸制备。
实施例77
(1S,5R)-7-氧代-2-{2-[4-(2-吡啶乙酰基氨基)苯硫基]乙酰基}-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(204)
目标化合物根据流程13制备,与实施例14相似,采用(5S,1R)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物E)和2-[4-(2-吡啶基乙酰基氨基)苯硫基]乙酸作为原料。然后将得到的化合物根据J.Org.Chem.1982,5160中所述方法进行磺化。
+ESI-MS色谱:m/z:397[M+H-SO3]+。
实施例78
(1S,5R)-2-(2-{1-[2-(二甲基氨基)乙基](1,2,3,4-四唑-5-基硫代)}乙酰基)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(205)
目标化合物根据流程13制备,与实施例14相似,采用(5S,1R)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物E)和2-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,2,3,4-四唑-5-基硫代}乙酸作为原料。然后将得到的化合物根据J.Org.Chem.1982,5160中所述方法进行磺化。
2-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,2,3,4-四唑-5-基硫代}乙酸根据Russian J.Org.Chem.2000,761中所述方法,采用得自商业的(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基-1,2,3,4-四唑和溴乙酸制备。
+ESI-MS色谱:m/z:406[M+H]+。
实施例79
(1S,5R)-2-[2-(1-甲基(1,3,4-噻二唑-2-基硫代))乙酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(202)
目标化合物根据流程13制备,与实施例14相似,采用(5S,1R)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物E)和得自商业的2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)乙酸作为原料。然后将得到的化合物根据J.Org.Chem.1982,5160中所述方法进行磺化。
-ESI-MS色谱:m/z:363[M-H]+。
实施例80
(1S,5R)-2-[2-(4-{N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苯硫基)乙酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(207)
[5-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)苯硫基]乙酸
向得自商业的4-巯基苯甲酸(1.54g,10mmol)的水悬浮液中加入NaOH(0.88g,22mmol)。将得到的溶液于室温下搅拌30分钟,然后向其中缓慢加入溴乙酸乙酯(1.67g,10mmol)。于室温下搅拌2小时后,加入含有HCl的水溶液(1M)。过滤得到的沉淀物,用水洗涤并干燥,得到1.5g的4-乙氧基羰基甲硫基苯甲酸。
-ESI-MS色谱:m/z:239[M-H]+。
相应的4-乙氧基羰基甲硫基苯甲酸的酰氯根据Synthesis,1985,517中所述方法制备,得自商业的2-二甲基氨基乙基胺的缩合以及酯基团的水解根据Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,1517中所述相似方法进行。
+ESI-MS色谱:m/z:283[M+H]+。
(1S,5R)-2-[2-(4-{N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苯硫基)乙酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(207)
将[5-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)苯硫基]乙酸(144mg,0.49mmol,1.0eq)于室温下加至搅拌的(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H,100mg,0.49mmol,1.0eq)的DMSO(4mL)溶液中,随后加入邻-(苯并三唑-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(225mg,0.59mmol,1.2eq)和三乙胺(83μL,0.59mmol,1.2eq)。于室温下搅拌4小时后,蒸发除去DMSO,粗品用乙腈处理。将得到的混合物过滤,得到粗品产物,为黄色固体,将其经制备性HPLC纯化:74mg(30%)。
1H-NMR(DMSO-d6):1.70(m,1H);2.32(m,1H);2.83(s,6H);3.14和3.38(2m,1H);3.26(m,2H);3.57(m,2H);3.96-4.23(m,3H);4.34和4.51(2t,J=4.7,1H);5.16和5.31(2d,J=4.3,1H);7.43(dd,J=8.5和12.6,2H);7.78(dd,J=2.4和8.5,2H);8.62(m,1H);9.18(br,1H)。
实施例81
(1S,5R)-2-[2-(5-{N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}(2-吡啶基硫代))乙酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(208)
目标化合物根据流程13制备,与实施例80相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6--二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和[5-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)吡啶-2-基硫代]乙酸作为原料。
1H-NMR(DMSO-d6):1.66(m,1H);2.33(m,1H);2.82(s,3H);2.85(s,3H);3.15和3.48(2m,1H);3.26(m,2H);3.61(m,2H);3.98-4.55(m,4H);5.16和5.35(2t,J=4.3,1H);7.48(d,J=8.4,1H);8.02(m,1H);8.75(m,1H);8.85(dd,J-=1.8和7.5,1H);9.16(br,1H)。
[5-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)吡啶-2-基硫代]乙酸根据Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,1517中所述方法制备,采用溴乙酸乙基酯和得自商业的2-二甲基氨基乙基胺。
实施例82
(1S,5R)-2-(2-{4-N-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]苯硫基}乙酰基)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(209)
目标化合物根据流程13制备,与实施例80相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基氨基甲酰基)苯硫基]乙酸作为原料。最终的去保护步骤根据实施例1相似的方法,采用三氟乙酸制备。
1H-NMR(DMSO-d6):1.72(m,1H);2.33(m,1H);2.97(t,J=6.0,2H);3.14和3.38(2m,1H);3.48(q,J=6.0,2H);3.95-4.24(m,3H);4.34和4.51(2t,J=4.8,1H);5.17和5.32(2d,J=4.3,1H);7.42(dd,J=8.5和13.1,2H);7.78(dd,J=2.5和8.5,2H);8.55(m,1H)。
[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基氨基甲酰基)苯硫基]乙酸根据实施例80中所述相似方法制备,采用4-乙氧基羰基甲硫基苯甲酸和得自商业的(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁基酯制备。
实施例83
(1S,5R)-2-(2-{4-N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酰基]苯硫基}乙酰基)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(210)
目标化合物根据流程13制备,与实施例80相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和{4-[(2-叔-丁氧基羰基氨基乙基)甲基氨基甲酰基]苯硫基}乙酸作为原料。最终的去保护步骤根据实施例1相似的方法,采用三氟乙酸制备。
-ESI-MS色谱:m/z:441[M-H]+。
{4-[(2-叔-丁氧基羰基氨基乙基)甲基氨基甲酰基]苯硫基}乙酸根据实施例80中所述相似方法制备,采用4-乙氧基羰基甲基硫烷基苯甲酸和得自商业的(2-甲基氨基-乙基)氨基甲酸叔-丁基酯为原料。
实施例84
(1S,5R)-2-[2-(4-{N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苯硫基)乙酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(211)
目标化合物根据流程13制备,与实施例80相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和{4-[2-(叔-丁氧基羰基甲基氨基)乙基氨基甲酰基]苯硫基}乙酸作为原料。最终的去保护步骤根据实施例1相似的方法,采用三氟乙酸制备。
-ESI-MS色谱:m/z:441[M-H]+。
{4-[2-(叔-丁氧基羰基甲基氨基)乙基氨基甲酰基]苯硫基}乙酸根据实施例80中所述相似方法制备,采用4-乙氧基羰基甲硫基苯甲酸和得自商业的(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸叔-丁基酯为原料。
实施例85
(1S,5R)-7-氧代-2-{2-[4-(哌嗪基羰基)苯硫基]乙酰基}-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(212)
目标化合物根据流程13制备,与实施例80相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和4-(4-羧基甲硫基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯作为原料。最终的去保护步骤根据实施例1相似的方法,采用三氟乙酸制备。
-ESI-MS色谱:m/z:453[M-H]+。
4-(4-羧基甲基硫烷基-苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯根据实施例80中所述相似方法制备,采用4-乙氧基羰基甲硫基苯甲酸和得自商业的哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
实施例86
(1S,5R)-2-{2-[4-(2-氨基乙氧基)苯硫基]乙酰基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(213)
目标化合物根据流程13制备,与实施例80相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和[4-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙氧基)苯硫基]乙酸作为原料。最终的去保护步骤根据实施例1相似的方法,采用三氟乙酸制备。
-ESI-MS色谱:m/z:400[M-H]+。
[4-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙氧基)苯硫基]乙酸根据J.Med Chem.2000,721中所述相似方法制备,首先采用溴乙酸乙酯,然后采用得自商业的(2-溴乙基)氨基甲酸叔-丁基酯。
实施例87
(1S,5R)-2-(2-{5-[N-(2-氨基乙基)氨基甲酰基](2-吡啶基硫代)}乙酰基)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(214)
目标化合物根据流程13制备,与实施例80相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基氨基甲酰基)苯硫基]乙酸作为原料。最终的去保护步骤根据实施例1相似的方法,采用三氟乙酸制备。
-ESI-MS色谱:m/z:428[M-H]+。
[4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙基氨基甲酰基)-苯硫基]乙酸根据Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,1517中所述相似方法制备,采用溴乙酸乙酯和得自商业的(2-氨基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯。
实施例88
(1S,5R)-2-[2-(5-{N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}(2-吡啶基硫代))乙酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(215)
目标化合物根据流程13制备,与实施例80相似,采用(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和{4-[2-(叔-丁氧基羰基甲基氨基)乙基氨基甲酰基]苯硫基}乙酸作为原料。最终的去保护步骤根据实施例1相似的方法,采用三氟乙酸制备。
-ESI-MS色谱:m/z:442[M-H]+。
{4-[2-(叔-丁氧基羰基甲基氨基)乙基氨基甲酰基]苯硫基}乙酸根据Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,1517中所述相似方法制备,采用溴乙酸乙酯和得自商业的(2-甲基氨基-乙基)氨基甲酸叔-丁基酯。
实施例89
(1S,5R)-2-{2-[(3-氨基甲酰基吡啶基-4)羰基氨基]乙酰基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(402)
目标化合物根据流程11制备,与实施例24相似,采用已经磺化的(5S,1R)-4-(2-溴乙酰基)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org.Chem.1982,5160)和得自商业的3,4-吡啶二甲酰胺作为原料。
+ESI-MS色谱:m/z:398[M+H]+。
实施例90
2-{[(4S)-2-(2-羟基苯基)(4,5-二氢-1,3-噻唑啉-4-基)]羰基}(1S,5R)-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(404)
目标化合物根据流程13制备,与实施例14相似,采用(5S,1R)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物E)和(4S)4,5-二氢-2-(2-羟基苯基)-4-噻唑甲酸(JP59141554)为原料。然后,将得到的化合物根据J.Org.Chem.1982,5160中所述方法进行磺化。
-ESI-MS色谱:m/z:397[M+H]+。
实施例91
(1S,5R)-2-{2-[(5-氟-2-氧代氢化嘧啶-4-基)氨基]乙酰基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(405)
目标化合物根据流程11制备,与实施例22相似,采用(5S,1R)-4-(2-溴乙酰基)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)和得自商业的4-氨基-5-氟吡啶-2-酮为原料。
-ESI-MS色谱:m/z:361[M+H]+。
实施例92
(1S,5R)-2-[2-氨基-2-(4-氨基甲酰基苯基)乙酰基]-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(406)
目标化合物根据流程13制备,与实施例14相似,采用(5S,1R)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物E)和2-氨基-2-(4-氨基甲酰基苯基)乙酸为原料,它们根据Eur.J.Med.Chem.2003,289中所述方法自4-{[(叔-丁氧基)羰基氨基](甲氧基羰基)甲基}苯甲酸(WO-A-2000/076970)获得。然后,将得到的化合物根据J.Org.Chem.1982,5160中所述方法进行磺化。
+ESI-MS色谱:m/z:368[M+H]+。
实施例93
(1S,5R)-2-{2-[4-(咪唑基羰基)-1-甲基哌嗪]乙酰基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐,内盐(407)
目标化合物根据流程13制备,与实施例24相似,采用(5S,1R)-4-(2-溴乙酰基)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)和1-(1H-咪唑-1-基羰基)-4-甲基-哌嗪(Ind.J.Chem.,Section B,1987,748)为原料。
+ESI-MS色谱:m/z:426[M]+。
实施例94
(1S,5R)-2-{[(4-氨基甲酰基苯基)氨基]羰基氨基}-7-氧代-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(408)
目标化合物根据US-B-6,,566,355中实施例18所述方法制备,采用(5S,1R)-4,7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物E)和4-[(3-苯基-1,2-氧氮杂环丙烷-2-基)羰基氨基]苯甲酰胺。然后,将得到的化合物根据J.Org.Chem.1982,5160中所述方法进行磺化。
-ESI-MS色谱:m/z:369[M+H]+。
生物学评价
根据国家委员会制定的临床实验室标准的标准方法(国家委员会临床实验室标准(National Committee for Clinical Laboratory Standards)(2000),对需氧菌的抗菌敏感性稀释实验方法-第五版:已批准的标准M7-A5。NCCLS,Wayne,PA,USA),通过对选择的有机体的对抗测定所述化合物及其联合应用的抗微生物活性。
根据其水溶性的不同,将实验化合物溶于100%DMSO或灭菌肉汤中,将其在微生物生长介质(IsoSensiTest Broth+16μg/mL2,2′-联吡啶)中稀释至终反应浓度(0.06-32μg/mL)。在所有的情况下,采用与细菌一起培养的DMSO的终浓度小于或等于1%。为了测定最小抑菌浓度(MIC),将2-倍稀释化合物加到微量板的各孔中,每孔中含有细菌的浓度为106细菌/mL。将板于适当的温度(30℃或37℃)下培养过夜并目测光学密度。MIC值定义为能够完全抑制实验有机体可见生长的最低的化合物浓度。当对式I化合物与式II和III-XIII化合物的联合应用进行评价时式I化合物以如上所述的稀释系列进行实验,而式II和III-XIII化合物在所有的孔中保持同样的浓度,为每孔4μg/mL。
代表性化合物以及这些化合物的有代表性的联合应用的MIC值(以mg/L计)列于表3、4和5。表3列示了两种有代表性的式I抗生素与式II化合物联合应用或者与式III-XIII化合物联合应用的获得的MIC值,与之相比较的是式I抗生素与式II化合物以及式III-XIII化合物联合应用所获得的活性。表4列示了有代表性的式I化合物单独使用的活性或者式I化合物与式II化合物和式III-XIII化合物联合应用的活性。表5列示了由有代表性的式II化合物与选定的式I和式III-XIII化合物所获得的MIC值。
如果表4最上面三行中有空白格子时,则意味着该列的联合应用中,没有使用该行所代表的化合物种类。
表3:有代表性的单环β-内酰胺抗生素单独使用以及有代表性的本发明联合应用的活性
表4:有代表性的抗生素的联合应用的活性
表5:在有代表性的联合应用中通式II化合物的活性
根据下列段落1-2,本发明的另外的目的也公开于本文中:
1.药用组合物,它包括下列物质的联合应用:
a)具有抗生素活性的下面式I化合物或其可药用盐:
其中:
R1代表SO3H、OSO3H、CRaRa′COOH、OCRaRa′COOH、5-四唑基、SO2NHRb或CONHRc,
其中Ra和Ra′独立选自氢;烷基;烯丙基;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;烷基氨基;二烷基氨基;烷氧基烷基和可被1-4个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;
其中Rb为氢;烷基;烷氧基羰基;烷基氨基-羰基;苄基氨基羰基,其中苄基可以被1-5个选自下列基团的取代基取代:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;或苯基氨基羰基,其中苯基可以被1-5个选自下列基团的取代基取代:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;
其中Re为氢;烷基;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;烷氧基羰基;SO2苯基;SO2NH烷基;或可被1-4个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;
R2和R3独立代表氢;烷基;链烯基;炔基;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;叠氮基;卤素;二卤代甲基;三卤代甲基;烷氧基羰基;羧基;磺酰基或CH2X1,
其中X1为叠氮基;氨基;卤素;羟基;氰基;羧基;氨基磺酰基;烷氧基羰基;烷酰基氨基;苯基氨基羰基;烷基氨基羰基;氨基羰基;氨基甲酰基氧基;烷基氨基磺酰基;苯基氨基磺酰基,其中苯基可以被1-5个选自下列基团的取代基取代:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;或者它们可以被1-5个选自下列基团的取代基取代:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;
R4代表氢、烷基、C(Rx)(Ry)Z,
其中Rx和Ry独立选自氢;烷基;烯丙基;(C3-C6)环烷基;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;(C2-C7)烯烃和(C2-C7)炔;或者Rx和Ry一起可以形成亚烷基桥链-(CH2)n-,其中n为2-6的整数;并且
Z为COOH、CH2N(OH)COR′,
其中R′为氢;烷基;烷基氨基;烷氧基;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;或可被1-4个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;
或者Z为下列6个基团之一:
在上述基团中:
Rd、Re和Rf独立选自氢;烷基;氨基;单烷基氨基;羧基氨基烷基;烷氧基羰基;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;二苯基-甲基;三苯甲基;和ORg,
其中Rg为氢;烷基;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和卤素;或可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和卤素;
或者Re和Rf为邻位取代基时,Re和Rf一起也可以为-O-CH=CH-CH2-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-或CH=C(OH)-C(OH)=CH-;
Ri为氢;烷基;烷基氨基;烷氧基;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;可被1-5个选自烷基和羟基的取代基取代的苯基;或可被1-5个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环:烷基、羟基、烷氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;
R5代表氢、烷基、卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、烷氧基、甲酰基氨基或烷基羰基氨基;
R6代表可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基:烷基、羟基、烷氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;或可被1-4个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、羰基氨基和卤素;
和下列b1)至b11)的β-内酰胺酶抑制剂之一一起:
b1)下列式II的桥接的单环-内酰胺衍生物或其可药用盐:
其中:
R7代表SO3H、OSO3H或OCRjRj’COOH,
其中Rj和Rj′独立选自氢;烷基;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基:烷基、羟基、烷氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基:烷基、羟基、烷氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;烷基氨基和烷氧基烷基;
R8为烷氧基羰基氨基、α或β-氨基酸的酰基残基或式Q-(X)r-Y-基团,
其中Q为任选含有氮、硫和/或氧并任选与苯环或5-6元杂环稠合的3-6元环,该环可以任选被1-4个选自下列基团的取代基取代:烷基;烯丙基;羟基;烷氧基烷氧基;氨基;烷基氨基;二烷基氨基;可被取代的甲酰胺;羧酸;羰基烷氧基;氨基羰基;烷基氨基羰基;卤素;卤代甲基;二卤代甲基;三卤代甲基;磺酰胺;被选自烷基和烯丙基的取代基取代的磺酰胺;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基:烷基、羟基、烷氧基烷氧基、氨基、烷基氨基和卤素;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基:烷基、羟基、烷氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、卤素和苄基;可被烷基、氨基烷基、烷氧基烷基或氨基烷氧基烷基取代的脲;可被烷基、氨基烷基、烷氧基烷基或氨基烷氧基烷基取代的氨基甲酸酯;
X代表1-6个原子长度并含有碳、氮、氧和/或硫原子的线性间隔基团,其中至多2个原子可以是氮原子,1个原子可以是氧或硫,
r为0-1的整数;并且
Y选自-CO-、-CS-、-NHCO-、-NHCONH-和-SO2-;
或者
b2)通式III的单环-内酰胺衍生物或其可药用盐:
其中:
R4’代表氢、烷基或CH(Rx′)Z′,其中:
Rx'选自氢;(C1-C6)烷基;烯丙基;苯基和(C3-C6)环烷基;Z′代表COOH或下列两个结构式之一的基团:
Rd′为氢或羟基;并且
R6如式I所定义;
或者
b3)通式IV或V的青霉烷砜衍生物或其可药用盐:
其中:
R9代表COOH或5-6元单环或多环杂芳族基团;
R10代表氢或卤素;
R11代表CH2R12;CH=CHR12,其中R12为氢、卤素、氰基、羧酸、酰基(例如乙酰基)、可被取代的甲酰胺、烷氧基羰基或者是可以任选被1-5个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素,或者其可以任选与5-6元杂芳族环稠合;CH=NR12′,其中R12′为氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、酰基氨基(例如乙酰基氨基)、羟基、烷氧基;
或者
b4)通式VI的氧青霉烷衍生物或其可药用盐:
其中:
R13代表OR14;S(O)nR14或可以被1-5个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳环:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;其中n=0、1或2,R14为氢、烷基、(C2-C7)烯烃、(C2-C7)炔或可被1-5个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;
或者
b5)通式VII的青霉烷衍生物或其可药用盐:
其中:
R15代表可被1-5个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;或者它可以任选与5-6元杂芳族环稠合和/或它可以任选与环外-亚甲基基团通过优选为(E)-构型的-CH=CH-间隔基团结合;
或者
b6)通式VIII的头孢烷烯酸砜衍生物或其可药用盐:
其中:
R16代表COOR17,其中R17代表氢或烷基;或任选与5-6元杂芳族环稠合的5-6元杂芳族环,前者任选被1-5个选自下列基团的取代基取代:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素;和/或任选与环外-亚甲基通过优选为(E)-构型的-CH=CH-间隔基团连接;
或者
b7)通式IX的碳青霉烯衍生物或其可药用盐:
其中:
R18代表-S-烷基、-S-(CH2)2-NH-CH=NH或下面两个结构式之一的基团:
其中Rk和Rl分别选自氢、烷基、2-、3-、4-羧基苯基和氨磺酰基;
或者
b8)通式X的硼酸酯衍生物或其可药用盐:
其中R19代表5-6元杂芳族环,它可以被氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷基亚砜取代;
或者
b9)通式XI的硼酸酯衍生物或其可药用盐:
其中:
R20和21独立选自5-6元杂芳族环;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;
或者
b10)通式XII的膦酸酯衍生物或其可药用盐:
其中:
R22选自可被1-5个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素,并且它任选与5-6元杂芳族环稠合;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基:烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素;
或者
b11)通式XIII的二氮杂双环辛烷衍生物或其可药用盐:
其中:
R23代表氢、羧酸、烷氧基羰基或可以被取代的甲酰胺,并且
R24代表SO3H、OSO3H或OCRjRj′COOH,其中Rj和Rj′如式II定义。
2.在随后的权利要求2-45中所公开的任何实施方案对权利要求1的从属关系和引用关系参考段落1进行替换。
Claims (3)
1.式Ib的化合物或其可药用盐:
其中R1为SO3H,R2为H,R3为甲基且R4为C(Rx)(Ry)Z,其中Rx=Ry=H,且Z为下式基团之一:
其中Rd、Re和Rf独立选自氢和羟基,前提是Rd、Re和Rf中至少两个为羟基,且R5为H。
2.权利要求1的化合物,其中Rd和Re为羟基且Rf为H。
3.权利要求1的化合物,其中R4为
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