JP2009518317A - モノバクタム系抗生物質とβ−ラクタマーゼ系阻害剤との有用な組み合わせ - Google Patents

モノバクタム系抗生物質とβ−ラクタマーゼ系阻害剤との有用な組み合わせ Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）の抗生物質的活性化合物と式（ＩＩ）〜（ＸＩＩＩ）の１つのβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物は、グラム陰性菌、特に、アズトレオナム、カルモナムおよびチゲモナムなどの抗生物質に対して耐性になっている細菌に対して活性である。場合により、前記組成物は、式（ＩＩ）〜（ＸＩＩＩ）、特に、式（Ｖ）または式（ＶＩ）の１つの他のβ−ラクタマーゼ阻害剤を含んでいてもよい。

Description

本発明は、病原性グラム陰性菌によって引き起こされる感染症を処理するための医薬組成物および方法に関する。
β−ラクタム系抗生物質は、病院および一般社会のどちらにおいても、細菌感染症の処理用に広汎に使用されている。臨床的に適用されているβ−ラクタム系抗生物質には数種のクラスがあり、これらは、ペニシリン系、セファロスポリン系、セファマイシン系、カルバセフェム系、オキサセフェム系、カルバペネム系およびモノバクタム系を含む。
細菌感染症を治癒させる、これらのクラス全部の有効性は、抗生物質に対して耐性的である細菌の出現によって損なわれてきた。グラム陰性菌において、この耐性の一般的な原因は、細菌による、β−ラクタム系抗生物質を加水分解して、それらを不活性にすることのできるβ−ラクタマーゼとして知られる酵素の発現である。細菌は、ペニシリナーゼ、セファロスポリナーゼ、セファマイシナーゼ、カルバペネマーゼ、モノバクタマーゼ、広スペクトラム型β−ラクタマーゼおよび拡張スペクトラム型β−ラクタマーゼを含む、様々なβ−ラクタマーゼを生成することができる。
β−ラクタマーゼがβ−ラクタム系抗生物質を加水分解できる前に、β−ラクタマーゼを不活性化するβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせによって、個々のβ−ラクタム系抗生物質を救済できる可能性は、例えば、アモキシリン、アンピシリンおよびチカルシリンなどのペニシリン系と例えば、クラブラン酸、スルバクタムおよびタゾバクタムなどのβ−ラクタマーゼ阻害剤との臨床的に有用な組み合わせを用いて実証されてきた。更に、セファロスポリン系と、例えば、架橋モノバクタム系、ペナムスルホン系、リン酸エステル系、エキソメチレンペナム系およびジアザビシクロオクタン誘導体系を含む、新規に開発されたβ−ラクタマーゼ阻害剤を包含する潜在的組み合わせが開発されてきた。
モノバクタム系は、多数のβ−ラクタマーゼに対して安定性であると見なされてきた。しかし、現在では、モノバクタム系抗生物質（アズトレオナム、カルモナムおよびチゲモナム）に対する、β−ラクタマーゼ媒介性耐性を示すグラム陰性菌の多数の菌株がある。
本発明は、新規なモノバクタム系抗生物質での改良された医薬品およびモノバクタム系抗生物質と、モノバクタム系抗生物質での処置に対して耐性である好気性グラム陰性菌に対して活性であるβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせを提供することを目的としている。
発明の概要
設定した目的は、
ａ）以下の式Ｉ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒ１は、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＣＲａＲａ’ＣＯＯＨ、ＯＣＲａＲａ’ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、ＳＯ２ＮＨＲｂまたはＣＯＮＨＲｃ（これらの式中、
ＲａおよびＲａ’は、水素；アルキル；アリル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アルコキシアルキルおよびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環から独立して選択され；
Ｒｂは、水素；アルキル；アルコキシカルボニル；アルキルアミノカルボニル；ベンジルがアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジルアミノカルボニル；またはフェニルがアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルアミノカルボニルであり；
Ｒｃは、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルコキシカルボニル；ＳＯ２フェニル；ＳＯ２ＮＨアルキル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環である）を表し；
Ｒ２およびＲ３は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アジド；ハロゲン；ジハロゲノメチル；トリハロゲノメチル；アルコキシカルボニル；カルボキシル；スルホニルまたはＣＨ２Ｘ１（式中、
Ｘ１は、アジド；アミノ；ハロゲン；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；アミノスルホニル；アルコキシカルボニル；アルカノイルアミノ；フェニルアミノカルボニル；アルキルアミノカルボニル；アミノカルボニル；カルバモイルオキシ；アルキルアミノスルホニル；フェニルがアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルアミノスルホニル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジルである）を独立して表し；
Ｒ４は、水素；アルキル；Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｚ（式中、
ＲｘおよびＲｙは、水素；アルキル；アリル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；（Ｃ２−Ｃ７）アルケンおよび（Ｃ２−Ｃ７）アルキンから独立して選択されるか；またはＲｘおよびＲｙは、一緒になって、アルキレン架橋−（ＣＨ２）ｎ−を形成することができ、ここで、ｎは２〜６の整数であり；
Ｚは、ＣＯＯＨ；ＣＨ２Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ’（式中、
Ｒ’は、水素；アルキル；アルキルアミノ；アルコキシ；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環である）であるか、または
Ｚは以下の６つの基：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、水素；アルキル；アミノ；モノアルキルアミノ；カルボキシルアミノアルキル；アルコキシカルボニル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；ジフェニルメチル；トリチル；およびＯＲｇ（式中、Ｒｇは、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである）から独立して選択されるか；または
ＲｅおよびＲｆが隣接置換基である場合、ＲｅおよびＲｆは、また、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−であってよく；
Ｒｉは、水素；アルキル；アルキルアミノ；アルコキシ；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキルおよびヒドロキシルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環である）の１つである）を表し；
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロゲノメチル、ジハロゲノメチル、トリハロゲノメチル、アルコキシ、ホルミルアミノもしくはアルキルカルボニルアミノを表し；
Ｒ６は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボニルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいよい５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示される抗生物質的活性化合物または医薬的に許容されるその塩；
ならびに以下のｂ１）〜ｂ１１）：
ｂ１）以下の式ＩＩ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒ７は、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３ＨもしくはＯＣＲｊＲｊ’ＣＯＯＨ（式中、
ＲｊおよびＲｊ’は、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキルアミノおよびアルコキシアルキルから独立して選択される）を表し；
Ｒ８は、アルコキシカルボニルアミノ、αもしくはβ−アミノ酸のアシル残基、または式Ｑ−（Ｘ）ｒ−Ｙ−（式中、
Ｑは、場合により、窒素、硫黄および／または酸素を含有し、場合により、フェニル環もしくは５〜６員の複素環に縮合し、場合により、アルキル；アリル；ヒドロキシル；アルコキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；置換されてよいカルボキサミド；カルボン酸；カルボニルアルコキシ；アミノカルボニル；アルキルアミノカルボニル；ハロゲン；ハロゲノメチル；ジハロゲノメチル；トリハロゲノメチル；スルファミド；アルキル、アリルから選択された置換基で置換されるスルファミド；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲンおよびベンジルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、アミノアルキル、もしくはアルコキシで置換されていてもよい尿素；およびアルキル、アミノアルキルもしくはアルコキシで置換されていてもよいカルバメートから選択される１〜４個の置換基で置換される３〜６員環であり；
Ｘは、１〜６原子長であり、炭素、窒素、酸素および／または硫黄原子を含有し、それらの２個までの原子は窒素原子であってよく、１個の原子は酸素もしくは硫黄であってよい直鎖スペーサを表し、
ｒは０〜１の整数であり；
Ｙは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−および−ＳＯ２−から選択される）の残基である）
で示される架橋モノバクタム誘導体または医薬的に許容されるその塩、
または
ｂ２）一般式ＩＩＩ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒ４’は、水素；アルキルもしくはＣＨ（Ｒｘ’）Ｚ’（式中、
Ｒｘ’は、水素；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アリル；フェニルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；Ｚ’は、ＣＯＯＨまたは以下の２つの式：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒｄ’は水素またはヒドロキシである）の１つの基である）を表し；
Ｒ６は、式Ｉについて定義されたとおりである）
で示されるモノバクタム誘導体；または医薬的に許容されるその塩、
または
ｂ３）一般式ＩＶまたはＶ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒ９は、ＣＯＯＨまたは５〜６員の単環式もしくは多環式ヘテロ芳香族基を表し；
Ｒ１０は、水素もしくはハロゲンを表し；
Ｒ１１は、ＣＨ２Ｒ１２；ＣＨ＝ＣＨＲ１２（これらの式中、Ｒ１２は、水素；ハロゲン；シアノ；カルボン酸；アセチルなどのアシル；置換されていてもよいカルボキサミド；アルコキシカルボニル；または場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されるか、または場合により、５〜６員のヘテロ芳香族環で縮合される、５〜６員のヘテロ芳香族環である）；ＣＨ＝ＮＲ１２’（式中、Ｒ１２’は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アセチルアミノなどのアシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシである）を表す）
で示されるペナムスルホン誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ４）一般式ＶＩ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒ１３は、ＯＲ１４；Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４（これらの式中、ｎ＝０、１もしくは２であり、Ｒ１４は、水素；アルキル；（Ｃ２−Ｃ７）アルケン；（Ｃ２−Ｃ７）アルキン；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環である）；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示されるオキサペナム誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ５）一般式ＶＩＩ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒ１５は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいか；または場合により５〜６員のヘテロ芳香族環で縮合されるか、および／または場合により、好ましくは、（Ｅ）−配置にある−ＣＨ＝ＣＨ−スペーサに張り出してエキソ−メチレン基に結合している５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示されるペネム誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ６）一般式ＶＩＩＩ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒ１６は、ＣＯＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、水素またはアルキル；または５〜６員のヘテロ芳香族環で場合により縮合され、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲンから選択される１〜５個の置換基で場合により置換され、および／または、好ましくは、（Ｅ）−配置にある−ＣＨ＝ＣＨ−スペーサに張り出してエキソ−メチレン基に場合により結合している５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示されるセフェムスルホン誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ７）一般式ＩＸ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒ１８は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＨまたは以下の２つの式：
Figure 2009518317
（式中、ＲｋおよびＲｌは、水素；アルキル；２−、３−、４−カルボキシフェニルおよびスルファモイルから独立して選択される）の１つの基を表す）
で示されるカルバペネム誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ８）一般式Ｘ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒ１９は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルスルホキシドで置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示されるボロン酸誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ９）一般式ＸＩ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒ２０および２１は、５〜６員のヘテロ芳香族環；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジルから独立して選択される）
で示されるボロン酸誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ１０）一般式ＸＩＩ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒ２２は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、場合により５〜６員のヘテロ芳香族環で縮合される５〜６員のヘテロ芳香族環；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジルから選択される）
で示されるホスホン酸誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ１１）一般式ＸＩＩＩ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒ２３は、水素、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたは置換されていてもよいカルボキサミドを表し、
Ｒ２４は、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３ＨまたはＯＣＲｊＲｊ’ＣＯＯＨ（式中、ＲｊおよびＲｊ’は、式ＩＩについて定義したとおりである）を表す）
で示されるジアザビシクロオクタン誘導体、または医薬的に許容されるその塩
から選択される、１つ以上のβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物によって解決される。
本発明の好ましい実施形態として、本医薬組成物は、ｂ１）〜ｂ１１）の式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１つから選択される２つ以上の化合物を含んでいてよく、これら２つ以上の化合物は相互に異なる。
設定した目的は、上記で略述した同一の組み合わせで使用できる、以下で記載する式Ｉａの新規なモノバクタム抗生物質によっても解決される。
本発明のまた別の目的は、以下の説明および添付の特許請求項から明らかである。
発明の詳細な説明
驚くべきことに、好気性グラム陰性菌に対する式Ｉのモノバクタム系抗生物質の有効性は、式ＩＩ〜ＸＩＩＩのいずれか１つによるβ−ラクタマーゼ阻害剤を併用することによって増強できることが見出された。
式Ｉでは、オキソアゼチジン環が本紙の平面上に存在する場合は、好ましくは、Ｒ３は平面から下方を指しており、そしてＲ２は平面から上方を指している。
本発明のためには、前記の式ＩＩＩの化合物は、請求項１の意味における「抗生物質的活性な」化合物であるとは見なされない。式Ｉの化合物は、主として、式Ｉに示す「シン」配置にあるオキシイミノ基を有し、他方、化合物ＩＩＩは、特に、式ＩＩＩに示す「アンチ」配置にあるオキシイミノ基を有する。
本特許出願で使用される用語「アルキル」は、好ましくは、例えば、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、もしくはネオペンチルなどの、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１−Ｃ７）アルキルを意味する。
本特許出願で使用される用語「アルコキシ」は、好ましくは、例えば、特に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−もしくは２−ブトキシ、１−、２−、もしくは３−ペンチルオキシ、１−、２−もしくは３−ヘキシルオキシ、１−、２−、３−、もしくは４−ヘプチルオキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシなどの、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシを意味する。また、本明細書で使用される用語「アルキルヒドロキシル」は、「アルコキシ」と同義語と見なせ、特に、「アルキルヒドロキシル」におけるアルキルについて、「アルキル」について上述と同一定義が適用される。
用語「置換されていてもよいカルボキサミド」は、好ましくは、カルボキサミドがアミノ部分に結合している、０〜２個の水素原子を有し、アミノ部分上の置換基の残りはアルキルまたは置換されていてもよいフェニルであるという意味を有する。
用語「置換されていてもよいイミン」は、好ましくは、イミンが、イミン窒素で、水素、アルキル、置換されていてもよいフェニルもしくは置換されていてもよいベンジルを有することを意味する。
用語「場合により置換されるフェニル」および「場合により置換されるベンジル」は、特に指示される置換基を伴わずに与えられる場合、好ましくは、フェニルもしくはベンジルがアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で場合により置換されることを意味し、ここで、「アルキル」自体およびジアルキルアミノおよびアルコキシ内のアルキルは上記に定義したとおりの意味を有する。
本特許出願で使用される用語「直鎖スペーサ」は、好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＳＯ３Ｈ）−、−ＣＨ（ＯＣＯＮＨ２）−および−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−から選択される直鎖二価基を意味する。
式Ｉの一部の化合物は、それらが酸性基（Ｒ１がＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＣＲａＲａ’ＣＯＯＨ、ＯＣＲａＲａ’ＣＯＯＨまたはＳＯ２ＮＨＲｂである場合など）を含有している場合、医薬的に許容される無機塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４もしくはＫ２ＨＰＯ４）または有機塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＨＮｉＰｒ２、トリエタノールアミン、ＴＲＩＳまたはアルギニンおよびリシンなどの塩基性アミノ酸）での塩として存在してよい。そのような式Ｉの化合物の塩の使用は、本発明に含まれている。また、式Ｉの化合物の一部は、それらが酸性基（Ｒ１がＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＣＲａＲａ’ＣＯＯＨ、ＯＣＲａＲａ’ＣＯＯＨまたはＳＯ２ＮＨＲｂである場合など）および塩基性基（Ｒ６が２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−アミノイソキサゾール−５−イル、５−アミノ−１−メチルピラゾール−３−イル、５−アミノピラゾール−３−イル、６−アミノ−２−ピリジル、４−アミノピリミジン−２−イル、２−カルボニルアミノ−１，３−チアゾール−４−イルまたは２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イルである場合など）の両方を含有する場合、分子内の両性イオン性塩を形成でき；そのような分子内の塩は本特許の請求項によって含まれることもまた意図されている。
Ｒ４が４−ピリドン部分（式中、Ｒｄは水素およびヒドロキシから選択される）を含有する場合、互変異性の可能性がある：
Figure 2009518317
本発明は、いかなる、そのような互変異性体の使用を含むように意図される。
本発明の組み合わせのための、式Ｉの化合物の好ましい例の第１グループは、アズトレオナム、カルモナム、チゲモナム、および以下の表１（これらの化合物中のＲ５は、常にＨである）による化合物である。
Figure 2009518317
Figure 2009518317

Figure 2009518317

Figure 2009518317

Figure 2009518317

Figure 2009518317
簡潔に記載するために、上記の表１に示した化合物のナンバリングを以下で使用する。
上記の表１の化合物は、それらの化合物番号に下線が引かれて、太活字体である場合は、本発明の一部である。
本発明の組み合わせにおいて、より好ましく、それ自体が新規である式Ｉの化合物ついては、以下の式Ｉａ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒｚは、ＳＯ３ＨまたはＣＲａＲａ’ＣＯＯＨ（式中、ＲａおよびＲａ’は、式Ｉについて定義されたとおりである）であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉについて定義されたとおりであり；
Ｒ４は、ＣＨ２Ｚ（式中、Ｚは式：
Figure 2009518317
（式中、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、式Ｉの化合物について定義されたとおりである）の１つの基である）である）
で示される化合物および医薬的に許容されるその塩もしくはその分子内塩である。この第１グループの化合物は、本発明の一部を形成する。ＲｚがＳＯ３Ｈである場合、好ましくは、Ｒ２およびＲ３の両方がメチルである。ＲｚがＣＲａＲａ’ＣＯＯＨである場合、Ｒ２は、好ましくは、水素、メチル、フルオロメチルおよびカルバモイルオキシメチルから選択され；Ｒ３は、好ましくは、水素およびメチルから選択され；好ましくは、Ｒ２およびＲ３を有する炭素原子での絶対配置は（Ｓ）である。好ましくは、ＲａおよびＲａ’は、各々水素である。好ましくは、式Ｉａの全化合物について、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆの少なくとも２つがヒドロキシであること、最も好ましくは、ＲｄおよびＲｅがヒドロキシであり、Ｒｆが水素であることを条件に、水素およびヒドロキシから独立して選択される。Ｒ５は、好ましくは、水素である。Ｒ６は、好ましくは、場合によりアミノ置換され、場合によりクロロ置換される５〜６員のヘテロ芳香族環であり、この環は、より好ましくは、２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−アミノイソキサゾール−５−イル、５−アミノ−１−メチルピラゾール−３−イル、５−アミノピラゾール−３−イル、６−アミノ−２−ピリジル、４−アミノピリミジン−２−イル、２−カルボニルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル、２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イルおよび２−チエニルから選択される。
式Ｉａの化合物のより好ましい例は、前記の表１の、化合物（１２）、（２２）、（２３）、（２４）、（２５）、（２６）、（２９）、（３０）、（３１）、（３２）、（３３）、（３４）、（３５）、（３６）、（３７）、（４１）、（４２）、（４３）、（４４）、（４５）、（４６）、（４７）および（４８）である。最も好ましい式Ｉａの化合物は、化合物（２２）、（２３）、（２６）および（３１）である。
式Ｉａの化合物は、ＲｚがＳＯ３Ｈである場合、Ｒ２，Ｒ３−二置換３−アミノ−２−オキソアゼチジン ヒドロキシスルホン酸まで、以下のスキーム４に略述した方法によって、これを、それ自体は知られている方法で、更に３−アミノ置換基へ結合させるために反応させることによって、製造できる。式Ｉａの化合物は、ＲｚがＣＲａＲａ’ＣＯＯＨである場合、ＵＳ−Ａ−４，９３９，２５３（カラム１５、２６行〜カラム１７、２５）に記載されたように、化合物ＩＩ〜Ｘの合成スキームに従って、得られるオキソアゼチジンＸを更に以下に記載するスキーム１によって反応させることによって製造できる。
本発明の組み合わせにおいて、好ましく、かつ新規である式Ｉの化合物の第２グループは、以下の式Ｉｂ：
Figure 2009518317
（式中、残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉについて定義されたとおりである）
で示される化合物および医薬的に許容されるその塩である。この第２グループの化合物もまた、本発明の一部を形成する。好ましくは、これらの化合物においては、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は、Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｚ（式中、Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｈであり、そしてＺは、式：
Figure 2009518317
（式中、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆの少なくとも２つがヒドロキシであること、最も好ましくは、ＲｄおよびＲｅがヒドロキシであり、Ｒｆが水素であることを条件に、水素およびヒドロキシから独立して選択される）の１つの基である）である。
抗生物質的活性な、式Ｉのモノバクタム系は、最初に、
ｂ１）前記の一般式ＩＩのβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせることができる。
式ＩＩ中では、Ｒ８は、好ましくは、式Ｑ−（Ｘ）ｒ−ＣＯ−である。この式内では、以下のサブグループがより好ましい：
ａ）Ｘ＝−ＣＨ２−およびｒ＝１を伴う；式中、Ｑは、好ましくは、アルキル；パーフルオロアルキル、特に、トリフルオロメチル；フェニル；ベンジル；ＲｕＲｖＮ−（式中、ＲｕおよびＲｖは、水素、アルキル、シクロアルキル、ピロリジニル、カルバモイルおよびＮ−（カルバモイルアルキル）カルバモイルから独立して選択されるか、またはＲｕおよびＲｖは、一緒になって、アルキレン架橋−（ＣＨ２）−ｗ（式中、ｗは３〜６の整数である）を形成する）；アルキルカルボニル；ＲｕＲｖＮＣＯ−（式中、ＲｕおよびＲｖは上記に定義したとおりである）；（アルコキシカルボニル）アルキル；チオカルバモイルおよびアルコキシカルボニルから選択される１〜３個の置換基、好ましくは、１〜２個の置換基で置換されていてもよいピリジニウム基であるか；またはＱは、５〜６員の炭素環と縮合しているピリジニウム基；およびチオアミドである。このサブグループ内の例は、ピリジニウム、２−、３−もしくは４−アミノピリジニウム、３−Ｎ−メチルアミノピリジニウム、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジニウム、４−（Ｎ−メチルアミノ）ピリジニウム、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジニウム、３−カルバモイルピリジニウム、３−（Ｎ−メチル−カルバモイル）ピリジニウム、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピリジニウム、４−カルバモイルピリジニウム、４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジニウム、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピリジニウム、３−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）ピリジニウム、４−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）ピリジニウム、４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジニウム、３−（メトキシカルボニル）ピリジニウム、３−（エトキシカルボニル）ピリジニウム、４−（メトキシカルボニル）ピリジニウム、４−（エトキシカルボニル）ピリジニウム、３−チオカルバモイルピリジニウム、３−（Ｎ−メチルチオカルバモイル）ピリジニウム、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイル）ピリジニウム、４−チオカルバモイルピリジニウム、４−（Ｎ−メチルチオカルバモイル）ピリジニウム、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイル）ピリジニウム、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−、３，６−ジメチルピリジニウム、３−もしくは４−イソプロピルピリジニウム、３−もしくは４−（トリフルオロメチル）ピリジニウム、３−もしくは４−フェニルピリジニウム、３−もしくは４−ベンジルピリジニウム、キノリニウム、イソキノリニウム、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニウムおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニウムである。このサブグループにおいて、Ｒ７は、医薬的に許容される分子内塩を形成するために、好ましくは、−ＳＯ３ −または−ＯＳＯ３ −である。このサブグループａ）自体の化合物ＩＩはそれ自体もまた本発明の一部であるが、以下の表２の化合物１０２は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１（２１），３９６１から知られており、それ自体本発明の一部を形成しない。
ｂ）Ｘ＝−ＳＣＨ２−およびｒ＝１を伴う；式中、Ｑは、その１位で、アルキル、アミノアルキルまたはアルコキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよい、１，２，３，４−テトラゾール−５−イルである。この置換基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−アミノエチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−アミノプロピル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−エチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピルおよび３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルである。これらの化合物において、Ｒ７は、好ましくは、−ＳＯ３ＨもしくはＯＳＯ３Ｈであり、それにより、医薬的に許容される分子内塩を形成するために、分子内の酸付加塩の形成の可能性が許容される。
ｃ）Ｘ＝−ＣＨ２ＮＨ２−およびｒ＝１を伴う；式中、Ｑは、ヒドロキシおよびアルコキシから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、または、好ましくは、オキサゾール−２−イル、−３−イルもしくは−４−イル、フラン−２−イルもしくは３−イル、チオフェン−２−イルもしくは−３−イル、１，３−チアゾール−２−イル、−３−イル、−４−イルもしくは−５−イルから選択され、場合によりアルキルおよびアルコキシから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい５〜６員の複素環である。
ｄ）Ｘ＝−ＮＨ２−およびｒ＝１を伴う；式中、Ｑは、ヒドロキシから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アルコキシおよび式Ｈ２Ｎ［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎ（ＣＨ２）ｏＨＮＣＯＮＨ−の置換尿素または式Ｈ２Ｎ［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎ（ＣＨ２）ｏＨＮＣＯＯ−の置換カルバメート（これらの式中、ｍおよびｏは独立して２〜３の整数であり、ｎは０〜１の整数である）である。ここで、Ｑの例は、フェニル、２−、３−および４−ヒドロキシフェニル、２，３−、２，４−、２，６−、３，４−、３，５−および３、６−ジヒドロキシフェニル、２−、３−および４−メトキシフェニル、３−［Ｎ’−｛２−（２−アミノエトキシ）エチル｝カルバモイルアミノ］フェニル、３−［Ｎ’−｛２−（３−アミノプロポキシ）エチル｝カルバモイルアミノ］フェニル、３−［Ｎ’−｛３−（２−アミノエトキシ）プロピル｝カルバモイルアミノ］フェニル、３−［Ｎ’−｛３−（３−アミノプロポキシ）プロピル｝カルバモイルアミノ］フェニル、４−［Ｎ’−｛２−（２−アミノエトキシ）エチル｝カルバモイルアミノ］フェニル、４−［Ｎ’−｛２−（３−アミノプロポキシ）エチル｝カルバモイルアミノ］フェニル、４−［Ｎ’−｛３−（２−アミノエトキシ）プロピル｝カルバモイルアミノ］フェニル、４−［Ｎ’−｛３−（３−アミノプロポキシ）プロピル｝カルバモイルアミノ］フェニル、３−［Ｎ’−｛２−（２−アミノエトキシ）エチル｝カルバモイルオキシ］フェニル、３−［Ｎ’−｛２−（３−アミノプロポキシ）エチル｝カルバモイルオキシ］フェニル、３−［Ｎ’−｛３−（２−アミノエトキシ）プロピル｝カルバモイルオキシ］フェニル、３−［Ｎ’−｛３−（３−アミノプロポキシ）プロピル｝カルバモイルオキシ］フェニル、４−［Ｎ’−｛２−（２−アミノエトキシ）エチル｝カルバモイルオキシ］フェニル、４−［Ｎ’−｛２−（３−アミノプロポキシ）エチル｝カルバモイルオキシ］フェニル、４−［Ｎ’−｛３−（２−アミノエトキシ）プロピル｝カルバモイルオキシ］フェニルおよび４−［Ｎ’−｛３−（３−アミノプロポキシ）プロピル｝カルバモイルオキシ］フェニルである。
特に好ましい式ＩＩの化合物の例は、以下の表２による。
Figure 2009518317
Figure 2009518317

Figure 2009518317

Figure 2009518317

Figure 2009518317

Figure 2009518317

Figure 2009518317

Figure 2009518317

Figure 2009518317

Figure 2009518317

Figure 2009518317

Figure 2009518317

Figure 2009518317

Figure 2009518317
簡潔に記載するために、上記の表２に示した式ＩＩの好ましい化合物のナンバリングを以下で使用する。
上記の表２の化合物は、それらの化合物番号に下線が引かれ、太活字体である場合は、本発明の一部である。さもなければ、それらはＥＰ−Ａ−０−５０８ ２３４、ＵＳ−Ｂ−６，５６６，３５５およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３９６１に開示されている。これらの刊行物は、これにより参照して本明細書に組み込まれる。
式Ｉの化合物は、また、他のβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせることができる。これらのさらなる阻害剤は下記のとおりである：
ｂ２）前記の一般式ＩＩＩのモノバクタム誘導体：
これらの化合物の例は、参照して本明細書に組み込まれる、ＷＯ−Ａ−９９／１０３２４およびＷＯ−Ａ−９８／４７８９５に開示される。これらの化合物の好ましい例は、ＷＯ−Ａ−９８／４７８９５に開示されている、３−｛（２Ｅ）−３−［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−２−（２−チエニル）−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸である。
ｂ３）前記の一般式ＩＶおよびＶのペナムスルホン誘導体：
ここで、Ｒ１２として、５〜６員のヘテロ芳香族環の好ましい例は、１，３−チアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルおよび１，２，３−トリアゾール−１−イルである。
式Ｖの化合物の特に好ましい例は、スルバクタム、タゾバクタムおよび以下の表の化合物（括弧内は起源）である。
Figure 2009518317
この表の最も右の列に使用した番号は、生物活性についての試験（下記を参照されたい）においてもまた使用される。
ｂ４）前記の一般式ＶＩのオキサペナム誘導体：
式ＶＩの好ましい化合物は、クラブラン酸または慣例的医薬的に許容されるその塩（すなわち、クラブラン酸塩）である。
ｂ５）前記の一般式ＶＩＩのペナム誘導体：
ここで、Ｒ１５として、−ＣＨ＝ＣＨ−スペーサに張り出して結合されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環の好ましい例は、１，２，３−トリアゾール−４−イル、２Ｈ，３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］１，３−チアゾリジン−６−イルおよび２’−［１−メチル−１，２，３−トリアゾリン−４−イル］ビニリデンである。
式ＶＩＩの阻害剤についての好ましい例は、例えば、６−［（１−メチル（ｌ，２，３−トリアゾール−４−イル））メチレン］−５−オキソ−６ａＨ−アゼチジノ［２，１−ｂ］１，３−チアゾリン−３−カルボン酸および６−（２Ｈ，３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］１，３−チアゾリジン−６−イルメチレン）−５−オキソ−６ａＨ−アゼチジノ［２，１−ｂ］１，３−チアゾリン−３−カルボン酸（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９８９，１５８０およびＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９１，１７４８に記載されている）、および６−［（２Ｅ）−３−（１−メチル（１，２，３−トリアゾリン−４−イル））プロプ−２−エニリデン］−５−オキソ−６ａＨ−アゼチジノ［２，１−ｂ］１，３−チアゾリン−３−カルボン酸（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ １９９７，５０，３５０に記載されている）である。
ｂ６）前記の一般式ＶＩＩＩのセフェムスルホン誘導体：
ここで、Ｒ１６として、５〜６員のヘテロ芳香族環の好ましい例は、２−チエニルである。
ここで、好ましい例は、３−（アセチルオキシメチル）−１，１，６−トリオキソ−７−（２−ピリジルメチレン）−２Ｈ，７ａＨ−アゼチジノ［２，１−ｂ］１，３−チアジン−４−カルボン酸（Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００，８５３およびＢｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００，８４７）および３−（アセチルオキシメチル）−７−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチレン｝−１，１，６−トリオキソ−２Ｈ，７ａＨ−アゼチジノ［２，１−ｂ］１，３−チアジン−４−カルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１０２２）である。
ｂ７）前記の一般式ＩＸのカルバペネム誘導体：
ここで、ＲｋおよびＲｌの好ましい組み合わせは：Ｒｋ＝水素およびＲｌ＝スルファモイルもしくは３−カルボキシフェニルである（逆もまた同様）；およびＲｋ＝Ｒｌ＝メチルである。
これらの化合物の好ましい例は、イミペネム、メロペネム、エルタペネムおよびドリペネムである。
ｂ８）前記の一般式Ｘのボロン酸誘導体：
ｂ９）前記の一般式ＸＩのボロン酸誘導体：
これらの化合物の例は、３−［（４−フェニルスルホニル−２−チエニルスルホニル）アミノ］フェニル］ボロン酸（Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００１，８，５９３）および［３−［［４−［（４−カルボキシフェニルスルホニル）アミノ］フェニルスルホニル］アミノ］フェニル］ボロン酸（Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００１，８，５９４）である。
ｂ１０）前記の一般式ＸＩＩのホスホン酸誘導体：
これらの好ましい例は、｛［（４−ニトロフェノキシ）（ヒドロキシホスホリル）］メチル｝［ベンジルスルホニル］アミン、｛［（４−ニトロ−フェノキシ）（ヒドロキシホスホリル）］メチル｝（フェニルスルホニル）アミンおよび｛［（４−ニトロフェノキシ）（ヒドロキシホスホリル）］メチル｝（２−チエニルスルホニル）アミン、（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニル）｛［（４−ニトロフェノキシ）（ヒドロキシホスホリル）］メチル｝アミンおよび２−［（４−ニトロフェノキシ）（ヒドロキシホスホリル）］−１−（フェニルスルホニル）ヒドラジン（全部がＵＳ−Ａ−２００４／０８２５４６およびＵＳ−Ａ−２００４／０２９８３６に記載されている）である。
ｂ１１）前記の一般式ＸＩＩＩのジアザビシクロオクタン誘導体：
これらの好ましい例は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）２−（アミノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−スルホン酸（ＷＯ−Ａ−２００２／０１２１９、ＷＯ−Ａ−２００２／０１０１７２、ＦＲ−Ａ−２８３５１８６およびＦＲ−Ａ−２８４８２１０に記載されている）である。
本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物の他に、相互に異なる、上記の式ＩＩ〜ＸＩＩＩから選択される２つ以上の化合物を含んでいてもよい。式Ｉの化合物とグループｂ１）〜ｂ１１）から選択される２種の異なる化合物の３種の組み合わせを含む医薬組成物は、本発明の好ましい実施形態である。
本発明の医薬組成物の好ましい組み合わせは、式Ｉ（式中、
Ｒ１は、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３ＨもしくはＯＣＲａＲａ’ＣＯＯＨ（式中、ＲａおよびＲａ’は式Ｉについて定義されたとおりである）であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉについて定義されたとおりであり；
Ｒ４は、Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｚ（式中、
− Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｈであり、Ｚは式：
Figure 2009518317
（式中、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、式Ｉについて定義されたとおりである）の１つの基であるか；または
− Ｒｘ＝Ｒｙ＝メチルおよびＺ＝ＣＯＯＨであるのいずれかである）であるか；またはＲ４は、４−ヒドロキシピリジノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシであり；
Ｒ６は、２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル、２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−アミノピラゾール−３−イルまたは４−アミノピリミジン−２−イルである）の化合物と、
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−カルバモイルピリジル）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（４−アミノピリジル）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−カルバモイル−６−メチルピリジル）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（５−メチル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル−チオ））アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、ナトリウム塩、（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（１−メチル（１，２，３，４−テトラアゾール−５−イルチオ））アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、ナトリウム塩、（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛Ｎ−［４−（｛［２−（２−アミノエトキシ）エチル］アミノ｝カルボニルアミノ）フェニル］カルバモイル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸、（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸または（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（（１Ｚ）−２−シアノビニル）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸）のいずれか１つとである。
より好ましいものは、上記の二重組み合わせがスルバクタム、クラブラン酸もしくは慣例的に医薬的に許容されるその塩、すなわちクラブラン酸塩の１つと更に組み合わされている組成物である。よって、これらの組成物は、三重の組み合わせを含む。
特に好ましいものは、以下の二重および三重組み合わせでの組成物である（番号は、前記の表１ａ、１ｂ、２ａおよび２ｂにおけるものである）。
Figure 2009518317
式Ｉによる化合物番号１と式ＩＩの化合物のいずれか１つとおよびクラブラン酸塩との三重組み合わせでの医薬組成物は、この組み合わせでのパーツキット（ｋｉｔｓ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ、製品）が行うように、本発明の特に好ましい実施形態を形成する。
式Ｉの化合物は、上記で言及した参考文献から公知の化合物であるか、または類似方法で製造できるか、または以下に記載するように製造できる。以下のスキームにおいて、番号が中間体に指定されている場合、この中間体は、それ自体新規であると推定され、本発明の一部を形成するしうる。
式Ｉの化合物は、一般には、一般式Ａの、アリールまたはヘテロアリールカルボン酸を一般式Ｂの３−アミノ−アゼチジン−２−オン化合物と反応させることにより製造できる（スキーム１）。このスキームでは、Ｒ４は、また保護基の意味も有し、引き続いて、実際に所望のＲ４を結合するため、次いで除去されうる。
Figure 2009518317
一般式Ａの化合物と一般式Ｂの化合物との結合反応は、一般式Ａの、アリールまたはヘテロアリールカルボン酸の対応するアシルクロリドまたはカルボン酸Ａ自体およびＤＣＣ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ １９８３，２２００）または、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．＆ Ｄｅｖ．２００２，８６３を参照されたい）もしくはベンゾチアゾリルチオエステル（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ２０００，１０７１を参照されたい）などの、一般式Ａの、アリールまたはヘテロアリールカルボン酸の活性化エステルを用いて実施できる。または、式Ｉの化合物は、スキーム２に略述したように製造することもできる（Ｒ１＝ＳＯ３Ｈを用いて、更にＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９８５，３４６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，１５５７を参照されたい）。
Figure 2009518317
Ａ）化合物Ｂの製造
一般式Ｂの化合物の製造は、１、３および４位に存在する置換基によって、異なる方法で実施できる（スキーム３、４、５）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，４１０；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，３４６２；Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９８５，３４６；Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９８５，８１３；Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９８６，７６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８６，２７８９；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，１４４７；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８４，２６４６；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，７６０）。
Figure 2009518317
Figure 2009518317
Figure 2009518317
Ａ−１）上記のスキーム３および５において、一般に、エナンチオマー的に純粋なＮ−保護β−ヒドロキシアミノ酸１０００が出発物質として必要とされる。この前駆体１０００は、以下のセクションＡ−１−Ｉ）〜Ａ−１−ＩＶ）に略述するように異なる方法で製造できる。
Ａ−１−Ｉ）Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されるベンジルまたは場合により置換されるフェニルである場合は、以下のスキームＡ−１−ＩまたはスキームＡ−１−Ｉａにしたがう合成法が使用されうる：
Figure 2009518317
上記のスキームＡ−１−Ｉにおいて、出発の酒石酸ジエチル中のα−炭素原子の配置は規定する必要がない。アミノ酸（２Ｓ）−１００６の非対称的ストレッカー合成のために指示されるキラルＪａｃｏｂｓｅｎ触媒は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０００ １２７９から知られている。触媒は両エナンチオマーで入手できるので、α炭素原子でＤ−配置を備での対応するβ−ヒドロキシアミノ酸（（２Ｒ）−１００６）もまた製造できる。後者は、α炭素原子での水素原子がＲ５により置換される、Ｎ−保護β−ヒドロキシアミノ酸１０００ａを製造するために適切である（以下のセクションＡ−１−ＩＶを参照されたい）。
Figure 2009518317
上記のスキームＡ−１−Ｉａにおいて、β，β−ジアルキル置換β−ヒドロキシα−アミノ酸１０００の製造は、商業的に入手できるエナンチオマー的に純粋なＮ−ＢＯＣセリンメチルエステル１００７から出発する（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，１７７、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９６，１１６７３）。この合成は、出発のアミノ酸の立体配座完全性を保つことが知られている、Ｒａｐｏｐｏｒｔの方法に基づく化学に従う（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，１８６６、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３５１１）。
Ａ−１−ＩＩ）同様に、Ｒ２およびＲ３が相互に異なり、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されるベンジルおよび場合により置換されるフェニルから独立して選択される場合、１０００を製造するために、スキームＡ−１−Ｉから修飾される以下のスキームＡ−１−ＩＩが使用されうる：
Figure 2009518317
このスキームにおいて、Ｒ２は、特に好ましくは、メチルである。第２残基Ｒ３の１０１１内へのＧｒｉｇｎａｒｄ反応による導入は、Ｃｒａｍにしたがって、α−アセトニド置換基の酸素原子のキレート作用により、１０１２の示されるジアステレオマーを主として与える。キラル補助物なしのストレッカー合成工程において、ジアステレオマーアミノ酸（２Ｓ）−１０１４および（２Ｒ）−１０１４の両方は、新規に生成されるキラルα炭素原子によって、混合物として生成しうる。このように製造されるβ−ヒドロキシアミノ酸１０１４のジアステレオマーは、当技術分野において通例であるように、移動相として、水性バッファーを用いるイオン交換クロマトグラフィーを使用して、分離されうる。ジアステレオマー（２Ｓ）−１０１４および（２Ｒ）−１０１４の各々が、他の点では同一条件下で、Ｎ−ベンゾイルＬ−アラニンメチルエステルおよびジペプチド形成酵素としてのカルボキシペプチターゼＹと反応させられる場合、正しいジアステレオマー（２Ｓ）−１０１４は、より迅速に、ジペプチドを製造するそれーとして同定することができる（適切な実験方法について、ＥＰ−Ａ−０ ０１７ ４８５の実施例１を参照されたい）。他方の望ましくないジアステレオマー（２Ｒ）−１０１４は、α炭素原子で、水素原子が水素以外のＲ５で置換される、Ｎ−保護β−ヒドロキシアミノ酸１０００ａを製造するために使用されうる（以下のセクションＡ−１−ＩＶを参照されたい）。
Figure 2009518317
スキームＡ−１−ＩＩａは、保護されるセリン１００７から出発して、第２置換基を添加する立体化学を制御することによって、二置換ヒドロキシル誘導体１０１６に至る代替方法を略述する；主要生成物として、Ｆｅｌｋｉｎ付加化合物を生じさせるＲ３Ｌｉ、または主要生成物として、アンチ−Ｆｅｌｋｉｎ付加化合物を入手するためのＲ３ＭｇＸのいずれかを用いて（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９５，８１２１）。
Ａ−１−ＩＩＩ）Ｒ２は、好ましくは，アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されるベンジルもしくは場合により置換されるフェニルであり、Ｒ３はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されるベンジルまたは場合により置換されるフェニルである場合、以下のスキームＡ−１−ＩＩＩ）にしたがった合成を採用し、１０００を形成しうる：
Figure 2009518317
この方法は、Ｓｅｅｂａｃｈ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９８７，２３７）によって開発された。スキームＡ−１−ＩＩＩにおいて、左側の経路での転換は、定義される立体配置で、Ｎ保護β−ヒドロキシアミノ酸１０００（式中、Ｒ２＝水素）をうる。右側の経路での転換は、また定義される立体配置で、Ｎ保護β−ヒドロキシアミノ酸１０００（式中、Ｒ３＝水素）をうる。
Ａ−１−ＩＶ）アゼチジノンＢが水素以外のＲ５を含有している場合、追加のＲ５置換基を除いて、対応する上記のアミノ酸１０００に類似して、Ｎ保護α−Ｒ５−置換β−ヒドロキシアミノ酸１０００ａが必要とされる。このアミノ酸１０００ａは、上記のスキーム３および５において、１０００の代わりに使用されうる。
Ａ−１−ＩＶａ）Ｒ５は、好ましくは、アルキルであり、Ｒ２およびＲ３の一方は、好ましくは、水素であり、もう一方は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されるフェニルまたは場合により置換されるベンジルである（またはＲ２およびＲ３の両方は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されるフェニルおよび場合により置換されるベンジルから独立して選択される）場合、一部のＡ−１−ＩＩＩに記載される方法（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９８７，２３７）が、キラル誘導子として、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ベンゾイル−１，３−オキサゾリジノンを用いて、使用されうる（以下のスキームＡ−１−ＩＶａ）。求電子剤Ｒ５−Ｘの導入は、化合物１０２９に至る。第２求電子剤として、アルデヒドＲ２ＣＨＯとの縮合は、立体化学の制御で、Ｒ２，Ｒ５−二置換オキサゾリジノン１０３０を与える。所望であれば、１０３０における、新規に形成される第２級アルコールでの立体配置は、エピマーのＲ２，Ｒ５−二置換オキサゾリジノン１０３１を形成するために、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下などで、反転させることができる。１０２９上で、第２求電子剤として、ケトンＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３との縮合が実施される場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５−三置換オキサゾリジノン１０３２が製造されうる。必要であれば、形成する１０３２のエピマーは、例えば、クロマトグラフィーによって分離されうる。全３種の化合物１０３０、１０３１および１０３２は、引き続いて、ベンゾイル基およびオキサゾリジノン環の加水分解およびアミノ基の再保護によって、所望の化合物１０００ａへ転換させられうる。
Figure 2009518317
Ａ−１−ＩＶｂ）アゼチジノンＢが、Ｒ５として、アルコキシおよび、好ましくは、水素としてのＲ３もしくはＲ２の一方、および、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されるフェニルもしくは場合により置換されるベンジルとして、もう一方を含有する場合、アミノ酸１０００ａを製造する他の例は以下のスキームＡ−１−ＩＶｂに略述される（このスキームにおいて、Ｒ３は水素であると想定されている）。これは、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００４，３３８５およびＦｏｒｔｓｃｈｒ．Ｃｈｅｍ．Ｏｒｇ．Ｎａｔｕｒｓｔ．，１９７９，３２７に記載された化学的説明に基づいている。このアプローチは、Ｎ−アシルα−アミノエステルから高い反応性中間体Ｎ−アシルα−イミノエステルへの確立した酸化に基づいており、これは、次に、Ｒ５含有求核剤（アルコールＲ’’’ＯＨ、ここで、Ｒ’’’Ｏ＝Ｒ５））を加える。様々な保護基Ｒ’およびＲ’’は、引き続いて除去されるであろう（スキームに、示されていない）。
Ａ−１−ＩＶｃ）同様に、アゼチジノンＢがＲ５としてアルコキシを含有し、Ｒ３およびＲ２の両方が、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されるフェニルおよび場合により置換されるベンジルから独立して選択される場合には、以下のスキームＡ−１−ＩＶｃにしたがうアプローチが使用されうる。このスキームによって、スキームＡ−１−ＩａおよびスキームＡ−１−ＩＩａに記載される合成経路にしたがって、β−二置換Ｎ−保護アミノ酸１０００ａを製蔵することが可能である。
Figure 2009518317
上記のスキームＡ−１−ＩＶｃにおいて、１０００から１０３５への転換は、上記のスキームＡ−１−ＩＶｂにおける、１０００から１０３４への転換に類似する。
Ａ−２）ある範囲の化合物Ｂ（式中、Ｒ２＝ＣＨ２Ｘ１およびＲ３＝Ｈ）は、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８３ １２０１に記載された手順に類似し、続いて、標準的官能基転換により、直接的に製造されうる（スキームＡ−２）：
Figure 2009518317
このスキームは、化合物Ｂを形成する方法を示し、ここで、Ｘ１は、好ましくは、ハロゲン、アジド、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルカノイルアミノ、フェニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、カルバモイルオキシ、アルキルアミノスルホニルおよび場合により置換されるフェニルアミノスルホニルから選択される。スキームＡ−２の左上に示される共通出発物質は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，２７６５から知られている。このスキームにおいて、入手される化合物Ｂのすべてにおいて、水素化分解によるＣｂｚ保護基の最終除去は示されていない。
Ｂ）化合物Ａの製造
スキーム１および２において必要とされる、一般式Ａの化合物の製造は、適切なＲ６置換ケト酸Ａ３を適切なＲ４−エーテル化ヒドロキシルアミンと反応させることにより、慣例的方法で実施されうる（以下のスキーム６および７）。
Figure 2009518317
Figure 2009518317
スキーム６および７の両方において必要とされる、Ｒ６−置換ケト酸Ａ３は、以下で説明するように、２の異なる合成経路を介して製造できる。
Ａ３は、最初に、グリオキサル酸誘導体Ａ２に至る、エステルＡ１の酸化、それに続く、エステル基の加水分解によって得られうる（スキーム６）。Ａ１からＡ２への転換に使用される酸化剤は、重要でない。適切な酸化剤の例は、ＳｅＯ２（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８３、１０２０頁以降）、ＤＭＳＯ、Ｘ２（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９９４，１７０１）、Ｘ２およびピリジン−Ｎ−オキシド（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，５９１）ここで、Ｘ２はハロゲンである、であり；好ましいのは、ＳｅＯ２である。
Ｒ６−置換ケト酸Ａ３は、また、エステルＡ４ Ｒ６ＣＯＯＣＨ３もしくはＲ６ＣＯＯＥｔからの４工程合成において、上記のスキーム７（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８４，５４６、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８４，５５７）にしたがって、メチルメチルチオメチルスルホキシドの縮合を介して製造されうる。メチルメチルチオメチルスルホキシドは、最初に、Ａ４誘導体と縮合され、酸性処理後に、メチルチオグリオキサル酸化合物Ａ６を与える。
中間体Ａ０、Ａ１もしくはＡ４の製造の例（スキーム６および７）は、以下のサブセクションＢ−１−Ｉａ）〜Ｂ−２−Ｉｄ）に略述される。これらの中間体の一部は、また、商業的に入手することもできる。
Ｂ−１−Ｉ）Ｒ６は、Ｎ、Ｏ、Ｓなどの１〜４個のヘテロ原子を含有し、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボニルアミノおよびＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、好ましくは、Ｃｌなどのハロゲンから選択された１〜４個の置換基で置換されていてもよい５員のヘテロ芳香族環でありうる。
Ｂ−１−Ｉａ）チアジアゾール誘導体
誘導体Ａ０、Ａ１またはＡ４（式中、Ｒ６は、チアジアゾール、特に、１，２，４−チアジアゾールである）の製造は、参照して本明細書に含まれる、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，１６４４に記載されるように、実施されうる。化合物Ａ１の例は、スキームＢ−１−Ｉａに略述されるように、チオエステル、チオシアン酸カリウムまたはイソチオシアネートの存在下、３−アミノ−５−メトキシイソキサゾールまたはメチルアミジンから出発して製造されうる（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９９４，１７０１、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８３，１０２０）。このスキームにおいて、Ｒは、好ましくは、水素、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびカルボニルアミノから選択される。
Figure 2009518317
Ｂ−１−Ｉｂ）スキームＢ−１−Ｉｂは、置換されるチオヒドラジンから得られる出発物質のＡ０、Ａ１およびＡ４の例を略述する（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９８２，２６０６、Ｒｕｓｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，１１３３、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ．１９７９，２８２７）。出発物質として、ＢｒＣＮおよびこれらを使用し、１０４９を製造することができ、次に、２−アミノ−（１，３，４−チアジアゾール−５−イル）酢酸１０５０に導くことができる。スキームＢ−１−Ｉｂにおいて、Ｒは、好ましくは、水素、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびカルボニルアミノから選択される。
Figure 2009518317
上記のスキームＢ−１−ＩａおよびＢ−１−Ｉｂにおいて、塩基／ＣＯ２での、場合により、アミノ基のシリル保護による反応は、既に上記で言及した、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８４，５３２にしたがって、実施されうる。
Ｂ−１−Ｉｃ）１，２，４−オキサジアゾール誘導体
以下に示すスキームＢ−１−Ｉｃの上半分に略述したように、アミドオキシム誘導体１０５１（式中、Ｒは、好ましくは、水素、アルキルおよびアルコキシから選択される）は、例えば、カルボン酸、アシルクロリドまたはシアノ誘導体などの化合物と反応させて、複素環誘導体Ａ１の新規な例である１，２，４−オキサジアゾール環１０５２を形成することができる。スキームＢ−１−Ｉｃ（式中、Ｒ’は、好ましくは、水素、アルキル、アルコキシ、カルボニルアミノおよびハロゲン（特に、Ｃｌ）から選択される）の下方部分は、１０５２のイソマーであるタイプＡ１のカルボキシレート１０５４、１０５６の合成を示す（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８，３９３１、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ １９９５，３１１２、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，１１２８、Ｊ．Ｐｅｐ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００３，２３３、Ｚ．Ｃｈｅｍ．１９７５，５７）。例えば、化合物１０５６は、ＢｒＣＮとの１０５５の縮合から得られる。
Figure 2009518317
Ｂ−１−Ｉｄ）トリアゾール誘導体
以下に示すスキームＢ−１−Ｉｄに略述される酸Ａ０の他の例は、例えば、好ましくは、アミノ、アルキル、アルコキシおよびカルボニルアミノから選択される１つの置換基Ｒによって場合により置換されていてもよい１，２，４−トリアゾリル酢酸１０５７などのトリアゾリル酢酸誘導体である。このスキームによる２−（５−アミノ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）酢酸（Ｒ＝ＮＨ２）の代表的な合成は、Ｒｕｓｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２４０から知られている。
Figure 2009518317
Ｂ−１−Ｉｅ）チアゾールおよびオキサゾール誘導体
中間体Ａ０、Ａ１もしくはＡ４（式中、残基Ｒ６は、場合により置換される、１，３−チアゾール−４−イルもしくは１，３−オキサゾール−４−イルである）を形成するための用途の広い方法は、スキームＢ−１−Ｉｅ）に略述されるように、チオアミドもしくはアミドとα−ハロケトン誘導体との、知られている反応にしたがう：
Figure 2009518317
このスキームにおいて、Ｒは、好ましくは、水素、アルキル、アルコキシ、アミノ、およびアルキルアミノから選択されえ；Ｒ’は、好ましくは、水素およびアルキルから選択される。置換されるチオアミド、および置換されるエチルハロゲノピルビン酸１０５８または化合物１０５９から、置換される１，３−チアゾール−４−イル１０６０、１０６１は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００５，６６；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６６，１３５７；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６０，９２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７１，１０７５；Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８０，１２５５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．１９５９，５７７などの文献に記載される例にしたがって、えられうる。
アミドもしくはチオアミド誘導体の存在下、類似のケトエステル誘導体１０５９から、置換される１，３−オキサゾール−４−イル酢酸エステルは、例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００３，４３２５；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００１，６８９；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８６，２８４０；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９２，１９３７に報告されたとおりに製造されうる。尿素から、エチルブロモピルビン酸との化合物１０６２の製造は、１，３−オキサゾール誘導体の製造例である。Ｒ’が水素であい、Ｘが硫黄である場合、１０６０もしくは１０６１におけるチアゾール部分は、ＥＰ−Ａ−０ ０５５ ４６５の「製造例１」に記載される方法を用いて、引き続いて塩素化されうる。
Ｂ−１−Ｉｆ）ピラゾール誘導体
複素環中間体Ａ０、Ａ１またはＡ４の別の例は、スキームＢ−１−Ｉｆにしたがって、ヒドラジンもしくは置換されるヒドラジンの存在下、置換されるエチルピルビン酸から合成されうる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４５，１１４；Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９５５，６７０；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５９，２４５６）。このスキームにおいて、Ｒは、好ましくは、水素、アルキルおよびカルボニルアミノから選択され、Ｒ’は、好ましくは、水素、アルキル、アルコキシ、カルボニルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲン（特に、Ｃｌ）から選択される。
Figure 2009518317
このスキームの下方部分に示す反応は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，５１６８に記載される合成に類似する。
Ｂ−１−Ｉｇ）イソキサゾール誘導体
３位にカルボキシル置換基およびアミノ、アルキル（特に、メチルおよびエチル）およびヒドロキシルから選択される１つまたは２つの置換基を有する、多数のイソキサゾールは、商業的に入手できる。３位にメチル置換基および、好ましくは、アルキル、アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される、１つまたは２つの、場合による置換基Ｒ’およびＲ’’を有する、同様に商業的に入手できるイソキサゾールもまた、塩基および二酸化炭素を用いて、その３−メチル置換基をカルボキシレートへ転換させることによって、対応するカルボキシレート含有イソキサゾールへ転換することができる（スキームＢ−１−Ｉｇ）。例えば、ＵＳ−Ａ−４，３９４，５０４において、３−アミノ−５−イソキサゾリル−２−酢酸１０６５は、この方法で、３−アミノ−５−メチルイソキサゾールから製造された。
Figure 2009518317
Ｂ−２）Ｒ６は、また、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボニルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル環またはＮなどの１〜５個のヘテロ原子を含有し、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボニルアミノおよびハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくは、Ｃｌ）から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい６員のヘテロ芳香族環でありうる。
Ｂ−２−Ｉａ）上記のスキーム６および７について、ケト酸Ａ３をうる、極めて一般的な方法は、過剰の塩化オキサリルを用いて、適切に置換される対応するフェニルもしくは複素環Ｒ６−Ｈの直接的Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化による。この方法は、すべてのケト酸Ａ３（ここで、Ｒ６は、フェニルまたは複素環が、少なくとも１つの未置換炭素原子（グリオキサロイル置換基を有するであろう炭素原子）を有することを条件に、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノおよびハロゲン（特に、クロロ）から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、フェニルまたは複素環である）について実行できる。適切に置換される、対応するフェニルまたは複素環Ｒ６−Ｈ（式中、Ｈは上記未置換炭素原子に結合している）は、過剰の塩化オキサリルとＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ条件下で反応させられ、続いて過剰の塩化オキサリルの除去および導入されるグリオキサロイル部分の、残留の遊離アシルクロリド基の加水分解がされる。Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化は、また、そのようなフェニルまたは複素環についても実現可能であり、、ここで、１〜５個の置換基の一部は、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノである。しかし、これらの置換基は、好ましくは、アシル化工程前に保護され、引き続いて脱保護される。
Ｂ−２−Ｉｂ）中間体Ａ４の例は、商業的に入手できるピリジンカルボン酸、例えば、ピコリン（２−ピリジンカルボン酸）、ニコチン酸（３−ピリジンカルボン酸）またはイソニコチン酸（３−ピリジンカルボン酸）であり、、これらは、場合により、ピリジルで、アルコキシ、ハロゲン（特に、クロロ）およびアミノから選択される置換基で置換されていてもよい。
Ｂ−２−Ｉｃ）酸Ａ０のさらなる例は、２−ピリジル酢酸、例えば、２−（ピリジル−２）酢酸、２−（ピリジル−３）酢酸または２−（ピリジル−４）酢酸であり、これらは、場合により、ピリジルで、アルコキシ、ハロゲン（特に、クロロ）およびアミノから選択される置換基で置換されていてもよい。これらは、Ｎ−ＢｕＬｉもしくはＬＤＡなどの強塩基で、適切に置換されるメチルピリジンを脱プロトン化し、このアニオンを二酸化炭素と反応させることによって、えられうる。この反応において、メチルピリジンのメチル置換基は、酢酸が存在するであろう位置にある。ピリジンでの任意のアミノ置換基は、ＴＭＳ−Ｃｌでのように、事前に適切に保護されうる。このタイプの典型的な反応は、ＤＥ−ＯＳ−２８４８９１２およびＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８４，５３２において見出されうる。
Ｂ−２−Ｉｄ）Ｒ６は、また、ピリミジン誘導体でありうる。スキームＢ−２−Ｉｄ（下記）は、アミジン誘導体（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６２，３６０８）が２−置換ピリミジンＡ１またはＡ４のいずれかを導くことができることを示す（ＤＥ−ＯＳ−２８４８９１２、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９８４，５４６）。化合物１０６８（Ｒ＝Ｃｌ）は、１０６７から、ホスホリルクロリドとの反応によって容易にえられうる。塩素は、次に、アンモニア、アルキルアミンまたはアルコールなどの求核剤によって容易に置換され、Ｒ＝アミノ、アルキルアミノまたはアルコキシである化合物１０６８に至る（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９８４，５４６）。
Figure 2009518317
商業的に入手できる、または合成的入手できるエステルＡ４のまた別のグループは、また、Ｒ６として、６員複素環の例としても見なされる、ピリミジル−４（エチル５，６−ジアミノピリミジン−４−カルボキシレート、エチル２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボキシレート）、ピリミジル−５（エチル２，４−ジアミノピリミジン−５−カルボキシレート、エチル２−クロロ−４−アミノ−５−カルボキシレート、エチル２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレート）もしくはピリミジル−６（エチル２−クロロ−４−アミノ−ピリミジン−６−カルボキシレート、エチル４，５−ジアミノピリミジン６−カルボキシレート）である（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９６７，１０９９；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７０，１００３；Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９５４，４５）。
Ｂ−３）上記のスキーム６および７の両方において必要とされるヒドロキシルアミンは、以下のスキーム８に略述されている数種の方法において、製造されうる。
これらのヒドロキシルアミンは、最初に、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２０００，１０７２にしたがって、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドで、アルコールＲ４−ＯＨの存在下、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件を介して、または活性化化合物Ｒ４−Ｘ（Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、またはメシレート、トシレート、トリフレートなどの活性化スルホン酸エステルでありうる）の存在下、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドのアルキル化によって、製造されうる。Ｒ４が構造Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｚ（ＲｘおよびＲｙの両方が水素と異なるか、または第３級アルキルである）を有する場合、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドは、単純に対応するアルコールＲ４−ＯＨで、化学量論的量のＢＦ３．Ｅｔ２Ｏと共に、処理されうるる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２００５，６６６７）。最終のヒドロキシルアミンの形成は、ヒドラジンもしくはメチルヒドラジンいずれかの存在下で実施されうる。Ｅｌｌｍａｎによって開発されたオキサジリジンテクノロジーもまた、直接的に脱保護Ｏ−置換ヒドロキシルアミンを与えるためにも使用されうる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６５２８）（スキーム８）。
Figure 2009518317
アルコールＲ４−ＯＨまたは化合物Ｒ４−Ｘは、商業的に入手できるか、または以下のセクションＢ−３−Ｉａ）からＢ−３−Ｉｅ）に記載されるように製造されうる。
Ｂ−３−Ｉａ）第１方法（ここで、Ｒ４はＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｚ（式中、Ｚ＝ＣＨ２Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ’）である）は、１つの例として、以下のスキームＢ−３−Ｉａに略述され、ここで、α−ハロゲノアルコール１０６９もしくは１０７１およびＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−（ｐ−メトキシベンジル）ヒドロキシルアミンを用いる。α−ハロゲノアルコール１０７１は、酸性条件下で、開環できる誘導体化エポキシド１０７０から製造されうる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，２５５７）。α−ハロゲノアルコール１０６９は、対応するα−ハロゲノケトンのキラル還元によってえられうる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００５，３９５５）。
Figure 2009518317
上記のスキームＢ−３−Ｉａにおいて、エポキシド、メソ−１０７０は、ヨウ化トリメチルスルホニウムおよび塩基で、２つの同一残基Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｒを有するケトンから製造されうる。エポキシド、（Ｒ）−１０７０および（Ｓ）−１０７０のために、合成は２つの異なる残基Ｒｘ≠Ｒｙを有するケトンから出発して、例えば、Ａｇｇａｒｗａｌによって開発された触媒的エポキシド化などの、非対称性エポキシド形成反応を用いる（Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，３７、第６１１頁以下）。１０６９および１０７１から１０７２への転換は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９６，６（１７）（２０７７頁以下）の手順に似ている。１０７２から１０７３への転換において、また、Ｅｌｌｍａｎによって開発されたオキサジリジンテクノロジーを使用し、ヒドロキシルアミンを得る（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６５２８）。
Ｂ−３−Ｉｂ）ヒドロキシルアミンのために特に適切な第２方法は（ここで、Ｒ４はＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）ＣＯＯＨである）、以下のスキームＢ−３−Ｉｂにおいて略述されている。これらのヒドロキシルアミンは、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドの存在下、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件を介して、対応するアルコールＲ４−ＯＨからえられうる。出発物質、Ｒ４−ＯＨは、順に、スキームＢ−３−Ｉｂの上方部分に示すように、適切にＲｘ，Ｒｙ−置換ケトンからえられうる。このケトンに、キラル触媒を用いてまたは用いずに、トリメチルシリルシアニドを加え、シリル保護シアノヒドリン１０７４をうる。使用する場合、スキームＢ−３−Ｉｂに示されるキラルチオ尿素触媒、および使用するためのその条件は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，８９６４に記載されている。保護されるシアノヒドリンは、次に、ＬｉＡｌＨ４で対応するアルデヒド１０７５へ還元され、次に、１０７６へエステル化される。Ｒ４−ＯＨを用いる、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の代替法として、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドのヒドロキシル基は、また、活性化される化合物、Ｒ４−Ｘ（Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、またはメシレート、トシレート、トリフレートなどの活性化スルホン酸エステルでありうる；これらは、対応するＲ４−ＯＨから容易にえられうる）の存在下、アルキル化されうる。所望のヒドロキシルアミンの形成は、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ２０００，１０７１に記載した方法にしたがって、スキームＢ−３−Ｉｂの下方部分に示されるように、ヒドラジンまたはメチルヒドラジンのいずれかの存在下で実施されうる。
Figure 2009518317
Ｂ−３−Ｉｃ）ヒドロキシルアミン（ここで、Ｒ４はＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）ＣＯＯＨである）を製造するための別の変法は、上記のスキームＢ−３−Ｉａに示されるエポキシド１０７０で出発できる。これらのエポキシドは、通例であるように、隣接ジオールを形成するために水性塩基で開環されうる；ここで、一級ヒドロキシ基は、次に、アルデヒドに変換され、次に、１０７５から１０７６への転換において、上記のスキームＢ−３−Ｉｂに略述したように、エステルへ変換される。
Ｂ−３−Ｉｄ）ヒドロキシルアミン（式中、Ｒ４では、Ｚは
Figure 2009518317
（式中、
ＲｅおよびＲｄは、ＯＲｇ（Ｒｇは、好ましくは水素、アルキルまたは各ＲｅおよびＲｄについての、場合により置換されるベンジルから選択される）であり、Ｒｄは、好ましくは、水素、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、場合により置換されるベンジル、アルコキシカルボニルまたはＯＲｇ（式中、Ｒｇは、ＲｅおよびＲｄについてと同様である）であり；Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｈである）については、以下の合成スキームＢ−３−Ｉｄが採用されうる：
Figure 2009518317
このスキームは、ＥＰ−Ａ−０ ２５１ ２９９に記載された合成手順に固守している。出発物質として使用するコジック酸は、商業的に入手できる。シリル保護コジック酸から１０７７への転換において、Ｒｄが水素、アルキルまたは場合により置換されるベンジルである場合、反応物、Ｈ２Ｎ−Ｒｄはアミンであり、Ｒｄがアミノもしくはモノアルキルアミノである場合、それらはヒドラジンであり；Ｒｄがアルコキシカルボニルである場合、それらはカルバメートであり；ＲｄがＯＲｇである場合、これらの反応物はヒドロキシルアミンである。１０７８から１０７９への転換において、反応物、Ｒｇ−Ｘはハロゲン化水素、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルであり、ここで、Ｘは、好ましくは、ＢｒもしくはＩである。これらの反応物、Ｒｇ−Ｘは知られているか、または対応するアルコールＲｇ−ＯＨから容易に製造される。上記のスキームにおいて、トリメチルシリルの代わりに、例えば、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９９０，１４５０に報告されているような、ベンジル、ジフェニルまたはトリチルなどの他の保護基がまた使用されうる。
Ｂ−３−Ｉｅ）ヒドロキシルアミン（式中、Ｒ４では、Ｚは
Figure 2009518317
（式中、ＲｅおよびＲｄはＯＲｇ（Ｒｇは、好ましくは、水素、アルキルまたは各ＲｅおよびＲｄについての場合により置換されるベンジルから選択される）であり、Ｒｆは、好ましくは、アルコキシカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルであり；Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｈである）については、以下の合成スキームＢ−３−Ｉｅが採用されうる：
Figure 2009518317
この合成はコジック酸から出発し、Ｂｉｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２００４，３２５７；Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００２，６３３；Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１ ５６３およびＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９９０ １４５４に記載されている、公知の化学に基づいている。上記のスキームにおいて、１０８２中のジフェニルメタン保護基は、続いて除去することができ、所望であれば、遊離ヒドロキシ基は適切なハロゲン化物、Ｒ−Ｘ（式中、Ｒはアルキルまたは場合により置換されるベンジルである）と反応させられる。これらの最後の工程は、上記のスキームには示されていない。
Ｂ−３−Ｉｆ）ヒドロキシルアミン（式中、Ｒ４では、Ｚは
Figure 2009518317
（式中、ＲｅおよびＲｄはＯＲｇ（Ｒｇは、好ましくは水素、アルキルまたは各ＲｅおよびＲｄについての、場合により置換されるベンジルから選択される）であり、Ｒｆは、好ましくは、アルキルであり；Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｈである）については、また、コジック酸から出発し、適用される保護基戦略で、製造できるピリドン誘導体のさらなる例は以下のスキームＢ−３−Ｉｆにしたがっている：
Figure 2009518317
スキームＢ−３−Ｉｆの上方部分は、Ｓｗｅｒｎ酸化後にえられるアルデヒド上で、Ｗｉｔｔｉｇ反応（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ２００４，６３４９）を行なう可能性に基づいている。結果として生じる生成物、１０８３は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ２００４，６３４９の化合物１０’ｊの製造に類似する、Ｐｄ／Ｃの存在下の水素化分解に付されうる。結果として生じる化合物、１０８４は、次に、所望のヒドロキシルアミン１０８５をうるために、上記のスキーム８に概述されているように処理されうる。スキームＢ−３−Ｉｆの下方部分は、Ｒｆとして、直鎖状もしくは分枝状アルキルでのヒドロキシルアミンの製造を示す。スキームのこの部分において、Ｒ’およびＲ’’は、好ましくは、アルキル（特に、メチルおよびエチル）および水素から選択され；より好ましくは、ＲおよびＲ’’の一方は水素であるか、またはＲ’およびＲ’’の両方は水素である。適切なＲ’，Ｒ’’−置換アリルブロミドでのコジック酸の４−ヒドロキシル基のアルキル化によって得られる生成物、１０８６の熱転位（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５６，２８１６）は、６−置換ピリドン１０８７に至る。これらは、再び、通常の方法で、ヒドロキシルアミン１０８９へ転換させられうる。上記で形成されるヒドロキシルアミン１０８５および１０８９において、ジフェニルメタン基は続いて除去されえ、所望であれば、遊離ヒドロキシ基は適切なハロゲン化物、Ｒ−Ｘ（式中、Ｒはアルキルもしくは場合により置換されるベンジルである）と反応させられる。これらの最後の工程は、上記のスキームには示されていない。
Ｂ−３−Ｉｇ）ヒドロキシルアミン（式中、Ｒ４では、Ｚは、
Figure 2009518317
（式中、ＲｅはＯＲｇ（Ｒｇは、好ましくは、水素、アルキルもしくは場合により置換されるベンジルから選択される）であり、Ｒｄは、好ましくは、水素、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、場合により置換されるベンジルまたはアルコキシカルボニルから選択され；Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｈである）については、以下に示すスキームＢ−３−Ｉｇに類似する合成が使用されうる。このスキームの上方部分における合成についての詳細は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ２００４，６３４９に見い出されうる。
Figure 2009518317
上記のスキームＢ−３−Ｉｇでえられるヒドロキシルアミン、１０９０において、ジフェニルメタン基は続いて除去することができ、所望であれば、遊離ヒドロキシ基は適切なハロゲン化物、Ｒ−Ｘ（式中、Ｒはアルキルまたは場合により置換されるベンジルである）と反応させられる。これらの最後の工程は、上記のスキームには示されていない。
Ｂ−３−ＩＩ）ヒドロキシルアミン（式中、Ｚは
Figure 2009518317
である）については、以下のスキームＢ−３−ＩＩが使用されうる。このスキームでは、ナフチリジンヒドロキシルアミンは、ヒドロキシル基のジフェニル保護およびエステル基の還元後に、商業的に入手できる４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステルからえられうる。Ｎ−ヒドロキシフタルイミドの存在下でのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応およびヒドラジンでの脱保護は、所望の化合物１０９３に至る。
Figure 2009518317
Ｂ−３−ＩＩＩ）さらなる適合するヒドロキシルアミンは、Ｚが：
Figure 2009518317
（式中、Ｒｉは請求項１に規定されている）から選択されるものである。それらの置換される５員環は、カルボン酸基のビイオアイソエステル（Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，１１，９４５）として知られている。このタイプの特に好ましいヒドロキシルアミンの１つ、テトラゾールメチルヒドロキシルアミン１０９４は、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ２０００，１０７１（以下のスキームＢ−３−ＩＩＩａ）に記載された方法にしたがって、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドで、市販のクロロメチルテトラゾールからえられうる。
Figure 2009518317
イソキサゾールアナログ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９９７，３４５、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，１８３）またはイソチアゾール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，９３０）は、カルボン酸基のビイオアイソエステルとしても知られており、以下の文献（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ １ １９９３，２１５３；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９６，１１７７；Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１９９０，９６）に基づいて、以下のスキームＢ−３−ＩＩＩｂに略述されているように、類似方法で行われうる。
Figure 2009518317
このスキームにおいて、結果として生じるヒドロキシルアミン含有イソキサゾールおよびイソチアゾール１０９５におけるベンジル保護基の除去は示されていない。
ケト酸誘導体Ａ３の形成後、Ｏ−置換ヒドロキシルアミン（Ｏ−メチルヒドロキシルアミンと同様に、製造または市販されている）との縮合を実施し、一般式Ａの化合物に導くことができる。化合物Ａを形成するためのケト酸誘導体、Ａ３とのヒドロキシルアミン、Ｒ４−ＯＮＨ２の縮合は、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ２０００，１０７１およびＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載された方法にしたがうことができる。
Ｂ−４）化合物Ａを製造するための代替法として、スキーム６に示される化合物、Ａ２を形成するために、エステルＡ１を最初に酸化し、次に、ヒドロキシルアミンと反応させ、続いて、Ｏ−保護およびエステル加水分解を行い、中間体Ｃに至ることができ、これはアゼチジノンＢへカップイングさせることができる。置換基Ｒ４は、アルキル化によって導入されうる。この代替経路は、以下のスキーム９に示されている：
Figure 2009518317
式ＩＩの化合物は、上記で言及した参考文献（ＥＰ−Ａ−０ ５０８ ２８４およびＵＳ−Ｂ−６，５６６，３５５）から知られている化合物であるかまたは類似方法で製造されうるか、または以下のスキーム１０に記載するように製造されうる。
中間体化合物Ｄ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３９６１およびＥＰ−Ａ−０ ５０８ ２３４）は、スキーム１０に略述した異なる合成経路を使用して、式ＩＩＡ、ＩＩＢまたはＩＩＣの化合物へアクセスさせる。
Figure 2009518317
式ＩＩＡのピリジニウムカルボキシメチル誘導体を製造するためには、２つの合成経路が可能である（スキーム１１）：
− 第１経路：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３９６１およびＥＰ−Ａ−０ ５０８ ２３４に記載された手順にしたがって、ブロモ臭化アセチルの存在下、化合物Ｄから製造される化合物Ｆは、スルホン化されうる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，５１６０）。室温で、ジメチルホルムアミド中、縮合されるピリジン誘導体は、市販で入手できるか、または知られている文献手順にしたがって合成されうる。
− 第２経路：化合物Ｄは、中間体Ｇを得るために、ＢＯＣ２Ｏの存在下、最初にハロゲン化されうる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８８，２９８３）。次に、化合物Ｇのスルホン化、続いて、ＢＯＣ保護基が、化合物Ｈを生成させる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３９６１およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，５１６０）。
その段階で、ピリジニウムカルボキシメチル誘導体（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０００，１７３３またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ １９７７，１６９２に記載された手順にしたがった類似方法によって製造される）は、化合物ＩＩＡを生成するために導入されうる。
Figure 2009518317
式ＩＩＢの化合物は、以下のスキーム１２にしたがって、化合物Ｈおよびスクシンイミジル誘導体からえられうる：
Figure 2009518317
化合物Ｈは、以前にスキーム１１に記載されたとおりに製造されうる。次に、スクシンイミジル誘導体は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３９６１に記載された方法にしたがって、合成および導入されうる。
式ＩＩＣの化合物は、以下のスキーム１３にしたがって、化合物Ｅまたは化合物Ｈからえられうる：
Figure 2009518317
化合物ＩＩＣは、２つの異なる経路：
− 最初に、チオ酢酸誘導体でカップリングさせ、続いて、スルホン化工程（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３９６１）によって、化合物Ｅから、
− または、化合物Ｈ（スキーム１１を参照）およびチオ酢酸誘導体から直接的に、のいずれかによって合成されうる。
式ＩおよびＩＩの化合物のナトリウム塩の製造は、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３、ＵＳ−Ｂ−６，５６６，３５５、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３９６１またはＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９８５，３４６に記載された手順のいずれかで、実施されうる。
上記の記述において、反応物は、反応が完了するまで進行するために、十分な時間にわたり、高温または低温で、適切な溶媒と一緒に反応させられる。反応条件は、反応物の性質および反応性に依存するであろう。塩基が反応において使用される場合は常に、それらは、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン、炭酸ナトリウム、二炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウムまたは炭酸セシウムから選択される。
官能基の脱保護は、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレンもしくは塩化エチレンなどの溶媒中、塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの適切な酸での水素化もしくは加水分解のいずれかによって実施されうる。水素化は、通例は、標準圧から高圧下で、Ｐｄ、ＰｔまたはＲｈなどの金属触媒の存在下で実施される。
反応のための溶媒の選択は、使用する反応物に基づいて、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの溶媒から選択される。溶媒混合液もまた使用されうる。
反応温度は、一般に、−７０℃〜１５０℃の範囲に及ぶであろう。反応物の、好ましいモル比は、１：１〜１：５である。反応時間は、反応物に依存して、０．５〜７２時間の範囲に及ぶ。
本発明によると、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物およびそれらの医薬上適合する塩は、哺乳動物、ヒトおよび非ヒトの疾患の制御または予防において、特に、β−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて使用されうる。
それにより、式Ｉの化合物または塩基との医薬上適合するその塩は、式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１以上のβ−ラクタマーゼ阻害剤の投与もしくは摂取の前に、同時に、または後に投与することができる。本発明による生成物は、式Ｉの化合物または塩基との医薬上適合するその塩および１以上の、式ＩＩ〜ＸＩＩＩのβ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせを含有する医薬組成物の形状で、あるいはβ−ラクタマーゼ阻害剤とは別に、同時もしくは連続的に投与でき、ここで、本発明による組み合わせはパーツキットとして存在してよい。そのような医薬上の組み合わせでの製品もまた、本発明の目的である。
式Ｉの化合物は、様々な細菌微生物に対して活性である。それらは、例えば、腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、例えば、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、シトロバクター・フロインディイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・レッテゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）；シュードモナス科（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、例えば、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；アシネトバクター科（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、例えば、Ａ．バウマニイ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）；バークホルデリア科（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）、例えば、Ｂ．セパセア（Ｂ．ｃｅｐａｃｅａ）；ステノトロホモナス科（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）、例えば、Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）を含む、β−ラクタマーゼを生成しない好気性グラム陰性菌に対して活性である。式Ｉおよび式ＩＩの化合物の組み合わせは、β−ラクタマーゼを生成する上記の微生物の菌株に対して活性であり、この活性は、式ＩＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物を式ＩおよびＩＩの化合物を含む組み合わせと組み合わせることによって増加されうる。
製剤
本発明による医薬組成物および製品（パーツキット）は、任意の経路によって、好ましくは、医薬組成物またはそのような経路に適合する、個々の組成物のパーツキットの形状で投与される。投与の用量および経路は、原因微生物、感染症の重度および部位、および患者の状態の感受性によって決定されなければならない。医薬組成物の好ましいタイプは、例えば、静脈内もしくは筋肉内注射によって投与される。
非経口投与のための製剤は、水性等張性無菌注射液もしくは懸濁液の形態にあってよい。これらの溶液または懸濁液は、無菌散剤、顆粒または凍結乾燥物から製造できる。本化合物は、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、スクロース、グルコース、アルギニン、リシン、または乳酸を含有していてよい、無菌水または様々な無菌バッファー中に溶解させることができる。乾燥組成物は、有効成分の各々を、重量で０．１％〜９９％、好ましくは、重量で１０％〜６０％含有していてよい。組成物が用量単位を含有する場合は、各単位は、好ましくは、５０ｍｇ〜４ｇの各有効物質を含有している。
β−ラクタム系抗生物質（式Ｉの化合物または塩基との医薬上適合するその塩）およびβ−ラクタマーゼ阻害剤（式ＩＩおよび式ＩＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物、または塩基との医薬上適合するその塩）の比率は、また、広範囲の限度内で変化してよく、各特定の場合における個々の要件に適合させられるであろう。一般に、１部の一般式Ｉの抗生物質対５部のいずれか１つの、一般式ＩＩまたはＩＩＩ〜ＸＩＩＩのβ−ラクタマーゼ阻害剤および２０部の一般式Ｉの抗生物質対１部のいずれか一つの、一般式ＩＩまたはＩＩＩ〜ＸＩＩＩのβ−ラクタマーゼ阻害剤の比率が適切でなければならない。
式Ｉの化合物および塩基との医薬上適合するその塩の用量は、広範囲の限度内で変動してよく、各特定の場合において、個々の要件に及び制御すべきβ−ラクタマーゼ産生病原体に適合させられるであろう。一般に、２４時間の期間にわたって、１〜４回投与される約０．１〜約２ｇの抗生物質の用量は適切なはずである。
以下の非限定的実施例によって、本発明をさらに実証する。
実施例１
（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−（２−アミノ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−[（５−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ]−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸（６）
５−（ジフェニルメトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルヒドロピリジン−４−オンの製造
５−（ジフェニルメトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピラン−４−オン(J. Antibiotics 1990, 189)（５．０g、１６．２２ mmol）およびメチルアミン（８０．６g、１．０４mol）を、メタノール（１mL）の存在下、室温で一晩撹拌した。観察された沈殿物をろ去し、母液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。集められた生成物の全量は、２．１gであった。
Figure 2009518317
２−｛［５−（ジフェニルメトキシ）−１−メチル−４−オキソ−２−ヒドロピリジル］メトキシ｝ベンゾ［ｃ］アゾリン−１，３−ジオンの製造
トリフェニルホスフィン（０．４７０g、１．７９mmol）およびＮ−ヒドロキシフタルイミド（０．２９３g、１．７９mmol）を含むＴＨＦ（１０．０mL）に、５−（ジフェニルメトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルヒドロピリジン−４−オン（０．２４０g、０．７５mmol）を加えた。溶液を０℃で冷却した後、ジエチル−アゾジカルボキシラート（０．３１２g、１．７９mmol）を滴下し、この温度で３０分間撹拌した。次いで、その溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。懸濁液を観察し、ろ去し、洗浄して、所望の化合物２１０mgを得た。
Figure 2009518317
２−[（アミノオキシ）メチル]−５−（ジフェニルメトキシ）−１−メチルヒドロピリジン−４−オンの製造
ヒドラジン水和物（０．０２３mL、０．４７mmol）を、２−｛［５−（ジフェニルメトキシ）−１−メチル−４−オキソ−２−ヒドロピリジル］メトキシ｝ベンゾ［ｃ］アゾリン−１，３−ジオン（０．２００g、０．４３mmol）をすでに含んでいるエタノール（１０mL）に加えた。得られた溶液を２時間還流した。室温で冷却した後、沈殿物を集め、エタノールを蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル中でつき砕き、予期された化合物１３０mgを得た。
Figure 2009518317
（２Ｚ）−３−｛［５−（ジフェニルメトキシ）−１−メチル−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸の製造
エタノール（５mL）／クロロホルム（３mL）の混合物中で、２−［（アミノオキシ）メチル］−５−（ジフェニルメトキシ）−１−メチルヒドロピリジン−４−オン（０．０７６g、０．２３mmol）および２−オキソ−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝酢酸（０．０８５g、０．２１mmol）を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを残渣に加えた。得られた懸濁液をろ去して、所望の化合物７７mgを得た。
Figure 2009518317
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（２Ｚ）−３−｛［５−（ジフェニルメトキシ）−１−メチル−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ）−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸の製造
（２Ｚ）−３−｛［５−（ジフェニルメトキシ）−１−メチル−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸（０．３８g、０．５２mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１６０g、０．７８mmol）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１６０g、０．７８mmol）を、室温で３時間撹拌した。次いで、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸（０．１０３g、１．０４mmol）および触媒量のトリエチルアミンを、その溶液に加え、その溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を、真空で蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤；ジクロロメタンおよびメタノール、９５／５、ｖ／ｖ）によって精製した。所望の化合物１００mgを得た。
Figure 2009518317
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（２Ｚ）−２−（２−アミノ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−［５−ヒドロキシ−１−メチル−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ｝−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ）−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸（６）
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（２Ｚ）−３−｛［５−（ジフェニルメトキシ）−１−メチル−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−{２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）}−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ）−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸（０．０７６g、０．０８mmol）を、ジクロロメタン（３mL）に溶解した。トリエチルシラン（０．０２１mL、０．２５mmol）を−１０℃で加え、トリフルオロ酢酸（０．３２７mL、４．２５mmol）を滴下し、同温度で1時間撹拌した。溶液を室温で２時間反応させた。次いで、ジクロロメタンを真空で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物３５mgを得た。
実施例２
（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−（２−アミノ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−４−メチル−２−オキソアゼチジニルビヒドロオキシスルホナート（１２）
標記化合物をスキーム１にしたがって製造した。（２Ｚ）−３−｛［１，５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸を、J. Antibiotics, 1990, 1450 およびＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順にしたがって製造し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジニルヒドロキシスルホナートを、J. Am. Chem. Soc, 1982, 6053 およびJ. Antibiotics, 1985, 1536に記載されている手順にしたがって製造した。
最終的な組み込みおよび脱保護工程を、実施例１について記載した方法にしたがって同様に行った。
実施例３
（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−（４−アミノピリミジン−２−イル）−３−［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸（２１）
標記化合物をスキーム８にしたがって製造した。（２Ｚ）−３−｛［１，５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛４−［（トリフェニルメチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝−３−アザプロプ−２−エノン酸を、J. Antibiotics, 1984, 546に記載されている手順にしたがって製造し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸を、J. Org. Chem. 1980, 410に記載されている手順にしたがって製造した。
最終的な組み込みおよび脱保護工程を、実施例１について記載した方法にしたがって同様に行った。
実施例４
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−（２−アミノ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−４−メチル−２−オキソアゼチジニルオキシ）酢酸（２２）
標記化合物をスキーム１にしたがって製造した。（２Ｚ）−３−｛［１，５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸を、J. Antibiotics, 1990, 1450 およびＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順にしたがって製造し、２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジニルオキシ）酢酸を、J. Med. Chem. Soc, 1985, 1447 およびJ. Antibiotics, 1985, 813に記載されている手順にしたがって製造した。
最終的な組み込みおよび脱保護工程を、実施例１について記載した方法にしたがって同様に行った。
実施例５
（２Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−（２−アミノ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−４−メチル−２−オキソアゼチジニルオキシ）プロパン酸（２３）
標記化合物をスキーム１にしたがって製造した。（２Ｚ）−３−｛［１，５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸を、J. Antibiotics, 1990, 1450およびＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順にしたがって製造し、（２Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジニルオキシ）プロパン酸を、J. Med. Chem. 1985, 1447およびJ. Antibiotics, 1985, 813に記載されている手順にしたがって製造した。
最終的な組み込みおよび脱保護工程を、実施例１について記載した方法にしたがって同様に行った。
実施例６
（３Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−（２−アミノ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−４，４−ジメチル−２−オキソアゼチジニルヒドロキシスルホナート（２６）
標記化合物をスキーム１にしたがって製造した。（２Ｚ）−３−｛［１，５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸を、J. Antibiotics, 1990, 43, 1450およびＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順にしたがって製造し、（３Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチル−２−オキソアゼチジニルヒドロキシスルホナートを、J. Org. Chem. 2003, 177およびTetrahedron Lett., 1986, 2789に記載されている手順にしたがって製造した。
最終的な組み込みおよび脱保護工程を、実施例１について記載した方法にしたがって同様に行った。
実施例７
（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−４−メチル−２−オキソアゼチジニルヒドロキシスルホナート（２９）
標記化合物をスキーム１にしたがって製造した。（２Ｚ）−３−｛［１，５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛５−クロロ−２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸を、J. Antibiotics, 1990, 1450およびＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている操作にしたがって製造し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジニルオキシヒドロキシスルホナートを、J. Am. Chem. Soc, 1982, 6053およびJ. Antibiotics, 1985, 1536に記載されている手順にしたがって製造した。
最終的な組み込みおよび脱保護工程を、実施例１について記載した方法にしたがって同様に行った。
実施例８
（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛２−（２−アミノ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−［（５−ヒドロキシ−１−メトキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸（５）
標記化合物をスキーム１にしたがって製造した。
アルコール誘導体である５−（ジフェニルメトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メトキシヒドロピリジン−４−オンを以下の手順にしたがって得た。
５−（ジフェニルメトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メトキシヒドロピリジン−４−オン
５−（ジフェニルメトキシ）−１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ヒドロピリジン−４−オン（J. Antibiotics 1990, 1450）（２．０g、６．１９mmol）を含むＤＭＦ（２０mL）の溶液に、まず、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９７１g、８．６６mmol）を０℃で加え、次いで、ヨードメタン（４．２３g、８．６６mol）を加えた。得られた混合物を0℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。次いで、酢酸エチル（２０mL）および水（５０mL）を加えた。観察した沈殿物をろ去し、追加の酢酸エチルで洗浄した。集めた生成物の全量は１．４gであった。
Figure 2009518317
式Ａの化合物である（２Ｚ）−３−｛［５−（ジフェニルメトキシ）−１−メトキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸を、実施例１に記載した手順にしたがって製造し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸をJ. Org. Chem. 1980, 410に記載されている手順にしたがって製造した。
最終的な組み込みおよび脱保護工程を、実施例１について記載した方法にしたがって同様に行った。
実施例９
（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−（２−アミノ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−［（１−ヒドロキシ−５−メトキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸（７）
標記化合物をスキーム１にしたがって製造した。
２−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシピラン−４−オンを、J. Org. Chem. 1950. 221に記載されている手順にしたがって、コージ酸から製造した。
次いで、式Ａの化合物である（２Ｚ）−３−｛［１−（ジフェニルメトキシ）−５−メトキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸を、実施例１に記載した手順にしたがって製造し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸を、J. Org. Chem. 1980, 410に記載されている手順にしたがって製造した。
最終的な組み込みおよび脱保護工程を、実施例１について記載した方法にしたがって同様に行った。
実施例１０
（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−（２−アミノ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−［２−（ヒドロキシアセチルアミノ）エトキシ］−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸（１０）
標記化合物をスキーム１にしたがって製造した。
式Ａの化合物である（２Ｚ）−３−（２−｛Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸を、Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 2077に記載されている手順にしたがって製造し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸を、J. Org. Chem. 1980, 410に記載されている手順にしたがって製造した。
最終的な組み込みおよび脱保護工程を、実施例１について記載した方法にしたがって同様に行った。
実施例１１
（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛２−（２−アミノ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−［（１−アミノ−５−ヒドロキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸（１１）
標記化合物をスキーム１にしたがって製造した。
１−［（１Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−アザビニル］−５−（ジフェニルメトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ヒドロピリジン−４−オンを、Helv. Chim. Acta 1960, 461に記載されている手順にしたがって、コージ酸から製造した。
式Ａの化合物である３−（｛１−［（１Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−アザビニル］−５−（ジフェニルメトキシ）−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）｝メトキシ）（２Ｚ）−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸を、実施例１に記載した手順にしたがって、製造し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソアゼチジンスルホン酸を、J. Org. Chem. 1980, 410に記載されている手順にしたがって製造した。
最終的な組み込みおよび脱保護工程を、実施例１について記載した方法にしたがって同様に行った。
実施例１２
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロ（１，３−チアゾール−４−イル））−３−［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−４−［（アミノカルボニルオキシ）メチル］−２−オキソアゼチジニルオキシ）酢酸（４２）
標記化合物をスキーム１にしたがって製造した。
式Ａの化合物である（２Ｚ）−３−｛［１，５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛５−クロロ−２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸の製造を、２−｛５−クロロ−２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝−２−オキソ酢酸（２−オキソ−２−｛２−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，３−チアゾール−４−イル）｝酢酸（ＤＥ２７１０９０２Ａ１）およびＥＰ−Ａ−００５５４６５に記載されている手順にしたがって達成される塩素化工程から得られる）および２−［（アミノオキシ）メチル］−５−（ジフェニルメトキシ）−１−メチルヒドロピリジン−４−オン（実施例１に記載）を用いて、J. Antibiotics, 1990, 1450およびＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順にしたがって達成された。
式Ｂの化合物である、２−（トリメチルシリル）−エチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−［（アミノカルボニルオキシ）メチル］−２−オキソアゼチジニルオキシ｝アセタートを、以下のように製造した。
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（フェニルメトキシ）ブタンアミドの製造
エチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−（フェニルメトキシ）カルバモイル］プロパノアート（Org. Synth., Coll. Vol. 1998, 220, J. Org. Chem. 1983, 3556 およびＵＳ−Ａ−４７９４１０８に記載されている手順にしたがって酒石酸ジエチルから製造された化合物）（１２０g、３１．３８mmol）を含む、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，６L）およびリン酸緩衝液（０．０２５M、ＫＨ２ＰＯ４／Ｎａ２ＨＰＯ４、１／１の比、２L）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５９．３５g、１５６．９mmol）を、０℃で１時間かけて滴下した。得られた混合物を、０℃でさらに１時間撹拌し、室温で２時間撹拌した。ｐＨが８に到達するまで、Ｈ３ＰＯ４を含む１M水溶液を加える前に、混合物を０℃で冷却した。ＮａＣｌ（１００g）を混合物に加え、有機層を分離した。酢酸エチル（３×１．５L）による抽出を行い、合わせた有機層をブライン（１L）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で蒸発させた。残渣を、溶離液として、ヘキサン／アセトンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体５０gを得た。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル：ｍ／ｚ：３３９［Ｍ−１］＋
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−（フェニルメトキシ）−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）ブタンアミドの製造
［（Ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（フェニルメトキシ）ブタンアミド（４７g、１３８mmol）、イミダゾール（３７．５g、５５２mmol）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５７．７g、３８６．４mmol）を０℃で１時間撹拌し、ジクロロメタン（１．７L）およびジメチルホルムアミド（１７mL）の混合物中で、室温でさらに１時間撹拌した。水（２５０mL）を加え、デカントした後、有機層の洗浄のために、水（２×２５０mL）およびブライン（２５０mL）を用い、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１／４）の混合物を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２８gを得た。
Figure 2009518317
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−２−オキソ−１−（フェニルメトキシ）−４−［（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）メチル］アゼチジン−３−イル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドの製造
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−（フェニルメトキシ）−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）ブタンアミド（９．８g、２１．５６mmol）、トリフェニルホスフィン（１７．５g、６６．８mmol）およびジエチルアゾジカルボキシラート（１１．２６g、６４．７mmol）を含むＴＨＦ（１．５L）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を、溶離液として酢酸エチルおよびヘキサン（１／４）の混合物を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物７．２５gを得た。
Figure 2009518317
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−（フェニルメトキシ）アゼチジン−３−イル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドの製造
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−２−オキソ−１−（フェニルメトキシ）−４−［（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）メチル］アゼチジン−３−イル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（２．８０ｇ、６．４１mmol）を、ＴＨＦ（５０mL）およびピリジン（５mL）に溶かした。ピリジン−ヒドロフルオリド錯体（４．０mL、ピリジン２．６当量、ＨＦ２４当量）を−２０℃で加えた。１０分後、混合物を室温まで温め、３．５時間撹拌した。リン酸緩衝液（０．０２５M、ＫＨ２ＰＯ４／Ｎａ２ＨＰＯ４、１／１の比、４００mL）を加え、得られた溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空で蒸発させた。所望の生成物２．０４gを得、次工程に用いた。
Figure 2009518317
｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−４−オキソ−１−（フェニルメトキシ）アゼチジン−２−イル｝メチルアミノオアートの製造（Chem., Eur. J. 2005, 1949に記載されている手順にしたがってなされた反応）
無水ジクロロメタン（１００mL）中で、Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−（フェニルメトキシ）アゼチジン−３−イル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド(１．０ｇ、３．１mmol)およびトリクロロアセチルクロリド（１．１１mL、９．３mmol）を５℃で３０分撹拌した。次いで、酸化アルミニウム（９．６g）を加え、溶媒を真空で除去した。室温で２時間後、残渣を酢酸エチル（４０mL）に取り、３０分間撹拌した。溶出液を濃縮し、残渣を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１／２）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物０．８９５gを得た。
Figure 2009518317
｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−１−ヒドロキシ−４−オキソアゼチジン−２−イル｝メチルアミノオアートの製造
｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−４−オキソ−１−（フェニルメトキシ）アゼチジン−２−イル｝メチルアミノオアート（０．０８６g、０．２４mmol）を、ＰＤ／Ｃ（１０％、２５mg）の存在下、水素雰囲気下、室温で酢酸エチル（４mL）およびメタノール（４mL）の混合物に溶かした。反応を２時間撹拌し、混合物をセライト床上でろ過した。ろ液を真空で蒸発させて、所望の化合物０．０５５gを得た。
Figure 2009518317
（トリメチルシリル）−エチル２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−［（アミノカルボニルオキシ）メチル］−２−オキソアゼチジニルオキシ｝アセタートの製造
標記化合物を、J. Med. Chem. 1985, 1447およびJ. Antibiotics, 1985, 813に記載されている手順にしたがって、｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−１−ヒドロキシ−４−オキソアゼチジン−２−イル｝メチルアミノオアートから製造した。
Figure 2009518317
最終的な組み込みおよび脱保護工程を、実施例１およびJ. Med. Chem. 1985, 1447に記載されている方法にしたがって、同様に行った。
実施例１３
（（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛（２Ｚ）−２−（５−アミノ（１，２，４−チアジアゾール−３−イル））−３−［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ（２−ヒドロピリジル））メトキシ］−３−アザプロプ−２−エノイルアミノ｝−１−（ヒドロキシスルホニルオキシ）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチルアミノオアート（４８）
標記化合物をスキーム１にしたがって製造した。
式Ａの化合物である、（２Ｚ）−３−｛［１，５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−オキソ（２−ヒドロピリジル）］メトキシ｝−２−｛５−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，２，４−チアゾール−３−イル）｝−３−アザプロプ−２−エノン酸の製造を、実施例１に記載した手順にしたがって、２−オキソ−２−｛５−［（トリフェニルメチル）アミノ］（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）｝酢酸（ＥＰ−Ａ−０３３３１５４およびＧＢ−Ａ−２１０２４２３）から達成した。
式Ｂの化合物である、［（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシスルホニルオキシ）−４−オキソアゼチジン−２−イル］メチルアミノオアートの製造を、J. Antibiotics 1985, 1536に記載されている手順にしたがって、｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−１−ヒドロキシ−４−オキソアゼチジン−２−イル｝メチルアミノオアート（実施例１２）から達成した。
最終的な組み込みおよび脱保護工程を、実施例１およびJ. Med. Chem. 1985, 1447に記載されている方法にしたがって同様に行った。
化合物８を、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順と同様にして製造した。対応するヒドロキシルアミン誘導体（ＮＨ２−Ｏ−Ｒ４）を、J. Med. Chem. 2004, 6349に記載されている手順と同様にして製造した。
化合物９を、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順と同様にして製造した。式Ｂの対応するアゼチジノン環を、J. Am. Chem. Soc. 1980, 7076およびJ. Org. Chem. 1982, 5160に記載されている手順と同様にして製造した。
化合物１３を、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順と同様にして製造した。式Ｂの対応するアゼチジノン環を、J. Antibiotics 1986, 76に記載されている手順と同様にして製造した。
化合物１４を、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順と同様にして製造した。式Ｂの対応するアゼチジノン環を、ＤＥ−Ａ−３２２９４３９に記載されている手順と同様にして製造した。
化合物１５を、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順と同様にして製造した。式Ａのカルボン酸誘導体の対応するヘテロ環を、Russ. J. Org. Chem. 1995, 240およびJ. Antibiotics 1983, 1020に記載されている手順と同様にして製造した。
化合物１６を、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順と同様にして製造した。式Ａのカルボン酸誘導体の対応するヘテロ環を、Z. Chem. 1975, 233およびJ. Antibiotics 1983, 1020に記載されている手順と同様にして製造した。
化合物１７を、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順と同様にして製造した。式Ａのカルボン酸誘導体の対応するヘテロ環を、ＵＳ−Ａ−４３９４５０４およびJ. Antibiotics 1983, 1020に記載されている手順と同様にして製造した。
化合物１８および１９を、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順と同様にして製造した。式Ａのカルボン酸誘導体の対応するヘテロ環を、出発物質として、メチルヒドラジンおよびヒドラジンをそれぞれ用いて、J. Am. Chem. Soc. 1959, 2452、ＷＯ−Ａ−９５／３３７２４およびJ. Antibiotics 1983, 1020に記載されている手順と同様にして製造した。
化合物２０を、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順と同様にして製造した。式Ａのカルボン酸誘導体の対応するヘテロ環を、出発物質として、２−アミノ−６−ピコリン用いて、ＵＳ−Ａ−４３９４５０４に記載されている手順と同様にして製造した。
化合物２４を、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順と同様にして製造した。式Ｂの対応するアゼチジノン環を、実施例１３およびJ. Antibiotics 1983, 1201に記載されている手順と同様にして製造した。
化合物２５を、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順と同様にして製造した。式Ｂの対応するアゼチジノン環を、実施例１３に記載した手順と同様にして製造した。
化合物２７を、ＷＯ−Ａ−０２／２２６１３に記載されている手順と同様にして製造した。対応するヒドロキシルアミン誘導体（ＮＨ２−Ｏ−Ｒ４）を、合成スキームＢ−３−ＩＩにしたがって製造した。
化合物３０を、式Ｂの同じ化合物および実施例１３に記載した式Ａの化合物を用いて、実施例７に記載した手順と同様にして製造した。
化合物３１を、式Ｂの同じ化合物および実施例１２に記載した式Ａの化合物を用いて、実施例６に記載した手順と同様にして製造した。
化合物３２を、式Ｂの同じ化合物および実施例１３に記載した式Ａの化合物を用いて、実施例６に記載した手順と同様にして製造した。
化合物３５を、式Ｂの化合物を製造するための実施例４および６および式Ａの化合物を製造するための実施例１３に記載した手順と同様にして製造した。
化合物３６を、式Ｂの同じ化合物および実施例１２に記載した式Ａの化合物を用いて、実施例４に記載した手順と同様にして製造した。
化合物３７を、式Ｂの同じ化合物および実施例１３に記載した式Ａの化合物を用いて、実施例４に記載した手順と同様にして製造した。
化合物３８を、実施例６に記載した手順と同様にして製造し、Ｎ−ヒドロキシ基のＮＨへの還元（J. Am. Chem. Soc. 1980, 7076）後、最終的なスルホニル化を実施例３と同様にして行って、式Ｂの化合物を得た。実施例１２の手順を、式Ａの化合物を製造するために用いた。
化合物３９を、実施例６に記載した手順と同様にして製造し、Ｎ−ヒドロキシ基のＮＨへの還元（J. Am. Chem. Soc. 1980, 7076）後、最終的なスルホニル化を実施例３と同様にして行って、式Ｂの化合物を得た。
化合物４０を、実施例６に記載した手順と同様にして製造し、Ｎ−ヒドロキシ基のＮＨへの還元（J. Am. Chem. Soc. 1980, 7076）後、最終的なスルホニル化を実施例３と同様にして行って、式Ｂの化合物を得た。実施例１３の手順を、式Ａの化合物を製造するために用いた。
化合物４１を、式Ｂの化合物を製造するために実施例１２に記載した手順と同様にして製造した。
化合物４３を、式Ｂの化合物を製造するために実施例１２に記載した手順と同様にして製造した。実施例１３の手順を、式Ａの化合物を製造するために用いた。
化合物４４を、式Ｂの化合物を製造するために、実施例１２およびJ. Antibiotics 1983, 1201に記載されている手順と同様にして製造した。
化合物４５を、式Ｂの化合物を製造するために、実施例１２およびJ. Antibiotics 1983, 1201に記載されている手順と同様にして製造した。実施例１２の手順を、式Ａの化合物を製造するために用いた。
化合物４６を、式Ｂの化合物を製造するために、実施例１２およびJ. Antibiotics 1983, 1201に記載されている手順と同様にして製造した。実施例１３の手順を、式Ａの化合物を製造するために用いた。
化合物４７を、式Ｂの化合物を製造するために、実施例１２に記載した手順と同様にして製造した。実施例１２の手順を、式Ａの化合物を製造するために用いた。
以下の表Ｘに、行われた、式（Ｉ）のすべての化合物の分析データを示す。
Figure 2009518317
Figure 2009518317

Figure 2009518317

Figure 2009518317

Figure 2009518317

Figure 2009518317

Figure 2009518317

実施例１４
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−カルバモイル−６−メチルピリジニウム）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１１１）
標記化合物を、スキーム１にしたがって製造した。
ａ）５−カルバモイル−１−カルボキシメチル−２−メチルピリジニウムブロミドの製造
６−メチルニコチンアミド（４００mg、２．９４mmol、１．０当量）およびブロモ酢酸（４０８mg、２．９４mmol、１．０当量）のＤＭＦ（１０mL）溶液を、室温で６日間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによって監視した。次いで、溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、予期された化合物１３６mgを得た。
Figure 2009518317
ｂ）（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−カルバモイル−６−メチルピリジニウム）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１１１）
５−カルバモイル−１−カルボキシメチル−２−メチル−ピリジニウムブロミド（９１mg、０．４７mmol、１．０当量）を、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（J. Med. Chem. 1998, 3961）（９０mg、０．４７mmol、１．０当量）のＤＭＳＯ（４mL）撹拌溶液に室温で加え、次いで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６９mg、０．５２mmol、１．１当量）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１０６mg、０．５２mmol、１．１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（９６μL、０．５６mmol、１．２当量）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をろ過した。母液を蒸発させ、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（４mL）に溶かし、ろ過した。得られた固体を分取ＨＰＬＣにより精製して、予期された化合物４６mgを得た。
Figure 2009518317
実施例１５
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジニウム］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１０１）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販のＮ−メチルニコチンアミドを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ２８９［Ｍ＋Ｈ−ＳＯ３］＋
実施例１６
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（４−アミノピリジニウム）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１０３）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の４−アミノピリジンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ３２６［Ｍ］＋
実施例１７
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（２−（２−イソキノリニウム）アセチル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１０４）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販のイソキノリンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ３６０［Ｍ−１］＋
実施例１８
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（４−カルバモイルピリジニウム）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１０５）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販のイソニコチンアミドを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例１９
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（２−（２−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニウム）アセチル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１０６）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ３６５［Ｍ］＋
実施例２０
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−アミノピリジニウム）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１０７）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の３−アミノピリジンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ３２６［Ｍ］＋
実施例２１
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（２−｛３−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ピリジニウム｝アセチル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１０８）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および３−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ピリジンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ４１１［Ｍ］＋
３−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ピリジンを、市販の塩化ニコチニル塩酸塩をグリシンアミド塩酸塩と反応させることによって製造した。
実施例２２
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）ピリジニウム］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１０９）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）、および市販の塩化ニコチノイル塩酸塩およびシクロプロピルアミンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例２３
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピリジニウム］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１１２）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例２４
２−（２−｛３−［Ｎ−（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）カルバモイル］ピリジニウム｝アセチル）（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１２２）
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（２−ブロモアセチル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウムの製造
三酸化イオウ・ＤＭＦ錯体（４．９２g、３２．１０mmol、１．５当量）のＤＭＦ（１０mL）溶液を、（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ、５．２５g、２１．４０mmol、１．０当量）のＤＭＦ（１１０mL）撹拌溶液に、０℃で加えた。０℃で５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残った油状物を、最小量のＨ２Ｏに溶かし、そのｐＨを、ＮａＨＣＯ３飽和溶液にて６に調整した。次いで、混合物を減圧下濃縮して、予期された（１Ｓ，５Ｒ）−２−（２−ブロモアセチル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム８．３gを褐色油状物として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（３−ピリジルカルボニルアミノ）ピロリジンカルボキシラートの製造
塩化ニコチノイル塩酸塩（２８６mg、１．６１mmol、１．０当量）を、（Ｓ）−３−アミノ−１−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジン（３００mg、１．６１mmol、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（９mL）撹拌溶液に室温で加え、次いで、トリエチルアミン（３３７μL、２．４２mmol、１．５当量）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、予期された化合物４５７mgを得た。
２−｛２−［３−（Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］ピロリジン−３−イル｝カルバモイル）ピリジニウム］アセチル｝（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩の製造
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（２−ブロモアセチル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２００mg、０．６４mmol、１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（３−ピリジルカルボニルアミノ）ピロリジンカルボキシラート（１４９mg、０．５１mmol、０．８当量）のＤＭＦ（２mL）溶液を、室温で３日間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。次いで、ＤＭＦを蒸発させて、予期された粗生成物３３０mgを得た。その粗生成物を次工程に直接用いた。
２−（２−｛３−［Ｎ−（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）カルバモイル］ピリジニウム｝アセチル）−（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１２２）の製造
２−｛２−［３−（Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］ピロリジン−３−イル｝カルバモイル）ピリジニウム］アセチル｝（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩のＤＭＦ（４mL）溶液を、トリフルオロ酢酸（７２９μL、９．４５mmol、１５．０当量）を加える前に、０℃に冷却した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、予期された化合物３７mgを得た。
Figure 2009518317
実施例２５
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−カルバモイルピリジニウム）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１０２）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販のニコチンアミドを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例２６
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３，４−ジカルバモイルピリジニウム）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１１０）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の３，４−ピリジンジカルボキサミドを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例２７
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［４−（イソプロピル）ピリジニウム］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１１３）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の４−イソプロピルピリジンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例２８
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−（メトキシカルボニル）−５−メチルピリジニウム］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１１４）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販のメチル−５−メチルニコチナートを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例２９
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−（メトキシカルボニル）−２−メチルピリジニウム］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１１５）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の２−メチルニコチン酸メチルエステルを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例３０
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−（メトキシカルボニル）ピリジニウム］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１１６）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の３−カルボキシピリジンメチルエステルを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例３１
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［２−（４−プロパノイルピリジニウム）アセチル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１１７）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の４−プロピオニルピリジンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例３２
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［４−（アミノチオキソメチル）ピリジニウム］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１１８）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の４−ピリジンカルボチオアミドを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例３３
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（２−｛３−［（エトキシカルボニル）メチル］ピリジニウム｝アセチル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１１９）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販のエチル−３−ピリジルアセタートを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例３４
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−｛２−［３−（トリフルオロメチル）ピリジニウム］アセチル｝−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１２０）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例３５
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメチルピリジニウム）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１２１）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の３，４−ルチジンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例３６
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−｛２−［３−ベンジルピリジニウム］アセチル｝−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１２３）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の３−ベンジルピリジンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例３７
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［２−（３−フェニルピリジニウム）アセチル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１２４）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の３−フェニルピリジンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例３８
２−（２−｛３−［Ｎ−（（３Ｒ）ピロリジン−３−イル）カルバモイル］ピリジニウム｝アセチル）（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１２５）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）、および市販の塩化ニコチノイル塩酸塩および（Ｒ）−３−アミノ−１−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ４２３［Ｍ］＋
実施例３９
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（４−アミノ−３−カルバモイルピリジニウム）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１２６）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の４−アミノ−３−ピリジンカルボキサミドを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例４０
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−カルバモイル−５−メチルピリジニウム）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１２７）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の５−メチルニコチンアミドを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例４１
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［３−（アミノカルボニルアミノ）ピリジニウム］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１２８）
最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および３−ピリジルカルバミドを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
３−ピリジルカルバミドを、Heterocycles 1983, 1899に記載されている手順にしたがって製造した。
実施例４２
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（５−アミノ−３−カルバモイルピリジニウム）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（１２９）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の５−アミノ−３−ピリジンカルボキサミドを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例４３
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３２４）
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛４−［（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝カルボキサミドの調製
トリエチルアミン（７．３６mL、５２．８２mmol、１．１当量）を、Ｎ−ＢＯＣ−１，４−フェニレンジアミン（１０．００g、４８．０２mmol、１．０当量）のＣＨ３ＣＮ（２４０mL）撹拌溶液に、０℃で加え、次いで、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド（１４．９０g、５７．６２mmol、１．２当量）を加えた。得られた混合物を室温に放置した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をろ過して、予期された粗生成物２０．６０gを白色粉末として得、その粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。
Figure 2009518317
Ｎ−（４−アミノフェニル）（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキサミドの製造
ＴＦＡ（５５．３０mL、７１７．７６mmol、１５．０当量）を、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛４−［（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝カルボキサミド（２０．６０g、４７．８５mmol、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（９００mL）撹拌溶液に０℃で加えた。得られた溶液を室温で放置した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固し、残渣を水中でつきくだいた。次いで、混合物をろ過して、予期された粗生成物１５．８０gを白色粉末として得た。
Figure 2009518317
Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソアゾリジニルオキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキサミドの製造
Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（１６．２０g、６３．２６mmol、１．１当量）を、Ｎ−（４−アミノフェニル）（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキサミド（２０．００g、６０．５３mmol、１．０当量）のＣＨ３ＣＮ（１１００mL）撹拌溶液に室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をろ過して、予期された粗生成物２８．５０gを白色粉末として得た。
Figure 2009518317
Ｎ−｛４−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキサミドの製造
Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソアゾリジニルオキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキサミド（１６．１０g、３４．１５mmol、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１／１、ｖ／ｖ、３６０mL）溶液を、ＮａＨＣＯ３（２．８６g、３４．１５mmol、１．０当量）およびＮ−ＢＯＣ−エチレンジアミン（５．４７g、３４．１５mmol、１．０当量）と室温で反応させた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をろ過して、予期された粗生成物１６．３６gを白色固体として得た。
Figure 2009518317
Ｎ−（４−アミノフェニル）（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）カルボキサミドの製造
ピペリジン（９．６８mL、９７．７５mmol、５．０当量）を、Ｎ−｛４−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキサミド（１０．１０g、１９．５５mmol、１．０当量）のＤＭＦ（１４０mL）撹拌溶液に室温で加えた。室温で２時間撹拌した後、水を反応混合物に加え、沈殿が生じた。得られた混合物をろ過し、液層を濃縮して、予期された生成物６．７５gを橙色の油状物として得た。
Figure 2009518317
（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソアゾリジニルオキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝カルボキサミドの調製
Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（５．４９g、２１．４４mmol、１．１当量）を、Ｎ−（４−アミノフェニル）（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）カルボキサミド（６．７５g、１９．４９mmol、１．０当量）のＣＨ３ＣＮ（３５０mL）撹拌溶液に室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をろ過して、予期された粗生成物９．７０gを淡褐色固体として得た。
Figure 2009518317
［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソアゾリジニルオキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝カルボキサミドの製造
ＴＦＡ（１１．５９mL、１５０．５４mmol、５．０当量）を、（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソアゾリジニルオキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝カルボキサミド（１３．８g、３０．１１mmol、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１６５mL）撹拌懸濁液に室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をＥｔ２Ｏでつきくだき、予期された粗生成物１４．２gをベージュ色の固体およびトリフルオロ酢酸塩として得た。
Figure 2009518317
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３２４）の製造
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ、２．０g、１０．４１mmol、１．０当量）を、Ｈ２Ｏ（１２．５mL）に溶かした。次いで、その溶液に、ＣＨ３ＣＮ（１００mL）を室温で加え、次いで、ＮａＨＣＯ３（１．５７g、１８．７３mmol、１．８当量）および［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソアゾリジニルオキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝カルボキサミド（６．８９g、１４．５７mmol、１．４当量）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をろ過して、予期された（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸３．２７gを白色固体として得た。
Figure 2009518317
実施例４４
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３０６）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の４−アミノ−１，２−ベンゼンジオールを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例４５
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛Ｎ−［３−（アセチルアミノ）フェニル］カルバモイル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３０７）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の１−アセトアミド−３−アミノベンゼンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例４６
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）カルバモイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３０８）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の３−アミノベンゼンスルホンアミドを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例４７
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］カルバモイル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３０９）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の４−（ジメチルアミノ）アニリンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝フェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３１０）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）、および市販の４−アミノ安息香酸および２−（ジメチルアミノ）エチルアミンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ４２５［Ｍ＋Ｈ］
実施例４９
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ−｛４−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］フェニル｝カルバモイル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３１２）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）、および市販の４−アミノ安息香酸およびグリシンアミド塩酸塩を用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例５０
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３１８）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の３−（１，３−オキサゾール−５−イル）アニリンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例５１
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［Ｎ−（２−オキソ（３−ヒドロベンズイミダゾール−５−イル））カルバモイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３１９）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の５（６）−アミノベンゾイミダゾロンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例５２
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛Ｎ−［３−（エトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３２０）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の３−アミノ安息香酸エチルエステルを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例５３
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモイル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３２１）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の３−（ヒドロキシメチル）アニリンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例５４
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛Ｎ−［４−（｛［２−（２−アミノメトキシ）エチル］アミノ｝カルボニルアミノ）フェニル］カルバモイル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３２３）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）、および市販の１，４−ベンゼンジアミンおよび２，２−オキシジエチルアミン二塩酸塩（Eur. J. Org. Chem. 2002, 3004）を用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例５５
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−（Ｎ−｛４−［（４−ピペリジルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝カルバモイル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３２５）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）、および市販の１，４−ベンゼンジアミンおよび１−ＢＯＣ−４−アミノ−ピペリジン塩酸塩を用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例５６
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−｛Ｎ−［（４−ピペラジニルカルボニルアミノ）フェニル］カルバモイル｝−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３２６）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）、および市販の１，４−ベンゼンジアミンおよび１−ＢＯＣ−ピペラジンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例５７
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−アミノフェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３２７）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販のＮ−ＢＯＣ−１，４−フェニレンジアミンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５８
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（２−カルバモイルフェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３２８）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の２−アミノベンズアミドを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例５９
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［Ｎ−（４−｛２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］アセチルアミノ｝フェニル）カルバモイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３２９）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）、および市販の１，４−ベンゼンジアミンおよびＮ−カルボベンゾキシグリシンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例６０
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３３０）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）、および市販の１，４−ベンゼンジアミンおよびＮ−（２−アミノエチル）モルホリンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例６１
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニルアミノ｝エチル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３３１）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）、および市販の１，４−ベンゼンジアミン、Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリンおよびエチレンジアミンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例６２
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ−｛４−［Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル］フェニル｝カルバモイル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３３２）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）、および市販の４−アミノベンズアミドおよび２−ブロモ−エタンアミンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例６３
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（Ｎ−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝カルバモイル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３３３）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販のＮ−ＢＯＣ−１，４−ベンゼンジアミンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例６４
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛Ｎ−［（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル］カルバモイル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（３０３）
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の３，４−ジヒドロキシベンジルアミンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ３５６［Ｍ−Ｈ］＋
実施例６５
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］カルバモイル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３３４）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の４−（モルホリノメチル）アニリンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例６６
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３３５）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の４−モルホリノアニリンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例６７
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（３−モルホリン−４−イルフェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３３６）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の４−モルホリノ−４−イルアニリンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例６８
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−｛Ｎ−［３−（３−ピペラジニルメチル）フェニル］カルバモイル｝−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３３７）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラートを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例１と同様にして行った。
Figure 2009518317
実施例６９
２−［Ｎ−（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）カルバモイル］（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３３８）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の（Ｓ）−３−アミノ−１−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例１と同様にして行った。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７０
２−［Ｎ−（４−｛［（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）カルバモイル］（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３３９）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）、および市販の１，４−ベンゼンジアミンおよび市販の（Ｓ）−３−アミノ−１−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例１と同様にして行った。
Figure 2009518317
実施例７１
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛Ｎ−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］カルバモイル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３４０）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）アニリンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例７２
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛Ｎ−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］カルバモイル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３４１）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）アニリンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例７３
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−［Ｎ−（４−ピペリジルフェニル）カルバモイル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３４２）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の４−（１−ピペリジノ）アニリンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例７４
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（６−モルホリン−４−イル（３−ピリジル））カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３４３）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の６−モルホリノピリジン−３−アミンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例７５
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛Ｎ−［４−（４−メチルピペラジニル）フェニル］カルバモイル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（３４４）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および市販の４−（４−メチルピペラジノ）アニリンを用いて、スキーム１２にしたがい、実施例４３と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
実施例７６
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［１−（ジメチルアミノ）−２−オキソヒドロキシピリミジン−４−イルチオ］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２０３）
（５Ｓ，１Ｒ）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｅ）および２−［１−（ジメチルアミノ）−２−オキソヒドロピリミジン−４−イルチオ］酢酸を用いて、スキーム１２にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。次いで、得られた化合物を、J. Org. Chem. 1982, 5160に記載されている手順にしたがってスルホン化した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
２−［１−（ジメチルアミノ）−２−オキソヒドロピリミジン−４−イルチオ］酢酸を、Russian J. Org. Chem. 2000, 761に記載されている手順にしたがって、３−（ジメチルアミノ）−６−スルファニル−３−ヒドロピリミジン−２−オン（ＵＳ−Ａ−４３４８５１８）およびブロモ酢酸から製造した。
実施例７７
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−｛２−［４−（２−ピリジニウムアセチルアミノ）フェニルチオ］アセチル｝−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（２０４）
出発物質として、（５Ｓ，１Ｒ）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｅ）および２−［４−（２−ピリジルアセチルアミノ）フェニルチオ］酢酸を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。次いで、得られた化合物を、J. Org. Chem. 1982, 5160に記載されている手順にしたがってスルホン化した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ３９７［Ｍ＋Ｈ−ＳＯ３］＋
実施例７８
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（２−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］（１，２，３，４テトラゾール−５−イルチオ）｝アセチル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２０５）
出発物質として、（５Ｓ，１Ｒ）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｅ）および２−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルチオ｝酢酸を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。次いで、得られた化合物を、J. Org. Chem. 1982, 5160に記載されている手順にしたがってスルホン化した。
２−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルチオ｝酢酸を、Russian J. Org. Chem. 2000, 761に記載されている手順にしたがって、市販の（２−ジメチルアミノエチル）−５−メルカプト−１，２，３，４−テトラゾールおよびブロモ酢酸から製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７９
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（１−メチル（１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ））アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（２０２）
出発物質として、（５Ｓ，１Ｒ）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｅ）および市販の２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）酢酸を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。次いで、得られた化合物を、J. Org. Chem. 1982, 5160に記載されている手順にしたがってスルホン化した。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ３６３［Ｍ−Ｈ］＋
実施例８０
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（４−｛Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝フェニルチオ）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２０７）
［５−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）フェニルチオ］酢酸
市販の４−メルカプト安息香酸（１．５４g、１０mmol）の水懸濁液に、ＮａＯＨ（０．８８g、２２mmol）を加えた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌し、次いで、ブロモ酢酸エチルエステル（１．６７g、１０mmol）を先の溶液にゆっくり加えた。室温で２時間撹拌した後、ＨＣｌ（１M）を含む水溶液を加えた。得られた沈殿物を、ろ過し、水洗し、乾燥して、４−エトキシカルボニルメチルチオ安息香酸１．５gを得た。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ２３９［Ｍ−Ｈ］＋
次いで、４−エトキシカルボニルメチルチオ安息香酸の対応する酸クロリドを、Synthesis, 1985, 517に記載されている手順と同様にして製造し、市販の２−ジメチルアミノエチルアミンの縮合およびエステル基の加水分解を、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 1517に記載されている手順と同様に行った。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（４−｛Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝フェニルチオ）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２０７）
［５−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）フェニルチオ］酢酸（１４４mg、０．４９mmol、１．０当量）を、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ、１００mg、０．４９mmol、１．０当量）のＤＭＳＯ（４mL）撹拌溶液に室温で加え、次いで、Ｏ−（ベンゾトリアゾール）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）（２２５mg、０．５９mmol、１．２当量）およびトリエチルアミン（８３μL、０．５９mmol、１．２当量）を加えた。室温で４時間撹拌した後、ＤＭＳＯを蒸発させ、粗生成物をアセトニトリルで処理した。得られた混合物をろ過して、粗生成物を黄色固体として得、その粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した：７４mg（３０％）。
Figure 2009518317
実施例８１
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（５−｛Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝（２−ピリジルチオ））アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２０８）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および［５−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）ピリジン−２−イルチオ］酢酸を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例８０と同様にして、標記化合物を製造した。
Figure 2009518317
［５−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）ピリジン−２−イルチオ｝酢酸を、ブロモ酢酸エチルエステルおよび市販の２−ジメチルアミノエチルアミンを用いて、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 1517に記載されている手順と同様にして製造した。
実施例８２
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（２−｛４−［Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル］フェニルチオ｝アセチル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２０９）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルカルバモイル）フェニルチオ］酢酸を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例８０と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例１と同様に行った。
Figure 2009518317
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルカルバモイル）フェニルチオ］酢酸を、４−エトキシカルボニルメチルチオ安息香酸および市販の（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例８０に記載されている手順と同様にして製造した。
実施例８３
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（２−｛４−［Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］フェニルチオ｝アセチル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２１０）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）メチルカルバモイル］フェニルチオ｝酢酸を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例８０と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例１と同様に行った。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ４４１［Ｍ−Ｈ］＋
｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）カルバモイル］フェニルチオ｝酢酸を、４−エトキシカルボニルメチルスルファニル安息香酸および市販の（２−メチルアミノ−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例８０に記載されている手順と同様にして製造した。
実施例８４
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（４−｛Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバモイル｝フェニルチオ）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２１１）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）エチルカルバモイル］フェニルチオ｝酢酸を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例８０と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例１と同様に行った。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ４４１［Ｍ−Ｈ］＋
｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）エチルカルバモイル］フェニルチオ｝酢酸を、４−エトキシカルボニルメチルチオ安息香酸および市販の（２−アミノエチル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例８０に記載されている手順と同様にして製造した。
実施例８５
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２−｛２−［４−（ピペラジニルカルボニル）フェニルチオ］アセチル｝−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２１２）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および４−（４−カルボキシメチルチオベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、スキーム１３にしたがい、実施例８０と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例１と同様に行った。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ４５３［Ｍ−Ｈ］＋
４−（４−カルボキシメチルスルファニルベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、４−エトキシカルボニルメチルチオ安息香酸および市販のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例８０に記載されている手順と同様にして製造した。
実施例８６
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［４−（２−アミノエトキシ）フェニルチオ］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２１３）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）フェニルチオ］酢酸を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例８０と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例１と同様に行った。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ４００［Ｍ−Ｈ］＋
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）フェニルチオ］酢酸を、最初にブロモ酢酸エチルエステルおよび次いで市販の（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、J. Med. Chem. 2000, 721に記載されている手順と同様にして製造した。
実施例８7
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（２−｛５−［Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル］（２−ピリジルチオ）｝アセチル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２１４）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルカルバモイル）フェニルチオ］酢酸を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例８０と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例１と同様に行った。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ４２８［Ｍ−Ｈ］＋
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルカルバモイル）フェニルチオ］酢酸を、ブロモ酢酸エチルエステルおよび市販の（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 1517に記載されている手順と同様にして製造した。
実施例８８
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（５−｛Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバモイル｝（２−ピリジルチオ））アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２１５）
出発物質として、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物Ｈ）および｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）エチルカルバモイル］フェニルチオ｝酢酸を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例８０と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例１と同様に行った。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ４４２［Ｍ−Ｈ］＋
｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）エチルカルバモイル］フェニルチオ｝酢酸を、ブロモ酢酸エチルエステルおよび市販の（２−メチルアミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 1517に記載されている手順と同様にして製造した。
実施例８９
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［（３−カルバモイルピリジル−４）カルボニルアミノ］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（４０２）
出発物質として、最初にスルホン化された（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）（J. Org. Chem. 1982, 5160）および市販の３，４−ピリジンジカルボキサミドを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９０
２−｛［（４Ｓ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾリン−４−イル）］カルボニル｝（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（４０４）
（５Ｓ，１Ｒ）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｅ）および（４Ｓ）−４，５−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−チアゾールカルボン酸（ＪＰ５９１４１５５４）を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。次いで、得られた化合物を、J. Org. Chem. 1982, 5160に記載されている手順にしたがってスルホン化した。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９１
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［（５−フルオロ−２−オキソヒドロピリミジン−４−イル）アミノ］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（４０５）
（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）および市販の４−アミノ−５−フルオロピリジン−２−オンを用いて、スキーム１１にしたがい、実施例２２と同様にして、標記化合物を製造した。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９２
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［２−アミノ−２−（４−カルバモイルフェニル）アセチル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（４０６）
（５Ｓ，１Ｒ）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｅ）およびEur. J. Med. Chem. 2003, 289に記載されている手順にしたがって、４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］（メトキシカルボニル）メチル｝安息香酸（ＷＯ−Ａ−２０００／０７６９７０）から得られる２−アミノ−２−（４−カルバモイルフェニル）酢酸を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例１４と同様にして、標記化合物を製造した。次いで、得られた化合物を、J. Org. Chem. 1982, 5160に記載されている手順にしたがってスルホン化した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９３
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［４−（イミダゾリルカルボニル）−１−メチルピペラジニウム］アセチル｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホナート、内部塩（４０７）
（５Ｓ，１Ｒ）−４−（２−ブロモアセチル）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｆ）および１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−４−メチル−ピペラジン（Ind. J. Chem., Section B, 1987, 748）を用いて、スキーム１３にしたがい、実施例２４と同様にして、標記化合物を製造した。
＋ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ４２６［Ｍ］＋
実施例９４
（１Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（４−カルバモイルフェニル）アミノ］カルボニルアミノ｝−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸ナトリウム（４０８）
（５Ｓ，１Ｒ）−４，７−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オン（化合物Ｅ）および４−［（３−フェニル−１，２−オキサジリジン−２−イル）カルボニルアミノ］ベンズアミドを用いて、ＵＳ−Ｂ−６５６６３５５の実施例１８について記載されている手順にしたがって、標記化合物を製造した。次いで、得られた化合物を、J. Org. Chem. 1982, 5160に記載されている手順にしたがってスルホン化した。
−ＥＳＩ−ＭＳスペクトル： ｍ／ｚ： ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
生物学的評価
本化合物およびそれらの組み合わせの抗菌活性を、米国臨床研究所規格委員会によって記載された標準手順（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ （２０００）．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ Ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ：Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｍ７−Ａ５．ＮＣＣＬＳ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ，ＵＳＡ）にしたがって、選択した微生物について決定した。
試験される化合物をそれらの水溶性にしたがって、１００％ ＤＭＳＯまたは無菌ブロス中に溶解させ、微生物増殖培地（ＩｓｏＳｅｎｓｉＴｅｓｔ Ｂｒｏｔｈ＋１６μｇ／ｍＬの２，２’−ビピリジル）中で最終反応濃度（０．０６〜３２μｇ／ｍＬ）まで希釈した。すべての場合において、細菌と一緒にインキュベートされたＤＭＳＯの最終濃度は１％以下である。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を評価するために、１０６細菌／ｍＬを含有するマイクロタイタープレートのウエルへ化合物の２倍希釈液を加えた。プレートは適切な温度（３０℃または３７℃）で一晩インキュベートし、目測で光学密度を評価した。ＭＩＣ値は、試験微生物の可視増殖を完全に阻害する最小化合物濃度であると規定されている。式Ｉの化合物と式ＩＩおよびＩＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物との組み合わせを評価する場合、式Ｉの化合物は上記に記載したように希釈系列で試験され、一方、式ＩＩおよびＩＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物は各４μｇ／ｍＬの一定濃度で全ウエル内に存在した。
代表的な化合物およびこれらの化合物を含む代表的な組み合わせのＭＩＣ値（単位：ｍｇ／Ｌ）は、表３、４および５にリストされている。表３は、式ＩＩの化合物および式ＩＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物と一緒に、式Ｉの抗生物質を包含する組み合わせでえられた活性に比較して、式ＩＩの化合物または式ＩＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物のいずれかと組み合わせた場合、２種の式Ｉの代表的な抗生物質についてえられるＭＩＣ値をリストしている。表４は、式Ｉの代表的な化合物単独のまたは式ＩＩおよび式ＩＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物と組み合わせたものの活性をリストしている。表５は、式Ｉおよび式ＩＩＩ〜ＸＩＩＩの選択された化合物とともに、式ＩＩの代表的な化合物についてえられたＭＩＣ値をリストしている。
表４の上方の３行においてセルが空欄のまま残されている場合、これは、そのカラムの組み合わせにおいて、その行のカテゴリーの化合物が使用されなかったことを意味している。
Figure 2009518317
Figure 2009518317
Figure 2009518317

Figure 2009518317

Figure 2009518317
Figure 2009518317
Figure 2009518317

Figure 2009518317
以下のパラグラフ１〜２による本発明のさらなる目的をまた本明細書において開示する：
１．以下の：
ａ）以下の式Ｉ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒ１は、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＣＲａＲａ’ＣＯＯＨ、ＯＣＲａＲａ’ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル、ＳＯ２ＮＨＲｂまたはＣＯＮＨＲｃ（式中、
ＲａおよびＲａ’は、水素；アルキル；アリル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アルコキシアルキルおよびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環から独立して選択され；
Ｒｂは、水素；アルキル；アルコキシカルボニル；アルキルアミノカルボニル；ベンジルがアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジルアミノカルボニル；またはフェニルがアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルアミノカルボニルであり；
Ｒｃは、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルコキシカルボニル；ＳＯ２フェニル；ＳＯ２ＮＨアルキル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環である）を表し；
Ｒ２およびＲ３は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アジド；ハロゲン；ジハロゲノメチル；トリハロゲノメチル；アルコキシカルボニル；カルボキシル；スルホニルまたはＣＨ２Ｘ１（式中、
Ｘ１は、アジド；アミノ；ハロゲン；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；アミノスルホニル；アルコキシカルボニル；アルカノイルアミノ；フェニルアミノカルボニル；アルキルアミノカルボニル；アミノカルボニル；カルバモイルオキシ；アルキルアミノスルホニル；フェニルがアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルアミノスルホニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を独立して表し；
Ｒ４は、水素；アルキル；Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｚ（式中、
ＲｘおよびＲｙは、水素；アルキル；アリル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；（Ｃ２−Ｃ７）アルケンおよび（Ｃ２−Ｃ７）アルキンから独立して選択されるか；またはＲｘおよびＲｙは、一緒になって、アルキレン架橋−（ＣＨ２）ｎ−を形成することができ、ここで、ｎは２〜６の整数であり；
Ｚは、ＣＯＯＨ；ＣＨ２Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ’（式中、Ｒ’は、水素；アルキル；アルキルアミノ；アルコキシ；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環である）であるか、または
Ｚは以下の６つの基：
Figure 2009518317
（これらの式中、
Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、水素；アルキル；アミノ；モノアルキルアミノ；カルボキシルアミノアルキル；アルコキシカルボニル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；ジフェニルメチル；トリチル；およびＯＲｇ（式中、Ｒｇは、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである）から独立して選択されるか；または
ＲｅおよびＲｆが隣接置換基である場合、ＲｅおよびＲｆは、一緒になって、また−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−であってもよく；
Ｒｉは、水素；アルキル；アルキルアミノ；アルコキシ；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキルおよびヒドロキシルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環である）の１つである）を表し；
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロゲノメチル、ジハロゲノメチル、トリハロゲノメチル、アルコキシ、ホルミルアミノもしくはアルキルカルボニルアミノを表し；
Ｒ６は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボニルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示される抗生物質的活性化合物、または医薬的に許容されるその塩と、
以下のグループｂ１）〜ｂ１１）：
ｂ１）以下の式ＩＩ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒ７は、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３ＨまたはＯＣＲｊＲｊ’ＣＯＯＨ（式中、
ＲｊおよびＲｊ’は、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキルアミノおよびアルコキシアルキルから独立して選択される）を表し；
Ｒ８は、アルコキシカルボニルアミノ、αまたはβ−アミノ酸のアシル残基、または式Ｑ−（Ｘ）ｒ−Ｙ−（式中、
Ｑは、場合により、窒素、硫黄および／または酸素を含有し、場合により、フェニル環または５〜６員の複素環に縮合し、場合により、アルキル；アリル；ヒドロキシル；アルコキシアルコキシ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；置換されていてもよいカルボキサミド；カルボン酸；カルボニルアルコキシ；アミノカルボニル；アルキルアミノカルボニル；ハロゲン；ハロゲノメチル；ジハロゲノメチル；トリハロゲノメチル；スルファミド；アルキル、アリルから選択される置換基で置換されるスルファミド；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲンおよびベンジルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキルもしくはアミノアルコキシアルキルで置換されていてもよい尿素；およびアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルコキシアルキルで置換されていてもよいカルバメートから選択される１〜４個の置換基で置換される３〜６員環であり；
Ｘは、１〜６原子長であり、炭素、窒素、酸素および／または硫黄原子を含有し、それらのうち２個までの原子は窒素原子であってもよく、１個の原子は酸素もしくは硫黄であってもよい直鎖スペーサを表し、
ｒは０〜１の整数であり；
Ｙは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−および−ＳＯ２−から選択される）の残基である）
で示される架橋モノバクタム誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ２）一般式ＩＩＩ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒ４’は、水素；アルキルまたはＣ（Ｒｘ’）Ｚ’（式中、
Ｒｘ’は、水素；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アリル；フェニルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；Ｚ’は、ＣＯＯＨまたは以下の２つの式：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒｄ’は、水素またはヒドロキシである）の１つの基である）を表し；Ｒ６は、式Ｉについて規定されたとおりである）
で示されるモノバクタム誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ３）一般式ＩＶまたはＶ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒ９は、ＣＯＯＨまたは５〜６員の単環式もしくは多環式ヘテロ芳香族基を表し；
Ｒ１０は、水素またはハロゲンを表し；
Ｒ１１は、ＣＨ２Ｒ１２；ＣＨ＝ＣＨＲ１２（これらの式中、Ｒ１２は、水素；ハロゲン；シアノ；カルボン酸；アセチルなどのアシル；置換されていてもよいカルボキサミド；アルコキシカルボニル；または、場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されるか、または場合により５〜６員のヘテロ芳香族環で縮合される５〜６員のヘテロ芳香族環である）；ＣＨ＝ＮＲ１２’（式中、Ｒ１２’は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アセチルアミノなどのアシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシである）を表す）
で示されるペナムスルホン誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ４）一般式ＶＩ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒ１３は、ＯＲ１４；Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４（これらの式中、ｎ＝０、１もしくは２であり、そしてＲ１４は、水素；アルキル；（Ｃ２−Ｃ７）アルケン；（Ｃ２−Ｃ７）アルキン；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環である）；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示されるオキサペナム誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ５）一般式ＶＩＩ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒ１５は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいか；または場合により５〜６員のヘテロ芳香族環で縮合されるか、および／または場合により、好ましくは、（Ｅ）−配置にある−ＣＨ＝ＣＨ−スペーサに張り出してエキソ−メチレン基に結合している５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示されるペネム誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ６）一般式ＶＩＩＩ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒ１６は、ＣＯＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、水素またはアルキル；または５〜６員のヘテロ芳香族環で場合により縮合されるか、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲンから選択される１〜５個の置換基で場合により置換されるか、および／または、好ましくは、（Ｅ）−配置にある−ＣＨ＝ＣＨ−スペーサに張り出してエキソ−メチレン基に場合により結合している５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）を表す）
で示されるセフェムスルホン誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ７）一般式ＩＸ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒ１８は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＨまたは以下の２つの式：
Figure 2009518317
（式中、ＲｋおよびＲｌは、水素；アルキル；２−、３−、４−カルボキシフェニルおよびスルファモイルから独立して選択される）の１つの基を表す）
で示されるカルバペネム誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ８）一般式Ｘ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒ１９は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルスルホキシドで置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
で示されるボロン酸誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ９）一般式ＸＩ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒ２０および２１は、５〜６員のヘテロ芳香族環；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジルから独立して選択される）
で示されるボロン酸誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ１０）一般式ＸＩＩ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒ２２は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、場合により５〜６員のヘテロ芳香族環で縮合される５〜６員のヘテロ芳香族環；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジルから選択される）
で示されるホスホン酸誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
または
ｂ１１）一般式ＸＩＩＩ：
Figure 2009518317
（式中、
Ｒ２３は、水素、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたは置換されていてもよいカルボキサミドを表し、
Ｒ２４は、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３ＨまたはＯＣＲｊＲｊ’ＣＯＯＨ（式中、ＲｊおよびＲｊ’は、式ＩＩについて定義されたとおりである）を表す）
で示されるジアザビシクロオクタン誘導体、または医薬的に許容されるその塩、
の１つのβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物。
２．請求項１への従属または参照が先のパラグラフ１を参照することにより置き換えられる、以下の請求項２〜４５に開示されるいかなる実施形態。

Claims (45)

  1. ａ）以下の式Ｉ：
    Figure 2009518317
    （式中、
    Ｒ１は、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＣＲａＲａ’ＣＯＯＨ、ＯＣＲａＲａ’ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、ＳＯ２ＮＨＲｂまたはＣＯＮＨＲｃ（これらの式中、
    ＲａおよびＲａ’は、水素；アルキル；アリル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アルコキシアルキルおよびアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環から独立して選択され；
    Ｒｂは、水素；アルコキシカルボニル；アルキルアミノカルボニル；ベンジルがアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジルアミノカルボニル；またはフェニルがアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルアミノカルボニルであり；
    Ｒｃは、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルコキシカルボニル；ＳＯ２フェニル；ＳＯ２ＮＨアルキル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環である）を表し；
    Ｒ２およびＲ３は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アジド；ハロゲン；ジハロゲノメチル；トリハロゲノメチル；アルコキシカルボニル；カルボキシル；スルホニルまたはＣＨ２Ｘ１（式中、
    Ｘ１は、アジド；アミノ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；アミノスルホニル；アルコキシカルボニル；アルカノイルアミノ；フェニルアミノカルボニル；アルキルアミノカルボニル；アルキルアミノスルホニル；フェニルがアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルアミノスルホキシ；またはアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである）を独立して表し；
    Ｒ４は、水素；アルキル；Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｚ（式中、
    ＲｘおよびＲｙは、水素；アルキル；アリル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；（Ｃ２−Ｃ７）アルケンおよび（Ｃ２−Ｃ７）アルキンから独立して選択されるか；またはＲｘおよびＲｙは、一緒になって、アルキレン架橋−（ＣＨ２）ｎ−を形成することができ、ここで、ｎは２〜６の整数であり；
    Ｚは、ＣＯＯＨ；ＣＨ２Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ’（式中、
    Ｒ’は、水素；アルキル；アルキルアミノ；アルキルヒドロキシ；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環である）であるか、または
    Ｚは以下の６つの基：
    Figure 2009518317
    （これらの式中、
    Ｒｄは、水素；アミノ；モノアルキルアミノ；カルボキシルアミノアルキル；アルコキシカルボニル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；ジフェニルメチル；トリチル；またはＯＲｇ（式中、Ｒｇは、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである）であり；
    ＲｅおよびＲｆは、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；ＯＲｇ（式中、Ｒｇは、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；ジフェニルメチル；トリチルまたはアルコキシカルボニルである）から独立して選択されるか；または、
    ＲｅおよびＲｆが隣接置換基である場合、ＲｅおよびＲｆは、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−またはＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−であってもよく；
    Ｒｉは、水素；アルキル；アルキルアミノ；アルキルヒドロキシ；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環である）
    の１つである）を表し；
    Ｒ５は、水素、アルキル、ハロゲノメチル、ジハロゲノメチル、トリハロゲノメチル、アルコキシ、ホルミルアミノまたはアルキルカルボニルアミノを表し；
    Ｒ６は、アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、カルボニルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
    で示される抗生物質的活性化合物；または医薬的に許容されるその塩と、
    以下のグループｂ１）〜ｂ１１）：
    ｂ１）以下の式ＩＩ：
    Figure 2009518317
    （式中、
    Ｒ７は、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３ＨまたはＯＣＲｊＲｊ’ＣＯＯＨ（式中、
    ＲｊおよびＲｊ’は、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキルアミノおよびアルコキシアルキルから独立して選択される）を表し；
    Ｒ８は、アルコキシカルボニルアミノ、αもしくはβ−アミノ酸のアシル残基、または式Ｑ−（Ｘ）ｒ−Ｙ−（式中、
    Ｑは、場合により、窒素、硫黄および／または酸素を含有し、場合により、フェニル環もしくは５〜６員の複素環に縮合し、場合により、アルキル；アリル；ヒドロキシル；アルキルヒドロキシル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；置換されていてもよいカルボキサミド；カルボン酸；カルボニルアルコキシ；アミノカルボニル；アルキルアミノカルボニル；ハロゲン；ハロゲノメチル；ジハロゲノメチル；トリハロゲノメチル；スルファミド；アルキル、アリルから選択される置換基で置換されるスルファミド；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；およびアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲンおよびベンジルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、アミノアルキルまたはアルキルヒドロキシルで置換されていてもよい尿素；およびアルキル、アミノアルキルまたはアルキルヒドロキシルで置換されていてもよいカルバメートから選択される１〜４個の置換基で置換される３〜６員環であり；
    Ｘは、１〜６原子長であり、炭素、窒素、酸素および／または硫黄原子を含み、それらの２個までの原子は窒素原子であってもよく、１個の原子は酸素または硫黄であってもよい直鎖スペーサを表し、
    ｒは０〜１の整数であり；
    Ｙは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＮＨＣＯ−および−ＳＯ２−から選択される）の残基である）
    で示される架橋モノバクタム誘導体、または医薬的に許容されるその塩、
    または
    ｂ２）一般式ＩＩＩ：
    Figure 2009518317
    （式中、
    Ｒ４’は、水素；アルキル；Ｃ（Ｒｘ’）（Ｒｙ’）Ｚ’（式中、
    Ｒｘ’およびＲｙ’は、水素、アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立して選択され；Ｚ’は、ＣＯＯＨまたは以下の２つの式：
    Figure 2009518317
    （式中、
    Ｒｄは、水素；アミノ；モノアルキルアミノ；アルキル；アルコキシカルボニル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；ジフェニルメチル；トリチル；またはＯＲｇ（式中、Ｒｇは、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである）であり；
    ＲｅおよびＲｆは、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；ＯＲｇ（式中、Ｒｇは、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである）；ジフェニルメチル；トリチルまたはアルコキシカルボニルから独立して選択されるか；または、
    ＲｅおよびＲｆが隣接置換基である場合、ＲｅおよびＲｆは、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−であってもよい）の１つの基を表す）を表し；
    Ｒ６’は、アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアミノ、アルキルアミノ、カルボニルアミノまたはハロゲンで置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
    で示されるモノバクタム誘導体；
    または
    ｂ３）一般式ＩＶまたはＶ：
    Figure 2009518317
    （式中、
    Ｒ９は、ＣＯＯＨまたは５〜６員の単環式もしくは多環式ヘテロ芳香族基を表し；
    Ｒ１０は、水素もしくはハロゲンを表し；
    Ｒ１１は、ＣＨ２Ｒ１２；ＣＨ＝ＣＨＲ１２（これらの式中、Ｒ１２は、水素；ハロゲン；シアノ；カルボン酸；置換されていてもよいカルボキサミド；アルコキシカルボニルまたは場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されるかまたは場合により、５〜６員のヘテロ芳香族環で縮合される５〜６員のヘテロ芳香族環である）；ＣＨ＝ＮＲ１２’（式中、Ｒ１２’は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシである）を表す）
    で示されるペナムスルホン誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
    または
    ｂ４）一般式ＶＩ：
    Figure 2009518317
    （式中、
    Ｒ１３は、ＯＲ１４；Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４（これらの式中、ｎ＝０、１または２であり、Ｒ１４は、水素；アルキル；（Ｃ２−Ｃ７）アルケン；（Ｃ２−Ｃ７）アルキン；またはアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環である）；またはアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
    で示されるオキサペナム誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
    または
    ｂ５）一般式ＶＩＩ：
    Figure 2009518317
    （式中、
    Ｒ１５は、アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいか；または場合により５〜６員のヘテロ芳香族環で縮合されるかおよび／または場合により、好ましくは、（Ｅ）−配置にある−ＣＨ＝ＣＨ−スペーサに張り出してエキソ−メチレン基に結合している５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
    で示されるペネム誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
    または
    ｂ６）一般式ＶＩＩＩ：
    Figure 2009518317
    （式中、
    Ｒ１６は、ＣＯＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、水素もしくはアルキルを表す）；または５〜６員のヘテロ芳香族環で場合により縮合され、アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲンから選択される１〜５個の置換基で場合により置換され、および／または、好ましくは、（Ｅ）−配置にある−ＣＨ＝ＣＨ−スペーサに張り出してエキソ−メチレン基に場合により結合している５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
    で示されるセフェムスルホン誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
    または
    ｂ７）一般式ＩＸ：
    Figure 2009518317
    （式中、
    Ｒ１８は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＨまたは以下の２つの式：
    Figure 2009518317
    （式中、ＲｋおよびＲｌは、水素；アルキル；２−、３−、４−カルボキシフェニルおよびスルファモイルから独立して選択される）の１つの基を表す）
    で示されるカルバペネム誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
    または
    ｂ８）一般式Ｘ：
    Figure 2009518317
    （式中、
    Ｒ１９は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルスルホキシドで置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
    で示されるボロン酸誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
    または
    ｂ９）一般式ＸＩ：
    Figure 2009518317
    （式中、
    Ｒ２０および２１は、５〜６員のヘテロ芳香族環；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；およびアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジルから独立して選択される）で示されるボロン酸誘導体、または医薬的に許容されるその塩；
    または
    ｂ１０）一般式ＸＩＩ：
    Figure 2009518317
    （式中、
    Ｒ２２は、アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、場合により５〜６員のヘテロ芳香族環で縮合される５〜６員のヘテロ芳香族環；アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；およびアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジルから選択される）
    で示されるホスホン酸誘導体；
    または
    ｂ１１）一般式ＸＩＩＩ：
    Figure 2009518317
    （式中、
    Ｒ２３は、水素、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたは置換されていてもよいカルボキサミドを表し、
    Ｒ２４は、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３ＨまたはＯＣＲｊＲｊ’ＣＯＯＨ（式中、ＲｊおよびＲｊ’は、水素、アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、アミノアルキルおよびアルコキシから独立して選択される）
    で示されるジアザビシクロオクタン誘導体）
    の１つのβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物。
  2. 請求項１に記載の式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１つであるが、請求項１のｂ１）〜ｂ１１）の化合物とは異なる化合物を更に含む、請求項１に記載の組成物。
  3. 式Ｉ中、
    Ｒ１は、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３ＨまたはＣＲａＲａ’ＣＯＯＨであり；Ｒ４は、Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｚ（式中、
    − Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｈであり、Ｚは式：
    Figure 2009518317
    （式中、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、式Ｉについて定義されたとおりである）の１つの基であるであるか；または
    − Ｒｘ＝Ｒｙ＝メチルおよびＺ＝ＣＯＯＨである）であるか；または
    Ｒ４は、４−ヒドロキシピリジノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシであり；
    Ｒ６は、２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル、２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−アミノピラゾール−３−イルまたは４−アミノピリミジン−２−イルであり；
    式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１つの化合物は、以下の表：
    Figure 2009518317
    の行の１つによるＲ７およびＲ８を有する式ＩＩの化合物であるか、
    または式Ｖ（５０１）（式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は（１Ｚ）−２−シアノビニルである）の化合物である、請求項１に記載の組成物。
  4. 式Ｉ中、
    Ｒ１は、ＳＯ３ＨまたはＯＳＯ３Ｈであり；Ｒ２およびＲ５は、水素であり；Ｒ３は、メチルであり；
    Ｒ４は、Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｚ（式中、
    − Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｈであり、Ｚは式：
    Figure 2009518317
    （式中、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆのうちの少なくとも２つがヒドロキシであること、好ましくは、ＲｄおよびＲｅがヒドロキシであり、Ｒｆが水素であることを条件に、水素およびヒドロキシから独立して選択される）の１つの基であるか；または
    − Ｒｘ＝Ｒｙ＝メチルおよびＺ＝ＣＯＯＨであるのいずれかである）であり；
    Ｒ６は、２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル、５−アミノピラゾール−３−イルまたくは４−アミノピリミジン−２−イルであり； 式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１つの化合物は、以下の表：
    Figure 2009518317
    Figure 2009518317

    の行の１つによるＲ７およびＲ８を有する式ＩＩの化合物である、請求項１に記載の組成物。
  5. スルバクタムまたはクラブラン酸を更に含む、請求項１または４に記載の組成物。
  6. 以下の組み合わせＡ）〜Ｗ）：
    Ａ）式Ｉの化合物として、アズトレオナム
    および
    式ＩＩの化合物（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物；またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩のいずれか；
    または
    Ｂ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物；またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩のいずれか；
    または
    Ｃ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式Ｖの化合物（５０１）（式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は（１Ｚ）−２−シアノビニルである）
    または
    Ｄ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）、
    および
    式ＩＩの化合物（１０３）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩；
    または
    Ｅ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）、
    および
    式ＩＩの化合物（１１１）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩；
    または
    Ｆ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）、
    および
    式ＩＩの化合物（２０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｎａであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩；
    または
    Ｇ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）、
    および
    式ＩＩの化合物（２０６）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｎａであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩；
    または
    Ｈ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）、
    および
    式ＩＩの化合物（３２３）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩；
    または
    Ｉ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）、
    および
    式ＩＩの化合物（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩；
    または
    Ｊ）式Ｉの化合物として、化合物（１２）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｋ）式Ｉの化合物として、化合物（１２）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（１０３）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物
    または
    Ｌ）式Ｉの化合物として、化合物（１２）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（３２３）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物
    または
    Ｍ）式Ｉの化合物として、化合物（１２）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物
    または
    Ｎ）式Ｉの化合物として、化合物（２１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は４−アミノ−ピリミジン−２−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｏ）式Ｉの化合物として、化合物（２１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は４−アミノ−ピリミジン−２−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（３２３）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｐ）式Ｉの化合物として、化合物（２１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は４−アミノ−ピリミジン−２−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物
    または
    Ｑ）式Ｉの化合物として、化合物（２９）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イルである）、
    および
    式ＩＩの化合物（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｒ）式Ｉの化合物として、化合物（２９）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イルである）、
    および
    式ＩＩの化合物（３２３）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物
    または
    Ｓ）式Ｉの化合物として、化合物（２９）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イルである）、
    および
    式ＩＩの化合物（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物
    または
    Ｔ）式Ｉの化合物として、化合物（２２）（式中、Ｒ１はＯＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｕ）式Ｉの化合物として、化合物（２２）（式中、Ｒ１はＯＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｖ）式Ｉの化合物として、化合物（２６）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｗ）式Ｉの化合物として、化合物（２６）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩、
    の１つを含む、請求項１に記載の組成物。
  7. 病原性グラム陰性菌によって引き起こされる感染症を処置するための薬剤として、請求項１に記載の式Ｉの化合物および、病原性グラム陰性菌によって引き起こされる感染症の処置において、同時、個別または連続投与するための組み合わせとして、請求項１に記載の式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１つの化合物を含有する製品。
  8. 請求項１に記載の、式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１つの、他の化合物を更に含有する、請求項７に記載の製品。
  9. 式Ｉの化合物について、
    Ｒ１は、ＳＯ３ＨまたはＯＳＯ３Ｈであり；Ｒ２およびＲ５は、水素であり；Ｒ３は、メチルであり；
    Ｒ４は、Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｚ（式中、
    − Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｈであり、Ｚは式：
    Figure 2009518317
    （式中、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆのうちの少なくとも２つがヒドロキシであること、好ましくは、ＲｄおよびＲｅがヒドロキシであり、Ｒｆが水素であることを条件に、水素およびヒドロキシから独立して選択される）の１つの基であるか；または
    − Ｒｘ＝Ｒｙ＝メチルおよびＺ＝ＣＯＯＨであるのいずれかである）であり；
    Ｒ６は、２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル、５−アミノピラゾール−３−イルまたは４−アミノピリミジン−２−イルであり； 式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１つの化合物は、式ＩＩ（式中、Ｒ７およびＲ８は、以下の表：
    Figure 2009518317
    Figure 2009518317

    の行の１つによる）の化合物から選択される、請求項７に記載の製品。
  10. 式Ｉの化合物について、
    Ｒ１は、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３ＨまたはＣＨＲａＲａ’ＣＯＯＨであり；Ｒ２は、水素またはメチルであり；
    Ｒ３は、メチルであり；
    Ｒ４は、Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｚ（式中、
    − Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｈであり、Ｚは式：
    Figure 2009518317
    （式中、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、式Ｉについて定義されたとおりである）の１つであるかまたは
    − Ｒｘ＝Ｒｙ＝メチルおよびＺ＝ＣＯＯＨであるのいずれかである）であるか；またはＲ４は、４−ヒドロキシピリジノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシであり；Ｒ５は、水素であり；
    Ｒ６は、２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル、２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−アミノピラゾール−３−イルまたは４−アミノピリミジン−２−イルであり； 式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１つの化合物は、式ＩＩ（式中、Ｒ７およびＲ８は、以下の表：
    Figure 2009518317
    の行の１つによる）の化合物および式Ｖ（５０１）（式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は（１Ｚ）−２−シアノビニルである）の化合物から選択される、請求項７に記載の製品。
  11. スルバクタムもしくはクラブラン酸を更に含む、請求項７または９に記載の製品。
  12. 式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）および式Ｖ（５０１）（式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は（１Ｚ）−２−シアノビニルである）の化合物を含む、請求項７または１０に記載の製品。
  13. 請求項１に記載の式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１つの、他の化合物を更に含有する、請求項７、１０または１２の一項に記載の製品。
  14. 更なる化合物が、式Ｖの化合物または式ＶＩの化合物である、請求項１３に記載の製品。
  15. 以下の組み合わせＡ）〜Ｖ）：
    Ａ）式Ｉの化合物として、アズトレオナム
    および
    式ＩＩ（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物；またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩のいずれか、
    または
    Ｂ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩ（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物；またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩のいずれか、
    または
    Ｃ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩ（１０３）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｄ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩ（１１１）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｅ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩ（２０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｎａであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｆ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩ（２０６）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｎａであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｇ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩ（３２３）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｈ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩ（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｉ）式Ｉの化合物として、化合物（１２）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩ（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｊ）式Ｉの化合物として、化合物（１２）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩ（１０３）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物
    または
    Ｋ）式Ｉの化合物として、化合物（１２）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩ（３２３）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物
    または
    Ｌ）式Ｉの化合物として、化合物（１２）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩ（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物
    または
    Ｍ）式Ｉの化合物として、化合物（２１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は４−アミノ−ピリミジン−２−イルである）
    および
    式ＩＩ（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｎ）式Ｉの化合物として、化合物（２１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は４−アミノ−ピリミジン−２−イルである）
    および
    式ＩＩ（３２３）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｏ）式Ｉの化合物として、化合物（２１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は４−アミノ−ピリミジン−２−イルである）
    および
    式ＩＩ（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物
    または
    Ｐ）式Ｉの化合物として、化合物（２２）（式中、Ｒ１はＯＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩ（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｑ）式Ｉの化合物として、化合物（２２）（式中、Ｒ１はＯＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩ（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｒ）式Ｉの化合物として、化合物（２６）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩ（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｓ）式Ｉの化合物として、化合物（２６）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩ（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｔ）式Ｉの化合物として、化合物（２９）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩ（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｕ）式Ｉの化合物として、化合物（２９）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩ（３２３）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物
    または
    Ｖ）式Ｉの化合物として、化合物（２９）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩ（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、
    の１つを含む、請求項１４に記載の製品。
  16. Ｒ６は、４−アミノピリミジン−２−イルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩。
  17. 、請求項１に記載の式Ｉ（式中、Ｒ５は水素であり、Ｒ２はアゼチジノン環の平面から上方を指しており、Ｒ３はアゼチジノン環の平面の下方を指しており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は以下の表：
    Figure 2009518317
    Figure 2009518317

    Figure 2009518317

    の行の１つによる）の化合物または医薬的に許容されるその塩；
    および以下の式Ｉａ：
    Figure 2009518317
    （式中、
    Ｒｚは、ＳＯ３ＨまたはＣＲａＲａ’ＣＯＯＨ（式中、
    ＲａおよびＲａ’は、水素；アルキル；アリル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アルコキシアルキルおよびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環から独立して選択される）であり；
    Ｒ２およびＲ３は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；アジド；ハロゲン；ジハロゲノメチル；トリハロゲノメチル；アルコキシカルボニル；カルボキシル；スルホニルまたはＣＨ２Ｘ１（式中、
    Ｘ１は、アジド；アミノ；ハロゲン；ヒドロキシル；シアン；カルボキシル；アミノスルホニル；アルコキシカルボニル；アルカノイルアミノ；フェニルアミノカルボニル；アルキルアミノカルボニル；アミノカルボニル；カルバモイルオキシ；アルキルアミノスルホニル；フェニルがアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルアミノスルホニル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジルである）を独立して表し；
    Ｒ４は、ＣＨ２Ｚ（式中、Ｚは式：
    Figure 2009518317
    （式中、
    Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、水素；アルキル；アミノ；モノアルキルアミノ；カルボキシルアミノアルキル；アルコキシカルボニル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；ジフェニルメチル；トリチル；およびＯＲｇ（式中、Ｒｇは、水素；アルキル；アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンジル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである）から独立して選択されるか；または
    ＲｅおよびＲｆが隣接置換基である場合、ＲｅおよびＲｆは、また、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−であってよい）の１つの基である）であり；
    Ｒ５は、水素、アルキル、ハロゲノメチル、ジハロゲノメチル、トリハロゲノメチル、アルコキシ、ホルミルアミノまたはアルキルカルボニルアミノを表し；
    Ｒ６は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボニルアミノおよびハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ芳香族環を表す）
    で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩またはその分子内塩。
  18. 請求項１７に記載の式Ｉａの化合物であり、ここで、Ｒ６は、好ましくは、２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−アミノイソキサゾール−５−イル、５−アミノ−１−メチルピラゾール−３−イル、５−アミノピラゾール−３−イル、６−アミノ−２−ピリジル、４−アミノピリミジン−２−イル、２−カルボニルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル、２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イルおよび２−チエニルから選択されるもので、場合によりアミノ置換されるおよび場合によりクロロ置換される５〜６員のヘテロ芳香族環である、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ５は、水素である、請求項１７または１８に記載の化合物。
  20. Ｒｚは、ＳＯ３Ｈである、請求項１７〜１９の一項に記載の化合物。
  21. Ｒ２およびＲ３は、メチルである、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ５は水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は以下の表：
    Figure 2009518317
    の行の１つによる、請求項２０に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩またはその分子内塩。
  23. Ｒ５は水素であり、Ｒ４およびＲ６は以下の表：
    Figure 2009518317
    による、請求項２１に記載の化合物。
  24. Ｒ５は水素であり、Ｒ４およびＲ６は以下の表：
    Figure 2009518317
    による、請求項２１に記載の化合物。
  25. Ｒｚは、ＣＲａＲａ’ＣＯＯＨである、請求項１７〜１９の一項に記載の化合物。
  26. ＲａおよびＲａ’は、水素およびメチルから選択される、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒｚは、
    Figure 2009518317
    である、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｒ２は、水素、メチル、フルオロメチルおよびカルバモイルオキシメチルから選択されれ；Ｒ３は、水素およびメチルから選択される、請求項２１または２３〜２７の一項に記載の化合物。
  29. Ｒ２およびＲ３が結合している炭素原子での配置が（Ｓ）である、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ５は水素であり、Ｒｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は以下の表：
    Figure 2009518317
    Figure 2009518317

    の行の１つによる、請求項２５に記載の化合物。
  31. 請求項１７〜３０の一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  32. 式Ｉの化合物は、請求項１７に記載の式Ｉａの化合物である、請求項１に記載の組成物。
  33. 相互に異なり、請求項１に記載の式ＩＩ〜ＸＩＩＩから選択される２つ以上の化合物を含む、請求項３２に記載の組成物。
  34. 式ＩＩ〜ＸＩＩＩから選択される２つ以上の化合物の１つは、式Ｖの化合物または式ＶＩの化合物である、請求項３３に記載の組成物。
  35. 組み合わせは、Ｉ）、Ｊ）、Ｋ）、Ｌ）、Ｐ）、Ｑ）、Ｒ）、Ｓ）、Ｔ）、Ｕ）の１つまたはＴ）である、請求項６に記載の組成物。
  36. Ｒ７およびＲ８は、以下の表：
    Figure 2009518317
    Figure 2009518317

    Figure 2009518317

    Figure 2009518317

    Figure 2009518317

    Figure 2009518317

    Figure 2009518317

    Figure 2009518317

    の行の１つによる、請求項１に記載の式ＩＩの化合物。
  37. グラム陰性菌に対する医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの抗生物質的活性化合物、および請求項１に記載の、式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１つによるβ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせの使用。
  38. 請求項１に記載の式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１つの、他の化合物が更に使用される、請求項３７に記載の使用。
  39. 式Ｉ中、
    Ｒ１は、ＳＯ３ＨまたはＯＳＯ３Ｈであり；Ｒ２およびＲ５は、水素であり；Ｒ３は、メチルであり；
    Ｒ４は、Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）Ｚ（式中、
    − Ｒｘ＝Ｒｙ＝Ｈであり、Ｚは式：
    Figure 2009518317
    （式中、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆのうちの少なくとも２つがヒドロキシであること、好ましくは、ＲｄおよびＲｅがヒドロキシであり、Ｒｆが水素であることを条件に、水素およびヒドロキシから独立して選択される）の１つの基であるか；または
    − Ｒｘ＝Ｒｙ＝メチルおよびＺ＝ＣＯＯＨであるのいずれかである）であり；
    Ｒ６は、２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル、５−アミノピラゾール−３−イルまたは４−アミノピリミジン−２−イルであり；
    式ＩＩ〜ＸＩＩＩの１つの化合物は、式ＩＩ（式中、Ｒ７およびＲ８は、以下の表：
    Figure 2009518317
    の行の１つによる）の化合物および
    式Ｖ（５０１）（式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は（１Ｚ）−２−シアノビニルである）の化合物から選択される、請求項３７に記載の使用。
  40. スルバクタムまたはクラブラン酸が更に使用される、請求項３７または３９に記載の使用。
  41. 式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）、
    および
    式Ｖ（５０１）（式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は（１Ｚ）−２−シアノビニルである）の化合物が使用される、請求項３７の使用。
  42. さらなる化合物は、式Ｖの化合物または式ＶＩの化合物である、請求項３８に記載の使用。
  43. 以下の組み合わせＡ）〜Ｖ）：
    Ａ）式Ｉの化合物として、アズトレオナム
    および
    式ＩＩ（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物；またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩のいずれか、
    または
    Ｂ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩ（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物；またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩のいずれか、
    または
    Ｃ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（１０３）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｄ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（１１１）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｅ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（２０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｎａであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｆ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（２０６）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｎａであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｇ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（３２３）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｈ）式Ｉの化合物として、化合物（１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩ（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｉ）式Ｉの化合物として、化合物（１２）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｊ）式Ｉの化合物として、化合物（１２）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（１０３）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物
    または
    Ｋ）式Ｉの化合物として、化合物（１２）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（３２３）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物
    または
    Ｌ）式Ｉの化合物として、化合物（１２）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物
    または
    Ｍ）式Ｉの化合物として、の化合物（２１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は４−アミノ−ピリミジン−２−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｎ）式Ｉの化合物として、化合物（２１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は４−アミノ−ピリミジン−２−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（３２３）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｏ）式Ｉの化合物として、化合物（２１）（式中、Ｒ１はＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は４−アミノ−ピリミジン−２−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物
    または
    Ｐ）式Ｉの化合物として、化合物（２９）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｑ）式Ｉの化合物として、化合物（２２）（式中、Ｒ１はＯＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩ（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）の化合物
    および
    クラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｒ）式Ｉの化合物として、化合物（２２）（式中、Ｒ１はＯＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｓ）式Ｉの化合物として、化合物（２６）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（１０２）（式中、Ｒ７はＳＯ３ −であり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｔ）式Ｉの化合物として、化合物（２６）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物、またはクラブラン酸である式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩
    または
    Ｕ）式Ｉの化合物として、化合物（２９）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（３２３）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物
    または
    Ｖ）式Ｉの化合物として、化合物（２９）（式中、Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチレンであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イルである）
    および
    式ＩＩの化合物（３２４）（式中、Ｒ７はＳＯ３Ｈであり、Ｒ８は
    Figure 2009518317
    である）
    および
    スルバクタムである式Ｖの化合物
    の１つが使用される、請求項３８に記載の使用。
  44. グラム陰性菌は、特に、アズトレオナム、カルモナムおよびチゲモナムなどの臨床的使用のために入手できるモノバクタム系抗生物質に対して耐性的であるグラム陰性菌である、請求項３７〜４３の一項に記載の使用。
  45. グラム陰性菌は：アクロモバクター（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ）種（Ａ．キシロソオキシダンス（ｘｙｌｏｓｏｏｘｉｄａｎｓ）を含む）；アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種（Ａ．バウマンニイ（ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、Ａ．ユニイ（ｊｕｎｉｉ）、Ａ．ルオフィ（ｌｗｏｆｆｉ）を含む）；バークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）種（Ｂ．セパシア（ｃｅｐａｃｉａ）を含む）；腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）（例えば、Ｅ．エアロゲネス（ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、Ｅ．クロアカエ（ｃｌｏａｃａｅ）などのエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種を排他的ではなく含む）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）種（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）など）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）種（Ｋ．オキシトカ（ｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）など）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）種（Ｐ．ミラビリス（ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、Ｐ．ペンネリ（ｐｅｎｎｅｒｉ）、Ｐ．ブルガリス（ｖｕｌｇａｒｉｓ）など）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）種（Ｓ．マルセッセンス（ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）など）；シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種（緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびＰ．プチダ（ｐｕｔｉｄａ）を含む）；ステノトロホモナス マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）から選択される、請求項３７〜４４の一項に記載の使用。
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