PT1965798E - Antibióticos de monobactama úteis - Google Patents

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PT1965798E
PT1965798E PT06817737T PT06817737T PT1965798E PT 1965798 E PT1965798 E PT 1965798E PT 06817737 T PT06817737 T PT 06817737T PT 06817737 T PT06817737 T PT 06817737T PT 1965798 E PT1965798 E PT 1965798E
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PT
Portugal
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oxo
diazabicyclo
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amino
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PT06817737T
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Eric Desarbre
Berangere Gaucher
Malcolm G P Page
Patrick Roussel
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Basilea Pharmaceutica Ag
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Description

DESCRIÇÃO
ANTIBIÓTICOS DE MONOBACTAMA ÚTEIS
Domínio da invenção A presente invenção tem por objecto composições farmacêuticas e processos para tratar infecções causadas por bactérias patogénicas gram-negativas.
Antecedentes da invenção
Os antibióticos de β-lactama têm sido largamente utilizados para o tratamento de infecções bacterianas tanto em hospitais como no público em geral. Há várias classes de antibióticos de β-lactama que têm aplicações clínicas, incluindo penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, carbacefemos, oxacefemos, carbapenemos e monobactamas. A eficiência de todas estas classes para curar infecções bacterianas tem sido prejudicada pelo aparecimento de bactérias que são resistentes em relação aos antibióticos. A causa prevalente desta resistência, em bactérias gram-negativas, é a expressão, pelas bactérias, de enzimas conhecidas como β-lactamases que são capazes de hidrolisar os antibióticos de β-lactama tornando-os inactivos. As bactérias são capazes de produzir uma grande variedade de β-lactamases, incluindo penicilinases, cefalosporinases, cefamicinases, carbapenemases, monobactamases, β-lactamases de largo espectro e β-lactamases de espectro muito alargado. 1 A possibilidade de resgatar antibióticos individuais de β-lactama pela combinação com um inibidor de β-lactamase que inactiva a β-lactamase antes de ela hidrolisar o antibiótico de β-lactama, tem sido demonstrada com combinações úteis sob o ponto de vista clinico entre penicilinas, tais como, amoxicilina, ampicilina e ticarcilina e inibidores de β-lactamase, tais como, ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam. Além disso, têm sido descritas combinações potenciais que envolvem cefalosporinas e inibidores de β-lactamase recentemente desenvolvidos incluindo monobactamas com pontes, penam-sulfonas, ésteres de fosfonato, penamos de exometileno e derivados de diazabiciclo-octano.
As monobactamas têm sido olhadas como estáveis em relação a muitas β-lactamases. Contudo, há hoje em dia muitas estirpes de bactérias gram negativas que têm resistência aos antibióticos de monobactama (aztreonama, carumonama e tiguemonama), mediada pela β-lactamase. A presente invenção tem por objecto providenciar medicamentos melhorados com novos antibióticos com monobactama que são activos contra bactérias aeróbicas gram-negativas, que são resistentes contra tratamentos feitos com antibióticos de monobactama.
Sumário da invenção 0 objectivo estabelecido é resolvido pelos antibióticos de monobactama da reivindicação 1.
Outros objectos da presente invenção serão visíveis a partir da memória descritiva apresentada aqui a seguir e das reivindicações em anexo. 2
Descrição detalhada da invenção 0 termo "alquilo", tal como se utiliza no presente pedido de patente de invenção, significa um alquilo (C1-C7) de cadeia linear ou ramificada, tal como, em particular, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo ou neopentilo. 0 termo "alcoxi", tal como se utiliza no presente pedido de patente de invenção, significa alcoxi (C1-C7) de cadeia linear ou ramificada, tal como, em particular, metoxi, etoxi, propoxi, 1- ou 2-butoxi, 1-, 2-, ou 3-pentiloxi, 1-, 2- ou 3-hexiloxi, 1-, 2-, 3- ou 4-heptiloxi ou terc-butoxi. 0 termo "alquil-hidroxilo", tal como se utiliza aqui, deve ser considerado com um sinónimo de "alcoxi"; em particular para o alquilo em "alquil-hidroxilo", deve aplicar-se a mesma definição que já foi dada antes para "alquilo".
Os compostos das reivindicações contêm um grupo ácido (OSO3H ou OCRaRa'COOH) e podem estar presentes sob a forma de um sal com uma base inorgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (por exemplo, NaOH, KOH, NH3, K2C03, Na2C03, Na2HP04 ou K2HP04) ou uma base orgânica (por exemplo, NEt3, HNiPr2, trietanolamina, TRIS ou aminoácidos básicos, tais como, arginina e lisina) . A utilização destes sais está englobada pela presente invenção. Também alguns dos compostos, quando contêm tanto um grupo ácido (0S03H ou OCRaRa'COOH) como um grupo básico (tal como, quando R6 representa 2-amino-l,3-tiazol-4-ilo, 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ilo, 5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-aminoisoxazol-5-ilo, 5-amino-l-metilpirazol-3-ilo, 5-aminopirazol-3-ilo, 6-amino-2-piridilo, 4-aminopirimidin-2-ilo, 2-carbonilamino-l,3-tiazol-4-ilo ou 2-amino-5-cloro-l,3-tiazol-4-ilo) podem formar um sal anfotérico mais interno; a esses sais mais 3 internos estão também englobados pelas presentes reivindicações.
Exemplos preferidos de compostos de fórmula I: R4 /
I para as combinações originalmente descritas foram aztreonama, carumonama, tiguemonama e compostos de acordo com o quadro 1 que se segue (R5, nestes compostos, representa sempre H):
Quadro 1 Número do composto RI R2 R3 R4 R6 1 so3H H ch3 0 JL.OH Γ Y ' OH M2N-fNV^ s 1 2 so3h H ch3 X o o^~~Y-o S-N 5 so3h H ch3 JY,Q H f I f'hl 3 6 so3h H ch3 o X H2N"fNV-' s 1 4
Número do composto RI R2 R3 R4 R6 9 so3H H H X 0 S~j 12 oso3h H ch3 0 Jl,OH 1 X ir ' OH s 16 so3H H ch3 0 1X ! t ' OH H^NtV 0~N 20 so3H H ch3 A" ' OH HíNxA 21 so3H H ch3 0 A" ' OH I^N 22 OCH2COOH H ch3 1X r? ! OH S”* 23 OCH (CH3) COOH H ch3 X O o-^V5 24 OSO3H ch2f H A" ' OH HaN*YNy^ s-A 5 Número do composto RI R2 R3 R4 R6 25 0S03H CH2OCON h2 H X 0 O^Vg S~j 26 OSO3H ch3 ch3 0 1 X ir ' OH s 28 S03H H ch3 0 1X ! t ' OH Hyy- s 29 OSO3H H ch3 X 0 O-^Vg s--( CÍ 30 OSO3H H ch3 0 Jl^OH 1T ' OH S~N 31 OSO3H ch3 ch3 A ' OH s-4 Cl 32 OSO3H ch3 ch3 X 0 O-^Vg S-N 33 OCH2COOH ch3 ch3 X 0 o=^Vg s 6 Número do composto RI R2 R3 R4 R6 34 och2cooh ch3 ch3 X O O^Vg s-{ CÍ 35 och2cooh ch3 ch3 0 1 X ir ' OH S~N 36 och2cooh H ch3 0 1X ! t ' OH h2n^,^ Cl 37 och2cooh H ch3 X o O-^Vg HêN S-N 41 och2cooh ch2ocon h2 H 0 Jl^OH X T ' OH s 42 och2cooh ch2ocon h2 H A ' OH s-4 Cl 43 och2cooh ch2ocon h2 H X o O-^Vg S-N 44 och2cooh ch2f H X o o=^Vg s 7
Número do composto RI R2 R3 R4 R6 45 OCH2COOH ch2f H X 0 0=^ V-O Cl 46 OCH2COOH ch2f H 0 1 T rr ' OH Η*Ν-γΝ^- S~N 47 OSO3H ch2ocon h2 H 0 ' OH Cl 48 OSO3H ch2ocon h2 H X 0 x °h: HêN S-N A numeração dos compostos, conforme é dada no quadro 1 anterior, é utilizada a seguir para tornar a descrição mais concisa.
Entre os compostos de fórmula I que são mais preferidos nas combinações descritas, estão os compostos das reivindicações.
Quando nas reivindicações Rz representa SO3H então, preferencialmente, tanto R2 como R3 representam metilo. Quando Rz representa CRaRa'COOH, então R2 selecciona-se entre hidrogénio e metilo; e R3 selecciona-se entre hidrogénio e metilo; e, aqui, mais preferencialmente, a configuração absoluta do átomo de carbono que comporta R2 e R3, é uma configuração (S) . Preferencialmente, Ra e Ra' representam, cada um, hidrogénio. R5 representa hidrogénio. R6 representa, preferencialmente, um anel heteroaromático com 5-6 átomos no núcleo, eventualmente substituído por amino e, eventualmente, substituído por cloro, sendo este anel, preferencialmente seleccionado entre 2-amino-l,3-tiazol-4-ilo, 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ilo, 5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 5-amino-l-metilpirazol-3-ilo, 5-aminopirazol-3-ilo, 6-amino-2-piridilo, 4-aminopirimidin-2-ilo, 2-carbonilamino-1,3-tiazol-4-ilo, 2-amino-5-cloro-l,3-tiazol-4-ilo e 2-tienilo.
Exemplos mais preferidos dos compostos das reivindicações são os compostos (12), (22), (23), (26), (29), (30), (31), (32), (33), (34), (35), (36) e (37) do quadro 1 anterior. Os compostos mais preferidos, são os compostos (22) , (23) , (26) e (31) .
Se nos compostos Rz representa SO3H, pode-se utilizar uma metodologia como se mostra no esquema 4 a seguir, até ao hidroxi-sulfonato de 3-amino-2-oxoazetidina duplamente substituído em R2, R3 e fazendo depois reagir de uma maneira conhecida per se, para ligar os substituintes de 3-amino. Se Rz representa CRaRa'COOH, os compostos podem ser preparados seguindo o esquema de síntese dos compostos II a X, conforme descritos na patente US-A-4.939, 253 (coluna 15, linha 26 à coluna 17, linha 25) e fazendo reagir a oxoazetidina X obtida, ainda de acordo com o esquema 1, conforme se descreve aqui a seguir.
As monobactamas das reivindicações, activas sob o ponto de vista antibiótico, podem ser combinadas, em primeiro lugar, com: bl) inibidores de β-lactamase de fórmula geral II: 9
estando os compostos de fórmula II de acordo com o quadro 2 que se segue:
Quadro 2 Número do composto R7 R8 101 so3~ A? V 0 102 so3~ V 0 103 so3- ò V o 104 so3~ V o 105 so3~ H2N^O f5!! V o 10 Número do composto R7 R8 106 so3~ [V V o 107 so3~ ΗϊΝΌ N 1 0 108 so3~ 0 V V NHs ^ O 109 so3~ 2¾ V 0 110 so3~ Λ O^NH, Q ks Jj N V o 111 so3~ Ax V O 112 so3~ Ò N V o Número do composto R7 R8 113 so3~ O N V 0 114 so3~ Λτ N V o 115 so3~ s Lj V o 116 so3~ o 1 w J N V o 117 so3~ % N V 0 118 SCV h2n^s ò V 0
Número do composto R7 R8 125 so3~ H N~-v O H 1 1 N V o 126 so3~ O NHj H*N jfSl V 0 127 so3~ tv\x V 0 128 so3~ ryVH* ΊΜ* ° V 0 129 SCV o HaN'^s,^,V,NH* V 0 201 S03Na ,N s,/^/ ^ Vs 0 N"N^Z-^ 202 S03Na n/V8^ >s Número do composto R7 R8 203 so3h O. y- jr N —N 0 \ 204 so3~ s> 0Ç) y' o 205 so3h .tvt N Y* l N-N l hí— / 206 S03Na ,N- «& Ts o N~N \ 207 so3h O Ti w^s i 208 so3h 209 so3h r1 0 NHa Número do composto R7 R8 210 so3H nh2 211 so3h S ° ^NH 212 so3h 0>O-s ^ H 213 so3h 214 so3h J N O 215 so3h r ^NH 301 S03Na CrV 302 S03Na Ojv 0 303 S03Na OH HO^Jv TI H KX^»Y 0
Número do composto R7 R8 304 S03Na rrV o 305 S03Na H‘N UrY 306 S03Na HWr hcA^ ° 307 S03Na Η H νγγν ο o 308 S03Na 0, o WJ; H 309 S03Na nrV V"*·5 ° 310 S03Na H rrV 0 "</ \ 311 S03Na H rrv O O 312 S03Na ° H H=N i oVV o o 313 S03Na N~<3 H Ν0Λ/νγ O
Número do composto R7 R8 314 S03Na O 315 S03Na í jfrV 2 H 316 S03Na rrY Ηθ"^ 0 317 S03Na “xrV 318 so3h //1 H »VrV 0 319 S03Na H H °<XXX H 320 S03Na ?VyV A o 321 S03Na HoXrV 322 so3h N H 323 so3h r*'™» h VXrY Η H 324 so3h fNHfe Η H
Número do composto R7 R8 325 so3h .AJCrV Ò" H 326 so3h rAJOÃ HÍJ h 327 S03Na rrV o 328 S03Na h2n^O j H rrv SY* o 329 S03Na ΟγΟ^,Ο ,Ν XXJ H 330 so3h O llXJY Η H 331 so3h Γ9 lAo H s xrY YH 0 332 so3h NH, ,, I H S nrV ΗΝΙ·γ^\Α 0 O
Número do composto R7 R8 333 S03Na ^χσ"Ύ H 334 so3h CuCrV 335 so3h rrV 0 336 so3h O ^nxxy 337 so3h H õ j H Soor 338 so3h <rV ' o 339 so3h <V^CrY Η H 340 so3h H o rrv 341 so3h Õ S H °XTY 20 Número do composto R7 R8 342 so3h fYV 0 343 so3h rrV 0 344 so3h rrV! o 401 so3h sr 402 so3h ã A H 0 m2 403 so3h £Π HO \ OH 404 S03Na ho^^N SN>V o 405 S03Na HrfN^r 406 so3h H4 o 0 ° NHa
Número do composto R7 R8 407 S03" O 408 S03Na H H N- i T T 0 O A numeração dos compostos de fórmula II, tal como foi dada no quadro 2 anterior, é utilizada a titulo de precisão.
Descrevem-se os compostos do quadro 2 anterior quando os números dos compostos estão sublinhados e a negrito. De qualquer forma estão descritos na patente europeia EP-A-0-508 234, na patente norte-americana US-B-6.566.355 e em J. Med. Chem. 1998, 3961. Estas publicações são aqui incorporadas como referência.
Os compostos das reivindicações também podem ser combinados com outros inibidores de β-lactamase. Estes outros inibidores são: b3) derivados de penam-sulfona de fórmula geral V:
representando sulbactama, tazobactama e os compostos do quadro que se segue (entre parêntesis a fonte): 22 RIO Rll Número do composto hidrogénio (1Z)-2-cianovinilo 501 EP-A-0 640 607 hidrogénio (1E)-3-oxo-but-l-en-l-ilo 502 EP-A-0 640 607 hidrogénio (1Z)-2-(1,3-tiazol-2-il)vinilo 503 EP-A-0 640 607 hidrogénio (1E)-2-(1,2,4-oxadiazol-3-il)vinilo 504 EP-A-0 640 607 carboximetileno ch3 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 1513) hidrogénio (1E)-2-metoxi-2-azavinilo US-A-5.686.441 hidrogénio (1E)-2,3-diaza-4-oxo-pent-1-en-l-ilo US-A-5.686.441
Os números utilizados na coluna mais à direita deste quadro são também utilizados nos ensaios para a determinação da actividade biológica (ver a seguir). b4) ácido clavulânico ou um seu sal aceitável normalmente sob o ponto de vista farmacêutico (isto é, um clavulanato).
Particularmente preferidas são as composições com as combinações duplas e triplas que se seguem (os números são os mesmos que os dos quadros 1 e 2) :
Composto 12 Composto 102 Sulbactam Composto 12 Composto 102 Clavulanato Composto 12 Composto 103 Sulbactama Composto 12 Composto 323 Sulbactam Composto 12 Composto 324 Sulbactama Composto 21 Composto 102 Sulbactama Composto 21 Composto 102 Clavulanato Composto 21 Composto 323 Sulbactama Composto 21 Composto 323 Clavulanato Composto 21 Composto 324 Sulbactama 23
Composto 22 Composto 102 Clavulanato Composto 22 Composto 324 Clavulanato Composto 22 Composto 324 Sulbactama Composto 26 Composto 102 Clavulanato Composto 26 Composto 102 Sulbactama Composto 26 Composto 324 Clavulanato Composto 26 Composto 324 Sulbactama Composto 29 Composto 102 Sulbactama Composto 29 Composto 102 Clavulanato Composto 29 Composto 323 Sulbactama Composto 29 Composto 324 Sulbactama
Os compostos das reivindicações podem normalmente serem preparados por meio da reacção de ácidos aril-carboxílicos ou heteroarilo-carboxílicos de fórmula geral A com compostos de 3-amino-azetidin-2-ona de fórmula geral B (esquema 1). Neste esquema, R4 pode também ter protecção que pode então ser ao R4 desejado. Esquema 1 o significado de um grupo de eliminado para depois se ligar r
A 8
A reacção de acoplamento dos compostos de fórmula geral A com os compostos de fórmula geral B pode ser realizada com os cloretos de acilo correspondentes dos ácidos aril- ou heteroarilo-carboxilicos de fórmula geral A ou com os próprios ácidos carboxilicos A e DCC (Chem. Pharm. Buli 1983, 2200) ou com um éster activado de ácidos aril- ou heteroarilo-carboxilicos de fórmula geral A, tal como, éster 24
N-hidroxi-succinimidilo (ver, Org. Process Res. & Dev. 2002, 863) ou o tioéster de benzotiazolilo (ver, J. Antibiotics 2000, 1071) . Alternativamente, os compostos de fórmula I também podem ser preparados tal como se mostra no esquema 2 (com RI = SO3H, ver também J. Antibiotics 1985, 346; J. Org.
Chem. 1981, 1557).
Esquema 2
A) Preparação dos compostos B A preparação dos compostos de fórmula geral B pode ser feita de diferentes maneiras de acordo com os substituintes presentes nas posições 1, 3 e 4 (esquema 3, 4) . (J. Org. Chem. 1980, 410; J. Org. Chem. 1985, 3462; J. Antibiotics 1985, 346; J. Antibiotics 1985, 813; J. Antibiotics 1986, 76; Tetrahedron Lett. 1986, 2789, J. Med. Chem. 1985, 1447; Chem. Pharm. Buli. 1984, 2646, J. Am. Chem. Soc. 1990, 760) . 25
Esquema 3
1000
TiCS s
Esquema 4
\L- o Xr0* MN M *Yf* Jr-K O O Λ
CR
Ra' OMF.SO3
cooet
TFA
Ra
COOgt
TFA
SOjM A-l) No esquema 3 anterior, normalmente é necessário um β-hidroxi-aminoácido 1.000 protegido em N, enantiomericamente puro, como um material inicial. Este precursor 1.000 pode ser preparado de diferentes maneiras, tal como se mostra nas secções A-l-I) a A-l-III) que se seguem: 26 A-l-I) Quando R2 = R3 = R e representa alquilo, deve utilizar-se uma síntese de acordo com o esquema A-l-I ou com o esquema A-l-Ia que se segue: 27
Esquema A-l-l
1} HgO / Η’· {eliminação de acetonitío) 2} NalO,/HA MeOHpH-7 :R„NHs(Rq * beruilo ou a!8o) ,OAc R R1004
"t JHCPsí / catafisador da base de Jacobsen ScW« ................. 2} ACjO/ acido fàrmíco recrístaitzação
1) 6S% HsS042) HC! conc. 3) hidrogerióitse
NH„ HGGC
OH protecção em H com BOC-Cf ou cioroformiato de í-buítio R R(2S)«1Q06 1000
No esquema A-l-I anterior, a configuração dos átomos de α-carbono no tartrato de dietilo inicial não precisam de ser definidos. 0 catalisador de Jacobsen quiral indicado para a síntese assimétrica de Strecker dos aminoácidos (2S) -1006, já é conhecida a partir de Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 1279.
Como o catalisador está disponível em ambas as formas de enantiómeros, podem produzir-se os correspondentes aminoácidos de β-hidroxi com a configuração D no átomo de a-carbono ( (2R) -1006) . 28
Esquema A-l-Ia
TEMPO e»1**80· 1000
No esquema A-l-Ia anterior, a preparação do β-hidroxi-a-aminoácido 1000 substituído por β,β-dialquilo começa a partir do éster metílico de N-BOC e serina 1007 enantiomericamente puro e disponível comercialmente (J. Org. Chem. 2003, 177, Tetrahedron, 1996, 11673). A síntese segue a química que se baseia na metodologia da Rapoport, que é conhecida por manter a integridade da conformação no aminoácido inicial (J. Org. Chem. 1989, 1866, J. Org. Chem. 1990, 3511). A-l-III) em que R2 representa alquilo e R3 representa H ou R2 representa H e R3 representa alquilo, pode adoptar-se uma síntese de acordo com o esquema A-l-III) que se segue para formar 1000: 29
Esquema Α-ι_
III
(Wetecçâo de M com BQC-Ci ou cííjroíomuato de t-íuitífa i-m H OH 1024 pfotecçâo tte ts! com BOC-Ci ou ctofoformiaio da f-butilo HOOC.
Í2S,3S)~1026
R 100» t-8u
PhjP/OeAO AoO' 1025
OÂc
Esta metodologia foi desenvolvida por Seebach (Helv. Chim. Acta 1987. 237) . No esquema A-l-III, as conversões na via da esquerda produzem o β-hidroxi-aminoácido 1000 protegido em N, em que R2 = hidrogénio, na configuração definida. As conversões no lado direito levam ao β-hidroxi-aminoácido 1000 protegido em N, em que R3 = hidrogénio, também na configuração definida. 30
B) Preparação dos compostos A A preparação dos compostos de fórmula A necessária nos esquemas 1 e 2 pode ser feita da forma habitual fazendo reagir apropriadamente um ceto-ácido A3 substituído em R6 com uma hidroxilamina apropriadamente eterificada em R4 (esquemas 6 e 7 que se seguem)
Esquema 6 o [Ol
Na°H/H*° JtyOH O A3
Pt* t
OH A O ROH (ft« Me, Et)
*9"V õ AO
OH
Esquema 7
0 ceto-ácido A3 substituído em R6 necessário tanto nos esquemas 6 e 7 pode ser preparado por via de duas formas de síntese diferentes, tal como se descreve a seguir.
Em primeiro lugar pode obter-se A3 por oxidação de um éster Al que leva a um derivado de glioxalato A2, seguido da hidrólise do grupo éster (esquema 6) . 0 agente de oxidação utilizado na conversão de Al em A2 não é crítico. Exemplos de agentes de oxidação apropriados são Se02 (J. Antibiotics 31 1983, p. 1020ff. ) , DMSO, X2 (Buli. Chem. Soc. Jpn. 1994, 1701), X2 e piridino-N-óxido (Bioorg. Med. Chem. 2003, 591), em que X2 representa um halogéneo; sendo preferencial o Se02. O ceto-ácido A3 substituído em R6 também pode ser preparado por via da condensação de sulfóxido de metilo e metiltiometilo de acordo com o esquema 7 anterior (J. Antibiotics, 1984, 546, J. Antibiotics, 1984, 557) numa síntese em 4 etapas a partir dos ésteres A4 R6COOCH3 ou R6C00Et. Primeiro condensa-se o sulfóxido de metilo e metiltiometilo com derivados de A4 para se obter o composto tiogl ioxilato de metilo A6 após tratamento ácido.
Exemplos de preparação dos produtos intermédios AO, AI ou A4 (esquemas 6 e 7) estão indicados nas subsecções B-l-Ia) a Β-2-Id) que se seguem. Alguns destes produtos intermédios também estão disponíveis no mercado. B-l-I) R6 pode ser um anel heteroaromático com 5 átomos no núcleo contendo 1 a 4 heteroátomos, tais como, N, O, S e que pode estar substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, carbonilamino e halogéneo, tal como, F, Cl, Br ou I, preferencialmente, Cl. B-l-Ia) Derivados de tiadiazol A preparação dos derivados AO, Al ou A4, em que R6 representa um tiadiazol, especialmente, 1,2,4-tiadiazol, pode ser realizada, tal como descrita em Biorg. Med. Chem. 2006, 1644, aqui incluída como referência. Exemplos dos compostos Al podem ser preparados a partir de 3-amino-5-metoxi-isoxazol ou metil-amidina, na presença de tioésteres, tiocianato de potássio ou isotiocianato de potássio, tal como se mostra nos 32 esquemas B-l-Ia (Buli Chem Soc Jpn. 1994, 1701, J.
Antibiotics 1983, 1020) . Neste esquema, R selecciona-se, preferencialmente, entre hidrogénio, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino e carbonilamino.
Esquema B-l-Ia
B-l-Ib) 0 esquema B-l-Ib mostra exemplos dos materiais iniciais AO, AI e A4 (Helv. Chim. Acta 1982, 2606/ Russ. J. Org. Chem. 2003; 1133, Tetrahedron Let. 1979, 2827) obtidos a partir das tio-hidrazinas substituídas. Utilizando BrCN e estes como materiais iniciais, pode preparar-se 1049 e depois pode obter-se o ácido 2-amino-(1,3,4-tiadiazol-5-il)-acético, 1050. No esquema B-l-Ib, R selecciona-se, preferencialmente, entre hidrogénio, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino e carbonilamino. 33
Esquema B-l-I*3 ( o R'
1Ô48 ai pfotôCçèo de âmíaoK&iíifo amínoK&iíito b) base / CO? cj degpfotecçâo d«
Q
•S,
•CH3 amino 1049
O
10SO
Nos esquemas B-l-Ia e B-l-Ib anteriores, a reacção com base/CC>2, eventualmente por meio da protecção do sililo do grupo amino. Pode realizar-se de acordo com J. Antibiotics, 1984, 532, já citada antes. B-l-Ic) Derivados de 1,2,4-oxadiazol
Tal como se mostra na parte superior do esquema B-l-Ic indicado a seguir, os derivados de óxima de amida 1051, em que R se selecciona, preferencialmente, entre hidrogénio, alquilo e alcoxi podem reagir com compostos, tais como, ácido carboxilico, cloreto de acilo ou derivados de ciano, para formar anéis de 1,2,4-oxadiazol 1052, que são novos exemplos de derivados heterociclicos AI. Na parte inferior do esquema B-l-Ic, em que R' se selecciona, preferencialmente, entre hidrogénio, alquilo, alcoxi, carbonilamino e halogéneo (em particular, Cl), mostra-se a síntese dos carboxilatos 1054, 1056 do tipo Al, que são isoméricos em relação a 1052 (Tetrahedron Lett. 1998, 3931, J. Org. Chem 1995, 3112, J. Med. Chem. 1990, 1128, J. Pep. Research 2003, 233, Z. Chem. 34 1975, 57). Por exemplo, pode obter-se o composto 1056 a patir da condensação de 1055 com BrCN.
Esquema B-l-Ic BOOCCHjCOOEt
R-CN
HsN-OH
N-OH BOOCCHXOCI NH, 1051 R—<f N 1052
O O
AJL OEt
EtOOCCH2CN
HjN-OH EtO—^ ^i-OH RCOCI NHZ 1053 P bo-4h o N^R· 1054
O HO-\ N 1055 i-OH BfCN NH, 1056
A NH, B-l-Id) Derivados de triazol
Outros exemplos dos ácidos AO mostrados no esquema B-l-Id a seguir são os derivados do ácido triazolilo-acético, tal como os ácidos 1,2,4-triazolil-acéticos 1057, que podem eventualmente estar substituídos por um substituinte R, seleccionado, preferencialmente, entre amino, alquilo, alcoxi e carbonilamino. Os exemplos de sínteses de ácido de 2 —(5— amino-1,2,4-triazol-3-il)-acético (R = NH2) por este esquema, é conhecido de Russ. J. Org. Chem. 1995, 240. 35
Esquema B-l-Id
H I HCO. *
o o
'OH 105? B-l-Ie) Derivados de tiazol e oxazol
Uma forma versátil para formar os produtos intermédios AO, AI ou A4, em que o resíduo R6 representa 1, 3-tiazol-4-ilo ou 1,3-oxazol-4-ilo, eventualmente substituídos, está de acordo com as reacções conhecidas de uma tioamida ou uma amida com derivados α-halogeno-cetonas, tal como se mostra no esquema B-l-Ie):
Esquema B-l-Ie
O,
1052
Neste esquema, R pode seleccionar-se, preferencialmente, entre hidrogénio, alquilo, alcoxi, amino e alquilamino; e R' 36 selecciona-se, preferencialmente, entre hidrogénio e alquilo. A partir das tioamidas substituídas e do piruvato de etilo e halogéneo substituído 1058 ou dos compostos 1059, podem obter-se 1,3-tiazol-4-ilos 1060, 1061 substituídos, de acordo com os exemplos descritos na literatura, tais como, em Tetrahedron Lett. 2005, 66; J. Chem. Soc. 1966, 1357; J. Chem. Soc. 1960, 925; J. Med. Chem. 1971, 1075; J. Het. Chem. 1980, 1255; J. Med. Pharm. Chem. 1959, 577. A partir dos derivados de ceto-ésteres similares 1059, na presença de derivados de amida ou tioamida, podem preparar-se ésteres de ácido 1,3-oxazol-4-il-acético substituído, tal como referido, por exemplo, em Bioorg. Med. Chem, 2003, 4325; Heterocycles, 2001, 689; Chem. Pharm. Buli. 1986, 2840; Tetrahedron Lett. 1992, 1937. A preparação dos compostos 1062 a partir de ureia com piruvato de etilo e bromo é um exemplo da preparação de derivados de 1,3-oxazol.
Se R/ representa hidrogénio e X representa enxofre, então a parte tiazol em 1060 ou 1061 pode ser em seguida colorada utilizando o processo descrito em "Preparação 1" da patente EP-A-0 055 465. B-l-If) Derivados de pirazol
Outros exemplos de produtos intermédios heterocíclicos A0, AI ou A4 podem ser sintetizados a partir de piruvatos de etilo substituídos, na presença de hidrazinas ou de hidrazinas substituídas, de acordo com o esquema B-l-If (J. Chem. Soc. 1945, 114; Helv. Chim. Acta 1955, 670, J. Am. Chem. Soc. 1959, 2456). Neste esquema, R selecciona-se, preferencialmente, entre hidrogénio, alquilo e carbonilamino e R' selecciona-se, preferencialmente, entre hidrogénio, 37 alquilo, alcoxi, carbonilamino, hidroxilo, amino, alquilamino e halogéneo (em particular, Cl).
Esquema B-l-If
o R
COOEt A reacção mostrada na parte inferior do esquema é análoga a uma síntese descrita em J. Org. Chem. 2004, 5168. B-l-Ig) Derivados de isoxazol
Muitos isoxazóis com um substituinte de carboxilo na posição 3 e com um ou dois substituintes seleccionados entre amino, alquilo (em particular, metilo e etilo) e hidroxilo estão disponíveis no mercado. Isoxazóis similares, disponíveis no mercado, com um substituinte de metilo na posição 3 e, eventualmente, um ou dois substituintes R' e R" seleccionados, preferencialmente e independentemente, entre alquilo, alcoxi e halogéneo, podem também ser convertidos nos correspondentes isoxazóis contendo carboxilato por meio da conversão do substituinte de 3-metilo no carboxilato utilizando uma base e dióxido de carbono (esquema B-l-Ig). Por exemplo, na patente US-A-4.394.504, preparou-se o ácido 3-amino-5-isoxazolil-2-acético 1065 a partir de 3-amino-5-metilisoxazol desta maneira. 38
Esquema B-l-Ig
B-2) R6 também pode ser um anel de fenilo que pode estar substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, carbonilamino e halogéneo ou um anel heteroaromático com 6 átomos no núcleo contendo 1 a 5 heteroátomos, tais como, N e que pode estar substituído por 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, carbonilamino e halogéneo (tal como, F, Cl, Br, I, preferencialmente, Cl). Β-2-Ia) Uma maneira muito genérica de obter ceto-ácidos A3 a partir dos esquemas 6 e 7 anteriores é por meio da acilação de Friedel-Crafts de fenilo ou heterociclo R6-H correspondentes, substituídos apropriadamente utilizando um excesso de cloreto de oxalilo. Esta maneira é viável para todos os ceto-ácidos A3, em que R6 representa fenilo ou um heterociclo que pode estar substituído por 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, alcoxi, dialquilamino e halogéneo (em particular, cloro), com a condição de o fenilo ou o heterociclo terem pelo menos um átomo de carbono insubstituído (o átomo de carbono que vai comportar o substituinte de glioxaloílo). 0 fenilo ou heterociclo R6-H correspondente, apropriadamente substituído (em que H está ligado ao referido átomo de carbono insubstituído) reage com cloreto de oxalilo em excesso, em condições da reacção de Friedel-Crafts, seguido da eliminação do excesso de cloreto de oxalilo e da hidrólise do grupo 39 livre remanescente de cloreto de acilo, da parte de glioxaloilo introduzida. A acilação de Friedel-Crafts também se pode fazer para esses fenilos ou heterociclos, em que alguns dos cinco substituintes são hidroxilo, amino e alquilamino. Contudo, estes substituintes são preferencialmente protegidos tal como na anterior etapa de acilação e, em seguida, são desprotegidos. Β-2-Ib) Exemplos dos produtos intermédios A4 disponíveis no mercado são os ácidos piridinocarboxílicos, tais como, picolina (ácidos 2-piridinocarboxílicos), ácido nicotínico (ácidos 3-piridinocarboxílicos) ou ácido isonicotínico (ácidos 3-piridinocarboxílicos) , que podem eventualmente estar substituídos no piridilo por um substituinte seleccionado entre alcoxi, halogéneo (em particular, cloro) e amino. Β-2-Ic) Outros exemplos de ácidos AO são os ácidos 2-piridil-acéticos, tais como, ácidos 2-(piridil-2)-acéticos, ácidos 2-(piridil-3)-acéticos ou ácidos 2-(piridil-4)-acéticos, que podem eventualmente estar substituídos no radical piridilo por um substituinte seleccionado entre alcoxi, halogéneo (em particular, cloro) e amino.
Podem obter-se por desprotonação de uma metilpiridina substituída apropriadamente, com uma base forte, tal como, N-BuLi ou LDA e fazendo reagir o anião com dióxido de carbono. Nesta reacção, o substituinte metilo da metil-piridina está na posição em que estiver o ácido acético. 0 eventual substituinte amino na piridina pode ter sido protegido apropriadamente antes, por exemplo, com TMS-C1. Um exemplo de uma reacção deste tipo pode encontrar-se na patente DE-OS-2848912 e J. Antibiotics 1984, 532. 40 Β-2-Id) R6 pode também ser um derivado de pirimidina. 0 esquema Β-2-Id (a seguir) mostra que os derivados de amidina (J. Org. Chem. 1962, 3608) podem originar quer a pirimidina AI quer a A4 substituídas na posição 2 (patente DE-OS-2848912, J. Antibiotics 1984, 546) . Os compostos 1068 (R =
Cl) podem ser obtidos facilmente por meio da reacção de 1067 com cloreto de fosforilo. 0 cloro pode então ser facilmente substituído por nucleófilos, tais como, amónia, alquilaminas ou álcoois e originar os compostos 1068 com R = amino, alquilamino ou alcoxi (J. Antibiotics 1984, 546) .
Esquema Β-2-Id
Outro grupo de ésteres A4, disponível comercialmente ou acessível por meio de síntese inclui pirimidilo-4 (5,6— diaminopirimidino-4-carboxilato de etilo, 2-amino-5-cloro-pirimidino-4-carboxilato de etilo), pirimidilo-5 (2,4-di-amino-pirimidino-5-carboxilato de etilo, 2-cloro-4-amino-5-carboxilato de etilo, 2,4-dicloropirimidino-5-carboxilato de etilo) ou pirimidilo-6 (2-cloro-4-amino-pirimidino-6-carboxilato de etilo, 4,5-diaminopirimidino-6-carboxilato de etilo) que são todos considerados como anéis heterocíclicos com 6 átomos no núcleo, tais como, R6 (Tetrahedron Lett. 41 1967, 1099/ Chem Pharm. Buli. 1970, 1003. Justus Liebig Ann. Chem. 1954, 45). B-3) As hidroxilaminas necessárias em ambos os esquemas 6 e 7 podem ser preparadas por vários processos, tal como o que se mostra no esquema 8 e seguir.
Estas hidroxilaminas podem ser preparadas primeiro de acordo com J. Antibiotics, 2000, 1072, com N-hidroxiftalimida por via das condições de reacção de Mitsunobu na presença de álcoois R4-OH ou por alquilação de N-hidroxiftalimida na presença de compostos activados R4-X (X pode ser um halogéneo, tal como, Cl, Br, I ou ésteres de sulfonato activados, tais como, mesilato, tosilato, triflato, etc.). Quando R4 tem a estrutura C (Rx)(Ry)Z, sendo Rx e Ry diferentes de hidrogénio ou representando um alquilo terciário, então N-hidroxiftalimida pode ser tratada simplesmente com uma quantidade estequiométrica de BF3. Et20 com o correspondente álcool R4-0H (Tetrahedron Lett., 2005, 6667) . A formação das hidroxilaminas finais pode ser realizada na presença quer de hidrazina, quer de metil-hidrazina. A tecnologia da oxaziridina desenvolvida por Ellman pode também ser utilizada para originar directamente hidroxilaminas substituídas em O e desprotegidas (J. Org. Chem. 1999, 6528). (Esquema 8). 42 8
Esquema
Os álcoois R4-0H ou os compostos de R4-X estão disponíveis no mercado ou podem ser preparados tal como descrito a seguir na secção Β-3-Id). Β-3-Id) Em R4, Z representa
Re i
Rd em que Re e Rd representam ORg (sendo Rg hidrogénio); e pode-se adoptar o esquema de síntese Β-3-Id que se segue:
Esquema Β-3-Id
Este esquema adere ao processo de síntese descrito na patente EP-A-0 251 299. 0 ácido de kojic utilizado como material inicial está disponível comercialmente. Na conversão do ácido de kojic protegido em sililo para 1077, os reagentes H2N-Rd são aminas quando Rd representa hidrogénio, alquilo ou benzilo eventualmente substituído, representam hidrazinas quando Rd representa amino ou monoalquilamino; representam carbamatos quando Rd representa alcoxicarbonilo; e quando Rd representa ORg estes reagentes são hidroxilaminas. Na conversão de 1078 em 1079, os reagentes Rg-X representam halogenetos de hidrogénio, halogenetos de alquilo ou halogenetos de benzilo, em que X representa, preferencialmente, Br ou I. Estes reagentes Rg-X são conhecidos ou podem preparar-se facilmente a partir dos álcoois correspondentes Rg-OH. No esquema anterior, em vez de trimetilsililo também se podem utilizar outros grupos de protecção, tais como, benzilo, difenilo ou tritilo conforme referido em J. Antibiotics 1990, 1450.
Depois da formação do derivado de ceto-ácido A3, pode realizar-se a condensação com hidroxilamina substituída em 0 (preparada ou disponível comercialmente como 0-metil-hidroxilamina), para se obterem os compostos de fórmula geral A. A condensação das hidroxilaminas R4-ONH2 com os derivados de ceto-ácido A3 para formar os compostos A, pode então seguir o processo descrito em J. Antibiotics 2000, 1071 e na patente WO-A-02/22613. B-4) Como alternativa para a preparação dos compostos A, pode-se oxidar primeiro os ésteres AI para formarem os compostos A2 como se mostrou no esquema 6, depois faze-los reagir com hidroxilamina seguido da protecção em O e a hidrólise do éster, para se obterem os produtos intermédios C, que podem ser acoplados a azetidinona B. Os substituintes 44 R4, podem ser introduzidos por alquilação. Esta via alternativa está ilustrada no esquema 9 que se segue:
Esquema 9
Os compostos anteriores com a fórmula II são compostos conhecidos a partir das referências citadas na literatura (EP-A-0 508 284 e US-B-6.566.355) ou podem preparar-se de uma forma análoga ou podem ser preparados conforme descrito no esquema 10 que se segue. O composto intermédio D (J. Med. Chem. 1998, 3961 e a patente EP-A-0 508 234) dá acesso aos compostos de fórmulas IIA, IIB ou IIC utilizando diferentes vias de síntese descritas no esquema 10. 45
Esquema 10
Para a preparação dos derivados de piridínio-carboximetilo de fórmula IIA, são possíveis duas vias de síntese (esquema 11):
Primeira via: 0 composto F, preparado a partir do composto D, na presença de brometo de bromo-acetilo, de acordo com os processos descritos em J. Med. Chem. 1998, 3961 e patente EP-A-0 508 234, podem ser sulfonados (J. Org. Chem. 1982, 5160). Os derivados de piridina, condensados à temperatura ambiente, em dimetilformamida, ou estão disponíveis comercialmente ou são sintetizados de acordo com procedimentos conhecidos na literatura.
Segunda via: O composto D pode ser primeiro hidrogenado na presença de de B0C20, para se obter o produto intermédio G (Tetrahedron Lett. 1988, 2983). Depois, a sulfonação do composto G seguida da eliminação do grupo de protecção BOC, origina o composto H (J. Med. Chem. 1998, 3961 and J. Org. Chem. 1982, 5160). 46
Nesse estádio, o derivado de piridínio-carboximetilo (preparado por analogia de acordo com os processos descritos em Synthesis 2000, 1733 ou J. Chem. Soc, Perkin Trans. I 1977, 1692) podem ser introduzidos para gerar os compostos I IA.
Esquema 11
DMF.SOj OMF
Os compostos de fórmula IIB podem ser obtidos a partir do composto H e derivados de succinimidilo de acordo com o esquema 12 que se segue:
Esquema 12
ηΤτη
O SO,H H 47 0 composto Η pode ser preparado conforme descrito previamente no esquema 11. Depois, podem sintetizar-se os derivados de succinimidilo e são introduzidos de acordo com os processos descritos em J. Med. Chem. 1998, 3961.
Os compostos de fórmula IIC podem ser obtidos quer a partir do composto E quer a partir do composto H, de acordo com o esquema 13 que se segue:
Esquema 13
H
Os compostos IIC podem ser sintetizados por duas vias diferentes: quer a partir do composto E acoplando em primeiro lugar com os derivados do ácido de tioacético, seguido de uma etapa de sulfonação (J. Med. Chem. 1998, 3961), ou directamente a partir do composto H (ver esquema 11) e dos derivados do ácido de tioacético. A preparação do sal de sódio do composto de fórmula I e fórmula II pode ser realizada quer a partir dos processos descritos nas patentes WO-A-02/22613, US-B-6.566.355, J. Med. Chem. 1998, 3961 ou em J. Antibiotics, 1985, 346. 48
Nas descrições anteriores, os reagentes reagem em conjunto com um dissolvente apropriado, a temperaturas elevadas ou baixas, durante o tempo suficiente para permitir que a reacção prossiga até estar completa. As condições da reacção vão depender da natureza e da reactividade dos reagentes. Quando se utiliza uma base na reacção, essa base é seleccionada entre, por exemplo, trietilamina, tributilamina, trioctilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, di-isopropilamina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,8-diaza-biciclo[5,4,0]undec-7-eno, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio ou carbonato de césio. A desprotecção dos grupos funcionais pode ser realizada quer por hidrogenação quer por hidrólise com os ácidos apropriados, tais como, ácido clorídrico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido acético ou ácido p-tolueno-sulfónico; em dissolventes, tais como, metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, acetonitrilo, cloreto de metileno ou cloreto de etileno. A hidrogenação realiza-se normalmente na presença de um catalisador metálico, tal como, Pd, Pt ou Rh, a uma pressão normal ou elevada.
Os dissolventes que se escolhem para esta reacção seleccionam-se com base nos reagentes utilizados e escolhem-se entre dissolventes, tais como, benzeno, tolueno, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, etanol, metanol, clorofórmio, acetato de etilo, cloreto de metileno, dimetil-formamida, dimetil-sulfóxido, hexametil-triamida fosfórica ou similares. Também se podem utilizar misturas de dissolventes.
As temperaturas de reacção geralmente variam entre -70 °C e 150 °C. A relação molar preferida dos reagentes é de 1:1 49 a 1:5. 0 tempo de reacção varia entre 0,5 a 72 horas, consoante os reagentes.
Os compostos das reivindicações e os seus sais compatíveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser utilizados de acordo com a presente invenção, no controlo ou na prevenção de doenças de mamíferos, humanos e não humanos, especialmente em combinação com inibidores de β-lactamase.
Por isso, os compostos das reivindicações ou os seus sais compatíveis sob o ponto de vista farmacêutico com bases podem ser administrados antes, simultaneamente com ou depois da administração ou da ingestão de um ou mais inibidores de β-lactamase com as fórmulas II, V ou VI anteriores. Os produtos de acordo com a presente invenção podem ser administrados sob a forma de composições farmacêuticas contendo a combinação de um composto das reivindicações ou um seu sal compatível sob o ponto de vista farmacêutico com uma base e um ou mais inibidores de β-lactamase com as fórmulas II, V ou VI anteriores; alternativamente, também podem ser administrados separadamente dos inibidores de β-lactamase simultaneamente ou sequencialmente em relação a eles, caso em que a combinação, de acordo com a presente invenção, pode apresentar sob a forma de partes de um kit. Os artigos com essas combinações farmacêuticas constituem também um objecto da presente invenção.
Os compostos das reivindicações são activos contra uma variedade de organismos bacterianos. São activos contra bactérias aeróbicas gram negativas, que não produzem β-lactamases, incluindo Enterobacteriaceae, por exemplo, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Citrobacter freundii, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri; 50
Pseudomonas, por exemplo, P. aeruginosa; Acinetobacter, por exemplo, A. baumannii; Burkholderia, por exemplo, B. cepacea; Stenotrophomonas, por exemplo, S. maltophilia. As combinações dos compostos das reivindicações e os compostos com a fórmula II anteriores são activos contra estirpes dos organismos mencionados antes, que produzem β-lactamases e esta actividade pode aumentar combinando adicionalmente compostos com as fórmulas V ou VI anteriores com as combinações que compreendem os compostos das reivindicações e o composto com a fórmula II anterior.
FORMULAÇÕES
As composições farmacêuticas e os artigos (partes de kits) são administrados por qualquer via, preferencialmente sob a forma de uma composição farmacêutica ou de partes de um kit de composições individuais, adaptadas a cada via. A dose e a via de administração devem ser determinadas pela susceptibilidade dos organismos causadores, gravidade e sitio da infecção e o estado clinico do doente. Os tipos de composições farmacêuticas preferidas são, por exemplo, administrados intravenosamente ou por injecção intramuscular.
As formulações para administração parentérica podem estar sob a forma de soluções ou suspensões para soluções esterilizadas, isotónicas, aquosas para injecção. Estas soluções ou suspensões podem ser preparadas a partir de pós, granulados ou liofilizados esterilizados. Os compostos podem ser dissolvidos em água esterilizada ou em vários tampões esterilizados que podem conter cloreto de sódio, polietileno-glicol, propileno-glicol, etanol, sacarose, glicose, arginina, lisina ou ácido láctico. As composições anidras podem conter de 0, 1 % a 99 % em peso, preferencialmente, de 10 % a 60% em peso, de cada um dos princípios activos. Se as 51 composições contêm doses unitárias, cada unidade contém preferencialmente de 50 mg a 4 g de cada substância activa. A relação entre o antibiótico de β-lactama (composto das reivindicações ou os seus sais compatíveis sob o ponto de vista farmacêutico com uma base) e os inibidores de β-lactamase (compostos com a fórmula II anterior e as fórmulas V ou VI anteriores ou os seus sais compatíveis sob o ponto de vista farmacêutico com uma base) também pode variar dentro de amplos limites e pode ser ajustada às necessidades individuais em cada caso em particular. Em geral, uma proporção entre 1 parte de antibiótico das reivindicações e 5 partes de qualquer um dos inibidores de β-lactamase com as fórmulas gerais II ou V ou VI e 20 partes de antibiótico das reivindicações e 1 parte de qualquer um dos inibidores de β-lactamase com as fórmulas gerais II ou V ou VI anteriores pode ser apropriada. A dose do composto das reivindicações e dos seus sais compatíveis sob o ponto de vista farmacêutico com bases pode variar dentro de amplos limites e será ajustada em cada caso particular às necessidades individuais e ao agente patogénico que produz a β-lactamase que tem que ser controlado. Em geral, será apropriada uma dose de cerca de 0,1 até cerca de 2 g de antibiótico, administrada 1 a 4 vezes num período de 24 horas. A presente invenção vai ser ilustrada pelos exemplos não limitativos que se seguem. 52
Exemplo Comparativo 1 Ácido_(3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-amino(1,3-tiazol-4-il))-3-[(5- hidroxi-l-metil-4-oxo(2-hidropiridil))metoxi]-3-azaprop-2-enoilamino}-4-metil-2-oxoazetidino-sulfónico (6)
Preparação de 5-(difenilmetoxi)-2-(hidroximetil)-1-metil-hidropiridin-4-ona
Agitou-se, à temperatura ambiente, durante a noite, 5-(difenilmetoxi)-2-(hidroximetil)piran-4-ona (J. Antibiotics 1990, 189) (5,0 g, 16,22 mmole) e metil-amina (80,6 g, 1,04 mole), na presença de metanol (1 mL) . Filtrou-se o precipitado observado e extraiu-se o licor mãe, 3 vezes com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas e o dissolvente evaporou-se. A quantidade total do produto recolhido foi de 2,1 g. RMN do 1H (DMSO-cA) δ: 3,49 (s, 3H) , 4,29 (s, 2H) , 6,22 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,20 - 7,60 (m, 11H).
Preparação de 2-{[5-(difenilmetoxi)-l-metil-4-oxo-2-hidropi-ridil]metoxi}benzo[c]azolino-1,3-diona A THF (10,0 mL), contendo trifenilfosfina (0,470 g, 1,79 mmole) e N-hidroxiftalimida (0,293 g, 1,79 mmole), adicionou-se 5-(difenilmetoxi)-2-(hidroximetil)-1-metil-hidro-piridin-4-ona (0,240 g, 0,75 mmole). Depois de se arrefecer a solução para 0 °C, adicionou-se, gota a gota, azodicarboxilato de dietilo (0,312 g, 1,79 mmole) e agitou-se, durante 30 min, a esta temperatura. Aqueceu-se então a solução para a temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Observou-se uma suspensão, filtrou-se e lavou-se, para se obter 210 mg do composto desejado. 53 RMN do 1H (DMSO-d&) δ: 3,78 (s, 3H) , 5,08 (s, 2H) , 6,29 (s, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 7,20 - 7,50 (m, 10H) , 7,69 (s, 1H) , 7, 80 - 7,90 (m, 4H) .
Preparação de 2-[(amino-oxi)metil]-5-(difenilmetoxi)-1-metil-hidropiridin-4-ona
Adicionou-se hidrato de hidrazina (0,023 mL, 0,47 mmole) a etanol (10 mL) contendo já 2-{[5-(difenilmetoxi)-l-metil-4-oxo-2-hidropiridil]metoxijbenzo[c]azolino-1,3-diona (0,200 g, 0,43 mmole). Fez-se o refluxo da solução resultante, durante 2 horas. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, recolheu-se o precipitado e o etanol evaporou-se. Triturou-se o resíduo resultante em acetato de etilo, para se obter 130 mg do composto esperado. RMN do 1H (DMSO-dg) δ: 3,51 (s, 3H) , 4,43 (s, 2H) , 6,21 (s, 1H) , 6,29 (s largo, 2H) , 6,74 (s, 1H) , 7,20 - 7, 50 (m, 10H) , 7,56 (s, 1H) .
Preparação de ácido (2Z)-3-{[5-(difenilmetoxi)-l-metil-4-oxo(2-hidropiridil)]metoxi}-2-{2-[(trifenilmetil)amino](1,3— tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enóico
Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 12 horas, uma mistura de etanol (5 mL)/clorofórmio (3 mL) , 2-[(amino-oxi)metil]-5-(difenilmetoxi)-l-metil-hidropiridin-4-ona (0,076 g, 0,23 mmole) e ácido 2-oxo-2-{2-[(trifenilmetil)-amino] (1,3-tiazol-4-il) }acético (0, 085 g, 0,21 mmole). Os dissolventes evaporaram-se e adicionou-se acetato de etilo ao resíduo. Filtrou-se a suspensão resultante, para se obter 77 mg do composto desejado. 54 RMN do XH (DMSO-d&) δ: 3,49 (s, 3H) , 5,00 (s, 2H) , 6,24 (s, 1H) , 6,72 (s, 2H) , 6,83 (s, 1H) , 7,15 - 7,50 (m, 25H) , 7,57 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) .
Preparação de ácido (35,45)-3-((22)-3-{[5-(difenilmetoxi)-1-metil-4-οχο(2-hidropiridil)]metoxi}-2-{2-[(trifenilmetil)ami-no] (1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enoilamino)-4-metil-2-oxo-azetidino-sulfónico
Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 3 horas, ácido (22)-3-{[5-(difenilmetoxi)-l-metil-4-οχο(2-hidro piridil) ]metoxi}-2-{2-[(trifenilmetil)amino](l,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enóico (0,380 g, 0,52 mmole), diciclo-hexilcarbodi-imida (0,160 g, 0,78 mmole) e l-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,106 g, 0,78 mmole). Depois, adicionou-se ácido (3 S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxoazetidino-sulfónico (0,103 g, 1,04 mmole) e uma quantidade catalítica de trietilamina à solução anterior, que se agitou, durante 16 horas, à temperatura ambiente. 0 dissolvente evaporou-se in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluente: diclorometano e metanol, 95/5, v/v) . Obteve-se 100 mg do composto desejado. RMN do 1H (DMSO-d<j) δ: 1,35 (d, 3H, J = 6 / 0 Hz), 3, 55 - 3, 60 (m, 1H) 3,83 (s, 3H) , 4,34 (dd, 1H, J = 2,5, 7,7 Hz) , 5, 21 (s, 2H) , 6,75 (m, 1H), 6, 77 (s, 1H) , 7,00 (s largo, 1H) , 7, 15 - 7 , 60 (m, 26H), 8,39 (s largo, 1H) 8,83 (s, 1H) , 9, 33 (d, 1H, J = 7,7 Hz) . Ácido_(3S,4S)-3-{ (22)-2-(2-amino(l,3-tiazol-4-il))-3-[(5- hidroxi-l-metil-4-oxo(2-hidropiridil))metoxi]-3-azaprop-2-enoilamino}-4-metil-2-oxoazetidino-sulfónico (6) 55
Dissolveu-se ácido (35,4S)-3-((22)-3-{[5-(difenilmeto-xi)-1-meti1-4-oxo(2-hidropiridil)]metoxi}-2-{2-[(trifenilme-til)amino](1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enoilamino)-4-metil-2-oxoazetidino-sulfónico (0,076 g, 0,08 mmole) em diclorometano (3 mL) . Adicionou-se trietilsilano (0,021 mL, 0,25 mmole), a -10 °C e adicionou-se, gota a gota, ácido trifluoroacético (0,327 mL, 4,25 mmole) e agitou-se, durante 1 h, à mesma temperatura. Fez-se reagir a solução, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Depois, o diclorometano evaporou-se in vacuo e purificou-se o resíduo por CLAR preparativa, para se obter 35 mg do composto desej ado.
Exemplo 2
Hidroxisulfonato de (3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-amino(1,3-tiazol-4-il))-3-[(1,5-di-hidroxi-4-oxo(2-hidropiridil))metoxi]-3-azaprop-2-enoilamino}-4-metil-2-oxoazetidinilo (12)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 1. 0 ácido (2 Z)-3-{[1,5-bis(difenilmetoxi)-4-oxo(2-hidro piridil) ]metoxi}-2-{2-[(trifenilmetil)amino](l,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enóico foi preparado de acordo com os processos descritos em J. Antibiotics, 1990, 1450 e na patente WO-A-02/22613 e o hidroxisulfonato de (3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxoazetidinilo foi preparado de acordo com os processos descritos em J. Am. Chem. Soc, 1982, 6053 e J.
Antibiotics, 1985, 1536.
As etapas de junção final e de desprotecção foram realizadas do mesmo modo de acordo com o processo descrito para o exemplo comparativo 1. 56
Exemplo Comparativo 3 Ácido (3S, 4S)-3-{(2Z)-2-(4-aminopirimidin-2-il)-3-[(1,5-di- hidroxi-4-oxo(2-hidropiridil))metoxi]-3-azaprop-2-enoilami-no}-4-metil-2-oxoazetidino-sulfónico (21)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 8. 0 ácido (2Z)-3-{[1,5-bis(difenilmetoxi)-4-oxo(2-hidro- piridil)]metoxi}-2-{4-[(trifenilmetil)amino]pirimidin-2-il}-3-azaprop-2-enóico foi preparado de acordo com os processos descritos em J. Antibiotics, 1984, 546 e o ácido (3S,4S)-3- amino-4-metil-2-oxoazetidino-sulfónico foi preparado de acordo com os processos descritos em J. Org. Chem. 1980, 410.
As etapas de junção final e de desprotecção foram realizadas do mesmo modo de acordo com o processo descrito para o exemplo comparativo 1.
Exemplo 4 Ácido_2-( (3S,4S) -3-{ (2Z) -2-(2-amino (1,3-tiazol-4-il))-3- [(1,5-di-hidroxi-4-oxo(2-hidropiridil))metoxi]-3-azaprop-2-enoilamino)-4-metil-2-oxoazetidiniloxi)acético (22)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 1. O ácido (2Z)-3-{[l,5-bis(difenilmetoxi)-4-oxo(2-hidro-piri- dil)]metoxi}-2-{2-[(trifenilmetil)amino](l,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enóico foi preparado de acordo com os processos descritos em J. Antibiotics, 1990, 1450 e na patente WO-A- 02/22613 e o ácido 2-((3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxo-azetidiniloxi)acético foi preparado de acordo com os processos descritos em J. Med. Chem. 1985, 1447 e em J. Antibiotics, 1985, 813. 57
As etapas de junção final e de desprotecção foram realizadas do mesmo modo de acordo com o processo descrito para o exemplo comparativo 1.
Exemplo 5 Ácido (2S)-2-((3S, 4S)-3-{(2Z)-2-(2-amino(1,3-tiazol-4-il))-3-[(1,5-di-hidroxi-4-oxo(2-hidropiridil))metoxi]-3-azaprop-2-enoilamino}-4-metil-2-oxoazetidiniloxi)propanóico (23)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 1. 0 ácido (2Z)-3-{[l,5-bis(difenilmetoxi)-4-oxo(2-hidro piridil) ]metoxi}-2-{2-[(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il) }-3-azaprop-2-enóico foi preparado de acordo com os processos descritos em J. Antibiotics, 1990, 1450 e na patente WO-A-02/22613 e o ácido (2S)-2-((3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxoazetidiniloxi)propanóico foi preparado de acordo com os processos descritos em J. Med. Chem. 1985, 1447 e em J. Antibiotics, 1985, 813.
As etapas de junção final e de desprotecção foram realizadas do mesmo modo de acordo com o processo descrito para o exemplo comparativo 1.
Exemplo 6
Hidroxisulfonato de (3S)-3-{(2Z)-2-(2-amino(1,3-tiazol-4-il))-3-[(1,5-di-hidroxi-4-oxo(2-hidropiridil)) metoxi]-3-aza-prop-2-enoilamino}-4,4-dimetil-2-oxoazetidinilo (26)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 1. O ácido (2Z) -3 - { [1,5-bis(difenilmetoxi)-4-oxo(2-hidro piridil) ]metoxi}-2-{2-[(trifenilmetil)amino](l,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enóico foi preparado de acordo com os 58 processos descritos em J. Antibiotics, 1990, 43, 1450 e na patente WO-A-02/22613 e o hidroxisulfonato (3S)-3-amino-4,4-dimetil-2-oxoazetidinilo foi preparado de acordo com os processos descritos em J. Org. Chem. 2003, 177 e em Tetrahedron Lett., 1986, 2789.
As etapas de junção final e de desprotecção foram realizadas do mesmo modo de acordo com o processo descrito para o exemplo comparativo 1.
Exemplo 7
Hidroxisulfonato de (3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-amino-5-cloro(1,3-tiazol-4-il))-3-[(1,5-di-hidroxi-4-oxo(2-hidropiridil))metόχι ]-3-azaprop-2-enoilamino}-4-metil-2-oxoazetidinilo (29)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 1. O ácido (2Z)-3-{[l,5-bis(difenilmetoxi)-4-oxo(2-hidro piridil) ]metoxi}-2-{5-cloro-2-[(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enóico foi preparado de acordo com os processos descritos em J. Antibiotics, 1990, 1450 e na patente WO-A-02/22613 e o hidroxisulfonato (3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxoazetidinilo foi preparado de acordo com os processos descritos em J. Am. Chem. Soc, 1982, 6053 e em J.
Antibiotics, 1985, 1536.
As etapas de junção final e de desprotecção foram realizadas do mesmo modo de acordo com o processo descrito para o exemplo comparativo 1. 59
Exemplo Comparativo 8 Ácido (3S,4S)-3-{2-(2-amino(1,3-tiazol-4-il))-3-[(5-hidroxi-l-metoxi-4-oxo(2-hidropiridil))metoxi]-3-azaprop-2-enoilami-no}-4-metil-2-oxoazetidino-sulfónico (5)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 1.
Obteve-se o derivado de álcool 5-(difenilmetoxi)-2-(hidroximetil)-l-metoxi-hidropiridin-4-ona de acordo com o processo que se segue. 5-(Difenilmetoxi)-2-(hidroximetil)-l-metoxi-hidro-piridin-4-ona A uma solução de DMF (20 mL) contendo 5-(difenil-metoxi)-l-hidroxi-2-(hidroximetil)hidropiridin-4-ona (J. Antibiotics 1990, 1450) (2,0 g, 6,19 mmole), a 0 °C, adicionou-se primeiro terc-butóxido de potássio (0,971 g, 8,66 mmole) e depois iodo-metano (4,23 g, 8,66 mole). Agitou-se a mistura resultante, durante 30 min, a 0 °C e depois 2 h, à temperatura ambiente. Depois, adicionou-se acetato de etilo (20 mL) e água (50 mL). Filtrou-se o precipitado observado e lavou-se com mais acetato de etilo. A quantidade total do produto recolhido foi de 1,4 g. RMN do 1H (DMSO-d<j) δ: 3,87 (s, 3H), 4,38 (d, 2H, J 5,8 Hz), 5,55 (t, 1H, J = 5,8 Hz) 6,13 (s, 1H) , 6,69 (S, 1H) 7,20 - 7,50 (m, 10H), 7,88 (s, 1H). 0 composto de fórmula A, o ácido (22)-3-{[5-(difenil-metoxi)-l-metoxi-4-oxo(2-hidropiridil)]metoxi}-2-{2-[(tri-fenilmetil)amino] (1,3-tiazol-4-il) }-3-azaprop-2-enóico foi preparado de acordo com os processos descritos no exemplo 1 e 60 o ácido (3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxoazetidino-sulfónico foi preparado de acordo com os processos descritos em J. Org. Chem. 1980, 410.
As etapas de junção final e de desprotecção foram realizadas do mesmo modo de acordo com o processo descrito para o exemplo comparativo 1.
Exemplo Comparativo 12 Ácido_2-((3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-amino-5-cloro(1,3-tiazol-4- il))-3-[(1,5-di-hidroxi-4-oxo(2-hidropiridil))metoxi]-3-aza-prop-2-enoilamino}-4-[(aminocarboniloxi)metil]-2-oxoazetidi-niloxi)acético (42)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 1. A preparação do composto de fórmula A, o ácido (2Z)-3-{[1,5-bis(difenilmetoxi)-4-oxo(2-hidropiridil)]metoxi}— 2 —{5— cloro-2-[(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enóico foi realizada de acordo com os processos descritos em J. Antibiotics, 1990, 1450 e na patente WO-A-02/22613, utilizando o ácido 2-(5-cloro-2-[(trifenilmetil)amino](1,3— tiazol-4-il)}-2-oxoacético (obtido a partir do ácido 2-oxo-2-{2-[(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)jacético (patente DE2710902A1) e fez-se a etapa de coloração de acordo com os processos descritos na patente EP-A-0 055 465) e 2-[(amino-oxi)metil]-5-(difenilmetoxi)-l-metil-hidroxipiridino-4-ona (descrita no exemplo comparativo 1). A preparação do composto de fórmula B, {(3S,4S)-3-amino-4-[(aminocarboniloxi)metil]-2-oxoazetidiniloxi}acetato de 2-(trimetilsilil)-etilo foi realizada como se segue: 61
Preparação de 2-[(terc-butoxi)carbonilamino]-3,4-di-hidroxi-N- (fenilmetoxi)butanamida A uma solução de tetra-hidrofurano (THF, 6 L) e tampão de ácido fosfórico (0, 025 M, KH2P04/Na2HPC>4; relação de 1/1, 2 L), contendo 3-[(terc-butoxi)carbonilamino]-2-hidroxi-3-[N-(fenilmetoxi)carbamoil]propanoato de etilo (composto preparado a partir de tartrato de dietilo, de acordo com os processos descritos em Org. Synth., Coll. Vol. 1998, 220, J. Org. Chem. 1983, 3556 e na patente US-A-4,794,108) (120 g, 31,38 mmole), adicionou-se, em porções, de boro-hidreto de sódio (59,35 g, 156,9 mmole), a 0 °C, durante 1 h. Agitou-se a mistura resultante, a 0 °C, durante mais 1 h e à temperatura ambiente, durante 2 h. Arrefeceu-se a mistura para 0 °C, antes da adição de uma solução aquosa 1 M contendo H3PO4 até o pH atingir 8. Adicionou-se NaCl (100 g) à mistura e separou-se a camada orgânica. A extracção com acetato de etilo (3 x 1,5 L) foi realizada e lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura (1 L), secaram-se sobre MgSC>4 e evaporaram-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, utilizando hexano/acetona como eluente, para se obter 50 g de um sólido branco.
Espectro de -ESI-EM: m/z: 339 [M-l]+.
Preparação de 2-[ (terc-butoxi)carbonilamino]-3-hidroxi-N-(fenilmetoxi)-4-(1,1,2,2-tetrametil-l-silapropoxi)butanamida
Agitou-se, a 0 °C, durante 1 h e à temperatura ambiente, durante mais 1 h (terc-butoxi)carbonilamino]-3,4-di-hidroxi-N- (fenilmetoxi)butanamida (47 g, 138 mmole), imidazol (37,5 g, 552 mmole) e cloreto de terc-butildimetilsililo (57,7 g, 386,4 mmole), numa mistura de diclorometano (1,7 L) e dimetilformamida (17 mL) . Adicionou-se água (250 mL) e, após a decantação, utilizou-se água (2 X 250 mL) e salmoura (250 62 mL) durante a lavagem das fases orgânicas, que se secaram sobre Na2S04. Depois da evaporação do dissolvente, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando uma mistura de acetato de etilo/hexano (1/4) como eluente, para se obter 28 g do produto desejado. RMN do 1H (CDC13) δ: 0,06 (s, 6H) , 0,88 (s, 9H) , 1,42 (s, 9H) , 3, 65 - 3, 70 (m, 1H) , 3, 75 - 3, 85 (m, 2H) , 4,05 - 4,15 (m, 1H) , 4,90 (s, 2H) , 5, 65 - 5, 75 (m, 1H) , 7,30 - 7,50 (m, 5H) .
Preparação de N-{(35,45)-2-oxo-l-(fenilmetoxi)-4-[(1,1,2,2-tetrametil-l-silapropoxi)metil]azetidin-3-il}(terc-butoxi)-carboxamida
Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 2 h, uma solução de THF (1,5 L) contendo 2-[(terc-butoxi)carbonil-amino]-3-hídroxi-N-(fenilmetoxi)-4-(1,1,2,2-tetrametil-l-silapropoxi)butanamida (9,8 g, 21,56 mmole), trifenilfosfina (17,5 g, 66,8 mmole) e azodicarboxilato de dietilo (11,26 g, 64,7 mmole). O dissolvente evaporou-se in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, utilizando uma mistura de acetato de etilo e hexano (1/4) como eluente, para se obter 7,25 g do produto desejado. RMN do 1H (CDCI3) δ: 0,09 (s, 6H) , 0,89 (s, 9H) , 1,40 (s, 9H) , 3, 40 - 3, 45 (m, 1H) , 3,62 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 3,88 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 4,83 (m, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 5,51 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 7,35 - 7,45 (m, 5H) .
Preparação de N-[(3S,4S)-4-(hidroximetil)-2-oxo-l-(fenilmeto-xi)azetidin-3-il](terc-butoxi)carboxamida 63
Dissolveu-se N-{(3S,4S)-2-oxo-l-(fenilmetoxi)-4-[(1,1,2,2-tetrametil-l-silapropoxi)metil]azetidin-3-il}(terc-butoxi) carboxamida (2,80 g, 6,41 mmole) , em THF (50 mL) e piridina (5 mL). Adicionou-se um complexo de piridina-hidrofluoreto (4,0 mL, 2,6 eq. de piridina, 24 eq. de HF), a -20 °C. Passados 10 min, deixou-se a mistura aquecer para a temperatura ambiente e agitou-se, durante 3,5 h. Adicionou-se tampão de ácido fosfórico (0, 025 M, KH2P04/Na2HP04; relação de 1/1, 400 mL) e extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo (3 X 100 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre Na2SC>4 e o dissolvente evaporou-se in vacuo. Obteve-se 2,04 g do produto desejado e utilizou-se na etapa seguinte. RMN do 1H (DMSO- ~d6) δ: 1,38 l [s, 9H), 3, 50 - 3, 60 (m 2H) , 3, 95 - 4,05 (m, 1H) «·. 1 o Γ" 80 (m, 1H), 4, 94 (s, 2H) 5, 00 - 5, 10 (m, 1H) , 7, 20 - 7,30 (m, 1H), 7, 35 - 7,50 (m 5H) .
Preparação de amino-oato de { (2S,3S)-3-[(terc-butoxi)-carbonil-amino]-4-oxo-l-(fenilmetoxi)azetidin-2-il}metilo (reacção realizada com os processos descritos em Chem., Eur. J. 2005, 1949)
Agitou-se, a 5 °C, durante 30 min, N-[(3S,4S)-4- (hidroximetil)-2-oxo-l-(fenilmetoxi)-azetidin-3-il](terc-butoxi) carboxamida (1,0 g, 3,1 mmole) e cloreto de tricloroacetilo (1,11 mL, 9,3 mmole), em diclorometano anidro (100 mL) . Adicionou-se então óxido de alumínio (9,6 g) e eliminou-se o dissolvente in vacuo. Passadas 2 h, à temperatura ambiente, recolheu-se o resíduo com acetato de etilo (40 mL) e agitou-se durante 30 min. Concentrou-se o eluente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, utilizando acetato de etilo/hexano (1/2) como eluente, para se obter 0,895 g do composto desejado. 64 RMN do "h ( DMSO- d6) δ: 1,39 ( s, 9H) , 3, 90 - 4,20 (m, 3H), 4,80 - 4,90 (m, 1H), 4,91 (s, 2H) , 6, 50 - 6,80 (banda larga para nh2, 2H) , 7,30 - 7,50 (m, 5H) 1 , 7, 55 - 7,60 (m, 1Η)
Preparação de amino-oato de { (25, 35)-3-[ (terc-butoxi) -carbonil-amino]-l-hidroxi-4-oxoazetidin-2-il}metilo
Dissolveu-se amino-oato de {(2S,3S)-3-[(terc-butoxi)-carbonilamino]-4-oxo-l-(fenilmetoxi)azetidin-2-iljmetilo (0,086 g, 0,24 mmole) numa mistura de acetato de etilo (4 mL) e metanol (4 mL), sob atmosfera de hidrogénio, à temperatura ambiente, na presença de Pd/C (10 %, 25 mg) . Agitou-se a mistura reaccional, durante 2 h e filtrou-se a mistura através de uma almofada de celite. O filtrado evaporou-se ín vacuo, para se obter 0,055 g do composto desejado. RMN do (DMSO-d&) δ: 1,39 (s, 9H) , 3,95 - 4,10 (m, 3H) , 4,75 - 4,80 (m, 1H) , 6, 45 - 6, 70 (banda larga para NH2, 2H) , 7,57 (d, 1H, J = 6,0 Hz) .
Preparação_de_2-{ (3S, 4S) -3-amino-4- [ (aminocarboniloxi) - metil]-2-oxoazetidiniloxi}acetato de (trimetilsilil)-etilo
Preparou-se o composto do titulo a partir de aminoato de { (25,35)-3-[(terc-butoxi)carbonilamino]-l-hidroxi-4-oxoazeti-din-2-il}metilo de acordo com os processos descritos em J. Med. Chem. 1985, 1447 e em J. Antibiotics, 1985, 813. RMN do (CDCI3) δ: 0,02 (s, 9H) , 0, 99 (t, 2H, J = 8, 6 Hz) , 1,37 (s, 9H) , 3,90 - 4,30 (m, 5H) f 4,53 (dd, 2H, J = 16,4, 21,6 Hz) , 4,84 (dd, 1H, J = 5,4, 9, 4 Hz), 6,70 - 6, 40 (banda larga para NH2, 2H) , 7,48 (d, 1H, J = 9, 6 Hz) . 65
As etapas de junção final e de desprotecção foram realizadas do mesmo modo de acordo com os processos descritos para o exemplo comparativo 1 e em J. Med. Chem. 1985, 1447.
Exemplo Comparativo 13
Amino-oato de ((2S,3S)-3-{(2Z)-2-(5-amino(1,2,4-tiadiazol-3-il))-3-[(1,5-di-hidroxi-4-oxo(2-hidropiridil))metoxi]-3-aza-prop-2-enoilamino}-l-(hidroxisulfoniloxi)-4-oxoazetidin-2-il)metilo (48)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 1. A preparação do composto de fórmula A, o ácido (2Z)— 3 — {[1,5-bis(difenilmetoxi)-4-oxo(2-hidropiridil)]metoxi}-2-{5-[(trifenilmetil)amino](1,2,4-tiadiazol-3-il)}-3-azaprop-2-enóico, foi realizada de acordo com os processos descritos no exemplo comparativo 1 a partir do ácido 2-oxo-2-{5-[(trifenilmetil)amino](1,2,4-tiadiazol-3-il)}acético (patentes EP-A-0 333 154 e GB-A-2102423). A preparação do composto de fórmula B, amino-oato de [(2 S,3S)-3-amino-l-(hidroxisulfoniloxi)-4-oxoazetidin-2-il]-metilo, foi realizada de acordo com os processos descritos em J. Antibiotics 1985, 1536 a partir de amino-oato de {(25, 35)-3-[(terc-butoxi)carbonilamino]-l-hidroxi-4-oxoazetidin-2-il}-metilo (exemplo comparativo 12).
As etapas de junção final e de desprotecção foram realizadas do mesmo modo de acordo com os processos descritos para o exemplo comparativo 1 e em J. Med. Chem. 1985, 1447. 0 composto comparativo 9 foi preparado em analogia com os processos descritos na patente WO-A-02/22613. 0 anel de 66 azetidinona correspondente, de fórmula B, foi preparado em analogia com os processos descritos em J. Am. Chem. Soc. 1980, 7076 e em J. Org. Chem. 1982, 5160. O composto comparativo 16 foi preparado em analogia com os processos descritos na patente WO-A-02/22613. O heterociclo correspondente dos derivados do ácido carboxilico, de fórmula A, foi preparado em analogia com os processos descritos em Z. Chem 1975, 233 e em J. Antibiotics 1983, 1020. O composto comparativo 20 foi preparado em analogia com os processos descritos na patente WO-A-02/22613. O heterociclo correspondente dos derivados do ácido carboxilico, de fórmula A, foi preparado em analogia com os processos descritos na patente US-A-4.394.504, mas utilizando a 2-amino-6-picolina como material inicial. 0 composto comparativo 24 foi preparado em analogia com os processos descritos na patente WO-A-02/22613. O anel de azetidinona correspondente, de fórmula B, foi preparado em analogia com os processos descritos no exemplo comparativo 13 e em J. Antibiotics 1983, 1201. 0 composto comparativo 25 foi preparado em analogia com os processos descritos na patente WO-A-02/22613. O anel de azetidinona correspondente, de fórmula B, foi preparado em analogia com os processos descritos no exemplo comparativo 13. O composto 30 foi preparado em analogia com os processos descritos no exemplo 7, utilizando o mesmo composto de fórmula B e o composto de fórmula A descrito no exemplo comparativo 13. 67 0 composto 31 foi preparado em analogia com os processos descritos no exemplo 6, utilizando o mesmo composto de fórmula B e o composto de fórmula A descrito no exemplo comparativo 12. 0 composto 32 foi preparado em analogia com os processos descritos no exemplo 6 utilizando o mesmo composto de fórmula B e o composto de fórmula A descrito no exemplo comparativo 13. 0 composto 35 foi preparado em analogia com os processos descritos nos exemplos 4 e 6 para a preparação do composto de fórmula B e do exemplo comparativo 13 para a preparação do composto de fórmula A. 0 composto 36 foi preparado em analogia com os processos descritos no exemplo 4 utilizando o mesmo composto de fórmula B e o composto de fórmula A descrito no exemplo comparativo 12. 0 composto 37 foi preparado em analogia com os processos descritos no exemplo 4 utilizando o mesmo composto de fórmula B e o composto de fórmula A descrito no exemplo comparativo 13. 0 composto comparativo 41 foi preparado em analogia com os processos descritos no exemplo comparativo 12 para a preparação do composto de fórmula B. 0 composto comparativo 43 foi preparado em analogia com os processos descritos no exemplo comparativo 12 para a preparação do composto de fórmula B. Os processos do exemplo comparativo 13 foram utilizados para a preparação do composto de fórmula A. 68 0 composto comparativo 44 foi preparado em analogia com os processos descritos no exemplo comparativo 12 e em J. Antibiotics 1983, 1201, para a preparação do composto de fórmula B. O composto comparativo 45 foi preparado em analogia com os processos descritos no exemplo comparativo 12 e em J. Antibiotics 1983, 1201, para a preparação do composto de fórmula B. Os processos do exemplo comparativo 12 foram utilizados para a preparação do composto de fórmula A. O composto comparativo 46 foi preparado em analogia com os processos descritos no exemplo comparativo 12 e em J. Antibiotics 1983, 1201, para a preparação do composto de fórmula B. Os processos do exemplo comparativo 13 foram utilizados para a preparação do composto de fórmula A. O composto comparativo 47 foi preparado em analogia com os processos descritos no exemplo comparativo 12 para a preparação do composto de fórmula B. Os processos do exemplo comparativo 12 foram utilizados para a preparação do composto de fórmula A.
No quadro X, que se segue, apresentam-se os dados analíticos para todos os compostos: 69
Quadro X
70
71 Ν°. Comp./Comp. Comparat. (N°. Ex./Ex. comparat.) 28 29 (7) 30 31 RMN do (DMSO-dg) δ em ppm 1,31 (d, 3H, J = 6,2 Hz) , 3,96 (m, 1H) , 4,44 (m, 1H) , 5,27 (s, 2H) , 6,80 (s, 1H) , 7, 40 - 7,60 (s largo, , 2H) , 7,82 (m, 1H) , 8,11 (m, 1H) , 8,22 (m, 1H) , 8,75 (m, 1H) , 9,39 (d , 1H, J = 7,7 Hz) . 1,38 (d , 3H, J = 6,2 Hz), 3, , 90 (m, 1H) , 4,46 (m, 1H) , 5,21 (s, 2H) , 6, .69 (s , 1H) , 7,74 (s, 1H) , 8, 15 (s largo, 2H), 9, , 68 (d, 1H, J = 7, 7 Hz) . 1,22 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 4,58 (d, 1H, J = 7,7 Hz) , 5,17 (s, 2H) , 6,87 (s, 1H) , 7,40 (s largo, 2H) , 7,88 (s, 1H) , 9,56 (d, 1H, J = 7,7 Hz) . 1,24 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H) , 4, 61 (d, 1H, J = 7,7 Hz) , 5,38 32 (s, 2H) , 7,09 s, 1H) , 8,16 (s largo, 2H) , 8,21 (s, 1H) , 9,63 (d, 1H, J = 7,7 Hz) .
Massa m/z 488 (M+l) 33 1,23 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 4,49 (AB, 2H, J = 16, 0 Hz) , 4,70 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 5,28 (s, 2H), 6,85 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 9,55 (d, 1H, J = 7,7 Hz). 34 1,23 1,24 (s, 3H), 1,47 (s, 3H) , AB, 2H, J = 16, Hz) , 4,64 i, J = 7,7 Hz), 5,26 (s, 7,04 (s, 1H), 7,42 (s 2H) , 8,16 (s, 1H) , 9,49 , J = 7,7 Hz). (s, 3H), 1,48 (s, 3H) , (AB, 2H, J = 16, 0 Hz) , 72 35 Ν°. Comp (Ν°. Εχ /Comp. Comparat. /Εχ. comparat.) RMN do ΧΗ (DMSC -d6) δ em ppm Massa m/z: 4, 68 (d, 1H, J = 7,7 Hz) , 5,30 (s , 2H), 6,88 (s 2H) , 7,98 (s, 1H) , 8,17 (s largo, 2H) , 9,54 (d, 1H, J = 7,7 Hz) . 1,41 (d, 3H, J = 6,2 Hz) , 3,90 (m, 1H), 4,42 (m, 1H) , 4,52 (AB, 2H, J = 16, 4 Hz) , 5,28 (s, 36 2H) , 7,00 (s, 1H) , 7,44 (s largo, 2H), 8,11 (s, 1H) , 9,42 (d, 1H, J = 7,7 Hz). 1,42 (d, 3H, J = 6,2 Hz) , 3,89 (m, 1H) 4,42 (m, 1H) , 4,52 (AB, 2H, J = 16,4 Hz) , 5,33 (s, 2H) , 37 6, 91 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 8,17 (s largo, 2H) , 9,43 (d, 1H, = 7,7 Hz) . 3,50 - 3,60 (m, 2H) , 4,00 (m, 1H) , 4,23 (m, 1H) , 4,36 (m, 1H) , 4,50 (m, 2H), 5 ,20 - 5,30 41 (m, 3H), 6,50 - 6,70 (s largo, 2H) , 6,83 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 7,27 (s, 2H) , 8,06 (s, 1H) , 9,35 (d, 1H, J = 7,7 Hz). 3,50 - 3,60 (m, 2H) , 3,95 (m, 1H) , 4,20 - 4,40 (m, 2H) , 4,45 (m, 2H), 5,17 (m 1H) , 5,27 (s, 42 (12) 2H) ; 6,50 - 6,70 (s largo, 2H) , 6, 92 (s, 1H) , 7,38 (s, 2H) , 7,98 (s, 1H) , 9, 33 (d, 1H, J = 7,7 Hz) . 3,50 - 3,60 (m, 2H) , 3,91 (m, 1H) , 4,27 (m, 1H) , 4,30 (m, 1H) , 4,49 (m, 2H) , 5,22 (m, 43 1H) , 5,28 (s, 2H) ; 6,53 (s largo, 2H), 6,83 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H), 8,13 (s 2H) , 9,32 (d, 1H, J = 7,7 Hz). 73 N° . Comp./Comp. Comparat. (N°. Ex./Ex. comparat.) RMN do 1H (DMSO-dg) δ em ppm Massa m/z: 47 4,06 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,40 - 6,60 (s largo, 2H) , 6,98 (s, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 8,03 (s, 1H), 9,34 (d, 1H, J = 7,7 Hz). 48 (13) 4,07 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,36 (s, 2H) , 6,30 - 6,50 (s largo, 2H) , 7,03 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 9,36 (d, 1H, J = 7,7 Hz).
Exemplo Comparativo 14
Sal anfotérico de (IS,5R)-2-[2-(3-carbamoil-6-metilpiridí-nio)acetil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (111)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 11. a) Preparação do brometo de 5-carbamoil-l-carboximetil-2-metil-piridinio
Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 6 dias, uma solução de 6-metil-nicotinamida (400 mg, 2,94 mmole, 1,0 eq.) e ácido bromoacético (408 mg, 2,94 mmole, 1,0 eq.), em DMF (10 mL) . Monitorizou-se a mistura reaccional por CLEM. O dissolvente evaporou-se e purificou-se o produto impuro por CLAR preparativa, para se obter 136 mg do composto esperado. RMN do 1H (DMSO-d<j) δ (ppm) : 2,80 (s, 3H) ; 5,66 (s, 2H)/ 8,13 (s, 1H) ; 8,24 (d, J = 8,3, 1H) ; 8,53 (s, 1H) ; 8,92 (dd, J= 1,8 e 8,3, 1H) ; 9,47 (s, 1H) . 74 b) Sal anfotérico de (15,5R)-2-[2-(3-carbamoil-6-metilpiridi-nio)acetil]-l-oxo-2, 6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (111)
Adicionou-se, à temperatura ambiente, brometo de 5-carbamoil-l-carboximetil-2-metil-piridínio (91 mg, 0,47 mmole, 1,0 eq) a uma solução agitada de ácido (IS,5P)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (J. Med. Chem. 1998, 3961) (90 mg, 0,47 mmole, 1,0 eq) , em DMSO (4 mL) , seguida por 1-hidroxibenzotriazol (69 mg, 0,52 mmole, 1,1 eq.), diciclo-hexilcarbodi-imida (106 mg, 0,52 mmole, 1,1 eq.) e di-isopropiletilamina (96 pL, 0,56 mmole, 1,2 eq.). Depois de se agitar, durante a noite, à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura reaccional. P licor-mãe evaporou-se e dissolveu-se o produto impuro em CH2CI2 (4 mL) e filtrou-se.
Purificou-se o sólido resultante por CLAR preparativa, para se obter 46 mg do composto esperado. RMN do 1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 1,82 (m, 1H) / 2,42 (m, 1H) ; 2,73 (d, J = 5,3, 3H) ; 3,25 e 3,55 (2m, 1H) / 4,05 (m, 1H) ; 4,40 e 4, 62 (21, J = 4, 7, 1H); 5,19 e 5,31 (2d, J = 4,3, 1H) ; 5,55-6,05 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 8,12 (d, J = 7,0, 1H) ; 8,22 (d, J = 8,3, 1H) ; 8,53 (d, J = = 10,0, 1H) ; 8,89 (dd, J = 1, 8 e 8,3, 1H) ; 9,36 (dd, J = 1,8 e 10,0, 1H).
Exemplo Comparativo 15
Sal anfotérico de (IS,5R)-2-{2-[3-(N-metilcarbamoil)piridí-nio]acetil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (101)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 11 e em analogia com o exemplo comparativo 14, utilizando como 75 materiais iniciais o ácido (IS,5R)-l-oxo-2, 6-diazabiciclo- [3.2.0] heptano-6-sulfónico (composto H) e N-metil-nicotinamida disponível comercialmente.
Espectro de +ESI-EM: m/z: 289 [M+H-S03]+.
Exemplo Comparativo 16
Sal anfotérico de (IS, 5.R)-2-[2-(4-aminopiridinio) acetil]-7-oxo-2,6-di-azabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (103)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 11 e em analogia com o exemplo comparativo 14, utilizando como materiais iniciais o ácido (15,5R)-l-oxo-2,6-diazabiciclo- [3.2.0] heptano-6-sulfónico (composto H) e 4-aminopiridina disponível comercialmente.
Espectro de +ESI-EM: m/z: 326 [M]+.
Exemplo Comparativo 17
Sal anfotérico de (IS,5R)-2-(2-(2-isoquinolínio)acetil)-7-oxo-2,6-di-azabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (104)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 11 e em analogia com o exemplo comparativo 14, utilizando como materiais iniciais o ácido (1S,5R)-l-oxo-2,6-diazabiciclo- [3.2.0] heptano-6-sulfónico (composto H) e isoquinolina disponível comercialmente.
Espectro de -ESI-EM: m/z: 360 [M-l]+.
Exemplo Comparativo 18
Sal anfotérico de (IS,5R)-2-[2-(4-carbamoilpiridínio)acetil]-7-OXO-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (105) 76
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 11 e em analogia com o exemplo comparativo 14, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-l-oxo-2, 6-diazabiciclo- [3.2.0] heptano-6-sulfónico (composto H) e isonicotinamida disponível comercialmente. RMN do ^ (DMSO-d5) : 1,78 (m, 1H) ; 2,40 (m, 1H) ; 3,20 e 3,50 (2m, 1H) ; 4,05 e 4,12 (2m, 1H) / 4,43 e 4,60 (21, J = 4,7, 1H) ; 5,21 e 5,29 (2d, J= 4,3, 1H) ; 5, 55-6, 00 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 8,27 (m, 1H) ; 8,46 (m, 2H) / 8,65 (m, 1H) / 9,12 (m, 2H) .
Exemplo Comparativo 19
Sal anfotérico de (IS,5R)-7-oxo-2-(2-(2-5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolinio)acetil)-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (106)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 11 e em analogia com o exemplo comparativo 14, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-l-oxo-2, 6-diazabiciclo- [3.2.0] heptano-6-sulfónico (composto H) e 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolina disponível comercialmente.
Espectro de +ESI-EM: m/z: 365 [M]+.
Exemplo Comparativo 20
Sal anfotérico de (IS,5R)-2-[2-(3-aminopiridínio)acetil]-7-oxo—2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (107)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 11 e em analogia com o exemplo comparativo 14, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-l-oxo-2,6-diazabiciclo- 77 [3.2.0] heptano-6-sulfónico (composto H) e 3-aminopiridina disponível comercialmente.
Espectro de +ESI-EM: m/z: 326 [M]+.
Exemplo Comparativo 21
Sal anfotérico de (IS, 5.R)-2-(2-{3-[N-(carbamoilmetil) carba-moil]piridínio}acetil)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (108)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 11 e em analogia com o exemplo comparativo 14, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-Ί-οχο-2,6-diazabiciclo- [3.2.0] heptano-6-sulfónico (composto H) e 3-[N-(carbamoil-metil)carbamoil]piridina.
Espectro de +ESI-EM: m/z: 411 [M]+. A 3-[N-(carbamoilmetil)carbamoil]piridina foi preparada fazendo reagir cloridrato de cloreto de nicotinoílo, disponível comercialmente, com cloridrato de glicinamida.
Exemplo Comparativo 22
Sal anfotérico de (IS,5.R)—2—(2—[3—(N—ciclopropilcarbamoil)— piridinio]acetil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (109)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 11 e em analogia com o exemplo comparativo 14, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-Ί-οχο-2,6-diazabiciclo- [3.2.0] heptano-6-sulfónico (composto H) e cloridrato de cloreto de nicotinoílo e ciclopropilamina disponíveis comercialmente. 78 RMN do 1H (DMSO-d5) : 0,60 (m, 2H) ; 0,78 (m, 2H) ; 1,77 (m, 1H) ; 2,40 (m, 1H) ; 2,92 (m, 1H) ; 3,23 e 3,50 (2m, 1H) ; 4,01 e 4,10 (2m, 1H) ; 4,41 e 4,61 (2t, J= 4,7, 1H) ; 5,20 e 5,29 (2d, J = 4,3, 1H) ; 5, 58-6, 05 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H); 8,30 (m, 1H); 8,95 (m, 1H) ; 9,01-9,13 (m, 2H) ; 9,36 (m, 1H) .
Exemplo Comparativo 23
Sal anfotérico de (IS, 5K)-2-{2-[4-(dimetilamino)piridínio]-acetil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (112)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 11 e em analogia com o exemplo comparativo 14, utilizando como materiais iniciais o ácido (1S,5R)-l-oxo-2,6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e 4-(dimetilamino)-piridina disponível comercialmente. RMN do 1H (DMSO-du) ; 1,22 (s, 3H) / 1,26 (s, 3H) ; 1,74 (m, 1H) ; 2,38 (m, 1H) ; 3, 20-3, 50 (m, 1H) ; 3,98 e 4,08 (2dd, J = 8,6 e 11,2, 1H) / 4,38 e 4,48 (2t, J= 4,7, 1H) ; 5,00-5,45 (m, 3H) ; 7,02 e 7,07 (2d, J= 7,9, 2H) / 8,11 e 8,16 (2d, J = 7,9, 2H) .
Exemplo Comparativo 24
Sal anfotérico de 2-(2-{3-[N-((3S)pirrolidin-3-il)carbamoil]-piridínio}acetil)(IS,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]hepta-no-6-sulfonato (122)
Preparação de (IS,5R)-2-(2-bromoacetil)-7-oxo-2,6-diazabiciclo [3, 2, 0] heptano-6-sulfonato de sódio 79
Adicionou-se uma solução de um complexo de trióxido de enxofre.DMF (4,92 g, 32,10 mmole, 1,5 eq.), em DMF (10 mL) , a 0 °C, a uma solução agitada de (5S,IP)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F, 5,25 g, 21,40 mmole, 1,0 eq.), em DMF (110 mL) . Depois de 5 horas de agitação, a 0 °C, concentrou-se a mistura reaccional. Dissolveu-se o óleo remanescente numa quantidade mínima de H20 e ajustou-se o pH para 6 com uma solução saturada de NaHC03. Concentrou-se a mistura a pressão reduzida, para se obter 8,3 g do (IS,5P)-2-(2-bromoacetil)-7-oxo-2,6-diaza-biciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato de sódio esperado, sob a forma de um óleo castanho.
Preparação de (35)-3-(3-piridilcarbonilamino)pirrolidino-carboxilato de terc-butilo
Adicionou-se cloridrato do cloreto de nicotinoílo (286 mg, 1,61 mmole, 1,0 eq.), à temperatura ambiente, a uma solução agitada de (S)-3-amino-l-N-BOC-pirrolidina (300 mg, 1,61 mmole, 1,0 eq.), em CH2CI2 (9 mL) , seguido de trietilamina (337 pL, 2,42 mmole, 1,5 eq.). Depois de se agitar, durante a noite, à temperatura ambiente, extraiu-se a mistura reaccional e secou-se a camada orgânica sobre Na2SC>4, filtrou-se e evaporou-se, para se obter 457 mg do composto esperado.
Preparação de sal anfotérico de 2-{2-[3-(N-{ (35)-1-[(terc-butil)oxicarbonil]pirrolidin-3-il}carbamoil)piridínio]-acetil}-(15,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato
Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 3 dias, uma solução de ácido (IS,5P)-2-(2-bromoacetil)-7-oxo-2, 6-diaza-biciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (200 mg, 0,64 mmole, 1,0 80 eq.) e (35)-3-(3-piridilcarbonil-amino)pirrolidinocarboxilato de terc-butilo (149 mg, 0,51 mmole, 0,8 eq.), em DMF (2 mL). Monitorizou-se a mistura reaccional por CL-EM. Depois, o DMF evaporou-se, para se obter 330 mg do produto impuro esperado, que se utilizou directamente na etapa seguinte.
Preparação de sal anfotérico de 2-(2-{3-[N-((35)pirrolidin-3-il)carbamoil]piridínio}acetil)-(15,5R)-Ί-oxo-2,6-diazabici-clo [3,2,0]heptano-6-sulfonato (122)
Arrefeceu-se para 0 °C, uma solução de sal anfotérico de 2 —{2 —[3-(N—{ (35) -1-[ (terc-butil)oxicarbonil]pirrolidin-3-il}-carbamoil)piridíniojacetil}(15,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfonato, em DMF (4 mL), antes da adição de ácido trifluoroacético (729 pL, 9,45 mmole, 15,0 eq.). Depois de se agitar, durante a noite, à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o produto impuro por CLAR preparativa, para se obter 37 mg, do composto esperado. RMN do 1H (DMSO-d&) : 1,80 (m, 1H) ; 2,05 (m, 1H) ; 2,23 (m, 1H) ; 2,40 (m, 1H) ; 3,33 (m, 5H) ; 4,01 e 4,10 (2m, 1H)/ 4,13 e 4,61 (2t, J= 4,7, 1H) ; 4,56 (m, 1H) ; 5,18 e 5,30 (2d, J = 4,1, 1H); 5,60-6,05 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 8,35 (m, 1H) ; 9,07 (m, 3H); 9,38 (m, 1H); 9,44 (s, 1H).
Exemplo Comparativo 25
Sal anfotérico de (IS,5R)-2-[2-(3-carbamoilpiridínio)acetil]-7-OXO-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (102)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 11 e em analogia com o composto comparativo 24, utilizando como 81 materiais iniciais (5S, lí?)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabi-ciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) , que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e nicotinamida disponível comercialmente. RMN do 1H (DMSO~d6) : 1,78 (m, 1H) ; 2,40 (m, 1H) ; 3,23 e 3,50 (2m, 1H) ; 4,03 e 4,13 (2dd, J= 8,6 e 11,0, 1H) ; 4,42 e 4,63 (2t, J= 4,7, 1H) / 5,20 e 5,32 (2d, J= 4,3, 1H) ; 5,55-6,05 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 8,18 (d, J= 3,7, 1H) ; 8,33 (q, J= 6,2 e 7,9, 1H) ; 8,57 e 8,62 (2s, 1H) / 9,02-9,12 (m, 2H) / 9,42 (d, J = 6,5, 1H) .
Exemplo Comparativo 26
Sal anfotérico de (IS, 5R) —2— [2- (3, 4-dicarbamoilpiridí.nio) -acetil]-7-OXO-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (110)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 11 e em analogia com o composto comparativo 24, utilizando como materiais iniciais (5S,IR)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabi-ciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) , que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e 3,4-piridino- dicarboxamida disponível comercialmente. RMN do 1H (DMSO-d<j) : 1,74 (m, 1H) / 2,40 (m, 1H) ; 3,25 e 3,49 (2m, 1H) ; 4,03 e 4,11 (2m, 1H) ; 4,41 e 4,62 (21, J = 4,7, 1H) ; 5,22 e 5,29 (2d, J= 4,3, 1H) ; 5, 55-6, 00 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 8,04 (m, 1H) ; 8,14 (d, J= 10,8, 1H) ; 8,24 (m, 2H) ; 8,45 (d, J= 9,1, 1H) ; 9,10 (m, 1H) ; 9,24 (2s, 1H) . 82
Exemplo Comparativo 27
Sal anfotérico de (lS,5R)-2-{2-[4-(isopropil)piridinio]-acetil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (113)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 11 e em analogia com o composto comparativo 24, utilizando como materiais iniciais (5S,IP)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabi-ciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) , que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e 4-isopropil-piridina disponível comercialmente. RMN do ^ (DMS0-d&) : 1,28 e 1,30 (2d, J= 2,3, 6H) ; 1,77 (m, 1H) ; 2,42 (m, 1H) ; 3,10-3,55 (m, 2H) ; 4,00 e 4,10 (2m,
1H) ; 4,40 e 4,60 (2t, J= 4,7, 1H) ; 5,19 e 5,29 (2d, J= 4,2, 1H) ; 5, 45-5, 90 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 8,11 (m, 2H) ; 8,81 (d, J = 6,7, 1H) ; 8,87 (d, J = 7, 1, 1H) .
Exemplo Comparativo 28
Sal anfotérico de (IS, 5.R)-2-{2-[3-(metoxicarbonil)-5—metil-piridínio]acetil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano—6-sulfonato (114)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 11 e em analogia com o composto comparativo 24, utilizando como materiais iniciais (5S,IP)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabi-ciclo[3,2, 0]heptan-6-ona (composto F) , que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e metil-5-metil- nicotinato disponível comercialmente. 83 RMN do ^ (DMSO-d&) : 1,77 (m, 1H) ; 2,41 (m, 1H) ; 2,58 (d, J = 5,9, 3H) ; 3,24 e 3,49 (2m, 1H) ; 3,98 (d, J = 2,5, 3H) ; 4,02 e 4,12 (2m, 1H) ; 4,41 e 4,61 (2t, J = 4,7, 1H) ; 5,20 e 5,29 (2d, J = 4,3, 1H) ; 5, 55-6, 00 (AB parte de um sistema parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 8,95 (m, 1H) / 9, 06 e 9,15 (2s, 1H) / 9,41 e 9 ,45 (2s, 1H).
Exemplo Comparativo 29
Sal anfotérico de (IS, 5R)-2-{2-[3-(metoxicarbonil)-2-metil-piridinio]acetil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (115)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 11 e em analogia com o composto comparativo 24, utilizando como materiais iniciais (5S,IR)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabi-ciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) , que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e éster metílico do ácido 2-metil-nicotínico disponível comercialmente. RMN do 1H (DMSO-d&) : 1,82 (m, 1H) ; 2,40 (m, 1H) ; 2,81 (d, J = 2,8, 3H) ; 3,29 e 3,57 (2m, 1H) ; 3,96 (s, 3H) ; 4,06 (m, 1H) ; 4,40 e 4,62 (2t, J= 4,8, 1H) ; 5,20 e 5,34 (2d, J = 4,3, 1H) ; 5, 65-6, 05 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 8,17 (m, 1H) ; 8,91 (m, 1H) ; 9, 08 (m, 1H) .
Exemplo Comparativo 30
Sal anfotérico de (IS, 5.R)-2-{2-[3-(metoxicarbonil) piridinio] -acetil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (116) 84
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 11 e em analogia com o composto comparativo 24, utilizando como materiais iniciais (5S,IR)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabi-ciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) , que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e éster metilico de 3- carboxipiridina disponível comercialmente. RMN do ^ (DMSO-d&) : 1,80 (m, 1H) ; 2,39 (m, 1H) ; 3,22 e 3,52 (2m, 1H) ; 3,98 (d, J= 2,3, 3H) ; 4,01 e 4,12 (2m, 1H) ; 4,41 e 4,61 (2t, J= 4,7, 1H) ; 5,20 e 5,29 (2d, J= 4,2, 1H) ; 5,65-6,05 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 8,35 (m, 1H) ; 9,07 (m, 1H) ; 9,13 e 9,21 (2m, 1H); 9,57 e 9,62 (2s, 1H); 12,75 (largo, 1H).
Exemplo Comparativo 31
Sal anfotérico de (15,5R)-7-oxo-2-[2-(4-propanoil-piridínio)-acetil]-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (117)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 11 e em analogia com o composto comparativo 24, utilizando como materiais iniciais (5S,IR)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabi- ciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e 4-propionil-piridina disponível comercialmente. RMN do XH (DMSO-de) : 1,13 (dt, J = 2,5 e 7,1, 3H) / 1,80
(m, 1H); 2,41 (m, 1H); 3,15-3,55 (m, 3H); 4,02 e 4,11 (2dd, J = 8,8 e 11,1, 1H) ; 4,41 e 4,61 (2t, J= 4,7, 1H) ; 5,20 e 5,29 (2d, J = 4,3, 1H) ; 5, 60-6, 05 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 8,53 e 8,56 (2d, J = 7,1, 2H) ; 9,11 e 9,18 (2d, J= 7,1, 2H) . 85
Exemplo Comparativo 32
Sal anfotérico de (IS, 5J?)-2-{2-[4-(aminotioxometil)piri- dinio]acetil}-7—oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfona-to (118)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 11 e em analogia com o composto comparativo 24, utilizando como materiais iniciais (5S, lí?)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabi- ciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) , que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e 4-piridino-carbo- tioamida disponível comercialmente. RMN do XH (DMS0-d&) : 1,79 (m, 1H) ; 2,39 (m, 1H) ; 3,24 e 3,49 (2m, 1H) / 4,00 e 4,10 (2m, 1H) / 4,41 e 4,61 (2t, J = 4,7, 1H) ; 5,21 e 5,28 (2d, J= 4,3, 1H) ; 5,55-5, 95 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 8,28 (dd, J= 6,8 e 10,8, 2H) ; 8,96 e 9,02 (2d, J= 6,8, 2H) ; 10,31 e 10,74 (s largo, 2H); 12,7 (largo, 1H).
Exemplo Comparativo 33
Sal anfotérico de (IS,5R)-2-(2—{3—[(etoxicarbonil)metil]piri-dínio}acetil)-Ί-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (119)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 11 e em analogia com o composto comparativo 24, utilizando como materiais iniciais (5S,IR)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabi-ciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) , que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e acetato de etil-3- piridilo disponível comercialmente. 86 RMN do ^ (DMSO-d6) : 1,22 (dt, J= 0,9 e 7,1, 3H) ; 1,75 (m, 1H) ; 2,41 (m, 1H) ; 3,22 e 3,49 (2m, 1H) ; 4,05 (m, 3H)/ 4,15 (dq, J= 0,9 e 7,1, 2H) ; 4,40 e 4,61 (2t, J= 4,6, 1H) ; 5,20 e 5,30 (2d, J = 4,3, 1H) ; 5,50-5, 95 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 8,19 (m, 1H) ; 8,61 (m, 1H) / 8,87 e 8,92 (2m, 1H) ; 8,89 e 8,97 (2s, 1H) .
Exemplo Comparativo 34
Sal anfotérico de (IS,5R)-7-oxo-2-{2-[3-(trifluorometil)piri-dinio]acetil}-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (120)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 11 e em analogia com o composto comparativo 24, utilizando como materiais iniciais (5S, 1.R)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabi-ciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) , que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e 3-(trifluorometil)-piridina disponível comercialmente. RMN do 1H (DMSO-d&) : 1,80 (m, 1H ); 2,40 (m, 1H) ; 3,24 e 3,51 (2m, 1H) ; 4,04 e 4,12 (2m, 1H) ; 4,42 e 4, 62 (21, J = 4,7, 1H) ; 5,21 e 5,29 (2d, J = 4,1 , 1H) ; 5 , 65 - 6,05 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15n, 2H) ; 8,47 (m, 1H) ; 9,17 (m, 1H) ; 9,24 e 9, 30 (2 d, J = 6,2, 1H); 9,67 e 9,76 (2s, 1H); 12,7 (largo, 1H).
Exemplo Comparativo 35
Sal anfotérico de (IS,5R)-2-[2-(3,4-dimetilpiridínio)acetil]-7-OXO-2,6-diazabiciclo[3,2,0] heptano-6-sulfonato (121) 87
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 11 e em analogia com o composto comparativo 24, utilizando como materiais iniciais (5S, 1.R)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabi-ciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) , que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e 3,4-lutidina disponível comercialmente. RMN do 1H (DMSO-d<j) : 1,78 (m, 1H) ; 2, 40 (d, J = 3,7, 3H) ; 2,47 (m, 1H) / 2,55 (d, J = 3,6, 3H) f 3,21 e 3,49 (2m, 1H) ; 4,06 (m, 1H) ; 4,40 e 4,60 (21, J = 4, 7, 1H) ; 5,20 e 5, 28 (2 d, J = 4,3, 1H) / 5,40-5,85 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 7 , 97 (m, 1H) ; 8,70 (m, 2H).
Exemplo Comparativo 36
Sal anfotérico de (IS,5R)-7-oxo-2-{2-[3-benzilpiridínio]-acetil}-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano—6—sulfonato (123)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 11 e em analogia com o composto comparativo 24, utilizando como materiais iniciais (5S,IR)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabi-ciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) , que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e 3-benzil-piridina disponível comercialmente. RMN do ^ (DMS0-d&) : 1,78 (m, 1H) / 2,40 (m, 1H) ; 3,21 e
3,41 (2m, 1H) ; 4,01 e 4,10 (2m, 1H) ; 4,21 (d, J= 7,3, 2H) ; 4,40 e 4,60 (2t, J= 4,7, 1H) ; 5,20 e 5,28 (2d, J = 4,2, 1H) ; 5,50-5,95 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 7,31 (m, 5H) ; 8,12 (m, 1H) ; 8,55 (t, J = 7,6, 1H) ; 8,80 e 8,85 (2d, J= 6,3, 1H) ; 8,90 e 9,00 (2s, 1H) . 88
Exemplo Comparativos 37
Sal anfotérico de (IS,5R)-7-oxo-2-[2-(3-fenilpiridínio)-acetil]-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (124)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 11 e em analogia com o composto comparativo 24, utilizando como materiais iniciais (5S,ÍB)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabi-ciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) , que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e 3-fenil-piridina disponível comercialmente. RMN do 1H (DMSO-d<j) : 1,80 (m, 1H) / 2,40 (m, 1H) / 3,23 e 3,51 (2m, 1H) ; 4,10 (m, 1H) ; 4,42 e 4,62 (2t, J = 4,7, 1H) ; 5,21 e 5,33 (2d, J = 4,2, 1H) ; 5, 60-6, 00 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) / 7,62 (m, 3H) ; 7,88 (m, 2H) ; 8,28 (m, 1H) ; 8,93 (2d, J= 6,3, 1H)/ 8,99 (m, 1H) ; 9,41 e 9,48 (2s, 1H) .
Exemplo Comparativo 38
Sal anfotérico de 2-(2-{3-[N-((3R)pirrolidin-3-il)carbamoil]-piridínio}acetil)(IS,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]hepta-no-6-sulfonato (125)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 11 e em analogia com o composto comparativo 24, utilizando como materiais iniciais (5S,1B)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabi-ciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) , que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e cloridrato de cloreto de nicotinoílo e (R)-3-amino-l-N-BOC-pirrolidina disponível comercialmente.
Espectro de +ESI-EM: m/z: 423 [M]+. 89
Exemplo Comparativo 39
Sal anfotérico de (IS,5R)-2-[2-(4-amino-3-carbamoilpiridí-nio)acetil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (126)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 11 e em analogia com o composto comparativo 24, utilizando como materiais iniciais (5S, 1.R)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabi-ciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) , que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e 4-amino-3- piridinocarboxamida disponível comercialmente. RMN do 1H (DMSO-ds) : 1,75 (m, 1H) ; 2,40 (m, 1H) ; 3,22 e 3,45 (2m, 1H) ; 4,01 e 4,10 (2dd, J= 8,6 e 11,3, 1H) / 4,40 e 4,60 (21, J= 4,8, 1H) / 4,95-5, 50 (m, 3H) ; 7,03 (dd, J = 7,4 e 9,4, 1H); 7,83 (largo, 1H); 8,05 (m, 1H)/ 8,15 (largo, 1H); 8,65 (m, 1H) ; 8,99 e 9,04 (2 largo, 2H) .
Exemplo Comparativo 40
Sal anfotérico de (IS,5R)-2-[2-(3-carbamoil-5-metilpiridi-nio)acetil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (127)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 11 e em analogia com o composto comparativo 24, utilizando como materiais iniciais (5S, 1.R)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabi-ciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) , que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e 5-metil-nicotinamida disponível comercialmente. RMN do ^ (DMSO-dJ : 1,78 (m, 1H) ; 2,39 (m, 1H) / 2,54 (m, 3H) ; 3,23 e 3,49 (2m, 1H) ; 4,05 (m, 1H) ; 4,41 e 4,61 (2t, 90 J= 4,7, 1H) ; 5,20 e 5,29 (2d, J= 4,3, 1H) ; 5, 50-6, 00 (parte AB de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 8,52 (d, J = 16,0, 1H) / 8,89 (d, J = 7,2, 1H) ; 8,95 e 9,04 (2s, 1H) ; 9,24 (m, 2H) ; 12,6 (largo, 1H) .
Exemplo Comparativo 41
Sal anfotérico de (IS,5K)-2-{2-[3-(aminocarbonilamino)piridí-nio]acetil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (128)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 11 e em analogia com o composto comparativo 24, utilizando (5S,IR)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F), que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e 3-piridilcarbamida. RMN do ΧΗ (DMSO-dg) : 1,78 (m, 1H) ; 2,40 (m, 1H) ; 3,23 e 3,49 (2m, 1H) / 3,98 e 4,10 (2m, 1H) ; 4,40 e 4,59 (2t, J = 4,7, 1H) / 5,20 e 5,28 (2d, J = 4,2, 1H) ; 5, 40-6, 00 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 6,51 (largo, 2H) / 8,00 (m, 1H) / 8,28 (m, 1H) ; 8,49 (m, 1H) ; 9,20 (m, 1H) ; 9,67 (d, J = 12,2, 1H) .
Preparou-se 3-piridilcarbamida de acordo com o processo descrito em Heterocycles 1983, 1899.
Exemplo Comparativo 42
Sal anfotérico de (IS,5.R)-2-[2-(5-amino-3-carbamoilpiridí-nio)acetil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (129) 91
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 11 e em analogia com o composto comparativo 24, utilizando como materiais iniciais (5S,IP)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabi-ciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) , que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e 5-amino-3- piridinocarboxamida disponível comercialmente. RMN do XH (DMSO-d&) : 1,78 (m, 1H) ; 2,41 (m, 1H) ; 3,22 e 3,46 (2m, 1H) / 3,98 e 4,09 (2m, 1H) ; 4,40 e 4,59 (2t, J = 4,6, 1H) ; 5,20 e 5,26 (2d, J = 4,1, 1H) / 5, 40-5, 85 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 6,88 (d, J = 11,5, 2H) ; 7,95 (m, 1H) ; 8,07 (m, 2H) ; 8,41 (m, 2H) .
Exemplo Comparativo 43 Ácido (1 ff, 5.R) —2— [N— (4—{ [ (2-aminoetil) amino] carbonilamino} fe-nil)carbamoil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfó-nico (324)
Preparação de (terc-butoxi)-N-{4-[(fluoren-9-ilmetoxi)carbonilamino] fenil}carboxamida
Adicionou-se trietilamina (7,36 mL, 52,82 mmole, 1,1 eq.), a 0 °C, a uma solução agitada de N-BOC-1,4-fenileno-diamina (10,00 g, 48,02 mmole, 1,0 eq.), em CH3CN (240 mL) , seguida de cloreto de 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (14,90 g, 57,62 mmole, 1,2 eq.). Deixou-se a mistura resultante aquecer para a temperatura ambiente. Passadas 4 horas de agitação, à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura reaccional, para se obter 20,60 g do produto esperado impuro, sob a forma de um pó branco, que se utilizou na etapa seguinte sem mais qualquer purificação. 92 RMN do 1H (DMSO-de) / 1,46 (s, 9H) / 4,29 (t, J = 6,6, 1H) ; 4,44 (d, J= 6,3, 2H) / 7,30-7, 45 (m, 8H) / 7,75 (d, J = 7,4, 2H) ; 7,91 (d, J = 7,4, 2H) ; 9,22 (largo, 1H) ; 9,59 (largo, 1H).
Preparação de N-(4-aminofenil)(fluoren-9-ilmetoxi)carboxamida
Adicionou-se TFA (55,30 mL, 717,76 mmole, 15,0 eq.), a 0 °C, a uma solução agitada de (terc-butoxi)-N-{4-[(fluoren-9-il-metoxi)carbonilamino]fenil}carboxamida (20,60 g, 47,85 mmole, 1,0 eq.), em CH2CI2 (900 mL) . Deixou-se a solução resultante aquecer para a temperatura ambiente. Depois de se agitar, durante a noite, à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura reaccional até à secagem e triturou-se o resíduo em água. Filtrou-se então a mistura, para se obter 15,80 g do produto impuro esperado, sob a forma de um pó branco. RMN do ^ (DMSO-d6) } 4,30 (t, J= 6,4, 1H) ; 4,49 (d, J = 6.4, 2H) ; 7,06 (d, J= 7,7, 2H) ; 7,40 (m, 6H) ; 7,74 (d, J = 7.4, 2H) ; 7,91 (d, J = 7,4, 2H) ; 8,95 (largo, 2H) ; 9,73 (largo, 1H).
Preparação de N-{4-[(2,5-dioxoazolidiniloxi)carbonilamino]fenil} (fluoren-9-ilmetoxi)carboxamida
Adicionou-se carbonato de N,N'~disuccinimidilo (16,20 g, 63,26 mmole, 1,1 eq.), à temperatura ambiente, a uma solução agitada de N-(4-aminofenil)(fluoren-9-ilmetoxi)carboxamida (20, 00 g, 60,53 mmole, 1,0 eq.), em CH3CN (1100 mL) . Depois de se agitar, durante a noite, à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura reaccional, para se obter 28,50 g do produto esperado impuro, sob a forma de um pó branco. 93 RMN do 1H (DMSO-d6) : 2,83 (largo, 4H) ; 4,31 (t, J = 6,4, 1H) ; 4,48 (m, 2H); 7,20-7,50 (m, 8H); 7,5 (d, J = 7,4, 2H); 7,91 (d, J= 7,4, 2H); 9,72 (largo, 1H) > ; 10 , 67 l (largo, 1H).
Preparação de N-{4-[({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}-amino)carbonilamino]fenil}(fluoren-9-ilmetoxi)carboxamida
Fez-se reagir, à temperatura ambiente, uma solução de N-{4-[(2,5-dioxoazolidiniloxi)carbonilamino]fenil}(fluoren-9-ilmetoxi)carboxamida (16,10 g, 34,15 mmole, 1,0 eq.), em H20/CH3CN (1/1, v/v, 360 mL), com NaHC03 (2,86 g, 34,15 mmole, 1,0 eq.) e iV-BOC-etileno-diamina (5,47 g, 34,15 mmole, 1,0 eq.) . Depois de se agitar, durante a noite, à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura reaccional, para se obter 16,36 g do produto esperado impuro, sob a forma de um sólido branco. RMN do 1H (DMSO-dg) ; 1,37 ( s, 9H) ; 2,98 (m, 2H) ; 3, 11 (m, 2H) ; 4,29 ( t, J = 6, 4, 1H) ; 4, 44 (d, J = 6,4, 2H) ; 6, 10 (m, 1H) ; 6, 85 ( m, 1H)/ 7,30-7,50 (m, 8H) ; 7,74 (d, J = 1, 4, 2H) ; 7,90 (d, J = 7,4, 2H) ; 8, 40 (s, 1H); 9,53 (largo, 1H).
Preparação de N-(4-aminofenil)({2-{(terc-butoxi)carbonilamino] etil}amino)carboxamida
Adicionou-se piperidina (9,68 mL, 97,75 mmole, 5,0 eq.), à temperatura ambiente, a uma solução agitada de N—(4—[({2— [(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)carbonilamino]fenil}-(fluoren-9-ilmetoxi)carboxamida (10,10 g, 19,55 mmole, 1,0 eq.), em DMF (140 mL) . Passadas 2 horas de agitação, à temperatura ambiente, adicionou-se água à mistura reaccional e ocorreu a precipitação. Filtrou-se a mistura resultante e concentrou-se a fase liquida, para se obter 6,75 g do produto esperado, sob a forma de um óleo cor de laranja. 94 RMN do ΧΗ (DMSO-d6) : 1,37 (s, 9H) ; 2,98 (m, 2H) ; 3,11 (m, 2H) ; 4,69 (s, 2H) ; 6,00 (t, J= 5,5, 1H) ; 6,44 (d, J = 8,6, 2H) ; 6,81 (t, J= 5,3, 1H) ; 6,97 (d, J= 8,6, 2H) ; 8,00 (s, 1H).
Preparação de ({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)-N-{4-[(2,5-dioxoazolidiniloxi)carbonilamino]fenil}carboxamida
Adicionou-se carbonato de N,N'~disuccinimidilo (5,49 g, 21,44 mmole, 1,1 eq.), à temperatura ambiente, a uma solução agitada de N-(4-aminofenil) ({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]e-til}amino)carboxamida (6,75 g, 19,49 mmole, 1,0 eq.), em CH3CN (350 mL) . Depois de se agitar, durante a noite, à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura reaccional, para se obter 9,70 g do produto esperado impuro, sob a forma de um sólido castanho claro. RMN do (DMSO-d&) : 1,37 (s, 9H) ; 2,82 (largo, 4H) ; 2,99 (m, 2H) ; 3,11 (m, 2H) ; 6,12 (t, J = 5,2, 1H) ; 6,85 (t, J = 5,5, 1H) ; 7,27 (d, J = 8,9, 2H) / 7,36 (d, J = 8,9, 2H) ; 7,95 (s, 1H) ; 8,53 (s, 1H) .
Preparação de [(2-aminoetil)amino]-N-{4-[(2,5-dioxoazolidiniloxi )carbonilamino]fenil}carboxamida
Adicionou-se TFA (11,59 mL, 150,54 mmole, 5,0 eq.), à temperatura ambiente, a uma suspensão agitada de ({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etiljamino)-N-{4-[(2,5-dioxoazolidiniloxi) carbonilamino]fenil}carboxamida (13,8 g, 30,11 mmole, 1,0 eq.), em CH2CI2 (165 mL) . Depois de se agitar, durante a noite, à temperatura ambiente, o dissolvente evaporou-se e triturou-se o produto impuro com Et2<0, para se obter 14,2 g do produto esperado impuro, sob a forma de um sólido bege e como um sal do ácido trifluoroacético. 95 RMN do 1H (DMSO-d&) : 2,82 (largo, 4H) ; 2,88 (m, 2H) ; 3,30 (m, 2H) ; 6,51 (t, J = 5,6, 1H) / 7,30 (d, J = 8,9, 2H)/ 7,40 (d, J= 8,9, 2H) ; 7,77 (largo, 3H) ; 8,85 (s, 1H) ; 10,61 (s, 1H).
Preparação de ácido (15,5R)-2-[N- (4-{[(2-aminoetil)amino]car-bonilamino}fenil)carbamoil]-l-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]hep-tano-6-sulfónico (324)
Dissolveu-se o ácido (15,5R)-l-oxo-2, 6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H, 2,0 g, 10,41 mmole, 1,0 eq.), em H20 (12,5 mL) . Depois, adicionou-se à solução CH3CN (100 mL) , à temperatura ambiente, seguido de NaHC03 (1,57 g, 18,73 mmole, 1,8 eq.) e [(2-aminoetil)amino]-N- {4-[(2,5-dioxoazolidiniloxi)carbonilamino]fenil}carboxamida (6,89 g, 14,57 mmole, 1,4 eq.)· Depois de se agitar, durante a noite, à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura reaccional, para se obter 3,27 g do ácido (IS,5R)-2-[N-(4- {[(2-aminoetil)amino]carbonilamino}fenil)carbamoil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico esperado, sob a forma de um sólido branco. RMN do XH (DMSO-d&) : 1,65 (m, 1H) ; 2,30 (dd, J = 5,8 e
13,5, 1H) / 2,90 (m, 2H) ; 3,18 (m, 1H) ; 3,30 (m, 2H) / 3,98 (m, 1H) ; 4,41 (t, J= 4,7, 1H) ; 5,22 (d, J= 4,3, 1H) ; 6,23 (t, J = 5,1, 1H) / 7,28 (d, J = 8,2, 2H) ; 7,33 (d, J = 8,2, 2H)/ 7,65 (largo, 3H)/ 8,38 (s, 1H); 8,53 (s, 1H).
Exemplo Comparativo 44 (IS,5R)-2-[N-(3,4-di-hidroxifenil)carbarmoil]-l-oxo-2,6-diazabiciclo [3, 2 , 0] heptano-6-sulf onat o de sódio (306) 96
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 12 e em analogia com o composto comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-l-oxo-2, 6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e 4-amino-l,2-benzenodiol disponível comercialmente. RMN do ^ (DMSO-d&) : 1,64 (m, 1H) ; 2,29 (dd, J = 5,8 e 13,6, 1H) ; 3,13 (m, 1H) ; 3,93 (dd, J= 8,3 e 11,0, 1H) ; 4,37 (t, J= 4,8, 1H) ; 5,20 (d, J= 4,3, 1H) ; 6, 50-6, 70 (m, 2H) ; 6,97 (m, 1H) ; 7,84 e 8,15 (2s, 1H) ; 8,35 e 8,43 (2s, 1H) ; 8,77 e 8,82 (2s, 1H).
Exemplo Comparativo 45 (IS,5R)-2-{N-[3-(acetilamino)fenil]carbamoil}-7-oxo-2,6-dia-zabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato de sódio (307)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 12 e em analogia com o composto comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e l-acetamido-3-aminobenzeno disponível comercialmente. RMN do : lH ( :dmso- - d6) ; 1, 66 (m, 1H) ; 2,02 (s, 3H) ; 2, 31 (dd, J = 5, 8 e 13,6, 1H) ; 3, 17 (m, 1H) ; 3, 98 (dd, J = 8,3 e 11,0, . 1H) ; 4 ,40 (t, J = 4,8, 1H) ; 5,27 (d, J = 4,3, 1H ) ; 7,05- -7,25 (m, 3h; ); 7, 64 (m , 1H) ; 8, 54 (s, 1H) ; 9,86 (s, 1H) e
Exemplo Comparativo 46 (IS,5R)-7-OXO-2-[N-(3-sulfamoilfenil)carbamoil]-2,6-diazabi-ciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato de sódio (308) 97
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 12 e em analogia com o composto comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-l-oxo-2, 6-diazabiciclo- [3.2.0] heptano-6-sulfónico (composto H) e 3-aminobenzeno-sulfonamida disponível comercialmente. RMN do 1H (DMSO-d&) ; 1,68 (m, 1H) ; 2,32 (dd, J = 5,8 e 13,5, 1H) ; 3,21 (m, 1H) ; 4,02 (dd, J = 8,5 e 11,2, 1H) ; 4,43 (t, J = 4,7, 1H) ; 5,28 (d, J = 4,2, 1H) ; 7,31 (largo, 2H)/ 7,38-7,46 (m, 2H) ; 7,72 e 7,74 (2t, J = 1,9, 1H) / 8,05 (t, J = 1,7, 1H); 8,89 (largo, 1H).
Exemplo Comparativo 47 (IS, 5.R) -2-{N- [4- (dimetilamino) fenil] carbamoil}-7-oxo-2, 6-dia-zabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato de sódio (309)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 12 e em analogia com o composto comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo- [3.2.0] heptano-6-sulfónico (composto H) e 4-(dimetilamino)-anilina disponível comercialmente.
Espectro de +ESI-EM: m/z: 354 [M + H]+.
Exemplo Comparativo 48 (IS,5R)-2-[N-(4-{N-[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}fenil)car-bamoil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato de sódio (310)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS, 5iR)-7-oxo-2, 6-diazabiciclo- [3.2.0] heptano-6-sulfónico (composto H) e ácido 4-amino- 98 benzóico e 2-(dimetilamino)etilamina disponíveis comercialmente.
Espectro de +ESI-EM: m/z: 425 [M+H].
Exemplo Comparativo 49 (IS,5R)-2-(N-{4-[N-(carbamoilmetil)carbamoil]fenil}-carbamoil)-7-oxo-2,6-diazabi-ciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato de sódio (312)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (1S,5R)-l-oxo-2, 6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e ácido 4-amino-benzóico e cloridrato de glicinamida, disponíveis comercialmente. RMN do ^ (DMSO-dg) : 1,68 (m, 1H) ; 2,32 (dd, J = 5,8 e 13,5, 1H) ; 3,21 (m , 1H) / 3,78 (d, J = 5,7, 2H) / 4, 02 (dd, J 8,3 ( e 11,1 , 1H) ; 4,42 (t, J = 4,7, 1H) ; 5, 28 (d, J = 4, 6 1H) ; 7,02 (largo, 1H) ; 7,23 ( 'largo, 1H) ; 7,58 (d, J = 9,1 2H) ; 7,79 (d, J = 9,1, 2H) ; 8 ,50 (t, J = 5,8, 1H) ; 8,78 (s 1H) .
Exemplo Comparativo 50 (IS,5.R)-2-[N-(3—(1,3-oxazol-5-il)fenil)carbamoil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato de sódio (318)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-l-oxo-2, 6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e 3-(1,3-oxazol-5-il)anilina, disponível comercialmente. 99 RMN do ΧΗ (DMSO-d5) : 1,68 (m, 1H) ; 2,33 (dd, J = 5,8 e 13,7, 1H) ; 3,21 (m, 1H) ; 4,02 (dd, J= 8,1 e 11,0, 1H) / 4,42 (t, J= 4,7, 1H) ; 5,27 (d, J = 4,3, 1H) ; 7,30-7,40 (m, 2H) ; 7,52 (m, 1H) ; 7,60 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H) / 8,44 (s, 1H) / 8,72 (largo, 1H).
Exemplo Comparativo 51 (IS,5R)-7-OXO-2-[N-(2-oxo(3-hidrobenzimidazol-5-il))carba-moil]-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato de sódio (319)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e 5(6)-aminobenzo-imidazolona disponível comercialmente. RMN do XH (DMSO-dff) / 1,65 (m, 1H) ; 2,30 (dd, J = 5,8 e 13,5, 1H) / 3,17 (m, 1H) / 3,96 (dd, J = 8,3 e 11,0, 1H) / 4,39 (t, J= 4,7, 1H) ; 5,22 (d, J= 4,3, 1H) ; 6,78 (m, 1H) ; 6,95 (m, 1H) / 7,22 (m, 1H) ; 8,07 e 8,37 (2s, 1H) ; 10,34 e 10,39 (2s, 1H) / 10,46 e 10,50 (2s, 1H) .
Exemplo Comparativo 52 (IS,5R)-2-{N-[3-(etoxicarbonil)fenil]carbamoil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato de sódio (320)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e o éster etílico do ácido 3-aminobenzóico disponível comercialmente. 100 RMN do 1H (DMSO-de) / 1,32 (t, J = 7,1, 3H) ; 1,68 (m, 1H) ; 2,32 (dd, J= 5,8 e 13,5, 1H) / 3,20 (m, 1H) / 4,02 (dd, J = 8,3 e 11,0, 1H) ; 4,31 (q, J= 7,1, 2H) ; 4,42 (t, J= 4,7, 1H) ; 5,27 (d, J= 4,5, 1H) / 7,39 (t, J= 8,0, 1H) / 7,56 (2dd, J= 1,2 e 1,6, 1H) / 7,82 (m, 1H) / 8,14(t, J= 1,9, 1H) ; 8,81 (largo, 1H).
Exemplo Comparativo 53 (IS, 5.R) -2-{N- [3— (hidroximetil) fenil] carbamoil}-7-oxo-2, 6-dia-zabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato de sódio (321)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-l-oxo-2, 6-diazabiciclo- [3.2.0] heptano-6-sulfónico (composto H) e 3-(hidroximetil)-anilina disponível comercialmente. RMN do ^ (DMSO-d&) ; 1,67 (m, 1H) / 2,31 (dd, J = 5,8 e 13,5, 1H) ; 3,18 (m, 1H) ; 3,99 (dd, J= 8,3 e 11,4, 1H) ; 4,41 (t, J = 4,7, 1H) ; 4,45 (d, J = 5,8, 2H) ; 5,15 (t, J = 5,6, 1H) ; 5,27 (d, J= 4,3, 1H) / 6,90 (m, 1H) / 7,18 (t, J= 7,8, 1H)/ 7,39 (m, 1H); 7,45 (m, 1H)/ 8,52 (largo, 1H).
Exemplo Comparativo 54 Ácido (IS, 5.R) -2-{N- [4- ( { [2- (2-aminoetoxi) etil] amino}carbonil-amino)fenil]carbamoil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (323)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo- [3.2.0] heptano-6-sulfónico (composto H) e 1,4-benzeno-diamina 101 e di-cloridrato de 2,2-oxidietilamina (Eur. J. Org. Chem. 2002, 3004) disponíveis comercialmente. RMN do ^ ( (DMSO-ds) , r 1, 65 (m, 1H) ; 2, 30 (dd, J = 5,8 e 13,5 , 1H) ; 2 , 99 (m , 2H) ; 3 ,16 (m 1H) ; 3,29 (m , 2H) r 3,49 (t, J = 5,7, 2H) ; 3, 60 (t, J = 5,2, 2H) ; 3,95 ( m, 1H) ; 4, 39 (t, J = 4, 7, 1H); 5,2 0 (d, J = 4,3, 1H) ; 6,13 (t, J = 5 ,7, 1H); 7,24 (d, J ~- = 8, 2, 2H) ; 7, 31 (d, , J = 8,2, 2H) '/ 7, 73 (largo, 3H) ; 8,35 (s , 1H ) / 8,37 (s , 1H) .
Exemplo Comparativo 55 Ácido (IS, 5.R) —7-OXO-2- (N-{4- [ (4-piperidilamino) carbonilami- no]fenil}carbamoil)-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfóni-co (325)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (1S,5R)-l-oxo-2,6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e 1,4-benzeno-diamina e cloridrato de l-B0C-4-amino-piperidina disponíveis comercialmente. RMN do 1H (DMS0-d&; ) : 1,52 (m, 2H) ; 1,68 (m, 1H); 1, 98 (m, 2H) ; 2,31 (dd, J = 6,0 e 13,6, 1H) ; 3,00 (m, 2H); 3, 17 (m, 1H) ; 3,23 (m, 3H) ; 3,72 ( m, 1H) ; 3, 97 (dd, J = 8,3 e 11, 0, 1H) ; 4,40 (t, J = 4,8, 1H ); 5,21 (d, J = 4,2, 1H); 6, 28 (d, J = 7,5, 1H) ; 7,23 (d, J -- = 9,2, 2H); 7,32 (d, , J = 9, 2, 2H) ; 8,12 (s, 1H); 8,28 (largo, 1H); 8,38 (s, 1H).
Exemplo Comparativo 56
Acido (IS,5R)-7—oxo-2-{N-[4-(piperazinilcarbonilamino)fenil]— carbamoil}-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (326) 102
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5P)-7-oxo-2,6-diazabiciclo- [3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e 1,4-benzeno-diamina e 1-BOC-piperazina disponível comercialmente. RMN do 1H ( DMSO- -d6) : 1, 65 (m, 1H); 2,32 (dd, J = 5,7 e 13, 6 , ih: ); 3,1 3 (m, 4H) ( : 3 ,19 (m, 1H) ; 3,62 (m, 4H) ; 3,97 (dd, J = 8,3 e 1 1,2, 1H) ; 4, 40 (t, J = 4,7, 1H) ; 5, 31 (d, J = 4,3, 1H) ; 7,28 ( d, J = 9, 2, 2H) ; 7, ,36 (d, J = 9,2, 2H) ; 8,42 (s, 1H) ; 8,58 i :s , 1H) ; 8, 63 (largo, 1H) .
Exemplo Comparativo 57 (IS, 5.R) -2- [N- (4-aminofenil) carbamoil] -7-oxo-2, 6-diazabiciclo- [3.2.0] heptano-6-sulfonato de sódio (327)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo- [3.2.0] heptano-6-sulfónico (composto H) e N-BOC-1,4-fenileno-diamina disponível comercialmente.
Espectro de +ESI-EM: m/z: 326 [M + H]+.
Exemplo Comparativo 58 (IS,5R)-2-[N-(2-carbamoilfenil)carbamoil]-7-oxo-2,6-diazabi-ciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato de sódio (328)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo- [3.2.0] heptano-6-sulfónico (composto H) e 2-aminobenzamida disponível comercialmente. 103 RMN do XE (DMSO~d6) ; 1,67 (m, 1H) ; 2,36 (dd, J = 6,0 e 13,8, 1H); 3,23 (m, 1H) ; 3, 97 (m \—1 V. 42 (t, J = 4,7, 1H); 5,24 (d, J = 4,2, 1H) ; 7, 00 ( m, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,72 (largo, 1H); 7,79 ( dd, J = 1,2 e 7,9, 1H) ; 7,91 (s, 1H); 8,28 (largo, 1H); 8,37 ( dd, J = 1,2 e 8,4, 1H) e
Exemplo Comparativo 59 (IS, 5.R) -7-OXO-2- [N- (4-{2- [ (fenilmetoxi) carbonilamino] acetil-amino}fenil)carbamoil]-2,6-diazabiciclo[3,2.0]heptano-6-sul-fonato de sódio (329)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e 1,4-benzeno-diamina e N-carbobenzoxiglicina disponíveis comercialmente. RMN do ^ (DMSO-d6) , 1,66 (m, 1H) ; 2,31 (m, 1H) ; 3,18 (m, 1H) t 3,78 (d, J = 6, 1, 2H) ; 3, 98 (dd, J = = 8,0 e 11,1 1H) ; ’ 4, 40 (t, J = 4,8, 1H) ; 5,03 (s, 2H) ; 5,23 (d, J ~- = 4,5 1H) ; 7, 22- -7,58 (m, 10H); 8,49 (s, 1H) ; 9, 83 (s, 1H) .
Exemplo Comparativo 60 Ácido (IS,5R)-2-[N-(4-{[(2-morfolin-4-iletil)amino]carbonilamino }fenil) carbamoil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (330)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-l-oxo-2,6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e 1,4-benzeno-diamina e N-(2-aminoetil)morfolina disponíveis comercialmente. 104 RMN do XH (DMSO-d&) ; 1,67 (m, 1H) ; 2,31 (dd, J = 6,1 e 13,7, 1H)/ 3,00-3,25 (m, 5H)/ 3,40-3,75 (m, 6H); 3,97 (m, 3H); 4,41 (t, J = 4,7, 1H) ; 5,22 (d, J = 4,2, 1H) ; 6,28 (largo, 1H) ; 7,28 (d, J= 9,2, 2H) ; 7,33 (d, J = 9,2, 2H) ; 8,39 (s, 1H) ; 8,50 (s, 1H)/ 9,47 (largo, 1H).
Exemplo Comparativo 61 Ácido (IS, 5R)—2—[N—(4—{[(2—{[(2—morfolin—4—iletil)amino]car— bonilamino}etil)amino]carbonilamino}fenil)carbamoil]-7—oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (331)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-l-oxo-2, 6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e 1,4-benzeno-di-amina, N-(2-aminoetil)morfolina e etilenodiamina disponíveis comercialmente. RMN do (DMS0-d5; i ; ÍD \—1 \—1 / 2, 31 l [dd, J = 6,1 e 13 ,7, ih; i; 3, 00 -3, 22 (m, 11H) f 3, 49 (m, , 2H) ; 3, 61 (m, 2H) ; 3, 96 (m, 3H ); 4 ,39 (t, j = 4, 7, 1H) ; 5, 22 (d, J = 4 ,5, 1H) ; 6, 11 (t, J = 5, 8, 1H) ; 6, 32 ( m, 2H) / 7, 24 (d, J = 9 ,1, 2H) ; 7, 33 (d, J = 9, 1, 2H) ; 8 , 38 (d , J = 4, 4, 1H) ; 9, 53 (largo, 1H) .
Exemplo Comparativo 62 Ácido (IS, 5.R) -2- (N-{4- [N- (2-aminoetil) carbamoil] fenil}carbamoil) -7-OXO-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (332)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS, 5iR)-7-oxo-2, 6-diazabiciclo- 105 [3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e 4-aminobenzamida e 2-bromo-etanamina disponíveis comercialmente. RMN do 1H (DMSO-d&) ; 1, 69 (m, 1H)/ 2,33 (dd, J = 5,8 e 13,7, 1H); 2,97 (m, 2H) ; 3, 22 (m, 1H)/ 3,48 (m, 2H) / 4, 01 (dd, J = 8. 2 e 11,0, 1H) ; 4,43 (t, J = 4. 7, 1H) ; 5,27 (d, J = 4,5, 1H); 7,61 (d, J = 9,1, 2H) ; 7,75 (m, 5H) ; 8,43 ( m, 1H); 8,81 (s, 1H).
Exemplo Comparativo 63 (IS, 5.R) -2- (N-{4- [ (terc-butoxi) carbonilamino] fenil}carbamoil) -7-OXO-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato de sódio (333)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-l-oxo-2, 6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e N-BOC-1,4-benzeno-diamina disponível comercialmente. RMN do : lH ( :dmso· -d6) : 1,46 (s, 9H ); \—1 (m, 1H) ; 2,30 (dd, J = 5, 8 e 1 -3,5, 1H) ; 3,16 (m, 1H) f 3, 97 (dd, J = 8,5 e 11,3, , 1H) ; 4 ,39 (t, J = : 4,8, 1H) ; 5, 22 (d, J = 4,3, 1H) ; 7,25- -7,35 (m, 4h: ) ; 8, 41 ( s, 1H) ; 9, 17 ( s, 1H) .
Exemplo Comparativo 64 (IS, 5.R) -2-{N- [ (3,4-di-hidroxifenil)metil] carbamoil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato de sódio (303)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando o ácido (1S, 5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico 106 (composto H) e 3,4-di-hidroxibenzilamina disponível comercialmente.
Espectro de -ESI-EM: m/z: 356 [M-H]+.
Exemplo Comparativo 65 Ácido (IS,5R)-2-{N- [4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]carbamoil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (334)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (1S,5R)-l-oxo-2,6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e 4-(morfolinometil)-anilina disponível comercialmente. RMN do ^ (DMS0-d6) \—1 m, 1H); 2, 30 ( :dd, J = 5, 8 e 13, 6, • 1H) t 3,12 (m, 2H) ; 3,25 (m, 3H) ; 3 , 60 (t, J = 11,8, 2H) f 3, 97 ( m, 3H); 4,26 (largo, 2h; i; 4,42 (t, J = - 4, 7, 1H); 5, 2 5 (d, j = 4,3, 1H) ; 7,36 (d, J = 8,2, 2H) ; 7, 60 (d, J = 8,2, 2H); 8,74 (largo, 1H); 9,61 (largo, 1H).
Exemplo Comparativo 66
Acido_(IS,5R)—2—[N- (4-morfolin-4-ilfenil)carbamoil]—7-oxo- 2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (335)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,SR)-Ί-οχο-2,6-diazabiciclo-[3,2, 0]heptano-6-sulfónico (composto H) e 4-morfolinoanilina disponível comercialmente. RMN do ΧΗ (DMS0-d&) ; 1,67 (m, 1H) ; 2,32 (dd, J = 5,8 e 13,6, 1H)/ 3,19 (m, 1H); 3,32 (largo, 4H); 3,85 (largo, 4H); 107 3,98 (m, 1H) / 4,42 (t, J= 4,7, 1H) ; 5,25 (d, J= 4,3, 1H) ; 7,24 (largo, 2H); 7,50 (d, J= 8,6, 2H); 8,60 (largo, 1H).
Exemplo Comparativo 67 Ácido_(IS,5R)-2-[N-(3-morfolin-4-ilfenil)carbamoil]-7-oxo- 2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (336)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (1S,5R)-l-oxo-2,6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e 3-morfolino-4-il-anilina disponível comercialmente. RMN do ^ (DMSO-de); 1,67 (m, 1H ); 2, 32 (dd, J = 5,8 e 13 , 6, 1H) ; 3,19 (m, 1H) ; 3,2 6 (largo, 4H) ; 3, 82 (largo, 4H) ; 3, 99 (m, 1H); 4,42 (t, J = 4, 7, 1H); 5, 25 (d, J = 4,3, 1H) ; 6, 84 (d, J = 7,5, 1H) ; 7,15 ( II T3 8,1, 1H) ; 7,23 (t, J = 8,1, 1H); 7,48 (largo, 1H); 8,60 (largo, 1H).
Exemplo Comparativo 68 Ácido_(IS,5.R)-7-OXO-2-{N- [3-(piperazinilmetil)fenil]carba moil}-2, 6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (337)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-l-oxo-2,6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e 4-(3-aminobenzil)-piperazino-l-carboxilato de terc-butilo disponível comercialmente. A etapa final de desprotecção, utilizando o ácido trifluoroacético, foi realizada em analogia com o exemplo comparativo 1. 108 RMN do 1H ( DMSO-d5) ; 1 ,67 (m, 1H) ; 2,32 (dd, J = 5,8 e 13, 6 , 1H); 2,58 (largo, 4H) ; 3,09 (largo, 4H); 3,19 (m v 1H) ; 3,49 (largo, 2H) ; 3,98 (m, 1H); 4,41 (t, J = 4,7, 1H) ; 5,25 (d, j = 4,3, ih; ); 6,89 (d, J = 7,5, 1H) ; 7,21 (t, J = 8,1, 1H) ; 7,37 (t, J = 8,1, 1H) ; 7,52 (largo, 1H); 8,44 ( largo, 2H) ; 8,55 (largo , 1H) .
Exemplo Comparativo 69 Ácido 2-[N-((3S)pirrolidin-3-il)carbamoil](IS,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (338)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-l-oxo-2,6-diazabiciclo- [3.2.0] heptano-6-sulfónico (composto H) e (S)-3-amino-l-N- BOC-pirrolidina disponível comercialmente. A etapa final de desprotecção, utilizando o ácido trifluoroacético, foi realizada em analogia com o exemplo comparativo 1.
Espectro de +ESI-EM: m/z: 305 [M+H]+.
Exemplo Comparativo 70 Ácido 2-[N-(4-{[((3S)pirrolidin-3-il)amino]carbonilamino}fe-nil)carbamoil](IS,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (339)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-l-oxo-2, 6-diazabiciclo- [3.2.0] heptano-6-sulfónico (composto H) e 1,4-benzeno-diamina disponível comercialmente e (S)-3-amino-l-N-BOC-pirrolidina também disponível comercialmente. A etapa final de 109 foi desprotecção, utilizando o ácido trifluoroacético, realizada em analogia com o exemplo comparativo 1. RMN do ^ (DMS0-d&) ; ] ., 65 (m, 1H ); 1,82 (m, IH) ; 2, 17 (m, 1H) ; 2,31 (dd, J = 5, , 8 e 1 3,6, ih: ) ; 3,06 (dd, J = 5,1 e 11,8 , 1H) ; 3,19 (m, 2H) ; 3 ,29 (m, 2H) ; 3,96 (dd, J = 8,3 e 11,1 , 1H) ; 4,22 (m, 1H) ; 4, 40 ( t, J = 4,7, IH) ; 5, 22 ( d, J 4,3, 1H) ; 6,40 ( d, J = 6, o, 1H) ; 7,2 6 (d, J = 9,2, 2H) ; 7, 33 (d, J = 9,2, 2H ); 8,37 ( :s, ih; ); 8,41 (s, IH) ; 8, 70 1 1 largo, 2H) .
Exemplo Comparativo 71 Ácido (IS,5R)-2-{N- [4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]carbamoil}-7-oxo—2,6—diazabiciclo[3,2,0]heptano—6—sulfónico (340)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (1S,5R)-l-oxo-2, 6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e 4-(2-morfolin-4-il- etoxi )anilina disponível comercialmente. RMN do 1H (DMS0-d5) ; 1,66 (m, IH) ; 2,31 (dd, J = 5, 8 e 13, 6, IH) ; 3,18 (m, 3H); 3,54 (m, 4H); 3, 70 (m, 2H); 3, 96 (m, 3H) ; 4,29 (m, 2H); 4,41 (t, j = 4,7, ih; i; 5,21 (d, J = 4,3, IH) ; 6, 93 (d, J = 9,0, 2H); 7,41 (d, J = = 9, 0, 2H) ; 8,44 (s, IH) ; 9, 81 (largo, IH).
Exemplo Comparativo 72 Ácido (IS,5R)-2—{N- [3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]carbamoil}-7-OXO-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (341) 110
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-l-oxo-2, 6-diazabiciclo- [3.2.0] heptano-6-sulfónico (composto H) e 3-(2-morfolin-4-iletoxi)anilina disponível comercialmente. RMN do ^ (DMSO-d6) } 1,66 (m, 1H) ; 2,31 (dd, J = 5,8 e 13,6, 1H) ; 3,18 (m, 3H) ; 3,54 (m, 4H) ; 3,70 (m, 2H) ; 3,98 (m, 3H) ; 4,29 (m, 2H) ; 4,41 (t, J= 4,7, 1H) ; 5,23 (d, J= 4,3, 1H) / 6,61 (dd, J= 1,9 e 8,1, 1H) ; 7,04 (dd, J= 1,1 e 8,1, 1H) / 7,19 (t, J= 8,1, 1H) / 7,38 (s, 1H) / 8,57 (s, 1H) ; 9,81 (largo, 1H).
Exemplo Comparativo 73 Ácido (IS,5R)-7-OXO-2-[N- (4-piperidilfenil)carbamoil]-2,6-di-azabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (342)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-l-oxo-2, 6-diazabiciclo- [3.2.0] heptano-6-sulfónico (composto H) e 4-(1-piperidino)-anilina disponível comercialmente. RMN do ^ (DMS0-de) ; 1,40-2,00 (m, 7H) ; 2,30 (dd, J = 5,8 e 13,5, 1H); 3,22 (m, 1H); 3,45 (largo, 4H); 3,98 (dd, J = 8,3 e 11,0, 1H); 4,42 (t, J= 4,7, 1H); 5,24 (d, J= 4,3, 1H) ; 7,50-7,75 (m, 4H); 8,85 (largo, 1H); 10,80 (s, 1H) .
Exemplo Comparativo 74 Ácido (IS,5R)-2-[N-(6-morfolin-4-il(3-piridil))carbamoil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (343) 111
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (15,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e 6-morfolino-piridino-3-amina disponível comercialmente. RMN do ^ (DMS0-d5) : O r-\—1 m, 1H); 2,34 (dd, J = : 5, 8 e 13,5, , 1H) ; 3,22 (m, 1H) ; 3,54 (m, 4H) ; 3, 76 (m, 4H) ; 3,98 (dd, J = 8,3 e 11,0, 1H) ; 4,42 ( t, J = 4, r 7 , 1H) ; 5 ,19 (d, J = 4,4, 1H) ; 7,38 (d, J = 9 ,7, 1H O co (dd , J = 2,4 e 9,7, 1H) ; 8,29 (d, J = 2, 4, 1H) ; 8,88 (largo, 1H) φ
Exemplo Comparativo 75 Ácido (IS,5R)-2-{N- [4-(4-metilpiperazinil)fenil]carbamoil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (344)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 12 e em analogia com o exemplo comparativo 43, utilizando como materiais iniciais o ácido (15,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e 4-(4-metil-piperazino)anilina disponível comercialmente. RMN do 1H (DMSO- -d6) ; 1, 65 (m, 1H) ; 2,31 (dd, J = 5,8 e 13, 6 , 1H) ; 2, 69 ( (m, 2H) ; 2,99 (m, 2H) ; 3,05-3,25 (m, 8H) ; 3, 96 (dd, J = 8,3 e 11,0, 1H) ; 4,39 (t, J = 4. 7, 1H) / 5, 31 (d, J = 4,3 , 1H) ; 6, 91 (d , J = 9,0, 2H) ; 7,35 (d, J = 9,0, 2H) ; 8,36 (s, 1H) .
Exemplo Comparativo 76 Ácido (IS, 51¾) -2-(2- [1- (dimetilamino) -2-oxo-hidropirimidin-4-iltio]acetil]-7—oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfóni-co (203) 112
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 12, em analogia com o exemplo comparativo 14, utilizando (5S,1R)-4,7-diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto E) e ácido 2-[1-(dimetilamino)-2-oxo-hidropirimidin-4-iltio]acético. O composto resultante foi então sulfonado de acordo com o processo descrito em J. Org. Chem. 1982, 5160.
Espectro de +ESI-EM: m/z: 404 [M+H]+.
Preparou-se o ácido 2-[1-(dimetilamino)-2-oxo-hidro-pirimidin-4-iltio]acético a partir de 3-(dimetilamino)-6-sulfanil-3-hidropirimidin-2-ona (patente US-A-4.348.518) e ácido bromoacético, de acordo com os processos descritos em Russian J. Org. Chem. 2000, 761.
Exemplo 7 7
Sal anfotérico de (IS, 5R)-7-oxo-2-{2-[4-(2-piridínio-acetil-amino)feniltio]acetil}-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato (204)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 13, em analogia com o exemplo comparativo 14, utilizando como materiais iniciais (5S,IR)-4,7-diazabiciclo[3,2,0]heptan-6- ona (composto E) e o ácido 2-[4-(2-piridilacetil-amino)-feniltio]acético. O composto resultante foi então sulfonado de acordo com o processo descrito em J. Org. Chem. 1982, 5160.
Espectro de +ESI-EM: m/z: 397 [M+H-S03]+.
Exemplo Comparativo 78 Ácido (IS,5R)-2-(2-{l-[2-(dimetilamino)etil](1,2,3,4-tetra- zol-5-iltio)}acetil)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (205) 113
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 13, em analogia com o exemplo comparativo 14, utilizando como materiais iniciais (5S,IR)-4,7-diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto E) e ácido 2-{1-[2-(dimetilamino)etil]-1,2,3,4-tetrazol-5-iltio}acético. O composto resultante foi então sulfonado de acordo com o processo descrito em J. Org. Chem. 1982, 5160.
Preparou-se o ácido 2-{1-[2-(dimetilamino)etil]-1,2,3,4-tetrazol-5-iltio}acético a partir de 1-(2-dimetilaminoetil)-5-mercapto-l,2,3,4-tetrazol e ácido bromoacético disponível comercialmente, de acordo com os processos descritos em Russian J. Org. Chem. 2000, 761.
Espectro de +ESI-EM: m/z: 406 [M+H]+.
Exemplo Comparativo 79 (IS, 5.R) -2- [2- (1-metil (1,3,4-tiadiazol-2-iltio)) acetil] —7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato de sódio (202)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 13, em analogia com o exemplo comparativo 14, utilizando como materiais iniciais (5S,IP)-4,7-diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto E) e ácido 2-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-iltio)-acético disponível comercialmente. O composto resultante foi então sulfonado de acordo com o processo descrito em J. Org. Chem. 1982, 5160.
Espectro de -ESI-EM: m/z: 363 [M-H]+.
Exemplo Comparativo 80 Ácido (IS,5R)-2-[2-(4-{N- [2-(dimetilamino)etil]carbamoil}fe-niltio)acetil]-l-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfó-nico (207) 114 Ácido [5-(2-dimetilamino-etilcarbamoil)feniltio]acético A uma suspensão de ácido 4-mercapto-benzóico (1,54 g, 10 mmole), disponível comercialmente, em água, adicionou-se NaOH (0,88 g, 22 mmole). Agitou-se a solução resultante, à temperatura ambiente, durante 30 min e depois adicionou-se à solução anterior, lentamente, éster etílico do ácido bromo-acético (1,67 g, 10 mmole) . Depois de se agitar, à temperatura ambiente, durante 2 horas, adicionou-se uma solução aguosa contendo HC1 (1 M) . Filtrou-se o precipitado obtido, lavou-se com água e secou-se, para se obter 1,5 g do ácido 4-etoxicarbonilmetiltio-benzóico. - Espectro de -ESI-EM: m/z: 239 [M-H]+.
Depois, preparou-se o correspondente cloreto de ácido do ácido 4-etoxicarbonilmetiltio-benzóico, em analogia com o processo descrito em Synthesis, 1985, 517 e a condensação de 2-dimetilaminoetil-amina disponível comercialmente e a hidrólise do grupo éster, foram realizadas em analogia com o processo descrito em Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 1517. + Espectro de +ESI-EM: m/z: 283 [M+H]+. Ácido (15, 5 R) -2- [2- (4-{iV- [2- (dimetilamino) etil] carbamoil} feniltio) acetil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (207)
Adicionou-se, à temperatura ambiente, ácido [5—(2—di— metilamino-etilcarbamoil)feniltio]acético (144 mg, 0,49 mmole, 1,0 eq.), a uma solução agitada de ácido (lS,5A)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H, 100 mg, 0,49 mmole, 1,0 eq.), em DMSO (4 mL) , seguido de hexafluorofosfato de 0-(benzotriazo-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónio (HBTU) (225 mg, 0,59 mmole, 1,2 eq.) e trietilamina (83 pL, 0,59 mmole, 1,2 eq.). Passadas 4 horas de agitação, à 115 temperatura ambiente, o DMSO evaporou-se, tratou-se o produto impuro com acetonitrilo. Filtrou-se a mistura resultante, para se obter o produto impuro, sob a forma de um sólido amarelo, que foi purificado por CLAR preparativa: 74 mg (30 %) . RMN do ^ (DMSO-d&) ; 1,70 (m, 1H) ; 2,32 (m, 1H) ; 2,83 (s, 6H) ; 3,14 e 3,38 (2m, 1H) ; 3,26 (m, 2H) ; 3,57 (m, 2H) ; 3, 96-4,23 (m, 3H) ; 4,34 e 4,51 (2t, J= 4,7, 1H) ; 5,16 e 5,31 (2d, J= 4,3, 1H) ; 7,43 (dd, J= 8,5 e 12,6, 2H) ; 7. 78 (dd, J= 2,4 e 8,5, 2H) ; 8,62 (m, 1H) ; 9,18 (largo, 1H) .
Exemplo Comparativo 81 Ácido (IS,5R)-2-[2-(5-{N- [2-(dimetilamino)etil]carbamoil}(2-piridiltio))acetil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (208)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 13 e em analogia com o exemplo comparativo 80, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e ácido [5—(2 — dimetilaminoetilcarbamoil)piridin-2-iltio]acético. RMN do XH (DMS0-d6) : 1, 66 (m, 1H) ; 2,33 (m, 1H) ; 2, 82 (s, 3H) ; 2,85 (s, 3H) ; 3, 15 e 3,48 (2m, 1H) ; 3,26 (m, 2H ) ; 3, 61 (m, 2H) ; 3,98-4,55 ( m, 4H) ; 5, 16 e 5, 35 (21, J = 4, 3, 1H) ; 7,48 (d, J = 8,4, 1H) t 8, 02 (m, 1H) ; ’ 8,75 (m, 1H) ; 8, 85 (dd, J = 1, 8 e 7,5, 1B); 9 , 16 (largo, , 1H) φ
Preparou-se o ácido [5-(2-dimetilamino-etilcarbamoil)-piridin-2-iltio]acético em analogia o processo descrito em Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 1517, utilizando o éster 116 etílico do ácido bromo-acético e 2-dimetilaminoetil-amina disponível comercialmente.
Exemplo Comparativo 82 Ácido (IS, 5.R) -2- (2-{ 4- [N— (2-aminoetil) carbamoil] feniltio}ace-til)-7-OXO-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (209)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 13 e em analogia com o exemplo comparativo 80, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-l-oxo-2, 6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e o ácido [4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetilcarbamoil)feniltio]acético. A etapa final de desprotecção, utilizando o ácido trifluoroacético, foi realizada em analogia com o exemplo 1. RMN do ΧΗ (DMSO-d5) ; 1,72 (m, 1H) / 2,33 (m, 1H) ; (t, J = 6,0, 2H) ; 3, 14 e 3,38 (2m, 1H) ; 3, 48 (q, J 2H) ; 3,95-4,24 (m, 3H) ; 4,34 e 4,51 (21, j = 4,8, 1H) ; 5, 32 (2d, J = 4,3, 1H) ; 7,42 (dd, J = 8 , 5 e 13,1, 2H) (dd, J = 2,5 e 8,5, 2H) ; 8,55 (m, 1H) .
Preparou-se o ácido [4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil-carbamoil)feniltio]-acético em analogia o processo descrito no exemplo 80, utilizando o ácido 4-etoxicarbonilmetiltio-benzóico e o éster terc-butílico do ácido (2-aminoetil)-carbâmico disponível comercialmente.
Exemplo Comparativo 83 Ácido (IS, 5R)-2-(2-{4-[N-(2-aminoetil)-N-metilcarbamoil]feniltio) acetil)-7-ΟΧΟ-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfó-nico (210) 117
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 13 e em analogia com o exemplo comparativo 80, utilizando como materiais comerciais o ácido [lS,5R)-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3, 2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e o ácido (4-[(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)metilcarbamoil]feniltio}-acético. A etapa final de desprotecção, utilizando o ácido trifluoroacético, foi realizada em analogia com o exemplo comparativo 1.
Espectro de -ESI-EM: m/z: 441 [M-H]+.
Preparou-se o ácido {4-[(2-terc-butoxicarbonilaminoetil ) metilcarbamoil ] feniltio } acético em analogia o processo descrito no exemplo comparativo 80, utilizando o ácido 4-etoxicarbonilmetilsulfanilbenzóico e o éster terc-butílico do ácido (2-metilamino-etil)carbâmico disponível comercialmente.
Exemplo Comparativo 84 Ácido (IS, 5.R) -2- [2- (4-{N- [2- (metilamino) etil] carbamoil} feniltio) acetil]-7-OXO-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (211)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 13 e em analogia com o exemplo comparativo 80, utilizando como materiais iniciais o ácido (15,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e o ácido{4-[2-(terc-butoxicarbonilmetilamino)etilcarbamoil]fe-niltio}acético. A etapa final de desprotecção, utilizando o ácido trifluoro-acético, foi realizada em analogia com o exemplo comparativo 1.
Espectro de -ESI-EM: m/z: 441 [M-H]+.
Preparou-se o ácido (4-[2-(terc-butoxicarbonilmetil-amino)etilcarbamoil]feniltio)acético em analogia com o 118 processo descrito no exemplo comparativo 80, utilizando o ácido 4-etoxicarbonilmetiltiobenzóico e o éster terc-butílico do ácido (2-aminoetil)metilcarbâmico disponível comercialmente.
Exemplo Comparativo 85 Ácido (IS,5R)-7-oxo-2-{2-[4-(piperazinilcarbonil)feniltio]- acetil}-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (212)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 13 e em analogia com o exemplo comparativo 80, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-l-oxo-2,6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e o éster terc-butílico do ácido 4-(4-carboximetiltiobenzoil)piperazi-no-1-carboxílico. A etapa final de desprotecção, utilizando o ácido trifluoroacético, foi realizada em analogia com o exemplo comparativo 1.
Espectro de -ESI-EM: m/z: 453 [M-H]+.
Preparou-se o éster terc-butílico do ácido 4-(4-carboxi-metilsulfanil-benzoil)piperazino-l-carboxílico em analogia com o processo descrito no exemplo comparativo 80, utilizando o ácido 4-etoxicarbonilmetiltiobenzóico e o éster terc-butílico do ácido piperazino-l-carboxílico disponível comercialmente.
Exemplo Comparativo 86 Ácido (IS, 5.R) -2-{2- [4- (2-aminoetoxi) feniltio] acetil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (213)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 13 e em analogia com o exemplo comparativo 80, utilizando como 119 materiais iniciais o ácido (lS,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e o ácido [4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetoxi)feniltio]acético. A etapa final de desprotecção, utilizando o ácido trifluoroacético, foi realizada em analogia com o exemplo comparativo 1.
Espectro de -ESI-EM: m/z: 400 [M-H]+.
Preparou-se o ácido [4-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)feniltio]acético em analogia com o processo descrito em J. Med. Chem., 2000, 721, utilizando primeiro o éster etílico do ácido bromo-acético e depois o éster terc-butílico do ácido (2-bromoetil)carbâmico disponível comercialmente.
Exemplo Comparativo 87 Ácido (IS,5R)—2-(2-{5-[N-(2-aminoetil)carbamoil](2-piridil- tio)}acetil)-Ί-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (214)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 13 e em analogia com o exemplo comparativo 80, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS, 5R)-l-oxo-2,6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e o ácido [4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetilcarbamoil)feniltio]acético. A etapa final de desprotecção, utilizando o ácido trifluoroacético, foi realizada em analogia com o exemplo comparativo 1. Espectro de -ESI-EM: m/z: 428 [M-H]+.
Preparou-se o ácido (4-(2-terc-butoxicarbonilamino-etilcarbamoil)-feniltio]acético em analogia com o processo descrito em Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 1517, utilizando o éster etílico o ácido bromo-acético e o terc-butílico do ácido (2-aminoetil)carbâmico. 120
Exemplo Comparativo 88 Ácido_(IS,5R)-2-[2-(5-{N- (2-(metilamino)etil]carbamoil}(2- piridiltio))acetil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (215)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 13 e em analogia com o exemplo comparativo 80, utilizando como materiais iniciais o ácido (IS,5R)-l-oxo-2, 6-diazabiciclo-[3,2,0]heptano-6-sulfónico (composto H) e o ácido {4 — [ 2 — (terc-butoxicarbonilmetilamino)etilcarbamoil]feniltio}-acético. A etapa final de desprotecção, utilizando o ácido trifluoroacético, foi realizada em analogia com o exemplo comparativo 1.
Espectro de -ESI-EM: m/z: 442 [M-H]+.
Preparou-se o ácido {4-[2-(terc-butoxicarbonilmetilamino ) etilcarbamoil ] feniltio } acético em analogia com o processo descrito em Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 1517, utilizando o éster etílico do ácido bromo-acético e o éster terc-butílico do ácido (2-metilaminoetil)carbâmico disponível comercialmente.
Exemplo Comparativo 89 Ácido (IS,5R)—2—{2—[(3-carbamoilpiridil-4)carbonilamino]acetil) -7-OXO-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (402)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 11, em analogia com o exemplo comparativo 24, utilizando como materiais iniciais (5S,IR)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabi-ciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e 3,4-piridino- dicarboxamida disponível comercialmente. 121
Espectro de +ESI-EM: m/z: 398 [M+H]+.
Exemplo Comparativo 90 2-{[(4S)-2-(2-hidroxifenil)(4,5-di-hidro-l,3-tiazolin-4-il)]-carbonil}(IS,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sul-fonato de sódio (404)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 13, em analogia com o exemplo comparativo 14, utilizando (5S,1R)-4,7-diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto E) e o ácido (4S) 4,5-di-hidro-2-(2-hidroxifenil)-4-tiazol-carboxílico (patente JP59141554). Sulfonou-se então o composto resultante de acordo com o processo descrito em J. Org. Chem. 1982, 5160.
Espectro de -ESI-EM: m/z: 397 [M+H]+.
Exemplo Comparativo 91 (IS,5.R)-2-{2-[(5-fluoro-2-oxo-hidropirimidin-9-il)amino]ace- til}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato_de sódio (405)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 11, em analogia com o exemplo comparativo 22, utilizando (55, IR) -4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (com posto F) e 4-amino-5-fluoro-piridino-2-ona disponível comercialmente.
Espectro de -ESI-EM: m/z: 361 [M+H]+.
Exemplo Comparativo 92 Ácido (IS,5R)-2-[2-amino-2-(4-carbamoilfenil)acetil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfónico (406) 122
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 13, em analogia com o exemplo comparativo 14, utilizando (5S,1R)~ 4,7-diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto E) e ácido 2-amino-2-(4-carbamoilfenil)acético, obtido de acordo com o processo descrito em Eur. J. Med. Chem. 2003, 289, a partir do ácido 4-{[(terc-butoxi)carbonilamino](metoxicarbonil)-metiljbenzóico (patente WO-A-2000/076970) . Sulfonou-se o composto resultante de acordo com o processo descrito em J. Org. Chem. 1982, 5160.
Espectro de +ESI-EM: m/z: 368 [M+H]+.
Exemplo Comparativo 93
Sal anfotérico de (IS, 5.R) —2—{2— [4- (imidazolilcarbonil) -1-metilpiperazinio]acetil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]hepta-no-6-sulfonato (407)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 13, em analogia com o exemplo comparativo 24, utilizando (5S,1R)~ 4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto F) e 1-(lH-imidazol-l-ilcarbonil)-4-metil-piperazina (Ind. J. Chem., Section B, 1987, 748).
Espectro de +ESI-EM: m/z: 426 [M]+.
Exemplo Comparativo 94 (IS, 5R)-2-{[(4-carbamoilfenil)amino]carbonilamino}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3,2,0]heptano-6-sulfonato de sódio (408)
Preparou-se o composto do título seguindo o processo descrito para o exemplo 18 da patente US-B-6.566.355, utilizando (5S, 1R) -4,7-diazabiciclo[3,2,0]heptan-6-ona (composto E) e 4-[(3-fenil-l,2-oxaziridin-2-il)carbonil- 123 amino]benzamida. Sulfonou-se então o composto resultante de acordo com o processo descrito em J. Org. Chem. 1982, 5160. Espectro de -ESI-EM: m/z: 369 [M+H]+.
AVALIAÇÃO BIOLÓGICA
Determinou-se a actividade antimicrobiana dos compostos e das suas combinações em função de uma selecção de organismos de acordo com processos padrão descritos pelas normas da Comissão Nacional para os Laboratórios Clínicos (National Committee for Clinicai Laboratory Standards (2000). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bactéria That Grow Aerobically - quinta edição: aprovada norma M7-A5. NCCLS, Wayne, PA, EUA).
Os compostos a serem analisados foram dissolvidos em DMSO a 100 % ou num caldo esterilizado de acordo com a sua solubilidade na água e foram diluídos até a uma concentração final da mistura reaccional (0, 06 - 32 pg/mL) , em meio de crescimento microbiano (caldo IsoSensiTest + 16 pg/mL de 2,2'-bipiridilo). Em todos os casos, a concentração final de DMSO incubado com as bactérias foi inferior ou igual a 1 %. Para fazer a estimativa das concentrações inibidoras mínimas (CIM), diluíram-se 2 vezes os compostos para os poços de uma placa microtituladora contendo 106 bactérias/mL. Fez-se a incubação das placas durante a noite, a uma temperatura apropriada (30 °C ou 37 °C) e avaliaram-se à vista as densidades ópticas. O valor da CIM é definido como a concentração mais baixa do composto que inibe completamente o crescimento visível do organismo em análise. Quando se avaliam combinações entre os compostos de fórmula I com os compostos de fórmula II e V ou VI, os compostos com a fórmula I anterior são analisados em diluições em série conforme descrito antes, enquanto os compostos com as fórmulas II e V 124 ou VI anteriores foram colocados nos poços a uma concentração constante de 4 pg/mL cada.
Os valores de CIM (em mg/L) dos compostos representativos e das combinações representativas incluindo estes compostos estão listados no quadro 4. 0 quadro 4 lista a actividade dos compostos representativos com a fórmula I anterior, isolados ou em combinação com compostos com as fórmulas II anterior e com as fórmulas V ou VI anteriores.
No quadro 4, quando nas três filas da parte superior se deixa uma célula vazia, isto significa que, na combinação dessa coluna não se utilizou nenhum composto da categoria dessa linha. 125
Quadro 4: Actividade de combinações de antibióticos representativos
Antibiótico É d) c d) a 0 G o 0 Ê H a ¢) dd d) 0 0 G H H U H X 0 dí c H H H 0 H Ê d G 0 d) b dJ N < a 0 G 0 d) !d dJ N < a 0 G O d) !d dJ N < 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 20 20 20 20 20 inibidor (3-lactamase de fórmula II 102 102 102 102 103 111 202 206 323 323 324 206 102 206 inibidor β-lactamase de fórmula V ou VI 0 dJ 0 G 0 H b > 0 H U a 0 dJ u 0 n H b 0 dJ 0 G 0 H b > 0 H U 0 a 0 dJ u 0 n H b 501 0 dJ 0 G 0 H b > 0 H U 0 dJ 0 G 0 H b > 0 H U 0 a 0 dJ u 0 n H b 0 dJ 0 G 0 H b > 0 H U 0 dJ 0 G 0 H b > 0 H U 0 dJ b G b H b > b H U 0 dJ b G b H b > b H U b a b dJ u b n H b w 0 dJ b G b H b > b H U 0 dJ b G b H b > b H U 0 dJ b G b H b > b H U 501 0 dJ b G b H b > b H U 0 dJ b G b H b > b H U 0 dJ b G b H b > b H U estirpe bacteriana CIM (mg/L) de antibiótico a uma concentração fixa de inibidor de 4 mg/L Acinetobacter bamannii J2 2 32 >32 32 >32 16 4 >32 <0,06 >32 4 2 8 4 4 4 1 16 32 4 16 >32 <0,06 >32 >32 >32 Pseudomonas aeruginosa MK1184 2 32 >32 >32 >32 32 16 >32 >32 >32 4 32 8 8 8 >32 4 16 8 8 16 >32 >32 >32 8 >32 Pseudomonas aeruginosa 1973E 1 4 >32 >32 8 8 4 16 8 8 2 4 4 4 4 4 4 8 8 8 8 16 16 16 32 16 Enterobacter cioacae P99 0,13 2 >32 >32 >32 2 2 >32 16 32 4 8 32 4 16 8 4 4 4 >32 16 >32 >32 >32 16 16 Klebsiella pneumoniae CF104 <0,06 4 32 >32 >32 0,5 1 >32 0,5 0,5 1 1 0,5 >0,06 2 0,25 1 2 1 >32 8 >32 16 32 2 4 Serratia marcescens S6 16 0,13 >32 >32 32 2 2 >32 4 4 0,25 0,5 0,25 0,25 0,5 4 0,5 0,25 1 >32 >32 4 2 2 0,5 0,5 Stenotrophomonas maltopbilia 1AC736 32 4 >32 32 >32 4 8 1 0,25 0,5 0,125 2 0,125 0,125 0,125 0,125 0,125 0,125 0,125 4 0,5 4 0,25 0,25 0,25 0,5 126
Quadro 4: (continuação)
Antibiótico de fórmula I 5 5 6 6 6 6 16 16 28 28 21 21 21 21 21 21 12 12 12 12 12 12 9 9 29 29 29 29 inibidor (3- lactamase 102 102 315 206 102 102 102 102 323 323 324 102 102 103 323 324 102 102 102 323 de fórmula II inibidor (3-lactamase de fórmula V ou VI 0 d 0 b 0 H d > 0 H U 0 d ní b 0 H d > d H U 0 d ní b d H d > d H U 0 d ní b d H d > d H U 0 d ní b d H d > d H U 0 d ní b d H d > d H U d a d d u d d H d 0 d d b d H d > d H U d a d d u d d H d 0 d d b d H d > d H U d a d d u d d H d d a d d u d d H d 0 d d b d H d > d H U d a d d u d d H d d a d d u d d H d d a d d u d d H d 0 d d b d H d > d H U 0 d d b d H d > d H U d a d d u d d H d w d a d d u d d H d w estirpe bacteriana CIM (mg/L) de antibiótico a uma concentração fixa de inibidor de 4 mg/L Acinetobacter baumanníí J2 >32 32 >32 >32 >32 32 >32 16 >32 >32 >32 2 >32 2 8 2 >32 4 >32 1 2 2 >32 >32 >32 >32 2 2 Pseudomonas aeruginosa >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 16 >32 32 >32 32 16 8 32 32 >32 4 16 16 16 >32 4 >32 8 4 8 MK1184 Pseudomnas aerugínosa 1973E >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 16 >32 16 8 16 8 32 16 16 4 8 4 16 4 16 8 8 4 8 8 8 Enterobacter cioacae P99 32 8 16 8 4 16 >32 >32 >32 >32 >32 32 32 8 8 8 >32 8 16 32 8 8 >32 32 >32 0,25 8 8 Klebsíella pneumníae CF104 >32 8 >32 <0,06 0,5 0,5 >32 32 >32 0,5 >32 2 0,06 1 2 4 >32 2 0,25 4 4 4 >32 0,5 >32 0,5 2 2 Serrada marcescens S6 8 1 4 0,5 4 4 >32 >32 8 1 8 16 0,5 2 2 4 32 1 2 16 4 16 16 1 32 1 8 8 Stenotrophomonas maltophílía 16 4 8 4 2 4 >32 2 8 1 8 8 2 4 2 4 1 4 0,125 2 0,5 4 0,5 0,25 1 0,5 1 1 1AC736 127
Quadro 4: (continuação)
Antibiótico de fórmula I 22 22 22 22 23 23 23 23 26 26 26 26 26 26 26 26 26 26 26 26 inibidor β-lactamase de fórmula II 102 324 324 102 324 324 102 102 324 324 102 324 inibidor β-lactamase de fórmula V ou VI 0 0 Ç 0 H 0 > 0 H U 0 0 Ç 0 H 0 > 0 H U 0 a 0 u u 0 n H 0 M 0 0 Ç 0 H 0 > 0 H U 0 0 Ç 0 H 0 > 0 H U 0 a 0 u u 0 n H 0 M 0 0 Ç 0 H 0 > 0 H U 0 a 0 u 0 Ά H 0 M 0 0 Ç 0 H 0 > 0 H U 0 a 0 u 0 Ά H 0 M 0 0 H O Ç P «í •r| H U 0 'd > H O H 0 LO 0 a 0 u 0 n H d 0 a 0 u 0 n 0 N 0 m LO H [" N sf d n ffl estirpe bacteriana CIM (mg/L) de antibiótico a uma concentração fixa de inibidor de 4 mg/L Ãcinetobacter bãumnnii J2 >32 4 8 2 16 8 8 2 4 L 2 4 2 4 4 >32 0,5 2 4 0,5 Pseudomonas aerugínosa MK1184 8 4 4 4 8 8 8 8 2 2 2 2 2 2 4 4 2 4 4 2 Pseudomonas aerugínosa 1973E 4 4 4 4 8 8 16 16 16 o L 4 2 2 2 4 2 2 2 2 2 Enterobacter cíoacae P99 >32 8 4 4 >32 8 4 8 16 2 2 1 2 1 2 8 2 8 16 2 Klebsiella pneumoniae CF104 >32 0,25 0,25 4 >32 1 1 2 32 0,25 1 0,25 1 16 16 0,5 1 1 1 0,125 Serratia mrcescens S6 0,13 0,25 0,13 0,13 0,25 0,25 0,25 0,5 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 <0,06 Stenotrophomonas maitophiiia 1AC736 0,5 1 1 1 1 não ensaiado <0,06 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 <0,06 0,125 <0,06 <0,06 0,125 Acínetobacter bãumnnii J51 não ensaiado 4 L não ensaiado 2 não ensaiado 2 2 1 1 2 4 32 Enterobacter aerogenes Zayakosky 51 não ensaiado 16 L não ensaiado 4 não ensaiado 8 4 8 16 16 16 0,5 128
Quadro 4: (continuação)
Antibiótico de fórmula I 41 41 41 48 48 48 25 25 25 47 47 47 32 32 32 33 33 33 inibidor β-lactamase de fórmula II 102 324 102 324 102 324 102 324 102 324 102 324 inibidor β-lactamase de fórmula V ou VI 0 u Ή 0 fi U <0 Η H u o Ό > 0 H U 0 u Ή O fi b Η H u d Ό > o H U 0 u Ή O fi U <0 Η H u d Ό > o H U 0 u Ή O fi b <0 Η H u d Ό > o H U 0 u Ή O fi b <0 Η H u d Ό > o H U 0 u Ή 0 fi b <0 Η H u d Ό > o H U 0 u Ή O fi U <0 Η H u d Ό > o H U 0 u Ή 0 fi b <0 Η H u d Ό > o H U 0 u Ή 0 fi U <0 Η H u d Ό > o H U 0 u Ή 0 fi b <0 Η H u d Ό > o H U 0 u Ή O fi U <0 Η H u d Ό > o H U 0 u Ή O fi b <0 Η H u d Ό > o H U estirpe bacteriana CIM (mg/L) de antibiótico a uma concentração fixa de inibidor de 4 mg/L Acinetobacter baumnnii J2 16 16 4 >32 >32 >32 >32 16 >32 >32 >32 >32 >32 4 8 >32 16 32 Pseudomonas aeruginosa MK1184 4 4 4 4 2 2 >32 4 8 4 2 4 4 4 4 32 16 32 Pseudomonas aerugínosa 1973E 4 4 8 8 4 8 16 4 8 8 4 8 16 8 8 32 16 16 Enterobacter cíoacae P99 >32 16 16 >32 32 16 >32 8 4 >32 16 32 32 8 4 32 4 16 Klebsíella pneumoníae CF104 >32 0,5 0,5 >32 2 4 >32 0,5 0,5 >32 4 2 >32 1 2 2 0,5 0,5 Serratia marcescens S6 1 0,5 0,5 8 2 2 1 1 1 2 2 2 0,5 0,25 0,25 0,5 0,25 0,25 Stenotropbomonas mltopbilia 1AC736 1 2 1 4 4 2 4 1 1 1 1 1 0,5 0,5 0,5 2 2 2
Lisboa, 5 de Dezembro de 2011,

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a fórmula Ia que se segue: R6
    O \ O-Rz la caracterizado pelo facto de Rz representar SO3H e R2 e R3 representarem, cada um, metilo; R4 representar CH2Z, sendo Z um grupo de fórmula O
    OH OH R5 significar hidrogénio; R6 significar fenilo, que pode estar substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo (C1-C7) , hidroxilo, alcoxi (C1-C7) , amino, (alquil C1-C7) -amino, di-(alquil C1-C7) -amino e halogéneo; ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 átomos no núcleo, que pode estar substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados entre alquilo (C1-C7) , hidroxilo, alcoxi (C1-C7) , amino, (alquil C1-C7)-amino, carbonilamino e halogéneo; ou um composto de fórmula Ia' 1 R4‘ i -O Rff
    0 d B5* R3‘ ^_p-R2'N O O--Rz* <ia') em que R4' representar CH2Z, sendo Z um grupo de fórmula
    R5' representar hidrogénio e Rz', R2', R3' e R6' estarem de acordo com uma das linhas do quadro seguinte Número do composto Rz' R2' R3' R6' 12 0S03H H ch3 22 0CH2C00H H ch3 g ~J! 23 0CH (CH3) C00H H ch3 29 OSO3H H ch3 s~-\ Cl 2 Número do composto Rz' R2' R3' R6' 30 0S03H H ch3 S~N 33 OCH2COOH ch3 ch3 34 0CH2C00H ch3 ch3 C! 35 OCH2COOH ch3 ch3 S-N 36 0CH2C00H H ch3 01 37 och2cooh H ch3 S"N ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou um seu sal anfotérico.
  2. 2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de, na fórmula Ia, R6 representar um anel heteroaromático, eventualmente substituído em amino e, eventualmente substituído em cloro, com 5 a 6 átomos no núcleo, sendo preferencialmente seleccionados entre 2-amino-l,3-tiazol-4-ilo, 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ilo, 5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-aminoisoxazol-5-ilo, 5-amino-l- 3 metilpirazol-3-ilo, 5-aminopirazol-3-ilo, 6-amino-2-piridilo, 4-aminopirimidin-2-ilo, 2-carbonilamino-l,3-tiazol-4-ilo, 2-amino-5-cloro-l,3-tiazol-4-ilo e 2-tienilo.
  3. 3. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de, na fórmula Ia, Rz, R2, R3 e R6 estarem de acordo com uma das linhas do quadro seguinte: Número do composto Rz R2 R3 R6 26 0S03H ch3 ch3 3 31 OSO3H ch3 ch3 C! 32 OSO3H ch3 ch3 S ~H ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou um seu sal anfotérico.
  4. 4. Compostos, tal como definidos no quadro da reivindicação 1 ou no quadro da reivindicação 3, caracterizados pelo factos pelo facto de se seleccionarem entre os compostos (22) , (23) , (26) e (31) .
  5. 5. Composto (26), tal como definido no quadro da reivindicação 3. 4 quadro Composto (31), tal como definido no reivindicação 3. Lisboa, 5 de Dezembro de 2011.
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007300531A1 (en) * 2006-09-27 2008-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel inhibitors of beta-lactamase
NZ579375A (en) * 2007-03-23 2012-02-24 Basilea Pharmaceutica Ag Combination medicaments for treating bacterial infections
DK2197881T3 (da) * 2007-09-17 2013-06-24 Basilea Pharmaceutica Ag Fremgangsmåde til fremstillingen af brokoblede monolactam-mellemprodukter
EP2209474A4 (en) 2007-10-09 2013-07-24 Sopharmia Inc BROAD SPECTRUM BETA-LACTAMASE INHIBITORS
BRPI0819983A2 (pt) * 2007-12-04 2015-06-16 Basilea Pharmaceutica Ag Processo para a preparação de derivados de ácido 2-(amino primário/secundário)hidrocarbil)carbamoil-7-oxo-2, 6-diaza-biciclo-[3.2.0]-heptano-6-sulfônico
DK2666774T3 (en) * 2008-01-18 2015-03-23 Merck Sharp & Dohme Beta-lactamase INHIBITORS
KR20110095856A (ko) 2008-12-01 2011-08-25 글레이드 올가닉스 프라이비트 리미티드 아즈트레오남과 카르바페넴류인 메로페넴 및 에르타페넴의 상승작용적 조합
EP2593434A1 (en) 2010-07-16 2013-05-22 Purdue Pharma LP Pyridine compounds as sodium channel blockers
BR112013003045B1 (pt) 2010-08-10 2021-08-31 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Composto e respectivo uso, composição farmacêutica, recipiente estéril e método para preparar composição farmacêutica para administração
ES2542431T3 (es) 2010-11-29 2015-08-05 Pfizer Inc Monobactamas
US9012491B2 (en) 2011-08-31 2015-04-21 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
UY34585A (es) 2012-01-24 2013-09-02 Aicuris Gmbh & Co Kg Compuestos b-lactámicos sustituidos con amidina, su preparación y uso
WO2013136170A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
US9156858B2 (en) 2012-05-23 2015-10-13 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US10561675B2 (en) 2012-06-06 2020-02-18 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
US20140128364A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Rempex Pharmaceuticals Therapeutic uses of tigemonam and carumonam
US9422314B2 (en) 2012-12-07 2016-08-23 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
WO2014096941A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
CN103435650B (zh) * 2012-12-28 2015-12-02 南京海融医药科技有限公司 单环β-内酰胺类化合物、制备方法及其制药用途
CN104994844A (zh) 2013-01-04 2015-10-21 莱姆派克斯制药公司 硼酸衍生物及其治疗用途
US9132140B2 (en) 2013-01-04 2015-09-15 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US9101638B2 (en) 2013-01-04 2015-08-11 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US9241947B2 (en) 2013-01-04 2016-01-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
ES2730013T3 (es) 2013-01-10 2019-11-07 Venatorx Pharmaceuticals Inc Inhibidores de betalactamasa
WO2014151958A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
CN103554112B (zh) * 2013-11-07 2016-04-13 中国科学院昆明植物研究所 顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法
CN103823014B (zh) * 2014-02-12 2017-03-29 长春大合生物技术开发有限公司 组合物、试剂盒及其用途和用其分析氨基酸方法
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
EP4356736A2 (en) 2014-05-05 2024-04-24 Melinta Therapeutics, Inc. Synthesis of boronate salts
EP3139930A4 (en) 2014-05-05 2018-01-17 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
CA2947041A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
RU2686740C2 (ru) 2014-06-11 2019-04-30 Венаторкс Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы бета-лактамазы
US9511142B2 (en) 2014-06-11 2016-12-06 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
CA2952968A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
WO2016081297A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
US20180051041A1 (en) 2015-03-17 2018-02-22 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US10399996B2 (en) 2015-09-11 2019-09-03 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
WO2017100537A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
KR20180093925A (ko) 2015-12-15 2018-08-22 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 박테리아 감염을 치료하기 위한 비아릴 모노박탐 화합물 및 그의 사용 방법
MA43811A (fr) 2016-03-07 2018-11-28 Merck Sharp & Dohme Composés d'arylmonobactame bicycliques et leurs méthodes d'utilisation pour le traitement des infections bactériennes
ES2894251T3 (es) 2016-06-30 2022-02-14 Qpex Biopharma Inc Derivados de ácido borónico y usos terapéuticos de los mismos
CN107641119B (zh) * 2016-07-21 2019-11-08 中国科学院上海药物研究所 单环β-内酰胺-铁载体轭合物及其制备方法和用途
US10889600B2 (en) 2016-08-04 2021-01-12 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing compounds
BR112019012994A2 (pt) 2016-12-21 2019-12-03 Aicuris Gmbh & Co Kg terapia de combinação com compostos de b-lactama de amidina substituída e inibidores de b-lactamase para infecções com cepas bacterianas resistentes a antibiótico
US11267826B2 (en) 2017-05-26 2022-03-08 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Penicillin-binding protein inhibitors
WO2018218190A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Penicillin-binding protein inhibitors
KR102425959B1 (ko) * 2017-10-02 2022-07-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 박테리아 감염의 치료를 위한 크로만 모노박탐 화합물
IL273551B2 (en) 2017-10-11 2024-02-01 Qpex Biopharma Inc Boronic acid derivatives and their synthesis
EP3747883A4 (en) 2018-01-29 2020-12-16 Medshine Discovery Inc. B-LACTAM MONOCYCLIC COMPOUND FOR TREATMENT OF BACTERIAL INFECTION
JP7179185B2 (ja) 2018-12-18 2022-11-28 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 医薬の製造おける単環式β－ラクタム化合物の使用
EP4046998B1 (en) 2019-11-22 2024-02-28 Suzhou Erye Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonylurea ring substituted monocyclic beta-lactam antibiotics
EP4079305A4 (en) 2019-12-19 2024-01-10 Shenzhen Optimum Biological Tech Co Ltd APPLICATION OF A COMPOUND IN THE PREPARATION OF DRUG
CN113754651B (zh) * 2020-06-02 2023-04-18 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种β-内酰胺化合物、其用途及其制备方法
CN111675641B (zh) * 2020-06-04 2023-09-08 宁夏农林科学院农业资源与环境研究所（宁夏土壤与植物营养重点实验室） 单环β-内酰胺类化合物、单环内酰胺类化合物盐及其制备方法
WO2023091438A1 (en) 2021-11-18 2023-05-25 Merck Sharp & Dohme Llc Chromane amidine monobactam antibiotics
WO2023250467A2 (en) * 2022-06-24 2023-12-28 Baylor College Of Medicine Inhibitors of antimicrobial resistance and methods using same
CN115304594B (zh) * 2022-10-12 2023-02-14 苏州二叶制药有限公司 磺酰脲环取代的化合物的盐型及其晶型

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ177159A (en) * 1974-04-20 1978-03-06 Beecham Group Ltd Clavulanic acid, salts, esters and preparation thereof from streptomyces clavuligerus: pharmaceutical compositions
US4348518A (en) 1974-05-05 1982-09-07 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporins
FR2278335A1 (fr) 1974-07-04 1976-02-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Derives d'azetidinones et leurs procedes de preparation
GB1570278A (en) * 1975-10-06 1980-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co O-substituted-2-azetidinone derivatives and the preparation thereof
ES467601A1 (es) 1977-03-12 1979-06-16 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de derivados de cefem.
IT1192287B (it) * 1977-11-14 1988-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivati di acido cefalosporanico ad azione farmaceutica e relativo procedimento di preparazione
JPS6339237B2 (pt) 1979-04-06 1988-08-04 Karuruberugu Baiotekunorojii Ltd As
US4432970A (en) * 1979-11-23 1984-02-21 Pfizer Inc. 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
US4775670A (en) * 1980-09-29 1988-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
US4337197A (en) * 1980-10-31 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates
EP0055465B1 (en) 1980-12-31 1989-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
NZ199981A (en) * 1981-04-09 1985-08-16 Squibb & Sons Inc 2-oxo-1-(((substituted sulphonyl)amino)carbonyl)azetidines
US4572801A (en) * 1981-04-30 1986-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
IT1211080B (it) 1981-07-21 1989-09-29 Craf Sud Idrazonocefem derivati biologicamente attivi.
US4499016A (en) * 1981-08-06 1985-02-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-Oxo-1-[(acylamino)sulfonyl]azetidines
US4394504A (en) 1981-10-07 1983-07-19 American Home Products Corporation Cephalosporin derivatives
DE3372768D1 (de) * 1982-06-03 1987-09-03 Hoffmann La Roche 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives
US4939253A (en) 1982-08-04 1990-07-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxoazetidin-1-yloxy acetic acids and analogs
JPS59141554A (ja) 1983-02-01 1984-08-14 Sogo Yatsukou Kk 新規錯体形成化合物及びそれを有効成分として含有する血圧降下剤
WO1985004876A1 (en) * 1984-04-24 1985-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-azetidinone derivatives and process for their preparation
EP0135194A1 (en) * 1983-09-16 1985-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azetidinones and their production
US5137884A (en) * 1983-11-16 1992-08-11 Merck & Co., Inc. N-tetrazolyl beta-lactams
FI82471C (fi) * 1984-01-26 1991-03-11 Beecham Group Plc Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater.
US4826833A (en) * 1984-01-30 1989-05-02 Pfizer Inc. 6-(Substituted)methylene-penicillanic and 6-(substituted)hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof
US4638061A (en) * 1985-01-28 1987-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy] acetic acid and intermediate
CA1283404C (en) 1986-07-01 1991-04-23 Shigeru Sanai Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents
US4891369A (en) * 1986-12-03 1990-01-02 Taiho Pharmaceutical Company, Limited 2β-Substituted-methylpenicillanic acid derivatives, and salts and esters thereof
DE68928174T2 (de) 1988-03-16 1997-12-18 Eisai Co Ltd Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten
ZA918014B (en) * 1990-11-05 1992-07-29 Squibb & Sons Inc Heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
IT225640Y1 (it) 1991-04-02 1997-01-13 Beltrame Ernesto Off Spa Dispositivo di supporto per posate
ES2090393T3 (es) * 1991-04-11 1996-10-16 Hoffmann La Roche Beta-lactamas.
EP0544307A1 (en) * 1991-11-27 1993-06-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminoakylpyrrolidinylthiocarbapenem derivatives
GB9202298D0 (en) * 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds
TW383308B (en) 1993-08-24 2000-03-01 Hoffmann La Roche 2-beta-alkenyl penam sulfones as beta-lactamase inhibitors
AU2737295A (en) 1994-06-09 1996-01-04 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists
US5629306A (en) 1994-12-09 1997-05-13 Research Corporation Technologies, Inc. 7-alkylidene cephalosporanic acid derivatives and methods of using the same
US5686441A (en) * 1995-08-04 1997-11-11 Syphar Laboratories, Inc. Penam sulfones as β-lactamase inhibitors
US5888998A (en) * 1997-04-24 1999-03-30 Synphar Laboratories, Inc. 2-oxo-1-azetidine sulfonic acid derivatives as potent β-lactamase inhibitors
US5994340A (en) 1997-08-29 1999-11-30 Synphar Laboratories, Inc. Azetidinone derivatives as β-lactamase inhibitors
AU5546000A (en) 1999-06-14 2001-01-02 Protherics Molecular Design Limited Compounds
US6884791B2 (en) 1999-07-06 2005-04-26 Methylgene, Inc. Inhibitors of β-lactamase
US6921756B2 (en) * 1999-07-06 2005-07-26 Methylgene, Inc. Inhibitors of β-lactamase
WO2002001219A1 (en) 2000-06-29 2002-01-03 Peeze Binkhorst, Ignatius, Aloysius, Gerardus, Maria Method and apparatus for determination of the adhesion of layers of repair mortar to concrete constructions
FR2812635B1 (fr) 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
DE60111757T2 (de) 2000-09-14 2006-04-27 Pantherix Ltd. 3-(Heteroarylacetamido)-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure-derivate als antibakterielle Mittel
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
FR2848210B1 (fr) 2002-12-06 2007-10-19 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases
US7439253B2 (en) * 2002-12-06 2008-10-21 Novexel Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN103724330A (zh) 2014-04-16
US9346799B2 (en) 2016-05-24
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US20160122320A1 (en) 2016-05-05
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KR101448553B1 (ko) 2014-10-13
MX338505B (es) 2016-04-20

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