KR101448553B1 - 베타-락타마아제 저해제 및 모노박탐 항생물질의 유용한 조합 - Google Patents

베타-락타마아제 저해제 및 모노박탐 항생물질의 유용한 조합 Download PDF

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KR101448553B1
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Abstract

하기 화학식 (I) 의 항생 활성 화합물 및 특히 아즈트레오남, 카루모남 및 티게모남과 같은 항생물질에 대해 내성이 있는 세균과 같은 그람-음성 세균에 대해 활성인 화학식 (II) 내지 (XIII) 중 하나의 β-락타마아제 저해제의 조합을 포함하는 약학적 조성물:
[화학식 I]
Figure 112013049913374-pat00234
.
임의로 조성물은 또 다른 화학식 (II) 내지 (XIII) 중 하나, 특히 화학식 (V) 또는 화학식 (VI) 의 β-락타마아제 저해제를 포함할 수 있다.

Description

베타-락타마아제 저해제 및 모노박탐 항생물질의 유용한 조합 {USEFUL COMBINATIONS OF MONOBACTAM ANTIBIOTICS WITH BETA-LACTAMASE INHIBITORS}
본 발명은 병원성 그람-음성 세균에 의해 발생하는 감염을 치료하기 위한 약학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.
β-락탐 항생물질은 병원 및 일반 대중에서 모두 세균성 감염의 치료에 널리 사용되고 있다. 임상 적용되는 여러 분류의 β-락탐 항생물질이 있고, 이에는 페니실린, 세팔로스포린, 세파마이신, 카르바세펨, 옥사세팜, 카르바페넴 및 모노박탐이 포함된다.
이러한 모든 분류의 세균성 감염을 치료하는 능력은 항생물질에 대한 내성이 있는 세균의 출현에 의해 악화되고 있다. 그람-음성 세균에서 이러한 내성의 우세한 원인은 효소를 비활성이 되도록 하는 β-락탐 항생물질을 가수분해할 수 있는 β-락타마아제로서 알려진 효소의 세균에 의한 발현이다. 세균은 페니실리나제, 세팔로스포리나제, 세파마이시나제, 카르바페네마제, 모노박타마제, 광역-스펙트럼 β-락타마아제 및 확장-스펙트럼 β-락타마아제를 포함한 다양한 β-락타마아제를 제조할 수 있다.
β-락탐 항생물질을 가수분해할 수 있기 전에, β-락타마아제를 비활성시키는 β-락타마아제 저해제와 조합하여 각각의 β-락탐 항생물질을 구조하는 가능성은 아목시실린, 암피실린 및 티카르실린과 같은 페니실린과 클라불란산, 설박탐 및 타조박탐과 같은 β-락타마아제 저해제 간의 임상적으로 유용한 조합으로 설명되어 왔다. 또한, 가교된 모노박탐, 페남 설폰, 포스페이트 에스테르, 엑소메틸렌 페남 및 디아자비시클로옥탄 유도체를 포함하는 신규 개발된 β-락타마아제 저해제 및 세팔로스포린을 포함한 가능한 조합이 기재되어 왔다.
모노박탐은 다수의 β-락타마아제에 대해 안정하다고 간주되고 있다. 그러나, 모노박탐 항생물질 (아즈트레오남, 카루모남 및 티게모남) 에 대한 β-락타마아제-매개 내성을 나타내는 다수 계통의 그람-음성 세균이 현재 존재한다.
본 발명은 신규 모노박탐 항생물질 및 모노박탐 항생물질을 이용한 치료에 대한 내성이 있는 호기성 그람-음성 세균에 대해 활성인 β-락타마아제 저해제와 모노박탐 항생물질의 조합으로 향상된 약을 제공하는 것을 목표로 한다.
발명의 개요
목표는 다음과 같은 조합을 포함하는 약학적 조성물에 의해 해결된다:
a) 하기 화학식 I 의 항생 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]
Figure 112013049913374-pat00001
[식 중,
R1 은 SO3H, OSO3H, CRaRa'COOH, OCRaRa'COOH, 5-테트라졸릴, SO2NHRb 또는 CONHRc
(식 중, Ra 및 Ra' 는 독립적으로 수소; 알킬; 알릴; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐; 알킬아미노; 디알킬아미노; 알콕시알킬, 및 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리에서 선택되고;
Rb 는 수소; 알킬; 알콕시카르보닐; 알킬아미노카르보닐; 벤질이 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질아미노카르보닐; 또는 페닐이 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐아미노카르보닐이고;
Rc 는 수소; 알킬; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질; 알콕시카르보닐; SO2페닐; SO2NH알킬; 또는 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리임) 를 의미하고,
R2 및 R3 은 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐; 아지도; 할로겐; 디할로게노메틸; 트리할로게노메틸; 알콕시카르보닐; 카르복실; 설포닐 또는 CH2X1
(식 중, X1 은 아지도; 아미노; 할로겐; 히드록실; 시아노; 카르복실; 아미노설포닐; 알콕시카르보닐; 알카노일아미노; 페닐아미노카르보닐; 알킬아미노카르보닐; 아미노카르보닐; 카르바모일옥시; 알킬아미노설포닐; 페닐이 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐아미노설포닐; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐; 또는 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질임) 를 의미하고,
R4 는 수소; 알킬; C(Rx)(Ry)Z
{식 중, Rx 및 Ry 는 독립적으로 수소; 알킬; 알릴; (C3-C6)시클로알킬; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐; (C2-C7)알켄 및 (C2-C7)알킨이거나; Rx 및 Ry 는 함께 취해져 알킬렌 다리 -(CH2)n- (n 은 2 내지 6 의 정수임) 를 형성할 수 있고;
Z 는 COOH; CH2N(OH)COR' (식 중, R' 는 수소, 알킬, 알킬아미노, 알콕시, 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질, 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐, 또는 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리임) 이거나;
Z 는 하기 6 개의 기 중 하나임:
Figure 112013049913374-pat00002
(상기 기에서,
Rd, Re 및 Rf 는 독립적으로 수소; 알킬; 아미노; 모노알킬아미노; 카르복실아미노알킬; 알콕시카르보닐; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질; 디페닐메틸; 트리틸; 및 ORg (식 중, Rg 는 수소; 알킬; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질; 또는 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐임) 에서 선택되거나;
Re 및 Rf 가 인접 치환기인 경우, Re 및 Rf 는 함께 취해져 또한 -0-CH=CH-CH2-, -0-CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- 또는 -CH=C(OH)-C(OH)=CH- 일 수 있고;
Ri 는 수소; 알킬; 알킬아미노; 알콕시; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질; 알킬 및 히드록실에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐; 또는 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리임)} 를 의미하고;
R5 는 수소, 알킬, 할로게노메틸, 디할로게노메틸, 트리할로게노메틸, 알콕시, 포르밀아미노 또는 알킬카르보닐아미노를 의미하고;
R6 은 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐; 또는 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 카르보닐아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리를 의미함];
및 하기 군 b1) 내지 b11) 에서 선택된 하나 이상의 β-락타마아제 저해제:
b1) 하기 화학식 II 의 가교된 모노박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 II]
Figure 112013049913374-pat00003
[식 중:
R7 은 SO3H, OSO3H 또는 OCRjRj'COOH
(식 중, Rj 및 Rj' 는 독립적으로 수소; 알킬; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질; 알킬아미노 및 알콕시알킬에서 선택됨) 를 의미하고;
R8 은 알콕시카르보닐아미노, α 또는 β-아미노산의 아실 잔기, 또는 화학식 Q-(X)r-Y- 의 잔기
(식 중, Q 는 질소, 황 및/또는 산소를 임의로 포함하고, 페닐 고리 또는 5 - 6 원 헤테로시클릭 고리에 임의로 융합되고, 알킬, 알릴, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 치환될 수 있는 카르복사미드, 카르복실산, 카르보닐알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 할로겐, 할로게노메틸, 디할로게노메틸, 트리할로게노메틸, 설파미드, 알킬, 알릴, 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐 및 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 할로겐 및 벤질에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질에서 선택된 치환기로 치환된 설파미드, 알킬, 아미노알킬 또는 알콕시로 치환될 수 있는 우레아, 및 알킬, 아미노알킬 또는 알콕시로 치환될 수 있는 카르바메이트에서 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환되는 3 - 6 원 고리이고,
X 는 원자 길이가 1 내지 6 개이고, 탄소, 질소, 산소 및/또는 황 원자를 포함하는 선형 스페이서를 의미하고, 2 개 이하의 원자는 질소 원자일 수 있고, 1 개의 원자는 산소 또는 황일 수 있고;
r 은 0 내지 1 의 정수이고;
Y 는 -CO-, -CS-, -NHCO-, -NHCONH- 및 -SO2- 에서 선택됨) 임],
또는
b2) 하기 화학식 III 의 모노박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 III]
Figure 112013049913374-pat00004
(식 중,
R4' 는 수소, 알킬 또는 CH(Rx')Z'
(식 중, Rx' 는 수소; (C1-C6)알킬; 알릴; 페닐 및 (C3-C6)시클로알킬에서 선택되고; Z' 는 COOH 또는 하기 2 개의 화학식 중 하나의 기:
Figure 112013049913374-pat00005
(식 중, Rd' 는 수소 또는 히드록시임) 를 의미함) 를 의미하고;
R6 은 화학식 I 에 대해 정의된 바와 동일함),
또는
b3) 하기 화학식 IV 또는 V 의 페남 설폰 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 IV] [화학식 V]
Figure 112013049913374-pat00006
Figure 112013049913374-pat00007
(식 중,
R9 는 COOH 또는 5 - 6 원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로방향족기를 의미하고;
R10 은 수소 또는 할로겐을 의미하고;
R11 은 CH2R12; CH=CHR12 (식 중, R12 는 수소, 할로겐, 시아노, 카르복실산, 아세틸과 같은 아실, 치환될 수 있는 카르복사미드, 알콕시카르보닐 또는 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환되는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리이거나; 이는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리와 임의로 융합됨); CH=NRl2' (식 중, R12' 는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 아세틸아미노와 같은 아실아미노, 히드록시, 알콕시임) 를 의미함);
또는
b4) 하기 화학식 VI 의 옥사페남 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 VI]
Figure 112013049913374-pat00008
(식 중,
R13 은 OR14; S(O)nRl4, 또는 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리를 의미하고; 여기서, n = 0, 1 또는 2 이고, R14 는 수소, 알킬, (C2-C7)알켄, (C2-C7)알킨, 또는 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리임);
또는
b5) 하기 화학식 VII 의 페넴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 VII]
Figure 112013049913374-pat00009
(식 중,
R15 는 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리를 의미하거나; 이는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리와 임의로 융합되고/되거나 바람직하게는 (E)-배열인 -CH=CH- 스페이서 상에 엑소-메틸렌기에 임의로 결합됨);
또는
b6) 하기 화학식 VIII 의 세펨 설폰 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 VIII]
Figure 112013049913374-pat00010
(식 중,
R16 은 C00R17 (여기서, R17 은 수소 또는 알킬을 의미함); 또는 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고/되거나; 바람직하게는 (E)-배열인 -CH=CH- 스페이서 상에 엑소-메틸렌기와 임의로 결합되는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리와 임의로 융합되는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리를 의미함);
또는
b7) 하기 화학식 IX 의 카르바페넴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 IX]
Figure 112013049913374-pat00011
(식 중, R18 은 -S-알킬, -S-(CH2)2-NH-CH=NH 또는 하기 2 개의 화학식의 기:
Figure 112013049913374-pat00012
(식 중, Rk 및 Rl 은 각각 수소, 알킬, 2-, 3-, 4-카르복시페닐 및 설파모일에서 선택됨) 를 의미함);
또는
b8) 하기 화학식 X 의 보로네이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 X]
Figure 112013049913374-pat00013
(식 중, R19 는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알킬설폭사이드로 치환될 수 있는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리를 의미함);
또는
b9) 하기 화학식 XI 의 보로네이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 XI]
Figure 112013049913374-pat00014
(식 중,
R20 및 21 은 독립적으로 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐 또는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리, 및 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질에서 선택됨);
또는
b10) 하기 화학식 XII 의 포스포네이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 XII]
Figure 112013049913374-pat00015
(식 중,
R22 는 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있고 5 - 6 원 헤테로방향족 고리와 임의로 융합되는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐; 및 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질에서 선택됨);
또는
b11) 하기 화학식 XIII 의 디아자비시클로옥탄 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 XIII]
Figure 112013049913374-pat00016
(식 중,
R23 은 수소, 카르복실산, 알콕시카르보닐 또는 치환될 수 있는 카르복사미드를 의미하고,
R24 는 SO3H, OSO3H 또는 OCRjRj'COOH (식 중, Rj 및 Rj' 는 화학식 II 에 대해 정의된 바와 동일함) 를 의미함).
본 발명의 바람직한 구현예로서, 약학적 조성물은 b1) 내지 b11) 의 화학식 II 내지 XIII 중 하나에서 선택된 2 종 이상의 화합물을 포함할 수 있고, 이러한 2 종 이상의 화합물은 서로 상이하다.
목표는 또한 화학식 Ia 의 신규 모노박탐 항생물질로 해결되고, 이는 상기 개요된 바와 동일한 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 목적은 이후 개시 및 첨부된 청구범위로부터 명백해진다.
발명의 상세한 설명
놀랍게도, 화학식 II 내지 XIII 중 임의의 하나에 따른 β-락타마아제 저해제를 공동 사용하여 호기성 그람-음성 세균에 대한 화학식 I 의 모노박탐 항생물질의 효능성이 가능하게 될 수 있다는 것을 발견하였다.
화학식 I 에서, 옥소아제티딘 고리가 종이의 면, 바람직하게는 면으로부터 하향인 R3 지점 및 면으로부터 상향인 R2 지점에 놓여 있다.
본 발명의 목적에서, 상기 화학식 III 의 화합물은 제 1 항의 의미에서 "항생 활성" 화합물로서 고려되지 않는다. 화학식 I 의 화합물은 주로 화학식 I 에 나타낸 "유사 (syn)" 배열인 옥시미노기를 갖는 반면에, 화합물 III 은 특히 화학식 III 에 나타낸 "반 (anti)" 배열인 옥시미노기를 가진다.
본 출원에서 사용된 용어 "알킬"은 바람직하게는 직쇄 또는 분지형 (C1-C7)알킬, 예컨대 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸 또는 네오펜틸을 의미한다.
용어 "알콕시" 는, 본 출원에서 사용된 바와 같이, 바람직하게는 직쇄 또는 분지형 (C1-C7) 알콕시, 예컨대, 특히, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1- 또는 2-부톡시, 1-, 2- 또는 3-펜틸옥시, 1-, 2- 또는 3-헥실옥시, 1-, 2-, 3- 또는 4-헵틸옥시 또는 tert-부톡시를 의미한다. 또한 사용된 바와 같은 용어 "알킬히드록실" 은 "알콕시" 와 동의어로 고려되어야 하고; 특히 "알킬히드록실" 에서의 알킬에 대해, 동일 정의가 "알킬" 에 대해 상기 제공된 바와 같이 적용되어야 한다.
용어 "치환될 수 있는 카르복사미드" 는 바람직하게는, 카르복사미드가 아미노 부분에 결합된 0 내지 2 수소 원자를 갖고, 아미노 부분의 치환기의 나머지가 치환될 수 있는 알킬 또는 페닐인 의미를 갖는다.
용어 "치환될 수 있는 이민" 은 바람직하게는 이민이 이민 질소 수소에서 알킬, 치환될 수 있는 페닐 또는 치환될 수 있는 벤질을 보유하는 것을 의미한다.
특이적으로 지시된 치환기가 없이 제공되면, 용어 "임의 치환 페닐" 및 "임의 치환 벤질" 은 바람직하게는, 페닐 또는 벤질이 알킬, 알콕시, 디알킬아미노 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5 치환기로 임의 치환되는 것을 의미하고, 여기에서 "알킬" 자체 및 디알킬아미노 및 알콕시 내의 알킬은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
본 출원에서 사용된 바와 같은 용어 "선형 스페이서" 는 바람직하게는 -O-, -S-, -NH-, -NH-NH-, -CH2-, -CO-, -CH2O-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2NH-, -S-CH2-, -SO2-, -CH2-, -0-CH2-, -S-CH2CH2-, -CH2CH2-NH-, -CH2-NH-CO-CH2CH2-, -CH2-NH-CO-O-CH2CH2, -CH2-NH-CO-NH-CH2CH2, -CH2-O-CO-NH-CH2CH2-, -CH(OH)-, -CH(COOH)-, CH(OSO3H)-, -CH(OCONH2)- 및 -CH[CH(CH3)2]- 으로부터 선택되는 선형 2가 기를 의미한다.
화학식 (I) 의 일부 화합물은, 이들이 산성 기 (예컨대, R1 이 SO3H, OSO3H, CRaRa'COOH, OCRaRa'COOH 또는 SO2NHRb 인 경우) 를 갖는 경우, 약학적으로 허용가능한 무기 염기 (예. NaOH, KOH, NH3, K2CO3, Na2CO3, Na2HPO4 또는 K2HPO4) 또는 유기 염기 (예. NEt3, HNiPr2, 트리에탄올아민, TRIS 또는 염기성 아미노산, 예컨대, 아르기닌 및 리신) 와의 염으로서 존재할 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물의 상기 염의 용도는 본 발명에 포함된다. 또한, 화학식 (I) 의 화합물의 일부는, 이들이 산성 기 (예컨대, R1 이 SO3H, OSO3H, CRaRa'COOH, OCRaRa'COOH 또는 SO2NHRb 인 경우) 및 염기성 기 (예컨대, R6 이 2-아미노-1,3-티아졸-4-일, 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일, 5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3-아미노이속사졸-5-일, 5-아미노-1-메틸피라졸-3-일, 5-아미노피라졸-3-일, 6-아미노-2-피리딜, 4-아미노피리미딘-2-일, 2-카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일 또는 2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일인 경우) 모두를 함유하는 경우, 쯔비터이온성 내염 (inner salt) 을 형성할 수 있고; 상기 내염은 또한 청구범위에 포함되는 의도이다.
R4 가 4-피리돈 부분을 함유하는 경우, Rd 는 수소 및 히드록시로부터 선택되고, 호변이성의 가능성이 있다:
Figure 112013049913374-pat00017
본 발명은 임의 상기 호변이성체의 용도를 포함할 의도이다.
본 발명의 조합을 위한 화학식 (I) 의 화합물의 바람직한 예의 제 1 군은 아즈트레오남 (aztreonam), 카루모남 (carumonam), 티게모남 (tigemonam) 및 하기 표 1 에 따른 화합물 (R5 는 상기 화합물에서 항상 H 이다) 이다 :
Figure 112013049913374-pat00018
Figure 112013049913374-pat00019
Figure 112013049913374-pat00020
Figure 112013049913374-pat00021
Figure 112013049913374-pat00022
Figure 112013049913374-pat00023
상기 표 1 에 제공된 바와 같은 화합물의 계수화는 편의를 위해 사용된다.
상기 표 1 의 화합물은, 이들의 화합물 번호가 밑줄로 굵게 표시되는 경우, 본 발명의 부분이다.
화학식 (I) 의 화합물 중에서 본 발명의 조합에서 더욱 바람직하고 그 자체로 신규한 것은 하기 화학식 Ia 의 것, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 내염이다:
Figure 112013049913374-pat00024
[식중,
Rz 는 SO3H 또는 CRaRa'COOH (여기에서 Ra 및 Ra' 는 화학식 (I) 에 대해 정의된 바와 같다) 이고 ;
R2, R3, R5 및 R6 은 화학식 (I) 에 대해 정의된 바와 같고 ;
R4 는 CH2Z 이고; 여기에서 Z 는 하기 화학식 중 하나의 기이고:
Figure 112013049913374-pat00025
(여기에서, Rd, Re 및 Rf 는 화학식 (I) 의 화합물에 대해 정의된 바와 같다)].
상기 화합물의 제 1 군은 본 발명의 부분을 형성한다. Rz 가 SO3H 인 경우, 바람직하게는 양측 R2 및 R3 은 메틸이다. Rz 가 CRaRa'COOH 인 경우, R2 는 바람직하게는 수소, 메틸, 플루오로메틸 및 카르바모일옥시메틸로부터 선택되고; R3 은 바람직하게는 수소 및 메틸로부터 선택되고; 여기에서 더욱 바람직하게는, R2 및 R3 을 보유하는 탄소 원자에서의 절대 배열은 (S) 이다. 바람직하게는, Ra 및 Ra' 는 각각 수소이다. 바람직하게는, 화학식 (Ia) 의 전체 화합물에 대해, Rd, Re 및 Rf 는 개별적으로 수소 및 히드록시로부터 선택되고, 단 Rd, Re 및 Rf 중 2개 이상은 히드록시이다 (가장 바람직하게는 Rd 및 Re 가 히드록시이고, Rf 가 수소이다). R5 는 바람직하게는 수소이다. R6 은 바람직하게는 임의로 아미노 치환된 및 임의로 클로로 치환된 5 - 6 원 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 더욱 바람직하게는 2-아미노-1,3-티아졸-4-일, 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일, 5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3-아미노이속사졸-5-일, 5-아미노-1-메틸피라졸-3-일, 5-아미노피라졸-3-일, 6-아미노-2-피리딜, 4-아미노피리미딘-2-일, 2-카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일, 2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일 및 2-티에닐로부터 선택된다.
화학식 (Ia) 의 화합물의 더욱 바람직한 예는 상기 표 1 의 화합물 (12), (22), (23), (24), (25), (26), (29), (30), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (37), (41), (42), (43), (44), (45), (46), (47) 및 (48) 이다. 화학식 (Ia) 의 가장 바람직한 화합물은 화합물 (22), (23), (26) 및 (31) 이다.
화학식 (Ia) 의 화합물은, Rz 가 SO3H 이면, R2,R3-2치환된 3-아미노-2-옥소아제티딘 히드록시설포네이트까지, 그리고 이것을 추가로 그 자체로 공지된 방식으로 반응시켜 3-아미노 치환기에 연결함으로써 하기 반응식 4 에 요약된 바와 같은 방법으로 만들어질 수 있다. 화학식 (Ia) 의 화합물은, Rz 가 CRaRa'COOH 이면, US-A-4,939,253 (컬럼 15, 26 행 내지 컬럼 17, 25 행) 에 기재된 바와 같이 화합물 II 내지 X 의 합성 반응식에 따라, 그리고 수득된 옥소아제티딘 X 를 추가로 하기 기재된 반응식 1 에 따라 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 조합에서 바람직하고 새로운 화학식 (I) 의 화합물의 제 2 군은 하기 화학식 (Ib) 의 것, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112013049913374-pat00026
[식중, 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5 는 화학식 (I) 에 대해 정의된 바와 같다]. 상기 제 2 군의 화합물은 또한 본 발명의 부분을 형성한다. 바람직하게는, 상기 화합물에서 R1 은 SO3H 이고, R2 는 H 이고, R3 은 메틸이고, R4 는 C(Rx)(Ry)Z 이고; 이에 의해 Rx = Ry = H, 및 Z 는 하기 화학식 중 하나의 기이다:
Figure 112013049913374-pat00027
[식중, Rd, Re 및 Rf 는 개별적으로 수소 및 히드록시로부터 선택되고, 단, Rd, Re 및 Rf 중 2개 이상은 히드록시이다 (가장 바람직하게는 Rd 및 Re 는 히드록시이고, Rf 는 수소이다)].
화학식 (I) 의 항생 활성 모노박탐을 먼저 하기와 조합시킬 수 있다:
b1) 상기 화학식 (II) 의 β-락타마아제 저해제.
화학식 (II) 에서, R8 은 바람직하게는 화학식 Q-(X)r-CO- 이다. 하기 하위그룹이 더욱 바람직하게는 상기 화학식 내이다:
a) X = -CH2- 및 r = 1; 여기에서 Q 는 알킬; 퍼플루오로알킬, 특히 트리플루오로메틸; 페닐; 벤질; RuRvN- (식중, Ru 및 Rv 는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 피롤리디닐, 카르바모일 및 N-(카르바모일알킬)카르바모일로부터 선택되거나, 또는 함께 선택된 Ru 및 Rv 는 알킬렌 다리 -(CH2)-w (w 는 3 내지 6 의 정수이다) 를 형성한다); 알킬카르보닐; RuRvNCO- (식중, Ru 및 Rv 는 상기 정의된 바와 같다); (알콕시카르보닐)알킬; 티오카르바모일 및 알콕시카르보닐로부터 선택된, 1 내지 3 치환기, 바람직하게는 1 내지 2 치환기로 치환될 수 있는 피리디늄기이거나; 또는 Q 는 5 - 6 원 카르보사이클과 융합되는 피리디늄기; 및 티오아미드이다. 상기 하위그룹 내의 예는 피리디늄, 2-, 3- 또는 4-아미노피리디늄, 3-N-메틸아미노피리디늄, 3-N,N-디메틸아미노피리디늄, 4-(N-메틸아미노)피리디늄, 4-(N,N-디메틸아미노)피리디늄, 3-카르바모일피리디늄, 3-(N-메틸카르바모일)피리디늄, 3-(N,N-디메틸카르바모일)피리디늄, 4-카르바모일피리디늄, 4-(N-메틸카르바모일)피리디늄, 4-(N,N-디메틸카르바모일)피리디늄, 3-(N-시클로프로필카르바모일)피리디늄, 4-(N-시클로프로필카르바모일)피리디늄, 4-(N-메틸카르바모일)피리디늄, 3-(메톡시카르보닐)피리디늄, 3-(에톡시카르보닐)피리디늄, 4-(메톡시카르보닐)피리디늄, 4-(에톡시카르보닐)피리디늄, 3-티오카르바모일피리디늄, 3-(N-메틸티오카르바모일)피리디늄, 3-(N,N-디메틸티오카르바모일)피리디늄, 4-티오카르바모일피리디늄, 4-(N-메틸티오카르바모일)피리디늄, 4-(N,N-디메틸티오카르바모일)피리디늄, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-, 3,6-디메틸피리디늄, 3- 또는 4-이소프로필피리디늄, 3- 또는 4-(트리플루오로메틸)피리디늄, 3- 또는 4-페닐피리디늄, 3- 또는 4-벤질피리디늄, 퀴놀리늄, 이소퀴놀리늄, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리늄 및 5,6,7,8-테트라이소퀴놀리늄이다. 상기 하위그룹에서, 약학적으로 허용가능한 염을 형성하기 위해, R7 은 바람직하게는 -SO3 - 또는 -OSO3 - 이다. 상기 하위그룹 a) 의 화합물 (II) 는 그 자체로 또한 본 발명의 부분이지만, 하기 표 2 의 화합물 (102) 는 J. Med. Chem. [1998, 41(21), 3961] 으로부터 공지되고, 그 자체로 본 발명의 부분을 형성하지 않는다.
b) X = -SCH2- 및 r = 1; 여기에서 Q 는, 1 위치에서 알킬, 아미노알킬 또는 알콕시알킬로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있는 1,2,3,4-테트라졸-5-일이다. 상기 치환기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-아미노에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 3-아미노프로필, 3-(N-메틸아미노)프로필, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 2-(N-에틸아미노)에틸, 2-(N,N-디에틸아미노)에틸, 3-(N-에틸아미노)프로필 및 3-(N,N-디에틸아미노)프로필이다. 상기 화합물에서, R7 은 바람직하게는 -SO3H 또는 OSO3H 이고, 이에 의해 약학적으로 허용가능한 염을 형성하기 위해, 내부 산 부가 염의 형성 가능성이 허용될 수 있다.
c) X = -CH2NH2- 및 r = 1; 여기에서 Q 는 히드록시 및 알콕시로부터 선택된 1 내지 2 치환기로 치환될 수 있는 페닐이거나, 또는 바람직하게는 옥사졸-2-일, -3-일 또는 -4-일, 푸란-2-일 또는 3-일, 티오펜-2-일 또는 -3-일, 1,3-티아졸-2-일, -3-일, -4-일 또는 -5-일로부터 선택되고 알킬 및 알콕시로부터 선택된 1 내지 2 치환기로 임의로 치환될 수 있는 5 - 6 원 헤테로사이클이다.
d) X = -NH2- 및 r = 1; 여기에서 Q 는 히드록시, 알콕시 및 화학식 H2N[(CH2)m0]n(CH2)oHNCONH- 의 치환 우레아 또는 화학식 H2N[(CH2)m0]n(CH2)oHNC00- 의 치환 카르바메이트 (식중, m 및 o 는 독립적으로 2 내지 3 의 정수이고, n 은 0 내지 1 의 정수이다) 로부터 선택된 1 내지 2 치환기로 치환될 수 있는 페닐이다. 여기에서 Q 에 대한 예는 페닐, 2-, 3- 및 4-히드록시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,6-, 3,4-, 3,5- 및 3,6-디히드록시페닐, 2-, 3- 및 4-메톡시페닐, 3-[N'-{2-(2-아미노에톡시)에틸}카르바모일아미노]페닐, 3-[N'-{2-(3-아미노프로폭시)에틸}카르바모일아미노]페닐, 3-[N'-{3-(2-아미노에톡시)프로필}카르바모일아미노]페닐, 3-[N'-{3-(3-아미노프로폭시)프로필}카르바모일아미노]페닐, 4-[N'-{2-(2-아미노에톡시)에틸}카르바모일아미노]페닐, 4-[N'-{2-(3-아미노프로폭시)에틸}카르바모일아미노]페닐, 4-[N'-{3-(2-아미노에톡시)프로필}카르바모일아미노]페닐, 4-[N'-{3-(3-아미노프로폭시)프로필}카르바모일아미노]페닐, 3-[N'-{2-(2-아미노에톡시)에틸}카르바모일옥시]페닐, 3-[N'-{2-(3-아미노프로폭시)에틸}카르바모일옥시]페닐, 3-[N'-{3-(2-아미노에톡시)프로필}카르바모일옥시]페닐, 3-[N'-{3-(3-아미노프로폭시)프로필}카르바모일옥시]페닐, 4-[N'-{2-(2-아미노에톡시)에틸}카르바모일옥시]페닐, 4-[N'-{2-(3-아미노프로폭시)에틸}카르바모일옥시]페닐, 4-[N'-{3-(2-아미노에톡시)프로필}카르바모일옥시]페닐 및 4-[N'-{3-(3-아미노프로폭시)프로필}카르바모일옥시]페닐이다.
화학식 (II) 의 화합물의 특히 바람직한 예는 하기 표 2 에 따른다.
Figure 112013049913374-pat00028
Figure 112013049913374-pat00029
Figure 112013049913374-pat00030
Figure 112013049913374-pat00031
Figure 112013049913374-pat00032
Figure 112013049913374-pat00033
Figure 112013049913374-pat00034
Figure 112013049913374-pat00035
Figure 112013049913374-pat00036
Figure 112013049913374-pat00037
Figure 112013049913374-pat00038
Figure 112013049913374-pat00039
Figure 112013049913374-pat00040
Figure 112013049913374-pat00041
상기 표 2 에 제공된 바와 같은 화학식 (II) 의 바람직한 화합물의 계수화가 편의를 위해 사용된다.
상기 표 2 의 화합물은, 이들의 화합물 번호가 밑줄로 굵게 표시되는 경우, 본 발명의 부분이다. 달리, 이들이 EP-A-0-508 234, US-B-6,566,355 및 J. Med. Chem. [1998, 3961] 에 개시되어 있다. 상기 문헌은 본원에서 참고로 포함된다.
화학식 (I) 의 화합물은 또한 기타 β-락타마아제 저해제와 조합될 수 있다. 상기 추가 저해제는 하기이다:
b2) 상기 화학식 (III) 의 모노박탐 유도체:
상기 화합물의 예는 본원에서 참고로 포함되는 WO-A-99/10324 및 WO-A-98/47895 에 개시되어 있다. 상기 화합물의 바람직한 예는 WO-A-98/47895 에 개시된 3-{(2E)-3-[(1,5-디히드록시-4-옥소(2-히드로피리딜))메톡시]-2-(2-티에닐)-3-아자프로프-2-에노일아미노}(3S,4S)-4-메틸-2-옥소아제티딘설폰산이다.
b3) 상기 화학식 (IV) 및 (V) 의 페남 설폰 유도체:
여기에서, R12 로서 5 - 6 원 헤테로방향족 고리의 바람직한 예는 1,3-티아졸-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일 및 1,2,3-트리아졸-1-일이다.
화학식 (V) 의 화합물의 특히 바람직한 예는 설박탐, 타조박탐 및 하기 표의 화합물이다 (괄호내 공급원) :
R10 R11 화합물 번호
수소 (1Z)-2-시아노비닐 501
EP-A-0 640 607
수소 (1E)-3-옥소-부트-1-
엔-1-일		 502
EP-A-0 640 607
수소 (1Z)-2-(1,3-티아졸-2-
일)비닐		 503
EP-A-0 640 607
수소 (1E)-2-(1,2,4-옥사디아
졸-3-일)비닐		 504
EP-A-0 640 607
카르복시메틸렌 CH3 (Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1995, 1513)
수소 (1E)-2-메톡시-2-
아자비닐		 US-A-5,686,441
수소 (1E)-2,3-디아자-4-옥소-
펜트-1-엔-1-일		 US-A-5,686,441
상기 표의 맨오른쪽 컬럼에서 사용된 수는 또한 생물학적 활성에 대한 시험에서 사용된다 (하기 참조).
b4) 상기 화학식 (VI) 의 옥사페남 유도체:
화학식 (VI) 의 바람직한 화합물은 클라불란산 또는 이의 통상 약학적으로 허용가능한 염 (즉, 클라불라네이트) 이다.
b5) 상기 화학식 (VII) 의 페넴 유도체:
여기에서, Rl5 로서 -CH=CH- 스페이서에 걸쳐 결합될 수 있는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리의 바람직한 예는 1,2,3-트리아졸-4-일, 2H,3H-이미다조[2,1-b]1,3-티아졸리딘-6-일 및 2'-[1-메틸-1,2,3-트리아졸린-4-일]비닐리덴이다.
화학식 (VII) 의 저해제에 대한 바람직한 예는, 예를 들어, 6-[(1-메틸(1,2,3-트리아졸-4-일))메틸렌]-5-옥소-6aH-아제티디노[2,1-b]1,3-티아졸린-3-카르복실산 및 6-(2H,3H-이미다조[2,1-b]1,3-티아졸리딘-6-일메틸렌)-5-옥소-6aH-아제티디노[2,1-b]1,3-티아졸린-3-카르복실산 (Antimicrob. Agents Chemother. 1989, 1580 및 Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 1748 에 기재된 바와 같음), 그리고 6-[(2E)-3-(1-메틸(1,2,3-트리아졸린-4-일))프로프-2-에닐리덴]-5-옥소-6aH-아제티디노[2,1-b]1,3-티아졸린-3-카르복실산 (J. Antibiotic 1997, 50, 350 에 기재된 바와 같음) 이다.
b6) 상기 화학식 (VIII) 의 세펨 설폰 유도체:
여기에서, R16 으로서 5 - 6 원 헤테로방향족 고리의 바람직한 예는 2-티에닐이다.
바람직한 예는 여기에서 3-(아세틸옥시메틸)-1,1,6-트리옥소-7-(2-피리딜메틸렌)-2H,7aH-아제티디노[2,1-b]1,3-티아진-4-카르복실산 (Biorg. Med. Chem. Lett. 2000, 853 및 Biorg. Med. Chem. Lett. 2000, 847) 및 3-(아세틸옥시메틸)-7-{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸렌}-1,1,6-트리옥소-2H,7aH-아제티디노[2,1-b]1,3-티아진-4-카르복실산 (J. Med. Chem. 1995, 38, 1022) 이다.
b7) 상기 화학식 (IX) 의 카르바페넴 유도체:
여기에서, Rk 및 Rl 에 대한 바람직한 조합은 하기이다: Rk = 수소 및 Rl = 설파모일 또는 3-카르복시페닐 (또는 역으로); 및 Rk = Rl = 메틸.
상기 화합물의 바람직한 예는 이미페넴 (imipenem), 메로페넴 (meropenem), 에르타페넴 (ertapenem) 및 도리페넴 (doripenem) 이다.
b8) 상기 화학식 (X) 의 보로네이트 유도체.
b9) 상기 화학식 (XI) 의 보로네이트 유도체:
상기 화합물의 예는 3-[(4-페닐설포닐-2-티에닐설포닐)아미노]페닐]보론산 (Chem. Biol. 2001, 8, 593) 및 [3-[[4-[(4-카르복시페닐설포닐)아미노]페닐설포닐]아미노]페닐]보론산 (Chem. Biol. 2001, 8, 594) 이다.
b1O) 상기 화학식 (XII) 의 포스포네이트 유도체.
이들의 바람직한 예는 {[(4-니트로페녹시)(히드록시포스포릴)]메틸}[벤질설포닐]아민, {[(4-니트로페녹시)(히드록시포스포릴)]메틸}(페닐설포닐)아민 및 {[(4-니트로페녹시)(히드록시포스포릴)]메틸}(2-티에닐설포닐)아민, (벤조[b]티오펜-2-일설포닐){[(4-니트로페녹시)(히드록시포스포릴)]메틸}아민 및 2-[(4-니트로페녹시)(히드록시포스포릴)]-1-(페닐설포닐)히드라진 (모두 US-A-2004/082546 및 US-A-2004/029836 에 기재됨) 이다; 및
b11) 상기 화학식 (XIII) 의 디아자비시클로옥탄 유도체:
이들의 바람직한 예는 (1R,2S,5R)2-(아미노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-설폰산 (WO-A-2002/01219, WO-A-2002/010172, FR-A-2835186 및 FR-A-2848210 에 기재된 바와 같음) 이다.
본 발명의 약학적 조성물은, 화학식 (I) 의 화합물 이외에, 서로 상이한 상기 화학식 (II) 내지 (XIII) 으로부터 선택된 2개 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물 및 상기 군 b1) 내지 b11) 로부터 선택된 2개의 상이한 화합물의 삼중 조합을 포함하는 약학적 조성물이 본 발명의 바람직한 구현예이다.
본 발명의 약학적 조성물에 대한 바람직한 조합은 하기인 화학식 (I) 의 화합물이고:
R1 이 SO3H, OSO3H 또는 OCRaRa'COOH (식중, Ra 및 Ra' 는 화학식 (I) 에 대해 정의된 바와 같다) 이고;
R2, R3 및 R5 가 화학식 (I) 에 대해 정의된 바와 같고; R4 가 C(Rx)(Ry)Z (여기에서:
- Rx = Ry = H 및 Z 는 하기 화학식 중 하나의 기이거나:
Figure 112013049913374-pat00042
(식중, Rd, Re 및 Rf 는 화학식 (I) 에 대해 정의된 바와 같다); 또는
- Rx = Ry = 메틸 및 Z = COOH) 이거나;
또는 R4 가 4-히드록시피리디노[3,2-b]피리딘-3-일)메톡시이고;
R6 이 2-아미노-1,3-티아졸-4-일, 2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일, 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일, 5-아미노피라졸-3-일 또는 4-아미노피리미딘-2-일임;
하기 중 하나를 갖는다:
(1S,5R)-2-[2-(3-카르바모일피리딜)아세틸]-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산, (1S,5R)-2-[2-(4-아미노피리딜)아세틸]-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산, (1S,5R)-2-[2-(3-카르바모일-6-메틸피리딜)아세틸]-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산, (1S,5R)-2-[2-(5-메틸(1,3,4-티아디아졸-2-일-티오))아세틸]-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산, 나트륨 염, (1S,5R)-2-[2-(1-메틸(1,2,3,4-테트라아졸-5-일티오))아세틸]-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산, 나트륨 염, (1S,5R)-2-{N-[4-({[2-(2-아미노에톡시)에틸]아미노}카르보닐아미노)페닐]카르바모일}-7-옥소-2,6-디아자비시클로 [3.2.0]헵탄-6-설폰산, (1S,5R)-2-[N-(4-{[(2-아미노에틸)아미노]카르보닐아미노}페닐)카르바모일]-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 또는 (2S,3S,5R)-3-((1Z)-2-시아노비닐)-3-메틸-4,4,7-트리옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실산.
더욱 바람직하게는 상기 2중 조합이 추가로 설박탐, 클라불란산 또는 이의 통상 약학적으로 허용가능한 염, 즉, 클라불라네이트 중 하나와 조합되는 조성물이다. 따라서, 상기 조성물은 3중 조합을 포함한다.
특히 비람직하게는 하기 2중 및 3중 조합을 갖는 조성물이다 (숫자는 상기 표 1a, 1b, 2a 및 2b 에서와 같다):
아즈트레오남 화합물 102 설박탐
아즈트레오남 화합물 102 클라불라네이트
화합물 1 화합물 501
화합물 1 화합물 102 설박탐
화합물 1 화합물 102 클라불라네이트
화합물 1 화합물 103 클라불라네이트
화합물 1 화합물 111 클라불라네이트
화합물 1 화합물 202 클라불라네이트
화합물 1 화합물 206 클라불라네이트
화합물 1 화합물 323 설박탐
화합물 1 화합물 323 클라불라네이트
화합물 1 화합물 324 클라불라네이트
화합물 12 화합물 102 설박탐
화합물 12 화합물 102 클라불라네이트
화합물 12 화합물 103 설박탐
화합물 12 화합물 323 설박탐
화합물 12 화합물 324 설박탐
화합물 21 화합물 102 설박탐
화합물 21 화합물 102 클라불라네이트
화합물 21 화합물 323 설박탐
화합물 21 화합물 323 클라불라네이트
화합물 21 화합물 324 설박탐
화합물 22 화합물 102 클라불라네이트
화합물 22 화합물 324 클라불라네이트
화합물 22 화합물 324 설박탐
화합물 26 화합물 102 클라불라네이트
화합물 26 화합물 102 설박탐
화합물 26 화합물 324 클라불라네이트
화합물 26 화합물 324 설박탐
화합물 29 화합물 102 설박탐
화합물 29 화합물 102 클라불라네이트
화합물 29 화합물 323 설박탐
화합물 29 화합물 324 설박탐
화학식 I 에 따른 제 1 번 화합물과 화학식 II 의 화합물 중 임의의 하나 및 클라불라네이트와의 3 중 조합을 가진 약학적 조성물은 본 발명의 특히 바람직한 구현예를 형성하며, 예컨대 본 조합의 부분 키트 (물품) 가 된다.
화학식 I 의 화합물은 상기 언급된 참조 문헌으로부터 공지된 화합물이거나, 유사한 방식으로 제조할 수 있거나, 하기에서 기재되는 바와 같이 제조할 수 있다. 하기 반응식에서 숫자가 중간체에 할당되는 경우, 상기 중간체는 단독으로 신규한 것으로 생각되고 본 발명의 일부를 형성할 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 일반적으로 화학식 A 의 아릴 또는 헤테로아릴 카르복실산을 화학식 B 의 3-아미노-아제티딘-2-온 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다 (반응식 1). 이 반응식에서, R4 는 또한 보호기의 의미를 가질 수 있으며, 이것은 그 다음 실제로 바람직한 R4 에 이어서 연결되기 위해 제거될 수 있다.
반응식 1
Figure 112013049913374-pat00043
화학식 A 의 화합물과 화학식 B 의 화합물의 커플링 반응은 화학식 A 의 아릴 또는 헤테로아릴 카르복실산의 해당하는 아실 클로라이드 또는 카르복실산 A 그 자체 및 DCC (Chem. Pharm. Bull 1983, 2200) 와 또는 화학식 A 의 아릴 또는 헤테로아릴 카르복실산의 활성화 에스테르, 예컨대 N-히드록시숙신이미딜 에스테르 (Org. Process Res. & Dev. 2002, 863 참조) 또는 벤조티아졸릴 티오에스테르 (J. Antibiotics 2000, 1071 참조) 로 수행할 수 있다. 대안적으로는, 화학식 I 의 화합물은 또한 반응식 2 에 약술된 바와 같이 제조할 수 있다 (R1 = SO3H 임, 또한 J. Antibiotics 1985, 346; J. Org. Chem. 1981, 1557 참조).
반응식 2
Figure 112013049913374-pat00044
A) 화합물 B 의 제조
화학식 B 의 화합물의 제조는 1, 3 및 4-위치에 존재하는 치환기에 따라 상이한 방식으로 수행할 수 있다 (반응식 3, 4, 5). (J. Org. Chem. 1980, 410; J. Org. Chem. 1985, 3462; J. Antibiotics 1985, 346; J. Antibiotics 1985, 813; J. Antibiotics 1986, 76; Tetrahedron Lett. 1986, 2789, J. Med. Chem. 1985, 1447; Chem. Pharm. Bull. 1984, 2646, J. Am. Chem. Soc. 1990, 760).
반응식 3
Figure 112013049913374-pat00045
반응식 4
Figure 112013049913374-pat00046
반응식 5
Figure 112013049913374-pat00047
A-1) 상기 반응식 3 및 5 에서, 일반적으로 거울상이성질체적으로 순수한 N-보호된 β-히드록시 아미노산 1000 이 개시 물질로서 필요하다. 상기 선구체 1000 은 섹션 A-1-I) 내지 A-1-IV) 에서 약술된 바와 같이, 상이한 방식으로 제조될 수 있다:
A-1-I) 여기서 R2 = R3 = R 이고, 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환 벤질 또는 임의 치환 페닐이고, 하기 반응식 A-1-I 또는 반응식 A-1-Ia 에 따른 합성을 사용할 수 있다:
반응식 A-1-I
Figure 112013049913374-pat00048
상기 반응식 A-1-I 에서, 출발 디에틸 타르트레이트 중의 α-탄소 원자의 배열은 정의될 필요는 없다. 아미노산 (2S)- 1006 의 비대칭 Strecker 합성에 대한 지시된 키랄 Jacobsen 촉매는 [Angew. Chem. Int. Ed. 2000 1279] 에 공지되어 있다. 촉매가 모든 거울상이성질체로 가능하므로, α 탄소 원자에서 D-배열을 갖는 해당하는 β-히드록시 아미노산 ((2R)-1006) 이 또한 제조될 수 있다. 후자는 α 탄소 원자에서 수소 원자가 R5 로 대체된 N-보호된 β 히드록시 아미노산 1000a 를 제조하기에 적합하다 (하기 섹션 A-1-IV 참조).
반응식 A-1- Ia
Figure 112013049913374-pat00049
상기 반응식 A-1-Ia 에서, β,β-디알킬치환 β-히드록시 α-아미노산 1000 의 제조는 시판되는 거울상이성질체적으로 순수한 N-BOC 세린 메틸 에스테르 1007 로부터 출발한다 (J. Org. Chem. 2003, 177, Tetrahedron, 1996, 11673). 합성은 출발 아미노산의 배열 보전성을 유지하는 것으로 알려진 Rapoport 의 방법론에 근거한 화학을 따른다 (J. Org. Chem. 1989, 1866, J. Org. Chem. 1990, 3511).
A-1-II) 유사하게는, R2 및 R3 이 서로 상이하고, 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환 벤질 및 임의 치환 페닐로부터 선택되는 경우, 반응식 A-1-I 로부터 변형된 하기 반응식 A-1-II 가 1000 을 생성하기 위해 사용될 수 있다:
반응식 A-1- II
Figure 112013049913374-pat00050
이 반응식에서 R2 는 특히 바람직하게는 메틸이다. Grignard 반응에 의한 1011 내로의 두번째 잔기 R3 의 도입은, Cram 에 따라, α-아세토나이드 치환기의 산소 원자의 킬레이트 효과로 인해, 우세하게 1012 의 제시된 부분입체 이성질체를 산출한다. 키랄 보조가 없는 Strecker 합성 단계에서, 모든 부분입체 이성질체 아미노산 (2S)-1014 및 (2R)-1014 는 새롭게 형성된 키랄 α-탄소 원자로 인해 혼합물로서 형성할 수 있다. 그렇게 생성된 β-히드록시 아미노산 1014 의 부분입체 이성질체는 당업계에 통상적인 바와 같이, 유동상으로서 수성 완충액으로의 이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 분리할 수 있다. 부분입체 이성질체 (2S)-1014 및 (2R)- 1014 의 각각이 디펩티드-형성 효소로서 N-벤조일 L-알라닌 메틸 에스테르 및 카르복시펩티다아제 Y 와 다른 점에서 동일한 조건하에서 반응하는 경우, 올바른 부분입체 이성질체 (2S)-1014 가 더 빠르게 디펩티드를 생성하는 것으로서 확인될 수 있다 (적합한 실험 절차에 대해서는 EP-A-O 017 485 의 실시예 1 을 참조함). 다른, 바람직하지 않은 부분입체 이성질체 (2R)-1014 는 α 탄소 원자에서 수소 원자가 수소 이외의 R5 로 대체되는 경우 N-보호된 β-히드록시 아미노산 1000a 의 생성을 위해 사용할 수 있다 (하기 섹션 A-1-IV 참조).
반응식 A-1- IIa
Figure 112013049913374-pat00051
반응식 A-1-IIa 는 보호된 세린 1007 로부터 출발하고, 두번째 치환기의 첨가의 입체화학을 조절함에 의해 2치환된 히드록실 유도체 1016 을 야기하고; R3Li 로, 주 생성물로서 Felkin 첨가물을 산출하고, 또는 R3MgX 로, 주 생성물로서 항-Felkin 첨가물을 산출하는 대안적인 절차를 요약한다 (Tetrahedron 1995, 8121).
A-1-III) R2 가 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환 벤질 또는 임의 치환 페닐이고, R3 이 H 이거나, R2 가 H 이고 R3 은 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환 벤질 또는 임의 치환 페닐인 경우, 하기 반응식 A-1-III) 에 따른 합성은 1000 으로부터 채택될 수 있다:
반응식 A-1- III
Figure 112013049913374-pat00052
이 방법론은 Seebach 에 의해 개발되었다 (Helv. Chim. Acta 1987. 237). 반응식 A-1-III 에서, 외쪽 경로에 대한 전환은 정의된 배열에서, R2 = 수소인 N-보호된 β-히드록시 아미노산 1000 을 산출한다. 오른쪽 경로에 대한 전환은 또한 정의된 배열에서, R3 = 수소인 N-보호된 β-히드록시 아미노산 1000 을 산출한다.
A-1-IV) 아제티디논 B 가 수소 이외의 R5 를 함유하는 경우, 부가적인 R5 치환기를 제외한 해당하는 상기 아미노산 1000 과 유사한, N-보호된 α-R5-치환된 β-히드록시 아미노산 1000a 이 필요하다. 본 아미노산 1000a 는 1000 대신에 상기 반응식 3 및 5 에서 사용될 수 있다.
A-1-IVa) R5 가 바람직하게는 알킬이고, R2 및 R3 중 하나는 바람직하게는 수소이고, 다른 하나는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환 페닐 또는 임의 치환 벤질 (또는 R2 및 R3 둘 다는 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환 페닐 및 임의 치환 벤질로부터 선택됨) 인 경우, 부분 A-1-III (Helv. Chim. Acta 1987. 237) 에 기재된 기술을 사용하나, 2-tert-부틸-N-벤조일-1,3-옥사졸리디논을 키랄 유도자로서 사용할 수 있다 (하기 반응식 A-1-IVa). 친전자체 R5-X 의 도입은 화합물 1029 를 유도한다. 두번째 친전자체로서 알데히드 R2CH0 로의 축합은 입체화학의 대조군과 함께 R2,R5-2치환된 옥사졸리디논 1030 을 산출한다. 원하는 경우, 1030 에서 새롭게 형성된 이차 알코올의 배열은, 예컨대 미츠노부 조건하에서 역전될 수 있어, 에피머성 R2,R5-2치환된 옥사졸리디논 1031 을 형성할 수 있다. 1029 에 대해 두번째 친전자체로서 케톤 R2C(O)R3 으로의 축합이 수행되는 경우, R2,R3,R5-3치환된 옥사졸리디논 1032 이 생성될 수 있다. 필요한 경우, 형성된 1032 의 에피머를, 예컨대 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다. 모든 3 개 화합물 1030, 1031 및 1032 는 이어서 벤조일기 및 옥사졸리디논 고리의 가수분해 및 아미노기의 재-보호에 의해 바람직한 화합물 1000a 로 전환될 수 있다.
반응식 A-1- IVa
Figure 112013049913374-pat00053
A-1-IVb) 아제티디논 B 가 R5 로서 알콕시를 함유하고, R3 또는 R2 중 하나는 바람직하게는 수소로서, 다른 하나는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환 페닐 또는 임의 치환 벤질로서 함유하는 경우, 아미노산 1000a 의 또다른 제조예는 하기 반응식 A-1-IVb 에 요약된다 (반응식에서 R3 은 수소로서 간주됨). 이것은 [Biochemistry 2004, 3385 및 Fortschr. Chem. Org. Naturst., 1979, 327] 에 적힌 화학적 명세에 기재한다. 접근법은 고도로 반응성인 중간체 N-아실 α-이미노 에스테르로의 N-아실 α-아미노 에스테르의 확립된 산화에 따르고, 이것은 그 다음 R5-함유 친핵체 (알코올 R"'OH, 식 중 R"'O = R5 임) 를 첨가한다. 이어서 다양한 보호기 R' 및 R" 가 제거될 것이다 (반응식에서 제시되지 않음).
A-1-IVc) 유사하게는, 아제티디논 B 가 R5 로서 알콕시를 함유하고, R3 및 R2 둘 다가 바람직하게는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환 페닐 및 임의 치환 벤질로부터 선택되는 경우, 하기 반응식 A-1-IVc 에 따른 접근법이 사용될 수 있다. 이 반응식에 의해, 반응식 A-1-Ia 및 반응식 A-1-IIa 에 기재된 합성 경로를 따라 β-2치환된 N-보호된 아미노산 1000a 를 제조하는 것이 가능하다.
반응식 A-1- IVb
Figure 112013049913374-pat00054
반응식 A-1- IVc
Figure 112013049913374-pat00055
상기 반응식 A-1-IVc 에서, 1000 에서 1035 로의 전환은 상기 반응식 A-1-IVb 중의 1000 에서 1034 로의 전환과 유사하다.
A-2) R2 = CH2X1 및 R3 = H 인 화합물 B 의 범위는, [J. Antibiotics, 1983 1201] 에 기재된 절차와 유사하게 직접적으로 제조된 후 표준 작용기 전환에 의해 제조될 수 있다 (반응식 A-2):
반응식 A-2
Figure 112013049913374-pat00056
이 반응식은 X1 이 바람직하게는 할로겐, 아지도, 아미노, 히드록실, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알카노일아미노, 페닐아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 카르바모일옥시, 알킬아미노설포닐 및 임의 치환 페닐아미노설포닐로부터 선택되는 화합물 B 가 어떻게 형성되는 지를 보여준다. 반응식 A-2 의 상부 왼쪽에서 제시된 통상의 개시 물질은 [J. Org. Chem. 1982. 2765] 로부터 공지되어 있다. 이 반응식에서, 모든 수득된 화합물 B 에서 수소첨가 분해에 의한 Cbz 보호기의 최종 제거는 제시되지 않는다.
B) 화합물 A 의 제조
반응식 1 및 2 에 필요한 화학식 A 의 화합물의 제조는 적합하게 R6-치환된 케토산 A3 과 적합하게 R4-에테르화된 히드록실아민의 반응에 의해 통상의 방식으로 수행될 수 있다 (하기 반응식 6 및 7)
반응식 6
Figure 112013049913374-pat00057
반응식 7
반응식 6 및 7 모두에 필요한 R6-치환된 케토산 A3 은 하기에 기재되는 바와 같이, 2 가지 상이한 합성 경로를 통해 제조할 수 있다.
A3 은 첫번째로 글리옥살레이트 유도체 A2 를 야기하는 에스테르 A1 의 산화 후, 에스테르기의 가수분해에 의해 수득될 수 있다 (반응식 6). A1 에서 A2 로의 전환에 사용되는 산화제는 중요하지 않다. 적합한 산화제의 예는 SeO2 (J. Antibiotics 1983, p. 1020ff.), DMSO, X2 (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1994, 1701), X2 및 피리딘-N-옥사이드 (Bioorg. Med. Chem. 2003, 591) 이고, 여기서 X2 는 할로겐이고; SeO2 가 바람직하다.
R6-치환된 케토산 A3 은 또한 에스테르 A4 R6COOCH3 또는 R6COOEt 로부터 4 단계 합성으로, 상기 반응식 7 에 따라 메틸 메틸티오메틸 설폭사이드의 축합을 통해 제조될 수 있다 (J. Antibiotics, 1984, 546, J. Antibiotics, 1984, 557). 메틸 메틸티오메틸설폭사이드는 먼저 A4 유도체로 축합되고, 산 처리 후 메틸 티오글리옥실레이트 화합물 A6 을 산출한다.
중간체 A0, A1 또는 A4 의 제조예는 (반응식 6 및 7) 하기 서브섹션 B-1-Ia) 내지 B-2-Id) 에 요약된 바와 같다. 상기 중간체 중 일부는 또한 시판된다.
B-1-I) R6 은 1 내지 4 개의 헤테로원자, 예컨대 N, O, S 를 함유하는 5 원 헤테로방향족 고리일 수 있고, 이것은 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 카르보닐아미노 및 할로겐, 예컨대 F, Cl, Br 또는 I 로부터 선택된, 바람직하게는 Cl 인 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있다.
B-1-Ia) 티아디아졸 유도체
R6 이 티아디아졸, 특히 1,2,4-티아디아졸인 유도체 A0, A1 또는 A4 의 제조는 본원에 참조로서 포함된, [Biorg. Med. Chem. 2006, 1644] 에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 화합물 A1 의 예는, 반응식 B-1-Ia 에 요약된 바와 같이, 티오에스테르, 칼륨 티오시아네이트 또는 이소티오시아네이트의 존재하에서 3-아미노-5-메톡시이속사졸 또는 메틸 아미딘으로부터 출발하여 제조할 수 있다 (Bull Chem Soc Jpn. 1994, 1701, J. Antibiotics 1983, 1020). 이 반응식에서, R 은 바람직하게는 수소, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 카르보닐아미노로부터 선택된다.
반응식 B-1- Ia )
Figure 112013049913374-pat00059
B-1-Ib) 반응식 B-1-Ib 에는 치환된 티오히드라진으로부터 수득된 개시 물질 A0, A1 및 A4 (Helv. Chim. Acta 1982, 2606; Russ. J. Org. Chem. 2003; 1133, Tetrahedron Let. 1979, 2827) 의 예가 요약된다. BrCN 및 이들을 개시 물질로서 사용하여, 1049 를 제조할 수 있고, 그 다음 2-아미노-(1,3,4-티아디아졸-5-일) 아세트산 1050 을 야기할 수 있다. 반응식 B-1-Ib 에서, R 은 바람직하게는 수소, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 카르보닐아미노로부터 선택된다.
반응식 B-1-Ib)
Figure 112013049913374-pat00060
상기 반응식 B-1-Ia 및 B-1-Ib 에서, 임의로 아미노기의 실릴 보호에 의한 염기/CO2 와의 반응은 이미 상기 언급된 [J. Antibiotics, 1984, 532] 에 따라 수행될 수 있다.
B-1-Ic) 1,2,4-옥사디아졸 유도체
하기 지시된 반응식 B-1-Ic 의 상부에 요약된 바와 같이, R 이 바람직하게는 수소, 알킬 및 알콕시로부터 선택되는 아미드 옥심 유도체 1051 은 카르복실산, 아실 클로라이드 또는 시아노 유도체와 같은 화합물과 반응하여 1,2,4-옥사디아졸 고리 1052 를 형성할 수 있고, 이것은 헤테로사이클 유도체 A1 의 신규 예이다. R' 가 바람직하게는 수소, 알킬, 알콕시, 카르보닐아미노 및 할로겐 (특히 Cl) 으로부터 선택되는 반응식 B-1-Ic 의 하부는, 카르복실레이트 1054, 1052 와 이성질체인 유형 A1 의 1056 의 합성을 보여준다 (Tetrahedron Lett. 1998, 3931, J. Org. Chem 1995, 3112, J. Med. Chem. 1990, 1128, J. Pep. Research 2003, 233, Z. Chem. 1975, 57). 예를 들어, 화합물 1056 은 1055 와 BrCN 의 축합으로부터 수득될 수 있다.
반응식 B-1- Ic
Figure 112013049913374-pat00061
B-1-Id) 트리아졸 유도체
하기 제시되는 반응식 B-1-Id 에 요약된 산 A0 의 다른 예는 트리아졸릴 아세트산 유도체, 예컨대 1,2,4-트리아졸릴 아세트산 1057 이고, 이것은 바람직하게는 아미노, 알킬, 알콕시 및 카르보닐아미노로부터 선택된 1 개의 치환기 R 로 임의 치환될 수 있다. 상기 반응식에 의한 2-(5-아미노-1,2,4-트리아졸-3-일) 아세트산 (R = NH2) 의 예시적 합성은 [Russ. J. Org. Chem. 1995, 240] 로부터 공지되어 있다.
반응식 B-1- Id
Figure 112013049913374-pat00062
B-1-Ie) 티아졸 및 옥사졸 유도체
잔기 R6 이 임의 치환 1,3-티아졸-4-일 또는 1,3-옥사졸-4-일인 중간체 A0, A1 또는 A4 형성의 다양한 방식은, 반응식 B-1-Ie) 에 요약된 바와 같이 티오아미드 또는 아미드의 α-할로케톤 유도체와의 공지된 반응에 따른다:
반응식 B-1- Ie
Figure 112013049913374-pat00063
이 반응식에서, R 은 바람직하게는 수소, 알킬, 알콕시, 아미노, 및 알킬아미노로부터 선택될 수 있고; R' 는 바람직하게는 수소 및 알킬로부터 선택된다. 치환 티오아미드, 및 치환 에틸 할로게노 피루베이트 1058 또는 화합물 1059 치환 1,3-티아졸-4-일 1060 으로부터, 1061 은 [Tetrahedron Lett. 2005, 66; J. Chem. Soc. 1966, 1357; J. Chem. Soc. 1960, 925; J. Med. Chem. 1971, 1075; J. Het. Chem. 1980, 1255; J. Med. Pharm. Chem. 1959, 577] 과 같은 문헌에 기재된 실시예에 따라 수득될 수 있다.
아미드 또는 티오아미드 유도체의 존재 하에 유사한 케토 에스테르 유도체 1059 로부터, 치환 1,3-옥사졸-4-일 아세트산 에스테르는 예를 들어, [Bioorg. Med. Chem, 2003, 4325; Heterocycles, 2001, 689; Chem. Pharm. Bull. 1986, 2840; Tetrahedron Lett. 1992, 1937] 에 보고된 바와 같이 제조될 수 있다. 우레아로부터 에틸 브로모 피루베이트와 함께 화합물 1062 의 제조는 1,3-옥사졸 유도체의 제조예이다. R' 가 수소이고 X 가 황인 경우, 1060 또는 1061 에서의 티아졸 부분은 이어서 EP-A-O 055 465 의 "제조 1" 에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 염소화될 수 있다.
B-1-If) 피라졸 유도체.
헤테로시클릭 중간체 A0, A1 또는 A4 의 또다른 예는 반응식 B-1-If 에 따라 히드라진 또는 치환 히드라진의 존재 하에 치환 에틸 피루베이트로부터 합성될 수 있다 (J. Chem. Soc. 1945, 114; Helv. Chim. Acta 1955, 670, J. Am. Chem. Soc. 1959, 2456). 이 반응식에서, R 은 바람직하게는 수소, 알킬 및 카르보닐아미노로부터 선택되고, R' 는 바람직하게는 수소, 알킬, 알콕시, 카르보닐아미노, 히드록실, 아미노, 알킬아미노 및 할로겐 (특히 Cl) 으로부터 선택된다.
반응식 B-1- If
Figure 112013049913374-pat00064
반응식의 하부에 제시된 반응은 [J. Org. Chem. 2004, 5168] 에 기재된 합성과 유사하다.
B-1-Ig) 이속사졸 유도체
3-위치에 카르복실 치환기를 갖고 아미노, 알킬 (특히 메틸 및 에틸) 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 많은 이속사졸은 시판된다. 3-위치에 메틸 치환기를 갖고 바람직하게는 알킬, 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기 R' 및 R" 를 임의로 갖는 유사한 시판되는 이속사졸은 다시, 염기 및 이산화탄소를 사용하여 3-메틸 치환기를 카르복실레이트로 전환하여 해당하는 카르복실레이트-함유 이속사졸로 전환될 수 있다 (반응식 B-1-Ig). 예를 들어, US-A-4,394,504 에서, 3-아미노-5-이속사졸릴-2-아세트산 1065 가 상기 방식으로 3-아미노-5-메틸이속사졸로부터 제조되었다.
반응식 B-1- Ig
Figure 112013049913374-pat00065
B-2) R6 은 또한 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 카르보닐아미노 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐 고리 또는 N 과 같은 1 내지 5 개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로방향족 고리일 수 있고, 이것은 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 카르보닐아미노 및 할로겐 (예컨대 F, Cl, Br, I, 바람직하게는 Cl) 으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있다.
B-2-Ia) 상기 반응식 6 및 7 에 대한 케토산 A3 을 수득하는 매우 일반적인 방식은 과량의 옥살릴 클로라이드를 사용하여, 적합하게 치환된 해당하는 페닐 또는 헤테로사이클 R6-H 의 직접 프리델-크래프트 (Friedel-Crafts) 아실화에 의한 것이다. 상기 방식은 R6 이 페닐, 또는 알킬, 알콕시, 디알킬아미노 및 할로겐 (특히 클로로) 로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클인 모든 케토산 A3 에 대해 실행가능하나, 단 페닐 또는 헤테로사이클은 하나 이상의 미치환 탄소 원자 (탄소 원자는 글리옥살릴 치환기를 가질 것임) 를 가질 수 있다. 적합하게 치환된 해당하는 페닐 또는 헤테로사이클 R6-H (여기서 H 는 상기 미치환 탄소 원자에 결합됨) 는 프리델-크래프트 조건 하에서 과량의 옥살릴 클로라이드와 반응시킨 후, 과량의 옥살릴 클로라이드의 제거 및 도입된 글리옥살릴 부분의 남은 유리 아실 클로라이드 기의 가수분해를 수행한다. 프리델-크래프트 아실화는 또한 1 내지 5 개의 치환기 중 일부가 히드록실, 아미노, 알킬아미노인 이러한 페닐 또는 헤테로사이클에 실행할 수 있다. 그러나 상기 치환기는, 바람직하게는 아실화 단계 전에 보호되고 이어서 탈보호된다.
B-2-Ib) 중간체 A4 의 예는 시판되는 피리딘카르복실산, 예컨대 피콜린 (2-피리딘카르복실산), 니코틴산 (3-피리딘카르복실산) 또는 이소니코틴산 (3-피리딘카르복실산) 이고, 이것은 알콕시, 할로겐 (특히 클로로) 및 아미노로부터 선택된 치환기로 피리딜에서 임의로 치환될 수 있다.
B-2-lc) 산 A0 의 추가 예는 2-피리딜 아세트산, 예컨대 2-(피리딜-2) 아세트산 2-(피리딜-3) 아세트산 또는 2-(피리딜-4) 아세트산이고, 이것은 알콕시, 할로겐 (특히 클로로) 및 아미노로부터 선택된 치환기로 피리딜에서 임의로 치환될 수 있다.
이들은 적합하게 치환된 메틸피리딘을 강 염기, 예컨대 N-BuLi 또는 LDA 로 탈양자화하고, 음이온을 이산화탄소와 반응시켜 수득할 수 있다. 상기 반응에서, 메틸 피리딘의 메틸 치환기는 아세트산이 있을 것인 위치에 있다. 피리딘에서 임의의 아미노 치환기는 예컨대 TMS-Cl 로 이전에 적합하게 보호될 수 있다. 상기 유형의 예시적 반응은 DE-OS-2848912 및 [J. Antibiotics 1984, 532] 에서 찾을 수 있다.
B-2-Id) R6 은 또한 피리미딘 유도체일 수 있다.
반응식 B-2-Id (하기) 는 아미딘 유도체 (J. Org. Chem. 1962, 3608) 가 2-치환 피리미딘 A1 또는 A4 (DE-OS-2848912, J. Antibiotics 1984, 546) 를 야기할 수 있다는 것을 보여준다. 화합물 1068 (R = Cl) 은 1067 로부터 포스포릴 클로라이드와의 반응에 의해 쉽게 수득될 수 있다. 그 다음 염소는 친핵체, 예컨대 암모니아, 알킬아민 또는 알코올로 쉽게 치환될 수 있고, R = 아미노, 알킬아미노 또는 알콕시인 화합물 1068 을 야기한다 (J. Antibiotics 1984, 546).
반응식 B-2- Id
Figure 112013049913374-pat00066
시판되거나 합성적으로 접근가능한 에스테르 A4 의 또다른 기는 피리미딜-4 (에틸 5,6-디아미노피리미딘-4-카르복실레이트, 에틸 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실레이트), 피리미딜-5 (에틸 2,4-디아미노피리미딘-5-카르복실레이트, 에틸 2-클로로-4-아미노-5-카르복실레이트, 에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트) 또는 피리미딜-6 (에틸 2-클로로-4-아미노-피리미딘-6-카르복실레이트, 에틸 4,5-디아미노피리미딘 6-카르복실레이트) 이고, 이것은 또한 6-원 헤테로시클릭 고리의 예로서 R6 로서 고려된다 (Tetrahedron Lett. 1967, 1099; Chem Pharm. Bull. 1970, 1003. Justus Liebig Ann. Chem. 1954, 45).
B-3) 상기 반응식 6 및 7 에 필요한 히드록실아민은 하기 반응식 8 에 요약된 바와 같이 여러 방법으로 제조될 수 있다.
이러한 히드록실아민은 먼저 [J. Antibiotics, 2000, 1072] 에 따라 알코올 R4-OH 의 존재하에 미츠노부 반응 조건을 통해 또는 활성화 화합물 R4-X (X 는 Cl, Br, I 와 같은 할로겐, 또는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 등과 같은 활성화 설포네이트 에스테르일 수 있음) 의 존재하에 N-히드록시프탈이미드의 알킬화에 의해 N-히드록시프탈이미드로 제조할 수 있다. R4 가 구조 C(Rx)(Ry)Z (Rx 및 Ry 모두는 수소와 상이함) 를 갖거나 3차 알킬인 경우, N-히드록시프탈이미드는 간단히 화학량의 BF3·Et2O 로 해당하는 알코올 R4-OH 와 함께 처리될 수 있다 (Tetrahedron Lett., 2005, 6667). 최종 히드록실아민의 형성은 히드라진 또는 메틸 히드라진의 존재하에 수행될 수 있다. Ellman 에 의해 개발된 옥사지리딘 기술은 또한 직접적으로 탈보호된 O-치환 히드록실아민을 산출하기 위해 사용될 수 있다 (J. Org . Chem. 1999, 6528). (반응식 8).
반응식 8
Figure 112013049913374-pat00067
알코올 R4-0H 또는 화합물 R4-X 는 시판되거나, 하기 섹션 B-3-Ia) 내지 B-3-Ie) 에 기재되는 바와 같이 제조할 수 있다.
B-3-Ia) R4 가 C(Rx)(Ry)Z (Z = CH2N(OH)COR' 임) 인 첫번째 방법은, 예로서 α-할로게노알코올 1069 또는 1071 및 N-Boc-O-(p-메톡시벤질)히드록실아민을 사용하여, 하기 반응식 B-3-Ia 에 요약된다. α-할로게노알코올 1071 은 산성 조건에서 개방될 수 있는 유도된 에폭시드 1070 로부터 제조될 수 있다 (Eur. J. Org. Chem. 2004, 2557). α-할로게노알코올 1069 는 해당하는 α-할로게노케톤의 키랄 환원에 의해 수득될 수 있다 (Tetrahedron:Asymmetry 2005, 3955) .
반응식 B-3- Ia
Figure 112013049913374-pat00068
상기 반응식 B-3-Ia 에서, 에폭시드 meso -1070 은 트리메틸술포늄 요오다이드 및 염기와 함께 2 개의 동일한 잔기 Rx = Ry = R 를 갖는 케톤으로부터 제조될 수 있다. 에폭시드 (R)-1070 및 (S)-1070 에 대해, 합성은 비대칭 에폭시드 형성 반응, 예컨대 Aggarwal (Accounts of Chemical Research, 2004, 37, pp. 611ff.) 에 의해 개발된 촉매적 에폭시드화를 사용하여 2 개의 상이한 잔기 Rx ≠ Ry 를 갖는 케톤으로부터 시작할 수 있다. 1069 및 1071 에서 1072 로의 전환은 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1996, 6(17), 2077ff.] 의 절차와 유사하다. 1072 에서 1073 으로의 전환에서, 다시 Ellman 에 의해 개발된 옥사지리딘 기술을 사용하여 히드록실아민을 산출할 수 있다 (J. Org. Chem. 1999, 6528).
B-3-Ib) R4 가 C(Rx)(Ry)COOH 인 히드록실아민에 특히 적합한 두번째 방법은 하기 반응식 B-3-Ib 에 요약된다. 상기 히드록실아민은 N-히드록시프탈이미드의 존재하에 미츠노부 반응 조건을 통해 해당하는 알코올 R4-0H 로부터 수득될 수 있다. 개시 물질 R4-0H 는 차례로 적합하게 Rx,Ry-치환된 케톤으로부터 반응식 B-3-Ib 의 상부에 제시된 바와 같이 수득될 수 있다. 키랄 촉매와 또는 촉매 없이, 상기 케톤에 트리메틸실릴 시아나이드를 첨가하여, 실릴 보호된 시아노히드린 1074 를 수득한다. 사용되는 경우, 반응식 B-3-Ib 에 표시된 키랄 티오우레아 촉매, 및 사용시 그의 조건이 [J. Am. Chem. Soc. 2005, 8964] 에 기재되어 있다. 그 다음 보호된 시아노히드린을 LiAlH4 로 해당하는 알데히드 1075 로 환원시킨 다음, 1076 으로 에스테르화시킨다. R4-0H 를 사용한 미츠노부 반응에 대한 대안으로서, N-히드록시프탈이미드의 히드록실기는 또한 활성화 화합물 R4-X (X 는 Cl, Br, I 와 같은 할로겐, 또는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 등과 같은 활성화 설포네이트 에스테르일 수 있고; 이들은 해당하는 R4-OH 로부터 쉽게 수득가능함) 의 존재하에 알킬화될 수 있다. 바람직한 히드록실아민의 형성은 히드라진 또는 메틸 히드라진의 존재하에서, [J. Antibiotics, 2000, 1071] 에 기재된 절차를 따라, 반응식 B-3-Ib 의 하부에 제시된 바와 같이 수행될 수 있다.
반응식 B-3- Ib
Figure 112013049913374-pat00069
B-3-Ic) R4 가 C(Rx)(Ry)COOH 인 히드록실아민의 제조를 위한 추가 변형은 상기 반응식 B-3-Ia 에 제시된 에폭시드 1070 으로 시작될 수 있다. 이러한 에폭시드는, 통상적인 것처럼, 수성 염기로 개방되어, 근처의 디올을 형성할 수 있고; 그 다음 여기서 일차 히드록시기는 알데히드로, 그 다음 1075 에서 1076 으로 전환에서 상기 반응식 B-3-Ib 에서 요약된 바와 같이 에스테르로 전환된다.
B-3-Id) R4 Z 가
Figure 112013049913374-pat00070
인 히드록실아민
{식 중 Re 및 Rd 는 ORg (Rg 는 바람직하게는 Re 및 Rd 각각에 대해 수소, 알킬 또는 임의 치환 벤질로부터 선택됨) 이고, Rd 는 바람직하게는 수소, 알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 임의 치환 벤질, 알콕시카르보닐 또는 ORg (식 중 Rg 는 Re 및 Rd 에 대한 것과 같음) 이고; 식 중 Rx = Ry = H 임} 에 대해; 하기 합성 반응식 B-3-Id 를 적용할 수 있다:
반응식 B-3- Id
Figure 112013049913374-pat00071
.
이 반응식은 EP-A-O 251 299 에 기재된 합성 절차에 충실하다. 개시 물질로서 사용되는 코즈산은 시판된다. 실릴-보호된 코즈산의 1077 로의 전환에서, 반응체 H2N-Rd 는 아민이고, Rd 가 수소, 알킬 또는 임의 치환 벤질인 경우, 이들은 히드라진이고, Rd 가 아미노 또는 모노알킬아미노인 경우; 이들은 카르바메이트이고, Rd 가 알콕시카르보닐인 경우; 그리고 Rd 가 ORg 인 경우, 이들 반응체는 히드록실아민이다. 1078 에서 1079 로의 전환에서, 반응체 Rg-X 는 수소 할라이드, 알킬 할라이드 또는 벤질 할라이드이고, 여기서 X 는 바람직하게는 Br 또는 I 이다. 이들 반응체 Rg-X 는 공지되어 있거나, 해당하는 알코올 Rg-OH 로부터 쉽게 제조된다. 상기 반응식에서, 트리메틸실릴 대신에 다른 보호기, 예컨대, [J. Antibiotics 1990, 1450] 에 보고된 바와 같은 벤질, 디페닐 또는 트리틸이 또한 사용될 수 있다.
B-3-Ie) R4 Z 가
Figure 112013049913374-pat00072
인 히드록실아민
{식 중 Re 및 Rd 는 ORg (Rg 는 바람직하게는 Re 및 Rd 각각에 대해 수소, 알킬 또는 임의 치환 벤질로부터 선택됨) 이고, Rf 는 바람직하게는 알콕시카르보닐 또는 알킬아미노카르보닐이고; 식 중 Rx = Ry = H 임} 에 대해; 하기 합성 반응식 B-3-Ie 를 적용할 수 있다:
반응식 B-3- Ie
Figure 112013049913374-pat00073
합성은 코즈산으로부터 출발하고, [Biorg Med Chem Lett 2004, 3257; J. Med Chem 2002, 633; Bioorg Med. Chem. 2001 563 및 J. Antibiotics 1990 1454] 에 기재된 공지된 화학에 기초한다. 상기 반응식에서, 1082 중의 디페닐메탄 보호기가 이어서 제거될 수 있고, 원한다면, 유리 히드록시기는 적합한 할라이드 R-X (식 중 R 은 알킬 또는 임의 치환 벤질임) 과 반응시킬 수 있다. 이들 최종 단계는 상기 반응식에 제시되지 않는다.
B-3-If) R4 Z 가
Figure 112013049913374-pat00074
인 히드록실아민
{식 중 Re 및 Rd 는 ORg (Rg 는 바람직하게는 Re 및 Rd 각각에 대해 수소, 알킬 또는 임의 치환 벤질로부터 선택됨) 이고, Rf 는 바람직하게는 알킬이고; 식 중 Rx = Ry = H 임} 에 대해; 코즈산으로부터 출발하고 변형된 보호기 전략을 사용하는 수득인, 제조될 수 있는 피리돈 유도체의 추가 예는 하기 반응식 B-3-If 를 따른다:
반응식 B-3- If
Figure 112013049913374-pat00075
반응식 B-3-If 의 상부는 Swern 산화 후 수득된 알데히드에 Wittig 반응 (J. Med. Chem 2004, 6349) 을 수행할 가능성에 기초한다. 산출 생성물 1083 을 [J. Med. Chem 2004, 6349] 중의 화합물 10'j 의 제조와 유사하게 Pd/C 의 존재하에서 수소첨가분해에 적용할 수 있다. 그 다음 산출 화합물 1084 를 상기 반응식 8 에 이미 요약된 바와 같이 처리하여 바람직한 히드록실아민 1085 를 수득할 수 있다. 반응식 B-3-If 의 하부는 Rf 로서 선형 또는 분지형 알킬을 갖는 히드록실아민의 제조를 보여준다. 상기 반응식의 일부에서, R' 및 R" 는 바람직하게는 알킬 (특히 메틸 및 에틸) 및 수소로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 R' 및 R" 중 하나는 수소이거나, R' 및 R" 모두는 수소이다. 적합하게 R',R"-치환된 알릴 브로마이드로의 코즈산의 4-히드록실기의 알킬화에 의해 수득가능한 생성물 1086 의 열적 재배열 (J. Am. Chem. Soc. 1956, 2816) 은 6-치환된 피리돈 1087 을 야기한다. 이들은 다시 통상의 방식으로 히드록실아민 1089 로 전환될 수 있다. 상기 형성된 히드록실아민 1085 및 1089 에서, 디페닐메탄기는 이어서 제거될 수 있고, 원한다면 유리 히드록시기는 적합한 할라이드 R-X (식 중, R 은 알킬 또는 임의 치환 벤질임) 와 반응시킬 수 있다. 이들 최종 단계는 상기 반응식에 제시되지 않는다.
B-3-Ig) R4 의 Z 가
Figure 112013049913374-pat00076
인 히드록실아민
(식 중, Re 는 ORg (Rg 는 바람직하게는 수소, 알킬 또는 임의 치환 벤질로부터 선택됨) 이고, Rd 는 바람직하게는 수소, 알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 임의 치환 벤질 또는 알콕시카르보닐로부터 선택되고; 여기서 Rx = Ry = H 임) 에 대해, 하기 반응식 B-3-Ig 와 유사한 합성이 이용될 수 있다. 이 반응식의 상부에 있어서 합성의 상세는 [J. Med. Chem. 2004, 6349] 에서 확인될 수 있다.
반응식 B-3- Ig
Figure 112013049913374-pat00077
상기 반응식 B-3-Ig 에서 수득한 히드록실아민 1090 에 있어서 디페닐메탄기가 이어서 제거될 수 있고, 원하는 경우 유리 히드록시기가 적절한 할로겐화물 R-X(여기서 R 은 알킬 또는 임의 치환 벤질임)과 반응될 수 있다. 이들 마지막 단계들은 상기 반응식에서 제시되지 않는다.
B-3-II) Z 가 하기인 히드록실아민에 대해:
Figure 112013049913374-pat00078
하기 반응식 B-3-II 가 이용될 수 있다. 이 반응식에서, 나프티리딘 히드록실아민은 시판중인 4-히드록시-1,5-나프티리딘-3-카르복실 에틸 에스테르로부터 히드록실기의 디페닐 보호 및 에스테르기의 환원 후에 수득될 수 있다. N-히드록시프탈이미드의 존재 하의 미츠노부 (Mitsunobu) 반응 및 히드라진에 의한 탈보호는 목적 화합물 1093 을 생성한다.
반응식 B-3- II
Figure 112013049913374-pat00079
B-3-III) 추가의 적절한 히드록실아민은 Z 가 하기에서 선택되는 것이다:
Figure 112013049913374-pat00080
(식 중, Ri 는 청구항 1 에서 정의한 바와 같음). 그 치환된 5원 고리는 카르복실산기의 생물학적동등체로서 공지되어 있다(Curr. Med. Chem. 2004, 11, 945). 상기 유형의 하나의 특히 바람직한 히드록실아민인, 테트라졸 메틸 히드록실아민 1094 는 시판중인 클로로 메틸 테트라졸 및 N-히드록시프탈이미드로부터 [J. Antibiotics 2000, 1071] 에 기술된 방법에 따라 수득될 수 있다(하기 반응식 B-3-IIIa).
반응식 B-3- IIIa
Figure 112013049913374-pat00081
이속사졸 유사체(J. Heterocyclic Chem. 1997, 345, J. Med. Chem. 1996, 183) 또는 이소티아졸(J. Med. Chem. 19 98, 930)이 또한 카르복실산기의 생물학적동등체로서 공지되어 있고 하기 반응식 B-3-IIIb 에 개술된 바와 유사한 방법으로 하기 문헌에 기초하여 생성될 수 있다(J. Chem. Soc., Perkin 1 1993, 2153; Synthesis 1996, 1177, Acta Chem. Scand. 1990, 96).
반응식-B-3- IIIb
Figure 112013049913374-pat00082
상기 반응식에서, 수득한 히드록실아민 함유 이속사졸 및 이소티아졸 1095 내의 벤질 보호기의 제거는 제시되지 않는다.
케토산 유도체 A3 의 형성 후, O-치환 히드록실아민(제조되거나 0-메틸 히드록실아민과 같이 시판됨)에 의한 축합이 실시되어 화학식 A 의 화합물을 생성할 수 있다. 그후 [J. Antibiotics 2000, 1071] 및 WO-A-02/22613 에 기술된 절차에 따라 히드록실아민 R4-ONH2 를 케토산 유도체 A3 와 축합시켜 화합물 A 를 형성할 수 있다.
B-4) 화합물 A 의 제조의 대안으로서, 에스테르 A1 이 먼저 산화되어 반응식 6 에 제시된 화합물 A2 를 형성한 후, 히드록실아민과 반응된 뒤, O-보호 및 에스테르 가수분해되어, 중간체 C 를 생성할 수 있고, 이것이 아제티디논 B 와 커플링될 수 있다. 치환기 R4 가 알킬화에 의해 도입될 수 있다. 이 대안적 경로가 하기 반응식 9 에 제시된다:
반응식 9
Figure 112013049913374-pat00083
화학식 II 의 화합물은 상기 인용된 참고 문헌(EP-A-0 508 284 및 US-B-6,566,355)에서 공지된 화합물이거나 유사한 방식으로 제조될 수 있거나 하기 반응식 10 에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
중간체 화합물 D(J. Med. Chem. 1998, 3961 및 EP-A-0 508 234)는 반응식 10 에 개술된 상이한 합성 경로를 이용하여 화학식 IIA, IIB 또는 IIC 의 화합물로의 접근을 허락한다.
반응식 10
Figure 112013049913374-pat00084
화학식 IIA 의 피리디늄 카르복시메틸 유도체의 제조에 대해, 두개의 합성 경로가 가능하다(반응식 11):
- 첫번째 경로: [J. Med. Chem. 1998, 3961] 및 EP-A-0 508 234 에 기술된 절차에 따라 브로모 아세틸 브로마이드의 존재 하에 화합물 D 로부터 제조된 화합물 F 는 설폰화될 수 있다(J. Org. Chem. 1982, 5160). 실온에서 디메틸포름아미드에 농축된 피리딘 유도체는, 시판되거나 공지된 문헌의 절차에 따라 합성된다.
- 두번째 경로: 화합물 D 는 BOC2O 의 존재 하에 먼저 수소화되어 중간체 G를 생성할 수 있다(Tetrahedron Lett. 1988, 2983). 그후 화합물 G 의 설폰화 이후 BOC 보호기의 제거로 화합물 H를 생성한다(J. Med. Chem. 1998, 3961 및 J. Org. Chem. 1982, 5160).
그 단계에서 피리디늄 카르복시메틸 유도체([Synthesis 2000, 1733] 또는 [J. Chem. Soc, Perkin Trans. I 1977, 1692] 에 기술된 절차에 따라 유사하게 제조됨)가 도입되어 화합물 IIA 를 생성할 수 있다.
반응식 11
Figure 112013049913374-pat00085
화학식 IIB 의 화합물은 화합물 H 및 숙신이미딜 유도체로부터 하기 반응식 12 에 따라 수득될 수 있다:
반응식 12
Figure 112013049913374-pat00086
.
화합물 H 는 반응식 11 에서 앞서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 그후 [J. Med. Chem. 1998, 3961] 에 기술된 절차에 따라 숙신이미딜 유도체가 합성되고 도입될 수 있다.
화학식 IIC 의 화합물은 화합물 E 또는 화합물 H 로부터 하기 반응식 13 에 따라 수득될 수 있다:
반응식 13
Figure 112013049913374-pat00087
.
화합물 IIC 는 두개의 상이한 경로를 통해 합성될 수 있다:
- 화합물 E 로부터 먼저 티오아세트산 유도체와 커플링시킨 후 설폰화 단계에 의해(J. Med. Chem. 1998, 3961),
- 또는 화합물 H(반응식 11 참조)및 티오아세트산 유도체로부터 직접적으로.
화학식 I 및 II 의 화합물의 나트륨 염의 제조가 WO-A-02/22613, US-B-6, 566,355, [J. Med. Chem. 1998, 3961] 또는 [J. Antibiotics, 1985, 346] 에 기술된 절차에 의해 실시될 수 있다.
상기 기술에서, 반응물이 적절한 용매와 함께 승온 또는 저온에서 반응이 진행되어 완료되기에 충분한 시간 동안 반응된다. 반응 조건은 반응물의 성질 및 반응성에 따라 다르다. 반응에서 염기가 사용되는 경우, 이는 예를 들어 트리에틸아민, 트리부틸아민, 트리옥틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필아민, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 디카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 칼륨 비카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트로부터 선택된다.
작용기의 탈보호는 적절한 산 예컨대 염산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 아세트산 또는 p-톨루엔설폰산에 의한 수소화 또는 가수분해에 의해; 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 클로라이드에서 실시될 수 있다. 수소화는 통상 금속 촉매, 예컨대 Pd, Pt 또는 Rh 의 존재 하에 상압 내지 고압하에 실시된다.
반응을 위한 최선의 용매는 사용되는 반응물에 기초하여 용매 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 에탄올, 메탄올, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸 인산 트리아미드 등에서 선택된다. 용매 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -70℃ 내지 150℃ 사이의 범위이다. 반응물의 바람직한 몰비는 1:1 내지 1:5 이다. 반응 시간은 반응물에 따라 0.5 내지 72 시간이다.
화학식 I, Ia 및 Ib 의 화합물 및 이의 약학적 상용성 염이 본 발명에 따라 포유류, 인간 및 비인간의 질병의 억제 또는 예방에 특히 β-락타마아제 저해제와 조합되어 이용될 수 있다.
따라서, 하나 이상의 화학식 II-XIII 의 β-락타마아제 저해제의 투여 또는 섭취 전에, 이와 동시에 또는 후에 화학식 I 의 화합물 또는 염기를 지닌 이의 약학적 상용성 염이 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 생성물이 화학식 I 의 화합물 또는 염기를 지닌 이의 약학적 상용성 염, 및 하나 이상의 화학식 II-XIII 의 β-락타마아제 저해제의 조합을 함유하는 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있고; 대안적으로, 그들은 또한 β-락타마아제 저해제로부터 분리되어, 동시에 또는 연이어 투여될 수 있고, 이 경우 본 발명에 따른 조합이 부분 키트(kit-of-parts)로서 존재할 수 있다. 그러한 약학적 조합을 지닌 물품이 또한 본 발명의 목적이다.
화학식 I 의 화합물은 다양한 세균 유기체에 대해 활성이다. 그들은 β-락타마아제를 생산하지 않는 호기성 그람-음성 세균이고, 장내세균(Enterobacteriaceae), 예를 들어 대장균(Escherichia coli), 엔터로박터 클로아케(Enterobacter cloacae), 엔터로박터 에로게네스(Enterobacter aerogenes), 시트로박테르 프로인디이(Citrobacter freundii), 폐렴 막대균(Klebsiella pneumoniae), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella Oxytoca), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri); 녹농균(Pseudomonas) 예를 들어 피.에루기노사(P. aeruginosa); 아시네토박터(Acinetobacter) 예를 들어 에이.바우만니이(A. baumannii); 부르크홀데리아(Burkholderia), 예를 들어 비.세파세아(B. cepacea); 스테노트로포모나스(Stenotrophomonas) 예를 들어 에스.말토필리아(S.maltophilia)를 포함한다. 화학식 I 및 화학식 II 의 화합물의 조합은 β-락타마아제를 생산하는 상기 유기체의 균주에 대해 활성이고, 화학식 I 및 II 의 화합물을 포함하는 조합과 함께 화학식 III-XIII 의 화합물을 추가로 조합함으로써 이 활성이 증가될 수 있다.
제형
본 발명에 따른 약학적 조성물 및 물품(부분 키트)은 임의의 경로에 의해, 바람직하게는 그러한 경로에 적응된 약학적 조성물, 또는 개별 조성물의 부분 키트의 형태로 투여된다. 투여량 및 투여 경로는 원인 유기체의 감수성, 감염의 경중도 및 부위, 그리고 환자의 상태에 따라 결정되어야 한다. 약학적 조성물의 바람직한 유형은, 예를 들어, 정맥내로 또는 근육내 주사에 의해 투여된다.
비경구적 투여용 제형은 수용성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현택액의 형태일 수 있다. 이들 용액 또는 현탁액은 멸균 분말, 과립 또는 동결건조물로부터 제조될 수 있다. 화합물은 멸균수에 또는 나트륨 클로라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 수크로오스, 글루코오스, 아르기닌, 라이신 또는 젖산을 함유할 수 있는 다양한 멸균 완충액에 용해될 수 있다. 건조 조성물은 0.1 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 10 중량% 내지 60 중량%의 각각의 활성 성분을 함유할 수 있다. 조성물이 투여 유닛을 함유하는 경우, 각 유닛은 바람직하게는 50 mg 내지 4 g 의 각 활성 물질을 함유한다.
β-락탐 항생제(화학식 I 의 화합물 또는 염기를 지닌 이의 약학적 상용성 염) 및 β-락타마아제 저해제(화학식 II 및 화학식 III-XIII 의 화합물, 또는 염기를 지닌 이의 약학적 상용성 염)의 비율은 넓은 범위 내에서 다양할 수 있고 각 특별한 경우의 개별적 요구에 맞춰질 것이다. 일반적으로, 화학식 I 의 항생제 1 부 대 화학식 II 또는 III-XIII 의 임의의 하나의 β-락타마아제 저해제 5 부와 화학식 I 의 항생제 20 부 대 화학식 II 또는 III-XIII 의 임의의 하나의 β-락타마아제 저해제 1부 사이의 비율이 적절해야 한다.
화학식 I 의 화합물 및 염기를 지닌 이의 약학적 상용성 염의 투여량은 넓은 범위에서 다양할 수 있고, 각 특별한 경우의 개별적 요구 및 억제될 β-락타마아제 생산 병원체에 맞춰질 것이다. 일반적으로, 투여량 약 0.1 내지 약 2 g 의 항생제를 24 시간에 걸쳐 1 내지 4 회 투여하는 것이 적절하다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예에 의해 추가로 설명된다.
실시예 1
(3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-아미노(1,3-티아졸-4-일))-3-[(5-히드록시-1- 메틸 -4- 옥소(2-히드로피리딜))메톡시]-3-아자프로프-2-에노일아미노}-4-메틸-2-옥소아제티딘설폰산 (6)
5-( 디페닐메톡시 )-2-( 히드록시메틸 )-1- 메틸히드로피리딘 -4-온의 제조
5-(디페닐메톡시)-2-(히드록시메틸)피란-4-온(J. Antibiotics 1990, 189)(5.0 g, 16.22 mmol) 및 메틸 아민(80.6 g, 1.04 mol)을 메탄올(1 mL)의 존재 하에 실온에서 밤새 교반했다. 관찰된 침전물을 여과제거시키고 모액을 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 유기상을 건조시키고 용매를 증발시켰다. 수집된 생성물의 총량이 2.1 g 이었다.
1H-NMR (DMSO-d6) d: 3.49(s, 3H), 4.29(s, 2H), 6.22(s, 1H), 6.74(s, 1H), 7.20-7.60(m, 11H).
2-{[5-( 디페닐메톡시 )-1- 메틸 -4-옥소-2- 히드로피리딜 ] 메톡시 } 벤조 [c] 아졸린-1,3-디온의 제조
트리페닐포스핀(0.470 g, 1.79 mmol) 및 N-히드록시프탈이미드(0.293 g, 1.79 mmol)를 함유하는 THF(10.0 mL) 내에 5-(디페닐메톡시)-2-(히드록시메틸)-1-메틸히드로-피리딘-4-온(0.240 g, 0.75 mmol)을 첨가했다. 용액을 0℃ 에서 냉각시킨 후, 디에틸-아조디카르복실레이트(0.312 g, 1.79 mmol)를 적가하고 이 온도에서 30 분 동안 교반했다. 그후 용액을 실온으로 데우고 밤새 교반했다. 현탁액을 관찰하고, 여과제거하고 세정하여 210 mg 의 원하는 화합물을 수득했다.
1H-NMR (DMSO-d6) d: 3.78(s, 3H), 5.08(s, 2H), 6.29(s, 1H), 6.74(s, 1H), 7.20-7.50(m, 10H), 7.69(s, 1H), 7.80-7.90(m, 4H).
2-[( 아미노옥시 ) 메틸 ]-5-( 디페닐메톡시 )-1- 메틸히드로 피리딘-4-온의 제조
히드라진 하이드레이트(0.023 mL, 0.47 mmol)를 2-{[5-(디페닐메톡시)-1-메틸-4-옥소-2-히드로피리딜]메톡시}벤조[c] 아졸린-1,3-디온(0.200 g, 043 mmol)을 이미 함유한 에탄올(10 mL)에 첨가했다. 수득한 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 실온에서 냉각시킨 후 침전물을 회수하고 에탄을을 증발시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 내에서 분쇄하여 130 mg 의 기대하는 화합물을 수득했다.
1H-NMR (DMSO-d6) d: 3.51(s, 3H), 4.43(s, 2H), 6.21(s, 1H), 6.29(br s, 2H), 6.74(s, 1H), 7.20-7.50(m, 10H), 7.56(s, 1H).
(2Z)-3-{[5-( 디페닐메톡시 )-1- 메틸 -4-옥소(2- 히드로피리딜 )] 메톡시 }-2-{2-[(트리페닐메틸)아미노](1,3-티아졸-4-일)}-3-아자프로프-2-엔산의 제조
에탄올(5 mL)/클로로포름(3 mL)의 혼합물 내에, 2-[(아미노옥시)메틸]-5-(디페닐메톡시)-1-메틸히드로피리딘-4-온(0.076 g, 0.23 mmol) 및 2-옥소-2-{2-[(트리페닐메틸)아미노](1,3-티아졸-4-일)}아세트산(0.085 g, 0.21 mmol)을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가했다. 수득한 현탁액을 여과제거시켜 77 mg 의 원하는 화합물을 수득했다.
1H-NMR (DMSO-d6) d: 3.49(s, 3H), 5.00(s, 2H), 6.24(s, 1H), 6.72(s, 2H), 6.83(s, 1H), 7.15-7.50(m, 25H), 7.57(s, 1H), 8.85(s, 1H).
(3S,4S)-3-((2Z)-3-{[5-( 디페닐메톡시 )-1- 메틸 -4-옥소(2- 히드로피리딜 )] 메톡시}-2-{2-[(트리페닐메틸)아미노](1,3-티아졸-4-일)}-3-아자프로프-2-에노일아미노)-4-메틸-2-옥소아제티딘설폰산의 제조
(2Z)-3-{[5-(디페닐메톡시)-1-메틸-4-옥소(2-히드로피리딜)]메톡시}-2-{2-[(트리페닐 메틸)아미노](1,3-티아졸-4-일)}-3-아자프로프-2-엔산(0.380 g, 0.52 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드(0.160 g, 0.78 mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.106 g, 0.78 mmol)을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 그후 (3S,4S)-3-아미노-4-메틸-2-옥소아제티딘설폰산(0.103 g, 1.04 mmol) 및 촉매량의 트리에틸아민을 앞의 용액에 첨가하고 16 시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액; 디클로로메탄 및 메탄올, 95/5, v/v)에 의해 정제했다. 100 mg 의 원하는 화합물을 수득했다.
1H-NMR (DMS0-d6) d: 1.35(d, 3H, J = 6.0 Hz), 3.55-3.60(m, 1H), 3.83(s, 3H), 4.34(dd, 1H, J = 2.5, 7.7 Hz), 5.21(s, 2H), 6.75(m, 1H), 6.77(s, 1H), 7.00(s br, 1H), 7.15-7.60(m, 26H), 8.39(s br, 1H), 8.83(s, 1H), 9.33(d, 1H, J = 7.7 Hz).
(3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-아미노(1,3-티아졸-4-일))-3-[(5-히드록시-1- 메틸 -4-옥소(2-히드로피리딜))메톡시]-3-아자프로프-2-에노일아미노}-4-메틸-2-옥소아제티딘설폰산의 제조 (6)
(3S,4S)-3-((2Z)-3-{[5-(디페닐메톡시)-1-메틸-4-옥소(2-히드로피리딜)]메톡시}-2-{2-[(트리페닐메틸)아미노](1,3-티아졸-4-일)}-3-아자프로프-2-에노일아미노)-4-메틸-2-옥소아제티딘설폰산(0.076 g, 0.08 mmol)을 디클로로메탄(3 mL) 내에 용해시켰다. 트리에틸실란(0.021 mL, 0.25 mmol)을 -10 ℃ 에서 첨가하고 트리플루오로아세트산(0.327 mL, 4.25 mmol)을 적가하고 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 그후 디클로로메탄을 진공에서 증발시키고 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여 35 mg 의 원하는 화합물을 수득했다.
실시예 2
(3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-아미노(1,3-티아졸-4-일))-3-[(1,5-디히드록시-4-옥 소(2-히드로피리딜))메톡시]-3-아자프로프-2-에노일아미노}-4-메틸-2-옥소아제티디닐 히드록시설포네이트 (12)
표제 화합물을 반응식 1 에 따라 제조했다. (2Z)-3-{[1,5-비스(디페닐메톡시)-4-옥소(2-히드로피리딜)]메톡시}-2-{2-[(트리페닐메틸)아미노](1,3-티아졸-4-일)}-3-아자프로프-2-엔산을 [J. Antibiotics, 1990, 1450] 및 WO-A-02/22613 에 기술된 절차에 따라 제조하고 (3S,4S)-3-아미노-4-메틸-2-옥소아제티디닐 히드록시설포네이트를 [J. Am. Chem. Soc, 1982, 6053] 및 [J. Antibiotics, 1985, 1536] 에 기술된 절차에 따라 제조했다.
최종 회수 및 탈보호 단계를 실시예 1 에 대해 기술한 방법에 따라 유사하게 실시했다.
실시예 3
(3S,4S)-3-{(2Z)-2-(4- 아미노피리미딘 -2-일)-3-[(1,5-디히드록시-4-옥소(2- 히드로피리딜))메톡시]-3-아자프로프-2-에노일아미노}-4-메틸-2-옥소아제티딘설폰산 (21)
표제 화합물을 반응식 8 에 따라 제조했다. (2Z)-3-{[1,5-비스(디페닐메톡시)-4-옥소(2-히드로피리딜)]메톡시}-2-{4-[(트리페닐메틸)아미노]피리미딘-2-일}-3-아자프로프-2-엔산을 [J. Antibiotics, 1984, 546] 에 기술된 절차에 따라 제조하고 (3S,4S)-3-아미노-4-메틸-2-옥소아제티딘설폰산을 [J. Org. Chem. 1980, 410] 에 기술된 절차에 따라 제조했다.
최종 회수 및 탈보호 단계를 실시예 1 에 대해 기술한 방법에 따라 유사하게 실시했다.
실시예 4
2-((3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-아미노(1,3-티아졸-4-일))-3-[(1,5-디히드록시-4- 옥소(2-히드로피리딜))메톡시]-3-아자프로프-2-에노일아미노}-4-메틸-2-옥소아제티디닐옥시)아세트산 (22)
표제 화합물을 반응식 1 에 따라 제조했다. (2Z)-3-{[1,5-비스(디페닐메톡시)-4-옥소(2-히드로피리딜)]메톡시}-2-{2-[(트리페닐메틸)아미노](1,3-티아졸-4-일)}-3-아자프로프-2-엔산을 [J. Antibiotics, 1990, 1450] 및 WO-A-02/22613 에 기술된 절차에 따라 제조하고 2-((3S,4S)-3-아미노-4-메틸-2-옥소아제티디닐옥시)아세트산을 [J. Med. Chem. 1985, 1447] 및 [J. Antibiotics, 1985, 813] 에 기술된 절차에 따라 제조했다.
최종 회수 및 탈보호 단계를 실시예 1 에 대해 기술한 방법에 따라 유사하게 실시했다.
실시예 5
(2S)-2-((3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-아미노(1,3-티아졸-4-일))-3-[(1,5-디히드록시-4-옥소(2-히드로피리딜))메톡시]-3-아자프로프-2-에노일아미노}-4-메틸-2-옥소아제티디닐옥시)프로판산 (23)
표제 화합물을 반응식 1 에 따라 제조했다. (2Z)-3-{[1,5-비스(디페닐메톡시)-4-옥소(2-히드로피리딜)]메톡시}-2-{2-[(트리페닐메틸)아미노](1,3-티아졸-4-일)}-3-아자프로프-2-엔산을 [J. Antibiotics, 1990, 1450] 및 WO-A-02/22613 에 기술된 절차에 따라 제조하고 (2S)-2-((3S,4S)-3-아미노-4-메틸-2-옥소아제티디닐옥시)프로판산을 [J. Med. Chem. 1985, 1447] 및 [J. Antibiotics, 1985, 813] 에 기술된 절차에 따라 제조했다.
최종 회수 및 탈보호 단계를 실시예 1 에 대해 기술한 방법에 따라 유사하게 실시했다.
실시예 6
(3S)-3-{(2Z)-2-(2-아미노(1,3-티아졸-4-일))-3-[(1,5-디히드록시-4-옥소(2-히드로피리딜))메톡시]-3-아자프로프-2-에노일아미노}-4,4-디메틸-2-옥소아제티디닐 히드록시설포네이트 (26)
표제 화합물을 반응식 1 에 따라 제조했다. (2Z)-3-{[1,5-비스(디페닐메톡시)-4-옥소(2-히드로피리딜)]메톡시}-2-{2-[(트리페닐메틸)아미노](1,3-티아졸-4-일)}-3-아자프로프-2-엔산을 [J. Antibiotics, 1990, 43, 1450] 및 WO-A-02/22613 에 기술된 절차에 따라 제조하고 (3S)-3-아미노-4,4-디메틸-2-옥소아제티디닐 히드록시설포네이트를 [J. Org. Chem. 2003, 177] 및 [Tetrahedron Lett., 1986, 2789] 에 기술된 절차에 따라 제조했다.
최종 회수 및 탈보호 단계를 실시예 1 에 대해 기술한 방법에 따라 유사하게 실시했다.
실시예 7
(3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-아미노-5- 클로로 (1,3-티아졸-4-일))-3-[(1,5-디히드록 시-4-옥소(2-히드로피리딜))메톡시]-3-아자프로프-2-에노일아미노}-4-메틸-2-옥소아제티디닐 히드록시설포네이트 (29)
표제 화합물을 반응식 1 에 따라 제조했다. (2Z)-3-{[1,5-비스(디페닐메톡시)-4-옥소(2-히드로피리딜)]메톡시}-2-{5-클로로-2-[(트리페닐메틸)아미노](1,3-티아졸-4-일)}-3-아자프로프-2-엔산을 [J. Antibiotics, 1990, 1450] 및 WO-A-02/22613 에 기술된 절차에 따라 제조하고 (3S,4S)-3-아미노-4-메틸-2-옥소아제티디닐 히드록시설포네이트를 [J. Am. Chem. Soc, 1982, 6053] 및 [J. Antibiotics, 1985, 1536] 에 기술된 절차에 따라 제조했다.
최종 회수 및 탈보호 단계를 실시예 1 에 대해 기술한 방법에 따라 유사하게 실시했다.
실시예 8
(3S,4S)-3-{2-(2-아미노(1,3-티아졸-4-일))-3-[(5-히드록시-1- 메톡시 -4-옥 소(2-히드로피리딜))메톡시]-3-아자프로프-2-에노일아미노}-4-메틸-2-옥소아제티딘설폰산 (5)
표제 화합물을 반응식 1 에 따라 제조했다. 알코올 유도체 5-(디페닐메톡시)-2-(히드록시메틸)-1-메톡시히드로피리딘-4-온을 하기 절차에 따라 수득했다:
5-( 디페닐메톡시 )-2-( 히드록시메틸 )-1- 메톡시히드로피리딘 -4-온
O ℃ 에서 5-(디페닐메톡시)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)히드로피리딘-4-온(J. Antibiotics 1990, 1450)(2.O g, 6.19 mmol)을 함유한 DMF(20 mL) 용액에 먼저 칼륨 tert-부톡사이드(0.971 g, 8.66 mmol) 및 그후 요오도 메탄(4.23 g, 8.66 mol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 30 분 동안 0℃ 에서 및 그후 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 그후 에틸 아세테이트(20 mL) 및 물(50 mL)을 첨가했다. 관찰된 침전물을 여과제거시키고 추가적 에틸 아세테이트로 세정했다. 수집된 생성물의 총량이 1.4 g 이었다.
1H-NMR (DMS0-d6) d: 3.87(s, 3H), 4.38(d, 2H, J= 5.8Hz), 5.55(t, 1H, J = 5.8Hz), 6.13(s, 1H), 6.69(s, 1H), 7.20-7.50(m, 10H), 7.88(s, 1H).
화학식 A의 화합물인 (2Z)-3-{[5-(디페닐메톡시)-1-메톡시-4-옥소(2-히드로피리딜)]메톡시}-2-{2-[(트리페닐메틸)아미노](1,3-티아졸-4-일)}-3-아자프로프-2-엔산을 실시예 1 에 기술된 절차에 따라 제조하고 (3S,4S)-3-아미노-4-메틸-2-옥소아제티딘설폰산을 J. Org. Chem. 1980, 410 에 기술된 절차에 따라 제조했다.
최종 회수 및 탈보호 단계를 실시예 1 에 대해 기술한 방법에 따라 유사하게 실시했다.
실시예 9
(3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-아미노(1,3-티아졸-4-일))-3-[(1-히드록시-5- 메톡시 - 4-옥소(2-히드로피리딜))메톡시]-3-아자프로프-2-에노일아미노}-4-메틸-2-옥소아제티딘설폰산 (7)
표제 화합물을 반응식 1 에 따라 제조했다.
2-(히드록시메틸)-5-메톡시피란-4-온을 코즈산으로부터 [J. Org. Chem. 1950, 221] 에 기술된 절차에 따라 제조했다.
그후 화학식 A의 화합물인 (2Z)-3-{[1-(디페닐메톡시)-5-메톡시-4-옥소(2-히드로피리딜)]메톡시}-2-{2-[(트리페닐메틸)아미노](1,3-티아졸-4-일)}-3-아자프로프-2-엔산을 실시예 1 에 기술된 절차에 따라 제조하고 (3S,4S)-3-아미노-4-메틸-2-옥소아제티딘설폰산을 [J. Org. Chem. 1980, 410] 에 기술된 절차에 따라 제조했다.
최종 회수 및 탈보호 단계를 실시예 1 에 대해 기술한 방법에 따라 유사하게 실시했다.
실시예 10
(3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-아미노(1,3-티아졸-4-일))-3-[2-( 히드록시아세틸아미 노)에톡시]-3-아자프로프-2-에노일아미노}-4-메틸-2-옥소아제티딘설폰산 (10)
표제 화합물을 반응식 1 에 따라 제조했다.
화학식 A의 화합물인 (2Z)-3-(2-(N-[(4-메톡시페닐)메톡시]아세틸아미노}에톡시)-2-{2-[(트리페닐메틸)아미노](1,3-티아졸-4-일)}-3-아자프로프-2-엔산을 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 2077] 에 기술된 절차에 따라 제조하고 (3S,4S)-3-아미노-4-메틸-2-옥소아제티딘설폰산을 [J. Org. Chem. 1980, 410] 에 기술된 절차에 따라 제조했다.
최종 회수 및 탈보호 단계를 실시예 1 에 대해 기술한 방법에 따라 유사하게 실시했다.
실시예 11
(3S,4S)-3-{2-(2-아미노(1,3-티아졸-4-일))-3-[(1-아미노-5-히드록시-4-옥 소(2-히드로피리딜))메톡시]-3-아자프로프-2-에노일아미노}-4-메틸-2-옥소아제티딘설폰산 (11)
표제 화합물을 반응식 1 에 따라 제조했다.
1-[(1E)-2-(4-니트로페닐)-1-아자비닐]-5-(디페닐메톡시)-2-(히드록시메틸)히드로피리딘-4-온을 코즈산으로부터 [Helv. Chim. Acta 1960, 461] 에 기술된 절차에 따라 제조했다.
화학식 A의 화합물인 3-({1-[(1E)-2-(4-니트로페닐)-1-아자비닐]-5-(디페닐메톡시)-4-옥소(2-히드로피리딜)}메톡시)(2Z)-2-{2-[(트리페닐메틸)아미노](1,3-티아졸-4-일)}-3-아자프로프-2-엔산을 실시예 1 에 기술된 절차에 따라 제조하고 (3S,4S)-3-아미노-4-메틸-2-옥소아제티딘설폰산을 [J. Org. Chem. 1980, 410] 에 기술된 절차에 따라 제조했다.
최종 회수 및 탈보호 단계를 실시예 1 에 대해 기술한 방법에 따라 유사하게 실시했다.
실시예 12
2-((3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-아미노-5- 클로로 (1,3-티아졸-4-일))-3-[(1,5-디히드록시-4-옥소(2-히드로피리딜))메톡시]-3-아자프로프-2-에노일아미노}-4-[(아미노카르보닐옥시)메틸]-2-옥소아제티디닐옥시)아세트산 (42)
표제 화합물을 반응식 1 에 따라 제조했다.
화학식 A의 화합물인 (2Z)-3-{[1,5-비스(디페닐메톡시)-4-옥소(2-히드로피리딜)]메톡시}-2-{5-클로로-2-[(트리페닐메틸)아미노](1,3-티아졸-4-일)}-3-아자프로프-2-엔산의 제조를 [J. Antibiotics, 1990, 1450] 및 WO-A-02/22613 에 기술된 절차에 따라 2-{5-클로로-2-[(트리페닐메틸)아미노](1,3-티아졸-4-일)}-2-옥소아세트산(이는 2-옥소-2-{2-[(트리페닐메틸)아미노](1,3-티아졸-4-일)}아세트산(DE2710902A1) 및 EP-A-O 055 465 에 기술된 절차에 따라 달성되는 염소화 단계로부터 수득됨) 및 2-[(아미노옥시)메틸]-5-(디페닐메톡시)-1-메틸히드로피리딘-4-온(실시예 1 에 기술됨)을 이용하여 달성하였다.
화학식 B의 화합물인 2-(트리메틸실릴)-에틸{(3S,4S)-3-아미노-4-[(아미노카르보닐옥시)메틸]-2-옥소아제티디닐옥시}아세테이트를 하기와 같이 제조했다:
2-[( tert - 부톡시 ) 카르보닐아미노 ]-3,4-디히드록시-N-( 페닐메톡시 ) 부탄아미드의 제조.
에틸 3-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-2-히드록시-3-[N-(페닐메톡시)카르바모일]프로파노에이트(디에틸 타르트레이트로부터 [Org. Synth., Coll. Vol. 1998, 220, J. Org. Chem. 1983, 3556] 및 US-A-4,794,108 에 기술된 절차에 따라 제조된 화합물)(120 g, 31.38 mmol)를 함유한 테트라히드로푸란(THF, 6L) 및 인산 완충액(0.025 M, KH2PO4/Na2HPO4; 비율 1/1, 2L)의 용액에, 나트륨 보로히드리드(59.35 g, 156.9 mmol)를 0 ℃ 에서 1 시간에 걸쳐 분첨했다. 수득한 혼합물을 0 ℃ 에서 추가적 1 시간 동안 및 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 냉각시키고 H3PO4 를 함유한 1 M 수용액을 pH 가 8 이 될 때까지 첨가했다. NaCl(10Og)을 혼합물에 첨가하고 유기층을 분리했다. 에틸 아세테이트(3 x 1.5 L)에 의한 추출을 실시하고 배합된 유기상을 염수(1 L)로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 헥산/아세톤을 용리액으로서 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 5O g 의 백색 고체를 수득했다.
-ESI-MS 스펙트럼: m/z: 339 [M-I] +.
2-[( tert - 부톡시 ) 카르보닐아미노 ]-3-히드록시-N-( 페닐메톡시 )-4-(1,1,2,2- 테트라메틸-1-실라프로폭시)부탄아미드의 제조.
[(Tert-부톡시)카르보닐아미노]-3,4-디히드록시-N-(페닐메톡시)부탄아미드(47 g, 138 mmol), 이미다졸(37.5 g, 552 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(57.7 g, 386.4 mmol)를 O ℃ 에서 1 시간 동안 및 실온에서 추가적 1 시간 동안 디클로로메탄(1.7 L) 및 디메틸포름아미드(17 mL)의 혼합물 내에서 교반했다. 물(250 mL)을 첨가하고 따라낸 후, 물(2 X 250 mL) 및 염수(250 mL)을 이용하여 유기상을 세정하고, 이를 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매의 증발 후, 에틸 아세테이트/헥산(1/4)의 혼합물을 용리액으로서 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 28 g 의 원하는 생성물을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06(s, 6H), 0.88(s, 9H), 1.42(s, 9H), 3.65-3.70(m, 1H), 3.75-3.85(m, 2H), 4.05-4.15(m, 1H), 4.90(s, 2H), 5.65-5.75(m, 1H), 7.30-7.50(m, 5H).
N-{(3S,4S)-2-옥소-1-( 페닐메톡시 )-4-[(1,1,2,2- 테트라메틸 -1- 실라프로폭시 )메틸]아제티딘-3-일}(tert-부톡시)카르복사미드의 제조.
2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-3-히드록시-N-(페닐메톡시)-4-(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)부탄아미드(9.8 g, 21.56 mmol), 트리페닐포스핀(17.5 g, 66.8 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(11.26g, 64.7 mmol)를 함유하는 THF(1.5L)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발시키고 에틸 아세테이트 및 헥산(1/4)의 혼합물을 용리액으로 이용하는 칼럼 크로마토그래피하에 잔류물을 정제하여 7.25g 의 원하는 생성물을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.09(s, 6H), 0.89(s, 9H), 1.40(s, 9H), 3.40-3.45(m, 1H), 3.62(d, 1H, J = 7.2 Hz), 3.88(d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.83(m, 1H), 4.94(s, 2H), 5.51(d, 1H, J = 6.5 Hz), 7.35-7.45(m, 5H).
N-[(3S,4S)-4-( 히드록시메틸 )-2-옥소-1-( 페닐메톡시 ) 아제티딘 -3-일]( tert - 부톡시)카르복사미드의 제조.
N-{(3S,4S)-2-옥소-1-(페닐메톡시)-4-[(1,1,2,2-테트라메틸-1-실라프로폭시)메틸]아제티딘-3-일}(tert-부톡시)카르복사미드(2.80 g, 6.41 mmol)를 THF(50 mL) 및 피리딘(5 mL) 내에 용해시켰다. 피리딘-히드로플루오라이드 착물(4.0 mL, 2.6 eq의 피리딘, 24 eq의 HF)를 -20 ℃ 에서 첨가했다. 10 분 후, 혼합물을 실온에서 데우고 3.5 시간 동안 교반했다. 인산 완충액(0.025 M, KH2PO4/Na2HPO4; 비율 1/1, 400 mL)을 첨가하고 수득한 용액을 에틸 아세테이트(3 X 100 mL)로 추출했다. 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고 용매를 진공에서 증발시켰다. 2.04 g 의 원하는 생성물을 수득하여 다음 단계에서 이용했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38(s, 9H), 3.50-3.60(m, 2H), 3.95-4.05(m, 1H), 4.70-4.80(m, 1H), 4.94(s, 2H), 5.00-5.10(m, 1H), 7.20-7.30(m, 1H), 7.35-7.50(m, 5H).
{(2S,3S)-3-[( tert - 부톡시 ) 카르보닐아미노 ]-4-옥소-1-( 페닐메톡시 ) 아제티딘 -2-일}메틸 아미노에이트의 제조([Chem., Eur. J. 2005, 1949] 에 기술된 절차에 따라 반응을 실시함)
무수 디클로로메탄(100 mL) 내의, N-[(3S,4S)-4-(히드록시메틸)-2-옥소-1-(페닐메톡시)아제티딘-3-일](tert-부톡시)카르복사미드(1.0 g, 3.1 mmol) 및 트리클로로아세틸 클로라이드(1.11 mL, 9.3 mmol)를 5 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 그후 알루미늄 옥사이드(9.6g)를 첨가하고 용매를 진공에서 제거했다. 실온에서 2 시간 후, 잔류물을 에틸 아세테이트(40 mL)로 녹이고 30 분 동안 교반했다. 용리액을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1/2)을 용리액으로서 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.895 g 의 원하는 화합물을 수득했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39(s, 9H), 3.90-4.20(m, 3H), 4.80-4.90(m, 1H), 4.91(s, 2H), 6.50-6.80(NH2 에 대한 브로드밴드, 2H), 7.30-7.50(m, 5H), 7.55-7.60(m, 1H).
{(2S,3S)-3-[( tert - 부톡시 ) 카르보닐아미노 ]-1-히드록시-4- 옥소아제티딘 -2-일}메틸 아미노에이트의 제조.
{(2S,3S)-3-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-4-옥소-1-(페닐메톡시)아제티딘-2-일}메틸 아미노에이트(0.086 g, 0.24 mmol)를 에틸 아세테이트(4 mL) 및 메탄올(4 mL)의 혼합물 내에 수소 대기 하에 실온에서 Pd/C(10 %, 25 mg)의 존재 하에 용해시켰다. 반응물을 2 시간 동안 교반하고 혼합물을 셀리트층으로 여과시켰다. 여과물을 진공에서 증발시켜 0.055g 의 원하는 화합물을 수득했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39(s, 9H), 3.95-4.10(m, 3H), 4.75-4.80(m, 1H), 6.45-6.70(NH2 에 대한 브로드밴드, 2H), 7.57(d, 1H, J = 6.0 Hz).
( 트리메틸실릴 )-에틸 2-{(3S,4S)-3-아미노-4-[( 아미노카르보닐옥시 ) 메틸 ]-2-옥소아제티디닐옥시}아세테이트의 제조.
표제 화합물을 {(2S,3S)-3-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-1-히드록시-4-옥소아제티딘-2-일}메틸 아미노에이트로부터 [J. Med. Chem. 1985, 1447] 및 [J. Antibiotics, 1985, 813] 에 기술된 절차에 따라 제조했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.02(s, 9H), 0.99(t, 2H, J = 8.6 Hz), 1.37(s, 9H), 3.90-4.30(m, 5H), 4.53(dd, 2H, J = 16.4, 21.6 Hz), 4.84(dd, 1H, J = 5.4, 9.4 Hz), 6.70-6.40(NH2 에 대한 브로드밴드, 2H), 7.48(d, 1H, J = 9.6 Hz).
최종 회수 및 탈보호 단계를 실시예 1 및 [J. Med. Chem. 1985, 1447] 에 대해 기술한 방법에 따라 유사하게 실시했다.
실시예 13
((2S,3S)-3-{(2Z)-2-(5-아미노(1,2,4- 티아디아졸 -3-일))-3-[(1,5-디히드록시-4-옥소(2-히드로피리딜))메톡시]-3-아자프로프-2-에노일아미노}-1-(히드록시설포닐옥시)-4-옥소아제티딘-2-일)메틸 아미노에이트 (48)
표제 화합물을 반응식 1 에 따라 제조했다.
화학식 A의 화합물인 (2Z)-3-{[1,5-비스(디페닐메톡시)-4-옥소(2-히드로피리딜)]메톡시}-2-{5-[(트리페닐메틸)아미노](1,2,4-티아디아졸-3-일)}-3-아자프로프-2-엔산의 제조를 실시예 1 에 기술된 절차에 따라 2-옥소-2-{5-[(트리페닐메틸)아미노](1,2,4-티아디아졸-3-일)}아세트산(EP-A-O 333 154 및 GB-A-2102423)으로부터 달성했다.
화학식 B의 화합물인 [(2S,3S)-3-아미노-1-(히드록시설포닐옥시)-4-옥소아제티딘-2-일]메틸 아미노에이트의 제조를 [J. Antibiotics 1985, 1536] 에 기술된 절차에 따라 {(2S,3S)-3-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]-1-히드록시-4-옥소아제티딘-2-일}메틸 아미노에이트(실시예 12)로부터 달성했다.
최종 회수 및 탈보호 단계를 실시예 1 및 [J. Med. Chem. 1985, 1447] 에 대해 기술한 방법에 따라 유사하게 실시했다.
화합물 8 을 WO-A-02/22613 에 기술된 절차와 유사하게 제조했다. 상응하는 히드록실아민 유도체(NH2-O-R4)를 [J. Med. Chem. 2004, 6349] 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다.
화합물 9 를 WO-A-02/22613 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다. 상응하는 화학식 B 의 아제티디논 고리를 [J. Am. Chem. Soc. 1980, 7076] 및 [J. Org. Chem. 1982, 5160] 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다.
화합물 13 을 WO-A-02/22613 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다. 상응하는 화학식 B 의 아제티디논 고리를 [J. Antibiotics 1986, 76] 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다.
화합물 14 를 WO-A-02/22613 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다. 상응하는 화학식 B 의 아제티디논을 DE-A-3229439 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다.
화합물 15 를 WO-A-02/22613 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다. 상응하는 화학식 A 의 카르복실산 유도체의 헤테로사이클을 [Russ. J. Org. Chem. 1995, 240] 및 [J. Antibiotics 1983, 1020] 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다.
화합물 16 을 WO-A-02/22613 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다. 상응하는 화학식 A 의 카르복실산 유도체의 헤테로사이클을 [Z. Chem 1975, 233] 및 [J. Antibiotics 1983, 1020] 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다.
화합물 17 을 WO-A-02/22613 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다. 상응하는 화학식 A 의 카르복실산 유도체의 헤테로사이클을 US-A-4,394,504 및 [J. Antibiotics 1983, 1020] 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다.
화합물 18 및 19 를 WO-A-02/22613 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다. 상응하는 화학식 A 의 카르복실산 유도체의 헤테로사이클을 [J. Am. Chem. Soc. 1959, 2452], WO-A-95/33724 및 [J. Antibiotics 1983, 1020] 에 기술된 절차에 유사하게 각각 메틸 히드라진 및 히드라진을 개시물질로서 이용하여 제조했다.
화합물 20 을 WO-A-02/22613 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다. 상응하는 화학식 A 의 카르복실산 유도체의 헤테로사이클을 2-아미노-6-피콜린을 개시물질로서 이용하는 것을 제외하고는 US-A-4,394,504 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다.
화합물 24 를 WO-A-02/22613 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다. 상응하는 화학식 B 의 아제티디논 고리를 실시예 13 및 [J. Antibiotics 1983, 1201] 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다.
화합물 25 를 WO-A-02/22613 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다. 상응하는 화학식 B 의 아제티디논 고리를 실시예 13 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다.
화합물 27 을 WO-A-02/22613 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다. 상응하는 히드록실아민 유도체(NH2-O-R4)를 합성 반응식 B-3-II 에 따라 제조했다.
화합물 30 을 실시예 7 에 기술된 절차에 유사하게 실시예 13 에 기술된 것과 동일한 화학식 B 의 화합물 및 화학식 A 의 화합물을 이용하여 제조했다.
화합물 31 을 실시예 6 에 기술된 절차에 유사하게 실시예 12 에 기술된 것과 동일한 화학식 B 의 화합물 및 화학식 A 의 화합물을 이용하여 제조했다.
화합물 32 를 실시예 6 에 기술된 절차에 유사하게 실시예 13 에 기술된 것과 동일한 화학식 B 의 화합물 및 화학식 A 의 화합물을 이용하여 제조했다.
화합물 35 를 화학식 B 의 화합물을 제조하기 위해 실시예 4 및 6 에 기술된 절차 및 화학식 A 의 화합물을 제조하기 위해 실시예 13 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다.
화합물 36 을 실시예 4 에 기술된 절차에 유사하게 실시예 12 에 기술된 것과 동일한 화학식 B 의 화합물 및 화학식 A 의 화합물을 이용하여 제조했다.
화합물 37 를 실시예 4 에 기술된 절차에 유사하게 실시예 13 에 기술된 것과 동일한 화학식 B 의 화합물 및 화학식 A 의 화합물을 이용하여 제조했다.
화합물 38 을 실시예 6 에 기술된 절차에 유사하게 제조하고 N-히드록시기의 NH 로의 환원(J. Am. Chem. Soc. 1980, 7076) 후, 최종 설폰화를 실시예 3 에 유사하게 실시하여 화학식 B 의 화합물을 수득했다. 실시예 12 의 절차를 화학식 A 의 화합물을 제조하는 데 이용했다.
화합물 39 를 실시예 6 에 기술된 절차에 유사하게 제조하고 N-히드록시기의 NH 로의 환원(J. Am. Chem. Soc. 1980, 7076) 후, 최종 설폰화를 실시예 3 에 유사하게 실시하여 화학식 B 의 화합물을 수득했다.
화합물 40 을 실시예 6 에 기술된 절차에 유사하게 제조하고 N-히드록시기의 NH 로의 환원(J. Am. Chem. Soc. 1980, 7076) 후, 최종 설폰화를 실시예 3 에 유사하게 실시하여 화학식 B 의 화합물을 수득했다. 실시예 13 의 절차를 화학식 A 의 화합물을 제조하는 데 이용했다.
화합물 41 을 화학식 B 의 화합물을 제조하기 위해 실시예 12 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다.
화합물 43 을 화학식 B 의 화합물을 제조하기 위해 실시예 12 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다. 실시예 13 의 절차를 화학식 A 의 화합물을 제조하는 데 이용했다.
화합물 44 를 화학식 B 의 화합물을 제조하기 위해 실시예 12 및 [J. Antibiotics 1983, 1201] 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다.
화합물 45 를 화학식 B 의 화합물을 제조하기 위해 실시예 12 및 [J. Antibiotics 1983, 1201] 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다. 실시예 12 의 절차를 화학식 A 의 화합물을 제조하는 데 이용했다.
화합물 46 을 화학식 B 의 화합물을 제조하기 위해 실시예 12 및 [J. Antibiotics 1983, 1201] 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다. 실시예 13 의 절차를 화학식 A 의 화합물을 제조하는 데 이용했다.
화합물 47 을 화학식 B 의 화합물을 제조하기 위해 실시예 12 에 기술된 절차에 유사하게 제조했다. 실시예 12 의 절차를 화학식 A 의 화합물을 제조하는 데 이용했다.
하기 표 X 에 모든 화학식(I)의 화합물에 대한 분석 데이터를 나타낸다:
[표 X]
Figure 112013049913374-pat00088
Figure 112013049913374-pat00089
Figure 112013049913374-pat00090
Figure 112013049913374-pat00091
Figure 112013049913374-pat00092
Figure 112013049913374-pat00093
Figure 112013049913374-pat00094
실시예 14
(1S,5R)-2-[2-(3- 카르바모일 -6- 메틸피리디늄 )아세틸]-7-옥소-2,6- 디아자비시 클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (111)
표제 화합물을 반응식 11 에 의해 제조하였다.
a) 5- 카르바모일 -l- 카르복시메틸 -2- 메틸 - 피리디늄 브로마이드
DMF (10 mL) 속의 6-메틸 니코틴아미드 (400 mg, 2.94 mmol, 1.0 eq) 및 브로모아세트산 (408 mg, 2.94 mmol, 1.0 eq) 용액을 실온에서 6 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 LCMS 에 의해 모니터하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 분취용 HPLC 에 의해 정제시켜, 136 mg 의 예상 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.80 (s, 3H); 5.66 (s, 2H); 8.13 (S, 1H); 8.24 (d, J = 8.3, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.92 (dd, J = 1.8 및 8.3, 1H); 9.47 (s, 1H).
b) (1S,5R)-2-[2-(3- 카르바모일 -6- 메틸피리디늄 )아세틸]-7-옥소-2,6- 디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (111)
실온에서 5-카르바모일-l-카르복시메틸-2-메틸-피리디늄 브로마이드 (91 mg, 0.47 mmol, 1.0 eq) 을 DMSO (4 mL) 속의 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (J. Med. Chem. 1998, 3961) (90 mg, 0.47 mmol, 1.0 eq) 의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 1-히드록시벤조트리아졸 (69 mg, 0.52 mmol, 1.1 eq) , 디시클로헥실카르보디이미드 (106 mg, 0.52 mmol, 1.1 eq) 및 디이소프로필에틸아민 (96 μL, 0.56 mmol, 1.2 eq) 을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 모액을 증발시키고, 미정제 생성물을 CH2Cl2 (4 mL) 에 용해시켜 여과하였다. 생성 고체를 분취용 HPLC 로 정제하여 46 g 의 예상 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.82 (m, 1H); 2.42 (m, 1H); 2.73 (d, J = 5.3, 3H); 3.25 및 3.55 (2m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.40 및 4.62 (2t, J = 4.7, 1H); 5.19 및 5.31 (2d, J = 4.3, 1H); 5.55-6.05 (ABX 시스템의 AB 부분, X 부분은 15N 스펙트럼에 포함됨, 2H); 8.12 (d, J = 7.0, 1H); 8.22 (d, J = 8.3, 1H); 8.53 (d, J = 10.0, 1H); 8.89 (dd, J= 1.8 및 8.3, 1H); 9.36 (dd, J = 1.8 및 10.0, 1H).
실시예 15
( lS ,5R)-2-{2-[3-(N- 메틸카르바모일 ) 피리디늄 ]아세틸}-7-옥소-2,6- 디아자비 시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (101)
개시 물질로서, (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 N-메틸 니코틴아미드를 이용하여, 실시예 14 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
+ESI-MS 스펙트럼: m/z: 289 [M+H-SO3]+.
실시예 16
(1S,5R)-2-[2-(4- 아미노피리디늄 )아세틸]-7-옥소-2,6- 디아자비시클로[3.2.0] 헵탄-6-설포네이트, 내염 (103)
개시 물질로서, (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 4-아미노피리딘을 이용하여, 실시예 14 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
+ESI-MS 스펙트럼: m/z: 326 [M]+.
실시예 17
( lS ,5R)-2-(2-(2- 이소퀴놀리늄 )아세틸)-7-옥소-2,6- 디아자비시클로[3.2.0]헵 탄-6-설포네이트, 내염 (104)
개시 물질로서, (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 이소퀴놀린을 이용하여, 실시예 14 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
-ESI-MS 스펙트럼: m/z: 360 [M-1]+.
실시예 18
(1S,5R)-2-[2-(4- 카르바모일피리디늄 )아세틸]-7-옥소-2,6- 디아자비시클로[3. 2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (105)
개시 물질로서, (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 이소니코틴아미드를 이용하여, 실시예 14 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.78 (m, 1H); 2.40 (m, lH); 3.20 및 3.50 (2m, 1H); 4.05 및 4.12 (2m, 1H); 4.43 및 4.60 (2t, J = 4.7, 1H); 5.21 및 5.29 (2d, J = 4.3, 1H); 5.55-6.00 (ABX 시스템의 AB 부분, X 부분은 15N 스펙트럼에 포함됨, 2H); 8.27 (m, 1H); 8.46 (m, 2H); 8.65 (m, 1H); 9.12 (m, 2H).
실시예 19
(1S, 5R)-7-옥소-2-(2-(2-5,6,7,8- 테트라히드로이소퀴놀리늄 )아세틸)-2,6- 디 아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (106)
개시 물질로서, (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린을 이용하여, 실시예 14 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
+ESI-MS 스펙트럼: m/z: 365 [M]+.
실시예 20
(1S,5R)-2-[2-(3- 아미노피리디늄 )아세틸]-7-옥소-2,6- 디아자비시클로[3.2.0] 헵탄-6-설포네이트, 내염 (107)
개시 물질로서, (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 3-아미노피리딘을 이용하여, 실시예 14 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
+ESI-MS 스펙트럼: m/z: 326 [M]+.
실시예 21
(1S, 5R)-2-(2-{3-[N-( 카르바모일메틸 ) 카르바모일 ] 피리디늄 }아세틸)-7-옥소- 2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (108)
개시 물질로서, (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 3-[N-(카르바모일메틸)카르바모일]피리딘을 이용하여, 실시예 14 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
+ESI-MS 스펙트럼: m/z: 411 [M]+.
시판되는 니코티닐 클로라이드 히드로클로라이드와 글리신아미드 히드로클로라이드를 반응시켜 3-[N-(카르바모일메틸)카르바모일]피리딘을 제조하였다.
실시예 22
(1S,5R) -2-{2-[3-(N- 시클로프로필카르바모일 ) 피리디늄 ]아세틸}-7-옥소-2,6- 디아자비시클로[3.2.0] 헵탄-6-설포네이트, 내염 (109)
개시 물질로서, (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 및 시클로프로필아민을 이용하여, 실시예 14 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.60 (m, 2H); 0.78 (m, 2H); 1.77 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.92 (m, 1H); 3.23 및 3.50 (2m, 1H); 4.01 및 4.10 (2m, 1H); 4.41 및 4.61 (2t, J = 4.7, 1H); 5.20 및 5.29 (2d, J = 4.3, 1H); 5.58-6.05 (ABX 시스템의 AB 부분, X 부분은 15N 스펙트럼에 포함됨, 2H); 8.30 (m, 1H); 8.95 (m, 1H); 9.01-9.13 (m, 2H); 9.36 (m, 1H).
실시예 23
( lS ,5R)-2-{2-[4-(디메틸아미노) 피리디늄 ]아세틸}-7-옥소-2,6- 디아자비시클 로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (112)
개시 물질로서, (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 4-(디메틸아미노)피리딘을 이용하여, 실시예 14 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.22 (s, 3H); 1.26 (s, 3H); 1.74 (m, 1H); 2.38 (m, lH); 3.20-3.50 (m, 1H); 3.98 및 4.08 (2dd, J= 8.6 및 11.2, 1H); 4.38 및 4.48 (2t, J = 4.7, 1H); 5.00-5.45 (m, 3H); 7.02 및 7.07 (2d, J = 7.9, 2H); 8.11 및 8.16 (2d, J = 7.9, 2H).
실시예 24
2-(2-{3-[N-((3S) 피롤리딘 -3-일) 카르바모일 ] 피리디늄 }아세틸)(1S,5R)-7-옥소 -2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (122)
나트륨 (1S,5R)-2-(2- 브로모아세틸 )-7-옥소-2,6- 디아자비시클로[3.2.0]헵탄 -6-설포네이트의 제조
0 ℃ 에서, DMF (110 mL) 속의 황 트리옥시드.DMF 착물 (4.92 g, 32.10 mmol, 1.5 eq) 용액을 DMF (110 mL) 속의 (5S,1R)-4-(2-브로모아세틸)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 F, 5.25 g, 21.40 mmol, 1.0 eq) 의 교반 용액에 첨가하였다. 0 ℃ 에서 5 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류 오일을 최소량의 H2O 에 용해하고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH 6 으로 조절하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축하여, 갈색 오일로서, 8.3 g 의 예상 나트륨 (1S,5R)-2-(2-브로모아세틸)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트를 수득하였다.
tert -부틸 (3S)-3-(3- 피리딜카르보닐아미노 ) 피롤리딘카르복실레이트의 제조
실온에서, 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 (286 mg, 1.61 mmol, 1.0 eq) 을 CH2Cl2 (9 mL) 속의 (S)-3-아미노-l-N-B0C-피롤리딘 (300 mg, 1.61 mmol, 1.0 eq) 의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (337 μL, 2.42 mmol, 1.5 eq) 을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 추출하고, 유기층을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 증발시켜 457 mg 의 예상 화합물을 수득하였다.
2-{2-[3-(N-{(3S)-1-[( tert -부틸) 옥시카르보닐 ] 피롤리딘 -3-일} 카르바모일 ) 피리디늄]아세틸}(1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (122) 의 제조
DMF (2 mL) 속의 (1S,5R)-2-(2-브로모아세틸)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (200 mg, 0.64 mmol, 1.0 eq) 및 tert-부틸 (3S)-3-(3-피리딜카르보닐아미노)피롤리딘카르복실레이트 (149 mg, 0.51 mmol, 0.8 eq) 의 용액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응을 LCMS 를 통해 모니터하였다. 이어서, DMF 를 증발시켜, 다음 단계에서 바로 사용되는, 예상 미정제 생성물 330 mg 을 수득하였다.
2-(2-{3-[N-((3S) 피롤리딘 -3-일) 카르바모일 ] 피리디늄 }아세틸)-(1S,5H)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (122) 의 제조
트리플루오로아세트산 (729 μL, 9.45 mmol, 15.0 eq) 의 첨가 전에, DMF (4 mL) 속의 2-{2-[3-(N-{(3S)-1-[(tert-부틸)옥시카르보닐]피롤리딘-3-일}카르바모일)피리디늄]아세틸}(1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염의 용액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 실온에서 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 농축하고, 미정제 생성물을 분취용 HPLC 로 정제하여 37 mg 의 예상 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.80 (m, lH); 2.05 (m, 1H); 2.23 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 3.33 (m, 5H); 4.01 및 4.10 (2m, 1H); 4.13 및 4.61 (2t, J = 4.7, 1H); 4.56 (m, 1H); 5.18 및 5.30 (2d, J = 4.1, 1H); 5.60-6.05 (ABX 시스템의 AB 부분, X 부분은 15N 스펙트럼에 포함됨, 2H); 8.35 (m, 1H); 9.07 (m, 3H); 9.38 (m, 1H); 9.44 (s, 1H).
실시예 25
(1S,5R)-2-[2-(3- 카르바모일피리디늄 )아세틸]-7-옥소-2,6- 디아자비시클로[3. 2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (102)
개시 물질로서, 제 1 설폰화된 (5S,1R)-4-(2-브로모아세틸)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 F) (J. Org. Chem. 1982, 5160) 및 시판되는 니코틴아미드를 이용하여, 실시예 24 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.78 (m, lH); 2.40 (m, 1H); 3.23 및 3.50 (2m, 1H); 4.03 및 4.13 (2dd, J = 8.6 및 11.0, 1H); 4.42 및 4.63 (2t, J = 4.7, 1H); 5.20 및 5.32 (2d, J = 4.3, 1H); 5.55-6.05 (ABX 시스템의 AB 부분, X 부분은 15N 스펙트럼에 포함됨, 2H); 8.18 (d, J = 3.7, 1H); 8.33 (q, J = 6.2 및 7.9, 1H); 8.57 및 8.62 (2s, 1H); 9.02-9.12 (m, 2H); 9.42 (d, J = 6.5, 1H).
실시예 26
(1S,5R)-2-[2-(3,4- 디카르바모일피리디늄 )아세틸]-7-옥소-2,6- 디아자비시클 로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (110)
개시 물질로서, 제 1 설폰화된 (5S,1R)-4-(2-브로모아세틸)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 F) (J. Org. Chem. 1982, 5160) 및 시판되는 3,4-피리딘 디카르복사미드를 이용하여, 실시예 24 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.74 (m, lH); 2.40 (m, 1H); 3.25 및 3.49 (2m, 1H); 4.03 및 4.11 (2m, 1H); 4.41 및 4.62 (2t, J = 4.7, 1H); 5.22 및 5.29 (2d, J = 4.3, 1H); 5.55-6.00 (ABX 시스템의 AB 부분, X 부분은 15N 스펙트럼에 포함됨, 2H); 8.04 (m, 1H); 8.14 (d, J= 10.8, 1H); 8.24 (m, 2H); 8.45 (d, J = 9.1, 1H); 9.10 (m, lH); 9.24 (2s, 1H).
실시예 27
(1S,5R)-2-{2-[4-(이소프로필) 피리디늄 ]아세틸}-7-옥소-2,6- 디아자비시클로[ 3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (113)
개시 물질로서, 제 1 설폰화된 (5S,1R)-4-(2-브로모아세틸)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 F) (J. Org. Chem. 1982, 5160) 및 시판되는 4-이소프로필 피리딘을 이용하여, 실시예 24 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.28 및 1.30 (2d, J = 2.3, 6H); 1.77 (m, 1H); 2.42 (m, 1H); 3.10-3.55 (m, 2H); 4.00 및 4.10 (2m, 1H); 4.40 및 4.60 (2t, J = 4.7, 1H); 5.19 및 5.29 (2d, J = 4.2, 1H); 5.45-5.90 (ABX 시스템의 AB 부분, X 부분은 15N 스펙트럼에 포함됨, 2H); 8.11 (m, 2H); 8.81 (d, J= 6.7, 1H); 8.87 (d, J = 7.1, 1H).
실시예 28
(1S,5R)-2-{2-[3-( 메톡시카르보닐 )-5- 메틸피리디늄 ]아세틸}-7-옥소-2,6- 디아 자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (114)
개시 물질로서, 제 1 설폰화된 (5S,1R)-4-(2-브로모아세틸)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 F) (J. Org. Chem. 1982, 5160) 및 시판되는 메틸-5-메틸니코티네이트를 이용하여, 실시예 24 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-IMR (DMSO-d6): 1.77 (m, 1H); 2.41 (m, 1H); 2.58 (d, J = 5.9, 3H); 3.24 및 3.49 (2m, 1H); 3.98 (d, J = 2.5, 3H); 4.02 및 4.12 (2m, 1H); 4.41 및 4.61 (2t, J= 4.7, 1H); 5.20 및 5.29 (2d, J = 4.3, 1H); 5.55-6.00 (ABX 시스템의 AB 부분, X 부분은 15N 스펙트럼에 포함됨, 2H); 8.95 (m, 1H); 9.06 및 9.15 (2s, 1H); 9.41 및 9.45 (2s, 1H).
실시예 29
(1S,5R)-2-{2-[3-( 메톡시카르보닐 )-2- 메틸피리디늄 ]아세틸}-7-옥소-2,6- 디아 자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (115)
개시 물질로서, 제 1 설폰화된 (5S,1R)-4-(2-브로모아세틸)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 F) (J. Org. Chem. 1982, 5160) 및 시판되는 2-메틸 니코틴산 메틸 에스테르를 이용하여, 실시예 24 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.82 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.81 (d, J = 2.8, 3H); 3.29 및 3.57 (2m, 1H); 3.96 (s, 3H); 4.06 (m, 1H); 4.40 및 4.62 (2t, J = 4.8, 1H); 5.20 및 5.34 (2d, J = 4.3, 1H); 5.65-6.05 (ABX 시스템의 AB 부분, X 부분은 15N 스펙트럼에 포함됨, 2H); 8.17 (m, 1H); 8.91 (m, 1H); 9.08 (m, 1H).
실시예 30
(1S,5R)-2-{2-[3-( 메톡시카르보닐 ) 피리디늄 ]아세틸}-7-옥소-2,6- 디아자비시 클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (116)
개시 물질로서, 제 1 설폰화된 (5S,1R)-4-(2-브로모아세틸)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 F) (J. Org. Chem. 1982, 5160) 및 시판되는 3-카르복시피리딘 메틸 에스테르를 이용하여, 실시예 24 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.80 (m, 1H); 2.39 (m, 1H); 3.22 및 3.52 (2m, 1H); 3.98 (d, J = 2.3, 3H); 4.01 및 4.12 (2m, 1H); 4.41 및 4.61 (2t, J = 4.7, 1H); 5.20 및 5.29 (2d, J = 4.2, 1H); 5.65-6.05 (ABX 시스템의 AB 부분, X 부분은 15N 스펙트럼에 포함됨, 2H); 8.35 (m, 1H); 9.07 (m, 1H); 9.13 및 9.21 (2m, 1H); 9.57 및 9.62 (2s, 1H); 12.75 (br, 1H).
실시예 31
(1S,5R)-7-옥소-2-[2-(4- 프로파노일피리디늄 ) 아세틸3 ]-2,6- 디아자비시클로[ 3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (117)
개시 물질로서, 제 1 설폰화된 (5S,1R)-4-(2-브로모아세틸)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 F) (J. Org. Chem. 1982, 5160) 및 시판되는 4-프로피오닐 피리딘을 이용하여, 실시예 24 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.13 (dt, J = 2.5 및 7.1, 3H); 1.80 (m, 1H); 2.41 (m, 1H); 3.15-3.55 (m, 3H); 4.02 및 4.11 (2dd, J = 8.8 및 11.1, 1H); 4.41 및 4.61 (2t, J = 4.7, 1H); 5.20 및 5.29 (2d, J = 4.3, 1H); 5.60-6.05 (ABX 시스템의 AB 부분, X 부분은 15N 스펙트럼에 포함됨, 2H); 8.53 및 8.56 (2d, J= 7.1, 2H); 9.11 및 9.18 (2d, J= 7.1, 2H).
실시예 32
(1S,5R)-2-{2-[4-( 아미노티옥소메틸 ) 피리디늄 ]아세틸}-7-옥소-2,6- 디아자비 시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (118)
개시 물질로서, 제 1 설폰화된 (5S,1R)-4-(2-브로모아세틸)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 F) (J. Org. Chem. 1982, 5160) 및 시판되는 4-피리딘 카르보티오아미드를 이용하여, 실시예 24 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.79 (m, 1H); 2.39 (m, 1H); 3.24 및 3.49 (2m, 1H); 4.00 및 4.10 (2m, 1H); 4.41 및 4.61 (2t, J= 4.7, 1H); 5.21 및 5.28 (2d, J= 4.3, 1H); 5.55-5.95 (ABX 시스템의 AB 부분, X 부분은 15N 스펙트럼에 포함됨, 2H); 8.28 (dd, J = 6.8 및 10.8, 2H); 8.96 및 9.02 (2d, J= 6.8, 2H); 10.31 및 10.74 (2br, 2H); 12.7 (br, 1H).
실시예 33
(1S,5R)-2-(2-{3-[( 에톡시카르보닐 ) 메틸 ] 피리디늄 }아세틸)-7-옥소-2,6- 디아 자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (119)
개시 물질로서, 제 1 설폰화된 (5S,1R)-4-(2-브로모아세틸)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 F) (J. Org. Chem. 1982, 5160) 및 시판되는 에틸-3-피리딜 아세테이트를 이용하여, 실시예 24 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.22 (dt, J = 0.9 및 7.1, 3H); 1.75 (m, 1H); 2.41 (m, 1H); 3.22 및 3.49 (2m, 1H); 4.05 (m, 3H); 4.15 (dq, J = 0.9 및 7.1, 2H); 4.40 및 4.61 (2t, J = 4.6, 1H); 5.20 및 5.30 (2d, J = 4.3, 1H); 5.50-5.95 (ABX 시스템의 AB 부분, X 부분은 15N 스펙트럼에 포함됨, 2H); 8.19 (m, 1H); 8.61 (m, 1H); 8.87 및 8.92 (2m, 1H); 8.89 및 8.97 (2s, 1H).
실시예 34
( lS ,5R)-7-옥소-2-{2-[3-( 트리플루오로메틸 ) 피리디늄 ]아세틸}-2,6- 디아자비 시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (120)
개시 물질로서, 제 1 설폰화된 (5S,1R)-4-(2-브로모아세틸)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 F) (J. Org. Chem. 1982, 5160) 및 시판되는 3-(트리플루오로메틸)피리딘을 이용하여, 실시예 24 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.80 (m, 1H); 2.40 (in, 1H); 3.24 및 3.51 (2m, 1H); 4.04 및 4.12 (2m, 1H); 4.42 및 4.62 (2t, J= 4.7, 1H); 5.21 및 5.29 (2d, J= 4.1, 1H); 5.65 -6.05 (ABX 시스템의 AB 부분, X 부분은 15N 스펙트럼에 포함됨, 2H); 8.47 (m, 1H); 9.17 (m, 1H); 9.24 및 9.30 (2d, J = 6.2, 1H); 9.67 및 9.76 (2s, 1H); 12.7 (br, 1H).
실시예 35
( lS ,5R)-2-[2-(3,4- 디메틸피리디늄 )아세틸]-7-옥소-2,6- 디아자비시클로[3.2. 0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (121)
개시 물질로서, 제 1 설폰화된 (5S,1R)-4-(2-브로모아세틸)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 F) (J. Org. Chem. 1982, 5160) 및 시판되는 3,4-루티딘을 이용하여, 실시예 24 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.78 (m, 1H); 2.40 (d, J = 3.7, 3H); 2.47 (m, 1H); 2.55 (d, J = 3.6, 3H); 3.21 및 3.49 (2m, 1H); 4.06 (m, 1H); 4.40 및 4.60 (2t, J = 4.7, 1H); 5.20 및 5.28 (2d, J = 4.3, 1H); 5.40-5.85 (ABX 시스템의 AB 부분, X 부분은 15N 스펙트럼에 포함됨, 2H); 7.97 (m, 1H); 8.70 (m, 2H).
실시예 36
(1S,5R)-7-옥소-2-{2-[3- 벤질피리디늄 ]아세틸}-2,6- 디아자비시클로[3.2.0]헵 탄-6-설포네이트, 내염 (123)
개시 물질로서, 제 1 설폰화된 (5S,1R)-4-(2-브로모아세틸)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 F) (J. Org. Chem. 1982, 5160) 및 시판되는 3-벤질피리딘을 이용하여, 실시예 24 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.78 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 3.21 및 3.41 (2m, 1H); 4.01 및 4.10 (2m, 1H); 4.21 (d, J = 7.3, 2H); 4.40 및 4.60 (2t, J = 4.7, 1H); 5.20 및 5.28 (2d, J = 4.2, 1H); 5.50-5.95 (ABX 시스템의 AB 부분, X 부분은 15N 스펙트럼에 포함됨, 2H); 7.31 (m, 5H); 8.12 (m, 1H); 8.55 (t, J = 7.6, 1H); 8.80 및 8.85 (2d, J = 6.3, 1H); 8.90 및 9.00 (2s, 1H).
실시예 37
(1S,5R)-7-옥소-2-[2-(3- 페닐피리디늄 )아세틸]-2,6- 디아자비시클로[3.2.0]헵 탄-6-설포네이트, 내염 (124)
개시 물질로서, 제 1 설폰화된 (5S,1R)-4-(2-브로모아세틸)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 F) (J. Org. Chem. 1982, 5160) 및 시판되는 3-페닐 피리딘을 이용하여, 실시예 24 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.80 (m, 1H); 2.40 (m, lH); 3.23 및 3.51 (2m, 1H); 4.10 (m, 1H); 4.42 및 4.62 (2t, J = 4.7, 1H); 5.21 및 5.33 (2d, J = 4.2, 1H); 5.60-6.00 (ABX 시스템의 AB 부분, X 부분은 15N 스펙트럼에 포함됨, 2H); 7.62 (m, 3H); 7.88 (m, 2H); 8.28 (m, 1H); 8.93 (2d, J = 6.3, 1H); 8.99 (m, 1H); 9.41 및 9.48 (2s, 1H).
실시예 38
2-(2-{3-[N-((3R) 피롤리딘 -3-일) 카르바모일 ] 피리디늄 }아세틸)(1S,5R)-7-옥소 -2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (125)
개시 물질로서, 제 1 설폰화된 (5S,1R)-4-(2-브로모아세틸)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 F) (J. Org. Chem. 1982, 5160) 및 시판되는 니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드 및 (R)-3-아미노-1-N-BOC-피롤리딘을 이용하여, 실시예 24 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
+ESI-MS 스펙트럼: m/z: 423 [M]+.
실시예 39
(1S,5R)-2-[2-(4-아미노-3- 카르바모일피리디늄 )아세틸]-7-옥소-2,6- 디아자비 시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (126)
개시 물질로서, 제 1 설폰화된 (5S,1R)-4-(2-브로모아세틸)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 F) (J. Org. Chem. 1982, 5160) 및 시판되는 4-아미노-3-피리딘카르복사미드를 이용하여, 실시예 24 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-MMR (DMSO-d6): 1.75 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 3.22 및 3.45 (2m, 1H); 4.01 및 4.10 (2dd, J = 8.6 및 11.3, 1H); 4.40 및 4.60 (2t, J = 4.8, 1H); 4.95-5.50 (m, 3H); 7.03 (dd, J = 7.4 및 9.4, 1H); 7.83 (br, 1H); 8.05 (m, 1H); 8.15 (br, 1H); 8.65 (m, 1H); 8.99 및 9.04 (2br, 2H).
실시예 40
(1S,5R)-2-[2-(3- 카르바모일 -5- 메틸피리디늄 )아세틸]-7-옥소-2,6- 디아자비시 클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (127).
개시 물질로서, 제 1 설폰화된 (5S,1R)-4-(2-브로모아세틸)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 F) (J. Org. Chem. 1982, 5160) 및 시판되는 5-메틸 니코틴아미드를 이용하여, 실시예 24 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.78 (m, 1H); 2.39 (m, 1H); 2.54 (m, 3H); 3.23 및 3.49 (2m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.41 및 4.61 (2t, J = 4.7, 1H); 5.20 및 5.29 (2d, J = 4.3, 1H); 5.50-6.00 (ABX 시스템의 AB 부분, X 부분은 15N 스펙트럼에 포함됨, 2H); 8.52 (d, J = 16.0, 1H); 8.89 (d, J = 7.2, 1H); 8.95 및 9.04 (2s, 1H); 9.24 (m, 2H); 12.6 (br, 1H).
실시예 41
(1S,5R)-2-{2-[3-( 아미노카르보닐아미노 ) 피리디늄 ]아세틸}-7-옥소-2,6- 디아 자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (128).
개시 물질로서, 제 1 설폰화된 (5S,1R)-4-(2-브로모아세틸)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 F) (J. Org. Chem. 1982, 5160) 및 3-피리딜카르바미드를 이용하여, 실시예 24 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.78 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 3.23 및 3.49 (2m, 1H); 3.98 및 4.10 (2m, 1H); 4.40 및 4.59 (2t, J= 4.7, 1H); 5.20 및 5.28 (2d, J= 4.2, 1H); 5.40-6.00 (ABX 시스템의 AB 부분, X 부분은 15N 스펙트럼에 포함됨, 2H); 6.51 (br, 2H); 8.00 (m, 1H); 8.28 (m, 1H); 8.49 (m, 1H); 9.20 (m, 1H); 9.67 (d, J = 12.2, 1H).
3-피리딜카르바미드를 [Heterocycles 1983, 1899] 에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 42
(1S,5R)-2-[2-(5-아미노-3- 카르바모일피리디늄 )아세틸]-7-옥소-2,6- 디아자비 시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (129).
개시 물질로서, 제 1 설폰화된 (5S,1R)-4-(2-브로모아세틸)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 F) (J. Org. Chem. 1982, 5160) 및 시판되는 5-아미노-3-피리딘카르복사미드를 이용하여, 실시예 24 와 유사하게 반응식 11 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.78 (m, 1H); 2.41 (m, 1H); 3.22 및 3.46 (2m, 1H); 3.98 및 4.09 (2m, 1H); 4.40 및 4.59 (2t, J = 4.6, 1H); 5.20 및 5.26 (2d, J = 4.1, 1H); 5.40-5.85 (ABX 시스템의 AB 부분, X 부분은 15N 스펙트럼에 포함됨, 2H); 6.88 (d, J = 11.5, 2H); 7.95 (m, 1H); 8.07 (m, 2H); 8.41 (m, 2H).
실시예 43
(1S,5R)-2-[N-(4-{[(2- 아미노에틸 )아미노] 카르보닐아미노 } 페닐 ) 카르바모일 ] -7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (324)
( tert - 부톡시 )-N-{4-[( 플루오렌 -9- 일메톡시 ) 카르보닐아미노 ] 페닐 } 카르복사미드의 제조
0 ℃ 에서, 트리에틸아민 (7.36 mL, 52.82 mmol, 1.1 eq) 을 CH3CN (240 mL) 속의 N-BOC-1,4-페닐렌 디아민 (10.00 g, 48.02 mmol, 1.0 eq) 의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 클로라이드 (14.90 g, 57.62 mmol, 1.2 eq) 를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에 두었다. 실온에서 4 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 여과하여 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는, 백색 분말로서, 20.60 g 의 예상 미정제 생성물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.46 (s, 9H); 4.29 (t, J = 6.6, 1H); 4.44 (d, J = 6.3, 2H); 7.30-7.45 (m, 8H); 7.75 (d, J = 7.4, 2H); 7.91 (d, J = 7.4, 2H); 9.22 (br, 1H); 9.59 (br, 1H).
N-(4- 아미노페닐 )( 플루오렌 -9- 일메톡시 ) 카르복사미드의 제조
0 ℃ 에서, TFA (55.30 mL, 717.76 mmol, 15.0 eq) 을 CH2Cl2 (900 mL) 속의 (tert-부톡시)-N-{4-[(플루오렌-9-일-메톡시)카르보닐아미노]페닐}카르복사미드 (20.60 g, 47.85 mmol, 1.0 eq) 의 교반 용액에 첨가하였다. 생성 용액을 실온에 두었다. 실온에서 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 물 속에서 분쇄했다. 이어서, 혼합물을 여과하여 백색 분말로서 15.80 g 의 예상 미정제 생성물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 4.30 (t, J = 6.4, 1H); 4.49 (d, J = 6.4, 2H); 7.06 (d, J= 7.7, 2H); 7.40 (m, 6H); 7.74 (d, J= 7.4, 2H); 7.91 (d, J= 7.4, 2H); 8.95 (br, 2H); 9.73 (br, 1H).
N-{4-[(2,5- 디옥소아졸리디닐옥시 ) 카르보닐아미노 ] 페닐 }( 플루오렌 -9- 일메톡시)카르복사미드의 제조
실온에서, N,N'-디숙신이미딜카르보네이트 (16.20 g, 63.26 mmol, 1.1 eq) 을 CH3CN (1100 mL) 속의 N-(4-아미노페닐)(플루오렌-9-일메톡시)카르복사미드 (20.00 g, 60.53 mmol, 1.0 eq) 의 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 여과하여, 백색 분말로서 28.50 g 의 예상 미정제 생성물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 2.83 (br, 4H); 4.31 (t, J = 6.4, 1H); 4.48 (m, 2H); 7.20-7.50 (m, 8H); 7.5 (d, J = 7.4, 2H); 7.91 (d, J = 7.4, 2H); 9.72 (br, 1H); 10.67 (br, 1H).
N-{4-[({2-[( tert - 부톡시 ) 카르보닐아미노 ]에틸}아미노) 카르보닐아미노 ] 페닐}(플루오렌-9-일메톡시)카르복사미드의 제조
실온에서, H2O/CH3CN (1/1, v/v, 360 mL) 속의 N-{4-[(2,5-디옥소아졸리디닐옥시)카르보닐아미노]페닐}(플루오렌-9-일메톡시)카르복사미드 (16.10 g, 34.15 mmol, 1.0 eq) 의 용액을 NaHCO3 (2.86 g, 34.15 mmol, 1.0 eq) 및 N-BOC-에틸렌 디아민 (5.47 g, 34.15 mmol, 1.0 eq) 과 반응시켰다. 실온에서 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 여과하여, 백색 고체로서 16.36 g 의 예상 미정제 생성물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.37 (s, 9H); 2.98 (m, 2H); 3.11 (m, 2H); 4.29 (t, J = 6.4, 1H); 4.44 (d, J= 6.4, 2H); 6.10 (m, 1H); 6.85 (m, 1H); 7.30-7.50 (m, 8H); 7.74 (d, J= 7.4, 2H); 7.90 (d, J = 7.4, 2H); 8.40 (s, 1H); 9.53 (br, 1H).
N-(4- 아미노페닐 )({2-[( tert - 부톡시 ) 카르보닐아미노 ]에틸}아미노) 카르복사미드의 제조
실온에서, 피페리딘 (9.68 mL, 97.75 mmol, 5.0 eq) 을 DMF (140 mL) 속의 N-{4-[({2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]에틸}아미노)카르보닐아미노]페닐}(플루오렌-9-일메톡시)카르복사미드 (10.10 g, 19.55 mmol, 1.0 eq) 의 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 침전물을 발생시켰다. 생성 혼합물을 여과하고, 액상을 농축하여 오렌지색 오일로서 6.75 g 의 예상 미정제 생성물을 수득하였다.
1H-MMR (DMSO-d6): 1.37 (s, 9H); 2.98 (m, 2H); 3.11 (m, 2H); 4.69 (s, 2H); 6.00 (t, J = 5.5, 1H); 6.44 (d, J = 8.6, 2H); 6.81 (t, J = 5.3, 1H); 6.97 (d, J = 8.6, 2H); 8.00 (s, 1H).
({2-[( tert - 부톡시 ) 카르보닐아미노 ]에틸}아미노)-N-{4-[(2,5- 디옥소아졸리디닐옥시)카르보닐아미노]페닐}카르복사미드의 제조
실온에서, N,N'-디숙신이미딜카르보네이트 (5.49 g, 21.44 mmol, 1.1 eq) 을 CH3CN (350 mL) 속의 N-(4-아미노페닐)({2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]에틸}아미노)카르복사미드 (6.75 g, 19.49 mmol, 1.0 eq) 의 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 여과하여, 담갈색 고체로서 9.70 g 의 예상 미정제 생성물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.37 (s, 9H); 2.82 (br, 4H); 2.99 (m, 2H); 3.11 (m, 2H); 6.12 (t, J= 5.2, 1H); 6.85 (t, J = 5.5, 1H); 7.27 (d, J = 8.9, 2H); 7.36 (d, J = 8.9, 2H); 7.95 (s, 1H); 8.53 (S, 1H).
[(2- 아미노에틸 )아미노]-N-{4-[(2,5- 디옥소아졸리디닐옥시 ) 카르보닐아미노 ]페닐}카르복사미드의 제조
실온에서, TFA (11.59 mL, 150.54 mmol, 5.0 eq) 을 CH2Cl2 (165 mL) 속의 ({2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]에틸}아미노)-N-{4-[(2,5-디옥소아졸리디닐옥시)카르보닐아미노]페닐}카르복사미드 (13.8 g, 30.11 mmol, 1.0 eq) 의 교반 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 Et2O 로 분쇄하여, 베이지색 고체로서 그리고 트리플루오로아세트산 염으로서, 14.2 g 의 예상 미정제 생성물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 2.82 (br, 4H); 2.88 (m, 2H); 3.30 (m, 2H); 6.51 (t, J = 5.6, 1H); 7.30 (d, J = 8.9, 2H); 7.40 (d, J = 8.9, 2H); 7.77 (br, 3H); 8.85 (s, 1H); 10.61 (s, 1H).
(1S,5R)-2-[N-(4-{[(2- 아미노에틸 )아미노] 카르보닐아미노 } 페닐 ) 카르바모일 ]-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (324) 의 제조
(1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H, 2.0 g, 10.41 mmol, 1.0 eq) 을 H2O (12.5 mL) 에 용해시켰다. 이어서, 실온에서 CH3CN (100 mL) 을 상기 용액에 첨가한 후, NaHCO3 (1.57 g, 18.73 mmol, 1.8 eq) 및 [(2-아미노에틸)아미노]-N-{4-[(2,5-디옥소아졸리디닐옥시)카르보닐아미노]페닐}카르복사미드 (6.89 g, 14.57 mmol, 1.4 eq) 를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 여과하여 백색 고체로서 3.27 g 의 예상 (1S,5R)-2-[N-(4-{[(2-아미노에틸)아미노]카르보닐아미노}페닐)카르바모일]-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.65 (m, 1H); 2.30 (dd, J = 5.8 및 13.5, 1H); 2.90 (m, 2H); 3.18 (m, lH); 3.30 (m, 2H); 3.98 (m, 1H); 4.41 (t, J = 4.7, lH); 5.22 (d, J = 4.3, 1H); 6.23 (t, J = 5.7, 1H); 7.28 (d, J = 8.2, 2H); 7.33 (d, J = 8.2, 2H); 7.65 (br, 3H); 8.38 (s, 1H); 8.53 (s, 1H).
실시예 44
나트륨 (1S,5R)-2-[N-(3,4- 디히드록시페닐 ) 카르바모일 ]-7-옥소-2,6- 디아자비 시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트 (306)
개시 물질로서, (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 4-아미노-l,2-벤젠디올을 이용하여, 실시예 43 과 유사하게 반응식 12 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.64 (m, 1H); 2.29 (dd, J = 5.8 및 13.6, 1H); 3.13 (m, 1H); 3.93 (dd, J = 8.3 및 11.0, 1H); 4.37 (t, J = 4.8, 1H); 5.20 (d, J = 4.3, 1H); 6.50-6.70 (m, 2H); 6.97 (m, 1H); 7.84 및 8.15 (2s, 1H); 8.35 및 8.43 (2s, 1H); 8.77 및 8.82 (2s, 1H).
실시예 45
나트륨 (1S,5R)-2-{N-3-( 아세틸아미노 ) 페닐 ] 카르바모일 }-7-옥소-2,6- 디아자 비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트 (307)
개시 물질로서, (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 l-아세트아미도-3-아미노벤젠을 이용하여, 실시예 43 과 유사하게 반응식 12 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.66 (m, 1H); 2.02 (s, 3H); 2.31 (dd, J = 5.8 및 13.6, 1H); 3.17 (m, 1H); 3.98 (dd, J = 8.3 및 11.0, 1H); 4.40 (t, J= 4.8, 1H); 5.27 (d, J= 4.3, 1H); 7.05-7.25 (m, 3H); 7.64 (m, 1H); 8.54 (s, 1H); 9.86 (s, 1H).
실시예 46
나트륨 (1S,5R)-7-옥소-2-[N-(3- 술파모일페닐 ) 카르바모일 ]-2,6- 디아자비시클 로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트 (308)
개시 물질로서, (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 3-아미노벤젠 설폰아미드를 이용하여, 실시예 43 과 유사하게 반응식 12 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.68 (m, 1H); 2.32 (dd, J = 5.8 및 13.5, 1H); 3.21 (m, 1H); 4.02 (dd, J = 8.5 및 11.2, 1H); 4.43 (t, J = 4.7, 1H); 5.28 (d, J = 4.2, 1H); 7.31 (br, 2H); 7.38-7.46 (m, 2H); 7.72 및 7.74 (2t, J = 1.9, 1H); 8.05 (t, J = 1.7, 1H); 8.89 (br, 1H).
실시예 47
나트륨 (1S,5R)-2-{N-[4-(디메틸아미노) 페닐 ] 카르바모일 }-7-옥소-2,6- 디아자 비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트 (309)
개시 물질로서, (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 4-(디메틸아미노)아닐린을 이용하여, 실시예 43 과 유사하게 반응식 12 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
+ESI-MS 스펙트럼: m/z: 354 [M+H]+
실시예 48
나트륨 ( lS ,5R)-2-[N-(4-{N-[2-(디메틸아미노)에틸] 카르바모일 } 페닐 ) 카르바 모일]-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트 (310)
개시 물질로서, (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 4-아미노벤조산 및 2-(디메틸아미노)에틸아민을 이용하여, 실시예 43 과 유사하게 반응식 12 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
+ESI-MS 스펙트럼: m/z: 425 [M+H].
실시예 49
나트륨 (1S,5R)-2-(N-{4-[N-( 카르바모일메틸 ) 카르바모일 ] 페닐 } 카르바모일 )- 7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트 (312)
개시 물질로서, (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 4-아미노벤조산 및 글리신아미드 히드로클로라이드를 이용하여, 실시예 43 과 유사하게 반응식 12 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.68 (m, 1H); 2.32 (dd, J = 5.8 및 13.5, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.78 (d, J = 5.7, 2H); 4.02 (dd, J = 8.3 및 11.1, 1H); 4.42 (t, J = 4.7, 1H); 5.28 (d, J = 4.6, 1H); 7.02 (br, 1H); 7.23 (br, 1H); 7.58 (d, J = 9.1, 2H); 7.79 (d, J = 9.1, 2H); 8.50 (t, J= 5.8, 1H); 8.78 (s, 1H).
실시예 50
나트륨 ( lS ,5R)-2-[N-(3-(l,3- 옥사졸 -5-일) 페닐 ) 카르바모일 ]-7-옥소-2,6- 디 아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트 (318)
개시 물질로서, (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 3-(1,3-옥사졸-5-일)아닐린을 이용하여, 실시예 43 과 유사하게 반응식 12 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.68 (m, 1H); 2.33 (dd, J = 5.8 및 13.7, 1H); 3.21 (m, 1H); 4.02 (dd, J = 8.1 및 11.0, 1H); 4.42 (t, J= 4.7, 1H); 5.27 (d, J= 4.3, 1H); 7.30-7.40 (m, 2H); 7.52 (m, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 8.72 (br, 1H).
실시예 51
나트륨 (1S,5R)-7-옥소-2-[N-(2-옥소(3- 히드로벤즈이미다졸 -5-일)) 카르바모 일]-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트 (319)
개시 물질로서, (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 5(6)-아미노벤조이미다졸론을 이용하여, 실시예 43 과 유사하게 반응식 12 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.65 (m, 1H); 2.30 (dd, J = 5.8 및 13.5, 1H); 3.17 (m, 1H); 3.96 (dd, J = 8.3 및 11.0, 1H); 4.39 (t, J = 4.7, 1H); 5.22 (d, J = 4.3, 1H); 6.78 (m, 1H); 6.95 (m, 1H); 7.22 (m, 1H); 8.07 및 8.37 (2s, 1H); 10.34 및 10.39 (2s, 1H); 10.46 및 10.50 (2s, 1H).
실시예 52
나트륨 ( lS ,5R)-2-{N-[3-( 에톡시카르보닐 ) 페닐 ] 카르바모일 }-7-옥소-2,6- 디아 자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트 (320)
개시 물질로서, (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 3-아미노벤조산 에틸 에스테르를 이용하여, 실시예 43 과 유사하게 반응식 12 에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.32 (t, J = 7.1, 3H); 1.68 (m, IH); 2.32 (dd, J = 5.8 및 13.5, 1H); 3.20 (m, 1H); 4.02 (dd, J = 8.3 및 11.0, 1H) ; 4.31 (q, J = 7.1, 2H) ; 4.42 (t, J = 4.7, 1H); 5.27 (d, J = 4.5, 1H) ; 7.39 (t, J = 8.0, 1H); 7.56 (2dd, J = 1.2 및 1.6, 1H); 7.82 (m, 1H); 8.14 (t, J = 1.9, 1H); 8.81 (br, 1H).
실시예 53
나트륨 (1S,5R)-2-{N-[3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ] 카르바모일 }-7-옥소-2,6- 디아자 비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트 (321)
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 3-(히드록시메틸)아닐린을 사용하여 실시예 43과 유사하게 반응식 12를 따라서 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.67 (m, 1H) ; 2.31 (dd, J = 5.8 및 13.5, 1H); 3.18 (m, 1H); 3.99 (dd, J = 8.3 및 11.4, 1H); 4.41 (t, J = 4.7, 1H); 4.45 (d, J = 5.8, 2H); 5.15 (t, J = 5.6, 1H); 5.27 (d, J = 4.3, 1H); 6.90 (m, 1H); 7.18 (t, J = 7.8, 1H); 7.39 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 8.52 (br, 1H).
실시예 54
(1S,5R)-2-{N-[4-({[2-(2- 아미노에톡시 )에틸]아미노} 카르보닐아미노 ) 페닐 ] 카 르바모일}-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (323)
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 1,4-벤젠 디아민 및 2,2-옥시디에틸아민 디히드로클로라이드 (Eur. J. Org. Chem. 2002, 3004)을 사용하여 실시예 43과 유사하게 반응식 12를 따라서 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.65 (m, 1H); 2.30 (dd, J = 5.8 및 13.5, 1H); 2.99 (m, 2H); 3.16 (m, 1H); 3.29 (m, 2H); 3.49 (t, J = 5.7, 2H); 3.60 (t, J = 5.2, 2H); 3.95 (m, 1H); 4.39 (t, J = 4.7, 1H); 5.20 (d, J = 4.3, 1H); 6.13 (t, J = 5.7, 1H); 7.24 (d, J = 8.2, 2H); 7.31 (d, J = 8.2, 2H); 7.73 (br, 3H); 8.35 (s, 1H) ; 8.37 (s, 1H).
실시예 55
(1S,5R)-7-옥소-2-(N-{4-[(4- 피페리딜아미노 ) 카르보닐아미노 ] 페닐 } 카르바모 일)-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (325)
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 1,4-벤젠 디아민 및 1-BOC-4-아미노-피페리딘 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 43과 유사하게 반응식 12를 따라서 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.52 (m, 2H); 1.68 (m, 1H); 1.98 (m, 2H); 2.31 (dd, J = 6.0 및 13.6, 1H); 3.00 (m, 2H); 3.17 (m, 1H); 3.23 (m, 3H); 3.72 (m, 1H); 3.97 (dd, J = 8.3 및 11.0, 1H); 4.40 (t, J = 4.8, 1H); 5.21 (d, J = 4.2, 1H); 6.28 (d, J = 7.5, 1H); 7.23 (d, J = 9.2, 2H); 7.32 (d, J = 9.2, 2H); 8.12 (s, 1H); 8.28 (br, 1H); 8.38 (s, 1H).
실시예 56
(1S,5R)-7-옥소-2-{N-[4-( 피페라지닐카르보닐아미노 ) 페닐 ] 카르바모일 }-2,6- 디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (326)
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 1,4-벤젠 디아민 및 1-BOC-피페라진을 사용하여 실시예 43과 유사하게 반응식 12를 따라서 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.65 (m, 1H); 2.32 (dd, J = 5.7 및 13.6, 1H); 3.13 (m, 4H); 3.19 (m, 1H); 3.62 (m, 4H); 3.97 (dd, J = 8.3 및 11.2, 1H); 4.40 (t, J = 4.7, 1H); 5.31 (d, J = 4.3, 1H); 7.28 (d, J = 9.2, 2H); 7.36 (d, J = 9.2, 2H); 8.42 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.63 (br, 1H).
실시예 57
나트륨(1S,5R)-2-[N-(4- 아미노페닐 ) 카르바모일 ]-7-옥소-2,6- 디아자비시클로[ 3.2.0]헵탄-6-설포네이트 (327)
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 N-BOC-1,4-페닐렌 디아민을 사용하여 실시예 43과 유사하게 반응식 12를 따라서 제조하였다.
+ESI-MS 스펙트럼: m/z: 326 [M + H]+.
실시예 58
나트륨(1S,5R)-2-[N-(2- 카르바모일페닐 ) 카르바모일 ]-7-옥소-2,6- 디아자비시 클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트 (328)
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 2-아미노벤즈아미드를 사용하여 실시예 43과 유사하게 반응식 12를 따라서 제조하였다. .
1H-NMR (DMSO-d6): 1.67 (m, 1H); 2.36 (dd, J = 6.0 및 13.8, 1H); 3.23 (m, 1H); 3.97 (m, 1H); 4.42 (t, J = 4.7, 1H); 5.24 (d, J = 4.2, 1H); 7.00 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.72 (br, 1H); 7.79 (dd, J = 1.2 및 7.9, 1H); 7.91 (s, 1H); 8.28 (br, 1H); 8.37 (dd, J = 1.2 및 8.4, 1H).
실시예 59
나트륨(1S,5R)-7-옥소-2-[N-(4-{2-[( 페닐메톡시 ) 카르보닐아미노 ] 아세틸아미 노}페닐)카르바모일]-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트 (329)
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 1,4-벤젠 디아민 및 N-카르보벤즈옥시글리신을 사용하여 실시예 43과 유사하게 반응식 12를 따라서 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.66 (m, 1H); 2.31 (m, 1H); 3.18 (m, 1H); 3.78 (d, J = 6.1, 2H); 3.98 (dd, J = 8.0 및 11.1, 1H); 4.40 (t, J = 4.8, 1H); 5.03 (s, 2H); 5.23 (d, J = 4.5, 1H); 7.22-7.58 (m, 10H); 8.49 (s, 1H); 9.83 (s, 1H).
실시예 60
(1S,5R)-2-[N-(4-{[(2-모르폴린-4- 일에틸 )아미노] 카르보닐아미노 } 페닐 ) 카르 바모일]-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (330)
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 1,4-벤젠 디아민 및 N-(2-아미노에틸)모르폴린을 사용하여 실시예 43과 유사하게 반응식 12를 따라서 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.67 (m, 1H); 2.31 (dd, J = 6.1 및 13.7, 1H); 3.00-3.25 (m, 5H); 3.40-3.75 (m, 6H); 3.97 (m, 3H); 4.41 (t, J = 4.7, 1H); 5.22 (d, J = 4.2, 1H); 6.28 (br, 1H); 7.28 (d, J = 9.2, 2H); 7.33 (d, J = 9.2, 2H); 8.39 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 9.47 (br, 1H).
실시예 61
(1S,5R)-2-[N-(4-{[(2-{[(2-모르폴린-4- 일에틸 )아미노] 카르보닐아미노 }에틸) 아미노]카르보닐아미노}페닐)카르바모일]-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (331)
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 1,4-벤젠 디아민, N-(2-아미노에틸)모르폴린 및 에틸렌디아민을 사용하여 실시예 43과 유사하게 반응식 12를 따라서 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.66 (m, 1H); 2.31 (dd, J = 6.1 및 13.7, 1H); 3.00-3.22 (m, 11H); 3.49 (m, 2H); 3.61 (m, 2H); 3.96 (m, 3H); 4.39 (t, J = 4.7, 1H); 5.22 (d, J = 4.5, 1H); 6.11 (t, J = 5.8, 1H); 6.32 (m, 2H); 7.24 (d, J = 9.1, 2H); 7.33 (d, J = 9.1, 2H); 8.38 (d, J = 4.4, 1H); 9.53 (br, 1H).
실시예 62
(1S,5R)-2-(N-{4-[N-(2- 아미노에틸 ) 카르바모일 ] 페닐 } 카르바모일 )-7-옥소- 2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (332)
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 4-아미노벤즈아미드 및 2-브로모에탄아민을 사용하여 실시예 43과 유사하게 반응식 12를 따라서 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.69 (m, 1H); 2.33 (dd, J = 5.8 및 13.7, 1H); 2.97 (m, 2H); 3.22 (m, 1H); 3.48 (m, 2H); 4.01 (dd, J = 8.2 및 11.0, 1H); 4.43 (t, J = 4.7, 1H); 5.27 (d, J = 4.5, 1H); 7.61 (d, J = 9.1, 2H); 7.75 (m, 5H); 8.43 (m, 1H); 8.81 (s, 1H).
실시예 63
나트륨 (1S,5R)-2-(N-{4-[( tert - 부톡시 ) 카르보닐아미노 ] 페닐 } 카르바모일 )-7- 옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트 (333)
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 N-BOC-1,4-벤젠 디아민을 사용하여 실시예 43과 유사하게 반응식 12를 따라서 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.46 (s, 9H); 1.64 (m, 1H); 2.30 (dd, J = 5.8 및 13.5, 1H); 3.16 (m, 1H); 3.97 (dd, J = 8.5 및 11.3, 1H); 4.39 (t, J = 4.8, 1H); 5.22 (d, J = 4.3, 1H); 7.25-7.35 (m, 4H); 8.41 (s, 1H); 9.17 (s, 1H).
실시예 64
나트륨 (1S,5R)-2-{N-[(3,4- 디히드록시페닐 ) 메틸 ] 카르바모일 }-7-옥소-2,6- 디 아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트 (303)
표제 화합물을 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 3,4-디히드록시벤질아민을 사용하여 실시예 43과 유사하게 반응식 12를 따라서 제조하였다.
-ESI-MS 스펙트럼: m/z: 356 [M-H]+.
실시예 65
(1S,5R)-2-{N-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ] 카르바모일 }-7-옥소-2,6- 디아자비 시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (334).
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 4-(모르폴리노메틸)아닐린을 사용하여 실시예 43과 유사하게 반응식 12를 따라서 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.67 (m, 1H); 2.30 (dd, J = 5.8 및 13.6, 1H); 3.12 (m, 2H); 3.25 (m, 3H); 3.60 (t, J = 11.8, 2H); 3.97 (m, 3H); 4.26 (br, 2H); 4.42 (t, J = 4.7, 1H); 5.25 (d, J = 4.3, 1H); 7.36 (d, J = 8.2, 2H); 7.60 (d, J = 8.2, 2H); 8.74 (br, 1H); 9.61 (br, 1H).
실시예 66
(1S,5R)-2-[N-(4-모르폴린-4- 일페닐 ) 카르바모일 ]-7-옥소-2,6- 디아자비시클 로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (335)
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 4-모르폴리노아닐린을 사용하여 실시예 43과 유사하게 반응식 12를 따라서 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.67 (m, 1H); 2.32 (dd, J = 5.8 및 13.6, 1H); 3.19 (m, 1H); 3.32 (br, 4H); 3.85 (br, 4H); 3.98 (m, 1H); 4.42 (t, J = 4.7, 1H); 5.25 (d, J = 4.3, 1H); 7.24 (br, 2H); 7.50 (d, J = 8.6, 2H); 8.60 (br, 1H).
실시예 67
(1S,5R)-2-[N-(3-모르폴린-4- 일페닐 ) 카르바모일 ]-7-옥소-2,6- 디아자비시클 로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (336).
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 3-모르폴리노-4-일아닐린을 사용하여 실시예 43과 유사하게 반응식 12를 따라서 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.67 (m, 1H); 2.32 (dd, J = 5.8 및 13.6, 1H); 3.19 (m, 1H); 3.26 (br, 4H); 3.82 (br, 4H); 3.99 (m, 1H); 4.42 (t, J = 4.7, 1H); 5.25 (d, J = 4.3, 1H); 6.84 (d, J = 7.5, 1H); 7.15 (d, J = 8.1, 1H); 7.23 (t, J = 8.1, 1H); 7.48 (br, 1H); 8.60 (br, 1H).
실시예 68
(1S,5R)-7-옥소-2-{N-[3-( 피페라지닐메틸 ) 페닐 ] 카르바모일 }-2,6- 디아자비시 클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (337).
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 tert-부틸 4-(3-아미노벤질)피페라진-l-카르복실레이트를 사용하여 실시예 43과 유사하게 반응식 12를 따라서 제조하였다. 트리플루오로아세트산을 사용하는 최종 탈보호 단계를 실시예 1과 유사하게 수행하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.67 (m, 1H); 2.32 (dd, J = 5.8 및 13.6, 1H); 2.58 (br, 4H); 3.09 (br, 4H); 3.19 (m, 1H); 3.49 (br, 2H); 3.98 (m, 1H); 4.41 (t, J = 4.7, 1H); 5.25 (d, J = 4.3, 1H); 6.89 (d, J = 7.5, 1H); 7.21 (t, J = 8.1, 1H); 7.37 (t, J = 8.1, 1H); 7.52 (br, 1H); 8.44 (br, 2H); 8.55 (br, 1H).
실시예 69
2-[N-((3S) 피롤리딘 -3-일) 카르바모일 ](1S,5R)-7-옥소-2,6- 디아자비시클로[3. 2.0]헵탄-6-설폰산 (338).
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 (S)-3-아미노-1-N-BOC-피롤리딘을 사용하여 실시예 43과 유사하게 반응식 12를 따라서 제조하였다. 트리플루오로아세트산을 사용하는 최종 탈보호 단계를 실시예 1과 유사하게 수행하였다.
+ESI-MS 스펙트럼: m/z: 305 [M+H]+.
실시예 70
2-[N-(4-{[((3S) 피롤리딘 -3-일)아미노] 카르보닐아미노 } 페닐 ) 카르바모일 ](1S, 5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (339).
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 1,4-벤젠 디아민 및 시판되는 (S)-3-아미노-1-N-B0C-피롤리딘을 사용하여 실시예 43과 유사하게 반응식 12를 따라서 제조하였다. 트리플루오로아세트산을 사용하는 최종 탈보호 단계를 실시예 1과 유사하게 수행하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.65 (m, 1H); 1.82 (m, 1H); 2.17 (m, 1H); 2.31 (dd, J = 5.8 및 13.6, 1H); 3.06 (dd, J = 5.1 및 11.8, 1H); 3.19 (m, 2H); 3.29 (m, 2H); 3.96 (dd, J = 8.3 및 11.1, 1H); 4.22 (m, 1H); 4.40 (t, J = 4.7, 1H); 5.22 (d, J = 4.3, 1H); 6.40 (d, J = 6.0, 1H); 7.26 (d, J = 9.2, 2H); 7.33 (d, J = 9.2, 2H); 8.37 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.70 (br, 2H).
실시예 71
(1S,5R)-2-{N-[4-(2-모르폴린-4- 일에톡시 ) 페닐 ] 카르바모일 }-7-옥소-2,6- 디아 자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (340).
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 4-(2-모르폴린-4-일에톡시)아닐린을 사용하여 실시예 43과 유사하게 반응식 12를 따라서 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.66 (m, 1H); 2.31 (dd, J = 5.8 및 13.6, 1H); 3.18 (m, 3H); 3.54 (m, 4H); 3.70 (m, 2H); 3.96 (m, 3H); 4.29 (m, 2H); 4.41 (t, J = 4.7, 1H); 5.21 (d, J = 4.3, 1H); 6.93 (d, J = 9.0, 2H); 7.41 (d, J = 9.0, 2H); 8.44 (s, 1H); 9.81 (br, 1H).
실시예 72
(1S,5R)-2-{N-[3-(2-모르폴린-4- 일에톡시 ) 페닐 ] 카르바모일 }-7-옥소-2,6- 디아 자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (341).
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 3-(2-모르폴린-4-일에톡시)아닐린을 사용하여 실시예 43과 유사하게 반응식 12를 따라서 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.66 (m, 1H); 2.31 (dd, J = 5.8 및 13.6, 1H); 3.18 (m, 3H); 3.54 (m, 4H); 3.70 (m, 2H); 3.98 (m, 3H); 4.29 (m, 2H); 4.41 (t, J = 4.7, 1H); 5.23 (d, J = 4.3, 1H); 6.61 (dd, J = 1.9 및 8.1, 1H); 7.04 (dd, J = 1.1 및 8.1, 1H); 7.19 (t, J = 8.1, 1H); 7.38 (s, 1H); 8.57 (s, 1H); 9.81 (br, 1H).
실시예 73
(1S,5R)-7-옥소-2-[N-(4- 피페리딜페닐 ) 카르바모일 ]-2,6- 디아자비시클로[3.2. 0]헵탄-6-설폰산 (342).
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 4-(1-피페리디노)아닐린을 사용하여 실시예 43과 유사하게 반응식 12를 따라서 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.40-2.00 (m, 7H); 2.30 (dd, J = 5.8 및 13.5, 1H); 3.22 (m, 1H); 3.45 (br, 4H); 3.98 (dd, J = 8.3 및 11.0, 1H); 4.42 (t, J = 4.7, 1H); 5.24 (d, J = 4.3, 1H); 7.50-7.75 (m, 4H); 8.85 (br, 1H); 10.80 (s, 1H).
실시예 74
(1S,5R)-2-[N-(6-모르폴린-4-일(3- 피리딜 )) 카르바모일 ]-7-옥소-2,6- 디아자비 시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (343).
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 6-모르폴리노피리딘-3-아민을 사용하여 실시예 43과 유사하게 반응식 12를 따라서 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.70 (m, 1H); 2.34 (dd, J = 5.8 및 13.5, 1H); 3.22 (m, 1H); 3.54 (m, 4H); 3.76 (m, 4H); 3.98 (dd, J = 8.3 및 11.0, 1H); 4.42 (t, J = 4.7, 1H); 5.19 (d, J = 4.4, 1H); 7.38 (d, J = 9.7, 1H); 8.06 (dd, J = 2.4 및 9.7, 1H); 8.29 (d, J = 2.4, 1H); 8.88 (br, 1H).
실시예 75
(1S,5R)-2-{N-[4-(4- 메틸피페라지닐 ) 페닐 ] 카르바모일 }-7-옥소-2,6- 디아자비 시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (344).
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 시판되는 4-(4-메틸피페라지노)아닐린을 사용하여 실시예 43과 유사하게 반응식 12를 따라서 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.65 (m, 1H); 2.31 (dd, J = 5.8 및 13.6, 1H); 2.69 (m, 2H); 2.99 (m, 2H); 3.05-3.25 (m, 8H); 3.96 (dd, J = 8.3 및 11.0, 1H); 4.39 (t, J = 4.7, 1H); 5.31 (d, J = 4.3, 1H); 6.91 (d, J = 9.0, 2H); 7.35 (d, J = 9.0, 2H); 8.36 (s, 1H).
실시예 76
(1S,5R)-2-{2-[1-(디메틸아미노)-2- 옥소히드로피리미딘 -4- 일티오 ]아세틸}-7- 옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (203)
표제 화합물을 (5S,1R)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 E) 및 2-[1-(디메틸아미노)-2-옥소히드로피리미딘-4-일티오]아세트산을 사용하여 실시예 14와 유사하게 반응식 12를 따라서 제조하였다. 이어서 수득된 화합물을 [J. Org. Chem. 1982, 5160]에 기재된 과정을 따라 설폰화하였다.
+ESI-MS 스펙트럼: m/z: 404 [M+H]+.
2-[1-(디메틸아미노)-2-옥소히드로피리미딘-4-일티오]아세트산을 [Russian J. Org. Chem. 2000, 761]에 기재된 과정을 따라서 3-(디메틸아미노)-6-설파닐-3-히드로피리미딘-2-온 (US-A-4,348,518) 및 브로모아세트산으로부터 제조하였다.
실시예 77
(1S,5R)-7-옥소-2-{2-[4-(2- 피리디늄아세틸아미노 ) 페닐티오 ]아세틸}-2,6- 디 아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (204)
표제 화합물을 개시 물질로서 (5S,1R)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 E) 및 2-[4-(2-피리딜아세틸아미노)페닐티오]아세트산을 사용하여 실시예 14와 유사하게 반응식 13을 따라서 제조하였다. 이어서 수득된 화합물을 [J. Org. Chem. 1982, 5160]에 기재된 과정을 따라서 설폰화하였다.
+ESI-MS 스펙트럼: m/z: 397 [M+H-SO3]+.
실시예 78
(1S,5R)-2-(2-{1-[2-(디메틸아미노)에틸](1,2,3,4- 테트라졸 -5- 일티오 )}아세 틸)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (205)
표제 화합물을 개시 물질로서 (5S,1R)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 E) 및 2-{l-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오}아세트산을 사용하여 실시예 14와 유사하게 반응식 13에 따라서 제조하였다. 이어서 수득된 화합물을 [J. Org. Chem. 1982, 5160]에 기재된 과정을 따라서 설폰화하였다.
2-{l-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라졸-5-일티오}아세트산을 [Russian J. Org. Chem. 2000, 761]에 기재된 과정을 따라서 시판되는 1-(2-디메틸아미노에틸)-5-메르캅토-l,2,3,4-테트라졸 및 브로모아세트산으로부터 제조하였다.
+ESI-MS 스펙트럼: m/z: 406 [M+H]+.
실시예 79
나트륨 (1S,5R)-2-[2-(l- 메틸 (l,3,4- 티아디아졸 -2- 일티오 ))아세틸]-7-옥소- 2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트 (202)
표제 화합물을 개시 물질로서 (5S,1R)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 E) 및 시판되는 2-(5-메틸-l,3,4-티아디아졸-2-일티오)아세트산을 사용하여 실시예 14와 유사하게 반응식 13에 따라서 제조하였다. 이어서 수득된 화합물을 [J. Org. Chem. 1982, 5160]에 기재된 과정을 따라서 설폰화하였다.
-ESI-MS 스펙트럼: m/z: 363 [M-H]+.
실시예 80
(1S,5R)-2-[2-(4-{N-[2-(디메틸아미노)에틸] 카르바모일 } 페닐티오 )아세틸]-7- 옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (207)
[5-(2-디메틸아미노- 에틸카르바모일 ) 페닐티오 ]아세트산
물 중 시판되는 4-메르캅토 벤조산 (1.54 g, 10 mmol)의 현탁액에 NaOH (0.88 g, 22 mmol)를 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 브로모 아세트산 에틸 에스테르 (1.67 g, 10 mmol)를 서서히 기존 용액에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, HCl (1M)을 함유하는 수용액을 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조하여 1.5 g의 4-에톡시카르보닐메틸티오 벤조산을 산출하였다.
-ESI-MS 스펙트럼: m/z: 239 [M-H]+.
이어서 4-에톡시카르보닐메틸티오 벤조산의 해당하는 산 클로라이드를 [Synthesis, 1985, 517]에 기재된 과정과 유사하게 제조하고, 시판되는 2-디메틸아미노에틸 아민의 농축 및 에스테르기의 가수분해를 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 1517]에 기재된 과정과 유사하게 수행하였다.
+ESI-MS 스펙트럼: m/z: 283 [M+H]+.
(1S,5R)-2-[2-(4-{N-[2-(디메틸아미노)에틸] 카르바모일 } 페닐티오 )아세틸]-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (207).
[5-(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)페닐티오]아세트산 (144 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq)을 실온에서 DMSO (4 mL) 중 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H, 100 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq)의 교반 용액에 첨가하고, o-(벤조트리아조-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (225 mg, 0.59 mmol, 1.2 eq) 및 트리에틸아민 (83 μL, 0.59 mmol, 1.2 eq)을 연속해서 첨가하였다. 실온에서 교반한지 4 시간 후, DMSO를 증발시키고, 미정제물을 아세토니트릴로 처리하였다. 수득된 혼합물을 여과하여 분취 HPLC로 정제하여 황색 고체로서 미정제 생성물을 산출하였다: 74 mg (30%).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.70 (m, 1H); 2.32 (m, 1H); 2.83 (s, 6H); 3.14 및 3.38 (2m, 1H); 3.26 (m, 2H); 3.57 (m, 2H); 3.96-4.23 (m, 3H); 4.34 및 4.51 (2t, J = 4.7, 1H); 5.16 및 5.31 (2d, J = 4.3, 1H); 7.43 (dd, J = 8.5 및 12.6, 2H); 7.78 (dd, J = 2.4 및 8.5, 2H); 8.62 (m, 1H); 9.18 (br, 1H).
실시예 81
(1S,5R)-2-[2-(5-{N-[2-(디메틸아미노)에틸] 카르바모일 }(2- 피리딜티오 ))아세 틸]-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (208).
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 [5-(2-디메틸아미노에틸카르바모일)피리딘-2-일티오] 아세트산을 사용하여 실시예 80과 유사하게 반응식 13에 따라 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.66 (m, 1H); 2.33 (m, 1H); 2.82 (s, 3H); 2.85 (s, 3H); 3.15 및 3.48 (2m, 1H); 3.26 (m, 2H); 3.61 (m, 2H); 3.98-4.55 (m, 4H); 5.16 및 5.35 (2t, J = 4.3, 1H); 7.48 (d, J = 8.4, 1H); 8.02 (m, 1H); 8.75 (m, 1H); 8.85 (dd, J = 1.8 및 7.5, 1H); 9.16 (br, 1H).
[5-(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)피리딘-2-일티오]아세트산을 브로모 아세트산 에틸 에스테르 및 시판되는 2-디메틸아미노에틸 아민을 사용하여 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 1517]에 기재된 과정과 유사하게 제조하였다.
실시예 82
(1S,5R)-2-(2-{4-[N-(2- 아미노에틸 ) 카르바모일 ] 페닐티오 }아세틸)-7-옥소- 2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (209).
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 [4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸카르바모일)페닐티오]아세트산을 사용하여 실시예 80과 유사하게 반응식 13에 따라서 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.72 (m, 1H); 2.33 (m, 1H); 2.97 (t, J = 6.0, 2H); 3.14 및 3.38 (2m, 1H); 3.48 (q, J = 6.0, 2H); 3.95-4.24 (m, 3H); 4.34 및 4.51 (2t, J = 4.8, 1H); 5.17 및 5.32 (2d, J = 4.3, 1H); 7.42 (dd, J = 8.5 및 13.1, 2H); 7.78 (dd, J = 2.5 및 8.5, 2H); 8.55 (m, 1H).
[4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸카르바모일)페닐티오]아세트산을 4-에톡시카르보닐메틸티오벤조산 및 시판되는 (2-아미노에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 80에 기재된 과정과 유사하게 제조하였다.
실시예 83
(1S,5R)-2-(2-{4-[N-(2- 아미노에틸 )-N- 메틸카르바모일 ] 페닐티오 }아세틸)-7- 옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (210).
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 {4-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)메틸카르바모일]페닐티오}아세트산을 사용하여 실시예 80과 유사하게 반응식 13에 따라서 제조하였다. 트리플루오로아세트산을 사용하는 최종 탈보호 단계를 실시예 1과 유사하게 수행하였다.
-ESI-MS 스펙트럼: m/z: 441 [M-H]+
{4-[(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)메틸카르바모일]페닐티오}아세트산을 4-에톡시카르보닐메틸설파닐벤조산 및 시판되는 (2-메틸아미노-에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 80에 기재된 과정과 유사하게 제조하였다.
실시예 84
(1S,5R)-2-[2-(4-{N-[2-( 메틸아미노 )에틸] 카르바모일 } 페닐티오 )아세틸]-7-옥 소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (211)
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 {4-[2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)에틸카르바모일]페닐티오}아세트산을 사용하여 실시예 80과 유사하게 반응식 13에 따라서 제조하였다. 트리플루오로아세트산을 사용하는 최종 탈보호 단계를 실시예 1과 유사하게 수행하였다.
-ESI-MS 스펙트럼: m/z: 441 [M-H]+
{4-[2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)에틸카르바모일]페닐티오}아세트산을 4-에톡시카르보닐 메틸티오벤조산 및 시판되는 (2-아미노에틸)메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 80에 기재된 과정과 유사하게 제조하였다.
실시예 85
(1S,5R)-7-옥소-2-{2-[4-( 피페라지닐카르보닐 ) 페닐티오 ]아세틸}-2,6- 디아자 비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (212).
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 4-(4-카르복시메틸티오벤조일)피페라진-l-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 80과 유사하게 반응식 13에 따라 제조하였다. 트리플루오로아세트산을 사용하는 최종 탈보호 단계를 실시예 1과 유사하게 수행하였다.
-ESI-MS 스펙트럼: m/z: 453 [M-H]+
4-(4-카르복시메틸설파닐-벤조일)피페라진-l-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 4-에톡시카르보닐메틸티오벤조산 및 시판되는 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 80에 기재된 것과 유사하게 제조하였다.
실시예 86
(1S,5R)-2-{2-[4-(2- 아미노에톡시 ) 페닐티오 ]아세틸}-7-옥소-2,6- 디아자비시 클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (213).
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 [4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에톡시)페닐티오]아세트산을 사용하여 실시예 80과 유사하게 반응식 13에 따라 제조하였다. 트리플루오로아세트산을 사용하는 최종 탈보호 단계를 실시예 1과 유사하게 수행하였다.
-ESI-MS 스펙트럼: m/z: 400 [M-H]+
[4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에톡시)페닐티오]아세트산을 1차 브로모 아세트산 에틸 에스테르 및 시판되는 (2-브로모에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 [J. Med Chem. 2000, 721]에 기재된 과정과 유사하게 제조하였다.
실시예 87
(1S,5R)-2-(2-{5-[N-(2- 아미노에틸 ) 카르바모일 ](2- 피리딜티오 )}아세틸)-7-옥 소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (214).
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 [4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸카르바모일)페닐티오]아세트산을 사용하여 실시예 80과 유사하게 반응식 13에 따라 제조하였다. 트리플루오로아세트산을 사용하는 최종 탈보호 단계를 실시예 1과 유사하게 수행하였다.
-ESI-MS 스펙트럼: m/z: 428 [M-H]+
[4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸카르바모일)페닐티오]아세트산을 브로모 아세트산 에틸 에스테르 및 시판되는 (2-아미노에틸)카밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 1517]에 기재된 과정과 유사하게 제조하였다.
실시예 88
(1S,5R)-2-[2-(5-{N-[2-( 메틸아미노 )에틸] 카르바모일 }(2- 피리딜티오 ))아세 틸]-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (215).
표제 화합물을 개시 물질로서 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (화합물 H) 및 {4-[2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)에틸카르바모일]페닐티오}아세트산을 사용하여 실시예 80과 유사하게 반응식 13에 따라서 제조하였다. 트리플루오로아세트산을 사용하는 최종 탈보호 단계를 실시예 1과 유사하게 수행하였다.
-ESI-MS 스펙트럼: m/z: 442 [M-H]+
{4-[2-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)에틸카르바모일]페닐티오}아세트산을 브로모 아세트산 에틸 에스테르 및 시판되는 (2-메틸아미노에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 1517]에 기재된 과정과 유사하게 제조하였다.
실시예 89
(1S,5R)-2-{2-[(3- 카르바모일피리딜 -4) 카르보닐아미노 ]아세틸}-7-옥소-2,6- 디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (402)
표제 화합물을 개시 물질로서 1차 설폰화된 (5S,1R)-4-(2-브로모아세틸)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 F) (J. Org. Chem. 1982, 5160) 및 시판되는 3,4-피리딘 디카르복사미드를 사용하여 실시예 24와 유사하게 반응식 11에 따라서 제조하였다.
+ESI-MS 스펙트럼: m/z: 398 [M+H]+.
실시예 90
나트륨 2-{[(4S)-2-(2- 히드록시페닐 )(4,5- 디히드로 -l,3- 티아졸린 -4-일)]카르 보닐} (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트 (404)
표제 화합물을 (5S,1R)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 E) 및 (4S)4,5-디히드로-2-(2-히드록시페닐)-4-티아졸카르복실산 (JP59141554)를 사용하여 실시예 14와 유사하게 반응식 13에 따라서 제조하였다. 이어서 수득된 화합물을 [J. Org. Chem. 1982, 5160]에 기재된 과정에 따라 설폰화하였다.
-ESI-MS 스펙트럼: m/z: 397 [M+H]+.
실시예 91
나트륨 (1S,5R)-2-{2-[(5- 플루오로 -2- 옥소히드로피리미딘 -4-일)아미노]아세 틸}-7-옥소-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트 (405)
표제 화합물을 (5S,1R)-4-(2-브로모아세틸)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 F) 및 시판되는 4-아미노-5-플루오로 피리딘-2-온을 사용하여 실시예 22와 유사하게 반응식 11에 따라서 제조하였다.
-ESI-MS 스펙트럼: m/z: 361 [M+H]+.
실시예 92
(1S,5R)-2-[2-아미노-2-(4- 카르바모일페닐 )아세틸]-7-옥소-2,6- 디아자비시클 로[3.2.0]헵탄-6-설폰산 (406)
표제 화합물을 (5S,1R)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 E) 및 2-아미노-2-(4-카르바모일페닐)아세트산을 사용하여 실시예 14와 유사하게 반응식 13에 따라서 제조하고, 4-{[(tert-부톡시)카르보닐아미노](메톡시카르보닐)메틸}벤조산 (WO-A-2000/076970)으로부터 [Eur. J. Med. Chem. 2003, 289]에 기재된 과정에 따라 수득하였다. 이어서 수득된 화합물을 [J. Org. Chem. 1982, 5160]에 기재된 과정에 따라 설폰화하였다.
+ESI-MS 스펙트럼: m/z: 368 [M+H]+.
실시예 93
(1S,5R)-2-{2-[4-( 이미다졸릴카르보닐 )-l- 메틸피페라지늄 ]아세틸}-7-옥소- 2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트, 내염 (407)
표제 화합물을 (5S,1R)-4-(2-브로모아세틸)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 F) 및 1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-4-메틸-피페라진 (Ind. J. Chem., Section B, 1987, 748)을 사용하여 실시예 24와 유사하게 반응식 13에 따라서 제조하였다.
+ESI-MS 스펙트럼: m/z: 426 [M]+.
실시예 94
나트륨 (1S,5R)-2-{[(4- 카르바모일페닐 )아미노] 카르보닐아미노 }-7-옥소-2,6- 디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-설포네이트 (408)
표제 화합물을 (5S,1R)-4,7-디아자비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 (화합물 E) 및 4-[(3-페닐-1,2-옥사지리딘-2-일)카르보닐아미노]벤즈아미드를 사용하여 US-B-6,566,355의 실시예 18에 기재된 과정을 따라 제조하였다.
-ESI-MS 스펙트럼: m/z: 369 [M+H]+.
생물학적 평가
화합물 및 그의 조합의 향균 작용은 임상 실험 표준을 위한 국내 위원회에 의해 기재된 표준 과정 (National Committee for Clinical Laboratory Standards (2000). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically-Fifth Edition: Approved Standards M7-A5. NCCLS, Wayne, PA, USA)을 따라서 유기체의 선택에 대하여 측정된다.
시험되는 화합물을 100%의 DMSO 또는 그의 수성 용해도에 따른 멸균 배양액에 용해시키고, 세균 성장 매질 (IsoSensiTest Broth + 16 μg/mL 2,2'-비피리딜)에서 최종 반응 농도 (0.06 - 32 μg/mL)로 희석시켰다. 모든 경우에, 박테리아로 배양된 DMSO의 최종 농도는 1% 이하이다. 최소 억제 농도 (MIC)의 측정을 위해, 2 배의 희석 화합물을 106 박테리아/mL를 함유하는 마이크로타이터 플레이트의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 적절한 온도 (30℃ 또는 37℃)에서 밤새 배양하고, 광학 밀도를 눈으로 평가하였다. MIC 값을 시험 유기체의 가시적인 성장을 완전히 억제하는 가장 낮은 화합물 농도로 정의한다. 화학식 I의 화합물과 화학식 II 및 III-XIII의 화합물 간의 조합이 평가될 때, 화학식 II 및 III-XIII의 화합물은 각 4 μg/mL의 일정한 농도로 모든 웰에 존재하는 반면, 화학식 I의 화합물은 상기 기재된 것과 같이 희석 시리즈에서 시험되었다.
대표 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 대표 조합의 MIC 값 (mg/L으로)을 표 3, 4 및 5에 열거한다. 표 3 은 화학식 II의 화합물 및 화학식 III-XIII의 화합물과 화학식 I의 항생제를 함께 포함하는 조합으로 수득된 활성과 비교하여, 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III-XIII의 화합물 모두와 결합할 때, 화학식 I의 2 종의 대표 항생제에 대하여 수득된 MIC값을 열거한다. 표 4는 화학식 I의 단독 또는 화학식 II 및 화학식 III-XIII의 화합물과의 조합의 대표 화합물의 활성을 열거한다. 표 5는 화학식 II의 대표 화합물과 화학식 I 및 화학식 III-XIII의 선택된 화합물에 대해 수득된 MIC 값을 열거한다.
표 4의 상위 3 열에서 세포가 없는 경우, 행의 조합 내 열의 카테고리의 화합물이 사용되지 않는 것을 나타낸다.
[표 3] 본 발명에 따른 단독 대표 모노박탐 항생제 및 대표 조합의 활성
Figure 112013049913374-pat00095
[표 4] 대표 항생제 조합의 활성
Figure 112013049913374-pat00096
Figure 112013049913374-pat00097
Figure 112013049913374-pat00098
Figure 112013049913374-pat00099
[표 5] 대표 조합으로 화학식 II의 화합물의 활성
Figure 112013049913374-pat00100
Figure 112013049913374-pat00101
Figure 112013049913374-pat00102
하기 문단 1 내지 2 에 따른 본 발명의 추가의 목적은 또한 본원에 개시된다:
1. 다음과 같은 조합을 포함하는 약학적 조성물:
a) 하기 화학식 I 의 항생 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]
Figure 112013049913374-pat00103
[식 중,
R1 은 SO3H, OSO3H, CRaRa'COOH, OCRaRa'COOH, 5-테트라졸릴, SO2NHRb 또는 CONHRc
(식 중, Ra 및 Ra' 는 독립적으로 수소; 알킬; 알릴; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐; 알킬아미노; 디알킬아미노; 알콕시알킬, 및 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리에서 선택되고;
Rb 는 수소; 알킬; 알콕시카르보닐; 알킬아미노카르보닐; 벤질이 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질아미노카르보닐; 또는 페닐이 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐아미노카르보닐이고;
Rc 는 수소; 알킬; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질; 알콕시카르보닐; SO2페닐; SO2NH알킬; 또는 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리임) 를 의미하고;
R2 및 R3 은 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐; 아지도; 할로겐; 디할로게노메틸; 트리할로게노메틸; 알콕시카르보닐; 카르복실; 설포닐 또는 CH2X1
(식 중, X1 은 아지도; 아미노; 할로겐; 히드록실; 시아노; 카르복실; 아미노설포닐; 알콕시카르보닐; 알카노일아미노; 페닐아미노카르보닐; 알킬아미노카르보닐; 아미노카르보닐; 카르바모일옥시; 알킬아미노설포닐; 페닐이 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐아미노설포닐; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있음) 를 의미하고;
R4 는 수소; 알킬; C(Rx)(Ry)Z
{식 중, Rx 및 Ry 는 독립적으로 수소; 알킬; 알릴; (C3-C6)시클로알킬; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐; (C2-C7)알켄 및 (C2-C7)알킨에서 선택되거나; Rx 및 Ry 는 함께 취해져 알킬렌 다리 -(CH2)n- (n 은 2 내지 6 의 정수임) 를 형성할 수 있고;
Z 는 COOH; CH2N(OH)COR' (식 중, R' 는 수소, 알킬, 알킬아미노, 알콕시, 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질, 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐, 또는 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리임) 이거나;
Z 는 하기 6 개의 기 중 하나임:
Figure 112013049913374-pat00104
(상기 기에서,
Rd, Re 및 Rf 는 독립적으로 수소; 알킬; 아미노; 모노알킬아미노; 카르복실아미노알킬; 알콕시카르보닐; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질; 디페닐메틸; 트리틸; 및 ORg (식 중, Rg 는 수소; 알킬; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질; 또는 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐임) 에서 선택되거나;
Re 및 Rf 가 인접 치환기인 경우, Re 및 Rf 는 함께 취해져 또한 -0-CH=CH-CH2-, -0-CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- 또는 -CH=C(OH)-C(OH)=CH- 일 수 있고;
Ri 는 수소; 알킬; 알킬아미노; 알콕시; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질; 알킬 및 히드록실에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐; 또는 알킬, 히드록실, 알콕시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리임)} 를 의미하고;
R5 는 수소, 알킬, 할로게노메틸, 디할로게노메틸, 트리할로게노메틸, 알콕시, 포르밀아미노 또는 알킬카르보닐아미노를 의미하고;
R6 은 알킬, 히드록실, 알콕시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐; 또는 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 카르보닐아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리를 의미함];
및 하기 군 b1) 내지 b11) 중 하나의 β-락타마아제 저해제:
b1) 하기 화학식 II 의 가교된 모노박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 II]
Figure 112013049913374-pat00105
[식 중:
R7 는 SO3H, OSO3H 또는 OCRjRj'COOH
(식 중, Rj 및 Rj' 는 독립적으로 수소; 알킬; 알킬, 히드록실, 알콕시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐; 알킬, 히드록실, 알콕시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질; 알킬아미노 및 알콕시알킬에서 선택됨) 를 의미하고;
R8 은 알콕시카르보닐아미노, α 또는 β-아미노산의 아실 잔기, 또는 화학식 Q-(X)r-Y- 의 잔기
(식 중, Q 는 질소, 황 및/또는 산소를 임의로 포함하고, 페닐 고리 또는 5 - 6 원 헤테로시클릭 고리에 임의로 융합되고, 알킬, 알릴, 히드록실, 알콕시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 치환될 수 있는 카르복사미드, 카르복실산, 카르보닐알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 할로겐, 할로게노메틸, 디할로게노메틸, 트리할로게노메틸, 설파미드, 알킬, 알릴, 알킬, 히드록실, 알콕시알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐 및 알킬, 히드록실, 알콕시알콕시, 아미노, 알킬아미노, 할로겐 및 벤질에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질에서 선택된 치환기로 치환된 설파미드, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알콕시알킬로 치환될 수 있는 우레아, 및 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알콕시알킬로 치환될 수 있는 카르바메이트에서 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환되는 3 - 6 원 고리이고,
X 는 원자 길이가 1 내지 6 개이고, 탄소, 질소, 산소 및/또는 황 원자를 포함하는 선형 스페이서를 의미하고, 2 개 이하의 원자는 질소 원자일 수 있고, 1 개의 원자는 산소 또는 황일 수 있고;
r 은 0 내지 1 의 정수이고;
Y 는 -CO-, -CS-, -NHCO-, -NHCONH- 및 -SO2- 에서 선택됨) 임],
또는
b2) 하기 화학식 III 의 모노박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 III]
Figure 112013049913374-pat00106
(식 중,
R4' 는 수소, 알킬 또는 CH(Rx')Z'
(식 중, Rx' 는 수소; (C1-C6)알킬; 알릴; 페닐 및 (C3-C6)시클로알킬에서 선택되고; Z' 는 COOH 또는 하기 2 개의 화학식 중 하나의 기를 의미함:
Figure 112013049913374-pat00107
(식 중, Rd' 는 수소 또는 히드록시임)) 를 의미하고;
R6 은 화학식 I 에 대해 정의된 바와 동일함);
또는
b3) 하기 화학식 IV 또는 V 의 페남 설폰 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 IV] [화학식 V]
Figure 112013049913374-pat00108
Figure 112013049913374-pat00109
(식 중,
R9 는 COOH 또는 5 - 6 원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로방향족기를 의미하고;
R10 은 수소 또는 할로겐을 의미하고;
R11 은 CH2R12; CH=CHR12 (식 중, R12 는 수소, 할로겐, 시아노, 카르복실산, 아세틸과 같은 아실, 치환될 수 있는 카르복사미드, 알콕시카르보닐, 또는 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환되는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리이거나; 이는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리와 임의로 융합됨); CH=NRl2' (식 중, R12' 는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 아세틸아미노와 같은 아실아미노, 히드록시, 알콕시임) 를 의미함);
또는
b4) 하기 화학식 VI 의 옥사페남 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 VI]
Figure 112013049913374-pat00110
(식 중,
R13 은 OR14; S(O)nRl4, 또는 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리를 의미하고; 여기서, n = 0, 1 또는 2 이고, R14 는 수소, 알킬, (C2-C7)알켄, (C2-C7)알킨, 또는 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리임);
또는
b5) 하기 화학식 VII 의 페넴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 VII]
Figure 112013049913374-pat00111
(식 중,
R15 는 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리를 의미하거나; 이는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리와 임의로 융합되고/되거나 바람직하게는 (E)-배열인 -CH=CH- 스페이서 상에 엑소-메틸렌기에 임의로 결합됨);
또는
b6) 하기 화학식 VIII 의 세펨 설폰 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 VIII]
Figure 112013049913374-pat00112
(식 중,
R16 은 C00R17 (여기서, R17 은 수소 또는 알킬을 의미함); 또는 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환되고/되거나; 바람직하게는 (E)-배열인 -CH=CH- 스페이서 상에 엑소-메틸렌기와 임의로 결합되는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리와 임의로 융합되는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리를 의미함);
또는
b7) 하기 화학식 IX 의 카르바페넴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 IX]
Figure 112013049913374-pat00113
(식 중, R18 은 -S-알킬, -S-(CH2)2-NH-CH=NH 또는 하기 2 개의 화학식의 기:
Figure 112013049913374-pat00114
(식 중, Rk 및 Rl 은 각각 수소, 알킬, 2-, 3-, 4-카르복시페닐 및 설파모일에서 선택됨) 를 의미함);
또는
b8) 하기 화학식 X 의 보로네이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 X]
Figure 112013049913374-pat00115
(식 중, R19 는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알킬설폭사이드로 치환될 수 있는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리를 의미함);
또는
b9) 하기 화학식 XI 의 보로네이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 XI]
Figure 112013049913374-pat00116
(식 중,
R20 및 21 은 독립적으로 5 - 6 원 헤테로방향족 고리; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐, 및 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질에서 선택됨);
또는
b10) 하기 화학식 XII 의 포스포네이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 XII]
Figure 112013049913374-pat00117
(식 중,
R22 는 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있고 5 - 6 원 헤테로방향족 고리와 임의로 융합되는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리; 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐; 및 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있는 벤질에서 선택됨);
또는
b11) 하기 화학식 XIII 의 디아자비시클로옥탄 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 XIII]
Figure 112013049913374-pat00118
(식 중,
R23 은 수소, 카르복실산, 알콕시카르보닐 또는 치환될 수 있는 카르복사미드를 의미하고,
R24 는 SO3H, OSO3H 또는 OCRjRj'COOH (식 중, Rj 및 Rj' 는 화학식 II 에 대해 정의된 바와 동일함) 를 의미함).
2. 상기 문단 1 을 참고하여 재배치된 제 1 항에 대한 이의 종속물 또는 참고와 함께, 하기 제 2 항 내지 제 45 항에 개시된 임의의 구현예.

Claims (45)

  1. 하기 화학식 II 의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure 112013090215713-pat00265

    [식 중 R7 및 R8 은 하기 표로부터 선택됨:
    Figure 112013090215713-pat00266

    Figure 112013090215713-pat00267

    Figure 112013090215713-pat00268

    또는 R7 및 R8 은 하기 표로부터 선택됨:
    Figure 112013090215713-pat00269

    Figure 112013090215713-pat00270
    .
  2. 제 1 항에 있어서, R7 및 R8 은 하기 표로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112013090215713-pat00271

    Figure 112013090215713-pat00272
    .
  3. 다음의 조합을 포함하는 병원성 그람-음성 세균에 의한 감염 치료용 약학적 조성물:
    a) 하기 화학식 I 의 항생 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112014023586823-pat00273

    [식 중,
    R1 은 SO3H;
    R2 및 R3 은 독립적으로 수소 또는 C1-7 알킬;
    R4 는 C(Rx)(Ry)Z,
    {식 중, Rx 및 Ry 는 수소이고;
    Z 는 하기의 기 중 하나임:
    Figure 112014023586823-pat00274

    (상기 기에서,
    Rd, Re 및 Rf 는 독립적으로 수소 또는 ORg (식 중, Rg 는 수소)로부터 선택되고;
    R5 는 수소이고;
    R6 은 C1-7 알킬, 히드록실, C1-7 알콕시, 아미노, C1-7 알킬아미노, 카르보닐아미노 및 할로겐에서 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있는 5 - 6 원 헤테로방향족 고리를 의미함];
    및 제 1 항에 따른 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, 다음과 같은 조합 H) 또는 I) 중 하나를 포함하는 조성물:
    H) 제 3 항의 화학식 I 의 화합물로서, R2 가 수소이고, R3 이 CH3 이고, R4 가 (1,5-디히드록시-4-옥소-1H-피리딘-2-일)메틸렌이며, R6 이 2-아미노-1,3-티아졸-4-일인 화합물 (1),
    및 R7 이 SO3H 이고, R8 이
    Figure 112013090215713-pat00275
    인 제 1 항의 화학식 II 의 화합물 (323),
    및 설박탐 또는 클라불란산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    또는
    I) 제 3 항의 화학식 I 의 화합물로서, R2 가 수소이고, R3 이 CH3 이고, R4 가 (1,5-디히드록시-4-옥소-1H-피리딘-2-일)메틸렌이며, R6 이 2-아미노-1,3-티아졸-4-일인 화합물 (1),
    및 R7 이 SO3H 이고, R8 이
    Figure 112013090215713-pat00276
    인 제 1 항의 화학식 II 의 화합물 (324),
    및 클라불란산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 병원성 그람-음성 세균에 의한 감염의 치료제로서 제 3 항에 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물, 및 병원성 그람-음성 세균에 의한 감염의 치료에 동시, 분리 또는 연속 투여용 조합물로서 제 1 항의 화학식 II 의 화합물을 함유하는 물품.
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