JP5180836B2 - モノバクタム系抗生物質とβ−ラクタマーゼ系阻害剤との有用な組み合わせ - Google Patents
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Description
設定した目的は、
a)以下の式I:
R1は、SO3H、OSO3H、CRaRa’COOH、OCRaRa’COOH、5−テトラゾリル、SO2NHRbまたはCONHRc(これらの式中、
RaおよびRa’は、水素;アルキル;アリル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;アルコキシアルキルおよびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい5〜6員のヘテロ芳香族環から独立して選択され;
Rbは、水素;アルキル;アルコキシカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ベンジルがアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジルアミノカルボニル;またはフェニルがアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニルアミノカルボニルであり;
Rcは、水素;アルキル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジル;アルコキシカルボニル;SO2フェニル;SO2NHアルキル;またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい5〜6員のヘテロ芳香族環である)を表し;
R2およびR3は、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;アジド;ハロゲン;ジハロゲノメチル;トリハロゲノメチル;アルコキシカルボニル;カルボキシル;スルホニルまたはCH2X1(式中、
X1は、アジド;アミノ;ハロゲン;ヒドロキシル;シアノ;カルボキシル;アミノスルホニル;アルコキシカルボニル;アルカノイルアミノ;フェニルアミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;アミノカルボニル;カルバモイルオキシ;アルキルアミノスルホニル;フェニルがアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニルアミノスルホニル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジルである)を独立して表し;
R4は、水素;アルキル;C(Rx)(Ry)Z(式中、
RxおよびRyは、水素;アルキル;アリル;(C3−C6)シクロアルキル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;(C2−C7)アルケンおよび(C2−C7)アルキンから独立して選択されるか;またはRxおよびRyは、一緒になって、アルキレン架橋−(CH2)n−を形成することができ、ここで、nは2〜6の整数であり;
Zは、COOH;CH2N(OH)COR’(式中、
R’は、水素;アルキル;アルキルアミノ;アルコキシ;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい5〜6員のヘテロ芳香族環である)であるか、または
Zは以下の6つの基:
Rd、ReおよびRfは、水素;アルキル;アミノ;モノアルキルアミノ;カルボキシルアミノアルキル;アルコキシカルボニル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジル;ジフェニルメチル;トリチル;およびORg(式中、Rgは、水素;アルキル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジル;またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニルである)から独立して選択されるか;または
ReおよびRfが隣接置換基である場合、ReおよびRfは、また、一緒になって、−O−CH=CH−CH2−、−O−CH2−CH2−O−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH=CH−CH=CH−または−CH=C(OH)−C(OH)=CH−であってよく;
Riは、水素;アルキル;アルキルアミノ;アルコキシ;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジル;アルキルおよびヒドロキシルから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい5〜6員のヘテロ芳香族環である)の1つである)を表し;
R5は、水素、アルキル、ハロゲノメチル、ジハロゲノメチル、トリハロゲノメチル、アルコキシ、ホルミルアミノもしくはアルキルカルボニルアミノを表し;
R6は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボニルアミノおよびハロゲンから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいよい5〜6員のヘテロ芳香族環を表す)
で示される抗生物質的活性化合物または医薬的に許容されるその塩;
ならびに以下のb1)〜b11):
b1)以下の式II:
R7は、SO3H、OSO3HもしくはOCRjRj’COOH(式中、
RjおよびRj’は、水素;アルキル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジル;アルキルアミノおよびアルコキシアルキルから独立して選択される)を表し;
R8は、アルコキシカルボニルアミノ、αもしくはβ−アミノ酸のアシル残基、または式Q−(X)r−Y−(式中、
Qは、場合により、窒素、硫黄および/または酸素を含有し、場合により、フェニル環もしくは5〜6員の複素環に縮合し、場合により、アルキル;アリル;ヒドロキシル;アルコキシ;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;置換されてよいカルボキサミド;カルボン酸;カルボニルアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ハロゲン;ハロゲノメチル;ジハロゲノメチル;トリハロゲノメチル;スルファミド;アルキル、アリルから選択された置換基で置換されるスルファミド;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲンおよびベンジルから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジル;アルキル、アミノアルキル、もしくはアルコキシで置換されていてもよい尿素;およびアルキル、アミノアルキルもしくはアルコキシで置換されていてもよいカルバメートから選択される1〜4個の置換基で置換される3〜6員環であり;
Xは、1〜6原子長であり、炭素、窒素、酸素および/または硫黄原子を含有し、それらの2個までの原子は窒素原子であってよく、1個の原子は酸素もしくは硫黄であってよい直鎖スペーサを表し、
rは0〜1の整数であり;
Yは、−CO−、−CS−、−NHCO−、−NHCONH−および−SO2−から選択される)の残基である)
で示される架橋モノバクタム誘導体または医薬的に許容されるその塩、
または
b2)一般式III:
R4’は、水素;アルキルもしくはCH(Rx’)Z’(式中、
Rx’は、水素;(C1−C6)アルキル;アリル;フェニルおよび(C3−C6)シクロアルキルから選択され;Z’は、COOHまたは以下の2つの式:
Rd’は水素またはヒドロキシである)の1つの基である)を表し;
R6は、式Iについて定義されたとおりである)
で示されるモノバクタム誘導体;または医薬的に許容されるその塩、
または
b3)一般式IVまたはV:
R9は、COOHまたは5〜6員の単環式もしくは多環式ヘテロ芳香族基を表し;
R10は、水素もしくはハロゲンを表し;
R11は、CH2R12;CH=CHR12(これらの式中、R12は、水素;ハロゲン;シアノ;カルボン酸;アセチルなどのアシル;置換されていてもよいカルボキサミド;アルコキシカルボニル;または場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されるか、または場合により、5〜6員のヘテロ芳香族環で縮合される、5〜6員のヘテロ芳香族環である);CH=NR12’(式中、R12’は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アセチルアミノなどのアシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシである)を表す)
で示されるペナムスルホン誘導体、または医薬的に許容されるその塩;
または
b4)一般式VI:
R13は、OR14;S(O)nR14(これらの式中、n=0、1もしくは2であり、R14は、水素;アルキル;(C2−C7)アルケン;(C2−C7)アルキン;またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい5〜6員のヘテロ芳香族環である);またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい5〜6員のヘテロ芳香族環を表す)
で示されるオキサペナム誘導体、または医薬的に許容されるその塩;
または
b5)一般式VII:
R15は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいか;または場合により5〜6員のヘテロ芳香族環で縮合されるか、および/または場合により、好ましくは、(E)−配置にある−CH=CH−スペーサに張り出してエキソ−メチレン基に結合している5〜6員のヘテロ芳香族環を表す)
で示されるペネム誘導体、または医薬的に許容されるその塩;
または
b6)一般式VIII:
R16は、COOR17(式中、R17は、水素またはアルキル;または5〜6員のヘテロ芳香族環で場合により縮合され、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲンから選択される1〜5個の置換基で場合により置換され、および/または、好ましくは、(E)−配置にある−CH=CH−スペーサに張り出してエキソ−メチレン基に場合により結合している5〜6員のヘテロ芳香族環を表す)
で示されるセフェムスルホン誘導体、または医薬的に許容されるその塩;
または
b7)一般式IX:
R18は、−S−アルキル、−S−(CH2)2−NH−CH=NHまたは以下の2つの式:
で示されるカルバペネム誘導体、または医薬的に許容されるその塩;
または
b8)一般式X:
R19は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルスルホキシドで置換されていてもよい5〜6員のヘテロ芳香族環を表す)
で示されるボロン酸誘導体、または医薬的に許容されるその塩;
または
b9)一般式XI:
R20および21は、5〜6員のヘテロ芳香族環;またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジルから独立して選択される)
で示されるボロン酸誘導体、または医薬的に許容されるその塩;
または
b10)一般式XII:
R22は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、場合により5〜6員のヘテロ芳香族環で縮合される5〜6員のヘテロ芳香族環;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジルから選択される)
で示されるホスホン酸誘導体、または医薬的に許容されるその塩;
または
b11)一般式XIII:
R23は、水素、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたは置換されていてもよいカルボキサミドを表し、
R24は、SO3H、OSO3HまたはOCRjRj’COOH(式中、RjおよびRj’は、式IIについて定義したとおりである)を表す)
で示されるジアザビシクロオクタン誘導体、または医薬的に許容されるその塩
から選択される、1つ以上のβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物によって解決される。
発明の詳細な説明
Rzは、SO3HまたはCRaRa’COOH(式中、RaおよびRa’は、式Iについて定義されたとおりである)であり;
R2、R3、R5およびR6は、式Iについて定義されたとおりであり;
R4は、CH2Z(式中、Zは式:
で示される化合物および医薬的に許容されるその塩もしくはその分子内塩である。この第1グループの化合物は、本発明の一部を形成する。RzがSO3Hである場合、好ましくは、R2およびR3の両方がメチルである。RzがCRaRa’COOHである場合、R2は、好ましくは、水素、メチル、フルオロメチルおよびカルバモイルオキシメチルから選択され;R3は、好ましくは、水素およびメチルから選択され;好ましくは、R2およびR3を有する炭素原子での絶対配置は(S)である。好ましくは、RaおよびRa’は、各々水素である。好ましくは、式Iaの全化合物について、Rd、ReおよびRfは、Rd、ReおよびRfの少なくとも2つがヒドロキシであること、最も好ましくは、RdおよびReがヒドロキシであり、Rfが水素であることを条件に、水素およびヒドロキシから独立して選択される。R5は、好ましくは、水素である。R6は、好ましくは、場合によりアミノ置換され、場合によりクロロ置換される5〜6員のヘテロ芳香族環であり、この環は、より好ましくは、2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル、5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル、5−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、3−アミノイソキサゾール−5−イル、5−アミノ−1−メチルピラゾール−3−イル、5−アミノピラゾール−3−イル、6−アミノ−2−ピリジル、4−アミノピリミジン−2−イル、2−カルボニルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル、2−アミノ−5−クロロ−1,3−チアゾール−4−イルおよび2−チエニルから選択される。
で示される化合物および医薬的に許容されるその塩である。この第2グループの化合物もまた、本発明の一部を形成する。好ましくは、これらの化合物においては、R1はSO3Hであり、R2はHであり、R3はメチルであり、R4は、C(Rx)(Ry)Z(式中、Rx=Ry=Hであり、そしてZは、式:
b1)前記の一般式IIのβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせることができる。
これらの化合物の例は、参照して本明細書に組み込まれる、WO−A−99/10324およびWO−A−98/47895に開示される。これらの化合物の好ましい例は、WO−A−98/47895に開示されている、3−{(2E)−3−[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ(2−ヒドロピリジル))メトキシ]−2−(2−チエニル)−3−アザプロプ−2−エノイルアミノ}(3S,4S)−4−メチル−2−オキソアゼチジンスルホン酸である。
ここで、R12として、5〜6員のヘテロ芳香族環の好ましい例は、1,3−チアゾール−2−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イルおよび1,2,3−トリアゾール−1−イルである。
式VIの好ましい化合物は、クラブラン酸または慣例的医薬的に許容されるその塩(すなわち、クラブラン酸塩)である。
ここで、R15として、−CH=CH−スペーサに張り出して結合されていてもよい5〜6員のヘテロ芳香族環の好ましい例は、1,2,3−トリアゾール−4−イル、2H,3H−イミダゾ[2,1−b]1,3−チアゾリジン−6−イルおよび2’−[1−メチル−1,2,3−トリアゾリン−4−イル]ビニリデンである。
ここで、R16として、5〜6員のヘテロ芳香族環の好ましい例は、2−チエニルである。
ここで、RkおよびRlの好ましい組み合わせは:Rk=水素およびRl=スルファモイルもしくは3−カルボキシフェニルである(逆もまた同様);およびRk=Rl=メチルである。
これらの化合物の例は、3−[(4−フェニルスルホニル−2−チエニルスルホニル)アミノ]フェニル]ボロン酸(Chem.Biol.2001,8,593)および[3−[[4−[(4−カルボキシフェニルスルホニル)アミノ]フェニルスルホニル]アミノ]フェニル]ボロン酸(Chem.Biol.2001,8,594)である。
これらの好ましい例は、{[(4−ニトロフェノキシ)(ヒドロキシホスホリル)]メチル}[ベンジルスルホニル]アミン、{[(4−ニトロ−フェノキシ)(ヒドロキシホスホリル)]メチル}(フェニルスルホニル)アミンおよび{[(4−ニトロフェノキシ)(ヒドロキシホスホリル)]メチル}(2−チエニルスルホニル)アミン、(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルスルホニル){[(4−ニトロフェノキシ)(ヒドロキシホスホリル)]メチル}アミンおよび2−[(4−ニトロフェノキシ)(ヒドロキシホスホリル)]−1−(フェニルスルホニル)ヒドラジン(全部がUS−A−2004/082546およびUS−A−2004/029836に記載されている)である。
これらの好ましい例は、(1R,2S,5R)2−(アミノカルボニル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−スルホン酸(WO−A−2002/01219、WO−A−2002/010172、FR−A−2835186およびFR−A−2848210に記載されている)である。
R1は、SO3H、OSO3HもしくはOCRaRa’COOH(式中、RaおよびRa’は式Iについて定義されたとおりである)であり;
R2、R3およびR5は、式Iについて定義されたとおりであり;
R4は、C(Rx)(Ry)Z(式中、
− Rx=Ry=Hであり、Zは式:
− Rx=Ry=メチルおよびZ=COOHであるのいずれかである)であるか;またはR4は、4−ヒドロキシピリジノ[3,2−b]ピリジン−3−イル)メトキシであり;
R6は、2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル、2−アミノ−5−クロロ−1,3−チアゾール−4−イル、5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル、5−アミノピラゾール−3−イルまたは4−アミノピリミジン−2−イルである)の化合物と、
(1S,5R)−2−[2−(3−カルバモイルピリジル)アセチル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、(1S,5R)−2−[2−(4−アミノピリジル)アセチル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、(1S,5R)−2−[2−(3−カルバモイル−6−メチルピリジル)アセチル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、(1S,5R)−2−[2−(5−メチル(1,3,4−チアジアゾール−2−イル−チオ))アセチル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、ナトリウム塩、(1S,5R)−2−[2−(1−メチル(1,2,3,4−テトラアゾール−5−イルチオ))アセチル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、ナトリウム塩、(1S,5R)−2−{N−[4−({[2−(2−アミノエトキシ)エチル]アミノ}カルボニルアミノ)フェニル]カルバモイル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、(1S,5R)−2−[N−(4−{[(2−アミノエチル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)カルバモイル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸または(2S,3S,5R)−3−((1Z)−2−シアノビニル)−3−メチル−4,4,7−トリオキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−カルボン酸)のいずれか1つとである。
一般式Bの化合物の製造は、1、3および4位に存在する置換基によって、異なる方法で実施できる(スキーム3、4、5)(J.Org.Chem.1980,410;J.Org.Chem.1985,3462;J.Antibiotics 1985,346;J.Antibiotics 1985,813;J.Antibiotics 1986,76;Tetrahedron Lett.1986,2789;J.Med.Chem.1985,1447;Chem.Pharm.Bull.1984,2646;J.Am.Chem.Soc.1990,760)。
スキーム1および2において必要とされる、一般式Aの化合物の製造は、適切なR6置換ケト酸A3を適切なR4−エーテル化ヒドロキシルアミンと反応させることにより、慣例的方法で実施されうる(以下のスキーム6および7)。
誘導体A0、A1またはA4(式中、R6は、チアジアゾール、特に、1,2,4−チアジアゾールである)の製造は、参照して本明細書に含まれる、Biorg.Med.Chem.2006,1644に記載されるように、実施されうる。化合物A1の例は、スキームB−1−Iaに略述されるように、チオエステル、チオシアン酸カリウムまたはイソチオシアネートの存在下、3−アミノ−5−メトキシイソキサゾールまたはメチルアミジンから出発して製造されうる(Bull.Chem.Soc.Jpn.1994,1701、J.Antibiotics,1983,1020)。このスキームにおいて、Rは、好ましくは、水素、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびカルボニルアミノから選択される。
以下に示すスキームB−1−Icの上半分に略述したように、アミドオキシム誘導体1051(式中、Rは、好ましくは、水素、アルキルおよびアルコキシから選択される)は、例えば、カルボン酸、アシルクロリドまたはシアノ誘導体などの化合物と反応させて、複素環誘導体A1の新規な例である1,2,4−オキサジアゾール環1052を形成することができる。スキームB−1−Ic(式中、R’は、好ましくは、水素、アルキル、アルコキシ、カルボニルアミノおよびハロゲン(特に、Cl)から選択される)の下方部分は、1052のイソマーであるタイプA1のカルボキシレート1054、1056の合成を示す(Tetrahedron Lett.1998,3931、J.Org.Chem 1995,3112、J.Med.Chem.1990,1128、J.Pep.Research 2003,233、Z.Chem.1975,57)。例えば、化合物1056は、BrCNとの1055の縮合から得られる。
以下に示すスキームB−1−Idに略述される酸A0の他の例は、例えば、好ましくは、アミノ、アルキル、アルコキシおよびカルボニルアミノから選択される1つの置換基Rによって場合により置換されていてもよい1,2,4−トリアゾリル酢酸1057などのトリアゾリル酢酸誘導体である。このスキームによる2−(5−アミノ−1,2,4−トリアゾール−3−イル)酢酸(R=NH2)の代表的な合成は、Russ.J.Org.Chem.1995,240から知られている。
中間体A0、A1もしくはA4(式中、残基R6は、場合により置換される、1,3−チアゾール−4−イルもしくは1,3−オキサゾール−4−イルである)を形成するための用途の広い方法は、スキームB−1−Ie)に略述されるように、チオアミドもしくはアミドとα−ハロケトン誘導体との、知られている反応にしたがう:
複素環中間体A0、A1またはA4の別の例は、スキームB−1−Ifにしたがって、ヒドラジンもしくは置換されるヒドラジンの存在下、置換されるエチルピルビン酸から合成されうる(J.Chem.Soc.1945,114;Helv.Chim.Acta 1955,670;J.Am.Chem.Soc.1959,2456)。このスキームにおいて、Rは、好ましくは、水素、アルキルおよびカルボニルアミノから選択され、R’は、好ましくは、水素、アルキル、アルコキシ、カルボニルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲン(特に、Cl)から選択される。
3位にカルボキシル置換基およびアミノ、アルキル(特に、メチルおよびエチル)およびヒドロキシルから選択される1つまたは2つの置換基を有する、多数のイソキサゾールは、商業的に入手できる。3位にメチル置換基および、好ましくは、アルキル、アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される、1つまたは2つの、場合による置換基R’およびR’’を有する、同様に商業的に入手できるイソキサゾールもまた、塩基および二酸化炭素を用いて、その3−メチル置換基をカルボキシレートへ転換させることによって、対応するカルボキシレート含有イソキサゾールへ転換することができる(スキームB−1−Ig)。例えば、US−A−4,394,504において、3−アミノ−5−イソキサゾリル−2−酢酸1065は、この方法で、3−アミノ−5−メチルイソキサゾールから製造された。
ReおよびRdは、ORg(Rgは、好ましくは水素、アルキルまたは各ReおよびRdについての、場合により置換されるベンジルから選択される)であり、Rdは、好ましくは、水素、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、場合により置換されるベンジル、アルコキシカルボニルまたはORg(式中、Rgは、ReおよびRdについてと同様である)であり;Rx=Ry=Hである)については、以下の合成スキームB−3−Idが採用されうる:
− 第1経路:J.Med.Chem.1998,3961およびEP−A−0 508 234に記載された手順にしたがって、ブロモ臭化アセチルの存在下、化合物Dから製造される化合物Fは、スルホン化されうる(J.Org.Chem.1982,5160)。室温で、ジメチルホルムアミド中、縮合されるピリジン誘導体は、市販で入手できるか、または知られている文献手順にしたがって合成されうる。
− 第2経路:化合物Dは、中間体Gを得るために、BOC2Oの存在下、最初にハロゲン化されうる(Tetrahedron Lett.1988,2983)。次に、化合物Gのスルホン化、続いて、BOC保護基が、化合物Hを生成させる(J.Med.Chem.1998,3961およびJ.Org.Chem.1982,5160)。
− 最初に、チオ酢酸誘導体でカップリングさせ、続いて、スルホン化工程(J.Med.Chem.1998,3961)によって、化合物Eから、
− または、化合物H(スキーム11を参照)およびチオ酢酸誘導体から直接的に、のいずれかによって合成されうる。
本発明による医薬組成物および製品(パーツキット)は、任意の経路によって、好ましくは、医薬組成物またはそのような経路に適合する、個々の組成物のパーツキットの形状で投与される。投与の用量および経路は、原因微生物、感染症の重度および部位、および患者の状態の感受性によって決定されなければならない。医薬組成物の好ましいタイプは、例えば、静脈内もしくは筋肉内注射によって投与される。
(3S,4S)−3−{(2Z)−2−(2−アミノ(1,3−チアゾール−4−イル))−3−[(5−ヒドロキシ−1−メチル−4−オキソ(2−ヒドロピリジル))メトキシ]−3−アザプロプ−2−エノイルアミノ}−4−メチル−2−オキソアゼチジンスルホン酸(6)
5−(ジフェニルメトキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルヒドロピリジン−4−オンの製造
5−(ジフェニルメトキシ)−2−(ヒドロキシメチル)ピラン−4−オン(J. Antibiotics 1990, 189)(5.0g、16.22 mmol)およびメチルアミン(80.6g、1.04mol)を、メタノール(1mL)の存在下、室温で一晩撹拌した。観察された沈殿物をろ去し、母液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。集められた生成物の全量は、2.1gであった。
トリフェニルホスフィン(0.470g、1.79mmol)およびN−ヒドロキシフタルイミド(0.293g、1.79mmol)を含むTHF(10.0mL)に、5−(ジフェニルメトキシ)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルヒドロピリジン−4−オン(0.240g、0.75mmol)を加えた。溶液を0℃で冷却した後、ジエチル−アゾジカルボキシラート(0.312g、1.79mmol)を滴下し、この温度で30分間撹拌した。次いで、その溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。懸濁液を観察し、ろ去し、洗浄して、所望の化合物210mgを得た。
ヒドラジン水和物(0.023mL、0.47mmol)を、2−{[5−(ジフェニルメトキシ)−1−メチル−4−オキソ−2−ヒドロピリジル]メトキシ}ベンゾ[c]アゾリン−1,3−ジオン(0.200g、0.43mmol)をすでに含んでいるエタノール(10mL)に加えた。得られた溶液を2時間還流した。室温で冷却した後、沈殿物を集め、エタノールを蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル中でつき砕き、予期された化合物130mgを得た。
エタノール(5mL)/クロロホルム(3mL)の混合物中で、2−[(アミノオキシ)メチル]−5−(ジフェニルメトキシ)−1−メチルヒドロピリジン−4−オン(0.076g、0.23mmol)および2−オキソ−2−{2−[(トリフェニルメチル)アミノ](1,3−チアゾール−4−イル)}酢酸(0.085g、0.21mmol)を室温で12時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを残渣に加えた。得られた懸濁液をろ去して、所望の化合物77mgを得た。
(2Z)−3−{[5−(ジフェニルメトキシ)−1−メチル−4−オキソ(2−ヒドロピリジル)]メトキシ}−2−{2−[(トリフェニルメチル)アミノ](1,3−チアゾール−4−イル)}−3−アザプロプ−2−エノン酸(0.38g、0.52mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.160g、0.78mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.160g、0.78mmol)を、室温で3時間撹拌した。次いで、(3S,4S)−3−アミノ−4−メチル−2−オキソアゼチジンスルホン酸(0.103g、1.04mmol)および触媒量のトリエチルアミンを、その溶液に加え、その溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を、真空で蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤;ジクロロメタンおよびメタノール、95/5、v/v)によって精製した。所望の化合物100mgを得た。
(3S,4S)−3−((2Z)−3−{[5−(ジフェニルメトキシ)−1−メチル−4−オキソ(2−ヒドロピリジル)]メトキシ}−2−{2−[(トリフェニルメチル)アミノ](1,3−チアゾール−4−イル)}−3−アザプロプ−2−エノイルアミノ)−4−メチル−2−オキソアゼチジンスルホン酸(0.076g、0.08mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解した。トリエチルシラン(0.021mL、0.25mmol)を−10℃で加え、トリフルオロ酢酸(0.327mL、4.25mmol)を滴下し、同温度で1時間撹拌した。溶液を室温で2時間反応させた。次いで、ジクロロメタンを真空で蒸発させ、残渣を分取HPLCによって精製して、所望の化合物35mgを得た。
(3S,4S)−3−{(2Z)−2−(2−アミノ(1,3−チアゾール−4−イル))−3−[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ(2−ヒドロピリジル))メトキシ]−3−アザプロプ−2−エノイルアミノ}−4−メチル−2−オキソアゼチジニルビヒドロオキシスルホナート(12)
標記化合物をスキーム1にしたがって製造した。(2Z)−3−{[1,5−ビス(ジフェニルメトキシ)−4−オキソ(2−ヒドロピリジル)]メトキシ}−2−{2−[(トリフェニルメチル)アミノ](1,3−チアゾール−4−イル)}−3−アザプロプ−2−エノン酸を、J. Antibiotics, 1990, 1450 およびWO−A−02/22613に記載されている手順にしたがって製造し、(3S,4S)−3−アミノ−4−メチル−2−オキソアゼチジニルヒドロキシスルホナートを、J. Am. Chem. Soc, 1982, 6053 およびJ. Antibiotics, 1985, 1536に記載されている手順にしたがって製造した。
(3S,4S)−3−{(2Z)−2−(4−アミノピリミジン−2−イル)−3−[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ(2−ヒドロピリジル))メトキシ]−3−アザプロプ−2−エノイルアミノ}−4−メチル−2−オキソアゼチジンスルホン酸(21)
標記化合物をスキーム8にしたがって製造した。(2Z)−3−{[1,5−ビス(ジフェニルメトキシ)−4−オキソ(2−ヒドロピリジル)]メトキシ}−2−{4−[(トリフェニルメチル)アミノ]ピリミジン−2−イル}−3−アザプロプ−2−エノン酸を、J. Antibiotics, 1984, 546に記載されている手順にしたがって製造し、(3S,4S)−3−アミノ−4−メチル−2−オキソアゼチジンスルホン酸を、J. Org. Chem. 1980, 410に記載されている手順にしたがって製造した。
2−((3S,4S)−3−{(2Z)−2−(2−アミノ(1,3−チアゾール−4−イル))−3−[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ(2−ヒドロピリジル))メトキシ]−3−アザプロプ−2−エノイルアミノ}−4−メチル−2−オキソアゼチジニルオキシ)酢酸(22)
標記化合物をスキーム1にしたがって製造した。(2Z)−3−{[1,5−ビス(ジフェニルメトキシ)−4−オキソ(2−ヒドロピリジル)]メトキシ}−2−{2−[(トリフェニルメチル)アミノ](1,3−チアゾール−4−イル)}−3−アザプロプ−2−エノン酸を、J. Antibiotics, 1990, 1450 およびWO−A−02/22613に記載されている手順にしたがって製造し、2−((3S,4S)−3−アミノ−4−メチル−2−オキソアゼチジニルオキシ)酢酸を、J. Med. Chem. Soc, 1985, 1447 およびJ. Antibiotics, 1985, 813に記載されている手順にしたがって製造した。
(2S)−2−((3S,4S)−3−{(2Z)−2−(2−アミノ(1,3−チアゾール−4−イル))−3−[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ(2−ヒドロピリジル))メトキシ]−3−アザプロプ−2−エノイルアミノ}−4−メチル−2−オキソアゼチジニルオキシ)プロパン酸(23)
標記化合物をスキーム1にしたがって製造した。(2Z)−3−{[1,5−ビス(ジフェニルメトキシ)−4−オキソ(2−ヒドロピリジル)]メトキシ}−2−{2−[(トリフェニルメチル)アミノ](1,3−チアゾール−4−イル)}−3−アザプロプ−2−エノン酸を、J. Antibiotics, 1990, 1450およびWO−A−02/22613に記載されている手順にしたがって製造し、(2S)−2−((3S,4S)−3−アミノ−4−メチル−2−オキソアゼチジニルオキシ)プロパン酸を、J. Med. Chem. 1985, 1447およびJ. Antibiotics, 1985, 813に記載されている手順にしたがって製造した。
(3S)−3−{(2Z)−2−(2−アミノ(1,3−チアゾール−4−イル))−3−[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ(2−ヒドロピリジル))メトキシ]−3−アザプロプ−2−エノイルアミノ}−4,4−ジメチル−2−オキソアゼチジニルヒドロキシスルホナート(26)
標記化合物をスキーム1にしたがって製造した。(2Z)−3−{[1,5−ビス(ジフェニルメトキシ)−4−オキソ(2−ヒドロピリジル)]メトキシ}−2−{2−[(トリフェニルメチル)アミノ](1,3−チアゾール−4−イル)}−3−アザプロプ−2−エノン酸を、J. Antibiotics, 1990, 43, 1450およびWO−A−02/22613に記載されている手順にしたがって製造し、(3S)−3−アミノ−4,4−ジメチル−2−オキソアゼチジニルヒドロキシスルホナートを、J. Org. Chem. 2003, 177およびTetrahedron Lett., 1986, 2789に記載されている手順にしたがって製造した。
(3S,4S)−3−{(2Z)−2−(2−アミノ−5−クロロ(1,3−チアゾール−4−イル))−3−[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ(2−ヒドロピリジル))メトキシ]−3−アザプロプ−2−エノイルアミノ}−4−メチル−2−オキソアゼチジニルヒドロキシスルホナート(29)
標記化合物をスキーム1にしたがって製造した。(2Z)−3−{[1,5−ビス(ジフェニルメトキシ)−4−オキソ(2−ヒドロピリジル)]メトキシ}−2−{5−クロロ−2−[(トリフェニルメチル)アミノ](1,3−チアゾール−4−イル)}−3−アザプロプ−2−エノン酸を、J. Antibiotics, 1990, 1450およびWO−A−02/22613に記載されている操作にしたがって製造し、(3S,4S)−3−アミノ−4−メチル−2−オキソアゼチジニルオキシヒドロキシスルホナートを、J. Am. Chem. Soc, 1982, 6053およびJ. Antibiotics, 1985, 1536に記載されている手順にしたがって製造した。
(3S,4S)−3−{2−(2−アミノ(1,3−チアゾール−4−イル))−3−[(5−ヒドロキシ−1−メトキシ−4−オキソ(2−ヒドロピリジル))メトキシ]−3−アザプロプ−2−エノイルアミノ}−4−メチル−2−オキソアゼチジンスルホン酸(5)
標記化合物をスキーム1にしたがって製造した。
5−(ジフェニルメトキシ)−1−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ヒドロピリジン−4−オン(J. Antibiotics 1990, 1450)(2.0g、6.19mmol)を含むDMF(20mL)の溶液に、まず、カリウムtert−ブトキシド(0.971g、8.66mmol)を0℃で加え、次いで、ヨードメタン(4.23g、8.66mol)を加えた。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、室温で2時間撹拌した。次いで、酢酸エチル(20mL)および水(50mL)を加えた。観察した沈殿物をろ去し、追加の酢酸エチルで洗浄した。集めた生成物の全量は1.4gであった。
(3S,4S)−3−{(2Z)−2−(2−アミノ(1,3−チアゾール−4−イル))−3−[(1−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−オキソ(2−ヒドロピリジル))メトキシ]−3−アザプロプ−2−エノイルアミノ}−4−メチル−2−オキソアゼチジンスルホン酸(7)
標記化合物をスキーム1にしたがって製造した。
(3S,4S)−3−{(2Z)−2−(2−アミノ(1,3−チアゾール−4−イル))−3−[2−(ヒドロキシアセチルアミノ)エトキシ]−3−アザプロプ−2−エノイルアミノ}−4−メチル−2−オキソアゼチジンスルホン酸(10)
標記化合物をスキーム1にしたがって製造した。
(3S,4S)−3−{2−(2−アミノ(1,3−チアゾール−4−イル))−3−[(1−アミノ−5−ヒドロキシ−4−オキソ(2−ヒドロピリジル))メトキシ]−3−アザプロプ−2−エノイルアミノ}−4−メチル−2−オキソアゼチジンスルホン酸(11)
標記化合物をスキーム1にしたがって製造した。
2−((3S,4S)−3−{(2Z)−2−(2−アミノ−5−クロロ(1,3−チアゾール−4−イル))−3−[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ(2−ヒドロピリジル))メトキシ]−3−アザプロプ−2−エノイルアミノ}−4−[(アミノカルボニルオキシ)メチル]−2−オキソアゼチジニルオキシ)酢酸(42)
標記化合物をスキーム1にしたがって製造した。
エチル3−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]−2−ヒドロキシ−3−[N−(フェニルメトキシ)カルバモイル]プロパノアート(Org. Synth., Coll. Vol. 1998, 220, J. Org. Chem. 1983, 3556 およびUS−A−4794108に記載されている手順にしたがって酒石酸ジエチルから製造された化合物)(120g、31.38mmol)を含む、テトラヒドロフラン(THF,6L)およびリン酸緩衝液(0.025M、KH2PO4/Na2HPO4、1/1の比、2L)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(59.35g、156.9mmol)を、0℃で1時間かけて滴下した。得られた混合物を、0℃でさらに1時間撹拌し、室温で2時間撹拌した。pHが8に到達するまで、H3PO4を含む1M水溶液を加える前に、混合物を0℃で冷却した。NaCl(100g)を混合物に加え、有機層を分離した。酢酸エチル(3×1.5L)による抽出を行い、合わせた有機層をブライン(1L)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空で蒸発させた。残渣を、溶離液として、ヘキサン/アセトンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体50gを得た。
−ESI−MSスペクトル:m/z:339[M−1]+
[(Tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]−3,4−ジヒドロキシ−N−(フェニルメトキシ)ブタンアミド(47g、138mmol)、イミダゾール(37.5g、552mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(57.7g、386.4mmol)を0℃で1時間撹拌し、ジクロロメタン(1.7L)およびジメチルホルムアミド(17mL)の混合物中で、室温でさらに1時間撹拌した。水(250mL)を加え、デカントした後、有機層の洗浄のために、水(2×250mL)およびブライン(250mL)を用い、有機層をNa2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(1/4)の混合物を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物28gを得た。
2−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−(フェニルメトキシ)−4−(1,1,2,2−テトラメチル−1−シラプロポキシ)ブタンアミド(9.8g、21.56mmol)、トリフェニルホスフィン(17.5g、66.8mmol)およびジエチルアゾジカルボキシラート(11.26g、64.7mmol)を含むTHF(1.5L)の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を、溶離液として酢酸エチルおよびヘキサン(1/4)の混合物を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物7.25gを得た。
N−{(3S,4S)−2−オキソ−1−(フェニルメトキシ)−4−[(1,1,2,2−テトラメチル−1−シラプロポキシ)メチル]アゼチジン−3−イル}(tert−ブトキシ)カルボキサミド(2.80g、6.41mmol)を、THF(50mL)およびピリジン(5mL)に溶かした。ピリジン−ヒドロフルオリド錯体(4.0mL、ピリジン2.6当量、HF24当量)を−20℃で加えた。10分後、混合物を室温まで温め、3.5時間撹拌した。リン酸緩衝液(0.025M、KH2PO4/Na2HPO4、1/1の比、400mL)を加え、得られた溶液を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空で蒸発させた。所望の生成物2.04gを得、次工程に用いた。
無水ジクロロメタン(100mL)中で、N−[(3S,4S)−4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−1−(フェニルメトキシ)アゼチジン−3−イル](tert−ブトキシ)カルボキサミド(1.0g、3.1mmol)およびトリクロロアセチルクロリド(1.11mL、9.3mmol)を5℃で30分撹拌した。次いで、酸化アルミニウム(9.6g)を加え、溶媒を真空で除去した。室温で2時間後、残渣を酢酸エチル(40mL)に取り、30分間撹拌した。溶出液を濃縮し、残渣を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(1/2)を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物0.895gを得た。
{(2S,3S)−3−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]−4−オキソ−1−(フェニルメトキシ)アゼチジン−2−イル}メチルアミノオアート(0.086g、0.24mmol)を、PD/C(10%、25mg)の存在下、水素雰囲気下、室温で酢酸エチル(4mL)およびメタノール(4mL)の混合物に溶かした。反応を2時間撹拌し、混合物をセライト床上でろ過した。ろ液を真空で蒸発させて、所望の化合物0.055gを得た。
標記化合物を、J. Med. Chem. 1985, 1447およびJ. Antibiotics, 1985, 813に記載されている手順にしたがって、{(2S,3S)−3−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]−1−ヒドロキシ−4−オキソアゼチジン−2−イル}メチルアミノオアートから製造した。
((2S,3S)−3−{(2Z)−2−(5−アミノ(1,2,4−チアジアゾール−3−イル))−3−[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ(2−ヒドロピリジル))メトキシ]−3−アザプロプ−2−エノイルアミノ}−1−(ヒドロキシスルホニルオキシ)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチルアミノオアート(48)
標記化合物をスキーム1にしたがって製造した。
(1S,5R)−2−[2−(3−カルバモイル−6−メチルピリジニウム)アセチル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(111)
標記化合物を、スキーム1にしたがって製造した。
6−メチルニコチンアミド(400mg、2.94mmol、1.0当量)およびブロモ酢酸(408mg、2.94mmol、1.0当量)のDMF(10mL)溶液を、室温で6日間撹拌した。反応混合物をLCMSによって監視した。次いで、溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取HPLCによって精製して、予期された化合物136mgを得た。
5−カルバモイル−1−カルボキシメチル−2−メチル−ピリジニウムブロミド(91mg、0.47mmol、1.0当量)を、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(J. Med. Chem. 1998, 3961)(90mg、0.47mmol、1.0当量)のDMSO(4mL)撹拌溶液に室温で加え、次いで、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(69mg、0.52mmol、1.1当量)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(106mg、0.52mmol、1.1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(96μL、0.56mmol、1.2当量)を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をろ過した。母液を蒸発させ、粗生成物をCH2Cl2(4mL)に溶かし、ろ過した。得られた固体を分取HPLCにより精製して、予期された化合物46mgを得た。
(1S,5R)−2−{2−[3−(N−メチルカルバモイル)ピリジニウム]アセチル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(101)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販のN−メチルニコチンアミドを用いて、スキーム11にしたがい、実施例14と同様にして、標記化合物を製造した。
+ESI−MSスペクトル: m/z: 289[M+H−SO3]+
(1S,5R)−2−[2−(4−アミノピリジニウム)アセチル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(103)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販の4−アミノピリジンを用いて、スキーム11にしたがい、実施例14と同様にして、標記化合物を製造した。
+ESI−MSスペクトル: m/z: 326[M]+
(1S,5R)−2−(2−(2−イソキノリニウム)アセチル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(104)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販のイソキノリンを用いて、スキーム11にしたがい、実施例14と同様にして、標記化合物を製造した。
+ESI−MSスペクトル: m/z: 360[M−1]+
(1S,5R)−2−[2−(4−カルバモイルピリジニウム)アセチル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(105)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販のイソニコチンアミドを用いて、スキーム11にしたがい、実施例14と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−7−オキソ−2−(2−(2−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリニウム)アセチル)−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(106)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販の5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリンを用いて、スキーム11にしたがい、実施例14と同様にして、標記化合物を製造した。
+ESI−MSスペクトル: m/z: 365[M]+
(1S,5R)−2−[2−(3−アミノピリジニウム)アセチル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(107)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販の3−アミノピリジンを用いて、スキーム11にしたがい、実施例14と同様にして、標記化合物を製造した。
+ESI−MSスペクトル: m/z: 326[M]+
(1S,5R)−2−(2−{3−[N−(カルバモイルメチル)カルバモイル]ピリジニウム}アセチル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(108)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および3−[N−(カルバモイルメチル)カルバモイル]ピリジンを用いて、スキーム11にしたがい、実施例14と同様にして、標記化合物を製造した。
+ESI−MSスペクトル: m/z: 411[M]+
(1S,5R)−2−{2−[3−(N−シクロプロピルカルバモイル)ピリジニウム]アセチル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(109)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)、および市販の塩化ニコチノイル塩酸塩およびシクロプロピルアミンを用いて、スキーム11にしたがい、実施例14と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−{2−[4−(ジメチルアミノ)ピリジニウム]アセチル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(112)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販の4−(ジメチルアミノ)ピリジンを用いて、スキーム11にしたがい、実施例14と同様にして、標記化合物を製造した。
2−(2−{3−[N−((3S)ピロリジン−3−イル)カルバモイル]ピリジニウム}アセチル)(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(122)
(1S,5R)−2−(2−ブロモアセチル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸ナトリウムの製造
三酸化イオウ・DMF錯体(4.92g、32.10mmol、1.5当量)のDMF(10mL)溶液を、(5S,1R)−4−(2−ブロモアセチル)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物F、5.25g、21.40mmol、1.0当量)のDMF(110mL)撹拌溶液に、0℃で加えた。0℃で5時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残った油状物を、最小量のH2Oに溶かし、そのpHを、NaHCO3飽和溶液にて6に調整した。次いで、混合物を減圧下濃縮して、予期された(1S,5R)−2−(2−ブロモアセチル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸ナトリウム8.3gを褐色油状物として得た。
塩化ニコチノイル塩酸塩(286mg、1.61mmol、1.0当量)を、(S)−3−アミノ−1−N−BOC−ピロリジン(300mg、1.61mmol、1.0当量)のCH2Cl2(9mL)撹拌溶液に室温で加え、次いで、トリエチルアミン(337μL、2.42mmol、1.5当量)を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、予期された化合物457mgを得た。
(1S,5R)−2−(2−ブロモアセチル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(200mg、0.64mmol、1.0当量)およびtert−ブチル(3S)−3−(3−ピリジルカルボニルアミノ)ピロリジンカルボキシラート(149mg、0.51mmol、0.8当量)のDMF(2mL)溶液を、室温で3日間撹拌した。反応をLCMSによって監視した。次いで、DMFを蒸発させて、予期された粗生成物330mgを得た。その粗生成物を次工程に直接用いた。
2−{2−[3−(N−{(3S)−1−[(tert−ブチル)オキシカルボニル]ピロリジン−3−イル}カルバモイル)ピリジニウム]アセチル}(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩のDMF(4mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(729μL、9.45mmol、15.0当量)を加える前に、0℃に冷却した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLCによって精製して、予期された化合物37mgを得た。
(1S,5R)−2−[2−(3−カルバモイルピリジニウム)アセチル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(102)
出発物質として、最初にスルホン化された(5S,1R)−4−(2−ブロモアセチル)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物F)(J. Org. Chem. 1982, 5160)および市販のニコチンアミドを用いて、スキーム11にしたがい、実施例24と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−[2−(3,4−ジカルバモイルピリジニウム)アセチル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(110)
出発物質として、最初にスルホン化された(5S,1R)−4−(2−ブロモアセチル)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物F)(J. Org. Chem. 1982, 5160)および市販の3,4−ピリジンジカルボキサミドを用いて、スキーム11にしたがい、実施例24と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−{2−[4−(イソプロピル)ピリジニウム]アセチル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(113)
出発物質として、最初にスルホン化された(5S,1R)−4−(2−ブロモアセチル)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物F)(J. Org. Chem. 1982, 5160)および市販の4−イソプロピルピリジンを用いて、スキーム11にしたがい、実施例24と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−{2−[3−(メトキシカルボニル)−5−メチルピリジニウム]アセチル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(114)
出発物質として、最初にスルホン化された(5S,1R)−4−(2−ブロモアセチル)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物F)(J. Org. Chem. 1982, 5160)および市販のメチル−5−メチルニコチナートを用いて、スキーム11にしたがい、実施例24と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−{2−[3−(メトキシカルボニル)−2−メチルピリジニウム]アセチル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(115)
出発物質として、最初にスルホン化された(5S,1R)−4−(2−ブロモアセチル)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物F)(J. Org. Chem. 1982, 5160)および市販の2−メチルニコチン酸メチルエステルを用いて、スキーム11にしたがい、実施例24と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−{2−[3−(メトキシカルボニル)ピリジニウム]アセチル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(116)
出発物質として、最初にスルホン化された(5S,1R)−4−(2−ブロモアセチル)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物F)(J. Org. Chem. 1982, 5160)および市販の3−カルボキシピリジンメチルエステルを用いて、スキーム11にしたがい、実施例24と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−7−オキソ−2−[2−(4−プロパノイルピリジニウム)アセチル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(117)
出発物質として、最初にスルホン化された(5S,1R)−4−(2−ブロモアセチル)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物F)(J. Org. Chem. 1982, 5160)および市販の4−プロピオニルピリジンを用いて、スキーム11にしたがい、実施例24と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−{2−[4−(アミノチオキソメチル)ピリジニウム]アセチル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(118)
出発物質として、最初にスルホン化された(5S,1R)−4−(2−ブロモアセチル)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物F)(J. Org. Chem. 1982, 5160)および市販の4−ピリジンカルボチオアミドを用いて、スキーム11にしたがい、実施例24と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−(2−{3−[(エトキシカルボニル)メチル]ピリジニウム}アセチル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(119)
出発物質として、最初にスルホン化された(5S,1R)−4−(2−ブロモアセチル)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物F)(J. Org. Chem. 1982, 5160)および市販のエチル−3−ピリジルアセタートを用いて、スキーム11にしたがい、実施例24と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−7−オキソ−2−{2−[3−(トリフルオロメチル)ピリジニウム]アセチル}−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(120)
出発物質として、最初にスルホン化された(5S,1R)−4−(2−ブロモアセチル)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物F)(J. Org. Chem. 1982, 5160)および市販の3−(トリフルオロメチル)ピリジンを用いて、スキーム11にしたがい、実施例24と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−[2−(3,4−ジメチルピリジニウム)アセチル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(121)
出発物質として、最初にスルホン化された(5S,1R)−4−(2−ブロモアセチル)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物F)(J. Org. Chem. 1982, 5160)および市販の3,4−ルチジンを用いて、スキーム11にしたがい、実施例24と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−7−オキソ−2−{2−[3−ベンジルピリジニウム]アセチル}−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(123)
出発物質として、最初にスルホン化された(5S,1R)−4−(2−ブロモアセチル)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物F)(J. Org. Chem. 1982, 5160)および市販の3−ベンジルピリジンを用いて、スキーム11にしたがい、実施例24と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−7−オキソ−2−[2−(3−フェニルピリジニウム)アセチル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(124)
出発物質として、最初にスルホン化された(5S,1R)−4−(2−ブロモアセチル)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物F)(J. Org. Chem. 1982, 5160)および市販の3−フェニルピリジンを用いて、スキーム11にしたがい、実施例24と同様にして、標記化合物を製造した。
2−(2−{3−[N−((3R)ピロリジン−3−イル)カルバモイル]ピリジニウム}アセチル)(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(125)
出発物質として、最初にスルホン化された(5S,1R)−4−(2−ブロモアセチル)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物F)(J. Org. Chem. 1982, 5160)、および市販の塩化ニコチノイル塩酸塩および(R)−3−アミノ−1−N−BOC−ピロリジンを用いて、スキーム11にしたがい、実施例24と同様にして、標記化合物を製造した。
+ESI−MSスペクトル: m/z: 423[M]+
(1S,5R)−2−[2−(4−アミノ−3−カルバモイルピリジニウム)アセチル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(126)
出発物質として、最初にスルホン化された(5S,1R)−4−(2−ブロモアセチル)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物F)(J. Org. Chem. 1982, 5160)および市販の4−アミノ−3−ピリジンカルボキサミドを用いて、スキーム11にしたがい、実施例24と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−[2−(3−カルバモイル−5−メチルピリジニウム)アセチル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(127)
出発物質として、最初にスルホン化された(5S,1R)−4−(2−ブロモアセチル)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物F)(J. Org. Chem. 1982, 5160)および市販の5−メチルニコチンアミドを用いて、スキーム11にしたがい、実施例24と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−{2−[3−(アミノカルボニルアミノ)ピリジニウム]アセチル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(128)
最初にスルホン化された(5S,1R)−4−(2−ブロモアセチル)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物F)(J. Org. Chem. 1982, 5160)および3−ピリジルカルバミドを用いて、スキーム11にしたがい、実施例24と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−[2−(5−アミノ−3−カルバモイルピリジニウム)アセチル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(129)
出発物質として、最初にスルホン化された(5S,1R)−4−(2−ブロモアセチル)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物F)(J. Org. Chem. 1982, 5160)および市販の5−アミノ−3−ピリジンカルボキサミドを用いて、スキーム11にしたがい、実施例24と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−[N−(4−{[(2−アミノエチル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)カルバモイル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(324)
(tert−ブトキシ)−N−{4−[(フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニルアミノ]フェニル}カルボキサミドの調製
トリエチルアミン(7.36mL、52.82mmol、1.1当量)を、N−BOC−1,4−フェニレンジアミン(10.00g、48.02mmol、1.0当量)のCH3CN(240mL)撹拌溶液に、0℃で加え、次いで、9−フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド(14.90g、57.62mmol、1.2当量)を加えた。得られた混合物を室温に放置した。室温で4時間撹拌した後、反応混合物をろ過して、予期された粗生成物20.60gを白色粉末として得、その粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。
TFA(55.30mL、717.76mmol、15.0当量)を、(tert−ブトキシ)−N−{4−[(フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニルアミノ]フェニル}カルボキサミド(20.60g、47.85mmol、1.0当量)のCH2Cl2(900mL)撹拌溶液に0℃で加えた。得られた溶液を室温で放置した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固し、残渣を水中でつきくだいた。次いで、混合物をろ過して、予期された粗生成物15.80gを白色粉末として得た。
N,N’−ジスクシンイミジルカルボナート(16.20g、63.26mmol、1.1当量)を、N−(4−アミノフェニル)(フルオレン−9−イルメトキシ)カルボキサミド(20.00g、60.53mmol、1.0当量)のCH3CN(1100mL)撹拌溶液に室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をろ過して、予期された粗生成物28.50gを白色粉末として得た。
N−{4−[(2,5−ジオキソアゾリジニルオキシ)カルボニルアミノ]フェニル}(フルオレン−9−イルメトキシ)カルボキサミド(16.10g、34.15mmol、1.0当量)のH2O/CH3CN(1/1、v/v、360mL)溶液を、NaHCO3(2.86g、34.15mmol、1.0当量)およびN−BOC−エチレンジアミン(5.47g、34.15mmol、1.0当量)と室温で反応させた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をろ過して、予期された粗生成物16.36gを白色固体として得た。
ピペリジン(9.68mL、97.75mmol、5.0当量)を、N−{4−[({2−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]エチル}アミノ)カルボニルアミノ]フェニル}(フルオレン−9−イルメトキシ)カルボキサミド(10.10g、19.55mmol、1.0当量)のDMF(140mL)撹拌溶液に室温で加えた。室温で2時間撹拌した後、水を反応混合物に加え、沈殿が生じた。得られた混合物をろ過し、液層を濃縮して、予期された生成物6.75gを橙色の油状物として得た。
N,N’−ジスクシンイミジルカルボナート(5.49g、21.44mmol、1.1当量)を、N−(4−アミノフェニル)({2−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]エチル}アミノ)カルボキサミド(6.75g、19.49mmol、1.0当量)のCH3CN(350mL)撹拌溶液に室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をろ過して、予期された粗生成物9.70gを淡褐色固体として得た。
TFA(11.59mL、150.54mmol、5.0当量)を、({2−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]エチル}アミノ)−N−{4−[(2,5−ジオキソアゾリジニルオキシ)カルボニルアミノ]フェニル}カルボキサミド(13.8g、30.11mmol、1.0当量)のCH2Cl2(165mL)撹拌懸濁液に室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をEt2Oでつきくだき、予期された粗生成物14.2gをベージュ色の固体およびトリフルオロ酢酸塩として得た。
(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H、2.0g、10.41mmol、1.0当量)を、H2O(12.5mL)に溶かした。次いで、その溶液に、CH3CN(100mL)を室温で加え、次いで、NaHCO3(1.57g、18.73mmol、1.8当量)および[(2−アミノエチル)アミノ]−N−{4−[(2,5−ジオキソアゾリジニルオキシ)カルボニルアミノ]フェニル}カルボキサミド(6.89g、14.57mmol、1.4当量)を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をろ過して、予期された(1S,5R)−2−[N−(4−{[(2−アミノエチル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)カルバモイル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸3.27gを白色固体として得た。
(1S,5R)−2−[N−(3,4−ジヒドロキシフェニル)カルバモイル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸ナトリウム(306)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販の4−アミノ−1,2−ベンゼンジオールを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−{N−[3−(アセチルアミノ)フェニル]カルバモイル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸ナトリウム(307)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販の1−アセトアミド−3−アミノベンゼンを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−7−オキソ−2−[N−(3−スルファモイルフェニル)カルバモイル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸ナトリウム(308)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販の3−アミノベンゼンスルホンアミドを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−{N−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]カルバモイル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸ナトリウム(309)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販の4−(ジメチルアミノ)アニリンを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
+ESI−MSスペクトル: m/z: 354[M+H]+
(1S,5R)−2−[N−(4−{N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}フェニル)カルバモイル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸ナトリウム(310)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)、および市販の4−アミノ安息香酸および2−(ジメチルアミノ)エチルアミンを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
+ESI−MSスペクトル: m/z: 425[M+H]
(1S,5R)−2−(N−{4−[N−(カルバモイルメチル)カルバモイル]フェニル}カルバモイル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸ナトリウム(312)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)、および市販の4−アミノ安息香酸およびグリシンアミド塩酸塩を用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−[N−(3−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル)カルバモイル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸ナトリウム(318)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販の3−(1,3−オキサゾール−5−イル)アニリンを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−7−オキソ−2−[N−(2−オキソ(3−ヒドロベンズイミダゾール−5−イル))カルバモイル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸ナトリウム(319)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販の5(6)−アミノベンゾイミダゾロンを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−{N−[3−(エトキシカルボニル)フェニル]カルバモイル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸ナトリウム(320)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販の3−アミノ安息香酸エチルエステルを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−{N−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]カルバモイル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸ナトリウム(321)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販の3−(ヒドロキシメチル)アニリンを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−{N−[4−({[2−(2−アミノメトキシ)エチル]アミノ}カルボニルアミノ)フェニル]カルバモイル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(323)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)、および市販の1,4−ベンゼンジアミンおよび2,2−オキシジエチルアミン二塩酸塩(Eur. J. Org. Chem. 2002, 3004)を用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−7−オキソ−2−(N−{4−[(4−ピペリジルアミノ)カルボニルアミノ]フェニル}カルバモイル)−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(325)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)、および市販の1,4−ベンゼンジアミンおよび1−BOC−4−アミノ−ピペリジン塩酸塩を用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−7−オキソ−2−{N−[(4−ピペラジニルカルボニルアミノ)フェニル]カルバモイル}−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(326)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)、および市販の1,4−ベンゼンジアミンおよび1−BOC−ピペラジンを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−[N−(4−アミノフェニル)カルバモイル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸ナトリウム(327)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販のN−BOC−1,4−フェニレンジアミンを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
+ESI−MSスペクトル: m/z: 326[M+H]+
(1S,5R)−2−[N−(2−カルバモイルフェニル)カルバモイル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸ナトリウム(328)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販の2−アミノベンズアミドを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−7−オキソ−2−[N−(4−{2−[(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]アセチルアミノ}フェニル)カルバモイル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸ナトリウム(329)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)、および市販の1,4−ベンゼンジアミンおよびN−カルボベンゾキシグリシンを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−[N−(4−{[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)カルバモイル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(330)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)、および市販の1,4−ベンゼンジアミンおよびN−(2−アミノエチル)モルホリンを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−[N−(4−{[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]カルボニルアミノ}エチル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)カルバモイル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(331)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)、および市販の1,4−ベンゼンジアミン、N−(2−アミノエチル)モルホリンおよびエチレンジアミンを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−(N−{4−[N−(2−アミノエチル)カルバモイル]フェニル}カルバモイル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(332)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)、および市販の4−アミノベンズアミドおよび2−ブロモ−エタンアミンを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−(N−{4−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]フェニル}カルバモイル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸ナトリウム(333)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販のN−BOC−1,4−ベンゼンジアミンを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−{N−[(3,4−ジヒドロキシフェニル)メチル]カルバモイル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸ナトリウム(303)
(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販の3,4−ジヒドロキシベンジルアミンを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
−ESI−MSスペクトル: m/z: 356[M−H]+
(1S,5R)−2−{N−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]カルバモイル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(334)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販の4−(モルホリノメチル)アニリンを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−[N−(4−モルホリン−4−イルフェニル)カルバモイル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(335)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販の4−モルホリノアニリンを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−[N−(3−モルホリン−4−イルフェニル)カルバモイル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(336)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販の4−モルホリノ−4−イルアニリンを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−7−オキソ−2−{N−[3−(3−ピペラジニルメチル)フェニル]カルバモイル}−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(337)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販のtert−ブチル4−(3−アミノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
2−[N−((3S)ピロリジン−3−イル)カルバモイル](1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(338)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販の(S)−3−アミノ−1−N−BOC−ピロリジンを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例1と同様にして行った。
+ESI−MSスペクトル: m/z: 305[M+H]+
2−[N−(4−{[((3S)ピロリジン−3−イル)アミノ]カルボニルアミノ}フェニル)カルバモイル](1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(339)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)、および市販の1,4−ベンゼンジアミンおよび市販の(S)−3−アミノ−1−N−BOC−ピロリジンを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例1と同様にして行った。
(1S,5R)−2−{N−[4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]カルバモイル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(340)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販の4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)アニリンを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−{N−[3−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]カルバモイル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(341)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販の3−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)アニリンを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−7−オキソ−2−[N−(4−ピペリジルフェニル)カルバモイル]−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(342)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販の4−(1−ピペリジノ)アニリンを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−[N−(6−モルホリン−4−イル(3−ピリジル))カルバモイル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(343)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販の6−モルホリノピリジン−3−アミンを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−{N−[4−(4−メチルピペラジニル)フェニル]カルバモイル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(344)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および市販の4−(4−メチルピペラジノ)アニリンを用いて、スキーム12にしたがい、実施例43と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−{2−[1−(ジメチルアミノ)−2−オキソヒドロキシピリミジン−4−イルチオ]アセチル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(203)
(5S,1R)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物E)および2−[1−(ジメチルアミノ)−2−オキソヒドロピリミジン−4−イルチオ]酢酸を用いて、スキーム12にしたがい、実施例14と同様にして、標記化合物を製造した。次いで、得られた化合物を、J. Org. Chem. 1982, 5160に記載されている手順にしたがってスルホン化した。
+ESI−MSスペクトル: m/z: 404[M+H]+
(1S,5R)−7−オキソ−2−{2−[4−(2−ピリジニウムアセチルアミノ)フェニルチオ]アセチル}−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(204)
出発物質として、(5S,1R)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物E)および2−[4−(2−ピリジルアセチルアミノ)フェニルチオ]酢酸を用いて、スキーム13にしたがい、実施例14と同様にして、標記化合物を製造した。次いで、得られた化合物を、J. Org. Chem. 1982, 5160に記載されている手順にしたがってスルホン化した。
+ESI−MSスペクトル: m/z: 397[M+H−SO3]+
(1S,5R)−2−(2−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル](1,2,3,4テトラゾール−5−イルチオ)}アセチル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(205)
出発物質として、(5S,1R)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物E)および2−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルチオ}酢酸を用いて、スキーム13にしたがい、実施例14と同様にして、標記化合物を製造した。次いで、得られた化合物を、J. Org. Chem. 1982, 5160に記載されている手順にしたがってスルホン化した。
+ESI−MSスペクトル: m/z: 406[M+H]+
(1S,5R)−2−[2−(1−メチル(1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ))アセチル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸ナトリウム(202)
出発物質として、(5S,1R)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物E)および市販の2−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)酢酸を用いて、スキーム13にしたがい、実施例14と同様にして、標記化合物を製造した。次いで、得られた化合物を、J. Org. Chem. 1982, 5160に記載されている手順にしたがってスルホン化した。
−ESI−MSスペクトル: m/z: 363[M−H]+
(1S,5R)−2−[2−(4−{N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}フェニルチオ)アセチル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(207)
[5−(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)フェニルチオ]酢酸
市販の4−メルカプト安息香酸(1.54g、10mmol)の水懸濁液に、NaOH(0.88g、22mmol)を加えた。得られた溶液を、室温で30分間撹拌し、次いで、ブロモ酢酸エチルエステル(1.67g、10mmol)を先の溶液にゆっくり加えた。室温で2時間撹拌した後、HCl(1M)を含む水溶液を加えた。得られた沈殿物を、ろ過し、水洗し、乾燥して、4−エトキシカルボニルメチルチオ安息香酸1.5gを得た。
−ESI−MSスペクトル: m/z: 239[M−H]+
+ESI−MSスペクトル: m/z: 283[M+H]+
[5−(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)フェニルチオ]酢酸(144mg、0.49mmol、1.0当量)を、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H、100mg、0.49mmol、1.0当量)のDMSO(4mL)撹拌溶液に室温で加え、次いで、O−(ベンゾトリアゾール)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)(225mg、0.59mmol、1.2当量)およびトリエチルアミン(83μL、0.59mmol、1.2当量)を加えた。室温で4時間撹拌した後、DMSOを蒸発させ、粗生成物をアセトニトリルで処理した。得られた混合物をろ過して、粗生成物を黄色固体として得、その粗生成物を、分取HPLCによって精製した:74mg(30%)。
(1S,5R)−2−[2−(5−{N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}(2−ピリジルチオ))アセチル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(208)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および[5−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)ピリジン−2−イルチオ]酢酸を用いて、スキーム13にしたがい、実施例80と同様にして、標記化合物を製造した。
(1S,5R)−2−(2−{4−[N−(2−アミノエチル)カルバモイル]フェニルチオ}アセチル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(209)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および[4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルカルバモイル)フェニルチオ]酢酸を用いて、スキーム13にしたがい、実施例80と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例1と同様に行った。
(1S,5R)−2−(2−{4−[N−(2−アミノエチル)−N−メチルカルバモイル]フェニルチオ}アセチル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(210)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および{4−[(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)メチルカルバモイル]フェニルチオ}酢酸を用いて、スキーム13にしたがい、実施例80と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例1と同様に行った。
−ESI−MSスペクトル: m/z: 441[M−H]+
(1S,5R)−2−[2−(4−{N−[2−(メチルアミノ)エチル]カルバモイル}フェニルチオ)アセチル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(211)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および{4−[2−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)エチルカルバモイル]フェニルチオ}酢酸を用いて、スキーム13にしたがい、実施例80と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例1と同様に行った。
−ESI−MSスペクトル: m/z: 441[M−H]+
(1S,5R)−7−オキソ−2−{2−[4−(ピペラジニルカルボニル)フェニルチオ]アセチル}−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(212)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および4−(4−カルボキシメチルチオベンゾイル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて、スキーム13にしたがい、実施例80と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例1と同様に行った。
−ESI−MSスペクトル: m/z: 453[M−H]+
(1S,5R)−2−{2−[4−(2−アミノエトキシ)フェニルチオ]アセチル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(213)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および[4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエトキシ)フェニルチオ]酢酸を用いて、スキーム13にしたがい、実施例80と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例1と同様に行った。
−ESI−MSスペクトル: m/z: 400[M−H]+
(1S,5R)−2−(2−{5−[N−(2−アミノエチル)カルバモイル](2−ピリジルチオ)}アセチル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(214)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および[4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルカルバモイル)フェニルチオ]酢酸を用いて、スキーム13にしたがい、実施例80と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例1と同様に行った。
−ESI−MSスペクトル: m/z: 428[M−H]+
(1S,5R)−2−[2−(5−{N−[2−(メチルアミノ)エチル]カルバモイル}(2−ピリジルチオ))アセチル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(215)
出発物質として、(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(化合物H)および{4−[2−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)エチルカルバモイル]フェニルチオ}酢酸を用いて、スキーム13にしたがい、実施例80と同様にして、標記化合物を製造した。最終的な脱保護工程を、トリフルオロ酢酸を用いて、実施例1と同様に行った。
−ESI−MSスペクトル: m/z: 442[M−H]+
(1S,5R)−2−{2−[(3−カルバモイルピリジル−4)カルボニルアミノ]アセチル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(402)
出発物質として、最初にスルホン化された(5S,1R)−4−(2−ブロモアセチル)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物F)(J. Org. Chem. 1982, 5160)および市販の3,4−ピリジンジカルボキサミドを用いて、スキーム11にしたがい、実施例24と同様にして、標記化合物を製造した。
+ESI−MSスペクトル: m/z: 398[M+H]+
2−{[(4S)−2−(2−ヒドロキシフェニル)(4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾリン−4−イル)]カルボニル}(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸ナトリウム(404)
(5S,1R)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物E)および(4S)−4,5−ジヒドロ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−4−チアゾールカルボン酸(JP59141554)を用いて、スキーム13にしたがい、実施例14と同様にして、標記化合物を製造した。次いで、得られた化合物を、J. Org. Chem. 1982, 5160に記載されている手順にしたがってスルホン化した。
−ESI−MSスペクトル: m/z: 397[M+H]+
(1S,5R)−2−{2−[(5−フルオロ−2−オキソヒドロピリミジン−4−イル)アミノ]アセチル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸ナトリウム(405)
(5S,1R)−4−(2−ブロモアセチル)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物F)および市販の4−アミノ−5−フルオロピリジン−2−オンを用いて、スキーム11にしたがい、実施例22と同様にして、標記化合物を製造した。
−ESI−MSスペクトル: m/z: 361[M+H]+
(1S,5R)−2−[2−アミノ−2−(4−カルバモイルフェニル)アセチル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(406)
(5S,1R)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物E)およびEur. J. Med. Chem. 2003, 289に記載されている手順にしたがって、4−{[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ](メトキシカルボニル)メチル}安息香酸(WO−A−2000/076970)から得られる2−アミノ−2−(4−カルバモイルフェニル)酢酸を用いて、スキーム13にしたがい、実施例14と同様にして、標記化合物を製造した。次いで、得られた化合物を、J. Org. Chem. 1982, 5160に記載されている手順にしたがってスルホン化した。
+ESI−MSスペクトル: m/z: 368[M+H]+
(1S,5R)−2−{2−[4−(イミダゾリルカルボニル)−1−メチルピペラジニウム]アセチル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホナート、内部塩(407)
(5S,1R)−4−(2−ブロモアセチル)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物F)および1−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)−4−メチル−ピペラジン(Ind. J. Chem., Section B, 1987, 748)を用いて、スキーム13にしたがい、実施例24と同様にして、標記化合物を製造した。
+ESI−MSスペクトル: m/z: 426[M]+
(1S,5R)−2−{[(4−カルバモイルフェニル)アミノ]カルボニルアミノ}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸ナトリウム(408)
(5S,1R)−4,7−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−オン(化合物E)および4−[(3−フェニル−1,2−オキサジリジン−2−イル)カルボニルアミノ]ベンズアミドを用いて、US−B−6566355の実施例18について記載されている手順にしたがって、標記化合物を製造した。次いで、得られた化合物を、J. Org. Chem. 1982, 5160に記載されている手順にしたがってスルホン化した。
−ESI−MSスペクトル: m/z: 369[M+H]+
本化合物およびそれらの組み合わせの抗菌活性を、米国臨床研究所規格委員会によって記載された標準手順(National Committee for Clinical Laboratory Standards (2000).Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically−Fifth Edition:Approved Standard M7−A5.NCCLS,Wayne,PA,USA)にしたがって、選択した微生物について決定した。
a)以下の式I:
R1は、SO3H、OSO3H、CRaRa’COOH、OCRaRa’COOH、5−テトラゾリル、SO2NHRbまたはCONHRc(式中、
RaおよびRa’は、水素;アルキル;アリル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;アルコキシアルキルおよびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい5〜6員のヘテロ芳香族環から独立して選択され;
Rbは、水素;アルキル;アルコキシカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ベンジルがアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジルアミノカルボニル;またはフェニルがアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニルアミノカルボニルであり;
Rcは、水素;アルキル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジル;アルコキシカルボニル;SO2フェニル;SO2NHアルキル;またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい5〜6員のヘテロ芳香族環である)を表し;
R2およびR3は、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;アジド;ハロゲン;ジハロゲノメチル;トリハロゲノメチル;アルコキシカルボニル;カルボキシル;スルホニルまたはCH2X1(式中、
X1は、アジド;アミノ;ハロゲン;ヒドロキシル;シアノ;カルボキシル;アミノスルホニル;アルコキシカルボニル;アルカノイルアミノ;フェニルアミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;アミノカルボニル;カルバモイルオキシ;アルキルアミノスルホニル;フェニルがアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニルアミノスルホニル;またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)を独立して表し;
R4は、水素;アルキル;C(Rx)(Ry)Z(式中、
RxおよびRyは、水素;アルキル;アリル;(C3−C6)シクロアルキル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;(C2−C7)アルケンおよび(C2−C7)アルキンから独立して選択されるか;またはRxおよびRyは、一緒になって、アルキレン架橋−(CH2)n−を形成することができ、ここで、nは2〜6の整数であり;
Zは、COOH;CH2N(OH)COR’(式中、R’は、水素;アルキル;アルキルアミノ;アルコキシ;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい5〜6員のヘテロ芳香族環である)であるか、または
Zは以下の6つの基:
Rd、ReおよびRfは、水素;アルキル;アミノ;モノアルキルアミノ;カルボキシルアミノアルキル;アルコキシカルボニル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジル;ジフェニルメチル;トリチル;およびORg(式中、Rgは、水素;アルキル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジル;またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニルである)から独立して選択されるか;または
ReおよびRfが隣接置換基である場合、ReおよびRfは、一緒になって、また−O−CH=CH−CH2−、−O−CH2−CH2−O−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH=CH−CH=CH−または−CH=C(OH)−C(OH)=CH−であってもよく;
Riは、水素;アルキル;アルキルアミノ;アルコキシ;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジル;アルキルおよびヒドロキシルから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい5〜6員のヘテロ芳香族環である)の1つである)を表し;
R5は、水素、アルキル、ハロゲノメチル、ジハロゲノメチル、トリハロゲノメチル、アルコキシ、ホルミルアミノもしくはアルキルカルボニルアミノを表し;
R6は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボニルアミノおよびハロゲンから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい5〜6員のヘテロ芳香族環を表す)
で示される抗生物質的活性化合物、または医薬的に許容されるその塩と、
以下のグループb1)〜b11):
b1)以下の式II:
R7は、SO3H、OSO3HまたはOCRjRj’COOH(式中、
RjおよびRj’は、水素;アルキル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジル;アルキルアミノおよびアルコキシアルキルから独立して選択される)を表し;
R8は、アルコキシカルボニルアミノ、αまたはβ−アミノ酸のアシル残基、または式Q−(X)r−Y−(式中、
Qは、場合により、窒素、硫黄および/または酸素を含有し、場合により、フェニル環または5〜6員の複素環に縮合し、場合により、アルキル;アリル;ヒドロキシル;アルコキシアルコキシ;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;置換されていてもよいカルボキサミド;カルボン酸;カルボニルアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ハロゲン;ハロゲノメチル;ジハロゲノメチル;トリハロゲノメチル;スルファミド;アルキル、アリルから選択される置換基で置換されるスルファミド;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲンおよびベンジルから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジル;アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキルもしくはアミノアルコキシアルキルで置換されていてもよい尿素;およびアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキルまたはアミノアルコキシアルキルで置換されていてもよいカルバメートから選択される1〜4個の置換基で置換される3〜6員環であり;
Xは、1〜6原子長であり、炭素、窒素、酸素および/または硫黄原子を含有し、それらのうち2個までの原子は窒素原子であってもよく、1個の原子は酸素もしくは硫黄であってもよい直鎖スペーサを表し、
rは0〜1の整数であり;
Yは、−CO−、−CS−、−NHCO−、−NHCONH−および−SO2−から選択される)の残基である)
で示される架橋モノバクタム誘導体、または医薬的に許容されるその塩;
または
b2)一般式III:
R4’は、水素;アルキルまたはC(Rx’)Z’(式中、
Rx’は、水素;(C1−C6)アルキル;アリル;フェニルおよび(C3−C6)シクロアルキルから選択され;Z’は、COOHまたは以下の2つの式:
Rd’は、水素またはヒドロキシである)の1つの基である)を表し;R6は、式Iについて規定されたとおりである)
で示されるモノバクタム誘導体、または医薬的に許容されるその塩;
または
b3)一般式IVまたはV:
R9は、COOHまたは5〜6員の単環式もしくは多環式ヘテロ芳香族基を表し;
R10は、水素またはハロゲンを表し;
R11は、CH2R12;CH=CHR12(これらの式中、R12は、水素;ハロゲン;シアノ;カルボン酸;アセチルなどのアシル;置換されていてもよいカルボキサミド;アルコキシカルボニル;または、場合により、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されるか、または場合により5〜6員のヘテロ芳香族環で縮合される5〜6員のヘテロ芳香族環である);CH=NR12’(式中、R12’は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アセチルアミノなどのアシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシである)を表す)
で示されるペナムスルホン誘導体、または医薬的に許容されるその塩;
または
b4)一般式VI:
R13は、OR14;S(O)nR14(これらの式中、n=0、1もしくは2であり、そしてR14は、水素;アルキル;(C2−C7)アルケン;(C2−C7)アルキン;またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい5〜6員のヘテロ芳香族環である);またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい5〜6員のヘテロ芳香族環を表す)
で示されるオキサペナム誘導体、または医薬的に許容されるその塩;
または
b5)一般式VII:
R15は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいか;または場合により5〜6員のヘテロ芳香族環で縮合されるか、および/または場合により、好ましくは、(E)−配置にある−CH=CH−スペーサに張り出してエキソ−メチレン基に結合している5〜6員のヘテロ芳香族環を表す)
で示されるペネム誘導体、または医薬的に許容されるその塩;
または
b6)一般式VIII:
R16は、COOR17(式中、R17は、水素またはアルキル;または5〜6員のヘテロ芳香族環で場合により縮合されるか、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲンから選択される1〜5個の置換基で場合により置換されるか、および/または、好ましくは、(E)−配置にある−CH=CH−スペーサに張り出してエキソ−メチレン基に場合により結合している5〜6員のヘテロ芳香族環を表す)を表す)
で示されるセフェムスルホン誘導体、または医薬的に許容されるその塩;
または
b7)一般式IX:
R18は、−S−アルキル、−S−(CH2)2−NH−CH=NHまたは以下の2つの式:
で示されるカルバペネム誘導体、または医薬的に許容されるその塩;
または
b8)一般式X:
R19は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルスルホキシドで置換されていてもよい5〜6員のヘテロ芳香族環を表す)
で示されるボロン酸誘導体、または医薬的に許容されるその塩;
または
b9)一般式XI:
R20および21は、5〜6員のヘテロ芳香族環;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジルから独立して選択される)
で示されるボロン酸誘導体、または医薬的に許容されるその塩;
または
b10)一般式XII:
R22は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく、場合により5〜6員のヘテロ芳香族環で縮合される5〜6員のヘテロ芳香族環;アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル;およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンジルから選択される)
で示されるホスホン酸誘導体、または医薬的に許容されるその塩;
または
b11)一般式XIII:
R23は、水素、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたは置換されていてもよいカルボキサミドを表し、
R24は、SO3H、OSO3HまたはOCRjRj’COOH(式中、RjおよびRj’は、式IIについて定義されたとおりである)を表す)
で示されるジアザビシクロオクタン誘導体、または医薬的に許容されるその塩、
の1つのβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物。
Claims (22)
- 以下の式Ia:
Rzは、SO3HまたはCRaRa’COOH(式中、
RaおよびRa’は、水素;アルキル;アリル;非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されているベンジル;非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニル;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;アルコキシアルキル;および非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜4個の置換基で置換されている5〜6員のヘテロ芳香族環から独立して選択される)であり;
R2およびR3は、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されているベンジル;非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニル;アジド;ハロゲン;ジハロゲノメチル;トリハロゲノメチル;アルコキシカルボニル;カルボキシル;スルホニル;またはCH2X1(式中、
X1は、アジド;アミノ;ハロゲン;ヒドロキシル;シアン;カルボキシル;アミノスルホニル;アルコキシカルボニル;アルカノイルアミノ;フェニルアミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;アミノカルボニル;カルバモイルオキシ;アルキルアミノスルホニル;フェニルが非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニルアミノスルホニル;非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニル;または非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されているベンジルである)を独立して表し;
R4は、CH2Z(式中、Zは式:
Rd、ReおよびRfは、水素;アルキル;アミノ;モノアルキルアミノ;カルボキシルアミノアルキル;アルコキシカルボニル;非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されているベンジル;ジフェニルメチル;トリチル;およびORg(式中、Rgは、水素;アルキル;非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されているベンジル;または非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニルである)から独立して選択される)の1つの基である)であり;
R5は、水素、アルキル、ハロゲノメチル、ジハロゲノメチル、トリハロゲノメチル、アルコキシ、ホルミルアミノまたはアルキルカルボニルアミノを表し;
R6は、非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニル;あるいは非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボニルアミノおよびハロゲンから選択される1〜4個の置換基で置換されている5〜6員のヘテロ芳香族環を表す)
で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩またはその分子内塩。 - 請求項1に記載の化合物であり、ここで、R6は、非置換であるか、またはアミノ置換されているか、クロロ置換されているか、もしくはアミノおよびクロロ置換されている5〜6員のヘテロ芳香族環である、請求項1に記載の化合物。
- R5は、水素である、請求項1または2に記載の化合物。
- Rzは、SO3HまたはCRaRa’COOHであり、RaおよびRa’は、水素およびメチルから選択される、請求項1〜3の一項に記載の化合物。
- Rzは、SO3Hであり、R2およびR3は、メチルである、請求項4に記載の化合物。
- 化合物(22)、(23)、(26)および(31)から選択される、請求項6の表に記載の化合物。
- 請求項1記載の式Iaで示される抗生物質的活性化合物と、
以下のグループb1)、b3)、b4)、b5)、b7)、b8)、b9)またはb11):
b1)以下の式II:
R7は、SO3H、OSO3HまたはOCRjRj’COOH(式中、
RjおよびRj’は、水素;アルキル;非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニル;非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されているベンジル;アルキルアミノ;およびアルコキシアルキルから独立して選択される)を表し;
R8は、アルコキシカルボニルアミノ、αもしくはβ−アミノ酸のアシル残基、または式Q−(X)r−Y−(式中、
Qは、縮合していないか、またはフェニル環もしくは5〜6員の複素環に縮合し、非置換であるか、またはアルキル;アリル;ヒドロキシル;アルキルヒドロキシル;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;非置換であるか、または置換されているカルボキサミド;カルボン酸;カルボニルアルコキシ;アミノカルボニル;アルキルアミノカルボニル;ハロゲン;ハロゲノメチル;ジハロゲノメチル;トリハロゲノメチル;スルファミド;アルキル、アリル、フェニル(非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されている)、およびベンジル(非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲンおよびベンジルから選択される1〜5個の置換基で置換されている)から選択される置換基で置換されているスルファミド;非置換であるか、またはアルキル、アミノアルキルまたはアルキルヒドロキシルで置換されている尿素;および非置換であるか、またはアルキル、アミノアルキルまたはアルキルヒドロキシルで置換されているカルバメートから選択される1〜4個の置換基で置換される3〜6員環であり;
Xは、1〜6原子長であり、炭素、窒素、酸素および/または硫黄原子を含み、それらの2個までの原子は窒素原子であり、1個までの原子は酸素または硫黄である直鎖スペーサを表し、
rは0〜1の整数であり;
Yは、−CO−、−CS−、−NHCO−および−SO2−から選択される)の残基である)
で示される架橋モノバクタム誘導体、または医薬的に許容されるその塩、
または
b3)一般式IVまたはV:
R9は、COOHまたは5〜6員の単環式もしくは多環式ヘテロ芳香族基を表し;
R10は、水素もしくはハロゲンを表し;
R11は、CH2R12;CH=CHR12(これらの式中、R12は、水素;ハロゲン;シアノ;カルボン酸;非置換であるか、または置換されているカルボキサミド;アルコキシカルボニル;または非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されているか、または縮合していないか、または5〜6員のヘテロ芳香族環で縮合している5〜6員のヘテロ芳香族環である);あるいはCH=NR12’(式中、R12’は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシである)を表す)
で示されるペナムスルホン誘導体、または医薬的に許容されるその塩;
または
b4)一般式VI:
R13は、OR14;S(O)nR14(これらの式中、n=0、1または2であり、R14は、水素;アルキル;(C2−C7)アルケン;(C2−C7)アルキン;または非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されている5〜6員のヘテロ芳香族環である);または非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されている5〜6員のヘテロ芳香族環を表す)
で示されるオキサペナム誘導体、または医薬的に許容されるその塩;
または
b5)一般式VII:
R15は、非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されているか;または縮合していないか、もしくは5〜6員のヘテロ芳香族環で縮合しているか;または(E)−配置にある−CH=CH−スペーサに張り出してエキソ−メチレン基に結合している5〜6員のヘテロ芳香族環を表す)
で示されるペネム誘導体、または医薬的に許容されるその塩;
または
b7)一般式IX:
R18は、−S−アルキル、−S−(CH2)2−NH−CH=NHまたは以下の2つの式:
で示されるメロペネム、エルタペネム、ドリペネムまたはカルバペネム誘導体、または医薬的に許容されるその塩;
または
b8)一般式X:
R19は、非置換であるか、またはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルスルホキシドで置換されている5〜6員のヘテロ芳香族環を表す)
で示されるボロン酸誘導体、または医薬的に許容されるその塩;
または
b9)一般式XI:
R20および21は、5〜6員のヘテロ芳香族環;非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニル;および非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されている
ベンジルから独立して選択される)で示されるボロン酸誘導体、または医薬的に許容されるその塩;
または
b11)(1R,2S,5R)2−(アミノカルボニル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−スルホン酸、または一般式XIII:
R23は、水素、カルボン酸、アルコキシカルボニル、または非置換であるか、もしくは置換されているカルボキサミドを表し、
R24は、SO3H、OSO3HまたはOCRjRj’COOH(式中、RjおよびRj’は、水素、アルキル、非置換であるか、または置換されているフェニル、非置換であるか、または置換されているベンジル、アミノアルキルおよびアルコキシから独立して選択される)を表す)
で示されるジアザビシクロオクタン誘導体;
の1つのβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物。 - グラム陰性菌に対する医薬組成物を製造するための、請求項1に記載の式Iaの抗生物質的活性化合物、および請求項8に記載の、以下のグループb1)、b3)、b4)、b5)、b7)、b8)、b9)またはb11)の1つによるβ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせの使用。
- 化合物Iaが、請求項6の表に記載の化合物である、請求項9に記載の使用。
- b1)、b3)、b4)、b5)、b7)、b8)、b9)またはb11)の1つによるβ−ラクタマーゼ阻害剤が、式IXの化合物、または、メロペネム、エルタペネムまたはドリペネムである請求項9または10に記載の使用。
- β−ラクタマーゼ阻害剤が、イミペネム、メロペネム、エルタペネムまたはドリペネムである請求項11に記載の使用。
- 病原性グラム陰性菌によって引き起こされる感染症の処置において組み合わせて使用するための、請求項1に記載の式Iaの抗生物質的活性化合物および請求項8に記載の、b1)、b3)、b4)、b5)、b7)、b8)、b9)またはb11)の1つによるβ−ラクタマーゼ阻害剤。
- 化合物Iaが、請求項6の表に記載の化合物である、請求項13に記載の病原性グラム陰性菌によって引き起こされる感染症の処置において組み合わせて使用するための式Iaの抗生物質的活性化合物およびβ−ラクタマーゼ阻害剤。
- β−ラクタマーゼ阻害剤が、式IXの化合物、または、メロペネム、エルタペネムまたはドリペネムである、請求項14に記載の病原性グラム陰性菌によって引き起こされる感染症の処置において組み合わせて使用するための式Iaの抗生物質的活性化合物およびβ−ラクタマーゼ阻害剤。
- β−ラクタマーゼ阻害剤が、イミペネム、メロペネム、エルタペネムまたはドリペネムである、請求項15に記載の病原性グラム陰性菌によって引き起こされる感染症の処置において組み合わせて使用するための式Iaの抗生物質的活性化合物およびβ−ラクタマーゼ阻害剤。
- R6が、2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル、5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル、5−アミノ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、3−アミノイソキサゾール−5−イル、5−アミノ−1−メチルピラゾール−3−イル、5−アミノピラゾール−3−イル、6−アミノ−2−ピリジル、4−アミノピリミジン−2−イル、2−カルボニルアミノ−1,3−チアゾール−4−イル、2−アミノ−5−クロロ−1,3−チアゾール−4−イルおよび2−チエニルから選択される、請求項2記載の化合物。
- 化合物(26)である、請求項7記載の化合物。
- 化合物Iaが、請求項6の表に定義される化合物(22)、(23)、(26)および(31)から選択される、請求項12記載の使用。
- 化合物Iaが、化合物(26)である、請求項19記載の使用。
- 化合物Iaが、請求項6の表に定義される化合物(22)、(23)、(26)および(31)から選択される、請求項16に記載の病原性グラム陰性菌によって引き起こされる感染症の処置において組み合わせて使用するための式Iaの抗生物質的活性化合物およびβ−ラクタマーゼ阻害剤。
- 化合物Iaが、化合物(26)である、請求項21に記載の病原性グラム陰性菌によって引き起こされる感染症の処置において組み合わせて使用するための式Iaの抗生物質的活性化合物およびβ−ラクタマーゼ阻害剤。
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