KR102425959B1 - 박테리아 감염의 치료를 위한 크로만 모노박탐 화합물 - Google Patents

박테리아 감염의 치료를 위한 크로만 모노박탐 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 모노박탐 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112020043191677-pct00078

본 발명은 또한 본 발명의 모노박탐 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 단독으로 또는 치료 유효량의 제2 베타-락탐 항생제와 조합으로 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

박테리아 감염의 치료를 위한 크로만 모노박탐 화합물
본 발명은 신규 모노박탐 화합물, 그의 제조 방법 및 치료제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 박테리아 감염의 치료를 위한 항생제로서 유용한 모노박탐 화합물에 관한 것이다.
박테리아 감염의 치료를 위한 항생제의 도입은 20세기의 큰 의학적 성취 중 하나이다. 그러나, 지난 수 십년에 걸쳐, 다수의 항생제에 내성인 박테리아가 전세계에 걸쳐 등장하기 시작하여, 항생제 요법의 유효성을 위협하고 있다. 오로지 미국에서, 적어도 23,000명의 사람들은 매년 항생제-내성 박테리아에 의해 유발된 감염의 직접적인 결과로서 사망하고, 수많은 다른 사람들은 유사한 감염에 의해 악화된 기존의 상태로 인해 사망한다. 문헌 [Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2013, Centers for Disease Control, Atlanta, Georgia]. 다중약물 내성 박테리아의 현재 및 미래의 위협을 방지하기 위해 신규 항생제가 필요하다.
β-락탐은 심각한 박테리아 감염의 치료를 위해 가장 광범위하게 사용되는 항생제이다. 이들은 카르바페넴, 세팔로스포린, 페니실린, 및 모노박탐을 포함한다. 다른 항생제 부류에 대해 관찰된 바와 같이, β-락탐에 대한 내성은 공지된 바 있다. 대부분의 그람-음성 박테리아의 경우, 이 내성은 주로 β-락탐 화합물을 가수분해하는 효소인 β-락타마제의 발현에 의해 유발된다. 중첩되지만 특징적인 하위세트의 β-락탐을 가수분해할 수 있는 4종의 상이한 부류의 β-락타마제 (A, B, C 및 D)가 존재한다 (Drawz and Bonomo, Clin. Micro. Rev., 2010, 23:160-201). 또한 메탈로 β-락타마제 (MBL)로 공지된 부류 B β-락타마제가, 임상에서 확인된 가장 보편적인 β-락타마제인 것은 아니지만, 그의 발현의 빈도 및 분포는 상승 중이며 (i) MBL은 모노박탐을 제외하고 모든 β-락탐을 가수분해하는 능력을 갖고, (ii) 부류 A 및 C β-락타마제와 달리, MBL에 대해 이용가능한 어떠한 억제제도 존재하지 않기 때문에 상당한 의학적 위협을 나타낸다.
모노박탐인 아즈트레오남은 호기성 그람-음성 박테리아 감염의 치료를 위해 1986년에 미국에서 처음 승인되었고, 오늘까지도 미국에서 유일하게 사용되는 모노박탐으로 남아 있다. 그러나, 아즈트레오남은 슈도모나스(Pseudomonas) 및 아시네토박터(Acinetobacter) 균주에 대한 불량한 활성을 갖는다.
모노박탐이 MBL에 의한 가수분해에 대해 고유하게 저항성이기 때문에, 몇몇 회사는 그람-음성 박테리아에 의해 유발된 감염의 치료를 위한 신규 모노박탐 화합물을 개발하기 시작했다. 시데로포어 모이어티를 포함하는 모노박탐 화합물은 WO 2007/065288, WO2012/073138, 및 문헌 [J. Medicinal Chemistry 56: 5541-5552 (2013), 및 Bioorganic and Medicinal Chemstry Letters 22:5989 (2012)]에 개시되어 있다.
WO2017/106064는 박테리아 감염을 치료하기 위한 비아릴 모노박탐 화합물 및 그의 용도를 개시한다. 미국 특허 출원 공개 번호 US 2015/0045340 및 US 2014/0275007은 옥사마진 모노박탐 및 항박테리아제로서의 그의 용도를 개시한다. 미국 특허 출원 공개 번호 US 2015/0266867은 항박테리아제로서 사용하기 위한 신규 모노박탐 화합물을 개시한다. WO 2013/110643은 신규 아미딘 치환된 모노박탐 유도체 및 항균성 시약으로서의 그의 용도를 개시한다. WO 2015/103583은 박테리아 감염인 감염성 질환을 치료하는데 유용한 모노박탐 유도체를 개시한다.
다중약물 내성을 극복하기 위한 신규 항생제에 대한 필요가 계속된다. 본 발명에 개시된 화합물은 그들 자체로 또는 적절한 β-락타마제 억제제와의 조합으로 투여를 통해 이러한 의료 필요를 충족시키기 위해 설계된다.
본 발명은 넓은 범위의 그람-음성 박테리아에 대하여 효과적인 고도로 강력한 항생제의 신규 부류인 모노박탐 유사체의 설계 및 합성에 관한 것이다. 이들 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 다중약물 내성인 균주를 포함하여, 그람-음성 박테리아에 의해 초래된 다양한 감염의 임상 치료에 대한 치료제로서 유용할 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 적합한 β-락타마제 억제제와 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112020043191677-pct00001
여기서
T는 CH 또는 N이고, 단 T, U 및 V 중 2개 이하가 N이고;
U는 CH 또는 N이고;
V는 CH 또는 N이고;
W는
1) 결합, 또는
2) O
이고;
Q는
1) N, 또는
2) CR3
이고;
X는
1) O, 또는
2) CH2
이고;
Y는
1) O,
2) NR8,
3) S, 또는
4) CH2
이고, 단 Y가 O, NR8 또는 S인 경우에, X는 O가 아니고;
Z는
1) O,
2) S,
3) CH2, 또는
4) NH
이고, 단 Z가 O, S 또는 NH인 경우에, X는 O가 아니고;
A는
1) -C(=NH)-NH,
2) -(CH2)qN(R7)-AryC,
3) -(CH2)qO-AryC,
4) AryC,
5) -(CH2)qN(R7)-HetC,
6) -(CH2)qO-HetC,
7) HetC, 또는
8) C3-C7 시클로알킬
이고, 여기서 CH2 및 C3-C7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고;
AryC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고, 여기서 AryC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7- 원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합되고;
HetC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고;
L은
1) 부재하거나,
2) R4,
3) -NHR4,
4) -N(R4)2,
5) -OR4,
6) -(CH2)nR4,
7) -C(O)R4,
8) -C(NH)R4, 또는
9) -S(O)mR4
이고, 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환되고;
M은
1) R5,
2) -NHR5,
3) -N(R5)2,
4) -OR5,
5) -(CH2)uR5,
6) -C(O)R5,
7) -C(NH)R5, 또는
8) -S(O)vR5
이고, 여기서 M은 비치환되거나 또는 R6으로부터 선택된 1 - 4개의 치환기로 치환되고;
R1은
1) 수소,
2) -C1-C8 알킬,
3) -C3-C7 시클로알킬,
4) -C(O)ORe,
5) -C(O)NRcRd,
6) 테트라졸릴,
7) 옥사디아졸로닐,
8) HetA,
9) AryA,
10) -S(O)mRe,
11) -S(O)mNRcRd, 또는
12) -P(O)(Re)p
이고, 여기서 -C1-C8 알킬 및 -C3-C7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고;
R2는
1) 수소,
2) -C1-C8 알킬,
3) -C3-C7 시클로알킬,
4) -C(O)ORe,
5) -C(O)NRcRd,
6) 테트라졸릴,
7) 옥사디아졸로닐,
8) HetA,
9) AryA,
10) -S(O)mRe,
11) -S(O)mNRcRd, 또는
12) -P(O)(Re)p
이고, 여기서 -C1-C8 알킬 및 -C3-C7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고,
단 R1이 -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 -P(O)(Re)p인 경우에, R2는 -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 -P(O)(Re)p가 아니고;
HetA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7- 원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Rc로 치환되고;
AryA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Rc로 치환되고;
R3은
1) 수소,
2) C1-C4 알킬,
3) 할로겐, 또는
4) C3-C7시클로알킬
이고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C7시클로알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고;
각 경우의 R4는 독립적으로:
1) 수소,
2) -C1-C10 알킬,
3) -C2-C8 알케닐,
4) -(CH2)nORe,
5) -S(O)mRe,
6) -S(O)mNRcRd,
7) -(CH2)nNRcRd,
8) -OC(O)Re,
9) -C(O)ORe, -CN,
10) -C(O)NRcRd,
11) -NRcC(O)Re,
12) -NRcC(O)ORe,
13) -NRcC(O)NRcRd,
14) -NRcS(O)mRe,
15) =NR11,
16) -C3-C7 시클로알킬,
17) -O-C3-C6시클로알킬,
18) -C1-C10알킬렌-C3-C6시클로알킬,
19) -O-C1-C10알킬렌-C3-C6시클로알킬,
20) HetB,
21) -O-HetB,
22) -C1-C10알킬렌-HetB,
23) -O-C1-C10알킬렌-HetB,
24) AryB,
25) -O-AryB,
26) -C1-C10알킬렌-AryB, 또는
27) -O-C1-C10알킬렌-AryB
이고, 여기서 R4는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환되고;
AryB는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Rc로 치환되고;
HetB는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고;
R5는
1) 수소,
2) C1-C10 알킬,
3) -C2-C8 알케닐,
4) -(CH2)uORe,
5) -S(O)vRe,
6) -S(O)vNRcRd,
7) -(CH2)uNRcRd,
8) -OC(O)Re,
9) -C(O)ORe,
10) -CN,
11) -C(O)NRcRd,
12) -NRcC(O)Re,
13) -NRcC(O)ORe,
14) -NRcC(O)NRcRd,
15) -NRcS(O)vRe,
16) =NR11,
17) -C3-C7 시클로알킬,
18) -O-C3-C6시클로알킬,
19) -C1-C10알킬렌-C3-C6시클로알킬,
20) -O-C1-C10 알킬렌-C3-C6시클로알킬,
21) HetB,
22) -O-HetB,
23) -C1-C10알킬렌-HetB,
24) -O-C1-C10 알킬렌-HetB,
25) AryB,
26) -O-AryB,
27) -C1-C10알킬렌-AryB, 또는
28) -O-C1-C10알킬렌-AryB
이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환되고;
각 경우의 R6은 독립적으로
1) 할로겐,
2) -C1-C6알킬,
3) -ORe,
4) -S(O)vRe,
5) -S(O)vNRcRd,
6) -C(O)Re,
7) -OC(O)Re,
8) -C(O)ORe,
9) -CN,
10) -C(O)NRcRd,
11) -C(NH)NRcRd,
12) -(CH2)uNRcRd,
13) -(CH2)uNRcRd,
14) -N(Rc)(C(O)Re),
15) -N(Rc)(C(O)ORe),
16) -N(Rc)(C(O)NRcRd),
17) -N(Rc)(S(O)vRe), 또는
18) HetB
이고;
R7은
1) 수소,
2) C1-C3 알킬, 또는
3) C3-C7 시클로알킬
이고, 여기서 C1-C3 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고;
R8은
1) 수소,
2) C1-C4 알킬, 또는
3) C3-C7 시클로알킬
이고;
R9는
1) 수소,
2) C1-C4 알킬, 또는
3) C3-C7 시클로알킬
이고;
R10은
1) 수소,
2) C1-C4 알킬, 또는
3) C3-C7 시클로알킬
이고;
R11은
1) 수소,
2) C1-C4 알킬, 또는
3) C3-C7 시클로알킬
이고;
R12 및 R13은 독립적으로
1) 수소,
2) -SC1-C3알킬,
3) C1-C3 알킬,
4) -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬, 또는
5) -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬
이고, 여기서 -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬 및 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 7개의 플루오린으로 치환되거나, 또는 대안적으로, R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 모노시클릭 C4-C7 시클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 모노시클릭 C4-C7 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 C4-C7 시클로알킬 및 C4-C7 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 -F, -OH 및 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R14는
1) 수소,
2) C1-C4 알킬, 또는
3) C3-C7 시클로알킬
이고;
각 경우의 Ra는 독립적으로
1) 수소,
2) 할로겐,
3) C1-C3알킬,
4) -NRcRd, 또는
5) -ORe
이고; 각 경우의 Rb는 독립적으로
1) 수소,
2) -C1-C6 알킬,
3) -OC1-C6 알킬,
4) OH,
5) N(R9)2, 또는
6) 할로겐
이고, 여기서 -C1-C3 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고;
각 경우의 Rc 및 Rd는 독립적으로
1) 수소,
2) -C1-C10 알킬,
3) -C2-C10 알케닐,
4) -C3-C6 시클로알킬,
5) -C1-C10 알킬렌-C3-C6 시클로알킬,
6) HetA,
7) -C1-C10알킬렌-HetB,
8) AryB,
9) -C1-C10 알킬렌-AryB, 또는
10) -C1-C10 알킬렌-HetB
이거나 또는 대안적으로 Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, O, S 및 -NRg로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rf로 치환되고;
각 경우의 Re는 독립적으로
1) 수소,
2) -C1-C10알킬,
3) -C2-C10 알케닐,
4) -OH,
5) -OC1-C4 알킬,
6) -C3-C6 시클로알킬,
7) -C1-C10 알킬렌-C3-C6 시클로알킬,
8) HetB,
9) -C1-C10 알킬렌-HetB,
10) AryB,
11) -C1-C10 알킬렌-AryB,
12) -C1-C10 알킬렌-HetB, 또는
13) 할로겐
이고, 여기서 각각의 Re는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rh로 치환되고;
각 경우의 Rf는 독립적으로
1) 할로겐,
2) -C1-C10 알킬,
3) -OH,
4) -OC1-C4 알킬,
5) -S(O)mC1-C4 알킬,
6) -CN,
7) -CF3,
8) -OCHF2,
9) -OCF3, 또는
10) NH2
이고, 여기서 -C1-C10 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각 경우의 Rg는 독립적으로
1) 수소,
2) -C(O)Re, 또는
3) -C1-C10 알킬
이고, 여기서 -C1-C10알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환되고;
각 경우의 Rh는 독립적으로
1) 할로겐,
2) -C1-C10알킬,
3) -OH,
4) -OC1-C4 알킬,
5) -S(O)mC1-C4 알킬,
6) -CN,
7) -CF3,
8) -OCHF2, 또는
9) -OCF3
이고, 여기서 -C1-C10 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 또는 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
각 경우의 Ri는 독립적으로
1) -C1-C8 알킬,
2) -C2-C8 알케닐,
3) -C2-C8 알키닐,
4) 할로겐,
5) -ORe,
6) -S(O)mRe,
7) -S(O)mNRcRd,
8) -C(O)Re,
9) -OC(O)Re,
10) -C(O)ORe,
11) -CN,
12) -C(O)NRcRd,
13) -NRcRd,
14) -(CH2)nNRcRd,
15) -NRcC(O)Re,
16) -NRcC(O)ORe,
17) -NRcC(O)NRcRd,
18) -NRcS(O)mRe,
19) =NH,
20) -CF3,
21) -OCF3, 또는
22) -OCHF2
이고;
각 경우의 Rj는 독립적으로
1) 수소,
2) C1-C3 알킬,
3) OR10,
4) =NR10,
5) N(R10)2, 또는
6) 할로겐
이고, 여기서 C1-C3 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rb로 치환되고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 p는 독립적으로 1 또는 2이고;
각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각각의 s는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 u는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각각의 v는 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
본 발명은 또한 본 발명의 모노박탐 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 대상체에서 다중약물 내성 그람-음성 박테리아 균주에 의한 감염을 비롯한 박테리아 감염을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본원에서 "모노박탐 화합물"으로도 지칭되는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 슈도모나스(Pseudomonas), 클레브시엘라(Klebsiella) 및 아시네토박터(Acinetobacter) 균주 예컨대 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae) 및 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 그람-음성 박테리아 균주의 성장을 억제하고/거나 환자에서 그의 임상적 징후를 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 그람-음성 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 모노박탐 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 그람-음성 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 구체적 실시양태에서, 방법은 베타 락타마제 억제제 화합물의 투여를 포함한다. 본 발명의 실시양태, 하위-실시양태 및 특색은 뒤이은 설명, 실시예 및 첨부된 청구범위에 추가로 기재되거나 또는 그로부터 분명할 것이다.
본 발명은 신규 모노박탐 유사체이며, 광범위한 그람-음성 박테리아에 대해 효과적인 고도로 강력한 항생제의 부류에 관한 것이다. 이들 화합물은 다중약물 내성인 균주를 비롯한 그람-음성 박테리아에 의해 유발된 다양한 감염의 임상 치료 및 그와 연관된 임상 병리상태의 치료 또는 예방을 위한 치료제로서 유용성을 갖는다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물의 각각의 다양한 실시양태에서, 각각의 가변기는 화학식 (I)의 것들, 및 그의 다양한 실시양태를 포함하며, 각각의 가변기는 달리 나타내지 않는 한 다른 것과는 독립적으로 선택된다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 개별 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 및 라세미 혼합물을 포함하는 그의 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체의 혼합물을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 임의의 용매화물, 수화물, 입체이성질체 및 호변이성질체, 및 그의 임의의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.
화학식 (I)의 화합물
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고,
Figure 112020043191677-pct00002
여기서 화합물은 박테리아 감염의 치료를 위한 사용에 적합할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, T는 CH 또는 N이고, 단 T, U 및 V 중 2개 이하가 N이다. 이러한 실시양태의 부류에서, T는 CH 또는 N이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 CH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, T는 N이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, U는 CH 또는 N이다. 이러한 실시양태의 부류에서, U는 CH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, U는 N이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, V = CH 또는 N이다. 이러한 실시양태의 부류에서, V는 CH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, V는 N이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, T, U 및 V는 CH이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, W는 결합 또는 O이다. 이러한 실시양태의 부류에서, W는 결합이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, W는 O이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Q는 N 또는 CR3이다. 이러한 실시양태의 부류에서, Q는 N이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Q는 CR3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, X는 O 또는 CH2이다. 이러한 실시양태의 부류에서, X는 O이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, X는 CH2이다.
또 다른 실시양태에서, Y는 O, NR8, S 또는 CH2이고, 단 Y가 O, NR8 또는 S인 경우에, X는 O가 아니다. 또 다른 실시양태에서, Y는 O, NR8, S 또는 CH2이고, 단 Y가 O, NR8 또는 S인 경우에, X는 CH2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Y는 O, NR8, S 또는 CH2이다. 이러한 실시양태의 부류에서, Y는 O 또는 CH2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Y는 NR8 또는 S이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Y는 O이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Y는 NR8이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Y는 S이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Y는 CH2이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 O, S, CH2 또는 NH이고, 단 Z가 O, S 또는 NH인 경우에, X는 O가 아니다. 이러한 실시양태의 부류에서, Z는 O, S, CH2, 또는 NH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 O 또는 CH2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 S 또는 NH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 O이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 S이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 CH2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Z는 NH이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 수소, -C1-C8 알킬, -C3-C7 시클로알킬, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 -P(O)(Re)p이고, 여기서 -C1-C8 알킬 및 -C3-C7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, 단 R2가 -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 -P(O)(Re)p인 경우에, R1은 -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 -P(O)(Re)p가 아니다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 독립적으로 수소, -C1-C8 알킬, 및 -C(O)ORe로부터 선택되고, 여기서 -C1-C8 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, 단 R2가 -C(O)ORe인 경우에, R1은 -C(O)ORe가 아니다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 수소, -C1-C8 알킬, -C3-C7 시클로알킬, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 및 -P(O)(Re)p로부터 선택되고 여기서 -C1-C8 알킬 및 -C3-C7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 수소, -C1-C8 알킬, 및 -C(O)ORe로부터 선택되고, 여기서 -C1-C8 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, 단 R2가 -C(O)ORe인 경우에, R1은 수소, 및 -C1-C8 알킬로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 수소, -C1-C8 알킬, 및 -C(O)ORe로부터 선택되고, 여기서 -C1-C8 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 수소, -C1-C3 알킬, 및 -CO2H로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 수소, 및 -C(O)ORe로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 수소, 및 -CO2H로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 수소이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 -C(O)ORe이다. 이러한 실시양태의 부류에서, R1은 CO2H이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 수소, -C1-C8 알킬, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 -P(O)(Re)p이고, 여기서 -C1-C8 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 -C3-C7 시클로알킬, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, HetA, 또는 AryA이고, 여기서 -C3-C7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 -C1-C8 알킬, -C3-C7 시클로알킬, -C(O)NRcRd, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 -P(O)(Re)p이고, 여기서 -C1-C8 알킬 및 -C3-C7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 수소, -C1-C8 알킬, 또는 -C(O)ORe이고, 여기서 -C1-C8 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R1은 수소, -C1-C8 알킬, 또는 -C(O)ORe이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R1은 수소, -C1-C8 알킬, 또는 -CO2H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R1은 수소, -CH3, 또는 -CO2H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R1은 -CH3, 또는 -CO2H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R1은 수소이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R1은 -CO2H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R1은 CH3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 수소 또는 -C(O)ORe이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 수소 또는 -CO2H이다. 이러한 실시양태의 부류에서, R1은 수소이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R1은 -CO2H이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 -C1-C6 알킬 및 -C(O)ORe로부터 선택되고, 여기서 -C1-C6 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, 단 R2가 -C(O)ORe인 경우에, R1은 -C1-C6 알킬이다. 이러한 실시양태의 부류에서, R1은 -CH3 및 -C(O)OH로부터 선택되고, 단 R2가 -C(O)OH인 경우에, R1은 -CH3이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 -C1-C6 알킬 및 -C(O)ORe로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R1은 -CH3 및 -C(O)OH로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소, -C1-C8 알킬, -C3-C7 시클로알킬, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 -P(O)(Re)p이고, 여기서 -C1-C8 알킬 및 -C3-C7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, 단 R1이 -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 -P(O)(Re)p인 경우에, R2는 -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 -P(O)(Re)p가 아니다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 독립적으로 수소, -C1-C8 알킬, 및 -C(O)ORe로부터 선택되고, 여기서 -C1-C8 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, 단 R1이 -C(O)ORe인 경우에, R2는 -C(O)ORe가 아니다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소, -C1-C8 알킬, -C3-C7 시클로알킬, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 -P(O)(Re)p이고, 여기서 -C1-C8 알킬 및 -C3-C7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소, -C1-C8 알킬, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 -P(O)(Re)p이고, 여기서 -C1-C8 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 -C3-C7 시클로알킬, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, HetA, 또는 AryA이고, 여기서 -C3-C7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 -C3-C7 시클로알킬, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 -P(O)(Re)p이고, 여기서 -C3-C7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소, -C1-C8 알킬 및 -C(O)ORe로부터 선택되고, 여기서 -C1-C8 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, 단 R1이 -C(O)ORe인 경우에, R2는 수소 및 -C1-C8 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소, -C1-C8 알킬, 또는 -C(O)ORe이고, 여기서 -C1-C8 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R2는 수소, -C1-C8 알킬, 또는 -C(O)ORe이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R2는 수소, -C1-C8 알킬, 또는 -CO2H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R2는 수소, -CH3, 또는 -CO2H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R2는 -CH3, 또는 -CO2H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R2는 수소이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R2는 -CO2H이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R2는 CH3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소 또는 -C1-C8 알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소 또는 -CH3이다. 이러한 실시양태의 부류에서, R2는 수소이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R2는 -CH3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 -C1-C6 알킬 및 -C(O)ORe로부터 선택되고, 여기서 -C1-C6 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, 단 R1이 -C(O)ORe인 경우에, R2는 -C1-C6 알킬이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R2는 -C1-C6 알킬 및 -C(O)ORe로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R1은 -CH3 및 -C(O)OH로부터 선택되고, 단 R2가 -C(O)OH인 경우에, R1은 -CH3이다. 이러한 실시양태의 부류에서, R1은 -CH3 및 -C(O)OH로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 -CH3, 및 -CO2H로부터 선택되고, 여기서 -CH3은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, 단 R1이 -CO2H인 경우에, R2는 -CH3이고, R2가 -CO2H인 경우에, R1은 -CH3이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 수소, C1-C4 알킬, 할로겐, 또는 C3-C7시클로알킬이고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C7시클로알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R3은 수소, C1-C4 알킬, 또는 할로겐이고, 여기서 C1-C4 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R3은 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R3은 C1-C4 알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R3은 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로 수소, -C1-C10 알킬, -C2-C8 알케닐, -(CH2)nORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -(CH2)nNRcRd, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)Re, -NRcC(O)ORe, -NRcC(O)NRcRd, -NRcS(O)mRe, =NR11, -C3-C7 시클로알킬, -O-C3-C6시클로알킬, -C1-C10알킬렌-C3-C6시클로알킬, -O-C1-C10 알킬렌-C3-C6시클로알킬, HetB, -O-HetB, -C1-C10알킬렌-HetB, -O-C1-C10 알킬렌-HetB, AryB, -O-AryB, -C1-C10알킬렌-AryB, 또는 -O-C1-C10알킬렌-AryB이고, 여기서 R4는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환되거나, 또는 여기서 R4 및 M은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, O, S 및 -NRg로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로 수소, -C1-C10 알킬, -C2-C8 알케닐, -(CH2)nORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -(CH2)nNRcRd, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)Re, -NRcC(O)ORe, -NRcC(O)NRcRd, -NRcS(O)mRe, =NR11, -C3-C7 시클로알킬, -O-C3-C6시클로알킬, -C1-C10알킬렌-C3-C6시클로알킬, -O-C1-C10 알킬렌-C3-C6시클로알킬, HetB, -O-HetB, -C1-C10알킬렌-HetB, -O-C1-C10 알킬렌-HetB, AryB, -O-AryB, -C1-C10알킬렌-AryB, 또는 -O-C1-C10알킬렌-AryB이고, 여기서 R4는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로 수소, -C1-C10 알킬, -(CH2)nORe, -(CH2)nNRcRd, =NR11, -C1-C10알킬렌-C3-C6시클로알킬, 또는 -C1-C10알킬렌-HetB이고, 여기서 R4는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로 수소, -C1-C10 알킬, -(CH2)nORe, -(CH2)nNRcRd, 또는 -C1-C10알킬렌-HetB이고, 여기서 R4는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로 -C1-C10 알킬, -(CH2)nORe, -(CH2)nNRcRd, 또는 -C1-C8알킬렌-HetB이고, 여기서 R4는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 -C1-C10 알킬이고, 여기서 R4는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 -(CH2)nORe이고, 여기서 R4는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 -(CH2)nNRcRd이고, 여기서 R4는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 -C1-C6알킬렌-HetB이고, 여기서 R4는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로 수소, -C1-C10 알킬, -(CH2)nNRcRd, 또는 -C1-C10알킬렌-HetB이고, 여기서 R4는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R4는 독립적으로 -C1-C10 알킬, -(CH2)nNRcRd, 또는 -C1-C10알킬렌-HetB이고, 여기서 R4는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R4는 독립적으로 -CH3, -(CH2)nNH2, 또는 -CH2-HetB이고, 여기서 R4는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R4는 독립적으로 -CH3, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -CH2-피롤리딘, 또는 -CH2-아제티딘이고, 여기서 R4는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R4는 독립적으로 -CH3, -(CH2)3NH2, -CH2-피롤리딘, 또는 -CH2-아제티딘이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R4는 독립적으로 -CH3, -(CH2)3NH2, 또는 -CH2-아제티딘이고, 여기서 R4는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R4는 독립적으로 -CH3, -(CH2)3NH2, 또는 -CH2-아제티딘이다.
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R4는 독립적으로 -CH2NH2, -(CH2)2NH2, 또는 -CH2-아제티딘이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R4는 독립적으로 -CH2NH2 또는 -CH2-아제티딘이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R4는 독립적으로 -(CH2)2NH2, 또는 -CH2-아제티딘이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 H, C1-C10 알킬, -C1-C6 알킬-(NRcRd)2, -C2-C8 알케닐, -(CH2)uORe, -S(O)vRe, -S(O)vNRcRd, -(CH2)uNRcRd, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)Re, -NRcC(O)ORe, -NRcC(O)NRcRd, -NRcS(O)vRe, =NR14, -C3-C7 시클로알킬, -O-C3-C6시클로알킬, -C1-C10알킬렌-C3-C6시클로알킬, -O-C1-C10 알킬렌-C3-C6시클로알킬, HetB, -O-HetB, -C1-C10알킬렌-HetB, -O-C1-C10 알킬렌-HetB, AryB, -O-AryB, -C1-C10알킬렌-AryB, 또는 -O-C1-C10알킬렌-AryB이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 H, C1-C10 알킬, -C1-C6알킬-(NRcRd)2, -(CH2)uORe, CH2)uNRcRd, -C1-C10알킬렌-C3-C6시클로알킬, 또는 -C1-C10알킬렌-HetB이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 H, C1-C6 알킬, -C1-C4알킬-(NRcRd)2, (CH2)uNRcRd 또는 -C1-C10알킬렌-HetB이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 -C1-C2알킬-(NRcRd)2, CH2)uNRcRd 또는 -C1-C10알킬렌-HetB이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 -C1-C2알킬-(NRcRd)2, CH2)uNRcRd 또는 -C1-C10알킬렌-HetB이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R5는 -CH2NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -CH2-아제티딘, -CH(CH2NH2)2, 또는 -CH2-CH(CH2NH2)2이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 R6으로부터 선택된 1 - 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R5는 -CH2NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -CH2-아제티딘, -CH(CH2NH2)2, 또는 -CH2-CH(CH2NH2)2이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 R6으로부터 선택된 1 - 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 -C1-C2알킬-(NRcRd)2이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R5는 -CH(CH2NH2)2 또는 -CH2-CH(CH2NH2)2이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 R6으로부터 선택된 1 - 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 CH2)uNRcRd이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R5는 -CH2NH2, -(CH2)2NH2, 또는 -(CH2)3NH2이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 R6으로부터 선택된 1 - 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R5는 -CH2NH2, -(CH2)2NH2, 또는 -(CH2)3NH2이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 R6으로부터 선택된 1 - 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 -C1-C10알킬렌-HetB이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R5는 -C1-C4알킬렌-HetB이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R5는 -CH2-아제티딘이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 -C1-C4알킬-(NRcRd)2, 또는 -(CH2)uNRcRd이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R5는 -CH2NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, 또는 -CH(CH2NH2)2이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R5는 -CH2NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, 또는 -CH(CH2NH2)2이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 ORe로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R5는 -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, 또는 -CH(CH2NH2)2이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 OH로 치환된다.
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R5는 -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, 또는 -CH(CH2NH2)2이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R5는 -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, 또는 -CH(CH2NH2)2이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 ORe로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R5는 -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, 또는 -CH(CH2NH2)2이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 OH로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-C6알킬, -ORe, 및 -(CH2)uNRcRd로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-C6알킬, 및 -ORe로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R6은 독립적으로 할로겐, -ORe, 및 -(CH2)uNRcRd로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R6은 독립적으로 -C1-C6알킬, 및 -ORe로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R6은 -ORe이다. 이러한 실시양태의 부류에서, R6은 OH이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R7은 수소, C1-C3 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R7은 C1-C3 알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R7은 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R8은 수소, C1-C4 알킬, 또는 C3-C7 시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 부류에서, R8은 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R8은 C1-C4 알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R8은 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R9는 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 이러한 실시양태의 부류에서, R9는 C1-C4 알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R9는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R10은 수소, C1-C4 알킬, 또는 C3-C7 시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 부류에서, R10은 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R10은 C1-C4 알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R10은 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R11은 수소, C1-C4 알킬, 또는 C3-C7 시클로알킬이다. 이러한 실시양태의 부류에서, R11은 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R11은 C1-C4 알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R11은 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R12 및 R13은 독립적으로 수소, -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬, 또는 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬이고, 여기서 -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬 및 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 7개의 플루오린으로 치환되거나, 또는 대안적으로, R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 모노시클릭 C4-C7 시클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 모노시클릭 C4-C7 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 C4-C7 시클로알킬 및 C4-C7 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 -F, -OH 및 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R12 및 R13은 독립적으로 수소, -SC1-C3알킬, 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서 -SC1-C3알킬, 및 C1-C3 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 7개의 플루오린으로 치환되거나, 또는 대안적으로 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 모노시클릭 C4-C6 시클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 모노시클릭 C4-C6 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 C4-C6 시클로알킬 및 C4-C6 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 -F, -OH 및 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 한 부류에서, R12 및 R13은 독립적으로 수소, -SC1-C3알킬, 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서 -SC1-C3알킬, 및 C1-C3 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 7개의 플루오린으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R12 및 R13은 독립적으로 C1-C3 알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 7개의 플루오린으로 치환되거나, 또는 대안적으로 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 비치환되거나 또는 -F, -OH 및 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 모노시클릭 C4-C6 시클로알킬을 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R12 및 R13은 독립적으로 C1-C3 알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 7개의 플루오린으로 치환된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 한 부류에서, R12 및 R13은 독립적으로 C1-C3 알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R12 및 R13은 독립적으로 CH3이고, 여기서 CH3은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 플루오린으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R12는 C1-C3 알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 7개의 플루오린으로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R12는 CH3이고, 여기서 CH3은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 플루오린으로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R12 = -CH3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R13은 C1-C3 알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 7개의 플루오린으로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R13은 CH3이고, 여기서 CH3은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 플루오린으로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R13 = -CH3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R14는 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 이러한 실시양태의 부류에서, R14는 C1-C4 알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R14는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬, -NRcRd 또는 -ORe이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C3알킬이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Ra는 수소이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, Ra는 C1-C3알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HetA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Rc로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, Het A는 비치환 또는 치환된 포화 모노시클릭 고리이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetA는 비치환 또는 치환된 단일불포화 모노시클릭 고리이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HetA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Rc로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, Het A는 비치환 또는 치환된 포화 모노시클릭 고리이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetA는 비치환 또는 치환된 단일불포화 모노시클릭 고리이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HetA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Rc로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, Het A는 비치환 또는 치환된 포화 모노시클릭 고리이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetA는 비치환 또는 치환된 단일불포화 모노시클릭 고리이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HetA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Rc로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, Het A는 비치환 또는 치환된 포화 모노시클릭 고리이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetA는 비치환 또는 치환된 단일불포화 모노시클릭 고리이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HetA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Rc로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, Het A는 비치환 또는 치환된 포화 모노시클릭 고리이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetA는 비치환 또는 치환된 단일불포화 모노시클릭 고리이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, AryA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Rc로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, AryA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Rc로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, AryA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Rc로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Rb는 수소, -C1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, OH, N(R9)2 또는 할로겐이고, 여기서 -C1-C3 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, Rb는 수소, -C1-C6 알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Rb는 -C1-C6 알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는 -C(=NH)-NH, -(CH2)qN(R7)-AryC, -(CH2)qO-AryC, AryC, -(CH2)qN(R7)-HetC, -(CH2)qO-HetC, HetC, 또는 C3-C7 시클로알킬이고, 여기서 A는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는 -C(=NH)-NH, AryC, 또는 HetC이고, 여기서 A는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는 -C(=NH)-NH이고, 여기서 A는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는 AryC 또는 HetC이고, 여기서 A는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다.
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 디히드로이미다졸, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 또는 테트라히드로피리도피리미딘이고, 여기서 A는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 2,3-디히드로이미다졸, 4,5-디히드로이미다졸, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 3,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 3,4-디히드로피리미딘 또는 1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘이고, 여기서 A는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는 피리딘, 피라졸, 피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 디히드로이미다졸 또는 1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘이다. 이러한 실시양태의 부류에서, A는 피리딘, 피라졸, 피리미딘, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 3,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 4,5-디히드로이미다졸 또는 1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 피리딘, 피라졸, 피리미딘, 3,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 4,5-디히드로이미다졸 또는 1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 피리딘, 피라졸, 피리미딘, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 1,2,3,4-테트라히드로피리도피리딘; 4,5-디히드로이미다졸, 또는 1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는 피리딘, 피라졸, 피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 또는 디히드로이미다졸이다. 이러한 실시양태의 부류에서, A는 피리딘, 피라졸, 피리미딘, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 3,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 또는 4,5-디히드로이미다졸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 피리딘, 피라졸, 피리미딘, 3,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 또는 4,5-디히드로이미다졸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 피리딘, 피라졸, 피리미딘, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 1,2,3,4-테트라히드로피리도피리딘; 또는 4,5-디히드로이미다졸이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 디히드로이미다졸, 테트라히드로피리미딘 또는 테트라히드로피리도피리미딘이다. 이러한 실시양태, A의 부류는 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 4,5-디히드로이미다졸, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 또는 1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 4,5-디히드로이미다졸, 1,2,3,4-테트라히드로피리도피리딘, 또는 1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 4,5-디히드로이미다졸, 또는 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 4,5-디히드로이미다졸, 또는 1,2,3,4-테트라히드로피리도피리딘이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, A는 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 디히드로이미다졸 또는 테트라히드로피리도피리미딘이다. 이러한 실시양태의 부류에서, A는 피리딘, 피라졸, 피리미딘, 4,5-디히드로이미다졸, 또는 1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 피리딘, 피라졸, 피리미딘, 또는 4,5-디히드로이미다졸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 피리딘이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 피라졸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 피리미딘이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 4,5-디히드로이미다졸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, A는 1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘이다.
또 다른 실시양태에서, AryC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고, 여기서 AryC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7- 원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다.
또 다른 실시양태에서, AryC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 또는 2개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고, 여기서 AryC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6- 원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다.
또 다른 실시양태에서, AryC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고, 여기서 AryC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다.
또 다른 실시양태에서, AryC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고, 여기서 AryC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, AryC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고, 여기서 AryC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7- 원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다. 이러한 실시양태의 부류에서, AryC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6- 원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, AryC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, AryC는 피페리딘 고리에 임의로 융합된다.
또 다른 실시양태에서, AryC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고, 여기서 AryC는 O, S 및 - NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다. 이러한 실시양태의 부류에서, AryC는 피페리딘 고리에 임의로 융합된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, AryC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고, 여기서 AryC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7- 원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다. 이러한 실시양태의 부류에서, AryC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6- 원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, AryC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, AryC는 피페리딘 고리에 임의로 융합된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, AryC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고, 여기서 AryC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7- 원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다. 이러한 실시양태의 부류에서, AryC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6- 원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, AryC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, AryC는 피페리딘 고리에 임의로 융합된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, AryC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, AryC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고, 여기서 AryC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7- 원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다. 이러한 실시양태의 부류에서, AryC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6- 원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, AryC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, AryC는 피페리딘 고리에 임의로 융합된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, AryC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, AryC는 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 또는 피리미딘이고, 여기서 A는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고, 여기서 AryC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7- 원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다. 이러한 실시양태의 부류에서, AryC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6- 원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, AryC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, AryC는 피페리딘 고리에 임의로 융합된다.
또 다른 실시양태에서, AryC는 피라졸, 피리딘, 또는 피리미딘이고, 여기서 A는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, AryC는 피리딘, 피라졸, 또는 피리미딘이고, 여기서 AryC는 피페리딘 고리에 임의로 융합된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, AryC는 피리딘, 피라졸, 또는 피리미딘이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, AryC는 피리딘이고, 여기서 AryC는 피페리딘 고리에 임의로 융합된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, AryC는 피리딘이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, AryC는 피라졸이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, AryC는 피리미딘이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HetC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고, 여기서 HetC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7- 원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다. 이러한 실시양태의 부류에서, HetC는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고, 여기서 HetC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7- 원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다.
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고, 여기서 HetC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7- 원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고, 여기서 HetC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7- 원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다.
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다.
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고, 여기서 HetC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7- 원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다.
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고, 여기서 HetC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7- 원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다.
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 비치환 또는 치환된 포화 모노시클릭 고리이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 비치환 또는 치환된 단일불포화 모노시클릭 고리이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HetC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, HetC는 N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다.
본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다.
본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 비치환 또는 치환된 포화 모노시클릭 고리이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 비치환 또는 치환된 단일불포화 모노시클릭 고리이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HetC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, HetC는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 비치환 또는 치환된 포화 모노시클릭 고리이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 비치환 또는 치환된 단일불포화 모노시클릭 고리이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HetC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고, 여기서 HetC는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리에 임의로 융합된다. 이러한 실시양태의 부류에서, HetC는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고, 여기서 HetC는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리에 임의로 융합된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HetC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고, 여기서 HetC는 페닐 고리에 임의로 융합된다. 이러한 실시양태의 부류에서, HetC는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고, 여기서 HetC는 페닐 고리에 임의로 융합된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HetC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, HetC는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다.
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 비치환 또는 치환된 포화 모노시클릭 고리이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 비치환 또는 치환된 단일불포화 모노시클릭 고리이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HetC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, HetC는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 비치환 또는 치환된 포화 모노시클릭 고리이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 비치환 또는 치환된 단일불포화 모노시클릭 고리이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HetC는 디히드로이미다졸, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 또는 테트라히드로피리도피리미딘이고, 여기서 A는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HetC는 디히드로이미다졸, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 또는 테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘이고, 여기서 A는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, HetC는 2,3-디히드로이미다졸, 4,5-디히드로이미다졸, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 3,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 3,4-디히드로피리미딘, 또는 1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘이고, 여기서 HetC는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, HetC는 디히드로이미다졸, 또는 테트라히드로피리도피리미딘이고, 여기서 HetC는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, HetC는 2,3-디히드로이미다졸, 4,5-디히드로이미다졸, 또는 1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘이고, 여기서 HetC는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HetC는 디히드로이미다졸이다. 이러한 실시양태의 부류에서, HetC는 2,3-디히드로이미다졸이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetC는 4,5-디히드로이미다졸이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HetC는 테트라히드로피리도피리미딘이다. 이러한 실시양태의 부류에서, HetC는 1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, L은 부재하거나, 또는 R4, -NHR4, -N(R4)2, -OR4, -(CH2)nR4, -C(O)R4, -C(NH)R4, 또는 -S(O)mR4이고 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, L은 R4, -NHR4, -N(R4)2, -OR4, -(CH2)nR4, -C(O)R4, -C(NH)R4, 또는 -S(O)mR4이고, 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, L은 -OR4, -(CH2)nR4, -C(O)R4, -C(NH)R4, 또는 -S(O)mR4이고, 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, L은 -OR4, -(CH2)nR4, -C(O)R4, -C(NH)R4, 또는 -S(O)mR4이고, 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, L은 부재한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, L은 부재하거나, 또는 R4, -NHR4, 또는 -N(R4)2이고 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, L은 부재하거나, 또는 R4, 또는 -NHR4이고 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, L은 부재하거나, 또는 R4 또는 -N(R4)2이고 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, L은 부재하거나 또는 R4이고, 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, L은 부재하거나, 또는 수소, -C1-C10 알킬, -(CH2)nNRcRd, -NH(CH2)nNRcRd, -(CH2)nORe, 또는 -C1-C10알킬렌-HetB이고 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, L은 부재하거나, 또는 -C1-C8 알킬, -(CH2)nNRcRd, -NH(CH2)nNRcRd, -(CH2)nORe, 또는 -C1-C10알킬렌-HetB이고 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, L은 부재하거나, 또는 -C1-C8 알킬, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)nORe, 또는 -C1-C10알킬렌-HetB이고 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, L은 -C1-C8 알킬, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)nORe, 또는 -C1-C10알킬렌-HetB이고, 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, L은 부재하거나, 또는 -CH3, -(CH2)-NH2, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)3-OH, -CH2-피롤리딘 또는 -CH2-아제티딘이고 여기서 L은 비치환되거나 또는 OH로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, L은 부재하거나, 또는 -CH3, -CH2-피롤리딘, -CH2-아제티딘, -(CH2)-NH2, 또는 -(CH2)3-NH2이고 여기서 L은 비치환되거나 또는 OH로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, L은 -C1-C8 알킬이고, 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, L은 -CH3이고, 여기서 L은 비치환되거나 또는 OH로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, L은 -(CH2)nNRcRd이고, 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, L은 -(CH2)-NH2, -(CH2)2-NH2, 또는 -(CH2)3-NH2이고, 여기서 L은 비치환되거나 또는 OH로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, L은 -(CH2)-NH2 또는 -(CH2)3-NH2이고, 여기서 L은 비치환되거나 또는 OH로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, L은 -(CH2)nORe이고, 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, L은 -(CH2)3-OH이고, 여기서 L은 비치환되거나 또는 OH로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, L은-C1-C10알킬렌-HetB이고, 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, L은 CH2-아제티딘 또는 -CH2-피롤리딘이고, 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, L은 CH2-아제티딘이고, 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, L은 -CH2-피롤리딘이고, 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, L은 부재하거나, 또는 R4이고 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, L은 부재하거나, 또는 R4이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HetB는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, HetB는 아제티딘 또는 피롤리딘이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetB는 아제티딘이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetB는 피롤리딘이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HetB는 4- 내지 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, HetB는 아제티딘 또는 피롤리딘이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetB는 아제티딘이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, HetB는 피롤리딘이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HetB는 5- 내지 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, HetB는 피롤리딘이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HetB는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HetB는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, HetB는 아제티딘이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HetB는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 5-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, HetB는 피롤리딘이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HetB는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 6-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HetB는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, M은 R5, -NHR5, -N(R5)2, -OR5, -(CH2)uR5, -C(O)R5, -C(NH)R5, 또는 -S(O)vR5이고, 여기서 M은 비치환되거나 또는 R6으로부터 선택된 1 - 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, M은 R5 또는 -NHR5이고, 여기서 M은 비치환되거나 또는 R6으로부터 선택된 1 - 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, M은 -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)3NH2, -N(CH2-아제티딘)(CH2CH2NH2), -NH-CH(CH2NH2)2, -CH2-CH(CH2NH2)2이고, 여기서 M은 비치환되거나 또는 R6으로부터 선택된 1 - 4개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 한 부류에서, M은 -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)3NH2, -N(CH2-아제티딘)(CH2CH2NH2), -NH-CH(CH2NH2)2, -CH2-CH(CH2NH2)2이고, 여기서 M은 비치환되거나 또는 ORe로부터 선택된 1 - 4개의 치환기로 치환된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, M은 -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)3NH2, -N(CH2-아제티딘)(CH2CH2NH2), -NH-CH(CH2NH2)2, -CH2-CH(CH2NH2)2이고, 여기서 M은 비치환되거나 또는 OH로부터 선택된 1 - 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, M은 -(CH2)3NH2, -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)3NH2, 또는 -NH-CH(CH2NH2)2이고, 여기서 M은 비치환되거나 또는 R6으로부터 선택된 1 - 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, M은 -(CH2)3NH2, -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)3NH2, 또는 -NH-CH(CH2NH2)2이고, 여기서 M은 비치환되거나 또는 ORe로부터 선택된 1 - 4개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, M은 -(CH2)3NH2, -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)3NH2, 또는 -NH-CH(CH2NH2)2이고, 여기서 M은 비치환되거나 또는 OH로부터 선택된 1 - 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, AryB는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Rc로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, AryB는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Rc로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, AryB는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Rc로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 R6은 독립적으로 할로겐, -C1-C6알킬, -ORe, -S(O)vRe, -S(O)vNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -(CH2)uNRcRd, -(CH2)uNRcRd, -N(Rc)(C(O)Re), -N(Rc)(C(O)ORe), -N(Rc)(C(O)NRcRd), -N(Rc)(S(O)vRe), 및 HetB로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C10 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetA, -C1-C10알킬렌-HetB, AryB, -C1-C10 알킬렌-AryB, 및 -C1-C10 알킬렌-HetB로부터 선택되거나, 또는 대안적으로, Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, O, S 및 -NRg로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rf로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각 경우의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C10 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetA, -C1-C10알킬렌-HetB, AryB, -C1-C10 알킬렌-AryB, 및 -C1-C10 알킬렌-HetB로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rf로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, -C1-C10 알킬, 및 -C2-C10 알케닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rf로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 및 -C1-C10 알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rf로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Rc 및 Rd는 독립적으로 -C1-C10 알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rf로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Rc 및 Rd는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 Rc는 독립적으로 수소, -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C10 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetA, -C1-C10알킬렌-HetB, AryB, -C1-C10 알킬렌-AryB, 및 -C1-C10 알킬렌-HetB로부터 선택되거나, 또는 대안적으로, Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, O, S 및 -NRg로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 각각의 Rc는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rf로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각 경우의 Rc는 독립적으로 수소, -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C10 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetA, -C1-C10알킬렌-HetB, AryB, -C1-C10 알킬렌-AryB, 및 -C1-C10 알킬렌-HetB로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rc는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rf로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Rc는 독립적으로 수소, -C1-C10 알킬, 및 -C2-C10 알케닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rc는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rf로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Rc는 독립적으로 수소, 및 -C1-C10 알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rc는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rf로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Rc는 독립적으로 -C1-C10 알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rc는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rf로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Rc는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 Rd는 독립적으로 수소, -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C10 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetA, -C1-C10알킬렌-HetB, AryB, -C1-C10 알킬렌-AryB, 및 -C1-C10 알킬렌-HetB로부터 선택되거나, 또는 대안적으로, Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, O, S 및 -NRg로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 각각의 Rd는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rf로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 Rd는 독립적으로 수소, -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C10 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetA, -C1-C10알킬렌-HetB, AryB, -C1-C10 알킬렌-AryB, 및 -C1-C10 알킬렌-HetB로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rd는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rf로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각 경우의 Rd는 독립적으로 수소, -C1-C10 알킬, 및 -C2-C10 알케닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rd는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rf로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Rd는 독립적으로 수소, 및 -C1-C10 알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rd는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rf로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Rd는 독립적으로 -C1-C10 알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rd는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rf로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, Rd는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 Re는 독립적으로 수소, -C1-C10알킬, -C2-C10 알케닐, -OH, -OC1-C4 알킬, -C3-C6 시클로알킬, -C1-C10 알킬렌-C3-C6 시클로알킬, HetB, -C1-C10 알킬렌-HetB, AryB, -C1-C10 알킬렌-AryB, -C1-C10 알킬렌-HetB, 또는 할로겐이고, 여기서 각각의 Re는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rh로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각 경우의 Re는 독립적으로 수소, -C1-C10알킬, -C2-C10 알케닐, -OH, -OC1-C4 알킬, 또는 할로겐이고, 여기서 각각의 Re는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rh로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Re는 독립적으로 수소, -C1-C10알킬, -C2-C10 알케닐, -OH, 또는 -OC1-C4 알킬이고, 여기서 각각의 Re는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rh로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Re는 독립적으로 수소, -C1-C10알킬, -OH, 또는 -OC1-C4 알킬이고, 여기서 각각의 Re는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rh로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Re는 독립적으로 수소, 또는 -C1-C10알킬이고, 여기서 각각의 Re는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rh로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Re는 독립적으로 -C1-C10알킬이고, 여기서 각각의 Re는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rh로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Re는 독립적으로 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 Rf는 독립적으로 할로겐, -C1-C10 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -S(O)mC1-C4 알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, 또는 NH2이고, 여기서 -C1-C10 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각 경우의 Rf는 독립적으로 할로겐, -C1-C10 알킬, -OH, 또는 -OC1-C4 알킬이고, 여기서 -C1-C10 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Rf는 독립적으로 할로겐, 또는 -C1-C10 알킬이고, 여기서 -C1-C10 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Rf는 독립적으로 할로겐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Rf는 독립적으로 -C1-C10 알킬이고, 여기서 -C1-C10 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 각 경우의 Rg는 독립적으로 수소, -C(O)Re, 또는 -C1-C10 알킬이고, 여기서 -C1-C10알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각 경우의 Rg는 독립적으로 수소, 또는 -C1-C10 알킬이고, 여기서 -C1-C10알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Rg는 독립적으로 수소, 또는 -C1-C10 알킬이고, 여기서 -C1-C10알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Rg는 독립적으로 -C1-C10 알킬이고, 여기서 -C1-C10알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Rg는 독립적으로 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 Rh는 독립적으로 할로겐, -C1-C10알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -S(O)mC1-C4 알킬, -CN, -CF3, -OCHF2, 또는 -OCF3이고; 여기서 -C1-C10 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 또는 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각 경우의 Rh는 독립적으로 할로겐, -C1-C10알킬, -OH, 또는 -OC1-C4 알킬이고, 여기서 -C1-C10 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 또는 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Rh는 독립적으로 할로겐, 또는 -C1-C10알킬이고, 여기서 -C1-C10 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 또는 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Rh는 독립적으로 -C1-C10알킬이고, 여기서 -C1-C10 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 또는 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Rh는 독립적으로 할로겐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 Ri는 독립적으로 -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, 할로겐, -ORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -NRcRd, -(CH2)nNRcRd; -NRcC(O)Re, -NRcC(O)ORe, -NRcC(O)NRcRd, -NRcS(O)mRe, =NH, -CF3, -OCF3, 또는 -OCHF2이다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각 경우의 Ri는 독립적으로 -C1-C8 알킬, - 할로겐, -ORe, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN,-NRcRd, -(CH2)nNRcRd; =NH, -CF3, -OCF3, 또는 -OCHF2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Ri는 독립적으로 -C1-C6알킬, 할로겐, -ORe, =NH, -CF3, -OCF3, 또는 -OCHF2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Ri는 독립적으로 -C1-C6알킬, 할로겐, -ORe, 또는 =NH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Ri는 독립적으로 -C1-C6알킬, 또는 =NH이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Ri는 -C1-C3알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Ri는 =NH이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각 경우의 Rj는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, OR10, =NR10, N(R10)2, 또는 할로겐이고, 여기서 C1-C3 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rb로 치환된다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각 경우의 Rj는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 또는 할로겐이고, 여기서 C1-C3 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rb로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Rj는 독립적으로 수소, 또는 C1-C3 알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rb로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Rj는 C1-C3 알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rb로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각 경우의 Rj는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 또는 3이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 n은 독립적으로 1 또는 3이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, n은 0 또는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, n은 1 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, n은 0 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, n은 0이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, n은 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, n은 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, n은 3이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, n은 4이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 이러한 실시양태의 부류에서, m은 0 또는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, m은 1 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, m은 0 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, m은 0이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, m은 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, m은 2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 p는 독립적으로 1 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, p는 0 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, p는 0이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, p는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, p는 2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 q는 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, q는 0 또는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, q는 1 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, q는 0 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, q는 0이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, q는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, q는 2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 s는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다. 이러한 실시양태의 부류에서, s는 0, 1, 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, s는 0 또는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, s는 1 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, s는 0 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, s는 0이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, s는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, s는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, s는 3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 t는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다. 이러한 실시양태의 부류에서, t는 0, 1, 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, t는 0 또는 1이다.
이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, t는 1 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, t는 0 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, t는 0이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, t는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, t는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, t는 3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 u는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 이러한 실시양태의 부류에서, 각각의 u는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, u는 0, 1, 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, u는 0 또는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, u는 1 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, u는 0 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, u는 0이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, u는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, u는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, u는 3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 v는 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 이러한 실시양태의 부류에서, v는 0 또는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, v는 1 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, v는 0 또는 2이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, v는 0이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, v는 1이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, v는 2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112020043191677-pct00003
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112020043191677-pct00004
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112020043191677-pct00005
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112020043191677-pct00006
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112020043191677-pct00007
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112020043191677-pct00008
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ig의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112020043191677-pct00009
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ih의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112020043191677-pct00010
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112020043191677-pct00011
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ij의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112020043191677-pct00012
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ik의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112020043191677-pct00013
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Il의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112020043191677-pct00014
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Im의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112020043191677-pct00015
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 In의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112020043191677-pct00016
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Io의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112020043191677-pct00017
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ip의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112020043191677-pct00018
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Iq의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112020043191677-pct00019
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Ir의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112020043191677-pct00020
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 Is의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112020043191677-pct00021
구조 화학식 I의 화합물은 구조 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Il, Im, In, Io, Ip, Iq, Ir 및 Is의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
T, U 및 V는 CH이고;
W는 O이고;
Q는 CR3이고;
X는 CH2이고;
Y는 O 또는 CH2이고;
Z는 O 또는 CH2이고;
R1 및 R2는 독립적으로
1) 수소,
2) -C1-C8 알킬, 및
3) -C(O)ORe
로부터 선택되고, 여기서 -C1-C8 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, 단 R1이 -C(O)ORe인 경우에, R2는 독립적으로 수소 및 -C1-C8 알킬로부터 선택되고;
R3은 수소이고;
R12 및 R13은 독립적으로 C1-C3 알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 7개의 플루오린으로 치환되거나, 또는 대안적으로 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 비치환되거나 또는 -F, -OH 및 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 모노시클릭 C4-C6 시클로알킬을 형성하고;
A는
1) -C(=NH)-NH,
2) AryC, 또는
3) HetC
이고, 여기서 A는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고;
L은
1) 부재하거나, 또는
2) R4
이고, 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환되고;
각 경우의 R4는 독립적으로
1) 수소,
2) -C1-C10 알킬,
3) -(CH2)nORe,
4) -(CH2)nNRcRd, 또는
5) -C1-C10알킬렌-HetB
이고, 여기서 R4는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환되고;
M은
1) R5, 또는
2) -NHR5
이고, 여기서 M은 비치환되거나 또는 R6으로부터 선택된 1 - 4개의 치환기로 치환되고;
R5는
1) 수소,
2) -C1-C6 알킬,
3) -C1-C4알킬-(NRcRd)2,
4) -(CH2)uNRcRd 또는
5) -C1-C10알킬렌-HetB
이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된 것인
구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
이러한 실시양태의 부류에서, R1 및 R2는 독립적으로
1) -CH3, 및
2) -CO2H
로부터 선택되고, 여기서 -CH3은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, 단 R1이 -CO2H인 경우에, R2는 -CH3이고, R2가 -CO2H인 경우에, R1은 -CH3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
T, U 및 V는 CH이고;
W는 O이고;
Q는 CR3이고;
R3은 수소이고;
X는 CH2이고;
Y는 CH2이고;
Z는 O이고;
R1 및 R2는 독립적으로
1) -C1-C6 알킬, 및
2) -C(O)ORe
로부터 선택되고, 여기서 -C1-C6 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, 단 R1이 -C(O)ORe인 경우에, R2는 -C1-C6 알킬이고;
R12 및 R13은 독립적으로 C1-C3 알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 7개의 플루오린으로 치환되고;
A는 AryC 또는 HetC이고, 여기서 A는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고;
L은
1) 부재하거나, 또는
2) R4
이고, 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환되고;
각 경우의 R4는 독립적으로
1) -C1-C10 알킬,
2) -(CH2)nNRcRd, 또는
3) -C1-C10알킬렌-HetB
이고, 여기서 R4는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환되고;
M은
1) R5, 또는
2) -NHR5
이고, 여기서 M은 비치환되거나 또는 R6으로부터 선택된 1 - 4개의 치환기로 치환되고;
R5는
1) -C1-C4알킬-(NRcRd)2, 또는
2) -(CH2)uNRcRd
이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된 것인
구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
이러한 실시양태의 부류에서, R1 및 R2는 독립적으로
1) -CH3, 및
2) -CO2H
로부터 선택되고, 여기서 -CH3은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, 단 R1이 -CO2H인 경우에, R2는 -CH3이고, R2가 -CO2H인 경우에, R1은 -CH3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
T, U 및 V는 CH이고;
W는 O이고;
Q는 CR3이고;
X는 CH2이고;
Y는 CH2 또는 O이고;
Z는 CH2 또는 O이고;
R1 및 R2는 독립적으로
1) 수소,
2) -C1-C8 알킬, 및
3) -C(O)ORe
로부터 선택되고, 여기서 -C1-C8 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, 단 R1이 -C(O)ORe인 경우에, R2는 독립적으로 수소 및 -C1-C8 알킬로부터 선택되고;
R3은 수소이고;
R12 및 R13은 독립적으로 C1-C3 알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 7개의 플루오린으로 치환되거나,
또는 대안적으로 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 비치환되거나 또는 -F, -OH 및 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 모노시클릭 C4-C6 시클로알킬을 형성하고;
A는 HetC이고, 여기서 HetC는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고;
L은
1) 부재하거나, 또는
2) R4
이고, 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환되고;
각 경우의 R4는 독립적으로
1) 수소,
2) -C1-C10 알킬,
3) -(CH2)nORe,
4) -(CH2)nNRcRd, 또는
5) -C1-C10알킬렌-HetB
이고, 여기서 R4는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환되고;
M은
1) R5, 또는
2) -NHR5
이고, 여기서 M은 비치환되거나 또는 R6으로부터 선택된 1 - 4개의 치환기로 치환되고;
R5는
1) 수소,
2) -C1-C6 알킬,
3) -C1-C4알킬-(NRcRd)2,
4) -(CH2)uNRcRd 또는
5) -C1-C10알킬렌-HetB
이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된 것인
구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
이러한 실시양태의 부류에서, R1 및 R2는 독립적으로
1) -CH3, 및
2) -CO2H
로부터 선택되고, 여기서 -CH3은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, 단 R1이 -CO2H인 경우에, R2는 -CH3이고, R2가 -CO2H인 경우에, R1은 -CH3이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
T, U 및 V는 CH이고;
W는 O이고;
Q는 CR3이고;
R3은 수소이고;
X는 CH2이고;
Y는 CH2이고;
Z는 O이고;
R1 및 R2는 독립적으로
1) -C1-C6 알킬, 및
2) -C(O)ORe
로부터 선택되고, 여기서 -C1-C6 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, 단 R1이 -C(O)ORe인 경우에, R2는 -C1-C6 알킬이고;
R12 및 R13은 독립적으로 C1-C3 알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 7개의 플루오린으로 치환되고;
A는 HetC이고, 여기서 HetC는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고;
L은 R4이고;
R4는 -(CH2)nNRcRd이고, 여기서 R4는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환되고;
M은 R5이고;
R5는 -(CH2)uNRcRd이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된 것인
구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
이러한 실시양태의 부류에서, R1 및 R2는 독립적으로
1) -CH3, 및
2) -CO2H
로부터 선택되고, 여기서 -CH3은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, 단 R1이 -CO2H인 경우에, R2는 -CH3이고, R2가 -CO2H인 경우에, R1은 -CH3이다.
예시적이지만 비제한적인 본 발명의 화합물의 예는 하기 화합물이다:
Figure 112020043191677-pct00022
Figure 112020043191677-pct00023
Figure 112020043191677-pct00024
Figure 112020043191677-pct00025
Figure 112020043191677-pct00026
Figure 112020043191677-pct00027
또는 그의 부분입체이성질체 및 그의 제약상 허용되는 염.
예시적이지만 비제한적인 본 발명의 화합물의 예는 하기 화합물이다:
Figure 112020043191677-pct00028
Figure 112020043191677-pct00029
또는 그의 부분입체이성질체 및 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 다른 실시양태는 하기를 포함한다:
(a) 본원에 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(b) 베타-락타마제 억제제인 제2 화합물을 추가로 포함하는 (a)의 제약 조성물.
(c) 제2 화합물이 렐레박탐, 타조박탐, 클라불란산, 술박탐 및 아비박탐 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 (b)의 제약 조성물.
(d) (i) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 제2 화합물을 포함하며, 여기서 제2 화합물은 베타-락타마제 억제제 화합물이고, 여기서 화학식 (I)의 화합물 및 제2 화합물은 각각 그 조합물이 박테리아 감염을 치료하거나 예방하는데 유효하게 하는 양으로 사용되는 것인 제약 조성물.
(e) 제2 화합물이 렐레박탐, 타조박탐, 클라불란산, 술박탐 및 아비박탐 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 (d)의 조합.
(f) 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법.
(g) 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제약상 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 예방 및/또는 치료하는 방법.
(h) 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 (a), (b), (c), (d) 또는 (e)의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 박테리아 감염을 치료하는 방법.
(i) (f), (g) 또는 (h)에 있어서, 박테리아 감염이 그람 음성 박테리아로 인한 것인 박테리아 감염을 치료하는 방법.
(j) (f), (g), (h) 또는 (i)에 있어서, 박테리아 감염은 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 또는 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii)로 인한 것인 박테리아 감염을 치료하는 방법.
본 발명은 또한 다중약물 내성 박테리아 균주에 의한 감염을 포함하여, 박테리아 감염의 치료 또는 의료를 위해 (i) 사용하기 위한, (ii) 의약으로서 사용하기 위한, 또는 (iii) 의약의 제제 (또는 제조)에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이들 용도에서, 본 발명의 화합물은 임의로 렐레박탐, 타조박탐, 클라불란산, 술박탐 및 아비박탐 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하여 1종 이상의 제2 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 (a)-(j)에 기재된 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 상기 단락에 기재된 용도를 포함하며, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 실시양태, 하위-실시양태, 부류 또는 하위-부류 중 하나의 화합물이다. 화합물은 임의로 이들 실시양태에서 제약상 허용되는 염 형태로 사용될 수 있다.
상기 제공된 화합물 및 염의 실시양태에서, 각각의 실시양태는 하나 이상의 다른 실시양태와 조합될 수 있되, 조합물이 안정한 화합물 또는 염을 제공하고 실시양태의 기재와 일치하는 정도로 조합될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 상기 (a) 내지 (j)에 제공된 조성물 및 방법의 실시양태는 실시양태의 조합으로부터의 결과로서의 실시양태를 포함하여, 화합물 및/또는 염의 모든 실시양태를 포함하는 것으로 이해되는 것으로 추가로 이해된다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 단락에 제시된 각각의 제약 조성물, 조합물, 방법 및 용도를 포함하며, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 실질적으로 순수하다. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 제약상 허용되는 담체 및 임의로 1종 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관하여, 용어 "실질적으로 순수한"은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 자체; 즉, 조성물 내 활성 성분의 순도에 관한 것임이 이해될 것이다.
정의 및 약어
본원에 사용된 용어는 그의 통상적인 의미를 가지며, 이러한 용어의 의미는 각 경우에 독립적이다. 그럼에도 불구하고, 달리 명시된 경우를 제외하고는, 하기 정의가 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 적용된다. 화학 명칭, 일반 명칭 및 화학 구조는 동일한 구조를 설명하기 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다. 화학적 화합물이 화학 구조 및 화학 명칭을 둘 다 사용하여 언급되고 구조와 명칭 사이에 모호성이 존재하면, 구조가 우세하다. 달리 나타내지 않는 한, 이들 정의는 용어가 그 자체로 사용되는지 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는지에 관계없이 적용된다. 그런 이유로, "알킬"의 정의는 "알킬"뿐만 아니라 "히드록시알킬", "할로알킬", "-O-알킬" 등의 "알킬" 부분에 적용된다.
본원 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 하기 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
용어 "β-락타마제 억제제"는 β-락타마제로부터의 효소 활성을 억제할 수 있는 화합물을 지칭한다. 본원에 사용된, β-락타마제 활성을 억제한다는 것은 부류 A, C 및/또는 D β-락타마제의 활성을 억제하는 것을 의미한다. 항미생물 적용에 있어, 50% 억제 농도에서의 억제는 바람직하게는 약 100 μg/mL 이하, 또는 약 50 μg/mL 이하, 또는 약 25 μg/mL 이하에서 달성된다. 용어 "부류 A", "부류 B", "부류 C" 및 "부류 D" β-락타마제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되고, 문헌 [S. G. Waley, β-lactamase: mechanisms of action, in The Chemistry of β-Lactams, M. I. Page, Ed.; Chapman and Hall, London, (1992) 198-228]에 기재되어 있다.
용어 "메탈로-β-락타마제"는 β-락탐 항생제를 불활성화시킬 수 있는 금속단백질을 나타낸다. β-락타마제는 β-락탐 항생제의 β-락탐 고리의 가수분해를 촉매하는 효소일 수 있다. 본원에서 특별히 관심을 갖는 것은 미생물 메탈로-β-락타마제이다. 메탈로-β-락타마제는 예를 들어 아연 메탈로-β-락타마제일 수 있다. 관심 β-락타마제는 문헌 [S. G. Waley, β-lactamase: mechanisms of action, in The Chemistry of β-Lactams, M. I. Page, Ed.; Chapman 및 Hall, London, (1992) 198-228]에 개시된 것들이다. 본원에서 특별히 관심을 갖는 β-락타마제는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) (예컨대 뉴델리 메탈로-β-락타마제, NDM), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens) (예컨대 IMP) 및 클레브시엘라 종(Klebsiella spp.) (예컨대 베로나 인테그론-코딩된 메탈로-β-락타마제, VIM)의 메탈로-β-락타마제를 포함한다. 본원에서 추가의 관심 메탈로-β-락타마제는 SPM-, GIM-, SIM-, KHM-, AIM-, DIM-, SMB-, TMB-, 및 FIM-유형 효소를 포함한다.
용어 "항생제"는 미생물의 생존율을 감소시키거나 미생물의 성장 또는 증식을 억제하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 어구 "성장 또는 증식을 억제하는"은 세대 시간 (즉, 박테리아 세포가 분열하거나 집단이 배가되는데 요구되는 시간)이 적어도 약 2배 증가하는 것을 의미한다. 바람직한 항생제는 세대 시간을 적어도 약 10배 이상 (예를 들어, 적어도 약 100배 또는 심지어 총 세포 사멸에서와 같이 무한정) 증가시킬 수 있는 것들이다. 본 개시내용에 사용된 바와 같이, 항생제는 추가로 항미생물제, 정박테리아제 또는 살박테리아제를 포함하는 것으로 의도된다. 항생제의 예는 페니실린, 세팔로스포린 및 카르바페넴을 포함한다.
용어 "β-락탐 항생제"는 β-락탐 관능기를 함유하는 항생제 특성을 갖는 화합물을 지칭한다. β-락탐 항생제의 비제한적 예는 페니실린, 세팔로스포린, 페넴, 카르바페넴, 및 모노박탐을 포함한다.
용어 "약"은 물질 또는 조성물의 양 (예를 들어, kg, L 또는 당량), 또는 물리적 특성의 값, 또는 공정 단계를 특징화하는 파라미터의 값 (예를 들어, 공정 단계가 수행되는 온도) 등을 수식하는 경우에, 예를 들어 물질 또는 조성물의 제조, 특징화 및/또는 사용에 수반되는 전형적인 측정, 취급 및 샘플링 절차를 통해; 이들 절차에서의 예기치 않은 오류를 통해; 조성물을 제조 또는 사용하거나 절차를 수행하기 위해 사용되는 성분의 제조, 공급원 또는 순도에서의 차이; 등을 통해 일어날 수 있는 수치 양에서의 변동을 지칭한다. 특정 실시양태에서, "약"은 적절한 단위의 ± 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0 또는 5.0의 변동을 의미할 수 있다. 특정 실시양태에서, "약"은 ± 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10% 또는 20%의 변동을 의미할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 원래 정의된 바와 같은 또는 임의의 상기 실시양태, 하위-실시양태, 측면, 부류 또는 하위-부류에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 화합물 또는 그의 염은 실질적으로 순수한 형태이다. 본원에 사용된 "실질적으로 순수한"은 적합하게는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 생성물 (예를 들어, 상기 화합물 또는 염을 제공하는 반응 혼합물로부터 단리된 생성물)의 적어도 약 60 중량%, 전형적으로 적어도 약 70 중량%, 바람직하게는 적어도 약 80 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 약 90 중량% (예를 들어, 약 90 중량% 내지 약 99 중량%), 보다 더 바람직하게는 적어도 약 95 중량% (예를 들어, 약 95 중량% 내지 약 99 중량%, 또는 약 98 중량% 내지 100 중량%), 가장 바람직하게는 적어도 약 99 중량% (예를 들어, 100 중량%)가 상기 화합물 또는 염으로 이루어진다는 것을 의미한다. 화합물 및 염의 순도 수준은 표준 분석 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피, 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피 및/또는 질량 분광측정법을 사용하여 결정될 수 있다. 1종 초과의 분석 방법이 사용되고 상기 방법이 결정된 순도 수준에 있어서 실험적으로 유의한 차이를 제공하는 경우에, 최고 순도 수준을 제공하는 방법이 우선한다. 100% 순도의 화합물 또는 염은 표준 분석 방법에 의해 결정되는 경우 검출가능한 불순물이 없는 것이다.
1개 이상의 비대칭 중심을 갖고 입체이성질체의 혼합물로서 발생할 수 있는 본 발명의 화합물에 관하여, 달리 명백하게 나타내지 않는 한 실질적으로 순수한 화합물은 입체이성질체의 실질적으로 순수한 혼합물이거나 실질적으로 순수한 개별 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체일 수 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포괄한다. 구체적 입체화학이 지정되지 않는 한, 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 비대칭 중심은 모두 서로 독립적으로 (R) 배열 또는 (S) 배열을 가질 수 있다.
키랄 탄소에 대한 결합이 본 발명의 구조 화학식에서 직선으로 도시되는 경우에, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 이에 따른 거울상이성질체 및 그의 혼합물 둘 다 화학식 내에 포괄되는 것으로 이해된다. 유사하게, 화합물 명칭이 키랄 탄소에 대한 키랄 지정 없이 언급되는 경우에, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 이에 따른 개별 거울상이성질체 및 그의 혼합물이 명칭에 포괄되는 것으로 이해된다. 구체적 입체이성질체 또는 그의 혼합물의 제조는 이러한 입체이성질체 또는 혼합물이 수득되는 실시예에서 확인될 수 있지만, 이는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주 내에 모든 입체이성질체 및 그의 혼합물이 포함되는 것을 제한하지는 않는다.
본 발명은 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 2종 이상의 입체이성질체의 모든 비의 혼합물, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 모든 비의 혼합물을 포함한다. 따라서, 거울상이성질체는, 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다로서의 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 라세미체 형태, 및 2종의 거울상이성질체의 모든 비의 혼합물의 형태로 본 발명의 대상이다. 시스/트랜스 이성질현상의 경우에 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 둘 다뿐만 아니라 이들 형태의 모든 비의 혼합물을 포함한다. 개별 입체이성질체의 제조는, 원하는 경우에, 통상적인 방법에 의한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 혼합물의 분리에 의해, 합성을 위한 입체화학적으로 균일한 출발 물질의 사용에 의해, 또는 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 임의로 유도체화는 입체이성질체의 분리 전에 수행될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 화학식 (I)의 화합물의 합성 동안 중간 단계에서 수행될 수 있거나, 또는 최종 라세미 생성물 상에서 수행될 수 있다. 절대 입체화학은, 필요한 경우에, 공지된 배위의 입체생성 중심을 함유하는 시약을 사용하여, 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X-선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물이 호변이성질체화 가능한 경우에, 모든 개별 호변이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체의 특정한 이성질체, 염, 용매화물 (수화물 포함) 또는 용매화 염이 지정되지 않는 한, 본 발명은 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라, 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체의 염, 용매화물 (수화물 포함) 및 용매화된 염 및 그의 혼합물을 포함한다.
"Ac"는 CH3C(=O)-인 아세틸이다.
"알킬"은 달리 정의되지 않는 한 탄소 쇄가 선형 또는 분지형 또는 그의 조합물일 수 있는 포화 탄소 쇄를 의미한다. 접두어 "알크"를 갖는 다른 기, 예컨대 알콕시 및 알카노일은 또한 탄소 쇄가 달리 정의되지 않는 한 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 노닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌" 또는 "알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알킬렌 기의 비제한적 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 약 3개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 분지형이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 선형이다. 한 실시양태에서, 알킬렌 기는 -CH2-이다. 용어 "C1-C6 알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 지칭한다.
"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 달리 정의되지 않는 한 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등을 포함한다.
"알키닐"은 달리 정의되지 않는 한, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로파르길, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등을 포함한다.
고리에 관한 "방향족 고리계" 또는 "방향족"은 고리 중 적어도 1개가 방향족인, 5-14개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리 또는 고리계를 의미한다. 용어는 아릴 기에 융합된 포화 또는 단일불포화 카르보시클릭 고리를 기재하는 것으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 5-7-원 시클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 함유하는 5-6-원 헤테로아릴에 2개의 인접한 고리 원자를 통해 융합될 수 있다. 또 다른 예에서, 헤테로모노시클릭 고리는 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6-원 헤테로아릴에 2개의 고리 원자를 통해 융합된다. 1개 이상의 N 원자를 함유하는 헤테로모노시클릭 고리의 경우에, N은 4급 아민 형태로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, N 고리 원자는 N-옥시드 형태로 존재할 수 있다.
"아릴"은 6-14개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 카르보시클릭 방향족 고리 또는 고리계를 의미하며, 여기서 고리 중 적어도 1개가 방향족이다. 아릴의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 아릴은 페닐이다.
"시클로알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 가교된 카르보시클릭 고리를 의미한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 인다닐 등을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 및 시클로헥산으로부터 선택된다.
"시클로알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 비방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 고리를 의미한다. 시클로알케닐의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 3 내지 11개의 고리 원자를 포함하는 비-방향족 포화 및 부분 불포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 N, NH, S (SO 및 SO2 포함) 및 O이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 헤테로시클로알킬 기는 고리 탄소 또는 고리 질소 원자 (존재하는 경우에)을 통해 함께 결합될 수 있다. 고리 또는 고리계가 1개 이상의 N 원자를 함유하는 경우, N은 4급 아민 형태로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 약 3 내지 약 7개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 약 4 내지 약 7개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 비시클릭이고, 약 7 내지 약 11개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로시클로알킬이 2개의 고리를 포함하는 경우, 고리는 융합 또는 스피로시클릭이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 비시클릭이다. 고리계 내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 헤테로시클로알킬 고리 내의 임의의 -NH 기는, 예컨대 예를 들어 -N(BOC), -N(Cbz), -N(Tos) 기 등으로서 보호되어 존재할 수 있고; 이러한 보호된 헤테로시클로알킬 기는 본 발명의 일부로 간주된다. 헤테로시클로알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있으며 하기 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬 (존재하는 경우에)의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리의 비제한적 예는 옥세타닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 델타-락탐, 델타-락톤, 실라시클로펜탄, 실라피롤리딘 등, 및 그의 모든 이성질체를 포함한다.
"약물 내성"은, 그람-음성 박테리아 균주와 관련하여, 적어도 1종의 이전 유효 약물에 더 이상 감수성이 아니고; 적어도 1종의 이전 유효 약물에 의한 항생제 공격에 견디는 능력을 발전시킨 균주를 의미한다. "다중-약물 내성"은 2종 이상의 이전 유효 약물에 더 이상 감수성이 아니고; 2종 이상의 이전 유효 약물에 의한 항생제 공격을 견디는 능력을 발전시킨 균주를 의미한다. 약물 내성 균주는 그의 자손에게 견디는 능력을 전달할 수 있다. 상기 내성은 단일 약물 또는 다양한 약물에 대한 감수성을 변경하는 박테리아 세포 내의 무작위 유전자 돌연변이로 인한 것일 수 있다.
"헤테로시클로알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 함유하고, N, NH, S 및 O로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 비방향족 모노시클릭, 비시클릭 또는 가교된 카르보시클릭 고리 또는 고리계를 의미한다.
"헤테로아릴"은 5-14개의 고리 원자를 함유하고 N, NH, S (SO 및 SO2 포함) 및 O로부터 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자를 함유하며, 여기서 헤테로원자 함유 고리 중 적어도 1개가 방향족인 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 또는 고리계를 의미한다. 1개 이상의 고리가 포화되고 1개 이상의 N 원자를 함유하는 헤테로아릴 고리계의 경우에, N은 4급 아민 형태로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 모노시클릭이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비시클릭이다. 헤테로아릴 기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 고리계 치환기에 의해 임의로 대체될 수 있다. 헤테로아릴의 임의의 질소 원자는 임의로 상응하는 N-옥시드로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 벤젠 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 포괄한다. 헤테로아릴의 예는 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 (S-옥시드 및 디옥시드를 포함함), 벤조트리아졸릴, 푸로(2,3-b)피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 디벤조푸라닐 등을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 피라졸, 이미다졸, 피리딘 및 피리미딘으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 피라졸, 피리딘 및 피리미딘이다.
"헤테로사이클"은 5-10개 원자를 함유하고 N, S 및 O로부터 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 포화, 부분 불포화, 또는 불포화 고리계를 의미한다. 선택 실시양태에서, 고리계는 N, S 및 O로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로사이클이 2개의 고리를 함유하는 경우에, 고리는 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있다. 모노시클릭 헤테로사이클 고리의 예는 디히드로이미다졸, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘 및 테트라히드로피리도피리미딘, 피페라진, 피페리딘 및 모르폴린을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 모노시클릭 헤테로사이클 고리는 디히드로이미다졸, 디히드로피리미딘 및 테트라히드로피리미딘을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 모노시클릭 헤테로사이클 고리는 디히드로이미다졸을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 헤테로사이클 고리는 피페리딘을 포함한다.
"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다. 한 실시양태에서, 할로겐은 플루오린, 염소 및 브로민이다. 또 다른 실시양태에서, 할로겐은 플루오린이다. 또 다른 실시양태에서, 할로겐은 염소이다. 또 다른 실시양태에서, 할로겐은 브로민이다.
"옥소"는 이중 결합에 의해 또 다른 원자에 연결된 산소 원자를 의미하고 "=O"로 나타내어질 수 있다.
"4급 염"은 질소에 대한 4개의 공유 결합에 의해 형성된 양이온을 의미한다.
임의의 가변기 (예를 들어, R1, Ra 등)가 임의의 구성성분 또는 화학식 (I)에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. 치환기 가변기에서 결합을 가로지르는 물결선은 부착 지점을 나타낸다.
"안정한" 화합물은, 제조 및 단리될 수 있고 구조 및 특성이 본원에 기재된 목적 (예를 들어, 대상체에게의 치료적 투여)을 위한 화합물의 사용을 가능하게 하기에 충분한 기간 동안 본질적으로 변화하지 않고 남아있거나 남아있도록 유발될 수 있는 화합물이다. 본 발명의 화합물은 화학식 (I)에 의해 포괄되는 안정한 화합물로 제한된다.
본 발명의 화합물을 선택하는데 있어서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 치환기, 즉 R1, R2 등이 널리 공지된 화학 구조 연결성 및 안정성의 원리에 따라 선택되어야 한다는 것을 인식할 것이다.
용어 "치환된"은 명명된 치환기에 의한 다중 치환도를 포함하는 것으로 간주될 것이다. 다중 치환기 모이어티가 개시 또는 청구되는 경우에, 치환된 화합물은 개시 또는 청구된 치환기 모이어티 중 1개 이상에 의해 단독으로 또는 복수로 독립적으로 치환될 수 있다. 독립적으로 치환된다는 것은, (2개 이상의) 치환기가 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 의미한다. 기, 예를 들어 C1-C8 알킬이 치환된 것으로 나타내어지는 경우에, 이러한 치환은 또한 이러한 기가 보다 큰 치환기, 예를 들어 -C1-C6알킬-C3-C7시클로 알킬 및 -C1-C8알킬-아릴의 일부인 경우에 발생할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서, 원자는 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나 또는 원자 중 1종 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H 또는 D)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소의 풍부화는 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 동위원소-농축된 화학식 (I)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 통상의 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조할 수 있다.
특정한 문맥에서 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 임의의 다양한 시클릭 고리 및 고리계는 임의의 고리 원자 (즉, 임의의 탄소 원자 또는 임의의 헤테로원자)에서 화합물의 나머지에 부착될 수 있으며, 단 안정한 화합물이 생성되어야 한다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본원에 인용된 모든 범위는 포괄적이다. 예를 들어, "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로방향족 고리는 고리가 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다는 것을 의미한다. 또한 본원에 언급된 임의의 범위는 그의 범주 내에 그러한 범위 내의 모든 하위-범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어 "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로시클릭 고리는 그의 측면으로서 2 내지 4개의 헤테로원자, 3 또는 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 2 또는 3개의 헤테로원자, 1 또는 2개의 헤테로원자, 1개의 헤테로원자, 2개의 헤테로원자, 3개의 헤테로원자 및 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 쇄, 예를 들어 알킬 쇄와 함께 사용되는 경우의 C1-C6은 쇄가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다는 것을 의미한다. 이는 또한 C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C3-C6, C4-C6, C5-C6, 및 다른 모든 가능한 조합을 포함하여 그에 함유되는 모든 범위를 포함한다.
또한, 본원의 내용, 반응식, 실시예 및 표에서 원자가를 충족하지 않은 임의의 탄소 뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 가정한다는 것에 주의해야 한다.
본 발명의 화합물은 적어도 1개의 비대칭 중심을 가지고, 특정 치환기 및/또는 치환기 패턴의 존재의 결과로서 1개 이상의 추가의 중심을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서, 또는 개별적 부분입체이성질체, 또는 거울상이성질체로서 발생할 수 있다. 이들 화합물의 모든 이성질체 형태는 개별적으로든지 또는 혼합물로이든지, 본 발명의 범주내에 포함된다.
용어 "화합물"은 유리 화합물이고, 이들이 안정한 정도에서 그의 임의의 수화물 또는 용매화물이다. 수화물은 물과 복합체화된 화합물이고, 용매화물은 유기 용매와 복합체화된 화합물이다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염 형태로 사용될 수 있다. 본원에 사용된 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염, 및 또한 유리 화합물 또는 제약상 허용되는 염에 대한 전구체로서 사용되거나 또는 다른 합성 조작에서 사용되는 경우에 제약적으로 허용되지 않는 염을 또한 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 유효성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 (예를 들어, 그의 수용자에 대해 독성도 아니고 달리 유해하지도 않은) 염을 지칭한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함한 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다.
용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포괄되는 염기성 화합물의 염은, 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조되는 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 지칭한다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표적인 염은 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스피레이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 시클로펜탄 프로피오네이트, 디에틸아세트산, 디글루코네이트, 디히드로클로라이드, 도데실술파네이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄술포네이트, 포름산, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소니코틴산, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 메탄술포네이트, 뮤케이트, 2-나프탈렌술포네이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 포스페이트/디포스페이트, 피멜산, 페닐프로피온산, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리플루오로아세테이트, 운데코네이트, 발레레이트 등. 게다가, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한 무기 염기로부터 유도된 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 시클릭 아민, 디시클로헥실 아민 및 염기성 이온-교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 벤질 및 페네틸 브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
이들 염은 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 등가량의 본 발명의 화합물 및 목적 산, 염기 등을 함유하는 용액을 혼합한 다음, 염을 여과하거나 용매를 증류하여 목적 염을 수집함으로써 수득될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 염은 용매 예컨대 물, 에탄올 또는 글리세롤과의 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 측쇄의 치환기의 유형에 따라 동시에 산 부가염 및 염기와의 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 전구약물 형태로 사용될 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 어떠한 전구약물 전구체는 본 발명의 전구약물을 형성하는데 사용될 수 있다. 이러한 실시양태의 특정 측면에서, 화학식 I에서 -COOH의 수소는 하기 기 중 어느 것으로 대체될 수 있다: C1-6알킬, C3-6시클로알킬, -C1-6알킬렌-C3-6시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬, -C1-6알킬렌-C3-7헤테로시클로알킬, 아릴, -C1-10알킬렌-아릴, 헤테로아릴 및 -C1-10알킬렌-헤테로아릴. 이러한 실시양태의 특정 측면에서, C1-6알킬, C3-6시클로알킬 또는 C3-7헤테로시클로알킬이 대체될 수 있다. 이러한 실시양태의 다른 측면에서, 각각 아릴 및 헤테로아릴이 대체될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 화학식 I의 화합물, 임의로 1종의 다른 활성 성분 (예를 들어, β-락타마제 억제제) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 담체의 특징은 투여 경로에 좌우될 것이다. "제약상 허용되는"은 제약 조성물의 성분이 서로 상용성이어야 하고, 활성 성분(들)의 유효성을 방해하지 않아야 하며, 그의 수용자에게 유해하지 (예를 들어, 독성이지) 않아야 한다는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은, 억제제 이외에도, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제 및 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질을 함유할 수 있다.
또한 상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 임의로 β-락타마제 억제제와 조합하여, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 박테리아 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "대상체" (또는 대안적으로 "환자")는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 화학식 (I)의 화합물에 관한 용어 "투여" 및 그의 변형 (예를 들어, 화합물을 "투여하는")은 치료를 필요로 하는 개체에게 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하는 것을 의미한다. 화합물 또는 그의 염이 1종 이상의 다른 활성제 (예를 들어, β-락타마제 억제제)와 조합되어 제공되는 경우에, "투여" 및 그의 변형은 각각, 동시에 또는 상이한 시간에 화합물 또는 그의 염 및 다른 작용제의 제공을 포함하는 것으로 이해된다. 조합물의 작용제가 동시에 투여되는 경우에, 이들은 단일 조성물로 함께 투여될 수 있거나 또는 이들은 개별적으로 투여될 수 있다.
활성제의 "조합물"은 모든 활성제를 함유하는 단일 조성물 또는 활성제 중 1종 이상을 각각 함유하는 다중 조성물일 수 있는 것으로 이해된다. 2종의 활성제의 경우에 조합물은 또한 둘 다의 작용제를 포함하는 단일 조성물 또는 작용제 중 1종을 각각 포함하는 2종의 개별 조성물일 수 있고; 3종의 활성제의 경우에 조합물은 모든 3종의 작용제를 포함하는 단일 조성물, 작용제 중 1종을 각각 포함하는 3종의 개별 조성물, 또는 하나는 작용제 중 2종을 포함하는 2종의 조성물이고 다른 것은 제3 작용제를 포함하는 것 등일 수 있다.
본 발명의 조성물 및 조합물은 적합하게는 유효량으로 투여된다. 본원에 사용된 용어 "유효량"은, 박테리아 성장을 억제하고, 이에 따라 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 구해지는 반응을 도출하기에 충분한 활성 화합물의 양 (즉, "억제 유효량")을 의미한다. 한 실시양태에서, 유효량은 치료될 질환 또는 상태 (예를 들어, 박테리아 감염 및/또는 박테리아 약물 내성과 관련된 상태의 치유)의 증상의 완화를 위한 "치료 유효량"이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 예방되는 질환 또는 상태의 증상의 예방을 위한 "예방 유효량"이다. 활성 화합물 (즉, 활성 성분)이 염으로서 투여되는 경우에, 활성 성분의 양에 대한 언급은 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태에 대한 것이다.
본 발명의 조성물의 투여는 적합하게는 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비강내, 기관내, 안내 또는 직장내이며, 여기서 조성물은, 예를 들어 문헌 [Remington - The Science 및 Practice of Pharmacy, 21st edition, 2006]의 챕터 39, 41, 42, 44 및 45에 기재된 제제의 제조 및 투여 방법을 포함한, 관련 기술분야에 널리 공지된 제제화 방법을 사용하는 선택된 경로에 의한 투여를 위해 적합하게 제제화된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 병원 세팅에서 정맥내로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 정제 또는 캡슐 등의 형태로의 경구 투여이다. 전신으로 투여될 경우에, 치료 조성물은 예를 들어 적어도 약 1 마이크로그램/mL, 및 추가의 실시양태에서 적어도 약 10 마이크로그램/mL, 및 적어도 약 25 마이크로그램/mL의 억제제의 혈액 수준을 달성하기 위해 충분한 투여량에서 적합하게 투여된다. 국소 투여의 경우에는, 상기보다 훨씬 낮은 농도가 효과적일 수 있으며, 훨씬 높은 농도가 허용될 수도 있다.
본 발명의 화합물의 정맥내 투여는 화합물의 분말화 형태를 허용되는 용매로 재구성함으로써 수행될 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들어 염수 용액 (예를 들어, 0.9% 염화나트륨 주사) 및 멸균수 (예를 들어, 주사용 멸균수, 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 함유하는 정박테리아 주사용수, 또는 0.9% 벤질 알콜을 함유하는 정박테리아 주사용수)를 포함한다. 화합물의 분말화 형태는 화합물의 감마-조사에 의해 또는 화합물의 용액의 동결건조에 의해 수득될 수 있으며, 이 후 분말은 재구성될 때까지 실온 이하에서 (예를 들어, 밀봉된 바이알에) 저장될 수 있다. 재구성된 IV 용액 중 화합물의 농도는, 예를 들어 약 0.1 mg/mL 내지 약 20 mg/mL 범위일 수 있다.
본 발명은 또한 박테리아 세포 배양물 또는 박테리아 감염된 세포 배양물, 조직, 또는 유기체에게, 억제 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 성장을 억제하는 방법을 포함한다. 본 발명의 추가의 실시양태는 상기 기재된 박테리아 성장 억제 방법을 포함하며, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 실시양태, 하위-실시양태 또는 부류 중 하나의 화합물이다. 화합물은 임의로 이들 실시양태에서 제약상 허용되는 염 형태로 사용될 수 있다. 방법은 β-락탐 내성 박테리아의 성장을 예방하기 위해 실험 세포 배양물에 화학식 (I)의 화합물의 시험관내 투여를 포함할 수 있다. 방법은 대안적으로 β-락탐 내성 박테리아의 성장을 예방하기 위한, 인간을 포함한 동물에게 화학식 I의 화합물의 생체내 투여를 포함할 수 있다. 이들 경우에서 화학식 (I)의 화합물은 전형적으로 β-락타마제 억제제와 공-투여된다.
본원에 개시된 대상의 방법은 이들이 상태의 개시, 성장 또는 확산을 억제하거나, 상태의 퇴행을 유발하거나, 상태를 치유하거나, 또는 달리 상태에 걸려 앓고 있거나 상태에 걸릴 위험이 있는 대상체의 전반적 웰빙을 개선시킨다는 점에서 이들 상태를 치료하기에 유용하다. 따라서, 본원에 개시된 대상에 따르면, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 그의 문법적 변형, 뿐만 아니라 어구 "치료하는 방법"은 대상체에서 기존 감염을 치료하는 방법, 및 예컨대 본원에 개시된 바와 같은 미생물에 노출되었거나 본원에 개시된 바와 같은 미생물에 노출될 것으로 예상되는 대상체에서 감염의 예방 (즉, 방지) 방법을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 목적하는 치료적 개입을 포괄하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 β-락탐 항생제에 내성인 박테리아로 인한 박테리아 성장 또는 감염의 치료, 예방 또는 억제를 위해 사용될 수 있다. 보다 특히, 박테리아는 β-락탐 항생제에 고도로 내성인 메탈로-β-락타마제 양성 균주일 수 있다. 용어 "약간 내성인" 및 "고도로 내성인"은 통상의 기술자에 의해 잘 이해된다 (예를 들어, 문헌 [Payne et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38:767-772 (1994); Hanaki et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30:11.20-11.26 (1995) 참조). 본 발명의 목적을 위해, 이미페넴에 고도로 내성인 박테리아 균주는 이미페넴의 MIC가 >16 μg/mL인 것들이고 이미페넴에 약간 내성인 박테리아 균주는 이미페넴의 MIC가 >4 μg/mL인 것들이다.
본 발명의 화합물은 β-락타마제 억제제와 조합하여, 항생제의 항박테리아 스펙트럼 내에 포함된 이들 감염에 더하여 β-락타마제를 생산하는 균주에 의한 치료를 위해 사용될 수 있다. β-락타마제를 생성하는 박테리아의 예는 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 아스부리아에(Enterobacter asburiae), 시트로박터 프레운디이(Citrobacter freundii), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia) 및 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii)이다.
화학식 I의 화합물을 β-락타마제 억제제, 또는 그의 전구약물과 함께 또는 혼합물로 또는 조합하여 사용하는 것이 일반적으로 유리하다. 화합물의 부류 B β-락타마제 내성 특성 때문에 화학식 I의 화합물을 부류 A 및 C β-락타마제 억제제와 함께 사용하는 것은 유리하다. 또한, 1종 이상의 부류 A, C, 또는 D β-락타마제 억제제와 조합하여 화학식 I의 화합물을 사용하여 추가로 β-락탐 감수성을 제한하는 것은 유리하다. 이미 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 β-락타마제 억제제는 개별적으로 (동시에 또는 상이한 시점으로서) 또는 활성 성분을 둘 다 함유하는 단일 조성물 형태로 투여될 수 있다.
렐레박탐, 타조박탐, 클라불란산, 술박탐, 아비박탐 및 다른 β-락타마제 및 본 발명에 사용하기에 적합한 메탈로-β-락타마제 억제제는 β-락타마제에 대하여 억제 활성을 나타내는 것으로 공지된 것들을 포함한다.
본원에 사용된 약어는 하기를 포함한다 : aq = 수성; ACN = 아세토니트릴; AcOH는 아세트산이고; BLI = β-락타마제 억제제; Bn = 벤질; BOC (또는 Boc) = t-부틸옥시카르보닐; BOC2O= 디-tert-부틸 디카르보네이트; CAN= 질산세륨암모늄; CBZ (또는 Cbz) = 카르보벤족시 (대안적으로, 벤질옥시카르보닐); CDCl3= 중수소화 클로로포름; CH3CN = 아세토니트릴; 공-촉매 = (R,R'-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노-코발트(III) 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-올레이트; cv = 칼럼 부피; DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔; DCC = 디시클로헥실 카르보디이미드; DCE = 디클로로에탄; DCM = 디클로로메탄; DEAD= 디에틸 아조디카르복실레이트; DIAD= 디이소프로필 아조디카르복실레이트; DIEA 또는 DIPEA = 디이소프로필에틸아민; DMA = 디메틸아세트아미드; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘 또는 N,N-디메틸아미노-피리딘; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸 술폭시드; EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드; eq. 또는 equiv. = 당량; Et = 에틸; Et3N = 트리에틸 아민; Et2O = 에틸렌 옥시드; EA 또는 EtOAc = 에틸 아세테이트; EtOH = 에탄올; eq는 당량이고; g = 그램; FA는 포름산이고; h 또는 hr 또는 hrs = 시간; HATU는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트이고; hex = 헥산; HiVac = 고진공; HMDS = 헥사메틸-디실라지드; HOBT = 1-히드록시 벤조트리아졸;
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; IPA = 이소프로필 알콜; iPrMgCl = 이소프로필 염화마그네슘; IPAc = 이소프로필 아세테이트; L 또는 l = 리터; LC/MS 또는 LC-MS = 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법; LDA = 리튬 디이소프로필아미드; M은 몰이고; min = 분; mg = 밀리그램; ml, mL 또는 ML = 밀리리터; m-CPBA = m-클로로퍼옥시벤조산; MBL = 메탈로 β-락타마제; Me = 메틸; MeCN = 아세토니트릴; MeOH = 메탄올; MeI= 메틸 아이오다이드; MITC = 최소 억제 역치 농도; MOPS = 3-(N-모르폴리노)프로판술폰산; MPLC = 중압 액체 크로마토그래피; MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르; NBS = N-브로모-숙신이미드; NCS = N-클로로숙신이미드;
NMR = 핵 자기 공명; MS = 질량 분광측정법; MW = 분자량; Pd/c =탄소 상 팔라듐; OTf는 트리플레이트이고; PdCl2(dppf)2 = [1,1' 비스(디페닐-포스피노)-페로센] 디클로로팔라듐(II); 디-t-BuDPPF-PdCl2 = 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드; PE = 석유 에테르; PG = 보호기; Ph = 페닐; PPTS = 피리디늄 p-톨루엔술포네이트; RP는 역상이고; RP-HPLC= 역상 고성능 액체 크로마토그래피; rt, r.t., R.T. 또는 RT = 실온; sat'd = 포화; SFC는 초임계 유체 크로마토그래피이고; tBu = tert-부틸; TBAI = 테트라부틸암모늄 아이오다이드; TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드; TBS= tert-부틸디메틸실릴; TBS-Cl = tert-부틸디메틸실릴 클로라이드; TBDMS-Cl = tert-부틸디메틸실릴 클로라이드; t-BuOH = tert-부탄올; TBSO = tert-부틸디메틸실릴; TEA = 트리에틸아민; TEMPO는 (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)오일이고; TFA = 트리플루오로아세트산; THF = 테트라히드로푸란;
TLC = 박층 크로마토그래피;TMS= 트리메틸실릴; TMS-Cl = 트리메틸실릴 클로라이드; TMS-I = 트리메틸실릴 아이오다이드; 및 TMS-N3 = 트리메틸실릴 아지드.
화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법
본원에 개시된 화합물은 용이하게 이용가능한 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 절차를 사용하여 하기 반응식 및 실시예, 또는 그의 변형에 따라 제조 및 시험될 수 있다. 이들 반응에서, 그 자체로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있지만 보다 상세하게 언급되어 있지는 않은 변경을 사용하는 것이 또한 가능하다. 추가로, 본원에 개시된 화합물을 제조하는 다른 방법은 하기 반응식 및 실시예에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 가변기는 상기 정의된 바와 같다.
반응식
Figure 112020043191677-pct00030
크로만 브로마이드 A는 스즈키 커플링 반응에 이어서 관능기 조작을 통해 을 통해 중간체 B로 전환된다. 이어서, B의 보호기 (PG)를 제거하여 알콕시아민 C를 수득하고, 이를 케토산 D와 축합시켜 화합물 E를 수득한다. 화합물 E를 아민 F와 커플링하여 화합물 G를 수득하고 이를 탈보호시켜 최종 생성물을 수득한다. 대안적으로, 화합물 C를 케토아미드 H와 축합시키고, 이어서 탈보호시켜 최종 생성물을 수득한다. β-락탐 중간체 F는 상업적 공급원으로부터 구입하거나 또는 문헌에 상세히 보고된 절차에 따라 합성할 수 있다 (EP 0229012 참조). 이 아민은 하기 실시예 설명된 유사한 절차로 상기 예시된 바와 같은 최종 모노박탐 화합물로 전환될 수 있다.
중간체 1
tert-부틸 (S)-2-(아미노옥시)-2-((R)-6-브로모크로만-2-일)프로파노에이트
Figure 112020043191677-pct00031
단계 A: 6-브로모크로만-2-카르복실산
에탄올 (200 ml) 중에 용해시킨 에틸 6-브로모크로만-2-카르복실레이트 (40 g, 140 mmol)의 용액에 물 (200 mL) 중 LiOH (16.8 g, 421 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 약 그의 절반 부피로 농축시키고, 6N 염산을 사용하여 pH=2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mLx2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.14-7.26 (m, 2H), 6.82 (d, J=9.00 Hz, 1H), 4.77 (dd, J=3.52, 7.43 Hz, 1H), 2.72-2.90 (m, 2H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H).
단계 B: 6-브로모-N-메톡시-N-메틸크로만-2-카르복스아미드
DMF (500 mL) 중 6-브로모크로만-2-카르복실산 (35 g, 136 mmol) 및 TEA (57 ml, 410 mmol)의 혼합물에 HATU (78 g, 205 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실-아민 (12.5 g, 205 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 물 (500 mL)로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (500 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mLx2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=20:1에서 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.13 (d, J=8.16 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.16 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.38 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.60 Hz, 2H), 5.75 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.23-1.44 (m, 12H).
단계 C: 1-(6-브로모크로만-2-일)에타논
THF 중 1.6 M 메틸리튬 (77 mL, 123 mmol)의 용액을 THF 240 mL 중 6-브로모-N-메톡시-N-메틸크로만-2-카르복스아미드 (18.4 g, 61.3 mmol)의 용액에 -30℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 20분 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 용액 (240 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (240 mLx3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (240 mLx2)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=20:1에서 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.15-7.26 (m, 2H), 6.81 (d, J=8.61 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=3.33, 8.80 Hz, 1H), 2.78-2.86 (m, 1H), 2.68-2.76 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.16-2.23 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H).
단계 D: 1-(6-브로모크로만-2-일)에타논
MTBE (100 ml) 및 AcOH (100 ml) 중 1-(6-브로모크로만-2-일)에타논 (20 g, 78 mmol)의 용액에 KCN (15.31 g, 235 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 200 mL의 포화 수성 탄산나트륨 용액에 적가하고, 이어서 탄산나트륨 (고체)를 첨가하여 반응 용액을 중화시켰다. 혼합물을 MTBE (200mLx3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (100 mL x3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (80g 실리카, 헥산 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.17-7.26 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 4.50, 8.41 Hz, 1H), 3.88-4.05 (m, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.04 (br. s., 1H), 2.84-2.92 (m, 2H), 2.13-2.21 (m, 1H), 1.88-2.01 (m, 1H), 1.66-1.73 (m, 3H)
단계 E: 2-(6-브로모크로만-2-일)-2-히드록시프로판산
AcOH (100 ml) 중 2-(6-브로모크로만-2-일)-2-히드록시프로판니트릴 (11 g, 39 mmol)의 용액에 HCl (농축, 112 ml, 1360 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고, 질소 분위기 하에 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.14-7.21 (m, 2H), 6.64-6.74 (m, 1H), 4.23-4.30 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.75-3.82 (m, 2H), 2.77-2.89 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 1H), 1.86-2.01 (m, 3H), 1.49-1.65 (m, 3H)
단계 F: tert-부틸 2-(6-브로모크로만-2-일)-2-히드록시프로파노에이트
THF (200 ml) 중 2-(6-브로모크로만-2-일)-2-히드록시프로판산 (13.4 g, 44.5 mmol)의 현탁액에 (Z)-tert-부틸 N,N'-디이소프로필카르밤이미데이트 (44.6 g, 222 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 시클로헥산 (300 mL)을 생성된 잔류물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 셀라이트™으로 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, PE-EtOAc, 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.11-7.20 (m, 2H), 6.59-6.74 (m, 1H), 4.01-4.15 (m, 1H), 3.37-3.50 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 2H), 1.89-2.08 (m, 2H), 1.50 (d, J = 9.04 Hz, 12H)
단계 G: tert-부틸 2-(아미노옥시)-2-(6-브로모크로만-2-일)프로파노에이트
tert-부틸 2-(6-브로모크로만-2-일)-2-히드록시프로파노에이트 (4 g, 11.2 mmol)를 건조 THF (50 ml) 중에 N2 분위기 하에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, NaH (0.54 g, 13.4 mmol, 60%)을 1부분으로 첨가하고, 이어서 O-(메시틸술포닐)-히드록실아민 (2.89 g, 13.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl (30 ml)로 켄칭하고, EtOAc (50 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30mlx3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/펜탄=0~30%) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.13-7.15 (m, 2H), 6.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.10-4.18 (m, 1H), 2.74-2.84 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 1H), 1.81-1.86 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.50(s, 9H).
단계 H: tert-부틸 2-(아미노옥시)-2-(6-브로모크로만-2-일)프로파노에이트
Figure 112020043191677-pct00032
tert-부틸 2-(아미노옥시)-2-(6-브로모크로만-2-일)프로파노에이트 (10 g, 26.9 mmol)를 SFC (칼럼: 키랄팩 AD-3 250*50mm I.D, 10 μm 이동상: A: CO2 B: IPA(0.05% NH3.H2O). 구배: 5분 동안 5%에서 40% B 및 2.5분 동안 40% 유지, 이어서 2.5분 동안 5% B 유량: 200mL/분 컬럼 온도: 35℃ 파장: 220nm)에 의해 분리하여 I-1a (제1 용리액), I-1b (제2 용리액), I-1c (제3 용리액) 및 I-1d (제4 용리액)를 수득하였다.
I-1a: LCMS:MS (ESI) m/z: 316.0 [M+H-56]+; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.12-7.14 (m, 2H), 6.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 1.6, 11.2 Hz, 1H), 2.73-2.81 (m, 2H), 1.94-1.99 (m, 1H), 1.81-1.85 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.49(s, 9H).
I-1b: LCMS:MS (ESI) m/z: 316.0 [M+H-56]+; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.14-7.16 (m, 2H), 6.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 1.6, 11.2 Hz, 1H), 2.76-2.83 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 1H), 1.84-1.87 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.51(s, 9H).
I-1c: LCMS:MS (ESI) m/z: 316.0 [M+H-56]+; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.14-7.16 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 1.6, 11.2 Hz, 1H), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 1H), 1.84-1.86 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
I-1d: LCMS:MS (ESI) m/z: 316.0 [M+H-56]+; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.14-7.16 (m, 2H), 6.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.16 (dd, J = 1.6, 11.2 Hz, 1H), 2.78-2.85 (m, 2H), 2.01-2.06 (m, 1H), 1.84-1.89 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.51(s, 9H).
중간체 2.
tert-부틸 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-
피라졸-1-일)프로필)카르바메이트
Figure 112020043191677-pct00033
단계 A: 에틸 4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트
나트륨 (41 g, 1.8 mol)을 무수 에탄올 (2 L)에 이어서 1-(2-히드록시페닐) 에타논 (50 g, 367 mmol) 중에 용해시키고, 디에틸 옥살레이트 (140 g, 960 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 78℃에서 1시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 진한 HCl을 혼합물의 pH가 pH 1일 때까지 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 78℃에서 1시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 물 (450 mL) 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (3x500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (PE:EA = 10:1에서 5:1) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.24 - 8.20 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.63 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.48 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H)
단계 B: 에틸 크로만-2-카르복실레이트
아세트산 (40 mL)을 무수 에탄올 (1.2 L) 중 에틸 4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트 (103 g, 470 mmol) 및 팔라듐/탄소 (5 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 20시간 동안 교반하고, 이어서 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.14 - 7.07 (m, 1H), 7.02 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 4.71 (dd, J=3.4, 7.6 Hz, 1H), 4.25 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H)
단계 C: 에틸 6-브로모크로만-2-카르복실레이트
CH2Cl2 (900 mL) 및 AcOH (100 mL) 중 에틸 크로만-2-카르복실레이트 (96 g, 465 mmol)의 혼합물에 Br2 (372 mmol, 19 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, DCM (600 mL x3)과 H2O (400 mL x3) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축하고 이어서 K2CO3 용액을 pH가 pH 7일 때까지 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (400 mL x2)으로 추출하고, 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.21 - 7.09 (m, 2H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 4.68 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 2.81 - 2.64 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.26 (d, J=3.5 Hz, 3H)
단계 D: (6-브로모크로만-2-일)메탄올
건조 THF (200 ml) 중 에틸 6-브로모크로만-2-카르복실레이트 (20 g, 70 mmol)의 혼합물에 수소화붕소리튬 (4.6 g, 210 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, H2O (300 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EA (200 mL x3)와 H2O (150 mL x3) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.19 (br. s., 2H), 6.76 - 6.66 (m, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 2.87 (d, J=5.9 Hz, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.85 (d, J=5.5 Hz, 1H)
단계 E: 6-브로모크로만-2-카르브알데히드
DCM (100 mL) 중 (COCl)2 (3.5 ml, 40 mmol)의 혼합물에 N2 하에 -78℃에서 DMSO (5.7 ml, 80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM (100 mL) 중에 용해시킨 (6-브로모크로만-2-일) 메탄올 (6.5 g, 27 mmol))을 -78℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, TEA (22 mL, 160 mmol)를 -78℃에서 반응에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (200 mL)로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, DCM (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.81 (s, 1H), 7.20 (br s, 2H), 6.84 (br d, J = 8.61 Hz, 1H), 4.49 (br dd, J = 3.13, 8.61 Hz, 1H), 2.78 (br d, J = 5.09 Hz, 2H), 2.25-2.30 (m, 1H), 2.08 (br d, J = 7.43 Hz, 1H)
단계 F: 2-(6-브로모크로만-2-일)-2-히드록시아세토니트릴
MTBE (70 ml) 및 시아노포타슘 (5.7 g, 87 mmol) 중 6-브로모크로만-2-카르브알데히드 (7 g, 29 mmol)의 용액을 AcOH (70 ml)와 혼합하고 48시간 동안 25℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 느린 교반 하에 포화 수성 탄산나트륨 용액 200 ml에 적가하고, 이어서 반응 용액 pH가 중성일 때까지 고체 탄산나트륨을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 MTBE (200ml x3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (100 ml x3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (80g 실리카, 헥산 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.20-7.25 (m, 2H), 6.77 (br d, J = 9.39 Hz, 1H), 4.65 (br t, J = 3.91 Hz, 1H), 4.20-4.27 (m, 1H), 2.78-2.97 (m, 3H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H)
단계 G: 메틸 2-(6-브로모크로만-2-일)-2-히드록시아세테이트
메탄올 (50 ml) 중 2-(6-브로모크로만-2-일)-2-히드록시아세토니트릴 (3.6 g, 13.4 mmol)의 용액에 HCl-MeOH (200 ml, 800 mmol, 4M)를 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.27 - 7.15 (m, 2H), 6.74 - 6.60 (m, 1H), 6.75 - 6.58 (m, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 1H), 3.7 (br s, 3H), 3.16 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.04 - 1.70 (m, 2H)
단계 H: 2-(6-브로모크로만-2-일)-2-히드록시아세트산
THF (20 ml) 및 물 (20 ml) 중 메틸 2-(6-브로모크로만-2-일)-2-히드록시아세테이트 (4.3 g, 14.3 mmol)의 용액에 0℃에서 LiOH (1.03 g, 42.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물의 pH을 1M HCl을 사용하여 pH=2로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (150mlx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 ml*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.65 (dd, J=8.6, 20.0 Hz, 1H), 4.30 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H)
단계 I: tert-부틸 2-(6-브로모크로만-2-일)-2-히드록시아세테이트
THF (100 mL) 중 2-(6-브로모크로만-2-일)-2-히드록시아세트산 (4.1 g, 14.3 mmol)의 용액에 (Z)-tert-부틸 N,N'-디이소프로필카르밤이미데이트 (14.3 g, 71 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10시간 동안 60℃에서 질소 분위기 하에 교반하고 이어서 반응 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.75 - 6.60 (m, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.51 (d, J=8.8 Hz, 9H)
단계 J: O-(메시틸술포닐)히드록실아민
1,4-디옥산 (3 mL) 중 (E)-에틸 N-(메시틸술포닐)옥시-아세트이미데이트 (2.5 g, 8.8 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 과염소산 (0.90 ml, 0.90 mmol)을 천천히 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 응고하였다. 응고된 반응 혼합물에 물 (25 mL) 및 tert-부틸 메틸 에테르 (25 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (3x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 중화시키고, 부분적으로 무수 탄산칼륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 10 mL 미만의 총 부피로 농축시킨 다음, 30 mL의 빙냉 헥산에 붓고 30분 동안 결정화되도록 두었다. 표제 화합물의 생성된 결정을 여과에 의해 단리시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 K: tert-부틸 2-(아미노옥시)-2-(6-브로모크로만-2-일)아세테이트
tert-부틸 2-(6-브로모크로만-2-일)-2-히드록시아세테이트 (1.0 g, 2.9 mmol)를 건조 THF (16 mL) 중에 N2 분위기 하에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, NaH (0.14 g, 3.5 mmol, 60%)을 1 부분으로 첨가하고, 이어서 O-(메시틸술포닐)히드록실아민 (0.75 g, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 빙수 (20 ml)로 켄칭하고, EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 (30ml x3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (SiO2, EtOAc/펜탄 = 0~20%) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. C15H20BrNO4 [M+H-56]+에 대한 LC-MS (ESI) 계산치: 302.0, 실측치: 302.0; 304.0
단계 L: tert-부틸 2-(아미노옥시)-2-(6-브로모크로만-2-일)아세테이트
Figure 112020043191677-pct00034
tert-부틸 2-(아미노옥시)-2-(6-브로모크로만-2-일)아세테이트 (4.2 g, 11.7 mmol)를 SFC (칼럼: 키랄팩 AD-3 250*30mm I.D, 5 um 이동상: A: CO2 B: IPA(0.05% NH3*H2O), 구배: 5분 동안 5%에서 40% B 및 2.5분 동안 40% 유지, 이어서 2.5분 동안 5% B 유량: 75mL/분 컬럼 온도: 35℃ 파장: 220nm)에 의해 분리하여 4종의 이성질체를 용리의 순서대로 수득하였다.
I-2a: LC/MS:MS (ESI) m/z: 302.1 [M+H+-56]. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.18 - 7.16 (m, 2H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 5.82 (br s, 1H), 4.32 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).
I-2b: LC/MS:MS (ESI) m/z: 302.1 [M+H+-56]. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.18 - 7.16 (m, 2H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 5.82 (br s, 1H), 4.32 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).
I-2c: LC/MS:MS (ESI) m/z: 302.1 [M+H+-56]. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.17 - 7.15 (m, 2H), 6.69 (d, J=8.0 Hz, 9H), 5.88 (br s, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.23 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.53 (d, J=2.8 Hz, 9H).
I-2d: LC/MS:MS (ESI) m/z: 302.1 [M+H+-56]. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.16 - 7.14 (m, 2H), 6.68 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 5.89 (br s, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.24 - 4.22 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.53 (d, J=3.2 Hz, 9H).
중간체 3
tert-부틸 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-
1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트
Figure 112020043191677-pct00035
DMF (10 ml) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.82 g, 4.2 mmol), tert-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트 (1 g, 4.2 mmol), 및 Cs2CO3 (2.1 g, 6.3 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (30 ml)로 희석하고, EtOAc (3x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 바이오타지 SiO2 칼럼 (24g)에 의해 헥산/EtOAc (0-100%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 352.44
중간체 4
(S)-3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트
Figure 112020043191677-pct00036
MeCN (36.7 mL) 중 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (2 g, 7.4 mmol), (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (3.1 g, 14.7 mmol, CAS: 102507-49-3) 및 피리딘 (1.782 ml, 22.04 mmol)의 용액에 0℃에서 EDC (3.5 g, 18.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 주위 온도로 가온되도록 하였다. 16시간 후, 반응물을 염수 (100 mL)에 붓고, MeCN (50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 SiO2 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산/(3:1 EtOAc/EtOH) 0-100%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M + H]: m/z 465.2
중간체 5
tert-부틸 (S)-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트
Figure 112020043191677-pct00037
탄산세슘 (4.9 g, 15 mmol)을 DMF 10 mL 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (2.4 g, 12.5 mmol)), tert-부틸 (3-브로모-(S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)카르바메이트 (4.6 g, 12.5 mmol))의 실온 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 다음, 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. LC-MS는 주요 피크가 생성물임을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 수층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소헥산 (5~60%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M + H]: m/z 482.5
중간체 6
tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112020043191677-pct00038
단계 A: tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(((메틸술포닐)옥시)메틸)-아제티딘-1-카르복실레이트
CH2Cl2 (5 ml) 중 tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.65 mmol)의 용액에 DIPEA (0.32 ml, 1.8 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.14 ml, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 381.49.
단계 B: tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
DMF (5 ml) 중 tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-3-(((메틸술포닐)옥시)메틸) 아제티딘-1-카르복실레이트 (0.63 g, 1.65 mmol)의 용액에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.32 g, 1.65 mmol) 및 Cs2CO3 (1.08 g, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 레디 24g 골드에 의해 EtOAc/헥산 (0-30%, 6cv; 30%, 10cv)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 480.53.
중간체 7
(6-브로모크로만-2-일)메탄올
Figure 112020043191677-pct00039
6-브로모크로만-2-카르복실산 (7.0 g, 7.8 mmol)을 무수 THF (136 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 N2로 5분 동안 퍼징하였다. 0℃에서 이 용액에 보란 테트라히드로푸란 착물 (45 ml, 45 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EOAc (2x50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 이스코 칼럼 (3:1 EtOAc:EtOH / 헥산 0-80% )에 의해 정제하여 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 243.02.
Figure 112020043191677-pct00040
라세미 혼합물을 SFC (칼럼: 키랄팩 AD-3 150x4.6mm I.D., 3 μm 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA) 구배로 분리하여 2종의 거울상이성질체 I-7a 및 I-7b를 수득하였다.
중간체 8
(7-브로모크로만-3-일)메탄올&(7-브로모크로만-3-일)메탄올
Figure 112020043191677-pct00041
단계 A: 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-아이오도벤젠
ClCH2CH2Cl (80 mL) 중 4-브로모-2-아이오도-1-메틸벤젠 (16 g, 53 mmol)의 용액을 질소 하에 20℃에서 교반하였다. 벤조일 퍼옥시드 (0.64 g, 2.6 mmol) 및 NBS (10.4 g, 58 mmol)를 용액에 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각되도록 하였다. 생성된 침전물을 여과하고, EtOAc (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피 (SiO2, PE: EA=100%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d, ppm) δ = 7.99 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H).
단계 B: 디에틸 2-(4-브로모-2-아이오도벤질)말로네이트
건조 THF (70 mL) 중 60% 수소화나트륨 (0.80 g, 20 mmol)의 현탁액에 디에틸 말로네이트 (1.8 g, 20 mmol)를 적가하였다. 기체 발생이 완료되면, 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-아이오도벤젠 (7 g, 19 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액 (70 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%에서 10%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d, ppm) δ = 7.95 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 4H), 3.75 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.26 (d, J=7.8 Hz, 2H), 1.25 - 1.12 (m, 6H)
단계 C: 2-(4-브로모-2-아이오도벤질)프로판-1,3-디올
에탄올 (80 mL) 중 염화리튬 (1.4 g, 33 mmol) 및 NaBH4 (1.25 g, 33 mmol)의 용액에 0℃에서 THF (80 mL) 중 디에틸 2-(4-브로모-2-아이오도벤질)말로네이트 (5 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 14시간 동안 교반한 다음, 물 (80 mL)로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켜 에탄올 및 THF을 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc (3x70mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피 (SiO2, PE:EA = 0%에서 70%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d, ppm) δ = 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.83 (dd, J=3.5, 10.6 Hz, 2H), 3.68 (dd, J=6.3, 11.0 Hz, 2H), 2.73 (d, J=7.4 Hz, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 1H)
단계 D: (7-브로모크로만-3-일)메탄올
DMF (30 mL) 중 2-(4-브로모-2-아이오도벤질)프로판-1,3-디올 (3 g, 8.1 mmol)의 용액을 20℃에서 교반하였다. 이어서, 아이오딘화구리 (I) (0.31 g, 1.62 mmol), 2,2'-비피리딘 (0.25 g, 1.6 mmol) 및 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (2.7 g, 24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하고 이어서 여과하고, EtOAc (300 mL)로 희석하고, 포화 염수 (3x200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피 (SiO2, EA: PE = 0%에서 30%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d, ppm) δ = 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 4.27 (ddd, J=1.3, 3.0, 10.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J=7.6, 10.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 2.80 (br dd, J=5.6, 16.3 Hz, 1H), 2.52 (dd, J=7.8, 16.4 Hz, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H)
단계 E: (7-브로모크로만-3-일)메탄올&(7-브로모크로만-3-일)메탄올
Figure 112020043191677-pct00042
(7-브로모크로만-3-일)메탄올 (1.2 g, 4.9 mmol)의 용액을 SFC (칼럼: 키랄팩 AD-3 150x4.6mm I.D., 3 μm 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA), 구배: 5분 동안 5%에서 40% B 및 2.5분 동안 40% 유지, 이어서 2.5분 동안 5% B 유량: 2.5mL/분 칼럼 온도: 35℃)에 의해 분리하여 I-8a (피크 1: Rt = 4.480분) 및 I-8b (피크 2: Rt = 5.525분)를 수득하였다.
I-8a (이성질체 1): 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d, ppm) δ = 7.04 - 6.91 (m, 2H), 6.90 - 6.87 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 3.98 (dd, J=7.7, 10.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 2.78 (br d, J=5.7 Hz, 1H), 2.54 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 1H); C26H37BrN4O6 [M+3H]+에 대한 LCMS (ESI) 계산치: 583.1, 실측치: 583.2.
I-8b (이성질체 2): 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d, ppm) δ = 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 4.31 (ddd, J=1.4, 3.1, 10.9 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=7.3, 10.8 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 2.84 (dd, J=5.6, 16.4 Hz, 1H), 2.57 (dd, J=7.9, 16.4 Hz, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H); C26H37BrN4O6 [M+3H]+에 대한 LCMS (ESI) 계산치: 583.1, 실측치: 583.2.
실시예 1a, 1b, 1c, 1d
(S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((S)-6-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (1a)
(S)-3-((Z)-2-(((R)-1-((R)-6-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (1b)
(S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (1c)
(S)-3-((Z)-2-(((R)-1-((S)-6-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (1d)
Figure 112020043191677-pct00043
실시예 1c의 합성:
Figure 112020043191677-pct00044
단계 A: tert-부틸 (S)-2-(아미노옥시)-2-((R)-6-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)크로만-2-일)프로파노에이트
THF (8 ml) 중 (E)-tert-부틸 (4-브로모-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-일리덴)카르바메이트 (530 mg, 1.5 mmol), tert-부틸 (S)-2-(아미노옥시)-2-((R)-6-브로모크로만-2-일)프로파노에이트 (중간체 1: I-1c, 500 mg, 1.34 mmol), 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (175 mg, 0.27 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (2.0 ml, 4.0 mmol, 2M)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 재충전하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고 이어서 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (사전-패킹된 40 g 레디 골드™ 칼럼) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (0-80%, 6cv; 80%, 10 칼럼 부피 (cv))로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 518.52.
단계 B: tert-부틸 (S)-2-((R)-6-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)크로만-2-일)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로파노에이트
MeOH (5 ml) 및 CH2ClCH2Cl (2.5 ml) 중 tert-부틸 (S)-2-(아미노옥시)-2-((R)-6-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)- 프로필)- 1H-피라졸-4-일)크로만-2-일)프로파노에이트 (0.42 g, 0.81 mmol)의 용액에 (S)-3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (0.48 g, 0.81 mmol, 78%) 및 p-톨루엔술폰산 중합체-결합 (2-3mmol/g, 30 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 964.01.
단계 C: (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-2-((R)-6-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 TFA
아세토니트릴 (6 ml) 중 tert-부틸 (S)-2-((R)-6-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)크로만-2-일)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)-아미노)옥시)프로파노에이트 (780 mg, 0.81 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (1.7 g, 16 mmol) 및 메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.089 ml, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 생성된 고체를 여과하고, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 1 mL DMSO 중에 용해시키고, RPHPLC (길슨 C-18 칼럼)에 의해 0.05% TFA을 함유하는 20-100% ACN/물 (12분)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 978.06.
단계 D: (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
CH2Cl2 (1 mL) 중 (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-2-((R)-6-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 TFA 염 (340 mg, 0.28 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 Et2O로 3회 세척하고, 건조시켰다. 조 고체 생성물을 RPHPLC (길슨 C-18 칼럼)에 의해 0.1% 포름산을 함유하는 0-40% ACN/물 (12분)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 1-1c를 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 721.67. 1H NMR (500 MHz, D2O) δH 8.44 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.22 (1H, d), 6.88 (1H, s), 6.77 (1H, d), 4.55 (2H, t), 4.48 (1H, d), 4.10 (3H, s), 3.12 (2H, m), 2.74 (1H, m), 2.33(2H, m), 2.08 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.54 (3H, s), 1.36 (3H, s), 1.20 (3H,s).
동일한 절차를 사용하여 중간체 I-1a, I-1b, 및 I-1d의 상응하는 이성질체, 실시예 1a, 1b 및 1d를 제조하였다:
1a: (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((S)-6-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트. LC-MS [M+1]: m/z 721.47
1b: (S)-3-((Z)-2-(((R)-1-((R)-6-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트. LC-MS [M+1]: m/z 721.41
1d: (S)-3-((Z)-2-(((R)-1-((S)-6-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트. LC-MS [M+1]: m/z 721.34
실시예 2a, 2b, 2c, 2d
(S)-3-((Z)-2-(((S)-((R)-6-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)(카르복시)메톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (2a)
(S)-3-((Z)-2-(((R)-((R)-6-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)(카르복시)메톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (2b)
(S)-3-((Z)-2-(((S)-((S)-6-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)(카르복시)메톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (2c)
(S)-3-((Z)-2-(((R)-((S)-6-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)(카르복시)메톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (2d)
Figure 112020043191677-pct00045
실시예 2a의 합성
단계 A: tert-부틸 (S)-2-(아미노옥시)-2-((R)-6-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)크로만-2-일)아세테이트
THF (2 ml) 중 tert-부틸 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 (119 mg, 0.34 mmol), tert-부틸 (S)-2-(아미노옥시)-2-((R)-6-브로모크로만-2-일)아세테이트 (110 mg, 0.31 mmol), 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (40 mg, 0.061 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (0.46 ml, 0.92 mmol, 2M)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 재충전하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고 이어서 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물 용액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 레디-셉 24g 골드에 의해 EtOAc/헥산 (0-80%, 6cv; 80%, 10cv)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 503.60.
단계 B: tert-부틸 (S)-2-((R)-6-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)크로만-2-일)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)아세테이트
MeOH (2 mL) 중 (S)-3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (59 mg, 0.099 mmol, 78%)의 용액에 tert-부틸 (S)-2-(아미노옥시)-2-((R)-6-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-프로필)-1H-피라졸-4-일)크로만-2-일)아세테이트 (50 mg, 0.099 mmol) 및 중합체-결합 p-톨루엔술폰산 (2-3 mmol/g, 2 mg, 0.012 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 949.94.
단계 C: (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(tert-부톡시)-1-((R)-6-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-2-옥소에톡시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
아세토니트릴 (1 ml) 중 tert-부틸 (S)-2-((R)-6-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)크로만-2-일)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)아세테이트 (94 mg, 0.099 mmol)의 용액에 메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (11 μl, 0.099 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 1 mL DMSO 중에 용해시키고, RPHPLC (길슨 C-18 칼럼)에 의해 0.05% TFA을 함유하는 20-100% ACN/물 (12분)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 963.90
단계 D: (S)-3-((Z)-2-(((S)-((R)-6-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)(카르복시)메톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (2a)
CH2Cl2 (0.5 ml) 중 (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(tert-부톡시)-1-((R)-6-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-2-옥소에톡시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (52 mg, 0.054 mmol)의 용액에 TFA (1 mL, 13 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고; 잔류물을 Et2O로 3회 세척하고, 건조시켰다. 생성된 고체를 RPHPLC (길슨 C-18 칼럼)에 의해 0.1% 포름산을 함유하는 0-40% ACN/물 (12분)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 707.52 1H NMR (500 MHz, D2O) δH 8.49 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.27 (1H, d), 7.19 (1H, s), 6.80 (1H, d), 5.16 (1H, s), 4.13 (3H, s), 3.12 (2H, d), 2.77 (1H, m), 2.33(2H, m), 2.10-1.90 (2H, m), 1.53 (3H, s), 1.34 (3H, s).
동일한 절차를 사용하여 중간체 I-2, 2b, 2c, 2d 이성질체의 상응하는 이성질체를 제조하였다:
2b: (S)-3-((Z)-2-(((R)-((R)-6-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)(카르복시)메톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 LC-MS [M+1]: m/z 707.56
2c: (S)-3-((Z)-2-(((S)-((S)-6-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)(카르복시)메톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 LC-MS [M+1]: m/z 707.61
2d: (S)-3-((Z)-2-(((R)-((S)-6-(1-(3-아미노프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)(카르복시)메톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 LC-MS [M+1]: m/z 707.52
실시예 3
(S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(1-(3-아미노프로필)-2-(아제티딘-3-일메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure 112020043191677-pct00046
단계 A: tert-부틸 (S)-2-((((알릴옥시)카르보닐)아미노)옥시)-2-((R)-6-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)크로만-2-일)프로파노에이트
CH2Cl2 (20 ml) 중 tert-부틸 (S)-2-(아미노옥시)-2-((R)-6-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)크로만-2-일)프로파노에이트 (1.1 g, 2.05 mmol, 실시예 1, 단계 A의 화합물) 및 DIPEA (0.54 ml, 3.1 mmol)의 용액에 알릴 카르보노클로리데이트 (0.26 ml, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 레디 40g 골드에 의해 EtOAc/헥산 (0-70%, 5cv, 70%,6cv)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 601.3.
단계 B: 1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-4-((R)-2-((S)-2,2,5-트리메틸-4,8-디옥소-3,6,9-트리옥사-7-아자도데크-11-엔-5-일)크로만-6-일)-1H-피라졸-2-윰 트리플레이트
CH2Cl2 (6 ml) 중 tert-부틸 3-(히드록시메틸)-아제티딘-1-카르복실레이트 (1.14 g, 6.1 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.5 ml, 9.1 mmol) 및 휘니그 염기 (2.6 ml, 15 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, DCM와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 3-((((트리플루오로메틸)술포닐)옥시) 메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. ACN (2 ml) 중 tert-부틸 3-((((트리플루오로메틸)-술포닐)옥시)메틸) 아제티딘-1-카르복실레이트의 용액에 무수 CH3CN (6.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-((((알릴옥시)카르보닐)아미노)옥시)-2-((R)-6-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)크로만-2-일)프로파노에이트 (0.91g, 1.5 mmol) 및 중탄산나트륨 (1.3 g, 15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 Et2O (10 mLx2)로 연화처리하였다. 생성된 잔류물을 진공 하에 건조시키고, DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔 레디 40g 골드 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM (0-10%, 10cv; 10%, 8cv)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 770.97.
단계 C: 4-((R)-2-((S)-2-(아미노옥시)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)크로만-6-일)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 트리플레이트
THF (5 mL) 중 1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-4-((R)-2-((S)-2,2,5-트리메틸-4,8-디옥소-3,6,9-트리옥사-7-아자도데크-11-엔-5-일)크로만-6-일)-1H-피라졸-2-윰 트리플레이트 염 (1 g, 1.3 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.15 g, 0.13 mmol) 및 페닐실란 (0.64 ml, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 686.74.
단계 D: 4-((R)-2-((S)-1-(tert-부톡시)-2-((((Z)-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-1-옥소프로판-2-일)크로만-6-일)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 트리플레이트
EtOH (4 ml) 및 CH2Cl2 (2mL) 중 4-((R)-2-((S)-2-(아미노옥시)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)크로만-6-일)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 트리플레이트 (0.89 g, 1.3 mmol)의 용액에 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (0.35g, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 941.18.
단계 E: (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-2-((R)-6-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 TFA
DMF (7 ml) 중 4-((R)-2-((S)-1-(tert-부톡시)-2-((((Z)-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)-아미노)옥시)-1-옥소프로판-2-일)크로만-6-일)-1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 OTf (1.223 g, 1.3 mmol)의 용액에 DCC (0.80 g, 3.9 mmol), 및 HOBT (0.60 g, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (0.68 g, 3.2 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.55 g, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하였다. 여과물을 RP-HPLC (C-18 칼럼, 130g)에 의해 0.05% TFA를 함유하는 20-100% ACN/물 (10cv)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 1133.56.
단계 F: (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(1-(3-아미노프로필)-2-(아제티딘-3-일메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트, 포름산
CH2Cl2 (3 ml) 중 (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-2-((R)-6-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (2.0 g, 1.6 mmol)의 용액에 TFA (6 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 Et2O로 5회 세척하고, 건조시켜 조 고체 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 DMSO (3 mL) 중에 용해시키고, 이어서 고체 NaHCO3 (6 - 10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하였다. 여과물을 0.1% 포름산을 함유하는 60 mL 물로 희석하였다. 생성된 수용액을 C-18 RP-HPLC 칼럼 (415 g)에 의해 ACN/물 + 0.1% FA (0% 7 cv, 0-20% 6 cv)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 776.92. 1H NMR (500 MHz, D2O) δH 8.59 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.22 (1H, d), 6.82 (1H, s), 6.75 (1H, d), 4.84 (2H, t), 4.57 (1H, d), 4.51 (1H, m), 4.31 (2H, m), 4.13 (2H,m), 3.66 (1H, m), 3.14 (2H, m), 2.75(2H, m), 2.37 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.53 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.18 (3H,s).
실시예 4
(S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(1-((S)-3-아미노-2-히드록시프로필)-2-(아제티딘-3-일메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure 112020043191677-pct00047
단계 A: tert-부틸 (S)-2-(아미노옥시)-2-((R)-6-(1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-피라졸-4-일)크로만-2-일)프로파노에이트
THF (8 ml) 중 tert-부틸 (S)-2-(아미노옥시)-2-((R)-6-브로모크로만-2-일)프로파노에이트 (1.46 g, 3.9 mmol, 중간체 1), tert-부틸 (S)-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르바메이트 (3.0 g, 6.3 mmol, 중간체 5), 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.26 g, 0.39 mmol) 및 인산칼륨 (5.9 ml, 12 mmol, 2M)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 재충전하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고 이어서 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 레디 80g 골드에 의해 EtOAc/헥산 (0-80%, 6cv; 80%, 10cv)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 647.68.
단계 B tert-부틸 (S)-2-((((알릴옥시)카르보닐)아미노)옥시)-2-((R)-6-(1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-피라졸-4-일)크로만-2-일)프로파노에이트
CH2Cl2 (30 ml) 중 tert-부틸 (S)-2-(아미노옥시)-2-((R)-6-(1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-피라졸-4-일)크로만-2-일)프로파노에이트 (1.6 g, 2.5 mmol) 및 DIPEA (0.65 ml, 3.7 mmol)의 용액을 알릴 카르보노클로리데이트 (0.32 ml, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 레디 80g 골드에 의해 EtOAc/헥산 (0-70%, 5cv, 70%, 6cv)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 731.81.
단계 C: 1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-4-((R)-2-((S)-2,2,5-트리메틸-4,8-디옥소-3,6,9-트리옥사-7-아자도데크-11-엔-5-일)크로만-6-일)-1H-피라졸-2-윰 트리플레이트
CH2Cl2 (20 ml) 중 tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.23 g, 6.6 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.6 ml, 9.8 mmol) 및 휘니그 염기 (2.9 ml, 16 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 유지한 다음, NaHCO3 (포화) 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, DCM와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 3-((((트리플루오로메틸) 술포닐)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. ACN (10 mL) 중 tert-부틸 3-((((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)메틸) 아제티딘-1-카르복실레이트의 용액에 CH3CN (무수, 6 ml) 중 tert-부틸 (S)-2-((((알릴옥시)카르보닐)아미노)옥시)-2-((R)-6-(1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-피라졸-4-일)크로만-2-일)프로파노에이트 (1.2g, 1.6 mmol) 및 중탄산나트륨 (1.4 g, 16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 Et2O (10 mLx2)로 연화처리하였다. 생성된 고체를 진공 하에 건조시키고, DCM에 용해시키고, 실리카 겔 레디 120g 골드 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM (0-10%, 10cv; 10%, 8cv)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 901.07.
단계 D: 4-((R)-2-((S)-2-(아미노옥시)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)크로만-6-일)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 트리플레이트
THF (15 ml) 중 1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴) 옥시) 프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-4-((R)-2-((S)-2,2,5-트리메틸-4,8-디옥소-3,6,9-트리옥사-7-아자도데크-11-엔-5-일)크로만-6-일)-1H-피라졸-2-윰 트리플레이트 (1.4 g, 1.6 mmol)의 용액에 팔라듐 테트라키스 (0.18 g, 0.16 mmol) 및 페닐실란 (0.76 ml, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 817.03.
단계 E: 4-((R)-2-((S)-2-(아미노옥시)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)크로만-6-일)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로아세테이트
THF (20 ml) 중 4-((R)-2-((S)-2-(아미노옥시)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)크로만-6-일)-1-((S)-3-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 트리플레이트 (1.3 g, 1.6 mmol)의 용액에 실온에서 TBAF (4.7 ml, 4.7 mmol, 1M)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 RP-HPLC C-18 칼럼 (275 g)에 의해 0.05% TFA를 함유하는 10-100% ACN/물 (12cv)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 702.88.
단계 F: 4-((R)-2-((S)-1-(tert-부톡시)-2-((((Z)-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-1-옥소프로판-2-일)크로만-6-일)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로아세테이트
EtOH (5 mL) 및 CH2Cl2 (2.5 mL) 중 4-((R)-2-((S)-2-(아미노옥시)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)크로만-6-일)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로아세테이트 (0.64 g, 0.91 mmol)의 용액에 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (0.25 g, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 957.21.
단계 G: (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-2-((R)-6-(1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 트리플루오로아세테이트
DMF (5 ml) 중 4-((R)-2-((S)-1-(tert-부톡시)-2-((((Z)-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)-메틸렌)아미노)옥시)-1-옥소프로판-2-일)크로만-6-일)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)-2-히드록시프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 TFA (0.58 g, 0.61 mmol)의 용액에 DCC (0.38 g, 1.8 mmol), 및 HOBT (0.28 g, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (0.32 g, 1.5 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.26 g, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하였다. 용액을 RP (C-18 칼럼, 130g)에 의해 0.05% TFA를 함유하는 20-100% ACN/물 (10cv)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 1149.44.
단계 H: (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(1-((S)-3-아미노-2-히드록시프로필)-2-(아제티딘-3-일메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
CH2Cl2 (1 ml) 중 (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-2-((R)-6-(1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (420 mg, 0.33 mmol)의 용액에 TFA (2 ml)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 Et2O (5 x)로 세척하고, 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 DMSO (3 mL) 중에 용해시키고, 고체 NaHCO3 (6-10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과하였다. 용액을 0.1% 포름산을 함유하는 60 ml 물로 희석하고, C-18 RP 칼럼 (415g)에 의해 ACN/물+0.1% FA (0% 7cv, 0-20% 6cv)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: m/z 792.78. 1H NMR (500 MHz, D2O) δH 8.52 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.33 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.13 (1H, d), 6.73 (1H, s), 6.64 (1H, d), 4.49 (2H, t), 4.33 (1H, m), 4.27 (1H, m), 4.21 (2H, m), 4.04 (2H,m), 3.59 (1H, m), 3.26 (1H, m), 2.99(1H, m), 2.61 (2H, m), 1.95 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.42 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.13 (3H,s).
실시예 5
(3S)-3-((Z)-2-(((1S)-1-(6-(1-((S)-3-아미노-2-히드록시프로필)-2-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure 112020043191677-pct00048
단계 A: 2-(3-아지도프로필)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-4-((R)-2-((S)-2,2,5-트리메틸-4,8-디옥소-3,6,9-트리옥사-7-아자도데크-11-엔-5-일)크로만-6-일)-1H-피라졸-2-윰
트리플루오로메탄술폰산 무수물 (5.0 ml, 5.0 mmol)을 DCM 중 3-아지도프로판-1-올 (0.38 ml, 4.2 mmol), 및 DIPEA (1.4 ml, 7.9 mmol)의 냉각된 -78℃의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 90분 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3으로 켄칭하였다. 혼합물을 0℃로 가온한 다음, DCM와 수성 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 3-아지도프로필 트리플루오로메탄술포네이트를 수득하였다. 3-아지도프로필 트리플루오로메탄술포네이트 (0.96 g, 4.1 mmol)을 아세토니트릴 중 (S)-tert-부틸 2-((((알릴옥시)-카르보닐)아미노)옥시)-2-((R)-6-(1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-피라졸-4-일)크로만-2-일)프로파노에이트 (단계 B, 실시예 4, 0.75g, 1.0 mmol), 및 중탄산나트륨 (0.69 g, 8.2 mmol)의 실온의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 40g 칼럼에 의해 CH2Cl2/MeOH (100~90%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M]+: m/z 814.80
단계 B: 4-((R)-2-((S)-2-(아미노옥시)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)크로만-6-일)-2-(3-아지도프로필)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-피라졸-2-윰
팔라듐 테트라키스 (0.17 g, 0.15 mmol)를 THF 중 2-(3-아지도프로필)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)프로필)-4-((R)-2-((S)-2,2,5-트리메틸-4,8-디옥소-3,6,9-트리옥사-7-아자도데크-11-엔-5-일)크로만-6-일)-1H-피라졸-2-윰 (1.0 g, 0.98 mmol), 및 페닐실란 (0.30 ml, 2.5 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (50 g 사전 패킹됨) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH₂Cl₂/MeOH (100~88%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M]+: m/z 730.75
단계 C: 2-(3-아지도프로필)-4-((R)-2-((S)-1-(tert-부톡시)-2-(((Z)-((2-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-1-옥소프로판-2-일)크로만-6-일)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-피라졸-2-윰
2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산 (250 mg, 0.93 mmol)을 EtOH/CH3Cl 중 4-((R)-2-((S)-2-(아미노옥시)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)크로만-6-일)-2-(3-아지도프로필)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-피라졸-2-윰 (850 mg, 0.93 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M]+: m/z 985.47
단계 D: 2-(3-아미노프로필)-4-((R)-2-((S)-1-(tert-부톡시)-2-(((Z)-((2-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-1-옥소프로판-2-일)크로만-6-일)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-피라졸-2-윰
MeOH (6 mL) 중 2-(3-아지도프로필)-4-((R)-2-((S)-1-(tert-부톡시)-2-(((Z)-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-1-옥소프로판-2-일)크로만-6-일)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)프로필)-1H-피라졸-2-윰 (560 mg, 0.57 mmol)의 혼합물에 Pd-C (10%, 91 mg, 0.085 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M]+: m/z 958.90
단계 E: 4-((R)-2-((S)-1-(tert-부톡시)-2-(((Z)-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-1-옥소프로판-2-일)크로만-6-일)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰
DCM 중 2-(3-아미노프로필)-4-((R)-2-((S)-1-(tert-부톡시)-2-(((Z)-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-1-옥소프로판-2-일)크로만-6-일)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-피라졸-2-윰 (500 mg, 0.52 mmol), 및 트리에틸아민 (0.073 ml, 0.52 mmol)의 용액에 BOC-무수물 (0.15 ml, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 역상 (C-18) 크로마토그래피에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA (2~100%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M]+: m/z 1058.99
단계 F: 4-((R)-2-((S)-1-(tert-부톡시)-2-(((Z)-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-1-옥소프로판-2-일)크로만-6-일)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰
THF 중 4-((R)-2-((S)-1-(tert-부톡시)-2-(((Z)-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)옥시)-1-옥소프로판-2-일)크로만-6-일)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)프로필)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰 (620 mg, 0.52 mmol)의 용액에 TBAF (270 mg, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 역상 (C-18) 칼럼 크로마토그래피에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M]+: m/z 944.81
단계 G: (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-2-((R)-6-(1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰-4-일)-크로만-2-일)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
-10℃에서 아세토니트릴 (무수, 12 ml) 중 4-((R)-2-((S)-1-(tert-부톡시)-2-(((Z)-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)(카르복시)메틸렌)아미노)-옥시)-1-옥소프로판-2-일)크로만-6-일)-1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰 (300 mg, 0.32 mmol) 및 (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (134 mg, 0.64 mmol))의 용액에 피리딘 (0.077 ml, 0.96 mmol)을 N2 하에 첨가하고, 이어서 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (134 mg, 0.70 mmol))를 첨가하였다. 이어서, -10 내지 0℃에서 1시간 동안 반응 혼합물을 교반하고, 이어서 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 역상 (C-18) 칼럼 크로마토그래피에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M]+: m/z 1136.71
단계 H: (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(1-((S)-3-아미노-2-히드록시프로필)-2-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
DCM (5 mL) 중 (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(tert-부톡시)-2-((R)-6-(1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)-2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (130 mg, 0.11 mmol)의 용액에 TFA (3 ml, 39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 다음 진공 하에 실온에서 신속하게 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 DMSO (1 ml) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 아세토니트릴/물 (2~35%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LC-MS [M]+: m/z 780.37. 1H NMR (500 MHz, D2O) δH 8.56 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.26 (2H, d), 6.79 (H, s), 6.78 (2H, s), 4.52 (2H, t), 4.38 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.21 (2H, m), 3.27 (1H, m), 3.03 (2H, m), 2.99 (2H, m), 2.76(2H, m), 2.31 (3H, m), 2.01 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.49 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.16 (3H,s).
실시예 6
(S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(1-((3-아미노아제티딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
Figure 112020043191677-pct00049
표제 화합물을 중간체 1 및 중간체 6으로부터 출발하여 실시예 1과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. LC-MS [M+1]: m/z 748.76. 1H NMR (500 MHz, D2O) δH 8.57 (1H, s), 8.53 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.02 (1H, s), 6.84 (1H, d), 4.90 (2H, s), 4.59 (2H, m), 4.36 (2H, m), 4.17 (3H, s), 4.12 (2H, m), 2.81 (2H,m), 2.15 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.36 (3H, s), 1.13 (3H, s).
표 1. 실시예 7 - 13의 화합물을 상기 실시예와 유사한 절차를 사용하여 적절한 중간체를 사용하여 제조하였다.
Figure 112020043191677-pct00050
Figure 112020043191677-pct00051
실시예 14
(S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(6-((2-아미노에틸)아미노)-1-(아제티딘-1-윰-3-일메틸)피리딘-1-윰-3-일)크로만-2-일)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 포르메이트의 제조
Figure 112020043191677-pct00052
단계 A: (S)-tert-부틸 2-((R)-6-브로모크로만-2-일)-2-(((tert-부톡시카르보닐)-아미노)옥시)프로파노에이트
Boc-무수물 (6.8 ml, 29 mmol)을 DCM (10 ml) 중 (S)-tert-부틸 2-(아미노옥시)-2-((R)-6-브로모크로만-2-일)프로파노에이트 (3300 mg, 8.9 mmol, 중간체 1)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 이스코 (80g 골드)에 의해 0 - 30% EtOAc/이소헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M + H]+: m/z 472.3.
단계 B: tert-부틸 2-(6-(6-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)피리딘-3-일)크로만-2-일)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)프로파노에이트
디옥산 (5.29 ml) 중 (2S)-tert-부틸 2-(6-브로모크로만-2-일)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)프로파노에이트 (0.5 g, 1.1 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.28 g, 1.1 mmol), 아세트산칼륨 (0.31 g, 3.2 mmol), 및 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.10 g, 0.16 mmol)의 혼합물을 진공/N2 교환에 의해 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.069 g, 0.1 당량), tert-부틸 (2-((5-브로모피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트 (0.37 g, 1.2 mmol), 및 삼염기성 인산칼륨의 1 M 수용액 (3.2 ml, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공/N2 교환 3회로 탈기하고 이어서 70℃에서 5시간 동안 가열하고, 셀라이트™을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 이스코 (40g)에 의해 0-50% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M + H]+: m/z 629.8.
단계 C: 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-1-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-5-((R)-2-((S)-2,2,7,10,10-펜타메틸-4,8-디옥소-3,6,9-트리옥사-5-아자운데칸-7-일)크로만-6-일)피리딘-1-윰
-78℃에서 CH2Cl2 (8.0 ml) 중 tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.3 g, 1.6 mmol) 및 DIEA (0.70 ml, 4.0 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.40 ml, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하고 이어서 물로 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 조 트리플레이트를 수득하였다. 마이크로웨이브 바이알에 들은 CH3CN (8.0 ml) 중 (S)-tert-부틸 2-((R)-6-(6-((2-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)에틸)아미노)피리딘-3-일)크로만-2-일)-2-(((tert-부톡시카르보닐)-아미노)옥시)프로파노에이트 (0.25 g, 0.40 mmol), 조 트리플레이트, 및 중탄산나트륨 (0.11 g, 1.3 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 이스코 40 g (헥산 중 3:1 EtOAc:EtOH을 사용하여 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M]+: m/z 798.9.
단계 D: 2-((2-아미노에틸)아미노)-5-((R)-2-((S)-2-(아미노옥시)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)크로만-6-일)-1-(아제티딘-3-일메틸)피리딘-1-윰
TFA (1.5 ml)를 CH2Cl2 (1.5 ml) 중 2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-1-((1-(tert-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일)메틸)-5-((R)-2-((S)-2,2,7,10,10-펜타메틸-4,8-디옥소-3,6,9-트리옥사-5-아자운데칸-7-일)크로만-6-일)피리딘-1-윰 (0.19 g, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 에테르를 생성된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 에테르를 생성된 잔류물에 첨가하고, 생성된 고체 잔류물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LC-MS [M]+: m/z 498.5.
단계 E: (S)-3-((Z)-2-((((S)-2-((R)-6-(6-((2-아미노에틸)아미노)-1-(아제티딘-3-일메틸)-피리딘-1-윰-3-일)크로만-2-일)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
MeOH (2.4 ml) 중 2-((2-아미노에틸)아미노)-5-((R)-2-((S)-2-(아미노옥시)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)크로만-6-일)-1-(아제티딘-3-일메틸)피리딘-1-윰 (0.20 g, 0.24 mmol) 및 (S)-3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (0.17 g, 0.29 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M]+: m/z 945.1.
단계 F: (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(6-((2-아미노에틸)아미노)-1-(아제티딘-3-일메틸)피리딘-1-윰-3-일)크로만-2-일)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
CH2Cl2 (0.79 ml) 중 (S)-3-((Z)-2-((((S)-2-((R)-6-(6-((2-아미노에틸)아미노)-1-(아제티딘-3-일메틸)피리딘-1-윰-3-일)크로만-2-일)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (0.22 g, 0.24 mmol)의 용액에 TFA (1.6 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체 잔류물을 진공 하에 건조시키고, 이어서 DMSO 3 mL에 용해시키고, 역상 HPLC 정제 (0-25% MeCN/물 (둘 다 0.1% 포름산 함유) 구배)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 포름산 염으로서 수득하였다. LC-MS [M + H]+: m/z 788.5. 1H NMR (500MHz, D2O, ppm): δ 8.13 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.17 (m, 3 H), 6.79 (s, 1 H), 6.71 (d, J = 5 Hz, 1 H), 4.51 (br. s, 2 H), 4.36 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.31 (s, 1 H), 4.10 (m, 2 H), 4.04 (m, 2 H), 3.73 (t, 2 H), 3.50 (m, 1 H), 3.21 (t, 2 H), 2.69 (m, 2 H), 1.99 (m, 1 H), 1.71 (m, 1 H), 1.45 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H).
표 2. 실시예 15 - 24의 화합물을 실시예 14와 유사한 절차를 사용하여 적절한 중간체를 사용하여 제조하였다.
Figure 112020043191677-pct00053
Figure 112020043191677-pct00054
Figure 112020043191677-pct00055
실시예 25
(2S)-2-((2R)-6-(2-((2-아미노에틸)아미노)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일)크로만-2-일)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산의 제조
Figure 112020043191677-pct00056
단계 A: (2S)-tert-부틸 2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)-2-(6-비닐크로만-2-일)프로파노에이트
EtOH (20 mL) 중 (2S)-tert-부틸 2-(6-브로모크로만-2-일)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)프로파노에이트 (2.0 g, 4.2 mmol, 중간체 1)의 용액에 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (850 mg, 6.4 mmol), Et3N (0.88 mL, 6.4 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (173 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3회 N2/진공 교환하고 이어서 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 이스코 (80g 골드)에 의해 0 - 40% EtOAc/이소헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: (2S)-tert-부틸 2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)-2-((2R)-6-(1,2-디아지도에틸)크로만-2-일)프로파노에이트
아세트산 (4 ml)을 DMSO (12 ml) 중 (S)-tert-부틸 2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)-2-((R)-6-비닐크로만-2-일)프로파노에이트 (2.0 g, 4.8 mmol), 과아이오딘산나트륨 (1020 mg, 4.8 mmol) 및 아지드화나트륨 (930 mg, 14.3 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 70℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (1x), Na2S2O3 용액 (1x), 물 (2x) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (이스코, 80 g 골드) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 구배 0-20%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: (2S)-tert-부틸 2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)-2-(6-(1,2-디아미노에틸)-크로만-2-일)프로파노에이트
THF (16 ml) 및 물 (3.2 ml) 중 (2S)-tert-부틸 2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)-옥시)-2-(6-(1,2-디아지도에틸)크로만-2-일)프로파노에이트 (1600 mg, 3.2 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 수지 (3300 mg, 13 mmol, ~4g, 3.2 mmol/g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, DCM로 희석하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. LC-MS [M + H]+: m/z 452.4.
단계 D: (2S)-tert-부틸 2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)-2-((2R)-6-(2-티옥소이미다졸리딘-4-일)크로만-2-일)프로파노에이트
1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (610 mg, 3.4 mmol)을 DCM (50 ml) 중 (2S)-tert-부틸 2-(((tert-부톡시카르보닐)-아미노)옥시)-2-((2R)-6-(1,2-디아미노에틸)크로만-2-일)프로파노에이트 (1400 mg, 3.1 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (80g)에 의해 0-60% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 (2S)-tert-부틸 2-(((tert-부톡시-카르보닐)아미노)옥시)-2-((2R)-6-(2-티옥소이미다졸리딘-4-일)크로만-2-일)프로파노에이트를 2종의 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. (2S)-tert-부틸 2-(((tert-부톡시카르보닐)-아미노)옥시)-2-((2R)-6-(2-티옥소이미다졸리딘-4-일)크로만-2-일)프로파노에이트의 라세미 혼합물 (900 mg, 1.8 mmol)을 SFC 분리 (IC 2x25 cm; 45% 에탄올/CO2, 100 bar; 60 mL/분, 220 nm; 주입 부피: 1.5 mL, 10 mg/mL 메탄올)에 의해 분해하여 2종의 이성질체 (용리의 순서로 이성질체 1 및 2)를 수득하였다. LC-MS [M + H]+: m/z 494.3.
단계 E: tert-부틸 (2S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)-2-((2R)-6-(2-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일)크로만-2-일)프로파노에이트
아이오도메탄 (0.23 ml, 3.6 mmol)을 MeCN (5 ml) 중 (S)-tert-부틸 2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)-2-((R)-6-((R)-2-티옥소이미다졸리딘-4-일)크로만-2-일)프로파노에이트 (이성질체 1, 360 mg, 0.729 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간에 동안 교반하고, 냉각시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. LC-MS [M + H]+: m/z 508.3.
단계 F: tert-부틸 (2S)-2-((2R)-6-(2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일)크로만-2-일)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)프로파노에이트
아세트산 (0.17 ml, 2.9 mmol)을 디옥산 (5 ml) 중 N-Boc-에틸렌디아민 (160 mg, 1.0 mmol) 및 tert-부틸 (2S)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)-2-((2R)-6-(2-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일)크로만-2-일)프로파노에이트 (370 mg, 0.73 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하고, 냉각시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. LC-MS [M + H]+: m/z 620.5.
단계 G: tert-부틸 (2S)-2-((2R)-6-(2-((2-아미노에틸)아미노)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일)크로만-2-일)-2-(아미노옥시)프로파노에이트
TFA (3.5 ml)를 CH2Cl2 (7 ml) 중 (tert-부틸 (2S)-2-((2R)-6-(2-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일)크로만-2-일)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)프로파노에이트 (450 mg, 0.73 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 에테르를 생성된 잔류물에 첨가하고, 이어서 용매를 감압 하에 제거하였다. 에테르를 생성된 잔류물에 첨가하여 고체 잔류물을 수득하였으며, 이를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LC-MS [M + H]+: m/z 420.4.
단계 H: tert-부틸 (2S)-2-((2R)-6-(2-((2-아미노에틸)아미노)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일)크로만-2-일)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로파노에이트
실온에서 메탄올 (6 ml) 중 tert-부틸 (2S)-2-((2R)-6-(2-((2-아미노에틸)아미노)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일)크로만-2-일)-2-(아미노옥시)프로파노에이트 (305 mg, 0.73 mmol)의 용액에 (S)-3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (400 mg, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다. LC-MS [M + H]+: m/z 867.0.
단계 I: (2S)-2-((2R)-6-(2-((2-아미노에틸)아미노)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일)크로만-2-일)-2-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산
TFA (10 ml)를 CH2Cl2 (5 ml) 중 tert-부틸 (2S)-2-((2R)-6-(2-((2-아미노에틸)아미노)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일)-크로만-2-일)-2-((((Z)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로파노에이트 (630 mg, 0.73 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 에테르를 생성된 잔류물에 첨가하고, 이어서 용매를 감압 하에 제거하였다. 에테르를 생성된 잔류물에 첨가하여 고체 잔류물을 수득하였다. 고체 잔류물을 진공 하에 건조시키고, DMSO (5 mL) 중에 용해시키고, 역상 HPLC 정제를 표준 포름산 조건 (0-25% 구배 MeCN (0.1% 포름산 (FA) 함유)/물(0.1% 포름산 함유))으로 사용하여 정제하여 표제 화합물을 포름산 염으로서 수득하였다. LC-MS [M + H]+: m/z 710.7. 1H NMR (500MHz, D2O, ppm): δ 6.99 (br. s, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 6.72 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.96 (t, J = 10 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.28 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.96 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3.48 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3.43 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3.12 (t, J = 5 Hz, 2 H), 2.70 (m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 1.66 (m, 1 H), 1.47 (s, 3 H), 1.37 (s, 3 H), 1.16 (s, 3 H).
표 3. 실시예 26의 화합물을 실시예 25와 유사한 절차를 사용하여 실시예 25, 단계 D의 이성질체 2로부터 출발하여 제조하였다.
Figure 112020043191677-pct00057
실시예 27
(2S)-2-((2R)-6-(2-((3-아미노프로필)아미노)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일)크로만-2-일)-2-(((Z)-(1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산의 제조
Figure 112020043191677-pct00058
단계 A: tert-부틸 (3-((5-브로모피리미딘-2-일)아미노)프로필)카르바메이트 밀봉된 튜브에 들은 에탄올 (14 ml) 중 5-브로모-2-클로로피리미딘 (0.67 g, 3.5 mmol), tert-부틸 (3-아미노프로필)카르바메이트 (0.73 g, 4.2 mmol), 및 TEA (1.5 ml, 10.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축하고, CH2Cl2을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 여과물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M + H]+: m/z 332.2.
단계 B: tert-부틸 (3-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)아미노)프로필)카르바메이트
1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 (3-((5-브로모피리미딘-2-일)아미노)프로필)카르바메이트 (550 mg, 1.7 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란, 630 mg, 2.5 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 PdCl2(dppf)2. CH2Cl2 (136 mg, 0.17 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (490 mg, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 재충전하고 85℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축 건조시키고 이스코 칼럼 (40g 골드, 0-100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: (S)-tert-부틸 2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)-2-((R)-6-(2-((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)아미노)피리미딘-5-일)크로만-2-일)프로파노에이트
디옥산 (4.5 ml) 중 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (60 mg, 0.074 mmol), tert-부틸 (3-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)아미노)프로필)카르바메이트 (290 mg, 0.78 mmol) 및 (S)-tert-부틸 2-((R)-6-브로모크로만-2-일)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)-옥시)프로파노에이트 (350 mg, 0.74 mmol)의 용액에 물 (1.5 ml) 중 Na2CO3 (240 mg, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3회 N2/진공 교환하고 이어서 100℃에서 마이크로웨이브 반응 조건 하에 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (이스코 골드, 80g)에 의해 0-100% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M + H]+: m/z 644.5.
단계 D: (2S)-tert-부틸 2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)-2-((2R)-6-(2-((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)아미노)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일)크로만-2-일)프로파노에이트
탄소 상 팔라듐 (40 mg, 0.38 mmol)을 MeOH (6 ml) 및 1N 염산 (1.6 ml, 1.6 mmol) 중 (S)-tert-부틸 2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)-2-((R)-6-(2-((3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)프로필)아미노)피리미딘-5-일)크로만-2-일)프로파노에이트 (200 mg, 0.31 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3회 진공/H2 교환하고 이어서 수소 풍선 하에 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 여과물을 DCM으로 희석하고 1N 수성 NaOH 용액 (~5 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 분리하고, DCM (x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M + H]+: m/z 648.6.
단계 E: (2S)-tert-부틸 2-(아미노옥시)-2-((2R)-6-(2-((3-아미노프로필)아미노)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일)크로만-2-일)프로파노에이트
TFA (1 ml)를 CH2Cl2 (1 ml) 중 (2S)-tert-부틸 2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)-2-((2R)-6-(2-((3-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)프로필)아미노)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일)크로만-2-일)프로파노에이트 (170 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 에테르를 생성된 잔류물에 첨가하여 고체 잔류물을 수득하였으며, 이를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LC-MS [M + H]+: m/z 448.5.
단계 F: (2S)-tert-부틸 2-((2R)-6-(2-((3-아미노프로필)아미노)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일)크로만-2-일)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로파노에이트
실온에서 메탄올 (3.5 ml) 중 (2S)-tert-부틸 2-(아미노옥시)-2-((2R)-6-(2-((3-아미노프로필)아미노)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일)크로만-2-일)프로파노에이트 (210 mg, 0.26 mmol)의 용액에 (S)-3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (146 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS [M + H]+: m/z 894.6.
단계 G: (2S)-2-((2R)-6-(2-((3-아미노프로필)아미노)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일)-크로만-2-일)-2-(((Z)-(1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산
TFA (2 ml)를 CH2Cl2 (1 mL) 중 (2S)-tert-부틸 2-((2R)-6-(2-((3-아미노프로필)아미노)-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-5-일)크로만-2-일)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-프로파노에이트 (260 mg, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 에테르를 생성된 잔류물에 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 에테르를 생성된 잔류물에 첨가하여 고체 잔류물을 수득하였으며, 이를 진공 하에 건조시키고, DMSO (5 mL)에 용해시키고, 표준 포름산 조건 (0-25% MeCN, 0.1% 포름산 함유/물, 0.1% 포름산 함유)으로 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 포름산 염으로서 수득하였다. LC-MS [M + H]+: m/z 788.5. 1H NMR (500MHz, D2O, ppm): δ 6.90 (s, 1 H), 6.87 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.69 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 4.42 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 3.18 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3.11 (m, 1 H), 2.90 (t, J = 5 Hz, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 1.94 (m, 1 H), 1.79 (m, 2 H), 1.66 (m, 1 H), 1.45 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H).
표 4. 실시예 28 - 31의 화합물을 실시예 27과 유사한 절차 및 적절한 중간체를 사용하여 제조하였다.
Figure 112020043191677-pct00059
Figure 112020043191677-pct00060
실시예 32 및 실시예 33
2-((3-아미노프로필)아미노)-5-((R)-2-((S)-1-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-1-카르복시에틸)크로만-6-일)-3,4-디히드로피리미딘-1-윰 포르메이트
Figure 112020043191677-pct00061
3-((5-((R)-2-((S)-1-((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-1-카르복시에틸)크로만-6-일)피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-아미늄 포르메이트
Figure 112020043191677-pct00062
단계 A: (S)-tert-부틸 2-(아미노옥시)-2-((R)-6-(2-((3-아미노프로필)아미노)-1,6-디히드로-피리미딘-5-일)크로만-2-일)프로파노에이트 트리에틸실란 (0.19 ml, 1.2 mmol)을 TFA (1 ml) 중 (S)-tert-부틸 2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)-2-((R)-6-(2-((3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)아미노)피리미딘-5-일)크로만-2-일)프로파노에이트 (150 mg, 0.23 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 에테르를 생성된 잔류물에 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 에테르를 생성된 잔류물에 첨가하여 고체 잔류물을 수득하였으며, 이를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M + H]+: m/z 446.4.
단계 B: (S)-tert-부틸 2-((R)-6-(2-((3-아미노프로필)아미노)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)크로만-2-일)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로파노에이트
실온에서 메탄올 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(아미노옥시)-2-((R)-6-(2-((3-아미노프로필)아미노)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)크로만-2-일)프로파노에이트 (184 mg, 0.23 mmol)의 용액에 (S)-3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (130 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 C: (S)-2-((R)-6-(2-((3-아미노프로필)아미노)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)크로만-2-일)-2-(((Z)-(1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산 및 (S)-2-((R)-6-(2-((3-아미노프로필)-아미노)피리미딘-5-일)크로만-2-일)-2-(((Z)-(1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)프로판산
TFA (2 ml)를 CH2Cl2 (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((R)-6-(2-((3-아미노프로필)아미노)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)크로만-2-일)-2-(((Z)-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)-옥시)프로파노에이트 (200 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 에테르를 생성된 잔류물에 첨가한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 에테르를 첨가하여 고체 잔류물을 수득하였으며, 이를 진공 하에 건조시키고 DMSO (5 mL)에 용해시키고 표준 조건 0-25% MeCN/물 (둘 다, 0.1% 포름산 함유)으로 역상 HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-((R)-6-(2-((3-아미노프로필)아미노)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)크로만-2-일)-2-(((Z)-(1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)-아미노)옥시)프로판산을 포름산 염 (LC-MS [M + H]+: m/z 736.8)으로서 및 (S)-2-((R)-6-(2-((3-아미노프로필)아미노)피리미딘-5-일)크로만-2-일)-2-(((Z)-(1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)-옥시)프로판산을 포름산 염 (LC-MS [M + H]+: m/z 734.8)로서 수득하였다.
표 5. 실시예 34- 36의 화합물을 실시예 1의 절차를 사용하여 중간체 1 및 7을 사용하여 제조하였다.
Figure 112020043191677-pct00063
표 6. 실시예 37 및 38의 화합물을 실시예 1의 절차를 사용하여 중간체 8을 사용하여 제조하였다.
Figure 112020043191677-pct00064
실시예 39
3S)-3-((Z)-2-(((1S)-1-((2R)-6-(3-(아미노메틸)-1-(2-암모니오에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘-5-윰-7-일)크로만-2-일)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 포르메이트의 제조
Figure 112020043191677-pct00065
중탄산나트륨 (290 mg, 3.47 mmol)을 DMSO (4 ml) 중 <1 당량의 TFA를 함유하는 (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(6-((2-아미노에틸)아미노)-1-(아제티딘-3-일메틸)피리딘-1-윰-3-일)크로만-2-일)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (460 mg, 0.58 mmol, 실시예 14)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 여과 플러그를 통해 여과하였다 (PTFE 0.45 uM). 여과물을 0.1% 포름산 (50 mL)을 함유하는 물로 희석하고, 역상 실리카 겔 칼럼 (330 g, 이스코)에 의해 0-40% MeCN/물 (둘 다 0.1% 포름산 함유)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M + H]+: m/z 788.7.
실시예 40
모노((S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(1-((S)-3-아미노-2-히드록시프로필)-2-((R)-피롤리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트) 모노 (2,2,2-트리플루오로아세테이트)
Figure 112020043191677-pct00066
단계 A: (S)-tert-부틸 (3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-히드록시프로필)카르바메이트
DMF (80 ml) 중 4-브로모-1H-피라졸 (5.09 g, 34.6 mmol) 및 (S)-tert-부틸 (옥시란-2-일메틸)카르바메이트 (5g, 28.9 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (14.11 g, 43.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반한 다음, EtOAc (200 mL) 및 물 (200 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EtOAc =20:1에서 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: (S)-tert-부틸 (3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-프로필)카르바메이트
DMF (100 ml) 중 tert-부틸 (3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-히드록시-프로필)카르바메이트 (9 g, 28.1 mmol) 및 이미다졸 (2.87 g, 42.2 mmol)의 혼합물에 TBSCl (5.08 g, 33.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반한 다음, EtOAc (200 mL) 및 물 (200 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EtOAc =50:1에서 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: (2S)-tert-부틸 2-(6-브로모크로만-2-일)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)-옥시)프로파노에이트
Boc-무수물 (6.79 ml, 29.3 mmol)을 DCM (10 ml) 중 (2S)-tert-부틸 2-(아미노옥시)-2-(6-브로모크로만-2-일)프로파노에이트 (3300 mg, 8.86 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음 냉각시켰다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 이스코 (80 g 골드)에 의해 0 - 30% EtOAc/이소헥산 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M]+: m/z 472.29.
단계 D: (S)-tert-부틸 2-((R)-6-(1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸-실릴)옥시)프로필)-1H-피라졸-4-일)크로만-2-일)-2-(((tert-부톡시-카르보닐)아미노)옥시)-프로파노에이트
디옥산 (65 ml) 중 (2S)-tert-부틸 2-(6-브로모크로만-2-일)-2-(((tert-부톡시-카르보닐)아미노)옥시)프로파노에이트 (6.3 g, 13.34 mmol), 비스(피나콜레이토)-디보론 (3.56 g, 14.00 mmol), 아세트산칼륨 (3.93 g, 40.0 mmol), 및 1,1'-비스(디-tert-부틸-포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (1.304 g, 2.001 mmol)의 혼합물을 N2로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열한 다음 냉각시켰다. 반응 혼합물에 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.869 g, 0.1 당량), (S)-tert-부틸 (3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)프로필)카르바메이트 (6.95 g, 16.00 mmol), 및 삼염기성 인산칼륨 (1 M 수용액, 40 ml, 40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 진공/N2 재충전 3회를 통해 탈기하고 이어서 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 (220 g)에 의해 0-50% EA/hex을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M]+: m/z 747.79.
단계 E: (R)-tert-부틸 3-((((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.508 ml, 14.91 mmol)을 CH2Cl2 (50 ml) 중 (R)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g, 12.42 mmol), 및 DIPEA (4.34 ml, 24.84 mmol)의 냉각된 -78℃의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 90분 동안 교반한 다음, DCM 및 포화 NaHCO3으로 희석하였다. 수성 상을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 F: 1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-2-(((R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)-4-((R)-2-((S)-2,2,7,10,10-펜타메틸-4,8-디옥소-3,6,9-트리옥사-5-아자운데칸-7-일)크로만-6-일)-1H-피라졸-2-윰
MeCN (5 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-((((트리플루오로-메틸)술포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.12 g, 12.37 mmol)의 용액을 CH3CN (무수, 18 ml) 중 (2S)-tert-부틸 2-((2R)-6-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)-아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-피라졸-4-일)크로만-2-일)-2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥시)프로파노에이트 (2.1 g, 2.81 mmol) 및 중탄산나트륨 (1.889 g, 22.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하고 이어서 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (이스코 골드, 120 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (0-100%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M]+: m/z 930.90.
단계 G: 1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)-2-(((R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)-4-((R)-2-((S)-2,2,7,10,10-펜타메틸-4,8-디옥소-3,6,9-트리옥사-5-아자운데칸-7-일)크로만-6-일)-1H-피라졸-2-윰
TBAF (2.336 ml, 2.336 mmol)를 THF (8 ml) 중 1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-2-(((R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)메틸)-4-((R)-2-((S)-2,2,7,10,10-펜타메틸-4,8-디옥소-3,6,9-트리옥사-5-아자운데칸-7-일)크로만-6-일)-1H-피라졸-2-윰 (1.74 g, 1.868 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 표제 화합물로 농축시키고, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS [M]+: m/z 817.36.
단계 H: 1-((S)-3-아미노-2-히드록시프로필)-4-((R)-2-((S)-2-(아미노옥시)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)크로만-6-일)-2-((R)-피롤리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-2-윰
CH2Cl2 (8 ml) 중 1-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)-2-(((R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-피롤리딘-3-일)메틸)-4-((R)-2-((S)-2,2,7,10,10-펜타메틸-4,8-디옥소-3,6,9-트리옥사-5-아자운데칸-7-일)크로만-6-일)-1H-피라졸-2-윰 (1.52 g, 1.860 mmol)의 용액에 TFA (3.94 ml, 51.2 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 Et2O (50 mL)로 처리하고 이어서 Et2O 상을 제거하였다. 생성된 고체 잔류물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LC-MS [M]+: m/z 516.28.
단계 I: (S)-3-((Z)-2-((((S)-2-((R)-6-(1-((S)-3-아미노-2-히드록시프로필)-2-((R)-피롤리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트
실온에서 메탄올 (9 mL) 중 1-((S)-3-아미노-2-히드록시프로필)-4-((R)-2-((S)-2-(아미노옥시)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)크로만-6-일)-2-((R)-피롤리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-2-윰 (960 mg, 1.858 mmol)의 용액에 (S)-3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-티아졸-4-일)-2-옥소아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 히드로겐 술페이트 (1036 mg, 2.230 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS [M]+: m/z 962.22.
단계 J: (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(1-((S)-3-아미노-2-히드록시프로필)-2-((R)-피롤리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-카르복시에톡시)이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 화합물, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1:1)
TFA (8 ml) 및 CH2Cl2의 용액 (4 ml)을 (S)-3-((Z)-2-((((S)-2-((R)-6-(1-((S)-3-아미노-2-히드록시프로필)-2-((R)-피롤리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)크로만-2-일)-1-(tert-부톡시)-1-옥소프로판-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 술페이트 (1780 mg, 1.850 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 에테르를 잔류물에 첨가하고, 이어서 용매를 피펫에 의해 제거하였다. 생성된 고체 잔류물을 DMSO (3 mL) 중에 용해시키고, 역 HPLC에 의해 0.1% 포름산 함유 MeCN/0.1% 포름산 함유 물 (0-20%) 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LC-MS [M]+: m/z 806.24 1H NMR (400MHz, D2O, ppm): δ 8.53 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.70 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.59 (m, 2 H), 4.44 (m, 2 H), 4.26 (s, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 3.43 (m, 2 H), 3.21 (m, 2 H), 2.97 (m, 3 H), 2.68 (m, 2 H), 2.12 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 1.72 (m, 2 H), 1.48 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H).
표 7. 실시예 41의 화합물을 적절한 중간체로부터 출발하여 실시예 40과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure 112020043191677-pct00067
생물학적 검정
항생제 활성: 성장 억제 농도의 결정
박테리아의 다양한 균주의 성장을 억제하는데 요구되는 화합물의 농도를, 600 nm (OD600)에서 광학 밀도를 측정함으로써 박테리아 성장을 평가하는 검정에서 결정하였다. 시험된 박테리아 균주는 임상 균주인 NDM-1을 발현하는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) (CLB30016), KPC-1을 발현하는 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae) (CL6569), TEM-1, AmpC, 및 Oxa-24/40을 발현하는 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii) (CL6188) 및 AmpC를 발현하는 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) (CL5701)를 포함하였다. 모든 화합물을 384-웰 마이크로플레이트에서 β 락타마제 억제제 (BLi, 렐레박탐)의 존재 하에 시험하였다.
임상 균주는 동결된 단일 사용 스톡으로서 저장하고, 해동시키고, 1.1X 양이온-조정된 뮐러-힌톤 II 브로쓰로 희석하여 대략 2 x 105 CFU/mL를 달성하였다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, 검정에서 1:50으로 희석시켜 100 μM 내지 0.098 μM의 최종 농도 범위를 생성하였다. 검정 당일에, 1 μL의 시험 화합물을 플레이트에 첨가한 다음, MOPS 완충제 중 50 μg/mL BLi의 4 μL 및 희석된 박테리아 45 μL을 첨가하였다. 플레이트를 30초 동안 1000 rpm에서 원심분리하고, 1분 동안 대략 800 rpm에서 진탕하고, 22시간 동안 35 ± 2℃에서 인큐베이션하였다. 검정에 사용된 BLi의 농도는 4μg/mL였다. 인큐베이션의 종료시, 분광광도계를 사용하여 600 nm에서의 흡광도를 결정하였다. 억제는 박테리아의 성장의 95%를 억제하는데 요구되는 시험 화합물의 최저 농도를 확인함으로써 정량화하였다. 실시예 1-39에 대한 결과는 박테리아 성장의 95%를 억제하는 화합물의 농도 (최소 억제 역치 농도; MITC95)로서 나타낸 표 I에 보고된다.
본 발명의 대표적인 화합물은 성장 억제 효과를 나타냈다. 예를 들면, 실시예 1-41의 대표적인 화합물은 100 μM 이하의 농도에서 성장을 억제하는 것으로 결정되었다.
표 I. 실시예 1-41의 항박테리아 활성
Figure 112020043191677-pct00068
Figure 112020043191677-pct00069
Figure 112020043191677-pct00070

Claims (32)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022023932715-pct00071

    여기서
    T는 CH 또는 N이고, 단 T, U 및 V 중 2개 이하가 N이고;
    U는 CH 또는 N이고;
    V는 CH 또는 N이고;
    W는
    1) 결합, 또는
    2) O
    이고;
    Q는
    1) N, 또는
    2) CR3
    이고;
    X는
    1) O, 또는
    2) CH2
    이고;
    Y는
    1) O,
    2) NR8,
    3) S, 또는
    4) CH2
    이고, 단 Y가 O, NR8 또는 S인 경우에, X는 O가 아니고;
    Z는
    1) O,
    2) S,
    3) CH2, 또는
    4) NH
    이고, 단 Z가 O, S 또는 NH인 경우에, X는 O가 아니고;
    A는
    1) -C(=NH)-NH,
    2) -(CH2)qN(R7)-AryC,
    3) -(CH2)qO-AryC,
    4) AryC,
    5) -(CH2)qN(R7)-HetC,
    6) -(CH2)qO-HetC,
    7) HetC, 또는
    8) C3-C7 시클로알킬
    이고, 여기서 A는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고;
    AryC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고, 여기서 AryC는 O, S 및 -NRg로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리에 임의로 융합되고;
    HetC는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고;
    L은
    1) 부재하거나,
    2) R4,
    3) -NHR4,
    4) -N(R4)2,
    5) -OR4,
    6) -(CH2)nR4,
    7) -C(O)R4,
    8) -C(NH)R4, 또는
    9) -S(O)mR4
    이고, 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환되고;
    M은
    1) R5,
    2) -NHR5,
    3) -N(R5)2,
    4) -OR5,
    5) -(CH2)uR5,
    6) -C(O)R5,
    7) -C(NH)R5, 또는
    8) -S(O)vR5
    이고, 여기서 M은 비치환되거나 또는 R6으로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환되고;
    R1은
    1) 수소,
    2) -C1-C8 알킬,
    3) -C3-C7 시클로알킬,
    4) -C(O)ORe,
    5) -C(O)NRcRd,
    6) 테트라졸릴,
    7) 옥사디아졸로닐,
    8) HetA,
    9) AryA,
    10) -S(O)mRe,
    11) -S(O)mNRcRd, 또는
    12) -P(O)(Re)p
    이고, 여기서 -C1-C8 알킬 및 -C3-C7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고;
    R2는
    1) 수소,
    2) -C1-C8 알킬,
    3) -C3-C7 시클로알킬,
    4) -C(O)ORe,
    5) -C(O)NRcRd,
    6) 테트라졸릴,
    7) 옥사디아졸로닐,
    8) HetA,
    9) AryA,
    10) -S(O)mRe,
    11) -S(O)mNRcRd, 또는
    12) -P(O)(Re)p
    이고, 여기서 -C1-C8 알킬 및 -C3-C7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, 단 R1이 -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 -P(O)(Re)p인 경우에, R2는 -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, 또는 -P(O)(Re)p가 아니고;
    HetA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Rc로 치환되고;
    AryA는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Rc로 치환되고;
    R3은
    1) 수소,
    2) C1-C4 알킬,
    3) 할로겐, 또는
    4) C3-C7시클로알킬
    이고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C3-C7시클로알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고;
    각 경우의 R4는 독립적으로
    1) 수소,
    2) -C1-C10 알킬,
    3) -C2-C8 알케닐,
    4) -(CH2)nORe,
    5) -S(O)mRe,
    6) -S(O)mNRcRd,
    7) -(CH2)nNRcRd,
    8) -OC(O)Re,
    9) -C(O)ORe,
    10) -CN,
    11) -C(O)NRcRd,
    12) -NRcC(O)Re,
    13) -NRcC(O)ORe,
    14) -NRcC(O)NRcRd,
    15) -NRcS(O)mRe,
    16) =NR11,
    17) -C3-C7 시클로알킬,
    18) -O-C3-C6시클로알킬,
    19) -C1-C10알킬렌-C3-C6시클로알킬,
    20) -O-C1-C10알킬렌-C3-C6시클로알킬,
    21) HetB,
    22) -O-HetB,
    23) -C1-C10알킬렌-HetB,
    24) -O-C1-C10알킬렌-HetB,
    25) AryB,
    26) -O-AryB,
    27) -C1-C10알킬렌-AryB, 또는
    28) -O-C1-C10알킬렌-AryB
    이고, 여기서 R4는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환되고;
    AryB는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Rc로 치환되고;
    HetB는 N, 4급 염으로서의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 4- 내지 7-원 포화 또는 단일불포화 모노시클릭 고리이며, 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고;
    R5는
    1) 수소,
    2) C1-C10 알킬,
    3) -C2-C8 알케닐,
    4) -(CH2)uORe,
    5) -S(O)vRe,
    6) -S(O)vNRcRd,
    7) -(CH2)uNRcRd,
    8) -OC(O)Re,
    9) -C(O)ORe,
    10) -CN,
    11) -C(O)NRcRd,
    12) -NRcC(O)Re,
    13) -NRcC(O)ORe,
    14) -NRcC(O)NRcRd,
    15) -NRcS(O)vRe,
    16) =NR11,
    17) -C3-C7 시클로알킬,
    18) -O-C3-C6시클로알킬,
    19) -C1-C10알킬렌-C3-C6시클로알킬,
    20) -O-C1-C10 알킬렌-C3-C6시클로알킬,
    21) HetB,
    22) -O-HetB,
    23) -C1-C10알킬렌-HetB,
    24) -O-C1-C10 알킬렌-HetB,
    25) AryB,
    26) -O-AryB,
    27) -C1-C10알킬렌-AryB, 또는
    28) -O-C1-C10알킬렌-AryB
    이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환되고;
    각 경우의 R6은 독립적으로
    1) 할로겐,
    2) -C1-C6알킬,
    3) -ORe,
    4) -S(O)vRe,
    5) -S(O)vNRcRd,
    6) -C(O)Re,
    7) -OC(O)Re,
    8) -C(O)ORe,
    9) -CN,
    10) -C(O)NRcRd,
    11) -C(NH)NRcRd,
    12) -(CH2)uNRcRd,
    13) -(CH2)uNRcRd,
    14) -N(Rc)(C(O)Re),
    15) -N(Rc)(C(O)ORe),
    16) -N(Rc)(C(O)NRcRd),
    17) -N(Rc)(S(O)vRe), 또는
    18) HetB
    이고;
    R7은
    1) 수소,
    2) C1-C3 알킬, 또는
    3) C3-C7 시클로알킬
    이고, 여기서 C1-C3 알킬 및 C3-C7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고;
    R8은
    1) 수소,
    2) C1-C4 알킬, 또는
    3) C3-C7 시클로알킬
    이고;
    R9는
    1) 수소,
    2) C1-C4 알킬, 또는
    3) C3-C7 시클로알킬
    이고;
    R10은
    1) 수소,
    2) C1-C4 알킬, 또는
    3) C3-C7 시클로알킬
    이고;
    R11은
    1) 수소,
    2) C1-C4 알킬, 또는
    3) C3-C7 시클로알킬
    이고;
    R12 및 R13은 독립적으로
    1) 수소,
    2) -SC1-C3알킬,
    3) C1-C3 알킬,
    4) -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬, 또는
    5) -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬
    이고, 여기서 -SC1-C3알킬, C1-C3 알킬, -(C1-C3알킬렌)nOC1-C3알킬 및 -(C1-C3알킬렌)nNC1-C3알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 7개의 플루오린으로 치환되거나,
    또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 모노시클릭 C4-C7 시클로알킬 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 모노시클릭 C4-C7 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 C4-C7 시클로알킬 및 C4-C7 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 -F, -OH 및 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    각 경우의 Ra는 독립적으로
    1) 수소,
    2) 할로겐,
    3) C1-C3알킬,
    4) -NRcRd, 또는
    5) -ORe
    이고;
    각 경우의 Rb는 독립적으로
    1) 수소,
    2) -C1-C6 알킬,
    3) -OC1-C6 알킬,
    4) OH,
    5) N(R9)2, 또는
    6) 할로겐
    이고, 여기서 -C1-C3 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고;
    Rc 및 Rd는 독립적으로
    1) 수소,
    2) -C1-C10 알킬, 및
    3) -C2-C10 알케닐,
    로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rc 및 Rd는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rf로 치환되고;
    각 경우의 Re는 독립적으로 수소 또는 -C1-C10알킬이고, 여기서 각각의 Re는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rh로 치환되고;
    각 경우의 Rf는 독립적으로
    1) 할로겐,
    2) -C1-C10 알킬,
    3) -OH,
    4) -OC1-C4 알킬,
    5) -S(O)mC1-C4 알킬,
    6) -CN,
    7) -CF3,
    8) -OCHF2,
    9) -OCF3, 또는
    10) NH2
    이고, 여기서 -C1-C10 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 및 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    각 경우의 Rg는 독립적으로
    1) 수소,
    2) -C(O)Re, 또는
    3) -C1-C10 알킬
    이고, 여기서 -C1-C10알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 플루오린으로 치환되고;
    각 경우의 Rh는 독립적으로
    1) 할로겐,
    2) -C1-C10알킬,
    3) -OH,
    4) -OC1-C4 알킬,
    5) -S(O)mC1-C4 알킬,
    6) -CN,
    7) -CF3,
    8) -OCHF2, 또는
    9) -OCF3
    이고, 여기서 -C1-C10 알킬은 비치환되거나 또는 -OH, 할로겐, 시아노, 또는 -S(O)2CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    각 경우의 Ri는 독립적으로
    1) -C1-C8 알킬,
    2) -C2-C8 알케닐,
    3) -C2-C8 알키닐,
    4) 할로겐,
    5) -ORe,
    6) -S(O)mRe,
    7) -S(O)mNRcRd,
    8) -C(O)Re,
    9) -OC(O)Re,
    10) -C(O)ORe,
    11) -CN,
    12) -C(O)NRcRd,
    13) -NRcRd,
    14) -(CH2)nNRcRd,
    15) -NRcC(O)Re,
    16) -NRcC(O)ORe,
    17) -NRcC(O)NRcRd,
    18) -NRcS(O)mRe,
    19) =NH,
    20) -CF3,
    21) -OCF3, 또는
    22) -OCHF2
    이고;
    각 경우의 Rj는 독립적으로
    1) 수소,
    2) C1-C3 알킬,
    3) OR10,
    4) =NR10,
    5) N(R10)2, 또는
    6) 할로겐
    이고, 여기서 C1-C3 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Rb로 치환되고;
    각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각각의 p는 독립적으로 1 또는 2이고;
    각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    각각의 s는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 t는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 u는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    각각의 v는 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, T, U 및 V가 각각 CH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, W가 O인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, Q가 CR3이고, R3이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, X가 CH2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, Y가 O 또는 CH2이고, Z가 O 또는 CH2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, Y가 CH2이고 Z가 O인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 독립적으로
    1) 수소,
    2) -C1-C8 알킬, 및
    3) -C(O)ORe
    로부터 선택되고, 여기서 -C1-C8 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고,
    단 R1이 -C(O)ORe인 경우에, R2는 -C(O)ORe가 아닌
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 독립적으로
    1) -C1-C8 알킬, 및
    2) -C(O)ORe
    로부터 선택되고,
    단 R1이 -C(O)ORe인 경우에, R2는 -C1-C8 알킬이고, R2가 -C(O)ORe인 경우에, R1은 -C1-C8 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, R12 및 R13은 독립적으로 C1-C3 알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 7개의 플루오린으로 치환되거나,
    또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 비치환되거나 또는 -F, -OH 및 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 모노시클릭 C4-C6 시클로알킬을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서,
    A는
    1) -C(=NH)-NH,
    2) AryC, 또는
    3) HetC
    이고, 여기서 A는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서,
    A는
    1) AryC, 또는
    2) HetC
    이고, 여기서 A는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서,
    A는 -C(=NH)-NH이고,
    여기서 A는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서,
    A는 AryC이고,
    여기서 A는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서,
    L은
    1) 부재하거나, 또는
    2) R4
    이고, 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환되고;
    각 경우의 R4는 독립적으로
    1) 수소,
    2) -C1-C10 알킬,
    3) -(CH2)nORe,
    4) -(CH2)nNRcRd, 또는
    5) -C1-C10알킬렌-HetB
    이고, 여기서 R4는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제15항에 있어서,
    각 경우의 R4는 독립적으로
    1) -C1-C10 알킬,
    2) -(CH2)nNRcRd, 또는
    3) -C1-C10알킬렌-HetB
    이고, 여기서 R4는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서,
    M은
    1) R5, 또는
    2) -NHR5
    이고, 여기서 M은 비치환되거나 또는 R6으로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환되고;
    R5는
    1) 수소,
    2) C1-C6 알킬,
    3) -C1-C4알킬-(NRcRd)2,
    4) -(CH2)uNRcRd, 또는
    5) -C1-C10알킬렌-HetB
    이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제17항에 있어서,
    R5는
    1) -C1-C4알킬-(NRcRd)2, 또는
    2) -(CH2)uNRcRd
    이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항에 있어서,
    T, U 및 V는 CH이고,
    W는 O이고;
    Q는 CR3이고;
    X는 CH2이고;
    Y는 O 또는 CH2이고;
    Z는 O 또는 CH2이고;
    R1 및 R2는 독립적으로
    1) 수소,
    2) -C1-C8 알킬, 및
    3) -C(O)ORe
    로부터 선택되고, 여기서 -C1-C8 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, 단 R1이 -C(O)ORe인 경우에, R2는 독립적으로 수소 및 -C1-C8 알킬로부터 선택되고;
    R3은 수소이고;
    R12 및 R13은 독립적으로 C1-C3 알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 7개의 플루오린으로 치환되거나,
    또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 비치환되거나 또는 -F, -OH 및 -OC1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 모노시클릭 C4-C6 시클로알킬을 형성하고;
    A는
    1) -C(=NH)-NH,
    2) AryC, 또는
    3) HetC
    이고, 여기서 A는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고;
    L은
    1) 부재하거나, 또는
    2) R4
    이고, 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환되고;
    각 경우의 R4는 독립적으로
    1) 수소,
    2) -C1-C10 알킬,
    3) -(CH2)nORe,
    4) -(CH2)nNRcRd, 또는
    5) -C1-C10알킬렌-HetB
    이고, 여기서 R4는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환되고;
    M은
    1) R5, 또는
    2) -NHR5
    이고, 여기서 M은 비치환되거나 또는 R6으로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환되고;
    R5는
    1) 수소,
    2) -C1-C6 알킬,
    3) -C1-C4알킬-(NRcRd)2,
    4) -(CH2)uNRcRd, 또는
    5) -C1-C10알킬렌-HetB
    이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항에 있어서,
    T, U 및 V는 CH이고
    W는 O이고;
    Q는 CR3이고;
    R3은 수소이고;
    X는 CH2이고;
    Y는 CH2이고;
    Z는 O이고;
    R1 및 R2는 독립적으로
    1) -C1-C6 알킬, 및
    2) -C(O)ORe
    로부터 선택되고, 여기서 -C1-C6 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, 단 R1이 -C(O)ORe인 경우에, R2는 -C1-C6 알킬이고;
    R12 및 R13은 독립적으로 C1-C3 알킬이고, 여기서 C1-C3 알킬은 비치환되거나 또는 1 내지 7개의 플루오린으로 치환되고;
    A는
    1) AryC, 또는
    2) HetC
    이고, 여기서 A는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 Ri로 치환되고;
    L은
    1) 부재하거나, 또는
    2) R4
    이고, 여기서 L은 비치환되거나 또는 Re로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환되고;
    각 경우의 R4는 독립적으로
    1) -C1-C10 알킬,
    2) -(CH2)nNRcRd, 또는
    3) -C1-C10알킬렌-HetB
    이고, 여기서 R4는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환되고;
    M은
    1) R5, 또는
    2) -NHR5
    이고, 여기서 M은 비치환되거나 또는 R6으로부터 선택된 1-4개의 치환기로 치환되고;
    R5는
    1) -C1-C4알킬-(NRcRd)2, 또는
    2) -(CH2)uNRcRd
    이고, 여기서 R5는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 R6으로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112021046389333-pct00072

    Figure 112021046389333-pct00073
    .
  22. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112021046389333-pct00074
  23. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112021046389333-pct00075
  24. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112021046389333-pct00076
  25. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112021046389333-pct00077
  26. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112021046389333-pct00079
  27. 치료 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 박테리아 감염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 치료 유효량의 베타-락타마제 억제제 화합물을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 베타-락타마제 억제제 화합물이 렐레박탐, 타조박탐, 클라불란산, 술박탐 및 아비박탐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  30. (i) 베타-락타마제 억제제 화합물과 임의로 조합된 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는
    (ii) 베타-락타마제 억제제 화합물과 임의로 조합된 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체
    를 포함하는, 박테리아 감염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 베타-락타마제 억제제 화합물이 렐레박탐, 타조박탐, 클라불란산, 술박탐 및 아비박탐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  32. 제30항에 있어서, 박테리아 감염이 슈도모나스 종(Pseudomonas spp.), 클레브시엘라 종(Klebsiella spp.), 엔테로박터 종(Enterobacter spp.), 에스케리키아 종(Escherichia spp.), 모르가넬라 종(Morganella spp.), 시트로박터 종(Citrobacter spp.), 세라티아 종(Serratia spp.) 또는 아시네토박터 종(Acinetobacter spp.)으로 인한 것인 제약 조성물.
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