BR112020006381A2 - composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica - Google Patents

composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica Download PDF

Info

Publication number
BR112020006381A2
BR112020006381A2 BR112020006381-9A BR112020006381A BR112020006381A2 BR 112020006381 A2 BR112020006381 A2 BR 112020006381A2 BR 112020006381 A BR112020006381 A BR 112020006381A BR 112020006381 A2 BR112020006381 A2 BR 112020006381A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
unsubstituted
substituted
independently
hydrogen
Prior art date
Application number
BR112020006381-9A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112020006381A8 (pt
Inventor
Tesfaye Biftu
Xianhai Huang
Weiguo Liu
Weidong Pan
Min Park
Alexander Pasternak
Wanying Sun
Haifeng Tang
Yi Zang
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme Corp.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme Corp. filed Critical Merck Sharp & Dohme Corp.
Publication of BR112020006381A2 publication Critical patent/BR112020006381A2/pt
Publication of BR112020006381A8 publication Critical patent/BR112020006381A8/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A presente invenção refere-se a compostos de monobactama de Fórmula I, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A presente invenção também se refere a composições que compreendem um composto de monobactama da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção refere-se adicionalmente a métodos para o tratamento de uma infecção bacteriana compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, sozinho ou em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo antibiótico de beta-lactama.

Description

1 / 165 COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM
COMPOSTO OU DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CAMPO DA INVENÇÃO
[001] Esta invenção refere-se a novos compostos de monobactama, processos para a sua preparação e sua utilização como agentes terapêuticos. Em particular, a invenção refere-se a compostos de monobactama úteis como agentes antibióticos para o tratamento de infecções bacterianas.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] A introdução de antibióticos para o tratamento de infecções bacterianas é uma das grandes conquistas médicas do século 20. Nas últimas décadas, no entanto, bactérias resistentes a vários antibióticos começaram a surgir em todo o mundo, ameaçando a eficácia da antibioticoterapia. Somente nos Estados Unidos, pelo menos 23.000 pessoas por ano morrem em resultado direto de infecções causadas por bactérias resistentes a antibióticos, e muitas outras morrem de condições pré-existentes exacerbadas por infecções semelhantes. Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2013, Centers for Disease Control, Atlanta, Georgia. Novos antibióticos são necessários para combater a ameaça atual e futura de bactérias multirresistentes.
[003] β-lactamas são os antibióticos mais utilizados no tratamento de infecções bacterianas graves. Estes incluem carbapenems, cefalosporinas, penicilinas e monobactamas. Como foi observado para outras classes de antibióticos, surgiu resistência à β-lactama. Para a maioria das bactérias Gram-negativas, essa resistência é causada principalmente pela expressão de β-lactamases, enzimas que hidrolisam os compostos de β-lactama. Existem 4 classes diferentes de β-lactamases (A, B, C e D) capazes de hidrolisar subconjuntos, mas distintos subconjuntos de β-lactamas (Drawz e Bonomo, Clin. Micro. Rev., 2010, 23:160–201). Embora as β-lactamases da classe B, também conhecidas como metalo-β-lactamases (MBLs), não sejam as β- lactamases mais prevalentes encontradas no cenário clínico, a frequência e a
2 / 165 distribuição de sua expressão estão aumentando e representam uma ameaça médica significativa porque (i) os MBLs têm a capacidade de hidrolisar todos as β-lactamas, exceto monobactamas, e (ii) ao contrário das β-lactamases das classes A e C, não há inibidores disponíveis para os MBLs.
[004] O aztreonam, uma monobactama, foi aprovado pela primeira vez nos EUA em 1986 para o tratamento de infecções de bactérias Gram- negativas aeróbicas e continua sendo a única monobactama atualmente em uso nos EUA. No entanto, o aztreonam apresenta baixa atividade contra cepas de Pseudomonas e Acinetobacter. Como as monobactamas são inerentemente resistentes à hidrólise pelos MBLs, várias empresas começaram a desenvolver novos compostos de monobactama para o tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-negativas. Os compostos de monobactama compreendendo uma porção de sideróforo são descritos em WO 2007/065288, WO2012/073138, J. Medicinal Chemistry 56: 5541-5552 (2013), e Bioorganic and Medicinal Chemstry Letters 22:5989 (2012).
[005] WO2017/106064 descreve compostos de biaril monobactama e a sua utilização no tratamento de infecções bacterianas. A Publicação de Pedido de Patente dos EUA No 2015/0045340 e US 2014/0275007 descrevem monobactamas de oxamazina e seu uso como agentes antibacterianos. A Publicação de Pedido de Patente dos EUA No 2015/0266867 descreve novos compostos de monobactama para utilização como agentes antibacterianos. WO 2013/110643 descreve novos derivados de monobactama substituídos por amidina e seu uso como reagentes antimicrobianos. WO 2015/103583 descreve derivados de monobactama úteis para o tratamento de doenças infecciosas que são infecções bacterianas.
[006] A necessidade de novos antibióticos para superar a resistência a múltiplos fármacos continua. Os compostos descritos nesta invenção são projetados para atender esta necessidade médica, através da administração do composto sozinho ou em combinação com um inibidor de β-lactamase
3 / 165 adequado.
SUMARIO DA INVENÇÃO
[007] A invenção refere-se ao projeto e síntese de análogos de monobactama, uma nova classe de antibióticos altamente potentes eficazes contra uma ampla gama de bactérias Gram-negativas. Estes compostos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser úteis como agentes terapêuticos para o tratamento clínico de várias infecções causadas por bactérias Gram-negativas, incluindo cepas resistentes a múltiplos fármacos. Os compostos podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com um inibidor de β-lactamase adequado. A presente invenção inclui compostos de Fórmula I: , (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: T é CH ou N, desde que não mais que dois de T, U e V sejam N; U é CH ou N; V é CH ou N; Wé uma ligação, ou O; Qé N, ou CR3;
4 / 165
Xé O, ou CH2; Yé O, NR8, S, ou CH2, desde que quando Y é O, NR8 ou S, X não seja O; Zé O, S, CH2, ou NH, desde que quando Z é O, S ou NH, X não seja O; Aé –C(=NH)-NH, -(CH2)qN(R7)-AryC, -(CH2)qO-AryC, AryC, -(CH2)qN(R7)-HetC, -(CH2)qO-HetC, HetC, ou cicloalquila C3-C7, em que CH2 e cicloalquila C3-C7 são não substituídos ou substituídos com um a quatro Ri; AryC é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros com 0, 1, 2 ou 3 átomos no anel, independentemente selecionados de N,N como sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri, em
5 / 165 que AryC é opcionalmente fundido a um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg; HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 a 7 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri; Lé ausente, R4 , -NHR4, -N(R4)2, -OR4, -(CH2)nR4, -C(O)R4 , -C(NH)R4, ou -S(O)mR4, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados a partir de Re; Mé R5 , -NHR5, -N(R5)2, -OR5, -(CH2)uR5, -C(O)R5, -C(NH)R5, ou -S(O)vR5, em que M é não substituído ou substituído com 1- 4 substituintes selecionados a partir de R6 ;
6 / 165
R1 é hidrogênio, -alquila C1-C8, -cicloalquila C3-C7, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, tetrazolil, oxadiazolonil, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, ou -P(O)(Re)p, em que -alquila C1-C8 e -cicloalquila C3-C7 são não substituídos ou substituídos com um a três Ra; R2 é hidrogênio, -alquila C1-C8, -cicloalquila C3-C7, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, tetrazolil, oxadiazolonil, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, ou -P(O)(Re)p, em que -alquila C1-C8 e -cicloalquila C3-C7 são não
7 / 165 substituídos ou substituídos com um a três Ra, desde que quando R1 é -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, -S(O)mRe, - S(O)mNRcRd, ou -P(O)(Re)p, então R2 não é -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, - S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, ou -P(O)(Re)p; HetA um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 a 7 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Rc ; AryA é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros com 0, 1, 2 ou 3 átomos no anel, independentemente selecionados de N, N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Rc; R3 é hidrogênio, alquila C1-C4, halogênio, ou cicloalquila C3-C7, em que alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C7 são não substituídos ou substituídos com um a três Ra; cada ocorrência de R4 é independentemente: hidrogênio, -alquila C1-C10, -alquenila C2-C8, -(CH2)nORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -(CH2)nNRcRd, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd,
8 / 165
-NRcC(O)Re, -NRcC(O)ORe, -NRcC(O)NRcRd, -NRcS(O)mRe, =NR11, -cicloalquila C3-C7, -O-cicloalquila C3-C6, -alquileno C1-C10-cicloalquila C3-C6, -O-alquileno C1-C10-cicloalquila C3-C6, HetB, -O-HetB, -alquileno C1-C10-HetB, -O-alquileno C1-C10-HetB, AryB, -O-AryB, -alquileno C1-C10-AryB, ou -O-alquileno C1-C10-AryB, em que R4 é não substituído ou substituído com um a quatro R6 ; AryB é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros com 0, 1, 2 ou 3 átomos no anel, independentemente selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Rc; HetB anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 a 7 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a três Ra ; R5 é hidrogênio, -alquila C1-C10,
9 / 165
-alquenila C2-C8, -(CH2)uORe, -S(O)vRe, -S(O)vNRcRd, -(CH2)uNRcRd, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)Re, -NRcC(O)ORe, -NRcC(O)NRcRd, -NRcS(O)vRe, =NR11, -cicloalquila C3-C7, -O-cicloalquila C3-C6, -alquileno C1-C10-cicloalquila C3-C6, -O-alquileno C1-C10 -cicloalquila C3-C6, HetB, -O-HetB, -alquileno C1-C10-HetB, -O-alquileno C1-C10 -HetB, AryB, -O-AryB, -alquileno C1-C10-AryB, ou -O-alquileno C1-C10-AryB, em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro R6 ; cada ocorrência de R6 é independentemente
10 / 165 halogênio, -alquila C1-C6, -ORe, -S(O)vRe, -S(O)vNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -C(NH)NRcRd, -(CH2)uNRcRd, -(CH2)uNRcRd, -N(Rc)(C(O)Re), -N(Rc)(C(O)ORe), -N(Rc)(C(O)NRcRd), -N(Rc)(S(O)vRe), ou HetB; R7 é hidrogênio, alquila C1-C3, ou cicloalquila C3-C7, em que alquila C1-C3 e cicloalquila C3-C7 são não substituídos ou substituídos com um a três Ra; R8 é hidrogênio, alquila C1-C4, ou cicloalquila C3-C7; R9 é
11 / 165 hidrogênio, alquila C1-C4, ou cicloalquila C3-C7; R10 é hidrogênio, alquila C1-C4, ou cicloalquila C3-C7; R11 é hidrogênio, alquila C1-C4, ou cicloalquila C3-C7; R12 e R13 são independentemente hidrogênio, -alquila SC1-C3, -alquila C1-C3, -(alquileno C1-C3)nOalquila C1-C3, ou -(alquileno C1-C3)nNalquila C1-C3, em que -Salquila C1-C3, alquila C1-C3, -(alquileno C1- C3)nOalquilaC1-C3 e -(alquileno C1-C3)nNalquila C1-C3 são não substituídos ou substituídos por um a sete flúor ou, alternativamente, R12 e R13, juntamente com o carbono ao qual estão ligados, formam uma cicloalquila C4-C7 monocíclico ou uma heterocicloalquila C4-C7 monocíclico com anel átomos do anel de heteroátomo 1, 2 ou 3 independentemente selecionados de N, O e S, em que cicloalquila C4-C7 e heterocicloalquila C4-C7 são não substituídos ou substituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dentre -F, -OH e -Oalquila C1-C3 R14 é hidrogênio, alquila C1-C4, ou
12 / 165 cicloalquila C3-C7; cada ocorrência de Ra é independentemente hidrogênio, halogênio, alquila C1-C3, -NRcRd, ou -ORe; cada ocorrência de Rb é independentemente hidrogênio, -alquila C1-C6, -Oalquila C1-C6, OH, N(R9)2, ou halogênio, em que -alquila C1-C3 é não substituída ou substituída com um a três Ra; cada ocorrência de Rc e Rd é independentemente: hidrogênio, -alquila C1-C10, -alquenila C2-C10, -cicloalquila C3-C6, -alquileno C1-C10-cicloalquila C3-C6, HetA, -alquileno C1-C10-HetB, AryB, -alquileno C1-C10-AryB, ou -alquileno C1-C10-HetB, ou, alternativamente, Rc e Rd, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma hetercocicloalquila de 4 a 7
13 / 165 membros, contendo opcionalmente um a dois heteroátomos adicionais selecionados independentemente de O, S e -NRg, e em que cada Rc e Rd é não substituído ou substituído com um a três Rf; cada ocorrência de Re é independentemente: hidrogênio, -alquila C1-C10, -alquenila C2-C10, -OH, -Oalquila C1-C4, -cicloalquila C3-C6, -alquileno C1-C10-cicloalquila C3-C6, HetB, -alquileno C1-C10-HetB, AryB, -alquileno C1-C10-AryB, -alquileno C1-C10–HetB, ou halogênio, em que cada Re é não substituído ou substituído com um a três Rh ; cada ocorrência de Rf é independemente: halogênio, -alquila C1-C10, -OH, -Oalquila C1-C4, -S(O)malquila C1-C4, -CN, -CF3, -OCHF2, -OCF3, ou
14 / 165
NH2, em que -alquila C1-C10 é não substituído ou substituído com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de –OH, halogênio, ciano e -S(O)2CH3; cada ocorrência de Rg é independentemente: hidrogênio, -C(O)Re, ou -alquila C1-C10, em que -alquila C1-C10 é não substituída ou substituída com um a três flúor; cada ocorrência de Rh é independemente: halogênio, -alquila C1-C10, -OH, -Oalquila C1-C4, -S(O)malquila C1-C4, -CN, -CF3, -OCHF2, ou -OCF3, em que -alquila C1-C10 é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados independentemente a partir de: -OH, halogênio, ciano ou –S(O)2CH3; cada ocorrência de Ri é independemente: -alquila C1-C8, -alquenila C2-C8, -alquinila C2-C8, halogênio, -ORe ,
15 / 165
-S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, -C(O)Re, -OC(O)Re, -C(O)ORe, -CN, -C(O)NRcRd, -NRcRd, -(CH2)nNRcRd, -NRcC(O)Re, -NRcC(O)ORe, -NRcC(O)NRcRd, -NRcS(O)mRe, =NH, -CF3, -OCF3, ou -OCHF2; cada ocorrência de Rj é independemente: hidrogênio, alquila C1-C3, OR10, =NR10, N(R10) 2, ou halogênio, em que alquila C1-C3 é não substituída ou substituída com um a três Rb; cada n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; cada m é independentemente 0, 1 ou 2; cada p é independentemente 1 ou 2;
16 / 165 cada q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; cada s é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada t é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada u é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e cada v é independentemente 0, 1 ou 2.
[008] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica para tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, incluindo infecção por cepas de bactérias Gram-negativas resistentes a múltiplos fármacos, compreendendo um composto de monobactama da invenção e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[009] Os compostos de fórmula (I), também aqui referidos como os “compostos de monobactama”, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser úteis, por exemplo, para inibir o crescimento de cepas de bactérias Gram-negativas, incluindo mas não se limitando a cepas de Pseudomonas, Klebsiella e Acinetobacter, incluindo Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae e Acinetobacter baumannii, e /ou para o tratamento ou prevenção das manifestações clínicas das mesmas em um paciente.
[0010] A presente invenção também é direcionada a métodos de tratamento de infecções de bactérias Gram-negativas em um indivíduo que necessita de tratamento, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de monobactama da invenção. Em modalidades específicas da invenção, o método inclui a administração de um composto inibidor de beta-lactamase. Modalidades, sub-modalidades e características da presente invenção são descritas adicionalmente ou serão evidentes a partir da descrição, exemplos e reivindicações anexas subsequentes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0011] A invenção refere-se a novos análogos de monobactama, uma classe de antibióticos altamente potentes eficazes contra uma ampla gama de
17 / 165 bactérias Gram-negativas. Estes compostos têm utilidade como agentes terapêuticos para o tratamento clínico de várias infecções causadas por bactérias Gram-negativas, incluindo cepas resistentes a múltiplos fármacos, e para o tratamento ou prevenção das patologias clínicas associadas a eles.
[0012] Em cada uma das várias modalidades dos compostos da invenção aqui descrita, cada variável incluindo as da Fórmula (I) e as várias modalidades da mesma, cada variável é selecionada independentemente das outras, a menos que indicado de outra forma.
[0013] A presente invenção inclui os compostos de Fórmula (I) e os diastereoisômeros, enantiômeros e epímeros individuais dos compostos de Fórmula (I) e misturas de diastereoisômeros e/ou enantiômeros dos mesmos, incluindo misturas racêmicas. A presente invenção também abrange quaisquer solvatos, hidratos, estereoisômeros e tautômeros dos compostos de Fórmula (I) e quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os compostos de Fórmula (I)
[0014] Em uma modalidade, a presente invenção inclui compostos de fórmula I: (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que os compostos podem ser adequados para uso no tratamento de infecções bacterianas.
[0015] Em outra modalidade da presente invenção, T é CH ou N, desde que não mais que dois de T, U e V sejam N. Em uma classe desta
18 / 165 modalidade, T é CH ou N. Em outra classe desta modalidade, T é CH. Em outra classe desta modalidade, T é N.
[0016] Em outra modalidade da presente invenção, U é CH ou N. Em uma classe desta modalidade, U é CH. Em outra classe desta modalidade, U é N.
[0017] Em outra modalidade da presente invenção, V = CH ou N. Em uma classe desta modalidade, V é CH. Em outra classe desta modalidade, V é N.
[0018] Em outra modalidade da presente invenção, T, U e V são CH.
[0019] Em outra modalidade da presente invenção, W é uma ligação ou O. Em uma classe desta modalidade, W é uma ligação. Em outra classe desta modalidade, W é O.
[0020] Em outra modalidade da presente invenção, Q é N ou CR3. Em uma classe desta modalidade, Q é N. Em outra classe desta modalidade, Q é CR3.
[0021] Em outra modalidade da presente invenção, X é O ou CH2. Em uma classe desta modalidade, X é O. Em outra classe desta modalidade, X é CH2.
[0022] Em outra modalidade, Y é O, NR8, S ou CH2, desde que quando Y é O, NR8 ou S, X não seja O. Em outra modalidade, Y é O, NR8, S ou CH2, desde que quando Y é Y é O, NR8 ou S, então X é CH2.
[0023] Em outra modalidade da presente invenção, Y é O, NR8, S ou CH2. Em uma classe desta modalidade, Y é O ou CH2. Em outra classe desta modalidade, Y é NR8 ou S. Em outra classe desta modalidade, Y é O. Em outra classe desta modalidade, Y é NR8. Em outra classe desta modalidade, Y é S. Em outra classe desta modalidade, Y é CH2.
[0024] Em outra modalidade, Z é O, S, CH2 ou NH, desde que quando Z é O, S ou NH, X não seja O. Em uma classe desta modalidade, Z é O, S, CH2 ou NH. Em outra classe desta modalidade, Z é O ou CH2. Em outra
19 / 165 classe desta modalidade, Z é S ou NH. Em outra classe desta modalidade, Z é O. Em outra classe desta modalidade, Z é S. Em outra classe desta modalidade, Z é CH2. Em outra classe desta modalidade, Z é NH.
[0025] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é hidrogênio, - alquila C1-C8, -cicloalquila C3-C7, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, tetrazolil, oxadiazolonil, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, ou -P(O)(Re)p, em que - alquila C1-C8 e -cicloalquila C3-C7 são não substituídos ou substituídos por um a três Ra, desde que quando R2 é -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, -S(O)mRe, - S(O)mNRcRd, ou -P(O)(Re)p, então R1 não é -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, - S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, ou -P(O)(Re)p.
[0026] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é selecionado independentemente dentre: hidrogênio, -alquila C1-C8 e -C(O)ORe, em que - alquila C1-C8 é não substituída ou substituída com um a três Ra, desde que R2 seja –C(O)ORe, então R1 não é –C(O)ORe.
[0027] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é selecionado a partir de hidrogênio, -alquila C1-C8, -cicloalquila C3-C7 , –C(O)ORe, – C(O)NRcRd, tetrazolil, oxadiazolonil, HetA, AryA, e -P(O)(Re)p em que - alquila C1-C8 e -cicloalquila C3-C7 são não substituídos ou substituídos com um a três Ra. Em outra modalidade da presente invenção, R1 é selecionado a partir de hidrogênio, -alquila C1-C8 e –C(O)ORe, em que -alquila C1-C8 é não substituído ou substituído com um a três Ra, desde que se R2 for –C(O)ORe, então R1 é selecionado a partir de hidrogênio e -alquila C1-C8. Em outra modalidade da presente invenção, R1 é selecionado a partir de hidrogênio, - alquila C1-C8 e –C(O)ORe, em que -alquila C1-C8 é não substituído ou substituído com um a três Ra. Em outra modalidade da presente invenção, R1 é selecionado a partir de hidrogênio, -alquila C1-C3 e –CO2H. Em outra modalidade da presente invenção, R1 é selecionado a partir de hidrogênio e – C(O)ORe. Em outra modalidade da presente invenção, R1 é selecionado a partir de hidrogênio e -CO2H. Em outra modalidade da presente invenção, R1
20 / 165 é hidrogênio. Em outra modalidade da presente invenção, R1 é –C(O)ORe. Em uma classe desta modalidade, R1 é CO2H.
[0028] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é hidrogênio, - alquila C1-C8,–C(O)ORe, –C(O)NRcRd, –S(O)mRe, –S(O)mNRcRd, ou - P(O)(Re)p, em que -alquila C1-C8 é não substituída ou substituída com um a três Ra.
[0029] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é -cicloalquila C3-C7, tetrazolil, oxadiazolonil, HetA ou AryA, em que -cicloalquila C3-C7 são não substituídos ou substituídos com um a três Ra.
[0030] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é -alquila C1- C8, -cicloalquila C3-C7, –C(O)NRcRd, tetrazolil, oxadiazolonil, HetA, AryA, – S(O)mRe, –S(O)mNRcRd, ou -P(O)(Re)p, em que -alquila C1-C8 e -cicloalquila C3-C7 são não substituídos ou substituídos com um a três Ra.
[0031] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é hidrogênio, - alquila C1-C8, ou –C(O)ORe, em que -alquila C1-C8 é não substituído ou substituído com um a três Ra. Em uma classe desta modalidade, R1 é hidrogênio, -alquila C1-C8, ou –C(O)ORe. Em outra classe desta modalidade, R1 é hidrogênio, -alquila C1-C8 ou –CO2H. Em outra classe desta modalidade, R1 é hidrogênio, -CH3, ou –CO2H. Em outra classe desta modalidade, R1 é - CH3, ou CO2H. Em outra classe desta modalidade, R1 é hidrogênio. Em outra classe desta modalidade, R1 é -CO2H. Em outra classe desta modalidade, R1 é CH3.
[0032] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é hidrogênio ou –C(O)ORe.
[0033] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é hidrogênio ou -CO2H. Em uma classe desta modalidade, R1 é hidrogênio. Em outra classe desta modalidade, R1 é -CO2H.
[0034] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é selecionado dentre -alquila C1-C6 e –C(O)ORe, em que -alquila C1-C6 é não substituído ou
21 / 165 substituído com um a três Ra, desde que R2 seja –C(O)ORe, então, R1 é - alquila C1-C6. Em uma classe desta modalidade, R1 é selecionado dentre –CH3 e –C(O)OH, desde que R2 seja –C(O)OH, então R1 é –CH3. Em outra modalidade da presente, R1 é selecionado de -alquila C1-C6 e -C(O)ORe. Em uma classe desta modalidade, R1 é selecionado dentre –CH3 e –C(O)OH.
[0035] Em outra modalidade da presente invenção, R2 é hidrogênio, - alquila C1-C8, -cicloalquila C3-C7, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, tetrazolil, oxadiazolonil, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, ou -P(O)(Re)p, em que - alquila C1-C8 e -cicloalquila C3-C7 são não substituídos ou substituídos por um a três Ra, desde que quando R1 é -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, -S(O)mRe, - S(O)mNRcRd, ou -P(O)(Re)p, então R1 não é -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, - S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, ou -P(O)(Re)p.
[0036] Em outra modalidade da presente invenção, R2 é selecionado independentemente dentre: hidrogênio, -alquila C1-C e -C(O)ORe, em que - alquila C1-C8 é não substituída ou substituída com um a três Ra, desde que R1 seja –C(O)ORe, então R1 não é –C(O)ORe.
[0037] Em outra modalidade da presente invenção, R2 é hidrogênio, - alquila C1-C8, -cicloalquila C3-C7 , –C(O)ORe, –C(O)NRcRd, tetrazolil, oxadiazolonil, HetA, AryA, ou -P(O)(Re)p em que -alquila C1-C8 e - cicloalquila C3-C7 são não substituídos ou substituídos com um a três Ra.
[0038] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é hidrogênio, - alquila C1-C8,–C(O)ORe, –C(O)NRcRd, –S(O)mRe, –S(O)mNRcRd, ou - P(O)(Re)p, em que -alquila C1-C8 é não substituída ou substituída com um a três Ra.
[0039] Em outra modalidade da presente invenção, R2 é -cicloalquila C3-C7, tetrazolil, oxadiazolonil, HetA ou AryA, em que -cicloalquila C3-C7 é não substituído ou substituído com um a três Ra.
[0040] Em outra modalidade da presente invenção, R3 é -cicloalquila C3-C7,–C(O)ORe, –C(O)NRcRd, tetrazolil, oxadiazolonil, HetA, AryA, –
22 / 165 S(O)mRe, –S(O)mNRcRd, ou -P(O)(Re)p, em que -cicloalquila C1-C7 é não substituído ou substituído com um a três Ra.
[0041] Em outra modalidade da presente invenção, R2 é selecionado a partir de hidrogênio, -alquila C1-C8 e –C(O)ORe, em que -alquila C1-C8 não é substituída ou substituída com um a três Ra, desde que se R1 seja –C(O)ORe, então R2 é selecionado a partir de hidrogênio e -alquila C1-C8.
[0042] Em outra modalidade da presente invenção, R2 é hidrogênio, - alquila C1-C8, ou –C(O)ORe, em que -alquila C1-C8 é não substituído ou substituído com um a três Ra. Em uma classe desta modalidade, R2 é hidrogênio, -alquila C1-C8, ou –C(O)ORe. Em outra classe desta modalidade, R2 é hidrogênio, -alquila C1-C8 ou –CO2H. Em outra classe desta modalidade, R2 é hidrogênio, -CH3, ou –CO2H. Em outra classe desta modalidade, R2 é - CH3, ou CO2H. Em outra classe desta modalidade, R2 é hidrogênio. Em outra classe desta modalidade, R2 é -CO2H. Em outra classe desta modalidade, R2 é CH3.
[0043] Em outra modalidade da presente invenção, R2 é hidrogênio ou -alquila C1-C8.
[0044] Em outra modalidade da presente invenção, R2 é hidrogênio ou -CH3. Em uma classe desta modalidade, R2 é hidrogênio. Em outra classe desta modalidade, R2 é -CH3.
[0045] Em outra modalidade da presente invenção, R2 é selecionado dentre -alquila C1-C6 e –C(O)ORe, em que -alquila C1-C6 é não substituído ou substituído com um a três Ra, desde que R1 seja –C(O)ORe, então, R2 é - alquila C1-C6. Em outra modalidade da presente, R2 é selecionado de -alquila C1-C6 e –C(O)ORe. Em uma classe desta modalidade, R1 é selecionado dentre –CH3 e –C(O)OH, desde que R2 seja –C(O)OH, então R1 é –CH3. Em uma classe desta modalidade, R1 é selecionado dentre –CH3 e –C(O)OH.
[0046] Em outra modalidade, R1 e R2 são selecionados independentemente de –CH3 e –CO2H, em que –CH3 é não substituído ou
23 / 165 substituído com um a três Ra, desde que se R1 for –CO2H, então R2 é –CH3 e se R2 for –CO2H, então R1 é –CH3.
[0047] Em outra modalidade, R3 é hidrogênio, alquila C1-C4, halogênio ou cicloalquila C3-C7, em que alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C7 são não substituídas ou substituídas com um a três Ra. Em uma classe desta modalidade, R3 é hidrogênio, alquila C1-C4 ou halogênio, em que alquila C1- C4 é não substituída ou substituída com um a três Ra. Em uma classe desta modalidade, R3 é hidrogênio ou alquila C1-C4. Em outra classe desta modalidade, R3 é alquila C1-C4. Em outra classe desta modalidade, R3 é hidrogênio.
[0048] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de R4 é independentemente: hidrogênio, -alquila C1-C10, -alquenila C2-C8, - (CH2)nORe, –S(O)mRe, –S(O)mNRcRd, -(CH2)nNRcRd, –OC(O)Re, –C(O)ORe, –CN, –C(O)NRcRd, –NRcC(O)Re, –NRcC(O)ORe, –NRcC(O)NRcRd, – NRcS(O)mRe, =NR11, -cicloalquila C3-C7 , –O-cicloalquila C3-C6, –alquileno C1-C10-cicloalquilaC3-C6, –O-alquileno C1-C10 -cicloalquila C3-C6, HetB, –O- HetB, –alquileno C1-C10-HetB, –O-alquileno C1-C10 -HetB, AryB, –O-AryB, –alquileno C1-C10-AryB, ou –O-alquileno C1-C10-AryB, em que R4 é não substituído ou substituído com um a quatro R6, ou em que R4 e M, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um heterocicloalquila de 4 a 7 membros, contendo opcionalmente um a dois heteroátomos adicionais selecionados independentemente de O, S e –NRg.
[0049] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de R4 é independentemente: hidrogênio, -alquila C1-C10, -alquenila C2-C8, - (CH2)nORe, –S(O)mRe, –S(O)mNRcRd, -(CH2)nNRcRd, –OC(O)Re, –C(O)ORe, –CN, –C(O)NRcRd, –NRcC(O)Re, –NRcC(O)ORe, –NRcC(O)NRcRd, – NRcS(O)mRe, =NR11, -cicloalquila C3-C7 , –O-cicloalquila C3-C6, –alquileno C1-C10-cicloalquilaC3-C6, –O-alquileno C1-C10 -cicloalquila C3-C6, HetB, –O- HetB, –alquileno C1-C10-HetB, –O-alquileno C1-C10 -HetB, AryB, –O-AryB,
24 / 165 –alquileno C1-C10-AryB, ou –O-alquileno C1-C10-AryB, em que R4 é não substituído ou substituído com um a quatro R6.
[0050] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de R4 é independentemente: hidrogênio, -alquila C1-C10, -(CH2)nORe, - (CH2)nNRcRd, =NR11, –alquileno C1-C10-cicloalquila C3-C6, ou –alquileno C1- C10-HetB, em que R4 é não substituído ou substituído com um a quatro R6.
[0051] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de R4 é independentemente: hidrogênio, -alquila C1-C10, -(CH2)nORe, - (CH2)nNRcRd, ou –alquileno C1-C10-HetB, em que R4 é não substituído ou substituído com um a quatro R6.
[0052] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de R4 é independentemente: -alquila C1-C10, -(CH2)nORe, -(CH2)nNRcRd, ou – alquileno C1-C10-HetB, em que R4 é não substituído ou substituído com um a quatro R6.
[0053] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de R4 é: -alquila C1-C10, em que R4 é não substituído ou substituído com um a quatro R6.
[0054] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de R4 é -(CH2)nORe, em que R4 é não substituído ou substituído com um a quatro R6 .
[0055] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de R4 é -(CH2)nNRcRd , em que R4 é não substituído ou substituído com um a quatro R6.
[0056] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de R4 é –alquileno C1-C6-HetB em que R4 é não substituído ou substituído com um a quatro R6.
[0057] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de R4 é independentemente: hidrogênio, -alquila C1-C10, -(CH2)nNRcRd, ou – alquileno C1-C10-HetB, em que R4 é não substituído ou substituído com um a
25 / 165 quatro R6.
[0058] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de R4 é independentemente: -alquila C1-C10, -(CH2)nNRcRd, ou –alquileno C1- C10-HetB, em que R4 é não substituído ou substituído com um a quatro R6. Em uma classe desta modalidade, de R4 é independentemente: -CH3, - (CH2)nNH2, ou – CH2-HetB, em que R4 é não substituído ou substituído com um a quatro R6. Em outra classe desta modalidade, de R4 é independentemente: -CH3, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, – CH2-pirrolidina, ou – CH2-azetidina, em que R4 é não substituído ou substituído com um a quatro R6. Em outra classe desta modalidade, de R4 é independentemente: -CH3, - (CH2)3NH2, – CH2-pirrolidina, ou – CH2-azetidina. Em outra classe desta modalidade, de R4 é independentemente: -CH3, -(CH2)3NH2, ou – CH2- azetidina, em que R4 é não substituído ou substituído com um a quatro R6. Em outra classe desta modalidade, de R4 é independentemente: -CH3, - (CH2)3NH2, ou –CH2-azetidina.
[0059] Em outra classe desta modalidade, de R4 é independentemente: -CH2NH2, -(CH2)2NH2, ou – CH2-azetidina. Em outra classe desta modalidade, de R4 é independentemente: -CH2NH2, ou – CH2-azetidina. Em outra classe desta modalidade, de R4 é independentemente: -(CH2)2NH2, ou – CH2-azetidina.
[0060] Em outra modalidade da presente invenção, R5 é H, alquila C1- C10, -alquila C1-C6-(NRcR d)2, -alquenila C2-C8, -(CH2)uORe, –S(O)vRe, – S(O)vNRcRd, -(CH2)uNRcRd, –OC(O)Re, –C(O)ORe, –CN, –C(O)NRcRd, – NRcC(O)Re, –NRcC(O)ORe, –NRcC(O)NRcRd, –NRcS(O)vRe, =NR14, -alquila C3-C7 , -O-cicloalquila C3-C6, –alquileno C1-C10-cicloalquila C3-C6, –O- alquileno C1-C10 -cicloalquila C3-C6, HetB, –O-HetB, – alquileno C1-C10- HetB, –O-alquileno C1-C10 -HetB, AryB, –O-AryB, –alquileno C1-C10-AryB, ou –O-alquileno C1-C10-AryB, em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro R6.
26 / 165
[0061] Em outra modalidade da presente invenção, R5 é H, alquila C1- C10, -alquila C1-C6-(NRcR d)2, (CH2)uORe, CH2)uNRcRd, –alquileno C1-C10- cicloalquila C3-C6, ou – alquileno C1-C10-HetB, em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro R6. Em outra modalidade da presente invenção, R5 é H, -alquila C1-C6, -alquila C1-C4-(NRcR d)2, (CH2)uNRcRd ou – alquileno C1-C10-HetB, em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro R6. Em outra modalidade da presente invenção, R5 é -alquila C1-C2- (NRcR d)2, CH2)uNRcRd ou – alquileno C1-C10-HetB, em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro R6.
[0062] Em outra modalidade da presente invenção, R5 é -alquila C1- C2-(NRcR d)2, CH2)uNRcRd ou - alquileno C1-C10-HerB, em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro R6. Em uma classe desta modalidade, R5 é -CH2NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -CH2-azetidine, - CH(CH2NH2)2, ou -CH2-CH(CH2NH2)2, em que R5 é não substituído ou substituído com 1 - 4 substituintes selecionados de R6. Em outra classe desta modalidade, R5 é -CH2NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -CH2-azetidine, - CH(CH2NH2)2, ou -CH2-CH(CH2NH2)2, em que R5 é não substituído ou substituído com 1 - 4 substituintes selecionados de R6.
[0063] Em outra modalidade da presente invenção, R5 é -alquila C1- C2-(NRcR d)2, em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro R6. Em uma classe desta modalidade, R5 é -CH(CH2NH2)2 ou -CH2-CH(CH2NH2) 2, em que R5 é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de R6.
[0064] Em outra modalidade da presente invenção, R5 é CH2)uNRcRd, em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro R6. Em uma classe desta modalidade, R5 é -CH2NH2, -(CH2)2NH2, ou -(CH2)3NH2, em que R5 é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de R6. Em outra classe desta modalidade, R5 é -CH2NH2, -(CH2)2NH2, ou - (CH2)3NH2, em que R5 é não substituído ou substituído com 1 - 4 substituintes
27 / 165 selecionados de R6.
[0065] Em outra modalidade da presente invenção, R5 é –alquileno C1-C10-HetB, em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro R6. Em uma classe dessa modalidade, R5 é –alquileno C1-C4-HetB, em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro R6. Em outra classe desta modalidade, R5 é -CH2-azetidina.
[0066] Em outra modalidade da presente invenção, R5 é -alquila C1- C4-(NRcR d)2, ou –(CH2)uNRcRd , em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro R6. Em uma classe desta modalidade, R5 é -CH2NH2, - (CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, ou -CH(CH2NH2) 2, em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro R6. Em outra classe desta modalidade, R5 é - CH2NH2, -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, ou -CH(CH2NH2) 2, em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro ORe. Em outra classe desta modalidade, R5 é -(CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, ou -CH(CH2NH2) 2, em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro OH.
[0067] Em uma classe desta modalidade, R5 é -(CH2)2NH2, - (CH2)3NH2, ou -CH(CH2NH2) 2, em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro R6. Em outra classe desta modalidade, R5 é -(CH2)2NH2, - (CH2)3NH2, ou -CH(CH2NH2) 2, em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro ORe. Em outra classe desta modalidade, R5 é -(CH2)2NH2, - (CH2)3NH2, ou -CH(CH2NH2) 2, em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro OH.
[0068] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de R6 é selecionada independentemente do grupo que consiste em: halogênio, alquila C1-C6, –ORe, e -(CH2)uNRcRd.
[0069] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de R6 é selecionada independentemente do grupo que consiste em: halogênio, alquila C1-C6, e –ORe.
[0070] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de
28 / 165 R6 é selecionada independentemente do grupo que consiste em: halogênio, – ORe, e -(CH2)uNRcRd.
[0071] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de R6 é selecionada independentemente do grupo que consiste em: -alquila C1- C6, e –ORe.
[0072] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de R6 é –ORe. Em uma classe desta modalidade, R6 é OH.
[0073] Em outra modalidade da presente invenção, R7 é hidrogênio, alquila C1-C3, ou cicloalquila C3-C7, em que alquila C1-C3 e cicloalquila C3-C7 são não substituídas ou substituídas com um a três Ra. Numa classe desta modalidade, R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3, em que alquila C1-C3 é não substituído ou substituído com um a três Ra. Em uma outra classe desta modalidade, R7 é alquila C1-C3, em que alquila C1-C3 é não substituído ou substituído com um a três Ra. Em outra classe desta modalidade, R7 é hidrogênio.
[0074] Em outra modalidade da presente invenção, R8 é hidrogênio, - alquila C1-C4, ou cicloalquila C3-C7. Em uma classe desta modalidade, R8 é hidrogênio ou alquila C1-C4. Em outra classe desta modalidade, R8 é alquila C1-C4 . Em outra classe desta modalidade, R8 é hidrogênio.
[0075] Em outra modalidade da presente invenção, R9 é hidrogênio ou -alquila C1-C4. Em uma classe desta modalidade, R9 é alquila C1-C4. Em outra classe desta modalidade, R9 é hidrogênio.
[0076] Em outra modalidade da presente invenção, R10 é hidrogênio, - alquila C1-C4, ou cicloalquila C3-C7. Em uma classe desta modalidade, R10 é hidrogênio ou alquila C1-C4. Em outra classe desta modalidade, R10 é alquila C1-C4. Em outra classe desta modalidade, R10 é hidrogênio.
[0077] Em outra modalidade da presente invenção, R11 é hidrogênio, - alquila C1-C4, ou cicloalquila C3-C7. Em uma classe desta modalidade, R11 é hidrogênio ou alquila C1-C4. Em outra classe desta modalidade, R11 é alquila
29 / 165 C1-C4. Em outra classe desta modalidade, R11 é hidrogênio.
[0078] Em outra modalidade da presente invenção, R12 e R13 são independentemente hidrogênio, -Salquila C1-C3, alquila C1-C3, -(alquileno C1- C3)nOalquila C1-C3, ou -(alquileno C1-C3)nNalquila C1-C3, em que -Salquila C1-C3, alquila C1-C3, -(alquileno C1-C3)nOalquila C1-C3 e -(alquileno C1- C3)nNalquila C1-C3 são não substituídos ou substituídos por um a sete flúor ou, alternativamente, R12 e R13, juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados, formam uma cicloalquila C4-C7 monocíclica ou uma heterocicloalquila C4-C7 monocíclica com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo selecionados independentemente de N, O e S, em que cicloalquila C4-C7 e heterocicloalquila C4-C7 são não substituídas ou substituído com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de -F, -OH e -Oalquila C1-C3.
[0079] Em outra modalidade da presente invenção, R12 e R13 são independentemente hidrogênio, -Salquila C1-C3 ou alquila C1-C3, em que - Salquila C1-C3 e alquila C1-C3 são não substituídas ou substituídas por um a sete flúor ou, alternativamente, R12 e R13, juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados, formam uma cicloalquila C4-C6 monocíclica ou uma heterocicloalquila C4-C6 monocíclica com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo selecionados independentemente de N, O e S, em que cicloalquila C4-C6 e heterocicloalquila C4-C6 são não substituídas ou substituído com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de -F, -OH e -Oalquila C1-C3. Em uma classe desta modalidade da presente invenção R12 e R13 são independentemente hidrogênio, -Salquila C1- C3, ou alquila C1-C3, em que -Salquila C1-C3, e alquila C1-C3 são não substituídos ou substituídos por um a sete flúor.
[0080] Em outra modalidade da presente invenção, R12 e R13 são independentemente alquila C1-C3 em que alquila C1-C3 é não substituído ou substituído com um a sete flúor, ou alternativamente R12 e R13, juntamente
30 / 165 com o carbono ao qual estão ligados, formam uma cicloalquila C4-C6 monocíclica não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de -F, -OH e -Oalquila C1-C3.
[0081] Em outra modalidade da presente invenção, R12 e R13 são independentemente alquila C1-C3, em que alquila C1-C3 é não substituída ou substituída com um a sete flúor. Em uma classe dessa modalidade da presente invenção, R12 e R13 são independentemente alquila C1-C3. Em outra classe dessa modalidade, R12 e R13 são independentemente CH3, em que CH3 é não substituída ou substituída com um a sete flúor.
[0082] Em outra modalidade da presente invenção, R12 é alquila C1- C3, em que alquila C1-C3 é não substituída ou substituída com um a sete flúor. Numa classe desta modalidade, R12 é CH3, em que CH3 é não substituído ou substituído com um a três flúor. Em outra classe desta modalidade, R12 = - CH3.
[0083] Em outra modalidade da presente invenção, R13 é alquila C1- C3, em que alquila C1-C3 é não substituída ou substituída com um a sete flúor. Numa classe desta modalidade, R13 é CH3, em que CH3 é não substituído ou substituído com um a três flúor. Em outra classe desta modalidade, R13 = - CH3.
[0084] Em outra modalidade da presente invenção, R14 é hidrogênio ou -alquila C1-C4. Em uma classe desta modalidade, R14 é alquila C1-C4. Em outra classe desta modalidade, R14 é hidrogênio.
[0085] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de Ra é independentemente hidrogênio, halogênio, alquila C1-C3, – NRcRd ou – ORe. Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de Ra é independentemente hidrogênio, halogênio ou -alquila C1-C3. Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de Ra é independentemente hidrogênio ou -alquila C1-C3. Em outra modalidade da presente invenção, Ra é hidrogênio. Em outra modalidade da presente invenção, Ra é alquila C1-C3.
31 / 165
[0086] Em outra modalidade da presente invenção, HetA é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 a 7 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Rc. Em uma classe desta modalidade, Het A é um anel monocíclico saturado não substituído ou substituído. Em outra classe desta modalidade, HetA é um anel monocíclico monoinsaturado não substituído ou substituído.
[0087] Em outra modalidade da presente invenção, HetA é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 membros com 1, 2 ou 3 átomos de anel heteroátomo independentemente selecionado de N, N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Rc. Em uma classe desta modalidade, Het A é um anel monocíclico saturado não substituído ou substituído. Em outra classe desta modalidade, HetA é um anel monocíclico monoinsaturado não substituído ou substituído.
[0088] Em outra modalidade da presente invenção, HetA é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 5 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Rc. Em uma classe desta modalidade, Het A é um anel monocíclico saturado não substituído ou substituído. Em outra classe desta modalidade, HetA é um anel monocíclico monoinsaturado não substituído ou substituído.
[0089] Em outra modalidade da presente invenção, HetA é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 6 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Rc. Em uma classe desta modalidade, Het A é um anel monocíclico saturado não substituído ou substituído. Em outra classe desta modalidade, HetA é um anel monocíclico monoinsaturado não substituído ou substituído.
[0090] Em outra modalidade da presente invenção, HetA é um anel
32 / 165 monocíclico saturado ou monoinsaturado de 7 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Rc. Em uma classe desta modalidade, Het A é um anel monocíclico saturado não substituído ou substituído. Em outra classe desta modalidade, HetA é um anel monocíclico monoinsaturado não substituído ou substituído.
[0091] Em outra modalidade da presente invenção, AryA é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros com 0, 1, 2 ou 3 átomos no anel, independentemente selecionados de N, N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Rc.
[0092] Em outra modalidade da presente invenção, AryA é um anel aromático monocíclico de 5 membros com 0, 1, 2 ou 3 átomos no anel, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Rc.
[0093] Em outra modalidade da presente invenção, AryA é um anel aromático monocíclico de 6 membros com 0, 1, 2 ou 3 átomos no anel, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Rc.
[0094] Em outra modalidade da presente invenção, Rb é hidrogênio, - alquila C1-C6, -Oalquila C1-C6, OH, N(R9)2 ou halogênio, em que -alquila C1- C3 é não substituída ou substituída por um a três Ra. Em uma classe desta modalidade, Rb é hidrogênio ou alquila C1-C6. Em outra classe desta modalidade, Rb é -alquila C1-C6
[0095] Em outra modalidade da presente invenção, A é –C(=NH)-NH, -(CH2)qN(R7)-AryC, -(CH2)qO-AryC, AryC, -(CH2)qN(R7)-HetC, -(CH2)qO- HetC, HetC, ou cicloalquila C3-C7 , em que A é não substituído ou substituído com um a quatro Ri.
[0096] Em outra modalidade da presente invenção, A é –C (= NH) - NH, AryC ou HetC, em que A é não substituído ou substituído com um a
33 / 165 quatro Ri.
[0097] Em outra modalidade da presente invenção, A é –C(=NH)-NH, em que A é não substituído ou substituído com um a quatro Ri.
[0098] Em outra modalidade da presente invenção, A é AryC ou HetC, em que A é não substituído ou substituído com um a quatro Ri.
[0099] Em outra classe desta modalidade, A é pirazol, imidazol, piridina, pirimidina, di-hidroimidazol, di-hidropirimidina, tetra- hidropirimidina ou tetra-hidropiridopirimidina, em que A é não substituído ou substituído com um a quatro Ri. Em outra classe desta modalidade, A é pirazol, imidazol, piridina, pirimidina, 2,3-di-hidroimidazol, 4,5-di- hidroimidazol, 1,4,5,6-tetra-hidropirimidina, 3,4,5,6-tetra-hidropirimidina, 3,4-di-hidropirimidina ou 1,2,3,4-tetra-hidropirido[1,2-a]pirimidina, em que A é não substituído ou substituído com um a quatro Ri.
[00100] Em outra modalidade da presente invenção, A é piridina, pirazol, pirimidina, tetra-hidropirimidina, di-hidroimidazol ou 1,2,3,4-tetra- hidropirido[1,2-a]pirimidina. Em uma classe desta modalidade, A é piridina, pirazol, pirimidina, 1,4,5,6-tetra-hidropirimidina, 3,4,5,6-tetra- hidropirimidina, 4,5-di-hidroimidazol ou 1,2,3,4-tetra-hidropirido[1,2- a]pirimidina. Em outra classe desta modalidade, A é piridina, pirazol, pirimidina, 3,4,5,6-tetra-hidropirimidina, 4,5-di-hidroimidazol ou 1,2,3,4- tetra-hidropirido[1,2-a]pirimidina. Em outra classe desta modalidade, A é piridina, pirazol, pirimidina, 1,4,5,6-tetra-hidropirimidina, 1,2,3,4-tetra- hidropiridopiridina; 4,5-di-hidroimidazol ou 1,2,3,4-tetra-hidropirido[1,2- a]pirimidina.
[00101] Em outra modalidade da presente invenção, A é piridina, pirazol, pirimidina, tetra-hidropirimidina ou di-hidroimidazol. Em uma classe desta modalidade, A é piridina, pirazol, pirimidina, 1,4,5,6-tetra- hidropirimidina, 3,4,5,6-tetra-hidropirimidina ou 4,5-di-hidroimidazol. Em outra classe desta modalidade, A é piridina, pirazol, 3,4,5,6-tetra-
34 / 165 hidropirimidina ou 4,5-di-hidroimidazol. Em outra classe desta modalidade, A é piridina, pirazol, pirimidina, 1,4,5,6-tetra-hidropirimidina, 1,2,3,4-tetra- hidropiridopiridina ou 4,5-di-hidroimidazol.
[00102] Em outra modalidade da presente invenção, A é pirazol, imidazol, piridina, pirimidina, di-hidroimidazol, tetra-hidropirimidina ou tetra-hidropiridopirimidina. Em uma classe desta modalidade, A é pirazol, imidazol, piridina, pirimidina, 4,5-di-hidroimidazol, 1,4,5,6-tetra- hidropirimidina ou 1,2,3,4-tetra-hidropirido[1,2-a]pirimidina. Em outra classe desta modalidade, A é pirazol, imidazol, piridina, pirimidina, 4,5-di- hidroimidazol, 1,2,3,4-tetra-hidropiridopiridina ou 1,2,3,4-tetra- hidropirido[1,2-a]pirimidina. Em outra classe desta modalidade, A é pirazol, imidazol, piridina, pirimidina, 4,5-di-hidroimidazol ou 1,4,5,6-tetra- hidropirimidina. Em outra classe desta modalidade, A é pirazol, imidazol, piridina, pirimidina, 4,5-di-hidroimidazol ou 1,2,3,4-tetra-hidropiridopiridina. Em outra classe desta modalidade, A é 1,2,3,4-tetra-hidropirido[1,2- a]pirimidina.
[00103] Em outra modalidade da presente invenção, A é pirazol, piridina, pirimidina, di-hidroimidazol ou tetra-hidropiridopirimidina. Em uma classe desta modalidade, A é piridina, pirazol, pirimidina, 4,5-di- hidroimidazol ou 1,2,3,4-tetra-hidropirido[1,2-a]pirimidina. Em outra classe desta modalidade, A é piridina, pirazol, pirimidina ou 4,5-di-hidroimidazol. Em outra classe desta modalidade, A é piridina. Em outra classe desta modalidade, A é pirazol. Em outra classe desta modalidade, A é pirimidina. Em outra classe desta modalidade, A é 4,5-di-hidroimidazol. Em outra classe desta modalidade, A é 1,2,3,4-tetra-hidropirido[1,2-a]pirimidina.
[00104] Em outra modalidade, AryC é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros com 0, 1, 2 ou 3 átomos no anel, independentemente selecionados de N,N como sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri, em que AryC é opcionalmente fundido a um
35 / 165 anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg.
[00105] Em outra modalidade, AryC é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros com 0, 1 ou 2 átomos no anel, independentemente selecionados de N,N como sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri, em que AryC é opcionalmente fundido a um anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg.
[00106] Em outra modalidade, AryC é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros com 0, 1, 2 ou 3 átomos no anel, independentemente selecionados de N,N como sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri, em que AryC é opcionalmente fundido a um anel heterocicloalquila de 6 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg.
[00107] Em outra modalidade, AryC é um anel aromático monocíclico de 6 membros com 0, 1, 2 ou 3 átomos no anel, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S,não substituído ou substituído com um a quatro Ri, em que AryC é opcionalmente fundido a um anel heterocicloalquila de 6 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg.
[00108] Em outra modalidade da presente da modalidade, AryC é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros com 0, 1, 2 ou 3 átomos no anel, independentemente selecionados de N,N como sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri, em que AryC é opcionalmente fundido a um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg. Em uma classe dessa modalidade, AryC é opcionalmente fundido a um anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg. Em outra classe dessa modalidade, AryC é
36 / 165 opcionalmente fundido a um anel heterocicloalquila de 6 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg. Em outra classe desta modalidade, AryC é opcionalmente fundido a um anel de piperidina.
[00109] Em outra modalidade, AryC é um anel aromático monocíclico de 6 membros com 0, 1, 2 ou 3 átomos no anel, independentemente selecionados de N,N como sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri, em que AryC é opcionalmente fundido a um anel heterocicloalquila de 6 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg. Em uma classe desta modalidade, AryC é opcionalmente fundido a um anel de piperidina.
[00110] Em outra modalidade da presente da modalidade, AryC é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros com 0, 1, 2 ou 3 átomos no anel, independentemente selecionados de N,N como sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri, em que AryC é opcionalmente fundido a um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg. Em uma classe dessa modalidade, AryC é opcionalmente fundido a um anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg. Em outra classe dessa modalidade, AryC é opcionalmente fundido a um anel heterocicloalquila de 6 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg. Em outra classe desta modalidade, AryC é opcionalmente fundido a um anel de piperidina.
[00111] Em outra modalidade da presente da modalidade, AryC é um anel aromático monocíclico de 5 membros com 0, 1, 2 ou 3 átomos no anel, independentemente selecionados de N,N como sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri, em que AryC é opcionalmente fundido a um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg. Em uma classe dessa modalidade, AryC é opcionalmente fundido a um anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros
37 / 165 contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg. Em outra classe dessa modalidade, AryC é opcionalmente fundido a um anel heterocicloalquila de 6 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg. Em outra classe desta modalidade, AryC é opcionalmente fundido a um anel de piperidina.
[00112] Em outra modalidade da presente invenção, AryC é um anel aromático monocíclico de 5 membros com 0, 1, 2 ou 3 átomos no anel, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri.
[00113] Em outra modalidade da presente da modalidade, AryC é um anel aromático monocíclico de 6 membros com 0, 1, 2 ou 3 átomos no anel, independentemente selecionados de N,N como sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri, em que AryC é opcionalmente fundido a um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg. Em uma classe dessa modalidade, AryC é opcionalmente fundido a um anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg. Em outra classe dessa modalidade, AryC é opcionalmente fundido a um anel heterocicloalquila de 6 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg. Em outra classe desta modalidade, AryC é opcionalmente fundido a um anel de piperidina.
[00114] Em outra modalidade da presente invenção, AryC é um anel aromático monocíclico de 6 membros com 0, 1, 2 ou 3 átomos no anel, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri.
[00115] Em outra modalidade, AryC é pirazol, imidazol, piridina ou pirimidina, em que A é não substituído ou substituído com um a quatro Ri, em que AryC é opcionalmente fundido a um anel heterocicloalquila de 7 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg. Em
38 / 165 uma classe dessa modalidade, AryC é opcionalmente fundido a um anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg. Em outra classe dessa modalidade, AryC é opcionalmente fundido a um anel heterocicloalquila de 6 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg. Em outra classe desta modalidade, AryC é opcionalmente fundido a um anel de piperidina.
[00116] Em outra modalidade, AryC é pirazol, piridina ou pirimidina, em que A é não substituído ou substituído com um a quatro Ri.
[00117] Em outra modalidade da presente invenção, AryC é piridina, pirazol ou pirimidina, em que AryC é opcionalmente fundido a um anel de piperidina.
[00118] Em outra modalidade da presente invenção, AryC é piridina, pirazol ou pirimidina.
[00119] Em outra modalidade da presente invenção, AryC é piridina, em que AryC é opcionalmente fundido a um anel de piperidina.
[00120] Em outra modalidade da presente invenção, AryC é piridina.
[00121] Em outra modalidade da presente invenção, AryC é pirazol.
[00122] Em outra modalidade da presente invenção, AryC é pirimidina.
[00123] Em outra modalidade da presente invenção, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 a 7 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo independentemente selecionados de N, N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri, em que HetC é opcionalmente fundido com um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg. Em uma classe desta modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 a 7 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo selecionados independentemente entre N, O e S, não substituídos ou substituídos com um a quatro Ri, em que HetC é opcionalmente fundido com
39 / 165 um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg. Em outra classe dessa modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 a 7 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri. Em outra classe dessa modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 a 7 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri.
[00124] Em outra classe dessa modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 a 7 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo independentemente selecionados de N, N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri, em que HetC é opcionalmente fundido com um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg. Em outra classe desta modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 a 7 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo selecionados independentemente entre N, O e S, não substituídos ou substituídos com um a quatro Ri, em que HetC é opcionalmente fundido com um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg.
[00125] Em outra classe dessa modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 a 7 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri. Em outra classe dessa modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 a 7 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri.
40 / 165
[00126] Em outra classe dessa modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 a 7 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo independentemente selecionados de N, N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri, em que HetC é opcionalmente fundido com um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg.
[00127] Em outra classe desta modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 a 7 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo selecionados independentemente entre N, O e S, não substituídos ou substituídos com um a quatro Ri, em que HetC é opcionalmente fundido com um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg. Em outra classe dessa modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 a 7 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri. Em outra classe dessa modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 a 7 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri.
[00128] Em outra classe desta modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado não substituído ou substituído. Em outra classe desta modalidade, HetC é um anel monocíclico monoinsaturado não substituído ou substituído.
[00129] Em outra modalidade da presente invenção, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri. Em uma classe dessa modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo,
41 / 165 independentemente selecionados de N e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri.
[00130] Em outra classe dessa modalidade da presente invenção, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri. Em outra classe dessa modalidade da presente invenção, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri.
[00131] Em outra classe dessa modalidade da presente invenção, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri. Em outra classe dessa modalidade da presente invenção, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 membros com 1, 2 ou 3 átomos de anel heteroátomo independentemente selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri. Em outra classe desta modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado não substituído ou substituído. Em outra classe desta modalidade, HetC é um anel monocíclico monoinsaturado não substituído ou substituído.
[00132] Em outra modalidade da presente invenção, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 5 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri. Em uma classe dessa modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 5 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri. Em outra classe dessa modalidade, HetC é um anel
42 / 165 monocíclico saturado ou monoinsaturado de 5 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri. Em outra classe dessa modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 5 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri. Em outra classe dessa modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 5 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri. Em outra classe dessa modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 5 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri. Em outra classe desta modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado não substituído ou substituído. Em outra classe desta modalidade, HetC é um anel monocíclico monoinsaturado não substituído ou substituído.
[00133] Em outra modalidade da presente invenção, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 6 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri, em que HetC é opcionalmente fundido a um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros. Em uma classe desta modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 6 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo selecionados independentemente entre N, O e S, não substituídos ou substituídos com um a quatro Ri, em que HetC é opcionalmente fundido a um anel monocíclico aromático de 5 a 6 membros.
[00134] Em outra modalidade da presente invenção, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 6 membros com 1, 2 ou 3 átomos
43 / 165 no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri, em que HetC é opcionalmente fundido a um anel fenil. Em uma classe desta modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 6 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo selecionados independentemente entre N, O e S, não substituídos ou substituídos com um a quatro Ri, em que HetC é opcionalmente fundido a um anel fenil.
[00135] Em outra modalidade da presente invenção, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 6 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri. Em uma classe dessa modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 6 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri.
[00136] Em outra classe desta modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado não substituído ou substituído. Em outra classe desta modalidade, HetC é um anel monocíclico monoinsaturado não substituído ou substituído.
[00137] Em outra modalidade da presente invenção, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 7 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri. Em uma classe dessa modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 7 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri. Em outra classe desta modalidade, HetC é um anel monocíclico saturado não substituído ou substituído. Em outra classe desta modalidade, HetC é um anel monocíclico monoinsaturado não substituído ou
44 / 165 substituído.
[00138] Em outra modalidade da presente invenção, HetC é di- hidroimidazol, di-hidropirimidina, tetra-hidropirimidina ou tetra- hidropiridopirimidina, em que A é não substituído ou substituído com um a quatro Ri.
[00139] Em outra modalidade da presente invenção, HetC é di- hidroimidazol, di-hidropirimidina, tetra-hidropirimidina ou tetra- hidropirido[1,2-a]pirimidina, em que A é não substituído ou substituído com um a quatro Ri.
[00140] Em outra modalidade, HetC é 2,3-di-hidroimidazol, 4,5-di- hidroimidazol, 1,4,5,6-tetra-hidropirimidina, 3,4,5,6-tetra-hidropirimidina, 3,4-di-hidropirimidina ou 1,2,3,4-tetra-hidropirido[1,2-a]pirimidina, em que HetC é não substituído ou substituído com um a quatro Ri.
[00141] Em outra modalidade, HetC é di-hidroimidazol, ou tetra- hidropiridopirimidina, em que HetC é não substituído ou substituído com um a quatro Ri.
[00142] Em outra modalidade, HetC é 2,3-di-hidroimidazol, 4,5-di- hidroimidazol ou 1,2,3,4-tetra-hidropirido[1,2-a]pirimidina, em que HetC é não substituído ou substituído com um a quatro Ri.
[00143] Em outra modalidade da presente invenção, HetC é di- hidroimidazol. Em uma classe desta modalidade, HetC é 2,3-di- hidroimidazol. Em outra classe desta modalidade, HetC é 4,5-di- hidroimidazol.
[00144] Em outra modalidade da presente invenção, HetC é tetra- hidropiridopirimidina. Em uma classe desta modalidade, HetC é 1,2,3,4-tetra- hidropirido[1,2-a]pirimidina.
[00145] Em outra modalidade da presente invenção, L está ausente, é R4, -NHR4, -N(R4)2, -OR4, -(CH2)nR4, -C(O)R4 , -C(NH)R4, ou -S(O)mR4, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de
45 / 165 Re. Em uma classe desta modalidade, L é R4, -NHR4, -N(R4)2, -OR4, - (CH2)nR4, -C(O)R4 , -C(NH)R4, ou -S(O)mR4, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de Re . Em outra modalidade da presente invenção, L é -OR4, -(CH2)nR4, -C(O)R4 , -C(NH)R4, ou - S(O)mR4, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de Re . Em uma classe desta modalidade, L é -OR4, -(CH2)nR4, - C(O)R4 , -C(NH)R4, ou -S(O)mR4, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de Re .
[00146] Em outra modalidade da presente invenção, L está ausente.
[00147] Em outra modalidade da presente invenção, L está ausente, é R4, -NHR4, ou -N(R4)2, em que L é não substituído ou substituído com1-4 substituintes selecionados de Re. Em outra modalidade da presente invenção, L está ausente, é R4, ou -NHR4, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de Re. Em outra modalidade da presente invenção, L está ausente, é R4 ou -N(R4)2, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de Re.
[00148] Em outra modalidade da presente invenção, L está ausente ou é R4, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de Re.
[00149] Em outra modalidade, L está ausente, é hidrogênio, -alquila C1-C10, -(CH2)nNRcRd, -NH(CH2)nNRcRd, -(CH2)nORe, ou –alquileno C1-C10- HetB, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de Re.
[00150] Em outra modalidade, L está ausente, é -alquila C1-C10, - (CH2)nNRcRd, -NH(CH2)nNRcRd, -(CH2)nORe, ou –alquileno C1-C10-HetB, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de Re.
[00151] Em outra modalidade, L está ausente, é -alquila C1-C10, (CH2)nNRcRd, -(CH2)nORe, ou –alquileno C1-C10-HetB, em que L é não
46 / 165 substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de Re. Em uma classe desta modalidade, L é -alquila C1-C10, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)nORe ou – alquileno C1-C10-HetB, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de Re.
[00152] Em outra modalidade da presente invenção, L está ausente, é - CH3, -(CH2)-NH2, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)3-OH, -CH2-pirrolidina ou -CH2-azetidina, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados a partir de OH. Em uma classe desta modalidade, L está ausente, é -CH3, -CH2-pirrolidina, -CH2-azetidina, -(CH2)-NH2, ou - (CH2)3-NH2, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de OH.
[00153] Em outra modalidade, L é -alquila C1-C8, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de Re. Em uma classe desta modalidade, L é -CH3, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de OH.
[00154] Em outra modalidade, L é -(CH2)nNRcRd, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de Re. Em uma classe desta modalidade, L é -(CH2)-NH2, -(CH2)2-NH2, ou -(CH2)3-NH2, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de OH. Em outra classe desta modalidade, L é -(CH2)-NH2 ou -(CH2)3-NH2, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de OH.
[00155] Em outra modalidade, L é -(CH2)nORe, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de Re. Em uma classe desta modalidade, L é -(CH2)3-OH, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de OH.
[00156] Em outra modalidade, L é –alquileno C1-C10-HetB, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de Re. Em uma classe desta modalidade, L é CH2-azetidina ou –CH2-pirrolidina, em que
47 / 165 L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de Re. Em uma classe desta modalidade, L é CH2-azetidina, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de Re. Em uma classe desta modalidade, L é –CH2-pirrolidina, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de Re.
[00157] Em outra modalidade da presente invenção, L está ausente ou é R4, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados de Re. Em uma classe desta modalidade, L é ausente, ou é R4.
[00158] Em outra modalidade da presente invenção, HetB é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 a 7 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a três Ra. Em uma classe desta modalidade, HetB é azetidina ou pirrolidina. Em outra classe desta modalidade, HetB é azetidina. Em outra classe desta modalidade, HetB é pirrolidina.
[00159] Em outra modalidade da presente invenção, HetB é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 a 6 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a três Ra. Em uma classe desta modalidade, HetB é azetidina ou pirrolidina. Em outra classe desta modalidade, HetB é azetidina. Em outra classe desta modalidade, HetB é pirrolidina.
[00160] Em outra modalidade da presente invenção, HetB é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 5 a 6 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a três Ra. Em uma classe desta modalidade, HetB é pirrolidina.
[00161] Em outra modalidade da presente invenção, HetB é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 membros com 1, 2 ou 3 átomos
48 / 165 no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a três Ra.
[00162] Em outra modalidade da presente invenção, HetB é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a três Ra. Em uma classe desta modalidade, HetB é azetidina.
[00163] Em outra modalidade da presente invenção, HetB é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 5 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a três Ra. Em uma classe desta modalidade, HetB é pirrolidina.
[00164] Em outra modalidade da presente invenção, HetB é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 6 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a três Ra.
[00165] Em outra modalidade da presente invenção, HetB é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 7 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a três Ra.
[00166] Em outra modalidade da presente invenção, M é R5, -NHR5, - N(R5)2, -OR5, -(CH2)uR5, -C(O)R5 , -C(NH)R5, ou -S(O)vR5, em que M é não substituído ou substituído com 1– 4 substituintes selecionados de R6.
[00167] Em outra modalidade da presente invenção, M é R5, ou - NHR5, em que M é não substituído ou substituído com 1- 4 substituintes selecionados de R6.
[00168] Em outra modalidade da presente invenção, M é -(CH2)2NH2, - (CH2)3NH2, -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)3NH2, -N(CH2- azetidina)(CH2CH2NH2), -NH-CH(CH2NH2) 2, -CH2-CH(CH2NH2) 2,em que
49 / 165 M é não substituído ou substituído com 1- 4 substituintes selecionados de R6. Em uma classe desta modalidade da presente invenção, M é -(CH2)2NH2, - (CH2)3NH2, -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)3NH2, -N(CH2- azetidina)(CH2CH2NH2), -NH-CH(CH2NH2) 2, -CH2-CH(CH2NH2) 2, em que M é não substituído ou substituído com 1- 4 substituintes selecionados de ORe. Em outra classe desta modalidade da presente invenção, M é - (CH2)2NH2, -(CH2)3NH2, -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)3NH2, -N(CH2- azetidina)(CH2CH2NH2), -NH-CH(CH2NH2) 2, -CH2-CH(CH2NH2) 2, em que M é não substituído ou substituído com 1- 4 substituintes selecionados de OH.
[00169] Em outra modalidade da presente invenção, M é -(CH2)3NH2, - NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)3NH2, ou -NH-CH(CH2NH2) 2, em que M é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados a partir de R6. Em uma classe desta modalidade, M é -(CH2)3NH2, -NH(CH2)2NH2, - NH(CH2)3NH2, ou -NH-CH(CH2NH2) 2, em que M é não substituído ou substituído com 1- 4 substituintes selecionados de ORe. Em outra classe desta modalidade, M é -(CH2)3NH2, -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)3NH2, ou -NH- CH(CH2NH2) 2, em que M é não substituído ou substituído com 1- 4 substituintes selecionados de OH.
[00170] Em outra modalidade da presente invenção, AryB é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros com 0, 1, 2 ou 3 átomos no anel, selecionados independentemente dentre N, O e S, não substituídos ou substituídos com um a quatro Rc.
[00171] Em outra modalidade da presente invenção, AryB um anel aromático monocíclico de 5 membros com 0, 1, 2 ou 3 átomos no anel, independentemente selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Rc.
[00172] Em outra modalidade da presente invenção, AryB um anel aromático monocíclico de 6 membros com 0, 1, 2 ou 3 átomos no anel, independentemente selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído
50 / 165 com um a quatro Rc.
[00173] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de R6 é selecionada independentemente a partir do grupo que consiste em: halogênio, -alquila C1-C6, –ORe, –S(O)vRe, –S(O)vNRcRd, –C(O)Re, – OC(O)Re, –C(O)ORe, –CN, –C(O)NRcRd, –C(NH)NRcRd, -(CH2)uNRcRd, - (CH2)uNRcRd, –N(Rc)(C(O)Re), –N(Rc)(C(O)ORe), –N(Rc)(C(O)NRcRd), – N(Rc)(S(O)vRe), e HetB.
[00174] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de Rc e Rd é selecionada independentemente de: hidrogênio, -alquila C1-C10, - alquenila C2-C10, -cicloalquila C3-C6, –alquileno C1-C10 -cicloalquila C3-C6, HetA, –alquileno C1-C10-HetB, AryB, –alquileno C1-C10-AryB, e –alquileno C1-C10-HetB, ou, alternativamente, Rc e Rd, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros contendo opcionalmente um a dois heteroátomos adicionais selecionados independentemente de O, S e –NRg, e em que cada Rc e Rd é não substituído ou substituído com um a três Rf. Em uma classe desta modalidade, cada ocorrência de Rc e Rd é selecionada independentemente de: hidrogênio, - alquila C1-C10, -alquenila C2-C10, -cicloalquila C3-C6, –alquileno C1-C10 - cicloalquila C3-C6, HetA, –alquileno C1-C10-HetB, AryB, –alquileno C1-C10- AryB, e –alquileno C1-C10-HetB, ou, em que cada Rc e Rd é não substituído ou substituído com um a três Rf. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Rc e Rd é selecionada independentemente de: hidrogênio, - alquila C1-C10 e -alquenila C2-C10, em que cada Rc e Rd é não substituído ou substituído com um a três Rf. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Rc e Rd é selecionada independentemente de: hidrogênio, e - alquila C1-C10, em que cada Rc e Rd é não substituído ou substituído com um a três Rf. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Rc e Rd é selecionada independentemente a partir de: -alquila C1-C10, em que cada Rc e Rd é não substituído ou substituído com um a três Rf. Em outra classe desta
51 / 165 modalidade, Rc e Rd são hidrogênio.
[00175] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de Rc é selecionada independentemente de: hidrogênio, -alquila C1-C10, - alquenila C2-C10, -cicloalquila C3-C6, –alquileno C1-C10 -cicloalquila C3-C6, HetA, –alquileno C1-C10-HetB, AryB, –alquileno C1-C10-AryB, e –alquileno C1-C10-HetB, ou, alternativamente, Rc e Rd, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros contendo opcionalmente um a dois heteroátomos adicionais selecionados independentemente de O, S e –NRg, e em que cada Rc é não substituído ou substituído com um a três Rf. Em uma classe desta modalidade, cada ocorrência de Rc é selecionada independentemente de: hidrogênio, - alquila C1-C10, -alquenila C2-C10, -cicloalquila C3-C6, –alquileno C1-C10 - cicloalquila C3-C6, HetA, –alquileno C1-C10-HetB, AryB, –alquileno C1-C10- AryB, e –alquileno C1-C10-HetB, ou, em que cada Rc é não substituído ou substituído com um a três Rf. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Rc é selecionada independentemente de: hidrogênio, -alquila C1-C10 e -alquenila C2-C10, em que cada Rc é não substituído ou substituído com um a três Rf. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Rc é selecionada independentemente de: hidrogênio, e -alquila C1-C10, em que cada Rc é não substituído ou substituído com um a três Rf. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Rc é selecionada independentemente a partir de: -alquila C1-C10, em que cada Rc é não substituído ou substituído com um a três Rf. Em outra classe desta modalidade, Rc é hidrogênio.
[00176] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de Rd é selecionada independentemente de: hidrogênio, -alquila C1-C10, - alquenila C2-C10, -cicloalquila C3-C6, –alquileno C1-C10 -cicloalquila C3-C6, HetA, –alquileno C1-C10-HetB, AryB, –alquileno C1-C10-AryB, e –alquileno C1-C10-HetB, ou, alternativamente, Rc e Rd, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma heterocicloalquila de 4 a 7
52 / 165 membros contendo opcionalmente um a dois heteroátomos adicionais selecionados independentemente de O, S e –NRg, e em que cada Rd é não substituído ou substituído com um a três Rf.
[00177] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de Rc é selecionada independentemente de: hidrogênio, -alquila C1-C10, - alquenila C2-C10, -cicloalquila C3-C6, –alquileno C1-C10 -cicloalquila C3-C6, HetA, –alquileno C1-C10-HetB, AryB, –alquileno C1-C10-AryB, e –alquileno C1-C10-HetB, ou, em que cada Rd é não substituído ou substituído com um a três Rf. Em uma classe desta modalidade, cada ocorrência de Rd é selecionada independentemente de: hidrogênio, -alquila C1-C10 e -alquenila C2-C10, em que cada Rd é não substituído ou substituído com um a três Rf. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Rd é selecionada independentemente de: hidrogênio, e -alquila C1-C10, em que cada Rd é não substituído ou substituído com um a três Rf. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Rd é selecionada independentemente a partir de: -alquila C1-C10, em que cada Rd é não substituído ou substituído com um a três Rf. Em outra classe desta modalidade, Rd é hidrogênio.
[00178] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de Re é independentemente: hidrogênio, -alquila C1-C10, -alquenila C2-C10, -OH, -Oalquila C1-C4, -cicloalquilaC3-C6, -alquileno C1-C10-cicloalquila C3-C6, HetB, -alquileno C1-C10-HetB, AryB, -alquileno C1-C10-AryB, -alquileno C1- C10–HetB, ou halogênio, em que cada Re é não substituído ou substituído com um a três Rh. Em uma classe desta modalidade, cada ocorrência de Re é independentemente: hidrogênio, -alquila C1-C10, -alquenila C2-C10, -OH, - Oalquila C1-C4, ou halogênio, em que cada Re é não substituído ou substituído com um a três Rh. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Re é independentemente: hidrogênio, -alquila C1-C10, -alquenila C2-C10, -OH, ou - Oalquila C1-C4, em que cada Re é não substituído ou substituído com um a três Rh. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Re é
53 / 165 independentemente: hidrogênio, -alquila C1-C10 -OH, ou -Oalquila C1-C4, em que cada Re é não substituído ou substituído com um a três Rh. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Re é independentemente: hidrogênio, e -alquila C1-C10, em que cada Re é não substituído ou substituído com um a três Rh. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Re é independentemente: -alquila C1-C10, em que cada Re é não substituído ou substituído com um a três Rh. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Re é independentemente: hidrogênio.
[00179] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de Rf é independentemente: halogênio, -alquila C1-C10, -OH, –Oalquila C1-C4, – S(O)malquilaC1-C4, –CN, –CF3, –OCHF2, –OCF3, ou NH2, em que -alquila C1-C10 é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados dentre: –OH, halogênio, ciano, e –S(O)2CH3. Em uma classe desta modalidade, cada ocorrência de Re é independentemente: halogênio, -alquila C1-C10, -OH, ou -Oalquila C1-C4, em que cada -alquila C1-C10 é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados dentre: –OH, halogênio, ciano, e –S(O)2CH3. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Rf é independentemente: halogênio ou -alquila C1-C10, em que -alquila C1-C10 é não substituída ou substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir de: –OH, halogênio, ciano, e –S(O)2CH3. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Rf é independentemente: halogênio. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Rf independentemente: -alquila C1-C10, em que -alquila C1-C10 é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados independentemente a partir de: –OH, halogênio, ciano, e –S(O)2CH3.
[00180] Em outra modalidade, cada ocorrência de Rg é independentemente: hidrogênio, –C(O)Re, ou -alquila C1-C10, em que -alquila C1-C10 é não substituída ou substituída por um a três substituintes
54 / 165 independentemente selecionados a partir de: Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Rg é independentemente: hidrogênio, ou - alquila C1-C10, em que -alquila C1-C10 é não substituída ou substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir de: Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Rg é independentemente: hidrogênio ou -alquila C1-C10, em que -alquila C1-C10 é não substituída ou substituída com um a cinco flúor. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Rg é independentemente: -alquila C1-C10, em que -alquila C1- C10 é não substituída ou substituída com um a cinco flúor. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Rg é independentemente: hidrogênio.
[00181] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de Rh independentemente: halogênio, -alquila C1-C10, -OH,-Oalquila C1-C4, – S(O)malquilaC1-C4, –CN, –CF3, –OCHF2, ou –OCF3, em que -alquila C1-C10 é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados dentre: –OH, halogênio, ciano ou- S(O)2CH3. Em uma classe desta modalidade, cada ocorrência de Rh é independentemente: halogênio, -alquila C1-C10, -OH, ou -Oalquila C1-C4, em que cada -alquila C1-C10 é não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados dentre: –OH, halogênio, ciano ou- S(O)2CH3. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Rh é independentemente: halogênio ou -alquila C1-C10, em que -alquila C1-C10 é não substituída ou substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir de: –OH, halogênio, ciano ou- S(O)2CH3. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Rh é independentemente: -alquila C1-C10, em que -alquila C1-C10 é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados independentemente a partir de: –OH, halogênio, ciano ou- S(O)2CH3. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Rh é independentemente: halogênio.
[00182] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de
55 / 165 Ri é independentemente: -alquila C1-C8, -alquenila C2-C8, -alquinila C2-C8, halogênio, -ORe , –S(O)mRe, –S(O)mNRcRd, –C(O)Re, –OC(O)Re, –C(O)ORe, –CN, –C(O)NRcRd, –NRcRd, -(CH2)nNRcRd; –NRcC(O)Re, –NRcC(O)ORe, – NRcC(O)NRcRd, –NRcS(O)mRe, =NH, –CF3, –OCF3, ou –OCHF2 . Em uma classe desta modalidade, cada ocorrência de Ri é independentemente: -alquila C1-C8, - halogênio, -ORe ,–OC(O)Re, –C(O)ORe, –CN,–NRcRd, - (CH2)nNRcRd; =NH, –CF3, –OCF3, ou –OCHF2 . Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Ri é independentemente: -alquila C1-C6, - halogênio, -ORe, =NH, –CF3, –OCF3, ou –OCHF2. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Ri é independentemente: -alquila C1-C6, halogênio, -ORe, ou =NH. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Ri é independentemente: -alquila C1-C6, ou =NH. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Ri é -alquila C1-C3. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Ri é =NH.
[00183] Em outra modalidade da presente invenção, cada ocorrência de Rj é independentemente: hidrogênio, -alquila C1-C3, OR10, =NR10, N(R10) 2, ou halogênio, em que R4 é não substituído ou substituído com um a três R6. Em uma classe desta modalidade, cada ocorrência de R j é independentemente hidrogênio, alquila C1-C3 ou halogênio, em que alquila C1-C3 é não substituída ou substituída com uma a três Rb. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Rj é independentemente hidrogênio ou -alquila C1-C3, em que - alquila C1-C3 é não substituída ou substituída com um a três Rb. Em uma outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Rj é alquila C1-C3, em que alquila C1-C3 é não substituído ou substituído com um a três Rb. Em outra classe desta modalidade, cada ocorrência de Rj é hidrogênio:
[00184] Em outra modalidade da presente invenção, cada n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Em uma classe desta modalidade, cada n é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4. Em outra classe desta modalidade, cada n é independentemente 0, 1, 2 ou 3. Em outra classe desta modalidade,
56 / 165 cada n é independentemente 1, 2 ou 3. Em outra classe desta modalidade, cada n é independentemente 1 ou 3. Em outra classe desta modalidade, n é 0 ou 1. Em outra classe desta modalidade, n é 1 ou 2. Em outra classe desta modalidade, n é 0 ou 2. Em outra classe desta modalidade, n é 0. Em outra classe desta modalidade, n é 1. Em outra classe desta modalidade, n é 2. Em outra classe desta modalidade, n é 3. Em outra classe desta modalidade, n é 4.
[00185] Em outra modalidade da presente invenção, cada m é independentemente 0, 1 ou 2. Em uma classe desta modalidade, m é 0 ou 1. Em outra classe desta modalidade, m é 1 ou 2. Em outra classe desta modalidade, m é 0 ou 2. Em outra classe desta modalidade, m é 0. Em outra classe desta modalidade, m é 1. Em outra classe desta modalidade, m é 2.
[00186] Em outra modalidade da presente invenção, cada p é independentemente 1 ou 2. Em outra classe desta modalidade, p é 0 ou 2. Em outra classe desta modalidade, p é 0. Em outra classe desta modalidade, p é 1. Em outra classe desta modalidade, p é 2.
[00187] Em outra modalidade da presente invenção, cada q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Em uma classe desta modalidade, cada q é independentemente 0, 1, ou 2. Em outra classe desta modalidade, q é 0 ou 1. Em outra classe desta modalidade, q é 1 ou 2. Em outra classe desta modalidade, q é 0 ou 2. Em outra classe desta modalidade, q é 0. Em outra classe desta modalidade, q é 1. Em outra classe desta modalidade, q é 2.
[00188] Em outra modalidade da presente invenção, cada s é independentemente 0, 1, 2 ou 3. Em uma classe desta modalidade, s é 0, 1 ou
2. Em outra classe desta modalidade, s é 0 ou 1. Em outra classe desta modalidade, s é 1 ou 2. Em outra classe desta modalidade, s é 0 ou 2. Em outra classe desta modalidade, s é 0. Em outra classe desta modalidade, s é 1. Em outra classe desta modalidade, s é 2. Em outra classe desta modalidade, s é 3.
[00189] Em outra modalidade da presente invenção, cada t é
57 / 165 independentemente 0, 1, 2 ou 3. Em uma classe desta modalidade, t é 0, 1 ou
2. Em outra classe desta modalidade, t é 0 ou 1.
[00190] Em outra classe desta modalidade, t é 1 ou 2. Em outra classe desta modalidade, t é 0 ou 2. Em outra classe desta modalidade, t é 0. Em outra classe desta modalidade, t é 1. Em outra classe desta modalidade, t é 2. Em outra classe desta modalidade, t é 3.
[00191] Em outra modalidade da presente invenção, cada u é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Em uma classe desta modalidade, cada u é independentemente 0, 1, 2, ou 3. Em outra classe desta modalidade, u é 0, 1 ou 2. Em outra classe desta modalidade, u é 0 ou 1. Em outra classe desta modalidade, u é 1 ou 2. Em outra classe desta modalidade, u é 0 ou 2. Em outra classe desta modalidade, u é 0. Em outra classe desta modalidade, u é 1. Em outra classe desta modalidade, u é 2. Em outra classe desta modalidade, u é 3.
[00192] Em outra modalidade da presente invenção, cada v é independentemente 0, 1 ou 2. Em uma classe desta modalidade, v é 0 ou 1. Em outra classe desta modalidade, v é 1 ou 2. Em outra classe desta modalidade, v é 0 ou 2. Em outra classe desta modalidade, v é 0. Em outra classe desta modalidade, v é 1. Em outra classe desta modalidade, v é 2.
[00193] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere- se a compostos da fórmula estrutural Ia: ; Ia
58 / 165 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00194] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere- se a compostos da fórmula estrutural Ib: ; Ib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00195] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere- se a compostos da fórmula estrutural Ic: ; Ic ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00196] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere- se a compostos da fórmula estrutural Id:
59 / 165 ; Id ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00197] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere- se a compostos da fórmula estrutural Ie: ; Ie ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00198] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere- se a compostos da fórmula estrutural Ie: ;
60 / 165 Ie ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00199] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere- se a compostos da fórmula estrutural Ig: ; Ig ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00200] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere- se a compostos da fórmula estrutural Ih: ; Ih ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00201] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere- se a compostos da fórmula estrutural Ii:
61 / 165 ; Ii ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00202] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere- se a compostos da fórmula estrutural Ij: ; Ij ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00203] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere- se a compostos da fórmula estrutural Ik: ;
62 / 165 Ik ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00204] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere- se a compostos da fórmula estrutural Il: ; Il ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00205] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere- se a compostos da fórmula estrutural Im: ; Im ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00206] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere- se a compostos da fórmula estrutural In:
63 / 165 ; In ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00207] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere- se a compostos da fórmula estrutural Io: ; Io ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00208] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere- se a compostos da fórmula estrutural Ip: ;
64 / 165 Ip ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00209] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere- se a compostos da fórmula estrutural Iq: ; Iq ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00210] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere- se a compostos da fórmula estrutural Ir: ; Ir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00211] Em outra modalidade da presente invenção, a invenção refere- se a compostos da fórmula estrutural Is:
65 / 165 ; Is ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00212] O composto da fórmula estrutural I inclui os compostos das fórmulas estruturais Ia, Ib, Ic, Id, Ie, Se, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Il, Im, In, Io, Ip, Iq, Ir e Is, e sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00213] Outra modalidade da presente invenção refere-se a compostos de fórmula estrutural I em que: T, U e V são CH; W é O; Q é CR3; X é CH2; Y é O ou CH2; Z é O ou CH2; R1 e R2 são selecionados independentemente a partir de: hidrogênio, -alquila C1-C8, e –C(O)ORe, em que -alquila C1-C8 é não substituída ou substituída por um a três Ra, desde que se R1 for –C(O)ORe, então R1 é selecionado independentemente de hidrogênio e -alquila C1-C8; R3 é hidrogênio;
66 / 165
R12 e R13 são independentemente alquila C1-C3. em que alquila C1-C3 é não substituída ou substituída com um a sete flúor, ou alternativamente R12 e R13, juntamente com o carbono ao qual estão ligados, formam uma cicloalquila C4-C6 monocíclica não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de -F, - OH e -Oalquila C1-C3; Aé –C(=NH)-NH, AryC, ou HetC, em que A é não substituído ou substituído com um a quatro Ri.
L está ausente, ou é R4 , em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados a partir de Re; cada ocorrência de R4 é independentemente: hidrogênio, -alquila C1-C10, -(CH2)nORe, -(CH2)nNRcRd, ou -alquileno C1-C10-HetB, em que R4 é não substituído ou substituído com um a quatro R6 ; Mé R5, ou -NHR5, em que M é não substituído ou substituído com 1– 4 substituintes selecionados a partir de R6 ; e
67 / 165 R5 é hidrogênio, -alquila C1-C6, -alquila C1-C4-(NRcR d)2, -(CH2)uNRcRd ou -alquileno C1-C10-HetB, em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro R6 ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00214] Em uma classe dessa modalidade, R1 e R2 são selecionados independentemente a partir de –CH3, e –CO2H, em que –CH3 é não substituído ou substituído com um a três Ra, desde que se R1 for –CO2H, então R2 é –CH3 e se R2 for –CO2H, então R1 é –CH3.
[00215] Outra modalidade da presente invenção refere-se a compostos de fórmula estrutural I em que: T, U e V são CH; W é O; Q é CR3; R3 é hidrogênio; X é CH2; Y é CH2; Z é O; R1 e R2 são selecionados independentemente a partir de -alquila C1-C6, e –C(O)ORe, em que -alquila C1-C6 é não substituída ou substituída por um
68 / 165 a três Ra, desde que se R1 for –C(O)ORe, então R2 é -alquila C1-C6; R12 e R13 são independentemente alquila C1-C3, em que alquila C1-C3 é não substituída ou substituída com um a sete flúor; A é AryC ou HetC, em que A é não substituído ou substituído com um a quatro Ri; L está ausente, ou é R4 , em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados a partir de Re; cada ocorrência de R4 é independentemente: -alquila C1-C10, -(CH2)nNRcRd, ou -alquileno C1-C10-HetB, em que R4 é não substituído ou substituído com um a quatro R6 ; Mé R5, ou -NHR5, em que M é não substituído ou substituído com 1– 4 substituintes selecionados a partir de R6 ; R5 é -alquila C1-C4-(NRcR d)2, ou -(CH2)uNRcRd , em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro R6 ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00216] Em uma classe dessa modalidade, R1 e R2 são selecionados independentemente a partir de
69 / 165 –CH3, e –CO2H, em que –CH3 é não substituído ou substituído com um a três Ra, desde que se R1 for –CO2H, então R2 é –CH3 e se R2 for –CO2H, então R1 é –CH3.
[00217] Outra modalidade da presente invenção refere-se a compostos de fórmula estrutural I em que: T, U e V são CH; W é O; Q é CR3; X é CH2; Y é CH2 ou O; Z é CH2 ou O; R1 e R2 são selecionados independentemente a partir de: hidrogênio, -alquila C1-C8, e –C(O)ORe, em que -alquila C1-C8 é não substituída ou substituída por um a três Ra, desde que se R1 for –C(O)ORe, então R1 é selecionado independentemente de hidrogênio e -alquila C1-C8; R3 é hidrogênio; R12 e R13 são independentemente alquila C1-C3, em que alquila C1-C3 é não substituída ou substituída com um a sete flúor, ou alternativamente R12 e R13, juntamente com o carbono ao qual estão ligados, formam uma cicloalquila C4-C6 monocíclica não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de -F, -OH e -Oalquila C1-C3; A é HetC, em que HetC é não substituído ou substituído com um a quatro Ri;
70 / 165 L está ausente, ou é R4 , em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados a partir de Re; cada ocorrência de R4 é independentemente: hidrogênio, -alquila C1-C10, -(CH2)nORe, -(CH2)nNRcRd, ou -alquileno C1-C10-HetB, em que R4 é não substituído ou substituído com um a quatro R6 ; Mé R5, ou -NHR5, em que M é não substituído ou substituído com 1– 4 substituintes selecionados a partir de R6 ; e R5 é hidrogênio, -alquila C1-C6, -alquila C1-C4-(NRcR d)2, -(CH2)uNRcRd ou -alquileno C1-C10-HetB, em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro R6 ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00218] Em uma classe dessa modalidade, R1 e R2 são selecionados independentemente a partir de
71 / 165 –CH3, e –CO2H, em que –CH3 é não substituído ou substituído com um a três Ra, desde que se R1 for –CO2H, então R2 é –CH3 e se R2 for –CO2H, então R1 é –CH3.
[00219] Outra modalidade da presente invenção refere-se a compostos de fórmula estrutural I em que: T, U e V são CH; W é O; Q é CR3; R3 é hidrogênio; X é CH2; Y é CH2; Z é O; R1 e R2 são selecionados independentemente a partir de -alquila C1-C6, e -C(O)ORe, em que -alquila C1-C6 é não substituída ou substituída por um a três Ra, desde que se R1 for –C(O)ORe, então R2 é -alquila C1-C6; R12 e R13 são independentemente alquila C1-C3, em que alquila C1-C3 é não substituída ou substituída com um a sete flúor; A é HetC, em que HetC é não substituído ou substituído com um a quatro Ri; L é R4 ; R4 é -(CH2)nNRcRd, em que R4 é não substituído ou substituído com um a quatro R6; M é R5 ; R5 é -(CH2)uNRcRd, em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro R6;
72 / 165 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00220] Em uma classe dessa modalidade, R1 e R2 são selecionados independentemente a partir de –CH3, e –CO2H, em que –CH3 é não substituído ou substituído com um a três Ra, desde que se R1 for –CO2H, então R2 é –CH3 e se R2 for –CO2H, então R1 é –CH3.
[00221] Exemplos ilustrativos, mas não limitativos, dos compostos da presente invenção são os seguintes compostos: , , , , , ,
73 / 165
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
74 / 165 , , , , , ,
OH
H N N NH2 +
N O HO O O N H
N N H2N O O
S O N , O O S OH , , ,
75 / 165
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
76 / 165
, ,
, ,
, ,
, ,e
, ,e
, ou um diastereômero dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
77 / 165
[00222] Exemplos ilustrativos, mas não limitativos, dos compostos da presente invenção são os seguintes compostos: , , , , , , , ,e , ou um diastereômero dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
78 / 165
[00223] Outras modalidades da presente invenção incluem o seguinte: (a) Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) como definido aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00224] (b) A composição farmacêutica de (a), compreendendo adicionalmente um segundo composto, em que o segundo composto é um inibidor de beta-lactamase.
[00225] (c) A composição farmacêutica de (b), em que o segundo composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: relebactam, tazobactam, ácido clavulânico, sulbactam e avibactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00226] (d) Uma composição farmacêutica compreendendo (i) um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) um segundo composto, em que o segundo composto é um composto inibidor de beta-lactamase, em que o composto de Fórmula (I), e o segundo composto é cada um empregado em uma quantidade que torna a combinação eficaz para o tratamento ou prevenção de infecção bacteriana.
[00227] (e) A combinação de (d), em que o segundo composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: relebactam, tazobactam, ácido clavulânico, sulbactam e avibactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00228] (f) Um método para tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo que compreende a administração a um indivíduo necessitado de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00229] (g) Um método para prevenir e/ou tratar uma infecção bacteriana que compreende a administração a um indivíduo necessitado de tal tratamento de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade
79 / 165 eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00230] (h) Um método para tratar uma infecção bacteriana que compreende a administração a um indivíduo necessitado de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição de (a), (b), (c), (d) ou (e).
[00231] (i) O método de tratamento de uma infecção bacteriana, conforme estabelecido em (f), (g) ou (h), em que a infecção bacteriana é devido a bactérias Gram-negativas.
[00232] (j) O método de tratamento de uma infecção bacteriana como estabelecido em (f), (g), (h) ou (i), em que a infecção bacteriana é devido à Pseudomonas aeruginosa ou Acinetobacter baumannii.
[00233] A presente invenção também inclui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (i) para uso em, (ii) para uso como medicamento para, ou (iii) para uso na preparação (ou fabricação) de um medicamento para, medicar ou tratar a infecção bacteriana, incluindo infecção com uma cepa bacteriana resistente a múltiplos fármacos. Nestes usos, os compostos da presente invenção podem opcionalmente ser empregados em combinação com um ou mais segundos agentes terapêuticos, incluindo relebactam, tazobactam, ácido clavulânico, sulbactam e avibactam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00234] As modalidades adicionais da invenção incluem as composições farmacêuticas, combinações e métodos apresentados em (a) - (gg) acima e os usos apresentadas no parágrafo anterior, em que o composto da presente invenção empregue aqui é um composto de uma das modalidades, sub-modalidades, classes ou subclasses descritas acima. O composto pode opcionalmente ser utilizado na forma de um sal farmaceuticamente aceitável nessas modalidades.
[00235] Nas modalidades dos compostos e sais providos acima, deve
80 / 165 ser entendido que cada modalidade pode ser combinada com uma ou mais outras modalidades, a tal ponto que essa combinação proveja um composto ou sal estável e seja consistente com a descrição da modalidades. Deve ser entendido adicionalmente que as modalidades das composições e métodos providos como (a) a (i) acima são entendidos como incluindo todas as modalidades dos compostos e/ou sais, incluindo tais modalidades como resultado de combinações de modalidades.
[00236] Modalidades adicionais da presente invenção incluem cada uma das composições farmacêuticas, combinações, métodos e usos estabelecidos nos parágrafos anteriores, em que o composto da presente invenção ou seu sal empregado aqui é substancialmente puro. No que diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) ou seu sal e um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um ou mais excipientes, entende-se que o termo “substancialmente puro” se refere a um composto de Fórmula (I) ou seu sal per se; isto é, a pureza deste ingrediente ativo na composição.
[00237] Definições e abreviações
[00238] Os termos usados aqui têm o seu significado comum e o significado de tais termos é independente em cada ocorrência do mesmo. Apesar disso e salvo indicação do contrário, as seguintes definições aplicam- se ao longo do relatório descritivo e reivindicações. Nomes químicos, nomes comuns e estruturas químicas podem ser usados de forma intercambiável para descrever a mesma estrutura. Se um composto químico for referido usando uma estrutura química e um nome químico e existir uma ambiguidade entre a estrutura e o nome, a estrutura predomina. Estas definições aplicam-se independentemente do fato de um termo ser utilizado isoladamente ou em combinação com outros termos, salvo indicação do contrário. Assim, a definição de “alquila” aplica-se a “alquila”, bem como às porções “alquila” de “hidroxialquila”, “haloalquila”, “-O-alquila”, etc
81 / 165
[00239] Como aqui utilizado e ao longo desta descrição, os seguintes termos, salvo indicação do contrário, devem ser entendidos como tendo os seguintes significados:
[00240] O termo “inibidor de β-lactamase” refere-se a um composto que é capaz de inibir a atividade enzimática das β-lactamases. Como aqui utilizado, inibir a atividade de β-lactamase significa inibir a atividade de uma β-lactamase classe A, C e/ou D. Para aplicações antimicrobianas, a inibição a uma concentração inibidora de 50% é preferencialmente alcançada a ou abaixo de 100 microgramas/mL, ou a ou abaixo de cerca de 50 microgramas/mL, ou a ou abaixo de cerca de 25 microgramas/mL. Os termos β-lactamases de “classe A”, “classe B”, “classe C” e “classe D” são entendidos pelos especialistas na técnica e são descritos em S. G. Waley, β-lactamase: mechanisms of action, in The Chemistry of β-Lactams, M. I. Page, Ed.; Chapman and Hall, London, (1992) 198-228.
[00241] O termo “metalo-β-lactamase” indica uma metaloproteína capaz de inativar um antibiótico de β-lactama. A β-lactamase pode ser uma enzima que catalisa a hidrólise do anel da β-lactama de um antibiótico de β-lactama. De particular interesse aqui são as metalo-β-lactamases microbianas. A metalo-β-lactamase pode ser, por exemplo, uma metalo- βlactamase de zinco. As βLactamases de interesse incluem as descritas em, por exemplo, S. G. Waley, β-lactamase: mechanisms of action, in The Chemistry of β-Lactams, M. I. Page, Ed.; Chapman and Hall, London, (1992) 198-228. As β-Lactamases de interesse particular aqui incluem metalo- βlactamases de Escherichia coli (como New Delhi Metallo-β-lactamase, NDM), Serratia marcescens (como IMP) e Klebsiella spp. (como metalo-β- lactamase codificada por integron verona, VIM).). As metalo-β-lactamases adicionais de interesse aqui incluem enzimas do tipo SPM, GIM, SIM, KHM, AIM, DIM, SMB, TMB e FIM.
[00242] O termo “antibiótico” refere-se a um composto ou composição
82 / 165 que diminui a viabilidade de um microrganismo ou que inibe o crescimento ou a proliferação de um microrganismo. A frase “inibe o crescimento ou a proliferação” significa aumentar o tempo de geração (isto é, o tempo necessário para a célula bacteriana se dividir ou para a população dobrar) em pelo menos cerca de 2 vezes. Antibióticos preferidos são aqueles que podem aumentar o tempo de geração em pelo menos cerca de 10 vezes ou mais (por exemplo, pelo menos cerca de 100 vezes ou mesmo indefinidamente, como na morte celular total). Como usado nesta descrição, um antibiótico pretende incluir adicionalmente um agente antimicrobiano, bacteriostático ou bactericida. Exemplos de antibióticos incluem penicilinas, cefalosporinas e carbapenems.
[00243] O termo “antibiótico de β-lactama” refere-se a um composto com propriedades antibióticas que contém uma funcionalidade de β-lactama. Exemplos não limitativos de antibióticos de β-lactama incluem penicilinas, cefalosporinas, penems, carbapenems e monobactamas.
[00244] O termo “cerca de”, ao modificar a quantidade (por exemplo, kg, L ou equivalentes) de uma substância ou composição, ou o valor de uma propriedade física ou o valor de um parâmetro que caracteriza uma etapa do processo (por exemplo, a temperatura na qual uma etapa do processo é conduzida) ou similar refere-se à variação na quantidade numérica que pode ocorrer, por exemplo, através de procedimentos típicos de medição, manuseio e amostragem envolvidos na preparação, caracterização e/ou uso da substância ou composição; por erro inadvertido nestes procedimentos; através de diferenças na fabricação, fonte ou pureza dos ingredientes empregados para fabricar ou usar as composições ou executar os procedimentos; e similar. Em certas modalidades, “cerca de” pode significar uma variação de ± 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0 ou 5,0 da unidade apropriada. Em certas modalidades, “cerca de” pode significar uma variação de ± 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10% ou 20%.
83 / 165
[00245] Outra modalidade da presente invenção é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido originalmente ou como definido em qualquer uma das modalidades anteriores, sub-modalidades, aspectos, classes ou subclasses, em que o composto ou seu sal está em uma forma substancialmente pura. Como aqui utilizado, “substancialmente puro” significa adequadamente pelo menos cerca de 60% em peso, tipicamente pelo menos cerca de 70% em peso, preferencialmente pelo menos cerca de 80% em peso, mais preferencialmente pelo menos cerca de 90% em peso (por exemplo, cerca de 90 % em peso a cerca de 99% em peso), ainda mais preferencialmente pelo menos cerca de 95% em peso (por exemplo, de cerca de 95% em peso a cerca de 99% em peso, ou de cerca de 98% em peso a 100% em peso) , e mais preferencialmente pelo menos cerca de 99% em peso (por exemplo, 100% em peso) de um produto contendo um composto de Fórmula (I) ou seu sal (por exemplo, o produto isolado de uma mistura de reação que forneça o composto ou sal) consiste no composto ou sal. O nível de pureza dos compostos e sais pode ser determinado usando um método padrão de análise, como cromatografia em camada fina, eletroforese em gel, cromatografia líquida de alta eficiência e/ou espectrometria de massa. Se mais de um método de análise for empregado e os métodos fornecerem diferenças experimentalmente significativas no nível de pureza determinado, o método que fornecerá o nível mais alto de pureza prevalecerá. Um composto ou sal com 100% de pureza é aquele que está livre de impurezas detectáveis, conforme determinado por um método padrão de análise.
[00246] No que diz respeito a um composto da invenção que tem um ou mais centros assimétricos e pode ocorrer como misturas de estereoisômeros, um composto substancialmente puro pode ser uma mistura substancialmente pura dos estereoisômeros ou um diastereômero ou enantiômero individual substancialmente puro, a menos que expressamente
84 / 165 indicado de outra forma. A presente invenção abrange todas as formas estereoisoméricas dos compostos de Fórmula (I). A menos que uma estereoquímica específica seja indicada, a presente invenção destina-se a compreender todas essas formas isoméricas destes compostos. Os centros de assimetria presentes nos compostos de fórmula (I) podem todos independentemente um do outro ter configuração (R) ou configuração (S).
[00247] Quando as ligações ao carbono quiral são representados como linhas retas nas fórmulas estruturais da invenção, entende-se que ambas as configurações (R) e (S) de carbono quiral, e, portanto, ambos os enantiômeros e misturas dos mesmos, estão abrangidos no escopo da fórmula. Da mesma forma, quando um nome de composto é recitado sem uma designação quiral para um carbono quiral, entende-se que as configurações (R) e (S) do carbono quiral e, portanto, enantiômeros individuais e suas misturas, são adotadas pelo nome. A produção de estereoisômeros específicos ou suas misturas pode ser identificada nos Exemplos em que tais estereoisômeros ou misturas foram obtidos, mas isso de forma alguma limita a inclusão de todos os estereoisômeros e suas misturas de estarem dentro do escopo desta invenção.
[00248] A invenção inclui todos os enantiômeros e diastereômeros possíveis e misturas de dois ou mais estereoisômeros, por exemplo misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros, em todas as razões. Assim, os enantiômeros são um objecto da invenção na forma enantiomericamente pura, tanto como antípodas levorrotatórios como dextrorrotatórios, na forma de racematos e na forma de misturas dos dois enantiômeros em todas as razões. No caso de um isomerismo cis/trans, a invenção inclui a forma cis e a forma trans, bem como misturas dessas formas em todas as razões. A preparação de estereoisômeros individuais pode ser realizada, se desejado, por separação de uma mistura por métodos usuais, por exemplo, por cromatografia ou cristalização, pelo uso de materiais de partida estereoquimicamente uniformes para a síntese ou por síntese estereosseletiva. Opcionalmente, uma
85 / 165 derivatização pode ser realizada antes da separação dos estereoisômeros. A separação de uma mistura de estereoisômeros pode ser realizada em uma etapa intermediária durante a síntese de um composto de Fórmula (I) ou pode ser feita em um produto racêmico final. A estereoquímica absoluta pode ser determinada por cristalografia de raios X de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos que são derivatizados, se necessário, com um reagente contendo um centro estereogênico de configuração conhecida. Onde os compostos desta invenção são capazes de tautomerização, todos os tautômeros individuais, bem como suas misturas, são incluídos no escopo desta invenção. A menos que um isômero particular, sal, solvato (incluindo hidratos) ou sal solvatado desse racemato, enantiômero, diastereômero ou tautômero seja indicado, a presente invenção inclui todos esses isômeros, bem como sais, solvatos (incluindo hidratos) e sais solvatados desses racematos, enantiômeros, diastereômeros e tautômeros e misturas dos mesmos.
[00249] “Ac” é acetil, que é CH3C(=O)-.
[00250] “Alquila” significa cadeias de carbono saturadas que podem ser lineares ou ramificadas ou combinações das mesmas, a menos que a cadeia de carbono seja definida de outra forma. Outros grupos com o prefixo “alk”, como alcoxi e alcanoil, também podem ser lineares ou ramificados, ou combinações dos mesmos, a menos que a cadeia de carbono seja definida de outro modo. Exemplos de grupos alquila incluem metil, etil, propil, isopropil, butil, sec- e terc-butil, pentil, hexil, heptil, octil, nonil e similares.
[00251] O termo “alquileno” ou “alquila”, como aqui utilizado, refere- se a um grupo alquila, como definido acima, em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído com uma ligação. Exemplos não limitativos de grupos alquileno incluem –CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, - CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)- e -CH2CH(CH3)CH2-. Em uma modalidade, um grupo alquileno tem de 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Em uma modalidade, um grupo alquileno tem de 1 a cerca de 3
86 / 165 átomos de carbono. Em outra modalidade, um grupo alquileno é ramificado. Em outra modalidade, um grupo alquileno é linear. Em uma modalidade, um grupo alquileno é -CH2-. O termo “alquileno C1-C6” refere-se a um grupo alquileno com 1 a 6 átomos de carbono.
[00252] “Alquenila” significa cadeias de carbono que contêm pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que podem ser lineares ou ramificadas, ou combinações das mesmas, a menos que definido de outra forma. Exemplos de alquenila incluem vinil, alil, isopropenil, pentenil, hexenil, heptenil, 1-propenil, 2-butenil, 2-metil-2-butenil e semelhantes.
[00253] “Alquinila” significa cadeias de carbono que contêm pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e que podem ser lineares ou ramificadas, ou combinações das mesmas, a menos que definido de outra forma. Exemplos de alquinila incluem etinil, propargil, 3-metil-1-pentinil, 2- heptilnil e semelhantes.
[00254] “Sistema de anel aromático” ou “aromático” em referência a um anel significa anel ou sistema de anel aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico contendo 5-14 átomos no anel, em que pelo menos um dos anéis é aromático. O termo pode ser usado para descrever um anel carbocíclico saturado ou monoinsaturado fundido a um grupo arila. Por exemplo, uma cicloalquila de 5-7 membros pode ser fundida através de dois átomos no anel adjacente a um heteroarila de 5-6 membros contendo 1, 2 ou 3 átomos no anel do heteroátomo selecionados dentre N, O e S. Em outro exemplo, um anel heteromonocíclico é fundido através de dois átomos no anel a um fenil ou heteroarila de 5-6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O e S. No caso de um anel heteromonocíclico contendo um ou mais átomos de N, o N pode estar na forma de amina quaternária. Em certas modalidades, um átomo de anel N pode estar na forma de um N-óxido.
[00255] “Arila” significa um anel ou sistema de anéis aromáticos carbocíclicos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos contendo 6-14 átomos de
87 / 165 carbono, em que pelo menos um dos anéis é aromático. Exemplos de arila incluem fenil e naftil. Em uma modalidade da presente invenção, arila é fenil.
[00256] “Cicloalquila” significa um anel carbocíclico monocíclico, bicíclico ou em ponte saturado, com um número especificado de átomos de carbono. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, indanila e similares. Em uma modalidade da presente invenção, cicloalquila é selecionado dentre: ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano e ciclo-hexano.
[00257] “Cicloalquenila” significa um anel carbocílico monocíclico ou bicíclico não aromático contendo pelo menos uma ligação dupla. Exemplos de cicloalquenila incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo- hexenila, ciclo-heptenila, ciclo-oxtenila e similares.
[00258] O termo “heterocicloalquila”, conforme usado aqui, refere-se a um sistema de anel monocíclico ou multicíclico não aromático saturado e parcialmente insaturado compreendendo 3 a 11 átomos no anel, em que 1 a 4 dos átomos no anel são independentemente N, NH, S (incluindo SO e SO2) e O, e o restante dos átomos do anel são átomos de carbono. Um grupo heterocicloalquila pode ser unido por meio de um átomo de carbono do anel ou de nitrogênio do anel (se presente). Onde o anel ou sistema de anéis contém um ou mais átomos de N, o N pode estar na forma de amina quaternária. Em uma modalidade, um grupo heterocicloalquila é monocíclico e tem cerca de 3 a cerca de 7 átomos no anel. Em outra modalidade, um grupo heterocicloalquila é monocíclico e tem cerca de 5 a cerca de 7 átomos no anel. Em outra modalidade, um grupo heterocicloalquila é bicíclico e tem cerca de 8 a cerca de 11 átomos no anel. Quando uma heterocicloalquila contém dois anéis, os anéis podem ser fundidos ou espirocíclicos. Em ainda outra modalidade, um grupo heterocicloalquila é monocíclico e tem 5 a 6 átomos do anel. Em uma modalidade, um grupo heterocicloalquila é monocíclico. Em outra modalidade, um grupo heterocicloalquila é bicíclico. Não há átomos
88 / 165 adjacentes de oxigênio e/ou enxofre presentes no sistema de anéis. Qualquer grupo -NH em um anel de heterocicloalquila pode existir protegido tal como, por exemplo, como um grupo -N(BOC), -N(Cbz), -N(Tos) e semelhantes; tais grupos heterocicloalquila protegidos são considerados parte desta invenção. Um grupo heterocicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais “substituintes do sistema de anel” que podem ser iguais ou diferentes, e são como definidos abaixo. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heterocicloalquila (se presente) pode ser opcionalmente oxidado ao N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Exemplos não limitativos de anéis heterocicloalquila monocíclicos incluem oxetanil, piperidil, pirrolidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, 1,4-dioxanil, tetra- hidrofuranil, delta-lactama, delta-lactona, silaciclopentano silapirrolidina e semelhantes, e todos os isômeros dos mesmos.
[00259] “Resistente a fármacos” significa, em conexão com uma cepa bacteriana Gram-negativa, uma cepa que não é mais suscetível a pelo menos um fármaco previamente eficaz; que desenvolveu a capacidade de resistir ao ataque de antibióticos por pelo menos um fármaco previamente eficaz. “Resistente a múltiplos fármacos” significa uma cepa que não é mais suscetível a dois ou mais fármacos anteriormente eficazes; que desenvolveu a capacidade de resistir ao ataque de antibióticos por dois ou mais fármacos previamente eficazes. Uma cepa resistente a fármacos pode retransmitir essa capacidade de resistir à sua progênie. Essa resistência pode ser devido a mutações genéticas aleatórias na célula bacteriana que alteram sua sensibilidade a um único fármaco ou a diferentes fármacos.
[00260] “Heterocicloalquenila” significa um anel ou sistema de anéis carbocíclicos monocíclicos, bicíclicos ou em ponte não-aromáticos contendo pelo menos uma ligação dupla e contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, NH, S e O.
[00261] “Heteroarila” significa anel ou sistema monocíclico, bicíclico
89 / 165 ou tricíclico contendo 5-14 átomos no anel e contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado dentre N, NH, S (incluindo SO e SO2) e O, em que pelo menos um dos anéis contendo heteroátomo é aromático. No caso de um sistema de anel de heteroarila em que um ou mais dos anéis estão saturados e contêm um ou mais átomos de N, o N pode estar na forma de amina quaternária. Em uma modalidade, um grupo heteroarila tem de 5 a 10 átomos do anel. Em outra modalidade, um grupo heteroarila é monocíclico e tem 5 a 6 átomos do anel. Em outra modalidade, um grupo heteroarila é bicíclico. Um grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes do sistema de anel que podem ser iguais ou diferentes. Qualquer átomo de nitrogênio de uma heteroarila pode ser opcionalmente oxidado no N-óxido correspondente. O termo “cicloalquila” também abrange um grupo heteroarila, como definido acima, que é fundido a um anel benzeno. Exemplos de heteroarila incluem pirrolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, piridila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, triazinila, tienila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, benzisoxazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzofuranila, benzotiofenila (incluindo óxido-S e dióxido), benzotriazolila, furo(2,3-b)piridila, quinolila, indolila, isoquinola, quinazolinila, dibenzofuranila, e semelhantes. Em uma modalidade da presente invenção, o heteroarila é selecionado dentre: pirazol, imidazol, piridina e pirimidina. Noutra modalidade da presente invenção, heteroarila é pirazol, piridina e pirimidina.
[00262] “Heterociclo” significa um sistema de anéis monocíclicos ou bicíclicos saturados, parcialmente insaturados ou insaturados contendo 5 a 10 átomos e contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado dentre N, S e O. Em modalidades selecionadas, o sistema de anel contém 1-4 heteroátomos selecionados de N, S e O. Quando um heterociclo contém dois anéis, os anéis podem ser fundidos, em ponte ou espirocíclicos. Exemplos de
90 / 165 anéis de heterociclos monocíclicos incluem di-hidroimidazol, di- hidropirimidina, tetra-hidropirimidina e tetra-hidropiridopirimidina, piperazina, piperidina e morfolina. Em uma modalidade da presente invenção, os anéis de heterociclos monocíclicos incluem di-hidroimidazol, di- hidropirimidina e tetra-hidropirimidina. Em outra modalidade da presente invenção, anéis de heterociclo monocíclico incluem di-hidroimidazol. Em outra modalidade da presente invenção, os anéis de heterociclo incluem piperidina.
[00263] “Halogênio” inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Em uma modalidade, halogênio é flúor, cloro e bromo. Em outra modalidade, halogênio é flúor. Em outra modalidade, halogênio é cloro. Em outra modalidade, halogênio é bromo.
[00264] “Oxo” significa um átomo de oxigênio conectado a outro átomo por uma ligação dupla e pode ser representado “=O”.
[00265] “Sal quaternário” significa um cátion formado por quatro ligações covalentes ao nitrogênio.
[00266] Quando qualquer variável (por exemplo, R1, R4, m, etc.) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou na Fórmula (I), sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em qualquer outra ocorrência. Também, combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Uma linha ondulada em uma ligação em uma variável substituinte representa o ponto de ligação.
[00267] Um composto “estável” é um composto que pode ser preparado e isolado e cuja estrutura e propriedades permanecem ou podem ser mantidas essencialmente inalteradas por um período de tempo suficiente para permitir o uso do composto para os fins aqui descritos (por exemplo, administração terapêutica a um indivíduo). Os compostos da presente invenção são limitados a compostos estáveis abrangidos pela Fórmula (I).
91 / 165
[00268] Na escolha dos compostos da presente invenção, um versado na técnica reconhecerá que os vários substituintes, isto é, R1, R2, etc., devem ser escolhidos em conformidade com os princípios bem conhecidos de conectividade e estabilidade da estrutura química.
[00269] O termo “substituído” será considerado como incluindo vários graus de substituição por um substituto nomeado. Onde múltiplas porções substituintes são descritas ou reivindicadas, o composto substituído pode ser substituído independentemente por uma ou mais das porções substituintes descritas ou reivindicadas, individual ou pluralmente. Por substituído independentemente, entende-se que os (dois ou mais) substituintes podem ser iguais ou diferentes. Quando um grupo, por exemplo, alquila C1-C8, é indicado como sendo substituído, essas substituições também podem ocorrer onde esse grupo faz parte de um substituinte maior, por exemplo, –alquila C1- C6-cicloalquila C3-C7 e –alquila C1-C8-arila.
[00270] Nos compostos de Fórmula (I), os átomos podem exibir sua abundância isotópica natural, ou um ou mais dos átomos pode ser artificialmente enriquecido em um isótopo particular, tendo o mesmo número atômico, mas com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa predominantemente encontrado na natureza. A presente invenção pretende incluir todas as variações isotópicas adequadas dos compostos de fórmula (I). Por exemplo, diferentes formas isotópicas de hidrogênio (H) incluem prótio (1H) e deutério (2H ou D). O prótio é o isótopo de hidrogênio predominante encontrado na natureza. O enriquecimento para deutério pode proporcionar certas vantagens terapêuticas, tais como aumentar a meia-vida in vivo ou reduzir os requisitos de dosagem, ou pode fornecer um composto útil como padrão para caracterização de amostras biológicas. Os compostos isotopicamente enriquecidos da Fórmula (I) podem ser preparados sem experimentação indevida através de técnicas convencionais bem conhecidas dos especialistas
92 / 165 na técnica ou por processos análogos aos descritos nos Esquemas e Exemplos aqui apresentados, utilizando reagentes e/ou intermediários apropriados isotopicamente enriquecidos.
[00271] A menos que expressamente declarado o contrário em um contexto particular, qualquer um dos vários anéis cíclicos e sistemas de anéis descritos aqui pode ser anexado ao restante do composto em qualquer átomo do anel (ou seja, qualquer átomo de carbono ou qualquer heteroátomo), desde que resulte em um composto estável.
[00272] A menos que expressamente declarado o contrário, todos os intervalos aqui mencionados são inclusivos. Por exemplo, um anel heteroaromático descrito como contendo “1 a 4 heteroátomos” significa que o anel pode conter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos. Também deve ser entendido que qualquer intervalo aqui mencionado inclui dentro de seu escopo todos os subintervalos dentro desse intervalo. Assim, por exemplo, um anel heterocíclico descrito como contendo de “1 a 4 heteroátomos” deve incluir como aspectos do mesmo, anéis heterocíclicos contendo 2 a 4 heteroátomos, 3 ou 4 heteroátomos, 1 a 3 heteroátomos, 2 ou 3 heteroátomos, 1 ou 2 heteroátomos, 1 heteroátomo, 2 heteroátomos, 3 heteroátomos e 4 heteroátomos. Da mesma forma, C1-C6 quando usado com uma cadeia, por exemplo uma cadeia de alquila, significa que a cadeia pode conter 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Também inclui todos os intervalos nele contidos, incluindo C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C3-C6, C4-C6, C5-C6, e todas as outras combinações possíveis.
[00273] Também deve ser notado que qualquer carbono assim como heteroátomo com valências não satisfeitas no texto, esquemas, exemplos e tabelas aqui são considerados como tendo o número suficiente de átomo(s) de hidrogênio para satisfazer as valências.
[00274] Os compostos da presente invenção têm pelo menos um centro assimétrico e podem ter um ou mais centros adicionais como resultado da
93 / 165 presença de certos substituintes e/ou padrões de substituintes. Por conseguinte, os compostos da invenção podem ocorrer como misturas de estereoisômeros, ou como diastereômeros individuais, ou enantiômeros. Todas as formas isoméricas desses compostos, individualmente ou em misturas, estão dentro do escopo da presente invenção.
[00275] O termo “composto” refere-se ao composto livre e, desde que sejam estáveis, qualquer hidrato ou solvato do mesmo. Um hidrato é o composto complexado com água e um solvato é o composto complexado com um solvente orgânico.
[00276] Como indicado acima, os compostos da presente invenção podem ser utilizados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Será entendido que, como aqui utilizado, os compostos da presente invenção também podem incluir os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e também sais que não são farmaceuticamente aceitáveis quando utilizados como precursores dos compostos livres ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou em outras manipulações sintéticas.
[00277] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal que possui a eficácia do composto parental e que não é biologicamente ou de outro modo indesejável (por exemplo, não é tóxico nem prejudicial para o seu receptor). O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos.
[00278] Os sais dos compostos básicos abrangidos pelo termo “sal farmaceuticamente aceitável” referem-se a sais não tóxicos dos compostos desta invenção que são geralmente preparados por reação da base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado. Os sais representativos dos compostos básicos da presente invenção incluem, entre outros, o seguinte: acetato, ascorbato, adipato, alginato, aspirato, benzenossulfonato, benzoato,
94 / 165 bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, propionato de ciclopentano, dietilacético, digluconato, di-hidrocloreto, dodecilsulfanato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etanossulfonato, formato, fórmico, fumarato, gluceptato, gluco-heptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, glicolilarsanilato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, 2-hidroxietanossulfonato, hidroxinaftato, iodeto, isonicotínico, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, brometo de metila, nitrato de metila, sulfato de metila, metanossulfonato, mucato, 2-naftalenossulfonato, napsilato, nicotinato, nitrato, sal de amônio de N-metilglucamina, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, pectinato, persulfato, fosfato/difosfato, pimélico, fenilpropiônico, poligalacturonato, propionato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, trato, teoclato, tiocianato, tosilato, trietiodeto, trifluoroacetato, undeconato, valerato e similares.
Além disso, quando os compostos da invenção transportam uma porção ácida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não estão limitados a, sais derivados de bases inorgânicas, incluindo alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e similares.
Particularmente preferidos são os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio.
Os sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas cíclicas, diciclo- hexilaminas e resinas básicas de troca iônica, como arginina, betaína, cafeína, colina, N, N-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina,
95 / 165 trimetilamina, tripropilamina, trometamina e semelhantes. Além disso, estão incluídos os grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquila inferior tais como cloreto, brometos e iodetos de metil, etil, propil e butil; dialquilsulfatos como dimetil, dietil, dibutil e diamilsulfatos; haletos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decil, lauril, miristil e estearil; haletos de arilalquila como brometos de benzila e fenetil e outros.
[00279] Estes sais podem ser obtidos por métodos conhecidos, por exemplo, misturando um composto da presente invenção com uma quantidade equivalente e uma solução contendo um ácido, base ou similar desejado e, em seguida, coletando o sal desejado filtrando o sal ou removendo o solvente por destilação. Os compostos da presente invenção e seus sais podem formar solvatos com um solvente tal como água, etanol ou glicerol. Os compostos da presente invenção podem formar um sal de adição de ácido e um sal com uma base ao mesmo tempo, de acordo com o tipo de substituinte da cadeia lateral.
[00280] O composto da invenção também pode ser utilizado na forma de um pró-fármaco. Qualquer precursor de pró-fármaco conhecido na técnica pode ser usado para formar um pró-fármaco da invenção. Em certos aspectos desta modalidade, o hidrogênio em –COOH na fórmula I pode ser substituído com qualquer um dos seguintes grupos: alquila C1-6, cicloalquila C3-6, – alquileno C1-6-cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C3-7, –alquileno C1-6- heterocicloalquila C3-7, arila, –alquileno C1-10-arila, heteroarila e –alquileno C1-10-heteroarila. Em certos aspectos desta modalidade, a alquila C1-6, cicloalquila C3-6, ou heterocicloalquila C3-7 pode ser substituída. Em outros aspectos desta modalidade, cada arila e heteroarila podem ser substituídas.
[00281] Como estabelecido acima, a presente invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula I da presente invenção, opcionalmente um outro componente ativo (por exemplo, um inibidor de β-lactamase) e um veículo farmaceuticamente aceitável. As
96 / 165 características do veículo dependerão da via de administração. Por “farmaceuticamente aceitável” entende-se que os ingredientes da composição farmacêutica devem ser compatíveis entre si, não interferem na eficácia do(s) ingrediente(s) ativo(s) e não são prejudiciais (por exemplo, tóxicos) para o seu receptor. Assim, as composições de acordo com a invenção podem, além do inibidor, conter diluentes, cargas, sais, tampões, estabilizadores, solubilizadores e outros materiais bem conhecidos na técnica.
[00282] Também como estabelecido acima, a presente invenção inclui um método para o tratamento de uma infecção bacteriana que compreende a administração a um indivíduo necessitado de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em combinação com um inibidor da β-lactamase. O termo “indivíduo” (ou, alternativamente, “paciente”) como aqui utilizado refere-se a um animal, preferencialmente um mamífero, mais preferencialmente um humano, que tenha sido objeto de tratamento, observação ou experimento. O termo “administração” e suas variantes (por exemplo, “administrando” um composto) em referência a um composto de Fórmula (I) significa fornecer o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo que precisa de tratamento. Quando um composto ou um sal do mesmo é fornecido em combinação com um ou mais outros agentes ativos (por exemplo, um inibidor de β-lactamase), “administração” e suas variantes são entendidas como incluindo a provisão do composto ou de seu sal e dos outros agentes ao mesmo tempo ou em momentos diferentes. Quando os agentes de uma combinação são administrados ao mesmo tempo, eles podem ser administrados juntos em uma única composição ou podem ser administrados separadamente.
[00283] Entende-se que uma “combinação” de agentes ativos pode ser uma composição única contendo todos os agentes ativos ou múltiplas
97 / 165 composições, cada uma contendo um ou mais dos agentes ativos. No caso de dois agentes ativos, uma combinação pode ser uma composição única compreendendo ambos os agentes ou duas composições separadas, cada uma compreendendo um dos agentes; no caso de três agentes ativos, uma combinação pode ser uma composição única compreendendo todos os três agentes, três composições separadas, cada uma compreendendo um dos agentes, ou duas composições, uma das quais compreende dois dos agentes e a outra compreende o terceiro agente; e assim por diante.
[00284] As composições e combinações da presente invenção são adequadamente administradas em quantidades efetivas. O termo “quantidade eficaz”, como aqui utilizado, significa a quantidade de composto ativo suficiente para inibir o crescimento bacteriano e, assim, provocar a resposta que está sendo procurada (isto é, uma “quantidade eficaz de inibição”) em uma célula, tecido, sistema, animal ou humano. Em uma modalidade, a quantidade eficaz é uma “quantidade terapeuticamente eficaz” para o alívio dos sintomas da doença ou condição sendo tratada (por exemplo, a cura de condições associadas à infecção bacteriana e/ou resistência bacteriana a fármacos). Em outra modalidade, a quantidade eficaz é uma “quantidade profilaticamente eficaz” para a profilaxia dos sintomas da doença ou condição que está sendo prevenida. Quando o composto ativo (isto é, ingrediente ativo) é administrado como o sal, as referências à quantidade de ingrediente ativo são feitas à forma de ácido livre ou base livre do composto.
[00285] A administração de uma composição da presente invenção é adequadamente parentérica, oral, sublingual, transdérmica, tópica, intranasal, intratraqueal, intraocular ou intrarretal, em que a composição é adequadamente formulada para administração pela via selecionada usando métodos de formulação bem conhecidos na técnica, incluindo, por exemplo, os métodos para preparar e administrar formulações descritas nos capítulos 39, 41, 42, 44 e 45 em Remington - The Science and Practice of Pharmacy,
98 / 165 21ª edição, 2006. Em uma modalidade, os compostos da invenção são administrados por via intravenosa em um ambiente hospitalar. Em outra modalidade, a administração é oral na forma de um comprimido ou cápsula ou semelhante. Quando administrada sistemicamente, uma composição terapêutica é, por exemplo, administrada adequadamente em uma dosagem suficiente para atingir um nível de inibidor no sangue de pelo menos cerca de 1 micrograma/mL, e em modalidade adicional, pelo menos cerca de 10 microgramas/mL e pelo menos cerca de 25 microgramas/mL. Para administração localizada, concentrações muito mais baixas do que isso podem ser eficazes e concentrações muito mais altas podem ser toleradas.
[00286] A administração intravenosa de um composto da invenção pode ser realizada reconstituindo uma forma em pó do composto com um solvente aceitável. Os solventes adequados incluem, por exemplo, soluções salinas (por exemplo, injeção de cloreto de sódio a 0,9%) e água estéril (por exemplo, água estéril para injeção, água bacteriostática para injeção com metilparabeno e propilparabeno ou água bacteriostática para injeção com álcool benzílico a 0,9%). A forma em pó do composto pode ser obtida por irradiação gama do composto ou por liofilização de uma solução do composto, após o qual o pó pode ser armazenado (por exemplo, em um frasco selado) à temperatura ambiente ou abaixo dela até que seja reconstituído. A concentração do composto na solução IV reconstituída pode estar, por exemplo, em um intervalo de cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 20 mg/mL.
[00287] A presente invenção também inclui um método para inibir o crescimento bacteriano que compreende a administração a uma cultura celular bacteriana ou a uma cultura celular, tecido ou organismo celular infectado por bactérias, uma quantidade eficaz de inibição de um composto de Fórmula (I). Modalidades adicionais da invenção incluem o método de inibição de crescimento bacteriano descrito, em que o composto da presente invenção nele empregado é um composto de uma das modalidades, sub-modalidades ou
99 / 165 classes descritas acima. O composto pode opcionalmente ser utilizado na forma de um sal farmaceuticamente aceitável nessas modalidades. O método pode envolver a administração de um composto de Fórmula (I) a uma cultura celular experimental in vitro para impedir o crescimento de bactérias resistentes à β-lactama. O método pode alternativamente envolver a administração de um composto de Fórmula I a um animal, incluindo um humano, para impedir o crescimento de bactérias resistentes à β-lactama in vivo. Nestes casos, o composto de Fórmula (I) é tipicamente coadministrado com um inibidor de β-lactamase.
[00288] Os métodos do assunto descrito atualmente são úteis para tratar essas condições, pois inibem o início, o crescimento ou a disseminação da condição, causam regressão da condição, curam a condição ou melhoram o bem-estar geral de um indivíduo afetado com, ou com risco de contrair, a condição. Assim, de acordo com o assunto atualmente descrito, os termos “tratar”, “tratamento” e suas variações gramaticais, bem como a frase “método de tratamento”, devem abranger qualquer intervenção terapêutica desejada, incluindo, mas não limitado a, um método para o tratamento de uma infecção existente em um indivíduo e um método para a profilaxia (isto é, prevenção) de infecção, como em um indivíduo que foi exposto a um micróbio conforme descrito aqui ou que tem uma expectativa de ser exposto a um micróbio como aqui descrito.
[00289] Os compostos da invenção podem ser empregados para o tratamento, profilaxia ou inibição de crescimento bacteriano ou infecções devido a bactérias que são resistentes aos antibióticos da β-lactama. Mais particularmente, as bactérias podem ser cepas positivas para metalo-β- lactamase que são altamente resistentes aos antibióticos de β-lactama. Os termos “levemente resistente” e “altamente resistente” são bem entendidos pelos especialistas na técnica (ver, por exemplo, Payne et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38:767-772 (1994); Hanaki et al., Antimicrobial
100 / 165 Agents and Chemotherapy 30:11.20-11.26 (1995)). Para os fins desta invenção, cepas bacterianas altamente resistentes ao imipenem são aquelas contra as quais a CIM do imipenem é >16 µg/mL, e cepas bacterianas levemente resistentes ao imipenem são aquelas contra as quais a CIM do imipenem é >4 µg/mL.
[00290] Os compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com um inibidor de β-lactamase para o tratamento de infecções causadas por cepas produtoras de β-lactamase, além daquelas infecções que estão incluídas no espectro antibacteriano do agente antibiótico. Exemplos de bactérias produtoras de β-lactamase são Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Escherichia coli, Serratia marcescens, Enterobacter aerogenes, Enterobacter asburiae, Citrobacter freundii, Proteus mirabilis, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Stenotrophomonas maltophilia e Acinetobacter baumannii.
[00291] É geralmente vantajoso usar um composto de Fórmula (I) em mistura ou em conjunto com um inibidor de β-lactamase, ou um pró-fármaco do mesmo. É vantajoso usar um composto de Fórmula I em combinação com um inibidor de β-lactamase de classe A e C devido às propriedades resistentes à β-lactamase de classe B dos compostos. Também é vantajoso usar um composto de Fórmula I em combinação com um ou mais inibidores de β- lactamase de classe A, C ou D para limitar adicionalmente a suscetibilidade à β-lactama. Como já observado, o composto de Fórmula I e o inibidor de β- lactamase podem ser administrados separadamente (ao mesmo tempo ou em momentos diferentes) ou na forma de uma composição única contendo os dois ingredientes ativos.
[00292] Relebactam, tazobactam, ácido clavulânico, sulbactam, avibactam e outros inibidores de β-lactamase e metalo-β-lactamase adequados para uso na presente invenção incluem aqueles conhecidos por mostrar
101 / 165 atividade inibidora para β-lactamases.
[00293] As abreviaturas aqui empregadas incluem o seguinte: aq. = aquoso; ACN = acetonitrila; AcOH é ácido acético; BLI = inibidor de β- lactamase; Bn = benzila; BOC (ou Boc) = t-butiloxicarbonilo; BOC2O = dicarbonato de di-terc-butila; CAN = nitrato de amônio cérico; CBZ (ou Cbz) = carbobenzoxi (alternativamente, benziloxicarbonil); CDCl3 = clorofórmio deuterado; CH3CN = acetonitrila; Cocatalisador = 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2 - (trifluorometil)propan-2-olato de (R,R’)-N,N’-bis(3,5-di-terc- butilsalicilideno)-1,2-ciclo-hexanodiamino-cobalto (III) ; cv = volume(s) da coluna; DBU = 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DCC = diciclo- hexilcarbodi-imida; DCE = dicloroetano; DCM = diclorometano; DEAD = azodicarboxilato de dietila; DIAD = azodicarboxilato de di-isopropil; DIEA ou DIPEA = di-isopropiletilamina; DMA = dimetilacetamida; DMAP = 4- dimetilaminopiridina ou N,N-dimetilamino-piridina; DMF = N,N- dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido; EDC = 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida; eq. ou equiv. = equivalente(s); Et = etila; Et3N = trietilamina; Et2O = óxido de etileno; EA ou EtOAc = acetato de etila; EtOH = etanol; eq é equivalente; g = grama(s); FA é ácido fórmico; h ou hr ou hrs = hora(s); HATU é3-óxido hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio; hex = hexano; HiVac = alto vácuo; HMDS = hexametil-dissilazida; HOBT = 1- hidroxibenzotriazole; HPLC = cromatografia líquida de alta eficiência; IPA = álcool isopropílico; iPrMgCl = cloreto de isopropila magnésio; IPAc = acetato de isopropila; L ou l = litro(s); LC/MS ou LC-MS = cromatografia líquida/espectrometria de massa; LDA = di-isopropilamida de lítio; M é molar; min = minuto(s); mg = miligrama(s); ml, mL ou ML = mililitro(s); m- CPBA = ácido m-cloroperoxibenzoico; MBL = metalo-β-lactamase; Me = metila; MeCN = acetonitrila; MeOH = metanol; MeI = iodeto de metila; MITC =limite de concentração mínima inibitória; MOPS = ácido 3-(N-
102 / 165 morfolino)propanossulfônico; MPLC = cromatografia líquida de pressão média; MTBE = éter metil terc-butílico; NBS = N-bromo-succinimida; NCS = N-clorossuccinimida; RMN = ressonância magnética nuclear; MS = espectrometria de massa; MW = peso molecular; Pd/c = paládio em carbono; OTf é triflato; PdCl2(dppf)2 = [1,1 ‘bis(difenil-fosfino)- ferroceno]dicloropaládio (II); di-t-BuDPPF-PdCl2 = dicloreto de 1,1’-bis(di- terc-butilfosfino)ferroceno-paládio; PE = éter de petróleo; PG = grupo protetor; Ph = fenil; PPTS = p-toluenossulfonato de piridinio; RP é fase reversa; RP-HPLC = cromatografia líquida de alta eficiência e fase reversa; rt, r.t. ou RT = temperatura ambiente; sat’d = saturado; SFC é cromatografia com fluido super crítico; tBu = terc-butila; TBAI = iodeto de tetrabutilamônio; TBAF = fluoreto de tetrabutilamônio; TBS = terc- butildimetilsilil; TBS-Cl = cloreto de terc-butildimetilsilil; TBDMS-Cl = cloreto de terc-butildimetilsilil; t-BuOH = terc-butanol; TBSO = terc- butildimetilsilil; TEA = trietilamina; TEMPO é (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1- il)oil; TFA = ácido trifluoroacético; THF = tetra-hidrofurano; TLC = cromatografia de camada fina; TMS = trimetilsilil; TMS-Cl = cloreto de trimetilsilil; TMS-I = iodeto de trimetilsilil; e TMS-N3 = trimetilsililazida.
[00294] Métodos para produzir os compostos de fórmula (I):
[00295] Os compostos aqui descritos podem ser preparados e testados de acordo com os seguintes esquemas de reação e Exemplos, ou modificações dos mesmos, usando materiais de partida prontamente disponíveis, reagentes e procedimentos de síntese convencionais. Nessas reações, também é possível fazer uso de variações conhecidas por aqueles versados na técnica, mas que não são mencionadas aqui em maiores detalhes. Além disso, outros métodos para a preparação de compostos aqui descritos serão facilmente aparentes para os versados na técnica à luz do seguinte esquema de reação e Exemplos. A menos que indicado de outra forma, todas as variáveis são como definidas acima.
103 / 165
ESQUEMA GERAL (Rb)s (Rb)s L L (Rb )s O Y T Br Y T A Y T A OH
X X M X M N R1 R1 BocHN U U R1 U
Z V Z V Z V S Q O R2 (Rj)t R 2 (Rj)t R2 (Rj)t
O A O O HN HN B H 2N C D PG PG = grupo de proteção PG L (Rb)s L (Rb)s L (Rb)s 12 Y T A Y T A
Y T A R X M X M X M R13 R1 R 1 H2N O O R1 U U
U Z V Z V N S R2 Z V R2 (Rj)t R2 j (R )t W OH (Rj)t Desproteção
O O O
O N N H 12
R N H R12 R13
F N R13 N N O O
N OH N O O BocHN H2N S BocHN N S N
S Q O S Q O W OH S Q O W OH O O
E G ou (Rb)s L (Rb)s L O H R 12 Y T A N R13 X M
Y T A N O O R 1 X M 1) BocHN U
N S Z V R1 U S Q O W OH R2 (Rj)t
Z V H O O R (Rj)t N H R12 2 O 2) desproteção N R13 H 2N N O O C H2 N S
N S Q O W OH O
[00296] O brometo de cromano A foi convertido no intermediário B através de uma reação de acoplamento Suzuki, seguida de manipulações de grupos funcionais. Em seguida, o grupo protetor (PG) em B foi removido para dar a alcoxiamina C, que foi condensada com o cetoácido D para dar o Composto E. O Composto E foi então acoplado com amina F para dar o composto G, que foi desprotegido para dar o produto final. Alternativamente, o composto C foi condensado com cetoamida H, seguido de desproteção para dar o produto final. O intermediário de β-lactama F pode ser adquirido de fontes comerciais ou sintetizado seguindo um procedimento relatado em detalhes na literatura (ver EP 0229012). Esta amina pode ser convertida nos compostos finais de monobactama como ilustrado acima com um procedimento semelhante demonstrado nos seguintes Exemplos. Intermediário 1
104 / 165 (S)-2-(amino-oxi)-2-((R)-6-bromocroman-2-il)propanoato de terc-butila
[00297] Etapa A: Ácido 6-bromocromano-2-carboxílico A uma solução de 6-bromocromano-2-carboxilato de etila (40 g, 140 mmol) dissolvido em etanol (200 ml) foi adicionado LiOH (16,8 g, 421 mmol) em água (200 mL). A reação foi agitada a 20°C por 1 h. Em seguida, a solução reaccional foi concentrada até cerca do seu meio volume e acidificada com ácido clorídrico 6N até pH = 2, e extraída com acetato de etila (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (200 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto do título, o qual foi usado diretamente na próxima etapa. 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,14-7,26 (m, 2H), 6,82 (d, J=9,00 Hz, 1H), 4,77 (dd, J=3,52, 7,43 Hz, 1H), 2,72-2,90 (m, 2H), 2,28-2,40 (m, 1H), 2,15-2,26 (m, 1H).
[00298] Etapa B: 6-bromo-N-metoxi-N-metilcromano-2-carboxamida A uma mistura de ácido 6-bromocromano-2-carboxílico (35 g, 136 mmol) e TEA (57 ml, 410 mmol) em DMF (500 ml) foi adicionado HATU (78 g, 205 mmol) e N,O-dimetil-hidroxilamina (12,5 g, 205 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20°C por 18 horas, depois diluída com água (500 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (500 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (PE/EA=20:1 a 1:1), para dar o composto do título. 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,13 (d, J=8,16 Hz, 2H), 7,91 (d, J=8,16 Hz, 2H), 7,40 (d, J=8,38 Hz, 2H), 6,91 (d, J=8,60 Hz, 2H), 5,75 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,23-1,44 (m, 12H),
105 / 165
[00299] Etapa C: 1-(6-bromocroman-2-il)etanona Uma solução de metil-lítio 1,6 M (77 mL, 123 mmol) em THF foi adicionada gota a gota a uma solução de 6-bromo-N-metoxi-N-metilcromano-2-carboxamida ( 18,4 g, 61,3 mmol) em 240 mL de THF a -30°C. A mistura de reação foi agitada por 20 min a -10°C, depois resfriada bruscamente com solução saturada de NH4Cl (240 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (240 mL x 3). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (240 mL x 2), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (PE/EA=20:1 a 3:1), para dar o composto do título. 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,15- 7,26 (m, 2H), 6,81 (d, J=8,61 Hz, 1H), 4,46 (dd, J=3,33, 8,80 Hz, 1H), 2,78- 2,86 (m, 1H), 2,68-2,76 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,16-2,23 (m, 1H), 1,99-2,06 (m, 1H),
[00300] Etapa D: 1- (6-bromocroman-2-il)etanona A uma solução de 1-(6-bromocroman-2-il)etanona (20 g, 78 mmol) em MTBE (100 ml) e AcOH (100 ml) foi adicionado KCN (15,31 g, 235 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 2 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, a mistura de reação foi adicionada gota a gota a 200 mL de solução aquosa saturada de carbonato de sódio, seguida pela adição de carbonato de sódio (sólido) para neutralizar a solução da reação. A mistura foi extraída com MTBE (200mLx3). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (100 mL x 3), seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (80 g de sílica, 0- 40% de EtOAc em hexano) para dar o composto do título. 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,17-7,26 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 4,50, 8,41 Hz, 1H), 3,88-4,05 (m, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,04 (br, s,, 1H), 2,84-2,92 (m, 2H), 2,13- 2,21 (m, 1H), 1,88-2,01 (m, 1H), 1,66-1,73 (m, 3H).
[00301] Etapa E: Ácido 2-(6-bromocroman-2-il)-2-hidroxipropanoico A uma solução de 2-(6-bromocroman-2-il)-2-hidroxipropanonitrila (11 g, 39
106 / 165 mmol) em AcOH (100 ml) foi lentamente HCl adicionado (concentrado, 112 ml, 1360 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 110°C e agitada por 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio, depois a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título. 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,14-7,21 (m, 2H), 6,64-6,74 (m, 1H), 4,23-4,30 (m, 1H), 4,08-4,15 (m, 1H), 3,75-3,82 (m, 2H), 2,77-2,89 (m, 2H), 2,08-2,17 (m, 1H), 1,86-2,01 (m, 3H), 1,49-1,65 (m, 3H)
[00302] Etapa F: 2-(6-bromocroman-2-il)-2-hidroxipropanoato de terc- butila A uma suspensão de ácido 2-(6-bromocroman-2-il)-2- hidroxipropanoico (13,4 g, 44,5 mmol) em THF (200 ml) foi adicionado N,N’-di-isopropilcarbamimidato de (Z)-terc-butila (44,6 g, 222 mmol). A mistura de reação foi agitada a 75°C por 16 h, e depois concentrada a vácuo. Adicionou-se ciclo-hexano (300 mL) ao resíduo resultante e a mistura resultante foi filtrada sobre CeliteTM. O filtrado foi concentrado a vácuo e o óleo bruto resultante foi purificado por cromatografia flash (SiO2, PE-EtOAc, 3: 1) para dar o composto do título. H NMR (400 MHz, clorofórmio-d)  7,11-7,20 (m, 2H), 6,59-6,74 (m, 1H), 4,01-4,15 (m, 1H), 3,37-3,50 (m, 1H), 2,77-2,88 (m, 2H), 1,89-2,08 (m, 2H), 1,50 (d, J = 9,04 Hz, 12H)
[00303] Etapa G: 2-(amino-oxi)-2-(6-bromocroman-2-il)propanoato de terc-butila Dissolveu-se 2-(6-bromocroman-2-il)-2-hidroxipropanoato de terc- butila (4 g, 11,2 mmol) em THF seco (50 ml) sob uma atmosfera de N2, e a mistura foi resfriada a 0°C. Em seguida, foi adicionado NaH (0,54 g, 13,4 mmol, 60%) em uma porção, seguido pela adição de O-(mesitilsulfonil)- hidroxilamina (2,89 g, 13,44 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 horas, depois extinta com NH4Cl aquoso saturado (30 ml) e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30mlx3), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (EtOAc/pentano = 0~30%) para proporcionar o composto do título.
107 / 165 1 H NMR (400 MHz, clorofórmio-d)  7,13-7,15 (m, 2H), 6,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,10-4,18 (m, 1H), 2,74-2,84 (m, 2H), 1,97- 2,02 (m, 1H), 1,81-1,86 (m, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,50(s, 9H). Etapa H: 2-(amino-oxi)-2-((6-bromocroman-2-il)propanoato de terc-butila
[00304] 2-(amino-oxi)-2-(6-bromocroman-2-il)propanoato de terc- butila (10 g, 26,9 mmol) foi separado por SFC (coluna: Chiralpak AD-3 250 * DI 50mm, 10 µm Fase móvel: A: CO2 B: IPA(0,05% NH3.H2O). Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 minutos e mantenha 40% por 2,5 minutos; depois, 5% de B por 2,5 minutos. Vazão: 200mL/min Temp. da coluna: 35°C Comprimento de onda: 220 nm) para fornecer I-1a (primeiro eluente), I-1b (segundo eluente), I-1c (terceiro eluente) e I-1d (quarto eluente).
[00305] I-1a: LCMS：MS (ESI) m/z: 316,0 [M+H-56]+; 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,12-7,14 (m, 2H), 6,65 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,12 (dd, J = 1,6, 11,2 Hz, 1H), 2,73-2,81 (m, 2H), 1,94-1,99 (m, 1H), 1,81-1,85 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,49(s, 9H).
[00306] I-1b: LCMS：MS (ESI) m/z: 316,0 [M+H-56]+; 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,14-7,16 (m, 2H), 6,68 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,15 (dd, J = 1,6, 11,2 Hz, 1H), 2,76-2,83 (m, 2H), 1,97-2,02 (m, 1H), 1,84-1,87 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,51(s, 9H).
[00307] I-1c: LCMS：MS (ESI) m/z: 316,0 [M+H-56]+; 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,14-7,16 (m, 2H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,15 (dd, J = 1,6, 11,2 Hz, 1H), 2,75-2,85 (m, 2H), 2,02-2,06 (m, 1H),1,84-1,86 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
[00308] I-1d: LCMS：MS (ESI) m/z: 316,0 [M+H-56]+; 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,14-7,16 (m, 2H), 6,70 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,16 (dd, J = 1,6, 11,2 Hz, 1H), 2,78-2,85 (m, 2H), 2,01-2,06 (m, 1H),
108 / 165 1,84-1,89 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,51(s, 9H).
[00309] Intermediário 2.
[00310] (3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol- 1-il)propil)carbamato de terc-butila
[00311] Etapa A: 4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilato de etila Sódio (41 g, 1,8 mol) foi dissolvido em etanol absoluto (2 L) e depois 1-(2- hidroxifenil)etanona (50 g, 367 mmol) e oxalato de dietila (140 g, 960 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 78°C por 1 h, depois foi adicionado HCl resfriado e concentrado até o pH da mistura ser pH 1. Em seguida, a mistura foi agitada a 78°C por 1 h, resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto, que foi dissolvido em água (450 mL) e extraído com acetato de etila (3 × 500 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo resultante foi purificado em sílica gel (PE: EA = 10:1 a 5:1) para o composto do título. 1H NMR (400MHz, clorofórmio-d) δ 8,24 - 8,20 (m, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,63 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,48 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,45 (t, J=7,1 Hz, 3H)
[00312] Etapa B: Croman-2-carboxilato de etila Adicionou-se ácido acético (40 mL) a uma solução de 4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilato de etila (103 g, 470 mmol) e paládio/carbono (5 g) em etanol absoluto (1,2 EU). A mistura foi agitada sob H2 (50 psi) durante 20 horas, depois filtrada através de gel de sílica e concentrada para dar o composto do título. 1H NMR (400MHz, clorofórmio-d) δ 7,14 - 7,07 (m, 1H), 7,02 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,89 - 6,83 (m, 1H), 4,71 (dd, J=3,4, 7,6 Hz, 1H), 4,25 (q, J=7,1 Hz, 2H), 2,87 - 2,73 (m, 2H), 2,30 - 2,16 (m, 2H), 1,29 (t, J=7,1 Hz, 3H)
[00313] Etapa C: 6-Bromocromano-2-carboxilato de etila A uma
109 / 165 mistura de cromanoc-2-carboxilato de etila (96 g, 465 mmol) em CH2Cl2 (900 mL) e AcOH (100 mL) foi adicionado gota a gota Br2 (372 mmol, 19 mL). A mistura de reação foi agitada a 30°C por 1,5 horas, depois dividida entre DCM (600 mL x 3) e H2O (400 mL x 3). A camada orgânica foi separada, concentrada a vácuo e, em seguida, foi adicionada uma solução de K2CO3 até o pH ser pH 7. Depois a mistura foi extraída com DCM (400 mL x 2) e a camada orgânica foi concentrada para dar o composto do título. 1H NMR (400MHz, clorofórmio-d) δ 7,21 - 7,09 (m, 2H), 6,81 - 6,74 (m, 1H), 4,68 (d, J=2,9 Hz, 1H), 4,27 - 4,17 (m, 2H), 2,81 - 2,64 (m, 2H), 2,25 - 2,10 (m, 2H), 1,26 (d, J=3,5 Hz, 3H)
[00314] Etapa D: (6-bromocromano-2-il)metanol À mistura de 6- bromocromano-2-carboxilato de etila (20 g, 70 mmol) em THF seco (200 ml) foi adicionado boro-hidreto de lítio (4,6 g, 210 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 3 horas, depois resfriada bruscamente pela adição de H2O (300 mL). A mistura foi dividida entre EA (200 mL x 3) e H2O (150 mL x 3). A camada orgânica foi separada e concentrada para dar o composto do título, o qual foi utilizado diretamente sem purificação adicional. 1H NMR (400MHz, clorofórmio-d) δ 7,19 (br. s., 2H), 6,76 - 6,66 (m, 1H), 4,14 - 4,07 (m, 1H), 3,88 - 3,73 (m, 2H), 2,87 (d, J=5,9 Hz, 1H), 2,81 - 2,72 (m, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,85 (d, J=5,5 Hz, 1H)
[00315] Etapa E: 6-bromocroman-2-carbaldeído A uma mistura de (COCl)2 (3,5 ml, 40 mmol) em DCM (100 ml) foi adicionado DMSO (5,7 ml, 80 mmol) a -78°C sob N2. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 0,5 hora. Em seguida (6-bromocroman-2-il)metanol (6,5 g, 27 mmol)) dissolvido em DCM (100 mL) foi adicionado à mistura de reação a -78°C. A reação foi agitada a -78°C por 1 hora. Em seguida, foi adicionado TEA (22 mL, 160 mmol) à reação a -78°C. A reação foi agitada a -78°C por 1 hora, depois diluída com água (200 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com DCM (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre
110 / 165 Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para dar o composto do título, o qual foi utilizado diretamente para a próxima etapa sem purificação. 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 9,81 (s, 1H), 7,20 (br s, 2H), 6,84 (br d, J = 8,61 Hz, 1H), 4,49 (br dd, J = 3,13, 8,61 Hz, 1H), 2,78 (br d, J = 5,09 Hz, 2H), 2,25- 2,30 (m, 1H), 2,08 (br d, J = 7,43 Hz, 1H)
[00316] Etapa F: 2-(6-bromocroman-2-il)-2-hidroxiacetonitrila Uma solução de 6-bromocroman-2-carbaldeído (7 g, 29 mmol) em MTBE (70 ml) e cianopotássio (5,7 g, 87 mmol) foi misturada com AcOH (70 ml) e agitado durante 48 horas a 25°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, a mistura de reação foi adicionada gota a gota a 200 ml de solução aquosa saturada de carbonato de sódio sob agitação lenta, seguida da adição de carbonato de sódio sólido até o pH da solução da reação ficar neutra. Em seguida, a mistura de reação foi extraída com MTBE (200 mL x 3). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (100 ml x 3), seca com Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (80 g de sílica, 0-40% de EtOAc em hexano) para dar o composto do título. 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,20-7,25 (m, 2H), 6,77 (br d, J = 9,39 Hz, 1H), 4,65 (br t, J = 3,91 Hz, 1H), 4,20-4,27 (m, 1H), 2,78-2,97 (m, 3H), 2,10-2,19 (m, 1H), 1,95-2,04 (m, 1H)
[00317] Etapa G: 2-(6-bromocroman-2-il)-2-hidroxiacetato de metila A uma solução de 2-(6-bromocroman-2-il)-2-hidroxiacetonitrila (3,6 g, 13,4 mmol) em metanol (50 ml) foi adicionado HCl-MeOH (200 ml, 800 mmol, 4M). A reação foi agitada por 16 horas a 20°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, o solvente foi removido sob vácuo para dar o composto do título, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7,27 - 7,15 (m, 2H), 6,74 - 6,60 (m, 1H), 6,75 - 6,58 (m, 1H), 4,39 - 4,26 (m, 1H), 4,18 - 4,13 (m, 1H), 3,7 (br s, 3H), 3,16 (s, 1H), 3,06 (s, 1H), 2,87 - 2,69 (m, 2H), 2,04 - 1,70 (m, 2H)
[00318] Etapa H: Ácido 2-(6-bromocroman-2-il)-2-hidroxiacético A
111 / 165 uma solução de 2-(6-bromocroman-2-il)-2-hidroxiacetato de metila (4,3 g, 14,3 mmol) em THF (20 ml) e água (20 ml) foi adicionado LiOH (1,03 g, 42,8 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 3 horas a 0°C, depois o pH da mistura de reação foi ajustado para pH = 2 com HCl 1M. A mistura foi extraída com EtOAc (150 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml*3), secas com Na2SO4 anidro e filtradas. O solvente do filtrado foi removido sob vácuo para dar o composto do título, o qual foi usado diretamente sem purificação adicional. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7,27 - 7,17 (m, 2H), 6,65 (dd, J=8,6, 20,0 Hz, 1H), 4,30 (br d, J=11,0 Hz, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 2H), 2,83 - 2,71 (m, 2H), 1,96 - 1,80 (m, 2H)
[00319] Etapa I: 2-(6-bromocroman-2-il)-2-hidroxiacetato de terc- butila A uma solução de ácido 2-(6-bromocroman-2-il)-2-hidroxiacético (4,1 g, 14,3 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado N,N’-di- isopropilcarbamimidato de (Z)-terc-butila (14,3 g, 71 mmol). A reação foi agitada por 10 horas a 60°C sob uma atmosfera de nitrogênio, em seguida o solvente da reação foi removido a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 0-40% EtOAc em hexano) para dar o composto do título. 1H NMR (400MHz, clorofórmio-d) δ 7,22 - 7,14 (m, 2H), 6,75 - 6,60 (m, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 1H), 4,28 - 4,20 (m, 1H), 3,13 - 3,02 (m, 1H), 3,13 - 3,01 (m, 1H), 3,13 - 3,01 (m, 1H), 2,92 - 2,78 (m, 2H), 2,04 - 1,96 (m, 1H), 1,92 - 1,84 (m, 1H), 1,51 (d, J=8,8 Hz, 9H)
[00320] Etapa J: O-(mesitilsulfonil)hidroxilamina Uma solução de N- (mesitilsulfonil)oxi-acetimidato de (E)-etila (2,5 g, 8,8 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foi resfriada a 0°C e ácido perclórico (0,90 ml, 0,90 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota. Após agitação durante 15 minutos, a mistura reacional solidificou. À mistura reaccional solidificada foi adicionada água (25 mL) e éter terc-butilmetílico (25 mL). A mistura de reação resultante foi extraída com éter terc-butilmetílico (3x25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram neutralizadas, parcialmente secas com carbonato de
112 / 165 potássio anidro e depois filtradas. O filtrado foi concentrado para menos de 10 mL de volume total, depois foi vertido em 30 mL de hexano gelado e deixado cristalizando por 30 minutos. Os cristais resultantes do composto do título foram isolados por filtração e utilizados na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00321] Etapa K: 2-(amino-oxi)-2-(6-bromocroman-2-il)acetato de terc-butila 2-(6-bromocroman-2-il)-2-hidroxiacetato de terc-butila (1,0 g, 2,9 mmol) dissolvido em THF seco (16 mL) sob uma atmosfera de N2. A mistura foi resfriada a 0°C, depois foi adicionado NaH (0,14 g, 3,5 mmol, 60%) em uma porção, seguido pela adição de O-(mesitilsulfonil)hidroxilamina (0,75 g, 3,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 horas, depois resfriada com água gelada (20 ml) e extraída com EtOAc (3x15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina saturada (30 mL x 3), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (SiO2, EtOAc/Pentano = 0 ~ 20%) para dar o composto do título. LC-MS (ESI) calculado para C15H20BrNO4 [M+H-56]+:302,0, encontrado: 302,0; 304,0
[00322] Etapa L: 2-(amino-oxi)-2-(6-bromocroman-2-il)acetato de terc-butila Br Br
O O Resolução em SFC O O O * *O
O O H2 N H 2N 4 esteroisômeros: I-2a, I-2b, I-2c, I-2d
[00323] O 2-(amino-oxi)-2- (6-bromocroman-2-il)acetato de terc-butila (4,2 g, 11,7 mmol) foi separado por SFC (coluna: Chiralpak AD-3 250*30mm DI, 5um Fase móvel:A: CO2 B: IPA (0,05% NH3*H2O) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 minutos e manter 40% por 2,5 minutos, depois 5% de B por 2,5 minutos Vazão: 75mL/min Temp. da coluna: 35°C Comprimento de onda: 220 nm) para fornecer quatro isômeros na ordem da eluição.
[00324] I-2a: LC/MS：MS (ESI) m/z: 302,1 [M+H+-56]. 1H NMR (400MHz, clorofórmio-d) δ 7,18 - 7,16 (m, 2H), 6,72 - 6,69 (m, 1H), 5,82 (br
113 / 165 s, 1H), 4,32 (d, J=4,0 Hz, 1H), 4,27 - 4,22 (m, 1H), 2,82-2,76 (m, 2H), 2,02- 1,97 (m, 1H), 1,51 (s, 9H).
[00325] I-2b: LC/MS：MS (ESI) m/z: 302,1 [M+H+-56]. 1H NMR (400MHz, clorofórmio-d) δ 7,18 - 7,16 (m, 2H), 6,72 - 6,69 (m, 1H), 5,82 (br s, 1H), 4,32 (d, J=4,0 Hz, 1H), 4,27 - 4,22 (m, 1H), 2,82-2,73 (m, 2H), 2,03- 1,97 (m, 1H), 1,51 (s, 9H).
[00326] I-2c: LC/MS：MS (ESI) m/z: 302,1 [M+H+-56], 1H NMR (400MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,17 - 7,15 (m, 2H), 6,69 (d, J=8,0 Hz, 9H), 5,88 (br s, 1H), 4,33-4,30 (m, 1H), 4,24 - 4,23 (m, 1H), 2,88-2,81 (m, 2H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,53 (d, J=2,8 Hz, 9H).
[00327] I-2d: LC/MS：MS (ESI) m/z: 302,1 [M+H+-56], 1H NMR (400MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,16 - 7,14 (m, 2H), 6,68 (dd, J=2,8, 8,4 Hz, 1H), 5,89 (br s, 1H), 4,33-4,29 (m, 1H), 4,24 - 4,22 (m, 1H), 2,86-2,76 (m, 2H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,53 (d, J=3,2 Hz, 9H). Intermediário 3
[00328] (3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il))-1H-pirazol- 1-il)propil)carbamato de terc-butila
[00329] Uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (0,82 g, 4,2 mmol), (3-bromopropil)carbamato de terc-butila (1 g, 4,2 mmol) e Cs2CO3 (2,1 g, 6,3 mmol) em DMF (10 ml) foram agitados à RT (TA) durante a noite. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com EtOAc (3x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre e concentradas para dar o produto bruto, o qual foi purificado pela coluna de SiO2 Biotage (24 g) e eluído com Hexano/EtOAc (0-100%) para dar o composto do título. LC-MS [M+1]: m/z 352,44 Intermediário 4
[00330] Hidrogenossulfato de (S)-3-(2-(2-((terc-
114 / 165 butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-oxoacetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin- 1-il
[00331] A uma solução de ácido 2-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-oxoacético (2 g, 7,4 mmol), hidrogenossulfato de (S)-3-amino-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il (3,1 g, 14,7 mmol, CAS: 102507-49-3) e piridina (1,782 mL, 22,04 mmol) em MeCN (36,7 mL) foi adicionado EDC (3,5 g, 18,4 mmol) a 0°C. A reação foi deixada aquecendo até a temperatura ambiente durante a noite. Após 16 h, a reação foi vertida em salmoura (100 mL) e extraída com MeCN (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em SiO2 e eluído com hexanos/(3:1 EtOAc/EtOH) 0-100% para fornecer o composto do título. LC-MS [M + H]: m/z 465,2 Intermediário 5
[00332] (S)-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-(4- (4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propil)carbamato de terc-butila
[00333] Carbonato de césio (4,9 g, 15 mmol) foi adicionado a uma mistura à temperatura ambiente de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol (2,4 g, 12,5 mmol)), (3-bromo-(S)-2-((terc- butildimetilsilil)oxi)propil)carbamato de terc-butila (4,6 g, 12,5 mmol)) em 10 mL de DMF. A mistura de reação foi agitada a 60°C durante a noite e depois agitada a 70°C por 24 horas. LC-MS mostrou que o principal pico era o produto. A mistura de reação foi resfriada até a TA e diluída com EtOAc e
115 / 165 água. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, eluindo com EtOAc/isohexano (5~60%) para dar o composto do título. LC-MS [M + H]: m/z 482,5 Intermediário 6
[00334] 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00335] Etapa A: 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- (((metilsulfonil)oxi)metil)-azetidina-1-carboxilato) de terc-butila A uma solução de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(hidroximetil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,65 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) adicionou- se DIPEA (0,32 ml, 1,8 mmol) e cloreto de metanossulfonil (0,14 ml, 1,8 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, depois diluída com DCM, lavada com NH4Cl saturado, salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O solvente do filtrado foi removido a vácuo para dar o composto do título. LC-MS [M+1]: m/z 381,49.
[00336] Etapa B: 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-((4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila A uma solução de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- (((metilsulfonil)oxi)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,63 g, 1,65 mmol) em DMF (5 ml) adicionou-se 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazol (0,32 g, 1,65 mmol) e Cs2CO3 (1,08 g, 3,3 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O solvente do filtrado foi removido a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel Redi 24g gold, eluindo com
116 / 165 EtOAc/hexano (0-30%, 6cv; 30%, 10cv) para dar o composto do título. LC- MS [M+1]: m/z 480,53. Intermediário 7 (6-bromocroman-2-il)metanol
[00337] O ácido 6-bromocromano-2-carboxílico (7,0 g, 7,8 mmol) foi dissolvido em THF anidro (136 mL) e a mistura foi purgada com N2 por 5 min. A esta solução a 0°C foi adicionado complexo borano-tetra-hidrofurano (45 ml, 45 mmol) e a mistura resultante foi agitada à TA durante 3 horas. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de água e a mistura resultante foi extraída com EOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfa de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado na coluna ISCO (3:1 EtOAc:EtOH/hexano 0- 80%) para dar o composto do título como uma mistura racêmica. LC-MS [M+1]: m/z 243,02. Br Br Resolução em SFC *
O O
OH OH 2 estereoisômeros I-7a, I-7b
[00338] A mistura racêmica foi separada via SFC (coluna: Chiralpak AD-3 150× DI 4,6mm, 3 μm Fase móvel: A: gradiente de CO2B: etanol (0,05% DEA) para dar dois enantiômeros I-7a e I-7b. Intermediário 8 (7-bromocroman-3-il)metanol e (7-bromocroman-3-il)metanol
[00339] Etapa A: 4-bromo-1-(bromometil)-2-iodobenzeno Uma solução de 4-bromo-2-iodo-1-metilbenzeno (16 g, 53 mmol) em ClCH2CH2Cl
117 / 165 (80 mL) foi agitada a 20°C sob nitrogênio. Adicionou-se à solução imediatamente peróxido de benzoíla (0,64 g, 2,6 mmol) e NBS (10,4 g, 58 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 90°C por 5 h. Deixou-se a mistura reacional resfriar até 20°C. O precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com EtOAc (10 mL). O filtrado foi seco sobre Na2SO4 e filtrado. O solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (SiO2, PE: EA = 100%) para dar o composto do título. 1H NMR (400MHz, clorofórmio-d, ppm) δ = 7,99 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 1H), 7,31 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H).
[00340] Etapa B: 2-(4-bromo-2-iodobenzil)malonato de dietil A uma suspensão de hidreto de sódio a 60% (0,80 g, 20 mmol) em THF seco (70 mL) foi adicionado gota a gota malonato de dietil (1,8 g, 20 mmol) . Quando a evolução do gás terminou, 4-bromo-1-(bromometil)-2-iodobenzeno (7 g, 19
[00341] mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 18 h a 25°C. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (70 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi evaporado à pressão reduzida para dar um resíduo, que foi purificado por cromatografia “flash” (gel de sílica, acetato de etila/éter de pet. = 0% a 10%) para dar o composto do título. 1 H NMR (400MHz, clorofórmio-d, ppm) δ = 7,95 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=1,8, 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,21 - 4,10 (m, 4H), 3,75 (t, J=7,8 Hz, 1H), 3,26 (d, J=7,8 Hz, 2H), 1,25 - 1,12 (m, 6H)
[00342] Etapa C: 2-(4-bromo-2-iodobenzil)propano-1,3-diol A uma solução de cloreto de lítio (1,4 g, 33 mmol) e NaBH4 (1,25 g, 33 mmol) em etanol (80 mL) foi adicionado 2-(4-bromo-2-iodobenzil)malonato de dietila (5 g, 11 mmol) em THF (80 mL) a 0°C. A reação foi agitada a 20°C por 14 h, depois resfriada bruscamente com água (80 mL) e concentrada a vácuo para remover etanol e THF. O resíduo resultante foi extraído com EtOAc (3 x 70
118 / 165 mL), seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (SiO2, PE:EA = 0% a 70%) para dar o composto do título. 1H NMR (400MHz, clorofórmio-d, ppm) δ = 7,95 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=1,6, 8,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,2 Hz, 1H), 3,83 (dd, J=3,5, 10,6 Hz, 2H), 3,68 (dd, J=6,3, 11,0 Hz, 2H), 2,73 (d, J=7,4 Hz, 2H), 2,10 - 2,04 (m, 1H)
[00343] Etapa D: (7-bromocroman-3-il)metanol Uma solução de 2-(4- bromo-2-iodobenzil)propano-1,3-diol (3 g, 8,1 mmol) em DMF (30 mL) foi agitada a 20°C. Em seguida, foram adicionados iodeto de cobre (I) (0,31 g, 1,62 mmol), 2,2’-bipiridina (0,25 g, 1,6 mmol) e 2-metilpropan-2-olato de potássio (2,7 g, 24 mmol). A mistura de reação foi agitada a 120°C por 24 h, depois filtrada e diluída com EtOAc (300 mL), lavada com salmoura saturada (3x200 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (SiO2, EA: PE = 0% a 30%) para dar o composto do título. 1H NMR (400MHz, clorofórmio-d, ppm) δ = 7,01 - 6,91 (m, 2H), 6,91 - 6,86 (m, 1H), 4,27 (ddd, J=1,3, 3,0, 10,8 Hz, 1H), 3,98 (dd, J=7,6, 10,8 Hz, 1H), 3,70 - 3,63 (m, 2H), 2,80 (br dd, J=5,6, 16,3 Hz, 1H), 2,52 (dd, J=7,8, 16,4 Hz, 1H), 2,28 - 2,22 (m, 1H) Etapa E: (7-bromocroman-3-il)metanol e (7-bromocroman-3-il)metanol O Br O Br Resolução em SFC *
OH OH 2 estereoisômeros
[00344] Uma solução de (7-bromocroman-3-il)metanol (1,2 g, 4,9 mmol) foi separado por SFC (coluna: Chiralpak AD-3 150× DI 4,6mm. 3 μm Fase móvel: A: Co2B: etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 minutos e mantenha 40% por 2,5 minutos; depois, 5% de B por 2,5 minutos. Vazão: 2,5mL/min Temp, da coluna: 35 °C) para dar I-8a (pico 1: Rt = 4,480 min) e I-8b (pico 2: Rt = 5,525 min).
[00345] I-8a (isômero 1): 1H NMR (400MHz, clorofórmio-d, ppm) δ =
119 / 165 7,04 - 6,91 (m, 2H), 6,90 - 6,87 (m, 1H), 4,30 - 4,25 (m, 1H), 3,98 (dd, J=7,7, 10,7 Hz, 1H), 3,71 - 3,62 (m, 2H), 2,78 (br d, J=5,7 Hz, 1H), 2,54 (br d, J=8,0 Hz, 1H), 2,28 - 2,21 (m, 1H); LCMS (ESI) calculado para C26H37BrN4O6 [M+3H]+:583,1, encontrado: 583,2.
[00346] I-8b (isômero 2): 1H NMR (400MHz, clorofórmio-d, ppm) δ = 7,01 - 6,96 (m, 2H), 6,94 - 6,91 (m, 1H), 4,31 (ddd, J=1,4, 3,1, 10,9 Hz, 1H), 4,02 (dd, J=7,3, 10,8 Hz, 1H), 3,76 - 3,65 (m, 2H), 2,84 (dd, J=5,6, 16,4 Hz, 1H), 2,57 (dd, J=7,9, 16,4 Hz, 1H), 2,33 - 2,25 (m, 1H); LCMS (ESI) calculado para C26H37BrN4O6 [M+3H]+:583,1, encontrado: 583,2. EXEMPLOS 1a, 1b, 1c, 1d Sultato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((S)-6-(1-(3-aminopropil)-2- metil-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)-1-carboxietoxi)imino)-2-(2- aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il (1a) Sultato de (S)-3-((Z)-2-(((R)-1-((R)-6-(1-(3-aminopropil)-2- metil-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)-1-carboxietoxi)imino)-2-(2- aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il (1b) Sultato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(1-(3-aminopropil)-2- metil-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)-1-carboxietoxi)imino)-2-(2- aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il (1c) Sultato de (S)-3-((Z)-2-(((R)-1-((S)-6-(1-(3-aminopropil)-2- metil-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)-1-carboxietoxi)imino)-2-(2- aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4- Oxoazetidin-1-il
120 / 165 (1d) Exemplo de Síntese 1c: NHBoc Br N N
O N
N O etapa A O I-4 O O + B Boc O O N O O etapa B NH2 H
O I-1c I-3 NH2
N N N N
O O O O HN Boc HN Boc
O O O MeOTf O
N H N H H N N etapa C H N N
N OH N Boc O S O N Boc O N
O S O S O O O S O O O N N
O TFA HO O NH2 etapa D O
N H
N N H2N O S O N Exemplo 1c
O O S O O
[00347] Etapa A: (S)-2-(amino-oxi)-2-((R)-6-(1-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)propil)-1H-pirazol-4-il)croman-2-il)propanoato de terc- butil
[00348] Uma mistura de (4-bromo-1-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)propil)-3-metil-1H-imidazol-2(3H)-ilideno)carbamato de (E)-terc-butila (530 mg, 1,5 mmol), (S)-2-(amino-oxi)-2-((R)-6- bromocroman-2-il)propanoato de terc-butila (Intermediário 1: I-1c, 500 mg,
121 / 165 1,34 mmol), dicloreto de 1,1’-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno-paládio (175 mg, 0,27 mmol) e fosfato de potássio tribásico (2,0 ml, 4,0 mmol, 2M) em THF ( 8 ml) foram desgaseificadas e recarregadas com N2 três vezes. A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 3 h, depois diluída com água e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (coluna de 40g Redi GoldTM pré-empacotada) eluindo com EtOAc/hexano (0-80%, 6 cv; 80%, 10 volumes de coluna (cv)) para dar o composto do título. LC-MS [M+1]: m/z 518,52,
[00349] Etapa B: (S)-2-((R)-6-(1-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)propil)-1H-pirazol-4-il)croman-2-il)-2-((((Z)-1-(2- ((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo- oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)propanoato de terc-butila A uma solução de (S)-2-(amino-oxi)-2-((R)-6-(1-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)-propil)-1H-pirazol-4-il)croman-2-il)propanoato de terc-butila (0,42 g, 0,81 mmol) em MeOH (5 ml) e CH2ClCH2Cl (2,5 ml) foram adicionados hidrogenossulfato de (S)-3-(2-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-oxoacetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin- 1-il (0,48 g, 0,81 mmol, 78%) e ligação de polímero de ácido p- toluenossulfônico (2-3mmol/g, 30 mg, 0,17 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 7 horas, depois filtrada, e o filtrado foi concentrado para dar o composto do título. LC-MS [M+1]: m/z 964,01.
[00350] Etapa C: TFA Sulfato de (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(terc-Butoxi)-2- ((R)-6-(1-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-propil)-2-metil-1H-pirazol-2-ium- 4-il)croman-2-il)-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il A uma solução de (S)-2-((R)-6-(1-(3-((terc-butoxicarbonil)-amino)propil)-1H- pirazol-4-il)croman-2-il)-2-((((Z)-1-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-tiazol-4-
122 / 165 il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)-amino)oxi)propanoato de terc-butila (780 mg, 0,81 mmol) em acetonitrila (6 ml) foram adicionados carbonato de sódio (1,7 g, 16 mmol) e trifluorometanossulfonato de metila (0,089 ml, 0,81 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 1 hora, depois o sólido resultante foi separado por filtração e o solvente foi removido. O resíduo resultante foi dissolvido em 1 mL de DMSO e purificado em RPHPLC (coluna Gilson C-18), eluindo com 20-100% de ACN/água contendo 0,05% de TFA (12 min) para dar o composto do título. LC-MS [M+1]: m/z 978,06.
[00351] Etapa D: Sulfato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(1-(3- Aminopropil)-2-metil-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)-1- carboxietoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4- oxoazetidin-1-il A uma solução de sulfato de (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(terc- butoxi)-2-((R)-6-(1-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)-2-metil-1H- pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il TFA (340 mg, 0,28 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionado TFA (2 mL). A solução foi agitada à TA durante 0,5 h, depois o solvente foi removido. O resíduo resultante foi lavado com Et2O três vezes e seco. O produto sólido bruto foi purificado em RPHPLC (coluna Gilson C-18), eluindo com 0-40% de ACN/água contendo 0,1% de ácido fórmico (12 min) para dar o composto do título 1-1c. LC-MS [M+1]: m/z 721,67, 1HNMR (500 MHz, D2O) δH 8,44 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,22 (1H, d), 6,88 (1H, s), 6,77 (1H, d), 4,55 (2H, t), 4,48 (1H, d), 4,10 (3H, s), 3,12 (2H, m), 2,74 (1H, m), 2,33(2H, m), 2,08 (1H, m), 1,82 (1H, m), 1,54 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,20 (3H,s),
[00352] Usando o mesmo procedimento com os isômeros correspondentes dos intermediários I-1a, I-1b e I-1d, os exemplos 1a, 1b e 1d foram preparados: 1a: Sultato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((S)-6-(1-(3-aminopropil)-
123 / 165
2-metil-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)-1-carboxietoxi)imino)-2-(2- aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il.
LC-MS [M+1]: m/z 721,47 1b: Sultato de (S)-3-((Z)-2-(((R)-1-((R)-6-(1-(3-aminopropil)- 2-metil-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)-1-carboxietoxi)imino)-2-(2- aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il.
LC-MS [M+1]: m/z 721,41 1d: Sultato de (S)-3-((Z)-2-(((R)-1-((S)-6-(1-(3-aminopropil)- 2-metil-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)-1-carboxietoxi)imino)-2-(2- aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il.
LC-MS [M+1]: m/z 721,34 Exemplo 2a, 2b, 2c, 2d Sultato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-((R)-6-(1-(3-aminopropil)-2- metil-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)(carboxi)metoxi)imino)-2-(2- aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il (2a) Sultato de (S)-3-((Z)-2-(((R)-((R)-6-(1-(3-aminopropil)-2- metil-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)(carboxi)metoxi)imino)-2-(2- aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il (2b) Sultato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-((S)-6-(1-(3-aminopropil)-2- metil-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)(carboxi)metoxi)imino)-2-(2- aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il (2c) Sultato de (S)-3-((Z)-2-(((R)-((S)-6-(1-(3-aminopropil)-2- metil-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)(carboxi)metoxi)imino)-2-(2- aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il (2d)
124 / 165 Síntese de Exemplo 2a
[00353] Etapa A: (S)-2-(amino-oxi)-2-((R)-6-(1-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)propil)-1H-pirazol-4-il)croman-2-il)acetato de terc- butila (3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1- il)propil)carbamato de terc-butila (119 mg, 0,34 mmol), (S)-2-(amino-oxi)-2- ((R)-6-bromocroman-2-il)acetato de terc-butila (110 mg, 0,31 mmol), dicloreto 1,1’-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno-paládio (40 mg, 0,061 mmol) e fosfato de potássio tribásico (0,46 ml, 0,92 mmol, 2M) em THF (2 ml) foi desgaseificado e recarregado com N2 três vezes. A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 3 h, depois diluída com água e extraída com EtOAc 3 vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e a solução de filtrado foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel Redi-sep 24g gold, eluindo com EtOAc/hexano (0-80%, 6 cv; 80%, 10 cv) para dar o composto do título. LC- MS [M+1]: m/z 503,60.
[00354] Etapa B: (S)-2-((R)-6-(1-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)propil)-1H-pirazol-4-il)croman-2-il)-2-((((Z)-1-(2- ((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-
125 / 165 oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)acetato de terc-butila A uma solução de hidrogenossulfato de (S)-3-(2-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-oxoacetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin- 1-il (59 mg, 0,099 mmol, 78%) em MeOH (5 ml) foram adicionados (S)-2- (amino-oxi)-2-((R)-6-(1-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-propil)-1H-pirazol- 4-il)croman-2-il)acetato de (50 mg, 0,099 mmol, 78%) e ligação de polímero de ácido p-toluenossulfônico (2-3 mmol/g, 2 mg, 0,012 mmol). O sólido resultante foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado para produzir o composto do título. LC-MS [M+1]: m/z 949,94.
[00355] Etapa C: Sulfato de (S)-3-((Z)-2-((((S)-2-(terc-Butoxi)-1-((R)- 6-(1-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-propil)-2-metil-1H-pirazol-2-ium-4- il)croman-2-il)-2-oxoetoxi)imino)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4- il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il A uma solução de (S)-2-((R)-6- (1-(3-((terc-butoxicarbonil)-amino)propil)-1H-pirazol-4-il)croman-2-il)-2- ((((Z)-1-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4- oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)acetato de terc-butila (94 mg, 0,099 mmol) em acetonitrila (1 ml) foi adicionado trifluorometanossulfonato de metila (11 µl, 0,099 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 0,5 hr. Em seguida, o solvente foi removido. O resíduo resultante foi dissolvido em 1 mL de DMSO e purificado em RPHPLC (coluna Gilson C-18), eluindo com 20-100% de ACN/água contendo 0,05% de TFA (12 min) para dar o composto do título. LC-MS [M+1]: m/z 963,90
[00356] Etapa D: Sulfato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-((R)-6-(1-(3- aminopropil)-2-metil-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2- il)(carboxi)metoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4- oxoazetidin-1-il (2a) A uma solução de sulfato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(terc- butoxi)-1-((R)-6-(1-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)-2-metil-1H- pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)-2-oxoetoxi)imino)-2-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il
126 / 165 (52 mg, 0,054 mmol) em CH2Cl2 (0,5 ml) foi adicionado TFA (1 mL, 13 mmol). A solução foi agitada à TA durante 0,5 hr. Depois o solvente foi removido; e o resíduo foi lavado com Et2O três vezes e seco. O sólido resultante foi purificado em RPHPLC (coluna Gilson C-18), eluindo com 0- 40% de ACN/água contendo 0,1% de ácido fórmico (12 min) para dar o composto do título. LC-MS [M+1]: m/z 707,52 1HNMR (500 MHz, D2O) δH 8,49 (1H, s), 8,43 (1H, s), 7,44 (2H, d), 7,27 (1H, d), 7,19 (1H, s), 6,80 (1H, d), 5,16 (1H, s), 4,13 (3H, s), 3,12 (2H, d), 2,77 (1H, m), 2,33(2H, m), 2,10- 1,90 (2H, m), 1,53 (3H, s), 1,34 (3H, s),
[00357] Utilizando o mesmo procedimento com os isômeros correspondentes dos intermediários I-2, 2b, 2c, 2d, os isômeros foram preparados:
[00358] 2b: Sulfato de (S)-3-((Z)-2-(((R)-((R)-6-(1-(3-aminopropil)-2- metil-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)(carboxi)metoxi)imino)-2-(2- aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il LC-MS [M+1]: m/z 707,56
[00359] 2c: Sulfato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-((S)-6-(1-(3-Aminopropil)-2- metil-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)(carboxi)metoxi)imino)-2-(2- aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il LC-MS [M+1]: m/z 707,61
[00360] 2d: Sulfato de (S)-3-((Z)-2-(((R)-((S)-6-(1-(3-aminopropil)-2- metil-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)(carboxi)metoxi)imino)-2-(2- aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il LC-MS [M+1]: m/z 707,52 Exemplo 3 Sulfato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(1-(3-aminopropil)-2- (azetidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)-1- carboxietoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4- oxoazetidin-1-il
127 / 165
[00361] Etapa A: (S)-2-((((alliloxi)carbonil)amino)oxi)-2-((R)-6-(1-(3- ((terc-butoxicarbonil) amino)propil)-1H-pirazol-4-il)croman-2-il)propanoato de terc-butila A uma solução de (S)-2-(amino-oxi)-2-((R)-6-(1-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)propil)-1H-pirazol-4-il)croman-2-il)propanoato de terc- butila (1,1 g, 2,05 mmol, composto do Exemplo 1, Etapa A) e DIPEA (0,54 ml, 3,1 mmol) em CH2Cl2 (20 ml) foi adicionado cloridrato de alila (0,26 ml, 2,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois o solvente foi removido. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel Redi 40g gold, eluindo com EtOAc/hexano (0-70%, 5 cv, 70%, 6 cv) para dar o composto do título. LC- MS [M+1]: m/z 601,3,
[00362] Etapa B: Triflato de 1-(3-((terc-Butoxicarbonil)amino)propil)- 2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-4-((R)-2-((S)-2,2,5-trimetil- 4,8-dioxo-3,6,9-trioxa-7-azadodec-11-en-5-il)croman-6-il)-1H-pirazol-2-ium Uma solução de 3-(idroximetil)-azetidina-1-carboxilato de terc-butila (1,14 g, 6,1 mmol) em CH2Cl2 (6 ml) foi resfriada a -78 ° C. À solução foi adicionado gota a gota anidrido trifluorometanossulfônico (1,5 ml, 9,1 mmol) e base de Hunig (2,6 ml, 15 mmol). A mistura de reação foi agitada a -78°C por 20 min, depois resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NaHCO3 A mistura foi aquecida até a TA e dividida entre DCM e NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4, e concentrada a vácuo para dar 3- (((((trifluorometil)sulfonil)oxi)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. A uma solução de 3-((((trifluorometil)-sulfonil)oxi)metil)azetidina-1-carboxilato
128 / 165 de terc-butila em ACN (2 ml) foi adicionada uma solução de (S)-2- ((((aliloxi)carbonil)amino)oxi)-2-((R)-6-(1-(3-((terc-butoxicarbonil)- amino)propil)-1H-pirazol-4-il)croman-2-il)propanoato de terc-butila (0,91g, 1,5 mmol) em CH3CN anidro (6,0 mL) e bicarbonato de sódio (1,3 g, 15 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 60 °C durante 1 hora. Em seguida, o sólido foi separado por filtração e o solvente foi concentrado. O resíduo resultante foi triturado com Et2O (10 mLx2). O resíduo resultante foi seco a vácuo, depois dissolvido em DCM, e purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel Redi 40g gold, eluindo com MeOH/DCM (0-10%, 10 cv; 10%, 8 cv) para dar o composto do título. LC-MS [M+1]: m/z 770,97.
[00363] Etapa C: Triflato de 4-((R)-2-((S)-2-(Amino-oxi)-1-(terc- butoxi)-1-oxopropan-2-il)croman-6-il)-1-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)propil)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)- 1H-pirazol-2-ium À solução de sal de triflato de 1-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)propil)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)- 4-((R)-2-((S)-2,2,5-trimetil-4,8-dioxo-3,6,9-trioxa-7-azadodec-11-en-5- il)croman-6-il)-1H-pirazol-2-ium (1 g, 1,3 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,15 g, 0,13 mmol) e fenilsilano (0,64 ml, 5,2 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 20 min. O sólido resultante foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para dar o composto do título. LC-MS [M+1]: m/z 686,74.
[00364] Etapa D: Triflato de 4-((R)-2-((S)-1-(terc-Butoxi)-2-((((Z)-(2- ((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-1- oxopropan-2-il)croman-6-il)-1-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)-2-((1- (terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-1H-pirazol-2-ium A uma solução de triflato de 4-((R)-2-((S)-2-(amino-oxi)-1-(terc-butoxi)-1-oxopropan-2- il)croman-6-il)-1-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)-2-((1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-1H-pirazol-2-ium (0,89 g, 1,3 mmol) em
129 / 165 EtOH (4 ml) e CH2Cl2 (2mL) foi adicionado ácido 2-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-oxoacético (0,35g, 1,3 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois concentrada para dar o composto do título. LC-MS [M+1]: m/z 941,18,
[00365] Etapa E: Sulfato de (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(terc-Butoxi)-2-((R)- 6-(1-(3-((terc-butoxicarbonil)-amino)propil)-2-((1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)-1- oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4- il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il TFA A uma solução de 4-((R)-2- ((S)-1-(terc-butoxi)-2-((((Z)-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4- il)(carboxi)metileno)-amino)oxi)-1-oxopropan-2-il)croman-6-il)-1-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)propil)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)- 1H-pirazol-2-ium OTf (1,223 g, 1,3 mmol) em DMF (7 ml) foram adicionados DCC (0,80 g, 3,9 mmol), e HOBT (0,60 g, 3,9 mmol). A solução resultante foi agitada à TA por 30 min, depois hidrogenossulfato de (S)-3- amino-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il (0,68 g, 3,2 mmol) e bicarbonato de sódio (0,55 g, 6,5 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à TA durante a noite. O sólido resultante foi separado por filtração. O filtrado foi purificado em RP-HPLC (coluna C-18, 130 g), eluindo com 20-100% de ACN/água contendo 0,05% de TFA (10 cv) para dar o composto do título. LC-MS [M+1]: m/z 1133,56.
[00366] Etapa F: Sulfato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(1-(3- Aminopropol)-2-(azetidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)-1- carboxietoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4- oxoazetidin-1-il, ácido fórmico A uma solução de sulfato de (S)-3-((Z)-2- ((((S)-1-(terc-butoxi)-2-((R)-6-(1-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)-2- ((1-(terc-butoxicarbonil)-azetidin-3-il)metil)-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman- 2-il)-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4- il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il (2,0 g, 1,6 mmol) em CH2Cl2 (3
130 / 165 ml) foi adicionado TFA (6 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Depois o solvente foi removido e o resíduo resultante foi lavado com Et2O 5 vezes e seco para dar o produto sólido bruto. O produto bruto foi dissolvido em DMSO (3 mL), em seguida NaHCO3 sólido (6 - 10 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada à TA durante 4 hr. O sólido resultante foi separado por filtração. O filtrado foi diluído com 60 mL de água contendo ácido fórmico a 0,1%. A solução aquosa resultante foi purificada em uma coluna de RP-HPLC C-18(415 g), eluindo com ACN/água + 0,1% de FA (0% 7 cv, 0-20% 6 cv) para dar o composto do título. LC-MS [M+1]: m/z 776,92. 1 HNMR (500 MHz, D2O) δH 8,59 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,41 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,22 (1H, d), 6,82 (1H, s), 6,75 (1H, d), 4,84 (2H, t), 4,57 (1H, d), 4,51 (1H, m), 4,31 (2H, m), 4,13 (2H,m), 3,66 (1H, m), 3,14 (2H, m), 2,75(2H, m), 2,37 (2H, m), 2,10 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,53 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,18 (3H,s), Exemplo 4 Sulfato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(1-((S)-3-Amino-2- hidroxipropil)-2-(azetidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)-1- carboxietoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4- oxoazetidin-1-il
[00367] Etapa A: (S)-2-(amino-oxi)-2-((R)-6-(1-((S)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-1H-pirazol-4- il)croman-2-il)propanoato de terc-butila Uma mistura de (S)-2-(amino-oxi)-2- ((R)-6-bromocroman-2-il)propanoato de terc-butila (1,46 g, 3,9 mmol, Intermediário 1), (S)-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-
131 / 165 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propil)carbamato de terc-butila (3,0 g, 6,3 mmol, Intermediário 5), dicloreto de 1,1’-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno-paládio (0,26 g, 0,39 mmol) e fosfato de potássio (5,9 ml, 12 mmol, 2M) em THF (8 ml) foi desgaseificado e recarregado com N2 três vezes. A mistura de reação foi aquecida a 60°C por 3 horas, depois diluída com água e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel Redi 80g gold, eluindo com EtOAc/hexano (0-80%, 6cv; 80%, 10cv) para dar o composto do título. LC-MS [M+1]: m/z 647,68,
[00368] Etapa B: (S)-2-((((aliloxi)carbonil)amino)oxi)-2-((R)-6-(1- ((S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-1H- pirazol-4-il)croman-2-il)propanoato de terc-butila Uma solução de (S)-2- (amino-oxi)-2-((R)-6-(1-((S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((terc- butildimetilsilil)oxi)propil)-1H-pirazol-4-il)croman-2-il)propanoato de terc- butila (1,6 g, 2.5 mmol) e DIPEA (0,65 ml, 3,7 mmol) em CH2Cl2 (30 ml) foi adicionado cloridrato de alila (0,32 ml, 3,0 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e depois o solvente foi removido. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel Redi 80g gold, eluindo com EtOAc/hexano (0-70%, 5 cv, 70%, 6 cv) para dar o composto do título. LC-MS [M+1]: m/z 731,81,
[00369] Etapa C: Triflato de 1-((S)-3-((terc-Butoxicarbonil)amino)-2- ((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3- il)metil)-4-((R)-2-((S)-2,2,5-trimetil-4,8-dioxo-3,6,9-trioxa-7-azadodec-11- en-5-il)croman-6-il)-1H-pirazol-2-ium Uma solução de 3-(hidroximetil)- azetidina-1-carboxilato de terc-butila (1,23 g, 6.6 mmol) em CH2Cl2 (20 ml) foi resfriada a -78°C. À solução foi adicionado gota a gota anidrido trifluorometanossulfônico (1,6 ml, 9,8 mmol) e base de Hunig (2,9 ml, 16 mmol). A mistura de reação foi mantida a -78°C por 20 min e depois resfriada
132 / 165 bruscamente com solução (saturada) de NaHCO3. A mistura foi aquecida até a TA e dividida entre DCM e NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4, e concentrada a vácuo para dar 3-(((((trifluorometil)sulfonil)oxi)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. A uma solução de 3-((((trifluorometil)sulfonil)oxi)metil) azetidina-1-carboxilato de terc-butila em ACN (10 mL) foi adicionada uma solução de (S)-2-((((aliloxi)carbonil)amino)oxi)-2-((R)-6-(1-((S)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-1H-pirazol-4-il) de terc-butila (1,2g, 1,6 mmol) em CH3CN anidro (6,0 mL) e bicarbonato de sódio (1,4 g, 16 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 1,5 horas. Depois o sólido foi removido por filtração e o solvente foi removido. O resíduo resultante foi triturado com Et2O (10 mLx2). O sólido resultante foi seco sob vácuo, depois dissolvido em DCM, e purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel Redi 120g gold, eluindo com MeOH/DCM (0-10%, 10 cv; 10%, 8 cv) para dar o composto do título. LC-MS [M+1]: m/z 901,07,
[00370] Etapa D: Triflato de 4-((R)-2-((S)-2-(Amino-oxi)-1-(terc- butoxi)-1-oxopropan-2-il)croman-6-il)-1-((S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)- 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3- il)metil)-1H-pirazol-2-ium A uma solução de triflato de 1-((S)-3-((terc- Butoxicarbonil)amino)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-2-((1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-4-((R)-2-((S)-2,2,5-trimetil-4,8-dioxo- 3,6,9-trioxa-7-azadodec-11-en-5-il)croman-6-il)-1H-pirazol-2-ium (1,4 g, 1,6 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado tetraquis paládio (0) (0,18 g, 0,16 mmol) e fenilsilano (0,76 ml, 6,2 mmol). A solução resultante foi agitada à TA por 20 min. Depois o sólido foi removido por filtração e o solvente foi removido para dar o composto do título. LC-MS [M+1]: m/z 817,03,
[00371] Etapa E: Trifluoroacetato de 4-((R)-2-((S)-2-(Amino-oxi)-1- (terc-butoxi)-1-oxopropan-2-il)croman-6-il)-1-((S)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-hidroxipropil)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-
133 / 165 il)metil)-1H-pirazol-2-ium A uma solução de triflato de 4-((R)-2-((S)-2- (amino-oxi)-1-(terc-butoxi)-1-oxopropan-2-il)croman-6-il)-1-((S)-3-((terc- butoxi-carbonil)amino)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-2-((1-(terc- butoxicarbonil)-azetidin-3-il)metil)-1H-pirazol-2-ium (1,3 g, 1,6 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado TBAF (4,7 ml, 4,7 mmol, 1M) à TA. A reação foi agitada à TA durante 2 hrs, depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado em coluna de RP-HPLC C-18 (275 g), eluindo com 10-100% de ACN/água com 0,05% de TFA (12 cv) para dar o composto do título. LC-MS [M+1]: m/z 702,88,
[00372] Etapa F: Trifluoroacetato de 4-((R)-2-((S)-1-(terc-Butoxi)-2- ((((Z)-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4- il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-1-oxopropan-2-il)croman-6-il)-1-((S)-3- ((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxipropil)-2-((1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-1H-pirazol-2-ium A uma solução de trifluoroacetato de 4-((R)-2-((S)-2-(Amino-oxi)-1-(terc-butoxi)-1-oxopropan- 2-il)croman-6-il)-1-((S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxipropil)-2- ((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-1H-pirazol-2-ium (0,64 g, 0,91 mmol) em EtOH (5) e CH2Cl2 (2,5) foi adicionado ácido 2-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-oxoacético (0,25 g, 0,91 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois concentrada para dar o composto do título. LC-MS [M+1]: m/z 957,21,
[00373] Etapa G: Sulfato de (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(terc-Butoxi)-2-((R)- 6-(1-((S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxipropil)-2-((1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)-1- oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4- il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il A uma solução de TFA de 4- ((R)-2-((S)-1-(terc-Butoxi)-2-((((Z)-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4- il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-1-oxopropan-2-il)croman-6-il)-1-((S)-3- ((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxipropil)-2-((1-(terc-
134 / 165 butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-1H-pirazol-2-ium (0,58 g, 0,61 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado DCC (0,38 g, 1,8 mmol), e HOBT (0,28 g, 1,8 mmol). A solução resultante foi agitada à TA por 30 min, antes da adição de hidrogenossulfato de (S)-3-amino-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il (0,32 g, 1,5 mmol) e bicarbonato de sódio (0,26 g, 3,0 mmol). A mistura de reação foi agitada à TA durante a noite. Depois, o sólido foi separado por filtração. A solução foi purificada em RP (coluna C-18, 130 g), eluindo com 20-100% de ACN/água contendo 0,05% de TFA (10 cv) para dar o composto do título. LC-MS [M+1]: m/z 1149,44.
[00374] Etapa H: Sulfato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(1-((S)-3- Amino-2-hidroxipropil)-2-(azetidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman- 2-il)-1-carboxietoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4- oxoazetidin-1-il A uma solução de sulfato de (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(terc- Butoxi)-2-((R)-6-(1-((S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxipropil)-2- ((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2- il)-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4- il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il (420 mg, 0,33 mmol) em CH2Cl2 (1 ml) foi adicionado TFA (6 mL). A solução foi agitada à TA durante 1 h, depois o solvente foi removido. O resíduo resultante foi lavado com Et2O (5 x) e seco para dar o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em DMSO (3 mL) e NaHCO3 sólido (6 -10 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada à TA durante 4 hrs, depois o sólido foi separado por filtração. A solução foi diluída com 60 ml de água contendo ácido fórmico a 0,1% e purificada na coluna C-18 RP (415g), eluindo com ACN/água + 0,1% de FA (0% 7cv, 0- 20% 6cv) para dar o composto do título. LC-MS [M+1]: m/z 792,78. 1HNMR (500 MHz, D2O) δH 8,52 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,33 (1H, s), 7,17 (1H, s), 7,13 (1H, d), 6,73 (1H, s), 6,64 (1H, d), 4,49 (2H, t), 4,33 (1H, m), 4,27 (1H, m), 4,21 (2H, m), 4,04 (2H,m), 3,59 (1H, m), 3,26 (1H, m), 2,99(1H, m), 2,61 (2H, m), 1,95 (1H, m), 1,67 (1H, m), 1,42 (3H, s), 1,27 (3H, s), 1,13 (3H,s),
135 / 165 Exemplo 5 Sulfato de (3S)-3-((Z)-2-(((1S)-1-(6-(1-((S)-3-amino-2- hidroxipropil)-2-(3-aminopropil)-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)-1- carboxietoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4- oxoazetidin-1-il
[00375] Etapa A: 2-(3-azidopropil)-1-((S)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-4-((R)-2-((S)- 2,2,5-trimetil-4,8-dioxo-3,6,9-trioxa-7-azadodec-11-en-5-il)croman-6-il)-1H- pirazol-2-ium Anidrido trifluorometanossulfônico (5,0 ml, 5,0 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada e resfriada a -78°C de 3-azidopropan-1-ol (0,38 ml, 4,2 mmol) e DIPEA (1,4 ml, 7,9 mmol) em DCM. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 90 min, depois resfriada bruscamente com NaHCO3 saturado. A mistura foi aquecida até 0°C e depois dividida entre DCM e solução aquosa de NaHCO3. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura para dar trifluorometanossulfonato de 3-azidopropila. Adicionou-se trifluorometanossulfonato de 3-azidopropila (0,96 g, 4,1 mmol) a uma mistura agitada à temperatura ambiente de 2-((((aliloxi)-carbonil)amino)oxi)-2-((R)- 6-(1-((S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)- 1H-pirazol-4-il)croman-2-il)propanoato de (S)-terc-butila (da Etapa B, Exemplo 4, 0,75 g, 1,0 mmol) e bicarbonato de sódio (0,69 g, 8,2 mmol) em acetonitrila. A mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora, depois filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre coluna de sílica gel de 40 g, eluindo com CH2Cl2/MeOH
136 / 165 (100 ~ 90%) para dar o composto do título. LC-MS [M]+: m/z 814,80
[00376] Etapa B: 4-((R)-2-((S)-2-(amino-oxi)-1-(terc-butoxi)-1- oxopropan-2-il)croman-6-il)-2-(3-azidopropil)-1-((S)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-1H-pirazol-2-ium Tetraquis paládio (0,17 g, 0,15 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 2-(3-azidopropil)-1-((S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((terc- butildimetilsilil)oxi)propil)-4-((R)-2-((S)-2,2,5-trimetil-4,8-dioxo-3,6,9- trioxa-7-azadodec-11-en-5-il)croman-6-il)-1H-pirazol-2-ium (1,0 g, 0,98 mmol), e fenilsilano (0,30 ml, 2,5 mmol) em THF. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 min, depois diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (50 g pré- embalado) eluindo com CH₂Cl₂/MeOH (100 ~ 88%) para dar o composto do título. LC-MS [M]+: m/z 730,75
[00377] Etapa C: 2-(3-azidopropil)-4-((R)-2-((S)-1-(terc-butoxi)-2- (((Z)-((2-((terc-butoxi-carbonil)amino)tiazol-4- il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-1-oxopropan-2-il)croman-6-il)-1-((S)-3- ((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-1H-pirazol- 2-ium Ácido 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-oxoacético (250 mg, 0,93 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 4-((R)-2-((S)-2- (amino-oxi)-1-(terc-butoxi)-1-oxopropan-2-il)croman-6-il)-2-(3-azidopropil)- 1-((S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)- 1H-pirazol-2-ium (850 mg, 0,93 mmol) em EtOH/CH3Cl. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois concentrada até a secura para dar o composto do título. LC-MS [M]+: m/z 985,47
[00378] Etapa D: 2-(3-aminopropil)-4-((R)-2-((S)-1-(terc-butoxi)-2- (((Z)-((2-((terc-butoxi-carbonil)amino)tiazol-4- il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-1-oxopropan-2-il)croman-6-il)-1-((S)-3-
137 / 165 ((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-1H-pirazol- 2-ium A uma mistura de 2-(3-azidopropil)-4-((R)-2-((S)-1-(terc-butoxi)-2- (((Z)-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4- il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-1-oxopropan-2-il)croman-6-il)-1-((S)-3- ((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-1H-pirazol- 2-ium (560 mg, 0,57 mmol) em MeOH (6 mL) foi adicionado Pd-C (10%, 91 mg, 0,085 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob um balão de H2 durante 2,5 horas. Depois a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até à secura para dar o composto do título. LC-MS [M]+: m/z 958,90
[00379] Etapa E: 4-((R)-2-((S)-1-(terc-butoxi)-2-(((Z)-((2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-1-oxopropan- 2-il)croman-6-il)-1-((S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((terc- butildimetilsilil)oxi)propil)-2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)-1H- pirazol-2-ium A uma solução de 2-(3-aminopropil)-4-((R)-2-((S)-1-(terc- butoxi)-2-(((Z)-((2-((terc-butoxi-carbonil)amino)tiazol-4- il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-1-oxopropan-2-il)croman-6-il)-1-((S)-3- ((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-1H-pirazol- 2-ium (500 mg, 0,52 mmol) e trietilamina (0,073 ml, 0,52 mmol) em DCM foi adicionado BOC-anidrido (0,15 ml, 0,63 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois concentrada até a secura. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa preparativa (C-18), eluindo com acetonitrila/água + 0,1% de TFA (2 ~ 100%) para dar o composto do título. LC-MS [M]+: m/z 1058,99
[00380] Etapa F: 4-((R)-2-((S)-1-(terc-butoxi)-2-(((Z)-((2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-1-oxopropan- 2-il)croman-6-il)-1-((S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(hidroxipropil)-2- (3-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)-1H-pirazol-2-ium A uma solução de 4- ((R)-2-((S)-1-(terc-butoxi)-2-(((Z)-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-
138 / 165 il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-1-oxopropan-2-il)croman-6-il)-1-((S)-3- ((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-2-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)propil)-1H-pirazol-2-ium (500 mg, 0,52 mmol) e trietilamina (620 mg, 0,52 mmol) em THF foi adicionado TBAF (270 mg, 1,04 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 90 min, depois diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa preparativa (C-18), eluindo com acetonitrila/água + 0,1% de TFA, para dar o composto do título. LC-MS [M]+: m/z 944,81
[00381] Etapa G: Sulfato de (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(terc-butoxi)-2-((R)- 6-(1-((S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxipropil)-2-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)propil)-1H-pirazol-2-ium-4-il)-croman-2-il)-1- oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4- il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il A uma solução de 4-((R)-2-((S)- 1-(terc-butoxi)-2-(((Z)-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4- il)(carboxi)metileno)amino)-oxi)-1-oxopropan-2-il)croman-6-il)-1-((S)-3- ((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxipropil)-2-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)propil)-1H-pirazol-2-ium (300 mg, 0,32 mmol) hidrogenossulfato de (S)-3-amino-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il (134 mg, 0,64 mmol)) em acetonitrila (anidro, 12 ml) a -10°C foi adicionada piridina (0,077 ml , 0,96 mmol) sob N2, seguido de cloridrato de N1- ((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (134 mg, 0,70 mmol)). A mistura reacional foi agitada a -10 a 0°C durante 1 h, depois concentrada até a secura. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa preparativa (C-18), eluindo com acetonitrila/água + 0,1% de TFA, para dar o composto do título. LC-MS [M]+: m/z 1136,71
[00382] Etapa H: Sulfato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(1-((S)-3-
139 / 165 amino-2-hidroxipropil)-2-(3-aminopropil)-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2- il)-1-carboxietoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4- oxoazetidin-1-il A uma solução de sulfato de (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(terc- butoxi)-2-((R)-6-(1-((S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxipropil)-2-(3- ((terc-butoxicarbonil)amino)propil)-1H-pirazol-2-ium-4-il)-croman-2-il)-1- oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4- il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il (130 mg, 0,11 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (3 mL, 39 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 90 min, depois concentrada rapidamente até a secura sob vácuo à temperatura ambiente. O resíduo resultante foi dissolvido em DMSO (1 ml) e purificado por HPLC preparativa, eluindo com acetonitrila/água (2~35%) para dar o composto do título como o sal de TFA. LC-MS [M]+: m/z 780,37. 1HNMR (500 MHz, D2O) δH 8,56 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,36 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,26 (2H, d), 6,79 (H, s), 6,78 (2H, s), 4,52 (2H, t), 4,38 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,21 (2H, m), 3,27 (1H, m), 3,03 (2H, m), 2,99 (2H, m), 2,76(2H, m), 2,31 (3H, m), 2,01 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,49 (3H, s), 1,32 (3H, s), 1,16 (3H,s), Exemplo 6 Sultato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(1-((3-aminoazetidin-3- il)metil))-2-metil-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)-1-carboxietoxi)imino)- 2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il
[00383] O composto do título foi preparado usando o mesmo procedimento do Exemplo 1, começando com o Intermediário 1 e o Intermediário 6. LC-MS [M+1]: m/z 748,76, 1HNMR (500 MHz, D2O) δH
140 / 165 8,57 (1H, s), 8,53 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,32 (1H, d), 7,02 (1H, s), 6,84 (1H, d), 4,90 (2H, s), 4,59 (2H, m), 4,36 (2H, m), 4,17 (3H, s), 4,12 (2H, m), 2,81 (2H,m), 2,15 (1H, m), 1,89 (1H, m), 1,64 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,13 (3H, s).
[000382] Tabela 1. Os compostos dos Exemplos 7 a 13 foram preparados utilizando um procedimento semelhante aos exemplos acima, utilizando os intermediários apropriados.
LCMS Exemplo Estrutura Nome [M+H]+ Sulfato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(1- ((R)-3-amino-2-hidroxipropil)-2-metil-- 1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)-1- 7 737,54 carboxietoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4- il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin- 1-il Sulfato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(1- ((S)-3-amino-2-hidroxipropil)-2-metil- 1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)-1- 8 737,29 carboxietoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4- il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin- 1-il Sultato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(1- (3-aminopropil)-3-((S)-2,3-di- hidroxipropil)-2-imino-2,3-di-hidro-1H- 9 imidazol-4-il)croman-2-il)-1- 795,95 carboxietoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4- il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin- 1-il Sultato de (S)-3-((Z)-2-((((S)-6-(1-(3- aminopropil)-2-metil-1H-pirazol-2-ium- 10 4-il)croman-2-il)metoxi)imino)-2-(2- 663,55 aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil- 4-oxoazetidin-1-il Sultato de (S)-3-((Z)-2-((((R)-6-(1-(3- aminopropil)-2-metil-1H-pirazol-2-ium- 11 4-il)croman-2-il)metoxi)imino)-2-(2- 663,47 aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil- 4-oxoazetidin-1-il
141 / 165 Ácido (R)-2-((S)-6-(1-(3-aminopropil)-2- imino-3-metil-2,3-di-hidro-1H-imidazol- 4-il)croman-2-il)-2-(((Z)-(1-(2- 12 736,34 aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4- oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)propanoico Hidrogenosultato de (3S)-3-((Z)-2-(((6- (N-(2-aminoetil)carbamimidoil)croman- 13 2-il)metoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4- 611,49 il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin- 1-il Exemplo 14 Preparação de formato de sulfato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)- 6-(6-((2-aminoetil)amino)-1-(azetidin-1-ium-3-ilmetil)piridin-1-ium-3- il)croman-2-il)-1-carboxietoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2- dimetil-4-oxoazetidin-1-il
[00384] Etapa A: 2-((R)-6-bromocroman-2-il)-2-(((terc- butoxicarbonil)-amino)oxi)propanoato de (S)-terc-butila Boc-anidrido (6,8 ml, 29 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 2-(amino-oxi)-2-((R)- 6-bromocroman-2-il)propanoato de (S)-terc-butila (3300 mg, 8,9 mmol, Intermediário 1) em DCM (10 ml). A mistura de reação foi agitada a 50°C por 1 h, depois a mistura foi resfriada e o solvente foi removido. O resíduo resultante foi purificado por ISCO (80 g de ouro), eluindo com 0-30% de gradiente de EtOAc/iso-hexano para dar o composto do título. LC-MS [M + H]+: m/z 472,3.
[00385] Etapa B: 2-(6-(6-((2-((terc- butoxicarbonil)amino)etil)amino)piridin-3-il)croman-2-il)-2-(((terc-
142 / 165 butoxicarbonil)amino)oxi)propanoato de terc-butila Uma mistura de 2-(6- bromocroman-2-il)-2-(((terc-butoxicarbonil)-amino)oxi)propanoato de (2S)- terc-butila (0,5 g, 1,1 mmol), dicloreto de bis(pinacolato)diboro (0,28 g, 1,1 mmol), acetato de potássio (0,31 g, 3,2 mmol) e dicloreto de 1,1’-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno-paládio (0,10 g, 0,16 mmol) em dioxano (5,29 ml) foi desgaseificado por troca com vácuo/N2 três vezes. A mistura de reação foi aquecida a 70°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada e dicloreto de 1,1’-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno-paládio (0,069 g, 0,1 eq), (2-((5- bromopiridin-2-il)amino)etil)carbamato de terc-butila (0,37 g, 1,2 mmol) e solução aquosa 1 M de fosfato de potássio tribásico (3,2 ml, 3,2 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi desgaseificada por troca com vácuo/N2 três vezes, depois aquecida a 70°C por 5 horas e filtrada através de CeliteTM. O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi purificado por ISCO (40 g) usando 0-50% de EtOAc/hexano para dar o composto do título. LC-MS [M + H]+: m/z 629,8.
[00386] Etapa C: 2-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)amino)-1-((1- (terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-5-((R)-2-((S)-2,2,7,10,10-pentametil- 4,8-dioxo-3,6,9-trioxa-5-azaundecan-7-il)croman-6-il)piridin-1-ium A uma solução de 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,3 g, 1,6 mmol) e DIEA (0,70 ml, 4,0 mmol) em CH2Cl2 (8,0 ml) a -78°C foi adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (0,40 ml, 2,4 mmol). A mistura de reação foi agitada a -78°C por 0,5 h, depois resfriada bruscamente com água e deixada aquecer até a TA. A mistura foi dividida entre CH2Cl2 e água. A camada orgânica foi separada e lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo para dar o triflato bruto. Uma mistura de 2-((R)-6-(6- ((2-((terc-butoxi-carbonil)amino)etil)amino)piridin-3-il)croman-2-il)-2- (((terc-butoxicarbonil)-amino)oxi)propanoato de (S)-terc-butila (0,25 g, 0,40 mmol), o triflato bruto e bicarbonato de sódio (0,11 g, 1,3 mmol) em CH3CN
143 / 165 (8,0 ml) em um frasco para micro-ondas foi aquecido a 60°C por 2 horas. Depois a mistura foi resfriada até a TA e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por ISCO 40 g (0-100% usando EtOAc:EtOH 3:1 em hexano) para dar o composto do título. LC-MS [M]+: m/z 798,9.
[00387] Etapa D: 2-((2-aminoetil)amino)-5-((R)-2-((S)-2-(amino-oxi)- 1-(terc-butoxi)-1-oxopropan-2-il)croman-6-il)-1-(azetidin-3-ilmetil)piridin-1- ium TFA (1,5 ml) foi adicionado a uma solução de 2-((2-((terc- butoxicarbonil)amino)etil)amino)-1-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3- il)metil)-5-((R)-2-((S)-2,2,7,10,10-pentametil-4,8-dioxo-3,6,9-trioxa-5- azaundecan-7-il)croman-6-il)piridin-1-ium (0,19 g, 0,24 mmol) em CH2Cl2 (1,5 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois o solvente foi removido sob vácuo. Foi adicionado éter ao resíduo resultante e a mistura foi concentrada a vácuo. Foi adicionado éter ao resíduo resultante e o resíduo sólido resultante foi seco sob vácuo para dar o composto do título como o sal TFA. LC-MS [M]+: m/z 498,5.
[00388] Etapa E: Sulfato de (S)-3-((Z)-2-((((S)-2-((R)-6-(6-((2- aminoetil)amino)-1-(azetidin-3-ilmetil)-piridin-1-ium-3-il)croman-2-il)-1- (terc-butoxi)-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il Uma solução de 2-((2-aminoetil)amino)-5-((R)-2-((S)-2-(amino-oxi)-1-(terc- butoxi)-1-oxopropan-2-il)croman-6-il)-1-(azetidin-3-ilmetil)piridin-1-ium (0,20 g, 0,24 mmol) e hidrogenossulfato de (S)-3-(2-(2-((terc-butoxicarbonil) amino)tiazol-4-il)-2-oxoacetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il (0,17 g, 0,29 mmol) em MeOH (2,4 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, os sólidos da reação foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado para dar o composto do título. LC-MS [M]+: m/z 945,1.
[00389] Etapa F: Sulfato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6-(6-((2-
144 / 165 aminoetil)amino)-1-(azetidin-3-ilmetil)piridin-1-ium-3-il)croman-2-il)-1- carboxietoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4- oxoazetidin-1-il A uma solução de sulfato de (S)-3-((Z)-2-((((S)-2-((R)-6-(6- ((2-aminoetil)amino)-1-(azetidin-3-ilmetil)piridin-1-ium-3-il)croman-2-il)-1- (terc-butoxi)-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il (0,22 g, 0,24 mmol) em CH2Cl2 (0,79 ml) foi adicionado TFA (1,6 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois concentrada a vácuo. O resíduo sólido resultante foi seco sob vácuo, depois dissolvido em 3 mL de DMSO e purificado usando purificação por HPLC em fase reversa (gradiente de 0-25% MeCN/água (ambos com 0,1% de ácido fórmico)) para dar o composto do título como sal de ácido fórmico.
[00390] LC-MS [M + H]+: m/z 788,5. H1 NMR (500MHz, D2O, ppm): δ 8,13 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,17 (m, 3 H), 6,79 (s, 1 H), 6,71 (d, J = 5 Hz, 1 H), 4,51 (br, s, 2 H), 4,36 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,10 (m, 2 H), 4,04 (m, 2 H), 3,73 (t, 2 H), 3,50 (m, 1 H), 3,21 (t, 2 H), 2,69 (m, 2 H), 1,99 (m, 1 H), 1,71 (m, 1 H), 1,45 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), Tabela 2. Os compostos dos Exemplos 15 a 24 foram preparados utilizando um procedimento semelhante Exemplo 14 utilizando os intermediários apropriados
LCMS Exemplo Estrutura Nome [M+H]+
NH N N Formato de sulfato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-
NH +
N ((R)-6-(2-((2-aminoetil)(azetidin-1-ium-3-
O ilmetil)amino)-1-metilpirimidin-1-ium-5- 15 803,6 HO O il)croman-2-il)-1-carboxietoxi)imino)-2-(2-
N O
H aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4- H2N
N N
O oxoazetidin-1-il
O O S O N S
O O O Formato de sulfato de (3S)-3-((Z)-2-(((1S)- 1-((2R)-6-(6-(3-amino-2- (amoniometil)propil)-1-metilpiridin-1-ium- 16 761,7 3-il)croman-2-il)-1-carboxietoxi)imino)-2- (2-aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil- 4-oxoazetidin-1-il
145 / 165
Formato de sulfato de (S)-3-((Z)-2-(2- aminotiazol-4-il)-2-(((S)-1-((R)-6-(2-(((R)- 3-amonio-2-hidroxipropil)amino)-1- 17 765 metilpirimidin-1-ium-5-il)croman-2-il)-1- carboxietoxi)imino)acetamido)-2,2-dimetil- 4-oxoazetidin-1-il
Formato de sulfato de (S)-3-((Z)-2-(2- aminotiazol-4-il)-2-(((S)-1-((R)-6-(2-(((S)- 3-amonio-2-hidroxipropil)amino)-1- 18 764,7 metilpirimidin-1-ium-5-il)croman-2-il)-1- carboxietoxi)imino)acetamido)-2,2-dimetil- 4-oxoazetidin-1-il
Formato de sulfato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-1- ((R)-6-(2-(((R)-3-amino-2- hidroxipropil)amino)-1-(azetidin-1-ium-3- 19 ilmetil)pirimidin-1-ium-5-il)croman-2-il)- 819,8 1-carboxietoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4- il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1- il
Formato de sulfato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-1- ((R)-6-(2-(((S)-3-amino-2- hidroxipropil)amino)-1-(azetidin-1-ium-3- 20 ilmetil)pirimidin-1-ium-5-il)croman-2-il)- 820,4 1-carboxietoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4- il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1- il
Formato de sulfato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-1- ((R)-6-(1-(3-aminopropil)-6-((3- amoniopropil)amino)piridin-1-ium-3- 21 790,6 il)croman-2-il)-1-carboxietoxi)imino)-2-(2- aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4- oxoazetidin-1-il
Formato de sulfato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-1- ((R)-6-(6-((3-aminopropil)amino)-1- (azetidin-1-ium-3-ilmetil)piridin-1-ium-3- 22 802,7 il)croman-2-il)-1-carboxietoxi)imino)-2-(2- aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4- oxoazetidin-1-il
Formato de sulfato de (3S)-3-((Z)-2-(((1S)- 1-((2R)-6-(6-((1-amino-3-amoniopropan-2- il)amino)-1-metilpiridin-1-ium-3- 23 762,2 il)croman-2-il)-1-carboxietoxi)imino)-2-(2- aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4- oxoazetidin-1-il
146 / 165 Formato de sulfato de (3S)-3-((Z)-2-(((1S)- 1-((2R)-6-(2-((1-amino-3-amoniopropan-2- il)amino)-1-metilpirimidin-1-ium-5- 24 763,2 il)croman-2-il)-1-carboxietoxi)imino)-2-(2- aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4- oxoazetidin-1-il Exemplo 25 Preparação de ácido (2S)-2-((2R)-6-(2-((2-aminoetil)amino)- 4,5-di-hidro-1H-imidazol-4-il)croman-2-il)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2- (((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)propanoico
[00391] Etapa A: 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)oxi)-2-(6- vinilcroman-2-il)propanoato de (2S)-terc-butila A uma solução de 2-(6- bromocromano-2-il)-2-(((terc-butoxicarbonil)amino oxi)propanoato de (2S)- terc-butila (2,0 g, 4,2 mmol, Intermediário 1) em EtOH (20 mL) foram adicionados viniltrifluoroborato de potássio (850 mg, 6,4 mmol), Et3N ( 0,88 mL, 6,4 mmol) e aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (173 mg, 0,21 mmol). A mistura foi trocada com N2/vácuo 3 vezes e depois aquecida ao refluxo durante 4 horas. Depois a mistura foi resfriada até a TA, diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar um resíduo, que foi purificado por ISCO (80g gold), eluindo com 0a 40% de gradiente de EtOAc/isohexano, para dar o composto do título.
[00392] Etapa B: 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)oxi)-2-((2R)-6-(1,2- diazidoetil)croman-2-il)propanoato de (2S)-terc-butila Ácido acético (4 ml) foi adicionado a uma mistura agitada de 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)oxi)-
147 / 165 2-(6-vinilcroman-2-il)propanoato de (2S)-terc-butila (2,0 g, 4,8 mmol), periodato de sódio (1020 mg, 4,8 mmol) e azida de sódio (930 mg, 14,3 mmol) em DMSO (12 ml). A mistura de reação foi agitada a 70°C por 3,5 horas sob nitrogênio. Depois a mistura reacional foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (1x), solução de Na2S2O3 (1x), água (2x) e salmoura, seca (MgSO₄) e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (ISCO, 80g gold), eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano 0 a 20% para dar o composto do título.
[00393] Etapa C: 2-(((Terc-butoxicarbonil)amino)oxi)-2-(6-(1,2- diaminoetil)-croman-2-il)propanoato de (2S)-terc-butila A uma solução de 2- (((terc-butoxicarbonil)amino)oxi)-2-6-(1,2-diazidoetil)croman-2- il)propanoato de (2S)-terc-butila (1600 mg, 3,2 mmol) em THF (16 ml) e água (3,2 ml) foi adicionada resina de trifenilfosfina (3300 mg, 13 mmol, ~4g, 3,2 mmol/g). A mistura de reação foi aquecida a 80oC durante 1 h. Depois a mistura foi resfriada, diluída com DCM, seca sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado para dar o composto do título, o qual foi utilizado diretamente na próxima etapa. LC-MS [M + H]+: m/z 452,4.
[00394] Etapa D: 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)oxi)-2-((2R)-6-(2- tioxoimidazolidin-4-il)croman-2-il)propanoato de (2S)-terc-butila Foi adicionado 1,1’-tiocarbonildi-imidazol (610 mg, 3,4 mmol) a uma mistura agitada de 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)oxi)-2-((2R)-6-(1,2-diaminoetil)- croman-2-il)propanoato de (2S)-terc-butila (1400 mg, 3,1 mmol) em DCM (50 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 min, depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de sílica gel (80g) usando 0-60% de EtOAc/hexano para dar 2-((((terc-butoxi-carbonil)amino)oxi)-2-(2R)-6-(2-tioxoimidazolidin- 4-il)croman-2-il)propanoato de (2S)-terc-butila como uma mistura de dois
148 / 165 isômeros. A mistura racêmica de 2-((((terc-butoxicarbonil)amino)oxi)-2-(2R)- 6-(2-tioxoimidazolidin-4-il)croman-2-il)propanoato de (2S)-terc-butila (900 mg, 1,8 mmol) foi resolvido com separação em SFC (IC 2x25 cm; etanol a 45%/CO2, 100 bar; 60 mL/min, 220 nm; Vol. de inj. 1,5 mL, 10 mg/mL de metanol.) Para dar dois isômeros (Isômero 1 e 2 na ordem da eluição). LC- MS [M + H]+: m/z 494,3.
[00395] Etapa E: (2S)-2-(((terc-butoxicarbonil)amino)oxi)-2-((2R)-6- (2-(metiltio)-4,5-di-hidro-1H-imidazol-4-il)croman-2-il)propanoato de terc- butila Foi adicionado iodometano (0,23 ml, 3,6 mmol) a uma mistura agitada de 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)oxi)-2-((2R)-6-(2-tioxoimidazolidin-4- il)croman-2-il)propanoato de (S)-terc-butila (isômero 1, 360 mg, 0,729 mmol) em MeCN (5 ml). A mistura reacional foi agitada a 70°C durante 2 horas, depois foi resfriada e concentrada a vácuo para dar o composto do título, o qual foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
[00396] LC-MS [M + H]+: m/z 508,3.
[00397] Etapa F: (2S)-2-((2R)-6-(2-((2-((terc- butoxicarbonil)amino)etil)amino)-4,5-di-hidro-1H-imidazol-4-il)croman-2- il)-2-(((terc-butoxicarbonil)amino)oxi)propanoato de terc-butila
[00398] Foi adicionado ácido acético (0,17 ml, 2,9 mmol) a uma mistura agitada de N-Boc-etilenodiamina (160 mg, 1,0 mmol) e (2S)-2- (((terc-butoxicarbonil)amino)oxi)-2-((2R)-6-(2-(metiltio)-4,5-di-hidro-1H- imidazol-4-il)croman-2-il)propanoato de terc-butila (370 mg, 0,73 mmol) em dioxane (5 ml). A mistura reacional foi agitada a 55 °C durante a noite, depois foi resfriada e concentrada a vácuo para dar o composto do título, o qual foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
[00399] LC-MS [M + H]+: m/z 620,5.
[00400] Step G: (2S)-2-((2R)-6-(2-((2-aminoetil)amino)-4,5-di-hidro- 1H-imidazol-4-il)croman-2-il)-2-(amino-oxi)propanoato de terc-butila Foi adicionado TFA (3,5 ml) a uma solução de (2S)-2-((2R)-6-(2-((2-((terc-
149 / 165 butoxicarbonil)amino)etil)amino)-4,5-di-hidro-1H-imidazol-4-il)croman-2- il)-2-(((terc-butoxicarbonil)amino)oxi)propanoato de terc-butila (450 mg, 0,73 mmol) em CH2Cl2 (7 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois concentrada a vácuo. Foi adicionado éter ao resíduo resultante, seguido pela remoção do solvente sob pressão reduzida. Foi adicionado éter ao resíduo resultante para obter um resíduo sólido, que foi seco sob vácuo para dar o composto do título como o sal de TFA. LC-MS [M + H]+: m/z 420,4.
[00401] Etapa H:(2S)-2-((2R)-6-(2-((2-aminoetil)amino)-4,5-di-hidro- 1H-imidazol-4-il)croman-2-il)-2-((((Z)-1-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo- oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)propanoato de terc-butila
[00402] À solução de (2S)-2-((2R)-6-(2-((2-aminoetil)amino)-4,5-di- hidro-1H-imidazol-4-il)croman-2-il)-2-(amino-oxi)propanoato de terc-butila em metanol (6 ml) à TA foi adicionado hidrogenossulfato de (S)-3-(2-(2- ((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-oxoacetamido)-2,2-dimetil-4- oxoazetidin-1-il (400 mg, 0,87 mmol). A mistura reacional foi agitada à TA durante 3 horas, depois concentrada para dar o composto do título, que foi utilizado na etapa seguinte. LC-MS [M + H]+: m/z 867,0.
[00403] Etapa I: Ácido (2S)-2-((2R)-6-(2-((2-aminoetil)amino)-4,5-di- hidro-1H-imidazol-4-il)croman-2-il)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)- 2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)propanoico TFA (10 ml) foi adicionado a uma solução de (2S)-2-((2R)-6-(2-((2-aminoetil)amino)-4,5-di-hidro-1H-imidazol- 4-il)croman-2-il)-2-((((Z)-1-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2- (((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)propanoato de terc-butila (630 mg, 0,73 mmol) em CH2Cl2 (5 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 45 min e depois concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado éter ao resíduo
150 / 165 resultante, seguido pela remoção do solvente sob pressão reduzida. Foi adicionado éter ao resíduo resultante para dar um resíduo sólido. O resíduo sólido foi seco sob vácuo, depois dissolvido em DMSO (5 mL) e purificado usando purificação por HPLC de fase reversa com condições padrão de ácido fórmico (gradiente de 0-25% de MeCN (com 0,1% de ácido fórmico (FA))/água (com 0,1 % de ácido fórmico)) para dar o composto do título como o sal de ácido fórmico. LC-MS [M + H]+: m/z 710,7. H1 NMR (500MHz, D2O, ppm): δ 6,99 (br, s, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 6,72 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 10 Hz, 1 H), 4,60 (s, 1 H), 4,28 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3,96 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3,48 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3,43 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3,12 (t, J = 5 Hz, 2 H), 2,70 (m, 2 H), 1,96 (m, 1 H), 1,66 (m, 1 H), 1,47 (s, 3 H), 1,37 (s, 3 H), 1,16 (s, 3 H), Tabela 3. O composto do Exemplo 26 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao Exemplo 25, partindo do Isômero 2 do Exemplo 25, Etapa D.
LCMS Exemplo Estrutura Nome [M+H]+ Ácido (2S)-2-((2R)-6-(2-((2- aminoetil)amino)-4,5-di-hidro-1H- imidazol-4-il)croman-2-il)-2-((((Z)-1- 26 710,5 (2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil- 4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)- 2-oxoetilideno)amino)oxi)propanoico Exemplo 27 Preparação de ácido (2S)-2-((2R)-6-(2-((3- aminopropil)amino)-1,4,5,6-tetra-hidropirimidin-5-il)croman-2-il)-2-(((Z)-(1- (2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3- il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)propanoico
151 / 165
[00404] Etapa A: (3-((5-bromopirimidin-2-il)amino)propil)carbamato de terc-butila Uma mistura de 5-bromo-2-cloropirimidina (0,67 g, 3,5 mmol), (3-aminopropil)carbamato de terc-butila (0,73 g, 4,2 mmol) e TEA (1,5 ml, 10,4 mmol) em etanol (14 ml) em um tubo selado foi aquecida a 80°C por 4 horas. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada, concentrada a vácuo, e CH2Cl2 foi adicionado. O sólido resultante foi filtrado e o filtrado foi concentrado e seco sob vácuo para dar o composto do título. LC-MS [M + H]+: m/z 332,2.
[00405] Etapa B: (3-((5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirimidin-2-il)amino)propil)carbamato de terc-butila A uma solução de (3- ((5-bromopirimidin-2-il)amino)propil)carbamato de terc-butila (550 mg, 1,7 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano, 630 mg, 2,5 mmol), e complexo dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)- diclorometano PdCl2(dppf)2. CH2Cl2 (136 mg, 0,17 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado acetato de potássio (490 mg, 5,0 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada e recarregada com nitrogênio e aquecida a 85oC durante a noite. Depois a mistura foi filtrada e concentrada até a secura sob vácuo e purificada por coluna de ISCO (40 g gold, gradiente de 0-100% EtOAc/hexano) para dar o composto do título.
[00406] Etapa C: 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)oxi)-2-((R)-6-(2-((3- ((terc-butoxicarbonil)amino)propil)amino)pirimidin-5-il)croman-2- il)propanoato de (S)-terc-butila
[00407] A uma solução de aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (60 mg, 0,074 mmol), (3-((5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2- il)amino)propil)carbamato de terc-butila (290 mg, 0,78 mmol) e 2-((R)-6- bromocroman-2-il)-2-(((terc-butoxicarbonil)amino)-oxi)propanoate de (S)- terc-butila (350 mg, 0,74 mmol) em dioxano (4,5 ml) foi adicionado Na2CO3 (240 mg, 2,2 mmol) em água (1,5 ml). A mistura resultante foi trocada com N2/vácuo 3 vezes, depois aquecida a 100°C sob condições de reação em
152 / 165 micro-ondas por 1 hora. Depois a mistura foi resfriada e diluída com EtOAc, seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado na coluna de sílica gel (ouro ISCO, 80 g) usando 0-100% EtOAc/hexano para dar o composto do título. LC-MS [M + H]+: m/z 644,5.
[00408] Etapa D: 2-(((terc-butoxicarbonil)amino)oxi)-2-((2R)-6-(2-((3- ((terc-butoxicarbonil)amino)propil)amino)-1,4,5,6-tetra-hidropirimidin-5- il)croman-2-il)propanoato de (2S)-terc-butila Paládio sobre carbono (40 mg, 0,38 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 2-(((terc- butoxicarbonil)amino)oxi)-2-((R)-6-(2-((3-((terc- butoxicarbonil)amino)propil)amino)pirimidin-5-il)croman-2-il)propanoato de (S)-terc-butila (200 mg, 0,31 mmol) em MeOH (6 ml) e ácido clorídrico 1N (1,6 ml, 1,6 mmol). A mistura de reação foi trocada com vácuo/H2 3 vezes e depois agitada sob um balão de hidrogênio à temperatura ambiente por 2,5 horas. Em seguida, a mistura foi diluída com DCM e filtrada através de um funil sinterizado. O filtrado foi diluído com DCM e lavado com solução aquosa de NaOH 1N (~5 mL). A fase aquosa foi separada e extraída com DCM (x2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas para dar o composto do título. LC- MS [M + H]+: m/z 648,6.
[00409] Etapa E: 2-(amino-oxi)-2-((2R)-6-(2-((3-aminopropil)amino)- 1,4,5,6-tetra-hidropirimidin-5-il)croman-2-il)propanoato de (2S)-terc-butila Foi adicionado TFA (1 ml) a uma solução de 2-(((terc- butoxicarbonil)amino)oxi)-2-((2R)-6-(2-((3-((terc-butoxi- carbonil)amino)propil)amino)-1,4,5,6-tetra-hidropirimidin-5-il)croman-2- il)propanoato de (2S)-terc-butila (170 mg, 0,26 mmol) em CH2Cl2 (1 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e depois concentrada a vácuo. Foi adicionado éter ao resíduo resultante para dar um resíduo sólido, que foi seco sob vácuo para dar o composto do título como o sal de TFA. LC-MS [M + H]+: m/z 448,5.
153 / 165
[00410] Etapa F: 2-((2R)-6-(2-((3-aminopropil)amino)-1,4,5,6-tetra- hidropirimidin-5-il)croman-2-il)-2-(((Z)-(1-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo- oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)propanoato de terc-butila
[00411] À solução de 2-(amino-oxi)-2-((2R)-6-(2-((3- aminopropil)amino)-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-il)croman-2-il)propanoato de (2S)-terc-butila (210 mg, 0,26 mmol) em metanol (3,5 ml) à TA foi adicionado hidrogenossulfato de (S)-3-(2-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-oxoacetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin- 1-il (146 mg, 0,31 mmol). A mistura reacional foi agitada à ta durante 4 horas, e depois concentrada para dar o composto do título, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS [M + H]+: m/z 894,6.
[00412] Etapa G: Ácido (2S)-2-((2R)-6-(2-((3-aminoetil)amino)-1,4, 5,6-tetra-hidropirimidin-5-il)croman-2-il)-2-(((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2- (((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)propanoico TFA (2 ml) foi adicionado a uma solução de 2-((2R)-6-(2-((3-aminopropil)amino)-1,4,5,6-tetra-hidropirimidin-5- il)croman-2-il)-2-(((Z)-(1-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)- 2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)propanoato de terc-butila (260 mg, 0,29 mmol) em CH2Cl2 (5 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 45 min e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. Foi adicionado éter ao resíduo resultante e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Foi adicionado éter ao resíduo resultante para dar um resíduo sólido, que foi seco sob vácuo, dissolvido em DMSO (5 mL) e purificado por HPLC de fase reversa com condições padrão de ácido fórmico (0-25% de MeCN com 0,1% de ácido fórmico/água com ácido fórmico a 0,1%) para dar o composto do título como o sal de ácido fórmico. LC-MS [M + H]+: m/z 788,5. H1NMR (500MHz, D2O, ppm): δ 6,90 (s, 1 H), 6,87 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H),
154 / 165 6,69 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,42 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3,38 (m, 2 H), 3,32 (m, 2 H), 3,18 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3,11 (m, 1 H), 2,90 (t, J = 5 Hz, 2 H), 2,62 (m, 2 H), 1,94 (m, 1 H), 1,79 (m, 2 H), 1,66 (m, 1 H), 1,45 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H), Tabela 4 Os compostos dos Exemplos 28 a 31 foram preparados utilizando um procedimento semelhante Exemplo 27 e os intermediários apropriados.
LCMS Exemplo Estrutura Nome [M+H]+ Formato de 2-(((R)-3-amino-2- hidroxipropil)amino)-5-((R)-2-((S)-1- ((((E)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)- 2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo- 28 754,6 oxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)-1- carboxietil)croman-6-il)-3,4,5,6-tetra- hidropirimidin-1-ium
OH H N
H N Formato de 2-(((S)-3-amino-2- hidroxipropil)amino)-5-((R)-2-((S)-1-
NH O ((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)- 29 HO O O 2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo- 754,6 O oxi)azetidin-3-il)amino)-2- N Ooxoetilideno)amino)oxi)-1-
H
N N H 2N O O carboxietil)croman-6-il)-3,4,5,6-tetra- S O N S hidropirimidin-1-ium
O O OH Formato de 2-((2-aminoetil)amino)-5- ((R)-2-((S)-1-((((Z)-1-(2-aminotiazol- 4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1- 30 (sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2- 724,6 oxoetilideno)amino)oxi)-1- carboxietil)croman-6-il)-3,4,5,6-tetra- hidropirimidin-1-ium Formato de 5-((R)-2-((S)-1-((((Z)-1- (2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2- dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3- 31 il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)- 753,6 1-carboxietil)croman-6-il)-2-((1,3- diaminopropan-2-il)amino)-3,4,5,6- tetra-hidropirimidin-1-ium Exemplo 32 e Exemplo 33 Formato de 2-((3-aminopropil)amino)-5-((R)-2-((S)-1-((((Z)- 1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3- il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-1-carboxietil)croman-6-il)-3,4-di- hidropirimidin-1-ium
155 / 165 Formato de 3-((5-((R)-2-((S)-1-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2- (((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)-1-carboxietil)croman-6-il)pirimidin-2- il)amino)propan-1-aminium
H N N NH3
N O HO O O O N O H
N N H2N O O
S O N S O O OH
[00413] Etapa A: 2-(amino-oxi)-2-((R)-6-(2-((3-aminopropil)amino)- 1,6-di-hidro-pirimidin-5-il)croman-2-il)propanoato de (S)-terc-butila Foi adicionado trietilsilano (0,19 ml, 1,2 mmol) a uma mistura agitada de 2- (((terc-butoxicarbonil)amino)oxi)-2-((R)-6-(2-((3-((terc- butoxicarbonil)amino)propil)amino)pirimidin-5-il)croman-2-il)propanoato de (S)-terc-butila (150 mg, 0,23 mmol) em TFA (1 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 hrs, depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. Foi adicionado éter ao resíduo resultante e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Foi adicionado éter ao resíduo resultante para dar um resíduo sólido, que foi seco sob vácuo para dar o composto do título. LC-MS [M + H]+: m/z 446,4.
[00414] Etapa B: 2-((R)-6-(2-((3-aminopropil)amino)-1,6- diidropirimidin-5-il)croman-2-il)-2-(((Z)-(1-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo- oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)propanoato de (S)-terc- butila A uma solução de 2-(amino-oxi)-2-((R)-6-(2-((3-aminopropil)amino)- 1,6-di-hidro-pirimidin-5-il)croman-2-il)propanoato de (S)-terc-butila (184
156 / 165 mg, 0,23 mmol) em metanol (3 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se hidrogenossulfato de (S)-3-(2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2- oxoacetamido)-2,2-dimetil-4--oxoazetidin-1-il (130 mg, 0,28 mmol). A mistura reacional foi agitada à ta durante 4 horas, depois concentrada para dar o composto do título, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
[00415] Etapa C: Ácido (S)-2-((R)-6-(2-((3-aminopropil)amino)-1,6- di-hidropirimidin-5-il)croman-2-il)-2-(((Z)-(1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)- 2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)propanoico e ácido (S)-2-((R)-6-(2-((3-aminopropil)- amino)pirimidin-5-il)croman-2-il)-2-(((Z)-(1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2- dimetil-4-oxo-1-(sulfooxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)propanoico TFA (2 ml) foi adicionado a uma solução de 2-((R)-6-(2-((3-aminopropil)amino)-1,6-di-hidropirimidin-5-il)croman-2- il)-2-(((Z)-(1-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil- 4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)propanoato de (S)-terc-butila (200 mg, 0,22 mmol) em CH2Cl2 (1 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 45 min, depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. Foi adicionado éter ao resíduo resultante e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado éter para dar um resíduo sólido, que foi seco sob vácuo, depois dissolvido em DMSO (5 mL) e purificado por HPLC de fase reversa com condições padrões de 0-25% de MeCN/água (ambos com ácido fórmico a 0,1%) para dar ácido (S)-2-((R)-6-(2-((3-aminopropil)amino)-1,6-di- hidropirimidin-5-il)croman-2-il)-2-(((Z)-(1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2- dimetil-4-oxo-1-(sulfooxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)- ácidoamino)oxi)propanoico como sal de ácido fórmico (LC-MS [M + H]+: m/z 736,8), e ácido (S)-2-((R)-6-(2-((3-aminopropil)amino)croman-2-il)-2- (((Z)-(1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin- 3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)propanoico como o sal de ácido
157 / 165 fórmico (LC-MS [M + H]+: m/z 734,8). Tabela 5 Os compostos dos Exemplos 34- 36 foram preparados usando o procedimento do Exemplo 1 usando os Intermediários 1 e 7.
LCMS Exemplo Estrutura Nome [M+H]+ Mono(2,2,2-trifluoroacetato) de mono(sulfato de (S)-3-((Z)-2-(2- aminotiazol-3-ium-4-il)-2-(((S)-1-((R)-6- 34 (6-((2-amonioetil)amino)-1-metil-piridin- 733,4 1-ium-3-il)croman-2-il)-1- carboxietoxi)imino)acetamido)-2,2- dimetil-4-oxoazetidin-1-il) Mono(2,2,2-trifluoroacetato) de mono(sulfato de (R)-3-((Z)-2-(2- aminotiazol-3-ium-4-il)-2-((((R)-6-(6- 35 ((2-amonioetil)amino)-1-metil-piridin-1- 675,5 ium-3-il)croman-2- il)metoxi)imino)acetamido)-2,2-dimetil- 4-oxoazetidin-1-il) Mono(2,2,2-trifluoroacetato) de mono(sulfato de (R)-3-((Z)-2-(2- aminotiazol-3-ium-4-il)-2-((((S)-6-(6-((2- 36 amonioetil)amino)-1-metil-piridin-1-ium- 675,5 3-il)croman-2- il)metoxi)imino)acetamido)-2,2-dimetil- 4-oxoazetidin-1-il) Tabela 6 Os compostos dos Exemplos 37 e 38 foram preparados usando o procedimento do Exemplo 1 usando os Intermediários 8.
LCMS Exemplo Estrutura Nome [M+H]+ Mono (2,2,2-trifluoroacetato) de mono(sulfato de (S)-3-((Z)-2-(2- aminotiazol-3-ium-4-il)-2-((((R)-7-(6-((2- 37 amonioetil)amino)-1-metilpiridin-1-ium- 675,3 3-il)croman-2- il)metoxi)imino)acetamido)-2,2-dimetil- 4-oxoazetidin-1-il) Mono(2,2,2-trifluoroacetato) de mono(sulfato de (S)-3-((Z)-2-(2- aminotiazol-3-ium-4-il)-2-((((S)-7-(6-((2- 38 amonioetil)amino)-1-metilpiridin-1-ium- 675,3 3-il)croman-3- il)metoxi)imino)acetamido)-2,2-dimetil- 4-oxoazetidin-1-il) Exemplo 39
158 / 165 Preparação de formato de sulfato de 3S)-3-((Z)-2-(((1S)-1- ((2R)-6-(3-(aminometil)-1-(2-amonioetil)-1,2,3,4-tetrahidropirido[1,2- a]pirimidin-5-ium-7-il)croman-2-il)-1-carboxiethoxi)imino)-2-(2-aminotiazol- 4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il
[00416] Adicionou-se bicarbonato de sódio (290 mg, 3,47 mmol) a uma mistura agitada de -1 formato de sulfato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6- (6-((2-aminoetil)amino)-1-(azetidin3-ilmetil)piridin-1-ium-3-il)croman-2-il)- 1-carboxietoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4- oxoazetidin-1-il) (460 mg, 0,58 mmol, Exemplo 14) contendo <1 eq de TFA em DMSO (4 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, depois filtrada através de um tampão de filtração (PTFE 0,45 uM). O filtrado foi diluído com água com ácido fórmico a 0,1% (50 mL) e purificado em uma coluna de sílica gel de fase reversa (330 g, ISCO) eluindo com 0-40% de MeCN/água (ambos com ácido fórmico a 0,1%) para dar o composto do título. LC-MS [M + H]+: m/z 788,7. Exemplo 40 Mono(2,2,2-trifluoroacetato de) mono(sulfato de (S)-3-((Z)-2- (((S)-1-((R)-6-(1-((S)-3-Amino-2-hidroxipropil)-2-(R)-pirrolidin-3-ilmetil)- 1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)-1-carboxietoxi)imino)-2-(2-aminotiazol- 4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il)
159 / 165
[00417] Etapa A: (3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2- hidroxipropil)carbamato de (S)-terc-butila A uma mistura de 4-bromo-1H- pirazol (5,09 g, 34,6 mmol) e (oxiran-2-ilmetil)carbamato de (S)-terc-butil(5g, 28,9 mmol) em DMF (80 ml) foi adicionado Cs2CO3 (14,11 g, 43,3 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20°C por 15 horas, depois diluída com EtOAc (200 mL) e água (200 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura (3 x 150 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, PE:EtOAc =20:1 a 1:1) para dar o composto do título.
[00418] Etapa B: (3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-((terc- butildimetilsilil)oxi)-propil)carbamato de (S)-terc-butilA uma mistura de (3- (4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-hidroxi-propil)carbamato de terc-butila (9 g, 28,1 mmol) e imidazol (2,87 g, 42,2 mmol) em DMF (100 ml) foi adicionado TBSCl (5,08 g, 33,7 mmol). A mistura de reação foi agitada a 15°C por 16 horas, depois diluída com EtOAc (200 mL) e água (200 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura (3 x 200 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, PE:EtOAc =50:1 a 3:1) para dar o composto do título.
[00419] Etapa C: 2-(6-bromocroman-2-il)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-oxi)propanoato de (2S)-terc-butila Boc-anidrido (6,79 ml, 29,3 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 2-(amino-oxi)-2-(6-
160 / 165 bromocroman-2-il)propanoato de (2S)-terc-butila (3300 mg, 8,86 mmol) em DCM (10 ml). A mistura reacional foi agitada 50 °C durante 1 h, depois resfriada. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado por ISCO (80 g gold) eluindo com um gradiente de EtOAc/iso-hexano 0-30% para dar o composto do título. LC-MS [M]+: m/z 472,29.
[00420] Etapa D: 2-((R)-6-(1-((S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2- ((terc-butildimetil-silil)oxi)propil)-1H-pirazol-4-il)croman-2-il)-2-(((terc- butoxicarbonil)amino)oxi)-propanoato de (S)-terc-butila Uma mistura de 2- (6-bromocroman-2-il)-2-(((terc-butoxi-carbonil)amino)oxi)propanoato de (2S)-terc-butil (6,3 g, 13,34 mmol), bis(pinacolato)-diboro (3,56 g, 14,00 mmol), acetato de potássio (3,93 g, 40,0 mmol) e dicloreto de 1,1’-bis (di- terc-butil-fosfino)ferroceno-paládio (1,304 g, 2,001 mmol) em dioxano (65 ml) foi lavado com N2. A mistura de reação foi aquecida a 70°C durante a noite, depois resfriado. À mistura de reação foi adicionado dicloreto de 1,1’- bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno-paládio (0,869 g, 0,1 eq), (3-(4-bromo-1H- pirazol-1)-il)-2-((terc-butildimetilsilil)-oxi)propil)carbamato de (S)-terc-butila (6,95 g, 16,00 mmol) e fosfato de potássio tribásico (solução aquosa 1 M, 40 ml, 40 mmol). A mistura foi desgaseificada por recarga com vácuo/N2 três vezes e depois aquecida a 70°C por 5 horas. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, seca sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por ISCO (220 g) usando EA/hex para dar o composto do título. LC-MS [M]+: m/z 747,79.
[00421] Etapa E: 3-((((trifluorometil)sulfonil)oxi)metil)pirrolidina-1- carboxilato de (R)-terc-butil Anidrido trifluorometanossulfônico (2,508 ml, 14,91 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada e resfriada a -78°C de 3- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (2,5 g, 12,42 mmol) e DIPEA ( 4,34 ml, 24,84 mmol) em CH2Cl2 (50 ml). A mistura de reação foi agitada a -78°C por 90 min, depois diluída com DCM e NaHCO3saturado. A fase aquosa foi separada e extraída com DCM. As camadas orgânicas
161 / 165 combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para dar o composto do título.
[00422] Etapa F: 1-((S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((terc- butildimetilsilil)oxi)propil)-2-(((R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3- il)metil)-4-((R)-2-((S)-2,2,7,10,10-pentametil-4,8-dioxo-3,6,9-trioxa-5- azaundecan-7-il)croman-6-il)-1H-pirazol-2-ium Uma solução de 3- ((((trifluorometil)sulfonil)oxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila (4,12 g, 12,37 mmol) em MeCN (5 mL) foi adicionado a uma solução de 2-((2R)-6-(1-(3-((terc-butoxicarbonil)-amino)-2-((terc- butildimetilsilil)oxi)propil)-1H-pirazol-4-il)croman-2-il)-2-(((terc- butoxicarbonil)amino)oxi)propanoatode (2S)-terc-butila (2,1g,2,81mmol) e bicarbonato de sódio (1,889 g, 22,49 mmol) em CH3CN (anidro, 18 ml). A mistura resultante foi aquecida a 60 °C durante a noite, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (outro ISCO, 120 g) eluindo com EtOAc/Hexano (0-100%) para dar o composto do título. LC-MS [M]+: m/z 930,90.
[00423] Etapa G: 1-((S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2- hidroxipropil)-2-(((R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metil)-4-((R)-2- ((S)-2,2,7,10,10-pentametil-4,8-dioxo-3,6,9-trioxa-5-azaundecan-7-il)croman- 6-il)-1H-pirazol-2-ium TBAF (2,336 ml, 2,336 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 1-((S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((terc- butildimetilsilil)oxi)propil)-2-(((R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3- il)metil)-4-((R)-2-((S)-2,2,7,10,10-pentametil-4,8-dioxo-3,6,9-trioxa-5- azaundecan-7-il)croman-6-il)-1H-pirazol-2-ium (1,74 g, 1,868 mmol) em THF (8 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois concentrada ao composto do título, que foi utilizado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS [M]+: m/z 817,36.
[00424] Etapa H: 1-((S)-3-amino-2-hidroxipropil)-4-((R)-2-((S)-2- (amino-oxi)-1-(terc-butoxi)-1-oxopropan-2-il)croman-6-il)-2-((R)-pirrolidin-
162 / 165 3-ilmetil)-1H-pirazol-2-ium À solução de 1-((S)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-hidroxipropil)-2-(((R)-1-(terc- butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metil)-4-((R)-2-((S)-2,2,7,10,10-pentametil-4,8- dioxo-3,6,9-trioxa-5-azaundecan-7-il)croman-6-il)-1H-pirazol-2-ium (1,52 g, 1,860 mmol) em (8 ml) foi adicionado gota a gota TFA (3,94 ml, 51,2 mmol) a 0oC. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 45 min, depois concentrada. O resíduo resultante foi tratado com Et2O (50 mL), seguido pela remoção da fase de Et2O. O resíduo sólido resultante foi seco sob vácuo para dar o composto do título, como o sal de TFA. LC-MS [M]+: m/z 516,28.
[00425] Etapa I: Sulfato de (S)-3-((Z)-2-((((S)-2-((R)-6-(1-(S)-3- amino-2-hidroxipropil)-2-hidroxipropil)-2-(R)-pirrolidin-3-ilmetil)-1H- pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)-1-(terc-butoxi)-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)- 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4- oxoazetidin-1-il A uma solução de 1-((S)-3-amino-2-hidroxipropil)-4-((R)-2- ((S)-2-(amino-oxi)-1-(terc-butoxi)-1-oxopropan-2-il)croman-6-il)-2-((R)- pirrolidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-2-ium (960 mg, 1,858 mmol) em metanol (9 mL) à ta foi adicionado hidrogenossulfato de (S)-3-(2-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)-tiazol-4-il)-2-oxoacetamido)-2,2-dimetil-4- oxoazetidin-1-il (1036 mg, 2,230 mmol). -A mistura reacional foi agitada à ta durante 3 horas, e depois concentrada para dar o composto do título, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS [M]+: m/z 962,22.
[00426] Etapa J: Composto de sulfato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)-6- (1-(S)-3-amino-2-hidroxipropil)-2-(R)-pirrolidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-2-ium- 4-il)croman-2-il)-1-carboxietoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido)-22- dimetil-4-oxoazetidin-1-il com ácido 2,2,2-trifluoroacético (1:1) Uma solução de TFA (8 ml) e CH2Cl2 (4 ml) foi adicionada ao sulfato de (S)-3-((Z)-2- ((((S)-2-((R)-6-(1-(S)-3-amino-2-hidroxipropil)-2-hidroxipropil)-2-(R)-
163 / 165 pirrolidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-2-ium-4-il)croman-2-il)-1-(terc-butoxi)-1- oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4- il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il (1780 mg, 1,850 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 45 min, depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. Foi adicionado éter ao resíduo, seguido pela remoção do solvente por pipeta. O resíduo sólido resultante foi dissolvido em DMSO (3 mL) e purificado com HPLC reversa eluindo com um MeCN com ácido fórmico a 0,1%/água com gradiente de ácido fórmico a 0,1% (0-20%) para dar o composto do título como o sal de TFA. LC-MS [M]+: m/z 806,24 1H-NMR (400MHz, D2O, ppm): δ 8,53 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,70 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4,59 (m, 2 H), 4,44 (m, 2 H), 4,26 (s, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 3,43 (m, 2 H), 3,21 (m, 2 H), 2,97 (m, 3 H), 2,68 (m, 2 H), 2,12 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 1,72 (m, 2 H), 1,48 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), Tabela 7. O composto do Exemplo 41 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao Exemplo 40 a partir dos intermediários apropriados.
LCMS Exemplo Estrutura Nome [M+H]+ mono(2,2,2-trifluoroacetato de) mono(sulfato de (S)-3-((Z)-2-(((S)-1-((R)- 6-(1-((S)-3-amino-2-hidroxipropil)-2- (((S)-pirrolidin-1-ium-3-il)-1H-pirazol-2- 41 806,1 ium-4-il)croman-2-il)-1- carboxietoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4- il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1- il)
ENSAIOS BIOLÓGICOS Atividade antibiótica: Determinação da concentração inibitória do crescimento
[00427] As concentrações de compostos necessários para inibir o crescimento de várias cepas de bactérias foram determinadas em um ensaio que avaliou o crescimento bacteriano medindo a densidade ótica a 600 nm (OD600). As cepas bacterianas testadas incluíram as cepas clínicas
164 / 165 Escherichia coli expressando NDM-1 (CLB30016), Klebsiella pneumoniae expressando KPC-1 (CL6569), Acinetobacter baumannii expressando TEM- 1, AmpC e Oxa-24/40 (CL6188) e Pseudomonas aeruginosa expressando AmpC (CL5701). Todos os compostos foram testados na presença de um inibidor de β-lactamase (BLi, Relebactam) em microplacas de 384 poços.
[00428] As cepas clínicas foram armazenadas como estoques de uso único congelados, descongeladas e diluídas em caldo Mueller-Hinton II ajustado por cátion 1,1X para atingir aproximadamente 2 x 105 UFC/mL. Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO e diluídos 1:50 no ensaio, resultando em um intervalo de concentração final de 100 μM a 0,098 μM.No dia do ensaio, 1 μL do composto de teste foi adicionado à placa, seguido por 4 μL de 50 μg/mL de BLi em tampão MOPS e 45 μL de bactérias diluídas. As placas foram centrifugadas a 1000 rpm por 30 segundos, agitadas a aproximadamente 800 rpm por 1 minuto e incubadas a 35 ± 2°C por 22 horas. A concentração de BLi usada no ensaio foi de 4μg/mL. No final da incubação, a absorbância a 600 nm foi determinada usando um espectrofotômetro. A inibição foi quantificada através da identificação da menor concentração de composto de teste necessária para inibir 95% do crescimento da bactéria. Os resultados para os Exemplos 1-39 são apresentados na Tabela I, expressos como a concentração do composto que inibiu 95% do crescimento bacteriano (Limite da Concentração Mínima Inibitória; MITC95).
[00429] Os compostos representativos da presente invenção exibem um efeito inibidor do crescimento. Por exemplo, os compostos representativos dos Exemplos 1-41 foram determinados para inibir o crescimento em concentrações de 100 μM ou menos. Tabela I. Atividade antibacteriana dos Exemplos 1-41 No DO AB_CL6188 EC_CLB30016 KP_CL6569 PA_CL5701 EXEMPLO MITC95 (µM) MITC95 (µM) MITC95 (µM) MITC95 (µM) 1 2,734 4,688 0,3906 3,125 2 1,563 12,5 0,3906 3,125 3 6,25 3,13 0,39 6,25
165 / 165 No DO AB_CL6188 EC_CLB30016 KP_CL6569 PA_CL5701 EXEMPLO MITC95 (µM) MITC95 (µM) MITC95 (µM) MITC95 (µM) 4 6,25 12,5 1,281 25 5 25 100 6,25 50 6 100 100 12,5 100 7 25 25 1,563 12,5 8 100 100 3,125 25 9 12,5 12,5 0,3906 6,25 10 12,5 6,25 0,3906 6,25 11 3,125 6,25 0,7813 3,125 12 6,25 100 0,3906 3,125 13 25 12,5 0,7813 12,5 14 50 12,5 0,7813 12,5 15 3,125 6,25 0,3906 6,25 16 3,125 6,25 0,3906 3,125 17 12,5 6,25 0,3906 6,25 18 3,125 6,25 0,3906 6,25 19 12,5 6,25 0,7813 12,5 20 6,25 6,25 0,3906 6,25 21 3,125 6,25 0,3906 12,5 22 12,5 12,5 0,7813 25 23A 6,25 12,5 0,3906 3,125 23B 12,5 100 3,125 25 24 1,563 3,125 0,3906 3,125 25 50 6,25 0,3906 3,125 26 12,5 100 1,563 50 27 12,5 12,5 0,7813 6,25 28 3,13 6,25 0,2 3,13 29 3,125 25 1,563 6,25 30 25 25 3,125 6,25 31 3,125 6,25 0,3906 3,125 32 3,125 3,125 0,1953 3,125 33 3,125 6,25 0,3906 6,25 34 12,5 25 0,78 25 35 6,25 25 1,281 50 36 3,125 12,5 0,7813 6,25 37A 12,5 12,5 0,78 3,13 37B 50 100 6,25 25
38 6,25 6,25 0,3906 6,25 39 7,292 12,5 0,3255 3,125 40 1,56 >50 0,1 0,78 41 1,56 >50 0,1 0,78

Claims (1)

1 / 24
REIVINDICAÇÕES
1. Composto de Fórmula I , (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: T é CH ou N, desde que não mais que dois de T, U e V sejam N; U é CH ou N; V é CH ou N; Wé 1) uma ligação, ou 2) O; Qé 1) N, ou 2) CR3; Xé 1) O, ou 2) CH2; Yé 1) O, 2) NR8, 3) S, ou 4) CH2,
2 / 24 desde que quando Y é O, NR8 ou S, X não seja O; Zé 1) O, 2) S, 3) CH2, ou 4) NH, desde que quando Z é O, S ou NH, X não seja O; Aé 1) –C(=NH)-NH, 2) -(CH2)qN(R7)-AryC, 3) -(CH2)qO-AryC, 4) AryC, 5) -(CH2)qN(R7)-HetC, 6) -(CH2)qO-HetC, 7) HetC, ou 8) cicloalquila C3-C7, em que CH2 e cicloalquila C3-C7 são não substituídos ou substituídos com um a quatro Ri; AryC é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros com 0, 1, 2 ou 3 átomos no anel, independentemente selecionados de N,N como sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri, em que AryC é opcionalmente fundido a um anel heterocicloalquila de 4 a 7 membros contendo um a dois heteroátomos selecionados de O, S e –NRg; HetC é um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 a 7 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Ri; Lé 1) ausente,
3 / 24
2) R4, 3) -NHR4, 4) -N(R4)2, 5) -OR4, 6) -(CH2)nR4, 7) -C(O)R4 , 8) -C(NH)R4, ou 9) -S(O)mR4, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados a partir de Re; Mé 1) R5, 2) -NHR5, 3) -N(R5)2, 4) -OR5, 5) -(CH2)uR5, 6) -C(O)R5, 7) -C(NH)R5, ou 8) -S(O)vR5, em que M é não substituído ou substituído com 1- 4 substituintes selecionados a partir de R6 ; R1 é 1) hidrogênio, 2) -alquila C1-C8, 3) -cicloalquila C3-C7, 4) -C(O)ORe, 5) -C(O)NRcRd, 6) tetrazolil, 7) oxadiazolonil,
4 / 24
8) HetA, 9) AryA, 10) -S(O)mRe, 11) -S(O)mNRcRd, ou 12) -P(O)(Re)p, em que -alquila C1-C8 e -cicloalquila C3-C7 são não substituídos ou substituídos com um a três Ra; R2 é 1) hidrogênio, 2) -alquila C1-C8, 3) -cicloalquila C3-C7, 4) -C(O)ORe, 5) -C(O)NRcRd, 6) tetrazolil, 7) oxadiazolonil, 8) HetA, 9) AryA, 10) -S(O)mRe, 11) -S(O)mNRcRd, ou 12) -P(O)(Re)p, em que -alquila C1-C8 e -cicloalquila C3-C7 são não substituídos ou substituídos com um a três Ra, desde que quando R1 é -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, -S(O)mRe, - S(O)mNRcRd, ou -P(O)(Re)p, então R2 não é -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, - S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, ou -P(O)(Re)p; HetA um anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 a 7 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Rc ;
5 / 24
AryA é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros com 0, 1, 2 ou 3 átomos no anel, independentemente selecionados de N, N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Rc; R3 é 1) hidrogênio, 2) alquila C1-C4, 3) Halogênio, ou 4) cicloalquila C3-C7, em que alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C7 são não substituídos ou substituídos com um a três Ra; cada ocorrência de R4 é independentemente: 1) hidrogênio, 2) -alquila C1-C10, 3) -alquenila C2-C8, 4) -(CH2)nORe, 5) -S(O)mRe, 6) -S(O)mNRcRd, 7) -(CH2)nNRcRd, 8) -OC(O)Re, 9) -C(O)ORe, 10) -CN, 11) -C(O)NRcRd, 12) -NRcC(O)Re, 13) -NRcC(O)ORe, 14) -NRcC(O)NRcRd, 15) -NRcS(O)mRe, 16) =NR11, 17) -cicloalquila C3-C7, 18) -O-cicloalquila C3-C6,
6 / 24
19) -alquileno C1-C10-cicloalquila C3-C6, 20) -O-alquileno C1-C10-cicloalquila C3-C6, 21) HetB, 22) -O-HetB, 23) -alquileno C1-C10-HetB, 24) -O-alquileno C1-C10-HetB, 25) AryB, 26) -O-AryB, 27) -alquileno C1-C10-AryB, ou 28) -O-alquileno C1-C10-AryB, em que R4 é não substituído ou substituído com um a quatro R6 ; AryB é um anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros com 0, 1, 2 ou 3 átomos no anel, independentemente selecionados de N, O e S, não substituído ou substituído com um a quatro Rc; HetB anel monocíclico saturado ou monoinsaturado de 4 a 7 membros com 1, 2 ou 3 átomos no anel heteroátomo, independentemente selecionados de N,N como um sal quaternário, O e S, não substituído ou substituído com um a três Ra ; R5 é 1) hidrogênio, 2) -alquila C1-C10, 3) -alquenila C2-C8, 4) -(CH2)uORe, 5) -S(O)vRe, 6) -S(O)vNRcRd, 7) -(CH2)uNRcRd, 8) -OC(O)Re, 9) -C(O)ORe,
7 / 24
10) -CN, 11) -C(O)NRcRd, 12) -NRcC(O)Re, 13) -NRcC(O)ORe, 14) -NRcC(O)NRcRd, 15) -NRcS(O)vRe, 16) =NR11, 17) -cicloalquila C3-C7, 18) -O-cicloalquila C3-C6, 19) -alquileno C1-C10-cicloalquila C3-C6, 20) -O-alquileno C1-C10 -cicloalquila C3-C6, 21) HetB, 22) -O-HetB, 23) -alquileno C1-C10-HetB, 24) -O-alquileno C1-C10-HetB, 25) AryB, 26) -O-AryB, 27) -alquileno C1-C10-AryB, ou 28) -O-alquileno C1-C10-AryB, em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro R6 ; cada ocorrência de R6 é independentemente: 1) halogênio, 2) -alquila C1-C6, 3) -ORe, 4) -S(O)vRe, 5) -S(O)vNRcRd, 6) -C(O)Re, 7) -OC(O)Re,
8 / 24
8) -C(O)ORe, 9) -CN, 10) -C(O)NRcRd, 11) -C(NH)NRcRd, 12) -(CH2)uNRcRd, 13) -(CH2)uNRcRd, 14) -N(Rc)(C(O)Re), 15) -N(Rc)(C(O)ORe), 16) -N(Rc)(C(O)NRcRd), 17) -N(Rc)(S(O)vRe), ou 18) HetB, R7 é 1) hidrogênio, 2) alquila C1-C3, ou 3) cicloalquila C3-C7, em que alquila C1-C3 e cicloalquila C3-C7 são não substituídos ou substituídos com um a três Ra; R8 é 1) hidrogênio, 2) alquila C1-C4, ou 3) cicloalquila C3-C7; R9 é hidrogênio, 1) alquila C1-C4, ou 2) cicloalquila C3-C7; R10 é 1) hidrogênio, 2) alquila C1-C4, ou 3) cicloalquila C3-C7;
9 / 24
R11 é 1) hidrogênio, 2) alquila C1-C4, ou 3) cicloalquila C3-C7; R12 e R13 são independentemente: 1) hidrogênio, 2) -alquila SC1-C3, 3) -alquila C1-C3, 4) -(alquileno C1-C3)nOalquila C1-C3, ou 5) -(alquileno C1-C3)nNalquila C1-C3, em que -Salquila C1-C3, alquila C1-C3, -(alquileno C1- C3)nOalquilaC1-C3 e -(alquileno C1-C3)nNalquila C1-C3 são não substituídos ou substituídos por um a sete flúor ou, alternativamente, R12 e R13, juntamente com o carbono ao qual estão ligados, formam uma cicloalquila C4-C7 monocíclico ou uma heterocicloalquila C4-C7 monocíclico com anel átomos do anel de heteroátomo 1, 2 ou 3 independentemente selecionados de N, O e S, em que cicloalquila C4-C7 e heterocicloalquila C4-C7 são não substituídos ou substituídos por um a três substituintes independentemente selecionados dentre -F, -OH e -Oalquila C1-C3; R14 é 1) hidrogênio, 2) alquila C1-C4, ou 3) cicloalquila C3-C7; cada ocorrência de Ra é independentemente: 1) hidrogênio, 2) halogênio, 3) alquila C1-C3, 4) -NRcRd, ou 5) -ORe;
10 / 24 cada ocorrência de Rb é independentemente: 1) hidrogênio, 2) -alquila C1-C6, 3) -Oalquila C1-C6, 4) OH, 5) N(R9)2, ou 6) halogênio, em que -alquila C1-C3 é não substituída ou substituída com um a três Ra; cada ocorrência de Rc e Rd é independentemente: 1) hidrogênio, 2) -alquila C1-C10, 3) -alquenila C2-C10, 4) -cicloalquila C3-C6, 5) -alquileno C1-C10-cicloalquila C3-C6, 6) HetA, 7) -alquileno C1-C10-HetB, 8) AryB, 9) -alquileno C1-C10-AryB, ou 10) -alquileno C1-C10-HetB, ou, alternativamente, Rc e Rd, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma hetercocicloalquila de 4 a 7 membros, contendo opcionalmente um a dois heteroátomos adicionais selecionados independentemente de O, S e -NRg, e em que cada Rc e Rd é não substituído ou substituído com um a três Rf; cada ocorrência de Re é independentemente: 1) hidrogênio, 2) -alquila C1-C10, 3) -alquenila C2-C10,
11 / 24
4) -OH, 5) -Oalquila C1-C4, 6) -cicloalquila C3-C6, 7) -alquileno C1-C10-cicloalquila C3-C6, 8) HetB, 9) -alquileno C1-C10-HetB, 10) AryB, 11) -alquileno C1-C10-AryB, 12) -alquileno C1-C10–HetB, ou 13) halogênio, em que cada Re é não substituído ou substituído com um a três Rh ; cada ocorrência de Rf é independemente: 1) halogênio, 2) -alquila C1-C10, 3) -OH, 4) -Oalquila C1-C4, 5) -S(O)malquila C1-C4, 6) -CN, 7) -CF3, 8) -OCHF2, 9) -OCF3, ou 10) NH2, em que -alquila C1-C10 é não substituído ou substituído com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de –OH, halogênio, ciano e -S(O)2CH3; cada ocorrência de Rg é independentemente: 1) hidrogênio, 2) -C(O)Re, ou
12 / 24
3) -alquila C1-C10, em que -alquila C1-C10 é não substituída ou substituída com um a três flúor; cada ocorrência de Rh é independemente: halogênio, -alquila C1-C10, -OH, -Oalquila C1-C4, -S(O)malquila C1-C4, -CN, -CF3, -OCHF2, ou -OCF3, em que -alquila C1-C10 é não substituída ou substituída com um a três substituintes selecionados independentemente a partir de: -OH, halogênio, ciano ou –S(O)2CH3; cada ocorrência de Ri é independemente: 1) -alquila C1-C8, 2) -alquenila C2-C8, 3) -alquinila C2-C8, 4) halogênio, 5) -ORe , 6) -S(O)mRe, 7) -S(O)mNRcRd, 8) -C(O)Re, 9) -OC(O)Re, 10) -C(O)ORe, 11) -CN, 12) -C(O)NRcRd,
13 / 24 13) -NRcRd, 14) -(CH2)nNRcRd, 15) -NRcC(O)Re, 16) -NRcC(O)ORe, 17) -NRcC(O)NRcRd, 18) -NRcS(O)mRe, 19) =NH, 20) -CF3, 21) -OCF3, ou 22) -OCHF2; cada ocorrência de Rj é independemente: 1) hidrogênio, 2) alquila C1-C3, 3) OR10, 4) =NR10, 5) N(R10) 2, ou 6) halogênio, em que alquila C1-C3 é não substituída ou substituída com um a três Rb; cada n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; cada m é independentemente 0, 1 ou 2; cada p é independentemente 1 ou 2; cada q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; cada s é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada t é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada u é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e cada v é independentemente 0, 1 ou 2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que
14 / 24 T, U e V são cada um CH; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que W é O; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é CR3; e R3 é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é CH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Y é O ou CH2; e Z é O ou CH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é CH2; e Z é O; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são selecionados independentemente a partir de: 1) hidrogênio, 2) -alquila C1-C8, e
15 / 24 3) -C(O)ORe, em que -alquila C1-C8 é não substituída ou substituída com um a três Ra, desde que R1 seja –C(O)ORe, então R2 não é –C(O)ORe; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são selecionados independentemente a partir de 1) -alquila C1-C8, e 2) -C(O)ORe, desde que se R1 for -C(O)ORe, então R2 é -alquila C1-C8 e se R2 for -C(O)ORe, então R1 é -alquila -C(O)ORe; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R12 e R13 são independentemente alquila C1-C3, em que alquila C1-C3 é não substituída ou substituída com um a sete flúor, ou alternativamente R12 e R13, juntamente com o carbono ao qual estão ligados, formam uma cicloalquila C4-C6 monocíclica não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de -F, -OH e -Oalquila C1-C3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Aé 1) –C(=NH)-NH, 2) AryC, ou 3) HetC, em que A é não substituído ou substituído com um a quatro Ri.
16 / 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Aé 1) AryC, ou 2) HetC, em que A é não substituído ou substituído com um a quatro Ri. ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L está 1) ausente, ou é 2) R4, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados a partir de Re; e cada ocorrência de R4 é independentemente: 1) hidrogênio, 2) -alquila C1-C10, 3) -(CH2)nORe, 4) -(CH2)nNRcRd, ou 5) -alquileno C1-C10-HetB, em que R4 é não substituído ou substituído com um a quatro R6; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que cada ocorrência de R4 é independentemente: 1) -alquila C1-C10, 2) -(CH2)nNRcRd, ou 3) -alquileno C1-C10-HetB,
17 / 24 em que R4 é não substituído ou substituído com um a quatro R6 ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Mé 1) R5, ou 2) -NHR5, em que M é não substituído ou substituído com 1– 4 substituintes selecionados a partir de R6 ; e R5 é 1) hidrogênio, 2) -alquila C1-C6, 3) -alquila C1-C4-(NRcR d)2, 4) -(CH2)uNRcRd , ou 5) -alquileno C1-C10-HetB, em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro R6 ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R5 é 1) -alquila C1-C4-(NRcR d)2, ou 2) -(CH2)uNRcRd , em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro R6 ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que
18 / 24
T, U e V são CH; W é O; Q é CR3; X é CH2; Y é O ou CH2; Z é O ou CH2; R1 e R2 são selecionados independentemente a partir de: 1) hidrogênio, 2) -alquila C1-C8, e 3) –C(O)ORe, em que -alquila C1-C8 é não substituída ou substituída por um a três Ra, desde que se R1 for –C(O)ORe, então R1 é selecionado independentemente de hidrogênio e -alquila C1-C8; R3 é hidrogênio; R12 e R13 são independentemente alquila C1-C3, em que alquila C1-C3 é não substituída ou substituída com um a sete flúor, ou alternativamente R12 e R13, juntamente com o carbono ao qual estão ligados, formam uma cicloalquila C4-C6 monocíclica não substituída ou substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir de -F, -OH e -Oalquila C1-C3; Aé 1) –C(=NH)-NH, 2) AryC, ou 3) HetC, em que A é não substituído ou substituído com um a quatro Ri.
L está 1) ausente, ou é 2) R4, em que L é não substituído ou substituído com 1-4
19 / 24 substituintes selecionados a partir de Re; cada ocorrência de R4 é independentemente: 1) hidrogênio, 2) -alquila C1-C10, 3) -(CH2)nORe, 4) -(CH2)nNRcRd, ou 5) -alquileno C1-C10-HetB, em que R4 é não substituído ou substituído com um a quatro R6 ; Mé 1) R5, ou 2) -NHR5, em que M é não substituído ou substituído com 1 – 4 substituintes selecionados a partir de R6 ; e R5 é 1) hidrogênio, 2) -alquila C1-C6, 3) -alquila C1-C4-(NRcR d)2, 4) -(CH2)uNRcRd, ou 5) -alquileno C1-C10-HetB, em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro R6 ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que T, U e V são CH; W é O; Q é CR3; R3 é hidrogênio;
20 / 24
X é CH2; Y é CH2; Z é O; R1 e R2 são selecionados independentemente a partir de 1) -alquila C1-C6, e 2) -C(O)ORe, em que -alquila C1-C6 é não substituída ou substituída por um a três Ra, desde que se R1 for –C(O)ORe, então R2 é -alquila C1-C6; R12 e R13 são independentemente alquila C1-C3, em que alquila C1-C3 é não substituída ou substituída com um a sete flúor; Aé 1) AryC, ou 2) HetC, em que A é não substituído ou substituído com um a quatro Ri.
L está 1) ausente, ou é 2) R4, em que L é não substituído ou substituído com 1-4 substituintes selecionados a partir de Re; cada ocorrência de R4 é independentemente: 1) -alquila C1-C10, 2) -(CH2)nNRcRd, ou 3) -alquileno C1-C10-HetB, em que R4 é não substituído ou substituído com um a quatro R6 ; Mé 1) R5, ou 2) -NHR5, em que M é não substituído ou substituído com 1– 4
21 / 24 substituintes selecionados a partir de R6 ; R5 é 1) -alquila C1-C4-(NRcR d)2, ou 2) -(CH2)uNRcRd , em que R5 é não substituído ou substituído com um a quatro R6 ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é não volátil.
, , , ,
22 / 24 , ,
HN NH2
N
NH
O
HO O
O
N
H
N N H2N O O
S O N S , O O OH , ,e ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser:
23 / 24 , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente uma
24 / 24 quantidade terapeuticamente eficaz de um composto inibidor de beta- lactamase.
26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o composto inibidor de beta-lactamase é selecionado a partir do grupo que consiste em relebactam, tazobactam, ácido clavulânico, sulbactam e avibactam.
27. Uso de (i) um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em combinação com um composto inibidor de beta-lactamase ou (ii) uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 24 a 26, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo necessitado de tal tratamento.
28. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana, em combinação com um composto inibidor de beta-lactamase.
29. Uso de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizado pelo fato de que o composto inibidor de beta-lactamase é selecionado a partir do grupo que consiste em relebactam, tazobactam, ácido clavulânico, sulbactam e avibactam.
30. Uso de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é devido à Pseudomonas spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Escherichia spp., Morganella spp., Citrobacter spp., Serratia spp. ou Acintetobacter spp.
BR112020006381A 2017-10-02 2018-09-27 Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica BR112020006381A8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762566779P 2017-10-02 2017-10-02
US62/566779 2017-10-02
PCT/US2018/053039 WO2019070492A1 (en) 2017-10-02 2018-09-27 CHROMANE MONOBACTAM COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112020006381A2 true BR112020006381A2 (pt) 2020-09-24
BR112020006381A8 BR112020006381A8 (pt) 2023-04-11

Family

ID=65994576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020006381A BR112020006381A8 (pt) 2017-10-02 2018-09-27 Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica

Country Status (26)

Country Link
US (1) US11433055B2 (pt)
EP (1) EP3691639B1 (pt)
JP (1) JP7252948B2 (pt)
KR (1) KR102425959B1 (pt)
CN (1) CN111201021A (pt)
AU (1) AU2018345523B2 (pt)
BR (1) BR112020006381A8 (pt)
CA (1) CA3076022C (pt)
CL (1) CL2020000860A1 (pt)
CO (1) CO2020004087A2 (pt)
CR (1) CR20200148A (pt)
DO (1) DOP2020000058A (pt)
EA (1) EA202090604A1 (pt)
ES (1) ES2968467T3 (pt)
GE (1) GEP20227406B (pt)
IL (1) IL273306B (pt)
JO (1) JOP20200130A1 (pt)
MA (1) MA50629A (pt)
MX (1) MX2020003581A (pt)
NI (1) NI202000023A (pt)
PE (1) PE20201256A1 (pt)
PH (1) PH12020550107A1 (pt)
SG (1) SG11202002575UA (pt)
UA (1) UA126000C2 (pt)
WO (1) WO2019070492A1 (pt)
ZA (1) ZA202001721B (pt)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110156697B (zh) * 2019-05-30 2022-05-06 常州沃腾化工科技有限公司 一种1,2-二甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶的合成方法
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
CR20230057A (es) 2020-07-02 2023-08-15 Incyte Corp Compuestos tríciclicos de urea como inhibidores de jak2 v617f
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US20240051931A1 (en) * 2020-12-03 2024-02-15 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Hdac inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
TW202302589A (zh) 2021-02-25 2023-01-16 美商英塞特公司 作為ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ抑制劑之螺環內醯胺
US11932637B2 (en) 2021-11-18 2024-03-19 Merck Sharp & Dohme Llc Chromane amidine monobactam compounds for the treatment of bacterial infections
WO2024019916A2 (en) * 2022-07-18 2024-01-25 Merck Sharp & Dohme Llc Chromane amidine monobactam compounds for the treatment of bacterial infections

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4684722A (en) 1986-01-06 1987-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monosulfactams
US5250691A (en) 1991-09-09 1993-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
SI1965798T1 (sl) * 2005-12-07 2012-01-31 Basilea Pharmaceutica Ag Uporabni monobaktamski antibiotiki
EP1938822A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-02 Novartis AG Combination therapy for the treatment of airways disease
ES2686550T3 (es) 2010-10-11 2018-10-18 Biogen International Neuroscience Gmbh Anticuerpos anti-tau humanos
SG190007A1 (en) 2010-11-29 2013-06-28 Pfizer Monobactams
UY34585A (es) 2012-01-24 2013-09-02 Aicuris Gmbh & Co Kg Compuestos b-lactámicos sustituidos con amidina, su preparación y uso
WO2013180238A1 (ja) 2012-05-31 2013-12-05 公立大学法人大阪市立大学 認知症治療剤又は予防剤
US20140275007A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Oxamazin antibiotics
US20160326157A1 (en) 2014-01-06 2016-11-10 President And Fellows Of Harvard College Monobactams and methods of their synthesis and use
BR112016020333B1 (pt) * 2014-03-24 2022-08-09 Novartis Ag Compostos orgânicos de monobactam, seus usos, composições e combinações farmacêuticas
TW202136296A (zh) 2014-06-27 2021-10-01 美商Ｃ２Ｎ醫療診斷有限責任公司 人類化抗-tau抗體
KR20230040378A (ko) * 2014-10-31 2023-03-22 애브비 에스.에이.알.엘. 치환된 크로만 및 이의 사용 방법
FR3031423B1 (fr) * 2015-01-06 2018-11-30 Centre National De La Recherche Scientifique Procede et dispositif de conversion de courant et vehicule comportant un tel dispositif
EP3978472A1 (en) * 2015-12-15 2022-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl monabactam compounds and methods of use thereof for the treatment of bacterial infections
MX2018010878A (es) * 2016-03-07 2018-11-09 Merck Sharp & Dohme Compuestos de aril-monobactam biciclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de infecciones bacterianas.

Also Published As

Publication number Publication date
EP3691639A4 (en) 2021-03-31
CO2020004087A2 (es) 2020-04-24
PH12020550107A1 (en) 2020-12-07
SG11202002575UA (en) 2020-04-29
IL273306B (en) 2022-04-01
WO2019070492A1 (en) 2019-04-11
CA3076022C (en) 2023-01-17
ZA202001721B (en) 2023-02-22
NI202000023A (es) 2020-09-24
DOP2020000058A (es) 2020-09-15
JOP20200130A1 (ar) 2020-05-28
MX2020003581A (es) 2020-07-22
EP3691639A1 (en) 2020-08-12
EP3691639B1 (en) 2023-11-15
BR112020006381A8 (pt) 2023-04-11
PE20201256A1 (es) 2020-11-16
CN111201021A (zh) 2020-05-26
US11433055B2 (en) 2022-09-06
AU2018345523A1 (en) 2020-03-26
IL273306A (en) 2020-04-30
JP2020536082A (ja) 2020-12-10
MA50629A (fr) 2021-03-31
KR102425959B1 (ko) 2022-07-27
ES2968467T3 (es) 2024-05-09
US20200297702A1 (en) 2020-09-24
KR20200058520A (ko) 2020-05-27
EA202090604A1 (ru) 2020-10-15
CR20200148A (es) 2020-05-22
GEP20227406B (en) 2022-08-25
CA3076022A1 (en) 2019-04-11
JP7252948B2 (ja) 2023-04-05
CL2020000860A1 (es) 2020-08-14
UA126000C2 (uk) 2022-07-27
AU2018345523B2 (en) 2021-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112020006381A2 (pt) composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica
JP7184646B2 (ja) ビアリールモノバクタム化合物および細菌感染治療のためのそれの使用方法
RU2733402C2 (ru) Бициклические арильные монобактамовые соединения и способы их применения для лечения бактериальных инфекций
JP6409141B2 (ja) メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤としての３−テトラゾリル−ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド誘導体
PH12014502224B1 (en) Heterobicyclic compounds as beta-lactamase inhibitors
JP6890179B2 (ja) 二環式アミド化合物及びその使用方法
JP7395730B2 (ja) ヘテロ環式ｒｉｐ１阻害化合物
JP7094275B2 (ja) ベータラクタマーゼ阻害剤
JP7213173B2 (ja) カルバペネム化合物
EA044287B1 (ru) Хроманмонобактамовые соединения для лечения бактериальных инфекций

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: MERCK SHARP AND DOHME LLC (US)