JP6409141B2 - メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤としての3−テトラゾリル−ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Description
X1は、NまたはCHであり;
X2は、NまたはCHであり;
Zは、テトラゾリルであり、Zは、炭素−炭素結合を介してX1およびX2を有する6員の核環に連結されており;
RAは、−(CH2)n−AryA1、−(CH2)n−HetA1、−(CH2)n−C4−C6シクロアルキル、または−(CH2)n−C4−C6シクロアルケニルであり、前記−(CH2)n−C4−C6シクロアルキルおよび−(CH2)n−C4−C6シクロアルケニルは、−NH2、−OH、−F、および、−NRaC(O)C1−C6アルキル(−F、−CF3、−NRaRb、および−ORaから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い)から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R1は、
1)−NH2;
2)−F、−CF3、C1−C6アルキル、−CH(NH2)C(O)NH2、−C(O)NRaRb、−C(O)OH、−(CH2)1−2NH2、−NRa(CH2)2−3NH2、−NRaRb、−N+RaRbCH3、−NHCH2CH2OCH3、−ORaおよび−O(CH2)2−3NH2から独立に選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されていても良い、−NRa−C1−C6アルキル;
3)−F、−CF3、−C(O)NRaRb、−C(O)OH、−NRaRb、−N+RaRbCH3、−NHCH2CH2OCH3、−ORaおよび−O(CH2)2−3NH2から独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い、−NRaC(O)C1−C6アルキル;
4)−NRa(CH2)n−C3−C6シクロアルキルであって、前記C3−C6シクロアルキルは−CH2OHまたは−NH2で置換されていても良い;
5)N、OおよびSから独立に選択される0、1もしくは2個の追加のヘテロ原子環原子を有する窒素連結4から6員単環式複素環アルキル、または、N、OおよびSから選択される0、1、2もしくは3個の追加のヘテロ原子環原子を有する窒素連結6から10員二環式複素環アルキルであって、ここで、前記二環式環は、架橋、縮合またはスピロ環状であることができ、ここで、前記4から6員単環式複素環アルキルおよび前記6から10員二環式複素環アルキルは、−F、−NRaRb、オキソ、−(CH2)1−2OH、−CH2NH2、−SO2CH3、およびC1−C6アルキルから独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良く、そしてここで、環硫黄原子は1個もしくは2個のオキソで置換されていても良い;
6)−NRa−(C1−C3アルキル)n−AryB1であって、前記C1−C3アルキルは、−NH2で置換されていても良い;および
7)−NRa−(C1−C3アルキル)n−HetB1
であり;
AryA1は、
1)、N、OおよびSから独立に選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子環原子を有する5から6員単環式環であって、該基は:
a)ハロゲン、
b)−C1−C6アルキル、
c)−CN、
d)−CH2OH、
e)−C(O)NRaRb、
f)−C(O)NH(CH2)2−4NH2(−NRaRbおよび−(CH2)nORaから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い)、
g)−C(O)ORa、
h)−(CH2)pNHRa(−NRaRbまたは−ORaから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い)、
i)−(CH2)pNRaC(=NH)NH2、
j)−NRaC(O)C1−C6アルキル(−NRaRbまたは−ORaから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い)、
k)−NRaSO2−C1−C6アルキル、
l)−NRaSO2−シクロプロピル、
m)−ORa、
n)オキソ、
o)−SC1−C6アルキル(−NRaRbまたは−ORaから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い)、
p)−SO2Ra、
q)−SO2NRaRb、
r)−SO2NH−シクロプロピル、
s)−AryA2、
t)−(CH2)nNRaAryA2、
u)−C(O)NRaHetA2、および
v)−HetA2、
から独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良い;
および
2)N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環原子を有する8から10員二環式環であり、ここで、S原子は1個もしくは2個のオキソ置換基を有していても良く、N原子はN−オキサイドの形態であっても良く、そしてここで、当該環は:
a)ハロゲン;
b)C1−C6アルキル(−NRaRb、−Fおよび−ORaから独立に選択される1から3個の置換基で置換されていても良い);
c)−(CH2)nCF3;
d)−C(=NH)NH2;
e)−CN;
f)−C(O)CF3;
g)−C(O)NRaRb;
h)−C(O)NHCH2C(O)ORa;
i)−C(O)NH−C2−C4アルキル−NH2;
j)−C(O)ORa;
k)−NRaRb;
l)−NHCH2SO3H;
m)−(CH2)nNHC(=NH)NH2;
n)−NHC(O)C1−C6アルキル;
o)−NHC(O)NH2;
p)−NHC(O)ORa;
q)−NHSO2CH3;
r)−ORa;
s)オキソ;
t)−SO2Ra;
u)−CH2−フェニル−OCH3;および
v)−HetA2;
から独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い;
から選択される芳香環系であり;
HetA1は、ジヒドロチオピラニルまたはテトラヒドロピラニルであり;
AryA2は、N、四級塩としてのN、およびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子環原子または4個のN環原子を有する、5から6員芳香族単環式環であって、該基は、−CH2OH、−COOH、−CONH2、−C(O)OC1−C6アルキル、および、−NRaRbおよび−ORaから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い−(CH2)pNHRa、で置換されていても良く;
HetA2は、N、OおよびSから独立に選択される1もしくは2個のヘテロ原子環原子を有する4から6員飽和単環式環であり、ここで、前記Sは2個のオキソ基で置換されていても良く、そしてここで、当該環はC1−C6アルキル、−CN、−OH、およびオキソから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良く;
AryB1は、
1)−CF3、C1−C6アルキル、−(CH2)nNH2および−OCH3から選択される1個の置換基で置換されていても良い、0、1、2もしくは3個のN環原子を有する5から6員単環式芳香環;または
2)2個のN環原子を有する9員二環式環
から選択される芳香環であり;
HetB1は、
1)N、OおよびSから独立に選択される1もしくは2個のヘテロ原子環原子を有する4から6員飽和単環式環であって、ここで、N環原子は四級アミンの形態であっても良く、前記Sは2個のオキソ基で置換されており、そしてここで、当該環は−F、C1−C6アルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−C(O)ORa、−(CH2)kNRaRb、−ORa、およびオキソから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い;または
2)NおよびOから独立に選択される1もしくは2個のヘテロ原子環原子を有し、−OHまたは−NH2で置換されていても良い6から10員二環式環であって、ここで、当該二環式環は架橋または縮合している、
から選択される飽和環であり;
RaおよびRbは、独立にHまたはC1−C6アルキルであり;
kは、0、1、2、3、または4であり;
各nは、独立に0または1であり;そして
各pは、独立に0、1、2、または3である。
第7の実施形態(実施形態E7)は、X1が実施形態E2もしくはE3で定義されており、X2が実施形態E4もしくはE5で定義されており、RAが−(CH2)n−HetA1であり、他の全ての可変要素が実施形態E1で定義の通りである式Iの化合物または医薬として許容されるその塩である。
RDが、F、−C1−C6アルキル、−CONH−C2−C4アルキル−NH2、−NHRaまたは−(CH2)xNHRaであり、各xが独立に0、1、または2であり、nが0または1であり、他の全ての可変要素が実施形態E1で定義の通りである式Iの化合物または医薬として許容されるその塩である。
RDが、F、−C1−C6アルキル、−CONH−C2−C4アルキル−NH2、−NHRaまたは−(CH2)xNHRaであり、各xが独立に0、1、または2であり、他の全ての可変要素が実施形態E1で定義の通りである式Iの化合物または医薬として許容されるその塩である。
RDが、F、−C1−C6アルキル、−CONH−C2−C4アルキル−NH2、−NHRaまたは−(CH2)xNHRaであり、各xが独立に0、1または2であり、他の全ての可変要素が実施形態E1で定義の通りである式Iの化合物または医薬として許容されるその塩である。
RDが、−F、−C1−C6アルキル、−CONH−C2−C4アルキル−NH2、−NHRaまたは−(CH2)xNHRaであり、xが0、1、または2であり、nが0または1であり、他の全ての可変要素が実施形態E1で定義の通りである式Iの化合物または医薬として許容されるその塩である。
RDが、F、−C1−C6アルキル、−CONH−C2−C4アルキル−NH2、−NHRaまたは−(CH2)xNHRaであり、xが0、1、または2であり、nが0または1であり、他の全ての可変要素が実施形態E1で定義の通りである式Iの化合物または医薬として許容されるその塩である。
RDが、F、−C1−C6アルキル、−CONH−C2−C4アルキル−NH2、−NHRaまたは−(CH2)xNHRaであり、各xが独立に0、1、または2であり、他の全ての可変要素が実施形態E1で定義の通りである式Iの化合物または医薬として許容されるその塩である。
RDが、F、−C1−C6アルキル、−CONH−C2−C4アルキル−NH2、−NHRaまたは−(CH2)xNHRaであり、各xが独立に0、1、または2であり、他の全ての可変要素が実施形態E1で定義の通りである式Iの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第37の実施形態(実施形態E37)は、X1が実施形態E2もしくはE3で定義されており、X2が実施形態E4もしくはE5で定義されており、RAが実施形態E6からE25のいずれかで定義されており、R1が−NHCH(CH2NH2)CH2NH2であり、他の全ての可変要素が実施形態E1で定義の通りである式Iの化合物または医薬として許容されるその塩である。
RAは、AryA1、C4−C6シクロアルキル、またはC4−C6シクロアルケニルであり、ここで、前記C4−C6シクロアルキルおよびC4−C6シクロアルケニルは、−NH2またはNHC(O)(CH2)1−3NH2で置換されていても良く;
AryA1は、
1)NおよびSから独立に選択される0、1もしくは2個のヘテロ原子環原子を有する5から6員単環式環であって、該基は;
a)F、
b)−C1−C6アルキル、
c)−CN、
d)−CH2OH、
e)−C(O)NRaRb、
f)−C(O)NH(CH2)2−4NH2、
g)−C(O)ORa、
h)−(CH2)nNHRa、
i)−NHC(=NH)NH2、
j)−NHC(O)CH3、
k)−NRaSO2−C1−C6アルキル、
l)−NHSO2−シクロプロピル、
m)−ORa、
n)−SO2NRaRb、
o)−SC1−C6アルキル、
p)−SO2NH−シクロプロピル、
q)−AryA2、
r)−(CH2)nNRaAryA2、
s)−C(O)NRaHetA2、および
t)−HetA2
から独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い、
および
2)N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環原子を有する8から10員二環式環であって、ここで、S原子は1個もしくは2個のオキソ置換基で置換されていても良く、N原子はN−オキサイドの形態であっても良く、そしてここで、前記環は、F、C1−C6アルキル、−CH2CF3、−CF2CH2NH2、−CF3、−C(=NH)NH2、−CH(NH2)CH3、−CN、−C(O)CF3、−C(O)NRaRb、−C(O)NHCH2C(O)ORa、−C(O)ORa、−(CH2)0−2NRaRb、−NHC(O)CH3、−NHC(O)NH2、−NHC(O)ORa、−NHCH2SO3H、−NHSO2CH3、−ORa、オキソ、−CH2−フェニル−OCH3、および−HetA2から独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い、
から選択される芳香環系であり;
他の全ての可変要素は実施形態E1で定義されている。
AryA1は、
1)F、−C1−C6アルキル、−CONH−C2−4アルキル−NH2、または−NHRaから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換され、0または1個のN環原子を有する5から6員単環式環;または
2)NおよびSから選択される2個のヘテロ原子環原子を有する9員二環式環であって、当該環は、F、C1−C6アルキル、および−(CH2)xNRaRbから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い、
から選択される芳香環系であり;
R1は、
1)−NH2;
2)−NRa−C1−6アルキルであって、該基は、1個もしくは2個のF置換基で置換されていても良く、そして、−CF3、−CH(NH2)C(O)NH2;−C(O)NRaRb;−C(O)OH;−NRa(CH2)2−3NH2、−NRaRb、−N+RaRbCH3、−NHCH2CH2OCH3、−ORa、および−O(CH2)2−3NH2から独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い;
3)−NRa(CH2)n−C3−C6シクロアルキルであって、前記C3−C6シクロアルキルは−CH2OHまたは−NH2で置換されていても良い;
4)−NRa−(C1−C3アルキル)n−AryB1;および
5)−NRa−(C1−C3アルキル)n−HetB1
であり;
RaおよびRbは、Hまたは−CH3であり;xは0、1または2であり、他の全ての可変要素は実施形態E1で定義されている。
AryA1は、
1)F、−C1−C6アルキル、−CONH−C2−4アルキル−NH2、または−NHRaから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換された、0または1個のN環原子を有する5から6員単環式環;または
2)NおよびSから選択される2個のヘテロ原子環原子を有する9員二環式環であって、当該環は、F、C1−C6アルキル、および−(CH2)0−2NRaRbから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い、
から選択される芳香環系であり;
R1は、
1)−NH2;
2)−NRa−C1−C6アルキルであって、1個もしくは2個のF置換基で置換されていても良く、そして、−CF3、−CH(NH2)C(O)NH2;−C(O)NRaRb;−C(O)OH;−NRaRb、−N+RaRbCH3、−ORa、および−O(CH2)1−2NH2から独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い;
3)−NRa(CH2)0−1−C3−6シクロアルキルであって、前記C3−6シクロアルキルは−CH2OHまたは−NH2で置換されていても良い;
4)−NRa−C0−3アルキル−AryB1;および
5)−NRa−C0―3アルキル−HetB1
であり;
HetB1は、
1)N、OおよびSから独立に選択される1もしくは2個のヘテロ原子環原子を有する4から6員飽和単環式環であって、前記Sは2個のオキソ基で置換されており、そしてここで、前記環は、F、C1−C6アルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、−NRaRb、−OH、C1−6アルコキシ、−C(O)ORa、およびオキソから独立に選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い;または
2)−OHまたは−NH2で置換されていても良い、NおよびOから独立に選択される1もしくは2個のヘテロ原子環原子を有する6から8員二環式環であって、前記二環式環は架橋または縮合している、
であり;
RaおよびRbは、Hまたは−CH3であり、他の全ての可変要素は実施形態E1で提供の通りである。
(a)有効量の上記で定義の式I、IAもしくはIBの化合物または医薬として許容されるその塩、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
「β−ラクタマーゼ阻害剤」という用語は、β−ラクタマーゼ類からの酵素活性を阻害することができる化合物を指す。本明細書で使用される場合、β−ラクタマーゼ活性の阻害は、クラスA、B、C、および/またはD β−ラクタマーゼの活性を阻害することを意味する。抗微生物使用の場合、好ましくは約100μg/mL以下、または約50μg/mL以下、または約25μg/mL以下で、50%阻害濃度での阻害が達成される。「クラスA」、「クラスB」、「クラスC」および「クラスD」β−ラクタマーゼという用語は、当業者には理解され、S. G. Waley, β−lactamase: mechanisms of action, in The Chemistry of β−Lactams, M. I. Page, Ed.; Chapman and Hall, London, (1992) 198−228に記載されている。
6−ブロモ−3−ヨード−2−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドおよび6−ブロモ−3−ヨード−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した2000mL三頸丸底フラスコに、(i−Pr)2NH(40.4g、400.00mmol、1.20当量)のTHF(400mL)中溶液を入れた。次に、撹拌しながらn−ブチルリチウム(146mL、1.10当量)を−20℃で30分かけて滴下した。それに、撹拌しながら−78℃で1−ブロモ−2−フルオロ−4−ヨードベンゼン(100g、332.34mmol、1.00当量)のTHF(600mL)中溶液を滴下した。得られた溶液を−78℃で90分間撹拌した。反応混合物をドライアイス1.5リットルに投入した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水酸化ナトリウム水溶液(4M)2000mLで希釈し、次にエーテル800mLで2回洗浄した。その水溶液をHCl(2M)でpH2に調節し、酢酸エチル800mLで3回抽出した。有機層を合わせ、水500mLで3回洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
3000mL丸底フラスコに、3−ブロモ−2−フルオロ−6−ヨード安息香酸(235g、681.35mmol、1.00当量)および塩化チオニル(1175mL)を入れた。得られた溶液を油浴中80℃で2時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。
10000mL四頸丸底フラスコに、NH4OH(840g)のTHF(2000mL)中溶液を入れ、次に0℃で撹拌しながら、3−ブロモ−2−フルオロ−6−ヨードベンゾイルクロライド(223g、614mmol、1.00当量)のTHF(2460mL)中溶液を滴下した。得られた溶液を室温で60分間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。固体を濾過によって回収して、標題化合物を得た。
10000mL四頸丸底フラスコに、3−ブロモ−2−フルオロ−6−ヨードベンズアミド(223g、648mmol、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(4460mL)中溶液、トリクロロ−1,3,5−トリアジン(840g、4.56mol、7.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液10リットルに投入した。固体を濾過によって回収して、標題化合物を得た。
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した5000mL四頸丸底フラスコに、水素化ナトリウム(14.8g、617mmol、1.20当量)の1,4−ジオキサン(1000mL)中溶液を入れた。0℃で撹拌しながら、20分かけてフェニルメタンチオール(38.1g、306.76mmol、1.00当量)の1,4−ジオキサン(100mL)中溶液を滴下した。これに、0℃で撹拌しながら3−ブロモ−2−フルオロ−6−ヨードベンゾニトリル(100g、306.84mmol、1.00当量)の1,4−ジオキサン(400mL)中溶液を滴下した。得られた溶液を室温で60分間、60℃でさらに60分間撹拌した。HCl(1M)750mLを加えることで反応停止した。得られた溶液を水3リットルで希釈し、次に酢酸エチル1リットルで3回抽出した。有機層を合わせ、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル/石油エーテル(1:4)で溶離して、標題化合物を得た。
3000mL四頸丸底フラスコに、2−(ベンジルスルファニル)−3−ブロモ−6−ヨードベンゾニトリル(54.0g、126mmol、1.00当量)のトルエン(750mL)中溶液、TMSN3(43.4g、3.00当量)および酸化ジブチルスズ(6.3g、0.20当量)を入れた。得られた溶液を油浴中105℃で48時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とした。得られた溶液を水酸化ナトリウム水溶液3リットルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層をHCl(2M)でpH3に調節し、酢酸エチル1リットルで2回抽出した。有機層を合わせ、水1リットルで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した3000mL三頸丸底フラスコに、5−[2−(ベンジルスルファニル)−3−ブロモ−6−ヨードフェニル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール(84.4g、178mmol、1.00当量)のクロロホルム(700mL)中溶液、炭酸カリウム(49.0g、355mmol、2.00当量)の水(520mL)中溶液、および塩化テトラブチルアンモニウム(10.2g、0.20当量)を入れた。その後、15℃で撹拌しながら、パラ−メトキシベンジルクロライド(42.2g、1.50当量)を滴下した。得られた溶液を油浴中50℃で180分間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とした。得られた溶液を水200mLで希釈し、次にDCM 200mLで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに付し、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離して、標題化合物を二つの異性体の混合物として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した2000mL四頸丸底フラスコに、5−[2−(ベンジルスルファニル)−3−ブロモ−6−ヨードフェニル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−1,2,3,4−テトラゾールおよび5−[2−(ベンジルスルファニル)−3−ブロモ−6−ヨードフェニル]−2−[(4−メトキシフェニル)メチル]−2H−1,2,3,4−テトラゾール(50.0g、84.3mmol、1.00当量、60%)、DCM(750mL)、AcOH(12.7g、211mmol、2.50当量)、および水(3.8g、2.5当量)の混合物を入れた。SO2Cl2(28.3g、2.50当量)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で60分間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を異性体混合物として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した2000mL四頸丸底フラスコに、6−ブロモ−3−ヨード−2−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1−スルホニルクロライドおよび6−ブロモ−3−ヨード−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1−スルホニルクロライド(異性体混合物、50.0g、52.7mmol、1.00当量、60%)のTHF(300mL)中溶液およびNH4OH(200mL)のTHF(200mL)中溶液を入れた。得られた溶液を室温で60分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル150mLで3回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件下でのフラッシュ分取HPLC:カラム、C18シリカゲル;移動相、30分以内でH2O:MeCN=25から上昇させてH2O:MeCN=55;検出器、UV210nmで精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(DMSO−d6、300MHz、ppm):δ3.727−3.748(3H、d)、5.001−5.068(0.78H、m)、5.428−5.477(0.75H、m)、5.941(0.5H、m)、6.823−6.958(2H、m)、7.148−7.363(2H、m)、7.732−7.864(1.6H、m)、7.993−8.117(3H、m)。
6−ブロモ−3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドおよび6−ブロモ−3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した5000mL四頸丸底フラスコに、ビス(プロパン−2−イル)アミン(121.2g、1.20mol、1.20当量)およびTHF(1000mL)を入れた。その次に、撹拌下、−78℃で20分間かけて、n−ブチルリチウム(440mL、2.5Mヘキサン中溶液、1.10mol、1.10当量)を滴下した。60分後、攪拌下、−78℃で30分間かけて、1−ブロモ−2−フルオロ−4−ヨードベンゼン(300g、997mmol、1.00当量)のTHF(2000mL)中溶液を滴下した。得られた溶液を、液体窒素浴において−78℃で2時間撹拌した。反応進行をLCMSによってモニタリングした。ドライアイス5000gに投入することで、反応を停止した。2時間撹拌後、得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を4M水酸化ナトリウム水溶液3000mLに溶かした。得られた溶液をエーテル1000mLで2回抽出した。水溶液のpH値を塩化水素水溶液(1M)で2から3に調節した。得られた溶液を酢酸エチル1000mLで4回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサンからの再結晶によって精製して、標題化合物を得た。
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した5000mL三頸丸底フラスコに、3−ブロモ−2−フルオロ−6−ヨード安息香酸(273g、791.5mmol、1.00当量)、THF(2730mL)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(27.3mL)を入れた。その次に、撹拌下、20℃で20分間かけて、オキサリルクロライド(110.9g、873.7mmol、1.10当量)を滴下した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応進行をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した5000mL四頸丸底フラスコに、NH4ΟH(1200g)を入れた。その次に、撹拌下、0℃で30分間かけて3−ブロモ−2−フルオロ−6−ヨードベンゾイルクロライド(280g、771mmol、1.00当量)のTHF(2800mL)中溶液を滴下した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応進行をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下に濃縮した。固体を濾過によって回収し、H2Oで洗浄して、標題化合物を得た。
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した10000mL四頸丸底フラスコに、3−ブロモ−2−フルオロ−6−ヨードベンズアミド(270g、785.1mmol、1.00当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(5400mL)を入れた。その次に、0℃でトリクロロ−1,3,5−トリアジン(1014g、5.50mol、7.00当量)を少量ずつ加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応進行をLCMSによってモニタリングした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液15000mLを加えることで反応停止した。固体を濾過によって回収して、標題化合物を得た。
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した5000mL四頸丸底フラスコに、水素化ナトリウム(34g、60%鉱油中分散品、850mmol、1.20当量)および1,4−ジオキサン(700mL)を入れた。その次に、撹拌下、10℃で15分間かけて、フェニルメタンチオール(88.7g、714.2mmol、1.00当量)の1,4−ジオキサン(950mL)中溶液を滴下した。30分後、この反応混合物に、10℃で撹拌下、3−ブロモ−2−フルオロ−6−ヨードベンゾニトリル(230g、705.7mmol、1.00当量)の1,4−ジオキサン(1800mL)中溶液を滴下した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。水/氷5000mLに投入することで、反応を停止した。得られた溶液を酢酸エチル1000mLで5回抽出し、有機層を合わせた。有機層を水1000mLで2回および飽和重炭酸ナトリウム溶液1000mLで2回およびブライン1000mLで2回洗浄した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、エーテルからの再結晶によって精製して、標題化合物を得た。
2000mL四頸丸底フラスコに、2−(ベンジルスルファニル)−3−ブロモ−6−ヨードベンゾニトリル(66g、153.5mmol、1.00当量)、トルエン(660mL)、アジドトリメチルシラン(44.2g、383.6mmol、2.50当量)、およびジブチルスタンナノン(7.7g、30.93mmol、0.20当量)を入れた。得られた溶液を油浴中105℃で48時間撹拌した。反応進行をLCMSによってモニタリングした。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液としてテトラヒドロフラン:PE(100:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した2000mL四頸丸底フラスコに、5−[2−(ベンジルスルファニル)−3−ブロモ−6−ヨードフェニル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール(100g、211.4mmol、1.00当量)、酢酸(1000mL)および水(100mL)を入れた。その次に、NCSの添加時に生じる発熱を抑制するために氷/水浴を用い、内部温度を約20から30℃に維持しながら、NCS(70.7g、529.5mmol、2.50当量)を少量ずつ加えた。得られた溶液を、発熱的であるNCS添加後に温度を維持する上で必要に応じて氷/水浴を用いて室温で2時間撹拌した。反応進行をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下に濃縮し、EtOAc 2000mLで希釈した。得られた混合物を水1000mLで2回およびブライン1000mLで2回洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した3000mL四頸丸底フラスコに、NH4ΟH(1180mL)およびTHF(290mL)を入れた。その次に、0℃で撹拌しながら6−ブロモ−3−ヨード−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1−スルホニルクロライド(118g、262.5mmol、1.00当量)のTHF(300mL)中溶液を滴下した。得られた溶液を、氷/塩浴で0から25℃で2時間撹拌した(ゆっくり昇温して室温)。反応進行をLCMSによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下に濃縮し、エーテル500mLで希釈した。30分間撹拌後、固体を濾過によって回収して、標題化合物を得た。
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した3000mL四頸丸底フラスコに、6−ブロモ−3−ヨード−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド(105g、244.2mmol、1.00当量)、クロロホルム(1050mL)、炭酸カリウム(168.9g、1.22mol、5.00当量)、水(525mL)、NaI(11g、73.4mmol、0.30当量)、塩化テトラブチルアンモニウム(20.4g、73.4mmol、0.30当量)、および1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(230g、1.47mol、6.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中50℃で終夜撹拌した。反応進行をLCMSによってモニタリングした。反応混合物を冷却して室温とした。得られた溶液をDCM 1000mLで2回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H−NMR:(300MHz、CDCl3、ppm):δ7.956−7.928(m、0.5H)、7.852−7.824(m、1H)、7.656−7.612(m、1.5H)、7.323−7.282(m、1.5H)、7.195−7.224(m、2H)、6.944−6.908(m、6H)、6.822−6.760(m、9H)、5.791(m、1H)、5.570−5.521(m、1H)、5.149−5.100(m、1H)、4.769−4.718(m、2H)、4.232−4.221(m、2H)、3.900−3.848(m、2H)、3.789−3.742(m、14H)。
3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドおよび3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド
市販の(例えば、Sigma−Aldrich注文番号364681から)、公知の(Canadian Journal of Chemistry, 1994, 72(2), 325;Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(14), 5611)2−(トリメチルシリル)エタンチオール(21.24g、158mmol)を、NaH(7.59g、60%鉱油中分散品、190mmol)のDMF(350mL)中混合物に加えた。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、6−ブロモ−3−ヨード−N,N−ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]−2−[1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]ベンゼン−1−スルホンアミドおよび6−ブロモ−3−ヨード−N,N−ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]−2−[2−[(4−メトキシフェニル)メチル]−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル]ベンゼン−1−スルホンアミド(50g、63.4mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下に室温で2時間撹拌した。LCMSによって反応をモニタリングし、水(500mL)で反応停止した。得られた混合物をEtOAcで抽出した(300mLで2回)。有機層を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:844。
m−CPBA(654g、379mmol)を、0℃で3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−(2−(トリメチルシリル)エチルチオ)ベンゼンスルホンアミドおよび3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)チオ)ベンゼンスルホンアミド(160g、190mmol)のDCM(2000mL)中溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に室温で終夜撹拌した。LCMSによって反応をモニタリングした。得られた混合物を飽和Na2S2O3溶液(150mL)で反応停止し、飽和Na2CO3溶液(1リットル)および水(1リットル)で洗浄した。有機層を回収し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液としてEtOAc/PE(1/2)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。LCMS(ESI)の計算値:C36H42IN5O7S2Si[M+H]+:876、実測値:876;1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.62(d、J=8.7Hz、1H)、8.26(d、J=8.4Hz、1H)、7.90−7.88(m、1H)、7.69−7.68(m、0.5H)、7.56−7.53(m、0.5H)、7.27−7.20(m、2H)、6.91−6.79(m、12H)、5.44−5.39(m、1H)、5.20−5.15(m、1H)、4.58−4.53(m、2H)、3.98−3.79(m、2H)、3.75−3.66(m、9H)、2.50−2.48(m、2H)、1.19−1.03(m、1H)、0.83−0.82(m、1H)、0.01(s、9H)。
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸および2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホニルクロライドおよび2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホニルクロライド
tert−ブチル(4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(クロロスルホニル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)(tert−ブトキシカルボニル)カーバメート
6−ブロモ−3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(10g、12.65mmol)、炭酸セシウム(8.24g、25.3mmol)および2−(トリメチルシリル)エタンチオール(6.08mL、38.0mmol)のDMF(100mL)中懸濁液を、室温で終夜撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を脱水し(MgSO4)、濃縮して、粗3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)チオ)ベンゼンスルホンアミドを得て、それを次の段階で直接用いた。LCMS[M+1]:844.63。
粗3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)チオ)ベンゼンスルホンアミド(10.5g、12.5mmol)をDCM(100mL)に溶かし、冷却して0℃とした。m−CPBA(10.92g、63.3mmol)を少量ずつ加えた。混合物を終夜撹拌した。沈殿をセライト層で濾過し、濾液をDCM(100mL)で希釈し、1N NaOHおよびブラインで洗浄した。有機層を脱水し、濃縮した。残留物をISCO (120g、0%から50%EtOAc/ヘキサン、次に50%ヘキサン)によって精製した。LCMS[M+1]:876.49。
3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(9g、10.28mmol)、(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)ボロン酸(3.99g、20.55mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.187g、1.028mmol)および炭酸ナトリウム(3.27g、30.8mmol)のジオキサン(75mL)および水(25mL)中懸濁液を脱気し、80℃で3時間加熱した。混合物をAcOEtで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を脱水し(MgSO4)、濃縮した。粗取得物をISCO (220g、0%から50%、次に50%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。LCMS:898.74。
3−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(7g、7.79mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(5.95g、27.3mmol)およびTEA(3.80mL、27.3mmol)のDCM(80mL)中混合物に、DMAP(0.952g、7.79mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、エーテルで希釈し、KHSO4、飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮した。粗取得物をISCO (120g、0%から30%、次に30%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。LCMS[M+1]:1098.56。
tert−ブチル(4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)(tert−ブトキシカルボニル)カーバメート(6.9g、6.28mmol)のTHF(100mL)中溶液を、室温でN2下、0.5時間にわたりフッ化テトラブチルアンモニウム(25.1mL、25.1mmol)とともに撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、KHSO4飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。粗取得物をISCO (0%から50%、次に50%EtOH−EtOAc(1:3)/ヘキサン)によって精製した。LCMS[M+1]:998.51。
酢酸ナトリウム(0.789g、9.62mmol)、酢酸(0.551mL、9.62mmol)および2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−(N,N−ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミド)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(3.2g、3.21mmol)のTHF(75mL)中混合物を、冷却して0℃とした。NCS固体(0.856g、6.41mmol)を加えた。混合物を同じ温度で30分間撹拌し、Et2Oで希釈し、KHSO4およびブラインで洗浄し、次にMgSO4で脱水し、濃縮した。粗取得物をISCO(0%から30%EtOAc、次に30%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。LCMS[M+1]:1032.67。単離物は、少量のモノBoc化合物を含んでいた。LCMS[M+1]:932.57。
安息香酸シアン酸チオ無水物(8.8g、54mmol)のアセトン(100mL)中溶液に環境温度で、2−ブロモ−5−メチルベンゼンアミン(10g、54mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応溶液を冷却し、濾過した。濾液をEAで洗浄し、脱水して、標題化合物を固体として得た。LCMS(ESI)[M+1]+349;1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ12.54(s、1H)、9.16(s、1H)、8.06(s、1H)、7.90(d、J=8.4Hz、2H)、7.73−7.65(m、1H)、7.60−7.54(m、3H)、7.20(dd、J=8.0Hz、1H)、2.42(s、3H)。
N−((2−ブロモ−5−メチルフェニル)カルバモチオイル)ベンズアミド(5g、14mmol)およびNaOH(5.6g、140mmol)の水(100mL)およびMeOH(100mL)中溶液を、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を水(80mL)で希釈し、DCMで抽出した(80mLで3回)。合わせた有機層を水(10mLで3回)およびブライン(10mLで3回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS(ESI):[M+1]+245;1H NMR(DMSO−d6、400MHz):δ9.20(s、1H)、7.94(d、J=7.2Hz、1H)、7.50(d、J=8.0Hz、2H)、7.53(s、1H)、6.99(dd、J=1.2Hz、1H)、2.26(s、3H)。
氷浴中、1−(2−ブロモ−5−メチルフェニル)チオ尿素(3.1g、13mmol)のクロロホルム(200mL)中の撹拌溶液に、クロロホルム(50mL)中のBr2(4.20mL、82mmol)を滴下し、80℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、EAで洗浄した(30mLで3回)。混合物を濾過し、そしてフィルターケーキを乾燥させて、標題化合物を固体として得た。LCMS(ESI):[M+1]+243;1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ7.81(s、2H)、7.34(d、J=10.8Hz、1H)、6.77(d、J=10.8Hz、1H)、2.30(s、3H)。
4−ブロモ−7−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(2.0g、8.3mmol)、5,5,5′,5′−テトラメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(2.79g、12.3mmol)、PCy3PdG2(0.972g、1.645mmol)および酢酸カリウム(2.422g、24.7mmol)の1,4−ジオキサン(40mL)中溶液を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、固体をEA(300mL)に溶かした。溶液を水(15%NaOH)で洗浄し、水層を2M HClでpH3に調節し、次にEAで抽出した(100mLで3回)。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS(ESI):[M+1]+209;1H NMR(DMSO−D6、300MHz):δ7.84(s、2H)、7.33(d、J=8.0Hz、1H)、6.78(d、J=8.0Hz、1H)、2.31(s、3H)。
2−アミノ−3−ブロモフェノール(5g、26.6mmol)およびシアン酸ブロマイド(1.673mL、31.9mmol)のDCM(25mL)およびMeOH(50mL)中混合物を、環境温度で4時間撹拌した。得られた混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL)で反応停止し、水(20mL)で希釈し、DCMで抽出した(20mLで3回)。合わせた有機層を水(10mLで3回)およびブライン(10mLで3回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS(ESI):[M+1]+213;1H NMR(DMSO−D6、400MHz):7.70(s、2H)、7.35(s、J=7.6Hz、1H)、7.30(s、J=8.4Hz、1H)、6.93−6.89(m、1H)。
4−ブロモベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(1.00g、4.69mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.686g、0.939mmol)、ビス(ネオペンチルグリコラート)ジボロン(1.060g、4.69mmol)および酢酸カリウム(0.921g、9.39mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)中溶液を、窒素下に80℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、次の条件:カラム、Sunfire C18、19×150mm;移動相:水(0.05%TFA)およびアセトニトリル(勾配時間:7分B%:10%−20%));検出器、UV220および254nmでの分取HPLCによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS(ESI):[M+1]+179。
1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼン(10g、45.6mmol)のNH2CH3/THF(2M、100mL)中溶液を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、3−ブロモ−N−メチル−2−ニトロベンゼンアミンを得た。LCMS(ESI)[M+1]+:231、1H NMR(CDCl3、400MHz):7.21−7.16(m、1H)、6.97(d、J=7.6Hz、1H)、6.76(d、J=7.6Hz、1H)、2.94(s、3H)。
HCl(12M)を、3−ブロモ−N−メチル−2−ニトロベンゼンアミン(10.1g、44mmol)およびZn末(14g、0.2mmol)のメタノール(200mL)中の撹拌溶液に室温で滴下し、環境温度で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して3−ブロモ−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミンを得た。LCMS(ESI)[M+1]+:201、1H NMR(DMSO、400MHz):6.70(d、J=8.0Hz、1H)、6.47(t、J=8.0Hz、1H)、6.37(d、J=8.0Hz、1H)、4.99(s、1H)、4.62(s、2H)、2.70(s、3H)。
3−ブロモ−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(3.2g、16mmol)およびBrCN(1.68g、16mmol)のメタノール(100mL)中溶液を、環境温度で4時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液に投入し、濾過した。フィルターケーキを脱水して、4−ブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミンを得た。LCMS(ESI)[M+1]+:226、1H NMR(DMSO、400MHz):7.14−7.11(m、2H)、6.83−6.79(m、1H)、6.71(s、1H)、4.99(s、2H)、3.49(s、3H)。
4−ブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン(3.5g、15.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.7g、18.6mmol)および酢酸カリウム(4.5g、46.5mmol)の1,4−ジオキサン(100mL)中混合物を、窒素下に80℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、次の条件:カラム、Sunfire C18、19×150mm;移動相:水(0.05%TFA)およびアセトニトリル(勾配時間:7分B%:10%−20%);検出器、UV220および254nmでの分取HPLCによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、2−アミノ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イルボロン酸を得た。LCMS(ESI)[M+1]+:192。
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸
3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(5.0g、5.71mmol)、(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(2.02g、11.42mmol)、Na2CO3(1.82g、17.13mmol)および1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライド・ジクロロメタン錯体(0.699g、0.856mmol)のジオキサン(60mL)および水(15mL)混合物を、N2で5分間脱気した。得られた混合物を90℃で6時間加熱した。反応混合物を濾過し、EtOAcで抽出した(100mLで2回)。有機層を脱水し(MgSO4)、濃縮した。残留物を、EtOAc/イソヘキサン(45分以内で0から100%)で溶離を行うシリカゲル220gでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体を得た。LC/MS[M+H]+:881。
DCM(60mL)中の3−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(6.22g、7.06mmol)に、室温で、BOC−無水物(1.69g、7.77mmol)、TEA(2.46mL、17.65mmol)およびDMAP(0.86g、7.1mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、エーテルで希釈し、KHSO4水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を、0%から80%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲル220gでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物を得た。LC/MS[M+H]:981。
tert−ブチル(4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)カーバメート(4.5g、4.6mmol)のTHF(50mL)中の撹拌溶液に、室温でTBAF(10.1mL、10.1mmol)を加えた。混合物を室温で45分間撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、飽和KHSO4水溶液で洗浄し(60mLで3回)、MgSO4で脱水し、濃縮して、濃縮後に粗生成物を固体として得た。粗取得物を次の段階に直接用いた。LC/MS[M+H]+:881。
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−3−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸
3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(参考例3;2.69g、3.07mmol)、N−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(1.610g、6.14mmol)、Na2CO3(0.977g、9.21mmol)、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(0.376g、0.461mmol)を、ジオキサン(12mL)および水(3mL)の入った100mL丸底フラスコに室温で加え、混合物を80℃で終夜撹拌した。混合物を濾過し、EtOAcで洗浄し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(50mLで2回)。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を、EtOAc/イソヘキサンで溶離を行うシリカゲル40gでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃縮後に生成物を泡状物として得た。LC/MS[M+H]+:842。
原料3−(2−アミノピリジン−3−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(1.02g、1.211mmol)のDCM(10mL)中の撹拌溶液に、室温で、Boc−無水物(0.31mL、1.33mmol)およびDMAP(0.148g、1.211mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、DCMで抽出した(50mLで2回)。残留物を、EtOAc/イソヘキサンで溶離を行うシリカゲル24gでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃縮後に泡状物を得た。LC/MS[M+H]+:942。
tert−ブチル(3−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)フェニル)ピリジン−2−イル)カーバメート(0.92g、0.97mmol)のTHF(9mL)中溶液を、室温でN2下に30分間にわたりTBAF(2.153mL、2.153mmol)とともに撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、飽和KHSO4水溶液で洗浄し(50mLで3回)、MgSO4で脱水し、濃縮して、粗生成物を固体として得た。粗取得物を次の段階に直接用いた。
段階A:(S)−メチル3−アミノ−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート
(S)−3−アミノ−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸(6g、25.2mmol)のMeOH(60mL)中溶液に、0℃でSOCl2(9.19mL、126mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を水(300mL)で反応停止し、EAで抽出した(300mLで3回)。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗生成物(S)−メチル3−アミノ−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LC/MS[M+1]+:253。
(S)−メチル−3−アミノ−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート(4.0g、13.85mmol)のMeOH(50mL)中溶液に、0℃で(Boc)2O(6.4mL、27.70mmol)およびTEA(7.7mL、55.40mmol)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。得られた混合物を水(200mL)で反応停止し、EAで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(200mLで2回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、70%EA/PEで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、(S)−メチル−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエートを油状物として得た。LC/MS[M+1]+:353。
(S)−メチル−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート(4.3g、12.2mmol)のTHF(45mL)中溶液に、0℃でLiBH4(0.8g、36.6mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液(200mL)で反応停止し、EAで抽出した(300mLで3回)。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、60%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、(S)−ベンジル−tert−ブチル(3−ヒドロキシプロパン−1,2−ジイル)ジカーバメートを油状物として得た。LC/MS[M+1]+:325。
(S)−ベンジル−tert−ブチル(3−ヒドロキシプロパン−1,2−ジイル)ジカーバメート(4.0g、12.33mmol)のDCM(40mL)中溶液に、0℃でMsCl(1.9mL、24.66mmol)、TEA(5.2mL、37.0mmol)およびDMAP(0.301g、2.47mmol)を加えた。混合物を50℃で1時間撹拌した。得られた混合物を水(200mL)で反応停止し、次にEAで抽出した(300mLで3回)。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を60%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピルメタンスルホネートを固体として得た。LCMS[M+1]+:403。
(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピルメタンスルホネート(3.8g、9.44mmol)のDMF(60mL)中溶液に、室温でカリウム1,3−ジオキソイソインドリン−2−イド(3.5g、18.88mmol)を加えた。混合物を60℃で3時間撹拌した。得られた混合物を水(200mL)で反応停止し、次にEAで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を60%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、(S)−ベンジルtert−ブチル(3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−1,2−ジイル)ジカーバメートを固体として得た。LCMS[M+1]+:454。
(S)−ベンジル−tert−ブチル(3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−1,2−ジイル)ジカーバメート(3.0g、6.62mmol)のEtOH(50mL)中溶液に、室温でN2H4・H2O(80%、0.99g、19.85mmol)を加えた。混合物を70℃で2時間撹拌した。得られた混合物を放冷して室温とした。得られた混合物を水(200mL)で反応停止し、次にEAで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(200mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、30%EA/PEで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、(R)−ベンジルtert−ブチル(3−アミノプロパン−1,2−ジイル)ジカーバメートを固体として得た。LC/MS[M+1]+:324。
(3S,4S)−tert−ブチル3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(1000mg、4.94mmol)のジオキサン(12.4mL)および水(12.4mL)中溶液に、0℃で炭酸ナトリウム(629mg、5.93mmol)およびCbz−Cl(0.847mL、5.93mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。EtOAc(20mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液として0−10%MeOH/DCM)によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:337.38。
(3S,4S)−tert−ブチル3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(1200mg、3.57mmol)のDCM(17.8mL)中溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.796mL、5.71mmol)およびMsCl(0.445mL、5.71mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(40g金カラム、0−10%MeOH/DCM溶離液として)によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:415.38。
(3S,4S)−tert−ブチル3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(1470mg、3.55mmol)のDMF(17.7mL)中溶液に、室温でアジ化ナトリウム(922mg、14.19mmol)を加えた。反応液を100℃で4時間撹拌した。EtOAc(20mL)および水(20mL)を加えた。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:362.44。
(3R,4S)−tert−ブチル3−アジド−4−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(1200mg、3.32mmol)のTHF(15.1mL)および水(1.51mL)中溶液に、室温でトリフェニルホスフィン(1045mg、3.98mmol)を加えた。反応液を60℃で終夜撹拌した。減圧下に濃縮した後、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液として0−10%MeOH/DCM)によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:336.36。
(S)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(20g、59mmol)のTHF(200mL)中の撹拌溶液に、0℃でイソブチルカルボノクロリデート(9.60g、71mmol)および4−メチルモルホリン(7.20g、71mmol)を加えた。反応混合物を0℃で6時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、(S)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(イソブチル炭酸)無水物を油状物として得た。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で直接用いた。
(S)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(イソブチル炭酸)無水物(15g、34mmol)のTHF(100mL)中の撹拌溶液に、0℃でNaBH4(5.0g、136mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を水(500mL)で反応停止し、次にEAで抽出した(800mLで3回)。合わせた有機層を水(500mLで3回)およびブライン(500mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、5%MeOH/DCMで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、(S)−ベンジルtert−ブチル(3−ヒドロキシプロパン−1,2−ジイル)ジカーバメートを油状物として得た。LCMS(ESI)の計算値:C16H24N2O5[M+1]+:325、実測値:325。
(S)−ベンジルtert−ブチル(3−ヒドロキシプロパン−1,2−ジイル)ジカーバメート(8.20g、25mmol)のDCM(100mL)中の撹拌溶液に、0℃でTEA(10.4mL、75mmol)およびMsCl(2.38mL、30mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を水(500mL)で反応停止し、EAで抽出した(800mLで3回)。合わせた有機層を水(500mLで3回)およびブライン(500mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、および5%MeOH/DCMで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、(S)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピルメタンスルホネートを油状物として得た。LCMS[M+1]+:403。
(S)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピルメタンスルホネート(2.00g、4.97mmol)のDMF(20mL)中溶液に、カリウム1,3−ジオキソイソインドリン−2−イド(1.38g、7.45mmol)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。得られた混合物を水(100mL)で反応停止し、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を水(100mLで3回)およびブライン(100mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、(S)−ベンジル−tert−ブチル(3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−1,2−ジイル)ジカーバメートを固体として得た。LC/MS[M+1]+:454。
(S)−ベンジルtert−ブチル(3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−1,2−ジイル)ジカーバメート(1.80g、3.97mmol)のEtOH(2mL)中溶液に、N2H4・H2O(80%、5mL、3.97mmol)を加えた。混合物を80℃で1時間撹拌した。得られた混合物を水(50mL)で反応停止し、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を水(100mLで3回)およびブライン(100mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、10%MeOHおよび1%NH3水溶液/DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、(R)−ベンジル−tert−ブチル(3−アミノプロパン−1,2−ジイル)ジカーバメートを固体として得た。LC/MS[M+1]:323。
1,3−ジアミノプロパン−2−オール(10.0g、11mmol)およびKOH(16.0g、28mmol)のTHF(50mL)および水(50mL)中溶液に、室温で(Boc)2O(64mL、28mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を水(100mL)で希釈し、EA(300mLで2回)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、30%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、ジ−tert−ブチル(2−ヒドロキシプロパン−1,3−ジイル)ジカーバメートを油状物として得た。LC/MS[M+1]+:291。
ジ−tert−ブチル(2−ヒドロキシプロパン−1,3−ジイル)ジカーバメート(20.0g、68.9mmol)のDCM(200mL)中溶液に、0℃でMsCl(8.1mL、103mmol)を滴下した。混合物を窒素下に室温で5時間撹拌した。得られた混合物をEA(400mL)で希釈し、次に水(200mLで3回)およびブライン(150mLで3回)で洗浄した。回収した有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、2,2,12,12−テトラメチル−4,10−ジオキソ−3,11−ジオキサ−5,9−ジアザトリデカン−7−イルメタンスルホネートを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LC/MS[M+1]+:369。
2,2,12,12−テトラメチル−4,10−ジオキソ−3,11−ジオキサ−5,9−ジアザトリデカン−7−イルメタンスルホネート(20.0g、54.3mmol)のDMF(200mL)中溶液に、室温でカリウム1,3−ジオキソイソインドリン−2−イド(10.0g、54.3mmol)を加えた。反応混合物を窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水(300mL)で反応停止した。水層をEAで抽出し(100mLで3回)、次に合わせた有機層をブラインで洗浄し(150mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、ジ−tert−ブチル(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−1,3−ジイル)ジカーバメートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LC/MS[M+1]+:420。
ジ−tert−ブチル(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−1、3−ジイル)ジカーバメート(14.0g、33.4mmol)のEtOH(100mL)中溶液に、室温でN2H4・H2O(80%、6.7g、167mmol)を加えた。反応液を昇温させて80℃とした。反応混合物を窒素下に80℃で4時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とした。混合物を濾過した。フィルターケーキをEtOHで洗浄した(50mLで2回)。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をEA/PE(1:2)で再結晶して、ジ−tert−ブチル(2−アミノプロパン−1,3−ジイル)ジカーバメートを固体として得た。LC/MS[M+1]+:290。
(S)−メチル2,3−ビス((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート(市販されているか、WO2006076706に記載の方法に従って製造、1.5g、4.71mmol)のTHF(15mL)中溶液に、5℃で窒素下、LiAlH4(0.27g、7.07mmol)を数回に分けて加えた。混合物を窒素下に5℃で2時間撹拌した。得られた混合物を水(30mL)で反応停止し、EAで抽出した(30mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(30mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、30%EA/PEで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、(S)−ジ−tert−ブチル(3−ヒドロキシプロパン−1,2−ジイル)ジカーバメートを液体として得た。LC/MS/[M+1]+:291。
(S)−ジ−tert−ブチル(3−ヒドロキシプロパン−1,2−ジイル)ジカーバメート(0.8g、2.76mmol)およびTEA(0.84g、8.27mmol)のDCM(8mL)中溶液に、0℃でMsCl(0.47g、4.13mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水(50mL)で反応停止し、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(50mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、(S)−2,3−ビス((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピルメタンスルホネートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。:LC/MS[M+1]+:369。
(S)−2,3−ビス((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピルメタンスルホネート(1.1g、2.99mmol)のDMF(10mL)中溶液に、室温でカリウム1,3−ジオキソイソインドリン−2−イド(0.83g、4.48mmol)を加えた。次に、混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とした。得られた混合物を水(50mL)で反応停止し、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、30%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物を固体として得た。LC/MS[M+1]+:420。
(S)−ジ−tert−ブチル(3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−1,2−ジイル)ジカーバメート(0.5g、1.19mmol)のEtOH(5mL)中溶液に、室温でN2H4・H2O(80%、0.12g、3.58mmol)を加えた。反応液を昇温させて80℃とした。反応混合物を窒素下に80℃で4時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とした。混合物を濾過した。フィルターケーキをEtOHで洗浄した(50mLで2回)。濾液を減圧下に濃縮して、(R)−ジ−tert−ブチル(3−アミノプロパン−1,2−ジイル)ジカーバメートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に直接用いた。LC/MS[M+1]+:290。
(R)−ベンジル−tert−ブチル(3−ヒドロキシプロパン−1,2−ジイル)ジカーバメート(2g、6.17mmol)のDCM(20mL)中溶液に、0℃でTEA(2.6mL、18.50mmol)、MsCl(0.96mL、12.33mmol)およびDMAP(0.15g、1.23mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水(100mL)で反応停止し、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗生成物を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LC/MS[M+1]+:403。
(R)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピルメタンスルホネート(3.0g、7.45mmol)のDMF(50mL)中溶液に、室温でカリウム1,3−ジオキソイソインドリン−2−イド(2.76g、14.90mmol)を加えた。混合物を60℃で12時間撹拌した。得られた混合物を放冷して室温とし、水(200mL)で希釈し、EAで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、60%EA/PEで溶離して、所望の化合物を固体として得た。LC/MS[M+1]+:454。
(R)−ベンジル−tert−ブチル(3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−1,2−ジイル)ジカーバメート(3.0g、6.62mmol)のEtOH(50mL)中溶液に、室温でN2H4・H2O(80%、0.99g、19.85mmol)を加えた。混合物を70℃で2時間撹拌した。得られた混合物を放冷して室温とした。得られた反応液を水(200mL)で反応停止し、EAで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(200mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、30%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、(S)−ベンジル−tert−ブチル(3−アミノプロパン−1,2−ジイル)ジカーバメートを固体として得た。LC/MS[M+1]+:324。
(R)−1−tert−ブチル2−メチルピペラジン−1,2−ジカルボキシレート(2.00g、8.19mmol)およびTEA(3.42mL、24.57mmol)のDCM(20mL)中溶液に、0℃で、(Boc)2O(2.28mL、9.83mmol)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。得られた混合物を水(100mL)で希釈し、EAで抽出した(70mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(150mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、50%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物を油状物として得た。LC/MS[M+1]+:345。
(R)−1,4−ジ−tert−ブチル2−メチルピペラジン−1,2,4−トリカルボキシレート(2.00g、5.81mmol)のTHF(30mL)中溶液に、0℃で、LiAlH4(0.44g、11.61mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。得られた混合物をNaOH(1M、50mL)で反応停止し、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(70mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、40%EA/PEで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物を油状物として得た。LC/MS[M+1]+:317。
(R)−ジ−tert−ブチル2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシレート(1.00g、3.16mmol)、トリフェニルホスフィン(0.83g、3.16mmol)およびイソインドリン−1,3−ジオン(0.47g、3.16mmol)のTHF(20mL)中溶液に、0℃でDIAD(0.62mL、3.16mmol)を加えた。反応混合物を窒素下に室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水(50mL)で反応停止し、EAで抽出した(30mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(70mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、40%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物を固体として得た。LC/MS[M+1]+:446。
(S)−ジ−tert−ブチル2−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシレート(1.30g、2.92mmol)のEtOH(30mL)中溶液に、室温で、N2H4・H2O(80%、0.58g、14.59mmol)を加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をEA(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄し(80mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LC/MS[M+1]+:316。
(S)−1−tert−ブチル−2−メチル−ピペラジン−1,2−ジカルボキシレート(2.0g、8.19mmol)およびTEA(2.28mL、16.37mmol)のDCM(20mL)中溶液に、0℃で(Boc)2O(2.85mL、12.28mmol)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。得られた混合物を水(100mL)で反応停止し、EAで抽出した(70mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(150mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、50%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物を油状物として得た。LC/MS[M+1]+:345。
(S)−1,4−ジ−tert−ブチル−2−メチル−ピペラジン−1,2,4−トリカルボキシレート(1.50g、4.36mmol)のTHF(20mL)中溶液に、0℃でLiAlH4(0.33g、8.71mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。得られた混合物をNaOH(1M、40mL)で反応停止し、EAで抽出した(30mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(70mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、40%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、(S)−ジ−tert−ブチル−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシレートを油状物として得た。LC/MS[M+1]+:317。
(S)−ジ−tert−ブチル−2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシレート(1.10g、3.48mmol)、トリフェニルホスフィン(1.82g、6.95mmol)およびイソインドリン−1,3−ジオン(1.02g、6.95mmol)のTHF(15mL)中溶液に、0℃でDIAD(1.35mL、6.95mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水(50mL)で反応停止し、EAで抽出した(30mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(70mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、40%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物を油状物として得た。LC/MS/[M+1]+:446。
(R)−ジ−tert−ブチル−2−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシレート(1.20g、2.69mmol)のEtOH(10mL)中溶液に、室温でN2H4・H2O(0.26g、8.08mmol)を加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌した。混合物を冷却して室温とした。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物をEA(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄し(80mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LC/MS[M+1]+:316。
(S)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(5.0g、24.60mmol)のTHF(30mL)中溶液に、0℃でBF3・THF(49mL、49mmol、1M)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水(50mL)で反応停止し、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、25%EA/PEで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物を油状物として得た。LC/MS[M+1]+:190。
(S)−tert−ブチル(4−ヒドロキシブタン−2−イル)カーバメート(2.5g、13.21mmol)およびTEA(5.5mL、39.60mmol)のDCM(50mL)中溶液に、0℃でMsCl(1.5mL、19.81mmol)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物をEA(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄し(30mLで3回)、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LC/MS[M+1]+:268。
(S)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチルメタンスルホネート(3.0g、11.22mmol)のDMF(40mL)中溶液に、室温でカリウム1,3−ジオキソイソインドリン−2−イド(3.0g、16.83mmol)を加えた。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。得られた混合物を水(100mL)で反応停止し、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(50mLで3回)、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、20%EA/PEで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物を固体として得た。LC/MS[M+1]+:319。
(S)−tert−ブチル(4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブタン−2−イル)カーバメート(2.7g、8.48mmol)のEtOH(50mL)中溶液に、N2H4・H2O(80%、0.85g、16.96mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、(S)−tert−ブチル(4−アミノブタン−2−イル)カーバメートを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LC/MS[M+1]+:189。
(S)−tert−ブチル(4−アミノブタン−2−イル)カーバメート(1.4g、7.44mmol)のDCM(15mL)中溶液に、室温でTEA(1.5g、14.87mmol)およびCbzCl(1.5g、8.55mmol)を加えた。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEA(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄し(30mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LC/MS[M+1]+:323。
(S)−ベンジルtert−ブチルブタン−1,3−ジイルジカーバメート(1g、3.1mmol)のTFA(8mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、(S)−ベンジル(3−アミノブチル)カーバメート2,2,2−トリフルオロアセテートを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LC/MS[M+1−TFA]+:223。
DCM(10mL)中のジ−tert−ブチル(3−ヒドロキシプロパン−1,2−ジイル)(R)−ジカーバメート(J. Med. Chem. 2010, 53(8), 3198−3213;1.0g、3.44mmol)およびTEA(1.0g、10.34mmol)に、0℃で、MsCl(0.59g、5.16)を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。得られた混合物を水(50mL)で反応停止し、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LC/MS[M+1]+:369。
(R)−2,3−ビス((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピルメタンスルホネート(1.4g、0.38mmol)のDMF(15mL)中溶液に、室温でカリウム1,3−ジオキソイソインドリン−2−イド(1.41g、7.60mmol)を加えた。次に、混合物を60℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水(50mL)で反応停止し、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、30%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物を固体として得た。LC/MS[M+1]+:420。
(R)−ジ−tert−ブチル(3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−1,2−ジイル)ジカーバメート(1.0g、2.38mmol)のEtOH(10mL)中溶液に、N2H4・H2O(80%、0.36g、7.15mmol)を加えた。混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の化合物を固体として得て、それを用いて、それ以上精製せずに本発明の化合物を製造した。LC/MS[M+1]+:290。
TEA(13.7mL、98mmol)およびBoc2O(15.8g、72.2mmol)を、(R)−2−アミノブタンアミド塩酸塩(5.0g、36.1mmol)のMeOH(100mL)中溶液に加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を水(100mL)で反応停止し、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をHCl水溶液で洗浄し(1M、50mLで2回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の化合物を固体として得て、それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。LC/MS[M+1]+:203。
(R)−tert−ブチル(1−アミノ−1−オキソブタン−2−イル)カーバメート(5.0g、24.72mmol)のTHF(50mL)中の撹拌溶液に、0℃でBH3・DMS(9.39g、124mmol)を滴下した。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に室温で12時間撹拌した。得られた混合物をNaOH水溶液(1M、150mL)で反応停止し、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(100mLで2回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LC/MS[M+1]+:189。
ベンジルカルボノクロリデート(8.16g、47.8mmol)およびTEA(10mL、71.7mmol)を、(R)−tert−ブチル(1−アミノブタン−2−イル)カーバメート(4.50g、23.90mmol)のDCM(50mL)中溶液に加えた。混合物を、窒素下に室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水(200mL)で反応停止し、EAで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層を水(100mLで3回)およびブライン(200mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、20%EA/PEで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1]+:323。
(R)−ベンジルtert−ブチルブタン−1,2−ジイルジカーバメート(1.0g、3.10mmol)のHCl(1Mジオキサン中溶液)(10mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、粗(R)−ベンジル(2−アミノブチル)カーバメート塩酸塩を固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LC/MS[M+1−HCl]+:223。
tert−ブチル(2−ブロモエチル)カーバメート(4.5g、20mmol)およびNa2CO3(2.9g、27mmol)を、(S)−ベンジルピロリジン−3−イルカーバメート(3g、13.5mmol)のDMF(15mL)中溶液に加えた。混合物を室温で10時間撹拌した。次に、混合物を水(60mL)に投入した。水層をEAで抽出した(50mLで2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(50mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LC/MS[M+1]+:364。
ベンジル(S)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)ピロリジン−3−イル)カーバメート(4.8g、13mmol)のMeOH(15mL)中溶液に、Pd(OH)2/C(20%Pd、2g)を加えた。混合物を水素で3回脱気した。次に、混合物を室温で水素下に16時間撹拌した。得られた混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、10%MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LC/MS[M+1−100]+:130。
tert−ブチル(2−ブロモエチル)カーバメート(4.48g、19.98mmol)を、(R)−ベンジルピロリジン−3−イルカーバメート(2.2g、9.99mmol)およびK2CO3(4.14g、30.0mmol)のDMF(40mL)中混合物に加えた。反応混合物を窒素下に室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(100mLで2回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、10%MeOH/DCMで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物を得た。LC/MS[M+1]+:364。
Pd(OH)2/C(20%Pd、0.30g、2.14mmol)を、tert−ブチル(R)−(2−(3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピロリジン−1−イル)エチル)カーバメート(2.96g、8.14mmol)のMeOH(30mL)中溶液に加えた。反応混合物を水素で3回脱気し、水素下に(約1.5気圧)室温で6時間撹拌した。得られた溶液を濾過し、フィルターケーキをMeOHで洗浄した(100mLで3回)。濾液を減圧下に濃縮して、所望の化合物を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LC/MS[M+1]+:230。
BF3・THF(84mL、84.0mmol、1M)を、0℃で(R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(8.5g、41.8mmol)のTHF(10mL)中溶液に滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水(50mL)で反応停止し、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、30%EA/PEで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物を油状物として得た。
TEA(7.0g、69.7mmol)およびMsCl(2.7mL、34.9mmol)を、(R)−tert−ブチル(4−ヒドロキシブタン−2−イル)カーバメート(4.4g、23.3mmol)のDCM(100mL)中溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEA(300mL)で希釈し、ブラインで洗浄し(200mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、10%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、(R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチルメタンスルホネートを固体として得た。LCMS[M+1]+:268。
カリウム1,3−ジオキソイソインドリン−2−イド(5.7g、30.0mmol)を、(R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチルメタンスルホネート(5.5g、20.0mmol)のDMF(20mL)中溶液に加えた。混合物を60℃で2時間撹拌し、水(100mL)で希釈し、EAで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機分画をブラインで洗浄し(200mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の化合物を固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LC/MS[M+1]+:319。
N2H4・H2O(1.44g、28.30mmol)を、(R)−tert−ブチル(4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブタン−2−イル)カーバメート(4.5g、14.10mmol)のEtOH(2mL)中溶液に加えた。混合物を80℃で1時間撹拌し、次に放冷して室温とした。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、(R)−tert−ブチル(4−アミノブタン−2−イル)カーバメートを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LCMS[M+1]+:189。
TEA(4.4mL、31.90mmol)およびCbzCl(1.7mL、12.20mmol)を、(R)−tert−ブチル(4−アミノブタン−2−イル)カーバメート(2.0g、10.60mmol)のTHF(10mL)および水(10mL)中溶液に0℃で5分間かけて加えた。反応液を室温で30分間撹拌した。得られた混合物を水(100mL)で希釈し、EAで抽出した(30mLで3回)。合わせた有機層を水(30mLで3回)、飽和水溶液NaHCO3(30mLで3回)およびブライン(30mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、(R)−ベンジルtert−ブチルブタン−1,3−ジイルジカーバメートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。
(R)−ベンジルtert−ブチルブタン−1,3−ジイルジカーバメート(1.0g、3.10mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中溶液に、濃HCl(1mL、12M)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、(R)−ベンジル(3−アミノブチル)カーバメート塩酸塩を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに最終化合物の製造で用いた。LCMS[M+1−HCl]+:223。
tert−ブチル3−アミノ−3−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.0g、9.29mmol)(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17, 1181−1184に記載の詳細に従うことで製造)を、次の条件:カラム:Chiralpak AD−H、2×25cm;移動相A:CO2(70%)、移動相B:MeOH(2mmol/L NH3/MeOH):30%;流量:40mL/分;検出器:210nm;保持時間:RT1:2.27分;RT2:3.30分;温度:25℃でのキラル分取HPLCによって分離した。先に溶出するエナンチオマー41(R)−tert−ブチル3−アミノ−3−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボキシレートを、2.27分で油状物として得た。LCMS(ESI)の計算値:C10H21N3O2[M+1]+:216、実測値:216。後で溶出するエナンチオマー42(S)−tert−ブチル3−アミノ−3−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボキシレートを、3.30分で油状物として得た。LCMS(ESI)C10H21N3O2[M+1]+の計算値:216、実測値:216。
Cbz−Cl(10.12g、59.3mmol)を、0℃で(3R,4R)−tert−ブチル3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(10.0g、49.40mmol)およびNa2CO3(6.29g、59.30mmol)の1,4−ジオキサン(100mL)および水(100mL)中混合物に滴下した。反応混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に室温で1時間撹拌した。得られた溶液をEAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をNaOH水溶液(1M、100mLで2回)およびブライン(100mLで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、10%MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物を得た。LCMS[M+23]+:359。
MsCl(10.9g、95mmol)を、0℃でtert−ブチル(3R,4R)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(16.0g、47.6mmol)およびTEA(13.2mL、95mmol)のDCM(200mL)中溶液に滴下した。反応混合物を窒素下に室温で1時間撹拌した。得られた溶液を水(100mL)で反応停止し、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(100mLで2回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、32%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、(3R,4R)−tert−ブチル−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートを固体として得た。LCMS[M+23]+:437。
NaN3(12.8g、198mmol)を、室温で(3R,4R)−tert−ブチル−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(20.5g、49.5mmol)のDMF(200mL)中溶液に加えた。反応混合物を窒素下に100℃で3時間撹拌した。得られた溶液を水(200mL)で反応停止し、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(100mLで2回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、(3S,4R)−tert−ブチル−3−アジド−4−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレートを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LCMS[M+23]+:384。
(3S,4R)−tert−ブチル−3−アジド−4−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(17.8g、49.30mmol)のTHF(200mL)および水(20mL)中溶液に、室温でトリフェニルホスフィン(15.5g、59.10mmol)を加えた。混合物を窒素下に60℃で16時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、5%MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た。LCMS[M+23]+:358。
(R)−2−アミノプロパンアミド塩酸塩(100g、0.80mmol)のMeOH(1000mL)中懸濁液に、0℃でTEA(244g、2.41mol)および(Boc)2O(263g、1.20mol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を水(1リットル)で希釈し、EAで抽出した(1.5リットルで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(2リットルで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を固体として得た。LCMS[M+1]+:189。
BH3−DMS(128mL、1.28mol、10M)を、(R)−tert−ブチル(1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)カーバメート(120g、0.64mol)のTHF(200mL)中懸濁液に0℃で加えた。反応混合物を45℃で4時間撹拌した。得られた混合物をNaOH水溶液(1.0M、1.0リットル)で反応停止し、EAで抽出した(1リットルで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(1.5リットルで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、(R)−tert−ブチル(1−アミノプロパン−2−イル)カーバメートを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LCMS[M+1]+:175。
TEA(7.20mL、51.70mmol)およびCbz−Cl(5.87g、34.4mmol)を、(R)−tert−ブチル(1−アミノプロパン−2−イル)カーバメート(3g、17.2mmol)のDCM(40mL)中溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、20%EA/PEを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、(R)−ベンジル−tert−ブチルプロパン−1,2−ジイルジカーバメートを固体として得た。LCMS[M+1]+:309。
(R)−ベンジル−tert−ブチル−プロパン−1,2−ジイルジカーバメート(1.10g、3.57mmol)のTFA(15.0mL、214mmol)およびDCM(15.0mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに本発明の最終化合物を製造するのに用いた。LCMS[M−TFA+1]+:209。
(Boc)2O(15.8g、72.20mmol)およびTEA(13.7mL、98.00mmol)を、(R)−2−アミノブタンアミド塩酸塩(5.0g、36.10mmol)のMeOH(50mL)中溶液に加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物をH2O(100mL)で反応停止し、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をHClで洗浄し(1M、50mLで2回)、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LCMS[M+1]+:203。
BH3・Me2S(9.39g、124.0mmol、10M)を、(R)−tert−ブチル(1−アミノ−1−オキソブタン−2−イル)カーバメート(5.0g、24.7mmol)のTHF(50mL)中溶液に0℃で滴下した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。得られた反応混合物をNaOH水溶液(1M、150mL)で反応停止し、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(50mLで2回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、(R)−tert−ブチル(1−アミノブタン−2−イル)カーバメートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LCMS[M+1]+:189。
CbzCl(8.16g、47.80mmol)およびTEA(7.26g、71.70mmol)を、(R)−tert−ブチル(1−アミノブタン−2−イル)カーバメート(4.5g、23.90mmol)のDCM(50mL)中溶液に加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を水(50mL)で反応停止し、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(10mLで2回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、20%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、(R)−ベンジルtert−ブチルブタン−1,2−ジイルジカーバメートを固体として得た。LCMS[M+1]+:323。
(R)−ベンジル−tert−ブチルブタン−1,2−ジイルジカーバメート(1.0g、3.10mmol)のHCl(1Mジオキサン中溶液)(10mL)中溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1−HCl]+:223。
(S)−2−アミノブタンアミド塩酸塩(10g、65.50mmol)を用い、参考例48段階Aに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:203。
(S)−tert−ブチル(1−アミノ−1−オキソブタン−2−イル)カーバメート(3g、14.83mmol)を用い、参考例48段階Bに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:189。
(S)−tert−ブチル(1−アミノブタン−2−イル)カーバメート(1.0g、5.31mmol)を用い、参考例48段階Cに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:323。
(S)−ベンジルtert−ブチルブタン−1,2−ジイルジカーバメート(1g、3.10mmol)を用い、参考例48段階Dに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+1−HCl]+:223。
TEA(1.02g、10.10mmol)および(Boc)2O(1.76g、8.07mmol)を、氷浴中、(3S,4R)−tert−ブチル−3−アミノ−4−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(参考例44、2.3g、6.72mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)および水(15mL)中の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、Et2Oで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層を飽和Na2CO3水溶液(100mLで2回)、ブライン(100mLで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに直接次の段階で用いた。LCMS[M+1]+:436。
Pd(OH)2/C(20%Pd、0.35g、0.50mmol)を、(3R,4S)−tert−ブチル−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.20g、4.95mmol)のMeOH(20mL)中溶液に室温で加えた。反応混合物を水素で3回脱気した。反応混合物を室温で水素下に(1.5気圧)16時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、(3R,4S)−tert−ブチル−3−アミノ−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレートを固体として得て、それを用いて、それ以上精製せずに本発明の化合物を製造した。LCMS[M+1]+:302。
ベンジル2,2,2−トリクロロアセトイミデート(13.50g、53.50mmol)を、3−ブロモベンゼン−1,2−ジアミン(10.0g、53.50mmol)のAcOH(50mL)中の撹拌溶液に室温で加えた。反応溶液を、室温で4時間撹拌した。得られた混合物を水(300mL)に投入し、固体を沈殿させた。得られた混合物を濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し(50mLで3回)、真空乾燥して、所望の生成物を固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LCMS[M+1]+:315。
4−ブロモ−2−(トリクロロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(10.00g、31.80mmol)を、液体NH3溶液(20mL)に−78℃で加えた。混合物を−78℃で20分間撹拌した。反応混合物を昇温させて室温とした。アンモニアを留去した後、残留物をEA(300mL)に溶かした。有機層をブラインで洗浄し(200mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、30%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、4−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボニトリルを固体として得た。LCMS[M+1]+:222、224。
30%H2O2(0.3mL、2.25mmol)およびKOH(0.63g、11.26mmol)を、4−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボニトリル(0.50g、2.25mmol)のMeOH(10mL)および水(5mL)中溶液に加えた。反応混合物を25℃で4時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を10%MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物を固体として得た。LCMS[M+1]+:240、242。
KOAc(1.23g、1,2,50mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.51g、0.63mmol)および5,5,5′,5′−テトラメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(2.12g、9.37mmol)を、4−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキサミド(0.75g、3.12mmol)の1,4−ジオキサン(6mL)中溶液に加えた。混合物を窒素で3回脱気し、窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件:カラム:C18;移動相:ACN/水(0.5%TFA);流量:60mL/分;勾配:30分以内で5%−30%ACN/水;保持時間:20分;検出器:UV254nmを用いるRPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、(2−カルバモイル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸を固体として得た。LCMS[M+1]+:206。
亜硝酸ナトリウム(1.7g、25.0mmol)を、3−ブロモベンゼン−1,2−ジアミン(2.3g、1,2,5mmol)のAcOH(10mL)および水(4mL)中溶液に0℃で数回に分けて加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。得られた混合物を水(100mL)で反応停止し、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(100mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、4−ブロモ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾールを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LCMS[M+1]+:198、200。
Na2CO3(2.6g、25mmol)を、4−ブロモ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(2g、10mmol)およびtert−ブチル(2−ブロモエチル)カーバメート(3.4g、15mmol)のDMF(15mL)中溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(100mL)、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(80mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を15%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物を固体として得た。LCMS[M+1]+:341、343。
4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(4.47g、17.58mmol)、KOAc(0.86g、8.79mmol)およびPd(dppf)Cl2付加物CH2Cl2(0.48g、0.59mmol)を、tert−ブチル(2−(4−ブロモ−2H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−2−イル)エチル)カーバメート(1.0g、2.93mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中溶液に室温で加えた。混合物を窒素で3回脱気し、80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、20%EA/PEで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、tert−ブチル(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−2−イル)エチル)カーバメートを油状物として得た。LCMS[M+1]+:389。
SOCl2(18mL、246mmol)を、3−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(10.0g、82mmol)およびTEA(45.6mL、327mmol)のDCM(200mL)中溶液に非常にゆっくり滴下した。反応混合物を4時間還流した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水(700mL)で希釈し、DCMで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層を水(200mLで2回)、ブライン(200mLで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、1%EA/PEで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、4−メチルベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾールを油状物として得た。LCMS[M+1]+:151。
Br2(7.6mL、146mmol)を、4−メチルベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール(11g、73.2mmol)の48%水性HBr(120mL、1.06mol)の溶液に加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水(100mL)で希釈し、DCMで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を水(200mLで2回)およびブライン(200mLで2回)で洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を固体として得て、それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+1]+:229、231。
NaBH4(1.3g、34.90mmol)および塩化コバルト(II)・6水和物(0.4g、1.75mmol)を、4−ブロモ−7−メチルベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール(4.0g、17.46mmol)のMeOH(80mL)中溶液に0℃で加えた。反応混合物を70℃で3時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を水(100mL)に溶かした。水層をEAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、20%EA/PEで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、3−ブロモ−6−メチルベンゼン−1,2−ジアミンを油状物として得た。LCMS[M+1]+:201、203。
BrCN(1.05g、9.95mmol)を、3−ブロモ−6−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(2.00g、9.95mmol)のMeOH(20mL)中溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)に投入した。固体を沈殿させ、濾過した。フィルターケーキを真空乾燥して、所望の生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+1]+:226、228。
5,5,5′,5′−テトラメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(4.50g、19.91mmol)、第2世代PPh3プレ触媒(0.69g、1.19mmol)およびKOAc(2.3g、23.90mmol)を、4−ブロモ−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン(1.80g、7.96mmol)の1,4−ジオキサン(18mL)中溶液に室温で加えた。反応混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を次の条件:カラム:C18;移動相:ACN/水(0.5%TFA);流量:60mL/分;勾配:30分以内に5%−30%ACN/水;保持時間:20分;検出器:254nmを用いるRPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物酸を固体として得た。LCMS[M+1 192。
2−ブロモ−1−(3−ブロモフェニル)エタノン(3g、10.79mmol)のDMF(30mL)中溶液に、tert−ブチル−N−カルバミミドイルカーバメート(3.5g、21.59mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(60mL)、EAで抽出した(30mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(30mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を15%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、tert−ブチル(4−(3−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)カーバメートを固体として得た。LCMS[M+1]+:338、340。
tert−ブチル(4−(3−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)カーバメート(1.5g、4.44mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中溶液に、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.3g、8.87mmol)、Pd(dppf)Cl2付加物CH2Cl2(0.6g、0.68mmol)およびKOAc(1.3g、13.31mmol)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:386。
3−ブロモアニリン(3.50mL、32.1mmol)を、ベンゾイルイソチオシアネート(5.81g、35.7mmol)のアセトン(50mL)中溶液に70℃で滴下した。反応混合物を70℃で1時間撹拌した。得られた溶液を氷水(100mL)に投入し、10分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し(10mL)、真空乾燥して、所望の生成物を固体として得て、それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+1]+:335、337。
N−((3−ブロモフェニル)カルバモチオイル)ベンズアミド(10.0g、29.8mmol)を、NaOH(10.0g、250mmol)の水(100mL)中溶液に80℃で加えた。反応混合物を窒素下に80℃で1時間撹拌した。得られた混合物をHCl氷水溶液(6M、30mL)に投入し、10分間撹拌した。25%NH3・H2OでpH値を10に調節した。固体を沈殿させ、濾過した。フィルターケーキを水(10mL)で洗浄し、真空乾燥した。粗固体を50%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、1−(3−ブロモフェニル)チオ尿素を固体として得た。LCMS[M+1]+231、233。
臭素(0.86mL、16.79mmol)のAcOH(17.5mL)中溶液を、0℃で1−(3−ブロモフェニル)チオ尿素(4.00g、17.31mmol)のACN(350mL)中溶液に滴下した。反応混合物を窒素下に室温で18時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。フィルターケーキをEA(10mL)で洗浄し、真空乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を次の条件:カラム:X Select CSH分取C18 OBDカラム19×150mm、5μm、13nm、相A:水+0.05%TFA、相B:MeOH;流量:20;注入容量:200μL;勾配:30−100%B;保持時間:28分(先のピーク)での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、5−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−アミンを固体として得た。LCMS[M+1]+:229、231。
KOAc(5.27g、53.70mmol)および第2世代PCy3プレ触媒(2.11g、3.58mmol)を、5−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(4.10g、17.90mmol)および4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(9.09g、35.80mmol)の1,4−ジオキサン(100mL)中溶液に室温で加えた。反応混合物を窒素下に80℃で4時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を50%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:277。
ヨードメタン(2.87g、20.20mmol)を、室温で4−ブロモ−2H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(4.0g、20.20mmol)および炭酸カリウム(5.58g、40.40mmol)のDMF(40mL)中混合物に2分間で加えた。反応混合物を窒素下に室温で16時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、7%EA/PEで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、4−ブロモ−2−メチル−2H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾールを固体として得た。LCMS[M+1]+:212、214。
4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.72g、6.79mmol)、KOAc(1.67g、16.98mmol)およびPd(dppf)Cl2付加物CH2Cl2(0.46g、0.57mmol)を、室温で4−ブロモ−2−メチル−2H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(1.20g、5.66mmol)の1,4−ジオキサン(16mL)中溶液に加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、10%EA/PEで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た。LCMS[M+1]+:260。
TEA(9.03g、89.4mmol)およびTf2O(15.1g、53.6mmol)を、窒素下に−78℃でシクロヘキサン−1,3−ジオン(5.00g、44.6mmol)のDCM(50mL)中溶液に10分間で加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で反応停止し、DCMで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製して、10%EA/PEで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、3−オキソシクロヘキサ−1−エンイル−トリフルオロメタンスルホネートを油状物として得た。LCMS[M+1]+:245。
4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(15.2g、60mmol)、KOAc(8.80g、90mmol)、Pd(dppf)Cl2付加物CH2C12(2.50g、3.0mmol)を、室温で3−オキソシクロヘキサ−1−エンイル−トリフルオロメタンスルホネート(7.30g、30mmol)の1,4−ジオキサン(100mL)中溶液に加えた。反応混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で2時間撹拌した。得られた混合物をEA(100mL)で希釈し、NaOH水溶液で抽出した(2M、50mLで3回)。合わせた水層を減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件:カラム:C18;移動相:ACN/水(1%TFA);流量:60mL/分;勾配:30分以内で10%−40%ACN/水;保持時間:23分;検出器:254nmを用いるRPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、3−オキソシクロヘキサ−1−エンイルボロン酸を油状物として得た。LCMS[M+1]+:141。
1−(3−ブロモフェニル)チオ尿素(2.3g、10mmol)のNMP(20mL)中の撹拌溶液に、室温で1,3−ジブロモプロパン−2−オン(2.2g、10mmol)を加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。得られた混合物を放冷して室温とした。イソインドリン−1,3−ジオン(2.2g、14.9mmol)およびK2CO3(2.8g、19.9mmol)を、室温で反応溶液に加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(100mL)、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(100mLで3回)およびブライン(100mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、70%EA/PEで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、2−((2−((3−ブロモフェニル)アミノ)チアゾール−4−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオンを固体として得た。LCMS[M+1]+:414、416。
4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.5g、9.66mmol)、KOAc(1.4g、14.5mmol)および第2世代PPh3プレ触媒(0.57g、0.97mmol)を、2−((2−((3−ブロモフェニル)アミノ)チアゾール−4−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(2.0g、4.83mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)中の撹拌溶液に室温で加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を80℃で16時間窒素下に撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(100mL)、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を、水(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、50%EA/PEで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、((2−((3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アミノ)チアゾール−4−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオンを固体として得た。LCMS[M+1]+:462。
Pd2(dba)3(2.10g、2.30mmol)、3−ブロモピリジン−2−アミン(2.00g、11.56mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(5.87g、23.12mmol)およびKOAc(3.40g、34.7mmol)を、トリシクロヘキシルホスフィン(1.10g、4.10mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)中溶液に室温で加えた。混合物を窒素で3回脱気し、95℃で16時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+1]+:139。
2−クロロアセトアルデヒド(13.7g、68.20mmol)を、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(1.00g、4.54mmol)のEtOH(15mL)中溶液に室温で加えた。反応混合物を70℃で16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEA(100mL)で希釈し、HCl水溶液で抽出した(1N、30mLで3回)。合わせた水層を減圧下に濃縮して標題化合物を固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+1]+:163。
2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(94g、535mmol)、HATU(610g、1.6mol)およびTEA(223mL、1.6mol)を、3−ブロモベンゼン−1,2−ジアミン(100g、535mmol)のTHF(1リットル)中溶液に室温で加えた。反応混合物を窒素で3回脱気し、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(500mL)、EAで抽出した(600mLで3回)。合わせた有機層を水(500mLで3回)およびブライン(500mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、60%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、tert−ブチル(2−((2−アミノ−3−ブロモフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)カーバメートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LCMS[M+1]+:344、346。
tert−ブチル(2−((2−アミノ−3−ブロモフェニル)アミノ)−2−オキソエチル)カーバメート(180g、523mmol)のAcOH(250mL)中溶液を、60℃で0.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEA/PE(50:1、200mL)から結晶化させた。固体を濾過によって回収し、真空乾燥して、tert−ブチル((4−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)カーバメートを固体として得た。LCMS[M+1]:326、328。
tert−ブチル((4−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)カーバメート(70.0g、215mmol)の1,4−ジオキサン(350mL)中溶液に、クロロ(トリフェニルホスフィン)[2−(2′−アミノ−1,1−ビフェニル)]パラジウム(II)(24.6g、42.9mmol)、5,5,5′,5′−テトラメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(72.7g、322mmol)およびKOAc(63.2g、644mmol)を室温で加えた。反応混合物を窒素で3回脱気し、80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(500mL)、EAで抽出した(400mLで3回)。合わせた有機層を水(800mLで3回)およびブライン(500mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、60%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、tert−ブチル((4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)カーバメートを得た。LCMS[M+1]+:360。
tert−ブチル(2−アミノエチル)カーバメート(3.3g、21mmol)およびNa2CO3(2.9g、27mmol)を、1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼン(3.0g、14mmol)のDMF(15mL)中溶液に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(200mL)、EAで抽出した(150mLで3回)。合わせた有機層を水(150mLで3回)、ブライン(150mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、tert−ブチル(2−((3−ブロモ−2−ニトロフェニル)アミノ)エチル)カーバメートを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+1]+:360、362(1:1)。
Zn末(5.9g、84.0mmol)を、数回に分けてtert−ブチル(2−((3−ブロモ−2−ニトロフェニル)アミノ)エチル)カーバメート(5.5g、14.0mmol)の濃HClおよびMeOH(1:4、30mL)中溶液にゆっくり加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗N1−(2−アミノエチル)−3−ブロモベンゼン−1,2−ジアミンを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。粗N1−(2−アミノエチル)−3−ブロモベンゼン−1,2−ジアミンのDCM(50mL)中溶液に、0℃で、(Boc)2O(4.5g、21mmol)およびTEA(2.8g、28mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(100mL)、DCMで抽出した(250mLで3回)。合わせた有機層を水(250mLで3回)およびブライン(100mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、tert−ブチル(2−((2−アミノ−3−ブロモフェニル)アミノ)エチル)カーバメートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+1−100]+:230、232。
NaNO2(1.9g、28.0mmol)を、tert−ブチル(2−((2−アミノ−3−ブロモフェニル)アミノ)エチル)カーバメート(5.0g、14.0mmol)のAcOHおよびH2O(1:3、15mL)中溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(100mL)、EAで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機分画をブラインで洗浄し(100mLで2回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、10%EA/PEで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、tert−ブチル(2−(4−ブロモ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)エチル)カーバメートを固体として得た。LCMS[M+1]+:341、343。
4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(4.5g、17.70mmol)、Pd(dppf)Cl2付加物CH2Cl2(0.5g、0.60mmol)およびKOAc(0.8g、8.70mmol)を、tert−ブチル(2−(4−ブロモ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)エチル)カーバメート(1.0g、2.90mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)中溶液に加えた。混合物を窒素で3回脱気し、80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、30%EA/PEで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、tert−ブチル(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)エチル)カーバメートを油状物として得た。LCMS[M+1]+:389。
4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼン(10g、45.5mmol)のNMP(35mL)中の撹拌溶液に、室温でCs2CO3(22.2g、68.2mmol)およびtert−ブチル(2−アミノエチル)カーバメート(8.74g、54.5mmol)を加えた。反応混合物を窒素下に100℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(200mL)、EAで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層を水(200mLで3回)およびブライン(200mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、30%EA/PEで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、tert−ブチル(2−((5−ブロモ−2−ニトロフェニル)アミノ)エチル)カーバメートを固体として得た。LCMS[M+1]+:360、362。
tert−ブチル(2−((5−ブロモ−2−ニトロフェニル)アミノ)エチル)カーバメート(3.0g、8.33mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)中の撹拌溶液に、室温でPd(dppf)Cl2(1.22g、1.67mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(4.23g、16.70mmol)およびKOAc(2.45g、25.00mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(100mL)、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(100mLで3回)およびブライン(100mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、30%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、tert−ブチル(2−((2−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アミノ)エチル)カーバメートを油状物として得た。LCMS[M+1]+:408。
tert−ブチル(2−((2−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アミノ)エチル)カーバメート(3g、7.37mmol)のMeOH(30mL)中溶液に、室温で窒素下、Pd/C(10重量%、0.3g、0.28mmol)を加えた。混合物を水素で3回脱気した。反応混合物を、水素下に(1.5気圧)室温で16時間撹拌した。固体を濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得て、それを用いてそれ以上精製せずに本発明の化合物を製造した。LCMS[M+1]+:378。
2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(1.26g、7.20mmol)のEtOH(20mL)中溶液に、室温でCs2CO3(1.17g、3.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、セシウム塩を得た。2−ブロモ−1−(3−ブロモフェニル)エタノン(1.98g、7.20mmol)のDMF(20mL)中溶液にセシウム塩を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(100mL)、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を水(100mLで3回)およびブライン(100mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、26%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:372、374。
2−(3−ブロモフェニル)−2−オキソエチル(tert−ブトキシカルボニル)グリシネート(2g、5.37mmol)のトルエン(20mL)中溶液に、酢酸アンモニウム(4.14g、53.70mmol)を加えた。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、EA(50mL)で希釈した。得られた溶液をNaHCO3水溶液(5重量/体積%)(30mLで3回)およびブライン(30mLで3回)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、40%EA/PEで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:352、354。
tert−ブチル((4−(3−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)カーバメート(1g、2.84mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)中溶液に、室温で4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.44g、5.68mmol)、第2世代PCy3プレ触媒(0.50g、0.85mmol)およびKOAc(0.84g、8.52mmol)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(100mL)、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を水(100mLで3回)およびブライン(100mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、40%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、tert−ブチル((5−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)カーバメートを固体として得た。LCMS[M+1]+:400。
市販の7−ブロモ−2−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(0.50g、2.16mmol)のTHF(10mL)中溶液に、メタンアミン(2M THF中溶液、5.40mL、10.80mmol)を加えた。反応溶液を80℃で24時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、2%MeOH/EAで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、7−ブロモ−N−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミンを固体として得た。LCMS[M+H]+:226、228。
7−ブロモ−N−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミン(0.30g、1.33mmol)のジオキサン(4mL)中溶液に、第2世代PPh3プレ触媒(76mg、0.13mmol)、5,5,5′,5′−テトラメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(0.45g、1.99mmol)およびKOAc(0.39g、3.98mmol)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を、次の条件:カラム:C18;移動相:水(0.5%TFA)/ACN;勾配:25分で5%−30%ACN/水;保持時間:18分;流量:60mL/分;検出器:254nmおよび220nmを用いるRPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、(2−(メチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸を固体として得た。LCMS[M+1]+:192。
tert−ブチル(2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)エチル)カーバメートおよびtert−ブチル(2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)エチル)カーバメート
tert−ブチル(R)−3−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル(R)−3−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(R)−(2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロピル)カーバメートおよびtert−ブチル(R)−(2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロピル)カーバメート
tert−ブチル(3S,4R)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル(3S,4R)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R,4S)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル(3R,4S)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(S)−(2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロピル)カーバメートおよびtert−ブチル(S)−(2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロピル)カーバメート
tert−ブチル(S)−(2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメートおよびtert−ブチル(S)−(2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメート
tert−ブチル(2S,4R)−4−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル(2S,4R)−4−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−3−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸
原料3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(2.0g、2.283mmol)のジオキサン(16mL)および水(4mL)中の撹拌溶液に、室温で(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−3−イル)ボロン酸(0.707g、2.97mmol)および炭酸ナトリウム(0.726g、6.85mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.373g、0.457mmol)を加え、混合物を5分間脱気し、次に90℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し(50mL)、EtOAcで抽出した(50mLで2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。残留物を、30分でEtOAc/イソヘキサン、0−40%で溶離を行うシリカゲル120gでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を泡状物として得た。LC/MS[M+H]+:942。
tert−ブチル(5−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)フェニル)ピリジン−2−イル)カーバメート(1.76g、1.87mmol)のTHF(16mL)中溶液を、TBAF(4.11mL、4.11mmol)とともに室温でN2下に30分間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、KHSO4水溶液で洗浄し(3回)、MgSO4で脱水し、濃縮して、生成物を得た。LC/MS[M+H]+:842。
3′−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−4−スルフィン酸
原料3−(3−ブロモフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン(1.0g、4.18mmol)のジメチルスルホキシド(15mL)中の撹拌溶液に、室温で酢酸カリウム(1.232g、1,2,55mmol)およびPCy3PdG2(0.371g、0.627mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.124g、8.37mmol)を加え、混合物を90℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、水で希釈し(100mL)、EtOAcで抽出した(100mLで3回)。残留物を45分で0−100%アセトニトリル/水で溶離を行うシリカゲル240gC18での逆相LCカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。LC/MS[M+H]+:205。
3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(1.0g、1.142mmol)、(3−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ボロン酸(0.419g、2.055mmol)、Na2CO3(0.363g、3.43mmol)および1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(0.140g、0.171mmol)のジオキサン(10mL)および水(2mL)中混合物を、N2で5分間脱気した。得られた混合物を95℃で16時間撹拌した。この反応液を濾過し、EtOAcで抽出し(100mLで2回)、有機層を脱水し(MgSO4)、濃縮した。残留物を、45分でEtOAc/イソヘキサン、B=0−100%で溶離を行うシリカゲル40gでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:909。
原料3′−(5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)−[1,1′−ビフェニル]−3−スルホンアミド(855mg、0.941mmol)のTHF中の撹拌溶液に、0℃でTBAF(2.0mL、2.0mmol)を加え、混合物を0℃で45分間撹拌した。混合物をKHSO4(飽和、40mLで3回)で希釈し、EtOAcで抽出した(40mLで3回)。有機層を濃縮して標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:809。
ベンジルtert−ブチル(3−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロパン−1,2−ジイル)(R)−ジカーバメートおよびベンジルtert−ブチル(3−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロパン−1,2−ジイル)(R)−ジカーバメート
tert−ブチル(3S,4R)−3−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル(3S,4R)−3((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R,4S)−3−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル(3R,4S)−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロピル)カーバメートおよびtert−ブチル(3−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロピル)カーバメート
tert−ブチル(R)−(1−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロパン−2−イル)カーバメートおよびtert−ブチル(R)−(1−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロパン−2−イル)カーバメート
tert−ブチル(S)−(1−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロパン−2−イル)カーバメートおよびtert−ブチル(S)−(1−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロパン−2−イル)カーバメート
tert−ブチル(3R,4R)−3−(((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルフィニル)アミノ)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル(3R,4R)−3−(((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルフィニル)アミノ)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート
(2S,4R)−tert−ブチル4−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.0g、9.25mmol)のジオキサン(20mL)および水(20mL)中溶液に、0℃で炭酸ナトリウム(1.176g、11.10mmol)およびCbz−Cl(1.584mL、11.10mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。EtOAc(20mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、0−100%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。LC−MS:[M+H−56]+:295.28。
(2S,4R)−tert−ブチル4−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.67g、7.62mmol)、PPh3(2.60g、9.91mmol)およびイソインドリン−1,3−ジオン(1.345g、9.14mmol)のTHF(40mL)中溶液に、0℃でDEAD(2.062mL、9.91mmol)を滴下した。反応は30分以内に完了した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、0−60%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、所望の生成物(2S,4R)−tert−ブチル4−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレートを得た。LC−MS:[M+H]+:480.29。
(2S,4R)−tert−ブチル4−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(3.0g、6.26mmol)のエタノール(20mL)中溶液にPd/C(0.44g、0.313mmol)を加え、混合物を約0.31MPa(45psi)のH2で8時間撹拌した。セライト層で濾過することで触媒を除去した。濾液を濃縮し、0−20%MeOH/DCMで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、所望の生成物を得た。LC−MS[M+H]+:346.41。
tert−ブチル(2S,4R)−4−(((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルフィニル)アミノ)−2−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル(2S,4R)−4−(((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルフィニル)アミノ)−2−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
2−ブロモ−1−(3−ブロモフェニル)エタノン(3000mg、10.79mmol)を、DMF(8995μL)中、室温で48時間にわたりN−カルバミミドイルアセトアミド(3274mg、32.4mmol)とともに撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(0−100%EtOAc/ヘキサンで溶離を行う)によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:280.1、282.1。
N−(4−(3−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)アセトアミド(1.2g、4.28mmol)をMeOH(8mL)に溶かし、HCl/ジオキサン(4N、8mL)および水(8mL)を加えた。封管中で、混合物を100℃で1時間加熱した。LC−MSは、アシル基が除去されていることを示した。その反応液を冷却し、濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をMeOHに溶かし、カラムクロマトグラフィー(100%ヘキサンから100%EtOAc/EtOH(3/1)からヘキサンで溶離を行う)によって精製して標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:238.1、240.1。
4−(3−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール−2−アミン(561mg、2.356mmol)、5,5,5′,5′−テトラメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(1331mg、5.89mmol)、Ph3PPdG2(202mg、0.353mmol)、および酢酸カリウム(925mg、9.43mmol)をバイアルに入れ、ジオキサン(3927μL)を加えた。反応液を20分間脱気し、次に90℃で1時間加熱した。次に、反応液を冷却して室温とし、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を0−60%CH3CN/水で溶離を行う逆相C18カラムで精製した。回収分画を合わせ、凍結乾燥した。LC/MS[M+H]+:204.2。
エチル3−(3−ブロモフェニル)−3−オキソプロパノエート(3.72g、13.72mmol)をDCM(35.4mL)に溶かし、1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(2.93g、16.47mmol)を加えた。反応混合物を室温でN2下に6時間撹拌した。反応混合物をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層を分離し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0−20%EtOAc/ヘキサンで溶離を行う)によって精製して標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:351.2。
エチル2−ブロモ−3−(3−ブロモフェニル)−3−オキソプロパノエート(3.26g、9.31mmol)およびチオ尿素(0.723g、9.50mmol)を、エタノール(74.5mL)中75℃で1時間加熱した。LC−MSによって、所望の生成物の形成が示された。反応混合物を濃縮し、DCMと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:327.2、329.2。
エチル2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)チアゾール−5−カルボキシレート(250mg、0.764mmol)、5,5,5′,5′−テトラメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(431mg、1.910mmol)、Ph3PPdG2(65.6mg、0.115mmol)、および酢酸カリウム(300mg、3.06mmol)を、反応バイアルに入れた。ジオキサン(5458μL)を加えた。反応混合物を脱気し、90°で1時間45分にわたり加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、生成物を次の段階に粗生成物として用いた。LC/MS[M+H]+:293.2。
エチル2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)チアゾール−5−カルボキシレート(段階B、中間体103)(2g、6.11mmol)をTHF(30.6mL)中に懸濁させた。DMAP(0.075g、0.611mmol)を加え、次にBOC無水物(3.12mL、13.45mmol)を加えた。混合物をN2下に室温で1時間撹拌した。LC−MSにより、反応が完了したことがわかった。反応液をEtOAcと水との間で分配した。有機層を分離し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサンから25%EtOAc/ヘキサン)によって精製して標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:427.3、429.3。
エチル4−(3−ブロモフェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−5−カルボキシレート(1.17g、2.74mmol)をDCM(21.06mL)中に懸濁させ、冷却して−78℃とした。DIBAL−H(8.21mL、8.21mmol)(1.0Mトルエン中溶液)をN2下に滴下した。混合物を12時間で室温まで昇温させた。LC−MSにより、原料の約1/3が残っていることが明らかになった。反応液を冷却して−78℃とし、追加のDIBAL 1.5当量(4mL、1.0Mトルエン中溶液)を加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次に冷却浴を外し、反応混合物を昇温させて室温とした。EtOAcおよびMeOHで反応停止した。得られた混合物をセライトとともに撹拌し、濾過した。フィルターケーキをMeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサンから40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、生成物を得た。LC/MS[M+H]+:385.3、387.3。
DCM(1.17E+04μL)中のtert−ブチル(4−(3−ブロモフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)カーバメート(450mg、1.168mmol)をDIEA(306μL、1.752mmol)で処理し、冷却して−78℃とした。Ms−Cl(109μL、1.402mmol)をN2下に加えた。−78℃で5分間撹拌した後、反応混合物を昇温させて室温とし、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DMF(4mL)に再溶解させた。アジ化ナトリウム(228mg、3.50mmol)を加えた。混合物を80℃で20分間加熱し、室温で12時間撹拌を続けた。LC−MSによって、大半の原料が生成物に変換されたことが示された。反応液をEtOAcと水との間で分配した。有機層を分離し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサンから45%、次に80%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:410.2、412.2。
tert−ブチル(5−(アジドメチル)−4−(3−ブロモフェニル)チアゾール−2−イル)カーバメート(195mg、0.475mmol)をTHF(1584μL)に溶かした。トリフェニルホスフィン(249mg、0.951mmol)および水(1mL)を加えた。混合物をN2下に60℃で12時間撹拌した。LC−MSによって、所望の質量が示された。BOC無水物(221μL、0.951mmol)および飽和NaHCO3水溶液1mLを加えた。反応液をN2下に室温で1時間撹拌した。LC−MSによって、所望の生成物の生成が示された。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機層を分離し、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサンから100%EtOAc/EtOH(3/1))によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:484.4、486.4。
tert−ブチル((4−(3−ブロモフェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−5−イル)メチル)カーバメート(148mg、0.306mmol)、5,5,5′,5′−テトラメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(173mg、0.764mmol)、Ph3PPdG2(26.2mg、0.046mmol)、および酢酸カリウム(120mg、1.222mmol)を反応バイアルに入れた。ジオキサン(2182μL)を加えた。反応液を脱気し、90°で45分間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、次の反応で直接用いた。LC/MS[M+H]+:450.5。
DCM(8306μL)中のtert−ブチル(4−(3−ブロモフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)カーバメート(段階B参考例104)(320mg、0.831mmol)を冷却して−78℃とし、トリエチルアミン(109mg、1.080mmol)で処理し、Ms−Cl(78μL、0.997mmol)をN2下に加えた。−78℃で20分間撹拌後、反応混合物を昇温させて室温とした。tert−ブチル(2−アミノエチル)カーバメート(266mg、1.661mmol)を加えた。反応液を室温で15分間撹拌後、LC−MSによって所望の質量が示され、主要生成物は反応性中間体であった。過剰量のtert−ブチル(2−アミノエチル)カーバメートを加えた。反応混合物を室温でN2下に40分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサンから50%EtOAc/ヘキサン)によって2回精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:527.4、529.4。
tert−ブチル(4−(3−ブロモフェニル)−5−(((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)メチル)チアゾール−2−イル)カーバメート(135mg、0.256mmol)、5,5,5′,5′−テトラメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボリナン)(145mg、0.640mmol)、Ph3PPdG2(21.97mg、0.038mmol)、および酢酸カリウム(100mg、1.024mmol)を、反応バイアルに入れた。ジオキサン(1828μL)を加えた。反応混合物を脱気し、90°で45分間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、次の反応で直接用いた。LC/MS[M+H]+:493.5。
tert−ブチル4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)−4−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)フェニル)−2−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)−4−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)フェニル)−2−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート
3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドおよび3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(2.0g、2.283mmol)、(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(0.808g、4.57mmol)、PdCl2(dppf)(0.251g、0.343mmol)および炭酸ナトリウム(0.726g、6.85mmol)のジオキサン(30mL)および水(6mL)中懸濁液を脱気し、100℃で2時間加熱した。混合物をEtOAc 20mLで希釈し、セライト層で濾過した。有機層を脱水し(MgSO4)、濃縮した。粗取得物を、0−20%メタノール/DCMで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。LC/MS[M+H]+:881.53。
3−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミドおよび3−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(1.4g、1.589mmol)のDCM(20mL)中溶液に、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.582g、4.77mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(1.040g、4.77mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。NMRでは、所望の生成物への変換が示された。揮発分を除去し、残留物を0−100%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。[M+H]+:1181.87。
メチル3−ブロモ−2−オキソプロパノエート(3.96g、21.89mmol)のMeOH(200mL)中溶液に、室温で1−(3−ブロモフェニル)チオ尿素(4.6g、19.90mmol)を加えた。反応溶液を70℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をEA(200mL)に溶かした。有機層を飽和NaHCO3水溶液(200mLで3回)、ブライン(200mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、50%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:313、315。
メチル2−((3−ブロモフェニル)アミノ)チアゾール−4−カルボキシレート(2g、6.38mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中溶液に、室温で4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3.24g、12.8mmol)、酢酸カリウム(1.88g、19.2mmol)および第2世代PCy3プレ触媒(0.75g、1.278mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気し、窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(50mL)、EAで抽出した(30mLで3回)。合わせた有機層を水(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、75%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:361。
メチル2−((3−ブロモフェニル)アミノ)チアゾール−4−カルボキシレート(4.5g、14.37mmol)のMeOH(50mL)およびTHF(50mL)中溶液に、室温でNaOH水溶液(2N、28.7mL)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層を1N HClでpH5に調節し、固体を沈殿させた。固体を濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し(10mLで2回)、オーブンで乾燥させて標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:299、301(1:1);1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.80(s、1H)、10.64(brs、1H)、8.04−8.01(m、1H)、7.75(s、1H)、7.59−7.51(m、1H)、7.26(t、J=8.0Hz、1H)、7.16−7.11(m、1H)。
2−((3−ブロモフェニル)アミノ)チアゾール−4−カルボン酸(1.2g、4.01mmol)のTHF(10mL)中の撹拌溶液を、窒素で3回脱気した。次に、BH3・THF(20.06mL、1M THF中溶液)を反応混合物に0℃で滴下した。得られた混合物を昇温させて室温とし、窒素下に16時間撹拌した。得られた混合物を氷水(100mL)によって反応停止した。NaOH水溶液(8mL、1N)を混合物に加え、2時間撹拌した。得られた混合物をEAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(100mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:285、287(1:1)。
(2−((3−ブロモフェニル)アミノ)チアゾール−4−イル)メタノール(0.9g、3.16mmol)の1,4−ジオキサン(9mL)中溶液に、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.6g、6.31mmol)、酢酸カリウム(0.93g、9.47mmol)および第2世代PPh3プレ触媒(0.34mg、0.63mmol)を室温で加えた。得られた混合物を窒素で3回脱気し、80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(50mL)、EAで抽出した(30mLで3回)。合わせた有機層を水(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、75%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:333。
2,2−ジエトキシエタンアミン(2.5g、18.8mmol)のEt2O(20mL)およびヘキサン(20mL)中の撹拌溶液に、0℃でシアン酸ブロマイド(2.0g、18.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、5%MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:159;1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.59(t、J=5.2Hz、1H)、3.77−3.70(m、2H)、3.66−3.53(m、2H)、3.18−3.15(m、2H)、1.23(t、J=7.0Hz、6H)。
3−ブロモアニリン(1g、5.81mmol)のEtOH(16mL)中溶液に、室温で2,2−ジエトキシ−N−(イミノメチレン)エタンアミン(1.8g、11.63mmol)のEt2O(1.6mL)中溶液およびメタンスルホン酸(1.1g、11.63mmol)を加えた。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+1]+:330、332。
1−(3−ブロモフェニル)−3−(2,2−ジエトキシエチル)グアニジン(0.8g、2.42mmol)を濃HCl(2mL、12.00mmol)に溶かした。反応溶液を室温で2時間撹拌した。次に、NaOH水溶液(25%)を、沈殿が生成するまで加えた(pH=14)。混合物を30分間撹拌した。得られた混合物をNaOH水溶液(30mL、0.5M)に投入し、DCMで抽出し(20mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge Prep C18 OBDカラム;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:80mL/分;勾配:30分で0%Bから30%B;検出器:UC254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:238、240。
N−(3−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール−2−アミン(0.6g、2.52mmol)の1,4−ジオキサン(12mL)中溶液に、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.3g、5.04mmol)、PCy3パラジウム(II)ビフェニル−2−アミンクロライド(0.3g、0.50mmol)および酢酸カリウム(0.05g、0.50mmol)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気し、窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、50%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:286。
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホニルクロライドおよび2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホニルクロライド(上記の合成、400mg、0.741mmol)のTHF(10mL)中溶液に、環境温度で水酸化アンモニウム(78mg、2.222mmol)を加えた。反応液を室温で30分間維持した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、DCM/メタノール(10:1)を用いるシリカゲルカラムに付し、生成物をp−メトキシベンジルテトラゾールでの位置異性体の混合物として得た。LCMS[M+hr−15]+:791。
5−ヨード−N1,N1−ビス(4−メトキシベンジル)−6−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミドおよび5−ヨード−N1,N1−ビス(4−メトキシベンジル)−6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド(200mg、0.253mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)/水(0.2mL)(5:1)中溶液に、環境温度で(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(90mg、0.506mmol)、炭酸ナトリウム(80mg、0.759mmol)および第2世代Xphosプレ触媒(39.8mg、0.051mmol)を加えた。フラスコを窒素で3回脱気した。次に、混合物を窒素雰囲気下に80℃で16時間撹拌した。固体を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物を、DCM/メタノール(10:1)を用いるシリカゲルカラムに付し、生成物をPMB保護テトラゾール位置異性体の混合物として得た。LCMS[M+H]+:796。
5−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1,N1−ビス(4−メトキシベンジル)−6−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド(100mg、0.126mmol)を、環境温度でトリフルオロ酢酸(3mL)に溶かした。反応液を80℃で1時間維持した。得られた混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、条件(カラム:X Bridge RP C18、19×150mm、5μM;移動相A:水/10mM NH4HCO3、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:10分で10−35%B;254nm;保持時間:5.89分)を用いる分取HPLCに付し、最終生成物を得た。LCMS[M+H]+:436;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.34(d、J=8.0Hz、1H)、7.90(d、J=8.4Hz、1H)、7.62−7.33(m、4H)、7.11−6.94(m、2H)、6.78(t、J=8.0Hz、1H)、6.33(d、J=7.6Hz、1H)。
50mLRBFに、1,4−ジオキサン(6mL)および水(1.500mL)中の3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.802g、3.43mmol)、3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(上記の合成、2.0g、2.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.528g、0.457mmol)および炭酸ナトリウム(0.726g、6.85mmol)を入れた。反応混合物を窒素で3回脱気し、80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル(300mL)で抽出し、水で洗浄した(250mL)。次に、有機層を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を用いてシリカゲルカラムに付して標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:856;1H NMR(300MHz、d−DMSO):δ8.57−8.54(d、J=8.4Hz、1H)、7.92−7.89(d、J=8.4Hz、1H)、7.06−6.73(m、13H)、6.52−6.39(m、1H)、6.23−6.10(m、1H)、4.79−4.45(m、2H)、4.30−4.11(m、2H)、4.08−3.88(m、4H)、3.724(s、12H)、1.09−0.80(m、2H)、0.029(s、9H)。
RBFに、酢酸(6mL)中の2′,3′−ジアミノ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)−[1,1′−ビフェニル]−3−スルホンアミド(1.1g、1.285mmol)およびベンジル2,2,2−トリクロロアセトイミデート(0.324g、1.285mmol)を入れた。次に、混合物を室温で6時間撹拌した。次に、混合物を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:982、984,985(3:4:2)。
50mL RBFに、メタノール(0.5mL)中のN,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−3−(2−(トリクロロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(500mg、0.508mmol)および炭酸ナトリウム(162mg、1.525mmol)を入れた。混合物を80℃で終夜撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル(200mL)で抽出し、水中の塩化水素(1mol)で洗浄した(100mLで5回)。有機層を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(2/1)を用いてシリカゲルカラムに付して標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:924;1H NMR(300MHz、d−DMSO):δ8.70−8.58(d、J=8.1Hz、1H)、8.14−8.11(d、J=8.7Hz、1H)、7.74−7.40(m、3H)、7.10−6.79(m、12H)、5.66(s、1H)、5.07−4.51(m、2H)、4.09−3.87(m、7H)、3.73(s、9H)、3.21−2.90(m、2H)、1.09−0.81(m、2H)、0.03(s、9H)。
メチル4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキシレート(300mg、0.325mmol)のTHF(2mL)中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.623mL、1.623mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次に酢酸エチル(50mL)で抽出し、水で洗浄した(50mL)。有機層を硫酸ナトリウムで2時間脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:824。
50mL RBFに、THF(2mL)中の2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−(2−(メトキシカルボニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ベンゼンスルフィン酸(300mg、0.364mmol)および1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(72.9mg、0.546mmol)を入れた。混合物を室温で2時間撹拌し、アンモニア(0.350mL、0.699mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチル(50mL)で抽出し、水で洗浄した(50mL)。有機層を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)を用いてシリカゲルカラムに付して標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:479;1H NMR(300MHz、d−DMSO):δ8.70−8.51(d、J=8.4Hz、1H)、8.12−8.03(d、J=8.4Hz、1H)、7.74−7.40(m、3H)、7.10−6.65(m、12H)、5.66(s、2H)、4.12−3.98(m、2H)、3.97−3.80(m、5H)、3.80−3.59(m、9H)。
50mL RBFに、メチル4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−スルファモイルフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキシレート(90mg、0.107mmol)およびトリフルオロ酢酸(2mL)を入れた。混合物を60℃で2時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を炭酸ナトリウム(50mg)でpH調節した。次にそれを、メタノール/DCM(メタノールの%:25分で5%から60%)を用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:465。
メチル4−(3,4−ジスルファモイル−2−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキシレート(40mg、0.084mmol)のメタノール(1mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(13.38mg、0.334mmol)の水溶液(水0.500mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化水素(メタノール中、3mol、0.15mL)でpH調節した。混合物をN,N−ジメチルホルムアミドに溶かし、プレHPLC(条件:カラム:XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5μM、19×150mm;移動相A:10mmol NH4HCO3含有水、移動相B:MeCN;流量:20mL/分;勾配:8分で8%Bから35%B;254/220nm)によって精製して標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:346;1H NMR(300MHz、d−DMSO):δ8.59−8.50(d、J=8.4Hz、1H)、8.07−8.04(d、J=8.4Hz、1H)、7.56(s、2H)、7.51−7.49(d、J=8.4Hz、1H)、7.30(s、2H)、7.20−7.15(t、J=8.1Hz、1H)、6.75−6.72(d、J=7.8Hz、1H)。
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホニルクロライドおよび2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホニルクロライド(上記の合成、1.4g、1.73mmol)のTHF(20mL)中溶液に、撹拌しながら室温で、tert−ブチル(2−アミノエチル)カーバメート(0.554g、3.46mmol)およびトリエチルアミン(0.525g、5.18mmol)を加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、水で希釈し(20mL)、酢酸エチルで抽出した(20mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(50mL)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、生成物を油状物として得た。残留物を、EtOAc/石油エーテル(2/1)で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィー20gによって精製して、標題化合物を得た(保護テトラゾール位置異性体の混合物として)。LCMS[M+H]+:934。
tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カーバメート(200mg、0.214mmol)のジオキサン(4mL)および水(1mL)中溶液に、撹拌しながら室温で、Na2CO3(91mg、0.857mmol)、(1H−インダゾール−7−イル)ボロン酸(69.4mg、0.428mmol)およびPd(dppf)Cl2(49.5mg、0.043mmol)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気した。得られた混合物を昇温させて80℃とし、3時間撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、水で希釈し(5mL)、酢酸エチルで抽出した(10mLで2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(5mL)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、油状物を得た。残留物を、EtOAc/石油エーテル(2/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー12gによって精製して、標題化合物をPMBテトラゾール位置異性体の混合物として得た。LCMS[M+H]+:924。
tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(1H−インダゾール−7−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カーバメート(120mg、0.130mmol)のDCM(3mL)中溶液に、撹拌しながら室温でTFA(0.100mL、1.299mmol)を加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。残留物を濃縮して、N1−(2−アミノエチル)−4−(1H−インダゾール−7−イル)−N2−(4−メトキシベンジル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミドを油状物として得た。N1−(2−アミノエチル)−4−(1H−インダゾール−7−イル)−N2−(4−メトキシベンジル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド(80mg、0.114mmol)のTFA(0.876mL、11.37mmol)中溶液を室温で撹拌した。得られた溶液を昇温させて80℃とし、2時間撹拌した。生成物を、次の条件:カラム:XBridge C18 OBD Prepカラム、100Å、5μm、19mm×250mm;移動相A:10mmol NH4HCO3含有水、移動相B:MeCN;流量:15mL/分;勾配:8分で10%Bから35%B;254/220nmでの分取HPLCによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:464;1HMR(300MHz、DMSO):δ8.23(d、J=8.4Hz、1H)、8.04(d、J=12Hz、1H)、7.91−7.89(m、6H)、6.80(d、J=7.8Hz、1H)、6.48(d、J=7.8Hz、1H)、3.16−3.14(m、2H)、3.05−3.01(m、2H)。
1,4−ジオキサン(12.0mL)中のエチル2−クロロ−2−オキソアセテート(1.1g、8.0mmol)に、室温で、2−アミノ−3−ブロモフェノール(1.0g、5.3mmol)を加えた。反応溶液を150℃でマイクロ波下に1時間撹拌し、冷却し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:270/272。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.64(dd、J=8.4Hz、2H)、7.42(dd、J=8.0Hz、1H)、4.60−4.55(m、2H)、1.51−1.37(m、3H)。
4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.9g、7.4mmol)、エチル4−ブロモベンゾ[d]オキサゾール−2−カルボキシレート(1.0g、3.7mmol)およびPdCl2(dppf)(0.54g、0.74mmol)の1,4−ジオキサン(15.0mL)中の撹拌混合物に、室温でAr条件下、酢酸カリウム(0.36g、3.7mmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌し、LCMSによってモニタリングして生成物を見つけた。反応混合物を水(25.0mL)で反応停止し、EAで抽出した(30mLで3回)。生成物を、次の条件:カラム、C−18、120g、移動相:水(0.05%TFA)およびアセトニトリル;検出器、UV210および254nmを用いる分取MPLCによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:236.1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.27(brs、2H),7.95(dd、J=7.6Hz、1H)、7.87(dd、J=8.0Hz、1H)、7.62(dd、J=7.6Hz、1H)、4.49−4.41(m、2H)、1.41−1.35(m、1H)。
tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カーバメート(200mg、0.21mmol)、(2−(エトキシカルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール−4−イル)ボロン酸(100mg、0.42mmol)およびPd(PPh3)4(5mg、0.004mmol)のジオキサン(10.0mL)中の撹拌混合物に、室温でAr条件下に、Na2CO3(68mg、0.64mmol)を加えた。反応混合物を80℃で13時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で反応停止し、EAで抽出した(20mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(20mLで2回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、PE/EA(3/1)で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:997;1HMR(400MHz、CDCl3)δ8.45(dd、J=8.0Hz、1H)、7.89(dd、J=8.4Hz、1H)、7.70−7.65(m、2H)、7.53−7.34(m、5H)、7.05−6.91(m、4H)、6.81(dd、J=8.8Hz、3H)、6.70(dd、J=8.8Hz、2H)、6.67−6.46(m、1H)、5.43−5.40(m、1H)、5.10−4.90(m、1H)、4.50−4.40(m、2H)、4.30−4.20(m、2H)、4.15−4.10(m、2H)、3.78(brs、9H)、3.40−3.10(m、3H)、1.47(brs、9H)、1.38−1.24(m、3H)。
エチル4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−カルボキシレート(160mg、0.16mmol)のCH2Cl2(2.0mL)中の撹拌溶液に、0℃でTFA(2.0mL)を滴下した。反応溶液を室温で1時間撹拌し、濃縮して、エチル4−(4−(N−(2−アミノエチル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−3−(N−(4−メトキシベンジル)スルファモイル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−カルボキシレート200mg(粗)を油状物として得た。エチル4−(4−(N−(2−アミノエチル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−3−(N−(4−メトキシベンジル)スルファモイル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−カルボキシレート(160mg、粗)の0℃の撹拌溶液に、TFA(1.5mL)を加えた。反応溶液を80℃で2時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+]+:537。
エチル4−(4−(N−(2−アミノエチル)スルファモイル)−3−スルファモイル−2−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−カルボキシレート(120mg、0.224mmol)のMeOH(1.5mL)中の撹拌溶液に、0℃で、NaOH(54mg、1.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、HCl(約1M水溶液)でpH=6.0に調節した。生成物を次の条件:カラム、Xbridge C18、19×150mm;移動相:水(0.05%NH4HCO3)およびアセトニトリル(34%アセトニトリルで8分間保持、100%で2分間保持、2分で34%まで低下);検出器、UV220および254nmでの分取HPLCによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:509;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.28−8.20(m、1H)、7.93(dd、J=8.4Hz、1H)、7.51(dd、J=8.0Hz、1H)、7.06(dd、J=8.0Hz、1H)、6.52(dd、J=7.2Hz、1H),3.25−3.21(m、2H)、2.96−2.92(m、2H)。
メチル(2R,4R)−4−((4−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2−スルファモイル−3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン−2−カルボキシレート
ベンジルピペラジン−1−カルボキシレート(1.14mL、5.81mmol)、およびtert−ブチル(4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(クロロスルホニル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)(tert−ブトキシカルボニル)カーバメート(1.5g、1.45mmol)のDCM(25mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和KHSO4水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。LCMS[M+1]:1216.71。
粗ベンジル4−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−(N,N−ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミド)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホニル)ピペラジン−1−カルボキシレートをDCM(10mL)に溶かし、TFA(3mL)および数滴のアニソールとともに室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、80℃でTFA 2mL中で40分間加熱した。TFAを除去し、粗取得物をRP−HPLC(7−42%ACN/水(0.1%TFA含有))によって精製した。LCMS[M+1]:522.28。
N2下に、TBAF(9.13mL、9.13mmol)を、3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(2.0g、2.283mmol)のTHF(40mL)中溶液に加えた。混合物をN2下に室温で1時間撹拌した。酢酸ナトリウム(1.873g、22.83mmol)の水溶液(水10mL)を加え、次に固体(アミノオキシ)スルホン酸(2.58g、22.83mmol)を加えた。得られた混合物をN2下に室温で3日間撹拌した。原料の30%を消費した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。粗取得物をISCO(0%から100%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、5−ヨード−N1,N1−ビス(4−メトキシベンジル)−6−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミドを得た。LCMS[M+1]:791.57。
5−ヨード−N1,N1−ビス(4−メトキシベンジル)−6−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド(0.1g、0.126mmol)、(6−アミノピリジン−3−イル)ボロン酸(0.035g、0.253mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.015g、0.013mmol)および炭酸ナトリウム(0.040g、0.379mmol)のジオキサン(2mL)および水(0.6mL)中懸濁液を、N2下に80℃で17時間加熱した。混合物をセライト層で濾過した。濾液を濃縮し、残留物をEtOAc(30mL)に溶かし、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。粗取得物を、次の脱保護に直接用いた。LCMS[M+1]:757.80。
5−(6−アミノピリジン−3−イル)−N1,N1−ビス(4−メトキシベンジル)−6−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド(0.08g、0.106mmol)を、TFA 2mL中にて80℃で40分間加熱した。TFAを減圧下に溶媒留去し、粗取得物を逆相HPLC(2%から30%アセトニトリル水溶液(0.05%TFA含有))によって精製した。LCMS[M+1]:397.23。
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1−スルホニルクロライド(1.8g、2.222mmol)のTHF(34mL)中溶液に、環境温度でtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.828g、4.44mmol)およびEt3N(0.619mL、4.44mmol)を加えた。反応液を室温で30分間維持した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEA(300mL)で希釈し、ブラインで洗浄し(100mLで3回)、脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:960;1H NMR(400MHz、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):8.15−8.13(m、1H)、7.91−7.89(m、1H)、7.03−6.95(m、6H)、6.89−6.82(m、2H)、6.81−4.71(m、4H)、4.54−4.45(m、2H)、4.15−4.09(m、4H)、3.88−3.77(m、9H)、3.61−3.45(m、8H)、1.46−1.45(m、9H)。
tert−ブチル4−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(200mg、0.208mmol)のジオキサン(1.2mL)/水(0.300mL)(4:1)中溶液に、環境温度で(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−イル)ボロン酸(11.06mg、0.063mmol)、Na2CO3(66.3mg、0.625mmol)およびPd(Ph3P)4(72.2mg、0.063mmol)を加えた。フラスコを窒素で3回脱気した。次に、混合物を窒素雰囲気下に80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した(15mLで3回)。合わせた有機層を水(15mLで1回)およびブライン(15mLで1回))で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物について、CH2Cl2/MeOH(1:10)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:965。
10mL二頸RBFに、tert−ブチル4−((4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(200mg、0.207mmol)のDCM(3mL)およびTFA(1mL)中溶液を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液を濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を、撹拌し、冷却したTFA(4mL)に加えた。混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で留去した。生成物を、次の条件:カラム:X Bridge RP18、19×150mm、5μm;移動相A:水(0.05%NH4HCO3)、移動相B:MeCN;流量:20mL/分;勾配:10分で57%Bから92%B;検出:UV254nmでの分取HPLCによって精製した。収集した分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M−H]+:503;1H NMR(400MHz、DMSO):δ8.09(d、J=15.0Hz、1H)、7.93−7.91(m、1H)、7.58(brs、2H)、6.94−6.91(m、1H)、6.576.53(m、1H)、6.47(brs、2H)、6.12−6.11(m、1H)、3.45−3.42(m、4H)、3.16−3.13(m、4H)。
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸および2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸位置異性体(参考例4、0.45g、0.58mmol)のTHF(30mL)中溶液に、0℃で窒素下、NCS(0.16g、1.2mmol)のTHF(10mL)中溶液を加えた。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。得られた混合物に、室温で(R)−tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.48mmol)およびTEA(0.16mL、1.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、EtOAc/PE(1/1)で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:960。
tert−ブチル(R)−3−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル(R)−3−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート位置異性体(0.20g、0.21mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)および水(0.5mL)中溶液に、室温で、(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(92mg、0.52mmol)、Na2CO3(66mg、0.63mmol)およびPd(PPh3)4(48mg、0.04mmol)を加えた。混合物をアルゴンで3回脱気した。反応混合物をアルゴン下に80℃で3時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、MeOH/DCM(1/10)で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:965。
tert−ブチル(R)−3−((4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル(R)−3−((4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート位置異性体(100mg、0.10mmol)のTFA(2mL)中溶液を、室温で0.5時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、減圧下にアニソールと共留去した(10mLで3回)。残留物をTFA(2mL)に溶かし、反応混合物を80℃で1時間撹拌した。得られた溶液を冷却して室温とし、水(50mL)に投入した。水層をEtOAcで洗浄した(30mLで2回)。水層を減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件:カラム:XSelect CSH Prep C18 OBD、5μm、19×150mm;移動相A:10mmol NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で5%Bから33%B;検出器:UV254/220nmを用いる分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:505;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.20(d、J=8.7Hz、1H)、8.01(d、J=8.4Hz、1H)、6.93(d、J=7.5Hz、1H)、6.49(t、J=7.8Hz、1H)、6.18(brs、2H)、6.07(d、J=7.5Hz、1H)、4.13−4.06(m、1H)、3.29−3.04(m、4H)、2.15−2.04(m、1H)、1.94−1.85(m、1H)。
原料5−ヨード−N1,N1−ビス(4−メトキシベンジル)−6−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミドおよび5−ヨード−N1,N1−ビス(4−メトキシベンジル)−6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド位置異性体(実施例1、段階A;100mg、0.126mmol)のジオキサン中の撹拌溶液に、室温でtert−ブチル(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)カーバメート(82mg、0.25mmol)および炭酸ナトリウム(26.8mg、0.253mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17.5mg、0.015mmol)を加え、混合物をN2で10分間脱気し、80℃で終夜撹拌した。反応液を冷却して室温とした後、反応混合物をセライトで濾過した。その液体を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル(12g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、EtOEt/ヘキサンで溶離して、所望の生成物を得た。
原料tert−ブチル(3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2′−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)−4′−スルファモイル−2,3,4,5−テトラヒドロ−[1,1′−ビフェニル]−4−イル)カーバメート(176mg、0.205mmol)のEtOAc(2mL)およびMeOH(0.5mL)中の撹拌溶液に、室温で酸化白金(IV)(46.5mg、0.205mmol)を加えた。溶液を減圧によって脱気し、室温で2時間水素化した(小さい風船使用)。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濃縮し、残留物をEtOAc/イソヘキサンで溶離を行うシリカゲル12gでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た。
原料tert−ブチル(4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)−4−スルファモイルフェニル)シクロヘキシル)カーバメート(160mg、0.186mmol)のDCM中の撹拌溶液に、室温でTFA(1.5mL、19.47mmol)およびアニソール(1mL、9.15mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をEtOAc(3mL)およびトルエン(5mL)に再溶解させた。混合物を再度濃縮し、この手順をさらに2回繰り返した。残留物を高真空下に3時間置き、そのまま次の段階に用いた。
TFA(2mL、26.0mmol)およびアニソール(1mL、9.15mmol)を、原料4−(4−アミノシクロヘキシル)−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミドに室温で加え、混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、アセトニトリル/水+0.1%TFAで溶離を行う分取逆相HPLC(C−18)によって精製して、標題化合物を得た。LCMS:402.35[M+H]+。
(S)−5−(6−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(N−(1,1−ジメチルピロリジン−1−イウム−3−イル)スルファモイル)−2−スルファモイルフェニル)テトラゾール−2−イドおよび(S)−5−(6−(2−アミノ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(N−(1,1−ジメチルピロリジン−1−イウム−3−イル)スルファモイル)−2−スルファモイルフェニル)テトラゾール−2−イド
(S)−tert−ブチル3−(4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(実施例161製造手順に従って、実施例162段階Bの合成から;1.99g、2.06mmol)のDCM(10.3mL)およびアニソール(1.13g、10.29mmol)中混合物に、TFA(23.5g、206mmol)を加え、溶液に窒素気流を吹き込みながら、氷浴中で冷却した。添加完了した時点で、混合物を1時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去した。THF(1mL)中、得られた粗取得物(0.4g、0.27mmol)に、CH3I(114mg、0.8mmol)を加え、次にCs2CO3(175mg、0.54mmol)を加え、50℃で30分間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、得られた濾液を減圧下に溶媒除去して、生成物の混合物を得た。LC/MS[M+H]+:773.55および787.57。
段階A(上記)で得られた生成物を、80℃においてTFAで処理し、粗反応生成物をアセトニトリル(0.1%TFA含有)/水(0.1%TFA含有)の勾配を用いる逆相HPLCによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:533.4および547.36。
4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−((3S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(2.0g、2.283mmol)、(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(0.808g、4.57mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.251g、0.343mmol)および炭酸ナトリウム(0.726g、6.85mmol)のジオキサン(30mL)および水(6mL)中懸濁液を脱気し、120℃で2時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を脱水し(MgSO4)、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル(ISCO、80gカラム、0−20%MeOH/DCM)によってクロマトグラフィー精製して、所望の生成物を得た。LC/MS(M+H)+:881.53。
スズキカップリング生成物3−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)−ベンゼンスルホンアミド(1.4g、1.59mmol)のDCM(20.00mL)中溶液に、0℃で、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.582g、4.77mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(1.04g、4.77mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して(ISCO 80g、0−100%EtOAc/ヘキサン)、標題化合物を得た。LC/MS(M+H)+:1181.87。
トリ−Boc中間体tert−ブチル4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)−4−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)フェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(0.2g、0.169mmol)のTHF(10mL)中溶液に、0℃でN2下、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M THF中溶液、0.372mL、0.372mmol)を加えた。1時間撹拌後、反応混合物をEtOAc 20mLで希釈し、飽和KHSO4水溶液5mL、ブライン5mLの順で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。残留物をDCM 20mLに溶かし、冷却して0℃とし、その反応混合物に、(3S,4R)−tert−ブチル3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(0.034g、0.169mmol)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.021g、0.169mmol)および1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(0.045g、0.339mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去した後、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して(ISCO、40g、0−20%EtOAc/ヘキサン)、所望の生成物を得た。LC/MS(M+H)+:1281.50。
tert−ブチル4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(N−((3S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル)スルファモイル)−2−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(400mg、3.70mmol)のDCM(200μL)中溶液を、減圧下に濃縮した。残留物を0℃でアニソール(400mg、3.7mmol)およびTFA(1000mg、8.77mmol)に溶かした。室温で0.5時間撹拌後、揮発分を減圧下に除去した。残留物をTFA 2mLに溶かし、80℃で1.0時間撹拌した。揮発分を除去後、残留物をDMSO 4mLに溶かし、逆相HPLCによって直接精製して(3−60%アセトニトリル/水)、生成物を得た。LC/MS(M+2H)2+:261.28。
3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(1.0g、1.142mmol)のTHF(10mL)中溶液に、0℃でN2下、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M THF中溶液、2.51mL、2.51mmol)を加えた。1時間撹拌後、反応混合物をEtOAc 20mLで希釈し、飽和KHSO4水溶液5mL、ブライン5mLの順で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。残留物をDCM 20mLに溶かし、冷却して0℃とした。反応混合物に(R)−tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(0.343g、1.713mmol)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.209g、1.713mmol)を加え、次に1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(0.305g、2.283mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去した後、残留物をシリカゲル(ISCO、40g、0−20%EtOAc/ヘキサン)でクロマトグラフィー精製して、所望の生成物を得た。LC/MS(M+H)+:974.53。
(R)−tert−ブチル3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(935mg、0.960mmol)、(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(340mg、1.920mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロPd(II)(0.157g、0.192mmol)および炭酸ナトリウム(0.305g、2.88mmol)のジオキサン(10.00mL)および水(2mL)中懸濁液を脱気し、120℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、次にブラインで洗浄した。有機層を脱水し(MgSO4)、濃縮した。粗取得物を、シリカゲルによってクロマトグラフィー精製して(ISCO、40gカラム、0−20%MeOH/DCM)、所望の生成物を得た。LC/MS(M+H)+:979.73。
(R)−tert−ブチル3−(4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−ピペリジン−1−カルボキシレート(520mg、0.531mmol)のDCM(200μL)中溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、0℃でアニソール(400mg、3.7mmol)およびTFA(1000mg、8.77mmol)に溶かした。室温で0.5時間撹拌後、揮発分を減圧下に除去した。残留物をTFA 2mLに溶かし、80℃で1.0時間撹拌した。揮発分を除去後、残留物をDMSO 4mLに溶かし、逆相HPLCによって直接精製して(3−60%アセトニトリル/水)、生成物を得た。LC/MS(M+2H)2+:260.20。
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1−スルホニルクロライド(1.50g、1.48mmol)のTHF(10mL)中溶液に、室温でtert−ブチル3−アミノプロピルカーバメート(0.52g、2.96mmol)を加えた。得られた溶液を25℃で30分間撹拌し、次に減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し(50mL)、酢酸エチルで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(100mLで3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチル/石油エーテル(1:50から1:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+948;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.57−8.52(m、1H)、8.12−8.07(m、1H)、7.35−7.21(m、2H)、6.99−6.81(m、10H)、5.99(brs、1H)、5.45−5.09(m、1H)、4.95−4.52(m、2H)、4.29−4.12(m、1H)、3.96−3.92(m、2H)、3.83−3.79(m、9H)、2.95−2.91(m、4H)、1.61−1.55(m、2H)、1.34(s、9H)。
tert−ブチル(3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロピル)カーバメート(0.30g、0.32mmol)、(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(0.14g、0.79mmol)、Na2CO3(0.10g、0.95mmol)およびPd(PPh3)4(73mg、0.06mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)および水(0.5mL)中溶液を、アルゴン下に80℃で3時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(50mL)、酢酸エチルで抽出した(70mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(70mLで3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、メタノール/DCM(1/10)で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+953;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.82(s、1H)、8.46(d、J=8.1Hz、1H)、8.11(d、J=8.3Hz、1H)、7.09−6.80(m、12H)、6.77−6.75(m、2H)、6.45−6.42(m、1H)、6.35(s、2H)、5.76(brs、1H)、5.70(brs、1H)、4.70−4.52(m、2H)、4.10−4.08(m、4H)、3.73(s、6H)、3.70(s、3H)、3.02−2.98(m、4H)、1.63−1.61(m、2H)、1.36(s、9H)。
tert−ブチル−(3−(4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−スルファモイル)−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロピル)カーバメート(0.16g、0.17mmol)のTFA(2mL)中混合物を、25℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+733。
4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−(3−アミノプロピル)−N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド(0.10g、0.09mmol)のTFA(2mL)中混合物を、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取HPLC[カラム、Xbridge C18、19×150mm;移動相:アセトニトリル/水(0.05%NH4HCO3)、8分で5%−40%;検出器、UV254nm、RT:5.5分]によって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+493;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.49(d、J=8.1Hz、1H)、8.03(d、J=8.1Hz、1H)、7.31(d、J=7.2Hz、1H)、7.02(t、J=7.8Hz、1H)、6.52(d、J=7.8Hz、1H)、3.16−3.12(m、2H)、2.85(t、J=7.5Hz、2H)、1.88−1.83(m、2H)。
tert−ブチル(3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロピル)カーバメート(100mg、0.106mmol)、(2−アミノ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(60.5mg、0.317mmol)、Pd(PPh3)4(24.38mg、0.021mmol)およびNa2CO3(22.36mg、0.211mmol)の1,4−ジオキサン(1mL)および水(0.3mL)中溶液を、アルゴン下に80℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。残留物を、メタノール/DCM(10/90)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:967;1H NMR(CDCl3、400MHz)。
tert−ブチル(3−(4−(2−アミノ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロピル)カーバメート(70mg、0.072mmol)およびTFA(1mL、12.98mmol)のDCM(5mL)中溶液を、環境温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た。LCMS[M+1]+:967。
4−(2−アミノ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−(3−アミノプロピル)−N2−(4−メトキシベンジル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド(40mg、0.054mmol)のTFA(5mL、64.9mmol)中溶液を、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、次の条件:カラム:XBridge Prep C18 OBDカラム19×150mm 5μM 13nm;移動相A:10mmol NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で3%Bから30%B;254/220nmでの分取HPLCによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:507;1H NMR(DMSO−d6、400MHz):8.16(d、J=8.4Hz、1H)、8.00(d、J=8.4Hz、1H)、7.70−7.20(m、3H)、6.92(d、J=7.9Hz、1H)、6.50(t、J=8.4Hz、1H)、6.43(brs、2H)、6.06(d、J=8.0Hz、1H)、3.49(s、3H)、3.12(t、J=6.8Hz、2H)、2.86(t、J=7.6Hz、2H)、1.80−1.76(m、2H)。
250mL RBF中、トリエチルアミン(12.18g、120mmol)、(S)−2−アミノプロパンアミド塩酸塩(5.00g、40.1mmol)のDCM(150mL)中の撹拌混合物に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(13.14g、60.2mmol)を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し(100mL)、DCMで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(50mLで3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/石油エーテル(1/20)で溶離して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:189.1H NMR(300MHz、DMSO−d6):7.20(brs、1H)、6.90(brs、1H)、6.70(d、J=6.4Hz、1H)、3.90−3.85(m、1H)、1.40(s、9H)、1.18(d、J=7.2Hz、3H)。
250 RBF中、(S)−tert−ブチル(1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)カーバメート(6.50g、34.5mmol)のTHF(100mL)中の撹拌混合物に、室温で、ボラン(6mL、60.0mmol)を滴下した。反応混合物を70℃で4時間撹拌した後、それを冷却して室温とし、水/氷(100mL)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(40mLで3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た。LCMS[M+H]+:175。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):4.97(s、1H)、3.46(d、J=6.6Hz、2H)、2.25(s、3H)、1.39(s、9H)、1.28(s、6H)。LCMS[M+H]+:189。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):7.22(brs、1H)、6.93(brs、1H)、6.58(d、J=1.2Hz、1H)、3.88−3.81(m、1H)、2.48(d、J=3.3Hz、2H)、1.37(s、9H)、1.16(d、J=5.7Hz、3H)。
50mLRBF中、2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸および2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸位置異性体(参考例4;0.45g、0.580mmol)のTHF(20mL)中の撹拌混合物に、室温で、1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(0.15g、1.160mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、(S)−tert−ブチル(1−アミノプロパン−2−イル)カーバメート(0.15g、0.870mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次に水で希釈し(50mL)、酢酸エチルで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(20mLで3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:948。1H NMR(300MHz、CDCl3):8.23−8.12(m、6H)、7.33−7.26(m、4H)、6.96−6.86(m、4H)、5.80(s、2H)、4.10−3.70(m、4H)、3.79(s、9H)、3.70−3.68(m、3H)、1.47(s、9H)、1.16(d、J=3.0Hz、3H)。
50三頸RBF中、炭酸ナトリウム(0.10g、0.947mmol)、(S)−tert−ブチル1−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン−2−イルカーバメート(0.30g、0.316mmol)、(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(0.112g、0.632mmol)のジオキサン/水((1:1)4/1)(12mL)中の撹拌混合物に、室温で、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(46.20mg、0.063mmol)を加えた。反応混合物を窒素下に80℃で2時間撹拌した。固体を濾去した。濾液を濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:953。1H NMR(300MHz、MeOD):δ8.32−(d、J=8.4Hz、1H)、8.19(d、J=8.4Hz、1H)、7.45−7.40(m、4H)、7.29−7.22(m、6H)、6.87−6.64(m、4H)、5.75−5.12(m、2H)、4.73−4.68(m、2H)、4.21−4.13(m、2H)、3.94−3.73(m、1H)、3.76(s、9H)、3.73(s、2H)、1.43(s、9H)、0.85(d、J=6.9Hz、3H)。
50mL RBF中、(S)−tert−ブチル(1−(4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン−2−イル)カーバメート(80.00mg、0.083mmol)のDCM(1mL)中の撹拌混合物に、室温で、2,2,2−トリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌し、次に減圧下に濃縮して残留物(粗)を得て、それを下記の条件:カラム、Xbridge C、19×150mm;移動相:相A:10mmol NH4HCO3含有水、相B:10分間MeCN、80%から85%を11分で保持);検出器、UV220および254nmを用いる分取HPLCによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:493。1H NMR(300MHz、CD3OD):8.38(d、J=7.8Hz、1H)、7.87(d、J=8.4Hz、1H)、7.00(d、J=7.8Hz、1H)、6.74−6.69(m、1H)、6.41(d、J=7.8Hz、1H)、3.44−3.28(m、2H)、3.09−3.03(m、1H)、1.13(d、J=6.6Hz、3H)。
250mL RBF中、トリエチルアミン(16.25g、161mmol)、(S)−2−アミノプロパンアミド塩酸塩のMeOH(150mL)中の撹拌混合物に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(35.0g、161mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した後、それを水で希釈し(100mL)、DCMで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(50mLで3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/20)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:189。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):7.21(brs、1H)、6.89(brs、1H)、6.74(d、J=6.4Hz、1H)、3.89−3.84(m、1H)、1.39(s、9H)、1.18(d、7=7.2Hz、3H)。
500mL RBF中、(R)−tert−ブチル(1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)カーバメート(15.00g、80mmol)のTHF(150mL)中の撹拌混合物に、室温でボラン(20mL、200mmol)を滴下した。得られた混合物を70℃で4時間撹拌した後、それを冷却して室温とし、水酸化ナトリウム(1N)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(40mLで3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た。LCMS[M+H]+:175。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):3.88−3.79(m、2H)、2.66−2.62(m、1H)、1.49(s、9H)、1.16(d、7=5.7Hz、3H)。
50mL RBF中、2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(500mg、0.645mmol)のTHF(20mL)中の撹拌混合物に、室温で1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(172mg、1.289mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。(R)−tert−ブチル1−アミノプロパン−2−イルカーバメート(0.17g、1.289mmol)を、室温で反応混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し(50mL)、酢酸エチルで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(60mLで1回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:948。1H NMR(300MHz、CDCl3):8.42−8.24(m、4H)、7.33−7.26(m、4H)、6.96−6.86(m、6H)、5.80(s、2H)、4.10−3.70(m、4H)、3.79(s、9H)、3.70−3.68(m、3H)、1.47(s、9H)、1.16(d、J=3.0Hz、3H)。
50mL三頸RBF中、炭酸ナトリウム(0.10g、0.950mmol)、(R)−tert−ブチル(1−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン−2−イル)カーバメート(0.40g、0.422mmol、(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(0.11g、0.633mmol)のジオキサン/水(4/1)(4mL)中の撹拌混合物に、室温でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(36.60mg、0.032mmol)を加えた。反応混合物を窒素下に80℃で2時間撹拌した。固体を濾去した。濾液を濃縮した。残留物を、メタノール/DCM(1/10)で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.97(d、J=8.4Hz、1H)、7.88(d、J=8.7Hz、1H)、7.48−7.42(m、1H)、7.32−7.26(m、1H)、6.94−6.90(m、4H)、6.82−6.75(m、6H)、5.75−5.12(m、1H)、4.73−4.68(m、2H)、4.21−4.13(m、2H)、3.94−3.89(m、1H)、3.76(s、9H)、3.73(s、2H)、1.43(s、9H)、1.26(s、6H)。
50mL RBF中、(R)−tert−ブチル(1−(4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン−2−イル)カーバメート(0.16g、0.168mmol)のDCM(3mL)中の撹拌混合物に、室温で、2,2,2−トリフルオロ酢酸(5mL、0.168mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、それを減圧下に濃縮して残留物を得た。次に、残留物にCF3COOH 3mLを加え、得られた溶液を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件:カラム:Atlantis Prep T3 OBDカラム 19×150mm 5μM 10nm;移動相A:50mmol NH4HCO3含有水;移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:10分で5%Bから28%B;254nmでの分取HPLCによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:493。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):8.18(d、J=8.4Hz、1H)、7.96(d、J=8.4Hz、1H)、7.91−7.10(brs、4H)、6.90(d、J=7.8Hz、1H)、6.50−6.45(m、1H)、6.11−6.00(m、3H)、3.36−3.32(m、12H)、3.09−3.03(m、2H)、1.17(d、J=5.4Hz、3H)。
100mL RBF中、トリエチルアミン(1.16g、11.48mmol)およびtert−ブチル(S)−(1−アミノプロパン−2−イル)カーバメート(1.00g、5.74mmol)のDCM(20mL)中の撹拌混合物に、室温でベンジルカルボノクロリデート(2.94g、17.22mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し(50mL)、酢酸エチルで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(25mLで2回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:309。1H NMR(300MHz、CDCl3):7.29−7.21(m、5H)、5.03(s、2H)、4.63−4.55(m、1H)、3.69−3.51(m、1H)、3.25−3.18(m、1H)、1.35(s、8H)、1.06(d、J=6.9Hz、3H)。
50mLRBF中、ベンジルtert−ブチルプロパン−1,2−ジイル(S)−ジカーバメート(0.50g、1.621mmol)のDCM(1mL)中の撹拌混合物に、室温で2,2,2−トリフルオロ酢酸(2mL、1.621mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:209。
50mLRBF中、2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(0.45g、0.580mmol)のTHF(20mL)中の撹拌混合物に、室温で1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(0.15g、1.160mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。トリエチルアミン(Triethymine)(2mL)、(S)−ベンジル(2−アミノプロピル)カーバメート2,2,2−トリフルオロアセテート(0.15g、0.870mmol)を、反応混合物に室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、それを水で希釈し(50mL)、酢酸エチルで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(30mLで2回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:982;1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.40−7.91(m、7H)、7.34−7.28(m、6H)、6.98−6.71(m、6H)、5.91(s、2H)、5.19−5.12(m、2H)、4.21−4.13(m、2H)、3.94−3.89(m、1H)、3.77(s、9H)、3.68−3.51(m、2H)、3.31−3.28(m、2H)、0.91(d、J=6.6Hz、3H)。
50三頸RBF中、炭酸ナトリウム(23.75mg、0.224mmol)、ベンジル(S)−(2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロピル)カーバメート(0.22g、0.224mmol)、(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(39.70mg、0.224mmol)のジオキサン/水(4/1)(12mL)中の撹拌混合物に、室温でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.259g、0.224mmol)を加えた。反応混合物を窒素下に80℃で2時間撹拌した。固体を濾去した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、メタノール/DCM(1/20)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:987;1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.26(d、J=8.4Hz、1H)、7.88(d、J=8.7Hz、1H)、7.48−7.42(m、1H)、7.32−7.26(m、5H)、6.94−6.90(m、5H)、6.82−6.75(m、6H)、5.75−5.12(m、2H)、5.56−5.41(m、2H)、5.21−4.40(m、2H)、4.21−4.13(m、2H)、3.94−3.89(m、1H)、3.76(s、9H)、3.73(s、2H)、1.24(d、J=7.2Hz、3H)。
50mLRBF中、ベンジル(S)−2−(4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロピルカーバメート(0.14g、0.14mmol)のMeOH(3mL)中の撹拌混合物に、室温で水酸化パラジウム/炭素(49.80mg、0.071mmol)を加えた。反応混合物を、水素下(2気圧)、室温で終夜撹拌した。固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して残留物を得た。残留物に2,2,2−トリフルオロ酢酸(2mL、0.094mmol)を加え、得られた混合物を80℃で撹拌した。1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件:カラム:XBridge Shield RP18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相A:10mmol NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:15分で0%Bから15%B;254/220nmでの分取HPLCによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:493.1H NMR(300MHz、CD3OD):8.41(d、J=8.1Hz、1H)、7.88(d、J=8.1Hz、1H)、6.99(d、J=7.8Hz、1H)、6.76−6.70(m、1H)、6.43−6.40(m、1H)、3.69−3.64(m、1H)、2.86−2.78(m、2H)、1.11(d、J=6.9Hz、3H)。
100mL RBF中、トリエチルアミン(5.23g、51.7mmol)、(R)−tert−ブチル1−アミノプロパン−2−イルカーバメート(4.00g、22.00mmol)のDCM(20mL)中の撹拌混合物に、室温でベンジルカルボノクロリデート(5.87g、34.4mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水で希釈し(50mL)、酢酸エチルで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(25mLで2回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:309。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):7.41−715(m、5H)、5.04(s、2H)、4.63−4.55(m、1H)、3.69−3.51(m、1H)、3.25−3.18(m、1H)、1.35(s、8H)、1.06(d、J=6.9Hz、3H)。
50mL RBF中、(R)−ベンジルtert−ブチルプロパン−1,2−ジイルジカーバメート(1.2g、3.8mmol)のDCM(1mL)中の撹拌混合物に、室温で2,2,2−トリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次にそれを減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た。LCMS[M+H]:209。
50mL RBF中、2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(0.45g、0.580mmol)のTHF(20mL)中の撹拌混合物に、室温で1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(0.15g、1.160mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。トリエチルアミン(2mL)、(R)−ベンジル(2−アミノプロピル)カーバメート2,2,2−トリフルオロアセテート(0.15g、0.870mmol)を、室温で反応混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈し(50mL)、酢酸エチルで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(20mLで3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:982;1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.23(d、J=8.4Hz、2H)、7.88(d、J=8.7Hz、4H)、7.48−7.42(m、4H)、7.32−7.26(m、1H)、6.95−6.85(m、4H)、6.76−6.74(m、4H)、5.81(s、2H)、5.21−5.12(m、2H)、4.21−4.13(m、2H)、3.94−3.89(m、1H)、3.68−3.51(m、2H)、3.76(s、9H)、0.95(d、J=6.6Hz、3H)。
50mL 三頸RBF中、炭酸ナトリウム(23.75mg、0.224mmol)、ベンジル(R)−(2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロピル)カーバメート(0.22g、0.224mmol)、(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(39.70mg、0.224mmol)のジオキサン/水(4/1)(12mL)中の撹拌混合物に、室温でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.25g、0.224mmol)を加えた。反応混合物を窒素下に80℃で2時間撹拌した後、固体を濾去した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、メタノール/DCM(1/20)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:987。
50mL RBF中、ベンジル(R)−(2−((4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロピル)カーバメート(0.16g、0.162mmol)のMeOH(20mL)中の撹拌混合物に、室温で濃HCl(10mL)を加えた。反応混合物を80℃で終夜撹拌し、減圧下に濃縮して残留物を得た。残留物を、次の条件:カラム、カラム:XBridge Shield RP18 OBDカラム、5μM、19×150mm;移動相A:10mmol NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:15分で0%Bから15%B;254/220nmでの分取HPLCによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:493。1H NMR(300MHz、CD3OD):8.42(d、J=8.1Hz、1H)、7.88(d、J=8.4Hz、1H)、7.00(d、J=7.8Hz、1H)、6.76−6.70(m、1H)、6.50−6.42(m、1H)、3.77−3.71(m、2H)、2.99−2.83(m、2H)、1.19(d、J=9.0Hz、3H)。
(R)−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1−スルホニルクロライドおよび(R)−3−アミノ−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸;300mg、0.307mmolを原料として実施例189、段階Aに記載のものと同様の方法で製造)、アンモニア塩酸塩(65.6mg、1.227mmol)、HATU(175mg、0.460mmol)およびDIEA(0.107mL、0.614mmol)のDMF(10mL)中溶液を、環境温度で3時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で反応停止し、水で希釈し(70mL)、酢酸エチルで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(10mLで3回)およびブライン(10mLで3回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:977。
(R)−tert−ブチル(1−アミノ−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−1−オキソプロパン−2−イル)カーバメート(300mg、粗)、(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(36.2mg、0.205mmol)、Pd(Ph3P)4(237mg、0.205mmol)およびNa2CO3(21.7mg、0.21mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)および水(0.6mL)中溶液を、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。残留物を、メタノール/DCM(10/90)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:982。
(R)−tert−ブチル(1−アミノ−3−(4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−1−オキソプロパン−2−イル)カーバメート(200mg、粗)およびTFA(2mL、26.0mmol)のDMC(10mL)中溶液を、環境温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、粗(R)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−2−(N−(4−メトキシベンジル)スルファモイル)フェニルスルホンアミド)プロパンアミド150mgを油状物として得た。LCMS[M+1]+:762。この油状物をTFA 20mLに加え、得られた溶液を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件:カラム:X−Bridge BEH130 Prep C18 OBDカラム19×150mm 5μm 13nm;移動相A:10mmolのNH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で3%Bから25%B;254nmでの分取HPLCによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:522。1H NMR(DMSO−d6/D2O、400MHz):8.22(d、J=8.4Hz、1H)、7.93(d、J=8.8Hz、1H)、6.96(d、J=8.4Hz、1H)、6.59−6.55(m、1H)、6.13(d、J=7.6Hz、1H)、3.64−3.53(m、1H)、3.35−3.30(m、1H)、3.21−3.16(m、1H)。
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1−スルホニルクロライド(1.5g、1.85mmol)、(S)−3−アミノ−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(1.14g、5.56mmol)およびTEA(0.77mL、5.56mmol)のTHF(15mL)中溶液を、環境温度で30分間撹拌した。反応混合物を水(40mL)で反応停止し、水で希釈し(30mL)、DCMで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(30mLで2回)およびブライン(30mLで2回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、メタノール/DCM(1/10)で溶離した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:978;1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.27−8.16(m、2H)、6.94−6.65(m、12H)、5.85−5.65(m、2H)、5.60−5.48(m、1H)、4.5−3.5(m、15H)、1.44(s、9H)。
(S)−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(300mg、0.31mmol)、アンモニア塩酸塩(65.6mg、1.23mmol)、HATU(175mg、0.46mmol)およびDIEA(0.11mL、0.61mmol)のDMF(10mL)中溶液を、環境温度で3時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で反応停止し、水で希釈し(70mL)、酢酸エチルで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(30mLで2回)およびブライン(30mLで2回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:977;1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.32−8.15(m、2H)、7.00−6.74(m、12H)、5.85−5.75(m、2H)、5.60−5.50(m、1H)、4.5−3.5(m、15H)、1.48(s、9H)。
(S)−tert−ブチル(1−アミノ−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−1−オキソプロパン−2−イル)カーバメート(200mg、0.21mmol)、(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(36.2mg、0.205mmol)、Pd(Ph3P)4(237mg、0.205mmol)およびNa2CO3(21.70mg、0.205mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)および水(0.6mL)中溶液を、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、メタノール/DCM(10/90)で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]:982。
(S)−tert−ブチル(1−アミノ−3−(4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−1−オキソプロパン−2−イル)カーバメート(160mg、0.163mmol)およびTFA(2mL、26.0mmol)のDCM(10mL)中溶液を、環境温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た。LCMS[M+H]:762。
4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−((R)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
(R)−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(800mg、0.82mmol)およびイソブチルカルボノクロリデート(223mg、1.64mmol)のTHF(6.0mL)中の撹拌溶液に、0℃でTEA(248mg、THF 0.2mL中)を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に0℃でNaBH4(93mg、2.45mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した後、それを減圧下に濃縮した。残留物を、DCM/MeOH(20/1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を泡状物として得た。LCMS[M+1]+:964。
(R)−tert−ブチル(1−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)カーバメート(210mg、粗)、および(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(83mg、0.47mmol)およびNa2CO3(74.2mg、0.70mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)/水(0.6mL)中の撹拌混合物に、室温でAr条件下、Pd(Ph3P)4(27.0mg、0.023mmol)を加えた。得られた混合物を2回脱気した後、それを80℃で12時間加熱した。得られた混合物を冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)によって精製して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:969。
(R)−tert−ブチル(1−(4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)カーバメート(150mg、粗)のDCM(1.0mL)中の撹拌溶液に、0℃でTFA(1.0mL)を滴下した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下に濃縮して、粗(R)−4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)−N2−(4−メトキシベンジル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド110mgを泡状物として得た。LCMS[M+1]+:749。この泡状物にTFA 2.0mLを室温で加えた。得られた溶液を80℃で2時間撹拌し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、次の条件:カラム、Xbridge C18、19×150mm;移動相:水(0.05%NH4HCO3)およびアセトニトリル(30%アセトニトリルを8分間保持、100%を2分間保持、2分で30%まで低下);検出器、UV220および254nmでの分取HPLCによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:509.1H NMR(MDOD、400MHz):7.62(d、J=7.6Hz、1H)、7.09(d、J=7.6Hz、1H)、6.21(d、J=7.6Hz、1H)、6.00−5.90(m、1H)、5.62(d、J=7.2Hz、1H)、2.78−2.75(m、2H)、2.49−2.40(m、1H)、2.30−2.20(m、1H)。
4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−((S)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
(S)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(5.0g、14.9mmol)およびイソブチルカルボノクロリデート(2.42g、17.7mmol)のTHF(50.0mL)中の撹拌溶液に、0℃でTEA(4.1mL)を滴下した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次に冷却して0℃とし、NaBH4(1.12g、29.6mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した後、それを氷/水(100mL)で反応停止し、水で希釈し(50mL)、EAで抽出した(80mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(50mLで2回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、DCM/MeOH(15/1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を泡状物として得た。LCMS[M+1]+:325。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.67(m、5H)、5.53−5.33(m、2H)、4.07(brs、1H)、4.04−3.78(m、5H)、3.79−3.53(m、1H)、1.76(brs、9H)、1.38−1.16(m、1H)。
Pd(OH)2/C(0.46g)のMeOH(20mL)中の撹拌混合物に、(S)−ベンジルtert−ブチル(3−ヒドロキシプロパン−1,2−ジイル)ジカーバメート(2.1g、6.47mmol)を環境温度で加えた。得られた混合物を窒素で3回脱気し、水素下に(1.5気圧)環境温度で12時間撹拌した。混合物を濾過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄した(20mLで3回)。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残留物を、DCM/メタノール(4/3)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を泡状物として得た。LCMS[M+1]+:191。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ5.76−5.23(m、3H)、4.02−3.79(m、2H)、3.80−3.63(m、1H)、3.39−3.17(m、1H)、1.44(brs、9H)。
バッチごとに、2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(600mg、0.77mmol)のTHF(5.0mL)中の撹拌溶液に、0℃で1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(207mg、1.55mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した後、(S)−tert−ブチル(1−アミノ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)カーバメート(294mg、1.55mmol)を加え、次にトリエチルアミン(235mg、2.32mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、メタノール/DCM(1/50)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を泡状物として得た。LCMS[M+1]+:963。
(S)−tert−ブチル(1−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)カーバメート(610mg、0.633mmol)および(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(224mg、1.27mmol)およびNa2CO3(201mg、1.90mmol)の1,4−ジオキサン(5.0mL)/水(1.0mL)中の撹拌混合物に、室温でAr条件下、Pd(PPh3)4(73.1mg、0.06mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で12時間加熱し、冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取TLC(DCM/MeOH=20/1)によって精製して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:969。
(S)−tert−ブチル(1−(4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)カーバメート(300mg、粗)のDCM(2.0mL)中の撹拌溶液に、0℃でTFA(2.0mL)を滴下した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、濃縮して、粗(S)−4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)−N2−(4−メトキシベンジル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミドを泡状物として得た。LCMS[M+1]+:749。
アルゴンの不活性雰囲気でパージ及び維持した50mL丸底フラスコに、5−ヨード−N1,N1−ビス(4−メトキシベンジル)−6−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド(1g、1.01mmol)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.16g、0.20mmol)および(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)ボロン酸(0.393g、2.024mmol)のジオキサン(10mL)中溶液を入れた。その次に、環境温度で炭酸ナトリウム(0.32g、3.04mmol)の水溶液(水1.5mL)を加えた。得られた混合物をアルゴン下に80℃で16時間撹拌した後、それを冷却して20℃とし、水(50mL)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(100mLで3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をEA/DCM(2/3)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:813.0;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.55(d、J=8.4Hz、1H)、7.99(d、J=8.4Hz、1H)、7.61(s、2H)、7.53−7.51(m、3H)、6.93(d、J=8.4Hz、5H)、6.83(d、J=8.8Hz、5H)、6.76(d、J=7.6Hz、2H)、6.64(br、1H)、6.48(br、1H)、5.67(s、2H)、4.04−3.96(m、4H)、3.73(s、6H)、3.69(s、3H)。
アルゴンの不活性雰囲気でパージ及び維持した25mL丸底フラスコに、亜硝酸tert−ブチル(81mg、0.79mmol)および銅(II)ブロマイド(0.13g、0.59mmol)のアセトニトリル(2mL)中溶液を入れた。その次に、アセトニトリル(5mL)中の5−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−N1,N1−ビス(4−メトキシベンジル)−6−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド(0.40g、0.49mmol)を0℃で加えた。得られた混合物をアルゴン下に0℃で16時間撹拌し、次に水(30mL)で反応停止し、EAで抽出した(30mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(70mLで3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をEA/PE(2/3)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:878;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.72(d、J=8.4Hz、1H)、7.88(d、J=8.4Hz、1H)、7.54(d、J=8.0Hz、1H)、6.99(d、J=8.4Hz、7H)、6.82(d、J=8.8Hz、5H)、6.71(d、J=7.6Hz、2H)、5.99(s、2H)、5.47−05.45(m、2H)、4.31−4.05(m、4H)、3.77(s、6H)、3.75(s、3H)。
アルゴンの不活性雰囲気でパージ及び維持した25mL丸底フラスコに、5−(2−ブロモベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−N1,N1−ビス(4−メトキシベンジル)−6−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド(0.40g、0.39mmol)およびシアン化銅(I)(0.10g、1.16mmol)のDMSO(4mL)中溶液を入れた。得られた混合物をアルゴン下に100℃で6時間撹拌した。水(30mL)で反応停止し、EAで抽出した(30mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(70mLで3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をEA/PE(2/3)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:823.0;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.74(d、J=8.4Hz、1H)、7.81(d、J=8.4Hz、1H)、7.68(d、J=8.1Hz、1H)、7.15−6.95(m、8H)、6.82−6.68(m、5H)、6.57−6.55(m、1H)、5.99−5.94(m、2H)、5.41(brs、2H)、4.31−4.05(m、4H)、3.77(s、6H)、3.74(s、3H)。
アルゴンの不活性雰囲気でパージ及び維持した25mL丸底フラスコに、5−(2−シアノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−N1,N1−ビス(4−メトキシベンジル)−6−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド(0.15g、0.18mmol)のMeOH(3mL)およびTHF(0.5mL)中溶液を入れた。その次に、環境温度でナトリウムメタノレート(0.02mL、0.02mmol)を加えた。得られた混合物をアルゴン下に20℃で0.5時間撹拌し、次に環境温度でNH4Cl(0.98g、1.82mmol)を加えた。得られた混合物をアルゴン下に40℃で16時間撹拌した。水(50mL)で反応停止し、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(200mLで3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をEA/PE(5/1)で溶離する分取TLCによって精製して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:840;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.74(d、J=8.7Hz、1H)、7.88(d、J=7.5Hz、1H)、7.69(d、J=7.8Hz、1H)、7.05−6.88(m、9H)、6.79−6.76(m、5H)、6.70−6.67(m、2H)、6.52(brs、1H)、5.39(brs、2H)、4.85−4.61(m、1H)、4.25−4.23(m、3H)、3.77(s、6H)、3.74(s、3H)、3.73−3.65(m、2H)。
25mL丸底フラスコに、4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−スルファモイルフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−2−カルボキシイミドアミド(0.80g、0.10mmol)のTFA(3mL)中溶液を入れた。得られた混合物を80℃で1時間撹拌した。溶媒留去し、残留物を次の条件:カラム:XBridge BEH130 Prep C18 OBDカラム 19×150mm 5μM 13nm;移動相A:10mmolのNH4HCO3含有水、移動相B:MeCN;流量:20mL/分;勾配:8分で5%Bから15%B;RT:5.0分;254/220nmでの分取HPLCによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:480.0;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.47(br、3H)、8.32(d、J=8.4Hz、1H)、8.21(d、J=8.4Hz、1H)、7.93(d、J=8.4Hz、1H)、7.72(br、2H)、7.48(t、J=8.0Hz、1H)、7.35(br、2H)、7.07(d、J=7.6Hz、1H)。
tert−ブチル(R)−3−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(300mg、0.349mmol)のジオキサン(6mL)および水(2mL)中溶液に、撹拌しながら室温でNa2CO3(148mg、1.396mmol)、(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(141mg、0.872mmol)およびPd(dppf)Cl2(51.0mg、0.070mmol)を加えた。得られた混合物を昇温させて80℃とし、終夜撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とした後、それを水で希釈し(15mL)、酢酸エチルで抽出した(15mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(30mLで3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、EtOAc/石油エーテル(1/2)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー20gによって精製して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:950。
tert−ブチル(R)−3−((4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレートのDCM(5mL)中溶液に、撹拌しながら室温で、TFA(1mL)を加えた。得られた混合物を昇温させて室温とし、1時間撹拌し、次に減圧下に濃縮して油状物を得た。その油状物に、撹拌しながら室温でTFA(5mL)を加えた。得られた溶液を昇温させて80℃とし、1時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物を次の条件:カラム:XBridge C18 OBD Prepカラム、100Å、5μm、19mm×250mm;移動相A:10mmolのNH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で5%Bから30%B;254nmでの分取HPLCによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:490;1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.76(s、1H)、8.58−5.55(m、1H)、8.12−8.09(m、1H)、7.81−7.78(m、1H)、7.44−7.41(m、1H)、6.99(s、1H)、4.16−4.11(m、1H)、3.41−3.14(m、4H)、2.21−1.94(m、2H)。
(R)−tert−ブチル3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(250mg、0.260mmol)のジオキサン(2.7mL)/水(0.3mL)中溶液に、環境温度で5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(143mg、0.651mmol)、Na2CO3(83mg、0.781mmol)およびPdCl2(dppf)(57.2mg、0.078mmol)を加えた。フラスコを窒素で3回脱気した。窒素雰囲気下に130℃で0.5時間にわたり、マイクロ波照射によって反応混合物に照射を行った。反応混合物を水(20mL)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した(15mLで3回)。合わせた有機層を水(15mLで3回)およびブライン(15mLで3回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、CH2Cl2/MeOH(1:10)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:926。
(R)−tert−ブチル3−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(140mg、0.151mmol)のDCM(3mL)中溶液に、0℃で撹拌しながらTFA(1.00mL)を加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。反応溶液を濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残留物に、TFA(4mL)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で留去した。生成物を、次の条件:カラム:X Select CSH Prep C18 OBDカラム、5μM、19×150mm;移動相A:10mmol NH4HCO3含有水、移動相B:MeCN;流量:20mL/分;勾配:8分で5%Bから35%B;254/220nmでの分取HPLCによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M−H]+:464。1H NMR(400MHz、MeOD):δ8.64(d、J=8.0Hz、1H)、8.03−8.00(m、1H)、7.74−7.71(m、1H)、7.53(d、J=8.0Hz、1H)、6.91−6.81(m、1H)、4.29−4.23(m、1H),3.45−3.40(m、2H)、3.33−3.30(m、2H)、2.30−2.21(m、1H)、2.03−1.98(m、1H)。
(S)−tert−ブチル3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(参考例72、2g、2.084mmol)のジオキサン(9mL)/水(3mL)中溶液に、環境温度で5−(4,4,5、5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.917g、4.17mmol)、Na2CO3(0.663g、6.25mmol)およびPdCl2(dppf)(0.305g、0.417mmol)を加えた。フラスコを排気し、窒素で3回充填し戻した。反応混合物を窒素雰囲気下に80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を水(100mLで3回)およびブライン(100mLで3回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、CH2Cl2/MeOH(1:10)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:926。
(S)−tert−ブチル3−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−(N、N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.162mmol)のDCM(3mL)中溶液に、0℃で撹拌しながらTFA(1.00mL)を加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。反応溶液を濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残留物に、TFA(4mL)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で留去した。生成物を、次の条件:カラム:X Bridge BEH130 Prep C18 OBDカラム19×150mm 5μM 13nm;移動相A:10mmol NH4HCO3含有水、移動相B:MeCN;流量:20mL/分;勾配:8分で3%Bから20%B;254nmでの分取HPLCによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M−H]+:464。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.20(d、J=8.0Hz、1H)、7.76−7.74(d、J=8.0Hz、1H)、7.53(s、1H)、6.68−6.67(m、1H)、6.15−6.13(m、1H)、5.99−5.96(brs、2H)、4.08−4.02(m、1H)、3.30−3.22(m、2H)、3.19−3.10(m、2H)、2.08−2.01(m、1H)、1.89−1.80(m、1H)。
(S)−tert−ブチル3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(250mg、0.260mmol)のジオキサン(2.7mL)/水(0.300mL)中溶液に、環境温度で5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(115mg、0.521mmol)、Na2CO3(83mg、0.781mmol)およびPdCl2(dppf)(38.1mg、0.052mmol)を加えた。フラスコを排気し、窒素で3回充填し戻した。反応混合物を、窒素雰囲気下に80℃で3時間マイクロ波照射によって照射した。反応混合物を水(50mL)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した(15mLで3回)。合わせた有機層を水(15mLで3回)およびブライン(15mLで3回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物について、MeOH/CH2Cl2(1:10)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:900。
tert−ブチル(2−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−(N、N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カーバメート(150mg、0.167mmol)のDCM(3mL)中溶液に、0℃で撹拌しながらTFA(1.00mL)を加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。反応溶液を濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残留物にTFA(4mL)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で留去した。生成物を、次の条件:カラム:X Bridge C18 OBD Prepカラム、100Å、5μm、19mm×250mm;移動相A:10mmol NH4HCO3含有水、移動相B:MeCN;流量:20mL/分;勾配:8分で3%Bから20%B;254nmでの分取HPLCによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:440。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.18(d、J=8.0Hz、1H)、7.75(d、J=8.0Hz、1H)、7.53−7.52(m、1H)、6.71−6.68(m、1H)、6.15−6.13(m、1H)、5.99(brs、1H)、3.20−3.17(m、2H)、3.94−3.93(m、2H)。
4−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(2g、10.15mmol)のジオキサン(10mL)中の撹拌混合物に、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(5.16g、20.30mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.485g、2.030mmol)および酢酸カリウム(2.99g、30.5mmol)を加え、混合物をN2で3回脱気した。反応混合物を80℃で終夜撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル(50mL)で希釈し、ブラインで洗浄し(30mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で留去した。残留物を、MeOH/AcOHで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た。LCMS[M+H]+:163;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.26(s、1H)、8.07−8.04(m、1H)、7.91−7.89(m、1H)、7.53−7.49(m、1H)。
(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(152mg、0.938mmol)のジオキサン(10mL)および水(2.5mL)中の撹拌混合物に、(S)−tert−ブチル3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(300mg、0.313mmol)、Pd(dppf)Cl2(45.7mg、0.063mmol)およびNa2CO3(99mg、0.938mmol)を加えた。反応混合物をN2で3回脱気し、80℃で16時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、ブラインで洗浄し(20mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を、EA/PE(30−90%)で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:950。
(S)−tert−ブチル3−(4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(220mg、0.232mmol)を、DCM(3mL)およびTFA(1mL)に0℃で加え、溶液を室温で1時間撹拌した。反応溶液を減圧下で留去した。残留物に、TFA(4mL)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応溶液を減圧下で留去した。粗生成物を、次の条件:カラム:XBridge C18 OBD Prepカラム、100Å、5μm、19mm×250mm;移動相A:10mmol NH4HCO3含有水、移動相B:MeCN;流量:20mL/分;勾配:8分で5%Bから30%B;254nmでの分取HPLCによって精製した。収集した分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:490;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.71(s、1H)、8.54(d、J=8.0Hz、1H)、8.09(d、J=8.0Hz、1H)、7.79−7.77(m、1H)、7.42−7.38(m、1H)、6.97−6.94(m、1H)、4.17−4.10(m、1H)、3.38−3.26(m、2H)、3.18−3.11(m、2H)、2.14−2.06(m、1H)、1.96−1.87(m、1H)。
(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(0.555g、3.43mmol)のジオキサン(10mL)および水(2.5mL)中の撹拌混合物に、3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(1g、1.142mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.167g、0.228mmol)およびNa2CO3(0.363g、3.43mmol)を加えた。混合物を排気し、N2で3回充填し戻し、80℃で6時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、ブラインで洗浄し(20mLで3回)、脱水し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を、EA/PE(30−90%)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:866。
3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(650mg、0.750mmol)のTHF(10mL)中の撹拌混合物に、0℃でTBAF(1M THF中溶液)(3.00mL、3.00mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した後、それを酢酸エチル(30mL)で希釈し、飽和KHSO4水溶液で洗浄し(30mLで5回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに直接次の段階に用いた。LCMS[M+H]+:766。
4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(220mg、0.287mmol)のTHF(20mL)中の撹拌混合物に、0℃でtert−ブチル(3−アミノプロピル)カーバメート(150mg、0.862mmol)およびEt3N(0.160mL、1.149mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で5分間撹拌し、次にNCS(77mg、0.575mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で16時間撹拌した後、それを酢酸エチル(40mL)で希釈し、ブラインで洗浄し(30mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をEA/PE(0−80%)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:938。
tert−ブチル3−(4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロピルカーバメート(220mg、0.235mmol)を、DCM(3mL)およびTFA(1mL)に0℃で加え、溶液を室温で1時間撹拌した。反応溶液を減圧下で留去した。残留物に、TFA(4mL)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応溶液を減圧下で留去した。粗生成物を、次の条件:カラム:XBridge C18 OBD Prepカラム、100Å、5μm、19mm×250mm;移動相A:10mmol NH4HCO3含有水、移動相B:MeCN;流量:20mL/分;勾配:8分で5%Bから30%B;254nmでの分取HPLCによって精製した。収集した分画を減圧下に濃縮して標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:478;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.75(s、1H)、8.51(d、J=8.0Hz、1H)、8.07(d、J=8.0Hz、1H)、7.82−7.76(m、1H)、7.41−7.37(m、1H)、6.95−6.93(m、1H)、3.14−3.11(m、2H)、2.79−2.85(m、2H)、1.87−1.80(m、2H)。
tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カーバメート(300mg、0.321mmol)のジオキサン(6mL)および水(2mL)中溶液に、撹拌しながら室温でNa2CO3、(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸およびPd(dppf)Cl2を加えた。得られた混合物を昇温させて80℃とし、終夜撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、水で希釈し(10mL)、酢酸エチルで抽出した(20mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(20mLで3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、残留物を得た。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー20gによって精製して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:924。
tert−ブチル(2−(4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カーバメートのDCM(2mL)中溶液に、撹拌しながら室温でTFA(0.5mL)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した後、それを減圧下に濃縮して、油状物を得た。その油状物に、撹拌しながら室温でTFA(2mL)を加えた。得られた溶液を昇温させて80℃とし、1時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、残留物を得た。残留物を、次の条件:カラム:XBridge BEH130 Prep C18 OBDカラム 19×150mm 5μM 13nm;移動相A:10mmol NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で3%Bから25%B;254nmでの分取HPLCによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:464;1H NMR(400MHz、CD3OD):δ9.43(s、1H)、8.70(d、J=8.0Hz、1H)、8.10−8.08(m、1H)、7.81(d、J=8.0Hz、1H)、7.54(d、J=8.0Hz、1H)、7.25−7.24(m、1H)、3.46−3.41(m、2H)、3.24−3.20(m、1H)。
4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(0.19mmol)のTHF(10mL)中の0℃に冷却した撹拌混合物に、tert−ブチル((1R,3R)−3−アミノシクロブチル)カーバメート(107mg、0.575mmol)およびEt3N(0.160mL、1.149mmol)を加え、混合物を0℃で5分間撹拌した。得られた反応混合物に、NCS(77mg、0.575mmol)を加え、混合物を0℃で16時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、ブラインで洗浄し(30mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で留去した。残留物を、EA/PE(0−80%)で溶離を行うシリカゲルIsolute Flash Si;10gプレパックでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:950。
tert−ブチル((1R,3R)−3−(4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)シクロブチル)カーバメート(230mg、0.242mmol)を、DCM(3mL)およびTFA(1mL)に0℃で加え、溶液を室温で1時間撹拌した。反応溶液を減圧下で留去した。残留物にTFA(4mL)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応溶液を減圧下で留去した。粗生成物を、次の条件:カラム:XBridge BEH130 Prep C18 OBDカラム 19×150mm 5μM 13nm;移動相A:10mmol NH4HCO3含有水、移動相B:MeCN;流量:20mL/分;勾配:8分で3%Bから23%B;254nmでの分取HPLCによって精製した。収集した分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:490;1H NMR(400MHz、MeOD):δ9.43(s、1H)、8.65(d、J=8.0Hz、1H)、8.07(d、J=8.0Hz、1H)、7.81(d、J=8.0Hz、1H)、7.56−7.52(m、1H)、7.26(d、J=7.2Hz、1H)、4.45−4.41(m、1H)、3.85−3.83(m、1H)、2.59−2.47(m、4H)。
(S)−N1−(1−アミノ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
(S)−2−アミノ−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(888mg、4.35mmol)のTHF(1.67E+04μL)中溶液に、BH3・THF溶液(13mL、13.04mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、冷却して室温とした。反応液を、MeOH滴下によって反応停止し、混合物をセライトで撹拌し、次に濾過した。濾液を濃縮乾固させた。残留物をMeOHに再溶解させ、Agilent scxイオン交換カートリッジに通した。カートリッジをアンモニアMeOH溶液で洗浄した。溶離液を濃縮して油状物を得て、それをCH3CN/水から凍結乾燥して、tert−ブチル(S)−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)カーバメートを得た。
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸および2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(4.25g、5.48mmol)をTHF(54.8mL)に溶かし、冷却して0℃とした。NCS(1.464g、10.96mmol)を固体として加えた。混合物を0℃で1時間維持した。反応混合物を次の段階に直接用いた。上記反応混合物18mLに、(S)−tert−ブチル(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)カーバメート(381mg、2.002mmol)およびDIEA(699μL、4.00mmol)を加えた。混合物をN2下に室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、MeOHに再溶解させ、カラムクロマトグラフィー(0−70%EtOAc/ヘキサン)によって精製して標題化合物を得た。LC−MS[M+H]+:964.5。
(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)ボロン酸(127mg、0.656mmol)、tert−ブチル((S)−2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメートおよびtert−ブチル(S)−(2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメート(527mg、0.547mmol)、炭酸ナトリウム(116mg、1.094mmol)、Pd(dppf)Cl2(40.0mg、0.055mmol)を反応バイアルに入れた。ジオキサン(4101μL)および水(1367μL)を加えた。反応混合物を脱気し、80℃で12時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−15%MeOH/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た。LC−MS[M+H]+:986.7。
tert−ブチル(S)−(2−((4−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメートおよびtert−ブチル(S)−(2−((4−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメートから、4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−((R)−ピロリジン−3−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド(実施例161、段階C)の合成と同様にして、(S)−N1−(1−アミノ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミドを製造した。LC−MS[M+H]+:526.4。
(R)−N1−(1−アミノ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
メチル2−アミノ−3−ブロモベンゾエート(15g、65.2mmol)のジオキサン(150mL)中溶液に、撹拌しながら室温で第2世代PCy3触媒(11.55g、19.56mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(33.1g、130mmol)および酢酸カリウム(19.20g、196mmol)を加えた。混合物を排気し、窒素で3回充填し戻し、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、水で希釈し(200mL)、酢酸エチルで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(500mLで3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をEtOAc/石油エーテル(1/20)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー120gによって精製して、標題化合物を油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ7.97(d、J=6.3Hz、1H)、7.79(d、J=6.3Hz、1H)、6.58−6.53(m、1H)、3.85(s、3H)、1.34(s、12H)。
tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カーバメート(850mg、0.910mmol)のジオキサン(20mL)および水(7mL)中溶液に、撹拌しながら室温でPd(PPh3)4(210mg、0.182mmol)、メチル2−アミノ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(757mg、2.73mmol)およびNa2CO3(289mg、2.73mmol)を加えた。得られた混合物を昇温させて80℃とし、終夜撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、水で希釈し(50mL)、酢酸エチルで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(100mLで3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:957。
メチル2−アミノ−3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4′−(N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルファモイル)−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボキシレート(600mg、0.627mmol)のTHF(3.00mL)およびMeOH(3mL)中溶液に、撹拌しながら室温で水酸化ナトリウムを加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応溶液のpH値を塩酸(20%)で4に調節した。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄して粗標題化合物を固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。LCMS[M+H]+:943。
2−アミノ−3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4′−(N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルファモイル)−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボン酸(500mg、0.530mmol)、HATU(302mg、0.795mmol)およびtert−ブチル(2−アミノエチル)カーバメート(340mg、2.121mmol)のDMF(2mL)中溶液に、0℃で撹拌しながらDIEA(0.139mL、0.795mmol)を加えた。得られた溶液を窒素で3回脱気し、昇温させて0℃とし、4時間撹拌した。反応溶液を冷却して環境温度とし、水(5mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(10mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(20mLで3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、EtOAc/イソヘキサン(1/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:1085。
tert−ブチルN−[2−({[(4−(2−アミノ−3−[(2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}エチル)カルバモイル]フェニル}−2−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−3−[(2E,4E)−11−メトキシ−2,4,5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]フェニル)−{3}−オキシダン]スルフィニル}アミノ)エチル]カーバメート(300mg、0.276mmol)のDCM(5mL)中溶液に、撹拌しながら室温でTFA(1mL)を加えた。得られた混合物を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮した。残留物に、撹拌しながら室温でTFA(5mL)を加えた。得られた溶液を昇温させて80℃とし、1時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮して、残留物を得た。生成物を、次の条件:カラム:XBridge Prep C18 OBDカラム19×250mm 10μM;移動相A:10mmol NH4HCO3含有水、移動相B:MeCN;流量:25mL/分;勾配:8分で5%Bから30%B;254/220nmでの分取HPLCによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:525;1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.64(d、J=8.4Hz、1H)、7.97(d、J=8.4Hz、1H)、7.85(d、J=6.4Hz、1H)、7.07(d、J=6.4Hz、1H)、6.39−6.97(m、1H)、3.73−3.69(m、2H)、3.68−3.66(m、2H)、3.21−3.18(m、2H)。
3−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−6−(((3R,4R)−3−アミノ−4−フルオロピペリジン−1−イル)スルホニル)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(300mg、0.341mmol)のDCM(3mL)中の0℃に冷却した撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.15mL、1.02mmol)、tert−ブチル((3R,4R)−4−フルオロピペリジン−3−イル)カーバメート(149mg、0.681mmol)および1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(91mg、0.681mmol)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物を水で希釈し(30mL)、DCMで抽出した(30mLで2回)。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。LC/MS[M+H]+:1097。
CH2Cl2(2mL)中のtert−ブチル(4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(((3R,4R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−フルオロピペリジン−1−イル)スルホニル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)カーバメート(222mg、0.202mmol)に、室温で、アニソール(0.2mL、1.83mmol)およびTFA(2mL、28.3mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をトルエンおよびMeOHに再溶解させ、再度濃縮した。残留物を高真空下で4時間置き、室温でアニソール(0.2mL)およびTFA(2mL)に再溶解させ、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、アセトニトリル/水+0.1%NH4OHで溶離を行う分取RP−HPLC(C−18)によって精製して、終夜凍結乾燥後に、標題化合物を固体として得た。LC/MS[M+H]+:537。
原料2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(1.02g、1.158mmol)のDCM(10mL)中の撹拌溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.351g、3.47mmol)およびアンモニア(0.496mL、3.47mmol)を加え、1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(0.340g、2.55mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し(30mL)、DCMで抽出した(25mLで2回)。残留物を、30分で0から40%ヘプタン/エタノールで溶離を行うシリカゲル24gでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃縮後に所望の生成物を固体として得た。LC/MS[M+H]+:896。
(S)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(50mg、0.246mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)中の撹拌溶液に、室温でN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(141mg、0.738mmol)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(30.1mg、0.246mmol)を加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。混合物を冷却して室温とした。tert−ブチル(4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−スルファモイルフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)カーバメート(110mg、0.123mmol)を反応液に加え、15分間撹拌してから、脱水THF中のDBUを加えた。反応液を終夜撹拌した。混合物を水(30mL)で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した(30mLで2回)。残留物を、30分で0%から100%EtOAc/イソヘキサンで溶離を行うシリカゲル12gでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃縮後に所望の生成物を固体として得た。LC/MS[M+H]+:1081。
CH2Cl2(2mL)中のtert−ブチル(S)−(4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(N−(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノイル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)カーバメート(112mg、0.104mmol)に、室温で、アニソール(0.2mL、1.83mmol)およびTFA(2mL、26mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をトルエンおよびMeOHに再溶解させ、再度濃縮した。残留物を高真空に4時間置き、室温でアニソール(0.2mL)およびTFA(2mL)に再溶解させ、80℃で2時間撹拌した。残留物をアセトニトリル/水+0.1%NH4OHで溶離を行う分取RP−HPLC(C−18)によって精製して、終夜凍結乾燥後に標題化合物を固体として得た。LC/MS[M+H]+:521。
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−3−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸、(202mg、0.240mmol)のDCM(2mL)中の撹拌溶液に、0℃でTEA(0.100mL、0.720mmol)および(R)−(+)−1−boc−3−アミノピロリジン(0.122mL、0.720mmol)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物を水で希釈し(40mL)、酢酸エチルで抽出した(50mLで2回)。残留物を、ヘプタン/エタノールで溶離を行うシリカゲル12gでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃縮後、所望の生成物を泡状物として得た。LC/MS[M+H]+:1026。
CH2Cl2(2mL)中、tert−ブチル(R)−3−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−3−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(220mg、0.214mmol)に、室温で、アニソール(0.2mL、1.83mmol)およびTFA(2mL、28.3mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をトルエンおよびMeOHに再溶解させ、再度濃縮した。残留物を室温でアニソール(0.2mL)およびTFA(2mL)に再溶解させ、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、アセトニトリル/水+0.1%NH4OHで溶離を行う分取RP−HPLC(C−18)によって精製して、終夜凍結乾燥後に標題化合物を固体として得た。LC/MS[M+H]+:466。
原料2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−3−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(308mg、0.366mmol)のCH2Cl2中の撹拌溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.15mL、1.09mmol)、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エタンアミン(81mg、0.732mmol)およびDMAP(44.7mg、0.366mmol)を加えた。1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(107mg、0.805mmol)を加え、混合物を0℃で45分間撹拌した。混合物を水で希釈し(40mL)、EtOAcで抽出した(30mLで2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。残留物を、40分で0%から60%のヘプタン/エタノールで溶離を行うシリカゲル12gでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:951。
tert−ブチル(5−(4−(N−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル)スルファモイル)−3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)カーバメート(89mg、0.094mmol)のCH2Cl2(2mL)中の撹拌溶液に、室温で1,4−ジメトキシベンゼン(129mg、0.936mmol)およびTFA(2mL、26.0mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、そのまま次の段階に用いた。LC/MS[M+H]+:731。
N1−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル)−4−(6−アミノピリジン−3−イル)−N2−(4−メトキシベンジル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド(68.4mg、0.094mmol)中の撹拌溶液に、室温で1,4−ジメトキシベンゼン(111mg、0.804mmol)およびTFA(3mL、38.9mmol)を加え、混合物を70℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、アセトニトリル/水+0.05%NH3で溶離を行う分取RP−HPLC(C−18)によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:491。
(R)−tert−ブチル3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(588mg、0.613mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(337mg、1.531mmol)、Na2CO3(195mg、1.838mmol)および1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(100mg、0.123mmol)のジオキサン(3mL)および水(0.7mL)中混合物を、N2で10分間脱気した。得られた混合物を95℃で16時間加熱した。この反応液を濾過し、EtOAcで抽出し(50mLで2回)、有機層を脱水し(MgSO4)、濃縮した。残留物を、25分で0%から50%のヘプタン/エタノールで溶離を行うシリカゲル12gでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。LC/MS[M+H]+:926。
(R)−tert−ブチル3−(4−(5−アミノピリジン−3−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(377mg、0.407mmol)のCH2Cl2(3mL)中の撹拌溶液に、室温でアニソール(0.3mL、2.75mmol)およびTFA(3mL、38.9mmol)を加え、混合物を室温で90分間撹拌した。混合物を濃縮し、そのまま用いた。LC/MS[M+H]+:585。
(R)−4−(5−アミノピリジン−3−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N1−(ピロリジン−3−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド(238mg、0.406mmol)のTFA中の撹拌溶液に、室温でアニソール(0.3mL、2.75mmol)およびTFA(4mL、0.406mmol)を加え、混合物を80℃で90分間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、アセトニトリル/水+0.05%NH3、0−30%で溶離を行う分取RP−HPLC(C−18)によって精製して、終夜凍結乾燥後に標題化合物を固体として得た。LC/MS[M+H]+:466。
(R)−tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロピル)カーバメート(参考例69、315mg、0.332mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(146mg、0.665mmol)、Na2CO3(106mg、0.997mmol)、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(54.3mg、0.066mmol)を、ジオキサン(2mL)および水(0.5mL)の入った100mL RBFに室温で加え、混合物を90℃で終夜撹拌した。混合物を濾過し、EtOAcで洗浄し、EtOAcで抽出した(50mLで2回)。合わせた有機分画をブラインで洗浄し(60mL)、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を、30分でヘプタン/エタノール0%から50%で溶離を行うシリカゲル12gでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃縮後に生成物を得た。LC/MS[M+H]+:914。
原料(R)−tert−ブチル(2−(4−(5−アミノピリジン−3−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロピル)カーバメート(240mg、0.263mmol)のCH2Cl2(2mL)中の撹拌溶液に、室温でアニソール(0.2mL、1.831mmol)およびTFA(2mL、26.0mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、そのまま次の段階で用いた。LC/MS[M+H]+:694。
(R)−N1−(1−アミノプロパン−2−イル)−4−(5−アミノピリジン−3−イル)−N2−(4−メトキシベンジル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド(182mg、0.263mmol)のCH2Cl2中の撹拌溶液に、室温でアニソール(0.2mL、1.831mmol)およびTFA(2mL、26.0mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、アセトニトリル/水+0.05%NH3 の10分で0%から30%、で溶離を行う分取RP−HPLC(C−18)によって精製して、生成物を固体として得た。LC/MS[M+H]+:454。
(S)−tert−ブチル(3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(参考例75、360mg、0.373mmol)のジオキサン(2mL)および水(0.5mL)中の撹拌溶液に、室温でtert−ブチル2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)ヒドラジンカルボキシレート(250mg、0.747mmol)および炭酸ナトリウム(119mg、1.120mmol)およびPd(dppf)Cl2(61.0mg、0.075mmol)を加え、混合物を10分間脱気し、90℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し(50mL)、EtOAcで抽出した(50mLで2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。残留物を、30分で0%から90%のヘプタン/エタノール溶離を行うシリカゲル12gでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:930。
tert−ブチル(S)−(3−((4−(3−アミノピリジン−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(240mg、0.233mmol)のCH2Cl2(2mL)中の撹拌溶液に、室温で1,4−ジメトキシベンゼン(322mg、2.330mmol)およびTFA(2mL、26.0mmol)を加え、混合物を室温で90分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物をそのまま次の段階で用いた。LC/MS[M+H]+:710。
(S)−N1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−(3−アミノピリジン−4−イル)−N2−(4−メトキシベンジル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド(165mg、0.232mmol)の撹拌溶液に、室温で1,4−ジメトキシベンゼン(321mg、2.323mmol)およびTFA(2mL、26.0mmol)を加え、混合物を90℃で90分間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、10分で0%から30%のアセトニトリル/水+0.05%NH3、で溶離を行う分取逆相HPLC(C−18)によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:470。
(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−3−イル)ボロン酸(130mg、0.547mmol)および(S)−ベンジルtert−ブチル(3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン−1,2−ジイル)ジカーバメート(300mg、0.273mmol)、Na2CO3(87mg、0.820mmol)、およびPd(dppf)Cl2(44.7mg、0.055mmol)に、室温でジオキサン(2.4mL)および水(0.6mL)を加え、混合物を10分間脱気し、90℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し(50mL)、EtOAcで抽出した(50mLで2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。残留物を、30分で0%から30%のヘプタン/エタノール溶離を行うシリカゲル12gでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:1163。
ベンジルtert−ブチル(3−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−3−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロパン−1,2−ジイル)(S)−ジカーバメート(140mg、0.120mmol)のCH2Cl2(2mL)中の撹拌溶液に、室温で1,4−ジメトキシベンゼン(166mg、1.203mmol)およびTFA(2mL、26.0mmol)を加え、混合物を室温で90分間撹拌した。混合物を濃縮し、そのまま用いた。LC/MS[M+H]+:829。
原料(S)−4−(4−アミノピリジン−3−イル)−N1−(2,3−ジアミノプロピル)−N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド(100mg、0.121mmol)中の撹拌溶液に、室温で1,4−ジメトキシベンゼン(167mg、1.206mmol)およびTFA(2.5mL、32.4mmol)を加え、混合物を80℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、11分で0%から25%のアセトニトリル/水+0.05%NH3で溶離を行う分取逆相HPLC(C−18)によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:469。
3−(3−ブロモフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール(1.0g、4.46mmol)のジオキサン(10mL)中の撹拌溶液に、室温で酢酸カリウム(1.314g、13.39mmol)およびPCy3PdG2(0.395g、0.669mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.267g、8.93mmol)を加え、混合物を90℃で終夜撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、水で希釈し(100mL)、酢酸エチルで抽出した(100mLで3回)。残留物を、45分で0%から50%のアセトニトリル/水で溶離を行うシリカゲル86gC18での逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、濃縮後に生成物を固体として得た。LC/MS[M+H]+:190。
3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(2.0g、2.283mmol)、(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ボロン酸(0.777g、4.11mmol)、Na2CO3(0.726g、6.85mmol)および1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(0.280g、0.343mmol)のジオキサン(20mL)および水(5mL)中混合物を、N2で5分間脱気した。得られた混合物を95℃で16時間加熱した。反応混合物を濾過し、EtOAcで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、濃縮した。残留物を、45分で0%から100%のEtOAc/イソヘキサンで溶離を行うシリカゲル120gでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。LC/MS[M+H]+:893。
原料N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−3′−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)−[1,1′−ビフェニル]−3−スルホンアミド(292mg、0.327mmol)のTHF(4mL)中の撹拌溶液に、室温でTBAF(0.719mL、0.719mmol)を加え、混合物を室温で45分間撹拌した。混合物をAcOEt(30mL)で希釈し、KHSO4水溶液で洗浄し(30mLで2回)、MgSO4で脱水し、濃縮した。LC/MS[M+H]+:793。
3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−3′−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−[1,1′−ビフェニル]−4−スルフィン酸(248mg、0.313mmol)のDCM(2mL)中の撹拌溶液に、0℃でtert−ブチル(2−アミノエチル)カーバメート(100mg、0.626mmol)およびTEA(0.131mL、0.938mmol)およびNCS(92mg、0.688mmol)を加えた。混合物を0℃で45分間撹拌し、水で希釈し(50mL)、酢酸エチルで抽出した(50mLで2回)。合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、濃縮した。残留物を、45分で0%から60%のヘプタン/エタノールで溶離を行うシリカゲル12gでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を固体として得た。LC/MS[M+H]+:951。
tert−ブチル(2−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−3′−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−[1,1′−ビフェニル]−4−イルスルホンアミド)エチル)カーバメート(240mg、0.252mmol)のDCM(2mL)中の撹拌溶液に、室温でアニソール(0.276mL、2.52mmol)およびTFA(2mL、26.0mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。LC/MS[M+H]+:731。
アニソール(0.3mL、2.75mmol)およびTFA(3mL、38.9mmol)を、室温でN4−(2−アミノエチル)−N3−(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−3′−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3,4−ジスルホンアミド(184mg、0.252mmol)に加え、混合物を80℃で90分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、3%から40%のアセトニトリル/水+0.05%NH3で溶離を行う分取逆相HPLC(C−18)カラムによって精製して、終夜凍結乾燥後に標題化合物を固体とした。LC/MS[M+H]+:491。
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸および2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(3g、3.87mmol)のTHF(38.7mL)中溶液に、0℃で窒素下に、(R)−1−メチルピロリジン−3−アミン(Synnovatorから市販)(0.775g、7.74mmol)、トリエチルアミン(1.078mL、7.74mmol)およびNCS(1.033g、7.74mmol)をその順で加えた。混合物を同じ温度で30分間撹拌し、LCMSによってモニタリングした。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、溶媒留去し、粗生成物を、0%から20%MeOH/DCMで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:874.50。
フラスコに、(R)−4−ヨード−N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N1−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミドおよび(R)−4−ヨード−N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)−N1−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド(2.2g、2.52mmol)、(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(0.891g、5.04mmol)、Na2CO3(0.801g、7.55mmol)およびPdCl2(dppf)(0.184g、0.252mmol)を入れた。バイアルを密閉し、脱気し、ジオキサン(21mL)および水(4.2mL)を充填した。得られた混合物を80℃で終夜加熱した。反応混合物をセライトで濾過してパラジウムを除去した。濾液を濃縮し、移動相として(0から10)%MeOH/DCMを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:879.58。
(R)−4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N1−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミドおよび(R)−4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)−N1−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド(250mg、0.284mmol)のDCM(2.84mL)中溶液に、室温でTFA(2.19mL、28.4mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で1.0時間撹拌した。揮発分を除去後、残留物を逆相HPLC(溶離液として3%から40%MeCN/水、添加剤として0.1%TFA)によって精製してTFA塩を得た。そのTFA塩をHCl/MeOHで処理して、標題化合物をHCl塩として得た。LC/MS[M+H]+:519.47。
(R)−3−((4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−スルファモイル−3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)−1,1−ジメチルピロリジン−1−イウムクロライド
(R)−4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N1−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミドおよび(R)−4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)−N1−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド(実施例232、段階B;250mg、0.284mmol)のアセトン(2.84mL)中溶液に、K2CO3(118mg、0.853mmol)およびMeI(0.021mL、0.341mmol)を加えた。得られた混合物を室温で90分間撹拌した。濾過および濃縮後に、残留物を10%から100%アセトニトリル/水(調整剤として0.05%TFA)を用いるRP−HPLCで精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M]+:893.75。
最終化合物を過剰のHCl/MeOH(1.25M)で処理し、次に濃縮した以外は、(R)−3−((4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)−1,1−ジメチルピロリジン−1−イウムトリフルオロアセテートおよび(R)−3−((4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)−1,1−ジメチルピロリジン−1−イウムトリフルオロアセテートから出発して、実施例232段階Cの方法と同様の方法で標題化合物を得た。LC/MS[M]+:533.24。
フラスコに、tert−ブチル(R)−3−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル(R)−3−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.4g、0.417mmol)、(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−4−イル)ボロン酸(0.122g、0.750mmol)、Na2CO3(0.133g、1,2,50mmol)およびPdCl2(dppf)(0.030g、0.042mmol)を入れた。バイアルを密閉し、脱気し、ジオキサン(3.47mL)および水(0.695mL)を充填した。得られた混合物を80℃で終夜加熱した。反応混合物をセライトで濾過してパラジウムを除去した。濾液を濃縮し、移動相として(0−10)%MeOH/DCMを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:951.70。
tert−ブチル(R)−3−((4−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル(R)−3−((4−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(280mg、0.294mmol)のDCM(2.9mL)中溶液に、0℃でアニソール(0.32mL、2.94mmol)およびTFA(2.27mL、29.4mmol)を加えた。反応を0℃で30分間進行させた。揮発分を除去後、残留物をSCXイオン交換カラム(サンプルを付し、MeOHで洗い、7M NH3/MeOHで生成物を洗う)で処理して遊離アミンを得た。残留物をTFA(2.27mL、29.4mmol)に溶かした。得られた混合物を80℃で1.0時間撹拌した。揮発分を除去後、残留物を逆相HPLC(溶離液として3%から40%ACN/水、添加剤として0.1%TFA)によって精製して、TFA塩を得た。そのTFA塩をHCl/MeOHで2回処理して、標題化合物をHCl塩として得た。LC/MS[M+H]+:491.31。
(S)−4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−イル)−N1−メチル−N1−(ピロリジン−3−イル)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(6.0g、7.74mmol)のTHF(30mL)中溶液に、NCS(2.0g、15.47mmol)を0℃で加えた。混合物を窒素下に室温で1時間撹拌した。反応混合物に、室温で窒素下、(S)−tert−ブチル3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(1.0g、4.94mmol)およびTEA(0.25g、2.50mmol)を加えた。混合物を窒素下に室温で30分間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、38%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:974。
(3S)−tert−ブチル3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)−N−メチルフェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.50g、0.51mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)および水(0.50mL)中の撹拌溶液に、窒素下に室温で、(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−イル)ボロン酸(0.27g、1.54mmol)、第2世代XPhosプレ触媒(81mg、0.10mmol)およびNa2CO3(0.16g、1.54mmol)を加えた。撹拌した混合物を、室温にて窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で16時間撹拌した。冷却して室温とした後、得られた混合物をEA(50mL)で希釈し、水で洗浄した(80mLで3回)。分離した有機層をブラインで洗浄し(80mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、4%MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:979。
(3S)−tert−ブチル−3−(4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)−N−メチルフェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.23g、0.24mmol)のTFA(5mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、アニソールと共留去し(3mLで3回)、それ以上精製せずに次の段階で用いた。粗生成物をTFA(4mL)に溶かし、80℃で1時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件:カラム:Xbridge C18、19×150mm;移動相:ACN/水(10mmol/L NH4HCO3)、8分で5%−35%;検出器:UV254nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:519;1H NMR(300MHz、DMSO−d6+D2O):δ8.02(d、J=8.3Hz、1H)、7.92(d、J=8.3Hz、1H)、6.93(d、J=7.5Hz、1H)、6.53−6.49(m、1H)、6.07(d、J=7.5Hz、1H)、4.69−4.64(m、1H)、3.30−3.17(m、2H)、3.09−3.05(m、2H)、3.02(s、3H)、2.11−2.03(m、2H)。
3−(4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−スルファモイル−3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−1,1−ジメチルアゼチジン−1−イウム炭酸水素塩
1−メチルアゼチジン−3−アミン(0.32g、3.69mmol)のTHF(10mL)中の撹拌溶液に、0℃で窒素下、2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(1.3g、1.68mmol)およびTEA(0.70mL、5.03mmol)を加えた。溶液を0℃で15分間撹拌し、次に0℃でNCS(0.45g、3.36mmol)を加えた。混合物を窒素下に0℃で1.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEA(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄した(100mLで3回)。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、50%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:860。
4−ヨード−N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド(1.1g、1.28mmol)の1,4−ジオキサン(7mL)および水(3mL)中溶液に、室温で、(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(0.34g、1.92mmol)、Na2CO3(0.41g、3.84mmol)およびPd(PPh3)4(0.15g、0.13mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(100mL)、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を水(100mLで3回)およびブライン(100mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、10%MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:865。
4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N2,N2−ビス(4−メトキシベンジル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド(0.67g、0.78mmol)、TEA(0.34mL、2.30mmol)およびDMAP(19mg、0.16mmol)のDCM(10mL)中溶液に、Boc2O(0.85g、3.87mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水(50mL)に投入した。水層をEAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+1]+:1265。
tert−ブチル−4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(1−メチルアゼチジン−3−イル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−2−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(0.90g、0.71mmol)のDMF(10mL)中溶液に、ヨードメタン(0.15g、1.07mmol)およびCs2CO3(0.70g、2.10mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水(50mL)に投入した。水層をEAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を水(100mLで3回)およびブライン(100mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。LCMS[M]+:1279。
3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−1,1−ジメチルアゼチジン−1−イウム(0.7g、0.55mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge Shield RP18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で5%Bから30%B;検出器:254および220nm;保持時間:6.12分での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M−HCO3 −]+:519;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.76(s、1H)、8.27−8.18(m、1H)、8.16−8.02(m、1H)、7.89(brs、3H)、6.92−6.88(m、1H)、6.44−6.42(m、1H)、6.21(brs、2H)、6.04−5.84(m、1H)、4.75−4.62(m、1H)、4.44−4.39(m、4H)、3.17(s、3H)、3.16(s、3H)。
(R)−4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−(1−(2−アミノエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
(R)−tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(4.0g、4.17mmol)のDCM(40mL)中の撹拌溶液に、0℃でTFA(8mL)を加えた。溶液を昇温させて室温とし、0.5時間撹拌した。反応溶液のpH値を7%NaHCO3水溶液で8に調節し、DCMで抽出した(200mLで2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(400mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、10%MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:740。
(R)−4−ヨード−N2−(4−メトキシベンジル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N1−(ピロリジン−3−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド(1.70g、2.30mmol)およびtert−ブチル(2−オキソエチル)カーバメート(0.73g、4.60mmol)のMeOH(20mL)中溶液に、0℃でNaBH(OAc)3(1.95g、9.19mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。混合物を窒素下に室温で1時間撹拌した。得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)で反応停止し、EAで抽出した(40mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(100mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、60%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:883。
(R)−tert−ブチル(2−(3−(4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−2−(N−(4−メトキシベンジル)スルファモイル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−イル)エチル)カーバメート(0.40g、0.45mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)および水(1mL)中溶液に、室温で、(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(0.20g、1.13mmol)、Na2CO3(0.14g、1.36mmol)およびPd(dppf)Cl2付加物CH2Cl2(74mg、0.09mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(50mL)、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(50mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、10%MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:888。
(R)−tert−ブチル(2−(3−(4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−2−(N−(4−メトキシベンジル)スルファモイル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−イル)エチル)カーバメート(0.10g、0.11mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を得て、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Select CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で5%Bから25%B;254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:548;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.23(d、J=8.4Hz、1H)、7.96(d、J=8.4Hz、1H)、7.57(brs、3H)、6.94(d、J=7.6Hz、1H)、6.54(t、J=7.6Hz、1H)、6.40(brs、2H)、6.10(d、J=7.6Hz、1H)、3.98−3.94(m、1H)、2.88−2.81(m、2H)、2.75−2.71(m、1H)、2.70−2.58(m、4H)、2.38−2.32(m、1H)、2.11−2.06(m、1H)、1.72−1.66(m、1H)。
4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N−1−(1−アミノ−3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール(25.0g、206mmol)のEA(200mL)および水(100mL)中の高撹拌の混合物に、0℃でNaHCO3(52.0g、619mmol)およびCbz−Cl(59mL、413mmol)を加えた。反応混合物を窒素下に室温で4時間撹拌した。得られた混合物をEA(300mL)で希釈し、水(150mLで3回)およびブライン(150mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+1]+:256。
ベンジル(1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル)カーバメート(35.0g、137mmol)のDMF(100mL)中溶液に、0℃で4−メチルベンゼンスルホン酸(4.7g、27.41mmol)および2,2−ジメトキシプロパン(28.6g、274mmol)を加えた。反応混合物を窒素下に室温で16時間撹拌した。得られた混合物をEA(500mL)で希釈し、水(250mLで3回)およびブライン(300mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、15%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:296。
ベンジル(5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)カーバメート(14.0g、47.4mmol)のDCM(200mL)中溶液に、0℃でTEA(20mL、142mmol)およびMsCl(7.4mL、95mmol)を加えた。反応混合物を、窒素下に室温で4時間撹拌した。得られた混合物を水(300mLで3回)およびブライン(300mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+1]+:374。
(5−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチルメタンスルホネート(13.0g、34.80mmol)のDMF(170mL)中溶液に、カリウム1,3−ジオキソイソインドリン−2−イド(12.9g、69.60mmol)を加えた。反応混合物を窒素下に65℃で16時間撹拌した。得られた混合物をEA(400mL)で希釈した。分離した有機層を水(300mLで3回)およびブライン(300mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をヒドラジン水和物(80%、100mL)およびEtOH(100mL)の溶液に溶かした。反応混合物を窒素下に80℃で3時間撹拌した。得られた混合物をEA(500mL)で希釈し、水(300mLで3回)およびブライン(300mLで3回)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。[M+1]+:295。
ベンジル(5−(アミノメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)カーバメート(10.0g、34.0mmol)のDCM(150mL)中溶液に、0℃でTEA(4.8mL、34.0mmol)およびBoc20(7.4g、34.0mmol)を加えた。反応混合物を窒素下に室温で16時間撹拌した。得られた混合物をDCM(300mL)で希釈し、水(250mLで3回)およびブライン(250mLで3回)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、20%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:395。
ベンジル−N−[5−({[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル]カーバメート(2.6g、6.59mmol)のMeOH(20mL)中溶液に、Pd(OH)2/C(20重量%、0.93g、1.32mmol)を加えた。反応混合物を水素下に室温で72時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、33%EA/PEで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1 261。
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(1.73g、2.23mmol)のTHF(15mL)中溶液に、0℃で10分間かけて、tert−ブチル((5−アミノ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチル)カーバメート(1.2g、4.46mmol)およびTEA(0.9mL、6.69mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。次に、NCS(0.60g、4.46mmol)を加え、混合物を窒素下に0℃で1.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEA(300mL)で希釈した。有機層をブラインで洗浄し(200mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、25%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1034。
tert−ブチル((5−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチル)カーバメート(1.24g、1.20mmol)および(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(0.53g、3.00mmol)を用い、実施例246段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1039。
tert−ブチル((5−(4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチル)カーバメート(0.50g、0.48mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:XBridge C18 OBD Prepカラム、100Å、5μm、19mm×250mm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:9分で3%Bから25%B;検出器:254および210nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:539;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.19(d、J=8.4Hz、1H)、7.98(d、J=8.4Hz、1H)、7.49(brs、2H)、6.92(dd、J=7.7Hz、1.1Hz、1H)、6.51(t、J=7.8Hz、1H)、6.26(s、2H)、6.07(d、J=7.7Hz、1H)、5.37(brs、2H)、3.57−3.39(m、4H)、3.19(s、2H)。
(3R)−3−{[4−(2−アミノ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−イル)−2−スルファモイル−3−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)ベンゼン]スルホンアミド}−1−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジン−1−イウム;メタンペルオキソエート
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(2.50g、3.22mmol)のTHF(40mL)中溶液に、室温で窒素下にNCS(0.86g、6.45mmol)を加えた。溶液を室温で1時間撹拌した。得られた溶液に、0℃で(R)−tert−ブチル(2−(3−アミノピロリジン−1−イル)エチル)カーバメート(1.48g、6.45mmol)およびTEA(1.35mL、9.67mmol)を加えた。得られた混合物を室温で窒素下に1時間撹拌した。得られた溶液をEA(100mL)で希釈し、飽和Na2SO3で洗浄した(50mLで2回)。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、70%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1003。
(R)−tert−ブチル(2−(3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−イル)エチル)カーバメート(1.20g、1.20mmol)のアセトン(10mL)中溶液に、ヨードメタン(0.68g、4.79mmol)を加えた。反応混合物を室温で窒素下に3時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M−1+H]+:1017。
(3R)−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−1−{2−{{tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−1−メチルピロリジン−1−イウムヨージド(1.60g、1.40mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)および水(5mL)中溶液に、室温で、(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(0.62g、3.49mmol)、Pd(PPh3)4(0.32g、0.28mmol)およびNa2CO3(0.44g、4.19mmol)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気し、80℃で窒素下に4時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈した(50mL)。水層をEAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(50mLで2回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M−I+H]+:1022。
(3R)−3−(4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−1−メチルピロリジン−1−イウムヨージド(1.40g、1.22mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge C18 OBD Prepカラム100Å、10μm、19mm×250mm;移動相A:10mmol NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で5%Bから25%B;検出器:254および220nm;保持時間:6.72分での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M−HCO3 −]+:562;1H NMR(400MHz、DCl):δ6.59(d、J=8.3Hz、1H)、6.08−5.96(m、1H)、5.29(d、J=8.2Hz、1H)、5.10−5.04(m、1H)、4.81(d、J=7.6Hz、0.5H)、4.65(d、J=7.6Hz、0.5H)、2.53(d、J=13.2Hz、1H)、2.13−1.97(m、1H)、1.97−1.61(m、5H)、1.58−1.55(m、2H)、1.32−1.29(m、1H)、1.19−1.17(m、2H)、0.72−0.65(m、1H)、0.50−0.27(m、1H)。
(3S)−3−{[4−(2−アミノ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−イル)−2−スルファモイル−3−(2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)ベンゼン]スルホンアミド}−1−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジン−1−イウムメタンペルオキソエート
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(2.00g、2.58mmol)のTHF(40mL)中溶液に、室温で窒素下にNCS(0.69g、5.16mmol)を加えた。溶液を室温で1時間撹拌した。得られた溶液に、0℃で(S)−tert−ブチル(2−(3−アミノピロリジン−1−イル)エチル)カーバメート(1.18g、5.16mmol)およびTEA(1.10mL、7.74mmol)を加えた。混合物を室温で窒素下に1時間撹拌した。得られた混合物をEA(100mL)で希釈し、飽和Na2SO3で洗浄した(50mLで2回)。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、70%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1003.
段階B:(3S)−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−1−メチルピロリジン−1−イウムヨージド
(S)−tert−ブチル(2−(3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−イル)エチル)カーバメート(1.20g、1.20mmol)のアセトン(10mL)中溶液に、ヨードメタン(0.68g、4.79mmol)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を室温で窒素下に3時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M−1+H]+:1017。
(3S)−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−1−メチルピロリジン−1−イウムヨージド(1.50g、1.31mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)および水(5mL)中溶液に、室温で(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(0.58g、3.28mmol)、Pd(PPh3)4(0.30g、0.26mmol)およびNa2CO3(0.42g、3.93mmol)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気し、80℃で窒素下に4時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈した(50mL)。水層をEAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(50mL)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M]+:1022。
(3S)−3−(4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−1−メチルピロリジン−1−イウムヨージド(1.00g、0.87mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、粗生成物を得た。その粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge C18 OBD Prepカラム 100Å、10μm、19mm×250mm;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:2分で5%Bから5%B;検出器:254および220nm;保持時間:6.72分での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M−HCO3 −]+:562;1H NMR(400MHz、DCl):δ6.60(d、J=8.3Hz、1H)、6.04(d、J=8.2Hz、1H)、5.31(d、J=8.1Hz、1H)、5.13−5.04(m、1H)、4.83(d、J=8.0Hz、0.5H)、4.66(d、J=8.0Hz、0.5H)、2.55−2.53(m、1H)、2.12−1.97(m、1H)、1.97−1.61(m、5H)、1.58−1.55(m、2H)、1.32−1.29(m、1H)、1.19−1.15(m、2H)、0.72−0.65(m、1H)、0.50−0.27(m、1H)。
(S)−4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−((3−アミノピロリジン−3−イル)メチル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(2.0g、2.28mmol)および(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(1.62g、9.13mmol)を用い、実施例246段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:881。
3−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(1.30g、1.48mmol)のTHF(13mL)中の撹拌溶液に、0℃でTBAF(1.54g、5.90mmol)を加えた。反応溶液を室温で1時間撹拌した。得られた溶液をEA(100mL)で希釈し、飽和KHSO4水溶液で洗浄した(100mLで5回)。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:781。
4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(0.50g、0.64mmol)のTHF(5mL)中の撹拌溶液に、氷浴中、(R)−tert−ブチル3−アミノ−3−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.28g、1.28mmol)およびTEA(0.27mL、1.92mmol)を加えた。得られた溶液を窒素下に3回脱気し、15分間撹拌した。NCS(0.17g、1.28mmol)を反応溶液にゆっくり加えた。混合物を15℃で窒素下に2時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(100mL)、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(100mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、10%MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:994。
(S)−tert−ブチル−3−アミノ−3−((4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.40g、0.40mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge C18 OBD Prepカラム 100Å、10μm、19mm×250mm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:7分で5%Bから30%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:534;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.72(d、J=8.0Hz、1H)、8.04(d、J=8.4Hz、1H)、7.32(dd、J=7.2Hz、0.8Hz、1H)、7.15(t、J=8.0Hz、1H)、6.84−6.81(m、1H)、3.83−3.80(m、1H)、3.73−3.70(m、1H)、3.63−3.60(m、4H)、2.58−2.55(m、1H)、2.43−2.40(m、1H)。
(R)−4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−((3−アミノピロリジン−3−イル)メチル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−アミノ−3−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.21g、0.96mmol)を用い、実施例250段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]994。
(R)−tert−ブチル−3−アミノ−3−((4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレートを用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge C18 OBD Prepカラム 100Å、10μm、19mm×250mm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:7分で5%Bから30%B;検出器:254および220nm;保持時間:5.81分での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:534;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.72(d、J=8.4Hz、1H)、8.04(d、J=8.0Hz、1H)、7.32(dd、J=7.2Hz、1.2Hz、1H)、7.15(t、J=8.0Hz、1H)、6.82(m、1H)、3.83−3.80(m、1H)、3.73−3.70(m、1H)、3.63−3.60(m、4H)、2.58−2.55(m、1H)、2.43−2.40(m、1H)。
2−アミノ−N−(4′−(N−((R)−ピロリジン−3−イル)スルファモイル)−3′−スルファモイル−2′−(2H−テトラゾール−5−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,1′−ビフェニル]−3−イル)アセトアミド
(R)−tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(5.0g、5.21mmol)の1,4−ジオキサン(12mL)および水(3mL)中溶液に、室温でNa2CO3(2.76g、26.00mmol)、3−オキソシクロヘキサ−1−エンイルボロン酸(4.63g、33.07mmol)およびPd(PPh3)4(1.20g、1.00mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気し、窒素下に80℃で6時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(150mL)、EAで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層を水(500mLで3回)およびブライン(500mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、70%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:928。
(R)−tert−ブチル−3−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−5′−オキソ−2′,3′,4′,5′−テトラヒドロ−[1,1′−ビフェニル]−4−イル−スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(3.80g、4.09mmol)のMeOH(20mL)中溶液に、0℃でNaBH4(0.93g、24.60mmol)を加えた。反応混合物を窒素下に室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水(150mL)で反応停止し、EAで抽出した(150mLで3回)。合わせた有機層を水(300mLで3回)およびブライン(300mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、50%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:930。
(3R)−tert−ブチル−3−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−5′−ヒドロキシ−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−2′,3′,4′,5′−テトラヒドロ−[1,1′−ビフェニル]−4−イルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.60g、2.80mmol)のトルエン(15mL)中溶液に、DBU(3.80g、25.20mmol)およびDPPA(4.60g、16.77mmol)を加えた。反応混合物を窒素下に室温で2時間撹拌した。得られた混合物を水(100mL)で反応停止し、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を水(200mLで3回)およびブライン(200mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、20%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。[M+1]+:955。
(3R)−tert−ブチル3−(5′−アジド−3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−2′,3′,4′,5′−テトラヒドロ−[1,1′−ビフェニル]−4−イル−スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.0g、2.09mmol)のTHF(9mL)および水(3mL)中溶液に、室温で、トリフェニルホスフィン(0.72g、2.7mmol)および水酸化カリウム(0.18g、3.1mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(100mL)、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を水(200mLで3回)およびブライン(200mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、20%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:929。
(3R)−tert−ブチル−3−(5′−アミノ−3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−2′,3′,4′,5′−テトラヒドロ−[1,1′−ビフェニル]−4−イル−スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(1.50g、1.61mmol)のTHF(15mL)中溶液に、室温で、TEA(0.70mL、4.84mmol)、2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(0.28g、1.61mmol)およびHATU(1.80g、4.80mmol)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気し、室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(100mL)、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を水(200mLで3回)およびブライン(200mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、60%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1086。
(3R)−tert−ブチル−3−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−5′−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセトアミド)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−2′,3′,4′,5′−テトラヒドロ−[1,1′−ビフェニル]−4−イルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(1.40g、1.30mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:C18 OBDカラム、130Å、5μm、30mm×50mm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:50mL/分;勾配:5分で5%Bから17%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:526;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.51(d、J=8.2Hz、1H)、7.83(d、J=8.2Hz、1H)、5.36−5.35(m、1H)、4.27−4.16(m、2H)、3.66(s、2H)、3.40−3.38(m、4H)、2.22−2.20(m、1H)、2.05−1.92(m、3H)、1.73−1.67(m、2H)、1.57−1.56(m、1H)、1.49−1.39(m、1H)。
2−アミノ−N−((3R)−3−(4−(N−((R)−ピロリジン−3−イル)スルファモイル)−3−スルファモイル−2−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)シクロヘキシル)アセトアミド
2−アミノ−N−(4′−(N−((R)−ピロリジン−3−イル)スルファモイル)−3′−スルファモイル−2′−(2H−テトラゾール−5−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−[1,1′−ビフェニル]−3−イル)アセトアミド(0.30g、0.57mmol))のMeOH(15mL)中懸濁液に、PtO2(38.9mg、0.17mmol)および濃HCl(2.50mL)を加えた。混合物を水素下に(20気圧)、45℃で16時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件:カラム:X Bridge BEH130 Prep C18 OBDカラム19×150mm、5μm、13nm;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:10分で0%Bから4%B、6分で4%Bから15%;検出器:254および220nmを用いる分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:528;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.53(d、J=8.0Hz、1H)、8.02(d、J=8.0Hz、1H)、4.18−4.10(m、1H)、3.69−3.59(m、2H)、3.59−3.31(m、5H)、2.29−2.12(m、1H)、2.10−1.60(m、6H)、1.60−1.38(m、2H)、1.38−1.10(m、2H)。
(R)−tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.50g、0.52mmol)および(2−カルバモイル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(0.21g、1.04mmol)を用い、実施例246段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:993。
(R)−tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−カルバモイル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.24g、0.24mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge Prep C18 OBDカラム 19×150mm、5μm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で5%Bから22%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:533;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.25(d、J=8.4Hz、1H)、7.99(brs、3H)、7.78−7.76(m、1H)、7.37−7.35(m、1H)、6.97(t、J=8.0Hz、1H)、6.44−6.42(m、1H)、4.13−4.09(m、1H)、3.33−3.29(m、2H)、3.19−3.12(m、2H)、2.18−2.09(m、1H)、1.95−1.87(m、1H)。
4−(2−((S)−1−アミノエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−((R)−ピロリジン−3−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
(R)−tert−ブチル3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(1.80g、1.88mmol)の1,4−ジオキサン(12mL)および水(3mL)中溶液に、室温で、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(1.76g、7.50mmol)、Na2CO3(0.56g、5.63mmol)およびPd(PPh3)4(0.43g、0.36mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。窒素下、100℃で0.5時間、反応混合物をマイクロ波照射によって照射した。得られた混合物を水で希釈し(200mL)、EAで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層を水(200mLで3回)およびブライン(200mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、50%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:940。
(R)−tert−ブチル3−(2′,3′−ジアミノ−3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−4−イル−スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.55g、0.59mmol)のTHF(5mL)中の撹拌溶液に、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(0.13g、0.70mmol)、TEA(0.18g、1.76mmol)およびHATU(0.45g、1.17mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を室温で窒素下に5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEA(50mL)に溶かし、ブラインで洗浄し(50mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、80%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1111。
(R)−tert−ブチル3−(2′−アミノ−3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3′−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパンアミド)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−4−イルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.45g、0.41mmol)のAcOH(5mL)中溶液を60℃で30分間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+1]+:1093。
(R)−tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−((S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.35g、0.32mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して粗生成物を得た。粗生成物を次の条件:カラム:X Select CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で10%Bから25%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M−1]−:531;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.72(d、J=8.0Hz、1H)、8.14(d、J=8.0Hz、1H)、7.83−7.81(m、1H)、7.52−7.48(m、1H)、7.17−7.15(m、1H)、5.18−5.15(m、1H)、4.34−4.31(m、1H)、3.59−3.40(m、4H)、2.37−2.34(m、1H)、1.97−1.95(m、4H)。
4−(2−((R)−1−アミノエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−((R)−ピロリジン−3−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
(R)−tert−ブチル−3−(2′,3′−ジアミノ−3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−4−イル−スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.55g、0.59mmol)のTHF(5mL)中の撹拌溶液に、(R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(0.11g、0.59mmol)、TEA(0.18g、1.76mmol)およびHATU(0.45g、1.17mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を室温で窒素下に5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEA(50mL)に溶かし、ブラインで洗浄し(50mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、80%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1111。
(R)−tert−ブチル3−(2′−アミノ−3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3′−((R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパンアミド)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−4−イルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.48g、0.43mmol)のAcOH(5mL)中溶液を、60℃で30分間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+1]+:1093。
(R)−tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−((R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.38g、0.35mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Select CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で10%Bから25%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:533;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.72(d、J=8.0Hz、1H)、8.14(d、J=8.0Hz、1H)、7.83−7.81(m、1H)、7.52−7.48(m、1H)、7.17−7.15(m、1H)、5.18−5.15(m、1H)、4.34−4.31(m、1H)、3.59−3.40(m、4H)、2.37−2.34(m、1H)、1.97−1.95(m、4H)。
(R)−tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(1.50g、1.56mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.55g、2.34mmol)、Na2CO3(0.50g、4.69mmol)を用い、実施例246段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:940。
2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(0.22g、1.23mmol)のDMF(15mL)中溶液に、室温で、(R)−tert−ブチル3−(3′,4′−ジアミノ−3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−4−イル−スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(1.49mL、1.17mmol)、HATU(0.53g、1.40mmol)およびDIEA(0.23g、1.76mmol)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に室温で2時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(100mL)、EAで抽出した(80mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(100mL)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、70%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1097。
(R)−tert−ブチル3−(3′−アミノ−3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4′−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセトアミド)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−4−イルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.55g、0.50mmol)のAcOH(10mL)中溶液を、55℃で2時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し(50mL)、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(50mL)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、70%EA/PEで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1079。
(R)−tert−ブチル3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.38g、0.35mmol)のDCM(6mL)中溶液に、TFA(3mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、減圧下にアニソールと共留去した(5mLで3回)。粗生成物をTFA(10mL)に溶かした。溶液を80℃で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して乾固させ、EA(30mL)に溶かし、HCl水溶液(1.0M、30mLで3回)で抽出した。合わせた水溶液層を減圧下に濃縮乾固させた。残留物を、次の条件:カラム:X Bridge Prep OBD C18カラム 30×150mm、5μm;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3・H2O)、移動相B:ACN;流量:30mL/分;勾配:6分で5%Bから25%B;検出器:254および220nmを用いる分取HPLCによって精製した。分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:519;1H NMR(400MHz、DMSO−d6+DCl):δ8.50(d、J=8.3Hz、1H)、8.00(d、J=8.3Hz、1H)、7.72(d、J=8.5Hz、1H)、7.63−7.52(m、1H)、7.11(dd、J=8.5Hz、1.6Hz、1H)、4.54(s、2H)、4.08−4.06(m、1H)、3.36−3.18(m、2H)、3.13−3.07(m、2H)、2.14−1.96(m、1H)、1.87−1.82(m、1H)。
(R)−tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(4.10g、4.27mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(2.36g、8.54mmol)を用い、実施例246段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:982。
(R)−tert−ブチル−3−(4−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(3.3g、3.36mmol)のACN(40mL)中溶液に、CuBr2(0.90g、4.03mmol)を加えた。亜硝酸tert−ブチル(0.55g、5.38mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温で窒素下に2時間撹拌した。得られた混合物を水(100mL)で反応停止し、EAで抽出した(80mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(50mLで2回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、40%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1045、1047(1:1)。
(R)−tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−ブロモベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(1.50g、1.43mmol)のDMF(20mL)中溶液に、室温でt−BuXPhosパラジウム(II)ビフェニル−2−アミンメシレート(0.46g、0.57mmol)およびZn(CN)2(0.51g、4.30mmol)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気し、窒素下に55℃で16時間撹拌した。得られた混合物を飽和Na2CO3(100mL)で希釈し、EAで抽出した(80mLで3回)。合わせた有機層を飽和FeSO4水溶液(50mLで3回)およびブライン(50mLで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、40%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:992。
(R)−tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−シアノベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.85g、0.86mmol)のMeOH(10mL)およびEA(5mL)中溶液に、室温でPd(OH)2/C(20%Pd、0.12g、0.86mmol)を加えた。次に、濃HCl 4滴を加えた。反応混合物を水素で3回脱気し、水素下に(30気圧)25℃で16時間撹拌した。得られた溶液を濾過した。フィルターケーキをMeOHで洗浄した(30mLで3回)。合わせた有機層を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+1]+:996。
(R)−tert−ブチル−3−(4−(2−(アミノメチル)ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.70g、0.70mmol)を用い、実施例274段階Dについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:XBridge Prep Amide OBDカラム 19×150mm、5μm 13nm;移動相A:10mmol NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で90%Bから65%B;検出器:254および220nm;保持時間:6.43分を用いる分取HPLCによって精製した。分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:536;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.27(d、J=8.3Hz、1H)、7.85(d、J=8.3Hz、2H)、7.40(s、1H)、6.88(dd、J=8.3Hz、1.7Hz、1H)、6.70(brs、3H)、4.13(s、2H)、4.09−4.03(m、1H)、3.27−3.15(m、2H)、3.14−2.97(m、2H)、2.10−2.01(m、1H)、1.89−1.81(m、1H)。
(R)−tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(3.0g、3.13mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)および水(6mL)中溶液に、室温で、(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)ボロン酸(1.52g、7.81mmol)、Na2CO3(0.99g、9.38mmol)およびPd(PPh3)4(0.72g、0.63mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水(70mL)で反応停止し、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(100mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、50%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:982。
(R)−tert−ブチル−3−(4−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.30g、2.34mmol)のACN(20mL)中溶液に、0℃で臭化銅(II)(0.63g、2.81mmol)および亜硝酸tert−ブチル(0.39g、3.75mmol)を滴下した。反応混合物を窒素下に室温で2時間撹拌した。得られた混合物を水(50mL)で反応停止し、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(50mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、40%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、(R)−tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−ブロモベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレートを固体標題化合物として得た。LCMS[M+1]+:1045、1047。
(R)−tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−ブロモベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(1.80g、1.72mmol)のDMSO(8mL)中溶液に、室温でシアノ銅(0.46g、5.16mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に100℃で4時間撹拌した。得られた混合物を飽和Na2CO3水溶液(100mL)で反応停止し、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(100mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、50%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:992。
tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−シアノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.70g、0.71mmol)のEA(5mL)および濃HCl(2滴)中溶液に、室温でPd(OH)2/C(20重量%、0.14g、0.20mmol)を加えた。混合物を水素で3回脱気した。反応混合物を水素下に(20気圧)25℃で16時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、80%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:996。
(R)−tert−ブチル−3−(4−(2−(アミノメチル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.30g、0.30mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:X Bridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm、5μm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で5%Bから25%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:536;1H NMR(400MHz、DMSO−d6+D2O):δ8.28(d、J=8.0Hz、1H)、7.89(d、J=8.0Hz、2H)、7.10(t、J=7.6Hz、1H)、6.69(d、J=7.2Hz、1H)、4.15−4.12(m、1H)、4.09(s、2H)、3.35−3.24(m、2H)、3.17−3.09(m、2H)、2.20−2.06(m、1H)、1.94−1.86(m、1H)。
(R)−tert−ブチル3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.50g、0.52mmol)および(6−ブロモピリジン−2−イル)ボロン酸(0.21g、1.04mmol)を用い、実施例246段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:989、991(1:1)。
(R)−tert−ブチル3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(6−ブロモピリジン−2−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.30g、0.30mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)中溶液に、室温でtert−ブチルカーバメート(0.07g、0.61mmol)、Brettphos Pd G3(0.06g、0.06mmol)およびK3PO4(0.19g、0.91mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で4時間撹拌した。得られた混合物を水(50mL)で反応停止し、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、50%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、(R)−tert−ブチル3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−2−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレートを固体として得た。LCMS[M+1]+:1026。
(R)−tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン−2−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.18g、0.18mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:X Bridge Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で0%Bから5%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:466;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.30(d、J=8.4Hz、1H)、7.98(d、J=8.4Hz、1H)、7.97(brs、3H)、6.99(t、J=8.0Hz、1H)、6.27(d、J=8.4Hz、1H)、5.93(brs、2H)、5.50(d、J=7.6Hz、1H)、4.19−4.13(m、1H)、3.27−3.16(m、2H)、3.09−3.00(m、2H)、1.92−1.85(m、1H)、1.79−1.71(m、1H)。
(S)−tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.60g、0.63mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)および水(1mL)中溶液に、室温で(2−カルバモイル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(0.26g、1,2,5mmol)、Na2CO3(0.23g、2.19mmol)およびPd(PPh3)4(0.14g、0.13mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(50mL)、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、3%MeOH/EAで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:993。
(S)−tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−カルバモイル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.20g、0.20mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge Prep C18 OBDカラム 19×150mm、5μm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で5%Bから25%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:533;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.25(d、J=8.1Hz、1H)、8.03(brs、3H)、7.79(d、J=8.1Hz、1H)、7.38(d、J=7.6Hz、1H)、6.98(t、J=8.1Hz、1H)、6.45(d、J=7.6Hz、1H)、4.14−4.11(m、1H)、3.32−3.20(m、2H)、3.15−3.09(m、2H)、2.19−2.08(m、1H)、1.97−1.89(m、1H)。
(S)−tert−ブチル(1−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)カーバメート(1.1g、1.14mmol)および(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(0.37g、2.30mmol)を用い、実施例246段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+1]+:954。
(S)−tert−ブチル(1−(4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)カーバメート(0.64g、0.67mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物をTFA(4mL)に溶かした。溶液を80℃で1時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge C18、19×150mm、5μm;移動相A:水(0.05%NH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:10分で30%Bから70%B;検出器:254および220nm;保持時間:8.25分での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:494;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.25(d、J=11.2Hz、1H)、8.17(s、1H)、8.00(d、J=11.2Hz、1H)、7.77(brs、3H)、7.28(d、J=10.0Hz、1H)、6.85(t、J=10.0Hz、1H)、6.34(d、J=10.0Hz、1H)、5.38(s、1H)、3.64−3.53(m、2H)、3.28−3.20(m、3H)。
(S)−tert−ブチル(1−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)カーバメート(0.80g、0.83mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.46g、2.08mmol)およびPd(PPh3)4(0.20g、0.17mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中混合物に、室温でNa2CO3(0.27g、2.49mmol)の水溶液(水2.5mL)を加えた。混合物を窒素で3回脱気し、80℃で12時間撹拌した。得られた混合物を放冷して室温とし、水で希釈し(150mL)、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(200mL)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、10%MeOH/EAで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:930。
(S)−tert−ブチル(1−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)カーバメート(0.61g、0.66mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge C18 OBD Prepカラム 100Å、10μm、19mm×250mm;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:10分で2%Bから20%B;検出器:254および220nm;保持時間:8.3分での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:470;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.18(d、J=8.4Hz、1H)、7.75(d、J=8.4Hz、1H)、7.54(s、1H)、7.49(brs、3H)、6.71(d、J=6.4Hz、1H)、6.15(d、J=8.8Hz、1H)、5.99(brs、2H)、5.29(brs、1H)、3.59−3.46(m、2H)、3.21−3.01(m、3H)。
(R)−4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
(R)−tert−ブチル(3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(1.0g、1.00mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)および水(1mL)中の撹拌溶液に、室温で、(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(0.37g、2.10mmol)、Na2CO3(0.33g、3.10mmol)およびPd(PPh3)4(0.12g、0.10mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で12時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(50mL)、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、5%MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:969。
(R)−tert−ブチル(3−(4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.55g、0.57mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge Prep C18 OBDカラム19×250mm 10μm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:25mL/分;勾配:8分で5%Bから35%B;検出器:254および220nm;保持時間:6.8分での分取HPLCによって精製して所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:509;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.64(d、J=8.2Hz、1H)、8.11−7.97(m、1H)、7.33(dd、J=8.0Hz、1.0Hz、1H)、7.28−7.12(m、1H)、6.89(d、J=7.2Hz、1H)、4.16−3.92(m、1H)、3.31−3.16(m、3H)、2.98−2.80(m、1H)。
(R)−N1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−(2−(アミノメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
(R)−tert−ブチル(3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.70g、0.73mmol)およびtert−ブチル((4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)カーバメート(0.53g、1.48mmol)を用い、実施例246段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:1083。
tert−ブチル−N−{[4−(3−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−4−{[(2R)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル]スルファモイル}−2−[(2E,4E)−11−メトキシ−2,4,5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]フェニル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]メチル}カーバメート(0.60g、0.55mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge C18、19×150mm;移動相:ACN/水(10mmol/L NH4HCO3)、7分で5%から30%;検出器:UV254nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:523;1H NMR(400MHz、DMSO−d6+D2O):δ8.24(d、J=8.4Hz、1H)、7.92(d、J=8.0Hz、1H)、7.34(d、J=8.0Hz、1H)、6.84(t、J=7.8Hz、1H)、6.35(d、J=7.4Hz、1H)、3.97(s、2H)、3.90−3.81(m、1H)、3.17−3.12(m、1H)、3.09−3.03(m、1H)、2.96−2.93(m、1H)、2.76−2.71(m、1H)。
(R)−N1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−(2−(アミノメチル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
(R)−tert−ブチル−(3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(2.0g、2.08mmol)および(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)ボロン酸(1.01g、5.19mmol)を用い、実施例246段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:986。
(R)−tert−ブチル(3−(4−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(1.37g、1.39mmol)を用い、実施例275段階Bについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1049、1051(1:1)。
(R)−tert−ブチル(3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−ブロモベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.86g、0.82mmol)を用い、実施例275段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:996。
(R)−tert−ブチル(3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−シアノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.60g、0.60mmol)のEA(4mL)およびMeOH(8mL)中溶液に、室温でPd(OH)2/C(20%Pd、0.40g、0.60mmol)を加えた。次に、濃HCl 4滴を加えた。反応混合物を水素で3回脱気し、25℃で水素下に(約30気圧)16時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをMeOHで洗浄した(20mLで3回)。合わせた有機層を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+1]+:1000。
(R)−tert−ブチル(3−(4−(2−(アミノメチル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.55g、0.55mmol)を用い、実施例274段階Dについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge Prep C18 OBDカラム、30×100mm、5μm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:25mL/分;勾配:10分で5%Bから25%B;検出器:254nmを用いる分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:540;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.19(d、J=8.4Hz、1H)、7.93−7.74(m、2H)、7.02(t、J=7.8Hz、1H)、6.54(dd、J=7.6Hz、1.2Hz、1H)、6.31(brs、3H)、4.04(s、2H)、3.84−3.78(m、1H)、3.17−3.13(m、1H)、3.06−3.01(m、1H)、2.96−2.92(m、1H)、2.74−2.69(m、1H)。
(S)−4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)−ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
(S)−tert−ブチル(3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(1.00g、1.00mmol)を用い、実施例298段階Aについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:969。
(S)−tert−ブチル(3−(4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメートを用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge Prep C18 OBDカラム 19×250mm 10μm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:25mL/分;勾配:8分で5%Bから35%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:509;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.64(d、J=8.4Hz、1H)、8.11−7.97(m、1H)、7.33(dd、J=8.0Hz、1.0Hz、1H)、7.28−7.12(m、1H)、6.89(d、J=7.2Hz、1H)、4.16−3.92(m、1H)、3.31−3.16(m、3H)、2.98−2.82(m、1H)。
(S)−N1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−(2−(アミノメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
(S)−tert−ブチル(3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.56g、0.58mmol)およびtert−ブチル((4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)カーバメート(0.52g、1.45mmol)を用い、実施例246段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:1083。
tert−ブチル−N−{[4−(3−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−4−{[(2S)−3−{[{tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル]スルファモイル}−2−[(2E,4E)−11−メトキシ−2,4,5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]フェニル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]メチル}カーバメート(0.5g、0.46mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge C18、19×150mm;移動相:ACN/水(10mmol/L NH4HCO3)、7分で5%から30%;検出器:UV254nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:523;1H NMR(400MHz、DMSO−d6+D2O):δ8.23(d、J=8.0Hz、1H)、7.92(d、J=8.4Hz、1H)、7.31(d、J=8.0Hz、1H)、6.81(t、7=7.8Hz、1H)、6.30(d、7=7.2Hz、1H)、3.91(s、2H)、3.82−3.76(m、1H)、3.18−3.13(m、1H)、3.06−3.00(m、1H)、2.92−2.89(m、1H)、2.73−2.68(m、1H)。
(S)−N1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−(2−(アミノメチル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
(S)−tert−ブチル(3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(2.00g、2.08mmol)および(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)ボロン酸(1.01g、5.19mmol)を用い、実施例246段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:986。
(S)−tert−ブチル−3−(4−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(1.50g、1.52mmol)を用い、実施例275段階Bについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1049、1051(1:1)。
(S)−tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−ブロモベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.98g、0.93mmol)を用い、実施例275段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:996。
(S)−tert−ブチル(3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−シアノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.60g、0.60mmol)のEA(4mL)およびMeOH(8mL)中溶液に、室温でPd(OH)2/C(20%Pd、0.40g、0.60mmol)を加えた。次に、濃HCl 4滴を加えた。反応混合物を水素で3回脱気し、水素下に(約30気圧)25℃で16時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをMeOHで洗浄した(20mLで3回)。合わせた有機層を減圧下に濃縮して、(S)−tert−ブチル(3−(4−(2−(アミノメチル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+1]+:1000。
(S)−tert−ブチル(3−(4−(2−(アミノメチル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.58g、0.57mmol)を用い、実施例274段階Dについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge C18 OBD Prepカラム 100Å、10μm、19mm×250mm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:10分で3%Bから30%B;検出器:254nmを用いる分取HPLCによって精製した。分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:540;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.19(d、J=8.4Hz、1H)、7.94−7.78(m、2H)、7.02(t、J=7.6Hz、1H)、6.54(dd、J=7.4Hz、1.2Hz、1H)、6.51−5.45(brs、5H)、4.04(s、2H)、3.84−3.81(m、1H)、3.18−3.12(m、1H)、3.08−3.02(m、1H)、2.98−2.92(m、1H)、2.75−2.71(m、1H)。
(S)−ジ−tert−ブチル−2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシレート(1.00g、0.92mmol)および(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(0.41g、2.30mmol)を用い、実施例246段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:1094。
(S)−ジ−tert−ブチル−2−((4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシレート(0.70g、0.64mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge Prep C18 OBDカラム 19×250mm 10μm;移動相A:5mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:7分で5%Bから25%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:534;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.17(d、J=8.4Hz、1H)、7.97(d、J=8.4Hz、1H)、7.55(brs、3H)、6.90(d、J=7.6Hz、1H)、6.48(t、J=7.6Hz、1H)、6.15(brs、2H)、6.04(d、J=7.6Hz、1H)、3.23−3.16(m、1H)、3.06−2.89(m、5H)、2.73(d、J=8.4Hz、2H)、2.69−2.53(m、1H)。
(S)−4−(2−(アミノメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N−(ピペラジン−2−イルメチル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
(2S)−ジ−tert−ブチル−2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシレート(0.50g、0.46mmol)およびtert−ブチル((4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)カーバメート(0.66g、1.84mmol)を用い、実施例246段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:1208。
(2S)−ジ−tert−ブチル−2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(1−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシレート(0.3g、0.25mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge Prep C18 OBDカラム 19×250mm、10μm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:7分で3%Bから25%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:548;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.22(d、J=8.3Hz、1H)、7.90(d、J=8.4Hz、1H)、7.31(d、J=8.0Hz、1H)、6.80(t、J=7.9Hz、1H)、6.30(d、J=7.6Hz、1H)、3.97(s、2H)、3.22−2.80(m、5H)、2.71−2.67(m、2H);2.55−2.51(m、2H)。
(R)−ジ−tert−ブチル−2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシレート(1.00g、0.92mmol)および(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(0.33g、1.84mmol)を用い、実施例246段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:1094。
(R)−ジ−tert−ブチル−2−((4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)メチル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシレート(0.60g、0.55mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge Prep C18 OBDカラム 19×250mm、10μm;移動相A:5mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:7分で5%Bから25%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:534;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.17(d、J=8.4Hz、1H)、7.97(d、J=8.4Hz、1H)、7.50(brs、3H)、6.90(d、J=8.4Hz、1H)、6.48(t、J=7.6Hz、1H)、6.15(brs、2H)、6.04(d、J=7.6Hz、1H)、3.19−3.09(m、1H)、3.06−3.03(m、3H)、2.98−2.89(m、2H)、2.76−2.72(m、2H)、2.58−2.54(m、1H)。
(R)−ベンジル2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロピル)カーバメート(0.70g、0.71mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.39g、1.78mmol)を用い、実施例246段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:948。
(R)−ベンジル(2−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロピル)カーバメート(0.40g、0.42mmol)のTFA(5mL)中溶液を、80℃で3時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge Prep C18、19mm×250mm、10μm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:6分で5%Bから20%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:454;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.74(d、J=8.4Hz、1H)、8.07(d、J=8.4Hz、1H)、7.77(d、J=6.8Hz、1H)、6.86(s、1H)、6.54(dd、J=6.4Hz、1.6Hz、1H)、3.92−3.87(m、1H)、3.15−3.11(m、1H)、3.05−3.00(m、1H)、1.13(d、J=6.8Hz、3H)。
(R)−ベンジル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロピル)カーバメート(0.65g、0.66mmol)および(6−ブロモピリジン−2−イル)ボロン酸(0.13g、0.66mmol)を用い、実施例246段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:1011、1013。
(R)−ベンジル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(6−ブロモピリジン−2−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロピル)カーバメート(0.20g、0.15mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中溶液に、室温で、2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.08g、0.74mmol)、ヨウ化銅(I)(14.11mg、0.07mmol)、Cs2CO3(0.15g、0.45mmol)およびN1,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(13.07mg、0.15mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で4時間撹拌した。得られた混合物を水(50mL)で反応停止し、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、10%MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:948。
(R)−ベンジル(2−(4−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロピル)カーバメート(0.12g、0.13mmol)のTFA(3mL)中溶液を、80℃で2時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge Prep C18 OBDカラム 19×250mm、10μm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:7分で5%Bから25%B;検出器:254および220nm;保持時間:5.51分での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:454;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.26(d、J=8.4Hz、1H)、7.91(d、J=8.4Hz、1H)、7.19(brs、3H)、6.97(t、J=7.6Hz、1H)、6.25(d、J=8.0Hz、1H)、5.88(brs、2H)、5.49(d、J=7.6Hz、1H)、3.61−3.51(m、1H)、2.85−2.83(m、2H)、1.05(d、J=6.4Hz、3H)。
(3R,4S)−tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.45g、0.42mmol)および(2−((4−メトキシベンジル)アミノ)キノリン−8−イル)ボロン酸(0.15g、0.50mmol)を用い、実施例246段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1211。
(3R,4S)−tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−(2−((4−メトキシベンジル)アミノ)キノリン−8−イル)フェニルスルホンアミド)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.29g、0.24mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge C18 OBD、100Å、5μm、19mm×250mm;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:7分で7%Bから30%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:531;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.19(d、J=8.4Hz、1H)、7.87(d、J=8.4Hz、1H)、7.76(d、J=8.4Hz、1H)、7.46(d、J=6.6Hz、1H)、6.84−6.79(m、1H)、6.75−6.72(m、2H)、6.32(brs、2H)、3.86−3.77(m、1H)、3.52−3.23(m、4H)、2.90−2.83(m、1H)。
(3R,4S)−tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.80g、0.74mmol)および(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)ボロン酸(0.27g、1.64mmol)を用い、実施例246段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1065。
(3R,4S)−tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)フェニルスルホンアミド)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.49g、0.46mmol)で、実施例274段階Dについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:Sunfire Prep C18 OBDカラム、10μm、19×250mm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:9分で6%Bから22%B;検出器:254および220nmで精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:505;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ11.42(s、1H)、8.27(d、J=8.4Hz、1H)、7.96−7.76(m、2H)、7.58(t、J=7.3Hz、1H)、7.20(d、J=7.6Hz、1H)、6.45−6.41(m、1H)、3.77−3.72(m、1H)、3.54−3.37(m、1H)、3.23−3.07(m、3H)、2.79−2.74(m、1H)。
(3R,4S)−tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.80g、0.74mmol)およびtert−ブチル(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チアゾール−2−イル)カーバメート(0.36g、1.12mmol)を用い、実施例246段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1147。
(3R,4S)−tert−ブチル−3−(4−(2−アミノチアゾール−5−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.56g、0.54mmol)を用い、実施例274段階Dについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge Prep Amide OBDカラム 19×150mm、5μm 13nm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:10分で90%Bから60%B;検出器:254nmで精製した。分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:487;1H NMR(400MHz、DMSO−d6+DCl):δ8.13(d、J=8.6Hz、1H)、7.87(d、J=8.6Hz、1H)、6.68(s、1H)、3.68−3.60(m、1H)、3.46−3.40(m、1H)、3.22−3.09(m、3H)、2.80−2.76(m、1H)。
4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−((3S,4R)−4−アミノピロリジン−3−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
(3R,4S)−tert−ブチル3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(9.50g、8.60mmol)の1,4−ジオキサン(100mL)および水(25mL)中溶液に、(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(3.79g、21.4mmol)、Na2CO3(2.72g、25.7mmol)およびPd(PPh3)4(1.98g、1.70mmol)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気し、窒素下に80℃で4時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(100mL)、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(100mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、80%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1114。
(3S,4R)−tert−ブチル−3−(4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−4−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(5.80g、5.20mmol)で、実施例274段階Dについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:Atlantis Prep C18カラム、移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水;移動相B:ACN;流量:100mL/分;勾配:5分で5%Bから5%B、15分で5%Bから20%B;検出器:254nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:520;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.20(d、J=8.4Hz、1H)、7.97(d、J=8.5Hz、1H)、6.89(dd、J=7.7Hz、1.1Hz、1H)、6.46(t、J=7.7Hz、1H)、6.13(brs、2H)、6.03(d、J=7.7Hz、1H)、3.79(q、J=5.9Hz、1H)、3.52(q、J=6.2Hz、1H)、3.30−3.21(m、3H)、2.94−2.82(m、1H)。
4−(2−((S)−1−アミノ−2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−((3S,4R)−4−アミノピロリジン−3−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
(3R,4S)−tert−ブチル−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.0g、1.80mmol)の1,4−ジオキサン(12mL)および水(3mL)中溶液に、室温で3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(1.67g、7.21mmol)、Na2CO3(0.57g、5.41mmol)およびPd(PPh3)4(0.42g、0.36mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を、窒素下に100℃で0.5時間にわたりマイクロ波照射によって照射した。得られた混合物を水で希釈し(100mL)、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を水(100mLで3回)およびブライン(100mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、50%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS([M+1]+:1089。
(3R,4S)−tert−ブチル−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−(2′,3′−ジアミノ−3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−4−イルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.75g、0.69mmol)のTHF(7mL)中の撹拌溶液に、0℃で、(R)−3−(ベンジルオキシ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(0.22g、0.76mmol)、HATU(0.52g、1.38mmol)、TEA(0.29mL、2.07mmol)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に50℃で3時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(100mL)、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を水(100mLで3回)およびブライン(100mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、50%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1366。
(3S,4R)−tert−ブチル−3−(2′−アミノ−3′−((R)−3−(ベンジルオキシ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパンアミド)−3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−4−イルスルホンアミド)−4−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.70g、0.51mmol)のAcOH(8mL)中溶液を、60℃で30分間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、(3S,4R)−tert−ブチル−3−(4−(2−((S)−2−(ベンジルオキシ)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−4−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+1]+:1348。
(3S,4R)−tert−ブチル3−(4−(2−((S)−2−(ベンジルオキシ)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−4−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.55g、0.48mmol)のMeOH(7mL)中溶液に、室温でPd(OH)2/C(20%Pd、0.8g、1.05mmol)を加えた。混合物を水素で3回脱気した。混合物を水素下に室温で3日間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1124。
(3R,4S)−tert−ブチル−3−アミノ−4−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−((S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.30g、0.27mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge Shield RP18 OBDカラム 19×250mm、10μm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:16分で1%Bから23%B;検出器:254および220nm;保持時間:14.0分での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、4−(2−((S)−1−アミノ−2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−((3S,4R)−4−アミノピロリジン−3−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミドを固体として得た。LCMS[M+1]+:564;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.79(d、J=8.2Hz、1H)、8.17(d、J=8.3Hz、1H)、7.84(d、J=8.3Hz、1H)、7.50(m、1H)、7.16(m、1H)、4.61(m、1H)、4.22(m、3H)、3.89(m、1H)、3.80(m、1H)、3.55(m、1H)、3.35(m、2H)。
tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カーバメート(0.9g、0.96mmol)の1,4−ジオキサン(6mL)および水(2mL)中溶液に、(2−アミノ−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(0.33g、1.73mmol)、Pd(PPh3)4(0.17g、0.15mmol)、Na2CO3(0.31g、2.89mmol)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物をマイクロ波照射によって100℃で50分間照射した。得られた混合物を水で希釈し(30mL)、EAで抽出した(30mLで3回)。合わせた有機層を水(30mLで3回)およびブライン(30mLで3回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、10%MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、tert−ブチル(2−(4−(2−アミノ−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カーバメートを固体として得た。[M+1]+:953。
tert−ブチル(2−(4−(2−アミノ−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カーバメート(0.50g、0.53mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge Prep C18 OBDカラム 19×250mm 10μm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:25mL/分;勾配:8分で5%Bから25%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:493;1H NMR(300MHz、DMSO−d6+D2O):δ8.17(d、J=8.4Hz、1H)、7.80(d、J=8.3Hz、1H)、6.36(d、J=7.9Hz、1H)、6.03(d、J=7.8Hz、1H)、3.20(t、J=6.1Hz、2H)、2.92(t、J=6.1Hz、2H)、2.19(s、3H)。
(S)−4−(2−(1−アミノ−2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−(2−アミノエチル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
2′,3′−ジアミノ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)−[1,1′−ビフェニル]−3−スルホンアミド(2.0g、2.34mmol)のDCM(20mL)中の撹拌溶液に、(R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸(0.53g、2.57mmol)、HATU(1.78g、4.67mmol)、TEA(0.98mL、7.01mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。混合物を室温で窒素下に5時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(200mL)、DCMで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層を水(200mLで3回)およびブライン(200mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、50%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1043。
(R)−tert−ブチル(1−((2−アミノ−3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4′−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)−[1,1′−ビフェニル]−3−イル)アミノ)−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル)カーバメート(2.0g、1.92mmol)のAcOH中溶液を、60℃で30分間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+1]+:1025。
(S)−tert−ブチル(1−(4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−ヒドロキシエチル)カーバメート(1.50g、1.50mmol)のTHF(10mL)中の撹拌溶液に、0℃でTBAF(1.90g、6mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEA(100mL)で希釈し、飽和KHSO4水溶液で洗浄し(100mLで5回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+1]+:925。
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−((S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(0.50g、0.54mmol)の撹拌溶液に、0℃でtert−ブチル(2−アミノエチル)カーバメート(0.17g、1.10mmol)、TEA(0.22mL、1.60mmol)を10分間かけて加えた。混合物を窒素で3回脱気した。次に、NCS(0.15g、1.10mmol)を混合物に加えた。混合物を窒素下に0℃で1.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEA(50mL)に溶かし、ブラインで洗浄し(50mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、75%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1083。
tert−ブチル−N−[(1S)−1−[4−{3−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−4−[(2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}エチル)スルファモイル]−2−[(2E,4E)−11−メトキシ−2,4,5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]フェニル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]−2−ヒドロキシエチル]カーバメート(0.50g、0.46mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge Prep C18 OBDカラム、5μm、19×250mm;移動相A:含有水10mmol/L NH4HCO3、移動相B:ACN;流量:25mL/分;勾配:10分で5%Bから25%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:523;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.69−8.67(m、1H)、8.15−8.10(m、1H)、7.83−7.77(m、1H)、7.51−7.44(m、1H)、7.33−7.14(m、1H)、4.90−4.81(m、1H)、4.21−4.17(m、2H)、3.46(t、J=6.0Hz、2H)、3.20(t、J=6.0Hz、2H)。
(R)−4−(2−(1−アミノ−2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−(2−アミノエチル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
tert−ブチル(2−(2′,3′−ジアミノ−3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−4−イルスルホンアミド)エチル)カーバメートおよび(S)−3−(ベンジルオキシ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸を用い、実施例274段階Dについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:1191。
tert−ブチル−N−[(1S)−1−{[2−アミノ−3−(3−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−4−[(2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}エチル)スルファモイル]−2−[(2E,4E)−11−メトキシ−2,4,5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]フェニル)フェニル]カルバモイル}−2−(ベンジルオキシ)エチル]カーバメートを用い、実施例323段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1173。
tert−ブチル−N−[(1R)−2−(ベンジルオキシ)−1−[4−(3−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−4−[(2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}エチル)スルファモイル]−2−[(2E,4E)−11−メトキシ−2,4,5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]フェニル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]エチル]カーバメートを用い、実施例323段階Dについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1083。
tert−ブチル−N−[(1R)−1−[4−(3−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−4−[(2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}エチル)スルファモイル]−2−[(2E,4E)−11−メトキシ−2,4,5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]フェニル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]−2−ヒドロキシエチル]カーバメートを用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:523;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.69(d、J=8.0Hz、1H)、8.12(d、J=8.4Hz、1H)、7.81(d、J=8.8Hz、1H)、7.49(d、J=7.6Hz、1H)、7.17(d、J=7.6Hz、1H)、4.90−4.81(m、1H)、4.21−4.18(m、2H)、3.46(t、J=6.0Hz、2H)、3.19(t、J=5.6Hz、2H)。
(R)−2−アミノ−N−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)−4′−(N−(2−アミノエチル)スルファモイル)−3′−スルファモイル−2′−(2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボキサミド
tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カーバメート(0.85g、0.91mmol)の1,4−ジオキサン(6mL)および水(1.5mL)中溶液に、室温でPd(PPh3)4(0.21g、0.18mmol)、メチル2−アミノ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(0.76g、2.73mmol、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22:3327−3331に記載の詳細に従うことで製造)およびNa2CO3(0.29g、2.73mmol)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気した。得られた混合物を80℃に昇温させ、窒素下に16時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(50mL)、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、50%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、メチル−2−アミノ−3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4′−(N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルファモイル)−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボキシレートを固体として得た。LCMS[M+1]+:957。
メチル−2−アミノ−3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4′−(N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルファモイル)−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボキシレート(0.6g、0.63mmol)のTHF(3mL)およびMeOH(3mL)中の撹拌溶液に、室温でNaOH(0.40g、10mmol)を加えた。反応溶液を16時間撹拌した。溶液のpH値をHCl(20%)で4に調節した。混合物を濾過した。濾液を水で洗浄して、2−アミノ−3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4′−(N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルファモイル)−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボン酸を固体として得た。LCMS[M+1]+:943。
2−アミノ−3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4′−(N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルファモイル)−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボン酸(0.48g、0.51mmol)のDMF(5mL)中溶液に、撹拌下、0℃で、(R)−ベンジル(1−アミノ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)カーバメート(0.23g、1.02mmol)、HATU(0.39g、1.02mmol)およびDIEA(0.13g、1.02mmol)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気した。得られた混合物を室温に昇温させ、室温で3時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(50mL)、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、67%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1149。
ベンジルN−[(2R)−1−{[2−アミノ−3−(3−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−4−[(2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}エチル)スルファモイル]−2−[(2E,4E)−11−メトキシ−2,4,5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]フェニル)フェニル]ホルムアミド}−3−ヒドロキシプロパン−2−イル]カーバメート(0.29g、0.25mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge C18 OBD Prepカラム 100Å、10μm、19×250mm;0℃移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で3%Bから3%B;検出器:254および220nm;保持時間:5.6分での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:555;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.63(d、J=8.4Hz、1H)、7.95(d、J=8.4Hz、1H)、7.73(dd、J=7.6Hz、1.6Hz、1H)、7.08−7.00(m、2H)、3.82(dd、J=11.6Hz、4.0Hz、1H)、3.70(dd、J=11.6Hz、6.0Hz、1H)、3.66−3.63(m、2H)、3.50−3.48(m、1H)、3.43−3.39(m、2H)、3.18(t、J=6.0Hz、2H)。
(S)−2−アミノ−N−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)−4′−(N−(2−アミノエチル)スルファモイル)−3′−スルファモイル−2′−(2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボキサミド
(S)−tert−ブチル(1−アミノ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)カーバメートを用い、実施例332段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1115。
tert−ブチルN−[(2S)−1−{[2−アミノ−3−(3−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−4−[(2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}エチル)スルファモイル]−2−{2−[(4−メトキシフェニル)メチル]−2H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル}フェニル)フェニル]ホルムアミド}−3−ヒドロキシプロパン−2−イル]カーバメートを用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:555;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.65(d、J=8.4Hz、1H)、7.98(d、J=8.0Hz、1H)、7.84−7.82(m、1H)、7.14−7.13(m、2H)、3.85−3.81(m、1H)、3.74−3.66(m、3H)、3.53−3.40(m、3H)、3.19−3.18(m、2H)。
tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カーバメート(0.6g、0.64mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)および水(7mL)中溶液に、室温でPd(PPh3)4(0.15g、0.13mmol)、(3−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(0.35g、1.93mmol、Organic Letters, 2006, 8:305−307に記載の詳細に従うことで製造)およびNa2CO3(0.20g、1.93mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(200mL)、EAで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層を水(200mLで3回)およびブライン(200mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、50%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:942。
メチル3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4′−(N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルファモイル)−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボキシレート(0.5g、0.53mmol)のTHF(5mL)およびMeOH(5mL)中の撹拌溶液に、室温でLiOH水溶液(1M)(5mL、5.00mmol)を加えた。溶液を室温で16時間撹拌した。反応溶液のpH値をHCl水溶液(20%)で4に調節した。得られた混合物を濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥機で乾燥させて標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:928。
3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4′−(N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルファモイル)−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボン酸(0.2g、0.22mmol)、HATU(0.12g、0.32mmol)およびtert−ブチル(2−アミノエチル)カーバメート(0.14g、0.86mmol)のDMF(2mL)中の撹拌溶液に、0℃でDIEA(0.06mL、0.32mmol)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気した。溶液を窒素下に0℃で4時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し(50mL)、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(50mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、45%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1070。
tert−ブチル−N−[2−({[(2−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−4−{3−[(2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}エチル)カルバモイル]フェニル}−3−[(2E,4E)−11−メトキシ−2,4,5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]フェニル)−1{3}−オキシダン]スルフィニル}アミノ)エチル]カーバメート(0.2g、0.20mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge C18 OBD Prepカラム、100Å、5μm、19mm×250mm;移動相A:水(0.05%TFA)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で5%Bから30%B;検出器:254nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、N−(2−アミノエチル)−4′−(N−(2−アミノエチル)スルファモイル)−3′−スルファモイル−2′−(2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボキサミドを固体として得た。LCMS[M+1]+:510;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.58(d、J=8.0Hz、1H)、7.97(d、J=8.0Hz、1H)、7.84−7.82(m、1H)、7.69−7.68(m、1H)、7.41−7.37(m、1H)、7.21−7.19(m、1H)、3.67−3.64(m、2H)、3.67−3.64(m、2H)、3.18−3.12(m、4H)。
(R)−N1−(2−アミノエチル)−4−(2−(1,2−ジアミノエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(2.51g、10.71mmol、WO2006/005915に記載の方法に従って製造されたか市販されている)の1,4−ジオキサン(25mL)および水(12mL)中溶液に、室温で、Na2CO3(1.70g、16.06mmol)、tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カーバメート(5.00g、5.35mmol)およびPd(PPh3)4(0.62g、0.54mmol)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気し、窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(200mL)、EAで抽出した(250mLで3回)。合わせた有機層を水(500mLで3回)およびブライン(500mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、65%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:914。
tert−ブチル(2−(2′,3′−ジアミノ−3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−4−イル−スルホンアミド)エチル)カーバメート(1.10g、1.20mmol)のTHF(15mL)中溶液に、0℃、10分間で、(R)−2,3−ビス((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(0.55g、1.8mmol)、TEA(0.5mL、3.60mmol)およびHATU(1.60g、4.21mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気し、窒素下に0℃で1.5時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をEA(100mL)で希釈し、水(40mLで3回)およびブライン(40mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、50%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1200。
tert−ブチル−N−{2−[(4−{2−アミノ−3−[(2R)−2,3−ビス({[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ})プロパンアミド]フェニル}−2−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−3−[(2E,4E)−11−メトキシ−2,4,5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]ベンゼン)スルホンアミド]エチル}カーバメート(1.10g、0.92mmol)のAcOH(10mL)中溶液を60℃で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+1]+:1182。
tert−ブチルN−[(2R)−2−[4−(3−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−4−[(2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}エチル)スルファモイル]−2−[(2E,4E)−11−メトキシ−2,4,5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]フェニル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]−2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}エチル]カーバメート(1.00g、0.85mmol)のTFA(10mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、減圧下にアニソール(8mLで3回)と共留去し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。粗生成物をTFA(10mL)に加えた。溶液を80℃で1時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。粗生成物をTHF(10mL)および水(10mL)に溶かした。混合物に、NaOH(0.40g、10mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge BEH C18 OBD Prepカラム、19×250mm、10μm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で3%Bから20%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:522;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.58(d、J=8.2Hz、1H)、7.99(d、J=8.2Hz、1H)、7.62−7.55(m、1H)、7.33−7.24(m、1H)、7.04(d、J=7.4Hz、1H)、4.86−4.81(m、1H)、3.69−3.64(m、1H)、3.54−3.47(m、1H)、3.43−3.40(m、2H)、3.18−3.12(t、J=5.6Hz、2H)。
(S)−N1−(2−アミノエチル)−4−(2−(1,2−ジアミノエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
tert−ブチル(2−(2′,3′−ジアミノ−3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−4−イルスルホンアミド)エチル)カーバメート(1.00g、1.10mmol)のTHF(15mL)中溶液に、0℃、10分間で、(S)−2,3−ビス((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(0.50g、1.60mmol)、TEA(0.45mL、3.30mmol)およびHATU(1.45g、3.80mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気し、窒素下に0℃で1.5時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をEA(100mL)で希釈した。有機層を水(60mLで3回)およびブライン(40mLで3回)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、50%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1200。
tert−ブチル−N−{2−[(4−{2−アミノ−3−[(2S)−2,3−ビス({[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ})プロパンアミド]フェニル}−2−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−3−[(2E,4E)−11−メトキシ−2,4,5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]ベンゼン)スルホンアミド]エチル}カーバメート(1.00g、0.83mmol)のAcOH(10mL)中溶液を、60℃で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+1]+:1182。
tert−ブチル−N−[(1S)−1−[4−(3−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−4−[(2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}エチル)スルファモイル]−2−[(2E,4E)−11−メトキシ−2,4,5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]フェニル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]−2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}エチル]カーバメート(0.90g、0.76mmol)のTFA(10mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、減圧下にアニソールと共留去し(8mLで3回)、それ以上精製せずに次の段階で直接用いた。粗生成物をTFA(10mL)加えた。溶液を80℃で1時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、それ以上精製せずに次の段階で直接用いた。粗生成物をTHF(10mL)および水(10mL)に溶かした。混合物に、NaOH(400mg、10mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件:カラム:XBridge BEH C18 OBD Prepカラム、19×250mm、10μm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で3%Bから20%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:522;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.57(d、J=8.2Hz、1H)、7.99(d、J=8.2Hz、1H)、7.57(d、J=8.2Hz、1H)、7.28(t、J=7.8Hz、1H)、7.04(d、J=7.3Hz、1H)、4.72−4.70(m、1H)、3.64−3.59(m、1H)、3.42−3.40(m、2H)、3.20−3.18(m、3H)。
3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸を用い、実施例331段階Aについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1027。
tert−ブチル(3−((2−アミノ−3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4′−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)−[1,1′−ビフェニル]−3−イル)アミノ)−3−オキソプロピル)カーバメートを用い、実施例331段階Bについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:1009。
tert−ブチル(2−(4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)カーバメートを用い、実施例331段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:909。
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸を用い、実施例331段階Dについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:1067。
tert−ブチル−N−{2−[4−(3−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−4−[(2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}エチル)スルファモイル]−2−[(2E,4E)−11−メトキシ−2,4,5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]フェニル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]エチル}カーバメートを用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:507;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.70(d、J=8.4Hz、1H)、8.11(d、J=8.1Hz、1H)、7.74(d、J=8.1Hz、1H)、7.43(t、J=8.1Hz、1H)、7.11(d、J=7.5Hz、1H)、3.67−3.62(m、2H)、3.58−3.53(m、2H)、3.47−3.43(m、2H)、3.20−3.16(m、2H)。
tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カーバメート(3.00g、3.20mmol)の1,4−ジオキサン(35mL)および水(8mL)中溶液に、室温で、(3−オキソシクロヘキサ−1−エン−1−イル)ボロン酸(1.80g、12.80mmol)、Na2CO3(1.02g、9.60mmol)およびPd(PPh3)4(0.74g、0.64mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を、窒素下に80℃で24時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(50mL)、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、50%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、tert−ブチル(2−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−5′−オキソ−2′,3′,4′,5′−テトラヒドロ−[1,1′−ビフェニル]−4−イルスルホンアミド)エチル)カーバメートを固体として得た。LCMS[M+1]+:902。
tert−ブチル(2−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−5′−オキソ−2′,3′,4′,5′−テトラヒドロ−[1,1′−ビフェニル]−4−イルスルホンアミド)エチル)カーバメート(2.50g、2.80mmol)のTHF(20mL)中溶液に、室温で、(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.68g、12.80mmol)、Ti(OiPr)4(40mL)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却して室温とした。NaBH4(0.42g、11.10mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。得られた混合物を水(100mL)で反応停止し、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を水(100mLで3回)およびブライン(100mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を30%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、tert−ブチル(2−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−5′−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−2′,3′,4′,5′−テトラヒドロ−[1,1′−ビフェニル]−4−イルスルホンアミド)エチル)カーバメートを油状物として得た。LCMS[M+1]+:1007。
tert−ブチル(2−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−5′−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−2′,3′,4′,5′−テトラヒドロ−[1,1′−ビフェニル]−4−イルスルホンアミド)エチル)カーバメート(1.15g、1.31mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)中の撹拌溶液に、飽和HClのジオキサン中溶液(20mL)を加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、減圧下にアニソールと共留去し(3mLで3回)、それ以上精製せずに次の段階で直接用いた。粗生成物にTFA(10mL)を加えた。溶液を80℃で1時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge Prep C18 OBDカラム 19×250mm 10μm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:25mL/分;勾配:8分で5%Bから35%B;検出器:254および220nm;保持時間:6.51分での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、5′−アミノ−N4−(2−アミノエチル)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−2′,3′,4′,5′−テトラヒドロ−[1,1′−ビフェニル]−3,4−ジスルホンアミドを固体として得た。LCMS[M+1]+:443;1H NMR(400MHz、D2O+DCl):δ6.42(d、J=8.3Hz、1H)、5.85(d、J=8.3Hz、1H)、3.48(d、J=2.5Hz、1H)、1.77(s、1H)、1.37(t、J=5.6Hz、2H)、1.21(t、J=5.6Hz、2H)、−0.38−−0.14(m、6H)。
(R)−5′−アミノ−N4−((R)−ピロリジン−3−イル)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−2′,3′,4′,5′−テトラヒドロ−[1,1′−ビフェニル]−3,4−ジスルホンアミドおよび(S)−5′−アミノ−N4−((R)−ピロリジン−3−イル)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−2′,3′,4′,5′−テトラヒドロ−[1,1′−ビフェニル]−3,4−ジスルホンアミド
(R)−tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(1.00g、1.04mmol)を用い、実施例338段階Aについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:928。
(R)−tert−ブチル−3−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−5′−オキソ−2′,3′,4′,5′−テトラヒドロ−[1,1′−ビフェニル]−4−イルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.60g、0.65mmol)を用い、実施例338段階Bについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、標題化合物を泡状物として得た。LCMS[M+1]+:1033。
(3R)−tert−ブチル−3−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−5′−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−2′,3′,4′,5′−テトラヒドロ−[1,1′−ビフェニル]−4−イルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.50g、0.50mmol)を用い、実施例338段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗異性体を得た。異性体を、次の条件:カラム:X BridgeC18 OBD Prepカラム 100Å、10μm、19mm×250mm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:25mL/分;勾配:12分で2%Bから18%B;254nm/220nm;保持時間6.50分および6.80分;温度:25℃での分取HPLCによって分離した。先に溶出する(R)−5′−アミノ−N4−((R)−ピロリジン−3−イル)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−2′,3′,4′,5′−テトラヒドロ−[1,1′−ビフェニル]−3,4−ジスルホンアミドのエナンチオマーを得た:LCMS[M+1]+:469;1H NMR(400MHz、D2O+DCl):δ5.91(d、J=8.4Hz、1H)、5.30(d、J=8.4Hz、1H)、2.93(d、J=16.4Hz、1H)、1.65−1.60(m、1H)、1.20(brs、1H)、0.96−0.72(m、4H)、−0.34−−0.39(m、1H)、−0.41−−0.43(m、4H)、−0.80−−1.20(m、3H)。後で溶出する(S)−5′−アミノ−N4−((R)−ピロリジン−3−イル)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−2′,3′,4′,5′−テトラヒドロ−[1,1′−ビフェニル]−3,4−ジスルホンアミドのエナンチオマーを得た:LCMS[M+1]+:469;1H NMR(400MHz、D2O+DCl):δ5.91(d、J=8.4Hz、1H)、5.30(d、J=8.0Hz、1H)、2.93(d、J=15.2Hz、1H)、1.67−1.61(m、1H)、1.23(brs、1H)、0.95−0.91(m、2H)、0.90−0.72(m、2H)、−0.34−−0.41(m、1H)、−0.49−−0.59(m、2H)、−0.61−−1.30(m、5H)。
3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4′−(N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルファモイル)−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボン酸(0.20g、0.22mmol)のDMF(2mL)中の撹拌溶液に、0℃でtert−ブチル(3−アミノプロピル)カーバメート(0.15g、0.86mmol)、HATU(0.12g、0.32mmol)およびDIEA(0.06mL、0.32mmol)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気した。混合物を窒素下に室温で4時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(50mL)、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、50%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1084。
tert−ブチル−N−{2−[(2−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−4−{3−[(3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロピル)カルバモイル]フェニル}−3−[(2E,4E)−11−メトキシ−2,4,5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]ベンゼン)スルホンアミド]エチル}カーバメート(0.15g、0.14mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Select CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相A:0.05%NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で5%Bから35%B;検出器:254および220nm;保持時間:6.78分での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:524。1H NMR(300MHz、CD3OD+DCl):δ8.60(d、J=8.1Hz、1H)、7.99(d、J=8.1Hz、1H)、7.81−7.78(m、1H)、7.60−7.58(m、1H)、7.43−7.38(m、1H)、7.26−7.23(m、1H)、3.54−3.47(m、2H)、3.51−3.38(m、2H)、3.20−3.16(m、2H)、3.08−2.98(m、2H)、2.09−1.93(m、2H)。
5′−アミノ−N4−(2−アミノエチル)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−2′,3′,4′,5′−テトラヒドロ−[1,1′−ビフェニル]−3,4−ジスルホンアミド(0.10g、0.22mmol)の濃HCl(1mL)およびMeOH(6mL)中の撹拌溶液に、PtO2(30mg、0.13mmol)を加えた。反応混合物を水素で3回脱気し、45℃で水素下に(20気圧)18時間撹拌した。得られた溶液を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge Prep C18 OBDカラム 19×250mm、10μm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:25mL/分;勾配:8分で5%Bから35%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M−1]−:443;1H NMR(400MHz、D2O+DCl):δ6.41(d、J=8.5Hz、1H)、6.03(d、J=8.7Hz、1H)、1.67(s、1H)、1.32(t、J=5.6Hz、2H)、1.17(d、J=7.0Hz、2H)、0.10(s、1H)、−0.08(s、2H)、−0.25(s、2H)、−0.37(d、J=17.0Hz、3H)、−0.60(d、J=12.8Hz、1H)。
3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(2.7g、11.4mmol)のジオキサン(30mL)および水(10mL)中の撹拌溶液に、室温でNa2CO3(1.8g、17.13mmol)、3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(5.00g、5.71mmol)およびPd(PPh3)4(1.98g、1.71mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(200mL)、EAで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層を水(200mLで3回)およびブライン(200mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、50%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:856。
2′,3′−ジアミノ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)−[1,1′−ビフェニル]−3−スルホンアミド(2.00g、2.34mmol)のDMF(10mL)中溶液に、0℃で撹拌しながら2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(0.82g、4.67mmol)、HATU(1.33g、3.50mmol)およびDIEA(1.83mL、10.50mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に0℃で4時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(50mL)、EAで抽出した(20mLで3回)。合わせた有機層を水(20mLで3回)およびブライン(20mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、75%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1013。
AcOH(20mL)に、室温で撹拌下、tert−ブチル(2−((2−アミノ−3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4′−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)−[1,1′−ビフェニル]−3−イル)アミノ)−2−オキソエチル)カーバメート(2.4g、2.37mmol)を加えた。反応混合物を60℃で30分間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、70%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:995。
tert−ブチル((4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)カーバメート(1.20g、1.21mmol)のTHF(10mL)中溶液に、0℃でTBAF(1M THF中溶液)(4.84mL、4.84mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(50mL)、EAで抽出した(20mLで3回)。合わせた有機層をKHSO4(飽和、30mLで5回)およびブライン(20mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+1]+:895。
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(0.5g、0.56mmol)のTHF(20mL)中溶液に、0℃で撹拌下、NCS(0.12g、1.12mmol)、TEA(0.24mL、1.68mmol)およびtert−ブチル(2−アミノエチル)カーバメート(90mg、0.56mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に室温で4時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(50mL)、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、90%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1053。
tert−ブチル−N−{[4−(3−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−4−[(2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}エチル)スルファモイル]−2−[(2E,4E)−11−メトキシ−2,4,5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]フェニル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]メチル}カーバメート(0.37g、0.35mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X BridgeC18 OBD Prepカラム、100Å、5μm、19mm×250mm;移動相A:水(0.05%NH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で5%Bから30%B;検出器:254nm;保持時間:6.82分での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:493;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.70(d、J=8.0Hz、1H)、8.12(d、J=8.0Hz、1H)、7.84−7.81(m、1H)、7.50−7.48(m、1H)、7.18−7.16(m、1H)、4.75(s、2H)、3.46−3.44(m、2H)、3.30−3.19(m、2H)。
4′−(N−(2−アミノエチル)スルファモイル)−N−((3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル)−3′−スルファモイル−2′−(2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボキサミド
(3R,4R)−tert−ブチル3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートを用い、実施例341段階Aについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:1112。
(3R,4R)−tert−ブチル−3−(3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4′−(N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルファモイル)−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−イルカルボキサミド)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートを用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:552;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.58(d、J=10.8Hz、1H)、7.99(d、J=11.2Hz、1H)、7.82(d、J=8.1Hz、1H)、7.75(s、1H)、7.33(t、J=7.8Hz、1H)、7.13(d、J=8.4Hz、1H)、4.48−4.32(m、2H)、3.78−3.50(m、3H)、3.40−3.37(m、2H)、3.33−3.31(s、1H)、3.16−3.13(m、2H)。
tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カーバメート(3.0g、3.21mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)および水(6mL)中溶液に、室温で、(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)ボロン酸(1.56g、8.03mmol)、Na2CO3(1.02g、9.64mmol)およびPd(PPh3)4(0.74g、0.64mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(70mL)、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(100mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、50%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:956。
tert−ブチル(2−(4−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カーバメート(2.0g、2.09mmol)およびCu2Br(0.56g、2.51mmol)のACN(20mL)中溶液に、0℃で、亜硝酸tert−ブチル(0.35g、3.35mmol)を滴下した。反応混合物を窒素下に室温で2時間撹拌した。得られた混合物を水(50mL)で反応停止し、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(50mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、40%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1019、1021(1:1)。
tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−ブロモベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カーバメート(1.20g、1.18mmol)のDMSO(8mL)中溶液に、室温でシアノ銅(0.32g、3.53mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に100℃で4時間撹拌した。得られた混合物をNa2CO3水溶液(100mL)で反応停止し、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(100mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、50%EA/PEで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:966。
tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−シアノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カーバメート(0.55g、0.57mmol)のEA(5mL)および濃HCl(2滴)中溶液に、室温でPd(OH)2/C(20重量%、0.11g、0.16mmol)を加えた。混合物を水素で3回脱気した。反応混合物を、水素下に(20気圧)25℃で16時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、80%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:970。
tert−ブチル(2−(4−(2−(アミノメチル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カーバメート(0.20g、0.21mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。その粗生成物を、次の条件:X Bridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm、5μm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で5%Bから25%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:510;1H NMR(400MHz、DMSO−d6+D2O):δ8.23(d、J=8.4Hz、1H)、7.88(t、J=6.3Hz、2H)、7.05(t、J=7.8Hz、1H)、6.61(d、J=7.5Hz、1H)、4.06(s、2H)、3.26(t、J=6.3Hz、2H)、2.98(t、J=6.0Hz、2H)。
(R)−N−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4′−(N−(2−アミノエチル)スルファモイル)−3′−スルファモイル−2′−(2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボキサミド
(S)−tert−ブチル(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カーバメートを用い、実施例341段階Aについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:1100。
tert−ブチル−N−{2−[(2−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−4−(3−{[(2S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル]カルバモイル}フェニル)−3−[(4E)−11−メトキシ−2,4,5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]ベンゼン)スルホンアミド]エチル}カーバメートを用い、実施例341段階Bについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:540;1H NMR(300MHz、CD3OD+DCl):δ8.61(d、J=8.1Hz、1H)、7.99(d、J=8.1Hz、1H)、7.83−7.80(m、1H)、7.64−7.63(m、1H)、7.43−7.37(m、1H)、7.28−7.24(m、1H)、4.05−3.99(m、1H)、3.54−3.52(m、2H)、3.49−3.41(m、2H)、3.25−3.08(m、3H)、2.91−2.85(m、1H)。
(S)−N−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4′−(N−(2−アミノエチル)スルファモイル)−3′−スルファモイル−2′−(2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボキサミド
3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4′−(N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルファモイル)−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボン酸(0.25g、0.26mmol)のDMF(5mL)中溶液に、(R)−tert−ブチル(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.2g、1.08mmol)およびHATU(0.2g、0.54mmol)を加えた。DIEA(70mg、0.54mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を窒素下に50℃で3時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(50mL)、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(50mLで2回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、60%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:1100。
tert−ブチル−N−{2−[(2−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−4−(3−{[(2S)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル]カルバモイル}フェニル)−3−[(2E,4E)−11−メトキシ−2,4,5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]ベンゼン)スルホンアミド]エチル}カーバメート(0.27g、0.25mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:XBridge Prep C18 OBDカラム 19×150mm、5μm;移動相A:水(50mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で5%Bから25%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:540;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.41−8.39(m、1H)、8.27(d、J=8.0Hz、1H)、7.81(d、J=8.4Hz、1H)、7.66(d、J=8.0Hz、1H)、7.51(s、1H)、7.21(t、J=7.6Hz、1H)、6.91(d、J=7.6Hz、1H)、6.50(brs、3H)、3.89−3.69(m、1H)、3.32−3.28(m、3H)、3.04(t、J=5.6Hz、2H)、2.91−2.82(m、1H)、2.75−2.58(m、2H)。
tert−ブチル(2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)エチル)カーバメート(2g、2.14mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)および水(4mL)中の撹拌混合物に、室温で、Pd(PPh3)4(0.50g、0.43mmol)、tert−ブチル(2−((2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アミノ)エチル)カーバメート(2.02g、5.35mmol)およびNa2CO3(0.68g、6.43mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(100mL)、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(100mLで3回)およびブライン(100mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、80%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1057。
tert−ブチル(2−((4′−アミノ−3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3′−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル])−4−スルホンアミド)エチル)カーバメート(0.7g、0.66mmol)のオルトギ酸トリメチル(5mL、45.2mmol)中の撹拌混合物に、AcOH数滴を室温で加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、65%EA/PEで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1067。
tert−ブチル(2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)エチル)カーバメート(0.5g、0.47mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge C18 OBD Prepカラム 100Å、10μm、19mm×250mm;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:10分で1%Bから3%B;検出器:254および210nm;保持時間:6.31分での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:507;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ9.64(s、1H)、8.62(d、J=10.8Hz、1H)、8.07(d、J=10.8Hz、1H)、7.99(s、1H)、7.77(d、J=11.2Hz、1H)、7.31(d、J=11.2Hz、1H)、4.90−4.80(m、2H)、3.60−3.56(m、2H)、3.47−3.44(m、2H)、3.17−3.13(m、2H)。
(R)−tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメート(1.0g、1.04mmol)および4−(4,4,5、5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.46g、2.08mmol)を用い、実施例246段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:930。
(R)−tert−ブチル(2−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.39g、0.42mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、(R)−3−アミノ−2−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−スルファモイル−3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロピル2,2,2−トリフルオロアセテートの粗生成物を固体として得た。LCMS[M+1]+:806。
(R)−3−アミノ−2−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−スルファモイル−3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロピル2,2,2−トリフルオロアセテート(0.15g、0.265mmol)のMeOH(3mL)中溶液に、0℃でNaOH(42.4mg、1.061mmol)の水溶液(水3mL)を加えた。混合物を窒素下に室温で4時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件:カラム:XBridge Shield RP18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で2%Bから19%B;検出器:254nm;保持時間:6.67分での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:470;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl)δ8.37(d、J=8.4Hz、1H)、7.68(d、J=8.4Hz、1H)、7.54(d、J=5.6Hz、1H)、6.15(s、1H)、6.05(d、J=5.6Hz、1H)、3.76−3.62(m、1H)、3.49−3.41(m、1H)、3.39−3.31(m、1H)、3.11−3.01(m、1H)、3.01−2.89(m、1H)。
(R)−N1−(1−アミノ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(2−(アミノメチル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
(R)−tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメート(2.80g、2.90mmol)および2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イルボロン酸(1.60g、5.81mmol)を用い、実施例246段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:986。
亜硝酸tert−ブチル(0.22g、2.11mmol)および臭化銅(II)(0.36g、1.58mmol)のACN(15mL)中懸濁液に、0℃で、(R)−tert−ブチル(2−(4−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメート(1.30g、1.32mmol)を加えた。反応混合物を窒素下に室温で4時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(100mL)、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を水(200mLで3回)およびブライン(200mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、50%EA/PEで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1049、1051(1:1)。
(R)−tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−ブロモベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.65g、0.62mmol)の1,4−ジオキサン(6.0mL)中溶液に、室温で、Zn(CN)2(0.22g、1.86mmol)、第3世代t−BuXPhosプレ触媒(98mg、0.12mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に55℃で16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、50%EA/PEで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:996。
(R)−tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−シアノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.20g、0.20mmol)のMeOH(2.5mL)およびEA(2.5mL)中溶液に、Pd(OH)2/C(20重量%、28.2mg、0.04mmol)を加えた。混合物を水素で3回脱気した。反応混合物を水素下に室温で4時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、91%EA/MeOHで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1000。
(R)−tert−ブチル(2−(4−(2−(アミノメチル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.10g、0.10mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、(R)−3−アミノ−2−(4−(2−(アミノメチル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2−スルファモイル−3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロピル2,2,2−トリフルオロアセテートの粗生成物を固体として得た。LCMS[M+1]+:636。
(R)−3−アミノ−2−(4−(2−(アミノメチル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2−スルファモイル−3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロピル2,2,2−トリフルオロアセテート(75mg、0.12mmol)のMeOH(1mL)中溶液に、0℃でNaOH(19mg、0.47mmol)の水(1mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件:カラム:XBridge C18 OBD Prepカラム 100Å、10μm、19mm×250mm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で4%Bから23%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:540;1H NMR(300MHz、DMSO−d6+DCl):δ8.24(d、J=4.5Hz、1H)、7.87−7.82(m、2H)、7.02(t、J=7.5Hz、1H)、6.56(d、J=7.8Hz、1H)、4.06(s、2H)、3.20−3.15(m、2H)、2.90−2.80(m、2H)、2.68−2.72(m、1H)。
(R)−tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメート(1.50g、1.56mmol)および2−ブロモ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.89g、3.11mmol)を用い、実施例246段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:993、995(1:1)。
(R)−tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(6−ブロモピリジン−2−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.72g、0.72mmol)の1,4−ジオキサン(6mL)中溶液に、室温で2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.41g、3.62mmol)、N1,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(63.9mg、0.72mmol)、CuI(69.0mg、0.36mmol)およびNa2CO3(0.23g、2.17mmol)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気し、120℃で1.5時間マイクロ波照射による照射を行った。得られた混合物を水で希釈し(50mL)、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(100mLで3回)およびブライン(100mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、60%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1026。
(R)−tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−(6−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ピリジン−2−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.23g、0.22mmol)のTFA(2mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、減圧下にアニソール(5mLで3回)と共留去し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。TFA(2mL)を粗生成物に加えた。溶液を80℃で1時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物をTHF(2mL)に溶かし、混合物に、NaOH(2mL、2M)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気し、室温で2時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge C18 OBD Prepカラム 100Å、10μm、19mm×250mm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:7分で5%Bから25%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:470;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl)δ8.46(d、J=8.3Hz、1H)、7.93(d、J=8.3Hz、1H)、7.15(t、J=7.8Hz、1H)、6.39(d、J=8.3Hz、1H)、6.01(d、J=7.4Hz、1H)、3.74−3.71(m、1H)、3.57−3.39(m、2H)、3.05(d、J=8.3Hz、2H)。
(R)−ベンジル(1−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)カーバメート(0.8g、0.8mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.44g、2.0mmol)およびPd(PPh3)4(0.19g、0.16mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中混合物に、Na2CO3(0.26g、2.4mmol)の水(2.5mL)中溶液を室温で加えた。混合物を窒素で3回脱気し、窒素下に80℃で12時間撹拌した。得られた混合物を放冷して室温とし、水で希釈し(150mL)、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(200mL)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、10%MeOH/EAで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:964。
(R)−ベンジル(1−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)カーバメート(0.54g、0.56mmol)のTFA(5mL)中溶液を、80℃で1時間撹拌した。得られた混合物を放冷して室温とした。残留物をHCl(30mL、1mol/L)に溶かした。水層をEAで抽出し(10mL)、減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件:カラム:X Bridge C18 OBD Prepカラム 100Å、10μm、19mm×250mm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で3%Bから20%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:470;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.18(d、J=8.4Hz、1H)、7.75(d、J=8.4Hz、1H)、7.55(s、1H)、7.49−7.15(brs、3H)、6.72(d、J=6.0Hz、1H)、6.15(d、J=8.8Hz、1H)、5.99(brs、2H)、5.29−5.09(brs、1H)、3.59−3.42(m、2H)、3.21−3.15(m、2H)、3.11−3.02(m、1H)。
(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)ボロン酸(2.99g、15.41mmol)を用い、実施例250段階Aについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、所望の化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:898。
3−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(3.0g、3.34mmol)を用い、実施例250段階Bについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:798。
4−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(0.50g、0.63mmol)を用い、実施例250段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:1011。
(S)−tert−ブチル−3−アミノ−3−((4−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.35g、0.35mmol)を用い、実施例250段階Dについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、所望の化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:551;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.73(dd、J=8.2Hz、2.4Hz、1H)、8.06(d、J=8.2Hz、1H)、7.78(dd、J=8.1Hz、1.0Hz、1H)、7.29−7.26(m、1H)、7.10−7.16(m、1H)、3.86−3.55(m、6H)、2.58(m、1H)、2.41(m、1H)。
4−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(500mg、0.627mmol)および(S)−tert−ブチル3−アミノ−3−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(202mg、0.940mmol)を用い、実施例250段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS(ESI)[M+1]+:1011。
(R)−tert−ブチル3−アミノ−3−((4−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.35g、0.35mmol)を用い、実施例250段階Dについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、所望の化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:551;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.73(dd、J=8.2Hz、2.3Hz、1H)、8.06(d、J=8.2Hz、1H)、7.78(dd、J=8.1Hz、1.0Hz、1H)、7.29−7.25(m、1H)、7.13−7.04(m、1H)、3.81(dd、J=13.4Hz、3.6Hz、1H)、3.72−3.69(m、1H)、3.68−3.53(m、4H)、2.65−2.49(m、1H)、2.42−2.38(m、1H)。
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(2.83g、12.84mmol)を用い、実施例250段階Aについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:842。
3−(6−アミノピリジン−3−イル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(2.4g、2.85mmol)を用い、実施例250段階Bについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:742。
4−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(0.40g、0.54mmol)を用い、実施例250段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、所望の化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:955。
(S)−tert−ブチル−3−アミノ−3−((4−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.28g、0.29mmol)を用い、実施例250段階Dについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:495;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.69(d、J=8.4Hz、1H)、8.04(d、J=8.0Hz、1H)、7.71(d、J=2.0Hz、1H)、7.51(dd、J=9.2Hz、2.0Hz、1H)、6.92(d、J=9.2Hz、1H)、3.78(d、J=13.2Hz、1H)、3.71(m、1H)、3.59(m、4H)、2.54(m、1H)、2.41(m、1H)。
4−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(0.40g、0.54mmol)および(S)−tert−ブチル3−アミノ−3−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.17g、0.81mmol)を用い、実施例250段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、所望の化合物を固体として得た。LCMS[M+1]+:955。
(R)−tert−ブチル−3−アミノ−3−((4−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.26g、0.27mmol)を用い、実施例250段階Dについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:495;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.69(d、J=8.4Hz、1H)、8.04(d、J=8.4Hz、1H)、7.73−7.70(m、1H)、7.51(dd、J=9.2Hz、2.0Hz、1H)、6.92(d、J=9.2Hz、1H)、3.78(d、J=13.2Hz、1H)、3.71(m、1H)、3.64−3.54(m、4H)、2.54(m、1H)、2.46−2.35(m、1H)。
(S)−ベンジル−tert−ブチル(3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン−1,2−ジイル)ジカーバメート(1.0g、0.91mmol)の1,4−ジオキサン(7mL)および水(3mL)中溶液に、室温で、(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(0.32g、1.82mmol)、Na2CO3(0.29g、2.73mmol)およびPd(PPh3)4(0.21g、0.18mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(100mL)、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を水(100mLで3回)およびブライン(100mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、10%MeOH/DCMで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1102。
(S)−ベンジルtert−ブチル(3−(4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン−1,2−ジイル)ジカーバメート(0.68g、0.62mmol)の溶液に、濃HCl(1mL、12.3mmol)を加えた。混合物を80℃で3時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件:カラム:XBridge C18 OBD Prepカラム 100Å、10μm、19mm×250mm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:12分で5%Bから5%B;検出器:254nm;保持時間:6.54分での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:508;1H NMR(400MHz、DMSO−d6+D2O):δ8.24(d、J=8.4Hz、1H)、7.96−7.81(m、1H)、6.95(d、J=7.6Hz、1H)、6.62−6.53(m、1H)、6.13−6.07(m、1H)、3.14−2.80(m、4H)、2.54−2.53(m、1H)。
(S)−ジ−tert−ブチル(3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン−1,2−ジイル)ジカーバメート(0.80g、0.75mmol)および(2−アミノキノリン−8−イル)ボロン酸(0.35g、1.80mmol)を用い、実施例246段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:1079。
DCM(6.0mL)中、(S)−ジ−tert−ブチル(3−(4−(2−アミノキノリン−8−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン−1,2−ジイル)ジカーバメート(0.17g、0.16mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge Prep C18 OBDカラム 19×250mm 10μm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で5%Bから30%B;254/220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:519;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.10(d、J=8.3Hz、1H)、7.82(d、J=8.8Hz、1H)、7.69(d、J=8.4Hz、1H)、7.41(dd、J=7.9Hz、1.5Hz、1H)、6.77(t、J=7.6Hz、1H)、6.70(d、J=8.8Hz、1H)、6.67−6.58(m、1H)、6.39−6.27(m、2H)、5.85(brs、3H)、3.12−2.64(m、3H)、2.66−2.51(m、2H)。
(R)−ジ−tert−ブチル(3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン−1,2−ジイル)ジカーバメート(1.0g、0.94mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)および水(2.5mL)中溶液に、室温で、(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(0.5g、2.82mmol)、Na2CO3(0.29g、2.81mmol)およびPd(PPh3)4(0.22g、0.20mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。得られた混合物を窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(100mL)、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(100mLで1回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、10%MeOH/EAで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1068。
(R)−ジ−tert−ブチル(3−(4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン−1,2−ジイル)ジカーバメート(0.80g、0.75mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物をTFA(4mL)に加えた。混合物を80℃で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件:カラム:Atlantis Prep T3 OBDカラム、19×250mm、10μm;移動相A:50mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:5分で0%Bから5%B;254nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS([M+1]+:508;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.17(d、J=8.1Hz、1H)、7.97(d、J=8.7Hz、1H)、6.90(d、J=7.8Hz、1H)、6.44(t、J=7.5Hz、1H)、6.20(brs、3H)、6.02(d、J=7.8Hz、1H)、3.09−2.83(m、4H)、2.65−2.61(m、1H)。
(S)−N1−(1−アミノ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(2−(アミノメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(0.60g、0.89mmol)のTHF(6mL)中の撹拌溶液に、0℃で、(S)−ベンジル(3−ヒドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピル)カーバメート(0.43g、1.33mmol)およびTEA(0.37mL、2.67mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。次に、NCS(0.24g、1.78mmol)を加え、混合物を窒素下に0℃で1.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEA(100mL)に溶かし、ブラインで洗浄し(100mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、40%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1117。
tert−ブチル(S)−((4−(4−(N−(1−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)スルファモイル)−3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)カーバメート(0.35g、0.31mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge C18 OBD Prepカラム 100Å、10μm、19mm×250mm;移動相A:10mmol /L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:25mL/分;勾配:8分で3%Bから15%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1523;1H NMR(400MHz、CD3COCD3+DCl):δ7.22(d、J=8.0Hz、1H)、6.63(d、J=8.0Hz、1H)、6.15−6.12(d、J=8.0Hz、1H)、5.83−5.80(d、J=8.0Hz、1H)、5.58−5.56(d、J=8.0Hz、1H)、2.89(s、2H)、2.55−2.53(m、1H)、2.34−2.32(m、1H)、2.28−2.22(m、1H)、1.97−1.94(m、1H)、1.88−1.85(m、1H)。
(S)−ベンジル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメート(1.0g、1.00mmol)の1,4−ジオキサン(7mL)および水(3mL)中溶液に、室温で4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.41g、2.0mmol)、Na2CO3(0.32g、3.01mmol)およびPd(PPh3)4(0.23g、0.20mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(50mL)、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄し、無水Na2CO3で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、10%MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:964。
(S)−ベンジル(2−(4−(2−アミノピリジン−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.50g、0.52mmol)のTFA(5mL)中溶液を、80℃で2時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件:カラム:X Select CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で5%Bから35%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:470;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.47(d、J=8.4Hz、1H)、7.78(d、J=8.0Hz、1H)、7.65(d、J=5.6Hz、1H)、6.23(d、J=1.6Hz、1H)、6.15(dd、J=5.6Hz、1.6Hz、1H)、3.74−3.71(m、1H)、3.55−3.52(m、1H)、3.45−3.42(m、1H)、3.18−3.14(m、1H)、3.08−3.03(m、1H)。
(S)−N1−(1−アミノ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(2−(アミノメチル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
(S)−ベンジル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメート(1.7g、1.70mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)および水(2.5mL)中溶液に、(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)ボロン酸(0.66g、3.41mmol)、PdCl2(dppf)付加物CH2Cl2(0.28g、0.34mmol)およびNa2CO3(0.54g、5.11mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(50mL)、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、80%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1020。
(S)−ベンジル(2−(4−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.90g、0.88mmol)を用い、実施例275段階Bについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:1083、1085(1:1)。
(S)−ベンジル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−ブロモベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.60g、0.55mmol)および第3世代t−BuXPhosプレ触媒(0.09g、0.11mmol)のDMF(5mL)中溶液に、ジシアノ亜鉛(0.13g、1.11mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を、窒素下に55℃で6時間にわたりマイクロ波照射によって照射した。得られた混合物を水(50mL)で反応停止し、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、50%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1030。
(S)−ベンジル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−シアノベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.20g、0.19mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、Pd(OH)2/C(20%Pd、1.48mg、9.71μmol)を加えた。混合物を水素で3回脱気し、水素下に(30気圧)室温で6時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に直接用いた。LCMS[M+1]+:900。
(5)−ベンジル(2−(4−(2−(アミノメチル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.14g、0.13mmol)のTFA(4mL)中溶液を、60℃で1時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge Prep C18 OBDカラム 19×250mm 10μm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で3%Bから21%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:540;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.25(d、J=8.1Hz、1H)、7.93−7.82(m、2H)、7.02(t、J=7.7Hz、1H)、6.57(d、J=7.6Hz、1H)、4.07(s、2H)、3.82−3.39(m、3H)、2.96−2.79(m、2H)。
(S)−ベンジル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメート(1.50g、1.50mmol)および(6−ブロモピリジン−2−イル)ボロン酸(0.61g、3.01mmol)を用い、実施例246段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1027、1029。
(S)−ベンジル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(6−ブロモピリジン−2−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメート(1.10g、1.07mmol)のDCM(10mL)中溶液に、室温で3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(0.18g、2.14mmol)および4−メチルベンゼンスルホン酸(37mg、0.214mmol)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気し、室温で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、EA(200mL)で希釈した。有機層を水(150mLで3回)およびブライン(150mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、60%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1111,1113(1:1)。
ベンジル((2S)−2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(6−ブロモピリジン−2−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロピル)カーバメート(0.60g、0.540mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中溶液に、室温で2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.61g、5.40mmol)、CuI(0.10g、0.54mmol)、Cs2CO3(0.88g、2.70mmol)およびN1,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(95mg、1.08mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気し、100℃で3時間にわたりマイクロ波照射によって照射した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、EA(150mL)で希釈した。有機層を水(100mLで3回)およびブライン(150mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、80%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1048。
ベンジル((2S)−2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(6−ブロモピリジン−2−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロピル)カーバメート(0.40g、0.360mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造した。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge C18 OBD Prepカラム 100Å、10μm、19mm×250mm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:7分で5%Bから25%B;検出器:254および220nm;保持時間:4.75分での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:470;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl)δ8.46(d、J=8.2Hz、1H)、7.93(d、J=8.2Hz、1H)、7.15(t、J=7.8Hz、1H)、6.38(d、J=8.4Hz、1H)、6.02(d、J=7.4Hz、1H)、3.70−3.69(m、1H)、3.56−3.40(m、2H)、3.14−2.97(m、2H)。
(R)−4−(2−(アミノメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−(1−アミノプロパン−2−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
4−(2−(アミノメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−2−(N−(4−メトキシベンジル)スルファモイル)ベンゼンスルフィン酸(0.60g、0.89mmol)のTHF(6mL)中の撹拌溶液に、0℃で、(R)−ベンジル2−アミノプロピルカーバメート(0.28g、1.34mmol)およびTEA(0.36mL、2.67mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。次に、NCS(0.24g、1.78mmol)を加え、混合物を、窒素下に0℃で1.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEA(100mL)に溶かし、次にブラインで洗浄した(100mLで3回)。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、70%EA/PEで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1101。
ベンジル−N−[(2R)−2−[(2−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−4−[2−({[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−イル]−3−[(2E,4E)−11−メトキシ−2,4,5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]ベンゼン)スルホンアミド]プロピル]カーバメート(0.30g、0.27mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge Shield RP18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で5%Bから5%B;検出器:254および220nm;保持時間:5.4分での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:507。1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.48(d、J=8.0Hz、1H)、7.92(d、J=8.0Hz、1H)、7.39(d、J=8.0Hz、1H)、7.03−7.01(d、J=8.0Hz、1H)、6.75−6.72(m、1H)、3.97(s、2H)、3.95−3.92(m、1H)、2.99−2.98(m、1H)、2.92−2.86(m、1H)、1.18(d、J=6.8Hz、3H)。
(R)−ベンジル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロピル)カーバメート(0.75g、0.76mmol)の1,4−ジオキサン(10.0mL)および水(2.5mL)中溶液に、室温でイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルボロン酸(0.25g、1.53mmol)、Na2CO3(0.24g、2.29mmol)およびPd(dppf)Cl2付加物CH2Cl2(0.13g、0.15mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を、窒素下に130℃で1時間にわたりマイクロ波照射によって照射した。得られた混合物を水で希釈し(100mL)、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を水(200mLで3回)およびブライン(200mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、EAで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:972。
(R)−ベンジル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロピル)カーバメート(0.30g、0.31mmol)のTFA(2mL)中溶液を、窒素下に1時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、減圧下にアニソールと共留去した(3mLで3回)。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge Prep Amide OBDカラム 19×150mm、5μm、13nm;移動相A:10mmoL NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で90%Bから80%B;検出器:254および220nm;保持時間:6.15分での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:478;1H NMR(300MHz、CD3OD+DCl)δ8.40(d、7=8.1Hz、1H)、8.39(d、7=5.4Hz、1H)、8.05(d、7=8.1Hz、1H)、7.93−7.91(m、1H)、7.61−7.58(m、1H)、6.95−6.79(m、2H)、3.98−3.69(m、1H)、3.10(dd、7=13.2Hz、4.2Hz、1H)、3.06−2.91(m、1H)、1.18(d、7=6.9Hz、3H)。
4−(2−(アミノメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−(1,3−ジアミノプロパン−2−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
ジ−tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン−1,3−ジイル)ジカーバメート(4.00g、3.80mmol)の1,4−ジオキサン(40mL)および水(10mL)中溶液に、室温でPd(PPh3)4(0.87g、0.75mmol)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(2.20g、9.41mmol)およびNa2CO3(1.20g、11.3mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気し、窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水(100mL)で反応停止し、EAで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層を水(400mLで3回)およびブライン(400mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、60%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1043。
ジ−tert−ブチル(2−(2′,3′−ジアミノ−3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−4−イルスルホンアミド)プロパン−1,3−ジイル)ジカーバメート(1.0g、0.96mmol)のTHF(10mL)中溶液に、室温で2−{{tert−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(0.17g、0.96mmol)、HATU(1.10g、2.9mmol)およびTEA(0.40mL、2.88mmol)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気し、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を水(100mL)で反応停止し、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を水(200mLで3回)およびブライン(200mLで3回)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、60%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1200。
tert−ブチルN−[2−({4−[2−アミノ−3−(2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}アセトアミド)フェニル]−2−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−3−[(2E,4E)−11−メトキシ−2,4,5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]ベンゼン}スルホンアミド)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロピル]カーバメート(0.89g、0.74mmol)のAcOH(8mL)中溶液を、60℃で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。LCMS[M+1]+:1182。
tert−ブチル−N−{[4−(4−{[1,3−ビス({[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ})プロパン−2−イル]スルファモイル}−3−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−2−[(2E,4E)−11−メトキシ−2,4、5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]フェニル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]メチル}カーバメート(0.85g、0.72mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造した。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge C18OBD Prepカラム 100Å、10μm、19mm×250mm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:6分で5%Bから17.5%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:522;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.49(d、J=8.2Hz、1H)、7.91(d、J=8.2Hz、1H)、7.39(d、J=8.2Hz、1H)、7.02(t、J=7.8Hz、1H)、6.75(d、J=7.4Hz、1H)、4.02(s、2H)、3.68(t、J=6.5Hz、1H)、2.93−2.75(m、4H)。
ジ−tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン−1,3−ジイル)ジカーバメート(0.70g、0.66mmol)の1,4−ジオキサン(8mL)および水(2mL)中溶液に、室温でイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルボロン酸(0.11g、0.66mmol)、Na2CO3(0.21g、1.98mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.11g、0.13mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を、窒素下に130℃で1.5時間にわたりマイクロ波照射によって照射した。得られた混合物を水(50mL)で反応停止し、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、80%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1054。
ジ−tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン−1,3−ジイル)ジカーバメート(0.24g、0.23mmol)を用い、実施例244段階Cについて記載の方法に従って標題化合物を製造した。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge Prep C18 OBDカラム 19×250mm、10μm;移動相A:10mmol/L NH4HCO3含有水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:10分で3%Bから33%B;検出器:254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:493;1H NMR(300MHz、DMSO−d6+DCl):δ8.88−8.84(m、1H)、8.69(d、J=8.1Hz、1H)、8.43(d、J=2.1Hz、1H)、8.29−8.12(m、2H)、7.41−7.27(m、2H)、4.09−4.18(m、1H)、3.14−3.09(m、2H)、2.98−2.90(m、2H)。
tert−ブチル(R)−(2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロピル)カーバメートおよびtert−ブチル(R)−(2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロピル)カーバメート(4g、4.22mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(1.857g、8.44mmol)、炭酸ナトリウム(1.342g、12.66mmol)およびPdCl2(dppf)(0.689g、0.844mmol)、ジオキサン(20mL)および水(5mL)を入れたフラスコを密閉し、脱気した。得られた混合物を80℃で終夜加熱した。反応混合物をセライトで濾過してパラジウムを除去した。濾液を濃縮し、移動相として(0−10)%MeOH/DCMを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:914.80。
tert−ブチル(R)−(2−((4−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロピル)カーバメートおよびtert−ブチル(R)−(2−((4−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロピル)カーバメート(3.5g、3.83mmol)のDCM(2mL)中溶液に、0℃でアニソール(2g、18.5mmol)およびTFA(10g、87.7mmol)を加えた。反応液を0℃で30分間撹拌した。揮発分を除去した後、残留物をSCXイオン交換カラムで処理して(サンプルを付し、MeOHで洗い、7Nアンモニア/MeOHを用いて生成物を洗い出す)、遊離アミンを得た。残留物をTFA(10g、87.7mmol)に溶かした。得られた混合物を80℃で1.0時間撹拌した。揮発分を除去後、残留物を逆相HPLC(溶離液として0%から30%ACN/水、添加剤として0.05%水酸化アンモニウム)によって精製して、所望の生成物を得た。LC/MS[M+H]+:454.30。
4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−((3R,5S)−5−(アミノメチル)ピロリジン−3−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
(2S,4R)−tert−ブチル4−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレートおよび(2S,4R)−tert−ブチル4−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(参考例101、1400mg、1,2,51mmol)、炭酸ナトリウム(398mg、3.75mmol)、(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(332mg、1.877mmol)およびPdCl2(dppf)(204mg、0.250mmol)のジオキサン(10mL)および水(2.5mL)中懸濁液を、100℃で17時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を脱水し(MgSO4)、濃縮した。粗取得物を、0%から20%MeOH/DCMで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。LCMS:1124.9。
tert−ブチル(2S,4R)−4−(((4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルフィニル)アミノ)−2−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル(2S,4R)−4−(((4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(1−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルフィニル)アミノ)−2−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.179mmol)のEtOH(10mL)中溶液に、ヒドラジン(17.18mg、0.536mmol)を加えた。反応混合物を2時間で60℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をメタノール5mLに溶かし、10mL Agilent BE−SCXイオン交換樹脂カラムで濾過し、7Nアンモニア/メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、TFA(5mL)に溶かし、1時間で80℃に加熱した。LC−MSによって、脱保護が完了していることが示された。反応混合物を濃縮し、Gilsonによって精製して(3%から60%アセトニトリル/水(0.1%アンモニア含有))、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:534.37。
(S)−4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−(1−アミノ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)ボロン酸(445mg、2.51mmol)、tert−ブチル(S)−(2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメートおよびtert−ブチル(S)−(2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメート(参考例88;1010mg、1.048mmol)、炭酸ナトリウム(222mg、2.096mmol)、Pd(dppf)Cl2(153mg、0.210mmol)を反応バイアルに入れた。ジオキサン(7859μL)および水(2620μL)を加えた。反応液を脱気し、80℃で12時間加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して(0−100%EtOAc/EtOH(3/1)からヘキサン)、標題化合物(二つのテトラゾール位置異性体の混合物)を得た。LC/MS[M+H]+:969.8。
tert−ブチル(S)−(2−((4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメートおよびtert−ブチル(S)−(2−((4−(2−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)−3−ヒドロキシプロピル)カーバメート(283mg、0.292mmol)の溶液を、TFA/DCM(1/1、2mL)中、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、トルエンと3回共留去した。残留物をTFAに再溶解させ、80℃で1時間加熱し、次に冷却して室温とし、濃縮した。残留物をDMSO(4mL)に溶かし、Gilson(3−45%CH3CN/水(0.05%TFA含有))によって精製した。正しい分画を合わせ、濃縮し、CH3CNに再溶解させ、1.25M HCl/MeOH 300μLを加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、水を加えた。生成物を凍結乾燥して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:509.3。
4−(2−(2−アミノ−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イル)−N1−(1,3−ジアミノプロパン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
Pd(dppf)Cl2(103mg、0.141mmol)、炭酸ナトリウム(299mg、2.82mmol)、(2−クロロピリジン−4−イル)ボロン酸(244mg、1.552mmol)およびジ−tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン−1,3−ジイル)ジカーバメートおよびジ−tert−ブチル(2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロパン−1,3−ジイル)ジカーバメート(1500mg、1.411mmol)を反応バイアルに入れた。ジオキサン(10mL)および水(3.5mL)を加えた。反応液を脱気し、80℃で4時間加熱した。反応液をカラムクロマトグラフィー(0−60%ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:1048.9。
3−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリミジン(1.27g、6.41mmol)を無水THF(32.1mL)に溶かし、冷却して−78℃とした。イソプロピルマグネシウムクロライド(3.53mL、7.05mmol)を滴下した。得られた混合物を−78℃で10分間撹拌し、トリブチルクロロスタンナン(2.422g、7.44mmol)を加えた。混合物を−78℃で10分間撹拌し、昇温させて室温とした。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサンから90%EtOAc/EtOH(3/1)/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:410.4。
DMF(3mL)中のジ−tert−ブチル(2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル)ピリジン−4−イル)−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロパン−1,3−ジイル)およびジ−tert−ブチル(2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル)ピリジン−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロパン−1,3−ジイル)ジカーバメート(0.899g、0.857mmol)を、3−(トリブチルスタンニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン(0.25g、0.612mmol)に加え、次にパラジウムテトラキス(0.071g、0.061mmol)を加えた。反応混合物を脱気し、90℃で3時間加熱した。反応液をカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサンから90%EtOAc/EtOH((3/1)/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:1132.1。
ジ−tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル)ピリジン−4−イル)−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン−1,3−ジイル)ジカーバメートおよびジ−tert−ブチル(2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル)ピリジン−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロパン−1,3−ジイル)ジカーバメート(89mg、0.079mmol)をEtOH(1mL)に溶かした。ヒドラジン(24.69μL、0.787mmol)および水(25μL)を加えた。混合物を80℃で30分間加熱した。粗反応混合物を濃縮し、次の段階で直接用いた。LC/MS[M+H]+:1096.1。
ジ−tert−ブチル(2−(4−(2−(2−アミノ−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン−1,3−ジイル)ジカーバメートおよびジ−tert−ブチル(2−((4−(2−(2−アミノ−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)プロパン−1,3−ジイル)ジカーバメート(86mg、0.079mmol)を、室温で0.5時間にわたり、DCM/TFA(2mL/1mL)中で撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンで3回共留去した。残留物を、ニート状のTFA(2mL)中、80℃で45分間加熱した。反応液を濃縮し、残留物をGilson(2−30%)CH3CN/水(0.1%TFA含有))で精製し、正しい分画を濃縮し、Gilson(2−30%CH3CN/水(0.1%NH4OH含有))によって再度精製することで遊離塩基化した。正しい分画を濃縮し、凍結乾燥して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:535.7。
4−(6−(2−アミノ−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N1−(1,3−ジアミノプロパン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
(R)−4−(6−(2−アミノ−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N1−(ピロリジン−3−イル)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
(R)−4−(2−(2−アミノ−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−4−イル)−N1−(ピロリジン−3−イル)−3−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
4−(2−((S)−2−アミノプロピル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N1−((R)−ピロリジン−3−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(8g、9.13mmol)、2−ニトロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(7.24g、27.4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.055g、0.913mmol)および炭酸ナトリウム(2.90g、27.4mmol)のジオキサン(100mL)および水(30mL)中懸濁液を脱気し、80℃で17時間加熱した。混合物をAcOEtで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮して、3′−アミノ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−2′−ニトロ−4−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)−[1,1′−ビフェニル]−3−スルホンアミドおよび2′,3′−ジアミノ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)−[1,1′−ビフェニル]−3−スルホンアミドの約1:1混合物を得て、それをISCO カラム(220g、0−30%、30%、30−100%EtOAc/ヘキサン)によって分離した。LC/MS[M+H]+:856および886。
2′,3′−ジアミノ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)−[1,1′−ビフェニル]−3−スルホンアミド(1.5g、1.752mmol)、(S)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(0.5g、2.46mmol)およびEDC(0.381g、2,452mmol)を、DCM 50mLの入った100mLフラスコに加え、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.321g、2.63mmol)は1分間撹拌してから加えた。その溶液を室温で2時間撹拌した。次に、反応溶液をKHSO4で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を除去して固体を得て、それを次の段階に供した。LC/MS[M+H]+:1042。
tert−ブチル(S)−(4−((2−アミノ−3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4′−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)−[1,1′−ビフェニル]−3−イル)アミノ)−4−オキソブタン−2−イル)カーバメート(1.752g、1.824mmol)を酢酸(40mL)に溶かし、60℃で2時間撹拌した。溶媒を除去し、粗取得物を、ヘキサン/EtOAcで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。LC/MS[M+H]+:1024。
tert−ブチル(S)−(1−(4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)プロパン−2−イル)カーバメート(1.43g、1.397mmol)をTHF 40mLに溶かし、それに1M TBAF(7mL、7mmol)を加え、30分間撹拌した。反応液をKHSO4で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、脱水した(MgSO4)。溶媒を除去して固体を得た。LC/MS[M+H]+:924。
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(0.2g、0.217mmol)、tert−ブチル(R)−3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(0.121g、0.650mmol)、TEA(0.091mL、0.650mmol)、およびNCS(0.087g、0.650mmol)をTHF 15mLの入った50mLフラスコに加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物をNa2S2O3水溶液とともに30分間撹拌し、エーテルで希釈した。有機層を分離し、KHSO4水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して固体を得て、それを次の段階で用いた。LC/MS[M+H]+:1108。
tert−ブチル(R)−3−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(240mg、0.217mmol)をDCM 10mLに溶かし、それにアニソール3滴を加えた。その後、TFA 2mLを加え、溶液として室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、トルエンを加え、溶媒を減圧下に再度除去した。TFA 5mLを加え、反応液を80℃で1時間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物をスラッジとして得て、それをHPLC RP HPLC Gilson(3−37%水/アセトニトリル(0.05%NH4OH含有))によって精製した。LC/MS[M+H]+:274(ジカチオン)。
2−アミノ−N−(2−アミノエチル)−4′−(N−(2−アミノエチル)スルファモイル)−5−クロロ−3′−スルファモイル−2′−(2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボキサミド
3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(7g、7.99mmol)、メチル2−アミノ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(6.64g、23.98mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.924g、0.799mmol)および炭酸ナトリウム(2.54g、23.98mmol)のジオキサン(120mL)および水(40mL)中懸濁液を脱気し、80℃で17時間加熱した。混合物をAcOEtで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。残留物を、ISCO カラム(220g、ヘキサン中0−30%、30%、30%−100%EtOAc)によって精製した。LC/MS[M+H]+:899.53。
メチル2−アミノ−3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4′−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボキシレート(1.8g、2.002mmol)のTHF(20.00mL)およびMeOH(20mL)中溶液に、撹拌しながら室温でLiOH(10.01mL、20.02mmol)を加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、有機層を分離し、KHSO4水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。粗取得物を、直接次の段階で用いた。LC/MS[M+H]+:885.52。
N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(0.650g、3.39mmol)、2−アミノ−3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4′−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボン酸(1.5g、1.695mmol)およびtert−ブチル(2−アミノエチル)カーバメート(0.543g、3.39mmol)のDCM(30mL)中溶液に、室温でN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.207g、1.695mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、エーテル(80mL)で希釈した。有機層を分離し、KHSO4水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。粗取得物を、次の段階で直接用いた。LC/MS[M+H]+:1027.73。
tert−ブチル(2−(2−アミノ−3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4′−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)−[1,1′−ビフェニル]−3−イルカルボキサミド)エチル)カーバメート(1.73g、1.684mmol)のTHF(50mL)中溶液を、室温で、N2下、フッ化テトラブチルアンモニウム(6.74mL、6.74mmol)とともに0.5時間撹拌した。混合物をAcOEtで希釈した。有機層を分離し、KHSO4水溶液で2回およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。粗取得物を、次の段階で直接用いた。LC/MS[M+H]+:927.59。
2′−アミノ−3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3′−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)カルバモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−4−スルフィン酸(0.8g、0.863mmol)、tert−ブチル(2−アミノエチル)カーバメート(0.415g、2.59mmol)およびトリエチルアミン(0.361mL、2.59mmol)のTHF(20mL)中溶液に、0℃で窒素下にNCS(0.346g、2.59mmol)を加えた。混合物を同じ温度で30分間撹拌した。反応混合物をエーテル(60mL)で希釈した。有機層を分離し、1M Na2CO3、KHSO4水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。LC/MS[M+H]+:1085.75。残留物を、カラムクロマトグラフィー(80gISCO、ヘキサン中0−40%、40%、次に40−100%EtOAc)によって精製した。精製した化合物は、LC/MS[M+H]+:1119.79を示した。過剰のNCSを、カラムで、tert−ブチル(2−(2−アミノ−3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4′−(N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルファモイル)−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボキサミド)エチル)カーバメートと反応させて、tert−ブチル(2−(2−アミノ−3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4′−(N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルファモイル)−5−クロロ−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボキサミド)エチル)カーバメートを形成した。
tert−ブチル(2−(2−アミノ−3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4′−(N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルファモイル)−5−クロロ−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボキサミド)エチル)カーバメート(0.41g、0.366mmol)をDCM(20mL)に溶かし、アニソール0.2mLの存在下、3時間にわたりTFA 5mLとともに撹拌した。揮発分を減圧下に除去した。残留物をイオン交換カラムで分離した(最初にメタノールで洗浄し、次に7N NH3/メタノールで洗浄して、所望の生成物を収集)。そのイオン交換カラムからの化合物を、封管中、TFA(10mL)中にて90℃で60分間加熱した。TFAを除去し、粗取得物を、Gilsonによって精製して(水中5−47%AcCN(0.05%TFA含有))、2−アミノ−N−(2−アミノエチル)−4′−(N−(2−アミノエチル)スルファモイル)−5−クロロ−3′−スルファモイル−2′−(2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボキサミドおよびN1−(2−アミノエチル)−4−(3−(2−アミノエチル)−6−クロロ−4−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミドの混合物を得た。その溶液を濃縮した。残留物を、分取TLC(1:1DCM:7N NH3/メタノール)によって分離した。LC/MS[M+H]+:559.38および637.43。
tert−ブチル4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)−4−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)フェニル)−2−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)−4−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)フェニル)−2−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(0.2g、0.169mmol)のTHF(10mL)中溶液に、0℃でN2下、フッ化テトラブチルアンモニウム(0.372mL、0.372mmol)(1.0M THF中溶液)を加えた。反応混合物をEtOAc 10mLで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をDCM 20mLに溶かし、次にtert−ブチル((1R,2R)−2−アミノシクロプロピル)カーバメート(0.044g、0.254mmol)、トリエチルアミン(0.034g、0.339mmol)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(4.14mg、0.034mmol)および1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(0.045g、0.339mmol)の順で加えた。反応混合物を濃縮し、0−10%メタノール/DCMで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。[M+H]+:1251.56。
tert−ブチル4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−((((1R,2R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)アミノ)スルホニル)−2−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−2−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−((((1R,2R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)アミノ)スルホニル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−2−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレート(98mg、0.078mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に、0℃でアニソール(85mg、0.783mmol)およびTFA(893mg、7.83mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。揮発分を除去後、残留物をSCXイオン交換カラム(サンプルを付し、MeOHで洗い、7Nアンモニア/MeOHで生成物を洗い出す)で処理して、遊離アミンを得た。残留物をTFA(893mg、7.83mmol)に溶かした。得られた混合物を80℃で0.5時間撹拌した。揮発分を除去した後、残留物を逆相HPLC(溶離液として0−30%ACN/水、添加剤として0.05%水酸化アンモニウム)によって精製して、所望の生成物を得た。LC/MS[M+H]+:491.37。
(R)−2−アミノ−N−(2−アミノエチル)−5−クロロ−4′−(N−(ピロリジン−3−イル)スルファモイル)−3′−スルファモイル−2′−(2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボキサミド
4−アミノ−N−(2−アミノエチル)−4′−(N−(2−アミノエチル)スルファモイル)−3′−スルファモイル−2′−(2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボキサミド
tert−ブチル(2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)エチル)カーバメート(1g、1.071mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.025g、0.021mmol)、炭酸ナトリウム(0.34g、3.21mmol)およびメチル2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(0.891g、3.21mmol)を、撹拌バーおよび還流冷却管を取り付けた50mLフラスコに加えた。次に、フラスコを窒素下とし、溶媒を加えた。反応液を80℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を除去してスラッジを得て、それをカラム(ヘキサン中の酢酸エチル 0−30、保持30−100%)によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:958。
メチル4−アミノ−3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4′−(N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルファモイル)−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボキシレート(1g、1.025mmol)をメタノールおよびジオキサンに溶かし、1M LiOH(5.22mL、5.22mmol)を加え、70℃で終夜撹拌した。溶液を2M HClで酸性とし、有機溶媒を減圧下に除去した。次に、有機層を酢酸エチルで抽出し、脱水し、溶媒を除去して固体を得た。LC/MS[M+H]+:943。
4−アミノ−3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4′−(N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルファモイル)−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−カルボン酸(0.13g、0.138mmol)、tert−ブチル(2−アミノエチル)カーバメート(0.055g、0.345mmol)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.025g、0.207mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン(0.053g、0.345mmol)を、DCM 20mLを入れた50mLフラスコに加え、ただし、N,N−ジメチルピリジン−4−アミンは撹拌1分後に加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。次に、反応溶液をKHSO4で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して生成物を得て、それを次の段階に供した。LC/MS[M+H]+:1086。
tert−ブチル(2−((4′−アミノ−3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3′−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)カルバモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル])−4−スルホンアミド)エチル)カーバメート(0.15g、0.138mmol)をDCM 10mLに溶かし、それにアニソール3滴を加えた。その後、TFA 2mLを加え、溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、トルエンを加え、溶媒を再度除去した。TFA 5mLを加え、反応液を80℃で1時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物をスラッジとして得て、それをRP HPLC Gilson(3−37%水/アセトニトリル(0.05%NH4OH含有))によって精製して、標題化合物を得た。LC/MS[M+H]+:263(ジカチオン)。
炭酸ナトリウム(0.17g、1.606mmol)、tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カーバメート(0.50g、0.535mmol)、(2−アミノフェニル)ボロン酸(0.220g、1.606mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0069g、0.0054mmol)を、撹拌バーおよび還流冷却管を取り付けた50mLフラスコに加えた。次に、フラスコを窒素下とし、溶媒を加えた。反応液を80℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を除去してスラッジを得て、それをカラム(ヘキサン中酢酸エチル 0−30、保持30−100%)によって精製して、純粋な生成物を固体として得た。LC/MS[M+H]+:899。
2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(0.146g、0.834mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン(0.13g、0.834mmol)、およびtert−ブチル(2−(2′−アミノ−3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−4−イルスルホンアミド)エチル)カーバメート(0.25g、0.278mmol)を、DCM 25mLを入れた50mLフラスコに加え、ただし、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.051g、0.417mmol)は撹拌1分後に加えた。溶液を室温で週末にかけて撹拌した。反応溶液をKHSO4で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を除去して液体を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物を得た。LC/MS[M+H]+:1056。
tert−ブチル(2−((3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2′−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセトアミド)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル])−4−スルホンアミド)エチル)カーバメート(0.206g、0.195mmol)をDCM 10mLに溶かし、それにアニソール3滴を加えた。その後、TFA 2mLを加え、溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、トルエンを加え、溶媒を再度除去した。TFA 5mLを加え、反応液を80℃で1時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物をスラッジとして得て、それをRP HPLC Gilson(3−37%水/アセトニトリル(0.05%NH4OH含有))によって精製して、固体を得た。LC/MS[M+H]+:248(ジカチオン)。
(S)−2,3−ジアミノ−N−(4′−(N−(2−アミノエチル)スルファモイル)−3′−スルファモイル−2′−(2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−イル)プロパンアミド
炭酸ナトリウム(0.34g、3.21mmol)、tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カーバメート(1g、1.071mmol)、(3−アミノフェニル)ボロン酸(0.440g、3.21mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.012g、0.0107mmol)を、撹拌バーおよび還流冷却管を取り付けた100mLフラスコに加えた。フラスコを窒素下とし、溶媒を加えた。反応液を80℃で5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を除去して泡状物を得て、それをカラム(ヘキサン中酢酸エチル 0−30、保持30−100%)によって精製して、固体を得た。LC/MS[M+H]+:899。
(S)−2,3−ビス((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(0.169g、0.556mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン(0.080g、0.556mmol)およびtert−ブチル(2−(3′−アミノ−3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−4−イルスルホンアミド)エチル)カーバメート(0.2g、0.222mmol)を、DCM 25mLを入れた50mLフラスコに加え、ただしN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.041g、0.334mmol)は撹拌1分後に加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。次に、反応溶液をKHSO4で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を除去して油状物を得た。LC/MS[M+H]+:1186。
ジ−tert−ブチル(3−((3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4′−(N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルファモイル)−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−イル)アミノ)−3−オキソプロパン−1,2−ジイル)(S)−ジカーバメート(0.263g、0.222mmol)をDCM 10mLに溶かし、それにアニソール3滴を加えた。その後、TFA 2mLを加え、溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、トルエンを加え、溶媒を再度除去した。TFA 5mLを加え、反応液を80℃で1時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物をスラッジとして得た。LC/MS[M+H]+:263および291。生成物を、RP HPLC Gilson(3−37%水/アセトニトリル(0.05%NH4OH含有))によって精製して、生成物を固体として得た。
5−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(1.5g、7.07mmol),4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(5.39g、21.22mmol),PCy3 PdG2(0.835g、1.415mmol)および酢酸カリウム(2.082g、21.22mmol)のジオキサン(150mL)中混合物を脱気し、80℃で17時間加熱した。混合物を濾過し、濾液に水100mLおよびエーテル(100mL)を加えた。有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。LC/MS[M+H]+:260(ジカチオン)。
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(1.775g、6.85mmol)、3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(3g、3.43mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.396g、0.343mmol)および炭酸ナトリウム(1.089g、10.28mmol)の1,4−ジオキサン(80mL)および水(25.00mL)中懸濁液を脱気し、80℃で17時間加熱した。混合物をAcOEtで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。粗取得物を、カラム(80g、ヘキサン中0−30%EtAOc、次に30%EtOAcおよび30−100%EtOAc)によって精製した。LC/MS[M+H]+:811.85。
N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(2.3g、2.61mmol)およびTHF(100mL)の溶液を、室温でN2下にフッ化テトラブチルアンモニウム(7.83mL、7.83mmol)とともに0.5時間撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、KHSO4水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。粗取得物を、次の段階で直接用いた。LC/MS[M+H]+:781。
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(0.2g、0.256mmol)、およびtert−ブチル(2−アミノエチル)カーバメート(0.123g、0.768mmol)のTHF(30mL)中溶液に、室温でNCS(0.103g、0.768mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌した。反応混合物をNa2S2O3水溶液とともに30分間撹拌し、エーテル60mLで希釈した。有機層を分離し、KHSO4水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。LC/MS[M+H]+:939.94。
tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カーバメート(0.21g、0.224mmol)をDCM(10mL)に溶かした。溶液をTFA(10mL)およびアニソール2滴とともに室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を、TFA 10mL中、80℃で40分間加熱した。TFAを除去し、粗取得物をGilson(5−42%AcCN/水(0.05%NH4OH含有))によって精製した。溶液を濃縮した。生成物を真空乾燥した(約0.69hPa(0.010psi))。LC/MS[M+H]+:479.33。
DMSO(40mL)中、3−ブロモ−2−フルオロピリジン(3.46g、19.66mmol)、tert−ブチル(2−アミノエチル)カーバメート(3.15g、19.66mmol)およびK2CO3(8.15g、59.0mmol)を80℃で終夜撹拌した。過剰の炭酸塩を濾去し、EtOAcで洗浄した。混合物を水で希釈し(60mL)、エーテル(100mL)で抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。粗取得物を、カラム(120gISCO、ヘキサン中、0−30、30、30−100%EtOAc)によって精製した。LC/MS[M+H]+:375.20、373.25。
tert−ブチル(2−((4−ブロモピリジン−2−イル)アミノ)エチル)カーバメート(4.515g、14.28mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(10.88g、42.8mmol)、PCy3 PdG2(1.686g、2.86mmol)および酢酸カリウム(4.20g、42.8mmol)のジオキサン(100mL)中混合物を脱気し、80℃で17時間加熱した。混合物を濾過し、濾液に、飽和KHSO4水溶液100mLおよびエーテル(100mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。LC/MS[M+H]+:282.39。
3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(7.45g、8.51mmol)、(2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)ピリジン−4−イル)ボロン酸(7.17g、25.5mmol)、炭酸ナトリウム(2.70g、25.5mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.983g、0.851mmol)のジオキサン(100mL)および水(30mL)中懸濁液を脱気し、80℃で17時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、KHSO4水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(MgSO4)、濃縮した。残留物を、ISCO (120g、ヘキサン中、0−30、30、30−100、100%のEtOAc)によって精製した。LC/MS[M+H]+:986.09。
tert−ブチル(2−((4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)フェニル)ピリジン−2−イル)アミノ)エチル)カーバメート(5.6g、5.68mmol)およびTHF(100mL)中の溶液を、室温で0.5時間かけて、フッ化テトラブチルアンモニウム(17.05mL、17.05mmol)とともに撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、KHSO4飽和水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。LC/MS[M+H]+:885.86。
tert−ブチル(2−アミノエチル)カーバメート(0.0543、0.339mmol)、NCS(0.0453g、0.339mmol)、および2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)ピリジン−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(0.1g、0.113mmol)を、THF15mLの入った50mLフラスコに加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物をNa2S2O3水溶液とともに30分間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、KHSO4水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して固体を得て、それを次の段階で用いた。LC/MS[M+H]+:1044。
tert−ブチル(2−((2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)ピリジン−4−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)スルホンアミド)エチル)カーバメート(0.118g、0.113mmol)をDCM10mLに溶かし、それにアニソール3滴を加えた。TFA2mLを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、トルエンを加え、溶媒を再度除去した。TFA 5mLを加え、反応液を80℃で1時間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物をスラッジとして得て、それをHPLCによって精製して固体を得た。LC/MS[M+H]+:242(ジカチオン)。
tert−ブチル((4−ブロモピリジン−2−イル)メチル)カーバメート(0.8g、2.79mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.122g、8.36mmol)、PCy3 PdG2(0.329g、0.557mmol)および酢酸カリウム(0.820g、8.36mmol)のジオキサン(40mL)中混合物を脱気し、80℃で17時間加熱した。混合物を濾過し、飽和KHSO4水溶液100mLおよびエーテル(100mL)を濾液に加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。LC/MS[M+H]+:253.28。
3−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−6−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(2g、2.283mmol)、(2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリジン−4−イル)ボロン酸(1.727g、6.85mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.264g、0.228mmol)および炭酸ナトリウム(0.726g、6.85mmol)のジオキサン(70mL)および水(20mL)中懸濁液を脱気し、80℃で17時間加熱した。混合物をAcOEtで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を脱水し(MgSO4)、濃縮した。残留物を、ISCO カラム(80g、ヘキサン中、0−30%、30%、30−100%EtOAc)によって精製した。所望の生成物を100%EtOAcで溶離した。LC/MS[M+H]+:956.96。
tert−ブチル((4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−4−((2−(トリメチルシリル)エチル)スルホニル)フェニル)ピリジン−2−イル)メチル)カーバメート(0.6g、0.627mmol)のTHF(20mL)中溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.882mL、1.882mmol)とともに室温で0.5時間撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、KHSO4飽和水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。LC/MS[M+H]+:856.85。
tert−ブチル((4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヒドロスルホニル−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)メチル)カーバメート(0.15g、0.175mmol)およびtert−ブチル(2−アミノエチル)カーバメート(0.112g、0.701mmol)のTHF(20mL)中溶液に、室温でNCS(0.068g、0.508mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌した。反応混合物をNa2S2O3水溶液とともに30分間撹拌し、エーテル60mLで希釈した。有機層を分離し、KHSO4水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。LC/MS[M+H]+:1015.11。残留物をDCM(5mL)に溶かし、TFA 2mLおよびアニソール2滴とともに室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を、TFA 2mL中、80℃で40分間加熱した。TFAを除去し、粗取得物をGilson(3−37%AcCN/水(0.05%水酸化アンモニウム含有))によって精製した。その溶液を濃縮した。LC/MS[M+H]+:454.25。
(R)−3′−(2−(アミノメチル)−1H−イミダゾール−4−イル)−N4−(2−アミノプロピル)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3,4−ジスルホンアミド
(3R,4S)−tert−ブチル−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.9g、0.81mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)および水(2.5mL)中溶液に、室温でtert−ブチル((5−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)カーバメート(0.5g、1.21mmol)、Na2CO3(0.26g、2.43mmol)およびPd(dppf)Cl2付加物CH2Cl2(132mg、0.16mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水(25mL)で反応停止し、EAで抽出した(15mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(20mLで3回)、Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、60%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1254。
(3R,4S)−tert−ブチル−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3′−(2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−1H−イミダゾール−4−イル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−4−イルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.48g、0.38mmol)のDCM(5mL)中の撹拌溶液に、0℃でTFA(2mL)を加えた。溶液を室温に昇温させ、1時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、アニソールと減圧下に共留去し(3mLで3回)、それ以上精製せずに次の段階で用いた。粗生成物をTFA(4mL)に溶かした。溶液を80℃で1時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件:カラム:XBridge C18 OBD Prepカラム100A、10μm、19mm×250mm;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:6分で5%Bから25%B;検出器:UV254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:560;1H NMR(400MHz、CD3OD+DCl):δ8.74(d、J=8.4Hz、1H)、8.08(d、J=8.4Hz、1H)、8.03(s、1H)、7.81(d、J=7.8Hz、1H)、7.66(s、J=1.7Hz、1H)、7.49(t、J=7.8Hz、1H)、7.21−7.17(m、1H)、4.65(s、2H)、4.63−4.59(m、1H)、4.26−4.21(m、1H)、3.93−3.88(m、1H)、3.73−3.68(m、1H)、3.60−3.55(m、1H)、3.51−3.46(m、1H)。
(R)−N1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−(2−(アミノメチル)ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
(R)−tert−ブチル(3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(2.5g、2.59mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)および水(7mL)中溶液に、室温で5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(1.3g、4.67mmol)、Na2CO3(0.83g、7.78mmol)およびPdCl2(dppf)付加物CH2Cl2(0.43g、0.52mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気し、窒素下に80℃で12時間撹拌した。得られた混合物を放冷して室温とし、水(150mL)で反応停止し、EAで抽出した(150mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(200mL)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、80%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:986。
(R)−tert−ブチル(3−(4−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(2.0g、2.03mmol)のACN(20mL)中溶液に、0℃でCuBr2(0.54g、2.43mmol)および亜硝酸tert−ブチル(0.34g、3.24mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水(150mL)で反応停止し、EAで抽出した(150mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(150mL)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、35%EA/PEで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1049:1051。
(R)−tert−ブチル(3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−ブロモベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.85g、0.81mmol)のDMF(10mL)中溶液に、室温で、Zn(CN)2(0.19g、1.62mmol)およびt−BuXPhos G3プレ触媒(0.13g、0.16mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で3回脱気し、55℃で1時間撹拌した。得られた混合物を放冷して室温とし、水(100mL)で反応停止し、EAで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を飽和Na2CO3水溶液(100mLで2回)およびFeSO4(100mLで2回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、50%EA/PEで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:996。
(R)−tert−ブチル(3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−(2−シアノベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.54g、0.11mmol)のMeOH(6mL)中溶液に、窒素下にPd(OH)2/C(20重量%、0.3g、2.14mmol、20%)を加えた。この混合物を水素で3回脱気した。混合物を水素下に15気圧25℃で2時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+1]+:1000。
(R)−tert−ブチル(3−(4−(2−(アミノメチル)ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.34g、0.34mmol)を用い、実施例462段階Bについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:XBridge C18 OBD Prepカラム 100Å、10μm、19mm×250mm;移動相A:水(10mmol/L、NH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で5%Bから25%B;検出器:UV254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:540;1H NMR(400MHz、DMSO−d6+DCl):δ8.52(d、J=7.2Hz、1H)、8.2−8.05(m、2H)、7.63(s、1H)、7.2(d、J=7.2Hz、1H)、4.58(s、2H)、3.97−3.85(m、1H)、3.19−2.91(m、3H)、2.74(t、J=10.8Hz、1H)。
(R)−N1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−(2−(アミノメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼン−1,2−ジスルホンアミド
(R)−tert−ブチル(3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(1.50g、1.56mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)および水(3mL)中溶液に、室温でPdCl2(dppf)付加物CH2Cl2(0.25g、0.31mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(0.55g、2.33mmol)およびNa2CO3(0.50g、4.67mmol)を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水(50mL)で反応停止し、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(50mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、70%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、標題化合物を固体として得た。LCMS[M+H]+:944。
2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(0.23g、1.28mmol)およびHATU(0.53g、1.40mmol)のDMF(10mL)中溶液に、室温で(R)−tert−ブチル(3−(3′,4′−ジアミノ−3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−4−イルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(1.10g、1.17mmol)およびDIEA(0.31mL、1.75mmol)を加えた。混合物を窒素下に室温で2時間撹拌した。得られた混合物を水(50mL)で反応停止し、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(50mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、70%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:1101。
tert−ブチル−N−[(2R)−3−({4−[3−アミノ−4−(2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}アセトアミド)フェニル]−2−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−3−[(2E,4E)−11−メトキシ−2,4,5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]ベンゼン}スルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル]カーバメート(0.70g、0.64mmol)のHOAc(10mL)中溶液を、55℃で2時間撹拌した。得られた混合物を水(50mL)で反応停止し、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(50mLで3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:1083。
tert−ブチル−N−{[5−(3−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−4−{[(2R)−3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル]スルファモイル}−2−[(2E,4E)−11−メトキシ−2,4,5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]フェニル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]メチル}カーバメート(0.50g、0.46mmol)を用い、実施例462段階Bについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge C18 OBD Prepカラム 100Å、10μm、19mm×250mm;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で0%Bから25%B;検出器:UV254および220nm;保持時間:3.5分での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:523;1H NMR(300MHz、CD3OD+DCl):δ8.58(d、J=8.1Hz、1H)、7.99(d、J=8.1Hz、1H)、7.78(d、J=8.7Hz、1H)、7.63(s、1H)、7.34(d、J=8.7Hz、1H)、4.74(s、2H)、4.00−3.95(m、1H)、3.29−3.22(m、3H)、2.95−2.87(m、1H)。
tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)カーバメート(1.40g、1.50mmol)を用い、実施例464段階Aについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+H]+:914。
tert−ブチル(2−(3′,4′−ジアミノ−3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−4−イルスルホンアミド)エチル)カーバメート(1g、1.09mmol)を用い、実施例464段階Bについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+H]+:1071。
tert−ブチルN−(([2−アミノ−4−(3−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−4−[(2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}エチル)スルファモイル]−2−[(2E,4E)−11−メトキシ−2,4,5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]フェニル)フェニル]カルバモイル}メチル)カーバメート(0.65g、0.61mmol)を用い、実施例464段階Cについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+H]+:1053。
tert−ブチル−N−{[5−(3−{ビス[(4−メトキシフェニル)メチル]スルファモイル}−4−[(2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}エチル)スルファモイル]−2−[(2E,4E)−11−メトキシ−2,4,5,6−テトラアザビシクロ[6.3.1]ドデカ−1(11),2,4,8(12),9−ペンタエン−3−イル]フェニル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]メチル}カーバメート(0.46g、0.44mmol)を用い、実施例462段階Bについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge Prep C18 OBDカラム 19×250mm 5μm;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:7分で1%Bから20%B;検出器:UV254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:493;1H NMR(300MHz、CD3OD+DCl):δ8.61(d、J=8.1Hz、1H)、8.01(d、J=8.1Hz、1H)、7.77(d、J=8.1Hz、1H)、7.63(s、1H)、7.33(dd、J=8.7Hz、1.5Hz、1H)、4.75(s、2H)、3.39(t、J=6.0Hz、2H)、3.15(t、J=6.0Hz、2H)。
(R)−2−((4′−(N−(ピロリジン−3−イル)スルファモイル)−3′−スルファモイル−2′−(2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−イル)アミノ)チアゾール−4−カルボキサミド
(R)−tert−ブチル−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.0g、2.084mmol)の1,4−ジオキサン(16mL)および水(4mL)中溶液に、室温でメチル−2−((3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アミノ)チアゾール−4−カルボキシレート(0.75g、2.08mmol)、Na2CO3(0.221g、2.08mmol)およびPd(dppf)Cl2付加物CH2Cl2(1.7g、2.084mmol))を加えた。混合物を窒素で3回脱気した。反応混合物を窒素下に80℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(200mL)、EAで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層を水(200mLで3回)およびブライン(200mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、70%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:1066。
(R)−メチル2−((3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4′−(N−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)スルファモイル)−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−イル)アミノ)チアゾール−4−カルボキシレート(0.89g、0.84mmol)のTHF(4mL)およびMeOH(4mL)中溶液に、NaOH水溶液(2N、1.67mL、3.34mmol)をゆっくり加えた。反応溶液を室温で5時間撹拌した。溶液のpH値を、1N HCl水溶液で6から7に調節した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、固体を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:XBridge Prep C18 OBDカラム、30×100mm、5μm;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:40mL/分;勾配:30分で0%Bから100%B;検出器:UV254および280nm;保持時間:8分での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:1052。
(R)−2−((3′−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4′−(N−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)スルファモイル)−2′−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−3−イル)アミノ)チアゾール−4−カルボン酸(0.4g、0.38mmol)のTHF(4mL)中の撹拌溶液に、氷浴中、塩化アンモニウム(0.10g、1.90mmol)、HATU(0.29g、0.76mmol)およびTEA(0.16mL、1.14mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(50mL)、EAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を水(50mLで3回)およびブライン(50mLで3回)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、80%EA/PEで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:1051。
(R)−tert−ブチル−3−(3−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3′−((4−カルバモイルチアゾール−2−イル)アミノ)−2−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1′−ビフェニル]−4−イルスルホンアミド)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.32g、0.30mmol)を用い、実施例462段階Bについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:Atlantis Prep T3 OBDカラム、19×250mm、10μm;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で15%Bから30%B;検出器:UV254および220nmでの分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:591;1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.61(d、J=8.2Hz、1H)、7.97(d、J=8.2Hz、1H)、7.62(s、1H)、7.50(s、1H)、7.37−7.34(m、2H)、6.91(d、J=6.7Hz、1H)、4.33−4.18(m、1H)、3.55−3.42(m、2H)、3.43−3.34(m、2H)、2.27−2.24(m、1H)、2.05−1.94(m、1H)。
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(2.20g、2.84mmol)のTHF(20mL)中溶液に、0℃でNCS(0.78g、7.51mmol)を加えた。反応混合物を窒素下に室温で2時間撹拌した。反応混合物に、0℃で、(S)−tert−ブチル(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(1.10g、5.79mmol)およびTEA(1.46mL、8.74mmol)を滴下した。反応混合物を、窒素下に室温でさらに1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、50%EA/PEで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:964。
(R)−tert−ブチル(3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(1.10g、1.14mmol)、3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.40g、1.72mmol)の1,4−ジオキサン(8mL)および水(2mL)中溶液に、Pd(dppf)Cl2付加物CH2Cl2(0.19g、0.23mmol)およびNa2CO3(0.36g、3.42mmol)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気し、80℃で4時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(20mL)、EAで抽出した(30mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(30mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、80%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:944。
(R)−tert−ブチル(3−(4−(6−アミノ−5−メチルピリジン−3−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート(0.69g、0.73mmol)を用い、実施例462段階Bについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、粗生成物を得た。その粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge C18 OBD Prepカラム 100Å、10μm、19mm×250mm;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で0%Bから30%B;検出器:UV254および220nm;保持時間:5.82分での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む収集分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:484;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ8.17(d、J=8.4Hz、1H)、7.74(d、J=8.4Hz、1H)、7.35(m、4H)、6.63(s、1H)、5.79(s、2H)、3.78(d、J=9.5Hz、1H)、3.12−3.04(m、1H)、3.03−2.82(m、2H)、2.74−2.67(m、1H)、1.86(s、3H)。
(S)−tert−ブチル(1−アミノプロパン−2−イル)カーバメート(0.27g、1.55mmol)を用い、実施例477段階Aについて記載の方法に従って標題化合物を製造し、標題化合物を得た。LCMS[M+2]+:949。
(S)−tert−ブチル(1−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン−2−イル)カーバメート(0.81g、0.68mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.28g、1.28mmol)を用い、実施例477段階Bについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+H]+:914。
(S)−tert−ブチル(1−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン−2−イル)カーバメート(0.70g、0.76mmol)を用い、実施例462段階Bについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge C18 OBD Prepカラム 100Å、10μm、19mm×250mm;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で0%Bから25%B;検出器:UV254および220nm;保持時間:6.67分での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む収集分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:454;1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.42(d、J=8.3Hz、1H)、7.82(dd、J=8.5Hz、1.5Hz、1H)、7.61(s、1H)、6.97(dd、J=8.6Hz、2.4Hz、1H)、6.36(d、J=8.6Hz、1H)、3.25−2.88(m、1H)、3.28−3.11(m、2H)、1.30(d、J=6.5Hz、3H)。
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(1.00g、1.29mmol)および(R)−tert−ブチル(1−アミノプロパン−2−イル)カーバメート(0.34g、1.94mmol)を用い、実施例477段階Aについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:948。
(R)−tert−ブチル(1−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン−2−イル)カーバメート(0.9g、0.95mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.39g、1.78mmol)を用い、実施例477段階Bについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+2]+:915。
(R)−tert−ブチル(1−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)プロパン−2−イル)カーバメート(0.84g、0.92mmol)を用い、実施例462段階Bについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge C18 OBD Prepカラム 100Å、10μm、19mm×250mm;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:8分で0%Bから35%B;検出器:UV254および220nmでの分取HPLCによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:454;1H NMR(400MHz、CD3OD):δ8.42(d、J=8.1Hz、1H)、7.81(d、J=8.3Hz、1H)、7.61(s、1H)、6.97(d、J=8.8Hz、1H)、6.36(d、J=8.7Hz、1H)、3.45(d、J=6.7Hz、1H)、3.33−3.13(m、2H)、1.30(d、J=6.6Hz、3H)。
2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゼンスルフィン酸(1.0g、1.29mmol)のTHF(4mL)中溶液に、NCS(0.35g、2.59mmol)を加えた。撹拌した混合物を、室温で窒素下に1時間撹拌した。反応混合物に、tert−ブチル(2−アミノエチル)(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)カーバメート(0.59g、1.94mmol)およびTEA(0.35g、3.43mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、40%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1077。
tert−ブチル(2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)カーバメート(0.90g、0.86mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.27g、1.34mmol)を用い、実施例477段階Bについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:1043。
tert−ブチル(2−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)エチル)(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)カーバメート(0.60g、0.58mmol)を用い、実施例462段階Bについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:XBridge Prep C18 OBDカラム、30×100mm、5μm;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:11分で0%Bから30%B;検出器:UV254および210nm;保持時間:9.73分での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:483;1H NMR(300MHz、DMSO−d6+DCl)δ8.50(d、J=8.3Hz、1H)、8.00(d、J=8.3Hz、1H)、7.77(d、J=2.2Hz、1H)、7.35(dd、J=9.3Hz、2.3Hz、1H)、6.87(d、J=9.3Hz、1H)、3.30−3.13(m、8H)。
(R)−ベンジル−ピロリジン−3−イルカーバメート(1.92g、8.72mmol)および無水K2CO3(3.61g、26.2mmol)のDMF(35mL)中混合物に、室温でtert−ブチル(2−ブロモエチル)カーバメート(4.88g、21.79mmol)を加えた。反応混合物を室温で窒素下に18時間撹拌した。得られた混合物を水(100mL)に投入した。水層をEAで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(30mLで2回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、75%EA/PEで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:364。
ベンジル−N−[(3R)−1−(2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}エチル)ピロリジン−3−イル]カーバメート(2.28g、6.28mmol)のMeOH(35mL)中溶液に、窒素下に室温でPd(OH)2/C(20重量%、0.42g、2.95mmol)を加えた。反応混合物を室温で水素下に(1.5気圧)24時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS[M+1]+:230。
(R)−tert−ブチル(2−(3−アミノピロリジン−1−イル)エチル)カーバメート(1.38g、6.02mmol)を用い、実施例477段階Aについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。LCMS[M+1]+:1003。
tert−ブチル(2−((3R)−3−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−4−ヨード−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルフィンアミド)ピロリジン−1−イル)エチル)カーバメート(0.70g、0.70mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.38g、1.74mmol)の1,4−ジオキサン(8.5mL)および水(1.5mL)中溶液に、Pd(PPh3)4(0.16g、0.14mmol)およびNa2CO3(0.22g、2.09mmol)を加えた。反応混合物を窒素で3回脱気し、80℃で窒素下に4時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し(15mL)、EAで抽出した(20mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(30mLで3回)、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、10%MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+1]+:969。
(R)−tert−ブチル(2−(3−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルスルホンアミド)ピロリジン−1−イル)エチル)カーバメート(0.68g、0.70mmol)を用い、実施例462段階Bについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件:カラム:X Bridge C18 OBD Prepカラム 100Å、10μm、19mm×250mm;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:9分で0%Bから25%B;検出器:UV254および220nm;保持時間:8.05分での分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。LCMS[M+H]+:509;1H NMR(300MHz、DMSO−d6+D2O):δ8.25(d、J=9.0Hz、1H)、7.70(d、J=8.4Hz、1H)、7.45(d、J=2.4Hz、1H)、6.78−6.67(m、1H)、6.17(dd、J=8.8Hz、2.0Hz、1H)、2.76−2.70(m、2H)、2.65−2.58(m、1H)、2.56−2.48(m、3H)、2.42−2.36(m、2H)、2.32−2.21(m、1H)、2.09−1.93(m、1H)、1.58−1.54(m、1H)。
酵素活性:IC50の測定
7−ヒドロキシクマリンをフルオレセインに連結するセファロスポリン核からなる市販の基質(CCF2−FA)に対する蛍光アッセイで、被験阻害剤の存在下にクラスB酵素活性を測定した。酵素(NDM−1、IMP−1またはVIM−1;総覧のために、Meine, M. −R.; Llarrull, L. L; Vila, A. J. Antibiotics, 2014, 3, 285−316を参照する。)および基質を、0.005%Tween−20および10μM ZnSO4を含む100mM KH2PO4緩衝液(pH7)で希釈した。そのアッセイで、酵素の最終濃度は、NDM−1、FMP−1およびVIM−1それぞれについて1pM、2pMおよび30pMであり、CCF2−FAの最終濃度は1.25μMであった。被験阻害剤をジメチルスルホキシドに溶かし、アッセイで1:50希釈して、最終濃度範囲20μMから0.00063μMとした。384ウェルマイクロプレートで、被験阻害剤をメタロ−β−ラクタマーゼ酵素および基質とともに25℃で2時間インキュベートした。405nmでの励起後の460nmでの蛍光を測定した。4パラメータ適合を用いて形成した曲線を用い、酵素阻害−阻害剤濃度の半対数プロットから、IC50値を求めた。
各種細菌株の不活性濃度の抗生物質の感受性を回復するのに必要なメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤の濃度を、600nmでの光学密度(OD600)を測定することで細菌増殖を評価するアッセイで求めた。調べた細菌株には、臨床株NDM−1を発現するエシェリキア・コリ(Escherichia coli)(CLB30005、CLB30016)、FMP−1を発現するセラチア・マルセセンス(Serratia marcescens)(CL5741)、およびVIM−1を発現するクレブシエラ・ニューモニアエ(Klebsiella pneumoniae)(IFDVIA599644)などがあった。384ウェルマイクロプレートでイミペネムの存在下および非存在下に、阻害剤活性を測定した。
式Iのメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤の全細胞阻害の欠如に対する排出の寄与を評価するため、ツール菌株を構築した。菌株バックグラウンドは、シュードモナス・アエルギノサ(Pseudomonas aeruginosa)PAO1であった。野生型(MB5919)株および複数の排出ポンプが遺伝的に乱されている同質遺伝子株を用いた。臨床単離株から得たMBLイミペネムβ−ラクタマーゼ−1(IMP−1)を、次のプロセスによって菌株対に導入した。
Claims (21)
- 請求項1の化合物の両性イオン。
- 請求項1もしくは請求項2に記載の化合物または医薬として許容されるその塩および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- 有効量のβ−ラクタム系抗生物質をさらに含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 有効量の1以上のβ−ラクタマーゼ阻害剤化合物をさらに含む、請求項3または4に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、レレバクタム、アビバクタム、バボルバクタム、タゾバクタム、スルバクタムおよびクラブラン酸からなる群から選択されるβ−ラクタマーゼ阻害剤化合物を含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記β−ラクタマーゼ阻害剤化合物がタゾバクタムであり、前記β−ラクタム系抗生物質がセフトロザンである請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記β−ラクタマーゼ阻害剤化合物がレレバクタムである請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記β−ラクタム系抗生物質が、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、チカルシリン、アンピシリン、アモキシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィピム(cefipime)、セフトロザンおよびセフタジジムからなる群から選択される、請求項4から7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記β−ラクタム系抗生物質がイミペネムである、請求項4から6および8から9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- シラスタチンまたは医薬として許容されるその塩をさらに含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 有効量の請求項1もしくは請求項2に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を含み、更に該化合物または医薬として許容されるその塩はβ−ラクタム系抗生物質と組み合わせてもよい、β−ラクタマーゼの阻害用の医薬組成物。
- β−ラクタム系抗生物質と組み合わせて治療上有効量の請求項1もしくは請求項2に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を含む、細菌感染の治療用の医薬組成物。
- 細菌感染治療用の医薬の製造における、請求項1もしくは請求項2に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の使用であって、ここで、該化合物または医薬として許容されるその塩は、β−ラクタム系抗生物質と組み合わせてもよい、使用。
- 前記β−ラクタム系抗生物質が、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、チカルシリン、アンピシリン、アモキシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィピム(cefipime)、セフトロザンおよびセフタジジムからなる群から選択される、請求項12または13に記載の医薬組成物。
- 前記β−ラクタム系抗生物質が、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、チカルシリン、アンピシリン、アモキシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィピム(cefipime)、セフトロザンおよびセフタジジムからなる群から選択される、請求項14に記載の使用。
- 前記β−ラクタム系抗生物質がイミペネムである請求項12または13に記載の医薬組成物。
- 前記β−ラクタム系抗生物質がイミペネムである請求項14に記載の使用。
- 治療上有効量の請求項1もしくは請求項2に記載の化合物または医薬として許容されるその塩および治療上有効量のイミペネム、シラスタチンおよびレレバクタムを含む、細菌感染の治療用の医薬組成物。
- 前記細菌感染が、シュードモナス(Pseudomonas)属種、クレブシエラ(Klebsiella)属種、エンテロバクター(Enterobacter)属種、エシェリキア(Escherichi)属種、モルガネラ(Morganella)属種、シトロバクター(Citrobacter)属種、セラチア(Serratia)属種またはアシネトバクター(Acintetobactor)属種によるものである請求項13または19に記載の医薬組成物。
- 前記細菌感染が、シュードモナス(Pseudomonas)属種、クレブシエラ(Klebsiella)属種、エンテロバクター(Enterobacter)属種、エシェリキア(Escherichi)属種、モルガネラ(Morganella)属種、シトロバクター(Citrobacter)属種、セラチア(Serratia)属種またはアシネトバクター(Acintetobactor)属種によるものである請求項14に記載の使用。
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