EA032698B1 - 3-ТЕТРАЗОЛИЛ-БЕНЗОЛ-1,2-ДИСУЛЬФОНАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МЕТАЛЛО-β-ЛАКТАМАЗЫ - Google Patents

3-ТЕТРАЗОЛИЛ-БЕНЗОЛ-1,2-ДИСУЛЬФОНАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МЕТАЛЛО-β-ЛАКТАМАЗЫ Download PDF

Info

Publication number
EA032698B1
EA032698B1 EA201890150A EA201890150A EA032698B1 EA 032698 B1 EA032698 B1 EA 032698B1 EA 201890150 A EA201890150 A EA 201890150A EA 201890150 A EA201890150 A EA 201890150A EA 032698 B1 EA032698 B1 EA 032698B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
optionally substituted
alkyl
pharmaceutically acceptable
ring
Prior art date
Application number
EA201890150A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201890150A1 (ru
Inventor
Франк Беннетт
Цзиньлун Цзян
Александер Пастернак
Шучжи Дун
Синь Гу
Джек Д. Скотт
Хайцюнь Тан
Чжицян Чжао
Юхуа Хуанг
Дэси Ян
Кэтрин Янг
Ли Сяо
Чжибо Чжан
Цзяньминь Фу
Original Assignee
Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Шарп И Доум Корп. filed Critical Мерк Шарп И Доум Корп.
Publication of EA201890150A1 publication Critical patent/EA201890150A1/ru
Publication of EA032698B1 publication Critical patent/EA032698B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям, являющимся ингибиторами металло-β-лактамазы, формулы (I)и их фармацевтически приемлемым солям, где Z, R, X, Xи Rимеют значения, определенные в описании и формуле изобретения. Изобретение также относится к композициям, которые включают соединение по настоящему изобретению, являющееся ингибитором металло-β-лактамазы, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель необязательно в комбинации с β-лактамовым антибиотиком и/или ингибитором β-лактамазы. Изобретение также относится к способам лечения бактериальной инфекции, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких β-лактамовых антибиотиков и необязательно в комбинации с одним или несколькими соединениями, являющимися ингибиторами β-лактамазы. Соединения по изобретению являются полезными в способах, описанных в настоящем документе, для преодоления резистентности к антибиотикам.

Description

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам металло-β-лактамазы и их применению. Предпочтительным применением ингибиторов металло-β-лактамазы является применение для уменьшения бактериальной резистентности к β-лактамовым антибиотикам.
Предпосылки создания изобретения
Бактериальная резистентность к антибиотикам в настоящее время стала одной из наиболее серьезных угроз в современном здравоохранении. Инфекции, вызываемые резистентными бактериями, часто приводят к более длительным срокам госпитализации, повышенной смертности и повышенным затратам на лечение. См., например, Cohen, Science, 1992, 257:1051-1055. Необходимость в новых антибиотиках все более возрастает, поскольку бактерии обладают удивительной способностью к развитию резистентности к новым средствам, быстро делающей эти средства неэффективными. См., например, Neu, Science, 1992, 257:1064-1073.
Распространение резистентности к антибиотикам называют пандемической. Решение проблемы растущей угрозы для общественного здравоохранения потребует междисциплинарного подхода. См., например, Anderson, Nature America, 1999, 5:147-149. См. также Bush et al., Nature Reviews in Microbiology, 2011, 9: 894-896; Levy and Marshall, Nature Medicine, 2004, 10:S122-S129; Livermore, Clinical Infectious Diseases, 2003, 36:S11-S23 и Roberts et al., Clinical Infectious Diseases, 2009, 49:1175-1184.
Существующий кризис подсказал различные попытки выяснения механизмов, ответственных за бактериальную резистентность. Широкое распространение применения пенициллинов и цефалоспоринов привело к появлению β-лактамаз, семейства бактериальных ферментов, которые катализируют гидролиз β-лактамового кольца, общего для различных используемых в настоящее время антибиотиков. См. Coulton et al., Progress in Medicinal Chemistry, 1994, 31:297-349. Это семейство бактериальных β-лактамаз подразделяется на четыре субсемейства: А, С, D семейства, которые включают β-лактамазы, которые содержат серин на активном сайте, который катализирует гидролиз β-лактамовых антибиотиков, и В семейство, которое включает β-лактамазы, которые представляют собой цинксодержащие металлоферменты. Резистентность, опосредованная β-лактамазами, по своей сути является критическим аспектом развития резистентности к антибактериальным антибиотикам. См. Dudley, Pharmacotherapy 1995, 15:9S-14S. Клавулановая кислота, которая является метаболитом Streptomyces clavuligerus, и два полусинтетических ингибитора, сулбактам и тазобактам, в настоящее время являются доступными полусинтетическими или природными продуктами, которые являются ингибиторами β-лактамазы. Синтетические ингибиторы β-лактамазы также были описаны. См. патенты США № 5698577; 5510343; 6472406; Hubschwerlen et al., J. Med. Chem. 1998, 41:3961 и Livermore et al., J. Med. Chem. 1997, 40:335-343. Poole (Cell. Mol. Life Sci. 2004, 61:2200-2223) представляет обзор резистентности бактериальных патогенов к β-лактамовым антибиотикам и подходы к преодолению резистентности. Обзор ингибиторов металло^-лактамаз см. в Fast and Sutton, Biochimica et Biophysica Acta - Proteins and Proteomics, 2013, 1834(8):1648-1659.
Публикация патентной заявки США № US 2003/0199541 раскрывает некоторые азабициклические соединения, включая некоторые 7-оксо-6-диазабициклические[3.2.1]октан-2-карбоксамиды, и их применение в качестве антибактериальных средств. Публикация патентной заявки США № US 2004/0157826 раскрывает гетеробициклические соединения, включающие некоторые диазепинкарбоксамидные и диазепинкарбоксилатные производные, и их применение в качестве антибактериальных средств и ингибиторов β-лактамазы. Публикация международной патентной заявки № WO 2008/039420 раскрывает 7-оксо2,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-6-сульфоокси-2-карбоксамиды и их применение в качестве ингибиторов β -лактамазы.
Zheng et al. (PLOS One 2013, 8(5), е62955) раскрывают замещенные 2,5-бис-тетразолилметилтиофены и их применение в качестве ингибиторов β-лактамазы. Публикация китайской патентной заявки № CN10313068 6 А раскрывает N.N'-диарил-мочевины и их применение в качестве ингибиторов металло^-лактамаз. Публикация китайской патентной заявки № CN103191091 А раскрывает замещенные арилсульфонамиды и их применение в качестве ингибиторов металло^-лактамаз.
Патенты США № 4786311; 4746353; 4838925; европейские патентные заявки № ЕР204513; ЕР244166 и публикация китайской патентной заявки № CN1095549A раскрывают замещенные 2-(1Н-тетразол-5-ил)бензолсульфонамиды и их применение в качестве гербицидов.
Публикация международной патентной заявки № WO 2015/112441 раскрывает замещенные 1Н- и 2Н-тетразол-5-илсульфонамидные соединения в качестве ингибиторов металло^-лактамаз.
- 1 032698
Сущность изобретения
Настоящее изобретение направлено на замещенные 1Н- и 2Н-тетразол-5-илсульфонамидные соединения и родственные соединения, которые являются ингибиторами металло-в-лактамазы. Эти соединения и их фармацевтически приемлемые соли являются полезными, например, в комбинации с β-лактамовыми антибиотиками и, необязательно, ингибиторами серин β-лактамазы для лечения бактериальных инфекций, особенно антибиотик-резистентных бактериальных инфекций. Более конкретно, настоящее изобретение включает соединения формулы (I)
или их фармацевтически приемлемые соли, где X1 представляет собой N или CH;
X2 представляет собой N или CH;
Z представляет собой тетразолил, где Z связан через углерод-углеродную связь с 6-членным кольцом, которое является ядром, содержащим X1 и Х2;
Ra представляет собой -(CH2)n-AryAi, -(CH2)n-HetAb -(CH2)n-C4-C6-циклоалкил или -(CH2)n-C4-C6циклоалкенил, где указанные -(CH2)n-C4-C6-циклоалкил и -(CH2)n-C4-C6-циклоалкенил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -NH2, -OH, -F и -NRaC(О)C1-C6-алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -F, -CF3, -NRaRb и -ORa;
R1 представляет собой:
1) -NH2;
2) -NRa-G-C6^Kra, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из -F, -CF3, G-G-алкила, CH(NH2)C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -C(O)OH, -NRa(CH2)2-3NH2,
-NRaRb, -N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3, -ORa и -O(CH2)2-3NH2;
3) -NRaC(O)-G-C6^Kra, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -F, -CF3, -C(O)NRaRb, C(O)OH, -NRaRb, -N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3, -ORa и -O(CH2)2-sNH2;
4) -NRa(CH2)n-C3-C6-циклоалкил, где G-G-циклоалкил необязательно замещен -CH2OH или -NH2;
5) азот-связанный 4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил с 0, 1 или 2 дополнительными гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N, О и S, или азот-связанный 610-членный бициклический гетероциклоалкил с 0, 1, 2 или 3 дополнительными гетероатомами в качестве кольцевых атомов, выбранных из N, О и S, где бициклическое кольцо может быть связанным мостиковой связью, конденсированным или спироциклическим, где 4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил и 6-10-членный бициклический гетероциклоалкил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из -F, -NRaRb, оксо, -(CH2)1-2OH, -CH2NH2, -SO2CH3 и G-G-алкила, и где кольцевой атом серы необязательно замещен одной или двумя оксогруппами;
6) -NRa-(C1-C3-алкил)n-AryB1, где G-G-алкил необязательно замещен группой -NH2; и
7)
AryA1 представляет собой ароматическую кольцевую систему, выбранную из:
1) 5-6-членного моноциклического кольца с 0, 1, 2 или 3 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из:
a) галогена,
b) -G-G-алкила,
c) -CN,
d) -CH2OH,
e) -C(O)NRaRb,
f) -C(O)NH(CH2)2-4NH2, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -NRaRb и -(CH2)nORa,
g) -C(O)ORa,
h) -(CH2)pNHRa, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -NRaRb или -ORa,
i) -(CH2)pNRaC(=NH)NH2,
j) -NRaC(O)-C1-C6-алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -NRaRb или -ORa,
k) -NRaSO2-C1-C6-алкила,
l) -NRaSO2-циклопропила,
- 2 032698
m) -ORa,
n) оксо,
o) -S-Ci-Сб-алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -NRaRb или -ORa,
p) -SO2Ra,
q) -SO2NRaRb,
r) -SO2NH-циклопропила,
s) -AryA2,
t) -(CH2)nNRaAryA2,
u) -C(O)NRaHetA2 и
v) -HetA2; и
2) 8-10-членного бициклического кольца с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, выбранных из N, О и S, где S атом необязательно имеет один или два оксозаместителя и N атом необязательно находится в форме N-оксида, и где кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из:
a) галогена,
b) C1-C6-алкила, необязательно замещенного одним-тремя заместителями, независимо выбранными из -NRaRb, -F и -ORa,
c) -(CH2)nCF3,
d) -C(=NH)NH2,
e) -CN,
f) -C(O)CF3,
g) -C(O)NRaRb,
h) -C(O)NHCH2C(O)ORa,
i) -С^ИЖ^-алкил-ИЩ,
j) -C(O)ORa,
k) -NRaRb,
l) -NHCH2SO3H,
m) -(CH2)nNHC(=NH)NH2,
n) -NHC(O)-C1-C6-алкила,
o) -NHC(O)NH2,
p) -NHC(O)ORa,
q) -NHSO2CH3,
r) -ORa,
s) оксо,
t) -SO2Ra,
u) -CH2-фенил-OCH3 и
v) -HetA2;
HetA1 представляет собой дигидротиопиранил или тетрагидропиранил;
AryA2 представляет собой 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо с 1, 2 или 3 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N,N в виде четвертичной соли и S, или четырьмя N кольцевыми атомами, необязательно замещенное -CH2OH, -COOH, -CONH2, -C(O)O-C1-C6-алкилом и -(CH2)pNHRa, необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -NRaRb и -ORa;
HetA2 представляет собой 4-6-членное насыщенное моноциклическое кольцо с 1 или 2 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N, О и S, где S необязательно замещен двумя оксогруппами, и где кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С-^-алкила, -CN, -OH и оксо;
AryB1 представляет собой ароматическое кольцо, выбранное из:
1) 5-6-членного моноциклического ароматического кольца с 0, 1, 2 или 3 кольцевыми N атомами, необязательно замещенного 1 заместителем, выбранным из -CF3, С-С.-алкила, -(CH2)nNH2 и -OCH3; или 2) 9-членного бициклического кольца с 2 кольцевыми N атомами;
HetB1 представляет собой насыщенное кольцо, выбранное из:
1) 4-6-членного насыщенного моноциклического кольца с 1 или 2 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N, О и S, где кольцевой N атом необязательно находится в форме четвертичного амина, где S замещен двумя оксогруппами, и где кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -F, C1-C6-алкила, С-Оз-гидроксиалкила, -C(O)ORa, -(CH2)kNRaRb, -ORa и оксо; или 2) 6-10-членного бициклического кольца с 1 или 2 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N и О, необязательно замещенного группой -OH или -NH2, где бициклическое кольцо является связанным мостиковой связью или конденсированным;
Ra и Rb независимо представляет собой Н или C1 -Сгалкил;
- 3 032698 к имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый n независимо имеет значение 0 или 1;
каждый р независимо имеет значение 0, 1, 2 или 3.
Соединения формулы (I) ингибируют металло-β-лактамазы и могут усиливать антибактериальные эффекты β-лактамовых антибиотиков (например, имипенема, цефтазидима, цефтолозана и пиперациллина) против микроорганизмов, обычно резистентных к β-лактамовым антибиотикам в результате присутствия металло-в-лактамаз. Соединения по настоящему изобретению являются эффективными против металло-β-лактамаз, и их комбинация с β-лактамовым антибиотиком, таким как имипенем, цефтазидим, цефтолозан или пиперациллин, может обеспечить эффективное лечение бактериальных инфекций, вызываемых металло-в-лактамаза-продуцирующими микроорганизмами. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает композиции, включающие соединение формул (I), (IA) или (IB) с β-лактамовым антибиотиком и необязательно один или несколько дополнительных ингибиторов β-лактамазы, подходящие для использования против металло-β-лактамазапродуцирующих бактерий, таких как Pseudomonas spp. и Klebsiella spp. В некоторых вариантах осуществления дополнительные один или несколько ингибиторов β-лактамазы представляют собой ингибитор серин (класс А, С и D) β-лактамазы. Изобретение также включает композиции, включающие соединение формул (I), (IA) или (IB) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение также включает способы для лечения бактериальных инфекций и ингибирования бактериального роста путем введения соединения формул (I), (IA) или (IB) или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом, или путем введения фармацевтической композиции, включающей соединение формул (I), (IA) или (IB) или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Варианты осуществления, субварианты осуществления, аспекты и характерные признаки настоящего изобретения либо описаны ниже, либо будут очевидны из представленных ниже описания, примеров и прилагаемой формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Как указано выше, настоящее изобретение включает соединения формул (I), (IA) и (IB), где соединения являются ингибиторами металло-β-лактамазы, подходящими для использования в комбинации с β-лактамовыми антибиотиками и необязательно ингибиторами β-лактамазы класса А, С и/или D для лечения бактериальных инфекций.
Изобретение основано, частью, на присутствии серного линкера в 6-положении кольца, которое является ядром, в виде сульфонамида. Присутствие серы в этом положении приводит к повышенной эффективности в отношении фермента по сравнению с тем, когда линкером является углерод, а также обеспечивает лучшую активность на трудных для проникновения бактериальных штаммах Pseudomonas. Улучшенная активность в отношении Pseudomonas очевидно связана с уменьшением оттока из клеток как результат сульфонамидного линкера.
В каждом из различных вариантов осуществления соединений по изобретению, описанных в настоящем изобретении, каждая переменная, включая описанные для формул (I), (IA) и (IB) и их различных вариантов осуществления, выбрана независимо от других переменных, если не указано иное.
Настоящее изобретение охватывает для каждого из различных вариантов осуществления соединений по изобретению, описанных в настоящем изобретении, включая соединения формул (I), (IA) и (IB) и их различные варианты осуществления и соединения примеров, все формы соединений, такие как, например, любые сольваты, гидраты, стереоизомеры и таутомеры указанных соединений и любых их фармацевтически приемлемых солей, если не указано иное. Кроме того, в примерах, описанных в настоящем изобретении, соединения по изобретению могут быть представлены в солевой форме. В таких случаях должно быть понятно, что соединения по изобретению включают формы свободной кислоты или свободного основания таких солей и любую фармацевтически приемлемую соль указанной формы свободной кислоты или свободного основания. Кроме того, в случаях, когда кислотная группа, такая как тетразол, и щелочная группа, такая как амин, присутствуют в одном и том же соединении, эти соединения могут быть показаны в настоящем описании для удобства в виде форм свободной кислоты и основания, но должно быть понятно, что они также альтернативно могут быть показаны в их цвиттерионных формах, в которых тетразол несет отрицательный заряд, а амин несет положительный заряд, которые также включены как соединения по изобретению.
- 4 032698
Соединения формулы (I)
В одном аспекте настоящее изобретение включает соединения формулы (I)
или их фармацевтически приемлемые соли, где X1, X2, Z, Ra и R1 имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I) (т.е. определенные в разделе Сущность изобретения);
где соединения могут быть подходящими для использования в лечении бактериальных инфекций.
Первый вариант осуществления изобретения (Вариант осуществления Е1) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1, X2, Z, Ra и R1 имеют значения, определенные в формуле (I) в разделе Сущность изобретения.
Второй вариант осуществления (Вариант осуществления Е2) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 представляет собой СН и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Третий вариант осуществления (Вариант осуществления Е3) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где Х1 представляет собой N и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Четвертый вариант осуществления (Вариант осуществления Е4) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где Х1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 представляет собой СН и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Пятый вариант осуществления (Вариант осуществления Е5) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 представляет собой N и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Шестой вариант осуществления (Вариант осуществления Е6) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra представляет собой -(СН2)п-АгуА1 и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Седьмой вариант осуществления (Вариант осуществления Е7) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где Х1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra представляет собой -(СН2)п-Не1А1 и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Восьмой вариант осуществления (Вариант осуществления Е8) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где Х1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra представляет собой -(СН2)п-С4-С6-циклоалкил, где указанный -(СН2)п-С4-С6-циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -ΝΠ2, -ОН, -F и -NRaC(O)-C1-C6-алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -F, -OF3, -NRaRb и -ORa, и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
В одном субварианте осуществления Варианта осуществления Е8 -(СН2)п-С4-С6-циклоалкил является незамещенным. В другом субварианте осуществления Варианта осуществления Е8 -(СН2)п-С4-С6-циклоалкил замещен одним заместителем. В другом субварианте осуществления Варианта осуществления Е8 -(СН2)п-С4-С6-циклоалкил замещен двумя заместителями. В другом субварианте осуществления Варианта осуществления Е8 -(СН2)п-С4-С6-циклоалкил замещен тремя заместителями.
Еще в одном субварианте осуществления Варианта осуществления Е8 замещен по меньшей мере одним N^.
В следующем субварианте осуществления Варианта осуществления Е8 замещен по меньшей мере одним -ОН.
Еще в одном субварианте осуществления Варианта осуществления Е8 замещен по меньшей мере одним -F.
В одном субварианте осуществления Варианта осуществления Е8 -(СН2)п-С4-С6-циклоалкил замещен по меньшей мере одним -NRaC(O)-C1-C6-алкилом, необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -F, -OF3, -NRaRb и -ORa.
Девятый вариант осуществления (Вариант осуществления Е9) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где Х1 имеет значение, определенное в Варианте
-(СН2)п-С4-Сб-циклоалкил
-(СН2)п-С4-С6-циклоалкил
-(СН2)п-С4-С6-циклоалкил
- 5 032698 осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, RA представляет собой -(CH2)n-C4-C6-циклоалкенил, где -(CH2)n-C4-C6-циклоалкенил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -NH2, -OH, -F и -NRaC(О)Cl-C6-алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -F, -CF3, -NRaRb и -ORa, и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
В одном субварианте осуществления Варианта осуществления Е9 -(CH2)n-C4-C6-циклоалкенил является незамещенным. В другом субварианте осуществления Варианта осуществления Е9 -(CH2)n-C4-C6циклоалкенил замещен одним заместителем. В другом субварианте осуществления Варианта осуществления Е9 -(CH2)n-C4-C6-циклоалкенил замещен двумя заместителями. В другом субварианте осуществления Варианта осуществления Е9 -(CH2)n-C4-C6-циклоалкенил замещен тремя заместителями.
Еще в одном субварианте осуществления Варианта осуществления Е9 -(CH2)n-C4-C6-циклоалкенил замещен по меньшей мере одним NH2.
В следующем субварианте осуществления Варианта осуществления Е9 -(CH2)n-C4-C6-циклоалкенил замещен по меньшей мере одним -OH.
Еще в одном субварианте осуществления Варианта осуществления Е9 -(CH2)n-C4-C6-циклоалкенил замещен по меньшей мере одним -F.
В одном субварианте осуществления Варианта осуществления Е9 -(CH2)n-C4-C6-циклоалкенил замещен по меньшей мере одним -NRaC(O)-C1-C6-алкилом, необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -F, -CF3, -NRaRb и -ORa.
Десятый вариант осуществления (Вариант осуществления Е10) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где Х1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, RA представляет собой AryA1 и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Одиннадцатый вариант осуществления (Вариант осуществления Е11) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где Х1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra представляет собой C4-C6-циклоалкил, необязательно замещенный группой -NH2 или NHC(O)(CH2)1-3NH2, и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Двенадцатый вариант осуществления (Вариант осуществления Е12) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra представляет собой Q-05-циклоалкенил, необязательно замещенный группой -NH2 или NHC(O)(CH2)1-3NH2, и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Тринадцатый вариант осуществления (Вариант осуществления Е13) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, RA представляет собой HetA1 и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Четырнадцатый вариант осуществления (Вариант осуществления Е14) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra выбран из группы, состоящей из:
где Rd представляет собой F, -Q-^-алкил, -CONH-C2-C4-алкил-NH2, -NHRa или -(CH2)xNHRa; каждый х независимо имеет значение 0, 1 или 2;
n имеет значение 0 или 1;
все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Пятнадцатый вариант осуществления (Вариант осуществления Е15) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где Х1 имеет значение, определенное в Вариан- 6 032698 те осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra представляет собой
где Rd представляет собой F, -С1-С6-алкил, -СОИН-Сг-Сд-алкил-ИНг, -NHRa или -(CH2)xNHRa; каждый х независимо имеет значение 0, 1 или 2;
все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Шестнадцатый вариант осуществления (Вариант осуществления Е16) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4, или Е5, Ra представляет собой
где Rd представляет собой F, -С1-С6-алкил, -CONH-C2-C4-алкил-NH2, -NHRa или -(СЩУКЖ3; каждый х независимо имеет значение 0, 1 или 2;
все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Семнадцатый вариант осуществления (Вариант осуществления Е17) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra представляет собой
где Rd представляет собой -F, -С1-С6-алкил, -СОИН-С2-С4-алкил-ИН2, -NHRa или -(CH2)xNHRa;
х имеет значение 0, 1 или 2;
n имеет значение 0 или 1;
все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Восемнадцатый вариант осуществления (Вариант осуществления Е18) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra представляет собой
где Rd представляет собой F, -С1-С6-алкил, -CONH-C2-C4-алкил-NH2, -NHRa или -(СЩУХЖ3;
х имеет значение 0, 1 или 2;
n имеет значение 0 или 1;
все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
В субвариантах осуществления Вариантов осуществления Е17 и Е18 n имеет значение 0.
В других субвариантах осуществления Вариантов осуществления Е17 и Е18 по меньшей мере один Rd представляет собой NH2. В других субвариантах осуществления Варианта осуществления Е17 и Е18 по меньшей мере один Rd представляет собой -(GH2)xNHRa. В следующих субвариантах осуществления Варианта осуществленияз Е17 и Е18 по меньшей мере один Rd представляет собой метил. В некоторых других субвариантах осуществления Вариантов осуществления Е17 и Е18 по меньшей мере один Rd представляет собой -GH2NH2. В следующих субвариантах осуществления Вариантов осуществления Е17 и Е18 по меньшей мере один Rd представляет собой -F. Еще в некоторых субвариантах осуществления Вариантов осуществления Е17 и Е18 по меньшей мере один Rd представляет собой -CONH-C2-C4-алкилNH2. В других субвариантах осуществления Вариантов осуществления Е17 и Е18 по меньшей мере один Rd представляет собой -С1-С6-алкил.
Девятнадцатый вариант осуществления (Вариант осуществления Е19) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra представляет собой
- 7 032698
где Rd представляет собой F, -С1-С6-алкил, -CONH-Cl-C-i-ajKuj-NH:. -NHRa или -(CH2)xNHRa; каждый х независимо имеет значение 0, 1 или 2;
все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Двадцатый вариант осуществления (Вариант осуществления Е20) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra представляет собой
где Rd представляет собой F, -С1-С6-алкил, -СОМН-С2-С4-алкил-МН2, -NHRa или -(CH2)xNHRa; каждый х независимо имеет значение 0, 1 или 2;
все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Двадцать первый вариант осуществления (Вариант осуществления Е21) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где Х1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra представляет собой
и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Двадцать второй вариант осуществления (Вариант осуществления Е22) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где Х1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra представляет собой 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо с 0, 1, 2 или 3 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно замещенное 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -С1-С6-алкила, -CN, -CH2OH, -C(O)NRaRb, -C(O)NH(CH2)2-4NH2, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -NRaRb и -(CH2)nORa, -C(O)ORa, -(CH2)pNHRa, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -NRaRb или -ORa, -(CH2)pNRaC(=NH)NH2, -NRaC(O)-C1-C6-алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -NRaRb или -ORa, -NRaSO2-C1-C6-алкила, -NRaSO2-циклопропила, -ORa, оксо, -S-Ci-Сб-алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -NRaRb или -ORa; -SO2Ra, -SO2NRaRb, -SO^-циклопропила, -AryA2, -(CH2)nNRaAryA2, C(O)NRaHetA2 и -HetA2, и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Двадцать третий вариант осуществления (Вариант осуществления Е23) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra представляет собой 8-10-членную бициклическую ароматическую кольцевую систему с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, выбранных из N, О и S, где S атом необязательно имеет один или два оксо заместителя и N атом необязательно находится в форме N-оксида, и где кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена; С1 -С6-алкила, необязательно замещенного одним-тремя заместителями, независимо выбранными из -NRaRb, -F и -ORa; -(CH2)nCF2; -C(=NH)NH2; -CN; C(O)CF3; -C(O)NRaRb; C(O)NHCH2C(O)ORa; -СЩ^АА-алкил-Ж, -C(O)ORa; -NRaRb; NHCH2SO3H; -(CH2)nNHC(=NH)NH2; -НИОД-СгСб-алкила; -NHC(O)NH2; -NHC(O)ORa; -NHSO2CH3; -ORa; оксо; -SO2Ra, -СЩ-фенил-OCH и -HetA2; и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
- 8 032698
Двадцать четвертый вариант осуществления (Вариант осуществления Е24) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где Х1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra представляет собой дигидротиопиранил и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Двадцать пятый вариант осуществления (Вариант осуществления Е25) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где Х1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra представляет собой тетрагидропиранил и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Двадцать шестой вариант осуществления (Вариант осуществления Е26) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra имеет значение, определенное в любом из Вариантов осуществления Е6-Е25, R1 представляет собой NH2 и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Двадцать седьмой вариант осуществления (Вариант осуществления Е27) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra имеет значение, определенное в любом из Вариантов осуществления Е6-Е25, R1 представляет собой -NR^Q-^^km, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из -F, -CF3, C1 ^-алкила, -CH(NH2)C(G)NH2, -C(O)NRaRb, -G(G)OH, -(CH^N^, -NR':(CH;); ;N11, -NRaRb, -N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3, -ORa и -O(CH2)2-3NH2, и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Двадцать восьмой вариант осуществления (Вариант осуществления Е28) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где Х1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra имеет значение, определенное в любом из Вариантов осуществления Е6-Е25, R1 представляет собой -NR^O^Q-^^km, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -F, -CF3, -C(O)NRaRb, -G(G)OH, -NRaRb, -N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3, -ORa и -O(CH2)23NH2, и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Двадцать девятый вариант осуществления (Вариант осуществления Е29) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где Х1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra имеет значение, определенное в любом из Вариантов осуществления Е6-Е25, R1 представляет собой -NRa(CH2)n-C3-C6-циклоалкил, где C3-C6-циклоалкил необязательно замещен группой -CH2OH или -NH2, и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Тридцатый вариант осуществления (Вариант осуществления Е30) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra имеет значение, определенное в любом из Вариантов осуществления Е6-Е25, R1 представляет собой азотсвязанный 4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил с 0, 1 или 2 дополнительными гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N, G и S, или азот-связанный 6-10-членный бициклический гетероциклоалкил с 0, 1, 2 или 3 дополнительными гетероатомами в качестве кольцевых атомов, выбранных из N, G и S, где бициклическое кольцо может быть связанным мостиковой связью, конденсированным или спироциклическим, где 4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил и 6-10членный бициклический гетероциклоалкил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из -F, -NRaRb, оксо, -(CH2)1-2OH, -CH2NH2, -SO2CH3 и ^-^-алкила, и где кольцевой атом серы необязательно замещен одной или двумя оксогруппами, и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Тридцать первый вариант осуществления (Вариант осуществления Е31) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где Х1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra имеет значение, определенное в любом из Вариантов осуществления Е6-Е25, R1 представляет собой -NR^Q-Cs^K^VAryBb где У-Ез-алкил необязательно замещен группой -NH2, и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
В субварианте осуществления Варианта осуществления Е31 Ra представляет собой Н и AryB1 представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо с 0, 1, 2 или 3 кольцевыми N атомами, необязательно замещенное одним заместителем, выбранным из -CF3, У-С-галкила. -(CH2)nNH2 и -OCH3.
В следующем субварианте осуществления Варианта осуществления Е31 Ra представляет собой Н, и AryB1 представляет собой 9-членную бициклическую ароматическую кольцевую систему с двумя кольцевыми N атомами.
- 9 032698
Тридцать второй вариант осуществления (Вариант осуществления Е32) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra имеет значение, определенное в любом из Вариантов осуществления Е6-Е25, R1 представляет собой -НКа-(С1-С3-алкил)п-Не1В1, и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
В субварианте осуществления Варианта осуществления Е32 Ra представляет собой Н и HetB1 представляет собой 4-6-членное насыщенное моноциклическое кольцо с 1 или 2 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N, О и S, где кольцевой N атом необязательно находится в форме четвертичного амина, где S замещен двумя оксогруппами, и где кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -F, С1-С6-алкила, С1-С6-гидроксиалкила, C(O)ORa, -(GH2)kNRaRb, -ORa и оксо.
Еще в одном субварианте осуществления Варианта осуществления Е32 Ra представляет собой Н и HetB1 представляет собой 6-10-членное насыщенное бициклическое кольцо с 1 или 2 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N и О, необязательно замещенное группой -OH или -NH2, где бициклическое кольцо является связанным мостиковой связью или конденсированным.
Еще в одном субварианте осуществления Варианта осуществления Е32 Ra представляет собой Н,
и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте
HetB1 представляет собой осуществления Е1.
Тридцать третий вариант осуществления (Вариант осуществления Е33) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где Х1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra имеет значение, определенное в любом из Вариантов осуществления Е6-Е25, R1 представляет собой -NH-HetB1, необязательно замещенный группой NH2, и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Тридцать четвертый вариант осуществления (Вариант осуществления Е34) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra имеет значение, определенное в любом из Вариантов осуществления Е6-Е25, R1 представляет собой NH^^^n^-NH^ необязательно замещенный группой -GH3, -OH или -NH2, и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Тридцать пятый вариант осуществления (Вариант осуществления Е35) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где Х1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra имеет значение, определенное в любом из Вариантов осуществления Е6-Е25, R1 представляет собой NH-HetB1, где HetB1 представляет собой 4-6-членное насыщенное моноциклическое кольцо с 1 или 2 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N и О, необязательно замещенное группой -NH2, и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Тридцать шестой вариант осуществления (Вариант осуществления Е36) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra имеет значение, определенное в любом из Вариантов осуществления Е6-Е25, R1 представляет собой -NH(GH2)2NH2 и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Тридцать седьмой вариант осуществления (Вариант осуществления Е37) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra имеет значение, определенное в любом из Вариантов осуществления Е6-Е25, R1 представляет собой -NHGH^H^Nm) GH2NH2 и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Тридцать восьмой вариант осуществления (Вариант осуществления Е38) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra имеет значение, определенное в любом из Вариантов осуществления Е6-Е25, R1 представляет собой -NHCH2CH(OH)CH2NH2 и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Тридцать девятый вариант осуществления (Вариант осуществления Е39) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где Х1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или
- 10 032698
Е5, Ra имеет значение, определенное в любом из Вариантов осуществления Е6-Е25, R1 представляет собой -NHCH2CH(NH2)CH2NH2 и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Сороковой вариант осуществления (Вариант осуществления Е40) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra имеет значение, определенное в любом из Вариантов осуществления Е6-Е25, R1 представляет собой -NHCH(CH2OH)CH2NH2 и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Сорок первый вариант осуществления (Вариант осуществления Е41) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra имеет значение, определенное в любом из Вариантов осуществления Е6-Е25, R1 представляет собой -NHCH(CH3) CH2NH2 и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Сорок второй вариант осуществления (Вариант осуществления Е42) представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X1 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е2 или Е3, Х2 имеет значение, определенное в Варианте осуществления Е4 или Е5, Ra имеет значение, определенное в любом из Вариантов осуществления Е6-Е25, R1 представляет собой -NH2, -NH-HetB1 насыщенное бициклическое кольцо, необязательно замещенное группой -NH2, или -NH-C2-C3^km-NH2, необязательно замещенный группой -CH3, -OH или -NH2, и все другие переменные имеют значения, определенные в Варианте осуществления Е1.
Сорок третий вариант осуществления (Вариант осуществления Е43) представляет собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль, имеющее формулу (IA)
в которой Ra представляет собой AryA1, СгСгниклоалкил или Щ-^-циклоалкенил, где указанный C4-C6-циклоалкил и СгСгниклоалкенил необязательно замещены группой -NH2 или NHC(O)(CH2)1-3NH2;
AryA1 представляет собой ароматическую кольцевую систему, выбранную из:
1) 5-6-членного моноциклического кольца с 0, 1 или 2 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N и S, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из:
a) F,
b) -Ц-Оз-алкила,
c) -CN,
d) -CH2OH,
e) -C(O)NRaRb,
f) -C(O)NH(CH2)2-4NH2,
g) -C(O)ORa,
h) -(CH2)nNHRa,
i) -NHC(=NH)NH2;
j) -NHC(O)CH3;
k) -NRaSO2-C1-C6-алкила,
l) -NHSO2-циклопропила,
m) -ORa,
n) -SO2NRaRb,
o) -S-Ci-Ce-алкила,
p) -SO2NH-циклопропила,
q) -AryA2,
r) -(CH2)nNRaAryA2,
s) -C(O)NRaHetA2 и
t) -HetA2; и
2) 8-10-членного бициклического кольца с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, выбранных из N, О и S, где S атом необязательно замещен одним или двумя оксо заместителями и N атом необязательно находится в форме N-оксида, и где кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из F, Ц-^-алкила, -CH2CF3, -CF2CH2NH2, -CF3,
-C(=NH)NH2, -CH(NH2)CH3, -CN, -C(O)CF3, -C(O)NRaRb, -C(O)NHCH2C(O)ORa, -C(O)ORa, -(CH2)0-2NRaRb, -NHC(O)CH3, -NHC(O)NH2, -NHC(O)ORa, -NHCH2SO3H, -NHSO2CH3, -ORa, оксо,
- 11 032698
-СН2-фенил-ОСН3 и -HetA2;
где все другие переменные определены в Варианте осуществления Е1.
Сорок четвертый вариант осуществления (Вариант осуществления Е44) представляет собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль, имеющее формулу (IB)
О (IB) где AryA1 представляет собой ароматическую кольцевую систему, выбранную из:
1) 5-6-членного моноциклического кольца с 0 или 1 кольцевыми N атомами, замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из F, -^-^-алкила, -CONH-С2-4алкил-NH2 или -NHRa; или 2) 9-членного бициклического кольца с 2 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, выбранных из N и S, где кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из F, Ц-^-алкила и -(CH2)xNRaRb;
R1 представляет собой:
1) -NH2;
2) -NRa-Q-С.-алкил, необязательно замещенный одним или двумя F заместителями и необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -CF3; -CH(NH2)C(O)NH2; -C(O)NRaRb; С(О)ОН; -NRa(CH2)2-3NH2, -NRaRb, -N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3, -ORa и -O(CH2)2-3NH2;
3) -NRa(CH2)n-C3-C6-циклоалкил, где О.-С.-циклоалкил необязательно замещен группой -CH2OH или -NH2;
4) -NRa-(Cl-C3-алкил)n-AryBl и
5)
Ra и Rb представляют собой Н или -CH3;
х имеет значение 0, 1 или 2;
все другие переменные определены в Варианте осуществления Е1.
Сорок пятый вариант осуществления (Вариант осуществления Е45) представляет собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль, имеющее формулу (IB)
где AryA1 представляет собой ароматическую кольцевую систему, выбранную из:
1) 5-6-членного моноциклического кольца с 0 или 1 кольцевым N атомом, замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из F, -Cj-C.-алкила, -CONH-С2-4алкил-NH2 или -NHRa; или 2) 9-членного бициклического кольца с 2 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, выбранных из N и S, где кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из F, Cj-C.-алкила и -(CH2) 0-2NRaRb;
R1 представляет собой:
1) -NH2;
2) -NRa-Ci -C.-алкил, необязательно замещенный одним или двумя F заместителями и необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -CF3, -CH(NH2)C(O)NH2; -C(O)NRaRb; C(O)OH; -NRaRb, -N+RaRbCH3, -ORa и -O(CH2)1-2NH2;
3) -NRa(CH2)0-1-С3-6циклоалкил, где С3-6циклоалкил необязательно замещен группой -CH2OH или -NH2;
4) -NRa-С0-C3-алкил-AryB1;
5) -NRa-С0-C3-аалкил-HetB1;
HetB1 представляет собой:
1) 4-6-членное насыщенное моноциклическое кольцо с 1 или 2 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N, О и S, где S замещен двумя оксогруппами, и где кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из F, C1-C6-алкила, C1-C6-гидроксиалкила, -NRaRb, -OH, C1-C6-алкокси, -C(O)ORa и оксо; или 2) 6-8-членное бициклическое кольцо с 1 или 2 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N и О, необязательно замещенное группой -OH или -NH2, где бициклическое кольцо является связанным мостиковой связью или конденсированным;
- 12 032698
Ra и Rb представляют собой Н или -CH3 и все другие переменные определены в Варианте осуществления Е1.
Сорок шестой вариант осуществления изобретения (Вариант осуществления Е46) представляет собой (1) соединение, имеющее структуру любого из соединений, представленных под номерами 1-500 в примерах в настоящем описании, (2) форму свободной кислоты или свободного основания (когда присутствует щелочная амино группа) любого соединения, представленного под номером 1-500 в настоящем описании, которая представлена в виде соли, (3) цвиттерионную форму любого из соединений 1-500, которое содержит щелочную аминогруппу, где тетразол несет отрицательный заряд, а аминогруппа несет положительный заряд, или (4) фармацевтически приемлемую соль соединений, описанных в (1), (2) и/или (3).
Сорок седьмой вариант осуществления изобретения (Вариант осуществления Е47) представляет собой соединение, имеющее структуру:
- 13 032698
- 14 032698
N—NH
или его фармацевтически приемлемую соль.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают следующее.
(a) Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения формул (I), (IA) или (IB), определенного выше, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
(b) Фармацевтическая композиция по пункту (а), дополнительно включающая эффективное количество β-лактамового антибиотика и необязательно дополнительно включающая эффективное количество соединения, которое представляет собой ингибитор β-лактамазы класса А, ингибитор β-лактамазы класса С и/или ингибитор β-лактамазы класса D.
(c) Фармацевтическая композиция по пункту (b), где β-лактамовый антибиотик выбран из группы, состоящей из имипенема, эртапенема, меропенема, дорипенема, биапенема, панипенема, тикарциллина, ампициллина, амоксициллина, карбенициллина, пиперациллина, азлоциллина, мезлоциллина, тикарциллина, цефоперазона, цефотаксима, цефтриаксона, цефипима, цефтолозана и цефтазидима, и ингибитор β-лактамазы класса А, С и D выбран из группы, состоящей из релебактама, авибактама, ваборбактама, тазобактама, сулбактама, клавулановой кислоты или СВ-618.
(d) Фармацевтическая композиция по пункту (b), где β-лактамовый антибиотик представляет собой имипенем.
(e) Фармацевтическая композиция по пункту (b), где β-лактамовый антибиотик представляет собой цефтазидим.
(f) Фармацевтическая композиция по пункту (b), где β-лактамовый антибиотик представляет собой цефтолозан.
(g) Фармацевтическая композиция по пункту (b), где β-лактамовый антибиотик представляет собой пиперациллин.
(h) Фармацевтическая композиция по пункту (а), дополнительно включающая соединение, которое представляет собой ингибитор β-лактамазы класса А, ингибитор β-лактамазы класса С и/или ингибитор β-лактамазы класса D.
(i) Фармацевтическая композиция по любому из пунктов (b)-(h), где ингибитор β-лактамазы представляет собой релебактам.
(j) Фармацевтическая композиция по любому из пунктов (b)-(h), где ингибитор β-лактамазы представляет собой тазобактам.
(k) Фармацевтическая композиция по пункту (а), дополнительно включающая эффективные количества β-лактамового антибиотика, ингибитора почечной дегидропептидазы (DHP) и необязательно ингибитора β-лактамазы класса А, С и D.
(l) Фармацевтическая композиция по пункту (k), где β-лактамовый антибиотик представляет собой имипенем, ингибитор DHP представляет собой циластатин или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор β-лактамазы класса А, С и D представляет собой релебактам.
(m) Комбинация эффективных количеств соединения формулы (I), определенного выше, или его фармацевтически приемлемой соли, β-лактамового антибиотика и необязательно ингибитора β-лактамазы класса А, С и/или D.
- 15 032698 (n) Комбинация по пункту (j), где β-лактамовый антибиотик выбран из группы, состоящей из имипенема, эртапенема, меропенема, дорипенема, биапенема, панипенема, тикарциллина, ампициллина, амоксициллина, карбенициллина, пиперациллина, азлоциллина, мезлоциллина, тикарциллина, цефоперазона, цефотаксима, цефтриаксона, цефипима, цефтолозана и цефтазидима.
(o) Комбинация по пункту (n), где β-лактамовый антибиотик представляет собой имипенем, необязательно, в комбинации с цилистатином и ингибитор β-лактамазы класса А, С, D представляет собой релебактам.
(p) Комбинация по пункту (n), где β-лактамовый антибиотик представляет собой цефтазидим и ингибитор β-лактамазы класса А, С, D представляет собой авибактам.
(q) Комбинация по пункту (n), где β-лактамовый антибиотик представляет собой цефтолозан и ингибитор β-лактамазы класса А, С, D представляет собой авибактам или релебактам.
(r) Комбинация по пункту (n), где β-лактамовый антибиотик представляет собой пиперациллин.
(s) Комбинация эффективных количеств соединения формул (I), (IA) или (IB), определенного выше, или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора β-лактамазы класса А, С и/или D.
(t) Комбинация эффективных количеств соединения формул (I), (IA) или (IB), определенного выше, или его фармацевтически приемлемой соли, β-лактамового антибиотика, ингибитора DHP и необязательно ингибитора β-лактамазы класса А, С и/или D.
(u) Комбинация по пункту (t), где β-лактамовый антибиотик представляет собой имипенем, ингибитор DHP представляет собой циластатин или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор β-лактамазы класса А, С и D представляет собой релебактам.
(v) Способ лечения бактериальной инфекции, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формул (I), (IA) или (IB), определенного выше, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с эффективным количеством β-лактамового антибиотика и, необязательно, в комбинации с ингибитором β-лактамазы класса А, С и D.
(w) Способ лечения бактериальной инфекции, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формул (I), (IA) или (IB), определенного выше, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с эффективными количествами β-лактамового антибиотика и ингибитора DHP и, необязательно, в комбинации с ингибитором βлактамазы класса А, С и D.
(x) Способ лечения бактериальной инфекции, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества композиции по пунктам (а)-(К) или (l).
(y) Способ лечения бактериальной инфекции, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества комбинации по пунктам (m)-(t) или (u).
(z) Способ лечения бактериальной инфекции по пунктам (v)-(x) или (y), где бактериальная инфекция вызвана Pseudomonas spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Escherichi spp.a, Morganella spp., Citrobacter spp., Serratia, spp. или Acintetobacter spp.
Настоящее изобретение также включает соединение формул (I), (IA) или (IB) или его фармацевтически приемлемую соль (i) для применения (ii) в качестве лекарственного средства или (iii) в получении (или изготовлении) лекарственного средства для ингибирования активности β-лактамазы или лечения бактериальной инфекции. В этих применениях соединения по настоящему изобретению необязательно можно использовать в комбинации с одним или несколькими β-лактамовыми антибиотиками и также можно использовать в комбинации с ингибитором серин β-лактамазы класса А, С и/или D и/или одним или несколькими ингибиторами DHP.
Дополнительные варианты осуществления изобретения включают фармацевтические композиции, комбинации и способы, описанные в (a)-(z) выше, и применения, описанные в предыдущих абзацах, где соединение по настоящему изобретению, используемое в них, представляет собой соединение одного из вариантов осуществления, субвариантов осуществления, классов или подклассов, описанных выше. Соединение необязательно можно использовать в форме фармацевтически приемлемой соли в этих вариантах осуществления. Кроме того, соединение необязательно можно использовать в форме пролекарства, которое высвобождает активное исходное соединение после внутривенного или перорального введения.
В вариантах осуществления соединений и солей, представленных выше, должно быть понятно, что каждый вариант осуществления можно объединить с одним или несколькими другими вариантами осуществления, при условии, что такая комбинация обеспечивает стабильное соединение или соль и соответствует описанию этих вариантов осуществления. Также должно быть понятно, что варианты осуществления композиций и способов, представленные как (;i)-(z) выше, включают все варианты осуществления соединений и/или солей, включая такие варианты осуществления, которые являются результатом комбинаций вариантов осуществления.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают каждые из фармацевтических композиций, комбинаций, способов и применений, описанных в предыдущих абзацах, где
- 16 032698 соединение по настоящему изобретению или его соль, используемое в них, является по существу чистым. Что касается фармацевтической композиции, включающей соединение формул (I), (IA) или (IB) или его соль и фармацевтически приемлемый носитель и необязательно один или несколько эксципиентов, подразумевается, что термин по существу чистый относится к соединению формул (I), (IA) или (IB) или его соли per se; т.е. к чистоте активного ингредиента в композиции.
Определения и аббревиатуры
Термин ингибитор β-лактамазы относится к соединению, которое способно ингибировать активность фермента из β-лактамаз. В контексте данного изобретения ингибирование активности β-лактамазы означает ингибирование активности β-лактамазы класса А, В, С и/или D. Для антимикробных целей ингибирование при 50% ингибиторной концентрации предпочтительно достигается при или ниже чем около 100 мкг/мл, или при или ниже чем около 50 мкг /мл, или при или ниже чем около 25 мкг /мл.
Термины β-лактамазы класса А, класса В, класса С и класса D известны специалистам в данной области и описаны в S.G. Waley, β-lactamase: mechanisms of action, в The Chemistry of β-Lctams, M. I. Page, Ed.; Chapman and Hall, London, (1992), 198-228.
Термин ингибитор металло-β-лактамазы относится к соединению, которое способно ингибировать активность металло-β-лактамазы. В контексте данного изобретения ингибирование активности металло-β-лактамазы означает ингибирование активности металло-β-лактамазы класса В. Для антимикробных целей ингибирование при 50% ингибиторной концентрации предпочтительно достигается при или ниже чем около 100 мкг/мл, или при или ниже чем около 50 мкг/мл, или при или ниже чем около 25 мкг/мл.
Термин металло-β-лактамаза означает металлопротеин, способный инактивировать β-лактамовый антибиотик; β-лактамаза может представлять собой фермент, который катализирует гидролиз β-лактамового кольца β-лактамового антибиотика. Особый интерес в настоящем изобретении представляют микробные металло-β-лактамазы; металло-β-лактамаза может представлять собой, например, цинк металло-β-лактамазу. β-лактамазы, представляющие интерес, включают такие, которые раскрыты, например, в S.G. Waley, β-lactamase: mechanisms of action, в The Chemistry of β-Lctams, M.I. Page, Ed.; Chapman and Hall, London, (1992), 198-228. β-Лактамазы, представляющие особый интерес в настоящем изобретении, включают металло-β-лактамазы Escherichia coli (такие как New Delhi металло-β-лактамазы^ NDM), Serratia marcescens (такие как IMP), Klebsiella spp. (такие как интегрон-кодируемая металло-βлактамаза Verona, VIM)) и Pseudomonas spp (такие как интегрон-кодируемая металло^-лактамаза Verona, VIM)).
Дополнительные металло-β-лактамазы, представляющие интерес в настоящем изобретении, включают ферменты SPM-, GIM-, SIM-, KHM-, AIM-, DIM-, SMB-, ТМВ- и FIM-типа.
Термин антибиотик относится к соединению или композиции, которые понижают жизнеспособность микроорганизма или которые ингибируют рост или пролиферацию микроорганизма. Фраза ингибирует рост или пролиферацию означает увеличение времени генерации (т.е. время, необходимое для деления бактериальной клетки или для удвоения популяции) по меньшей мере примерно в 2 раза. Предпочтительными антибиотиками являются такие, которые могут увеличивать время генерации по меньшей мере примерно в 10 раз или больше (например, по меньшей мере примерно в 100 раз или даже неограниченно, как в общей клеточной гибели). Как используется в настоящем раскрытии, антибиотик также предполагает включение антимикробного, бактериостатического или бактерицидного средства. Примеры антибиотиков, подходящих для использования в связи с настоящим изобретением, включают пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы.
Термин β-лактамовый антибиотик относится к соединению с антибиотическими свойствами, которые содержит β-лактамовую функциональную группу. Неограничивающие примеры β-лактамовых антибиотиков, полезных в связи с изобретением, включают пенициллины, цефалоспорины, пенемы, карбапенемы и монобактамы.
Термин около при использовании для модификации количества (например, кг, л или эквиваленты) вещества или композиции или значения физической характеристики или значения параметра, характеризующего стадию процесса (например, температура, при которой осуществляют стадию процесса) или т.п. относится к изменению численной величины, которое может иметь место, например, в результате типичных процедур измерения, обработки и отбора проб, используемых при получении, характеризации и/или применении вещества или композиции; в результате неизбежной ошибки в этих процедурах; в результате разницы в процессе изготовления, источнике или чистоте ингредиентов, используемых для получения или применения композиций или осуществления процедур; и т.д. В некоторых вариантах осуществления около может означать изменение ± 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0 или 5,0 соответствующей единицы измерения. В некоторых вариантах осуществления около может означать изменение ± 1, 2, 3, 4, 5, 10 или 20%.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формул (I), (IA) или (IB) или его фармацевтически приемлемую соль, как оно изначально определено или опре
- 17 032698 делено в любом из предшествующих вариантов осуществления, субвариантов осуществления, аспектов, классов или подклассов, где соединение или его соль находится по существу в чистой форме. В контексте данного изобретения по существу чистый подходяще означает, что по меньшей мере около 60 мас.%, типично по меньшей мере около 70 мас.%, предпочтительно по меньшей мере около 80 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере около 90 мас.%. (например, от около 90 до около 99 мас.%), еще более предпочтительно по меньшей мере около 95 мас.%, (например, от около 95 до около 99 мас.% или от около 98 до 100 мас.%), и наиболее предпочтительно по меньшей мере около 99 мас.%. (например, 100 мас.%.) продукта, содержащего соединение формул (I), (IA) или (IB) или его соль (например, продукта, выделенного из реакционной смеси, обеспечивающего соединение или соль), состоит из соединения или соли. Уровень чистоты соединений и солей можно определить с использованием стандартного метода анализа, такого как тонкослойная хроматография, гель-электрофорез, высокоэффективная жидкостная хроматография и/или масс-спектрометрия. Если используют более чем один метод анализа, и эти методы показывают экспериментально значимую разницу уровня чистоты, который был определен, тогда предпочтение отдается методу, показывающему наивысший уровень чистоты. Соединение или соль 100% чистоты является таким, которое не содержит определяемых примесей, как определено стандартным методом анализа.
Что касается соединения по изобретению, которое имеет один или несколько асимметричных центров и может присутствовать в виде смесей стереоизомеров, по существу чистое соединение может быть либо по существу чистой смесью стереоизомеров, либо по существу чистым индивидуальным диастереомером или энантиомером, если явно не указано иное. Настоящее изобретение охватывает все стереоизомерные формы соединений формул (I), (IA) и (IB). Если не указывается конкретная стереохимия, предусматривается, что настоящее изобретение охватывает все такие изомерные формы этих соединений. Центры асимметрии, которые присутствуют в соединениях формул (I), (IA) и (IB), могут независимо друг от друга иметь Щ)конфигурацию или ^конфигурацию. Когда связи с хиральным углеродом изображены в виде прямых линий в структурных формулах изобретения, понятно, что как (R), так и (Ъ)конфигурации хирального углерода и, следовательно, как энантиомеры, так и их смеси охватываются этой формулой. Аналогичным образом, когда название соединения указано без хирального обозначения для хирального углерода, понятно, что как (R), так и ^конфигурации хирального углерода и, следовательно, индивидуальные энантиомеры, диастереомеры и их смеси, охватываются этим названием. Получение конкретных стереоизомеров или их смесей может быть указано в примерах, где были получены такие стереоизомеры или смеси, но это никоим образом не ограничивает включение всех стереоизомеров и их смесей в объем настоящего изобретения
Изобретение включает все возможные энантиомеры и диастереомеры и смеси двух или более стереоизомеров, например смеси энантиомеров и/или диастереомеров, во всех соотношениях. Таким образом, энантиомеры являются предметом изобретения в энантиомерно чистой форме, как левовращающие, так и правовращающие антиподы, в форме рацематов и в виде смесей двух энантиомеров во всех соотношениях. В случае цис/транс изомерии изобретение включает как цис-форму, так и транс-форму, а также смеси этих форм во всех соотношениях. Получение индивидуальных стереоизомеров можно осуществить, если желательно, путем разделения смеси обычными методами, например, хроматографией или кристаллизацией, с использованием стереохимически однородных исходных веществ для синтеза или стереоселективного синтеза.
Необязательно, дериватизацию можно осуществить до разделения стереоизомеров. Разделение смеси стереоизомеров можно осуществить на промежуточной стадии в процессе синтеза соединения формул (I), (IA) и (IB) или это можно осуществить на конечном рацемическом продукте. Абсолютную стереохимию можно определить с помощью рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных продуктов, которые при необходимости дериватизируют с использованием реагента, содержащего стереогенный центр известной конфигурации. Если не указан конкретный изомер, соль, сольват (включая гидраты) или сольватированная соль такого рацемата, энантиомера или диастереомера, настоящее изобретение включает все такие изомеры, а также соли, сольваты (включая гидраты) и сольватированные соли таких рацематов, энантиомеров, диастереомеров и их смеси Алкил означает насыщенные углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными, либо комбинациями линейных или разветвленных цепей, если только углеродная цепь не определена иным образом. Другие группы, имеющие префикс алк, такие как алкокси и алканоил, также могут быть линейными или разветвленными или включать комбинации линейных или разветвленных цепей, если только углеродная цепь не определена иным образом. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и подобные.
Аминоалкил означает насыщенные углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными, либо комбинациями линейных или разветвленных цепей, которые замещены одной аминогруппой, которая может быть концевой (-NH2) или внутренней (-NH-).
Г идроксиалкил означает насыщенные углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными, либо комбинациями линейных или разветвленных цепей, которые замещены одной гидроксильной (-OH) группой.
- 18 032698
Диаминоалкил означает насыщенные углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными, либо комбинациями линейных или разветвленных цепей, которые замещены двумя амино (-NH2) группами.
Дигидроксиалкил означает насыщенные углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными, либо комбинациями линейных или разветвленных цепей, которые замещены двумя гидроксильными (-OH) группами.
Гидроксиаминоалкил означает насыщенные углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными, либо комбинациями линейных или разветвленных цепей, которые замещены одной гидроксильной (-OH) группой и одной амино (-NH2) группой.
Алкенил означает углеродные цепи, которые содержат по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь и которые могут быть линейными или разветвленными либо комбинациями линейных или разветвленных цепей, если не определено иначе. Примеры алкенила включают винил, аллил, изопропенил, пентенил, гексенил, гептенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2-метил-2-бутенил и подобные.
Ароматическая кольцевая система означает моноциклическое, бициклическое или трициклическое ароматическое кольцо или кольцевую систему, содержащую 5-14 кольцевых атомов, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Этот термин можно использовать для описания карбоциклического кольца, конденсированного с арильной группой. Например, 5-7-членный циклоалкил может быть конденсирован через два смежных кольцевых атома с 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в качестве кольцевых атомов, выбранных из N, О и S. В другом примере гетеромоноциклическое кольцо является конденсированным через два кольцевых атома с фенилом или 5-6членным гетероарилом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S. В случае гетеромоноциклического кольца, содержащего один или несколько N атомов, N может быть в форме четвертичного амина. В некоторых вариантах осуществления кольцевой N атом может быть в форме N-оксида.
Арил означает моноциклическое, бициклическое или трициклическое карбоциклическое ароматическое кольцо или кольцевую систему, содержащую 5-14 атомов углерода, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Примеры арила включают фенил и нафтил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения арил представляет собой фенил.
Циклоалкил означает насыщенное моноциклическое, бициклическое или связанное мостиковой связью карбоциклическое кольцо, содержащее указанное количество атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, инданил, 1,2,3,4тетрагидронафтил и подобные. В одном варианте осуществления настоящего изобретения циклоалкил выбран из: циклопропана, циклобутана, циклопентана и циклогексана.
Циклоалкенил означает неароматическое моноциклическое или бициклическое карбоциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере одну двойную связь. Примеры циклоалкенила включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и подобные.
Циклогетероалкил или гетероциклоалкил означает насыщенное или частично ненасыщенное неароматическое моноциклическое, бициклическое (включая спироциклическое) или связанное мостиковой связью карбоциклическое кольцо или кольцевую систему, включающую от 3 до около 11 кольцевых атомов, содержащую по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из N, S и О, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Атом азота или серы гетероциклоалкила может быть необязательно окисленным до соответствующего N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена через кольцевой атом углерода или кольцевой атом азота, если не указано иное. Циклогетероалкильное кольцо может быть замещено по кольцевым атомам углерода и/или кольцевому атому(атомам) азота. В одном варианте осуществления гетероциклоалкильная группа является моноциклической и содержит от около 3 до около 7 кольцевых атомов (3-7-членная моноциклическая гетероциклоалкильная группа). Еще в одном варианте осуществления гетероциклоалкильная группа является моноциклической и содержит от около 4 до около 7 кольцевых атомов (4-7членная моноциклическая гетероциклоалкильная группа). В других вариантах осуществления гетероциклоалкильн группа является бициклической и содержит 7-10 кольцевых атомов, 8-10 кольцевых атомов или 9 или 10 кольцевых атомов (9- или 10-членная бициклическая гетероциклоалкильная группа). Еще в одном варианте осуществления гетероциклоалкильная группа является моноциклической и содержит 5 или 6 кольцевых атомов. В одном варианте осуществления гетероциклоалкильная группа является моноциклической. Еще в одном варианте осуществления гетероциклоалкильная группа является бициклической. В кольцевой системе нет никаких смежных атомов кислорода и/или серы. Примеры циклогетероалкила включают тетрагидрофуран, пиперазин, пиперидин, морфолин, оксетан, тетрагидропиран, индолинил, изоиндолинил, азабициклооктан, гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран и 2,3,3а,5,6,6агексагидрофуро[3,2-Ь]фуран. Когда кольцо или кольцевая система содержат один или несколько N атомов, N может быть в форме четвертичного амина.
В контексте данного изобретения азот-связанный гетероциклоалкил относится к азотсодержащему гетероциклоалкилу, который связан с остальной частью соединения через сера-азот связь с SO2 линкером, который связан с 6-членным кольцом, которое является ядром, содержащим X1 и Х2. Например, следующие соединения по изобретению содержат азот-связанный гетероциклоалкил:
- 19 032698
Азот-связанный гетероциклоалкил может представлять собой 4-6-членное моноциклическое кольцо, которое может содержать 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N, О и S, или 7-10-членное бициклическое кольцо с 0, 1, 2 или 3 дополнительными гетероатомами в качестве кольцевых атомов, выбранных из N, О и S. Бициклический азот-связанный гетероциклоалкил может быть связанным мостиковой связью, конденсированным или спироциклическим. Азот-связанный гетероциклоалкил может быть необязательно замещен одним-тремя заместителями, определенными в настоящем описании.
Гетероарил означает моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо или кольцевую систему, содержащую 5-14 атомов углерода и содержащую по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из N, S (включая SO и SO2) и О, где по меньшей мере одно из гетероатомсодержащих колец является ароматическим. В случае гетероарильной кольцевой системы, где одно или несколько из колец являются насыщенными и содержат один или несколько N атомов, N может быть в форме четвертичного амина. Примеры гетероарила включают пирролил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, триазинил, тиенил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензофуранил, бензотиофенил (включая S-оксид и диоксид), бензотриазолил, фуро(2,3-Ь)пиридил, хинолил, индолил, изохинолил, хиназолинил, дибензофуранил и подобные. Примеры бициклических гетероарильных колец включают:
Галоген включает фтор, хлор, бром и йод.
Оксо означает атом кислорода, связанный с другим атомом двойной связью, и может быть представлен как =O.
Когда какой-либо амин присутствует в соединении, N атом необязательно может быть в форме четвертичного амина, содержащего один или несколько подходящих дополнительных замещений, как далее описано в настоящем документе.
Когда какой-либо кольцевой атом указан как необязательно замещенный или в определенной форме, например S, замещенный оксогруппами, или N в форме N-оксида, это не исключает замещения любого атома кольца другими указанными необязательными заместителями, если они не замещены оксогруппами или не находятся в форме N-оксида.
Когда любая переменная (например, n, Ra, Rb и т.д.) встречается более одного раза в любой составляющей или в формулах (I), (IA) или (IB), ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений.
Волнистая линия , как это используется в настоящем описании, указывает точку присоедине(RD)x
ния к остальной части соединения. Линии, проходящие внутрь кольцевой системы, например указывают, что связь может присоединяться к любому из замещаемых кольцевых атомов.
В соответствии со стандартной номенклатурой, используемой в настоящем раскрытии, концевая часть обозначенной боковой цепи описывается последней, которой предшествует смежная функцио нальная группа в направлении к точке присоединения.
При выборе соединений по настоящему изобретению специалисту в данной области техники будет понятно, что различные заместители, т.е. R1, RA и т.д., следует выбирать в соответствии с известными принципами связываемости и стабильности химической структуры.
Термин замещенный следует рассматривать как включающий несколько степеней замещения названным заместителем. Когда раскрыты или заявлены несколько групп заместителей, замещенное соединение может быть независимо замещено одним или несколькими раскрытыми или заявляемыми заместителями, однократно или несколько раз. Под независимо замещенным подразумевается, что (два или более) заместители могут быть одинаковыми или разными.
- 20 032698
В соединениях формул (I), (IA) или (IB) атомы могут демонстрировать их природный изотопный состав или один или несколько атомов могут быть искусственно обогащены конкретным изотопом, имеющим один и тот же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличные от массы атома или массового числа, преимущественно присутствующих в природе. Настоящее изобретение предназначено для включения всех подходящих изотопных вариаций соединений формул (I), (IA) или (IB). Например, различные изотопные формы водорода (Н) включают протий (1Н) и дейтерий (2Н или D). Протий является преобладающим изотопом водорода, обнаруженным в природе. Обогащение дейтерием может дать определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение периода полувыведения rn vivo или снижение дозировки, или может обеспечить соединение, полезное в качестве стандарта для характеризации биологических образцов. Изотопно обогащенные соединения формул (I), (IA) или (IB) могут быть получены без излишнего экспериментирования традиционными способами, хорошо известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые описаны в схемах и примерах, с использованием подходящих изотопно обогащенных реагентов и/или промежуточных продуктов.
Если определенно не указано иное в конкретном контексте, любая из различных переменных циклических колец и циклических систем или любой из заместителей, описанных в настоящем изобретении, могут быть присоединены к остальной части соединения по любому кольцевому атому (т.е. любому углеродному атому или любому гетероатому) при условии получения стабильного соединения.
Если определенно не указано иное, все диапазоны, приведенные в настоящем описании, означают включительно. Например, гетероароматическое кольцо, описанное как содержащее от 1 до 4 гетероатомов, означает, что кольцо может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома. Следует также понимать, что любой диапазон, приведенный в настоящем описании, охватывает все субдиапазоны в пределах этого диапазона. Так, например, гетероциклическое кольцо, описанное как содержащее от 1 до 4 гетероатомов, предназначено для включения в качестве его аспектов гетероциклических колец, содержащих от 2 до 4 гетероатомов, 3 или 4 гетероатома, 1-3 гетероатома, 2 или 3 гетероатома, 1 или 2 гетероатома, 1 гетероатом, 2 гетероатома, 3 гетероатома и 4 гетероатома. Подобным образом, С1-С6 при использовании с цепью, например, алкильной цепью, означает, что цепь может содержать 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Он также включает в себя все диапазоны, содержащиеся в нем, включая С1-С5, С1-С4, С1-С3, С1-С2, С2-С6, С3-С6, С4-С6, С5-С6 и все другие возможные комбинации.
Стабильным соединением является соединение, которое может быть получено и выделено и структура и свойства которого остаются или могут оставаться практически неизменными в течение периода времени, достаточного для того, чтобы можно было использовать соединение для целей, описанных в настоящем изобретении (например, терапевтическое введение субъекту). Соединения по настоящему изобретению ограничиваются стабильными соединениями, охватываемыми формулами (I), (IA) и (IB).
Термин соединение относится к соединению и, в некоторых вариантах осуществления, при условии, что они являются стабильными, любому гидрату или сольвату. Гидрат представляет собой соединение, образующее комплекс с водой, и сольват представляет собой соединение, образующее комплекс с органическим растворителем.
Как указано выше, соединения по настоящему изобретению можно использовать в форме фармацевтически приемлемых солей. Специалистам в данной области будет понятно, когда соединения по изобретению могут образовывать соли. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли (включая внутреннюю соль, такую как цвиттерион), которая обладает эффективностью, аналогичной исходному соединению и которая не является биологически или иным образом нежелательной (например, не токсична и не вредна для реципиента). Таким образом, один вариант осуществления изобретения обеспечивает фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению. Используемый в настоящем описании термин соль(соли) означает любое из следующего: кислотные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также щелочные соли, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Соли соединений по изобретению могут быть образованы способами, известными специалистам в данной области, например путем взаимодействия соединения по изобретению с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Примеры кислотно-аддитивных солей включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты (мезилаты), нафталинсульфонаты, нитраты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные как тозилаты) и тому подобное. Кроме того, кислоты, которые обычно считаются подходящими для образования фармацевтически полезных солей из основных фармацевтических соединений, обсуждаются, например, в P. Stahl et al., СатШе G. (eds.) НаЫЬоок of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection arid Use. (2002), Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977), 66(1):1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986), 33:201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Gheinistry (1996), Academic Press, New York; и в the Orange Book (Food and Drug Administration, Washington, D.G) на их веб-сайте). Эти раскрытия включены в настоящее описание по
- 21 032698 средством ссылки.
Примеры щелочных солей включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как дициклогексиламин, третбутиламин, холин, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и подобные. Щелочные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы агентами, такими как низший алкил галогениды (например, метил, этил и бутил хлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил, диэтил и дибутил сульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил, лаурил и стеарил хлориды, бромиды и йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил и фенетил бромиды) и др.
Предполагается, что все такие кислотные соли и щелочные соли являются фармацевтически приемлемыми солями, входящими в объем изобретения, и все кислотные и щелочные соли считаются эквивалентными свободным формам соответствующих соединений для целей изобретения.
Кроме того, когда соединение по изобретению содержит как щелочную группу, такую как, но не ограничиваясь этим, алифатический первичный, вторичный, третичный или циклический амин, ароматический или гетероариламин, пиридин или имидазол, так и кислотную группу, такую как, но не ограничиваясь этим, тетразол или карбоновая кислота, могут быть образованы цвиттерионы (внутренние соли), и они включены в термины соль (соли), как используется в настоящем описании. Должно быть понятно, что некоторые соединения по изобретению могут существовать в цвиттерионной форме, имеющей как анионные, так и катионные центры в одном и том же соединении и общий нейтральный заряд. Такие цвиттерионы включены в изобретение.
Соединения формул (I), (IA) и (IB) могут существовать как быстро взаимопревращающиеся таутомеры с различными точками присоединения водорода вместе с одним или несколькими сдвигами двойных связей. Индивидуальные таутомеры, а также их смеси охватываются настоящим изобретением. Соотношение между таутомерными формами будет варьироваться в зависимости от условий. Как хорошо известно специалистам в данной области техники, такие соединения могут быть показаны и названы поразному. Например, нижеследующие структуры показывают разные способы схематического представления иллюстративного соединения по изобретению:
Должно быть понятно, что все возможные таутомерные формы соединений формул (I), (IA) и (IB) рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения, так же как и их смеси. Кроме того, понятно, что, хотя только одна указанная таутомерная форма каждого иллюстративного соединения и варианта осуществления изобретения может быть показана в описании и прилагаемой формуле изобретения, такое описание включает ссылку на все таутомерные формы указанных соединений, которые включены в объем изобретения.
Как указано выше, настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие соединение формул (I), (IA) или (IB) по настоящему изобретению, необязательно один или несколько других активных компонентов (например, β-лактамовый антибиотик) и фармацевтически приемлемый носитель.
Характеристики носителя будут зависеть от пути введения. Под фармацевтически приемлемым подразумевается, что ингредиенты фармацевтической композиции должны быть совместимы друг с другом, не влиять на эффективность активного ингредиента(ов) и не быть вредными (например, токсичными) для его реципиента. Таким образом, композиции в соответствии с изобретением могут, в дополнение к ингибитору, содержать разбавители, наполнители, соли, буферы, стабилизаторы, солюбилизаторы и другие вещества, хорошо известные в данной области.
Также, как описано выше, настоящее изобретение включает способ для лечения бактериальной инфекции, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффек
- 22 032698 тивного количества соединения формул (I), (IA) или (IB) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с β-лактамовым антибиотиком и необязательно с ингибитором DHP. Термин субъект (или, альтернативно, пациент) в контексте настоящего изобретения относится к животному, предпочтительно млекопитающему и, в частности, к человеку или животному, не относящемуся к человеку, включая сельскохозяйственных животных и домашних животных, включая, но не ограничиваясь этим, крупный рогатый скот, лошадей, овец, свиней, коз, кроликов, кошек, собак и других млекопитающих, нуждающихся в лечении. В выбранном варианте осуществления субъектом является человек. В некоторых вариантах осуществления субъект был объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Термин введение и его варианты (например, введение соединения) по отношению к соединению формул (I), (IA) или (IB) означают обеспечение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для субъекта, нуждающегося в лечении. Когда соединение или его соль обеспечиваются в комбинации с одним или несколькими другими активными средствами (например, карбапенемным антибиотиком или ингибитором DHP или обоими), введение и его варианты, как должно быть понятно, включают обеспечение соединения или его соли и других средств одновременно или в разное время. Когда средства комбинации вводят в одно и то же время, их можно вводить вместе в одной композиции или их можно вводить отдельно. Понятно, что комбинация активных средств может быть в виде одной композиции, содержащей все активные средства, или в виде нескольких композиций, каждая из которых содержит одно или несколько активных средств. В случае двух активных средств, комбинация может представлять собой либо одну композицию, включающую оба средства, либо две отдельные композиции, каждая из которых содержит одно из средств; в случае трех активных средств комбинация может представлять собой либо одну композицию, содержащую все три средства, либо три отдельные композиции, каждая из которых содержит одно из средств, либо две композиции, одна из которых содержит два из средств, а другая содержит третье средство; и т.д.
Композиции и комбинации настоящего изобретения подходящим образом вводят в эффективных количествах. Термин эффективное количество при использовании с ингибитором β-лактамазы (включая ингибитор DHP) означает количество активного соединения, достаточное для ингибирования β-лактамазы, и, таким образом, вызывает ответ, получение которого добиваются (т.е. эффективное количество для ингибирования) в клетке, ткани, системе, у животного или человека. В одном варианте осуществления эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество для облегчения симптомов заболевания или состояния, подвергаемого лечению (например, вылечивания состояний, связанных с бактериальной инфекцией, и/или бактериальной резистентности к лекарственным средствам), в комбинации с β-лактамовым антибиотиком. В другом варианте осуществления эффективное количество является профилактически эффективным количеством для профилактики симптомов заболевания или состояния, которое предотвращается. Когда активное соединение (т.е. активный ингредиент) вводят в виде соли, ссылки на количество активного ингредиента относятся к форме свободной кислоты или свободного основания соединения. Эффективное количество β-лактамового антибиотика представляет собой количество, достаточное для облегчения симптомов заболевания или состояния, подвергаемого лечению (например, вылечивания состояний, связанных с бактериальной инфекцией, и/или бактериальной резистентности к лекарственным средствам).
Введение композиции по настоящему изобретению подходяще осуществляют парентеральным, пероральным, сублингвальным, трансдермальным, местным, интраназальным, внутритрахеальным, внутриглазным или интраректальным путем, где композиция подходящим образом сформулирована для введения выбранным путем с использованием способов формулирования, хорошо известных в данной области, включая, например, способы получения и введения композиций, описанные в главах 39, 41, 42, 44 и 45 в Remington-Science and Practice of Pharmacy, 21-е изд., 2006. В одном варианте осуществления соединения по изобретению вводят внутривенно в условиях стационара. В другом варианте осуществления введение является пероральным в форме таблетки или капсулы или т.п. При системном введении терапевтическую композицию, например, подходящим образом вводят при достаточной дозировке для достижения уровня ингибитора в крови по меньшей мере около 1 мкг/мл и в дополнительном варианте осуществления по меньшей мере около 10 мкг/мл и по меньшей мере около 25 мкг/мл. Для локализованного введения гораздо более низкие концентрации, чем эти, могут быть эффективным и значительно более высокие концентрации могут быть переносимыми.
Внутривенное введение соединения по изобретению можно осуществить путем восстановления порошкообразной формы соединения приемлемым растворителем. Подходящие растворители включают, например, солевые растворы (например, 0,9% раствор хлорида натрия) и стерильную воду (например, стерильную воду для инъекций, бактериостатическую воду для инъекций с метилпарабеном и пропилпарабеном или бактериостатическую воду для инъекций с 0,9% бензиловым спиртом). Порошкообразную форму соединения можно получить путем гамма-облучения соединения или путем лиофилизации раствора соединения, после чего порошок можно хранить (например, в запечатанном флаконе) при комнатной температуре или ниже комнатной температуры вплоть до его восстановления. Концентрация соединения в восстановленном в/в растворе может быть, например, от примерно 0,1 до примерно 20 мг/мл.
- 23 032698
Настоящее изобретение также включает способ ингибирования бактериального роста, который включает введение в бактериальную клеточную культуру или в бактериально-инфицированную клеточную культуру, ткань или организм эффективного для ингибирования количества соединения формулы (I). Дополнительные варианты осуществления изобретения включают способ ингибирования бактериального роста, описанный непосредственно выше, где соединение по настоящему изобретению, используемое в этом способе, представляет собой соединение одного из вариантов осуществления, субвариантов осуществления или классов, описанных выше. Соединение необязательно можно использовать в форме фармацевтически приемлемой соли в этих вариантах осуществления. Способ может включать введение соединения формул (I), (IA) или (IB) в экспериментальную клеточную культуру in vitro для предотвращения роста β-лактам-резистентных бактерий. Способ альтернативно может включать введение соединения формул (I), (IA) или (IB) животному, включая человека, для предотвращения роста β-лактам-резистентных бактерий in vivo. В этих случаях соединение формул (I), (IA) или (IB) обычно вводят совместно с β-лактамовым антибиотиком.
Соединения по изобретению можно использовать для лечения, профилактики или ингибирования бактериального роста или инфекций, вызываемых бактериями, которые резистентны к β-лактамовым антибиотикам, в комбинации с β-лактамовым антибиотиком. Более конкретно, бактерии могут представлять собой металло-β-лактамаза-положительные штаммы, которые высокорезистентны к β-лактамовым антибиотикам.
Термины слаборезистентный и высокорезистентный хорошо известны специалистам в данной области (см., например, Payne et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 38:767-772 (1994); Hanaki et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 30:11,20-11,26 (1995)). Для целей настоящего изобретения бактериальные штаммы, которые являются высокорезистентными к имипенему, представляют собой такие, против которых MIC имипенема составляет >16 мкг/мл, и бактериальные штаммы, которые слаборезистентны к имипенему, представляют собой такие, против которых MIC имипенема составляет >4 мкг/мл.
Соединения по изобретению можно использовать в комбинации с антибиотиками для лечения инфекций, вызываемых класс В-β-лактамаза-продуцирующими штаммами, в дополнение к тем инфекциям, которые подпадают под категорию, для которой используют антибактериальный спектр антибиотических средств. Примерами класс В-металло-β-лактамаза-продуцирующих бактерий являются Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Escherichia coli, Serratia marcescens, Enterobacter aerogenes, Enterobacter asburiae, Citrobacter freundii, Proteus mirabilis, Morganella morganii, Providencia rettgeri и Acinetobacter baumannii.
Как правило, выгодно использовать соединение формул (I), (IA) или (IB) в смеси или в сочетании с карбапенемом, пенициллином, цефалоспорином или другим β-лактамовым антибиотиком или его пролекарством. Выгодно использовать соединение формул (I), (IA) или (IB) в комбинации с одним или несколькими β-лактамовыми антибиотиками из-за класс В β-лактамаза-ингибирующих свойств соединений. Также выгодно использовать соединение формул (I), (IA) или (IB) в комбинации с одним или несколькими ингибиторами β-лактамаз Класса А, С и D для дополнительного ограничения восприимчивости β-лактама. Как уже отмечалось, соединение формул (I), (IA) или (IB) и β-лактамовый антибиотик можно вводить отдельно (в одно и то же или в разное время) или в форме единой композиции, содержащей оба активных ингредиента.
Карбапенемы, пенициллины, цефалоспорины и другие β-лактамовые антибиотики, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают такие, которые известны как демонстрирующие неустойчивость либо иным образом чувствительны к классу В β-лактамаз.
Когда соединения формул (I), (IA) или (IB) используют в комбинации с антибиотиком карбапенемом, в комбинации с ними также можно использовать ингибитор дегидропептидазы (DHP). Многие карбапенемы чувствительны к атаке почечным ферментом, известным как DHP. Эта атака или разложение может уменьшить эффективность антибактериального средства карбапенема.
Ингибиторы DHP и их использование с карбапенемами раскрыты, например, в патентах США № 4539208; 4616038; 4880793 и 5071843. Предпочтительным ингибитором DHP является 7-(Ь-2-амино-2карбоксиэтилтио)-2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамид)-2-гептеновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
Карбапенемы, подходящие для совместного введения с соединениями по настоящему изобретению, включают имипенем, эртапенем, меропенем, биапенем, (4R,5S,6S)-3-[3 S,5S)-5-(3 -карбоксифенил-карбамоил)пирролидин-3 -илтио] -6-(1R)-1 -гидроксиэтил] 4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновую кислоту, (1S,5R,6S)-2-(4-(2-(((карбамоилметил)-1,4-диазониабицикло[2.2.2]окт-1-ил)этил(1,8нафтосултам)метил) -6-[1 (R) -гидроксиэтил] -1 -метилкарбапен-2-ем-3 -карбоксилат хлорид,
MS181139 ([4R-[4α,5β,6β(R*)]]-4-[2-[(аминоиминометил)амино]этил]-3-[(2-цианоэтил)тио]-6-(1гидроксиэтил)-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновая кислота),
- 24 032698
ВО2727 (|^-3^*^*Щ*)],4а,5в,6вЩ*)]]-6-(1-гидроксиэтил)-3-[[5-[1-гидрокси-3-(метиламино)пропил] -3 -пирролидинил]тио] -4-метил-7 -оксо-1 -азабицикло [3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты моногидрохлорид),
Е1010 (гидрохлорид (т^^)-6-[1Щ)-гидроксиметил]-2-[2^)-[1Щ)-гидрокси-1-[пирролидин-3Щ)ил]метил]пирролидин-4^)-илсульфанил]-1-метил-1-карба-2-пенем-3-карбоновой кислоты) и S4661 ((1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(сульфамоиламинометил)пирролидин-3-ил]тио-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота), (1S,5R,6S)-1-метил-2-{7-[4-(аминокарбонилметил)-1,4-диазониабицикло(2.2.2)октан-1-ил]метилфлуорен-9-он-3 -ил} -6-(т-гидроксиэтил)-карбапен-2-ем-3 карбоксилат хлорид.
Пенициллины, подходящие для совместного введения с соединениями по настоящему изобретению, включают бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, карбенициллин, азидоциллин, пропициллин, ампициллин, амоксициллин, эпициллин, тикарциллин, циклациллин, пирбенициллин, азлоциллин, мезлоциллин, сулбенициллин, пиперациллин и другие известные пенициллины. Пенициллины можно использовать в форме их пролекарств; например в виде in vivo гидролизуемых сложных эфиров, например ацетоксиметиловых, пивалоилоксиметиловых, α-этоксикарбонилокси-этиловых и фталидиловых сложных эфиров ампициллина, бензилпенициллина и амоксициллина; в виде альдегидных или кетоновых аддуктов пенициллинов, содержащих 6-а-аминоацетамидо боковую цепь (например гетациллин, метампициллин и аналогичные производные амоксициллина); и в виде сложных эфиров карбенициллина и тикарциллина, например фениловых и инданиловых α-эфиров.
Цефалоспорины, подходящие для совместного введения с соединением по настоящему изобретению, включают цефатризин, цефалоридин, цефалотин, цефазолин, цефалексин, цефацеталит, цефапирин, цефамадлол нафат, цефрадин, 4-гидроксицефалексин, цефалоглицин, цефоперазон, цефсулодин, цефтолозан, цефтазидим, цефуроксим, цефметазол, цефотаксим, цефтриаксон, цефипим и другие известные цефалоспорины, все из которых можно использовать в форме их пролекарств.
β-Лактамовые антибиотики, отличные от пенициллинов и цефалоспоринов, которые можно вводить совместно с соединениями по настоящему изобретению, включают азтреонам, латамоксеф (Моксалактам) и другие известные β-лактамовые антибиотики, такие как карбапенемы, например имипенем, эртапенем, меропенем или (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-(3-карбоксифенилкарбамоил)пирролидин-3-илтио]-6-(1R)1-гидроксиэтил]-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновая кислота, все которых можно использовать в форме их пролекарств.
В одном варианте осуществления антибиотик вводят совместно с соединением по настоящему изобретению, выбранным из группы, состоящей из имипенема, эртапенема, меропенема и (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-(3-карбоксифенилкарбамоил)пирролидин-3-илтио]-6-(1R)-1-гидроксиэтил]-4метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты.
Еще в одном варианте осуществления антибиотик, вводимый совместно с соединением по настоящему изобретению, выбран из группы пенициллинов, состоящей из ампициллина, амоксициллина, карбенициллина, пиперациллина, азлоциллина, мезлоциллина и тикарциллина. Такие пенициллины необязательно можно использовать в форме их фармацевтически приемлемых солей, например, их натриевых солей. Ампициллин или амоксициллин альтернативно можно использовать в форме тонкодисперсных частиц цвиттерионной формы (обычно в виде ампициллина тригидрата или амоксициллина тригидрата) для использования в суспензии для инъекций или инфузий. В одном аспекте этого варианта осуществления пенициллин, вводимый совместно с соединением по настоящему изобретению, представляет собой амоксициллин, необязательно в форме его натриевой соли или тригидрата.
Еще в одном варианте осуществления антибиотик, вводимый совместно с соединением по настоящему изобретению, выбран из группы цефалоспоринов, состоящей из цефотаксима, цефтриаксона, цефипима и цефтазидима, которые необязательно используют в форме их фармацевтически приемлемых солей, например их натриевых солей.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по изобретению используют в комбинации с ингибиторами серин β-лактамазы (которые могут ингибировать β-лактамазы класса А, С, D) в дополнение к β-лактамовым антибиотикам. Ингибиторы серин β-лактамазы включают, но не ограничиваются этим, авибактам, ваборбактам, релебактам, тазобактам и клавулановую кислоту.
При совместном введении с β-лактамным антибиотиком и, необязательно, ингибитором β-лактамазы комбинация соединения по изобретению и антибиотика может обеспечить синергический эффект. Термины синергический эффект и синергизм указывают на то, что эффект, получаемый при совместном введении двух или более лекарственных средств, больше, чем можно было бы ожидать на основании эффекта, получаемого, когда соединения вводят отдельно. Не желая связывать себя теорией, считается, что соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами β-лактамазы, которые действуют для предотвращения разложения β-лактамовых антибиотиков, повышая, таким образом, их эффективность и обеспечивая синергический эффект.
- 25 032698
Аббревиатуры, используемые в настоящем описании:
Ас = ацетил = CH3C(=O);
AcOH = уксусная кислота;
ACN = MeCN = ацетонитрил;
водн. = водный;
ВНЗ-DMS = боран-диметилсульфид;
BINAP = (2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил);
BLI = ингибитор β-лактамазы;
Вп = бензил;
BOC (или Вос) = трет-бутилоксикарбонил;
Вос ангидрид = Boc2O = ди-трет-бутилдикарбонат;
BrettPhos предкатализатор 3 поколения = [(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'триизопропил-1,1 '-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)] палладий(П) метансульфонат;
BPBD = ^^-{бис-(пиридин-2-ил)бензилиден}бутан-1,4-диамин;
CBZ (или Cbz) = карбобензокси (альтернативно, бензилоксикарбонил);
CH3CN = ацетонитрил;
CELITE = диатомовая земля;
конц. = концентрированный;
DBU = 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;
DCM = дихлорметан;
DEAD = диэтилазодикарбоксилат;
DIAD = диизопропилазодикарбоксилат;
DIBAL-H = диизобутилалюминий гидрид;
DIEA = N.N-Диизопропилэтиламин;
DPEA = диизопропилэтиламин (или основание Хунига);
DMA = диметилацетамид;
DMAP = 4-диметиламинопиридин или ^№диметиламинопиридин;
DME = 1,2-диметоксиэтан;
DMF = ^№диметилформамид;
DMSO = диметилсульфоксид;
DPPA = дифенилфосфорилазид;
EA = AcOEt = EtOAc = этилацетат;
EDC = 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид;
Et = этил;
EtOH = этанол;
HATU = (1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат);
hex = гексан;
HOAt = 1-гидрокси-7-азабензотриазол;
ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография;
ч = часы;
i-Pr = изопропиловый спирт;
KOAc = ацетат калия;
ЖХМС = ЖХ-МС = жидкостная хроматография/масс-спектрометрия;
LDA = диизопропиламид лития;
mCPBA = метахлорпероксибензойная кислота;
Ме = метил;
MeCN = ацетонитрил;
MeOH = метанол;
MIC = минимальная ингибирующая концентрация;
мин = минуты;
ЖХСД = жидкостная хроматография среднего давления;
Ms = метансульфонил;
MsCl = метансульфонилхлорид;
n-BuLi = н-бутиллитий;
NCS = N-хлорсукцинимид;
NIS = N-йодсукцинимид;
NMP = №метил-2-пирролидон;
ЯМР = ядерный магнитный резонанс;
PCy3 PdG2 = PCy3 предкатализатор 2-го поколения = хлор[(трициклогексилфосфин)-2-(2'аминобифенил)] палладий(П);
- 26 032698
Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11);
РЕ = Пет. эфир = петролейный эфир;
Ph = фенил;
РМВ = п-метоксибензил;
PPh3 предкатализатор 2-го поколения = 2-й PPh3 предкатализатор = хлор(трифенилфосфин)[2-(2'амино-1,1 '-бифенил)] палладий(11);
преп-ВЭЖХ = препаративная ВЭЖХ;
RBF = круглодонная колба;
ОФ-ЖХ = обращенно-фазовая жидкостная хроматография;
RT = комн. темп. = комнатная температура;
SFC = сверхкритическая жидкостная хроматография;
SM = исходное вещество;
TBAF = тетрабутиламмонийфторид;
tBuXPhos предкатализатор 3-го поколения = [(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(11) метансульфонат;
ТЕА = триэтиламин;
TFA = трифторуксусная кислота;
ТГФ = тетрагидрофуран;
ТСХ = тонкослойная хроматография;
TMS = триметилсилан;
TMSN3 = азидотриметилсилан;
XPhos-Pd-2G или XPHOS PdG2 предкатализатор или Xphos предкатализатор 2-го поколения = хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил) [2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)] палладий(11), X-Phos предкатализатор аминобифенилпалладийхлорид.
Соединения по настоящему изобретению легко можно получить в соответствии со следующими схемами реакций и примерами или их модификациями с использованием легко доступных исходных веществ, реагентов и традиционных процедур синтеза. В этих реакциях также возможно использование известных вариантов. Другие способы для получения соединений по изобретению будут очевидны средним специалистам в данной области в свете следующих схем реакций и примеров.
Схема I
ш-СРВА
NCS
HNRaRb
основание
РМВ
TFA
К'-В(ОН)2ИЛиР'-Б(Оапкил)2 ИЛ И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ олово ЦИНК МЛ И МЕДЬ ОРГАНИЧЕСКИЕ РЕАГЕНТЫ
Ра катализатор
Сульфонамидные соединения по настоящему изобретению, ID, можно получить в соответствии с общей схемой I. В соответствии с этой схемой можно осуществить селективное взаимодействие бромидных промежуточных соединений 1а и 1b в положении брома с 2-(триметилсилил)этантиолом в присутствии основания (такого как карбонат цезия) с получением сульфидов 2а и 2b. Окисление, например, с ис- 27 032698 пользованием метахлорпероксибензойной кислоты дает сульфоны 3а и 3b. Обработка тетрабутиламмонийфторидом (TBAF) дает соответствующие сульфиновые кислоты 4а и 4b. Сульфиновые кислоты можно преобразовать в соответствующие сульфонилхлориды различными способами, например путем обработки N-хлорсукцинимидом. Обработка полученных сульфонилхлоридов 5а и 5b амином в присутствии основания, такого как триэтиламин, дает сульфонамиды 6а и 6b. Альтернативно, сульфиновые кислоты 4а и 4b можно непосредственно преобразовать в одном сосуде в сульфонамиды 6а и 6b путем взаимодействия с N-хлорсукцинимидом в присутствии аминового реагента. Металл-опосредованное сочетание, например с использованием палладиевых катализаторов, с алкил, арил, гетероарил или винил бороновыми кислотами, сложными эфирами бороновых кислот, оловоорганическими, медьорганическими или цинкорганическими реагентами дает промежуточные соединения 7а и 7b. Конечное удаление РМВ защитной группы можно осуществить в кислотных условиях, например, с использованием TFA, необязательно в присутствии акцептора карбокатиона, такого как анизол или триэтилсилан, с получением целевых соединений ID.
Схема II
R'-ΒίΟΗ Ijmah R '-В(О апкип^ или соответствующие оловоцинк- или медь органические реагенты
-d катализате®
РМВ
Альтернативно, сульфонамидные соединения ID можно получить в соответствии со схемой II. В соответствии с этой схемой, йодсодержащие промежуточные соединения 3а и 3b подвергают металлопосредованному сочетанию, например, с использованием палладиевых катализаторов, с алкил, арил, гетероарил или винил бороновыми кислотами, сложными эфирами бороновых кислот, оловоорганическими, медьорганическими или цинкорганическими реагентами с получением промежуточных соединений 8а и 8b. Когда R' содержит активные NH группы, они необязательно могут быть защищены в виде трет-бутоксикарбаматов с использованием Boc ангидрида и основания, такого как 4-диметиламинопиридин, с получением 9а и 9b. Преобразование триметилсилилэтансульфонов в соответствующие сульфонилхлориды можно осуществить в две стадии (как описано на схеме I) с получением 11а и 11b. Сочетание сульфонилхлоридов с аминами затем можно осуществить в присутствии основания (такого как триметиламин), с получением 12а и 12b. Конечное удаление РМВ защитной группы в кислотных условиях, например, с использованием TFA, необязательно в присутствии акцептора карбокатиона, такого как анизол или триэтилсилан, обеспечивает целевые соединения ID. Снова, когда промежуточные соединения 12а и 12b содержат кислотно-лабильную защитную группу (такую как третбутоксикарбонил), одновременное удаление этой защитной группы происходит при конечном кислотном удалении РМВ групп. Это можно осуществить в одну стадию или поэтапно путем обработки при помощи TFA при комнатной температуре для удаления группы, такой как трет-бутоксикарбонил, затем нагревания с TFA и анизолом или тиоанизолом для удаления РМВ группы.
- 28 032698
Схема III
I
I
1)(C0CI)2, THF, DMF
TMSN3 дибутилолово оксид
3) трихлор-1,3,5-триазин
1а 1b
Промежуточные соединения 1а и 1b можно получить в соответствии со схемой III. В соответствии с этой схемой коммерчески доступный арилфторид 13 можно преобразовать в карбоновую кислоту 14 путем обработки при помощи LDA с последующей обработкой сухим льдом. Карбоновокислотную функциональную группу можно преобразовать в соответствующий нитрил 15 различными способами, известными в данной области техники. Один подход включает преобразование в хлорангидрид кислоты, например, с использованием оксалилхлорида, с последующей обработкой гидроксидом аммония, с получением карбоксамида, и используя в завершение дегидратацию, например, с использованием трихлор-1,3,5триазина, с получением нитрила 15. Нуклеофильное ароматическое замещение фторида с использованием бензилмеркаптана и основания, такого как гидрид натрия, обеспечивает сульфид 16. Нитрил, присутствующий в 16, можно преобразовать в тетразол 17 с использованием одного из нескольких способов, например путем обработки триметилсилилазидом и оксидом дибутилолова. Преобразование бензилсульфида в сульфонилхлорид можно осуществить несколькими способами, например путем обработки N-хлорсукцинимидом в уксусной кислоте. Обработка гидроксидом аммония затем дает сульфонамид 18. Одновременную защиту тетразола и сульфонамида с получением смеси позиционных изомеров 1а и 1b можно осуществить путем обработки избыточным количеством параметоксибензилхлорида в присутствии основания, такого как карбонат калия, и NaI и тетрабутиламмонийхлорида в качестве катализаторов. Типично 1а и 1b используют в виде смеси региоизомеров, но изомеры необязательно можно разделить и использовать индивидуально таким же образом. Должно быть понятно, что в примерах, представленных ниже, смесь региоизомеров или индивидуальные региоизомеры можно использовать взаимозаменяемо (иногда для простоты показан только один изомер).
Ссылочный пример 1.
6-Бром-3-йод-2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)бензолсульфонамид и 6-бром-3-йод-2-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензолсульфонамид
Стадия А. 3-Бром-2-фтор-6-йодбензойная кислота.
В 2000-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере азота, вводили раствор (i-Pr)2NH (40,4 г, 400,00 ммоль, 1,20 экв.) в ТГФ (400 мл). Затем добавляли н-бутиллитий (146 мл, 1,10 экв.) по каплям при перемешивании при -20°C в течение 30 мин. К смеси добавляли раствор 1-бром-2-фтор-4-йодбензола (100 г, 332,34 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (600 мл) по каплям при перемешивании при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 90 мин при -78°C. Реакционную смесь затем выливали в 1,5 л сухого льда. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли 2000 мл водного раствора гидроксида натрия (4 М), затем промывали при помощи 2x800 мл простого эфира. Водный раствор доводили до рН 2 при помощи HCl (2 М), затем экстрагировали при помощи 3x800 мл этилацетата. Органические слои объединяли, промывали 3x500 мл воды, суши ли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
- 29 032698
Стадия В. 3-Бром-2-фтор-6-йодбензоилхлорид.
В 3000-мл круглодонную колбу добавляли 3-бром-2-фтор-6-йодбензойную кислоту (235 г, 681,35 ммоль, 1,00 экв.) и тионилхлорид (1175 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 80°C на масляной бане. Полученную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия С. 3-Бром-2-фтор-6-йодбензамид.
В 10000-мл 4-горлую круглодонную колбу вводили раствор NH4OH (840 г) в ТГФ (2000 мл) с последующим добавлением раствора 3-бром-2-фтор-6-йодбензоилхлорида (223 г, 614 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (2460 мл) по каплям при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Твердые частицы собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия D. 3-Бром-2-фтор-6-йодбензонитрил.
В 10000-мл 4-горлую круглодонную колбу вводили раствор 3-бром-2-фтор-6-йодбензамида (223 г, 648 ммоль, 1,00 экв.) в N.N-диметилформамиде (4460 мл), трихлор-1,3,5-триазин (840 г, 4,56 моль, 7,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 10 л водного раствора бикарбоната натрия. Твердые частицы собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия Е. 2-(Бензилсульфанил)-3-бром-6-йодбензонитрил.
В 5000-мл 4-горлую круглодонную колбу, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере азота, вводили раствор гидрида натрия (14,8 г, 617 ммоль, 1,20 экв.) в 1,4-диоксане (1000 мл). Раствор фенилметантиола (38,1 г, 306,76 ммоль, 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли по каплям при перемешивании при 0°C в течение 20 мин. К смеси добавляли раствор 3-бром-2-фтор-6-йодбензонитрила (100 г, 306,84 ммоль, 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (400 мл) по каплям при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре и еще в течение 60 мин при 60°C. Реакцию затем гасили путем добавления 750 мл HCl (1 М). Полученный раствор разбавляли 3 л воды, затем экстрагировали при помощи 3x1 л этилацетата. Органические слои объединяли, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1:4) с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия F. 5-[2-(Бензилсульфанил)-3-бром-6-йодфенил]-1Н-1,2,3,4-тетразол.
В 3000-мл 4-горлую круглодонную колбу вводили раствор 2-(бензилсульфанил)-3-бром-6йодбензонитрила (54,0 г, 126 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (750 мл), TMSN3 (43,4 г, 3,00 экв.) и оксид дибутилолова (6,3 г, 0,20 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 48 ч при 105°C на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор разбавляли 3 л водного раствора гидроксида натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Водный слой доводили до рН 3 при помощи HCl (2 М), затем экстрагировали при помощи 2x 1 л этилацетата. Органические слои объединяли, промывали 2x 1 л воды, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия G. 5-[2-(Бензилсульфанил)-3-бром-6-йодфенил]-1-[(4-метоксифенил)метил]-1Н-1,2,3,4тетразол и 5-[2-(бензилсульфанил)-3-бром-6-йодфенил]-2-[(4-метоксифенил)метил]-2Н-1,2,3,4-тетразол.
В 3000-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере азота, вводили раствор 5-[2-(бензилсульфанил)-3-бром-6-йодфенил]-1Н-1,2,3,4-тетразола (84,4 г, 178 ммоль, 1,00 экв.) в хлороформе (700 мл), раствор карбоната калия (49,0 г, 355 ммоль, 2,00 экв.) в воде (520 мл) и тетрабутиламмонийхлорид (10,2 г, 0,20 экв.). Затем добавляли параметоксибензилхлорид (42,2 г, 1,50 экв.) по каплям при перемешивании при 15°C. Полученный раствор перемешивали в течение 180 мин при 50°C на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор разбавляли 200 мл воды, затем экстрагировали при помощи 2x 200 мл DCM. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси двух изомеров.
Стадия Н. 6-Бром-3-йод-2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)бензол-1-сульфонилхлорид и 6-бром-3 -йод-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5 -ил)бензол-1 -сульфонилхлорид.
В 2000-мл 4-горлую круглодонную колбу, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере азота, вводили смесь 5-[2-(бензилсульфанил)-3-бром-6-йодфенил]-1-[(4-метоксифенил)метил]-1Н-
1,2,3,4-тетразола и 5-[2-(бензилсульфанил)-3-бром-6-иодфенил]-2-[(4-метоксифенил)метил]-2Н-1,2,3,4тетразола (50,0 г, 84,3 ммоль, 1,00 экв., 60%), DCM (750 мл), AcOH (12,7 г, 211 ммоль, 2,50 экв.) и воду (3,8 г, 2,5 экв.). Затем добавляли по каплям SO2Cl2 (28,3 г, 2,50 эквивалентов) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров.
Стадия I. 6-Бром-3-йод-2-(1-(4-метоксибензил)-ГП-тетразол-5-ил)бензолсульфонамид и 6-бром-3йод-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензолсульфонамид.
- 30 032698
В 2000-мл 4-горлую круглодонную колбу, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере азота, вводили раствор 6-бром-3-йод-2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)бензол-1сульфонилхлорида и 6-бром-3 -йод-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензол-1 -сульфонилхлорида (смесь изомеров, 50,0 г, 52,7 ммоль, 1,00 экв., 60%) в ТГФ (300 мл) и раствор NH4OH (200 мл) в ТГФ (200 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Полученный раствор экстрагировали при помощи 3x150 мл этилацетата. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-преп-ВЭЖХ в следующих условиях: колонка С18 силикагель; подвижная фаза H2O:MeCN=25 с увеличением до H2O:MeCN=55 в течение 30 мин; детектор УФ 210 нм, с получением указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц, м.д.): δ 3,727-3,748 (3Н, д), 5,001-5,068 (0,78Н, м), 5,428-5,477 (0,75Н, м), 5,941 (0,5Н, м), 6,823-6,958 (2Н, м), 7,148-7,363 (2Н, м), 7,732-7,864 (1,6Н, м), 7,993-8,117 (3Н, м).
Ссылочный пример 2.
6-Бром-3 -йод-Идабис-(4-метоксибензил)-2-( 1 -(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5ил)бензолсульфонамид и 6-бром-3-йод-К,К-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол5 -ил)бензолсульфонамид:
Стадия А. 3-Бром-2-фтор-6-йодбензойная кислота.
В 5000-мл 4-горлую круглодонную колбу, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере азота, вводили бис-(пропан-2-ил)амин (121,2 г, 1,20 моль, 1,20 экв.) и ТГФ (1000 мл). Затем добавляли н-бутиллитий (440 мл, 2,5 М в гексане, 1,10 моль, 1,10 экв.) по каплям при перемешивании при 78°C в течение 20 мин. Через 60 мин добавляли по каплям раствор 1-бром-2-фтор-4-йодбензола (300 г, 997 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (2000 мл) при перемешивании при -78°C в течение 30 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при -78°C на бане с жидким азотом. Развитие реакции отслеживали при помощи ЖХМС. Реакцию затем гасили, выливая в 5000 г сухого льда. После перемешивания в течение 2 ч полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 3000 мл 4 М водного раствора гидроксида натрия. Полученный раствор экстрагировали при помощи 2x1000 мл простого эфира. рН водного раствора доводили до 2-3 водным раствором хлористого водорода (1 М). Полученный раствор экстрагировали при помощи 4x 1000 мл этилацетата и органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией из гексана с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия В. 3-Бром-2-фтор-6-йодбензоилхлорид.
В 5000-мл 3-горлую круглодонную колбу, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере азота, вводили 3-бром-2-фтор-6-йодбензойную кислоту (273 г, 791,5 ммоль, 1,00 экв.), ТГФ (2730 мл) и ^№диметилформамид (27,3 мл). Затем добавляли оксалилхлорид (110,9 г, 873,7 ммоль, 1,10 экв.) по каплям при перемешивании при 20°C в течение 20 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Развитие реакции отслеживали при помощи ЖХМС. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия С. 3-Бром-2-фтор-6-йодбензамид.
В 5000-мл 4-горлую круглодонную колбу, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере азота, вводили NH4OH (1200 г). Затем добавляли раствор 3-бром-2-фтор-6-йодбензоилхлорида (280 г, 771 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (2800 мл) по каплям при перемешивании при 0°C в течение 30 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Развитие реакции отслеживали при помощи ЖХМС. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Твердые частицы собирали фильтрованием и промывали при помощи Н2О с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия D. 3-Бром-2-фтор-6-йодбензонитрил.
В 10000-мл 4-горлую круглодонную колбу, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере азота, вводили 3-бром-2-фтор-6-йодбензамид (270 г, 785,1 ммоль, 1,00 экв.), ^^диметилформамид (5400 мл). Затем добавляли трихлор-1,3,5-триазин (1014 г, 5,50 моль, 7,00 экв.) по порциям при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Развитие реакции отслеживали при помощи ЖХМС. Реакцию затем гасили путем добавления 15000 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Твердые частицы собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия Е. 2-(Бензилсульфанил)-3-бром-6-йодбензонитрил.
В 5000-мл 4-горлую круглодонную колбу, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере азота, вводили гидрид натрия (34 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 850 ммоль, 1,20 экв.) и
- 31 032698
1.4- диоксан (700 мл). Затем добавляли раствор фенилметантиола (88,7 г, 714,2 ммоль, 1,00 экв.) в
1.4- диоксане (950 мл) по каплям при перемешивании при 10°С в течение 15 мин. Через 30 мин к этой реакционной смеси добавляли раствор 3-бром-2-фтор-6-йодбензонитрила (230 г, 705,7 ммоль, 1,00 экв.) в
1.4- диоксане (1800 мл) по каплям при перемешивании при 10°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакцию затем гасили, выливая в 5000 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали при помощи 5x1000 мл этилацетата и органические слои объединяли. Органические слои промывали при помощи 2x1000 мл воды и 2x1000 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 2x 1000 мл насыщенного солевого раствора. Полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией из простого эфира с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия F. 5-[2-(Бензилсульфанил)-3-бром-6-йодфенил]-Ш-1,2,3,4-тетразол.
В 2000-мл 4-горлую круглодонную колбу вводили 2-(бензилсульфанил)-3-бром-6-йодбензонитрил (66 г, 153,5 ммоль, 1,00 экв.), толуол (660 мл), азидотриметилсилан (44,2 г, 383,6 ммоль, 2,50 экв.) и дибутилстаннанон (7,7 г, 30,93 ммоль, 0,20 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 48 ч при 105°С на масляной бане. Развитие реакции отслеживали при помощи ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с тетрагидрофуран:РЕ (100:1) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия G. 6-Бром-3 -йод-2-(Ш-1,2,3,4-тетразол-5-ил)бензол-1 -сульфонилхлорид.
В 2000-мл 4-горлую круглодонную колбу, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере азота, вводили 5-[2-(бензилсульфанил)-3-бром-6-йодфенил]-Ш-1,2,3,4-тетразол (100 г,
211.4 ммоль, 1,00 экв.), уксусную кислоту (1000 мл) и воду (100 мл). Затем добавляли NGS (70,7 г,
529.5 ммоль, 2,50 экв.) по порциям с использованием бани лед/вода, при этом наблюдали экзотерму при добавлении NGS, и поддержанием внутренней температуры примерно в пределах 20-30°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре с использованием бани лед/вода, при необходимости, для поддержания температуры после добавления NGS, вызывающего экзотермическую реакцию. Развитие реакции отслеживали при помощи ЖХМС. Полученную смесь концентрировали в вакууме и затем разбавляли при помощи 2000 мл EtOAc. Полученную смесь промывали 2x1000 мл воды и 2x1000 мл насыщенного солевого раствора. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия Н. 6-Бром-3 -йод-2-(Ш-1,2,3,4-тетразол-5-ил)бензол-1 -сульфонамид.
В 3000-мл 4-горлую круглодонную колбу, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере азота, вводили NH4OH (1180 мл) и ТГФ (290 мл). Затем добавляли раствор 6-бром-3-йод-2-(1Н-
1.2.3.4- тетразол-5-ил)бензол-1-сульфонилхлорида (118 г, 262,5 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (300 мл) по каплям при перемешивании при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 0-25°С на бане лед/соль (медленно нагревая до комнатной температуры). Развитие реакции отслеживали при помощи ЖХМС. Полученную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли при помощи 500 мл простого эфира. После перемешивания в течение 30 мин твердые частицы собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия I. 6-Бром-3-йод-N,N-бис-[(4-метоксифенил)метил]-2-[1-[(4-метоксифенил)метил]-1H-1,2,3,4тетразол-5-ил]бензол-1-сульфонамид и 6-бром-3-йод-Ы,М-бис-[(4-метоксифенил)метил]-2-[2-[(4метоксифенил)метил] -2H-1,2,3,4-тетразол-5 -ил] бензол-1 -сульфонамид.
В 3000-мл 4-горлую круглодонную колбу, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере азота, вводили 6-бром-3-йод-2-(Ш-1,2,3, 4-тетразол-5-ил)бензол-1-сульфонамид (105 г, 244,2 ммоль, 1,00 экв.), хлороформ (1050 мл), карбонат калия (168,9 г, 1,22 моль, 5,00 экв.), воду (525 мл), NaI (11 г, 73,4 ммоль, 0,30 экв.), тетрабутиламмонийхлорид (20,4 г, 73,4 ммоль, 0,30 экв.) и
1-(хлорметил)-4-метоксибензол (230 г, 1,47 моль, 6,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 50°С на масляной бане. Развитие реакции отслеживали при помощи ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор экстрагировали при помощи 2x1000 мл DGM. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанных в заголовке соединений.
Ή-ЯМР (300 МГц, CDClз, м.д.): δ 7,956-7,928 (м, 0,5Н), 7,852-7,824 (м, 1Н), 7,656-7,612 (м, 1,5Н), 7,323-7,282 (м, 1,5Н), 7,195-7,224 (м, 2Н), 6,944-6,908 (м, 6Н), 6,822-6,760 (м, 9Н), 5,791 (м, 1Н), 5,5705,521 (м, 1Н), 5,149-5,100 (м, 1Н), 4,769-4,718 (м, 2Н), 4,232-4,221 (м, 2Н), 3,900-3,848 (м, 2Н), 3,789-3,742 (м, 14Н).
В экспериментальных процедурах, описанных ниже, соединение ссылочного примера 2 можно использовать в виде смеси региоизомеров 4-метоксилбензилтетразола. Альтернативно, два региоизомера можно разделить и каждый можно использовать, как описано ниже, аналогичным образом. В некоторых ссылочных примерах и примерах, описанных ниже, определенно используют оба региоизомера; однако в других случаях для простоты показан только один региоизомер. Должно быть понятно, что в этих случаях типично используют смесь региоизомеров.
- 32 032698
Ссылочный пример 3. 3-Йод-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-6-((2(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамид и 3 -йод-Н,Н-бис-(4-метоксибензил)-2-( 1 -(4метоксибензил)-Ш-тетразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамид:
РМВ
Стадия А. 3-Йод-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-6-(2(триметилсилил)этилтио)бензолсульфонамид и 3-йод-Н,Н-бис-(4-метоксибензил)-2-(1-(4метоксибензил)-Ш-тетразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)тио)бензолсульфонамид.
Коммерчески доступный (например, от Sigma-Aldrich order # 364681), известный (Canadian Journal of Chemistry, 1994, 72(2), 325; Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(14), 5611)
2-(триметилсилил)этантиол (21,24 г, 158 ммоль) добавляли к смеси NaH (7,59 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 190 ммоль) в DMF (350 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. После этого добавляли по порциям 6-бром-3-йод-N,N-бис-[(4-метоксифенил)метил]-2-[1-[(4метоксифенил)метил]-1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил]бензол-1-сульфонамид и 6-бром-3-йод-N,N-бис-[(4метоксифенил)метил]-2-[2-[(4-метоксифенил)метил]-2H-1,2,3,4-тетразол-5-ил]бензол-1-сульфонамид (50 г, 63,4 ммоль).
Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакцию отслеживали при помощи ЖХМС и гасили водой (500 мл). Полученную смесь экстрагировали при помощи EtOAc (2x300 мл). Органические слои объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 844.
Стадия В. 3-Йод-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-6-(2(триметилсилил)этилсульфонил)бензолсульфонамид и 3 -йод-Н^-бис-^-метоксибензил^Д 1 -(4метоксибензил)-Ш-тетразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамид.
m-СРВА (654 г, 379 ммоль) добавляли к раствору 3-йод-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-6-(2-(триметилсилил)этилтио)бензолсульфонамида и 3-йод-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-(1-(4-метоксибензил)-Ш-тетразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)тио)бензолсульфонамида (160 г, 190 ммоль) в DCM (2000 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Реакцию отслеживали при помощи ЖХМС. Полученную смесь гасили насыщенным раствором Na2S2O3 (150 мл) и промывали насыщенным раствором Na2CO3 (1 л) и водой (1 л). Органический слой собирали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с EtOAc/PE (1/2) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС (ESI) рассчитано для C36H42IN5O7S2Si [М+Н]+: 876, найдено: 876.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,62 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,90-7,88 (м, 1Н), 7,69-7,68 (м, 0,5Н), 7,56-7,53 (м, 0,5Н), 7,27-7,20 (м, 2Н), 6,91-6,79 (м, 12Н), 5,44-5,39 (м, 1Н), 5,20-5,15 (м, 1Н), 4,58-4,53 (м, 2Н), 3,98-3,79 (м, 2Н), 3,75-3,66 (м, 9Н), 2,50-2,48 (м, 2Н), 1,19-1,03 (м, 1Н), 0,83-0,82 (м, 1Н), 0, 01 (с, 9Н).
Ссылочный пример 4.
2-(N,N-бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5ил)бензолсульфиновая кислота и 2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)бензолсульфиновая кислота:
К раствору 3-йод-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-6-((2(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида и 3 -йод-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-( 1 -(4метоксибензил)-1H-тетразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (2,0 г, 2,28 ммоль) в ТГФ (23 мл) добавляли тетрабутиламмонийфторид (5,02 мл, 1,0 М в ТГФ, 5,02 ммоль) по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 30 мин. Полученную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором KHSO4, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества. Неочищенное вещество использовали непосредственно для получения соединений по изобретению.
- 33 032698
ЖХМС [М+Н]+: 776.
Ссылочный пример 5.
2-(Ы,М-бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5ил)бензолсульфонилхлорид и 2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)1Н-тетразол-5-ил)бензолсульфонилхлорид:
2-(N,N-бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5 ил)бензолсульфиновую кислоту (800 мг, 1,031 ммоль) в ТГФ (10 мл) охлаждали до 0°C. Добавляли 1-хлорпирролидин-2,5-дион (275 мг, 2,063 ммоль) в ТГФ (2 мл) в течение 5 мин. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, затем разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали с получени ем неочищенного продукта.
ЖХМС (ESI) [М+Н]+: 810.
Ссылочный пример 6. трет-Бутил-(4-(3-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(хлорсульфонил)-2-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)бензо[б]тиазол-2-ил)(трет-бутоксикарбонил)карбамат
Стадия А. 3-Йод-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)-6-((2(триметилсилил)этил)тио)бензолсульфонамид.
Суспензию 6-бром-3-йод-Ы,М-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-те1разол-5ил)бензолсульфонамида (10 г, 12,65 ммоль), карбоната цезия (8,24 г, 25,3 ммоль) и
2- (триметилсилил)этантиола (6,08 мл, 38,0 ммоль) в DMF (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли простым эфиром и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали с получением неочищенного
3- йод-Ы,М-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)тио)бензолсульфонамида, который использовали непосредственно на следующей стадии.
ЖХМС [М+1]: 844,63.
Стадия В. 3-Йод-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)-6-((2(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамид.
Неочищенный 3-йод-Ы,М-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-те1разол-5-ил)-6-((2(триметилсилил)этил)тио)бензолсульфонамид (10,5 г, 12,5 ммоль) растворяли в DCM (100 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли по порциям m-СРВА (10,92 г, 63,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Осадок отфильтровывали через слой целита и фильтрат разбавляли при помощи DCM (100 мл), промывали 1н. NaOH и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили и концентрировали. Остаток очищали при помощи ISCO (120 г, 0-50% EtOAc в гексане, 50% гексан).
ЖХМС [М+1]: 876,49.
Стадия С. 3-(2-Аминобензо[0]тиазол-4-ил)-Ы,М-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамид.
Суспензию 3-йод-Ы,М-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-те1разол-5-ил)-6-((2(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (9 г, 10,28 ммоль), (2-аминобензо[б]тиазол-4ил)бороновой кислоты (3,99 г, 20,55 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (1,187 г, 1,028 ммоль) и карбоната натрия (3,27 г, 30,8 ммоль) в диоксане (75 мл) и воде (25 мл) дегазировали и нагревали при 80°C в течение 3 ч. Смесь разбавляли при помощи AcOEt, промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи ISCO (220 г, 0-50%, затем 50% EtOAc в гексане.
ЖХМС: 898,74.
- 34 032698
Стадия D. Ίрет-Бутил-(4-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)фенил)бензоЩтиазол-2-ил)(третбутоксикарбонил)карбамат.
К смеси 3-(2-аминобензоЩтиазол-4-ил)-^№бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (7 г, 7,79 ммоль), ди-третбутилдикарбоната (5,95 г, 27,3 ммоль) и TEA (3,80 мл, 27,3 ммоль) в DCM (80 мл) добавляли DMAP (0,952 г, 7,79 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли простым эфиром, промывали насыщенным водным раствором KHSO4 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи ISCO (120 г, 0-30%, затем 30% EtOAc в гексане).
ЖХМС [М+1]: 1098,56.
Стадия E. 2-Щ,№бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-Щ^-бис-(трет-бутоксикарбонил)амидо)бензо[d]тиазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензолсульфиновая кислота.
Раствор трет-бутил-(4-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)фенил)бензоЩтиазол-2-ил)(третбутоксикарбонил)карбамата (6,9 г, 6,28 ммоль) в ТГФ (100 мл) перемешивали с тетрабутиламмонийфторидом (25,1 мл, 25,1 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 0,5 ч. Смесь разбавляли при помощи AcOEt, промывали при помощи насыщенным водным раствором KHSO4, затем сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи ISCO 0-50%, затем 50% EtOH-EtOAc (1:3) в гексане.
ЖХМС [М+1]: 998,51.
Стадия F. трет-Бутил-(4-(3-Щ,№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(хлорсульфонил)-2-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)(трет-бутоксикарбонил)карбамат.
Смесь ацетата натрия (0,789 г, 9,62 ммоль), уксусной кислоты (0,551 мл, 9,62 ммоль) и 2-(Ν,Ν-6πο(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-Щ,№бис-(трет-бутоксикарбонил)амидо)бензоЩтиазол-4-ил)-3 -(2(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты (3,2 г, 3,21 ммоль) в ТГФ (75 мл) охлаждали до 0°C. Добавляли твердый NCS (0,856 г, 6,41 ммоль). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, разбавляли при помощи Et2O, промывали KHSO4 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи ISCO 0-30% EtOAc ,затем 30% EtOAc в гексане).
ЖХМС [М+1]: 1032,67.
Выделенное вещество содержало небольшое количество моно-Вос соединения.
ЖХМС [М+1]: 932,57.
Ссылочный пример 7.
2-Амино-7 -метилбензо Щтиазол-4-илбороновая кислота
ηοΆη
Стадия A. №((2-Бром-5-метилфенил)карбамотиоил)бензамид.
2-Бром-5-метилбензоламин (10 г, 54 ммоль) добавляли в раствор тиоангидрида цианобензойной кислоты (8,8 г, 54 ммоль) в ацетоне (100 мл) при температуре окружающей среды и перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Реакционный раствор охлаждали и фильтровали. Фильтрат промывали при помощи ЕА и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС (ESI) [М+1]+ 349.
'll ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ 12,54 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,737,65 (м, 1Н), 7,60-7,54 (м, 3Н), 7,20 (дд, J=8,0 Гц, 1Н), 2,42 (с, 3Н).
Стадия В. 1-(2-Бром-5-метилфенил)тиомочевина.
Раствор №((2-бром-5-метилфенил)карбамотиоил)бензамида (5 г, 14 ммоль) и NaOH (5,6 г, 140 ммоль) в воде (100 мл) и MeOH (100 мл) перемешивали при 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (80 мл) и экстрагировали при помощи DCM (3x80 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x10 мл) и насыщенным солевым раствором (3x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС (ESI): [М+1]+ 245.
'll ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ 9,20 (с, 1Н), 7,94 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 6,99 (дд, J=1,2 Гц, 1Н), 2,26 (с, 3Н).
Стадия С. 4-Бром-7-метилбензоЩтиазол-2-амин.
Br2 (4,20 мл, 82 ммоль) в хлороформе (50 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору
1-(2-бром-5-метилфенил)тиомочевины (3,1 г, 13 ммоль) в хлороформе (200 мл) на ледяной бане и затем
- 35 032698 перемешивали при 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и промывали при помощи ЕА (3x30 мл). Смесь фильтровали и фильтровальную лепешку сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС (ESI): [М+1]+ 243.
1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): δ 7,81 (с, 2Н), 7,34 (д, J=10,8 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=10,8 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н).
Стадия D. (2-Амино-7-метилбензоЩтиазол-4-ил)бороновая кислота.
Раствор 4-бром-7-метилбензоЩтиазол-2-амина (2,0 г, 8,3 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборинан) (2,79 г, 12,3 ммоль), PCy3 PdG2 (0,972 г, 1,645 ммоль) и ацетата калия (2,422 г, 24,7 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и твердое вещество растворяли при помощи ЕА (300 мл). Раствор промывали водой (15% NaOH) и водную фазу доводили до рН 3 при помощи 2 М HCl и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС (ESI): [М+1]+ 209.
1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): δ 7,84 (с, 2Н), 7,33 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,78 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 2,31 (с, 3Н).
Ссылочный пример 8.
2-АминобензоЩоксазол-4-илбороновая кислота
ΟγΝ νη2
Стадия А. 4-БромбензоЩоксазол-2-амин.
Смесь 2-амино-3-бромфенол (5 г, 26,б ммоль) и бромистый циан (1,673 мл, 31,9 ммоль) в DCM (25 мл) и MeOH (50 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Полученную смесь гасили водным раствором гидрокарбоната натрия (500 мл), разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали при помощи DCM (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x10 мл) и насыщенным солевым раствором (3x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС (ESI): [М+1]+ 213.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ 7,70 (с, 2Н), 7,35 (с, J=7,6 Гц, 1Н), 7,30 (с, J=8,4 Гц, 1Н), 6,93-6,89 (м, 1Н).
Стадия В. 2-АминобензоЩоксазол-4-илбороновая кислота.
Раствор 4-бромбензоЩоксазол-2-амина (1,00 г, 4,69 ммоль), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,686 г, 0,939 ммоль), бис-(неопентилгликолато)дибора (1,060 г, 4,69 ммоль) и ацетата калия (0,921 г, 9,39 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) перемешивали при 80°C в течение 24 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка Sunfire С 18, 19x150 мм; подвижная фаза: вода (0,05% TFA) и ацетонитрил (время градиентного элюирования: 7 мин. В%: 10-20%); детектор УФ: 220 и 254 нм. Собранные фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС (ESI): [М+1]+ 179.
Ссылочный пример 9.
(2-Аминохинолин-8-ил)бороновая кислота
Раствор 8-бромхинолин-2-амина (500 мг, 2,241 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (328 мг, 0,448 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1138 мг, 4,48 ммоль) и ацетата калия (440 мг, 4,48 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали на колонке С18, элюируя смесью ацетонитрил/вода с 0,05% TFA (15/85). Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС (ESI) [М+Н]+: 189.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,32 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 8,20-8,10 (м, 1Н), 7,94 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,64 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1Н).
- 36 032698
Ссылочный пример 10.
2-Аминобензо |Д]тиазол-7-илбороновая кислота но, ,он в
Смесь 4-бромбензо|Д]тиазол-2-амина (коммерчески доступный, 2000 мг, 8,73 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (6651 мг, 26,2 ммоль), ацетата калия (2570 мг, 26,2 ммоль) и PCy3 PdG2 (516 мг, 0,873 ммоль) в безводном диоксане (80 мл) дегазировали и нагревали при 80°C в течение 48 ч. Смесь концентрировали и остаток растворяли в хлористоводородной кислоте (2н., 100 мл). Водный слой промывали этилацетатом (60 мл) и концентрировали. Остаток растворяли в метаноле (50 мл). Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением твердого вещества, которое сразу использовали.
ЖХМС (М+1): 195,12.
Ссылочные примеры 11, 12 в таблице ниже получали аналогично тому, как описано для 2-аминобензо|Д]тиазол-7-илбороновой кислоты (ссылочный пример 10), из указанных арилбромидных исходных веществ.
Ссыл.пр. № Исходное вещество Структура Название ЖХ/МС т/е [М+Н] +
11 +λ. νη2 он νη2 (2-амино-Зцианофенил) бороновая кислота 162,99
12 Br Η но, „он & Η ί 1Н- бензо[d.Jимид азол-4- ил)бороновая кислота 163,08
Ссылочный пример 13.
(2-Амино-1Н-бензо|Д]имидазол-4-ил)бороновая кислота
HN
nh2
Смесь 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинан) (5,59 г, 24,7 ммоль), KOAc (4,86 г,
49.5 ммоль) и коммерчески доступного (например, от Sigma-Aldrich order # ARK379288552) известного (международная заявка РСТ № WO 2015/177367) 4-бром-1Н-бензо|Д]имидазол-2-амина (3,50 г,
16.5 ммоль) в 1,4-диоксане (82 мл) дегазировали при помощи N2 перед добавлением хлорСгрифенилфосфин^-и'-амино-Щ'-бифенилДпалладпяЩ) (945 мг, 1,65 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°C в течение ночи в атмосфере N2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит и промывали при помощи MeOH. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали обращенно-фазовой колоночной хроматографией (ISCO RediSep Rf Gold 150 г HP C18 колонка), элюируя смесью 0-100% MeCN/вода (без кислотной добавки), с получением ука занного в заголовке соединения.
ЖХ/МС |М+1]+: 178,38.
Ссылочный пример 14.
(2-Амино-1-метил-1Н-бензо|Д]имидазол-4-ил)бороновая кислота
h2n
Стадия А. 3-Бром-Н-метил-2-нитробензоламин.
Раствор 1-бром-3-фтор-2-нитробензола (10 г, 45,6 ммоль) в NH2CH3 в ТГФ (2 М, 100 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 3-бром-Лметил-2-нитробензоламина.
ЖХМС (ESI) |М+1]+: 231.
- 37 032698 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,21-7,16 (м, 1Н), 6,97 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 2,94 (с, 3Н).
Стадия В. 3-Бром-Ы1-метилбензол-1,2-диамин.
HCl (12 м) добавляли по каплям в перемешиваемый раствор 3-бром-Ы-метил-2-нитробензоламина (10,1 г, 44 ммоль) и Zn пыли (14 г, 0,2 ммоль) в метаноле (200 мл) при комнатной температуре и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 3-бром-Ы1-метилбензол-1,2-диамина.
ЖХМС (ESI) [М+1]+: 201.
1H ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 6,70 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,47 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 6,37 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,99 (с, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 2,70 (с, 3Н).
Стадия С. 4-Бром-1-метил-1И-бензоЩимидазол-2-амин.
Раствор 3-бром-Ы1-метилбензол-1,2-диамина (3,2 г, 16 ммоль) и BrCN (1,68 г, 16 ммоль) в метаноле (100 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 и фильтровали. Фильтровальную лепешку сушили с получением 4-бром1 -метил-Ш-бензо Щимидазол-2-амина.
ЖХМС (ESI) [М+1]+: 226.
1H ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 7,14-7,11 (м, 2Н), 6,83-6,79 (м, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 3,49 (с, 3Н).
Стадия D. 2-Амино-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-4-илбороновая кислота.
Смесь 4-бром-1-метил-1Н-бензоЩимидазол-2-амина (3,5 г, 15,5 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (4,7 г, 18,6 ммоль) и ацетата калия (4,5 г, 46,5 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка Sunfire С 18, 19x150 мм; подвижная фаза: вода (0,05% TFA) и ацетонитрил (время градиентного элюирования: 7 мин. В%: 10-20%); детекторм УФ 220 и 254 нм. Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением 2-амино-1-метил-1И-бензоЩимидазол-4-илбороновой кислоты.
ЖХМС (ESI) [М+1]+: 192.
Ссылочный пример 15.
(2-Амино-6-фтор-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)бороновая кислота.
F
Н2Ы
В 200-мл круглодонную колбу загружали раствор 3-бром-5-фторбензол-1,2-диамина (5 г, 24,39 ммоль) в этаноле (100 мл) с последующим добавлением бромистого циана (5,17 г, 48,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией (ISCO, 80 г, 0-20% MeOH в DCM) с получением 4-бром-6-фтор-1П-бензоЩимидазол-2-амина (4,2 г, 18,26 ммоль).
ЖХ-МС [М+Н]+: 230,08.
Промежуточное соединение растворяли в 50 мл безводного этанола, с последующим добавлением 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинан) (7,86 г, 34,8 ммоль), ацетата калия (3,41 г, 34,8 ммоль), PCy3 PdG2 (2,054 г, 3,48 ммоль) и безводного этанола (50 мл). Смесь дегазировали в течение 20 мин и затем нагревали при 80°C в течение 18 ч. Реакционную смесь подкисляли при помощи 1,0 М HCl до рН ~4, затем промывали при помощи EtOAc. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке С18 с получением желаемого продукта (2-амино-6-фтор-1И-бензоЩимидазол-4-ил)бороновой кислоты.
ЖХ/МС (М+Н)+: 196,07.
Ссылочные примеры 16А и 16В:
Рацемический трет-бутил-3-амино-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат разделяли на индивидуальные энантиомеры А и В при помощи СЖХ (колонка: AD-H 50x250 мм, УФ-детекция: 210 нм, Растворитель: 25% EtOH (с 0,2% DIPA) в СО2, скорость потока 230 г ТОУмин 120 бар). Абсолютная стереохимия не была подтверждена для 2 чистых энантиомеров. Оба энантиомера были полезны для получения ингибиторов металло-в-лактамазы.
- 38 032698
Ссылочные примеры 17А и 17В:
Коммерчески доступный рацемический трет-бутил 6-амино-2-азабицикло[2,2,1]гептан-2карбоксилат разделяли на индивидуальные энантиомеры А и В через СЖХ (колонка: AD-H 50x250 мм, УФ-детекция: 210 нм, растворитель: 15% EtOH (с 0,2% DIPA) в СО2, Скорость потока 230 г ОТ^мин 120 бар). Абсолютная стереохимия не была подтверждена для двух чистых энантиомеров. Оба энантиомера были полезны для получения ингибиторов металло-в-лактамазы.
Ссылочный пример 18. 2-(N,N-бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1Hбензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензолсульфиновая кислота
Стадия А. 3-(2-Амино-1Н-бензо[0]имидазол-4-ил)-К,М-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамид.
Смесь 3-йод-Н,М-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-6-((2(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (5,0 г, 5,71 ммоль), (2-амино-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)бороновой кислоты (2,02 г, 11,42 ммоль), Na2CO3 (1,82 г, 17,13 ммоль) и комплекса 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11) дихлорида с дихлорметаном (0,699 г, 0,856 ммоль) в диоксане (60 мл) и воде (15 мл) дегазировали при помощи N2 в течение 5 мин. Полученную смесь нагревали при 90°C в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали при помощи EtOAc (2x100 мл). Органические фазы сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле 220 г, элюируя смесью EtOAc/изогексан (0-100% за 45 мин) с получением твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+: 881.
Стадия В. трет-Бутил-(4-(3-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)фенил)-1Н-бензо[0]имидазол-2-ил)карбамат.
К 3-(2-амино-1Н-бензо[0]имидазол-4-ил)-Н,М-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамиду (6,22 г, 7,06 ммоль) в DCM (60 мл) при комнатной температуре добавляли ВОС-ангидрид (1,69 г, 7,77 ммоль), TEA (2,46 мл, 17,65 ммоль) и DMAP (0,86 г, 7,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляли простым эфиром, промывали водным раствором KHSO4 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле 220 г, элюируя смесью 0-80% EtOAc в гексане, с получением чис того продукта.
ЖХ/МС [М+Н]: 981.
Стадия С. 2-(Ы,М-бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1Нбензо[0]имидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензолсульфиновая кислота.
TBAF (10,1 мл, 10,1 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-(4-(3-(Ы,М-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)фенил)-1Н-бензо[0]имидазол-2-ил)карбамата (4,5 г, 4,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь разбавляли при помощи AcOEt, промывали насыщенным водным раствором KHSO4 (3x60 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества после концентрирования. Неочищенное вещество использовали непосредственно на следующей стадии.
ЖХ/МС [М+Н]+: 881.
- 39 032698
Ссылочный пример 19.
2-(Ы,М-бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)-3(2-(4-метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)бензолсульфиновая кислота
Стадия А. 3-(2-Аминопиридин-3-ил)-Ы,№бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамид.
3-Йод-Ы,№бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-6-((2(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамид (ссылочный пример 3; 2,69 г, 3,07 ммоль), Ы-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (1,610 г, 6,14 ммоль), Na2CO3 (0,977 г, 9,21 ммоль), комплекс 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П) дихлорида с дихлорметаном (0,376 г, 0,461 ммоль) добавляли в 100-мл круглодонную колбу в диоксан (12 мл) и воду (3 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Смесь фильтровали, промывали при помощи EtOAc, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (60 мл), сушили (MgSO4) и фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле 40 г, элюируя смесью EtOAc/изогексан, с получением продукта в виде пенистого вещества после концентрирования.
ЖХ/МС [М+Н]+: 842.
Стадия В. трет-Бутил-(3-(3-Щ,№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат.
Вос-ангидрид (0,31 мл, 1,33 ммоль) и DMAP (0,148 г, 1,211 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору исходного вещества 3-(2-аминопиридин-3-ил)-Ы^-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (1,02 г, 1,211 ммоль) в DCM (10 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали при помощи DCM (2x50 мл). Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле 24 г, элюируя смесью EtOAc/изогексан, с получением пенистого вещества после концентрирования.
ЖХ/МС [М+Н]+: 942.
Стадия С. 2-Щ,№бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин3-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензолсульфиновая кислота.
Раствор трет-бутил-(3-(3-Щ,№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата (0,92 г, 0,97 ммоль) в ТГФ (9 мл) перемешивали с TBAF (2,153 мл, 2,153 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 30 мин. Смесь разбавляли при помощи AcOEt, промывали насыщенным водным раствором KHSO4 (3x50 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества. Неочищенное вещество использовали непосредственно на следующей стадии.
Ссылочный пример 20.
Стадия A. ^)-Метил-3 -амино-2-(((бензилокси)карбонил)амино)пропаноат.
К раствору ^)-3-амино-2-(((бензилокси)карбонил)амино)пропановой кислоты (6 г, 25,2 ммоль) в MeOH (60 мл) добавляли SOCl2 (9,19 мл, 126 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь гасили водой (300 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (300 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта ^)-метил-3-амино-2-(((бензилокси)карбонил)амино)пропаноата в виде твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС [М+1]+: 253.
Стадия В. ^)-Метил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3 -((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноат.
К раствору ^)-метил-3-амино-2-(((бензилокси)карбонил)амино)пропаноата (4,0 г, 13,85 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляли (Вос)Ю (6,4 мл, 27,70 ммоль) и TEA (7,7 мл, 55,40 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученную смесь гасили водой (200 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2x200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 70% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением ^)-метил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3 -((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата в виде масла.
- 40 032698
ЖХ/МС [М+1]+: 353.
Стадия С. ^)-Бензил-трет-бутил-(3-гидроксипропан-1,2-диил)дикарбамат.
К раствору ^)-метил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (4,3 г, 12,2 ммоль) в ТГФ (45 мл) добавляли LiBH4 (0,8 г, 36,6 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Q (200 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (300 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 60% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением ^)-бензил-трет-бутил-(3-гидроксипропан-1,2-диил)дикарбамата в виде масла.
ЖХ/МС [М+1]+: 325.
Стадия D. ^)-2-(((Бензилокси)карбонил)амино)-3 -((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфонат.
К раствору ^)-бензил-трет-бутил-(3-гидроксипропан-1,2-диил)дикарбамата (4,0 г, 12,33 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли MsO (1,9 мл, 24,66 ммоль), TEA (5,2 мл, 37,0 ммоль) и DMAP (0,301 г, 2,47 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Полученную смесь гасили водой (200 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (300 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 60% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением ^)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфоната в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 403.
Стадия E. ^)-Бензил-трет-бутил-(3 -(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропан-1,2-диил)дикарбамат.
К раствору ^)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3 -((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфоната (3,8 г, 9,44 ммоль) в DMF (60 мл) добавляли 1,3-диоксоизоиндолин-2-ид калия (3,5 г, 18,88 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Полученную смесь гасили водой (200 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (300 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 60% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением ^)-бензил-трет-бутил-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропан1,2-диил)дикарбамата в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 454.
Стадия F. ^)-Бензил-трет-бутил-(3-аминопропан-1,2-диил)дикарбамат.
К раствору ^)-бензил-трет-бутил-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил) пропан-1,2-диил)дикарбамата (3,0 г, 6,62 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли N2H4-H2O (80%, 0,99 г, 19,85 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Полученную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Полученную смесь гасили водой (200 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 30% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением ^)-бензилтрет-бутил-(3-аминопропан-1,2-диил)дикарбамата в виде твердого вещества.
ЖХ/МС [М+1]+: 324.
Ссылочный пример 21.
^)-Бензил (1-амино-3-гидроксипропан-2-ил)карбамат гидрохлорид
HG.'l (4 мл, 1,25 М в диоксане, 5,00 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору исходного вещества ^)-бензил трет-бутил (3-гидроксипропан-1,2-диил)дикарбамата (1,0 г, 3,08 ммоль) в DCM (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали. Продукт использовали как таковой.
ЖХ/МС [М+Н]+: 225.
- 41 032698
Ссылочный пример 22.
трет-Бутил-^)-(2-амино-3-гидроксипропил)карбамат
К раствору (А-бензил трет-бутил-(3-гидроксипропан-1,2-диил)дикарбамата (1,05 г, 3,24 ммоль) в MeOH (20 мл) в круглодонной колбе при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли Pd-C (10% мас./мас., 0,689 г, 0,65 ммоль) и гидрировали при 1 атм (давление баллона) в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали при помощи EtOAc (3x50 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт использовали как таковой.
ЖХ/МС [М+Н]+: 191.
Ссылочный пример 23.
трет-Бутил-^)-(3-амино-2-гидроксипропил)карбамат
К раствору эпоксида ^)-трет-бутил-(оксиран-2-илметил)карбамата (2,0 г, 11,55 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли гидроксид аммония (20 мл, 114 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в DCM (40 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле (40 г), элюируя смесью 0-10% MeOH в DCM, с получением желаемого продукта.
ЖХ/МС [М+Н]+: 191.
Ссылочный пример 24.
(3-(5-Амино-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бороновая кислота
Ацетат калия (1,232 г, 12,55 ммоль) и PCy3 PdG2 (0,371 г, 0,627 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (2,124 г, 8,37 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3-(3-бромфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-амина (1,0 г, 4,18 ммоль) в диметилсульфоксиде (15 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Остаток очищали обращенно-фазовой колоночной хроматографией на силикагеле 240 г С18, элюируя смесью ацетонитрил/вода, 0-100% в течение 45 мин с получением желаемого продукта в виде твердого вещества после концентрирования.
ЖХ/МС [М+Н]+: 205.
Ссылочный пример 25. трет-Бутил-(3R,4S)-3-амино-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилат h2n
I NBoc
CbzHN''
Стадия А. трет-Бутил-(3S,4S)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-гидроксипирролидин-1карбоксилат.
К раствору (3S,4S)-трет-бутил-3-амино-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (1000 мг, 4,94 ммоль) в диоксане (12,4 мл) и воде (12,4 мл) добавляли карбонат натрия (629 мг, 5,93 ммоль) и Cbz-Cl (0,847 мл, 5,93 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли EtOAc (20 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-10% MeOH/DCM в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 337,38.
Стадия В. трет-Бутил-(3S,4S)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-((метилсульфонил)окси)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору ^^)-трет-бутил-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-гидроксипирролидин-1карбоксилата (1200 мг, 3,57 ммоль) в DCM (17,8 мл) добавляли триэтиламин (0,796 мл, 5,71 ммоль) и MsCl (0,445 мл, 5,71 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После упаривания остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (колонка 40 г золота 0-10% MeOH/DCM в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 415,38.
- 42 032698
Стадия С. трет-Бутил-(3И,4Б)-3-азидо-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору (3Б,4Б)-трет-бутил-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-(метилсульфонил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (1470 мг, 3,55 ммоль) в DMF (17,7 мл) добавляли азид натрия (922 мг, 14,19 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 4 ч. Добавляли EtOAc (20 мл) и воду (20 мл). Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 362,44.
Стадия D. 1рет-Бутил-(3К,4Б)-3-амино-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пирролидин-1карбоксилат.
К раствору (3И,4Б)-трет-бутил-3-азидо-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пирролидин-1карбоксилата (1200 мг, 3,32 ммоль) в ТГФ (15,1 мл) и воде (1,51 мл) добавляли трифенилфосфин (1045 мг, 3,98 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-10% MeOH/DCM в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 336,36.
Ссылочный пример 26.
трет-бБтил (3 S,4R)-3 -амино-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пирролидин-1 -карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для промежуточного соединения выше (ссылочный пример 25), с использованием (3R,4R)-трет-бутил-3-амино-4гидроксипирролидин-1-карбоксилата.
ЖХ/МС [М+Н]+: 336,42.
Ссылочный пример 27.
(Ш-БензоЩ[1,2,3]триазол-4-ил)бороновая кислота
HN. λΝ N
Смесь 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинан) (1027 мг, 4,54 ммоль), ацетата калия (446 мг, 4,54 ммоль) и 4-бром-Ш-бензоЩ[1,2,3]триазола (300 мг, 1,515 ммоль) в диоксане (7,6 мл) дегазировали азотом перед добавлением хлор(трифенилфосфин)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(П) (130 мг, 0,227 ммоль). Полученную смесь снова дегазировали азотом и нагревали при 80°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит и промывали при помощи EtOAc. Фильтрат концентрировали и остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18, элюируя смесью 0-100% MeCN/вода (без кислотной добавки), с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС [М+Н]+: 164,05. Ссылочный пример 28. (Бензо[с][1,2,5]оксадиазол-4-ил)бороновая кислота
Ν N
О
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ссылочном примере 27, с использованием 4-хлорбензо[с][1,2,5]оксадиазола.
ЖХ/МС [М+Н]+: 165,20.
Ссылочный пример 29.
^)-Бензил-трет-бутил-(3 -аминопропан-1,2-диил)дикарбамат CbzHN'YY'NHj
NHBoc
Стадия А. Ангидрид ^)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой (изобутилугольной) кислоты.
К перемешиваемому раствору ^)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (20 г, 59 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли изобутил карбонохлоридат (9,60 г, 71 ммоль) и 4-метилморфолин (7,20 г, 71 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 0°C. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением ангидрида ^)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой (изобутилугольной)кислоты в виде масла. Неочищенный продукт использовали непосредственно на сле
- 43 032698 дующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В. (Ъ)-Бензил трет-бутил-(3-гидроксипропан-1,2-диил)дикарбамат.
К перемешиваемому раствору ангидрида ^)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-((третбутоксикарбонил)амино)пропановой (изобутилугольной)кислоты (15 г, 34 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли NaBU-i (5,0 г, 136 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь гасили водой (500 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x800 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x500 мл) и насыщенным солевым раствором (3x500 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 5% MeOH в DOM. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением ^)-бензил трет-бутил-(3-гидроксипропан-1,2-диил)дикарбамата в виде масла.
ЖХМС (ESI) рассчитано для С^Н^^ [М+1]+: 325, найдено: 325.
Стадия С. ^)-3-(((Бензилокси)карбонил)амино)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфонат.
К перемешиваемому раствору ^)-бензил трет-бутил-(3-гидроксипропан-1,2-диил)дикарбамата (8,20 г, 25 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли TEA (10,4 мл, 75 ммоль) и MsG (2,38 мл, 30 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь гасили водой (500 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x800 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x500 мл) и насыщенным солевым раствором (3x500 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 5% MeOH в DCM. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением ^)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-2((третбутоксикарбонил)амино)пропилметансульфоната в виде масла.
ЖХМС [М+1]+: 403.
Стадия D. ^)-Бензил-трет-бутил-(3 -(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропан-1,2-диил)дикарбамат.
К раствору ^)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфоната (2,00 г, 4,97 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли 1,3-диоксоизоиндолин-2-ид калия (1,38 г, 7,45 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Полученную смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x100 мл) и насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением (Ъ)-бензил-трет-бутил (3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропан-1,2-диил)дикарбамата в виде твердого вещества.
ЖХ/МС [М+1]+: 454.
Стадия E. Щ)-Бензил трет-бутил-(3-аминопропан-1,2-диил)дикарбамат.
К раствору ^)-бензил трет-бутил-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил) пропан-1,2-диил)дикарбамата (1,80 г, 3,97 ммоль) в ЕЮН (2 мл) добавляли ^Щ-НЦ (80%, 5 мл, 3,97 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Полученную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x100 мл) и насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали при помощи 10% MeOH и 1% водного раствора N^ в DCM. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением Щ)-бензил-трет-бутил-(3-аминопропан-1,2-диил)дикарбамата в виде твердого вещества.
ЖХ/МС [М+1]+: 323.
Ссылочный пример 30.
Ди-трет-бутил-(2-аминопропан- 1,3-диил)дикарбамат nh2
BocHN-^A^NHBoc
Стадия А. Ди-трет-бутил-(2-гидроксипропан-1,3-диил)дикарбамат.
К раствору 1,3-диаминопропан-2-ола (10,0 г, 11 ммоль) и KOH (16,0 г, 28 ммоль) в ТГФ (50 мл) и воде (50 мл) добавляли (Вос)2О (64 мл, 28 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл), экстрагировали при помощи ЕА (2x300 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 30% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением ди-трет-бутил-(2-гидроксипропан-1,3диил)дикарбамата в виде масла.
ЖХ/МС [М+1]+: 291.
Стадия В. 2,2,12,12-Тетраметил-4,10-диоксо-3,11-диокса-5,9-диазатридекан-7-илметансульфонат.
К раствору ди-трет-бутил-(2-гидроксипропан-1,3-диил)дикарбамата (20,0 г, 68,9 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли MsG (8,1 мл, 103 ммоль) по каплям при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной
- 44 032698 температуре в течение 5 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли при помощи ЕА (400 мл) и затем промывали водой (3x200 мл) и насыщенным солевым раствором (3x150 мл). Собранный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 2,2,12,12-тетраметил-4,10-диоксо-3,11-диокса-5,9-диазатридекан-7-илметансульфоната в виде масла, которое использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
ЖХ/МС [М+1]+: 369.
Стадия С. Ди-трет-бутил-(2-( 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропан-1,3-диил)дикарбамат.
К раствору 2,2,12,12-тетраметил-4,10-диоксо-3,11-диокса-5,9-диазатридекан-7-илметансульфоната (20,0 г, 54,3 ммоль) в DMF (200 мл) добавляли 1,3-диоксоизоиндолин-2-ид калия (10,0 г, 54,3 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C в атмосфере азота. Полученную смесь гасили водой (300 мл). Водный слой экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл) и затем объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x150 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением ди-третбутил-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропан-1,3-диил)дикарбамата в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
ЖХ/МС [М+1]+: 420.
Стадия D. Ди-трет-бутил-(2-аминопропан-1,3-диил)дикарбамат.
К раствору ди-трет-бутил-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил) пропан-1,3-диил)дикарбамата (14,0 г, 33,4 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляли N2H4-H2O (80%, 6,7 г, 167 ммоль) при комнатной температуре. Реакционной смеси давали нагреться до 80°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 80°C в атмосфере азота. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали при помощи EtOH (2x50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали с ЕА/РЕ (1:2) с получением ди-трет-бутил-(2-аминопропан-1,3диил)дикарбамата в виде твердого вещества.
ЖХ/МС [М+1]+: 290.
Ссылочный пример 31.
(К)-Ди-трет-бутил-(3-аминопропан-1,2-диил)дикарбамат
BocHN'^4yx~xNH2
NHBoc
Стадия A. ^)-Ди-трет-бутил-(3-гидроксипропан-1,2-диил)дикарбамат.
К раствору ^)-метил 2,3-бис-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (коммерчески доступный или полученный, как описано в WO 2006/076706, 1,5 г, 4,71 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли LiAlH4 (0,27 г, 7,07 ммоль) несколькими порциями при 5°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 5°C в атмосфере азота. Полученную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали при помощи 30% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением (Ъ)-ди-трет-бутил (3-гидроксипропан-1,2-диил)дикарбамата в виде жидкости.
ЖХ/МС/[М+1]+: 291.
Стадия В. ^)-2,3-бис-((трет-Бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфонат.
К раствору ^)-ди-трет-бутил-(3-гидроксипропан-1,2-диил)дикарбамата (0,8 г, 2,76 ммоль) и TEA (0,84 г, 8,27 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли MsCl (0,47 г, 4,13 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением ^)-2,3-бис-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфоната в виде твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС [М+1]+: 369.
Стадия С. ^)-Ди-трет-бутил-(3 -(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропан-1,2-диил)дикарбамат.
К раствору ^)-2,3-бис-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфоната (1,1 г, 2,99 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли 1,3-диоксоизоиндолин-2-ид калия (0,83 г, 4,48 ммоль) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 30% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС [М+1]+: 420.
- 45 032698
Стадия D. Щ)-Ди-трет-бутил-(3-аминопропан-1,2-диил)дикарбамат.
К раствору ^)-ди-трет-бутил-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил) пропан-1,2-диил)дикарбамата (0,5 г, 1,19 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли N2H4-H2O (80%, 0,12 г, 3,58 ммоль) при комнатной температуре. Реакционной смеси давали нагреться до 80°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 80°C в атмосфере азота. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали при помощи EtOH (2x50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением Щ)-ди-трет-бутил-(3-аминопропан-1,2-диил)дикарбамата в виде твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС [М+1]+: 290.
Ссылочный пример 32.
^)-Бензил-трет-бутил-(3-аминопропан-1,2-диил)дикарбамат
BocHN V NH2
NHCbz
Стадия А. Щ)-2-(((Бензилокси)карбонил)амино)-3 -({трет-бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфонат.
К раствору Щ)-бензил-трет-бутил-(3-гидроксипропан-1,2-диил)дикарбамата (2 г, 6,17 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TEA (2,6 мл, 18,50 ммоль), MsCl (0,96 мл, 12,33 ммоль) и DMAP (0,15 г, 1,23 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС [М+1]+: 403.
Стадия В. Щ)-Бензил трет-бутил-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропан-1,2-диил)дикарбамат.
К раствору Щ)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3 -((трет-бутоксикарбонил)амино)пропилметансульфоната (3,0 г, 7,45 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли 1,3-диоксоизоиндолин-2-ид калия (2,76 г, 14,90 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°C в течение 12 ч. Полученную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали при помощи 60% ЕА в РЕ с получением желаемого соединения в виде твердого вещества.
ЖХ/МС [М+1]+: 454.
Стадия С. (Ь)-Бензил трет-бутил-(3-аминопропан-1,2-диил)дикарбамат.
К раствору Щ)-бензил-трет-бутил-(3 -(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропан-1,2-диил)дикарбамата (3,0 г, 6,62 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли N2H4-H2O (80%, 0,99 г, 19,85 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч. Полученную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили водой (200 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 30% ЕА в РЕ с получением ^)-бензилтрет-бутил-(3-аминопропан-1,2-диил)дикарбамата в виде твердого вещества.
ЖХ/МС [М+1]+: 324.
Ссылочный пример 33.
^)-Ди-трет-бутил-2-(аминометил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат
Стадия А. Щ)-1,4-ди-трет-бутил-2-метилпиперазин-1,2,4-трикарбоксилат.
К раствору Щ)-1-трет-бутил-2-метилпиперазин-1,2-дикарбоксилата (2,00 г, 8,19 ммоль) и TEA (3,42 мл, 24,57 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли (Вос)Ю (2,28 мл, 9,83 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x70 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x150 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде масла.
ЖХ/МС [М+1]+: 345.
- 46 032698
Стадия В. Щ)-Ди-трет-бутил-2-(гидроксиметил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат.
К раствору Щ)-1,4-ди-трет-бутил-2-метилпиперазин-1,2,4-трикарбоксилата (2,00 г, 5,81 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли LiAlH4 (0,44 г, 11,61 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Полученную смесь гасили при помощи NaOH (1M, 50 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x70 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 40% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде масла.
ЖХ/МС [М+1]+: 317.
Стадия С. ^)-Ди-трет-бутил-2-(( 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат.
К раствору Щ)-ди-трет-бутил-2-(гидроксиметил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата (1,00 г, 3,16 ммоль), трифенилфосфина (0,83 г, 3,16 ммоль) и изоиндолин-1,3-диона (0,47 г, 3,16 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли DIAD (0,62 мл, 3,16 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь гасили водой (50 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x70 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 40% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением желаемого соединения в виде твердого вещества.
ЖХ/МС [М+1]+: 446.
Стадия D. ^)-Ди-трет-бутил-2-(аминометил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат.
К раствору ^)-ди-трет-бутил-2-(( 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата (1,30 г, 2,92 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли N2H4-H2O (80%, 0,58 г, 14,59 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Полученную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли при помощи ЕА (100 мл), промывали насыщенным солевым раствором (3x80 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС [М+1]+: 316.
Ссылочный пример 34.
Щ)-Ди-трет-бутил-2-(аминометил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат о
Стадия A. (S)-1,4-Ди-трет-бутил-2-метилпиперазин-1,2,4-трикарбоксилат.
К раствору ^)-1-трет-бутил-2-метилпиперазин-1,2-дикарбоксилата (2,0 г, 8,19 ммоль) и TEA (2,28 мл, 16,37 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли (Вос)Ю (2,85 мл, 12,28 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Полученную смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x70 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x150 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде масла.
ЖХ/МС [М+1]+: 345.
Стадия В. ^)-Ди-трет-бутил-2-(гидроксиметил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат.
К раствору ^)-1,4-ди-трет-бутил-2-метилпиперазин-1,2,4-трикарбоксилата (1,50 г, 4,36 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли LiAlH4 (0,33 г, 8,71 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Полученную смесь гасили при помощи NaOH (1 M, 40 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x70 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 40% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением (Ъ)-ди-третбутил-2-(гидроксиметил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата в виде масла.
ЖХ/МС [М+1]+: 317.
Стадия С. Щ)-Ди-трет-бутил-2-(( 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат.
К раствору ^)-ди-трет-бутил-2-(гидроксиметил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата (1,10 г, 3,48 ммоль), трифенилфосфина (1,82 г, 6,95 ммоль) и изоиндолин-1,3-диона (1,02 г, 6,95 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли DIAD (1,35 мл, 6,95 ммоль) при 0°C. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь гасили
- 47 032698 водой (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x70 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 40% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением желаемого соединения в виде масла.
ЖХ/МС/[М+1]+: 446.
Стадия D. (И)-Ди-трет-бутил-2-(аминометил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат.
К раствору (К)-ди-трет-бутил-2-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата (1,20 г, 2,69 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли N2H4-H2O (0,26 г, 8,08 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток разбавляли при помощи ЕА (100 мл), промывали насыщенным солевым раствором (3x80 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС [М+1]+: 316.
Ссылочный пример 35.
^)-Бензил (3-аминобутил)карбамат 2,2,2-трифторацетат
TFA
Стадия A. ^)-трет-Бутил-(4-гидроксибутан-2-ил)карбамат.
К раствору ^)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановой кислоты (5,0 г, 24,60 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли БЕ3-ТГФ (49 мл, 49 ммоль, 1 м) по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь гасили водой (50 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 25% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде масла.
ЖХ/МС [М+1]+: 190.
Стадия В. ^)-3-((трет-Бутоксикарбонил)амино)бутилметансульфонат.
К раствору ^)-трет-бутил-(4-гидроксибутан-2-ил)карбамата (2,5 г, 13,21 ммоль) и TEA (5,5 мл, 39,60 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли MsCl (1,5 мл, 19,81 ммоль) по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляли при помощи ЕА (100 мл), промывали насыщенным солевым раствором (3x30 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС [М+1]+: 268.
Стадия С. ^)-трет-Бутил-(4-( 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутан-2-ил)карбамат.
К раствору ^)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутилметансульфоната (3,0 г, 11,22 ммоль) в DMF (40 мл) добавляли 1,3-диоксоизоиндолин-2-ид калия (3,0 г, 16,83 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч. Полученную смесь гасили водой (100 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 20% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением желаемого соединения в виде твердого вещества.
ЖХ/МС [М+1]+: 319.
Стадия D. ^)-трет-Бутил-(4-аминобутан-2-ил)карбамат.
К раствору ^)-трет-бутил-(4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил) бутан-2-ил)карбамата (2,7 г, 8,48 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли N2H4-H2O (80%, 0,85 г, 16,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Полученную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением ^)-трет-бутил-(4-аминобутан-2-ил)карбамата в виде масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС [М+1]+: 189.
Стадия E. ^)-Бензил трет-бутилбутан-1,3-диилдикарбамат.
К раствору ^)-трет-бутил-(4-аминобутан-2-ил)карбамата (1,4 г, 7,44 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли TEA (1,5 г, 14,87 ммоль) и CbzCl (1,5 г, 8,55 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли при помощи ЕА (100 мл), промывали насыщенным солевым раствором (3x30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с полу
- 48 032698 чением желаемого продукта в виде масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС [М+1]+: 323.
Стадия F. (Ъ)-Бензил (3-аминобутил)карбамат 2,2,2-трифторацетат.
Раствор ^)-бензил трет-бутилбутан-1,3-диилдикарбамата (1 г, 3,1 ммоль) в TFA (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением ^)-бензил-(3-аминобутил)карбамат 2,2,2-трифторацетата в виде масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС [M+1-TFA]+: 223.
Ссылочный пример 36.
^)-Ди-трет-бутил-(3-аминопропан-1,2-диил)дикарбамат
BocHN γ NH2
NHBoc
Стадия А. Щ)-2,3-бис-((трет-Бутоксикарбонил)амино)пропил метансульфонат.
MsCl (0,59 г, 5,16) добавляли к ди-трет-бутил-(3-гидроксипропан-1,2-диил) Щ)-дикарбамату (J. Med. Chem. 2010, 53(8), 3198-3213; 1,0 г, 3,44 ммоль) и TEA (1,0 г, 10,34 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Полученную смесь гасили водой (50 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением желаемого соединения, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС [М+1]+: 369.
Стадия В. Щ)-Ди-трет-бутил-(3 -(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропан-1,2-диил)дикарбамат.
К раствору Щ)-2,3-бис-((трет-бутоксикарбонил)амино) пропилметансульфоната (1,4 г, 0,38 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли 1,3-диоксоизоиндолин-2-ид калия (1,41 г, 7,60 ммоль) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Полученную смесь гасили водой (50 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 30% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением желаемого соединения в виде твердого вещества.
ЖХ/МС [М+1]+: 420.
Стадия С. ^)-Ди-трет-бутил-(3-аминопропан-1,2-диил)дикарбамат.
К раствору Щ)-ди-трет-бутил-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропан-1,2-диил)дикарбамата (1,0 г, 2,38 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли N2H4-H2O (80%, 0,36 г, 7,15 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением желаемого соединения в виде твердого вещества, которое использовали для получения соединений по изобретению без дополнительной очистки.
ЖХ/МС [М+1]+: 290.
Ссылочный пример 37.
Щ)-Бензил (2-аминобутил)карбамат гидрохлорид 'X^xxNHCbz йн2 HCI
Стадия А. Щ)-трет-Бутил-(1-амино-1-оксобутан-2-ил)карбамат TEA (13,7 мл, 98 ммоль) и Boc2O (15,8 г, 72,2 ммоль) добавляли к раствору Щ)-2-аминобутанамид гидрохлорида (5,0 г, 36,1 ммоль) в MeOH (100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водным раствором HCl (1 М, 2x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением желаемого соединения в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС [М+1]+: 203.
Стадия В. Щ)-трет-Бутил-(1-аминобутан-2-ил)карбамат.
BH3-DMS (9,39 г, 124 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору Щ)-трет-бутил-(1амино-1-оксобутан-2-ил)карбамата (5,0 г, 24,72 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°C. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь гасили водным раствором NaOH (1 M, 150 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое непосредственно использовали на следующей ста
- 49 032698 дии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС [М+1]+: 189.
Стадия С. Щ)-Бензил трет-бутилбутан-1,2-диилдикарбамат.
Бензилкарбонохлоридат (8,16 г, 47,8 ммоль) и TEA (10 мл, 71,7 ммоль) добавляли к раствору Щ)-трет-бутил-(1-аминобутан-2-ил)карбамата (4,50 г, 23,90 ммоль) в DCM (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота. Полученную смесь гасили водой (200 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x100 мл) и насыщенным солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 20% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения: ЖХ/МС [М+1]+: 323.
Стадия D. Щ)-Бензил (2-аминобутил)карбамат гидрохлорид.
Раствор Щ)-бензил трет-бутилбутан-1,2-диилдикарбамата (1,0 г, 3,10 ммоль) в HG.'l (1 М в диоксане) (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного Щ)-бензил-(2-аминобутил)карбамат гидрохлорида в виде твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС [М+1-ИС1]+: 223.
Ссылочный пример 38.
^)-трет-Бутил-(2-(3 -аминопирролидин-1 -ил)этил)карбамат
Стадия А. Бензил ^)-(1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)пирролидин-3-ил)карбамат.
трет-Бутил-(2-бромэтил)карбамат (4,5 г, 20 ммоль) и Na2COз (2,9 г, 27 ммоль) добавляли к раствору ^)-бензилпирролидин-3-илкарбамата (3 г, 13,5 ммоль) в DMF (15 мл). Смесь перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в воду (60 мл). Водную фазу экстрагировали при помощи ЕА (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, который использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
ЖХ/МС [М+1]+: 364.
Стадия В. ^)-трет-Бутил-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)этил)карбамат.
К раствору бензил ^)-(1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)пирролидин-3-ил)карбамата (4,8 г, 13 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли Pd(OH)2/C (20% Pd, 2 г). Смесь дегазировали водородом три раза. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 10% MeOH в DCM. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соеди нения.
ЖХ/МС [М+1-100]+: 130.
Ссылочный пример 39.
Щ)-трет-Бутил-(2-(3 -аминопирролидин-1 -ил)этил)карбамат
Стадия А. трет-Бутил-Щ)-(2-(3 -(((бензилокси)карбонил)амино)пирролидин-1 -ил)этил)карбамат. трет-Бутил-(2-бромэтил)карбамат (4,48 г, 19,98 ммоль) добавляли к смеси Щ)-бензилпирролидин-3илкарбамата (2,2 г, 9,99 ммоль) и KAO3 (4,14 г, 30,0 ммоль) в DMF (40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 10% MeOH в DCM. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением желаемого соединения.
ЖХ/МС [М+1]+: 364.
Стадия В. Щ)-трет-Бутил-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)этил)карбамат.
PdCOHy^ (20% Pd, 0,30 г, 2,14 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-Щ)-(2-(3(((бензилокси)карбонил)амино)пирролидин-1-ил)этил)карбамата (2,96 г, 8,14 ммоль) в MeOH (30 мл). Реакционную смесь дегазировали водородом три раза и перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода (около 1,5 атм.). Полученный раствор фильтровали и фильтровальную лепешку промывали при помощи MeOH (3x100 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением желаемого соединения в виде масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без
- 50 032698 дополнительной очистки.
ЖХ/МС [М+1]+: 230.
Ссылочный пример 40.
Щ)-Бензил-(3 -аминобутил)карбамат гидрохлорид
HCI H2N*^—'''NHCbz
Стадия А. Щ)-трет-Бутил-(4-гидроксибутан-2-ил)карбамат.
ВБз-ТГФ (84 мл, 84,0 ммоль, 1 М) добавляли по каплям при 0°C к раствору Щ)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановой кислоты (8,5 г, 41,8 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь гасили водой (50 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 30% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением желаемого соединения в виде масла.
ЖХ/МС [М+1-56]+: 134.
Стадия В. Щ)-3-((трет-Бутоксикарбонил)амино)бутилметансульфонат.
TEA (7,0 г, 69,7 ммоль) и MsCl (2,7 мл, 34,9 ммоль) добавляли к раствору Щ)-трет-бутил-(4гидроксибутан-2-ил)карбамата (4,4 г, 23,3 ммоль) в DCM (100 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли при помощи ЕА (300 мл), промывали насыщенным солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 10% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением Щ)-3-((третбутоксикарбонил)амино)бутилметансульфоната в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 268.
Стадия С. Щ)-трет-Бутил-(4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутан-2-ил)карбамат.
1,3-Диоксоизоиндолин-2-ид калия (5,7 г, 30,0 ммоль) добавляли к раствору Щ)-3-((третбутоксикарбонил)амино)бутилметансульфоната (5,5 г, 20,0 ммоль) в DMF (20 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч, разбавляли водой (100 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x200 мл). Объединенные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением желаемого соединения в виде твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС [М+1]+: 319.
Стадия D. Щ)-трет-Бутил-(4-аминобутан-2-ил)карбамат.
N2H4-H2O (1,44 г, 28,30 ммоль) добавляли к раствору Щ)-трет-бутил-(4-(1,3-диоксоизоиндолин-2ил)бутан-2-ил)карбамата (4,5 г, 14,10 ммоль) в EtOH (2 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч, затем оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Полученную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением Щ)-трет-бутил-(4-аминобутан-2-ил)карбамата в виде масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 189.
Стадия E. Щ)-Бензил трет-бутилбутан-1,3-диилдикарбамат.
TEA (4,4 мл, 31,90 ммоль) и CbzCl (1,7 мл, 12,20 ммоль) добавляли к раствору Щ)-трет-бутил-(4аминобутан-2-ил)карбамата (2,0 г, 10,60 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (10 мл) при 0°C в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x30 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (3x30 мл) и насыщенным солевым раствором (3x30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением Щ)-бензил трет-бутилбутан-1,3-диилдикарбамата в виде твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 323.
Стадия F. Щ)-Бензил (3-аминобутил)карбамат гидрохлорид.
К раствору Щ)-бензил трет-бутилбутан-1,3-диилдикарбамата (1,0 г, 3,10 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли концентрированную HCl (1 мл, 12 м). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением Щ)-бензил-(3аминобутил)карбамат гидрохлорида в виде масла, которое использовали в получении конечных соединений без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1-HClp: 223.
- 51 032698
Ссылочные примеры 41 и 42:
(R)- и (Ъ)-трет-Бутил-3 -амино-3 -(аминометил)пирролидин-1 -карбоксилат. трет-Бутил-3-амино-3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилат (2,0 г, 9,29 ммоль) получали, следуя способу, подробно описанному в Bioorganic and Medical Chemistry Letters, 2007, 17, 1181-1184), разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: Chiralpak AD-H, 2x25 см; подвижная фаза А: СО2 (70%), подвижная фаза В: MeOH (2 ммоль/л NH3/MeOH): 30%; скорость потока: 40 мл/мин; детектор: 210 нм; время удерживания: RT1: 2,27 мин; RT2: 3,30 мин; температура:
25°C. Более быстро элюируемый энантиомер 41 Щ)-трет-бутил-3-амино-3-(аминометил)пирролидин-1карбоксилат был получен на 2,27 мин в виде масла.
ЖХМС (ESI) рассчитано для C10H21N3O2 [M+1]+: 216, найдено: 216.
Более медленно элюируемый энантиомер 42 ^)-трет-бутил-3-амино-3-(аминометил)пирролидин-1карбоксилат был получен на 3,30 мин в виде масла.
ЖХМС (ESI) рассчитано для C10H21N3O2 [М+1]+: 216, найдено: 216.
Ссылочный пример 43.
^)-трет-Бутил-(3-амино-2-гидроксипропил)карбамат
25% NH3-H2O (20 мл) добавляли к перемешиваемому раствору Щ)-трет-бутил-(оксиран-2илметил)карбамата (1,50 г, 8,70 ммоль) в EtOH (5 мл) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем концентрировали в вакууме с получением (Ъ)-трет-бутил(3-амино-2-гидроксипропил)карбамата в виде твердого вещества, которое использовали для получения конечных соединений по изобретению без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 191.
Ссылочный пример 44.
(3S,4R)-трет-Бутил-амино-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилат
Стадия А. трет-Бутил-(3R,4R)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-гидроксипирролидин-1карбоксилат.
Cbz-Cl (10,12 г, 59,3 ммоль) добавляли по каплям к смеси (3R,4R)-Ίрет-бутил-3-амино-4гидроксипирролидин-1-карбоксилата (10,0 г, 49,40 ммоль) и Na2CO3 (6,29 г, 59,30 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) и воде (100 мл) при 0°C. Реакционную смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота. Полученный раствор экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенный органический слой промывали водным раствором NaOH (1 М, 2x100 мл) и насыщенным солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 10% MeOH в DCM. Фракции, содержащие желаемый продукт, объеди няли и концентрировали в вакууме с получением желаемого соединения.
ЖХМС [М+23]+: 359.
Стадия В. (3R,4R)-трет-бутил-3 -(((бензилокси)карбонил)амино)-4-((метилсульфонил)окси)пирролидин-1-карбоксилат.
MsCl (10,9 г, 95 ммоль) добавляли по каплям к раствору трет-бутил-(3R,4R)-3(((бензилокси)карбонил)амино)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (16,0 г, 47,6 ммоль) и TEA (13,2 мл, 95 ммоль) в DCM (200 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота. Полученный раствор гасили водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 32% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением (3R,4R)-третбутил-3 -(((бензилокси)карбонил)амино)-4-((метилсульфонил)окси)пирролидин-1 -карбоксилата в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+23]+: 437.
- 52 032698
Стадия С. (3 S,4R)-Ίрет-Бутил-3 -азидо-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пирролидин-1 -карбоксилат.
NaN3 (12,8 г, 198 ммоль) добавляли к раствору (3R,4R)-Ίрет-бутил-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-((метилсульфонил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (20,5 г, 49,5 ммоль) в DMF (200 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 3 ч в атмосфере азота. Полученный раствор гасили водой (200 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2x10 0 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением (3S,4R)-третбутил-3-азидо-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилата в виде масла, которое использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+23]+: 384.
Стадия D. (3S,4R)-трет-Бутил-3-амино-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пирролидин-1карбоксилат.
К раствору (3 S,4R)-трет-бутил-3 -азидо-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пирролидин-1 карбоксилата (17,8 г, 49,30 ммоль) в ТГФ (200 мл) и воде (20 мл) добавляли трифенилфосфин (15,5 г, 59,10 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 5% MeOH в DCM. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла. ЖХМС [М+23]+: 358.
Ссылочный пример 45. ^)-трет-Бутил-(1-амино-3-гидроксипропан-2-ил)карбамат
NHBoc
Pd(OH)2/C (20% Pd, 0,46 г) добавляли к раствору ^)-бензил-трет-бутил-(3-гидроксипропан-1,2диил)дикарбамата (2,10 г, 6,47 ммоль) в MeOH (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали водородом три раза. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода (1,5 атм). Полученную смесь фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали при помощи MeOH (3x20 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 45% MeOH и 5% NH3-H2O в DCM. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением метил-2амино-3'-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(К-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2И-тетразол-5 -ил)-[1,1 '-бифенил] -3 -карбоксилата в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 191.
Ссылочный пример 46.
S)-Бензил-(2-амино-3-гидроксипропил)карбамат 2,2,2-трифторацетат
TFA (3,3 мл) добавляли к перемешиваемому раствору ^)-бензил-трет-бутил-(3-гидроксипропан1,2-диил)дикарбамата (1,20 г, 3,70 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°C. Раствор концентрировали в вакууме с получением ^)-бензил (2-амино-3гидроксипропил)карбамат 2,2,2-трифторацетата в виде твердого вещества, которое использовали для получения конечных соединений по изобретению непосредственно без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1-TFAp: 225.
Ссылочный пример 47.
Щ)-Бензил (2-аминопропил)карбамат 2,2,2-трифторацетат
TFA
H2N NHCbz
Стадия А. Щ)-грет-Бутил-(1-амино-1-оксопропан-2-ил)карбамат.
К суспензии Щ)-2-аминопропанамид гидрохлорида (100 г, 0,80 ммоль) в MeOH (1000 мл) добавляли TEA (244 г, 2,41 моль) и (Вос)Ю (263 г, 1,20 моль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляли водой (1л) и экстрагировали при помощи ЕА (3x1,5 л). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x2 л), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде твердого вещества. ЖХМС [М+1]+: 189.
- 53 032698
Стадия В. (К)-трет-Бутил-(1-аминопропан-2-ил)карбамат.
BH3-DMS (128 мл, 1,28 моль, 10 м) добавляли к суспензии (И)-трет-бутил-(1-амино-1-оксопропан-2ил)карбамата (120 г, 0,64 моль) в ТГФ (200 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 45°C. Полученную смесь гасили водным раствором NaOH (1,0 М, 1,0 л) и экстрагировали при помощи ЕА (3x1 л). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x1,5 л), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением (И)-трет-бутил-(1-аминопропан-2-ил)карбамата в виде масла, которое использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 175.
Стадия С. (И)-Бензил-трет-бутил пропан-1,2-диилдикарбамат.
TEA (7,20 мл, 51,70 ммоль) и Cbz-Cl (5,87 г, 34,4 ммоль) добавляли к раствору (И)-трет-бутил-(1аминопропан-2-ил)карбамата (3 г, 17,2 ммоль) в DCM (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с 20% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением (И)-бензил-трет-бутил-пропан-1,2диилдикарбамата в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 309.
Стадия D. (И)-Бензил (2-аминопропил)карбамат 2,2,2-трифторацетат.
Раствор (И)-бензил-трет-бутил-пропан-1,2-диилдикарбамата (1,10 г, 3,57 ммоль) в TFA (15,0 мл, 214 ммоль) и DCM (15,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, которое использовали для получения конечных соединений по изобретению без дополнительной очистки.
ЖХМС [М - TFA+1]+: 209.
Ссылочный пример 48.
(И)-Бензил (2-аминобутил)карбамат гидрохлорид •^A^NHCbz ЙН2 HCI
Стадия А. (К)-трет-Бутил-(1-амино-1-оксобутан-2-ил)карбамат.
(Вос)Ю (15,8 г, 72,20 ммоль) и TEA (13,7 мл, 98,00 ммоль) добавляли к раствору (И)-2-аминобутанамид гидрохлорида (5,0 г, 36,10 ммоль) в MeOH (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь гасили при помощи Н2О (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали при помощи HCl (1 М, 2x50 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 203.
Стадия В. (К)-трет-Бутил-(1-аминобутан-2-ил)карбамат.
BH3-Me2S (9,39 г, 124,0 ммоль, 10 м) добавляли по каплям к раствору (И)-трет-бутил-(1-амино-1оксобутан-2-ил)карбамата (5,0 г, 24,7 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь гасили водным раствором NaOH (1 M, 150 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением (И)-трет-бутил-(1-аминобутан-2-ил)карбамата в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 189.
Стадия С. (И)-Бензил трет-бутилбутан-1,2-диилдикарбамат.
CbzCl (8,16 г, 47,80 ммоль) и TEA (7,26 г, 71,70 ммоль) добавляли к раствору (И)-трет-бутил-(1аминобутан-2-ил)карбамата (4,5 г, 23,90 ммоль) в DCM (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь гасили водой (50 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2x10 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 20% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением (И)-бензил трет-бутилбутан1,2-диилдикарбамата в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 323.
Стадия D. (И)-Бензил-(2-аминобутил)карбамат гидрохлорид.
Раствор (И)-бензил-трет-бутилбутан-1,2-диилдикарбамата (1,0 г, 3,10 ммоль) в HCl (1 M в диоксане) (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1 - HCl]+: 223.
- 54 032698
Ссылочный пример 49.
^)-Бензил-(2-аминобутил)карбамат гидрохлорид
-^-V^NHCbz NH2 HCl
Стадия A. ^)-трет-Бутил-(1-амино-1-оксобутан-2-ил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ссылочном примере 48, стадия А, с использованием ^)-2-аминобутанамид гидрохлорида (10 г, 65,50 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 203.
Стадия В. ^)-трет-Бутил-(1-аминобутан-2-ил)карбамат .
казанное в заголовке соединение получали, как описано в ссылочном примере 48, стадия В, с использованием ^)-трет-бутил-(1-амино-1-оксобутан-2-ил)карбамата (3 г, 14,83 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 189.
Стадия С. (Ь)-Бензил трет-бутилбутан-1,2-диилдикарбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ссылочном примере 48, стадия С, с использованием ^)-трет-бутил-(1-аминобутан-2-ил)карбамата (1,0 г, 5,31 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 323.
Стадия D. ^)-Бензил-(2-аминобутил)карбамат гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в ссылочном примере 48, стадия D, с использованием ^)-бензил трет-бутилбутан-1,2-диилдикарбамата (1 г, 3,10 ммоль).
ЖХМС [М+1 - HCl]+: 223.
Ссылочный пример 50. (3R,4S)-трет-Бутил-3-амино-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилат
BocHN*^^ j7 NBoc
Стадия А. (3R,4S)-трет-Бутил-3 -(((бензилокси)карбонил)амино)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилат.
TEA (1,02 г, 10,10 ммоль) и (Вос)2O (1,76 г, 8,07 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (3S,4R)-трет-бутил-3-амино-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (ссылочный пример 44, 2,3 г, 6,72 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (15 мл) на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи Et2O (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором Na2CO3 (2x 100 мл), насыщенным солевым раствором (2x 100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 436.
Стадия В. (3R,4S)-Ίрет-Бутил-3-амино-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилат.
Pd(OH)2/C (20% Pd, 0,35 г, 0,50 ммоль) добавляли к раствору (3R,4S)-трет-бутил-3(((бензилокси)карбонил)амино)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (2,20 г, 4,95 ммоль) в MeOH (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали водородом три раза. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода (1,5 атм). Полученную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением (3R,4S)-трет-бутил-3-амино-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилата в виде твердого вещества, которое использовали для получения соединений по изобретению без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 302.
Ссылочный пример 51.
(2-Карбамоил-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)бороновая кислота но он в
н
Стадия А. 4-Бром-2-(трихлорметил)-Ш-бензоЩимидазол.
Бензил 2,2,2-трихлорацетимидат (13,50 г, 53,50 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору
3-бромбензол-1,2-диамина (10,0 г, 53,50 ммоль) в AcOH (50 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную смесь выливали в воду (300 мл), и происходило осаждение твердого вещества. Полученную смесь фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали водой (3x50 мл) и сушили в вакууме с получением желаемого продукта в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии непосредственно без дополнитель
- 55 032698 ной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 315.
Стадия В. 4-Бром-1H-бензо[d]имидазол-2-карбонитрил.
4-Бром-2-(трихлорметил)-1H-бензо[d]имидазол (10,00 г, 31,80 ммоль) добавляли к раствору жидкого NH3 (20 мл) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 20 мин. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. После выпаривания аммиака остаток растворяли в ЕА (300 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 30% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением 4-бром-1H-бензо[d]имидазол-2-карбонитрила в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 222, 224.
Стадия С. 4-Бром-Ш-бензоЩимидазол-2-карбоксамид.
30% Н2О2 (0,3 мл, 2,25 ммоль) и KOH (0,63 г, 11,26 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-ШбензоЩимидазол-2-карбонитрила (0,50 г, 2,25 ммоль) в MeOH (10 мл) и воде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 4 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 10% MeOH в DCM. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 240, 242.
Стадия D. (2-Карбамоил-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)бороновая кислота.
KOAc (1,23 г, 12,50 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,51 г, 0,63 ммоль) и 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборинан) (2,12 г, 9,37 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-1H-бензо[d]имидазол-2-карбоксамида (0,75 г, 3,12 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл). Смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали в течение 16 ч при 80°C в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи ОФ-ЖХ с использованием следующих условий: колонка: С18; подвижная фаза: ACN/вода (0,5% TFA); скорость потока: 60 мл/мин; градиент: 5-30% ACN в воде в течение 30 мин; время удерживания: 20 мин; УФ-детектор: 254 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением (2-карбамоил-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)бороновой кислоты в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 206.
Ссылочный пример 52.
трет-Бутил-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2ил)этил)карбамат
Стадия А. 4-Бром-1H-бензо[d][1,2,3]триазол.
Нитрит натрия (1,7 г, 25,0 ммоль) добавляли несколькими порциями к раствору 3-бромбензол-1,2диамина (2,3 г, 12,5 ммоль) в AcOH (10 мл) и воде (4 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 4-бром-Ш-бензоЩ[1,2,3]триазола в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 198, 200.
Стадия В. трет-Бутил-(2-(4-бром-2H-бензо[d][1,2,3]Ίриазол-2-ил)этил)карбамат.
Na2CO3 (2,6 г, 25 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-Ш-бензоЩ[1,2,3]триазола (2 г, 10 ммоль) и трет-бутил-(2-бромэтил)карбамата (3,4 г, 15 ммоль) в DMF (15 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3 x 100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x80 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 15% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде твердого вещества. ЖХМС [М+1]+: 341, 343.
- 56 032698
Стадия С. Ίрет-Бутил-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)этил)карбамат.
4,4,4',4',5,5,5',5'-Октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (4,47 г, 17,58 ммоль), KOAc (0,86 г, 8,79 ммоль) и аддукт Pd(dppf)Cl2 с CH2Cl2 (0,48 г, 0,59 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-(2-(4бром-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)этил)карбамата (1,0 г, 2,93 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 20% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)этил)карбамата в виде масла.
ЖХМС [М+1]+: 389.
Ссылочный пример 53.
2-Амино-7-метил-Ш-бензоЩимидазол-4-илбороновая кислота но., юн В
Стадия А. 4-Метилбензо[с][1,2,5]тиадиазол.
SOCl2 (18 мл, 246 ммоль) добавляли по каплям очень медленно к раствору 3-метилбензол-1,2диамина (10,0 г, 82 ммоль) и TEA (45,6 мл, 327 ммоль) в DCM (200 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой (700 мл) и затем экстрагировали при помощи DCM (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x 200 мл), насыщенным солевым раствором (2x 200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 1% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением 4-метилбензо[с][1,2,5]тиадиазола в виде масла.
ЖХМС [М +1]+: 151.
Стадия В. 4-Бром-7-метилбензо[с][1,2,5]тиадиазол.
Br2 (7,6 мл, 146 ммоль) добавляли к раствору 4-метилбензо[с][1,2,5]тиадиазола (11 г, 73,2 ммоль) в 48% водном растворе HBr (120 мл, 1,06 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и затем экстрагировали при помощи DCM (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x200 мл) и насыщенным солевым раствором (2x200 мл), сушили над безводным MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М +1]+: 229, 231.
Стадия С. 3-Бром-6-метилбензол-1,2-диамин.
NaBH4 (1,3 г, 34,90 ммоль) и хлорид кобальта(П) гексагидрат (0,4 г, 1,75 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-7-метилбензо[с][1,2,5]тиадиазола (4,0 г, 17,46 ммоль) в MeOH (80 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали для удаления твердого вещества. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде (100 мл). Водную фазу экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 20% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением 3-бром-6-метилбензол-1,2-диамина в виде масла.
ЖХМС [М+1]+: 201, 203.
Стадия D. 4-Бром-7-метил-Ш-бензоЩимидазол-2-амин.
BrCN (1,05 г, 9,95 ммоль) добавляли к раствору 3-бром-6-метилбензол-1,2-диамина (2,00 г, 9,95 ммоль) в MeOH (20 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3 (50 мл). Твердое вещество осаждали и фильтровали. Фильтровальную лепешку сушили в вакууме с получением желаемого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 226, 228.
Стадия E. 2-Амино-7-метил-1H-бензо[d]имидазол-4-илбороновая кислота.
5,5,5',5'-Тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинан) (4,50 г, 19,91 ммоль), PPh3 предкатализатор 2-го поколения (0,69 г, 1,19 ммоль) и KOAc (2,3 г, 23,90 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-7-метил-ШбензоЩимидазол-2-амина (1,80 г, 7,96 ммоль) в 1,4-диоксане (18 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи
- 57 032698
ОФ-ЖХ с использованием следующих: колонка: С18; подвижная фаза: ACN/вода (0,5% TFA); скорость потока: 60 мл/мин; градиент: 5-30% ACN в воде в течение 30 мин; время удерживания: 20 мин; детектор: 254 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке кислотного соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1] 192.
Ссылочный пример 54.
трет-Бутил-(4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1И-имидазол-2-ил)карбамат
Стадия А. трет-Бутил-(4-(3-бромфенил)-1И-имидазол-2-ил)карбамат.
К раствору 2-бром-1-(3-бромфенил)этанона (3 г, 10,79 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли трет-бутилN-карбамимидоилкарбамат (3,5 г, 21,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную смесь разбавляли водой (60 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 15% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-(4-(3бромфенил)-1И-имидазол-2-ил)карбамата в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 338, 340.
Стадия В. трет-Бутил-(4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Ы-имидазол-2ил)карбамат.
К раствору трет-бутил-(4-(3-бромфенил)-1И-имидазол-2-ил)карбамата (1,5 г, 4,44 ммоль) в
1,4-диоксане (20 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (2,3 г,
8,87 ммоль), аддукт Pd(dppf)Cl2 с CH2Cl2 (0,6 г, 0,68 ммоль) и KOAc (1,3 г, 13,31 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч в атмосфере азота при 80°C. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [M+l]+: 386.
Ссылочный пример 55.
(Ш-Пирроло [3 ,2-Ь]пиридин-6-ил)6ороновця кислота
KOAc (1,5 г, 15,20 ммоль), Xphos предкатализатор 2-го поколения (1,2 г, 1,52 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (2,6 г, 10,15 ммоль) добавляли к раствору б-бромШ-пирролоЦД-ЭДпиридина (1,0 г, 5,08 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли при помощи ЕА (30 мл) и затем экстрагировали водным раствором NaOH (2н., 2x100 мл). Объединенные водные слои концентрировали в вакууме. Остаток перемешивали в MeOH/DCM (1/10, 100 мл) в течение 20 мин. Полученную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. [М+1]+: 163.
Ссылочный пример 56.
5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоЩтиазол-2-амин
ΒΌ
nh2
Стадия A. Ы-((3-Бромфенил)карбамотиоил)бензамид.
3-Броманилин (3,50 мл, 32,1 ммоль) добавляли по каплям к раствору бензоилизотиоцианата (5,81 г, 35,7 ммоль) в ацетоне (50 мл) при 70°C. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч. Полученный раствор выливали в ледяную воду (100 мл), перемешивали в течение 10 мин и фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали водой (10 мл) и сушили в вакууме с получением желаемого продукта в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очист ки.
- 58 032698
ЖХМС [М+1]+: 335, 337.
Стадия В. 1-(3-Бромфенил)тиомочевина.
№((3-Бромфенил)карбамотиоил)бензамид (10,0 г, 29,8 ммоль) добавляли к раствору NaOH (10,0 г, 250 ммоль) в воде (100 мл) при 80°С. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч в атмосфере азота. Полученную смесь выливали в ледяной водный раствор HO (6 М, 30 мл) и перемешивали в течение 10 мин. рН доводили до 10 при помощи 25% NH3-H2O. Твердое вещество осаждали и фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали водой (10 мл) и сушили в вакууме. Неочищенное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением 1-(3-бромфенил)тиомочевины в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 231, 233.
Стадия С. 5-Бромбензо[й]тиазол-2-амин.
Раствор бром (0,86 мл, 16,79 ммоль) в AcOH (17,5 мл) добавляли по каплям при 0°С к раствору 1-(3-бромфенил)тиомочевины (4,00 г, 17,31 ммоль) в ACN (350 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере азота. Полученную смесь фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали при помощи ЕА (10 мл) и сушили в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: X Select CSH Prep С18 OBD колонка 19x150 мм, 5 мкм, 13 нм, фаза А: вода с 0,05% TFA, фаза В: MeOH; скорость потока: 20; объем вводимой пробы: 200 мкл; градиент: 30-100% В; время удерживания: 28 мин (более быстрый пик). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением 5-бромбензо[й]тиазол-2-амина в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 229, 231.
Стадия D. 5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[й]тиазол-2-амин.
KOAc (5,27 г, 53,70 ммоль) и РСу3 предкатализатор 2-го поколения (2,11 г, 3,58 ммоль) добавляли к раствору 5-бромбензо[й]тиазол-2-амина (4,10 г, 17,90 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолан) (9,09 г, 35,80 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 80°С в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 277.
Ссылочный пример 57.
2-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2H-бензо[d][1,2,3]триазол
Стадия А. 4-Бром-2-метил-2H-бензо[d][1,2,3]триазол.
Йодметан (2,87 г, 20,20 ммоль) добавляли к смеси 4-бром-2H-бензо[d][1,2,3]триазола (4,0 г, 20,20 ммоль) и карбоната калия (5,58 г, 40,40 ммоль) в DMF (40 мл) при комнатной температуре в течение 2 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 7% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением 4-бром-2-метил-2H-бензо[d][1,2,3]триазола в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 212, 214.
Стадия В. 2-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2H-бензо[d][1,2,3]триазол.
4,4,4',4',5,5,5',5'-Октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,72 г, 6,79 ммоль), КОАс (1,67 г, 16,98 ммоль) и аддукт Pd(dppf)O2 с СЩСГ (0,46 г, 0,57 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-2-метил-2Ш бензоЩ||1.2.3|триазола (1,20 г, 5,66 ммоль) в 1,4-диоксане (16 мл) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 10% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.
ЖХМС [М+1]+: 260.
- 59 032698
Ссылочный пример 58.
-Оксоциклогекс-1 -енилбороновая кислота ноч в-он
Стадия А. 3-Оксоциклогекс-1-енил-трифторметансульфонат.
TEA (9,03 г, 89,4ммоль) и Tf2O (15,1 г, 53,6 ммоль) добавляли к раствору циклогексан-1,3-диона (5,00 г, 44,6 ммоль) в DCM (50 мл) при -78°C в течение 10 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Полученную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали при помощи DCM (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 10% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением 3-оксоциклогекс-1-енилтрифторметансульфоната в виде масла.
ЖХМС |М+1]+: 245.
Стадия В. 3-Оксоциклогекс-1-енилбороновая кислота.
4,4,4',4',5,5,5',5'-Октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (15,2 г, 60 ммоль), KOAc (8,80 г, 90 ммоль), аддукт Pd(dppf)Cl2 с CH2Cl2 (2,50 г, 3,0 ммоль) добавляли к раствору 3-оксоциклогекс-1-енилтрифторметансульфоната (7,30 г, 30 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли при помощи ЕА (100 мл) и экстрагировали водным раствором NaOH (2 М, 3x50 мл). Объединенные водные слои концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи ОФ-ЖХ с использованием следующих условий: колонка: С18; подвижная фаза: ACN/вода (1% TFA); скорость потока: 60 мл/мин; градиент: 10-40% ACN в воде в течение 30 мин; время удерживания: 23 мин; детектор: 254 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением 3-оксоциклогекс-1-енилбороновой кислоты в виде масла.
ЖХМС |М+1]+: 141.
Ссылочный пример 59.
2-((2-((3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)амино)тиазол-4-ил)метил)изоиндолин-1,3 -дион
о
Стадия А. 2-((2-((3 -Бромфенил)амино)тиазол-4-ил)метил)изоиндолин- 1,3-дион.
1,3-Дибромпропан-2-он (2,2 г, 10 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору
1- (3-бромфенил)тиомочевины (2,3 г, 10 ммоль) в НМР (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч. Полученную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли изоиндолин-1,3-дион (2,2 г, 14,9 ммоль) и K2CO3 (2,8 г, 19,9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x100 мл) и насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 70% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением
2- ((2-((3-бромфенил)амино)тиазол-4-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона в виде твердого вещества.
ЖХМС |М+1]+: 414, 416.
Стадия В. 2-((2-((3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)амино)тиазол-4ил)метил)изоиндолин-1,3 -дион.
4,4,4',4',5,5,5',5'-Октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (2,5 г, 9,66 ммоль), KOAc (1,4 г, 14,5 ммоль) и PPh3 предкатализатор 2-го поколения (0,57 г, 0,97 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-((2-((3-бромфенил)амино)тиазол-4-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (2,0 г, 4,83 ммоль) в
1,4-диоксане (15 мл) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикаге
- 60 032698 ле и элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением ((2-((3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)амино)тиазол-4-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 462.
Ссылочный пример 60.
Имидазо [ 1,2-а]пиридин-8-илбороновая кислота но в-он
Стадия А. 3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин.
Pd2(dba)3 (2,10 г, 2,30 ммоль), 3-бромпиридин-2-амин (2,00 г, 11,56 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'октаметил-2, 2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (5,87 г, 23,12 ммоль) и KOAc (3,40 г, 34,7 ммоль) добавляли к раствору трициклогексилфосфина (1,10 г, 4,10 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали при 95°C в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 139.
Стадия В. Имидазо[1,2-а]пиридин-8-илбороновая кислота.
2-Хлорацетальдегид (13,7 г, 68,20 ммоль) добавляли к раствору 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (1,00 г, 4,54 ммоль) в EtOH (15 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли при помощи ЕА (100 мл) и экстрагировали водным раствором HCl (1 N, 3x30 мл). Объединенные водные слои концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 163.
Ссылочный пример 61.
трет-Бутил-((4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-Ш-бензоЩимидазол-2-ил)метил)карбамат
NHBoc
Стадия А. трет-Бутил-(2-((2-амино-3-бромфенил)амино)-2-оксоэтил)карбамат.
2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)уксусную кислоту (94 г, 535 ммоль), HATU (610 г, 1,6 моль) и TEA (223 мл, 1,6 моль) добавляли к раствору 3-бромбензол-1,2-диамина (100 г, 535 ммоль) в ТГФ (1 л) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали для в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x600 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x500 мл) и насыщенным солевым раствором (3x500 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 60% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-(2-((2-амино-3-бромфенил)амино)-2-оксоэтил)карбамата в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 344, 346.
Стадия В. трет-Бутил-((4-бром- Ш-бензо Щимидазол-2-ил)метил)карбамат.
Раствор трет-бутил-(2-((2-амино-3-бромфенил)амино)-2-оксоэтил)карбамата (180 г, 523 ммоль) в AcOH (250 мл) перемешивали в течение 0,5 ч при 60°C. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из ЕА/РЕ (50:1, 200 мл). Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением трет-бутил-^-бром-Ш-бензо^имидазол^-ил^етил^арбамата в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 326, 328.
Стадия С. трет-Бутил-((4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2ил)метил)карбамат.
К раствору трет-бутил-^-бром-Ш-бензоЩимидазол^-ил^етил^арбамата (70,0 г, 215 ммоль) в
1,4-диоксане (350 мл) добавляли хлор(трифенилфосфин)-[2-(2'-амино-1,1-бифенил)]палладий(П) (24,6 г, 42,9 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинан) (72,7 г, 322 ммоль) и KOAc (63,2 г, 644 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Полученную смесь разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали при помо
- 61 032698 щи ЕА (3x400 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x800 мл) и насыщенным соле вым раствором (3x500 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 60% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-((4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)карбамата.
ЖХМС [М+1]+: 360.
Ссылочный пример 62. трет-Бутил-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1ил)этил)карбамат
Стадия А. трет-Бутил-(2-((3-бром-2-нитрофенил)амино)этил)карбамат.
трет-Бутил-(2-аминоэтил)карбамат (3,3 г, 21 ммоль) и Na2CO3 (2,9 г, 27 ммоль) добавляли к раствору 1-бром-3-фтор-2-нитробензола (3,0 г, 14 ммоль) в DMF (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Полученную смесь разбавляли водой (200 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x150 мл), насыщенным солевым раствором (3x150 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-(2-((3-бром-2-нитрофенил)амино)этил)карбамата в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 360, 362 (1: 1).
Стадия В. трет-Бутил-(2-((2-амино-3-бромфенил)амино)этил)карбамат.
Zn пыль (5,9 г, 84,0 ммоль) медленно добавляли несколькими порциями к раствору трет-бутил-(2((3-бром-2-нитрофенил)амино)этил)карбамата (5,5 г, 14,0 ммоль) в концентрированной HCl и MeOH (1:4, 30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°C. Полученную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного №-(2-аминоэтил)-3-бромбензол-1,2диамина в виде масла, которое использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки. К раствору неочищенного №-(2-аминоэтил)-3-бромбензол-1,2-диамина в DCM (50 мл) добавляли (Вос)Ю (4,5 г, 21 ммоль) и TEA (2,8 г, 28 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и затем экстрагировали при помощи DCM (3x250 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x250 мл) и насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-(2-((2-амино-3-бромфенил)амино)этил)карбамата в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1-100]+: 230, 232.
Стадия С. трет-Бутил-^-Ц-бром-Ш-бензоЩЦД^триазол-СилЦтилХарбамат.
NaNO2 (1,9 г, 28,0 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-(2-((2-амино-3бромфенил)амино)этил)карбамата (5,0 г, 14,0 ммоль) в AcOH и Н2О (1:3, 15 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x200 мл). Объединенные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 10% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-^-Ц-бром-Ш-бензоЩЦД^триазол-СилЦтилХарбамата в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 341,343.
Стадия D. трет-Бутил-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)этил)карбамат.
4,4,4',4',5,5,5',5'-Октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (4,5 г, 17,70 ммоль), аддукт Pd(dppf)Cl2 с CH2Cl2 (0,5 г, 0,60 ммоль) и KOAc (0,8 г, 8,70 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-(2-(4-бром-ШбензоЩ[1,2,3]триазол-1-ил)этил)карбамата (1,0 г, 2,90 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл). Смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 30% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением третбутил-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)этил)карбамата в виде масла.
ЖХМС [М+1]+: 389.
- 62 032698
Ссылочный пример 63.
(2-((2-Амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)амино)этил)карбамат
Стадия А. трет-Бутил-(2-((5-бром-2-нитрофенил)амино)этил)карбамат.
Cs2CO3 (22,2 г, 68,2 ммоль) и трет-бутил-(2-аминоэтил)карбамат (8,74 г, 54,5 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (10 г, 45,5 ммоль) в НМР (35 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (200 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x200 мл) и насыщенным солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 30% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-(2-((5-бром-2нитрофенил)амино)этил)карбамата в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 360, 362.
Стадия В. трет-Бутил-(2-((2-нитро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)амино)этил)карбамат.
Pd(dppf)Cl2 (1,22 г, 1,67 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (4,23 г, 16,70 ммоль) и KOAc (2,45 г, 25,00 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-(2-((5бром-2-нитрофенил)амино)этил)карбамата (3,0 г, 8,33 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x100 мл) и насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 30% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением третбутил-(2-((2-нитро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)амино)этил)карбамата в виде масла.
ЖХМС [М+1]+: 408.
Стадия С. трет-Бутил-(2-((2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)амино)этил)карбамат.
Pd/C (10 мас.%, 0,3 г, 0,28 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-(2-((2-нитро-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)амино)этил)карбамата (3 г, 7,37 ммоль) в MeOH (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь дегазировали водородом три раза. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере водорода (1,5 атм). Твердое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, которое использовали для получения соединений по изобретению без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 378.
Ссылочный пример 64.
(2-Аминобензо Щтиазол-4-ил)бороновая кислота но.„юн В
4,4,4',4',5,5,5',5'-Октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (4,43 г, 17,46 ммоль), KOAc (2,84 г, 28,90 ммоль) и PCy3 предкатализатор 2-го поколения (1,03 г, 1,75 ммоль) добавляли к раствору коммерчески доступного 4-бромбензоЩтиазол-2-амина (2,0 г, 8,8 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали при 90°C в течение 24 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x300 мл) и насыщенным солевым раствором (3x300 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи ОФ-ЖХ с использованием следующих условий: колонка: С18 колоночная хроматография; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: 25-30% ACN в воде с 0,5% TFA в течение 20 мин; детектор: 254 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением (2-аминобензоЩтиазол-4-ил)бороновой кислоты в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 195.
- 63 032698
Ссылочный пример 65.
трет-Бутил-((5-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)метил)карбамат
Стадия А. 2-(3-Бромфенил)-2-оксоэтил (трет-бутоксикарбонил)глицинат.
К раствору 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)уксусной кислоты (1,26 г, 7,20 ммоль) в ЕЮН (20 мл) добавляли Cs2CO3 (1,17 г, 3,60 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Полученный раствор концентрировали в вакууме с получением соли цезия. К раствору 2-бром-1-(3-бромфенил)этанона (1,98 г, 7,20 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли соли цезия. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x100 мл) и насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 26% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 372, 374.
Стадия В. трет-Бутил-((4-(3 -бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)карбамат.
К раствору 2-(3-бромфенил)-2-оксоэтил (трет-бутоксикарбонил)глицината (2 г, 5,37 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли ацетат аммония (4,14 г, 53,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуре и затем разбавляли при помощи ЕА (50 мл). Полученный раствор промывали водным раствором NaΠCO3 (5 мас.%/об.) (3x30 мл) и насыщенным солевым раствором (3x30 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 40% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 352, 354.
Стадия С. трет-Бутил-((5-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)метил)карбамат.
К раствору трет-бутил-((4-(3-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)карбамата (1 г, 2,84 ммоль) в
1,4-диоксане (30 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,44 г,
5,68 ммоль), PGy3 предкатализатор 2-го поколения (0,50 г, 0,85 ммоль) и KOAc (0,84 г, 8,52 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x100 мл) и насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 40% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-((5-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Нимидазол-2-ил)метил)карбамата в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 400.
Ссылочный пример 66.
(2-(Метиламино)-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)бороновая кислота но..вД)н
н
Стадия А. 7-Бром-№метил-1Н-бензоЩимидазол-2-амин.
К раствору коммерчески доступного 7-бром-2-хлор-1Н-бензоЩимидазола (0,50 г, 2,16 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли метанамин (2 M в ТГФ, 5,40 мл, 10,80 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 24 ч при 80°С. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 2% MeOH в ЕА. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением 7-бром-№метил-1НбензоЩимидазол-2-амина в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 226, 228.
Стадия В. (2-(Метиламино)-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)бороновая кислота.
К раствору 7-бром-№метил-1Н-бензоЩимидазол-2-амина (0,30 г, 1,33 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли PPh3 предкатализатор 2-го поколения (76 мг, 0,13 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2
- 64 032698 диоксаборинан) (0,45 г, 1,99 ммоль) и KOAc (0,39 г, 3,98 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азо том три раза. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C в атмосфере азота. Полученную смесь фильтровали. Фильтрат очищали при помощи ОФ-ЖХ с использованием следующих условий: колонка: С18; подвижная фаза: вода (0,5% TFA)/ACN; градиент: 5-30% ACN в воде в течение 25 мин; время удерживания: 18 мин; скорость потока: 60 мл/мин; детектор: 254 нм и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением (2-(метиламино)-ШбензоЩимидазол-4-ил) бороновой кислоты в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 192.
Ссылочный пример 67.
трет-Бутил (2-((2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)-1Нтетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)этил)карбамат и трет-бутил-(2-((2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)этил)карбамат:
К раствору 2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5ил)бензолсульфиновой кислоты и 2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4метоксибензилуШ-тетразол^-ил^ензолсульфиновой кислоты (3 г, 3,87 ммоль) в ТГФ (38,7 мл) последовательно добавляли трет-бутил (2-аминоэтил)карбамат (1,239 г, 7,74 ммоль), триэтиламин (1,078 мл,
7,74 ммоль) и NCS (1,033 г, 7,74 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc, промывали раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4, упаривали и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-100% EtOAc/hex, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 934,53.
Ссылочный пример 68. трет-Бутил-Щ)-3-((2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)-1Нтетразол-5 -ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1 -карбоксилат и трет-бутил-Щ)-3 -((2-(Ы,М-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат:
К раствору смеси 2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)бензол-1-сульфонилхлорида и 2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензилуШ-тетразол^-ил^ензол-Ьсульфонилхлорида (0,46 г, 0,48 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли Щ)-трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (90 мг, 0,48 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь поддерживали при 25°C в течение 30 мин. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли при помощи ЕА (3x20 мл), промывали насыщенным солевым раствором (3x20 мл), сушили и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата/петролейного эфира (1:50 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+ 960.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,52 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,29 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,29-7,25 (м, 2Н), 6,836,69 (м, 10Н), 5,95 (шир.с, 1Н), 5,55-5,50 (м, 0,5Н), 5,24-5,19 (м, 0,5Н), 4,58-4,53 (м, 1Н), 4,05-3,81 (м, 5Н), 3,85 (с, 9Н), 3,48-3,35 (м, 4Н), 2,02-1,82 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
- 65 032698
Ссылочный пример 69. трет-Бутил-Щ)-(2-((2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)-1Нтетразол-5 -ил)фенил)сульфонамидо)пропил)карбамат и трет-бутил-Щ)-(2-((2-(Ы,М-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропил)карбамат:
К раствору 2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5ил)бензолсульфиновой кислоты и 2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4метоксибензил)-1И-тетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты (1,0 г, 1,289 ммоль) в DCM (20 мл) последовательно добавляли Щ)-трет-бутил-(2-аминопропил)карбамат (0,337 г, 1,934 ммоль), триэтиламин (0,261 г, 2,58 ммоль) и NCS (0,344 г, 2,58 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь промывали при помощи 10 мл насыщенного водного раствора NaHCO3. Органическую фазу сушили над MgSO4, концентрировали и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-10% MeOH в DCM, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 948,48.
Ссылочный пример 70. трет-Бутил-(3S,4R)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-((2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1карбоксилат и трет-бутил-(3S,4R)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-((2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1карбоксилат:
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ссылочном примере 67, с использованием трет-бутил-(3R,4S)-3-амино-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пирролидин-1карбоксилата.
ЖХ/МС [М+Н]+: 1109,80.
Ссылочный пример 71. трет-Бутил-(3R,4S)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-((2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1карбоксилат и трет-бутил-(3R,4S)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-((2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1карбоксилат:
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в ссылочном примере 67, с использованием трет-бутил-(3S,4R)-3-амино-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пирролидин-1карбоксилата.
ЖХ/МС [М+Н]+: 1109,8.
Ссылочные примеры 68 (альтернативное получение) и 72-84 в таблице ниже также получали аналогично тому, как описано в ссылочном примере 67, с использованием 2-(Ы,М-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Ы-тетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты (в виде смеси двух тетразол-РМВ региоизомеров) и соответствующих аминов, которые получали, как описано в настоящем документе или которые были доступны из коммерческих источников. Хотя для простоты показан один региоизомер РМВ-защищенного тетразола, должно быть понятно, что промежуточные соединения, которые были получены, на самом деле представляют собой смеси обоих возможных региоизомерных РМВ замещенных тетразолов.
- 66 032698
Пр.№ Структура Химическое название ЖХ/МС [М+Н] +
68 РМВ N'% N-4 SO2N(PMB)2 I-4 л—S—Ν Η ^8 Ь \^NBoc (Я) -трет-бутил 3- (2- (N, 77- бис (4- метоксибензил)сульфамоил)-4иод-3-(2-(4-метокси бензил)2Л-тетразол-5- ил)фенилсульфонамидо)пирроли дин-1-карбоксилат 960
72 РМВ N'% Η 1/ N—< SO^N(PMB)2 1—4 Λ— S-NH V^NBoc (S)-трет-бутил 3-(2-(77, 77- бис (4- метоксибензил)сульфамоил)-4иод-3-(2-(4-метокси бензил)2Н-тетразол-5- ил)фенилсульфонамидо)пирроли дин-1-карбоксилат 960
73 РМВ t Л о„ ,N(PMB)2 νμί? 'АААн HO NHBoc (S)-трет-бутил (1- (2- (77,77- бис (4- метоксибензил)сульфамоил)-4иод-3-(2-(4-метоксибензил)277-тетразол-5- ил)фенилсульфонамидо)-3- гидроксипропан-2-ил)карбамат 964
74 РМВ Λ Ν-Ϊ SO2N(PMB)2 )=( ? ^NHBOC АЧ (R)-трет-бутил (3-(2-(77, 77- бис(4- метоксибензил)сульфамоил)-4иод-3-(2-(4-метоксибензил)277-тетразол-5- ил)фенилсульфонамидо)-2гидроксипропил)карбамат 964
- 67 032698
75 РЫВ 1+-4 SO2N(PMB)2 )=< i? ^NHBOC ΥΥΎ О он (S)-трет-бутил (3-(2-(¼ N- бис (4- метоксибензил)сульфамоил)-4иод-3-(2-(4-метоксибензил)277-тетразол-5- ил)фенилсульфонамидо)-2гидроксипропил)карбамат 964
76 PMB Ν' 'Ν Ν(ΡΜΒ)2 N-4 \__/ ν0 0 н )—\ Body__yiBoc (S)-ди-трет-бутил 2- ( (2- (¼ N-бис (4- метоксибензил)сульфамоил)-4иод-3-(2-(4-метоксибензил)2Н-тетразол-5- ил)фенилсульфонамидо)метил)п иперазин-1,4-дикарбоксилат 1089
77 PMB / m'R 4, No N(PMB)2 N-Y )-/ ° AY/n-, Body__yjBoc (R)-ди-трет-бутил 2- ( (2- (N, N-бис (4- метоксибензил)сульфамоил)-4иод-3-(2-(4-метоксибензил)2Я-тетразол-5- ил)фенилсульфонамидо)метил)п иперазин-1,4-дикарбоксилат 1089
78 PMB N'% л N-4 SO2N(PMB)2 1—у S-NH NHBoc ° NHCbz (S)-бензил трет-бутил (3-(2(N, N-бис (4- метоксибензил)сульфамоил)-4иод-3-(2-(4-метоксибензил)2Я-тетразол-5- ил)фенилсульфонамидо)пропан- 1,2-диил)дикарбамат 1097
79 PMB Ά nA SO2N(PMB)2 1—S=O OH BocHhT (7?)-трет-бутил (2-(2-(¼ N- бис (4- метоксибензил)сульфамоил)-4иод-3-(2-(4-метоксибензил)2Н-тетразол-5- ил)фенилсульфонамидо)-3гидроксипропил)карбамат 964
- 68 032698
80 PMB / Ν' 'Ν ο Ν(ΡΜΒ)2 Ν '4ΖΗ_ν\η HO NHCbz Ш-бензил (1-(2- W^N-бис(4метоксибензил)сульфамоил)-4иод-3-(2-(4-метоксибензил)2Г/-тетразол-5- ил)фенилсульфонамидо)-3гидроксипропан-2-ил)карбамат 998
81 (Λ) форма PMB Ν ΐ > Ο-. Лрмв)! Ν-Α ''S^ \_/ Ό , П Λ Ν^γ^ΝΗΒοο Η NHBoc (Я)-ди-трет-бутил (3-(2- (Ν,Ν-бис(4- метоксибензил)сульфамоил]-4иод-3-(2-(4-метоксибензил)2Н-тетразол-5- ил)фенилсульфонамидо)пропан- 1,2-диил)дикарбамат 1063
81 (S) форма PMB N(PMB)2 4>o 0 l_V_/A''N'^Vx^NHBoc - Ou - H NHBoc (S)-ди-трет-бутил (3-(2- (N, N-бис (4- метоксибензил)сульфамоил)-4иод-3-(2-(4-метокси бензил)2Я-тетразол-5- ил)фенилсульфонамидо)пропан- 1,2-диил)дикарбамат
82 PMB N'% nA sogj(PMB)2 1—( /)—S-NH ^o Ад BOCHN'X^NBOC (ЗЯ,4S)-трет-бутил 3-(2- (N, N-бис (4- метоксибензил)сульфамоил)-4иод-3-(2-(4-метоксибензил)27?-тетразол-5- ил)фенилсульфонамидо)-4- ((трет- бутоксикарбонил) амино)пиррол идин-1-карбоксилат 1075
83 PMB m-A SO2N(PMB)j i—( )-s=o OH j CbzHN^ (Я)-бензил (2- (2-(N, N-бис(4метоксибензил)сульфамоил) -4иод-3-(2-(4-метоксибензил)2Я-тетразол-5- ил)фенилсульфонамидо)-3тидроксипропил)карбамат 998
- 69 032698
84 РМВ N'% и /Г N-4 SO2N{PMB)2 HN-Z NHBoc V- NHBoc ди-трет-бутил (2-(2-(N,N- бис(4- метоксибензил)сульфамоил)-4иод-3-(2-(4-метоксибензил)2Н-тетразол-5- ил)фенилсульфонамидо)пропан- 1,3-диил)дикарбамат 1063
85 PMB n'% Ν-ί SO2N(PMB)2 1-ЛУ 0 V \=/ nh ; H ΗΝγ° бензил трет-бутил (3-((2- (N, N-бис (4- метоксибензил)сульфамоил)-4иод-3-(2-(4-метоксибензил)2Н-тетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)пропан -1,2-диил) (S)-дикарбамат
Ссылочный пример 86.
трет-Бутил ^)-(2-((2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)-1Нтетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропил)карбамат и трет-бутил-^)-(2-((2-(КН-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропил)карбамат:
Указанные в заголовке соединения получали таким же способом, как в ссылочном примере 69, с использованием трет-бутил-^)-(2-аминопропил)карбамата.
ЖХ/МС [М+Н]+: 948,45.
Ссылочный пример 87.
трет-Бутил-^)-(2-амино-3-гидроксипропил)карбамат
К раствору ^)-бензил трет-бутил-(3-гидроксипропан-1,2-диил)дикарбамата (1,5 г, 4,62 ммоль) в 20 мл этанола добавляли Pd/C (0,325 г, 0,231 ммоль). Смесь перемешивали при давлении Н2 45 фунт/дюйм2 (3,164 кг/см2) в течение 4 ч. Летучее вещество удаляли в вакууме и остаток растворяли в 10 мл EtOAc, затем концентрировали снова с получением желаемого продукта в виде порошка.
ЖХ/МС [М+Н]+: 191,22.
Ссылочный пример 88. трет-Бутил-(S)-(2-((2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)-1Hтетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамат и трет-бутил-^)-(2-((2-(^№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-3гидроксипропил)карбамат:
Указанные в заголовке соединения получали таким же способом, как в ссылочном примере 69, с использованием трет-бутил-^)-(2-амино-3 -гидроксипропил)карбамата.
ЖХ/МС [М+Н]+: 964,58.
Ссылочный пример 89. трет-Бутил-(2S,4R)-4-((2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат и трет-бутил(2S,4R)-4-((2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5ил)фенил)сульфонамидо)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат:
- 70 032698
РМВ
он
Указанные в заголовке соединения получали таким же способом, как в ссылочном примере 69, с использованием коммерчески доступного трет-бутил-(2S,4R)-4-амино-2-(гидроксиметил)пирролидин-1карбоксилата.
ЖХ/МС [М+Н]+: 990,31.
Ссылочный пример 90.
2-(Ы,М-бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-4-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)-3(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензолсульфиновая кислота
РМВ
Стадия А. трет-Бутил-(5-(3-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)фенил)пиридин-2-ил)карбаматю (6-((трет-Бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)бороновую кислоту (0,707 г, 2,97 ммоль) и карбонат натрия (0,726 г, 6,85 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (0,373 г, 0,457 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору исходного 3-йод-Н,М-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-6-((2(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (2,0 г, 2,283 ммоль) в диоксане (16 мл) и воде (4 мл) при комнатной температуре и смесь дегазировали в течение 5 мин и затем перемешивали при 90°C в течение ночи. Смесь разбавляли водой (50 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле 120 г, элюируя смесью EtOAc/изогексан, 0-40% в течение 30 мин, с получением продукта в виде пенистого ве щества.
ЖХ/МС [М+Н]+: 942.
Стадия В. 2-(Ы,М-бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-4-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-
3-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензолсульфиновая кислота.
Раствор трет-бутил-(5-(3-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата (1,76 г, 1,87 ммоль) в ТГФ (16 мл) перемешивали с TBAF (4,11 мл, 4,11 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 30 мин. Смесь разбавляли при помощи EtOAc, промывали водным раствором KHSO4 (3x), сушили над MgSO4 и концентрировали с получением продукта.
ЖХ/МС [М+Н]+: 842.
Ссылочный пример 91.
3'-(5-Амино-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-сульфиновая кислота
РМВ
Стадия А. (3-(5-Амино-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)бороновая кислота.
Ацетат калия (1,232 г, 12,55 ммоль) и PCy3 PdG2 (0,371 г, 0,627 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (2,124 г, 8,37 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору исходного 3-(3-бромфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-амина (1,0 г, 4,18 ммоль) в диметилсульфоксиде (15 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (3x100 мл). Остаток очищали жидкостной хроматографией на колонке с обращенной фазой на силикагеле 240 г С18, элюируя смесью ацетонитрил/вода, 0-100% в течение 45 мин с получением желаемого продукта.
- 71 032698
ЖХ/МС [М+Н]+: 205.
Стадия В. 3'-(5-Амино-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)2Н-тетразол-5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)-[1,1'-бифенил]-3-сульфонамид.
Смесь 3-йод-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-6-((2(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (1,0 г, 1,142 ммоль), (3-(5-амино-1Н-1,2,4-триазол3-ил)фенил)бороновой кислоты (0,419 г, 2,055 ммоль), Na2CO3 (0,363 г, 3,43 ммоль) и комплекса 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11) дихлорида с дихлорметаном (0,140 г, 0,171 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (2 мл) дегазировали при помощи N2 в течение 5 мин. Полученную смесь перемешивали при 95°C в течение 16 ч. Эту реакционную смесь фильтровали и экстрагировали при помощи EtOAc (2x100 мл), органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле 40 г, элюируя смесью EtOAc/изогексан, В=0-100% в течение 45 мин, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 909.
Стадия С. 3'-(5-Амино-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-сульфиновая кислота.
TBAF (2,0 мл, 2,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору исходного вещества 3'-(5-амино1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-теΊразол-5-ил)-4-((2(триметилсилил)этил)сульфонил)-[1,1'-бифенил]-3-сульфонамида (855 мг, 0,941 ммоль) в ТГФ при 0°С и смесь перемешивали при 0°C в течение 45 мин. Смесь разбавляли при помощи KHSO4 (насыщенный, 3x40 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (3x40 мл). Органическую фазу концентрировали с полу чением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 809.
Ссылочный пример 92. Бензил трет-бутил-(3-аминопропан-1,2-диил)^)-дикарбамат
BocHN NHCbz
Это промежуточное соединение получали аналогично тому, как описано для (А-бензил трет-бутил(3-аминопропан-1,2-диил)дикарбамата (ссылочный пример 20), с использованием (А-бензил трет-бутил(3 -гидроксипропан-1,2-диил)дикарбамата.
ЖХ/МС [М+Н]+: 324,42.
Ссылочный пример 93.
Бензил трет-бутил-(3-((2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)1Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропан-1,2-диил) ^)-дикарбамат и бензил трет-бутил-(3-((2(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-теΊразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропан-1,2-диил) ^)-дикарбамат:
Указанные в заголовке соединения получали аналогично тому, как описано в ссылочном примере
69, с использованием бензил трет-бутил-(3-аминопропан-1,2-диил)^)-дикарбамата.
ЖХ/МС [М+Н]+: 1097,98.
Ссылочный пример 94.
трет-Бутил-(3S,4R)-3-((2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)1Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат и трет-бутил-(3S,4R)-3((2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3 -(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат:
Указанные в заголовке соединения получали аналогично тому, как описано в ссылочном примере 69, с использованием коммерчески доступного трет-бутил-(3S,4R)-3-амино-4-гидроксипирролидин-1карбоксилата.
ЖХ/МС [М+Н]+: 976,30.
- 72 032698
Ссылочный пример 95. трет-Бутил-(3R,4S)-3-((2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)1Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат и трет-бутил-(3R,4S)-3((2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3 -(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат:
Указанные в заголовке соединения получали аналогично тому, как описано в ссылочном примере 69, с использованием коммерчески доступного трет-бутил-(3S,4R)-3-амино-4-гидроксипирролидин-1карбоксилата.
ЖХ/МС [М+Н]+: 976,44.
Ссылочный пример 96.
трет-Бутил-(3-((2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-иод-3-(1-(4-метоксибензил)-1Нтетразол-5 -ил)фенил)сульфонамидо)пропил)карбамат и трет-бутил-(3 -((2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропил)карбамат:
Указанные в заголовке соединения получали аналогично тому, как описано в ссылочном примере 69, с использованием трет-бутил-(3-аминопропил)карбамата.
ЖХ/МС [М+Н]+: 948,45.
Ссылочный пример 97. трет-Бутил-^)-(1-((2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)-1Нтетразол-5 -ил)фенил)сульфонамидо)пропан-2-ил)карбамат и трет-бутил-^)-( 1 -((2-(#№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропан-2 -ил) карбамат:
Указанные в заголовке соединения получали аналогично тому, как описано в ссылочном примере 69, с использованием трет-бутил-^)-(1-аминопропан-2-ил)карбамата.
ЖХ/МС [М+Н]+: 948,49.
Ссылочный пример 98.
трет-Бутил-^)-( 1 -((2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3 -(1 -(4-метоксибензил)-1Нтетразол-5 -ил)фенил)сульфонамидо)пропан-2-ил)карбамат и трет-бутил-^)-( 1 -((2-(#№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропан-2 -ил) карбамат:
Указанные в заголовке соединения получали аналогично тому, как описано в ссылочном примере
69, с использованием трет-бутил-^)-(1-аминопропан-2-ил)карбамата.
ЖХ/МС [М+Н]+: 948,37.
Ссылочный пример 99.
трет-Бутил-(3R,4R)-3-(((2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)1Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфинил)амино)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилат и трет-бутил и (3R,4R)-3-(((2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-1Нтетразол-5-ил)фенил)сульфинил)амино)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилат:
- 73 032698
Указанные в заголовке соединения получали аналогично тому, как описано в ссылочном примере 69, с использованием коммерчески доступного трет-бутил-((3R,4R)-4-амино-1-бензилпирролидин-3ил)карбамата.
ЖХ/МС |М+Н]+: 1065,77.
Ссылочный пример 100.
трет-Бутил-(2S,4R)-4-амино-2-(( 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)пирролидин-1 -карбоксилат
Стадия А. трет-Бутил-(2S,4R)-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1карбоксилат.
К раствору (2S,4R)-трет-бутил 4-амино-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (2,0 г, 9,25 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (20 мл) добавляли карбонат натрия (1,176 г, 11,10 ммоль) и Cbz-Cl (1,584 мл, 11,10 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли EtOAc (20 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-100% EtOAc/гексан, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС: |М+Н-56]+: 295,28.
Стадия В. Ίрет-Бутил-(2S,4R)-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-((1,3-диоксоизоиндолин-2ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору (2S,4R)-трет-бутил 4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1карбоксилата (2,67 г, 7,62 ммоль), PPh3 (2,60 г, 9,91 ммоль) и изоиндолин-1,3-диона (1,345 г, 9,14 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли DEAD (2,062 мл, 9,91 ммоль) при 0°C по каплям. Реакция завершалась через 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 0-60% EtOAc в гексане, с получением желаемого продукта (2S,4R)-трет-бутил 4(((бензилокси)карбонил)амино)-2-(( 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)пирролидин-1 -карбоксилата.
ЖХ-МС: |М+Н]+: 480,29.
Стадия С. Ίрет-Бутил-(2S,4R)-4-амино-2-(( 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)пирролидин-1 карбоксилат.
К раствору (2S,4R)-трет-бутил 4-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-((1,3-диоксоизоиндолин-2ил)метил)пирролидин-1-карбоксилата (3,0 г, 6,26 ммоль) в 20 мл этанола добавляли Pd/C (0,44 г, 0,313 ммоль), смесь перемешивали при давлении Н2 45 фунт/дюйм2 (3,164 кг/см2) в течение 8 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через слой целита. Фильтрат концентрировали и хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 0-20% MeOH в DCM, с получением желаемого продукта.
ЖХ-МС |М+Н]+: 346,41.
Ссылочный пример 101. трет-Бутил-(2S,4R)-4-(((2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)1H-тетразол-5-ил)фенил)сульфинил)амино)-2-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)пирролидин-1карбоксилат и трет-бутил-(2S,4R)-4-(((2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфинил)амино)-2-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)пирролидин-1 -карбоксилат:
Это промежуточное соединение получали аналогично тому, как описано в ссылочном примере 69, с использованием трет-бутил-(2S,4R)-4-амино-2-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)пирролидин-1
- 74 032698 карбоксилата.
ЖХ/МС [М+Н]+: 1120,07.
Ссылочный пример 102.
(3-(2-Амино-Ш-имидазол-4-ил)фенил)бороновая кислота
nh2
Стадия A. N-(4-(3-Бромфенил)-1H-имидазол-2-ил)ацетамид.
2-Бром-1-(3-бромфенил)этанон (3000 мг, 10,79 ммоль) перемешивали с N-карбамимидоилацетамидом (3274 мг, 32,4 ммоль) в DMF (8995 мкл) при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NH4Cl и насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли и концентрировали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (элюируя при помощи 0-100% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 280,1, 282,1.
Стадия В. 4-(3-Бромфенил)-Ш-имидазол-2-амин.
N-(4-(3-Бромфенил)-1H-имидазол-2-ил)ацетамид (1,2 г, 4,28 ммоль) растворяли в MeOH (8 мл) и HCl в диоксане (4 N, 8 мл) и добавляли воду (8 мл). Смесь нагревали при 100°C в герметично закрытом сосуде в течение 1 ч. ЖХ-МС анализ показал, что ацильная группа удалена. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали для удаления растворителей. Полученный остаток растворяли в MeOH и очищали колоночной хроматографией (элюируя при помощи 100% гексана до 100% EtOAc/EtOH (3/1) до гексана) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 238,1, 240,1.
Стадия С. (3-(2-Амино-Ш-имидазол-4-ил)фенил)бороновая кислота.
4-(3-Бромфенил)-Ш-имидазол-2-амин (561 мг, 2,356 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборинан) (1331 мг, 5,89 ммоль), Ph3PPdG2 (202 мг, 0,353 ммоль) и ацетат калия (925 мг, 9,43 ммоль) вводили в сосуд, добавляли диоксан (3927 мкл). Реакционную смесь дегазировали в течение 20 мин, затем нагревали при 90°C в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтраты концентрировали и остаток очищали на колонке С18 с обращенной фазой, элюируя смесью 0-60% CH3CN/вода. Нужные фракции объединяли и лиофилизировали.
ЖХ/МС [М+Н]+: 204,2.
Ссылочный пример 103.
(3-(2-Амино-5-(этоксикарбонил)тиазол-4-ил)фенил)бороновая кислота
Стадия А. Этил 2-бром-3-(3-бромфенил)-3-оксопропаноат.
Этил-3-(3-бромфенил)-3-оксопропаноат (3,72 г, 13,72 ммоль) растворяли в DCM (35,4 мл) и добавляли 1-бромпирролидин-2,5-дион (2,93 г, 16,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 6 ч. Реакционную смесь распределяли между DCM и насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой отделяли, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (элюируя при помощи 0-20% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 351,2.
Стадия В. Этил 2-амино-4-(3-бромфенил)тиазол-5-карбоксилат.
Этил 2-бром-3-(3-бромфенил)-3-оксопропаноат (3,26 г, 9,31 ммоль) и тиомочевину (0,723 г, 9,50 ммоль) нагревали в этаноле (74,5 мл) при 75°C в течение 1 ч. ЖХ-МС анализ показал образование желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между DCM и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 327,2, 329,2.
Стадия С. (3-(2-Амино-5-(этоксикарбонил)тиазол-4-ил)фенил)бороновая кислота.
Этил 2-амино-4-(3-бромфенил)тиазол-5-карбоксилат (250 мг, 0,764 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборинан) (431 мг, 1,910 ммоль), Ph3PPdG2 (65,6 мг, 0,115 ммоль) и ацетат калия (300 мг, 3,06 ммоль) вводили в реакционный сосуд. Добавляли диоксан (5458 мкл). Реакционную смесь дегазировали и нагревали при 90°C в течение 1 ч 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и продукт использовали неочищенным на следующей стадии.
ЖХ/МС [М+Н]+: 293,2.
- 75 032698
Ссылочный пример 104.
(3-(2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-5-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)тиазол-4-ил)фенил)бороновая кислота
NHBOC
ИО'В^ он
NHBoc
Стадия А. Этил 4-(3-бромфенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)тиазол-5-карбоксилат.
Этил 2-амино-4-(3-бромфенил)тиазол-5-карбоксилат (стадия В, промежуточное соединение 103) (2 г, 6,11 ммоль) суспендировали в ТГФ (30,6 мл). Добавляли DMAP (0,075 г, 0,611 ммоль) с последующим добавлением ВОС-ангидрида (3,12 мл, 13,45 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 1 ч. ЖХ-МС анализ показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органический слой отделяли и концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией (100% гексан до 25% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 427,3, 429,3.
Стадия В. трет-Бутил-(4-(3-бромфенил)-5-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)карбамат.
Этил 4-(3-бромфенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)тиазол-5-карбоксилат (1,17 г, 2,74 ммоль) суспендировали в DCM (21,06 мл) и охлаждали до -78°C. Добавляли по каплям DIBAL-H (8,21 мл, 8,21 ммоль) (1,0 М в толуоле) в атмосфере N2. Смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 12 ч. ЖХ-МС анализ показал, что осталось около 1/3 исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до -78°C, добавляли еще 1,5 экв. DIBAL (4 мл, 1,0 М в толуоле). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и затем охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакцию гасили при помощи EtOAc и MeOH. Полученную смесь перемешивали с целитом и фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали при помощи MeOH. Фильтраты were концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией (100% гексан до 40% EtOAc/гексан) с получением продукта.
ЖХ/МС [М+Н]+: 385,3, 387,3.
Стадия С. трет-Бутил-(5-(азидометил)-4-(3-бромфенил)тиазол-2-ил)карбамат.
трет-Бутил-(4-(3-бромфенил)-5-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)карбамат (450 мг, 1,168 ммоль) в DCM (1,17Е+04 мкл) обрабатывали при помощи DIEA (306 мкл, 1,752 ммоль) и охлаждали до -78°C. Ms-Cl (109 мкл, 1,402 ммоль) добавляли в атмосфере N2. После перемешивания при -78°C в течение 5 мин реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в DMF (4 мл). Добавляли азид натрия (228 мг, 3,50 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение 20 мин и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 12 ч. ЖХ-МС анализ показал, что основная часть исходного вещества преобразовалась в продукт. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органический слой отделяли и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (100% гексан до 45%, затем до 80% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 410,2, 412,2.
Стадия D. трет-Бутил-((4-(3-бромфенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)тиазол-5-ил)метил)карбамат.
трет-Бутил-(5-(азидометил)-4-(3-бромфенил)тиазол-2-ил)карбамат (195 мг, 0,475 ммоль) растворяли в ТГФ (1584 мкл). Добавляли трифенилфосфин (249 мг, 0,951 ммоль) и воду (1 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение 12 ч в атмосфере N2. ЖХ-МС анализ показал желаемую массу. Добавляли ВОСангидрид (221 мкл, 0,951 ммоль) и 1 мл насыщенного водного раствора NaHCO3. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 1 ч. ЖХ-МС анализ показал образование желаемого продукта. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органический слой отделяли и концентрировали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (100% гексан до 100% EtOAc/EtOH (3/1)) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 484,4, 486,4.
Стадия E. (3-(2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-5-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)тиазол-4ил)фенил)бороновая кислота.
трет-Бутил-((4-(3-бромфенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)тиазол-5-ил)метил)карбамат (148 мг, 0,306 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинан) (173 мг, 0,764 ммоль), Ph3PPdG2 (26,2 мг, 0,046 ммоль) и ацетат калия (120 мг, 1,222 ммоль) вводили в реакционный сосуд. Добавляли диоксан (2182 мкл). Реакционную смесь дегазировали и нагревали при 90° в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и использовали непосредственно в следующей реакции.
ЖХ/МС [М+Н]+: 450,5.
- 76 032698
Ссылочный пример 105.
(3-(2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-5-(((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)амино)метил)тиазол-4-ил)фенил)бороновая кислота
Стадия А. трет-Бутил-(4-(3-бромфенил)-5-(((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)амино)метил) тиазол-2-ил)карбамат.
трет-Бутил-(4-(3-бромфенил)-5-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)карбамат (ссылочный пример 104, стадия В) (320 мг, 0,831 ммоль) в DCM (8306 мкл) охлаждали до -78°C и обрабатывали триэтиламином (109 мг, 1,080 ммоль) и добавляли Ms-Cl (78 мкл, 0,997 ммоль) в атмосфере N2. После перемешивания при -78°C в течение 20 мин, реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Затем добавляли трет-бутил-(2-аминоэтил)карбамат (266 мг, 1,661 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, после этого ЖХ-МС анализ показал желаемую массу, и что основной продукт представлял собой реакционноспособное промежуточное соединение. Добавляли избыточное количество трет-бутил-(2-аминоэтил)карбамата. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией два раза (100% гексан до 50% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 527,4, 529,4.
Стадия В. (3-(2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-5-(((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)амино)метил)тиазол-4-ил)фенил)бороновая кислота.
трет-Бутил-(4-(3-бромфенил)-5-(((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)амино)метил)тиазол-2ил)карбамат (135 мг, 0,256 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинан) (145 мг, 0,640 ммоль), PH3PPDG2 (21,97 мг, 0,038 ммоль) и ацетат калия (100 мг, 1,024 ммоль) вводили в реакционный сосуд. Добавляли диоксан (1828 мкл). реакционную смесь дегазировали и нагревали при 90°C в течение 45 мин, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и использовали непосредственно в следующей реакции.
ЖХ/МС [М+Н]+: 493,5.
Ссылочный пример 106.
трет-Бутил 4-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(1-(4-метоксибензил)-1H-тетразол-5ил^-да-СгриметилсилилЦтилХульфонил^енил^Дбис-Сгрет-бутоксикарбонилЦминоуШбензоЩимидазол-1-карбоксилат и трет-бутил 4-(3-Щ,№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4метоксибензил)-1H-тетразол-5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)фенил)-2-(бис-(третбутоксикарбонилЦминоуШ-бензоЩимидазол-Ькарбоксилат:
N(Boc)2
Стадия А. 3-(2-Амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)-^№бис-(4-метоксибензил)-2-(1-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамид и
3-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-
5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамид.
Суспензию 3-йод-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(1-(4-метоксибензил)-1H-теΊразол-5-ил)-6-((2(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида и 3-йод-^№бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (2,0 г, 2,283 ммоль), (2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)бороновой кислоты (0,808 г, 4,57 ммоль), PdCl2(dppf) (0,251 г, 0,343 ммоль) и карбоната натрия (0,726 г, 6,85 ммоль) в диоксане (30 мл) и воде (6 мл) дегазировали и нагревали при 100°C в течение 2 ч. Смесь разбавляли при помощи 20 мл EtOAc, затем фильтровали через слой целита. Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-20% метанола в DCM, с получением желаемого продукта.
ЖХ/МС [М+Н]+: 881,53.
- 77 032698
Стадия В. трет-Бутил 4-(3-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(1-(4-метоксибензил)-Штетразол-5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)фенил)-2-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-ШбензоЩимидазол-1-карбоксилат и трет-бутил 4-(3-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)фенил)-2-(бис-(третбутоксикарбонил)амино)-Ш-бензоЩимидазол-1-карбоксилат.
К раствору 3-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(1-(4метоксибензил)-Ш-тетразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида и
3-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (1,4 г, 1,589 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли ^№диметилпиридин-4-амин (0,582 г, 4,77 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,040 г, 4,77 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. ЯМР показал преобразование в желаемый продукт. Летучее вещество удаляли и остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 0-100% EtOAc в гексане, с получением желаемых продуктов.
ЖХ/МС [М+Н]+: 1181,87.
Ссылочный пример 107.
2-((3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)амино)тиазол-4-карбоксилат
о
Стадия А. Метил 2-((3-бромфенил)амино)тиазол-4-карбоксилат.
К раствору метил-3-бром-2-оксопропаноата (3,96 г, 21,89 ммоль) в MeOH (200 мл) добавляли 1-(3-бромфенил)тиомочевину (4,6 г, 19,90 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в ЕА (200 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCOз (3x200 мл), насыщенным солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 313, 315.
Стадия В. Метил 2-((3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)амино)тиазол-4карбоксилат.
К раствору метил 2-((3-бромфенил)амино)тиазол-4-карбоксилата (2 г, 6,38 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (3,24 г, 12,8 ммоль), ацетат калия (1,88 г, 19,2 ммоль) и РСу3 предкатализатор 2-го поколения (0,75 г, 1,278 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 75% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 361.
Ссылочный пример 108.
(2-((3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)амино)тиазол-4-ил)метанол
Стадия А. 2-((3-Бромфенил)амино)тиазол-4-карбоновая кислота.
К раствору метил 2-((3-бромфенил)амино)тиазол-4-карбоксилата (4,5 г, 14,37 ммоль) в MeOH (50 мл) и ТГФ (50 мл) добавляли водный раствор NaOH (2н., 28,7 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Органический растворитель выпаривали в вакууме. Оставшуюся водную фазу доводили до рН 5 при помощи 1N HO и твердое вещество осаждали. Твердое вещество фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали водой (2x10 мл), сушили в печи с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 299, 301 (1:1).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12,80 (с, 1Н), 10,64 (шир.с, 1Н), 8,04-8,01 (м, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,597,51 (м, 1Н), 7,26 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,16-7,11 (м, 1Н).
- 78 032698
Стадия В. (2-((3-Бромфенил)амино)тиазол-4-ил)метанол.
Перемешиваемый раствор 2-((3-бромфенил)амино)тиазол-4-карбоновой кислоты (1,2 г, 4,01 ммоль) в ТГФ (10 мл) дегазировали азотом три раза. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям ВН3-ТГФ (20,06 мл, 1M в ТГФ) при 0°C. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь гасили ледяной водой (100 мл). К смеси добавляли водный раствор NaOH (8 мл, 1н.) и перемешивали в течение 2 ч. Полученную смесь экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 285, 287 (1:1).
Стадия С. (2-((3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)амино)тиазол-4-ил)метанол.
К раствору (2-((3-бромфенил)амино)тиазол-4-ил)метанола (0,9 г, 3,16 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,6 г, 6,31 ммоль), ацетат калия (0,93 г, 9,47 ммоль) и PPh3 предкатализатор 2-го поколения (0,34 мг, 0,63 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 75% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 333.
Ссылочный пример 109.
N-(3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1H-имидазол-2-амин
Стадия А. 2,2-Диэтокси-Ы-(иминометилен)этанамин.
К перемешиваемому раствору 2,2-диэтоксиэтанамина (2,5 г, 18,8 ммоль) в Et2O (20 мл) и гексане (20 мл) добавляли бромистый циан (2,0 г, 18,8 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 5% MeOH в DCM. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 159.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,59 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 3,77-3,70 (м, 2Н), 3,66-3,53 (м, 2Н), 3,18-3,15 (м, 2Н), 1,23 (т, J=7,0 Гц, 6Н).
Стадия В. 1-(3-Бромфенил)-3-(2,2-диэтоксиэтил)гуанидин.
К раствору 3-броманилина (1 г, 5,81 ммоль) в EtOH (16 мл) добавляли раствор 2,2-диэтокси-Ы(иминометилен)этанамина (1,8 г, 11,63 ммоль) в Et2O (1,6 мл) и метансульфоновую кислоту (1,1 г, 11,63 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 330, 332.
Стадия С. N-(3-бромфенил)-1H-имидазол-2-амин.
1-(3-Бромфенил)-3-(2,2-диэтоксиэтил)гуанидин (0,8 г, 2,42 ммоль) растворяли в конц. HCl (2 мл, 12,00 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли водный раствор NaOH (25%) до образования осадка (рН 14). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь выливали в водный раствор NaOH (30 мл, 0,5 м), экстрагировали при помощи DCM (3x20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Prep C18 OBD; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 80 мл/мин; градиент: от 0 до 30% В в течение 30 мин; детектор: UC 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 238, 240.
Стадия D. N-(3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1H-имидазол-2-амин.
К раствору Х-(3-бромфенил)-Ш-имидазол-2-амина (0,6 г, 2,52 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,3 г, 5,04 ммоль), PCy3 палладий(П) бифенил-2-аминхлорид (0,3 г, 0,50 ммоль) и ацетат калия (0,05 г, 0,50 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали в течение 16 ч при 80°C в атмосфере азота. Полученную смесь
- 79 032698 концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в ва кууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 286.
Ссылочный пример 110.
2-(^№бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-1НбензоЩимидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензолсульфиновая кислота
таким
Указанное в заголовке соединение получали же способом, как описано для 2-(^№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-4-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)2Н-тетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты (ссылочный пример 90), исходя из 3-йод-ИХ-бис-(4метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида и трет-бутил ((4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-Ш-бензоЩимидазол 2-ил)метил)карбамата (ссылочный пример 61).
ЖХМС [М+1]+: 895.
Пример 1.
4-(2-Амино-3Н-бензоЩимидазол-4-ил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. 5-йод-N1,N1-бис-(4-метоксибензил)-6-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид и 5-йод-№,№-бис-(4-метоксибензил)-6-(1-(4-метоксибензил)-ГИ-тетразол-5-ил)бензол-
1.2- дисульфонамид.
К раствору 2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5ил)бензолсульфонилхлорида и 2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)1Н-тетразол-5-ил)бензолсульфонилхлорида (синтез описан выше, 400 мг, 0,741 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли гидроксид аммония (78 мг, 2,222 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь поддерживали в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток затем наносили на колонку с силикагелем с DCM/метанол (10:1) с получением продукта в виде смеси региоизомеров на п-метоксибензилтетразоле.
ЖХМС [М+часов - 15]+: 791.
Стадия В. 5-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1,N1-бис-(4-метоксибензил)-6-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид и 5-(2-амино-Ш-бензо|Д]имидазол-4-ил)N1 ,№ -бис-(4-метоксибензил)-6-( 1 -(4-метоксибензил)-Ш-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
К раствору 5-йод-N1,N1-бис-(4-метоксибензил)-6-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензол-
1.2- дисульфонамида и 5-йод-N1,N1-бис-(4-метоксибензил)-6-(1-(4-метоксибензил)-1H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамида (200 мг, 0,253 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл)/воде (0,2 мл) (5:1) добавляли (2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)бороновую кислоту (90 мг, 0,506 ммоль), карбонат натрия (80 мг, 0,759 ммоль) и Xphos предкатализатор 2-го поколения (39,8 мг, 0,051 ммоль) при температуре окружающей среды. Колбу дегазировали азотом три раза. Затем смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C в атмосфере азота. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток затем наносили на колонку с силикагелем с DCM/метанол (10:1) с получением продукта в виде смеси РМВ-защищенных тет разольных региоизомеров.
ЖХМС [М+Н]+: 796.
Стадия С. 4-(2-Амино-3H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
5-(2-Амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)-№ ,N1-бис-(4-метоксибензил)-6-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид (100 мг, 0,126 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (3 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь поддерживали при 80°C в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт затем очищали при помощи преп-ВЭЖХ с использованием следующих условий (колонка: XBridge RP C18, 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода/10 мМ NH4HCO3, подвижная фаза
- 80 032698
В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: 10-35% В в течение 10 мин; 254 нм; время удерживания: 5,89 мин) с получением конечного продукта.
ЖХМС [М+Н]+: 436.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,34 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,62-7,33 (м, 4Н), 7,116,94 (м, 2Н), 6,78 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 6,33 (д, J=7,6 Гц, 1Н)
Примеры 2-7 в таблице ниже получали аналогично тому, как описано для примера 1, исходя из 5-йод-N1,N1-бис-(4-метоксибензил)-6-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамида (стадия А или соответствующего N-метилсульфонамида, 4-йод-И2,У-бис-(4метоксибензил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-N1 -метилбензол-1,2-дисульфонамида, полученного аналогичным способом), и путем сочетания с бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновых кислот, которые получали, как описано в настоящем документе, или которые являются коммерчески доступными.
Пр. № Структура Название ЖХ/МС [М+Н] +
2 Н N,'N'n n-У SO2NH2 Qv/f*1112 Q 0 nh2 4-(2-аминохинолин-8-ил)-3- (2Я-тетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид 447
3 H A N-Э SO2NH2 ^NH2 4 ,NH N 4-(1Н-индазол-7-ил)-3-(2Нтетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид 421
4 H n'% so2nh2 O^N nh2 4-(2-аминобензо[d]оксазол- 4-ил)-3-(2Н-тетразол-5ил)бензол-1,2дисульфонамид 437
- 81 032698
5 Н kl.Ns „ Ν Ν О Νη2 \__/ ί. /7 S-NH, 0 νη2 4-(2-амино-1-метил-1Нбензо[d]имидазол-4-ил)-3(2Н-тетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид 450
6 Η 'νη2 S^N νη2 4-(2-амино-7- метилбензо[d]тиазол-4-ил)- 3-(2Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисульфонамид 467
7 Η ^Ν/,Ν °\\,ΝΗ2 Ν-χ S>. \=/ у 0 ΝΗ 4 ,ΝΗ ' Ν 4-(1Н-индазол-7-ил)-N1- метил-3-(2Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 435
Пример 8.
4-(3,4-Дисульфамоил-2-(2Н-тетразол-5-ил)фенил)-1Н-бензоК]имидазол-2-карбоновая кислота н
Стадия А. 2',3'-Диамино-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-4((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)-[1,1 '-бифенил] -3 -сульфонамид.
В 50-мл круглодонную колбу вводили 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензол-1,2диамин (0,802 г, 3,43 ммоль), 3-йод-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамид (синтез описан выше, 2,0 г, 2,3 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,528 г, 0,457 ммоль) и карбонат натрия (0,726 г, 6,85 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (1,500 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл) и промывали водой (250 мл). Затем органический слой концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем с использованием этилацетата/петролейного эфира (1/1) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 856.
1H ЯМР (300 МГц, d-DMSO): δ 8,57-8,54 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,92-7,89 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,06-6,73 (м, 13Н), 6,52-6,39 (м, 1Н), 6,23-6,10 (м, 1Н), 4,79-4,45 (м, 2Н), 4,30-4,11 (м, 2Н), 4,08-3,88 (м, 4Н), 3,724 (с, 12Н), 1,09-0,80 (м, 2Н), 0,029 (с, 9Н).
Стадия В. N,N-бис-(4-Метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-3-(2(Ίрихлорметил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамид.
В круглодонную колбу вводили 2',3'-диамино-Х,М-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)2H-тетразол-5 -ил)-4 -((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)-[ 1,1 '-бифенил] -3 -сульфонамид (1,1 г,
1,285 ммоль) и бензил 2,2,2-трихлорацетимидат (0,324 г, 1,285 ммоль) в уксусной кислоте (6 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 982, 984, 985 (3:4:2).
Стадия С. Метил 4-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол^-илЩ-да-СгриметилсилилЦтилХульфонил^енилуШ-бензоЩимидазол^-карбоксилат.
В 50-мл круглодонную колбу вводили N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)-3-(2-(трихлорметил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамид (500 мг, 0,508 ммоль) и карбонат натрия (162 мг, 1,525 ммоль) в метаноле (0,5 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение ночи, затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток экстраги
- 82 032698 ровали этилацетатом (200 мл) и промывали хлористым водородом (1 моль) в воде (5x100 мл). Органический слой концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем с использованием этилацетата/петролейного эфира (2/1) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 924.
1Н ЯМР (300 МГц, d-DMSO): δ 8,70-8,58 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,14-8,11 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,74-7,40 (м, 3Н), 7,10-6,79 (м, 12Н), 5,66 (с, 1Н), 5,07-4,51 (м, 2Н), 4,09-3,87 (м, 7Н), 3,73 (с, 9Н), 3,21-2,90 (м, 2Н), 1,09-0,81 (м, 2Н), 0,03 (с, 9Н).
Стадия D. 2-(^№бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-4(2-(метоксикарбонил)-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)бензолсульфиновая кислота.
К раствору метил 4-(3-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)фенил)-1Н-бензоЩимидазол-2-карбоксилата (300 мг, 0,325 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли тетрабутиламмонийфторид (1,623 мл, 1,623 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем экстрагировали этилацетатом (50 мл) и промывали водой (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия в течение 2 ч и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 824.
Стадия Е. Метил 4-(3-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)-4-сульфамоилфенил)-1Н-бензоЩимидазол-2-карбоксилат.
В 50-мл круглодонную колбу вводили 2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-4-(2-(метоксикарбонил)-1Н-бензоЩимидазол-4ил)бензолсульфиновую кислоту (300 мг, 0,364 ммоль) и 1-хлорпирролидин-2,5-дион (72,9 мг, 0,546 ммоль) в ТГФ (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляли аммиак (0,350 мл, 0,699 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, экстрагировали этилацетатом (50 мл) и промывали водой (50 мл). Органический слой концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем с использованием этилацетата/петролейного эфира (1/1) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 479.
1Н ЯМР (300 МГц, d-DMSO): δ 8,70-8,51 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,12-8,03 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,74-7,40 (м, 3Н), 7,10-6,65 (м, 12Н), 5,66 (с, 2Н), 4,12-3,98 (м, 2Н), 3,97-3,80 (м, 5Н), 3,80-3,59 (м, 9Н).
Стадия F. Метил 4-(3,4-дисульфамоил-2-(2Н-тетразол-5-ил)фенил)-1Н-бензоЩимидазол-2карбоксилат.
В 50-мл круглодонную колбу вводили метил 4-(3-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-4-сульфамоилфенил)-1Н-бензоЩимидазол-2-карбоксилат (90 мг, 0,107 ммоль) и трифторуксусную кислоту (2 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали карбонатом натрия (50 мг) для доведения рН. Затем его очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием метанола/DCM (процент метанола: 5-60% в течение 25 мин) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 465.
Стадия G. 4-(3,4-Дисульфамоил-2-(2Н-тетразол-5-ил)фенил)-1Н-бензоЩимидазол-2-карбоновая кислота.
К раствору метил 4-(3,4-дисульфамоил-2-(2Н-тетразол-5-ил)фенил)-1Н-бензоЩимидазол-2карбоксилата (40 мг, 0,084 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли гидроксид натрия (13,38 мг, 0,334 ммоль) в воде (0,500 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Доведение рН остатка осуществляли при помощи хлористого водорода (3 моль в метаноле, 0,15 мл). Смесь растворяли в N.N-диметилформамиде и очищали препаративной ВЭЖХ (условия: колонка: XSelect CSH Prep С18 OBD 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль NΠ4HCO3, подвижная фаза В: MeCN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: 8% В до 35% В в течение 8 мин; 254/220 нм) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 346.
1Н ЯМР (300 МГц, d-DMSO): δ 8,59-8,50 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,07-8,04 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,56 (с, 2Н), 7,51-7,49 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,30 (с, 2Н), 7,20-7,15 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 6,75-6,72 (д, J=7, 8 Гц, 1Н).
Пример 9.
N1 -(2-Аминоэтил)-4-(1Н-индазол-7-ил)-3 -(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид
N
- 83 032698
Стадия А. трет-Бутил 2-(2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этилкарбамат.
К раствору 2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5ил)бензолсульфонилхлорид и 2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)1Н-тетразол-5-ил)бензолсульфонилхлорида (синтез описан выше, 1,4 г, 1,73 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли трет-бутил-(2-аминоэтил)карбамат (0,554 г, 3,46 ммоль) и триэтиламин (0,525 г, 5,18 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре. Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением продукта в виде масла. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле 20 г, элюируя смесью EtOAc/петролейный эфир (2/1), с получением указанного в заголовке соединения (в виде смеси защищенных тетразольных региоизомеров).
ЖХМС [М+Н]+: 934.
Стадия В. трет-Бутил 2-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(1H-индазол-7-ил)-3-(2-(4метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этилкарбамат.
К раствору трет-бутил-(2-(2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамата (200 мг, 0,214 ммоль) в диоксане (4 мл) и воде (1 мл) добавляли Na2CO3 (91 мг, 0,857 ммоль) (1И-индазол-7-ил)бороновую кислоту (69,4 мг, 0,428 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (49,5 мг, 0,043 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали азотом 3 раза. Полученную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x 10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением масла. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле 12 г, элюировали смесью EtOAc/петролейный эфир (2/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси РМВ тетразольных региоизомеров.
ЖХМС [М+Н]+: 924.
Стадия С. N1 -(2-Аминоэтил)-4-(1И-индазол-7-ил)-3 -(2И-тетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
К раствору трет-бутил-(2-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(1H-индазол-7-ил)-3-(2-(4метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамата (120 мг, 0,130 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (0,100 мл, 1,299 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре. Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Остаток концентрировали с получением №-(2-аминоэтил)-4-(1Ы-индазол-7-ил)-Н2-(4-метоксибензил)-3-(2-(4метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамида в виде масла. Раствор №-(2-аминоэтил)-4(1H-индазол-7-ил)-N2-(4-метоксибензил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамида (80 мг, 0,114 ммоль) в TFA (0,876 мл, 11,37 ммоль) перемешивали при комнатной температуре. Полученный раствор нагревали до 80°C и перемешивали в течение 2 ч. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge C18 OBD Prep Column, 100А, 5 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль NH4HCO3, подвижная фаза В: MeCN; скорость потока: 15 мл/мин; градиент: 10% В до 35% В в течение 8 мин; 254/220 нм. Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 464.
Ή ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 8,23 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=12 Гц, 1Н), 7,91-7,89 (м, 6Н), 6,80 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,48 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 3,16-3,14 (м, 2Н), 3,05-3,01 (м, 2Н).
- 84 032698
Примеры 10-12 в таблице ниже получали аналогично тому, как описано для примера 9, исходя из трет-бутил-2-(2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3 -(2-(4-метоксибензил)-2И-тетразол-5ил)фенилсульфонамидо)этилкарбамата и бороновых кислот или сложных эфиров бороновых кислот, полученных, как описано в настоящем документе, или доступных из коммерческих источников.
Пр. № Структура Название Мол т масса жх/мс [М+Н] +
10 Н ^N//N %ΝΗ2 n-v>0 \ / У#-s°2 HCl )=( HN— —NH2 nh2 4-(2-амино-1- метил-1Я- бензо[d]имидазол- 4-ил)-Nl-(2- аминоэтил)-3-(2Ятетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид гидрохлорид 492 493
11 H „,Ν, N N О 0 \ / У # /“ NH2 )=( HN—' nh2 4- (2- аминобензо[d]окса зол-4-ил)-N1-(2аминоэтил)-3-(2Нтетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 420 421
12 Н /,N N-? so2nh2 =0° J 4-(2-амино-1Ябензо[d]имидазол4-ил) -Ν1- (2аминоэтил) -3-(2Я- 478 479
HN-. тетразол-5-
ΗΝχλΝ nh2
τ ил)бензол-1,2-
νη2
дисуль ф онамид
Пример 13.
4-(4-(Ы-(2-Аминоэтил)сульфамоил)-3-сульфамоил-2-(2Н-тетразол-5-ил)фенил)бензоЩоксазол-2карбоновая кислота
Стадия А. Этил 4-бромбензоЩоксазол-2-карбоксилат.
2-Амино-3-бромфенол (1,0 г, 5,3 ммоль) добавляли к этил 2-хлор-2-оксоацетату (1,1 г, 8,0 ммоль) в 1,4-диоксане (12,0 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч при 150°C в условиях микроволнового облучения, охлаждали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1 /10). Объединенные органические фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 270/272.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,64 (дд, J=8,4 Гц, 2Н), 7,42 (дд, J=8,0 Гц, 1Н), 4,60-4,55 (м, 2Н), 1,511,37 (м, 3Н).
Стадия В. (2-(Этоксикарбонил)бензоЩоксазол-4-ил)бороновая кислота.
Ацетат калия (0,36 г, 3,7 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолан) (1,9 г, 7,4 ммоль), этил 4-бромбензоЩоксазол-2-карбоксилата (1,0 г, 3,7 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,54 г, 0,74 ммоль) в 1,4-диоксане (15,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ar.
- 85 032698
Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°C, контролировали при помощи ЖХМС для обнаружения продукта. Реакционную смесь гасили водой (25,0 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x30 мл). Продукт очищали препаративной ЖХСД с использованием следующих условий: колонка С-18, 120г, подвижная фаза: вода (0,05% TFA) и ацетонитрил; детектор УФ: 210 и 254 нм. Объединенные органические фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС |М+1]+: 236.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,27 (шир.с, 2H),7,95 (дд, J=7,6 Гц, 1Н), 7,87 (дд, J=8,0 Гц, 1Н), 7,62 (дд, J=7,6 Гц, 1Н), 4,49-4,41 (м, 2Н), 1,41-1,35 (м, 1Н).
Стадия С. Этил 4-(3-Щ,№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-Щ-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)бензо[d]оксазол-2карбоксилат.
Na2CO3 (68 мг, 0,64 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси трет-бутил-(2-(2-Щ^-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамата (200 мг, 0,21 ммоль), (2-(этоксикарбонил)бензо|Д]оксазол-4-ил)бороновой кислоты (100 мг, 0,42 ммоль) и Pd(PPh3)4 (5 мг, 0,004 ммоль) в диоксане (10,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ar. Реакционную смесь перемешивали в течение 13 ч при 80°C. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3 x 20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2x 20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью РЕ/ЕА (3/1). Объединенные органические фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС |М+1]+: 997.
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,45 (дд, J=8,0 Гц, 1Н), 7,89 (дд, J=8,4 Гц, 1Н), 7,70-7,65 (м, 2Н), 7,537,34 (м, 5Н), 7,05-6,91 (м, 4Н), 6,81 (дд, J=8,8 Гц, 3Н), 6,70 (дд, J=8,8 Гц, 2Н), 6,67-6,46 (м, 1Н), 5,43-5,40 (м, 1Н), 5,10-4,90 (м, 1Н), 4,50-4,40 (м, 2Н), 4,30-4,20 (м, 2Н), 4,15-4,10 (м, 2H), 3,78 (шир.с, 9Н), 3,40-3,10 (м, 3H), 1,47 (шир.с, 9Н), 1,38-1,24 (м, 3H).
Стадия D. Этил 4-(4-(N-(2-аминоэтил)сульфамоил)-3-сульфамоил-2-(2H-тетразол-5ил)фенил)бензо|Д]оксазол-2-карбоксилат.
TFA (2,0 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору этил 4-(3-Щ,№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-4-Щ-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)бензо[d]оксазол-2-карбоксилата (160 мг, 0,16 ммоль) в CH2Cl2 (2,0 мл) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем концентрировали с получением этил 4-(4-(N-(2-аминоэтил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)-3-Щ-(4-метоксибензил)сульфамоил)фенил)бензо|Д]оксазол-2-карбоксилата 200 мг (неочищенный) в виде масла. TFA (1,5 мл) добавляли к перемешиваемому раствору этил 4-(4-(N-(2аминоэтил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-3-(N-(4-метоксибензил)сульфамоил)фенил)бензо|Д]оксазол-2-карбоксилата (160 мг, неочищенный) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч при 80°C, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС |М+]+: 537.
Стадия E. 4-(4-Щ-(2-Аминоэтил)сульфамоил)-3 -сульфамоил-2-(2H-тетразол-5ил)фенил)бензо|Д]оксазол-2-карбоновая кислота.
NaOH (54 мг, 1,3 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору этил 4-(4-(N-(2аминоэтил)сульфамоил)-3-сульфамоил-2-(2H-тетразол-5-ил)фенил)бензо[d]оксазол-2-карбоксилата (120 мг, 0,224 ммоль) в MeOH (1,5 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, доводили до 6,0 при помощи HCl (~1М водн.). Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка Xbridge C18, 19x150 мм; подвижная фаза: вода (0,05% NH4HCO3) и ацетонитрил (поддерживание 34% ацетонитрила в течение 8 мин, поддерживание 100% в течение 2 мин, уменьшение до 34% в течение 2 мин); УФ-детектор: 220 и 254 нм. Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС |М+1]+: 509.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,28-8,.20 (м, 1Н), 7,93 (дд, J=8,4 Гц, 1Н), 7,51 (дд, J=8,0 Гц, 1Н), 7,06 (дд, J=8,0 Гц, 1Н), 6,52 (дд, J=7,2 Гц, 1Н),3,25-3,21 (м, 2Н), 2,96-2,92 (м, 2Н).
- 86 032698
Примеры 14-84.
Общая процедура для параллельного получения сульфонамидов примеров 14-84:
В ряд сосудов, каждый из которых содержал нужный коммерчески доступный или известный амин (0,13 ммоль), добавляли раствор сульфонилхлорида (45 мг, 0,044 ммоль) с последующим добавлением Et3N (0,018 мл, 0,13 ммоль). Сосуды закрывали и смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси затем добавляли TFA (0,5 мл) и смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После этого в каждый сосуд добавляли толуол (1 мл) и смеси концентрировали в вакууме. В каждый сосуд затем добавляли TFA (1,0 мл) и анизол (0,019 мл, 0,17 ммоль). Сосуды закрывали и реакционные смеси нагревали до 80°C при перемешивании в течение 45 мин. После этого реакционные смеси концентрировали в вакууме. Неочищенные остатки затем растворяли в DMSO (1,0 мл) и фильтровали. Неочищенные продукты очищали препаративной ВЭЖХ с масс-селективной детекцией [колонка Waters Sunfire C18 5 мкм, 19x100 мм, с использованием градиента от начальных 810% до конечных 21-36% MeCN (0,1% TFA) в воде (0,1 % TFA), 25 мл/мин, время хроматографирования 8-12 мин] с получением примеров 14-84.
- 87 032698
Пр. № HNRaRb Структура Название ЖХ/МС т/е [М+Н] +
14 Hly... <Л° 0 N=N MT '>NH2 s^TYT 0 >N UU> H2N 7:'n U- о 4-(2-амино-1, 3бензотиазол-4ил)-Nl-(1,1диоксидотетрагидр о-2Н-тиопиран-4ил)-3-(1Нтетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 585, 0
15 H2N. S- 0 N=N iVV 0 1 JL 1 ДА* ; Т Г:Г' ° >n H;N HN^ V 0 4-(2-амино-1,3— бензотиазол-4ил)-N1-[2-(3оксопиперазин-1ил)этил]-3-(1Нтетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 579, 0
16 h2n. FTF V 1 N=N Же h5nN s§0 HN. FTF Ж 1 4-(2-амино-1,3- бензотиазол-4- ил)-N1-[3- (диметиламино)- 2,2- дифторпропил]-3(1Н-тетразол-5ил)бензол-1,2дисульфонамид 574, 1
17 h2n^XoJ N=N ^^χ,ηνΑν o Π I anh= ШК j 4-(2-амино-1,3- бензотиазол-4- ил)-N1-[(4- ме тилморфолин-2- ил)метил]-3-(1Нтетразол-5- 566, 0
- 88 032698
ил)бензол-1,2дисульфонамид
18 Τ 1 2HCI Sr 1 Ν=Ν лМО θ ί 1 I Ανη2 s ΓΤΥ 0 >Ν η2ν ν s<o 1 4-(2-амино-1, 3бензотиазол-4ил)-Ν1-(1метилпиперидин-3ил)-3-(1Нтетразол-5ил)бензол-1,2дисульфонамид 550, 1
19 HY Ν^Ν λ^ηιΥν νη2 ΧΧΐΛ° s γ τ ι 0 >=Ν LA.P η2ν Λ'Ο ΗΝ-γ νΎ Η ° 4-(2-амино-1, 3- бензотиазол-4- ил)-Ν1-[(5- оксопирролидин-2- ил)метил]-3-(1Нтетразол-5- ил)бензол-1,2- дисульфонамид 550, 1
20 Ν=Λ Ν=Ν YV 0 λΛΛΛοΝΗ2 s γ π ? 0 ΑΝ ΧςλοΑ η2ν ν 8« Ν=\ ηΛΑΑΝ'ν~ 4-(2-амино-1, 3бензотиазол-4ил)-Ν1-[(1-метил1Н-1,2, 4-триазол3-ил)метил]-3(1Н-тетразол-5ил)бензол-1,2дисульфонамид 548, 0
21 H2l< Λ Ν0 Ί_Ν λΗνΑν 0 ί 1 Τ ΑΝΗ2 S ГТ Υ ° >Ν ΕΑ·-.γ η2ν ' γο lihL η 4-(2-амино-1, 3- бензотиазол-4- ил)-Ν1-(2- азетидин-1- илэтил)-3-(1Нтетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 536, 0
- 89 032698
22 \ N=N 4-(2-амино-1,3- бензотиазол-4- ил) -W1- [2- (диметиламино) эти л]-3-(1Ятетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 524, 0
n s г y=N h2n HN./N T VNH^ гт54 ην,,Α / 1
N=N 1 \ № - { [4 - (2-амино- 1,3-бензотиазол- 4-ил)-2-
HN4Z^.N (*)
23 HN'' X) s i T /(xNHj -Xsl сульфамоил-3-(1Н- 524, 0
An LA/ тетразол-5-
h2n S, HN
hnSAq ил)фенил]сульфони
Л)-N-
метилглицинамид
4-(2-амино-1,3-
бензотиазол-4-
N=N
UN -N o ил) -N1- (2-
24 O'' H-N,./ >N h2n T /(xNH2 YYY kA-,, '0 hn/J метоксиэтил)-3- (1Я-тетразол-5- ил)бензол-1, 2- дисульфонамид 511, 1
3-(2-амино-1,3-
N=N бензотиазол-4-
HN./'J n ил)-6-{[4-
H 0 ί
ayy5 S f £ys'° (гидроксиметил)пи
25 y=N H2N Λ перидин-1- 551, 0
к ил]сульфонил}-2-
OH (1Я-тетразол-5-
он ил)бензолсульфона
МИД
- 90 032698
26 Η Q АЧ ,ς S J )==Ν η2ν Ν=Ν ηγΥ X \l^s—о φ zT. 3-(2-амино-1,3- бензотиазол-4- ил)-6-{[4- (диметиламино)пип еридин-1- ил]сульфонил}-2- (15Г-тетразол-5- ил)бензолсульфона МИД 564, 2
3-(2-амино-1,3-
Ν=Ν бензотиазол-4-
Π ΗΝ%Ν θ Τ 0>νη2 ил)-б-[(4-
Η A Αζ >Ν гр метилпиперазин-1-
27 536, 0
η2ν Λ° ил)сульфонил]-2-
ο (1Н-тетразол-5-
1 ил)бензолсульфона
МИД
3-(2-амино-1,3-
Ν=Ν бензотиазол-4-
Л ΗνΑν θ I /Λνη, ил)-6-[(3-
28 Η ΑΧ s τ >Ν vVsi ΎΎ \Λ,<Λ оксопиперазин-1- 536,1
η2ν Αο ил)сульфонил]-2-
Η Λ сА/ (1Н-тетразол-5-
Η ил)бензолсульфона
МИД
3-(2-амино-1,3-
Ν=Ν 1 λ бензотиазол-4-
ΗΝ^Ν 0
Η .Ν JQ 1 Α-ΝΗ2 ΑΧ ил)-6-(морфолин-
29 pN Η2Ν S&O φ 4-илсульфонил)-2- (1Н-тетразол-5- ил)бензолсульфона МИД 523,0
- 91 032698
30 V-NH N=N χ-4,ηνΆ 0 1 T ^NH2 s fIiTSj° H2N S<:O ΗΜ'--'Ύ3 V-NH 4-(2-амино-1, 3бензотиазол-4ил)-NI-(2азетидин-3илэтил)-3-(1Нтетразол-5ил)бензол-1,2дисульфонамид 536, 0
31 VBOC HjN^J HCl N=N LIT γΝΗ; sZT Y'Y J'O GJSY zb ' H2N -^SkHNz HN O> 4- (2-амино-1,3- бензотиазол-4- ил) -N1- [2- (метиламино)этил] -3-(1Н-тетразол- 5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 510, 0
32 НДж x^NBoc N=N YVn'A o I 1 Ϊ ΥΝΗ’ sVyy ° >N h2n s<0 HNn 4-(2-амино-1,3- бензотиазол-4- ил)-Nl-пиперидин- 4-ил-З-(1Н- тетразол-5- ил)бензол-1,2ди суль фон амид 536, 0
33 н2гж P HCl N=N N^nh .0 yy Ύ L NH2 S'7—] A-oY yN h2n hn^ 4-(2-амино-1, 3бензотиазол-4ил)-N1-[2- (2оксопиперидин-1ил)этил]-3-(1Нтетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 578, 0
- 92 032698
34 H2N^ A A HCl O' Sy?N H2N n=n vh a .0=<SNH; 0 a 1 4-(2-амино-1,3бензотиазол-4- ил)-Nl-[(4- метоксипиримидин- 2-ил)метил]-3- (1Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисуль фонамид 575, 0
4-(2-амино-1,3-
бензотиазол-4-
n=n ANH о ил)-N1-(5,6,7,8-
Η2Ν>Π 0 Ύ >° NH2 тетрагидроимидазо
35 A к i \ssN нм O [1,2-а]пиридин-6- 573,1
HCl h2n 'A ил)-3-(1Н- тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид
N2-{[4-(2-амино-
и 1,3-бензотиазол-
о N-/NH о Ύ =+ 4-ил)-2-
h2n^ -A L/0 NH: HN-° A0 I сульфамоил-3-(1Н-
36 s' / тетразол-5- 538,0
h2n ил)фенил]сульфони
л}-Ы,N-
диметилглицинамид
4-(2-амино-1,3-
N=N бензотиазол-4-
h2n^ о ANH о Ύ ил)-Nl-([1-
TV ...AY ‘NH: (гидроксиметил)ци
37 HO Sy=N UA° клопропил]метил}- 537,0
HCl H2N 0V 3- (1Н-тетразол-5-
HO ил)бензол-1,2-
дисульфонамид
- 93 032698
38 Η Ν·^ Ν-Ν Ν.- ΝΗ Ο kA 1 sk° \ jl/Xz ΝΗ2 ΑΧο Β! X 3-(2-амино-1,3 — бензотиазол-4ил)-6-[(2-метил2, 6диазаспиро[3, 4]ок т —6 — ил)сульфонил]-2(1Н-тетразол-5- ил)бензолсульфона МИД 562, 1
39 ΗΝ-^ Α N HCI / Ν=Ν Н.>Л 0 л CkXzX Sy=N h2n Ц Ν' / 3-(2-амино-1,3- бензотиазол-4- ил)-6-{[3- (диметиламино)азе тидин-1- ил]сульфонил}-2- (1Н-тетразол-5- ил)бензолсульфона МИД 536, 0
40 ΗΝοθ к?о 0 и n^nh o i A0 s(T]i У-^-ίΡ y=N ---y si0 h2n L-S.,r. n Q 0 3-(2-амино-1,3 — бензотиазол-4ил)-6-[(2,2 — диоксидо-2-тиа-5азабицикло[2,2,1] гепт-5- ил)сульфонил]-2(1Н-тетразол-5- ил)бензолсульфона МИД 582, 9
41 '“τχ N=N ZNH 0 XJXXU у 1¾ 'Όί 4-(2-амино-1,3- бензотиазол-4- ил) -Ν1- (1,1- диоксидотетрагидр отиофен-3-ил)- М-1~-метил-3-(1Я- 584, 9
- 94 032698
тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисульфонамид
42 HN- AF HCl N=N NjvNH 0 V S^° V ί A/—nh, s7l ΐ J—C<;O H2N 4 F 3-(2-амино-1, 3бензотиазол-4ил)-6-[(3, 3дифторазетидин-1ил)сульфонил]-2- (1Н-тетразол-5ил)бензолсульфона МИД 529, 0
43 H £ HCl N=N n^nh o ί sfe? L A-Z—f nh2 s7'} ΐ \=N ^-o h2n 3- (2-амино-1,3- бензотиазол-4- ил)-6-[(3,3- дифторпирролидин- 1- ил)сульфонил]- 2- (1Н-тетразол-5- ил)бензолсульфона МИД 543, 0
44 H2CI 0 0 0 И. nv nh 0 ZA Ύ V- !4_/^4^ ΝΗ2 S! k-c A yN 4 H2N zNi 11 0 3- (2-амино-1,3- бензотиазол-4- ил)-6-[(1- оксидотиоморфолин -4-ил)сульфонил]- 2-(1Н-тетразол-5- ил)бензолсульфона МИД 554,9
45 H N— ^S< (To N=N, N^zNH 0 лХч H2N <4 /Q 3-(2-амино-1,3— бензотиазол-4- ил)-6-{[3- (метилсульфонил)п ирролидин-1ил]сульфонил}-2- (1Н-тетразол-5- ил)бензолсульфона 585, 0
- 95 032698
МИД
4-(2-амино-1, 3-
n=n бензотиазол-4-
+
H3N^ о V ил) -№- [ (3-
rrF фторазетидин-3-
46 1 О О X Sy=-N ил) метил]-3-(1Н- 540, 0
H2N H0 /pF тетразол-5-
HN—f ил)бензол-1,2-
дисульфонамид
4-(2-амино-1,3-
N=N бензотиазол-4-
H3N^_ fJ Fl 0 tk ,nh о Ύ X:ys-NH;. ил)-N1-(3-амино- 2,2-
47 NH'Boc ΙΑ,ί’ Hhk A 546, 0
ха,- ум h2n дифторпропил)-3- (1Н-тетразол-5-
nh2 ил)бензол-1,2-
дисульфонамид
3-(2-амино-1,3-
n=n бензотиазол-4-
J. NH 0
H 2S ΝΎ /к° L A;ZS’~'NH2 ил)-6-(2,6-
диазаспиро [3,4]ок
48 yN h2n 548, 0
V <% τ-2-илсульфонил)-
Boc A 2-(1Н-тетразол-5-
H ил)бензолсульфона
МИД
4-(2-амино-1, 3-
N=N бензотиазол-4-
+ N<z NH 0 -
H3N- \ H fl ил) -N1 - (3 - амино -
49 <-_,N-Boc S 1 yN 4,4,4- 578, 0
F ff H2N HN·^ трифторбутил)-3-
^co2h '--γΝΗ; (1Н-тетразол-5-
^CO2 cVf
f ff ил)бензол-1,2-
дисульфонамид
- 96 032698
50 Г у^*он ’—О нА LV NH 0 /Αι Ύ ι^° UMv N+ \>Ν LA~S£o p-, + *Α\η uo 2-({ [4-(2-амино- 1,3-бензотиазол- 4-ил)-2сульфамоил-3-(1Нтетразол-5- ил)фенил]сульфони л}амино)-1,4:3,6ди ан гидро-2дезокси-Р-аллитол 581, 1
51 н2м-/ N=N VH % SyX ty-S^ h2n hn—у v% 4-(2-амино-1,3- бензотиазол-4ил)-N1-(1-метил- 2-морфолин-4илэтил)-3-(1Нтетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 580, 0
52 Η \ </Ί- n=n n^nh 0 I &° v ХА< мн2 A-o-g·0 ум -+^ Уо H2N /Ν'-. I О1- 4-(2-амино-1,3- бензотиазол-4- ил)-N1-[3- (диметиламино)про пил] -N~l~-метил- 3-(1Н-тетразол-5ил)бензол-1,2дисульфонамид 552, 0
53 H:N-^n-' ,N--N - hn^n Г w T « ?'ΥΤΥί 'nh 2 s 1 о ум \sA~ Г O^s=o H2N HN-^-x'f.j--' 4-(2-амино-1, 3бензотиазол-4ил)-N1- (1метилпирролидин3-ил)-3-(1Нтетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 536, 1
- 97 032698
54 А 0 ι\Α 1 ,n=n HNA yj j θ rnyb a Aao A N / 4-(2-амино-1,3бензотиазол-4ил) -ГЛ-метил-Ы1(1метилпирролидин3-ил)-3-(1Нтетразол-5ил)бензол-1, 2дисульфонамид 550, 0
55 Η £ [ NHBoc ОН ,n=n _ HNyN o /ΑγΜ^ s 7 П J о \^n ЧА A o*s=o h2n 0 A \ nh2 OH 3-(2-амино-1,3- бензотиазол-4- ил)-6-{[3-амино- 3- (гидроксиметил)пи рролидин-1- ил]сульфонил}-2- (1Н-тетразол-5- ил)бензолсульфона МИД 552, 1
56 H2nJ NBoc с ,N=N HN <n V u Г ° Α'/'ΡΥ'ί'ΝΗ, si V о YN xA=o h2n °НЫ^7дн 4-(2-амино-1,3- бензотиазол-4- ил)-N1-(3- э тилпирролидин-3- ил)-3-(1Нтетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 550, 1
57 Вос h 2n^A) n=n _ HNA OyCa а Ца HiN HIAj 4-(2-амино-1,3бензотиазол-4- ил)-N1-(3метилпиперидин-3- ил)-3-(1Нтетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 550, 0
- 98 032698
58 I-^N^^n-Boc f' ,n~N HNy N o //Ab2 TrJ ^3=0 H2N θΗΝ.-^ΝΗ f' 4-(2-амино-1,3- бензотиазол-4- ил)-Nl-[(3R,4S) - 4-фторпирролидин- 3-ил]-3-(1H- тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 540, 0
59 + H3N»^<4|-Boc '»¥ 0 n=n HNy N o sVtWNH2 rN Ня=° h2n °hn^2nh f' 4-(2-амино-1, 3бензотиазол-4ил)-Nl-[ (3S,4S)- 4-фторпирролидин- 3-ил]-3-(1Н— тетразол-5- ил)бензол-1,2дисуль фонамид 540,0
60 NL Boc ,n=n _ HNyN o ® ' NH2 s 1 Я J о XN ^=0 h2n hn^/^ V NH 4-(2-амино-1,3- бензотиазол-4- ил)-Nl-[ (3S)- пирролидин-3-ил]- 3-(1Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисуль фонамид 522,0
61 H o BocHN ,n=n HiM Г fl ι θ /%T'Y«'NH; s II о >N h2n u ό c h2n 3-(2-амино-1,3бензотиазол-4- ил)-6-{[(3S)-з- аминопирролидин- 1- ил]сульфонил}- 2- (1Н-тетразол-5- ил)бензолсульфона МИД 522,1
- 99 032698
62 Η £ BocHN О Sy^N H2N ,n®n Hh%N T 9 Υγϊ'ΝΗ; Ux° o-r° £ h2n 3-(2-амино-1,3— бензотиазол-4- ил)-6-{[(3R)-3- аминопирролидин- 1- ил]сульфонил}- 2- (1Н-тетразол-5- ил)бензолсульфона МИД 521,9
4-(2-амино-1,3-
n=n бензотиазол-4-
_ hn^n Ζ^ϊ Г 0 ил)-Ν1-[(3R)-
63 \— Ν sz 1 A 4' Il γίΐ'ΝΗ, пирролидин-3-ил]- 522, 1
Вос 0N 3-(1Н-тетразол-5-
H2N HN.„0 NH ил)бензол-1,2-
дисульфонамид
4-(2-амино-1,3-
,n=n
бензотиазол-4-
Η Ν-. 0 π Г о
X Z, .<?. ил)-Nl-MeTwi-Nl-
64 A 7| ’Vi? nh2 (I Jo O^=O пиперидин-З-ил-З- 550, 1
1 Вос h2n Ή-~ (1Н-тетразол-5-
Q ил)бензол-1,2-
H дисульфонамид
4-(2-амино-1,3-
n=n бензотиазол-4-
Z H\>N ил)-Nl-MeTun-Nl-
1 о
Η [(3S)-пирролидин-
65 λ-ΓΝ· s, 7 (ί J о 536, 1
Boe- N.J 0*8=0 3-ил]-3-(1Н-
h2n >N— л-f тетразол-5-
ΗΆ ил)бензол-1,2-
дисульфонамид
- 100 032698
66 Η о BocHN N=N H%N fVX / Л nfNH! r h2n H2N'k 3-(2-амино-1,3- бензотиазол-4- ил)-6-{[(3S)-3- аминопиперидин-1- ил]сульфонил}-2- (1Н-тетразол-5- ил)бензолсульфона МИД 536, 1
67 ,Boc ,N=N HNyN sQvpH У ^8=0 H2N ΗΝ,..ζ~-^Η 4-(2-амино-1,3— бензотиазол-4- ил)-NI-[ (3S)- пиперидин-3-ил]- 3-(1Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисульфонамид 536, 2
68 Η D HN Вос ,n®n H%N ГСг / ЛП1Ж rN A=o -, D h2n 3-(2-амино-1, 3бензотиазол-4ил)-6-{[(3R)-3аминопиперидин-1ил]сульфонил}-2- (1Н-тетразол-5ил)бензолсульфона МИД 536, 1
69 Boc ,NsN _ HN'f “ 0 sVntNH? УМ A=o h2n hn^-^nh 4-(2-амино-1, 3- бензотиазол-4- ил)-NI-[(3R)пиперидин-3-ил]3-(1Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисульфонамид 536, 1
- 101 032698
70 HCl Η P NHBoc N=N Hr+ <N r Π T 0 L JI 1 £nh2 s<Yy 0 )=N LA ^.0 h2n ^Sio P nh2 3-(2-амино-1,3- бензотиазол-4- ил)-6-([(33)-3- (аминометил)пирро лидин-1- ил]сульфонил}-2- (1Н-тетразол-5- ил)бензолсульфона МИД 536, 0
71 h2n. q NHBoc n=n LI T /NH= V^iiY *° \-N JA'-c-O hF° q nh2 4-(2-амино-1,3— бензотиазол-4ил) -№-- (транс-3аминоциклобутил)- 3-(1Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 521,9
72 h2n ч kNH Boc n=n ΑϊΓ'Ρ 0 LI Г 'сн2 s illV ° A LA h2n SS?O HN ч ^νη2 (Я)-4-(2аминобензо[d]тиаз ол-4-ил)-№— (1аминопр опан-2- ил)-3-(1Ятетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 510, 1
73 h2n n=n AV о 11 1 '4^Η2 s'tYy ° Ln LA .o H2N S£o HN hO 4-(2-амино-1,3— бензотиазол-4ил) -Nl- [ (3S) пирролидин-3илметил]-3-(1Ятетразол-5ил)бензол-1,2дисульфонамид 535, 9
- 102 032698
74 HCl Η ρ \ NHBoc zQ S>N h2n n=n hn n o j /^NHj yAp-'o LA <>° p c nh2 3-(2-амино-1,3бензотиазол-4ил)-6-{[(ЗД)-3- (аминометил)пирро лидин-1- ил]сульфонил}-2- (1Я-тетразол-5ил)бензолсульфона МИД 536, 0
4-(2-амино-1,3-
n=n бензотиазол-4-
Η2Νχ n s / V=N H2N ην^,ν o jf ί/χΝΗ2 Yy s'° ил) -N1- [ (3R) - пирролидин-3-
75 , ,ό H<° илметил]-3- (1Я- 535, 9
hO тетразол-5-
ил)бензол-1,2-
дисульфонамид
4-(2-амино-1,3-
n-n бензотиазол-4-
hn' n о
Н2Н s у Г унн2 yySio ил) -Nl- ( [ (3R) -1-
7 )=N <£* метилпирролидин-
76 h2n 550,0
Ρ HN ° 3-ил]метил}-3-
\ 7 (1Н-тетразол-5-
\ ил)бензол-1,2-
дисульфонамид
4- (2-амино-1,3-
N=N бензотиазол-4-
HNVN О
L 1 1 ил)-Nl-{[(35)-1-
H2N4 s / Vys'O
77 )=N H2N up.0 метилпирр олидин- 549, 9
Q Hn/J 3-ил]метил}-3-
r\ (1Я-тетразол-5-
P \ ил)бензол-1,2-
дисульфонамид
- 103 032698
78 Н2Ч 1 Вос HCI An s-Q yy нуА' НгУ2 ία ΗΝ, ° ζΑ° H 4- (2-амино-1, 3бензотиазол-4ил)-Nl-[(3R,5S)- 5- (гидроксиметил)пи рролидин-3-ил]-3- (1Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 552, 0
79 h2n v„,» Вос HCI mNN l)y-( /° НгМ N СУ3УН> HN.O Υ H 4- (2-амино-1, 3бензотиазол-4ил)-Nl-[(3S,5R)- 5- (гидроксиметил)пи рролидин-3-ил]-3- (1Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 522, 0
80 h2n Boo HCI An s/Л уйно „А° V~-°u Η 4- (2-амино-1,3— бензотиазол-4- ил)-Nl-[(3S,5S)- 5- (гидроксиметил)пи рролидин-3-ил]-3- (1Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисульфонамид 552, 0
81 h2nz G„,» Boc HCI An /Л yy h^n ν$4ΝΗ2 HNZ О Q..,» H 4- (2-амино-1,3- бензотиазол-4- ил)-Nl-[(3R,5R)- 5- (гидроксиметил)пи рролидин-3-ил]-3- (1Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2- 552, 0
- 104 032698
дисульфонамид
An ϊΑη (4R)-4-({ [4-(2-
г у амино-l, 3-
/ .0
82 h2n. h2n>=n ГуАц ° s=o бензотиазол-4- ил)-2-сульфамоил- 566, 0
1 ОН Вос ! Χ-Ϊ HN, θ У\ ζΡ 3- (1Я-тетразол-5-
н ОН ил)фенил]сульфони
л}амино)-D-пролин
'Ν*Ν Ν ι VNH 4-(2-амино-1,3-
H2N-J NBOC / у бензотиазол-4-
ч s >
он η2ιΛν \ / о ил)-N1-[3-
83 Энантиомер (гидроксиметил)пи 551, 9
А (более hnJAoh рролидин-3-ил]-3-
быстро (1Н-тетразол-5-
элюируемый ил)бензол-1,2-
) Энантиомер А дисульфонамид
HsnJ^NBoc Ч An 4-(2-амино-1, 3-
J Anh бензотиазол-4-
S'-Х ,__
η2Λν' \ _/ ,o /AV sxvnh2 ил)-N1-[3-
Энантиомер (гидроксиметил)пи
84 В (более s'° hn'xAoh рролидин-3-ил]-3- 551, 9
медленно (1Н-тетразол-5-
элюируемый H ил)бензол-1,2-
) Энантиомер В дисульфонамид
Примеры 85-127.
Общая процедура для параллельного получения сульфонамидов примеров 85-127:
N=N
1) HNRaRb Et3N. CH2CI2 zx HN. XX Т S>2 Αγζδ-Ο
2) TFA, комн. темп. h2n Ао
3) TFA, анизол RaN'Rb
80°С
В ряд сосудов, каждый из которых содержал нужный амин (коммерчески доступный, известный или полученный, как описано в настоящем документе, 0,13 ммоль), добавляли раствор сульфонилхлорида (45 мг, 0,044 ммоль) с последующим добавлением Et3N (0,018 мл, 0,13 ммоль). Сосуды закрывали и смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси затем добавляли TFA (0,5 мл) и смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После этого в каждый сосуд добавляли толуол (1 мл) и смеси концентрировали в вакууме. В каждый сосуд затем добавляли TFA (1,0 мл) и анизол (0,019 мл, 0,17 ммоль). Сосуды закрывали и реакционные смеси нагревали до 80°C при перемешивании в течение 45 мин. После этого реакционные смеси концентрировали в вакууме. Неочищенные остатки затем растворяли в DMSO (1,0 мл) и фильтровали. Неочищенные продукты очищали препаративной ВЭЖХ с масс-селективной детекцией [Waters Sunfire C18 колонка 5 мкм, 19x100 мм, с использованием градиента от начальных 8% до конечных 30% MeCN (0,1% TFA) в воде (0,1% TFA), 25 мл/мин, время хроматографирования 8 мин]. Выделенные продукты каждый растворяли в MeOH (1 мл) и нагружали на ионообменный картридж [Agilent Bond Elut SCX (2 г)]. TFA элюировали из колонки при помощи MeOH (20 мл). Продукты затем элюировали с использованием раствора NH3 в MeOH (7н., 20 мл). Эту фракцию затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 1:1 MeCN:дистиллированная вода (2 мл). Эти фракции затем замораживали и лиофилизировали в течение ночи с получением примеров 85-127.
- 105 032698
пр. № HNRaRb Структура Название жх/мс т/е [М+Н]+
85 Вос Ν=Ν γ, ыуно YJ, anh* s r'ii Y ° >=N ILJ h H2N о н 4- (2- аминобензо[d]тиа зол-4-ил)-N1-(2( (2- метоксиэтил)амин о)этил)-3-(1Нтетразол-5- 554,10
ил)бензол-1,2- дисуль фонамид
4- (2-
аминобензо[d]тиа
N=N зол-4-ил) -N1-
(ίΥ NV^H 0
h2n s'r Г Ynh2 Υγ4 ( (4-
86 ы Г0Н Вос У—Ν η2ν гидроксипипериди 566, 1
HCI н-4-ил)метил)-3-
hO0H (1Я-тетразол-5-
ил)бензол-1,2-
дисульфонамид
N1-(2-амино-2-
метилпропил)-4-
,N=N (2-
87 Η2Ν^Ι^,βοο S'V Ν,,ΝΗ ,p / Z>nh2 υΛ аминобензо[d]тиа 524, 0
HCl )=N H2N •Α.-.Ν,Υ' A NH2 0 0 зол-4-ил)-3-(1Ятетразол-5- ил)бензол-1,2дисуль фонамид
*YI 4- (2-
N=N аминобензо[d]тиа
Вос n s T Y 0 1 <Λ-νη2 AY % зол-4-ил) -№- (2-
Энантиоме >=N Μ·-γ азабицикло[2,2,1
88 Р А h2n H ]гептан-6-ил)-3- 548, 0
(более (1Я-тетразол-5-
быстро ил)бензол-1,2-
Энантиомер A
элюируемы дисульфонамид
й)
N-N 4- (2-
nJih o
>г А.Д- S T JL·^2 аминобензо[d]тиа
Вос зол-4-ил) -№- (2-
89 h2n 1 548, 0
Энантиоме “A азабицикло[2,2,1
Р в ]гептан-6-ил)-3-
(более Энантиомер В (1Н-тетразол-5-
- 106 032698
медленно элюируемы й) ил)бензол-1,2- дисульфонамид
3-(4-(2-
аминобензо[d]тиа
Ν=Ν λ^ιηνΑν ο 1 J Τ ΑΝΗϊ s i fVs'0 зол-4-ил)-2суль фамоил-3-
90 Ι-,'Ί.._^-.νΜΗΒκ >=Ν Υ,Χ. ^0 Η2Ν HN-^^ЫНз (1Н-тетразол-5- ил)фенилсульфона 510, 07
0 X _ f3ci3 мидо)пропан-1аминий 2,2,2- трифторацетат
3-( ( (4-(2-
Ν=Ν аминобензо[d]тиа
Ν Вос irVV θ II 1 I />νη2 зол-4-ил)-2- сульфаыоил-3-
91 >ν ΧΧ4ίρ Η2Ν SStq ΗΝ. (1Н-тетразол-5- ил)фенил)сульфон 540,06
£ Η2νΦΑ амидо)метил)-3фторазетидин-1ий формиат
4-((4-(2-
аминобензо[d]тиа
92 Η О Ν L Ν=Ν ^ηνΑν ο 1 J ΐ ΑΝΗι sXyV'° >=ν W° Η?Ν >θ зол-4-ил)-2сульфамоил-3(1Н-тетразол-5ил)фенил)сульфон 566, 1
1 он Ο Ο ил)-1-(2-
FjcA) L гидроксиэтил)пип
in еразин-1-ий
2,2,2-
трифторацетат
- 107 032698
93 Η Вос N=N η 3- (4- (2аминобензо[ d]тиа зол-4-ил)-Nметил-2суль фамоил-3(1Н-тетразол-5- ил)фенилсульфона мидо)-Nметилпропан-1аминий 2,2,2- трифторацетат 538, 1
ζΜ s γ 0Ν η2ν 1 /£NH2 A=VSt° GA t° ?*ο Н2 + О и . F3C О
(S) - (1- ( (4-(2-
N=N аминобензо[d]тиа
Π HN_n о [ nh2 зол-4-ил)-2-
ΛΑ s γ )=Ν YA сульфамоил-3-
Н|/Л
к/ η2ν Va (1Н-тетразол-5-
94 BocHN N U o ил)фенил)сульфон 536,09
Η,Ν—' ил)пирролидин-3-
О ил)метанаминий
FjcA 2,2,2-
трифторацетат
2- (4- (2-
аминобензо[d]тиа
Ν=Ν • s зол-4-ил)-2-
<VNyN ο Τ Η „ΝΗ-. сульфамоил-3-
^-/Нг >Ν /γ5ίΟ (1Н-тетразол-5-
95 BocHN HjN Ϋ’Ο ΗΝΥΓγ + \V/~NH3 ил)фенилсульфона мидо) -8- охабицикло[3,2,1 ]октан-б-аминий 2,2,2- трифторацетат 578, 1
0 X. F3C О
- 108 032698
96 Воем'''''! N=N 3-((4-(2- аминобензо[d]тиа зол-4-ил)-2сульфамоил-3- (1Н-тетразол-5- ил)фенилсульфона мидо)метил)морфо лин-4-ий 2,2,2трифторацетат 552,08
л HN χχ ш η2ν о χ _ F3C 0 y>h Ί H ЖН2 ЖО ж° Α° А Жо
3-(4-(2-
N=N аминобензо[d]тиа
ЖЖ. HN 11 />МН2 зол-4-ил)-2-
s / η ί А сульфамоил-3-
97 ГТ Ч. h2n нж (1Н-тетразол-5- 5 62, 1
ил)фенилсульфона
0 мидо)хинуклидин-
А- н
F3C 0 1-ий 2,2,2-
трифторацетат
(lr,3r)-3-(4-(2-
N =N аминобензо[d]тиа
хх hn\ XI о жмн2 зол-4-ил)-2-
NHBoc s / η Η- 'Ъ^О сульфамоил-3-
98 )=n II h2n А° по (1Н-тетразол-5- 522,07
HN. Μ. ил)фенилсульфона
0 Λ- 'ΝΗ3 мидо)циклобутана
F,(T O миний 2,2,2-
трифторацетат
(R)-(4-(2-
N -N
л ΗΝχ 5 ЖМ 0 аминобензо[d]тиа
JCL· Ч-А £>н2 -s^o зол-4-ил)-2-
99 4ΛγΝΗ’ )=N II h2n ι*0 + ΗΝ^ΝΗ3 сульфамоил-3- (1Н-тетразол-5- 558,07
ил)фенилсульфона
0 А
I _ F3C O и мидо)(пиридин-2-
ил) метанаминий
- 109 032698
2,2,2- трифторацетат
4-(2- (4- (2-
аминобензо[d]тиа
Ν= N зол-4-ил)-N-
Α4ηνΆν
VNH2 метил-2-
5ΖΤ'ί Υ S^o
100 Ό. л . >=Ν XX. ΗοΝ Z°O % сульфамоил-3- 572,09
Η s' (1Н-тетразол-5-
Ύ^Ί ил]фенилсульфона
χ - FjC'iD Uh мидо)этил)пириди
н-1-ий 2,2,2-
трифторацетат
(1- ( (4- (2-
аминобензо[d]тиа
N =N зол-4-ил)-2-
у 1 fN 0 //-NH, сульфамоил-3-
ААх sx Т J 4. S^c, (1Н-тетразол-5-
101 ρΝΗ BocHN^z H2N xs*° Zo A ил)фенил)сульфон 536,09
< > . ί. ил)-3-
\ОМНз
0 А.- 1 метилазетидин-3-
F3C 0 ил)метанаминий
2,2,2-
трифторацетат
3-((4- (2-
N=N аминобензо[d]тиа
AxHN ί 1 N 0 зол-4-ил)-2-
//, NH,
Uo сульфамоил-3-
/ ΓΝ H2N^LX >=N 1 st (1Н-тетразол-5-
102 h2n „А ил)фенилсульфона 550, 1
о Д мидо)метил)-1-
X _ F3C''xD 0/ метилпирролидин-
\ 1-ий 2,2,2-
трифторацетат
- 110 032698
103 BocHN o^?o nh2 N=N (3R,3aR,6Ξ,6aR)- 6-(4-(2аминобензо[d]тиа зол-4-ил)-2суль ф амоил-3- (1Н-тетразол-5- ил)фенилсульфона мидо)гексагидроф уро[3,2-Ь]фуран3-аминий 2,2,2трифторацетат 580,08
-XX СП h2n 0 I . F3cX) ΛΝ Άα X-, l· ξ,ΝΗ2 -Se0 X f '° °O' nh3
(4- ( (4- (2- аминобензо[d]тиа
N=N
^.N 0 зол-4-ил)-2-
IX Ί- //χΝΗ2 -S~O сульфамоил-3-
H A BocHN^A_o> An 1 X s <O (1Н-тетразол-5-
104 h2n sc 1 0 'νΊ ил)фенил)сульфон 552,08
О [ -oAzNH3 ил)морфолин-2-
c A - ил) метанаминий
F^C ϋ 2,2,2-
трифторацетат
3-(4- (2-
аминобензо[d]тиа
N =N
HN4 ί Ί J 0 зол-4-ил)-N-
hY AX S / n X- .S<NH2 ^0 метил-2-
105 <^> y=*N 11 h2n γΧ ,-Y-K суль ф амоил-3- 522,07
Boc A N?° (1Н-тетразол-5-
О X ил)фенилсульфона
I - F3C 0 мидо)азетидин-1-
ий 2,2,2-
трифторацетат
- 111 032698
106 h2nx JO N=N /¾. HN. Л AA >N h2n 0 X _ F3C 0 0 XNH2 О Ό 2-((4-(2аминобензо[d]тиа зол-4-ил)-2сульфамоил-3- (1Н-тетразол-5ил)фенилсульфона мидо)метил)пирид ин-1—ий 2,2,2- трифторацетат 544,06
3-(4- (2-
аминобензо[d]тиа
N=N зол-4-ил)-N-
HNX ύ /4.ηΥν II I V-NHj метил-2-
s/TiY 'S=O сульфамоил-3-
107 >n UA h2n 's€ (1Н-тетразол-5- 536,09
V-NH ил)фенилсульфона
0 мидо)-1-
CA
H3C 0 метилазетидин-1-
ий 2,2,2-
трифторацетат
(3S,4S)-3-(4-(2-
аминобензо[d]тиа
N=N зол-4-ил)-2-
_Λ, HN. N 0
ΛΑ I <£-nh2 сульфамоил-3-
108 p-NBoc s T YY o Y HN (1Н-тетразол-5- 552,08
ζδ ил)фенилсульфона
0 мидо)-4-
X F3C 0 0 \ метоксипирролиди
н-1-ий 2,2,2-
трифторацетат
- 112 032698
109 ΗΧ'γΝΗΕ!Μ 1 HN XX in h2n 0 X _ F3C 0 Ί=Ν > о ϊ ^ΝΗί нг!|° нХ 1-(4-(2- аминобензо[d]тиа зол-4-ил)-2сульфамоил-3- (1Н-тетразол-5ил)фенилсульфона мидо)пропан-2аминий 2,2,2- трифторацетат 510,07
(1-((4-(2-
аминобензо[d]тиа
N =N зол-4-ил)-2-
HNS (Γ J ZN О
T И' ин j сульфамоил-3-
110 BocHN-xL J s / H 4n IL h2n ^зу° φ^ΝΗ, (1Н-тетразол-5- 550, 1
ил)фенил)сульфон
0 ил)пиперидин-2-
u _ F3c 0 ил)метанаминий
2,2,2-
трифторацетат
6-(4-(2-
аминобензо[d]тиа
N =N зол-4-ил)-2-
x^s. HNx ZN 0 сульфамоил-3-
1 1 «χνη2
s / T JVs=o (1Н-тетразол-5-
111 I^NBoc нЧ h2n Д/ Ao ил)фенилсульфона 534,07
HNV4 АЖ мидо)-3-
и _ F3C^O азабицикло[3,1,0
]гексан-3-ий
2,2,2-
трифторацетат
- 113 032698
112 О HsN^A^NBoc N=N л. HN A il Ί I ,° sWy<”· Y '' ΐό° HN U 0 0\ F^C^'o” ^-NH2 2-((4-(2- аминобензо[d]тиа зол-4-ил)-2сульфамоил-3- (1Н-тетразол-5ил)фенилсульфона мидо)ме тил)морфо лин-4-ий 2,2,2трифторацетат 552,08
113 CNH BocHN'·'^''^ N=N AHY о J! 1 I /|>МНг sZTTYSi° )=N UY h2n s$0 ο ψ р3сЛо‘ N® (1R, 5S, 6s)-3- ( (4-(2- аминобензо[d]тиа зол-4-ил)-2сульфамоил-3- (1Н-тетразол-5- ил)фенил)сульфон ил)-3- азабицикло[3,1,0 ]гексан-6-аминий 2,2,2- трифторацетат 534,07
114 NHBoc N=N ^HN. .N XI T A2 s ( ty ° h2n SS0 HN t Y % о 3-((4-(2- аминобензо[d]тиа зол-4-ил)-2сульфамоил-3- (1Н-тетразол-5- ил)фенилсульфона мидо) метил)тетра гидрофуран-3аминий формиат 552,08
- 114 032698
115 0 h2n^A NHBoc N=N hnAn 4-((4- (2- аминобензо[d]тиа зол-4-ил)-2сульфамоил-3(1Н-тетразол-5- ил) фенилсульфона мидо)метил)тетра гидро-2Н-пиран4-аминий формиат 566, 1
>N LA h2n h 4- i -A ?50° nA k-AnHj
2- (4- (2-
N=N аминобензо[d]тиа
HN4<iN
jQ Ϊ P.NH, зол-4-ил)-2-
cAAA -S^Q
116 H2Ny АнВос >=N Ά/,θ h2n HN._ + сульфамоил-3- (1Н-тетразол-5- 510, 07
o J NH3 ил)фенилсульфона
4 мидо)пропан-1-
аминий формиат
2- (4- (2- аминобензо[d]тиа
N=N
^¾. hnA i 1 I /° nh2 зол-4-ил)-2-
sASA 'S£o сульфамоил-3-
117 H2nK >N AL h2n -CO О О (1Н-тетразол-5- 524,09
АнВос HN .
NH3 ил)фенилсульфона
о IL- мидо)-2-
0 метилпропан-1-
аминий формиат
3- (4- (2-
аминобензо[d]тиа
N=N
hnAn ίι η T %h2 зол-4-ил)-2-
h2n s(¥ Ύ S=O сульфамоил-3-
118 F'Y 'NHBoc Ά 1.Д H->N (1Н-тетразол-5- 546, 05
F HCL NH3 ил)фенилсульфона
0 IL- мидо)-1,1-
0 дифторпропан-2-
аминий формиат
- 115 032698
119 BocI4^'NH2 N=N zx >n la h2n H 0 <d p ^νπ2 sX° V- H 4-(2аминобензо[d]тиа зол-4-ил)-N1((lS,4R)-2азабицикло[2,2,1 ]гептан-б-ил)-Ο- Ι 1Н-тетразол-5ил)бензол-1, 2дисульфонамид, формиат соль 548,09
N=N 3-((4-(2- аминобензо[d]тиа
ΗΝ0Ν зол-4-ил)-2-
h2n. Wr S-NHi -so сульфамоил-3-
120 >N Ι0Λ Ri° (1Н-тетразол-5- 536,09
ϊ— NBoc ΪΌ /—\ + НМ.Х'*? ил)фенилсульфона
0 L- мидо)метил)пирро
о лидин-1-ий
формиат
(S)-2-( (4-(2-
аминобензо[d]тиа
N=N /А ΗΝΆ зол-4-ил)-N-
J о метил-2-
1 I a>nh2
Zo
121 >N сульфамоил-3- 550,1
Boc HjN (1Н-тетразол-5-
г ил)фенилсульфона
vC ун2 мидо)метил)пирро
0 лидин-1-ий
формиат
- 116 032698
122 nh2 Вос N=N (S)-3-(((4-(2аминобензо[d]тиа зол-4-ил)-2сульфамоил-3(1Н-тетразол-5ил)фенил)сульфон амидо)метил)-3фторпиперидин-1ий формиат 568,09
/-¾. HN-^N /XX >n SA h2n Ι- Ο L p ,s<nh2 XO Г/н-.
4-(4-(2-
аминобензо[d]тиа
N=N
/-¾¾. hnYn il Ί T /0 зол-4-ил)-2-
h2n sAyV £nh2 сульфамоил-3-
123 VF y=N ΥγΧ H^N sg° (1Н-тетразол-5- 542,08
NHBoc M0 °
Ί ил)фенилсульфона
о X -o NH3 + J мидо)-1-
фторбутан-2-
аминий формиат
4-(4-(2-
N=N аминобензо[d] тиа
/. HN. .N о зол-4-ил)-2-
H2N. c =¼½ ^NH2 Ύ сульфамоил-3-
124 V- An h2n x° (1Н-тетразол-5- 560,07
NHBoc HN. ил)фенилсульфона
I I
0 ς- A NH3 мидо)-1,1-
дифторбутан-2-
аминий формиат
(S)—2—((4-(2-
N-N
N 0 аминобензо[d]тиа
H2N^ SXXX ^NH2 <S'O зол-4-ил)-2-
125 BocrA'y An h2n c Q ♦ A? Η2Ν~λ сульфамоил-3- (1Н-тетразол-5- ил)фенилсульфона 536,09
0
4’ мидо)ме тил)пирро
лидин-1-ий
- 117 032698
формиат
(R)-2-( (4-(2-
аминобензо[d]тиа
N=N
ί 1 Τ '° νη2 'b'O зол-4-ил)-2-
h2n сульфамоил-3-
126 BocN'7 h2n о- ¥ * s Η,Ν-Λ (1Н-тетразол-5- 536,09
ил)фенилсульфона
О It- мидо)метил)пирро
Ό лидин-1-ий
формиат
(S)-4-(2-
N=N аминобензо[d]тиа
HN4^N
ίΊ Υ £Χνη2 зол-4-ил)-N1-(2-
127 h2n *kA'NHBoc SfllY 0 η2ν si0 ΗΝ. аминопропил)-Ο- Ι 1Н-тетразол-5-
Ο «^νη2 ил)бензол-1,2-
дисульфонамид,
формиат соль
Пример 128.
Метил (2R,4R)-4-((4-(2-аминобензо[d]тиазол-4-ил)-2-сульфамоил-3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-2-карбоксилат:
(4R)-4-({[4-(2-Амино-1,3-бензотиазол-4-ил)-2-сульфамоил-3-(1H-тетразол-5-ил)фенил]сульфонил}амино)-Э-пролин (TFA соль) растворяли в MeOH (1 мл) и нагружали на ионообменный картридж [Agilent Bond Elut SCX (2 г)]. TFA элюировали из колонки при помощи MeOH (20 мл). Продукт затем элюировали с использованием раствора NH3 в MeOH (7н., 20 мл). Эту фракцию затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 1:1. MeCN:дистиллированная вода (2 мл). Эти фракции затем замораживали и лиофилизировали в течение ночи. Неочищенный продукт очищали на системе ВЭЖХ с массселективной детекцией [колонка Waters Sunfire C18 5 мкм, 19x100 мм, с использованием градиента от начальных 10% до конечных 40% MeCN (0,1% TFA) в воде (0,1% TFA), 25 мл/мин, время хроматографирования 12 мин] с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС т/е [М+Н]+ 579,9.
Примеры 129-141.
РМВ'
Ar—B(ORd)2
Pd{dppf)CI2-CH2CI2
М На2ССь.'диоксан
TFA, комн темп TFA,анизол 80°С Общая процедура для параллельного получения примеров 129-141.
В ряд сосудов, каждый из которых содержал нужную бороновую кислоту/сложный эфир (коммерчески доступные, известные или полученные, как описано в настоящем документе, 0,31 ммоль), добавляли Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (8,5 мг, 0,010 ммоль). Сосуды закрывали и переносили в перчаточный бокс в атмосфере азота. В каждый сосуд затем добавляли раствор йодида (100 мг, 0,104 ммоль) в диоксане (1 мл). В каждый сосуд затем добавляли раствор Na2CO3 (1 M, 0,156 мл, 0,313 ммоль). Сосуды закрывали и поме щали в предварительно нагретый термостат при 80°C. Реакционные смеси перемешивали при этой температуре в течение ночи. Смеси удаляли из перчаточного бокса и оставляли для охлаждения до комнатной температуры. В каждый сосуд добавляли воду (2 мл) с последующим добавлением DCM (2 мл). Смеси переносили в ряд пористых барабанных фильтров и органические слои отфильтровывали в ряд сосу дов.
- 118 032698
К каждой смеси добавляли дополнительное количество DCM (1 мл). Органические слои снова отфильтровывали в ряд сосудов для объединения экстрактов. Реакционные смеси затем концентрировали в вакууме. Реакционные смеси растворяли в DMSO (1,0 мл) и фильтровали. Неочищенный промежуточные соединения очищали препаративной ВЭЖХ с масс-селективной детекцией [колонка Waters XBridge C18 5 мкм, 19x100 мм, градиент от 50-55% до конечных 80-90% MeCN (0,1% NH4OH) в воде (0,1% NH4OH) 25 мл/мин, время хроматографирования 8 мин] с получением нужных промежуточных соединений. В ряд сосудов, содержащих промежуточные соединения, добавляли TFA (1,0 мл) и смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого смеси концентрировали в вакууме. В каждый сосуд затем добавляли TFA (1,0 мл) и анизол (0,055 мл, 0,50 ммоль). Сосуды закрывали и реакционные смеси нагревали до 80°C при перемешивании в течение 1 ч. После этого реакционные смеси концентрировали в вакууме. Неочищенные остатки затем растворяли в DMSO (1,0 мл) и фильтровали. Неочищенные продукты очищали препаративной ВЭЖХ с масс-селективной детекцией [колонка Waters Sunfire C18 5мкм, 19x100 мм с использованием градиента от начальных 5-8% до конечных 15-35% MeCN (0,1% TFA) в воде (0,1% TFA), 25 мл/мин, время хроматографирования 8 мин] с получением примеров 129-141.
Пр. № ArB (ORd) 2 Структура Название ЖХ/МС ш/е [М+Н] +
129 ,ВЧ о но он n=n Νγ4:> А’Ч+о g о V-NH (R)-Ν,N-диметил-4'(N-(пирролидин-3ил)сульфамоил)-3'сульфамоил-2'-(1Нтетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-2карбоксамид 521, 1
130 РФ- .в> О О н N=N уД NYHo N f Yy о /~NH LA НО sj” \ / g О NH (R)-4-(2-гидрокси- 1Н-бензо[d]имидазол- 7-ил)-N1- (пирролидин-3-ил)— 3— (1Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисуль ф онамид 506, 1
- 119 032698
131 А А 0 0 н n=n oVvV'H2 FV Ал-о Но V- NH (R)-4-(2,2- дифторбензо[d][1,3]д иоксо1-4-ил)-Nl- (пирролидин-3-ил)-3(1Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисуль ф онамид 530, 1
132 ^-мн2 о о н n=n An A A JI 1 s-nh2 NC ι'ιίΎ 0 Ao co Lnh (R)-2’-амино-3'циано-Ы4- (пирролидин-3-ил)-2(1Н-тетразол-5-ил) [1,1'-бифенил]-3,4дисульфонамид 490, 1
133 Ν-0 А но он N=N I1---,'-''--;·, AHo J I <SNH2 Ν Αγ + (J H ^s;N..0 ft О V—NH (R)-4- (бензо[с][1,2,5]окса диазол-5-ил)-N1(пирролидин-3-ил)-3(1Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисуль ф онамид 492, 1
134 Ν=Ν А ,Βχ О О м N=N n\ ΝΗλ N'Yj Y 4?NH2 '^o У ЧА ft О NH (R)-4-(1-метил-1Н- 6eH3o[d] [1,2,3]триаз ол-6-ил)-N1- (пирролидин-3-ил)-3- (1Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисуль ф онамид 505, 1
135 νη2 o=s=o ф Лч о о н H2nJ? M /•n YX Wo ^0 »—NH (R)-N4-(пирролидин- 3-ил)-2-(1Н- тетразол-5-ил)- [1,1'-бифенил]- 3,4,4'- трисульфонамид 529, 1
- 120 032698
136 0=8=0 NH ф но он о n=n о' м\>но н иир4Нг w-Ο &О NH (R)-4 ' - (метилсульфонамидо)- N4- (пирролидин-3- ил)-2-(1Н-тетразол- 5-ил)-[1,1'- бифенил]-3,4- дисульфонамид 543, 0
137 h2n ,В„ но он о N=N Η2Ν·^γ<\ L1I л*2 В“'О g'O '—J Η (R) -4 ’- (Ν(пирролидин-3- ил)сульфамоил)-3' сульфамоил-2'-(1Нтетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4карбоксамид 493, 1
138 ί—NH р о'в'о U N=N NVNHo H\JL 1 T <?NH2 tfl/V 7 И'О 1—NH (R)-4- (3оксоизоиндолин-5ил)-Ν1-(пирролидин- 3-ил)-3-(1Нтетразол-5- ил)бензол-1,2- дисуль фонамид 505, 0
139 9? в, о о н N=N лД 1 сн N-NH UC£.A π*0 VNh (R)-4-(1Н-индазол-7- ил)-Ν1-[пирролидин- 3-ил)-3-(1Н- тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисульфонамид 490, 0
140 Ср А 0 0 и Ν-Ν Ν-^ NV^H0 (W u4o g'O 1—NH (R)-4-(имидаэо[1,2- а]пиридин-3-ил)-Ν1- (пирролидин-3-ил)-3- (1Н—тетразол-5- ил)бензол-1/2- дисуль фонамид 490, 1
141 Н г. у.о л оА Я 0 нг/'? м /VPi ΝΥΝΗο * MpizS™2 £0 V-NH 4'- ((4R,5S)-4-метил- 2-оксооксазолидин-5- ил)-N4-((R)пирролидин-3-ил)-2(1Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-3,4дисульфснамид 549,1
- 121 032698
Пример 142.
3-(2-АминобензоК]тиазол-4-ил)-6-(пиперазин-1-илсульфонил)-2-(2Н-тетразол-5ил)бензолсульфонамид
Стадия А. Бензил 4-((2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(М,М-бис-(третбутоксикарбонил)амидо)бензо[d]тиазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-карбоксилат.
Раствор бензилпиперазин-1-карбоксилата (1,14 мл, 5,81 ммоль)) и трет-бутил-(4-(3-(М,М-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-4-(хлорсульфонил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5ил)фенил)бензоК]тиазол-2-ил)(трет-бутоксикарбонил)карбамата (1,5 г, 1,45 ммоль) в DCM (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли при помощи EtOAc (50 мл), промывали насыщенным водным раствором KHSO4 и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали.
ЖХМС [М+1]: 1216,71.
Стадия В. 3-(2-АминобензоК]тиазол-4-ил)-6-(пиперазин-1-илсульфонил)-2-(2Н-тетразол-5ил)бензолсульфонамид.
Неочищенный бензил 4-((2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(М,М-бис-(третбутоксикарбонил)амидо)бензоК]тиазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-карбоксилат растворяли в DCM (10 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч с TFA (3 мл) и несколькими каплями анизола. Смесь концентрировали и остаток нагревали при 80°C в 2 мл TFA в течение 40 мин. TFA удаляли и неочищенное вещество очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ (7-42% ACN в воде с 0,1% TFA).
ЖХМС [М+1]: 522,28.
Следующие примеры 143-154 были получены в соответствии с репрезентативной процедурой, описанной выше для примера 142, исходя из трет-бутил-(4-(3-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4(хлорсульфонил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-ил)(третбутоксикарбонил)карбамата и соответствующих аминов. Амины необязательно могут быть защищены в виде их трет-бутоксикарбонилкарбаматов, которые подобным образом удаляют в условиях конечного удаления защиты при помощи TFA. То же касается случая, когда карбоксилаты присутствуют и защищены в виде трет-бутиловых сложных эфиров.
Пр. № Исходные амины Структура Название соединения жх/мс ш/е [М+Н] +
.Λ °C2 о N _ || ро // 4- (2-
аминобензо[d]тиаз
Ν'Αν-''Чг-п ΝΗ, ол-4-ил)-3-(2Н-
1 Т о
143 NH3 Ск тетразол-5- 453,16
ил)бензол-1,2-
NHj дисульфонамид
4- (2-
An 'Ίγ T.JL. аминобензо[d]тиаз ол-4-ил)-N1-(2-
144 Н2^^\„,ОН гидроксиэтил)-3- 497,33
(2Н-тетразол-5-
nh2 ил)бензол-1,2-
дисульфонамид
- 122 032698
145 H 2N NHBoc LL· VA ν , Jl f *o / ΝΑΛγί'-ΝΗ rPX vAn nh= ΛΑ nh2 4- (2- аминобензо[d]тиаз ол-4-ил)-Nl-(2аминоэтил)-3-(2Hтетразол-5ил) бензол-1,2дисульфонамид 496,35
146 H^-’VNBoc H Q MU л FA / νΑΑά^/νη zyV H 4 nh2 4- (2- аминобензо[d]тиаз ол-4-ил)-N1(азетидин-3-ил)3-(2Н-тетразол-5ил)бензол-1,2дисульфонамид 508,30
147 hnA V^NHBoc H Q> ,NH2 nA j'.y O '^NH; CX Aa nh2 6-((3- аминоазетидин-1- ил)сульфонил)-3- (2аминобензо[d]тиаз ол-4-ил)-2-(2Нтетразол-5ил)бензолсульфона МИД 508,38
148 ΗΝ'-'Λ AA~NHBoc И 0» ,NH2 n A >/ 'ЭцАСкн, sAh2 3- (2- аминобензо[d]тиаз ол-4-ил)-6-((4аминопиперидин-1ил)сульфонил)-2(2Н-тетразол-5- ил)бензолсульфона МИД 536,42
- 123 032698
149 yx^NHBoc h2n Й Qj. ,nh2 JI J ο h A* A nh2 4- (2аминобензо[d]тиаз ол-4-ил)-Nl- ((1аминоциклопропил) метил)-3-(2Hтетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 522,37
151 HNX \ -n-n 'si 0 N JL 1 0 / x ΛΑ nh2 4- (2- аминобензо[d]тиаз ол-4-ил)-ΝΙ,ΝΙдиметил-3-(2Н— тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 481,16
152 h2nx Λ N,s η To // ΝΛ/γϊ'ΝΗ nh2 4-(2- аминобензо[d]тиаз ол-4-ил)-N1- ме тил-3-(2Нтетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 467,16
153 η2ν00 H о /ЫНг ,N'N Ά Й H 0 N JL 1° ϋ-N 1 аХд ° OH ΛΪ nh2 ( (4- (2- аминобензо[d]тиаз ол-4-ил)-2сульфамоил-3-(2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфони л)глицин 511,12
154 о Ά H2Va° NHBoc N /NH2 N 'sA О No 1] I 0 // о N OH nh2 4a nh2 (R)-2-амино-З- ( (4-(2- аминобензо[d]тиаз ол-4-ил)-2сульфамоил-3-(2Нтетразол-5- 540,17
ил)фенил)сульфона мидо)пропановая кислота
ил)фенил)сульфона мидо)пропановая кислота
Пример 155.
4-(6-Аминопиридин-3 -ил)-3 -(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. 5-Йод-N1,N1-бис-(4-метоксибензил)-6-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид.
В атмосфере N2 TBAF (9,13 мл, 9,13 ммоль) добавляли к раствору 3-йод-^Мбис-(4
- 124 032698 метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (2,0 г, 2,283 ммоль) в ТГФ (40 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере N2. Добавляли ацетат натрия (1,873 г, 22,83 ммоль) в воде (10 мл), с последующим добавлением твердой (аминоокси)сульфоновой кислоты (2,58 г, 22,83 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 3 дней. 30% исходного вещества не было израсходовано. Реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи ISOT (0-100% EtOAc в гексане) с получением 5-йод-Ы1,А-бис-(4-метоксибензил)-6-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамида.
ЖХМС [М+1]: 791,57.
Стадия В. 5-(6-Аминопиридин-3-ил)-N1,N1-бис-(4-метоксибензил)-6-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Суспензию 5-йод-N1,N1-бис-(4-метоксибензил)-6-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензол1,2-дисульфонамида (0,1. г, 0,126 ммоль), (6-аминопиридин-3-ил)бороновой кислоты (0,035 г, 0,253 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,015 г, 0,013 ммоль) и карбоната натрия (0,040 г, 0,379 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,6 мл) нагревали при 80°С в течение 17 ч в атмосфере N2. Смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и остаток растворяли в EtOAc (30 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали. Неочищенное вещество непосредственно использовали для последующего удаления защиты.
ЖХМС [М+1]: 757,80.
Стадия С. 4-(6-Аминопиридин-3 -ил)-3 -АШтетразол^ -ил)бензол-1,2-дисульфонамид. 5-(6-Аминопиридин-3-ил)-Ы1 ,N1-бис-(4-метоксибензил)-6-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид (0,08 г, 0,106 ммоль) нагревали при 80°С в 2 мл TFA в течение 40 мин. TFA выпаривали в вакууме и неочищенное вещество очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (2-30% ацетонитрила в воде с 0,05% TFA).
ЖХМС [М+1]: 397,23.
Пример 156.
-(2-(Метилсульфонамидо)бензо Щтиазол-4-ил)-6-(пиперазин-1-илсульфонил)-2-(2Н-тетразол-5 ил)бензолсульфонамид
Бензил 4-((2-(А№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(А№бис-(трет-бутоксикарбонил)амидо)бензо Щтиазол-4-ил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1 карбоксилат (0,185 г, 0,116) растворяли в DCM (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч с 3 мл TFA и несколькими каплями анизола. Смесь концентрировали. К смеси остатка, полученного выше, и метансульфонилхлорида (0,018 мл, 0,232 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли гидрид натрия (4,64 мг, 0,116 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, гасили водой и разбавляли простым эфиром. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенное вещество нагревали в 5 мл TFA при 80°С в течение 40 мин. TFA выпаривали в вакууме и остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (10-75% воды в A^N с 0,1% TFA.
ЖХМС [М+1]: 600,28.
Пример 157. 3-(2-Амино-3Н-бензоЩимидазол-4-ил)-6-(пиперазин-1-илсульфонил)-2-(2Н-тетразол-5ил)бензолсульфонамид
- 125 032698
Стадия А. трет-Бутил 4-((2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-карбоксилат.
К раствору 2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5ил)бензол-1-сульфонилхлорида (1,8 г, 2,222 ммоль) в ТГФ (34 мл) добавляли трет-бутил пиперазин-1карбоксилат (0,828 г, 4,44 ммоль) и Et3N (0,619 мл, 4,44 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь поддерживали в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли при помощи ЕА (300 мл), промывали насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток наносили на хроматографическую колонку с силикагелем с использованием этилацетата/петролейного эфира (1:1) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 960.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,15-8,13 (м, 1Н), 7,91-7,89 (м, 1Н), 7,03-6,95 (м, 6Н), 6,89-6,82 (м, 2Н), 6,81-4,71 (м, 4Н), 4,54-4,45 (м, 2Н), 4,15-4,09 (м, 4Н), 3,88-3,77 (м, 9Н), 3,61-3,45 (м, 8Н), 1,46-1,45 (м, 9Н).
Стадия В. трет-Бутил 4-((4-(2-амино-Ш-бензоЩимидазол-7-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 4-((2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,208 ммоль) в диоксане (1,2 мл)/воде (0,300 мл) (4:1) добавляли (2-амино-Ш-бензоЩимидазол-7-ил)бороновую кислоту (11,06 мг, 0,063 ммоль), Na2CO3 (66,3 мг, 0,625 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (72,2 мг, 0,063 ммоль) при температуре окружающей среды. Колбу дегазировали азотом три раза. Затем смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали водой (1x15 мл) и насыщенным солевым раствором (1 x 15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток наносили на хроматографическую колонку с силикагелем с использованием CH2Cl2/MeOH (1:10) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 965.
Стадия С. 3-(2-Амино-3H-бензо[d]имидазол-4-ил)-6-(пиперазин-1-илсульфонил)-2-(2H-тетразол-5ил)бензолсульфонамид.
В 10-мл двухгорлую круглодонную колбу вводили раствор трет-бутил 4-((4-(2-амино-Шбензо[d]имидазол-7-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол5-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,207 ммоль) в DCM (3 мл) и TFA (1 мл) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток добавляли к перемешиваемой охлажденной TFA (4 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Смесь упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge RP18, 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% NH4HCO3), подвижная фаза В: MeCN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: 57% В до 92% В в течение 10 мин; детекция: УФ 254 нм. Собранные фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М -Н]+: 503.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO): δ 8,09 (д, J=15,0 Гц, 1Н), 7,93-7,91 (м, 1Н), 7,58 (шир.с, 2Н), 6,94-6,91 (м, 1Н), 6,576,53 (м, 1Н), 6,47 (шир.с, 2Н), 6,12-6,11 (м, 1Н), 3,45-3,42 (м, 4Н), 3,16-3,13 (м, 4Н).
Примеры в таблице ниже были получены таким же способом, как описано для 3-(2-амино-3Hбензо[d]имидазол-4-ил)-6-(пиперазин-1-илсульфонил)-2-(2H-тетразол-5-ил)бензолсульфонамида (пример 157), исходя из трет-бутил 4-((2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-карбоксилата (пример157, стадия А) и подходящих бороновых кислот или сложных эфиров бороновых кислот, которые были получены, как описано в настоящем документе, или которые были коммерчески доступными.
- 126 032698
Пр. № Структура Название Мол. масса ЖХ/МС [М+Н ]+
158 Н кА Ч/МНг Ν-ξ S=O )=( ν—? Ν— -Ν..Ζ.Ν < ) γ ^νη νη2 3- (2-амино-1-метил1Я-бензо[d]имидазол- 4- ил)-6-(пиперазин-1илсульфонил)-2-(2Нтетразол-5- ил)бензолсульфонамид 518 519
159 Η Κ|-Ν4 λ ΝΗ2 ν-( s-o ΑΑ—γγs-t/ \ιη ΟγΝ ° νη2 3- (2- аминобензо[d]оксазол- 4- ил)-6-(пиперазин-1илсульфонил)-2-(2Нтетразол-5- ил)бензолсульфонамид 505 506
160 tl,N4 η 4ΝΗ 1иАнг A 3-(1Я-индазол-7-ил)- 6-(пиперазин-1илсульфонил)-2-(1Я— тетразол-5- ил)бензолсульфонамид 489 490
Пример 161.
4-(2-Амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-№-(^)-пирролидин-3-ил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. трет-Бутил-^)-3-((2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1 -карбоксилат и трет-бутил-^)-3 ((2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3 -(1-(4-метоксибензил)-Ш-те1разол-5ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору региоизомеров 2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты и 2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)-1H-тетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты (ссылочный пример 4, 0,45 г, 0,58 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли раствор NCS (0,16 г, 1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч. К полученной смеси добавляли ^)-трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилата (90 мг, 0,48 ммоль) и TEA (0,16 мл, 1,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Полученную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/PE (1/1). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 960.
Стадия В. Ίрет-Бутил-(R)-3-((4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(1-(4-метоксибензил)-Ш-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат и трет-бутил-(R)-3-((4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору региоизомеров трет-бутил-^)-3-((2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата и трет-бутил^)-3-((2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3 -(1-(4-метоксибензил)-Ш-тетразол-5ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,20 г, 0,21 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (0,5 мл) добавляли (2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)бороновую кислоту (92 мг, 0,52 ммоль), Na2CO3 (66 мг, 0,63 ммоль) и Pd(PPh3)4 (48 мг, 0,04 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали ар
- 127 032698 гоном три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч в атмосфере аргона. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью MeOH/DCM (1/10). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 965.
Стадия С. 4-(2-Амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-№-(^)-пирролидин-3-ил)-3-(2Н-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Раствор региоизомеров трет-бутил-^)-3-((4-(2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)-2-(^№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(1-(4-метоксибензил)-1H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата и трет-бутил. ^)-3-((4-(2-амино-Ш-бензо^]имидазол-4-ил)-2-(^№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,10 ммоль) в TFA (2 мл) перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток упаривали вместе с анизолом (3x10 мл) при пониженном давлении. Остаток растворяли в TFA (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (50 мл). Водную фазу промывали при помощи EtOAc (2x30 мл). Водную фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 33% В в течение 8 мин; УФ-детектор: 254/220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 505.
!Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,20 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 6,49 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 6,18 (шир.с, 2Н), 6,07 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,13-4,06 (м, 1Н), 3,29-3,04 (м, 4Н), 2,15-2,04 (м, 1Н), 1,94-1,85 (м, 1Н).
Примеры в таблице ниже были получены аналогично тому, как описано для (А)-4-(2-амино-1Ибензо ^]имидазол-4-ил)-№ -(пирролидин-3 -ил)-3 -(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамида (пример 161), исходя из ^)-трет-бутил-3-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (стадия А, или энантиомерного соответствующего пирролидина, полученного таким же способом) и подходящих бороновых кислот или сложных эфиров бороновых кислот, которые были получены, как описано в настоящем документе, или которые были коммерчески доступными.
- 128 032698
Пр. № Структура Название Мол. масса ЖХ/МС [М+Н] +
162 н Yn йд so2nh2 СнЯ /\ HNS^\ AN U I ^-NH nh2 4-(2-амино-1Н- бензо[d]имидазол-4ил) -N1- ( (S) пирролидин-3-ил)-3(2Н-тетразол-5- ил)бензол-1, 2дисульфонамид 504 505
163 Ли», СУАА 'V γ> nh2 η 4- (2-аыино-1-метил- 1Я-бензо[d]имидазол- 4-ил) -N1- ((£)пирролидин-3-ил)-3- (2Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисульфонамид 518 519
164 Η ГЛ HN, γ О νη2 η 4-(2-амино-1-метил1Д-бензо[ d] имидазол4-ил) -N1- ((/?)пирролидин-3-ил)-3- (2Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 518 519
Пример 165.
4-(4-Аминоциклогексил)-3-(1Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. трет-Бутил-(3'-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2'-(1-(4-метоксибензил)-Штетразол-5 -ил)-4'-сульфамоил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,1 '-бифенил] -4-ил)карбамат.
трет-Бутил-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)карбамат (82 мг, 0,25 ммоль) и карбонат натрия (26,8 мг, 0,253 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (17,5 мг, 0,015 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору исходного вещества региоизомеров 5-йод-№,№бис-(4-метоксибензил)-6-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамида и 5-йодN1 ,N1 -бис-(4-метоксибензил)-6-( 1 -(4-метоксибензил)-Ш-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамида (пример 1, стадия А; 100 мг, 0,126 ммоль) в диоксане при комнатной температуре и смесь дегазировали при помощи N2 в течение 10 мин, затем перемешивали при 80°C в течение ночи. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуре реакционную смесь фильтровали через целит. Жидкость концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (12 г) и элюировали смесью EtOEt/гексан с получением желаемого продукта.
Стадия В. 1рет-Бутил-(4-(3-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(1-(4-метоксибензил)-Штетразол-5-ил)-4-сульфамоилфенил)циклогексил)карбамат.
Оксид платины (IV) (46,5 мг, 0,205 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору исходного вещества трет-бутил-(3'-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2'-(1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5ил)-4'-сульфамоил-2,3,4,5-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-4-ил)карбамата (176 мг, 0,205 ммоль) в EtOAc (2 мл) и MeOH (0,5 мл) при комнатной температуре. Раствор дегазировали при пониженном давлении, затем гидрировали (с использованием небольшого баллона) при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали при помощи MeOH, концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле 12 г, элюируя смесью EtOAc/изогексан, с получени ем твердого вещества.
- 129 032698
Стадия С. 4-(4-Аминоциклогексил)-3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид.
TFA (1,5 мл, 19,47 ммоль) и анизол (1 мл, 9,15 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору исходного вещества трет-бутил-(4-(3-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(1-(4-метоксибензил)-1Нтетразол-5-ил)-4-сульфамоилфенил)циклогексил)карбамата (160 мг, 0,186 ммоль) в DCM при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали. Остаток снова растворяли в EtOAc (3 мл) и толуоле (5 мл). Смесь концентрировали снова и эту процедуру повторяли еще два раза. Остаток помещали в условия высокого вакуума на 3 ч и использовали как таковой на следующей стадии.
Стадия D. 4-(4-Аминоциклогексил)-3-(1Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
TFA (2 мл, 26,0 ммоль) и анизол (1 мл, 9,15 ммоль) добавляли к исходному веществу 4-(4-аминоциклогексил)-3 -(1 -(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамиду при комнатной температуре и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали. Остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (С-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода+0,1% TFA, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС: 402,35 [М+Н]+.
Примеры 166 и 167.
^)-5-(6-(2-Амино-1Н-бензо Щимидазол-4-ил)-3 -(N-( 1,1 -диметилпирролидин-1 -ий-3 ил)сульфамоил)-2-сульфамоилфенил)тетразол-2-ид и ^)-5-(6-(2-амино-1-метил-1Н-бензоЩимидазол-4ил)-3 -(N-(1,1 -диметилпирролидин-1 -ий-3 -ил)сульфамоил)-2 -сульфамоилфенил)тетразол-2-ид:
Стадия А. ^)-3-((4-(2-Амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5ил)-2-(№(4-метоксибензил)сульфамоил)фенил)сульфонамидо)-1,1-диметилпирролидин-1-ий 2,2,2трифторацетат и ^)-3-((4-(2-амино-1-метил-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)-2-(№(4-метоксибензил)сульфамоил)фенил)сульфонамидо)-1,1-диметилпирролидин-1-ий TFA (23,5 г, 206 ммоль) добавляли к смеси ^)-трет-бутил-3-(4-(2-амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-2(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (из синтеза примера 162, стадия В, в соответствии с процедурами для получения примера 161; 1,99 г, 2,06 ммоль) в DCM (10,3 мл) и анизоле (1,13 г, 10,29 ммоль) и охлаждали на ледяной бане, барботируя при этом раствор потоком азота. Когда добавление было завершено, смесь перемешивали в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. К полученному неочищенному веществу (0,4 г, 0,27 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли СНД (114 мг, 0,8 ммоль) с последующим добавлением Cs2CO3 (175 мг, 0,54 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь фильтровали и из полученного фильтрата удаляли растворитель при пониженном давлении с получением смеси продуктов.
ЖХ/МС [М+Н]+: 773,55 и 787,57.
Стадия В. ^)-5-(6-(2-Амино-1Н-бензо Щимидазол-4-ил)-3 -(N-( 1,1 -диметилпирролидин-1-ий-3 ил)сульфамоил)-2-сульфамоилфенил)тетразол-2-ид и ^)-5-(6-(2-амино-1-метил-1Н-бензоЩимидазол-4ил)-3 -(N-( 1,1 -диметилпирролидин-1 -ий-3 -ил)сульфамоил)-2-сульфамоилфенил)тетразол-2-ид.
Продукты, полученные на стадии А (выше), обрабатывали при помощи TFA при 80°С и неочищенный продукт реакции очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием градиента ацетонитрила (содержащего 0,1% TFA) в воде (содержащей 0,1% TFA) с получением указанных в заголовке соединений.
ЖХ/МС [М+Н]+: 533,4 и 547,36.
Пример 168.
4-(2-Амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-^-(^,4К)-4-гидроксипирролидин-3-ил)-3-(1Н-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
N=N i 1
- 130 032698
Стадия А. 3-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамид.
Суспензию 3-йод-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)-6-((2(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (2,0 г, 2,283 ммоль), (2-амино-ШбензоЩимидазол-4-ил)бороновой кислоты (0,808 г, 4,57 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (0,251 г, 0,343 ммоль) и карбоната натрия (0,726 г, 6,85 ммоль) в диоксане (30 мл) и воде (6 мл) дегазировали и нагревали при 120°C в течение 2 ч. Смесь разбавляли при помощи EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали через силикагель (ISCO, 80 г колонка 0-20% MeOH в DCM) с получением желаемого продукта.
ЖХ/МС (М+Н)+: 881,53.
Стадия В. трет-Бутил 4-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(1-(4-метоксибензил)-1Hтетразол^-илЩ-^-СгриметилсилилЦтилХульфонил^енил^-Цтрет-бутоксикарбонилЦминоуШбензо Щимидазол-1 -карбоксилат.
К раствору продукта реакции сочетания Сузуки 3-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N,N-бис-(4метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-6-((2(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (1,4 г, 1,59 ммоль) в DCM (20,00 мл) добавляли Н,Н-диметилпиридин-4-амин (0,582 г, 4,77 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,04 г, 4,77 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле (ISCO 80 г, 0-100% EtOAc в гексанее) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС (М+Н)+: 1181,87.
Стадия С. трет-Бутил 4-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(N-((3S,4R)-1-(третбутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)сульфамоил)-2-(1-(4-метоксибензил)-1H-тетразол-5ил)фенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-Ш-бензоЩимидазол-1-карбоксилат.
К раствору три-Вос промежуточного соединения трет-бутил 4-(3-(М,Ы-бис-(4метоксибензилХульфамоил^-Ц-^-метоксибензилуШ-тетразол^-илЩ-^-СгриметилсилилЦтил)сульфонил)фенил)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-Ш-бензоЩимидазол-1-карбоксилата (0,2 г,
0,169 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли тетрабутиламмонийфторид (1,0 М в ТГФ, 0,372 мл, 0,372 ммоль) при 0°C в атмосфере N2. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь разбавляли при помощи 20 мл EtOAc, промывали последовательно при помощи 5 мл насыщенного водного раствора KHSO4, 5 мл насыщенного солевого раствора, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток растворяли в 20 мл DCM, охлаждали до 0°C, затем к реакционной смеси добавляли (3S,4R)-трет-бутил-3-амино-4гидроксипирролидин-1-карбоксилат (0,034 г, 0,169 ммоль), М,Ы-диметилпиридин-4-амин (0,021 г, 0,169 ммоль) и 1-хлорпирролидин-2,5-дион (0,045 г, 0,339 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. После удаления летучего вещества в вакууме остаток хроматографировали на силикагеле (ISCO, 40 г, 0-20% EtOAc в гексане) с получением желаемого продукта.
ЖХ/МС (М+Н)+: 1281,50.
Стадия D. 4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-((3S,4R)-4-гидроксипирролидин-3-ил)-3-(1Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Раствор трет-бутил 4-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(N-((3S,4R)-1-(третбутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)сульфамоил)-2-(1-(4-метоксибензил)-1H-тетразол-5ил^енил^-Цтрет-бутоксикарбонилЦминоуШ-бензоЩимидазолЛ-карбоксилата (400 мг, 3,70 ммоль) в DCM (200 мкл)концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в анизоле (400 мг, 3,7 ммоль) и TFA (1000 мг, 8,77 ммоль) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 ч летучее вещество удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 2 мл TFA и перемешивали при 80°C в течение 1,0 ч. После удаления летучего вещества остаток растворяли в 4 мл DMSO и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ непосредственно (3-60% ацетонитрила в воде) с получением продукта.
ЖХ/МС (М+2Н)2+: 261,28.
Следующие примеры 169-177 были получены в соответствии с общей процедурой, описанной выше для примера 168, с использованием пирролидиновых производных, которые являются коммерчески доступными, известными или получены, как описано в настоящем документе. Следует отметить, что все группы амина обычно защищены трет-бутоксикарбонильной группой, которую одновременно удаляют на конечной стадии удаления РМВ защиты при помощи TFA и анизола. Альтернативно, у Восзащищенного амина можно удалить защиту путем обработки при помощи TFA при комнатной температуре, с последующим удалением защитной РМВ группы с нагреванием, как описано в настоящем документе.
- 131 032698
Пр. № Структура Название соединения Рассчит анная масса [М+Н] + ЖХ/МС [М+2Н] 2+
169 N=N Ν. NH LI I zSO2NH2 hn /Ίιί m )=N H2N Qj T NH HOV 4-(2-амино-1Нбензо[d]имидазол4-ил) -Я1- ( (3S, 4S) - 4- гидроксипирроЛИДИН -3-ил)-3-(1Ятетразол-5- ил)бензол-1,2дисуль ф онамид 521,55 261,20
170 N=N AY Г JI T SOsNH2 UN (''it / μ )=N LAg-N,,.^ нгн Ог L_yNH H0 4-(2-амино-1Ябензо[d]имидазол4-ил) -N1- ( (ЗЯ, 4S) - 4- гидроксипирролидин -3-ил)-3-(1Ятетразол-5- ил)бензол-1,2дисуль ф онамид 521,55 261,25
- 132 032698
171 N=N LI Τ .so2nh2 ΗΝΓ' Τ Ύ Η >=Ν Ι^Α Ν, Η2Ν ο2 [ ΝΗ НО 4- (2-aMMHO-lff- бензо[d]имидазол- 4-ил) -N1- ( (ЗЯ, 4R) - 4- гидроксипирролидин -3-ил)-3-(1Я- тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 521,55 261,32
172 Ν=Ν ^4. Ν^,ΝΗ Γ J1 ϊ SO2NH2 ΥΝ Η2Ν δ2 Τ ΝΗ -он 4-(2-амино-1Ябензо[d]имидазол- 4- ил) -№- ( (3R, 5S) - 5- (гидроксиметил)пир ролидин-3-ил)-3- (1Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 535,58 268,30
173 Ν=Ν Ν^ΝΗ £ JL Τ /S°2NH2 HVI1 Η >=Ν Η2Ν δ2 Τ ΝΗ *“ΌΗ 4-(2-амино-1Ябензо[d]имидазол- 4- ил) -Я1- ( (3R, 5R) - 5- (гидроксиметил)пир ролидин-3-ил)-3- (1Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисуль фонамид 535,58 268,42
174 Ν=Ν γΝΗ 11 11 1 so2nh2 ην ΤιΥ Η Η2Ν ο2 [ ΝΗ ''ОН 4- (2-амино-1Нбензо[d]имидазол- 4- ил) -Я1- ( (3S, 5R) - 5- (гидроксиметил)пир ролидин-3-ил)-3- (1Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2- 535,58 268,23
- 133 032698
дисульфонамид
175 N=N РУ ΝγΝΗ HN Т ϊ Ί Η )=Ν γΐ, Ν, η2ν ο2 Цнн 4-(2-амино-1Ηбензо[d]имидазол- 4- ил) -N1- ( (3S, 5S) - 5- (гидроксиметил)пир ролидин-3-ил)-3- (1Н-тетразол-5- ил)бензол-1, 2- дисульфонамид 535,58 268,42
176 Ν=Ν Ν<ν,ΝΗ IT II Ι_ 3ο2νη2 HOlil Η ^ΟΗ >=Ν ΥΛ S,N,. η2ν ο2 Γνη (S)-4-(2-амино-1Н- бензо[ d] имидазол- 4-ил)-N1-(3- (гидроксиметил)пир ролидин-3-ил)-3- (1Н-тетразол-5- ил)бензол-1, 2дисульфонамид 535,58 268,45
177 Ν=Ν JI J1, I ,8Ο2ΝΗ2 HNsAlii η '-он Η2Ν ο2 Τ νη (R) -4- (2-амино-127бензо[d]имидазол4-ил)-N1-(3- (гидроксиметил)пир ролидин-3-ил)-3- (127-тетразол-5- ил)бензол-1, 2дисульфонамид 535,58 268,42
Пример 178.
(К)-4-(2-Амино-Ш-бензо ^имидазол^-ил)-^ -(пиперидин-3 -ил)-3 -(Ш-тетразол-5 -ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. (К)-трет-Бутил-3 -(2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3 -(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 3-йод-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)-6-((2(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (1,0 г, 1,142 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли тетрабутиламмонийфторид (1,0 М в ТГФ, 2,51 мл, 2,51 ммоль) при 0°C в атмосфере N2. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь разбавляли при помощи 20 мл EtOAc, промывали последовательно при помощи 5 мл насыщенного водного раствора KHSO4, 5 мл насыщенного солевого раствора, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток растворяли в 20 мл DCM и охлаждали до 0°C. К реакционной смеси добавляли (К)-трет-бутил-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (0,343 г, 1,713 ммоль) и М,М-диметилпиридин-4-амин (0,209 г, 1,713 ммоль), с последующим добавлением 1-хлорпирролидин2,5-диона (0,305 г, 2,283 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. После удаления летучего вещества в вакууме остаток хроматографировали на силикагеле (ISCO, 40 г, 0-20% EtOAc в гексане) с получением желаемого продукта.
ЖХ/МС (М+Н)+: 974,53.
Стадия В. (R)-Ίрет-Бутил-3-(4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пиперидин1-карбоксилат.
Суспензию ^)-трет-бутил-3-(2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пиперидин-1-карбоксилата (935 мг, 0,960 ммоль),
- 134 032698 (2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)бороновой кислоты (340 мг, 1,920 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладий(11) (0,157 г, 0,192 ммоль) и карбоната натрия (0,305 г, 2,88 ммоль) в диоксане (10,00 мл) и воде (2 мл) дегазировали и нагревали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc, затем промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали через силикагель 40 г колонка 0-20% MeOH в DCM) с получением желаемого продукта.
ЖХ/МС (М+Н)+: 979,73.
Стадия С. (R)-4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(пиперидин-3-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Раствор ^)-трет-бутил-3-(4-(2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)-2-(А№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пиперидин-1-карбоксилата (520 мг, 0,531 ммоль) в DCM (200 мкл) концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в анизоле (400 мг, 3,7 ммоль) и TFA (1000 мг, 8,77 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 ч летучее вещество удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 2 мл TFA и перемешивали при 80°С в течение 1,0 ч. После удаления летучего вещества остаток растворяли в 4 мл DMSO и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ непосредственно (3-60% ацетонитрила в воде) с получением продукта.
ЖХ/МС (М+2Н)2+: 260,20.
Следующие примеры 179-181 были получены в соответствии с общей процедурой, описанной выше для примера 178, с использованием аминов, которые являются коммерчески доступными, известными или получены, как описано в настоящем документе. Либо (2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4ил)бороновую кислоту, либо (2-амино-6-фтор-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)бороновую кислоту использовали для реакции сочетания Сузуки. Следует отметить, что все группы амина обычно защищали третбутоксикарбонильной группой, которую одновременно удаляли на конечной стадии удаления РМВ защиты при помощи TFA и анизола. Альтернативно, можно удалить защиту Вос-защищенного амина путем обработки при помощи TFA при комнатной температуре, с последующим удалением защитной РМВ группы с нагреванием, как описано в настоящем документе.
Пр. № Структура Название Рассчит энная масса [М+Н] + ЖХ/МС [М+2Н] 2+
179 N=N N^NH L JI. J. so2nh2 h2n o2 1 Jj (S)-4-(2-амино-1Ябензо[d]имидазол-4ил)-N1-(пиперидин-3ил)-3-(lff-тетразол- 5-ил)бензол-1,2дисульфонамид 519,13 260,21
180 F N-N J. N^NH JT 0 T SO2NH2 ™ ί|ϊη h )=* H2N Oj nh2 4- (2-амино-6-фтор- 1.И-бензо [ d] имидазол4-ил) -N1- (2- аминоэтил)-3-(1Ятетразол-5- ил)бензол-1,2дисуль ф онамид 497,09 249,37
181 F N=N -L nUnh Г Jl T so2nh2 HN'YYV u )=N H2N O2 [^NH (В)-4-(2-амино-6- фтор-1Я- бензо[d]имидазол-4- ил) -№- (пирролидин- 3-ил)-3-(1Я- тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонаыид 523,54 262,47
- 135 032698
Пример 182.
4-(2-Амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-Ы1-(3-аминопропил)-3 -(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
nh2
Стадия А. трет-Бутил-(3-(2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)2И-тетразол-5-ил)-фенилсульфонамидо)пропил)карбамат.
К раствору 2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5ил)бензол-1-сульфонилхлорида (1,50 г, 1,48 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли трет-бутил
3-аминопропилкарбамат (0,52 г, 2,96 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при 25°C в течение 30 мин и затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на хроматографическую колонку с силикагелем с использованием этилацетата/петролейного эфира (1:50 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+ 948.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,57-8,52 (м, 1Н), 8,12-8,07 (м, 1Н), 7,35-7,21 (м, 2Н), 6,99-6,81 (м, 10Н), 5,99 (шир.с, 1Н), 5,45-5,09 (м, 1Н), 4,95-4,52 (м, 2Н), 4,29-4,12 (м, 1Н), 3,96-3,92 (м, 2Н), 3,83-3,79 (м, 9Н), 2,95-2,91 (м, 4Н), 1,61-1,55 (м, 2Н), 1,34 (с, 9Н).
Стадия В. трет-Бутил-О-^-^-амино-Ш-бензоЩимидазолА-илА-ЩЫ-бис-^-метоксибензил)сульфамоил)-3-(1-(4-метоксибензил)-1И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропил)карбамат.
Раствор трет-бутил-(3-(2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропил)карбамата (0,30 г, 0,32 ммоль), (2-амино-ШбензоЩимидазол-4-ил)бороновой кислоты (0,14 г, 0,79 ммоль), Na2CO3 (0,10 г, 0,95 ммоль) и Pd(PPh3)4 (73 мг, 0,06 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (0,5 мл) перемешивали при 80°C в течение 3 ч в атмосфере аргона. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x70 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x70 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/DCM (1/10). Объединенные органические фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+ 953.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,82 (с, 1Н), 8,46 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,11 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,09-6,80 (м, 12Н), 6,77-6,75 (м, 2Н), 6,45-6,42 (м, 1Н), 6,35 (с, 2Н), 5,76 (шир.с, 1Н), 5,70 (шир.с, 1Н), 4,70-4,52 (м, 2Н), 4,10-4,08 (м, 4Н), 3,73 (с, 6Н), 3,70 (с, 3Н), 3,02-2,98 (м, 4Н), 1,63-1,61 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
Стадия С. 4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(3-аминопропил)-N2,N2-бис-(4метоксибензил)-3 -(1 -(4-метоксибензил)-1И-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Смесь Ίрет-бутил-(3-(4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(1-(4-метоксибензил)-1И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропил)карбамата (0,16 г, 0,17 ммоль) в TFA (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+ 733.
Стадия D. 4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(3-аминопропил)-3-(1H-тетразол-5-ил)бензол-
1,2-дисульфонамид.
Смесь 4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(3-аминопропил)-N2,N2-бис-(4-метоксибензил)-3(1-(4-метоксибензил)-1И-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамида (0,10 г, 0,09 ммоль) в TFA (2 мл) перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали препаративной ВЭЖХ. Колонка Xbridge C18, 19x150 мм; подвижная фаза: ацетонитрил в воде (0,05% NH4HCO3), 5-40% в течение 8 мин; УФ-детектор: 254 нм. RT: 5,5 мин. Собранные фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+ 493.
- 136 032698 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,49 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,02 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 6,52 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 3,16-3,12 (м, 2Н), 2,85 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,88-1,83 (м, 2Н).
Пример 183.
4-(2-Амино-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(3-аминопропил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-
1,2-дисульфонамид
Стадия А. трет-Бутил-(3-(4-(2-амино-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропил)карбамат.
Раствор трет-бутил-(3 -(2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3 -(2-(4-метоксибензил)2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропил)карбамата (100 мг, 0,106 ммоль), (2-амино-1-метил-ШбензоЩимидазол-4-ил)бороновой кислоты (60,5 мг, 0,317 ммоль), Pd(PPh3)4 (24,38 мг, 0,021 ммоль) и Na2CO3 (22,36 мг, 0,211 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) и воде (0,3 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали смесью метанол/DCM (10/90). Объединенные органические фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 967.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц):
Стадия В. 4-(2-Амино-1 -метил-Ш-бензо Щ|имидазол-4-ил)-Н| -(3 -аминопропил)-Ы2-(4метоксибензил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Раствор трет-бутил-(3-(4-(2-амино-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропил)карбамата (70 мг, 0,072 ммоль) и TFA (1 мл, 12,98 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.
ЖХМС [М+1]+: 967.
Стадия С. 4-(2-Амино-1 -метил-Ш-бензо^имидазол^-ил)^1 -(3-аминопропил)-3-(ЭИ-тетразол-.тил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Раствор 4-(2-Амино-1 -метил-Ш-бензо Щимидазол^-ил)^1 -(3 -аминопропил)-Ы2-(4метоксибензил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид (40 мг,
0,054 ммоль) в TFA (5 мл, 64,9 ммоль) перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Prep C18 OBD 19x150 мм 5мкм 13 нм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 3 до 30% В в течение 8 мин; 254/220 нм. Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакуу ме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 507.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ 8,16 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,70-7,20 (м, 3Н), 6,92 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 6,50 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 6,43 (шир.с, 2Н), 6,06 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 3,49 (с, 3Н), 3,12 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,86 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 1,80-1,76 (м, 2Н).
Пример 184.
4-(2-Амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)-Н1-(^)-2-аминопропил)-3 -(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия A. ^)-трет-Бутил-(1-амино-1-оксопропан-2-ил)карбамат.
В 250-мл круглодонной колбе, ди-трет-бутилдикарбонат (13,14 г, 60,2 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси триэтиламина (12,18 г, 120 ммоль), (Ь)-2-аминопропанамид гидрохлорида
- 137 032698 (5,00 г, 40,1 ммоль) в DCM (150 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи DCM (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/20) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 189.
!H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 7,20 (шир.с, 1Н), 6,90 (шир.с, 1Н), 6,70 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 3,90-3,85 (м, 1Н), 1,40 (с, 9H), 1,18 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Стадия В. ^)-трет-Бутил-(1-аминопропан-2-ил)карбамат В 250 круглодонной колбе, боран (6 мл, 60,0 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси ^)-трет-бутил-(1-амино-1-оксопропан-2ил)карбамата (6,50 г, 34,5 ммоль) в ТГФ (100 мл) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при 70°C в течение 4 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой/льдом (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/10) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.
ЖХМС [М+Н]+: 175.
!H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 4,97 (с, 1Н), 3,46 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,39 (с, 9Н), 1,28 (с, 6Н).
ЖХМС [М+Н]+: 189.
!H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 7,22 (шир.с, 1Н), 6,93 (шир.с, 1Н), 6,58 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 3,88-3,81 (м, 1Н), 2,48 (д, J=3,3 Гц, 2Н), 1,37 (с, 9Н), 1,16 (д, J=5,7 Гц, 3Н).
Стадия С. ^)-трет-Бутил-(1-(2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-2-ил)карбамат.
В 50-мл круглодонной колбе 1-хлорпирролидин-2,5-дион (0,15 г, 1,160 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси региоизомеров 2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты и 2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты (ссылочный пример 4; 0,45 г, 0,580 ммоль) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли (А)-трет-бутил (1-аминопропан-2ил)карбамат (0,15 г, 0,870 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/5) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 948.
!Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,23-8,12 (м, 6Н), 7,33-7,26 (м, 4Н), 6,96-6,86 (м, 4Н), 5,80 (с, 2Н), 4,103. 70 (м, 4Н), 3,79 (с, 9Н), 3,70-3,68 (м, 3Н), 1,47 (с, 9Н), 1,16 (д, J=3,0 Гц, 3H).
Стадия D. (S)-трет-Бутил-(1-(4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-2ил)карбамат.
В 50-мл трехгорлой круглодонной колбе, [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (46,20 мг, 0,063 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси карбоната натрия (0,10 г, 0,947 ммоль), ^)-трет-бутил1-(2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-2-илкарбамата (0,30 г, 0,316 ммоль), (2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4ил)бороновой кислоты (0,112 г, 0,632 ммоль) в диоксане/воде ((1:1)4/1) (12 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч в атмосфере азота. Твердые частицы отфильтровывали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 953.
!H ЯМР (300 МГц, MeOD): δ 8,32-(д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,19 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,45-7,40 (м, 4Н), 7,29-7,22 (м, 6Н), 6,87-6,64 (м, 4Н), 5,75-5,12 (м, 2Н), 4,73-4,68 (м, 2Н), 4,21-4,13 (м, 2Н), 3,94-3,73 (м, 1Н), 3,76 (с, 9H), 3,73 (с, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 0,85 (д, J=6,9 Гц, 3Н).
Стадия E. 4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-((S)-2-аминопропил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
В 50-мл круглодонной колбе, 2,2,2-трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляли к перемешиваемой смеси (S)-Ίрет-бутил-(1-(4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)
- 138 032698 сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-2-ил)карбамата (80,00 мг, 0,083 ммоль) в DCM (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме с получением остатка (неочищенный), который очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка Xbridge С18, 19x 150 мм; подвижная фаза: фаза А: вода с 10 ммоль NH4HCO3, фаза В: MeCN в течение 11 мин, удерживание 80% до 85% через 11 мин); детектор УФ: 220 и 254 нм. Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 493.
'll ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,38 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,74-6,69 (м, 1Н), 6,41 (д, J=7,8 Гц, 1H), 3,44-3,28 (м, 2Н), 3,09-3,03 (м, 1Н), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 185. 4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-((R)-2-аминопропил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. ^)-трет-Бутил-(1-амино-1-оксопропан-2-ил)карбамат.
В 250-мл круглодонной колбе ди-трет-бутилдикарбонат (35,0 г, 161 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси триэтиламина (16,25 г, 161 ммоль), ^)-2-аминопропанамид гидрохлорида в MeOH (150 мл). После перемешивания полученной смеси при комнатной температуре в течение ночи смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи DCM (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/20) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 189.
'll ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 7,21 (шир.с, 1Н), 6,89 (шир.с, 1Н), 6,74 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 3,89-3,84 (м, 1Н), 1,39 (с, 9H), 1,18 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Стадия В. ^)-трет-Бутил-(1-аминопропан-2-ил)карбамат.
В 500-мл круглодонной колбе боран (20 мл, 200 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси ^)-трет-бутил-(1-амино-1-оксопропан-2-ил)карбамата (15,00 г, 80 ммоль) в ТГФ (150 мл) при комнатной температуре. После перемешивания полученной смеси при 70°C в течение 4 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили гидроксидом натрия (1н.) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.
ЖХМС [М+Н]+: 175.
'll ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 3,88-3,79 (м, 2Н), 2,66-2,62 (м, 1Н), 1,49 (с, 9Н), 1,16 (д, J=5,7 Гц, 3Н).
Стадия С. ^)-трет-Бутил-(1-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-2-ил)карбамат.
В 50-мл круглодонной колбе 1-хлорпирролидин-2,5-дион (172 мг, 1,289 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси 2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты (500мг, 0,645 ммоль) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли (Р)-трет-бутил 1-аминопропан-2-илкарбамат (0,17 г, 1,289 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (1x 60 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир(1/5), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 948.
'll ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,42-8,24 (м, 4Н), 7,33-7,26 (м, 4Н), 6,96-6,86 (м, 6Н), 5,80 (с, 2Н), 4,103. 70 (м, 4Н), 3,79 (с, 9Н), 3,70-3,68 (м, 3Н), 1,47 (с, 9Н), 1,16 (д, J=3,0 Гц, 3Н).
- 139 032698
Стадия D. (К)-трет-Бутил-(1-(4-(2-амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-2-ил)карбамат.
К 50-мл трехгорлой круглодонной колбе тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (36,60 мг, 0,032 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси карбоната натрия (0,10 г, 0,950 ммоль), (И)-трет-бутил(1-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5ил)фенилсульфонамидо)пропан-2-ил)карбамата (0,40 г, 0,422 ммоль, (2-амино-1Н-бензоЩимидазол-4ил)бороновой кислоты (0,11 г, 0,633 ммоль) в диоксане/воде(4/1) (4 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Твердые частицы отфильтровывали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали при помощи метанола/DCM (1/10) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,97 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,48-7,42 (м, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 6,94-6,90 (м, 4Н), 6,82-6,75 (м, 6Н), 5,75-5,12 (м, 1Н), 4,73-4,68 (м, 2Н), 4,21-4,13 (м, 2Н), 3,943,89 (м, 1Н), 3,76 (с, 9Н), 3,73 (с, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 1,26 (с, 6Н).
Стадия Е. (К)-4-(2-Амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-^-(2-аминопропил)-3-(2Н-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
В 50-мл круглодонной колбе 2,2,2-трифторуксусную кислоту (5 мл, 0,168 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси (И)-трет-бутил (1-(4-(2-амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-2-(^№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-2ил)карбамата (0,16 г, 0,168 ммоль) в DCM (3 мл) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Затем к остатку добавляли 3 мл CF3COOH и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: Atlantis Prep Т3 OBD 19x150 мм 5 мкм 10 нм; подвижная фаза А: вода с 50 ммоль NΠ4HCO3, подвижная фаза В: АС^ скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 28% В в течение 10 мин; 254 нм. Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 493.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,18 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,91-7,10 (шир.с, 4Н), 6,90 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,50-6,45 (м, 1Н), 6,11-6,00 (м, 3Н), 3,36-3,32 (м, 12Н), 3,09-3,03 (м, 2Н), 1,17 (д, J=5,4 Гц, 3Н).
Пример 186.
4-(2-Амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-^-(^)-1-аминопропан-2-ил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензол-
1,2-дисульфонамид
Стадия А. Бензил трет-бутил пропан-1,2-диил-^)-дикарбамат.
В 100-мл круглодонной колбе бензилкарбонохлоридат (2,94 г, 17,22 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси триэтиламина (1,16 г, 11,48 ммоль) и трет-бутил-^)-(1-аминопропан-2ил)карбамата (1,00 г, 5,74 ммоль) в DCM (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2x 25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир(1/10) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 309.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,29-7,21 (м, 5Н), 5,03 (с, 2Н), 4,63-4,55 (м, 1Н), 3,69-3,51 (м, 1Н), 3,253,18 (м, 1Н), 1,35 (с, 8Н), 1,06 (д, J=6,9 Гц, 3Н).
Стадия В. ^)-Бензил-(2-аминопропил)карбамат 2,2,2-трифторацетат.
В 50-мл круглодонной колбе 2,2,2-трифторуксусную кислоту (2 мл, 1,621 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси бензил трет-бутил пропан-1,2-диил-^)-дикарбамата (0,50 г, 1,621 ммоль) в DCM (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
- 140 032698
ЖХМС [М+Н]+: 209.
Стадия С. Бензил ^)-(2-((2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропил)карбамат.
В 50-мл круглодонной колбе 1-хлорпирролидин-2,5-дион (0,15 г, 1,160 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси 2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-
5-ил)бензолсульфиновой кислоты (0,45 г, 0,580 ммоль) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (2 мл), 0)-бензил (2-аминопропил)карбамат 2,2,2-трифторацетат (0,15 г, 0,870 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/5) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 982.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,40-7,91 (м, 7Н), 7,34-7,28 (м, 6Н), 6,98-6,71 (м, 6Н), 5,91 (с, 2Н), 5,195,12 (м, 2Н), 4,21-4,13 (м, 2Н), 3,94-3,89 (м, 1Н), 3,77 (с, 9H), 3,68-3,51 (м, 2Н), 3,31-3,28 (м, 2Н), 0,91 (д, J=6,6 Гц, 3Н).
Стадия D. Бензил ^)-2-(4-(2-амино-Ш-бензоЦ]имидазол-4-ил)-2-(^№-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропилкарбамат.
В 50 трехгорлой круглодонной колбе тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,259 г, 0,224 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси карбоната натрия (23,75 мг, 0,224 ммоль), бензил (S)-(2-((2-(N,Nбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропил)карбамата (0,22 г, 0,224 ммоль), (2-амино-Ш-бензоЦ]имидазол-4-ил)бороновой кислоты (39,70 мг, 0,224 ммоль) в диоксане/воде (4/1) (12 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч в атмосфере азота. Твердые частицы отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью метанол/DCM (1/20) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 987.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,48-7,42 (м, 1Н), 7,32-7,26 (м, 5Н), 6,94-6,90 (м, 5Н), 6,82-6,75 (м, 6Н), 5,75-5,12 (м, 2Н), 5,56-5,41 (м, 2Н), 5,21-4.40 (м, 2Н), 4,214,13 (м, 2Н), 3,94-3,89 (м, 1Н), 3,76 (с, 9H), 3,73 (с, 2Н), 1,24 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Стадия E. (S)-4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N-(1-аминопропан-2-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
В 50-мл круглодонной колбе, гидроксид палладия на углероде (49,80 мг, 0,071 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси бензил ^)-2-(4-(2-амино-Ш-бензоЦ]имидазол-4-ил)-2-(^№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропилкарбамата (0,14 г, 0,14 ммоль) в MeOH (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода (2 атм). Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка. К остатку добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (2 мл, 0,094 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 80°C. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Shield RP18 OBD 5 мкм, 19x 150 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 0 до 15% В в течение 15 мин; 254/220 нм. Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 493.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,41 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,76-6,70 (м, 1Н), 6,43-6,40 (м, 1Н), 3,69-3,64 (м, 1Н), 2,86-2,78 (м, 2Н), 1,11 (д, J=6,9 Гц, 3Н).
- 141 032698
Пример 187.
4-(2-Амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-№-(Щ)-1-аминопропан-2-ил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензол-
1,2-дисульфонамид
Стадия А. Щ)-Бензил трет-бутил пропан-1,2-диилдикарбамат.
В 100-мл круглодонной колбе бензилкарбонохлоридат (5,87 г, 34,4 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси триэтиламина (5,23 г, 51,7 ммоль), Щ)-трет-бутил 1-аминопропан-2-илкарбамата (4,00 г, 22,00 ммоль) в DCM (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2x25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/10) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 309.
'11 ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 7,41-715 (м, 5Н), 5,04 (с, 2Н), 4,63-4,55 (м, 1Н), 3,69-3,51 (м, 1Н), 3,25-3,18 (м, 1Н), 1,35 (с, 8Н), 1,06 (д, J=6,9 Гц, 3H).
Стадия В. Щ)-Бензил (2-аминопропил)карбамат 2,2,2-трифторацетат.
В 50-мл круглодонной колбе, 2,2,2-трифторуксусной кислоту (2 мл) добавляли к перемешиваемой смеси Щ)-бензил трет-бутил пропан-1,2-диилдикарбамата (1,2 г, 3,8 ммоль) в DCM (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.
ЖХМС [М+Н]+: 209.
Стадия С. Бензил Щ)-(2-((2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)2И-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропил)карбамат.
В 50-мл круглодонной колбе 1-хлорпирролидин-2,5-дион (0,15 г, 1,160 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси 2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол5-ил)бензолсульфиновой кислоты (0,45 г, 0,580 ммоль) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (2 мл), Щ)-бензил-(2-аминопропил)карбамат 2,2,2-трифторацетат (0,15 г, 0,870 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/5) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 982.
'11 ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,23 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 4Н), 7,48-7,42 (м, 4Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 6,95-6,85 (м, 4Н), 6,76-6,74 (м, 4Н), 5,81 (с, 2Н), 5,21-5,12 (м, 2Н), 4,21-4,13 (м, 2Н), 3,94-3,89 (м, 1Н), 3,68-3,51 (м, 2Н), 3,76 (с, 9H), 0, 95 (д, J=6,6 Гц, 3Н).
Стадия D. Бензил (R)-(2-((4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Ы-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропил)карбамат.
В 50-мл трехгорлой круглодонной колбе тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0) (0,25 г, 0,224 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси карбоната натрия (23,75 мг, 0,224 ммоль), бензил (R)-(2-((2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5ил)фенил)сульфонамидо)пропил)карбамата (0,22 г, 0,224 ммоль), (2-амино-1И-бензоЩимидазол-4ил)бороновой кислоты (39,70 мг, 0,224 ммоль) в 12 мл смеси диоксан/вода (4/1) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при 80°C в течение 2 ч в атмосфере азота твердые частицы отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью метанол/DCM (1/20) с получением указанного в заголовке со единения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 987.
- 142 032698
Стадия E. (R)-4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N-(1-аминопропан-2-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
В 50-мл круглодонной колбе конц. HCl (10 мл) добавляли к перемешиваемой смеси бензил ^)-(2-((4-(2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)-2-(К№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропил)карбамата (0,16 г, 0,162 ммоль) в 20 мл MeOH при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи и затем концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Shield RP18 OBD 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 0 до 15% В в течение 15 мин; 254/220 нм. Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 493.
Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,42 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,76-6,70 (м, 1Н), 6,50-6,42 (м, 1Н), 3,77-3,71 (м, 2Н), 2,99-2,83 (м, 2Н), 1,19 (д, J=9,0 Гц, 3Н).
Пример 188.
(2R)-2-Амино-3-(4-(2-амино-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-сульфамоил-3-(2Н-тетразол-5-
Стадия A. ^)-трет-Бутил-(1-амино-3-(2-(К№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-1-оксопропан-2-ил)карбамат.
Раствор (R)-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-иод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (полученной аналогично тому, как описано в примере 189, Стадия А, исходя из 2-(К№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензол-1сульфонилхлорида и ^)-3-амино-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты; 300 мг, 0,307 ммоль), гидрохлорида аммония (65,6 мг, 1,227 ммоль), HATU (175 мг, 0,460 ммоль) и DIEA (0,107 мл, 0,614 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой (30 мл), разбавляли водой (70 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x10 мл) и насыщенным солевым раствором (3x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 977.
Стадия В. (R)-трет-Бутил-(1-амино-3-(4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-1оксопропан-2-ил)карбамат.
Раствор ^)-трет-бутил-(1-амино-3-(2-(К^бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-1-оксопропан-2-ил)карбамата (300 мг, неочищенный), (2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)бороновой кислоты (36,2 мг, 0,205 ммоль), Pd(Ph3P)4 (237 мг, 0,205 ммоль) и Na2CO3 (21,7 мг, 0,21 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (0,6 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали смесью метанол/DCM (10/90). Объединенные органические фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 982.
Стадия С. (S)-2-Амино-3-(4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-сульфамоил-3-(2H-тетразол-5ил)-фенилсульфонамидо)пропанамид.
Раствор ^)-трет-бутил-(1-амино-3-(4-(2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)-2-(К№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-1оксопропан-2-ил)карбамата (200 мг, неочищенный) и TFA (2 мл, 26,0 ммоль) в DMC (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 150 мг неочищенного ^)-2-амино-3-(4-(2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-2-(N-(4-метоксибензил)сульфамоил)фенилсульфонамидо)пропанамида в виде масла.
ЖХМС [М+1]+: 762.
- 143 032698
Это масло добавляли к 20 мл TFA и полученный раствор перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: X-Bridge BEH130 Prep C18 OBD 19x150 мм, 5 мкм, 13 нм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 3 до 25% В за 8 мин; 254 нм. Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 522.
1H ЯМР (DMSO-d6/D2O, 400 МГц): δ 8,22 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,59-6,55 (м, 1Н), 6,13 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 3,64-3,53 (м, 1Н), 3,35-3,30 (м, 1Н), 3,21-3,16 (м, 1Н).
Пример 189.
^)-2-Амино-3 -(4-(2-амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-2-сульфамоил-3-(2Н-тетразол-5ил)фенилсульфонамидо)пропанамид
Стадия A. (S)-3-(2-(N,N-бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановая кислота.
Раствор 2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5ил)бензол-1-сульфонилхлорида (1,5 г, 1,85 ммоль), ^)-3-амино-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (1,14 г, 5,56 ммоль) и TEA (0,77 мл, 5,56 ммоль) в ТГФ (15 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили водой (40 мл), разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали при помощи DCM (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x30 мл) и насыщенным солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле и элюировали смесью метанол/DCM (1/10). Объединенные органические фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 978.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,27-8,16 (м, 2Н), 6,94-6,65 (м, 12Н), 5,85-5,65 (м, 2Н), 5,60-5,48 (м, 1Н), 4,5-3,5 (м, 15Н), 1,44 (с, 9Н).
Стадия В. ^)-трет-Бутил-(1-амино-3-(2-(К,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-1-оксопропан-2-ил)карбамат.
Раствор (S)-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (300 мг, 0,31 ммоль), гидрохлорида аммония (65,6 мг, 1,23 ммоль), HATU (175 мг, 0,46 ммоль) и DIEA (0,11 мл, 0,61 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой (30 мл), разбавляли водой (70 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x30 мл) и насыщенным солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 977.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,32-8,15 (м, 2Н), 7,00-6,74 (м, 12Н), 5,85-5,75 (м, 2Н), 5,60-5,50 (м, 1Н), 4,5-3,5 (м, 15Н), 1,48 (с, 9Н).
Стадия С. (S)-трет-Бутил-(1-амино-3-(4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Ы-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-1оксопропан-2-ил)карбамат.
Раствор ^)-трет-бутил-(1-амино-3-(2-(К,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-1-оксопропан-2-ил)карбамата (200 мг, 0,21 ммоль), (2-амино-1И-бензоЩимидазол-4-ил)бороновой кислоты (36,2 мг, 0,205 ммоль), Pd(Ph3P)4 (237 мг, 0,205 ммоль) и Na2CO3 (21,70 мг, 0,205 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (0,6 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/DCM (10/90). Объединенные органические фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 982.
- 144 032698
Стадия D. (S)-2-Амино-3-(4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-сульфамоил-3-(2H-тетразол-5ил)фенилсульфонамидо)пропанамид.
Раствор ^)-трет-бутил-(1-амино-3-(4-(2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)-2-(^№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-1оксопропан-2-ил)карбамата (160 мг, 0,163 ммоль) и TFA (2 мл, 26,0 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.
ЖХМС [М+Н]+: 762.
Раствор (S)-2-амино-3-(4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол5-ил)-2-(№(4-метоксибензил)сульфамоил)фенилсульфонамидо)пропанамида (120 мг, 0,158 ммоль) в TFA (20 мл, 260 ммоль) перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge BEH130 Prep C18 OBD 19x150 мм 5 мкм 13 нм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 3 до 25% В в течение 8 мин; 254 нм. Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 977.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,23 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 6,97 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,64 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 6,50 (шир.с, 1Н), 6,14 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 3,66-3,64 (м, 1Н), 3,36-3,31 (м, 1Н), 3,18-3,13 (м, 1Н).
Пример 190.
4-(2-Амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-№-((К)-2-амино-3-гидроксипропил)-3-(2Н-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
nh2
Стадия А. (И)-трет-Бутил-( 1 -(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3 -(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропан-2-ил)карбамат.
TEA (248 мг, в 0,2 мл ТГФ) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору (И)-3-(2-(^№бис(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (800 мг, 0,82 ммоль) и изобутилкарбонохлоридата (223 мг, 1,64 ммоль) в 6,0 мл ТГФ при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем добавляли NaBH4 (93 мг, 2,45 ммоль) при 0°C. После перемешивания полученной смеси в течение 2 ч при комнатной температуре смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали смесью DCM/MeOH (20/1). Объединенные органические фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде пенистого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 964.
Стадия В. (К)-1рет-Бутил-(1-(4-(2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)-2-(^№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3гидроксипропан-2-ил)карбамат.
Pd(Ph3P)4 (27,0 мг, 0,023 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси (И)-трет-бутил-(1-(2-(^№бис(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3гидроксипропан-2-ил)карбамата (210 мг, неочищенный) и (2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4ил)бороновой кислоты (83 мг, 0,47 ммоль) и Na2CO3 (74,2 мг, 0,70 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл)/воде (0,6 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ar. Полученную смесь дегазировали два раза, затем смесь нагревали в течение 12 ч при 80°C. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=20/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 969.
Стадия С. (R)-4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(2-амино-3-гидроксипропил)-N2-(4метоксибензил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
TFA (1,0 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору ^)-трет-бутил-(1-(4-(2-амино-Шбензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропан-2-ил)карбамата (150 мг, неочищенный) в 1,0 мл DCM при 0°C. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 110 мг неочищенного ^)-4-(2-амино-Ш
- 145 032698 бензо|Д]имидазол-4-ил)-Ы1-(2-амино-3-гидроксипропил)-Ы2-(4-метоксибензил)-3-(2-(4-метоксибензил)2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамида в виде пенистого вещества.
ЖХМС |М+1]+: 749.
К этому пенистому веществу добавляли 2,0 мл TFA при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 80°C и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка Xbridge C18, 19x150 мм; подвижная фаза: вода (0,05% NH4HCO3) и ацетонитрил (удерживание 30% ацетонитрила в течение 8 мин, удерживание 100% в течение 2 мин, уменьшение до 30% в течение 2 мин); детектор УФ: 220 и 254 нм. Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС |М+1]+: 509.
'll ЯМР (MDOD, 400 МГц): δ 7,62 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,21 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,00-5,90 (м, 1Н), 5,62 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 2,78-2,75 (м, 2Н), 2,49-2,40 (м, 1Н), 2,30-2,20 (м, 1Н).
Пример 191.
4-(2-Амино-1Н-бензо|Д]имидазол-4-ил)-М1-А)-2-амино-3-гидроксипропил)-3-(2Н-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия A. (Ь)-Бензил трет-бутил-(3-гидроксипропан-1,2-диил)дикарбамат.
TEA (4,1 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору ^)-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (5,0 г, 14,9 ммоль) и изобутилкарбонохлоридата (2,42 г, 17,7 ммоль) в ТГФ (50,0 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем охлаждали до 0°C и добавляли NaBH4 (1,12 г, 29,6 ммоль). После перемешивания полученной смеси в течение 2 ч при комнатной температуре смесь гасили льдом/водой (100 мл), разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x80 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали смесью DCM/MeOH (15/1). Объединенные органические фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде пенистого вещества.
ЖХМС |М+1]+: 325.
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,67 (м, 5Н), 5,53-5,33 (м, 2Н), 4,07 (шир.с, 1Н), 4,04-3,78 (м, 5Н), 3,793,53 (м, 1Н), 1,76 (шир.с, 9Н), 1,38-1,16 (м, 1Н).
Стадия В. ^)-трет-Бутил-(1-амино-3-гидроксипропан-2-ил)карбамат.
К перемешиваемой смеси Pd(OH)2/C (0,46 г) в 20 мл MeOH добавляли ^)-бензил трет-бутил-(3гидроксипропан-1,2-диил)дикарбамат (2,1 г, 6,47 ммоль) при температуре окружающей среды. Полученную смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали в атмосфере водорода (1,5 атм) в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали метанолом (3x20 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали смесью DCM/метанол (4/3). Объединенные органические фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде пенистого вещества.
ЖХМС |М+1]+: 191.
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 5,76-5,23 (м, 3Н), 4,02-3,79 (м, 2Н), 3,80-3,63 (м, 1Н), 3,39-3,17 (м, 1Н), 1,44 (шир.с, 9Н).
Стадия С. ^)-трет-Бутил-(1-(2-ЩАбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропан-2-ил)карбамат.
1-Хлорпирролидин-2,5-дион (207 мг, 1,55 ммоль) добавляли по порциям к перемешиваемому раствору 2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5- ил)бензолсульфиновой кислоты (600 мг, 0,77 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляли ^)-трет-бутил-(1-амино-3гидроксипропан-2-ил)карбамата (294 мг, 1,55 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (235 мг, 2,32 ммоль) по каплям при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали смесью метанол/DCM (1/50). Объединенные органические фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде пенистого вещества.
- 146 032698
ЖХМС [М+1]+: 963.
Стадия D. ^-трет-Бутил-Ц-^-^-амино-Ш-бензоЩимидазол^-ил^ДХЫ-бис-^-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропан-2ил)карбамат.
Pd(PPh3)4 (73,1 мг, 0,06 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси ^)-трет-бутил-(1-(2-(Ы,М-бис(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3гидроксипропан-2-ил)карбамата (610 мг, 0,633 ммоль) и (2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)бороновой кислоты (224 мг, 1,27 ммоль) и Na2CO3 (201 мг, 1,90 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл)/вода (1,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ar. Полученную смесь нагревали в течение 12 ч при 80°C и затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=20/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1+: 969.
Стадия E. (S)-4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(2-амино-3-гидроксипропил)-3-(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
TFA (2,0 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору ^)-трет-бутил-(1-(4-(2-амино-Шбензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропан-2-ил)карбамата (300 мг, неочищенный) в DCM (2,0 мл) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем концентрировали с получением неочищенного (S)-4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(2-амино-3гидроксипропил)-N2-(4-метоксибензил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамида в виде пенистого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 749.
TFA (2,0 мл) добавляли к этому пенистому веществу и полученную смесь нагревали в течение 2 ч при 80°C. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка Xbridge C18, 19x150 мм; подвижная фаза: вода (0,05% NH4HCO3) и ацетонитрил (удерживание 34% ацетонитрила в течение 8 мин, удерживание 100% в течение 2 мин, уменьшение до 34% в течение 2 мин); детектор УФ: 220 и 254 нм. Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 509.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,45 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 6,79 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 6,49 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 3,74-3,67 (м, 1Н), 3,63 (м, 1Н), 3,30-3,20 (м, 3Н).
Пример 192.
4-(3,4-Дисульфамоил-2-(2Н-тетразол-5-ил)фенил)бензоЩтиазол-2-карбоксимидамид
Стадия А. 5-(2-АминобензоЩтиазол-4-ил)-Н1,М1-бис-(4-метоксибензил)-6-(2-(4-метоксибензил)2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
В 50-мл круглодонную колбу, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере аргона, вводили раствор 5-йод-N1,N1-бис-(4-метоксибензил)-6-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензол1,2-дисульфонамида (1 г, 1,01 ммоль), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0,16 г, 0,20 ммоль) и (2-аминобензоЩтиазол-4ил)бороновой кислоты (0,393 г, 2,024 ммоль) в диоксане (10 мл). Затем добавляли карбонат натрия (0,32 г, 3,04 ммоль) в воде (1,5 мл) при температуре окружающей среды. После перемешивания полученной смеси при 80°C в течение 16 ч в атмосфере аргона смесь охлаждали до 20°C и затем гасили водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали смесью EA/DCM (2/3) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 813,0.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,55 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,61 (с, 2Н), 7,53-7,51 (м, 3Н), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 5Н), 6,83 (д, J=8,8 Гц, 5Н), 6,76 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 6,64 (шир., 1Н), 6,48 (шир., 1Н), 5,67 (с, 2Н), 4,04-3,96 (м, 4Н), 3,73 (с, 6Н), 3,69 (с, 3Н).
- 147 032698
Стадия В. 5-(2-Бромбензо[d]тиазол-4-ил)-N1,N1-бис-(4-метоксибензил)-6-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
В 25-мл круглодонную колбу, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере аргона, вводили раствор трет-бутилнитрита (81 мг, 0,79 ммоль) и бромида меди(11) (0,13 г, 0,59 ммоль) в ацетонитриле (2 мл). Затем добавляли 5-(2-аминобензоЩтиазол-4-ил)-№,№-бис-(4-метоксибензил)-6-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид (0,40 г, 0,49 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 16 ч в атмосфере аргона и затем реакцию гасили водой (30 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x70 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали смесью ЕА/РЕ (2/3) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 878.
!H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,72 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 7Н), 6,82 (д, J=8,8 Гц, 5Н), 6,71 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 5,99 (с, 2Н), 5,47-05,45 (м, 2Н), 4,31-4,05 (м, 4Н), 3,77 (с, 6Н), 3,75 (с, 3Н).
Стадия С. 5-(2-ЦианобензоЩтиазол-4-ил)-№,№-бис-(4-метоксибензил)-6-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
В 25-мл круглодонную колбу, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере аргона, вводили раствор 5-(2-бромбензо[d]тиазол-4-ил)-N1,N1-бис-(4-метоксибензил)-6-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамида (0,40 г, 0,39 ммоль) и цианида меди (I) (0,10 г, 1,16 ммоль) в DMSO (4 мл). Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 6 ч в атмосфере аргона. Реакцию гасили водой (30 мл), экстрагировали при помощи ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x70 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали смесью ЕА/РЕ (2/3) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества: ЖХМС [М+Н]+: 823,0.
!H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,74 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,156,95 (м, 8Н), 6,82-6,68 (м, 5Н), 6,57-6,55 (м, 1Н), 5,99-5,94 (м, 2Н), 5,41 (шир.с, 2Н), 4,31-4,05 (м, 4Н), 3,77 (с, 6Н), 3,74 (с, 3Н).
Стадия D. 4-(3-(N,N-бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)4-сульфамоилфенил)бензоЩтиазол-2-карбоксимидамид.
В 25-мл круглодонную колбу, которую продували и поддерживали в инертной атмосфере аргона, вводили раствор 5-(2-цианобензоЩтиазол-4-ил)-№,№-бис-(4-метоксибензил)-6-(2-(4-метоксибензил)2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамида (0,15 г, 0,18 ммоль) в MeOH (3 мл) и ТГФ (0,5 мл). Затем добавляли метанолят натрия (0,02 мл, 0,02 ммоль) при температуре окружающей среды. Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 0,5 ч в атмосфере аргона, с последующим добавлением NH4Cl (0,98 г, 1,82 ммоль) при температуре окружающей среды. Полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 16 ч в атмосфере аргона. Реакцию гасили водой (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ТСХ, элюировали смесью ЕА/РЕ (5/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 840.
!Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,74 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,056,88 (м, 9Н), 6,79-6,76 (м, 5Н), 6,70-6,67 (м, 2Н), 6,52 (шир.с, 1Н), 5,39 (шир.с, 2Н), 4,85-4,61 (м, 1Н), 4,254,23 (м, 3Н), 3,77 (с, 6Н), 3,74 (с, 3Н), 3,73-3,65 (м, 2Н).
Стадия E. 4-(3,4-Дисульфамоил-2-(2H-тетразол-5-ил)фенил)бензо[d]тиазол-2-карбоксимидамид.
В 25-мл круглодонную колбу вводили раствор 4-(3-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-4-сульфамоилфенил)бензо[d]тиазол-2-карбоксимидамида (0,80 г, 0,10 ммоль) в TFA (3 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge BEH130 Prep C18 OBD 19x150 мм 5 мкм 13 нм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль NH4HCO3, подвижная фаза В: MeCN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 15% В в течение 8 мин; RT: 5,0 мин; 254/220 нм. Собранные фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 480,0.
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,47 (шир., 3Н), 8,32 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,72 (шир., 2Н), 7,48 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,35 (шир., 2Н), 7,07 (д, J=7,6 Гц, 1Н).
- 148 032698
Пример 193.
4-(1Н-Бензо [фимидазол-4-ил)-К1 -((И)-пирролидин-3 -ил)-3 -(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
н
Стадия А. трет-Бутил-(R)-3-((4-(1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору Ίрет-бутил-(R)-3-((2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (300 мг, 0,349 ммоль) в диоксане (6 мл) и воде (2 мл) добавляли Na2CO3 (148 мг, 1,396 ммоль) (Ш-бензоЩимидазол-4-ил)бороновую кислоту (141 мг, 0,872 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (51,0 мг, 0,070 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение ночи. После охлаждения реакционной смеси до температуры окружающей среды смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле 20 г, элюировали смесью EtOAc/петролейный эфир (1/2) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 950.
Стадия В. (R)-4-(1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(пирролидин-3-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид.
К раствору трет-бутил-(R)-3-((4-(1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1карбоксилата в DCM (5 мл) добавляли TFA (1 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме с получением масла. К этому маслу добавляли TFA (5 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Полученный раствор нагревали до 80°C и перемешивали в течение 1 ч. Раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge С18 OBD Prep 100А, 5 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 30% В в течение 8 мин; 254 нм. Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 490.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 9,76 (с, 1Н), 8,58-5,55 (м, 1Н), 8,12-8,09 (м, 1Н), 7,81-7,78 (м, 1Н), 7,447,41 (м, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 4,16-4,11 (м, 1Н), 3,41-3,14 (м, 4Н), 2,21-1, 94 (м, 2Н).
Пример 194.
да-4-(6-Аминопиридин-3 -ил)-^ -(пирролидин-3 -ил)-3 -(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. (R)-трет-Бутил-3-(4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору (R)-трет-бутил-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (250 мг, 0,260 ммоль) в диоксане (2,7 мл)/воде (0,3 мл) добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-амин (143 мг, 0,651 ммоль), Na2CO3 (83 мг, 0,781 ммоль) и PdCl2(dppf) (57,2 мг, 0,078 ммоль) при температуре окружающей среды. Колбу дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 130°C в течение 0,5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x15 мл) и насыщенным солевым раствором (3x15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной
- 149 032698 хроматографией на силикагеле с CH2Cl2/MeOH (1:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 926;
Стадия В. ^)-4-(6-Амино пиридин-3 -ил)-№ -(пирролидин-3 -ил)-3 -(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид.
К раствору ^)-трет-бутил-3-(4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (140 мг, 0,151 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (1,00 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционный раствор фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли TFA (4 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Смесь выпаривали при пониженном давлении. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: X Select CSH Prep C18 OBD 5 мкм, 19x 150 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль NH4HCO3, подвижная фаза В: MeCN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 35% В в течение 8 мин; 254/220 нм. Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М - Н]+: 464.
'll ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,64 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,03-8,00 (м, 1Н), 7,74-7,71 (м, 1Н), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,91-6,81 (м, 1Н), 4,29-4,23 (м, 1Н), 3,45-3,40 (м, 2Н), 3,33-3,30 (м, 2Н), 2,30-2,21 (м, 1Н), 2,03-1,98 (м, 1Н).
Пример 195.
^)-4-(6-Аминопиридин-3-ил)-№-(пирролидин-3-ил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия A. ^)-трет-Бутил-3-(4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору ^)-трет-бутил-3-(2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (ссылочный пример 72, 2 г, 2,084 ммоль) в диоксане (9 мл)/воде (3 мл) добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-
2-ил)пиридин-2-амин (0,917 г, 4,17 ммоль), Na2CO3 (0,663 г, 6,25 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,305 г, 0,417 ммоль) при температуре окружающей среды. Колбу вакуумировали и снова заполняли азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x100 мл) и насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток наносили на хроматографическую колонку с силикагелем с использованием CH2Cl2/MeOH (1:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 926.
Стадия В. (S)-4-(6-Аминопиридин-3-ил)-N-(пирролидин-3-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид.
К раствору ^)-трет-бутил-3-(4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1 -карбоксилата (150 мг, 0,162 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (1,00 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционный раствор фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли TFA (4 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Смесь выпаривали при пониженном давлении. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge BEH130 Prep C18 OBD 19x150 мм 5 мкм 13 нм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль NH4HCO3, подвижная фаза В: MeCN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 3 до 20% В в течение 8 мин; 254 нм. Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М - Н]+: 464.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,20 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,76-7,74 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 6,686,67 (м, 1Н), 6,15-6,13 (м, 1Н), 5,99-5,96 (шир.с, 2Н), 4,08-4,02 (м, 1Н), 3,30-3,22 (м, 2Н), 3,19-3,10 (м, 2Н), 2,08-2,01 (м, 1Н), 1,89-1,80 (м, 1Н).
- 150 032698
Пример 196.
N1 -(2-Аминоэтил)-4-(6-аминопиридин-3 -ил)-3 -(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. трет-Бутил 2-(4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этилкарбамат.
К раствору ^)-трет-бутил-3-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (250 мг, 0,260 ммоль) в диоксане (2,7 мл)/воде (0,300 мл) добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-амин (115 мг, 0,521 ммоль), Na2CO3 (83 мг, 0,781 ммоль) и PdCl2(dppf) (38,1 мг, 0,052 ммоль) при температуре окружающей среды. Колбу вакуумировали и снова заполняли азотом три раза. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 80°C в течение 3 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x15 мл) и насыщенным солевым раствором (3x15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток наносили на хроматографическую колонку с силикагелем с использованием MeOH/CH2Cl2 (1:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 900.
Стадия В. N1-(2-Аминоэтил)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид.
К раствору трет-бутил-(2-(4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамата (150 мг, 0,167 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (1,00 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционный раствор фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли TFA (4 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Смесь выпаривали при пониженном давлении. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge C18 OBD Prep 100А, 5 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль NH4HCO3, подвижная фаза В: MeCN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 3 до 20% В в течение 8 мин; 254 нм. Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 440.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,18 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,53-7,52 (м, 1Н), 6,716,68 (м, 1Н), 6,15-6,13 (м, 1Н), 5,99 (шир.с, 1Н), 3,20-3,17 (м, 2Н), 3,94-3,93 (м, 2Н).
Пример 197.
4-(1Н-БензоЦ]имидазол-4-ил)-Н1-(^)-пирролидин-3-ил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. Ш-БензоЩимидазолД-ил^ороновая кислота.
4,4,4',4',5,5,5',5'-Октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (5,16 г, 20,30 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (1,485 г, 2,030 ммоль) и ацетат калия (2,99 г, 30,5 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси 4-бром-ШбензоЦ]имидазола (2 г, 10,15 ммоль) в диоксане (10 мл) и смесь дегазировали 3 раза при помощи N2. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным солевым раствором (3x30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью MeOH/AcOH с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.
ЖХМС [М+Н]+: 163.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,26 (с, 1Н), 8,07-8,04 (м, 1Н), 7,91-7,89 (м, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н).
- 151 032698
Стадия В. ^)-трет-Бутил-3-(4-(1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
^)-трет-Бутил-3-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат (300 мг, 0,313 ммоль), Pd(dppf)G2 (45,7 мг, 0,063 ммоль) и Na^O3 (99 мг, 0,938 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси (1Н-бензоЩимидазол-4-ил)бороновой кислоты (152 мг, 0,938 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (2,5 мл). Реакционную смесь дегазировали 3 раза при помощи N2 и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали насыщенным солевым раствором (3x20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕА/РЕ (30-90%), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 950.
Стадия С. ^)-4-(1Н-БензоЩимидазол-4-ил)-^-(пирролидин-3-ил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид.
^)-трет-Бутил-3-(4-(1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат (220 мг, 0,232 ммоль) добавляли к DCM (3 мл) и TFA (1 мл) при 0°С и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли TFA (4 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge С18 OBD Prep 100А, 5 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль NΠ4HCO3, подвижная фаза В: MeCN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 30% В в течение 8 мин; 254 нм. Собранные фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 490.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,71 (с, 1Н), 8,54 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,79-7,77 (м, 1Н), 7,42-7,38 (м, 1Н), 6,97-6,94 (м, 1Н), 4,17-4,10 (м, 1Н), 3,38-3,26 (м, 2Н), 3,18-3,11 (м, 2Н), 2,142,06 (м, 1Н), 1,96-1,87 (м, 1Н).
Пример 198.
N1 -(3 -Аминопропил)-4-(1Н-бензо Щимидазол-4-ил)-3 -(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. 3-(1Н-БензоЩимидазол-4-ил)-^№бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамид.
3-Йод-^№бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-6-((2(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамид (1 г, 1,142 ммоль), Pd(dppf)G2 (0,167 г,
0,228 ммоль) и Na^O3 (0,363 г, 3,43 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси (1Н-бензоЩимидазол-
4-ил)бороновой кислоты (0,555 г, 3,43 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (2,5 мл). Смесь вакуумировали и снова заполняли 3 раза N2 и перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали насыщенным солевым раствором (3x20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали смесью ЕА/РЕ (30-90%) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 866.
Стадия В. 4-(1Н-БензоЩимидазол-4-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензолсульфиновая кислота.
TBAF (1 M в ТГФ) (3,00 мл, 3,00 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси 3-(1НбензоЩимидазол-4-ил)-^№бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-6-((2(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (650 мг, 0,750 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С. После перемешивания полученной смеси при 0°С в течение 1 ч смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали насыщенным водным раствором KΠSO4 (5x30 мл), сушили над безводным Na2SO4, затем фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+Н]+: 766.
- 152 032698
Стадия С. трет-Бутил-(3-(4-(1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)3-(2-(4-метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропил)карбамат.
трет-Бутил-(3-аминопропил)карбамат (150 мг, 0,862 ммоль) и Et3N (0,160 мл, 1,149 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси 4-(1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3(2-(4-метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты (220 мг, 0,287 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин и затем добавляли NCS (77 мг, 0,575 ммоль). После перемешивания полученной смеси при 0°C в течение 16 ч смесь разбавляли этилацетатом (40 мл), промывали насыщенным солевым раствором (3x30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали смесью ЕА/РЕ (0-80%) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 938.
Стадия D. N1 -(3 -Аминопропил)-4-(1И-бензо Щимидазол-4-ил)-3 -(2И-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид.
трет-Бутил-3-(4-(1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропилкарбамат (220 мг, 0,235 ммоль) добавляли к DCM (3 мл) и TFA (1 мл) при 0°C и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли TFA (4 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge C18 OBD Prep 100А, 5 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль NH4HCO3, подвижная фаза В: MeCN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 30% В в течение 8 мин; 254 нм. Собранные фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 478.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,75 (с, 1Н), 8,51 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,07 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,82-7,76 (м, 1Н), 7,41-7,37 (м, 1Н), 6,95-6,93 (м, 1Н), 3,14-3,11 (м, 2Н), 2,79-2,85 (м, 2Н), 1,87-1,80 (м, 2Н).
Пример 199.
№-(2-Аминоэтил)-4-(1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид
ΗΝ.,^Ν ΝΗ2
Стадия А. трет-Бутил-(2-(4-(1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)3-(2-(4-метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамат.
К раствору трет-бутил-(2-(2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамата (300 мг, 0,321 ммоль) в диоксане (6 мл) и воде (2 мл) добавляли Na2CO3, (1И-бензоЩимидазол-4-ил)бороновую кислоту и Pd(dppf)Cl2 при перемешивании при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле 20 г, элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 924.
Стадия В. N1 -(2-Аминоэтил)-4-(1И-бензо Щимидазол-4-ил)-3 -(2И-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид.
К раствору трет-бутил-(2-(4-(1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамата в DCM (2 мл) добавляли TFA (0,5 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме с получением масла. К этому маслу добавляли TFA (2 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Полученный раствор нагревали до 80°C и перемешивали в течение 1 ч. Полученный раствор концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge BEH130 Prep C18 OBD 19x150 мм, 5 мкм 13 нм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 3 до 25% В в течение 8 мин; 254 нм. Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением ука
- 153 032698 занного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 464.
'll ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,43 (с, 1Н), 8,70 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,10-8,08 (м, 1Н), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,25-7,24 (м, 1Н), 3,46-3,41 (м, 2Н), 3,24-3,20 (м, 1Н).
Пример 200. №-((1г,3г)-3-Аминоциклобутил)-4-(1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
NH2
Стадия А. трет-Бутил-((1г,3г)-3-(4-(1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)циклобутил)карбамат.
трет-Бутил-((1И, 3И)-3-аминоциклобутил)карбамат (107 мг, 0,575 ммоль) и Et3N (0,160 мл, 1,149 ммоль) добавляли к перемешиваемой охлажденной 0°C смеси 4-(Ш-бензоЩимидазол-4-ил)-2(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты (0,19 ммоль) в ТГФ (10 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин. К полученной реакционной смеси добавляли NCS (77 мг, 0,575 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 16 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали насыщенным солевым раствором (3x30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле Isolute Flash Si; с насадкой 10 г, элюируя смесью ЕА/РЕ (0-80%), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 950.
Стадия В. N1-((1r, 3г)-3-аминоциклобутил)-4-(1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
трет-Бутил-((1К,3К)-3-(4-(Ш-бензоЩимидазол-4-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)циклобутил)карбамат (230 мг, 0,242 ммоль) добавляли к DCM (3 мл) и TFA (1 мл) при 0°C и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли TFA (4 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge BEH130 Prep C18 OBD 19x150 мм 5 мкм 13 нм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль NH4HCO3, подвижная фаза В: MeCN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 3 до 23% В в течение 8 мин; 254 нм. Собранные фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 490.
'll ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 9,43 (с, 1Н), 8,65 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,07 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,56-7,52 (м, 1Н), 7,26 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,45-4,41 (м, 1Н), 3,85-3,83 (м, 1Н), 2,59-2,47 (м, 4Н).
Пример 201.
(S)-N1 -(1 -Амино-3 -гидроксипропан-2-ил)-4-(2-аминобензо Щтиазол-4-ил)-3 -(1Н-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. трет-Бутил-^)-(2-амино-3-гидроксипропил)карбамат.
К раствору ^)-2-амино-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (888 мг, 4,35 ммоль) в ТГФ (1,67Е+04 мкл) добавляли раствор ВН3-ТГФ (13 мл, 13,04 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакцию гасили путем добавления по каплям MeOH и смесь перемешивали с ЦЕЛИТОМ и затем фильтровали. Фильтраты концентрировали досуха. Остаток снова растворяли в MeOH, пропускали через Agilent sex ионообменный картридж. Картридж промывали раствором аммиака в MeOH. Элюенты концентрировали с получением
- 154 032698 масла, которое лиофилизировали из CHsCN/воды, с получением трет-бутилА)-(2-амино-3гидроксипропил)карбамата.
Стадия В. трет-БутилА)-(2-((2-ЩАбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамат и трет-бутил-(Ъ)(2-((2-ЩАбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-иод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5ил)фенил)сульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамат.
2-ЩАбис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5ил)бензолсульфиновую кислоту и 2-ЩАбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4- метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензолсульфиновую кислоту (4,25 г, 5,48 ммоль) растворяли в ТГФ (54,8 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли NCS (1,464 г, 10,96 ммоль) в виде твердого вещества. Смесь поддерживали при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь использовали непосредственно на следующей стадии. К 18 мл этой реакционной смеси добавляли ^)-трет-бутил-(2-амино-3-гидроксипропил)карбамат (381 мг, 2,002 ммоль) и DIEA (699 мкл, 4,00 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и снова растворяли в MeOH и очищали колоночной хроматографией (0-70% EtOAc/гексан) с получением указанных в заголовке соединений.
ЖХ-МС |М+Н]+: 964,5.
Стадия С. трет-БутилА)-(2-((4-(2-аминобензо|Д]тиазол-4-ил)-2-ЩАбис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-3гидроксипропил)карбамат и трет-бутилА)-(2-((4-(2-аминобензо|Д]тиазол-4-ил)-2ААбис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-3гидроксипропил)карбамат.
(2-Аминобензо|Д]тиазол-4-ил)бороновую кислоту (127 мг, 0,656 ммоль), трет-бутил-(^)-2-(2-(КА бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамат и трет-бутилА)-(2-((2-ЩАбис-(4метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-3гидроксипропил)карбамат (527 мг, 0,547 ммоль), карбонат натрия (116 мг, 1,094 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (40,0 мг, 0,055 ммоль) вводили в реакционный сосуд. Добавляли диоксан (4101 мкл) и воду (1367 мкл). Реакционную смесь дегазировали и нагревали при 80°C в течение 12 ч. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-15% MeOH/EtOAc) с получением указанных в заголовке соединений.
ЖХ-МС |М+Н]+: 986,7.
Стадия D. ^)-Ы1-(1-Амино-3-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-аминобензо|Д]тиазол-4-ил)-3-(1Нтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
(S)-N1 -(1 -Амино-3 -гидроксипропан-2-ил)-4-(2-аминобензо |Д]тиазол-4-ил)-3 -(1Н-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид получали способом, аналогичным способу синтеза 4-(2-амино-1Нбензо|Д]имидазол-4-ил)-Ы1-(Щ)-пирролидин-3-ил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамида (пример 161, стадия С), исходя из трет-бутилА)-(2-((4-(2-аминобензо|Д]тиазол-4-ил)-2-ЩАбис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-3гидроксипропил)карбамата и трет-бутилА)-(2-((4-(2-аминобензо|Д]тиазол-4-ил)-2-ЩАбис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-3гидроксипропил)карбамата.
ЖХ-МС |М+Н]+: 526,4.
Пример 202.
(R)-N1 -(1 -Амино-3 -гидроксипропан-2-ил)-4-(2-аминобензо |Д]тиазол-4-ил)-3 -(1Н-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
nh2 (R)-N1 -(1 -Амино-3 -гидроксипропан-2-ил)-4-(2-аминобензо |Д]тиазол-4-ил)-3 -(Ш-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид получали способом, аналогичным способу получения ^)-№-(1-амино-3гидроксипропан-2-ил)-4-(2-аминобензо[d]тиазол-4-ил)-3-(1H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамида (пример 201), с использованием Щ)-2-амино-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты.
ЖХ-МС |М+Н]+: 526,4.
- 155 032698
Пример 203.
4-(2-АминобензоЩтиазол-4-ил)-№-(2-(2-аминоэтокси)этил)-3-(1Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
N. О
nh2
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу получения примеров
85-127, с использованием трет-бутил-(2-(2-аминоэтокси)этил)карбамата.
ЖХ-МС [М+Н]+: 540.
Пример 204.
2-Амино-Ы-(2-аминоэтил)-4'-(№(2-аминоэтил)сульфамоил)-5'-сульфамоил-6'-(2Н-тетразол-5ил)бифенил-3 -карбоксамид
Стадия А. Метил 2-амино-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат.
К раствору метил 2-амино-3-бромбензоата (15 г, 65,2 ммоль) в диоксане (150 мл) добавляли PCy3 катализатор 2-го поколения (11,55 г, 19,56 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолан) (33,1 г, 130 ммоль) и ацетат калия (19,20 г, 196 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре. Смесь вакуумировали и снова заполняли азотом 3 раза и перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 x 200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле 120 г, элюировали смесью EtOAc/петролейный эфир (1/20) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.
Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,97 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 6,58-6,53 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 1,34 (с, 12Н).
Стадия В. Метил 2-амино-5'-(К№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(№(2-(третбутоксикарбониламино)этил)сульфамоил)-6'-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бифенил-3карбоксилат.
К раствору трет-бутил-(2-(2-(К№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамата (850 мг, 0,910 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (7 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (210 мг, 0,182 ммоль), метил 2-амино-3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (757 мг, 2,73 ммоль) и Na2CO3 (289 мг, 2,73 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 957.
Стадия С. 2-Амино-5'-(К№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(№(2-(третбутоксикарбониламино)этил)сульфамоил)-6'-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бифенил-3карбоновая кислота.
К раствору метил 2-амино-3'-(К№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(№(2-((третбутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3карбоксилата (600 мг, 0,627 ммоль) в ТГФ (3,00 мл) и MeOH (3 мл) добавляли гидроксид натрия при перемешивании при комнатной температуре. Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Значение рН реакционного раствора доводили до рН 4 хлористоводород
- 156 032698 ной кислотой (20%). Смесь фильтровали и фильтрат промывали водой с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+Н]+: 943.
Стадия D. трет-Бутил М-[2-({[(4-{2-амино-3-[(2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}этил)карбамоил]фенил}-2-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-3-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6тетраазабицикло[6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)-{3}-оксидан]сульфинил}амино)этил]карбамат.
К раствору 2-амино-3'-(К,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(М-(2-((третбутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Ы-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3карбоновой кислоты (500 мг, 0,530 ммоль), HATU (302 мг, 0,795 ммоль) и трет-бутил-(2аминоэтил)карбамата (340 мг, 2,121 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIEA (0,139 мл, 0,795 ммоль) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор дегазировали азотом 3 раза и затем нагревали до 0°C и перемешивали в течение 4 ч. Реакционный раствор охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью EtOAc/изогексан (1/1) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 1085.
Стадия E. 2-Амино-N-(2-аминоэтил)-4'-(N-(2-аминоэтил)сульфамоил)-3'-сульфамоил-2'-(2Hтетразол-5 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -3 -карбоксамид.
К раствору трет-бутил М-[2-({[(4-{2-амино-3-[(2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}этил)карбамоил]фенил}-2-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-3-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6тетраазабицикло[6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9-пентан-3-ил]фенил)-{3}-оксидан]сульфинил}амино)этил]карбамата (300 мг, 0,276 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (1 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Раствор концентрировали в вакууме. К остатку добавляли TFA (5 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Полученный раствор нагревали до 80°C и перемешивали в течение 1 ч. Раствор концентрировали в вакууме с получением остатка. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Prep C18 OBD 19x250 мм 10мкм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль NH4HCO3, подвижная фаза В: MeCN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 5 до 30% В в течение 8 мин; 254/220 нм. Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 525.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,64 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 6,39-6,97 (м, 1Н), 3,73-3,69 (м, 2Н), 3,68-3,66 (м, 2Н), 3,21-3,18 (м, 2Н).
Пример 205.
3-(2-Амино-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-6-(((3R,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-ил)сульфонил)-2(2Н-тетразол-5-ил)бензолсульфонамид
Стадия А. Ίрет-Бутил-(4-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(((3R,4R)-3-((третбутоксикарбонил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)сульфонил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5ил)фенил)-1Н-бензоЩимидазол-2-ил)карбамат.
Триэтиламин (0,15 мл, 1,02 ммоль), Ίрет-бутил-((3R,4R)-4-фторпиперидин-3-ил)карбамат (149 мг, 0,681 ммоль) и 1-хлорпирролидин-2,5-дион (91 мг, 0,681 ммоль) добавляли к перемешиваемому охлажденному 0°C раствору 2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты (300 мг, 0,341 ммоль) в DCM (3 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали при помощи DCM (2x30 мл). Объединенные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении.
ЖХ/МС [М+Н]+: 1097.
- 157 032698
Стадия В. 3 -(2-Амино-1Н-бензо Щимидазол-4-ил)-6-(((3К,4И)-3 -амино-4-фторпиперидин-1 ил)сульфонил)-2-(2Н-тетразол-5-ил)бензолсульфонамид.
К трет-бутил-(4-(3-(ММбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(((3К,4К)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)сульфонил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)-1НбензоЩимидазол-2-ил)карбамату (222 мг, 0,202 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при комнатной температуре добавляли анизол (0,2 мл, 1,83 ммоль) и TFA (2 мл, 28,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток снова растворяли в толуоле и MeOH и снова концентрировали. Остаток помещали в условия высокого вакуума на 4 ч и снова растворяли в анизоле (0,2 мл) и TFA (2 мл) при комнатной температуре и перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (С-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода+0,1% NH4OH, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества после лиофилизации в течение ночи.
ЖХ/МС [М+Н]+: 537.
Пример 206.
4-(2-Амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-№-(морфолин-3-илметил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для 3-(2-амино-1НбензоЩимидазол-4-ил)-6-(((3И,4К)-3-амино-4-фторпиперидин-1-ил)сульфонил)-2-(2Н-тетразол-5ил)бензолсульфонамида, исходя из 2-Щ,№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-((третбутоксикарбонил)амино)-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5ил)бензолсульфиновой кислоты и коммерчески доступного трет-бутил-3-(аминометил)морфолин-4карбоксилата.
ЖХ/МС [М+Н]+: 535.
Пример 207.
4-(2-Амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-№-(азетидин-2-илметил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для 3-(2-ааино-1НбензоЩимидазол-4-ил)-6-(((3И,4К)-3-амино-4-фторпиперидин-1-ил)сульфонил)-2-(2Н-тетразол-5ил)бензолсульфонамида, исходя из 2-Щ,№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-((третбутоксикарбонил)амино)-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5ил)бензолсульфиновой кислоты и коммерчески доступного трет-бутил-2-(аминометил)азетидин-1карбоксилата.
ЖХ/МС [М+Н]+: 505.
Пример 208.
^)-3-Амино-М((4-(2-амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-2-сульфамоил-3-(2Н-тетразол-5ил)фенил)сульфонил)бутанамид
- 158 032698
Стадия А. трет-Бутил-(4-(3-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5 -ил)-4-сульфамоилфенил)-1Н-бензо Щимидазол-2-ил)карбамат.
Триэтиламин (0,351 г, 3,47 ммоль) и аммиак (0,496 мл, 3,47 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору исходного вещества 2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты (1,02 г, 1,158 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°С и добавляли 1-хлорпирролидин-2,5-дион (0,340 г, 2,55 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали при помощи DCM (2x25 мл). Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле 24 г, элюируя смесью гептан/этанол 0-40% в течение 30 мин, с получением желаемого продукта в виде твердого вещества после концентрирования.
ЖХ/МС [М+Н]+: 896.
Стадия В. трет-Бутил-^)-(4-(3-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(М-(3-((третбутоксикарбонил)амино)бутаноил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)-1Нбензо [d] имидазол-2-ил)карбамат.
№-((Этилимино)метилен)-Ы3,М3-диметилпропан-1,3-диамин гидрохлорид (141 мг, 0,738 ммоль) и УЫ-диметилпиридинЧ-амин (30,1 мг, 0,246 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору ^)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановой кислоты (50 мг, 0,246 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли трет-бутил (4-(3-(М,М-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-4-сульфамоилфенил)-1НбензоЩимидазол-2-ил)карбамат (110 мг, 0,123 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли DBU в безводном ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли водой (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле 12 г, элюируя смесью EtOAc/изогексан 0-100% в течение 30 мин, с получением желаемого продукта в виде твердого вещества после концентрирования.
ЖХ/МС [М+Н]+: 1081.
Стадия С. ^)-3-Амино-Н-((4-(2-амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-2-сульфамоил-3-(2Н-тетразол-5ил)фенил)сульфонил)бутанамид.
К трет-бутил-^)-(4-(3-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(М-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутаноил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)-1Н-бензоЩимидазол-2ил)карбамату (112 мг, 0,104 ммоль) в СИ2С12 (2 мл) при комнатной температуре добавляли анизол (0,2 мл, 1,8 3 ммоль) и TFA (2 мл, 26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток снова растворяли в толуоле и MeOH и снова концентрировали. Остаток помещали в условия высокого вакуума на 4 ч и снова растворяли в анизоле (0,2 мл) и TFA (2 мл) при комнатной температуре и перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Остаток очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (С-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода+0,1% NH4OH, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества после лиофилизации в течение ночи.
ЖХ/МС [М+Н]+: 521.
Пример 209.
(И)-4-(2-Аминопиридин-3 -ил)-№ -(пирролидин-3 -ил)-3 -(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. трет-Бутил-(К)-3-((2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-((третбутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
TEA (0,100 мл, 0,720 ммоль) и (И)-(+)-1-Ьос-3-аминопирролидин (0,122 мл, 0,720 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-((третбутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты (202 мг, 0,240 ммоль) в DCM (2 мл) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой (40 мл), экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле 12 г, элюируя смесью гептан/этанол, с получением желаемого продукта в виде пенистого вещества после концентрирования.
ЖХ/МС [М+Н]+: 1026.
- 159 032698
Стадия В. Щ)-4-(2-Амино пиридин-3 -ил)-И1 -(пирролидин-3 -ил)-3 -(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид.
К трет-бутил-Щ)-3-((2-(К,№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1карбоксилату (220 мг, 0,214 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при комнатной температуре добавляли анизол (0,2 мл, 1,83 ммоль) и TFA (2 мл, 28,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток снова растворяли в толуоле и MeOH и снова концентрировали. Остаток снова растворяли в анизоле (0,2 мл) и TFA (2 мл) при комнатной температуре и перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (С-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода+О, 1% NH4OH, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества после лиофилизации в течение ночи.
ЖХ/МС [М+Н]+: 466.
Примеры 210-216 в таблице ниже были получены аналогично тому, как описано для Щ)-4-(2-аминопиридин-3 -ил)-^ -(пирролидин-3 -ил)-3 -(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамида (пример 209), с использованием 2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-((третбутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты, полученной, как описано выше, и указанных защищенных аминов в правой части, которые были получены, как описано в настоящем документе, или которые были доступны из коммерческих источников.
- 160 032698
пр. № Структура Название Амин правой части жх/мс [М+Н] +
210 Н n'n'n Ν-4Γ O2S-NH2 \ /--\ / S4°2 N=( ^=7 HN—( nh2 nh2 4-(2- аминопиридин-3- ил)-Nl-(1,3диаминопропан- 2-ил)-3-(2Нтетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид м'Вос /—N н 469
211 H n'N'n N—Y O2S-NH2 <ГУуУ so21 N=< HN—Г nh2 — NHo N1-(1-амино-2метилпропан-2ил)-4- (2аминопиридин-3- ил)-3-(2Нтетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид ΗΥΝ.Β~ н 468
212 A N—( O2S-NH2 ГУчУ 4o2 / N=< =7 HN/ nh2 —nh2 (R)-Nl-(1аминопропан-2ил)-4-(2аминопиридин-3- ил)-3-(2Нтетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид H2NGrBOC —N Н 554
213 H n'N'n N-? SO2NH2 N=< \=/ ''NH nh2 </—nh2 nh2 (S)-4-(2- аминопиридин-3- ил)-N1-(2,3— диаминопропил)- 3-(2Н-тетразол- 5-ил)бензол- 1,2дисульфонамид И н В<НЗ 469
- 161 032698
214 Н N N SO2NH2 ΝΗ2 νη2 (R)-Ν1-(2амино-3гидро ксипропил) -4-(2аминопиридин-3ил)-3-(2Нтетразол-5ил)бензол-1,2дисульфонамид Н2Ы NHCbz 7 470
215 Η Μ'Ν- N N Ν-4 SO2NH2 гсДу \=Λλ=υ5νη ΝΗ2 Π%/ΟΗ νη2 (R)-N1-flамино -3гидроксипропан- 2-ил)-4-(2аминопиридин-3ил)-3-(2Нтетразол-5ил)бензол-1,2дисульфонамид h2n ^ОН HN, Вос 470
216 Η Ν—iko2S'NH2 Ν=\ NH νη2 η2ν'' N1- ( (1S)-2- аминоциклопропи л)-4-(2- аминопиридин-3- ил)-3-(2Н- тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисульфонамид nh2 V HN' Вос 452
Пример 217.
N1 -(2-(Ш-Имидазол-4-ил)этил)-4-(6-аминопиридин-3 -ил)-3 -(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. Ίрет-Бутил-(5-(4-(N-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)сульфамоил)-3-(N,N-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)пиридин-2-ил)карбамат.
Триэтиламин (0,15 мл, 1,09 ммоль), 2-(1Н-имидазол-4-ил)этанамин (81 мг, 0,732 ммоль) и DMAP (44,7 мг, 0,366 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору исходного вещества 2-(N,N-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-4-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)2Н-тетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты (308 мг, 0,366 ммоль) в CH2Cl2 при 0°С. Затем добавляли 1-хлорпирролидин-2,5-дион (107 мг, 0,805 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 45 мин. Смесь разбавляли водой (40 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (2x30 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле 12 г, элюируя смесью гептан/этанол, 0-60% в течение 40 мин, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 951.
Стадия В. N1-(2-(1Н-Имидазол-4-ил)этил)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-N2-(4-метоксибензил)-3-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
1,4-Диметоксибензол (129 мг, 0,936 ммоль) и TFA (2 мл, 26,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-(5-(4-(N-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)сульфамоил)-3-(N,N-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)пиридин-2-ил)карбамата (89 мг, 0,094 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали. Остаток использовали как таковой на следующей
- 162 032698 стадии.
ЖХ/МС [М+Н]+: 731.
Стадия С. А-(2-(1Н-Имидазол-4-ил)этил)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензол1,2-дисульфонамид.
1,4-Диметоксибензол (111 мг, 0,804 ммоль) и TFA (3 мл, 38,9 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору N1 -(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)-4-(6-аминопиридин-3 -ил)-Ы2-(4-метоксибензил)-3 -(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамида (68,4 мг, 0,094 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали. Остаток очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (С-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода+0,05% NH3, с получением указан ного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 491.
Пример 218.
N1 -(2-(Ш-Имидазол-2-ил)этил)-4-(6-аминопиридин-3 -ил)-3 -(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано для А-(2-(Ш-имидазол4-ил)этил)-4-(6-аминопиридин-3 -ил)-3 -АЮтетразол^ -ил)бензол-1,2-дисульфонамида, из 2-(А№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-4-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)2Н-тетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты. Соответствующий амин правой части, 2-(1Н-имидазол-2ил)этан-1-амин, был доступен из коммерческих источников.
ЖХ/МС [М+Н]+: 491.
Пример 219.
(И)-4-(5-Аминопиридин-3 -ил)-А -(пирролидин-3 -ил)-3 -(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. трет-Бутил-(К)-3-((4-(5-аминопиридин-3-ил)-2-(А№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
Смесь (И)-трет-бутил-3-(2-(А№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)2Н-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (588 мг, 0,613 ммоль), 5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амина (337 мг, 1,531 ммоль), Na^Os (195 мг, 1,838 ммоль) и комплекса 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11) дихлорида с дихлорметаном (100 мг, 0,123 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (0,7 мл) дегазировали при помощи N2 в течение 10 мин. Полученную смесь нагревали при 95°С в течение 16 ч. Эту реакционную смесь фильтровали и экстрагировали при помощи EtOAc (2x50 мл), органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле 12 г, элюируя смесью гептан/этанол, 0-50% в течение 25 мин, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+: 926.
Стадия В. (К)-4-(5-Аминопиридин-3-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-Ы1(пирролидин-3 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Анизол (0,3 мл, 2,7 5 ммоль) и TFA (3 мл, 38,9 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (К)-трет-бутил-3-(4-(5-аминопиридин-3-ил)-2-(А№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (377 мг,
0,407 ммоль) в САСЬ (3 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь концентрировали и использовали как таковую.
ЖХ/МС [М+Н]+: 585.
Стадия С. (К)-4-(5-Аминопиридин-3-ил)-Ы1-(пирролидин-3-ил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид.
Анизол (0,3 мл, 2,75 ммоль) и TFA (4 мл, 0,406 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (К)-4-(5-аминопиридин-3-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-Ы1-(пирролидин-3-ил)бензол1,2-дисульфонамида (238 мг, 0,406 ммоль) в TFA при комнатной температуре и смесь перемешивали при 80°С в течение 90 мин. Смесь концентрировали. Остаток очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (С-18),
- 163 032698 элюируя смесью ацетонитрил/вода + 0,05% NH3, 0-30%, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества после лиофилизации в течение ночи.
ЖХ/МС [М+Н]+: 466.
Пример 220.
(И)-4-(2-(Пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-№-(пирролидин-3-ил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
получали аналогично тому, как описано для
Указанное в заголовке соединение (И)-4-(5-аминопиридин-3-ил)-№-(пирролидин-3-ил)-3 -(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамида, исходя из (И)-трет-бутил-3 -(2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод- 3 -(2-(4-метоксибензил)2Н-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата. Соответствующая бороновая кислота левой части, (2-(пиперазин-1-ил)пиридин-3ил) бороновая кислота, была доступна из коммерческих источников.
ЖХ/МС [М+Н]+: 535.
Пример 221.
(И)-№-(1-Аминопропан-2-ил)-4-(5-аминопиридин-3-ил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. трет-Бутил-(К)-(2-((4-(5-аминопиридин-3 -ил)-2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропил)карбамат.
(К)-трет-Бутил-(2-(2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропил)карбамат (ссылочный пример 69, 315 мг, 0,332 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амин (146 мг, 0,665 ммоль), Na2CO3 (106 мг, 0,997 ммоль), комплекс 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П) дихлорида с дихлорметаном (54,3 мг, 0,066 ммоль) добавляли в 100-мл круглодонную колбу к диоксану (2 мл) и воде (0,5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. Смесь фильтровали, промывали при помощи EtOAc, экстрагировали при помощи EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором (60 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле 12 г, элюируя смесью гептан/этанол, 0-50% в течение 30 мин, с получением продукта после концентрирова ния.
ЖХ/МС [М+Н]+: 914.
Стадия В. (К)-№-(1-Аминопропан-2-ил)-4-(5-аминопиридин-3-ил)-Н2-(4-метоксибензил)-3-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Анизол (0,2 мл, 1,831 ммоль) и TFA (2 мл, 26,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору исходного вещества (К)-трет-бутил-(2-(4-(5-аминопиридин-3-ил)-2-(#№бис-(4-метоксибензил)ульфамоил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропил)карбамата (240 мг, 0,263 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали и использовали как таковую на следующей стадии.
ЖХ/МС [М+Н]+: 694.
Стадия С. (R)-N1 -(1 -Аминопропан-2-ил)-4-(5 -аминопиридин-3 -ил)-3 -(2Н-тетразол-5 -ил)бензол-1,2дисульфонамид.
Анизол (0,2 мл, 1,831 ммоль) и TFA (2 мл, 26,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (R)-N1 -(1 -аминопропан-2-ил)-4-(5-аминопиридин-3 -ил)-И2-(4-метоксибензил)-3 -(2-(4-метоксибензил)2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамида (182 мг, 0,263 ммоль) в CH2Cl2 при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Остаток очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ (С-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода+0,05% NH3, 0-30% в течение 10 мин, с получением продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+: 454.
- 164 032698
Пример 222.
^)-№-(3-Амино-2-гидроксипропил)-4-(3-аминопиридин-4-ил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. трет-Бутил-^)-(3-((4-(3-аминопиридин-4-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамат.
трет-Бутил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)гидразинкарбоксилат (250 мг, 0,747 ммоль) и карбонат натрия (119 мг, 1,120 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (61,0 мг, 0,075 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (Ъ)-трет-бутил (3-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата (ссылочный пример 75, 360 мг, 0,373 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,5 мл) при комнатной температуре и смесь дегазировали в течение 10 мин и затем перемешивали при 90°C в течение ночи. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле 12 г, элюируя смесью гептан/этанол, 0-90% в течение 30 мин, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 930.
Стадия В. ^)-№-(3-Амино-2-гидроксипропил)-4-(3-аминопиридин-4-ил)-Н2-(4-метоксибензил)-3(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
1,4-Диметоксибензол (322 мг, 2,330 ммоль) и TFA (2 мл, 26,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-^)-(3-((4-(3-аминопиридин-4-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата (240 мг, 0,233 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали как таковой на следующей стадии.
ЖХ/МС [М+Н]+: 710.
Стадия С. ^)-№-(3-Амино-2-гидроксипропил)-4-(3-аминопиридин-4-ил)-3-(2Н-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
1,4-Диметоксибензол (321 мг, 2,323 ммоль) и TFA (2 мл, 26,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору ^)-№-(3-амино-2-гидроксипропил)-4-(3-аминопиридин-4-ил)-Н2-(4-метоксибензил)-3-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамида (165 мг, 0,232 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 90°C в течение 90 мин. Смесь концентрировали. Остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (С-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода+0,05% NH3, 0-30% в течение 10 мин, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 470.
Пример 223. ^)-4-(4-Аминопиридин-3-ил)-№-(2,3-диаминопропил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. Бензил трет-бутил-(3-((2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(4-((третбутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропан-1,2-диил)^)-дикарбамат.
К (4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)бороновой кислоте (130 мг, 0,547 ммоль) и ^)-бензил трет-бутил-(3-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-1,2-диил)дикарбамату (300 мг, 0,273 ммоль), Na2CO3 (87 мг, 0,820 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (44,7 мг, 0,055 ммоль) добавляли диоксан (2,4 мл) и воду (0,6 мл) при комнатной температуре и смесь дегазировали в течение 10 мин и перемешивали при 90°C в течение ночи. Смесь разбавляли водой (50 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле 12 г, элюируя смесью геп
- 165 032698 тан/этанол, 0-30% в течение 30 мин, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 1163.
Стадия В. ^)-4-(4-Аминопиридин-3-ил)-Н1-(2,3-диаминопропил)-Н2,М2-бис-(4-метоксибензил)-3-(2(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
1,4-Диметоксибензол (166 мг, 1,203 ммоль) и TFA (2 мл, 26,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору бензил трет-бутил-(3-((2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(4-((третбутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропан-1,2-диил)^)-дикарбамата (140 мг, 0,120 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь концентрировали и использовали как таковую.
ЖХ/МС [М+Н]+: 829.
Стадия С. ^)-4-(4-Лминопиридин-3-ил)-Н1-(2,3-диаминопропил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид.
1,4-Диметоксибензол (167 мг, 1,206 ммоль) и TFA (2,5 мл, 32,4 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору исходного вещества ^)-4-(4-аминопиридин-3-ил)-Ы1-(2,3-диаминопропил)Ы2,М2-бис-(4-метоксибензил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамида (100 мг, 0,121 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Смесь концентрировали. Остаток очищали препаративной обращенно-фазовая ВЭЖХ (С-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода+0,05% NH3, 0-25% в течение 11 мин, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 469.
Пример 224.
N4-(2-Лминоэтил)-2-(2H-тетразол-5-ил)-3'-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-3,4дисульфонамид
Стадия А. (3-(1Н-1,2,4-Триазол-3-ил)фенил)бороновая кислота.
Ацетат калия (1,314 г, 13,39 ммоль) и PCy3 PdG2 (0,395 г, 0,669 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (2,267 г, 8,93 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3-(3-бромфенил)-1Н-1,2,4-триазола (1,0 г, 4,46 ммоль) в диоксане (10 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. Смесь фильтровали через слой целита, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Остаток очищали обращенно-фазовой колоночной хроматографией на силикагеле 86 г С18, элюируя смесью ацетонитрил/вода, 0-50% в течение 45 мин, с получением продукта в виде твердого вещества после концентрирования.
ЖХ/МС [М+Н]+: 190.
Стадия В. Ы,М-бис-(4-Метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-3'-(1Н-1,2,4триазол-3 -ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)-[1,1 '-бифенил] -3 -сульфонамид.
Смесь 3-йод-Ы,М-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-6-((2(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (2,0 г, 2,283 ммоль), (3-(1Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)бороновой кислоты (0,777 г, 4,11 ммоль), Na2CO3 (0,726 г, 6,85 ммоль) и комплекса 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11) дихлорида с дихлорметаном (0,280 г, 0,343 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (5 мл) дегазировали при помощи N2 в течение 5 мин. Полученную смесь нагревали при 95°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали при помощи EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле 120 г, элюируя смесью EtOAc/изогексан, 0-100% в течение 45 мин, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+: 893.
Стадия С. 3-(М,М-бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-3'(1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-[1,1 '-бифенил] -4-сульфиновая кислота.
TBAF (0,719 мл, 0,719 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору исходного вещества Ы,М-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-3'-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-((2(триметилсилил)этил)сульфонил)-[1,1'-бифенил]-3-сульфонамида (292 мг, 0,327 ммоль) в ТГФ (4 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь разбавляли при помощи AcOEt (30 мл), промывали водным раствором KHSO4 (2x30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали.
ЖХ/МС [М+Н]+: 793.
- 166 032698
Стадия D. трет-Бутил-(2-((3-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5 -ил)-3 '-(1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-[1,1'-бифенил])-4-сульфонамидо)этил)карбамат.
трет-Бутил-(2-аминоэтил)карбамат (100 мг, 0,626 ммоль) и TEA (0,131 мл, 0,938 ммоль) и NCS (92 мг, 0,688 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-3 '-(1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-[1,1 '-бифенил] -4-сульфиновой кислоты (248 мг, 0,313 ммоль) в DCM (2 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 45 мин, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле 12 г, элюируя смесью гептан/этанол, 0-60% в течение 45 мин, с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+: 951.
Стадия E. У-(2-Аминоэтил)-Ы3-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-3 '(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-3,4-дисульфонамид.
Анизол (0,276 мл, 2,52 ммоль) и TFA (2 мл, 26,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-(2-(3-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-3'(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-илсульфонамидо)этил)карбамата (240 мг, 0,252 ммоль) в DCM (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали.
ЖХ/МС [М+Н]+: 731.
Стадия F. У-(2-Аминоэтил)-2-(2Н-тетразол-5-ил)-3 '-(1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-[1,1 '-бифенил] -3,4дисульфонамид.
Анизол (0,3 мл, 2,75 ммоль) и TFA (3 мл, 38,9 ммоль) добавляли к У-(2-аминоэтил)-Ы3-(4метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-3'-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-3,4дисульфонамиду (184 мг, 0,252 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 80°C в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали препаративной обращеннофазовой ВЭЖХ (колонка С-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода+0,05% NH3, 3-40%, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества после лиофилизации в течение ночи.
ЖХ/МС [М+Н]+: 491.
Примеры 225-231 в таблице ниже были получены аналогично тому, как описано для N4-(2-аминоэтил)-2-(2H-тетразол-5-ил)-3'-(1H-1,2,4-триазол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-3,4-дисульфонамида, исходя из 3-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-3'-(1Н-
1.2.4- триазол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-сульфиновой кислоты (пример 224, стадия С) или 3'-(5-амино-1Н-
1.2.4- триазол-3-ил)-3 -(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5ил)-[1,1'-бифенил]-4-сульфиновой кислоты, полученной, как описано в настоящем документе. Указанные защищенные амины в правой части были получены, как описано в настоящем документе, или были доступны из коммерческих источников.
- 167 032698
пр. № Структура Название соединения ЖХ/МС [М+Н] +
225 Н M'N' N N и ,Г N-4 O2s-NH2 Ζ~ΊΗ )=^=/ Άν 'N Η (R)-Ν4-(пирролидин-3-ил)- 2-(2Н-тетразол-5-ил)-3' - (1Н-1,2,4-триазол-3-ил)- [1,1'-бифенил]-3,4- дисульфонамид 517
226 Η Λ ν-4 so2nh2 \_/ 4=/ ΝΗ nV A~°h ν.^ν νη2 N4-((R)-2-амино-Згидроксипропил)-2-(2Нтетразол-5-ил)-3' - (ЗН- 1,2,4-триазол-З-ил)—[1,1’— бифенил]-3,4-дисульфонамид 521
227 Η ν'% 11 /1 Ν-Ζ SO2NH2 \ 7--\ Ζ-4°2 Γ~ ΝΗ2 )=/ ΗΝ—( №< ΝΗ2 ην^ν N4-(1,З-диаминопропан-2- ил)-2-(2Н-тетразол-5-ил)- 3’- (1Н-1,2,4-триазол-З- ил) - [ 1, 1' -бифенил]-3,4дисульфонамид 520
228 Η N N ν-4 $ο2νη2 )=7 ^=7 ό' 'ν-χ_νη2 Η2νΑ 3’-(5-амино-1Н-1,2,4- триазол-3-ил)-N4-(2аминоэтил)-2-(2Н-тетразол5-ил)-[1,1'-бифенил]-3,4дисульфонамид 506
229 Η μ-Ν4 N κι U ,Ν Ν-ΐ SO2NH2 \ /--\ / 4°2 7^ΝΗ2 )=7 ην—< ν-Ύ νη2 0 ϊ| ν^>ν νη2 3'-(5-амино-ЗН-1,2,4триазол-3-ил)-N4-(1,3диаминопропан-2-ил)-2-(2Нтетразол-5-ил)—[1,1'— бифенил]-3,4-дисульфонамид 535
230 Н N'\ ьМ o2s-nh2 N=\ Λ—NH2 hn^n \ I NH2 nh2 (R)-3'- (5-амино-1H-1,2,4триазол-3-ил)-N4-(2,3диаминопропил)-2-(2Hтетразол-5-ил)—[1,1'— бифенил]-3,4-дисульфонамид 535
231 H N N O2S-NH2 (УШ Z-7 N'-Qh V.N н/fi (R)-3'- (5-амино-1Η-1,2,4- триазол-3-ил)-Ν4(пирролидин-3-ил)-2-(2Нтетразол-5-ил)-[1,1'бифенил]-3,4-дисульфонамид 532
- 168 032698
Пример 232.
(И)-4-(2-Амино-1Н-бензо ЩимидазолЧ-илуЫ1 -(1 -метилпирролидин-3 -ил)-3 -(2Н-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. (R)-4-Йод-N2,N2-бис-(4-метоксибензил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-N1-(1метилпирролидин-3-ил)бензол-1,2-дисульфонамид и (R)-4-йод-N2,N2-бис-(4-метоксибензил)-3-(1-(4метоксибензилуШ-тетразол^-илуЫ1 -(1 -метилпирролидин-3 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
К раствору 2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5ил)бензолсульфиновой кислоты и 2-(К,К-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4метоксибензил)-Ш-тетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты (3 г, 3,87 ммоль) в ТГФ (38,7 мл) добавляли Ш)-1-метилпирролидин-3-амин (коммерчески доступный от Synnovator) (0,775 г, 7,74 ммоль), триэтиламин (1,078 мл, 7,74 ммоль) и NCS (1,033 г, 7,74 ммоль) последовательно при 0°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и реакцию отслеживали при помощи ЖХМС. Реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc и промывали раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4, упаривали и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-20% MeOH/DCM, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 874,50.
Стадия В. (R)-4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N2,N2-бис-(4-метоксибензил)-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-N1-(1-метилпирролидин-3-ил)бензол-1,2-дисульфонамид и (R)-4-(2амино-Ш-бензо [d]имидазол-4-ил)-N2,N2-бис-(4-метоксибензил)-3 -(1 -(4-метоксибензил)-Ш-тетразол-5ил)-Ы1 -(1 -метилпирролидин-3 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
В колбу загружали (R)-4-йод-N2,N2-бис-(4-метоксибензил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5ил)-Ы1-(1-метилпирролидин-3-ил)бензол-1,2-дисульфонамид и (R)-4-йод-N2,N2-бис-(4-метоксибензил)-3(1 -^-метоксибензилуШ-тетразол^-илуЫ1 -(1 -метилпирролидин-3 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид (2,2 г, 2,52 ммоль), (2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)бороновую кислоту (0,891 г, 5,04 ммоль), Na2CO3 (0,801 г, 7,55 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,184 г, 0,252 ммоль). Сосуд герметично закрывали, дегазировали и заполняли диоксаном (21 мл) и водой (4,2 мл). Полученную смесь нагревали в течение ночи при 80°C. Реакционную смесь фильтровали через целит для удаления палладия. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием (0-10)% MeOH/DCM в качестве подвижной фазы с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 879,58.
Стадия С. Ш)-4-(2-Амино-Ш-бензо ЩимидазолЧ-илуЫ1 -(1 -метилпирролидин-3 -ил)-3 -(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
К раствору (R)-4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N2,N2-бис-(4-метоксибензил)-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-N1-(1-метилпирролидин-3-ил)бензол-1,2-дисульфонамида и (R)-4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N2,N2-бис-(4-метоксибензил)-3 -(1-(4-метоксибензил)-Штетразол-5-ил)-Ы1-(1-метилпирролидин-3-ил)бензол-1,2-дисульфонамида (250 мг, 0,284 ммоль) в DCM (2,84 мл) добавляли TFA (2,19 мл, 28,4 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 1,0 ч. После удаления летучего вещества остаток очищали обращеннофазовой ВЭЖХ (3-40% MeCN/вода в качестве элюента, 0,1% TFA в качестве добавки) с получением TFA соли. TFA соль обрабатывали при помощи HCl в MeOH с получением указанного в заголовке соединения в виде HCl соли.
ЖХ/МС [М+Н]+: 519,47.
Пример 233.
Ш)-3-((4-(2-Амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-2-сульфамоил-3-(2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-1,1 -диметилпирролидин-1 -ийхлорид
- 169 032698
Стадия А. Щ)-3-((4-(2-Амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-1,1-диметилпирролидин-1ий и (И)-3-((4-(2-амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(1-(4метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-1,1-диметилпирролидин-1-ий хлорид.
К раствору Щ)-4-(2-амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-^^2-бис-(4-метоксибензил)-3-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-^-(1-метилпирролидин-3-ил)бензол-1,2-дисульфонамида и (R)-4-(2амино-1Н-бензо ^]имидазол-4-ил)-^^2-бис-(4-метоксибензил)-3 -(1 -(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5ил)-^-(1-метилпирролидин-3-ил)бензол-1,2-дисульфонамида (пример 232, стадия В; 250 мг, 0,284 ммоль) в ацетоне (2,84 мл) добавляли K2CO3 (118 мг, 0,853 ммоль) и MeI (0,021 мл, 0,341 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. После фильтрования и концентрирования остаток очищали на ОФ-ВЭЖХ с использованием 10-100% ацетонитрила/вода (0,05% TFA в качестве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М]+: 893,75.
Стадия В. (R)-3 -((4-(2-Амино-1Н-бензо Щимидазол-4-ил)-2-сульфамоил-3 -(2Н-тетразол-5ил)фенил)сульфонамидо)-1,1-диметилпирролидин-1-ийхлорид.
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как пример 232, стадия С, исходя из Щ)-3-((4-(2-амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-1,1-диметилпирролидин-1-ий трифторацетата и Щ)-3-((4-(2-амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3 -(1-(4метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-1,1-диметилпирролидин-1-ий трифторацетата, за исключением того, что конечное соединение обрабатывали избыточным количеством НО в MeOH (1,25 м) и затем концентрировали.
ЖХ/МС [М]+: 533,24.
Пример 234.
Щ)-4-(2-Амино-6-йод-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-^-(пирролидин-3-ил)-3 -(2Н-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
nh2
К раствору Щ)-4-(2-амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-^-(пирролидин-3-ил)-3-(2Н-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамида (200 мг, 0,396 ммоль) в трифторметансульфоновой кислоте (1,76 мл, 19,82 ммоль) добавляли NIS (134 мг, 0,595 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. С использованием ионообменного картриджа удаляли трифторметансульфоновую кислоту, что давало неочищенное вещество до ВЭЖХ очистки. После удаления летучего вещества остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (3-50% MeCN/вода в качестве элюента, 0,1% NΠ4OH в качестве добавки) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 631,16.
Пример 235.
Щ)-4-(1Н-БензоЩ[1,2,3]триазол-4-ил)-^-(пирролидин-3-ил)-3 -(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. трет-Бутил-Щ)-3-((4-(1Н-бензоЩ[1,2,3]триазол-4-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат и трет-бутил-Щ)-3-((4-(1Н-бензоЩ[1,2,3]триазол-4-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(1(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
В колбу загружали трет-бутил-Щ)-3-((2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4метоксибензил)-1Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1 -карбоксилат и трет-бутил-Щ)-3 ((2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3 -(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат (0,4 г, 0,417 ммоль), (1Н-бензоЩ[1,2,3]триазол-4ил)бороновую кислоту (0,122 г, 0,750 ммоль), Na2OT3 (0,133 г, 1,250 ммоль) и PdG2(dppf) (0,030 г,
- 170 032698
0,042 ммоль). Сосуд герметично закрывали, дегазировали и заполняли диоксаном (3,47 мл) и водой (0,695 мл). Полученную смесь нагревали в течение ночи при 80°C. Реакционную смесь фильтровали через целит для удаления палладия. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием (0-10)% MeOH/DCM в качестве подвижной фазы с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 951,70.
Стадия В. (R)-4-( Ш-Бензо [d] [ 1,2,3]триазол-4-ил)-№ -(пирролидин-3 -ил)-3 -^^тетразол^ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
К раствору 1рет-бутил-^)-3-((4-(Ш-бензоЩ[1,2,3]триазол-4-ил)-2-(К№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат и трет-бутил-^)-3-((4-(Ш-бензоЩ[1,2,3]триазол-4-ил)-2-(К№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(1(4-метоксибензил)-1H-теΊразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (280 мг, 0,294 ммоль) в DCM (2,9 мл) добавляли анизол (0,32 мл, 2,94 ммоль) и TFA (2,27 мл, 29,4 ммоль) при 0°C. Реакцию осуществляли при 0°C в течение 30 мин. После удаления летучего вещества остаток обрабатывали на SCX ионообменной колонке (загружали образец и промывали при помощи MeOH, продукт вымывали при помощи 7 М NH3 в MeOH) с получением свободного амина. Остаток растворяли в TFA (2,27 мл, 29,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 1,0 ч. После удаления летучего вещества остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (3-40% ACN/вода в качестве элюента, 0,1% TFA в качестве добавки) с получением TFA соли. TFA соль обрабатывали при помощи HCl в MeOH два раза с получением указанного в заголовке соединения в виде HCl соли.
ЖХ/МС [М+Н]+: 491,31.
Следующие примеры 236-243 в таблице ниже были получены аналогично тому, как описано для примера 235, исходя из соответствующей бороновой кислоты или сложного эфира бороновой кислоты (коммерчески доступных или полученных, как описано в настоящем документе) и указанных арилйодидов, которые были получены, как описано в настоящем документе. Защитные группы на аминах одновременно удаляли в условиях конечного удаления защиты для параметоксибензильных защитных групп.
Пр. № Промежуточные соединения Структура/название ЖХ/МС
236 (lff- бензо[с?] [ 1,2,3]триазол-4- ил)бороновая кислота и трет-бутил (2-( (2-(W, Ν’- бис (4- метоксибензил)сульфамоил)4-иод-З- (1- (4- метоксибензил)-Iff- н xn. /S-NH2 HN, ,,Ν NH2 N N1-(2-аминоэтил)-4- (lff- бензо[ d][1,2,3]триазо [М+Н] + : 465,29
- 171 032698
тетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)этил )карбамат и трет-бутил (2((2-(N, W-бис(4- метоксибензил)сульфамоил)- 4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)этил )карбамат л-4-ил)-3-(2Н- тетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид
237 (1Н- бензо[ d] [1,2,3]триазол-4 - ил)бороновая кислота и трет-бутил (R)-(2-((2- (W, W-бис(4- метоксибензил)сульфамоил)- 4-иод-З-(1-(4- метоксибензил)-1Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)проп ил)карбамат и трет-бутил (R) - (2- ( (2- (N, 77-бис(4метоксибензил)сульфамоил)- 4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)проп ил)карбамат Ν λ. Р-NHz луАСь \=/ \=/ HNi / HNV '—ΜΗ; Ν (R) -N1- (1аминопропан-2-ил)-4- (1H- бензо[с(] [ 1, 2, 3] триазо л-4-ил)-3-(2Hтетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид [М+Н] +: 479,28
238 бензо[с] [1,2, 5]оксадиазол4-илбороновая кислота и трет-бутил (R)-3-((2-(Ν, Nбис(4- метоксибензил)сульфамоил)4-иод-З-(1-(4- метоксибензил) -Iff- Η iCA о N 4 θ·-ΝΗ, лАСи rQ Vnh (R)-4- (бензо[с][1,2,5]оксад [М+Н]+: 492,25
- 172 032698
тетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)пирр олидин-1-карбоксилат и трет-бутил (Λ)-3-((2-(Ν, Nбис (4- метоксибензил)сульфамоил)4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)пирр олидин-1-карбоксилат иазол-4-ил) -241- (пирролидин-3-ил)— 3— (2ff-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисульфонамид
239 бензо[с][1,2,5]оксадиазол4-илбороновая кислота и трет-бутил (2-((2-(74, N- бис (4- метоксибензил)сульфамоил)4-иод-З-(1-(4- метоксибенэил)-1Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)этил )карбамат и трет-бутил (2((2-(74, 24-бис (4- метоксибензил)сульфамоил)4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)этил )карбамат N А. 0000° '/ —МН2 О №- (2-аминоэтил) -4- (бензо[с][1,2,5]оксад иазол-4-ил)-3-(2Н- тетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид [М+1]+ : 466,35
240 (2-амино-1Я- бензо[d]имидазол-4- ил)бороновая кислота и трет-бутил (3S,4R)-3- (((бензилокси)карбонил)ами но) -4- ( (2- (24, 74-бис (4метоксибензил)сульфамоил)- н N A. / NH2 000а г Η0Ν nh2 4-(2-амино-1Я- [М+1]+ : 520,68
- 173 032698
4-иод-З- (2- (4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)пирр олидин-1-карбоксилат и трет-бутил (35,45)-3- ( ( (бензилокси)карбонил)ами но) -4- ( (2- (N, Ν'-бис (4- метоксибензил)сульфамоил)4-иод-З-(1- (4- метоксибензил)-1Ятетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)пирр олидин-1-карбоксилат бензо[ d] имидазол-4ил) -№- ( (35, 4S) -4аминопирролидин-3- ил)-3-(2Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисуль ф онамид
241 (2-амино-1Я- бензо[d]имидазол-4- ил)бороновая кислота и трет-бутил (ЗЯ, 45)-3- (((бензилокси)карбонил)ами но) - 4- ( (2- (N, N-бис (4метоксибензил)сульфамоил)4-иод-З- (2- (4метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)пирр олидин-1-карбоксилат и трет-бутил (ЗЯ, 45)-3- (((бензилокси)карбонил)ами но)-4-((2-(N, N-бис(4метоксибензил)сульфамоил)4-иод-З-(1- (4метоксибензил)-1Ятетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)пирр олидин-1-карбоксилат н О М Χ...ΥΊ ΗΝΫ nh2 4- (2-амино-1Ябензо[d]имидазол-4ил) -№- ( (35, 45) -4аминопирролидин-3- ил)-3-(2Я-тетразол-5ил)бензол-1,2дисульфонамид [М+1]+ : 520,68
- 174 032698
242 Я-метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2- ил)пиридин-2-амин и третбутил (R)-3-( (2-(Ν, N- бис(4- метоксибензил)сульфамоил)- 4-иод-З-(1-(4метоксибензил)-1Ятетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)пирр олидин-1-карбоксилат и трет-бутил (R)-3-( (2-(N, Ν'бис (4- метоксибензил)сульфамоил)4-иод-З- (2- (4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)пирр олидин-1-карбоксилат н N-4 Ν < ζ5*ΝΗ2 \ \ У С, Υο ΗΝ \ /---\ / S 4 /~| N=2 UN·/ 1 V-NH (R) -4- (6- (метиламино)пиридин- 3-ил)-N1-(пирролидин- 3-ил)-3-(2Я-тетразол- 5-ил)бензол-1,2- дисульфонамид [М+1]+: 480, 2
243 А7-метил-5- (4,4,5,5- тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2- ил)пиридин-2-амин и третбутил (2-( (2-(N, N-бис(4- метоксибензил)сульфамоил)4-иод-З-(1-(4метоксибензил)-1Ятетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)этил )карбамат и трет-бутил (2( (2- (N, N-бис (4- метоксибензил)сульфамоил)4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Н- н nN'n о X. ,S~NH2 \ У/ % HN—\ 7—\ / s\ N=7 \=J ΗΝ—, Hll2 Ν1-(2-аминоэтил)-4- (6- (метиламино)пиридин- 3-ил)-3-(2Я-тетразол- 5-ил)бензол-1,2- дисульфонамид [М+1]+: 454, 2
тетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)этил )карбамат
Пример 244.
(S)-4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)-N1-метил-N1-(пирролидин-3-ил)-3 -(Ш-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия A. ^)-трет-Бутил-3-(2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4метоксибензилуШ-тетразол^-илуМ-метилфенилсульфонамидо^ирролидинЧ-карбоксилат.
К раствору 2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)-1H-теΊразол-5ил)бензолсульфиновой кислоты (6,0 г, 7,74 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли NCS (2,0 г, 15,47 ммоль) при
- 175 032698
0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли ^)-трет-бутил-3-(метиламино)пирролидин-1-карбоксилат (1,0 г, 4,94 ммоль) и TEA (0,25 г, 2,50 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин в атмосфере азота. Полученную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 38% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 974.
Стадия В. (3S)-трет-Бутил-3-(4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3 -(1 -(4-метоксибензил)-1H-тетразол-5-ил)-N-метилфенилсульфонамидо)пирролидин-1 карбоксилат.
К перемешиваемому раствору (3S)-трет-бутил-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод3-(1 -(4-метоксибензил)-1H-тетразол-5-ил)-N-метилфенилсульфонамидо)пирролидин-1 -карбоксилата (0,50 г, 0,51 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (0,50 мл) добавляли (2-амино-Ш-бензоЩимидазол-7ил)бороновую кислоту (0,27 г, 1,54 ммоль), XPhos предкатализатор 2-го поколения (81 мг, 0,10 ммоль) и Na2CO3 (0,16 г, 1,54 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Перемешиваемую смесь дегазировали азотом при комнатной температуре три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь разбавляли при помощи ЕА (50 мл) и промывали водой (3x80 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (3x80 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 4% MeOH в DCM. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 979.
Стадия С. ^)-4-(2-Амино- Ш-бензо ^имидазол^-ил)^1 -метил-N1 -(пирролидин-3 -ил)-3 -(1Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Раствор (3S)-трет-бутил-3-(4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3 -(1 -(4-метоксибензил)-1H-тетразол-5-ил)-N-метилфенилсульфонамидо)пирролидин-1 карбоксилата (0,23 г, 0,24 ммоль) в TFA (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Остаток упаривали вместе с анизолом (3x3 мл) и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Неочищенный продукт растворяли в TFA (4 мл) и перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: Xbridge C18, 19x150 мм; подвижная фаза: ACN в воде (10 ммоль/л NH4HCO3), 5-35% в течение 8 мин; УФ-детектор: 254 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 519.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6+D2O): δ 8,02 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 6,53-6,49 (м, 1Н), 6,07 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,69-4,64 (м, 1Н), 3,30-3,17 (м, 2Н), 3,09-3,05 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 2,11-2,03 (м, 2Н).
Пример 245.
-(4-(2-Амино-Ш-бензо Щимидазол-4-ил)-2-сульфамоил-3 -(2H-тетразол-5ил)фенилсульфонамидо)-1,1 -диметилазетидин-1-ий гидрокарбонат
Стадия А. 4-Йод-N2,N2-бис-(4-метоксибензил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-N1-(1метилазетидин-3 -ил)бензол- 1,2-дисульфонамид.
К перемешиваемому раствору 1-метилазетидин-3-амина (0,32 г, 3,69 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5ил)бензолсульфиновую кислоту (1,3 г, 1,68 ммоль) и TEA (0,70 мл, 5,03 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Раствор перемешивали в течение 15 мин при 0°C, затем добавляли NCS (0,45 г, 3,36 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли при помощи ЕА (100 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (3x100 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением
- 176 032698 указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 860.
Стадия В. 4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N2,N2-бис-(4-метоксибензил)-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-N1-(1-метилазетидин-3-ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
К раствору 4-йод-N2,N2-бис-(4-метоксибензил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-N1-(1метилазетидин-3-ил)бензол-1,2-дисульфонамида (1,1 г, 1,28 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) и воде (3 мл) добавляли (2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)бороновую кислоту (0,34 г, 1,92 ммоль), Na2CO3 (0,41 г, 3,84 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,15 г, 0,13 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x100 мл) и насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 10% MeOH в DCM. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 865.
Стадия С. трет-Бутил-4-(3 -(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(№(трет-бутоксикарбонил)N-(1-метилазетидин-3-ил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)-2-(бис-(третбутоксикарбонил)амино)-Ш-бензоЩимидазол-1-карбоксилат.
К раствору 4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N2,N2-бис-(4-метоксибензил)-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-N1-(1-метилазетидин-3-ил)бензол-1,2-дисульфонамида (0,67 г, 0,78 ммоль), TEA (0,34 мл, 2,30 ммоль) и DMAP (19 мг, 0,16 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли Вос2О (0,85 г, 3,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь выливали в воду (50 мл). Водную фазу экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (3x50 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 1265.
Стадия D. 3-(2-(#№бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)1-(трет-бутоксикарбонил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N-(трет-бутоксикарбонил)-3-(2-(4-метоксибензил)2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-1,1-диметилазетидин-1-ий.
К раствору трет-бутил-4-(3 -(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(№(трет-бутоксикарбонил)N-( 1 -метилазетидин-3 -ил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5 -ил)фенил)-2-(бис-(третбутоксикарбонил)амино)-Ш-бензоЩимидазол-1-карбоксилата (0,90 г, 0,71 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли подметан (0,15 г, 1,07 ммоль) и Cs2CO3 (0,70 г, 2,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь выливали в воду (50 мл). Водную фазу экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x100 мл) и насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
ЖХМС [М]+: 1279.
Стадия E. 3-(4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-сульфамоил-3-(2H-теΊразол-5ил)фенилсульфонамидо)-1,1-диметилазетидин-1-ий гидрокарбонат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием 3-(2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-1-(третбутоксикарбонил/Ш-бензоЩимидазол^-ил/^Сгрет-бутоксикарбонил)/-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-1,1-диметилазетидин-1-ия (0,7 г, 0,55 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Shield RP18 OBD 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 30% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм; время удерживания: 6,12 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М -НСО3 -]+: 519.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,76 (с, 1Н), 8,27-8,18 (м, 1Н), 8,16-8,02 (м, 1Н), 7,89 (шир.с, 3Н), 6,92-6,88 (м, 1Н), 6,44-6,42 (м, 1Н), 6,21 (шир.с, 2Н), 6,04-5,84 (м, 1Н), 4,75-4,62 (m, 1Н), 4,44-4,39 (м, 4Н), 3,17 (с, 3Н), 3,16 (с, 3Н).
- 177 032698
Пример 246.
Щ)-4-(2-Амино-Ш-бензо |Д]имидазол-4-ил)-№ -(1 -(2-аминоэтил)пирролидин-3 -ил)-3 -(2H-тетразол5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. (R)-4-Йод-N2-(4-метоксибензил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-N1(пирролидин-3 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
К перемешиваемому раствору Щ)-трет-бутил-3-(2-Щ,№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонампдо)ппрролидин-1 -карбоксилата (4,0 г, 4,17 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли TFA (8 мл) при 0°C. Раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 0,5 ч. рН реакционного раствора доводили до 87% водным раствором NaHCO3 и экстрагировали при помощи DCM (2x 200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x400 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 10% MeOH в DCM. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС |М+1]+: 740.
Стадия В. (R)-Ίрет-Бутил-(2-(3-(4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-2-(N-(4метоксибензил)сульфамоил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-ил)этил)карбамат.
К раствору (R)-4-йод-N2-(4-метоксибензил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-N1(пирролидин-3-ил)бензол-1,2-дисульфонамида (1,70 г, 2,30 ммоль) и трет-бутил-(2-оксоэтил)карбамата (0,73 г, 4,60 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли NaBH(OAc)3 (1,95 г, 9,19 ммоль) при 0°C. Смесь дегазировали азотом три раза. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота. Полученную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 60% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС |М+1]+: 883.
Стадия С. (R)-трет-Бутил-(2-(3-(4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)-2-Щ-(4-метоксибензил)сульфамоил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-ил)этил)карбамат.
К раствору (R)-трет-бутил-(2-(3-(4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-2-(N-(4метоксибензил)сульфамоил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-ил)этил)карбамата (0,40 г, 0,45 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (1 мл) добавляли (2-амино-Ш-бензо|Д]имидазол-4-ил)бороновую кислоту (0,20 г, 1,13 ммоль), Na2CO3 (0,14 г, 1,36 ммоль) и аддукт Pd(dppf)Cl2 с CH2Cl2 (74 мг, 0,09 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 10% MeOH в DCM. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС |М+1]+: 888.
Стадия D. Щ)-4-(2-Амино- Ш-бензо |Д]имидазол-4-ил)-№ -(1 -(2-аминоэтил)пирролидин-3 -ил)-3 -(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием (R)-трет-бутил-(2-(3-(4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5ил)-2-Щ-(4-метоксибензил)сульфамоил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-ил)этил)карбамата (0,10 г, 0,11 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: X Select CSH Prep C18 OBD 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 25% В в течение 8 мин; 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
- 178 032698
ЖХМС [М+1]+: 548.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,23 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,57 (шир.с, 3Н), 6,94 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,54 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 6,40 (шир.с, 2Н), 6,10 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 3,98-3,94 (м, 1Н), 2,88-2,81 (м, 2Н), 2,75-2,71 (м, 1Н), 2,70-2,58 (м, 4Н), 2,38-2,32 (м, 1Н), 2,11-2,06 (м, 1Н), 1,72-1,66 (м, 1Н).
Пример 247.
4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N-1-(1-амино-3 -гидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил)3 -^Штетразол^ -ил)бензол- 1,2-дисульфонамид
nh2
Стадия А. Бензил (1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил)карбамат.
К интенсивно перемешиваемой смеси 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола (25,0 г, 206 ммоль) в ЕА (200 мл) и воде (100 мл) добавляли NaHCO3 (52,0 г, 619 ммоль) и Cbz-Cl (59 мл, 413 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли при помощи ЕА (300 мл), промывали водой (3x150 мл) и насыщенным солевым раствором (3x150 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 256.
Стадия В. Бензил (5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)карбамат.
К раствору бензил (1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил)карбамата (35,0 г, 137 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли 4-метилбензолсульфоновую кислоту (4,7 г, 27,41 ммоль) и 2,2-диметоксипропан (28,6 г, 274 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли при помощи ЕА (500 мл), промывали водой (3x250 мл) и насыщенным солевым раствором (3x300 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 15% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 296.
Стадия С. (5-(((Бензилокси)карбонил)амино)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метилметансульфонат.
К раствору бензил-(5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)карбамата (14,0 г, 47,4 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли TEA (20 мл, 142 ммоль) и MsCl (7,4 мл, 95 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере азота. Полученную смесь промывали водой (3x300 мл) и насыщенным солевым раствором (3x300 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 374.
Стадия D. Бензил (5-(аминометил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)карбамат.
К раствору (5-(((бензилокси)карбонил)амино)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метилметансульфоната (13,0 г, 34,80 ммоль) в DMF (170 мл) добавляли 1,3-диоксоизоиндолин-2-ид калия (12,9 г, 69,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли при помощи ЕА (400 мл). Отделенный органический слой промывали водой (3x300 мл) и насыщенным солевым раствором (3x300 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в растворе гидразингидрата (80%, 100 мл) и EtOH (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли при помощи ЕА (500 мл) и затем промывали водой (3x300 мл) и насыщенным солевым раствором (3x300 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: [М+1]+: 295.
Стадия E. Бензил-И-[5-({ [(трет-бутокси)карбонил]амино}метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5ил]карбамат.
К раствору бензил-(5-(аминометил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)карбамата (10,0 г, 34,0 ммоль) в DCM (150 мл) добавляли TEA (4,8 мл, 34,0 ммоль) и Boc2O (7,4 г, 34,0 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли при помощи DCM (300 мл) и затем промывали водой (3x250 мл) и насыщенным солевым раствором (3x250 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат кон
- 179 032698 центрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 20% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 395.
Стадия F. трет-Бутил-((5-Амино-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)карбамат.
К раствору бензил-М-[5-({ [(трет-бутокси)карбонил]амино}метил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5ил]карбамата (2,6 г, 6,59 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли Pd^H)^ (20 мас.%, 0,93 г, 1,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч в атмосфере водорода. Полученную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюировали смесью 33% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1 261.
Стадия G. 1рет-Бутил-((5-(2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3 -(2-(4-метоксибензил)2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)карбамат.
К раствору 2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5ил)бензолсульфиновой кислоты (1,73 г, 2,23 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли трет-бутил-((5-амино-2,2диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)карбамат (1,2 г, 4,46 ммоль) и TEA (0,9 мл, 6,69 ммоль) при 0°С в течение 10 мин. Смесь дегазировали азотом три раза. Затем добавляли NOS (0,60 г, 4,46 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли при помощи ЕА (300 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 25% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1034.
Стадия Н. трет-Бутил-((5-(4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5ил)метил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 246, стадия С, с использованием трет-бутил-((5-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил)карбамата (1,24 г, 1,20 ммоль) и (2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)бороновой кислоты (0,53 г, 3,00 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1039.
Стадия I. 4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N-1-(1-амино-3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием трет-бутил-((5-(4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5ил)метил)карбамата (0,50 г, 0,48 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge С18 OBD Prep 100 А, 5 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л подвижная фаза В: АСМ; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 3 до 25% В в течение 9 мин; детектор: 254 и 210 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 539.
'll ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,19 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,49 (шир.с, 2Н), 6,92 (дд, J=7,7 Гц, 1,1 Гц, 1Н), 6,51 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 6,26 (с, 2Н), 6,07 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 5,37 (шир.с, 2Н), 3,573,39 (м, 4Н), 3,19 (с, 2Н).
Пример 248.
(3К)-3-{[4-(2-Амино-Ш-1,3-бензодиазол-4-ил)-2-сульфамоил-3 -(2H-1,2,3,4-тетразол-5ил)бензол] сульфонамидо }-1 -(2-аминоэтил)-1 -метилпирролидин-1 -ий; метанпероксоат
Стадия А. (R)-трет-Бутил-(2-(3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4
- 180 032698 метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-ил)этил)карбамат.
К раствору 2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)-Ш-тетразол-5ил)бензолсульфиновой кислоты (2,50 г, 3,22 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли NCS (0,86 г, 6,45 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученному раствору добавляли (И)-трет-бутил-(2-(3-аминопирролидин-1ил)этил)карбамат (1,48 г, 6,45 ммоль) и TEA (1,35 мл, 9,67 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученный раствор разбавляли при помощи ЕА (100 мл) и затем промывали насыщенным раствором Na2SO3 (2x50 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 70% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1003.
Стадия В. (3R)-3-(2-(N,N-бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5 -ил)фенилсульфонамидо) -1 -(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил) -1 -метилпирролидин-1 -ий йодид.
К раствору Щ)-трет-бутил-(2-(3-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1 -ил)этил)карбамата (1,20 г,
1,20 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли подметан (0,68 г, 4,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученный раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М4+Н]+: 1017.
Стадия С. (3R)-3-(4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-1-(2-((третбутоксикарбонил)амино)этил)-1-метилпирролидин-1-ий йодид.
К раствору (3R)-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5 -ил)фенилсульфонамидо) -1 -(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил) -1 -метилпирролидин-1 -ий йодида (1,60 г, 1,40 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (5 мл) добавляли (2-амино-ШбензоЩимидазол-4-ил)бороновую кислоту (0,62 г, 3,49 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,32 г, 0,28 ммоль) и Na2CO3 (0,44 г, 4,19 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали в течение 4 ч при 80°C в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл). Водную фазу экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М4+Н]+: 1022.
Стадия D. (3R)-3-{[4-(2-Амино-1H-1,3-бензодиазол-4-ил)-2-сульфамоил-3-(2H-1,2,3,4-тетразол-5ил)бензол] сульфонамидо }-1 -(2-аминоэтил)-1 -метилпирролидин-1 -ий; метанпероксоат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием (3R)-3-(4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)-1метилпирролидин-1-ий йодида (1,40 г, 1,22 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge C18 OBD Prep Column 100 А, 10 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 25% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм; время удерживания: 6,72 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М -НСО3 -]+: 562.
'll ЯМР (400 МГц, DCl): δ 6,59 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,08-5,96 (м, 1Н), 5,29 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,10-5,04 (м, 1Н), 4,81 (д, J=7,6 Гц, 0,5Н), 4,65 (д, J=7,6 Гц, 0,5Н), 2,53 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 2,13-1,97 (м, 1Н), 1,97-1,61 (м, 5Н), 1,58-1,55 (м, 2Н), 1,32-1,29 (м, 1Н), 1,19-1,17 (м, 2Н), 0,72-0,65 (м, 1Н), 0,50-0,27 (м, 1Н).
- 181 032698
Пример 249 (3S)-3-{[4-(2-Амино-1H-1,3-бензодиазол-4-ил)-2-сульфамоил-3-(2H-1,2,3,4-тетразол-5ил)бензол] сульфонамидо }-1 -(2-аминоэтил)-1 -метилпирролидин-1 -ий метанпероксоат
Стадия A. ^)-трет-Бутил-(2-(3-(2-(А№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-ил)этил)карбамат.
К раствору 2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)-1H-теΊразол-5ил)бензолсульфиновой кислоты (2,00 г, 2,58 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли NCS (0,69 г, 5,16 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученному раствору добавляли ^)-трет-бутил-(2-(3-аминопирролидин-1ил)этил)карбамат (1,18 г, 5,16 ммоль) и TEA (1,10 мл, 7,74 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли при помощи ЕА (100 мл) и затем промывали насыщенным раствором Na2SO3 (2x50 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 70% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1003.
Стадия В. (3S)-3-(2-(N,N-бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5 -ил)фенилсульфонамидо) -1 -(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил) -1 -метилпирролидин-1 -ий йодид.
К раствору ^)-трет-бутил-(2-(3-(2-(А^бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1 -ил)этил)карбамата (1,20 г,
1,20 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли подметан (0,68 г, 4,79 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученный раствор концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М-1+Н]+: 1017.
Стадия С. ^)-3-(4-(2-Амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)-2-(А№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-1-(2-((третбутоксикарбонил)амино)этил)-1-метилпирролидин-1-ий йодид.
К раствору (3S)-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5 -ил)фенилсульфонамидо) -1 -(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил) -1 -метилпирролидин-1 -ий йодида (1,50 г, 1,31 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (5 мл) добавляли (2-амино-ШбензоЩимидазол-4-ил)бороновую кислоту (0,58 г, 3,28 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,30 г, 0,26 ммоль) и NaAO3 (0,42 г, 3,93 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали в течение 4 ч при 80°С в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл). Водную фазу экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М]+: 1022.
Стадия D. (3S)-3-{[4-(2-Амино-1H-1,3-бензодиазол-4-ил)-2-сульфамоил-3-(2H-1,2,3,4-тетразол-5ил)бензол] сульфонамидо }-1 -(2-аминоэтил)-1 -метилпирролидин-1 -ий метанпероксоат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием ^)-3-(4-(2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)-2-(А№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)-1метилпирролидин-1-ий йодида (1,00 г, 0,87 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge С18 OBD Prep Со1итп 100 А, 10 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH^^A подвижная фаза В: АСА скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 5% В в течение 2 мин; детектор: 254 и 220 нм; время удерживания: 6,72 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М -НСО3 -]+: 562.
1H ЯМР (400 МГц, DC): δ 6,60 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,04 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,31 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 5,135,04 (м, 1Н), 4,83 (д, J=8,0 Гц, 0,5Н), 4,66 (д, J=8,0 Гц, 0,5Н), 2,55-2,53 (м, 1Н), 2,12-1,97 (м, 1Н), 1,97-1,61
- 182 032698 (м, 5Н), 1,58-1,55 (м, 2Н), 1,32-1,29 (м, 1Н), 1,19-1,15 (м, 2Н), 0,72-0,65 (м, 1Н), 0,50-0,27 (м, 1Н). Пример 250.
(S)-4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-((3-аминопирролидин-3-ил)метил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия
А.
nh2
3-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 246, стадия С, с использованием 3-йод-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (2,0 г, 2,28 ммоль) и (2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4ил)бороновой кислоты (1,62 г, 9,13 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 881.
Стадия В. 4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)бензолсульфиновая кислота.
К перемешиваемому раствору 3-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (1,30 г, 1,48 ммоль) в ТГФ (13 мл) добавляли TBAF (1,54 г, 5,90 ммоль) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли при помощи ЕА (100 мл) и затем промывали насыщенным водным раствором KHSO4 (5x100 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 781.
Стадия С. (S)-трет-Бутил-3-амино-3-((4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)метил)пирролидин-1-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору 4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты (0,50 г, 0,64 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли Ш)-трет-бутил-3-амино-3-(аминометил)пирролидин-1карбоксилат (0,28 г, 1,28 ммоль) и TEA (0,27 мл, 1,92 ммоль) на ледяной бане. Полученный раствор дегазировали в атмосфере азота три раза и перемешивали в течение 15 мин. К реакционному раствору медленно добавляли NCS (0,17 г, 1,28 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 15°C в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 10% MeOH в DCM. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 994.
Стадия D. (S)-4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-((3-аминопирролидин-3-ил)метил)-3-(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием (S)-трет-бутил-3-амино-3-((4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)метил)пирролидин-1карбоксилата (0,40 г, 0,40 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge C18 OBD Prep Column 100 А, 10 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 30% В в течение 7 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 534.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,72 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J=7,2 Гц, 0,8 Гц, 1Н), 7,15 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 6,84-6,81 (м, 1Н), 3,83-3,80 (м, 1Н), 3,73-3,70 (м, 1Н), 3,63-3,60 (м, 4Н), 2,58-2,55 (м, 1Н), 2,43-2,40 (м, 1Н).
- 183 032698
Пример 251.
(R)-4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-((3-аминопирролидин-3-ил)метил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А:^)-трет-Бутил-3-амино-3-((4-(2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)-2-(К№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)метил)пирролидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 250, стадия С, с использованием ^)-трет-бутил-3-амино-3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилата (0,21 г, 0,96 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1] 994.
Стадия В. да-4-(2-Амино-Ш-бензо ^]имидазол-4-ил)-№ -((3 -аминопирролидин-3 -ил)метил)-3 -(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием ^)-трет-бутил-3-амино-3-((4-(2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)-2-(К№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)метил)пирролидин-1карбоксилата с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge C18 OBD Prep Column 100 А, 10 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 30% В в течение 7 мин; детектор: 254 и 220 нм; время удерживания: 5,81 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 534.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,72 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J=7,2 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 7,15 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 6,82 (m 1H), 3,83-3,80 (м, 1Н), 3,73-3,70 (м, 1Н), 3,63-3,60 (м, 4Н), 2,582,55 (м, 1Н), 2,43-2,40 (м, 1Н).
Примеры 252-268 в таблице ниже были получены аналогично тому, как описано для примера 244, исходя из 2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)-1H-тетразол-5ил)бензолсульфиновой кислоты и соответствующих бороновых кислот или сложны эфиров бороновых кислот и защищенных аминов (типично Вос-защищенных), которые были получены, как описано в настоящем документе, или которые были доступны из коммерческих источников.
- 184 032698
Пр. № Структура Химическое название ЖХ/МС [М+Н]+
Н 4-(2-аыино-1Я-
,М
N S N u бензо[ d] имидазол-4-
N-Ч SO2NH2
t k \ / 0 ил)-N1-(азетидин-3-
252 ff у—Z /)—S-NH 491
ил)-3-(2Я-тетразол-5-
HN^N 4H ил)бензол-1,2-
nh2 дисульфонамид
253 Н nV s-nh2 «ν ΝΗ= ΝΗ2 (Κ) - 3 - (2 - амино -1Ηбензо[Ф] имидазол-4- ил)-6-((3-(аминоме тил) пирролидин-1- ил)сульфонил)-2-(2Н- тетразол-5- ил)бензолсульфонамид 519
254 Η Ζ,Ν OWO Μ ^νη2 Ηγ <Χ ΝΗ2 ΝΗ2 (3)-4-(2-амино-1Нбензо[d]имидазол-7ил)-Я1-метил-М1- (пирролидин-3-ил) -3- (1Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 519
255 Η ν'Ά Ζ V NV 5-ΝΗ2 QZb ΗΝ^Ν / ΆχΝΗ νη2 4-(2-амино-1Я- бензо[d]имидазол-4- ил)-N1-(азетидин-3- ил)-W1-метил-3-(2Ятетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид 505
256 Η ΝΛΝ V N4 Υ-ΝΗ2 QO-γ ΗΝ^Ν \χΝ νη2 4-(2-амино-1Я- бензо[d]имидазол-4- ил)-Wl-(1- метилазетидин-3-ил)-3- (2 Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисульфонамид 505
257 Η Λ V NV Υ-ΝΗ2 ΗΝ^Ν ΤθΝΗ νη2 4-(2-амино-1Я- бензо[d]имидазол-4- ил)-W1-(3- метилазетидин-3-ил)-3- (2Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисульфонамид 505
- 185 032698
258 in;.n oY M 7'nh2 O~Ox /—\ — HN hn^n T nh2 nh2 4-(2-амино-1H- бензо[d]имидазол-7- ил)-Nl-(4-аминобутил)- 3- (2Я-тетразол-5- ил)бензол-1, 2дисульфонамид 507
259 H N' 'N 0 0 M Ύ—nh2 q-A HN^N NH2 X J lY H (S) -4- (2-амино-1.Нбензо[d]имидазол-4ил) -W1-(пирролидин-3илметил)-3- (2Нтетразол-5-ил)бензол1,2-дисульфонамид 519
260 H Л xp N-Y %-NH; qYIy HN^N V/NH NH2 4-(2-амино-1Н- бензо[ d] имидазол-4- ил)-N1-(пиперидин-4- ил)-3-(1Н-тетразол-5- ил)бензол-1, 2- дисульфонамид 519
261 H Λ V N-Ч S-NH2 <fX-xVs°o \=/VA\ гл ΓΛ ΗΝ/ΚΥ HN^N N nh2 (R) -4-(2-амино-1Н- 6eHso[d] имидазол-4- ил)-N1-(пирролидин-2илметил)-3-(2Ятетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид 519
262 H Л N-у 's-NHj ΛΑ_Α\ έ°ο ГЛ ΗΥ<\,Ρ HN^N N nh2 (S)-4-(2 -амино-1Нбензо[d]имидазол-4ил)-N1-(пирролидин-2илметил)-3- (2Ятетразол-5-ил)бензол1,2-дисульфонамид 519
- 186 032698
263 Η κι (R)-4-(2-амино-1Нбензо[d]имидазол-4ил)-N1-(пирролидин-3илметил)-3-(2Нтетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид 519
Ν И N- ΗΝ^,Ν νη2 'ν ΟΟ Д 'S-NHj }=/ Ο
Λ_ Jf \ ΝΗ ΗΝ^·<Ζ
Η Ν (S)-4-(2-амино-1Н-
Ν υ 7 0,0 бензо[ d] имидазол-4-
Ν Β-νη2
ΛΛ. =/ 0 ил)-N1-(1-аминобутан-
264 Α У-s-° 507
\ / J/ \ 2-ил)-3-(2Н-тетразол-
ΗΝ^Ν νη2 5-ил)бензол-1,2-
\н2 дисульфонамид
Η Ν (Л)-4-(2-амино-1Н-
Ν Η Ν 4Ν ο,ο Λζ/ 3- νη2 бензо[d] имидазол-4-
=< Ο ил)-N1-(1-аминобутан-
265 Α 507
\_/ 2-ил)-3-(2Н-тетразол-
ΗΝ/,,
ΗΝ^Ν νη2 с 5-ил)бензол-1,2-
νη2 дисульфонамид
Η Ν (Я)-4-(2-амино-1Н-
Ν It Α Ο Ο бензо[d] имидазол-4-
Ν ο—ΝΗ2
Α°ο At ил)-N1-(4-аминобутан-
266 Α 507
\—/ 2-ил)-3-(2Н-тетразол-
ΗΝ/„ s'
ΗΝ^Ν νη2 ( 5-ил)бензол-1,2-
νη2 дисульфонамид
Η Ν. (S)-4-(2-амино-1Н-
Ν Ν // ο ο бензо[d]имидазол-4-
Ν S~NH2
ΛΑ_ =( 0 ил)-N1-(4-аминобутан-
267 4 507
\_/ _7\ 2-ил)-3-(2Н-тетразол-
ΗΝ^Ν νη2 5-ил)бензол-1, 2-
'^νη2 дисульфонамид
(S)-4-(2-амино-1Н-
268 н мА 'h V N-Ч 3-NH, Г\ ΗΝ„..Χ4 ΗΝγΝ Ο'+_νη2 νη2 (S)-4-(2-амино-1Н- бензо[d]имидазол-4- ил)-N1-(1-(2аминоэтил)пирролидин3-ил)-3-(2Н-тетразол5-ил)бензол-1,2дисульфонамид 548
- 187 032698
Пример 269.
2-Амино-N-(4'-(N-((R)-пирролидин-3-ил)сульфамоил)-3'-сульфамоил-2'-(2H-тетразол-5-ил)-3,4,5,6тетрагидро-[ 1,1 '-бифенил] -3 -ил)ацетамид
Стадия А. (R)-трет-Бутил-3-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5 -ил)-5'-оксо-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил] -4-илсульфонамидо)пирролидин-1 карбоксилат.
К раствору (R)-трет-бутил-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (5,0 г, 5,21 ммоль) в
1,4-диоксане (12 мл) и воде (3 мл) добавляли Na^Os (2,76 г, 26,00 ммоль), 3-оксоциклогекс-1енилбороновую кислоту (4,63 г, 33,07 ммоль) и Pd(PPh3)4 (1,20 г, 1,00 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали при 80°С в течение 6 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x500 мл) и насыщенным солевым раствором (3x500 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 70% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 928.
Стадия В. (3R)-трет-Бутил-3-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-5'-гидрокси-2-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-4-ил-сульфонамидо)пирролидин1-карбоксилат.
К раствору (R)-Ίрет-бутил-3-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)2H-тетразол-5-ил)-5'-оксо-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-4-ил-сульфонамидо)пирролидин-1карбоксилата (3,80 г, 4,09 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли NaBH4 (0,93 г, 24,60 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь гасили водой (150 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x300 мл) и насыщенным солевым раствором (3x300 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 930.
Стадия С. (3R)-трет-Бутил-3-(5'-азидо-3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-4-ил-сульфонамидо)пирролидин1-карбоксилат.
К раствору (3R)-Ίрет-бутил-3-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-5'-гидрокси-2-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-4-илсульфонамидо)пирролидин-1карбоксилата (2,60 г, 2,80 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли DBU (3,80 г, 25,20 ммоль) и DPPA (4,60 г, 16,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере азота. Полученную смесь гасили водой (100 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x200 мл) и насыщенным солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 20% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения: [М+1]+: 955.
Стадия D. (3R)-трет-Бутил-3-(5'-амино-3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-4-ил-сульфонамидо)пирролидин1-карбоксилат.
К раствору (3R)-Ίрет-бутил-3-(5'-азидо-3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-4-ил-сульфонамидо)пирролидин1-карбоксилата (2,0 г, 2,09 ммоль) в ТГФ (9 мл) и воде (3 мл) добавляли трифенилфосфин (0,72 г, 2,7 ммоль) и гидроксид калия (0,18 г, 3,1 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и затем экстрагиро
- 188 032698 вали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x200 мл) и насыщенным солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 20% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС |М+1]+: 929.
Стадия E. (3R)-трет-Бутил-3-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-5'-(2-((третбутоксикарбонил)амино)ацетамидо)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'бифенил] -4-илсульфонамидо)пирролидин-1 -карбоксилат.
К раствору (3R)-Ίрет-бутил-3-(5'-амино-3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-4-ил-сульфонамидо)пирролидин1-карбоксилата (1,50 г, 1,61 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли TEA (0,70 мл, 4,84 ммоль), 2-((третбутоксикарбонил)амино)уксусную кислоту (0,28 г, 1,61 ммоль) и HATU (1,80 г, 4,80 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x200 мл) и насыщенным солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 60% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС |М+1]+: 1086.
Стадия F. 2-Амино-N-(4'-(N-((R)-пирролидин-3-ил)сульфамоил)-3'-сульфамоил-2'-(2H-тетразол-5ил)-3,4,5,6-тетрагидро-|1,1 '-бифенил] -3 -ил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием (3R)-трет-бутил-3-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-5'-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)ацетамидо)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-4илсульфонампдо)пирролидин-1-карбоксилата (1,40 г, 1,30 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: С18 OBD колонка 130 А, 5 мкм, 30x50 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 50 мл/мин; градиент: от 5 до 17% В в течение 5 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС |М+1]+: 526.
'll ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,51 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,36-5,35 (м, 1Н), 4,27-4,16 (м, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 3,40-3,38 (м, 4Н), 2,22-2,20 (м, 1Н), 2,05-1,92 (м, 3Н), 1,73-1,67 (м, 2Н), 1,57-1,56 (м, 1Н), 1,49-1,39 (м, 1Н).
Пример 270.
2-Амино-N-((3R)-3-(4-(N-((R)-пирролидин-3-ил)сульфамоил)-3-сульфамоил-2-(2H-теΊразол-5ил)фенил)циклогексил)ацетампд
Стадия А. 2-Амино-N-((3R)-3-(4-(N-((R)-пирролидин-3-ил)сульфамоил)-3-сульфамоил-2-(2Hтетразол-5-ил)фенил)циклогексил)ацетамид.
К суспензии 2-амино-Ы-(4'-(№(Щ)-пирролидин-3 -ил)сульфамоил)-3 '-сульфамоил-2'-(2H-тетразол-5ил)-3,4,5,6-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-3-ил)ацетамида (0,30 г, 0,57 ммоль)) в MeOH (15 мл) добавляли PtO2 (38,9 мг, 0,17 ммоль) и конц. HCl (2,50 мл). Смесь перемешивали при 45°C в течение 16 ч в атмосфере водорода (20 атм). Полученную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge BEH130 Prep C18 OBD 19x150 мм, 5 мкм, 13 нм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 0 до 4% В в течение 10 мин, 4% В до 15% в течение 6 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС |М+1]+: 528.
'll ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,53 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,18-4,10 (м, 1Н), 3,69-3,59 (м, 2Н), 3,59-3,31 (м, 5Н), 2,29-2,12 (м, 1Н), 2,10-1,60 (м, 6Н), 1,60-1,38 (м, 2Н), 1,38-1,10 (м,
- 189 032698
2Н).
Пример 271 (R)-4-(4-(N-(Пирролидин-3-ил)сульфамоил)-3-сульфамоил-2-(2H-тетразол-5-ил)фенил)Ш-бензоЩимидазол-2-карбоксамид
Стадия А. (R)-трет-Бутил-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-карбамоил-1Hбензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 246, стадия С, с использованием (R)-трет-бутил-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,50 г, 0,52 ммоль) и (2-карбамоил-ШбензоЩимидазол-4-ил)бороновой кислоты (0,21 г, 1,04 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 993.
Стадия В. (R)-4-(4-(N-(Пирролидин-3-ил)сульфамоил)-3-сульфамоил-2-(2H-тетразол-5-ил)фенил)Ш-бензоЩимидазол-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием (R)-трет-бутил-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-карбамоил-1H-бензо[d]имидазол4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,24 г, 0,24 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Prep C18 OBD 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 22% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 533.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,25 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,99 (шир.с, 3Н), 7,78-7,76 (м, 1Н), 7,37-7,35 (м, 1Н), 6,97 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 6,44-6,42 (м, 1Н), 4,13-4,09 (м, 1H), 3,33-3,29 (м, 2H), 3,19-3,12 (м, 2Н), 2,18-2,09 (м, 1Н), 1,95-1,87 (м, 1Н).
Пример 272.
4-(2-(^)-1-Аминоэтил)-Ш-бензо ^]имидазол-4-ил)-№ -(^)-пирролидин-3 -ил)-3 -(2H-тетразол-5 ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. ^)-трет-Бутил-3-(2',3'-диамино-3-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-илсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору ^)-трет-бутил-3-(2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (1,80 г, 1,88 ммоль) в
1,4-диоксане (12 мл) и воде (3 мл) добавляли 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензол-1,2диамин (1,76 г, 7,50 ммоль), Na2CO3 (0,56 г, 5,63 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,43 г, 0,36 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 100°C в течение 0,5 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (200 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x200 мл) и насыщенным солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 940.
- 190 032698
Стадия В. ^)-трет-Бутил-3-(2'-амино-3-(К№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3'-(^)-2-((третбутоксикарбонил)амино)пропанамидо)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-илсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору ^)-трет-бутил-3-(2',3'-диамино-3-(К№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил-сульфонамидо)пирролидин1-карбоксилата (0,55 г, 0,59 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли ^)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановую кислоту (0,13 г, 0,70 ммоль), TEA (0,18 г, 1,76 ммоль) и HATU (0,45 г, 1,17 ммоль). Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли при помощи ЕА (50 мл), промывали насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 80% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1111.
Стадия С. ^)-трет-Бутил-3-(2-(К№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(^)-1-((третбутоксикарбонил)амино)этил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
Раствор ^)-трет-бутил-3-(2'-амино-3-(К№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3'-(^)-2-((третбутоксикарбонил)амино)пропанамидо)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4илсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,45 г, 0,41 ммоль) в AcOH (5 мл) перемешивали при 60°C в течение 30 мин. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 10 93.
Стадия D. 4-(2-((S)-1-Аминоэтил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-((R)-пирролидин-3-ил)-3-(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием ^)-трет-бутил-3-(2-(К№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(^)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,35 г, 0,32 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: X Select CSH Prep C18 OBD 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: 10% В до 25% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М -1]-: 531.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,72 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,14 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,83-7,81 (м, 1Н), 7,52-7,48 (м, 1Н), 7,17-7,15 (м, 1Н), 5,18-5,15 (м, 1Н), 4,34-4,31 (м, 1Н), 3,59-3,40 (м, 4Н), 2,37-2,34 (м, 1Н), 1,97-1, 95 (м, 4Н).
Пример 273.
4-(2-((R)-1 -Аминоэтил)-Ш-бензо ^]имидазол-4-ил)-№ -(^)-пирролидин-3 -ил)-3 -(2H-тетразол-5 ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. ^)-трет-Бутил-3-(2'-амино-3-(К№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3'-(^)-2-((третбутоксикарбонил)амино)пропанамидо)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4илсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору (Е)-трет-бутил-3-(2'.3'-диамино-3-(КЧ-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил-сульфонамидо)пирролидин1-карбоксилата (0,55 г, 0,59 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли ^)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановую кислоту (0,11 г, 0,59 ммоль), TEA (0,18 г, 1,76 ммоль) и HATU (0,45 г, 1,17 ммоль). Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЕА (50 мл) и затем промывали насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 80% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт,
- 191 032698 объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1111.
Стадия В. (R)-Ίрет-Бутил-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-((R)-1-((третбутоксикарбонил)амино)этил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
Раствор (R)-трет-бутил-3-(2'-амино-3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3'-((R)-2-((третбутоксикарбонил)амино)пропанамидо)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4илсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,48 г, 0,43 ммоль) в AcOH (5 мл) перемешивали при 60°C в течение 30 мин. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 1093.
Стадия С. 4-(2-((R)-1 -Аминоэтил)-Ш-бензо Щимидазол^-ил)-^ -(^)-пирролидин-3 -ил)-3 -(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием (R)-трет-бутил-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-((R)-1-((Ίрет-бутоксикарбонил)амино)этил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,38 г, 0,35 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: X Select CSH Prep С18 OBD 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: 10% В до 25% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 533.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,72 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,14 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,83-7,81 (м, 1Н), 7,52-7,48 (м, 1Н), 7,17-7,15 (м, 1Н), 5,18-5,15 (м, 1Н), 4,34-4,31 (м, 1Н), 3,59-3,40 (м, 4Н), 2,37-2,34 (м,
1Н), 1,97-1,95 (м, 4Н).
Пример 274 (R)-4-(2-(Аминометил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-N1-(пирролидин-3-ил)-3-(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. (R)-Ίрет-Бутил-3-(3',4'-диамино-3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-илсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 246, стадия С, с использованием (R)-трет-бутил-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (1,50 г, 1,56 ммоль) и 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензол-1,2-диамина (0,55 г, 2,34 ммоль), Na2CO3 (0,50 г, 4,69 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 940.
Стадия В. (R)-Ίрет-Бутил-3-(3'-амино-3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(2-((Ίретбутоксикарбонил)амино)ацетамидо)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4илсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)уксусной кислоты (0,22 г, 1,23 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли (R)-трет-бутил-3-(3',4'-диамино-3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-илсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат (1,49 мл, 1,17 ммоль), HATU (0,53 г, 1,40 ммоль) и DIEA (0,23 г, 1,76 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x80 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 70% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1097.
- 192 032698
Стадия С. (И)-трет-Бутил-3-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(((третбутоксикарбонил)амино)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
Раствор (И)-трет-бутил-3-(3'-амино-3-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(2-((третбутоксикарбонил)амино)ацетамидо)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4илсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,55 г, 0,50 ммоль) в AcOH (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при 55°C. Полученный раствор разбавляли водой (50 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 70% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1079.
Стадия D. (R)-4-(2-(Аминометил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-N1-(пирролидин-3-ил)-3-(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
К раствору Щ)-трет-бутил-3-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(({третбутоксикарбонил)амино)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,38 г, 0,35 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли TFA (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали вместе с анизолом (3x5 мл) в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в TFA (10 мл). Раствор перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме досуха, затем растворяли в ЕА (30 мл), экстрагировали водным раствором HCl (1,0 М, 3x30 мл). Объединенные водные слои концентрировали в вакууме досуха. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий. Колонка: XBridge Prep OBD C18 30x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3+0,1% NH3-H2O), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 30 мл/мин; градиент: от 5 до 25% В в течение 6 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 519.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+DCl): δ 8,50 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,63-7,52 (м, 1Н), 7,11 (дд, J=8,5 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 4,08-4,06 (м, 1Н), 3,36-3,18 (м, 2Н), 3,13-3,07 (м, 2Н), 2,14-1,96 (м, 1Н), 1,87-1,82 (м, 1Н).
Пример 275.
(R)-4-(2-(Аминометил)бензо[d]тиазол-5-ил)-N1-(пирролидин-3-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. Щ)-трет-Бутил-3-(4-(2-аминобензоЩтиазол-5-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 246, стадия С, с использованием Щ)-трет-бутил-3-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Ытетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (4,10 г, 4,27 ммоль) и 5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоЩтиазол-2-амина (2,36 г, 8,54 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 982.
Стадия В. Щ)-трет-Бутил-3-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-бромбензоЩтиазол-5ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору Щ)-трет-бутил-3-(4-(2-аминобензоЩтиазол-5-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (3,3 г, 3,36 ммоль) в ACN (40 мл) добавляли CuBr2 (0,90 г, 4,03 ммоль). Затем добавляли по каплям третбутилнитрит (0,55 г, 5,38 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь гасили водой (100 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x80 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 40% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1045, 1047 (1:1).
- 193 032698
Стадия С. Щ)-1рет-Бутил-3-(2-(М,Ы-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-цианобензоЩтиазол5-ил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору Щ)-трет-бутил-3-(2-(М,Ы-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-бромбензоЩтиазол5-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (1,50 г,
1.43 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли t-BuXPhos палладий(П) бифенил-2-амин мезилат (0,46 г, 0,57 ммоль) и Zn(CN)2 (0,51 г, 4,30 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали в течение 16 ч при 55°C в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли насыщенным раствором Na2CO3 (100 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x80 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором FeSO4 (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 40% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 992.
Стадия D. (Ц)-трет-Бутил-3-(4-(2-(аминометил)бензоЩтиазол-5-ил)-2-(Н,Н-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору Щ)-1рет-бутил-3-(2-(М,Ы-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-цианобензоЩтиазол5-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2И-те1разол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,85 г, 0,86 ммоль) в MeOH (10 мл) и ЕА (5 мл) добавляли Pd(OH)2/C (20% Pd, 0,12 г, 0,86 ммоль) при комнатной температуре. Затем добавляли 4 капли конц. HCl. Реакционную смесь дегазировали водородом три раза и перемешивали в течение 16 ч при 25°C в атмосфере водорода (30 атм). Полученный раствор фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали при помощи MeOH (3x30 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 996.
Стадия E. (R)-4-(2-(Аминометил)бензо[d]тиазол-5-ил)-N1-(пирролидин-3-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 274, стадия D, с использованием Щ)-трет-бутил-3-(4-(2-(аминометил)бензоЩтиазол-5-ил)-2-(М,Ы-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,70 г, 0,70 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий. Колонка: XBridge Prep Amide OBD 19x150 мм, 5 мкм 13 нм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 90 до 65% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм; время удерживания:
6.43 мин. Фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 536.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,27 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 6,88 (дд, J=8,3 Гц, 1,7 Гц, 1Н), 6,70 (шир.с, 3Н), 4,13 (с, 2Н), 4,09-4,03 (м, 1Н), 3,27-3,15 (м, 2Н), 3,14-2,97 (м, 2Н), 2,10-2,01 (м, 1Н), 1,89-1,81 (м, 1Н).
Пример 276.
(R)-4-(2-(Аминометил)бензо[d]тиазол-4-ил)-N1-(пирролидин-3-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. Щ)-трет-Бутил-3-(4-(2-аминобензоЩтиазол-4-ил)-2-(Н,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору Щ)-трет-бутил-3-(2-(М,Ы-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (3,0 г, 3,13 ммоль) в
1,4-диоксане (30 мл) и воде (6 мл) добавляли (2-аминобензоЩтиазол-4-ил)бороновую кислоту (1,52 г, 7,81 ммоль), Na2CO3 (0,99 г, 9,38 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,72 г, 0,63 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь гасили водой (70 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной
- 194 032698 хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 982.
Стадия В. (R)-трет-Бутил-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-бромбензо[d]тиазол-4ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору Ш)-трет-бутил-3 -(4-(2-аминобензо Щтиазол-4-ил)-2-(К,К-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамид)пирролидин-1-карбоксилата (2,30 г, 2,34 ммоль) в ACN (20 мл) добавляли бромид меди(11) (0,63 г, 2,81 ммоль) и трет-бутилнитрит (0,39 г, 3,75 ммоль) по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере азота. Полученную смесь гасили водой (50 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 40% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением Ш)-трет-бутил-3(2-(К,К-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-бромбензоЩтиазол-4-ил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата в виде твердого указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1045, 1047.
Стадия С. трет-Бутил-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-цианобензо[d]тиазол-4ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору (R)-Ίрет-бутил-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-бромбензо[d]тиазол4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (1,80 г, 1,72 ммоль) в DMSO (8 мл) добавляли цианид меди (0,46 г, 5,16 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 4 ч в атмосфере азота. Полученную смесь гасили насыщенным водным раствором Na2CO3 (100 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 992.
Стадия D. (R)-трет-Бутил-3-(4-(2-(аминометил)бензо[d]тиазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору Ίрет-бутил-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-цианобензо[d]тиазол-4ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,70 г, 0,71 ммоль) в ЕА (5 мл) и конц. HCl (2 капли) добавляли Pd(OH)2/C (20 мас.%, 0,14 г, 0,20 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали водородом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч в атмосфере водорода (20 атм). Полученную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 80% ЕА в РЕ.
Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 996.
Стадия E. (R)-4-(2-(Аминометил)бензо[d]тиазол-4-ил)-N1-(пирролидин-3-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием (R)-трет-бутил-3-(4-(2-(аминометил)бензо[d]тиазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,30 г, 0,30 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка XBridge Prep C18 OBD 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 25% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 536.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+D2O): δ 8,28 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,10 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 6,69 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,15-4,12 (м, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 3,35-3,24 (м, 2Н), 3,17-3,09 (м, 2Н), 2,20-2,06 (м, 1Н), 1, 94-1, 86 (м, 1Н).
- 195 032698
Пример 277.
(R)-4-(6-Аминопиридин-2-ил)-N1-(пирролидин-3-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. ^)-трет-Бутил-3-(2-(А^бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(6-бромпиридин-2-ил)-3(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 246, стадия С, с использованием (R)-трет-бутил3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,50 г, 0,52 ммоль) и (6-бромпиридин-2ил)бороновой кислоты (0,21 г, 1,04 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 989, 991 (1: 1).
Стадия В. ^)-трет-Бутил-3-(2-(А^бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(6-((третбутоксикарбонил)амино)пиридин-2-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору ^)-трет-бутил3-(2-(А^бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(6-бромпиридин-2-ил)-3(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,30 г, 0,30 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли трет-бутилкарбамат (0,07 г, 0,61 ммоль), Brettphos Pd G3 (0,06 г, 0,06 ммоль) и K3PO4 (0,19 г, 0,91 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч в атмосфере азота. Полученную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением ^)-трет-бутил3-(2-(А^бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-4-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-2-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 1026.
Стадия С. (R)-4-(6-Аминопиридин-2-ил)-N1-(пирролидин-3-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием ^)-трет-бутил-3-(2-(А№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-2-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1карбоксилата (0,18 г, 0,18 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка XBridge Prep С18 OBD 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: АСА скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 0 до 5% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 466.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,30 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,97 (шир.с, 3Н), 6,99 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 6,27 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,93 (шир.с, 2Н), 5,50 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4,19-4,13 (м, 1Н), 3,27-3,16 (м, 2Н), 3,09-3,00 (м, 2Н), 1,92-1,85 (м, 1Н), 1,79-1,71 (м, 1Н).
Примеры 278-291 в таблице ниже были получены аналогично тому, как описано для примера 277, исходя из ^)-трет-бутил-3-(2-(А^бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата и соответствующих бороновых кислот или сложных эфиров бороновых кислот, которые были получены, как описано в настоящем документе, или которые были доступны из коммерческих источников. В случаях, когда промежуточные соединения, представляющие собой бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты, содержат Вос-защищенные амины, Вос группы удаляют в процессе конечного удаления защитных РМВ групп с использованием TFA, как описано для примера 244, стадия С.
- 196 032698
пр. № Структура Химическое название Мол. масса жх/мс [М+Н] +
278 н N'% и Ν*-? 5ΟξΝΗ2 Q-Q-biL А ° А ΝγΝΗ Н2М (R) -3'- (2- (аминометил)-1Яимидазол-5-ил)-N4- (пирролидин-3-ил)-2(2Н-тетразол-5-ил) [1,1'-бифенил]-3,4дисульфонамид 544 545
279 н ..,Ν. Υ,Ν N-4f s-nh2 Π HN,,,.-4 N'n'N О '—ΝΗ nh2 (R)-4-(2-(2- аминоэтил)-2Нбензо[с?] [1.2.3] триазол-4-ил)-N1- (пирролидин-3-ил)-3- (2Н- тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисуль ф онамид 533 534
280 H ..,Nk Yf V N-4 S-NH2 о-ш° /\ HN,,„ ,χχ HN^N f ) I ~NH HN^ (R)-4-(2- (метиламино)-1flбензо [ d] имидазол-4ил) -N1- (пирролидин-3ил)-3-(2А-тетразол-5ил)бензол-1,2дисульфонамид 518 519
281 H M'N' Ν. N О О M ^NH2 /ГЛ HNK--X n'n'n L_/NH (R) -4-(2-метил-2flбензо [ d] [1,2,3] триазо л-4-ил)-N1- (пирролидин-3-ил)-3(2Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 504 505
- 197 032698
282 Η ΰΝ V N-Ч V-NH2 Ν-у /=< ,9 HJAQ-S'0 η ΑΝΗ (R)-Ν1-(пирролидин-3- ил)-4-(1Η- пирроло[3,2- t>] пиридин-б-ил) -3(2Я-тетразол-5- ил)бензол-1, 2- дисульфонамид 489 490
283 Η ..,Κ ΑΝ V Ν-4 %-ΝΗ2 €ΗΖΗ° Γ~\ ΗΝ,,.,^χ ΗΝ^Ν f ) Υ '—ΝΗ ήη2 (R)-4-(2- (аминоме тил)-1Нбензо[ d] имидазол-4ил)-N1-(пирролидин-3ил)-3-(2Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 518 519
284 Η ΜΝ- ΑΝ %? Ν-\ S-ΝΗ2 h2n s >=< ο Y/УЧ Α=ο N-У Α // \ HN,„.yx 0ΝΗ (R)-4-(2-аминотиазол- 5-ил) -М,- (пирролидин- 3-ил)-3-(2Л-тетразол- 5-ил)бензол-1,2- дисуль ф онамид 471 472
285 Η ,,,Ν.. Α V ώ-νη2 ΗΝ^Ν Д NH νη2 (R)-4-(2-амино-7- метил-1Н- бензо[ d] имидазол-4- ил)-N1-(пирролидин-3- ил)-3-(2Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисуль ф онамид 518 519
286 Η ΰΝ V οΑ° / ' ΗΝ^^-χ vy ανη νη2 (R)-4-(2- аминохинолин-8-ил)- N1-(пирролидин-3-ил)- 3- (2Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 515 516
- 198 032698
287 Н N't N Z,N V N-Ч %-ΝΗ2 / \ HN^z\ W A/NH (R)-Nl-(пирролидин-3- ил)-4-(хинолин-5-ил)- 3-(2й-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисуль фонамид 500 501
288 H WAY 0001° 7 HN/„ h2n Y) V-NH (Λ)-4-(2- аминопиридин-4-ил)- М- (пирролидин-3-ил) - 3-(2й-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисуль фонамид 465 466
289 H ,.,.Ν N. Д o.,p n-4 4s-nh2 qoa II>NK,.n. ,.Ν ΚΝ.,ΖΧ N Ah (R)-4-(1-(2- аминоэтил)-lff- бензо[d][1.2,3] триазол-4-ил)-W1- (пирролидин-3-ил)— 3- (2Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисульфонамид ил)бензол-1,2- дисульфонамид 533 534
290 H N't V V N-Ч S—NH2 A HN NH }=N '—1 (Й)-З'-((4- (аминометил)тиазол-2- ил)амино)-N4(пирролидин-3-ил)-2(2Я-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-3,4дисульфонамид 576 577
291 H N't 0 Vnh2 Л-Шо X N_/ \ AN AyNH (R)-4 - (имидазо[1,2- а]пиридин-8-ил) -N1(пирролидин-3-ил)-3(2#-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 489 490
Пример 292.
(S)-4-(4-(N-(Пирролидин-3-ил)сульфамоил)-3-сульфамоил-2-(2H-тетразол-5-ил)фенил)-1Hбензо [d] имидазол-2-карбоксамид
Стадия A. (S)-трет-Бутил-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-карбамоил-1Hбензо[d]имидазол-7-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1карбоксилат.
К раствору (Б)-трет-бутил-3-(2-(ММбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,60 г, 0,63 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (1 мл) добавляли (2-карбамоил-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)бороновую кислоту
- 199 032698 (0,26 г, 1,25 ммоль), Na^Os (0,23 г, 2,19 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,14 г, 0,13 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 3% MeOH в ЕА. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 993.
Стадия В. (S)-4-(4-(N-(Пирролидин-3-ил)сульфамоил)-3-сульфамоил-2-(2H-тетразол-5-ил)фенил)Ш-бензоЩимидазол-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием (S)-трет-бутил-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-карбамоил-1H-бензо[d]имидазол4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,20 г, 0,20 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Prep С18 OBD 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH^^s, подвижная фаза В: АСК; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 25% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 533.
'll ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,25 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,03 (шир.с, 3Н), 7,79 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,98 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 6,45 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4,14-4,11 (м, 1Н), 3,32-3,20 (м, 2Н), 3,153,09 (м, 2Н), 2,19-2,08 (м, 1Н), 1,97-1,89 (м, 1Н).
Примеры 293-295 в таблице ниже были получены аналогично тому, как описано для примера 292, исходя из (S)-трет-бутил-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата и соответствующих бороновых кислот или сложных эфиров бороновых кислот, которые были получены, как описано в настоящем документе, или которые были доступны из коммерческих источников.
Пр. №. Структура Химическое название Мол , масса ЖХ/МС [М+Н] +
293 N Ν' 'N О О М ^-мнг ΗΝ,,,.λ _-Ν„ -, N f NH N \ I (5)-4-(1—метил—Iff— бензо[с(] [1,2,3] триаз ол-4-ил)-W1- (пирролидин-3-ил)-3— (2Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 504 505
294 н N'N'N N-/ рч HN-^Ы NH2 ΟΟ =/ Ο ΗΝ,„ Gnh (S)-3'-(2-амино-1Яимидазол-4-ил)-N4- (пирролидин-3-ил)-2(2Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-3,4дисуль фонамид 530 529 [М-1]-
(S)-4-(2-
Η Μ-Ν. (метиламино)-Iff-
N μ “ // Vmu бензо[d]имидазол-4-
Ν—ч s-nh2
=/ О ил)-Nl-(пирролидин-
295 3-ил)-3- (2ff- 518 519
HNy/-.
ΗΝ^Ν ΗΝ.„. тетразол-5-
ил)бензол-1,2-
дисульфонамид
- 200 032698
Пример 296.
(S)-N1 -(2-Амино-3 -гидроксипропил)-4-(Ш-бензо Щимидазол-4-ил)-3 -(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия A. (S)-трет-Бутил-(1-(4-(1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропан-2ил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 246, стадия С, с использованием (S)-трет-бутил-(1-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропан-2-ил)карбамата (1,1 г, 1,14 ммоль) и (Ш-бензоЩимидазол-4-ил)бороновой кислоты (0,37 г, 2,30 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС (ESI) [М+1]+: 954.
Стадия В. (S)-N1-(2-Амино-3-гидроксипропил)-4-(1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием ^)-трет-бутил-(1-(4-(Ш-бензоЩимидазол-4-ил)-2-(К#-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропан-2-ил)карбамата (0,64 г, 0,67 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в TFA (4 мл). Раствор перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge C18, 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% NH4HCO3), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 30 до 70%В в течение 10 мин; детектор: 254 и 220 нм; время удерживания: 8,25 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 494.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,25 (д, J=11,2 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,00 (д, J=11,2 Гц, 1Н), 7,77 (шир.с, 3Н), 7,28 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 6,85 (т, J=10,0 Гц, 1Н), 6,34 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 3,64-3,53 (м, 2Н), 3,28-3,20 (м, 3Н).
Пример 297.
(S)-N1-(2-Амино-3-гидроксипропил)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия A. ^)-трет-Бутил-(1-(4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-
3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропан-2-ил)карбамат.
К смеси ^)-трет-бутил-(1-(2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропан-2-ил)карбамата (0,80 г, 0,83 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (0,46 г, 2,08 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,20 г, 0,17 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли раствор Na2CO3 (0,27 г, 2,49 ммоль) в воде (2,5 мл) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали в течение 12 ч при 80°C. Полученную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры, разбавляли водой (150 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 10% MeOH в ЕА с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 930.
- 201 032698
Стадия В. (S)-N1-(2-Амино-3-гидроксипропил)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием ^)-трет-бутил-(1-(4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-ЩАбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропан-2-ил)карбамата (0,61 г, 0,66 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge C18 OBD Prep Column 100 А, 10 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: 2% В до 20% В в течение 10 мин; детектор: 254 и 220 нм; время удерживания: 8,3 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС |М+1]+: 470.
!H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,18 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,49 (шир.с, 3Н), 6,71 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 6,15 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,99 (шир.с, 2Н), 5,29 (шир.с, 1Н), 3,59-3,46 (м, 2Н), 3,21-3,01 (м, 3Н).
Пример 298.
Щ)-4-(2-Амино-Ш-бензо Щ|имидазол-4-ил)-Н| -(3 -амино-2-гидроксипропил)-3 -(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. Щ)-трет-Бутил-(3-(4-(2-амино-Ш-бензо|Д]имидазол-4-ил)-2-ЩАбис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2гидроксипропил)карбамат.
К перемешиваемому раствору Щ)-трет-бутил-(3-(2-ЩАбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата (1,0 г, 1,00 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (1 мл) добавляли (2-амино-Ш-бензо|Д]имидазол-4ил)бороновую кислоту (0,37 г, 2,10 ммоль), Na2CO3 (0,33 г, 3,10 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,12 г, 0,10 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 80°C в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 5% MeOH в DCM. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС |М+1]+: 969.
Стадия В. Щ)-4-(2-Амино- Ш-бензо ^имидазолМ-ил)^1 -(3 -амино-2-гидроксипропил)-3 -(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием (R)-трет-бутил-(3-(4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата (0,55 г, 0,57 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Prep C18 OBD 19x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 5 до 35% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм; время удерживания: 6,8 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС |М+1]+: 509.
!H ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,64 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,11-7,97 (м, 1Н), 7,33 (дд, J=8,0 Гц, 1,0 Гц, 1Н), 7,28-7,12 (м, 1Н), 6,89 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,16-3,92 (м, 1Н), 3,31-3,16 (м, 3Н), 2,98-2,80 (м, 1Н).
- 202 032698
Пример 299. (R)-N1-(3-Амино-2-гидроксипропил)-4-(2-(аминометил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2H-тетразол5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. трет-Бутил-N-i [4-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-{ [(2R)-3-{ [(третбутокси)карбонил]амино}-2-гидроксипропил]сульфамоил}-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6тетраазабицикло[6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)-1H-1,3-бензодиазол-2ил] метил} карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 246, стадия С, с использованием (R)-трет-бутил-(3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата (0,70 г, 0,73 ммоль) и трет-бутил-((4(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)карбамата (0,53 г, 1,48 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 1083.
Стадия В. (R)-N1 -(3 -Амино-2-гидроксипропил)-4-(2-(аминометил)-Ш-бензо Щимидазол-4-ил)-3 (2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием трет-бутил-N-i [4-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-{ [(2R)-3-{ [(трет-бутокси)карбонил]амино}-2-гидроксипропил]сульфамоил}-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)-1H-1,3-бензодиазол-2-ил]метил}карбамата (0,60 г, 0,55 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: X bridge С18, 19x150 мм; подвижная фаза: ACN в воде (10 ммоль/л NH4HCO3), 5-30% в течение 7 мин; УФ-детектор: 254 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 523.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+D2O): δ 8,24 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,84 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 6,35 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 3,90-3,81 (м, 1Н), 3,17-3,12 (м, 1Н), 3,09-3,03 (м, 1Н), 2,96-2,93 (м, 1Н), 2,76-2,71. (м, 1Н).
Пример 300 (R)-N1-(3-Амино-2-гидроксипропил)-4-(2-(аминометил)бензо[d]тиазол-4-ил)-3-(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. (R)-трет-Бутил-(3-(4-(2-аминобензо[d]тиазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2гидроксипропил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 246, стадия С, с использованием (R)-трет-бутил-(3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата (2,0 г, 2,08 ммоль) и (2-аминобензоЩтиазол-4-ил)бороновой кислоты (1,01 г, 5,19 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 986.
Стадия В. (R)-трет-Бутил-(3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-бромбензо[d]тиазол-4ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 275, стадия В, с использованием (R)-Ίрет-бутил-(3-(4-(2-аминобензо[d]тиазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенил сульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата (1,37 г, 1,39 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1049, 1051 (1:1).
- 203 032698
Стадия С. (R)-трет-Бутил-(3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-цианобензо[d]тиазол-
4-ил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 275, стадия С, с использованием Ш)-трет-бутил-(3-(2-(К,К-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-бромбензоЩтиазол-4-ил)-3-(2(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата (0,86 г, 0,82 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 996.
Стадия D. (R)-трет-Бутил-(3-(4-(2-(аминометил)бензо[d]тиазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамат.
К раствору Ш)-трет-бутил-(3-(2-(К,К-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-цианобензоЩтиазол4-ил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата (0,60 г, 0,60 ммоль) в ЕА (4 мл) и MeOH (8 мл) добавляли Pd(OH)2/C (20% Pd, 0,40 г, 0,60 ммоль) при комнатной температуре. Затем добавляли 4 капли конц. HCl. Реакционную смесь дегазировали водородом три раза и перемешивали в течение 16 ч при 25°C в атмосфере водорода (около 30 атм). Полученную смесь фильтровали и фильтровальную лепешку промывали при помощи MeOH (3x20 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 1000.
Стадия E. (R)-N1 -(3 -Амино-2-гидроксипропил)-4-(2-(аминометил)бензо Щтиазол-4-ил)-3 -(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 274, стадия D, с использованием Ш)-трет-бутил-(3 -(4-(2-(аминометил)бензо Щтиазол-4-ил)-2-(К,К-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата (0,55 г, 0,55 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий. Колонка: XBridge Prep C18 OBD 30x100 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 5 до 25% В в течение 10 мин; детектор: 254 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 540.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,19 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,93-7,74 (м, 2Н), 7,02 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 6,54 (дд, J=7,6 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 6,31 (шир.с, 3Н), 4,04 (с, 2Н), 3,84-3,78 (м, 1Н), 3,17-3,13 (м, 1Н), 3,06-3,01 (м, 1Н), 2,96-2,92 (м, 1Н), 2,74-2,69 (м, 1Н).
- 204 032698
Примеры 301-303 в таблице ниже были получены аналогично тому, как описано для примера 298, исходя из (И)-трет-бутил-(3-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата и соответствующих бороновых кислот или сложных эфиров бороновых кислот, которые были получены, как описано в настоящем документе, или которые были доступны из коммерческих источников.
пр. № Структура Название ЖХ/МС [М+Н] +
301 Н n'N- N-Y A-NH2 А / \ HN—\ HN^N \_он \ nh2 (Λ)-4- (1Я- бензо[ d) имидазол-4-ил)- N1-(З-амино-2гидроксипропил)-3-(2Нтетразол-5-ил)-бензол- 1,2-дисульфонамид 494
302 н Λ V N—Y S-NH2 Q-Ш» 1 \ HN—1 Ύ νη2 (Я)-4-(2-амино-1-метил- 1Я-бензо[d]имидазол-4- ил)-N1-(З-амино-2гидроксипропил)-3-(2Нтетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид 523
303 Η Ν ΗΝ-^ >.....ОН νη2 (Я)-N1-(З-амино-2гидроксипропил)-4-(6аминопиридин-3-ил)-3-(2Нтетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид 470
Пример 304.
(S)-4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(3-амино-2-гидроксипропил)-3-(2H-тетразол-5-
Стадия A. ^)-трет-Бутил-(3-(4-(2-амино-1И-бензоЩимидазол-4-ил)-2-(^№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Ы-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2гидроксипропил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 298, стадия А, с использованием ^)-трет-бутил-(3-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Ытетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата (1,00 г, 1,00 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 969.
Стадия В. (S)-4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(3-амино-2-гидроксипропил)-3-(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием ^)-трет-бутил-(3-(4-(2-амино-1И-бензоЩимидазол-4-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Prep С18 OBD 19x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 5
- 205 032698 до 35% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 509.
1H ЯМР (400 МГц, CDзOD+DC1): δ 8,64 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,11-7,97 (м, 1Н), 7,33 (дд, J=8,0 Гц, 1,0 Гц, 1Н), 7,28-7,12 (м, 1Н), 6,89 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,16-3,92 (м, 1Н), 3,31-3,16 (м, 3Н), 2,98-2,82 (м, 1Н).
Пример 305.
(S)-N1-(3-Амино-2-гидроксипропил)-4-(2-(аминометил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2H-тетразол-
5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. трет-Бутил-N-f [4-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-{ [(2S)-3-{ [(третбутокси)карбонил]амино}-2-гидроксипропил]сульфамоил}-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6тетраазабицикло[6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)-Ш-1,3-бензодиазол-2ил] метил} карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 246, стадия С, с использованием (S)-трет-бутил-(3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата (0,56 г, 0,58 ммоль) и трет-бутил-((4(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)карбамата (0,52 г, 1,45 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 1083.
Стадия В. (S)-N1 -(3 -Амино-2-гидроксипропил)-4-(2-(аминометил)-Ш-бензо Щимидазол-4-ил)-3 (2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием трет-бутил-Ы-{ [4-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-{ [(2S)-3-{ [(трет-бутокси)- карбонил]амино}-2-гидроксипропил]сульфамоил}-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)-Ш-1,3-бензодиазол-2-ил]метил}карбамата (0,5 г, 0,46 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: X bridge С18, 19x150 мм; подвижная фаза: ACN в воде (10 ммоль/л NH^^a), 5-30% в течение 7 мин; УФ-детектор: 254 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 523.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+D2O): δ 8,23 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,81 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 6,30 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 3,82-3,76 (м, 1Н), 3,18-3,13 (м, 1Н), 3,06-3,00 (м, 1Н), 2,92-2,89 (м, 1Н), 2,73-2,68 (м, 1Н).
Пример 306.
(S)-N1-(3-Амино-2-гидроксипропил)-4-(2-(аминометил)бензо[d]тиазол-4-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. ^)-трет-Бутил-(3-(4-(2-аминобензоЩтиазол-4-ил)-2-(А№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 246, стадия С, с использованием (S)-трет-бутил-(3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата (2,00 г, 2,08 ммоль) и (2-аминобензо Щтиазол-4-ил)бороновой кислоты (1,01 г, 5,19 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 986.
- 206 032698
Стадия В. ^)-трет-Бутил-(3-(2-(К№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-бромбензоЩтиазол-4ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 275, стадия В, с использованием ^)-трет-бутил-3-(4-(2-аминобензоЩтиазол-4-ил)-2-(К№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата (1,50 г, 1,52 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1049, 1051 (1: 1).
Стадия С. ^)-трет-Бутил-(3-(2-(К№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-цианобензоЩтиазол4-ил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 275, стадия С, с использованием ^)-трет-бутил-3-(2-(К№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-бромбензоЩтиазол-4-ил)-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата (0,98 г, 0,93 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 996.
Стадия D. ^)-трет-Бутил-(3-(4-(2-(аминометил)бензоЩтиазол-4-ил)-2-(К^бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамат.
К раствору ^)-трет-бутил-(3-(2-(К№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-цианобензоЩтиазол4-ил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата (0,60 г, 0,60 ммоль) в ЕА (4 мл) и MeOH (8 мл) добавляли Pd(OH)2/C (20% Pd, 0,40 г, 0,60 ммоль) при комнатной температуре. Затем добавляли 4 капли конц. HCl. Реакционную смесь дегазировали водородом три раза и перемешивали в течение 16 ч при 25°C в атмосфере водорода (около 30 атм.). Полученную смесь фильтровали и фильтровальную лепешку промывали при помощи MeOH (3x20 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением Х)-трет-бутил-(3 -(4-(2(аминометил)бензоЩтиазол-4-ил)-2-(К№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 1000.
Стадия E. (S)-N1-(3-Амино-2-гидроксипропил)-4-(2-(аминометил)бензо[d]тиазол-4-ил)-3-(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 274, стадия D, с использованием ^)-трет-бутил-(3-(4-(2-(аминометил)бензоЩтиазол-4-ил)-2-(К№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата (0,58 г, 0,57 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий. Колонка: XBridge C18 OBD Prep Column 100 А, 10 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 3 до 30% В в течение 10 мин; детектор: 254 нм. Фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 540.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,19 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,94-7,78 (м, 2Н), 7,02 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 6,54 (дд, J=7,4 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 6,51-5,45 (шир.с, 5Н), 4,04 (с, 2Н), 3,84-3,81 (м, 1Н), 3,18-3,12 (м, 1Н), 3,08-3,02 (м, 1Н), 2,98-2,92 (м, 1Н), 2,75-2,71 (м, 1Н).
- 207 032698
Примеры 307-309 в таблице ниже были получены аналогично тому, как описано для примера 299, исходя из ^)-трет-бутил-(3-(2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата и соответствующих бороновых кислот или сложных эфиров бороновых кислот, которые были получены, как описано в настоящем документе, или которые были доступны из коммерческих источников.
пр. № Структура Химическое название ЖХ/МС [М+Н]+
307 Н Ч. N О О N-? X-NH2 / \ HN—. .ОН ΗΝ^,Ν V ΝΗ-· (5)-4-(1Я- бензо[d]имидазол-4-ил)- N1 -(3-амино-2гидроксипропил)-3-(2Нтетразол-5-ил)-бензол- 1,2-дисульфонамид 494
308 Н Ν-4 S—ΝΗ2 о-ш° 'V А νη2 νη2 (S)-4-(2-амино-1-метил- 1Я-бензо[d]имидазол-4ил)-W1-(З-амино-2гидроксипропил)-3-(2Нтетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид 523
309 Η ...R ΗΝ—.ОН ЖН2 (S)-W1-(З-амино-2гидроксипропил)-4-(6аминопиридин-3-ил)-3(2Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 470
Пример 310.
(S)-4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(пиперазин-2-илметил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-
1,2-дисульфонамид
NH2
Стадия A. (S)-Ди-трет-бутил-2-((4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Ы-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)метил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 246, стадия С, с использованием (S)-ди-трет-бутил-2-((2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)метил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата (1,00 г, 0,92 ммоль) и (2-амино1И-бензо^]имидазол-4-ил)бороновой кислоты (0,41 г, 2,30 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 1094.
Стадия В. (S)-4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(пиперазин-2-илметил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием (S)-ди-трет-бутил-2-((4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)метил)пиперазин-1,4дикарбоксилата (0,70 г, 0,64 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Prep C18 OBD 19x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза А: вода с 5 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 25% В в течение 7 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
- 208 032698
ЖХМС [М+1]+: 534.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,17 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,55 (шир.с, 3Н), 6,90 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,48 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 6,15 (шир.с, 2Н), 6,04 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 3,23-3,16 (м, 1Н), 3,06-2,89 (м, 5Н), 2,73 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 2,69-2,53 (м, 1Н).
Пример 311. (S)-4-(2-(Аминометил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N-(пиперазин-2-илметил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия A. (2S)-Ди-трет-бутил-2-((2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(((третбутоксикарбонил)амино)метил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(1-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5ил)фенилсульфонамидо)метил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 246, стадия С, с использованием (2S)-ди-трет-бутил-2-((2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)2Ы-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)метил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата (0,50 г, 0,46 ммоль) и третбутил-((4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1Ы-бензо^]имидазол-2-ил)метил)карбамата (0,66 г, 1,84 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 1208.
Стадия В. (S)-4-(2-(Аминометил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(пиперазин-2-илметил)-3-(2Hтетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием (2S)-ди-трет-бутил-2-((2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(1-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5ил)фенилсульфонамидо)метил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата (0,3 г, 0,25 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Prep C18 OBD 19x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 3 до 25% В в течение 7 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 548.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,22 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,80 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 6,30 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 3,22-2,80 (м, 5Н), 2,71-2,67 (м, 2Н), 2,55-2,51 (м, 2Н).
Примеры 312, 313 в таблице ниже были получены аналогично тому, как описано для примера 310, исходя из (S)-ди-трет-бутил-2-((2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)метил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата и соответствующих бороновых кислот или сложных эфиров бороновых кислот, которые были получены, как описано в настоящем документе, или которые были доступны из коммерческих источников.
Пр. № Структура Химическое название Мол. масса жх/мс [М+Н] +
312 н Ν N О О 'jg-NH; H2N—Ss0 N_ HN—ч 5—NH (J HN—' (S)-4-(6- аминопиридин-3- ил) —N1— (пиперазин-2илметил)-3-(2Ятетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 494 495
313 H W1 Vnh2 θ-Ηπέθ0 N \ HN—\ nh2 yNH О HN—' fS)-4-(2- аминопиридин-3- ил) -N1- (пиперазин-2илметил)-3-(2Ятетразол-5ил)бензол-1,2дисульфонамид 494 495
- 209 032698
Пример 314.
(К)-4-(2-Амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)-№-(пиперазин-2-илметил)-3 -(2H-тетразол-5-ил)бензол-
1,2-дисульфонамид
Стадия А. (К)-Ди-трет-бутил-2-((4-(2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)-2-(^№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)метил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 246, стадия С, с использованием (R)-ди-трет-бутил-2-((2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)метил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата (1,00 г, 0,92 ммоль) и (2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)бороновой кислоты (0,33 г, 1,84 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 1094.
Стадия В. (R)-4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(пиперазин-2-илметил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием да-ди-трет-бутил^ДЦ-О-амино-Ш-бензоЩимидазолЧ-ил^-^^-бис-Ц-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)метил)пиперазин-1,4дикарбоксилата (0,60 г, 0,55 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Prep C18 OBD 19x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза А: вода с 5 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 25% В в течение 7 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 534.
!H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,17 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,50 (шир.с, 3Н), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,48 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 6,15 (шир.с, 2Н), 6,04 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 3,19-3,09 (м, 1Н), 3,06-3,03 (м, 3Н), 2,98-2,89 (м, 2Н), 2,76-2,72 (м, 2Н), 2,58-2,54 (м, 1Н).
Примеры 315-316 в таблице ниже были получены аналогично тому, как описано для примера 314, исходя из ^)-ди-трет-бутил-2-((2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)метил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата и соответствующих бороновых кислот или сложных эфиров бороновых кислот, которые были получены, как описано в настоящем документе, или которые были доступны из коммерческих источников.
Пр. № Структура Химическое название Мол. масса ЖХ/МС [М+Н] +
315 н m'R N N О О Η2Ν——XS—Ss0 \j=/ \ Ν HN—, >—NH о HN^ (R)-4-( 6- аминопиридин-3- ил)-N1-(пиперазин- 2-илметил)-3-(1Нтетразол-5- ил)бензол-1,2- дисульфонамид 494 495
316 Η νΥΝ %°νη2 Ν \ ΗΝ—. νη2 3 νη Q ΗΝ—' (£)-4-(2- аминопиридин-3- ил)-N1-(пиперазин- 2-илметил)-3-(1Нтетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 494 495
- 210 032698
Пример 317.
(R)-N1-(1-Аминопропан-2-ил)-4-(2-аминопиридин-4-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. ^)-Бензил-(2-(4-(2-аминопиридин-4-ил)-2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 246, стадия С, с использованием (R)-бензил-2-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропил)карбамата (0,70 г, 0,71 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (0,39 г, 1,78 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 948.
Стадия В. (R)-N1 -(1 -Аминопропан-2-ил)-4-(2-аминопиридин-4-ил)-3 -(2H-тетразол-5 -ил)бензол-1,2дисульфонамид.
Раствор ^)-бензил-(2-(4-(2-аминопиридин-4-ил)-2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропил)карбамата (0,40 г, 0,42 ммоль) в TFA (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 3 ч. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Prep C18, 19x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 20% В в течение б мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 454.
'll ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,74 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,07 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=6, 8 Гц, 1Н), 6, 86 (с, 1Н), 6,54 (дд, J=6,4 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 3,92-3,87 (м, 1Н), 3,15-3,11 (м, 1Н), 3,05-3,00 (м, 1Н), 1,13 (д, J=6, 8 Гц, 3Н).
Пример 318.
(R)-N1-(1-Аминопропан-2-ил)-4-(6-аминопиридин-2-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. (R/Бензил (2-(2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(6-бромпиридин-2-ил)-3-(2(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 246, стадия С, с использованием (R)-бензил-(2-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропил)карбамата (0,65 г, 0,66 ммоль) и (6-бромпиридин-2ил)бороновой кислоты (0,13 г, 0,66 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 1011, 1013.
Стадия В. (R/Бензил (2-(4-(6-аминопиридин-2-ил)-2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропил)карбамат.
К раствору ^)-бензил-(2-(2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(6-бромпиридин-2-ил)-3-(2(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропил)карбамата (0,20 г, 0,15 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 2,2,2-трифторацетамид (0,08 г, 0,74 ммоль), йодид меди(1) (14,11 мг, 0,07 ммоль), Cs2CO3 (0,15 г, 0,45 ммоль) и №#2-диметилэтан-1,2-диамин (13,07 мг, 0,15 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 ч в атмосфере азота. Полученную смесь гасили водой (50 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 10% MeOH в DCM. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 948.
- 211 032698
Стадия С. (R)-N1 -(1 -Аминопропан-2-ил)-4-(6-аминопиридин-2-ил)-3 -(2H-тетразол-5 -ил)бензол-1,2дисульфонамид.
Раствор Щ)-бензил-(2-(4-(6-аминопиридин-2-ил)-2-ЩАбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропил)карбамата (0,12 г, 0,13 ммоль) в TFA (3 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Prep C18 OBD 19x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 25% В в течение 7 мин; детектор: 254 и 220 нм; время удерживания: 5,51 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС |М+1]+: 454.
!H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,19 (шир.с, 3Н), 6,97 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 6,25 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,88 (шир.с, 2Н), 5,49 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 3,61-3,51 (м, 1Н), 2,85-2,83 (м, 2Н), 1, 05 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 319.
N1-((3R,4S)-4-Аминопирролидин-3-ил)-4-(2-аминохинолин-8-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия
А.
YY Qnh
ΝΗ2 ΗςΝ* (3R,4S)-трет-Бутил-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-4-(2-((4-метоксибензил)амино)хинолин-8-ил)фенилсульфонамидо)-4((трет-бутоксикарбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 246, стадия С, с использованием (3R,4S)-трет-бутил-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-4-((1рет-бутоксикарбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,45 г, 0,42 ммоль) и (2-((4-метоксибензил)амино)хинолин-8-ил)бороновой кислоты (0,15 г, 0,50 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС |М+1]+: 1211.
Стадия В. N1-((3R,4S)-4-Аминопирролидин-3-ил)-4-(2-аминохинолин-8-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием (3R,4S)-трет-бутил-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)-4-(2-((4-метоксибензил)амино)хинолин-8-ил)фенилсульфонамидо)-4-((третбутоксикарбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,29 г, 0,24 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge C18 OBD, 100 А, 5 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 7 до 30% В в течение 7 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС |М+1]+: 531.
!H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,19 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 6,84-6,79 (м, 1Н), 6,75-6,72 (м, 2Н), 6,32 (шир.с, 2H), 3,86-3,77 (м, 1Н), 3,52-3,23 (м, 4Н), 2,90-2,83 (м, 1Н).
Пример 320.
N1 -((3R,4S)-4-Аминопирролидин-3 -ил)-4-(Ш-пирроло |3 ,2-Ь]пиридин-6-ил-3 -(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
NH
- 212 032698
Стадия А. (3R,4S)-трет-бутил-3 -(2-(К,К-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3 -(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-4-(1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)фенилсульфонамидо)-4-((третбутоксикарбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 246, стадия С, с использованием (3R,4S)-трет-бутил-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,80 г, 0,74 ммоль) и (Ш-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-ил)бороновой кислоты (0,27 г, 1,64 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1065.
Стадия В. N1-((3R,4S)-4-Аминопирролидин-3-ил)-4-(1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-3-(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 274, стадия D, с использованием (3R,4S)-трет-бутил-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)-4-(1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6ил)фенилсульфонамидо)-4-((Ίрет-бутоксикарбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,49 г, 0,46 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с использованием следующих условий: колонка: Sunfire Prep C18 OBD 10 мкм, 19 x 250 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: 6% В до 22% В в течение 9 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 505.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,42 (с, 1Н), 8,27 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,96-7,76 (м, 2Н), 7,58 (т, J =7,3 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,45-6,41 (м, 1Н), 3,77-3,72 (м, 1Н), 3,54-3,37 (м, 1Н), 3,23-3,07 (м, 3Н), 2,79-2,74 (м, 1Н).
Пример 321.
N1-((3R,4S)-4-Аминопирролидин-3-ил)-4-(2-аминотиазол-5-ил)-3 -(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. (3R,4S)-трет-Бутил-3-(4-(2-аминотиазол-5-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-4-((Ίрет-бутоксикарбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 246, стадия С, с использованием (3R,4S)-трет-бутил-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,80 г, 0,74 ммоль) и трет-бутил-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазол-2-ил)карбамата (0,36 г, 1,12 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1147.
Стадия В. N1-((3R,4S)-4-Аминопирролидин-3-ил)-4-(2-аминотиазол-5-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 274, стадия D, с использованием (3R,4S)-трет-бутил-3-(4-(2-аминотиазол-5-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пирролидин-1карбоксилата (0,56 г, 0,54 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с использованием следующих условий: колонка: XBridge Prep Amide OBD Column 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 90 до 60% В в течение 10 мин; детектор: 254 нм. Фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 487.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+DCl): δ 8,13 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 3,683,60 (м, 1Н), 3,46-3,40 (м, 1Н), 3,22-3,09 (м, 3Н), 2,80-2,76 (м, 1Н).
- 213 032698
Пример 322.
4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-((3S,4R)-4-аминопирролидин-3-ил)-3 -(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия A. (3S,4R)-трет-Бутил-3-(4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-4(((бензилокси)карбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору (3R,4S)-трет-бутил-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-(2-Щ,№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1карбоксилата (9,50 г, 8,60 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) и воде (25 мл) добавляли (2-амино-ШбензоЩимидазол-4-ил)бороновую кислоту (3,79 г, 21,4 ммоль), Na2CO3 (2,72 г, 25,7 ммоль) и Pd(PPh3)4 (1,98 г, 1,70 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали при 80°C в течение 4 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 80% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1114.
Стадия В. 4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-((3S,4R)-4-аминопирролидин-3-ил)-3-(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 274, стадия D, с использованием (3S,4R)-трет-бутил-3-(4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (5,80 г, 5,20 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: Atlantis Prep C18; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3; подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 100 мл/мин; градиент: от 5 до 5% В в течение 5 мин, от 5 до 20% В в течение 15 мин; детектор: 254 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 520.
'11 ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,20 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,89 (дд, J=7,7 Гц, 1,1 Гц, 1Н), 6,46 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 6,13 (шир.с, 2Н), 6,03 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 3,79 (кв., J=5,9 Гц, 1Н), 3,52 (кв., J=6,2 Гц, 1Н), 3,30-3,21 (м, 3Н), 2,94-2,82 (м, 1Н).
Пример 323.
4-(2-((S)-1-Амино-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-((3S,4R)-4-аминопирролидин-3ил)-3 -(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид
он
Стадия А. (3R,4S)-трет-Бутил-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-(2',3'-диамино-3-(N,N-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5 -ил)-[1,1 '-бифенил] -4илсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору (3R,4S)-трет-бутил-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1карбоксилата (2,0 г, 1,80 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и воде (3 мл) добавляли 3-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензол-1,2-диамин (1,67 г, 7,21 ммоль), Na2CO3 (0,57 г, 5,41 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,42 г, 0,36 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 100°C в течение 0,5 ч в атмосфере азота. Полученную
- 214 032698 смесь разбавляли водой (100 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x100 мл) и насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС ([М+1]+: 1089.
Стадия В. (3 S,4R)-трет-Бутил-3 -(2'-амино-3'-(^)-3 -(бензилокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропанамидо)-3 -(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5ил)-[1,1 '-бифенил] -4-илсульфонамидо)-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пирролидин-1 -карбоксилат.
К перемешиваемому раствору (3R,4S)-трет-бутил-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-(2',3'диамино-3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'бифенил]-4-илсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,75 г, 0,69 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляли ^)-3-(бензилокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановую кислоту (0,22 г, 0,76 ммоль), HATU (0,52 г, 1,38 ммоль), TEA (0,29 мл, 2,07 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 50°C в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x100 мл) и насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1366.
Стадия С. (3 S,4R)-Ίрет-бутил-3 -(4-(2-(^)-2-(бензилокси)-1 -((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилат.
Раствор (3S,4R)-трет-бутил-3-(2'-амино-3'-((R)-3-(бензилокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропанамидо)-3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)[1,1 '-бифенил] -4-илсульфонамидо)-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пирролидин-1 -карбоксилата (0,70 г, 0,51 ммоль) в AcOH (8 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением (3S,4R)-трет-бутил-3-(4-(2-((S)-2-(бензилокси)-1-((третбутоксикарбонил)амино)этил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилата в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 1348.
Стадия D. (3R,4S)-трет-Бутил-3-амино-4-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-((S)-1((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5 -ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1 -карбоксилат.
К раствору (3S,4R)-трет-бутил-3-(4-(2-((S)-2-(бензилокси)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-4-(((бензилокси)карбонил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,55 г, 0,48 ммоль) в MeOH (7 мл) добавляли Pd(OH)2/C (20% Pd, 0,8 г, 1,05 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали водородом три раза. Смесь перемешивали в течение трех дней в атмосфере водорода при комнатной температуре. Полученную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1124.
Стадия E. 4-(2-((S)-1-Амино-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-((3S,4R)-4аминопирролидин-3-ил)-3 -(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием (3R,4S)-трет-бутил-3-амино-4-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-((S)-1-((третбутоксикарбонил)амино)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,30 г, 0,27 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Shield RP18 OBD 19x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 1 до 23% В в течение 16 мин; детектор: 254 и 220 нм; время удерживания: 14,0 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением 4-(2-(^)-1-Амино-2-гидроксиэтил)-Шбензо[d]имидазол-4-ил)-N1-((3S,4R)-4-аминопирролидин-3-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамида в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 564.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,79 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 4,61 (м, 1Н), 4,22 (м, 3Н), 3,89 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,35 (м,
- 215 032698
2Н).
Примеры 324-328 в таблице ниже были получены аналогично тому, как описано для примера 323, исходя из (3R,4S)-трет-бутил-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1карбоксилата и соответствующих бороновых кислот или сложных эфиров бороновых кислот, которые были получены, как описано в настоящем документе, или которые были доступны из коммерческих источников.
Пр. № Структура Химическое название ЖХ/МС [М+Н]+
324 н owo N-д )s-NH2 CABAS'0 nh2 Q ηνΌ “ ^NH nh2 N1- ( (3S, 4Я) -4аминопирролидин-3-ил)- 4- (2-аминохинолин-8- ил)-3-(1Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисуль фонамид 531
325 H ..X Ny S—NH2 >—( О ΝΆ / \ 'co nh2 h2n S HN* ' Ah N1- ( (3S, 4Я) -4аминопирролидин-3-ил)4-(2-аминотиазол-5-ил)3-(2Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисуль фонамид 487
326 h Λ o„o nA 's-nh2 Ν-λ )=( 0 x\__Z \_s?O r\==/VJ^\ nh2 Ύ BV> ^NH N1- ( (3S, 4Я) -4аминопирролидин-3-ил)- 4-(lff-пирроло[3,Σ- Ι?] пиридин- 6-ил) -3- (7Άтетразол-5-ил)бензол1,2-дисульфонамид 505
327 H M'N~ N N О О nA ^nh2 .ΑΑΑθο A/VJl NHa /^ HN4 A HN^N Ah nh2 3’-(2-амино-1Яимидазол-4-ил) -Ν4- ( (3S, 4К)-4- аминопирролидин-3-ил)- 2-(2Я-тетразол-5-ил)- [1,1'-бифенил]-3,4дисульфонамид 54 6
328 H ,N 01 HN0) ^-NH N1-((3S,4R)-4аминопирролидин-3-ил)- 4-(имидазо[1,2- а]пиридин-8-ил)-3- (2Н- тетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид 505
Пример 329.
4-(2-Амино-7-метил-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(2-аминоэтил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
- 216 032698
Стадия А. трет-Бутил-(2-(4-(2-амино-7-метил-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)-2-(А№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамат.
К раствору трет-бутил-(2-(2-(А^бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамата (0,9 г, 0,96 ммоль) в 1,4-диоксане (б мл) и воде (2 мл) добавляли (2-амино-7-метил-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)бороновую кислоту (0,33 г, 1,73 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,17 г, 0,15 ммоль), Na^Os (0,31 г, 2,89 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 100°С в течение 50 мин. Полученную смесь разбавляли водой (30 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x30 мл) и насыщенным солевым раствором (3x30 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 10% MeOH в DCM. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-(2-(4-(2амино-7-метил-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3 -(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамата в виде твердого вещества:
[М+1]+: 953.
Стадия В. 4-(2-Амино-7-метил-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(2-аминоэтил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244 стадия С, с использованием трет-бутил-А-А-А-аминоАметил-Ш-бензоЩимидазолМ-ил^-^А-бис-А-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамата (0,50 г, 0,53 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Prep С18 OBD 19x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: АСА скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 5 до 25% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм: Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 493.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6+D2O): δ 8,17 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,36 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 6,03 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 3,20 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 2,92 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 2,19 (с, 3Н).
Пример 330.
(S)-4-(2-(1-Амино-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(2-аминоэтил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. (К)-трет-Бутил-(1-((2-амино-3'-(А^бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2'-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-4'-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)амино)-3 гидрокси-1-оксопропан-2-ил)карбамат.
К перемешиваемому раствору 2',3'-диамино-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)-[1,1'-бифенил]-3-сульфонамида (2,0 г, 2,34 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли (И)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксипропановую кислоту (0,53 г, 2,57 ммоль), HATU (1,78 г, 4,67 ммоль), TEA (0,98 мл, 7,01 ммоль). Смесь дегазировали азотом три раза. Смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (200 мл) и затем экстрагировали при помощи DCM (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x200 мл) и насыщенным солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1043.
Стадия В. ^)-трет-Бутил-(1-(4-(3-(А^бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)2H-тетразол-5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2гидроксиэтил)карбамат.
Раствор (К)-трет-бутил-(1-((2-амино-3'-(А^бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2'-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-4'-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)амино)-3 гидрокси-1-оксопропан-2-ил)карбамата (2,0 г, 1,92 ммоль) в AcOH перемешивали при 60°С в течение 30 мин. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соедине
- 217 032698 ния, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 1025.
Стадия С. 2-(Ы,М-бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(^)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2гидроксиэтил)-Ш-бензо Щимидазол-4-ил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5 -ил)бензолсульфиновая кислота.
К перемешиваемому раствору ^)-трет-бутил-(1-(4-(3-(К,Ы-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)фенил)-1HбензоЩимидазол-2-ил)-2-гидроксиэтил)карбамата (1,50 г, 1,50 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли TBAF (1,90 г, 6 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли при помощи ЕА (100 мл), промывали насыщенным водным раствором KHSO4 (5x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 925.
Стадия D. трет-Бутил-Н-[(Щ)-1-[4-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-[(2-{[(третбутокси)карбонил]амино}этил)сульфамоил]-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)-Ш-1,3-бензодиазол-2-ил]-2-гидроксиэтил]карбамат.
К перемешиваемому раствору 2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(^)-1-((третбутоксикарбонил)амино)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты (0,50 г, 0,54 ммоль) добавляли трет-бутил-(2аминоэтил)карбамат (0,17 г, 1,10 ммоль), TEA (0,22 мл, 1,60 ммоль) при 0°C в течение 10 мин. Смесь дегазировали азотом три раза. Затем к смеси добавляли NCS (0,15 г, 1,10 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли при помощи ЕА (50 мл), промывали насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 75% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1083.
Стадия E. (S)-4-(2-(1-Λмино-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(2-аминоэтил)-3-(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием трет-бутил-Н-[(Щ)-1-[4-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-[(2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}этил)сульфамоил]-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)-Ш-1,3-бензодиазол-2-ил]-2-гидроксиэтил]карбамата (0,50 г, 0,46 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Prep C18 OBD 5 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 5 до 25% В в течение 10 мин; детектор: 254 и 220 нм;. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 523.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,69-8,67 (м, 1Н), 8,15-8,10 (м, 1Н), 7,83-7,77 (м, 1Н), 7,51-7,44 (м, 1Н), 7,33-7,14 (м, 1Н), 4,90-4,81 (м, 1Н), 4,21-4,17 (м, 2Н), 3,46 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,20 (т, J=6,0 Гц, 2Н).
Пример 331.
(R)-4-(2-(1-Амино-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(2-аминоэтил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. трет-Бутил-Н-[(Щ)-1-{[2-амино-3-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-[(2{[(трет-бутокси)карбонил]амино}этил)сульфамоил]-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло- [6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)фенил]карбамоил}-2-(бензилокси)этил]карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 274, стадия D, с использованием трет-бутил-(2-(2',3'-диамино-3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5 -ил)-[1,1 '-бифенил] -4-илсульфонамидо)этил)карбамата и (S)-3 -(бензилокси)-2-((третбутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 1191.
- 218 032698
Стадия В. трет-Бутил-Н-[(^)-2-(бензилокси)-1-[4-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4[(2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}этил)сульфамоил]-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло- [6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)-Ш-1,3-бензодиазол-2-ил]этил]карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 323, стадия С, с использованием трет-бутил-И-[(^)-1-{[2-амино-3-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-[(2-{[(третбутокси)карбонил]амино}этил)сульфамоил]-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)фенил]карбамоил}-2-(бензилокси)этил]карбамата с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1173.
Стадия С. трет-Бутил-Н-[(^)-1-[4-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-[(2-{ [(третбутокси)карбонил]амино}этил)сульфамоил]-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)-Ш-1,3-бензодиазол-2-ил]-2-гидроксиэтил]карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 323, стадия D, с использованием трет-бутил-И-[(^)-2-(бензилокси)-1-[4-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-[(2{[(трет-бутокси)карбонил]амино}этил)сульфамоил]-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6тетраазабицикло[6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)-Ш-1,3-бензодиазол-2ил]этил]карбамата с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1083.
Стадия D. (R)-4-(2-(1-Амино-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(2-аминоэтил)-3-(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием трет-бутил-И-[(^)-1-[4-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-А-[(2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}этил)сульфамоил]-2-[{2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил] фенил)-Ш-1,3-бензодиазол-2-ил]-2-гидроксиэтил]карбамата с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 523;
'll ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,69 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,12 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4,90-4,81 (м, 1Н), 4,21-4,18 (м, 2Н), 3,46 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,19 (т, J=5,6 Гц, 2Н).
Пример 332.
^)-2-Амино-Н-(2-амино-3-гидроксипропил)-4'-(№(2-аминоэтил)сульфамоил)-3'-сульфамоил-2'^^тетразол^ -ил)-[1,1 '-бифенил] -3 -карбоксамид
Стадия А. Метил-2-амино-3 '-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(№(2-((третбутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3карбоксилат.
К раствору трет-бутил-(2-(2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамата (0,85 г, 0,91ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (1,5 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (0,21 г, 0,18 ммоль), метил 2-амино-3-(4,4,5, 5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (0,76 г, 2,73 ммоль, полученный способом, подробно описанным в Bioorganic and Medical Chemistry Letters, 2012, 22: 3327-3331) и Na2CO3 (0,29 г, 2,73 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали азотом три раза. Полученную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением метил-2-амино-3'-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(№(2((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'бифенил]-3-карбоксилата в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 957.
- 219 032698
Стадия В. 2-Амино-3 '-ЩАбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(№(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота.
К перемешиваемому раствору метил-2-амино-3'-ЩАбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(№(2((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)-[1,1'бифенил]-3-карбоксилата (0,6 г, 0,63 ммоль) в ТГФ (3 мл) и MeOH (3 мл) добавляли NaOH (0,40 г, 10 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали в течение 16 ч. рН раствора доводили до рН 4 при помощи HCl (20%). Смесь фильтровали. Фильтрат промывали водой с получением 2-амино-3'-ЩАбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(№(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5 -ил)-|1,1 '-бифенил] -3 -карбоновой кислоты в виде твердого вещества.
ЖХМС |М+1]+: 943.
Стадия С. Бензил-N[(2R)-1-{ [2-амино-3-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-[(2{[{трет-бутокси)карбонил]амино}этил)сульфамоил]-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло- [6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)фенил]формамидо}-3-гидроксипропан-2-ил]карбамат.
К раствору 2-амино-3'-ЩАбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(№(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты (0,48 г, 0,51 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли Щ)-бензил-(1-амино-3-гидроксипропан-2-ил)карбамат (0,23 г, 1,02 ммоль), HATU (0,39 г, 1,02 ммоль) и DIEA (0,13 г, 1,02 ммоль) при перемешивании при 0°C. Реакционную смесь дегазировали азотом три раза. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 67% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС |М+1]+: 1149.
Стадия D. Щ)-2-Амино-Ы-(2-амино-3-гидроксипропил)-4'-(№(2-аминоэтил)сульфамоил)-3'сульфамоил-2'-(2H-тетразол-5 -ил)-|1,1 '-бифенил] -3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием бензил N-[(2R)-1-{[2-амино-3-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-[(2-{[(третбутокси)карбонил]амино}этил)сульфамоил]-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)фенил]формамидо}-3-гидроксипропан-2-ил]карбамата (0,29 г, 0,25 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge C18 OBD Prep 100 А, 10 мкм, 19x250 мм; 0°C Подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 3 до 3% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм; время удерживания:
5.6 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС |М+1]+: 555.
!H ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,63 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,95 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,73 (дд, J=7,6 Гц,
1.6 Гц, 1Н), 7,08-7,00 (м, 2Н), 3,82 (дд, J=11,6 Гц, 4,0 Гц, 1Н), 3,70 (дд, J=11,6 Гц, 6,0 Гц, 1Н), 3,66-3,63 (м, 2Н), 3,50-3,48 (м, 1Н), 3,43-3,39 (м, 2Н), 3,18 (т, J=6,0 Гц, 2Н).
Пример 333 ^)-2-Амино-Ы-(2-амино-3-гидроксипропил)-4'-(№(2-аминоэтил)сульфамоил)-3'сульфамоил-2'-(2H-тетразол-5 -ил)-|1,1 '-бифенил] -3 -карбоксамид
Стадия А. трет-Бутил N-[(2S)-1-{[2-амино-3-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-[(2{[(трет-бутокси)карбонил]амино}этил)сульфамоил] -2-{2-[(4-метоксифенил)метил] -2H-1,2,3,4-тетразол5-ил}фенил)фенил]формамидо}-3-гидроксипропан-2-ил]карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 332, стадия С, с использованием ^)-трет-бутил-(1-амино-3-гидроксипропан-2-ил)карбамата с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС |М+1]+: 1115.
- 220 032698
Стадия В. ^)-2-Амино-№(2-амино-3-гидроксипропил)-4'-(№(2-аминоэтил)сульфамоил)-3'сульфамоил-2'-(2Н-тетразол-5 -ил)-[1,1 '-бифенил] -3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием трет-бутил N-[(2S)-1-{ [2-амино-3-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-[(2-{ [(третбутокси)карбонил]амино}этил)сульфамоил]-2-{2-[(4-метоксифенил)метил]-2Н-1,2,3,4-тетразол-5ил}фенил)фенил]формамидо}-3-гидроксипропан-2-ил]карбамата с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 555.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,65 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,84-7,82 (м, 1Н), 7,14-7,13 (м, 2Н), 3,85-3,81 (м, 1Н), 3,74-3,66 (м, 3Н), 3,53-3,40 (м, 3Н), 3,19-3,18 (м, 2Н).
Пример 334.
№(2-Аминоэтил)-4'-(№(2-аминоэтил)сульфамоил)-3'-сульфамоил-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'бифенил] -3 -карбоксамид
Стадия А. Метил-3 '-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(№(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-(2-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамата (0,6 г, 0,64 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (7 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (0,15 г, 0,13 ммоль), (3-(метоксикарбонил)фенил)бороновую кислоту (0,35 г, 1,93 ммоль, получена в соответствии со способом, подробно описанным в Organic Letters, 2006, 8: 305-307) и Na^O3 (0,20 г, 1,93 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (200 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x200 мл) и насыщенным солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 942.
Стадия В. 3'-(^№бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-4'-(№(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота.
К перемешиваемому раствору метил-3'-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(№(2-((третбутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3карбоксилата (0,5 г, 0,53 ммоль) в ТГФ (5 мл) и MeOH (5 мл) добавляли водный раствор LiOH (1 м) (5 мл, 5,00 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. рН реакционного раствора доводили до 4 водным раствором НО (20%). Полученную смесь фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали водой и сушили в печи с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 928.
Стадия С. трет-Бутил-№[2-({ [(2-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-{3-[(2-{ [(третбутокси)карбонил]амино}этил)карбамоил]фенил}-3-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)-1{3}-оксидан]сульфинил}амино)этил]карбамат.
К перемешиваемому раствору 3'-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(№(2-((третбутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3карбоновой кислоты (0,2 г, 0,22 ммоль), НАТО (0,12 г, 0,32 ммоль) и трет-бутил-(2-аминоэтил)карбамата (0,14 г, 0,86 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DIEA (0,06 мл, 0,32 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь дегазировали азотом три раза. Раствор перемешивали при 0°С в течение 4 ч в атмосфере азота. Полученный раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 45% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1070.
- 221 032698
Стадия D. N-(2-Аминоэтил)-4'-(N-(2-аминоэтил)сульфамоил)-3'-сульфамоил-2'-(2H-тетразол-5-ил)[1,1 '-бифенил] -3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием трет-бутил-Ы-[2-({ [(2-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-{3-[(2-{ [(трет-бутокси)карбонил]амино}этил)карбамоил]фенил}-3-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)-1{3}-оксидан]сульфинил}амино)этил]карбамата (0,2 г, 0,20 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge C18 OBD Prep 100 А, 5 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода (0,05% TFA), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 30% В в течение 8 мин; детектор: 254 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением N-(2-аминоэтил)-4'-(N-(2-аминоэтил)сульфамоил)-3'-сульфамоил-2'-(2Hтетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 510.
'll ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,58 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,84-7,82 (м, 1Н), 7,69-7,68 (м, 1Н), 7,41-7,37 (м, 1Н), 7,21-7,19 (м, 1Н), 3,67-3,64 (м, 2Н), 3,67-3,64 (м, 2Н), 3,18-3,12 (м, 4Н).
Пример 335.
(R)-N1-(2-Аминоэтил)-4-(2-(1,2-диаминоэтил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. трет-Бутил-(2-(2',3'-диамино-3-ЩЖбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-илсульфонамидо)этил)карбамат.
К раствору 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензол-1,2-диамина (2,51 г, 10,71 ммоль, получен, как описано в WO 2006/005915, или коммерчески доступный) в 1,4-диоксане (25 мл) и воде (12 мл) добавляли Na2CO3 (1,70 г, 16,06 ммоль), трет-бутил-(2-(2-ЩЖбис-(4метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамат (5,00 г, 5,35 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,62 г, 0,54 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x250 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x500 мл) и насыщенным солевым раствором (3x500 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 65% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соедине ния.
ЖХМС [М+1]+: 914.
Стадия В. Ίрет-Бутил-N-{2-[(4-{2-амино-3-[(2R)-2,3-бис-({[(трет-бутокси)карбонил]амино})пропанамидо]фенил}-2-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-3-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6тетраазабицикло[6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]бензол)сульфонамидо]этил}карбамат.
К раствору трет-бутил-(2-(2',3'-диамино-3-ЩЖбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5 -ил)-[1,1 '-бифенил] -4-ил-сульфонамидо)этил)карбамата (1,10 г,
1,20 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли Щ)-2,3-бис-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановую кислоту (0,55 г, 1,8 ммоль), TEA (0,5 мл, 3,60 ммоль) и HATU (1,60 г, 4,21 ммоль) при 0°C в течение 10 мин. Смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч в атмосфере азота. Полученную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли при помощи ЕА (100 мл) и промывали водой (3x40 мл) и насыщенным солевым раствором (40 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1200.
- 222 032698
Стадия С. трет-Бутил N-[(2R)-2-[4-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-[(2-{[{третбутокси)карбонил]амино}этил)сульфамоил]-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)-1H-1,3-бензодиазол-2-ил]-2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}этил]карбамат.
Раствор трет-бутил-N-{2-[(4-{2-амино-3-[(2R)-2,3-бис-({[(трет-бутокси)карбонил]амино})пропанамидо]фенил}-2-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-3-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6тетраазабицикло[6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]бензол)сульфонамидо]этил}карбамата (1,10 г, 0,92 ммоль) в AcOH (10 мл) перемешивали в течение 0,5 ч при 60°C. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 1182.
Стадия D. (R)-N1 -(2-Аминоэтил)-4-(2-( 1,2-диаминоэтил)-Ш-бензо Щимидазол-4-ил)-3 -(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Раствор трет-бутил-N-[(2R)-2-[4-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-[(2-{[(третбутокси)карбонил]амино}этил)сульфамоил]-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]-2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}этил] карбамата (1,00 г, 0,85 ммоль) в TFA (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Остаток упаривали вместе с анизолом (3x8 мл) в вакууме и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Неочищенный продукт добавляли к TFA (10 мл). Раствор перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Полученный раствор концентрировали в вакууме и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Неочищенный продукт растворяли в ТГФ (10 мл) и воде (10 мл). К смеси добавляли NaOH (0,40 г, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge ВЕН С18 OBD Prep 19x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 3 до 20% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 522.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,58 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,62-7,55 (м, 1Н), 7,33-7,24 (м, 1Н), 7,04 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 4,86-4,81 (м, 1Н), 3,69-3,64 (м, 1Н), 3,54-3,47 (м, 1Н), 3,43-3,40 (м, 2Н), 3,18-3,12 (т, J=5,6 Гц, 2Н).
Пример 336.
(S)-N1-(2-Аминоэтил)-4-(2-(1,2-диаминоэтил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. трет-Бутил-И-{2-[(4-{2-амино-3-[^)-2,3-бис-({ [(трет-бутокси)карбонил]амино})пропанамидо]фенил}-2-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-3-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6тетраазабицикло[6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]бензол)сульфонамидо]этил}карбамат.
К раствору Ίрет-бутил-(2-(2',3'-диамино-3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-илсульфонамидо)этил)карбамата (1,00 г, 1,10 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли ^)-2,3-бис-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановую кислоту (0,50 г, 1,60 ммоль), TEA (0,45 мл, 3,30 ммоль) и HATU (1,45 г, 3,80 ммоль) при 0°C в течение 10 мин. Смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч в атмосфере азота. Полученную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли при помощи ЕА (100 мл). Органическую фазу промывали водой (3x60 мл) и насыщенным солевым раствором (3x40 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1200.
- 223 032698
Стадия В. 1рет-Бутил-Х-[(^)-1-[4-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-[(2-{[(1ретбутокси)карбонил]амино}этил)сульфамоил]-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)-1H-1,3-бензодиазол-2-ил]-2-{[(третбутокси)карбонил]амино}этил]карбамат.
Раствор трет-бутил-Ы-{2-[(4-{2-амино-3-[^)-2,3-бис-({[(1рет-бутокси)карбонил]амино})пропанамидо]фенил}-2-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-3-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6тетраазабицикло[6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]бензол)сульфонамидо]этил}карбамата (1,00 г, 0,83 ммоль) в AcOH (10 мл) перемешивали в течение 0,5 ч при 60°C. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 1182.
Стадия С. (S)-N1 -(2-Аминоэтил)-4-(2-( 1,2-диаминоэтил)-Ш-бензо К]имидазол-4-ил)-3 -(2H-тетразол5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Раствор трет-бутил-Х-[(К)-1-[4-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-[(2-{[(1ретбутокси)карбонил]амино}этил)сульфамоил]-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)-1H-1,3-бензодиазол-2-ил]-2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}этил] карбамата (0,90 г, 0,76 ммоль) в TFA (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Остаток упаривали вместе с анизолом (3x8 мл) в вакууме и использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. К неочищенному продукту добавляли TFA (10 мл). Раствор перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Полученный раствор концентрировали в вакууме и использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. Неочищенный продукт растворяли в ТГФ (10 мл) и воде (10 мл). К смеси добавляли NaOH (400 мг, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge ВЕН C18 OBD Prep 19x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 3 до 20% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 522.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,57 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,28 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 4,72-4,70 (м, 1Н), 3,64-3,59 (м, 1Н), 3,42-3,40 (м, 2Н), 3,20-3,18 (м, 3Н).
Пример 337.
N1-(2-Аминоэтил)-4-(2-(2-аминоэтил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
nh2
Стадия А. 1рет-Бутил-(3-((2-амино-3'-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2'-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-4'-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)амино)-3 оксопропил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 331, стадия А, с использованием 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1027.
Стадия В. трет-Бутил-(2-(4-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол^-ил^-да-СгриметилсилилЦтилХульфонил^енилТШ-бензоЩимидазол^-илЦтилХарбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 331, стадия В, с использованием трет-бутил-(3-((2-амино-3'-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5 -ил)-4'-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)-[ 1,1 '-бифенил] -3 -ил)амино)-3 -оксопропил)карбамата с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 1009.
- 224 032698
Стадия С. 2-(Н,Н-бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензолсульфиновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 331, стадия С, с использованием трет-бутил-(2-(4-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)фенил)-Ш-бензоЩимидазол-2-ил)этил)карбамата с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 909.
Стадия D. трет-Бутил-Н-{2-[4-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-[(2-{ [{третбутокси)карбонил]амино}этил)сульфамоил]-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)-Ш-1,3-бензодиазол-2-ил]этил}карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 331, стадия D, с использованием 2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(2-({трет-бутоксикарбонил)амино)этил)-1Hбензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 1067.
Стадия E. N1-(2-Аминоэтил)-4-(2-(2-аминоэтил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием трет-бутил-Н-{2-[4-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-[(2-{[(трет-бутокси)карбонил] амино}этил)сульфамоил]-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9пентаен-3-ил]фенил)-Ш-1,3-бензодиазол-2-ил]этил}карбамата с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 507.
'Н ЯМР (400 МГц, CDзOD+DC1): δ 8,70 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,11 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,43 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 3,67-3,62 (м, 2Н), 3,58-3,53 (м, 2Н), 3,47-3,43 (м, 2Н), 3,20-3,16 (м, 2Н).
Пример 338.
5'-Амино-N4-(2-аминоэтил)-2-(2H-тетразол-5-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-3,4дисульфонамид
Стадия А. трет-Бутил-(2-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5 -ил)-5'-оксо-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил] -4-илсульфонамидо)этил)карбамат.
К раствору 1рет-бутил-(2-(2-(Н,Н-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамата (3,00 г, 3,20 ммоль) в 1,4-диоксане (35 мл) и воде (8 мл) добавляли (3-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)бороновую кислоту (1,80 г,
12.80 ммоль), Na2COз (1,02 г, 9,60 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,74 г, 0,64 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением третбутил-(2-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-5'-оксо2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-4-илсульфонамидо)этил)карбамата в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 902.
Стадия В. 1рет-Бутил-(2-(3-(Н,Н-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-5'-(^)-1,1диметилэтилсульфинамидо)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'бифенил]-4-илсульфонамидо)этил)карбамат.
К раствору трет-бутил-(2-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5 -ил)-5'-оксо-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил] -4-илсульфонамидо)этил)карбамата (2,50 г,
2.80 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли ^)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,68 г, 12,80 ммоль), Ti(OiPr)4 (40 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли NaBH4 (0,42 г, 11,10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Полученную смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x100 мл) и насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали.
- 225 032698
Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 30% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-(2-(3-(А№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-5'-(^)-1,1диметилэтилсульфинамидо)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'бифенил]-4-илсульфонамидо)этил)карбамата в виде масла.
ЖХМС [М+1]+: 1007.
Стадия С. 5'-Амино-N4-(2-аминоэтил)-2-(2H-тетразол-5-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-3,4дисульфонамид.
К перемешиваемому раствору трет-бутил-(2-(3-(А^бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-5'-(^)-1,1диметилэтилсульфинамидо)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'бифенил]-4-илсульфонамидо)этил)карбамата (1,15 г, 1,31 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли насыщенный раствор HO в диоксане (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Остаток упаривали вместе с анизолом (3x3 мл) в вакууме и использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. К неочищенному продукту добавляли TFA (10 мл). Раствор перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Prep С18 OBD 19x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH^^s, подвижная фаза В: АСА скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 5 до 35% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм; время удерживания: 6,51 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением 5'-амино-Ы4-(2-аминоэтил)2-(2H-тетразол-5-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-3,4-дисульфонамида в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 443.
1H ЯМР (400 МГц, D2O+DO): δ 6,42 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 5,85 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 3,48 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 1,77 (с, 1Н), 1,37 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 1,21 (т, J=5,6 Гц, 2Н), -0,38 - -0,14 (м, 6Н).
Примеры 339 и 340.
(R)-5'-Амино-N4-((R)-пирролидин-3-ил)-2-(2H-тетразол-5-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил]3,4-дисульфонамид и (S)-5'-амино-N4-((R)-пирролидин-3-ил)-2-(2H-тетразол-5-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро[1,1 '-бифенил] -3,4-дисульфонамид:
Стадия А. (R)-трет-Бутил-3-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5 -ил)-5'-оксо-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил] -4-илсульфонамидо)пирролидин-1 карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 338, стадия А, с использованием (R)-трет-бутил-3-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (1,00 г, 1,04 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 928.
Стадия В. (3R)-Ίрет-Бутил-3 -(3 -(А^бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-5'-(^)-1,1 -диметилэтил сульфинамидо)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-4илсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 338, стадия В, с использованием (R)-трет-бутил-3-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол5-ил)-5'-оксо-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-4-илсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,60 г, 0,65 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения в виде пенистого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 1033.
Стадия С. (R)-5'-Амино-N4-((R)-пирролидин-3-ил)-2-(2H-тетразол-5-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'бифенил]-3,4-дисульфонамид и (S)-5'-амино-N4-((R)-пирролидин-3-ил)-2-(2H-тетразол-5-ил)-2',3',4',5'тетрагидро-[1,1 '-бифенил] -3,4-дисульфонамид.
Указанные в заголовке соединения получали, как описано для примера 338 стадия С, с использованием (3R)-трет-бутил-3-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-5'-((S)-1,1диметилэтилсульфинамидо)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'бифенил]-4-илсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,50 г, 0,50 ммоль) с получением неочищенных изомеров. Изомеры разделяли препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge С18 OBD Prep Со1итп 100 А, 10 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCOз, подвижная фаза В: АСА скорость потока: 25 мл/мин; градиент: 2% В до 18% В в течение
- 226 032698 мин; 254 нм/220нм; время удерживания 6,50 мин и 6,80 мин; Температура: 25°C. Более быстро элюируемый энантиомер (R)-5'-амино-N4-((R)-пирролидин-3-ил)-2-(2H-тетразол-5-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро[1,1'-бифенил]-3,4-дисульфонамида был получен.
ЖХМС [М+1]+: 469.
1Н ЯМР (400 МГц, D2O+DCl): δ 5,91 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,30 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 2,93 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 1,65-1,60 (м, 1Н), 1,20 (шир.с, 1Н), 0,96-0,72 (м, 4Н), -0,34 - -0,39 (м, 1Н), -0,41 - -0,43 (м, 4Н), -0,80 - -1,20 (м, 3Н).
Более медленно элюируемый энантиомер (S)-5'-амино-N4-((R)-пирролидин-3-ил)-2-(2H-тетразол-5ил)-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-3,4-дисульфонамида был получен.
ЖХМС [М+1]+: 469.
1H ЯМР (400 МГц, D2O+DCl): δ 5,91 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,30 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 2,93 (д, J=15,2 Гц, 1Н), 1,67-1,61 (м, 1Н), 1,23 (шир.с, 1Н), 0,95-0,91 (м, 2Н), 0,90-0,72 (м, 2Н), -0,34 - -0,41 (м, 1Н), -0,49 - -0,59 (м, 2Н), -0,61 - -1,30 (м, 5Н).
Пример 341. 4'-(N-(2-Аминоэтил)сульфамоил)-N-(3-аминопропил)-3'-сульфамоил-2'-(2H-тетразол-5ил)-[ 1,1 '-бифенил] -3 -карбоксамид
Стадия А. трет-Бутил-N-{2-[(2-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-{3-[(3-{[(Ίретбутокси)карбонил]амино}пропил)карбамоил]фенил}-3-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6тетраазабицикло[6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]бензол)сульфонамидо]этил}карбамат.
К перемешиваемому раствору 3'-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(N-(2-((третбутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3карбоновой кислоты (0,20 г, 0,22 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли трет-бутил-(3-аминопропил)карбамат (0,15 г, 0,86 ммоль), HATU (0,12 г, 0,32 ммоль) и DIEA (0,06 мл, 0,32 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь дегазировали азотом три раза. Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1084.
Стадия В. 4'-(N-(2-Аминоэтил)сульфамоил)-N-(3-аминопропил)-3'-сульфамоил-2'-(2H-тетразол-5ил)-[ 1,1 '-бифенил] -3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием трет-бутил-М-{2-[(2-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-{3-[(3-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}пропил)карбамоил]фенил}-3-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]бензол)сульфонамидо]этил}карбамата (0,15 г, 0,14 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: X Select CSH Prep С18 OBD 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза А: вода с 0,05% NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 35% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм; время удерживания: 6,78 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 524.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,60 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,81-7,78 (м, 1Н), 7,60-7,58 (м, 1Н), 7,43-7,38 (м, 1Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 3,54-3,47 (м, 2Н), 3,51-3,38 (м, 2Н), 3,20-3,16 (м, 2Н), 3,08-2,98 (м, 2Н), 2,09-1,93 (м, 2Н).
- 227 032698
Пример 342.
4-((3S)-3-Аминоциклогексил)-N1-(2-аминоэтил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. 4-((3S)-3-Аминоциклогексил)-N1-(2-аминоэтил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид.
К перемешиваемому раствору 5'-амино-N4-(2-аминоэтил)-2-(2H-тетразол-5-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро[1,1'-бифенил]-3,4-дисульфонамида (0,10 г, 0,22 ммоль) в конц. HCl (1 мл) и MeOH (6 мл) добавляли PtO2 (30 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь дегазировали водородом три раза и перемешивали в течение 18 ч при 45°C в атмосфере водорода (20 атм). Полученный раствор фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Prep C18 OBD 19x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 5 до 35% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М-1]-: 443.
'll ЯМР (400 МГц, D2O+DCl): δ 6,41 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,03 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 1,67 (с, 1Н), 1,32 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 1,17 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 0,10 (с, 1Н), -0,08 (с, 2Н), -0,25 (с, 2Н), -0,37 (д, J=17,0 Гц, 3Н), -0,60 (д, J=12,8 Гц, 1Н).
Пример 343.
N1-(2-Аминоэтил)-4-(2-(аминометил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
hn^n nh2 ^νη2
Стадия А. 2',3'-Диамино-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-4((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)-[1,1 '-бифенил] -3 -сульфонамид.
К перемешиваемому раствору 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензол-1,2-диамина (2,7 г, 11,4 ммоль) в диоксане (30 мл) и воде (10 мл) добавляли Na2CO3 (1,8 г, 17,13 ммоль), 3-йод-ММ бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамид (5,00 г, 5,71 ммоль) и Pd(PPh3)4 (1/98 г, 1,71 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (200 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x200 мл) и насыщенным солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 856.
Стадия В. трет-Бутил-(2-((2-амино-3'-(ММбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2'-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-4'-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)амино)-2оксоэтил)карбамат.
К раствору 2',3'-диамино-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-4((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)-[1,1'-бифенил]-3-сульфонамида (2,00 г, 2,34 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)уксусную кислоту (0,82 г, 4,67 ммоль), HATU (1,33 г, 3,50 ммоль) и DIEA (1,83 мл, 10,50 ммоль) при перемешивании при 0°C. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 4 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x20 мл) и насыщенным солевым раствором (3x20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 75% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
- 228 032698
ЖХМС [М+1]+: 1013.
Стадия С. трет-Бутил-((4-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол^-ил^-да-СтриметилсилилЦтилХульфонил^енил^Ш-бензоЩимидазол^-ил^етил^арбамат.
К AcOH (20 мл) добавляли трет-бутил-(2-((2-амино-3'-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2'(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-4'-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)-[1,1 '-бифенил] -3 ил)амино)-2-оксоэтил)карбамат (2,4 г, 2,37 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 30 мин. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 70% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 995.
Стадия D. 2-(Ы,М-бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензолсульфиновая кислота.
К раствору трет-бутил-((4-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол^-ил^-^-СгриметилсилилЦтилХульфонил^енил^Ш-бензоЩимидазол^-ил^етил)карбамата (1,20 г, 1,21 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли TBAF (1 М раствор в ТГФ) (4,84 мл, 4,84 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали KHSO4 (насыщенный, 5x30 мл) и насыщенным солевым раствором (3x20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 895.
Стадия E. трет-Бутил-N-i [4-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-[(2-{ [(третбутокси)карбонил]амино}этил)сульфамоил]-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)-1H-1,3-бензодиазол-2-ил]метил}карбамат.
К раствору 2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты (0,5 г, 0,56 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли NCS (0,12 г, 1,12 ммоль), TEA (0,24 мл, 1,68 ммоль) и трет-бутил(2-аминоэтил)карбамат (90 мг, 0,56 ммоль) при перемешивании при 0°C. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 90% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1053.
Стадия F. N1-(2-Аминоэтил)-4-(2-(аминометил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для Примера 244, стадия С, с использованием трет-бутил-Н-{[4-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-[(2-{[(трет-бутокси)карбонил] амино}этил)сульфамоил]-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9пентаен-3-ил]фенил)-Ш-1,3-бензодиазол-2-ил]метил}карбамата (0,37 г, 0,35 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge C18 OBD Prep 100 А, 5 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода (0,05% NH4HCO3), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 30% В в течение 8 мин; детектор: 254 нм; время удерживания: 6,82 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 493.
'll ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,70 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,12 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,84-7,81 (м, 1Н), 7,50-7,48 (м, 1Н), 7,18-7,16 (м, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 3,46-3,44 (м, 2Н), 3,30-3,19 (м, 2Н).
- 229 032698
Пример 344.
4'-(N-(2-Аминоэтил)сульфамоил)-N-((3R,4R)-4-гидроксипирролидин-3-ил)-3'-сульфамоил-2'-(2Hтетразол-5 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -3 -карбоксамид
Стадия А. (3R,4R)-трет-Бутил-3-(3'-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(N-(2-((третбутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Ы-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3илкарбоксамидо)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 341, стадия А, с использованием (3R,4R)-трет-бутил-3-амино-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 1112.
Стадия В. 4'-(N-(2-Аминоэтил)сульфамоил)-N-((3R,4R)-4-гидроксипирролидин-3-ил)-3'сульфамоил-2'-(2И-тетразол-5 -ил)-[1,1 '-бифенил] -3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием (3R,4R)-трет-бутил-3-(3'-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(N-(2-((Ίретбутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Ы-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3илкарбоксамидо)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 552.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,58 (д, J=10,8 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=11,2 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,33 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,48-4,32 (м, 2Н), 3,78-3,50 (м, 3Н), 3,40-3,37 (м, 2Н), 3,33-3,31 (с, 1Н), 3,16-3,13 (м, 2Н).
Пример 345.
№-(2-Аминоэтил)-4-(2-(аминометил)бензоЩтиазол-4-ил)-3 -(2И-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. трет-Бутил-(2-(4-(2-аминобензоЩтиазол-4-ил)-2-(^№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Ы-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамат.
К раствору трет-бутил-(2-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамата (3,0 г, 3,21 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (б мл) добавляли (2-аминобензоЩтиазол-4-ил)бороновую кислоту (1,56 г, 8,03 ммоль), Na2CO3 (1,02 г, 9,64 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,74 г, 0,64 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (70 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 956.
Стадия В. трет-Бутил-(2-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-бромбензоЩтиазол-4ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Ы-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамат.
К раствору трет-бутил-(2-(4-(2-аминобензоЩтиазол-4-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамата (2,0 г, 2,09 ммоль) и Cu2Br (0,56 г, 2,51 ммоль) в ACN (20 мл) добавляли трет-бутилнитрит (0,35 г, 3,35 ммоль) по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмо
- 230 032698 сфере азота. Полученную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 40% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1019, 1021 (1:1).
Стадия С. трет-Бутил-(2-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-цианобензоЩтиазол-4ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамат.
К раствору трет-бутил-(2-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-бромбензоЩтиазол-4ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамата (1,20 г, 1,18 ммоль) в DMSO (8 мл) добавляли цианид меди (0,32 г, 3,53 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 4 ч в атмосфере азота. Полученную смесь гасили водным раствором Na2CO3 (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 966.
Стадия D. трет-Бутил-(2-(4-(2-(аминометил)бензоЩтиазол-4-ил)-2-^убис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамат.
К раствору трет-бутил-(2-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-цианобензоЩтиазол-4ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамата (0,55 г, 0,57 ммоль) в ЕА (5 мл) и конц. HCl (2 капли) добавляли Pd(OH)2/C (20 мас.%, 0,11 г, 0,16 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали водородом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч в атмосфере водорода (20 атм). Полученную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 80% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 970.
Стадия E. N1-(2-Аминоэтил)-4-(2-(аминометил)бензо[d]тиазол-4-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием трет-бутил-(2-(4-(2-(аминометил)бензоЩтиазол-4-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамата (0,20 г, 0,21 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка XBridge Prep С 18 OBD 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 25% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 510.
!H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+D2O): δ 8,23 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,88 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 7,05 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 3,26 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,98 (т, J=6,0 Гц, 2Н).
Пример 346.
(R)-N-(3-Амино-2-гидроксипропил)-4'-(N-(2-аминоэтил)сульфамоил)-3'-сульфамоил-2'-(2Hтетразол-5 -ил)-[1,1 '-бифенил] -3 -карбоксамид
Стадия А. трет-Бутил-№{2-[(2-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-(3-{[^)-3-{[(третбутокси)карбонил]амино}-2-гидроксипропил]карбамоил}фенил)-3-[(4E)-11-метокси-2,4,5,6тетраазабицикло[6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]бензол)сульфонамидо]этил}карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 341, стадия А, с использованием ^)-трет-бутил-(3-амино-2-гидроксипропил)карбамата с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
- 231 032698
ЖХМС [М+1]+: 1100.
Стадия В. Щ)-Ы-(3-Амино-2-гидроксипропил)-4'-(№(2-аминоэтил)сульфамоил)-3'-сульфамоил-2'(ДИ-тетразолкЭ -ил)-[1,1 '-бифенил] -3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 341, стадия В, с использованием трет-бутил-Н-{2-[(2-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-(3-{[^)-3-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-2-гидроксипропил]карбамоил}фенил)-3-[(4E)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]бензол)сульфонамидо]этил}карбамата с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 540.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,61 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,83-7,80 (м, 1Н), 7,64-7,63 (м, 1Н), 7,43-7,37 (м, 1Н), 7,28-7,24 (м, 1Н), 4,05-3,99 (м, 1Н), 3,54-3,52 (м, 2Н), 3,49-3,41 (м, 2Н), 3,25-3,08 (м, 3Н), 2,91-2,85 (м, 1Н).
Пример 347.
(S)-N-(3-Амино-2-гидроксипропил)-4'-(N-(2-аминоэтил)сульфамоил)-3'-сульфамоил-2'-(2Hтетразол-5 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -3 -карбоксамид
Стадия А. трет-Бутил-Н-{2-[(2-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-(3-{[^)-3-{[(третбутокси)карбонил]амино}-2-гидроксипропил]карбамоил}фенил)-3-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6тетраазабицикло[6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]бензол)сульфонамидо]этил}карбамат.
К раствору 3'-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(№(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты (0,25 г, 0,26 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли Щ)-трет-бутил (3-амино-2-гидроксипропил)карбамат (0,2 г, 1,08 ммоль) и HATU (0,2 г, 0,54 ммоль). Добавляли DIEA (70 мг, 0,54 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 60% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 1100.
Стадия В. Щ)-Ы-(3-Амино-2-гидроксипропил)-4'-(№(2-аминоэтил)сульфамоил)-3'-сульфамоил-2'(ДИ-тетразолкЭ -ил)-[1,1 '-бифенил] -3 -карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием трет-бутил-Н-{2-[(2-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-(3-{[^)-3-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-2-гидроксипропил]карбамоил}фенил)-3-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]бензол)сульфонамидо]этил}карбамата (0,27 г, 0,25 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Prep C18 OBD 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (50 ммоль/л NH4HCO3), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 25% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 540.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,41-8,39 (м, 1Н), 8,27 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,21 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,50 (шир.с, 3Н), 3,89-3,69 (м, 1Н), 3,32-3,28 (м, 3Н), 3,04 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,91-2,82 (м, 1Н), 2,75-2,58 (м, 2Н).
- 232 032698
Пример 348.
N1-(2-Лминоэтил)-4-(1-(2-аминоэтил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. трет-Бутил-(2-((4'-амино-3-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3'-((2-((1ретбутоксикарбонил)амино)этил)амино)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил])-4сульфонамидо)этил)карбамат.
К перемешиваемой смеси трет-бутил-(2-((2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)этил)карбамата (2 г, 2,14 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (4 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (0,50 г, 0,43 ммоль), трет-бутил-(2-((2-амино-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)амино)этил)карбамат (2,02 г, 5,35 ммоль) и Na2CO3 (0,68 г, 6,43 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x100 мл) и насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 80% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1057.
Стадия В. трет-Бутил-(2-((2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-( 1 -(2-((третбутоксикарбонил)амино)этил)-Ш-бензо Иимидазол-6-ил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5 ил)фенил)сульфонамидо)этил)карбамат.
К перемешиваемой смеси трет-бутил-(2-((4'-амино-3-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3'((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)амино)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'бифенил])-4-сульфонамидо)этил)карбамата (0,7 г, 0,66 ммоль) в триметилортоформиата (5 мл, 45,2 ммоль) добавляли несколькими каплями AcOH при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 65% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1067.
Стадия С. N1-(2-Λминоэтил)-4-(1-(2-аминоэтил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием трет-бутил-(2-((2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(1-(2-((трет-бутоксикарбонил)- амино)этил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)этил)карбамата (0,5 г, 0,47 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge C18 OBD Prep 100А, 10 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 1 до 3% В в течение 10 мин; детектор: 254 и 210 нм; время удерживания: 6,31 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 507.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 9,64 (с, 1Н), 8,62 (д, J=10,8 Гц, 1Н), 8,07 (д, J=10,8 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,77 (д, J=11,2 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=11,2 Гц, 1Н), 4,90-4,80 (м, 2Н), 3,60-3,56 (м, 2Н), 3,47-3,44 (м, 2Н), 3,17-3,13 (м, 2Н).
Примеры 349-361 в таблице ниже были получены аналогично тому, как описано для примера 329, исходя из трет-бутил-(2-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамата и соответствующих бороновых кислот или сложных эфиров бороновых кислот, которые были получены, как описано в настоящем документе, или которые были доступны из коммерческих источников.
- 233 032698
пр. № Структура Химическое название Мол. масса жх/мс [М+Н] +
349 Н ..X Ч. Р о ? N—? Xs-NH2 / ην-^/-νη NH NH2 \-NH2 OH (R) -3 ’ - ((2-амино-Згидроксипропил)амино )-N4-(2-аминоэтил)2-(2Н-тетразол-5ил)-[1,1'-бифенил]3,4-дисульфонамид 511 512
350 H N'N' 4. Z/N С» P Μ s-nh2 / UN, NH NH2 )-,,nh2 OH (S)-3'- ((2-амино-Згидроксипропил)амино )-W4-(2-аминоэтил)2- (2Н-тетразол-5- ил)-[1,1'-бифенил]- 3,4-дисульфонамид 511 512
351 H n'N.n 0,0 n-4 V- nh2 1 hn'^--'nh NH NH2 Yoh nh2 (R) -3'-((З-амино-2гидроксипропил)амино )-W4-(2-аминоэтил)2- (2Н-тетразол-5ил)-[1,1'-бифенил]3,4-дисульфонамид 511 512
- 234 032698
352 Η Υ ,Ν 0,,0 ν-4 %-νη2 / ην.^. ΝΗ ΝΗ2 Υ·ΟΗ νη2 (S) - 3 ’ - ((3-амино-2гидроксипропил)амино )-Ν4-(2-аминоэтил)2-(2Я-тетразол-5ил) - [1,1'-бифенил]3,4-дисульфонамид 511 512
353 Η υν;,ν ν Ν-\ Υ-ΝΗ2 0^1° ην-^νη2 ην^ν νη2 3'-(2-амино-1Яимидазол-4-ил)-N4- (2-аминоэтил)-2-(2Ятетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-3,4дисульфонамид 504 505
354 Η %? N-ч 3-ΝΗ2 6^θ s νη2 ¥ νη·> он 2 3'—((2-амино-Згидроксипропил)тио)- W4-(2-аминоэтил)-2- (2Я-тетразол-5-ил)- [1,1’-бифенил]-3,4- дисульфонамид 528 529
355 Η ...R 1, ,,Ν <λ,° ν-4 V- νη2 6^1° / \ НГГ <χ N ΝΗ2 νη2 N1-(2-аминоэтил)-4(2-аминохинолин-8ил)-3-(2Н-тетразол5-ил)бензол-1,2дисульфонамид 489 490
- 235 032698
356 Н Ν(Ν'Ν owo n-A %-nh2 S ~ nh2 Д~он \ nh2 (R) -3 ’ - ((3—амино—2— гидроксипропил)тио)N4-(2-аминоэтил)-2(2Я-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-3,4дисульфонамид 528 529
357 H a? V S nh2 P~-OH nh2 (S)-5’-(З-амино-2гидроксипропилтио)W4-(2-аминоэтил)-2(2Н-тетразол-5- ил)бифенил-3,4дисульфонамид 528 529
358 H n-Z* Vnh2 \.=/ \ nh2 nh2 N1-(2-аминоэтил)-4(2-аминопиридин-3- ил)-3-(2Н-тетразол- 5-ил)бензол-1,2дисульфонамид 439 440
359 H ..X N Z,N 4,° N~4 X-nh2 Ύ. )=( ,9 HjhTJh H N1-(2-аминоэтил)-4(1Я-пирроло[3,2- Ь] пиридин-6-ил)-3(2Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 463 4 62 [М-1]-
360 H Λ v Νχ й NH2 N1-(2-аминоэтил)-4- (хинолин-5-ил)-3(2Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисульфонамид 474 475
361 н M'N' N N о о 1 /1 // Ν-A S-NH2 <П-Г^£° /А HN^xx.|u γ,Ν ΝΗ2 N1-(2-аминоэтил)-4(имидазо[1,2— а]пиридин-8-ил)-3(2Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисуль ф онамид 463 4 64
Пример 362.
(R)-N1 -(1 -Амино-3 -гидроксипропан-2-ил)-4-(2-аминопиридин-4-ил)-3 -(2И-тетразол-5 -ил)бензол-1,2дисульфонамид
- 236 032698
Стадия А. Щ)-трет-Бутил-(2-(4-(2-аминопиридин-4-ил)-2-ЩЖбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 246, стадия С, с использованием (R)-трет-бутил-(2-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамата (1,0 г, 1,04 ммоль) и 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (0,46 г,
2,08 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 930.
Стадия В. (R)-3-Амино-2-(4-(2-аминопиридин-4-ил)-2-сульфамоил-3-(2H-тетразол-5ил)фенилсульфонамидо)пропил 2,2,2-трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием Щ)-трет-бутил-(2-(4-(2-аминопиридин-4-ил)-2-Щ,№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамата (0,39 г, 0,42 ммоль) с получением неочищенного продукта Щ)-3-амино-2-(4-(2-аминопиридин-4-ил)-2сульфамоил-3-(2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропил 2,2,2-трифторацетата в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 806.
Стадия С. (R)-N1-(1-Амино-3-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-аминопиридин-4-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
К раствору (R)-3-амино-2-(4-(2-аминопиридин-4-ил)-2-сульфамоил-3-(2H-теΊразол-5ил)фенилсульфонамидо)пропил 2,2,2-трифторацетата (0,15 г, 0,265 ммоль) в MeOH (3 мл) добавляли раствор NaOH (42,4 мг, 1,061 ммоль) в воде (3 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Shield RP18 OBD 5 мкм, 19x 150 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: 2% В до 19% В в течение 8 мин; детектор: 254 нм; время удерживания: 6,67 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 470.
'll ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,37 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=5,6Гц, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 6,05 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 3,76-3,62 (м, 1Н), 3,49-3,41 (м, 1Н), 3,39-3,31 (м, 1Н), 3,11-3,01 (м, 1Н), 3,01-2,89 (м, 1Н).
Пример 363 (R)-N1 -(1 -Амино-3 -гидроксипропан-2-ил)-4-(2-(аминометил)бензо Щтиазол-4-ил)-3 (2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. Щ)-трет-Бутил-(2-(4-(2-аминобензоЩтиазол-4-ил)-2-ЩЖбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3гидроксипропил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 246, стадия С, с использованием (R)-трет-бутил-(2-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамата (2,80 г, 2,90 ммоль) и 2-аминобензоЩтиазол-4-илбороновой кислоты (1,60 г, 5,81 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 986.
Стадия В. Щ)-трет-Бутил-(2-(2-ЩЖбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-бромбензоЩтиазол-4ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамат (0,65 г, 0,62 ммоль) в 1,4-диоксане К суспензии трет-бутилнитрита (0,22 г, 2,11 ммоль) и хромида меди(П) (0,36 г, 1,58 ммоль) в ACN (15 мл) добавляли Щ)-трет-бутил-(2-(4-(2-аминобензоЩтиазол-4-ил)-2-ЩЖбис(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3гидроксипропил)карбамат (1,30 г, 1,32 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x200 мл) и насыщенным солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
- 237 032698
ЖХМС [М+1]+: 1049, 1051 (1:1).
Стадия С. Щ)-трет-Бутил-(2-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-цианобензоЩтиазол4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамат.
К раствору Щ)-трет-бутил-(2-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-бромбензоЩтиазол4-ил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамата (0,65 г, 0,62 ммоль) в 1,4-диоксане (6,0 мл) добавляли 2п(СЦ)2 (0,22 г, 1,86 ммоль), t-Bu XPhos предкатализатор 3-го поколения (98 мг, 0,12 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 996.
Стадия D. Щ)-трет-Бутил-(2-(4-(2-(аминометил)бензоЩтиазол-4-ил)-2-(^№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3гидроксипропил)карбамат.
К раствору Щ)-трет-бутил-(2-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-цианобензоЩтиазол4-ил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамата (0,20 г, 0,20 ммоль) в MeOH (2,5 мл) и ЕА (2,5 мл) добавляли Pd(OH)2/C (20 мас.%, 28,2 мг, 0,04 ммоль). Смесь дегазировали водородом три раза. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере водорода. Полученную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 91% ЕА в MeOK Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1000.
Стадия E. Щ)-3-Амино-2-(4-(2-(аминометил)бензоЩтиазол-4-ил)-2-сульфамоил-3-(2Н-тетразол-5ил)фенилсульфонамидо)пропил 2,2,2-трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием Щ)-трет-бутил-(2-(4-(2-(аминометил)бензоЩтиазол-4-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамата (0,10 г, 0,10 ммоль) с получением неочищенного продукта Щ)-3-амино-2-(4-(2(аминометил)бензоЩтиазол-4-ил)-2-сульфамоил-3-(2Н-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропил-2,2,2трифторацетата в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 636.
Стадия F. Щ)-^-(1-Амино-3-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-(аминометил)бензоЩтиазол-4-ил)-3-(2Нтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
К раствору Щ)-3-амино-2-(4-(2-(аминометил)бензоЩтиазол-4-ил)-2-сульфамоил-3-(2Н-тетразол-5ил)фенилсульфонамидо)пропил 2,2,2-трифторацетата (75 мг, 0,12 ммоль) в MeOH (1 мл) добавляли раствор NaOH (19 мг, 0,47 ммоль) в воде (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge С18 OBD Prep 100 А, 10 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NΠ4HCO3, подвижная фаза В: АС^ скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 4 до 23% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 540.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6+DG): δ 8,24 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 7,87-7,82 (м, 2Н), 7,02 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 6,56 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 3,20-3,15 (м, 2Н), 2,90-2,80 (м, 2Н), 2,68-2,72 (м, 1Н).
Пример 364.
(R)-N1 -(1 -Амино-3 -гидроксипропан-2-ил)-4-(6-аминопиридин-2-ил)-3 -(2Н-тетразол-5 -ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. Щ)-трет-Бутил-(2-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(6-бромпиридин-2-ил)-3 (2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 246, стадия С, с использованием Щ)-трет-бутил-(2-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамата (1,50 г, 1,56 ммоль) и 2-бром-6
- 238 032698 (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (0,89 г, 3,11 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 993, 995 (1: 1).
Стадия В. Ш)-трет-Бутил-(2-(2-(К,К-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)2H-тетразол-5-ил)-4-(6-(2,2,2-трифторацетамидо)пиридин-2-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил) карбамат.
К раствору Ш)-1рет-бутил-(2-(2-(К,К-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(6-бромпиридин-2-ил)3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамата (0,72 г, 0,72 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли 2,2,2-трифторацетамид (0,41 г, 3,62 ммоль), К1,К2-диметилэтан-1,2-диамин (63,9 мг, 0,72 ммоль), CuI (69,0 мг, 0,36 ммоль) и Na2CO3 (0,23 г, 2,17 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали азотом три раза и подвергали микроволновому облучению при 120°C в течение 1,5 ч. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x100 мл) и насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 60% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1026.
Стадия С. (R)-N1-(1-Амино-3-гидроксипропан-2-ил)-4-(6-аминопиридин-2-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Раствор (R)-трет-бутил-(2-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)-4-(6-(2,2,2-трифторацетамидо)пиридин-2-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамата (0,23 г, 0,22 ммоль) в TFA (2 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Остаток упаривали вместе с анизолом (3x5 мл) в вакууме и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К неочищенному продукту добавляли TFA (2 мл). Раствор перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ТГФ (2 мл) и к смеси добавляли NaOH (2 мл, 2 м). Реакционную смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge C18 OBD Prep 100 А, 10 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 25% В в течение 7 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 470.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,46 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,15 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 6,39 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,01 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 3,74-3,71 (м, 1Н), 3,57-3,39 (м, 2Н), 3,05 (д, J=8,3 Гц, 2Н).
Пример 365.
(R)-N1-(2-Амино-3-гидроксипропил)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. (R)-Бензил-(1-(4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропан-2-ил)карбамат.
К смеси Ш)-бензил-(1-(2-(К,К-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропан-2-ил)карбамата (0,8 г, 0,8 ммоль), 5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (0,44 г, 2,0 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,19 г, 0,16 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли раствор Na2CO3 (0,26 г, 2,4 ммоль) в воде (2,5 мл) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали в течение 12 ч при 80°C в атмосфере азота. Полученную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры, разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 10% MeOH в ЕА с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 964.
- 239 032698
Стадия В. (R)-N1-(2-Амино-3-гидроксипропил)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Раствор (Р)-бензил-( 1 -(4-(6-аминопиридин-3 -ил)-2-(#№бис-(4 -метоксибензил)сульфамоил)-3 -(2(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропан-2-ил)карбамата (0,54 г, 0,56 ммоль) в TFA (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Полученную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Остаток растворяли при помощи HCl ((30 мл, 1 моль/л). Водную фазу экстрагировали при помощи ЕА (10 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge C18 OBD Prep 100 А, 10 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза A: Waters с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 3 до 20% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 470.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,18 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,49-7,15 (шир.с, 3Н), 6,12 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 6,15 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,99 (шир.с, 2Н), 5,29-5,09 (шир.с, 1Н), 3,59-3,42 (м, 2Н), 3,21-3,15 (м, 2Н), 3,11-3,02 (м, 1Н).
Пример 366.
(S)-4-(2-Аминобензо[d]тиазол-4-ил)-N1-((3-аминопирролидин-3-ил)метил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
nh2
Стадия А. 3-(2-Аминобензо[d]тиазол-4-ил)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 250, стадия А, с использованием (2-аминобензоЩтиазол-4-ил) бороновой кислоты (2,99 г, 15,41 ммоль) с получением желаемого соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 898.
Стадия В. 4-(2-АминобензоЩтиазол-4-ил)-2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензолсульфиновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 250, стадия В, с использованием 3-(2-аминобензо[d]тиазол-4-ил)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (3,0 г, 3,34 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 798.
Стадия С. ^)-трет-Бутил-3-амино-3-((4-(2-аминобензоЩтиазол-4-ил)-2-(#№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)метил)пирролидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 250, стадия С, с использованием 4-(2-аминобензоЩтиазол-4-ил)-2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)2H-тетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты (0,50 г, 0,63 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 1011.
Стадия D. (S)-4-(2-Аминобензо[d]тиазол-4-ил)-N1-((3-аминопирролидин-3-ил)метил)-3-(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 250, стадия D, с использованием ^)-трет-бутил-3-амино-3-((4-(2-аминобензоЩтиазол-4-ил)-2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)метил)пирролидин-1карбоксилата (0,35 г, 0,35 ммоль) с получением желаемого соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 551.
'll ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,73 (дд, J=8,2 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=8,1 Гц, 1,0 Гц, 1Н), 7,29-7,26 (м, 1Н), 7,10-7,16 (м, 1Н), 3,86-3,55 (м, 6Н), 2,58 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н).
- 240 032698
Пример 367.
(R)-4-(2-Аминобензо[d]тиазол-4-ил)-N1-((3-аминопирролидин-3-ил)метил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
δγΝ η2ν νη2
Стадия А. ^)-1рет-Бутил-3-амино-3-((4-(2-аминобензоЩтиазол-4-ил)-2-(М,М-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)метил)пирролидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 250, стадия С, с использованием 4-(2-аминобензо[d]тиазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)2H-тетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты (500 мг, 0,627 ммоль) и ^)-трет-бутил-3-амино-3(аминометил)пирролидин-1-карбоксилата (202 мг, 0,940 ммоль).
ЖХМС (ESI) [М+1]+: 1011.
Стадия В. ^)-4-(2-Аминобензо Щтиазол-4 -ил) -N1 -((3 -аминопирролидин-3 -ил)метил) -3 -(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 250, стадия D, с использованием ^)-трет-бутил-3 -амино-3 -((4-(2-аминобензо Щтиазол-4-ил)-2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)- сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)метил)пирролидин-1карбоксилата (0,35 г, 0,35 ммоль) с получением желаемого соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 551.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,73 (дд, J=8,2 Гц, 2,3 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=8,1 Гц, 1,0 Гц, 1Н), 7,29-7,25 (м, 1Н), 7,13-7,04 (м, 1Н), 3,81. (дд, J=13,4 Гц, 3,6 Гц, 1Н), 3,72-3,69 (м, 1Н), 3,68-3,53 (м, 4Н), 2,65-2,49 (м, 1Н), 2,42-2,38 (м, 1Н).
Пример 368.
^)-4-(6-Аминопиридин-3 -ил)-Ы1 -((3 -аминопирролидин-3 -ил)метил)-3 -(2H-тетразол-5-ил)бензол-
1,2-дисульфонамид
H2N
Стадия А. 3-(6-Аминопиридин-3-ил)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 250, стадия А, с использованием 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (2,83 г, 12,84 ммоль).
ЖХМС ([М+1]+: 842.
Стадия В. 4-(6-Аминопиридин-3-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)бензолсульфиновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 250, стадия В, с использованием 3-(6-аминопиридин-3-ил)-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-6((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (2,4 г, 2,85 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 742.
Стадия С. (S)-трет-Бутил-3-амино-3-((4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)метил)пирролидин-1карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 250, стадия С, с использованием 4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты (0,40 г, 0,54 ммоль) с получением желаемого соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 955.
Стадия D. (S)-4-(6-Аминопиридин-3-ил)-N1-((3-аминопирролидин-3-ил)метил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 250, стадия D, с использованием (S)-трет-бутил-3-амино-3-((4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,28 г,
- 241 032698
0,29 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 495.
'll ЯМР (400 МГц, CDзOD+DC1): δ 8,69 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,51 (дд, J=9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 3,78 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,59 (м, 4Н), 2,54 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н).
Пример 369.
(И)-4-(6-Аминопиридин-3 -ил)-№ -((3 -аминопирролидин-3 -ил)метил)-3 -(2H-тетразол-5-ил)бензол-
1,2-дисульфонамид
Стадия А. (R)-Ίрет-Бутил-3-амино-3-((4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)метил)пирролидин-1карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 250, стадия С, с использованием 4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)бензолсульфиновой кислоты (0,40 г, 0,54 ммоль) и ^)-трет-бутил-3-амино-3(аминометил)пирролидин-1-карбоксилата (0,17 г, 0,81 ммоль) с получением желаемого соединения в ви де твердого вещества.
ЖХМС [М+1]+: 955.
Стадия В. (R)-4-(6-Аминопиридин-3-ил)-N1-((3-аминопирролидин-3-ил)метил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 250, стадия D, с использованием (R)-трет-бутил-3-амино-3-((4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,26 г, 0,27 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 495.
'll ЯМР (400 МГц, CDзOD+DC1): δ 8,69 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,73-7,70 (м, 1Н), 7,51 (дд, J=9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 3,78 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,64-3,54 (м, 4Н), 2,54 (м, 1Н), 2,46-2,35 (м, 1Н).
Пример 370.
(S)-4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(2,3-диаминопропил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-
1,2-дисульфонамид
Стадия А. (S)-Бензил-трет-бутил-(3-(4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5 -ил)фенилсульфонамидо)пропан-1,2диил)дикарбамат.
К раствору ^)-бензил-трет-бутил-(3-(2-(Н,Н-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-1,2-диил)дикарбамата (1,0 г, 0,91 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) и воде (3 мл) добавляли (2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)бороновую кислоту (0,32 г, 1,82 ммоль), Na2COз (0,29 г, 2,73 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,21 г, 0,18 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x100 мл) и насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 10% MeOH в DCM. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1102.
- 242 032698
Стадия В. (S)-4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(2,3-диаминопропил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
К раствору ^)-бензил трет-бутил-(3-(4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5 -ил)фенилсульфонамидо)пропан-1,2диил)дикарбамата (0,68 г, 0,62 ммоль) добавляли конц. HCl (1 мл, 12,3 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge C18 OBD Prep 100 А, 10 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 5% В в течение 12 мин; детектор: 254 нм; время удерживания: 6,54 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 508.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+D2O): δ 8,24 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,96-7,81 (м, 1Н), 6,95 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,62-6,53 (м, 1Н), 6,13-6,07 (м, 1Н), 3,14-2,80 (м, 4Н), 2,54-2,53 (м, 1Н).
Пример 371.
(S)-4-(2-Аминохинолин-8-ил)-N1-(2,3-диаминопропил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия A. ^)-Ди-трет-бутил-(3-(4-(2-аминохинолин-8-ил)-2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-1,2диил)дикарбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 246, стадия С, с использованием ^)-ди-трет-бутил-(3-(2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-1,2-диил)дикарбамата (0,80 г, 0,75 ммоль) и (2-аминохинолин-8-ил)бороновой кислоты (0,35 г, 1,80 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 1079.
Стадия В. (S)-4-(2-аминохинолин-8-ил)-N1-(2,3-диаминопропил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием ^)-ди-трет-бутил-(3-(4-(2-аминохинолин-8-ил)-2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-1,2-диил)дикарбамата (0,17 г, 0,16 ммоль) в DCM (6,0 мл). Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Prep C18 OBD 19x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 30% В в течение 8 мин; 254/220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 519.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,10 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,41 (дд, J=7,9 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 6,77 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 6,70 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,67-6,58 (м, 1Н), 6,39-6,27 (м, 2Н), 5,85 (шир.с, 3Н), 3,12-2,64 (м, 3Н), 2,66-2,51 (м, 2Н).
Примеры 372-374 в таблице ниже были получены аналогично тому, как описано для примера 371, исходя из (Ъ)-ди-трет-бутил.
(3-(2-(N,N-бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5ил)фенилсульфонамидо)пропан-1,2-диил)дикарбамата или ^)-бензил трет-бутил-(3-(2-(М,М-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-1,2-диил)дикарбамата и соответствующих бороновых кислот или сложных эфиров бороновых кислот, которые были получены, как описано в настоящем документе, или которые были доступны из коммерческих источников.
- 243 032698
пр. № Структура Химическое название жх/мс [М+Н] +
372 Н N't nA%'°nh2 H2N s ί νη2 η2ν (S)-4-(2-аминотиазол-5ил)-Nl-(2,3диаминопропил)-3-(2Hтетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид 475
373 Η ν Ν—( S—ΝΗ2 ν-χ )=< Ρ н A NH2 (S)-N1-(2,3диаминопропил)-4-(1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин6-ил)-3-(2Л-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисульфонамид 493
374 H tN'N 0,,0 n-4 %'-nh2 0-40^° ,/ U \ 4+ i nh2 h2n (S)-Nl-(2,3диаминопропил) -4- (имидазо[1, 2-а]пиридин8-ил)-3-(2Н-тетразол-5ил)бензол-1,2- дисульфонамид 493
Пример 375.
(И)-4-(2-Амино-Ш-бензо ^]имидазол-4-ил)-№ -(2,3-диаминопропил)-3 -(2H-тетразол-5 -ил)бензол1,2-дисульфонамид
Стадия А. Щ)-Ди-трет-бутил-(3-(4-(2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)-2-Щ^-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5 -ил)фенилсульфонамидо)пропан-1,2диил)дикарбамат.
К раствору Щ)-ди-трет-бутил-(3-(2-Щ^-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-1,2-диил)дикарбамата (1,0 г, 0,94 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2,5 мл), добавляли (2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)бороновую кислоту (0,5 г, 2,82 ммоль), Na2CO3 (0,29 г, 2,81 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,22 г, 0,20 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (1x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 10% MeOH в ЕА. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке со единения.
ЖХМС [М+1]+: 1068.
Стадия В. (R)-4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(2,3-диаминопропил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием(R)-ди-Ίрет-бутил-(3-(4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-1,2-диил)дикарбамата (0,80 г, 0,75 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт добавляли к TFA (4 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: Atlantis Prep ТЗ OBD 19x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза A: Waters с 50 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 0 до 5% В в течение 5 мин; 254 нм.
- 244 032698
Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС ([М+1]+: 508.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,17 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,44 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 6,20 (шир.с, 3Н), 6,02 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 3,09-2,83 (м, 4Н), 2,65-2,61 (м, 1Н).
Примеры 376-378 в таблице ниже были получены аналогично тому, как описано для примера 375, исходя из (К)-ди-трет-бутил-(3-(2-(А№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-1,2-диил)дикарбамата и соответствующих бороновых кислот или сложных эфиров бороновых кислот, которые были получены, как описано в настоящем документе, или которые были доступны из коммерческих источников.
Пр. № Структура Химическое название ЖХ/МС [М+Н] +
376 Н ,Ν N. N О О М А-мн, qU / \ HN-^v-ч. <\ ,N I NH2 H2N 2 nh2 (Я)-4-(2-аминохинолин8-ил)-N1-(2,3диаминопропил)-3-(2Нтетразол-5-ил)бензол1,2-дисульфонамид 519
377 Η t /,Ν N-Ajs'-NH2 nA / \ zcn AsHl t h2n s hn-^-4 η2ΓΝΗ2 (R) -4-(2-аминотиазол-5- ил) -W1- (2, 3диаминопропил)-3-(2Нтетразол-5-ил)бензол1,2-дисульфонамид 475
378 H Z,N n-4 4s-nh2 )=( ,9 h HN^FNH2 (й) -N1- (2, 3диаминопропил)-4-(1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин6-ил)-3-(2Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 493
Пример 379.
(S)-N1-(1-Амино-3-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-(аминометил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-3 -(2H-
Стадия А. трет-Бутил-^)-((4-(4-(№(1-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-гидроксипропан-2ил)сульфамоил)-3 -(А№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5ил)фенил)-1Н-бензоЩимидазол-2-ил)метил)карбамат.
К перемешиваемому раствору 2-(А^бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(((третбутоксикарбонил)амино)метил)-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5ил)бензолсульфиновой кислоты (0,60 г, 0,89 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли ^)-бензил (3-гидрокси-2(2,2,2-трифторацетамидо)пропил)карбамат (0,43 г, 1,33 ммоль) и TEA (0,37 мл, 2,67 ммоль) при 0°С. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин 0°С. Затем добавляли NCS (0,24 г, 1,78ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли при помощи ЕА (100 мл), промывали насыщенным солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 40% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1117.
- 245 032698
Стадия В. (S)-N1 -(1 -Амино-3 -гидроксипропан-2-ил)-4-(2-(аминометил)-Ш-бензо Щимидазол-4-ил)3 -(2H-тетразол-5 -ил)бензол- 1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием трет-бутил-^)-((4-(4-(Ы-(1-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-гидроксипропан-2-ил)сульфамоил)-3(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)-1НбензоЩимидазол-2-ил)метил)карбамата (0,35 г, 0,31 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge C18 OBD Prep 100 А, 10 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: от 3 до 15% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1 523.
'|| ЯМР (400 МГц, CD3COCD3+DCl): δ 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,63 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,15-6,12 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,83-5,80 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,58-5,56 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 2,89 (с, 2Н), 2,55-2,53 (м, 1Н), 2,342,32 (м, 1Н), 2,28-2,22 (м, 1Н), 1,97-1,94 (м, 1Н), 1,88-1,85 (м, 1Н).
Пример 380.
(S)-N1-(1-Амино-3-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-аминопиридин-4-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия A. ^)-Бензил-(2-(4-(2-аминопиридин-4-ил)-2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамат.
К раствору ^)-бензил (2-(2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамата (1,0 г, 1,00 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) и воде (3 мл) добавляли 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин (0,41 г, 2,0 ммоль), Na2CO3 (0,32 г, 3,01 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,23 г, 0,20 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2CO3 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 10% MeOH в DCM. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 964.
Стадия В. (S)-N1-(1-Амино-3-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-аминопиридин-4-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Раствор ^)-бензил-(2-(4-(2-аминопиридин-4-ил)-2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамат (0,50 г, 0,52 ммоль) в TFA (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: X Select CSH Prep C18 OBD 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 35% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 470; '11 ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,47 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 6,23 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 6,15 (дд, J=5,6 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 3,74-3,71 (м, 1Н), 3,55-3,52 (м, 1Н), 3,45-3,42 (м, 1Н), 3,18-3,14 (м, 1Н), 3,08-3,03 (м, 1Н).
- 246 032698
Пример 381.
^)-№-(1-Амино-3-гидроксипропан-2-ил)-4-(2-(аминометил)бензоЩтиазол-4-ил)-3 -(2И-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия A. ^)-Бензил-(2-(4-(2-аминобензоЩтиазол-4-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамат.
К раствору ^)-бензил (2-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамата (1,7 г, 1,70 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2,5 мл) добавляли (2-аминобензоЩтиазол-4-ил)бороновую кислоту (0,66 г, 3,41 ммоль), аддукт PdCl2(dppf) с CH2Cl2 (0,28 г, 0,34 ммоль) и Na2CO3 (0,54 г, 5,11 ммоль). Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 80% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1020.
Стадия В. ^)-Бензил-(2-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-бромбензоЩтиазол-4-ил)3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 275, стадия В, с использованием ^)-бензил-(2-(4-(2-аминобензоЩтиазол-4-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамата (0,90 г, 0,88 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 1083, 1085 (1: 1).
Стадия С. ^)-Бензил-(2-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-цианобензоЩтиазол-4ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамат.
К раствору ^)-бензил (2-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-бромбензоЩтиазол-4ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамата (0,60 г, 0,55 ммоль) и t-BuXPhos предкатализатора 3-го поколения (0,09 г, 0,11 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли дицианоцинк (0,13 г, 1,11 ммоль). Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 55°C в течение 6 ч в атмосфере азота. Полученную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1030.
Стадия D. ^)-Бензил-(2-(4-(2-(аминометил)бензоЩтиазол-4-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамат.
К раствору ^)-бензил-(2-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-цианобензоЩтиазол-4ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамата (0,20 г, 0,19 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли Pd(OH)2/C (20% Pd, 1,48 мг, 9,71 мкмоль). Смесь дегазировали водородом три раза и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч в атмосфере водорода (30 атм). Полученную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 900.
Стадия E. (S)-N1 -(1 -Амино-3 -гидроксипропан-2-ил)-4-(2-(аминометил)бензо Щтиазол-4-ил)-3 -(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Раствор ^)-бензил-(2-(4-(2-(аминометил)бензоЩтиазол-4-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамата (0,14 г, 0,13 ммоль) в TFA (4 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Полученный раствор
- 247 032698 концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Prep C18 OBD 19x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 3 до 21% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 540; !Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,25 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,93-7,82 (м, 2Н), 7,02 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 6,57 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 3,82-3,39 (м, 3Н), 2,96-2,79 (м, 2Н).
Пример 382.
(S)-N1-(1-Амино-3-гидроксипропан-2-ил)-4-(6-аминопиридин-2-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия A. ^)-Бензил-(2-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(6-бромпиридин-2-ил)-3-(2(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 246, стадия С, с использованием (S)-бензил-(2-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамата (1,50 г, 1,50 ммоль) и (6-бромпиридин2-ил)бороновой кислоты (0,61 г, 3,01 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1027, 1029.
Стадия В. Бензил (^)-2-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(6-бромпиридин-2-ил)-3-(2(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)пропил)карбамат.
К раствору А)-бензил (2-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(6-бромпиридин-2-ил)-3-(2(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамата (1,10 г, 1,07 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 3,4-дигидро-2H-пиран (0,18 г, 2,14 ммоль) и 4-метилбензолсульфоновую кислоту (37 мг, 0,214 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли при помощи ЕА (200 мл). Органический слой промывали водой (3x150 мл) и насыщенным солевым раствором (150 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 60% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1111, 1113 (1: 1).
Стадия С. Бензил-(^)-2-(4-(6-аминопиридин-2-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси) пропил)карбамат.
К раствору бензил (^)-2-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(6-бромпиридин-2-ил)-3(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3 -((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)пропил)карбамата (0,60 г, 0,540 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 2,2,2-трифторацетамид (0,61 г, 5,40 ммоль), CuI (0,10 г, 0,54 ммоль), Cs2CO3 (0,88 г, 2,70 ммоль) и №,У-диметилэтан-1,2-диамин (95 мг, 1,08 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза и подвергали микроволновому облучению в течение 3 ч при 100°C. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли при помощи ЕА (150 мл). Органический слой промывали водой (3x100 мл) и насыщенным солевым раствором (150 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 80% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1048.
Стадия D. (S)-N1-(1-Амино-3-гидроксипропан-2-ил)-4-(6-аминопиридин-2-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием бензил-(^)-2-(2-^У-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(6-бромпиридин-2-ил)-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)пропил)карбамата (0,40 г, 0,360 ммоль). Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge C18 OBD Prep 100 А, 10 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А:
- 248 032698 вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 25% В в течение 7 мин; детектор: 254 и 220 нм; время удерживания: 4,75 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 470.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,46 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,15 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 6,38 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,02 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 3,70-3,69 (м, 1Н), 3,56-3,40 (м, 2Н), 3,14-2,97 (м, 2Н).
Пример 383. (R)-4-(2-(Аминометил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(1-аминопропан-2-ил)-3 -(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Н
Стадия А. Бензил-N-[(2R)-2-[(2-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-[2-({ [(третбутокси)карбонил]амино}метил)-1H-1,3-бензодиазол-4-ил]-3-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6тетраазабицикло[6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]бензол)сульфонамидо]пропил]карбамат.
К перемешиваемому раствору 4-(2-(аминометил)-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-2-(N-(4-метоксибензил)сульфамоил)бензолсульфиновой кислоты (0,60 г, 0,89 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли Ш)-бензил 2-аминопропилкарбамат (0,28 г, 1,34 ммоль) и TEA (0,36 мл, 2,67 ммоль) при 0°C. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°C. Затем добавляли NCS (0,24 г, 1,78 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли при помощи ЕА (100 мл) и затем промывали насыщенным солевым раствором (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 70% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1101.
Стадия В. Ш)-4-(2-(Аминометил)-Ш-бензо ^имидазол^-ил)^1 -(1 -аминопропан-2-ил)-3 -(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием бензил-N-[(2R)-2-[(2-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-[2-({[(трет-бутокси)карбонил]амино}метил)-1H-1,3-бензодиазол-4-ил]-3-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]бензол)сульфонамидо]пропил]карбамата (0,30 г, 0,27 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Shield RP18 OBD 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 5% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм; время удерживания: 5,4 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 507.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,48 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,03-7,01 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,75-6,72 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 3,95-3,92 (м, 1Н), 2,99-2,98 (м, 1Н), 2,922,86 (м, 1Н), 1,18 (д, J=6, 8 Гц, 3Н).
Пример 384.
(R)-N1-(1-Аминопропан-2-ил)-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. Ш)-Бензил (2-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-8ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропил)карбамат.
К раствору Ш)-бензил-(2-(2-(К,К-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропил)карбамата (0,75 г, 0,76 ммоль) в 1,4-диоксане (10,0 мл) и
- 249 032698 воде (2,5 мл) добавляли имидазо[1,2-а]пиридин-8-илбороновую кислоту (0,25 г, 1,53 ммоль), Na2CO3 (0,24 г, 2,29 ммоль) и аддукт Pd (dppf)Cl2 с CH2Cl2 (0,13 г, 0,15 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 130°C в течение 1 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x200 мл) и насыщенным солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью ЕА. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 972.
Стадия В. (R)-N1-(1-Лминопропан-2-ил)-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Перемешиваемый раствор Щ)-бензил-(2-(2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4(имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропил)карбамата (0,30 г, 0,31 ммоль) в TFA (2 мл) перемешивали в течение 1 ч в атмосфере азота. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Остаток упаривали вместе с анизолом (3x3 мл) в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Prep Amide OBD 19x150 мм, 5 мкм, 13 нм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 90 до 80% В в течение 8 мин; детектор: 254 и 220 нм; время удерживания: 6,15 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 478.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,40 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,39 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,93-7,91 (м, 1Н), 7,61-7,58 (м, 1Н), 6,95-6,79 (м, 2Н), 3,98-3,69 (м, 1Н), 3,10 (дд, J=13,2 Гц, 4,2 Гц, 1Н), 3,06-2,91 (м, 1Н), 1,18 (д, J=6,9 Гц, 3Н).
Пример 385.
4-(2-(Аминометил)-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(1,3-диаминопропан-2-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. Ди-трет-бутил-(2-(2',3'-диамино-3-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5 -ил)-[1,1 '-бифенил] -4-илсульфонамидо)пропан-1,3 -диил)дикарбамат.
К раствору ди-трет-бутил-(2-(2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-1,3-диил)дикарбамата (4,00 г, 3,80 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) и воде (10 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (0,87 г, 0,75 ммоль), 3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензол-1,2-диамин (2,20 г, 9,41 ммоль) и Na2CO3 (1,20 г, 11,3 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x400 мл) и насыщенным солевым раствором (3x400 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 60% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1043.
Стадия В. трет-Бутил-М-[2-({4-[2-амино-3-(2-{ [(трет-бутокси)карбонил]амино}ацетамидо)фенил]-2{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-3-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]бензол}сульфонамидо)-3-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}пропил]карбамат.
К раствору ди-трет-бутил-(2-(2',3'-диамино-3-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5 -ил)-[1,1 '-бифенил] -4-илсульфонамидо)пропан-1,3 -диил)дикарбамата (1,0 г, 0,96 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)уксусную кислоту (0,17 г, 0,96 ммоль), HATU (1,10 г, 2,9 ммоль) и TEA (0,40 мл, 2,88 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали для в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь гасили водой (100 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3 x 200 мл) и насыщенным солевым раствором
- 250 032698 (3x200 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 60% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1200.
Стадия С. трет-Бутил №{[4-(4-{[1,3-бис-({[(трет-бутокси)карбонил]амино})пропан-2ил]сульфамоил}-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3ил] -3 -{[(4-метоксифенил)метокси]({ [(4-метоксифенил)метил]амино})сульфинил}фенил)-Ш-1,3бензодиазол-2-ил] метил} карбамат.
Раствор трет-бутил N-|2-( {4-|2-амино-3-(2-{ [(трет-бутокси)карбонил]амино}ацетамидо)фенил]-2{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-3-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]бензол}сульфонамидо)-3-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}пропил]карбамата (0,89 г, 0,74 ммоль) в AcOH (8 мл) перемешивали в течение 0,5 ч при 60°C. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 1182.
Стадия D. 4-(2-(Аминометил)-Ш-бензо ЩимидазолД-ил)-^ -(1,3-диаминопропан-2-ил)-3 -(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием трет-бутил-Ы-{[4-(4-{[1,3-бис-({[(трет-бутокси)карбонил]амино})пропан-2-ил]сульфамоил}-3-{бис[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)-1H-1,3-бензодиазол-2-ил]метил}карбамата (0,85 г, 0,72 ммоль). Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge C18 OBD Prep 100 A, 10 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 17,5% В в течение 6 мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 522.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,49 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,02 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 3,68 (т, J=6,5 Гц, 1Н), 2,93-2,75 (м, 4Н).
Пример 386.
N1-(1,3-Диаминопропан-2-ил)-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. Ди-трет-бутил-(2-(2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(имидазо[1,2-а]пиридин8-ил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-1,3-диил)дикарбамат.
К раствору ди-1рет-бутил-(2-(2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4метоксибензил)-1H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-1,3-диил)дикарбамата (0,70 г, 0,66 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и воде (2 мл) добавляли имидазо[1,2-а]пиридин-8-илбороновую кислоту (0,11 г, 0,66 ммоль), Na2CO3 (0,21 г, 1,98 ммоль) и Pd(dppf) Cl2 (0,11 г, 0,13 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 130°C в течение 1,5 ч в атмосфере азота. Полученную смесь гасили водой (50 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (3x50 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 80% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1054.
Стадия В. N1-( 1,3-Диаминопропан-2-ил)-4-(имидазо [ 1,2-а]пиридин-8-ил)-3 -(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 244, стадия С, с использованием ди-трет-бутил-(2-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)-3-(2(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-1,3-диил)дикарбамата (0,24 г, 0,23 ммоль). Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Prep C18 OBD 19x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза А: вода с 10 ммоль/л
- 251 032698
NH4HCO3, подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 3 до 33% В в течение мин; детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрирова ли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 493.
'll ЯМР (300 МГц, DMSO-d6+DCl): δ 8,88-8,84 (м, 1Н), 8,69 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,43 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,29-8,12 (м, 2Н), 7,41-7,27 (м, 2Н), 4,09-4,18 (м, 1Н), 3,14-3,09 (м, 2Н), 2,98-2,90 (м, 2Н).
Примеры 387-392.
Общая процедура для параллельного получения сульфонамидных соединений примеров 387-392:
1) HNRaRb Et3N, CH2CI2
2) TFA, комн.темп.
3) TFA, ЭН ИЗОЛ
80°С
В ряд сосудов, каждый из которых содержал нужный коммерчески доступный или известный амин (0,13 ммоль), добавляли раствор сульфонилхлорида (45 мг, 0,044 ммоль), с последующим добавлением Et3N (0,018 мл, 0,13 ммоль). Сосуды закрывали и смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси затем добавляли TFA (0,5 мл) и смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После этого в каждый сосуд добавляли толуол (1 мл) и смеси концентрировали в вакууме. В каждый сосуд затем добавляли TFA (1,0 мл) и анизол (0,019 мл, 0,17 ммоль). Сосуды закрывали и реакционные смеси нагревали до 80°C при перемешивании в течение 45 мин. После этого реакционные смеси концентрировали в вакууме. Неочищенные остатки затем растворяли в DMSO (1,0 мл) и фильтровали. Неочищенные продукты очищали препаративной ВЭЖХ с масс-селективной детекцией [колонка Waters Sunfire C18 5мкм, 19x100 мм, с использованием градиента от начальных 810% до конечных 21-36% MeCN (0,1% TFA) в воде (0,1% TFA), 25 мл/мин, время хроматографирования 8-12 мин] с получением примеров 387-392.
- 252 032698
Пр. № HNR*!^ Структура Название Рассчит анная масса [М+Н] + ЖХ/МС т/е [М+Н] +
4-(2-амино-
1,3-
X Ν-ΝΗ >Χ:.. бензотиазол- 4-ил) -№- [ (3- гидроксиазети
387 МО. Λ-NBoc ΗζΝΑ )==Ν η2ν LAso .ο ΗΝ дин-3- ил)метил]-3- 538, 1 538, 1
ηνΥΓοη (2Н-тетразол-
5-ил)бензол-
1,2-
дисульфонамид
4- (2-амино-
1,3-
388 Η2Ν,, Υ NHBoc £ η2ν Ν-ΝΗ X ΤΟ ΗΝ/γ νη2 бензотиазол- 4-ил)-N1- [(1R,2R)-2аминоциклопро пил]-3-(2Н— тетразол-5ил) бензол- 1,2дисульфонамид 508, 1 508, 1
4- (2-амино-
1, 3-
389 Η2Ν - ^NHBoc <? η2ν Ν-ΝΗ 'Α ΤΟ ην_α kNH бензотиазол- 4- ил)-N1- [(1S)-2- амино-1- метилэтил]-3- (2Н-тетразол- 5- ил)бензол- 1,2- дисуль фонамид 510, 1 510, 1
- 253 032698
390 h2n. 1 * NH Бос Ν-ΝΗ χώχ 0 Η2Ν = 0 ηνΑη2 4-(2-амино- 1,3- бензотиазол- 4-ил) -N1- [(2R)-2аминопропил]- 3-(2Нтетразол-5ил)бензол- 1,2- дисульфонамид 510, 1 510, 1
391 ί Η2Ν ?ο HhL CF3CO2 ^*ν+' 1 2-( { [ 4-(2- амино-1,3- бензотиазол- 4- ил)-2- сульфамоил-3- (1Н-тетразол- 5- ил)фенил]суль фонил}амино)- Ν,Ν,Ν- триметилэтана миний трифторацетат 539, 0 539, 0
392 Η2Ν «ο ΗΝ CF3CO2 L Ύ' 3- ({ [ 4-(2амино-1, 3— бензотиазол- 4- ил)-2сульфамоил-3(1Н-тетразол- 5- ил)фенил]суль фонил}амино)- Ν,Ν,Ν- триметилпропа 553, 0 553, 0
н-1-аминий трифторацетат
н-1-аминий трифторацетат
Пример 393.
(R)-N1-(1-Аминопропан-2-ил)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. трет-Бутил-^)-(2-((4-(6-аминопиридин-3 -ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)3-(1-(4-метоксибензил)-Ш-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропил)карбамат и трет-бутил-^)-(2-((4(6-аминопиридин-3-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол5-ил)фенил)сульфонамидо)пропил)карбамат.
- 254 032698
В колбу загружали трет-бутил-(К)-(2-((2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4метоксибензил)-1H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропил)карбамат и трет-бутил-(К)-(2-((2-(К,Ыбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5ил)фенил)сульфонамидо)пропил)карбамат (4 г, 4,22 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-амин (1,857 г, 8,44 ммоль), карбонат натрия (1,342 г, 12,66 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,689 г, 0,844 ммоль), диоксан (20 мл) и воду (5 мл) герметично закрывали и дегазировали. Полученную смесь нагревали в течение ночи при 80°C. Реакционную смесь фильтровали через целит для удаления палладия. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием (0-10)% MeOH/DCM в качестве подвижной фазы с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 914,80.
Стадия В. (R)-N1 -(1 -Аминопропан-2-ил)-4-(6-аминопиридин-3 -ил)-3 -(2H-тетразол-5 -ил)бензол-1,2дисульфонамид.
К раствору трет-бутил-^)-(2-((4-(6-аминопиридин-3 -ил)-2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(1-(4-метоксибензил)-1H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропил)карбамата и третбутил-^)-(2-((4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропил)карбамата (3,5 г, 3,83 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли анизол (2 г, 18,5 ммоль) и TFA (10 г, 87,7 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. После удаления летучего вещества остаток обрабатывали на SCX ионообменной колонке (загружали образец и промывали при помощи MeOH, продукт вымывали 7н. раствором аммиака в MeOH) с получением свободного амина. Остаток растворяли в TFA (10 г, 87,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 1,0 ч. После удаления летучего вещества остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (0-30% ACN/вода в качестве элюента, 0,05% гидроксида аммония в качестве добавки) с получением желаемого продукта.
ЖХ/МС [М+Н]+: 454,30.
- 255 032698
Следующие примеры в таблице ниже были получены аналогично тому, как описано для примера 393, исходя из соответствующей бороновой кислоты или сложного эфира бороновой кислоты и арилиодида, которые были получены, как описано в настоящем документе, или которые были доступны из коммерческих источников.
пр. № Промежуточные соединения Структура/название ЖХ/МС
394 5- (4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)пиридин-2-амин и третбутил (S) - (2- ( (2- (N, 17- бис (4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З- (1- (4- метоксибензил)-1Ятетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пил)карбамат и трет-бутил (S) - (2- ( (2- (N, N-бис (4метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4метоксибензил) -2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пил)карбамат н Ж N ы о nA)s-nh2 H;N~\ / 7 N=/ \=/ HN-yNH2 (S) -N1-(1-аминопропан- 2-ил)-4-(6- аминопиридин-3-ил)-3- (2Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисуль фонамид [М+Н]+: 454,26
395 (2-амино-1-ме тил-1li- бензо [d]имидазол-4- ил)бороновая кислота и трет-бутил (К)-(2-((2- (N,N-бис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4- метоксибензил)-1Ятетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пил)карбамат и трет-бутил (Я) - (2- ( (2- (Ν,Ν-бис (4метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З- (2- (4метоксибензил)-2Н- н N N О N~y уиНг h'n4—2 nh2 (Я)-4-(2-амино-1-метил1Я-бензо[d]имидазол-4ил) -N1-(1-аминопропан2-ил)-3-(2Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисуль фонамид [М+Н]+: 507,34
- 256 032698
тетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пил)карбамат
(2-амино-6-фтор-Iff-
бензо[ d] имидазол-4-
ил)бороновая кислота и
трет-бутил (Я)-(2-((2- н
(N,N-бис(4- Е N \ /®'NH2
метоксибензил)сульфамоил) Λ λ--/ О
-4-иод-З-(1-(4- \-/ \-/ ЦЫ—ζ
метоксибензил)-Iff- Ηΐγι \-νη2 νη2
396 тетразол-5- [М+Н] + :
ил)фенил)сульфонамидо)про пил)карбамат и трет-бутил (Я) - (2- ( (2- (N,N-бис(4метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З- (2- (4- (7?) -4- (2-амино-6-фтор1Я-бензо[d]имидазол-4ил)-N1-(1-аминопропан2-ил) -3- (277-тетразол-5ил)бензол-1,2- 511,37
метоксибензил)-2ff- дисульфонамид
тетразол-5-
ил)фенил)сульфонамидо)про
пил)карбамат
(2-амино-6-фтор-Iff-
бензо[d]имидазол-4- н ,.,·Ύ
ил)бороновая кислота и Ν. N п О Г. //
трет-бутил (5)-(2-((2- F.__Ν Д ,S~NH2
(N,N-бис (4- jQ О й^нг nh2
метоксибензил)сульфамоил)
-4-иод-З- (1- (4- [М+1]+:
397
метоксибензил)-1Я- (S)-4-(2-амино-6-фтор- 511,59
тетразол-5- 1Я-бензо[d]имидазол-4-
ил)фенил)сульфонамидо)про ил)-N1-(1-аминопропан-
пил)карбамат и трет-бутил 2-ил)-3-(2Я-тетразол-5-
(S) - (2- ( (2- (N,N-бис(4- ил)бензол-1,2-
метоксибензил)сульфамоил) дисульфонамид
-4-иод-З-(2-(4-
- 257 032698
метоксибензил)-2Ятетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пил)карбамат
398 4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)пиридин-2-амин и третбутил (33, 41?)-3- ( ((бензилокси)карбонил)ам ино) -4- ( (2- [N, Я-бис (4метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)пир ролидин-1-карбоксилат и трет-бутил (33,4Я)-3- ( ( (бензилокси)карбонил)ам ино) -4- ( (2- [N, Я-бис (4метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4метоксибензил)-1Ятетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)пир ролидин-1-карбоксилат н Λ // oJ? н/ HN^nh2 (S) -Я1-(1-аминопропан- 2-ил)-4-(2- аминопиридин-4-ил)-3- (2Л-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисуль фонамид [М+1] + : 454,27
399 (2-амино-6-фтор-1Я- бензо[d]имидазол-4- ил)бороновая кислота и трет-бутил (S)-3-((2- (Я, Я-бис (4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4- метоксибензил)-1Ятетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)пир С F. )S-NH2 Ха_r~NH HN^N nh2 (S)-4-(2-амино-б-фтор1Л-бензо[d]имидазол-4ил) -Я1-(пирролидин-3ил)-3-(2Я-тетразол-5- [М+1] + : 523,38
- 258 032698
ролидин-1-карбоксилат и трет-бутил (S)-3-((2- (W,W-6hc(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)пир ролидин-1-карбоксилат ил)бензол-1,2- дисульфонамид
400 4- (4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)пиридин-2-амин и третбутил (2-((2-(W,W-6nc(4метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4метоксибензил)-1Ятетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)эти л)карбамат и трет-бутил (2- ( (2- (W,W-6hc (4метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4метоксибензил)-2Ятетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)эти л)карбамат Χο.,ρ η2ν ν=ΑΥ'_ΝΗ2 ^=7 ν·—·,_νη2 W1- (2-аминоэтил) -4- (2аминопиридин-4-ил)-3(2Η-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид [М+1]+: 440,18
401 6- (4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)имидазо[1,2— а]пиридинамин и трет- бутил (2-((2-(Ν,Ν-бис(4метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4метоксибензил)-1Ятетразол-5- Χνο,,ο Ν-/ /_Νη2 4=7 4=7 ίΧΝΗ* W1- (2-аминоэтил) -4(имидазо[1,2-а]пиридин6-ил)-3-(2Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид [М+1]+: 464,18
- 259 032698
ил)фенил)сульфонамидо)эти л)карбамат и трет-бутил (2-((2-(Ν,Ν-бкс(4метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)эти л)карбамат
(2-амино-6-фтор-1Н-
бензо[d]имидазол-4-
ил)бороновая кислота и
трет-бутил (3-((2-(Я,Я- _____N
бис(4- Е S-NH2
метоксибензил)сульфамоил) /А_ϋ_4<·° η2ν
-4-иод-З-(1-(4-
метоксибензил)-1Н- HN^N nh2
тетразол-5- [М+1] + :
402
ил)фенил)сульфонамидо)про 4-(2-амино-6-фтор-1Я- 511,00
пил)карбамат и трет-бутил бензо[d]имидазол-4-ил)-
(3-((2-(Я,Я-бис(4- Я1-(3-аминопропил)-3-
метоксибензил)сульфамоил) (2Я-тетразол-5-
-4-иод-З-(2-(4- ил)бензол-1,2-
метоксибензил)-2Н- дисульфонамид
тетразол-5-
ил)фенил)сульфонамидо)про
пил)карбамат
(1Н- z S~NH2 ΥΑ ΥΑ ito )=( \=/ HN—у ΗΝ, ,Ν 4—ΝΗ2
бензо[d][1,2,3]триазол-4-
ил)бороновая кислота и
ди-трет-бутил (2- ( (2- [М+1] + :
403 (W, Я-бис(4- 494,55
метоксибензил)сульфамоил) N
-4-иод-З-(1-(4- 4-(1Я-
метоксибензил)-1Н- бензо[d] [1, 2,3]триазол-
- 260 032698
тетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пан-1, 3-диил)дикарбамат и ди-трет-бутил (2- ( (2- (N,W-бис (4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пан-1,3-диил)дикарбамат 4-ил) -Ν1- (1,3диаминопропан-2-ил)-3- (2Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисульфонамид
404 5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)пиридин-2-амин и дитрет -бутил (2- ( (2- (Ν,Ν- бис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4- метоксибензил)-1Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пан-1, 3-диил)дикарбамат и ди-трет-бутил (2- ( (2- (Ν,ΛΓ-бис (4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пан-1,3-диил)дикарбамат н ν'Ν'ν о Ν Д_/®ДН2 Η2Ν—<f 7--\ Ά®*0 ^ΝΗ2 Ν=^ \=/ HN—( νη2 4-(б-аминопиридин-3- ил) -№- (1,3 — диаминопропан-2-ил)-3(2Н-тетразол-5- ил)бензол-1, 2- дисульфонамид [М+1]+: 469,24
405 4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)пиридин-2-амин и дитрет-бутил (2- ( (2- (Ν,Ν- бис(4- м °’S Н2Ы z 5-NH2 —ч/- s?° i—νη2 \=/ \=/ HN—( nh2 [М+1]+: 469,25
- 261 032698
метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4- метоксибензил)-1Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пан-1,3-диил)дикарбамат и ди-трет-бутил (2-((2- (W,W-6mc(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пан-1,3-диил)дикарбамат 4-(2-аминопиридин-4- ил) -N1- (1,3диаминопропан-2-ил)-3(2Н—тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисульфонамид
406 6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)имидазо[1,2— а]пиридинамин и ди-третбутил (2-((2-(N,N-бис(4метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4метоксибензил)-lffтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пан-1,3-диил)дикарбамат и ди-трет-бутил (2-((2- (N,N-бис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пан-1,3-диил)дикарбамат Ά °4 λ /S'NH2 Оч °-ο Ν \ /—X / S,' /—νη2 х=/ \=/ HN—( —nh2 Я1- (1,3-диаминопропан- 2-ил)-4-(имидазо[1,2- а]пиридин-б-ил)-3-(2Я- тетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид [М+1]+: 493,10
- 262 032698
407 (1Н- Оензо[с(] [1, 2,3] триазол-4ил) бороновая кислота и трет-бутил (R)- (2-((2- (Ν,Ν-бис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4- метоксибензил)-117тетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)-3гидроксипропил)карбамат и трет-бутил (Я)- (2-((2- Ι,Ν,Ν-бис (4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З- (2- (4метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)-3гидроксипропил)карбамат “м ο''ί Ν Д zs-NH2 УД-^y-s/·0 у—NH2 )=( \=/ HN/ HN, ,, N 3—ОН N (R) -№— (1-амино-З- гидроксипропан-2-ил)-4- (117- бензо[d][1,2,3]триаэол- 4-ил)-3-(2Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисуль ф онамид [М+1]+: 495,43
408 5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)пиридин-2-амин и третбутил (R) - (2- ( (2- (Ν,Ν- бис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З- (1- (4- метоксибензил) -117тетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)-3гидроксипропил)карбамат и трет-бутил (Я)- (2-((2- (й,Я-бис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З- (2- (4- метоксибензил)-2Н- н А N N О ii-Z NA S'NH2 z!4^. ° 0 H2N—C 7--(7 y—S' /—NH2 7=/ \=/ ΗΝ··\ '—OH (R) -N1- (1-амино-Згидроксипропан-2-ил)-4(б-аминопиридин-3-ил)- 3-(2Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид [М+1] + : 470,46
- 263 032698
тетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)-3гидроксипропил)карбамат
409 5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)пиридин-2-амин и третбутил (S)-(2-((2-(N,W- бис (4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4- метоксибензил)-1Ятетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)-3гидроксипропил)карбамат и трет-бутил (S)- (2-((2- (W,W-6hc(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З- (2- (4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)-3гидроксипропил)карбамат Ρ-νη2 д А, /Ч Ао h2n—с 3—е Э-s' /—мн, \=/ \=/ ΗΝ—< '—он (S) -Ν1- (1-амино-З- гидроксипропан-2-ил)-4- (6-аминопиридин-З-ил)- 3-(2Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисульфонамид [М+1] + : 470,41
410 5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)пиридин-2-амин и третбутил (3S, 4R)-3-((2-(Ν,Μбис (4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4- метоксибензил)-1Н-1,2,3триазол-5- ил)фенил)сульфонамидо)-4- гидроксипирролидин-1карбоксилат и трет-бутил (3S, 4R) -3- ( (2- (Ν,Ν-бис (4- н ν'Ν·ν о Ц <ΝΗ2 \=/ \=/ HW..QH 4-(6-аминопиридин-3- ил) -N1- ( (3S, 4R) -4- гидроксипирролидин-3- ил)-3-(2Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид [М+1] + : 482,49
- 264 032698
метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Л-1, 2,3триазол-5- ил)фенил)сульфонамидо)-4гидроксипирролидин-1карбоксилат
411 5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)пиридин-2-амин и третбутил(2S,4R)-4-((2-(Ν,Νбис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4- метоксибензил)-1Лтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)-2(гидроксиметил)пирролидин -1-карбоксилат и трет- бутил (2S, 4R)-4-((2-(NrN~ бис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)-2(тидроксиметил)пирролидин -1-карбоксилат н Λ .S-NH2 ί?,0 4-(6-аминопиридин-З- ил) -N1- ( (3R, 5S) -5- (гидроксиметил)пирролид ин-3-ил)-3-(2Лтетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид [М+1]+: 496,52
412 (1Н- бензо[<7][ 1,2,3]триазол-4ил)бороновая кислота и трет-бутил (3R,4S)-3-((2(W,W-6hc(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4- Н N > η О Μ >νη2 )=( \=/ HN-< 1 HN4 N 4-(177- бензо[ d] [1,2,3]триазол- [М+1] + : 507,25
- 265 032698
метоксибензил)-1Н-1,2, 3триазол-5- ил)фенил)сульфонамидо)-4гидро ксипирролидин-1карбоксилат и трет-бутил (3R, 4S)-3-((2-(N,N-6mc(4метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4метоксибензил)-2Н-1,2, 3триазол-5- ил)фенил)сульфонамидо)-4гидро ксипирролидин-1карбоксилат 4-ил)-2^-( (3R, 43)-4- гидроксипирролидин-3- ил)-3-(2Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид
413 5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)пиридин-2-амин и третбутил (33, 4RJ-3- (((бензилокси)карбонил)ам ино)-4-((2- (N, N-бис(4метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)пир ролидин-1-карбоксилат и трет-бутил (3S, 4RJ-3- ( ( (бензилокси)карбонил)ам ино)-4-((2-(N, N-бис(4метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4метоксибензил)-1Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)пир ролидин-1-карбоксилат н νΆ о Ч °Анг \=/ \=/ hn...Qh 4-(6-аминопиридин-З- ил) -N1- ( (3S, 4R) -4- аминопирролидин-3-ил)- 3-(2 2ϊ-тетра зол-5- ил)бензол-1,2- дисульфонамид [М+1] + : 481,42
- 266 032698
414 5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)пиридин-2-амин и третбутил (3R, 45)-3- (((бензилокси)карбонил)ам ино) - 4- ( (2- (N, Я-бис (4метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З- (2-(4метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)пир ролидин-1-карбоксилат и трет-бутил (ЗД, 45)-3- (((бензилокси)карбонил)ам ино)-4-((2-(W,W- бис (4 метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З- (1- (4метоксибензил)-1Ятетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)пир ролидин-1-карбоксилат н nA N \ ,s~nh2 ,Ν~ί, УЧ i? ONH2 h2nA W Vs*0 X \=/ \=/ HN-Qh 4-(6-аминопиридин-З- ил) -N1- ( (3R, 4S) -4- аминопирролидин-3-ил)- 3-(2Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисуль фонамид [М+1 ] +: 481,43
415 5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)пиридин-2-амин и бензил трет-бутил (3-((2(Ν,Ν-бма (4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З- (2- (4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пан-1,2-диил)(S)дикарбамат и бензил третбутил (3-( (2-(ΛΓ,Ν-бис (4метоксибензил)сульфамоил) \ /S~NH2 NH2 ZA H2N \ /--\ / L /'NHZ (S)-4-(6-аминопиридин3-ил) -Ν1- (2, 3диаминопропил)-3-(2Нтетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид [М+1] + : 469,55
- 267 032698
-4-иод-З- (1- (4- метоксибензил)-lffтетразол-5- ил) фенил)сульфонамидо)про пан-1,2-диил) (S)- дикарбамат
416 5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-амин и бензил трет-бутил (3-((2(N,N-бис (4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2ffтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пан-1,2-диил)(5)дикарбамат и бензил третбутил (3-((2-(Ν,Ν-бис(4метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З- (1- (4метоксибензил)-1Ятетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пан-1,2-диил)(5)дикарбамат N^,S~NH2 nh2 h2n—S—nh2 (5)-4-(6-аминопиридин3-ил) -N1- (2, 3диаминопропил)-3-(2ffтетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид [М+1]+: 469,37
417 4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)пиридин-2-амин и третбутил (5) - (3- ( (2-(Ν,Ν- бис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З- (1- (4- метоксибензил)-1Ятетразол-5- Η n'N'n о N-/ h2n n~\_,s~nh2 nh2 nY-{/A—s<·0 \=/ \=/ HN—' (S) -N1- (З-амино-2гидроксипропил)-4-(2аминопиридин-4-ил)-3(2Я-тетразол-5- [M+1J+: 470,17
- 268 032698
ил)фенил)сульфонамидо)-2гидроксипропил)карбамат и трет-бутил (S) - (3-((2- (Ν,Ν-бис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)-2гидроксипропил)карбамат ил)бензол-1,2дисульфонамид
418 6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)имидазо[1,2— а]пиридинамин и третбутил (S) - (3- ( (2- [Ν,N- бис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4- метоксибензил)-1Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)-2гидроксипропил)карбамат и трет-бутил (S)- (3-((2- (Ν,Ν-бис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)-2гидроксипропил)карбамат м \ / NH2 NH2 \=/ \=/ HN—' (S) (З-амино-2- гидроксипропил)-4- (имидазо[1, 2-а]пиридин- 6-ил)-3-(2Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисульфонамид [М+1]+: 494,26
419 4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)пиридин-2-амин и трет- бутил (й) - (3- ( (2- (Ν,Ν- бис(4- м ч? H2NL \-Α~ΝΗ2 ΝΗ2 Ν*Α—А У“ОН \=/ HN—' [М+1]+: 470,20
- 269 032698
метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4метоксибензил)-1Ятетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)-2гидроксипропил)карбамат и трет-бутил (Я) - (3-((2- (N,N-бис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)-2гидроксипропил)карбамат (Я) -N1-(З-амино-2гидроксипропил)-4-(2аминопиридин-4-ил)-3- (2Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид
420 6 - (4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)имидазо[1,2- а]пиридинамин и третбутил (Я) - (3- ( (2- (Ν,Ν- бис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4- метоксибензил)-1Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)-2гидроксипропил)карбамат и трет-бутил (Я) - (3-((2- (N,N-бис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Итетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)-2гидроксипропил)карбамат ч °-ί \=/ \=/ HN— (Я)-N1-(З-амино-2гидроксипропил)-4(имидазо[1,2-а]пиридин6-ил)-3-(2Я-тетразол-5ил)бензол-1,2- дисульфонамид [M+1J+: 494,20
- 270 032698
421 4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)пиридин-2-амин и трет- Оутил (S) -(1-( (2-(17,17- бис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4- метоксибензил)-1Ятетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пан-2-ил)карбамат и третбутил (5) - (1-( (2-(17,17- бис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Ятетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пан-2-ил)карбамат н Λ N N 0 η2ν N \ S~NH2 y \ j V. и)о / N\—/-\ / 6_y~NH2 (S) -Я1-(2-аминопропил)- 4-(2-аминопиридин-4ил)-3-(2Я-тетразол-5ил)бензол-1,2дисульфонамид [М+1]+: 454,36
422 4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)пиридин-2-амин и третбутил (Я) - (1- ( (2- (17,17- бис (4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4- метоксибензил)-1Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пан-2-ил)карбамат и третбутил (В) - (1- ( (2- (17,17- бИС (4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Н- Н Z1 , > о 9 H2N N~~\, A~NH, у \ # X θ'Ο X N \--б S' )—ΝΗ2 (Я)-Я1-(2-аминопропил)- 4-(2-аминопиридин-4- ил)-3-(2Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисуль фонамид [М+1]+: 454,17
- 271 032698
тетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пан-2-ил)карбамат
423 6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2- ил)имидазо[1,2 — а]пиридинамин и третбутил (Я) - (1- ( (2- (Ν,Ν- бис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1—(4— метоксибензил)-1Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пан-2-ил)карбамат и третбутил (Я) - (1-( (2-(N,W- бис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Ятетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пан-2-ил)карбамат Сч И z N \ /--X /S' / NH2 (Я) -W1-(2-аминопропил)4-(имидазо[1,2- а]пиридин-6-ил)-3-(2Ятетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид [М+1]+: 478,20
424 (2-амино-1Н- бензо[d]имидазол-4- ил)бороновая кислота и трет-бутил (ЗЯ,4Я)-3- (((2-(Я,Я-бис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4- метоксибензил)-1Ятетразол-5- ил)фенил)сульфинил)амино) — 4 —((третбутоксикарбонил)амино)пир Н N' 'N О О nZJs-nh2 /Г\ ) \_§ Λ~ΝΗ ΗΝγΝ η2ν νη2 4-(2-амино-1Я- бензо[d]имидазол-4-ил)Ν1- ( (ЗЯ, 4R) -4аминопирролидин-3-ил)3-(2Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2- [М+1]+: 520,29
ролидин-1-карбоксилат и трет-бутил (ЗЯ,4Я)-3- (((2-(Я,Я-бис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфинил)амино) -4-((трет- бутоксикарбонил)амино)пир ролидин-1-карбоксилат дисульфонамид
- 272 032698
Пример 425.
4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-((3R,5S)-5-(аминометил)пирролидин-3-ил)-3 -(2Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. Ίрет-Бутил-(2S,4R)-4-(((4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5 -ил)фенил)сульфинил)амино)-2-(( 1,3диоксоизоиндолин-2-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат и трет-бутил-(2S,4.R)-4-(((4-(2-амино-1Hбензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(1-(4-метоксибензил)-1H-тетразол5-ил)фенил)сульфинил)амино)-2-(( 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)пирролидин-1 -карбоксилат.
Суспензию (2S,4R)-трет-бутил 4-(2-(Н,Н-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилата и (2S,4R)-трет-бутил 4-(2-(Н,Н-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3(1 -(4-метоксибензил)-Ш-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-(( 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилата (ссылочный пример 101, 1400 мг, 1,251 ммоль), карбоната натрия (398 мг, 3,75 ммоль), (2-амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)бороновой кислоты (332 мг, 1,877 ммоль) и PdCl2(dppf) (204 мг, 0,250 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (2,5 мл) нагревали при 100°C в течение 17 ч. Смесь разбавляли при помощи EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали. Неочищенное вещество хроматографировали через силикагель, элюируя смесью 0-20% MeOH в DCM, с получением желаемых продуктов.
ЖХМС: 1124,9.
Стадия В. 3-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-6-((((3R,5S)-5-(аминометил)пирролидин-3ил)амино)сульфинил)-2-(2H-тетразол-5-ил)бензолсульфонамид.
К раствору трет-бутил-(2S,4R)-4-(((4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5 -ил)фенил)сульфинил)амино)-2-(( 1,3диоксоизоиндолин-2-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилата и трет-бутил-(2S,4K)-4-(((4-(2-амино-1HбензоЩимидазол-4-ил)-2-(Н,Н-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3 -(1-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол5-ил)фенил)сульфинил)амино)-2-(( 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)пирролидин-1 -карбоксилата (200 мг, 0,179 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли гидразин (17,18 мг, 0,536 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 5 мл метанола и фильтровали через колонку с ионообменной смолой 10 мл Agilent BE-SCX и промывали раствором 7н. аммиака в метаноле. Фильтрат концентрировали, затем растворяли в TFA (5 мл), нагревали до 80°C в течение 1 ч. ЖХМС анализ показал полное удаление защиты. Реакционную смесь концентрировали и очищали на системе Gilson (3-60% ацетонитрила в воде с 0,1% аммиака) с получением указанного в заго ловке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 534,37.
Пример 426.
^)-4-(2-Амино-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-Н1-(1-амино-3-гидроксипропан-2-ил)-3-(1Н-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
nh2
Стадия А. трет-Бутил-^-^-^-^-амино-Ш-бензоЩимидазолА-илА-ЩН-бис-^метоксибензил)сульфамоил)-3-(1-(4-метоксибензил)-Ш-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-3гидроксипропил)карбамат и трет-бутил-^-^-^-^-амино-Ш-бензоЩимидазолА-илЩ-ЩК-бис-^метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-3гидроксипропил)карбамат.
(2-Амино-Ш-бензоЩимидазол-4-ил)бороновую кислоту (445 мг, 2,51 ммоль), трет-бутил-^)-(2((2-(К,К-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3 -(1-(4-метоксибензил)-Ш-те1разол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-3 -гидроксипропил)карбамат и трет-бутил-^-^-да-ЩК-бис-^-метоксибензил)сульфамоил)-4-иод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-3-гидроксипропил)
- 273 032698 карбамат (ссылочный пример 88; 1010 мг, 1,048 ммоль), карбонат натрия (222 мг, 2,096 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (153 мг, 0,210 ммоль) вводили в реакционный сосуд. Добавляли диоксан (7859 мкл) и воду (2620 мкл). Реакционную смесь дегазировали и затем нагревали при 80°C в течение 12 ч. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией (0-100% EtOAc/EtOH (3/1) гексан) с получением указанных в заголовке соединений (смесь двух тетразольных региоизомеров).
ЖХ/МС [М+Н]+: 969,8.
Стадия В. (S)-4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(1-амино-3-гидроксипропан-2-ил)-3-(1Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Раствор трет-бутил-(S)-(2-((4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3 -(1 -(4-метоксибензил)-Ш-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-3 -гидроксипропил)карбамата и трет-бутил-(S)-(2-((4-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)-3-гидроксипропил)карбамата (283 мг, 0,292 ммоль) перемешивали в TFA/DCM (1/1, 2 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и упаривали вместе с толуолом 3 раза. Остаток снова растворяли в TFA и нагревали при 80°C в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в DMSO (4 мл) и очищали на системе Gilson (3-45% CHзCN/вода с 0,05% TFA). Нужные фракции объединяли и концентрировали, снова растворяли в CH3CN и добавляли 300 мкл 1,25 М HCl в MeOH. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляли воду. Продукт лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 509,3.
Примеры в таблице ниже были получены аналогично тому, как описано для ^)-4-(2-амино-Шбензо Щимидазол^-ил)-^ -(1 -амино-3 -гидроксипропан-2-ил)-3 -(Ш-тетразол-5 -ил)бензол-1,2дисульфонамида (непосредственно выше), исходя из соответствующих бороновых кислот или сложных эфиров бороновых кислот и соответствующих йодарилсульфонамидов, которые были получены, как описано в настоящем документе, или которые были доступны из коммерческих источников.
Пр. № Промежуточные соединения Структура/название ЖХ/МС [М+Н] +
427 (2-амино-1Я- бензо[d]имидазол-4- ΗΝΛ Q,,? Ν=ς s—nh2 509
ил)бороновая кислота; трет-бутил (Я)- (2-((2- (Ν,Ν-бтлс (4- метоксибензил)сульфамоил) йАр* T H2hr nh2
-4-иод-З- (1-(4- (Я)-4-(2-амино-1Я-
метоксибензил)-1Я- бензо [d]имидазол-4-
тетразол-5- ил)-N1-(1-амино-З-
ил)фенил)сульфонамидо)-3- гидроксипропан-2-ил)-
гидроксипропил)карбамат и 3-(1Н-тетразол-5-
трет-бутил (Я)-(2-((2- ил)бензол-1,2-
- 274 032698
(Ν,Ν-бис(4- метоксибензил]сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Н- тетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)-3гидроксипропил)карбамат дисульфонамид
428 (3-(2-амино-1Я-имидазол- 4-ил)фенил)бороновая кислота; трет-бутил (Я)- 3- ( (2- (NrN-&!4C (4метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4- метоксибензил)-1Ятетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)пир ролидин-1-карбоксилат и трет-бутил (Я)-3-((2- (Ν,Ν-бис (4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)пир ролидин-1-карбоксилат н М'% н /1 Νγ SO2NH2 ηΎη HN^N NHj (7?) - 3' - (2-амино-1Hимидазол-4-ил)-N4(пирролидин-3-ил)-2- (2Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-3,4дисульфонамид 531
429 (2-амино-1Я- бензо[d]имидазол-4- ил)бороновая кислота; дм-трет-бутил (2- ( (2- (Ν,Ν-бис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4- метоксибензил)-1Ятетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про N-NH <, * hnVtt/2 Η2Ν Γ νΗ; ^NHj 4-(2-амино-1Н- бензо[d]имидазол-4- ил)-N1-(1,3- диаминопропан-2-ил)-3- 508
- 275 032698
пан-1,3-диил)дикарбамат и ди-трет-бутил (2-((2- (N,N-бис (4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З- (2- (4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пан-1,3-диил)дикарбамат (2Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид
430 (2-аминохинолин-8- N-NH 519
ил)бороновая кислота; ди- Γι ί ТЧ о
трет-бутил (2-((2-(Ν,Ν-
бис (4-
Т | о
метоксибензил)сульфамоил) nh2 hn
-4-иод-З- (1- (4- y^'NH2
метоксибензил)-1Я- nh2
тетразол-5- 4-(2-аминохинолин-8-
ил)фенил)сульфонамидо)про ил)-Nl-(1,3-
пан-1,3-диил)дикарбамат и диаминопропан-2-ил)-3-
ди-трет-бутил (2- ( (2- (2Н-тетразсл-5-
(Ν,N-бис (4- ил)бензол-1,2-
метоксибензил)сульфамоил) дисульфонамид
-4-иод-З-(2-(4-
метоксибензил)-2Н-
тетразол-5-
ил)фенил)сульфонамидо)про
пан-1,3-диил)дикарбамат
431 (3- (2-амино-5- nh2 623
(этоксикарбонил)тиазол-4- sX N%H
L/ N==( SO2NH2
ил)фенил)бороновая )=\ )=( II
кислота; ди-трет-бутил /° ί )—$=o
(2- ( (2- (Ν,N-бис (4- \ HNy^NH2
^nh2
метоксибензил)сульфамоил)
этил 2-амино-4-(4'-(N-
-4-иод-З- (1-(4-
метоксибензил)-1Я- (1,З-диаминопропан-2-
- 276 032698
тетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пан-1,3-диил)дикарбамат и ди-трет-бутил (2-((2- (N,W-6mc(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пан-1,3-диил)дикарбамат ил)сульфамоил)-3'сульфамоил-2'-(1Ятетразол-5-ил)—[1,1’— бифенил]-3-ил)тиазол5-карбоксилат
432 (3-(2-((третбутоксикарбонил) амино)-5( ( (трет- бутоксикарбонил) амино)мет ил)тиазол-4- ил)фенил)бороновая кислота; трет-бутил (й) - 3-((2-(Ν,Ν-бис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4- метоксибензил)-122тетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)пир ролидин-1-карбоксилат и трет-бутил (й)-3-((2- (NzN-6hc(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)пир ролидин-1-карбоксилат nh2 A n-N‘nh u к· /А ,SO2NH2 H2N-^z \ \_/ L/NH (R)-3'-(2-амино-5- (аминометил)тиазол-4ил) -N4-(пирролидин-3ил)-2-(lff-тетразол-Бил)-[1,1'-бифенил]- 3,4-дисульфонамид 578
- 277 032698
433 (3-(2-( (третбутоксикарбонил) амино)-5- (((2-((третбутоксикарбонил) амино)эти л)амино)метил)тиазол-4ил)фенил)бороновая кислота; трет-бутил (R)3-((2-(Я,Я-бис(4метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4метоксибензил)-1Ятетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)пир ролидин-1-карбоксилат и трет-бутил (Я)-3-((2- (Ν,Ν-бис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З- (2- (4метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)пир ролидин-1-карбоксилат nh2 A N''N'NH 1=/ N=/ SO2NH2 /н h2n Цу (R) -3' -(2-амино-5- ( ( (2- аминоэтил)амино)метил) тиазол-4-ил)-N4- (пирролидин-3-ил)-2- (1Н-тетразол-5-ил)- [1,1'-бифенил]-3,4- дисульфонамид 620
434 (3-(2-амино-1Я-имидазол- 4-ил)фенил)бороновая кислота; (S) -N1-(2,3диаминопропил) -4-иод-З- (1- (4-метоксибензил)-1Ятетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид и (S)-N1- (2,3-диаминопропил)-4иод-3- (2- (4метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид Λ N-4 SO2NH2 щН Г>2 hn^n nh2 (S)-3'-(2-амино-1Яимидазол-4-ил)-N4- (2,3-диаминопропил)-2(2Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-3,4дисульфонамид 534
- 278 032698
435 (3- (2-амино-1Н-имидазол- N-NH 534
4-ил)фенил)бороновая кислота; ди-трет-бутил (2-((2-(Ν,Ν-бис(4- Il % Y О η II J L nh3 LA? 1 i Ό
метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(1-(4- h2n hn ·νη2 nh2
метоксибензил)-1Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пан-1,3-диил)дикарбамат и ди-трет-бутил (2-((2- (Ν,Ν-бис(4- метоксибензил)сульфамоил) -4-иод-З-(2-(4- метоксибензил)-2Нтетразол-5- ил)фенил)сульфонамидо)про пан-1,3-диил)дикарбамат 3'-(2-амино-1Н- имидазол-4-ил)-N4- (1,З-диаминопропан-2- ил)-2-(2Н-тетразол-5- ил)-[1,1'-бифенил]- 3,4-дисульфонамид
436 (2-аминобензо[d]тиазол-4- N-NH 525
ил)бороновая кислота; дитрет-бутил (2-((2-(Ν,Νбис (4- метоксибензил)сульфамоил) АА [Γί Т V /ааау >=n LA° H2N i'O HN
-4-иод-З-(1-(4- /'NH,
метоксибензил)-1Н- nh2
тетразол-5- 4- (2-
ил)фенил)сульфонамидо)про аминобензо[d]тиазол-4-
пан-1,3-диил)дикарбамат и ил)-Nl-(1,3-
ди-трет-бутил (2-((2- диаминопропан-2-ил)-3-
(Ν,Ν-бис(4- (2Н-тетразол-5-
метоксибензил)сульфамоил) ил)бензол-1,2-
-4-иод-З-(2-(4- дисульфонамид
метоксибензил)-2Н-
тетразол-5-
ил)фенил)сульфонамидо)про
пан-1,3-диил)дикарбамат
пан-1,3-диил)дикарбамат
Пример 437.
4-(2-(2-Амино-1Н-имидазол-5-ил)пиридин-4-ил)-№ -(1,3-диаминопропан-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
- 279 032698
Стадия А. Ди-трет-бутил-(2-((2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-хлорпиридин-4-ил)-3 (1 -(4-метоксибензил)-Ш-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропан-1,3-диил)дикарбамат и ди-третбутил-(2-((2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-хлорпиридин-4-ил)-3 -(2-(4-метоксибензил)2H-тетразол-5 -ил)фенил)сульфонамидо)пропан-1,3 -диил)дикарбамат.
Pd(dppf)Cl2 (103 мг, 0,141 ммоль), карбонат натрия (299 мг, 2,82 ммоль), (2-хлорпиридин-4ил)бороновую кислоту (244 мг, 1,552 ммоль) и ди-трет-бутил-(2-(2-(КЧ-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3 -(1 -(4-метоксибензил)-Ш-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан- 1,3-диил)дикарбамат и ди-трет-бутил-(2-((2-(К,№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3 -(2(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропан- 1,3-диил)дикарбамат (1500 мг, 1,411 ммоль) вводили в реакционный сосуд. Добавляли диоксан (10 мл) и воду (3,5 мл). Реакционную смесь дегазировали и нагревали при 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией (0-60% гексан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 1048,9.
Стадия В. 3-(Трибутилстаннил)имидазо[1,2-а]пиримидин.
3-Бромимидазо[1,2-а]пиримидин (1,27 г, 6,41 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (32,1 мл) и охлаждали до -78°C. Добавляли по каплям изопропилмагнийхлорид (3,53 мл, 7,05 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин, затем добавляли трибутилхлорстаннан (2,422 г, 7,44 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин, затем смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией (100% гексан до 90% EtOAc/EtOH (3/1) вместо гексана) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 410,4.
Стадия С. Ди-трет-бутил-(2-((2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(имидазо[1,2а]пиримидин-3-ил)пиридин-4-ил)-3-(1-(4-метоксибензил)-Ш-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропан- 1,3-диил) и ди-трет-бутил-(2-((2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(имидазо [1,2а]пиримидин-3-ил)пиридин-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропан- 1,3-диил)дикарбамат.
Ди-трет-бутил-(2-((2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил)пиридин-4-ил)-3 -(1 -(4-метоксибензил)-1H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропан-1,3-диил) и дитрет-бутил-(2-((2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил)пиридин-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропан-1,3диил)дикарбамат (0,899 г, 0,857 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли к 3-(трибутилстаннил)имидазо[1,2а]пиримидину (0,25 г, 0,612 ммоль), с последующим добавлением тетракис палладия (0,071 г, 0,061 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и нагревали при 90°C в течение 3 ч. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией (100% гексан до 90% EtOAc/EtOH ((3/1) вместо гексана) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 1132,1.
Стадия D. Ди-трет-бутил-(2-((4-(2-(2-амино-Ш-имидазол-5-ил)пиридин-4-ил)-2-(^№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3 -(1 -(4-метоксибензил)-Ш-тетразол-5 -ил)фенил)сульфонамидо)пропан-1,3диил)дикарбамат и ди-трет-бутил-(2-((4-(2-(2-амино-Ш-имидазол-5-ил)пиридин-4-ил)-2-(^№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5 -ил)фенил)сульфонамидо)пропан-1,3диил)дикарбамат.
Ди-трет-бутил-(2-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил)пиридин-4-ил)-3 -(1 -(4-метоксибензил)-1H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-1,3диил)дикарбамат и ди-трет-бутил-(2-((2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(имидазо [1,2а]пиримидин-3-ил)пиридин-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо) пропан-1,3-диил)дикарбамат (89 мг, 0,079 ммоль) растворяли в EtOH (1 мл). Добавляли гидразин (24,69 мкл, 0,787 ммоль) и воду (25 мкл). Смесь нагревали при 80°C в течение 30 мин. Неочищенную реакционную смесь концентрировали и использовали непосредственно на следующей стадии.
ЖХ/МС [М+Н]+: 1096,1.
Стадия E. 4-(2-(2-Амино-Ш-имидазол-5-ил)пиридин-4-ил)-Ы1 -(1,3-диаминопропан-2-ил)-3 -(1Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Ди-трет-бутилА-^-^-^-амино-Ш-имидазол^-ил^иридинЧ-илА-^^-бисАметоксибензил)сульфамоил)-3 -(1 -(4-метоксибензил)-Ш-тетразол-5 -ил)фенилсульфонамидо)пропан-1,3диил)дикарбамат и ди-трет-бутил-(2-((4-(2-(2-амино-Ш-имидазол-5-ил)пиридин-4-ил)-2-(^№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5 -ил)фенил)сульфонамидо)пропан-1,3диил)дикарбамат (86 мг, 0,079 ммоль) перемешивали в DCM/TFA (2 мл/1 мл) при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь концентрировали и упаривали вместе с толуолом 3 раза. Остаток нагревали в чистой TFA (2 мл) при 80°C в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали на системе Gilson (2-30% CHsCN/вода с 0,1% TFA) и нужные фракции концентрировали и очищали снова с выделением свободного основания на системе Gilson (2-30% CHsCN/вода с 0,1% NH4OH). Нужные фракции концентрировали и лиофилизировали с получением указанного в заголовке
- 280 032698 соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 535,7.
Пример 438.
4-(6-(2-Амино-1Н-имидазол-5-ил)пиридин-2-ил)-№ -(1,3-диаминопропан-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу синтеза 4-(2-(2амино-Ш-имидазол-5 -ил)пиридин-4-ил)-№ -(1,3-диаминопропан-2-ил)-3 -(Ш-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамида (Пример 437), исходя из (6-хлорпиридин-2-ил)бороновой кислоты и ди-трет-бутил-(2(2-ЩЖбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)-Ш-тетразол-5ил)фенилсульфонамидо)пропан- 1,3-диил)дикарбамата и ди-трет-бутил-(2-((2-Щ,№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пропан- 1,3-диил)дикарбамата.
ЖХ/МС [М+Н]+: 535,4.
Пример 439.
(R)-4-(6-(2-Амино-1H-имидазол-5-ил)пиридин-2-ил)-N1-(пирролидин-3-ил)-3-(1H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу синтеза 4-(2-(2амино-Ш-имидазол-5 -ил)пиридин-4-ил)-№ -(1,3-диаминопропан-2-ил)-3 -(Ш-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамида, исходя из (6-хлорпиридин-2-ил)бороновой кислоты и трет-бутил-Щ)-3-((2-Щ,№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3 -(1 -(4-метоксибензил)-Ш-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1 -карбоксилата и трет-бутил-Щ)-3 -((2-Щ,№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3 -(2(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата.
ЖХ/МС [М+Н]+: 532,5.
Пример 440.
(R)-4-(2-(2-Амино-1H-имидазол-5-ил)пиридин-4-ил)-N1-(пирролидин-3-ил)-3-(1H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу синтеза 4-(2-(2амино-1Н-имидазол-5 -ил)пиридин-4-ил)-№ -(1,3-диаминопропан-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамида (Пример 12), исходя из (2-хлорпиридин-4-ил)бороновой кислоты и трет-бутил-Щ)-3-((2ЩЖбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-тетразол-5ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1 -карбоксилата и трет-бутил-Щ)-3 -((2-(N,N-6k-(4метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата.
ЖХ/МС [М+Н]+: 532,2.
- 281 032698
Пример 441.
4-(2-(^)-2-Аминопропил)-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-№-((К)-пирролидин-3-ил)-3-(2Н-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. 2',3'-Диамино-^№бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-4((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)-[1,1 '-бифенил] -3 -сульфонамид.
Суспензию 3-йод^У-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-6-((2(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (8 г, 9,13 ммоль), 2-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (7,24 г, 27,4 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0) (1,055 г, 0,913 ммоль) и карбоната натрия (2,90 г, 27,4 ммоль) в диоксане (100 мл) и воде (30 мл) дегазировали и нагревали при 80°C в течение 17 ч. Смесь разбавляли при помощи AcOEt. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением примерно 1:1 смеси 3'-амино^У-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-2'нитро-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)-[1,1 '-бифенил] -3 -сульфонамида и 2',3'-диамино-^№бис-(4метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)-[1,1'бифенил]-3-сульфонамида, которую разделяли на ISCO колонке (220 г, 0-30%, 30%, 30-100% EtOAc в гексане).
ЖХ/МС [М+Н]+: 856 и 886.
Стадия В. трет-Бутил-^)-(4-((2-амино-3'-^убис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2'-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-4'-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)амино)-4оксобутан-2-ил)карбамат.
2',3'-Диамино^У-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-4-((2(триметилсилил)этил)сульфонил)-[1,1'-бифенил]-3-сульфонамид (1,5 г, 1,752 ммоль), А)-3-((третбутоксикарбонил)амино)бутановую кислоту (0,5 г, 2,46 ммоль) и EDC (0,381 г, 2,452 ммоль) добавляли в 100-мл колбу с 50 мл DCM, при этом ^№диметилпиридин-4-амин (0,321 г, 2,63ммоль) добавляли после перемешивания в течение 1 мин. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционный раствор промывали при помощи KHSO4 и сушили сульфатом магния. Растворитель удаляли с получением твердого вещества, которое использовали на следующей стадии.
ЖХ/МС [М+Н]+: 1042.
Стадия С. трет-Бутил-^)-(1-(4-(3-^У-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)2Н-тетразол-5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)фенил)-1Н-бензоЩимидазол-2-ил)пропан-2ил)карбамат.
трет-Бутил-^)-(4-((2-амино-3'-^убис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)2Н-тетразол-5-ил)-4'-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)амино)-4-оксобутан-2ил)карбамат (1,752 г, 1,824 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (40 мл) и перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией, элюировали смесью гексан/EtOAc.
ЖХ/МС [М+Н]+: 1024.
Стадия D. 2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(^)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропил)-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензолсульфиновая кислота.
трет-Бутил-^)-(1-(4-(3-^У-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)фенил)-1Н-бензоЩимидазол-2-ил)пропан-2ил)карбамат (1,43 г, 1,397 ммоль) растворяли в 40 мл ТГФ, добавляли 1 М TBAF (7 мл, 7 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь промывали при помощи KHSO4 и экстрагировали этилацетатом и сушили (MgSO4). Растворитель удаляли с получением твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+: 924.
Стадия E. трет-Бутил-(К)-3-((2-^У-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(^)-2-((третбутоксикарбонил)амино)пропил)-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
2-^У-бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(^)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропил)-1НбензоЩимидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензолсульфиновую кислоту (0,2 г, 0,217 ммоль), 1рет-бутил-(И)-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (0,121 г, 0,650 ммоль), TEA (0,091 мл, 0,650 ммоль) и NCS (0,087 г, 0,650 ммоль) добавляли в 50-мл колбу с 15 мл ТГФ и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали с водным раствором Na2S2O3
- 282 032698 в течение 30 мин, разбавляли простым эфиром. Органический слой отделяли, промывали водным раствором KHSO4 и сушили над MgSO4 и концентрировали с получением твердого вещества, которое использовали на следующей стадии.
ЖХ/МС [М+Н]+: 1108.
Стадия F. 4-(2-(^)-2-Аминопропил)-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-№-(Щ)-пирролидин-3-ил)-3-(2Нтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
трет-Бутил-(И)-3-((2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(^)-2-((третбутоксикарбонил)амино)пропил)-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат (240 мг, 0,217 ммоль) растворяли в 10 мл DCM, затем добавляли 3 капли анизола. После этого добавляли 2 мл TFA и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в виде раствора. Растворитель удаляли, добавляли толуол и растворитель удаляли снова в вакууме. Добавляли 5 мл TFA и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Растворитель удаляли с получением неочищенного продукта в виде осадка, который очищали при помощи ВЭЖХ на системе RP HPLC Gilson (3-37% воды в ацетонитриле с 0,05% NH4OH).
ЖХ/МС [М+Н]+:274 (дикатион).
Соединения в таблице ниже были синтезированы с использованием процедуры, описанной выше для 4-(2-(^)-2-аминопропил)-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)-№-(Щ)-пирролидин-3-ил)-3-(2Н-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамида, с использованием указанных карбоновых кислот в качестве исходных веществ.
- 283 032698
пр. № Исходное вещество Структура Название жх/мс [М+Н] +
нм ΛΝΗ* HN~n 0 Λ (3)-4-(2-(2-
но N, If 1 аминопропил)-1H-
N ΓΎ NHi бензо[d]имидазол-4-
442 < 478
Anh2 ил)-3-(2Н-тетразол-5-
hnA nh2 ил)бензол-1, 2-
V дисульфонамид
N1-(2-амино э тил)- 4 -
UKI
НО^О N.. JI I V Λ NH (2-(азетидин-3-ил)-
I Γ-γΜ H 1Н-бензо[d]имидазол-
443 ό N TjN 4-ил)-3-(2Н-тетразол- 519
н 5-ил)бензол-1,2-
Ah дисульфонамид
N1- (2-аминоэтил)-4-
НОуО hM-noYNoH2o (2-((2S,4R)-4- гидроксипирролидин-2-
ил)-1Н-
444 0Н N 549
нЦ бензо[d]имидазол-4-
но' σ ил)-3-(2Н-тетразол-5-
но ил)бензол-1,2-
дисульфонамид
4-(2-(2-амино-1,1-
H ο4 νη2 аЖ ν jCj θ'~νη' дифторэтил)— 1Н—
ΗΟγΟ бензо[d]имидазол-4-
445 А F ΝΗ2 ΓΥ ил)-N1-(2-аминоэтил)- 543
fJnh, 3-(2Н-тетразол-5-
ил)бензол-1,2-
дисульфонамид
н о nh2 Wo '~NH (S)-4- (2-(2-амино-
446 ΗΟγθ F'4 1,1-дифторэтил)— 1Н— бензо[d]имидазол-4ил)-N1-(пирролидин-3- 569
F NH2 γ)ι Ύ f F nh2 ил)-3-(2Н-тетразол-5-
ил)бензол-1,2-
дисульфонамид
Пример 447.
2-Амино-Ы-(2-аминоэтил)-4'-(№(2-аминоэтил)сульфамоил)-5-хлор-3'-сульфамоил-2'-(2Н-тетразол-
5-ил)-|1,1 '-бифенил] -3 -карбоксамид
Стадия А. Метил 2-амино-3'-ЩД-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5 -ил)-4'-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)-[ 1,1 '-бифенил] -3 -карбоксилат.
Суспензию 3-йод-ЫД-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-те1разол-5-ил)-6-((2(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (7 г, 7,99 ммоль), метил 2-амино-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (6,64 г, 23,98 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)
- 284 032698 палладия(0) (0,924 г, 0,799 ммоль) и карбоната натрия (2,54 г, 23,98 ммоль) в диоксане (120 мл) и воде (40 мл) дегазировали и нагревали при 80°C в течение 17 ч. Смесь разбавляли при помощи AcOEt. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали на колонке ISCO (220 г, 0-30%, 30%, 30-100% EtOAc в гексане).
ЖХ/МС [М+Н]+: 899,53.
Стадия В. 2-Амино-3'-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5 -ил)-4'-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)-[ 1,1 '-бифенил] -3 -карбоновая кислота.
К раствору метил 2-амино-3'-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)-4'-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата (1,8 г, 2,002 ммоль) в ТГФ (20,00 мл) и MeOH (20 мл) добавляли LiOH (10,01 мл, 20,02 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре. Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли при помощи EtOAc (100 мл), органический слой отделяли, промывали водным раствором KHSO4 и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали. Неочищенное вещество непосредственно использовали на следующей стадии.
ЖХ/МС [М+Н]+: 885,52.
Стадия С. 1рет-Бутил-(2-(2-амино-3'-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2'-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-4'-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)-[1,1'-бифенил]-3карбоксамидо)этил)карбамат.
К раствору М1-((этилимино)метилен)-Ы3,М3диметилпропан-1,3-диамин гидрохлорида (0,650 г, 3,39 ммоль), 2-амино-3'-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5ил)-4'-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты (1,5 г, 1,695 ммоль) и трет-бутил-(2-аминоэтил)карбамата (0,543 г, 3,39 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли М,М-диметилпиридин-4-амин (0,207 г, 1,695 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляли простым эфиром (80 мл). Органический слой отделяли, промывали водным раствором KHSO4 и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали. Неочищенное вещество использовали непосредственно на следующей стадии.
ЖХ/МС [М+Н]+: 1027,73.
Стадия D. 2'-Амино-3-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3'-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)карбамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-сульфиновая кислота.
Раствор трет-бутил-(2-(2-амино-3'-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2'-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-4'-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)-[1,1'-бифенил]-3илкарбоксамидо)этил)карбамата (1,73 г, 1,684 ммоль) в ТГФ (50 мл) перемешивали с тетрабутиламмонийфторидом (6,74 мл, 6,74 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 0,5 ч. Смесь разбавляли при помощи AcOEt. Органический слой отделяли, промывали водным раствором KHSO4 два раза и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенное вещество непосредственно использовали на следующей стадии.
ЖХ/МС [М+Н]+: 927,59.
Стадия E. трет-Бутил-(2-(2-амино-3 '-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(М-(2-((третбутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-5-хлор-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'бифенил] -3 -карбоксамидо)этил)карбамат.
К раствору 2'-амино-3 -(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3 '-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)карбамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил] -4-сульфиновой кислоты (0,8 г, 0,863 ммоль), трет-бутил-(2-аминоэтил)карбамата (0,415 г, 2,59 ммоль) и триэтиламина (0,361 мл, 2,59 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли NCS (0,346 г, 2,59 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром (60 мл). Органический слой отделяли, промывали раствором 1 М Na2CO3, водным раствором KHSO4 и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали.
ЖХ/МС [М+Н]+: 1085,75.
Остаток очищали колоночной хроматографией (80 г ISCO, 0-40%, 40%, затем 40-100% EtOAc в гексане).
ЖХ/МС анализ показал очищенное соединение [М+Н]+: 1119,79: избыток NCS реагировал в колонке с 1рет-бутил-(2-(2-амино-3'-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(М-(2-((третбутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3карбоксамидо)этил)карбаматом с образованием трет-бутил-(2-(2-амино-3'-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(Ы-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-5-хлор-2'-(2-(4-метоксибензил)2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил] -3 -карбоксамидо)этил)карбамата.
- 285 032698
Стадия F. 2-Амино-Ы-(2-аминоэтил)-4'-(М-(2-аминоэтил)сульфамоил)-5-хлор-3'-сульфамоил-2'-(2Нтетразол-5 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -3 -карбоксамид.
трет-Бутил-(2-(2-амино-3'-(К,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(М-(2-((третбутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-5-хлор-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'бифенил]-3-карбоксамидо)этил)карбамат (0,41 г, 0,366 ммоль) растворяли в DCM (20 мл) и перемешивали с 5 мл TFA в присутствии 0,2 мл анизола в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток разделяли на ионообменной колонке (промывали сначала метанолом, затем промывали раствором 7н. NH3 в метаноле и собирали желаемый продукт). Соединение из ионообменной колонки нагревали при 90°C в TFA (10 мл) в герметично закрытой пробирке в течение 60 мин. TFA удаляли и неочищенное вещество очищали на системе Gilson (5-47% AcCN в воде с 0,05% TFA) с получением смеси 2-амино-Ы-(2-аминоэтил)-4'-(Ы-(2-аминоэтил)сульфамоил)-5-хлор-3'-сульфамоил-2'-(2Н-тетразол-5ил)-[1,1 '-бифенил] -3 -карбоксамида и N1 -(2-аминоэтил)-4-(3 -(2-аминоэтил)-6-хлор-4-оксо-2(трифторметил)-3,4-дигидрохиназолин-8-ил)-3 -(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамида. Раствор концентрировали. Остаток разделяли препаративной ТСХ (1:1 DCM:7N NH3 в метаноле).
ЖХ/МС [М+Н]+: 559,38 и 637,43.
Пример 448.
4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-((1R,2R)-2-аминоциклопропил)-3-(1H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. трет-Бутил 4-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-((((1R,2R)-2-((третбутоксикарбонил)амино)циклопропил)амино)сульфонил)-2-(1-(4-метоксибензил)-1И-тетразол-5ил^енил^^бисДтрет-бутоксикарбонилЦминоХШ-бензоЩимидазолЛ-карбоксилат и трет-бутил 4-(3(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-((((1R,2R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопропил)амино)сульфонил)-2-(2-(4-метоксибензил)-1И-тетразол-5-ил)фенил)-2-(бис-{трет-бутоксикарбонил)амино)-1И-бензо [d] имидазол-1 -карбоксилат.
К раствору трет-бутил 4-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(1-(4-метоксибензил)-1Hтетразол-5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)фенил)-2-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-1ЫбензоЩимидазол-1-карбоксилата и трет-бутил 4-(3-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4метоксибензил)-1И-тетразол-5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)фенил)-2-(бис-(третбутоксикарбонил)амино)-1И-бензоЩимидазол-1-карбоксилата (0,2 г, 0,169 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли тетрабутиламмонийфторид (0,372 мл, 0,372 ммоль) (1,0 М в ТГФ) при 0°C в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли при помощи 10 мл EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток растворяли в 20 мл DCM, с последующим последовательным добавлением трет-бутил-((1R,2R)-2-аминоциклопропил)карбамата (0,044 г, 0,254 ммоль), триэтиламина (0,034 г, 0,339 ммоль), Ы,М-диметилпиридин-4-амина (4,14 мг, 0,034 ммоль) и 1-хлорпирролидин-2,5диона (0,045 г, 0,339 ммоль). Реакционную смесь концентрировали и хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 0-10% метанола в DCM, с получением указанных в заголовке соединений.
ЖХ/МС [М+Н]+: 1251,56.
Стадия В. 4-(2-Амино- 1И-бензо ^]имидазол-4-ил)-№ -((1R,2R)-2-аминоциклопропил)-3 -(1Hтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
К раствору трет-бутил 4-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-((((1R,2R)-2-((третбутоксикарбонил)амино)циклопропил)амино)сульфонил)-2-(1-(4-метоксибензил)-1И-тетразол-5ил)фенил)-2-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата и трет-бутил 4-(3(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-((((1R,2R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопропил)амино)сульфонил)-2-(2-(4-метоксибензил)-1И-тетразол-5-ил)фенил)-2-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-1И-бензоЩимидазол-1-карбоксилата (98 мг, 0,078 ммоль) в DCM (0,5 мл) добавляли анизол (85 мг, 0,783 ммоль) и TFA (893 мг, 7,83 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. После удаления летучего вещества остаток обрабатывали на SCX ионообменной колонке (загружали образец и промывали при помощи MeOH, продукт вымывали 7н. раствором аммиака в MeOH) с получением свободного амина. Остаток растворяли в TFA (893 мг, 7,83 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 0,5 ч. После удаления летучего вещества остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (0-30% ACN/вода в качестве элюента, 0,05% гидроксида аммония в качестве добавки) с получением желаемого продукта.
ЖХ/МС [М+Н]+: 491,37.
- 286 032698
Пример 449.
4-(2-Амино-1H-бензо[d]имидазол-4-ил)-N1-(2-аминоэтил)-N1-метил-3 -(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Это соединение получали аналогично тому, как описано в примере 448, исходя из трет-бутил-(2(метиламино)этил)карбамата.
ЖХ/МС [М+Н]+: 493,38.
Пример 450.
(R)-2-Амино-N-(2-аминоэтил)-5-хлор-4'-(N-(пирролидин-3-ил)сульфамоил)-3'-сульфамоил-2'-(2Нтетразол-5 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -3 -карбоксамид
Это соединение получали, следуя процедуре, описанной для примера 447, с использованием третбутил-Щ)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата с образованием сульфонамида.
ЖХ/МС [М+Н]+: 586.
Пример 451.
4-Амино-N-(2-аминоэтил)-4'-(N-(2-аминоэтил)сульфамоил)-3'-сульфамоил-2'-(2Н-тетразол-5-ил)[1,1 '-бифенил] -3 -карбоксамид
Стадия А. Метил 4-амино-3'-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(N-(2-((третбутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3карбоксилат.
трет-Бутил-(2-((2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-иод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)этил)карбамат (1 г, 1,071 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,025 г, 0,021 ммоль), карбонат натрия (0,34 г, 3,21 ммоль) и метил 2-амино-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (0,891 г, 3,21 ммоль) добавляли в 50-мл колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником. Колбу затем помещали в атмосферу азота и добавляли рас творитель. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили сульфатом магния и растворитель удаляли с получением осадка, который очищали через колонку (этилацетат в гексане 0-30 удерживание 30-100%) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 958.
Стадия В. 4-Амино-3 '-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(N-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота.
Метил 4-амино-3'-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(N-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилат (1 г, 1,025 ммоль) растворяли в метаноле и диоксане и добавляли 1 М LiOH (5,22 мл, 5,22 ммоль) и перемешивали при 70°C в течение ночи. Раствор подкисляли при помощи 2 М HCl и органический растворитель удаляли в вакууме. Органический слой затем экстрагировали этилацетатом, сушили и растворитель удаляли с получением твердого вещества. ЖХ/МС [М+Н]+: 943.
- 287 032698
Стадия С. трет-Бутил-(2-((4'-амино-3-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3'-((2-((третбутоксикарбонил)амино)этил)карбамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил])-4сульфонамидо)этил)карбамат.
4-Амино-3'-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(№(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5 -ил)-[1,1 '-бифенил] -3 -карбоновую кислоту (0,13 г, 0,138 ммоль), трет-бутил-(2-аминоэтил)карбамат (0,055 г, 0,345 ммоль), ^№диметилпиридин-4-амин (0,025 г, 0,207 ммоль), №-((этилимино)метилен)-Ы3^3-диметилпропан-1,3-диамин (0,053 г, 0,345 ммоль) добавляли в 50-мл колбу с 20 мл DCM, при этом ^№диметилпиридин-4-амин добавляли после перемешивания в течение 1 мин. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционный раствор промывали при помощи KHSO4 и сушили сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме с получением продукта, который использовали на следующей стадии.
ЖХ/МС [М+Н]+: 1086.
Стадия D. 4-Амино-Ы-(2-аминоэтил)-4'-(№(2-аминоэтил)сульфамоил)-3'-сульфамоил-2'-(2Нтетразол-5 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -3 -карбоксамид.
трет-Бутил-(2-((4'-амино-3-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3'-((2-((третбутоксикарбонил)амино)этил)карбамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил])-4сульфонамидо)этил)карбамат (0,15 г, 0,138 ммоль) растворяли в 10 мл DCM и добавляли 3 капли анизола. После этого добавляли 2 мл TFA и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли, добавляли толуол и снова удаляли растворитель. Добавляли 5 мл TFA и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Растворитель удаляли с получением неочищенного продукта в виде осадка, который очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ на системе Gilson (3-37% воды в ацетонитриле с 0,05% NH4OH) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [М+Н]+: 263 (дикатион).
Пример 452.
2-Амино-Ы-(4'-(№(2-аминоэтил)сульфамоил)-3'-сульфамоил-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,Г-бифенил]-2ил)ацетамид
nh2
Стадия А. трет-Бутил-(2-((2'-амино-3-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил])-4-сульфонамидо)этил)карбамат.
Карбонат натрия (0,17 г, 1,606 ммоль), трет-бутил-(2-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамат (0,50 г, 0,535 ммоль), (2-аминофенил)бороновую кислоту (0,220 г, 1,606 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,0069 г, 0,0054 ммоль) добавляли в 50-мл колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником. Колбу затем помещали в атмосферу азота и добавляли растворитель. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили сульфатом магния и растворитель удаляли с получением осадка, который очищали через колонку (этилацетат в гексане 0-30 удерживание 30-100%) с получением чистого продукта в виде твердого вещества. ЖХ/МС [М+Н]+: 899.
Стадия В. трет-Бутил-(2-((3-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2'-(2-((третбутоксикарбонил)амино)ацетамидо)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил])-4сульфонамидо)этил)карбамат.
2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)уксусную кислоту (0,146 г, 0,834 ммоль), №-((этилимино)метилен)-Ы3^3-диметилпропан-1,3-диамин (0,13 г, 0,834 ммоль) и трет-бутил-(2-(2'-амино-3-(^№бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5 -ил)-[1,1 '-бифенил] -4илсульфонамидо)этил)карбамат (0,25 г, 0,278 ммоль) добавляли в 50-мл колбу с 25 мл DCM, при этом ^№диметилпиридин-4-амин (0,051 г, 0,417 ммоль) добавляли после перемешивания в течение 1 мин. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение уикэнда. Реакционный раствор промывали при помощи KHSO4 и сушили сульфатом магния. Растворитель удаляли с получением жидкости, которую очищали колоночной хроматографией, с получением чистого продукта.
ЖХ/МС [М+Н]+: 1056.
Стадия С. 2-Амино-Ы-(4'-(№(2-аминоэтил)сульфамоил)-3'-сульфамоил-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'бифенил]-2-ил)ацетамид.
трет-Бутил-(2-((3-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2'-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)ацетамидо)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил])-4-сульфонамидо)этил)карбамат
- 288 032698 (0,206 г, 0,195 ммоль) растворяли в 10 мл DCM и добавляли 3 капли анизола. Добавляли 2 мл TFA и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли, добавляли толуол и снова удаляли растворитель. Добавляли 5 мл TFA и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли с получением неочищенного продукта в виде осадка, который очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ на системе Gilson (3-37% воды в ацетонитриле с 0,05% NH4OH) с получением твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+: 248 (дикатион).
Пример 453.
^)-2,3-Диамино-Ы-(4'-(№(2-аминоэтил)сульфамоил)-3'-сульфамоил-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,Гбифенил] -3 -ил)пропанамид
Стадия А. трет-Бутил-(2-((3'-амино-3-(А№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил])-4-сульфонамидо)этил)карбамат.
Карбонат натрия (0,34 г, 3,21 ммоль), трет-бутил-(2-(2-(А№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамат (1 г, 1,071 ммоль), (3-аминофенил)бороновую кислоту (0,440 г, 3,21 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,012 г, 0,0107 ммоль) добавляли в 100-мл колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником. Колбу помещали в атмосферу азота и добавляли растворитель. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 80°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили сульфатом магния и растворитель удаляли с получением пенистого вещества, которое очищали через колонку (этилацетат в гексане 0-30 удерживание 30-100%) с получением твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+: 899.
Стадия В. Ди-трет-бутил-(3-((3'-(А№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(№(2-((третбутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3ил)амино)-3 -оксопропан-1,2-диил)^)-дикарбамат.
^)-2,3-бис-((трет-Бутоксикарбонил)амино)пропановую кислоту (0,169 г, 0,556 ммоль), А-((этилимино)метилен)-Ы3А3-диметилпропан-1,3-диамин (0,080 г, 0,556 ммоль) и трет-бутил-(2-(3'амино-3-(А№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'бифенил]-4-илсульфонамидо)этил)карбамат (0,2 г, 0,222 ммоль) добавляли в 50-мл колбу с 25 мл DCM, при этом А^диметилпиридин-4-амин (0,041 г, 0,334 ммоль) добавляли после перемешивания в течение 1 мин. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор промывали при помощи KHSO4 и сушили сульфатом магния. Растворитель удаляли с получением масла.
ЖХ/МС [М+Н]+: 1186.
Стадия С. ^)-2,3-Диамино-Ы-(4'-(№(2-аминоэтил)сульфамоил)-3'-сульфамоил-2'-(2Н-тетразол-5ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)пропанамид.
Ди-трет-бутил-(3-((3'-(А№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(№(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)амино)-3оксопропан-1,2-диил)^)-дикарбамат (0,263 г, 0,222 ммоль) растворяли в 10 мл DCM и добавляли 3 капли анизола. Затем добавляли 2 мл TFA и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли, добавляли толуол и снова удаляли растворитель. Добавляли 5 мл TFA и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли с получением неочищенного продукта в виде осадка.
ЖХ/МС [М+Н]+: 263 и 291.
Продукт очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ на системе Gilson (3-37% воды в ацетонитриле с 0,05% NH4OH) с получением продукта в виде твердого вещества.
- 289 032698
Соединение в таблице ниже синтезировали с использованием процедуры, описанной выше, и указанной карбоновой кислоты.
Пр. № Исходное вещество Структура Название ЖХ/МС [M+HJ +
454 ВоснА-°Н ΓϊΑφ Au™-»· HN... ИЭ нгЛ° (R)-2-амино-И-(4' (N-(2-аминоэтил) сульфамоил)-3' сульфамоил-2'-(2Hтетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-3- ил)-3- гидроксипропанамид 52 6
Пример 455.
№-(2-Аминоэтил)-4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. 5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3, 4-тетрагидрохинолин.
Смесь 5-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (1,5 г, 7,07 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолан) (5,39 г, 21,22 ммоль), PCy3 PdG2 (0,835 г, 1,415 ммоль) и ацетата калия (2,082 г, 21,22 ммоль) в диоксане (150 мл) дегазировали и нагревали при 80°C в течение 17 ч. Смесь фильтровали и к фильтрату добавляли 100 мл воды и простой эфир (100 мл). Органический слой отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали.
ЖХ/МС [М+Н]+: 260 (дикатион).
Стадия В. #№бис-(4-Метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-3-(1,2,3,4тетрагидрохинолин-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамид.
Суспензию 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (1,775 г, 6,85 ммоль), 3-йод-И#-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-6-((2(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (3 г, 3,43 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,396 г, 0,343 ммоль) и карбоната натрия (1,089 г, 10,28 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл) и воде (25,00 мл) дегазировали и нагревали при 80°C в течение 17 ч. Смесь разбавляли при помощи AcOEt. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на колонке (80 г, 0-30% EtAOc, затем 30% EtOAc и 30-100% EtOAc в гексане).
ЖХ/МС [М+Н]+: 811,85.
Стадия С. 2-(#№бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-4(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)бензолсульфиновая кислота.
Раствор #№бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-3-(1,2,3,4тетрагидрохинолин-5-ил)-6-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (2,3 г, 2,61 ммоль) и ТГФ (100 мл) перемешивали с тетрабутиламмонийфторидом (7,83 мл, 7,83 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 0,5 ч. Смесь разбавляли при помощи AcOEt, промывали водным раствором KHSO4 и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенное вещество непосредственно использовали на следующей стадии.
ЖХ/МС [М+Н]+: 781.
Стадия D. трет-Бутил-(2-((2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5 -ил)-4-( 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5 -ил)фенил)сульфонамидо)этил)карбамат.
К раствору 2-(#№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-4(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)бензолсульфиновой кислоты (0,2 г, 0,256 ммоль) и трет-бутил (2-аминоэтил)карбамата (0,123 г, 0,768 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли NCS (0,103 г, 0,768 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали с водным раствором Na2S2O3 в течение 30 мин и разбавляли простым эфиром 60 мл. Органический слой отделяли, промывали водным раствором KHSO4 и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали.
- 290 032698
ЖХ/МС [М+Н]+: 939,94.
Стадия E. N1 -(2-Аминоэтил)-4-( 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)-3 -(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид.
трет-Бутил-(2-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5ил)-4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамат (0,21 г, 0,224 ммоль) растворяли в DCM (10 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч с TFA (10 мл) и двумя каплями анизол и концентрировали. Остаток нагревали при 80°C в 10 мл TFA в течение 40 мин. TFA удаляли и неочищенное вещество очищали на системе Gilson (5-42% AcCN в воде с 0,05% NH4OH). Раствор концентрировали. Продукт сушили в вакууме (0,010 фунт/дюйм2) (0,007 кг/см2)).
ЖХ/МС [М+Н]+: 479,33.
Пример 456.
N1-(2-Аминоэтил)-4-(2-((2-аминоэтил)амино)пиридин-4-ил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. трет-Бутил-(2-((4-бромпиридин-2-ил)амино)этил)карбамат.
3-Бром-2-фторпиридин (3,46 г, 19,66 ммоль), трет-бутил-(2-аминоэтил)карбамат (3,15 г, 19,66 ммоль) и K2CO3 (8,15 г, 59,0 ммоль) в DMSO (40 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Избыток карбоната отфильтровывали и промывали при помощи EtOAc. Смесь разбавляли водой (60 мл), экстрагировали простым эфиром (100 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на колонке (120 г ISCO, 0-30, 30, 30100% EtOAc в гексане).
ЖХ/МС [М+Н]+: 375,20, 373,25.
Стадия В. (2-((2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)этил)амино)пиридин-4-ил)бороновая кислота.
Смесь трет-бутил-(2-((4-бромпиридин-2-ил)амино)этил)карбамата (4,515 г, 14,28 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (10,88 г, 42,8 ммоль), PCy3 PdG2 (1,686 г, 2,86 ммоль) и ацетата калия (4,20 г, 42,8 ммоль) в диоксане (100 мл) дегазировали и нагревали при 80°С в течение 17 ч. Смесь фильтровали и к фильтрату добавляли 100 мл насыщенного водного раствора KHSO4 и простой эфир (100 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали.
ЖХ/МС [М+Н]+: 282,39.
Стадия С. трет-Бутил-(2-((4-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)фенил)пиридин-2-ил)амино)этил)карбамат.
Суспензию 3-йод-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-теΊразол-5-ил)-6-((2(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (7,45 г, 8,51 ммоль), (2-((2-((третбутоксикарбонил)амино)этил)амино)пиридин-4-ил)бороновой кислоты (7,17 г, 25,5 ммоль), карбоната натрия (2,70 г, 25,5 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,983 г, 0,851 ммоль) в диоксане (100 мл) и воде (30 мл) дегазировали и нагревали при 80°С в течение 17 ч. Смесь разбавляли при помощи EtOAc и промывали водным раствором KHSO4 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали при помощи ISCO (120 г, 0-30, 30, 30-100, 100% EtOAc в гексане).
ЖХ/МС [М+Н]+: 986,09.
Стадия D. 2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)амино)пиридин-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензолсульфиновая кислота.
Раствор трет-бутил-(2-((4-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)фенил)пиридин-2-ил)амино)этил)карбамата (5,6 г, 5,68 ммоль) и ТГФ (100 мл) перемешивали с тетрабутиламмонийфторидом (17,05 мл, 17,05 ммоль) при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь разбавляли при помощи AcOEt, промывали насыщенным водным раствором KHSO4 и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. ЖХ/МС [М+Н]+: 885,86.
- 291 032698
Стадия E. трет-Бутил-(2-((2-Щ,№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-((2-((третбутоксикарбонил)амино)этил)амино)пиридин-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5ил)фенил)сульфонамидо)этил)карбамат трет-бутил-(2-аминоэтил)карбамат (0,0543, 0,339 ммоль), NCS (0,0453 г, 0,339 ммоль) и 2-Щ,№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-((2-((третбутоксикарбонил)амино)этил)амино)пиридин-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5ил)бензолсульфиновую кислоту (0,1 г, 0,113 ммоль) добавляли в 50-мл колбу с 15 мл ТГФ и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали с водным раствором Na2S2O3 в течение 30 мин и разбавляли этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водным раствором KHSO4, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением твердого вещества, которое использовали на следующей стадии.
ЖХ/МС [М+Н]+: 1044.
Стадия F. №-(2-Аминоэтил)-4-(2-((2-аминоэтил)амино)пиридин-4-ил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензол1,2-дисульфонамид.
трет-Бутил-(2-((2-Щ,№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)амино)пиридин-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)этил)карбамат (0,118 г, 0,113 ммоль) растворяли в 10 мл DCM и добавляли 3 капли анизола. Добавляли 2 мл TFA и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли, добавляли толуол и снова удаляли растворитель. Добавляли 5 мл TFA и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Растворитель удаляли с получением неочищенного продукта в виде осадка, который очищали при помощи ВЭЖХ с получением твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+: 242 (дикатион).
Соединения в таблице ниже были синтезированы с использованием процедуры, описанной выше для примера 456, и соответствующих промежуточных соединений, полученных, как описано в настоящем документе.
пр. № Структура Название Мол. масса ЖХ/МС [М+Н]+
им (0¾ HN-n 0::rS О Л 4-(2-((2-
ч, Ji. ΐ аминоэтил)амино)пириди
N.4 н-4-ил)-Nl-(2-
457 403 484
гидроксиэтил)-3-(2Н-
-NH тетразол-5-ил)бензол-
Н2ГГ 1,2-дисульфонамид
Η ο .,,, (R)-4-(2-( (2-
,Ν'Ν V%H аминоэтил)амино)пириди н-4-ил)-N1-
Ν A Α° чХ ν-'χ zvU° bNH
458 [j Ύ (пирролидин-3-ил)-3- 508 509
N..J
UN (2Н-тетразол-5-
ил)бензол-1,2-
\ nh2 дисульфонамид
(R)-4-(2-( (2-
HN-ν °°Λ Аминоэтил)амино)пириди
N, 11 T y-NH ΝΎΥ>υ н-3-ил)-N1-
459 (пирролидин-3-ил)-3- 508 509
(2Н-тетразол-5-
H ил)бензол-1,2-
дисульфонамид
(R)-4-(2-((2-
Η,Ν-νοΑ% N. 11 1 ? аминоэтил)амино)пириди н-3-ил)-Nl-(1-
460 Th h^-nh2 аминопропан-2-ил) -3- 496 497
(2Н-тетразол-5-
N H * ил)бензол-1,2-
дисульфонамид
- 292 032698
Пример 461.
N1-(2-Аминоэтил)-4-(2-(аминометил)пиридин-4-ил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. (2-(((трет-Бутоксикарбонил)амино)метил)пиридин-4-ил)бороновая кислота.
Смесь трет-бутил-((4-бромпиридин-2-ил)метил)карбамата (0,8 г, 2,79 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (2,122 г, 8,36 ммоль), PCy3 PdG2 (0,329 г, 0,557 ммоль) и ацетата калия (0,820 г, 8,36 ммоль) в диоксане (40 мл) дегазировали и нагревали при 80°C в течение 17 ч. Смесь фильтровали и к фильтрату добавляли 100 мл насыщенного водного раствора KHSO4 и простой эфир (100 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали.
ЖХ/МС [М+Н]+: 253,28.
Стадия В. Ίрет-Бутил-((4-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5-ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)фенил)пиридин-2-ил)метил)карбамат.
Суспензию 3-йод-N,N-бис-(4-метоксибензил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Н-теΊразол-5-ил)-6-((2(триметилсилил)этил)сульфонил)бензолсульфонамида (2 г, 2,283 ммоль), (2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)пиридин-4-ил)бороновой кислоты (1,727 г, 6,85 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,264 г, 0,228 ммоль) и карбоната натрия (0,726 г, 6,85 ммоль) в диоксане (70 мл) и воде (20 мл) дегазировали и нагревали при 80°C в течение 17 ч. Смесь разбавляли при помощи AcOEt и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали на колонке ISCO (80 г, 0-30%, 30%, 30-100% EtOAc в гексане). Желаемый продукт элюировали при 10 0% EtOAc.
ЖХ/МС [М+Н]+: 956,96.
Стадия С. 2-(N,N-бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)пиридин-4-ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)бензолсульфиновая кислота.
Раствор трет-бутил-((4-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Нтетразол-5 -ил)-4-((2-(триметилсилил)этил)сульфонил)фенил)пиридин-2-ил)метил)карбамата (0,6 г, 0,627 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали с тетрабутиламмонийфторидом (1,882 мл, 1,882 ммоль) при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь разбавляли при помощи AcOEt, промывали насыщенным водным раствором KHSO4 и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. ЖХ/МС [М+Н]+: 856,85.
Стадия D. N1-(2-Аминоэтил)-4-(2-(аминометил)пиридин-4-ил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)бензол-1,2дисульфонамид.
К раствору трет-бутил-((4-(3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-гидросульфонил-2-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)пиридин-2-ил)метил)карбамата (0,15 г, 0,175 ммоль) и третбутил-(2-аминоэтил)карбамата (0,112 г, 0,701 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли NCS (0,068 г, 0,508 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали с водным раствором Na2S2O3 в течение 30 мин и разбавляли простым эфиром 60 мл. Органический слой отделяли, промывали водным раствором KHSO4 и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали.
ЖХ/МС [М+Н]+: 1015,11.
Остаток растворяли в DCM (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре с 2 мл TFA и двумя каплями анизола в течение 2 ч и концентрировали. Остаток нагревали при 80°C в 2 мл TFA в течение 40 мин. TFA удаляли и неочищенное вещество очищали на системе Gilson (3-37% AcCN в воде с 0,05% гидроксида аммония). Раствор концентрировали.
ЖХ/МС [М+Н]+: 454,25.
- 293 032698
Пример 462.
(R)-3'-(2-(Аминометил)-1H-имидазол-4-ил)-N4-(2-аминопропил)-2-(2H-тетразол-5-ил)-[1,1'бифенил]-3,4-дисульфонамид
Стадия А. (3R,4S)-трет-Бутил-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-(3-(N,N-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-3'-(2-(((1рет-бутоксикарбонил)амино)метил)-Ш-имидазол-4-ил)-2-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-илсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору (3R,4S)-трет-бутил-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-(2-(Н,Н-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,9 г, 0,81 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2,5 мл) добавляли трет-бутил-((5-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-Ш-имидазол-2-ил)метил)карбамат (0,5 г, 1,21 ммоль), Na^Os (0,26 г, 2,43 ммоль) и аддукт Pd(dppf)O2 с СИ2С12 (132 мг, 0,16 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь гасили водой (25 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x20 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 60% ЕА в РЕ с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1254.
Стадия В. 3 '-(2-(Аминометил)-Ш-имидазол-4-ил)-Н4-((3 S,4R)-4-аминопирролидин-3-ил)-2-(2Итетразол-5 -ил)-[1,1 '-бифенил] -3,4-дисульфонамид.
К перемешиваемому раствору (3R,4S)-трет-бутил-3-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-(3-(N,N-бис(4-метоксибензил)сульфамоил)-3'-(2-(((1рет-бутоксикарбонил)амино)метил)-Ш-имидазол-4-ил)-2-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-илсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (0,48 г, 0,38 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (2 мл) при 0°С. Раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Остаток упаривали вместе с анизолом (3x3 мл) в вакууме и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Неочищенный продукт растворяли в TFA (4 мл). Раствор перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge С18 OBD Prep 100 А, 10 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л N4^^^, подвижная фаза В: АСН; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 25% В в течение 6 мин; УФ-детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 560.
'll ЯМР (400 МГц, CD3OD+DC1): δ 8,74 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,66 (с, J=1,7 Гц, 1Н), 7,49 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,63-4,59 (м, 1Н), 4,26-4,21 (м, 1Н), 3,93-3,88 (м, 1Н), 3,73-3,68 (м, 1Н), 3,60-3,55 (м, 1Н), 3,51-3,46 (м, 1Н).
С использованием общих процедур, таких которые описаны в примере 462, с замещением подходящими взаимодействующими веществами и реагентами, полученными, как описано в настоящем документе, или коммерчески доступными, следующие соединения были синтезированы и охарактеризованы при помощи ЖХ/МС.
- 294 032698
пр. № Структура Название ЖХ/МС [М+Н] +
467 н N'% N-Ч SO2NH2 \ 7—v. As-NH ГЛ о Н HN^N NH2 ^NH N1- (2-аминоэтил)-4-(2- (иетиламино)-1Hбензо[d]имидазол-4ил)-3-(2Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 491
468 H4 .N Os/p . N=4 'g-NH2 . \=( О л OH N—/ HN—' NH2 (S)-W1-(З-амино-2гидроксипропил)-4-(6амино-5-метилпиридин3-ил)-3-(2Я-тетразол5-ил)бензол-1,2— дисульфонамид 484
469 F N=( sS-NH2 )—к >=( О η ОН Η2Ν—ЧАС/'SL Ν=/ ΗΝ^ ΝΗ2 (S)-Ml-(З-амино-2гидроксипропил)-4-(6амино-5-фторпиридин-Зил)-3-(2Я-тетразол-5ил)бензол-1,2дисульфонамид 488
470 Η ..χ Ν N ч ,, Ν—У SO2NH2 c CAZ/A ho^An lNh (й)-3'-((4- (гидроксиметил)тиазол- 2-ил)амино)-N4- (пирролидин-3-ил)-2(2Я-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-3,4дисульфонамид 578
472 H Λ N-Ч SO2NH2 N Чн H (Я)-N1-(3- (аминометил)пирролидин -3-ил)-4-(6- аминопиридин-3-ил)-3(2Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид ди гидро хлорид 531
478 H N,'N'n о о \N~-f^-NH2 OH H2N—/4—Ay S-N Y *N H2 N=/ 0 (R) -N1-(З-амино-2гидроксипропил)-4-(6амино-5-фторпиридин-Зил)-3-(2Н-тетразол-5ил)бензол-1,2дисульфонамид 488
481 H A V N-Ч S-NH2 7—(к Уs-NH HN—. ><^8 4.....0 HN^N NH (R)-4-(1Я- бензо[d]имидазол-4- ил)-N1-(пиперазин-2- илметил)-3-(1Я- тетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид 519
- 295 032698
Пример 463.
(R)-N1 -(3 -Амино-2-гидроксипропил)-4-(2-(аминометил)бензо Щтиазол-5 -ил)-3 -(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. ^)-трет-Бутил-(3-(4-(2-аминобензоЩтиазол-5-ил)-2-^У-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2гидроксипропил)карбамат.
К раствору ^)-трет-бутил-(3-(2-^убис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата (2,5 г, 2,59 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (7 мл) добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензоЩтиазол-2-амин (1,3 г, 4,67 ммоль), Na2CO3 (0,83 г, 7,78 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf) с CH2Cl2 (0,43 г, 0,52 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали в течение 12 ч при 80°C в атмосфере азота. Полученную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры, гасили водой (150 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 80% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 986.
Стадия В. ^)-трет-Бутил-(3-(2-^У-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-бромбензоЩтиазол-5ил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамат.
К раствору ^)-трет-бутил-(3-(4-(2-аминобензоЩтиазол-5-ил)-2-^У-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2гидроксипропил)карбамата (2,0 г, 2,03 ммоль) в ACN (20 мл) добавляли CuBr2 (0,54 г, 2,43 ммоль) и третбутилнитрит (0,34 г, 3,24 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь гасили водой (150 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 35% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1049: 1051.
Стадия С. ^)-трет-Бутил-(3-(2-^У-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-цианобензоЩтиазол5-ил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамат.
К раствору ^)-трет-бутил-(3-(2-^У-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-бромбензоЩтиазол5-ил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата (0,85 г, 0,81 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли Zn(CN)2 (0,19 г, 1,62 ммоль) и t-BuXPhos предкатализатор 3-го поколения (0,13 г, 0,16 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь дегазировали азотом 3 раза и перемешивали в течение 1 ч при 55°C. Полученную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры, гасили водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором Na2CO3 (2x100 мл) и FeSO4 (2x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 996.
Стадия D. ^)-трет-Бутил-(3-(4-(2-(аминометил)бензоЩтиазол-5-ил)-2-^убис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамат.
К раствору ^)-трет-бутил-(3-(2-^У-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-(2-цианобензоЩтиазол5-ил)-3 -(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата (0,54 г, 0,11 ммоль) в MeOH (6 мл) добавляли Pd(OH)2/C (20 мас.%, 0,3 г, 2,14 ммоль, 20%) в атмосфере азота. Эту смесь дегазировали водородом три раза. Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч в атмосфере водорода при 15 атм. Полученную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 1000.
- 296 032698
Стадия E. Щ)А-(3-Амино-2-гидроксипропил)-4-(2-(аминометил)бензоЩтиазол-5-ил)-3-(2Нтетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 462 стадия В, с использованием Щ)-трет-бутил-(3-(4-(2-(аминометил)бензоЩтиазол-5-ил)-2-^Л-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2гидроксипропил)карбамата (0,34 г, 0,34 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge С18 OBD Prep 100 А, 10 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л, NΠ4HCO3), подвижная фаза В: АС^ скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 5 до 25% В в течение 8 мин; УФ-детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 540.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+DG): δ 8,52 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 8,2-8,05 (м, 2Н), 7,63 (с, 1Н), 7,2 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 3,97-3,85 (м, 1Н), 3,19-2,91 (м, 3Н), 2,74 (т, J=10,8 Гц, 1Н).
С использованием общих процедур, которые описаны в примере 463, с замещением подходящими взаимодействующими веществами и реагентами, полученными, как описано в настоящем документе, или коммерчески доступными, следующие соединения были синтезированы и охарактеризованы при помощи ЖХ/МС.
пр. № Структура Название ЖХ/МС [М+Н]+
473 Н ,Ν Ν-ί У- νη2 ОН sA ЛА ff~ΐϊ_Ν^ nh2 A / 0 nh2 (S)-Я1-(3-амино-2гидроксипропил)-4-(2- (аминометил)бензо[d]ти азол-5-ил)-3-(2Нтетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид 540
475 Η χΝ ν LN ч,° Ν-ΐ Υ-ΝΗ2 ΛΑ _ΛΝΗ2 sA ΛΑ Л’Х ί )=7 Ο Η '“ОН Λ νη2 (S)-Я1-(1-амино-3гидроксипропан-2-ил)- 4- (2- (аминометил)бензо[d]ти азол-5-ил)-3-(2Нтетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид 540
476 Η Ν' 'ν Ο Ο Й-4 ν-ΝΗ2 ΛΛ / К θ Η ΛΝΗ2 νη2 W1-(2-аминоэтил)-4-(2(аминометил)бензо[d]ти азол-5-ил)-3-(2Нтетразол-5-ил)бензол1,2-дисульфонамид 510
Пример 464.
Щ)А-(3-Амино-2-гидроксипропил)-4-(2-(аминометил)-1Н-бензоЩимидазол-5-ил)-3-(2Н-тетразол5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. Щ)-трет-Бутил-(3-(3',4'-диамино-3-^Л-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-илсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамат.
К раствору Щ)-трет-бутил-(3-(2-^Л-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата (1,50 г, 1,56 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (3 мл) добавляли аддукт PdG2(dppf) с СН2С12 (0,25 г, 0,31 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензол-1,2-диамин (0,55 г, 2,33 ммоль) и
- 297 032698
Na2CO3 (0,50 г, 4,67 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 70% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЖХМС [М+Н]+: 944.
Стадия В. трет-Бутил-N-[(2R)-3-({4-[3-амино-4-(2-{ [(трет-бутокси)карбонил]амино}ацетамидо)фенил]-2-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-3-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло- [6.3.1] додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]бензол}сульфонамидо)-2-гидроксипропил]карбамат.
К раствору 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)уксусной кислоты (0,23 г, 1,28 ммоль) и HATU (0,53 г, 1,40 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли (R)-трет-бутил-(3-(3',4'-диамино-3-(N,N-бис-(4метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5 -ил)-[1,1 '-бифенил] -4илсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамат (1,10 г, 1,17 ммоль) и DIEA (0,31 мл, 1,75 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере азота. Полученную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 70% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 1101.
Стадия С. трет-Бутил-N^ [5-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-{ [(2R)-3-{ [(третбутокси)карбонил]амино}-2-гидроксипропил]сульфамоил}-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6тетраазабицикло[6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)-1H-1,3-бензодиазол-2ил] метил} карбамат.
Раствор трет-бутил-N-[(2R)-3-({4-[3-амино-4-(2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}ацетамидо)фенил]-2-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-3-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло- [6.3.1] додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]бензол} сульфонамидо)-2-гидроксипропил] карбамата (0,70 г, 0,64 ммоль) в НОАс (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при 55°C. Полученную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 1083.
Стадия D. (R)-N1-(3-Амино-2-гидроксипропил)-4-(2-(аминометил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 462, стадия В, с использованием трет-бутил-N-i [5-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-{ [(2R)-3-{ [(трет-бутокси)карбонил]амино}-2-гидроксипропил]сульфамоил}-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло- [6.3.1] додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)-1H-1,3-бензодиазол-2-ил]метил}карбамата (0,50 г, 0,46 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge С18 OBD Prep 100 А, 10 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 0 до 25% В в течение 8 мин; УФ-детектор: 254 и 220 нм; время удерживания: 3,5 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 523.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,58 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,34 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,00-3,95 (м, 1Н), 3,29-3,22 (м, 3Н), 2,95-2,87 (м, 1Н).
- 298 032698
Соединения в таблице ниже были синтезированы с использованием процедур, описанных выше для примера 464, и соответствующих промежуточных соединений, полученных, как описано в настоящем документе.
Пр. № Структура Название ЖХ/МС [М+Н]+
465 н N—/ SnH2 ЧА .....'нг nh2 но (S)-Nl-(3-амино-2гидроксипропил)-4-(2- (аминометил)-1Ябензо[с/ имидазол-5- ил)-3-(2Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисуль ф онамид 523
474 н Λ V N—if %-ЫН2 АА УК ° ^ΝΗ= ηνΑ уч УгйЧ , )=/ VJZ « н ^он г Ν νη2 (S) -N1-(1-амино-Згидроксипропан-2-ил)4-(2-(аминометил)-1Ябензо[ d] имидазол-5ил)-3-(2Я-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисуль ф онамид 523
Пример 466.
N1 -(2-Аминоэтил)-4-(2-(аминометил)-Ш-бензо К]имидазол-5-ил)-3 -(2H-тетразол-5 -ил)бензол-1,2дисульфонамид
Стадия А. трет-Бутил-(2-(3',4'-диамино-3-(М,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-илсульфонамидо)этил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 464, стадия А, с использованием трет-бутил-(2-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)карбамата (1,40 г, 1,50 ммоль).
ЖХМС [М+Н]+: 914.
Стадия В. 2-Метоксибута-1,3-диен; трет-бутил Ы-({[2-амино-4-(3-{бис-[(4метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-[(2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}этил)сульфамоил]-2-[(2Е,4Е)11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)фенил]карбамоил}метил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 464, стадия В, с использованием трет-бутил-(2-(3',4'-диамино-3-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-илсульфонамидо)этил)карбамата (1 г, 1,09 ммоль).
ЖХМС [М+Н]+: 1071.
Стадия С. трет-Бутил-N-i [5-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-[(2-{ [{третбутокси)карбонил]амино}этил)сульфамоил]-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)-1H-1,3-бензодиазол-2-ил]метил}карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 464, стадия С, с использованием трет-бутил-М-({[2-амино-4-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-[(2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}этил)сульфамоил]-2-[{2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека1(11),2,4,8(12),9-пентаен-3-ил]фенил)фенил]карбамоил}метил)карбамата (0,65 г, 0,61 ммоль).
ЖХМС [М+Н]+: 1053.
Стадия D. N1-(2-Аминоэтил)-4-(2-(аминометил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 462, стадия В, с использованием трет-бутил-М-{[5-(3-{бис-[(4-метоксифенил)метил]сульфамоил}-4-[(2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}этил)сульфамоил]-2-[(2Е,4Е)-11-метокси-2,4,5,6-тетраазабицикло[6.3.1]додека-1(11),2,4,8(12),9пентаен-3-ил]фенил)-1H-1,3-бензодиазол-2-ил]метил}карбамата (0,46 г, 0,44 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием сле
- 299 032698 дующих условий: колонка: XBridge Prep C18 OBD 19 x 250 мм 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 1 до 20% В в течение мин; УФ-детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 493.
Ή ЯМР (300 МГц, CD3OD+DCl): δ 8,61 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,33 (дд, J=8,7 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 3,39 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,15 (т, J=6,0 Гц, 2Н).
Пример 471.
Щ)-2-((4'-(№(Пирролидин-3-ил)сульфамоил)-3'-сульфамоил-2'-(2Ы-тетразол-5-ил)-[1,Г-бифенил]-3ил)амино)тиазол-4-карбоксамид
Стадия А. Щ)-Метил-2-((3'-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(№(1-(трет-бутокси карбонил)пирролидин-3-ил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Ы-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3ил)амино)тиазол-4-карбоксилат.
К раствору Щ)-трет-бутил-3-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-карбоксилата (2,0 г, 2,084 ммоль) в 1,4-диоксане (16 мл) и воде (4 мл) добавляли метил-2-((3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)амино)тиазол-4-карбоксилат (0,75 г, 2,08 ммоль), Na2CO3 (0,221 г, 2,08 ммоль) и аддукт Pd(dppf)Cl2 с CH2Cl2 (1,7 г, 2,084 ммоль)) при комнатной температуре. Смесь дегазировали азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x200 мл) и насыщенным солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 70% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 1066.
Стадия В. Щ)-2-((3'-(^№бис-(4-Метоксибензил)сульфамоил)-4'-(№(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3 -ил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Ы-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил] -3 ил)амино)тиазол-4-карбоновая кислота.
К раствору Щ)-метил 2-((3'-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(№(1-(третбутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Ы-те1разол-5-ил)-[1,1'бифенил]-3-ил)амино)тиазол-4-карбоксилата (0,89 г, 0,84 ммоль) в ТГФ (4 мл) и MeOH (4 мл) медленно добавляли водный раствор NaOH (2 N, 1,67 мл, 3,34 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. рН раствора доводили до 6~7 1N водным раствором HCl. Полученную смесь концентрировали в вакууме с получением твердого вещества. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Prep C18 OBD 30x100 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 40 мл/мин; градиент: от 0 до 100% В в течение 30 мин; УФ-детектор: 254 и 280 нм; время удерживания: 8 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 1052.
Стадия С. Щ)-трет-Бутил-3-(3-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3'-((4-карбамоилтиазол-2ил)амино)-2-(2-(4-метоксибензил)-2Ы-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-илсульфонамидо)пирролидин-1карбоксилат.
К перемешиваемому раствору Щ)-2-((3'-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4'-(Ы-(1-(третбутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)сульфамоил)-2'-(2-(4-метоксибензил)-2Ы-те1разол-5-ил)-[1,1'бифенил]-3-ил)амино)тиазол-4-карбоновой кислоты (0,4 г, 0,38 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли хлорид аммония (0,10 г, 1,90 ммоль), HATU (0,29 г, 0,76 ммоль) и TEA (0,16 мл, 1,14 ммоль) на ледяной бане. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 80% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
- 300 032698
ЖХМС [М+Н]+: 1051.
Стадия D. (R)-2-((4'-(N-(Пирролидин-3-ил)сульфамоил)-3'-сульфамоил-2'-(2H-тетразол-5-ил)-[1,1'бифенил] -3 -ил)амино)тиазол-4-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 462 стадия В, с использованием (А-трет-бутил-3 -(3 -(А^бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3'-((4-карбамоилтиазол-2-ил)амино)2-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил] -4-илсульфонамидо)пирролидин-1 -карбоксилата (0,32 г, 0,30 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: Atlantis Prep Т3 OBD 19x250 мм, 10 мкм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCOз), подвижная фаза В: АСА скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 15 до 30% В в течение 8 мин; УФ-детектор: 254 и 220 нм. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 591.
1Н ЯМР (400 МГц, CDзOD): δ 8,61 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,37-7,34 (м, 2Н), 6,91 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 4,33-4,18 (м, 1Н), 3,55-3,42 (м, 2Н), 3,43-3,34 (м, 2Н), 2,27-2,24 (м, 1Н), 2,05-1,94 (м, 1Н).
Пример 477.
(R)-N1-(3-Амино-2-гидроксипропил)-4-(6-Амино-5-метилпиридин-3-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. ^)-трет-Бутил-(3-(2-(А^бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамат.
К раствору 2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5ил)бензолсульфиновой кислоты (2,20 г, 2,84 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли NCS (0,78 г, 7,51 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли ^)-трет-бутил-(3-амино-2-гидроксипропил)карбамат (1,10 г, 5,79 ммоль) и TEA (1,46 мл, 8,74 ммоль) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 50% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 964.
Стадия В. ^)-трет-Бутил-(3-(4-(6-Амино-5-метилпиридин-3-ил)-2-(А№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамат.
К раствору ^)-трет-бутил-(3-(2-(А^бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата (1,10 г,
1,14 ммоль), 3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (0,40 г, 1,72 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и воде (2 мл) добавляли аддукт Pd(dppf)Q2 с САСЬ (0,19 г, 0,23 ммоль) и Na2COз (0,36 г, 3,42 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали в течение 4 ч при 80°С. Полученную смесь разбавляли водой (20 мл), экстрагировали при помощи ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 80% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 944.
Стадия С. (R)-N1-(3-Амино-2-гидроксипропил)-4-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)-3-(2H-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 462, стадия В, с использованием ^)-трет-бутил-(3-(4-(6-амино-5-метилпиридин-3-ил)-2-(А^бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)-2-гидроксипропил)карбамата (0,69 г, 0,73 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge С18 OBD Prep 100 А, 10 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCOз), подвижная фаза В: АСА скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 0 до 30% В в течение 8 мин; УФ-детектор: 254 и 220 нм; время удерживания: 5,82 мин. Собранные фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 484.
- 301 032698
Ή ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,17 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,35 (м, 4H), 6,63 (с, 1Н), 5,79 (с, 2Н), 3,78 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 3,12-3,04 (м, 1Н), 3,03-2,82 (м, 2Н), 2,74-2,67 (м, 1Н), 1,86 (с, 3Н).
Пример 479.
(S)-N1-(2-Аминопропил)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия A. ^)-трет-Бутил-(1-(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-2-ил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 477, стадия А, с использованием ^)-трет-бутил-(1-аминопропан-2-ил)карбамата (0,27 г, 1,55 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+2]+: 949.
Стадия В. ^)-трет-Бутил-(1-(4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-2-ил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 477, стадия В, с использованием (S)-трет-бутил-(1-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-2-ил)карбамата (0,81 г, 0,68 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (0,28 г, 1,28 ммоль.
ЖХМС [М+Н]+: 914.
Стадия С. (S)-N1 -(2-Аминопропил)-4-(6-аминопиридин-3 -ил)-3-(2И-тетразол-5 -ил)бензол-1,2дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 462, стадия В, с использованием ^)-трет-бутил-(1-(4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-2-ил)карбамата (0,70 г, 0,76 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge C18 OBD Prep 100 А, 10 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 0 до 25% В в течение 8 мин; УФ-детектор: 254 и 220 нм; время удерживания: 6,67 мин. Собранные фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 454.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,42 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=8,5 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 6,97 (дд, J=8,6 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 6,36 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,25-2,88 (м, 1Н), 3,28-3,11 (м, 2Н), 1,30 (д, J=6,5 Гц, 3Н).
Пример 480.
(R)-N1 -(2-Аминопропил)-4-(6-аминопиридин-3 -ил)-3-(2И-тетразол-5 -ил)бензол-1,2-дисульфонамид
Стадия А. ^)-трет-Бутил-( 1 -(2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3 -(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-2-ил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 477, стадия А, с использованием 2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5ил)бензолсульфиновой кислоты (1,00 г, 1,29 ммоль) и ^)-трет-бутил-(1-аминопропан-2-ил)карбамата (0,34 г, 1,94 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 948.
Стадия В. ^)-трет-Бутил-(1-(4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(^№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)3-(2-(4-метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-2-ил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 477, стадия В, с использованием (R)-трет-бутил-(1-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-2-ил)карбамата (0,9 г, 0,95 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (0,39 г, 1,78 ммоль).
ЖХМС [М+2]+: 915.
- 302 032698
Стадия С. (R)-N1 -(2-Аминопропил)-4-(6-аминопиридин-3 -ил)-3 -(2Н-тетразол-5 -ил)бензол-1,2дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 462, стадия В, с использованием Щ)-трет-бутил-(1-(4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-ЩЖбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пропан-2-ил)карбамата (0,84 г, 0,92 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge C18 OBD Prep 100 А, 10 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 0 до 35% В в течение 8 мин; УФ-детектор: 254 и 220 нм. Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 454.
'll ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,42 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 6,97 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,36 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 3,45 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 3,33-3,13 (м, 2Н), 1,30 (д, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 482 N1-(2-(-2-Аминоэтиламино)этил)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-
1,2-дисульфонамид
Стадия А. трет-Бутил-(2-(2-Щ,№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3 -(2-(4-метоксибензил)2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)карбамат.
К раствору 2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5ил)бензолсульфиновой кислоты (1,0 г, 1,29 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли NCS (0,35 г, 2,59 ммоль). Перемешиваемую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли трет-бутил-(2-аминоэтил)(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)карбамат (0,59 г, 1,94 ммоль) и TEA (0,35 г, 3,43 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 40% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения:
ЖХМС [М+1]+: 1077.
Стадия В. трет-Бутил-(2-(4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-ЩЖбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2(4-метоксибензил)-2H-теΊразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)(2-({трет-бутоксикарбонил)амино)этил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 477, стадия В, с использованием трет-бутил-(2-(2-(N,N-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил-4-йод-3-(2-(4-метоксибензил)-2Hтетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)карбамата (0,90 г, 0,86 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (0,27 г, 1,34 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 1043.
Стадия С. N1-(2-(-2-Аминоэтиламино)этил)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-
1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 462, стадия В, с использованием трет-бутил-(2-(4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-Щ,№бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4метоксибензил)-2H-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)этил)(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил) карбамата (0,60 г, 0,58 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge Prep C18 OBD 30x100 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 0 до 30% В в течение 11 мин; УФ-детектор: 254 и 210 нм; время удерживания: 9,73 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 483.
'll ЯМР (300 МГц, DMSO-d6+DCl): δ 8,50 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J=9,3 Гц, 2,3 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 3,30-3,13 (м, 8Н).
Примеры 483-499 в таблице ниже были получены аналогично тому, как описано для примера 482, исходя из 2-ЩЖбис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(1-(4-метоксибензил)-Ш-тетразол-5ил)бензолсульфиновой кислоты и соответствующих бороновых кислот или сложных эфиров бороновых кислот и аминов и Вос-защищенных диаминов, которые все либо были получены, как описано в настоящем документе, либо были доступны из коммерческих источников.
- 303 032698
Пр. № Структура Химическое название ЖХ/МС [М+Н] +
483 Н N'% л Ν'-Ч SO2NH2 NH2 мН п rf °н N1- ( (1Κ, ЗЯ) -3аминоциклобутил)-4-(6аминопиридин-3-ил)-3- (2 Н- тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 466
484 Η ν'Ν'ν j) Ν-4 SO2NH2 Ν—л )=< Ο Η2Η—( Ч—/ ν_Ν\>Ά/ΝΗ \=/ X—/ ij (S) -4-(6-аминопиридин- 3-ил)-N1-(пирролидин-3илметил)-3-(2Ятетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид 480
485 Η Ν'% 11 /1 Ν—if SO2NH2 η2ν_( Λ—У- S-X \ιη \=Ζ \—/ 0 \—f 3- (6-аминопиридин-Зил)-6-(пиперазин-1илсульфонил)-2-(2ffтетразол-5- ил)бензолсульфонамид 466
- 304 032698
486 Η n-R t N N-4 SO2NH2 H2N—( \\ /—S-NH N=/ β V^NH2 2HCI k> (Я)-W1-(3- (аминометил)пирролидин- 3-ил)-4-(6- аминопиридин-3-ил)-3- (2 Л-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисульфонамид дигидрохлорид 495
487 H N m 11 J N-y SOgNH2 H2N—( \--L S-NH л A A'Nih 2HCI ^NH (S)-W1-(3- (аминометил)пирролидин- 3-ил)-4-(6- аминопиридин-3-ил)-3- (2 Я- тетразол-5- ил)бензол-1, 2- дисульфонамид дигидрохлорид 495
488 H Λ OO N-? S—NH2 лА / к_° H H=N \ УЛ ΑϊΓΝ V YNH (5)-4-(6-аминопиридин- 3-ил)-W1-(пирролидин-2илметил)-3-(2Ятетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид 480
489 H M'R sA A? N-? S-NH2 Л /А ° H AJwn-y '—' '—' Ο /-ΝΗ (R)-4-(6-аминопиридин- 3-ил)-Я1-(пирролидин-2илметил)-3-(2Ятетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид 480
490 Η ЫХ Й J V N-< S-NH, /?ч / К ° z^N\ ^Л=Ниг|_й“О (R)-4-(6-аминопиридин3-ил)-N1-(пиперидин-3ил)-3-(2Н-тетразол-5ил)бензол-1,2- дисульфонамид 480
- 305 032698
491 Η Ν'% Ν-Υ SO2NH2 Ν—λ /=( θ νη2—? V-ζ z>-s=o %ΝΗ (R)-4-(6-аминопиридин- 3-ил)-Ν1-(пирролидин-3илметил)-3-(2Ятетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид 480
492 Η Ν'% Ν-Ύ SO2NH2 Ν—л /=( $ η 2 ν—/ \( >5=0 30Η ΗΝ—' 4- (6-аминопиридин-З- ил)-Ν1-((4- гидроксипиперидин-4- ил)метил)-3-(2Н- тетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид 510
493 Η ν-Α Ν Ν ν-4 so2nh2 ν—Λ /=( 9 η2ν% УЧ /-θ=° HV V-NH 4-(6-аминопиридин-З- ил)-Ν1- (азетидин-3-ил)- 3-(2 Н- тетразол-5- ил)бензол-1,2дисульфонамид 452
494 Η Ν'% Ν-ί SO2NH2 Ν—λ /=( θ η,ν—(ζ У—( %s=o '—' '—' ηνΥ \ %ΝΗ (5)-4-(6-аминопиридин3-ил)-N1-(пиперидин-3ил)-3-(2Н-тетразол-5ил)бензол-1,2дисульфонамид 480
495 Η ν;% ν-4 so2nh2 η2ν—# /_s=o 4—' '—Ζ ΗΝ ОН % Η 4-(6-аминопиридин-З- ил)-N1-((3гидроксиазетидин-3- ил)метил)-3-(2Нтетразол-5-ил)бензол- 1,2-дисульфонамид 482
- 306 032698
496 Н N'% N-4) SO2NH2 Ν—λ 2=/ о Η2Ν—(ζ 2—ά /—s=o HCl \=/ WH'4 4 Νη2 HCI W1-(3-аминопропил)-4- (6-аминопиридин-З-ил)- 3-(2Н-тетразол-5- ил)бензол-1,2- дисуль ф онамид гидрохлорид 454
497 Η ..,Ν, Ν Μ Ν-ϊ SO2NH2 Ν—ι 2—/ Ο Η2Ν—2—У. s=° hci ΗΝ'ί0νη Me HC| 4-(6-аминопиридин-3- ил)-1-Ν-(3метилазетидин-3-ил)-3- (2Н-1,2,3,4-тетразол-5ил)бензол-1, 2дисульфонамид гидрохлорид 466
498 Η Ν'% ν-4 so2nh2 /А н 01 νη2 (R)-W1-(4-аминобутан-2- ил)-4-(6-аминопиридин- З-ил) -3- (1Я-тетразол-5ил)бензол-1, 2дисульфонамид 468
499 Η ν'% Ν-4 so2nh2 //1-^ /А н νη2 (S)-W1-(4-аминобутан-2ил)-4-(6-аминопиридинЗ-ил) -3- (1Я-тетразол-5ил)бензол-1,2дисульфонамид 468
Пример 500. (R)-N1-(1-(2-Аминоэтил)пирролидин-3-ил)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-3-(2H-тетразол-5-ил)бензол-
1,2-дисульфонамид
Стадия А. Бензил-N-[(3R)-1-(2-{ [(трет-бутокси)карбонил]амино}этил)пирролидин-3-ил]карбамат.
К смеси ^)-бензил-пирролидин-3-илкарбамата (1,92 г, 8,72 ммоль) и безводного K2CO3 (3,61 г, 26,2 ммоль) в DMF (35 мл) добавляли трет-бутил-(2-бромэтил)карбамат (4,88 г, 21,79 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь выливали в воду (100 мл). Водную фазу экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 75% ЕА в РЕ. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 364.
Стадия В. ^)-трет-Бутил-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)этил)карбамат.
К раствору бензил-N-[(3R)-1-(2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}этил)пирролидин-3-ил]карбамата (2,28 г, 6,28 ммоль) в MeOH (35 мл) добавляли Pd(OH)2/C (20 мас.%, 0,42 г, 2,95 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода (1,5 атм). Полученную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
ЖХМС [М+1]+: 230.
- 307 032698
Стадия С. 1рет-Бутил-(2-((3К)-3-(2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфинамидо)пирролидин-1-ил)этил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 477, стадия А, с использованием (И)-трет-бутил-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)этил)карбамата (1,38 г, 6,02 ммоль).
ЖХМС [М+1]+: 1003.
Стадия D. трет-Бутил-(К)-(2-(3-((4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4-метоксибензил)-2Н-тетразол-5-ил)фенил)сульфонамидо)пирролидин-1ил)этил)карбамат.
К раствору 1рет-бутил-(2-((3К)-3-(2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-4-йод-3-(2-(4метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфинамидо)пирролидин-1-ил)этил)карбамата (0,70 г, 0,70 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (0,38 г, 1,74 ммоль) в 1,4-диоксане (8,5 мл) и воде (1,5 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (0,16 г, 0,14 ммоль) и Na2CO3 (0,22 г, 2,09 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азотом три раза и перемешивали в течение 4 ч при 80°C в атмосфере азота. Полученную смесь разбавляли водой (15 мл), экстрагировали при помощи ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 10% MeOH в DCM. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+1]+: 969.
Стадия E. (R)-N1 -(1 -(2-Аминоэтил)пирролидин-3 -ил)-4-(6-аминопиридин-3 -ил)-3 -(2И-тетразол-5ил)бензол-1,2-дисульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для примера 462, стадия В, с использованием Щ)-трет-бутил-(2-(3-(4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(Ы,М-бис-(4-метоксибензил)сульфамоил)-3-(2-(4метоксибензил)-2И-тетразол-5-ил)фенилсульфонамидо)пирролидин-1-ил)этил)карбамата (0,68 г, 0,70 ммоль) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий: колонка: XBridge C18 OBD Prep 100 А, 10 мкм, 19x250 мм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3), подвижная фаза В: ACN; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 0 до 25% В в течение 9 мин; УФ-детектор: 254 и 220 нм; время удерживания: 8,05 мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС [М+Н]+: 509.
'll ЯМР (300 МГц, DMSO-d6+D2O): δ 8,25 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,45 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,78-6,67 (м, 1Н), 6,17 (дд, J=8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 2,76-2,70 (м, 2Н), 2,65-2,58 (м, 1Н), 2,56-2,48 (м, 3Н), 2,42-2,36 (м, 2Н), 2,32-2,21 (м, 1Н), 2,09-1,93 (м, 1Н), 1,58-1,54 (м, 1Н).
Биологические анализы
Ферментативная активность: Определение IC50.
Активности класса В ферментов измеряли в присутствии испытываемого ингибитора в флуоресцентном анализе против коммерчески доступного субстрата, состоящего из цефалоспоринового ядра, связывающего 7-гидроксикумарин с флуоресцеином (CCF2-FA). Фермент (NDM-1, IMP-1 или VIM-1; см. обзор в Meine, M.-R.; Llarrull, L.I.; Vila, A.J. Antibiotics, 2014, 3, 285-316) и субстрат разводили в 100 мМ KH2PO4 буфере (рН 7), содержащем 0,005% Tween-20 и 10 мМ ZnSO4. В этом анализе конечная концентрация фермента была 1, 2 и 30 пМ для NDM-1, IMP-1 и VIM-1 соответственно, и конечная концентрация CCF2-FA была 1,25 мМ. Испытываемый ингибитор растворяли в диметилсульфоксиде и разбавляли 1:50 в анализе, что давало конечную концентрацию в пределах от 20 до 0,00063 мМ. В 384-луночном микропланшете испытываемый ингибитор инкубировали с ферментом металло-в-лактамазой и субстратом в течение 2 ч при 25°C. Флуоресценцию измеряли при 460 нм после возбуждения при 405 нм. IC50 значение определяли из полулогарифмических графиков ингибирования фермента против концентрации ингибитора, с 4-параметрической подгонкой кривой.
Репрезентативные соединения по настоящему изобретению демонстрируют ингибирование Класса В β-лактамаз в этом анализе. Например, соединения примеров 1-500 были испытаны в этом анализе, и было найдено, что они имеют IC50 значения, показанные в аналитической табл. 1.
Антибиотик-потенциирующая активность: Определение синергической концентрации.
Концентрации ингибиторов металло-β-лактамазы, необходимые для восстановления чувствительности различных штаммов бактерий к неактивным концентрациям антибиотиков, определяли в анализе, который оценивал бактериальный рост путем измерения оптической плотности при 600 нм (OD600). Испытываемые бактериальные штаммы включали клинические штаммы Escherichia coli, экспрессирующие NDM-1 (CLB30005, CLB30016), Serratia marcescens, экспрессирующие IMP-1 (CL5741), и Klebsiella pneumoniae, экспрессирующие VIM-1 (IHMA599644). Активность ингибитора измеряли в присутствии и в отсутствие имипенема в 384-луночном микропланшете.
- 308 032698
Клинические штаммы CLB30016, С.Ъ5741 и IHMA599644 выращивали на трипсиказо-соевом агаре, содержащем 5% овечьей крови. Бактерии на агаровых пластинах инкубировали в условиях 35°С и влажности в течение ночи. На следующий день отдельные колонии из каждого клинического штамма отбирали и ресуспендировали в 5 мл физиологического раствора для достижения OD600 0,14, 0,11, 0,15 и 0,13 для CLB30016, Сь5741 и IHMA599644 соответственно. Их снова разбавляли 1:100 в 1.1X САМНВ и использовали для инокуляции в испытываемые лунки, как описано ниже.
Имипенем в 10 мМ 3-(N-морфолино)пропансульфоновой кислоты (MOPS, pH 7) хранили в используемых одноразово аликвотах при -80°С. Испытываемые ингибиторы растворяли в диметилсульфоксиде и разбавляли 1:50 в анализе, что давало конечную концентрацию в пределах от 200 до 0,195 мМ. В день анализа 4 мл антибиотика добавляли к 45 мкл бактерий с последующим добавлением 1 мл испытываемого соединения и смешиванием путем пипетирования и на орбитальном шейкере. Концентрация антибиотика, используемая в анализе, была 1 мкг/мл. Микропланшеты закрывали и инкубировали при 35°С в течение 22-24 ч. По окончании инкубации поглощающую способность определяли с использованием спектрофотометра. Синергическую концентрацию MBLI определяли путем определения наименьшей концентрации испытываемого соединения в присутствии заданной концентрации антибиотика, необходимой для ингибирования 95% роста бактерий. Результаты для примеров 1-500, представленные в табл. 1, выражены как концентрация соединения, которая потенциировала действие антибиотика (имипенем), вызывая 95% ингибирование бактериального роста (MITC95).
Репрезентативные соединения по настоящему изобретению не имеют вообще или имеют минимальную присущую им антибактериальную активность, но демонстрируют синергический эффект при использовании в комбинации с β-лактамовым антибиотиком. Например, в целом, соединения примеров 1-500 были определены как восстанавливающие чувствительность к имипенему для одного или нескольких из испытываемых организмов при концентрациях 100 мМ или меньше.
Аналитическая таблица 1 Ингибирование металло-β-лактамаз (IMP-1, NDM-1, VIM-1) и потенциирование антибиотика против MBL-эксперссирующих бактерий примерами 1-500.
Пр. № ΙΜΡ-1 IC50 нм NDM-1 IC50 нм VIM-1 IC50 нм Serratia гпагсезсепз, экспрессиру ющие IMP-1 (CL5741) MITC95 мМ Escherichia coll, экспрессиру ющие NDM-1 (CLB 30016) MITC95 мкМ Klebsiella pnevmeniae, экспрессиру ющие VIM-1 (ΙΗΜΆ 599644) MITC95 мкМ
1 0,5805 0,08531 0,2642 0,8542 0,5156 1,448
2 0,2789 0,1625 0,4615 0,7813 0,7813 1,563
3 0,2334 0,1507 0,2575 1,563 3, 125 6,25
4 0,3538 0,1355 0,2371 1,563 3,125 3,125
5 0, 3459 0,1972 0,1456 0,8906 0,25 1,781
6 0,06479 0,02689 0,09149 1,563 6,25 6,25
7 0,2144 0,1005 0,1085 3,125 6,25 6,25
8 0,3609 0,1227 0,2866 3,125 1,563 6,25
9 0,1711 0,08439 0,1328 1,563 0,7813 1,563
10 0,2346 0,09015 0,1772 0,6406 0, 1875 1,531
11 0,1054 0,01854 0,05017 0,7813 0,7813 1,563
12 0,3161 0,04291 0,1025 0,6302 0,25 0,5703
13 2,139 0,07573 0,4117 12,5 12,5 25
14 0,1731 0,02553 0,1761 3,125 12,5 12,5
15 0,4514 0,0926 0,3939 12,5 50 25
16 0,4422 0,09208 0,4609 12, 5 25 25
17 0,4305 0,08886 0,4099 6, 25 12,5 12,5
18 0,268 0,04877 0,2709 3,125 6,25 6,25
- 309 032698
19 0,486 0,09527 0,3348 6,25 50 25
20 0,8174 0,09725 0,4936 6,25 25 25
21 0,3828 0,06416 0,243 3,125 6, 25 6, 25
22 0, 413 0,03484 0,2326 3, 125 6, 25 3, 125
23 0,2941 0,05108 0,224 6,25 25 12, 5
24 0,2347 0,07315 0,2053 3,125 25 12, 5
25 2,242 3,023 4,516 6,25 25 25
26 1,154 0,9741 1, 659 3,125 12, 5 12, 5
27 1,59 0,8253 1, 916 6,25 12,5 25
28 0, 6464 0,6463 0,7257 6,25 25 12, 5
29 2,085 1, 354 3, 059 6,25 25 25
30 0, 369 0,06858 0,3078 3, 125 6, 25 6, 25
31 2,022 2, 591 8, 181 2, 344 9, 375 6, 25
32 0,3395 0,06904 0,2962 1,563 6,25 3,125
33 0,2752 0,0731 0,299 6,25 25 25
34 0,4289 0,08163 0,3294 6,25 25 50
35 0, 349 0,05085 0,2563 3, 125 12,5 12,5
36 0,2466 0,03688 0, 166 3,125 25 12, 5
37 0,2871 0,00769 0,1983 3,125 12,5 12,5
38 1, 431 0,4241 2, 517 3,125 12, 5 12, 5
39 0,8785 0,5057 0,9078 6,25 12, 5 12, 5
40 1,859 1,704 2, 657 6,25 25 25
41 0,8105 0,9382 1,753 6,25 25 25
42 0,7002 0,6967 0,6695 3,125 12,5 12,5
43 1,234 2, 068 1, 859 6,25 25 100
44 2,217 0, 8716 2, 058 6,25 25 25
45 1,651 2,395 2,39 6,25 50 25
46 0,2889 0,05716 0, 321 1, 563 6, 25 3,125
47 0,4836 0,06578 0,3041 3,125 6,25 12,5
48 0,9514 0,2583 0,4898 3,125 6,25 3,125
49 0,4127 0,06731 0,3284 12,5 25 25
50 0,2629 0,04077 0,2496 12,5 25 25
51 0,3926 0,09705 0,4408 12,5 25 25
52 5, 939 15,28 25,29 3, 125 12,5 50
53 0,2978 0,04148 0,1919 1, 563 3, 125 3, 125
- 310 032698
54 1, 928 0, 19 3,635 3,125 6, 25 6, 25
55 0,8595 0,5101 1,461 3,125 3, 125 6, 25
56 0,342 0,05187 0,2454 3, 125 1,563 3,125
57 0,5542 0,08529 0,3549 6,25 3, 125 3,125
58 0,7589 0,06858 0,4038 1,563 1,563 3,125
59 0,5584 0,03572 0,3086 1,563 1,563 3,125
60 0,6792 0,07653 0,2362 1, 563 3, 125 3,125
61 1,473 0,9756 1,44 3, 125 3, 125 3,125
62 1,28 0,8432 1,633 1, 563 3, 125 3,125
63 0,3071 0,04452 0,2571 1,563 1,563 1,563
64 2,158 1,488 5,694 1,563 12,5 12,5
65 0,7032 0,4639 1,433 3,125 6, 25 3,125
66 2,263 1,089 4,015 3, 125 3, 125 6,25
67 0, 4882 0,0407 0,2714 1, 563 1, 563 3,125
68 1,97 1, 01 3,697 1,563 3, 125 3,125
69 0,1841 0,03231 0, 1846 1,563 0,7813 3,125
70 2,309 1, 954 2,79 3,125 6, 25 12,5
71 0,3554 0,06119 0,2235 3, 125 1,563 3,125
72 0,-27 0, 02 0,26 1, 563 1, 563 3,125
73 0,1603 0,03323 0,1253 1,563 1,563 3,125
74 0,8404 0,6458 1,143 2,344 2,344 3,125
75 0,1576 0,02071 0,1153 1, 563 1, 563 3,125
76 0,1948 0,02846 0, 1288 1,563 3, 125 3,125
77 0,1662 0,03408 0,1332 1, 563 3, 125 6, 25
78 0, 2345 0,0225 0,1834 1,563 3, 125 3,125
79 0,2827 0,04273 0,1813 1,563 1,563 3, 125
80 0,3356 0,0488 0,1581 1, 563 1, 563 3,125
81 0,1907 0,02858 0, 1349 1,563 1,563 1,563
82 0,2063 0,04932 0,1965 12,5 6, 25 12,5
83 0,2608 0,04826 0,2083 3,125 3, 125 3,125
84 0,4033 0,06189 0,2701 3, 125 1,563 3,125
85 0,2051 0,0351 0,1473 3,125 6, 25 6, 25
86 0,1291 0,02748 0,07563 1,563 1,563 6,25
87 0,2605 0,03672 0,1969 3,125 3, 125 6, 25
88 0,1722 0,02028 0,1647 3,125 3, 125 6, 25
- 311 032698
89 0,5676 0,05813 0,2296 3, 125 6,25 6,25
90 0,4108 0,0795 0,2704 1,563 3,125 3, 125
91 0, 326 0,07691 0,3266 1, 563 1,563 3,125
92 1,174 0,609 1,413 12,5 12,5 12,5
93 5,291 6, 351 12,44 3,125 6, 25 12,5
94 0,7296 0,5742 0,9732 2,083 3,646 3,125
95 0,1927 0,02701 0,1732 3, 125 1,563 3, 125
96 0,4015 0,07571 0,2986 3,125 6, 25 6,25
97 0,3826 0,02142 0,2223 3, 125 3,125 3, 125
98 0,209 0,03651 0,1693 1, 563 1,823 2,604
99 0,5656 0,09939 0,4991 6,25 12,5 25
100 3,262 3,878 12, 63 25 50 200
101 1,246 0,2883 0,7443 3,125 3,125 6,25
102 0,2634 0,0324 0,1944 1,563 3,125 3, 125
103 0,2261 0,02932 0,1961 3,125 3,125 3,125
104 1,237 0,2285 1,588 3,125 1,563 6,25
105 1,182 0,2057 1,136 1,563 1,563 6,25
106 0,3794 0,07327 0,2365 3,125 6, 25 12,5
107 1,401 0,1841 1,687 3, 125 3,125 6,25
108 0,3364 0,05123 0,2681 3,125 1,563 3,125
109 0,4396 0,08209 0,3223 1, 563 1,563 3,125
110 0,3462 0,08153 0,3091 3, 125 1,563 3, 125
111 0, 4291 0,07456 0,2981 1, 563 1,563 3,125
112 0,3179 0,04604 0,2187 1,563 1,563 3, 125
113 1,12 0,6465 0,7727 3,125 1,563 3,125
114 0,298 0,06486 0,3064 3,125 3,125 6,25
115 0,3242 0,0602 0,3878 3, 125 3,125 6,25
116 0,2665 0,02387 0,2648 1, 563 1,563 3,125
117 0,243 0,01259 0,1828 3, 125 6, 25 3, 125
118 0, 331 0,02604 0,2888 6,25 25 12,5
119 0,2228 0,04074 0,2536 1, 563 1,563 3,125
120 0,2575 0,04946 0,2018 1,563 1,563 3, 125
121 2,844 1, 423 7,084 3,125 6, 25 12,5
122 0,2823 0,03292 0,193 1,563 1,563 3, 125
123 0,2194 0,03601 0,1885 1,563 1,563 3, 125
- 312 032698
124 0,2223 0,00652 0,2535 3,125 12, 5 12,5
125 0,286 0,04653 0,1956 1, 563 1, 563 3,125
126 0,222 0,05687 0,1803 1,563 1,563 3,125
127 0,3216 0,04212 0,2363 1, 563 3, 125 3,125
128 0,1767 0,04427 0,1988 6,25 3,125 12,5
129 9, 075 0,2785 0, 969 6,25 6, 25 12,5
130 0,6842 0,05295 0,1514 1, 563 1, 563 3,125
131 1, 827 0,2747 0,1198 3,125 1,563 1,563
132 1,401 0,1139 0,1237 1, 563 0,7813 1, 563
133 0,8158 0,3414 0,1183 1,563 0,7813 1,563
134 2, 072 0,3012 0, 1401 3, 125 1,563 3, 125
135 0,2294 0,1361 0,1071 1, 563 1,563 1, 563
136 0,0755 0,03684 0,1055 3, 125 1,563 1,563
137 0,2653 0,126 0,1572 3, 125 3,125 3, 125
138 0,2748 0,1238 0,1501 3, 125 3,125 3, 125
139 0,4096 0,05818 0, 1405 1,563 0,7813 3, 125
140 0,7792 0,08674 0,1111 1, 563 0,7813 1, 563
141 0,04083 0,01864 0,06229 6, 25 3, 125 6,25
142 0,6363 0,1851 0,5585 1, 563 3,906 3, 125
143 0,2662 0,08486 0,2203 1,563 3,125 12,5
144 0,2884 0,08981 0,1619 3, 125 12,5 12,5
145 0,2208 0,03427 0,1818 0,7813 0,7813 1, 563
146 0,3557 0,03717 0,2236 0,7813 3,125 1,563
147 0,4936 0,5501 0,5589 6, 25 25 12,5
148 0,4905 0,2134 0, 7486 3, 125 12,5 6,25
149 0,9927 0,2159 0,7386 6, 25 12,5 6,25
151 2,428 5,943 9,218 6, 25 12, 5 50
152 0,2639 0,07201 0,1954 3, 125 3,125 6,25
153 0,7036 0,2799 1, 053 25 50 100
154 0,1547 0,06702 0,2803 6, 25 50 25
155 0,6583 1,637 0,8044 0, 6406 0,0625 2,563
156 0,8978 0,2898 1,738 12,5 6,25 25
157 3, 087 0,3198 0,8269 0,8906 0,125 1,281
158 1,707 0,6013 1,267 0,8906 0,25 1, 781
159 1,294 0,1948 0,5099 1, 563 1,563 3,125
- 313 032698
160 1, 389 0, 599 1, 067 1,563 3,125 3, 125
161 0,4012 Of 03138 0,1057 0,5295 0,2995 0,8542
162 0,7334 0,06075 Of 1542 0,5573 0,3203 0,9844
163 0,4503 0,06048 0,1184 0,7813 0,3906 0,7813
164 0,2718 0,03776 Of 1055 0,7813 0,3906 0,7813
165 24,38 17,69 1,17 1, 563 0,3906 3,125
166 0, 82 Of 05809 0,2331 1, 563 0,7813 3, 125
167 0,346 0,05911 Of 169 1, 563 1, 563 3,125
168 0,5436 0,05152 0,1605 0,668 0,375 0,8906
169 2, 081 0, 1367 Of 5805 1, 563 0,7813 3,125
170 1, 116 0,08032 Ол2565 Of 7813 0,7813 1,563
171 1, 393 Of 1247 0, 506 1, 563 0,7813 3,125
172 0,5093 0,05003 0,1587 0,7813 0,5859 1,563
173 0,9335 Of 09484 0,2844 0,7813 0,7813 3,125
174 11 66 0,1167 Of 3895 1, 563 3,125 3,125
175 1, 003 0, 1269 0, 334 1, 563 0,7813 3,125
176 0,7279 0,0524 0,1915 0,7813 0,3906 1,563
177 0,8615 0,0669 Of 2457 1, 563 0,7813 1,563
178 0,8696 Of 06395 0,2663 1, 563 1,563 3,125
179 2, 997 0,2189 0,9041 3, 125 1,563 3,12 5
180 0,3869 0, 04716 Of 1614 0,7813 0,3906 1,563
181 Of 2726 Of 03718 0, 133 0,7813 0,3906 1,563
182 0,4531 0,03934 0,09036 Of 5573 0,2578 0,6875
183 0,3384 0,05395 0,1102 0,7813 0,3906 0,7813
184 0,6733 0,03465 Of 1893 0,7813 0,3906 0,7813
185 0,5239 0, 04762 0,1896 0,7688 0,2135 1,025
186 4, 094 0,3664 0,9014 1,563 0,7813 1,563
187 0,2304 0,02124 0,09821 0,7813 0,5859 1,172
188 Of 6127 Of 07557 0,2127 1,563 1,563 3,125
189 0,6154 0,0718 0,2158 1,563 0,7813 3,125
190 0,6235 0,05898 Of 2811 0,3906 0,3906 0,7813
191 0,4334 Of 04688 0,1728 0,8906 0,25 0,8906
192 0,6993 0,2738 0,126 0,7813 1,563 1,563
193 0,2112 0,03916 0,1126 1,563 1,563 2,34 4
194 0,2418 0,1053 0,1235 0,5573 0,3203 2,229
- 314 032698
195 0,5234 0,1689 0,1824 0,5859 0,5859 1,563
196 0,4795 0,3283 0,2179 0,2969 0,03125 1,336
197 0,3951 0,07636 0,1446 1,172 2,344 3,125
196 0,2929 0,05916 0,1346 1, 172 1, 172 2,344
199 0,102 0,02569 0,04709 1, 042 1,042 2,865
200 0,2755 0,05275 0,1138 1, 563 1,563 3,125
201 0, 109 0,01987 0,1253 1,563 1,563 3, 125
202 0,7129 0,1241 0,3284 1, 563 3,125 3,125
203 0,1987 0,05004 0,1853 1,563 3,125 3, 125
204 2,56 0,5202 0,2263 1, 563 1, 563 1, 563
205 5, 886 1,204 3, 62 8 3,125 1,563 3,125
206 0,4978 0,07293 0,2108 1,563 0,3906 1,563
207 0,9988 0,2735 0,6897 1, 563 3,125 3,125
206 3, 117 0,4487 1,228 3, 125 1,563 6, 25
209 3,103 0,1483 0,1769 0,7813 0,293 1, 563
210 1, 499 0,1262 0,1967 0,7813 0,1953 3,125
211 2,247 0,1556 0,1818 3, 125 1,563 6,25
212 1, 067 0,07068 0,1543 0,7813 0,3906 1, 563
213 1,544 0,07586 0,1134 0,7813 0,3906 1,563
214 8, 489 0,5663 0,7324 1, 563 0,7813 3,125
215 2,125 0,1746 0,2224 0,3906 0,1953 3,125
216 1, 834 0,2371 0,2694 0,7813 0,1953 3, 125
217 0,5049 0,4471 0, 487 1, 563 0,3906 3,125
218 0,6936 0,7858 0,5492 0,7813 0,1953 3, 125
219 1, 931 0,3657 0,2094 1, 563 1,563 1, 563
220 35, 8 1, 575 0,4419 3,125 1,563 1, 563
221 0,6884 0,281 0,1522 1,563 1,563 6,25
222 1,193 0,3108 0,4448 1, 563 0,3906 3,125
223 4, 513 1,746 1,407 0,3906 0,09766 0,3906
224 0,4119 0,1424 0, 187 1,563 1,563 3, 125
225 0,1098 0,02561 0,0561 1, 563 3,125 3,125
226 3,24 0, 7467 0,9477 3, 125 6,25 12,5
227 0,1645 0,04799 0,1373 1, 563 1, 563 3,125
228 0,562 0,08643 0,1503 1,563 0,7813 3, 125
229 0,1726 0,03078 0,1199 3, 125 0,7813 3, 125
- 315 032698
230 0,3568 0,05927 0,1988 1, 563 1, 563 3,125
231 0,3764 0,02884 0,1145 1, 563 1, 563 3,125
232 0,6094 0,05054 0, 1603 0,7813 0,3906 1,563
233 0,3052 0,02253 0,08969 0,3906 0,3906 1,563
234 0, 14 0,01573 0,08291 0,7813 0,7813 0, 7813
235 0,4403 0,03077 0,1049 0,7813 1, 563 3,125
236 0,5439 0, 06471 0,1299 0, 7813 3,125 1,563
237 0,1201 0,01335 0,05519 1,563 3, 125 1,563
230 0,8005 0,1106 0,0653 0, 7813 1, 563 1,563
239 1, 056 0,4389 0,1126 1,563 0,7813 3, 125
240 0,7453 0,05686 0,1686 0,7813 0,1953 1,563
241 0,7381 0,05357 0,1817 1,042 0,5208 1,302
242 0,157 0,06112 0,08408 0,7813 0,7813 1,563
243 0,3125 0,2756 0,1935 0,3906 0,3906 1,563
244 6, 584 1, 304 6, 755 1,563 0,7813 1,563
245 1,141 0,04935 0,3426 1,563 0,7813 3,125
246 0, 8525 0,04052 0,1201 1,563 0,7813 1,563
247 0,5042 0,03308 0,1486 1,563 0,7813 3,125
248 0, 147 0,01053 0,0345 1,563 0,3906 0, 7813
249 0,3419 0,01529 0,06079 1,563 0,3906 1,563
250 0,5127 0,03352 0,1999 0,7813 0,3906 1,563
251 0,7554 0,0567 0,1938 0,7813 0,7813 1,563
252 0,6538 0,04264 0,1492 0,7383 0,4271 0,8359
253 2,681 0,8845 1,531 0,7813 1, 563 1,563
254 2,134 0,4532 1,547 0,7813 0,7813 1,563
255 2,844 0,1127 0,9363 0,7813 0,3906 0,7813
256 0,6088 0,04165 0,1676 0,7813 0,3906 1,563
257 0,6425 0, 033 0,1567 0,7813 0,3906 0,7813
258 0,6907 0,05354 0,1562 0,7813 0,1953 1,563
259 0, 8359 0,05554 0,229 0,7813 0,3906 1,563
260 0, 648 0,04312 0,1507 1,563 0,7813 1,563
261 0,6484 0,0691 0,224 0,7813 0,1953 0, 7813
2 62 0,9246 0,07679 0,2952 0,7813 0,1953 0,7813
263 0, 8636 0,04611 0,2047 0,7913 0,3906 1,563
264 5,931 0,1998 0,4701 1,563 0,7813 1,563
- 316 032698
265 0,2918 0,02413 0,09272 0,7813 1, 563 1, 563
266 0,4775 0,02816 0,1152 0,7813 0,7813 0,7813
267 1,633 0, 179 0,2786 1,563 0,7813 1,563
268 1,097 0,06117 0,1497 1, 563 0,7813 1, 563
269 4,033 1, 173 0, 392 1,563 1, 563 3, 125
270 2,316 0,2439 0,2017 3, 125 1,563 3, 125
271 0,271 0,01958 0,09888 0,7813 1, 563 3, 125
272 1,361 0,0667 0,1096 1,563 3, 125 1,563
273 1,411 0,05652 0,1244 1, 563 1, 563 1, 563
274 0,4864 0,08334 0,1025 1,563 0,7813 1,563
275 0,1706 0,06333 0,09024 0,7813 0,7813 1, 563
276 0,5417 0,05605 0,08805 0,7813 1,172 0,7813
277 1,27 0,1481 0,1291 1,563 0,7813 1,563
278 0,6402 0,05665 0,1442 0,7813 0,7813 0,7813
279 3,033 0,2319 0,1327 0,7813 0,7813 0,7813
280 0,6103 0,04075 0,1584 0,7813 0,7813 1,563
281 0,7501 0,0166 0,05154 1, 563 1, 563 3, 125
282 1,128 0,04457 0,1332 0,7813 0,7813 1, 563
283 1,201 0,07209 0,1242 0,6836 0,7813 1, 172
284 0,4112 0,1793 0,183 0,7813 1,563 1,563
285 0,318 0,02952 0,09161 0,7813 0,7813 0,7813
286 0,1221 0, 02068 0,08769 0,7813 1, 953 1, 172
287 0,6166 0,04217 0,1651 1,563 1, 563 3, 125
288 0,4618 0,09854 0,07805 1, 563 0,7813 1, 563
289 1,218 0,2487 0,104 1,563 0,7813 1,563
290 0,4476 0,08732 0,1041 0,7813 0,1953 0,7813
291 0,1687 0,05051 0,06936 1, 563 0,7813 3, 125
292 0,6716 0,04533 0,1465 3, 125 1,563 3,125
293 1,296 0,2853 0,187 3, 125 3,125 3, 125
294 1,722 0,1967 0,7423 0,7813 0,3906 1, 563
295 0,7746 0,05608 0,1724 0,7813 0,7813 1,563
296 0,1977 0,04089 0,1837 1, 563 1, 563 3, 125
297 0,5692 0,3313 0,4229 0,7813 0,3906 1,563
298 0,671 0,05727 0,1348 0,4531 0,2786 1, 031
299 2,647 0,2647 0,1541 1, 563 0,7813 1, 563
- 317 032698
300 0,3184 0,07028 0,06785 1, 563 1, 563 1, 563
301 0,1285 0,01635 0,05281 0,3906 1, 563 3, 125
302 0,3413 0,04491 0, 1411 0,7813 0,7813 1,563
303 0,5363 0,2549 0,169 0,5859 0,2197 1, 953
304 0,6169 0,06081 0,2077 0,7813 0,3906 1,563
305 2,065 0,1363 0,1751 1,172 1,172 1,563
306 0,2933 0,05872 0,05636 0,7813 0,7813 1, 563
307 0,2575 0,03389 0,1134 1,563 1,563 1,563
308 0,4028 0,06192 0,1789 0,7813 0,3906 1, 563
309 0,5009 0,1974 0,2 0, 5208 0,2279 1,563
310 0,6674 0,05211 0,1693 0,7813 0,7813 1,563
311 1,27 0,0986 0,1095 1,563 1, 563 3,125
312 0,5858 0,2158 0,2804 0,7813 0,3906 3,125
313 1,301 0,0817 0,1488 0,7813 0,3906 3,125
314 0,4849 0,03263 0,1142 1,563 0,7813 1,563
315 0,4594 0,169 0,2106 0,7813 0,3906 6, 25
316 2,333 0,1749 0,2115 0,7813 0,3906 6, 25
317 0,4949 0,1698 0,1327 1,563 0,7813 3, 125
318 0,7042 0,1581 0,1425 3,125 0,7813 3,125
319 0,2649 0,04833 0,2057 1,563 1,563 1,563
320 1,209 0,09024 0,2958 0,7813 0,7813 3,125
321 1,248 0,3759 0, 958 1,563 0,7813 3,125
322 0,7381 0,05357 0,1817 1,042 0,5208 1,302
323 3,387 0,2191 0,3212 3,125 1, 563 3,125
324 0,2127 0,03874 0,1301 0,7813 1,563 1,563
325 1,22 0,7241 0,8965 1,563 0,7813 3, 125
326 0,6505 0,05022 0,1147 1,563 0,7813 1,563
327 1,411 0,2594 0,6494 3,125 3, 125 1,563
328 0,3401 0,1396 0,1651 1,563 0,7813 3,125
329 0,1284 0,01526 0,04297 1,563 1, 563 1,563
330 2,759 0,2945 0,3078 1,563 3, 125 3,125
331 2,279 0,2275 0,1802 3,125 1, 563 3,125
332 3, 001 0,6609 0,2296 1,563 1,563 3,125
333 3,209 1,011 0, 4718 1,563 1, 563 3,125
334 4,602 1,316 0,2468 0,7813 0,3906 0,7813
- 318 032698
335 4,777 0,4588 0,2866 3, 125 1,563 3, 125
336 2,899 0,3251 0,2325 3, 125 1,563 3, 125
337 2F228 0,208 0,2004 0,7813 0,7813 0,7813
338 91,05 37,63 6, 424 1,563 1,563 1, 563
339 34,11 11,92 2,102 1, 563 0,7813 0,7813
340 46, 74 6,291 2,894 1, 563 0,3906 0,7813
341 4,134 1,706 0,4736 1,563 0,7813 3, 125
342 83,68 32,72 5,309 3,125 1,563 1, 563
34 3 1,369 0, 195 0,2067 0,7813 0,7813 0,7813
344 4,257 1, 393 0, 52 1, 563 0,7813 1, 563
345 0,6757 0,1928 0,1293 0,7813 0,5859 0,7813
34 6 3,648 1,488 0,4673 1,563 1,563 1,563
347 3,974 2,038 0,5358 1, 563 1,563 1, 563
34 8 3,326 1,474 0,5356 1,563 1,563 1, 563
349 5,651 1, 62 0,4332 1, 563 1,563 1, 563
350 4,396 1, 722 0,4122 0,7813 0,7813 0,7813
351 3,549 1,361 0,4526 1,563 0,7813 1,563
352 4,395 1, 414 0,3787 1, 563 0,7813 1, 563
353 1,154 0,2594 0,5709 0,7813 0,3906 1,563
354 0,4531 0,8168 0,1081 1, 563 0,3906 0,7813
355 0,2001 0,05094 0,1415 0,7813 0,1953 1, 563
356 1,406 1,821 0,2438 0,7813 0,7813 0,7813
357 1,213 1,256 0,2242 0,7813 0,7813 0,7813
358 4,055 0,3189 0,2045 0,3906 0,2441 1,563
359 1,613 0,1545 0,2535 0,3906 0,09766 1, 563
360 0,3807 0,04854 0,1348 1, 563 1,563 3,125
361 0,1471 0,1429 0,09533 0,7813 0,3906 1,563
362 9,507 3, 083 1,879 1, 563 1,563 3,125
363 3,672 0, 6486 0,5911 1,563 3,125 3, 125
364 14,59 3,248 3,239 3, 125 3,125 6, 25
365 0,5899 0,2593 0,2463 0,3906 0,1953 3,125
366 0,07528 0,02251 0,1047 1,563 0,7813 3, 125
367 0,0766 0,01932 0,09753 1, 563 1, 563 3,125
368 0,3036 0,2026 0,2527 0,7813 0,7813 3, 125
369 0,508 0,2758 0,3018 0,7813 0,3906 3, 125
- 319 032698
370 0,6632 0,04589 0,2087 1, 172 0,3906 1,563
371 0,2886 0,0807 0,1878 3, 125 0,7813 3,125
372 1,275 0,5745 0,9145 1, 563 1, 563 3,125
373 0,4954 0,05162 0, 1207 1,563 0,3906 3,125
374 0,2777 0,1574 0, 121 3,125 0,7813 6, 25
375 0,5997 0,05877 0,233 1, 563 0,3906 1,563
376 0,2725 0,05515 0,2744 3, 125 0,7813 3,125
377 1,179 0,5728 0,8851 1, 563 0,7813 3,125
378 0,3538 0,0511 0, 09847 1,563 0,7813 3,125
379 0, 62 65 0,09558 0,1354 1, 563 1, 563 1,563
330 0,5444 0,1783 0,1786 0,7813 0,4883 1,563
381 0,2411 0,06023 0,1174 1, 172 0,7813 2,344
382 0,6514 0,2197 0,2708 1, 563 1, 563 3,125
383 0,5364 0,05685 0,1017 1, 563 0,7813 1,563
384 0,05385 0,02335 0,05392 3,125 1, 563 3,125
335 0,7818 0, 111 0,1303 0,7813 0,7813 1,563
386 0,1408 0,1334 0,1682 1,563 0,9766 3,125
337 0,2445 0,06461 0, 339 1, 563 1, 563 6, 25
388 0, 324 0,08838 0,3747 3, 125 3, 125 6, 25
389 1,806 0,2894 0,744 3,125 3, 125 3,125
390 0,3408 0,06052 0,3299 1, 563 3, 125 3,125
391 0,2093 0, 02799 0,09653 3, 125 3, 125 6,25
392 0,2214 0,03181 0, 101 3,125 3, 125 12, 5
393 0,0629 0, 02189 0,04 542 1,042 0, 651 2,083
394 1, 996 1,893 1,244 1, 563 0,3906 3,125
395 0,1558 0,03153 0,1077 1, 563 0,3906 1,563
396 0,2205 0, 02687 0,1693 0,3906 0,7813 3,125
397 1, 601 0,161 0, 532 0,7813 3, 125 3,125
398 7,449 2,54 4 0,9388 1,563 3, 125 3,125
399 0,5331 0,08224 0,1122 1,563 0,7813 1,563
400 1, 423 0,5983 0,2437 0,3906 0,1953 1,563
401 0,483 0,197 0,08968 0,3906 0,7813 1,563
402 0,3184 0,05238 0,1587 0,7813 0,3906 1,563
403 0,531 0, 06326 0,175 1,563 1,563 3,125
404 0,3545 0,2319 0,2969 0,5859 0,293 1,172
- 320 032698
405 17,92 7, 687 5,938 6,25 3, 125 25
406 0,5918 0,1641 0,1719 0,7813 0,3906 3, 125
407 1,347 0,1404 0,3352 1, 563 0,7813 3, 125
408 0,6841 0,4209 0,3937 0,7813 0,09766 3,125
409 0,1702 0,1123 0,1836 1, 563 0,1953 3, 125
410 0,6815 0, 322 0,3741 0,7813 0,3906 1, 563
411 0,4079 0,1171 0,1774 1,563 0,7813 3, 125
412 2,572 0,1081 0,3208 3, 125 3,125 6,25
413 0,8005 0,2484 0,3 1,563 0,7813 3,125
414 0,7862 0,3292 0,3473 0,7813 0,3906 3, 125
415 0,8006 0,3612 0,4246 1, 172 0,1953 3, 125
416 1,342 0,9175 0,6803 1,563 0,3906 6,25
417 1,282 0,3854 0,234 0,7813 0,1953 1, 563
418 0,8337 0,1518 0,1135 0,7813 0,3906 1, 563
419 1,513 0,4964 0,207 0,7813 0,1953 1, 563
420 0,974 0,2296 0,1248 1, 563 0,3906 3, 125
421 1,138 0,1958 0,2477 0,7813 0,3906 1,563
422 0,9819 0,3857 0,279 0,7813 0,3906 1, 563
423 1,154 0,3029 0,1805 0,7813 0,3906 1,563
424 0,8135 0,08695 0,3012 1, 563 0,7813 1, 563
425 0,8859 0,04186 0,1603 3, 125 0,7813 3, 125
426 0,2734 0,03217 0,1675 0,7813 0,3906 1,563
427 2,608 0,2212 0,5475 0,7813 0,3906 1, 563
428 0,4072 0,04729 0,1329 0,7813 0,3906 1,563
429 0,489 0,0819 0,2278 1, 563 0,5208 1, 563
430 0,1017 0,03252 0,1029 1, 563 1,172 1, 563
431 0, 1326 0,07387 0,169 3, 125 3, 125 6,25
432 1,515 0,3961 0,3873 0,7813 0,7813 1, 563
433 1,329 0,5105 0,4044 1,563 0,7813 1,563
434 1,529 0,1995 0,3368 1,563 0,7813 1,563
435 1,784 0,4598 1,207 3, 125 1, 563 3, 125
436 0,1033 0,02464 0,1157 1,563 0,7813 1,563
437 2,412 1, 175 0,9522 3, 125 0,7813 3, 125
438 17, 95 2, 043 3, 906 3, 125 3, 125 3, 125
439 6,719 0,254 0,6293 1,563 3, 125 1,563
- 321 032698
440 3,955 0,3331 0,5706 1,563 0,7813 1,563
441 1,227 0,08106 0,15 1,563 1,563 1,563
442 1,331 0,4315 0,2489 1, 563 1, 563 3,125
443 0,79 0,08142 0, 127 1,563 0,7813 1,172
444 1,586 0,2358 0,2352 3, 125 1, 563 3,12 5
445 0,3705 0, 04458 0,1139 3, 125 3,125 3,12 5
446 0,4457 0,05694 0,1531 3, 125 1,563 3,125
447 1,6 0,6457 0,1799 0,7813 0,7813 1,563
448 0,9877 0,1506 0,5566 1,563 0,7813 6,25
449 11, 81 7,733 27,76 1, 563 0,7813 12,5
450 3,418 0,5193 0,2757 1, 563 1, 563 1, 563
451 4,023 1, 698 0,5573 0,7813 0,7813 0,7813
452 6,206 1,718 0,9936 3,125 3, 125 6, 25
453 3, 516 0,87 0,2437 3, 125 1,563 3,125
454 3, 456 0, 7573 0,2623 3,125 1, 563 6, 25
455 0,5298 0,216 0,1625 3,125 1, 563 3,125
456 3,769 1,56 0,5448 0,7813 0,7813 1,563
457 5,295 3,678 0,4898 3,125 1, 563 6, 25
458 3, 772 0,5323 0,1315 1,563 0,7813 1,563
459 12,5 1,174 0,1717 1, 563 0,3906 1, 563
460 4,63 0,6034 0,1476 1, 563 0,7813 1, 563
461 50, 43 42,1 4,766 3, 125 1,563 6, 25
4 62 1,289 0,09535 0,2266 1, 563 1, 563 1, 563
463 0,3254 0,1449 0,09096 0,7813 0,7813 1,563
464 1,836 0,2736 0,1975 1, 563 0,7813 1, 563
465 1,154 0,2228 0,1329 1, 563 0,7813 1, 563
466 0,9665 0,3586 0,1383 1,563 0,7813 1,563
467 0,4367 0,04263 0,1197 0,7813 0,7813 1, 563
468 0,5686 0,133 0, 08688 0,7813 0,3906 3,125
469 0, 554 0,1527 0, 08684 3, 125 1,563 3,125
470 0,1342 0,04957 0,1101 1, 563 0,7813 3,125
471 0,1114 0,03032 0,07337 1,563 1,563 3,125
472 0,8471 0,1143 0, 189 0,7813 0,7813 0,7813
473 0,3285 0,1357 0,1092 1,563 0, 7813 1,563
474 0,5219 0,1045 0, 1408 1,563 0, 7813 1,563
- 322 032698
475 0, 1297 0,06045 0,08695 1, 563 0,7813 1, 563
476 0,2809 0,2695 0,1214 0,7813 1, 563 1, 563
477 0,8424 0,2795 0,1321 0,7813 0,1953 1,563
478 0,6766 0,1594 0,09144 1, 563 1, 563 3,125
479 0,6641 0,2241 0,2994 0,7813 0,1953 1,563
480 0,3195 0,2272 0,2488 0,3906 0,1953 1,563
481 0,2505 0,04553 0,1191 1, 563 3, 125 3,125
482 1,139 0,5373 0,3333 0,7813 0,1953 1,563
483 0,3297 0,09267 0,1153 0,7813 1,758 1, 563
484 0,2484 0,1023 0,1313 0,3906 0,1953 3, 125
485 3,585 2,217 2,303 0,7813 0,1953 1,563
486 0, 4218 0,1757 0,3214 0,7813 0,7813 1, 563
487 0,8033 0,2744 0,5273 0,7813 0,3906 1,563
488 0,3552 0,2059 0,2104 0,1953 0,1953 1, 563
489 0,5655 0,2459 0,2667 0,3906 0,3906 1,563
490 0,1759 0,0439 0, 101 1,563 0,7813 3, 125
491 0,2711 0,09392 0,1324 0,7813 0,1953 1, 563
492 0,5199 0,3048 0,2401 1,563 0,3906 3, 125
493 0,4032 0,1885 0,1786 0,3906 0,3906 1, 563
494 0,8078 0,2756 0,4829 1,563 0,7813 3, 125
495 0,3277 0,2152 0,3014 0,7813 0,1953 1,563
496 0, 5762 0,1997 0,1749 0,7813 0,09766 1, 563
497 0,6451 0,1314 0,2194 0,7813 0,3906 1,563
498 0, 07629 0,01464 0,05117 1, 563 1, 563 3,125
499 1,023 0,5552 0,2915 1,563 0,7813 3, 125
500 0,1643 0,03472 0,07099 1,563 1,563 3, 125
Эффлюкс
Для оценки вклада эффлюкса в отсутствие цельноклеточного ингибирования для ингибиторов металло-в-лактамазы формулы I были сконструированы инструментальные штаммы. Исходным штаммом был Pseudomonas aeruginosa PAO1. Использовали дикого типа (МВ5919) и изогенный штамм, в котором множество эффлюксных насосов были генетически нарушены. MBL имипенем в-лактамазу-1. (IMP-1), полученную из клинического изолята, вводили в эту пару штаммов следующим способом.
Плазмидную ДНК (кодирующую IMP-1) экстрагировали из CL 5673 (IMP-1, P.aeruginosa клинический штамм) стандартными методами. Плазмидную ДНК трансформировали в исходные МВ5919 (oprD+, эффлюкс+, индуцибельный AmpC) и МВ5890 (oprD+, эффлюкс-, индуцибельный AmpC) изогенные штаммы электропорацией. Эти трансформированные штаммы высевали на пластины с агаровой средой Мюллера-Хинтона со стандартизированным содержанием катионов, содержащей цефтазидим при 32 мкг/мл (МВ5919) и 16 мкг/мл (МВ5890), для выбора тех клеток, в которые IMP-1-экспрессирующая плазмида была успешно введена, приводя к резистентности к цефтазидиму. Электрофорез на агарозном геле ПЦР продукта для определения IMP-1 из успешных транформантов использовали для сравнения с контролем и с исходным штаммом, из которого была получена плазмида, подтверждая перенос IMP-1 гена (данные не показаны).
Минимальные ингибирующие концентрации контрольных антибиотиков использовали для контроля качества новых штаммов. MIC имипенема повышалась существенно, как ожидалось, из-за присутствия IMP-1, также как меропенема (MEM) и цефтазидима (CAZ). Эффлюкс ± набор вел себя аналогичным образом с не-BL антибиотиками, как должно быть с эффлюкс-штаммом, демонстрирующим повышенную чувствительность к хлорамфениколу (САМ) и ципрофлоксацину (Cipro).
- 323 032698
MIC (мкг/мл)
CL 5673 (IMP- 1) плазмида pFlp-Viml плазмида pFlp-Vim2 плазмида
МВ 5919 МВ 5890 МВ 9798 МВ 9799 МВ 9861 МВ 9862
OprD OprD + OprD+ OprD+ OprD+ OprD+ OprD + OprD+ OprD+
эффлюкс эффлю кс+ эффлюк с- эффлюк с+ эффлюк с- эффлюк с+ эффлюк с- эффлюк с+ эффлю КС-
МВ 5919 МВ 5890 МВ 5919 Транс 1МР-1 плазми да МВ 5890 Транс IMP-1 плазми да МВ 5919 Транс pFlp- Viml плазми Да МВ 5890 Транс pFlp- Viml МВ 5919 Транс pFlp- Vim2 плазми Да МВ 5890 Транс pFlp- Vim2 плазм ида
Имипенем 4 2 64 32 >64 64 >64 32
Мерспенем 2 0,5 >64 64 >64 64 >64 32
Пиперциллим 2 1 4 4 >256 128 >256 128
Хлор амфеник ол >64 1 >64 1 >64 2 >64 1
Ципрофлокса цин 0,5 0,008 0,5 0, 008 1 0, 008 1 0,008
CAZ 1 0,5 256 256 >256 >256 128 64
Ази тромицин 16 1 16 2 32 1 32 1
Набор штаммов затем использовали в виде пары для определения эффекта ингибиторов металло-βлактамазы формулы (I) на MIC имипенема и/или цефтазидима. Фиксированная концентрация антибиотика была включена в стандартные испытания для определения MA методом микроразведений в бульоне, обычно при С.ЪБ1 (dinical and Laboratory Standards Institute) предельной концентрации. Фиксированное количество ингибитора класса А/С β-лактамазы также было включено для ингибирования Pseudomonas AmpC фермента. Было включено серийное титрование ингибитора металло-в-лактамазы, и регистрировали концентрацию ингибитора металло-β-лактамазы, которая восстанавливает чувствительность штамма к включенному антибиотику. Эту концентрацию ингибитора металло-β-лактамазы затем сравнивали между двумя штаммами для определения кратной разницы между эффлюкс+ (МВ9798) и эффлюкс(МВ9799) штаммами. Это использовали как указание степени, до которой MBLi подвержен эффлюксу.
В табл. 2 коэффициент эффлюкса представляет собой коэффициент MITC95
РА 9798/MITC95 РА 9799.
- 324 032698
Аналитическая таблица 2 Концентрация ингибиторов металло-в-лактамазы формулы I, которая восстанавливает чувствительность эффлюкс + (МВ9798) и эффлюкс-(МВ9799) штаммов к имипенему при 2 мкг/мл в присутствии ингибитора серин β-лактамазы класса А, С, D, близко родственного релебактаму
Пр. № Р. aeruginosa г экспрессир ующий IMP- 1, эффлюкс+ (МБ9798) MITC95 мМ Р. aeruginosa г экспрессир ующий IMP- 1, эффлюкс(МВ9799) MITC95 мМ Коэфф ициен т эффлю кса. Пр. № Р. aeruginosa г экспрессир ующий IMP- 1, эффлюкс+ (МБ9798)М1 ТС95 мМ Р. aeruginosa экспрессир ующий IMP- 1, эффлюкс - (МВ9799) MITC95 мМ Коэффи циент эффлюк са
1 0,5573 0,8542 0,65 251 0,7813 0,7813 1,00
2 0,7813 0,7813 1, 00 252 0,418 0,6133 0, 68
3 3, 125 1,563 2,00 253 1,563 0,7813 2,00
4 1, 563 1, 563 1, 00 254 0,7813 0,7813 1, 00
5 1,781 0,8906 2,00 255 1,563 0,7813 2,00
6 1,563 1,563 1,00 256 0,7813 0,7813 1,00
7 25 1, 563 15, 99 257 0,7813 0,7813 1, 00
8 1,563 1,563 1,00 258 0,7813 0,7813 1,00
9 0,3906 0,7813 0, 50 259 0,7813 0,7813 1, 00
10 0,7656 0,7656 1,00 260 0,7813 0,7813 1,00
11 0,3906 0,3906 1,00 261 0,7813 0,7813 1,00
12 0, 375 0, 5 0,75 2 62 0,7813 0,7813 1, 00
13 12,5 6,25 2,00 263 0,7813 0,7813 1,00
14 3, 125 3, 125 1, 00 264 3,125 0,7813 4,00
15 12,5 12,5 1,00 265 0,7813 0,7813 1,00
16 100 6,25 16, 00 266 0,3906 0,7813 0, 50
17 12,5 6,25 2,00 267 0,7813 0,7813 1, 00
18 3, 125 3, 125 1,00 268 0,7813 0,7813 1,00
19 6, 25 6,25 1, 00 269 3,125 1, 563 2,00
20 6, 25 6,25 1, 00 270 1, 563 1, 563 1, 00
21 1,563 1,563 1,00 271 0,7813 1,563 0,50
- 325 032698
22 1,563 1,563 1,00 272 1,563 0,7813 2,00
23 3,125 3,125 1,00 273 0,7813 0,7813 1,00
24 12,5 3,125 4,00 274 0,7813 0,7813 1, 00
25 50 3,125 16, 00 275 0,7813 0,7813 1,00
26 6, 25 3,125 2,00 276 0,7813 0,7813 1, 00
27 12,5 6,25 2,00 277 0,7813 0,7813 1, 00
28 12,5 3,125 4,00 278 0,7813 0,7813 1,00
29 50 3,125 16, 00 279 0,7813 0,7813 1, 00
30 1,563 1,563 1,00 280 0,3906 0,7813 0,50
31 2,344 1,563 1, 50 281 3,125 1,563 2,00
32 0,7813 1,563 0, 50 282 0,7813 0,7813 1, 00
33 12,5 3,125 4,00 283 0,7813 0,7813 1,00
34 25 6,25 4,00 284 0,7813 0,7813 1, 00
35 6,25 3,125 2,00 285 0,3906 0,3906 1,00
36 3,125 3,125 1, 00 286 0,9766 0,7813 1,25
37 6, 25 6,25 1, 00 287 1,563 1,563 1, 00
38 3,125 3,125 1,00 288 1,563 0,7813 2,00
39 50 3,125 16, 00 289 1,563 0,7813 2,00
40 50 3,125 16, 00 290 0,7813 0,3906 2,00
41 25 3,125 8,00 291 0,7813 0,7813 1, 00
42 25 1,563 15, 99 292 0,7813 1,563 0, 50
43 100 1,563 63, 98 293 3, 125 1,563 2,00
44 12,5 6,25 2,00 294 1,563 0,7813 2,00
45 25 3,125 8,00 295 0,7813 0,7813 1,00
46 0,7813 1,563 0, 50 296 0,7813 0,7813 1, 00
47 3,125 3,125 1, 00 297 0,7813 0,7813 1, 00
48 1,563 1,563 1,00 298 0,3555 0,5156 0,69
49 50 6,25 8,00 299 0,7813 0,7813 1, 00
50 12,5 6,25 2,00 300 0,7813 0,7813 1,00
51 25 6,25 4,00 301 0,7813 0,7813 1,00
52 6, 25 3,125 2,00 302 0,7813 0,7813 1, 00
53 1,563 1,563 1,00 303 0,7813 0,7813 1,00
54 6, 25 3,125 2,00 304 0,3906 0,7813 0, 50
55 3,125 3,125 1,00 305 0,7813 0,7813 1,00
56 1,563 1,563 1,00 306 0,7813 0,7813 1,00
- 326 032698
57 3,125 3, 125 1, 00 307 0,7813 0,7813 1, 00
58 1,563 1,563 1, 00 308 0,7813 0,7813 1, 00
59 1, 563 1, 563 1, 00 309 0,7813 0,7813 1, 00
60 0,7813 1,563 0,50 310 0,7813 0,7813 1, 00
61 1, 563 1, 563 1, 00 311 1, 563 1, 563 1, 00
62 1, 563 1, 563 1, 00 312 1, 563 1, 563 1, 00
63 0,7813 1,563 0,50 313 3, 125 1,563 2, 00
64 3, 125 1, 563 2, 00 314 0,7813 0,7813 1, 00
65 3,125 1,563 2, 00 315 1,563 1,563 1, 00
66 3, 125 1, 563 2, 00 316 3, 125 1, 563 2, 00
67 1, 563 1, 563 1, 00 317 1, 563 3,125 0, 50
68 3,125 1,563 2, 00 318 1,563 1,563 1, 00
69 0,7813 1, 563 0, 50 319 0,7813 0,7813 1, 00
70 3,125 3, 125 1, 00 320 1,563 0,7813 2, 00
71 1, 563 1, 563 1, 00 321 1, 563 0,7813 2, 00
72 322 0, 651 0,7813 0, 33
73 0,7813 1,563 0,50 323 1,563 1,563 1, 00
74 1,172 1,172 1, 00 324 0,7813 0,7813 1, 00
75 0,7813 0,7813 1, 00 325 1,563 0,7813 2, 00
76 0,7813 1, 563 0, 50 326 1, 563 1, 563 1, 00
77 0,7813 1, 563 0, 50 327 1, 563 0,7813 2, 00
78 0,7813 1,563 0,50 328 1,563 1,563 1, 00
79 0,7813 1, 563 0, 50 329 1, 563 0,7813 2, 00
80 1,563 1,563 1, 00 330 1,563 1,563 1, 00
91 0,7813 1, 563 0, 50 331 1, 563 1, 563 1, 00
82 3r 125 6, 25 0, 50 332 1, 563 1, 563 1, 00
83 0,7813 1,563 0,50 333 1,563 1,563 1, 00
84 1, 563 1, 563 1, 00 334 1, 563 0,7813 2, 00
85 1,563 1,563 1, 00 335 3,125 1,563 2, 00
86 0,7813 1,563 0,50 336 3, 125 1,563 2, 00
87 0,7813 1, 563 0, 50 337 0,7813 0,3906 2, 00
88 1,563 3, 125 0,50 338 6,25 1,563 4,00
89 1, 563 1, 563 1, 00 339 6,25 1, 563 4, 00
90 0,7813 1,563 0,50 340 6,25 1,563 4,00
91 1,563 1,563 1, 00 341 1,563 0,7813 2, 00
- 327 032698
92 25 6,25 4,00 342 25 6,25 4,00
93 3,125 3,125 1,00 343 0,7813 0,7813 1,00
94 1, 563 1,563 1, 00 344 1,563 0,7813 2,00
95 1,563 1,563 1,00 345 0,7813 0,7813 1,00
96 3, 125 3,125 1, 00 346 1,563 0,7813 2,00
97 1, 563 1,563 1, 00 347 1,563 0,7813 2,00
98 0,7813 1,042 0,75 348 3,125 0,7813 4,00
99 25 3,125 8,00 349 1,563 0,7813 2,00
100 200 6,25 32, 00 350 0,7813 0,7813 1,00
101 3, 125 3,125 1, 00 351 1,563 0,7813 2,00
102 0,7813 1,563 0, 50 352 1,563 0,7813 2,00
103 3, 125 1,563 2,00 353 1,563 0,7813 2,00
104 3, 125 1,563 2,00 354 1,563 0,3906 4,00
105 1,563 1,563 1,00 355 0,7813 0,7813 1,00
106 12,5 3,125 4,00 356 0,7813 0,3906 2,00
107 6, 25 1,563 4,00 357 0,7813 0,3906 2,00
108 1,563 1,563 1,00 358 1,563 0,7813 2,00
109 0,7813 1,563 0, 50 359 1,563 0,7813 2,00
110 1,563 1,563 1,00 360 1,563 1,563 1,00
111 0,7813 1,563 0, 50 361 0,7813 0,7813 1, 00
112 1, 563 1,563 1, 00 3 62 3,125 1,563 2,00
113 1, 563 1,563 1,00 363 3, 125 0,7813 4,00
114 3, 125 3,125 1, 00 364 3,125 1,563 2,00
115 3,125 3,125 1,00 365 1,563 0,7813 2,00
116 0,7813 1,563 0, 50 366 0,7813 0,7813 1, 00
117 1, 563 1,563 1, 00 367 0,7813 1,563 0, 50
118 12,5 3,125 4,00 368 1,563 1,563 1,00
119 0,7813 1,563 0, 50 369 1,563 1,563 1, 00
120 0,7813 1,563 0,50 370 0,7813 0,7813 1,00
121 12,5 3,125 4,00 371 1,563 1,563 1,00
122 3, 125 1,563 2,00 372 1,563 0,7813 2,00
123 1,563 1,563 1,00 373 1,563 1,563 1,00
124 12,5 3,125 4,00 374 1,563 1,563 1, 00
125 0,7813 1,563 0,50 375 1,563 1,563 1,00
126 0,7813 1,563 0,50 376 1,563 1,563 1,00
- 328 032698
127 1,563 1,563 1,00 377 1,563 0,7813 2,00
128 6,25 6,25 1,00 378 3, 125 1,563 2,00
129 12,5 3, 125 4,00 379 1, 563 0,7813 2,00
130 0,7813 1,563 0,50 380 0,7813 0,7813 1,00
131 12,5 0,7813 16, 00 381 1,172 0,7813 1, 50
132 3, 125 0,7813 4,00 382 1, 563 1, 563 1, 00
133 6,25 0,7813 8,00 383 0,7813 0,7813 1,00
134 25 1, 563 15, 99 384 0,7813 1, 563 0, 50
135 0,7813 0,7813 1,00 385 0,7813 0,7813 1,00
136 1, 563 0,7813 2,00 386 1, 563 1, 563 1, 00
137 0,7813 0,7813 1, 00 387 0,7813 1, 563 0, 50
138 1,563 1,563 1,00 388 1,563 3, 125 0,50
139 0,7813 0,7813 1, 00 389 1, 563 1, 563 1, 00
14 0 1,563 0,7813 2,00 390 0,7813 1,563 0,50
141 1, 563 1, 563 1, 00 391 1, 563 1, 563 1, 00
142 1, 563 1, 172 1, 33 392 1, 563 3, 125 0, 50
143 0,7813 1,563 0,50 393 0,7813 1, 042 0,75
144 3, 125 3, 125 1, 00 394 3,125 1, 563 2,00
145 0,3906 0,7813 0,50 395 1,563 0,7813 2,00
146 0,3906 0,7813 0, 50 396 0,7813 1, 563 0, 50
147 3, 125 3, 125 1, 00 397 1, 563 1, 563 1, 00
148 3, 125 1,563 2,00 398 6,25 1,563 4,00
149 3, 125 3, 125 1, 00 399 0,7813 0,7813 1, 00
400 1,563 0,7813 2,00
151 50 3, 12 5 16, 00 401 1, 563 0,7813 2,00
152 12,5 1, 563 8,00 402 0,7813 0,7813 1, 00
153 12,5 12,5 1,00 403 1,563 1,563 1,00
154 3, 125 6,25 0, 50 404 1,172 0,9766 1,20
155 6,25 1,281 4,88 405 25 12,5 2,00
156 12,5 6,25 2,00 406 1,563 1,563 1,00
157 1,781 0,4453 4,00 407 3,125 1, 563 2,00
158 3, 125 0,8906 3,51 408 1,563 1,563 1,00
159 3, 125 1, 563 2,00 409 1, 563 1, 563 1, 00
160 6,25 1,563 4,00 410 0,7813 0,7813 1,00
161 0,3993 0,5139 0,78 411 1,563 1,563 1,00
- 329 032698
162 0,4271 0,4922 0,87 412 1,563 3, 125 0,50
163 0,7813 0,7813 1,00 413 1,563 1,563 1, 00
164 0,7813 0,7813 1,00 414 1,563 1, 563 1, 00
165 6,25 1,563 4,00 415 1,563 1,563 1, 00
166 1, 563 1, 563 1,00 416 3,125 3,125 1, 00
167 3,125 1, 563 2,00 417 1,563 0,7813 2, 00
168 0,3828 0,543 0,70 418 1,563 0,7813 2, 00
169 1, 563 1, 563 1,00 419 1,563 0,7813 2, 00
170 0,7813 0,7813 1,00 420 1,563 0,7813 2, 00
171 0,7813 1, 563 0,50 421 1,563 0,7813 2, 00
172 0,3906 0,7813 0,50 422 1,563 0,7813 2, 00
173 1,563 1,563 1,00 423 3,125 0,7813 4,00
174 1, 563 1, 563 1,00 424 1,563 1, 563 1, 00
175 0,7813 1,563 0,50 425 1,563 1,563 1, 00
176 0,7813 0,7813 1,00 426 0,3906 0,7813 0, 50
177 0,7813 1, 563 0,50 427 0,7813 0,7813 1, 00
178 1,563 1,563 1,00 428 0,7813 0,7813 1, 00
179 3,125 1, 563 2,00 429 0,7813 0,7813 1, 00
180 0,3906 0,7813 0,50 430 1,563 1,563 1, 00
181 0,3906 0,7813 0,50 431 12, 5 1, 563 8, 00
182 0,3438 0,4271 0,80 432 0,7813 0,7813 1, 00
183 0,7813 0,7813 1,00 4 33 1,563 0,7813 2, 00
184 0,7813 0,7813 1,00 434 1,563 0,7813 2, 00
185 0,3844 0,5906 0,65 4 35 3,125 1,563 2, 00
186 1, 563 0,7813 2,00 436 0,7813 0,7813 1, 00
187 0,3906 0,7813 0,50 437 1,563 0,7813 2, 00
188 0,7813 1,563 0,50 438 6,25 3, 125 2, 00
189 0,7813 1, 563 0,50 439 6,25 1, 563 4, 00
190 0,3906 0,7813 0,50 440 1,563 0,7813 2, 00
191 0,4453 0,4453 1,00 441 1,563 0,7813 2, 00
192 1, 563 0,7813 2,00 442 0,7813 1, 563 0, 50
193 0,7813 0,7813 1,00 443 0,7813 0,7813 1, 00
194 0,6875 0,8542 0,80 444 1,563 1, 563 1, 00
195 0,7813 0,7813 1,00 445 1,563 1,563 1, 00
196 0,7656 0,7656 1,00 446 3,125 1,563 2, 00
- 330 032698
197 0,7813 0,7813 1,00 447 1, 563 0,7813 2, 00
198 0,7813 0,7813 1,00 448 1, 563 3,125 0, 50
199 0,7813 1,432 0,55 449 6,25 1,563 4, 00
200 0,7813 0,7813 1,00 450 1, 563 0,7813 2, 00
201 0,7813 1,563 0,50 451 1,563 0,7813 2, 00
202 1,563 1,563 1,00 452 6,25 1,563 4,00
203 0,7813 1, 563 0,50 453 3, 125 1, 563 2, 00
204 0,7813 0,7813 1,00 454 3,125 1,563 2, 00
205 12,5 1, 563 8,00 455 12, 5 1, 563 8, 00
206 3,125 1,563 2,00 456 1,563 0,7813 2, 00
207 3,125 1,563 2,00 457 50 1,563 31, 99
208 3,125 3,125 1,00 458 3, 125 0,7813 4, 00
209 1,563 1, 172 1,33 459 3,125 1,563 2, 00
210 3,125 1, 563 2,00 460 3, 125 1, 563 2, 00
211 12,5 3, 125 4,00 461 12,5 3, 125 4,00
212 1,563 1,563 1,00 462 1,563 0,7813 2, 00
213 3,125 1, 563 2,00 463 0,7813 0,7813 1, 00
214 12,5 1,563 8,00 464 0,7813 0,7813 1, 00
215 1, 563 1, 563 1,00 465 0,7813 0,7813 1, 00
216 6,25 1,563 4,00 466 0,7813 0,7813 1, 00
217 12,5 1,563 8,00 467 0,3906 0,7813 0,50
218 25 1, 563 15, 99 468 1, 563 0,7813 2, 00
219 1,563 1,563 1,00 469 0,7813 0,7813 1, 00
22 0 6,25 1, 563 4,00 470 1, 563 0,7813 2, 00
221 1,563 1,563 1,00 471 3,125 0,7813 4,00
222 1,563 1,563 1,00 472 1,563 0,3906 4,00
22 3 1, 563 0,7813 2,00 473 0,7813 0,7813 1, 00
224 1,563 0,7813 2,00 474 0,7813 0,7813 1, 00
225 1, 563 1, 563 1,00 475 0,7813 0,7813 1, 00
22 6 6,25 3,125 2,00 476 0,7813 0,7813 1, 00
227 1,563 1,563 1,00 477 1,563 0,7813 2, 00
228 1, 563 1, 563 1,00 478 0,7813 0,7813 1, 00
22 9 1,563 3, 125 0,50 479 0,7813 0,7813 1, 00
230 1, 563 1, 563 1,00 480 0,7813 0,7813 1, 00
231 1, 563 1, 563 1,00 481 1, 563 1, 563 1, 00
- 331 032698
232 1, 563 0,7813 2, 00 482 1, 563 0,7813 2,00
233 1, 563 1, 563 1, 00 483 0,7813 0,7813 1,00
234 0,7813 0,7813 1, 00 484 0,7813 0,7813 1,00
235 0,7813 1, 563 0, 50 485 6,25 0,7813 8,00
236 0,7813 0,7813 1, 00 486 1,563 0,7813 2,00
237 0,7813 1,563 0,50 487 1,563 1,563 1,00
238 3,125 0,7813 4, 00 488 0,7813 0,7813 1,00
239 6,25 0,7813 8, 00 489 1,563 0,7813 2,00
240 0,7813 0,7813 1, 00 490 1, 563 1, 563 1,00
241 0,651 0,7813 0, 83 491 0,7813 0,7813 1,00
242 0,7813 0,7813 1, 00 492 1,563 1,563 1,00
243 0,7813 0,7813 1, 00 493 0,3906 0,7813 0,50
244 1,563 0,7813 2, 00 494 3, 125 1,563 2,00
245 1, 563 1, 563 1, 00 495 0,7813 0,7813 1,00
246 1,563 0,7813 2, 00 496 0,7813 0,7813 1,00
247 1,563 0,7813 2, 00 497 0,7813 0,7813 1,00
248 0,7813 0,7813 1, 00 498 0,7813 0,7813 1,00
249 0,7813 0,7813 1, 00 499 0,7813 0,7813 1,00
250 0,7813 0,7813 1, 00 500 1, 563 1, 563 1,00
Репрезентативные соединения формулы (I) по настоящему изобретению, как правило, имеют более низкий коэффициент эффлюкса Pseudomonas, чем соединения, в которых атом или линкер в С-6 положении представляет собой углерод или водород вместо -SO2-.

Claims (39)

1) -NH2;
1) 5-6-членного моноциклического кольца с 0 или 1 кольцевым N атомом, замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из F, -C1-C6-алкила, -CONH-С2-4алкил-NH2 или -NHRa; или
1) -NH2;
1) 5-6-членного моноциклического кольца с 0, 1 или 2 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N и S, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из:
a) F,
b) А-А-алкила,
c) -CN,
d) -CH2OH,
e) -C(O)NRaRb,
f) -C(O)NH(CH2)2-4NH2,
g) -C(O)ORa,
h) -(CH2)pNHRa,
i) -NHC(=NH)NH2,
j) -NHC(O)CH3,
k) -NRaSO2-C1-C6-алкила,
l) -NHO2-циклопропила,
m) -ORa,
n) -SO2NRaRb,
o) АА-А-алкила,
p) -SOcNH-циклопропила,
q) -AryA2,
- 334 032698
r) -(CH2)nNRaAryA2,
s) -C(O)NRaHetA2 и
t) -HetA2; и
1) 4-6-членного насыщенного моноциклического кольца с 1 или 2 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N, О и S, где кольцевой N атом необязательно находится в форме четвертичного амина, S замещен двумя оксогруппами, где кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -F, C1 А-алкила, C1 - А-гидроксиалкила, -C(O)ORa, -(CH2)kNRaRb, -ORa и оксо; или
1) 5-6-членного моноциклического ароматического кольца с 0, 1, 2 или 3 кольцевыми N атомами, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из -CF3, C1-C6-алкила, -(CH2)nNH2 и -OCH3; или
1) 5-6-членного моноциклического кольца с 0, 1, 2 или 3 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из:
a) галогена,
b) -С-С-алкила,
c) -CN,
d) -CH2OH,
e) -C(O)NRaRb,
f) -C(O)NH(CH2)2-4NH2, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -NRaRb и -(CH2)nORa,
g) -C(O)ORa, a
h) -(CH2)pNHRa, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -NRaRb или -ORa,
i) -(CH2)pNRaC(=NH)NH2,
j) -NRaC(O)-C1-C6-алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -NRaRb или -ORa,
k) -NRaSO2-C1-C6-алкила,
l) -NRaSO2-циклопропила,
m) -ORa,
n) оксо,
o) ^-С-С-алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -NRaRb или -ORa;
p) -SO2Ra,
q) -SO2NRaRb,
r) -SO2NH-циклопропила,
s) -AryA2,
t) -(CH2)nNRaAryA2,
u) -C(O)NRaHetA2 и
v) -HetA2; и
1) -NH2;
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где X1 представляет собой N или CH;
X2 представляет собой N или CH;
Z представляет собой тетразолил, где Z связан через углерод-углеродную связь с 6-членным кольцом, которое является ядром, содержащим X1 и Х2;
RA представляет собой -(CH2)n-AryA1, -(CH2)n-HetA1, -(CH2)n-C4-C6-циклоалкил или -(CH2)n-C4-C6циклоалкенил, где указанные -(CH2)n-C4-C6-циклоалкил и -(CH2)n-C4-C6-циклоалкенил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -NH2, -OH, -F и -NRaC(O)-C1-C6-алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -F, -CF3, NRaRb и -ORa;
R1 представляет собой:
2) -NRa-C1 А-алкил, необязательно замещенный одним или двумя F заместителями и необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -CF3, -CH(NH2)C(О)NH2, C(O)NRaRb, -C(C))O11. -NRa(CH2)2-3NH2, -NRaRb, -N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3, -ORa и -O(CH2)2-3NH2;
2) 9-членного бициклического кольца с 2 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, выбранных
- 335 032698 из N и S, где кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из F, CiA-алкила и -(CH2)xNRaRb;
R1 представляет собой:
2) -NRa-Cl-C6-алкил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из -F, -CF3, C1-C6-алкила, C^NH^QO)]^, -C(O)NRaRb, -C(O)OH, -(CH2)1-2NH2, -NRaRb, N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3, -ORa, -NRa(CH2)2-3NH2 и -O(CH2)2-3NH2;
2) 8-10-членного бициклического кольца с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, выбранных из N, О и S, где S атом необязательно замещен одним или двумя оксозаместителями и N атом необязательно находится в форме N-оксида, где кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из F, Cl-C6-алкила, -CH2CF3, -CF2CH2NH2, -CF3, C(=NH)NH2, -CH(NH2)CH3, -CN, -C(O)CF3, -C(O)NRaRb, -C(O)NHCH2C(O)ORa, -C(O)ORa, -(CH2)0-2NRaRb, -NHC(O)CH3, -NHC(O)NH2, -NHC(O)ORa, -NHCH2SO3H, -NHSO2CH3, -ORa, оксо, -CH2-фенил-OCH3 и HetA2;
все другие переменные определены в п.1.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X1 и X2 представляют собой CH.
2) 6-10-членного бициклического кольца с 1 или 2 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N и О, необязательно замещенного группой -OH или -NH2, где бициклическое кольцо является связанным мостиковой связью или конденсированным;
Ra и Rb независимо представляют собой Н или C1 А-алкил;
k имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый n независимо имеет значение 0 или 1;
каждый р независимо имеет значение 0, 1, 2 или 3.
2) 9-членного бициклического кольца с 2 кольцевыми N атомами;
HetB1 представляет собой насыщенное кольцо, выбранное из:
2) 8-10-членного бициклического кольца с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, выбранных из N, О и S, где S атом необязательно имеет один или два оксозаместителя и N атом необязательно находится в форме N-оксида, где кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из:
a) галогена,
b) С-С-алкила, необязательно замещенного одним-тремя заместителями, независимо выбранными из -NRaRb, -F и -ORa,
c) -(CH2)nCF3,
d) -C(=NH)NH2,
e) -CN,
f) -C(O)CF3,
g) -C(O)NRaRb,
h) -C(O)NHCH2C(O)ORa,
i) -С(О)NH-C2-C4-алкил-NH2,
j) -C(O)ORa,
k) -NRaRb,
l) -NHCH2SO3H,
m) -(CH2)nNHC(=NH)NH2,
n) -NHC(O)-C1-C6-алкила,
o) -NHC(O)NH2,
p) -NHC(O)ORa,
q) -NHSO2CH3,
r) -ORa,
s) оксо,
t) -SO2Ra,
- 333 032698
u) -CH2-фенил-OCHз и
v) -HetA2;
HetA1 представляет собой дигидротиопиранил или тетрагидропиранил;
AryA2 представляет собой 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо с 1, 2 или 3 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N, N в виде четвертичной соли и S, или четырьмя N кольцевыми атомами, необязательно замещенного -CH2OH, -COOH, -CONH2, -C(O)O^-^-алкилом и -(CH2)pNHRa, необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -NRaRb и -ORa;
HetA2 представляет собой 4-6-членное насыщенное моноциклическое кольцо с 1 или 2 гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N, О и S, где S необязательно замещен двумя оксогруппами, где кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из ^А-алкила, -CN, -OH и оксо;
AryB1 представляет собой ароматическое кольцо, выбранное из:
2) -NRa-C1-C6-алкил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из -F, -CF3, ^^-алкила, -CH(NH2)C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -C(O)OH, -(CYb^NY, -NRa(CH2)2-3NH2, -NRaRb, -N+RaRb’CH3, -NHCH2CH2OCH3, -ORa и -O(CH2)2-3NH2;
3) -NRa(CH2)n-C3-C6-циклоалкил, где C3-C6-циклоалкпл необязательно замещен группой -CH2OH или -NH2;
3) -NRa(CH2)n-C3-C6-циклоалкил, где C3-C6-циклоалкил необязательно замещен группой -CH2OH или -NH2;
3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу (IA) где Ra представляет собой AryA1, А-А-циклоалкил или C4-C6-циклоалкенил, где указанный C4-C6циклоалкил и АА-циклоалкенил необязательно замещены группой -NH2 или NHC(O)(CH2)1-3NH2;
AryA1 представляет собой ароматическую кольцевую систему, выбранную из:
3) -NRaC(O)-C1-C6-алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -F, -CF3, -C(O)NRaRb, -C(O)OH, -NRaRb, -N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3, -ORa и -O(CH2)23NH2; a
4) -NRa-(C1-C3-алкил)n-AryB1;
4) -NRa-(Cl-C3-алкил)n-AryBl, где Q-Q-алкил необязательно замещен группой -NH2; и
4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где RA представляет собой AryA1.
4) -NRa(CH2)n-C3-C6-циклоалкил, где ^-^-циклоалкил необязательно замещен группой -CH2OH или -NH2;
5) -N^-(^^3^^)^®!
Ra и Rb представляют собой Н или -CH3;
х имеет значение 0, 1 или 2.
5) -^4^-^^^^-^131.
5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где RA представляет собой где *> указывает точку присоединения к остальной части соединения;
RD представляет собой F, -Cl-C6-алкил, -CONH-C2-C4-алкил-NH2 или -(CH2)pNHRa;
каждый х независимо имеет значение 0, 1 или 2;
n имеет значение 0 или 1.
5) азот-связанный 4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил с 0, 1 или 2 дополнительными гетероатомами в качестве кольцевых атомов, независимо выбранных из N, О и S, или азот-связанный 610-членный бициклический гетероциклоалкил с 0, 1, 2 или 3 дополнительными гетероатомами в качестве
- 332 032698 кольцевых атомов, выбранных из N, О и S, где бициклическое кольцо может быть связанным мостиковой связью, конденсированным или спироциклическим, где 4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил и 6-10-членный бициклический гетероциклоалкил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из -F, -NRaRb, оксо, -(CH2)1-2OH, -CH2NH2, -SO2CH3 и Ci-Cf-алкила и где кольцевой атом серы необязательно замещен одной или двумя оксогруппами;
6. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где AryA1 представляет собой 1) пиридил, необязательно замещенный группой -NH2; 2) бензоимидазолил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из F, -CH3 и -(CH2)pNH2; или 3) бензотиазолил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -CH3 и -(CH2)pNH2.
6) -NRa-(Cl-C3-алкил)n-AryB1, где Q-Q-алкил необязательно замещен группой -NH2; и
7. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой:
7) -№4^-^^^)^®^
AryA1 представляет собой ароматическую кольцевую систему, выбранную из:
8. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой -NH2, -NH-HetB1, необязательно замещенный группой -NH2, или -NH-C2-C3-алкил-NH2, необязательно замещенный группой -CH3, -OH или -NH2.
9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющая формулу (IB) где AryA1 представляет собой ароматическую кольцевую систему, выбранную из:
10. Соединение по п.1, которое выбрано из соединений под номерами 1-500, представленных в описании изобретения, или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.1, имеющее структуру
- 336 032698 или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Цвиттерион соединения по п.11.
13. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции, которая включает соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции по п.13, которая также включает эффективное количество β-лактамового антибиотика.
15. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции по п.13 или 14, которая также включает эффективное количество одного или нескольких соединений, являющихся ингибиторами β -лактамазы.
16. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции по п.15, где композиция включает соединение, являющееся ингибитором β-лактамазы, выбранное из группы, состоящей из релебактама, авибактама, ваборбактама, тазобактама, сулбактама и клавулановой кислоты.
17. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции по п.16, где соединение, являющееся ингибитором β-лактамазы, представляет собой тазобактам и β-лактамовый антибиотик представляет собой цефтолозан.
18. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции по п.16, где соединение, являющееся ингибитором β-лактамазы, представляет собой релебактам.
19. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции по любому из пп.14-17, где β-лактамовый антибиотик выбран из группы, состоящей из имипенема, эртапенема, меропенема, дорипенема, биапенема, панипенема, тикарциллина, ампициллина, амоксициллина, карбенициллина, пиперациллина, азлоциллина, мезлоциллина, цефоперазона, цефотаксима, цефтриаксона, цефипима, цефтолозана и цефтазидима.
20. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции по любому из пп.14-16 и 18, 19, где β-лактамовый антибиотик представляет собой имипенем.
21. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции по п.20, дополнительно включающая циластатин или его фармацевтически приемлемую соль.
22. Способ ингибирования β-лактамазы у субъекта, который включает введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли.
23. Способ лечения бактериальной инфекции, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с β-лактамовым антибиотиком.
24. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования активности β-лактамазы в комбинации с β-лактамовым антибиотиком для лечения бактериальной инфекции.
25. Способ по п.22 или 23, где β-лактамовый антибиотик выбран из группы, состоящей из имипенема, эртапенема, меропенема, дорипенема, биапенема, панипенема, тикарциллина, ампициллина, амок
- 337 032698 сициллина, карбенициллина, пиперациллина, азлоциллина, мезлоциллина, цефоперазона, цефотаксима, цефтриаксона, цефипима, цефтолозана и цефтазидима.
26. Способ по п.22 или 23, где β-лактамовый антибиотик представляет собой имипенем.
27. Способ лечения бактериальной инфекции, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективного количества имипенема, циластатина и релебактама.
28. Способ по п.22, 23 или 25-27, где бактериальная инфекция вызвана Pseudomonas spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Escherichi spp., Morganella spp., Citrobacter spp., Serratia spp. или Acintetobacter spp.
29. Способ по п.22, дополнительно включающий введение субъекту β-лактамового антибиотика.
30. Применение по п.24, где β-лактамовый антибиотик выбран из группы, состоящей из имипенема, эртапенема, меропенема, дорипенема, биапенема, панипенема, тикарциллина, ампициллина, амоксициллина, карбенициллина, пиперациллина, азлоциллина, мезлоциллина, цефоперазона, цефотаксима, цефтриаксона, цефипима, цефтолозана и цефтазидима.
31. Применение по п.24, где β-лактамовый антибиотик представляет собой имипенем.
32. Применение по п.24, где бактериальная инфекция вызвана Pseudomonas spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Escherichi spp., Morganella spp., Citrobacter spp., Serratia spp. или Acintetobacter spp.
33. Соединение по п.1, имеющее структуру
ΗΝ· или его фармацевтически приемлемая соль.
34. Соединение по п.1, имеющее структуру
Ν:
Ν' г.
Ν·
-ЮН νη2 или его фармацевтически приемлемая соль.
35. Соединение по п.1, имеющее структуру
HN^N
NH2 или его фармацевтически приемлемая соль.
36. Соединение по п.1, имеющее структуру ‘S' k ‘2
HN или его фармацевтически приемлемая соль.
37. Соединение по п.1, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемая соль.
38. Соединение по п.1, имеющее структуру
- 338 032698
N-NH hr 1 nh2 или его фармацевтически приемлемая соль.
39. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции, включающая соединение по любому из пп.33-38 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201890150A 2015-06-26 2016-06-24 3-ТЕТРАЗОЛИЛ-БЕНЗОЛ-1,2-ДИСУЛЬФОНАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МЕТАЛЛО-β-ЛАКТАМАЗЫ EA032698B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2015/082514 WO2016206101A1 (en) 2015-06-26 2015-06-26 Metallo-beta-lactamase inhibitors
PCT/US2016/039156 WO2016210215A1 (en) 2015-06-26 2016-06-24 3-tetrazolyl-benzene-1,2-disulfonamide derivatives as metallo-beta-lactamase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201890150A1 EA201890150A1 (ru) 2018-05-31
EA032698B1 true EA032698B1 (ru) 2019-07-31

Family

ID=56297156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201890150A EA032698B1 (ru) 2015-06-26 2016-06-24 3-ТЕТРАЗОЛИЛ-БЕНЗОЛ-1,2-ДИСУЛЬФОНАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МЕТАЛЛО-β-ЛАКТАМАЗЫ

Country Status (37)

Country Link
US (3) US10221163B2 (ru)
EP (2) EP3313832B1 (ru)
JP (2) JP6409141B2 (ru)
KR (1) KR102089878B1 (ru)
CN (1) CN107922394B (ru)
AR (1) AR105122A1 (ru)
AU (1) AU2016281710B2 (ru)
BR (1) BR112017027719B1 (ru)
CA (1) CA2990234C (ru)
CL (1) CL2017003325A1 (ru)
CO (1) CO2017013360A2 (ru)
CR (1) CR20170605A (ru)
CY (1) CY1124086T1 (ru)
DK (1) DK3313832T3 (ru)
DO (1) DOP2017000310A (ru)
EA (1) EA032698B1 (ru)
EC (1) ECSP18005828A (ru)
ES (1) ES2865284T3 (ru)
GE (1) GEP20207169B (ru)
HR (1) HRP20210481T1 (ru)
HU (1) HUE054410T2 (ru)
IL (1) IL256265B (ru)
JO (1) JO3588B1 (ru)
LT (1) LT3313832T (ru)
MA (1) MA42244B1 (ru)
MD (1) MD3313832T2 (ru)
MX (1) MX2017016672A (ru)
PE (1) PE20180600A1 (ru)
PH (1) PH12017502418A1 (ru)
PL (1) PL3313832T3 (ru)
PT (1) PT3313832T (ru)
RS (1) RS61696B1 (ru)
SI (1) SI3313832T1 (ru)
SV (1) SV2017005604A (ru)
TN (1) TN2017000509A1 (ru)
TW (1) TWI715595B (ru)
WO (3) WO2016206101A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016206101A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Metallo-beta-lactamase inhibitors
CN106892845B (zh) * 2017-02-28 2018-10-30 四川同晟生物医药有限公司 一种2,4-二氨基丁酸衍生物及其制备方法
EP3654968B1 (en) 2017-07-17 2023-08-16 Merck Sharp & Dohme LLC Metallo-beta-lactamase inhibitors and methods of use thereof
ES2971497T3 (es) 2017-10-06 2024-06-05 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos heterocíclicos
US20200375987A1 (en) * 2018-01-03 2020-12-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Metallo-beta-lactamase inhibitors and methods of use thereof
EP3795149A4 (en) * 2018-05-14 2022-01-05 National University Corporation Tokai National Higher Education and Research System BETA-LACTAMASE INHIBITOR
AR117788A1 (es) 2019-01-14 2021-08-25 Pi Industries Ltd Compuestos de fenilamidina 3-sustituida, preparación y uso
KR20220044721A (ko) * 2019-08-06 2022-04-11 도메인 테라퓨틱스 신경펩타이드 ff 수용체 길항제로서의 5-헤테로아릴-피리딘-2-아민 화합물
JP7433415B2 (ja) * 2019-08-15 2024-02-19 福建▲広▼生中霖生物科技有限公司 オキサゼピン系化合物の調製方法
WO2021066149A1 (ja) * 2019-10-04 2021-04-08 富士フイルム株式会社 新規なペナム誘導体又はその塩ならびにβ－ラクタマーゼ阻害化合物及び抗菌性化合物又はそれらの塩から選ばれる１つ以上の化合物を含有することを特徴とする医薬組成物及びキット
CN110840897B (zh) * 2019-11-28 2023-08-08 河北旺发生物科技有限公司 金属β-内酰胺酶抑制剂
WO2021209265A1 (en) 2020-04-14 2021-10-21 Basf Se Tricyclic pesticidal compounds
CN111484506A (zh) * 2020-04-16 2020-08-04 天津大学 添加表面活性剂改进美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法
CN116801720A (zh) 2020-11-30 2023-09-22 皮埃企业有限公司 包含3-取代苯甲脒的化合物的新颖农业化学组成物及其用途
CN114349711B (zh) * 2022-02-28 2023-08-15 四川依维欣医药科技有限公司 一种（R）-1-Boc-3-羟甲基哌嗪的合成方法
WO2023250467A2 (en) * 2022-06-24 2023-12-28 Baylor College Of Medicine Inhibitors of antimicrobial resistance and methods using same
CN117342983B (zh) * 2023-12-05 2024-02-06 康羽生命科学技术(苏州)有限公司 过乙酰化GalNAc-L96合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015112441A1 (en) * 2014-01-22 2015-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Metallo-beta-lactamase inhibitors

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880793A (en) 1978-07-24 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors
US4616038A (en) 1978-07-24 1986-10-07 Merck & Co., Inc. Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors
US5071843A (en) 1978-07-24 1991-12-10 Merck & Co., Inc. Combination of 2-substituted carbapenems with dipeptidase inhibitors
US4539208A (en) 1980-09-17 1985-09-03 Merck & Co., Inc. Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors
CA1231336A (en) 1985-05-30 1988-01-12 George Levitt Herbicidal sulfonamides
US4786311A (en) 1985-05-30 1988-11-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonamides
JPS62242679A (ja) 1986-04-11 1987-10-23 イ−・アイ・デユポン・デ・ニモアス・アンド・カンパニ− スルホニル尿素化合物
US4838925A (en) 1986-04-25 1989-06-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic acyl sulfonamides
CA1273336A (en) 1986-04-25 1990-08-28 Chi-Ping Tseng Herbicidal heterocyclic carbonyl sulfonamides
US4927453A (en) 1986-10-17 1990-05-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonamides
CN1095549A (zh) 1986-11-24 1994-11-30 纳幕尔杜邦公司 除草磺酰胺组合物及其制法和应用
DK0508234T3 (da) 1991-04-11 1996-10-28 Hoffmann La Roche Beta-lactamer
KR100686988B1 (ko) 1999-07-06 2007-02-27 메틸진, 인크. β-락타마제의 술폰아미도메틸 포스포네이트 저해제
FR2812635B1 (fr) 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
US7439253B2 (en) 2002-12-06 2008-10-21 Novexel Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors
AU2007300531A1 (en) 2006-09-27 2008-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel inhibitors of beta-lactamase
CN103130686B (zh) 2011-12-02 2016-09-14 天津市国际生物医药联合研究院 N，n′-不对称二芳基取代脲类化合物及其制备方法和用途
CN103191091B (zh) 2012-01-04 2016-12-14 天津市国际生物医药联合研究院 磺酰胺类化合物在抑制ndm-1活性中的应用
MX2014008278A (es) * 2012-01-06 2014-11-10 Univ South Florida Composiciones, metodos de uso y metodos de tratamiento.
GB201310542D0 (en) 2013-06-13 2013-07-31 Antabio Sas Compounds
US20160257668A1 (en) 2013-10-07 2016-09-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIa Inhibitors
WO2015171474A1 (en) 2014-05-09 2015-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Beta-tetrazolyl-propionic acids as metallo-beta-lactamase inhibitors
MX2017016875A (es) 2015-06-26 2018-04-24 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de 2,3-dihidro-4h-1,3-benzoxazin-4-ona como moduladores de receptor muscarinico colinergico m1.
WO2016206101A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Metallo-beta-lactamase inhibitors
EP3654968B1 (en) 2017-07-17 2023-08-16 Merck Sharp & Dohme LLC Metallo-beta-lactamase inhibitors and methods of use thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015112441A1 (en) * 2014-01-22 2015-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Metallo-beta-lactamase inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOHN D BUYNAK: "β-Lactamase inhibitors: a review of the patent literature (2010 – 2013)", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol. 23, no. 11, 1 November 2013 (2013-11-01), pages 1469 - 1481, XP055163546, ISSN: 13543776, DOI: 10.1517/13543776.2013.831071 *
TONEY, J.H. CLEARY, K.A. HAMMOND, G.G. YUAN, X. MAY, W.J. HUTCHINS, S.M. ASHTON, W.T. VANDERWALL, D.E.: "Structure-activity relationships of biphenyl tetrazoles as metallo-@b-lactamase inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 9, no. 18, 20 September 1999 (1999-09-20), AMSTERDAM, NL, pages 2741 - 2746, XP004179963, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/S0960-894X(99)00458-8 *
WALTER FAST, LARRY D. SUTTON: "Metallo-β-lactamase: Inhibitors and reporter substrates", BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA (BBA) - PROTEINS & PROTEOMICS, ELSEVIER, NETHERLANDS, vol. 1834, no. 8, 1 August 2013 (2013-08-01), Netherlands, pages 1648 - 1659, XP055296815, ISSN: 1570-9639, DOI: 10.1016/j.bbapap.2013.04.024 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107922394B (zh) 2021-07-13
TWI715595B (zh) 2021-01-11
IL256265B (en) 2021-08-31
JP6670333B2 (ja) 2020-03-18
AR105122A1 (es) 2017-09-06
AU2016281710A1 (en) 2017-12-21
MA42244A (fr) 2018-05-02
EP3313828A4 (en) 2019-01-09
US10221163B2 (en) 2019-03-05
WO2016210215A1 (en) 2016-12-29
WO2016210234A1 (en) 2016-12-29
DK3313832T3 (da) 2021-04-19
PL3313832T3 (pl) 2021-07-05
MD3313832T2 (ro) 2021-06-30
TN2017000509A1 (en) 2019-04-12
CA2990234A1 (en) 2016-12-29
KR102089878B1 (ko) 2020-03-16
CA2990234C (en) 2020-07-21
US20180179190A1 (en) 2018-06-28
SV2017005604A (es) 2018-12-14
MA42244B1 (fr) 2021-04-30
IL256265A (en) 2018-02-28
EP3313832B1 (en) 2021-02-24
US20190144432A1 (en) 2019-05-16
BR112017027719A2 (pt) 2018-09-11
PT3313832T (pt) 2021-04-21
DOP2017000310A (es) 2018-04-30
AU2016281710B2 (en) 2018-10-11
WO2016206101A1 (en) 2016-12-29
TW201713633A (en) 2017-04-16
PH12017502418A1 (en) 2018-07-02
BR112017027719B1 (pt) 2024-02-06
US10544130B2 (en) 2020-01-28
EP3313828B1 (en) 2023-07-12
CL2017003325A1 (es) 2018-05-11
PE20180600A1 (es) 2018-04-09
HUE054410T2 (hu) 2021-09-28
JP6409141B2 (ja) 2018-10-17
JP2018104463A (ja) 2018-07-05
CN107922394A (zh) 2018-04-17
KR20180015267A (ko) 2018-02-12
EP3313828A1 (en) 2018-05-02
JO3588B1 (ar) 2020-07-05
MX2017016672A (es) 2018-07-06
GEP20207169B (en) 2020-10-12
US10227331B2 (en) 2019-03-12
SI3313832T1 (sl) 2021-05-31
CO2017013360A2 (es) 2018-03-20
ECSP18005828A (es) 2018-04-30
EA201890150A1 (ru) 2018-05-31
US20180244656A1 (en) 2018-08-30
CY1124086T1 (el) 2022-05-27
HRP20210481T1 (hr) 2021-08-20
CR20170605A (es) 2018-05-15
LT3313832T (lt) 2021-05-10
ES2865284T3 (es) 2021-10-15
EP3313832A1 (en) 2018-05-02
BR112017027719A8 (pt) 2023-04-11
JP2018522864A (ja) 2018-08-16
RS61696B1 (sr) 2021-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10544130B2 (en) Metallo-beta-lactamase inhibitors
AU2020213376B2 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of the androgen receptor
US11065231B2 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
TWI781920B (zh) 化合物、組合物及方法
US9708336B2 (en) Metallo-beta-lactamase inhibitors
EA030850B1 (ru) Органические соединения, являющиеся монобактамами, для лечения бактериальных инфекций
EA023259B1 (ru) Индольные соединения или их аналоги, полезные для лечения возрастной макулярной дегенерации (amd)
KR20200115550A (ko) 키나제 억제제로서의 아미노피롤로트리아진
KR20180032611A (ko) Tgf 베타 수용체 길항제
US20220331299A1 (en) Substituted 2-azabicyclo[3.1.1]heptane and 2-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives as orexin receptor antagonists
WO2020037155A1 (en) 1,3,4,9-tetrahydro-2h-pyrido[3,4-b]indole derivative compounds and uses thereof
EA042342B1 (ru) Аминопирролотриазины в качестве ингибиторов киназы

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG TJ TM