KR20200115550A - 키나제 억제제로서의 아미노피롤로트리아진 - Google Patents

키나제 억제제로서의 아미노피롤로트리아진 Download PDF

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KR20200115550A
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스콧 헌터 워터슨
무루가이아 안다판 무루가이아 수바이아
캐롤린 다이앤 드지에르바
후아 공
제이슨 엠. 게르논
준칭 궈
에이미 씨. 하트
구앙린 뤄
존 이. 마코르
윌리엄 제이. 핏츠
지안리앙 시
브라이언 리 베나블레스
캐롤린 에이. 웨이겔트
용-진 우
지젠 바르바라 젱
싱-유엔 싯
지 첸
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Abstract

개시내용은 RIPK1 조정을 포함하여 키나제 조정제로서 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 개시내용은 또한 화합물의 제조 방법, 및 예를 들어 괴사 또는 염증뿐만 아니라 다른 적응증과 관련된 치료에서의 화합물의 사용 방법을 제공한다.

Description

키나제 억제제로서의 아미노피롤로트리아진
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 1월 26일 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/622,415에 대해 35 U.S.C. §119(e)에 따른 우선권을 주장하며, 그 전문이 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 수용체 상호작용 단백질 키나제를 억제하는 신규 화합물 및 그의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 (RIPK1) 억제제로서의 아미노피롤로트리아진에 관한 것이다.
아폽토시스 및 괴사는 세포 사멸의 2종의 상이한 메카니즘을 나타낸다. 아폽토시스는 시스테인 프로테아제의 카스파제 패밀리를 수반하는 고도로 조절되는 과정이고, 세포 수축, 염색질 응축 및 DNA 분해를 특징으로 한다. 대조적으로, 괴사는 세포 및 소기관 종창, 및 형질 막 파열과 연관되며, 세포내 내용물의 방출 및 2차 염증이 이어진다 (Kroemer et al., (2009) Cell Death Differ 16:311). 괴사는 세포 사멸의 수동적 비조절된 형태로 생각되었지만; 최근 증거는 일부 괴사가 특히 카스파제가 억제되거나 또는 효율적으로 활성화될 수 없는 조건 하에, 조절된 신호 전달 경로 예컨대 수용체 상호작용 단백질 키나제 (RIPK)에 의해 매개된 것에 의해 유도될 수 있음을 나타낸다 (Golstein P & Kroemer G (2007) Trends Biochem. Sci. 32:3743; Festjens et al. (2006) Biochim. Biophys. Acta 1757:1371-1387). 사멸 도메인 수용체 (DR)의 Fas 및 TNFR 패밀리의 자극은 외인성 카스파제 경로의 활성화를 통해 대부분의 세포 유형에서 아폽토시스를 매개하는 것으로 알려져 있다. 게다가, 카스파제-8 결핍이거나 또는 범-카스파제 억제제 Z-VAD로 처리된 특정 세포에서, 사멸 도메인 수용체 (DR)의 자극은 아폽토시스 대신에 수용체 상호작용 단백질 키나제 1 (RIPK1) 의존성 프로그램화된 괴사성 세포 사멸을 유발한다 (Holler et al. (2000) Nat. Immunol. 1:489495; Degterev et al. (2008) Nat. Chem. Biol. 4:313-321). 세포 사멸의 이러한 신규 메카니즘은 "프로그램화된 괴사" 또는 "네크롭토시스 (necroptosis)"로 명명된다 (Degterev et al., (2005) Nat Chem Biol 1:112119).
네크롭토시스는 TNF 수용체 활성화, 톨(Toll)-유사 수용체 부착, 유전자독성 스트레스 및 바이러스 감염을 포함한 수많은 메카니즘에 의해 촉발될 수 있다. 다양한 자극의 하류에서, 네크롭토시스를 유발하는 신호전달 경로는 RIPK1 및 RIPK3 키나제 활성에 의존성이다. (He et al., (2009) Cell 137:1100-1111; Cho et al., (2009) Cell 137:1112-1123; Zhang et al., (2009) Science 325:332-336).
네크롭토시스 신호전달 경로의 조절이상은 염증성 질환 예컨대 아테롬성동맥경화증 발병에서의 대식세포 괴사, 바이러스-유발 염증, 전신 염증 반응 증후군 및 에탄올-유발 간 손상, 신경변성 예컨대 망막 박리, 허혈, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 비-알콜성 지방간염 (NASH) 및 고셔병과 연관되어 있다 (Trichonas et al., (2010) Proc. Natl. Acad. Sci. 107, 21695-21700; Lin et al., (2013) Cell Rep. 3, 200-210; Cho et al., (2009) Cell, 137, 1112-1123; Duprez et al., (2011) Immunity 35, 908-918; Roychowdhury et al., Hepatology 57, 1773-1783; Vandenabeele et al., (2010) Nature 10, 700-714; Vandenabeele et al., (2010) Sci. Signalling 3, 1-8; Zhang et al., (2010) Cellular & Mol. Immunology 7, 243-249; Moriwaki et al., (2013) Genes Dev. 27, 1640-1649; Ito et al., (2016) Science 353, 603-608; Vitner et al., (2014) Nature Med. 20, 204-208); Afonso, et al., (2015) Clinical Science 129, 721-739).
PCT 공개, WO2016/064957 및 WO2016/064958은 PI3K 억제제로서 활성인 아미노피롤로트리아진을 개시한다. PI3K의 억제제는 RIPK1의 억제제인 것으로 예상되지 않았을 것이다.
RIPK1 활성의 강력하고 선택적인 소분자 억제제는 RIPK1-의존성 염증유발 신호전달을 차단하며, 이에 따라 RIPK1 키나제 활성의 증가 및/또는 조절이상을 특징으로 하는 염증성 질환에서 치료 이익을 제공할 것이다.
본 발명은 RIPK1의 억제제로서 유용한 신규 아미노피롤로트리아진, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 전구약물, 제약상 허용되는 염, 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 전구약물, 제약상 허용되는 염, 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 이상 RIPK1 활성과 연관된 상태의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이상 RIPK1 활성과 연관된 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 염증성 질환, 허혈, 신경변성, NASH 및 고셔병을 비롯한 RIPK1에 의해 적어도 부분적으로 매개된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 기재된 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 2종의 다른 작용제(들)와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 이들 및 다른 특색은 본 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
한 측면에서, 본 발명은, 특히, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00001
여기서
A는 N 또는 CR이고;
R은 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 또는 C1-3 디알킬아미노이고;
R1은 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, 또는 C2-3 히드록시알킬, C(O)-C1-3 알킬, C(O)-C1-3 할로알킬이고;
R2는 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 또는 C1-3 디알킬아미노이고;
R3은 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 또는 C1-3 디알킬아미노이고;
R4는 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 또는 C1-3 디알킬아미노, 테트라졸릴, C1-3 알킬-테트라졸릴이고;
R5는
1) 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C1-3 히드록시알킬, C1-3 알콕시알킬, 아미노알킬, C1-3 알킬아미노알킬, C1-3 디알킬아미노알킬, 아미노, C1-3 알킬아미노, C1-3 디알킬아미노, (C1-3 알킬CONH)-C1-3알킬, (C1-3 알콕시CONH)-C1-3알킬, 또는 (C1-3 알킬SO2NH)-C1-3알킬, -(CH2)n-NH-OCH3, C3-6 시클로알킬, 메틸-페닐-SO2-O-; 또는
2)
Figure pct00002
; 또는
3)
Figure pct00003
여기서 L은 메틸렌, -C(R5a)2-, 아미노, C1-3 알킬아미노, SO2, 또는 O임; 또는
4)
Figure pct00004
; 또는
5)
Figure pct00005
; 또는
6) -(CH2)r- 페닐, -(CH2)r- 4 내지 10원 헤테로사이클 또는 4 내지 10원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 페닐, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴 중 임의의 것은 0-3개의 할로, C1-3 알킬, 또는 아미노로 치환될 수 있고;
R5a는 독립적으로 수소, 할로, C1-3 할로알킬이고;
R5c는 수소, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 시아노알킬-, C1-3 히드록시알킬, C1-3 (이미다졸릴)알킬, 및 C1-3 (C1-3 알킬CO)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 또는 C1-3 디알킬아미노이고;
R7은
1)
Figure pct00006
; 또는
2)
Figure pct00007
; 또는
3)
Figure pct00008
; 또는
4)
Figure pct00009
; 또는
5)
Figure pct00010
; 또는
6)
Figure pct00011
; 또는
7)
Figure pct00012
; 또는
8)
Figure pct00013
이고;
B는 부재하거나, 또는 CO, C(O)O, C(O)NR12a, SO2, 또는 CR12aR12b이고;
Z는 O, NH, CH2, 또는 CF2이고;
R8a 및 R8b는 각각 수소, 할로, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R8c는 수소, 또는 CH2-O-CH3, 또는 CH2-O-CH2-페닐이고;
R9는
1) 페닐, 나프탈레닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤즈이속사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴이고, 이들 각각은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 페닐알킬, C1-3 (페닐)히드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 C1-3 알킬SO2로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
2) 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 또는 테트라졸릴이고, 이들 각각은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 페닐알킬, C1-3 (페닐)히드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 C1-3 알킬SO2-시클로프로필로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
3) 디히드로-1H-인데닐, 테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌, 테트라히드로나프탈렌, 및 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘이고, 이들 중 임의의 것은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 페닐알킬, C1-3 (페닐)히드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 C1-3 알킬SO2로부터 선택된 1-3개의 기로 치환되거나; 또는
4) C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, C1-6 듀테로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C1-6 할로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로, NH2, -NC(O)O-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 페닐, 티아졸릴, 피리디닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 페닐, 피리디닐, 및 티아졸릴은 0-2개의 할로, 니트로, 또는 C1-6할로알킬로 임의로 치환되거나; 또는
5) C0-2 (C3-7 시클로알킬)알킬, 시클로헥세닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 피리디노닐, 또는 테트라히드로티오페닐 디옥시드이고, 이들 각각은 할로, 히드록시, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, 히드록실 C1-3 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C(O)O-C1-6 알킬, 및 아미노로부터 선택된 1-4개의 기로 임의로 치환되거나;
6) 할로, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬; C1-2 (C1-3 알콕시)알킬, C1-4 알콕시, 및 페닐로부터 선택된 1-4개의 기로 임의로 치환된 테트라히드로피라닐; 또는
7) C1-4 알킬아미노, C1-4 디알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐
이거나;
또는 B 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 할로, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-3 히드록시알킬, C2-4 (히드록실)할로알킬, C3-6 히드록시시클로알킬, 및 C1-3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1-2개의 기로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
R10a 및 R10b는 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1-3 알킬아미노, C1-3 디알킬아미노, 아세틸아미노, (아미노)카르보닐, (C1-3 알킬아미노)카르보닐, 및 (C1-3 디알킬아미노)카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
R11a 및 R11b는 수소 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12a 및 R12b는 수소, 중수소, 메틸, 아미노, 또는 OH로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R12a 및 R12b는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 결합하여 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
R13은 C1-3 (페닐)알킬- 또는 페닐카르보닐-이고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
R14는 페닐, C1-3 (페닐)알킬-, 또는 페닐카르보닐이고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
R15는 C1-6 알킬, C1-3 할로알킬, 히드록시-C1-6 할로알킬, C1-3 (C3-6 시클로알킬)알킬, 페닐-C1-3 알킬, 페닐-C1-3 할로알킬-, 또는 페닐카르보닐이고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
R15a는 수소, 할로, 또는 C1-3 알킬이고;
R16은 수소, 알킬, 또는 듀테로알킬이고;
R17은
1) C1-6 (페닐)알킬이고, 여기서 알킬은 히드록시, =O, 알콕시 및 할로알킬, 또는 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, 히드록시, NH2, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C1-3 히드록시알킬, C1-3 알콕시알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 (C1-3 알콕시)듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 페녹시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나;
2) C0-6 (시클로프로필)알킬이고, 여기서 알킬은 히드록시, 알콕시, 및 할로알킬로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 알콕시알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 (C1-3 알콕시)듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, =N-O-CH2-시클로프로필, (-OCH2C(CH3)2CH2O-), 페녹시, 및 0-3개의 F, Cl, 또는 Br로 치환된 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나;
3) C1-3 (페녹시)알킬, C1-3 (페닐아미노)알킬 또는 C1-3 ((페닐)(알킬)아미노)알킬이고, 여기서 페녹시 또는 페닐은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 알콕시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나;
4) C1-2 (페닐시클로프로필)알킬이고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나;
5) C1-3 (피리딜)알킬, C1-3 (피리미딜) 알킬, 또는 C1-3 (피라지닐)알킬이고, 여기서 피리딜, 피리미딜, 및 피리다질은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 알콕시, C3-6 시클로알킬 C1-3 알콕시-, C1-3 듀테로알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-2개의 기로 임의로 치환되거나;
6) C3-7 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 0-3개의 할로, OH, =N-O-CH2-시클로프로필, (-OCH2C(CH3)2CH2O-), 0-3개의 F, Cl, Br로 치환된 페닐로 치환되거나;
7) C1-3 (C1-4 알콕시)알킬
이고;
R19는 -CH2-페닐, 또는 -C(O)-NR19aR19b이고;
R19a는 수소 또는 C1-3 알킬이고;
R19b는 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬-C0-3 알킬-, 페닐-C0-3 알킬-, 페닐이고, 여기서 각각은 독립적으로 0-3개의 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 또는 페닐-C1-3 할로알킬-로 치환되고;
R20은 H, -CH2-페닐, -CH(OH)-페닐, -C(CH3)(OH)-페닐, 페닐이고, 여기서 각각의 페닐은 독립적으로 0-1개의 F로 치환되고;
R20a는 독립적으로 메틸, 또는 OH이고;
R21은 페닐, CO-페닐, CO-C3-6 시클로알킬이고, 이들 중 임의의 것은 0-4개의 F, CO-C1-6 알킬, OH, 및 0-6개의 F로 치환되고;
R22는 C0-1 (페녹시)알킬, C0-1 (페닐티오)알킬, 또는 C0-1 페닐알킬이고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
R1 또는 R18은 C1-3 히드록시알킬, C1-3 (C1-3 알콕시)알킬,
Figure pct00014
이고, 여기서 R23은 C1-3 알킬, C1-3 히드록시알킬, 또는 (C1-3 알콕시))알킬이고;
a는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
b는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
단 a가 단일 결합인 경우에, b는 이중 결합이고 R18은 부재하고, a가 이중 결합인 경우에, b는 단일 결합이고 R1은 부재하고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고;
r은 1 또는 2이다.
본 발명의 제2 측면에서는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00015
여기서
A는 N, 또는 CR이고;
R은 수소, 할로, C1-3 알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;
R1은 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, 또는 C2-3 히드록시알킬이고;
R2는 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 또는 C1-3 디알킬아미노이고;
R3은 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 또는 C1-3 디알킬아미노이고;
R4는 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 또는 C1-3 디알킬아미노이고;
R5는 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 알콕시알킬, 아미노알킬, C1-3 알킬아미노알킬, C1-3 디알킬아미노알킬, 아미노, C1-3 알킬아미노, C1-3 디알킬아미노, (C1-3 알킬CONH)알킬, (C1-3 알콕시CONH)알킬, 또는 (C1-3 알킬SO2NH)알킬이거나;
또는 R5는
Figure pct00016
이고, 여기서 R10a이고 R10b는 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1-3 알킬아미노, C1-3 디알킬아미노, 아세틸아미노, (아미노)카르보닐, (C1-3 알킬아미노)카르보닐, 및 (C1-3 디알킬아미노)카르보닐로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R5는
Figure pct00017
이고, 여기서 L은 메틸렌, 아미노, C1-3 알킬아미노, SO2, 또는 O이고, R11a 및 R11b는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R5는
Figure pct00018
이고, 여기서 R12a 및 R12b는 수소, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 시아노알킬-, C1-3 히드록시알킬, C1-3 (이미다졸릴)알킬, 및 C1-3 (C1-3 알킬CO)알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R5는
Figure pct00019
이고;
R6은 수소 또는 할로이고;
R7은
Figure pct00020
이고, 여기서 R13은 페닐알킬 또는 페닐카르보닐이고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나;
또는 R7은
Figure pct00021
이고, 여기서 R14는 페닐, 페닐알킬, 또는 페닐카르보닐이고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나;
또는 R7은
Figure pct00022
이고, 여기서 R15는 C1-6 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 (C3-6 시클로알킬)알킬, 페닐알킬, 또는 페닐카르보닐이고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나;
또는 R7은
Figure pct00023
이고, 여기서 R16은 수소, 알킬, 또는 듀테로알킬이고;
R17은 C1-6 페닐알킬이고, 여기서 알킬은 히드록시, 알콕시 및 할로알킬로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 알콕시알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 (C1-3 알콕시)듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 페녹시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나;
또는 R17은 C1-3 페녹시알킬, C1-3 (페닐아미노)알킬 또는 C1-3 ((페닐)(알킬)아미노)알킬이고, 여기서 페녹시 또는 페닐은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 알콕시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나;
또는 R17은 C1-2 (페닐시클로프로필)알킬이고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나;
또는 R17은 C1-3 (피리딜)알킬, C1-3 (피리미딜) 알킬, 또는 C1-3 (피라지닐)알킬이고, 여기서 피리딜, 피리미딜, 또는 피리다질은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 알콕시, C3-6 시클로알킬 C1-3 알콕시-, C1-3 듀테로알콕시, 또는 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-2개의 기로 임의로 치환되거나;
또는 R17은 C1-3 (C1-4 알콕시)알킬이거나;
또는 R17은
Figure pct00024
이고,
여기서 n은 1-2이고, Z는 O, NH, CH2, 또는 CF2이고, R15는 C0-1 (페녹시)알킬, C0-1 (페닐티오)알킬, 또는 C0-1 페닐알킬이고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나;
또는 R7은
Figure pct00025
이고;
R8a 및 R8b는 각각 수소, 할로, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
B는 CO, C(O)O, C(O)NR12a, SO2, 또는 CR12aR12b이고;
R12a 및 R12b는 수소, 중수소, 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 취해진 R12a 및 R12b는 C3-6 시클로알킬이고;
R9는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 벤즈이속사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴이고, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 페닐알킬, C1-3 (페닐)히드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 C1-3 알킬SO2로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나;
또는 R9는 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 또는 테트라졸릴이고, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 페닐알킬, C1-3 (페닐)히드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 C1-3 알킬SO2로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나;
또는 R9는 C1-6 알킬, C1-6 듀테로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C1-6 할로시클로알킬이고, 할로, 히드록실, 및 할로알킬로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나;
또는 R9는 C1-2 (C3-6 시클로알킬)알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐이고, 할로, 히드록시, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 선택된 1-4개의 기로 임의로 치환되거나;
또는 R9는 할로, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬; C1-2 (C1-3 알콕시)알킬, C1-4 알콕시, 및 페닐로부터 선택된 1-4개의 기로 임의로 치환된 테트라히드로피라닐이거나;
또는 R9는 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 디알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이거나;
또는 함께 취해진 B 및 R9는 할로, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-3 히드록시알킬, C2-4 (히드록실)할로알킬, C3-6 히드록시시클로알킬, 및 C1-3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1-2개의 기로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬이고;
R18은 C1-3 히드록시알킬, C1-3 (C1-3 알콕시)알킬,
Figure pct00026
이고, 여기서 R19는 C1-3 알킬, C1-3 히드록시알킬, 또는 (C1-3 알콕시)알킬이고;
a는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
b는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
단 a가 단일 결합인 경우에, b는 이중 결합이고 R18은 부재하고, a가 이중 결합인 경우에, b는 단일 결합이고 R1은 부재한다.
본 발명의 제3 측면에서는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이다:
Figure pct00027
여기서
A는 N 또는 CR이고;
R은 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 또는 C1-3 디알킬아미노이고;
R1은 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, 또는 C2-3 히드록시알킬, C(O)-C1-3 알킬, C(O)-C1-3 할로알킬이고;
R2는 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 또는 C1-3 디알킬아미노이고;
R3은 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 또는 C1-3 디알킬아미노이고;
R4는 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 또는 C1-3 디알킬아미노, 테트라졸릴, C1-3 알킬-테트라졸릴이고;
R5는
1) 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C1-3 히드록시알킬, C1-3 알콕시알킬, 아미노알킬, C1-3 알킬아미노알킬, C1-3 디알킬아미노알킬, 아미노, C1-3 알킬아미노, C1-3 디알킬아미노, (C1-3 알킬CONH)-C1-3알킬, (C1-3 알콕시CONH)-C1-3알킬, 또는 (C1-3 알킬SO2NH)-C1-3알킬, -(CH2)n-NH-OCH3, C3-6 시클로알킬, 메틸-페닐-SO2-O-; 또는
2)
Figure pct00028
; 또는
3)
Figure pct00029
여기서 L은 메틸렌, -C(R5a)2-, 아미노, C1-3 알킬아미노, SO2, 또는 O임; 또는
4)
Figure pct00030
; 또는
5)
Figure pct00031
; 또는
6) -(CH2)r- 페닐, -(CH2)r- 4 내지 10원 헤테로사이클 또는 4 내지 10원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 페닐, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴 중 임의의 것은 0-3개의 할로, C1-3 알킬, 또는 아미노로 치환될 수 있고;
R5a는 독립적으로 수소, 할로, C1-3 할로알킬이고;
R5c는 수소, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 시아노알킬-, C1-3 히드록시알킬, C1-3 (이미다졸릴)알킬, 및 C1-3 (C1-3 알킬CO)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 또는 C1-3 디알킬아미노이고;
R7은
Figure pct00032
이고;
B는 부재하거나, 또는 CO, C(O)O, C(O)NR12a, SO2, 또는 CR12aR12b이고;
R8a 및 R8b는 각각 수소, 할로, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R8c는 수소, 또는 CH2-O-CH3, 또는 CH2-O-CH2-페닐이고;
R9는
1) 페닐, 나프탈레닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤즈이속사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴이고, 이들 각각은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 페닐알킬, C1-3 (페닐)히드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 C1-3 알킬SO2로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
2) 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 또는 테트라졸릴이고, 이들 각각은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 페닐알킬, C1-3 (페닐)히드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 C1-3 알킬SO2-시클로프로필로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
3) 디히드로-1H-인데닐, 테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌, 테트라히드로나프탈렌, 및 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘이고, 이들 중 임의의 것은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 페닐알킬, C1-3 (페닐)히드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 C1-3 알킬SO2로부터 선택된 1-3개의 기로 치환되거나; 또는
4) C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, C1-6 듀테로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C1-6 할로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로, NH2, -NC(O)O-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 페닐, 티아졸릴, 피리디닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 페닐, 피리디닐, 및 티아졸릴은 0-2개의 할로, 니트로, 또는 C1-6할로알킬로 임의로 치환되거나; 또는
5) C0-2 (C3-7 시클로알킬)알킬, 시클로헥세닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 피리디노닐, 또는 테트라히드로티오페닐 디옥시드이고, 이들 각각은 할로, 히드록시, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, 히드록실 C1-3 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C(O)O-C1-6 알킬, 및 아미노로부터 선택된 1-4개의 기로 임의로 치환되거나;
6) 할로, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬; C1-2 (C1-3 알콕시)알킬, C1-4 알콕시, 및 페닐로부터 선택된 1-4개의 기로 임의로 치환된 테트라히드로피라닐; 또는
7) C1-4 알킬아미노, C1-4 디알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐
이거나;
또는 B 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 할로, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-3 히드록시알킬, C2-4 (히드록실)할로알킬, C3-6 히드록시시클로알킬, 및 C1-3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1-2개의 기로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
R10a 및 R10b는 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1-3 알킬아미노, C1-3 디알킬아미노, 아세틸아미노, (아미노)카르보닐, (C1-3 알킬아미노)카르보닐, 및 (C1-3 디알킬아미노)카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
R11a 및 R11b는 수소 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12a 및 R12b는 수소, 중수소, 메틸, 아미노, 또는 OH로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R12a 및 R12b는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 결합하여 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
대안적으로, R1 또는 R18은 C1-3 히드록시알킬, C1-3 (C1-3 알콕시)알킬,
Figure pct00033
이고, 여기서 R23은 C1-3 알킬, C1-3 히드록시알킬, 또는 (C1-3 알콕시)알킬이고;
a는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
b는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
단 a가 단일 결합인 경우에, b는 이중 결합이고 R18은 부재하고, a가 이중 결합인 경우에, b는 단일 결합이고 R1은 부재하고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고;
r은 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 측면은, A는 N이고; R1은 수소이고; R2는 C1-3 알콕시이고; R3은 수소이고; R4는 수소이고; R5는 C1-3 할로알콕시이고; R6은 수소이고; a는 단일 결합이고, b는 이중 결합이고, R18은 부재하고, R7은
Figure pct00034
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은, A는 N이고; R1은 수소이고; R2는 C1-3 알콕시이고; R3은 수소이고; R4는 수소이고; R5는 C1-3 할로알콕시이고; R6은 수소이고; a는 단일 결합이고, b는 이중 결합이고, R18은 부재한 것인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 R7은
Figure pct00035
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 R7은
Figure pct00036
인 화학식 (I)의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00037
또 다른 실시양태는
R5는
1) H 또는 CF3; 또는
2)
Figure pct00038
; 또는
3)
Figure pct00039
여기서 L은 CH2, -O-, CF2, 또는 -CH(CF3)-임; 또는
4)
Figure pct00040
; 또는
5) -(CH2)r- 페닐, -(CH2)r-피롤리디닐, -(CH2)r-피페리디닐, -(CH2)r- 아제티디닐, -(CH2)r- 아자스피로헵타닐, -(CH2)r- 벤즈이미다졸릴, -(CH2)r- 아자비시클로옥탄, -(CH2)r- 아자스피로옥탄, -(CH2)r- 테트라졸릴, -(CH2)r- 테트라히드로퀴놀리닐, -(CH2)r-피라졸릴, -(CH2)r-이미다졸릴, 또는 -(CH2)r-트리아졸릴이고, 이들 중 임의의 것은 0-3개의 할로, C1-3 알킬, 또는 아미노로 치환될 수 있는 것인
화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 제1, 제2 또는 제3 측면 또는 본원에 기재된 다른 실시양태에 기재된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는
R1은 H이고;
R2는 H, F, CH3, 또는 OCH3이고;
R3은 H 또는 F이고;
R4는 H인
화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 제1, 제2 또는 제3 측면 또는 본원에 기재된 다른 실시양태에 기재된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는
R7은
Figure pct00041
인
화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 제1, 제2 또는 제3 측면 또는 본원에 기재된 다른 실시양태에 기재된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는
R8a는 할로이고;
R8b는 수소이고;
B는 부재하거나, CO, C(O)O, C(O)NR12a, SO2, 또는 CR12aR12b이고;
R9는
1) 페닐, 나프탈레닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤즈이속사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴이고, 이들 각각은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 페닐알킬, C1-3 (페닐)히드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 C1-3 알킬SO2로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
2) 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 또는 테트라졸릴이고, 이들 각각은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 페닐알킬, C1-3 (페닐)히드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 C1-3 알킬SO2-시클로프로필로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
3) C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, C1-6 듀테로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C1-6 할로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로, NH2, -NC(O)O-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 페닐, 티아졸릴, 피리디닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 페닐, 피리디닐, 및 티아졸릴은 0-2개의 할로, 니트로, 또는 C1-6할로알킬로 임의로 치환되거나; 또는
4) C0-2 (C3-7 시클로알킬)알킬, 시클로헥세닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 피리디노닐, 또는 테트라히드로티오페닐 디옥시드이고, 이들 각각은 할로, 히드록시, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, 히드록실 C1-3 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C(O)O-C1-6 알킬, 및 아미노로부터 선택된 1-4개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
5) 할로, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬; C1-2 (C1-3 알콕시)알킬, C1-4 알콕시, 및 페닐로부터 선택된 1-4개의 기로 임의로 치환된 테트라히드로피라닐인
화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 제1, 제2 또는 제3 측면 또는 본원에 기재된 다른 실시양태에 기재된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는
B는 CO, C(O)O, 또는 SO2이고;
R9는
1) 페닐, 또는 피리딜이고, 이들 각각은 1-3개의 할로로 임의로 치환되거나; 또는
2) C2-6 알킬, C2-6 듀테로알킬, C2-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C1-6 할로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로, 히드록실, 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
3) 할로, 히드록시, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 선택된 1-4개의 기로 임의로 치환된 C1-2 (C3-6 시클로알킬)알킬인
화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 제1, 제2 또는 제3 측면 또는 본원에 기재된 다른 실시양태에 기재된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는, A는 N인 화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 제1, 제2 또는 제3 측면 또는 본원에 기재된 다른 실시양태에 기재된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는, A는 CR이고, R은 H 또는 할로인 화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 제1, 제2 또는 제3 측면 또는 본원에 기재된 다른 실시양태에 기재된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는
R1은 H이고;
R2는 H, F, CH3, 또는 OCH3이고;
R3은 H 또는 F이고;
R4는 H인
화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 제1, 제2 또는 제3 측면 또는 본원에 기재된 다른 실시양태에 기재된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는
R5는 H, CF3,
1)
Figure pct00042
;
2)
Figure pct00043
여기서 L은 CH2, -O-, CF2, 또는 -CH(CF3)-임;
3)
Figure pct00044
; 및
4)
Figure pct00045
여기서 L은 CH2, -O-, CF2, 또는 -CH(CF3)-인
화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 제1, 제2 또는 제3 측면 또는 본원에 기재된 다른 실시양태에 기재된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는
R5는
1) 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C1-3 히드록시알킬, C1-3 알콕시알킬, 아미노알킬, C1-3 알킬아미노알킬, C1-3 디알킬아미노알킬, 아미노, C1-3 알킬아미노, C1-3 디알킬아미노, (C1-3 알킬CONH)-C1-3알킬, (C1-3 알콕시CONH)-C1-3알킬, 또는 (C1-3 알킬SO2NH)-C1-3알킬, -(CH2)n-NH-OCH3, C3-6 시클로알킬, 메틸-페닐-SO2-O-; 또는
2)
Figure pct00046
; 또는
3)
Figure pct00047
여기서 L은 메틸렌, -C(R5a)2-, 아미노, C1-3 알킬아미노, SO2, 또는 O임; 또는
4)
Figure pct00048
; 또는
5)
Figure pct00049
; 또는
6) -(CH2)r- 페닐, -(CH2)r- 4 내지 10원 헤테로사이클 또는 4 내지 10원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 페닐, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴 중 임의의 것은 0-3개의 할로, C1-3 알킬, 또는 아미노로 치환될 수 있는 것인
화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 제1, 제2 또는 제3 측면 또는 본원에 기재된 다른 실시양태에 기재된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는
R10a 및 R10b는 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1-3 알킬아미노, C1-3 디알킬아미노, 아세틸아미노, (아미노)카르보닐, (C1-3 알킬아미노)카르보닐, 및 (C1-3 디알킬아미노)카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
R11a 및 R11b는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택된 것인
화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 제1, 제2 또는 제3 측면 또는 본원에 기재된 다른 실시양태에 기재된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는
R5는 -(CH2)r- 페닐, -(CH2)r-피롤리디닐, -(CH2)r-피페리디닐, -(CH2)r- 아제티디닐, -(CH2)r- 아자스피로헵타닐, -(CH2)r- 벤즈이미다졸릴, -(CH2)r- 아자비시클로옥탄, -(CH2)r- 아자스피로옥탄, -(CH2)r- 테트라졸릴, -(CH2)r- 테트라히드로퀴놀리닐, -(CH2)r-피라졸릴, -(CH2)r-이미다졸릴, 또는 -(CH2)r-트리아졸릴이고, 이들 중 임의의 것은 0-3개의 할로, C1-3 알킬, 또는 아미노로 치환될 수 있는 것인
화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 제1, 제2 또는 제3 측면 또는 본원에 기재된 다른 실시양태에 기재된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다,
또 다른 실시양태는
R7은
Figure pct00050
이고;
여기서 R15는 히드록시-C1-6 할로알킬, 페닐-C1-3 알킬, 또는 페닐-C1-3 할로알킬-이고, 여기서 페닐은 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
R15a는 수소, 할로, 또는 C1-3 알킬인
화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 제1, 제2 또는 제3 측면 또는 본원에 기재된 다른 실시양태에 기재된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는
R7은
Figure pct00051
이고;
여기서 R15는 히드록시-C1-6 할로알킬, 페닐-C1-3 알킬, 또는 페닐-C1-3 할로알킬-이고, 여기서 페닐은 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
R15a는 수소, 또는 C1-3 알킬인
화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 제1, 제2 또는 제3 측면 또는 본원에 기재된 다른 실시양태에 기재된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는
R7은
Figure pct00052
이고,
여기서 R15는 히드록시-C1-6 할로알킬, 페닐-C1-3 알킬, 또는 페닐-C1-3 할로알킬-이고, 여기서 페닐은 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
R15a는 수소, 또는 C1-3 알킬인
화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 제1, 제2 또는 제3 측면 또는 본원에 기재된 다른 실시양태에 기재된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는
R7은
Figure pct00053
이고;
B는 부재하거나, CO, C(O)O, C(O)NR12a, SO2, 또는 CR12aR12b인
화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 제1, 제2 또는 제3 측면 또는 본원에 기재된 다른 실시양태에 기재된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는
R7은
Figure pct00054
이거나; 또는 또 다른 실시양태에서, R7은
Figure pct00055
이거나; 또는 또 다른 실시양태에서, R7은
Figure pct00056
인
화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 제1, 제2 또는 제3 측면 또는 본원에 기재된 다른 실시양태에 기재된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는
R8a는 H이고,
R8b는 F이고,
B는 CO, C(O)O, 또는 SO2이고,
R9는 페닐 또는 피리딜이고, 1-3개의 할로로 임의로 치환되거나;
또는 R9는 C2-6 알킬, C2-6 듀테로알킬, C2-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C1-6 할로시클로알킬이고, 할로, 히드록실, 및 할로알킬로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나;
또는 R9는 할로, 히드록시, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 선택된 1-4개의 기로 임의로 치환된 C1-2 (C3-6 시클로알킬)알킬인
화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 제1, 제2 또는 제3 측면 또는 본원에 기재된 다른 실시양태에 기재된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는
a는 단일 결합이고 b는 이중 결합이거나, 또는 a는 이중 결합이고 b는 단일 결합이고,
R1 또는 R18은 C1-3 히드록시알킬, C1-3 (C1-3 알콕시)알킬,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
이고, 여기서 R23은 C1-3 알킬, C1-3 히드록시알킬, 또는 (C1-3 알콕시)알킬인
화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 제1, 제2 또는 제3 측면 또는 본원에 기재된 다른 실시양태에 기재된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는 실시예 1 내지 541로부터 선택된 화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 제1, 제2 또는 제3 측면 또는 본원에 기재된 다른 실시양태에 기재된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는 실시예가 실시예 542 내지 1848로부터 선택된 화학식 (I), (II)의 화합물, 또는 제1, 제2 또는 제3 측면 또는 본원에 기재된 다른 실시양태에 기재된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태는, 실시예로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 수용체 상호작용 단백질 키나제, 예컨대 RIPK1의 조정을 포함한 키나제 조정과 연관된 질환을 치료하는데 유용한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 수용체 상호작용 단백질 키나제 예컨대 RIPK1의 조정을 포함한 키나제 조정에 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 수용체 상호작용 단백질 키나제, 예컨대 RIPK1의 조정을 포함한 키나제 조정과 연관된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 증식성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 장 질환, 크론병 또는 궤양성 결장염, 건선, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS), 허혈 재관류, 비-알콜성 지방간염 (NASH) 또는 이식 거부인 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 고형 종양, 안구 신생혈관형성, 및 영아 혈관종, B 세포 림프종, 췌장암, 췌장관 선암종, 건선성 관절염, 다발성 혈관염, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 제I형 당뇨병, 막성 신염, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 갑상선염, 한랭 및 온난 응집소 질환, 에반 증후군, 용혈성 요독성 증후군/혈전성 혈소판감소성 자반증 (HUS/TTP), 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 말초 신경병증, 심상성 천포창 및 천식으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 아테롬성동맥경화증 발병에서의 대식세포 괴사, 바이러스-유발 염증, 전신 염증 반응 증후군 및 에탄올-유발 간 손상, 신경변성, 예컨대 망막 박리, 망막 변성, 습성 및 건성 연령-관련 황반 변성 (AMD), 허혈, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 및 고셔병으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 류마티스 관절염 (RA), 비-알콜성 지방간염 (NASH) 및 심부전으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 건선, 허혈 재관류, 심부전 및 비-알콜성 지방간염 (NASH)으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 예시된 실시예 또는 예시된 실시예 또는 본원의 다른 실시양태의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 기재된 RIPK1 검정에서 화학식 (I)의 화합물의 IC50 값은 > 200 nM이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 기재된 RIPK1 검정의 화학식 (I)의 화합물의 IC50 값은 < 200 nM이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 기재된 RIPK1 검정의 화학식 (I)의 화합물의 IC50 값은 < 20 nM이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PI3K에 비해 RIPK1을 선택적으로 억제한다. 한 실시양태에서, 선택성은 10x 초과이다. 또 다른 실시양태에서, 선택성은 100x 초과이다.
본 발명은 또한 암, 알레르기성 질환, 자가면역 질환 또는 염증성 질환의 치료용 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소체, 염, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 나타낸 본 발명의 바람직한 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께, 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각 개별 요소는 고유의 독립적 실시양태임이 이해되어야 한다. 추가로, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.
하기는 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 용어의 정의이다. 본원의 기 또는 용어에 대해 제공되는 초기 정의는, 달리 나타내지 않는 한, 개별적으로 또는 또 다른 기의 일부로서 명세서 및 청구범위 전반에 걸친 기 또는 용어에 적용된다.
임의의 가변기 (예를 들어, R3)가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0-2개의 R3으로 치환된 것으로 제시되는 경우에, 상기 기는 최대 2개의 R3 기로 임의로 치환될 수 있고 각 경우에서의 R3은 R3의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 이러한 치환기가 어떤 원자를 통해 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는지를 나타내지 않고 열거되는 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이들은 산화제 (예를 들어, MCPBA 및/또는 과산화수소)를 사용한 처리에 의해 N-옥시드로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 모든 제시되고 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포함하는 것으로 간주된다.
관련 기술분야에 사용되는 규정에 따르면,
Figure pct00059
는, 본원의 구조 화학식에서 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하기 위해 사용된다. 특정 하위구조에서, " * " (별표)는 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 보여주는데 사용된다.
2개의 글자 또는 기호 사이에 존재하는 것이 아닌 대시 "-"는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
화학식 (I)의 화합물의 특정한 모이어티와 관련하여 용어 "임의로 치환된" (예를 들어, 임의로 치환된 헤테로아릴 기)은 0, 1, 2개, 또는 그 이상의 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 하기 정의된 바와 같은 "알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포괄한다. 1개 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 이러한 기는 입체적으로 비실시적이고, 합성적으로 비-실현가능하고/거나 본래 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하도록 의도되지 않는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, 및 C10 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 추가적으로, 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나 또는 그의 수소 중 1개 이상이 또 다른 화학적 기에 의해 대체되도록 치환될 수 있다. 예시적인 알킬 기는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알킬"이 예컨대 "아릴알킬"에서와 같이 또 다른 기와 함께 사용되는 경우에, 이러한 연결어는 치환된 알킬이 함유할 치환기 중 적어도 1개를 보다 구체적으로 정의한 것이다. 예를 들어, "아릴알킬"은, 치환기 중 적어도 1개가 아릴, 예컨대 벤질인 상기에 정의된 바와 같은 치환된 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 용어 아릴(C0-4)알킬은 적어도 1개의 아릴 치환기를 갖는 치환된 저급 알킬을 포함하고 또한 또 다른 기에 직접 결합된 아릴, 즉 아릴(C0)알킬을 포함한다. 용어 "헤테로아릴알킬"은 치환기 중 적어도 1개가 헤테로아릴인 상기에 정의된 바와 같은 치환된 알킬 기를 지칭한다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 직쇄형 또는 분지형 배위이고 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3, 펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 4-메틸-3-펜테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 직쇄형 또는 분지형 배위이고 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2-6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함하는 것으로 의도된다.
치환된 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 기가 언급된 경우에, 이들 기는 치환된 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
용어 "알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬에 의해 치환된 산소 원자를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "알콕시"는 기 -O-C1-6알킬 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시 등을 포함한다. "저급 알콕시"는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시 기를 지칭한다.
예를 들어, 알콕시, 티오알킬, 및 아미노알킬을 포함하는 모든 기에 대한 선택은 안정한 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상의 수소가 지시된 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하며, 단 지정된 원자의 정상적인 원자가는 초과되지 않는다. 치환기가 옥소, 또는 케토 (즉, =O)인 경우에, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 코어 구조 쪽을 향해 명명된다. 예를 들어, (시클로알킬)알킬이 가능한 치환기로서 열거되는 경우에, 코어 구조에 대한 이러한 치환기의 부착 지점은 알킬 부분에 존재하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N, 또는 N=N)이다.
치환기 및/또는 가변기의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 생성하는 경우에만 허용가능하다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 후속 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에 열거된 화합물은 N-할로, S(O)2H, 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 모든 고리의 모든 원자가 탄소인 포화 또는 불포화, 또는 부분 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 지칭한다. 따라서, 용어는 시클로알킬 및 아릴 고리를 포함한다. 모노시클릭 카르보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자, 보다 더 전형적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 카르보사이클은, 예를 들어, 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐, 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 제시된 바와 같이, 가교된 고리가 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 페닐을 포함할 수 있다. 용어 "카르보사이클"이 사용된 경우에, 이는 "아릴"을 포함하도록 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 비시클릭 고리로 전환시킨다는 것이 유의된다. 고리가 가교된 경우에, 고리에 대해 열거된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기, 예컨대 페닐, 및 나프틸 기를 지칭하고, 이들은 각각 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 기는 임의로 치환된 페닐이다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 포함한 고리화 알킬 기를 지칭한다. C3-7 시클로알킬은 C3, C4, C5, C6, 및 C7 시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 이는 고리(들)의 임의의 이용가능한 원자에서 임의로 대체될 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬", "헤테로시클로", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 치환 및 비치환된 비-방향족 3- 내지 7-원 모노시클릭 기, 7- 내지 11-원 비시클릭 기, 및 10- 내지 15-원 트리시클릭 기를 지칭하며, 여기서 고리 중 적어도 1개는 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖고, 상기 헤테로원자 함유 고리는 O, S, 및 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 바람직하게 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 이러한 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 단 추가로 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 및 트리시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 단지 탄소 원자만을 함유할 수 있고 포화, 부분 포화, 또는 불포화일 수 있다. 헤테로시클로 기는 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 용어 "헤테로사이클"은 "헤테로아릴" 기를 포함한다. 원자가가 허용하는 바에 따라, 상기 추가의 고리가 시클로알킬 또는 헤테로시클로인 경우에 이는 추가적으로 =O (옥소)로 임의로 치환된다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릴 기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리딜, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 1-피리도닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등을 포함한다. 예시적인 비시클릭 헤테로시클로 기는 퀴누클리디닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은, 고리들 중 적어도 1개 내에 적어도 1개의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 가지며 상기 헤테로원자-함유 고리가 바람직하게는 O, S, 및/또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 것인 치환 및 비치환된 방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기, 9- 또는 10-원 비시클릭 기, 및 11- 내지 14-원 트리시클릭 기를 지칭한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 및 트리시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 단지 탄소 원자만을 함유할 수 있고 포화, 부분 포화, 또는 불포화일 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴 기는 적어도 1개의 완전 방향족 고리를 포함해야 하지만, 다른 융합된 고리 또는 고리들은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 고리의 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 원자가가 허용하는 바에 따라, 상기 추가의 고리가 시클로알킬 또는 헤테로시클로인 경우에 이는 추가적으로 =O (옥소)로 임의로 치환된다.
예시적인 모노시클릭 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 디히드로이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다.
예시적인 트리시클릭 헤테로아릴 기는 카르바졸릴, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 구체적으로-명명된 아릴 (예를 들어, 페닐), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실), 헤테로시클로 (예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 및 푸릴)이 언급된 경우에, 언급은 적절한 경우에 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및/또는 헤테로아릴 기에 대해 상기 인용된 것으로부터 선택된 0 내지 3개, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로 및 아이오도를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로 치환기를 갖는 치환된 알킬을 의미한다. 예를 들어, "할로알킬"은 모노플루오로메틸, 비플루오로메틸, 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로 치환기를 갖는 치환된 알킬을 의미한다. 예를 들어, "할로알킬"은 모노플루오로메틸, 비플루오로메틸, 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 1개 이상의 할로 치환기를 갖는 알콕시 기를 의미한다. 예를 들어, "할로알콕시"는 OCF3을 포함한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함할 것이다.
용어 "불포화"가 고리 또는 기를 지칭하는 것으로 본원에 사용되는 경우에, 고리 또는 기는 완전 불포화 또는 부분 불포화일 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 명칭 "CO2"가 본원에 사용되는 경우에, 이는 기
Figure pct00060
를 지칭하는 것으로 의도된다는 것을 이해할 것이다.
명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물 및 제약상 허용되는 화합물로서 유용한 화합물 및/또는 제약상 허용되는 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 유리 형태 (이온화 없음)로 존재할 수 있거나, 또는 염을 형성할 수 있고, 이는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 유리 형태 및 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기를 사용하여 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 용어 "염(들)"은, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리, 및 산성 모이어티, 예컨대 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우에 쯔비터이온 (내부 염)을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성인 생리학상 허용되는) 염, 예컨대, 예를 들어, 양이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는, 허용되는 금속 및 아민 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이, 예를 들어, 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있고, 따라서 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 화학식 (I)의 화합물의 염은, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물을 산 또는 염기의 양, 예컨대 등가량과, 매질, 예컨대 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 중에서 반응시킨 다음 동결건조시키는 것에 의해 형성될 수 있다. 구체적 예는 특정한 염 형태로 제조되었을 수 있으나, 화합물이 유리 형태뿐만 아니라 대안적 염 형태로도 존재할 수 있음은 이해될 것이다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산에 의해 형성된 것), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산에 의해 형성됨), 히드로브로마이드 (브로민화수소에 의해 형성됨), 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트 (말레산에 의해 형성됨), 메탄술포네이트 (메탄술폰산에 의해 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대 황산에 의해 형성된 것), 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨, 리튬, 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 바륨, 아연, 및 알루미늄 염; 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민) 예컨대 트리알킬아민 예컨대 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약상 허용되는 아민과의 염 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등으로 4급화될 수 있다. 한 실시양태에서, 염은 모노히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트 또는 니트레이트 염을 포함한다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 및 산성 기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것; 및 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은, 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 그 개시 내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990]에 나타나 있다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물로 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 입체이성질체는 1개 이상의 키랄 원자의 보유를 통해 광학 이성질체인 화합물뿐만 아니라 1개 이상의 결합에 대해 제한된 회전으로 인한 광학 이성질체 (회전장애이성질체)인 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 이는 매우 특히 명시된 활성을 갖는 라세미 형태 및 단리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 형태는 물리적 방법, 예컨대, 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분해될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 라세미체로부터 통상적인 방법, 예컨대, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산과의 염 형성에 이어 결정화로부터 수득될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 고려된다. 용어 "전구약물"은 대상체에 투여시 대사적 또는 화학적 과정에 의해 화학적 전환을 거쳐 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 그의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 화합물을 나타낸다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 (I)의 화합물)를 제공할 임의의 화합물이 본 발명의 범위 및 취지 내의 전구약물이다. 예를 들어, 카르복시 기를 함유하는 화합물은 체내에서 가수분해되어 화학식 (I) 화합물 그 자체를 생성함으로서 전구약물로서 기능하는 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있다. 가수분해는 다수의 경우에서 주로 소화 효소의 영향 하에 일어나기 때문에, 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 비경구 투여는 에스테르가 그 자체로 활성인 경우에, 또는 가수분해가 혈액 내에서 일어나는 경우에 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예에는 C1-6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6알카노일옥시-C1-6알킬, 예를 들어 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸, C1-6알콕시카르보닐옥시-C1-6알킬, 예를 들어 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸, 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르가 포함된다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, pp. 113191 (1991); 및
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 138 (1992)
를 참조하고, 각각은 본원에 참조로 포함된다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 전위되어, 분자의 원자 사이의 화학 결합이 결과적으로 재배열된 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는, 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명에 포함된다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체가 또한 화합물 중에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되고 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 예컨대 라세미 형태의 분해에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 광학 활성 형태를 제조하는 방법이 널리 공지되어 있다. 구체적 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 나타내어지지 않는 한, 구조의 모든 키랄, (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가 의도된다. 본원에 언급된 화합물의 모든 기하 이성질체, 호변이성질체, 회전장애이성질체, 수화물, 용매화물, 다형체 및 동위원소 표지된 형태, 및 그의 혼합물이 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 용매화 방법은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.
유용성
본 발명의 화합물은 RIPK1의 조정을 포함한 키나제 활성을 조정한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 키나제 활성의 조정, 및 특히 RIPK1 활성의 선택적 억제와 연관된 상태를 치료하는데 유용성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 RIPK1 활성을 위한 유리한 선택성, 바람직하게는 적어도 20배 내지 1,000배 이상의 선택성을 갖는다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환 상태의 치료를 포함하며, 이는 (a) 포유동물에서, 특히 이러한 포유동물이 질환 상태에 취약하지만 아직 이를 앓는 것으로 진단되지는 않은 경우, 질환 상태의 발생을 예방 또는 지연시키는 것; (b) 질환 상태를 억제하는 것, 즉 그의 발병을 저지하는 것; 및/또는 (c) 증상 또는 질환 상태의 완전한 또는 부분적 감소를 달성하고/거나, 질환 또는 장애 및/또는 그의 증상을 완화하고, 호전시키고, 감소시키고 치유하는 것이 포함된다.
RIPK1의 선택적 억제제로서의 그의 활성의 관점에서, 화학식 (I)의 화합물은 염증성 질환 예컨대 크론병 및 궤양성 결장염, 염증성 장 질환, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 비-알콜성 지방간염 (NASH); 자가면역 질환 예컨대 그레이브스병, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 건선; 파괴성 골 장애 예컨대 골 흡수 질환, 골관절염, 골다공증, 다발성 골수종-관련 골 장애; 증식성 장애 예컨대 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병; 혈관신생 장애 예컨대 허혈 재관류, 심부전, 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종; 감염성 질환 예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 신경변성 질환 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, ALS, 뇌 허혈 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환, 종양성 및 바이러스성 질환 예컨대 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 및 HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS를 각각 포함하나, 이에 제한되지는 않는 RIPK1-연관 상태를 치료하는데 유용하다.
보다 특히, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 구체적 상태 또는 질환은, 비제한적으로, 췌장염 (급성 또는 만성), 천식, 알레르기, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, ALS, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 이식편 대 숙주 질환, 내독소에 의해 유발된 염증 반응, 결핵, 아테롬성동맥경화증, 근육 변성, 악액질, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 췌장 β-세포 질환; 광범성 호중구 침윤을 특징으로 하는 질환; 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 재흡수 질환, 동종이식편 거부, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 대한 속발성 악액질, 켈로이드 형성, 반흔 조직 형성, 궤양성 결장염, 발열, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환; 혈관신생 장애 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종; 바이러스성 질환 예컨대 급성 간염 감염 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염 포함), HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS, ARC 또는 악성종양 및 포진; 졸중, 심근 허혈, 졸중 심장 발작에서의 허혈, 기관 저산소증, 혈관 증식증, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장 비대, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신다제-2와 연관된 상태 및 심상성 천포창을 포함한다. 바람직한 치료 방법은 상태가 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 동종이식편 거부, 류마티스 관절염, 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 및 심상성 천포창으로부터 선택된 것이다. 대안적으로 바람직한 치료 방법은 상태가 졸중으로부터 유발되는 뇌 허혈 재관류 손상 및 심근경색으로부터 유발되는 심장 허혈 재관류 손상을 포함하는 허혈 재관류 손상으로부터 선택된 것이다.
용어 "RIPK1-연관 상태" 또는 "RIPK1-연관 질환 또는 장애"가 본원에 사용된 경우에, 각각은 상세하게 반복된 바와 같은 상기 확인된 모든 상태, 뿐만 아니라 RIPK1 키나제 활성에 의해 영향을 받는 임의의 다른 상태를 포괄하는 것으로 의도된다.
따라서, 본 발명은 이러한 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 상태를 치료하는 방법을 제공한다. "치료 유효량"은 RIPK1을 억제하기 위해 단독으로 또는 조합되어 투여되는 경우에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하도록 의도된다.
RIPK1 키나제-연관 상태를 치료하는 방법은 화학식 (I)의 화합물을 단독으로, 또는 서로 조합하고/거나 이러한 상태를 치료하는데 유용한 다른 적합한 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, "치료 유효량"은 RIPK1을 억제하고/거나 RIPK1과 연관된 질환을 치료하는데 효과적인 청구된 화합물의 조합물의 양을 포함하는 것으로 또한 의도된다.
예시적인 이러한 다른 치료제의 예는 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, 시토카인-억제 항-염증성 약물 (CSAID), 인터류킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 산화질소 및 다른 면역억제제; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손; 항-염증성 항체 예컨대 베돌리주맙 및 우스테키누맙, 항-염증성 키나제 억제제 예컨대 TYK2 억제제, 항바이러스제 예컨대 아바카비르; 항증식제 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프); 항응고 약물 예컨대 클로피도그렐, 티카그렐로르, 프라수그렐, 에녹사파린, 엡티피바티드, 티로피반; 항섬유화 약물 예컨대 FGF21 효능제; 세포독성 약물 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; TNFα 억제제 예컨대 테니답, 항TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨) 또는 그의 유도체, 및 PD-1 면역요법제를 포함한다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 경우에, 예를 들어, 의사 처방 참고집 (PDR)에 제시된 그러한 양으로 또는 다르게는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물을 투여하기 전에, 투여와 동시에, 또는 투여한 후에 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 상기 기재된, IL1, IL-6, IL-8, IFNγ 및 TNF-α-매개 상태를 비롯한 RIPK1 키나제-연관 상태를 치료할 수 있는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 상기 기재된 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어 제약 제제 기술분야에 널리 공지된 바와 같은 기술에 따라 통상적인 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 뿐만 아니라 목적하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용함으로써 제제화될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 포함한다.
"제약상 허용되는 담체"는 생물학적 활성제의 동물, 특히, 포유동물로의 전달을 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 충분히 다수의 인자에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내에서 제제화된다. 이들은 비제한적으로, 제제화되는 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및, 표적화될 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반-고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 더하여 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 그의 선택과 관련이 있는 인자에 대한 설명은 용이하게 이용가능한 다양한 출처, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., 1985]에서 찾아볼 수 있으며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화학식 (I)의 화합물은 부위-특이적 치료에 대한 필요 또는 전달되는 약물의 양에 따라 달라질 수 있는 치료될 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 다른 전달 방식이 고려되지만, 국소 투여가 일반적으로 피부-관련 질환에 바람직하고, 전신 치료가 암성 또는 전암성 상태에 바람직하다. 예를 들어, 화합물은 경구로, 예컨대 정제, 캡슐, 과립, 분말, 또는 시럽을 포함하는 액체 제제의 형태로; 국소로, 예컨대 용액, 현탁액, 겔 또는 연고의 형태로; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서); 비강으로 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소로, 예컨대 크림 또는 연고의 형태로; 직장으로 예컨대 좌제의 형태로; 또는 리포솜으로 전달될 수 있다. 비-독성인 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제제가 투여될 수 있다. 화합물은 즉시 방출 또는 연장 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 연장 방출은 적합한 제약 조성물 또는, 특히 연장 방출의 경우에, 장치 예컨대 피하 이식물 또는 삼투 펌프를 사용하여 달성될 수 있다.
국소 투여를 위한 예시적인 조성물은 국소 담체, 예컨대 플라스티베이스(PLASTIBASE)® (폴리에틸렌으로 겔화된 미네랄 오일)를 포함한다.
경구 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어, 벌크를 부여하기 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁화제로서의 알긴산 또는 알긴산나트륨, 점도 증진제로서의 메틸셀룰로스, 및 감미제 또는 향미제 예컨대 관련 기술분야에 공지된 것을 함유할 수 있는 현탁액; 및, 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 스테아르산마그네슘 및/또는 락토스 및/또는 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제 예컨대 관련 기술분야에 공지된 것을 함유할 수 있는 즉시 방출 정제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 설하 및/또는 협측 투여에 의해, 예를 들어, 성형, 압축, 또는 동결-건조 정제를 사용하여 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 조성물은 급속-용해 희석제 예컨대 만니톨, 락토스, 수크로스, 및/또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 또한, 고분자량 부형제, 예컨대 셀룰로스 (아비셀(AVICEL)®) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 점막 부착을 보조하기 위한 부형제, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (SCMC) 및/또는 말레산 무수물 공중합체 (예를 들어, 간트레즈(GANTREZ)®); 및 방출을 제어하기 위한 작용제, 예컨대 폴리아크릴산 공중합체 (예를 들어, 카르보폴(CARBOPOL) 934®)가 이러한 제제 내에 포함될 수 있다. 윤활제, 활택제, 향미제, 착색제 및 안정화제가 또한 제조 및 사용의 용이성을 위해 첨가될 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 흡수 및/또는 생체이용률을 증진시키는 흡수 촉진제, 및/또는 다른 가용화제 또는 분산제 예컨대 관련 기술분야에 공지된 것을 함유할 수 있는 용액을 포함한다.
비경구 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어 적합한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제, 예컨대 합성 모노- 또는 디글리세리드, 및 지방산, 예컨대 올레산을 함유할 수 있는 주사가능한 용액 또는 현탁액을 포함한다.
직장 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어, 적합한 비-자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있는 좌제를 포함하고, 이는 통상의 온도에서는 고체이지만 직장강에서는 약물을 방출하기 위해 액화 및/또는 용해된다.
본 발명의 화합물의 치료 유효량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 포유동물에 대해 1일에 약 0.05 내지 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg 체중의 활성 화합물의 예시적인 투여량을 포함하고, 이는 단일 용량으로 또는 개별 분할 용량의 형태로, 예컨대 1일에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 임의의 특정한 대상체에 대한 구체적 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고 사용된 구체적 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 대상체의 종, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합물, 및 특정한 상태의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것으로 이해될 것이다. 치료를 위한 바람직한 대상체는 동물, 가장 바람직하게는 포유동물 종 예컨대 인간, 및 가축 예컨대 개, 고양이, 말 등을 포함한다. 따라서, 용어 "환자"가 본원에 사용된 경우에, 이러한 용어는 RIPK1 효소 수준의 매개에 의해 영향을 받는 모든 대상체, 가장 바람직하게는 포유동물 종을 포함하도록 의도된다.
MLKL 인산화 고-함량 검정
HT29-L23 인간 결장직장 선암종 세포를 10% 열-불활성화 FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신 및 10 mM HEPES를 함유하는 RPMI 1640 배지에서 유지하였다. 세포를 384w 조직 배양-처리된 마이크로플레이트 (그라이너(Greiner) # 781090-3B)에서 2,000개의 세포/웰로 시딩하고, 37℃ (5% CO2/95% O2)에서 2일 동안 인큐베이션하였다. 검정일에, 세포를 6.25 내지 0.106 μM의 최종 농도에서 시험 화합물로 37℃ (5% CO2/95% O2)에서 30분 동안 처리하였다. 네크롭토시스를 인간 TNFα (35 ng/mL) (페프로테크(Peprotech) #300-01A), SMAC 모방체 (US 2015/0322111 A1로부터) (700 nM) 및 Z-VAD (140 nM) (비디 파밍겐(BD pharmingen) #51-6936)의 혼합물을 사용하여 유도하였다. 37℃ (5% CO2/95% O2)에서 6시간 인큐베이션한 후, 세포를 4% 포름알데히드 (ACROS 11969-0010)로 실온에서 15분 동안 고정하고, 이어서 0.2% 트리톤-X-100를 함유하는 포스페이트 완충 염수 (PBS)로 10분 동안 투과화하였다. MLKL 인산화를 항-MLKL (포스포 S358) 항체 (압캠(Abcam) #ab187091) (차단 완충제 [0.1% BSA로 보충된 PBS] 중에 1:1000 희석)를 사용하여 4℃에서 밤새 인큐베이션하여 검출하였다. PBS 중에서 3회 세척한 후, 차단 완충제 중 염소 항-토끼 알렉사-488 (1:1000 희석) (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), A11008) 및 훽스트 33342 (라이프 테크놀로지스, H3570) (1:2000 희석)을 실온에서 1시간 동안 첨가하였다. PBS 중에서 또 다른 3주기의 세척 후, 마이크로플레이트를 밀봉하고, 세포 영상을 X1 카메라가 구비된 셀로믹스 어레이스캔(ArrayScan) VTI 고-함량 이미저에서 획득하였다. 형광 영상을 10x 대물 렌즈 및 386-23 BGRFRN_BGRFRN 및 485-20 BGRFRN_BGRFRN 필터 세트를 사용하여, 핵 및 MLKL 인산화에 대해 각각 촬영하였다. 영상 세트를 컴파트멘탈 어낼리시스 바이오어플리케이션 소프트웨어 (셀로믹스(Cellomics))를 사용하여 분석하였다. MLKL 인산화의 수준을 평균_CircRingAvgInten비로서 정량화하였다. 최대 억제 반응을 Nec1s (CAS #: 852391-15-2, 6.25 μM)에 의해 유도된 활성으로 정의하였다. 최대 억제의 50%를 생성하는 화합물의 농도로서 IC50 값을 정의하였다. 데이터를 4-파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 피팅하여 IC50 및 Ymax 값을 계산하였다.
RIPK1 HTRF 결합 검정
FRET 완충제 (20 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 0.015% Brij-35, 4 mM DTT, 0.05 mg/ml BSA) 중 0.2 nM 항 GST-Tb (시스바이오(Cisbio), 61GSTTLB), 90.6 nM 프로브 및 1 nM His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)을 함유하는 용액을 제조하였다. 포뮬라트릭스 템페스트를 사용하여, 검출 항체/효소/프로브 용액 (2 mL)을 DMSO 중에 관심 화합물 10 nL을 적절한 농도로 함유하는 1536 플레이트 (흑색 로우 결합 폴리스티렌 1536 플레이트 (코닝(Corning), 3724))의 웰에 분배하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. FRET를 엔비전(EnVision) 플레이트 판독기 (여기: 340 nM, 방출: 520 nM/495 nM)를 사용하여 측정하였다. 총 신호 (0% 억제)를 10 nL DMSO만을 함유하는 웰로부터 계산하였다. 블랭크 신호 (100% 억제)를 15 nM 스타우로스포린 10 nL을 함유하는 웰 및 내부 대조군으로부터 계산하였다.
RIPK1 구축물의 클로닝 및 바큘로바이러스 발현
5' 말단에서의 NdeI 부위 및 정지 코돈 TGA 및 3' 말단에서의 XhoI 부위가 플랭킹된 인간 RIPK1(1-324)의 코딩 영역을 젠스크립트 유에스에이 인크.(GenScript USA Inc.) (뉴저지주 피스카타웨이)에서 코돈 최적화하고 유전자 합성하고, N-말단 His-GST-TVMV 태그를 갖는 변형된 pFastBac1 벡터 (인비트로젠(Invitrogen), 캘리포니아주 칼스배드) 내로 서브클로닝하여, His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)-pFB를 생성하였다. 합성 단편의 충실도를 서열분석에 의해 확인하였다.
바큘로바이러스를 제조업체의 프로토콜에 따라 Bac-to-Bac 바큘로바이러스 발현 시스템 (인비트로젠)을 사용하여 구축물에 대해 생성하였다. 간략하게, 재조합 바크미드를 형질전환된 DH10Bac 이. 콜라이(E.coli) 적격 세포 (인비트로젠)로부터 단리하고, 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) (Sf9) 곤충 세포 (인비트로젠)를 형질감염시키는데 사용하였다. 바큘로바이러스를 형질감염 72시간 후에 수확하고, 바이러스 스톡을 1/1000 (v/v) 비로 새로운 Sf9 세포를 66시간 동안 감염시킴으로써 제조하였다.
대규모 단백질 생산의 경우, ESF921 곤충 배지 (익스프레션 시스템(Expression System))에서 2 x 106개의 세포/ml로 성장시킨 Sf9 세포 (익스프레션 시스템, 캘리포니아주 데이비스)를 66시간 동안 1/100 (v/v) 비로 바이러스 스톡에 의해 감염시켰다. 웨이브-바이오리액터 시스템(WAVE-Bioreactor System) 20/50 (지이 헬스케어 바이오사이언스(GE Healthcare Bioscience))을 사용하여 22 L 셀백 (지이 헬스케어 바이오사이언스, 펜실베니아주 피츠버그)에서 10 L 규모로 또는 50 L 셀백에서 20 L 규모로 생산을 수행하였다. 감염된 세포를 소르발(SORVALL®) RC12BP 원심분리기에서 4℃에서 20분 동안 2000 rpm에서 원심분리하여 수확하였다. 세포 펠릿을 -70℃에서 저장한 후, 단백질을 정제하였다.
His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)의 정제
RIPK1 함유 세포 페이스트를 50 mM 트리스 pH 7.5, 150 mM NaCl, 10 mM 이미다졸, 5% 글리세롤, 5 mM MgSO4, 1 mM TCEP, 25 U/ml 벤조나제 및 컴플리트 프로테아제 억제제 정제 (1/50 ml, 로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics), 인디애나주 인디애나폴리스)에 재현탁시켰다. 세포를 비교반 압력 용기 @ 525 PSI (파르 인스트루먼트 캄파니(Parr Instrument Company), 일리노이주 몰린)를 사용하여 질소 공동화에 의해 용해시켰다. 현탁액을 4℃에서 40분 동안 136,000 x g에서 원심분리에 의해 정제시켰다. 용해물을 펠릿으로부터 가만히 따르고, AKTA 퓨어 (지이 헬스케어)를 사용하여 5 ml NiNTA 슈퍼플로우 카트리지 (퀴아젠(Qiagen), 캘리포니아주 발렌시아)를 통과시켰다. 칼럼을 10 CV 선형 구배에 의해 50 mM 트리스 7.5, 150 mM NaCl, 500 mM 이미다졸, 5% 글리세롤, 1 mM TCEP로 용리시켰다. 피크 분획을 풀링하고, 직접 5 ml GSTrap 4B 칼럼 (지이 헬스케어)에 로딩하였다. 칼럼을 50 mM 트리스 7.0, 150 mM NaCl, 5% 글리세롤, 1 mM DTT로 세척하고, 10 CV 선형 구배에 의해 50 mM 트리스 8.0, 150 mM NaCl, 20 mM 환원 글루타티온, 5% 글리세롤, 1 mM DTT로 용리시켰다. SDS-PAGE에 의해 RIPK1을 함유하는 것으로 확인된 분획을 풀링하고, 30 kDa MWCO 스핀 농축기 (아미콘 울트라(Amicon Ultra)-15, 밀리포어(Millipore), 매사추세츠주 빌러리카)를 사용하여 농축시키고, 25 mM 트리스 7.5, 150 mM NaCl, 2 mM TCEP, 5% 글리세롤 중에서 평형화된 하이로드(HiLoad) 26/600 슈퍼덱스 200 칼럼 (지이 헬스케어)에 로딩하였다. RIPK1 단백질은 SEC 칼럼으로부터 이량체로서 용리되었다.
수율은 쿠마시 염색 SDS-PAGE 겔 분석에 의해 결정된 순도 >95%를 갖는 ~8 mg/l이었다. 단백질의 LCMS 분석은 단백질이 N-말단 메티오닌을 손실하고, 1개의 인산화 부위를 갖고, 부분적으로 아세틸화한 것을 나타냈다. 단백질을 분취하고, -80℃에서 저장하였다.
이들 검정을 사용하여, 하기 화합물의 IC50 값을 결정하였다. 표 A를 참조한다.
표 A:
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TNF-유도된 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)
RIPK1 억제제를 전신 염증 반응 증후군 (SIRS)으로 또한 공지된 전신성 "쇼크"의 TNF-의존성 모델을 사용하여 생체내 효능에 대해 평가하였다 (Duprez et al. 2011, Immunity 35(6):908-918). 뮤린 TNF의 정맥내 주사는 체온의 감소 및 혈청 중 순환 시토카인 (IL-6, KC)의 증가를 특징으로 하는 전신 염증 반응을 유도하였다. zVAD-fmk의 첨가는 카스파제의 억제를 통해 TNF-유도된 쇼크에 마우스를 강하게 감작화시킨다 (Cauwels et al., 2003). mTNF의 주입 전의 zVAD-fmk를 사용한 전처리의 조합은 이 모델에서 RIPK1-의존성, TNF-유도된 염증성 반응의 기반을 형성한다.
암컷 C57/Bl6 마우스 (9 내지 11주령)를 잭슨 랩스(Jackson Labs) (메인주 바 하버)로부터 입수하였다. 마우스를 음식물 및 물에 대한 자유로운 접근이 가능한 BMS의 동물 설비에 수용하였다. 마우스를 적어도 2주 동안 순응되도록 하고, 전형적으로 적어도 21 그램으로 칭량된 후 임의의 연구에 사용하였다. 군 크기는 처리당 6마리의 마우스였다. 모든 실험을 BMS의 동물 실험 윤리 위원회 (IACUC)의 승인 하에 수행하였다
프로그램 화합물을 경구 위관영양에 의해 투여하고 2시간 후, 20 μg의 뮤린 TNF (#CRT192C, 셀 사이언시스(Cell Sciences), 매사추세츠주 캔튼)에 의해 IV 챌린징하였다. zVAD-fmk (16.7 mg/kg)를 mTNF 주입 15분 전에 IV 투여하였다. RIPK1 키나제 억제제인 네크로스타틴-1s (Nec-1s)를 양성 대조군으로서 사용하고, mTNF 챌린지 30분 전에 6 mg/kg으로 IV 투여하였다. mTNF를 내독소-무함유 PBS로 희석하고, 20 μg/마우스를 안와후 부비동에 0.1 ml의 부피로 주입하였다. 모든 IV 주입을 안와후 부비동을 통해 수행하고, 주입 부위를 교대하였다 (좌측 및 우측).
mTNF 주입 세 (3) 시간 후에, 마우스를 저체온 및 사망률에 대해 평가하였다. 직장 체온은 전기 온도계로 기록하였다.
PK 결정을 위한 혈액 샘플을 헤파린처리된 마이크로테이너 혈액 튜브 (파트 # 365965, 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson), 뉴저지주 프랭클린 레이크스)에 수집하고, 잘 혼합하였다. 건조된 혈반 (DBS)을 생물분석 카드 (# GR2261004, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 사우스 캐롤라이나주 그린빌)에 이중으로 전혈 10 μl을 피펫팅함으로써 제조하였다. 분리기 튜브 (# 450472, 그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One), 오스트리아) 내로 혈액을 수집하고, 원심분리 (10,000 RPM에서의 10분)하여 혈청을 분리함으로써 혈청 샘플을 수득하였다. 모든 혈액 샘플을 이소플루란 마취 하에 안와후 부비동으로부터 수득하였다.
혈청 시토카인을 ELISA 검정에 의해 평가하였다. IL-6을 옵테이아 키트 (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson), 뉴저지주 프랭클린 레이크스)를 사용하여 결정하며, KC를 알앤디 듀오셋 키트 (알앤디 시스템 인크.(R&D Systems Inc.), 미네소타주 미네아폴리스)를 사용하여 결정하였다.
이들 검정을 사용하여, 하기 화합물의 체온의 퍼센트 보호 및 IL6 및 KC 혈청 시토카인의 퍼센트 감소를 결정하였다. 표 B를 참조한다.
표 B:
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PI3Kδ HTRF 결합 검정
FRET 완충제 (20 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 0.015% Brij-35, 4mM DTT, 0.05 mg/mL BSA) 중 0.2 nM 항 GST-Tb (시스바이오(Cisbio), 61GSTTLB), 40 nM 플루오레세인-표지된 프로브 및 PIK3R1과 복합체화된 1 nM GST-태그부착된 PIK3Cδ (인비트로겐 #PV5273)을 함유하는 용액을 제조하였다. 포뮬라트릭스 템페스트(Formulatrix Tempest)를 사용하여, 검출 항체/효소/프로브 용액 (2 μL)을 DMSO 중에 관심 화합물 10 nL을 적절한 농도로 함유하는 1536 플레이트 (흑색 로우 결합 폴리스티렌 1536 플레이트 (코닝(Corning), 3724))의 웰에 분배하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. FRET를 엔비전(EnVision) 플레이트 판독기 (여기: 340 nM, 방출: 520 nM/495 nM)를 사용하여 측정하였다. 총 신호 (0% 억제)를 10 nL DMSO만을 함유하는 웰로부터 계산하였다. 블랭크 신호 (100% 억제)를 15 nM 스타우로스포린 10 nL을 함유하는 웰 및 내부 대조군으로부터 계산하였다. 퍼센트 억제를 시험 화합물에 대해 11개의 농도에서 결정하였다. 프로브의 특이적 결합을 50%만큼 감소시키는데 필요한 경쟁 시험 화합물의 농도로서 정의된 IC50은, 4 파라미터 로지스틱 방정식을 사용해 계산하여 데이터를 피팅하였다. RIPK1과 비교한 배수 선택성은 PI3Kδ IC50을 RIPK1 HTRF IC50로 나눔으로써 계산하였다. 표 C를 참조한다.
표 C:
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제조 방법
화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 제조에 사용되는 중간체는 하기 실시예에 제시된 절차 및 관련 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 이들 실시예에 사용된 방법 및 조건, 및 이들 실시예에서 제조된 실제 화합물은 제한하려는 의도가 아니라, 화학식 (I)의 화합물이 어떻게 제조될 수 있는지를 입증하는 것을 의도한다. 이들 실시예에 사용된 출발 물질 및 시약은, 본원에 기재된 절차에 의해 제조되지 않는 경우에, 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나, 또는 화학 문헌에 보고되어 있거나, 또는 화학 문헌에 기재된 절차를 사용함으로써 제조될 수 있다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "aq" 또는 "aq."는 수성, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "ON"은 밤새, "RT"는 체류 시간, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "sat" 또는 "saturated"는 포화, "CV"는 칼럼 부피, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "ee"는 거울상이성질체 과잉률, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS" 또는 "LC/MS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "MHz"는 메가헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학 명칭이다.
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DAST 디에틸아미노황 트리플루오라이드
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCE 1,2 디클로로에탄
IPA 이소프로필 알코올
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
본 발명의 화합물은 유기 화학 기술분야의 통상의 기술자에게 이용가능한 많은 방법에 의해 합성될 수 있다 (Maffrand, J. P. et al., Heterocycles, 16(1):35-7 (1981)). 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 반응식이 하기 기재된다. 이들 반응식은 예시적이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본원에 개시된 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 가능한 기술을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상이한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 추가적으로, 목적 화합물 또는 화합물들을 수득하기 위해 합성에서의 다양한 단계는 대안적 순서로 수행될 수 있다.
일반적 반응식에 기재된 방법에 의해 제조되는 본 발명의 화합물의 예가 이후 기재된 중간체 및 실시예 섹션에 주어져 있다. 실시예 화합물은 전형적으로 라세미 혼합물로서 제조된다. 호모키랄 예의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 호모키랄 화합물은 키랄 상 정제용 HPLC에 의한 라세미 생성물의 분리에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 실시예 화합물은 거울상이성질체적으로 풍부한 생성물을 제공하는 것으로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이는 변환의 부분입체선택성을 제어하는 기능을 하는 키랄 보조 관능기의 라세미 중간체 내로의 혼입을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이는 키랄 보조기의 절단 시 거울상이성질체-풍부 생성물을 제공한다.
양성자 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼은 브루커 아반스 400, 브루커 500 또는 JEOL 이클립스 500 분광계에 기록되었고, 이들이 실행된 샘플의 참조 용매를 기준으로 ppm으로 보고된다. HPLC 및 LC-MS 분석은 시마즈 SCL-10A 액체 크로마토그래프 및 SPD UV-vis 검출기를 사용하여 220 nm에서 수행되었고, 여기성 MS 검출은 마이크로매스 플랫폼 LC 분광계 또는 워터스 마이크로매스 ZQ 분광계로 수행되었다. 모든 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 EM 사이언스 실리카 겔 60 (40-60 μm의 입자 크기)에서 수행되었다. 모든 시약은 상업적 공급원으로부터 구입하였고, 달리 나타내지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다. 모든 반응은 불활성 분위기 하에 수행되었다. HPLC 분석은 하기 조건을 사용하여 수행되었다. 모든 최종 화합물은 구체적으로 언급되지 않는 한 ≥95%의 HPLC 순도를 가졌다.
반응식 및 실시예에서 예를 들어 "R", R1, 또는 R2 등으로서 표지된 치환기는, 청구범위에서 발견되는 바와 같은 치환기 표지와 반드시 대응하는 것은 아니다.
반응식 1은 3으로 예시된 화합물의 합성에 대한 접근법을 설명한다. 출발 물질 1의 관능화를 아미드화 (Tetrahedron, 61:10827-10852, 2005)를 통해 달성하여 브로마이드 2를 수득할 수 있다. 1의 아미드화를 염기와 함께 무수물 또는 산 클로라이드를 통해 달성할 수 있다. 2와 4의 스즈키 커플링 반응 (Miyaura, N. and Suzuki, A. Chemical Reviews, 95:2457-2483, 1995)에 의해 3으로 예시되는 유형의 화합물을 수득할 수 있다. 스즈키 반응을, 2를 그의 각각의 보로네이트 에스테르 또는 보론산으로 계내 전환한 다음, 4와 커플링시켜 달성할 수 있다. 4로부터 유도된 보로네이트 에스테르 또는 보론산을 초기 계내 형성한 다음 브로마이드 2와 커플링시키는 것이 3으로 나타낸 화합물을 생성하는데 효과적일 수 있다. 추가적으로 2 또는 4로부터 유도된 보로네이트의 별개의 단리를 변환에 또한 사용할 수 있다.
반응식 1
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트리플루오로메틸 기를 반응식 2에 기재된 바와 같이 분자의 헤테로시클릭 부분에 포함시킬 수 있다. 4 내의 아미노 기의 보호를 아이오딘화에 선행시켜 화합물 6을 수득한다. 파라-메톡시벤질 기를 반응식 2에 도시하지만, 관련 기술분야의 숙련자는 이들 변환에 적합한 다양한 보호기를 고려할 수 있다. 화학선택적 방식으로 트리플루오로메틸화하여 7을 수득하였다. 산성 조건 하에 승온에서 탈보호하여 치환된 헤테로시클릭 코어 8을 수득하였다. 브로마이드 8은 9로 예시된 페닐 보론산 또는 보로네이트 에스테르와의 스즈키 커플링 반응을 거쳐 생성물 10을 수득할 수 있다. 반응식 1에 도시된 바와 같이, 커플링의 역전이 가능하고, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있을 수 있다. 게다가, 페닐, 및 반응식에 암시된 치환된 유사체가 변환시 모두 작용하지만, 6-원 헤테로아렌의 이용을 또한 사용할 수 있다. 9가 카르복실산 대신에 에스테르인 경우, 스즈키 반응 후 가수분해 단계를 수행할 수 있다. 적합한 염기는 수산화리튬 1수화물, 수산화나트륨 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 것을 포함할 수 있다. 11로 예시된 화합물을 반응식에 나타낸 바와 같은 BOP 시약 또는 대안적 아미드 커플링 시약에 의해 매개된 아미드 커플링에 의해 형성할 수 있다. 무수물 또는 카르복실산 클로라이드를 사용하여 또한 이 변환을 실시할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00100
헤테로시클릭 코어 상의 트리플루오로메틸 기 (반응식 2)에 대한 대안적 치환을 반응식 3에 나타낸 바와 같이 생성할 수 있다. 알킨 12로부터, 아지드를 은-촉진 첨가한 다음 재배열하여 13을 유도할 수 있다. 대안적으로, 에스테르 14가 가수분해, 1급 아미드를 형성하기 위한 아미드화 및 13 내의 니트릴을 수득하기 위한 탈수를 거칠 수 있는 3-단계 프로토콜을 통해, 13을 형성할 수 있다. 반응식 2에 도시된 바와 같이, 헤테로시클릭 코어는 아릴 보로네이트 에스테르 또는 보론산과의 스즈키 커플링을 거칠 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이를 확장시켜 헤테로아릴 보로네이트 에스테르 및 헤테로아릴 보론산을 포함시킬 수 있다. 이 변환은 또한 커플링 파트너를 역전시킬 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 조건 하에 아미드 결합 형성에 의해 화합물 16으로 예시된 유사체를 수득할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00101
반응식 4는 이전의 반응식에 기재된 5- 및 7-위치보다, 6- 및 7-위치에서 치환될 수 있는 헤테로시클릭계에 대한 접근법을 상세한다. 케톤 17을 저온에서 DAST를 사용하여 상응하는 디플루오로알칸 18로 전환시킬 수 있다. 피롤리딘 탈보호 후, MnO2 매개 산화에 의해 피롤 20을 수득할 수 있다. N-아미노화는 피롤로트리아진 코어 22로의 고리화에 선행할 수 있다. 아미노 기를 클로라이드로의 전환 및 암모니아에 의한 후속 치환을 통해 도입할 수 있다. 표준 조건 하에 브로민화하여 헤테로시클릭 코어 24를 수득할 수 있다. 반응식 2에 도시된 바와 같이, 헤테로시클릭 코어는 아릴 보로네이트 에스테르 또는 보론산과의 스즈키 커플링을 거칠 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이를 확장시켜 헤테로아릴 보로네이트 에스테르 및 헤테로아릴 보론산을 포함시킬 수 있다. 이 변환은 또한 커플링 파트너를 역전시킬 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 조건 하에 아미드 결합을 형성하여 화합물 26으로 예시된 유사체를 수득한다.
반응식 4
Figure pct00102
반응식 5는 32로 예시된 피리딘 함유 유사체에 접근하는 합성 경로를 명쾌하게 기재한다. 5-브로모피리딘, 예컨대 27을 무수 스즈키 조건 하에 상응하는 보로네이트 에스테르 28로 전환시킬 수 있다. 수성 조건 하에 헤테로아릴 브로마이드 29를 사용하여 추가로 스즈키 커플링시켜 에스테르 예컨대 30을 수득할 수 있다. 반응식 5에서, 중간체 28은 단리가능하지만, 순서를 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 조건 하에 단일 포트 반응으로서 진행시킬 수 있다. 하기 기재된 바와 같이, 커플링 파트너를 또한 이들 2가지의 변환에 대해 역전시킬 수 있다. 현재 다루고 있는 30과 같은 에스테르를 사용하여, 다양한 조건 하에 가수분해하여 유리 산, 또는 상응하는 리튬 또는 나트륨 염, 31을 수득할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 펩티드 커플링 조건 하에 아미드화하여 32와 유사한 유사체를 수득할 수 있다.
반응식 5
Figure pct00103
반응식 6은 32로 예시된 화합물에 접근할 수 있는 또 다른 경로를 강조한다. 니코틴산 유도체 예컨대 33은 아미드화를 거쳐 34를 수득할 수 있다. 다양한 조건 하의 아미드 커플링뿐만 아니라, 또한 무수물 또는 산 클로라이드의 커플링을 통해 34에 접근할 수 있다. 34의 상응하는 보로네이트 에스테르 35로의 전환을 무수 스즈키 하에 진행시킬 수 있다. 35를 별개로 단리하거나 또는 계내에서 피롤로트리아진 29와의 후속 스즈키 반응에 사용할 수 있다. 이전에 예시된 바와 같이, 스즈키 반응에서 커플링 파트너를 스위칭시킬 수 있으며, 여기서 29를 보로네이트 에스테르로 (별개로 또는 계내에서) 전환시키고 후속적으로 브로마이드 34와 커플링시킬 수 있다.
반응식 6
Figure pct00104
하기 참조에 기재된 아릴 및 피리딜 커플링 파트너뿐만 아니라, 5-원 고리를 또한 사용하여 42와 유사한 화합물을 생성할 수 있다. 케톤 36의 비닐 트리플레이트 37로의 전환은 트리플레이트의 공급원으로서 코민스 시약을 사용하여 저온에서 진행할 수 있다. 무수 스즈키 조건 하에 보로네이트 에스테르로 전환시켜 38을 수득할 수 있다. 피롤로트리아진 예컨대 29와 후속 스즈키 커플링시켜 39와 유사한 커플링 생성물을 수득할 수 있다. 수산화리튬 매개 가수분해에 의해 카르복실산 또는 그의 리튬 염을 수득할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 대안적 염기를 이 가수분해에 사용할 수 있다. 아미드 커플링은 반응식에 도시된 BOP 시약 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 대안적 펩티드 커플링 시약을 사용하여 진행할 수 있다. Boc 탈보호에 의해 42와 유사한 최종 유사체를 수득할 수 있다.
반응식 7
Figure pct00105
상기 예시된 피롤로트리아진뿐만 아니라, 다양한 다른 치환된 피롤로트리아진에 또한 접근할 수 있다. 이들을 후속 반응식에 기재한다. 피롤로트리아진 4를 NCS로 처리하여 염소화 피롤로트리아진 43을 수득할 수 있다 (반응식 8). 이 중간체를 이전 반응식에 기재된 바와 같이 4, 8, 13, 24 또는 29와 동일한 방식으로 사용할 수 있다.
반응식 8
Figure pct00106
반응식 9는 5-메틸피롤로트리아진 코어, 46에 대한 접근법을 설명한다. 표준 조건 하에 44를 7-위치에서 브로민화하여 45를 수득할 수 있다. 클로라이드는 수산화암모늄을 사용하여 치환하여 46을 수득할 수 있다. 이 중간체를 이전 반응식에 기재된 바와 같이 4, 8, 13, 24 또는 29와 동일한 방식으로 사용할 수 있다.
반응식 9
Figure pct00107
보다 큰 기를, 반응식 10에 나타낸 바와 같이 피롤로트리아진의 5-위치에 생성할 수 있다. 수산화암모늄을 사용하여 47 내의 코어로부터 클로라이드를 치환하고, 48에 나타낸 아민을 수득할 수 있다. 염기의 존재 하에 48을 알콜로 처리하여 트리에틸암모늄 브로마이드의 치환을 유도하여 49로 예시된 부가물을 수득할 수 있다. 유사한 방식에서, 1급 또는 2급 아민은 또한 승온에서 트리에틸암모늄 브로마이드를 치환하여 50과 유사한 유사체를 수득할 수 있다. 이들 중간체를 이전 반응식에 기재된 바와 같이 4, 8, 13, 24 또는 29와 동일한 방식으로 사용할 수 있다.
반응식 10
Figure pct00108
헤테로아렌의 피롤 부분의 치환에 대한 대안으로서, 트리아진을 또한 치환할 수 있다 (반응식 11). 화합물 51은 포르마딘 아세테이트의 존재 하에 승온에서 커플링 및 고리화를 거쳐 피롤로트리아진 52를 형성할 수 있다. 표준 조건 하에 브로민화하여 53을 수득할 수 있다. POCl3에 의해 처리하여 클로라이드 54를 수득할 수 있다. 클로라이드를 염기의 존재 하에 승온에서 1급 또는 2급 아민으로 치환하여 55로 예시된 화합물을 수득할 수 있다. 이들 중간체를 이전 반응식에 기재된 바와 같이 4, 8, 13, 24 또는 29와 동일한 방식으로 사용할 수 있다.
반응식 11
Figure pct00109
피롤로트리아진에 대한 변경을 또한 반응식 12에 나타낸 합성 순서의 후반 단계에서 행할 수 있다. 56과 유사한 피리딘은 14와의 스즈키 커플링 반응을 거쳐 유사체 예컨대 57을 수득할 수 있다. 에스테르 가수분해는 수산화나트륨을 사용하여 달성하지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 염기가 또한 가수분해에 효과적일 수 있다. 표준 펩티드 커플링 조건 하에 아미드 커플링을 사용하여 59로 예시된 화합물을 수득할 수 있다. 대안적 커플링은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법 예컨대 산 클로라이드 또는 무수물의 사용을 이용하여 수행할 수 있다.
반응식 12
Figure pct00110
상업적으로 입수할 수 없는 니코틴산 유도체의 경우에, 2-클로로피리딘 60을 치환하여 61을 수득할 수 있다 (반응식 13). 중간체 61을 보로네이트 에스테르 또는 보론산으로 전환시키고, 본원에 기재된 임의의 피롤로트리아진 유사체와의 스즈키 커플링 반응에 사용할 수 있다. 이는 또한 피롤로트리아진 보로네이트 에스테르 또는 보론산을 사용하여 유사한 방식으로 사용할 수 있다. 반응식 13에 도시된 바와 같이, 표준 조건 하에 에스테르를 가수분해하여 산 62를 수득할 수 있다. 이는 이전에 기재된 바와 같이 임의의 1급 또는 2급 아민과의 커플링을 거칠 수 있다. 이어서, 아미드 화합물을 선행 반응식에 기재된 프로토콜을 사용하여 스즈키 반응에 사용할 수 있다.
반응식 13
Figure pct00111
반응식의 다음 세트는 치환된 피롤리딘이 비키랄 및 키랄 둘 다의 방식에 포함될 수 있는 다양한 방식을 기재한다. 반응식 14는 시스-라세미이거나 또는 부분입체이성질적으로 혼합된 63의 도입을 도시한다. 카르복실산 31은 염기 및 BOP 시약의 존재 하에 63과의 아미드 커플링을 거칠 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 대안적 아미드 결합 커플링 시약을 또한 사용할 수 있다. 산성 조건 하에 Boc 기를 탈보호하여 2급 아민 65를 끝에서 두 번째 화합물로 수득할 수 있다. 이 중간체를 술포닐 클로라이드와 커플링시켜 술폰아미드 (66)를 수득할 수 있다. 대안적으로, 65는 염기의 존재 하에 승온에서 알킬 할라이드에 의한 알킬화를 거쳐 68과 유사한 화합물을 수득할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 알킬 할라이드 대신에 에폭시드를 사용하여 68의 히드록실 함유 유사체를 수득할 수 있다. 커플링 시약 예컨대 BOP 시약 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 것의 존재 하에 카르복실산과 65를 아미드 커플링시켜 70을 특징으로 하는 유사체를 수득할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 추가의 변환에서 65를 사용하여 카르바메이트 및 우레아 유사체를 수득할 수 있다. 술폰아미드, 3급 아민 또는 아미드의 키랄 SFC 정제의 사용에 의해 나타낸 바람직한 이성질체 (67, 69 및 71)를 수득할 수 있다. 키랄 정제용 HPLC는 또한 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물을 분리할 수 있다.
반응식 14
Figure pct00112
바람직한 키랄 중간체에 대한 접근법은 반응식 15에 기재된다. 카르복실산 33을 표준 아미드 커플링 조건 하에 BOP 시약을 사용하여 피롤리딘 63 (시스-라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물)에 커플링시킬 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 펩티드 커플링 시약을 또한 사용할 수 있다. 생성물, 72는 키랄 SFC를 사용한 정제를 거쳐 바람직한 이성질체, 예컨대 73의 유사체를 단리할 수 있다. 바람직한 이성질체 예컨대 73을 단일 화합물 X선 결정학에 의해 확인할 수 있다. 정제용 키랄 HPLC는 또한 이성질체를 분리하는데 사용할 수 있다. 73을 무수 스즈키 반응 하에 그의 보로네이트 에스테르 74로 전환시킬 수 있다. 보로네이트 에스테르를 별개로 단리하거나 또는 계내에서 29로 예시된 피롤로트리아진 브로마이드와의 스즈키 커플링 반응에 사용할 수 있다. 대안적 방법을 또한 사용하여 29를 그의 각각의 보로네이트 에스테르 또는 보론산으로 전환하고, 후속적으로 브로마이드 73과 계내에서 또는 별개의 단계에서 커플링시킬 수 있다. 75로 예시된 유사체는 Boc 탈보호를 거치고, 반응식 14에 대해 기재된 바와 같이 후속 단계에서 관능화시킬 수 있다.
반응식 15
Figure pct00113
피롤리딘 63의 키랄 분리를 달성한 후, 이를 이전 반응식에 기재된 카르복실산과 커플링시킬 수 있다. Cbz-Cl에 의해 63의 아미노 기를 보호하여 76을 수득할 수 있다 (반응식 16). 관련 기술분야의 통상의 기술자는 카르보벤질옥시 대신에 다양한 아민 보호기의 사용을 고려할 수 있으며, 이는 Boc 카르바메이트에 직교 탈보호 조건을 가질 것이다. 시스-라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물인 피롤리딘 76은 키랄 SFC를 사용하여 목적 거울상이성질체적으로 순수한 이성질체 77로의 분리를 거칠 수 있다. 키랄 정제용 HPLC는 목적 이성질체를 단리시키기 위한 적합한 대안일 수 있다. Cbz 기를 화학선택적 탈보호시켜 78을 수득할 수 있다. 아민 78을, 합성 및 결정 구조가 결정된 73으로부터 유도된 유사체와의 비교에 기초하여 목적 이성질체인 것으로 결정하였다.
반응식 16
Figure pct00114
반응식 17에 나타낸 바와 같이, 78을 또한, 63에 대해 키랄 SFC를 사용하여 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 단리시킬 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 동일한 방식으로 키랄 정제용 HPLC를 사용할 수 있다. 아미드 결합 커플링 시약의 사용은 78 및 31로부터 유도된 아미드를 생성하여 79로 예시된 유사체를 수득할 수 있다. 이 도시에서, 71을 특징으로 하는 아미드로의 전환을 Boc 탈보호 및 후속 아미드 결합 형성에 의해 달성할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 대안적 펩티드 커플링 시약을 사용하여 79와 같은 중간체 또는 71과 유사한 최종 화합물을 생성할 수 있다. 추가적으로, 80과 유사한 중간체는 반응식 14에 기재된 바와 같은 대안적 관능화를 거칠 수 있다.
반응식 17
Figure pct00115
키랄 피롤리딘 78은 또한 페닐 또는 81로 예시된 치환된 페닐 유사체와 커플링시킬 수 있다 (반응식 18). 아미드 82를 BOP 시약 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 펩티드 커플링 시약을 사용하여 형성할 수 있다. 산성 조건 하에 후속 Boc 탈보호에 의해 83을 수득할 수 있다. 2급 아민은 BOP 시약 또는 대안적 펩티드 커플링 시약에 의해 매개된 제2 아미드 커플링을 거쳐 84와 유사한 화합물을 수득할 수 있다. 83을 특징으로 하는 중간체를 또한 반응식 14에 도시된 방법 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 대안과 유사한 방법에 의해, 3급 아민, 술폰아미드, 우레아 또는 카르바메이트 유사체로 전환시킬 수 있다.
반응식 18
Figure pct00116
일부 경우에, 치환된 페닐 보로네이트 에스테르 또는 보론산과의 스즈키 반응은 7과 커플링시킬 때 부산물 형성이 보다 적게 보다 높은 수율로 진행할 수 있다 (반응식 19). 7의 대안적 보호기, 예컨대 Boc이 이용가능하고 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 7의 보로네이트 에스테르 또는 보론산을 형성하고, 이를 9의 브로마이드, 클로라이드 또는 아이오다이드와 커플링시킬 수 있다. 7 및 9와 관련된 파트너들의 스즈키 커플링을 단리가능한 보로네이트 에스테르 또는 보론산, 또는 계내에서 생성된 것에 의해 행할 수 있다. 파라-메톡시벤질 기의 제거는 마이크로웨이브 조건 하에 고온에서 트리플루오로아세트산의 존재 하에 일어날 수 있다. PMB 기에 대한 다른 탈보호 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 이용가능하다. 염기성 조건 하에 86과 유사한 에스테르의 가수분해를 진행하여 카르복실산 또는 카르복실레이트 염을 수득할 수 있다. 수산화나트륨 또는 수산화리튬을 이 변형에 사용할 수 있다. 87로 예시된 카르복실산 또는 카르복실레이트는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 아미드 커플링 조건 하에 78과 커플링을 거칠 수 있다. 88과 유사한 아미드를 2급 아민로 전환시키고, 반응식 14에 개시된 방법과 유사한 방법을 사용하여 다양한 관능기와 커플링시킬 수 있다.
반응식 19
Figure pct00117
본원에 기재된 최종 생성물을, 가용화 전구약물을 함유하기 위해 추가로 관능화시키는 것을 반응식 20에 기재한다. 32로 예시된 화합물은 적합한 친전자체, 예컨대 디-tert-부틸(클로로메틸)포스페이트를 사용하여 피롤로트리아진에서 알킬화하여 89를 특징으로 하는 중간체를 수득할 수 있다. 탈보호된 상태에서 추가의 용해도를 제공할 수 있는 대안적 친전자체를 디-tert-부틸(클로로메틸)포스페이트 대신에 사용할 수 있고, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 알려져 있을 것이다. 친전자체에 의해 필요한 경우, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 대안적 커플링 조건을 32의 89로의 변환에 대해 열거된 구체적 조건 대신에 사용할 수 있다. tert-부틸 기를 탈보호하여 최종 전구약물 90을 수득할 수 있다. 이들 조건은 제1 단계에서 첨가되는 가용화 기에 맞춰 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 변형할 수 있다.
반응식 20
Figure pct00118
중간체 및 최종 생성물의 정제를 정상 또는 역상 크로마토그래피를 통해 수행하였다. 이스코 시스템의 정상 크로마토그래피는 달리 나타내지 않는 한 헥산 및 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 및 메탄올의 구배로 용리시키는 사전패킹된 SiO2 카트리지를 사용하여 수행하였다. 역상 정제용 HPLC 또는 LCMS를 용매 A (90% 물, 10% 메탄올, 0.1% TFA) 및 용매 B (10% 물, 90% 메탄올, 0.1% TFA, UV 220 nm)의 구배로, 또는 용매 A (95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.1% TFA) 및 용매 B (5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.1% TFA, UV 220 nm)의 구배로, 또는 용매 A (98% 물, 2% 아세토니트릴, 0.05% TFA) 및 용매 B (98% 아세토니트릴, 2% 물, 0.05% TFA, UV 254 nm)의 구배로, 또는 용매 A (95% 물, 5% 아세토니트릴, 10 mM 아세트산암모늄 포함) 및 용매 B (95% 아세토니트릴, 5% 물, 10 mM 아세트산암모늄 포함)의 구배로 용리시키면서 C18 칼럼을 사용하여 수행하였다.
다수의 실시예에서, 2가지의 분석용 LCMS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
방법 A: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μM 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
방법 B: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220nm에서의 UV.
소수의 실시예에서, 분석용 HPLC 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
방법 C: 칼럼: 엑스브리지 C18, 3.0 x 150 mm, 3.5 μM 입자; 이동상 A: 5:95 메탄올:물, 10 mM 중탄산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 메탄올:물, 10 mM 중탄산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 및 254 nm에서의 UV.
방법 D: 칼럼: 엑스브리지 페닐, 3.0 x 150 mm, 3.5 μM 입자; 이동상 A: 5:95 메탄올:물, 10 mM 중탄산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 메탄올:물, 10 mM 중탄산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1 mL/분; 검출: 220 및 254 nm에서의 UV.
다수의 질량 스펙트럼 수행은 하기와 같았다: LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ BEH C18, 2.11 x 50mm, 1.7 μm; 이동상 A: 2:98 물:아세토니트릴, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 98:2 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함; 구배: 2분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
체류 시간을 결정하기 위한 LC/MS 방법:
방법 1: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1 % 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1 % 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0 %B에서 100 %B, 이어서 100 %B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).
방법 2: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0 %B에서 100 %B, 이어서 100 %B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).
방법 3: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 Åμm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1 % 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1 % 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0 %B에서 100 %B, 이어서 100 %B에서 0.50분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm)
방법 4: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0 %B에서 100 %B, 이어서 100 %B에서 0.50분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm)
방법 5: 칼럼 = 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도 = 50℃; 구배 = 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량 = 1.0 mL/분; 검출 = 220 nm에서의 UV.
방법 6: 칼럼 = 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도 = 50℃; 구배 = 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: = 1.0 mL/분; 검출 = 220 nm에서의 UV.
HPLC 방법:
분석용 HPLC 분석은 하기 방법 A 및 B에 따라 수행하고, 정제용 역상 스케일 정제를 방법 C 및 D를 사용하여 수행하였다.
HPLC 방법 A. 5% 아세토니트릴, 95% 물, 및 0.05% TFA (용매 A) 및 95% 아세토니트릴, 5% 물, 및 0.05% TFA (용매 B; t = 0분, 10% B; t = 15분, 100% B)를 사용하는 선형 구배가 선파이어 C18 3.5 μm 3.5 mm x 150 mm 칼럼에 사용되었다. 유량은 0.5 mL/분이고, UV 검출은 220 nm으로 설정되었다. LC 칼럼은 주위 온도로 유지되었다.
HPLC 방법 B. 5% 아세토니트릴, 95% 물, 및 0.05% TFA (용매 A) 및 95% 아세토니트릴, 5% 물, 및 0.05% TFA (용매 B; t = 0분, 10% B; t = 15분, 100% B (20분))를 사용하는 선형 구배가 엑스브리지 Ph 3.5 μm 3.0 mm x 150 mm 칼럼에 사용되었다. 유량은 0.5 mL/분이고, UV 검출은 220 nm으로 설정되었다. LC 칼럼은 주위 온도로 유지되었다.
HPLC 방법 C. 칼럼 워터스 엑스브리지 C18, 19 mm x 200 mm, 5 μm 입자; 가드 칼럼 워터스 엑스브리지 C18, 19 mm x 10 mm, 5 μm 입자; 이동상 A, 물, 20 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B, 95:5 메탄올/물, 20 mM 아세트산암모늄 포함; 구배, 40분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량, 20 mL/분.
HPLC 방법 D. 칼럼 워터스 선파이어 C18 OBD, 50 mm x 300 mm, 10 μm 입자; 가드 칼럼 워터스 선파이어 C18 OBD, 50 mm x 50 mm, 10 μm 입자; 이동상 A, 10:90 메탄올/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B, 90:10 메탄올/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배, 30분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량, 150 mL/분.
달리 나타내지 않는 한 NMR 스펙트럼은 물 억제에 의해 실행되었다. NMR에 의한 화합물의 특징화가 물 억제에 의해 영향을 받는 경우, 이를 기재하여 표시하였다.
실시예 1: 3-{4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-(3-페닐부틸)벤즈아미드
Figure pct00119
1A: N-(3-페닐부틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드: DMF (12 mL) 중 3-카르복시페닐보론산 피나콜 에스테르 (1.0 g, 4.03 mmol), 3-페닐부탄-1-아민 (0.602 g, 4.03 mmol) 및 휘니그 염기 (1.478 mL, 8.46 mmol)의 용액에 BOP (1.783 g, 4.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석한 다음, 10% LiCl 용액 (50 mL x 2), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다.
조 생성물을 이스코 시스템 (80 g, 0-20% EtOAc/CH2Cl2) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(3-페닐부틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (0.818 g, 2.157 mmol, 53.5% 수율)를 투명한 점성 오일로서 수득하였다.
MS ESI (m/z) 380.0 (M+H)
1: 보단 미니블록 내에서 N-(3-페닐부틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (15 mg, 0.040 mmol) 및 7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (16.9 mg, 0.079 mmol)을 DMF (400 μl) 중에 용해시켰다. 바이알에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (3.23 mg, 3.95 μmol)에 이어서 인산삼칼륨 (59.3 μl, 0.119 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마개로 막고, 탈기하고, N2로 퍼징하였다. 100℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (6.8 mg, 17.6 μmol, 44%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 386.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 - 8.47 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 - 7.76 (m, 2H), 7.73 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.10 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.23 (dq, J=13.2, 6.5 Hz, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 1.84 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.24 (br d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 2: 3-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-(3-페닐부틸)벤즈아미드
Figure pct00120
2A: 7-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민: N,N-디메틸포름아미드 (2.5 mL) 중 7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (120 mg, 0.563 mmol)의 용액을 4-메톡시벤질 클로라이드 (0.168 mL, 1.239 mmol)에 이어서 탄산세슘 (459 mg, 1.408 mmol)으로 한 번에 처리하였다. 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 반고체를 수득하였다. 물질을 이스코 컴패니언 4 g 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하고, EtOAc/헥산 구배 (5-30%)로 용리시켰다. 분획을 함유하는 생성물을 수집하고, 농축시켜 7-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)피롤로[2,1-f] [1,2,4]트리아진-4-아민 (147.8 mg, 0.316 mmol, 56% 수율)을 수득하였다.
MS ESI (m/z) 453, 455 (M+H)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.6 Hz, 4H), 6.93-6.88 (m, 4H), 6.61 (d, J=1.3 Hz, 2H), 4.94 (s, 4H), 3.83 (s, 6H).
(대안적으로 수소화나트륨을 탄산세슘 대신에 사용하였다.)
2B: 7-브로모-5-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)피롤로[1,2-f][1,2,4] 트리아진-4-아민: DMF (20 mL) 중 7-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4.3 g, 9.49 mmol) 및 NIS (2.134 g, 9.49 mmol)의 용액에 10 방울의 TFA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 NIS (130 mg, 0.05 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 및 1.5M K2HPO4 (~1:1) 혼합물에 부어 황색 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하였다. 필터 케이크를 물로 2회 세척하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 연화처리하여 2.98 g 백색 고체를 깨끗한 생성물로서 수득하였다. 모액을 농축시키고, MeOH로 연화처리하여 추가로 1.43 g 결정질 백색 고체를 깨끗한 생성물로서 수득하였다. 두 배치을 합하여 7-브로모-5-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4.41 g, 7.60 mmol, 80% 수율)을 수득하였다.
MS ESI (m/z) 579, 581 (M+H)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07-7.03 (m, 4H), 6.89-6.85 (m, 4H), 4.64 (s, 4H), 3.83 (s, 6H).
2C: 7-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)-5-(트리플루오로메틸)피롤로 [1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민: 마개를 막은 압력 반응 바이알 중에 7-브로모-5-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)피롤로[2,1-f][1,2,4] 트리아진-4-아민 (0.2 g, 0.345 mmol) 및 아이오딘화구리 (I)(0.072 g, 0.380 mmol)의 혼합물을 진공 하에 둔 다음, 질소로 충전하였다. 탈기 과정을 2회 반복하였다. 상기 고체 혼합물에 DMF (3 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 3회 탈기하였다. 상기 현탁액에 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (0.265 g, 1.381 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 80℃ 가열 블록에 두고, 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 합한 여과물을 5% 암모니아 (2 x), 10% LiCl, 물 및 염수로 세척한 다음, 농축시켜 7-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (211 mg, 0.291 mmol, 84% 수율)을 수득하였다.
MS ESI (m/z) 521, 523 (M+H)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96-6.93 (m, 4H), 6.84-6.82 (m, 4H), 4.58 (s, 4H), 3.81-3.79 (m, 6H).
2D: 7-브로모-5-(트리플루오로메틸)피롤로 [2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민: 압력 반응 바이알 중에 TFA (10 mL) 중 7-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4] 트리아진-4-아민 (1.2 g, 2.302 mmol)을 110℃ 가열 블록에 두고, 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 이스코 컴패니언 24 g 실리카 겔 칼럼 상에서 EtOAc/헥산 구배 (0-100%)로 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 분획을 함유하는 생성물을 수집하고, 농축시켰다. 황색 유성 잔류물을 메탄올로 연화처리하여 7-브로모-5-(트리플루오로메틸)피롤로 [2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (502 mg, 1.79 mmol, 78% 수율)을 수득하였다.
MS ESI (m/z) 281, 283 (M+H)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.38 (s, 1H).
2E: 3-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)벤조산: DMF (3 mL) 중 7-브로모-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (150 mg, 0.534 mmol) 및 3-보로노벤조산 (106 mg, 0.640 mmol)의 용액에 삼염기성 인산칼륨 (0.801 mL, 1.601 mmol) (H2O 중 2M)을 첨가하였다. 질소를 반응 혼합물에 5분 동안 폭기한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (43.6 mg, 0.053 mmol)을 첨가하였다. 폭기를 5분 동안 계속하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올을 첨가하여 침전을 유도하였다. 침전물을 단리하여 3-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)벤조산 (100 mg, 0.310 mmol, 58.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z) 323.1 (M+H).
2: DMF (1 mL) 중 3-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)벤조산 (20 mg, 0.062 mmol) 및 3-페닐부탄-1-아민 (13.89 mg, 0.093 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.033 mL, 0.186 mmol) 및 BOP (30.2 mg, 0.068 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (3.3 mg, 7.3 μmol, 12%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 454.3 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (br. s., 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 - 8.10 (m, 2H), 7.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.48 (m, 2H), 7.38 - 7.21 (m, 4H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 3.30 - 3.10 (m, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 1.83 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.29 - 1.16 (m, 4H).
실시예 3: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로벤즈아미드
Figure pct00121
3A: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-플루오로벤조산: 1,4-디옥산 (13 mL) 중 7-브로모-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (500 mg, 1.779 mmol) 및 5-보로노-2-플루오로벤조산 (360 mg, 1.957 mmol)의 용액에 삼염기성 인산칼륨 (2.67 mL, 5.34 mmol) (H2O 중 2M)을 첨가하였다. 질소를 5분 동안 버블링한 후, PdCl2(dppf) (130 mg, 0.178 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 추가로 5분 동안 폭기하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 조 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 MeOH를 사용하여 재결정화에 의해 정제하여 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-플루오로벤조산 (500 mg, 1.396 mmol, 78% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 587.0 (M+H).
3: DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-플루오로벤조산 (20 mg, 0.059 mmol) 및 1-벤질-1H-피라졸-4-아민 (15.27 mg, 0.088 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.031 mL, 0.176 mmol) 및 BOP (28.6 mg, 0.065 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (6.4 mg, 13 μmol, 22%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 495.8 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.24 (br. s., 1H), 8.15 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.20 (m, 5H), 5.32 (s, 2H).
실시예 4: 3-{4-아미노-6-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(2-페녹시페닐)메틸]벤즈아미드
Figure pct00122
4A: 1-(tert-부틸) 2-메틸 4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: 드라이 아이스-아세토니트릴 조에서 냉각시킨 DCM (10 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (2 g, 8.22 mmol)의 용액에 DAST (1.63 mL, 12.3 mmol)를 먼저 적가한 다음, 이후 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃ 내지 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨을 포화 수용액에 천천히 붓고, 빙조에서 냉각시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x)으로 추출하고, 합한 유기 상을 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 40 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 1-(tert-부틸) 2-메틸 4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 담갈색 오일 1.40 g을 수득하였다.
4B: 메틸 4,4-디플루오로-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-2-카르복실레이트: TFA (10 mL) 및 DCM (10 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.4 g, 5.28 mmol)의 담갈색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄으로 약간의 시간 동안 회전증발시켜 메틸 4,4-디플루오로-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-2-카르복실레이트 2.01 g을 갈색 오일로서 수득하였다. 추가 정제 없이 사용하였다.
4C: 메틸 4-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트: THF (15 mL) 중 메틸 4,4-디플루오로-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-2-카르복실레이트 (1.4 g, 5.36 mmol)의 용액에 이산화망가니즈 (2.33 g, 26.8 mmol)를 첨가하였다. 흑색 반응 혼합물을 75℃ 가열 블록에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (0-70% 에틸 아세테이트/헥산, 24 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 605 mg 메틸 4-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.74 (td, J=3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.63 (t, J=2.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
4D: 메틸 1-아미노-4-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트: 디에틸 에테르 (20 mL) 중 메틸 4-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (600 mg, 4.19 mmol)의 용액에 염화암모늄 (1.57 g, 29.3 mmol), 수산화암모늄 (3.5 mL, 27.0 mmol), 및 1 N 수산화나트륨 (14 mL, 4.19 mmol)을 첨가하였다. 차아염소산나트륨 (36 mL, 35.0 mmol) (상업용 표백제)을 상기 반응 혼합물에 20분에 걸쳐 첨가하였다. 표백제의 첨가 동안 버블링에 유의하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 0.5 mL Bu4NOAc (1M 수성 용액)을 첨가하였다. 1시간, 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드 (50.8 mg, 0.126 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 층을 분리하고, 반응 혼합물의 수성 상을 에테르 (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 중아황산나트륨 용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축한 다음, 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (0-80% 에틸 아세테이트/헥산, 24 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 메틸 1-아미노-4-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트를 백색 고체 320 mg으로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.81 - 6.76 (m, 1H), 6.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
4E: 6-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온: 메틸 1-아미노-4-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (597 mg, 3.78 mmol), 포름아미드 (6462 mg, 143 mmol) 및 아세트산 (432 μl, 7.55 mmol)의 용액을 150℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 바이알 내에 압력을 축적하였다. 반응 혼합물을 절반으로 분할하고, 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하고, 건조시켜 6-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온을 갈색 고체로서 수득하였다.
4F: 6-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민: 옥시염화인 (1.25 mL, 13.4 mmol) 중 6-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (410 mg, 2.68 mmol)의 현탁액을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 빙수조 중에서 냉각시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척하였다. 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 NMP (5 mL) 중에 용해시키고, 암모니아 (5 mL)로 처리하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산, 40 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 6-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민을 백색 고체 180 mg으로서 수득하였다.
4G: 7-브로모-6-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민: THF (10 mL) 중 6-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (800 mg, 5.26 mmol)의 용액에 NBS (234 mg, 1.32 mmol)를 첨가하였다. 추가의 6-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (400 mg, 2.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응이 완결되지 않아서, 추가의 NBS (70 mg, 0.39 mmol, 0.15 당량)를 첨가하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1.5 M 수성 이염기성 인산나트륨으로 세척하고, 물로 세척하고, 농축시켜 7-브로모-6-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 백색 고체 810 mg을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.90 (br. s., 2H), 6.91 (s, 1H).
4H: 3-(4-아미노-6-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)벤조산: 7-브로모-6-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (0.200 g, 0.866 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (0.258 g, 1.039 mmol), 인산삼칼륨 (물 중 2 M) (1.299 mL, 2.60 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL)의 혼합물을 진공 및 질소로 탈기하였다 (3 x). 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 - CH2Cl2 부가물 (0.071 g, 0.087 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기하였다 (2 x). 반응 혼합물을 95℃의 오일 조에 침지시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (2 mL)에 이어서 침전물 중 1N 수성 염산 (2 mL), 생성된으로 희석하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜 3-(4-아미노-6-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)벤조산 (0.236 g, 0.867 mmol, 100%)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z) 273.1 (M+H).
4: DMF (1 mL) 중 3-(4-아미노-6-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)벤조산 (15 mg, 0.055 mmol) 및 (2-페녹시페닐)메탄아민 (16.47 mg, 0.083 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.029 mL, 0.165 mmol) 및 BOP (26.8 mg, 0.061 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 25분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (18.3 mg, 32.2 μmol, 59%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 453.9 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (br. s., 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.59 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.28 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 4.49 (d, J=5.2 Hz, 2H).
실시예 5: 3-{4-아미노-5-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-(3-히드록시-3-페닐프로필)벤즈아미드
Figure pct00123
5A: 4-아미노-7-브로모피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴: 4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴을 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed., 52:6677-6680 (2013)]에 기재된 방법을 사용하여 7-브로모-5-에티닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민의 질소화에 의해 제조하였다. 7-브로모-5-에티닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (470 mg, 1.98 mmol), 아지도트리메틸실란 (457 mg, 3.97 mmol), 탄산은 (54.7 mg, 0.198 mmol) 및 DMSO (10 mL)의 혼합물을 압력 반응 바이알에 넣고, 바이알을 질소로 플러싱하고, 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 격렬한 교반 하에 물 (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 여과하여 생성물을 수집하였으며, 이를 물 및 에테르로 세척하고, 흡인 하에 건조시켜 조 4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴 (400 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.50 (s, 1H).
5A에 대한 대안적 제조:
5A-1: 4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복스아미드: 물 (20 mL) 중에 용해시킨 에틸 4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (5.3 g, 18.59 mmol), THF (40mL), MeOH (20 mL) 및 수산화리튬 1수화물 (4.68 g, 112 mmol)의 현탁액을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 HCl의 적가에 의해 산성 (pH = 2)으로 제조하고, 물 (200 mL)로 희석하고, 백색 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 생성물을 물로 세척하고, 흡인 하에 건조하고, 이어서 감압 하에 20% MeOH/톨루엔 (2 x 100 mL) 중 고체의 현탁액을 농축함으로써 추가로 건조하였다.
5A-2: 상기로부터 수득한 생성물을 DMF (40 mL) 및 DIPEA (19.48 mL, 112 mmol)로 처리하고, 대부분의 고체가 용해될 때까지 5분 동안 교반하였다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (3.80 g, 27.9 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (5.35 g, 27.9 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 생성된 황색 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 염화암모늄 (3.98 g, 74.4 mmol)으로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 5분 동안 교반하고, 여과하여 침전물을 수집하였다. 수집된 고체를 포화 NaHCO3 (100 mL) 및 물 (200 mL)로 세척하고, 흡인 하에 건조시킨 다음, 진공 하에 건조시켜 4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4] 트리아진-5-카르복스아미드를 백색 고체 (4.5 g, 95%)로서 수득하였다.
MS ESI (m/z) 255.8 (M+H)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (br. s., 1H), 8.24 (br. s., 1H), 8.11 (br. s., 1H), 8.01 (s, 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.48 (s, 1H).
LC-MS: m/z =255.8, (M+H)+.
5A: 4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복스아미드 (1.0 g, 3.91 mmol)를 20 mL 바이오타지(Biotage)® 압력 반응 바이알에 두고, 옥시염화인 (7.28 ml, 78 mmol)으로 처리하였다. 바이알을 마개를 막고, 120℃ 가열 블록에서 20시간 동안 가열하였다. 생성된 갈색 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 M NaOH (75 mL)에 천천히 붓고, 온도를 35℃ 미만으로 유지시키면서 0℃로 냉각하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 5 M NaOH를 사용하여 pH 7.5로의 염기성을 제조하였다. 혼합물을 여과하여 황색 고체를 수집하였으며, 이를 물로 세척하고, 흡인 하에 건조시키고, 진공 하에 건조시켰다. 여과물을 실온에서 밤새 유지하고, 그 후 추가량의 생성물을 결정화하였다. 제2 수확물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조하고, 제1 수확물과 합하여 4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f] [1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴 (0.68 g, 73% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 237.8 (M+H)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.50 (s, 2H).
5B: 3-(4-아미노-5-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)벤조산: 4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴 (0.200 g, 0.840 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (0.250 g, 1.008 mmol), 인산삼칼륨 (물 중 2 M) (1.260 mL, 2.52 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL)의 혼합물을 진공 및 질소로 탈기하였다 (3 x). PdCl2(dppf)2-CH2Cl2 부가물 (0.069 g, 0.084 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기하였다 (2 x). 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물 (4 mL)을 교반하면서 첨가하였다. 진한 염산을 침전물이 형성될 때까지 적가하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜 3-(4-아미노-5-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)벤조산 (0.212 g, 0.759 mmol, 90% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z) 280.1 (M+H).
5: N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중 3-(4-아미노-5-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)벤조산 (0.025 g, 0.090 mmol), 3-아미노-1-페닐프로판-1-올 (0.020 g, 0.134 mmol), 휘니그 염기 (0.047 mL, 0.269 mmol), 및 BOP (0.044 g, 0.098 mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (14.0 mg, 33.9 μmol, 38%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 413.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 2H), 7.84 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (br t, J=7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 5.38 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 4.64 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.36 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 2H).
실시예 6: 3-{4-아미노-5-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00124
N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중 3-(4-아미노-5-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)벤조산 (0.025 g, 0.090 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-아민 (0.023 g, 0.134 mmol), 휘니그 염기 (0.047 mL, 0.269 mmol), 및 BOP (0.044 g, 0.098 mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (37.0 mg, 85.2 μmol, 95%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 434.9 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.26 - 8.14 (m, 3H), 7.95 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.41 - 7.23 (m, 6H), 5.33 (s, 2H).
실시예 7: 3-{4-아미노-5-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-(3-페닐부틸)벤즈아미드
Figure pct00125
N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중 3-(4-아미노-5-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)벤조산 (0.025 g, 0.090 mmol), 3-페닐부탄-1-아민 (0.020 g, 0.134 mmol), 휘니그 염기 (0.047 mL, 0.269 mmol), 및 BOP (0.044 g, 0.098 mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 25분에 걸쳐 40-65% B, 이어서 65% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 25분에 걸쳐 35-60% B, 이어서 60% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (8.0 mg, 12.5 μmol, 14%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 411.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.81 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 5H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 1.82 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.23 (br d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 8: 5-{4-아미노-5-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00126
8A: N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-브로모-2-메톡시니코틴아미드: 테트라히드로푸란 (12 mL) 중 5-브로모-2-메톡시니코틴산 (0.500 g, 2.155 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-아민 (0.560 g, 3.23 mmol), 휘니그 염기 (1.129 mL, 6.46 mmol) 및 BOP (1.048 g, 2.370 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시킨 다음, 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 칼럼; 헥산 중 0% - 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-브로모-2-메톡시니코틴아미드 (0.689 g, 1.779 mmol, 83% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
8B: N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드: 디옥산 (15 mL) 중 N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-브로모-2-메톡시니코틴아미드 (0.689 g, 1.779 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.542 g, 2.135 mmol), 및 아세트산칼륨 (0.262 g, 2.67 mmol)의 혼합물을 진공/질소로 탈기하였다 (3 x). 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 - CH2Cl2 부가물 (0.145 g, 0.178 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 탈기하였다 (2 x). 반응 혼합물을 80℃의 오일 조에 침지시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 순차적으로 에틸 아세테이트 (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 칼럼; 헥산 중 0% - 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드 (0.501 g, 1.154 mmol, 64.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z) 435.2 (M+H).
8: 7-브로모-5-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (0.035 g, 0.151 mmol), N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드 (0.079 g, 0.182 mmol), 인산삼칼륨 (물 중 2 M) (0.227 mL, 0.454 mmol), 및 디옥산 (2 mL)의 혼합물을 진공 및 질소로 탈기하였다 (3x). 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드-CH2Cl2 부가물 (0.012 g, 0.015 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기하였다 (2x). 반응 혼합물을 95℃의 오일 조에 침지시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 순차적으로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (67.0 mg, 146.1 μmol, 97%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 459.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 6H), 7.08 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.01 (s, 3H).
실시예 9: 5-{4-아미노-5-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00127
4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴 (0.050 g, 0.210 mmol), N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드 (0.091 g, 0.210 mmol), 인산삼칼륨 (물 중 2 M) (0.315 mL, 0.630 mmol), 및 디옥산 (2 mL)의 혼합물을 진공 및 질소로 탈기하였다 (3x). 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드-CH2Cl2 부가물 (0.017 g, 0.021 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기하였다 (2x). 반응 혼합물을 95℃의 오일 조에 침지시키고, 밤새 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (4.0 mg, 8.6 μmol, 4%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 466.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 5.32 (s, 2H), 4.03 (s, 3H).
실시예 10: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00128
10A: 메틸 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트: 7-브로모-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (1.774 g, 6.31 mmol), 메틸 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (2.22 g, 7.57 mmol), 인산삼칼륨 (물 중 2 M) (9.47 mL, 18.93 mmol), 및 디옥산 (35 mL)의 혼합물을 진공 및 질소로 탈기하였다 (3 x). 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 - CH2Cl2 부가물 (0.515 g, 0.631 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기하였다 (2 x). 반응 혼합물을 70℃의 오일 조에 침지시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 물 (40 mL)로 희석하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 웰을 에틸 아세테이트, 물, 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 화합물을 건조시켜 메틸 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트 (1.34 g, 3.65 mmol, 57.8% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 추가의 생성물은 여과물 중에 존재하였다.
MS ESI (m/z) 300.1 (M+H).
10B: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산, 리튬 염: 메탄올 (10 mL), 테트라히드로푸란 (10.00 mL), 및 물 (5.00 mL)의 혼합물 중 메틸 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트 (1.34 g, 3.65 mmol) 및 수산화리튬, H2O (0.153 g, 3.65 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 불균질 반응 혼합물을 감압 하에 여과하고, 생성된 고체를 밤새 건조시켜 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산 (1.05 g, 2.97 mmol, 81% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z) 354.1 (M+H).
10: N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산, 리튬 염 (0.023 g, 0.064 mmol), (S)-3-아미노-1-(4-클로로페닐)프로판-1-올, HCl (0.021 g, 0.096 mmol), 휘니그 염기 (0.033 mL, 0.192 mmol), 및 BOP (0.031 g, 0.070 mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 22분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 70% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (27.1 mg, 36.2 μmol, 57%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 521.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.51 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (s, 4H), 5.52 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H).
실시예 11: tert-부틸 (3S)-3-{5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-2-메톡시피리딘-3-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00129
1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산 (500 mg, 1.415 mmol) 및 (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (264 mg, 1.415 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.742 mL, 4.25 mmol) 및 BOP (689 mg, 1.557 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (18.3 mg, 32.2 μmol, 59%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 522.3 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 - 8.81 (m, 1H), 8.65 - 8.57 (m, 1H), 8.47 - 8.37 (m, 1H), 8.19 - 8.06 (m, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 1H), 4.51 - 4.35 (m, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 3H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.43 - 3.15 (m, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 1H), 1.45 - 1.30 (m, 9H)
실시예 12: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-2-메톡시-N-[(3S)-1-(4-메틸벤조일)피롤리딘-3-일]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00130
12A: (S)-5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)니코틴아미드: 순수한 TFA (3 mL, 38.9 mmol) 중 (S)-tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.959 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 TFA를 제거하고, 진공 펌프에서 추가로 건조시켜 (S)-5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)니코틴아미드 (13.0 mg, 0.023 mmol, 65%)를 수득하였다.
MS ESI m/z 422.1 (M+H)
12: THF (1.5 mL) 중 (S)-5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)니코틴아미드 (15 mg, 0.036 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.031 mL, 0.178 mmol)를 첨가하고, 4-메틸벤조산 (5.33 mg, 0.039 mmol)에 이어서 BOP (18.89 mg, 0.043 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (13.0 mg, 24.1 μmol, 67%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 540.2 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J=16.0 Hz, 1H), 8.68 - 8.56 (m, 1H), 8.54 - 8.47 (m, 1H), 8.14 (d, J=13.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 4.36 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.38 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.32 (br. s., 3H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H).
실시예 13: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-2-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-페닐부틸)피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00131
13A: 에틸 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트: 오븐-건조된 10 mL 바이알에 에틸 5-브로모-2-메틸니코티네이트 (1 g, 4.10 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (217 mg, 0.854 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.206 g, 12.29 mmol)을 첨가하였다. 1,4-디옥산 (15 mL)을 바이알에 도입하고, 질소 기체를 혼합물에 10분 동안 발포하였다. PdCl2(dppf) (0.150 g, 0.205 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 질소 기체를 혼합물에 10분 동안 발포하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (20%-80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 에틸 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (0.9 g, 3.09 mmol, 75% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 209.9 (상응하는 보론산의 질량)
13B: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)2-메틸니코틴산: 1,4-디옥산 (8 mL) 중 7-브로모-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (300 mg, 1.067 mmol) 및 에틸 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (373 mg, 1.281 mmol)의 용액에 삼염기성 인산칼륨 (1.601 mL, 3.20 mmol)(H2O 중 2M)을 첨가하였다. 질소를 혼합물을 통해 5분 동안 버블링한 다음, PdCl2(dppf) (78 mg, 0.107 mmol)을 첨가하였다. 질소를 혼합물을 통해 추가로 5분 동안 버블링하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 1N NaOH (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 MeOH를 사용하여 재결정화에 의해 정제하여 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)2-메틸니코틴산, 나트륨 염 (300 mg, 0.890 mmol, 83% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 366.1 (M+H)
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.27 (d, J=2.2 Hz, 1H), 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 2.93 (s, 3H)
13: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴산, 나트륨 염 (25 mg, 0.074 mmol) 및 4-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-페닐부탄-2-올 (17.06 mg, 0.078 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.039 mL, 0.222 mmol) 및 BOP (39.3 mg, 0.089 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (7.6 mg, 14.1 μmol, 19%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 539.4 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.24 - 9.10 (m, 1H), 8.45 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 3H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 3.35 - 3.24 (m, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 - 2.20 (m, 1H).
실시예 14: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-(1-벤조일-4-메틸피롤리딘-3-일)-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00132
14A: (3R,4R)-벤질 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: 1,4-디옥산 (3 mL) 및 DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산 (100 mg, 0.283 mmol) 및 (3R,4R)-벤질 3-아미노-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (73.0 mg, 0.311 mmol)의 용액에 DIEA (0.148 mL, 0.849 mmol) 및 BOP (150 mg, 0.340 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (3R,4R)-벤질 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.211 mmol, 74.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 570.3 (M+H)
14B: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-((3R,4R)-4-메틸피롤리딘-3-일)니코틴아미드, TFA: TFA (1 mL, 12.98 mmol) 중 (3R,4R)-벤질 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.176 mmol)의 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 펌프 하에 농축시키고, 추가로 건조시켰다. 조 물질을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
14: THF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(4-메틸피롤리딘-3-일)니코틴아미드, TFA (20 mg, 0.046 mmol)의 용액에 벤조산 (6.73 mg, 0.055 mmol), 휘니그 염기 (0.024 mL, 0.138 mmol) 및 BOP (24.38 mg, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 19분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (10.2 mg, 18 μmol, 40%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 540.2 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J=15.9 Hz, 1H), 8.62 (br. s., 1H), 8.46 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J=17.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J=18.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.45 (br. s., 3H), 4.61 (br. s., 1H), 4.02 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 1.09 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.02 - 0.88 (m, 2H)
실시예 15: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[1-(3,3-디메틸부타노일)-4-메틸피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00133
THF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(4-메틸피롤리딘-3-일)니코틴아미드 (15 mg, 0.034 mmol)의 용액에 3,3-디메틸부탄산 (4.00 mg, 0.034 mmol), 휘니그 염기 (0.018 mL, 0.103 mmol) 및 BOP (18.28 mg, 0.041 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (8.5 mg, 11.2 μmol, 33%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 534 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.63 (br. s., 1H), 8.42 - 8.25 (m, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 1H), 7.60 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 3H), 3.80 - 3.63 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.06 - 0.91 (m, 13H).
실시예 16: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-(1-시클로헥산카르보닐-4-메틸피롤리딘-3-일)-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00134
5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-(1-시클로헥산카르보닐-4-메틸피롤리딘-3-일)-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드: THF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(4-메틸피롤리딘-3-일)니코틴아미드 (20 mg, 0.046 mmol)의 용액에 시클로헥산카르복실산 (11.78 mg, 0.092 mmol), 휘니그 염기 (0.024 mL, 0.138 mmol) 및 BOP (24.38 mg, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 19분에 걸쳐 25-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (6.9 mg, 13 μmol, 28%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 546.3 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.58 (d, J=11.9 Hz, 1H), 8.44 - 8.30 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.48 (br. s., 1H), 3.98 (s, 3H), 3.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.23 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.04 (br. s., 1H), 2.37 (br. s., 1H), 1.73 (br. s., 1H), 1.70 - 1.54 (m, 5H), 1.26 (br. s., 3H), 1.21 (br. s., 1H), 1.13 (br. s., 1H), 1.05 - 0.91 (m, 3H).
실시예 17: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필]-2-플루오로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00135
17A: 메틸 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트: 오븐-건조된 10 mL 바이알에 메틸 5-브로모-2-플루오로니코티네이트 (1 g, 4.27 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (217 mg, 0.854 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.258 g, 12.82 mmol)을 첨가하였다. 1,4-디옥산 (20 mL)을 바이알에 도입하고, 질소 기체를 10분 동안 발포시켰다. PdCl2(dppf) (0.156 g, 0.214 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 탈기를 10분 동안 계속하였다. 혼합물을 환류 하에 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 필터 케이크를 EtOAc 2회로 세척하였다. 수득된 유기 용액을 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (이스코, 80 g 실리카 겔 칼럼, 20-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (1 g, 3.56 mmol, 83%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 200.0 (M+H, 보론산에 대해서 임)
17B: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-플루오로니코틴산: 1,4-디옥산 (15 mL) 중 7-브로모-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (300 mg, 1.067 mmol) 및 메틸 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (330 mg, 1.174 mmol)의 용액에 삼염기성 인산칼륨 (1.601 mL, 3.20 mmol) (H2O 중 2M)을 첨가하였다. 혼합물을 질소를 5분 동안 버블링시켜 탈기하였다. PdCl2(dppf) (78 mg, 0.107 mmol)을 첨가하고, 탈기를 추가로 5분 동안 계속하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 1N NaOH (5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-플루오로니코틴산 (260 mg, 0.762 mmol, 71.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 342.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.03 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.97 - 8.92 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.34 (s, 1H).
17: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-플루오로니코틴산 (15 mg, 0.044 mmol) 및 (S)-3-아미노-1-(4-클로로페닐)프로판-1-올 (8.57 mg, 0.046 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.023 mL, 0.132 mmol) 및 BOP (23.33 mg, 0.053 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (4.8 mg, 9.4 μmol, 21%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 508.9 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.62 (br. s., 1H), 8.18 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.37 (s, 4H), 4.67 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.35 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H).
실시예 18: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시프로필]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00136
18A: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)니코틴산, 나트륨 염: 1,4-디옥산 (8 mL) 중 7-브로모-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (300 mg, 1.067 mmol) 및 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (337 mg, 1.281 mmol)의 용액에 삼염기성 인산칼륨 (1.601 mL, 3.20 mmol)(H2O 중 2M)을 첨가하였다. 질소를 5분 동안 버블링하고, PdCl2(dppf) (78 mg, 0.107 mmol)를 첨가하였다. 질소 폭기를 5분 동안 계속하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1 N NaOH (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 MeOH를 사용하여 재결정화에 의해 정제하여 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)니코틴산 (260 mg, 0.804 mmol, 75% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 587.0 (M+H)
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.35 (d, J=2.2 Hz, 1H), 9.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.02 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.40 (s, 1H).
18: THF (1.5 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)니코틴산, 나트륨 염 (20 mg, 0.062 mmol) 및 3-아미노-1-(4-플루오로페닐)프로판-1-올 (11.52 mg, 0.068 mmol)의 용액에 BOP (32.8 mg, 0.074 mmol) 및 휘니그 염기 (0.032 mL, 0.186 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (4.7 mg, 9.9 μmol, 16%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 475.2 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (br. s., 1H), 8.94 (br. s., 1H), 8.78 (br. s., 1H), 8.73 (br. s., 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.43 (br. s., 1H), 4.67 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.37 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.88 (q, J=6.8 Hz, 2H).
실시예 19: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3S,4S)-1-시클로펜탄카르보닐-4-메틸피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00137
THF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-((3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일)니코틴아미드 (20 mg, 0.046 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.024 mL, 0.138 mmol) 및 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (6.09 mg, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-60% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (19.2 mg, 36.1 μmol, 79%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 532.2 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (br. s., 1H), 8.59 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=18.8, 7.7 Hz, 1H), 8.15 (br. s., 1H), 7.58 (br. s., 1H), 4.53 (br. s., 1H), 4.48 (br. s., 1H), 3.98 (s, 3H), 3.51 (d, J=6.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 1.75 (br. s., 2H), 1.60 (br. s., 4H), 1.50 (br. s., 2H), 1.00 (t, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 20: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필]-2-메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00138
20A: 메틸 2-메톡시-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트: 오븐-건조된 10 mL 바이알에 메틸 5-브로모-2-메톡시-6-메틸니코티네이트 (200 mg, 0.769 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (234 mg, 0.923 mmol)(비스(피나콜레이토)디보론) 및 아세트산칼륨 (226 mg, 2.307 mmol)을 첨가하였다. 1,4-디옥산 (5 mL)을 바이알에 도입하고, 질소 기체를 혼합물에 10분 동안 발포시켰다. PdCl2(dppf) (28.1 mg, 0.038 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 폭기를 10분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 65℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (20%-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 2-메톡시-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (230 mg, 0.599 mmol, 78% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 308.2 (상응하는 보론산의 질량)
20B: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-6-메틸니코틴산: 1,4-디옥산 (30 mL) 중 7-브로모-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (200 mg, 0.712 mmol) 및 메틸 2-메톡시-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (230 mg, 0.747 mmol)의 용액에 삼염기성 인산칼륨 (1.067 mL, 2.135 mmol)(H2O 중 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기한 다음, PdCl2(dppf) (41.7 mg, 0.057 mmol)을 첨가하였다. 폭기된 질소를 추가로 5분 동안 계속하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여과물에 수산화나트륨 (0.356 mL, 3.56 mmol)(물 중 10 M)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 MeOH를 사용하여 재결정화에 의해 정제하여 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-6-메틸니코틴산, 나트륨 염 (120 mg, 0.327 mmol, 45.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 368.1 (M+H)
20: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-6-메틸니코틴산, 나트륨 염 (20 mg, 0.054 mmol) 및 (S)-3-아미노-1-(4-클로로페닐)프로판-1-올 (10.61 mg, 0.057 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.029 mL, 0.163 mmol) 및 BOP (28.9 mg, 0.065 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (7.5 mg, 9.8 μmol, 18%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 534.9 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.53 - 8.41 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 4.68 (dd, J=7.5, 4.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.35 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.97 - 1.73 (m, 2H).
실시예 21: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3S,4S)-1-시클로헥산카르보닐-4-메틸피롤리딘-3-일]-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00139
21A: (3S,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴아미도)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: 1,4-디옥산 (3 mL) 및 DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴산 (80 mg, 0.237 mmol) 및 벤질 (3S,4S)-3-아미노-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (61.1 mg, 0.261 mmol)의 용액에 DIEA (0.124 mL, 0.712 mmol) 및 BOP (126 mg, 0.285 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 벤질 (3S,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴아미도)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.137 mmol, 57.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 554.3 (M+H)
21B: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-((3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일)니코틴아미드: TFA (1 mL, 12.98 mmol) 중 (3S,4S)-벤질 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴아미도)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.090 mmol)의 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 펌프 하에 농축시키고, 추가로 건조시켜 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-((3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일)니코틴아미드 (30 mg, 0.072 mmol, 79%)를 수득하였다.
MS ESI m/z 420.2 (M+H)
21: THF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-((3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일)니코틴아미드 (15 mg, 0.036 mmol)의 용액에 BOP (18.98 mg, 0.043 mmol), 휘니그 염기 (0.019 mL, 0.107 mmol) 및 시클로헥산카르복실산 (5.04 mg, 0.039 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 25분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (3.8 mg, 5.0 μmol, 14%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 530.4 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (br. s., 1H), 8.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.34 (br. s., 1H), 8.14 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.11 (s, 2H), 4.51 (br. s., 1H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 2.32 (br. s., 1H), 1.76 - 1.60 (m, 4H), 1.58 (br. s., 1H), 1.38 - 1.19 (m, 4H), 1.13 (d, J=14.7 Hz, 1H), 0.99 (t, J=7.9 Hz, 3H).
실시예 22: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3S,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로펜탄카르보닐)-4-(플루오로메틸)피롤리딘-3-일]-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00140
22A: (3S,4S)-벤질 3-아미노-4-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트, TFA: THF (3 mL) 중 (3S,4S)-벤질 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.284 mmol)의 용액에 TFA (0.219 mL, 2.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 수득된 조 물질을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
MS ESI m/z 253.3 (M+H).
22B: (3S,4S)-벤질 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴아미도)-4-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 1,4-디옥산 (3 mL) 및 DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴산 (80 mg, 0.237 mmol) 및 (3S,4S)-벤질 3-아미노-4-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트, TFA (65.8 mg, 0.261 mmol)의 용액에 DIEA (0.124 mL, 0.712 mmol) 및 BOP (126 mg, 0.285 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (3S,4S)-벤질 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴아미도)-4-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.175 mmol, 73.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 571.8 (M+H).
22C: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3S,4S)-4-(플루오로메틸)피롤리딘-3-일)-2-메틸니코틴아미드, TFA: TFA (0.5 mL, 6.49 mmol) (무용매) 중 (3S,4S)-벤질 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴아미도)-4-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.140 mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 진공 펌프 상에서 추가로 농축시켜 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3S,4S)-4-(플루오로메틸)피롤리딘-3-일)-2-메틸니코틴아미드, TFA (60 mg, 0.137 mmol, 98%)를 수득하였다. 수득된 조 물질을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
MS ESI m/z 437.8 (M+H).
22: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3S,4S)-4-(플루오로메틸)피롤리딘-3-일)-2-메틸니코틴아미드, TFA (15 mg, 0.034 mmol) 및 3,3-디플루오로시클로펜탄카르복실산 (6.18 mg, 0.041 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.018 mL, 0.103 mmol) 및 BOP (18.20 mg, 0.041 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (5.1 mg, 9.0 μmol, 26%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 570.2 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (dd, J=6.0, 1.7 Hz, 1H), 8.87 - 8.69 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 4.69 (br. s., 1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 3.89 - 3.68 (m, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 2.91 (br. s., 1H), 2.82 (br. s., 1H), 2.55 (d, J=3.4 Hz, 3H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 2.19 - 1.95 (m, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 1H).
실시예 23: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3S,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로펜탄카르보닐)-4-메틸피롤리딘-3-일]-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00141
23A: 에틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트: 1,4-디옥산 (100 mL) 중 에틸 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 (0.500 g, 1.678 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.511 g, 2.013 mmol), 및 아세트산칼륨 (0.247 g, 2.52 mmol)의 혼합물을 진공/질소로 탈기하였다 (3 x). 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 - CH2Cl2 부가물 (0.137 g, 0.168 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 탈기하였다 (2 x). 반응 혼합물을 80℃의 오일 조에 침지시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 감압 하에 여과하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 칼럼; 헥산 중 0% - 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 에틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 (0.342 g, 0.991 mmol, 59.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 264.1 (보론산의 M+H).
23B: 에틸 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트: 7-브로모-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (0.232 g, 0.826 mmol), 에틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 (0.342 g, 0.991 mmol), 인산삼칼륨 (물 중 2 M) (1.239 ml, 2.477 mmol), 및 1,4-디옥산 (6 mL)의 혼합물을 진공 및 질소로 탈기하였다 (3 x). 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 - CH2Cl2 부가물 (0.067 g, 0.083 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기하였다 (2 x). 반응 혼합물을 70℃의 오일 조에 침지시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 연화처리하고, 건조시켜 에틸 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 (0.218 g, 0.520 mmol, 63.0% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 420.2 (M+H).
23C: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(트리플루오로메틸)니코틴산, 리튬 염: 메탄올 (1 mL), 테트라히드로푸란 (1 mL), 및 물 (0.500 mL)의 혼합물 중 에틸 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 (0.218 g, 0.520 mmol) 및 수산화리튬, H2O (0.022 g, 0.520 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 불균질 반응 혼합물을 감압 하에 여과하고, 생성된 고체를 밤새 건조시켜 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(트리플루오로메틸)니코틴산, 리튬 염 (0.203 g, 0.519 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 392.1 (M+H).
23D: (3S,4S)-벤질 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: 1,4-디옥산 (3 mL) 및 DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(트리플루오로메틸)니코틴산, 리튬 염 (50 mg, 0.128 mmol) 및 (3S,4S)-벤질 3-아미노-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (32.9 mg, 0.141 mmol)의 현탁액에 DIEA (0.067 mL, 0.383 mmol) 및 BOP (67.8 mg, 0.153 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (3S,4S)-벤질 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (45 mg, 0.074 mmol, 58.0% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 607.8 (M+H).
23E: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, TFA: TFA (1 mL, 12.98 mmol) 중 (3S,4S)-벤질 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.082 mmol)의 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 펌프 하에 농축시키고, 추가로 건조시켜 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, TFA (30 mg, 0.063 mmol, 77%)를 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
MS ESI m/z 473.8 (M+H).
23: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, TFA (15 mg, 0.032 mmol) 및 3,3-디플루오로시클로펜탄카르복실산 (5.71 mg, 0.038 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.017 mL, 0.095 mmol) 및 BOP (16.82 mg, 0.038 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (4.5 mg, 7.4 μmol, 23%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 606 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (br. s., 1H), 8.95 (t, J=9.8 Hz, 1H), 8.70 (br. s., 1H), 8.21 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J=19.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 3.00 (br. s., 1H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 2.14 - 1.92 (m, 3H), 1.76 (br. s., 1H), 0.99 (t, J=5.9 Hz, 3H).
실시예 24: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3S,4S)-1-(4,4-디플루오로시클로헥산카르보닐)-4-메틸피롤리딘-3-일]-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00142
1,4-디옥산 (2 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3S,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 (15 mg, 0.032 mmol) 및 4,4-디플루오로시클로헥산카르복실산 (6.24 mg, 0.038 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.017 mL, 0.095 mmol) 및 BOP (16.82 mg, 0.038 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (4.9 mg, 7.9 μmol, 25%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 620.1 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (br. s., 1H), 8.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.72 (br. s., 1H), 8.23 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.56 (br. s., 1H), 4.52 (br. s., 1H), 2.06 (br. s., 1H), 2.01 (br. s., 2H), 1.94 - 1.70 (m, 5H), 1.61 - 1.43 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.4 Hz, 4H).
실시예 25: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3R,4S)-1-(4,4-디플루오로시클로헥산카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00143
25A: tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: 1,4-디옥산 (10 mL) 및 DMF (2 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴산 (500 mg, 1.483 mmol) 및 tert-부틸 3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (333 mg, 1.631 mmol)의 용액에 DIEA (0.777 mL, 4.45 mmol) 및 BOP (787 mg, 1.779 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, 5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 1.433 mmol, 97% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 524.3 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21 - 9.02 (m, 1H), 8.74 - 8.55 (m, 1H), 8.52 - 8.31 (m, 1H), 8.24 - 7.99 (m, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 1H), 5.40 - 5.12 (m, 1H), 4.86 - 4.56 (m, 1H), 3.98 - 3.83 (m, 1H), 3.85 - 3.54 (m, 2H), 2.83 - 2.58 (m, 3H), 1.63 - 1.41 (m, 9H).
라세미 물질을 하기 정제용 SFC 조건: 정제용 칼럼 룩스 셀룰로스-4 (5x25cm, 5μm); BPR 압력 100 bar; 온도 40℃; 유량 300 mL/분; 이동상 CO2/MeOH, 0.1% NH4OH (80/20) 포함; 검출기 파장 263 nM; 분리 프로그램 순서 주입; 사이클 시간 5.2분에 의한 주입 0.60 mL; 샘플 제조 1.1g/18 mL DCM + 18 mL MeOH, 30.6 mg/mL를 사용하여 상응하는 호모키랄 거울상이성질체로 분리하였다. 단리된 분획 (피크 1; 체류 시간 10.91분 및 피크 2; 체류 시간 12.27분)의 순도를 하기 분석용 SFC 조건: 분석 칼럼 룩스 셀룰로스-4 (0.46x25cm, 5μm); BPR 압력 100 bar; 온도 40℃; 유량 3.0 mL/분; 이동상 CO2/MeOH, 0.1% NH4OH (80/20) 포함; 검출기 파장 UV 200-400 nm MS 양이온 방식, mv 200-900으로부터의 스캔을 사용하여 측정하였다. X선 결정학적 정보를 이용가능한 물질로부터 유래된 유사체를 사용하고 최종 유사체와 비교하여 절대 입체화학을 결정하였다.
25B: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸니코틴아미드, TFA: TFA (1 mL, 12.98 mmol) (1 mL, 무용매) 중 tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴아미도)-(3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.382 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, TFA를 증발시키고, 진공 펌프 하에 추가로 건조시켜 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸니코틴아미드, TFA (162 mg, 0.383 mmol, 100% 수율)를 무색 오일로서 수득하였으며, 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
MS ESI m/z 424.3 (M+H).
25: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸니코틴아미드, TFA (15 mg, 0.035 mmol) 및 4,4-디플루오로시클로헥산카르복실산 (6.98 mg, 0.043 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.019 mL, 0.106 mmol) 및 BOP (18.80 mg, 0.043 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (7.1 mg, 12.5 μmol, 36%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 569.9 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 9.00 - 8.81 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.67 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.31 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 4.07 (br t, J=9.2 Hz, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.56 (br s, 1H), 3.25 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 2.58 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.05 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.76 (br d, J=15.3 Hz, 1H), 1.66 - 1.47 (m, 2H).
실시예 26: 2-아미노-5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3R)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00144
26A: 메틸 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트: 디옥산 (20 mL) 중 메틸 2-아미노-5-브로모니코티네이트 (1 g, 4.33 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.319 g, 5.19 mmol), 아세트산칼륨 (1.274 g, 12.98 mmol)의 혼합물을 진공/질소로 탈기하였다 (3 x). 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.353 g, 0.433 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 탈기하고 (2 x), N2로 충전하였다. 반응 혼합물을 80℃의 오일 조에 침지시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 순차적으로 에틸 아세테이트 (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 칼럼; 헥산 중 0% - 100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 후, 수득된 생성물을 에테르로 연화처리하여 메틸 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (0.6 g, 2.157 mmol, 49.8% 수율)를 담황갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 279.18 (M+H)
26B: 2-아미노-5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)니코틴산: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 7-브로모-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (50 mg, 0.178 mmol), 및 메틸 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (54.4 mg, 0.196 mmol)의 용액에 삼염기성 인산칼륨 (0.267 mL, 0.534 mmol) (H2O 중 2M)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (14.53 mg, 0.018 mmol)을 첨가하였다. 폭기를 추가로 5분 동안 계속하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 수산화나트륨 (0.089 mL, 0.890 mmol)(물 중 10 M)을 여과물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. MeOH를 첨가하여 생성물을 석출하였으며, 이를 여과에 의해 단리시켜 2-아미노-5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)니코틴산 (56 mg, 0.166 mmol, 93% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 338.97 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 - 8.69 (m, 2H), 8.31 - 8.10 (m, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 1H).
26: DMF (1 mL) 중 2-아미노-5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)니코틴산 (15 mg, 0.044 mmol), (S)-3-아미노-1-(4-클로로페닐)프로판-1-올 (9.06 mg, 0.049 mmol), BOP (23.54 mg, 0.053 mmol), 휘니그 염기 (0.023 mL, 0.133 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시키고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 22-62% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분에 적용시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (R)-2-아미노-5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)니코틴아미드 (8.8 mg, 0.017 mmol, 39.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 506 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 - 8.71 (m, 1H), 8.55 - 8.46 (m, 1H), 8.30 - 8.23 (m, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 4H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 3.38 - 3.24 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H).
실시예 27: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[4-플루오로-1-(4-플루오로벤조일)피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00145
27A: (3R,4S)-tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: 1,4-디옥산 (3 mL) 및 DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산 (100 mg, 0.283 mmol) 및 (3R,4S)-tert-부틸 3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (63.6 mg, 0.311 mmol)의 용액에 DIEA (0.148 mL, 0.849 mmol) 및 BOP (150 mg, 0.340 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (3R,4S)-tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.148 mmol, 52.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 540.3 (M+H)
27B: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, TFA: TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)(무용매) 중 (3R,4S)-tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.148 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 펌프 하에 농축시키고 및 추가로 건조시켰다. 생성된 조 물질을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
MS ESI m/z 440.3 (M+H)
27: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, TFA (15 mg, 0.034 mmol) 및 4-플루오로벤조산 (5.74 mg, 0.041 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.018 mL, 0.102 mmol) 및 BOP (18.12 mg, 0.041 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (1.1 mg, 2.0 μmol, 6%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 562.4 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 - 8.84 (m, 1H), 8.76 (br s, 1H), 8.58 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 8.51 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.16 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 3H), 7.44 - 7.24 (m, 2H), 4.60- 4.83 (m, 1H), 4.04 (br d, J=4.9 Hz, 3H), 3.98 (br s, 1H), 3.94 - 3.76 (m, 1H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.1 Hz, 1H).
실시예 28: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3R)-3-(4-클로로페닐)-3-메톡시프로필]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00146
28A: (R)-3-(4-클로로페닐)-3-메톡시프로판-1-아민, TFA: THF (2 mL) 중 (R)-tert-부틸 (3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)카르바메이트 (50 mg, 0.175 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (14.00 mg, 0.350 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (0.012 mL, 0.192 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 1N HCl (1 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 (3-(4-클로로페닐)-3-메톡시프로필)카르바메이트 (45 mg, 0.150 mmol, 86% 수율)을 수득하였다. 조 잔류물을 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol) (무용매)로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 (R)-3-(4-클로로페닐)-3-메톡시프로판-1-아민 (30 mg, 0.150 mmol, 86% 수율)을 수득하였다.
MS ESI (m/z) 200.1 (M+H).
28: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산 (10 mg, 0.028 mmol) 및 (R)-3-(4-클로로페닐)-3-메톡시프로판-1-아민 (6.22 mg, 0.031 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.015 mL, 0.085 mmol) 및 BOP (15.02 mg, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 19분에 걸쳐 20-90% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제하여 (R)-5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-메톡시프로필)-2-메톡시니코틴아미드 (8.4 mg, 0.015 mmol, 53.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 535.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.42 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.30 (dd, J=7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.62 (br s, 1H), 3.34 (dt, J=14.6, 7.2 Hz, 2H), 3.17 - 3.12 (m, 3H), 1.97 - 1.80 (m, 2H).
실시예 29: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-메톡시프로필]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00147
29A: (S)-3-(4-클로로페닐)-3-메톡시프로판-1-아민, TFA: THF (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)카르바메이트 (100 mg, 0.350 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (28.0 mg, 0.700 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (0.024 mL, 0.385 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 1N HCl (2 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (3-(4-클로로페닐)-3-메톡시프로필)카르바메이트 (90 mg, 0.300 mmol, 86% 수율)를 수득하였다. 조 잔류물을 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol) (무용매)로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 (S)-3-(4-클로로페닐)-3-메톡시프로판-1-아민, TFA (60 mg, 0.300 mmol, 86% 수율)를 수득하였다.
29: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산 (10 mg, 0.028 mmol) 및 (S)-3-(4-클로로페닐)-3-메톡시프로판-1-아민 (6.22 mg, 0.031 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.015 mL, 0.085 mmol) 및 BOP (15.02 mg, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 19분에 걸쳐 40-90% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제하여 (S)-5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-메톡시프로필)-2-메톡시니코틴아미드 (8.4 mg, 0.016 mmol, 55.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 535 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.40 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.31 (dd, J=7.8, 5.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.46 (br s, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 2H).
실시예 30: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필]-2-(메틸아미노)피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00148
30A: 메틸 2-(메틸아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트: 오븐-건조된 10 mL 바이알에 메틸 5-브로모-2-(메틸아미노)니코티네이트 (0.6 g, 2.448 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (217 mg, 0.854 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.721 g, 7.34 mmol)을 첨가하였다. 1,4-디옥산 (20 mL)을 바이알에 도입하고, 질소 기체를 10분 동안 발포시켰다. PdCl2(dppf) (0.090 g, 0.122 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 질소 기체를 혼합물에 10분 동안 발포하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 10%~60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 2-(메틸아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (500 mg, 1.712 mmol, 69.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z) 211.1 (M+H, 보론산에 대해서임).
30B: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(메틸아미노)니코틴산: 1,4-디옥산 (30 mL) 중 7-브로모-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (100 mg, 0.356 mmol) 및 메틸 2-(메틸아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (114 mg, 0.391 mmol)의 용액에 삼염기성 인산칼륨 (0.534 mL, 1.067 mmol) (H2O 중 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기한 다음, PdCl2(dppf) (20.83 mg, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 질소 폭기를 5분 동안 계속하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 물 (2 mL)을 첨가하고, 분쇄된 고체 (메틸 에스테르)을 여과에 의해 수득하였다. 이어서, 수득된 고체를 MeOH (2 mL) 및 THF (2 mL) 중에 재용해시킨 다음, 수산화나트륨 (0.178 mL, 1.779 mmol) (물 중 1 M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(메틸아미노)니코틴산 (50 mg, 0.142 mmol, 39.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 메톡시 부산물 (가수분해 동안 형성)로부터 또한 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산 (30 mg, 0.085 mmol, 23.87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z) 353.1 (M+H).
30: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(메틸아미노)니코틴산 (15 mg, 0.043 mmol) 및 (S)-3-아미노-1-(4-클로로페닐)프로판-1-올 (8.70 mg, 0.047 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.022 mL, 0.128 mmol) 및 BOP (22.60 mg, 0.051 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 정제를 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 달성하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (S)-5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-(메틸아미노)니코틴아미드 (3.8 mg, 7.24 μmol, 16.99% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 520.4 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.51 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 8.36 - 8.23 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (s, 4H), 5.42 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.65 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 3.31 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 2.95 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.73 - 2.54 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.00 (d, J=6.1 Hz, 1H).
실시예 31-1 및 31-2: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-(3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드 및 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-(3S,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00149
31A: tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산, 리튬 염 (2.04 g, 5.66 mmol), tert-부틸 3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (시스 거울상이성질체의 혼합물) (1.39 g, 6.80 mmol), 휘니그 염기 (2.97 mL, 17.0 mmol) 및 BOP (2.76 g, 6.23 mmol)의 불균질 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다 (균질). 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 수성 수산화리튬 (2 x)으로 세척하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 순차적으로 에틸 아세테이트 (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 초음파처리하면서 메탄올로 연화처리하고, 여과하여 tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.31 g, 2.43 mmol, 43% 수율)를 담황갈색 고체로서 수득하였다. tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.273 g, 0.506 mmol, 9% 수율)의 제2 수확물을 단리시켰다. 여과물을 농축시키고, 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 칼럼; 디클로로메탄 중 0% - 10% 메탄올)에 의해 정제하여 (3R,4S)-tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.273 g, 0.506 mmol, 9% 수율)를 수득하였다.
MS ESI (m/z) 540.3 (M+H).
31B: tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: 중간체 31A를 하기 정제용 조건: 칼럼: 셀룰로스-4 (3x25 cm, 5 um), BPR 압력 100 bar, 온도: 35℃, 유량: 200 mL/분, 이동상: CO2/MeOH (60/40), 검출기 파장: 220 nm, 분리 프로그램: 적층 주입, 주입: 사이클 시간 3.65분에 의한 3.5 mL, 샘플 제조: 1.21 g/100 mL MeOH:DCM (1:1), 13.1 mg/mL, 및 처리량: 753 mg/hr을 사용하여 키랄 SFC에 의해 분리하였다. 피크 1을 4.15분에서 용리시키고, 피크 2를 6.56분에서 용리시켰다. 피크 2를 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-(3R,4S)-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.480 g, 0.890 mmol, 73.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 피크 1을 (3S,4R) 배위인 것으로 결정하고, 피크 2를 (3R,4S) 배위인 것으로 결정하였다. 키랄성의 결정은 결정 구조를 수득한 직교 합성으로부터 유도된 최종 화합물에 대한 비교에 기초하였다.
31C: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드: tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (호모키랄 - 피크 2; 시스 입체화학) (0.480 g, 0.890 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (16.79 ml, 218 mmol)의 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 이염기성 인산칼륨의 1.5M 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x)으로 추출하고, 2.0 M 수성 삼염기성 인산칼륨에 의해 ~10의 pH로 조정한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x). 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (0.355 g, 0.808 mmol, 91% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z) 440.2 (M+H).
31-1: N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (0.020 g, 0.046 mmol), 3,3-디플루오로시클로부탄카르복실산 (6.20 mg, 0.046 mmol), 휘니그 염기 (0.024 mL, 0.137 mmol), 및 BOP (0.022 g, 0.050 mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-(3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드 (20.0 mg, 25.5 μmol, 55%)를 수득하였다. 이를 이후에 (3R,4S) 이성질체로서 특징화하였다.
MS ESI m/z 558.3 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (br s, 1H), 8.84 - 8.75 (m, 1H), 8.58 - 8.49 (m, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 5.45 - 5.19 (m, 1H), 4.88 - 4.58 (m, 1H), 4.05 (d, J=4.9 Hz, 3H), 4.00 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 1H), 2.90 - 2.70 (m, 4H).
31-2: 31C 및 31-1에 대한 유사한 프로토콜에 따라, 31B로부터의 피크 1을 사용하여 수득하였다.
5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-(3S,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드: N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (0.019 g, 0.043 mmol), 3,3-디플루오로시클로부탄카르복실산 (5.89 mg, 0.043 mmol), 휘니그 염기 (0.023 mL, 0.130 mmol), 및 BOP (0.021 g, 0.048 mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (16.4 mg, 0.029 mmol, 67%)를 수득하였다.
MS ESI m/z 558.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.78 (dd, J=17.7, 2.1 Hz, 1H), 8.52 (br dd, J=10.2, 7.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.45 - 5.16 (m, 1H), 4.87 - 4.55 (m, 1H), 4.04 (d, J=6.1 Hz, 3H), 4.00 - 3.57 (m, 3H), 3.46 - 3.22 (m, 1H), 3.22 - 3.07 (m, 1H), 2.89 - 2.68 (m, 4H).
실시예 32: 5-{4-아미노-5-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00150
32A: 7-브로모-5-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민: DMF (2 mL) 중 7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (100 mg, 0.469 mmol) 및 NCS (62.7 mg, 0.469 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물로 희석하고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 7-브로모-5-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (100 mg, 0.404 mmol, 86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 248.88 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 6.82 (s, 1H).
32B: 5-(4-아미노-5-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산, 나트륨 염: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 7-브로모-5-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (100 mg, 0.404 mmol) 및 메틸 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (130 mg, 0.444 mmol)의 용액에 삼염기성 인산칼륨 (0.606 mL, 1.212 mmol) (H2O 중 2M)을 첨가하였다. 혼합물을 통해 5분 동안 질소를 버블링한 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (33.0 mg, 0.040 mmol)을 첨가하였다. 질소를 혼합물을 통해 추가로 5분 동안 버블링하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 용액에 수산화나트륨 (2.020 mL, 2.020 mmol) (물 중 10 M)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 MeOH 중의 결정화 및 여과에 의해 단리시켜 5-(4-아미노-5-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산, 나트륨 염을 황갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 319.95 (M+H).
32: DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산, 나트륨 염 (20 mg, 0.063 mmol), (S)-3-아미노-1-(4-클로로페닐)프로판-1-올, HCl (15.28 mg, 0.069 mmol), BOP (33.2 mg, 0.075 mmol), 휘니그 염기 (0.033 mL, 0.188 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시키고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 32-72% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 14-54% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (S)-5-(4-아미노-5-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드 (7.1 mg, 0.015 mmol, 23.29% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 487.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 - 8.79 (m, 1H), 8.85 - 8.54 (m, 1H), 8.50 - 8.26 (m, 1H), 8.07 - 7.83 (m, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 4H), 7.28 - 6.97 (m, 1H), 4.89 - 4.66 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.54 - 3.30 (m, 1H), 2.09 - 1.68 (m, 2H).
실시예 33: 5-{4-아미노-5-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00151
DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산 (20 mg, 0.063 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-아민 (10.84 mg, 0.063 mmol), BOP (33.2 mg, 0.075 mmol), 휘니그 염기 (0.033 mL, 0.188 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시키고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 32-72% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시니코틴아미드 (6.2 mg, 0.013 mmol, 20.87% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 475.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 - 10.05 (m, 1H), 8.95 - 8.79 (m, 1H), 8.79 - 8.56 (m, 1H), 8.21 - 8.02 (m, 1H), 8.02 - 7.84 (m, 1H), 7.73 - 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.21 (m, 6H), 5.42 - 5.17 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 3H).
실시예 34: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[1-(3,3-디플루오로시클로펜탄카르보닐)-(3R,4S)4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00152
34A: tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산, 리튬 염 (2.04 g, 5.66 mmol), tert-부틸 3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (시스 거울상이성질체의 혼합물) (1.39 g, 6.80 mmol), 휘니그 염기 (2.97 mL, 17.0 mmol) 및 BOP (2.76 g, 6.23 mmol)의 불균질 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다 (균질). 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 수성 수산화리튬 (2 x)으로 세척하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 순차적으로 에틸 아세테이트 (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 초음파처리하면서 메탄올로 연화처리하고, 여과하여 tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.31 g, 2.43 mmol, 43% 수율)를 담황갈색 고체로서 수득하였다. (3R,4S)-tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.273 g, 0.506 mmol, 9% 수율)의 제2 수확물을 단리시켰다. 여과물을 농축시키고, 이스코 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 칼럼; 디클로로메탄 중 0% - 10% 메탄올)에 의해 정제하여 (3R,4S)-tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.273 g, 0.506 mmol, 9% 수율)를 수득하였다.
MS ESI (m/z) 540.3 (M+H).
34B: tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: 중간체 34A를 하기 정제용 조건: 칼럼: 셀룰로스-4 (3x25 cm, 5 um), BPR 압력 100 bar, 온도: 35℃, 유량: 200 mL/분, 이동상: CO2/MeOH (60/40), 검출기 파장: 220 nm, 분리 프로그램: 적층 주입, 주입: 사이클 시간 3.65분에 의한 3.5 mL, 샘플 제조: 1.21 g/100 mL MeOH:DCM (1:1), 13.1 mg/mL, 및 처리량: 753 mg/hr을 사용하여 키랄 SFC에 의해 분리하였다. 피크 2를 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-(3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.480 g, 0.890 mmol, 73.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은, 체류 시간 = 1.22분 - 칼럼: 페노메넥스 키네텍스 C18 2.1 x 50 mm (1.5분 구배); 용매 A = 10% MeCN, 90% H2O, 0.1% TFA; 용매 B = 90% MeCN, 10% H2O, 0.1% TFA를 사용한 UPLC에 의해 >99% 순도였다.
LC/MS M+1 = 540.3. 키랄 순도: 99.5% ee.
34C: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드: tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-(3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (호모키랄 - 피크 2; 시스 입체화학) (0.480 g, 0.890 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (16.79 ml, 218 mmol)의 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 이염기성 인산칼륨의 1.5M 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x)으로 추출하고, 2.0M 수성 삼염기성 인산칼륨을 사용하여 ~10의 pH로 조정한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (0.355 g, 0.808 mmol, 91% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z) 440.2 (M+H).
34: N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (0.020 g, 0.046 mmol), 3,3-디플루오로시클로펜탄카르복실산 (8.88 mg, 0.059 mmol), 휘니그 염기 (0.024 mL, 0.137 mmol), 및 BOP (0.022 g, 0.050 mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-80% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (15.0 mg, 26.2 μmol, 57%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 572.3 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.74 (br d, J=18.3 Hz, 1H), 8.56 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.41 - 5.20 (m, 1H), 4.84 - 4.58 (m, 1H), 4.03 (d, J=6.7 Hz, 3H), 3.81 - 3.71 (m, 3H), 3.54 - 3.37 (m, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 2.31 (br dd, J=16.3, 9.0 Hz, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 1H).
실시예 35: 2-아미노-5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00153
DMF (1 mL) 중 2-아미노-5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)니코틴산 (20 mg, 0.059 mmol), 1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-아민 (9.88 mg, 0.071 mmol), BOP (31.4 mg, 0.071 mmol), 휘니그 염기 (0.031 mL, 0.177 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 여과하고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2-아미노-5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드 (11.9 mg, 0.026 mmol, 43.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 460.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 - 10.12 (m, 1H), 8.96 - 8.71 (m, 1H), 8.63 - 8.37 (m, 1H), 8.19 - 7.94 (m, 2H), 7.72 - 7.54 (m, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 1H), 3.89(s, 3H), 1.54 (s, 9H).
실시예 36: 5-{4-아미노-5-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3R)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00154
DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산 (20 mg, 0.063 mmol), (R)-3-아미노-1-(4-클로로페닐)프로판-1-올, HCl (15.28 mg, 0.069 mmol), BOP (33.2 mg, 0.075 mmol), 휘니그 염기 (0.033 mL, 0.188 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시키고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 c-18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 32-72% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (R)-5-(4-아미노-5-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드 (4.8 mg, 9.85 μmol, 15.74% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 487 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 - 8.66 (m, 2H), 8.49 - 8.21 (m, 1H), 8.13 - 7.82 (m, 1H), 7.53 - 7.28 (m, 4H), 7.27 - 7.12 (m, 1H), 5.50 - 5.23 (m, 1H), 4.84 - 4.53 (m, 1H), 3.55 - 3.31 (m, 1H), 2.14 - 1.75 (m, 2H).
실시예 37: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드 (호모키랄, 트랜스)
Figure pct00155
37A: tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산 산, 리튬 염 (0.254 g, 0.705 mmol), tert-부틸 3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (트랜스 거울상이성질체의 혼합물) (0.173 g, 0.846 mmol), 휘니그 염기 (0.369 mL, 2.12 mmol) 및 BOP (0.343 g, 0.776 mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 순차적으로 에틸 아세테이트 (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 초음파처리하면서 메탄올로 연화처리하고, 진공 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 중에 초음파처리하면서 현탁시켰다. 고체를 수집하고, 합한 로트를 감압 하에 건조시켜 tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.289 g, 0.536 mmol, 76% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z) 540.3 (M+H)
37B: 중간체 37A를 하기 정제용 조건: 칼럼: 셀룰로스-4 (3x25 cm, 5 um), BPR 압력 100 bar, 온도: 35℃, 유량: 200 mL/분, 이동상: CO2/MeOH (60/40), 검출기 파장: 220 nm, 분리 프로그램: 적층 주입, 주입: 사이클 시간 2.9분에 의해 1.0 mL, 샘플 제조: 0.289 g/18 mL MeOH:DCM (1:1), 16.1 mg/mL, 및 처리량: 332 mg/hr을 사용하여 키랄 SFC에 의해 분리하였다. 피크 1을 4.35분에서 용리시키고, 피크 2를 4.96분에서 용리시켰다. 피크 1을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (호모키랄, 트랜스, 절대 입체화학은 확인되지 않음) (0.135 g, 0.248 mmol, 92% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 - 8.90 (m, 1H), 8.63 - 8.58 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 및 1.43 (s, 9H).
37C: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (호모키랄, 트랜스, 절대 입체화학은 확인되지 않음): tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.132 g, 0.245 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (3.00 mL, 38.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 순차적으로 에틸 아세테이트 (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (호모키랄, 트랜스, 절대 입체화학은 확인되지 않음) (0.101 g, 0.230 mmol, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z) 440.3 (M+H).
37: N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (호모키랄, 트랜스, 절대 입체화학은 확인되지 않음) (0.020 g, 0.046 mmol), 3,3-디플루오로시클로부탄카르복실산 (8.05 mg, 0.059 mmol), 휘니그 염기 (0.024 mL, 0.137 mmol), 및 BOP (0.022 g, 0.050 mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 19분에 걸쳐 30-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (15.0 mg, 26.9 μmol, 59%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 558 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.64 - 8.55 (m, 2H), 8.17 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.32 - 5.12 (m, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 - 3.77 (m, 1H), 3.77 - 3.55 (m, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 4H).
실시예 38: 5-{4-아미노-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00156
38A: 7-브로모-4-클로로-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진: DCM (2 mL) 및 TFA (0.2 mL) 중 4-클로로-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (110 mg, 0.656 mmol) 및 NBS (117 mg, 0.656 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 물로 희석하고, 침전물을 여과하고, 물로 헹구어 7-브로모-4-클로로-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (150 mg, 0.609 mmol, 93% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z) 247.9 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 2.69 (s, 3H).
38B: 7-브로모-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민: 디옥산 (2 mL) 중 7-브로모-4-클로로-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (120 mg, 0.487 mmol)의 혼합물에 수산화암모늄 (0.677 mL, 4.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시켜 7-브로모-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (110 mg, 0.484 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z) 228.9 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 - 7.64 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.57 (s, 3H).
38C: 5-(4-아미노-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 7-브로모-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (80 mg, 0.352 mmol) 및 메틸 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (114 mg, 0.388 mmol)의 용액에 삼염기성 인산칼륨 (0.528 mL, 1.057 mmol) (H2O 중 2M)을 첨가하였다. 혼합물을 혼합물에 질소를 버블링하여 5분 동안 탈기한 다음, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (28.8 mg, 0.035 mmol)을 첨가하였다. 질소를 혼합물을 통해 추가로 5분 동안 버블링하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 수산화나트륨 (0.176 mL, 1.762 mmol) (물 중 10 M)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 단리시켜 5-(4-아미노-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산, 나트륨 염 (60 mg, 0.200 mmol, 56.9% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
38: DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산 (20 mg, 0.067 mmol), (S)-3-아미노-1-(4-클로로페닐)프로판-1-올, HCl (16.33 mg, 0.074 mmol), BOP (35.5 mg, 0.080 mmol), 휘니그 염기 (0.035 mL, 0.200 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시키고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (S)-5-(4-아미노-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드 (10.1 mg, 0.022 mmol, 32.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 467.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.38 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 4H), 7.08 (br s, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.40 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 2H).
실시예 39: (2S)-4-{4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-2,5-디히드로-1H-피롤-2-카르복스아미드
Figure pct00157
39A: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,5-디히드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트: -78℃에서 THF (48.8 ml) 중 (S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (4.45 g, 18.29 mmol)의 혼합물에 LiHMDS (21.95 ml, 21.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. THF (12.20 ml) 중 2-[N,N-비스(트리플루오로메탄술포닐)아미노]-5-클로로피리딘 (7.18 g, 18.29 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가한 다음, -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -20℃이 되도록 하고, 그 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x)로 추출하였다. 합한 추출물을 1 N 수성 수산화나트륨, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 120g, 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1H-피롤-1,2(2H,5H)-디카르복실레이트 (1.18 g, 2.99 mmol, 16% 수율)를 수득하였다.
모 이온은 LCMS에 의해 관찰되지 않음.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.85 - 5.65 (m, 1H), 5.14 - 4.97 (m, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.52 - 1.44 (m, 9H).
39B: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트: 디옥산 (65.0 ml) 중 비스(피나콜레이토)디보론 (3.18 g, 12.51 mmol), (S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1H-피롤-1,2(2H,5H)-디카르복실레이트 (4.27 g, 11.38 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.416 g, 0.569 mmol) 및 아세트산칼륨 (3.35 g, 34.1 mmol)의 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기하였다. 혼합물을 100℃이 되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 120g, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤-1,2(2H,5H)-디카르복실레이트 (3.85 g, 10.90 mmol, 96% 수율)를 수득하였다.
모 이온은 LCMS에 의해 관찰되지 않음.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.39 - 6.28 (m, 1H), 5.17 - 4.98 (m, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 3.76 - 3.76 (m, 1H), 3.74 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 9H), 1.30 - 1.28 (m, 13H).
39C: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트: DMF (6593 μl) 중 7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (250 mg, 1.174 mmol), (S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤-1,2(2H,5H)-디카르복실레이트 (912 mg, 2.58 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (물 중 2 M) (1760 μl, 3.52 mmol)의 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (96 mg, 0.117 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 질소로 추가로 5분 동안 폭기하였다. 혼합물을 100℃이 되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 40g, 40 - 70% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-1H-피롤-1,2(2H,5H)-디카르복실레이트 (165 mg, 0.459 mmol, 39.1% 수율)를 수득하였다.
MS ESI (m/z) 360.1 (M+H)
39D: (S)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디히드로-1H-피롤-2-카르복실산, 리튬 염: THF (2952 μl), MeOH (1312 μl), 및 물 (328 μl) 중 (S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-1H-피롤-1,2(2H,5H)-디카르복실레이트 (165 mg, 0.459 mmol)의 혼합물에 LiOH (12.09 mg, 0.505 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 고 진공 하에 건조시켰다. 나머지 잔류물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
MS ESI (m/z) 346.1 (M+H)
39E: tert-부틸 (S)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-((2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)카르바모일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트: 디옥산 (2172 μl) 중 (S)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디히드로-1H-피롤-2-카르복실산, 리튬 염 (15 mg, 0.043 mmol), 2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질아민 (9.08 mg, 0.043 mmol) 및 BOP (23.05 mg, 0.052 mmol)의 혼합물에 휘니그 염기 (22.76 μl, 0.130 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS ESI (m/z) 537.3 (M+H)
39: DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-((2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)카르바모일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (23.07 mg, 0.043 mmol)의 혼합물에 TFA (400 μl, 5.19 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 19분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (3.3 mg, 7.6 μmol, 18%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 437.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.92 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 2H), 4.28 - 4.09 (m, 2H), 2개의 교환가능한 양성자는 보이지 않았음.
실시예 40: 시스-라세미-5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[1-(시클로헥실메틸)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00158
DMF (60 μL) 중 (브로모메틸)시클로헥산 (5.91 μL, 0.043 mmol), 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-시스-(4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, TFA (15 mg, 0.034 mmol), 및 K2CO3 (28.3 mg, 0.205 mmol)의 혼합물을 60℃이 되도록 하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DMF 0.5 mL로 희석하고, 여과하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 40-90% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (1.9 mg, 3.5 μmol, 10%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 536.2 (M+H)
실시예 41-1 및 41-2: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-(4-플루오로벤조일)피롤리딘-3-일]-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드 및 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3S,4R)-4-플루오로-1-(4-플루오로벤조일)피롤리딘-3-일]-2-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00159
41-1: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(4-(3R,4S)-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸니코틴아미드 (실시예 25) (17 mg, 0.040 mmol) 및 4-플루오로벤조산 (6.75 mg, 0.048 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.021 mL, 0.120 mmol) 및 BOP (21.31 mg, 0.048 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (6.3 mg, 11.5 μmol, 29%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 546.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 - 9.11 (m, 1H), 8.99 - 8.81 (m, 1H), 8.48 - 8.31 (m, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 1H), 7.76 - 7.58 (m, 3H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 5.52 - 5.16 (m, 1H), 4.87 - 4.53 (m, 1H), 4.09 - 3.75 (m, 3H), 3.66 - 3.49 (m, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 4H), 1.07 - 0.91 (m, 1H).
41-2: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3S,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸니코틴아미드의 반대 거울상이성질체를 사용하여, 유사한 순서를 수행하여 41-2를 수득할 수 있었다: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸니코틴아미드 (15 mg, 0.035 mmol) 및 4-플루오로벤조산 (5.96 mg, 0.043 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.019 mL, 0.106 mmol) 및 BOP (18.80 mg, 0.043 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 19분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (7.5 mg, 9.7 μmol, 28%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 546.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 - 9.10 (m, 1H), 9.06 - 8.79 (m, 1H), 8.45 - 8.30 (m, 1H), 8.23 - 8.09 (m, 1H), 7.79 - 7.58 (m, 3H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 5.52 - 5.15 (m, 1H), 4.90 - 4.55 (m, 1H), 4.15 - 3.75 (m, 2H), 3.68 - 3.45 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 1.32 - 1.10 (m, 4H).
실시예 42: 5-{4-아미노-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00160
DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산 (20 mg, 0.067 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-아민 (12.73 mg, 0.074 mmol), BOP (35.5 mg, 0.080 mmol), 휘니그 염기 (0.035 mL, 0.200 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시키고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시니코틴아미드 (6.1 mg, 0.013 mmol, 20.08% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 455.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 - 10.00 (m, 1H), 8.98 - 8.84 (m, 1H), 8.84 - 8.60 (m, 1H), 8.33 - 8.07 (m, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 1H), 7.75 - 7.55 (m, 1H), 7.47 - 7.24 (m, 5H), 7.17 - 7.00 (m, 2H), 6.97 - 6.73 (m, 1H), 5.41 - 5.23 (m, 2H), 4.09 - 3.98 (m, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 3H).
실시예 43: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-(4-플루오로벤조일)피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00161
43A: tert-부틸 (라세미)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (시스 이성질체의 혼합물): 0℃에서 THF (3 mL) 중 tert-부틸-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.490 mmol, 시스 이성질체의 혼합물) 및 N-메틸모르폴린 (0.108 mL, 0.979 mmol)의 용액에 Cbz-Cl (0.084 mL, 0.588 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 23℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 이를 CH2Cl2 (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축에 의해 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산/EtOAc (100/0에서 60/40까지)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 (라세미)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (165.6 mg, 0.489 mmol, 100% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 339.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.29 (m, 5H), 5.19 - 5.08 (m, 3H), 5.08 - 4.95 (m, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.71 - 3.49 (m, 2H), 3.17 (td, J=10.3, 2.8 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H).
43B: tert-부틸 (3R,4S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: tert-부틸 (라세미)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (165.6 mg, 0.489 mml)를 하기 조건: 정제용 칼럼: AD-H (3x25cm, 5μm, #재패킹); BPR 압력: 100 bar; 온도: 35℃; 유량: 180 mL/분; 이동상: CO2/ MeOH (80/20); 검출기 파장: 220 nm을 사용하여 정제용 SFC를 통해 분리하였다. 피크 1로부터 분획을 수집하여 tert-부틸 (3S,4R)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (61 mg, 0.180 mmol, 37% 수율, 키랄 순도: >99.75%)을 수득하였다. 피크 2로부터 분획을 수집하여 tert-부틸 (3R,4S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (61.5 mg, 0.182 mmol, 37.0% 수율, 키랄 순도: >99.75%)를 목적 생성물로서 수득하였다.
키랄 분석 조건: 분석 칼럼: AD-H (0.46x25cm, 5μm); BPR 압력: 140 bar; 온도: 35℃; 유량: 3.0 mL/분; 이동상: CO2/ MeOH (85/15); 검출기 파장: UV 200-400nm. 이성질체 둘 다를 사용함으로써, 그리고 결정학적 정보를 이용가능한 물질로부터 생성된 최종 화합물과 비교함으로써, 절대 입체화학을 결정하였다.
MS ESI m/z 339.1 (M+H).
43C: tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: MeOH (3 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (61 mg, 0.180 mmol) 및 Pd(OH)2 (12.66 mg, 0.018 mmol)의 현탁액 용액을 H2 풍선 (0.363 mg, 0.180 mmol) 하에 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (32 mg, 0.157 mmol, 87% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.97 (t, J=3.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 5.10 - 4.76 (m, 1H), 3.87 - 3.42 (m, 4H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
43D: tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: DMF (2 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산 (50 mg, 0.142 mmol), tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (28.9 mg, 0.142 mmol) 및 DIPEA (0.074 mL, 0.425 mmol)의 용액에 BOP (75 mg, 0.170 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산/EtOAc (100/0에서 0/100까지)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (73 mg, 0.135 mmol, 96% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 540.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.38 - 5.17 (m, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.84 - 3.63 (m, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).
43E: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드: CH2Cl2 (1 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (73 mg, 0.135 mmol)의 용액에 TFA (0.261 mL, 3.38 mmol)를 첨가하고, 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에테르 (3 mL)로 연화처리하였다. 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, TFA (74 mg, 0.133 mmol, 98% 수율)를 고체로서 수집하였다.
MS ESI m/z 440.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.05 - 8.94 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.57 - 5.38 (m, 1H), 5.05 - 4.91 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.90 - 3.66 (m, 3H), 3.54 - 3.35 (m, 1H)
43: DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 1.0 TFA (15 mg, 0.027 mmol), 4-플루오로벤조산 (3.80 mg, 0.027 mmol) 및 휘니그 염기 (0.017 mL, 0.095 mmol)의 용액에 BOP (14.39 mg, 0.033 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 24-64% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (10.4 mg, 15.4 μmol, 57%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 562.3 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.78 (br s, 1H), 8.63 - 8.46 (m, 1H), 8.19 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.56 (m, 3H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 5.49 - 5.16 (m, 1H), 4.90 - 4.62 (m, 1H), 4.05 (br d, J=4.9 Hz, 6H), 3.70 - 3.38 (m, 1H).
실시예 44: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[4-플루오로-1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00162
DMF (60 μL) 중 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (14.46 mg, 0.075 mmol), 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, TFA (15 mg, 0.027 mmol), 및 K2CO3 (22.48 mg, 0.163 mmol)의 혼합물을 60℃이 되도록 하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC (C18, 아세토니트릴/물/아세트산암모늄)에 의해 정제하여 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(4-플루오로-1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (단리물 01, 제1 용리 피크, 라세미)을 수득하였다.
MS ESI m/z 552.3 (M+H)
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.97 (q, J=2.4 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.40 - 5.12 (m, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 1H), 4.19 - 4.17 (m, 3H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.29 - 2.98 (m, 3H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 2H).
라세미 물질 (알콜 중심에서임)을 키랄 SFC (키랄팩 AS 5 μm, 30 x 250 mm, CO2, 150 bar, 35℃에서 10% MeOH (0.1% DEA))에 의해 분리하여 호모키랄 표제 화합물: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (제1 용리 피크 (24.10분), 확인되지 않은 알콜 중심에서의 절대 입체화학)을 수득하였다.
44-1: MS ESI m/z 552.2 (M+H)
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.99 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.55 - 8.44 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 5.87 (br s, 2H), 5.35 - 5.08 (m, 1H), 4.88 - 4.74 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.04 (ddd, J=9.8, 6.5, 3.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.21 (m, 2H), 3.10 - 2.72 (m, 4H).
44-2: 및 그의 거울상이성질체 (제2 용리 피크 (25.51분), 확인되지 않은 알콜 중심에서의 절대 입체화학):
MS ESI m/z 552.3 (M+H)
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.00 - 8.97 (m, 1H), 8.55 - 8.44 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.97 (br s, 2H), 5.33 - 5.07 (m, 1H), 4.91 - 4.67 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 3H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.45 - 3.28 (m, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 1H).
피롤리딘의 반대 거울상이성질체로부터 유래된 다른 2종의 거울상이성질체를 유사한 화학으로부터 수득하여 2종의 추가의 거울상이성질체를 수득하였다:
44-3: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3S,4S)-4-플루오로-1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (제1 용리 피크, 확인되지 않은 알콜 중심에서의 절대 입체화학).
MS ESI m/z 552.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.94 (q, J=2.5 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.31 - 5.12 (m, 1H), 4.74 - 4.61 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 4H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.89 (dd, J=13.0, 2.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 2H).
44-4: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3S,4S)-4-플루오로-1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (제2 용리 피크, 확인되지 않은 알콜 중심에서의 절대 입체화학).
MS ESI m/z 552.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.96 (q, J=2.4 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.31 - 5.12 (m, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 4H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 3H).
실시예 45: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로펜탄카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-(듀테로)메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00163
45A: 메틸 d3 5-브로모-2-메톡시 d3-니코티네이트: 소듐 (0.514 g, 22.36 mmol)을 반응이 완결될 때까지 CD3OD (10 mL)에 첨가하고, 교반하였다. 메틸 5-브로모-2-클로로니코티네이트 (2.0 g, 7.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진한 HCl 용액을 사용하여 pH 7로 산성화시키고, CH2Cl2 (100 mL)에 의해 희석하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 d3 5-브로모-2-메톡시 d3-니코티네이트 (1.67 g, 6.62 mmol, 83% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 251.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.6 Hz, 1H).
45B: 5-브로모-2-메톡시 d3-니코틴산: MeOH (15 mL) 중 메틸 d3 5-브로모-2-메톡시 d3-니코티네이트 (800 mg, 3.17 mmol) 및 NaOH (4.76 mL, 4.76 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 하에 100℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 후속 반응을 위해 5-브로모-2-메톡시 d3-니코틴산을 수득하였다.
MS ESI m/z 235.1 (M+H)
45C: (라세미)-tert-부틸 3-(5-브로모-2-메톡스 d3-인니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (시스-이성질체의 혼합물): DMF (15 mL) 중 5-브로모-2-메톡시 d3-니코틴산 (750 mg, 3.19 mmol), (라세미)-시스-1-boc-3-아미노-4-플루오로피롤리딘 (652 mg, 3.19 mmol) 및 DIPEA (0.669 mL, 3.83 mmol)의 용액에 BOP (1693 mg, 3.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. EtOAc (150 mL)를 첨가하고, 이것을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축에 의해 조 생성물을 수득하였으며, 이를 물 (50 mL)로 연화처리하였다. 고체를 시스 이성질체의 혼합물로서의 (라세미)-tert-부틸 3-(5-브로모-2-메톡스 d3-인니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.23 g, 2.92 mmol, 92% 수율)로서 수집하였다.
MS ESI m/z 421.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 - 8.36 (m, 2H), 5.35 - 5.12 (m, 1H), 4.82 - 4.66 (m, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.81 - 3.57 (m, 2H), 3.24 (td, J=10.3, 4.8 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H)
45D (3R,4S)-tert-부틸 3-(5-브로모-2-메톡시 d3-니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (키랄 분리로부터의 Peak2): (라세미)-tert-부틸 3-(5-브로모-2-메톡스 d3-인니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.23 g, 2.92 mml)를 하기 조건: 정제용 칼럼: OJH (5 x 25cm, 805211), BPR 압력: 100 bar; 온도: 35℃; 유량: 280 mL/분; 이동상: CO2/ MeOH (90/10); 검출기 파장: 220 nm를 사용하여 정제용 SFC에 의해 분리하였다. 피크 1로부터 분획을 수집하여 tert-부틸 (3S,4R)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (414.6 mg, 0.984 mmol, 34% 수율, 키랄 순도: >99%)를 수득하였다. 피크 2로부터 분획을 수집하여 tert-부틸 (3R,4S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (426 mg, 1.0117 mmol, 34.6% 수율, 키랄 순도: >99%)를 목적 생성물로서 수득하였다. 키랄 분석 조건: 분석 칼럼: OJH (0.46x25cm, 5μm); BPR 압력: 140 bar; 온도: 35℃; 유량: 3.0 mL/분; 이동상: CO2/ MeOH (90/10); 검출기 파장: UV 220nm. 긴밀히 관련된 기질로부터의 결정학적 정보에 기초하여 절대 입체화학을 결정하였다.
MS ESI m/z 421.1 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 - 8.37 (m, 2H), 5.33 - 5.13 (m, 1H), 4.82 - 4.66 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 2H), 3.24 (td, J=10.4, 5.0 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H).
45E: (5-(((3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)카르바모일)-6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)보론산: 디옥산 (4 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-2-(메톡시-d3)니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.475 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (157 mg, 0.617 mmol), 아세트산칼륨 (74.5 mg, 0.760 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (31.0 mg, 0.038 mmol)의 탈기된 용액을 65℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용액을 농축시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
MS ESI m/z 387.1 (M+H).
45F: tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(메톡시-d3)니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: 7-브로모-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (130 mg, 0.463 mmol), (5-(((3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)카르바모일)-6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)보론산 (184 mg, 0.476 mmol), 인산삼칼륨 (물) (0.694 mL 중 2 M, 1.388 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 - CH2Cl2 부가물 (37.8 mg, 0.046 mmol)의 탈기된 용액을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (80 mL)로 희석하고, 10% LiCl 용액 (20 x 2 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 MeOH (2 mL)로 연화처리하였다. 고체를 목적 생성물로서 수집하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산/EtOAc (100/0에서 0/100까지)로 정제하여 제2 배치 생성물을 수득하였으며, 이를 상기 생성물과 합하여 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(메톡시-d3)니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (208 mg, 0.382 mmol, 83% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 543.1 (M+H).
45G: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-(메톡시-d3)니코틴아미드: CH2Cl2 (2 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(메톡시-d3)니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (208 mg, 0.383 mmol)의 용액에 TFA (0.886 mL, 11.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 연화처리된 에테르 (3 mL). 고체를 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-(메톡시-d3)니코틴아미드, TFA (203 mg, 0.365 mmol, 95% 수율)로서 수집하였다.
MS ESI m/z 443.1 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (q, J=2.4 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.58 - 5.38 (m, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 1H), 3.93 - 3.74 (m, 3H), 3.55 - 3.47 (m, 1H).
45: DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-(메톡시-d3)니코틴아미드, TFA (120 mg, 0.216 mmol), 3,3-디플루오로시클로펜탄카르복실산 (32.4 mg, 0.216 mmol) 및 휘니그 염기 (0.132 mL, 0.755 mmol)의 용액에 BOP (114 mg, 0.259 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 SFC에 의해 하기 조건: 정제용 칼럼: 키랄팩 AD (30x250mm, 5 마이크로미터); BPR 압력: 120 bar; 칼럼 오븐 온도: 40℃; 유량: 100mL/분; 이동상: CO2/IPA (0.1% DEA) (65/35); 검출기 파장: 220 nm을 사용하여 정제하였다. 분획을 수집하여 수득하였다.
45-1: 피크 1, 제1 용리 이성질체 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로펜탄카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-(듀테로)메톡시피리딘-3-카르복스아미드 (9.3 mg, 0.016 mmol, 13.9%). 시클로펜탄에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음.
MS ESI m/z 575.4 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.76 (dd, J=18.3, 2.1 Hz, 1H), 8.55 (br dd, J=10.7, 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.43 - 5.19 (m, 1H), 4.85 - 4.57 (m, 1H), 4.14 - 3.42 (m, 3H), 3.30 - 3.13 (m, 2H), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 2.22 - 1.99 (m, 3H), 1.87 - 1.68 (m, 1H).
45-2: 피크 2, 제2 용리 이성질체, 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로펜탄카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-(듀테로)메톡시피리딘-3-카르복스아미드 (9.7 mg, 0.016 mmol, 14.5% 수율, 키랄 순도: >99%). 시클로펜탄에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음.
MS ESI m/z 575.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.79 (dd, J=19.5, 2.1 Hz, 1H), 8.54 (br dd, J=11.4, 7.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.44 - 5.18 (m, 1H), 4.86 - 4.58 (m, 1H), 4.10 - 3.45 (m, 3H), 3.36 - 3.05 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.23 - 1.99 (m, 3H), 1.88 - 1.72 (m, 1H).
실시예 46: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-(4-플루오로벤조일)피롤리딘-3-일]-2-(듀테로)메톡시-6-메틸피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00164
46A: 메틸-d3 5-브로모-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코티네이트: 클로로포름 (100 mL) 중 5-브로모-2-히드록시-6-메틸니코틴산 (1.20 g, 5.17 mmol) 및 아이오도메탄-d3 (1.931 mL, 31.0 mmol)의 급속하게 교반하는 혼합물에 탄산은 (7.13 g, 25.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 암소 [알루미늄 호일 랩]에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 오일로 농축시켰다. 이 물질을 40 g 이스코 칼럼 상에 로딩하고, 플래쉬 10 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-75% EtOAc으로 용리시키면서 정제하였다. 메틸-d3 5-브로모-2-(메톡시-d3)6-메틸니코티네이트 (732 mg, 2.64 mmol, 51.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z 268.0 (M+H)
46B: (6-(메톡시-d3)-5-((메톡시-d3)카르보닐)-2-메틸피리딘-3-일)보론산: 디옥산 (2 mL) 중 메틸-d3 5-브로모-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코티네이트 (100 mg, 0.376 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (124 mg, 0.488 mmol), 아세트산칼륨 (59.0 mg, 0.601 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (24.55 mg, 0.030 mmol)의 탈기된 용액을 65℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용액을 농축시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
MS ESI m/z 232.1 (M+H).
46C: 메틸-d3 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코티네이트: 7-브로모-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (100 mg, 0.356 mmol), (6-(메톡시-d3)-5-((메톡시-d3)카르보닐)-2-메틸피리딘-3-일)보론산 (86 mg, 0.374 mmol), 인산삼칼륨 (물 중 2 M) (0.534 mL, 1.067 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 - CH2Cl2 부가물 (29.1 mg, 0.036 mmol)의 탈기된 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산/EtOAc (100/0에서 0/100까지)로 용리시키면서 정제하여 메틸-d3 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코티네이트 (38.4 mg, 0.099 mmol, 27.9% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 388.1 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 2.34 (s, 3H).
46D: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코틴산, 나트륨 염: MeOH (1 mL) 중 메틸-d3 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코티네이트 (38 mg, 0.098 mmol) 및 NaOH 1 N 용액 (0.123 mL, 0.123 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 하에 100℃로 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코틴산, 나트륨 염 (40 mg, 0.108 mmol, 110% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 371.1 (M+H).
46E: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코틴아미드: DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코틴산, 나트륨 염 (40 mg, 0.108 mmol), tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (22.06 mg, 0.108 mmol) 및 DIPEA (0.057 mL, 0.324 mmol)의 용액을 BOP (57.3 mg, 0.130 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (80 mL)로 희석하고, 10% LiCl 용액 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/EtOAc (100/0에서 0/100까지)로 용리시키면서 정제하여 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코틴아미드 (58.8 mg, 0.106 mmol, 98%)를 수득하였다.
MS ESI m/z 557.1 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.37 - 5.15 (m, 1H), 4.84 - 4.66 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.84 - 3.57 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
46F: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코틴아미드, TFA: CH2Cl2 (1 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (58 mg, 0.104 mmol)의 용액을 TFA (0.201 mL, 2.61 mmol)에 첨가하고, 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에테르 중에서 연화처리하였다 (2 mL). 고체를 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코틴아미드, TFA (65.5 mg, 0.115 mmol, 110% 수율)로서 수집하였다.
MS ESI m/z 457.1 (M+H).
46: DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-(메톡시-d3)-6-메틸니코틴아미드, 1.0 TFA (15 mg, 0.026 mmol), 4-플루오로벤조산 (3.68 mg, 0.026 mmol) 및 휘니그 염기 (0.016 mL, 0.092 mmol)의 용액을 BOP (13.96 mg, 0.032 mmol)에 첨가하고, 23℃에서 5시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 28-68% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (6.2 mg 9.0 μmol, 34%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 579.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 - 8.36 (m, 1H), 8.15 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 5.45 - 5.15 (m, 1H), 4.87 - 4.60 (m, 1H), 4.07 - 3.74 (m, 3H), 3.69 - 3.50 (m, 1H), 2.34 (br d, J=5.2 Hz, 3H)
실시예 47: 5-(4-아미노-5-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(1-네오펜틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
Figure pct00165
47A: 1-네오펜틸-4-니트로-1H-피라졸: DMF (10 mL) 중 1-아이오도-2,2-디메틸프로판 (0.705 mL, 5.31 mmol), 4-니트로-1H-피라졸 (500 mg, 4.42 mmol) 및 K2CO3 (1222 mg, 8.84 mmol)의 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 1 N NaOH, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-네오펜틸-4-니트로-1H-피라졸 (800 mg, 4.37 mmol, 99% 수율)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 - 8.07 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 1.02 (s, 9H).
47B: 1-네오펜틸-1H-피라졸-4-아민: MeOH (5 mL) 중 1-네오펜틸-4-니트로-1H-피라졸 (500 mg, 2.73 mmol) 및 Pd/C (100 mg, 0.094 mmol)의 혼합물을 수소 풍선 하에 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 셀라이트로 여과하고, 여과물을 농축시켜 1-네오펜틸-1H-피라졸-4-아민 (400 mg, 2.61 mmol, 96% 수율)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 0.96 (s, 9H).
47: DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산 (20 mg, 0.063 mmol), 1-네오펜틸-1H-피라졸-4-아민 (11.50 mg, 0.075 mmol), BOP (33.2 mg, 0.075 mmol) 및 휘니그 염기 (0.033 mL, 0.188 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시키고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 22-62% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분에 적용하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(1-네오펜틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드 (5.9 mg, 0.013 mmol, 20.73% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 455.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 - 10.12 (m, 1H), 8.91 - 8.83 (m, 1H), 8.79 - 8.66 (m, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 0.92 (s, 9H).
실시예 48: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(1-네오펜틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
Figure pct00166
48A: 1-네오펜틸-4-니트로-1H-피라졸: DMF (10 mL) 중 1-아이오도-2,2-디메틸프로판 (0.705 mL, 5.31 mmol), 4-니트로-1H-피라졸 (500 mg, 4.42 mmol) 및 K2CO3 (1222 mg, 8.84 mmol)의 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 1 N NaOH, 물로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-네오펜틸-4-니트로-1H-피라졸 (800 mg, 4.37 mmol, 99% 수율)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 - 8.07 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 1.02 (s, 9H).
48B: 1-네오펜틸-1H-피라졸-4-아민: MeOH (5 mL) 중 1-네오펜틸-4-니트로-1H-피라졸 (500 mg, 2.73 mmol) 및 Pd/C (100 mg, 0.094 mmol)의 혼합물을 수소 풍선 하에 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 여과하고, 농축시켜 1-네오펜틸-1H-피라졸-4-아민 (400 mg, 2.61 mmol, 96% 수율)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 0.96 (s, 9H).
48: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(1-네오펜틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드: DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산 (20 mg, 0.057 mmol), 1-네오펜틸-1H-피라졸-4-아민 (10.41 mg, 0.068 mmol), BOP (30.0 mg, 0.068 mmol) 및 휘니그 염기 (0.030 mL, 0.170 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시키고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 32-72% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(1-네오펜틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드 (12.6 mg, 0.026 mmol, 45.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 489.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 - 10.06 (m, 1H), 9.01 - 8.85 (m, 1H), 8.84 - 8.58 (m, 1H), 8.22 - 8.05 (m, 1H), 8.09 - 7.97 (m, 1H), 7.73 - 7.53 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 0.93 (s, 9H).
실시예 49: 5-(4-아미노-5-(메톡시메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00167
49A: N-((4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)-N,N-디에틸에탄아미늄, 브로마이드 염: 디옥산 (10 mL) 중 N-((7-브로모-4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)-N,N-디에틸에탄아미늄, 브로마이드 염 (3.5 g, 8.20 mmol) (참조: WO 2015054358) 및 진한 수산화암모늄 (11.41 mL, 82 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시켜 N-((4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)-N,N-디에틸에탄아미늄, 브로마이드 염 (3.3 g, 7.74 mmol, 94% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 326.1 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 - 8.00 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 4.95 - 4.75 (m, 2H), 3.29 - 3.12 (m, 6H), 1.35 - 1.18 (m, 9H).
49B: 7-브로모-5-(메톡시메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민: MeOH (3 mL) 중 N-((4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)-N,N-디에틸에탄아미늄 브로마이드 염 (40 mg, 0.122 mmol) 및 중탄산나트륨 (51.3 mg, 0.611 mmol)의 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 7-브로모-5-(메톡시메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (30 mg, 0.117 mmol, 95% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 258.9. (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 - 7.90 (m, 1H), 6.86 - 6.76 (m, 1H), 4.76 - 4.60 (m, 2H), 3.32 (s, 3H).
49C: N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-브로모-2-메톡시니코틴아미드: DMF (5 mL) 중 5-브로모-2-메톡시니코틴산 (500 mg, 2.155 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-아민, HCl (452 mg, 2.155 mmol), 휘니그 염기 (1.129 mL, 6.46 mmol) 및 BOP (1144 mg, 2.59 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4, 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-브로모-2-메톡시니코틴아미드 (750 mg, 1.937 mmol, 90% 수율)를 오일로서 수득하였다.
MS ESI m/z 388.76 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 - 9.34 (m, 1H), 8.70 - 8.57 (m, 1H), 8.44 - 8.31 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 5H), 5.36 - 5.31 (m, 2H), 4.21 - 4.17 (m, 3H).
49: 5-(4-아미노-5-(메톡시메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시니코틴아미드: 디옥산 (2 mL) 중 N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-브로모-2-메톡시니코틴아미드 (25 mg, 0.065 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (19.67 mg, 0.077 mmol) 및 아세트산칼륨 (19.01 mg, 0.194 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (5.27 mg, 6.46 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 재충전한 다음, 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 7-브로모-5-(메톡시메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (16.60 mg, 0.065 mmol), 2 M 삼염기성 인산칼륨 (0.097 mL, 0.194 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (5.27 mg, 6.46 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 추가로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 26-66% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-(메톡시메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시니코틴아미드 (3.4 mg, 7.02 μmol, 10.87% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 485.0 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 - 9.99 (m, 1H), 9.07 - 8.84 (m, 1H), 8.85 - 8.59 (m, 1H), 8.27 - 8.02 (m, 1H), 8.09 - 7.82 (m, 1H), 7.77 - 7.56 (m, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 7.18 - 6.76 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).
실시예 50: (S)-5-(4-아미노-5-(메톡시메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00168
50A: 7-브로모-5-(메톡시메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민: MeOH (3 mL) 중 N-((4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)-N,N-디에틸에탄아미늄 (40 mg, 0.122 mmol) 및 중탄산나트륨 (51.3 mg, 0.611 mmol)의 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 7-브로모-5-(메톡시메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (30 mg, 0.117 mmol, 95% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 258.9 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 - 7.90 (m, 1H), 6.86 - 6.76 (m, 1H), 4.76 - 4.60 (m, 2H), 3.32 (s, 3H).
50B: (S)-5-브로모-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드: DMF (1 mL) 중 5-브로모-2-메톡시니코틴산 (200 mg, 0.862 mmol), (S)-3-아미노-1-(4-클로로페닐)프로판-1-올, HCl (191 mg, 0.862 mmol), 휘니그 염기 (0.452 mL, 2.59 mmol) 및 BOP (457 mg, 1.034 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-5-브로모-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드 (300 mg, 0.751 mmol, 87% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 400.75 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 - 8.58 (m, 1H), 8.38 - 8.31 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 4.83 - 4.68 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 2H).
50: (S)-5-(4-아미노-5-(메톡시메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드: 디옥산 (2 mL) 중 (S)-5-브로모-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드 (30 mg, 0.075 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (22.87 mg, 0.090 mmol), 아세트산칼륨 (22.10 mg, 0.225 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (6.13 mg, 7.51 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 재충전한 다음, 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 7-브로모-5-(메톡시메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (19.30 mg, 0.075 mmol), 2 M 삼염기성 인산칼륨 (0.113 mL, 0.225mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (6.13 mg, 7.51 μmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 추가로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 24-64% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (S)-5-(4-아미노-5-(메톡시메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드 (5.7 mg, 0.011 mmol, 15.28% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 497.0 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 - 8.70 (m, 2H), 8.58 - 8.24 (m, 1H), 8.11 - 7.68 (m, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 6H), 7.14 - 6.93 (m, 1H), 5.56 - 5.18 (m, 1H), 4.86 - 4.53 (m, 3H), 4.12 - 3.89 (m, 3H), 3.47 - 3.29 (m, 5H), 2.04 - 1.76 (m, 2H).
실시예 51: 5-(4-아미노-5-(히드록시메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00169
51A: (7-브로모-4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올: 아세토니트릴 (3 mL)/물 (0.3 mL) 중 7-브로모-5-(브로모메틸)-4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (50 mg, 0.154 mmol) (참조: WO 2015054358), 중탄산나트륨 (32.3 mg, 0.384 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이어서 이를 40% EtOAc/헥산에서 용리시키면서 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 단리시켜 (7-브로모-4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올 (34 mg, 0.130 mmol, 84% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 263.8 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 - 8.46 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 5.48 - 5.35 (m, 1H), 4.97 - 4.84 (m, 2H).
51B: (4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올: 디옥산 (2 mL) 중 (7-브로모-4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올 (130 mg, 0.495 mmol) 및 수산화암모늄 (0.19 mL, 4.95 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시켜 (4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올 (120 mg, 0.494 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 245.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 - 7.84 (m, 3H), 6.85 - 6.73 (m, 1H), 6.28 - 6.07 (m, 1H), 4.86 - 4.60 (m, 2H).
51: 디옥산 (2 mL) 중 N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-브로모-2-메톡시니코틴아미드 (30 mg, 0.077 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (23.61 mg, 0.093 mmol) 및 아세트산칼륨 (22.81 mg, 0.232 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (6.33 mg, 7.75 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 재충전한 다음, 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, (4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올 (22.60 mg, 0.093 mmol), 2 M 삼염기성 인산칼륨 (0.116 mL, 0.232 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (6.33 mg, 7.75 μmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 26분에 걸쳐 4-43% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-(히드록시메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시니코틴아미드 (3.0 mg, 8.24%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 471.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 - 10.09 (m, 1H), 9.04 - 8.87 (m, 1H), 8.82 - 8.66 (m, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.43 - 7.23 (m, 5H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 5.43 - 5.22 (m, 2H), 4.91 - 4.57 (m, 2H), 4.05 (s, 3H).
실시예 52: (S)-5-(4-아미노-5-(히드록시메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00170
52A: (7-브로모-4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올: 아세토니트릴 (3 mL)/물 (0.3 mL) 중 7-브로모-5-(브로모메틸)-4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (50 mg, 0.154 mmol) 및 중탄산나트륨 (32.3 mg, 0.384 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 조 물질을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피에 의해 40% EtOAc/헥산에서 용리시키면서 정제하고, 단리시켜 (7-브로모-4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올 (34 mg, 0.130 mmol, 84% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 263.8 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 - 8.46 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 5.48 - 5.35 (m, 1H), 4.97 - 4.84 (m, 2H).
52B: (4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올: 디옥산 (2 mL) 중 (7-브로모-4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올 (130 mg, 0.495 mmol) 및 수산화암모늄 (0.19 mL, 4.95 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시켜 (4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올 (120 mg, 0.494 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 245.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 - 7.84 (m, 3H), 6.85 - 6.73 (m, 1H), 6.28 - 6.07 (m, 1H), 4.86 - 4.60 (m, 2H).
52: 디옥산 (2 mL) 중 (S)-5-브로모-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드 (30 mg, 0.075 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (22.87 mg, 0.090 mmol), 아세트산칼륨 (22.10 mg, 0.225 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (6.13 mg, 7.51 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 재충전하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, (4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올 (21.89 mg, 0.090mmol), 2 M 삼염기성 인산칼륨 (0.113 mL, 0.225mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (6.13 mg, 7.51 μmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 추가로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (S)-5-(4-아미노-5-(히드록시메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드 (3.4 mg, 7.04 μmol, 9.38% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 493.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 - 8.83 (m, 1H), 8.83 - 8.73 (m, 1H), 8.43 - 8.30 (m, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.42 - 7.28 (m, 4H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 6.10 - 5.96 (m, 1H), 5.45 - 5.34 (m, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 2H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 2H).
실시예 53: 5-(4-아미노-5-(아미노메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00171
53A: 5-(아미노메틸)-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민: 디옥산 (2 mL) 중 N-((4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)-N,N-디에틸에탄아미늄, 브로마이드 염 (70 mg, 0.172 mmol) 및 진한 수산화암모늄 (0.5 mL, 12.84 mmol)의 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 농축시켜 5-(아미노메틸)-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (40 mg, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 243.9 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 6.96 s, 1H), 4.33 (s, 2H).
53: 디옥산 (2 mL) 중 N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-브로모-2-메톡시니코틴아미드 (25 mg, 0.065 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (19.67 mg, 0.077 mmol), 아세트산칼륨 (19.01 mg, 0.194 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (5.27 mg, 6.46 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 재충전하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 5-(아미노메틸)-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (15.63 mg, 0.065 mmol), 2 M 삼염기성 인산칼륨 (0.097 mL, 0.194 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (5.27 mg, 6.46 μmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 6-46% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-(아미노메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시니코틴아미드 (8.7 mg, 0.019 mmol, 28.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 470.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 - 10.07 (m, 1H), 8.97 - 8.85 (m, 1H), 8.80 - 8.60 (m, 1H), 8.20 - 8.09 (m, 1H), 8.05 - 7.89 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 4H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 5.42 - 5.23 (m, 2H), 4.52 - 4.32 (m, 2H), 4.08 (s, 3H).
실시예 54: S)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-5-(4-((2-히드록시에틸)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미드:
Figure pct00172
54A: 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올: 에탄올 (60 mL) 중 메틸 1-아미노-1H-피롤-2-카르복실레이트 (3 g, 21.41 mmol)의 교반 용액에 실온에서 포름아미딘 아세테이트 (22.29 g, 214 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시켰다. 이를 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 에테르로 세척하여 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올 (2.6 g, 19.24 mmol, 90% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 136.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 - 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.41 (m, 1H), 6.98 - 6.73 (m, 1H), 6.63 - 6.40 (m, 1H).
54B: 7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올: 0℃에서 CH2Cl2 (40 mL) 중 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올 (2.8 g, 20.72 mmol)의 혼합물에 아세트산 (20 mL)을 첨가하고, 이어서 NBS (3.32 g, 18.65 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 포화 수성 NaHCO3 (5 x)으로 세척하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올 (3.9 g, 18.22 mmol, 88% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 214.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 - 11.66 (m, 1H), 8.50 - 7.64 (m, 1H), 7.43 - 6.86 (m, 1H), 6.86 - 6.35 (m, 1H).
54C: 7-브로모-4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진: PhCH3 (50 mL) 중 7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올 (3.9 g, 18.22 mmol), POCl3 (5.10 mL, 54.7 mmol) 및 휘니그 염기 (3.18 mL, 18.22 mmol)의 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 0℃로 냉각시켰다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 담갈색 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시키고, 단리시켜 7-브로모-4-클로로피롤로 [2, 1-f] [1, 2, 4] 트리아진 (3.7 g, 15.92 mmol, 87% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 233.8 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 - 8.33 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H).
54D: 2-((7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)에탄올: THF (10 mL) 중 2-아미노에탄올 (0.286 mL, 4.73 mmol), 7-브로모-4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (1 g, 4.30 mmol) 및 휘니그 염기 (0.902 mL, 5.16 mmol)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 묽은 HCl 및 물로 세척하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-((7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)에탄올 (1 g, 3.89 mmol, 90% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 258.9 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 - 8.06 (m, 1H), 8.06 - 8.03 (m, 1H), 6.85 - 6.60 (m, 2H), 6.17 - 5.80 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 2H).
54E: 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴산: MeOH (1 mL) 중 메틸 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (100 mg, 0.341 mmol), 1 N NaOH (1.706 mL, 1.706 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고, pH을 1 N HCl을 사용하여 5로 조정하였다. 생성된 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하여 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴산을 목적 생성물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 - 8.77 (m, 1H), 8.82 - 8.66 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
54F: (S)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드: DMF (1 mL) 중 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴산 (30 mg, 0.107 mmol), (S)-3-아미노-1-(4-클로로페닐)프로판-1-올, HCl (23.87 mg, 0.107 mmol), 휘니그 염기 (0.056 mL, 0.322 mmol) 및 BOP (57.0 mg, 0.129 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드 (40 mg, 0.090 mmol, 83% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z) 367.0 (M+H).
54: 디옥산 (2 mL) 중 (S)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드 (40 mg, 0.090 mmol), 2-((7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)에탄올 (23.02 mg, 0.090 mmol), 2 M 삼염기성 인산칼륨 (0.134 mL, 0.269 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (7.31 mg, 8.95 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (S)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-5-(4-((2-히드록시에틸)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미드 (16.9 mg, 0.034 mom, 38.0% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 497.3 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 - 8.82 (m, 1H), 8.81 - 8.69 (m, 1H), 8.51 - 8.33 (m, 1H), 8.29 - 8.09 (m, 1H), 8.06 - 7.88 (m, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 4H), 7.12 - 6.97 (m, 2H), 5.56 - 5.39 (m, 1H), 4.77 - 4.62 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.71 - 3.55 (m, 4H), 3.46 - 3.24 (m, 2H), 2.06 - 1.81 (m, 2H).
실시예 55: N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-(4-((2-히드록시에틸)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미드:
Figure pct00173
55A: N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-브로모-2-메톡시니코틴아미드: DMF (5 mL) 중 5-브로모-2-메톡시니코틴산 (500 mg, 2.155 mom), 1-벤질-1H-피라졸-4-아민, HCl (452 mg, 2.155 mom), 휘니그 염기 (1.129 mL, 6.46 mom) 및 BOP (1144 mg, 2.59 mom)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-브로모-2-메톡시니코틴아미드 (750 mg, 1.937 mmol, 90% 수율)를 오일로서 수득하였다.
MS ESI m/z 388.8 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 - 9.34 (m, 1H), 8.70 - 8.57 (m, 1H), 8.44 - 8.31 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 5H), 5.36 - 5.31 (m, 2H), 4.21 - 4.17 (m, 3H).
55: 디옥산 (2 mL) 중 N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-브로모-2-메톡시니코틴아미드 (30 mg, 0.077 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (23.61 mg, 0.093 mmol) 및 아세트산칼륨 (22.81 mg, 0.232 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (6.33 mg, 7.75 μmol)을 첨가하고, 이것을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2-((7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)에탄-1-올 (23.90 mg, 0.093 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (0.116 mL, 0.232 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (6.33 mg, 7.75 μmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 추가로 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-(4-((2-히드록시에틸)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미드 (2 mg, 4.13 μmol, 5.33% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 485.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 - 10.02 (m, 1H), 8.97 - 8.87 (m, 1H), 8.81 - 8.69 (m, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 8.04 - 7.91 (m, 1H), 7.72 - 7.52 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 5.40 - 5.20 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.73 - 3.50 (m, 4H).
실시예 56: N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시-5-(4-((2-메톡시에틸)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)니코틴아미드:
Figure pct00174
56A: 7-브로모-N-(2-메톡시에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민: THF (5 mL) 중 2-메톡시에탄아민 (71.1 mg, 0.946 mmol), 7-브로모-4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (200 mg, 0.860 mmol), 휘니그 염기 (0.180 mL, 1.032 mmol)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하였다. 황갈색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 7-브로모-N-(2-메톡시에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (199 mg, 0.734 mmol, 85% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 272.92 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.40 (s, 3H).
56B: 2-메톡시-5-(4-((2-메톡시에틸)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)니코틴산: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 7-브로모-N-(2-메톡시에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (130 mg, 0.480 mmol) 및 메틸 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (141 mg, 0.480 mmol)의 용액에 삼염기성 인산칼륨 (0.719 mL, 1.439 mmol) (H2O 중 2M)을 첨가하였다. 질소를 5분 동안 버블링한 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (39.2 mg, 0.048 mmol)을 첨가하였다. 질소 버블링을 추가로 5분 동안 유지하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. NaOH (0.240 mL, 2.398 mmol) (물 중 10 M)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 단리시켜 2-메톡시-5-(4-((2-메톡시에틸)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)니코틴산 (100 mg, 61%)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 344.03 (M+H).
56: DMF (1 mL) 중 2-메톡시-5-(4-((2-메톡시에틸)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)니코틴산 (20 mg, 0.058 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-아민 (12.11 mg, 0.070 mmol), BOP (30.9 mg, 0.070 mmol) 및 휘니그 염기 (0.031 mL, 0.175 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이를 농축시키고, 정제용 LC-MS: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 8-48% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시-5-(4-((2-메톡시에틸)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)니코틴아미드 (9.4 mg, 0.019 mmol, 32.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 499.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 - 8.89 (m, 1H), 8.79 - 8.70 (m, 1H), 8.33 - 8.24 (m, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 5H), 7.14 - 7.01 (m, 2H), 5.35 - 5.26 (m, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 3H), 3.77 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.35 - 3.30 (m, 1H).
실시예 57: (S)-5-(4-아미노-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드:
Figure pct00175
57A: N-((4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)-N,N-디에틸에탄아미늄, 브로마이드 염: 디옥산 (10 mL) 중 N-((7-브로모-4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)-N,N-디에틸에탄아미늄, 브로마이드 염 (3.5 g, 8.20 mmol) 및 진한 수산화암모늄 (11.41 mL, 82 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시켜 N-((4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)-N,N-디에틸에탄아미늄, 브로마이드 염 (3.3 g, 7.74 mmol, 94% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 326.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 - 8.00 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 4.95 - 4.75 (m, 2H), 3.29 - 3.12 (m, 6H), 1.35 - 1.18 (m, 9H).
57B: 2-(((4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)아미노)에탄-1-올: 디옥산 (1 mL) 중 N-((4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)-N,N-디에틸에탄아미늄 (40 mg, 0.122 mmol) 및 2-아미노에탄-1-올 (0.1 mL, 1.222 mmol)의 혼합물을 75℃에서 72시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(((4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)아미노)에탄-1-올 (26 mg, 0.091 mmol, 74.3% 수율)을 담오렌지색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 287.8 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 - 7.73 (m, 1H), 6.67 - 6.35 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 2.99 - 2.74 (m, 2H).
57: 디옥산 (2 mL) 중 (S)-5-브로모-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드 (25 mg, 0.063 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (19.06 mg, 0.075 mmol) 및 아세트산칼륨 (18.42 mg, 0.188 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (5.11 mg, 6.26 μmol)을 첨가하고, 반응물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 삼염기성 인산칼륨 (0.094 mL, 0.188 mmol), 2-(((4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)아미노)에탄-1-올 (17.90 mg, 0.063 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (5.11 mg, 6.26 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 6시간 동안 N2로 재충전하고, 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-(4-아미노-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드 (9.7 mg, 0.018 mmol, 29.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 526.0 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 - 8.90 (m, 1H), 8.79 - 8.72 (m, 1H), 8.47 - 8.28 (m, 1H), 8.05 - 7.92 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 4H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.50 - 3.34 (m, 2H), 3.18 - 3.01 (m, 2H).
실시예 58: 5-(4-아미노-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시니코틴아미드:
Figure pct00176
디옥산 (2 mL) 중 N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-브로모-2-메톡시니코틴아미드 (25 mg, 0.065 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (19.67 mg, 0.077 mmol), 아세트산칼륨 (19.01 mg, 0.194 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (5.27 mg, 6.46 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 재충전하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2-(((4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)아미노)에탄-1-올 (18.47 mg, 0.065 mmol), 2 M 삼염기성 인산칼륨 (0.097 mL, 0.194 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (5.27 mg, 6.46 μmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 1-41% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시니코틴아미드 (11.1 mg, 0.022 mmol, 33.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 514.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 - 10.06 (m, 1H), 8.96 - 8.87 (m, 1H), 8.77 - 8.57 (m, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 1H), 8.08 - 7.96 (m, 1H), 7.78 - 7.51 (m, 1H), 7.42 - 7.25 (m, 6H), 5.39 - 5.23 (m, 2H), 4.64 - 4.49 (m, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 3H), 3.78 - 3.61 (m, 2H), 3.17 - 2.98 (m, 2H).
실시예 59: 3-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-히드록시-3-페닐프로필)벤즈아미드:
Figure pct00177
59A: 7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (0.200 g, 0.939 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (0.279 g, 1.127 mmol), 인산삼칼륨 (물 중 2 M) (1.408 mL, 2.82 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL)의 혼합물을 진공 및 질소로 탈기하였다 (3x). 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.069 g, 0.094 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기하였다 (2x). 반응 혼합물을 95℃의 오일 조에 즉시 침지시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 (2 mL)에 이어서 1N 수성 염산 (2 mL)으로 희석하고, 침전물이 생성되었다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜 3-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)벤조산 (0.117 g, 0.460 mmol, 49.0% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 255.1 (M+H)
59: N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중 3-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)벤조산 (0.025 g, 0.098 mmol), 3-아미노-1-페닐프로판-1-올 (0.022 g, 0.147 mmol), 휘니그 염기 (0.052 mL, 0.295 mmol), 및 BOP (0.048 g, 0.108 mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-55% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다.
목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (34.0 mg, 87 μmol, 88%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 388.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 - 7.65 (m, 3H), 7.54 (br t, J=7.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 4H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 6.99 (m, 2H), 4.65 (br s, 1H), 3.59 - 3.43 (m, 2H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 2H).
실시예 60: 3-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드:
Figure pct00178
N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중 3-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)벤조산 (0.025 g, 0.098 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-아민 (0.026 g, 0.147 mmol), 휘니그 염기 (0.052 mL, 0.295 mmol), 및 BOP (0.048 g, 0.108 mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-100% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (30.0 mg, 72 μmol, 73%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 410.3 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 - 10.42 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.26 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 - 7.69 (m, 3H), 7.68 - 7.55 (m, 2H), 7.43 - 7.21 (m, 5H), 7.16 - 6.97 (m, 2H), 5.32 (s, 2H).
실시예 61: 5-(4-아미노-6-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(3-페닐부틸)니코틴아미드:
Figure pct00179
61A: 7-브로모-6-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (0.131 g, 0.569 mmol), 메틸 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (0.200 g, 0.682 mmol), 인산삼칼륨 (물 중 2 M) (0.853 mL, 1.706 mmol) 및 디옥산 (4.0 mL)의 혼합물을 진공 및 질소로 탈기하였다 (3 x). 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 - CH2Cl2 부가물 (0.046 g, 0.057 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기하였다 (2 x). 반응 혼합물을 95℃의 오일 조에 침지시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 순차적으로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 연화처리하고, 초음파처리하고, 단리시켜 메틸 5-(4-아미노-6-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트 (0.052 g, 0.164 mmol, 28.8% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 318.1 (M+H)
61B: 메탄올 (1 mL), 테트라히드로푸란 (1 mL) 및 물 (0.500 mL)의 혼합물 중 메틸 5-(4-아미노-6-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트 (0.052 g, 0.164 mmol) 및 수산화리튬, H2O (6.88 mg, 0.164 mmol)의 불균질 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 잘 건조시켜 5-(4-아미노-6-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산, 리튬 염 (0.051 g, 0.164 mmol, 100% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추가로 정제 없이 사용하였다.
MS ESI m/z 304.1 (M+H)
61: N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중 5-(4-아미노-6-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산, 리튬 염 (0.025 g, 0.081 mmol), 3-페닐부탄-1-아민 (0.018 g, 0.121 mmol), 휘니그 염기 (0.042 mL, 0.242 mmol) 및 BOP (0.039 g, 0.089 mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 8-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (10.4 mg, 24 μmol, 29%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 435.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.29 (br t, J=5.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (br s, 2H), 7.36 - 7.12 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.32 - 3.11 (m, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 1.82 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.23 (br d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 62: 5-(4-아미노-6-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00180
N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중 5-(4-아미노-6-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산, 리튬 염 (0.025 g, 0.081 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-아민 (0.021 g, 0.121 mmol), 휘니그 염기 (0.042 mL, 0.242 mmol), 및 BOP (0.039 g, 0.089 mmol)의 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (11.2 mg, 23 μmol, 29%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 459.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (br s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.45 - 7.20 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.04 (s, 3H).
실시예 63: (S)-5-(4-아미노-5-(아미노메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00181
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (S)-5-브로모-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드 (25 mg, 0.063 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (19.67 mg, 0.077 mmol), 아세트산칼륨 (19.01 mg, 0.194 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (5.27 mg, 6.46 μmol)을 첨가하고, 용액을 탈기하고, N2로 3회 재충전하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5-(아미노메틸)-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (15.14 mg, 0.063 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (0.097 mL, 0.194 mmol) (물 중 2M), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (5.27 mg, 6.46 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 7-47% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (S)-5-(4-아미노-5-(아미노메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드 (4.7 mg, 9.75 μmol, 16% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 482.0 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 - 8.84 (m, 1H), 8.82 - 8.54 (m, 1H), 8.50 - 8.31 (m, 1H), 8.05 - 7.69 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 4H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 4.79 - 4.67 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 2H).
실시예 64: (7-(5-(((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)카르바모일)-6-메톡시피리딘-3-일)-4-이미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)메틸 디히드로겐 포스페이트:
Figure pct00182
아세토니트릴 (6 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (300 mg, 0.538 mmol), 아이오딘화칼륨 (313 mg, 1.884 mmol), 및 탄산칼륨 (223 mg, 1.614 mmol)의 혼합물에 디-tert-부틸 (클로로메틸) 포스페이트 (487 mg, 1.884 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 아세토니트릴 약 100 ml로 세척하였다. 이어서, 여과물을 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 상기 황색 오일을 아세톤 3mL 및 물 3mL 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액은 황색으로부터 담황색으로 변화하였다. 이어서, 이것을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
칼럼: 워터스 선파이어 정제용 C18 OBD, 5mM 30X150mm, 용매: A; 10% MeCN/90% 물, 0.1% TFA; 용매 B; 90% MeCN/10% 물, 0.1% TFA; 유량: 50 mL/분; 구배: 15분에 걸쳐 10% B - 60% B, 0.5분에 걸쳐 60%B-100% B, 이어서 100% B에서 3.5분 동안 유지. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 동결건조기에서 건조시켜 (7-(5-(((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)카르바모일)-6-메톡시피리딘-3-일)-4-이미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일)메틸 디히드로겐 포스페이트 (145 mg, 0.217 mmol, 56.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 668.0 (M+H)
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.96 - 8.86 (m, 2H), 8.59 - 8.50 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 5.97 - 5.89 (m, 2H), 5.43 - 5.22 (m, 1H), 4.98 - 4.74 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 3H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 3.98 - 3.69 (m, 2H), 3.53 - 3.35 (m, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 4H).
실시예 65: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00183
65A: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시벤조산:
DMF (3 mL) 중 7-브로모-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (200 mg, 0.712 mmol) 및 5-보로노-2-메톡시벤조산 (167 mg, 0.854 mmol)의 용액에 삼염기성 인산칼륨 (1.067 mL, 2.135 mmol) (H2O 중 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 폭기에 의해 탈기하였다 (5분). PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (58.1 mg, 0.071 mmol)을 첨가하고, 질소 폭기를 추가로 5분 동안 유지하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 90℃로 12시간 동안 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 고체 생성물을 단리하여 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시벤조산 (160 mg, 0.431 mmol, 60.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 353.1 (M+H)
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 8.46 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.21 (d, J=2.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H).
65: DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시벤조산 (20 mg, 0.057 mmol) 및 1-벤질-1H-피라졸-4-아민 (14.75 mg, 0.085 mmol)의 용액에 DIEA (0.030 mL, 0.170 mmol) 및 BOP (27.6 mg, 0.062 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 25-75% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시벤즈아미드 (1.5 mg, 0.020 mmol, 35%)를 수득하였다.
MS ESI m/z 508.0 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 10.23 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 6H), 5.29 (s, 2H), 3.92 (s, 2H).
실시예 66: 5-{4-아미노-5-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00184
DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 1.0 TFA (14 mg, 0.028 mmol), 3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (3.79 mg, 0.028 mmol) 및 DIPEA (0.017 mL, 0.097 mmol)의 용액에 BOP (14.76 mg, 0.033 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 9-49% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-{4-아미노-5-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드, TFA (8.7 mg, 0.013 mmol, 46%)를 수득하였다.
MS ESI m/z 508.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.82 - 8.71 (m, 1H), 8.54 (br dd, J=7.0, 4.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.44 - 5.16 (m, 1H), 4.87 - 4.57 (m, 1H), 4.03 (d, J=6.4 Hz, 3H), 3.99 - 3.23 (m, 4H), 3.17 (s, 1H), 2.93 - 2.63 (m, 4H).
실시예 67: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00185
67A: 메틸 5-(4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-메틸벤조에이트: DMF (10 mL) 중 메틸 4-플루오로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (174 mg, 0.591 mmol), 인산삼칼륨 (물 중 2 M) (0.806 mL, 1.611 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 - CH2Cl2 부가물 (43.9 mg, 0.054 mmol) 및 7-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (280 mg, 0.537 mmol)의 탈기된 용액을 4개의 동등 부분으로 나누고, 이를 마이크로웨이브 하에 135℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 이를 10% 염화리튬 용액 (50 x 2 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축에 의해 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산/EtOAc (100/0에서 80/20까지)을 사용하여 정제하여 메틸 5-(4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-메틸벤조에이트 (232.5 mg, 0.359 mmol, 66.9% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 609.2 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 5H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 5H), 4.64 (s, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 2.71 (s, 3H).
67B: 메틸 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-메틸벤조에이트: TFA (2 mL) 중 메틸 5-(4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-메틸벤조에이트 (232 mg, 0.381 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 하에 130℃로 25분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기부를 1.5M Na2HPO4 용액 (20 mL x 2), 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산/EtOAc (100/0에서 20/80까지)을 사용하여 정제하여 메틸 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-메틸벤조에이트 (151 mg, 0.398 mmol, 104% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 375.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.42 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
67C: 소듐 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-메틸벤조에이트, 나트륨 염: MeOH (2 mL) 중 메틸 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-메틸벤조에이트 (151 mg, 0.410 mmol) 및 NaOH 1 M 용액 (0.615 mL, 0.615 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 하에 100℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 소듐 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-메틸벤조에이트, 나트륨 염 (151 mg, 0.401 mmol, 98% 수율)을 수득하였다.
67D: tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: DMF (3 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-메틸벤조산, 나트륨 염 (151 mg, 0.426 mmol), tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (96 mg, 0.469 mmol) 및 DIPEA (0.223 mL, 1.279 mmol)의 용액에 BOP (226 mg, 0.511 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (80 mL)로 희석하고, 이를 10% 염화리튬 용액 (30 x 2 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축에 의해 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산/EtOAc (100/0에서 20/80까지)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (163.7 mg, 0.303 mmol, 71.1% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 542.1 (M+H).
67E: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸벤즈아미드, TFA: TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (163.7 mg, 0.303 mmol)의 용액을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에테르 (10 mL)로 연화처리하였다. 고체를 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸벤즈아미드, TFA (150 mg, 0.271 mmol, 89% 수율)로서 수집하였다.
MS ESI m/z 441.0.
67: DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸벤즈아미드, TFA (15 mg, 0.027 mmol), 3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (4.05 mg, 0.030 mmol) 및 DIPEA (0.024 mL, 0.135 mmol)의 용액에 BOP (14.36 mg, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 26% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 26-66% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (6.4 mg, 0.011 mmol, 42%)를 수득하였다.
MS ESI m/z 559.3 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (br dd, J=14.6, 7.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 5.39 - 5.13 (m, 1H), 4.76 - 4.45 (m, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.77 - 3.56 (m, 2H), 3.21 - 3.03 (m, 1H), 2.89 - 2.67 (m, 4H), 2.44 (d, J=2.7 Hz, 3H).
실시예 68: 5-{4-아미노-5-[(2-아세트아미도에틸)카르바모일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3S)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00186
68A: (S)-5-브로모-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드: DMF (10.77 ml) 중 5-브로모-2-메톡시니코틴산 (0.50 g, 2.155 mmol), BOP (1.144 g, 2.59 mmol), (S)-3-아미노-1-(4-클로로페닐)프로판-1-올 (0.527 g, 2.370 mmol), 및 트리에틸아민 (1.051 ml, 7.54 mmol)의 용액을 실온에서 75분 동안 교반하였다. DMF을 진공 하에 제거하였다. EtOAc 및 10% 수성 LiCl 용액을 첨가하였다. 층을 분리하고, EtOAc 층을 10% 수성 LiCl 용액, 포화 수성 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 황갈색-갈색 오일 (1.56 g)을 수득하였다. 조 생성물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (텔레다인-이스코 레디셉 Rf 24 g 칼럼에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 (S)-5-브로모-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드 (0.785 g, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 402.9 (M+H)
68B: (S)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드: 디옥산 (9.67 ml) 중 (S)-5-브로모-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드 (0.7847 g, 1.963 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.598 g, 2.356 mmol), 및 아세트산칼륨 (0.289 g, 2.95 mmol)의 혼합물을 진공/질소로 탈기하였다 (4x). 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 - CH2Cl2 부가물 (0.160 g, 0.196 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 진공/질소를 다시 탈기하였다 (2x). 반응 혼합물을 80℃의 오일 조에 침지시키고, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 디옥산으로 헹구면서 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발 건조시켰다. 에테르를 첨가하고, 이어서 2-분 초음파처리를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 갈색 오일 (1.57 g)을 수득하였다. 조 생성물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 0.45 마이크로미터 나일론 막을 갖는 25mm 시린지 필터로 여과하였다. 실리카 겔 (텔레다인-이스코 레디셉 Rf 40 g 칼럼; 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시킴) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (S)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드 (0.492 g, 1.102 mmol, 56%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 447.1/449.1 (M+H).
68C: 에틸 (S)-4-아미노-7-(5-((3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)카르바모일)-6-메톡시피리딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트: 인산삼칼륨 (2.0 M 수성 용액) (1.380 ml, 2.76 mmol) 중 에틸 4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.262 g, 0.92 mmol) 및 (S)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드 (0.4921 g, 1.102 mmol)의 조합물을 N2로 탈기하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.075 g, 0.092 mmol)을 첨가하고, 이어서 추가의 탈기를 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기부를 포화 수성 중탄산나트륨 (2 x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 오일 (0.48 g)을 수득하였다. 조 생성물을 에테르 중에 현탁시키고, 2분 동안 초음파처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 연녹색 고체를 수득하였다. 생성물을 메탄올 (에테르를 탈거한 에테르 여과물 포함)로 연화처리하여 에틸 (S)-4-아미노-7-(5-((3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)카르바모일)-6-메톡시피리딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.327 g, 0.623 mmol, 68%)를 연회색 분말로서 수득하였다.
MS ESI m/z 525.0/527.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 - 9.11 (m, 1H), 8.88 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 - 8.37 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (s, 4H), 5.52 (br d, J=3.9 Hz, 1H), 4.72 (br d, J=3.2 Hz, 1H), 4.37 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.39 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.73 (m, 2H), 1.37 (br t, J=7.0 Hz, 3H).
68D: (S)-4-아미노-7-(5-((3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)카르바모일)-6-메톡시피리딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실산: THF (1.87 mL), 에탄올 (1.87 mL) 및 수산화나트륨 (1.0 N) (1.869 mL, 1.869 mmol) 중 에틸 (S)-4-아미노-7-(5-((3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)카르바모일)-6-메톡시피리딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.327 g, 0.623 mmol)의 농후한 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃ 빙조에 침지시키고, 1N HCl을 pH가 7에 도달할 때까지 천천히 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 진공 하에 건조시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 에탄올 및 THF을 제거하고, 제2 수확물을 수집하고, 제1 수확물과 합하였다. 고체를 에테르 중에 현탁시키고, 여과에 의해 수집하고, 에테르로 헹구고, 2분 동안 초음파처리하고, 진공 하에 건조시켜 (S)-4-아미노-7-(5-((3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)카르바모일)-6-메톡시피리딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실산 (0.241 g, 0.485 mmol, 78%)을 연황갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 497.0/499.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 - 9.58 (m, 1H), 8.85 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.51 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 4H), 5.52 (br d, J=3.1 Hz, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 1.86 (dt, J=14.6, 7.2 Hz, 2H).
68: DMF (201 μl) 중 (S)-4-아미노-7-(5-((3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)카르바모일)-6-메톡시피리딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실산 (10.0 mg, 0.020 mmol), BOP (10.68 mg, 0.024 mmol), N-(2-아미노에틸)아세트아미드 (2.261 mg, 0.022 mmol) 및 트리에틸아민 (9.82 μl, 0.070 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 0.45 마이크로미터 나일론 막을 갖는 시린지 필터로 여과하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (S)-N-(2-아세트아미도에틸)-4-아미노-7-(5-((3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)카르바모일)-6-메톡시피리딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복스아미드 (3.3 mg, 28%)를 수득하였다.
MS ESI m/z 581.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 - 10.18 (m, 1H), 8.94 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.75 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 8.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.55 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.04 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (s, 4H), 4.71 (br s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.25 (q, J=6.3 Hz, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.83 (s, 3H).
표 1. 표 1의 화합물을 실시예 4 및 61에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 화합물은 라세미였다.
Figure pct00187
Figure pct00188
표 2. 표 2의 화합물을 실시예 2에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 3급 아미드가 생성된 경우에, 전체 아민이 묘사될 것이다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다.
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
표 3. 표 3의 화합물을 실시예 31에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 3급 아미드가 생성된 경우에, 전체 아민이 묘사될 것이다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다.
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
표 4. 표 4의 화합물을 실시예 1 및 51에 상세된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다.
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
표 5. 표 5의 화합물을 실시예 31에 상세된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 열거된 화합물은 라세미이다.
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
표 6. 표 6의 화합물을 실시예 13, 21 및 22에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 3급 아미드가 생성된 경우에, 전체 아민이 묘사될 것이다. 입체화학이 정해지지 않은 화합물은 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 단리시켰다.
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
표 7. 표 7의 화합물을 실시예 23에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 3급 아미드가 생성된 경우에, 전체 아민이 묘사될 것이다.
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
표 8. 표 8의 화합물을 실시예 44에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 모든 화합물은 플루오로피롤리딘에서 시스, 라세미이다. 일부 경우에, 부분입체이성질체의 혼합물을 단리시켰다.
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
표 9. 표 9의 화합물을 실시예 3에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 3급 아미드의 경우에, 전체 아민은 R 기로서 도시된다. 정해지지 않은 입체화학의 경우에, 화합물을 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 단리시켰다.
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
표 10. 표 10의 화합물을 실시예 11 및 12에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 부분입체이성질체의 혼합물을 단리시켰다.
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
표 11. 표 11의 화합물을 실시예 17에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 라세미 혼합물을 단리시켰다.
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
표 12. 표 12의 화합물을 실시예 18에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 3급 아미드의 경우에, 전체 아민은 R 기로서 도시된다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 정해지지 않은 입체화학은 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물로서의 단리를 나타낸다.
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
표 13. 표 13의 화합물을 실시예 20에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 정해지지 않은 입체화학은 라세미 혼합물로서의 단리를 의미한다.
Figure pct00276
Figure pct00277
표 14. 표 14의 화합물을 실시예 21에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 정해지지 않은 입체화학은 부분입체이성질체의 혼합물로서의 생성물의 단리를 나타낸다.
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
표 15. 표 15의 화합물을 실시예 14 및 19에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다.
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
표 16. 표 16의 화합물을 실시예 27, 31, 34 및 43에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다.
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
표 17. 표 17의 화합물을 실시예 25 및 41에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다.
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
표 18. 표 18의 화합물을 실시예 45에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다.
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
표 19. 표 19의 화합물을 실시예 67 및 31에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다.
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
표 20. 표 20의 화합물을 실시예 67 및 31에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다.
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
표 21. 표 21의 화합물을 실시예 67 및 31에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다.
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
표 22. 표 22의 화합물을 실시예 67 및 31에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다.
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
표 23. 표 23의 화합물을 실시예 44에 상세된 유사한 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다.
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
표 24. 표 24의 화합물을 하기 실시예 44에 상세된 방법 또는 실시예 1361에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 모든 화합물은 그려진 대로 거울상이성질체적으로 순수한 플루오로피롤리딘이다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다.
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
표 25. 표 25의 화합물을 실시예 68에 상세된 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
표 26. 표 26의 화합물을 실시예 68에 상세된 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
표 27. 표 27의 화합물을 실시예 57 및 63에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 화합물은 2급 알콜에서의 부분입체이성질체의 혼합물이다.
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
표 28. 표 28의 화합물을 실시예 57 및 63에 상세된 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
표 29. 표 29의 화합물을 하기 실시예 1468에 상세된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
표 30. 표 30의 화합물을 실시예 4 및 61에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다.
Figure pct00372
Figure pct00373
Figure pct00374
Figure pct00375
표 31. 표 31의 화합물을 실시예 46에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다.
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
표 32. 표 32의 화합물을 실시예 67 및 31에 상세된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다.
Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381
표 33. 표 33의 화합물을 실시예 67 및 31에 상세된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 3급 아미드의 경우에, 전체 아민은 R 기로서 도시된다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다.
Figure pct00382
Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385
표 34. 표 34의 화합물을 실시예 67 및 31에 상세된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 3급 아미드의 경우에, 전체 아민은 R 기로서 도시된다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다.
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
실시예 542: 5-(4-아미노-6-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00390
방법 1 - 재밀봉가능한 압력 튜브에 4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르보니트릴 (13.66 mg, 0.057 mmol, WO2007/056170, 페이지 391 (단계 3)에 따라 제조함), N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드 (29 mg, 0.057 mmol, 실시예 1559A에서 제조한 바와 같음) 및 디옥산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 드라이 아이스 아세톤 조에서 동결될 때까지 냉각시켰다. 통상의 동결-퍼징 주기를 5회 반복하였다. 이 동결된 고체에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (3.52 mg, 4.30 μmol) 및 인산삼칼륨의 2.0 M 수성 원액 (0.086 mL, 0.172 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 퍼징하고, 질소로 충전하였다. 이어서, 압력 용기를 밀봉하고, 실온으로 냉각하여 연황색 2상 혼합물을 형성하였다. 해동하면, 이를 오일 조에 101℃에서 4시간 동안 침지시킨 다음, 95℃에서 추가로 6시간 동안 침지시켰다. 조 반응 혼합물을 4 mL 에틸 아세테이트 및 2 mL 물로 희석하였다. 유기 잔류물을 에틸 아세테이트 층으로 추출하고, 추출을 추가 2회 반복하였다. 깨끗한 유기 추출물을 합하고, 농축시키고, 크로마토그래피 정제하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 9% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 9-49% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 생성물 (9.3 mg, 28% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 537.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (br s, 1H), 8.62 - 8.46 (m, 2H), 8.31 (br d, J=16.8 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.06 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.17 (m, 1H), 4.75 - 4.58 (m, 1H), 4.53 - 4.25 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.00 - 3.52 (m, 2H), 1.54 (s, 3H).
방법 2, 단계 A: 재밀봉가능한 압력 튜브에 4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르보니트릴 (13.66 mg, 0.057 mmol, WO2007/056170, 페이지 391 (단계 3)에 따라 제조함), 메틸 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (217 mg, 0.739 mmol, 실시예 10A에 기재된 바와 같이 제조함) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (41.2 mg, 0.050 mmol)을 첨가하고, 건조 혼합물을 드라이 아이스 조에서 차가워질 때까지 냉각시켰다. 이 혼합물에 디옥산 (2 mL) 및 인산칼륨의 2.0 M 수성 원액 (1.008 mL, 2.016 mmol)을 첨가하였다. 고체 혼합물을 진공 퍼징하고, 질소로 충전하였다. 이어서, 압력 용기를 밀봉하고, 실온으로 가온하여 연황색 2상 혼합물을 형성하였다. 해동하면, 이를 오일 조에 95℃에서 6시간 동안 침지시켰다. LCMS 분석은 목적 생성물로의 완전한 변환을 나타내었다. 이를 4 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, 2 X 2 mL 물로 추출하여 무기 물질을 제거하였다. 나머지 잔류물 (유기 상 및 고체를 둘 다 함유)을 메탄올로 연화처리하고, 여과하고, 농축시켜 조 목적 생성물 (226 mg, xx mmol, 100%)을 수득하였다. 이 물질을 후속 단계 즉시에 사용하였다.
단계 B: 소듐 5-(4-아미노-6-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트: 단계 A로부터의 조 물질인 메틸 5-(4-아미노-6-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트 (226 mg, 0.697 mmol)을 메탄올 (2.5 mL) 중에 실온에서 현탁시켰다. 이 혼탁한 혼합물에 물 (0.7 mL) 및 수산화나트륨의 1.0 N 원액 (0.697 mL, 0.697 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하여 다소 희석된 현탁액을 형성하였다. 모든 휘발성 용매를 증발시키고, 조 소듐 카르복실레이트를 일정한 중량으로 건조시켰다 (240 mg, xx mmol, 100%).
MS ESI m/z 333.0 (M+Na)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 -8.79 (m, 1H), 8.62 - 8.58 (m, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 0.5H), 8.34 - 8.24 (br. s, 2H), 8.18 - 8.16 (m, 0.5H), 8.03 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.04 - 4.01 (m, 3H).
단계 C: tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-6-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: 재밀봉가능한 압력 용기에 들은 단계 B로부터의 조 물질인 건조된 나트륨 염 (0.045 g, 0.136 mmol) 및 PyBOP (0.106 g, 0.204 mmol)에 tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.028 g, 0.136 mmol)에 이어서 DMF (4 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.071 mL, 0.408 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 교반하고, 1시간 후 투명해졌다. 이를 56℃에서 밤새 교반되게 하였다. 모든 휘발성 용매를 고진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (6 mL)에 녹이고, 물 (3 X 1 mL)로 세척하여 대부분의 수용성 무기물을 제거하고, 수성 층을 합하고, 에틸 아세테이트 (3 X 1 mL)로 역추출하여 가능한 한 많은 목적 생성물을 회수하였다. 유기 층을 합하고, 조 고체로 농축시키고, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
MS ESI m/z 519.1 (M+Na)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.42 (br s, 2H), 8.20 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.38 - 4.93 (m, 1H), 4.81 - 4.24 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.67 - 3.43 (m, 3H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
단계 D: 5-(4-아미노-6-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드: 실온에서 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-6-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.222 mmol)의 현탁액에 TFA (0.4 mL, 5.19 mmol)를 첨가하여 투명한 용액을 형성하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그리고 반응 혼합물을 고진공 하에 증발 건조시켰다.
단계 E: 5-(4-아미노-6-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드:5-(4-아미노-6-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (88 mg, 0.222 mmol)를 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판산 (35.1 mg, 0.222 mmol) 및 PyBOP (116 mg, 0.222 mmol)와 혼합하였다. 이어서 DMF (2 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.116 mL, 0.666 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 교반하고, 바로 용해되게 하였다. 투명한 용액을 총 4시간 동안 교반하였다. 이를 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 실리카 겔의 짧은 층 상에서 여과하였다. 조 혼합물을 역상 정제용 HPLC를 이용하여 정제하여 목적 생성물 100 mg을 수득하였다. 특징화는 방법 1에 의해 수득된 물질에 매칭시켰다.
실시예 543: 5-(4-아미노-6-(1H-테트라졸-5-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00391
작은 재밀봉가능한 압력 용기에 들은 벤젠 (0.7 mL) 및 1,4-디옥산 (0.4 mL)의 혼합물에 5-(4-아미노-6-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (11.6 mg, 0.022 mmol)를 첨가하였다. 트리-n-부틸주석 아지드 (100 μL, 0.364 mmol)를 피펫을 통해 첨가하였다. 튜브의 내용물을 질소의 스트림로 간단히 플러싱하고, 밀봉하고, 120℃로 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (12.5 mg, 0.022 mmol, 88% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 580.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 - 8.44 (m, 2H), 8.37 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 8.26 - 7.93 (, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.10 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 5.38 - 5.16 (m, 1H), 4.75 - 4.58 (m, 1H), 4.53 - 4.25 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.03 - 3.52 (m, 2H), 1.54 (s, 3H).
실시예 544 및 545: 5-(4-아미노-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (544) 및 5-(4-아미노-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (545)
Figure pct00392
544: 실온에서 아세토니트릴 (2 mL) 중 실시예 543, 5-(4-아미노-6-(1H-테트라졸-5-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드로부터의 조 물질 (50 mg, 0.086 mmol)의 현탁액에 분쇄된 탄산칼륨 (50 mg, 0.362 mmol) 및 아이오도메탄 (50 μl, 0.800 mmol)을 첨가하였다. 교반을 실온에서 1시간 계속하였다. 조 반응물 현탁액을 짧은 층의 실리카 겔 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 검으로 농축시켰다. 5-(4-아미노-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (1.8 mg, 3.03 μmol, 3.51% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 594.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 - 8.43 (m, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 1H), 8.28 - 8.06 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.73 - 4.57 (m, 1H), 4.52 - 4.25 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.03 - 3.99 (m, 3H), 3.98 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.58 (br t, J=11.0 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H).
545: 5-(4-아미노-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (1.58 mg, 2.66 μmol, 3.09% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 594.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 - 8.45 (m, 2H), 8.41 - 8.22 (m, 2H), 8.21 - 7.97 (m, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.37 - 5.17 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.52 - 4.27 (m, 1H),4.34 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.00 - 3.75 (m, 2H), 3.74 - 3.42 (m, 1H), 1.54 (s, 3H).
실시예 546: (S)-5-(4-아미노-6-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00393
실시예 546을 실시예 542, 방법 2 단계 3에 기재된 절차에 따라, (S)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로판-1-염화아미늄을 대신에 사용하여 제조하였다. (S)-5-(4-아미노-6-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드 (6.01 mg, 0.013 mmol, 17% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 478.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.56 - 8.49 (m, 1H), 8.36 - 8.23 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.39 (s, 4H), 5.52 (br s, 1H), 4.71 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 1.96 - 1.74 (m, 2H).
실시예 547: (R)-5-(4-아미노-6-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00394
실시예 547을 실시예 542, 방법 2 단계 3에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로판-1-염화아미늄을 대신에 사용하여 제조하였다. (R)-5-(4-아미노-6-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-2-메톡시니코틴아미드 (6.21 mg, 0.013 mmol, 25% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 478.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.56 - 8.50 (m, 1H), 8.37 - 8.23 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.39 (s, 4H), 5.52 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.37 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 2H).
실시예 548: (R)-5-(4-아미노-6-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00395
실시예 548을 실시예 542, 방법 2 단계 3에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드를 대신에 사용하여 제조하였다. (R)-5-(4-아미노-6-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메톡시니코틴아미드 (2.33 mg, 4.52 μmol, 6.8% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 516.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.36 - 8.21 (m, 2H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 1H), 7.27 - 6.97 (m, 1H), 5.42 - 5.28 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.47 (br d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 549: (R)-5-(4-아미노-6-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00396
실시예 542, 방법 2 단계 3에 기재된 절차에 따라 (R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드를 대신에 사용하여 제조하였다. (R)-5-(4-아미노-6-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메톡시니코틴아미드 (2.21 mg, 4.43 μmol, 7.7% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 500.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 - 8.93 (m, 1H), 8.74 - 8.68 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.36 - 8.21 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 5.46 - 5.33 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.48 (br d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 550 5-(4-아미노-6-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00397
DMF (1 mL) 중 조 소듐 5-(4-아미노-6-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트 (실시예 542, 방법 2, 단계 2에 기재된 절차에 따라 제조함) (30 mg, 0.090 mmol), 1-벤질-1H-피라졸-4-아민 (15.64 mg, 0.090 mmol), BOP (39.9 mg, 0.090 mmol) 및 DIPEA (0.079 mL, 0.451 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (8.5 mg, 20% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 466.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.36 - 8.24 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.26 (d, J=7.0 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.07 (s, 3H).
표 35. 표 35의 화합물을 실시예 550에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다.
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
실시예 562: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)부타노일) 피롤리딘-3-일)-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00402
562A: (3-플루오로-5-(메톡시카르보닐)-4-메틸페닐)보론산: 디옥산 (10 mL) 중 메틸 5-브로모-3-플루오로-2-메틸벤조에이트 (430 mg, 1.740 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (575 mg, 2.263 mmol), 아세트산칼륨 (273 mg, 2.78 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (114 mg, 0.139 mmol)의 탈기된 용액을 65℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 그대로 사용하였다.
562B: 메틸 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-2-메틸벤조에이트: 7-브로모-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (450 mg, 1.601 mmol), (3-플루오로-5-(메톡시카르보닐)-4-메틸페닐)보론산 (367 mg, 1.729 mmol), 인산삼칼륨 (물 중 2 M) (2.402 mL, 4.80 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 - CH2Cl2 부가물 (78 mg, 0.096 mmol)의 탈기된 용액을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산/EtOAc (100/0에서 0/100까지)을 사용하여 정제하여 메틸 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-2-메틸벤조에이트 (547 mg, 1.334 mmol, 83% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 369.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.52 (d, J=2.3 Hz, 3H).
562C: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-2-메틸벤조산, 나트륨 염: MeOH (10 mL) 중 메틸 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-2-메틸벤조에이트 (547 mg, 1.485 mmol) 및 NaOH, 1 M 용액 (2.2 mL, 2.23 mmol)의 용액을 100℃로 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸) 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-2-메틸벤조산, 나트륨 염 (619 mg, 1.747 mmol, ~100% 수율)을 수득하였다.
562D: tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: DMF (8 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-2-메틸벤조산, 나트륨 염 (526 mg, 1.485 mmol), tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (334 mg, 1.633 mmol) 및 DIPEA (0.778 mL, 4.45 mmol)의 용액에 BOP (788 mg, 1.782 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (80 mL)로 희석하고, 이를 10% LiCl 용액 (2 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축에 의해 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (515 mg, 0.953 mmol, 64% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 541.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 8.03 (dd, J=11.3, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.39 - 5.20 (m, 1H), 4.82 - 4.65 (m, 1H), 3.96 - 3.41 (m, 4H), 2.38 (d, J=2.0 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H).
562E: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸벤즈아미드, 1.25 TFA: CH2Cl2 (5 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (515 mg, 0.953 mmol) 및 TFA (1.835 mL, 23.82 mmol)의 용액을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에테르 (20 mL)에서 연화처리하였다. 고체를 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸벤즈아미드, 1.25 TFA (578.5 mg, 0.949 mmol, 100% 수율)로서 수집하였다.
MS ESI m/z 441.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.56 - 5.38 (m, 1H), 4.98 - 4.90 (m, 1H), 3.90 - 3.60 (m, 4H), 2.38 (d, J=2.0 Hz, 3H).
562: DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸벤즈아미드, 1.25 TFA (15 mg, 0.026 mmol), 4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)부탄산 (5.8 mg, 0.026 mmol) 및 DIPEA (0.013 mL, 0.077 mmol)의 용액에 BOP (13.7 mg, 0.031 mmol)를 첨가하고, 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (5.2 mg, 7.63 μmol, 30%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 649.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 - 8.81 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.90 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.46 - 5.20 (m, 1H), 4.86 - 4.56 (m, 1H), 4.22 - 3.32 (m, 4H, 물과 병합됨), 3.20 - 2.90 (m, 2H), 2.29 (s, 3H).
실시예 563: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(4,4-디플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00403
563A: tert-부틸 4-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: DMF (2 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산 (130 mg, 0.368 mmol), tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (82 mg, 0.368 mmol) 및 DIPEA (0.193 mL, 1.104 mmol)의 용액에 BOP (195 mg, 0.442 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (80 mL)로 희석하고, 이를 10% LiCl 용액 (2 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축에 의해 tert-부틸 4-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (248 mg, 0.439 mmol, ~100% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 558.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.14 - 4.94 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90 - 3.47 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
563B: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, TFA: 이 화합물을 562E에 보고된 절차를 사용하여 제조하였다. 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, TFA (259.5 mg, 0.373 mmol, ~100% 수율)를 단리시켰다.
MS ESI m/z 458.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.08 - 4.95 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.05 - 3.47 (m, 4H).
563: 이 화합물을 실시예 562를 제조하는 것으로 보고된 절차를 사용하여 제조하였다. 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(4,4-디플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (13.3 mg, 21μmol, 29%)을 단리시켰다.
MS ESI m/z 598.0 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.72 (br t, J=8.2 Hz, 1H), 8.63 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.14 - 4.87 (m, 1H), 4.46 - 4.24 (m, 1H), 4.04 - 3.77 (m, 7H, 물과 병합됨), 1.53 (br d, J=14.0 Hz, 3H).
실시예 564: 2-클로로-3-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-5-(4-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판아미도)-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)벤즈아미드
Figure pct00404
DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-클로로-3-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)벤즈아미드, 1.0 TFA (15 mg, 0.026 mmol), (R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로피온산 (4.13 mg, 0.026 mmol) 및 DIPEA (0.014 mL, 0.078 mmol)의 용액에 BOP (11.54 mg, 0.026 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (4 mg, 5.40μmol, 21%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 741.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 - 8.91 (m, 1H), 8.35 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 - 7.63 (m, 1H), 7.29 - 6.98 (m, 1H), 5.40 - 5.13 (m, 1H), 4.73 - 4.52 (m, 1H), 4.46 - 4.25 (m, 1H), 4.08 - 3.53 (m, 3H), 1.59 - 1.42 (m, 6H).
실시예 565: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)부타노일) 피롤리딘-3-일)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00405
이 화합물을 실시예 563을 제조하는 것으로 보고된 절차를 사용하여 제조하였다. 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)부타노일) 피롤리딘-3-일)-2-메톡시벤즈아미드 (9.7 mg, 14μmol, 54%)를 단리시켰다.
MS ESI m/z 665.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 - 8.35 (m, 1H), 8.17 (br dd, J=16.2, 8.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 5.43 - 5.19 (m, 1H), 4.87 - 4.59 (m, 1H), 4.21 - 3.24 (m, 7H, 물과 병합됨), 3.12 - 2.87 (m, 2H).
실시예 566: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-(메틸아미노)벤즈아미드
Figure pct00406
566A: 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)-5-브로모벤조에이트: 0℃에서 THF (5 mL) 중 메틸 5-브로모-2-(메틸아미노)벤조에이트 (200 mg, 0.819 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.135 mL, 1.229 mmol)의 용액에 벤질 클로로포르메이트 (0.13 mL, 0.901 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 이를 10% LiCl 용액 (2 x 20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축에 의해 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)-5-브로모벤조에이트 (267.6 mg, 0.688 mmol, 84% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 378.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.30 (m, 6H), 6.58 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.83 (s, 3H)
566B: 소듐 5-브로모-2-(메틸아미노)벤조에이트: MeOH (3 mL) 중 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)(메틸)아미노)-5-브로모벤조에이트 (267.6 mg, 0.708 mmol) 및 NaOH, 1 N 용액 (1.4 mL, 1.415 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 하에 100℃에서 15분 동안 및 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 소듐 5-브로모-2-(메틸아미노)벤조에이트 (246 mg, 0.976 mmol, ~100% 수율)을 수득하였다.
566C: tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-2-(메틸아미노)벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: DMF (4 mL) 중 소듐 5-브로모-2-(메틸아미노)벤조에이트 (246 mg, 0.976 mmol), tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 0.634 mmol) 및 DIPEA (0.223 mL, 1.279 mmol)의 용액에 BOP (282 mg, 0.637 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 이를 10% LiCl 용액 (2 x 20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축에 의해 조 생성물를 수득하고, 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산/EtOAc (100/0에서 0/100까지)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-2-(메틸아미노)벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (189 mg, 0.420 mmol, 43% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 416.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (br dd, J=11.8, 6.8 Hz, 1H), 7.79 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.95 (m, 1H), 5.31 - 5.07 (m, 1H), 4.67 - 4.42 (m, 1H), 3.78 - 3.45 (m, 4H), 2.84 - 2.74 (m, 3H), 1.42 (s, 9H).
566D: tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-(2-(메틸아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트: 디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-2-(메틸아미노)벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (189 mg, 0.454 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (121 mg, 0.477 mmol), 아세트산칼륨 (71.3 mg, 0.726 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (18.54 mg, 0.023 mmol)의 탈기된 용액을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 그대로 사용하였다.
MS ESI m/z 464.1 (M+H)+
566E: tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(메틸아미노)벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: 7-브로모-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (130 mg, 0.463 mmol), tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-(2-(메틸아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (210 mg, 0.453 mmol), 인산삼칼륨 (물 중 2 M) (0.694 mL, 1.388 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 - CH2Cl2 부가물 (18.89 mg, 0.023 mmol)의 탈기된 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산/EtOAc (100/0에서 0/100까지)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(메틸아미노)벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (54.6 mg, 0.091 mmol, 20% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 538.1 (M+H)+.
566F: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-(메틸아미노)벤즈아미드, TFA (54.8 mg, 0.099 mmol, 98% 수율)를 실시예 562E를 제조하는 것으로 보고된 절차를 사용하여 제조하였다.
MS ESI m/z 438.1 (M+H)+
566: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-(메틸아미노)벤즈아미드를 실시예 562를 제조하는 것으로 보고된 절차를 사용하여 제조하였다.
MS ESI m/z 556.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 - 8.49 (m, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 2H), 8.05 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.79 (dd, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 5.43 - 5.15 (m, 1H), 4.82 - 4.46 (m, 1H), 4.22 - 3.37 (m, 4H, 물과 병합됨), 3.19 - 3.16 (m, 1H), 2.91 - 2.68 (m, 7H).
실시예 567: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-에틸-3-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸) 부타노일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct00407
567A: 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트: 75℃에서 메틸 5-브로모-3-플루오로-2-메틸벤조에이트의 용액 (500 mg, 2.024 mmol)에 NBS (720 mg, 4.05 mmol)를 첨가한 다음, AIBN (83 mg, 0.506 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산/EtOAc (100/0에서 50/50까지)을 사용하여 정제하여 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트 (649.6 mg, 1.949 mmol, 96% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=9.3, 2.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J=1.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H).
567B: 메틸 5-브로모-2-에틸-3-플루오로벤조에이트: Et2O (5 mL) 중 아이오딘화구리 (I) (466 mg, 2.448 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 메틸리튬, Et2O 중 1.6M (3.1 mL, 4.90 mmol)을 첨가하고, 이를 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, Et2O (5 mL) 중 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트 (532 mg, 1.632 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 온도를 0℃로 상승시키고, 이를 30분 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 수성 상을 Et2O (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축에 의해 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산/CH2Cl2 (100/0에서 80/20까지)을 사용하여 정제하여 메틸 5-브로모-2-에틸-3-플루오로벤조에이트 (260 mg, 0.996 mmol, 61% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.52 (dd, J=9.4, 2.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.94 (qd, J=7.4, 2.1 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H).
567C: 소듐 5-브로모-2-에틸-3-플루오로벤조에이트를 실시예 562C를 제조하는 것으로 보고된 절차를 사용하여 제조하였다 (263 mg, 0.978 mmol, 98% 수율).
567D: tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-2-에틸-3-플루오로벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트를 실시예 566C를 제조하는 것으로 보고된 절차를 사용하여 제조하였다 (351 mg, 0.810 mmol, 83% 수율).
MS ESI m/z 433.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (dd, J=9.5, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.35 - 5.17 (m, 1H), 4.77 - 4.59 (m, 1H), 3.86 (q, J=9.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.57 (m, 2H), 3.33 - 3.31 (m, 1H, MeOH와 병합됨), 2.74 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H).
569E: tert-부틸 (3R,4S)-3-(2-에틸-3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트를 실시예 566D를 제조하는 것으로 보고된 절차를 사용하여 제조하였다.
MS ESI m/z 481.1 (M+H)+
567F: tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-에틸-3-플루오로벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트를 실시예 566E를 제조하는 것으로 보고된 절차를 사용하여 제조하였다 (403 mg, 0.727 mmol, 90% 수율).
MS ESI m/z 555.1 (M+H)+
567G: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-에틸-3-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)벤즈아미드, TFA를 실시예 562E를 제조하는 것으로 보고된 절차를 사용하여 제조하였다 (395 mg, 0.695 mmol, 96% 수율).
MS ESI m/z 455.1 (M+H)+
567: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-에틸-3-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸) 부타노일)피롤리딘-3-일)벤즈아미드를 실시예 562를 제조하는 것으로 보고된 절차를 사용하여 제조하였다.
MS ESI m/z 663.0 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 - 8.94 (m, 1H), 8.92 - 8.87 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (br dd, J=11.8, 4.8 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=6.6 Hz, 1H), 5.46 - 5.22 (m, 1H), 4.82 - 4.55 (m, 1H), 4.20 - 3.35 (m, 4H, 물과 병합됨), 3.13 - 2.92 (m, 2H), 2.75 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 1.18 (br t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 568: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00408
5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미드를 실시예 562를 제조하는 것으로 보고된 절차를 사용하여 제조하였다.
MS ESI m/z 575.3 (M+H)+
방법 1을 사용한 LC/MS 체류 시간 = 1.74분
실시예 569: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-3-플루오로-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일] 피롤리딘-3-일]-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00409
5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-3-플루오로-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일] 피롤리딘-3-일]-2-메틸벤즈아미드를 실시예 562를 제조하는 것으로 보고된 절차를 사용하여 제조하였따.
MS ESI m/z 581.3 (M+H)+
방법 2를 사용한 LC/MS 체류 시간 = 1.71분
실시예 570: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-3-플루오로-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)부타노일] 피롤리딘-3-일]-2-(플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00410
570A: 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트를 실시예 567A를 제조하는 것으로 보고된 절차를 사용하여 제조하였다 (648 mg, 1.962 mmol, 97% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.47 (dd, J=8.9, 2.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J=1.9 Hz, 2H), 4.01 - 3.98 (m, 3H).
570B: 메틸 5-브로모-3-플루오로-2-(플루오로메틸)벤조에이트: THF (10 mL) 중 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트 (648 mg, 1.988 mmol)의 용액에 0℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (6.0 mL, 5.96 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기부를 물 (20 mL x 2), 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축에 의해 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산/EtOAc(100/0에서 50/50까지)을 사용하여 정제하여 메틸 5-브로모-3-플루오로-2-(플루오로메틸)벤조에이트 (269 mg, 1.015 mmol, 51% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.50 (dt, J=8.9, 1.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
570C: 소듐 5-브로모-3-플루오로-2-(플루오로메틸)벤조에이트: MeOH (9 mL) 중 메틸 5-브로모-3-플루오로-2-(플루오로메틸)벤조에이트 (269 mg, 1.015 mmol) 및 NaOH, 1N 용액 (1.5 mL, 1.522 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 하에 100℃로 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 소듐 5-브로모-3-플루오로-2-(플루오로메틸)벤조에이트 (304 mg, 1.114 mmol, ~100% 수율)을 수득하였다.
570D: tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-3-플루오로-2-(플루오로메틸)벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트를 실시예 566C를 제조하는 것으로 보고된 절차를 사용하여 제조하였다 (285 mg, 0.579 mmol, 57% 수율).
MS ESI m/z 437.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.45 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.47 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 5.67 - 5.46 (m, 2H), 5.30 - 5.09 (m, 1H), 4.87 - 4.67 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.91 - 3.55 (m, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
570E: tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-(3-플루오로-2-(플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트를 실시예 566D를 제조하는 것으로 보고된 절차를 사용하여 제조하였다.
570F: tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-2-(플루오로메틸)벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트를 실시예 566E를 제조하는 것으로 보고된 절차를 사용하여 제조하였다 (368 mg, 0.584 mmol, 90% 수율).
MS ESI m/z 559.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (d, J=11.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.38 - 5.18 (m, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.80 - 3.57 (m, 3H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 1.22 (s, 9H).
570G: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-2-(플루오로메틸)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)벤즈아미드, TFA를 실시예 562E를 제조하는 것으로 보고된 절차를 사용하여 제조하였다 (309 mg, 0.540 mmol, 82% 수율).
MS ESI m/z 459.1 (M+H)+
570: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-3-플루오로-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)부타노일] 피롤리딘-3-일]-2-(플루오로메틸)벤즈아미드를 실시예 562를 제조하는 것으로 보고된 절차를 사용하여 제조하였다 (5.9 mg, 8.9 μmol, 34% 수율).
MS ESI m/z 667.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 - 8.97 (m, 1H), 8.93 - 8.85 (m, 1H), 8.29 - 8.19 (m, 2H), 8.03 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.70 - 5.53 (m, 2H), 5.45 - 5.22 (m, 1H), 4.86 - 4.55 (m, 1H), 4.22 - 3.63 (m, 3H), 3.55 - 2.89 (m, 3H, 물과 병합됨).
실시예 571: 3-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-6-에틸-2-플루오로-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)부타노일]피롤리딘-3-일]벤즈아미드
Figure pct00411
방법 1: 571A 에틸 3-브로모-6-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트를 실시예 567A를 제조하는 것으로 보고된 절차를 사용하여 제조하였다 (298 mg, 0.877 mmol, 92% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (dd, J=8.2, 6.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.54 - 4.43 (m, 2H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H).
방법 1: 571B 에틸 3-브로모-6-에틸-2-플루오로벤조에이트를 실시예 567B를 제조하는 것으로 보고된 절차를 사용하여 제조하였다 (105 mg, 0.382 mmol, 44% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (dd, J=8.1, 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.45 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.69 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3H)
방법 1: 571C 소듐 3-브로모-6-에틸-2-플루오로벤조에이트를 실시예 562C를 제조하는 것으로 보고된 절차를 사용하여 제조하였다 (88 mg, 0.327 mmol, 95% 수율).
방법 2: 571D 1-브로모-4-에틸-2-플루오로벤젠: 0℃에서 TFA (18 mL) 중 3-플루오로-4-브로모-아세토페논 (2.0 g, 9.22 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (2.94 mL, 18.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (150 mL)로 희석하고, 물 (50 mL), 1.5 M Na2HPO4 용액 (50 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 합한 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축에 의해 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산을 사용하여 정제하였다. 생성물을 1-브로모-4-에틸-2-플루오로벤젠 (1.35 g, 6.65 mmol, 72% 수율)으로서 수집하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (dd, J=6.6, 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 2.64 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.6 Hz, 3H).
방법 2: 571E 3-브로모-6-에틸-2-플루오로벤조산: THF (14 mL) 중 디이소프로필아민 (1.137 mL, 7.98 mmol)의 용액에 N2 하에 -20℃에서 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 (2.9 mL, 7.31 mmol)을 적가하였다. 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음, THF (1 mL) 중 1-브로모-4-에틸-2-플루오로벤젠 (1.35 g, 6.65 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 45분 동안 교반한 후, 이산화탄소인 드라이 아이스의 조각 (2.9 g, 66.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (1 mL)의 적가로 켄칭하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 EtOAc (20 mL) 중에 용해시켰다. 유기 상을 1 N NaOH (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 수성 층을 빙수조에서 pH ~2가 될 때까지 진한 HCl로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc (80 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축에 의해 3-브로모-6-에틸-2-플루오로벤조산 (1.10 g, 4.45 mmol, 67% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 247.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (dd, J=6.2, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=6.0, 2.3 Hz, 1H), 2.69 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3H).
571F: tert-부틸 (3R,4S)-3-(3-브로모-6-에틸-2-플루오로벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트를 실시예 566C를 제조하는 것으로 보고된 절차에 따라 제조하였다 (121.4 mg, 0.280 mmol, 86% 수율).
MS ESI m/z 433.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.99 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 6.21 - 6.07 (m, 1H), 5.31 - 5.10 (m, 1H), 4.94 - 4.73 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.91 - 3.54 (m, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 1H), 2.71 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.30 - 1.20 (m, 3H)
571G: tert-부틸 (3R,4S)-3-(6-에틸-2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트를 실시예 566D를 제조하는 것으로 보고된 절차에 따라 제조하였다.
571F: tert-부틸 (3R,4S)-3-(3-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-6-에틸-2-플루오로벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트를 실시예 566E를 제조하는 것으로 보고된 절차에 따라 제조하였다 (168.3 mg, 0.276 mmol, 97% 수율).
MS ESI m/z 555.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.93 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.32 - 6.16 (m, 1H), 5.83 (br s, 2H), 5.33 - 5.11 (m, 1H), 4.98 - 4.75 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.91 - 3.53 (m, 2H), 3.31 - 3.14 (m, 1H), 2.89 - 2.74 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.36 - 1.29 (m, 3H).
571G: 3-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-6-에틸-2-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)벤즈아미드, TFA를 실시예 562E를 제조하는 것으로 보고된 절차에 따라 제조하였다 (146.4 mg, 0.258 mmol, 93% 수율).
MS ESI m/z 455.1 (M+H)+
571: 3-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-6-에틸-2-플루오로-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)부타노일]피롤리딘-3-일]벤즈아미드를 실시예 562를 제조하는 것으로 보고된 절차에 따라 제조하였다 (6.4 mg, 9.7 μmol, 46% 수율).
MS ESI m/z 663.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 - 9.05 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 5.45 - 5.17 (m, 1H), 4.85 - 4.53 (m, 1H), 4.19 - 3.22 (m, 4H, 물과 병합됨), 3.12 - 2.87 (m, 2H), 2.66 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.20 (br t, J=6.7 Hz, 3H).
표 36. 표 36의 화합물을 실시예 562에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다. LC/MS 체류 시간 (RT)은 나타낸 바와 같이 방법 1, 2, 3, 또는 4를 사용하여 분으로 결정하였다. 방법은 제조 섹션의 방법에 기재된다.
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
표 37. 표 37의 화합물을 실시예 569 및 570에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다. LC/MS 체류 시간 (RT)은 나타낸 바와 같이 방법 1, 2, 3, 또는 4를 사용하여 분으로 결정하였다. 방법은 제조 섹션의 방법에 기재된다.
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00433
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
표 38. 표 38의 화합물을 실시예 562에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다. LC/MS 체류 시간 (RT)은 나타낸 바와 같이 방법 1, 2, 3, 또는 4를 사용하여 분으로 결정하였다. 방법은 제조 섹션의 방법에 기재된다.
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
표 39. 표 39의 화합물을 실시예 562 및 571에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다. LC/MS 체류 시간 (RT)은 나타낸 바와 같이 방법 1, 2, 3, 또는 4를 사용하여 분으로 결정하였다. 방법은 제조 섹션의 방법에 기재된다.
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
표 40. 표 40의 화합물을 실시예 562 및 568에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다. LC/MS 체류 시간 (RT)은 나타낸 바와 같이 방법 1, 2, 3, 또는 4를 사용하여 분으로 결정하였다. 방법은 제조 섹션의 방법에 기재된다.
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
Figure pct00470
Figure pct00471
표 41. 표 41의 화합물을 실시예 31, 562, 566, 및 567에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다. LC/MS 체류 시간 (RT)은 나타낸 바와 같이 방법 1, 2, 3, 또는 4를 사용하여 분으로 결정하였다. 방법은 제조 섹션의 방법에 기재된다.
Figure pct00472
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480
Figure pct00481
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
Figure pct00485
Figure pct00486
Figure pct00487
Figure pct00488
Figure pct00489
Figure pct00490
Figure pct00491
Figure pct00492
Figure pct00493
Figure pct00494
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
Figure pct00500
Figure pct00501
Figure pct00502
Figure pct00503
Figure pct00504
Figure pct00505
Figure pct00506
Figure pct00507
Figure pct00508
Figure pct00509
Figure pct00510
Figure pct00511
Figure pct00512
Figure pct00513
Figure pct00514
Figure pct00515
표 42. 표 42의 화합물을 실시예 57, 63, 및 562에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다. LC/MS 체류 시간 (RT)은 나타낸 바와 같이 방법 1, 2, 3, 또는 4를 사용하여 분으로 결정하였다. 방법은 제조 섹션의 방법에 기재된다.
Figure pct00516
Figure pct00517
Figure pct00518
Figure pct00519
Figure pct00520
Figure pct00521
Figure pct00522
Figure pct00523
표 43. 표 43의 화합물을 실시예 57, 63, 및 562에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다. LC/MS 체류 시간 (RT)은 나타낸 바와 같이 방법 1, 2, 3, 또는 4를 사용하여 분으로 결정하였다. 방법은 제조 섹션의 방법에 기재된다.
Figure pct00524
Figure pct00525
Figure pct00526
Figure pct00527
표 44. 표 44의 화합물을 실시예 563에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다. LC/MS 체류 시간 (RT)은 나타낸 바와 같이 방법 1, 2, 3, 또는 4를 사용하여 분으로 결정하였다. 방법은 제조 섹션의 방법에 기재된다.
Figure pct00528
Figure pct00529
Figure pct00530
Figure pct00531
Figure pct00532
Figure pct00533
Figure pct00534
Figure pct00535
Figure pct00536
Figure pct00537
Figure pct00538
Figure pct00539
Figure pct00540
Figure pct00541
Figure pct00542
표 45. 표 45의 화합물을 실시예 57, 63, 및 563에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다. LC/MS 체류 시간 (RT)은 나타낸 바와 같이 방법 1, 2, 3, 또는 4를 사용하여 분으로 결정하였다. 방법은 제조 섹션의 방법에 기재된다.
Figure pct00543
Figure pct00544
Figure pct00545
Figure pct00546
Figure pct00547
표 46. 표 46의 화합물을 실시예 57, 63, 및 563에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다. LC/MS 체류 시간 (RT)은 나타낸 바와 같이 방법 1, 2, 3, 또는 4를 사용하여 분으로 결정하였다. 방법은 제조 섹션의 방법에 기재된다.
Figure pct00548
Figure pct00549
Figure pct00550
Figure pct00551
Figure pct00552
표 47. 표 47의 화합물을 실시예 10에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다. LC/MS 체류 시간 (RT)은 나타낸 바와 같이 방법 1, 2, 3, 또는 4를 사용하여 분으로 결정하였다. 방법은 제조 섹션의 방법에 기재된다.
Figure pct00553
Figure pct00554
표 48. 표 48의 화합물을 실시예 57, 63, 및 562에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다. LC/MS 체류 시간 (RT)은 나타낸 바와 같이 방법 1, 2, 3, 또는 4를 사용하여 분으로 결정하였다. 방법은 제조 섹션의 방법에 기재된다.
Figure pct00555
Figure pct00556
Figure pct00557
표 49. 표 49의 화합물을 실시예 562 및 567에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다. LC/MS 체류 시간 (RT)은 나타낸 바와 같이 방법 1, 2, 3, 또는 4를 사용하여 분으로 결정하였다. 방법은 제조 섹션의 방법에 기재된다.
Figure pct00558
Figure pct00559
Figure pct00560
Figure pct00561
Figure pct00562
표 49. 표 36-49로부터 선택된 실시예에 대한 NMR 데이터
Figure pct00563
Figure pct00564
Figure pct00565
Figure pct00566
Figure pct00567
Figure pct00568
Figure pct00569
Figure pct00570
Figure pct00571
Figure pct00572
Figure pct00573
Figure pct00574
Figure pct00575
Figure pct00576
Figure pct00577
Figure pct00578
Figure pct00579
Figure pct00580
Figure pct00581
Figure pct00582
실시예 1339: N-[(3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-5-[4-아세트아미도-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00583
실시예 564에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
MS ESI m/z 600.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 - 8.48 (m, 3H), 8.20 - 7.90 (m, 1H), 7.64 - 7.35 (m, 1H), 5.44 - 5.18 (m, 1H), 4.89 - 4.59 (m, 1H), 4.05 (br t, J=7.0 Hz, 3H), 4.00 - 3.09 (m, 5H), 2.91 - 2.68 (m, 4H), 2.55 (s, 3H)
실시예 1340: 5-[4-아세트아미도-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)부타노일]피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드.
Figure pct00584
실시예 564에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
MS ESI m/z 690.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 - 7.31 (m, 6H), 5.46 - 5.23 (m, 1H), 4.90 - 4.62 (m, 1H), 4.22 - 3.27 (m, 7H), 3.06 - 2.84 (m, 2H), 2.55 (s, 3H).
실시예 1341: 5-[4-아세트아미도-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일]피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00585
실시예 564에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
MS ESI m/z 622.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 - 7.13 (m, 6H), 5.41 - 5.19 (m, 1H), 4.79 - 4.56 (m, 1H), 4.55 - 4.27 (m, 1H), 4.09 - 2.86 (m, 6H), 2.55 (s, 3H, DMSO와 병합됨), 1.54 (s, 3H).
실시예 1342: N-[(3R,4S)-1-[(1R)-3,3-디플루오로시클로펜탄카르보닐]-4-플루오로피롤리딘-3-일]-5-[4-아세트아미도-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]- 2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00586
실시예 564에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
MS ESI m/z 617.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 - 7.34 (m, 5H), 5.45 - 5.19 (m, 1H), 4.92 - 4.58 (m, 1H), 4.15 - 3.15 (m, 4H), 2.55 (s, 3H, DMSO와 병합됨), 2.41 - 1.69 (m, 7H).
실시예 1343: N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일]피롤리딘-3-일]-5-[4-(2-플루오로-2-메틸프로판아미도)-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00587
실시예 564에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
MS ESI m/z 668.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 - 7.02 (m, 6H), 5.43 - 5.18 (m, 1H), 4.81 - 4.57 (m, 1H), 4.54 - 4.26 (m, 1H), 4.10 - 3.15 (m, 6H), 1.72 - 1.50 (m, 9H).
실시예 1344: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-(1-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00588
실시예 10에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
MS ESI m/z 510.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (br s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.78 - 8.47 (m, 2H), 8.16 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 - 7.24 (m, 5H), 5.36 (br s, 2H), 4.00 (br s, 3H).
실시예 1345: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00589
실시예 563에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
MS ESI m/z 576.5 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.77 - 8.63 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.19 - 4.95 (m, 1H), 4.11 - 3.81 (m, 6H), 3.59 - 3.39 (m, 1H, 물과 병합됨), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 2.89 - 2.68 (m, 4H).
실시예 1346: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드
Figure pct00590
1346A: 5-브로모-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, TFA: CH2Cl2 (2 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.263 mmol)(1549A의 합성을 부디 지칭함)의 용액을 TFA (0.405 mL, 5.26 mmol)를 첨가하고, 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, Et2O 10 mL로 연화처리하였다. 고체를 5-브로모-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, TFA (109.5 mg, 0.253 mmol, 96% 수율)로서 수집하였다.
MS ESI m/z 318.1 (M+H).
1346B: 5-브로모-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일) 피롤리딘-3-일)-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드
Figure pct00591
1346C: 5-브로모-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-메틸프로파노일) 피롤리딘-3-일)-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드
Figure pct00592
THF (3 mL) 중 5-브로모-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (109.6 mg, 0.239 mmol)의 용액에 NaH (33.5 mg, 0.837 mmol)를 첨가하고, 23℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸 아이오다이드 (0.037 mL, 0.598 mmol)에 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 50 mL로 희석하고, 이를 10% LiCl 용액 10x2 mL, 염수 10 mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축에 의해 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-브로모-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드 (27.2 mg, 0.058 mmol, 24% 수율), MS ESI m/z 472.1 (M+H) 및 5-브로모-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드 (13.3 mg, 0.027 mmol, 11% 수율), MS ESI m/z 486.1 (M+H)을 수득하였다.
1346D: N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일) 피롤리딘-3-일)-2-메톡시-N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드: 1,4-디옥산 (1 mL) 중 5-브로모-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드 (23 mg, 0.049 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (12.99 mg, 0.051 mmol), 아세트산칼륨 (7.65 mg, 0.078 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.989 mg, 2.435 μmol)의 탈기된 용액을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 그대로 사용하였다.
1346: 7-브로모-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (13.5 mg, 0.048 mmol), N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시-N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드 (24.95 mg, 0.048 mmol), 인산삼칼륨 (물 중 2 M) (0.072 mL, 0.144 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 - CH2Cl2 부가물 (1.961 mg, 2.402 μmol)의 탈기된 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (7.1 mg, 12 μmol, 25%)을 수득하였다.
MS ESI m/z 594.2 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (br d, J=1.5 Hz, 1H), 8.46 - 8.32 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 - 7.08 (m, 1H), 5.53 - 5.05 (m, 1H), 4.46 - 4.13 (m, 1H), 4.02 - 3.50 (m, 7H, 물과 병합됨), 3.12 - 2.83 (m, 3H), 1.55 (br d, J=6.9 Hz, 3H)
실시예 1347: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드
Figure pct00593
1347A: N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-메틸프로파노일) 피롤리딘-3-일)-2-메톡시-N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드: 디옥산 (1 mL) 중 5-브로모-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드 (1346C,13.3 mg, 0.027 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (7.29 mg, 0.029 mmol), 아세트산칼륨 (4.29 mg, 0.044 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.117 mg, 1.368 μmol)의 탈기된 용액을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. LC-MS은 that 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 그대로 사용하였다.
1347: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드를 1346를 제조하는 것으로 보고된 절차를 사용하여 제조하였다 (2.9 mg, 4.6 μmol, 13% 수율).
MS ESI m/z 608.3 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 8.48 - 8.34 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 5.57 - 5.32 (m, 1H), 5.27 - 4.96 (m, 1H), 4.41 - 3.38 (m, 10H, 물과 병합됨), 3.12 - 2.86 (m, 3H), 1.63 - 1.46 (m, 3H)
실시예 1348 (2R)-1-{5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-2-메톡시피리딘-3-일}-2-[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판-1-온
Figure pct00594
1348A: 7-아이오도-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민: TFA (4.6 mL, 59.7 mmol) 중 5-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-7-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (0.50 g, 0.880 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 하에 135℃에서 25분 동안 가열하였다. TFA를 진공 하에 제거하고, 에테르와 1회 공증발시켰다. 조 생성물을 최소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 (텔레다인-이스코 레디셉 Rf 40 g 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피)에 의해 200 mL 각각의 헥산, 95:5, 90:10, 80:20, 85:15, 300 mL의 80:20, 및 300 mL의 70:30 헥산:EtOAc로 용리시키면서 정제하여 7-아이오도-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (179.9 mg, 0.548 mmol, 62% 수율)을 담황갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 329.0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.9 Hz, 1H).
1348B: tert-부틸 5-브로모-2-메톡시니코티네이트: DMAP (0.074 g, 0.603 mmol)를 디클로로메탄 (8.62 ml) 중 5-브로모-2-메톡시니코틴산 (2.0 g, 8.62 mmol), tert-부탄올 (3.30 ml, 34.5 mmol) 및 DCC (2.67 g, 12.93 mmol)의 부분 용액에 N2 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 플라스크를 소니케이터에 1분 동안 담궜다. 교반을 16시간 동안 계속하였다. 반응물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시키고, 잔류 오일을 에테르 (20 mL)로 희석하였다. 현탁액을 초음파처리에 2분 동안 적용하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 에테르 (20 mL) 중에 용해시키고, 0.45 마이크로미터 나일론 막을 갖는 25 mm 시린지 필터로 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 헥산 (20 mL) 중 완전히 용해시키고, 2분 동안 초음파처리하였다. 소량의 침전물을 0.45 마이크로미터 나일론 막을 갖는 시린지 필터로의 여과에 의해 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 (텔레다인-이스코 레디셉 Rf 80 g 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피)을 사용하여 헥산 중 0-30% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 5-브로모-2-메톡시니코티네이트 (1.6055 g, 5.57 mmol, 65%)를 무색 오일로서 수득하였다.
MS ESI m/z 288.0/290.0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
1348C: tert-부틸 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트: 디옥산 (27 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-2-메톡시니코티네이트 (1.59 g, 5.52 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.68 g, 6.63 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.81 g, 8.29 mmol)의 조합물을 질소로 탈기하였다. 여전히 탈기하는 동안, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.451 g, 0.552 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, EtOAc로 헹구면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 합한 여과물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 (텔레다인-이스코 레디셉 Rf 80 g 칼럼) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 0-30% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (1.6681 g, 4.98 mmol, 90% 수율)를 연회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 254.1 (M+H-82 테트라메틸에틸렌)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.37 - 7.84 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.31 (s, 12H).
1348D: tert-부틸 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트: 인산삼칼륨 (2.0 M 수성 용액) (330 μl, 0.654 mmol) 중 5-아이오도-7-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (71.5 mg, 0.218 mmol) 및 tert-부틸 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트 (94.8 mg, 0.283 mmol)의 조합물을 N2로 탈기하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (17.8 mg, 0.022 mmol)을 첨가하고, 이어서 추가의 N2 탈기를 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, EtOAc 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트에 여과하고, 진공 하에 농축시켜 연황갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 (텔레다인-이스코 레디셉 Rf 12 g 칼럼) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 0-40% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트 (46.5 mg, 0.114 mmol, 52% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 410.3/411.3 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
1348E: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산, TFA: TFA (1985 μl, 25.8 mmol) 중 tert-부틸 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트 (42.2 mg, 0.103 mmol)의 용액을 실온에서 75분 동안 교반하였다. 과량의 TFA를 진공 하에 제거한 다음, 에테르와 2회 공증발시켜, 건조 후, 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산, TFA (44.0 mg, 0.078 mmol, 75% 수율)를 연황색-황갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 354.1/355.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.28 - 7.99 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.99 (s, 3H).
1348: DMF (425 μl) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산, TFA (15.0 mg, 0.042 mmol), (R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-1-아민, HCl (12.13 mg, 0.047 mmol), BOP (22.54 mg, 0.051 mmol) 및 트리에틸아민 (20.71 μl, 0.149 mmol)의 용액을 실온에서 80분 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올로 희석하고, 0.45 마이크로미터 나일론 막을 갖는 시린지 필터로 여과하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 46% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 46-86% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 (2R)-1-{5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-2-메톡시피리딘-3-일}-2-[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판-1-온 (10 mg, 0.017 mmol, 41% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 559.3/560.4 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (br s, 1H), 8.77 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 2H), 5.43 - 5.26 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.48 (br d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 1349: 5-[4-아미노-5-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일]피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00595
1349A: 4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실산, 나트륨 염: THF (5.3 mL), 에탄올 (5.3 mL) 및 1 N 수산화나트륨 (5.3 mL, 5.26 mmol) 중 에틸 4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트 (0.50 g, 1.754 mmol)의 현탁액을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실산, 나트륨 염 (0.4461 g, 1.73 mmol, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 257.0 (M+H)+
1349B: (4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논: 실온에서 DMF 중 4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실산, 나트륨 염 (0.15 g, 0.584 mmol), 3,3-디플루오로아제티딘, HCl (0.060 g, 0.642 mmol) 및 BOP (0.208 g, 0.700 mmol)의 교반 현탁액에 트리에틸아민 (0.33 ml, 2.33 mmol)을 첨가하였다. 교반을 실온에서 2시간 동안 밤새한 다음, 반응 혼합물을 45℃로 135분 동안 가온하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 10% 수성 LiCl 용액을 첨가하였다. 층을 분리하고, EtOAc 층을 10% 수성 LiCl 용액 (2 x), 포화 수성 NaHCO3 용액 (2 x), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 (4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논 (0.1689 g, 0.509 mmol, 87% 수율)을 연황갈색-오렌지색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 333.9 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (br s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.23 - 4.95 (m, 2H), 4.71 - 4.37 (m, 2H).
1349C: tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: 인산삼칼륨 (2.0 M 수성 용액) (406 μl, 0.813 mmol) 및 디옥산 (2.7 mL) 중 (4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논 (90.0 mg, 0.271 mmol) 및 tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (164 mg, 0.3523 mmol)가 충전된 바이알을 N2로 탈기하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (22.1 mg, 0.027 mmol)을 첨가하고, 이어서 질소로 추가로 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 교반을 105℃에서 2.5시간 동안 수행하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, EtOAc 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 담갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 (텔레다인-이스코 레디셉 Rf 24 g 칼럼) 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 각각 50 mL의 헥산 및 80:20 헥산:EtOAc에 이어서 200 mL의 1:1 헥산:EtOAc, 200 mL의 98:2 CH2Cl2:CH3OH 및 100 mL의 95:5 CH2Cl2:CH3OH로 용리시키면서 정제하여 다소 점착성인 황갈색 고체를 수득하였다. 크로마토그래피한 생성물을 에테르 중에 현탁시키고, 2분 동안 초음파처리한 다음, 급속하게 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (98.1 mg, 0.166 mmol, 61% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 591.3/592.3 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (br s, 1H), 8.95 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.49 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.31 (br d, J=1.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.37 - 5.19 (m, 1H), 5.15 - 4.89 (m, 1H), 4.85 - 4.40 (m, 3H), 4.05 (s, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 1H), 3.27 - 3.12 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
1349D: 5-(4-아미노-5-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, TFA 염: TFA (1614 μl) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (95.3 mg, 0.161 mmol)의 용액을 실온에서 55분 동안 교반하였다. 과량의 TFA를 진공 하에 제거한 다음, 에테르와 2회 공증발시켰다. 조 생성물을 에테르 중에 현탁시키고, 2분 동안 초음파처리하고, 여과에 의해 수집하고, 에테르로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 5-(4-아미노-5-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, TFA 염 (127.6 mg, 0.211 mmol, ~100% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 491.2/492.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (br s, 1H), 9.52 - 9.28 (m, 1H), 9.13 - 9.01 (m, 1H), 8.96 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.60 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 - 7.35 (m, 1H), 5.51 - 5.30 (m, 1H), 5.23 - 4.97 (m, 2H), 4.91 - 4.76 (m, 1H), 4.68 - 4.39 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.80 - 3.47 (m, 3H), 3.34 - 3.06 (m, 1H).
1349: DMF (248 μl) 중 5-(4-아미노-5-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, TFA 염 (15.0 mg, 0.025 mmol), (R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판산 (4.3 mg, 0.027 mmol), BOP (13.17 mg, 0.030 mmol) 및 트리에틸아민 (13.8 μl, 0.099 mmol)의 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 0.45 마이크로미터 나일론 막을 갖는 25 mm 시린지 필터로 여과하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 19% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 19-59% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-[4-아미노-5-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일]피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드 (8.8 mg, 11.8 μmol, 47%)를 수득하였다.
MS ESI m/z 631.2/633.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.81 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 8.56 - 8.37 (m, 1H), 8.17 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 1H), 5.42 - 5.16 (m, 1H), 5.02 - 4.80 (m, 2H), 4.75 - 4.59 (m, 2H), 4.52 (br t, J=9.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.47 - 3.32 (m, 1H), 1.56 (s, 3H).
실시예 1350: 5-[4-아미노-5-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00596
DMF (248 μl) 중 5-(4-아미노-5-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, TFA 염 (15.0 mg, 0.025 mmol), 3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (3.72 mg, 0.027 mmol), BOP (13.17 mg, 0.030 mmol) 및 트리에틸아민 (13.84 μl, 0.099 mmol)의 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 0.45 마이크로미터 나일론 막을 갖는 25 mm 시린지 필터로 여과하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 21% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 21-61% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-[4-아미노-5-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드 (9.3 mg, 12.9 μmol, 52% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 609.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (br s, 1H), 8.94 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.81 (dd, J=19.9, 2.3 Hz, 1H), 8.45 (br t, J=8.6 Hz, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 1H), 5.52 - 5.19 (m, 1H), 5.03 - 4.53 (m, 3H), 4.07 / 4.08 (s, 3H, 총), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.80 (br s, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.00 - 2.69 (m, 4H).
실시예 1351: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(1R)-1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00597
실시예 31에 상세한 바와 같이 제조하였다.
MS ESI m/z 543.4 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 - 8.88 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (br t, J=9.3 Hz, 1H), 5.41 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.48 (br d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 1352: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-2-메톡시-N-[(2-페녹시페닐)메틸]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00598
실시예 31에 상세한 바와 같이 제조하였다.
MS ESI m/z 535.5 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.68 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 7.36 (br t, J=7.9 Hz, 2H), 7.29 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 7.17 (br t, J=7.4 Hz, 1H), 7.09 (br t, J=7.3 Hz, 1H), 6.98 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 6.89 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 4.55 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H).
실시예 1353: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-(3-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00599
1 드램 바이알에서 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (20 mg, 0.046 mmol)와, MeOH (0.300 mL) 및 AcOH (0.075 mL)의 혼합물 중 3-메틸인단-1-온 (16.64 mg, 0.114 mmol, 2.5 당량)을 합하였다. 혼합물에 보란-2-피콜린 착물 (19.48 mg, 0.182 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 여과하고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼 = 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배 = 25분에 걸쳐 39-79% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량 = 20 mL/분; 칼럼 온도 = 25℃를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 목적 생성물 (12.7 mg, 49% 수율)을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
MS ESI m/z 570.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (br s, 1H), 8.74 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 5.43 (br s, 0.5H), 5.36 - 5.30 (m, 0.5H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 4.87 - 4.67 (m, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.99 (br s, 3H), 3.77 - 3.57 (m, 2H), 3.48 - 3.31 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.34 - 1.27 (m, 3H).
표 50. 표 50의 화합물을 실시예 1353에 상세된 방법과 유사하게 제조하였다. 목적 생성물로의 낮은 또는 불완전한 전환이 조 반응 혼합물의 분석용 LCMS에 의해 관찰되는 일부 경우에, 추가의 케톤 또는 알데히드 출발 물질 (추가의 2.5 당량) 및/또는 추가의 보란-2-피콜린 착물 (추가의 4 당량)을 조 혼합물에 첨가하면서 생성된 혼합물을 추가로 55℃로 밤새 가열하여 반응 결과를 증진시켰다. 대부분의 경우는 최종 생성물로서 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물을 제공하였다. 부분입체이성질체를 분리하는 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함하고, 이는 알데히드 또는 케톤 출발 물질의 입체화학에 따라 및 정제용 HPLC 결과에 따라 단일 부분입체이성질체 또는 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 플루오린화 탄소 원자에 인접한 탄소 원자에 2급 유리 알콜 모이어티를 보유한 이 표 내의 생성물은 반응 동안 케톤 모이어티의 2급 알콜로의 추가의 환원의 결과였다. 각 실시예의 경우, 매칭된 고정상 칼럼을 사용한 2종의 분석용 LCMS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 사용된 방법(들)은 각 경우에 제시된다. 방법 1 - 6은 제조예 섹션의 방법에 기재된 바와 같다.
Figure pct00600
Figure pct00601
Figure pct00602
Figure pct00603
Figure pct00604
Figure pct00605
Figure pct00606
Figure pct00607
Figure pct00608
Figure pct00609
Figure pct00610
Figure pct00611
Figure pct00612
Figure pct00613
Figure pct00614
Figure pct00615
Figure pct00616
Figure pct00617
실시예 1405: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-(3-히드록시-2,3-디메틸부탄-2-일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00618
0.2-0.5 mL 마이크로웨이브 반응 용기에서, 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (10 mg, 0.023 mmol) 및 2,2,3,3-테트라메틸옥시란 (0.25 mL, 1.949 mmol)을 합하였다. 이어서, 증류된 (150 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 175℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 되돌아가게 하고, 질소 스트림을 통해 농축시켰다. 잔류물을 DMF 2 mL 중에 용해시켰다. 조 물질을 여과하고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼 = 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배 = 20분에 걸쳐 28-68% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량 = 20 mL/분; 칼럼 온도 = 25℃에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 물질 (1.3 mg, 10% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 540.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.16 (br s, 0.5H), 5.05 (br s, 0.5H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.40 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 3.27 - 3.02 (m, 2H), 2.73 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 1.14 (s, 6H), 1.00 (br s, 3H), 0.98 (br s, 3H).
표 51. 표 51의 화합물을 실시예 1405에 상세된 방법과 유사하게 제조하였다. 대부분의 경우에, 반응은 완료되기까지 170-175℃에서 30분 이하가 소요되었다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함하고, 이는 에폭시드 출발 물질의 입체화학에 따라 및 정제용 HPLC 결과에 따라 단일 부분입체이성질체 또는 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 각 실시예의 경우, 매칭된 고정상 칼럼을 사용한 2종의 분석용 LCMS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 사용된 방법(들)은 각 경우에 제시된다. 방법 1 - 6은 제조예 섹션의 방법에 기재된 바와 같다.
Figure pct00619
Figure pct00620
Figure pct00621
Figure pct00622
Figure pct00623
실시예 1416: 메틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00624
1 드램 바이알에서, DMF (0.3 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (15 mg, 0.034 mmol), DIPEA (0.018 mL, 0.102 mmol)을 합하였다. 혼합물을 메틸 클로로포르메이트 (3.17 μL, 3.87 mg, 0.041 mmol)로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 여과하고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼 = 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배 = 20분에 걸쳐 21-61% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량 = 20 mL/분; 칼럼 온도 = 25℃에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 목적 생성물 (9.4 mg, 55% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 498.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.52 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.36 - 5.17 (m, 1H), 4.77 - 4.63 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.39 - 3.23 (m, 1H).
실시예 1417: 2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00625
1 드램 바이알에서, 아세토니트릴 (0.15 mL) 및 DCM (0.15 mL)의 혼합물 중 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (87 mg, 0.341 mmol), 2,2,3,3-테트라플루오로시클로부탄올 (0.049 mL, 0.478 mmol) 및 DIPEA (0.179 mL, 1.024 mmol)를 합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (30 mg, 0.068 mmol)로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 잔류물로 질소 스트림을 통해 농축시키고, DMF 2 mL 중에 재용해시키고, 여과하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼 = 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배 = 20분에 걸쳐 33-73% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량 = 20 mL/분; 칼럼 온도 = 25℃를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 SFC-키랄 크로마토그래피를 사용하여 하기 조건: 기기 = 워터스 100 정제용 SFC; 칼럼 = 키랄 AS, 250 mm x 30 mm, 5-μm 입자; 이동상 = 80% CO2 / 20% MeOH, 0.1% DEA 포함; 유량 = 100 mL/분에 의해 추가로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 목적 생성물 (1.8 mg, 3.0 mmol, 4% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 610.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.84 - 8.72 (m, 1H), 8.54 (br dd, J=6.9, 2.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.44 - 5.24 (m, 2H), 4.90 - 4.68 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.95 - 3.64 (m, 3H), 3.40 - 3.14 (m, 1H), 2.96 - 2.76 (m, 1H).
실시예 1418: (R)-1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00626
1 드램 바이알에서, 아세토니트릴 (0.15 mL) 및 DCM (0.15 mL)의 혼합물 중 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (43.7 mg, 0.171 mmol) 및 (R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-메틸펜탄-2-올 (55.5 mg, 0.239 mmol) 및 DIPEA (0.060 mL, 0.341 mmol)를 합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (15 mg, 0.034 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 질소 스트림에 의해 잔류물로 농축시키고, 잔류물을 TBAF, THF 중 1.0M (0.341 mL, 0.341 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 여과하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼 = 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배 = 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량 = 20 mL/분; 칼럼 온도 = 25℃를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 목적 생성물 (4.5 mg, 23% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 610.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.50 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.33 (br s, 0.5H), 5.22 (br s, 0.5H), 4.76 - 4.62 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.84 - 3.57 (m, 3H), 3.42 (br t, J=5.2 Hz, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 7H).
표 52. 표 52의 화합물을 실시예 1416 또는 실시예 1418 또는 실시예 1418에 상세된 방법과 유사하게 제조하였다. 일부 예를 중성 아민 출발 물질로부터 제조하는 한편, 다른 예는 TFA 염으로서 아민 출발 물질을 사용하였다. 각 반응에 사용된 정량의 DIPEA를 그에 따라 조정하였다. 일부 경우에, 바람직하지 않은 부산물이, 바람직하지 않은 부산물 분자 내에 2종의 새로이 형성된 카르바메이트 모이어티의 존재를 암시하는 질량 이온 단편과의 반응 동안 형성되었음은 LCMS에 의해 관찰되었다. 이들 경우에, 조 반응 혼합물을 잔류물에 질소 스트림을 통해 농축시키고, 메탄올 (1 mL)에 재용해시키고, 이어서 생성된 혼합물을 과량의 탄산칼륨 (대략 100-200 mg)로 처리하고, 교반하면서 45℃에서 밤새 가열하였다. 이 처리는 바람직하지 않은 부산물을 효과적으로 파괴하고, 수성 후처리 및 정제용 HPLC 정제 후 표제 화합물을 수득하였다. 유리 지방족 히드록실 기를 보유한 표 내의 실시예를 실시예 1428에 상세된 유사한 방법에 의해 제조하였다. 표 내의 실시예는 달리 나타내지 않는 한 단일 부분입체이성질체이다. 부분입체이성질체를 실시예 1427에 기재된 것과 유사한 역상 정제용 HPLC에 의해 또는 추가의 SFC 키랄 크로마토그래피에 의해 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 각 실시예의 경우에, 매칭된 고정상 칼럼을 사용한 2종의 분석용 LCMS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 사용된 방법(들)은 각 경우에 나타내어진다. 방법 1 - 6은 제조예 섹션의 방법에 기재된 바와 같다.
Figure pct00627
Figure pct00628
Figure pct00629
Figure pct00630
Figure pct00631
Figure pct00632
Figure pct00633
Figure pct00634
Figure pct00635
Figure pct00636
Figure pct00637
Figure pct00638
실시예 1460: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-(이소프로필술포닐)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00639
DMF (0.5 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (15 mg, 0.034 mmol) 및 휘니그 염기 (0.018 mL, 0.102 mmol)의 혼합물을 이소프로필술포닐 클로라이드 (5.75 μl, 0.051 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼 = 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배 = 25분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량 = 20 mL/분; 칼럼 온도 = 25℃를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 목적 생성물 (11.5 mg, 43% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 546.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.36 (br s, 0.5H), 5.26 (br s, 0.5H), 4.82 - 4.69 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.83 - 3.63 (m, 3H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.7 Hz, 6H).
표 53. 표 53의 화합물을 실시예 1460에 상세된 방법과 유사하게 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다. 각 실시예의 경우, 매칭된 고정상 칼럼을 사용한 2종의 분석용 LCMS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 사용된 방법(들)은 각 경우에 나타내어진다. 방법 1 - 6은 제조예 섹션의 방법에 기재된 바와 같다.
Figure pct00640
Figure pct00641
Figure pct00642
Figure pct00643
Figure pct00644
Figure pct00645
Figure pct00646
Figure pct00647
Figure pct00648
Figure pct00649
Figure pct00650
표 54. 표 54의 화합물을, 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 4 TFA를 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1416 또는 1417에 상세된 방법과 유사하게 제조하였다. 추가의 DIPEA을 이들 반응에 사용하여 출발 물질 중의 4TFA 당량을 보충하였다. 일부 경우에, 바람직하지 않은 부산물이, 바람직하지 않은 부산물 분자 중의 2개의 새로이 형성된 카르바메이트 모이어티의 존재를 암시하는 질량 이온 단편과의 반응 동안 형성되었음은 LCMS에 의해 관찰되었다. 이 경우에, 조 반응 혼합물을 잔류물로 질소 스트림을 통해 농축시키고, 메탄올 (1 mL)에 재용해시키고, 이어서 생성된 혼합물을 과량의 탄산칼륨 (대략 100-200 mg)로 처리하고, 교반하면서 45℃로 밤새 가열하였다. 이 처리는 바람직하지 않은 부산물을 효과적으로 파괴하고, 수성 후처리 및 정제용 HPLC 정제 후 표제 화합물을 수득하였다. 표 내의 실시예는 달리 나타내지 않는 한 단일 부분입체이성질체이다. 부분입체이성질체를 실시예 1417에 기재된 것과 유사하게 역상 정제용 HPLC 또는 추가의 SFC 키랄 크로마토그래피에 의해 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 각 실시예의 경우, 매칭된 고정상 칼럼을 사용한 하기 2종의 분석용 LCMS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 사용된 방법(들)은 각 경우에 나타내어진다. 방법 1-6은 제조예 섹션의 방법에 기재된 바와 같다.
Figure pct00651
Figure pct00652
Figure pct00653
Figure pct00654
Figure pct00655
Figure pct00656
Figure pct00657
Figure pct00658
Figure pct00659
Figure pct00660
Figure pct00661
Figure pct00662
Figure pct00663
Figure pct00664
Figure pct00665
표 55. 표 55의 화합물을, 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 4 TFA를 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1460에 상세된 방법과 유사하게 제조하였다. 추가의 DIPEA를 이들 반응에 사용하여 출발 물질 중의 4TFA 당량을 보충하였다. 표 내의 실시예는 달리 나타내지 않는 한 단일 부분입체이성질체이다. 부분입체이성질체를 실시예 1417에 기재된 것과 유사하게 역상 정제용 HPLC 또는 추가의 SFC 키랄 크로마토그래피에 의해 분리한 경우에, 이들은 개별 항목에 포함된다. 각 실시예의 경우, 매칭된 고정상 칼럼을 사용한 분석용 LCMS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 사용된 방법(들)은 각 경우에 나타내어진다. 방법 1 - 6은 제조예 섹션의 방법에 기재된 바와 같다.
Figure pct00666
Figure pct00667
Figure pct00668
실시예 1545 및 1546: N-((3R,4S)-1-(2-아미노-2-(트리플루오로메틸)펜타노일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미드, 이성질체 1 및 이성질체 2.
Figure pct00669
DMF (910 μl) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (40 mg, 0.091 mmol), 2-아미노-2-(트리플루오로메틸)펜탄산 (20.23 mg, 0.109 mmol), BOP (50.3 mg, 0.114 mmol) 및 휘니그 염기 (47.7 μl, 0.273 mmol)의 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추가의 2-아미노-2-(트리플루오로메틸)펜탄산 (40.5 mg, 0.220 mmol), BOP (100 mg, 0.227 mmol) 및 휘니그 염기 (100 μl, 0.550 mmol)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 역상 정제용 HPLC (워터스 선파이어 C18, 30 x 150 mm, 5 마이크로미터, 용매 A = 95% H2O, 5% 아세토니트릴, 10 mM 아세트산암모늄; 용매 B = 95% 아세토니트릴 (5% H2O, 10 mM 아세트산암모늄; 50 mL/분, 구배 20분에 걸쳐 0-100%B, 4분 동안 100%B 유지))에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 백색 분말 (35.4 mg, 64% 수율) 이성질체 혼합물을 수득하였다. 개별 이성질체를 SFC 키랄 크로마토그래피 (방법 세부 사항: 칼럼 = 키랄팩 IA 정제용 칼럼, 30 x 250mm, 5μm 입자 크기; 이동상 = CO2 중 40% (0.1%DEA) MeOH, 150bar; 온도 = 35℃; 유량 = 30분에 70.0 mL/분, 254nm에서 UV 모니터링; 주입 = 0.5ml, 2:1 MeOH: CHCl3 중 ~17mg/mL (~35mg, 적층 주입에 의해 정제함))에 의해 분리하였다.
실시예 1545: 회백색 고체를 먼저 용리 이성질체 (9.1 mg, 16% 수율)로서 단리시켰다.
MS ESI m/z 607.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.79 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 8.59 - 8.47 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.37 - 5.17 (m, 1H), 4.75 - 4.36 (m, 2H), 4.18 - 4.00 (m, 4H), 3.91 - 3.59 (m, 2H), 3.48 - 3.34 (m, 1H), 3.34 - 3.28 (m, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.65 (td, J=13.1, 4.6 Hz, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 1H), 0.94 - 0.86 (m, 3H).
실시예 1546: 회백색 고체를 제2 용리 이성질체 (15.2 mg, 27% 수율)로서 단리시켰다.
MS ESI m/z 607.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.58 - 8.46 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.36 - 5.17 (m, 1H), 4.85 - 4.54 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.02 - 3.66 (m, 2H), 3.58 - 3.37 (m, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 1H), 1.24 (br s, 1H), 0.93 - 0.84 (m, 3H).
실시예 1547: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-(3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-카르보닐)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00670
표제 화합물을 실시예 27의 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 이 물질을 부분입체이성질체의 혼합물 (14.2 mg, 69% 수율)로서 단리시켰다.
MS ESI m/z 606.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.79 (dd, J=18.0, 2.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.38 - 5.32 (m, 0.5H), 5.27 - 5.21 (m, 0.5H), 4.81 - 4.60 (m, 1H), 4.05 (d, J=5.2 Hz, 3H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.66 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 2H).
실시예 1548: 2,2,2-트리플루오로에틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-(메톡시-d3)니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00671
DMF (0.5 mL) 중 5-(4-아미노-5-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-(메톡시-d3)니코틴아미드, 4 TFA (0.030 g, 0.032 mmol) 및 휘니그 염기 (0.039 mL, 0.225 mmol)의 혼합물을 2,2,2-트리플루오로에틸 클로로포르메이트 (7.82 mg, 0.048 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼 = 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배 = 20분에 걸쳐 31-71% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량 = 20 mL/분; 칼럼 온도 = 25℃에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼 = 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:물 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배 = 15분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량 = 20 mL/분; 칼럼 온도 = 25℃를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (8.8 mg, 28% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 606.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.23 (br s, 1H), 5.37 - 5.22 (m, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 3H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 4.06 - 3.67 (m, 6H), 3.40 - 3.31 (m, 2H).
중간체 1: 7-브로모-5-(피롤리딘-1-일메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
Figure pct00672
아세토니트릴 (3 mL) 중 N-((4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)-N,N-디에틸에탄아미늄 (100 mg, 0.306 mmol), 피롤리딘 (43.5 mg, 0.611 mmol) 및 휘니그 염기 (0.107 mL, 0.611 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 투명한 황색 용액이 형성되었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이를 여과하고, 농축시켜 7-브로모-5-(피롤리딘-1-일메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (65 mg, 0.219 mmol, 72% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 296.1 (M+H)+.
중간체 2: 1-(4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)에탄-1-온
Figure pct00673
A. 1-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)에탄-1-온: 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 4-아미노-N-메톡시-N-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복스아미드 (100 mg, 0.452 mmol)의 혼합물에 메틸마그네슘 브로마이드 (0.226 mL, 0.678 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-40% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 1-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)에탄-1-온 (42 mg, 0.238 mmol, 53% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 177.3 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 - 7.94 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 2.62 (s, 3H).
B. DCM (50 mL) 중 1-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)에탄-1-온 (800 mg, 4.54 mmol)의 혼합물에 NBS (970 mg, 5.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-(4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)에탄-1-온 (900 mg, 3.53 mmol, 78% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 256.8 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 - 8.07 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 2.63 (s, 3H).
중간체 3: 7-브로모-5-(디플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
Figure pct00674
A. 4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르브알데히드: CH2Cl2 (10 mL) 중 (4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메탄올 (400 mg, 1.646 mmol), 데스-마르틴 퍼아이오디난 (838 mg, 1.975 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 30% NaS2O3 및 물로 세척하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 40% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르브알데히드 (350 mg, 1.452 mmol, 88% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.26 (s, 1H).
B. CH2Cl2 (2 mL) 중 4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르브알데히드 (50 mg, 0.207 mmol) 및 DAST (0.137 mL, 1.037 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이를 농축시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 40% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 7-브로모-5-(디플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (21 mg, 0.080 mmol, 39% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 264.9 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.07 - 6.71 (m, 2H).
중간체 4: 7-브로모-5-(디플루오로메톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
Figure pct00675
A. 4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일 4-메틸벤젠술포네이트: PhCH3 (20 mL) 중 4-히드록시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일 4-메틸벤젠술포네이트 (2.5 g, 8.19 mmol) (WO 2006007468), POCl3 (1.145 mL, 12.28 mmol) 및 휘니그 염기 (1.716 mL, 9.83 mmol)의 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 0℃로 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 NaHCO3, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축에 의해 4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일 4-메틸벤젠술포네이트 (2.3 g, 7.10 mmol, 87% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 - 8.09 (m, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.75 - 7.62 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 6.86 - 6.66 (m, 1H), 2.52 - 2.44 (m, 3H)
B. 7-브로모-4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일 4-메틸벤젠술포네이트: THF 중 4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일 4-메틸벤젠술포네이트 (2.2 g, 6.80 mmol), NBS (1.451 g, 8.15 mmol) 및 TFA (0.052 ml, 0.680 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 20% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 7-브로모-4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일 4-메틸벤젠술포네이트 (2.1 g, 5.22 mmol, 77% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 403.7 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 - 8.28 (m, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 2.51 - 2.48 (m, 3H).
C. 4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일 4-메틸벤젠술포네이트: 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 비스(4-메톡시벤질)아민 (153 mg, 0.596 mmol), 7-브로모-4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일 4-메틸벤젠술포네이트 (200 mg, 0.497 mmol) 및 휘니그 염기 (0.174 mL, 0.993 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 의 20% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일 4-메틸벤젠술포네이트 (100 mg, 0.160 mmol, 32% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 625.0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 - 8.04 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.11 - 6.97 (m, 4H), 6.87 - 6.74 (m, 4H), 6.35 - 6.30 (m, 1H), 4.77 - 4.74 (m, 4H), 3.83 (s, 6H), 2.52 - 2.45 (m, 3H).
D. 4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-올: THF (2 mL) 중 4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일 4-메틸벤젠술포네이트 (250 mg, 0.401 mmol) 및 0.5 M 소듐 메톡시드 (3.21 mL, 1.604 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-올 (150 mg, 0.320 mmol, 80% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 468.9 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 - 7.89 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 4H), 6.96 - 6.82 (m, 4H), 6.35 - 6.17 (m, 1H), 4.97 - 4.81 (m, 4H), 3.89 - 3.75 (m, 6H).
E. 7-브로모-5-(디플루오로메톡시)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민: DMF (1 mL) 중 4-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-올 (130 mg, 0.277 mmol) 및 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 (141 mg, 0.692 mmol) 및 DBU (0.104 mL, 0.692 mmol)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 20% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 7-브로모-5-(디플루오로메톡시)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (120 mg, 0.231 mmol, 83% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 520.9 (M+H)+.
F. TFA (2mL) 중 7-브로모-5-(디플루오로메톡시)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (140 mg, 0.270 mmol)의 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 NaHCO3 5 mL를 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 7-브로모-5-(디플루오로메톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (70 mg, 0.251 mmol, 93% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 278.6 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.81 (m, 1H), 7.32 - 6.91 (m, 1H), 6.83 - 6.57 (m, 1H).
중간체 5: 4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00676
디옥산 (3 mL) 중 7-브로모-4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일 4-메틸벤젠술포네이트 (140 mg, 0.348 mmol) 및 수산화암모늄 (0.135 mL, 3.48 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 농축시켜 4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일 4-메틸벤젠술포네이트 (130 mg, 0.339 mmol, 98% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 382.7 (M+H)+.
실시예 1549: 5-{4-아미노-5-[(피롤리딘-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00677
1549A: tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: DMF (5 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (220 mg, 1.077 mmol), 5-브로모-2-메톡시니코틴산 (250 mg, 1.077 mmol), 휘니그 염기 (0.565 mL, 3.23 mmol) 및 BOP (572 mg, 1.293 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 묽은 HCl, 포화 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이어서 이를 50% EtOAc/헥산에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.39 g, 0.932 mmol, 87% 수율)를 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 440.0, 442.0 (M+Na).
1549B: 5-브로모-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 2TFA 염: CH2Cl2 (5 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.39 g, 0.932 mmol) 및 TFA (0.718 mL, 9.32 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 5-브로모-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 2TFA 염 (0.39 g, 0.902 mmol, 97% 수율)을 회색 오일로서 수득하였다.
MS ESI m/z 317.9, 319.9 (M+H)+.
1549C. 5-브로모-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드: DMF (10 mL) 중 5-브로모-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 2 TFA (2.5 g, 5.78 mmol)의 혼합물에 3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (0.945 g, 6.94 mmol), BOP (3.07 g, 6.94 mmol) 및 휘니그 염기 (3.03 mL, 17.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 포화 수성 NaHCO3 20 mL로 희석하였다. 형성된 백색 침전물을 여과하고, 물, 묽은 HCl 및 물로 세척하였다. 백색 고체를 건조시켜 5-브로모-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (2.3 g, 5.27 mmol, 91% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 437.8 (M+H)+.
1549: 디옥산 (2 mL) 중 5-브로모-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (25 mg, 0.057 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (17.46 mg, 0.069 mmol) 및 아세트산칼륨 (16.87 mg, 0.172 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (4.68 mg, 5.73 μmol)을 첨가하고, 반응물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 삼염기성 인산칼륨 (0.086 mL, 0.172 mmol), 7-브로모-5-(피롤리딘-1-일메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (16.97 mg, 0.057 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (4.68 mg, 5.73 μmol)을 첨가하고, 반응물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 이어서, 이것을 추가로 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 7% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 7-47% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃에 의해 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-(피롤리딘-1-일메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (20.3 mg, 0.034 mmol, 60% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 573.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 - 8.84 (m, 1H), 8.84 - 8.67 (m, 1H), 8.63 - 8.46 (m, 1H), 8.12 - 7.96 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 5.45 - 5.13 (m, 1H), 4.97 - 4.52 (m, 3H), 4.12 - 4.01 (m, 3H), 3.99 - 3.04 (m, 9H), 2.89 - 2.65 (m, 4H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 2H).
실시예 1550: 5-[4-아미노-5-({2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일}메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일]피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00678
1550A. 5-브로모-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드: DMF (10 mL) 중 5-브로모-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 2 TFA (1 g, 2.314 mmol), (R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판산 (0.439 g, 2.78 mmol), 휘니그 염기 (1.212 mL, 6.94 mmol) 및 BOP (1.228 g, 2.78 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 건조시켜 5-브로모-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (0.9 g, 1.964 mmol, 85% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 459.7 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 - 8.49 (m, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 1H), 5.36 - 5.12 (m, 1H), 4.72 - 4.54 (m, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 1H), 4.09 - 3.66 (m, 5H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 3H).
1550B. 5-[4-아미노-5-({2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일}메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일]피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드: 실시예 1549에 상세된 방법에 의해 수득하였다.
MS ESI (m/z) 621.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 - 8.88 (m, 1H), 8.78 - 8.66 (m, 1H), 8.64 - 8.43 (m, 1H), 8.12 - 8.00 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.38 - 5.16 (m, 1H), 4.76 - 4.56 (m, 3H), 4.55 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 4.09 - 3.32 (m, 8H), 2.27 - 2.08 (m, 4H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 3H).
실시예 1551: 5-(4-아미노-5-{[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]메틸}피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일]피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00679
1551A. N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드: 디옥산 (10mL) 중 5-브로모-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (440 mg, 0.960 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (293 mg, 1.152 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물을 첨가하고, 반응물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 이를 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드 (450 mg, 0.891 mmol, 93% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 423.8 (M+H)+.
1551. 디옥산 (2 mL) 중 N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드 (25 mg, 0.049 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (0.074 mL, 0.148 mmol) 및 7-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (18.02 mg, 0.049 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (4.04 mg, 4.95 μmol)을 첨가하고, 반응물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 이를 100℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-((3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (8.9 mg, 0.013 mmol, 27% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 663.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 - 8.83 (m, 1H), 8.80 - 8.71 (m, 1H), 8.59 - 8.48 (m, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 6.93 (m, 1H), 5.38 - 5.16 (m, 1H), 4.77 - 4.57 (m, 1H), 4.54 - 4.26 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 3H), 3.97 - 3.01 (m, 6H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 1H), 1.61 - 1.44 (m, 3H).
실시예 1552: 5-(4-아미노-5-{[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]메틸}피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-[(3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00680
1552A. N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드: 디옥산 (15mL) 중 5-브로모-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (1 g, 2.292 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.699 g, 2.75 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.675 g, 6.88 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. PdCl2(dppf) - 디클로로메탄 부가물 (0.187 g, 0.229 mmol)을 첨가하고, 반응물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 이를 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc에 이어서 10% MeOH/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드 (0.7 g, 1.448 mmol, 63% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 401.9 (M+H)+
1552: 디옥산 (2 mL) 중 N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드 (25 mg, 0.052 mmol), 7-브로모-5-((3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (21.73 mg, 0.062 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (0.078 mL, 0.155 mmol)의 혼합물을 탈기하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (4.22 mg, 5.17 μmol)을 첨가하고, 반응물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 이어서, 이것을 100℃에서 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 23% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 23-63% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-((3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (8.5 mg, 0.014 mmol, 26% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 627.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 - 8.87 (m, 1H), 8.83 - 8.71 (m, 1H), 8.59 - 8.38 (m, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 1H), 5.47 - 5.17 (m, 1H), 4.94 - 4.55 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 3H), 4.01 - 3.02 (m, 12H), 2.90 - 2.66 (m, 4H).
실시예 1553: 2,2,2-트리플루오로에틸 (3R,4S)-3-(5-{4-아미노-5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-2-메톡시피리딘-3-아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00681
1553A. 2,2,2-트리플루오로에틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: DMF (5 mL) 중 5-브로모-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 2 TFA (250 mg, 0.46 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 카르보노클로리데이트 (113 mg, 0.694 mmol), 휘니그 염기 (0.101 mL, 0.578 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 이어서, 이것을 건조시켜 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 2,2,2-트리플루오로에틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.563 mmol, 97% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 443.8 (M+H)+.
1553B. 2,2,2-트리플루오로에틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트: 디옥산 (5 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.563 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (172 mg, 0.675 mmol) 및 아세트산칼륨 (166 mg, 1.689 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. PdCl2(dppf) - 디클로로메탄 부가물 (46.0 mg, 0.056 mmol)을 첨가하고, 반응물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 이를 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc에서 10% MeOH/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 2,2,2-트리플루오로에틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트를 담갈색 고체 (200 mg, 0.407 mmol, 73% 수율)로서 수득하였다.
MS ESI m/z 409.9 (M+H)+.
1553: 디옥산 (2 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.061 mmol),7-브로모-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (21.14 mg, 0.061 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (0.092 mL, 0.183 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (4.99 mg, 6.11 μmol)을 첨가하고, 반응물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 이를 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 22% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 22-52% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2,2,2-트리플루오로에틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고체 (17.2 mg, 0.0272mmol, 45% 수율)로서 수득하였다.
MS ESI m/z 631.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 - 8.86 (m, 1H), 8.78 - 8.66 (m, 1H), 8.60 - 8.42 (m, 1H), 8.19 - 8.04 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 5.48 - 5.13 (m, 1H), 4.87 - 4.64 (m, 3H), 4.15 - 4.01 (m, 3H), 3.99 - 3.19 (m, 10H), 2.35 - 1.98 (m, 4H).
실시예 1554: 5-{4-아미노-5-[(아제티딘-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일]피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00682
1554A: tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: DMF (5 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (220 mg, 1.077 mmol), 5-브로모-2-메톡시니코틴산 (250 mg, 1.077 mmol), 휘니그 염기 (0.565 mL, 3.23 mmol) 및 BOP (572 mg, 1.293 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 묽은 HCl, 포화 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 이어서, 이것을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 50% EtOAc/헥산에 의해 정제하여 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.39 g, 0.932 mmol, 87% 수율)를 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 440.0, 442.0 (M+Na).
1554B. tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(아제티딘-1-일메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: 디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.359 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (109 mg, 0.430 mmol) 및 아세트산칼륨 (106 mg, 1.076 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (29.3 mg, 0.036 mmol)을 첨가하고, 반응물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 이를 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 삼염기성 인산칼륨 (0.538 mL, 1.076 mmol), 5-(아제티딘-1-일메틸)-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (101 mg, 0.359 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (29.3 mg, 0.036 mmol)을 첨가하고, 반응물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 이를 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(아제티딘-1-일메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.277 mmol, 77% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 541.1 (M+H).
1554C: 5-(4-아미노-5-(아제티딘-1-일메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 3 TFA 염: TFA (1 mL, 12.98 mmol) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(아제티딘-1-일메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.277 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 5-(4-아미노-5-(아제티딘-1-일메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 3 TFA (150 mg, 0.192 mmol, 69% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 441.0 (M+H)+.
1554: DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(아제티딘-1-일메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 3 TFA (25 mg, 0.037 mmol), (R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판산 (8.55 mg, 0.054 mmol), 휘니그 염기 (0.024 mL, 0.135 mmol) 및 BOP (23.93 mg, 0.054 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 19% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 19-59% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-(아제티딘-1-일메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (8.4 mg, 0.014 mmol, 32% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 581.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 - 8.87 (m, 1H), 8.83 - 8.64 (m, 1H), 8.61 - 8.43 (m, 1H), 8.00 - 7.84 (m, 1H), 7.30 - 6.89 (m, 2H), 5.45 - 5.10 (m, 1H), 4.81 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.26 (m, 1H), 4.09 - 3.47 (m, 6H), 3.47 - 3.01 (m, 6H), 2.19 - 1.95 (m, 2H), 1.66 - 1.45 (m, 3H).
실시예 1555: 2,2,2-트리플루오로에틸 (3R,4S)-3-(5-{4-아미노-5-[(아제티딘-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-2-메톡시피리딘-3-아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00683
DMF (0.5 mL) 중 5-(4-아미노-5-(아제티딘-1-일메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 3 TFA 염 (25 mg, 0.032 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 카르보노클로리데이트 (11.07 mg, 0.068 mmol), 휘니그 염기 (9.91 μl, 0.057 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 26% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 26-66% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2,2,2-트리플루오로에틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(아제티딘-1-일메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.3 mg, 5.32 μmol, 9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 567.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 - 8.82 (m, 1H), 8.82 - 8.70 (m, 1H), 8.60 - 8.35 (m, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.08 - 6.86 (m, 1H), 5.46 - 5.12 (m, 1H), 4.92 - 4.54 (m, 3H), 4.10 - 3.97 (m, 3H), 3.96 - 3.53 (m, 6H), 3.28 - 3.04 (m, 4H), 2.13 - 2.00 (m, 2H).
실시예 1556: 5-{4-아미노-5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)부타노일]피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00684
1556A. tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트: 디옥산 (15 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 0.837 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (255 mg, 1.004 mmol) 및 아세트산칼륨 (246 mg, 2.51 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (68.3 mg, 0.084 mmol)을 첨가하고, 반응물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 이를 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (320 mg, 0.688 mmol, 82% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 327.7 (M+H)+ (LCMS에서 보론산 에스테르는 가수분해되었음).
1556B. tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: 디옥산 (10 mL) 중 7-브로모-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (238 mg, 0.688 mmol), tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (320 mg, 0.688 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (1.032 mL, 2.063 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (56.2 mg, 0.069 mmol)을 첨가하고, 반응물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 이를 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 50%에서 100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 단리키셔 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.232 mmol, 34% 수율)를 회백색 고체로서 단리하였다.
MS ESI m/z 605.2 (M+H)+.
1556C. 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 3 TFA 염: tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.232 mmol) 및 TFA (178 μl, 2.315 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시켜 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 3 TFA 염 (170 mg, 0.201 mmol, 87% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 505.0 (M+H)+.
1556: DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 3 TFA (25 mg, 0.030 mmol), 3,3-비스(트리플루오로메틸)-3-히드록시프로피온산 (6.68 mg, 0.030 mmol), 휘니그 염기 (0.015 mL, 0.089 mmol) 및 BOP (15.67 mg, 0.035 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 16% B에서 0-분 유지, 23분에 걸쳐 16-56% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)부타노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (14.5 mg, 0.020 mmol, 69% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 713.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 - 8.87 (m, 2H), 8.82 - 8.69 (m, 1H), 8.65 - 8.49 (m, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 5.51 - 5.20 (m, 1H), 5.02 - 4.61 (m, 1H), 4.27 - 3.26 (m, 17H), 3.09 - 3.05 (m, 2H).
실시예 1557: 5-{4-아미노-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3R,4S)-1-[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로판카르보닐]-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00685
5-(4-아미노-5-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (18.5 mg, 0.032 mmol)를 워터스 100 정제용 SFC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄 AD, 250 mm x 30 mm, 5-μm 입자; 이동상 60% CO2, 40% IPA, 0.1% DEA 포함; 유량: 100 mL/분을 사용하여 분리하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 제1 용리액 피크를 합하고, 건조시켜 5-(4-아미노-5-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-((S)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (5.6 mg, 29.1%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 581.4 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 - 8.80 (m, 2H), 8.79 - 8.69 (m, 1H), 8.62 - 8.44 (m, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 1H), 5.50 - 5.12 (m, 1H), 4.94 - 4.59 (m, 1H),, 4.35 - 3.14 (m, 12H), 3.12 - 2.93 (m, 1H), 2.08 - 1.70 (m, 2H).
실시예 1558: 5-{4-아미노-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3R,4S)-1-[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로판카르보닐]-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00686
5-(4-아미노-5-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (18.5 mg, 0.032 mmol)를 워터스 100 정제용 SFC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄 AD, 250 mm x 30 mm, 5-μm 입자; 이동상 60% CO2, 40% IPA, 0.1% DEA 포함; 유량: 100 mL/분을 사용하여 분리하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 제2 용리액 피크를 합하고, 건조시켜 5-{4-아미노-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3R,4S)-1-[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로판카르보닐]-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드 (5.9 mg, 31.2%)을 백색 고체로서 수득하였다. 시클로프로판에서의 절대 입체화학은 알려지지 않음.
MS ESI m/z 581.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 - 8.86 (m, 1H), 8.85 - 8.70 (m, 1H), 8.63 - 8.43 (m, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.15 - 6.95 (m, 1H), 5.49 - 5.23 (m, 1H), 4.96 - 4.60 (m, 1H), 4.23 - 3.56 (m, 11H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 3.39 - 3.25 (m, 1H), 3.06 - 2.82 (m, 1H), 2.05 - 1.77 (m, 2H).
실시예 1559: 5-{4-아미노-5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3R,4S)-1-[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로판카르보닐]-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00687
5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (27.5 mmol, 0.045 mmol)를 워터스 100 정제용 SFC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄 AJ, 250 mm x 30 mm, 5-μm 입자; 이동상 80% CO2, 20% MeOH, 0.1% DEA 포함; 유량: 100 mL/분을 사용하여 분리하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 제1 용리액 피크를 합하고, 건조시켜 5-{4-아미노-5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3R,4S)-1-[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로판카르보닐]-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드 (9.2 mg, 32.2%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 609.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 - 9.10 (m, 1H), 8.95 - 8.86 (m, 1H), 8.79 - 8.70 (m, 1H), 8.62 - 8.46 (m, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 1H), 7.72 - 7.40 (m, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 1H), 5.45 - 5.18 (m, 1H), 4.94 - 4.62 (m, 1H), 4.33 - 4.10 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 3H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.89 - 3.55 (m, 3H), 3.32 - 3.12 (m, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 4H), 2.10 - 1.75 (m, 6H).
실시예 1560: 5-{4-아미노-5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3R,4S)-1-[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로판카르보닐]-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00688
5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (27.5 mmol, 0.045 mmol)를 워터스 100 정제용 SFC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄 AJ, 250 mm x 30 mm, 5-μm 입자; 이동상 80% CO2, 20% MeOH, 0.1% DEA 포함; 유량: 100 mL/분을 사용하여 분리하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 제2 용리액 피크를 합하고, 건조시켜 5-{4-아미노-5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3R,4S)-1-[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로판카르보닐]-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드 (9.2 mg, 33.1%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 609.4 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 - 9.06 (m, 1H), 8.97 - 8.88 (m, 1H), 8.85 - 8.72 (m, 1H), 8.62 - 8.47 (m, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.79 - 7.46 (m, 1H), 7.12 - 6.97 (m, 1H), 5.45 - 5.22 (m, 1H), 4.90 - 4.64 (m, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 4H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 1H), 3.06 - 2.84 (m, 1H), 3.30-3.16 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 4H), 2.09 - 1.82 (m, 6H).
실시예 1561: tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-{4-아미노-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-3-플루오로-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00689
1561A. tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-3-플루오로-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: DMF (5 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (324 mg, 1.588 mmol), 5-브로모-3-플루오로-2-메틸벤조산 (370 mg, 1.588 mmol), 휘니그 염기 (832 μl, 4.76 mmol) 및 BOP (843 mg, 1.905 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 묽은 HCl, 포화 NaHCO3 및 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 이어서, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-30% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-3-플루오로-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (530 mg, 1.264 mmol, 80% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 442.9 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.38 - 7.29 (m, 2h), 6.27 - 5.94 (m, 1h), 5.29 - 5.05 (m, 1h), 4.89 - 4.56 (m, 1H), 4.10 - 3.93 (m, 1H), 3.89 - 3.52 (m, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 3H), 1.50 (s, 9H).
1561: 디옥산 (3mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-3-플루오로-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.239 mmol), 아세트산칼륨 (70.2 mg, 0.716 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (72.7 mg, 0.286 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (19.05 mg, 0.024 mmol)을 첨가하고, 반응물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 이를 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 삼염기성 인산칼륨 (0.358 mL, 0.716 mmol), 7-브로모-5-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (76 mg, 0.239 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (19.05 mg, 0.024 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 환류 하에 16시간 동안 가열 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (55 mg, 0.095 mmol, 40% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 578.2 (M+H)+
상기 물질 10 mg을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 33% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 33-73% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (9.4 mg, 93% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 578.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 - 8.68 (m, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 1H), 5.36 - 5.15 (m, 1H), 4.71 - 4.43 (m, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.78 - 3.13 (m, 8H), 2.31 - 2.23 (m, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 9H).
실시예 1562: 5-{4-아미노-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-3-플루오로-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00690
1562A. 5-(4-아미노-5-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸벤즈아미드, 2 TFA 염:
CH2Cl2 (2 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (45 mg, 0.078 mmol) 및 TFA (0.1 ml, 1.298 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 농축시켜 5-(4-아미노-5-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸벤즈아미드, 2 TFA (45 mg, 0.064 mmol, 82% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 478.1 (M+H)+.
1562: DMF (0.5 mL) 중 5-(4-아미노-5-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸벤즈아미드, 2 TFA (15 mg, 0.021 mmol), 2,2-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (2.89 mg, 0.021 mmol), 휘니그 염기 (0.013 mL, 0.076 mmol) 및 BOP (13.46 mg, 0.030 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-3-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (10.2 mg, 0.017 mmol, 81% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 596.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 - 8.72 (m, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 5.43 - 5.19 (m, 1H), 4.82 - 4.46 (m, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 3.96 - 3.05 (m, 9H), 2.94 - 2.67 (m, 4H), 2.33 - 2.22 (m, 3H).
실시예 1563: 5-{4-아미노-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-3-플루오로-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일]피롤리딘-3-일]-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00691
이를 실시예 1562에 상세된 방법에 의해 제조하였다.
MS ESI m/z 618.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 - 8.69 (m, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 5.39 - 5.17 (m, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 1H), 4.46 - 4.22 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.98 - 3.27 (m, 6H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 3H).
실시예 1564: 5-{4-아미노-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3R,4S)-1-(2,2-디플루오로시클로프로판카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-3-플루오로-2-메틸벤즈아미드:
Figure pct00692
이를 실시예 1562에 상세된 방법에 의해 제조하였다.
MS ESI m/z 582.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 - 8.72 (m, 1H), 8.14 - 8.03 (m, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 1H), 5.49 - 5.17 (m, 1H), 4.88 - 4.51 (m, 1H), 4.36 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.97 - 3.24 (m, 7H), 3.14 - 2.85 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 3H), 2.05 - 1.76 (m, 2H).
실시예 1565: 5-{4-아미노-5-[(1Z)-1-(메톡시이미노)에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일]피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00693
MeOH (0.32mL) 중 5-(5-아세틸-4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (15 mg, 0.027 mmol) 및 O-메틸히드록실아민 (6.38 mg, 0.136 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 21% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 21-61% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-((Z)-1-(메톡시이미노)에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (7 mg, 0.012 mmol, 44% 수율)를 백색 고체로서 단리하였다.
MS ESI m/z 583.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 - 9.48 (m, 1H), 9.03 - 8.91 (m, 1H), 8.82 - 8.66 (m, 1H), 8.58 - 8.44 (m, 1H), 8.18 - 8.06 (m, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 1H), 5.40 - 5.11 (m, 1H), 4.80 - 4.57 (m, 1H), 4.55 - 4.20 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 3H), 3.99 - 3.92 (m, 3H), 3.92 - 3.12 (m, 3H), 2.42 - 2.31 (m, 3H), 1.62 - 1.48 (m, 3H).
실시예 1566: 5-{4-아미노-5-시클로프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드:
Figure pct00694
1566A. 5-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드: DCM (2 mL) 중 5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (50 mg, 0.102 mmol) 및 NBS (21.82 mg, 0.123 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 100% EtOAc에서 10%MeOH/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 5-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (20 mg, 0.035 mmol, 34% 수율)를 목적 생성물로서 수득하였다.
MS ESI m/z 570.0 (M+H)+.
1566: 디옥산 (2mL) 중 시클로프로필보론산 (18.14 mg, 0.211 mmol), 5-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (20 mg, 0.035 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (0.070 mL, 0.141 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 그 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (5.75 mg, 7.04 μmol)을 첨가하고, 반응물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 이를 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 24% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 24-64% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-시클로프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (2.2 mg, 3.63 μmol, 10% 수율)를 백색 고체로서 단리하였다.
MS ESI m/z 530.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 - 8.89 (m, 1H), 8.84 - 8.67 (m, 1H), 8.53 - 8.41 (m, 1H), 7.92 - 7.79 (m, 1H), 6.93 - 6.73 (m, 1H), 5.54 - 5.14 (m, 1H), 4.93 - 4.52 (m, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 3H), 3.99 - 2.97 (m, 5H), 2.90 - 2.71 (m, 4H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 1.03 - 0.92 (m, 2H), 0.78 - 0.63 (m, 2H).
실시예 1567: 5-{4-아미노-5-시클로프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일]피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00695
1567A. 5-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드: 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (230 mg, 0.450 mmol) 및 NBS (96 mg, 0.540 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 100% EtOAc에서 10%MeOH/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 5-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (200 mg, 0.339 mmol, 75% 수율)를 목적 생성물로서 단리하였다.
MS ESI m/z 591.9 (M+H)+.
디옥산 (2 mL) 중 트리시클로헥실포스핀 (1.188 mg, 4.23 μmol), 시클로프로필보론산 (18.19 mg, 0.212 mmol) 및 5-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (25 mg, 0.042 mmol)의 1567A 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. Pd(OAc)2 (0.475 mg, 2.117 μmol)를 첨가하고, 반응물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 이를 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 11% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 11-51% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-시클로프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (13.4 mg, 0.023 mmol, 54% 수율)를 백색 고체로서 단리하였다.
MS ESI m/z 552.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 - 8.89 (m, 1H), 8.80 - 8.68 (m, 1H), 8.58 - 8.45 (m, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 5.38 - 5.17 (m, 1H), 4.78 - 4.58 (m, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 3H), 3.98 - 3.28 (m, 3H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 3H), 1.03 - 0.95 (m, 2H), 0.81 - 0.63 (m, 2H).
실시예 1568: 5-[4-아미노-5-(5-시아노피리딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일]피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00696
디옥산 (2 mL) 중 (5-시아노피리딘-3-일)보론산 (6.26 mg, 0.042 mmol), 5-(4-아미노-5-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (25 mg, 0.042 mmol) 및 Na2CO3 (0.064 mL, 0.127 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (4.89 mg, 4.23 μmol)을 첨가하고, 반응물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 이를 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 7-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-(5-시아노피리딘-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (5.1 mg, 8.19 μmol, 19% 수율)를 백색 고체로서 단리하였다.
MS ESI m/z 614.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 - 8.93 (m, 3H), 8.90 - 8.80 (m, 1H), 8.63 - 8.48 (m, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 1H), 5.43 - 5.14 (m, 1H), 4.83 - 4.55 (m, 1H), 4.55 - 4.23 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 3H), 4.02 - 3.11 (m, 3H), 1.61 - 1.50 (m, 3H).
실시예 1569: 5-{4-아미노-5-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일]피롤리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00697
1569A. 5-(4-아미노-5-아이오도피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드: 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (70mg, 0.137 mmol) 및 NIS (30.8 mg, 0.137 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 100% EtOAc에서 10% MeOH/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 5-(4-아미노-5-아이오도피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (75 mg, 0.118 mmol, 86% 수율)를 목적 생성물로서 단리하였다.
MS ESI m/z 638.0 (M+H)+.
1569: N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-아이오도피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (30mg, 0.047 mmol) 및 디시아노아연 (11.05 mg, 0.094 mmol)의 혼합물을 진공 및 질소 (3 x)로 잘 탈기하였다. 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (4.31 mg, 4.71 μmol), [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (6.89 mg, 9.41 μmol) 및 아연 (0.923 mg, 0.014 mmol)을 첨가하였다. 황색 불균질 용액을 탈기하고 (3x), 오일 조에서 150℃에서 침지시키고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 14% B에서 0-분 유지, 22분에 걸쳐 14-54% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-시아노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (3.8 mg, 6.43 μmol, 14% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 537.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 - 8.86 (m, 1H), 8.77 - 8.71 (m, 1H), 8.61 - 8.46 (m, 1H), 8.25 - 8.14 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 5.39 - 5.19 (m, 1H), 4.79 - 4.59 (m, 1H), 4.55 - 4.25 (m, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 3H), 4.01 - 3.31 (m, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 3H).
실시예 1570: 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00698
1570A. tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: DMF (10 mL) 중 5-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤조산 (1 g, 4.02 mmol), tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.820 g, 4.02 mmol), 휘니그 염기 (2.104 mL, 12.05 mmol) 및 BOP (2.131 g, 4.82 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 건조시켜 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (1g, 2.297 mmol, 57% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 459.7(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 - 8.24 (m, 1H), 8.10 - 7.82 (m, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 1H), 5.36 - 5.09 (m, 1H), 4.78 - 4.43 (m, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 3H), 3.79 - 3.07 (m, 4H), 1.51 - 1.35 (m, 9H).
1570B. tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트: 디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (800 mg, 1.838 mmol), 아세트산칼륨 (541 mg, 5.51 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (607 mg, 2.389 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. PdCl2(dppf) - 디클로로메탄 부가물 (150 mg, 0.184 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 1.244 mmol, 68% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 446.0 (M+H)+.
1570C. tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (200mg, 0.352 mmol), 7-브로모-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (122 mg, 0.352 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (0.529 mL, 1.057 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. PdCl2(dppf) - 디클로로메탄 부가물 (28.8 mg, 0.035 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.241 mmol, 69% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 622.3 (M+H)+.
1570D. 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시벤즈아미드, 2 TFA: TFA (2 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.241 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시켜 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시벤즈아미드, 2 TFA (150 mg, 0.200 mmol, 83% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 555.1 (M+H)+.
1570: DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시벤즈아미드, 2 TFA (23 mg, 0.031 mmol), (R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판산 (4.85 mg, 0.031 mmol), BOP (13.57 mg, 0.031 mmol) 및 휘니그 염기 (0.021 mL, 0.123 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시벤즈아미드 (8.8 mg, 0.013 mmol, 43% 수율)를 백색 고체로서 단리하였다.
MS ESI m/z 662.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 - 9.05 (m, 1H), 8.51 - 8.22 (m, 2H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.73 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 1H), 5.36 - 5.16 (m, 1H), 4.81 - 4.54 (m, 1H), 4.54 - 4.24 (m, 1H), 4.15 - 3.50 (m, 9H), 2.73 - 2.56 (m, 4H), 2.14 - 1.94 (m, 4H), 1.61 - 1.44 (m, 3H).
실시예 1571: 5-{4-아미노-5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3R,4S)-4-플루오로-1-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일]피롤리딘-3-일]-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00699
1571A. tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: DMF (10 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.90 mmol), 5-브로모-2-메틸벤조산 (1.053 g, 4.90 mmol), 휘니그 염기 (2.57 mL, 14.69 mmol) 및 BOP (2.60 g, 5.88 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 이를 건조시켜 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.8 g, 4.49 mmol, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 424.8 (M+Na).
1571B. tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-(2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트: 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.5 g, 1.246 mmol), 아세트산칼륨 (0.367 g, 3.74 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.411 g, 1.620 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. PdCl2(dppf) - 디클로로메탄 부가물 (0.102 g, 0.125 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-(2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.115 mmol, 90% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 471.1(M+H)+.
1571C. tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: 디옥산 (10mL) 중 tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-(2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.446 mmol),7-브로모-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (154 mg, 0.446 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (0.669 mL, 1.338 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. PdCl2(dppf) - 디클로로메탄 부가물 (36.4 mg, 0.045 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.238 mmol, 53% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 588.3 (M+H)+.
1571D. 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸벤즈아미드, 2 TFA: TFA (1 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.238 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시켜 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸벤즈아미드, 2 TFA (150 mg, 0.210 mmol, 88% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.
MS ESI m/z 488.1 (M+H)+.
1571: DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸벤즈아미드, 2 TFA (20 mg, 0.028 mmol), (R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판산 (4.42 mg, 0.028 mmol), BOP (14.83 mg, 0.034 mmol) 및 휘니그 염기 (0.020 mL, 0.112 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 몇 방울의 수산화암모늄을 첨가하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 32% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 32-72% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메틸벤즈아미드 (10.6 mg, 0.017 mmol, 59% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 628.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 - 8.99 (m, 1H), 8.84 - 8.52 (m, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 1H), 7.76 - 7.42 (m, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 1H), 7.14 - 6.82 (m, 2H), 5.45 - 5.09 (m, 1H), 4.74 - 4.45 (m, 1H), 4.46 - 4.18 (m, 1H), 4.10 - 3.15 (m, 5H), 2.70 - 2.58 (m, 4H), 2.44 - 2.26 (m, 3H), 2.15 - 1.93 (m, 4H), 1.65 - 1.41 (m, 3H).
실시예 1572: 5-{4-아미노-5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3R,4S)-1-[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로판카르보닐]-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00700
5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸벤즈아미드 (9 mg, 0.015 mmol)를 워터스 100 정제용 SFC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄 IC, 250 mm x 21 mm, 5-μm 입자; 이동상 60% CO2, 40% IPA-ACN, 50-50, 0.1% DEA 포함; 유량: 60 mL/분을 사용하여 분리하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 제1 용리액 피크를 합하고, 건조시켜 5-{4-아미노-5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3R,4S)-1-[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로판카르보닐]-4-플루오로피롤리딘-3-일]-2-메틸벤즈아미드 (2.7 mg, 29% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 592.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 - 9.04 (m, 1H), 8.81 - 8.51 (m, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.92 - 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 1H), 7.09 - 6.87 (m, 1H), 5.52 - 5.08 (m, 1H), 4.92 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.06 (m, 1H), 4.02 - 3.56 (m, 6H), 3.13 - 2.98 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 4H), 2.45 - 2.31 (m, 3H), 2.11 - 1.72 (m, 6H).
실시예 1573: 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-((R)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00701
5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸벤즈아미드 (9 mg, 0.015 mmol)를 워터스 100 정제용 SFC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄 IC, 250 mm x 21 mm, 5-μm 입자; 이동상 60% CO2, 40% IPA-ACN, 50-50, 0.1% DEA 포함; 유량: 60 mL/분을 사용하여 분리하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 제2 용리액 피크를 합하고, 건조시켜 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-((R)-2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸벤즈아미드 (3 mg, 33% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 592.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 - 9.04 (m, 1H), 8.81 - 8.51 (m, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.92 - 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 1H), 7.09 - 6.87 (m, 1H), 5.52 - 5.08 (m, 1H), 4.92 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.06 (m, 1H), 4.02 - 3.56 (m, 6H), 3.13 - 2.98 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 4H), 2.45 - 2.31 (m, 3H), 2.11 - 1.72 (m, 6H).
실시예 1574: 2,2,2-트리플루오로에틸 (3R,4S)-3-[5-(4-아미노-5-{[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]메틸}피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸벤즈아미도]-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00702
1574A. 5-브로모-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸벤즈아미드, TFA 염: tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.748 mmol) 및 TFA (288 μl, 3.74 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시켜 5-브로모-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸벤즈아미드, TFA 염 (300 mg, 0.723 mmol, 97% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 300.8 (M+H)+.
1574B. 2,2,2-트리플루오로에틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: DMF (5 mL) 중 5-브로모-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸벤즈아미드 TFA (300 mg, 0.723 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 카르보노클로리데이트 (141 mg, 0.867 mmol) 및 휘니그 염기 (0.252 mL, 1.445 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 이어서, 이것을 건조시켜 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 2,2,2-트리플루오로에틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.585 mmol, 81% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 428.8 (M+H)+.
1574C. 2,2,2-트리플루오로에틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-(2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트: 디옥산 (2 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에틸 (3R,4S)-3-(5-브로모-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.234 mmol), 아세트산칼륨 (68.9 mg, 0.702 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (77 mg, 0.304 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. PdCl2(dppf) - 디클로로메탄 부가물 (19.12 mg, 0.023 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 이를 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 2,2,2-트리플루오로에틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-(2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.169 mmol, 72% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 475.1 (M+H)+.
1574: 디옥산 (2 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-(2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (25 mg, 0.053 mmol), 7-브로모-5-((4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (19.94 mg, 0.053 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (0.079 mL, 0.158 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. PdCl2(dppf) - 디클로로메탄 부가물 (4.30 mg, 5.27 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 이를 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 34% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 34-74% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 2,2,2-트리플루오로에틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-((4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (9.2 mg, 0.013 mmol, 25% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 646.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 - 9.18 (m, 1H), 8.70 - 8.60 (m, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.78 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 1H), 5.48 - 5.17 (m, 1H), 4.83 - 4.50 (m, 4H), 4.01 - 3.58 (m, 6H), 3.16 - 2.94 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 4H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.54 - 1.37 (m, 2H).
실시예 1575: 2,2,2-트리플루오로에틸 (3R,4S)-3-(5-{4-아미노-5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00703
이를 실시예 1574에 상세된 방법에 의해 제조하였다.
MS ESI m/z 614.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 - 8.60 (m, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 1H), 8.05 - 7.89 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 1H), 5.42 - 5.14 (m, 1H), 4.86 - 4.50 (m, 3H), 4.07 - 3.24 (m, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 3H), 2.32 - 1.94 (m, 4H).
실시예 1576: 2,2,2-트리플루오로에틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00704
이를 실시예 1574에 상세된 방법에 의해 제조하였다.
MS ESI m/z 628.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 - 8.58 (m, 1H), 8.20 - 7.86 (m, 3H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 5.50 - 5.18 (m, 1H), 4.90 - 4.57 (m, 3H), 4.10 - 3.93 (m, 2H), 3.88 - 3.55 (m, 3H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 4H), 3.13 - 3.00 (m, 4H), 2.42 - 2.32 (m, 3H).
실시예 1577: 2,2,2-트리플루오로에틸 (3R,4S)-3-(5-{4-아미노-5-[(모르폴린-4-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00705
이를 실시예 1574에 상세된 방법에 의해 제조하였다.
MS ESI m/z 580.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 - 8.56 (m, 1H), 8.12 - 7.98 (m, 2H), 7.98 - 7.85 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 5.45 - 5.14 (m, 1H), 4.96 - 4.55 (m, 3H), 4.11 - 3.55 (m, 6H), 3.54 - 3.24 (m, 4H), 2.44 - 2.33 (m, 3H), 1.13 - 0.99 (m, 4H).
실시예 1578: 5-{4-아미노-5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일}-N-[(3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00706
1578A. 메틸 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-메틸벤조에이트: 디옥산 (4mL) 중 메틸 4-플루오로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (127 mg, 0.433 mmol), 7-브로모-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (150mg, 0.433 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (0.650 mL, 1.300 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (35.4 mg, 0.043 mmol)을 첨가하고, 반응물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. 이를 100℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 메틸 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-메틸벤조에이트 (130 mg, 0.300 mmol, 69% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 434.1 (M+H)+.
1578B. 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-메틸벤조산: MeOH (5 mL) 중 메틸 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-메틸벤조에이트 (130 mg, 0.300 mmol) 및 NaOH (1.500 mL, 1.500 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl을 사용하여 pH 5로 조정하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 이어서, 이것을 건조시켜 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-메틸벤조산 (118 mg, 0.281 mmol, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 420.0 (M+H)+.
1578C. tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: DMF (10 mL) 중 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-메틸벤조산 (118 mg, 0.281 mmol), tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (57.4 mg, 0.281 mmol), 휘니그 염기 (0.147 mL, 0.844 mmol) 및 BOP (149 mg, 0.338 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 이어서, 이것을 건조시켜 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.248 mmol, 88% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 606.4 (M+H)+.
1578D. 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸벤즈아미드 2 TFA: TFA (1 mL, 12.98 mmol) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.248 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시켜 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸벤즈아미드, 2 TFA (180 mg, 0.245 mmol, 99% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 506.3 (M+H)+.
1578: DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메틸벤즈아미드 2 TFA 염 (20 mg, 0.027 mmol), 3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (3.71 mg, 0.027 mmol), BOP (14.47 mg, 0.033 mmol) 및 휘니그 염기 (0.019 mL, 0.109 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 몇 방울의 수산화암모늄을 첨가하고, 교반을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (9.6 mg, 0.015 mmol, 54% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 624.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 - 9.00 (m, 1H), 8.73 - 8.56 (m, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 2H), 7.74 - 7.38 (m, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 1H), 5.45 - 5.15 (m, 1H), 4.80 - 4.43 (m, 1H), 4.10 - 3.48 (m, 7H), 3.23 - 3.06 (m, 1H), 2.90 - 2.70 (m, 4H), 2.70 - 2.59 (m, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 4H).
실시예 1579: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[1-(2,2-디플루오로시클로프로판카르보닐)-4-플루오로피페리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00707
1579A.tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: DMF (2mL) 중 tert-부틸 3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (61.8 mg, 0.283 mmol), 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산 (100 mg, 0.283 mmol), 휘니그 염기 (0.148 mL, 0.849 mmol) 및 BOP (150 mg, 0.340 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 이어서, 이것을 건조시켜 tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.253 mmol, 89% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 559.3 (M+2Na).
1579B. 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(4-플루오로피페리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 2 TFA: tert-부틸 3-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.253 mmol), TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시켜 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(4-플루오로피페리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 2 TFA 염 (140 mg, 0.205 mmol, 81% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 454.2 (M+H)+.
1579: DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(4-플루오로피페리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 2 TFA (20 mg, 0.029 mmol), 2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복실산 (3.58 mg, 0.029 mmol), BOP (15.58 mg, 0.035 mmol) 및 휘니그 염기 (0.021 mL, 0.117 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 몇 방울의 수산화암모늄을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 23% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 23-63% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르보닐)-4-플루오로피페리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (7.9 mg, 0.013 mmol, 46% 수율)를 수득하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다.
MS ESI m/z 558.1 (M+H)+
방법 2를 사용한 LC/MS 체류 시간 = 1.78분
실시예 1580: 5-[4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일]-N-[(3S,4R)-4-플루오로-1-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일]피페리딘-3-일]-2-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00708
DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(4-플루오로피페리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 2 TFA (20 mg, 0.029 mmol), (R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판산 (4.64 mg, 0.029 mmol), BOP (15.58 mg, 0.035 mmol) 및 휘니그 염기 (0.021 mL, 0.117 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 몇 방울의 수산화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 23% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 23-63% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3S,4R)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (2.5 mg, 4.15 μmol, 14% 수율)를 수득하였다. 피페리딘의 절대 입체화학을 임의적으로 할당하였다.
MS ESI m/z 594.1 (M+H)+
방법 1을 사용한 LC/MS 체류 시간 = 2.48분
표 56. 표 56의 중간체를 7-브로모-5-(피롤리딘-1-일메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민에 상세된 방법에 의해 제조하였다.
Figure pct00709
Figure pct00710
Figure pct00711
Figure pct00712
표 57. 표 57의 화합물을 실시예 1549, 1550, 1551, 1562, 및 1563에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다.
Figure pct00713
Figure pct00714
Figure pct00715
Figure pct00716
Figure pct00717
Figure pct00718
Figure pct00719
Figure pct00720
Figure pct00721
Figure pct00722
Figure pct00723
Figure pct00724
Figure pct00725
표 58. 표 58의 화합물을 실시예 1554 및 1556에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다. LC/MS 체류 시간 (RT)은 나타낸 바와 같이 방법 1, 2, 3, 또는 4를 사용하여 분으로 결정하였다. 방법은 제조 섹션의 방법에 기재된다.
Figure pct00726
Figure pct00727
Figure pct00728
Figure pct00729
Figure pct00730
Figure pct00731
표 59. 표 59의 화합물을 실시예 1570에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다. LC/MS 체류 시간 (RT)은 나타낸 바와 같이 방법 1, 2, 3, 또는 4를 사용하여 분으로 결정하였다. 방법은 제조 섹션의 방법에 기재된다.
Figure pct00732
Figure pct00733
Figure pct00734
Figure pct00735
표 60. 표 60의 화합물을 실시예 1571에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다. LC/MS 체류 시간 (RT)은 나타낸 바와 같이 방법 1, 2, 3, 또는 4를 사용하여 분으로 결정하였다. 방법은 제조 섹션의 방법에 기재된다.
Figure pct00736
Figure pct00737
Figure pct00738
Figure pct00739
Figure pct00740
표 61. 표 61의 화합물을 실시예 1578에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다. LC/MS 체류 시간 (RT)은 나타낸 바와 같이 방법 1, 2, 3, 또는 4를 사용하여 분으로 결정하였다. 방법은 제조 섹션의 방법에 기재된다.
Figure pct00741
Figure pct00742
Figure pct00743
표 62.
표 57-61로부터 선택된 실시예에 대한 NMR 데이터
Figure pct00744
Figure pct00745
Figure pct00746
Figure pct00747
Figure pct00748
Figure pct00749
Figure pct00750
Figure pct00751
Figure pct00752
표 63. 표 63의 화합물을 실시예 1579에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다.
Figure pct00753
Figure pct00754
Figure pct00755
실시예 1666: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드.
Figure pct00756
DMF (228 μl) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (10 mg, 0.023 mmol), 티아졸-5-카르복실산 (4.41 mg, 0.034 mmol), HATU (12.98 mg, 0.034 mmol) 및 휘니그 염기 (15.90 μl, 0.091 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-(티아졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (5.7 mg, 0.011 mmol, 46% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 551.15 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.84 - 8.72 (m, 1H), 8.60 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 8.41 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 5.51 - 5.17 (m, 1H), 4.97 - 4.68 (m, 1H), 4.25 (br t, J=9.5 Hz, 1H), 4.05 (br d, J=9.8 Hz, 4H), 3.97 - 3.82 (m, 1H).
표 64. 표 64의 화합물을 실시예 1666에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다. LC/MS 체류 시간 (RT)은 나타낸 바와 같이 방법 1, 2, 3, 또는 4를 사용하여 분으로 결정하였다. 방법은 제조 섹션의 방법에 기재된다.
Figure pct00757
Figure pct00758
Figure pct00759
Figure pct00760
Figure pct00761
Figure pct00762
실시예 1682: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-(2-메틸-3-옥소부탄-2-일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드.
Figure pct00763
DMF (341 μl) 중 3-브로모-3-메틸부탄-2-온 (16.90 mg, 0.102 mmol), 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (15 mg, 0.034 mmol) 및 탄산칼륨 (9.44 mg, 0.068 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 7% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 7-47% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (2.0 mg, 2.7 mmol, 8% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 524.2 (M +H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 - 8.87 (m, 1H), 8.82 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 8.64 - 8.45 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.49 - 5.24 (m, 1H), 4.82 - 4.53 (m, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 3H).
실시예 1683: (E)-5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(에톡시이미노)시클로펜틸)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00764
1683A: DMF (1132 μl) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산 (120 mg, 0.340 mmol), 3-아미노시클로펜탄-1-온, TFA 염 (94 mg, 0.442 mmol), 휘니그 염기 (237 μl, 1.359 mmol) 및 BOP (188 mg, 0.425 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 역상 루나 C18 칼럼 상에서 정제용 HPLC (10 μM, 30x100 mm)에 의해 0-100% B (A: 95% 물/5% 아세토니트릴/10 nM 아세트산암모늄, B: 5% 물/95% 아세토니트릴/10 mM 아세트산암모늄)로 12분에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(3-옥소시클로펜틸)니코틴아미드 (100 mg, 0.230 mmol, 68% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 435.2 (M+H)+.
1683B: 메탄올 (61.4 μl) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(3-옥소시클로펜틸)니코틴아미드 (8 mg, 0.018 mmol) 및 O-에틸히드록실아민 히드로클로라이드 (8.98 mg, 0.092 mmol)의 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물에 의해 10-mM 아세트산암모늄; 구배: 24% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 24-64% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 생성물 (3.3 mg, 0.69 μmol, 37% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 478.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.34 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.34 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 5H), 3.32 (br s, 1H), 2.69 (br dd, J=16.3, 6.9 Hz, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 2.19 - 1.98 (m, 1H), 1.79 (br dd, J=12.4, 7.5 Hz, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 3H).
실시예 1684: (E)-5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-((벤질옥시)이미노)시클로펜틸)-2-메톡시니코틴아미드.
Figure pct00765
실시예 1683과 동일한 방식으로 표제 생성물 (5.0 mg, 9.2 μmol, 52% 수율)을 제조하였다.
ESI (m/z) 540.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.34 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 - 7.25 (m, 5H), 5.03 (s, 2H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.67 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.14 - 1.98 (m, 1H), 1.88 - 1.67 (m, 1H).
실시예 1685: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메톡시니코틴아미드.
Figure pct00766
DMF (283 μl) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산 (10 mg, 0.028 mmol), BOP (15.65 mg, 0.035 mmol), 5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (5.95 mg, 0.034 mmol) 및 휘니그 염기 염기 (14.83 μl, 0.085 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 27% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 27-67% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (4 mg, 16.19 μmol, 22% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 511.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 - 8.96 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.24 - 8.07 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.43 - 7.24 (m, 5H), 4.27 (s, 2H), 4.10 - 3.92 (m, 4H).
실시예 1686: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(5-벤질티아졸-2-일)-2-메톡시니코틴아미드.
Figure pct00767
실시예 1685와 동일한 방식으로 표제 생성물 (6.0 mg, 11.4 μmol, 41% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 526.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.41 - 7.15 (m, 7H), 4.14 (s, 2H), 4.04 (s, 3H).
실시예 1687: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((1SR,3RS)-3-(4-브로모페닐)시클로펜틸)-2-메톡시니코틴아미드.
Figure pct00768
실시예 16985와 동일한 방식으로 표제 생성물 (15 mg, 26.1 μmol, 62% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 575.0 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.66 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.36 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.26 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 4.46 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.30 - 1.90 (m, 4H), 1.78 - 1.42 (m, 2H).
실시예 1688: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(3-페닐시클로펜틸)니코틴아미드.
Figure pct00769
실시예 1685와 동일한 방식으로 표제 생성물 (18 mg, 36.3 μmol, 86% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 497.15 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.68 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.43 - 8.30 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 4H), 7.20 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.03 (d, J=4.6 Hz, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.23 (br dd, J=8.7, 3.5 Hz, 1H), 2.18 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 3H).
실시예 1689: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(3-페닐시클로헥실)니코틴아미드.
Figure pct00770
실시예 1685와 동일한 방식으로 표제 생성물 (5.2 mg, 10.2 μmol, 36% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 511.15 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 - 8.85 (m, 1H), 8.78 - 8.64 (m, 1H), 8.40 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 4H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 2.88 (br s, 1H), 2.69 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 2.09 - 1.67 (m, 5H), 1.57 - 1.32 (m, 3H).
실시예 1690: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-히드록시-3-페닐시클로펜틸)-2-메톡시니코틴아미드.
Figure pct00771
실시예 1685와 동일한 방식으로 표제 생성물 (11 mg, 21.5 μmol, 51% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 511.05 (M-H)-
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.93 - 8.85 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.34 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.66 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.58 (br s, 2H), 2.31 (br dd, J=13.7, 8.2 Hz, 2H), 2.15 - 1.80 (m, 4H).
실시예 1691: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(3-페닐시클로헵틸)니코틴아미드.
Figure pct00772
실시예 1685와 동일한 방식으로 표제 생성물 (13 mg, 24.8 μmol, 59% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 525.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 8.66 (dd, J=6.3, 2.3 Hz, 1H), 8.29 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.20 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 4H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 4.29 (br s, 1H), 2.96 (br t, J=10.5 Hz, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.20 - 1.43 (m, 11H).
실시예 1692: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-((1RS,3RS)-3-페닐시클로헥실)니코틴아미드.
Figure pct00773
실시예 1685와 동일한 방식으로 표제 생성물 (10 mg, 19.6 μmol, 47% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 509.2 (M-H)-
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.38 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 4.30 (br d, J=3.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.88 (br t, J=11.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.47 (m, 9H).
실시예 1693: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-((1SR,3RS)-3-페닐시클로헥실)니코틴아미드
Figure pct00774
실시예 1685와 동일한 방식으로 표제 생성물 (8 mg, 15.7 μmol, 37% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 511.10 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.24 - 8.08 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 4H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.69 (br t, J=12.2 Hz, 1H), 2.12 - 1.76 (m, 4H), 1.62 - 1.27 (m, 4H).
실시예 1694: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(1-페닐피페리딘-3-일)니코틴아미드.
Figure pct00775
실시예 1685와 동일한 방식으로 표제 생성물 (7 mg, 13.7 μmol, 33% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 512.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.34 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.23 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.99 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 6.78 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.09 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.57 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 1.99 - 1.75 (m, 2H), 1.66 (br t, J=8.7 Hz, 2H).
실시예 1695: 5-(4-아미노-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-((1SR,3RS)-3-페닐시클로헥실)니코틴아미드
Figure pct00776
실시예 1685와 동일한 방식으로 표제 생성물 (6 mg, 10.4 μmol, 43% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 576.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.16 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.36 - 7.12 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.51 (br d, J=4.6 Hz, 3H), 2.79 - 2.60 (m, 5H), 2.10 - 1.74 (m, 8H), 1.60 - 1.32 (m, 4H).
실시예 1696: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((1SR,3RS)-3-(4-플루오로페닐)시클로헥실)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00777
실시예 1685와 동일한 방식으로 표제 생성물 (15 mg, 28.4 μmol, 68% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 529.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.23 - 8.12 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 7.12 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.87 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.77 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.58 - 1.29 (m, 4H).
실시예 1697: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-((1SR,2RS)-2-페닐시클로프로필)니코틴아미드
Figure pct00778
실시예 1685와 동일한 방식으로 표제 생성물 (15 mg, 32 μmol, 76% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 469.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.52 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.06 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 2.12 (br s, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 1H).
실시예 1698: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((1SR,3RS)-3-(4-클로로페닐)시클로헥실)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00779
실시예 1685와 동일한 방식으로 표제 생성물 (9 mg, 16.5 μmol, 39% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 545.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 3.93 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.50 (m, 16H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 2.07 - 1.71 (m, 4H), 1.56 - 1.30 (m, 4H).
실시예 1699: tert-부틸 (2SR,4SR)-4-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00780
실시예 1685와 동일한 방식으로 표제 생성물 (4.8 mg, 8.5 μmol, 39% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 566.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 - 8.83 (m, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.48 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.39 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (br s, 1H), 3.76 (br dd, J=10.4, 7.0 Hz, 1H), 3.53 (br s, 1H), 3.44 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.11 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 2.38 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
실시예 1700: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3SR,5SR)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00781
DMF (243 μl) 중 3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (5.47 mg, 0.040 mmol) (이를 TFA로 처리시 tert-부틸 (2S,4S)-4-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 수득함), 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-((3S,5S)-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일)니코틴아미드 (17 mg, 0.037 mmol), BOP (20.19 mg, 0.046 mmol) 및 휘니그 염기 염기 (51.0 μl, 0.292 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3S,5S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (10 mg, 0.017 mmol, 46% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 584.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (br s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.56 - 8.45 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.49 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 4.39 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 4.24 (br s, 1H), 4.14 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 3H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 3.58 (br d, J=3.7 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 3H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.75 (br d, J=17.7 Hz, 4H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.04 - 1.84 (m, 1H).
실시예 1701: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3S,5S)-5-((벤질옥시)메틸)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드.
Figure pct00782
실시예 1700와 동일한 방식으로 표제 생성물 (13 mg,19.7 μmol, 48% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 660.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 - 8.82 (m, 1H), 8.75 - 8.60 (m, 1H), 8.54 - 8.40 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 - 7.14 (m, 5H), 4.56 - 4.45 (m, 3H), 4.38 (br s, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 3H), 3.88 (br dd, J=16.8, 6.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.57 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 3.43 - 3.28 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.90 - 2.60 (m, 4H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.92 (br d, J=8.5 Hz, 1H).
실시예 1702: 5-(4-아미노-2-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00783
1,4-디옥산 (2 mL) 중 N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드 (17.50 mg, 0.035 mmol), 7-브로모-2-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (8 mg, 0.035 mmol), K3PO4 (2 M 용액, 51.9 μl, 0.104 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소로 재충전하였다. Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (2.83 mg, 3.46 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 5-(4-아미노-2-플루오로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (4 mg,7.6 mmol, 22% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 530.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (br s, 1H), 8.73 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 8.54 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 8.49 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 1H), 7.19 - 7.04 (m, 2H), 5.34 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 5.23 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 4.79 - 4.59 (m, 1H), 4.49 (br t, J=9.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 4.04 (br s, 3H), 3.99 - 3.70 (m, 2H), 3.59 (br t, J=10.5 Hz, 1H), 3.34 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H).
실시예 1703: 5-(5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00784
1703A: 아세토니트릴 (2456 μl) 중 N-((4-아미노-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)-N,N-디에틸에탄아미늄 브로마이드, 브로마이드 염 (150 mg, 0.368 mmol), 이미다졸 (75 mg, 1.105 mmol) 및 휘니그 염기 염기 (129 μl, 0.737 mmol)의 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 여과한 후, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 역상 루나 C18 칼럼 상에서 정제용 HPLC (10 μM, 30x100 mm)에 의해 0-100% B (A: 95% 물/5% 아세토니트릴/10 nM 아세트산암모늄, B: 5% 물/95% 아세토니트릴/10 mM 아세트산암모늄)로 12분에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (8 mg, 0.027 mmol, 7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z) 293.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (br d, J=2.4 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.50 (s, 2H).
1703: 1,4-디옥산 (2mL) 중 5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (7 mg, 0.024 mmol) N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴아미드 (11.54 mg, 0.024 mmol), K3PO4 (2M, 35.8 μl, 0.072 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하였다. Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (1.950 mg, 2.388 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 5-(5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (11 mg, 13.8 mmol, 58% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 570.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 - 8.98 (m, 1H), 8.94 (br s, 1H), 8.80 - 8.71 (m, 1H), 8.51 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 3H), 7.27 (br s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.07 (br s, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.44 - 5.18 (m, 1H), 4.89 - 4.57 (m, 1H), 4.04 (d, J=6.1 Hz, 3H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 4H).
실시예 1704: 5-(4-아미노-5-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00785
실시예 1703과 동일한 방식으로 표제 생성물 (1.3 mg, 2.2 μmol, 9% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 584.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 - 8.84 (m, 1H), 8.66 (br d, J=16.5 Hz, 1H), 8.56 - 8.44 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.67 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.41 - 5.18 (m, 1H), 4.88 - 4.63 (m, 1H), 4.03 (br d, J=5.8 Hz, 3H), 3.96 - 3.67 (m, 3H), 2.93 - 2.65 (m, 5H), 2.33 (s, 3H).
실시예 1705: 5-(4-아미노-5-((4-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00786
실시예 1703과 동일한 방식으로 표제 생성물 (4.3 mg, 7.4 μmol, 28% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 584.2 (M+H)+.
방법 3을 사용한 LC/MS 체류 시간 = 1.23분
실시예 1706: 5-(4-아미노-5-((4-클로로-1H-이미다졸-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00787
실시예 1703과 동일한 방식으로 표제 생성물 (1.8 mg, 3.0 μmol, 12% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 604.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.65 (br d, J=17.1 Hz, 1H), 8.55 - 8.44 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.72 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.42 - 5.18 (m, 1H), 4.85 - 4.56 (m, 1H), 4.03 (d, J=6.1 Hz, 3H), 3.99 - 3.66 (m, 3H), 3.29 - 3.12 (m, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 4H).
실시예 1707: 5-(5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드.
Figure pct00788
실시예 1703과 동일한 방식으로 표제 생성물 (5.5 mg, 8.0 μmol, 33% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 571.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 - 8.47 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.45 - 5.20 (m, 1H), 4.88 - 4.52 (m, 1H), 4.04 (br d, J=6.1 Hz, 3H), 4.00 - 3.61 (m, 3H), 3.32 - 3.11 (m, 1H), 2.90 - 2.69 (m, 4H).
실시예 1708: 5-(5-((1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00789
실시예 1703과 동일한 방식으로 표제 생성물 (6.0 mg, 9.7 μmol, 37% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 620.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.70 - 8.61 (m, 1H), 8.48 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (br s, 4H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 6.95 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.42 - 5.16 (m, 1H), 4.85 - 4.54 (m, 1H), 4.01 (d, J=5.8 Hz, 3H), 3.97 - 3.66 (m, 3H), 3.30 - 3.11 (m, 1H), 2.91 - 2.69 (m, 4H).
실시예 1709: 5-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드.
Figure pct00790
실시예 1703과 동일한 방식으로 표제 생성물 (5.0 mg, 8.8 μmol, 28% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 570.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.71 (br d, J=18.9 Hz, 1H), 8.51 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 8.07 - 7.86 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.45 - 5.21 (m, 1H), 4.93 - 4.60 (m, 1H), 4.04 (br d, J=6.1 Hz, 3H), 4.00 - 3.68 (m, 3H), 3.32 - 3.12 (m, 1H), 2.93 - 2.69 (m, 4H).
실시예 1710: 5-(5-((1H-테트라졸-1-일)메틸)-4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00791
실시예 1703과 동일한 방식으로 표제 생성물 (2.6 mg, 4.5 μmol, 17% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 572.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 - 9.35 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.73 (br d, J=18.6 Hz, 1H), 8.56 - 8.41 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.64 (br d, J=3.7 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.49 - 5.11 (m, 1H), 4.94 - 4.54 (m, 1H), 4.04 (br d, J=6.1 Hz, 3H), 4.00 - 3.67 (m, 3H), 3.24 - 3.11 (m, 1H), 2.91 - 2.70 (m, 4H).
실시예 1711: 5-(5-((2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00792
실시예 1703과 동일한 방식으로 표제 생성물 (4.0 mg, 7.0 μmol, 26% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 572.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 - 8.96 (m, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.73 (br d, J=17.7 Hz, 1H), 8.50 (br dd, J=11.4, 7.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 - 7.60 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.44 - 5.19 (m, 1H), 4.88 - 4.60 (m, 1H), 4.03 (d, J=5.8 Hz, 3H), 4.00 - 3.68 (m, 3H), 3.31 - 3.11 (m, 1H), 2.91 - 2.66 (m, 4H).
실시예 1712: 5-(4-아미노-5-((4-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00793
실시예 1703과 동일한 방식으로 표제 생성물 (4.0 mg, 6.2 μmol, 28% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 646.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 - 8.77 (m, 1H), 8.60 (br d, J=18.3 Hz, 1H), 8.49 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 8.06 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 - 7.36 (m, 6H), 7.28 (br s, 1H), 6.49 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.43 - 5.16 (m, 1H), 4.86 - 4.60 (m, 1H), 4.02 (br d, J=5.8 Hz, 3H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.63 (br s, 1H), 3.32 - 3.12 (m, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 4H).
실시예 1713: 5-(4-아미노-5-((5-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00794
실시예 1703과 동일한 방식으로 표제 생성물 (4.0 mg, 6.2 μmol, 28% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 646.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.75 (br d, J=16.2 Hz, 1H), 8.50 (br t, J=8.9 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 3H), 7.58 (br s, 1H), 7.36 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.15 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.44 - 5.19 (m, 1H), 4.88 - 4.56 (m, 1H), 4.04 (d, J=5.8 Hz, 3H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 1H), 3.63 (br s, 1H), 3.26 (br t, J=10.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.89 - 2.66 (m, 4H).
실시예 1714: 5-(4-아미노-5-((메톡시아미노)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00795
실시예 1703과 동일한 방식으로 표제 생성물 (6.8 mg, 12.4 μmol, 34% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 549.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 - 8.89 (m, 1H), 8.81 (br d, J=18.9 Hz, 1H), 8.51 (br dd, J=11.6, 7.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.45 - 5.20 (m, 1H), 4.89 - 4.61 (m, 1H), 4.19 (br s, 2H), 4.04 (br d, J=5.8 Hz, 3H), 4.01 - 3.69 (m, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.91 - 2.68 (m, 4H).
실시예 1715: 5-(4-아미노-5-((3-옥소테트라히드로피리다진-1(2H)-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00796
실시예 1703과 동일한 방식으로 표제 생성물 (5.0 mg, 8.3 μmol, 55% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 602.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.86 - 8.70 (m, 1H), 8.51 (br dd, J=11.3, 8.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.43 - 5.17 (m, 1H), 4.90 - 4.58 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.04 (br d, J=6.1 Hz, 3H), 4.01 - 3.68 (m, 3H), 3.49 - 3.34 (m, 4H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.93 (br s, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 4H), 2.35 (br t, J=6.6 Hz, 1H).
실시예 1716: 5-(4-아미노-5-((테트라히드로피리다진-1(2H)-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00797
실시예 1703과 동일한 방식으로 표제 생성물 (5.0 mg, 8.5 μmol, 18% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 588.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 - 8.89 (m, 1H), 8.86 - 8.74 (m, 1H), 8.51 (br t, J=8.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.80 (m, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 5.44 - 5.16 (m, 1H), 4.88 - 4.59 (m, 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.04 (br d, J=3.4 Hz, 3H), 4.01 - 3.68 (m, 4H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.93 - 2.69 (m, 6H), 2.08 (br s, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.65 (br s, 1H).
실시예 1717: 2,2,2-트리플루오로에틸 (3R,4S)-3-(5-(4-아미노-5-(모르폴리노메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00798
실시예 1703과 동일한 방식으로 표제 생성물 (4.0 mg, 6.7 μmol, 23% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 596.9 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.53 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.40 - 5.16 (m, 1H), 4.87 - 4.63 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.94 - 3.61 (m, 3H), 3.56 (s, 4H), 3.33 (br d, J=10.7 Hz, 1H).
실시예 1718: 5-(4-아미노-5-(모르폴리노메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00799
실시예 1703과 동일한 방식으로 표제 생성물 (4.0 mg, 6.3 μmol, 22% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 631.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 - 9.37 (m, 1H), 8.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.53 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 - 7.55 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 5.23 (br s, 1H), 4.88 - 4.70 (m, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.74 (br s, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 7H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.35 (br t, J=9.8 Hz, 1H), 2.71 (td, J=10.5, 6.1 Hz, 3H).
실시예 1719: 5-(4-아미노-5-(모르폴리노메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)술포닐)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00800
실시예 1703과 동일한 방식으로 표제 생성물 (4.0 mg, 6.5 μmol, 22% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 617.0 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 - 8.88 (m, 1H), 8.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.56 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 5.38 (br d, J=3.0 Hz, 1H), 5.27 (br s, 1H), 4.86 - 4.69 (m, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.87 (br t, J=9.1 Hz, 1H).
실시예 1720: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(2-(2-페닐모르폴리노)에틸)니코틴아미드
Figure pct00801
1720A: 2-(2-페닐모르폴리노)아세토니트릴: 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 CH3CN (10 mL) 중 2-페닐모르폴린 (569 mg, 3.49 mmol) 및 K2CO3 (530 mg, 3.83 mmol)을 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 2-브로모아세토니트릴 (0.235 mL, 3.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 무색 고밀도 오일 (706 mg, 3.49 mmol, 100% 수율)로서 수득하였다.
MS ESI m/z 203.0 (M+H)+
1720B: 2-(2-페닐모르폴리노)에탄-1-아민: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 THF (10 mL) 중 2-(2-페닐모르폴리노)아세토니트릴 (706 mg, 3.49 mmol)을 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. LiAlH4 (10.47 mL, 10.47 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 무수 Na2SO4를 첨가하고, 이를 버블링이 발생하지 않을 때까지 물의 액적으로 천천히 켄칭하였다 (기체가 발생하고 열이 생성됨!). 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 유기 용액을 농축시켜 목적 생성물 (611 mg, 2.96 mmol, 85% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
1720: DMF (0.5 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴산 (33.7 mg, 0.1 mmol), BOP (66.3 mg, 0.150 mmol), 2-(2-페닐모르폴리노)에탄-1-아민 (20.63 mg, 0.100 mmol) 및 휘니그 염기 염기 (0.087 mL, 0.500 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 반응 혼합물을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 23% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 23-63% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(2-(2-페닐모르폴리노)에틸)니코틴아미드 (11.5 mg, 0.021 mmol, 21% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 526.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 7.26 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 12.3, 9.9 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 2.01 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
실시예 1721: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(2-(3-페닐모르폴리노)에틸)니코틴아미드
Figure pct00802
2-(3-페닐모르폴리노)에탄-1-아민 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴산을 사용하여 실시예 1720에 기재된 방법에 의해 제조하여 표제 생성물 (22.6 mg, 0.041 mmol, 41% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 526.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.40 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41 - 7.17 (m, 5H), 3.86 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 25.7 Hz, 5H), 3.42 - 3.08 (m, 5H), 2.61 (dt, J = 15.0, 8.0 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.07 (dt, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H).
실시예 1722: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(2-(3-페닐피페리딘-1-일)에틸)니코틴아미드
Figure pct00803
2-(3-페닐피페리딘-1-일)에탄-1-아민 히드로클로라이드 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산을 사용하여 실시예 1720에 기재된 방법에 의해 제조하여 표제 생성물 (25.0 mg, 0.046, 59% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 540.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27 (p, J = 7.1, 6.5 Hz, 4H), 7.19 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 10.3, 4.4 Hz, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.76 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 2.10 (td, J = 19.2, 18.2, 7.3 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.63 (q, J = 12.4, 10.9 Hz, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H).
실시예 1723: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00804
1723A: 1-벤질-1H-이미다졸-4-아민: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (12 mL) 중 1-벤질-4-니트로-1H-이미다졸 (450 mg, 2.215 mmol) 및 Pd-C (236 mg, 0.221 mmol)를 첨가하여 흑색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선 하에 18시간 동안 처리하였다. 혼합물을 여과하고, EtOAc/MeOH로 세척하였다. 유기 용액을 황갈색 오일로서의 생성물 (382 mg, 2.22 mmol, 100% 수율)로 농축시켰다.
MS ESI m/z 174.0 (M+H)+.
1723: 1-벤질-1H-이미다졸-4-아민 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산을 사용하여 실시예 1685에 기재된 방법에 의해 제조하여 표제 생성물 (5.9 mg, 0.011 mmol, 11% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 509.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 28.8, 8.0 Hz, 7H), 5.19 (s, 2H).
실시예 1724: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸니코틴아미드
Figure pct00805
1-벤질-1H-이미다졸-4-아민 (1723A) 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴산을 사용하여 실시예 1723에 기재된 방법에 의해 제조하여 표제 생성물 (26.0 mg, 0.053 mmol, 53% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 493.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 - 7.28 (m, 6H), 5.22 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).
실시예 1725: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00806
1-벤질-1H-피라졸-3-아민 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산을 사용하여 실시예 1723에 기재된 방법에 의해 제조하여 표제 생성물 (1.2 mg, 0.0024 mmol, 2% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 509.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 - 7.21 (m, 6H), 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.04 (s, 3H).
실시예 1726: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-2-메틸니코틴아미드
Figure pct00807
1-벤질-1H-피라졸-3-아민 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴산을 사용하여 실시예 1723에 기재된 방법에 의해 제조하였다 (16.6 mg, 0.032 mmol, 32% 수율).
MS ESI m/z 493.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 6H), 6.68 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.62 (s, 3H).
실시예 1727: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-메틸니코틴아미드
Figure pct00808
1727A: tert-부틸 (3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필)카르바메이트: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 THF (1.5 mL) 중 tert-부틸 (2-옥소프로필)카르바메이트 (0.173 g, 1 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. (4-플루오로벤질)염화마그네슘 (4.00 mL, 1.0 mmol)을 적가하였다. 생성된 투명한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 직접 다음에 탈보호 단계에 사용하였다.
1727B: 1-아미노-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트, TFA: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (2 mL) 중 tert-부틸 (3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필)카르바메이트 (0.283 g, 1 mmol)를 첨가하여 무색 현탁액을 수득하였다. TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황갈색 황색 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 스트리핑하여 목적 생성물을 황갈색 오일로서 수득하였다.
MS ESI m/z 166.0 (M-H2O)-.
1727: 1-아미노-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴산을 사용하여 실시예 1685에 기재된 방법에 의해 제조하여 표제 생성물 (3.6 mg, 0.0072 mmol, 7% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 503.2 (M+H)+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.44 - 3.15 (m, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).
실시예 1728 및 1729: (비할당된 부분입체이성질체) (5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸피리딘-3-일)(3-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00809
1728/9A: tert-부틸 3-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트: 50 mL 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 THF (4 mL) 중 tert-부틸 3-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (457 mg, 2.143 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. (4-플루오로페닐)브로민화마그네슘 (2.250 mL, 2.250 mmol)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 건조시키고, 무색 고밀도 오일로서의 조 생성물 (766 mg, xx mmol, 100% 질량 회수)로 농축시켰다.
MS ESI m/z 332.2 (M+Na)+.
1728/9B: (4-플루오로페닐)(피페리딘-3-일)메탄올 2,2,2-트리플루오로아세테이트, TFA: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (2 mL) 중 tert-부틸 3-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (254 mg, 0.706 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황갈색 황색 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS 은 2종의 부분입체이성질체를 나타내었다. 휘발성 물질을 스트리핑하여 목적 생성물을 황갈색 오일로수 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
MS ESI (m/z) 210.0 (M+H)+
1728 및 1729: 1-아미노-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트, TFA 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴산을 사용하여 실시예 1685에 기재된 방법에 의해 제조하고, 정제용-LC/MS에 의해 분리하여 표제 생성물 (1728: 7.0 mg, 0.012 mmol, 13% 수율); 1729: 15.5 mg, 0.029 mmol, 29% 수율)을 수득하였다. 각각에 대한 NMR은 부분입체이성질체 혼합물로 인해 할당하기 곤란하였다.
MS ESI m/z 529.2 (M+H)+, 생성물 둘 다에 대함
방법 3을 사용한 LC/MS 체류 시간 = 1.13분
방법 4를 사용한 LC/MS 체류 시간 = 1.16분
실시예 1730: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00810
1-아미노-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1727B) 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산을 사용하여 실시예 1727에 기재된 방법에 의해 제조하여 표제 생성물 (9.4 mg, 0.018 mmol, 18% 수율)을 수득하였다. 각각에 대한 NMR은 부분입체이성질체 혼합물로 인해 할당하기 곤란하였다.
MS ESI m/z 519.2 (M+H)+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.33 (qd, J = 13.3, 5.7 Hz, 1H), 2.75 (s, 2H), 1.05 (s, 3H).
실시예 1731 및 1732: (비할당된 부분입체이성질체) (5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)(3-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00811
1-아미노-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1728B) 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산을 사용하여 실시예 1729/1730에 기재된 방법에 의해 제조하고, 정제용-LC/MS에 의해 분리하여 표제 생성물 (1731: 7.7 mg, 0.014 mmol, 15.% 수율; 1732: 11.3 mg, 0.021 mmol, 22% 수율)을 수득하였다. 각각에 대한 NMR은 부분입체이성질체 혼합물로 인해 할당하기 곤란하였다.
MS ESI m/z 529.2 (M+H)+, 생성물 둘 다에 대함
방법 2를 사용한 LC/MS 체류 시간 = 1.79분
방법 1을 사용한 LC/MS 체류 시간 = 1.88분
실시예 1733 및 1734: (비할당된 부분입체이성질체) (5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)(3-(1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시에틸)피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00812
1733/4A: tert-부틸 3-(1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트: 50 mL 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 THF (4 mL) 중 tert-부틸 3-아세틸피페리딘-1-카르복실레이트 (480 mg, 2.112 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. (4-플루오로페닐)브로민화마그네슘 (2.53 mL, 2.53 mmol)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 건조시키고, 조 생성물 (784.2 mg, 100% 질량 회수)로 무색 고밀도 오일로서 농축시켰다.
MS ESI m/z 346.2 (M+Na)+.
1733/4B: 1-(4-플루오로페닐)-1-(피페리딘-3-일)에탄-1-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트, TFA: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (1.5 mL) 중 tert-부틸 3-(1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (244.2 mg, 0.657 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황갈색 황색 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 스트리핑하여 목적 생성물을 황갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다.
MS ESI m/z 224.0 (M+H)+.
1733 및 1734: 11-(4-플루오로페닐)-1-(피페리딘-3-일)에탄-1-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 및 리튬 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트를 사용하여 실시예 1685에 기재된 방법에 의해 제조하고, 정제용-LC/MS에 의해 분리하여 표제 생성물 (1733:1.8 mg, 0.0028 mmol, 3% 수율; 1734:1.4 mg, 0.0024 mmol, 3% 수율)을 수득하였다. 각각에 대한 NMR은 부분입체이성질체 혼합물로 인해 할당하기 곤란하였다.
MS ESI m/z 559.3 (M+H)+, 생성물 둘 다에 대함
방법 2를 사용한 LC/MS 체류 시간 = 1.64분, 생성물 둘 다의 경우
실시예 1735 및 1736: (비할당된 부분입체이성질체) (5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸피리딘-3-일)(3-(1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시에틸)피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00813
1735 및 1736: 11-(4-플루오로페닐)-1-(피페리딘-3-일)에탄-1-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1733B) 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴산을 사용하여 실시예 1729/1729에 기재된 방법에 의해 제조하고, 정제용-LC/MS에 의해 분리하여 표제 생성물 (1735: 2.4 mg, 0.0038 mmol, 4% 수율; 1736:1.0 mg, 0.0018 mmol, 2% 수율)을 수득하였다. 각각에 대한 NMR은 부분입체이성질체 혼합물로 인해 할당하기 곤란하였다.
MS ESI m/z 543.3 (M+H), 생성물 둘 다에 대함
1735: 방법 2를 사용한 LC/MS 체류 시간 = 1.60분
1736: 방법 2를 사용한 LC/MS 체류 시간 = 1.58분
실시예 1737 및 1738: (비할당된 부분입체이성질체) (5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)(3-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)-3-메틸피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00814
1737/8A: tert-부틸 3-포르밀-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트: 50 mL 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (15 mL) 중 tert-부틸 3-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (0.640 g, 3 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (0.563 mL, 9.00 mmol)를 질소 하에 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 포타슘 tert-부톡시드 (0.438 g, 3.90 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 냉각 조를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 염수로 켄칭하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 무색 오일 (~930 mg)을 수득하였다. 조 물질의 부분을 직접 후속 단계에 사용하였다.
1737/8B: tert-부틸 3-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트: 50 mL 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 THF (8 mL) 중 tert-부틸 3-포르밀-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (682 mg, 3 mmol) (건조 벤젠과 공비혼합함)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. (4-플루오로페닐)브로민화마그네슘 (3.60 mL, 3.60 mmol)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 건조시키고, 조 생성물 (995 mg, 3.0 mmol, 100% 질량 회수)로 무색 고밀도 오일로서 농축시켰다.
MS ESI m/z 346.1 (M+H)+.
1737/8C: (4-플루오로페닐)(3-메틸피페리딘-3-일)메탄올 2,2,2-트리플루오로아세테이트, TFA: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (2 mL) 중 tert-부틸 3-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (320 mg, 0.989 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황갈색 황색 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 스트리핑하여 목적 생성물 (조 328 mg)을 황갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다.
MS ESI m/z 224.2 (M+H)+.
1737 및 1738: (4-플루오로페닐)(3-메틸피페리딘-3-일)메탄올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 및 리튬 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트를 사용하여 실시예 1685에 기재된 방법에 의해 제조하고, 정제용-LC/MS에 의해 분리하여 표제 생성물 (1737: 7.3 mg, 0.012 mmol, 12% 수율; 1738: 7.1 mg, 0.012 mmol, 12% 수율)을 제조하였다. 각각에 대한 NMR은 부분입체이성질체 혼합물로 인해 할당하기 곤란하였다.
MS ESI m/z 559.2 (M+H)+, 생성물 둘 다에 대함
1737: 방법 1을 사용한 LC/MS 체류 시간 = 1.83분
1738: 방법 1을 사용한 LC/MS 체류 시간 = 1.94분
실시예 1739 및 1740: (비할당된 부분입체이성질체) (5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸피리딘-3-일)(3-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)-3-메틸피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00815
(4-플루오로페닐)(3-메틸피페리딘-3-일)메탄올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1737C) 및 리튬 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트를 사용하여 실시예 1737/1738에 기재된 방법에 의해 제조하고, 정제용-LC/MS에 의해 분리하여 표제 생성물 (1739: 2.3 mg, 0.0042 mmol, 4% 수율; 1740: 8.0 mg, 0.014 mmol, 14% 수율)을 수득하였다. 각각에 대한 NMR은 부분입체이성질체 혼합물로 인해 할당하기 곤란하였다.
MS ESI m/z 543.3 (M+H)+, 생성물 둘 다에 대함
1739: 방법 1을 사용한 LC/MS 체류 시간 = 1.94분
1740: 방법 1을 사용한 LC/MS 체류 시간 = 1.73분
실시예 1741: (5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)(3-(4-플루오로벤질)-3-히드록시피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00816
1741A: tert-부틸 3-(4-플루오로벤질)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트: 50 mL 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 THF (2 mL) 중 tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (227 mg, 1.139 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. (4-플루오로벤질)염화마그네슘 (4.78 mL, 1.196 mmol)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 건조시키고, 조 생성물 (317 mg, 1.02 mmol, 90% 조 물질)로 무색 고밀도 오일로서 농축시키고, 이를 그대로 사용하였다.
1741B: 3-(4-플루오로벤질)피페리딘-3-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트, TFA: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, CH2Cl2 (2 mL) 중 tert-부틸 3-(4-플루오로벤질)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (317 mg, 1.025 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황갈색 황색 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 스트리핑하여 목적 생성물 (조 375 mg)을 암색 오일로서 수득하였으며, 이를 그대로 직접 사용하였다.
MS ESI m/z 210.2 (M+H)+.
1741: 3-(4-플루오로벤질)피페리딘-3-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 및 리튬 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트를 사용하여 실시예 1685에 기재된 방법에 의해 제조하고, 정제용-LC/MS에 의해 분리하였다. NMR은 부분입체이성질체 혼합물로 인해 할당하기 곤란하였다.
MS ESI m/z 545.2 (M+H)+
방법 2를 사용한 LC/MS 체류 시간 = 1.86분
실시예 1741: (5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸피리딘-3-일)(3-(4-플루오로벤질)-3-히드록시피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00817
3-(4-플루오로벤질)피페리딘-3-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1741B) 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴산을 사용하여 실시예 1741에 기재된 방법에 의해 제조하여 표제 생성물 (9.1 mg, 0.017 mmol, 17% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 529.2 (M+H)+
방법 2를 사용한 LC/MS 체류 시간 = 1.69분
실시예 1743: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드록시-2-메틸프로필)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00818
1743A: 1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로프-2-엔-1-올: 250 mL 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 THF (20 mL) 중 4-플루오로벤즈알데히드 (1.24 g, 9.99 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 프로프-1-엔-2-일마그네슘 브로마이드 (22 mL, 10.99 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 건조시키고, 약간 황갈색의 오일로서의 조 생성물 (조: 2.12 g)로 농축시켰다. 절반을 저장하고, 절반 (1.06 g)을 후속 반응에 사용하였다.
1743B: (4-플루오로페닐)(2-메틸옥시란-2-일)메탄올: 250 mL 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (20 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로프-2-엔-1-올 (831 mg, 5 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. mCPBA (863 mg, 5.00 mmol)를 16시간 동안 밤새 첨가하였다. 반응 혼합물을 에테르 및 물로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 NaHCO3 용액 및 염수로 3회 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 건조시키고, 조 생성물로 담황색 오일로서 농축시켰다 (836 mg, 4.59 mmol, 조 92% 수율, 두 단계 동안).
1743C: 3-아미노-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1,2-디올: 20 mL 압력 바이알에 (4-플루오로페닐)(2-메틸옥시란-2-일)메탄올 (274 mg, 1.504 mmol)을 첨가하고, MeOH 중 7N 암모니아 (2 mL, 14.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 65℃에서 5시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 목적 생성물을 약간 황갈색의 고밀도 오일 (200 mg, 1.0 mmol, 67% 수율)로서 수득하였다.
MS ESI m/z 200.1 (M+H)+.
1743: 3-아미노-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1,2-디올 및 리튬 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트를 사용하여 실시예 1685에 기재된 방법에 의해 제조하여 표제 생성물 (20.0 mg, 0.036 mmol, 36% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 535.1 (M+H)+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.01 - 8.77 (m, 3H), 8.46 (d, J = 33.5 Hz, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.45 (ddd, J = 8.5, 5.5, 2.6 Hz, 2H), 7.11 (dtd, J = 9.0, 7.1, 6.1, 3.4 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.71 - 4.51 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 10.7, 1.8 Hz, 3H), 1.12 - 0.90 (m, 3H) (2종의 부분입체이성질체의 혼합물).
실시예 1744 및 1745: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드록시-2-메틸프로필)-2-메틸니코틴아미드
Figure pct00819
3-아미노-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1,2-디올 (1743C) 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴산을 사용하여 실시예 1743에 기재된 방법에 의해 제조하고, 정제용-LC/MS에 의해 분리하여 표제 생성물 (1744: 12.8 mg, 0.025 mmol, 25% 수율; 1745: 9.8 mg, 0.018 mmol, 18% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 519.3 (M+H)+, 생성물 둘 다에 대함
1744:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 0.93 (s, 3H).
1745:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 5.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.05 (s, 3H).
실시예 1746: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(2-히드록시-2,4,4-트리메틸펜틸)-2-메틸니코틴아미드
Figure pct00820
1746A: 2-메틸-2-네오펜틸옥시란: 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (80 mL) 중 2,4,4-트리메틸펜트-1-엔 (2.93 g, 26.1 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. mCPBA (5.85 g, 26.1 mmol)를 첨가하고, 이어서 중탄산나트륨 (2.193 g, 26.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 및 물로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 NaHCO3 용액 및 염수로 3회 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 건조시키고, 무색 오일로서의 조 생성물 (3.39 g, 26.1 mmol 조 100% 수율)로 농축시켰다.
1755: 1-아미노-2,4,4-트리메틸펜탄-2-올: 75 mL 압력 병에 2-메틸-2-네오펜틸옥시란 (1.07 g, 8.35 mmol)를 첨가하고, 메탄올 중 7N 암모니아 (15 mL, 105 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 62℃에서 18시간 동안 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 목적 생성물을 약간 황갈색의 오일 (620 mg, 51%)로서 수득하였다. 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
1755: 1-아미노-2,4,4-트리메틸펜탄-2-올 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴산을 사용하여 실시예 1685에 기재된 방법에 의해 제조하여 표제 생성물 (13.3 mg, 0.029 mmol, 29% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 465.2 (M+H)+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ δ 9.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.40 - 3.11 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.56 - 1.37 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).
실시예 1747: (5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)(3-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)-3-히드록시피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00821
1747A: tert-부틸 3-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (6 mL) 중 tert-부틸 3-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1728A) (577 mg, 1.604 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1701 mg, 4.01 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액 (약간의 중아황산나트륨과 혼합됨)로 처리하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 50% EtOAc/헥산로의 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (두 단계 동안 336.4 mg, 1.09 mmol, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 4.22 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.78 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1개의 교환가능한 양성자는 보이지 않음.
1747B: tert-부틸 3-(4-플루오로벤조일)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 DMSO (2 mL) 중 tert-부틸 3-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (151 mg, 0.491 mmol), Cs2CO3 (160 mg, 0.491 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (0.172 mL, 0.983 mmol)를 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 1 atm. 산소 (풍선) 하에 3.5일 (80시간) 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 50% EtOAc/헥산로의 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (123 mg, 0.38 mmol, 77% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI m/z 346.1 (M+Na)+
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 - 8.19 (m, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 4.23 - 3.91 (m, 2H), 3.38 (br, 1H), 2.87 (ddd, J = 13.7, 11.4, 3.2 Hz, 1H), 2.10 - 1.83 (m, 3H), 1.58 (d, J = 31.4 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.37 - 1.27 (m, 1H).
1747C: tert-부틸 3-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트: 20 mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (1 mL) 중 tert-부틸 3-(4-플루오로벤조일)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.309 mmol)를 첨가하여 황색 용액을 수득하였다. NaBH4 (46.8 mg, 1.237 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 스트리핑하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 백색 고체 (101 mg, 0.31 mmol, 100% 수율)로 농축시켰다.
MS ESI m/z 348.1 (M+Na) +.
1747D: 3-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-3-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트, TFA: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (2 mL) 중 tert-부틸 3-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (101 mg, 0.310 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황갈색 황색 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 스트리핑하여 목적 생성물 (조 120 mg)을 황갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 그대로 직접 사용하였다.
MS ESI m/z 226.0 (M+H)+.
1747: 3-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-3-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 및 리튬 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트를 사용하여 실시예 1685에 기재된 방법에 의해 제조하고, 정제용-LC/MS에 의해 분리하여 표제 생성물 (16.7 mg, 0.028 mmol, 37% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 561.1 (M+H)+
방법 1을 사용한 LC/MS 체류 시간 = 1.1분
실시예 1748 및 1749: (비할당된 부분입체이성질체) (5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸피리딘-3-일)(3-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)-3-히드록시피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00822
3-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-3-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1747D) 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴산을 사용하여 실시예 1747에 기재된 방법에 의해 제조하고, 정제용-LC/MS에 의해 분리하여 표제 생성물 (1748: 15.0 mg, 0.027 mmol, 34% 수율; 1749: 8.2 mg, 0.014 mmol, 18% 수율)을 수득하였다. 각각에 대한 NMR은 부분입체이성질체 혼합물로 인해 할당하기 곤란하였다.
MS ESI m/z 545.1 (M+H)+, 생성물 둘 다에 대함
1748: 방법 2를 사용한 LC/MS 체류 시간 = 1.51분
1749: 방법 1을 사용한 LC/MS 체류 시간 = 1.54분
실시예 1750: (5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸피리딘-3-일)(3-(4-플루오로벤질)-3,5-디히드록시피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00823
1750A: tert-부틸 3-(4-플루오로벤질)-3-히드록시-5-옥소피페리딘-1-카르복실레이트: 오븐-건조된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 THF (5 mL) 중 tert-부틸 3,5-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (580 mg, 2.72 mmol)를 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. NaH (163 mg, 4.08 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 30분 동안 교반하였다. (4-플루오로벤질)염화마그네슘 (16.32 mL, 4.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액에 의해 천천히 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 60% EtOAc/헥산로의 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (220 mg, 0.68 mmol, 25%)을 약간 황갈색의 고밀도 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 4.14 (td, J = 11.2, 9.3, 6.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.70 (m, 2H), 3.53 - 3.34 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 2.18 - 1.88 (br, 1H), 1.46 (s, 9H).
1750B: tert-부틸 3-(4-플루오로벤질)-3,5-디히드록시피페리딘-1-카르복실레이트: 20 mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (1 mL) 중 tert-부틸 3-(4-플루오로벤질)-3-히드록시-5-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (88.9 mg, 0.275 mmol)를 첨가하여 황색 용액을 수득하였다. NaBH4 (41.6 mg, 1.100 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 스트리핑하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 황갈색 오일 (85 mg, 0.026 mmol, 95%)로 농축시키고, 이를 그대로 사용하였다.
MS ESI m/z 348.1 (M+Na)+.
1750C: 3-(4-플루오로벤질)피페리딘-3,5-디올 2,2,2-트리플루오로아세테이트, TFA: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (2 mL) 중 tert-부틸 3-(4-플루오로벤질)-3,5-디히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (83 mg, 0.255 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황갈색 황색 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 스트리핑하여 황갈색 오일로서 목적 생성물 (조 100 mg)을 수득하였으며, 이를 그대로 직접 사용하였다.
MS ESI m/z 226.0 (M+H)+.
1750: 3-(4-플루오로벤질)피페리딘-3,5-디올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴산을 사용하여 실시예 1685에 기재된 방법에 의해 표제 생성물 (9.8 mg, 0.017 mmol, 27% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 544.9 (M+H)+
방법 2를 사용한 LC/MS 체류 시간 = 0.88분
실시예 1751: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(5,5,5-트리플루오로-2,4-디히드록시-4-(트리플루오로메틸)펜틸)니코틴아미드
Figure pct00824
1751A: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(옥시란-2-일메틸)프로판-2-올: 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (20 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)펜트-4-엔-2-올 (1.37 g, 6.58 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. mCPBA (1.475 g, 6.58 mmol)를 첨가하고, 이어서 중탄산나트륨 (0.553 g, 6.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 및 물로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 NaHCO3 용액 및 염수로 3회 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 건조시키고, 무색 오일로서의 조 생성물 (1 g, 조 68%, 생성물은 매우 휘발성이거나 또는 수용성일 수 있음)로 농축시켰다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
1751B: 5-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2,4-디올: 75 mL 압력 병에 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(옥시란-2-일메틸)프로판-2-올 (1g, 4.46 mmol)을 첨가하고, MeOH 중 7N 암모니아 (15 mL, 105 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 62℃에서 18시간 동안 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 목적 생성물을 약간 황갈색의 고체 (470 mg, 1.95 mmol 44% 수율)로서 수득하였다. 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
1751: 5-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)펜탄-2,4-디올 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴산을 사용하여 실시예 1685에 기재된 방법에 의해 제조하여 표제 생성물 (13.0 mg, 0.023 mmol, 23% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 561.0 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.63 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.45 - 3.24 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.19 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H).
실시예 1752: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-3-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸니코틴아미드
Figure pct00825
1752A: 2-((4-플루오로페닐)(메톡시)메틸)-2-메틸옥시란: 50 mL 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 THF (4 mL) 중 (4-플루오로페닐)(2-메틸옥시란-2-일)메탄올 (1743B) (342 mg, 1.877 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. NaH (225 mg, 5.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, MeI (0.352 mL, 5.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 천천히 켄칭하였다 (기체 발생!). 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 건조시키고, 조 생성물 (440 mg, 1.88 mmol, 조 물질 >100% 질량)로 담황색 오일로서 농축시켰다.
1752B: 3-아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-메톡시-2-메틸프로판-2-올: 20 mL 압력 바이알에 2-((4-플루오로페닐)(메톡시)메틸)-2-메틸옥시란 (0.184 g, 0.939 mmol)을 첨가하고, MeOH 중 7N 암모니아 (2 mL, 14.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 목적 생성물을 약간 황갈색의 고밀도 오일 (211 mg, 0.094 mmol, 100% 수율)로서 수득하였다.
MS ESI m/z 214.1 (M+H)+.
1752: 3-아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-메톡시-2-메틸프로판-2-올 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴산을 사용하여 실시예 1685에 기재된 방법을 사용하여 제조하여 표제 생성물 (8.3 mg, 0.015 mmol, 15% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 533.0 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 5.8 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 0.96 (s, 3H) 용매 억제로 인해 4개의 양성자가 소실됨.
실시예 1753 및 1753: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-3-메톡시-2-메틸프로필)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00826
3-아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-메톡시-2-메틸프로판-2-올 (1752B) 및 리튬 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트를 사용하여 실시예 1752에 기재된 방법에 의해 제조하고, 정제용-LC/MS에 의해 분리하여 표제 생성물 (1753: 3.1 mg, 0.0057 mmol, 5.7% 수율; 1754: 2.0 mg, 0.035 mmol, 3.5% 수율)을 수득하였다.
1753: MS ESI m/z 549.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 0.93 (s, 3H) (용매 억제로 인해 5개의 양성자가 소실됨).
1754: MS ESI m/z 549.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
실시예 1755: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(5,5,5-트리플루오로-2-히드록시-3-메톡시-2,4-디메틸펜틸)니코틴아미드
Figure pct00827
1755A: 5,5,5-트리플루오로-2,4-디메틸펜트-1-엔-3-올: 50 mL 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 THF (5 mL) 중 3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판알 (636 mg, 5.04 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 프로프-1-엔-2-일마그네슘 브로마이드 (12.11 mL, 6.05 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, Et2O로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 건조시키고, 약간 황갈색의 오일로서의 조 생성물 (578 mg, 68%)로 농축시켰다. 이 물질은 매우 휘발성일 수 있고, 실온에서의 하우스 진공은 일부 생성물을 증발시킬 수 있다. 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
1755B: 3,3,3-트리플루오로-2-메틸-1-(2-메틸옥시란-2-일)프로판-1-올: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (10 mL) 중 5,5,5-트리플루오로-2,4-디메틸펜트-1-엔-3-올 (578 mg, 3.44 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. mCPBA (770 mg, 3.44 mmol)를 첨가하고, 이어서 중탄산나트륨 (289 mg, 3.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 및 물로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 NaHCO3 용액 및 염수로 3회 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 건조시키고, 조 생성물로 무색 오일 (520 mg, 2.82 mmol, 82% 조 수율, 두 단계 동안)로서 농축시켰다.
1755C: 2-메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-1-메톡시-2-메틸프로필)옥시란: 50 mL 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 THF (3 mL) 중 3,3,3-트리플루오로-2-메틸-1-(2-메틸옥시란-2-일)프로판-1-올 (226 mg, 1.227 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. NaH (147 mg, 3.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, MeI (0.230 mL, 3.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 천천히 켄칭하였다 (기체 발생!). 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 조 생성물로 담황색 오일 (400 mg, 1.23 mmol, 100% 질량 회수, 남겨진 일부 용매 포함)로서 농축시키고, 이를 후속 단계에 사용하였다.
1755D: 1-아미노-5,5,5-트리플루오로-3-메톡시-2,4-디메틸펜탄-2-올: 20 mL 압력 바이알에 2-메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-1-메톡시-2-메틸프로필)옥시란 (243 mg, 1.227 mmol) (조 물질)을 첨가하고, MeOH 중 7N 암모니아 (2 mL, 14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 목적 생성물을 약간 황갈색의 고밀도 오일 (135 mg, 0.63 mmol, 51% 수율)로서 수득하였다.
MS ESI m/z 214.1 (M+H)
1755: 1-아미노-5,5,5-트리플루오로-3-메톡시-2,4-디메틸펜탄-2-올 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴산을 사용하여 실시예 1685에 기재된 방법에 의해 제조하여 표제 생성물 (9.7 mg, 0.018 mmol, 18% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 535.3 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.44 - 8.29 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.67 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 72.4 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 1.18 - 1.04 (m, 7H) (2종의 부분입체이성질체: ~2/1의 혼합물).
실시예 1756: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-2-메틸-3-옥소프로필)-2-메틸니코틴아미드
Figure pct00828
DMSO (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드록시-2-메틸프로필)-2-메틸니코틴아미드 (실시예 1753) (87 mg, 0.168 mmol) 및 IBX (70.5 mg, 0.252 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용-LC/MS에 의해 정제하여 표제 생성물 (18.0 mg, 0.033 mmol, 20% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 517.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.52 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.27 (q, J = 5.7 Hz, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
실시예 1757: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(2-플루오로페닐)-2,3-디히드록시-2-메틸프로필)-2-메틸니코틴아미드
Figure pct00829
1757A: 1-(2-플루오로페닐)-2-메틸프로프-2-엔-1-올: 50 mL 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 THF (10 mL) 중 2-플루오로벤즈알데히드 (0.601 g, 4.84 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 프로프-1-엔-2-일마그네슘 브로마이드 (10.7 mL, 5.33 mmol)를 실온에서 1시간 동안 적가하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 건조시키고, 조 생성물 (조: 0.928 g, 4.84 mmol, 100% 수율)로 연한색 오일로서 농축시켰다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.17 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 10.4, 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.21 (dt, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 5.00 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 0.7 Hz, 3H);
19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -119.07.
1757B: (2-플루오로페닐)(2-메틸옥시란-2-일)메탄올: 250 mL 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (20 mL) 중 1-(2-플루오로페닐)-2-메틸프로프-2-엔-1-올 (804 mg, 4.84 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. mCPBA (1085 mg, 4.84 mmol)를 첨가하고, 이어서 중탄산나트륨 (407 mg, 4.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 및 물로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 NaHCO3 용액 및 염수로 3회 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 건조시키고, 조 생성물로 연한색 오일 (830 mg, 4.56 mmol, 두 단계 동안의 94% 조 수율, 부분입체이성질체의 비는 1/1에 근접함)로서 농축시켰다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 6.96 (m, 4H), 5.28 - 4.74 (m, 1H), 3.34 - 3.04 (m, 1H), 2.86 - 2.46 (m, 2H), 1.42 - 1.08 (m, 3H);
19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -117.64, -117.84.
1757C: 3-아미노-1-(2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1,2-디올: 20 mL 압력 바이알에 (2-플루오로페닐)(2-메틸옥시란-2-일)메탄올 (307 mg, 1.685 mmol)을 첨가하고, MeOH 중 7N 암모니아 (3 mL, 21.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 목적 생성물을 약간 황갈색의 고밀도 오일 (340 mg, 1.69 mmol, 100% 수율)로서 수득하였다. 이를 그대로 직접 사용하였다.
1757: 3-아미노-1-(2-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1,2-디올 및 리튬 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트를 사용하여 실시예 1685에 기재된 방법에 의해 제조하였다. NMR은 부분입체이성질체 혼합물로 인해 할당하기 곤란하였다.
MS ESI m/z 519.2 (M+H)
방법 2를 사용한 LC/MS 체류 시간 = 1.35분
실시예 1758: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드록시-2-메틸프로필)-2-메틸니코틴아미드
Figure pct00830
1758A: 1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로프-2-엔-1-올: 50 mL 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 THF (10 mL) 중 3-플루오로벤즈알데히드 (0.611 g, 4.92 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 프로프-1-엔-2-일마그네슘 브로마이드 (10.83 mL, 5.42 mmol)를 실온에서 1시간 동안 적가하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 건조시키고, 연한색 오일로서의 조 생성물 (0.988 g, 4.92 mmol, 100% 조 수율, 약간의 용매가 남음)로 농축시켰다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.98 (tdd, J = 8.5, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 5.21 (dt, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.99 (td, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 1.1 Hz, 3H);
19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -113.15.
1758B: (3-플루오로페닐)(2-메틸옥시란-2-일)메탄올: 250 mL 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (20 mL) 중 1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로프-2-엔-1-올 (818 mg, 4.92 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. mCPBA (1103 mg, 4.92 mmol)를 첨가하고, 이어서 중탄산나트륨 (413 mg, 4.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 및 물로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 NaHCO3 용액 및 염수로 3회 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 건조시키고, 담황색 오일로서 조 생성물로 농축시켰다 (893 mg, 4.92 mmol, 두 단계 동안의 100% 조 수율, 2종의 부분입체이성질체의 비율은 ~1/1임).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 6.88 (m, 4H), 4.61 (d, J = 105.3 Hz, 1H), 3.23 - 2.98 (m, 1H), 2.81 - 2.45 (m, 2H), 1.33 - 1.17 (m, 3H);
19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -112.61, -112.73.
1758C: 3-아미노-1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1,2-디올: 20 mL 압력 바이알에 (3-플루오로페닐)(2-메틸옥시란-2-일)메탄올 (309 mg, 1.696 mmol)을 첨가하고, MeOH 중 7N 암모니아 (3 mL, 21.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 목적 생성물을 약간 황갈색의 고밀도 오일 (400 mg, 1.70 mmol, 100% 질량 회수)로서 수득하였다. 이를 그대로 사용하였다.
1758: 3-아미노-1-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1,2-디올 및 리튬 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트을 사용하여 실시예 1685에 기재된 방법에 의해 제조하여 표제 생성물 (13.0 mg, 0.025 mmol, 25% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 519.1 (M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.30 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.03 (s, 3H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.93.
실시예 1759 및 1760: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드록시-2-메틸프로필)-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00831
3-아미노-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-1,2-디올 (1743C) 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸벤조산을 사용하여 실시예 1743에 기재된 방법에 의해 제조하고, 정제용-LC/MS에 의해 분리하여 표제 생성물 (1759: 6.1 mg, 0.012 mmol, 12% 수율); 1760: 10.7 mg, 0.020 mmol, 20% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 518.0 (M+H), 생성물 둘 다에 대함
1759: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.92 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).
1760: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
실시예 1761 및 1762: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-3-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00832
3-아미노-1-(4-플루오로페닐)-1-메톡시-2-메틸프로판-2-올 (1752B) 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸벤조산을 사용하여 실시예 1752에 기재된 방법에 의해 제조하고, 정제용-LC/MS에 의해 분리하여 표제 생성물 (1761: 7.9 mg, 0.014 mmol, 14% 수율; 1762: 16.1 mg, 0.030 mmol, 30% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 532.1 (M+H), 생성물 둘 다에 대함
1761: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.88 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.51 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.03 (s, 3H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -51.08.
1762: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 88.18 - 7.99 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (t, J = 9.2 Hz, 3H), 7.17 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 0.95 (s, 3H);
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -51.08.
실시예 1763: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(디플루오로메톡시)-3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-메틸니코틴아미드
Figure pct00833
1763A: 1-(1-(디플루오로메톡시)-2-메틸알릴)-4-플루오로벤젠: 20 mL 바이알에 CH2Cl2 (1.8 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로프-2-엔-1-올 (1743A) (0.504 g, 3.03 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. (브로모디플루오로메틸)트리메틸실란 (1.848 g, 9.10 mmol)을 첨가하고, 이어서 아세트산칼륨 (1.786 g, 18.20 mmol)을 첨가하였다. 물 (1.8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 및 물로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 40% EtOAc/헥산으로의 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (286 mg, 1.32 mmol, 44%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.29 (t, J = 75.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.20 (dt, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 5.08 (td, J = 1.5, 0.6 Hz, 1H), 1.65 (t, J = 1.2 Hz, 3H);
19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -82.79 (d, J = 76.5 Hz), -114.14.
1763B: 2-((디플루오로메톡시)(4-플루오로페닐)메틸)-2-메틸옥시란: 250 mL 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (6 mL) 중 1-(1-(디플루오로메톡시)-2-메틸알릴)-4-플루오로벤젠 (286 mg, 1.323 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. mCPBA (296 mg, 1.323 mmol)를 첨가하고, 이어서 중탄산나트륨 (111 mg, 1.323 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 및 물로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 NaHCO3 용액 및 염수로 3회 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 건조시키고, 무색 오일로서의 조 생성물 (320 mg, 1.32 mmol, 100% 조 수율)로 농축시켰다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.58 - 6.10 (m, 1H), 5.48 - 4.79 (m, 2H), 2.96 - 2.68 (m, 1H), 1.67 - 1.24 (m, 3H);
19F NMR (470 MHz, CDCl3) δ -82.16 (d, J = 25.9 Hz), -82.87, -113.35 (d, J = 72.2 Hz), -114.15.
1H NMR은 2종의 이성질체의 혼합물을 나타내었다.
1763C: 3-아미노-1-(디플루오로메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올: 20 mL 압력 바이알에 2-((디플루오로메톡시)(4-플루오로페닐)메틸)-2-메틸옥시란 (307 mg, 1.323 mmol)을 첨가하고, 암모니아 (3 mL, 21.00 mmol) (MeOH 중 7 N)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 목적 생성물을 약간 황갈색의 고밀도 오일 (288 mg, 1.16 mmol, 87% 조 수율, 두 단계 동안)로서 수득하였다. 이를 그대로 직접 사용하였다.
MS ESI m/z 250.1 (M+H)
1763: 3-아미노-1-(디플루오로메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴산을 사용하여 실시예 1685에 기재된 방법에 의해 제조하여 표제 생성물 (24.3 mg, 0.042 mmol, 42% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 569.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 - 8.32 (m, 2H), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (dt, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.20 (td, J = 8.8, 1.7 Hz, 2H), 6.83 - 6.50 (m, 1H), 5.03 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.29 - 3.06 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.07 (d, J = 24.4 Hz, 3H);
19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -51.17 (2종의 이성질체의 혼합물을 나타냄).
실시예 1764 및 1765: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-(디플루오로메톡시)-3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00834
3-아미노-1-(디플루오로메톡시)-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올 (1763C) 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸벤조산을 사용하여 실시예 1763에 기재된 방법에 의해 제조하고, 정제용-LC/MS에 의해 분리하여 표제 생성물 (1764: 2.7 mg, 0.004 mmol, 4% 수율; 1765: 5.3 mg, 0.009 mmol, 9% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 568.2 (M+H), 둘 다의 이성질체에 대함
1764: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 8.06 - 7.92 (m, 3H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 77.2, 74.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.50 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.06 (s, 3H).
1765: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (t, J = 75.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.50 (dd, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
실시예 1766: N-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-4-히드록시부탄아미드
Figure pct00835
1766A: 7-(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 7-브로모-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (400 mg, 1.42 mmol) 및 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (427 mg, 1.708 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (116 mg, 0.142 mmol)에 이어서 2.0 M 인산삼칼륨/H2O (2.14 mL, 4.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기부를 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 결정화하여 7-(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (240 mg, 0.740 mmol, 52% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 325.1 (M+H)+.
1766B: N-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-4-옥소부탄아미드: DMF (1 mL) 중 7-(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (64 mg, 0.197 mmol), 4-(4-클로로페닐)-4-옥소부탄산 (54.6 mg, 0.257 mmol) 및 DIPEA (0.069 mL, 0.395 mmol)의 용액에 HATU (105 mg, 0.276 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 (5 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켜 조 N-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-4-옥소부탄아미드 (56 mg, 0.108 mmol, 55% 수율)를 수득하였다. 물질을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
MS ESI m/z 519.1 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.12 - 8.09 (m, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 2H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 4.13 - 4.12 (m, 3H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 2.94 - 2.91 (m, 2H).
1766: N-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-4-히드록시부탄아미드: THF (1 mL) 중 N-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-4-옥소부탄아미드 (56 mg, 0.108 mmol)의 현탁액에 NaBH4 (12.3 mg, 0.324 mmol)에 이어서 몇 방울의 MeOH를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH를 첨가하여 반응물을 켄칭한 다음, 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 30% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (13.1 mg, 0.025 mmol, 23% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 521.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 - 9.43 (m, 1H), 8.84 - 8.79 (m, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 1H), 7.36 (s, 6H), 4.63 - 4.57 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H).
실시예 1767: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-히드록시-5-메틸헥실)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00836
1767A: tert-부틸 (3-옥소프로필)카르바메이트: CH2Cl2, DMSO 및 DIPEA (6.11 ml, 35.0 mmol) 중 tert-부틸 (3-히드록시프로필)카르바메이트 (1.75 g, 9.99 mmol)의 용액에 피리딘 삼산화황 (3.97 g, 24.97 mmol)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응물은 발열하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 에테르 (100 mL)를 첨가하였다. 유기부를 물 (3 x 80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 tert-부틸 (3-옥소프로필)카르바메이트 (1.2 g, 6.93 mmol, 69% 수율)을 수득하였다. 물질을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.85 - 9.82 (m, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
1767B: tert-부틸 (3-히드록시-5-메틸헥실)카르바메이트: THF (3 mL) 중 tert-부틸 (3-옥소프로필)카르바메이트 (200 mg, 1.16 mmol)의 용액에 N2 하에 -20℃에서 이소부틸마그네슘 브로마이드/Et2O (1.44 mL, 2.89 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에테르 (50 mL)를 첨가하였다. 유기부를 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 tert-부틸 (3-히드록시-5-메틸헥실)카르바메이트 (215 mg, 0.929 mmol, 80% 수율)를 수득하였다. 물질을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
1767C: 1-아미노-5-메틸헥산-3-올, TFA: DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (3-히드록시-5-메틸헥실)카르바메이트 (215 mg, 0.929 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (0.4 mL, 5.19 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 물질을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
1767D: 디옥산 (20 mL) 중 메틸 5-브로모-2-메톡시니코티네이트 (1.48 g, 6.0 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.828 g, 7.20 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.392 g, 0.480 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.883 g, 9.00 mmol)의 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 교반하였다. 7-브로모-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (1.518 g, 5.40 mmol)을 첨가하고, 이어서 2.0 M K2CO3/물 (7.50 mL, 15.00 mmol)을 첨가하였다. 90℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시킨 다음, 물을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. EtOAc을 첨가하여 흑색 잔류물을 제외하고 모든 고체를 용해시켰다. 흑색 잔류물을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, EtOAc로 결정화하여 깨끗한 생성물 1.1 g을 수득하였다. 모액을 실리카 겔 크로마토그래피 (24g, 헥산-100% EtOAc)에 의해 정제하여 추가의 생성물 300 mg을 수득하였다.
MS ESI m/z 368.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.95 - 8.94 (m, 1H), 8.85 - 8.83 (m, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
1767E: 리튬 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트: THF 중 메틸 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트 (1.4 g, 3.81 mmol)의 슬러리 (20 mL)에 물 4 mL 중 수산화리튬 수화물 (0.176 g, 4.19 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 리튬 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트 (1.369 g, 3.81 mmol, 100% 수율)을 수득하였다. 물질을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
MS ESI m/z 354.0 (M+H)+.
1767: DMF (0.8 mL) 중 리튬 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트 (36 mg, 0.100 mmol)의 슬러리에 HATU (53.4 mg, 0.140 mmol)에 이어서 DIPEA (0.088 mL, 0.501 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20분, 조 1-아미노-5-메틸헥산-3-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 동안 교반한 후, TFA (49.2 mg, 0.200 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 29% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 29-69% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 27% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 27-67% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 최종 생성물 (6.1 mg, 0.013 mmol, 13% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 467.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 - 8.85 (m, 1H), 8.80 - 8.76 (m, 1H), 8.54 - 8.47 (m, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 3H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.37 - 1.30 (m, 1H), 1.20 - 1.13 (m, 1H), 0.91 - 0.84 (m, 6H).
실시예 1768: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(2,3-디히드록시-3-페닐프로필)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00837
1768A: 옥시란-2-일(페닐)메탄올: DCM (30 mL) 중 1-페닐프로프-2-엔-1-올 (1.44 g, 10.7 mmol)의 용액에 mCPBA (3.61 g, 16.1 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3/물을 첨가하고, 유기부를 DCM 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24g, 헥산-60% EtOAc)에 의해 정제하여 옥시란-2-일(페닐)메탄올 (1.46 g, 9.72 mmol, 91% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.39 (m, 4H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 4.99 - 4.50 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H).
1768B: 3-아미노-1-페닐프로판-1,2-디올: 옥시란-2-일(페닐)메탄올 (700 mg, 4.66 mmol)에 실온에서 7 N 암모니아/MeOH (7 mL, 49.0 mmol) 및 수산화암모늄 (7 mL, 50.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 압력 병에서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켜 1-아미노-2-페닐에탄-1,2-디올 (714 mg, 4.66 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (499 MHz, CD3OD) δ 7.43 - 7.33 (m, 4H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 2.90 - 2.68 (m, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 1H).
1768: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(2,3-디히드록시-3-페닐프로필)-2-메톡시니코틴아미드: DMF (1 mL) 중 리튬 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트 (45 mg, 0.125 mmol)의 용액에 BOP (78 mg, 0.175 mmol)에 이어서 DIPEA (0.044 mL, 0.251 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 3-아미노-1-페닐프로판-1,2-디올 (27.2 mg, 0.163 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 18% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 생성물 (8.9 mg, 14.4 μmol, 12% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 503.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 - 8.81 (m, 2H), 8.42 - 8.33 (m, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 4H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H).
실시예 1769: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(2,3-디히드록시-3-페닐프로필)-2-메틸니코틴아미드
Figure pct00838
DMF (1 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴산 (40 mg, 0.12 mmol)의 용액에 BOP (73.4 mg, 0.166 mmol)에 이어서 DIPEA (0.041 mL, 0.237 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 3-아미노-1-페닐프로판-1,2-디올 (25.8 mg, 0.154 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 12% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 12-52% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 생성물 (42.0 mg, 86.3 μmol, 73% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 487.0 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 - 9.12 (m, 1H), 8.36 - 8.32 (m, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.32 - 4.69 (m, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 2.60 - 2.56 (m, 3H).
실시예 1770: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-시클로프로필-3-히드록시프로필)-2-메틸니코틴아미드
Figure pct00839
실시예 1769에 기재된 것과 동일한 프로토콜을 사용하여 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-시클로프로필-3-히드록시프로필)-2-메틸니코틴아미드 (13.8 mg, 31.8 μmol, 32% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 435.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 - 8.94 (m, 1H), 8.17 (br d, J=1.9 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.33 - 6.83 (m, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 3.35 - 3.04 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.66 - 1.48 (m, 2H), 0.71 - 0.62 (m, 1H), 0.25 - 0.16 (m, 2H), 0.12 - -0.01 (m, 2H).
실시예 1771: tert-부틸 (1-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴아미도)-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트
Figure pct00840
1771A: tert-부틸 (1-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴아미도)-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트: DMF (0.5 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴산 (36 mg, 0.10 mmol)의 용액에 BOP (62.1 mg, 0.140 mmol)에 이어서 DIPEA (0.035 mL, 0.200 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, tert-부틸 (1-아미노-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트 (30.1 mg, 0.120 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하고, 농축시켜 tert-부틸 (1-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트 (48 mg, 0.082 mmol, 82% 수율)를 수득하였다. 물질을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
MS ESI m/z 570.2 (M+H)+.
1771: DCM (1.5 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미도)-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트 (55 mg, 0.097 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL, 6.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 9% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 9-49% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 생성물 (28.3 mg, 0.060 mmol, 62% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 470.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 - 9.13 (m, 1H), 8.56 - 8.48 (m, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 4H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 3.22 - 3.02 (m, 2H), 2.91 - 2.72 (m, 2H), 2.58 (s, 4H).
실시예 1772: N-(5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-1-벤질-1H-이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00841
1772A: 에틸 1-벤질-1H-이미다졸-4-카르복실레이트: DMF (5 mL) 중 에틸 1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 3.57 mmol)의 용액에 1.0 M NaHMDS/THF (3.92 mL, 3.92 mmol)를 실온에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, (브로모메틸)벤젠 (671 mg, 3.92 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, EtOAc (2 x 80 mL)로 추출하였다. 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40g, 헥산-100% EtOAc)에 의해 정제하여 제1 용리 에틸 1-벤질-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (60 mg, 0.261 mmol, 7% 수율) 및 제2 용리 에틸 1-벤질-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (650 mg, 2.82 mmol, 79% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 231.1 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 5.16 - 5.14 (m, 2H), 4.40 - 4.34 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H).
1772B: 1-벤질-1H-이미다졸-4-카르복실산: THF (2 mL) 중 에틸 1-벤질-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (670 mg, 2.91 mmol)의 용액에 실온에서 물 (0.2 mL) 중 수산화리튬 수화물 (21.9 mg, 0.521 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 1 N HCl (0.52 mL, 1 당량)을 LiOH에 첨가하여 중화하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 1-벤질-1H-이미다졸-4-카르복실산 (480 mg)을 수득하였다. 물질을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
MS ESI m/z 203.0 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CD3OD) δ 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 5.30 - 5.29 (m, 2H).
1772: DMF (0.5 mL) 중 1-벤질-1H-이미다졸-4-카르복실산 (20 mg, 0.099 mmol)의 혼합물에 BOP (52.5 mg, 0.119 mmol)에 이어서 DIPEA (0.052 mL, 0.297 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 7-(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (35.3 mg, 0.109 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 31% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 31-71% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 생성물 (11.9 mg, 0.023 mmol, 24% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 509.4 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 - 9.38 (m, 1H), 9.25 - 9.19 (m, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 5.36 - 5.25 (m, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 3H).
실시예 1773: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸니코틴아미드
Figure pct00842
1773A: 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸: MeOH (3 mL) 중 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (155 mg, 0.981 mmol)의 용액에 1-(4-플루오로페닐)에탄-1-아민 (164 mg, 1.177 mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (4 g, 헥산-100% EtOAc)에 의해 정제하여 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸 (190 mg, 0.808 mmol, 82% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.23 (br t, J=6.5 Hz, 2H), 7.14 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.95 (d, J=7.0 Hz, 3H).
1773B: 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-이미다졸-4-아민: 10% Pd-C (30 mg, 0.028 mmol)에 N2 하에 MeOH (4 mL) 중 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸 (190 mg, 0.808 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하였다. Pd/C를 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-이미다졸-4-아민 (150 mg, 0.731 mmol, 90% 수율)을 수득하였다. 물질을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
MS ESI m/z 206.1 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 7.04 (s, 3H), 6.21 - 6.18 (m, 1H), 5.23 - 5.16 (m, 1H), 1.81 (d, J=7.0 Hz, 3H).
1773: DMF (0.5 mL) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸니코틴산 (34 mg, 0.10 mmol)의 용액에 실온에서 BOP (58.0 mg, 0.131 mmol)에 이어서 DIPEA (0.035 mL, 0.202 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-이미다졸-4-아민 (22.76 mg, 0.111 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 22-62% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 10% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 생성물 (3.3 mg, 5.2 μmol, 5% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 525.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 - 9.20 (m, 1H), 8.58 - 8.49 (m, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 3H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 5.63 - 5.57 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.86 - 1.79 (m, 3H).
실시예 1774: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00843
DMF (0.5 mL) 중 리튬 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코티네이트 (35 mg, 0.097 mmol)의 용액에 실온에서 BOP (56.0 mg, 0.127 mmol)에 이어서 DIPEA (0.034 mL, 0.195 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-이미다졸-4-아민 (22.00 mg, 0.107 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 18% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 생성물 (14.1 mg, 21.4 μmol, 22% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 541.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 - 10.33 (m, 1H), 8.92 - 8.86 (m, 1H), 8.82 - 8.75 (m, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (s, 3H), 7.19 (s, 2H), 5.58 - 5.49 (m, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 3H), 1.82 - 1.76 (m, 3H).
실시예 1775: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸니코틴아미드
Figure pct00844
1775A: 1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-4-니트로-1H-피라졸: DMF (3 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (159 mg, 1.406 mmol)의 용액에 1.0 M NaHMDS/THF (1.524 mL, 1.524 mmol)를 실온에서 적가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 2-(브로모메틸)-1-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (320 mg, 1.17 mmol)을 매우 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. EtOAc을 첨가하였다. 유기부를 물로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (12g, 헥산-50% EtOAc)에 의해 정제하여 1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-4-니트로-1H-피라졸 (310 mg, 1.016 mmol, 87% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 541.2 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 5.39 - 5.37 (m, 2H).
1775B: 1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피라졸-4-아민: 10% Pd-C (60 mg, 0.056 mmol)에 N2 하에 MeOH (5 mL) 중 1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-4-니트로-1H-피라졸 (310 mg, 1.016 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 밤새 교반하였다. Pd/C를 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피라졸-4-아민 (270 mg, 0.981 mmol, 97% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 276.0 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 5.26 - 5.23 (m, 2H).
1775: 실시예 1774에 대해 기재된 절차에 따라, 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸니코틴아미드 (7.2 mg, 12.1 μmol, 12% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 595.5 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 - 10.61 (m, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.20 (br d, J=10.7 Hz, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 5.46 - 5.39 (m, 2H), 2.59 (s, 3H).
실시예 1776: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00845
1776A: 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-니트로-1H-피라졸: DMF (10 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (500 mg, 4.42 mmol)의 용액에 1.0 M NaHMDS/THF (4.86 mL, 4.86 mmol)를 실온에서 적가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 1-(1-브로모에틸)-4-플루오로벤젠 (1077 mg, 5.31 mmol)을 매우 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. EtOAc을 첨가하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24g, 헥산-50% EtOAc)에 의해 정제하여 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-니트로-1H-피라졸 (980 mg, 4.17 mmol, 94% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.13 - 8.11 (m, 1H), 8.10 - 8.09 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.11 (s, 2H), 5.56 - 5.50 (m, 1H), 1.95 (d, J=7.0 Hz, 3H).
1776B: 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민: 10% Pd-C (250 mg, 0.235 mmol)에 N2 하에 실온에서 MeOH (20 mL) 중 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-니트로-1H-피라졸 (980 mg, 4.17 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 H2 풍선 하에 3시간 동안 교반하였다. Pd/C를 여과하였다. 여과물을 농축 건조시켜 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-피라졸-4-아민 (800 mg, 3.90 mmol, 94% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 206.1 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.22 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.02 (s, 3H), 5.41 - 5.35 (m, 1H), 1.85 (d, J=7.0 Hz, 3H).
1776: 실시예 1774에 대해 기재된 절차에 따라, 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-메톡시니코틴아미드 (20.4 mg, 31.2 μmol, 31% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 541.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 - 10.27 (m, 1H), 8.95 - 8.92 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.15 (d, J=17.7 Hz, 2H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 5.67 - 5.60 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.80 (br d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 1777: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸니코틴아미드
Figure pct00846
실시예 1776에 대해 기재된 절차에 따라, 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸니코틴아미드 (24.1 mg, 46.0 μmol, 46% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 525.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 - 10.59 (m, 1H), 9.24 - 9.19 (m, 1H), 8.53 - 8.49 (m, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 2H), 7.74 - 7.55 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 5.67 - 5.60 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.81 - 1.77 (m, 3H).
실시예 1778: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸니코틴아미드
Figure pct00847
1778A: 1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-4-니트로-1H-이미다졸: DMF (3 mL) 중 4-니트로-1H-이미다졸 (159 mg, 1.406 mmol)의 용액에 1.0 M NaHMDS/THF (1.524 mL, 1.524 mmol)를 실온에서 적가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 2-(브로모메틸)-1-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (320 mg, 1.172 mmol)을 매우 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc을 첨가하였다. 유기부를 물로 세척한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (12g, 헥산-70% EtOAc)에 의해 정제하여 1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-4-니트로-1H-이미다졸 (330 mg, 1.081 mmol, 92% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 306.0 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.57 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 5.26 (s, 2H).
1778B: 1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-이미다졸-4-아민: 10% Pd-C (80 mg, 0.075 mmol)에 N2 하에 MeOH (5 mL) 중 1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-4-니트로-1H-이미다졸 (310 mg, 1.016 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 밤새 교반하였다. Pd/C를 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-이미다졸-4-아민 (270 mg, 0.981 mmol, 97% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 276.0 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 6.25 - 6.23 (m, 1H), 5.05 - 5.04 (m, 2H).
1778: 실시예 1774에 대해 기재된 절차에 따라, 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸니코틴아미드 (10.2 mg, 14.4 μmol, 14% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 595.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.45 (br s, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).
실시예 1779: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4-일)니코틴아미드
Figure pct00848
1779A: 1-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)프로판-2-온: DMF (5 mL) 중 4-니트로-1H-이미다졸 (260 mg, 2.299 mmol)의 용액에 1.0 M NaHMDS/THF (2.53 mL, 2.53 mmol)를 실온에서 적가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 1-브로모프로판-2-온 (315 mg, 2.299 mmol)을 매우 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc (4 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (12g, DCM-10%MeOH)에 의해 정제하여 1-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)프로판-2-온 (180 mg, 1.064 mmol, 46% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 170.0 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CD3OD) δ 8.06 - 8.04 (m, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 5.17 - 5.12 (m, 1H), 2.28 (s, 3H).
1779B: 4-니트로-1-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-((트리메틸실릴)옥시)프로필)-1H-이미다졸: THF (3 mL) 중 1-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)프로판-2-온 (100 mg, 0.591 mmol)의 용액에 1.0 M TBAF/THF (0.118 mL, 0.118 mmol)를 실온에서 적가하였다. (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (109 mg, 0.769 mmol)을 매우 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 2.0 당량의 TMS-CF3을 첨가하였다. 반응물을 60-80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (4g, 헥산-70% EtOAc)에 의해 정제하여 4-니트로-1-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-((트리메틸실릴)옥시)프로필)-1H-이미다졸 (80 mg, 0.257 mmol, 44% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 312.0 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 1.41 - 1.39 (s, 3H).
1779C: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸-3-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)프로판-2-올: MeOH (2 mL) 중 4-니트로-1-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-((트리메틸실릴)옥시)프로필)-1H-이미다졸 (70 mg, 0.225 mmol)의 용액에 진한 HCl 1 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켜 깨끗한 1,1,1-트리플루오로-2-메틸-3-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)프로판-2-올 (53.8 mg, 0.225 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 240.0 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CD3OD) δ 8.25 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 1.31 (s, 3H).
1779D: 3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올: 10% Pd-C (25mg, 0.023 mmol)에 N2 하에 MeOH (3 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-2-메틸-3-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)프로판-2-올 (50 mg, 0.209 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 H2 풍선 하에 4시간 동안 교반하였다. Pd/C를 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축 건조시켜 3-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올 (43.7 mg, 0.209 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 210.0 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 1.29 (s, 3H).
1779: 실시예 1774에 대해 기재된 절차에 따라, 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4-일)니코틴아미드 (15.6 mg, 23.7 μmol, 34% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 545.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.30 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 4.21 (br d, J=14.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
실시예 1780: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4-일)니코틴아미드
Figure pct00849
실시예 1780을 실시예 1779에 대해 기재된 프로토콜에 따라 표제 생성물 (6.4 mg, 12.1 μmol, 17% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 529.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 4.24 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 4.15 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.17 (s, 3H).
실시예 1781: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(1-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일)니코틴아미드
Figure pct00850
1781A: 4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)부탄-2-온: DMSO (3 mL) 중 4-니트로-1H-이미다졸 (500 mg, 4.42 mmol)의 용액에 부트-3-엔-2-온 (465 mg, 6.63 mmol)에 이어서 DMAP (32.4 mg, 0.265 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)부탄-2-온 (420 mg, 2.293 mmol, 52% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 184.0 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 2H), 3.01 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H).
1781B: 4-니트로-1-(4,4,4-트리플루오로-3-메틸-3-((트리메틸실릴)옥시)부틸)-1H-이미다졸: THF (6 mL) 중 4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)부탄-2-온 (420 mg, 2.293 mmol)의 용액에 TBAF (0.229 mL, 0.229 mmol)를 실온에서 적가하였다. (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (1304 mg, 9.17 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (12g, 헥산-70% EtOAc)에 의해 정제하여 4-니트로-1-(4,4,4-트리플루오로-3-메틸-3-((트리메틸실릴)옥시)부틸)-1H-이미다졸 (386 mg, 1.19 mmol, 52% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 326.0 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.80 - 7.79 (m, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.50 - 1.47 (m, 3H), 0.23 - 0.22 (m, 9H).
1781C: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸-4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)부탄-2-올: MeOH (5 mL) 중 4-니트로-1-(4,4,4-트리플루오로-3-메틸-3-((트리메틸실릴)옥시)부틸)-1H-이미다졸 (386 mg, 1.186 mmol)의 용액에 진한 HCl 3 mL를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축 건조시켜 1,1,1-트리플루오로-2-메틸-4-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)부탄-2-올 (300 mg, 1.186 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 254.0 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 5.11 - 5.07 (m, 2H), 4.41 (ddd, J=12.4, 9.6, 6.1 Hz, 2H), 2.34 - 2.17 (m, 2H), 1.42 (s, 3H).
1781D: 4-(4-아미노-1H-이미다졸-1-일)-1,1,1-트리플루오로-2-메틸부탄-2-올: 실시예 1779D의 방벅과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS ESI m/z 224.1 (M+H)+
1771: 실시예 1774에 대해 기재된 절차에 따라, 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(1-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-1H-이미다졸-4-일)니코틴아미드 (10.4 mg, 15.8 μmol, 22% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 543.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.32 (s, 3H).
실시예 1782: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)부틸)니코틴아미드
Figure pct00851
실시예 1769에 기재된 동일한 프로토콜을 사용하여 표제 화합물 (21.3 mg, 32.3 μmol, 32% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 546.9 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.84 - 8.79 (m, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.22 - 8.12 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 2.24 - 2.16 (m, 2H).
실시예 1783: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)부틸)니코틴아미드
Figure pct00852
실시예 1769에 기재된 동일한 프로토콜을 사용하여 표제 화합물 (28.5 mg, 44.2 μmol, 44% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 531.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.27 - 2.16 (m, 2H).
실시예 1784: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(1-페네틸-1H-이미다졸-4-일)니코틴아미드
Figure pct00853
1784A: 4-니트로-1-페네틸-1H-이미다졸: DMF (10 mL) 중 4-니트로-1H-이미다졸 (500 mg, 4.42 mmol)의 용액에 1.0 M NaHMDS/THF (4.86 mL, 4.86 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, (2-브로모에틸)벤젠 (818 mg, 4.42 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 브로마이드 (0.8 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc을 첨가하고, 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24g, 헥산-100% EtOAc)에 의해 정제하여 4-니트로-1-페네틸-1H-이미다졸 (810 mg, 3.73 mmol, 84% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 218.0 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 3H), 7.22 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.29 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H).
1784B: 1-페네틸-1H-이미다졸-4-아민: 10% Pd-C (80 mg, 0.075 mmol)에 N2 하에 MeOH (5 mL) 중 4-니트로-1-페네틸-1H-이미다졸 (180 mg, 0.829 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하였다. Pd/C를 여과하였다. 여과물을 농축시켜 1-페네틸-1H-이미다졸-4-아민 (140 mg, 0.748 mmol, 90% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 188.1 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.11 - 7.08 (m, 2H), 6.95 - 6.93 (m, 1H), 6.22 - 6.20 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 2H), 3.02 (t, J=7.1 Hz, 2H).
1784: 실시예 1774에 대해 기재된 절차에 따라, 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(1-페네틸-1H-이미다졸-4-일)니코틴아미드 (6.3 mg, 12.1 μmol, 12% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 523.0 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 - 10.28 (m, 1H), 8.94 - 8.91 (m, 1H), 8.85 - 8.82 (m, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 5H), 4.25 - 4.20 (m, 2H), 4.09 - 4.06 (m, 3H), 3.09 - 3.03 (m, 2H).
실시예 1785: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(1-페네틸-1H-이미다졸-4-일)니코틴아미드
Figure pct00854
실시예 1784에 대해 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 (7.6 mg, 15.0 μmol, 15% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 507.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 - 10.83 (m, 1H), 9.24 - 9.19 (m, 1H), 8.52 - 8.47 (m, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 4.26 - 4.19 (m, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 3H).
실시예 1786: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(1-페네틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
Figure pct00855
1786A: 4-니트로-1-페네틸-1H-피라졸: DMF (10 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (520 mg, 4.60 mmol)의 용액에 1.0 M NaHMDS/THF (5.06 mL, 5.06 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, (2-브로모에틸)벤젠 (1702 mg, 9.20 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. EtOAc을 첨가하고, 유기 층을 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24g, 헥산-70% EtOAc)에 의해 정제하여 깨끗한 4-니트로-1-페네틸-1H-피라졸 (960 mg, 4.42 mmol, 96% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 3H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 4.40 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.22 (t, J=7.0 Hz, 2H).
1786B: 1-페네틸-1H-피라졸-4-아민: 10% Pd-C (80 mg, 0.075 mmol)에 N2 하에 MeOH (5 mL) 중 4-니트로-1-페네틸-1H-피라졸 (215 mg, 0.990 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 4시간 동안 교반하였다. Pd/C를 여과하였다. 여과물을 농축시켜 1-페네틸-1H-피라졸-4-아민 (175 mg, 0.935 mmol, 94% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 188.1 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.20 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 3.14 (t, J=7.5 Hz, 2H).
1786: 실시예 1774에 대해 기재된 절차에 따라, 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(1-페네틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드 (8.0 mg, 15.3 μmol, 15% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 523.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (br d, J=6.7 Hz, 3H), 4.32 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.09 (br t, J=7.2 Hz, 2H).
실시예 1787: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(1-페네틸-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
Figure pct00856
실시예 1786에 대해 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 (17.8 mg, 35.1 μmol, 35% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 507.0 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.21 (br d, J=7.3 Hz, 3H), 4.33 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 3.09 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H).
실시예 1788: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
Figure pct00857
1788A: 1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-온: DMF (8 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (500 mg, 4.42 mmol)의 용액에 1.0 M NaHMDS/THF (4.86 mL, 4.86 mmol)를 실온에서 적가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 1-브로모프로판-2-온 (424 mg, 3.10 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 계속하였다. EtOAc을 첨가하고, 물로 세척한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24g, 헥산-100% EtOAc)에 의해 정제하여 1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-온 (180 mg, 1.064 mmol, 24% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 170.0 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
1788B: 4-니트로-1-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-((트리메틸실릴)옥시)프로필)-1H-피라졸: THF (8 mL) 중 1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-온 (180 mg, 1.064 mmol)의 용액에 실온에서 1.0 M TBAF/THF (0.106 mL, 0.106 mmol)를 첨가하였다. 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (378 mg, 2.66 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (12g, 헥산-100% EtOAc)에 의해 정제하여 4-니트로-1-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-((트리메틸실릴)옥시)프로필)-1H-피라졸 (130 mg, 0.418 mmol, 39% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 312.0 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.32 (d, J=5.7 Hz, 2H), 1.41 (s, 3H), 0.14 - 0.12 (m, 9H).
1788C: 4-니트로-1-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-(히드록시)-프로필)-1H-피라졸: MeOH (2 mL) 중 4-니트로-1-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-((트리메틸실릴)옥시)프로필)-1H-피라졸 (130 mg, 0.418 mmol)의 용액에 진한 HCl (1 mL, 32.9 mmol)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 알콜 중간체를 수득하였다.
MS ESI m/z 239.9 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 1.29 (s, 3H).
1788D: 3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올: 4-니트로-1-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸-2-(히드록시)-프로필)-1H-피라졸을 MeOH 중에서 H2 풍선 하에 Pd/C (30 mg, 0.282 mmol)를 사용하여 3시간 동안 환원하였다. Pd/C를 여과하였다. 여과물을 농축 건조시켜 3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올 (80 mg, 0.382 mmol, 92% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (499 MHz, CD3OD) δ 7.30 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J=8.5 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H).
1788: 실시예 1796에 대해 기재된 실험에 따라, 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드 (17.4 mg, 26.4 μmol, 26% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 545.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.29 (br d, J=15.3 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).
실시예 1789: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
Figure pct00858
실시예 1788에 대해 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 (21.9 mg, 41.4 μmol, 41% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 529.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.30 (br d, J=18.0 Hz, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 3H), 1.16 (s, 3H).
실시예 1790: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(1-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
Figure pct00859
1790A: 4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)부탄-2-온: DMSO (3 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (500 mg, 4.42 mmol)의 용액에 부트-3-엔-2-온 (465 mg, 6.63 mmol)에 이어서 DMAP (32.4 mg, 0.265 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc을 첨가하였다. 유기 층을 물 (3 x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)부탄-2-온 (630 mg, 3.44 mmol, 78% 수율)을 수득하였다. 물질을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
MS ESI m/z 184.0 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 4.43 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H).
1790B: 4-니트로-1-(4,4,4-트리플루오로-3-메틸-3-((트리메틸실릴)옥시)부틸)-1H-피라졸: THF (12 mL) 중 4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)부탄-2-온 (630 mg, 3.44 mmol)의 용액에 1.0 M TBAF/THF (0.344 mL, 0.344 mmol)에 이어서 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (1712 mg, 12.04 mmol)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24g, 헥산-100% EtOAc)에 의해 정제하여 4-니트로-1-(4,4,4-트리플루오로-3-메틸-3-((트리메틸실릴)옥시)부틸)-1H-피라졸 (290 mg, 0.891 mmol, 26% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 326.0 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 0.22 (s, 9H).
1790C: 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-1,1,1-트리플루오로-2-메틸부탄-2-올을 1788D에 대해 기재된 실험에 따라 제조하였다.
MS ESI m/z 224.0 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CD3OD) δ 7.24 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.21 (ddd, J=12.1, 9.4, 6.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.14 (ddd, J=14.0, 9.5, 6.0 Hz, 2H), 1.32 (s, 3H).
1790: 실시예 1774에 대해 기재된 프로토콜에 따라, 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(1-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드 (13.5 mg, 20.1 μmol, 20% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 559.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.77 - 8.72 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 4.29 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 4.21 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.26 (s, 3H).
실시예 1791: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(1-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
Figure pct00860
실시예 1790에 대해 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 (11.6 mg, 21.4 μmol, 21% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 543.4 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.27 (s, 3H).
실시예 1792: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00861
1792A: 메틸 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트: 디옥산 (30 mL) 중 메틸 5-브로모-2-메틸벤조에이트 (2.0 g, 8.7 mmol)의 혼합물에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.66 g, 10.5 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.499 g, 0.611 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.57 g, 26.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 버블링한 다음, 110℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 디옥산 (5 mL), 7-브로모-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (2.443 g, 8.69 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.355 g, 0.435 mmol) 및 2M K3PO4 (13.0 mL, 26.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 결정화하여 메틸 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸벤조에이트 (2.7 g, 7.71 mmol, 89% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 351.0 (M+H)+.
1792B: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸벤조산: THF (25 mL) 및 물 (5 mL) 중 메틸 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸벤조에이트 (2.7 g, 7.71 mmol), 수산화리튬 수화물 (0.647 g, 15.42 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 이어서 1N HCl (15.5 mL)을 첨가하여 산으로 중화시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 미세 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, 공기건조하여 깨끗한 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸벤조산 (1.5 g, 4.46 mmol, 57.9% 수율)을 수득하였다. 추가의 생성물 (200 mg)을 수성 층으로부터 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다.
MS ESI m/z 337.1 (M+H)+.
1792: 실시예 1774에 대해 기재된 프로토콜에 따라, 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸벤즈아미드 (9.9 mg, 16.4 μmol, 16% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 492.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 - 7.23 (m, 7H), 5.18 (s, 2H), 2.47 - 2.32 (m, 3H).
실시예 1793: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00862
실시예 1774에 대해 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 (12.9 mg, 21.3 μmol, 21% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 492.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (br s, 2H), 7.80 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 6H), 6.67 (br s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
실시예 1794: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00863
실시예 1776에 대해 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 (24 mg, 45.8 μmol, 46% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 524.0 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 3H), 7.56 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.40 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.16 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 5.62 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.79 (br d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 1795: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00864
1795A: 1-벤질-5-메틸-4-니트로-1H-이미다졸: DMF (20 mL) 중 5-메틸-4-니트로-1H-이미다졸 (1.0 g, 7.87 mmol)의 용액에 1.0 M NaHMDS/THF (9.44 mL, 9.44 mmol)를 실온에서 적가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, (브로모메틸)벤젠 (2.02 g, 11.8 mmol)을 매우 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. EtOAc을 첨가하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24g, 헥산-100% EtOAc)에 의해 정제하여 1-벤질-5-메틸-4-니트로-1H-이미다졸 (800 mg, 3.68 mmol, 46.8% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 218.1 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.37 (m, 4H), 7.13 (d, J=6.9 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.58 (s, 3H).
1795B: 1-벤질-5-메틸-1H-이미다졸-4-아민: Pd-C (60 mg, 0.06 mmol)에 N2 하에 MeOH (20 mL) 중 1-벤질-5-메틸-4-니트로-1H-이미다졸 (300 mg, 1.38 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 H2 풍선 하에 3시간 동안 교반하였다. Pd/C를 여과하고, 여과물을 농축시켜 1-벤질-5-메틸-1H-이미다졸-4-아민 (250 mg, 1.34 mmol, 97% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 188.1 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.29 (m, 4H), 7.15 - 7.01 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 1.98 (s, 3H).
1795: 실시예 1774에 대해 기재된 프로토콜에 따라, 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸벤즈아미드 (14.2 mg, 28.1 μmol, 28% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 506.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (br t, J=7.5 Hz, 3H), 7.32 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.19 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 3H), 2.01 (s, 3H).
실시예 1796: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00865
실시예 1795에 대해 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 (5.3 mg, 8.3 μmol, 8% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 523.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 3H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
실시예 1797: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸니코틴아미드
Figure pct00866
실시예 1795에 대해 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 (5.7 mg, 11.3 μmol, 11% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 507.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.32 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.20 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
실시예 1798: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(1-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)니코틴아미드
Figure pct00867
1798A: 4-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-1H-이미다졸: MeOH (2 mL) 중 1,4-디니트로-1H-이미다졸 (80 mg, 0.51 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄-1-아민 (106 mg, 0.607 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 블라스트 쉴드 뒤에서 60-80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (4g, 헥산-60% EtOAc)에 의해 정제하여 4-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-1H-이미다졸 (60 mg, 0.221 mmol, 44% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 272.2 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 5H), 5.84 (q, J=7.4 Hz, 1H).
1798B: 1-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-아민: 10% Pd-C (20 mg, 0.02 mmol)에 N2 하에 MeOH (2 mL) 중 4-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-1H-이미다졸 (60 mg, 0.22 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 H2 풍선 하에 2.5시간 동안 교반하였다. Pd/C를 여과하였다. 여과물을 농축시켜 1-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-아민 (52 mg, 0.216 mmol, 97% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 242.3 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.42 (m, 7H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.57 - 5.51 (m, 1H).
1798: 실시예 1774에 대해 기재된 프로토콜에 따라, 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(1-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)니코틴아미드 (2.3 mg, 3.3 μmol, 4% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 578.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 4H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 6.77 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).
실시예 1799: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(1-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)니코틴아미드
Figure pct00868
실시예 1798에 대해 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 (3.0 mg, 5.4 μmol, 7.6% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 561.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 9.24 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.55 - 8.53 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 3H), 7.53 (s, 2H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 2.60 (s, 3H).
실시예 1800: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(1-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00869
실시예 1798에 대해 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 (5.1 mg, 7.6 μmol, 10% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 560.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.18 - 8.16 (m, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 2H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 4H), 7.57 - 7.51 (m, 3H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 2.41 (s, 3H).
실시예 1801: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00870
1801A: 1-(4-플루오로벤질)-4-니트로-1H-이미다졸: DMF (6 mL) 중 4-니트로-1H-이미다졸 (500 mg, 4.42 mmol)의 용액에 1.0 M NaHMDS/THF (4.9 mL, 4.9 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (1003 mg, 5.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 염수 및 물로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24g, 헥산-100% EtOAc)에 의해 정제하여 1-(4-플루오로벤질)-4-니트로-1H-이미다졸 (800 mg, 3.62 mmol, 82% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 222.2 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 5.16 (s, 2H).
1801B: 1-(4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-아민: 10% Pd-C (50 mg, 0.047 mmol)에 N2 하에 MeOH (5 mL) 중 1-(4-플루오로벤질)-4-니트로-1H-이미다졸 (260 mg, 1.175 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 H2 풍선 하에 4시간 동안 교반하였다. Pd/C를 여과하였다. 여과물을 농축시켜 1-(4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-아민 (225 mg, 1.175 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 192.2 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.12 (m, 3H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H)
1801: 실시예 1774에 대해 기재된 프로토콜에 따라, 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일)-2-메톡시니코틴아미드 (7.0 mg, 10.9 μmol, 11% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 527.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 4H), 7.23 - 7.18 (m, 3H), 5.20 - 5.17 (m, 2H), 4.08 - 4.05 (m, 3H).
실시예 1802: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸니코틴아미드
Figure pct00871
실시예 1801에 대해 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 (25 mg, 40 μmol, 40% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 511.0 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.22 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.23 (t, J=8.9 Hz, 3H), 5.21 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 1H).
실시예 1803: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00872
실시예 1801에 대해 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 (3.6 mg, 7.1 μmol, 7% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 510.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 4H), 7.22 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
실시예 1804: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-이미다졸-4-일)니코틴아미드
Figure pct00873
실시예 1801에 대해 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 (2.6 mg, 4.5 μmol, 5% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 577.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 - 10.41 (m, 1H), 8.94 - 8.92 (m, 1H), 8.81 - 8.79 (m, 1H), 8.18 - 8.17 (m, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 2H), 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.64 - 7.63 (m, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 5.35 - 5.33 (m, 2H), 4.07 (s, 3H).
실시예 1805: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-이미다졸-4-일)니코틴아미드
Figure pct00874
실시예 1801에 대해 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 (20 mg, 35.7 μmol, 36% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 561.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 4H), 7.53 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 3H).
실시예 1806: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-이미다졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00875
실시예 1801에 대해 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 (13.4 mg, 19.9 μmol, 20% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 560.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 1H), 7.77 (br d, J=7.6 Hz, 3H), 7.61 - 7.50 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 3H).
실시예 1807: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-4-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00876
실시예 1801에 대해 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 (3.0 mg, 4.6 μmol, 5% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 543.4 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 - 10.38 (m, 1H), 8.92 - 8.90 (m, 1H), 8.82 - 8.79 (m, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 2H), 5.21 - 5.19 (m, 2H), 4.08 - 4.06 (m, 3H).
실시예 1808: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸니코틴아미드
Figure pct00877
실시예 1801에 대해 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 (4.7 mg, 7.3 μmol, 7% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 527.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.20 - 9.17 (m, 1H), 8.50 - 8.48 (m, 1H), 8.19 - 8.17 (m, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.57 (s, 3H).
실시예 1809: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00878
실시예 1801에 대해 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 (4.5 mg, 7.0 μmol, 7% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 526.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 6H), 5.19 (s, 2H), 2.50 - 2.32 (m, 3H).
실시예 1810: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸니코틴아미드
Figure pct00879
1810A: 1-(4-플루오로벤질)-3-니트로-1H-피라졸을 실시예 1801A에 기재된 절차와 유사한 절차에 의해 수득하였다.
MS ESI m/z 222.4 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J=6.4 Hz, 2H), 7.11 (t, J=8.1 Hz, 2H), 6.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H).
1810B: 1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-아민을 실시예 1801B에 기재된 절차와 유사한 절차에 의해 수득하였다.
MS ESI m/z 192.3 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.15 (m, 3H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 5.65 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H).
1810: 실시예 1774에 대해 기재된 프로토콜에 따라, 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸니코틴아미드 (11.0 mg, 7.6 μmol, 18% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 511.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.30 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 7.17 (br t, J=8.9 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).
실시예 1811: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00880
실시예 1810에 대해 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 (40 mg, 78.5 μmol, 79% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 510.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.87 - 7.75 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.30 (br dd, J=7.8, 6.0 Hz, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
실시예 1812: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(4-플루오로벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-메틸니코틴아미드
Figure pct00881
1812A: 1-(4-플루오로벤질)-5-메틸-3-니트로-1H-피라졸: DMF (6 mL) 중 4-니트로-1H-이미다졸 (500 mg, 4.42 mmol)의 용액에 1.0 M NaHMDS/THF (4.33 mL, 4.33 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (892 mg, 4.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 유기부를 염수 및 물로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (24g, 헥산-60% EtOAc)에 의해 정제하여 제1 스폿을 1-(4-플루오로벤질)-3-메틸-5-니트로-1H-피라졸 (150 mg, 0.638 mmol, 16% 수율)로서, 그리고 제2 스폿을 1-(4-플루오로벤질)-5-메틸-3-니트로-1H-피라졸 (700 mg, 2.98 mmol, 76% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.20 (t, J=6.5 Hz, 2H), 7.07 (t, J=8.2 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
1812B: 1-(4-플루오로벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-아민을 실시예 1801B에 기재된 절차와 유사한 절차에 의해 수득하였다.
MS ESI m/z 206.4 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.07 (br d, J=5.4 Hz, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 5.48 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.15 (d, J=0.7 Hz, 3H).
1812: 실시예 1774에 대해 기재된 프로토콜에 따라, 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(4-플루오로벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-메틸니코틴아미드 (7.9 mg, 15.1 μmol, 15% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 525.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 1813: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-(4-플루오로벤질)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤즈아미드
Figure pct00882
실시예 1812에 대해 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 (40 mg, 62.7 μmol, 63% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 524.0 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
실시예 1814: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(1-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드
Figure pct00883
1814A: 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸 트리플루오로메탄술포네이트: DCM (12 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄-1-올 (1.06 g, 6.00 mmol) 및 2,6-루티딘 (1.12 mL, 9.60 mmol)의 용액에 N2 하에 -40℃에서 15분에 걸쳐 트리플산 무수물 (1.52 mL, 9.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 1.5시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. DCM (50 mL)을 첨가하고, 유기 층을 1N HCl 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 가열 없이 농축시켜 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (1.849 g, 6.00 mmol, 100% 수율)를 수득하였다. 물질을 즉시 후속 화학에 사용하였다.
1814B: 4-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-1H-피라졸을 실시예 1786A에 기재된 절차와 유사한 절차에 의해 수득하였다.
1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 8.30 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 5H), 5.96 (d, J=7.4 Hz, 1H)
1814C: 1-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-아민을 실시예 1786B에 기재된 절차와 유사한 절차에 의해 수득하였다.
MS ESI m/z 242.4 (M+H)+
1814: 실시예 1774에 대해 기재된 프로토콜에 따라, 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(1-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)니코틴아미드 (29 mg, 51.7 μmol, 52% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 561.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 - 10.79 (m, 1H), 9.26 - 9.21 (m, 1H), 8.60 - 8.46 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 4H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 6.86 - 6.66 (m, 1H), 2.59 (s, 3H).
실시예 1815: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(1-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00884
실시예 1814에 대해 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 (39 mg, 69.7 μmol, 70% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 560.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 - 8.08 (m, 3H), 7.75 - 7.66 (m, 3H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 4H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 2.41 (s, 3H).
실시예 1816: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(1-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-1H-피라졸-3-일)니코틴아미드
Figure pct00885
1816A: 실시예 1810A에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 3-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-1H-피라졸을 수득하였다.
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 5H), 7.00 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J=7.5 Hz, 1H).
1816B: 1-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-1H-피라졸-3-아민을 실시예 1810B에 기재된 절차와 유사한 절차에 의해 수득하였다.
MS ESI m/z 242.4 (M+H)+.
18216 실시예 1774에 대해 기재된 프로토콜에 따라, 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(1-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-1H-피라졸-3-일)니코틴아미드 (12 mg, 21.3 μmol, 22% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 561.0 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 - 11.24 (m, 1H), 9.28 - 9.23 (m, 1H), 8.57 - 8.52 (m, 1H), 8.24 - 8.20 (m, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.48 (br d, J=2.0 Hz, 3H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.73 - 6.65 (m, 1H), 2.62 (s, 3H).
실시예 1817: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(1-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드
Figure pct00886
실시예 1816에 대해 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 (25 mg, 37.1 μmol, 38% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 560.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (br d, J=3.8 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (br d, J=4.2 Hz, 3H), 7.40 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.68 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)
실시예 1818: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(1-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-이미다졸-4-일)벤즈아미드
Figure pct00887
1818A: 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-올: MeOH (15 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-온 (840 mg, 4.37 mmol)의 용액에 -10℃에서 NaBH4 (165 mg, 4.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 3시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 1N HCl 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 조 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-올 (730 mg, 3.76 mmol, 86% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.49 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.13 (t, J=8.3 Hz, 2H), 5.05 (br dd, J=6.5, 2.9 Hz, 1H), 2.67 (br d, J=3.5 Hz, 1H)
1818B: 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸 트리플루오로메탄술포네이트를 실시예 1814A에 기재된 절차와 유사한 절차에 의해 수득하였다.
1818C: 4-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-이미다졸을 실시예 1801A에 기재된 절차와 유사한 절차에 의해 수득하였다.
MS ESI m/z 290.1 (M+H)+
1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (dd, J=8.7, 4.9 Hz, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 5.84 (d, J=7.3 Hz, 1H).
1818C: 1-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-이미다졸-4-아민을 실시예 1801B에 기재된 절차와 유사한 절차에 의해 수득하였다.
MS ESI m/z 260.3 (M+H)+.
1818 실시예 1774에 대해 기재된 프로토콜에 따라, 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(1-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-이미다졸-4-일)벤즈아미드 (5.0 mg, 8.7 μmol, 9% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 578.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (br dd, J=7.9, 5.5 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 6.76 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 2.48 - 2.37 (s, 3H).
실시예 1819: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메틸-N-(1-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-이미다졸-4-일)니코틴아미드
Figure pct00888
실시예 1818에 대해 기재된 절차에 따라, 표제 화합물 (3.0 mg, 4.3 μmol, 4% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 579.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.56 - 8.47 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (br t, J=8.9 Hz, 2H), 6.76 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H).
실시예 1820: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드.
Figure pct00889
DMF (214 μl) 중 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올 (15.51 mg, 0.075 mmol) 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 2 TFA (50 mg, 0.075 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (62.1 mg, 0.449 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 DMF로 희석하고, 여과하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 13% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 13-53% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (13 mg, 0.022 mmol, 30% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 566.2 (M+H)+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.45 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.38 - 8.24 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.32 - 5.08 (m, 1H), 4.68 - 4.47 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.98 - 2.85 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 1.33 (s, 3H).
MS: 566.2 (M+H)+.
실시예 1821: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-(4,4,4-트리플루오로-2-히드록시부틸)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드.
Figure pct00890
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시란 (50 μl, 0.495 mmol) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 2 TFA 염 (10 mg, 0.015 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (8.35 μl, 0.060 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, DMF 50 μL를 첨가하고, 혼합물을 80℃이 되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DMF로 희석하고, 여과하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 13% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 13-53% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (4.5 mg, 7.89 μmol, 53% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 566.1 (M + H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.83 (br d, J=1.8 Hz, 1H), 8.36 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.55 (br d, J=2.8 Hz, 1H), 5.25 (br s, 1H), 5.14 (br s, 1H), 4.55 (dt, J=13.9, 7.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.90 (br s, 1H), 3.09 - 2.86 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 1H).
표 65. 표 65의 화합물을 실시예 1820 및 1821에 상세된 방법에 의해 제조하였다. 부분입체이성질체를 분리한 경우에, 이들을 개별 항목으로서 포함한다. 입체화학이 정해지지 않은 경우에, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리시켰다.
Figure pct00891
Figure pct00892
Figure pct00893
Figure pct00894
Figure pct00895
Figure pct00896
실시예 1833 및 1834: N-((3R,4S)-1-(2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로파노일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴아미드의 이성질체 A 및 B.
Figure pct00897
DMF (59.9 μl) 중 2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판산 (2.354 mg, 0.015 mmol), 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 2 TFA (10 mg, 0.015 mmol), 및 HATU (7.12 mg, 0.019 mmol)의 혼합물에 N-메틸모르폴린 (6.59 μl, 0.060 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 15% B에서 0-분 유지, 22분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 1833를 이성질체 A (3.3 mg, 5.32 μmol, 36% 수율)로서, 그리고 실시예 1834를 이성질체 B (1.8 mg, 2.96 μmol, 20% 수율)로서 수득하였다. 아민에서의 절대 입체화학은 알려지지 않았다.
1833: 이성질체 A: MS ESI m/z 578.9 (M + H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.78 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.54 (br dd, J=16.3, 6.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.46 - 5.18 (m, 1H), 4.83 - 4.57 (m, 1H), 4.41 (br t, J=9.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.91 - 3.63 (m, 1H), 3.43 (br s, 1H), 1.49 (3H, s).
1834: 이성질체 B: MS ESI m/z 578.9 (M + H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 - 8.89 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.45 (br d, J=5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 5.23 (br s, 1H), 4.79 - 4.55 (m, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).
실시예 1835: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(4,4-디플루오로-1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00898
실시예 1833/1834에 기재된 방법을 사용하여 제조하여 틸)프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드 (4.3 mg, 6.27 μmol, 29% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 652.4 (M + H)+
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.98 (s, 1H), 8.94 - 8.87 (m, 1H), 8.44 - 8.05 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.23 - 5.04 (m, 1H), 4.79 - 4.20 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.14 - 3.60 (m, 2H).
실시예 1836: 5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)-2-(메톡시-d3)니코틴아미드.
Figure pct00899
실시예 1833/1834에 기재된 방법을 사용하여 제조하여 표제 생성물 (60 mg, 95.5 μmol, 23% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 515.1 (M+H)+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.97 - 8.92 (m, 1H), 8.78 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.57 - 8.47 (m, 1H), 8.16 - 8.02 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.07 (br s, 1H), 5.41 - 5.14 (m, 1H), 4.76 - 4.58 (m, 1H), 4.55 - 4.25 (m, 1H), 4.12 - 3.70 (m, 2H), 3.65 - 3.32 (m, 1H), 1.54 (s, 3H).
실시예 1837: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(시클로펜틸카르바모일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드.
Figure pct00900
DMF (59.9 μl) 중 시클로펜틸 이소시아네이트 (1.689 μl, 0.015 mmol) 및 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 2 TFA (10 mg, 0.015 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (8.35 μl, 0.060 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DMF로 희석하고, 여과하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 22% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 22-62% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (7.5 mg, 0.014 mmol, 91% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 551.4 (M + H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.50 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.07 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 5.30 (br s, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.76 - 4.58 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 - 3.78 (m, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.63 (br s, 2H), 1.51 - 1.31 (m, 4H).
실시예 1838: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(tert-부틸카르바모일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드.
Figure pct00901
실시예 1837에 기재된 방법을 사용하여 제조하여 표제 생성물 (3.7 mg, 6.89 μmol, 46% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 539.4 (M + H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 - 8.87 (m, 1H), 8.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.41 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.31 (br s, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.75 - 4.57 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.84 (br t, J=9.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 1H), 3.17 (t, J=9.8 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).
실시예 1839: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-(펜틸카르바모일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00902
실시예 1837에 기재된 방법을 사용하여 제조하여 표제 생성물 (7.3 mg, 0.012 mmol, 80% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 552.9 (M + H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 - 8.86 (m, 1H), 8.78 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.52 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 5.31 (br s, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.80 - 4.55 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.80 (br t, J=9.2 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 2H), 1.34 - 1.14 (m, 4H), 0.87 (t, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 1840: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-(이소프로필카르바모일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00903
실시예 1837에 기재된 방법을 사용하여 제조하여 표제 생성물 (6.2 mg, 0.012 mmol, 79% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 525.0 (M + H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 - 8.87 (m, 1H), 8.80 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.42 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 8.22 - 8.09 (m, 1H), 7.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.32 (br s, 1H), 5.20 (br d, J=3.0 Hz, 1H), 4.76 - 4.60 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.90 - 3.54 (m, 4H), 3.18 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 1.09 (d, J=6.5 Hz, 6H).
실시예 1841: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00904
실시예 1837에 기재된 방법을 사용하여 표제 생성물 (1.6 mg, 2.59 μmol, 12% 수율)을 제조하였다.
MS ESI m/z 573.2 (M + H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.49 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.31 (br s, 1H), 5.21 (br s, 1H), 4.81 - 4.51 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.92 - 3.53 (m, 4H), 2.44 - 2.28 (m, 2H).
실시예 1842: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(시클로헥실카르바모일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00905
실시예 1837에 기재된 방법을 사용하여 정제하여 표제 생성물 (1.5 mg, 2.66 μmol, 18% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 565.4 (M + H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.50 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.97 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 5.31 (br s, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.81 - 4.62 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.82 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.48 (m, 1H), 3.16 (br t, J=9.9 Hz, 1H), 1.89 - 1.52 (m, 6H), 1.36 - 1.00 (m, 5H).
실시예 1843: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드.
Figure pct00906
실시예 1837에 기재된 방법을 사용하여 정제하여 표제 생성물 (1.2 mg, 8.46 μmol, 13% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 565.1 (M + H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 - 8.88 (m, 1H), 8.78 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.53 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.06 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 5.33 (br s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95 - 3.59 (m, 5H), 3.24 (br t, J=10.1 Hz, 1H).
실시예 1844: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-(피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00907
DCM (150 μl) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드, 2 TFA (10 mg, 0.015 mmol) 및 1-피페리딘카르보닐 클로라이드 (5.62 μl, 0.045 mmol)의 혼합물에 Et3N (10.44 μl, 0.075 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (2x), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 28% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 28-68% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (6.2 mg, 0.011 mmol, 73% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 551.5 (M + H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 - 8.89 (m, 1H), 8.79 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.43 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.30 (br s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.70 - 4.53 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.93 - 3.77 (m, 1H), 3.66 (br t, J=9.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.40 (m, 4H), 3.26 - 3.07 (m, 3H), 1.67 - 1.38 (m, 6H).
실시예 1845: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-1-(에틸(메틸)카르바모일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00908
실시예 1844에 기재된 방법을 사용하여 제조하여 표제 화합물 (6.1 mg, 0.011 mmol, 75% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 525.4 (M + H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 - 8.87 (m, 1H), 8.79 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.43 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 5.19 (t, J=3.1 Hz, 1H), 4.75 - 4.41 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.78 (dd, J=13.1, 3.1 Hz, 1H), 3.67 (t, J=9.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.39 (m, 5H), 3.16 (dt, J=12.8, 6.6 Hz, 2H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H).
실시예 1846: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((2RS,3SR)-3-플루오로-8,8-디메틸-6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00909
DMF (2903 μl) 중 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-메톡시니코틴산, Na+ (109 mg, 0.290 mmol), 3-플루오로-8,8-디메틸-6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-2-아민 (59 mg, 0.290 mmol), 및 BOP (154 mg, 0.348 mmol)의 혼합물에 휘니그 염기 (203 μl, 1.161 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 작은 부분의 반응 혼합물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 정제 및 적용을 위해 SCP에 적용하였다. 이어서, 나머지 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 24g, 0 - 70% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(3-플루오로-8,8-디메틸-6,10-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일)-2-메톡시니코틴아미드 (단리물 02) (90 mg, 0.168 mmol, 58% 수율)를 수득하였다.
MS ESI m/z 539.3 (M+H)+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (br d, J=1.8 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.52 - 8.39 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.17 - 4.96 (m, 1H), 4.57 - 4.37 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.59 - 3.25 (m, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 2.26 - 1.95 (m, 2H), 0.94 (br d, J=4.3 Hz, 6H).
실시예 1847: 5-(4-아미노-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-(1-벤질-5-클로로-1H-피라졸-3-일)-2-메톡시니코틴아미드
Figure pct00910
실시예 1846에 기재된 방법을 사용하여 제조하여 표제 화합물 (7.5 mg, 0.013 mmol, 19% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 543.1 (M + H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 - 8.85 (m, 1H), 8.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.70 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 3H), 7.20 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.04 (s, 3H).
실시예 1848: 5-(4-아미노-5-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로-1-이소부티릴피롤리딘-3-일)-2-(메톡시-d3)니코틴아미드
Figure pct00911
DMF (6257 μl) 중 5-(4-아미노-5-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)-2-(메톡시-d3)니코틴아미드 (300 mg, 0.626 mmol), 이소발레르산 (83 μl, 0.751 mmol), 및 BOP (346 mg, 0.782 mmol)의 혼합물에 휘니그 염기 (546 μl, 3.13 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 확인된 물질은 목적 -14였다. 출발 산의 NMR 분석은 실제로 이소부티르산이고 14의 질량 차를 차지함을 나타냈다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (2x), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이 물질의 일부를 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 10% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃를 사용하여 정제하였다. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 촉발시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 표제 화합물 (7.5 mg, 0.013 mmol, 19% 수율)을 수득하였다.
MS ESI m/z 550.1 (M + H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.77 - 8.69 (m, 1H), 8.53 (br dd, J=17.4, 7.3 Hz, 1H), 8.07 (br d, J=2.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.43 - 5.14 (m, 1H), 4.85 - 4.42 (m, 1H), 4.20 (br s, 2H), 4.11 - 3.87 (m, 4H), 3.78 - 3.41 (m, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 1.11 - 0.93 (m, 6H).

Claims (14)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00912

    여기서
    A는 N 또는 CR이고;
    R은 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 또는 C1-3 디알킬아미노이고;
    R1은 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, 또는 C2-3 히드록시알킬, C(O)-C1-3 알킬, C(O)-C1-3 할로알킬이고;
    R2는 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 또는 C1-3 디알킬아미노이고;
    R3은 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 또는 C1-3 디알킬아미노이고;
    R4는 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 또는 C1-3 디알킬아미노, 테트라졸릴, C1-3 알킬-테트라졸릴이고;
    R5는
    7) 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C1-3 히드록시알킬, C1-3 알콕시알킬, 아미노알킬, C1-3 알킬아미노알킬, C1-3 디알킬아미노알킬, 아미노, C1-3 알킬아미노, C1-3 디알킬아미노, (C1-3 알킬CONH)-C1-3알킬, (C1-3 알콕시CONH)-C1-3알킬, 또는 (C1-3 알킬SO2NH)-C1-3알킬, -(CH2)n-NH-OCH3, C3-6 시클로알킬, 메틸-페닐-SO2-O-; 또는
    8)
    Figure pct00913
    ; 또는
    9)
    Figure pct00914
    여기서 L은 메틸렌, -C(R5a)2-, 아미노, C1-3 알킬아미노, SO2, 또는 O임; 또는
    10)
    Figure pct00915
    ; 또는
    11)
    Figure pct00916
    ; 또는
    12) -(CH2)r- 페닐, -(CH2)r- 4 내지 10원 헤테로사이클 또는 4 내지 10원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 페닐, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴 중 임의의 것은 0-3개의 할로, C1-3 알킬, 또는 아미노로 치환될 수 있고;
    R5a는 독립적으로 수소, 할로, C1-3 할로알킬이고;
    R5c는 수소, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 시아노알킬-, C1-3 히드록시알킬, C1-3 (이미다졸릴)알킬, 및 C1-3 (C1-3 알킬CO)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 수소, 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, 또는 C1-3 디알킬아미노이고;
    R7은
    9)
    Figure pct00917
    ; 또는
    10)
    Figure pct00918
    ; 또는
    11)
    Figure pct00919
    ; 또는
    12)
    Figure pct00920
    ; 또는
    13)
    Figure pct00921
    ; 또는
    14)
    Figure pct00922
    ; 또는
    15)
    Figure pct00923
    ; 또는
    16)
    Figure pct00924

    이고;
    B는 부재하거나, 또는 CO, C(O)O, C(O)NR12a, SO2, 또는 CR12aR12b이고;
    Z는 O, NH, CH2, 또는 CF2이고;
    R8a 및 R8b는 각각 수소, 할로, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R8c는 수소, 또는 CH2-O-CH3, 또는 CH2-O-CH2-페닐이고;
    R9는
    8) 페닐, 나프탈레닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤즈이속사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴이고, 이들 각각은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 페닐알킬, C1-3 (페닐)히드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 C1-3 알킬SO2로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
    9) 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 또는 테트라졸릴이고, 이들 각각은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 페닐알킬, C1-3 (페닐)히드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 C1-3 알킬SO2-시클로프로필로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
    10) 디히드로-1H-인데닐, 테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌, 테트라히드로나프탈렌, 및 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘이고, 이들 중 임의의 것은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 페닐알킬, C1-3 (페닐)히드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 C1-3 알킬SO2로부터 선택된 1-3개의 기로 치환되거나; 또는
    11) C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, C1-6 듀테로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C1-6 할로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로, NH2, -NC(O)O-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 페닐, 티아졸릴, 피리디닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 페닐, 피리디닐, 및 티아졸릴은 0-2개의 할로, 니트로, 또는 C1-6할로알킬로 임의로 치환되거나; 또는
    12) C0-2 (C3-7 시클로알킬)알킬, 시클로헥세닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 피리디노닐, 또는 테트라히드로티오페닐 디옥시드이고, 이들 각각은 할로, 히드록시, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, 히드록실 C1-3 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C(O)O-C1-6 알킬, 및 아미노로부터 선택된 1-4개의 기로 임의로 치환되거나;
    13) 할로, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬; C1-2 (C1-3 알콕시)알킬, C1-4 알콕시, 및 페닐로부터 선택된 1-4개의 기로 임의로 치환된 테트라히드로피라닐; 또는
    14) C1-4 알킬아미노, C1-4 디알킬아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐
    이거나;
    또는 B 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 할로, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-3 히드록시알킬, C2-4 (히드록실)할로알킬, C3-6 히드록시시클로알킬, 및 C1-3 알콕시카르보닐로부터 선택된 1-2개의 기로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
    R10a 및 R10b는 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1-3 알킬아미노, C1-3 디알킬아미노, 아세틸아미노, (아미노)카르보닐, (C1-3 알킬아미노)카르보닐, 및 (C1-3 디알킬아미노)카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R11a 및 R11b는 수소 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R12a 및 R12b는 수소, 중수소, 메틸, 아미노, 또는 OH로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R12a 및 R12b는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 결합하여 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
    R13은 C1-3 (페닐)알킬- 또는 페닐카르보닐-이고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
    R14는 페닐, C1-3 (페닐)알킬-, 또는 페닐카르보닐이고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
    R15는 C1-6 알킬, C1-3 할로알킬, 히드록시-C1-6 할로알킬, C1-3 (C3-6 시클로알킬)알킬, 페닐-C1-3 알킬, 페닐-C1-3 할로알킬-, 또는 페닐카르보닐이고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
    R15a는 수소, 할로, 또는 C1-3 알킬이고;
    R16은 수소, 알킬, 또는 듀테로알킬이고;
    R17은
    8) C1-6 (페닐)알킬이고, 여기서 알킬은 히드록시, =O, 알콕시 및 할로알킬 또는 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, 히드록시, NH2, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C1-3 히드록시알킬, C1-3 알콕시알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 (C1-3 알콕시)듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 페녹시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나;
    9) C0-6 (시클로프로필)알킬이고, 여기서 알킬은 히드록시, 알콕시, 및 할로알킬로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 알콕시알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 (C1-3 알콕시)듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, =N-O-CH2-시클로프로필, (-OCH2C(CH3)2CH2O-), 페녹시, 및 0-3개의 F, Cl, 또는 Br로 치환된 페닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나;
    10) C1-3 (페녹시)알킬이고, C1-3 (페닐아미노)알킬 또는 C1-3 ((페닐)(알킬)아미노)알킬이고, 여기서 페녹시 또는 페닐은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 알콕시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나;
    11) C1-2 (페닐시클로프로필)알킬이고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나;
    12) C1-3 (피리딜)알킬, C1-3 (피리미딜) 알킬, 또는 C1-3 (피라지닐)알킬이고, 여기서 피리딜, 피리미딜, 및 피리다질은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 알콕시, C3-6 시클로알킬 C1-3 알콕시-, C1-3 듀테로알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-2개의 기로 임의로 치환되거나;
    13) C3-7 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 0-3개의 할로, OH, =N-O-CH2-시클로프로필, (-OCH2C(CH3)2CH2O-), 0-3개의 F, Cl, Br로 치환된 페닐로 치환되거나;
    14) C1-3 (C1-4 알콕시)알킬
    이고;
    R19는 -CH2-페닐, 또는 -C(O)-NR19aR19b이고;
    R19a는 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    R19b는 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬-C0-3 알킬-, 페닐-C0-3 알킬-, 페닐이고, 여기서 각각은 독립적으로 0-3개의 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, 또는 페닐-C1-3 할로알킬-로 치환되고;
    R20은 H, -CH2-페닐, -CH(OH)-페닐, -C(CH3)(OH)-페닐, 페닐이고, 여기서 각각의 페닐은 독립적으로 0-1개의 F로 치환되고;
    R20a는 독립적으로 메틸, 또는 OH이고;
    R21은 페닐, CO-페닐, CO-C3-6 시클로알킬이고, 이들 중 임의의 것은 0-4개의 F, CO-C1-6 알킬, OH, 및 0-6개의 F로 치환되고;
    R22는 C0-1 (페녹시)알킬, C0-1 (페닐티오)알킬, 또는 C0-1 페닐알킬이고, 여기서 페닐은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, 및 C1-3 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
    R1 또는 R18은 C1-3 히드록시알킬, C1-3 (C1-3 알콕시)알킬,
    Figure pct00925
    이고, 여기서 R23은 C1-3 알킬, C1-3 히드록시알킬, 또는 (C1-3 알콕시)알킬이고;
    a는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    b는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    단 a가 단일 결합인 경우에, b는 이중 결합이고 R18은 부재하고, a가 이중 결합인 경우에, b는 단일 결합이고 R1은 부재하고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    m은 1 또는 2이고;
    r은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 N이고; R1은 수소이고; R2는 C1-3 알콕시이고; R3은 수소이고; R4는 수소이고; R5는 C1-3 할로알콕시이고; R6은 수소이고; a는 단일 결합이고, b는 이중 결합이고, R18은 부재하고, R7은
    Figure pct00926
    인
    화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    A는 N이고; R1은 수소이고; R2는 C1-3 알콕시이고; R3은 수소이고; R4는 수소이고; R5는 C1-3 할로알콕시이고; R6은 수소이고; a는 단일 결합이고, b는 이중 결합이고, R18은 부재한 것인
    화합물.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, R7은
    Figure pct00927
    인 화합물.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, R7은
    Figure pct00928
    인 화합물.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    R5는
    1) H 또는 CF3; 또는
    5)
    Figure pct00929
    ; 또는
    6)
    Figure pct00930
    여기서 L은 CH2, -O-, CF2, 또는 -CH(CF3)-임; 또는
    7)
    Figure pct00931
    ; 또는
    5) -(CH2)r- 페닐, -(CH2)r-피롤리디닐, -(CH2)r-피페리디닐, -(CH2)r- 아제티디닐, -(CH2)r- 아자스피로헵타닐, -(CH2)r- 벤즈이미다졸릴, -(CH2)r- 아자비시클로옥탄, -(CH2)r- 아자스피로옥탄, -(CH2)r- 테트라졸릴, -(CH2)r- 테트라히드로퀴놀리닐, -(CH2)r-피라졸릴, -(CH2)r-이미다졸릴, 또는 -(CH2)r-트리아졸릴이고, 이들 중 임의의 것은 0-3개의 할로, C1-3 알킬, 또는 아미노로 치환될 수 있는 것인
    화합물.
  7. 제1항, 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 H이고;
    R2는 H, F, CH3, 또는 OCH3이고;
    R3은 H 또는 F이고;
    R4는 H인
    화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항, 제3항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7은
    Figure pct00932
    인
    화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8a는 할로이고;
    R8b는 수소이고;
    B는 부재하거나, CO, C(O)O, C(O)NR12a, SO2, 또는 CR12aR12b이고;
    R9는
    6) 페닐, 나프탈레닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 벤즈이속사졸릴, 또는 벤즈티아졸릴이고, 이들 각각은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 페닐알킬, C1-3 (페닐)히드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 C1-3 알킬SO2로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
    7) 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 또는 테트라졸릴이고, 이들 각각은 할로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 듀테로알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 페닐알킬, C1-3 (페닐)히드록시알킬, C1-3 알콕시, C1-3 듀테로알콕시, C1-3 할로알콕시, 및 C1-3 알킬SO2-시클로프로필로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
    8) C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, C1-6 듀테로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C1-6 할로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로, NH2, -NC(O)O-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 페닐, 티아졸릴, 피리디닐로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 페닐, 피리디닐, 및 티아졸릴은 0-2개의 할로, 니트로, 또는 C1-6할로알킬로 임의로 치환되거나; 또는
    9) C0-2 (C3-7 시클로알킬)알킬, 시클로헥세닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디옥사닐, 피리디노닐, 또는 테트라히드로티오페닐 디옥시드이고, 이들 각각은 할로, 히드록시, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, 히드록실 C1-3 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C(O)O-C1-6 알킬, 및 아미노로부터 선택된 1-4개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
    10) 할로, 히드록시, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬; C1-2 (C1-3 알콕시)알킬, C1-4 알콕시, 및 페닐로부터 선택된 1-4개의 기로 임의로 치환된 테트라히드로피라닐인
    화합물 또는 그의 염.
  10. 제9항에 있어서,
    B는 CO, C(O)O, 또는 SO2이고;
    R9는
    4) 페닐, 또는 피리딜이고, 이들 각각은 1-3개의 할로로 임의로 치환되거나; 또는
    5) C2-6 알킬, C2-6 듀테로알킬, C2-6 할로알킬, C2-6 알콕시알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 C1-6 할로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로, 히드록실, 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
    6) 할로, 히드록시, C1-3 알킬, 및 C1-3 할로알킬로부터 선택된 1-4개의 기로 임의로 치환된 C1-2 (C3-6 시클로알킬)알킬인
    화합물 또는 그의 염.
  11. 제1항에 있어서, 실시예로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 카세인 키나제 RIPK1 활성의 억제를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 카세인 키나제 RIPK1 활성을 억제하는 방법.
  14. 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 류마티스 관절염 (RA), NASH 및 심부전으로부터 선택된 상태를 치료하는 방법.
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