CN112262139A - 作为激酶抑制剂的氨基吡咯并三嗪 - Google Patents

Abstract

本发明涉及适用作激酶调节剂(包括RIPK1调节)的式I化合物。本发明还提供制备所述化合物以及例如在与坏死或炎症以及其他适应症有关的治疗中使用所述化合物的方法。

Description

作为激酶抑制剂的氨基吡咯并三嗪

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2018年1月26日提交的第62/622,415号美国临时申请的优先权，将其全部内容并入本文。

技术领域

本发明涉及抑制受体相互作用蛋白激酶的新颖化合物以及其制备和使用所述化合物的方法。具体地，本发明涉及作为受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)抑制剂的氨基吡咯并三嗪。

背景技术

细胞凋亡和坏死表示两种不同的细胞死亡机制。细胞凋亡是涉及半胱氨酸蛋白酶的半胱天冬酶(caspase)家族的高度调控过程，且其特征为细胞收缩、染色质凝聚和DNA降解。对比而言，坏死与细胞及细胞器膨胀和质膜破裂以及随之发生的细胞内含物释放和继发性炎症相关(Kroemer等人,(2009)Cell Death Differ 16:3-11)。坏死已被视为细胞死亡的被动、不受调控形式；然而，近期证据表明，尤其在半胱天冬酶被抑制或无法有效活化的情况下，一些坏死可由受调控的信号转导途径(诸如由受体相互作用蛋白激酶(RIPK)介导的那些信号转导途径)诱导(Golstein P和Kroemer G(2007)Trends Biochem.Sci.32:37-43；Festjens等人(2006)Biochim.Biophys.Acta 1757:1371-1387)。已知死亡结构域受体(DR)的Fas和TNFR家族的刺激经由活化外在半胱天冬酶途径而介导大部分细胞类型中的细胞凋亡。另外，在某些缺乏半胱天冬酶-8或用泛半胱天冬酶(pan-caspase)抑制剂Z-VAD处理的细胞中，死亡结构域受体(DR)的刺激导致受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)依赖性的程序性坏死性细胞死亡而非细胞凋亡(Holler等人(2000)Nat.Immunol.1:489-495；Degterev等人(2008)Nat.Chem.Biol.4:313-321)。该新细胞死亡机制称为“程序性坏死”或“坏死性凋亡”(Degterev等人,(2005)Nat Chem Biol 1:112-119)。

坏死性凋亡可由多种机制触发，包括TNF受体活化、Toll样受体结合、基因毒性应激和病毒感染。在各种刺激下游，引起坏死性凋亡的信号传导途径取决于RIPK1和RIPK3激酶活性。(He等人,(2009)Cell 137:1100-1111；Cho等人,(2009)Cell 137:1112-1123；Zhang等人,(2009)Science 325:332-336)。

坏死性凋亡信号传导途径的调节异常与炎性疾病(诸如动脉粥样硬化形成过程中的巨噬细胞坏死、病毒性炎症、全身性炎症反应综合征和酒精性肝损伤)、神经变性(诸如视网膜脱落)、缺血、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)和戈谢病(Gaucher's disease)有关(Trichonas等人,(2010)Proc.Natl.Acad.Sci.107,21695-21700；Lin等人,(2013)Cell Rep.3,200-210；Cho等人,(2009)Cell,137,1112-1123；Duprez等人,(2011)Immunity 35,908-918；Roychowdhury等人,Hepatology 57,1773-1783；Vandenabeele等人,(2010)Nature 10,700-714；Vandenabeele等人,(2010)Sci.Signalling 3,1-8；Zhang等人,(2010)Cellular&Mol.Immunology 7,243-249；Moriwaki等人,(2013)Genes Dev.27,1640-1649；Ito等人,(2016)Science 353,603-608；Vitner等人,(2014)Nature Med.20,204-208；Afonso等人,(2015)Clinical Science 129,721-739)。

PCT公开WO2016/064957和WO2016/064958披露了用作PI3K抑制剂的氨基吡咯并三嗪。PI3K抑制剂不预期为RIPK1抑制剂。

RIPK1活性的强力选择性小分子抑制剂将阻断RIPK1依赖性促炎性信号传导，且由此在特征为RIPK1激酶活性增加和/或调节异常的炎性疾病中提供治疗效益。

发明内容

本发明提供适用作RIPK1抑制剂的新颖氨基吡咯并三嗪，包括其立体异构体、互变异构体、同位素、前药、药学上可接受的盐、盐或溶剂合物。

本发明还提供制备本发明化合物的方法和中间体。

本发明还提供药物组合物，其包含：药学上可接受的载体；以及至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、前药、药学上可接受的盐、盐或溶剂合物。

本发明化合物可用于治疗和/或预防与异常RIPK1活性有关的病状。

本发明化合物可用于疗法中。

本发明化合物可用于制造用于治疗和/或预防与异常RIPK1活性有关的病状的药物。

本发明化合物可涉及治疗至少部分地由RIPK1介导的疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者给予如上文所描述的本发明化合物，所述疾病包括炎性疾病、缺血、神经变性、NASH和戈谢病。

本发明化合物可单独、与本发明的其他化合物组合或与一或多种(优选一至两种)其他药物组合使用。

本发明的这些及其他特征将随本发明的继续而得以充分阐述。

具体实施方式

在一个方面，本发明尤其提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中

其中：

A为N或CR；

R为氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基或C_1-3二烷基氨基；

R¹为氢、C_1-3烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基或C_2-3羟烷基、C(O)-C_1-3烷基、C(O)-C_1-3卤烷基；

R²为氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基或C_1-3二烷基氨基；

R³为氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基或C_1-3二烷基氨基；

R⁴为氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基、C_1-3烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基或C_1-3二烷基氨基、四唑基、C_1-3烷基-四唑基；

R⁵为

1)氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3卤烷氧基、C_1-3羟烷基、C_1-3烷氧基烷基、氨基烷基、C_1-3烷基氨基烷基、C_1-3二烷基氨基烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、(C_1-3烷基CONH)-C_1-3烷基、(C_1-3烷氧基CONH)-C_1-3烷基或(C_1-3烷基SO₂NH)-C_1-3烷基、-(CH₂)_n-NH-OCH₃、C_3-6环烷基、甲基-苯基-SO₂-O-；或

2)

或

3)

其中L为亚甲基、-C(R^5a)₂-、氨基、C_1-3烷基氨基、SO₂或O；或

4)

或

5)

或

6)-(CH₂)_r-苯基、-(CH₂)_r-4元至10元杂环或4元至10元杂芳基，其中杂环和杂芳基含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，且其中苯基、杂环或杂芳基中的任一个可经0至3个卤素、C_1-3烷基或氨基取代；或

R^5a独立地为氢、卤素、C_1-3卤烷基；

R^5c独立地选自氢、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3氰基烷基-、C_1-3羟烷基、C_1-3(咪唑基)烷基和C_1-3(C_1-3烷基CO)烷基；

R⁶为氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基或C_1-3二烷基氨基；

R⁷为

1)

或

2)

或

3)

或

4)

或

5)

或

6)

或

7)

或

8)

B为不存在、CO、C(O)O、C(O)NR^12a、SO₂或CR^12aR^12b；

Z为O、NH、CH₂或CF₂；

R^8a和R^8b各自独立地选自氢、卤素、C_1-3烷基和C_1-3卤烷基；

R^8c为氢或CH₂-O-CH₃或CH₂-O-CH₂-苯基；

R⁹为

1)苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、苯并异噁唑基或苯并噻唑基，且其各自任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3苯基烷基、C_1-3(苯基)羟烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基和C_1-3烷基SO₂；或

2)噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基或四唑基，且其各自任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3苯基烷基、C_1-3(苯基)羟烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基和C_1-3烷基SO₂-环丙基；或

3)二氢-1H-茚基、四氢-5H-苯并[7]轮烯、四氢萘和6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶，其中任一个经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3苯基烷基、C_1-3(苯基)羟烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基和C_1-3烷基SO₂；或

4)C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、C_1-6氘烷基、C_1-6卤烷基、C_1-6烷氧基烷基、C_3-6环烷基或C_1-6卤环烷基，其各自任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、NH₂、-NC(O)O-C_1-6烷基、-C(O)-C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基和C_1-6卤烷基、C_1-6卤烷氧基、苯基、噻唑基、吡啶基，其中苯基、吡啶基和噻唑基任选经0至2个卤素、硝基或C_1-6卤烷基取代；或

5)C_0-2(C_3-7环烷基)烷基、环己烯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、二氧杂环己烷基、吡啶酮基或二氧化四氢噻吩基，其各自任选经1至4个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C_1-3烷基和C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、羟基C_1-3卤烷基、C_3-6环烷基、C(O)O-C_1-6烷基和氨基；

6)四氢吡喃基，其任选经1至4个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3卤烷基、C_1-2(C_1-3烷氧基)烷基、C_1-4烷氧基和苯基；

7)C_1-4烷基氨基、C_1-4二烷基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；

或B和R⁹与其所连接的原子一起形成C_3-6环烷基，其任选经1至2个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-3羟烷基、C_2-4(羟基)卤烷基、C_3-6羟基环烷基和C_1-3烷氧基羰基；

R^10a和R^10b独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、乙酰氨基、(氨基)羰基、(C_1-3烷基氨基)羰基和(C_1-3二烷基氨基)羰基；

R^11a和R^11b独立地选自氢和C_1-6烷基；

R^12a和R^12b独立地选自氢、氘、甲基、氨基或OH，或R^12a和R^12b与其所连接的原子一起形成C_3-6环烷基；

R¹³为C_1-3(苯基)烷基-或苯基羰基-，且其中苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基和C_1-3卤烷氧基；

R¹⁴为苯基、C_1-3(苯基)烷基-或苯基羰基，且其中苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基和C_1-3卤烷氧基；

R¹⁵为C_1-6烷基、C_1-3卤烷基、羟基-C_1-6卤烷基、C_1-3(C_3-6环烷基)烷基、苯基-C_1-3烷基、苯基-C_1-3卤烷基-或苯基羰基，其中苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基和C_1-3卤烷氧基；

R^15a为氢、卤素或C_1-3烷基；

R¹⁶为氢、烷基或氘烷基；

R¹⁷为

1)C_1-6(苯基)烷基，其中烷基任选经1至3个选自以下的基团取代：羟基、＝O、烷氧基和卤烷基或卤烷氧基，且其中苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、羟基、NH₂、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3卤烷氧基、C_1-3羟烷基、C_1-3烷氧基烷基、C_3-6环烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3(C_1-3烷氧基)氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基和苯氧基；

2)C_0-6(环丙基)烷基，其中烷基任选经1至3个选自以下的基团取代：羟基、烷氧基和卤烷基，且其中苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、羟基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3羟烷基、C_1-3烷氧基烷基、C_3-6环烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3(C_1-3烷氧基)氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基、＝N-O-CH₂-环丙基、(-OCH₂C(CH₃)₂CH₂O-)、苯氧基和经0至3个F、Cl或Br取代的苯基；

3)C_1-3(苯氧基)烷基、C_1-3(苯基氨基)烷基或C_1-3((苯基)(烷基)氨基)烷基，其中苯氧基或苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3羟烷基、C_1-3烷氧基烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基和C_1-3卤烷氧基；

4)C_1-2(苯基环丙基)烷基，其中苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基和C_1-3卤烷氧基；

5)C_1-3(吡啶基)烷基、C_1-3(嘧啶基)烷基或C_1-3(吡嗪基)烷基，其中吡啶基、嘧啶基和哒嗪基任选经1至2个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3羟烷基、C_1-3烷氧基、C_3-6环烷基C_1-3烷氧基-、C_1-3氘烷氧基和C_1-3卤烷氧基；

6)C_3-7环烷基，其中环烷基经0至3个以下基团取代：卤素、OH、＝N-O-CH₂-环丙基、(-OCH₂C(CH₃)₂CH₂O-)、经0至3个F、Cl、Br取代的苯基；

7)C_1-3(C_1-4烷氧基)烷基；

R¹⁹为-CH₂-苯基或-C(O)-NR^19aR^19b；

R^19a为氢或C_1-3烷基；

R^19b为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_0-3烷基-、苯基-C_0-3烷基-、苯基，其中各独立地经0至3个以下基团取代：卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤烷氧基或苯基-C_1-3卤烷基-；

R²⁰为H、-CH₂-苯基、-CH(OH)-苯基、-C(CH₃)(OH)-苯基、苯基，其中各苯基独立地经0至1个F取代；

R^20a独立地为甲基或OH；

R²¹为苯基、CO-苯基、CO-C_3-6环烷基，其中任一个经0至4个F、CO-C_1-6烷基、OH取代以及经0至6个F取代；

R²²为C_0-1(苯氧基)烷基、C_0-1(苯硫基)烷基或C_0-1苯基烷基，且其中苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基和C_1-3卤烷氧基；

且R¹或R¹⁸为C_1-3羟烷基、C_1-3(C_1-3烷氧基)烷基、

或其中R²³为C_1-3烷基、C_1-3羟烷基或(C_1-3烷氧基)烷基；

a为单键或双键；且

b为单键或双键；

其限制条件为当a为单键时，b为双键且R¹⁸不存在，且当a为双键时，b为单键且R¹不存在；

n为0、1或2；

m为1或2；且

r为1或2。

本发明的第二方面为式I化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

A为N或CR；

R为氢、卤素、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；

R¹为氢、C_1-3烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基或C_2-3羟烷基；

R²为氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基或C_1-3二烷基氨基；

R³为氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基或C_1-3二烷基氨基；

R⁴为氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基、C_1-3烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基或C_1-3二烷基氨基；

R⁵为氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3羟烷基、C_1-3烷氧基烷基、氨基烷基、C_1-3烷基氨基烷基、C_1-3二烷基氨基烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、(C_1-3烷基CONH)烷基、(C_1-3烷氧基CONH)烷基或(C_1-3烷基SO₂NH)烷基；

或R⁵为

其中R^10a和R^10b独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、乙酰氨基、(氨基)羰基、(C_1-3烷基氨基)羰基和(C_1-3二烷基氨基)羰基；

或R⁵为

其中L为亚甲基、氨基、C_1-3烷基氨基、SO₂或O，且R^11a和R^11b独立地选自氢和烷基；

或R⁵为

其中R^12a和R^12b独立地选自氢、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3氰基烷基-、C_1-3羟烷基、C_1-3(咪唑基)烷基和C_1-3(C_1-3烷基CO)烷基；

或R⁵为

R⁶为氢或卤素；

R⁷为

其中R¹³为苯基烷基或苯基羰基，且其中苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基和C_1-3卤烷氧基；

或R⁷为

其中R¹⁴为苯基、苯基烷基或苯基羰基，且其中苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基和C_1-3卤烷氧基；

或R⁷为

其中R¹⁵为C_1-6烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3(C_3-6环烷基)烷基、苯基烷基或苯基羰基，其中苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基和C_1-3卤烷氧基；

或R⁷为

其中R¹⁶为氢、烷基或氘烷基；

R¹⁷为C_1-6苯基烷基，其中烷基任选经1至3个选自以下的基团取代：羟基、烷氧基和卤烷基，且其中苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、羟基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3羟烷基、C_1-3烷氧基烷基、C_3-6环烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3(C_1-3烷氧基)氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基和苯氧基；

或R¹⁷为C_1-3苯氧基烷基、C_1-3(苯基氨基)烷基或C_1-3((苯基)(烷基)氨基)烷基，其中苯氧基或苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3羟烷基、C_1-3烷氧基烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基和C_1-3卤烷氧基；

或R¹⁷为C_1-2(苯基环丙基)烷基，其中苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基和C_1-3卤烷氧基；

或R¹⁷为C_1-3(吡啶基)烷基、C_1-3(嘧啶基)烷基或C_1-3(吡嗪基)烷基，其中吡啶基、嘧啶基或哒嗪基任选经1至2个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3羟烷基、C_1-3烷氧基、C_3-6环烷基C_1-3烷氧基-、C_1-3氘烷氧基或C_1-3卤烷氧基；

或R¹⁷为C_1-3(C_1-4烷氧基)烷基；

或R¹⁷为

其中n为1至2，Z为O、NH、CH₂或CF₂，且R¹⁵为C_0-1(苯氧基)烷基、C_0-1(苯硫基)烷基或C_0-1苯基烷基，且其中苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基和C_1-3卤烷氧基；

或R⁷为

R^8a和R^8b各自独立地选自氢、卤素、C_1-3烷基和C_1-3卤烷基；

B为CO、C(O)O、C(O)NR^12a、SO₂或CR^12aR^12b；

R^12a和R^12b独立地选自氢、氘或甲基，或R^12a和R^12b一起为C_3-6环烷基；

R⁹为苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、苯并异噁唑基或苯并噻唑基，且任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3苯基烷基、C_1-3(苯基)羟烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基和C_1-3烷基SO₂；

或R⁹为噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻二唑基、噁二唑基或四唑基，且任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3苯基烷基、C_1-3(苯基)羟烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基和C_1-3烷基SO₂；

或R⁹为C_1-6烷基、C_1-6氘烷基、C_1-6卤烷基、C_1-6烷氧基烷基、C_3-6环烷基或C_1-6卤环烷基，且任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、羟基和卤烷基；

或R⁹为C_1-2(C_3-6环烷基)烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基，且任选经1至4个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C_1-3烷基和C_1-3卤烷基；

或R⁹为四氢吡喃基，其任选经1至4个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3卤烷基、C_1-2(C_1-3烷氧基)烷基、C_1-4烷氧基和苯基；

或R⁹为氨基、C_1-4烷基氨基、C_1-4二烷基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；

或B和R⁹一起为C_3-6环烷基，其任选经1至2个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-3羟烷基、C_2-4(羟基)卤烷基、C_3-6羟基环烷基和C_1-3烷氧基羰基；

R¹⁸为C_1-3羟烷基、C_1-3(C_1-3烷氧基)烷基、

其中R¹⁹为C_1-3烷基、C_1-3羟烷基或(C_1-3烷氧基)烷基；

a为单键或双键；且

b为单键或双键；

其限制条件为当a为单键时，b为双键且R¹⁸不存在，且当a为双键时，b为单键且R¹不存在。

本发明的第三方面为式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中

其中：

A为N或CR；

R为氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基或C_1-3二烷基氨基；

R¹为氢、C_1-3烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基或C_2-3羟烷基、C(O)-C_1-3烷基、C(O)-C_1-3卤烷基；

R²为氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基或C_1-3二烷基氨基；

R³为氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基或C_1-3二烷基氨基；

R⁴为氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基、C_1-3烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基或C_1-3二烷基氨基、四唑基、C_1-3烷基-四唑基；

R⁵为

1)氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3卤烷氧基、C_1-3羟烷基、C_1-3烷氧基烷基、氨基烷基、C_1-3烷基氨基烷基、C_1-3二烷基氨基烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、(C_1-3烷基CONH)-C_1-3烷基、(C_1-3烷氧基CONH)-C_1-3烷基或(C_1-3烷基SO₂NH)-C_1-3烷基、-(CH₂)_n-NH-OCH₃、C_3-6环烷基、甲基-苯基-SO₂-O-；或

2)

或

3)

其中L为亚甲基、-C(R^5a)₂-、氨基、C_1-3烷基氨基、SO₂或O；或

4)

或

5)

或

6)-(CH₂)_r-苯基、-(CH₂)_r-4元至10元杂环或4元至10元杂芳基，其中杂环和杂芳基含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，且其中苯基、杂环或杂芳基中的任一个可经0至3个卤素、C_1-3烷基或氨基取代；或

R^5a独立地为氢、卤素、C_1-3卤烷基；

R^5c独立地选自氢、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3氰基烷基-、C_1-3羟烷基、C_1-3(咪唑基)烷基和C_1-3(C_1-3烷基CO)烷基；

R⁶为氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基或C_1-3二烷基氨基；

R⁷为

或

B为不存在、CO、C(O)O、C(O)NR^12a、SO₂或CR^12aR^12b；

R^8a和R^8b各自独立地选自氢、卤素、C_1-3烷基和C_1-3卤烷基；

R^8c为氢或CH₂-O-CH₃或CH₂-O-CH₂-苯基；

R⁹为

1)苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、苯并异噁唑基或苯并噻唑基，且其各自任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3苯基烷基、C_1-3(苯基)羟烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基和C_1-3烷基SO₂；或

2)噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基或四唑基，且其各自任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3苯基烷基、C_1-3(苯基)羟烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基和C_1-3烷基SO₂-环丙基；或

3)二氢-1H-茚基、四氢-5H-苯并[7]轮烯、四氢萘和6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶，其中任一个经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3苯基烷基、C_1-3(苯基)羟烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基和C_1-3烷基SO₂；或

4)C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、C_1-6氘烷基、C_1-6卤烷基、C_1-6烷氧基烷基、C_3-6环烷基或C_1-6卤环烷基，其各自任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、NH₂、-NC(O)O-C_1-6烷基、-C(O)-C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基和C_1-6卤烷基、C_1-6卤烷氧基、苯基、噻唑基、吡啶基，其中苯基、吡啶基和噻唑基任选经0至2个卤素、硝基或C_1-6卤烷基取代；或

5)C_0-2(C_3-7环烷基)烷基、环己烯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、二氧杂环己烷基、吡啶酮基或二氧化四氢噻吩基，其各自任选经1至4个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C_1-3烷基和C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、羟基C_1-3卤烷基、C_3-6环烷基、C(O)O-C_1-6烷基和氨基；

6)四氢吡喃基，其任选经1至4个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3卤烷基、C_1-2(C_1-3烷氧基)烷基、C_1-4烷氧基和苯基；

7)C_1-4烷基氨基、C_1-4二烷基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；

或B和R⁹与其所连接的原子一起形成C_3-6环烷基，其任选经1至2个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-3羟烷基、C_2-4(羟基)卤烷基、C_3-6羟基环烷基和C_1-3烷氧基羰基；

R^10a和R^10b独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、乙酰氨基、(氨基)羰基、(C_1-3烷基氨基)羰基和(C_1-3二烷基氨基)羰基；

R^11a和R^11b独立地选自氢和C_1-6烷基；

R^12a和R^12b独立地选自氢、氘、甲基、氨基或OH，或R^12a和R^12b与其所连接的原子一起形成C_3-6环烷基；

或者，R¹或R¹⁸为C_1-3羟烷基、C_1-3(C_1-3烷氧基)烷基、

或其中R²³为C_1-3烷基、C_1-3羟烷基或(C_1-3烷氧基)烷基；

a为单键或双键；且

b为单键或双键；

其限制条件为当a为单键时，b为双键且R¹⁸不存在，且当a为双键时，b为单键且R¹不存在；

n为0、1或2；

m为1或2；且

r为1或2。

本发明的另一方面为式I化合物，其中A为N；R¹为氢；R²为C_1-3烷氧基；R³为氢；R⁴为氢；R⁵为C_1-3卤烷氧基；R⁶为氢；a为单键，b为双键，且R¹⁸不存在，且R⁷为

本发明的另一方面为式I化合物，其中A为N；R¹为氢；R²为C_1-3烷氧基；R³为氢；R⁴为氢；R⁵为C_1-3卤烷氧基；R⁶为氢；a为单键，b为双键，且R¹⁸不存在。

本发明的另一方面为式I化合物，其中R⁷为

本发明的另一方面为式I化合物，其中R⁷为

另一实施方案提供式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中

另一实施方案提供式(I)化合物、式(II)化合物或如本文中所描述的第一、第二或第三方面或其他实施方案中所描述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中

R⁵为

1)H或CF₃；或

2)

或

3)

其中L为CH₂、-O-、CF₂或-CH(CF₃)-；或

4)

或

5)-(CH₂)_r-苯基、-(CH₂)_r-吡咯烷基、-(CH₂)_r-哌啶基、-(CH₂)_r-氮杂环丁烷基、-(CH₂)_r-氮杂螺庚烷基、-(CH₂)_r-苯并咪唑基、-(CH₂)_r-氮杂双环辛烷、-(CH₂)_r-氮杂螺辛烷、-(CH₂)_r-四唑基、-(CH₂)_r-四氢喹啉基、-(CH₂)_r-吡唑基、-(CH₂)_r-咪唑基或-(CH₂)_r-三唑基，其中任一个可经0至3个卤素、C_1-3烷基或氨基取代。

另一实施方案提供式(I)化合物、式(II)化合物或如本文中所描述的第一、第二或第三方面或其他实施方案中所描述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中

R¹为H；

R²为H、F、CH₃或OCH₃；

R³为H或F；且

R⁴为H。

另一实施方案提供式(I)化合物、式(II)化合物或如本文中所描述的第一、第二或第三方面或其他实施方案中所描述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中

R⁷为

另一实施方案提供式(I)化合物、式(II)化合物或如本文中所描述的第一、第二或第三方面或其他实施方案中所描述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中

R^8a为卤素；

R^8b为氢；

B为不存在、CO、C(O)O、C(O)NR^12a、SO₂或CR^12aR^12b；

R⁹为

1)苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、苯并异噁唑基或苯并噻唑基，且其各自任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3苯基烷基、C_1-3(苯基)羟烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基和C_1-3烷基SO₂；或

2)噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基或四唑基，且其各自任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3苯基烷基、C_1-3(苯基)羟烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基和C_1-3烷基SO₂-环丙基；或

3)C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、C_1-6氘烷基、C_1-6卤烷基、C_1-6烷氧基烷基、C_3-6环烷基或C_1-6卤环烷基，其各自任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、NH₂、-NC(O)O-C_1-6烷基、-C(O)-C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基和C_1-6卤烷基、C_1-6卤烷氧基、苯基、噻唑基、吡啶基，其中苯基、吡啶基和噻唑基任选经0至2个卤素、硝基或C_1-6卤烷基取代；或

4)C_0-2(C_3-7环烷基)烷基、环己烯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、二氧杂环己烷基、吡啶酮基或二氧化四氢噻吩基，其各自任选经1至4个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C_1-3烷基和C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、羟基C_1-3卤烷基、C_3-6环烷基、C(O)O-C_1-6烷基和氨基；

5)四氢吡喃基，其任选经1至4个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3卤烷基、C_1-2(C_1-3烷氧基)烷基、C_1-4烷氧基和苯基。

另一实施方案提供式(I)化合物、式(II)化合物或如本文中所描述的第一、第二或第三方面或其他实施方案中所描述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中

B为CO、C(O)O或SO₂；且

R⁹为

1)苯基或吡啶基，其各自任选经1至3个卤素取代；或

2)C_2-6烷基、C_2-6氘烷基、C_2-6卤烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_3-6环烷基或C_1-6卤环烷基，其各自任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、羟基和C_1-6卤烷基；或

3)C_1-2(C_3-6环烷基)烷基，其任选经1至4个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C_1-3烷基和C_1-3卤烷基。

另一实施方案提供式(I)化合物、式(II)化合物或如本文中所描述的第一、第二或第三方面或其他实施方案中所描述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中A为N。

另一实施方案提供式(I)化合物、式(II)化合物或如本文中所描述的第一、第二或第三方面或其他实施方案中所描述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中A为CR，且R为H或卤素。

另一实施方案提供式(I)化合物、式(II)化合物或如本文中所描述的第一、第二或第三方面或其他实施方案中所描述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中

R¹为H；

R²为H、F、CH₃或OCH₃；

R³为H或F；且

R⁴为H。

另一实施方案提供式(I)化合物、式(II)化合物或如本文中所描述的第一、第二或第三方面或其他实施方案中所描述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中

R⁵为H、CF₃，

1)

2)

其中L为CH₂、-O-、CF₂或-CH(CF₃)-；

3)

且

4)

其中L为CH₂、-O-、CF₂或-CH(CF₃)-。

另一实施方案提供式(I)化合物、式(II)化合物或如本文中所描述的第一、第二或第三方面或其他实施方案中所描述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中

R⁵为

1)氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3卤烷氧基、C_1-3羟烷基、C_1-3烷氧基烷基、氨基烷基、C_1-3烷基氨基烷基、C_1-3二烷基氨基烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、(C_1-3烷基CONH)-C_1-3烷基、(C_1-3烷氧基CONH)-C_1-3烷基或(C_1-3烷基SO₂NH)-C_1-3烷基、-(CH₂)_n-NH-OCH₃、C_3-6环烷基、甲基-苯基-SO₂-O-；或

2)

或

3)

其中L为亚甲基、-C(R^5a)₂-、氨基、C_1-3烷基氨基、SO₂或O；或

4)

或

5)

或

6)-(CH₂)_r-苯基、-(CH₂)_r-4元至10元杂环或4元至10元杂芳基，其中杂环和杂芳基含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，且其中苯基、杂环或杂芳基中的任一个可经0至3个卤素、C_1-3烷基或氨基取代。

另一实施方案提供式(I)化合物、式(II)化合物或如本文中所描述的第一、第二或第三方面或其他实施方案中所描述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中

R^10a和R^10b独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、乙酰氨基、(氨基)羰基、(C_1-3烷基氨基)羰基和(C_1-3二烷基氨基)羰基；且

R^11a和R^11b独立地选自氢和烷基。

另一实施方案提供式(I)化合物、式(II)化合物或如本文中所描述的第一、第二或第三方面或其他实施方案中所描述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中

R⁵为-(CH₂)_r-苯基、-(CH₂)_r-吡咯烷基、-(CH₂)_r-哌啶基、-(CH₂)_r-氮杂环丁烷基、-(CH₂)_r-氮杂螺庚烷基、-(CH₂)_r-苯并咪唑基、-(CH₂)_r-氮杂双环辛烷、-(CH₂)_r-氮杂螺辛烷、-(CH₂)_r-四唑基、-(CH₂)_r-四氢喹啉基、-(CH₂)_r-吡唑基、-(CH₂)_r-咪唑基或-(CH₂)_r-三唑基，其中任一者可经0至3个卤素、C_1-3烷基或氨基取代。

另一实施方案提供式(I)化合物、式(II)化合物或如本文中所描述的第一、第二或第三方面或其他实施方案中所描述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中

R⁷为

其中R¹⁵为羟基-C_1-6卤烷基、苯基-C_1-3烷基或苯基-C_1-3卤烷基-，其中苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基和C_1-3卤烷氧基；且

R^15a为氢、卤素或C_1-3烷基。

另一实施方案提供式(I)化合物、式(II)化合物或如本文中所描述的第一、第二或第三方面或其他实施方案中所描述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中

R⁷为

其中R¹⁵为羟基-C_1-6卤烷基、苯基-C_1-3烷基或苯基-C_1-3卤烷基-，其中苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基和C_1-3卤烷氧基；且

R^15a为氢或C_1-3烷基。

另一实施方案提供式(I)化合物、式(II)化合物或如本文中所描述的第一、第二或第三方面或其他实施方案中所描述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中

R⁷为

其中R¹⁵为羟基-C_1-6卤烷基、苯基-C_1-3烷基或苯基-C_1-3卤烷基-，其中苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基和C_1-3卤烷氧基；且

R^15a为氢或C_1-3烷基。

另一实施方案提供式(I)化合物、式(II)化合物或如本文中所描述的第一、第二或第三方面或其他实施方案中所描述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中

R⁷为

B为不存在、CO、C(O)O、C(O)NR^12a、SO₂或CR^12aR^12b。

另一实施方案提供式(I)化合物、式(II)化合物或如本文中所描述的第一、第二或第三方面或其他实施方案中所描述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中

R⁷为

或在另一实施方案中，R⁷为

或在另一实施方案中，R⁷为

另一实施方案提供式(I)化合物、式(II)化合物或如本文中所描述的第一、第二或第三方面或其他实施方案中所描述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中

R^8a为H

R^8b为F

B为CO、C(O)O或SO₂，且

R⁹为苯基或吡啶基，且任选经1至3个卤素取代；

或R⁹为C_2-6烷基、C_2-6氘烷基、C_2-6卤烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_3-6环烷基或C_1-6卤环烷基，且任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、羟基和卤烷基；

或R⁹为C_1-2(C_3-6环烷基)烷基，且任选经1至4个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C_1-3烷基和C_1-3卤烷基。

另一实施方案提供式(I)化合物、式(II)化合物或如本文中所描述的第一、第二或第三方面或其他实施方案中所描述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中a为单键且b为双键，或a为双键且b为单键，且

R¹或R¹⁸为C_1-3羟烷基、C_1-3(C_1-3烷氧基)烷基、

或其中R²³为C_1-3烷基、C_1-3羟烷基或(C_1-3烷氧基)烷基。

另一实施方案提供式(I)化合物、式(II)化合物或如本文中所描述的第一、第二或第三方面或其他实施方案中所描述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物选自实施例1至541。

另一实施方案提供式(I)化合物、式(II)化合物或如本文中所描述的第一、第二或第三方面或其他实施方案中所描述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中所述实施例选自实施例542至1848。

另一实施方案提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中所述化合物选自实施例。

本发明还涉及适用于治疗与激酶调节(包括调节诸如RIPK1的受体相互作用蛋白激酶)有关的疾病的药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。

本发明进一步涉及治疗与激酶调节(包括调节诸如RIPK1的受体相互作用蛋白激酶)有关的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者给予治疗有效量的式(I)化合物。

本发明还提供制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的方法和中间体。

本发明还提供一种用于治疗增殖性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病的方法，其包括向需要此类治疗的宿主给予治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

本发明还提供一种用于治疗疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者给予治疗有效量的式(I)化合物，其中所述疾病为炎性肠病、克罗恩病或溃疡性结肠炎、牛皮癣、全身性红斑性狼疮症(SLE)、类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)、缺血再灌注、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)或移植排斥反应。

本发明还提供一种治疗病状的方法，其包括向需要此类治疗的患者给予治疗有效量的式(I)化合物，其中所述病状选自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多发性骨髓瘤、实体肿瘤、眼部血管再生和婴儿血管瘤、B细胞淋巴瘤、胰腺癌、胰管腺癌、牛皮癣性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、I型糖尿病、膜性肾炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷凝集素病和温凝集素病、埃文斯综合征(Evan's syndrome)、溶血尿毒综合征/血栓性血小板减少性紫癫(HUS/TTP)、类肉瘤病、休格连综合征(Sjogren'ssyndrome)、外周神经病、寻常天疱疮和哮喘。

本发明还提供一种治疗病状的方法，其包括向需要此类治疗的患者给予治疗有效量的式(I)化合物，其中所述病状选自动脉粥样硬化形成过程中的巨噬细胞坏死、病毒性炎症、全身性炎性反应综合征和酒精性肝损伤、神经变性(诸如视网膜脱落、视网膜变性、湿性和干性年龄相关黄斑变性(AMD))、缺血、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)和戈谢病。

本发明还提供一种治疗病状的方法，其包括向需要此类治疗的患者给予治疗有效量的式(I)化合物，其中所述病状选自炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、类风湿性关节炎(RA)、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)和心力衰竭。

本发明还提供一种治疗病状的方法，其包括向需要此类治疗的患者给予治疗有效量的式(I)化合物，其中所述病状选自炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、牛皮癣、缺血再灌注、心力衰竭和非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)。

本发明还提供一种用于治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的患者给予治疗有效量的式(I)化合物。

本发明还提供一种治疗疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与其他治疗剂的组合。

本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其用于疗法。

在另一实施方案中，式(I)化合物选自例示实施例或例示实施例的组合或本文中的其他实施方案。

在另一实施方案中，在下文所描述的RIPK1测定中，式(I)化合物的IC₅₀值>200nM。

在另一实施方案中，在下文所描述的RIPK1测定中，式(I)化合物的IC₅₀值<200nM。

在另一实施方案中，在下文所描述的RIPK1测定中，式(I)化合物的IC₅₀值<20nM。

在另一实施方案中，本发明化合物相对于PI3K选择性抑制RIPK1。在一个实施方案中，选择性超过10倍(10x)。在另一实施方案中，选择性超过100倍(100x)。

本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药用于制造用以治疗癌症、过敏性疾病、自身免疫性疾病或炎性疾病的药物的用途。

本发明可在不背离其精神或基本特质的情况下以其他特定形式来实施。本发明涵盖本文中所提及的本发明的优选方面和/或实施方案的所有组合。应理解，本发明的任何和所有实施方案可与任何其他实施方案结合以描述额外实施方案。还应理解，实施方案中的各个别要素为其自身的独立实施方案。此外，一个实施方案的任何要素意欲与任何实施方案的任何和所有其他要素组合以描述另一实施方案。

以下式本说明书和随附权利要求书中所用的术语的定义。除非另外指明，否则对于本文的基团或术语提供的初始定义适用于本说明书和权利要求书通篇中的个别或作为另一基团的一部分的基团或术语。

当任何变量(例如R³)在化合物的任何组成或式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其他每次出现时的定义。因此，举例而言，若显示基团经0至2个R³取代，则所述基团可任选经多达两个R³基团取代且R³在每次出现时独立地选自R³的定义。而且，取代基和/或变量的组合仅当此类组合产生稳定化合物时才容许。

当显示连至取代基的键与连接环中的两个原子的键交叉时，则该取代基可键合至该环上的任何原子。若所列取代基未指示此类取代基键合至指定化学式的化合物的其余部分的原子，则此类取代基可经此类取代基中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合仅在此类组合产生稳定化合物时才容许。

在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)的情况下，这些氮原子可通过用氧化剂(例如MCPBA和/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物，从而得到本发明其他化合物。因此，所示和所要求保护的氮原子均视为涵盖所示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。

根据本领域中使用的惯例，

在本文结构式中用于描绘作为部分或取代基与核心或主链结构的连接点的键。在某些亚结构中，“*”(星号)用于指示与分子的其余部分的连接点。

不在两个字母或符号之间的短划(“-”)用于指示取代基的连接点。举例而言，-CONH₂经由碳原子连接。

关于式(I)化合物的特定部分的术语“任选经取代”(例如，任选经取代的杂芳基)是指具有0、1、2或更多个取代基的部分。举例而言，“任选经取代的烷基”涵盖如下文所定义的“烷基”和“经取代的烷基”。本领域技术人员应了解，对于含有一或多个取代基的任何基团，此类基团不意欲引入空间上不切实际、合成上不可行和/或本身不稳定的任何取代或取代模式。

如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定数目个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。举例而言，“C_1-10烷基”(或亚烷基)意欲包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉和C₁₀烷基。另外，举例而言，“C₁-C₆烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未经取代或经取代以使得其氢中的一或多个经另一化学基团替代。实例烷基包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等。

当术语“烷基”与另一基团一起使用，诸如用于“芳基烷基”中时，该结合更特定地定义经取代的烷基将含有的取代基中的至少一个。举例而言，“芳基烷基”是指如上文所定义的经取代的烷基，其中取代基中的至少一个为芳基，诸如苯甲基。因此，术语芳基(C_0-4)烷基包括具有至少一个芳基取代基的经取代的低碳数烷基，且还包括直接键合至另一基团的芳基(即芳基(C₀)烷基)。术语“杂芳基烷基”是指如上文所定义的经取代的烷基，其中取代基中的至少一个为杂芳基。

“烯基”或“亚烯基”意欲包括呈直链或支链构型且具有一或多个可存在于沿链的任何稳定点的碳-碳双键的烃链。举例而言，“C_2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C₂、C₃、C₄、C₅和C₆烯基。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。

“炔基”或“亚炔基”意欲包括呈直链或支链构型且具有一或多个可存在于沿链的任何稳定点的碳-碳三键的烃链。举例而言，“C_2-6炔基”(或亚炔基)意欲包括C₂、C₃、C₄、C₅和C₆炔基；诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。

当提及经取代的烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基时，这些基团经一至三个如上文针对经取代的烷基所定义的取代基取代。

术语“烷氧基”是指经如本文所定义的烷基或经取代的烷基取代的氧原子。举例而言，术语“烷氧基”包括基团-O-C_1-6烷基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。“低碳数烷氧基”是指具有一至四个碳的烷氧基。

应了解，本领域技术人员将选择所有基团，包括例如烷氧基、硫代烷基和氨基烷基,以提供稳定化合物。

如本文所用，术语“经取代”意谓指定原子或基团上的任何一或多个氢经指定基团中的所选基团替代，其限制条件为不超过指定原子的正常价。若取代基是氧代(oxo)或酮基(即＝O)，则替代原子上的2个氢。酮基取代基不存在于芳族部分上。除非另外规定，否则取代基指向核心结构。举例而言，应理解，当(环烷基)烷基列为可能取代基时，该取代基与核心结构的连接点位于烷基部分中。如本文所用，环双键为在两个相邻环原子之间所形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。

仅当取代基和/或变量的组合产生稳定化合物或适用的合成中间体时，此类组合才允许存在。稳定化合物或稳定结构意在暗示化合物足够稳固以经受住自反应混合物分离得到适用纯度且随后配制为有效治疗剂。目前所述的化合物优选不含有N-卤素、S(O)₂H或S(O)H基团。

术语“碳环基”或“碳环”是指其中所有环的所有原子为碳的饱和或不饱和或部分不饱和单环或双环。因此，术语包括环烷基和芳基环。单环碳环具有3至6个环原子，更通常具有5或6个环原子。双环碳环具有7至12个环原子，例如排列成双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统，或9或10个环原子，排列成双环[5,6]或[6,6]系统。此类碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(萘满)。如上文所示，桥接环也包括于碳环定义中(例如[2.2.2]双环辛烷)。碳环可包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。当使用术语“碳环”时，意欲包括“芳基”。当一或多个碳原子连接两个非相邻碳原子时，产生桥接环。优选的桥为一或两个碳原子。应注意，一个桥总是将单环转变成双环。当环桥接时，该环中所述取代基也可存在于桥上。

术语“芳基”是指环部分中具有6至12个碳原子的单环或双环芳族烃基，诸如苯基和萘基，其各自可经取代。优选的芳基为任选经取代的苯基。

术语“环烷基”是指环化烷基，包括单环、双环或多环系统。C_3-7环烷基意欲包括C₃、C₄、C₅、C₆和C₇环烷基。实例环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等，其任选可在环的任何可用原子处经取代。

术语“杂环烷基”、“杂环(heterocyclo)”、“杂环的(heterocyclic)”或“杂环基”可互换使用且是指经取代和未经取代的非芳族3元至7元单环基团、7元至11元双环基团和10元至15元三环基团，其中所述环中的至少一个具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。此类含杂原子基团的各环可含有一或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，其限制条件为各环中杂原子的总数为四个或少于四个，且其他限制条件为环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可任选经氧化且氮原子可任选经季铵化。使双环和三环基团完整的稠合环可仅含有碳原子，且可为饱和、部分饱和或不饱和的。杂环基可在任何可用氮或碳原子处连接。术语“杂环”包括“杂芳基”。价数允许时，若所述其他环为环烷基或杂环，则其另外任选经＝O(氧代)取代。

例示性单环杂环基包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂

基、氮杂

基、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧杂环戊烷和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。例示性双环杂环基包括奎宁环基。

术语“杂芳基”是指经取代和未经取代的芳族5元或6元单环基团、9元或10元双环基团和11元至14元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含杂原子环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。含杂原子的杂芳基的各环可含有一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，其限制条件为各环中杂原子的总数为四个或少于四个且各环具有至少一个碳原子。使双环和三环基团完整的稠合环可仅含有碳原子，且可为饱和、部分饱和或不饱和的。氮和硫原子可任选经氧化且氮原子可任选经季铵化。双环或三环杂芳基必须包括至少一个完全芳族环，但其他稠合环可为芳族或非芳族的。杂芳基可在任何环的任何可用氮或碳原子处经连接。价数允许时，若所述其他环为环烷基或杂环，则其另外任选经＝O(氧代)取代。

例示性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。

例示性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。

例示性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。

除非另外指明，否则当提及特定命名的芳基(例如，苯基)、环烷基(例如，环己基)、杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基和吗啉基)或杂芳基(例如，四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基和呋喃基)时，该提及意欲包括视需要具有0至3个(优选0至2个)选自上文针对芳基、环烷基、杂环基和/或杂芳基所列举的那些取代基的取代基的环。

术语“卤代”或“卤素”是指氯、溴、氟和碘。

术语“卤烷基”意谓具有一或多个卤素取代基的经取代的烷基。举例而言，“卤烷基”包括单氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。

术语“卤烷基”意谓具有一或多个卤素取代基的经取代的烷基。举例而言，“卤烷基”包括单氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。

术语“卤烷氧基”意谓具有一或多个卤素取代基的烷氧基。举例而言，“卤烷氧基”包括OCF₃。

术语“杂原子”应包括氧、硫和氮。

当术语“不饱和”在本文中用以指环或基团时，该环或基团可为完全不饱和或部分不饱和的。

本领域技术人员应理解，当本文中使用命名“CO₂”时，此意欲指基团

在整个本说明书中，其基团和取代基可通过本领域技术人员选择，以提供稳定部分和化合物以及适用作药学上可接受的化合物的化合物和/或适用于制备药学上可接受的化合物的中间体化合物。

式(I)化合物可以游离形式存在(在无电离的情况下)或可形成也在本发明范围内的盐。除非另外指明，否则提及本发明化合物应理解为包括提及游离形式及其盐。术语“盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸性和/或碱性盐。另外，术语“盐”可包括两性离子(内盐)，例如当式(I)化合物含有碱性部分(诸如胺或吡啶或咪唑环)与酸性部分(诸如羧酸)时。优选药学上可接受(即，无毒的生理学上可接受)的盐，诸如其中阳离子不会明显引起盐的毒性或生物学活性的可接受金属和胺盐。然而，其他盐可适用于例如在制备期间可使用的分离或纯化步骤，且由此涵盖在本发明的范围内。式(I)化合物的盐例如可由使式(I)化合物与一定量(诸如等量)的酸或碱在介质(诸如使盐沉淀的介质)中或在水性介质中反应，继而冻干来形成。特定实例可以特定盐形式制备，然而应理解，化合物可以游离形式以及其他盐形式存在。

例示性酸加成盐包括乙酸盐(诸如用乙酸或三卤乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些盐)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(用盐酸形成)、氢溴酸盐(用溴化氢形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(用马来酸形成)、甲磺酸盐(用甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(诸如用硫酸形成的那些盐)、磺酸盐(诸如本文中提及的那些盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(诸如甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐等。

例示性碱性盐包括铵盐；碱金属盐，诸如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，诸如钙和镁盐；钡、锌和铝盐；用有机碱(例如有机胺)形成的盐，诸如三烷基胺(诸如三乙胺)、普鲁卡因(procaine)、二苯甲基胺、N-苯甲基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺(1-ephenamine)、N,N'-二苯甲基亚乙基-二胺、去氢松香胺、N-乙基哌啶、苯甲胺、二环己胺或类似药学上可接受的胺，和用氨基酸(诸如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。碱性含氮基团可用如下试剂季铵化，诸如低碳数烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苯甲基和苯乙基溴化物)等。在一个实施方案中，盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。

短语“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理益处/风险比相称的化合物、物质、组合物和/或剂型。

如本文所使用，“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸盐或碱盐而改质。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱基团(诸如胺)的无机酸盐或有机酸盐；以及酸基团(诸如羧酸)的碱金属盐或有机盐。药学上可接受的盐包括母体化合物与例如无毒无机酸或有机酸形成的常规无毒盐或季铵盐。举例而言，此类常规无毒盐包括那些衍生自无机酸的盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸；和自有机酸制备的盐，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙基磺酸等。

本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；一般而言，优选非水性介质(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)。适合的盐的清单见于Remington'sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,Easton,PA,1990中，该文献的公开内容在此以引用的方式并入。

涵盖呈掺合物形式或纯形式或实质上纯形式的本发明化合物的所有立体异构体。立体异构体可包括经由拥有一或多个手性原子而成为光学异构体的化合物，以及借助于围绕一或多个键的受限旋转而成光学异构体(阻转异构体)的化合物。本发明化合物的定义涵盖所有可能的立体异构体及其混合物。尤其涵盖外消旋形式和具有指定活性的分离的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法拆分，诸如非对映异构体衍生物的分步结晶、分离或结晶，或通过手性柱色谱分离。个别光学异构体可由常规方法(诸如与光活性酸形成盐接着结晶)自外消旋体获得。

本发明意欲包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。作为一般实例且非限制性地，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括¹³C和¹⁴C。本发明的同位素标记化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的方法，使用经适当同位素标记的试剂代替原本使用的未标记试剂来制备。

还涵盖本发明化合物的前药和溶剂合物。术语“前药”表示向受试者给予时通过代谢或化学方法经历化学转化而产生式(I)化合物和/或其盐和/或溶剂合物的化合物。将在体内转化以提供生物活性剂(即式(I)化合物)的任何化合物为在本发明的范围和精神内的前药。举例而言，含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，其通过在体内水解产生式(I)化合物本身而充当前药。此类前药优选口服给药，因为许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。在酯本身具有活性的情况下或在水解发生于血液中的那些情况下，可使用肠胃外给药。式(I)化合物的生理学上可水解酯的实例包括C_1-6烷基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、茚满基、酞酰基、甲氧基甲基、C_1-6烷酰氧基-C_1-6烷基(例如乙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C_1-6烷氧基羰氧基-C_1-6烷基(例如甲氧基羰氧基甲基或乙氧基羰氧基甲基)、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基，和用于例如青霉素(penicillin)和头孢菌素(cephalosporin)技术中的其他熟知的生理学上可水解酯。此类酯可通过本领域中已知的常规技术来制备。

各种形式的前药是本领域中熟知的。此类前药衍生物的实例参见：

a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard编辑,(Elsevier,1985)和Methods inEnzymology,第112卷,第309-396页,K.Widder等人编辑(Academic Press,1985)；

b)A Textbook of Drug Design and Development,Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑,第5章,“Design and Application of Prodrugs”,H.Bundgaard,第113-191页(1991)；和

c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,第8卷,第1-38页(1992)，

其各自以引用的方式并入本文中。

式(I)化合物及其盐可以互变异构形式存在，其中氢原子转置至分子的其他部分且分子的原子之间的化学键因此发生重排。应了解，所有互变异构形式，只要其可存在，均包括于本发明内。

本发明化合物可具有一或多个不对称中心。除非另外指明，否则在本发明中包括本发明化合物的所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式。烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体也可存在于化合物中，且所有此类稳定异构体涵盖在本发明中。本发明化合物的顺式和反式几何异构体以异构体混合物或分开的异构体形式描述且可以异构体混合物或分开的异构体形式分离。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。本领域中熟知如何制备光学活性形式，诸如通过拆分外消旋形式或通过自光学活性起始物质合成。除非特别指定特定立体化学或异构体形式，否则欲为结构的所有手性(对映异构和非对映异构)及外消旋形式和所有几何异构形式。本文所提及化合物的所有几何异构体、互变异构体、阻转异构体、水合物、溶剂合物、多晶型物和同位素标记形式以及其混合物视为在本发明的范围内。溶剂化方法一般为本领域中已知的。

效用

本发明化合物调节激酶活性，包括调节RIPK1。因此，式(I)化合物在治疗与激酶活性调节，尤其是RIPK1活性选择性抑制相关的病状方面具有效用。在另一实施方案中，式(I)化合物对RIPK1活性具有有利选择性，优选至少20倍至超过1,000倍更大选择性。

如本文所使用，术语“治疗(treating/treatment)”涵盖治疗哺乳动物(尤其人)的疾病状态，且包括：(a)预防或延迟哺乳动物的疾病状态的出现，尤其当该哺乳动物易患上该疾病状态但尚未诊断患有该疾病状态时；(b)抑制疾病状态，即遏制其发展；和/或(c)实现症状或疾病状态的完全或部分减少，和/或缓解、改善、减轻或治愈疾病或病症和/或其症状。

鉴于式(I)化合物作为RIPK1选择性抑制剂的活性，其可用于治疗RIPK1相关病状，包括(但不限于)：炎性疾病，诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎、炎性肠病、哮喘、移植物抗宿主病、慢性阻塞性肺病和非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)；自身免疫性疾病，诸如格雷夫斯病(Graves'disease)、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣；破坏性骨病症，诸如骨骼再吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松、多发性骨髓瘤相关骨病症；增殖性病症，诸如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成病症，包括缺血再灌注、心力衰竭、实体肿瘤、眼部血管再生和婴儿血管瘤；感染性疾病，诸如败血症、败血性休克和志贺杆菌病(Shigellosis)；神经变性性疾病，诸如阿兹海默病(Alzheimer's disease)、帕金森病(Parkinson'sdisease)、ALS、脑缺血或由创伤性损伤引起的神经变性疾病；致癌性和病毒性疾病，诸如转移性黑素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤及HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS。

更具体地，可用本发明化合物治疗的特定病状或疾病包括(但不限于)胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、过敏、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、ALS、多发性硬化症、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、移植物抗宿主病、由内毒素诱发的炎性反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、牛皮癣性关节炎、莱特尔综合征(Reiter's syndrome)、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β细胞疾病；特征为大量嗜中性粒细胞浸润的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎及其他关节炎病状、脑型疟疾、慢性肺炎性疾病、硅肺病、肺结节病、骨骼再吸收疾病、同种异体移植排斥反应、由感染引起的发烧和肌痛、感染继发性恶病质、髓系细胞形成、疤痕组织形成、溃疡性结肠炎、发热、流行性感冒、骨质疏松、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、败血性休克和志贺杆菌病；阿兹海默病、帕金森病、脑缺血或由创伤性损伤引起的神经变性疾病；血管生成病症，包括实体肿瘤、眼部血管再生和婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性病和疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作过程中的缺血、器官缺氧、血管增生、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板凝集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化酶合成酶-2有关的病状和寻常天疱疮。优选治疗方法为其中病状选自炎性肠病、克罗恩病和溃疡性结肠炎、同种异体移植排斥反应、类风湿性关节炎、牛皮癣、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)和寻常天疱疮的那些治疗方法。或者优选治疗方法为其中病状选自缺血再灌注损伤的那些治疗方法，所述缺血再灌注损伤包括由中风产生的脑缺血再灌注损伤和由心肌梗塞产生的心脏缺血再灌注损伤。

当在本文中使用术语“RIPK1相关病状”或“RIPK1相关疾病或病症”时，其分别意欲涵盖上文如同详细重复一般鉴别的所有病状，以及受RIPK1激酶活性影响的任何其他病状。

本发明因此提供用于治疗此类病状的方法，其包括向有需要的受试者给予治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其盐。“治疗有效量”意欲包括当以单独或组合形式给予时有效抑制RIPK1的本发明化合物的量。

治疗RIPK1激酶相关病状的方法可包含单独或与彼此和/或与可用于治疗此类病状的其他适合治疗剂组合地给予式(I)化合物。因此，“治疗有效量”还意欲包括有效抑制RIPK1和/或治疗RIPK1相关疾病的所要求保护化合物的组合的量。

此类其他治疗剂的实例包括皮质类固醇、咯利普兰(rolipram)、钙磷酸蛋白、细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)、白介素-10、糖皮质激素、水杨酸酯、氧化氮及其他免疫抑制剂；核易位抑制剂，诸如脱氧斯匹胍素(deoxyspergualin)(DSG)；非类固醇抗炎药(NSAID)，诸如布洛芬(ibuprofen)、塞内昔布(celecoxib)和罗非考昔(rofecoxib)；类固醇，诸如泼尼松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)；抗炎抗体，诸如维多珠单抗(vedolizumab)和优特克单抗(ustekinumab)，抗炎激酶抑制剂，诸如TYK2抑制剂，抗病毒剂，诸如阿巴卡韦(abacavir)；抗增殖剂，诸如甲氨喋呤(methotrexate)、来氟米特(leflunomide)、FK506(他克莫司(tacrolimus)，Prograf)；抗凝血药物，诸如氯吡格雷(clopidogrel)、替卡格雷(ticagrelor)、普拉格雷(prasugrel)、依诺肝素(enoxaparin)、埃替非巴肽(eptifibatide)、替罗非班(tirofiban)；抗纤维化药物，诸如FGF21激动剂；细胞毒性药物，诸如硫唑嘌呤(azathiprine)和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，诸如替尼达普(tenidap)、抗TNF抗体或可溶性TNF受体和雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus)或雷帕鸣(Rapamune))或其衍生物；和PD-1免疫疗法。

当与本发明化合物组合使用时，上述其他治疗剂可例如以Physicians'DeskReference(PDR)中所指示或如本领域普通技术人员以其他方式确定的那些量使用。在本发明的方法中，此类其他治疗剂可在给予本发明化合物之前、同时或之后给予。本发明还提供能够治疗如上文所描述的RIPK1激酶相关病状的药物组合物，所述病状包括IL-1、IL-6、IL-8、IFNγ和TNF-α介导的病状。

本发明组合物可含有如上文所描述的其他治疗剂，且可例如根据药物制剂领域中已知的那些技术，采用常规固体或液体媒介物或稀释剂以及适合于期望给药模式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)配制。

因此，本发明进一步包括包含一或多种式(I)化合物和药学上可接受的载体的组合物。

“药学上可接受的载体”是指用于将生物活性剂递送至动物，尤其哺乳动物的技术中普遍接受的介质。药学上可接受的载体根据本领域普通技术人员范围内的多个因素配制。这些因素包括(但不限于)所配制的活性剂的类型和性质；给予含该剂的组合物的受试者；组合物的预期给药途径；和所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质，以及各种固体和半固体剂型。除活性剂以外，此类载体可包括多种不同成分和添加剂，此类额外成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如使活性剂、粘合剂稳定等)包括于制剂中。适合的药学上可接受的载体的描述和涉及其选择的因素见于多种容易获得的来源中，诸如Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,1985，其以全文引用的方式并入本文中。

式(I)化合物可通过适用于待治疗的病状的任何手段给予，其可取决于位点特异性治疗需要或待递送药物的量。对于皮肤相关疾病而言，通常优选局部给药，且对于癌性或癌前病状而言，优选全身治疗，但还涵盖其他递送模式。举例而言，化合物可口服递送，诸如呈片剂、胶囊、颗粒、散剂或液体制剂(包括糖浆)形式；局部递送，诸如呈溶液、悬浮液、凝胶或软膏形式；舌下递送；颊内递送；肠胃外递送，诸如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如呈无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液形式)；经鼻递送，诸如通过吸入喷雾；局部递送，诸如呈乳膏或软膏形式；经直肠递送，诸如呈栓剂形式；或经脂质体递送。可给予含有无毒药学上可接受的媒介物或稀释剂的剂量单位制剂。化合物可以适用于立即释放或延长释放的形式给予。立即释放或延长释放可用适合的药物组合物实现，或尤其在延长释放的情况下用诸如皮下植入物或渗透泵的装置实现。

用于局部给药的例示性组合物包括局部载体，诸如

(用聚乙烯胶化的矿物油)。

用于口服给药的例示性组合物包括悬浮液，其可含有例如用于赋予容量(bulk)的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素，及甜味剂或调味剂(诸如本领域中已知的那些)；和立即释放片剂，其可含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其他赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂(诸如本领域中已知的那些)。本发明化合物还可通过舌下和/或颊内给药，例如用模制、压缩或冻干片剂口服递送。例示性组合物可包括快速溶解稀释剂，诸如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。此类制剂中还可包括高分子量赋形剂，诸如纤维素

或聚乙二醇(PEG)；用以辅助粘膜粘附的赋形剂，诸如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如

)；和用以控制释放的试剂，诸如聚丙烯酸共聚物(例如CARBOPOL

)。还可添加润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂以便易于制造和使用。

用于经鼻气雾剂或吸入给药的例示性组合物包括溶液，其可含有例如苯甲醇或其他适合的防腐剂、用以增强吸收和/或生物利用度的吸收促进剂和/或其他溶解剂或分散剂，诸如本领域中已知的那些。

用于肠胃外给药的例示性组合物包括可注射溶液或悬浮液，其可含有例如适合的无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂，诸如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格溶液(Ringer'ssolution)、等张氯化钠溶液或其他适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂，包括合成性单甘油酯或二甘油酯和脂肪酸(包括油酸)。

用于经直肠给药的例示性组合物包括栓剂，其可含有例如适合的无刺激性赋形剂，诸如可可脂、合成性甘油酯或聚乙二醇，其在常温下为固体但在直肠腔内液化和/或溶解以释放药物。

本发明化合物的治疗有效量可由本领域普通技术人员确定，且包括用于哺乳动物的以下例示性剂量：每天每千克体重约0.05至1000mg、1至1000mg、1至50mg、5至250mg、250至1000mg活性化合物，其可以单次剂量或以个别分次剂量(诸如每天1至4次)的形式给予。应理解，任何特定受试者的特定剂量水平和剂量频率可改变且其将取决于多种因素，这些因素包括所采用的特定化合物的活性；该化合物的代谢稳定性和作用时长；受试者的物种、年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药模式和时间；分泌速率；药物组合；和特定病状的严重程度。治疗的优选受试者包括动物，最优选哺乳动物物种，诸如人和家养动物，诸如狗、猫、马等。因此，当本文使用术语“患者”时，该术语意欲包括所有受试者，最优选受RIPK1酶水平介导影响的哺乳动物物种。

MLKL磷酸化高含量测定

将HT29-L23人结直肠腺癌细胞维持在含有10％热灭活FBS、1％青霉素-链霉素和10mM HEPES的RPMI 1640培养基中。将细胞以2,000个细胞/孔接种于组织培养物处理的384孔微量培养板(Greiner编号781090-3B)中，且在37℃(5％CO₂/95％O₂)培育两天。在测定当天，在37℃(5％CO₂/95％O₂)用最终浓度6.25至0.106μM的测试化合物处理细胞30分钟。使用人TNFα(35ng/mL)(Peprotech编号300-01A)、SMAC模拟物(来自US 2015/0322111 A1)(700nM)和Z-VAD(140nM)(BD pharmingen编号51-6936)的混合物诱导坏死性凋亡。在37℃(5％CO₂/95％O₂)培育六小时后，细胞在室温用4％甲醛(ACROS 11969-0010)固定15分钟，且随后用含有0.2％Triton-X-100的磷酸盐缓冲盐水(PBS)渗透10分钟。在4℃培育过夜的情况下，使用抗MLKL(phospho S358)抗体(Abcam编号ab187091)(于阻断缓冲液[补充有0.1％BSA的PBS]中的1:1000稀释液)检测MLKL磷酸化。在PBS中洗涤三次之后，在室温添加含山羊抗兔Alexa-488(1:1000稀释液)(Life Technologies，A11008)和Hoechst 33342(LifeTechnologies，H3570)(1:2000稀释液)的阻断缓冲液后保持1小时。在PBS中再洗涤三次后，密封微量培养板，且在装备有X1摄影机的Cellomics ArrayScan VTI高内涵成像仪中获取细胞影像。针对细胞核和MLKL磷酸化，分别使用10×物镜以及386-23BGRFRN_BGRFRN和485-20BGRFRN_BGRFRN滤光片套件获取荧光图像。使用Compartmental AnalysisBioapplication软件(Cellomics)来分析图像集合。将MLKL磷酸化的水平量化为MEAN_CircRingAvgIntenRatio。最大抑制反应由Nec1s(CAS编号：852391-15-2，6.25μM)诱导的活性定义。IC₅₀值定义为产生50％最大抑制的化合物浓度。使用4参数逻辑斯蒂方程拟合数据以计算IC₅₀和Ymax值。

RIPK1HTRF结合测定

制备于FRET缓冲液(20mM HEPES、10mM MgCl₂、0.015％Brij-35、4mM DTT、0.05mg/mL BSA)中含有0.2nM抗GST-Tb(Cisbio，61GSTTLB)、90.6nM探针和1nM His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)的溶液。使用Formulatrix Tempest，将检测抗体/酶/探针溶液(2mL)施配至含有10nL含适当浓度相关化合物的DMSO的1536培养板(黑色低结合聚苯乙烯1536培养板(Corning，3724))的各孔中。将培养板在室温培育1小时。使用EnVision读板器(激发：340nM，发射：520nM/495nM)测量FRET。根据仅含有10nL DMSO的孔计算阴性对照信号(0％抑制)。根据含有10nL 15nM星形孢菌素(staurosporine)和内部对照物的孔计算阳性对照信号(100％抑制)。

RIPK1构建体的克隆和杆状病毒(Baculovirus)表达

侧接5'端处的NdeI位点和3'端处的终止密码子TGA和XhoI位点的人RIPK1(1-324)的编码区域为优化的密码子和GenScript USA Inc.(Piscataway，NJ)合成的基因，且将其亚克隆至具有N末端His-GST-TVMV标签的经修饰pFastBac1载体(Invitrogen,Carlsbad,CA)中，以产生His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)-pFB。通过测序确认合成片段的保真性。

根据制造商的方案，使用Bac-to-Bac杆状病毒表达系统(Invitrogen)产生构建体的杆状病毒。简言之，将重组杆状病毒质粒(bacmid)与经转型的DH10Bac大肠杆菌(E.coli)感受态细胞(Invitrogen)分离，且用于转染草地粘虫(Spodoptera frugiperda)(Sf9)昆虫细胞(Invitrogen)。转染后72小时收获杆状病毒，且通过以1/1000(v/v)比率使新鲜Sf9细胞感染66小时来制备病毒原液。

对于大规模蛋白质生产，将以2×10⁶个细胞/毫升在ESF921昆虫培养基中生长的Sf9细胞(表达系统,Davis,CA)用病毒原液以1/100(v/v)比率感染66小时。使用WAVE-Bioreactor系统20/50(GE Healthcare Bioscience)在22L细胞袋(GE HealthcareBioscience,Pittsburgh,PA)中以10L规模或在50L细胞袋中以20L规模进行生产。在

RC12BP离心机中，在4℃以2000rpm离心20分钟来收获经感染细胞。在纯化蛋白质之前将细胞沉淀物(cell pellet)储存在-70℃。

His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)的纯化

将含有RIPK1的细胞体(cell paste)再悬浮于50mM Tris pH 7.5、150mM NaCl、10mM咪唑、5％甘油、5mM MgSO₄、1mM TCEP、25U/ml全能核酸酶(Benzonase)和完全蛋白酶抑制剂片剂(1/50ml，Roche Diagnostics，Indianapolis，IN)中。在525PSI使用非搅拌压力容器(Parr Instrument Company,Moline,IL)，通过氮空化使细胞裂解。通过在4℃以136,000×g离心40分钟使悬浮液变得澄清。使用AKTA Pure(GE Healthcare)，自沉淀物倾析裂解产物，且使其通过5ml NiNTA Superflow滤筒(Qiagen,Valencia,CA)。用10CV线性梯度将柱洗脱至50mM Tris 7.5、150mM NaCl、500mM咪唑、5％甘油、1mM TCEP中。合并峰级分且将其直接装载至5ml GSTrap 4B柱(GE Healthcare)上。柱用50mM Tris 7.0、150mM NaCl、5％甘油、1mM DTT洗涤，且以10CV线性梯度洗脱至50mM Tris 8.0、150mM NaCl、20mM还原型谷胱甘肽、5％甘油、1mM DTT中。将通过SDS-PAGE鉴别为含有RIPK1的级分合并，且使用30kDaMWCO自旋浓缩器(Amicon Ultra-15,Millipore,Billerica,MA)浓缩，并且将其装载至在25mM Tris 7.5、150mM NaCl、2mM TCEP、5％甘油中平衡的HiLoad 26/600Superdex 200柱(GE Healthcare)上。RIPK1蛋白质以二聚体形式自SEC柱洗脱。

产率约为8mg/L，纯度>95％，如通过考马斯(Coomassie)染色SDS-PAGE凝胶分析所确定。对蛋白质的LCMS分析表明，蛋白质失去N端甲硫氨酸，具有一个磷酸化位点，且部分乙酰化。将蛋白质等分且储存在-80℃。

使用这些测定，确定以下化合物的IC₅₀值。参见表A。

表A：

TNF诱导的全身性炎性反应综合征(SIRS)

使用全身性“休克”(也称为全身性炎性反应综合征(SIRS))的TNF依赖性模型来评价RIPK1抑制剂的体内功效(Duprez等人2011,Immunity 35(6):908-918)。静脉内注射鼠类TNF诱导全身性炎性反应，其特征为体温降低且血清中循环的细胞因子(IL-6，KC)增加。zVAD-fmk的添加经由抑制半胱天冬酶而使小鼠对TNF诱导的休克极其敏感(Cauwels等人，2003)。用zVAD-fmk预治疗之后注射mTNF的组合在该模型中形成RIPK1依赖性的TNF诱导的炎性反应的基础。

雌性C57/Bl6小鼠(9至11周龄)获自Jackson Labs(Bar Harbor,ME)。将小鼠圈养于BMS动物设施中，使其任意获取食物和水。在用于任何研究之前，使小鼠适应新环境至少2周且通常体重至少21克。组规模为每一处理6只小鼠。所有实验均在BMS机构动物护理和使用委员会(IACUC)批准的情况下进行。

通过口服管饲2小时给予计划化合物，之后用20μg鼠类TNF(编号CRT192C,CellSciences,Canton MA.)进行IV攻毒。在mTNF注射前15分钟，IV给予zVAD-fmk(16.7mg/kg)。RIPK1激酶抑制剂坏死抑素-1s(Nec-1s)用作阳性对照，且在进行mTNF攻毒前30分钟以6mg/kg IV给予。将mTNF稀释于不含内毒素的PBS中，且以0.1ml的体积以每只小鼠20μg注射至后眼眶窦中。所有IV注射均经由后眼眶窦进行，且注射位点交替(左侧和右侧)。

mTNF注射后三(3)小时，评估小鼠的体温过低和死亡率。用电子体温计记录直肠体温。

将用于PK测定的血液样品收集至肝素化微量采血试管(零件编号365965,BectonDickinson,Franklin Lakes NJ)中并充分混合。通过一式两份地用移液管将10μl全血移至生物分析卡(编号GR2261004,Perkin Elmer,Greenville,SC)上，从而制备干血斑(DBS)。通过以下方式获得血清样品：将血液收集至分离管(编号450472,Greiner Bio-One,Austria)中且离心(以10,000RPM离心10分钟)以分离血清。所有血液样品均在异氟醚麻醉下自后眼眶窦获取。

通过ELISA测定评价血清细胞因子。使用OPTeia试剂盒(Becton Dickinson,Franklin Lakes NJ)测量IL-6，同时使用R&D Duoset试剂盒(R&D SystemsInc.Minneapolis,MN)测量KC。

使用这些测定，确定以下化合物的体温保护百分比以及IL6和KC血清细胞因子减少百分比。参见表B。

表B：

PI3KδHTRF结合测定

制备于FRET缓冲液(20mM HEPES、10mM MgCl₂、0.015％Brij-35、4mM DTT、0.05mg/mL BSA)中含有0.2nM抗GST-Tb(Cisbio，61GSTTLB)、40nM荧光素标记的探针和1nM带GST标签的PIK3Cδ与PIK3R1(Invitrogen编号PV5273)的复合物的溶液。使用FormulatrixTempest，将检测抗体/酶/探针溶液(2μL)施配至含有10nL含适当浓度相关化合物的DMSO的1536培养板(黑色低结合聚苯乙烯1536培养板(Corning，3724))的各孔中。将培养板在室温培育1小时。使用EnVision读板器(激发：340nM，发射：520nM/495nM)测量FRET。根据仅含有10nL DMSO的孔计算阴性对照信号(0％抑制)。根据含有10nL 15nM星形孢菌素和内部对照物的孔计算阳性对照信号(100％抑制)。在11种浓度确定测试化合物的抑制百分比。使用4参数逻辑斯蒂方程拟合数据来计算IC₅₀，其定义为将探针的特异性结合降低50％期望的竞争性测试化合物的浓度。通过用PI3KδIC₅₀除以RIPK1HTRF IC₅₀计算相对于RIPK1的选择性倍数。参见表C。

表C：

制备方法

式(I)化合物和用于制备式(I)化合物的中间体可使用以下实施例中所示的操作和相关操作制备。用于这些实施例中的方法和条件和这些实施例中制备的实际化合物并不意欲为限制性的，但意欲表明可如何制备式(I)化合物。当未通过本文所描述的操作制备时，用于这些实施例中的起始物质和试剂通常为市售的或在化学文献中报道或可通过使用化学文献中所描述的操作制备。

如本文所用的缩写如下定义：“1×”为一次，“2×”为两次，“3×”为三次，“aq”或“aq.”为水溶液，“℃”为摄氏度，“eq”为当量(equivalent或equivalents)，“g”为克，“mg”为毫克，“L”为公升，“mL”为毫升，“μL”为微升，“N”为当量浓度，“M”为摩尔浓度，“mmol”为毫摩尔，“min”为分钟，“h”为小时，“rt”为室温，“ON”为过夜，“RT”为保留时间，“atm”为氛围，“psi”为磅/平方英寸，“conc.”为浓缩物，“sat”或“saturated”为饱和，“CV”为柱体积，“MW”为分子量，“mp”为熔点，“ee”为对映异构体过量，“MS”或“Mass Spec”为质谱，“ESI”为电喷雾电离质谱，“HR”为高分辨率，“HRMS”为高分辨率质谱，“LCMS”或“LC/MS”为液相色谱质谱，“HPLC”为高压液相色谱，“RP HPLC”为反相HPLC，“TLC”或“tlc”为薄层色谱，“SFC”为超临界流体色谱，“NMR”为核磁共振谱，“nOe”为核奥氏效应谱(nuclear Overhauser effectspectroscopy)，“¹H”为质子，“δ”为德耳塔(delta)，“s”为单峰，“d”为二重峰，“t”为三重峰，“q”为四重峰，“m”为多重峰，“br”为宽峰，“MHz”为兆赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”为本领域技术人员常见的立体化学标示。

Me 甲基

Et 乙基

Pr 丙基

i-Pr 异丙基

Bu 丁基

i-Bu 异丁基

t-Bu 叔丁基

Ph 苯基

Bn 苯甲基

Boc 叔丁氧基羰基

AcOH或HOAc 乙酸

Ac₂O 乙酸酐

Boc (叔丁氧基)羰基

BOP 苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟

磷酸盐

CBz 苯甲氧羰基

CH₂Cl₂ 二氯甲烷

CH₃CN或ACN 乙腈

CDCl₃ 氘代氯仿

CHCl₃ 氯仿

Cs₂CO₃ 碳酸铯

DAST 三氟化二乙基氨基硫

DCE 1,2二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DIEA/DIPEA/许尼希碱 二异丙基乙胺

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

DME 1,2-二甲氧基乙烷

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺

EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐

酸盐

Et₃N或TEA 三乙胺

EtOAc 乙酸乙酯

Et₂O 二乙醚

EtOH 乙醇

HCl 盐酸

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲脲

鎓六氟磷酸盐

Hex 己烷

HMDS 六甲基二硅氮烷

HOBt或HOBT 1-羟基苯并三唑

H₂SO₄ 硫酸

K₂CO₃ 碳酸钾

KOAc 乙酸钾

K₃PO₄ 磷酸钾

LAH 氢化锂铝

LG 离去基团

LiOH 氢氧化锂

MeOH 甲醇

MeI 碘甲烷

MgSO₄ 硫酸镁

NaCl 氯化钠

NaH 氢化钠

NaHCO₃ 碳酸氢钠

Na₂CO₃ 碳酸钠

NaOH 氢氧化钠

Na₂SO₃ 亚硫酸钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

NBS N-溴琥珀酰亚胺

NCS N-氯琥珀酰亚胺

NH₃ 氨

NH₄Cl 氯化铵

NH₄OH 氢氧化铵

NIS N-碘琥珀酰亚胺

NMP N-甲基吡咯烷

OAc 乙酸根/乙酸盐/乙酸酯

OTf 三氟甲磺酸酯/盐或三氟甲烷磺酸酯/盐

Pd₂(dba)₃ 三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)

Pd(OAc)₂ 乙酸钯(II)

Pd/C 钯/碳

PdCl₂(dppf) [1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)

PG 保护基团

pin 频哪醇

PMB 对甲氧基苯甲基

POCl₃ 氧氯化磷

i-PrOH或IPA 异丙醇

SiO₂ 二氧化硅

TBAI 碘化四正丁基铵

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

AIBN 偶氮二异丁腈

ACN 乙腈

DAST 三氟化二乙基氨基硫

DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯

DCE 1,2二氯乙烷

IPA 异丙醇

TBAF 氟化四正丁基铵

本发明化合物可通过有机化学领域技术人员可利用的多种方法合成(Maffrand,J.P.等人,Heterocycles,16(1):35-7(1981))。下文描述用于制备本发明化合物的通用合成方案。这些方案为说明性的且不意欲限制本领域技术人员可用于制备本文所公开的化合物的可能技术。制备本发明化合物的不同方法对于本领域技术人员显而易见。另外，合成中的各个步骤可以替代次序进行以得到一或多种期望化合物。

通过通用方案中所述的方法制备的本发明化合物的实例在下文阐述的中间体和实施例部分中给出。实施例化合物通常以外消旋混合物的形式制备。纯手性实施例的制备可通过本领域技术人员已知的技术来进行。举例而言，纯手性化合物可通过手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备。或者，实施例化合物可通过已知得到对映异构性富集产物的方法来制备。这些方法包括(但不限于)将手性助剂官能团引入用以控制转化的非对映选择性的外消旋中间体中，从而在手性助剂裂解后提供对映体富集产物。

在Bruker Avance 400、Bruker 500或JEOL Eclipse 500光谱仪上记录质子磁共振(¹H NMR)谱，且以相对于在其中进行质子磁共振光谱的样品的参比溶剂的ppm的形式进行报告。使用Shimadzu SCL-10A液相色谱和SPD UV-vis检测器在220nm进行HPLC和LC-MS分析，其中用Micromass Platform LC光谱仪或Waters Micromass ZQ光谱仪进行MS检测。所有快速柱色谱均在EM Science硅胶60(粒度为40至60μm)上进行。除非另外指出，否则所有试剂均购自市售源且不经进一步纯化即使用。所有反应均在惰性氛围下进行。使用以下条件进行HPLC分析。除非特定提及，否则所有最终化合物均具有≥95％的HPLC纯度。

如在方案和实施例中标记的取代基(例如“R”、R¹或R²等)不一定对应于如权利要求书中所出现的取代基标记。

方案1说明合成由3例示的化合物的方法。可经由酰胺化(Tetrahedron,61:10827-10852,2005)实现起始物质1的官能化，得到溴化物2。1的酰胺化也可经由酸酐或酰氯与碱结合而实现。2与4的铃木(Suzuki)偶联反应(Miyaura,N.和Suzuki,A.Chemical Reviews,95:2457-2483,1995)可得到由3例示的类型的化合物。铃木反应可经由2原位转化成其各自的硼酸酯或硼酸，接着与4偶联而实现。首先原位形成衍生自4的硼酸酯或硼酸，接着与溴化物2偶联也可有效产生由3描绘的化合物。另外，在转化中还可使用衍生自2或4的硼酸酯的不连续分离。

方案1

三氟甲基可如方案2中所描述引入到分子的杂环部分上。对4中的氨基进行保护，之后进行碘化，得到化合物6。尽管在方案2中描绘对甲氧基苯甲基，但本领域技术人员可设想适合于这些转化的各种保护基。进行三氟甲基化，以化学选择性方式得到7。在高温下在酸性条件下脱保护，得到经取代的杂环核心8。溴化物8可与由9例示的苯基硼酸或硼酸苯酯进行铃木偶联反应，得到偶联产物10。如方案1中所描绘，使偶联反应反转是可实行的，且为本领域技术人员所已知。此外，尽管方案中涉及的苯基和经取代类似物在转化中都将起作用，但也可使用六元杂芳烃。若9为酯而非羧酸，则可在铃木反应之后进行水解步骤。适合的碱可包括单水合氢氧化锂、氢氧化钠或本领域技术人员已知的其他碱。由11例示的化合物可通过如方案中所示的BOP试剂或另一酰胺偶联试剂介导的酰胺偶联而形成。使用酸酐或羧酸酰氯也可实现该转化。

方案2

可如方案3中所示，产生杂环核心上三氟甲基(方案2)的替代取代。自炔烃12开始，在银催化下添加叠氮化物，接着重排，可产生13。替代地，13可经由三步骤方案形成，其中酯14可进行水解，酰胺化以形成伯酰胺，且脱水，得到13的腈。如方案2中所说明，杂环核心可与硼酸芳酯或芳基硼酸进行铃木偶联。本领域技术人员可将其扩展为包括硼酸杂芳酯和杂芳基硼酸。该转化还可使偶联配对物反转。在本领域技术人员已知的标准条件下进行酰胺键形成，可得到由化合物16例示的类似物。

方案3

方案4详述对杂环系统的获取，该杂环系统可在6位和7位处经取代，而非先前方案中所描述的5位和7位。酮17可在低温与DAST转化成对应的二氟烷烃18。在吡咯烷脱保护之后，进行MnO₂介导的氧化，可得到吡咯20。可在环化成吡咯并三嗪核心22之前进行N-胺化。可经由转化成氯化物且随后经氨替代而装上氨基。在标准条件下进行溴化，可得到杂环核心24。如方案2中所说明，杂环核心可与硼酸芳酯或芳基硼酸进行铃木偶联。本领域技术人员可将其扩展为包括硼酸杂芳酯和杂芳基硼酸。该转化还可使偶联配对物反转。在本领域技术人员已知的标准条件下进行酰胺键形成，可得到由化合物26例示的类似物。

方案4

方案5明确地描述获取由32例示的含吡啶类似物的合成路线。5-溴吡啶(诸如27)可在无水铃木条件下转化成对应的硼酸酯28。在水性条件下与杂芳基溴化物29进行额外铃木偶联，可得到诸如30的酯。尽管在方案5中，中间体28是可分离的，但该次序可在本领域技术人员已知的条件下以一锅反应的方式进行。如先前所描述，这两次转化的偶联配对物还可反转。得到如30的酯后，在各种条件下水解，可得到游离酸或对应的锂或钠盐31。在本领域技术人员已知的标准肽偶联条件下进行酰胺化，可得到类似于32的类似物。

方案5

方案6强调可用于获取由32例示的化合物的另一路线。诸如33的烟酸衍生物可进行酰胺化，得到34。除了在各种条件下进行酰胺偶联外，还可经由酸酐或酰氯的偶联来获取34。34至对应硼酸酯35的转化可在无水铃木条件下进行。35可经谨慎分离，或在与吡咯并三嗪29的后续铃木反应中原位使用。如同先前实施例中，偶联配对物可在铃木反应中交换，其中29可(谨慎或原位)转化成硼酸酯，且随后与溴化物34偶联。

方案6

除了下文描述的芳基和吡啶基偶联配对物外，还可使用五元环来产生类似于42的化合物。可在低温，使用康明斯试剂(Comins'reagent)作为三氟甲磺酸酯源来进行酮36至三氟甲磺酸乙烯酯37的转化。在无水铃木条件下进行至硼酸酯的转化，可得到38。随后与诸如29的吡咯并三嗪进行铃木偶联，可得到类似于39的偶联产物。进行氢氧化锂介导的水解，可得到羧酸或其锂盐。在该水解中可使用本领域技术人员已知的其他碱。可与如方案中所描绘的BOP试剂或与本领域技术人员已知的其他肽偶联试剂进行酰胺偶联。进行Boc脱保护，可得到类似于42的最终类似物。

方案7

除了上文所例示的吡咯并三嗪以外，还可获取各种其他经取代的吡咯并三嗪。这些描述于后续方案中。用NCS处理吡咯并三嗪4，可得到氯化吡咯并三嗪43(方案8)。该中间体可以与先前方案中描述的4、8、13、24或29相同的方式使用。

方案8

方案9说明5-甲基吡咯并三嗪46的获取。在标准条件下进行44的位置7处的溴化，可得到45。可使用氢氧化铵替代氯化物，得到46。该中间体可以与先前方案中描述的4、8、13、24或29相同的方式使用。

方案9

如方案10中所示，还可在吡咯并三嗪的位置5处产生更大基团。氢氧化铵可用于自47中的核心替代氯化物，且得到48中所示的胺。在碱存在下用醇处理48可诱导溴化三乙铵的替代，从而得到由49例示的加合物。以类似方式，伯胺或仲胺还可在高温下替代溴化三乙铵，得到类似于50的类似物。这些中间体可以与先前方案中描述的4、8、13、24或29相同的方式使用。

方案10

作为在杂芳烃的吡咯部分上进行取代的替代方案，还可对三嗪进行取代(方案11)。化合物51可在高温下在乙酸甲脒存在下进行偶联和环化，形成吡咯并三嗪52。在标准条件下进行溴化，可得到53。用POCl₃处理，可得到氯化物54。可在碱存在下和高温下，用伯胺或仲胺替代氯化物，得到55例示的化合物。这些中间体可以与先前方案中描述的4、8、13、24或29相同的方式使用。

方案11

如方案12中所示，还可在合成顺序中的后期阶段进行吡咯并三嗪的改造。类似于56的吡啶可与14进行铃木偶联反应，得到诸如57的类似物。可用氢氧化钠实现酯水解，但本领域技术人员已知的其他碱也可有效用于水解。可在标准肽偶联条件下采用酰胺偶联，得到由59例示的化合物。利用本领域技术人员已知的方法，诸如使用酰氯或酸酐，可进行替代偶联。

方案12

在可能并非商购的烟酸衍生物的情况下，可替代2-氯吡啶60，得到61(方案13)。中间体61可转化成硼酸酯或硼酸，且用于与本文所描述的吡咯并三嗪类似物中的任一个进行铃木偶联反应。该中间体还可以与吡咯并三嗪硼酸酯或硼酸类似的方式使用。如方案13中所描绘，在标准条件下进行酯水解，可得到酸62。该酸可如先前所描述与任何伯胺或仲胺进行偶联。利用先前方案中所描述的方案，酰胺化合物随后可用于铃木反应。

方案13

下一组方案描述经取代的吡咯烷可以非手性和手性方式并入的各种方式。方案14描绘顺式-外消旋或非对映异构混合物63的并入。羧酸31可在碱和BOP试剂存在下与63进行酰胺偶联。还可使用本领域技术人员已知的其他酰胺键偶联试剂。在酸性条件下去除Boc基团，可得到作为倒数第二化合物的仲胺65。该中间体可与磺酰氯偶联，得到磺酰胺(66)。替代地，65可在高温下在碱存在下与烷基卤化物进行烷基化，得到类似于68的化合物。本领域技术人员还可使用环氧化物代替烷基卤化物，得到含羟基的类似物68。在诸如BOP试剂的偶联试剂或本领域技术人员已知的其他偶联试剂存在下，65与羧酸进行酰胺偶联，可得到由70表征的类似物。本领域技术人员还可在其他转化中使用65，得到氨基甲酸酯和脲类似物。对磺酰胺、叔胺或酰胺使用手性SFC纯化，可得到所示的优选异构体(67、69和71)。手性制备型HPLC还可分离外消旋或非对映异构混合物。

方案14

方案15中描述优选手性中间体的获取。羧酸33可在标准酰胺偶联条件下在BOP试剂存在下与吡咯烷63(顺式-外消旋或非对映异构混合物)偶联。还可使用本领域技术人员已知的其他肽偶联试剂。可使用手性SFC对产物72进行纯化，以分离优选异构体的类似物，诸如73。可通过单一化合物X射线晶体分析仪确认诸如73的优选异构体。还可使用制备型手性HPLC来分离异构体。73可在无水铃木反应下转化成其硼酸酯74。硼酸酯可经谨慎分离，或在与由29例示的溴化吡咯并三嗪的铃木偶联反应中原位使用。还可使用替代方法，其中29转化成其各别硼酸酯或硼酸，且随后原位或在另一步骤中与溴化物73偶联。如针对方案14所描述，由75例示的类似物可进行Boc脱保护，且在后续步骤中官能化。

方案15

吡咯烷63的手性分离还可在其如先前方案中所描述与羧酸进行偶联之前进行。用Cbz-Cl保护63的氨基，可得到76(方案16)。本领域技术人员可设想使用各种胺保护基代替苯甲氧羰基，所述胺保护基将与Boc氨基甲酸酯具有正交脱保护条件。可使用手性SFC将呈顺式-外消旋或非对映异构混合物形式的吡咯烷76分离成优选对映异构纯异构体77。手性制备型HPLC可为用于分离期望异构体的适当替代方案。化学选择性地去除Cbz基团，可得到78。基于合成以及与衍生自晶体结构确定的73的类似物的比较，确定胺78为优选异构体。

方案16

如方案17中所示，对63使用手性SFC，还可以对映异构纯形式分离78。本领域技术人员还可以相同方式使用手性制备型HPLC。使用酰胺键偶联试剂可产生衍生自78和31的酰胺，得到由79例示的类似物。在该描绘中，可通过Boc脱保护以及后续酰胺键形成实现至由71表征的酰胺的转化。可使用本领域技术人员已知的其他肽偶联试剂来产生如79的中间体或类似于71的最终化合物。另外，如方案14中所描述，类似于80的中间体可进行其他官能化。

方案17

手性吡咯烷78还可与由81例示的苯基类似物或经取代的苯基类似物偶联(方案18)。可使用BOP试剂或本领域技术人员已知的其他肽偶联试剂来形成酰胺82。随后在酸性条件下进行Boc脱保护，可得到83。仲胺可进行由BOP试剂或其他肽偶联试剂介导的第二酰胺偶联，得到类似于84的化合物。由83表征的中间体还可通过与方案14中所描绘类似的方法或本领域技术人员已知的替代方案而转化成叔胺、磺酰胺、脲或氨基甲酸酯类似物。

方案18

在一些情况下，在与7偶联时，与经取代的硼酸苯酯或苯基硼酸的铃木反应可以更少副产物形成的更高产率进行(方案19)。7中的其他保护基(Boc)将为可用且本领域技术人员已知的。本领域技术人员还可产生7的硼酸酯或硼酸，且与9的溴化物、氯化物或碘化物偶联。与7和9有关的配对物可与可分离的硼酸酯或硼酸或原位产生的硼酸酯或硼酸进行铃木偶联。可在微波条件下、在高温下、在三氟乙酸存在下进行对甲氧基苯甲基的去除。本领域技术人员可使用针对PMB基团的其他脱保护条件。类似于86的酯可在碱性条件下进行水解，得到羧酸或羧酸盐。可针对该转化使用氢氧化钠或氢氧化锂。由87例示的羧酸或羧酸盐可在本领域技术人员已知的标准酰胺偶联条件下与78进行偶联。利用与方案14中所公开类似的方法，类似于88的酰胺可转化成仲胺且与各种官能团偶联。

方案19

方案20中描述对本文所描述的最终产物进行进一步官能化以含有增溶前药。由32例示的化合物可使用适合的亲电试剂(诸如二叔丁基(氯甲基)磷酸酯)在吡咯并三嗪处烷基化，产生由89表征的中间体。可在脱保护状态提供额外溶解性的其他亲电试剂可用于代替二叔丁基(氯甲基)磷酸酯，且将为本领域技术人员已知的。当亲电试剂需要时，可使用本领域技术人员已知的其他偶联条件代替针对32至89的转化所列的特定条件。去除叔丁基，可得到最终前药90。可通过本领域技术人员已知的方法修改这些条件，以符合在第一步骤中添加的增溶基团的要求。

方案20

经由正相或反相色谱进行中间体和最终产物的纯化。除非另外指明，否则使用预装填的SiO₂滤筒，用己烷和乙酸乙酯梯度或二氯甲烷和甲醇梯度洗脱，在ISCO系统上进行正相色谱。使用C18柱，用以下梯度洗脱，进行反相制备型HPLC或LCMS：溶剂A(90％水、10％甲醇、0.1％TFA)和溶剂B(10％水、90％甲醇、0.1％TFA、UV 220nm)的梯度；或溶剂A(95％水、5％乙腈、0.1％TFA)和溶剂B(5％水、95％乙腈、0.1％TFA、UV 220nm)的梯度；或溶剂A(98％水、2％乙腈、0.05％TFA)和溶剂B(98％乙腈、2％水、0.05％TFA、UV 254nm)的梯度；或溶剂A(95％水、5％乙腈+10mM乙酸铵)和溶剂B(95％乙腈、5％水+10mM乙酸铵)的梯度。

在大部分实施例中，使用两种分析型LCMS注射来确定最终纯度。

方法A：柱：Waters Acuity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0至100％B历时3分钟，接着在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：UV，220nm。

方法B：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％TFA；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％TFA；温度：50℃；梯度：0至100％B历时3分钟，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：UV，220nm。

在少数实施例中，使用分析型HPLC注射来确定最终纯度。

方法C：柱：XBridge C18，3.0×150mm，3.5μM颗粒；流动相A：5:95甲醇:水+10mM碳酸氢铵；流动相B：95:5甲醇:水+10mM碳酸氢铵；梯度：0至100％B历时15分钟；流速：1mL/min；检测：UV，220和254nm。

方法D：柱：XBridge Phenyl，3.0×150mm，3.5μM颗粒；流动相A：5:95甲醇:水+10mM碳酸氢铵；流动相B：95:5甲醇:水+10mM碳酸氢铵；梯度：0至100％B历时15分钟；流速：1mL/min；检测：UV，220和254nm。

大部分质谱运行为：LCMS(ESI)m/z：[M+H]⁺BEH C18，2.11×50mm，1.7μm；流动相A：2:98水:乙腈+0.1％TFA；流动相B：98:2乙腈:水+0.1％TFA；梯度：0至100％B历时2分钟；流速：0.8mL/min；检测：UV，220nm。

用于确定保留时间的LC/MS方法：

方法1：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。

方法2：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。

方法3：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，

颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，随后在100％B保持0.50分钟；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)

方法4：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0％B至100％B历时3分钟，随后在100％B保持0.50分钟；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)

方法5：柱＝Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；流动相A＝5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B＝95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；温度＝50℃；梯度＝0至100％B历时3分钟，随后在100％B保持0.75分钟；流速＝1.0mL/min；检测＝UV，220nm。

方法6：柱＝Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；流动相A＝5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B＝95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；温度＝50℃；梯度＝0至100％B历时3分钟，随后在100％B保持0.75分钟；流速＝1.0mL/min；检测＝UV，220nm。

HPLC方法：

在方法A和B之后进行分析型HPLC分析，且使用方法C和D进行制备型反相规模纯化。

HPLC方法A.在SunFire C18 3.5μm 3.5mm×150mm柱上使用如下线性梯度：5％乙腈、95％水和0.05％TFA(溶剂A)与95％乙腈、5％水和0.05％TFA(溶剂B；t＝0分钟，10％B；t＝15分钟，100％B)。流动速率为0.5mL/min，且将UV检测设定成220nm。将LC柱维持在环境温度。

HPLC方法B.在XBridge Ph 3.5μm 3.0mm×150mm柱上使用如下线性梯度：5％乙腈、95％水和0.05％TFA(溶剂A)与95％乙腈、5％水和0.05％TFA(溶剂B；t＝0分钟，10％B；t＝15分钟，100％B(20分钟))。流动速率为0.5mL/min，且将UV检测设定成220nm。将LC柱维持在环境温度。

HPLC方法C.柱Waters XBridge C18，19mm×200mm，5μm颗粒；保护柱WatersXBridge C18，19mm×10mm，5μm颗粒；流动相A，水+20mM乙酸铵；流动相B，95:5甲醇/水+20mM乙酸铵；梯度，25-65％B历时40分钟，随后在100％B保持5分钟；流速，20mL/min。

HPLC方法D.柱Waters Sunfire C18OBD，50mm×300mm，10μm颗粒；保护柱WatersSunfire C18OBD，50mm×50mm，10μm颗粒；流动相A，10:90甲醇/水+0.1％三氟乙酸；流动相B，90:10甲醇/水+0.1％三氟乙酸；梯度，0至100％B历时30分钟，随后在100％B保持5分钟；流速，150mL/min。

除非另外指出，否则在水抑制下运行NMR谱。当水抑制影响NMR对化合物的表征时，在文本中指出。

实施例1：3-{4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-(3-苯基丁基)苯甲酰胺

1A：N-(3-苯基丁基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺：向3-羧基苯基硼酸频哪醇酯(1.0g，4.03mmol)、3-苯基丁-1-胺(0.602g，4.03mmol)和许尼希碱(1.478mL，8.46mmol)于DMF(12mL)中的溶液中添加BOP(1.783g，4.03mmol)。在室温搅拌反应混合物90分钟。反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，随后用10％LiCl溶液(50mL×2)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机物经无水硫酸钠干燥且真空浓缩。

在Isco系统上通过柱色谱(80g，0至20％EtOAc/CH₂Cl₂)纯化粗产物，得到呈透明粘稠油状物的N-(3-苯基丁基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(0.818g，2.157mmol，53.5％产率)。

MS ESI(m/z)380.0(M+H)

1：在Bohdan Miniblock中，将N-(3-苯基丁基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(15mg，0.040mmol)和7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(16.9mg，0.079mmol)溶解于DMF(400μl)中。向小瓶中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(3.23mg，3.95μmol)，接着添加磷酸三钾(59.3μl，0.119mmol)。将反应混合物加盖，脱气且用N₂净化。在100℃搅拌1小时后，将混合物冷却至室温。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：20-60％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(6.8mg，17.6μmol，44％)。

MS ESI m/z 386.2(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.56-8.47(m,1H),8.41(s,1H),8.24(br d,J＝7.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.92-7.76(m,2H),7.73(br d,J＝7.7Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.36-7.24(m,4H),7.22-7.16(m,1H),7.10(d,J＝4.5Hz,1H),7.04(d,J＝4.5Hz,1H),3.23(dq,J＝13.2,6.5Hz,1H),3.18-3.09(m,1H),2.85-2.75(m,1H),1.84(q,J＝7.3Hz,2H),1.24(br d,J＝6.8Hz,3H)。

实施例2：3-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-(3-苯基丁基)苯甲酰胺

2A：7-溴-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺：将7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(120mg，0.563mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液用4-甲氧基苯甲基氯(0.168mL，1.239mmol)处理，随后用碳酸铯(459mg，1.408mmol)处理，一次性添加。在室温搅拌混合物22小时。混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩，得到黄色半固体。物质在ISCO Companion 4g硅胶柱上进行色谱分离且用EtOAc/己烷梯度(5-30％)洗脱。收集含有产物的级分并浓缩，得到7-溴-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(147.8mg，0.316mmol，56％产率)。

MS ESI(m/z)453,455(M+H)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,4H),6.93-6.88(m,4H),6.61(d,J＝1.3Hz,2H),4.94(s,4H),3.83(s,6H)。

(替代地，可使用氢化钠代替碳酸铯。)

2B：7-溴-5-碘-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺：向7-溴-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4.3g，9.49mmol)和NIS(2.134g，9.49mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加10滴TFA。在室温搅拌反应混合物16小时。添加另外的NIS(130mg，0.05当量)且在室温搅拌混合物1小时。将反应混合物倾入冰水和1.5M K₂HPO₄(约1:1)混合物中，得到黄色沉淀。过滤沉淀。用水洗涤滤饼两次。用乙酸乙酯湿磨滤饼，得到2.98g呈纯净产物的白色固体。浓缩母液且用MeOH湿磨，得到另外1.43g呈纯净产物的白色结晶固体。合并两个批料，得到7-溴-5-碘-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4.41g，7.60mmol，80％产率)。

MS ESI(m/z)579,581(M+H)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(s,1H),7.29(s,1H),7.07-7.03(m,4H),6.89-6.85(m,4H),4.64(s,4H),3.83(s,6H)。

2C：7-溴-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺：将7-溴-5-碘-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.2g，0.345mmol)和碘化铜(I)(0.072g，0.380mmol)于加盖压力反应小瓶中的混合物置放于真空中，随后填充氮气。重复两次脱气过程。向上述固体混合物中添加DMF(3mL)。将所得悬浮液脱气三次。向上述悬浮液中添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(0.265g，1.381mmol)。将反应小瓶置放于80℃加热块中且加热3小时。将反应混合物冷却至室温，随后经由硅藻土过滤。用乙酸乙酯洗涤滤饼三次。经合并的滤液用5％氨水(2次)、10％LiCl、水和盐水洗涤，随后浓缩，得到7-溴-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(211mg，0.291mmol，84％产率)。

MS ESI(m/z)521,523(M+H)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.21(s,1H),7.10(s,1H),6.96-6.93(m,4H),6.84-6.82(m,4H),4.58(s,4H),3.81-3.79(m,6H)。

2D：7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺：将含7-溴-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.2g，2.302mmol)的TFA(10mL)在压力反应小瓶中置放于110℃加热块中，且加热4小时。浓缩反应混合物。将残余物溶解于二氯甲烷中，且在ISCO Companion 24g硅胶柱上进行色谱分离，用EtOAc/己烷梯度(0至100％)洗脱。收集含有产物的级分且浓缩。用甲醇湿磨黄色油状残余物，得到7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(502mg，1.79mmol，78％产率)。

MS ESI(m/z)281,283(M+H)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.18(s,1H),7.38(s,1H)。

2E：3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)苯甲酸：向7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(150mg，0.534mmol)和3-二羟硼基苯甲酸(106mg，0.640mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加磷酸三钾(0.801mL，1.601mmol)(2M于H₂O中)。用氮气鼓泡通过反应混合物5分钟，且随后添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(43.6mg，0.053mmol)。继续鼓泡5分钟。密封反应容器且加热至100℃后保持3小时。在冷却至室温之后，添加甲醇以诱导沉淀。分离沉淀，得到呈白色固体状的3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)苯甲酸(100mg，0.310mmol，58.1％产率)。

MS ESI(m/z)323.1(M+H)。

2：向3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)苯甲酸(20mg，0.062mmol)和3-苯基丁-1-胺(13.89mg，0.093mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加许尼希碱(0.033mL，0.186mmol)和BOP(30.2mg，0.068mmol)。在室温搅拌所得混合物1小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：30-70％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(3.3mg，7.3μmol，12％)。

MS ESI m/z 454.3(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(br.s.,1H),8.35(s,1H),8.25-8.10(m,2H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.65-7.48(m,2H),7.38-7.21(m,4H),7.20-7.12(m,1H),3.30-3.10(m,2H),2.84-2.71(m,1H),1.83(q,J＝7.2Hz,2H),1.29-1.16(m,4H)。

实施例3：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟苯甲酰胺

3A：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氟苯甲酸：向7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(500mg，1.779mmol)和5-二羟硼基-2-氟苯甲酸(360mg，1.957mmol)于1,4-二噁烷(13mL)中的溶液中添加磷酸三钾(2.67mL，5.34mmol)(2M于H₂O中)。将氮气鼓泡通过5分钟之后，添加PdCl₂(dppf)(130mg，0.178mmol)。将反应混合物用氮气再鼓泡5分钟。密封反应容器且加热至100℃后保持3小时。过滤粗混合物以移除催化剂，并浓缩。通过用MeOH重结晶来纯化粗残余物，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氟苯甲酸(500mg，1.396mmol，78％产率)。

MS ESI m/z 587.0(M+H)。

3：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氟苯甲酸(20mg，0.059mmol)和1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(15.27mg，0.088mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加许尼希碱(0.031mL，0.176mmol)和BOP(28.6mg，0.065mmol)。在室温搅拌所得混合物15分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：30-70％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(6.4mg，13μmol，22％)。

MS ESI m/z 495.8(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),8.35(d,J＝5.1Hz,1H),8.24(br.s.,1H),8.15(s,1H),8.18(s,1H),7.59(s,1H),7.62(s,1H),7.48(t,J＝9.2Hz,1H),7.39-7.20(m,5H),5.32(s,2H)。

实施例4：3-{4-氨基-6-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(2-苯氧基苯基)甲基]苯甲酰胺

4A：4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯：向在干冰-乙腈浴中冷却的4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(2g，8.22mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DAST(1.63mL，12.3mmol)，首先逐滴添加，随后逐份添加。反应混合物在-40℃至室温搅拌一个周末。将反应混合物缓慢倾入在冰浴中冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中。混合物用二氯甲烷萃取(3次)，且经合并的有机相用水洗涤并浓缩。通过ISCO快速色谱(0至100％乙酸乙酯/己烷，40g硅胶柱)纯化残余物，得到1.40g呈浅棕色油状物的4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯。

4B：4,4-二氟-1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯：将4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.4g，5.28mmol)于TFA(10mL)和DCM(10mL)中的浅棕色溶液在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物且与二氯甲烷一起旋转蒸发若干次，得到2.01g呈棕色油状物的4,4-二氟-1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯。不经进一步纯化即使用。

4C：4-氟-1H-吡咯-2-甲酸甲酯：向4,4-二氟-1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.4g，5.36mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加二氧化锰(2.33g，26.8mmol)。将黑色反应混合物在75℃加热块中加热3.5小时。经由硅藻土过滤反应混合物，且浓缩滤液，并且通过ISCO快速色谱(0-70％乙酸乙酯/己烷，24g硅胶柱)纯化，得到605mg呈白色固体状的4-氟-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.74(td,J＝3.4,1.8Hz,1H),6.63(t,J＝2.0Hz,1H),3.88(s,3H)。

4D：1-氨基-4-氟-1H-吡咯-2-甲酸甲酯：向4-氟-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(600mg，4.19mmol)于二乙醚(20mL)中的溶液中添加氯化铵(1.57g，29.3mmol)、氢氧化铵(3.5mL，27.0mmol)和1N氢氧化钠(14mL，4.19mmol)。历时20分钟，向上述反应混合物中添加次氯酸钠(36mL，35.0mmol)(市售漂白剂)。在添加漂白剂期间注意鼓泡。在室温搅拌反应混合物1.5小时，随后添加0.5mL Bu₄NOAc(1M水溶液)。1小时后，添加甲基三辛基氯化铵(50.8mg，0.126mmol)，且搅拌反应混合物1小时。分离反应混合物的各层，且用醚萃取反应混合物的水相(2次)。经合并的有机相用饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤，且随后经无水硫酸钠干燥。减压浓缩，接着通过ISCO快速色谱(0-80％乙酸乙酯/己烷，24g硅胶柱)纯化，得到320mg呈白色固体状的1-氨基-4-氟-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.81-6.76(m,1H),6.51(d,J＝2.4Hz,1H),3.85(s,3H)。

4E：6-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：将1-氨基-4-氟-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(597mg，3.78mmol)、甲酰胺(6462mg，143mmol)和乙酸(432μl，7.55mmol)的溶液在150℃加热1.5小时。在小瓶中产生压力。将反应混合物一分为二，且在150℃加热30分钟。反应混合物用水稀释，过滤且干燥，得到呈棕色固体状的6-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮。

4F：6-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺：将6-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(410mg，2.68mmol)于氧氯化磷(1.25mL，13.4mmol)中的悬浮液在100℃加热6小时。浓缩反应混合物，且将残余物溶解于二氯甲烷中，在冰水浴中冷却并添加水。分离有机相且用水洗涤。减压浓缩，得到残余物，将其溶解于NMP(5mL)中且用氨水(5mL)处理。2小时后，用乙酸乙酯萃取反应混合物(3次)。将合并的有机相用水洗涤且浓缩。通过ISCO快速色谱(0至100％乙酸乙酯/己烷，40g硅胶柱)纯化残余物，得到180mg呈白色固体状的6-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。

4G：7-溴-6-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺：向6-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(800mg，5.26mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加NBS(234mg，1.32mmol)。添加更多6-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(400mg，2.63mmol)。搅拌反应混合物过夜。未反应完全，因此添加另外的NBS(70mg，0.39mmol，0.15当量)。0.5小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1.5M磷酸氢二钠水溶液洗涤，用水洗涤并浓缩，得到810mg呈白色固体状的7-溴-6-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.02(s,1H),7.90(br.s.,2H),6.91(s,1H)。

4H：3-(4-氨基-6-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)苯甲酸：将7-溴-6-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.200g，0.866mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(0.258g，1.039mmol)、磷酸三钾(2M于水中)(1.299mL，2.60mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)的混合物用真空和氮气脱气(3次)。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯-CH₂Cl₂加合物(0.071g，0.087mmol)，且将反应混合物脱气(2次)。将反应混合物浸没于95℃的油浴中且搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温且用水(2mL)稀释，接着用1N盐酸水溶液(2mL)稀释，产生沉淀。通过真空过滤收集固体且减压干燥，得到呈茶色固体状的3-(4-氨基-6-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)苯甲酸(0.236g，0.867mmol，100％)。

MS ESI(m/z)273.1(M+H)。

4：向3-(4-氨基-6-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)苯甲酸(15mg，0.055mmol)和(2-苯氧基苯基)甲胺(16.47mg，0.083mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加许尼希碱(0.029mL，0.165mmol)和BOP(26.8mg，0.061mmol)。在室温搅拌所得混合物15分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：20-60％B历时25分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(18.3mg，32.2μmol，59％)。

MS ESI m/z 453.9(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(br.s.,1H),8.32(s,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,2H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.43-7.32(m,3H),7.28(t,J＝7.4Hz,1H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.08(t,J＝7.2Hz,1H),6.96(d,J＝7.8Hz,2H),6.92-6.82(m,2H),4.49(d,J＝5.2Hz,2H)。

实施例5：3-{4-氨基-5-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-(3-羟基-3-苯基丙基)苯甲酰胺

5A：4-氨基-7-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈：使用Angew.Chem.Int.Ed.,52:6677-6680(2013)中所描述的方法，通过对7-溴-5-乙炔基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺进行氮化来制备4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈。将7-溴-5-乙炔基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(470mg，1.98mmol)、叠氮基三甲基硅烷(457mg，3.97mmol)、碳酸银(54.7mg，0.198mmol)和DMSO(10mL)的混合物放入压力反应小瓶中，用氮气冲洗小瓶，且在100℃搅拌混合物15小时。将混合物冷却至室温，且在剧烈搅拌下用水(100mL)稀释。过滤混合物以收集产物，用水和醚洗涤，且抽吸干燥，得到粗产物4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈(400mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.19(s,1H),7.50(s,1H)。

5A的替代制备：

5A-1：4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺：将4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(5.3g，18.59mmol)、THF(40mL)、MeOH(20ml)和单水合氢氧化锂(4.68g，112mmol)溶解于水(20mL)中的悬浮液在室温搅拌15小时，且在50℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温且通过逐滴添加浓HCl使其呈酸性(pH＝2)，用水(200mL)稀释，且通过过滤收集白色沉淀。用水洗涤产物并抽吸干燥，且随后通过在减压下浓缩固体于20％MeOH/甲苯(2×100mL)中的悬浮液而进一步干燥。

5A-2：用DMF(40mL)和DIPEA(19.48mL，112mmol)处理上述产物并搅拌5分钟，直至大部分固体溶解。将1-羟基-7-氮杂苯并三唑(3.80g，27.9mmol)和盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(5.35g，27.9mmol)添加至混合物中，将所得黄色混合物搅拌5分钟，且随后用氯化铵(3.98g，74.4mmol)处理并在室温搅拌16小时。将混合物用水(20mL)稀释，搅拌5分钟，且过滤收集沉淀。所收集的固体用饱和NaHCO₃(100mL)和水(200mL)洗涤，经抽吸干燥，且随后真空干燥，得到呈白色固体状的4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺(4.5g，95％)。

MS ESI(m/z)255.8(M+H)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.41(br.s.,1H),8.24(br.s.,1H),8.11(br.s.,1H),8.01(s,1H),7.67(br.s.,1H),7.48(s,1H)。LC-MS：m/z＝255.8,(M+H)⁺。

5A：将4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺(1.0g，3.91mmol)放入20mL

压力反应小瓶中，且用氧氯化磷(7.28ml，78mmol)处理。将小瓶加盖，且在120℃加热块中加热20小时。将所得棕色混合物冷却至室温且缓慢倾入冷却至0℃的2MNaOH(75mL)中，保持温度低于35℃。搅拌所得混合物10分钟，且随后用5M NaOH使其呈碱性，pH 7.5。过滤混合物以收集黄色固体，用水洗涤，抽吸干燥且真空干燥。将滤液在室温保持过夜，之后更多产物结晶。收集第二批产物，用水洗涤，干燥且与第一批产物合并，得到4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈(0.68g，73％产率)。

MS ESI m/z 237.8(M+H)

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.50(s,2H)。

5B：3-(4-氨基-5-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)苯甲酸：将4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈(0.200g，0.840mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(0.250g，1.008mmol)、磷酸三钾(2M于水中)(1.260mL，2.52mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)的混合物用真空和氮气脱气(3次)。添加PdCl₂(dppf)₂-CH₂Cl₂加合物(0.069g，0.084mmol)，且将反应混合物脱气(2次)。在室温搅拌反应混合物5小时。在搅拌下添加水(4mL)。逐滴添加浓盐酸直至形成沉淀。通过真空过滤收集固体且减压干燥，得到呈浅棕色固体状的3-(4-氨基-5-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)苯甲酸(0.212g，0.759mmol，90％产率)。

MS ESI(m/z)280.1(M+H)。

5：将3-(4-氨基-5-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)苯甲酸(0.025g，0.090mmol)、3-氨基-1-苯基丙-1-醇(0.020g，0.134mmol)、许尼希碱(0.047mL，0.269mmol)和BOP(0.044g，0.098mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物在室温搅拌60分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：15-55％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(14.0mg，33.9μmol，38％)。

MS ESI m/z 413.2(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.56(br s,1H),8.39(s,1H),8.22-8.13(m,2H),7.84(br d,J＝7.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.59(br t,J＝7.7Hz,1H),7.40-7.29(m,4H),7.29-7.20(m,1H),5.38(br d,J＝4.3Hz,1H),4.64(br d,J＝5.0Hz,1H),3.49(br s,1H),3.36(br d,J＝5.8Hz,1H),1.91-1.84(m,2H)。

实施例6：3-{4-氨基-5-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺

将3-(4-氨基-5-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)苯甲酸(0.025g，0.090mmol)、1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(0.023g，0.134mmol)、许尼希碱(0.047mL，0.269mmol)和BOP(0.044g，0.098mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物在室温搅拌60分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：20-60％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(37.0mg，85.2μmol，95％)。

MS ESI m/z 434.9(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.57(s,1H),8.52(br s,1H),8.26-8.14(m,3H),7.95(br d,J＝7.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.70-7.59(m,2H),7.41-7.23(m,6H),5.33(s,2H)。

实施例7：3-{4-氨基-5-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-(3-苯基丁基)苯甲酰胺

将3-(4-氨基-5-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)苯甲酸(0.025g，0.090mmol)、3-苯基丁-1-胺(0.020g，0.134mmol)、许尼希碱(0.047mL，0.269mmol)和BOP(0.044g，0.098mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物在室温搅拌60分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：40-65％B历时25分钟，随后在65％B保持2分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥。物质经由制备型LC/MS以如下条件进一步纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：35-60％B历时25分钟，随后在60％B保持2分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(8.0mg，12.5μmol，14％)。

MS ESI m/z 411.1(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.53(br s,1H),8.35(s,1H),8.18(s,1H),8.14(br d,J＝7.7Hz,1H),7.81(br d,J＝7.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.23(m,5H),7.20-7.15(m,1H),3.63-3.55(m,1H),3.26-3.18(m,1H),3.17-3.08(m,1H),2.84-2.73(m,1H),1.82(q,J＝7.2Hz,2H),1.23(br d,J＝6.9Hz,3H)。

实施例8：5-{4-氨基-5-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

8A：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5-溴-2-甲氧基烟酰胺：将5-溴-2-甲氧基烟酸(0.500g，2.155mmol)、1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(0.560g，3.23mmol)、许尼希碱(1.129mL，6.46mmol)和BOP(1.048g，2.370mmol)于四氢呋喃(12mL)中的混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥。减压浓缩，接着通过ISCO快速色谱(24g柱；0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色固体状的N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5-溴-2-甲氧基烟酰胺(0.689g，1.779mmol，83％产率)。

8B：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺：将N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5-溴-2-甲氧基烟酰胺(0.689g，1.779mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.542g，2.135mmol)和乙酸钾(0.262g，2.67mmol)于二噁烷(15mL)中的混合物用真空/氮气脱气(3次)。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯-CH₂Cl₂加合物(0.145g，0.178mmol)，且将混合物脱气(2次)。将反应混合物浸没于80℃的油浴中且搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。收集有机层且依次用乙酸乙酯萃取水层(2次)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过ISCO快速色谱(40g柱；0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色固体状的N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺(0.501g，1.154mmol，64.8％产率)。

MS ESI(m/z)435.2(M+H)。

8：将7-溴-5-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.035g，0.151mmol)、N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺(0.079g，0.182mmol)、磷酸三钾(2M于水中)(0.227mL，0.454mmol)和二噁烷(2mL)的混合物用真空和氮气脱气(3次)。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯-CH₂Cl₂加合物(0.012g，0.015mmol)，且将反应混合物脱气(2次)。将反应混合物浸没于95℃的油浴中且搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，且用盐水洗涤。收集有机层且依次用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：20-60％B历时25分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(67.0mg，146.1μmol，97％)。

MS ESI m/z 459.2(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.35(s,1H),8.90(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.86(s,1H),7.63(s,1H),7.39-7.23(m,6H),7.08(s,1H),5.31(s,2H),4.01(s,3H)。

实施例9：5-{4-氨基-5-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

将4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈(0.050g，0.210mmol)、N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺(0.091g，0.210mmol)、磷酸三钾(2M于水中)(0.315mL，0.630mmol)和二噁烷(2mL)的混合物用真空和氮气脱气(3次)。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯-CH₂Cl₂加合物(0.017g，0.021mmol)，且将反应混合物脱气(2次)。将反应混合物浸没于95℃的油浴中且搅拌过夜。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：15-55％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(4.0mg，8.6μmol，4％)。

MS ESI m/z 466.2(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.35(s,1H),8.89(s,1H),8.70(s,1H),8.23-8.13(m,2H),7.74(s,1H),7.63(s,1H),7.39-7.23(m,5H),5.32(s,2H),4.03(s,3H)。

实施例10：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

10A：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸甲酯：将7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.774g，6.31mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯(2.22g，7.57mmol)、磷酸三钾(2M于水中)(9.47mL，18.93mmol)和二噁烷(35mL)的混合物用真空和氮气脱气(3次)。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯-CH₂Cl₂加合物(0.515g，0.631mmol)，且将反应混合物脱气(2次)。将反应混合物浸没于70℃的油浴中且搅拌过夜。用乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)稀释反应混合物并搅拌2小时。通过真空过滤收集所得沉淀，且用乙酸乙酯、水和乙酸乙酯充分洗涤。干燥化合物，得到呈灰白色固体状的5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(1.34g，3.65mmol，57.8％产率)。其他产物在滤液中。MS ESI(m/z)300.1(M+H)。

10B：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸(锂盐)：将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(1.34g，3.65mmol)和氢氧化锂,H₂O(0.153g，3.65mmol)于甲醇(10mL)、四氢呋喃(10.00mL)和水(5.00mL)的混合物中的混合物在室温搅拌过夜。减压过滤不匀相反应混合物，且将所得固体干燥过夜，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸(1.05g，2.97mmol，81％产率)。

MS ESI(m/z)354.1(M+H)。

10：将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸(锂盐)(0.023g，0.064mmol)、(S)-3-氨基-1-(4-氯苯基)丙-1-醇、HCl(0.021g，0.096mmol)、许尼希碱(0.033mL，0.192mmol)和BOP(0.031g，0.070mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物在室温搅拌60分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：30-70％B历时22分钟，随后在70％B保持2分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(27.1mg，36.2μmol，57％)。

MS ESI m/z 521.2(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.89(d,J＝2.4Hz,1H),8.78(d,J＝2.3Hz,1H),8.51(brt,J＝5.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.60(s,1H),7.39(s,4H),5.52(d,J＝4.3Hz,1H),4.74-4.68(m,1H),4.04(s,3H),3.43-3.35(m,2H),1.93-1.79(m,2H)。

实施例11：(3S)-3-{5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-2-甲氧基吡啶-3-酰氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸(500mg，1.415mmol)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(264mg，1.415mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加许尼希碱(0.742mL，4.25mmol)和BOP(689mg，1.557mmol)。在室温搅拌所得混合物30分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：30-70％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(18.3mg，32.2μmol，59％)。

MS ESI m/z 522.3(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.95-8.81(m,1H),8.65-8.57(m,1H),8.47-8.37(m,1H),8.19-8.06(m,1H),7.66-7.51(m,1H),4.51-4.35(m,1H),4.04-3.93(m,3H),3.64-3.52(m,1H),3.49-3.42(m,2H),3.43-3.15(m,3H),2.18-2.04(m,1H),1.98-1.82(m,1H),1.45-1.30(m,9H)

实施例12：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-2-甲氧基-N-[(3S)-1-(4-甲基苯甲酰基)吡咯烷-3-基]吡啶-3-甲酰胺

12A：(S)-5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)烟酰胺：将(S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.959mmol)于纯TFA(3mL，38.9mmol)中的溶液在室温搅拌30分钟。蒸发反应混合物以移除TFA，且经由真空泵进一步干燥，得到(S)-5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)烟酰胺(13.0mg，0.023mmol，65％)。

MS ESI m/z 422.1(M+H)

12：向(S)-5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)烟酰胺(15mg，0.036mmol)于THF(1.5mL)中的溶液中添加许尼希碱(0.031mL，0.178mmol)和4-甲基苯甲酸(5.33mg，0.039mmol)，且随后添加BOP(18.89mg，0.043mmol)。在室温搅拌所得混合物30分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：20-60％B历时20分钟，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(13.0mg，24.1μmol，67％)。

MS ESI m/z 540.2(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝16.0Hz,1H),8.68-8.56(m,1H),8.54-8.47(m,1H),8.14(d,J＝13.5Hz,1H),7.57(d,J＝15.4Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.29-7.19(m,2H),4.36(d,J＝5.2Hz,1H),4.00(s,1H),3.96(s,2H),3.57-3.47(m,1H),3.38(d,J＝7.0Hz,1H),2.32(br.s.,3H),2.25-2.09(m,1H),2.05-1.98(m,1H)。

实施例13：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-2-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-苯基丁基)吡啶-3-甲酰胺

13A：2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸乙酯：向烘干的10mL小瓶中添加5-溴-2-甲基烟酸乙酯(1g，4.10mmol)、双(频哪醇合)二硼(217mg，0.854mmol)和乙酸钾(1.206g，12.29mmol)。向小瓶中引入1,4-二噁烷(15mL)，且将氮气鼓吹通过混合物10分钟。向反应混合物中添加PdCl₂(dppf)(0.150g，0.205mmol)，且将氮气鼓吹通过混合物10分钟。在80℃将所得混合物加热至回流过夜。反应混合物经由硅藻土垫过滤且浓缩。通过ISCO快速色谱(20％-80％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到呈白色固体状的2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸乙酯(0.9g，3.09mmol，75％产率)。

MS ESI m/z 209.9(对应硼酸的质量)

13B：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)2-甲基烟酸：向7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(300mg，1.067mmol)和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸乙酯(373mg，1.281mmol)于1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中添加磷酸三钾(1.601mL，3.20mmol)(2M于H₂O中)。将氮气鼓泡通过混合物5分钟，且随后添加PdCl₂(dppf)(78mg，0.107mmol)。将氮气再鼓泡通过混合物5分钟。密封反应容器且加热至100℃后保持3小时。将反应混合物冷却至室温。添加1N NaOH(10mL)，且在室温搅拌混合物2小时。过滤并浓缩反应混合物。通过用MeOH重结晶来纯化粗物质，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)2-甲基烟酸钠盐(300mg，0.890mmol，83％产率)。

MS ESI m/z 366.1(M+H)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.27(d,J＝2.2Hz,1H),9.06(d,J＝2.2Hz,1H),8.10(s,1H),7.44(s,1H),2.93(s,3H)

13：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酸钠盐(25mg，0.074mmol)和4-氨基-1,1,1-三氟-2-苯基丁-2-醇(17.06mg，0.078mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加许尼希碱(0.039mL，0.222mmol)和BOP(39.3mg，0.089mmol)。在室温搅拌所得混合物30分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：20-60％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(7.6mg，14.1μmol，19％)。

MS ESI m/z 539.4(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24-9.10(m,1H),8.45(t,J＝5.2Hz,1H),8.31-8.23(m,1H),8.19(s,1H),7.70-7.56(m,3H),7.51-7.40(m,2H),7.39-7.31(m,1H),3.35-3.24(m,1H),3.01-2.87(m,1H),2.54(s,3H),2.36-2.20(m,1H)。

实施例14：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-(1-苯甲酰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

14A：(3R,4R)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸(100mg，0.283mmol)和(3R,4R)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(73.0mg，0.311mmol)于1,4-二噁烷(3mL)和DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.148mL，0.849mmol)和BOP(150mg，0.340mmol)。在室温搅拌反应混合物30分钟。通过制备型HPLC纯化粗残余物，得到呈白色固体状的(3R,4R)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(120mg，0.211mmol，74.4％产率)。

MS ESI m/z 570.3(M+H)

14B：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-((3R,4R)-4-甲基吡咯烷-3-基)烟酰胺,TFA：将(3R,4R)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(100mg，0.176mmol)于TFA(1mL，12.98mmol)中的溶液在室温搅拌2天。浓缩反应混合物，且经由真空泵进一步干燥。粗物质不经纯化即用于下一步骤中。

14：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(4-甲基吡咯烷-3-基)烟酰胺,TFA(20mg，0.046mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加苯甲酸(6.73mg，0.055mmol)、许尼希碱(0.024mL，0.138mmol)和BOP(24.38mg，0.055mmol)。在室温搅拌所得混合物1小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：20-60％B历时19分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(10.2mg，18μmol，40％)。

MS ESI m/z 540.2(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.90(d,J＝15.9Hz,1H),8.62(br.s.,1H),8.46(d,J＝7.9Hz,1H),8.16(d,J＝17.1Hz,1H),7.60(d,J＝18.3Hz,1H),7.56-7.47(m,2H),7.45(br.s.,3H),4.61(br.s.,1H),4.02(s,1H),3.98(s,1H),3.84-3.74(m,1H),3.61-3.49(m,1H),3.44-3.32(m,2H),1.09(d,J＝6.4Hz,1H),1.02-0.88(m,2H)

实施例15：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[1-(3,3-二甲基丁酰基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(4-甲基吡咯烷-3-基)烟酰胺(15mg，0.034mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加3,3-二甲基丁酸(4.00mg，0.034mmol)、许尼希碱(0.018mL，0.103mmol)和BOP(18.28mg，0.041mmol)。在室温搅拌所得混合物1小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：25-65％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(8.5mg，11.2μmol，33％)。

MS ESI m/z 534(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.63(br.s.,1H),8.42-8.25(m,1H),8.20-8.11(m,1H),7.60(d,J＝3.7Hz,1H),4.51(d,J＝17.4Hz,1H),4.05-3.94(m,3H),3.80-3.63(m,1H),3.24-3.14(m,1H),2.17-2.08(m,2H),1.06-0.91(m,13H)。

实施例16：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-(1-环己烷羰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-(1-环己烷羰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(4-甲基吡咯烷-3-基)烟酰胺(20mg，0.046mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加环己烷甲酸(11.78mg，0.092mmol)、许尼希碱(0.024mL，0.138mmol)和BOP(24.38mg，0.055mmol)。在室温搅拌所得混合物1小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：25-100％B历时19分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(6.9mg，13μmol，28％)。

MS ESI m/z 546.3(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.58(d,J＝11.9Hz,1H),8.44-8.30(m,1H),8.14(s,1H),7.57(s,1H),4.48(br.s.,1H),3.98(s,3H),3.50(d,J＝5.2Hz,1H),3.23(d,J＝9.2Hz,1H),3.04(br.s.,1H),2.37(br.s.,1H),1.73(br.s.,1H),1.70-1.54(m,5H),1.26(br.s.,3H),1.21(br.s.,1H),1.13(br.s.,1H),1.05-0.91(m,3H)。

实施例17：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-2-氟吡啶-3-甲酰胺

17A：2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯：向烘干的10mL小瓶中添加5-溴-2-氟烟酸甲酯(1g，4.27mmol)、双(频哪醇合)二硼(217mg，0.854mmol)和乙酸钾(1.258g，12.82mmol)。向小瓶中引入1,4-二噁烷(20mL)，且将氮气鼓吹通过10分钟。向反应混合物中添加PdCl₂(dppf)(0.156g，0.214mmol)，且继续脱气10分钟。在80℃将混合物加热至回流过夜。经由硅藻土垫过滤反应混合物以移除催化剂，且用EtOAc洗涤滤饼两次。浓缩所获得的有机溶液。通过快速柱色谱(ISCO，80g硅胶柱，20-50％EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到呈白色固体状的2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯(1g，3.56mmol，83％)。

MS ESI m/z 200.0(硼酸的M+H)

17B：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氟烟酸：向7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(300mg，1.067mmol)和2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯(330mg，1.174mmol)于1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中添加磷酸三钾(1.601mL，3.20mmol)(2M于H₂O中)。通过将氮气鼓泡通过混合物5分钟而使混合物脱气。添加PdCl₂(dppf)(78mg，0.107mmol)，且继续再脱气5分钟。密封反应容器且加热至100℃后保持3小时。添加1N NaOH(5mL)，且再搅拌反应混合物2小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以移除催化剂，并浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氟烟酸(260mg，0.762mmol，71.4％产率)。

MS ESI m/z 342.0(M+H)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.03(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),8.97-8.92(m,1H),8.06(s,1H),7.34(s,1H)。

17：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氟烟酸(15mg，0.044mmol)和(S)-3-氨基-1-(4-氯苯基)丙-1-醇(8.57mg，0.046mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加许尼希碱(0.023mL，0.132mmol)和BOP(23.33mg，0.053mmol)。在室温搅拌所得混合物30分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：20-60％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(4.8mg，9.4μmol，21％)。

MS ESI m/z 508.9(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.77(d,J＝8.8Hz,1H),8.62(br.s.,1H),8.18(s,1H),7.70(s,1H),7.37(s,4H),4.67(d,J＝5.2Hz,1H),3.35(d,J＝5.8Hz,2H),1.95-1.79(m,2H)。

实施例18：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]吡啶-3-甲酰胺

18A：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)烟酸钠盐：向7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(300mg，1.067mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯(337mg，1.281mmol)于1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中添加磷酸三钾(1.601mL，3.20mmol)(2M于H₂O中)。将氮气鼓泡通过5分钟，且添加PdCl₂(dppf)(78mg，0.107mmol)。将氮气继续鼓泡5分钟。密封反应容器且加热至100℃后保持3小时。在冷却至室温之后，添加1N NaOH(10mL)，且在室温搅拌混合物2小时。过滤并浓缩混合物。通过用MeOH重结晶来纯化粗物质，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)烟酸(260mg，0.804mmol，75％产率)。

MS ESI m/z 587.0(M+H)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.35(d,J＝2.2Hz,1H),9.14(d,J＝2.0Hz,1H),9.02(t,J＝2.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.40(s,1H)。

18：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)烟酸钠盐(20mg，0.062mmol)和3-氨基-1-(4-氟苯基)丙-1-醇(11.52mg，0.068mmol)于THF(1.5mL)中的溶液中添加BOP(32.8mg，0.074mmol)和许尼希碱(0.032mL，0.186mmol)。在室温搅拌所得混合物30分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：15-55％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(4.7mg，9.9μmol，16％)。

MS ESI m/z 475.2(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.34(br.s.,1H),8.94(br.s.,1H),8.78(br.s.,1H),8.73(br.s.,1H),8.21(s,1H),7.72(s,1H),7.46-7.35(m,2H),7.14(t,J＝8.6Hz,2H),5.43(br.s.,1H),4.67(d,J＝5.0Hz,1H),3.37(d,J＝6.6Hz,1H),1.88(q,J＝6.8Hz,2H)。

实施例19：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3S,4S)-1-环戊烷羰基-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-((3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基)烟酰胺(20mg，0.046mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加许尼希碱(0.024mL，0.138mmol)和氯化环戊烷羰基(6.09mg，0.046mmol)。在室温搅拌所得混合物30分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：30-60％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(19.2mg，36.1μmol，79％)。

MS ESI m/z 532.2(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(br.s.,1H),8.59(d,J＝4.4Hz,1H),8.40(dd,J＝18.8,7.7Hz,1H),8.15(br.s.,1H),7.58(br.s.,1H),4.53(br.s.,1H),4.48(br.s.,1H),3.98(s,3H),3.51(d,J＝6.7Hz,1H),3.28-3.13(m,1H),2.86-2.72(m,1H),1.75(br.s.,2H),1.60(br.s.,4H),1.50(br.s.,2H),1.00(t,J＝6.4Hz,3H)。

实施例20：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺

20A：2-甲氧基-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯：向烘干的10mL小瓶中添加5-溴-2-甲氧基-6-甲基烟酸甲酯(200mg，0.769mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(234mg，0.923mmol)(双(频哪醇合)二硼)和乙酸钾(226mg，2.307mmol)。向小瓶中引入1,4-二噁烷(5mL)，且将氮气鼓吹通过混合物10分钟。向反应混合物中添加PdCl₂(dppf)(28.1mg，0.038mmol)，且继续鼓泡10分钟。在65℃将反应混合物加热至回流过夜。在冷却至室温之后，经由硅藻土垫过滤反应混合物并浓缩。通过ISCO快速色谱(20％-50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到呈白色固体状的2-甲氧基-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯(230mg，0.599mmol，78％产率)。

MS ESI m/z 308.2(对应硼酸的质量)

20B：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸：向7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.712mmol)和2-甲氧基-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯(230mg，0.747mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加磷酸三钾(1.067mL，2.135mmol)(2M于H₂O中)。反应混合物用氮气鼓泡5分钟，且随后添加PdCl₂(dppf)(41.7mg，0.057mmol)。将氮气继续再鼓泡5分钟。密封反应容器且加热至100℃后保持12小时。经由硅藻土垫过滤经冷却的反应混合物以移除催化剂。向滤液中添加氢氧化钠(0.356mL，3.56mmol)(10M于水中)，且在室温搅拌所得混合物2小时。通过用MeOH重结晶来纯化粗物质，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸钠盐(120mg，0.327mmol，45.9％产率)。

MS ESI m/z 368.1(M+H)

20：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酸钠盐(20mg，0.054mmol)和(S)-3-氨基-1-(4-氯苯基)丙-1-醇(10.61mg，0.057mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加许尼希碱(0.029mL，0.163mmol)和BOP(28.9mg，0.065mmol)。在室温搅拌所得混合物30分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：30-70％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(7.5mg，9.8μmol，18％)。

MS ESI m/z 534.9(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53-8.41(m,1H),8.10(s,1H),8.03(s,1H),7.36(s,4H),4.68(dd,J＝7.5,4.4Hz,1H),4.02(s,3H),3.35(d,J＝6.1Hz,2H),2.30(s,3H),1.97-1.73(m,2H)。

实施例21：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3S,4S)-1-环己烷羰基-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺

21A：(3S,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酰氨基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸酯：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酸(80mg，0.237mmol)和(3S,4S)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(61.1mg，0.261mmol)于1,4-二噁烷(3mL)和DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.124mL，0.712mmol)和BOP(126mg，0.285mmol)。在室温搅拌所得混合物30分钟。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈白色固体状的(3S,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酰氨基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(80mg，0.137mmol，57.9％产率)。

MS ESI m/z 554.3(M+H)

21B：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-((3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基)烟酰胺：将(3S,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酰氨基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(50mg，0.090mmol)于TFA(1mL，12.98mmol)中的溶液在室温搅拌2天。浓缩反应混合物，且经由真空泵进一步干燥，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-((3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基)烟酰胺(30mg，0.072mmol，79％)。

MS ESI m/z 420.2(M+H)

21：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-((3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基)烟酰胺(15mg，0.036mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加BOP(18.98mg，0.043mmol)、许尼希碱(0.019mL，0.107mmol)和环己烷甲酸(5.04mg，0.039mmol)。在室温搅拌所得混合物30分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-50％B历时25分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(3.8mg，5.0μmol，14％)。

MS ESI m/z 530.4(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.11(br.s.,1H),8.69(d,J＝8.2Hz,1H),8.34(br.s.,1H),8.14(d,J＝6.1Hz,1H),7.65(d,J＝5.9Hz,1H),7.31(s,2H),7.21(s,2H),7.11(s,2H),4.51(br.s.,1H),3.58-3.43(m,2H),2.32(br.s.,1H),1.76-1.60(m,4H),1.58(br.s.,1H),1.38-1.19(m,4H),1.13(d,J＝14.7Hz,1H),0.99(t,J＝7.9Hz,3H)。

实施例22：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3S,4S)-1-(3,3-二氟环戊烷羰基)-4-(氟甲基)吡咯烷-3-基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺

22A：(3S,4S)-3-氨基-4-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯,TFA：向(3S,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(100mg，0.284mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加TFA(0.219mL，2.84mmol)。在室温搅拌混合物30分钟。浓缩混合物，且所获得的粗物质不经纯化即用于下一步骤中。

MS ESI m/z 253.3(M+H)。

22B：(3S,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酰氨基)-4-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酸(80mg，0.237mmol)和(3S,4S)-3-氨基-4-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯,TFA(65.8mg，0.261mmol)于1,4-二噁烷(3mL)和DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.124mL，0.712mmol)和BOP(126mg，0.285mmol)。在室温搅拌混合物30分钟。通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(3S,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酰氨基)-4-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(100mg，0.175mmol，73.8％产率)。

MS ESI m/z 571.8(M+H)。

22C：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3S,4S)-4-(氟甲基)吡咯烷-3-基)-2-甲基烟酰胺,TFA：将(3S,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酰氨基)-4-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(80mg，0.140mmol)于TFA(0.5mL，6.49mmol)(纯)中的溶液在室温搅拌20小时。蒸发反应混合物，且经由真空泵进一步浓缩，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3S,4S)-4-(氟甲基)吡咯烷-3-基)-2-甲基烟酰胺,TFA(60mg，0.137mmol，98％)。所获得的粗物质不经纯化即用于下一步骤中。

MS ESI m/z 437.8(M+H)。

22：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3S,4S)-4-(氟甲基)吡咯烷-3-基)-2-甲基烟酰胺,TFA(15mg，0.034mmol)和3,3-二氟环戊烷甲酸(6.18mg，0.041mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加许尼希碱(0.018mL，0.103mmol)和BOP(18.20mg，0.041mmol)。在室温搅拌所得混合物30分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：15-55％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(5.1mg，9.0μmol，26％)。

MS ESI m/z 570.2(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.15(dd,J＝6.0,1.7Hz,1H),8.87-8.69(m,1H),8.34(s,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),4.74(br.s.,1H),4.69(br.s.,1H),4.65-4.54(m,1H),4.54-4.46(m,1H),3.89-3.68(m,1H),3.20-3.06(m,1H),2.91(br.s.,1H),2.82(br.s.,1H),2.55(d,J＝3.4Hz,3H),2.38-2.21(m,2H),2.19-1.95(m,3H),1.86-1.73(m,1H)。

实施例23：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3S,4S)-1-(3,3-二氟环戊烷羰基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺

23A：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯：将5-溴-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(0.500g，1.678mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.511g，2.013mmol)和乙酸钾(0.247g，2.52mmol)于1,4-二噁烷(100mL)中的混合物用真空/氮气脱气(3次)。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯-CH₂Cl₂加合物(0.137g，0.168mmol)，且将混合物脱气(2次)。将反应混合物浸没于80℃的油浴中且搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物且减压过滤。用水和盐水洗涤有机层。收集有机层且用乙酸乙酯萃取水层(2次)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过ISCO快速色谱(40g柱；0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色固体状的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(0.342g，0.991mmol，59.1％产率)。

MS ESI m/z 264.1(硼酸的M+H)。

23B：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯：将7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.232g，0.826mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(0.342g，0.991mmol)、磷酸三钾(2M于水中)(1.239ml，2.477mmol)和1,4-二噁烷(6mL)的混合物用真空和氮气脱气(3次)。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯-CH₂Cl₂加合物(0.067g，0.083mmol)，且将反应混合物脱气(2次)。将反应混合物浸没于70℃的油浴中且搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤且用盐水洗涤。收集有机层且用乙酸乙酯萃取水层(2次)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。用二氯甲烷湿磨残余物并干燥，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(0.218g，0.520mmol，63.0％产率)。

MS ESI m/z 420.2(M+H)。

23C：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(三氟甲基)烟酸锂盐：将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(0.218g，0.520mmol)和氢氧化锂(H₂O)(0.022g，0.520mmol)于甲醇(1mL)、四氢呋喃(1mL)和水(0.500mL)中的混合物中的混合物在室温搅拌过夜。减压过滤不匀相反应混合物，且将所得固体干燥过夜，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(三氟甲基)烟酸锂盐(0.203g，0.519mmol，100％产率)。

MS ESI m/z 392.1(M+H)。

23D：(3S,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(三氟甲基)烟酰氨基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(三氟甲基)烟酸锂盐(50mg，0.128mmol)和(3S,4S)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(32.9mg，0.141mmol)于1,4-二噁烷(3mL)和DMF(1mL)中的悬浮液中添加DIEA(0.067mL，0.383mmol)和BOP(67.8mg，0.153mmol)。在室温搅拌混合物1小时。通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(3S,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(三氟甲基)烟酰氨基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(45mg，0.074mmol，58.0％产率)。

MS ESI m/z 607.8(M+H)。

23E：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)烟酰胺,TFA：将(3S,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(三氟甲基)烟酰氨基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(50mg，0.082mmol)于TFA(1mL，12.98mmol)中的溶液在室温搅拌2天。浓缩反应混合物，且经由真空泵进一步干燥，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)烟酰胺,TFA(30mg，0.063mmol，77％)。粗产物不经纯化即直接用于下一步骤。

MS ESI m/z 473.8(M+H)。

23：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)烟酰胺,TFA(15mg，0.032mmol)和3,3-二氟环戊烷甲酸(5.71mg，0.038mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加许尼希碱(0.017mL，0.095mmol)和BOP(16.82mg，0.038mmol)。在室温搅拌所得混合物30分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：20-60％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(4.5mg，7.4μmol，23％)。

MS ESI m/z 606(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.44(br.s.,1H),8.95(t,J＝9.8Hz,1H),8.70(br.s.,1H),8.21(d,J＝4.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),4.53(d,J＝19.9Hz,1H),3.59-3.46(m,2H),3.12-3.04(m,1H),3.00(br.s.,1H),2.34-2.18(m,2H),2.14-1.92(m,3H),1.76(br.s.,1H),0.99(t,J＝5.9Hz,3H)。

实施例24：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3S,4S)-1-(4,4-二氟环己烷羰基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺

向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3S,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)烟酰胺(15mg，0.032mmol)和4,4-二氟环己烷甲酸(6.24mg，0.038mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加许尼希碱(0.017mL，0.095mmol)和BOP(16.82mg，0.038mmol)。在室温搅拌所得混合物30分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：20-70％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(4.9mg，7.9μmol，25％)。

MS ESI m/z 620.1(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.47(br.s.,1H),8.95(d,J＝8.5Hz,1H),8.85(d,J＝8.2Hz,1H),8.72(br.s.,1H),8.23(d,J＝5.3Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),4.56(br.s.,1H),4.52(br.s.,1H),2.06(br.s.,1H),2.01(br.s.,2H),1.94-1.70(m,5H),1.61-1.43(m,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,4H)。

实施例25：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3R,4S)-1-(4,4-二氟环己烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺

25A：3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酸(500mg，1.483mmol)和3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(333mg，1.631mmol)于1,4-二噁烷(10mL)和DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(0.777mL，4.45mmol)和BOP(787mg，1.779mmol)。在室温搅拌所得混合物30分钟。通过ISCO快速色谱(硅胶，40g，5％MeOH/DCM)纯化粗物质，得到呈白色固体状的3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，1.433mmol，97％产率)。

MS ESI m/z 524.3(M+H)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.21-9.02(m,1H),8.74-8.55(m,1H),8.52-8.31(m,1H),8.24-7.99(m,1H),7.56-7.45(m,1H),7.40-7.23(m,1H),5.40-5.12(m,1H),4.86-4.56(m,1H),3.98-3.83(m,1H),3.85-3.54(m,2H),2.83-2.58(m,3H),1.63-1.41(m,9H)。

使用如下制备型SFC条件将外消旋物质分离成对应的纯手性对映异构体：制备型柱Lux Cellulose-4(5×25cm，5μm)；BPR压力100巴；温度40℃；流动速率300mL/min；流动相CO₂/MeOH+0.1％NH₄OH(80/20)；检测器波长263nM；分离程序序列注射；注射量0.60mL，循环时间5.2分钟；样品制备1.1g/18mL DCM+18mL MeOH，30.6mg/mL。通过如下分析型SFC条件确定经分离级分的纯度(峰1；保留时间10.91分钟，和峰2；保留时间12.27分钟)：分析型柱LuxCellose-4(0.46×25cm，5μm)；BPR压力100巴；温度40℃；流动速率3.0mL/min；流动相CO₂/MeOH+0.1％NH₄OH(80/20)；检测器波长UV 200-400nm MS阳离子模式，自mv 200-900扫描。通过将最终类似物与衍生自X射线晶体学信息可用的物质的类似物进行比较来确定绝对立体化学。

25B：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基烟酰胺,TFA：将3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酰氨基)-(3R,4S)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.382mmol)于TFA(1mL，12.98mmol)(1mL，纯)中的溶液在室温搅拌30分钟，蒸发TFA，且在真空泵中进一步干燥，得到呈无色油状物的5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基烟酰胺,TFA(162mg，0.383mmol，100％产率)，其不经纯化即直接用于下一步骤。

MS ESI m/z 424.3(M+H)。

25：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基烟酰胺,TFA(15mg，0.035mmol)和4,4-二氟环己烷甲酸(6.98mg，0.043mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加许尼希碱(0.019mL，0.106mmol)和BOP(18.80mg，0.043mmol)。在室温搅拌所得混合物30分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：15-55％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(7.1mg，12.5μmol，36％)。

MS ESI m/z 569.9(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),9.00-8.81(m,1H),8.37(s,1H),8.18(s,1H),7.67(d,J＝2.7Hz,1H),5.31(br d,J＝12.8Hz,1H),4.07(br t,J＝9.2Hz,1H),3.95(br s,1H),3.56(br s,1H),3.25(br d,J＝10.7Hz,1H),2.58(d,J＝4.9Hz,3H),2.05(brd,J＝7.6Hz,2H),1.95-1.80(m,2H),1.76(br d,J＝15.3Hz,1H),1.66-1.47(m,2H)。

实施例26：2-氨基-5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3R)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]吡啶-3-甲酰胺

26A：2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯：将2-氨基-5-溴烟酸甲酯(1g，4.33mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.319g，5.19mmol)、乙酸钾(1.274g，12.98mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物用真空/氮气脱气(3次)。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.353g，0.433mmol)，且将混合物脱气(2次)并填充N₂。将反应混合物浸没于80℃的油浴中且搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，且用水和盐水洗涤。收集有机层且依次用乙酸乙酯萃取水层(2次)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。在通过Biotage快速色谱(40g柱；0％-100％乙酸乙酯/己烷)纯化之后，用醚湿磨所得产物，得到呈淡茶色固体状的2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯(0.6g，2.157mmol，49.8％产率)。

MS ESI m/z 279.18(M+H)

26B：2-氨基-5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)烟酸：向7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(50mg，0.178mmol)和2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯(54.4mg，0.196mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加磷酸三钾(0.267mL，0.534mmol)(2M于H₂O中)。将混合物用氮气鼓泡5分钟，且添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(14.53mg，0.018mmol)。再继续鼓泡5分钟。密封反应容器且加热至100℃后保持16小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以移除催化剂。向滤液中添加氢氧化钠(0.089mL，0.890mmol)(10M于水中)，且在室温再搅拌所得混合物2小时。添加MeOH以析出产物，通过过滤分离，得到呈茶色固体状的2-氨基-5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)烟酸(56mg，0.166mmol，93％产率)。

MS ESI m/z 338.97(M+H)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.91-8.69(m,2H),8.31-8.10(m,1H),7.61-7.48(m,1H)。

26：将2-氨基-5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)烟酸(15mg，0.044mmol)、(S)-3-氨基-1-(4-氯苯基)丙-1-醇(9.06mg，0.049mmol)、BOP(23.54mg，0.053mmol)、许尼希碱(0.023mL，0.133mmol)于DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌20分钟。随后浓缩混合物，且以如下条件进行制备型LC/MS：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：22-62％B历时22分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的(R)-2-氨基-5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)烟酰胺(8.8mg，0.017mmol，39.2％产率)。

MS ESI m/z 506(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.84-8.71(m,1H),8.55-8.46(m,1H),8.30-8.23(m,1H),8.16-8.04(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.39-7.29(m,4H),4.69-4.58(m,1H),3.38-3.24(m,2H),1.94-1.80(m,2H)。

实施例27：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[4-氟-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

27A：(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸(100mg，0.283mmol)和(3R,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(63.6mg，0.311mmol)于1,4-二噁烷(3mL)和DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.148mL，0.849mmol)和BOP(150mg，0.340mmol)。在室温搅拌所得混合物30分钟。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈白色固体状的(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.148mmol，52.4％产率)。

MS ESI m/z 540.3(M+H)

27B：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,TFA：将(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.148mmol)于TFA(0.5mL，6.49mmol)(纯)中的溶液在室温搅拌1小时。浓缩反应混合物，且经由真空泵进一步干燥。所得粗物质不经纯化即进入下一步骤中。

MS ESI m/z 440.3(M+H)

27：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,TFA(15mg，0.034mmol)和4-氟苯甲酸(5.74mg，0.041mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加许尼希碱(0.018mL，0.102mmol)和BOP(18.12mg，0.041mmol)。在室温搅拌所得混合物30分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：30-70％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(1.1mg，2.0μmol，6％)。

MS ESI m/z 562.4(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03-8.84(m,1H),8.76(br s,1H),8.58(br d,J＝7.0Hz,1H),8.51(br d,J＝7.3Hz,1H),8.16(br d,J＝12.8Hz,1H),7.73-7.57(m,3H),7.44-7.24(m,2H),4.60-4.83(m,1H),4.04(br d,J＝4.9Hz,3H),3.98(br s,1H),3.94-3.76(m,1H),2.56-2.53(m,2H),1.00(d,J＝6.1Hz,1H)。

实施例28：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3R)-3-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

28A：(R)-3-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙-1-胺,TFA：向(R)-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.175mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加氢化钠(14.00mg，0.350mmol)。搅拌30分钟后，添加碘甲烷(0.012mL，0.192mmol)。搅拌所得混合物1小时。添加1N HCl(1mL)以淬灭反应物，且通过制备型HPLC纯化混合物，得到(R)-(3-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.150mmol，86％产率)。用TFA(0.5mL，6.49mmol)(纯)处理粗残余物。浓缩反应混合物且真空干燥，得到(R)-3-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙-1-胺(30mg，0.150mmol，86％产率)。

MS ESI(m/z)200.1(M+H)。

28：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸(10mg，0.028mmol)和(R)-3-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙-1-胺(6.22mg，0.031mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加许尼希碱(0.015mL，0.085mmol)和BOP(15.02mg，0.034mmol)。在室温搅拌所得混合物30分钟。通过制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：20-90％B历时19分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到呈白色固体状的(R)-5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)-2-甲氧基烟酰胺(8.4mg，0.015mmol，53.8％产率)。

MS ESI m/z 535.2(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝2.4Hz,1H),8.71(d,J＝2.4Hz,1H),8.42(br t,J＝5.5Hz,1H),8.14(s,1H),7.56(s,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),4.30(dd,J＝7.6,5.2Hz,1H),4.03(s,3H),3.62(br s,1H),3.34(dt,J＝14.6,7.2Hz,2H),3.17-3.12(m,3H),1.97-1.80(m,2H)。

实施例29：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

29A：(S)-3-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙-1-胺,TFA：向(S)-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.350mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加氢化钠(28.0mg，0.700mmol)。搅拌30分钟后，添加碘甲烷(0.024mL，0.385mmol)。搅拌所得混合物1小时。添加1N HCl(2mL)以淬灭反应物，且通过制备型HPLC纯化反应混合物，得到(S)-(3-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.300mmol，86％产率)。用TFA(0.5mL，6.49mmol)(纯)处理粗残余物。浓缩反应混合物且真空干燥，得到(S)-3-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙-1-胺,TFA(60mg，0.300mmol，86％产率)。

29：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸(10mg，0.028mmol)和(S)-3-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙-1-胺(6.22mg，0.031mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加许尼希碱(0.015mL，0.085mmol)和BOP(15.02mg，0.034mmol)。在室温搅拌所得混合物30分钟。通过制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：40-90％B历时19分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min，得到呈白色固体状的(S)-5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-甲氧基丙基)-2-甲氧基烟酰胺(8.4mg，0.016mmol，55.5％产率)。

MS ESI m/z 535(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝2.4Hz,1H),8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.40(br t,J＝5.5Hz,1H),8.16(s,1H),7.58(s,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),4.31(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),4.03(s,3H),3.46(br s,1H),3.40-3.28(m,1H),3.18-3.14(m,3H),2.56-2.53(m,2H),1.98-1.80(m,2H)。

实施例30：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-2-(甲基氨基)吡啶-3-甲酰胺

30A：2-(甲基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯：向烘干的10mL小瓶中添加5-溴-2-(甲基氨基)烟酸甲酯(0.6g，2.448mmol)、双(频哪醇合)二硼(217mg，0.854mmol)和乙酸钾(0.721g，7.34mmol)。向小瓶中引入1,4-二噁烷(20mL)，且将氮气鼓吹通过10分钟。向反应混合物中添加PdCl₂(dppf)(0.090g，0.122mmol)，且将氮气鼓吹通过混合物10分钟。在80℃将所得混合物加热至回流过夜。过滤反应混合物以移除催化剂，且真空浓缩滤液。通过ISCO快速色谱(40g硅胶，10％至60％EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到呈白色固体状的2-(甲基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯(500mg，1.712mmol，69.9％产率)。

MS ESI(m/z)211.1(硼酸的M+H)。

30B：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(甲基氨基)烟酸：向7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(100mg，0.356mmol)和2-(甲基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯(114mg，0.391mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加磷酸三钾(0.534mL，1.067mmol)(2M于H₂O中)。反应混合物用氮气鼓泡5分钟，随后添加PdCl₂(dppf)(20.83mg，0.028mmol)。将氮气继续鼓泡5分钟。密封反应容器且加热至100℃后保持12小时。添加水(2mL)，且通过过滤获得析出的固体(甲酯)。随后将所得固体再溶解于MeOH(2mL)和THF(2mL)中，接着添加氢氧化钠(0.178mL，1.779mmol)(1M于水中)。在60℃搅拌所得混合物12小时。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(甲基氨基)烟酸(50mg，0.142mmol，39.9％产率)。还获得甲氧基副产物(在水解期间形成)，呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸(30mg，0.085mmol，23.87％产率)。

MS ESI(m/z)353.1(M+H)。

30：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(甲基氨基)烟酸(15mg，0.043mmol)和(S)-3-氨基-1-(4-氯苯基)丙-1-醇(8.70mg，0.047mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加许尼希碱(0.022mL，0.128mmol)和BOP(22.60mg，0.051mmol)。在室温搅拌所得混合物30分钟。通过制备型LC/MS以如下条件进行纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：30-70％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的(S)-5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-(甲基氨基)烟酰胺(3.8mg，7.24μmol，16.99％产率)。

MS ESI m/z 520.4(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝2.1Hz,1H),8.51(br t,J＝5.2Hz,1H),8.36-8.23(m,2H),8.13(s,1H),7.42(s,1H),7.37(s,4H),5.42(d,J＝4.6Hz,1H),4.65(brd,J＝5.2Hz,1H),3.31(br d,J＝6.4Hz,1H),2.95(d,J＝4.9Hz,3H),2.73-2.54(m,1H),1.93-1.79(m,2H),1.00(d,J＝6.1Hz,1H)。

实施例31-1和31-2：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-(3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺和5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

31A：3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸锂盐(2.04g，5.66mmol)、3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(顺式对映异构体的混合物)(1.39g，6.80mmol)、许尼希碱(2.97mL，17.0mmol)和BOP(2.76g，6.23mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的不匀相混合物在室温搅拌60分钟(匀相)。混合物用乙酸乙酯稀释，用10％氢氧化锂水溶液洗涤(2次)且用盐水洗涤。收集有机层且依次用乙酸乙酯萃取水层(2次)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。在超声波处理下用甲醇湿磨所得残余物并过滤，得到呈淡茶色固体状的3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.31g，2.43mmol，43％产率)。分离第二批产物3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.273g，0.506mmol，9％产率)。浓缩滤液，且通过ISCO快速色谱(40g柱；0％-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.273g，0.506mmol，9％产率)。

MS ESI(m/z)540.3(M+H)。

31B：3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：通过手性SFC使用如下制备型条件分离中间体31A：柱：Cellulose-4(3×25cm，5μm)，BPR压力100巴，温度：35℃，流动速率：200mL/min，流动相：CO₂/MeOH(60/40)，检测器波长：220nm，分离程序：堆栈注射，注射量：3.5mL，循环时间3.65分钟，样品制备：1.21g/100mL MeOH:DCM(1:1)，13.1mg/mL，和通量：753mg/hr。峰1在第4.15分钟洗脱，且峰2在第6.56分钟洗脱。减压浓缩峰2，得到呈白色固体状的3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-(3R,4S)-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.480g，0.890mmol，73.3％产率)。确定峰1呈(3S,4R)构型，且确定峰2呈(3R,4S)构型。基于与衍生自正交合成的晶体结构已知的最终化合物的比较来确定手性。

31C：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺：将3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(纯手性，峰2；顺式立体化学)(0.480g，0.890mmol)和三氟乙酸(16.79ml，218mmol)的混合物在室温搅拌45分钟。减压移除溶剂，且残余物用二氯甲烷稀释且用1.5M磷酸氢二钾水溶液洗涤。收集有机层，且水层用二氯甲烷萃取(2次)，用2.0M磷酸三钾水溶液调整至pH约10，且随后用乙酸乙酯萃取(2次)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(0.355g，0.808mmol，91％产率)。

MS ESI(m/z)440.2(M+H)。

31-1：将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(0.020g，0.046mmol)、3,3-二氟环丁烷甲酸(6.20mg，0.046mmol)、许尼希碱(0.024mL，0.137mmol)和BOP(0.022g，0.050mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物在室温搅拌60分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：20-60％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-(3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(20.0mg，25.5μmol，55％)。该产物随后表征为(3R,4S)异构体。

MS ESI m/z 558.3(M+H)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.92(br s,1H),8.84-8.75(m,1H),8.58-8.49(m,1H),8.22-8.17(m,1H),7.67-7.61(m,1H),5.45-5.19(m,1H),4.88-4.58(m,1H),4.05(d,J＝4.9Hz,3H),4.00-3.84(m,1H),3.83-3.69(m,1H),3.45-3.36(m,1H),3.31-3.24(m,1H),3.24-3.11(m,1H),2.90-2.70(m,4H)。

31-2：遵循与31C和31-1类似的方案，来自31B的峰1用于产生5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺：将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(0.019g，0.043mmol)、3,3-二氟环丁烷甲酸(5.89mg，0.043mmol)、许尼希碱(0.023mL，0.130mmol)和BOP(0.021g，0.048mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物在室温搅拌60分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：25-65％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(16.4mg，0.029mmol，67％)。

MS ESI m/z 558.2(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.92(d,J＝2.1Hz,1H),8.78(dd,J＝17.7,2.1Hz,1H),8.52(br dd,J＝10.2,7.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.61(s,1H),5.45-5.16(m,1H),4.87-4.55(m,1H),4.04(d,J＝6.1Hz,3H),4.00-3.57(m,3H),3.46-3.22(m,1H),3.22-3.07(m,1H),2.89-2.68(m,4H)。

实施例32：5-{4-氨基-5-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

32A：7-溴-5-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺：将7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(100mg，0.469mmol)和NCS(62.7mg，0.469mmol)于DMF(2mL)中的混合物在室温搅拌3小时。混合物随后用水稀释，过滤，用水洗涤，干燥，得到呈白色固体状的7-溴-5-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(100mg，0.404mmol，86％产率)。

MS ESI m/z 248.88(M+H)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.96(s,1H),6.82(s,1H)。

32B：5-(4-氨基-5-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸钠盐：向7-溴-5-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(100mg，0.404mmol)和2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯(130mg，0.444mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加磷酸三钾(0.606mL，1.212mmol)(2M于H₂O中)。在将氮气鼓泡通过混合物5分钟之后，添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(33.0mg，0.040mmol)。将氮气再鼓泡通过混合物5分钟。密封反应容器且加热至100℃后保持2小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以移除催化剂。向溶液中添加氢氧化钠(2.020mL，2.020mmol)(10M于水中)，且在室温再搅拌所得混合物2小时。通过在MeOH中结晶并过滤来分离产物，得到呈茶色固体状的5-(4-氨基-5-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸钠盐。

MS ESI m/z 319.95(M+H)。

32：将5-(4-氨基-5-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸钠盐(20mg，0.063mmol)、(S)-3-氨基-1-(4-氯苯基)丙-1-醇(HCl)(15.28mg，0.069mmol)、BOP(33.2mg，0.075mmol)、许尼希碱(0.033mL，0.188mmol)于DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌20分钟。随后浓缩混合物，且经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：32-72％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥。物质经由制备型LC/MS以如下条件进一步纯化：柱：XBridgeC18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：14-54％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的(S)-5-(4-氨基-5-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺(7.1mg，0.015mmol，23.29％产率)。

MS ESI m/z 487.1(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00-8.79(m,1H),8.85-8.54(m,1H),8.50-8.26(m,1H),8.07-7.83(m,1H),7.48-7.31(m,4H),7.28-6.97(m,1H),4.89-4.66(m,1H),4.05-3.98(m,1H),3.54-3.30(m,1H),2.09-1.68(m,2H)。

实施例33：5-{4-氨基-5-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

将5-(4-氨基-5-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸(20mg，0.063mmol)、1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(10.84mg，0.063mmol)、BOP(33.2mg，0.075mmol)、许尼希碱(0.033mL，0.188mmol)于DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌20分钟。随后浓缩混合物，且经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：32-72％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基烟酰胺(6.2mg，0.013mmol，20.87％产率)。

MS ESI m/z 475.1(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.29-10.05(m,1H),8.95-8.79(m,1H),8.79-8.56(m,1H),8.21-8.02(m,1H),8.02-7.84(m,1H),7.73-7.55(m,1H),7.41-7.21(m,6H),5.42-5.17(m,2H),3.28-3.24(m,3H)。

实施例34：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[1-(3,3-二氟环戊烷羰基)-(3R,4S)4-氟吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

34A：3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸锂盐(2.04g，5.66mmol)、3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(顺式对映异构体的混合物)(1.39g，6.80mmol)、许尼希碱(2.97mL，17.0mmol)和BOP(2.76g，6.23mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的不匀相混合物在室温搅拌60分钟(匀相)。混合物用乙酸乙酯稀释，用10％氢氧化锂水溶液洗涤(2次)且用盐水洗涤。收集有机层且依次用乙酸乙酯萃取水层(2次)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。在超声波处理下用甲醇湿磨所得残余物并过滤，得到呈淡茶色固体状的3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.31g，2.43mmol，43％产率)。分离第二批产物(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.273g，0.506mmol，9％产率)。浓缩滤液，且通过ISCO快速色谱(40g柱；0％-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.273g，0.506mmol，9％产率)。

MS ESI(m/z)540.3(M+H)。

34B：3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：通过手性SFC使用如下制备型条件分离中间体34A：柱：Cellulose-4(3×25cm，5μm)，BPR压力100巴，温度：35℃，流动速率：200mL/min，流动相：CO₂/MeOH(60/40)，检测器波长：220nm，分离程序：堆栈注射，注射量：3.5mL，循环时间3.65分钟，样品制备：1.21g/100mL MeOH:DCM(1:1)，13.1mg/mL，和通量：753mg/hr。减压浓缩峰2，得到呈白色固体状的3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-(3R,4S)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.480g，0.890mmol，73.3％产率)。通过UPLC测定产物纯度>99％：保留时间＝1.22分钟；柱：Phenomenex Kinetex C182.1×50mm(1.5分钟梯度)；溶剂A＝10％MeCN、90％H₂O、0.1％TFA；溶剂B＝90％MeCN、10％H₂O、0.1％TFA。LC/MS M+1＝540.3。手性纯度：99.5％ee。

34C：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺：将3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-(3R,4S)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(纯手性，峰2；顺式立体化学)(0.480g，0.890mmol)和三氟乙酸(16.79ml，218mmol)的混合物在室温搅拌45分钟。减压移除溶剂，且残余物用二氯甲烷稀释且用1.5M磷酸氢二钾水溶液洗涤。收集有机层，且水层用二氯甲烷萃取(2次)，用2.0M磷酸三钾水溶液调整至pH约10，且随后用乙酸乙酯萃取(2次)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(0.355g，0.808mmol，91％产率)。

MS ESI(m/z)440.2(M+H)。

34：将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(0.020g，0.046mmol)、3,3-二氟环戊烷甲酸(8.88mg，0.059mmol)、许尼希碱(0.024mL，0.137mmol)和BOP(0.022g，0.050mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物在室温搅拌60分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：10-80％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(15.0mg，26.2μmol，57％)。

MS ESI m/z 572.3(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.88(s,1H),8.74(br d,J＝18.3Hz,1H),8.56(br t,J＝8.5Hz,1H),8.14(s,1H),7.56(s,1H),5.41-5.20(m,1H),4.84-4.58(m,1H),4.03(d,J＝6.7Hz,3H),3.81-3.71(m,3H),3.54-3.37(m,1H),3.29-3.11(m,2H),2.31(br dd,J＝16.3,9.0Hz,2H),2.23-2.11(m,1H),2.11-1.99(m,2H),1.86-1.71(m,1H)。

实施例35：2-氨基-5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-甲酰胺

将2-氨基-5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)烟酸(20mg，0.059mmol)、1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-胺(9.88mg，0.071mmol)、BOP(31.4mg，0.071mmol)、许尼希碱(0.031mL，0.177mmol)于DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌20分钟。随后过滤混合物，且经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：20-60％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的2-氨基-5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)烟酰胺(11.9mg，0.026mmol，43.8％产率)。

MS ESI m/z 460.1(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.43-10.12(m,1H),8.96-8.71(m,1H),8.63-8.37(m,1H),8.19-7.94(m,2H),7.72-7.54(m,1H),7.55-7.40(m,1H),3.89(s,3H),1.54(s,9H)。

实施例36：5-{4-氨基-5-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3R)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

将5-(4-氨基-5-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸(20mg，0.063mmol)、(R)-3-氨基-1-(4-氯苯基)丙-1-醇(HCl)(15.28mg，0.069mmol)、BOP(33.2mg，0.075mmol)、许尼希碱(0.033mL，0.188mmol)于DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌20分钟。随后浓缩混合物，且经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：waters xbridge c-18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：32-72％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的(R)-5-(4-氨基-5-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺(4.8mg，9.85μmol，15.74％产率)。

MS ESI m/z 487(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03-8.66(m,2H),8.49-8.21(m,1H),8.13-7.82(m,1H),7.53-7.28(m,4H),7.27-7.12(m,1H),5.50-5.23(m,1H),4.84-4.53(m,1H),3.55-3.31(m,1H),2.14-1.75(m,2H)。

实施例37：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(纯手性，反式)

37A：3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸锂盐(0.254g，0.705mmol)、3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(反式对映异构体的混合物)(0.173g，0.846mmol)、许尼希式碱(0.369mL，2.12mmol)和BOP(0.343g，0.776mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的混合物在室温搅拌60分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，且用水和盐水洗涤。收集有机层且依次用乙酸乙酯萃取水层(2次)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。在超声波处理下用甲醇湿磨产物，且通过真空过滤收集。浓缩滤液，且在超声波处理下将残余物悬浮于甲醇中。收集固体，且减压干燥经合并的批料，得到呈白色固体状的3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.289g，0.536mmol，76％产率)。

MS ESI(m/z)540.3(M+H)

37B：通过手性SFC使用如下制备型条件分离中间体37A：柱：Cellulose-4(3×25cm，5μm)，BPR压力100巴，温度：35℃，流动速率：200mL/min，流动相：CO₂/MeOH(60/40)，检测器波长：220nm，分离程序：堆栈注射，注射量：1.0mL，循环时间2.9分钟，样品制备：0.289g/18mL MeOH:DCM(1:1)，16.1mg/mL，和通量：332mg/hr。峰1在第4.35分钟洗脱，且峰2在第4.96分钟洗脱。减压浓缩峰1，得到呈白色固体状的3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(纯手性，反式，绝对立体化学不确定)(0.135g，0.248mmol，92％产率)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.95-8.90(m,1H),8.63-8.58(m,2H),8.18(s,1H),7.61(s,1H),4.58-4.44(m,1H),4.02-3.97(m,3H),3.72-3.62(m,1H),3.60-3.51(m,1H),3.50-3.38(m,1H),3.30(s,2H),和1.43(s,9H)。

37C：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(纯手性，反式，绝对立体化学不确定)：将3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.132g，0.245mmol)和三氟乙酸(3.00mL，38.9mmol)的混合物在室温搅拌30分钟。减压移除溶剂，且残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，且用盐水洗涤。收集有机层且依次用乙酸乙酯萃取水层(2次)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(纯手性，反式，绝对立体化学不确定)(0.101g，0.230mmol，94％产率)。

MS ESI(m/z)440.3(M+H)。

37：将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(纯手性，反式，绝对立体化学不确定)(0.020g，0.046mmol)、3,3-二氟环丁烷甲酸(8.05mg，0.059mmol)、许尼希碱(0.024mL，0.137mmol)和BOP(0.022g，0.050mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物在室温搅拌60分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：30-80％B历时19分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(15.0mg，26.9μmol，59％)。

MS ESI m/z 558(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.92(d,J＝2.1Hz,1H),8.64-8.55(m,2H),8.17(d,J＝1.5Hz,1H),7.59(s,1H),5.32-5.12(m,1H),4.64-4.50(m,1H),3.98(s,3H),3.93-3.77(m,1H),3.77-3.55(m,2H),3.47-3.33(m,1H),3.22-3.09(m,1H),2.86-2.74(m,4H)。

实施例38：5-{4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

38A：7-溴-4-氯-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪：将4-氯-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(110mg，0.656mmol)和NBS(117mg，0.656mmol)于DCM(2mL)和TFA(0.2mL)中的混合物在室温搅拌3小时。用水稀释混合物且过滤沉淀，用水冲洗，得到呈白色固体状的7-溴-4-氯-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(150mg，0.609mmol，93％产率)。

MS ESI(m/z)247.9(M+H)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.24(s,1H),6.86(s,1H),2.69(s,3H)。

38B：7-溴-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺：向7-溴-4-氯-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(120mg，0.487mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物中添加氢氧化铵(0.677mL，4.87mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。随后浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的7-溴-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(110mg，0.484mmol，100％产率)。

MS ESI(m/z)228.9(M+H)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.97-7.64(m,1H),6.57(s,1H),2.57(s,3H)。

38C：5-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸：向7-溴-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(80mg，0.352mmol)和2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯(114mg，0.388mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加磷酸三钾(0.528mL，1.057mmol)(2M于H₂O中)。通过将氮气鼓泡通过混合物5分钟使混合物脱气，且随后添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(28.8mg，0.035mmol)。将氮气再鼓泡通过混合物5分钟。密封反应容器且加热至100℃后保持3小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以移除催化剂。添加氢氧化钠(0.176mL，1.762mmol)(10M于水中)，且在室温再搅拌所得混合物2小时。添加甲醇且通过过滤分离固体，得到呈棕色固体状的5-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸钠盐(60mg，0.200mmol，56.9％产率)。

38：将5-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸(20mg，0.067mmol)、(S)-3-氨基-1-(4-氯苯基)丙-1-醇(HCl)(16.33mg，0.074mmol)、BOP(35.5mg，0.080mmol)、许尼希碱(0.035mL，0.200mmol)于DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌20分钟。随后浓缩混合物，且经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：20-60％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的(S)-5-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺(10.1mg，0.022mmol，32.4％产率)。

MS ESI m/z 467.1(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.86(d,J＝2.6Hz,1H),8.76(d,J＝2.6Hz,1H),8.38(brt,J＝5.3Hz,1H),7.81(s,1H),7.44-7.33(m,4H),7.08(br s,2H),6.88(s,1H),5.40(d,J＝4.4Hz,1H),4.75-4.67(m,1H),4.03(s,3H),3.44-3.35(m,1H),2.53(s,3H),1.95-1.81(m,2H)。

实施例39：(2S)-4-{4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-{[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺

39A：(S)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯：在-78℃向(S)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(4.45g,18.29mmol)于THF(48.8ml)中的溶液中添加LiHMDS(21.95ml,21.95mmol)。将混合物在-78℃搅拌1小时。随后向反应混合物中添加2-[N,N-双(三氟甲烷磺酰基)氨基]-5-氯吡啶(7.18g,18.29mmol)于THF(12.20ml)中的溶液，将反应混合物在-78℃再搅拌1小时。使混合物达至-20℃并在该温度继续搅拌过夜。通过添加水淬灭反应混合物。用乙醚萃取所得混合物(3次)。经合并的萃取物用1N氢氧化钠水溶液、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化(硅胶,120g,0-100％EtOAc/己烷)，得到(S)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(1.18g,2.99mmol,16％产率)。

通过LCMS未观察到母体离子。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ5.85-5.65(m,1H),5.14-4.97(m,1H),4.45-4.36(m,1H),4.34(s,1H),3.79(s,3H),1.52-1.44(m,9H)。

39B：(S)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯：将双(频哪醇合)二硼(3.18g,12.51mmol)、(S)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(4.27g,11.38mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.416g,0.569mmol)和乙酸钾(3.35g,34.1mmol)于二噁烷(65.0ml)中的化合物用氮气鼓泡5分钟。使混合物达至100℃并搅拌过夜。过滤混合物并用EtOAc稀释。混合物用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化(硅胶,120g,EtOAc/己烷)，得到(S)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(3.85g,10.90mmol,96％产率)。

通过LCMS未观察到母体离子。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ6.39-6.28(m,1H),5.17-4.98(m,1H),4.41-4.25(m,2H),3.76-3.76(m,1H),3.74(d,J＝6.4Hz,2H),1.51-1.43(m,9H),1.30-1.28(m,13H)。

39C：(S)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯：将7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(250mg,1.174mmol)、(S)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(912mg,2.58mmol)和磷酸三钾(2M于水中)(1760μl,3.52mmol)于DMF(6593μl)中的混合物用氮气鼓泡5分钟。向反应混合物中添加PdCl2(dppf)-CH₂Cl₂加合物(96mg,0.117mmol)，将反应混合物用氮气再鼓泡5分钟。使混合物达至100℃并搅拌30分钟。随后用EtOAc稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化(硅胶,40g,40-70％EtOAc/己烷)，得到(S)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(165mg,0.459mmol,39.1％产率)。

MS ESI(m/z)360.1(M+H)

39D：(S)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-1-(叔丁氧基羰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸锂盐：向(S)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(165mg,0.459mmol)于THF(2952μl)、MeOH(1312μl)和水(328μl)中的混合物中添加LiOH(12.09mg,0.505mmol)。将所得混合物在室温搅拌3天。真空浓缩混合物并在高真空下干燥。剩余残余物不经纯化即用于下一步骤中。MS ESI(m/z)346.1(M+H)

39E：(S)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-((2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)氨甲酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯：向(S)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-1-(叔丁氧基羰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸锂盐(15mg,0.043mmol)、2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基胺(9.08mg,0.043mmol)和BOP(23.05mg,0.052mmol)于二噁烷(2172μl)中的混合物中添加许尼希碱(22.76μl,0.130mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。粗物质不经纯化即用于下一步骤中。

MS ESI(m/z)537.3(M+H)

39：向(S)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-((2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)氨甲酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(23.07mg,0.043mmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加TFA(400μl,5.19mmol)。所得混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩至干燥。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18,19x 200mm,5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：18-58％B历时19分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(3.3mg,7.6μmol,18％)。

MS ESI m/z 437.1(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.54(t,J＝6.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.61(br s,1H),7.34-7.24(m,2H),7.24-7.15(m,1H),6.92(d,J＝4.8Hz,1H),6.83(d,J＝2.2Hz,1H),6.64(d,J＝4.8Hz,1H),4.72-4.60(m,1H),4.45-4.30(m,2H),4.28-4.09(m,2H),未看到两个可交换质子。

实施例40：顺-外消旋-5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[1-(环己基甲基)-4-氟吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

使(溴甲基)环己烷(5.91μL，0.043mmol)、5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-顺-(4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,TFA(15mg，0.034mmol)和K₂CO₃(28.3mg，0.205mmol)于DMF(60μL)中的混合物达至60℃并搅拌过夜。用0.5mL DMF稀释反应混合物并过滤。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：40-90％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(1.9mg，3.5μmol，10％)。

MS ESI m/z 536.2(M+H)

实施例41-1和41-2：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3R,4S)-4-氟-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺和5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3S,4R)-4-氟-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺

41-1：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-(3R,4S)-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基烟酰胺(实施例25)(17mg，0.040mmol)和4-氟苯甲酸(6.75mg，0.048mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加许尼希碱(0.021mL，0.120mmol)和BOP(21.31mg，0.048mmol)。在室温搅拌所得混合物30分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：15-55％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(6.3mg，11.5μmol，29％)。

MS ESI m/z 546.2(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.23-9.11(m,1H),8.99-8.81(m,1H),8.48-8.31(m,1H),8.24-8.15(m,1H),7.76-7.58(m,3H),7.37-7.28(m,2H),5.52-5.16(m,1H),4.87-4.53(m,1H),4.09-3.75(m,3H),3.66-3.49(m,1H),3.47-3.35(m,1H),3.22-3.10(m,1H),2.62-2.53(m,4H),1.07-0.91(m,1H)。

41-2：使用5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基烟酰胺的相反对映异构体，可进行类似序列得到41-2：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基烟酰胺(15mg，0.035mmol)和4-氟苯甲酸(5.96mg，0.043mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加许尼希碱(0.019mL，0.106mmol)和BOP(18.80mg，0.043mmol)。在室温搅拌所得混合物30分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：10-50％B历时19分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(7.5mg，9.7μmol，28％)。

MS ESI m/z 546.1(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.27-9.10(m,1H),9.06-8.79(m,1H),8.45-8.30(m,1H),8.23-8.09(m,1H),7.79-7.58(m,3H),7.35-7.22(m,2H),5.52-5.15(m,1H),4.90-4.55(m,1H),4.15-3.75(m,2H),3.68-3.45(m,1H),2.63-2.57(m,1H),1.32-1.10(m,4H)。

实施例42：5-{4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

将5-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸(20mg，0.067mmol)、1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(12.73mg，0.074mmol)、BOP(35.5mg，0.080mmol)、许尼希碱(0.035mL，0.200mmol)于DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌20分钟。随后浓缩混合物，且经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：30-70％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基烟酰胺(6.1mg，0.013mmol，20.08％产率)。

MS ESI m/z 455.1(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.27-10.00(m,1H),8.98-8.84(m,1H),8.84-8.60(m,1H),8.33-8.07(m,1H),7.92-7.75(m,1H),7.75-7.55(m,1H),7.47-7.24(m,5H),7.17-7.00(m,2H),6.97-6.73(m,1H),5.41-5.23(m,2H),4.09-3.98(m,3H),2.56-2.52(m,3H)。

实施例43：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3R,4S)-4-氟-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

43A：(外消旋)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(顺式异构体的混合物)：向3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.490mmol，顺式异构体的混合物)和N-甲基吗啉(0.108mL，0.979mmol)于THF(3mL)中的0℃溶液中逐滴添加Cbz-Cl(0.084mL，0.588mmol)。使反应混合物升温至23℃且搅拌16小时。反应混合物用水(30mL)稀释，用CH₂Cl₂(30mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤且经Na₂SO₄干燥。过滤并浓缩，得到粗产物。在硅胶柱上用己烷/EtOAc(100/0至60/40)纯化粗产物，得到(外消旋)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(165.6mg，0.489mmol，100％产率)。

MS ESI m/z 339.1(M+H)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.42-7.29(m,5H),5.19-5.08(m,3H),5.08-4.95(m,1H),4.41-4.24(m,1H),3.82-3.71(m,1H),3.71-3.49(m,2H),3.17(td,J＝10.3,2.8Hz,1H),1.48(s,9H)。

43B：(3R,4S)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：(外消旋)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(165.6mg，0.489mml)经由制备型SFC以如下条件分离：制备型柱：AD-H(3×25cm，5μm，#重新填充)；BPR压力：100巴；温度：35℃；流动速率：180mL/min；流动相：CO₂/MeOH(80/20)；检测器波长：220nm。收集峰1的级分，得到(3S,4R)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(61mg，0.180mmol，37％产率，手性纯度：>99.75％)。收集峰2的级分，得到期望产物(3R,4S)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(61.5mg，0.182mmol，37.0％产率，手性纯度：>99.75％)。

手性分析条件：分析型柱：AD-H(0.46×25cm，5μm)；BPR压力：140巴；温度：35℃；流动速率：3.0mL/min；流动相：CO₂/MeOH(85/15)；检测器波长：UV 200-400nm。通过使用两种异构体且与产生自晶体学信息可用的物质的最终化合物进行比较来确定绝对立体化学。

MS ESI m/z 339.1(M+H)。

43C：(3R,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将(3R,4S)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(61mg，0.180mmol)和Pd(OH)₂(12.66mg，0.018mmol)于MeOH(3mL)中的悬浮液溶液在H₂气球(0.363mg，0.180mmol)下在23℃搅拌16小时。浓缩反应混合物，得到(3R,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(32mg，0.157mmol，87％产率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.97(t,J＝3.4Hz,1H),4.90-4.78(m,1H),5.10-4.76(m,1H),3.87-3.42(m,4H),3.15-3.00(m,1H),1.49(s,9H)。

43D：(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸(50mg，0.142mmol)、(3R,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(28.9mg，0.142mmol)和DIPEA(0.074mL，0.425mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加BOP(75mg，0.170mmol)。搅拌反应混合物1小时。在硅胶柱上用己烷/EtOAc(100/0至0/100)纯化粗物质，得到(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(73mg，0.135mmol，96％产率)。

MS ESI m/z 540.1(M+H)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.99(d,J＝2.4Hz,1H),8.96(s,1H),8.09(s,1H),7.43(s,1H),5.38-5.17(m,1H),4.83(br s,1H),4.18(s,3H),4.03-3.92(m,1H),3.84-3.63(m,2H),3.29-3.18(m,1H),1.51(s,9H)。

43E：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺：向(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(73mg，0.135mmol)于CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中添加TFA(0.261mL，3.38mmol)，且在23℃搅拌1小时。浓缩反应混合物且用醚(3mL)湿磨。收集固体5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,TFA(74mg，0.133mmol，98％产率)。

MS ESI m/z 440.1(M+H)

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ9.05-8.94(m,2H),8.09(s,1H),7.44(s,1H),5.57-5.38(m,1H),5.05-4.91(m,1H),4.18(s,3H),3.90-3.66(m,3H),3.54-3.35(m,1H)

43：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,1.0TFA(15mg，0.027mmol)、4-氟苯甲酸(3.80mg，0.027mmol)和许尼希碱(0.017mL，0.095mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加BOP(14.39mg，0.033mmol)，且在23℃搅拌混合物16小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：24-64％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(10.4mg，15.4μmol，57％)。

MS ESI m/z 562.3(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.93(br d,J＝8.5Hz,1H),8.78(br s,1H),8.63-8.46(m,1H),8.19(br d,J＝13.1Hz,1H),7.72-7.56(m,3H),7.36-7.26(m,2H),5.49-5.16(m,1H),4.90-4.62(m,1H),4.05(br d,J＝4.9Hz,6H),3.70-3.38(m,1H)。

实施例44：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[4-氟-1-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

使3-溴-1,1,1-三氟丙-2-醇(14.46mg，0.075mmol)、5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,TFA(15mg，0.027mmol)和K₂CO₃(22.48mg，0.163mmol)于DMF(60μL)中的混合物达至60℃且搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型HPLC(C18，乙腈/水/乙酸铵)纯化，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氟-1-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(分离物01，第一洗脱峰，外消旋)。

MS ESI m/z 552.3(M+H)

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.97(q,J＝2.4Hz,2H),8.08(s,1H),7.41(s,1H),5.40-5.12(m,1H),4.77-4.64(m,1H),4.19-4.17(m,3H),4.17-4.10(m,1H),3.29-2.98(m,3H),2.94-2.86(m,1H),2.85-2.74(m,2H)。

通过手性SFC(Chiralpak AS 5μm，30×250mm，10％MeOH(0.1％DEA)/CO₂，150巴，35℃)分离(醇中心处的)外消旋物质，得到纯手性标题化合物：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(第一洗脱峰(24.10分钟)，醇中心处的绝对立体化学不确定)。

44-1：MS ESI m/z 552.2(M+H)

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.02(d,J＝2.4Hz,1H),8.99(d,J＝2.6Hz,1H),8.55-8.44(m,1H),8.13(s,1H),7.28(s,2H),5.87(br s,2H),5.35-5.08(m,1H),4.88-4.74(m,1H),4.20(s,3H),4.04(ddd,J＝9.8,6.5,3.6Hz,1H),3.41-3.21(m,2H),3.10-2.72(m,4H)。

44-2：及其对映异构体(第二洗脱峰(25.51分钟)，醇中心处的绝对立体化学不确定)：

MS ESI m/z 552.3(M+H)

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.02(d,J＝2.4Hz,1H),9.00-8.97(m,1H),8.55-8.44(m,1H),8.12(s,1H),7.28(s,1H),5.97(br s,2H),5.33-5.07(m,1H),4.91-4.67(m,1H),4.25-4.16(m,3H),4.12-4.00(m,1H),3.45-3.28(m,2H),3.19-3.06(m,1H),3.01-2.86(m,2H),2.82-2.73(m,1H)。

可自产生两种其他对映异构体的类似化学方法获得衍生自吡咯烷的相反对映异构体的另外两种对映异构体：

44-3：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3S,4$)-4-氟-1-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(第一洗脱峰，醇中心处的绝对立体化学不确定)。

MS ESI m/z 552.2(M+H)

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.94(q,J＝2.5Hz,2H),8.06(s,1H),7.38(s,1H),5.31-5.12(m,1H),4.74-4.61(m,1H),4.18-4.08(m,4H),3.27-3.14(m,2H),3.13-2.99(m,1H),2.89(dd,J＝13.0,2.7Hz,1H),2.84-2.71(m,2H)。

44-4：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3S,4$)-4-氟-1-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(第二洗脱峰，醇中心处的绝对立体化学不确定)。

MS ESI m/z 552.2(M+H)

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.96(q,J＝2.4Hz,2H),8.06(s,1H),7.39(s,1H),5.31-5.12(m,1H),4.75-4.63(m,1H),4.19-4.07(m,4H),3.27-3.13(m,2H),3.12-3.00(m,1H),2.90-2.73(m,3H)。

实施例45：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3R,4S)-1-(3,3-二氟环戊烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]-2-(氘)甲氧基吡啶-3-甲酰胺

45A：5-溴-2-甲氧基d3-烟酸甲基d3酯：向CD₃OD(10mL)中添加钠(0.514g，22.36mmol)，并且搅拌直至反应完成。添加5-溴-2-氯烟酸甲酯(2.0g，7.98mmol)，且搅拌反应混合物16小时。反应混合物用浓HCl溶液酸化至pH 7，用CH₂Cl₂(100mL)稀释，且用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。合并的有机物经Na₂SO₄干燥，过滤且真空浓缩，得到5-溴-2-甲氧基d3-烟酸甲基d3酯(1.67g，6.62mmol，83％产率)。

MS ESI m/z 251.1(M+H)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.42(d,J＝2.6Hz,1H),8.30(d,J＝2.6Hz,1H)。

45B：5-溴-2-甲氧基d3-烟酸：将5-溴-2-甲氧基d3-烟酸甲基d3酯(800mg，3.17mmol)和NaOH(4.76mL，4.76mmol)于MeOH(15mL)中的溶液在微波下加热至100℃后保持30分钟。浓缩反应混合物，得到用于下一反应的5-溴-2-甲氧基d3-烟酸。

MS ESI m/z 235.1(M+H)

45C：(外消旋)-3-(5-溴-2-甲氧基d3-烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(顺式异构体的混合物)：向5-溴-2-甲氧基d3-烟酸(750mg，3.19mmol)、(外消旋)-顺-1-boc-3-氨基-4-氟吡咯烷(652mg，3.19mmol)和DIPEA(0.669mL，3.83mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加BOP(1693mg，3.83mmol)。在23℃搅拌反应混合物1小时。浓缩反应混合物。添加EtOAc(150mL)，且用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，并且经Na₂SO₄干燥。过滤并浓缩，得到粗产物，用水(50mL)湿磨该粗产物。收集呈顺式异构体混合物形式的固体(外消旋)-3-(5-溴-2-甲氧基d3-烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.23g，2.92mmol，92％产率)。

MS ESI m/z 421.1(M+H)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.44-8.36(m,2H),5.35-5.12(m,1H),4.82-4.66(m,1H),4.01-3.89(m,1H),3.81-3.57(m,2H),3.24(td,J＝10.3,4.8Hz,1H),1.50(s,9H)

45D(3R,4S)-3-(5-溴-2-甲氧基d3-烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(来自手性分离的峰2)：经由制备型SFC以如下条件分离(外消旋)-3-(5-溴-2-甲氧基d3-烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.23g，2.92mml)：制备型柱：OJH(5×25cm，805211)，BPR压力：100巴；温度：35℃；流动速率：280mL/min；流动相：CO₂/MeOH(90/10)；检测器波长：220nm。收集峰1的级分，得到(3S,4R)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(414.6mg，0.984mmol，34％产率，手性纯度：>99％)。收集峰2的级分，得到期望产物(3R,4S)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(426mg，1.0117mmol，34.6％产率，手性纯度：>99％)。手性分析条件：分析型柱：OJH(0.46×25cm，5μm)；BPR压力：140巴；温度：35℃；流动速率：3.0mL/min；流动相：CO₂/MeOH(90/10)；检测器波长：UV220nm。基于紧密相关底物的晶体学信息确定绝对立体化学。

MS ESI m/z 421.1(M+H)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.44-8.37(m,2H),5.33-5.13(m,1H),4.82-4.66(m,1H),4.00-3.89(m,1H),3.79-3.57(m,2H),3.24(td,J＝10.4,5.0Hz,1H),1.50(s,9H)。

45E：(5-(((3R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)氨甲酰基)-6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)硼酸：将(3R,4S)-3-(5-溴-2-(甲氧基-d3)烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.475mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(157mg，0.617mmol)、乙酸钾(74.5mg，0.760mmol)和PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(31.0mg，0.038mmol)于二噁烷(4mL)中的脱气溶液加热至65℃后保持16小时。经由硅藻土过滤反应混合物。浓缩溶液，得到产物，其按原样使用。

MS ESI m/z 387.1(M+H)。

45F：(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(甲氧基-d3)烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(130mg，0.463mmol)、(5-(((3R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)氨甲酰基)-6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)硼酸(184mg，0.476mmol)、磷酸三钾(2M于水中)(0.694mL，1.388mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯-CH₂Cl₂加合物(37.8mg，0.046mmol)的脱气溶液在70℃搅拌5小时。反应混合物用EtOAc(80mL)稀释，且用10％LiCl溶液(20×2mL)和盐水(20mL)洗涤。有机物经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到粗产物，在MeOH(2mL)中湿磨该粗产物。收集为期望产物的固体。浓缩滤液，且在硅胶柱上用己烷/EtOAc(100/0至0/100)纯化，得到第二批产物，其与上述产物合并，得到(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(甲氧基-d3)烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(208mg，0.382mmol，83％产率)。

MS ESI m/z 543.1(M+H)。

45G：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-(甲氧基-d3)烟酰胺：向(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(甲氧基-d3)烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(208mg，0.383mmol)于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液中添加TFA(0.886mL，11.50mmol)，且搅拌混合物1小时。浓缩反应混合物且用醚(3mL)湿磨。收集固体5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-(甲氧基-d3)烟酰胺,TFA(203mg，0.365mmol，95％产率)。

MS ESI m/z 443.1(M+H)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.99(q,J＝2.4Hz,2H),8.09(s,1H),7.44(s,1H),5.58-5.38(m,1H),5.07-4.92(m,1H),3.93-3.74(m,3H),3.55-3.47(m,1H)。

45：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-(甲氧基-d3)烟酰胺,TFA(120mg，0.216mmol)、3,3-二氟环戊烷甲酸(32.4mg，0.216mmol)和许尼希碱(0.132mL，0.755mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加BOP(114mg，0.259mmol)。在23℃搅拌反应混合物2小时。粗物质经由制备型SFC以如下条件纯化：制备型柱：Chiralpak AD(30×250mm，5微米)；BPR压力：120巴；柱温箱温度：40℃；流动速率：100mL/min；流动相：CO₂/IPA(0.1％DEA)(65/35)；检测器波长：220nm。收集级分，得到

45-1：峰1，第一洗脱异构体5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3R,4S)-1-(3,3-二氟环戊烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]-2-(氘)甲氧基吡啶-3-甲酰胺(9.3mg，0.016mmol，13.9％)。环戊烷处的绝对立体化学未知。

MS ESI m/z 575.4(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.90(s,1H),8.76(dd,J＝18.3,2.1Hz,1H),8.55(brdd,J＝10.7,7.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.58(s,1H),5.43-5.19(m,1H),4.85-4.57(m,1H),4.14-3.42(m,3H),3.30-3.13(m,2H),2.42-2.24(m,2H),2.22-1.99(m,3H),1.87-1.68(m,1H)。

45-2：峰2，第二洗脱异构体5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3R,4S)-1-(3,3-二氟环戊烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]-2-(氘)甲氧基吡啶-3-甲酰胺(9.7mg，0.016mmol，14.5％产率，手性纯度：>99％)。环戊烷处的绝对立体化学未知。

MS ESI m/z 575.2(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.92(s,1H),8.79(dd,J＝19.5,2.1Hz,1H),8.54(brdd,J＝11.4,7.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.61(s,1H),5.44-5.18(m,1H),4.86-4.58(m,1H),4.10-3.45(m,3H),3.36-3.05(m,2H),2.40-2.25(m,2H),2.23-1.99(m,3H),1.88-1.72(m,1H)。

实施例46：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3R,4S)-4-氟-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-基]-2-(氘)甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲酰胺

46A：5-溴-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酸甲基-d3酯：向5-溴-2-羟基-6-甲基烟酸(1.20g，5.17mmol)和碘甲烷-d3(1.931mL，31.0mmol)于氯仿(100mL)中的快速搅拌混合物中添加碳酸银(7.13g，25.9mmol)。在暗处[铝箔包裹]搅拌反应混合物4天。经由硅藻土过滤反应混合物，随后浓缩至油状物。将该物质装载至40g ISCO柱上且通过快速10色谱纯化，用0-75％EtOAc/己烷洗脱。得到呈白色固体状的5-溴-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酸甲基-d3酯(732mg，2.64mmol，51.1％产率)。

MS(ESI)m/z 268.0(M+H)

46B：(6-(甲氧基-d3)-5-((甲氧基-d3)羰基)-2-甲基吡啶-3-基)硼酸：将5-溴-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酸甲基-d3酯(100mg，0.376mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(124mg，0.488mmol)、乙酸钾(59.0mg，0.601mmol)和PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(24.55mg，0.030mmol)于二噁烷(2mL)中的脱气溶液加热至65℃后保持16小时。经由硅藻土过滤反应混合物。浓缩溶液，得到产物，其按原样使用。

MS ESI m/z 232.1(M+H)。

46C：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酸甲基-d3酯：将7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(100mg，0.356mmol)、(6-(甲氧基-d3)-5-((甲氧基-d3)羰基)-2-甲基吡啶-3-基)硼酸(86mg，0.374mmol)、磷酸三钾(2M于水中)(0.534mL，1.067mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯-CH₂Cl₂加合物(29.1mg，0.036mmol)的脱气溶液在70℃搅拌1小时。通过快速柱色谱纯化反应混合物，用己烷/EtOAc(100/0至0/100)洗脱，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酸甲基-d3酯(38.4mg，0.099mmol，27.9％产率)

MS ESI m/z 388.1(M+H)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.32(s,1H),2.34(s,3H)。

46D：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酸钠盐：将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酸甲基-d3酯(38mg，0.098mmol)和1N NaOH溶液(0.123mL，0.123mmol)于MeOH(1mL)中的溶液在微波下加热至100℃后保持10分钟。浓缩反应混合物，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酸钠盐(40mg，0.108mmol，110％产率)。

MS ESI m/z 371.1(M+H)。

46E：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酰胺：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酸钠盐(40mg，0.108mmol)、(3R,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(22.06mg，0.108mmol)和DIPEA(0.057mL，0.324mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加BOP(57.3mg，0.130mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。反应混合物用EtOAc(80mL)稀释，且用10％LiCl溶液(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机物经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物，用己烷/EtOAc(100/0至0/100)洗脱，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酰胺(58.8mg，0.106mmol，98％)。

MS ESI m/z 557.1(M+H)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.32(s,1H),7.99(s,1H),7.16(s,1H),5.37-5.15(m,1H),4.84-4.66(m,1H),4.02-3.90(m,1H),3.84-3.57(m,2H),3.28-3.20(m,1H),2.39(s,3H),1.51(s,9H)。

46F：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酰胺,TFA：向(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(58mg，0.104mmol)于CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中添加TFA(0.201mL，2.61mmol)，且在23℃搅拌1小时。浓缩反应混合物且在醚(2mL)中湿磨。收集固体5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酰胺,TFA(65.5mg，0.115mmol，110％产率)

MS ESI m/z 457.1(M+H)。

46：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-(甲氧基-d3)-6-甲基烟酰胺,1.0TFA(15mg，0.026mmol)、4-氟苯甲酸(3.68mg，0.026mmol)和许尼希碱(0.016mL，0.092mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加BOP(13.96mg，0.032mmol)，且在23℃搅拌5小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：28-68％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(6.2mg，9.0μmol，34％)。

MS ESI m/z 579.2(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.51-8.36(m,1H),8.15(br d,J＝8.5Hz,1H),8.10-8.03(m,1H),7.70-7.59(m,2H),7.34-7.26(m,3H),5.45-5.15(m,1H),4.87-4.60(m,1H),4.07-3.74(m,3H),3.69-3.50(m,1H),2.34(br d,J＝5.2Hz,3H)

实施例47：5-(4-氨基-5-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(1-新戊基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺

47A：1-新戊基-4-硝基-1H-吡唑：将1-碘-2,2-二甲基丙烷(0.705mL，5.31mmol)、4-硝基-1H-吡唑(500mg，4.42mmol)和K₂CO₃(1222mg，8.84mmol)于DMF(10mL)中的混合物在70℃加热48小时。随后用EtOAc稀释混合物。有机层用1N NaOH、水洗涤且经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的1-新戊基-4-硝基-1H-吡唑(800mg，4.37mmol，99％产率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16-8.07(m,2H),3.95(s,2H),1.02(s,9H)。

47B：1-新戊基-1H-吡唑-4-胺：将1-新戊基-4-硝基-1H-吡唑(500mg，2.73mmol)和Pd/C(100mg，0.094mmol)于MeOH(5mL)中的混合物在氢气球下搅拌5小时。随后经由硅藻土过滤混合物且浓缩滤液，得到呈油状物的1-新戊基-1H-吡唑-4-胺(400mg，2.61mmol，96％产率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.21-7.16(m,1H),7.04-6.99(m,1H),3.81-3.68(m,2H),0.96(s,9H)。

47：将5-(4-氨基-5-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸(20mg，0.063mmol)、1-新戊基-1H-吡唑-4-胺(11.50mg，0.075mmol)、BOP(33.2mg，0.075mmol)和许尼希碱(0.033mL，0.188mmol)于DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌20分钟。随后浓缩混合物，且以如下条件进行制备型LC/MS：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：22-62％B历时22分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(1-新戊基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺(5.9mg，0.013mmol，20.73％产率)。

MS ESI m/z 455.1(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.19-10.12(m,1H),8.91-8.83(m,1H),8.79-8.66(m,1H),8.04-7.96(m,1H),7.96-7.91(m,1H),7.66-7.57(m,1H),7.26-7.16(m,1H),4.06(s,3H),3.89(s,2H),0.92(s,9H)。

实施例48：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(1-新戊基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺

48A：1-新戊基-4-硝基-1H-吡唑：将1-碘-2,2-二甲基丙烷(0.705mL，5.31mmol)、4-硝基-1H-吡唑(500mg，4.42mmol)和K₂CO₃(1222mg，8.84mmol)于DMF(10mL)中的混合物在70℃加热48小时。随后用EtOAc稀释混合物。有机层用1N NaOH、水洗涤且经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的1-新戊基-4-硝基-1H-吡唑(800mg，4.37mmol，99％产率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16-8.07(m,2H),3.95(s,2H),1.02(s,9H)。

48B：1-新戊基-1H-吡唑-4-胺：将1-新戊基-4-硝基-1H-吡唑(500mg，2.73mmol)和Pd/C(100mg，0.094mmol)于MeOH(5mL)中的混合物在氢气球下搅拌5小时。随后过滤并浓缩混合物，得到呈油状物的1-新戊基-1H-吡唑-4-胺(400mg，2.61mmol，96％产率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.21-7.16(m,1H),7.04-6.99(m,1H),3.81-3.68(m,2H),0.96(s,9H)。

48：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(1-新戊基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺：将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸(20mg，0.057mmol)、1-新戊基-1H-吡唑-4-胺(10.41mg，0.068mmol)、BOP(30.0mg，0.068mmol)和许尼希碱(0.030mL，0.170mmol)于DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌20分钟。随后浓缩混合物，且经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：32-72％B历时25分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(1-新戊基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺(12.6mg，0.026mmol，45.6％产率)。

MS ESI m/z 489.2(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.21-10.06(m,1H),9.01-8.85(m,1H),8.84-8.58(m,1H),8.22-8.05(m,1H),8.09-7.97(m,1H),7.73-7.53(m,2H),4.07(s,3H),3.85(s,2H),0.93(s,9H)。

实施例49：5-(4-氨基-5-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基烟酰胺

49A：N-((4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-N,N-二乙基乙铵溴化物盐：将N-((7-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-N,N-二乙基乙铵溴化物盐(3.5g，8.20mmol)(参见WO 2015054358)和浓氢氧化铵(11.41mL，82mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物在室温搅拌4小时。随后浓缩混合物，得到呈灰白色固体状的N-((4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-N,N-二乙基乙铵溴化物盐(3.3g，7.74mmol，94％产率)。

MS ESI m/z 326.1(M+H)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.21-8.00(m,1H),7.13-7.03(m,1H),4.95-4.75(m,2H),3.29-3.12(m,6H),1.35-1.18(m,9H)。

49B：7-溴-5-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺：将N-((4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-N,N-二乙基乙铵溴化物盐(40mg，0.122mmol)和碳酸氢钠(51.3mg，0.611mmol)于MeOH(3mL)中的混合物在75℃加热3小时。反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体状的7-溴-5-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(30mg，0.117mmol，95％产率)。

MS ESI m/z 258.9.(M+H)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96-7.90(m,1H),6.86-6.76(m,1H),4.76-4.60(m,2H),3.32(s,3H)。

49C：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5-溴-2-甲氧基烟酰胺：将5-溴-2-甲氧基烟酸(500mg，2.155mmol)、1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺,HCl(452mg，2.155mmol)、许尼希碱(1.129mL，6.46mmol)和BOP(1144mg，2.59mmol)于DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5-溴-2-甲氧基烟酰胺(750mg，1.937mmol，90％产率)。

MS ESI m/z 388.76(M+H)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.76-9.34(m,1H),8.70-8.57(m,1H),8.44-8.31(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.42-7.29(m,5H),5.36-5.31(m,2H),4.21-4.17(m,3H)。

49：5-(4-氨基-5-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基烟酰胺：将N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5-溴-2-甲氧基烟酰胺(25mg，0.065mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(19.67mg，0.077mmol)和乙酸钾(19.01mg，0.194mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(5.27mg，6.46μmol)，且将混合物脱气并用N₂回填三次，随后在100℃加热3小时。在冷却至室温之后，添加7-溴-5-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(16.60mg，0.065mmol)、2M磷酸三钾(0.097mL，0.194mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(5.27mg，6.46μmol)，且在100℃再加热反应混合物5小时。过滤反应混合物且随后经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：26-66％B历时20分钟，随后在100％B保持6分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基烟酰胺(3.4mg，7.02μmol，10.87％产率)。

MS ESI m/z 485.0(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.27-9.99(m,1H),9.07-8.84(m,1H),8.85-8.59(m,1H),8.27-8.02(m,1H),8.09-7.82(m,1H),7.77-7.56(m,1H),7.44-7.26(m,5H),7.18-6.76(m,1H),5.33(s,2H),4.75(s,2H),4.06(s,3H),3.38(s,3H)。

实施例50：(S)-5-(4-氨基-5-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺

50A：7-溴-5-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺：将N-((4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-N,N-二乙基乙铵(40mg，0.122mmol)和碳酸氢钠(51.3mg，0.611mmol)于MeOH(3mL)中的混合物在75℃加热3小时。混合物随后用水稀释且用EtOAc萃取。有机物用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体状的7-溴-5-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(30mg，0.117mmol，95％产率)。

MS ESI m/z 258.9(M+H)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.96-7.90(m,1H),6.86-6.76(m,1H),4.76-4.60(m,2H),3.32(s,3H)。

50B：(S)-5-溴-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺：将5-溴-2-甲氧基烟酸(200mg，0.862mmol)、(S)-3-氨基-1-(4-氯苯基)丙-1-醇(HCl)(191mg，0.862mmol)、许尼希碱(0.452mL，2.59mmol)和BOP(457mg，1.034mmol)于DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌2小时。混合物用水稀释，用EtOAc萃取，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体状的(S)-5-溴-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺(300mg，0.751mmol，87％产率)。

MS ESI m/z 400.75(M+H)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.71-8.58(m,1H),8.38-8.31(m,1H),7.38-7.30(m,4H),4.83-4.68(m,1H),4.12(s,3H),4.01-3.89(m,1H),3.49-3.40(m,1H),2.03-1.90(m,2H)。

50：(S)-5-(4-氨基-5-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺：将(S)-5-溴-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺(30mg，0.075mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(22.87mg，0.090mmol)、乙酸钾(22.10mg，0.225mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(6.13mg，7.51μmol)，且将混合物脱气并用N₂回填三次，随后在100℃加热3小时。在冷却至室温之后，添加7-溴-5-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(19.30mg，0.075mmol)、2M磷酸三钾(0.113mL，0.225mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(6.13mg，7.51μmol)，且在100℃再加热反应物5小时。过滤反应混合物且随后经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：24-64％B历时22分钟，随后在100％B保持6分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的(S)-5-(4-氨基-5-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺(5.7mg，0.011mmol，15.28％产率)。

MS ESI m/z 497.0(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.01-8.70(m,2H),8.58-8.24(m,1H),8.11-7.68(m,1H),7.48-7.31(m,6H),7.14-6.93(m,1H),5.56-5.18(m,1H),4.86-4.53(m,3H),4.12-3.89(m,3H),3.47-3.29(m,5H),2.04-1.76(m,2H)。

实施例51：5-(4-氨基-5-(羟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基烟酰胺

51A：(7-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇：将7-溴-5-(溴甲基)-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(50mg，0.154mmol)(参见WO 2015054358)、碳酸氢钠(32.3mg，0.384mmol)于乙腈(3mL)/水(0.3mL)中的混合物在室温搅拌3天。随后用EtOAc萃取混合物。有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体，随后通过Biotage快速色谱纯化，用40％EtOAc/己烷洗脱，分离呈淡黄色固体状的(7-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇(34mg，0.130mmol，84％产率)。

MS ESI m/z 263.8(M+H)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59-8.46(m,1H),7.35-7.23(m,1H),5.48-5.35(m,1H),4.97-4.84(m,2H)。

51B：(4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇：将(7-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇(130mg，0.495mmol)和氢氧化铵(0.19mL，4.95mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物在室温搅拌3小时。随后浓缩混合物，得到呈白色固体状的(4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇(120mg，0.494mmol，100％产率)。

MS ESI m/z 245.0(M+H)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01-7.84(m,3H),6.85-6.73(m,1H),6.28-6.07(m,1H),4.86-4.60(m,2H)。

51：将N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5-溴-2-甲氧基烟酰胺(30mg，0.077mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(23.61mg，0.093mmol)和乙酸钾(22.81mg，0.232mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(6.33mg，7.75μmol)，且将混合物脱气并用N₂回填三次，随后在100℃加热3小时。在冷却至室温之后，添加(4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇(22.60mg，0.093mmol)、2M磷酸三钾(0.116mL，0.232mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(6.33mg，7.75μmol)，且在100℃加热反应物5小时。过滤反应混合物且经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridgeC18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：18-58％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥。物质经由制备型LC/MS以如下条件进一步纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：4-43％B历时26分钟，随后在100％B保持6分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(羟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基烟酰胺(3.0mg，8.24％)。

MS ESI m/z 471.1(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.28-10.09(m,1H),9.04-8.87(m,1H),8.82-8.66(m,1H),8.13-8.07(m,1H),7.83(br s,1H),7.43-7.23(m,5H),7.10-6.96(m,1H),5.43-5.22(m,2H),4.91-4.57(m,2H),4.05(s,3H)。

实施例52：(S)-5-(4-氨基-5-(羟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺

52A：(7-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇：将7-溴-5-(溴甲基)-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(50mg，0.154mmol)和碳酸氢钠(32.3mg，0.384mmol)于乙腈(3mL)/水(0.3mL)中的混合物在室温搅拌3天。随后用EtOAc萃取混合物。有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。粗物质通过Biotage快速色谱纯化，用40％EtOAc/己烷洗脱，分离呈淡黄色固体状的(7-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇(34mg，0.130mmol，84％产率)。

MS ESI m/z 263.8(M+H)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.59-8.46(m,1H),7.35-7.23(m,1H),5.48-5.35(m,1H),4.97-4.84(m,2H)。

52B：(4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇：将(7-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇(130mg，0.495mmol)和氢氧化铵(0.19mL，4.95mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物在室温搅拌3小时。随后浓缩混合物，得到呈白色固体状的(4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇(120mg，0.494mmol，100％产率)。

MS ESI m/z 245.0(M+H)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.01-7.84(m,3H),6.85-6.73(m,1H),6.28-6.07(m,1H),4.86-4.60(m,2H)。

52：将(S)-5-溴-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺(30mg，0.075mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(22.87mg，0.090mmol)、乙酸钾(22.10mg，0.225mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(6.13mg，7.51μmol)，且将混合物脱气并用N₂回填三次。在100℃加热反应混合物3小时。在冷却至室温之后，添加(4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇(21.89mg，0.090mmol)、2M磷酸三钾(0.113mL，0.225mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(6.13mg，7.51μmol)，且在100℃再加热反应物5小时。过滤反应混合物且经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：20-60％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的(S)-5-(4-氨基-5-(羟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺(3.4mg，7.04μmol，9.38％产率)。

MS ESI m/z 493.1(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.93-8.83(m,1H),8.83-8.73(m,1H),8.43-8.30(m,1H),7.94-7.86(m,1H),7.78-7.69(m,2H),7.42-7.28(m,4H),7.03-6.92(m,1H),6.10-5.96(m,1H),5.45-5.34(m,1H),4.84-4.76(m,2H),4.75-4.66(m,1H),4.05(s,3H),3.47-3.36(m,2H),1.97-1.76(m,2H)。

实施例53：5-(4-氨基-5-(氨基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基烟酰胺

53A：5-(氨基甲基)-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺：将N-((4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-N,N-二乙基乙铵溴化物盐(70mg，0.172mmol)和浓氢氧化铵(0.5mL，12.84mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物在75℃加热16小时。随后浓缩混合物，得到呈白色固体状的5-(氨基甲基)-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(40mg，96％)。

MS ESI m/z 243.9(M+H)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.98(s,1H),6.96s,1H),4.33(s,2H)。

53：将N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5-溴-2-甲氧基烟酰胺(25mg，0.065mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(19.67mg，0.077mmol)、乙酸钾(19.01mg，0.194mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(5.27mg，6.46μmol)，且将混合物脱气并用N₂回填三次。在100℃加热反应混合物3小时。在冷却至室温之后，添加5-(氨基甲基)-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(15.63mg，0.065mmol)、2M磷酸三钾(0.097mL，0.194mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(5.27mg，6.46μmol)，且在100℃加热反应物5小时。过滤反应混合物且经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：6-46％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(氨基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基烟酰胺(8.7mg，0.019mmol，28.7％产率)。

MS ESI m/z 470.2(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.25-10.07(m,1H),8.97-8.85(m,1H),8.80-8.60(m,1H),8.20-8.09(m,1H),8.05-7.89(m,1H),7.70-7.63(m,1H),7.37-7.25(m,4H),7.24-7.19(m,1H),5.42-5.23(m,2H),4.52-4.32(m,2H),4.08(s,3H)。

实施例54：(S)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-5-(4-((2-羟乙基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰胺：

54A：吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇：在室温向1-氨基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3g，21.41mmol)于乙醇(60mL)中的经搅拌溶液中添加乙酸甲脒(22.29g，214mmol)。在85℃搅拌反应混合物16小时。将反应物蒸发至干燥。反应物用EtOAc稀释，用水洗涤。有机层经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体，用醚洗涤该棕色固体，得到呈淡棕色固体状的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇(2.6g，19.24mmol，90％产率)。

MS ESI m/z 136.0(M+H)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.95-7.73(m,1H),7.70-7.41(m,1H),6.98-6.73(m,1H),6.63-6.40(m,1H)。

54B：7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇：向吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇(2.8g，20.72mmol)于CH₂Cl₂(40mL)中的0℃混合物中添加乙酸(20mL)，接着缓慢添加NBS(3.32g，18.65mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时。向反应混合物中添加饱和NaHCO₃水溶液。混合物用EtOAc萃取，且用饱和NaHCO₃水溶液洗涤(5次)。有机物经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈茶色固体状的7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇(3.9g，18.22mmol，88％产率)。

MS ESI m/z 214.0(M+H)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.19-11.66(m,1H),8.50-7.64(m,1H),7.43-6.86(m,1H),6.86-6.35(m,1H)。

54C：7-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪：将7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇(3.9g，18.22mmol)、POCl₃(5.10mL，54.7mmol)和许尼希碱(3.18mL，18.22mmol)于PhCH₃(50mL)中的混合物在回流下加热16小时。浓缩反应混合物且将其冷却至0℃。添加饱和NaHCO₃水溶液，且形成浅棕色沉淀。通过过滤分离沉淀，用水洗涤且真空干燥，得到呈茶色固体状的7-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(3.7g，15.92mmol，87％产率)。

MS ESI m/z 233.8(M+H)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.51-8.33(m,1H),7.12-7.08(m,1H),7.08-7.03(m,1H)。

54D：2-((7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)乙醇：将2-氨基乙醇(0.286mL，4.73mmol)、7-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(1g，4.30mmol)和许尼希碱(0.902mL，5.16mmol)于THF(10mL)中的混合物在70℃加热16小时。混合物用EtOAc稀释，且用稀HCl和水洗涤。有机物经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈茶色固体状的2-((7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)乙醇(1g，3.89mmol，90％产率)。

MS ESI m/z 258.9(M+H)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.21-8.06(m,1H),8.06-8.03(m,1H),6.85-6.60(m,2H),6.17-5.80(m,1H),3.99-3.89(m,2H),3.88-3.80(m,2H)。

54E：2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸：将2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯(100mg，0.341mmol)、1N NaOH(1.706mL，1.706mmol)于MeOH(1mL)中的混合物在室温搅拌1小时。浓缩混合物，且使用1N HCl将其pH调整至5。过滤所得白色固体且用水洗涤，得到期望产物2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.08-8.77(m,1H),8.82-8.66(m,1H),4.23(s,3H),1.35(s,12H)。

54F：(S)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺：将2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸(30mg，0.107mmol)、(S)-3-氨基-1-(4-氯苯基)丙-1-醇,HCl(23.87mg，0.107mmol)、许尼希碱(0.056mL，0.322mmol)和BOP(57.0mg，0.129mmol)于DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌2小时。混合物用水稀释，用EtOAc萃取，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体状的(S)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺(40mg，0.090mmol，83％产率)。

MS ESI(m/z)367.0(M+H)。

54：将(S)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺(40mg，0.090mmol)、2-((7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)乙醇(23.02mg，0.090mmol)、2M磷酸三钾(0.134mL，0.269mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂回填。向反应混合物中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(7.31mg，8.95μmol)，且在100℃加热反应混合物2小时。过滤反应混合物且经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：18-58％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的(S)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-5-(4-((2-羟乙基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰胺(16.9mg，0.034mom，38.0％产率)。

MS ESI m/z 497.3(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.94-8.82(m,1H),8.81-8.69(m,1H),8.51-8.33(m,1H),8.29-8.09(m,1H),8.06-7.88(m,1H),7.44-7.31(m,4H),7.12-6.97(m,2H),5.56-5.39(m,1H),4.77-4.62(m,1H),4.05(s,3H),3.71-3.55(m,4H),3.46-3.24(m,2H),2.06-1.81(m,2H)。

实施例55：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-((2-羟乙基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰胺：

55A：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5-溴-2-甲氧基烟酰胺：将5-溴-2-甲氧基烟酸(500mg，2.155mom)、1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺,HCl(452mg，2.155mom)、许尼希碱(1.129mL，6.46mom)和BOP(1144mg，2.59mom)于DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5-溴-2-甲氧基烟酰胺(750mg，1.937mmol，90％产率)。

MS ESI m/z 388.8(M+H)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.76-9.34(m,1H),8.70-8.57(m,1H),8.44-8.31(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.42-7.29(m,5H),5.36-5.31(m,2H),4.21-4.17(m,3H)。

55：将N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5-溴-2-甲氧基烟酰胺(30mg，0.077mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(23.61mg，0.093mmol)和乙酸钾(22.81mg，0.232mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂回填。向混合物中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(6.33mg，7.75μmol)，且将其在100℃加热3小时。在冷却至室温之后，添加2-((7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)乙-1-醇(23.90mg，0.093mmol)和磷酸三钾(0.116mL，0.232mmol)，且将反应混合物脱气并用N₂回填。向混合物中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(6.33mg，7.75μmol)，且在100℃再加热反应物12小时。随后过滤反应物且通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-((2-羟乙基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰胺(2mg，4.13μmol，5.33％产率)。

MS ESI m/z 485.2(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.20-10.02(m,1H),8.97-8.87(m,1H),8.81-8.69(m,1H),8.24-8.15(m,1H),8.14-8.06(m,1H),8.04-7.91(m,1H),7.72-7.52(m,1H),7.40-7.24(m,5H),7.12-7.02(m,2H),5.40-5.20(m,2H),4.06(s,3H),3.73-3.50(m,4H)。

实施例56：N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-5-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)烟酰胺

56A：7-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺：将2-甲氧基乙胺(71.1mg，0.946mmol)、7-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(200mg，0.860mmol)、许尼希碱(0.180mL，1.032mmol)于THF(5mL)中的混合物在70℃加热16小时。用水稀释混合物。过滤茶色固体，用水洗涤并干燥，得到呈茶色固体状的7-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(199mg，0.734mmol，85％产率)

MS ESI m/z 272.92(M+H)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.98-7.88(m,1H),7.00-6.92(m,1H),6.74-6.68(m,1H),3.83-3.73(m,2H),3.68-3.61(m,2H),3.40(s,3H)。

56B：2-甲氧基-5-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)烟酸：向7-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(130mg，0.480mmol)和2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯(141mg，0.480mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加磷酸三钾(0.719mL，1.439mmol)(2M于H₂O中)。在将氮气鼓泡通过5分钟之后，添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(39.2mg，0.048mmol)。再继续氮气鼓泡5分钟。密封反应容器且加热至100℃后保持16小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物以移除催化剂。添加NaOH(0.240mL，2.398mmol)(10M于水中)，且在室温搅拌混合物2小时。添加甲醇且通过过滤分离固体，得到呈茶色固体状的2-甲氧基-5-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)烟酸(100mg，61％)。

MS ESI m/z 344.03(M+H)。

56：将2-甲氧基-5-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)烟酸(20mg，0.058mmol)、1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(12.11mg，0.070mmol)、BOP(30.9mg，0.070mmol)和许尼希碱(0.031mL，0.175mmol)于DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌20分钟。浓缩混合物且经由制备型LC-MS纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：8-48％B历时20分钟，随后在100％B保持6分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-5-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)烟酰胺(9.4mg，0.019mmol，32.4％产率)。

MS ESI m/z 499.2(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.98-8.89(m,1H),8.79-8.70(m,1H),8.33-8.24(m,1H),8.17-8.06(m,1H),8.03-7.92(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.41-7.25(m,5H),7.14-7.01(m,2H),5.35-5.26(m,2H),4.09-4.01(m,3H),3.77-3.64(m,2H),3.63-3.53(m,2H),3.35-3.30(m,1H)。

实施例57：(S)-5-(4-氨基-5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺：

57A：N-((4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-N,N-二乙基乙铵溴化物盐：将N-((7-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-N,N-二乙基乙铵溴化物盐(3.5g，8.20mmol)和浓氢氧化铵(11.41mL，82mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物在室温搅拌4小时。随后浓缩混合物，得到呈灰白色固体状的N-((4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-N,N-二乙基乙铵溴化物盐(3.3g，7.74mmol，94％产率)。

MS ESI m/z 326.1(M+H)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.21-8.00(m,1H),7.13-7.03(m,1H),4.95-4.75(m,2H),3.29-3.12(m,6H),1.35-1.18(m,9H)。

57B：2-(((4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)氨基)乙-1-醇：将N-((4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-N,N-二乙基乙铵(40mg，0.122mmol)和2-氨基乙-1-醇(0.1mL，1.222mmol)于二噁烷(1mL)中的混合物在75℃加热72小时。混合物随后用EtOAc稀释，且用水洗涤。有机物经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈淡橙色固体状的2-(((4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)氨基)乙-1-醇(26mg，0.091mmol，74.3％产率)。

MS ESI m/z 287.8(M+H)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02-7.73(m,1H),6.67-6.35(m,1H),4.10-3.99(m,2H),3.86-3.78(m,2H),2.99-2.74(m,2H)。

57：将(S)-5-溴-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺(25mg，0.063mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(19.06mg，0.075mmol)和乙酸钾(18.42mg，0.188mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂回填。向混合物中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(5.11mg，6.26μmol)，且将反应物脱气并用N₂回填。在100℃加热反应混合物6小时。将反应混合物冷却至室温，且添加磷酸三钾(0.094mL，0.188mmol)、2-(((4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)氨基)乙-1-醇(17.90mg，0.063mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(5.11mg，6.26μmol)。将反应混合物脱气并用N₂回填，且加热6小时。将反应混合物冷却至室温，过滤且通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(S)-5-(4-氨基-5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺(9.7mg，0.018mmol，29.5％产率)。

MS ESI m/z 526.0(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.97-8.90(m,1H),8.79-8.72(m,1H),8.47-8.28(m,1H),8.05-7.92(m,1H),7.43-7.37(m,4H),7.33-7.24(m,1H),4.79-4.68(m,1H),4.62-4.44(m,2H),4.07(s,3H),3.77-3.68(m,2H),3.50-3.34(m,2H),3.18-3.01(m,2H)。

实施例58：5-(4-氨基-5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基烟酰胺：

将N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-5-溴-2-甲氧基烟酰胺(25mg，0.065mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(19.67mg，0.077mmol)、乙酸钾(19.01mg，0.194mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(5.27mg，6.46μmol)，且将反应混合物脱气并用N₂回填三次。在100℃加热反应混合物3小时。在冷却至室温之后，添加2-(((4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)氨基)乙-1-醇(18.47mg，0.065mmol)、2M磷酸三钾(0.097mL，0.194mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(5.27mg，6.46μmol)，且在100℃加热反应物5小时。将反应混合物冷却至室温，且经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：1-41％B历时25分钟，随后在100％B保持6分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基烟酰胺(11.1mg，0.022mmol，33.5％产率)。

MS ESI m/z 514.1(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.24-10.06(m,1H),8.96-8.87(m,1H),8.77-8.57(m,1H),8.16-8.05(m,1H),8.08-7.96(m,1H),7.78-7.51(m,1H),7.42-7.25(m,6H),5.39-5.23(m,2H),4.64-4.49(m,2H),4.16-4.01(m,3H),3.78-3.61(m,2H),3.17-2.98(m,2H)。

实施例59：3-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-羟基-3-苯基丙基)苯甲酰胺：

59A：将7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.200g，0.939mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(0.279g，1.127mmol)、磷酸三钾(2M于水中)(1.408mL，2.82mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)的混合物用真空和氮气脱气(3次)。添加1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(0.069g，0.094mmol)，且将反应混合物脱气(2次)。将反应混合物立即浸没于95℃的油浴中且搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，且随后用水(2mL)稀释，接着用1N盐酸水溶液(2mL)稀释，产生沉淀。通过真空过滤收集固体并减压干燥，得到呈灰色固体状的3-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)苯甲酸(0.117g，0.460mmol，49.0％产率)。

MS ESI m/z 255.1(M+H)

59：将3-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)苯甲酸(0.025g，0.098mmol)、3-氨基-1-苯基丙-1-醇(0.022g，0.147mmol)、许尼希碱(0.052mL，0.295mmol)和BOP(0.048g，0.108mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物在室温搅拌60分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：10-55％B历时20分钟，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(34.0mg，87μmol，88％)。

MS ESI m/z 388.2(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(br s,1H),8.42(s,1H),8.23(br d,J＝7.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.89-7.65(m,3H),7.54(br t,J＝7.8Hz,1H),7.41-7.28(m,4H),7.27-7.17(m,1H),7.13-6.99(m,2H),4.65(br s,1H),3.59-3.43(m,2H),3.40-3.29(m,1H),1.97-1.78(m,2H)。

实施例60：3-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺：

将3-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)苯甲酸(0.025g，0.098mmol)、1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(0.026g，0.147mmol)、许尼希碱(0.052mL，0.295mmol)和BOP(0.048g，0.108mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物在室温搅拌60分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：15-100％B历时20分钟，随后在100％B保持2分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(30.0mg，72μmol，73％)。

MS ESI m/z 410.3(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.69-10.42(m,1H),8.54(s,1H),8.26(br d,J＝7.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.95(s,1H),7.90-7.69(m,3H),7.68-7.55(m,2H),7.43-7.21(m,5H),7.16-6.97(m,2H),5.32(s,2H)。

实施例61：5-(4-氨基-6-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(3-苯基丁基)烟酰胺：

61A：将7-溴-6-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.131g，0.569mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯(0.200g，0.682mmol)、磷酸三钾(2M于水中)(0.853mL，1.706mmol)和二噁烷(4.0mL)的混合物用真空和氮气脱气(3次)。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯-CH₂Cl₂加合物(0.046g，0.057mmol)，且将反应混合物脱气(2次)。将反应混合物浸没于95℃的油浴中且搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，随后用水和盐水洗涤。收集有机层且依次用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且减压浓缩。用二氯甲烷湿磨产物，经超声波处理并分离，得到呈茶色固体状的5-(4-氨基-6-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(0.052g，0.164mmol，28.8％产率)。

MS ESI m/z 318.1(M+H)

61B：将5-(4-氨基-6-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(0.052g，0.164mmol)和氢氧化锂,H₂O(6.88mg，0.164mmol)于甲醇(1mL)、四氢呋喃(1mL)和水(0.500mL)的混合物中的不匀相混合物在室温搅拌过夜。减压移除溶剂且充分干燥残余物，得到呈浅棕色固体状的5-(4-氨基-6-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸锂盐(0.051g，0.164mmol，100％产率)。化合物不经进一步纯化即使用。

MS ESI m/z 304.1(M+H)

61：将5-(4-氨基-6-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸锂盐(0.025g，0.081mmol)、3-苯基丁-1-胺(0.018g，0.121mmol)、许尼希碱(0.042mL，0.242mmol)和BOP(0.039g，0.089mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物在室温搅拌60分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：40-80％B历时20分钟，随后在100％B保持8分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(10.4mg，24μmol，29％)。

MS ESI m/z 435.2(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.76(s,1H),8.57(d,J＝1.4Hz,1H),8.29(br t,J＝5.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.87(br s,2H),7.36-7.12(m,5H),6.90(s,1H),4.02(s,3H),3.32-3.11(m,2H),2.88-2.73(m,1H),1.82(q,J＝7.2Hz,2H),1.23(br d,J＝6.9Hz,3H)。

实施例62：5-(4-氨基-6-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基烟酰胺

将5-(4-氨基-6-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸锂盐(0.025g，0.081mmol)、1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(0.021g，0.121mmol)、许尼希碱(0.042mL，0.242mmol)和BOP(0.039g，0.089mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物在室温搅拌60分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：20-60％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(11.2mg，23μmol，29％)。

MS ESI m/z 459.1(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.31(s,1H),8.79(s,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(s,1H),8.01(s,1H),7.89(br s,2H),7.64(s,1H),7.45-7.20(m,5H),6.91(s,1H),5.31(s,2H),4.04(s,3H)。

实施例63：(S)-5-(4-氨基-5-(氨基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺

将(S)-5-溴-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺(25mg，0.063mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(19.67mg，0.077mmol)、乙酸钾(19.01mg，0.194mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(5.27mg，6.46μmol)，且将溶液脱气并用N₂回填三次。随后在100℃加热反应混合物6小时。将混合物冷却至室温，且添加5-(氨基甲基)-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(15.14mg，0.063mmol)、磷酸三钾(0.097mL，0.194mmol)(2M于水中)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(5.27mg，6.46μmol)。在100℃加热反应混合物5小时。将混合物冷却至室温且经由硅藻土过滤。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：7-47％B历时20分钟，随后在100％B保持6分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到(S)-5-(4-氨基-5-(氨基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺(4.7mg，9.75μmol，16％产率)。

MS ESI m/z 482.0(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10-8.84(m,1H),8.82-8.54(m,1H),8.50-8.31(m,1H),8.05-7.69(m,1H),7.43-7.35(m,4H),7.16-7.11(m,1H),4.79-4.67(m,1H),4.32-4.26(m,2H),4.06(s,3H),3.48-3.32(m,2H),1.98-1.80(m,2H)。

实施例64：磷酸二氢(7-(5-(((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)氨甲酰基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-亚氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(4H)-基)甲酯：

向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(300mg，0.538mmol)、碘化钾(313mg，1.884mmol)和碳酸钾(223mg，1.614mmol)于乙腈(6mL)中的混合物中添加磷酸二叔丁酯(氯甲基)酯(487mg，1.884mmol)，且在55℃加热混合物15小时。随后将混合物冷却至室温，且经由硅藻土垫过滤并用约100ml乙腈洗涤。随后真空浓缩滤液，得到黄色油状物。将上述黄色油状物溶解于3mL丙酮和3mL水中。在50℃加热所得混合物2小时。溶液自黄色变成淡黄色。随后过滤混合物且通过制备型HPLC纯化。柱：Waters Sunfire制备型C18 OBD，5mM30×150mm，溶剂：A：10％MeCN/90％水+0.1％TFA；溶剂B：90％MeCN/10％水+0.1％TFA；流动速率：50mL/min；梯度：10％B至60％B历时15分钟，60％B至100％B历时0.5分钟，随后在100％B保持3.5分钟。收集含有期望产物的级分且通过冻干器干燥，得到呈白色固体状的磷酸二氢(7-(5-(((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)氨甲酰基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-亚氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(4H)-基)甲酯(145mg，0.217mmol，56.5％产率)。

MS ESI m/z 668.0(M+H)

1H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.96-8.86(m,2H),8.59-8.50(m,1H),7.76-7.66(m,1H),5.97-5.89(m,2H),5.43-5.22(m,1H),4.98-4.74(m,1H),4.22-4.17(m,3H),4.17-4.09(m,1H),3.98-3.69(m,2H),3.53-3.35(m,1H),3.27-3.17(m,1H),2.91-2.79(m,4H)。

实施例65：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯甲酰胺

65A：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基苯甲酸：

向7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.712mmol)和5-二羟硼基-2-甲氧基苯甲酸(167mg，0.854mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加磷酸三钾(1.067mL，2.135mmol)(2M于H₂O中)。通过氮气鼓泡使反应混合物脱气(5分钟)。添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(58.1mg，0.071mmol)，且再继续氮气鼓泡5分钟。密封反应容器且加热至90℃后保持12小时。添加甲醇且分离固体产物，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基苯甲酸(160mg，0.431mmol，60.6％产率)。

MS ESI m/z 353.1(M+H)

1H NMR(400MHz,CD₃OD)d 8.46(d,J＝2.3Hz,1H),8.21-8.15(m,1H),8.03(s,1H),7.21(d,J＝2.6Hz,2H),4.01(s,3H)。

65：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基苯甲酸(20mg，0.057mmol)和1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(14.75mg，0.085mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.030mL，0.170mmol)和BOP(27.6mg，0.062mmol)。在室温搅拌混合物15分钟。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：25-75％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(1.5mg，0.020mmol，35％)。

MS ESI m/z 508.0(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 10.23(s,1H),8.32(s,1H),8.16-8.05(m,3H),7.62(s,1H),7.46(s,1H),7.40-7.21(m,6H),5.29(s,2H),3.92(s,2H)。

实施例66：5-{4-氨基-5-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

向5-(4-氨基-5-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,1.0TFA(14mg，0.028mmol)、3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(3.79mg，0.028mmol)和DIPEA(0.017mL，0.097mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加BOP(14.76mg，0.033mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：9-49％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到5-{4-氨基-5-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺,TFA(8.7mg，0.013mmol，46％)

MS ESI m/z 508.1(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝1.8Hz,1H),8.82-8.71(m,1H),8.54(brdd,J＝7.0,4.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.09(s,1H),5.44-5.16(m,1H),4.87-4.57(m,1H),4.03(d,J＝6.4Hz,3H),3.99-3.23(m,4H),3.17(s,1H),2.93-2.63(m,4H)。

实施例67：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-4-氟-2-甲基苯甲酰胺

67A：5-(4-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯：将4-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(174mg，0.591mmol)、磷酸三钾(2M于水中)(0.806mL，1.611mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯-CH₂Cl₂加合物(43.9mg，0.054mmol)和7-溴-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(280mg，0.537mmol)于DMF(10mL)中的脱气溶液划分成4等份，且在微波下在135℃搅拌这些等份60分钟。反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，用10％氯化锂溶液(50×2mL)和盐水(50mL)洗涤，且经Na₂SO₄干燥。过滤并浓缩，得到粗产物，在硅胶柱上用己烷/EtOAc(100/0至80/20)纯化该粗产物，得到5-(4-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(232.5mg，0.359mmol，66.9％产率)。

MS ESI m/z 609.2(M+H)

1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.53(d,J＝7.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.05-6.97(m,5H),6.87(d,J＝8.6Hz,5H),4.64(s,4H),3.94(s,3H),3.83(s,6H),2.71(s,3H)。

67B：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯：将5-(4-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(232mg，0.381mmol)于TFA(2mL)中的溶液在微波下加热至130℃后保持25分钟。浓缩反应混合物且用水(50mL)稀释。用1.5M Na₂HPO₄溶液(20mL×2)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机物。有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，在硅胶柱上用己烷/EtOAc(100/0至20/80)纯化该粗产物，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(151mg，0.398mmol，104％产率)。

MS ESI m/z 375.1(M+H)

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝7.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.42(d,J＝11.3Hz,1H),7.37(s,1H),3.84(s,3H),2.61(s,3H)。

67C：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-甲基苯甲酸钠,钠盐：将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(151mg，0.410mmol)和1M NaOH溶液(0.615mL，0.615mmol)于MeOH(2mL)中的溶液在微波下加热至100℃后保持30分钟。浓缩反应混合物，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-甲基苯甲酸钠,钠盐(151mg，0.401mmol，98％产率)。

67D：(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-甲基苯甲酸钠盐(151mg，0.426mmol)、(3R,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(96mg，0.469mmol)和DIPEA(0.223mL，1.279mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加BOP(226mg，0.511mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。反应混合物用EtOAc(80mL)稀释，用10％氯化锂溶液(30×2mL)和盐水(30mL)洗涤。有机物经Na₂SO₄干燥。过滤并浓缩，得到粗产物，在硅胶柱上用己烷/EtOAc(100/0至20/80)纯化该粗产物，得到(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(163.7mg，0.303mmol，71.1％产率)。

MS ESI m/z 542.1(M+H)。

67E：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺,TFA：将(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(163.7mg，0.303mmol)于TFA(2mL)中的溶液在23℃搅拌1小时。浓缩反应混合物且用醚(10mL)湿磨。收集固体5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺,TFA(150mg，0.271mmol，89％产率)。

MS ESI m/z 441.0。

67：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺,TFA(15mg，0.027mmol)、3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(4.05mg，0.030mmol)和DIPEA(0.024mL，0.135mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加BOP(14.36mg，0.032mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在26％B保持0分钟，26-66％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-4-氟-2-甲基苯甲酰胺(6.4mg，0.011mmol，42％)。

MS ESI m/z 559.3(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(br dd,J＝14.6,7.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.82-7.75(m,1H),7.34-7.24(m,2H),5.39-5.13(m,1H),4.76-4.45(m,1H),3.95-3.78(m,2H),3.77-3.56(m,2H),3.21-3.03(m,1H),2.89-2.67(m,4H),2.44(d,J＝2.7Hz,3H)。

实施例68：5-{4-氨基-5-[(2-乙酰氨基乙基)氨甲酰基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

68A：(S)-5-溴-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺：将5-溴-2-甲氧基烟酸(0.50g，2.155mmol)、BOP(1.144g，2.59mmol)、(S)-3-氨基-1-(4-氯苯基)丙-1-醇(0.527g，2.370mmol)和三乙胺(1.051ml，7.54mmol)于DMF(10.77ml)中的溶液在室温搅拌75分钟。真空移除DMF。添加EtOAc和10％LiCl水溶液。分离各层，且EtOAc层用10％LiCl水溶液、饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥且真空蒸发，得到茶棕色油状物(1.56g)。将粗产物溶解于CH₂Cl₂中，且通过快速柱色谱(Teledyne-Isco RediSep Rf 24g柱；用0-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的(S)-5-溴-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺(0.785g，91％)。

MS ESI m/z 402.9(M+H)

68B：(S)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺：将(S)-5-溴-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺(0.7847g，1.963mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.598g，2.356mmol)和乙酸钾(0.289g，2.95mmol)于二噁烷(9.67ml)中的混合物用真空/氮气脱气(4次)。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯-CH₂Cl₂加合物(0.160g，0.196mmol)，且将混合物用真空/氮气再次脱气(2次)。将反应混合物浸没于80℃的油浴中且搅拌过夜。在冷却至室温之后，经由硅藻土过滤反应混合物，用二噁烷冲洗。将滤液真空蒸发至干燥。添加醚，接着用超声波处理2分钟。经由硅藻土过滤混合物且真空蒸发滤液，得到棕色油状物(1.57g)。将粗产物溶解于CH₂Cl₂中，且经由25mm针筒过滤器用0.45微米尼龙(Nylon)膜过滤。硅胶快速色谱(Teledyne-Isco RediSep Rf 40g柱；用0-100％EtOAc/己烷洗脱)，得到呈灰白色固体状的(S)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺(0.492g，1.102mmol，56％)。

MS ESI m/z 447.1/449.1(M+H)。

68C：(S)-4-氨基-7-(5-((3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)氨甲酰基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯：将4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.262g，0.92mmol)和(S)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺(0.4921g，1.102mmol)于磷酸三钾(2.0M水溶液)(1.380ml，2.76mmol)中的组合物用N₂脱气。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.075g，0.092mmol)，接着再次脱气。在105℃加热反应混合物2.5小时。反应混合物用EtOAc(25mL)稀释。分离各层，且有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(2×)和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且真空蒸发，得到油状物(0.48g)。将粗产物悬浮于醚中且用超声波处理2分钟。通过过滤收集固体，用醚冲洗且真空干燥，得到浅绿色固体。用甲醇湿磨产物(包括汽提去除醚的醚滤液)，得到呈浅灰色粉末状的(S)-4-氨基-7-(5-((3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)氨甲酰基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.327g，0.623mmol，68％)。

MS ESI m/z 525.0/527.0(M+H)

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25-9.11(m,1H),8.88(br s,1H),8.72(s,1H),8.57-8.37(m,2H),8.12(s,1H),7.56(s,1H),7.40(s,4H),5.52(br d,J＝3.9Hz,1H),4.72(br d,J＝3.2Hz,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),4.04(s,3H),3.39(br d,J＝5.6Hz,2H),2.01-1.73(m,2H),1.37(br t,J＝7.0Hz,3H)。

68D：(S)-4-氨基-7-(5-((3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)氨甲酰基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸：将(S)-4-氨基-7-(5-((3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)氨甲酰基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.327g，0.623mmol)于THF(1.87mL)、乙醇(1.87mL)和氢氧化钠(1.0N)(1.869mL，1.869mmol)中的粘稠悬浮液在室温搅拌16小时。将反应溶液浸没于0℃冰浴中，且缓慢添加1N HCl直至达至pH7。通过过滤收集沉淀，用水冲洗且真空干燥。真空浓缩滤液以移除乙醇和THF，且收集第二批产物并与第一批产物合并。将固体悬浮于醚中，用超声波处理2分钟，通过过滤收集，用醚冲洗且真空干燥，得到呈浅茶色固体状的(S)-4-氨基-7-(5-((3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)氨甲酰基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸(0.241g，0.485mmol，78％)。

MS ESI m/z 497.0/499.0(M+H)

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92-9.58(m,1H),8.85(d,J＝2.3Hz,1H),8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.51(br t,J＝5.2Hz,1H),8.33(br s,1H),8.08(s,1H),7.50(s,1H),7.40(s,4H),5.52(br d,J＝3.1Hz,1H),4.71(br s,1H),4.04(s,3H),3.44-3.39(m,2H),1.86(dt,J＝14.6,7.2Hz,2H)。

68：将(S)-4-氨基-7-(5-((3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)氨甲酰基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸(10.0mg，0.020mmol)、BOP(10.68mg，0.024mmol)、N-(2-氨基乙基)乙酰胺(2.261mg，0.022mmol)和三乙胺(9.82μl，0.070mmol)于DMF(201μl)中的溶液在室温搅拌16小时。反应混合物用甲醇稀释，且经由针筒过滤器用0.45微米尼龙膜过滤。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：18-58％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到(S)-N-(2-乙酰氨基乙基)-4-氨基-7-(5-((3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)氨甲酰基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺(3.3mg，28％)。

MS ESI m/z 581.1(M+H)

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.46-10.18(m,1H),8.94(d,J＝2.1Hz,1H),8.75(brt,J＝5.3Hz,1H),8.67(d,J＝2.4Hz,1H),8.55(br t,J＝5.3Hz,1H),8.19(br s,1H),8.04(br t,J＝5.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.72(s,1H),7.39(s,4H),4.71(br s,1H),4.05(s,3H),3.49-3.42(m,1H),3.42-3.31(m,2H),3.25(q,J＝6.3Hz,2H),1.94-1.85(m,2H),1.83(s,3H)。

表1.表1中的化合物通过实施例4和61中详述的方法制备。化合物为外消旋的。

表2.表2中的化合物通过实施例2中详述的方法制备。在产生叔酰胺的情况下，将描绘出完整胺。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。

表3.表3中的化合物通过实施例31中详述的方法制备。在产生叔酰胺的情况下，将描绘出完整胺。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。

表4.表4中的化合物通过与实施例1和51中详述的那些方法类似的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。

表5.表5中的化合物通过与实施例31中详述的那些方法类似的方法制备。所列化合物为外消旋的。

表6.表6中的化合物通过实施例13、21和22中详述的方法制备。在产生叔酰胺的情况下，将描绘出完整胺。立体化学不确定的化合物以外消旋或非对映异构体混合物的形式分离。

表7.表7中的化合物通过实施例23中详述的方法制备。在产生叔酰胺的情况下，将描绘出完整胺。

表8.表8中的化合物通过实施例44中详述的方法制备。所有化合物在氟吡咯烷处均为顺式外消旋的。在一些情况下，分离非对映异构体的混合物。

表9.表9中的化合物通过实施例3中详述的方法制备。对于叔酰胺，描绘出作为R基团的完整胺。在立体化学不确定的情况下，化合物以外消旋或非对映异构体混合物的形式分离。

表10.表10中的化合物通过实施例11和12中详述的方法制备。在立体化学不确定的情况下，分离非对映异构体的混合物。

表11.表11中的化合物通过实施例17中详述的方法制备。在立体化学不确定的情况下，分离外消旋混合物。

表12.表12中的化合物通过实施例18中详述的方法制备。对于叔酰胺，展示出作为R基团的完整胺。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。不确定的立体化学表示以外消旋或非对映异构体混合物的形式分离。

表13.表13中的化合物通过实施例20中详述的方法制备。不确定的立体化学意指以外消旋混合物的形式分离。

表14.表14中的化合物通过实施例21中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。不确定的立体化学表示产物以非对映异构体的混合物形式分离。

表15.表15中的化合物通过实施例14和19中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。

表16.表16中的化合物通过实施例27、31、34和43中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。

表17.表17中的化合物通过实施例25和41中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。

表18.表18中的化合物通过实施例45中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。

表19.表19中的化合物通过实施例67和31中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。

表20.表20中的化合物通过实施例67和31中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。

表21.表21中的化合物通过实施例67和31中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。

表22.表22中的化合物通过实施例67和31中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。

表23.表23中的化合物通过与实施例44中所详述类似的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。

表24.表24中的化合物通过实施例44中详述的方法或通过下文实施例1361中详述的方法制备。所有化合物如所绘示均为对映纯氟吡咯烷。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。

表25.表25中的化合物通过与实施例68中详述的那些方法类似的方法制备。

表26.表26中的化合物通过实施例68中详述的方法制备。

表27.表27中的化合物通过实施例57和63中详述的方法制备。化合物在仲醇处为非对映异构体的混合物。

表28.表28中的化合物通过实施例57和63中详述的方法制备。

表29.表29中的化合物通过与下文实施例1468中详述的那些方法类似的方法制备。

表30.表30中的化合物通过实施例4和61中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。

表31.表31中的化合物通过实施例46中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。

表32.表32中的化合物通过与实施例67和31中详述的那些方法类似的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。

表33.表33中的化合物通过与实施例67和31中详述的那些方法类似的方法制备。对于叔酰胺，描绘出作为R基团的完整胺。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。

表34.表34中的化合物通过与实施例67和31中详述的那些方法类似的方法制备。对于叔酰胺，描绘出作为R基团的完整胺。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。

实施例542：5-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

方法1-向可重复密封的压力管中添加4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲腈(13.66mg，0.057mmol，根据WO2007/056170第391页步骤3制备)、N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺(29mg，0.057mmol，如实施例1559A中所制备)和二噁烷(1mL)。将混合物冷藏在干冰丙酮浴中直至冷冻。重复常见冷冻-净化循环五次。向该冷冻固体中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(3.52mg，4.30μmol)和2.0M磷酸三钾储备水溶液(0.086mL，0.172mmol)。真空净化混合物且用氮气填充。随后密封压力容器且使其升温至室温，形成浅黄色二相混合物。解冻后，将其浸没于101℃的油浴中4小时，且随后再将其浸没于95℃的油浴中6小时。用4mL乙酸乙酯和2mL水稀释粗反应混合物。将有机残余物萃取至乙酸乙酯层中，且再重复两次萃取。合并澄清的有机萃取物，浓缩且进行色谱纯化。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在9％B保持0分钟，9-49％B历时25分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到产物(9.3mg，28％产率)。

MS ESI m/z 537.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.75(br s,1H),8.62-8.46(m,2H),8.31(br d,J＝16.8Hz,2H),8.04(s,1H),7.48(s,1H),7.06(br d,J＝5.8Hz,1H),5.37-5.17(m,1H),4.75-4.58(m,1H),4.53-4.25(m,1H),4.07(s,3H),4.00-3.52(m,2H),1.54(s,3H)。

方法2步骤A：向可重复密封的压力管中添加4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲腈(13.66mg，0.057mmol，根据WO2007/056170第391页步骤3制备)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯(217mg，0.739mmol，如实施例10A中所描述制备)和PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(41.2mg，0.050mmol)，将干燥混合物冷藏在干冰浴中直至冷却。向该混合物中添加二噁烷(2mL)和2.0M磷酸钾储备水溶液(1.008mL，2.016mmol)。真空净化固体混合物且用氮气填充。随后密封压力容器且使其升温至室温，形成浅黄色二相混合物。解冻后，将其浸没于95℃的油浴中6小时。LCMS分析显示完全转化为期望产物。将期望产物用4mL乙酸乙酯稀释，用2×2mL水萃取，以去除无机物质。用甲醇湿磨剩余残余物(含有有机相和固体)，过滤并浓缩，得到粗制期望产物(226mg，xx mmol，100％)。该物质立即用于下一步骤中。

步骤B：5-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸钠：在室温将来自步骤A的粗物质5-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(226mg，0.697mmol)悬浮于甲醇(2.5mL)中。向该混浊混合物中添加水(0.7mL)和1.0N氢氧化钠储备溶液(0.697mL，0.697mmol)。在50℃搅拌混合物过夜，形成略微更稀的悬浮液。蒸发所有挥发性溶剂，且将粗甲酸钠干燥至恒重(240mg，xx mmol，100％)。

MS ESI m/z 333.0(M+Na)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.83-8.79(m,1H),8.62-8.58(m,1H),8.47-8.43(m,0.5H),8.34-8.24(br.s,2H),8.18-8.16(m,0.5H),8.03(s,1H),7.47(s,1H),4.04-4.01(m,3H)。

步骤C：(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：在可重复密封的压力容器中，向来自步骤B的粗制干燥钠盐(0.045g，0.136mmol)和PyBOP(0.106g，0.204mmol)中添加(3R,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.028g，0.136mmol)，接着添加DMF(4mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.071mL，0.408mmol)。在室温搅拌悬浮液，且一小时后变得澄清。在56℃搅拌悬浮液过夜。高真空蒸发所有挥发性溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯(6mL)中，用水(3×1mL)洗涤以移除大部分可溶于水的无机物质，并且合并水层且用乙酸乙酯(3×1mL)反萃取以回收尽可能多的期望产物。合并有机层，将其浓缩至粗固体，且不经进一步纯化即用于下一步骤中。

MS ESI m/z 519.1(M+Na)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.56(s,1H),8.42(br s,2H),8.20(br s,1H),8.03(s,1H),5.38-4.93(m,1H),4.81-4.24(m,1H),4.08(s,3H),3.84-3.70(m,1H),3.67-3.43(m,3H),2.98-2.81(m,1H),1.41(s,9H)。

步骤D：5-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺：向(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.222mmol)于DCM(2mL)中的室温悬浮液中添加TFA(0.4mL，5.19mmol)，产生澄清溶液。在室温搅拌混合物1小时，且将反应混合物高真空蒸发至干燥。

步骤E：5-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺：将5-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(88mg，0.222mmol)与(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(35.1mg，0.222mmol)和PyBOP(116mg，0.222mmol)混合。添加DMF(2mL)，且接着添加N,N-二异丙基乙胺(0.116mL，0.666mmol)。在室温搅拌悬浮液，且不久后溶解。搅拌澄清溶液总计4小时。将溶液蒸发至干燥，且将残余物溶解于乙酸乙酯中并经由硅胶短床过滤。使用反相制备型HPLC纯化粗混合物，得到100mg期望产物。特征符合通过方法1获得的物质的特征。

实施例543：5-(4-氨基-6-(1H-四唑-5-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

在较小可重复密封的压力容器中，向苯(0.7mL)和1,4-二噁烷(0.4mL)的混合物中添加5-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(11.6mg，0.022mmol)。经由吸管添加叠氮三正丁基锡(100μL，0.364mmol)。将试管中的内含物用氮气流简单冲洗，密封且将其升温至120℃后保持过夜。通过反相HPLC纯化反应混合物，得到期望产物(12.5mg，0.022mmol，88％产率)。

MS ESI m/z 580.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.57-8.44(m,2H),8.37(br d,J＝9.2Hz,1H),8.26-7.93(,1H),7.90(s,1H),7.49-7.43(m,1H),7.10(br d,J＝7.0Hz,1H),5.38-5.16(m,1H),4.75-4.58(m,1H),4.53-4.25(m,1H),4.06(s,3H),4.03-3.52(m,2H),1.54(s,3H)。

实施例544和545：5-(4-氨基-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(544)和5-(4-氨基-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(545)

544：向来自实施例543的粗物质5-(4-氨基-6-(1H-四唑-5-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(50mg，0.086mmol)于乙腈(2mL)中的室温悬浮液中添加粉碎的碳酸钾(50mg，0.362mmol)和碘甲烷(50μl，0.800mmol)。在室温继续搅拌1小时。粗反应悬浮液经由硅胶短床过滤，用乙酸乙酯洗涤且浓缩成胶状物。得到5-(4-氨基-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(1.8mg，3.03μmol，3.51％产率)

MS ESI m/z 594.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.55-8.43(m,1H),8.36(br s,1H),8.34-8.28(m,1H),8.28-8.06(m,1H),7.98(s,1H),7.52-7.48(m,1H),5.26(s,1H),4.73-4.57(m,1H),4.52-4.25(m,1H),4.04(s,3H),4.03-3.99(m,3H),3.98-3.75(m,1H),3.75-3.68(m,1H),3.58(brt,J＝11.0Hz,1H),1.54(s,3H)。

545：得到5-(4-氨基-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(1.58mg，2.66μmol，3.09％产率)。

MS ESI m/z 594.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.58-8.45(m,2H),8.41-8.22(m,2H),8.21-7.97(m,1H),7.92-7.88(m,1H),7.61(s,1H),5.37-5.17(m,1H),4.57(s,1H),4.52-4.27(m,1H),4.34(s,3H),4.07(s,3H),4.00-3.75(m,2H),3.74-3.42(m,1H),1.54(s,3H)。

实施例546：(S)-5-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺

根据如针对实施例542方法2步骤3所描述的操作，改为用氯化(S)-3-(4-氯苯基)-3-羟基丙-1-铵来制备实施例546。(S)-5-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺(6.01mg，0.013mmol，17％产率)。

MS ESI m/z 478.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.57(s,1H),8.56-8.49(m,1H),8.36-8.23(m,2H),8.02(s,1H),7.50-7.46(m,1H),7.39(s,4H),5.52(br s,1H),4.71(br d,J＝8.5Hz,1H),4.07(s,3H),3.40-3.30(m,1H),1.96-1.74(m,2H)。

实施例547：(R)-5-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺

根据如针对实施例542方法2步骤3所描述的操作，改为用氯化(R)-3-(4-氯苯基)-3-羟基丙-1-铵来制备实施例547。得到(R)-5-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-2-甲氧基烟酰胺(6.21mg，0.013mmol，25％产率)

MS ESI m/z 478.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.72(d,J＝1.8Hz,1H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.56-8.50(m,1H),8.37-8.23(m,2H),8.02(s,1H),7.50-7.44(m,1H),7.39(s,4H),5.52(br d,J＝3.7Hz,1H),4.75-4.65(m,1H),4.07(s,3H),3.37(br d,J＝9.5Hz,1H),1.95-1.77(m,2H)。

实施例548：(R)-5-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲氧基烟酰胺

根据如针对实施例542方法2步骤3所描述的操作，改为用盐酸(R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺来制备实施例548。得到(R)-5-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲氧基烟酰胺(2.33mg，4.52μmol，6.8％产率)。

MS ESI m/z 516.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.90(br d,J＝7.6Hz,1H),8.71(s,1H),8.38(s,1H),8.36-8.21(m,2H),8.03-7.97(m,1H),7.53(br s,1H),7.47(s,1H),7.42-7.29(m,1H),7.27-6.97(m,1H),5.42-5.28(m,1H),4.06(s,3H),1.47(br d,J＝7.0Hz,3H)。

实施例549：(R)-5-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲氧基烟酰胺

根据如针对实施例542方法2步骤3所描述的操作，改为用盐酸(R)-1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺来制备。得到(R)-5-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲氧基烟酰胺(2.21mg，4.43μmol，7.7％产率)。

MS ESI m/z 500.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.00-8.93(m,1H),8.74-8.68(m,1H),8.37(s,1H),8.36-8.21(m,2H),8.01(s,1H),7.88(s,1H),7.78-7.69(m,1H),7.52-7.40(m,2H),5.46-5.33(m,1H),4.06(s,3H),1.48(br d,J＝6.7Hz,3H)。

实施例550：5-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基烟酰胺

将粗5-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸钠(根据如针对实施例542方法2步骤2所描述的操作制备)(30mg，0.090mmol)、1-苯甲基-1H-吡唑-4-胺(15.64mg，0.090mmol)、BOP(39.9mg，0.090mmol)和DIPEA(0.079mL，0.451mmol)于DMF(1mL)中的悬浮液在室温搅拌过夜。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵。物质进一步经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(8.5mg，20％产率)。

MS ESI m/z 466.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.31(s,1H),8.73(s,1H),8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.36-8.24(m,2H),8.15(s,1H),8.02(s,1H),7.62(s,1H),7.48(s,1H),7.38-7.32(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.26(d,J＝7.0Hz,2H),5.32(s,2H),4.07(s,3H)。

表35.表35中的化合物通过遵循实施例550中描述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。

实施例562：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-N-((3R,4S)-4-氟-1-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺

562A：(3-氟-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)硼酸：将5-溴-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(430mg，1.740mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(575mg，2.263mmol)、乙酸钾(273mg，2.78mmol)和PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(114mg，0.139mmol)于二噁烷(10mL)中的脱气溶液加热至65℃后保持16小时。反应混合物按原样使用。

562B：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯：将7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(450mg，1.601mmol)、(3-氟-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)硼酸(367mg，1.729mmol)、磷酸三钾(2M于水中)(2.402mL，4.80mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯-CH₂Cl₂加合物(78mg，0.096mmol)的脱气溶液在75℃搅拌2小时。在硅胶柱上用己烷/EtOAc(100/0至0/100)纯化反应混合物，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(547mg，1.334mmol，83％产率)。

MS ESI m/z 369.1(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.34(s,1H),8.14-8.07(m,2H),7.44(s,1H),3.96(s,3H),2.52(d,J＝2.3Hz,3H)。

562C：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-2-甲基苯甲酸钠盐：将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(547mg，1.485mmol)和1M NaOH溶液(2.2mL，2.23mmol)于MeOH(10mL)中的溶液加热至100℃后保持15分钟。浓缩反应混合物，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-2-甲基苯甲酸钠盐(619mg，1.747mmol，约100％产率)。

562D：(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-2-甲基苯甲酸钠盐(526mg，1.485mmol)、(3R,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(334mg，1.633mmol)和DIPEA(0.778mL，4.45mmol)于DMF(8mL)中的溶液中添加BOP(788mg，1.782mmol)。在23℃搅拌反应混合物2小时。反应混合物用EtOAc(80mL)稀释，用10％LiCl溶液(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤，且经Na₂SO₄干燥。过滤并浓缩，得到(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(515mg，0.953mmol，64％产率)。

MS ESI m/z 541.1(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.11(s,1H),8.03(dd,J＝11.3,1.5Hz,1H),7.91(s,1H),7.47(s,1H),5.39-5.20(m,1H),4.82-4.65(m,1H),3.96-3.41(m,4H),2.38(d,J＝2.0Hz,3H),1.51(s,9H)。

562E：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺,1.25TFA：将(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(515mg，0.953mmol)和TFA(1.835mL，23.82mmol)于CH₂Cl₂(5mL)中的溶液在23℃搅拌1小时。浓缩反应混合物且在醚(20mL)中湿磨。收集固体5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺,1.25TFA(578.5mg，0.949mmol，100％产率)。

MS ESI m/z 441.1(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.10(s,1H),8.07-8.02(m,1H),7.94(s,1H),7.47(s,1H),5.56-5.38(m,1H),4.98-4.90(m,1H),3.90-3.60(m,4H),2.38(d,J＝2.0Hz,3H)。

562：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺,1.25TFA(15mg，0.026mmol)、4,4,4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酸(5.8mg，0.026mmol)和DIPEA(0.013mL，0.077mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加BOP(13.7mg，0.031mmol)，且在23℃搅拌16小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：5-45％B历时20分钟，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(5.2mg，7.63μmol，30％)。

MS ESI m/z 649.2(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92-8.81(m,1H),8.20(s,1H),8.12-8.03(m,1H),7.90(br d,J＝5.2Hz,1H),7.65(d,J＝4.9Hz,1H),5.46-5.20(m,1H),4.86-4.56(m,1H),4.22-3.32(m,4H与水合并),3.20-2.90(m,2H),2.29(s,3H)。

实施例563：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4,4-二氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

563A：4-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸(130mg，0.368mmol)、4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(82mg，0.368mmol)和DIPEA(0.193mL，1.104mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加BOP(195mg，0.442mmol)。在23℃搅拌反应混合物2小时。反应混合物用EtOAc(80mL)稀释，用10％LiCl溶液(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤，且经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，得到4-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(248mg，0.439mmol，约100％产率)。

MS ESI m/z 558.1(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.94(d,J＝2.4Hz,1H),8.69(d,J＝2.4Hz,1H),8.65(d,J＝8.7Hz,1H),8.18(s,1H),7.63(s,1H),5.14-4.94(m,1H),4.03(s,3H),3.90-3.47(m,4H),1.43(s,9H)。

563B：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,TFA：使用针对制备562E所报道的操作制备该化合物。分离5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,TFA(259.5mg，0.373mmol，约100％产率)。

MS ESI m/z 458.1(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.01(s,2H),8.08(s,1H),7.44(s,1H),5.08-4.95(m,1H),4.20(s,3H),4.05-3.47(m,4H)。

563：使用针对制备实施例562所报道的操作制备该化合物。分离5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4,4-二氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(13.3mg，21μmol，29％)。

MS ESI m/z 598.0(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝1.5Hz,1H),8.72(br t,J＝8.2Hz,1H),8.63(br d,J＝4.9Hz,1H),8.11(s,1H),7.53(s,1H),5.14-4.87(m,1H),4.46-4.24(m,1H),4.04-3.77(m,7H与水合并),1.53(br d,J＝14.0Hz,3H)。

实施例564：2-氯-3-氟-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-5-(4-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)苯甲酰胺

向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氯-3-氟-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)苯甲酰胺,1.0TFA(15mg，0.026mmol)、(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(4.13mg，0.026mmol)和DIPEA(0.014mL，0.078mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加BOP(11.54mg，0.026mmol)。在23℃搅拌反应混合物2小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：5-45％B历时20分钟，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(4mg，5.40μmol，21％)。

MS ESI m/z 741.2(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10-8.91(m,1H),8.35(br d,J＝8.5Hz,1H),8.16-8.05(m,1H),7.95(s,1H),7.87-7.63(m,1H),7.29-6.98(m,1H),5.40-5.13(m,1H),4.73-4.52(m,1H),4.46-4.25(m,1H),4.08-3.53(m,3H),1.59-1.42(m,6H)。

实施例565：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-N-((3R,4S)-4-氟-1-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺

使用针对制备实施例563所报道的操作制备该化合物。分离5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-N-((3R,4S)-4-氟-1-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(9.7mg，14μmol，54％)。

MS ESI m/z 665.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.46-8.35(m,1H),8.17(br dd,J＝16.2,8.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.32-7.19(m,2H),5.43-5.19(m,1H),4.87-4.59(m,1H),4.21-3.24(m,7H与水合并),3.12-2.87(m,2H)。

实施例566：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-(甲基氨基)苯甲酰胺

566A：2-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-5-溴苯甲酸甲酯：向5-溴-2-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(200mg，0.819mmol)和N-甲基吗啉(0.135mL，1.229mmol)于THF(5mL)中的0℃溶液中添加氯甲酸苯甲酯(0.13mL，0.901mmol)。使反应混合物升温达至23℃且搅拌16小时。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用10％LiCl溶液(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，且经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，得到2-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-5-溴苯甲酸甲酯(267.6mg，0.688mmol，84％产率)。

MS ESI m/z 378.1(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02(d,J＝2.5Hz,1H),7.51-7.30(m,6H),6.58(d,J＝9.0Hz,1H),5.42(s,2H),3.88(s,3H),2.83(s,3H)

566B：5-溴-2-(甲基氨基)苯甲酸钠：在微波下，将2-(((苯甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-5-溴苯甲酸甲酯(267.6mg，0.708mmol)和1N NaOH溶液(1.4mL，1.415mmol)于MeOH(3mL)中的溶液加热至100℃后保持15分钟，且加热至110℃后保持2小时。浓缩反应混合物，得到5-溴-2-(甲基氨基)苯甲酸钠(246mg，0.976mmol，约100％产率)。

566C：(3R,4S)-3-(5-溴-2-(甲基氨基)苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向5-溴-2-(甲基氨基)苯甲酸钠(246mg，0.976mmol)、(3R,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.634mmol)和DIPEA(0.223mL，1.279mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加BOP(282mg，0.637mmol)。在23℃搅拌反应混合物3天。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用10％LiCl溶液(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，且经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，得到粗产物，在硅胶柱上用己烷/EtOAc(100/0至0/100)纯化该粗产物，得到(3R,4S)-3-(5-溴-2-(甲基氨基)苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(189mg，0.420mmol，43％产率)。

MS ESI m/z 416.1(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.53(br dd,J＝11.8,6.8Hz,1H),7.79(br d,J＝6.1Hz,1H),7.44(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.96-6.95(m,1H),5.31-5.07(m,1H),4.67-4.42(m,1H),3.78-3.45(m,4H),2.84-2.74(m,3H),1.42(s,9H)。

566D：(3S,4R)-3-氟-4-(2-(甲基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将(3R,4S)-3-(5-溴-2-(甲基氨基)苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(189mg，0.454mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(121mg，0.477mmol)、乙酸钾(71.3mg，0.726mmol)和PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(18.54mg，0.023mmol)于二噁烷(5mL)中的脱气溶液加热至100℃后保持16小时。反应混合物按原样使用。

MS ESI m/z 464.1(M+H)⁺

566E：(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(甲基氨基)苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(130mg，0.463mmol)、(3S,4R)-3-氟-4-(2-(甲基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.453mmol)、磷酸三钾(2M于水中)(0.694mL，1.388mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯-CH₂Cl₂加合物(18.89mg，0.023mmol)的脱气溶液在100℃搅拌4小时。在硅胶柱上用己烷/EtOAc(100/0至0/100)纯化反应混合物，得到(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(甲基氨基)苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(54.6mg，0.091mmol，20％产率)。

MS ESI m/z 538.1(M+H)⁺。

566F：使用针对制备实施例562E所报道的操作制备5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-(甲基氨基)苯甲酰胺,TFA(54.8mg，0.099mmol，98％产率)。

MS ESI m/z 438.1(M+H)⁺

566：使用针对制备实施例562所报道的操作制备5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-(甲基氨基)苯甲酰胺。

MS ESI m/z 556.2(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64-8.49(m,1H),8.12-8.08(m,2H),8.05(br d,J＝5.2Hz,1H),7.80-7.68(m,1H),7.39(s,1H),6.79(dd,J＝9.2,1.8Hz,1H),5.43-5.15(m,1H),4.82-4.46(m,1H),4.22-3.37(m,4H与水合并),3.19-3.16(m,1H),2.91-2.68(m,7H)。

实施例567：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-乙基-3-氟-N-((3R,4S)-4-氟-1-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺

567A：5-溴-2-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯：在75℃向5-溴-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(500mg，2.024mmol)的溶液中添加NBS(720mg，4.05mmol)，接着添加AIBN(83mg，0.506mmol)。在75℃搅拌反应混合物2.5小时且冷却至室温。在硅胶柱上用己烷/EtOAc(100/0至50/50)纯化反应混合物，得到5-溴-2-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(649.6mg，1.949mmol，96％产率)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.95(t,J＝1.5Hz,1H),7.66(dd,J＝9.3,2.0Hz,1H),4.97(d,J＝1.8Hz,2H),3.97(s,3H)。

567B：5-溴-2-乙基-3-氟苯甲酸甲酯：在N₂下在0℃向碘化铜(I)(466mg，2.448mmol)于Et₂O(5mL)中的溶液中添加甲基锂(1.6M于Et₂O中)(3.1mL，4.90mmol)，搅拌溶液30分钟。将反应混合物冷却至-78℃，且逐滴添加含5-溴-2-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(532mg，1.632mmol)的Et₂O(5mL)。在-78℃搅拌反应混合物1小时。使反应混合物温度升至0℃，搅拌30分钟且用饱和NH₄Cl溶液淬灭。用Et₂O(100mL)萃取水相。有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，且经Na₂SO₄干燥。过滤并浓缩，得到粗产物，在硅胶柱上用己烷/CH₂Cl₂(100/0至80/20)纯化该粗产物，得到5-溴-2-乙基-3-氟苯甲酸甲酯(260mg，0.996mmol，61％产率)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.81-7.77(m,1H),7.52(dd,J＝9.4,2.0Hz,1H),3.92(s,3H),2.94(qd,J＝7.4,2.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.5Hz,3H)。

567C：使用针对制备实施例562C所报道的操作制备5-溴-2-乙基-3-氟苯甲酸钠(263mg，0.978mmol，98％产率)。

567D：使用针对制备实施例566C所报道的操作制备(3R,4S)-3-(5-溴-2-乙基-3-氟苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(351mg，0.810mmol，83％产率)。

MS ESI m/z 433.1(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.41(dd,J＝9.5,1.9Hz,1H),7.37(s,1H),5.35-5.17(m,1H),4.77-4.59(m,1H),3.86(q,J＝9.1Hz,1H),3.78-3.57(m,2H),3.33-3.31(m,1H与MeOH合并),2.74(q,J＝7.5Hz,2H),1.50(s,9H),1.20(t,J＝7.5Hz,3H)。

569E：使用针对制备实施例566D所报道的操作制备(3R,4S)-3-(2-乙基-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。

MS ESI m/z 481.1(M+H)⁺

567F：使用针对制备实施例566E所报道的操作制备(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-乙基-3-氟苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(403mg，0.727mmol，90％产率)。

MS ESI m/z 555.1(M+H)⁺

567G：使用针对制备实施例562E所报道的操作制备5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-乙基-3-氟-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)苯甲酰胺,TFA(395mg，0.695mmol，96％产率)。

MS ESI m/z 455.1(M+H)⁺

567：使用针对制备实施例562所报道的操作制备5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-乙基-3-氟-N-((3R,4S)-4-氟-1-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺。

MS ESI m/z 663.0(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98-8.94(m,1H),8.92-8.87(m,1H),8.21(s,1H),8.07(br dd,J＝11.8,4.8Hz,1H),7.86(br d,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝6.6Hz,1H),5.46-5.22(m,1H),4.82-4.55(m,1H),4.20-3.35(m,4H与水合并),3.13-2.92(m,2H),2.75(br d,J＝5.1Hz,2H),1.18(br t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例568：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

使用针对制备实施例562所报道的操作制备5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺。

MS ESI m/z 575.3(M+H)⁺

使用方法1的LC/MS保留时间＝1.74分钟

实施例569：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-3-氟-N-[(3R,4S)-4-氟-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-3-基]-2-甲基苯甲酰胺

使用针对制备实施例562所报道的操作制备5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-3-氟-N-[(3R,4S)-4-氟-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-3-基]-2-甲基苯甲酰胺。

MS ESI m/z 581.3(M+H)⁺

使用方法2的LC/MS保留时间＝1.71分钟

实施例570：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-3-氟-N-[(3R,4S)-4-氟-1-[4,4,4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰基]吡咯烷-3-基]-2-(氟甲基)苯甲酰胺

570A：使用针对制备实施例567A所报道的操作制备5-溴-2-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(648mg，1.962mmol，97％产率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.97-7.94(m,1H),7.47(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),4.96(d,J＝1.9Hz,2H),4.01-3.98(m,3H)。

570B：5-溴-3-氟-2-(氟甲基)苯甲酸甲酯：在0℃向5-溴-2-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(648mg，1.988mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加氟化四丁基铵(6.0mL，5.96mmol)。使反应混合物升温至室温，且搅拌1小时。浓缩反应混合物，得到粗产物，用EtOAc(100mL)稀释该粗产物。有机物用水(20mL×2)、盐水(20mL)洗涤，且经Na₂SO₄干燥。过滤并浓缩，得到粗产物，在硅胶柱上用己烷/EtOAc(100/0至50/50)纯化该粗产物，得到5-溴-3-氟-2-(氟甲基)苯甲酸甲酯(269mg，1.015mmol，51％产率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.93(d,J＝0.9Hz,1H),7.50(dt,J＝8.9,1.6Hz,1H),5.84(d,J＝1.9Hz,1H),5.72(d,J＝2.0Hz,1H),3.97(s,3H)。

570C：5-溴-3-氟-2-(氟甲基)苯甲酸钠：将5-溴-3-氟-2-(氟甲基)苯甲酸甲酯(269mg，1.015mmol)和1N NaOH溶液(1.5mL，1.522mmol)于MeOH(9mL)中的溶液在微波下加热至100℃后保持15分钟。浓缩反应混合物，得到5-溴-3-氟-2-(氟甲基)苯甲酸钠(304mg，1.114mmol，约100％产率)。

570D：使用针对制备实施例566C所报道的操作制备(3R,4S)-3-(5-溴-3-氟-2-(氟甲基)苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(285mg，0.579mmol，57％产率)。

MS ESI m/z 437.1(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.59(s,1H),7.45(br d,J＝8.8Hz,1H),6.47(br d,J＝4.3Hz,1H),5.67-5.46(m,2H),5.30-5.09(m,1H),4.87-4.67(m,1H),4.08-3.97(m,1H),3.91-3.55(m,2H),3.30-3.17(m,1H),1.50(s,9H)。

570E：使用针对制备实施例566D所报道的操作制备(3S,4R)-3-氟-4-(3-氟-2-(氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。

570F：使用针对制备实施例566E所报道的操作制备(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-2-(氟甲基)苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(368mg，0.584mmol，90％产率)。

MS ESI m/z 559.1(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.21(d,J＝11.7Hz,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.58(s,1H),5.70(s,1H),5.58(s,1H),5.38-5.18(m,1H),4.81-4.68(m,1H),3.96-3.85(m,1H),3.80-3.57(m,3H),3.37-3.30(m,1H),1.22(s,9H)。

570G：使用针对制备实施例562E所报道的操作制备5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-2-(氟甲基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)苯甲酰胺,TFA(309mg，0.540mmol，82％产率)。

MS ESI m/z 459.1(M+H)⁺

570：使用针对制备实施例562所报道的操作制备5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-3-氟-N-[(3R,4S)-4-氟-1-[4,4,4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰基]吡咯烷-3-基]-2-(氟甲基)苯甲酰胺(5.9mg，8.9μmol，34％产率)。

MS ESI m/z 667.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.09-8.97(m,1H),8.93-8.85(m,1H),8.29-8.19(m,2H),8.03(br d,J＝5.8Hz,1H),7.74(d,J＝4.9Hz,1H),5.70-5.53(m,2H),5.45-5.22(m,1H),4.86-4.55(m,1H),4.22-3.63(m,3H),3.55-2.89(m,3H与水合并)。

实施例571：3-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-6-乙基-2-氟-N-[(3R,4S)-4-氟-1-[4,4,4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰基]吡咯烷-3-基]苯甲酰胺

方法1：使用针对制备实施例567A所报道的操作制备571A 3-溴-6-(溴甲基)-2-氟苯甲酸乙酯(298mg，0.877mmol，92％产率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.62(dd,J＝8.2,6.8Hz,1H),7.18-7.07(m,1H),4.62(s,2H),4.54-4.43(m,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。

方法1：使用针对制备实施例567B所报道的操作制备571B 3-溴-6-乙基-2-氟苯甲酸乙酯(105mg，0.382mmol，44％产率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.53(dd,J＝8.1,7.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),2.69(q,J＝7.6Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H)

方法1：使用针对制备实施例562C所报道的操作制备571C 3-溴-6-乙基-2-氟苯甲酸钠(88mg，0.327mmol，95％产率)。

方法2：571D 1-溴-4-乙基-2-氟苯：在0℃向3-氟-4-溴-苯乙酮(2.0g，9.22mmol)于TFA(18mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(2.94mL，18.43mmol)。使反应混合物升温至23℃且搅拌16小时。反应混合物用醚(150mL)稀释，且用水(50mL)、1.5M Na₂HPO₄溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。合并的有机物经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，得到粗产物，在硅胶柱上用己烷纯化该粗产物。收集产物1-溴-4-乙基-2-氟苯(1.35g，6.65mmol，72％产率)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.45(dd,J＝6.6,2.0Hz,1H),7.23-7.17(m,1H),7.14-7.06(m,1H),2.64(q,J＝7.6Hz,2H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H)。

方法2：571E 3-溴-6-乙基-2-氟苯甲酸：在N₂下在-20℃向二异丙基胺(1.137mL，7.98mmol)于THF(14mL)中的溶液中逐滴添加含2.5M正丁基锂的己烷(2.9mL，7.31mmol)。搅拌20分钟后，将混合物冷却至-78℃，随后逐滴添加含1-溴-4-乙基-2-氟苯(1.35g，6.65mmol)的THF(1mL)。在-78℃搅拌45分钟之后，添加一块干冰(二氧化碳)(2.9g，66.5mmol)。使反应混合物升温至室温后保持过夜。通过逐滴添加饱和氯化铵水溶液(1mL)淬灭反应混合物并浓缩，得到粗产物，将其溶解于EtOAc(20mL)中。用1N NaOH(3×20mL)萃取有机相。在冰水浴中用浓HCl酸化经合并的水层，直至pH约2。用EtOAc(80mL)萃取水层。有机层用盐水(20mL)洗涤且经Na₂SO₄干燥。过滤并浓缩，得到3-溴-6-乙基-2-氟苯甲酸(1.10g，4.45mmol，67％产率)。

MS ESI m/z 247.1(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.74(dd,J＝6.2,2.2Hz,1H),7.69(dd,J＝6.0,2.3Hz,1H),2.69(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。

571F：使用针对制备实施例566C所报道的操作制备(3R,4S)-3-(3-溴-6-乙基-2-氟苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(121.4mg，0.280mmol，86％产率)。

MS ESI m/z 433.1(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.54(t,J＝7.8Hz,1H),6.99(br d,J＝8.1Hz,1H),6.21-6.07(m,1H),5.31-5.10(m,1H),4.94-4.73(m,1H),4.10-4.00(m,1H),3.91-3.54(m,2H),3.28-3.15(m,1H),2.71(br d,J＝7.2Hz,2H),1.51(s,9H),1.30-1.20(m,3H)

571G：使用针对制备实施例566D所报道的操作制备(3R,4S)-3-(6-乙基-2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。

571F：使用针对制备实施例566E所报道的操作制备(3R,4S)-3-(3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-乙基-2-氟苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(168.3mg，0.276mmol，97％产率)。

MS ESI m/z 555.1(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09(s,1H),7.93(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(s,2H),6.32-6.16(m,1H),5.83(br s,2H),5.33-5.11(m,1H),4.98-4.75(m,1H),4.10-4.00(m,1H),3.91-3.53(m,2H),3.31-3.14(m,1H),2.89-2.74(m,2H),1.50(s,9H),1.36-1.29(m,3H)。

571G：使用针对制备实施例562E所报道的操作制备3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-乙基-2-氟-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)苯甲酰胺,TFA(146.4mg，0.258mmol，93％产率)。

MS ESI m/z 455.1(M+H)⁺

571：使用针对制备实施例562所报道的操作制备3-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-6-乙基-2-氟-N-[(3R,4S)-4-氟-1-[4,4,4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰基]吡咯烷-3-基]苯甲酰胺(6.4mg，9.7μmol，46％产率)。

MS ESI m/z 663.3(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.19-9.05(m,1H),8.09(s,1H),7.84-7.73(m,1H),7.33-7.23(m,2H),5.45-5.17(m,1H),4.85-4.53(m,1H),4.19-3.22(m,4H与水合并),3.12-2.87(m,2H),2.66(q,J＝7.7Hz,2H),1.20(br t,J＝6.7Hz,3H)。

表36.表36中的化合物通过实施例562中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。使用如所指示的方法1、2、3或4确定LC/MS保留时间(RT)(以分钟为单位)。方法描述于制备方法部分中。

表37.表37中的化合物通过实施例569和570中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。使用如所指示的方法1、2、3或4确定LC/MS保留时间(RT)(以分钟为单位)。方法描述于制备方法部分中。

表38.表38中的化合物通过实施例562中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。使用如所指示的方法1、2、3或4确定LC/MS保留时间(RT)(以分钟为单位)。方法描述于制备方法部分中。

表39.表39中的化合物通过实施例562和571中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。使用如所指示的方法1、2、3或4确定LC/MS保留时间(RT)(以分钟为单位)。方法描述于制备方法部分中。

表40.表40中的化合物通过实施例562和568中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。使用如所指示的方法1、2、3或4确定LC/MS保留时间(RT)(以分钟为单位)。方法描述于制备方法部分中。

表41.表41中的化合物通过实施例31、562、566和567中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。使用如所指示的方法1、2、3或4确定LC/MS保留时间(RT)(以分钟为单位)。方法描述于制备方法部分中。

表42.表42中的化合物通过实施例57、63和562中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。使用如所指示的方法1、2、3或4确定LC/MS保留时间(RT)(以分钟为单位)。方法描述于制备方法部分中。

表43.表43中的化合物通过实施例57、63和562中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。使用如所指示的方法1、2、3或4确定LC/MS保留时间(RT)(以分钟为单位)。方法描述于制备方法部分中。

表44.表44中的化合物通过实施例563中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。使用如所指示的方法1、2、3或4确定LC/MS保留时间(RT)(以分钟为单位)。方法描述于制备方法部分中。

表45.表45中的化合物通过实施例57、63和563中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。使用如所指示的方法1、2、3或4确定LC/MS保留时间(RT)(以分钟为单位)。方法描述于制备方法部分中。

表46.表46中的化合物通过实施例57、63和563中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。使用如所指示的方法1、2、3或4确定LC/MS保留时间(RT)(以分钟为单位)。方法描述于制备方法部分中。

表47.表47中的化合物通过实施例10中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。使用如所指示的方法1、2、3或4确定LC/MS保留时间(RT)(以分钟为单位)。方法描述于制备方法部分中。

表48.表48中的化合物通过实施例57、63和562中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。使用如所指示的方法1、2、3或4确定LC/MS保留时间(RT)(以分钟为单位)。方法描述于制备方法部分中。

表49.表49中的化合物通过实施例562和567中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。使用如所指示的方法1、2、3或4确定LC/MS保留时间(RT)(以分钟为单位)。方法描述于制备方法部分中。

表49.表36至49的所选实施例的NMR数据

实施例1339：N-[(3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]-5-[4-乙酰氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

通过实施例564中所描述的方法进行制备。

MS ESI m/z 600.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.07-8.48(m,3H),8.20-7.90(m,1H),7.64-7.35(m,1H),5.44-5.18(m,1H),4.89-4.59(m,1H),4.05(br t,J＝7.0Hz,3H),4.00-3.09(m,5H),2.91-2.68(m,4H),2.55(s,3H)

实施例1340：5-[4-乙酰氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3R,4S)-4-氟-1-[4,4,4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰基]吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺.

通过实施例564中所描述的方法进行制备。

MS ESI m/z 690.3(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04-7.31(m,6H),5.46-5.23(m,1H),4.90-4.62(m,1H),4.22-3.27(m,7H),3.06-2.84(m,2H),2.55(s,3H)。

实施例1341：5-[4-乙酰氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3R,4S)-4-氟-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

通过实施例564中所描述的方法进行制备。

MS ESI m/z 622.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10-7.13(m,6H),5.41-5.19(m,1H),4.79-4.56(m,1H),4.55-4.27(m,1H),4.09-2.86(m,6H),2.55(s,3H与DMSO合并),1.54(s,3H)。

实施例1342：N-[(3R,4S)-1-[(1R)-3,3-二氟环戊烷羰基]-4-氟吡咯烷-3-基]-5-[4-乙酰氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

通过实施例564中所描述的方法进行制备。

MS ESI m/z 617.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.11-7.34(m,5H),5.45-5.19(m,1H),4.92-4.58(m,1H),4.15-3.15(m,4H),2.55(s,3H与DMSO合并),2.41-1.69(m,7H)。

实施例1343：N-[(3R,4S)-4-氟-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-3-基]-5-[4-(2-氟-2-甲基丙酰氨基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

通过实施例564中所描述的方法进行制备。

MS ESI m/z 668.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.09-7.02(m,6H),5.43-5.18(m,1H),4.81-4.57(m,1H),4.54-4.26(m,1H),4.10-3.15(m,6H),1.72-1.50(m,9H)。

实施例1344：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-(1-苯甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

通过实施例10中所描述的方法进行制备。

MS ESI m/z 510.2(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.55(br s,1H),8.92(br s,1H),8.78-8.47(m,2H),8.16(br s,1H),7.62(s,1H),7.46-7.24(m,5H),5.36(br s,2H),4.00(br s,3H)。

实施例1345：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

通过实施例563中所描述的方法进行制备。

MS ESI m/z 576.5(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.77-8.63(m,2H),8.17(s,1H),7.61(s,1H),5.19-4.95(m,1H),4.11-3.81(m,6H),3.59-3.39(m,1H与水合并),3.23-3.11(m,1H),2.89-2.68(m,4H)。

实施例1346：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺

1346A：5-溴-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,TFA：向(3R,4S)-3-(5-溴-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.263mmol)(请参考1549A的合成)于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液中添加TFA(0.405mL，5.26mmol)，且在23℃搅拌1小时。浓缩反应混合物且在10mL Et₂O中湿磨。收集固体5-溴-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,TFA(109.5mg，0.253mmol，96％产率)。

MS ESI m/z 318.1(M+H)。

1346B：5-溴-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺

1346C：5-溴-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺

向5-溴-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(109.6mg，0.239mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加NaH(33.5mg，0.837mmol)，且在23℃搅拌10分钟。向反应混合物中添加碘甲烷(0.037mL，0.598mmol)并搅拌3小时。反应混合物用50mL EtOAc稀释，用10×2mL 10％LiCl溶液、10mL盐水洗涤，且经Na₂SO₄干燥。过滤并浓缩，得到粗产物。经由制备型HPLC纯化粗产物，得到5-溴-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺(27.2mg，0.058mmol，24％产率)(MS ESI m/z 472.1(M+H))和5-溴-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺(13.3mg，0.027mmol，11％产率)。

MS ESI m/z 486.1(M+H)。

1346D：N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺：将5-溴-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺(23mg，0.049mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(12.99mg，0.051mmol)、乙酸钾(7.65mg，0.078mmol)和PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(1.989mg，2.435μmol)于1,4-二噁烷(1mL)中的脱气溶液加热至90℃后保持2小时。反应混合物按原样使用。

1346：将7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(13.5mg，0.048mmol)、N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺(24.95mg，0.048mmol)、磷酸三钾(2M于水中)(0.072mL，0.144mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯-CH₂Cl₂加合物(1.961mg，2.402μmol)的脱气溶液在90℃搅拌16小时。浓缩反应混合物，且粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：5-45％B历时20分钟，随后在100％B保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(7.1mg，12μmol，25％)。

MS ESI m/z 594.2(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.92(br d,J＝1.5Hz,1H),8.46-8.32(m,1H),8.16(s,1H),7.60(s,1H),7.33-7.08(m,1H),5.53-5.05(m,1H),4.46-4.13(m,1H),4.02-3.50(m,7H与水合并),3.12-2.83(m,3H),1.55(br d,J＝6.9Hz,3H)

实施例1347：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺

1347A：N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺：将5-溴-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺(1346C，13.3mg，0.027mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(7.29mg，0.029mmol)、乙酸钾(4.29mg，0.044mmol)和PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(1.117mg，1.368μmol)于二噁烷(1mL)中的脱气溶液加热至100℃后保持4小时。LC-MS指示反应完成。反应混合物按原样使用。

1347：使用针对制备1346所报道的操作制备5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺(2.9mg，4.6μmol，13％产率)。

MS ESI m/z 608.3(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.95(br d,J＝7.1Hz,1H),8.48-8.34(m,1H),8.18(s,1H),7.63(br s,1H),5.57-5.32(m,1H),5.27-4.96(m,1H),4.41-3.38(m,10H与水合并),3.12-2.86(m,3H),1.63-1.46(m,3H)

实施例1348：(2R)-1-{5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-2-甲氧基吡啶-3-基}-2-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮

1348A：7-碘-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺：将5-碘-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)-7-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.50g，0.880mmol)于TFA(4.6mL，59.7mmol)中的溶液在微波下在135℃加热25分钟。真空移除TFA且与醚共蒸发一次。将粗产物溶解于最少量的二氯甲烷中，且通过硅胶快速色谱(Teledyne-Isco RediSepRf 40g柱)纯化，用以下洗脱：己烷、95:5、90:10、80:20、85:15己烷:EtOAc各200mL、300mL80:20和300mL 70:30己烷:EtOAc，得到呈淡茶色固体状的7-碘-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(179.9mg，0.548mmol，62％产率)。

MS ESI m/z 329.0(M+H)⁺

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.86(d,J＝2.9Hz,1H),7.10(d,J＝2.9Hz,1H)。

1348B：5-溴-2-甲氧基烟酸叔丁酯：在N₂下在室温向5-溴-2-甲氧基烟酸(2.0g，8.62mmol)、叔丁醇(3.30ml，34.5mmol)和DCC(2.67g，12.93mmol)于二氯甲烷(8.62ml)中的部分溶液中添加DMAP(0.074g，0.603mmol)。将反应烧瓶浸没于超声波处理器中持续1分钟。继续搅拌16小时。反应物用二氯甲烷(10mL)稀释且经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩至干燥，且用醚(20mL)稀释残余油状物。将悬浮液用超声波处理2分钟。经由硅藻土过滤悬浮液且真空浓缩滤液，得到黄色油状物。将油状物溶解于醚(20mL)中，且经由25mm针筒过滤器用0.45微米尼龙膜过滤。真空浓缩滤液，得到黄色油状物。将粗产物完全溶解于己烷(20mL)中，且用超声波处理2分钟。通过经由针筒过滤器用0.45微米尼龙膜过滤来移除少量沉淀。在硅胶上使用快速色谱(Teledyne-Isco RediSep Rf 80g柱)纯化粗物质，用0-30％EtOAc/己烷洗脱，得到呈无色油状物的5-溴-2-甲氧基烟酸叔丁酯(1.6055g，5.57mmol，65％)。

MS ESI m/z 288.0/290.0(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.47(d,J＝2.6Hz,1H),8.18(d,J＝2.6Hz,1H),3.90(s,3H),1.52(s,9H)。

1348C：2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸叔丁酯：将5-溴-2-甲氧基烟酸叔丁酯(1.59g，5.52mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.68g，6.63mmol)和乙酸钾(0.81g，8.29mmol)于二噁烷(27mL)中的组合物用氮气脱气。在仍脱气的同时，添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.451g，0.552mmol)。在80℃搅拌反应混合物4小时。在冷却至室温之后，反应混合物用EtOAc(25mL)稀释且经由硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。合并的滤液用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥且真空浓缩，得到棕色油状物。将粗产物溶解于二氯甲烷中，且在硅胶上使用快速色谱(Teledyne-Isco RediSep Rf 80g柱)纯化，用0-30％EtOAc/己烷洗脱。呈浅灰白色固体状的2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸叔丁酯(1.6681g，4.98mmol，90％产率)。

MS ESI m/z 254.1(M+H-82四甲基乙烯)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.37-7.84(m,1H),3.95(s,3H),1.53(s,9H),1.31(s,12H)。

1348D：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸叔丁酯：将5-碘-7-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(71.5mg，0.218mmol)和2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸叔丁酯(94.8mg，0.283mmol)于磷酸三钾(2.0M水溶液)(330μl，0.654mmol)中的组合物用N₂脱气。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(17.8mg，0.022mmol)，接着再次用N₂脱气。在105℃加热反应混合物2.5小时。在冷却至室温之后，添加EtOAc和水。分离各层，EtOAc层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，经由硅藻土过滤且真空浓缩，得到浅茶色固体。将粗产物溶解于二氯甲烷中，且在硅胶上使用快速色谱(Teledyne-Isco RediSep Rf12g柱)纯化，用0-40％EtOAc/己烷洗脱，得到呈灰白色固体状的5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸叔丁酯(46.5mg，0.114mmol，52％产率)。

MS ESI m/z 410.3/411.3(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝2.4Hz,1H),8.72(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,1H),7.63(s,1H),3.99(s,3H),1.55(s,9H)。

1348E：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸,TFA：将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸叔丁酯(42.2mg，0.103mmol)于TFA(1985μl，25.8mmol)中的溶液在室温搅拌75分钟。真空移除过量的TFA，接着与醚共蒸发2次，真空干燥后得到呈浅黄茶色固体状的5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸,TFA(44.0mg，0.078mmol，75％产率)。

MS ESI m/z 354.1/355.2(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝2.4Hz,1H),8.81(d,J＝2.4Hz,1H),8.28-7.99(m,1H),7.63(s,1H),3.99(s,3H)。

1348：将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸,TFA(15.0mg，0.042mmol)、(R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺(HCl)(12.13mg，0.047mmol)、BOP(22.54mg，0.051mmol)和三乙胺(20.71μl，0.149mmol)于DMF(425μl)中的溶液在室温搅拌80分钟。反应物用甲醇稀释，且经由针筒过滤器用0.45微米尼龙膜过滤。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在46％B保持0分钟，46-86％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到(2R)-1-{5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-2-甲氧基吡啶-3-基}-2-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]丙-1-酮(10mg，0.017mmol，41％产率)。

MS ESI m/z 559.3/560.4(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(br s,1H),8.77(br d,J＝7.2Hz,1H),8.59(brs,1H),8.11(s,1H),7.52(s,1H),7.49(br s,1H),7.40-7.18(m,2H),5.43-5.26(m,1H),4.04(s,3H),1.48(br d,J＝6.9Hz,3H)。

实施例1349：5-[4-氨基-5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3R,4S)-4-氟-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

1349A：4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸钠盐：将4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸乙酯(0.50g，1.754mmol)于THF(5.3mL)、乙醇(5.3mL)和1N氢氧化钠(5.3mL，5.26mmol)中的悬浮液在50℃搅拌16小时。真空移除溶剂，得到呈白色固体状的4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸钠盐(0.4461g，1.73mmol，99％)。

MS ESI m/z 257.0(M+H)⁺

1349B：(4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮：在室温，向4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酸钠盐(0.15g，0.584mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷(HCl)(0.060g，0.642mmol)和BOP(0.208g，0.700mmol)于DMF中的经搅拌悬浮液中添加三乙胺(0.33ml，2.33mmol)。在室温继续搅拌2小时，随后将反应混合物升温至45℃后保持135分钟。在冷却至室温之后，添加EtOAc和10％LiCl水溶液。分离各层，且EtOAc层用10％LiCl水溶液(2次)、饱和NaHCO₃水溶液(2次)、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥且真空蒸发，得到呈浅茶橙色固体状的(4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮(0.1689g，0.509mmol，87％产率)。MS ESI m/z 333.9(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(br s,1H),8.37(br s,1H),8.09(s,1H),7.27(s,1H),5.23-4.95(m,2H),4.71-4.37(m,2H)。

1349C：(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将装有含(4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮(90.0mg，0.271mmol)和(3S,4R)-3-氟-4-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(164mg，0.3523mmol)的磷酸三钾(2.0M水溶液)(406μl，0.813mmol)和二噁烷(2.7mL)的小瓶用N₂脱气。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(22.1mg，0.027mmol)，且接着再次用氮气脱气。密封小瓶，且在105℃搅拌2.5小时。在冷却至室温之后，反应混合物用EtOAc和水稀释。分离各层，且EtOAc层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥且真空浓缩，得到淡棕色固体。将粗产物溶解于二氯甲烷中，且在硅胶上使用快速色谱(Teledyne-Isco RediSep Rf 24g柱)纯化，用以下洗脱：己烷和80:20己烷:EtOAc各50mL，接着用200mL的1:1己烷:EtOAc、200mL的98:2CH₂Cl₂:CH₃OH和100mL的95:5CH₂Cl₂:CH₃OH，得到略微粘性的茶色固体。将色谱产物悬浮于醚中，用超声波处理2分钟，随后快速搅拌1小时。通过过滤收集固体，用醚冲洗且真空干燥，得到呈茶色固体状的(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(98.1mg，0.166mmol，61％产率)。

MS ESI m/z 591.3/592.3(M+H)⁺

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(br s,1H),8.95(d,J＝2.3Hz,1H),8.79(br s,1H),8.49(br d,J＝7.3Hz,1H),8.31(br d,J＝1.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.49(s,1H),5.37-5.19(m,1H),5.15-4.89(m,1H),4.85-4.40(m,3H),4.05(s,1H),4.03-3.99(m,1H),3.83-3.71(m,1H),3.64-3.50(m,1H),3.27-3.12(m,1H),1.43(s,9H)。

1349D：5-(4-氨基-5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,TFA盐：将(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(95.3mg，0.161mmol)于TFA(1614μl)中的溶液在室温搅拌55分钟。真空移除过量的TFA，接着与醚共蒸发两次。将粗产物悬浮于醚中，用超声波处理2分钟，通过过滤收集，用醚冲洗且真空干燥，得到呈茶色固体状的5-(4-氨基-5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,TFA盐(127.6mg，0.211mmol，约100％产率)。

MS ESI m/z 491.2/492.2(M+H)⁺

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(br s,1H),9.52-9.28(m,1H),9.13-9.01(m,1H),8.96(d,J＝2.2Hz,1H),8.79(d,J＝2.2Hz,1H),8.60(br d,J＝7.6Hz,1H),8.36(br s,1H),8.10(s,1H),7.62-7.35(m,1H),5.51-5.30(m,1H),5.23-4.97(m,2H),4.91-4.76(m,1H),4.68-4.39(m,2H),4.05(s,3H),3.80-3.47(m,3H),3.34-3.06(m,1H)。

1349：将5-(4-氨基-5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,TFA盐(15.0mg，0.025mmol)、(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(4.3mg，0.027mmol)、BOP(13.17mg，0.030mmol)和三乙胺(13.8μl，0.099mmol)于DMF(248μl)中的溶液在室温搅拌2.5小时。反应混合物用甲醇稀释，且经由25mm针筒过滤器用0.45微米尼龙膜过滤。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：在19％B保持0分钟，19-59％B历时20分钟，随后在100％B保持6分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到5-[4-氨基-5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3R,4S)-4-氟-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(8.8mg，11.8μmol，47％)。

MS ESI m/z 631.2/633.3(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.59(br s,1H),8.95(br s,1H),8.81(br d,J＝2.9Hz,1H),8.56-8.37(m,1H),8.17(br s,1H),8.08(s,1H),7.53-7.40(m,1H),5.42-5.16(m,1H),5.02-4.80(m,2H),4.75-4.59(m,2H),4.52(br t,J＝9.1Hz,1H),4.41-4.28(m,1H),4.07(s,3H),4.00-3.90(m,1H),3.85-3.72(m,1H),3.66-3.54(m,1H),3.47-3.32(m,1H),1.56(s,3H)。

实施例1350：5-[4-氨基-5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

将5-(4-氨基-5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,TFA盐(15.0mg，0.025mmol)、3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(3.72mg，0.027mmol)、BOP(13.17mg，0.030mmol)和三乙胺(13.84μl，0.099mmol)于DMF(248μl)中的溶液在室温搅拌2.5小时。反应混合物用甲醇稀释，且经由25mm针筒过滤器用0.45微米尼龙膜过滤。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：在21％B保持0分钟，21-61％B历时20分钟，随后在100％B保持6分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到5-[4-氨基-5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(9.3mg，12.9μmol，52％产率)。

MS ESI m/z 609.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.59(br s,1H),8.94(d,J＝2.3Hz,1H),8.81(dd,J＝19.9,2.3Hz,1H),8.45(br t,J＝8.6Hz,1H),8.16(br s,1H),8.08(s,1H),7.52-7.39(m,1H),5.52-5.19(m,1H),5.03-4.53(m,3H),4.07/4.08(s,3H一起),4.00-3.94(m,1H),3.90-3.85(m,1H),3.80(br s,1H),3.75-3.69(m,1H),3.47-3.38(m,1H),3.32-3.22(m,1H),3.20-3.10(m,1H),3.00-2.69(m,4H)。

实施例1351：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(1R)-1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

如实施例31中所详述进行制备。

MS ESI m/z 543.4(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98-8.88(m,2H),8.61(s,1H),8.15(s,1H),7.94(brd,J＝5.8Hz,1H),7.73(br s,1H),7.61(s,1H),7.46(br t,J＝9.3Hz,1H),5.41(quin,J＝7.2Hz,1H),4.03(s,3H),1.48(br d,J＝7.0Hz,3H)。

实施例1352：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-2-甲氧基-N-[(2-苯氧基苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺

如实施例31中所详述进行制备。

MS ESI m/z 535.5(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝2.3Hz,1H),8.74(d,J＝2.3Hz,1H),8.68(br t,J＝5.7Hz,1H),8.13(s,1H),7.53(s,1H),7.46(br d,J＝7.4Hz,1H),7.36(br t,J＝7.9Hz,2H),7.29(br t,J＝7.2Hz,1H),7.17(br t,J＝7.4Hz,1H),7.09(br t,J＝7.3Hz,1H),6.98(br d,J＝7.9Hz,2H),6.89(br d,J＝8.0Hz,1H),4.55(br d,J＝5.9Hz,2H),3.99(s,3H)。

实施例1353：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-(3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

在1打兰小瓶中，将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(20mg，0.046mmol)与3-甲基茚-1-酮(16.64mg，0.114mmol，2.5当量)合并于MeOH(0.300mL)和AcOH(0.075mL)的混合物中。向混合物中添加硼烷-2-甲吡啶复合物(19.48mg，0.182mmol，4当量)。将混合物加热至50℃且搅拌过夜。过滤粗混合物，且经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱＝XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A＝5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B＝95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度＝39-79％B历时25分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率＝20mL/min；柱温度＝25℃。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈两种非对映异构体混合物形式的期望产物(12.7mg，49％产率)。

MS ESI m/z 570.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.80(br s,1H),8.74(br d,J＝6.4Hz,1H),8.68(br s,1H),8.04(s,1H),7.50-7.40(m,2H),7.40-7.26(m,3H),5.43(br s,0.5H),5.36-5.30(m,0.5H),5.05-4.93(m,1H),4.87-4.67(m,1H),4.43-4.34(m,1H),3.99(br s,3H),3.77-3.57(m,2H),3.48-3.31(m,1H),3.17-3.09(m,1H),2.72(m,1H),1.65-1.53(m,1H),1.34-1.27(m,3H)。

表50.表50中的化合物以类似于实施例1353中详述的方法的方式制备。在通过粗反应混合物的分析型LCMS观测到至期望产物的转化较低或不完全的一些情况下，向粗混合物中添加另外的酮或醛起始物质(另外2.5当量)和/或另外的硼烷-2-甲吡啶复合物(另外4当量)，且进一步将所得混合物加热至55℃后保持过夜，以改善反应结果。大部分情况得到两种或更多种非对映异构体的混合物作为最终产物。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目，取决于醛或酮起始物质的立体化学且基于制备型HPLC结果，这些非对映异构体可为单一非对映异构体或两种或更多种非对映异构体的混合物。该表中在邻近氟化碳原子的碳原子上含有仲游离醇部分的产物是酮部分在反应期间额外还原成仲醇的结果。对于各实施例，使用具有匹配固定相柱的两个分析型LCMS注射来确定最终纯度。在每一情况下指定所用方法。如制备方法部分中所描述的方法1至6。

实施例1405：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-(3-羟基-2,3-二甲基丁-2-基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

在0.2至0.5mL微波反应容器中，合并5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(10mg，0.023mmol)与2,2,3,3-四甲基环氧乙烷(0.25mL，1.949mmol)。随后添加蒸馏水(150μL)。在微波反应器中将混合物加热至175℃后保持3.5小时。使混合物恢复至室温，且经由氮气流浓缩。将残余物溶解于2mL DMF中。过滤粗物质且经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱＝XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A＝5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B＝95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度＝28-68％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率＝20mL/min；柱温度＝25℃。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到标题物质(1.3mg，10％产率)。

MS ESI m/z 540.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.91(d,J＝2.1Hz,1H),8.87(d,J＝2.1Hz,1H),8.42-8.35(m,1H),8.17(s,1H),7.62(s,1H),5.16(br s,0.5H),5.05(br s,0.5H),4.44-4.33(m,1H),4.05(s,3H),3.40(br d,J＝12.5Hz,1H),3.27-3.02(m,2H),2.73(br t,J＝8.5Hz,1H),1.14(s,6H),1.00(br s,3H),0.98(br s,3H)。

表51.表51中的化合物以类似于实施例1405中详述的方法的方式制备。在大部分情况下，反应在170至175℃经30分钟或更少时间进行完全。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目，取决于环氧化物起始物质的立体化学且基于制备型HPLC结果，这些非对映异构体可为单一非对映异构体或两种或更多种非对映异构体的混合物。对于各实施例，使用具有匹配固定相柱的两个分析型LCMS注射来确定最终纯度。在每一情况下指定所用方法。如制备方法部分中所描述的方法1至6。

实施例1416：(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸甲酯

在1打兰小瓶中，将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(15mg，0.034mmol)与DIPEA(0.018mL，0.102mmol)合并于DMF(0.3mL)中。将混合物用氯甲酸甲酯(3.17μL，3.87mg，0.041mmol)处理，且在室温搅拌过夜。过滤粗混合物，且经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱＝XBridgeC18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A＝5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B＝95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度＝21-61％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率＝20mL/min；柱温度＝25℃。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到期望产物(9.4mg，55％产率)。

MS ESI m/z 498.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.92(s,1H),8.77(s,1H),8.52(br d,J＝7.3Hz,1H),8.18(s,1H),7.62(s,1H),5.36-5.17(m,1H),4.77-4.63(m,1H),4.04(s,3H),3.84-3.72(m,2H),3.70-3.64(m,1H),3.61(s,3H),3.39-3.23(m,1H)。

实施例1417：(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸2,2,3,3-四氟环丁酯

在1打兰小瓶中，将碳酸N,N'-二琥珀酰亚胺酯(87mg，0.341mmol)、2,2,3,3-四氟环丁醇(0.049mL，0.478mmol)和DIPEA(0.179mL，1.024mmol)合并于乙腈(0.15mL)和DCM(0.15mL)的混合物中。在室温搅拌混合物过夜。混合物随后用5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(30mg，0.068mmol)处理，且在室温搅拌过夜。经由氮气流将混合物浓缩成残余物，将其再溶解于2mL DMF中并过滤。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱＝XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A＝5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B＝95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度＝33-73％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率＝20mL/min；柱温度＝25℃。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥。使用SFC手性色谱以如下条件进一步纯化物质：仪器＝Waters 100Prep SFC；柱＝手性AS，250mm×30mm，5μm颗粒；流动相＝80％CO₂/20％MeOH+0.1％DEA；流动速率＝100mL/min。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到期望产物(1.8mg，3.0mmol，4％产率)。

MS ESI m/z 610.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.93(d,J＝2.1Hz,1H),8.84-8.72(m,1H),8.54(br dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),8.18(s,1H),7.62(s,1H),5.44-5.24(m,2H),4.90-4.68(m,1H),4.05(s,3H),3.95-3.64(m,3H),3.40-3.14(m,1H),2.96-2.76(m,1H)。

实施例1418：(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸(R)-1-羟基-4-甲基戊-2-基酯

在1打兰小瓶中，将碳酸N,N'-二琥珀酰亚胺酯(43.7mg，0.171mmol)和(R)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-甲基戊-2-醇(55.5mg，0.239mmol)和DIPEA(0.060mL，0.341mmol)合并于乙腈(0.15mL)和DCM(0.15mL)的混合物中。在室温搅拌混合物过夜。随后用5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(15mg，0.034mmol)处理反应混合物，且在室温搅拌所得混合物过夜。经由氮气流将混合物浓缩成残余物，且用TBAF(1.0M于THF中)(0.341mL，0.341mmol)处理残余物。搅拌混合物过夜。用MeOH稀释混合物并过滤。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱＝XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A＝5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B＝95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度＝30-70％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率＝20mL/min；柱温度＝25℃。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到期望产物(4.5mg，23％产率)。

MS ESI m/z 610.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.93(s,1H),8.79(br s,1H),8.50(d,J＝7.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.62(s,1H),5.33(br s,0.5H),5.22(br s,0.5H),4.76-4.62(m,3H),4.05(s,3H),3.84-3.57(m,3H),3.42(br t,J＝5.2Hz,2H),1.69-1.54(m,1H),1.52-1.42(m,1H),1.41-1.34(m,1H),0.96-0.84(m,7H)。

表52.表52中的化合物以类似于实施例1416或实施例1418或实施例1418中详述的方法的方式制备。一些实施例由中性胺起始物质制备，而其他实施例使用呈TFA盐形式的胺起始物质。据此调整各反应中使用的DIPEA的量。在一些情况下，通过LCMS观测到，在反应期间形成非期望副产物，其中质量离子片段表明非期望副产物分子中存在两个新形成的氨基甲酸酯部分。在这些情况下，经由氮气流将粗反应混合物浓缩成残余物，将其再溶解于甲醇(1mL)中，且随后用过量的碳酸钾(大约100至200mg)处理所得混合物，并且在搅拌下加热至45℃后保持过夜。该处理有效破坏非期望副产物，且在水处理和制备型HPLC纯化后得到标题化合物。表中含有游离脂族羟基的实施例通过实施例1428中详述的类似方法制备。除非另外指出，否则表中的实施例为单一非对映异构体。在非对映异构体通过反相制备型HPLC或通过与实施例1427中所描述类似的进一步SFC手性色谱分离时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。对于各实施例，使用具有匹配固定相柱的两个分析型LCMS注射来确定最终纯度。在每一情况下指定所用方法。如制备方法部分中所描述的方法1至6。

实施例1460：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R4S)-4-氟-1-(异丙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

用异丙基磺酰氯(5.75μl，0.051mmol)处理5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(15mg，0.034mmol)和许尼希碱(0.018mL，0.102mmol)于DMF(0.5mL)中的混合物。在室温搅拌混合物过夜。过滤混合物。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱＝XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A＝5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B＝95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度＝18-58％B历时25分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率＝20mL/min；柱温度＝25℃。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到期望产物(11.5mg，43％产率)。

MS ESI m/z 546.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.93(d,J＝2.4Hz,1H),8.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.53(d,J＝7.3Hz,1H),8.18(s,1H),7.61(s,1H),5.36(br s,0.5H),5.26(br s,0.5H),4.82-4.69(m,1H),4.05(s,3H),3.83-3.63(m,3H),3.50-3.38(m,2H),1.27(d,J＝6.7Hz,6H)。

表53表53中的化合物以类似于实施例1460中详述的方法的方式制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。对于各实施例，使用具有匹配固定相柱的两个分析型LCMS注射来确定最终纯度。在每一情况下指定所用方法。如制备方法部分中所描述的方法1至6。

表54.表54中的化合物以类似于实施例1416或1417中详述的方法的方式制备，不同之处为使用5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,4TFA代替5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺。在这些反应中，用额外的DIPEA补偿起始物质中的4TFA当量。在一些情况下，通过LCMS观测到，在反应期间形成非期望副产物，其中质量离子片段表明非期望副产物分子中存在两个新形成的氨基甲酸酯部分。在这些情况下，经由氮气流将粗反应混合物浓缩成残余物，将其再溶解于甲醇(1mL)中，且随后用过量的碳酸钾(大约100至200mg)处理所得混合物，并且在搅拌下加热至45℃后保持过夜。该处理有效破坏非期望副产物，且在水处理和制备型HPLC纯化后得到标题化合物。除非另外指出，否则表中的实施例为单一非对映异构体。在非对映异构体通过反相制备型HPLC或通过与实施例1417中所描述类似的进一步SFC手性色谱分离时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。对于各实施例，使用具有匹配固定相柱的以下分析型LCMS注射中的两者来确定最终纯度。在每一情况下指定所用方法。如制备方法部分中所描述的方法1至6。

表55.表55中的化合物以类似于实施例1460中详述的方法的方式制备，不同之处为使用5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,4TFA代替5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺。在这些反应中，用额外的DIPEA补偿起始物质中的4TFA当量。除非另外指出，否则表中的实施例为单一非对映异构体。在非对映异构体通过反相制备型HPLC或通过与实施例1417中所描述类似的进一步SFC手性色谱分离时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。对于各实施例，使用具有匹配固定相柱的分析型LCMS注射来确定最终纯度。在每一情况下指定所用方法。如制备方法部分中所描述的方法1至6。

实施例1545和1546：N-((3R,4S)-1-(2-氨基-2-(三氟甲基)戊酰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰胺,异构体1和异构体2。

将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(40mg，0.091mmol)、2-氨基-2-(三氟甲基)戊酸(20.23mg，0.109mmol)、BOP(50.3mg，0.114mmol)和许尼希碱(47.7μl，0.273mmol)于DMF(910μl)中的混合物在室温搅拌36小时。混合物用额外的2-氨基-2-(三氟甲基)戊酸(40.5mg，0.220mmol)、BOP(100mg，0.227mmol)和许尼希碱(100μl，0.550mmol)处理并在室温搅拌3小时。粗混合物通过反相制备型HPLC纯化(Waters Sunfire C18，30×150mm，5微米，溶剂A＝95％H₂O、5％乙腈、10mM乙酸铵；溶剂B＝95％乙腈、5％H₂O、10mM乙酸铵；50mL/min，梯度0-100％B历时20分钟，在100％B保持4分钟)。合并产物级分且真空浓缩，得到白色粉末状异构体混合物(35.4mg，64％产率)。个别异构体通过SFC手性色谱分离(方法详情：柱＝Chiralpak IA制备型柱，30×250mm，5μm粒度；流动相＝40％(0.1％DEA)MeOH/CO₂，150巴；温度＝35℃；流动速率＝70.0mL/min持续30分钟；在254nm下监测UV；注射量＝0.5ml约17mg/mL的2:1MeOH:CHCl₃(约35mg通过堆栈式注射纯化))。

实施例1545：分离作为第一洗脱异构体的灰白色固体(9.1mg，16％产率)。

MS ESI m/z 607.3(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.93(s,1H),8.79(br d,J＝13.4Hz,1H),8.59-8.47(m,1H),8.18(s,1H),7.63(s,1H),5.37-5.17(m,1H),4.75-4.36(m,2H),4.18-4.00(m,4H),3.91-3.59(m,2H),3.48-3.34(m,1H),3.34-3.28(m,3H),1.93-1.84(m,1H),1.65(td,J＝13.1,4.6Hz,1H),1.51-1.39(m,1H),1.35-1.26(m,1H),0.94-0.86(m,3H)。

实施例1546：分离作为第二洗脱异构体的灰白色固体(15.2mg，27％产率)。

MS ESI m/z 607.3(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.93(d,J＝2.3Hz,1H),8.79(br s,1H),8.58-8.46(m,1H),8.18(s,1H),7.63(s,1H),5.36-5.17(m,1H),4.85-4.54(m,2H),4.05(s,3H),4.02-3.66(m,2H),3.58-3.37(m,2H),2.96-2.89(m,1H),2.06-1.89(m,1H),1.68-1.55(m,1H),1.46-1.32(m,1H),1.24(br s,1H),0.93-0.84(m,3H)。

实施例1547：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-(3-羟基-3-(三氟甲基)环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

标题化合物通过与实施例27的方法类似的方法制备。该物质以非对映异构体的混合物形式分离(14.2mg，69％产率)。

MS ESI m/z 606.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.93(d,J＝2.4Hz,1H),8.79(dd,J＝18.0,2.4Hz,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.18(s,1H),7.62(s,1H),6.60(s,1H),5.38-5.32(m,0.5H),5.27-5.21(m,0.5H),4.81-4.60(m,1H),4.05(d,J＝5.2Hz,3H),3.96-3.88(m,1H),3.85-3.66(m,2H),3.42-3.34(m,1H),3.30-3.24(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.65-2.55(m,2H),2.43-2.34(m,2H)。

实施例1548：(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-(甲氧基-d3)烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯

将5-(4-氨基-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-(甲氧基-d3)烟酰胺,4TFA(0.030g，0.032mmol)和许尼希碱(0.039mL，0.225mmol)于DMF(0.5mL)中的混合物用氯甲酸2,2,2-三氟乙酯(7.82mg，0.048mmol)处理。在室温搅拌混合物过夜。过滤混合物，且经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱＝XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A＝5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B＝95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度＝31-71％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率＝20mL/min；柱温度＝25℃。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱＝XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A＝5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B＝95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度＝30-70％B历时15分钟，随后在100％B保持5分钟；流动速率＝20mL/min；柱温度＝25℃。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到标题化合物(8.8mg，28％产率)。

MS ESI m/z 606.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.91(s,1H),8.71(s,1H),8.52(br d,J＝7.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.23(br s,1H),5.37-5.22(m,1H),4.81-4.68(m,3H),4.26-4.16(m,2H),4.06-3.67(m,6H),3.40-3.31(m,2H)。

中间体1：7-溴-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

将N-((4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-N,N-二乙基乙铵(100mg，0.306mmol)、吡咯烷(43.5mg，0.611mmol)和许尼希碱(0.107mL，0.611mmol)于乙腈(3mL)中的混合物在100℃加热16小时。形成澄清黄色溶液。反应混合物用EtOAc稀释。有机层用水洗涤且经MgSO₄干燥。过滤并浓缩有机层，得到呈茶色固体状的7-溴-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(65mg，0.219mmol，72％产率)。

MS ESI m/z 296.1(M+H)⁺。

中间体2：1-(4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)乙-1-酮

A.1-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)乙-1-酮：向4-氨基-N-甲氧基-N-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺(100mg，0.452mmol)于四氢呋喃(3mL)中的混合物中添加溴化甲基镁(0.226mL，0.678mmol)，且在室温搅拌混合物16小时并用EtOAc稀释。有机层用水洗涤且经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用0-40％EtOAc/己烷洗脱，得到呈黄色固体状的1-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)乙-1-酮(42mg，0.238mmol，53％产率)。

MS ESI m/z 177.3(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.08-7.94(m,1H),7.57-7.48(m,1H),7.18-7.12(m,1H),2.62(s,3H)。

B.向1-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)乙-1-酮(800mg，4.54mmol)于DCM(50mL)中的混合物中添加NBS(970mg，5.45mmol)，且在室温搅拌混合物2小时。用EtOAc稀释混合物。有机层用饱和NaHCO₃和水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体状的1-(4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)乙-1-酮(900mg，3.53mmol，78％产率)。

MS ESI m/z 256.8(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.19-8.07(m,1H),7.24-7.19(m,1H),2.63(s,3H)。

中间体3：7-溴-5-(二氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

A.4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲醛：将(4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇(400mg，1.646mmol)、戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘烷(838mg，1.975mmol)于CH₂Cl₂(10mL)中的混合物在室温搅拌2小时。用EtOAc稀释混合物。有机层用饱和NaHCO₃水溶液、30％NaS₂O₃和水洗涤。有机物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用40％EtOAc/己烷洗脱，得到呈灰白色固体状的4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲醛(350mg，1.452mmol，88％产率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.75(s,1H),8.21(s,1H),7.26(s,1H)。

B.将4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲醛(50mg，0.207mmol)和DAST(0.137mL，1.037mmol)于CH₂Cl₂(2mL)中的混合物在室温搅拌3天。浓缩混合物且用EtOAc稀释。用NaHCO₃和水洗涤有机层。有机物经MgSO₄干燥且通过硅胶色谱纯化，用40％EtOAc/己烷洗脱，得到呈白色固体状的7-溴-5-(二氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(21mg，0.080mmol，39％产率)。

MS ESI m/z 264.9(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.19-8.12(m,1H),7.07-6.71(m,2H)。

中间体4：7-溴-5-(二氟甲氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

A.4-甲基苯磺酸4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基酯：将4-甲基苯磺酸4-羟基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基酯(2.5g，8.19mmol)(WO 2006007468)、POCl₃(1.145mL，12.28mmol)和许尼希碱(1.716mL，9.83mmol)于PhCH₃(20mL)中的混合物在回流下加热16小时。浓缩反应混合物，将其冷却至0℃且用EtOAc稀释。有机层用NaHCO₃、水洗涤且经MgSO₄干燥。过滤并浓缩，得到呈黄色固体状的4-甲基苯磺酸4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基酯(2.3g，7.10mmol，87％产率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.23-8.09(m,1H),7.85-7.76(m,2H),7.75-7.62(m,1H),7.38-7.31(m,2H),6.86-6.66(m,1H),2.52-2.44(m,3H)

B.4-甲基苯磺酸7-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基酯：将4-甲基苯磺酸4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基酯(2.2g，6.80mmol)、NBS(1.451g，8.15mmol)和TFA(0.052ml，0.680mmol)于THF中的混合物在室温搅拌16小时。用EtOAc稀释混合物。用饱和NaHCO₃和水洗涤有机层。有机物经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物，其通过硅胶色谱纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到呈白色固体状的4-甲基苯磺酸7-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基酯(2.1g，5.22mmol，77％产率)。

MS ESI m/z 403.7(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.30-8.28(m,1H),7.83-7.74(m,2H),7.41-7.35(m,2H),6.93-6.89(m,1H),2.51-2.48(m,3H)。

C.4-甲基苯磺酸4-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基酯：将双(4-甲氧基苯甲基)胺(153mg，0.596mmol)、4-甲基苯磺酸7-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基酯(200mg，0.497mmol)和许尼希碱(0.174mL，0.993mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物在室温搅拌24小时。浓缩反应混合物，且通过硅胶色谱纯化残余物，用20％EtOAc/己烷洗脱，以分离呈白色固体状的4-甲基苯磺酸4-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基酯(100mg，0.160mmol，32％产率)。

MS ESI m/z 625.0(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06-8.04(m,1H),7.71-7.63(m,2H),7.33-7.27(m,2H),7.11-6.97(m,4H),6.87-6.74(m,4H),6.35-6.30(m,1H),4.77-4.74(m,4H),3.83(s,6H),2.52-2.45(m,3H)。

D.4-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-醇：将4-甲基苯磺酸4-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基酯(250mg，0.401mmol)和0.5M甲醇钠(3.21mL，1.604mmol)于THF(2mL)中的混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取。有机层经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用0-100％EtOAc/己烷洗脱，得到呈淡黄色固体状的4-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-醇(150mg，0.320mmol，80％产率)。

MS ESI m/z 468.9(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02-7.89(m,1H),7.20-7.12(m,4H),6.96-6.82(m,4H),6.35-6.17(m,1H),4.97-4.81(m,4H),3.89-3.75(m,6H)。

E.7-溴-5-(二氟甲氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺：将4-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-醇(130mg，0.277mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(141mg，0.692mmol)和DBU(0.104mL，0.692mmol)于DMF(1mL)中的混合物在70℃加热16小时。反应混合物用EtOAc稀释。有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到油状物，其通过硅胶色谱纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到呈灰白色固体状的7-溴-5-(二氟甲氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(120mg，0.231mmol，83％产率)。

MS ESI m/z 520.9(M+H)⁺。

F.将7-溴-5-(二氟甲氧基)-N,N-双(4-甲氧基苯甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(140mg，0.270mmol)于TFA(2mL)中的混合物在回流下加热16小时。浓缩反应混合物。向残余物中添加5mL NaHCO₃，且用EtOAc萃取水层。有机层用水洗涤且经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈灰白色固体状的7-溴-5-(二氟甲氧基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(70mg，0.251mmol，93％产率)。

MS ESI m/z 278.6(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.81(m,1H),7.32-6.91(m,1H),6.83-6.57(m,1H)。

中间体5：4-甲基苯磺酸4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基酯

将4-甲基苯磺酸7-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基酯(140mg，0.348mmol)和氢氧化铵(0.135mL，3.48mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物在室温搅拌16小时。浓缩混合物，得到呈白色固体状的4-甲基苯磺酸4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基酯(130mg，0.339mmol，98％产率)。

MS ESI m/z 382.7(M+H)⁺。

实施例1549：5-{4-氨基-5-[(吡咯烷-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

1549A：(3R,4S)-3-(5-溴-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将(3R,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(220mg，1.077mmol)、5-溴-2-甲氧基烟酸(250mg，1.077mmol)、许尼希碱(0.565mL，3.23mmol)和BOP(572mg，1.293mmol)于DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌5小时。用EtOAc稀释混合物。用稀HCl、饱和NaHCO₃和水洗涤有机层。有机层经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到油状物，其随后用50％EtOAc/己烷纯化，得到呈固体状的(3R,4S)-3-(5-溴-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.39g，0.932mmol，87％产率)。

MS ESI m/z 440.0,442.0(M+Na)。

1549B：5-溴-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,2TFA盐：将(3R,4S)-3-(5-溴-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.39g，0.932mmol)和TFA(0.718mL，9.32mmol)于CH₂Cl₂(5mL)中的混合物在室温搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到呈灰色油状物的5-溴-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,2TFA盐(0.39g，0.902mmol，97％产率)。

MS ESI m/z 317.9,319.9(M+H)⁺。

1549C.5-溴-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺：向5-溴-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,2TFA(2.5g，5.78mmol)于DMF(10mL)中的混合物中添加3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(0.945g，6.94mmol)、BOP(3.07g，6.94mmol)和许尼希碱(3.03mL，17.35mmol)。在室温搅拌混合物2小时。随后用20mL饱和NaHCO₃水溶液稀释混合物。过滤所形成的白色沉淀，且用水、稀HCl和水洗涤。干燥白色固体，得到呈白色固体状的5-溴-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(2.3g，5.27mmol，91％产率)。

MS ESI m/z 437.8(M+H)⁺。

1549：将5-溴-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(25mg，0.057mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(17.46mg，0.069mmol)和乙酸钾(16.87mg，0.172mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(4.68mg，5.73μmol)，且将反应物脱气并用N₂回填。在100℃加热反应混合物6小时。在冷却至室温之后，添加磷酸三钾(0.086mL，0.172mmol)、7-溴-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(16.97mg，0.057mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(4.68mg，5.73μmol)，且将反应物脱气并用N₂回填。随后再加热6小时。将反应物冷却至室温，过滤且经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：在7％B保持0分钟，7-47％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(20.3mg，0.034mmol，60％产率)。

MS ESI m/z 573.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.06-8.84(m,1H),8.84-8.67(m,1H),8.63-8.46(m,1H),8.12-7.96(m,1H),7.36-7.28(m,1H),5.45-5.13(m,1H),4.97-4.52(m,3H),4.12-4.01(m,3H),3.99-3.04(m,9H),2.89-2.65(m,4H),2.13-1.95(m,2H),1.95-1.76(m,2H)。

实施例1550：5-[4-氨基-5-({2-氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3R,4S)-4-氟-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

1550A.5-溴-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺：将5-溴-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,2TFA(1g，2.314mmol)、(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(0.439g，2.78mmol)、许尼希碱(1.212mL，6.94mmol)和BOP(1.228g，2.78mmol)于DMF(10mL)中的混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物中添加水，且过滤所得白色沉淀并用水洗涤。干燥固体，得到呈白色固体状的5-溴-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(0.9g，1.964mmol，85％产率)。

MS ESI m/z 459.7(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62-8.49(m,1H),8.49-8.44(m,1H),8.23-8.16(m,1H),7.17-7.00(m,1H),5.36-5.12(m,1H),4.72-4.54(m,1H),4.49-4.26(m,1H),4.09-3.66(m,5H),3.62-3.52(m,1H),1.62-1.50(m,3H)。

1550B.5-[4-氨基-5-({2-氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3R,4S)-4-氟-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺：通过实施例1549中详述的方法进行制备。

MS ESI(m/z)621.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03-8.88(m,1H),8.78-8.66(m,1H),8.64-8.43(m,1H),8.12-8.00(m,1H),7.35-7.28(m,1H),5.38-5.16(m,1H),4.76-4.56(m,3H),4.55-4.26(m,1H),4.20-4.09(m,2H),4.09-3.32(m,8H),2.27-2.08(m,4H),1.84-1.69(m,2H),1.59-1.45(m,3H)。

实施例1551：5-(4-氨基-5-{[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-[(3R,4S)-4-氟-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

1551A.N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺：将5-溴-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(440mg，0.960mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(293mg，1.152mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物脱气并用N₂回填。向混合物中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物，且将反应物脱气并用N₂回填。在100℃加热反应物16小时。将混合物冷却至室温且用EtOAc稀释。有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈棕色固体状的N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺(450mg，0.891mmol，93％产率)。

MS ESI m/z 423.8(M+H)⁺。

1551.将N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺(25mg，0.049mmol)、磷酸三钾(0.074mL，0.148mmol)和7-溴-5-((3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(18.02mg，0.049mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂回填。向混合物中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(4.04mg，4.95μmol)，且将反应物脱气并用N₂回填。在100℃加热反应物16小时，随后将其冷却至室温。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在25％B保持0分钟，25-65％B历时25分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-((3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(8.9mg，0.013mmol，27％产率)。

MS ESI m/z 663.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95-8.83(m,1H),8.80-8.71(m,1H),8.59-8.48(m,1H),7.90-7.82(m,1H),7.26-7.15(m,1H),7.10-6.93(m,1H),5.38-5.16(m,1H),4.77-4.57(m,1H),4.54-4.26(m,1H),4.07-3.98(m,3H),3.97-3.01(m,6H),2.87-2.75(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.49-2.40(m,1H),2.17-2.01(m,1H),1.89-1.73(m,1H),1.61-1.44(m,3H)。

实施例1552：5-(4-氨基-5-{[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-[(3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

1552A.N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺：将5-溴-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(1g，2.292mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.699g，2.75mmol)和乙酸钾(0.675g，6.88mmol)于二噁烷(15mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加PdCl₂(dppf)-二氯甲烷加合物(0.187g，0.229mmol)，且将反应物脱气并用N₂回填。在100℃加热反应物16小时。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc稀释。有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用EtOAc且随后用10％MeOH/EtOAc洗脱，得到呈淡棕色固体状的N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺(0.7g，1.448mmol，63％产率)。

MS ESI m/z 401.9(M+H)⁺

1552：将N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺(25mg，0.052mmol)、7-溴-5-((3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(21.73mg，0.062mmol)和磷酸三钾(0.078mL，0.155mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(4.22mg，5.17μmol)，且将反应物脱气并用N₂回填。随后在100℃加热反应物16小时，且将其冷却至室温。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在23％B保持0分钟，23-63％B历时25分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-((3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(8.5mg，0.014mmol，26％产率)。

MS ESI m/z 627.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98-8.87(m,1H),8.83-8.71(m,1H),8.59-8.38(m,1H),7.94-7.85(m,1H),7.14-7.03(m,1H),5.47-5.17(m,1H),4.94-4.55(m,1H),4.09-4.00(m,3H),4.01-3.02(m,12H),2.90-2.66(m,4H)。

实施例1553：(3R,4S)-3-(5-{4-氨基-5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-2-甲氧基吡啶-3-酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯

1553A.(3R,4S)-3-(5-溴-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯：将5-溴-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,2TFA(250mg，0.46mmol)、氯甲酸2,2,2-三氟乙酯(113mg，0.694mmol)、许尼希碱(0.101mL，0.578mmol)于DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌24小时。随后用水稀释混合物。过滤所得沉淀且用水洗涤。随后干燥，得到固体，其通过硅胶色谱纯化，用0-100％EtOAc/己烷洗脱，得到呈灰白色固体状的(3R,4S)-3-(5-溴-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯(250mg，0.563mmol，97％产率)。

MS ESI m/z 443.8(M+H)⁺。

1553B.(3S,4R)-3-氟-4-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰氨基)吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯：将(3R,4S)-3-(5-溴-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯(250mg，0.563mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(172mg，0.675mmol)和乙酸钾(166mg，1.689mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加PdCl₂(dppf)-二氯甲烷加合物(46.0mg，0.056mmol)，且将反应物脱气并用N₂回填。在100℃加热反应物16小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释且用水洗涤。有机层经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用EtOAc至10％MeOH/EtOAc洗脱，得到呈淡棕色固体状的(3S,4R)-3-氟-4-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰氨基)吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯(200mg，0.407mmol，73％产率)。

MS ESI m/z 409.9(M+H)⁺。

1553：将(3S,4R)-3-氟-4-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰氨基)吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯(30mg，0.061mmol)、7-溴-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(21.14mg，0.061mmol)和磷酸三钾(0.092mL，0.183mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(4.99mg，6.11μmol)，且将反应物脱气并用N₂回填。在100℃加热反应物16小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridgeC18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：在22％B保持0分钟，22-52％B历时25分钟，随后在100％B保持5分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈灰白色固体状的(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯(17.2mg，0.0272mmol，45％产率)。

MS ESI m/z 631.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.06-8.86(m,1H),8.78-8.66(m,1H),8.60-8.42(m,1H),8.19-8.04(m,1H),7.33-7.23(m,1H),5.48-5.13(m,1H),4.87-4.64(m,3H),4.15-4.01(m,3H),3.99-3.19(m,10H),2.35-1.98(m,4H)。

实施例1554：5-{4-氨基-5-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3R,4S)-4-氟-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

1554A：(3R,4S)-3-(5-溴-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将(3R,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(220mg，1.077mmol)、5-溴-2-甲氧基烟酸(250mg，1.077mmol)、许尼希碱(0.565mL，3.23mmol)和BOP(572mg，1.293mmol)于DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌5小时。反应混合物用EtOAc稀释。用稀HCl、饱和NaHCO₃和水洗涤有机层。有机层随后经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到油状物，其用50％EtOAc/己烷纯化，得到呈固体状的(3R,4S)-3-(5-溴-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.39g，0.932mmol，87％产率)。

MS ESI m/z 440.0,442.0(M+Na)。

1554B.(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将(3R,4S)-3-(5-溴-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.359mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(109mg，0.430mmol)和乙酸钾(106mg，1.076mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(29.3mg，0.036mmol)，且将反应物脱气并用N₂回填。在100℃加热反应物6小时。在冷却至室温之后，添加磷酸三钾(0.538mL，1.076mmol)、5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(101mg，0.359mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(29.3mg，0.036mmol)，且将反应物脱气并用N₂回填。加热反应物6小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释且用水洗涤。有机层经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体，其通过硅胶色谱纯化，用50％EtOAc/己烷洗脱，得到呈白色固体状的(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.277mmol，77％产率)。

MS ESI m/z 541.1(M+H)。

1554C：5-(4-氨基-5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,3TFA盐：将(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.277mmol)于TFA(1mL，12.98mmol)中的混合物在室温搅拌1小时。浓缩反应混合物，得到呈棕色固体状的5-(4-氨基-5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,3TFA(150mg，0.192mmol，69％产率)。

MS ESI m/z 441.0(M+H)⁺。

1554：将5-(4-氨基-5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,3TFA(25mg，0.037mmol)、(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(8.55mg，0.054mmol)、许尼希碱(0.024mL，0.135mmol)和BOP(23.93mg，0.054mmol)于DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌2小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在19％B保持0分钟，19-59％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，以分离呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(8.4mg，0.014mmol，32％产率)。

MS ESI m/z 581.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03-8.87(m,1H),8.83-8.64(m,1H),8.61-8.43(m,1H),8.00-7.84(m,1H),7.30-6.89(m,2H),5.45-5.10(m,1H),4.81-4.57(m,1H),4.55-4.26(m,1H),4.09-3.47(m,6H),3.47-3.01(m,6H),2.19-1.95(m,2H),1.66-1.45(m,3H)。

实施例1555：(3R,4S)-3-(5-{4-氨基-5-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-2-甲氧基吡啶-3-酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯

将5-(4-氨基-5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,3TFA盐(25mg，0.032mmol)、氯甲酸2,2,2-三氟乙酯(11.07mg，0.068mmol)、许尼希碱(9.91μl，0.057mmol)于DMF(0.5mL)中的混合物在室温搅拌24小时。浓缩混合物。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridgeC18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在26％B保持0分钟，26-66％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，以分离呈白色固体状的(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯(3.3mg，5.32μmol，9％产率)。

MS ESI m/z 567.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04-8.82(m,1H),8.82-8.70(m,1H),8.60-8.35(m,1H),7.92-7.83(m,1H),7.08-6.86(m,1H),5.46-5.12(m,1H),4.92-4.54(m,3H),4.10-3.97(m,3H),3.96-3.53(m,6H),3.28-3.04(m,4H),2.13-2.00(m,2H)。

实施例1556：5-{4-氨基-5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3R,4S)-4-氟-1-[4,4,4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰基]吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

1556A.(3S,4R)-3-氟-4-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将(3R,4S)-3-(5-溴-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.837mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(255mg，1.004mmol)和乙酸钾(246mg，2.51mmol)于二噁烷(15mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(68.3mg，0.084mmol)，且将反应物脱气并用N₂回填。在100℃加热反应物16小时。将混合物冷却至室温且用EtOAc稀释。有机层用水洗涤且经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈棕色固体状的(3S,4R)-3-氟-4-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(320mg，0.688mmol，82％产率)。

MS ESI m/z 327.7(M+H)⁺(硼酸酯在LCMS中水解)。

1556B.(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将7-溴-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(238mg，0.688mmol)、(3S,4R)-3-氟-4-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(320mg，0.688mmol)和磷酸三钾(1.032mL，2.063mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(56.2mg，0.069mmol)，且将反应物脱气并用N₂回填。在100℃加热反应物16小时。将混合物冷却至室温且用EtOAc稀释。有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用50％至100％EtOAc/己烷洗脱，以分离得到呈灰白色固体状的(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.232mmol，34％产率)。

MS ESI m/z 605.2(M+H)⁺。

1556C.5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,3TFA盐：将(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.232mmol)和TFA(178μl，2.315mmol)的混合物在室温搅拌1小时。随后浓缩混合物，得到呈棕色固体状的5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,3TFA盐(170mg，0.201mmol，87％产率)。

MS ESI m/z 505.0(M+H)⁺。

1556：将5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,3TFA(25mg，0.030mmol)、3,3-双(三氟甲基)-3-羟基丙酸(6.68mg，0.030mmol)、许尼希碱(0.015mL，0.089mmol)和BOP(15.67mg，0.035mmol)于DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌2小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：在16％B保持0分钟，16-56％B历时23分钟，随后在100％B保持6分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(14.5mg，0.020mmol，69％产率)。

MS ESI m/z 713.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98-8.87(m,2H),8.82-8.69(m,1H),8.65-8.49(m,1H),8.05-7.94(m,1H),7.27-7.22(m,2H),5.51-5.20(m,1H),5.02-4.61(m,1H),4.27-3.26(m,17H),3.09-3.05(m,2H)。

实施例1557：5-{4-氨基-5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3R,4S)-1-[(1S)-2,2-二氟环丙烷羰基]-4-氟吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

5-(4-氨基-5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(2,2-二氟环丙烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(18.5mg，0.032mmol)通过Waters 100制备型SFC以如下条件分离：柱：手性AD，250mm×30mm，5μm颗粒；流动相60％CO₂、40％IPA+0.1％DEA；流动速率：100mL/min。通过MS和UV信号触发级分收集。合并第一洗脱峰并干燥，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-((S)-2,2-二氟环丙烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(5.6mg，29.1％)。

MS ESI m/z 581.4(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99-8.80(m,2H),8.79-8.69(m,1H),8.62-8.44(m,1H),7.93-7.83(m,1H),7.15-6.99(m,1H),5.50-5.12(m,1H),4.94-4.59(m,1H),,4.35-3.14(m,12H),3.12-2.93(m,1H),2.08-1.70(m,2H)。

实施例1558：5-{4-氨基-5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3R,4S)-1-[(1R)-2,2-二氟环丙烷羰基]-4-氟吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

5-(4-氨基-5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(2,2-二氟环丙烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(18.5mg，0.032mmol)通过Waters 100制备型SFC以如下条件分离：柱：手性AD，250mm×30mm，5μm颗粒；流动相60％CO₂、40％IPA+0.1％DEA；流动速率：100mL/min。通过MS和UV信号触发级分收集。合并第二洗脱峰并干燥，得到呈白色固体状的5-{4-氨基-5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3R,4S)-1-[(1R)-2,2-二氟环丙烷羰基]-4-氟吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(5.9mg，31.2％)。环丙烷处的绝对立体化学未知。

MS ESI m/z 581.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.02-8.86(m,1H),8.85-8.70(m,1H),8.63-8.43(m,1H),7.96-7.85(m,1H),7.15-6.95(m,1H),5.49-5.23(m,1H),4.96-4.60(m,1H),4.23-3.56(m,11H),3.55-3.40(m,1H),3.39-3.25(m,1H),3.06-2.82(m,1H),2.05-1.77(m,2H)。

实施例1559：5-{4-氨基-5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3R,4S)-1-[(1S)-2,2-二氟环丙烷羰基]-4-氟吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(2,2-二氟环丙烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(27.5mmol，0.045mmol)通过Waters 100制备型SFC以如下条件分离：柱：手性AJ，250mm×30mm，5μm颗粒；流动相80％CO₂、20％MeOH+0.1％DEA；流动速率：100mL/min。通过MS和UV信号触发级分收集。合并第一洗脱峰并干燥，得到呈白色固体状的5-{4-氨基-5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3R,4S)-1-[(1S)-2,2-二氟环丙烷羰基]-4-氟吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(9.2mg，32.2％)。

MS ESI m/z 609.3(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.38-9.10(m,1H),8.95-8.86(m,1H),8.79-8.70(m,1H),8.62-8.46(m,1H),7.94-7.81(m,1H),7.72-7.40(m,1H),7.09-6.97(m,1H),5.45-5.18(m,1H),4.94-4.62(m,1H),4.33-4.10(m,1H),4.07-3.98(m,3H),3.98-3.89(m,1H),3.89-3.55(m,3H),3.32-3.12(m,1H),3.11-2.95(m,1H),2.73-2.55(m,4H),2.10-1.75(m,6H)。

实施例1560：5-{4-氨基-5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3R,4S)-1-[(1R)-2,2-二氟环丙烷羰基]-4-氟吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(2,2-二氟环丙烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(27.5mmol，0.045mmol)通过Waters 100制备型SFC以如下条件分离：柱：手性AJ，250mm×30mm，5μm颗粒；流动相80％CO₂、20％MeOH+0.1％DEA；流动速率：100mL/min。通过MS和UV信号触发级分收集。合并第二洗脱峰并干燥，得到呈白色固体状的5-{4-氨基-5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3R,4S)-1-[(1R)-2,2-二氟环丙烷羰基]-4-氟吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(9.2mg，33.1％)。

MS ESI m/z 609.4(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.42-9.06(m,1H),8.97-8.88(m,1H),8.85-8.72(m,1H),8.62-8.47(m,1H),7.94-7.85(m,1H),7.79-7.46(m,1H),7.12-6.97(m,1H),5.45-5.22(m,1H),4.90-4.64(m,1H),4.14-3.99(m,4H),3.94-3.84(m,1H),3.84-3.78(m,2H),3.78-3.59(m,1H),3.06-2.84(m,1H),3.30-3.16(m,1H),2.72-2.60(m,4H),2.09-1.82(m,6H)。

实施例1561：(3R,4S)-3-(5-{4-氨基-5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-3-氟-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

1561A.(3R,4S)-3-(5-溴-3-氟-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将(3R,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(324mg，1.588mmol)、5-溴-3-氟-2-甲基苯甲酸(370mg，1.588mmol)、许尼希碱(832μl，4.76mmol)和BOP(843mg，1.905mmol)于DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌2小时。随后用EtOAc稀释混合物。有机层用稀HCl、饱和NaHCO₃和水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到油状物。随后通过硅胶色谱纯化油状物，用0-30％EtOAc/己烷洗脱，得到呈白色固体状的(3R,4S)-3-(5-溴-3-氟-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(530mg，1.264mmol，80％产率)。

MS ESI m/z 442.9(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38-7.29(m,2h),6.27-5.94(m,1h),5.29-5.05(m,1h),4.89-4.56(m,1H),4.10-3.93(m,1H),3.89-3.52(m,2H),3.28-3.13(m,1H),2.34-2.26(m,3H),1.50(s,9H)。

1561：将(3R,4S)-3-(5-溴-3-氟-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.239mmol)、乙酸钾(70.2mg，0.716mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(72.7mg，0.286mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(19.05mg，0.024mmol)，且将反应物脱气并用N₂回填。在100℃加热反应物16小时。将反应混合物冷却至室温，且添加磷酸三钾(0.358mL，0.716mmol)、7-溴-5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(76mg，0.239mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(19.05mg，0.024mmol)。将反应混合物脱气并用N₂回填。在回流下加热16小时之后，将反应混合物冷却至室温且用EtOAc稀释。有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用0-50％EtOAc/己烷洗脱，得到呈棕色固体状的(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(55mg，0.095mmol，40％产率)。

MS ESI m/z 578.2(M+H)⁺

10mg上述物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在33％B保持0分钟，33-73％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(9.4mg，93％产率)。

MS ESI m/z 578.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.84-8.68(m,1H),8.13-8.04(m,1H),7.98-7.89(m,1H),7.87-7.72(m,1H),7.19-7.03(m,1H),5.36-5.15(m,1H),4.71-4.43(m,1H),4.06-3.96(m,2H),3.78-3.13(m,8H),2.31-2.23(m,3H),1.49-1.39(m,9H)。

实施例1562：5-{4-氨基-5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺

1562A.5-(4-氨基-5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺,2TFA盐：

将(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.078mmol)和TFA(0.1ml，1.298mmol)于CH₂Cl₂(2mL)中的混合物在室温搅拌1小时。浓缩混合物，得到呈棕色固体状的5-(4-氨基-5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺,2TFA(45mg，0.064mmol，82％产率)。

MS ESI m/z 478.1(M+H)⁺。

1562：将5-(4-氨基-5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺,2TFA(15mg，0.021mmol)、2,2-二氟环丁烷-1-甲酸(2.89mg，0.021mmol)、许尼希碱(0.013mL，0.076mmol)和BOP(13.46mg，0.030mmol)于DMF(0.5mL)中的混合物在室温搅拌2小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在20％B保持0分钟，20-60％B历时25分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-3-氟-2-甲基苯甲酰胺(10.2mg，0.017mmol，81％产率)。

MS ESI m/z 596.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.89-8.72(m,1H),8.13-8.03(m,1H),8.01-7.90(m,1H),7.90-7.80(m,1H),7.18-7.08(m,1H),5.43-5.19(m,1H),4.82-4.46(m,1H),4.13-3.98(m,2H),3.96-3.05(m,9H),2.94-2.67(m,4H),2.33-2.22(m,3H)。

实施例1563：5-{4-氨基-5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-3-氟-N-[(3R,4S)-4-氟-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-3-基]-2-甲基苯甲酰胺

该物质通过实施例1562中详述的方法进行制备。

MS ESI m/z 618.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.85-8.69(m,1H),8.14-8.05(m,1H),8.00-7.90(m,1H),7.89-7.79(m,1H),7.20-7.12(m,1H),7.10-7.02(m,1H),5.39-5.17(m,1H),4.70-4.52(m,1H),4.46-4.22(m,1H),4.11-3.98(m,2H),3.98-3.27(m,6H),3.20-3.11(m,1H),2.33-2.24(m,3H),1.60-1.48(m,3H)。

实施例1564：5-{4-氨基-5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3R,4S)-1-(2,2-二氟环丙烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺：

该物质通过实施例1562中详述的方法进行制备。

MS ESI m/z 582.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95-8.72(m,1H),8.14-8.03(m,1H),8.00-7.91(m,1H),7.90-7.80(m,1H),7.24-7.08(m,1H),5.49-5.17(m,1H),4.88-4.51(m,1H),4.36-4.07(m,1H),4.07-3.97(m,2H),3.97-3.24(m,7H),3.14-2.85(m,1H),2.33-2.23(m,3H),2.05-1.76(m,2H)。

实施例1565：5-{4-氨基-5-[(1Z)-1-(甲氧基亚氨基)乙基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3R,4S)-4-氟-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

将5-(5-乙酰基-4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(15mg，0.027mmol)和O-甲基羟胺(6.38mg，0.136mmol)于MeOH(0.32mL)中的混合物在室温搅拌16小时。随后浓缩混合物。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在21％B保持0分钟，21-61％B历时25分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，以分离呈白色固体状的5-(4-氨基-5-((Z)-1-(甲氧基亚氨基)乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(7mg，0.012mmol，44％产率)。

MS ESI m/z 583.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.63-9.48(m,1H),9.03-8.91(m,1H),8.82-8.66(m,1H),8.58-8.44(m,1H),8.18-8.06(m,1H),8.04-7.92(m,1H),7.62-7.48(m,1H),5.40-5.11(m,1H),4.80-4.57(m,1H),4.55-4.20(m,1H),4.10-4.00(m,3H),3.99-3.92(m,3H),3.92-3.12(m,3H),2.42-2.31(m,3H),1.62-1.48(m,3H)。

实施例1566：5-{4-氨基-5-环丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺：

1566A.5-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺：将5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(50mg，0.102mmol)和NBS(21.82mg，0.123mmol)于DCM(2mL)中的混合物在室温搅拌2小时。随后用水稀释混合物，且用EtOAc萃取水层。有机层用NaHCO₃和水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩，且用硅胶色谱纯化，用100％EtOAc至10％MeOH/EtOAc洗脱，以分离期望产物5-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(20mg，0.035mmol，34％产率)。

MS ESI m/z 570.0(M+H)⁺。

1566：将环丙基硼酸(18.14mg，0.211mmol)、5-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(20mg，0.035mmol)和磷酸三钾(0.070mL，0.141mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂回填。向该混合物中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(5.75mg，7.04μmol)，且将反应物脱气并用N₂回填。在100℃加热反应物16小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在24％B保持0分钟，24-64％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，以分离呈白色固体状的5-(4-氨基-5-环丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(2.2mg，3.63μmol，10％产率)。

MS ESI m/z 530.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98-8.89(m,1H),8.84-8.67(m,1H),8.53-8.41(m,1H),7.92-7.79(m,1H),6.93-6.73(m,1H),5.54-5.14(m,1H),4.93-4.52(m,1H),4.08-3.99(m,3H),3.99-2.97(m,5H),2.90-2.71(m,4H),2.34-2.21(m,1H),1.03-0.92(m,2H),0.78-0.63(m,2H)。

实施例1567：5-{4-氨基-5-环丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3R,4S)-4-氟-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

1567A.5-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺：将5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(230mg，0.450mmol)和NBS(96mg，0.540mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在室温搅拌2小时。混合物随后用水稀释且用EtOAc萃取。有机层用NaHCO₃、水洗涤且经MgSO₄干燥。过滤后，浓缩滤液且用硅胶色谱纯化，用100％EtOAc至10％MeOH/EtOAc洗脱，以分离期望产物5-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(200mg，0.339mmol，75％产率)。

MS ESI m/z 591.9(M+H)⁺。

1567将三环己基膦(1.188mg，4.23μmol)、环丙基硼酸(18.19mg，0.212mmol)和5-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(25mg，0.042mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加Pd(OAc)₂(0.475mg，2.117μmol)，且将反应物脱气并用N₂回填。在100℃加热反应物16小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridgeC18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：在11％B保持0分钟，11-51％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，以分离呈白色固体状的5-(4-氨基-5-环丙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(13.4mg，0.023mmol，54％产率)。

MS ESI m/z 552.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95-8.89(m,1H),8.80-8.68(m,1H),8.58-8.45(m,1H),7.97-7.89(m,1H),6.96-6.89(m,1H),5.38-5.17(m,1H),4.78-4.58(m,1H),4.46(brs,1H),4.09-3.98(m,3H),3.98-3.28(m,3H),2.32-2.17(m,1H),1.57-1.45(m,3H),1.03-0.95(m,2H),0.81-0.63(m,2H)。

实施例1568：5-[4-氨基-5-(5-氰基吡啶-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3R,4S)-4-氟-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

将(5-氰基吡啶-3-基)硼酸(6.26mg，0.042mmol)、5-(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(25mg，0.042mmol)和Na₂CO₃(0.064mL，0.127mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加四(三苯基膦)钯(0)(4.89mg，4.23μmol)，且将反应物脱气并用N₂回填。在100℃加热反应物16小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在15％B保持0分钟，15-55％B历时25分钟，随后在100％B保持7分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，以分离呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(5-氰基吡啶-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(5.1mg，8.19μmol，19％产率)。

MS ESI m/z 614.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05-8.93(m,3H),8.90-8.80(m,1H),8.63-8.48(m,1H),8.44-8.37(m,1H),8.18-8.08(m,1H),7.51-7.40(m,1H),7.13-7.01(m,1H),5.43-5.14(m,1H),4.83-4.55(m,1H),4.55-4.23(m,1H),4.13-4.02(m,3H),4.02-3.11(m,3H),1.61-1.50(m,3H)。

实施例1569：5-{4-氨基-5-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3R,4S)-4-氟-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

1569A.5-(4-氨基-5-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺：将5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(70mg，0.137mmol)和NIS(30.8mg，0.137mmol)于四氢呋喃(1mL)中的混合物在室温搅拌2小时。混合物随后用水稀释且用EtOAc萃取。有机层用NaHCO₃、水洗涤且经MgSO₄干燥。浓缩滤液且用硅胶色谱纯化，用100％EtOAc至10％MeOH/EtOAc洗脱，以分离期望产物5-(4-氨基-5-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(75mg，0.118mmol，86％产率)。

MS ESI m/z 638.0(M+H)⁺。

1569：将5-(4-氨基-5-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(30mg，0.047mmol)和二氰基锌(11.05mg，0.094mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物用真空和氮气充分脱气(3次)。向混合物中添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(4.31mg，4.71μmol)、[1,1'双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(6.89mg，9.41μmol)和锌(0.923mg，0.014mmol)。将黄色不匀相溶液脱气(3次)，浸没于150℃的油浴中，并搅拌5小时。浓缩反应混合物。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在14％B保持0分钟，14-54％B历时22分钟，随后在100％B保持6分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-氰基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(3.8mg，6.43μmol，14％产率)。

MS ESI m/z 537.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92-8.86(m,1H),8.77-8.71(m,1H),8.61-8.46(m,1H),8.25-8.14(m,1H),7.78-7.70(m,1H),5.39-5.19(m,1H),4.79-4.59(m,1H),4.55-4.25(m,1H),4.15-4.02(m,3H),4.01-3.31(m,3H),3.22-3.13(m,1H),1.63-1.48(m,3H)。

实施例1570：5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺

1570A.(3R,4S)-3-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酸(1g，4.02mmol)、(3R,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.820g，4.02mmol)、许尼希碱(2.104mL，12.05mmol)和BOP(2.131g，4.82mmol)于DMF(10mL)中的混合物在室温搅拌2小时。添加水且过滤所得白色沉淀且用水洗涤。干燥固体，得到呈白色固体状的(3R,4S)-3-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g，2.297mmol，57％产率)。

MS ESI m/z 459.7(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44-8.24(m,1H),8.10-7.82(m,1H),7.43-7.28(m,1H),5.36-5.09(m,1H),4.78-4.43(m,1H),4.03-3.87(m,3H),3.79-3.07(m,4H),1.51-1.35(m,9H)。

1570B.(3S,4R)-3-氟-4-(4-氟-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将(3R,4S)-3-(5-溴-4-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(800mg，1.838mmol)、乙酸钾(541mg，5.51mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(607mg，2.389mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加PdCl₂(dppf)-二氯甲烷加合物(150mg，0.184mmol)，且将混合物脱气并用N₂回填。在100℃加热反应物16小时。随后将反应物冷却至室温且用EtOAc稀释。有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用0-50％EtOAc/己烷洗脱，得到呈灰白色固体状的(3S,4R)-3-氟-4-(4-氟-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.244mmol，68％产率)。

MS ESI m/z 446.0(M+H)⁺。

1570C.(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将(3S,4R)-3-氟-4-(4-氟-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.352mmol)、7-溴-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(122mg，0.352mmol)和磷酸三钾(0.529mL，1.057mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加PdCl₂(dppf)-二氯甲烷加合物(28.8mg，0.035mmol)，且将混合物脱气并用N₂回填。在100℃加热反应物16小时。随后用EtOAc稀释反应物。有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用0-100％EtOAc/己烷洗脱，得到呈灰白色固体状的(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.241mmol，69％产率)。

MS ESI m/z 622.3(M+H)⁺。

1570D.5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺,2TFA：将(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.241mmol)于TFA(2mL)中的混合物在室温搅拌1小时。随后浓缩混合物，得到呈棕色固体状的5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺,2TFA(150mg，0.200mmol，83％产率)。

MS ESI m/z 555.1(M+H)⁺。

1570：将5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺,2TFA(23mg，0.031mmol)、(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(4.85mg，0.031mmol)、BOP(13.57mg，0.031mmol)和许尼希碱(0.021mL，0.123mmol)于DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌2小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在25％B保持0分钟，25-65％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，以分离呈白色固体状的5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(8.8mg，0.013mmol，43％产率)。

MS ESI m/z 662.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.43-9.05(m,1H),8.51-8.22(m,2H),7.88-7.77(m,1H),7.73-7.35(m,1H),7.32-7.18(m,1H),6.84-6.76(m,1H),5.36-5.16(m,1H),4.81-4.54(m,1H),4.54-4.24(m,1H),4.15-3.50(m,9H),2.73-2.56(m,4H),2.14-1.94(m,4H),1.61-1.44(m,3H)。

实施例1571：5-{4-氨基-5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3R,4S)-4-氟-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]吡咯烷-3-基]-2-甲基苯甲酰胺

1571A.(3R,4S)-3-(5-溴-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将(3R,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g，4.90mmol)、5-溴-2-甲基苯甲酸(1.053g，4.90mmol)、许尼希碱(2.57mL，14.69mmol)和BOP(2.60g，5.88mmol)于DMF(10mL)中的混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物中添加水。过滤所得沉淀且用水洗涤。干燥沉淀，得到呈白色固体状的(3R,4S)-3-(5-溴-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.8g，4.49mmol，92％产率)。

MS ESI m/z 424.8(M+Na)。

1571B.(3S,4R)-3-氟-4-(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将(3R,4S)-3-(5-溴-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.246mmol)、乙酸钾(0.367g，3.74mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.411g，1.620mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加PdCl₂(dppf)-二氯甲烷加合物(0.102g，0.125mmol)，且将反应混合物脱气并用N₂回填。在100℃加热反应物16小时。反应物随后用EtOAc稀释，且用水洗涤。有机层经MgSO₄干燥且浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用0-50％EtOAc/己烷洗脱，得到呈灰白色固体状的(3S,4R)-3-氟-4-(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.115mmol，90％产率)。

MS ESI m/z 471.1(M+H)⁺。

1571C.(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将(3S,4R)-3-氟-4-(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.446mmol)、7-溴-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(154mg，0.446mmol)和磷酸三钾(0.669mL，1.338mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加PdCl₂(dppf)-二氯甲烷加合物(36.4mg，0.045mmol)，且将反应混合物脱气并用N₂回填。在100℃加热反应混合物16小时。随后用EtOAc稀释反应混合物。有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用0-100％EtOAc/己烷洗脱，得到呈灰白色固体状的(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.238mmol，53％产率)。

MS ESI m/z 588.3(M+H)⁺。

1571D.5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺,2TFA：将(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.238mmol)于TFA(1mL)中的混合物在室温搅拌2小时。随后浓缩混合物，得到呈棕色油状物的5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺,2TFA(150mg，0.210mmol，88％产率)。

MS ESI m/z 488.1(M+H)⁺。

1571：将5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺,2TFA(20mg，0.028mmol)、(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(4.42mg，0.028mmol)、BOP(14.83mg，0.034mmol)和许尼希碱(0.020mL，0.112mmol)于DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌2小时。添加几滴氢氧化铵，且在室温继续搅拌16小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在32％B保持0分钟，32-72％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺(10.6mg，0.017mmol，59％产率)。

MS ESI m/z 628.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.47-8.99(m,1H),8.84-8.52(m,1H),8.16-8.04(m,1H),8.02-7.94(m,1H),7.94-7.84(m,1H),7.76-7.42(m,1H),7.43-7.25(m,1H),7.14-6.82(m,2H),5.45-5.09(m,1H),4.74-4.45(m,1H),4.46-4.18(m,1H),4.10-3.15(m,5H),2.70-2.58(m,4H),2.44-2.26(m,3H),2.15-1.93(m,4H),1.65-1.41(m,3H)。

实施例1572：5-{4-氨基-5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3R,4S)-1-[(1S)-2,2-二氟环丙烷羰基]-4-氟吡咯烷-3-基]-2-甲基苯甲酰胺

5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(2,2-二氟环丙烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺(9mg，0.015mmol)通过Waters 100制备型SFC以如下条件分离：柱：手性IC，250mm×21mm，5μm颗粒；流动相60％CO₂、40％IPA-ACN，50-50+0.1％DEA；流动速率：60mL/min。通过MS和UV信号触发级分收集。合并第一洗脱峰并干燥，得到呈白色固体状的5-{4-氨基-5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3R,4S)-1-[(1S)-2,2-二氟环丙烷羰基]-4-氟吡咯烷-3-基]-2-甲基苯甲酰胺(2.7mg，29％产率)。

MS ESI m/z 592.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.47-9.04(m,1H),8.81-8.51(m,1H),8.09-8.00(m,1H),8.00-7.92(m,1H),7.92-7.73(m,1H),7.70-7.39(m,1H),7.39-7.26(m,1H),7.09-6.87(m,1H),5.52-5.08(m,1H),4.92-4.50(m,1H),4.35-4.06(m,1H),4.02-3.56(m,6H),3.13-2.98(m,1H),2.74-2.58(m,4H),2.45-2.31(m,3H),2.11-1.72(m,6H)。

实施例1573：5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-((R)-2,2-二氟环丙烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺

5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(2,2-二氟环丙烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺(9mg，0.015mmol)通过Waters 100制备型SFC以如下条件分离：柱：手性IC，250mm×21mm，5μm颗粒；流动相60％CO₂、40％IPA-ACN，50-50+0.1％DEA；流动速率：60mL/min。通过MS和UV信号触发级分收集。合并第二洗脱峰并干燥，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-((R)-2,2-二氟环丙烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺(3mg，33％产率)。

MS ESI m/z 592.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.47-9.04(m,1H),8.81-8.51(m,1H),8.09-8.00(m,1H),8.00-7.92(m,1H),7.92-7.73(m,1H),7.70-7.39(m,1H),7.39-7.26(m,1H),7.09-6.87(m,1H),5.52-5.08(m,1H),4.92-4.50(m,1H),4.35-4.06(m,1H),4.02-3.56(m,6H),3.13-2.98(m,1H),2.74-2.58(m,4H),2.45-2.31(m,3H),2.11-1.72(m,6H)。

实施例1574：(3R,4S)-3-[5-(4-氨基-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基苯甲酰氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯

1574A.5-溴-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺,TFA盐：将(3R,4S)-3-(5-溴-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.748mmol)和TFA(288μl，3.74mmol)的混合物在室温搅拌2小时。随后浓缩混合物，得到呈棕色固体状的5-溴-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺,TFA盐(300mg，0.723mmol，97％产率)。

MS ESI m/z 300.8(M+H)⁺。

1574B.(3R,4S)-3-(5-溴-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯：将5-溴-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺,TFA(300mg，0.723mmol)、氯甲酸2,2,2-三氟乙酯(141mg，0.867mmol)和许尼希碱(0.252mL，1.445mmol)于DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌24小时。随后用水稀释混合物。过滤所得沉淀且用水洗涤。随后干燥，得到固体，其通过硅胶色谱纯化，用0-100％EtOAc/己烷洗脱，得到呈灰白色固体状的(3R,4S)-3-(5-溴-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯(250mg，0.585mmol，81％产率)。

MS ESI m/z 428.8(M+H)⁺。

1574C.(3S,4R)-3-氟-4-(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯：将(3R,4S)-3-(5-溴-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯(100mg，0.234mmol)、乙酸钾(68.9mg，0.702mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(77mg，0.304mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加PdCl₂(dppf)-二氯甲烷加合物(19.12mg，0.023mmol)，且将反应混合物脱气并用N₂回填。在100℃加热反应混合物16小时。混合物用EtOAc稀释，且用水洗涤。干燥并浓缩有机层。通过硅胶色谱纯化残余物，用0-100％EtOAc/己烷洗脱，得到呈灰白色固体状的(3S,4R)-3-氟-4-(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯(80mg，0.169mmol，72％产率)。

MS ESI m/z 475.1(M+H)⁺。

1574：将(3S,4R)-3-氟-4-(2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯(25mg，0.053mmol)、7-溴-5-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(19.94mg，0.053mmol)和磷酸三钾(0.079mL，0.158mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加PdCl₂(dppf)-二氯甲烷加合物(4.30mg，5.27μmol)，且将反应混合物脱气并用N₂回填。在100℃加热反应混合物16小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在34％B保持0分钟，34-74％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈灰白色固体状的(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯(9.2mg，0.013mmol，25％产率)。

MS ESI m/z 646.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.58-9.18(m,1H),8.70-8.60(m,1H),8.12-8.04(m,1H),8.01-7.92(m,1H),7.92-7.81(m,1H),7.78-7.46(m,1H),7.40-7.27(m,1H),7.04-6.91(m,1H),5.48-5.17(m,1H),4.83-4.50(m,4H),4.01-3.58(m,6H),3.16-2.94(m,2H),2.46-2.33(m,4H),2.19-2.02(m,2H),1.96-1.80(m,2H),1.54-1.37(m,2H)。

实施例1575：(3R,4S)-3-(5-{4-氨基-5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯

该物质通过实施例1574中详述的方法进行制备。

MS ESI m/z 614.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.79-8.60(m,1H),8.17-8.05(m,1H),8.05-7.89(m,2H),7.42-7.34(m,1H),7.28-7.16(m,1H),5.42-5.14(m,1H),4.86-4.50(m,3H),4.07-3.24(m,3H),2.44-2.35(m,3H),2.32-1.94(m,4H)。

实施例1576：(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-((1,1-二氧化硫吗啉代)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯

该物质通过实施例1574中详述的方法进行制备。

MS ESI m/z 628.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78-8.58(m,1H),8.20-7.86(m,3H),7.44-7.33(m,1H),7.16-7.11(m,1H),5.50-5.18(m,1H),4.90-4.57(m,3H),4.10-3.93(m,2H),3.88-3.55(m,3H),3.48-3.33(m,1H),3.28-3.18(m,4H),3.13-3.00(m,4H),2.42-2.32(m,3H)。

实施例1577：(3R,4S)-3-(5-{4-氨基-5-[(吗啉-4-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1，2，4]三嗪-7-基}-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸2，2，2-三氟乙酯

该物质通过实施例1574中详述的方法进行制备。

MS ESI m/z 580.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78-8.56(m,1H),8.12-7.98(m,2H),7.98-7.85(m,1H),7.43-7.34(m,1H),7.22-7.16(m,1H),5.45-5.14(m,1H),4.96-4.55(m,3H),4.11-3.55(m,6H),3.54-3.24(m,4H),2.44-2.33(m,3H),1.13-0.99(m,4H)。

实施例1578：5-{4-氨基-5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}-N-[(3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]-4-氟-2-甲基苯甲酰胺

1578A.5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯：将4-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(127mg，0.433mmol)、7-溴-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(150mg，0.433mmol)和磷酸三钾(0.650mL，1.300mmol)于二噁烷(4mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(35.4mg，0.043mmol)，且将反应物脱气并用N₂回填。在100℃加热反应物16小时，随后将其冷却至室温且用EtOAc稀释。有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，用0-100％EtOAc/己烷洗脱，得到呈灰白色固体状的5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(130mg，0.300mmol，69％产率)。

MS ESI m/z 434.1(M+H)⁺。

1578B.5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-甲基苯甲酸：将5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(130mg，0.300mmol)和NaOH(1.500mL，1.500mmol)于MeOH(5mL)中的混合物在回流下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，且使用1N HCl将其调整至pH 5。过滤所得白色沉淀且用水洗涤。随后干燥，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-甲基苯甲酸(118mg，0.281mmol，94％产率)。

MS ESI m/z 420.0(M+H)⁺。

1578C.(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-甲基苯甲酸(118mg，0.281mmol)、(3R,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(57.4mg，0.281mmol)、许尼希碱(0.147mL，0.844mmol)和BOP(149mg，0.338mmol)于DMF(10mL)中的混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物中添加水。过滤所得沉淀且用水洗涤。随后干燥，得到呈白色固体状的(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.248mmol，88％产率)。

MS ESI m/z 606.4(M+H)⁺。

1578D.5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺,2TFA：将(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-甲基苯甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.248mmol)于TFA(1mL，12.98mmol)中的混合物在室温搅拌1小时。随后浓缩混合物，得到呈棕色固体状的5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺,2TFA(180mg，0.245mmol，99％产率)。

MS ESI m/z 506.3(M+H)⁺。

1578：将5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺,2TFA盐(20mg，0.027mmol)、3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(3.71mg，0.027mmol)、BOP(14.47mg，0.033mmol)和许尼希碱(0.019mL，0.109mmol)于DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌2小时。添加几滴氢氧化铵，且在室温继续搅拌16小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在25％B保持0分钟，25-65％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-4-氟-2-甲基苯甲酰胺(9.6mg，0.015mmol，54％产率)。

MS ESI m/z 624.2(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.41-9.00(m,1H),8.73-8.56(m,1H),7.93-7.80(m,2H),7.74-7.38(m,1H),7.34-7.17(m,1H),6.90-6.76(m,1H),5.45-5.15(m,1H),4.80-4.43(m,1H),4.10-3.48(m,7H),3.23-3.06(m,1H),2.90-2.70(m,4H),2.70-2.59(m,3H),2.45-2.37(m,3H),2.13-1.96(m,4H)。

实施例1579：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[1-(2,2-二氟环丙烷羰基)-4-氟哌啶-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

1579A.3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯：将3-氨基-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(61.8mg，0.283mmol)、5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸(100mg，0.283mmol)、许尼希碱(0.148mL，0.849mmol)和BOP(150mg，0.340mmol)于DMF(2mL)中的混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物中添加水。过滤白色沉淀且用水洗涤。随后干燥，得到呈白色固体状的3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.253mmol，89％产率)。

MS ESI m/z 559.3(M+2Na)。

1579B.5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氟哌啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,2TFA：将3-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.253mmol)、TFA(0.5mL，6.49mmol)的混合物在室温搅拌1小时。随后浓缩混合物，得到呈棕色固体状的5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氟哌啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,2TFA盐(140mg，0.205mmol，81％产率)。MS ESI m/z 454.2(M+H)⁺。

1579：将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氟哌啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,2TFA(20mg，0.029mmol)、2,2-二氟环丙烷-1-甲酸(3.58mg，0.029mmol)、BOP(15.58mg，0.035mmol)和许尼希碱(0.021mL，0.117mmol)于DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌2小时。添加几滴氢氧化铵，且在室温搅拌16小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在23％B保持0分钟，23-63％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(2,2-二氟环丙烷-1-羰基)-4-氟哌啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(7.9mg，0.013mmol，46％产率)。产物以非对映异构体的混合物形式分离。

MS ESI m/z 558.1(M+H)⁺

使用方法2的LC/MS保留时间＝1.78分钟

实施例1580：5-[4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]-N-[(3S,4R)-4-氟-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]哌啶-3-基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺

将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氟哌啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,2TFA(20mg，0.029mmol)、(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(4.64mg，0.029mmol)、BOP(15.58mg，0.035mmol)和许尼希碱(0.021mL，0.117mmol)于DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌2小时。添加几滴氢氧化铵，且在室温搅拌混合物16小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：在23％B保持0分钟，23-63％B历时25分钟，随后在100％B保持5分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3S,4R)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(2.5mg，4.15μmol，14％产率)。任意指定哌啶的绝对立体化学。

MS ESI m/z 594.1(M+H)⁺

使用方法1的LC/MS保留时间＝2.48分钟

表56.表56中的中间体通过7-溴-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺中详述的方法制备。

表57.表57中的化合物通过实施例1549、1550、1551、1562和1563中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。

表58.表58中的化合物通过实施例1554和1556中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。使用如所指示的方法1、2、3或4确定LC/MS保留时间(RT)(以分钟为单位)。方法描述于制备方法部分中。

表59.表59中的化合物通过实施例1570中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。使用如所指示的方法1、2、3或4确定LC/MS保留时间(RT)(以分钟为单位)。方法描述于制备方法部分中。

表60.表60中的化合物通过实施例1571中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。使用如所指示的方法1、2、3或4确定LC/MS保留时间(RT)(以分钟为单位)。方法描述于制备方法部分中。

表61.表61中的化合物通过实施例1578中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。使用如所指示的方法1、2、3或4确定LC/MS保留时间(RT)(以分钟为单位)。方法描述于制备方法部分中。

表62.表57至61的所选实施例的NMR数据

表63.表63中的化合物通过实施例1579中详述的方法制备。产物以非对映异构体的混合物形式分离。

实施例1666：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(10mg，0.023mmol)、噻唑-5-甲酸(4.41mg，0.034mmol)、HATU(12.98mg，0.034mmol)和许尼希碱(15.90μl，0.091mmol)于DMF(228μl)中的混合物在室温搅拌12小时。通过制备型HPLC纯化粗反应混合物，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-(噻唑-5-羰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(5.7mg，0.011mmol，46％产率)。

MS ESI m/z 551.15(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.28(s,1H),8.92(s,1H),8.84-8.72(m,1H),8.60(brt,J＝7.6Hz,1H),8.41(br d,J＝14.3Hz,1H),8.17(br s,1H),7.61(br s,1H),5.51-5.17(m,1H),4.97-4.68(m,1H),4.25(br t,J＝9.5Hz,1H),4.05(br d,J＝9.8Hz,4H),3.97-3.82(m,1H)。

表64.表64中的化合物通过实施例1666中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。使用如所指示的方法1、2、3或4确定LC/MS保留时间(RT)(以分钟为单位)。方法描述于制备方法部分中。

实施例1682：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-(2-甲基-3-氧代丁-2-基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

将3-溴-3-甲基丁-2-酮(16.90mg，0.102mmol)、5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(15mg，0.034mmol)和碳酸钾(9.44mg，0.068mmol)于DMF(341μl)中的混合物在80℃加热12小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：在7％B保持0分钟，7-47％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到标题化合物(2.0mg，2.7mmol，8％产率)。

MS ESI m/z 524.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.00-8.87(m,1H),8.82(br d,J＝9.5Hz,1H),8.64-8.45(m,1H),8.17(s,1H),8.16-8.11(m,1H),7.80(br s,1H),7.68-7.59(m,1H),7.24(s,1H),7.14(s,1H),7.03(s,1H),5.49-5.24(m,1H),4.82-4.53(m,1H),4.15-3.95(m,3H)。

实施例1683：(E)-5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(乙氧基亚氨基)环戊基)-2-甲氧基烟酰胺

1683A：将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸(120mg，0.340mmol)、3-氨基环戊-1-酮,TFA盐(94mg，0.442mmol)、许尼希碱(237μl，1.359mmol)和BOP(188mg，0.425mmol)于DMF(1132μl)中的混合物在室温搅拌12小时。在Luna C18柱(10μM，30×100mm)上通过反相制备型HPLC纯化粗产物，用0-100％B(A：95％水/5％乙腈/10nM乙酸铵，B：5％水/95％乙腈/10mM乙酸铵)历时12分钟洗脱，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(3-氧代环戊基)烟酰胺(100mg，0.230mmol，68％产率)。

MS ESI m/z 435.2(M+H)⁺。

1683B：将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(3-氧代环戊基)烟酰胺(8mg，0.018mmol)和盐酸O-乙基羟胺(8.98mg，0.092mmol)于甲醇(61.4μl)中的混合物在75℃加热1小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在24％B保持0分钟，24-64％B历时25分钟，随后在100％B保持5分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到标题产物(3.3mg，0.69μmol，37％产率)。

MS ESI m/z 478.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.90(s,1H),8.66(s,1H),8.34(br d,J＝6.7Hz,1H),8.18(s,1H),7.61(s,1H),4.34(br d,J＝6.7Hz,1H),4.13-3.96(m,5H),3.32(br s,1H),2.69(br dd,J＝16.3,6.9Hz,1H),2.45-2.33(m,2H),2.19-1.98(m,1H),1.79(br dd,J＝12.4,7.5Hz,1H),1.20-1.11(m,3H)。

实施例1684：(E)-5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-((苯甲氧基)亚氨基)环戊基)-2-甲氧基烟酰胺

以与实施例1683相同的方式进行制备，得到标题产物(5.0mg，9.2μmol，52％产率)

ESI(m/z)540.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.90(s,1H),8.66(s,1H),8.34(br d,J＝6.7Hz,1H),8.17(s,1H),7.61(s,1H),7.42-7.25(m,5H),5.03(s,2H),4.43-4.30(m,1H),4.00(s,3H),2.67(br d,J＝6.1Hz,2H),2.47-2.39(m,2H),2.14-1.98(m,1H),1.88-1.67(m,1H)。

实施例1685：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(5-苯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-甲氧基烟酰胺

将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸(10mg，0.028mmol)、BOP(15.65mg，0.035mmol)、5-苯甲基-1,3,4-噁二唑-2-胺(5.95mg，0.034mmol)和许尼希碱(14.83μl，0.085mmol)于DMF(283μl)中的混合物在室温搅拌12小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在27％B保持0分钟，27-67％B历时20分钟，随后在100％B保持5分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到标题化合物(4mg，16.19μmol，22％产率)。

MS ESI m/z 511.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.06-8.96(m,1H),8.71(s,1H),8.24-8.07(m,1H),7.68-7.58(m,1H),7.43-7.24(m,5H),4.27(s,2H),4.10-3.92(m,4H)。

实施例1686：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(5-苯甲基噻唑-2-基)-2-甲氧基烟酰胺

以与实施例1685相同的方式进行制备，得到标题产物(6.0mg，11.4μmol，41％产率)。

MS ESI m/z 526.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.00(s,1H),8.74(s,1H),8.18(s,1H),7.65(s,1H),7.41-7.15(m,7H),4.14(s,2H),4.04(s,3H)。

实施例1687：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1SR,3RS)-3-(4-溴苯基)环戊基)-2-甲氧基烟酰胺

以与实施例1685相同的方式进行制备，得到标题产物(15mg，26.1μmol，62％产率)。

MS ESI m/z 575.0(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.90(s,1H),8.66(d,J＝2.1Hz,1H),8.36(br d,J＝7.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.62(s,1H),7.49(br d,J＝8.5Hz,2H),7.26(br d,J＝8.2Hz,2H),4.46(br d,J＝3.7Hz,1H),4.03(s,3H),2.30-1.90(m,4H),1.78-1.42(m,2H)。

实施例1688：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(3-苯基环戊基)烟酰胺

以与实施例1685相同的方式进行制备，得到标题产物(18mg，36.3μmol，86％产率)。

MS ESI m/z 497.15(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.90(s,1H),8.68(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),8.43-8.30(m,1H),8.18(s,1H),7.62(s,1H),7.39-7.27(m,4H),7.20(br d,J＝6.1Hz,1H),4.40(brs,1H),4.03(d,J＝4.6Hz,3H),3.27-3.18(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.23(br dd,J＝8.7,3.5Hz,1H),2.18-1.95(m,2H),1.80-1.60(m,3H)。

实施例1689：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(3-苯基环己基)烟酰胺

以与实施例1685相同的方式进行制备，得到标题产物(5.2mg，10.2μmol，36％产率)。

MS ESI m/z 511.15(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.00-8.85(m,1H),8.78-8.64(m,1H),8.40(br d,J＝7.3Hz,1H),8.22-8.13(m,2H),7.69-7.60(m,1H),7.38-7.24(m,4H),7.22-7.13(m,1H),4.29(br s,1H),4.09(s,1H),4.01(s,2H),3.97-3.90(m,1H),2.88(br s,1H),2.69(br t,J＝11.6Hz,1H),2.09-1.67(m,5H),1.57-1.32(m,3H)。

实施例1690：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-羟基-3-苯基环戊基)-2-甲氧基烟酰胺

以与实施例1685相同的方式进行制备，得到标题产物(11mg，21.5μmol，51％产率)。

MS ESI m/z 511.05(M-H)^-

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.97(br d,J＝8.5Hz,1H),8.93-8.85(m,2H),8.15(s,1H),7.57(s,1H),7.51(br d,J＝7.6Hz,2H),7.34(br t,J＝7.5Hz,2H),7.27-7.16(m,1H),5.46(s,1H),4.66(br d,J＝2.7Hz,1H),4.08(s,3H),3.58(br s,2H),2.31(br dd,J＝13.7,8.2Hz,2H),2.15-1.80(m,4H)。

实施例1691：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(3-苯基环庚基)烟酰胺

以与实施例1685相同的方式进行制备，得到标题产物(13mg，24.8μmol，59％产率)。

MS ESI m/z 525.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.88(br d,J＝4.6Hz,1H),8.66(dd,J＝6.3,2.3Hz,1H),8.29(br d,J＝7.6Hz,1H),8.20(br d,J＝7.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.59(d,J＝5.2Hz,1H),7.34-7.22(m,4H),7.20-7.12(m,1H),4.29(br s,1H),2.96(br t,J＝10.5Hz,1H),2.87-2.74(m,1H),2.20-1.43(m,11H)。

实施例1692：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-((1RS,3RS)-3-苯基环己基)烟酰胺

以与实施例1685相同的方式进行制备，得到标题产物(10mg，19.6μmol，47％产率)。

MS ESI m/z 509.2(M-H)^-

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.92(d,J＝2.1Hz,1H),8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(brd,J＝7.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.62(s,1H),7.36-7.24(m,4H),7.22-7.11(m,1H),4.30(brd,J＝3.1Hz,1H),4.10(s,3H),2.88(br t,J＝11.7Hz,1H),2.05-1.47(m,9H)。

实施例1693：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-((1SR,3RS)-3-苯基环己基)烟酰胺

以与实施例1685相同的方式进行制备，得到标题产物(8mg，15.7μmol，37％产率)。

MS ESI m/z 511.10(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.89(d,J＝2.1Hz,1H),8.68(d,J＝2.1Hz,1H),8.24-8.08(m,2H),7.60(s,1H),7.35-7.25(m,4H),7.23-7.14(m,1H),4.02(s,3H),2.69(br t,J＝12.2Hz,1H),2.12-1.76(m,4H),1.62-1.27(m,4H)。

实施例1694：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(1-苯基哌啶-3-基)烟酰胺

以与实施例1685相同的方式进行制备，得到标题产物(7mg，13.7μmol，33％产率)。

MS ESI m/z 512.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.91(d,J＝2.1Hz,1H),8.79(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(brd,J＝7.6Hz,1H),8.18(s,1H),7.61(s,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,2H),6.99(br d,J＝8.2Hz,2H),6.78(t,J＝7.2Hz,1H),4.09(br d,J＝3.7Hz,1H),4.01(s,3H),3.57(br d,J＝12.2Hz,1H),3.06-2.91(m,2H),1.99-1.75(m,2H),1.66(br t,J＝8.7Hz,2H)。

实施例1695：5-(4-氨基-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-((1SR,3RS)-3-苯基环己基)烟酰胺

以与实施例1685相同的方式进行制备，得到标题产物(6mg，10.4μmol，43％产率)。

MS ESI m/z 576.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.87(s,1H),8.65(s,1H),8.16(br d,J＝7.6Hz,1H),7.87(br s,1H),7.36-7.12(m,5H),7.02(s,1H),4.04-3.93(m,3H),3.81(s,2H),3.51(brd,J＝4.6Hz,3H),2.79-2.60(m,5H),2.10-1.74(m,8H),1.60-1.32(m,4H)。

实施例1696：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1SR,3RS)-3-(4-氟苯基)环己基)-2-甲氧基烟酰胺

以与实施例1685相同的方式进行制备，得到标题产物(15mg，28.4μmol，68％产率)。

MS ESI m/z 529.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.88(d,J＝1.8Hz,1H),8.67(d,J＝1.8Hz,1H),8.23-8.12(m,2H),7.59(s,1H),7.37-7.23(m,2H),7.12(br t,J＝8.7Hz,2H),4.01(s,3H),3.97-3.87(m,1H),2.77-2.66(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.87(br d,J＝12.5Hz,1H),1.77(br d,J＝12.5Hz,1H),1.58-1.29(m,4H)。

实施例1697：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-((1SR,2RS)-2-苯基环丙基)烟酰胺

以与实施例1685相同的方式进行制备，得到标题产物(15mg，32μmol，76％产率)。

MS ESI m/z 469.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.90(s,1H),8.69(s,1H),8.52(br d,J＝4.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.61(s,1H),7.35-7.26(m,2H),7.23-7.13(m,3H),4.03(s,3H),3.06(br d,J＝3.7Hz,1H),2.12(br s,1H),1.41-1.33(m,1H),1.31-1.20(m,1H)。

实施例1698：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1SR，3RS)-3-(4-氯苯基)环己基)-2-甲氧基烟酰胺

以与实施例1685相同的方式进行制备，得到标题产物(9mg，16.5μmol，39％产率)。

MS ESI m/z 545.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.86(s,1H),8.64(s,1H),8.20(br d,J＝8.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.56(s,1H),7.37-7.32(m,2H),7.31-7.25(m,2H),3.93(br d,J＝9.2Hz,1H),3.67-3.50(m,16H),2.75-2.63(m,2H),2.07-1.71(m,4H),1.56-1.30(m,4H)。

实施例1699：(2SR,4SR)-4-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

以与实施例1685相同的方式进行制备，得到标题产物(4.8mg，8.5μmol，39％产率)。

MS ESI m/z 566.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.97-8.83(m,1H),8.71(br s,1H),8.48(br d,J＝6.1Hz,1H),8.16(s,1H),7.59(s,1H),4.39(br d,J＝6.1Hz,1H),4.03(s,3H),3.90(br s,1H),3.76(br dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),3.53(br s,1H),3.44(br d,J＝8.2Hz,1H),3.29(s,2H),3.11(br d,J＝6.7Hz,1H),2.38(br d,J＝5.8Hz,1H),2.00-1.87(m,1H),1.41(s,9H)。

实施例1700：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3SR,5SR)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

将3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(5.47mg，0.040mmol)(用TFA处理(2S,4S)-4-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯而获得)、5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-((3S,5S)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)烟酰胺(17mg，0.037mmol)、BOP(20.19mg，0.046mmol)和许尼希碱(51.0μl，0.292mmol)于DMF(243μl)中的混合物在室温搅拌1小时，且通过HPLC纯化粗产物，得到呈白色固体状的5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3S,5S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(10mg，0.017mmol，46％产率)。

MS ESI m/z 584.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.89(br s,1H),8.73(br s,1H),8.68(br s,1H),8.56-8.45(m,1H),8.16(s,1H),7.59(s,1H),4.49(br d,J＝6.4Hz,1H),4.39(br d,J＝4.9Hz,1H),4.24(br s,1H),4.14(br d,J＝3.7Hz,1H),4.09-3.99(m,3H),3.93-3.80(m,1H),3.58(br d,J＝3.7Hz,1H),3.50-3.40(m,1H),3.35-3.23(m,3H),3.22-3.10(m,1H),2.75(br d,J＝17.7Hz,4H),2.43-2.32(m,1H),2.04-1.84(m,1H)。

实施例1701：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3S,5S)-5-((苯甲氧基)甲基)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

以与实施例1700相同的方式进行制备，得到标题产物(13mg，19.7μmol，48％产率)。

MS ESI m/z 660.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.00-8.82(m,1H),8.75-8.60(m,1H),8.54-8.40(m,1H),8.16(s,1H),7.59(s,1H),7.34-7.14(m,5H),4.56-4.45(m,3H),4.38(br s,1H),4.29(br s,1H),4.22-4.06(m,1H),4.02-3.93(m,3H),3.88(br dd,J＝16.8,6.4Hz,1H),3.73-3.65(m,1H),3.57(br d,J＝6.1Hz,1H),3.43-3.28(m,1H),3.24-3.12(m,1H),2.90-2.60(m,4H),2.45-2.33(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.92(br d,J＝8.5Hz,1H)。

实施例1702：5-(4-氨基-2-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

将N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺(17.50mg，0.035mmol)、7-溴-2-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(8mg，0.035mmol)、K₃PO₄(2M溶液，51.9μl，0.104mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用氮气回填。添加Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(2.83mg，3.46μmol)，且在100℃加热反应混合物16小时。通过HPLC纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的5-(4-氨基-2-氟吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(4mg，7.6mmol，22％产率)。

MS ESI m/z 530.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.92(br s,1H),8.73(br d,J＝5.2Hz,1H),8.54(br d,J＝7.0Hz,1H),8.49(br d,J＝5.2Hz,1H),8.39(br s,1H),7.68-7.54(m,1H),7.19-7.04(m,2H),5.34(br d,J＝9.8Hz,1H),5.23(br d,J＝11.0Hz,1H),4.79-4.59(m,1H),4.49(brt,J＝9.6Hz,1H),4.41-4.27(m,1H),4.04(br s,3H),3.99-3.70(m,2H),3.59(br t,J＝10.5Hz,1H),3.34(br d,J＝7.0Hz,1H),1.54(s,3H)。

实施例1703：5-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

1703A：将溴化N-((4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-N,N-二乙基乙铵(溴化物盐)(150mg，0.368mmol)、咪唑(75mg，1.105mmol)和许尼希碱(129μl，0.737mmol)于乙腈(2456μl)中的混合物在回流下加热24小时。过滤后，真空蒸发滤液。在Luna C18柱(10μM，30×100mm)上通过反相制备型HPLC纯化粗产物，用0-100％B(A：95％水/5％乙腈/10nM乙酸铵，B：5％水/95％乙腈/10mM乙酸铵)历时12分钟洗脱，得到呈白色固体状的5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(8mg，0.027mmol，7％产率)。

MS ESI(m/z)293.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.90(s,1H),7.71(s,1H),7.48(br d,J＝2.4Hz,2H),7.12(s,1H),6.88(s,1H),6.70(s,1H),5.50(s,2H)。

1703：将5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(7mg，0.024mmol)、N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酰胺(11.54mg，0.024mmol)、K₃PO₄(2M，35.8μl，0.072mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂回填。添加Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(1.950mg，2.388μmol)，且在100℃加热反应混合物16小时。通过HPLC纯化反应混合物，得到5-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(11mg，13.8mmol，58％产率)。

MS ESI m/z 570.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.04-8.98(m,1H),8.94(br s,1H),8.80-8.71(m,1H),8.51(br t,J＝8.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.73-7.59(m,3H),7.27(br s,1H),7.21(s,1H),7.17(br s,1H),7.07(br s,1H),5.80(s,2H),5.44-5.18(m,1H),4.89-4.57(m,1H),4.04(d,J＝6.1Hz,3H),3.99-3.84(m,2H),3.82-3.68(m,1H),3.21-3.11(m,1H),2.86-2.74(m,4H)。

实施例1704：5-(4-氨基-5-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

以与实施例1703相同的方式进行制备，得到标题产物(1.3mg，2.2μmol，9％产率)。

MS ESI m/z 584.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.94-8.84(m,1H),8.66(br d,J＝16.5Hz,1H),8.56-8.44(m,1H),7.96(s,1H),7.04(s,1H),6.76(s,1H),6.67(br d,J＝4.3Hz,1H),5.50(s,2H),5.41-5.18(m,1H),4.88-4.63(m,1H),4.03(br d,J＝5.8Hz,3H),3.96-3.67(m,3H),2.93-2.65(m,5H),2.33(s,3H)。

实施例1705：5-(4-氨基-5-((4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

以与实施例1703相同的方式进行制备，得到标题产物(4.3mg，7.4μmol，28％产率)。

MS ESI m/z 584.2(M+H)⁺。

使用方法3的LC/MS保留时间＝1.23分钟

实施例1706：5-(4-氨基-5-((4-氯-1H-咪唑-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

以与实施例1703相同的方式进行制备，得到标题产物(1.8mg，3.0μmol，12％产率)。

MS ESI m/z 604.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.88(s,1H),8.65(br d,J＝17.1Hz,1H),8.55-8.44(m,1H),7.97(s,1H),7.85(br s,1H),7.60(br s,1H),7.04(s,1H),6.72(d,J＝3.4Hz,1H),5.61(s,2H),5.42-5.18(m,1H),4.85-4.56(m,1H),4.03(d,J＝6.1Hz,3H),3.99-3.66(m,3H),3.29-3.12(m,1H),2.89-2.71(m,4H)。

实施例1707：5-(5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

以与实施例1703相同的方式进行制备，得到标题产物(5.5mg，8.0μmol，33％产率)。

MS ESI m/z 571.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.91(s,1H),8.73(s,1H),8.69(s,1H),8.66(s,1H),8.55-8.47(m,1H),8.03(s,1H),7.98(s,1H),7.75(br s,1H),7.12(s,1H),5.78(s,2H),5.45-5.20(m,1H),4.88-4.52(m,1H),4.04(br d,J＝6.1Hz,3H),4.00-3.61(m,3H),3.32-3.11(m,1H),2.90-2.69(m,4H)。

实施例1708：5-(5-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

以与实施例1703相同的方式进行制备，得到标题产物(6.0mg，9.7μmol，37％产率)。

MS ESI m/z 620.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.86(s,1H),8.70-8.61(m,1H),8.48(br t,J＝8.7Hz,1H),8.34(br s,1H),7.97(s,1H),7.64(br s,4H),7.30-7.17(m,2H),6.95(br d,J＝6.4Hz,1H),5.88(s,2H),5.42-5.16(m,1H),4.85-4.54(m,1H),4.01(d,J＝5.8Hz,3H),3.97-3.66(m,3H),3.30-3.11(m,1H),2.91-2.69(m,4H)。

实施例1709：5-(5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺.

以与实施例1703相同的方式进行制备，得到标题产物(5.0mg，8.8μmol，28％产率)。

MS ESI m/z 570.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.91(s,1H),8.71(br d,J＝18.9Hz,1H),8.51(br t,J＝8.7Hz,1H),8.07-7.86(m,3H),7.52(s,1H),7.17(s,1H),6.30(s,1H),5.64(s,2H),5.45-5.21(m,1H),4.93-4.60(m,1H),4.04(br d,J＝6.1Hz,3H),4.00-3.68(m,3H),3.32-3.12(m,1H),2.93-2.69(m,4H)。

实施例1710：5-(5-((1H-四唑-1-基)甲基)-4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

以与实施例1703相同的方式进行制备，得到标题产物(2.6mg，4.5μmol，17％产率)。

MS ESI m/z 572.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.49-9.35(m,1H),8.91(s,1H),8.73(br d,J＝18.6Hz,1H),8.56-8.41(m,1H),8.00(s,1H),7.64(br d,J＝3.7Hz,2H),7.15(s,1H),6.10(s,2H),5.49-5.11(m,1H),4.94-4.54(m,1H),4.04(br d,J＝6.1Hz,3H),4.00-3.67(m,3H),3.24-3.11(m,1H),2.91-2.70(m,4H)。

实施例1711：5-(5-((2H-四唑-2-基)甲基)-4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

以与实施例1703相同的方式进行制备，得到标题产物(4.0mg，7.0μmol，26％产率)。

MS ESI m/z 572.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.01-8.96(m,1H),8.90(s,1H),8.73(br d,J＝17.7Hz,1H),8.50(br dd,J＝11.4,7.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.81-7.60(m,1H),7.18(s,1H),6.34(s,2H),5.44-5.19(m,1H),4.88-4.60(m,1H),4.03(d,J＝5.8Hz,3H),4.00-3.68(m,3H),3.31-3.11(m,1H),2.91-2.66(m,4H)。

实施例1712：5-(4-氨基-5-((4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

以与实施例1703相同的方式进行制备，得到标题产物(4.0mg，6.2μmol，28％产率)。

MS ESI m/z 646.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.84-8.77(m,1H),8.60(br d,J＝18.3Hz,1H),8.49(brt,J＝8.7Hz,1H),8.06(br d,J＝5.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.57-7.36(m,6H),7.28(br s,1H),6.49(br d,J＝5.2Hz,1H),5.70(s,2H),5.43-5.16(m,1H),4.86-4.60(m,1H),4.02(brd,J＝5.8Hz,3H),3.99-3.88(m,1H),3.86(s,1H),3.82-3.68(m,1H),3.63(br s,1H),3.32-3.12(m,1H),2.89-2.69(m,4H)。

实施例1713：5-(4-氨基-5-((5-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

以与实施例1703相同的方式进行制备，得到标题产物(4.0mg，6.2μmol，28％产率)。

MS ESI m/z 646.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.94(s,1H),8.75(br d,J＝16.2Hz,1H),8.50(br t,J＝8.9Hz,1H),8.08(br s,1H),7.99(s,1H),7.80-7.70(m,3H),7.58(br s,1H),7.36(br t,J＝7.5Hz,2H),7.27-7.20(m,1H),7.15(d,J＝5.2Hz,1H),5.66(s,2H),5.44-5.19(m,1H),4.88-4.56(m,1H),4.04(d,J＝5.8Hz,3H),4.00-3.89(m,1H),3.85(s,1H),3.82-3.67(m,1H),3.63(br s,1H),3.26(br t,J＝10.7Hz,1H),3.22-3.11(m,1H),2.89-2.66(m,4H)。

实施例1714：5-(4-氨基-5-((甲氧基氨基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

以与实施例1703相同的方式进行制备，得到标题产物(6.8mg，12.4μmol，34％产率)。

MS ESI m/z 549.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.97-8.89(m,1H),8.81(br d,J＝18.9Hz,1H),8.51(brdd,J＝11.6,7.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.42-7.28(m,1H),7.10(s,1H),5.45-5.20(m,1H),4.89-4.61(m,1H),4.19(br s,2H),4.04(br d,J＝5.8Hz,3H),4.01-3.69(m,3H),3.44(s,1H),3.25-3.12(m,1H),2.91-2.68(m,4H)。

实施例1715：5-(4-氨基-5-((3-氧代四氢哒嗪-1(2H)-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

以与实施例1703相同的方式进行制备，得到标题产物(5.0mg，8.3μmol，55％产率)。

MS ESI m/z 602.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.00(s,1H),8.86-8.70(m,1H),8.51(br dd,J＝11.3,8.2Hz,1H),7.93(s,2H),7.12(s,1H),5.43-5.17(m,1H),4.90-4.58(m,1H),4.17(s,2H),4.04(br d,J＝6.1Hz,3H),4.01-3.68(m,3H),3.49-3.34(m,4H),3.31-3.23(m,1H),3.23-3.13(m,1H),2.93(br s,2H),2.88-2.70(m,4H),2.35(br t,J＝6.6Hz,1H)。

实施例1716：5-(4-氨基-5-((四氢哒嗪-1(2H)-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

以与实施例1703相同的方式进行制备，得到标题产物(5.0mg，8.5μmol，18％产率)。

MS ESI m/z 588.2(M+H)⁺⁵

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.00-8.89(m,1H),8.86-8.74(m,1H),8.51(br t,J＝8.2Hz,1H),7.96-7.80(m,1H),7.11(br s,1H),7.00(s,1H),6.82(br s,1H),5.44-5.16(m,1H),4.88-4.59(m,1H),4.33(br s,1H),4.04(br d,J＝3.4Hz,3H),4.01-3.68(m,4H),3.24-3.12(m,1H),2.93-2.69(m,6H),2.08(br s,1H),1.95-1.81(m,4H),1.65(br s,1H)。

实施例1717：(3R,4S)-3-(5-(4-氨基-5-(吗啉代甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯

以与实施例1703相同的方式进行制备，得到标题产物(4.0mg，6.7μmol，23％产率)。

MS ESI m/z 596.9(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.89(d,J＝2.1Hz,1H),8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.53(brd,J＝7.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.03(s,1H),5.40-5.16(m,1H),4.87-4.63(m,3H),4.01(s,3H),3.94-3.61(m,3H),3.56(s,4H),3.33(br d,J＝10.7Hz,1H)。

实施例1718：5-(4-氨基-5-(吗啉代甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((3,3,3-三氟丙基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

以与实施例1703相同的方式进行制备，得到标题产物(4.0mg，6.3μmol，22％产率)。

MS ESI m/z 631.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.65-9.37(m,1H),8.89(d,J＝2.1Hz,1H),8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.53(br d,J＝7.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.75-7.55(m,1H),7.02(s,1H),5.34(br s,1H),5.23(br s,1H),4.88-4.70(m,1H),4.01(s,4H),3.86-3.78(m,2H),3.74(br s,1H),3.63-3.54(m,7H),3.50-3.42(m,2H),3.35(br t,J＝9.8Hz,1H),2.71(td,J＝10.5,6.1Hz,3H)。

实施例1719：5-(4-氨基-5-(吗啉代甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((2,2,2-三氟乙基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

以与实施例1703相同的方式进行制备，得到标题产物(4.0mg，6.5μmol，22％产率)。

MS ESI m/z 617.0(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.00-8.88(m,1H),8.74(d,J＝2.4Hz,1H),8.56(br d,J＝7.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.25-7.14(m,1H),5.38(br d,J＝3.0Hz,1H),5.27(br s,1H),4.86-4.69(m,1H),4.67-4.52(m,2H),4.04(s,2H),3.87(br t,J＝9.1Hz,1H)。

实施例1720：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(2-(2-苯基吗啉代)乙基)烟酰胺

1720A：2-(2-苯基吗啉代)乙腈：向100mL圆底烧瓶中添加含2-苯基吗啉(569mg，3.49mmol)和K₂CO₃(530mg，3.83mmol)的CH₃CN(10mL)，得到白色悬浮液。添加2-溴乙腈(0.235mL，3.49mmol)。在室温搅拌混合物过夜。过滤混合物且真空浓缩滤液，得到呈无色稠密油状物的期望产物(706mg，3.49mmol，100％产率)。

MS ESI m/z 203.0(M+H)⁺

1720B：2-(2-苯基吗啉代)乙-1-胺：向50mL圆底烧瓶中添加含2-(2-苯基吗啉代)乙腈(706mg，3.49mmol)的THF(10mL)，得到茶色溶液。逐滴添加LiAlH₄(10.47mL，10.47mmol)。在室温搅拌混合物过夜，持续20小时。向反应混合物中添加无水Na₂SO₄，且用水滴缓慢淬灭(释放气体且产生热量！)直至无明显鼓泡。混合物用EtOAc稀释且过滤。浓缩有机溶液，得到呈淡黄色油状物的期望产物(611mg，2.96mmol，85％产率)，其按原样使用。

1720：将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酸(33.7mg，0.1mmol)、BOP(66.3mg，0.150mmol)、2-(2-苯基吗啉代)乙-1-胺(20.63mg，0.100mmol)和许尼希碱(0.087mL，0.500mmol)于DMF(0.5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。粗反应混合物通过制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在23％B保持0分钟，23-63％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(2-(2-苯基吗啉代)乙基)烟酰胺(11.5mg，0.021mmol，21％产率)。

MS ESI m/z 526.3(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.15(d,J＝2.3Hz,1H),8.48(t,J＝5.6Hz,1H),8.38(d,J＝2.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.68(s,1H),7.33(d,J＝6.8Hz,4H),7.26(t,J＝6.5Hz,1H),4.47(d,J＝9.9Hz,1H),4.01-3.90(m,1H),3.68(dd,J＝12.3,9.9Hz,1H),3.01(d,J＝11.4Hz,1H),2.85(d,J＝11.4Hz,1H),2.60(s,3H),2.23(s,1H),2.01(t,J＝10.8Hz,1H)。

实施例1721：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(2-(3-苯基吗啉代)乙基)烟酰胺

使用2-(3-苯基吗啉代)乙-1-胺和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酸，通过实施例1720中所描述的方法进行制备，得到标题产物(22.6mg，0.041mmol，41％产率)。

MS ESI m/z 526.3(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.11(s,1H),8.40(t,J＝5.8Hz,1H),8.30(s,1H),8.14(s,1H),7.64(s,1H),7.41-7.17(m,5H),3.86(d,J＝11.3Hz,1H),3.63(d,J＝25.7Hz,5H),3.42-3.08(m,5H),2.61(dt,J＝15.0,8.0Hz,1H),2.31(dt,J＝13.2,6.6Hz,1H),2.07(dt,J＝11.4,4.9Hz,1H)。

实施例1722：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(2-(3-苯基哌啶-1-基)乙基)烟酰胺

使用盐酸2-(3-苯基哌啶-1-基)乙-1-胺和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸，通过实施例1720中所描述的方法进行制备，得到标题产物(25.0mg，0.046，59％产率)。

MS ESI m/z 540.3(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.88(d,J＝2.4Hz,1H),8.83(d,J＝2.6Hz,1H),8.48(s,1H),8.14(s,1H),7.57(s,1H),7.27(p,J＝7.1,6.5Hz,4H),7.19(d,J＝6.9Hz,1H),4.06(s,3H),3.60-3.56(m,1H),3.45(dd,J＝10.3,4.4Hz,1H),3.01-2.90(m,2H),2.76(t,J＝14.8Hz,1H),2.10(td,J＝19.2,18.2,7.3Hz,2H),1.84(d,J＝12.7Hz,1H),1.76(d,J＝13.3Hz,1H),1.63(q,J＝12.4,10.9Hz,1H),1.52-1.41(m,1H)。

实施例1723：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-1H-咪唑-4-基)-2-甲氧基烟酰胺

1723A：1-苯甲基-1H-咪唑-4-胺：向50mL圆底烧瓶中添加含1-苯甲基-4-硝基-1H-咪唑(450mg，2.215mmol)和Pd-C(236mg，0.221mmol)的MeOH(12mL)，得到黑色悬浮液。在氢气球下处理反应混合物18小时。过滤混合物且用EtOAc/MeOH洗涤。浓缩有机溶液，得到呈茶色油状物的产物(382mg，2.22mmol，100％产率)。

MS ESI m/z 174.0(M+H)⁺。

1723：使用1-苯甲基-1H-咪唑-4-胺和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸，通过实施例1685中所描述的方法进行制备，得到标题产物(5.9mg，0.011mmol，11％产率)。

MS ESI m/z 509.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.37(s,1H),8.89(d,J＝2.5Hz,1H),8.81(d,J＝2.5Hz,1H),8.14(s,1H),7.70(s,1H),7.59(s,1H),7.35(dd,J＝28.8,8.0Hz,7H),5.19(s,2H)。

实施例1724：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-1H-咪唑-4-基)-2-甲基烟酰胺

使用1-苯甲基-1H-咪唑-4-胺(1723A)和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酸，通过实施例1723中所描述的方法进行制备，得到标题产物(26.0mg，0.053mmol，53％产率)。

MS ESI m/z 493.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),9.21(s,1H),8.51(s,1H),8.19(s,1H),7.78(s,1H),7.72(s,1H),7.53-7.28(m,6H),5.22(s,2H),2.59(s,3H)。

实施例1725：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

使用1-苯甲基-1H-吡唑-3-胺和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸，通过实施例1723中所描述的方法进行制备，得到标题产物(1.2mg，0.0024mmol，2％产率)。

MS ESI m/z 509.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.55(s,1H),8.93(d,J＝2.5Hz,1H),8.76(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(s,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.41-7.21(m,6H),6.68(d,J＝2.3Hz,1H),5.27(s,2H),4.04(s,3H)。

实施例1726：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基烟酰胺

使用1-苯甲基-1H-吡唑-3-胺和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酸，通过实施例1723中所描述的方法进行制备(16.6mg，0.032mmol，32％产率)

MS ESI m/z 493.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.88(s,1H),9.22(s,1H),8.49(d,J＝2.3Hz,1H),8.19(s,1H),7.79(s,1H),7.69(s,1H),7.40-7.17(m,6H),6.68(s,1H),5.26(s,2H),2.62(s,3H)。

实施例1727：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基烟酰胺

1727A：(3-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯：向50mL圆底烧瓶中添加含(2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.173g，1mmol)的THF(1.5mL)，得到无色溶液。逐滴添加氯化(4-氟苯甲基)镁(4.00mL，1.0mmol)。在室温搅拌所得澄清混合物2小时。用饱和NH₄Cl溶液淬灭反应物，且用EtOAc稀释混合物。分离各层。有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。残余物直接用于下一去除保护基步骤。

1727B：2,2,2-三氟乙酸1-氨基-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇,TFA：向50mL圆底烧瓶中添加含(3-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.283g，1mmol)的CH₂Cl₂(2mL)，得到无色悬浮液。添加TFA(1mL，12.98mmol)。在室温搅拌所得茶黄色溶液30分钟。汽提挥发物，得到呈茶色油状物的期望产物。

MS ESI m/z 166.0(M-H₂O)^-。

1727：使用2,2,2-三氟乙酸1-氨基-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酸，通过实施例1685中所描述的方法进行制备，得到标题产物(3.6mg，0.0072mmol，7％产率)。

MS ESI m/z 503.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.36(d,J＝2.2Hz,1H),8.27(t,J＝6.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.60(s,1H),7.29(dd,J＝8.3,5.6Hz,2H),7.05(t,J＝8.7Hz,2H),3.44-3.15(m,2H),2.82-2.67(m,2H),2.58(s,3H),1.04(s,3H)。

实施例1728和1729：(未指定非对映异构体)(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基吡啶-3-基)(3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)甲酮

1728/9A：3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向50mL经烘干的圆底烧瓶中添加含3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(457mg，2.143mmol)的THF(4mL)，得到无色溶液。在室温逐滴添加溴化(4-氟苯基)镁(2.250mL，2.250mmol)。在室温搅拌混合物30分钟。反应物用饱和NH₄Cl溶液淬灭且用EtOAc稀释。分离各层。干燥并浓缩有机层，得到呈无色稠密油状物的粗产物(766mg，xx mmol，100％质量回收率)。

MS ESI m/z 332.2(M+Na)⁺。

1728/9B：2,2,2-三氟乙酸(4-氟苯基)(哌啶-3-基)甲醇,TFA：向50mL圆底烧瓶中添加含3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(254mg，0.706mmol)的CH₂Cl₂(2mL)，得到无色溶液。添加TFA(1mL，12.98mmol)。在室温搅拌所得茶黄色溶液30分钟。LCMS显示两种非对映异构体。汽提挥发物，得到呈茶色油状物的期望产物，其按原样使用。

MS ESI(m/z)210.0(M+H)⁺

1728和1729：使用2,2,2-三氟乙酸1-氨基-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇,TFA和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酸，通过实施例1685中所描述的方法进行制备，且通过制备型LC/MS分离，得到标题产物(1728：7.0mg，0.012mmol，13％产率)；1729：15.5mg，0.029mmol，29％产率)。各自的NMR由于非对映异构体混合物而难以指定。

两种产物的MS ESI m/z 529.2(M+H)⁺。

使用方法3的LC/MS保留时间＝1.13分钟

使用方法4的LC/MS保留时间＝1.16分钟

实施例1730：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲氧基烟酰胺

使用2,2,2-三氟乙酸1-氨基-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(1727B)和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸，通过实施例1727中所描述的方法进行制备，得到标题产物(9.4mg，0.018mmol，18％产率)。各自的NMR由于非对映异构体混合物而难以指定。

MS ESI m/z 519.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝2.5Hz,1H),8.81(d,J＝2.4Hz,1H),8.27(t,J＝5.5Hz,1H),8.14(s,1H),7.54(s,1H),7.28(dd,J＝8.3,5.6Hz,2H),7.06(t,J＝8.7Hz,2H),4.07(s,3H),3.33(qd,J＝13.3,5.7Hz,1H),2.75(s,2H),1.05(s,3H)。

实施例1731和1732：(未指定非对映异构体)(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)(3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)甲酮

使用2,2,2-三氟乙酸1-氨基-3-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(1728B)和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸，通过实施例1729/1730中所描述的方法进行制备，且通过制备型LC/MS分离，得到标题产物(1731：7.7mg，0.014mmol，15％产率；1732：11.3mg，0.021mmol，22％产率)。各自的NMR由于非对映异构体混合物而难以指定。

两种产物的MS ESI m/z 529.2(M+H)⁺。

使用方法2的LC/MS保留时间＝1.79分钟

使用方法1的LC/MS保留时间＝1.88分钟

实施例1733和1734：(未指定非对映异构体)(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)(3-(1-(4-氟苯基)-1-羟乙基)哌啶-1-基)甲酮

1733/4A：3-(1-(4-氟苯基)-1-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向50mL经烘干的圆底烧瓶中添加含3-乙酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(480mg，2.112mmol)的THF(4mL)，得到无色溶液。在室温逐滴添加溴化(4-氟苯基)镁(2.53mL，2.53mmol)。在室温搅拌混合物30分钟。反应物用饱和NH₄Cl溶液淬灭且用EtOAc稀释。分离各层。干燥并浓缩有机层，得到呈无色稠密油状物的粗产物(784.2mg，100％质量回收率)。

MS ESI m/z 346.2(M+Na)⁺。

1733/4B：2,2,2-三氟乙酸1-(4-氟苯基)-1-(哌啶-3-基)乙-1-醇,TFA：向50mL圆底烧瓶中添加含3-(1-(4-氟苯基)-1-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(244.2mg，0.657mmol)的CH₂Cl₂(1.5mL)，得到无色溶液。添加TFA(1mL，12.98mmol)。在室温搅拌所得茶黄色溶液30分钟。汽提挥发物，得到呈茶色油状物的期望产物，其直接用于下一反应。

MS ESI m/z 224.0(M+H)⁺。

1733和1734：使用2,2,2-三氟乙酸11-(4-氟苯基)-1-(哌啶-3-基)乙-1-醇和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸锂，通过实施例1685中所描述的方法进行制备，且通过制备型LC/MS分离，得到标题产物(1733：1.8mg，0.0028mmol，3％产率；1734：1.4mg，0.0024mmol，3％产率)。各自的NMR由于非对映异构体混合物而难以指定。

两种产物的MS ESI m/z 559.3(M+H)⁺

两种产物使用方法2的LC/MS保留时间＝1.64分钟

实施例1735和1736：(未指定非对映异构体)(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基吡啶-3-基)(3-(1-(4-氟苯基)-1-羟乙基)哌啶-1-基)甲酮

1735和1736：使用2,2,2-三氟乙酸11-(4-氟苯基)-1-(哌啶-3-基)乙-1-醇(1733B)和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酸，通过实施例1729/1729中所描述的方法进行制备，且通过制备型LC/MS分离，得到标题产物(1735：2.4mg，0.0038mmol，4％产率；1736：1.0mg，0.0018mmol，2％产率)。各自的NMR由于非对映异构体混合物而难以指定。

两种产物的MS ESI m/z 543.3(M+H)。

1735：使用方法2的LC/MS保留时间＝1.60分钟

1736：使用方法2的LC/MS保留时间＝1.58分钟

实施例1737和1738：(未指定非对映异构体)(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)(3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)甲酮

1737/8A：3-甲酰基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：在氮气下，向50mL经烘干的圆底烧瓶中添加含3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.640g，3mmol)和碘甲烷(0.563mL，9.00mmol)的CH₂Cl₂(15mL)，得到无色溶液。冷却至0℃后，添加叔丁醇钾(0.438g，3.90mmol)。30分钟后，移除冷却浴。在室温搅拌反应混合物5小时且用盐水淬灭。分离各层。用CH₂Cl₂萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到无色油状物(约930mg)。一部分粗物质直接用于下一步骤。

1737/8B：3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：向50mL经烘干的圆底烧瓶中添加含3-甲酰基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(682mg，3mmol)(与无水苯共沸)的THF(8mL)，得到无色溶液。在室温逐滴添加溴化(4-氟苯基)镁(3.60mL，3.60mmol)。在室温搅拌混合物30分钟。反应物用饱和NH₄Cl溶液淬灭且用EtOAc稀释。分离各层。干燥并浓缩有机层，得到呈无色稠密油状物的粗产物(995mg，3.0mmol，100％质量回收率)。

MS ESI m/z 346.1(M+H)⁺。

1737/8C：2,2,2-三氟乙酸(4-氟苯基)(3-甲基哌啶-3-基)甲醇,TFA：向50mL圆底烧瓶中添加含3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(320mg，0.989mmol)的CH₂Cl₂(2mL)，得到无色溶液。添加TFA(1mL，12.98mmol)。在室温搅拌所得茶黄色溶液60分钟。汽提挥发物，得到呈茶色油状物的期望产物(粗产物328mg)，其直接用于下一反应。

MS ESI m/z 224.2(M+H)⁺。

1737和1738：使用2,2,2-三氟乙酸(4-氟苯基)(3-甲基哌啶-3-基)甲醇和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸锂，通过实施例1685中所描述的方法进行制备，且通过制备型LC/MS分离，得到标题产物(1737：7.3mg，0.012mmol，12％产率；1738：7.1mg，0.012mmol，12％产率)。各自的NMR由于非对映异构体混合物而难以指定。

两种产物的MS ESI m/z 559.2(M+H)⁺。

1737：使用方法1的LC/MS保留时间＝1.83分钟

1738：使用方法1的LC/MS保留时间＝1.94分钟

实施例1739和1740：(未指定非对映异构体)(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基吡啶-3-基)(3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-3-甲基哌啶-1-基)甲酮

使用2,2,2-三氟乙酸(4-氟苯基)(3-甲基哌啶-3-基)甲醇(1737C)和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸锂，通过实施例1737/1738中所描述的方法进行制备，且通过制备型LC/MS分离，得到标题产物(1739：2.3mg，0.0042mmol，4％产率；1740：8.0mg，0.014mmol，14％产率)。各自的NMR由于非对映异构体混合物而难以指定。

两种产物的MS ESI m/z 543.3(M+H)⁺。

1739：使用方法1的LC/MS保留时间＝1.94分钟

1740：使用方法1的LC/MS保留时间＝1.73分钟

实施例1741：(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)(3-(4-氟苯甲基)-3-羟基哌啶-1-基)甲酮

1741A：3-(4-氟苯甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：向50mL经烘干的圆底烧瓶中添加含3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(227mg，1.139mmol)的THF(2mL)，得到无色溶液。在室温逐滴添加氯化(4-氟苯甲基)镁(4.78mL，1.196mmol)。在室温搅拌混合物3小时。反应物用饱和NH₄Cl溶液淬灭且用EtOAc稀释。分离各层。干燥并浓缩有机层，得到呈无色稠密油状物的粗产物(317mg，1.02mmol，90％粗产物)，其按原样使用。

1741B：2,2,2-三氟乙酸3-(4-氟苯甲基)哌啶-3-醇,TFA：在50mL圆底烧瓶中为含3-(4-氟苯甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(317mg，1.025mmol)的CH₂Cl₂(2mL)，得到无色溶液。添加TFA(1mL，12.98mmol)。在室温搅拌所得茶黄色溶液60分钟。汽提挥发物，得到呈深色油状物的期望产物(粗产物375mg)，其按原样直接使用。

MS ESI m/z 210.2(M+H)⁺。

1741：使用2,2,2-三氟乙酸3-(4-氟苯甲基)哌啶-3-醇和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸锂，通过实施例1685中所描述的方法进行制备，且通过制备型LC/MS分离。NMR由于非对映异构体混合物而难以指定。

MS ESI m/z 545.2(M+H)⁺

使用方法2的LC/MS保留时间＝1.86分钟

实施例1742：(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基吡啶-3-基)(3-(4-氟苯甲基)-3-羟基哌啶-1-基)甲酮

使用2,2,2-三氟乙酸3-(4-氟苯甲基)哌啶-3-醇(1741B)和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酸，通过实施例1741中所描述的方法进行制备，得到标题产物(9.1mg，0.017mmol，17％产率)。

MS ESI m/z 529.2(M+H)⁺

使用方法2的LC/MS保留时间＝1.69分钟

实施例1743：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氟苯基)-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-甲氧基烟酰胺

1743A：1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-醇：向250mL经烘干的圆底烧瓶中添加含4-氟苯甲醛(1.24g，9.99mmol)的THF(20mL)，得到无色溶液。在室温逐滴添加溴化丙-1-烯-2-基镁(22mL，10.99mmol)。在室温搅拌混合物30分钟。反应物用饱和NH₄Cl溶液淬灭且用EtOAc稀释。分离各层。干燥并浓缩有机层，得到呈浅茶色油状物的粗产物(粗产物：2.12g)。保留一半，且一半(1.06g)用于下一反应。

1743B：(4-氟苯基)(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲醇：向250mL经烘干的圆底烧瓶中添加含1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-醇(831mg，5mmol)的CH₂Cl₂(20mL)，得到无色溶液。过夜添加mCPBA(863mg，5.00mmol)，持续16小时。用醚和水稀释反应混合物。分离各层。用NaHCO₃溶液和盐水洗涤有机层三次。随后干燥并浓缩有机溶液，得到呈淡黄色油状物的粗产物(836mg，4.59mmol，两个步骤的粗产率为92％)。

1743C：3-氨基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇：向20mL压力小瓶中添加(4-氟苯基)(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲醇(274mg，1.504mmol)，且添加含7N氨水的MeOH(2mL，14.00mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，且随后在65℃加热5小时。真空移除挥发物，留下呈浅茶色稠密油状物的粗制期望产物(200mg，1.0mmol，67％产率)。

MS ESI m/z 200.1(M+H)⁺。

1743：使用3-氨基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸锂，通过实施例1685中所描述的方法进行制备，得到标题产物(20.0mg，0.036mmol，36％产率)。

MS ESI m/z 535.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01-8.77(m,3H),8.46(d,J＝33.5Hz,1H),8.19-8.14(m,1H),7.62-7.53(m,2H),7.45(ddd,J＝8.5,5.5,2.6Hz,2H),7.11(dtd,J＝9.0,7.1,6.1,3.4Hz,2H),5.58(d,J＝5.2Hz,1H),4.71-4.51(m,2H),4.09(dd,J＝10.7,1.8Hz,3H),1.12-0.90(m,3H)(两种非对映异构体的混合物)。

实施例1744和1745：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氟苯基)-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-甲基烟酰胺

使用3-氨基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇(1743C)和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酸，通过实施例1743中所描述的方法进行制备，且通过制备型LC/MS分离，得到标题产物(1744：12.8mg，0.025mmol，25％产率；1745：9.8mg，0.018mmol，18％产率)。

两种产物的MS ESI m/z 519.3(M+H)⁺

1744：¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(d,J＝2.2Hz,1H),8.35(t,J＝6.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.68(s,1H),7.43(dd,J＝8.6,5.8Hz,2H),7.11(t,J＝8.8Hz,2H),5.52(d,J＝4.5Hz,1H),4.55(s,1H),4.52(d,J＝4.6Hz,1H),0.93(s,3H)。

1745：¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(d,J＝2.3Hz,1H),8.38(d,J＝2.3Hz,1H),8.21-8.13(m,2H),7.65(s,1H),7.49-7.43(m,2H),7.14-7.09(m,2H),5.38(d,J＝4.9Hz,1H),4.51(d,J＝4.7Hz,1H),4.43(d,J＝1.6Hz,1H),2.60(s,3H),1.05(s,3H)。

实施例1746：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(2-羟基-2,4,4-三甲基戊基)-2-甲基烟酰胺

1746A：2-甲基-2-新戊基环氧乙烷：向500mL圆底烧瓶中添加含2,4,4-三甲基戊-1-烯(2.93g，26.1mmol)的CH₂Cl₂(80mL)，得到无色溶液。添加mCPBA(5.85g，26.1mmol)，接着添加碳酸氢钠(2.193g，26.1mmol)。在室温搅拌混合物过夜，持续16小时。用醚和水稀释反应混合物。分离各层。用NaHCO₃溶液和盐水洗涤有机层三次。随后干燥并浓缩有机溶液，得到呈无色油状物的粗产物(3.39g，26.1mmol，100％粗产率)。

1755：1-氨基-2,4,4-三甲基戊-2-醇：向75mL压力瓶中添加2-甲基-2-新戊基环氧乙烷(1.07g，8.35mmol)，且添加含7N氨水的甲醇(15mL，105mmol)。在62℃搅拌混合物过夜，持续18小时。真空移除挥发物，得到呈浅茶色油状物的期望产物(620mg，51％)。其不经进一步纯化即使用。

1755：使用1-氨基-2,4,4-三甲基戊-2-醇和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酸，通过实施例1685中所描述的方法进行制备，得到标题产物(13.3mg，0.029mmol，29％产率)。

MS ESI m/z 465.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δδ9.15(d,J＝2.2Hz,1H),8.39(d,J＝2.2Hz,1H),8.31(t,J＝6.1Hz,1H),8.17(s,1H),7.67(s,1H),3.40-3.11(m,2H),2.57(s,3H),1.56-1.37(m,2H),1.21(s,3H),1.01(s,9H)。

实施例1747：(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)(3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-3-羟基哌啶-1-基)甲酮

1747A：3-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向50mL圆底烧瓶中添加含3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1728A)(577mg，1.604mmol)的CH₂Cl₂(6mL)，得到无色溶液。逐份添加戴斯-马丁高碘烷(1701mg，4.01mmol)。在室温搅拌混合物3小时。用NaHCO₃溶液(混合有一些亚硫酸氢钠)处理反应混合物。分离各层。用CH₂Cl₂萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。通过达至50％EtOAc/己烷的硅胶色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的期望产物(336.4mg，1.09mmol，两个步骤68％)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.08-7.98(m,2H),7.21-7.12(m,2H),4.22(d,J＝11.1Hz,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,1H),3.38(s,1H),2.95(s,1H),2.78(t,J＝12.7Hz,1H),2.08-1.99(m,1H),1.85-1.66(m,2H),1.49(s,9H),一个可交换质子不可见。

1747B：3-(4-氟苯甲酰基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：向50mL圆底烧瓶中添加含3-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(151mg，0.491mmol)、Cs₂CO₃(160mg，0.491mmol)和亚磷酸三乙酯(0.172mL，0.983mmol)的DMSO(2mL)，得到白色悬浮液。在1个大气压氧气(气球)下搅拌混合物3.5天(80小时)。用水和EtOAc稀释混合物。分离各层。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。通过达至50％EtOAc/己烷的硅胶色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的期望产物(123mg，0.38mmol，77％产率)。

MS ESI m/z 346.1(M+Na)⁺

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.30-8.19(m,2H),7.14-7.03(m,2H),4.23-3.91(m,2H),3.38(br,1H),2.87(ddd,J＝13.7,11.4,3.2Hz,1H),2.10-1.83(m,3H),1.58(d,J＝31.4Hz,1H),1.43(s,9H),1.37-1.27(m,1H)。

1747C：3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：向20mL圆底烧瓶中添加含3-(4-氟苯甲酰基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.309mmol)的MeOH(1mL)，得到黄色溶液。添加NaBH₄(46.8mg，1.237mmol)。搅拌混合物60分钟。汽提挥发物。将残余物分配于水与EtOAc之间。分离各层。用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到白色固体(101mg，0.31mmol，100％产率)。

MS ESI m/z 348.1(M+Na)⁺。

1747D：2,2,2-三氟乙酸3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-3-醇,TFA：向50mL圆底烧瓶中添加含3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(101mg，0.310mmol)的CH₂Cl₂(2mL)，得到无色溶液。添加TFA(1mL，12.98mmol)。在室温搅拌所得茶黄色溶液60分钟。汽提挥发物，得到呈茶色油状物的期望产物(粗产物120mg)，其按原样直接使用。

MS ESI m/z 226.0(M+H)⁺。

1747：使用2,2,2-三氟乙酸3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-3-醇和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸锂，通过实施例1685中所描述的方法进行制备，且通过制备型LC/MS分离，得到标题产物(16.7mg，0.028mmol，37％产率)。

MS ESI m/z 561.1(M+H)⁺

使用方法1的LC/MS保留时间＝1.1分钟

实施例1748和1749：(未指定非对映异构体)(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基吡啶-3-基)(3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-3-羟基哌啶-1-基)甲酮

使用2,2,2-三氟乙酸3-((4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-3-醇(1747D)和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酸，通过实施例1747中所描述的方法进行制备，且通过制备型LC/MS分离，得到标题产物(1748：15.0mg，0.027mmol，34％产率；1749：8.2mg，0.014mmol，18％产率)。各自的NMR由于非对映异构体混合物而难以指定。

两种产物的MS ESI m/z 545.1(M+H)⁺。

1748：使用方法2的LC/MS保留时间＝1.51分钟

1749：使用方法1的LC/MS保留时间＝1.54分钟

实施例1750：(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基吡啶-3-基)(3-(4-氟苯甲基)-3,5-二羟基哌啶-1-基)甲酮

1750A：3-(4-氟苯甲基)-3-羟基-5-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯：向烘干的50mL圆底烧瓶中添加含3,5-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(580mg，2.72mmol)的THF(5mL)，得到黄色悬浮液。在氮气下添加NaH(163mg，4.08mmol)。在氮气下搅拌混合物30分钟。添加氯化(4-氟苯甲基)镁(16.32mL，4.08mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，且随后在60℃搅拌3小时。用通过饱和NH₄Cl溶液缓慢淬灭反应物，且用EtOAc稀释混合物。分离各层。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。通过达至60％EtOAc/己烷的硅胶色谱纯化残余物，得到呈浅茶色稠密油状物的期望产物(220mg，0.68mmol，25％)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.24-7.18(m,2H),7.09-7.01(m,2H),4.14(td,J＝11.2,9.3,6.5Hz,1H),4.01-3.70(m,2H),3.53-3.34(m,1H),2.91-2.82(m,2H),2.56-2.45(m,2H),2.18-1.88(br,1H),1.46(s,9H)。

1750B：3-(4-氟苯甲基)-3,5-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：向20mL圆底烧瓶中添加含3-(4-氟苯甲基)-3-羟基-5-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(88.9mg，0.275mmol)的MeOH(1mL)，得到黄色溶液。添加NaBH₄(41.6mg，1.100mmol)。搅拌混合物60分钟。汽提挥发物。将残余物分配于水与EtOAc之间。分离各层。用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到茶色油状物(85mg，0.026mmol，95％)，其按原样使用。

MS ESI m/z 348.1(M+Na)⁺。

1750C：2,2,2-三氟乙酸3-(4-氟苯甲基)哌啶-3,5-二醇,TFA：向50mL圆底烧瓶中添加含3-(4-氟苯甲基)-3,5-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(83mg，0.255mmol)的CH₂Cl₂(2mL)，得到无色溶液。添加TFA(1mL，12.98mmol)。在室温搅拌所得茶黄色溶液60分钟。汽提挥发物，得到呈茶色油状物的期望产物(粗产物100mg)，其按原样直接使用。

MS ESI m/z 226.0(M+H)⁺。

1750：使用2,2,2-三氟乙酸3-(4-氟苯甲基)哌啶-3,5-二醇和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酸，通过实施例1685中所描述的方法进行制备，得到标题产物(9.8mg，0.017mmol，27％产率)。

MS ESI m/z 544.9(M+H)⁺

使用方法2的LC/MS保留时间＝0.88分钟

实施例1751：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(5,5,5-三氟-2,4-二羟基-4-(三氟甲基)戊基)烟酰胺

1751A：1,1,1,3,3,3-六氟-2-(环氧乙烷-2-基甲基)丙-2-醇：向250mL圆底烧瓶中添加含1,1,1-三氟-2-(三氟甲基)戊-4-烯-2-醇(1.37g，6.58mmol)的CH₂Cl₂(20mL)，得到无色溶液。添加mCPBA(1.475g，6.58mmol)，接着添加碳酸氢钠(0.553g，6.58mmol)。在室温搅拌混合物过夜，持续16小时。用醚和水稀释反应混合物。分离各层。用NaHCO₃溶液和盐水洗涤有机层三次。随后干燥并浓缩有机溶液，得到呈无色油状物的粗产物(1g，粗产物68％，产物可极具挥发性或可溶于水)。粗产物直接用于下一步骤。

1751B：5-氨基-1,1,1-三氟-2-(三氟甲基)戊烷-2,4-二醇：向75mL压力瓶中添加1,1,1,3,3,3-六氟-2-(环氧乙烷-2-基甲基)丙-2-醇(1g，4.46mmol)，且添加含7N氨水的MeOH(15mL，105mmol)。在62℃搅拌混合物过夜，持续18小时。真空移除挥发物，得到呈浅茶色固体状的期望产物(470mg，1.95mmol，44％产率)。其不经进一步纯化即使用。

1751：使用5-氨基-1,1,1-三氟-2-(三氟甲基)戊烷-2,4-二醇和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酸，通过实施例1685中所描述的方法进行制备，得到标题产物(13.0mg，0.023mmol，23％产率)。

MS ESI m/z 561.0(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.63(t,J＝5.9Hz,1H),8.38(s,1H),8.16(s,1H),7.64(s,1H),4.13(s,1H),3.45-3.24(m,2H),2.56(s,3H),2.19(d,J＝15.2Hz,1H),2.06-1.95(m,1H)。

实施例1752：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氟苯基)-2-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基烟酰胺

1752A：2-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-2-甲基环氧乙烷：向50mL经烘干的圆底烧瓶中添加含(4-氟苯基)(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲醇(1743B)(342mg，1.877mmol)的THF(4mL)，得到无色溶液。添加NaH(225mg，5.63mmol)。在室温搅拌混合物5分钟，且添加MeI(0.352mL，5.63mmol)。在室温搅拌混合物过夜，持续16小时。用饱和NH₄Cl溶液缓慢淬灭反应物(释放气体！)。用EtOAc和水稀释反应混合物。分离各层。用盐水洗涤有机层。随后干燥并浓缩有机溶液，得到呈淡黄色油状物的粗产物(440mg，1.88mmol，粗产物>100％质量)。

1752B：3-氨基-1-(4-氟苯基)-1-甲氧基-2-甲基丙-2-醇：向20mL压力小瓶中添加2-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-2-甲基环氧乙烷(0.184g，0.939mmol)，且添加含7N氨水的MeOH(2mL，14.00mmol)。在65℃搅拌混合物过夜，持续18小时。真空移除挥发物，留下呈浅茶色稠密油状物的粗制期望产物(211mg，0.094mmol，100％产率)。

MS ESI m/z 214.1(M+H)⁺。

1752：使用3-氨基-1-(4-氟苯基)-1-甲氧基-2-甲基丙-2-醇和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酸，通过实施例1685中所描述的方法进行制备，得到标题产物(8.3mg，0.015mmol，15％产率)。

MS ESI m/z 533.0(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.15(d,J＝2.2Hz,1H),8.42(d,J＝2.3Hz,1H),8.34(t,J＝6.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.68(s,1H),7.36(dd,J＝8.4,5.8Hz,2H),7.17(t,J＝8.7Hz,2H),4.66(s,1H),4.15(s,1H),3.18(s,3H),2.60(s,3H),0.96(s,3H)由于溶剂抑制丢失4个质子。

实施例1753和1754：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氟苯基)-2-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲氧基烟酰胺

使用3-氨基-1-(4-氟苯基)-1-甲氧基-2-甲基丙-2-醇(1752B)和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸锂，通过实施例1752中所描述的方法进行制备，且通过制备型LC/MS分离，得到标题产物(1753：3.1mg，0.0057mmol，5.7％产率；1754：2.0mg，0.035mmol，3.5％产率)。

1753：MS ESI m/z 549.1(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝4.6Hz,2H),8.39(t,J＝5.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.60(s,1H),7.36(t,J＝6.9Hz,2H),7.18(t,J＝8.7Hz,2H),4.16(s,1H),4.09(s,3H),3.19(s,3H),0.93(s,3H)(由于溶剂抑制丢失五个质子)。

1754：MS ESI m/z 549.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝4.6Hz,2H),8.39(t,J＝5.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.60(s,1H),7.36(t,J＝6.9Hz,2H),7.18(t,J＝8.7Hz,2H),4.16(s,1H),4.09(s,3H),3.19(s,3H),0.93(s,3H)。

实施例1755：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(5,5,5-三氟-2-羟基-3-甲氧基-2,4-二甲基戊基)烟酰胺

1755A：5,5,5-三氟-2,4-二甲基戊-1-烯-3-醇：向50mL经烘干的圆底烧瓶中添加含3,3,3-三氟-2-甲基丙醛(636mg，5.04mmol)的THF(5mL)，得到无色溶液。在室温逐滴添加溴化丙-1-烯-2-基镁(12.11mL，6.05mmol)。在室温搅拌混合物2小时。反应物用饱和NH₄Cl溶液淬灭且用Et₂O稀释。分离各层。干燥并浓缩有机层，得到呈浅茶色油状物的粗产物(578mg，68％)。物质可极具挥发性，且在室温进行室内真空可蒸发掉一些产物。该物质直接用于下一步骤。

1755B：3,3,3-三氟-2-甲基-1-(2-甲基环氧乙烷-2-基)丙-1-醇：向50mL圆底烧瓶中添加含5,5,5-三氟-2,4-二甲基戊-1-烯-3-醇(578mg，3.44mmol)的CH₂Cl₂(10mL)，得到无色溶液。添加mCPBA(770mg，3.44mmol)，接着添加碳酸氢钠(289mg，3.44mmol)。在室温搅拌混合物过夜。用醚和水稀释反应混合物。分离各层。用NaHCO₃溶液和盐水洗涤有机层三次。随后干燥并浓缩有机溶液，得到呈无色油状物的粗产物(520mg，2.82mmol，两个步骤的粗产率为82％)。

1755C：2-甲基-2-(3,3,3-三氟-1-甲氧基-2-甲基丙基)环氧乙烷：向50mL经烘干的圆底烧瓶中添加含3,3,3-三氟-2-甲基-1-(2-甲基环氧乙烷-2-基)丙-1-醇(226mg，1.227mmol)的THF(3mL)，得到无色溶液。添加NaH(147mg，3.68mmol)。在室温搅拌混合物5分钟，且添加MeI(0.230mL，3.68mmol)。在室温搅拌混合物过夜。用饱和NH₄Cl溶液缓慢淬灭反应物(释放气体！)。用EtOAc和水稀释反应混合物。分离各层。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到呈淡黄色油状物的粗产物(400mg，1.23mmol，100％质量回收率，留有一些溶剂)，其用于下一步骤。

1755D：1-氨基-5,5,5-三氟-3-甲氧基-2,4-二甲基戊-2-醇：向20mL压力小瓶中添加2-甲基-2-(3,3,3-三氟-1-甲氧基-2-甲基丙基)环氧乙烷(243mg，1.227mmol)(粗物质)，且添加含7N氨水的MeOH(2mL，14mmol)。在65℃搅拌混合物18小时。真空移除挥发物，留下呈浅茶色稠密油状物的粗制期望产物(135mg，0.63mmol，51％产率)。

MS ESI m/z 214.1(M+H)

1755：使用1-氨基-5,5,5-三氟-3-甲氧基-2,4-二甲基戊-2-醇和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酸，通过实施例1685中所描述的方法进行制备，得到标题产物(9.7mg，0.018mmol，18％产率)。

MS ESI m/z 535.3(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.44-8.29(m,2H),8.16(s,1H),7.67(d,J＝3.9Hz,1H),4.93(d,J＝72.4Hz,1H),2.90(dd,J＝15.2,8.0Hz,2H),2.57(d,J＝3.7Hz,3H),1.18-1.04(m,7H)(两种非对映异构体的混合物：约2/1)。

实施例1756：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基-3-氧代丙基)-2-甲基烟酰胺

将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氟苯基)-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-甲基烟酰胺(实施例1753)(87mg，0.168mmol)和IBX(70.5mg，0.252mmol)于DMSO(1mL)中的混合物在室温搅拌16小时。通过制备型LC/MS纯化粗产物，得到标题产物(18.0mg，0.033mmol，20％产率)。

MS ESI m/z 517.1(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.52(t,J＝6.3Hz,1H),8.27(q,J＝5.7Hz,3H),8.17(s,1H),7.63(s,1H),7.29(t,J＝8.8Hz,2H),6.03(d,J＝2.6Hz,1H),3.80-3.60(m,2H),2.49(s,3H),1.46(s,3H)。

实施例1757：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(2-氟苯基)-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-甲基烟酰胺

1757A：1-(2-氟苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-醇：向50mL经烘干的圆底烧瓶中添加含2-氟苯甲醛(0.601g，4.84mmol)的THF(10mL)，得到无色溶液。历时1小时，在室温逐滴添加溴化丙-1-烯-2-基镁(10.7mL，5.33mmol)。反应物用饱和NH₄Cl溶液淬灭且用EtOAc稀释。分离各层。干燥并浓缩有机层，得到呈浅色油状物的粗产物(粗产物：0.928g，4.84mmol，100％产率)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.47(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),7.17(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.05(ddd,J＝10.4,8.2,1.2Hz,1H),5.49(s,1H),5.21(dt,J＝1.5,0.8Hz,1H),5.00(q,J＝1.4Hz,1H),1.69(d,J＝0.7Hz,3H)；

¹⁹F NMR(470MHz,CDCl₃)δ-119.07。

1757B：(2-氟苯基)(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲醇：向250mL经烘干的圆底烧瓶中添加含1-(2-氟苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-醇(804mg，4.84mmol)的CH₂Cl₂(20mL)，得到无色溶液。添加mCPBA(1085mg，4.84mmol)，接着添加碳酸氢钠(407mg，4.84mmol)。在室温搅拌混合物过夜。用醚和水稀释反应混合物。分离各层。用NaHCO₃溶液和盐水洗涤有机层三次。随后干燥并浓缩有机溶液，得到呈浅色油状物的粗产物(830mg，4.56mmol，两个步骤的粗产率为94％，非对映异构体的比率接近1/1)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.75-6.96(m,4H),5.28-4.74(m,1H),3.34-3.04(m,1H),2.86-2.46(m,2H),1.42-1.08(m,3H)；

¹⁹F NMR(470MHz,CDCl₃)δ-117.64,-117.84。

1757C：3-氨基-1-(2-氟苯基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇：向20mL压力小瓶中添加(2-氟苯基)(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲醇(307mg，1.685mmol)，且添加含7N氨水的MeOH(3mL，21.00mmol)。在65℃搅拌混合物18小时。真空移除挥发物，留下呈浅茶色稠密油状物的粗制期望产物(340mg，1.69mmol，100％产率)。其按原样直接使用。

1757：使用3-氨基-1-(2-氟苯基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸锂，通过实施例1685中所描述的方法进行制备。NMR由于非对映异构体混合物而难以指定。

MS ESI m/z 519.2(M+H)

使用方法2的LC/MS保留时间＝1.35分钟

实施例1758：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(3-氟苯基)-2，3-二羟基-2-甲基丙基)-2-甲基烟酰胺

1758A：1-(3-氟苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-醇：向50mL经烘干的圆底烧瓶中添加含3-氟苯甲醛(0.611g，4.92mmol)的THF(10mL)，得到无色溶液。历时1小时，在室温逐滴添加溴化丙-1-烯-2-基镁(10.83mL，5.42mmol)。反应物用饱和NH₄Cl溶液淬灭且用EtOAc稀释。分离各层。干燥并浓缩有机层，得到呈浅色油状物的粗产物(0.988g，4.92mmol，100％粗产率，剩余一些溶剂)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.36-7.26(m,1H),7.20-7.08(m,2H),6.98(tdd,J＝8.5,2.7,1.0Hz,1H),5.21(dt,J＝1.7,0.9Hz,1H),5.16(s,1H),4.99(td,J＝1.6,0.7Hz,1H),1.63(d,J＝1.1Hz,3H)；

¹⁹F NMR(470MHz,CDCl₃)δ-113.15。

1758B：(3-氟苯基)(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲醇：向250mL经烘干的圆底烧瓶中添加含1-(3-氟苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-醇(818mg，4.92mmol)的CH₂Cl₂(20mL)，得到无色溶液。添加mCPBA(1103mg，4.92mmol)，接着添加碳酸氢钠(413mg，4.92mmol)。在室温搅拌混合物过夜。用醚和水稀释反应混合物。分离各层。用NaHCO₃溶液和盐水洗涤有机层三次。随后干燥并浓缩有机溶液，得到呈淡黄色油状物的粗产物(893mg，4.92mmol，两个步骤的粗产率为100％，两种非对映异构体的比率为约1/1)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.47-6.88(m,4H),4.61(d,J＝105.3Hz,1H),3.23-2.98(m,1H),2.81-2.45(m,2H),1.33-1.17(m,3H)；

¹⁹F NMR(470MHz,CDCl₃)δ-112.61,-112.73。

1758C：3-氨基-1-(3-氟苯基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇：向20mL压力小瓶中添加(3-氟苯基)(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲醇(309mg，1.696mmol)，且添加含7N氨水的MeOH(3mL，21.00mmol)。在65℃搅拌混合物18小时。真空移除挥发物，留下呈浅茶色稠密油状物的粗制期望产物(400mg，1.70mmol，100％质量回收率)。其按原样使用。

1758：使用3-氨基-1-(3-氟苯基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸锂，通过实施例1685中所描述的方法进行制备，得到标题产物(13.0mg，0.025mmol，25％产率)。

MS ESI m/z 519.1(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(d,J＝2.1Hz,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),8.30(t,J＝6.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.67(s,1H),7.33(q,J＝7.4Hz,1H),7.23-7.20(m,2H),7.05(t,J＝8.5Hz,1H),4.49(s,1H),3.21-3.11(m,2H),2.58(s,3H),1.03(s,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-73.93。

实施例1759和1760：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氟苯基)-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氨基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇(1743C)和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基苯甲酸，通过实施例1743中所描述的方法进行制备，且通过制备型LC/MS分离，得到标题产物(1759：6.1mg，0.012mmol，12％产率)；1760：10.7mg，0.020mmol，20％产率)。

两种产物的MS ESI m/z 518.0(M+H)

1759：¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.03-7.98(m,2H),7.92(d,J＝6.1Hz,1H),7.48(s,1H),7.44(dd,J＝8.4,5.7Hz,2H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.09(t,J＝8.8Hz,2H),5.38(d,J＝4.7Hz,1H),4.56-4.40(m,2H),2.41(s,3H),1.03(s,3H)。

1760：¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝6.8Hz,2H),8.03(d,J＝7.4Hz,2H),7.52(s,1H),7.42(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(t,J＝8.7Hz,2H),4.51(d,J＝4.2Hz,1H),3.53-3.36(m,2H),2.40(s,3H),0.91(s,3H)。

实施例1761和1762：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(4-氟苯基)-2-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氨基-1-(4-氟苯基)-1-甲氧基-2-甲基丙-2-醇(1752B)和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基苯甲酸，通过实施例1752中所描述的方法进行制备，且通过制备型LC/MS分离，得到标题产物(1761：7.9mg，0.014mmol，14％产率；1762：16.1mg，0.030mmol，30％产率)。

两种产物的MS ESI m/z 532.1(M+H)

1761：¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.01(d,J＝6.2Hz,2H),7.88(t,J＝5.9Hz,1H),7.48(s,1H),7.41(dd,J＝8.3,5.7Hz,2H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.15(t,J＝8.7Hz,2H),4.49(s,1H),4.12(s,1H),3.51(dd,J＝13.3,6.9Hz,1H),3.30(d,J＝2.7Hz,3H),2.41(s,3H),1.03(s,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-51.08。

1762：¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ88.18-7.99(m,4H),7.54(s,1H),7.37(t,J＝9.2Hz,3H),7.17(t,J＝8.6Hz,2H),4.67(s,1H),4.15(s,1H),3.18(s,2H),2.42(s,3H),0.95(s,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-51.08。

实施例1763：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(二氟甲氧基)-3-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基烟酰胺

1763A：1-(1-(二氟甲氧基)-2-甲基烯丙基)-4-氟苯：向20mL小瓶中添加含1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-醇(1743A)(0.504g，3.03mmol)的CH₂Cl₂(1.8mL)，得到无色溶液。添加(溴二氟甲基)三甲基硅烷(1.848g，9.10mmol)，接着添加乙酸钾(1.786g，18.20mmol)。添加水(1.8mL)。在室温搅拌混合物22小时。用醚和水稀释反应混合物。分离各层。用盐水洗涤有机层。随后干燥并浓缩有机溶液。通过达至40％EtOAc/己烷的硅胶色谱纯化残余物，得到呈无色油状物的期望产物(286mg，1.32mmol，44％)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.40-7.32(m,2H),7.12-7.04(m,2H),6.29(t,J＝75.3Hz,1H),5.44(s,1H),5.20(dt,J＝1.7,1.0Hz,1H),5.08(td,J＝1.5,0.6Hz,1H),1.65(t,J＝1.2Hz,3H)；

¹⁹F NMR(470MHz,CDCl₃)δ-82.79(d,J＝76.5Hz),-114.14。

1763B：2-((二氟甲氧基)(4-氟苯基)甲基)-2-甲基环氧乙烷：向250mL经烘干的圆底烧瓶中添加含1-(1-(二氟甲氧基)-2-甲基烯丙基)-4-氟苯(286mg，1.323mmol)的CH₂Cl₂(6mL)，得到无色溶液。添加mCPBA(296mg，1.323mmol)，接着添加碳酸氢钠(111mg，1.323mmol)。在室温搅拌混合物过夜。用醚和水稀释反应混合物。分离各层。用NaHCO₃溶液和盐水洗涤有机层三次。随后干燥并浓缩有机溶液，得到呈无色油状物的粗产物(320mg，1.32mmol，100％粗产率)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.43-7.32(m,2H),7.14-7.02(m,2H),6.58-6.10(m,1H),5.48-4.79(m,2H),2.96-2.68(m,1H),1.67-1.24(m,3H)；¹⁹F NMR(470MHz,CDCl₃)δ-82.16(d,J＝25.9Hz),-82.87,-113.35(d,J＝72.2Hz),-114.15。¹H NMR指示两种异构体的混合物。

1763C：3-氨基-1-(二氟甲氧基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇：向20mL压力小瓶中添加2-((二氟甲氧基)(4-氟苯基)甲基)-2-甲基环氧乙烷(307mg，1.323mmol)，且添加氨水(3mL，21.00mmol)(7N于MeOH中)。在65℃搅拌混合物18小时。真空移除挥发物，留下呈浅茶色稠密油状物的粗制期望产物(288mg，1.16mmol，两个步骤的粗产率为87％)。其按原样直接使用。

MS ESI m/z 250.1(M+H)

1763：使用3-氨基-1-(二氟甲氧基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酸，通过实施例1685中所描述的方法进行制备，得到标题产物(24.3mg，0.042mmol，42％产率)。

MS ESI m/z 569.1(M+H)

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(d,J＝2.2Hz,1H),8.45-8.32(m,2H),8.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.47(dt,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.20(td,J＝8.8,1.7Hz,2H),6.83-6.50(m,1H),5.03(d,J＝4.2Hz,1H),3.46(s,1H),3.29-3.06(m,1H),2.58(s,3H),1.07(d,J＝24.4Hz,3H)；¹⁹F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-51.17(指示两种异构体的混合物)。

实施例1764和1765：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(二氟甲氧基)-3-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基苯甲酰胺

使用3-氨基-1-(二氟甲氧基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(1763C)和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基苯甲酸，通过实施例1763中所描述的方法进行制备，且通过制备型LC/MS分离，得到标题产物(1764：2.7mg，0.004mmol，4％产率；1765：5.3mg，0.009mmol，9％产率)。

两种异构体的MS ESI m/z 568.2(M+H)

1764：¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),8.06-7.92(m,3H),7.52-7.45(m,3H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(t,J＝8.9Hz,2H),6.62(dd,J＝77.2,74.8Hz,1H),5.01(s,1H),3.50(dd,J＝13.4,6.7Hz,1H),3.32(d,J＝9.5Hz,1H),2.40(s,3H),1.06(s,3H)。

1765：¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(t,J＝6.2Hz,1H),8.15(s,1H),8.08-8.01(m,2H),7.54(s,1H),7.47(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(t,J＝8.8Hz,2H),6.68(t,J＝75.6Hz,1H),5.04(s,1H),4.98(s,1H),3.50(dd,J＝13.5,6.7Hz,1H),3.28-3.14(m,1H),2.41(s,3H),1.09(s,3H)。

实施例1766：N-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-4-羟基丁酰胺

1766A：7-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺：向7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(400mg，1.42mmol)和2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-胺(427mg，1.708mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(116mg，0.142mmol)，接着添加2.0M磷酸三钾/H₂O(2.14mL，4.27mmol)。在85℃搅拌混合物2.5小时。在冷却至室温之后，反应混合物用EtOAc(100mL)稀释。有机物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥且浓缩。将残余物在EtOAc/己烷中结晶，得到7-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(240mg，0.740mmol，52％产率)。

MS ESI m/z 325.1(M+H)⁺。

1766B：N-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-4-氧代丁酰胺：向7-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(64mg，0.197mmol)、4-(4-氯苯基)-4-氧代丁酸(54.6mg，0.257mmol)和DIPEA(0.069mL，0.395mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(105mg，0.276mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，随后在40℃搅拌3小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。通过过滤收集固体并风干，得到粗产物N-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-4-氧代丁酰胺(56mg，0.108mmol，55％产率)。物质不经任何纯化即用于下一步骤。

MS ESI m/z 519.1(M+H)⁺。

1H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.52(d,J＝2.3Hz,1H),8.12-8.09(m,1H),8.04-8.00(m,1H),7.99-7.96(m,2H),7.49-7.46(m,2H),7.18-7.15(m,1H),4.13-4.12(m,3H),3.47-3.43(m,2H),2.94-2.91(m,2H)。

1766：N-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-4-羟基丁酰胺：向N-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(4-氯苯基)-4-氧代丁酰胺(56mg，0.108mmol)于THF(1mL)中的悬浮液中添加NaBH₄(12.3mg，0.324mmol)，接着添加几滴MeOH。在室温搅拌混合物1小时。添加MeOH淬灭反应物，随后浓缩混合物。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：在30％B保持0分钟，30-70％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(13.1mg，0.025mmol，23％产率)。

MS ESI m/z 521.3(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.49-9.43(m,1H),8.84-8.79(m,1H),8.48-8.43(m,1H),7.36(s,6H),4.63-4.57(m,1H),3.97(s,3H),2.48-2.42(m,2H),1.93-1.86(m,2H)。

实施例1767：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-羟基-5-甲基己基)-2-甲氧基烟酰胺

1767A：(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯：在室温，向(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.75g，9.99mmol)于CH₂Cl₂、DMSO和DIPEA(6.11ml，35.0mmol)中的溶液中缓慢添加三氧化吡啶硫(3.97g，24.97mmol)。反应是放热的。在室温搅拌反应物2小时。浓缩后，添加醚(100mL)。有机物用水(3×80mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，6.93mmol，69％产率)。物质不经任何纯化即用于下一步骤。

1H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.85-9.82(m,1H),3.48-3.41(m,2H),2.76-2.70(m,2H),1.45(s,9H)。

1767B：(3-羟基-5-甲基己基)氨基甲酸叔丁酯：在N₂下在-20℃，向(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.16mmol)于THF(3mL)中的溶液中缓慢添加溴化异丁基镁/Et₂O(1.44mL，2.89mmol)。在室温搅拌反应物2小时。添加醚(50mL)。有机物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物(3-羟基-5-甲基己基)氨基甲酸叔丁酯(215mg，0.929mmol，80％产率)。物质不经任何纯化即用于下一步骤。

1767C：1-氨基-5-甲基己-3-醇,TFA：在室温向(3-羟基-5-甲基己基)氨基甲酸叔丁酯(215mg，0.929mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.4mL，5.19mmol)。在室温搅拌反应物2小时。浓缩混合物得到粗产物。物质不经任何纯化即用于下一步骤。

1767D：将5-溴-2-甲氧基烟酸甲酯(1.48g，6.0mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.828g，7.20mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(0.392g，0.480mmol)和乙酸钾(0.883g，9.00mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物在85℃搅拌20小时。添加7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.518g，5.40mmol)，接着添加2.0M K₂CO₃/水(7.50mL，15.00mmol)。在90℃搅拌2小时后，浓缩混合物，随后添加水。通过过滤收集固体。添加EtOAc以溶解所有固体，除了黑色残余物。滤出黑色残余物。浓缩滤液且在EtOAc中结晶，得到1.1g纯净产物。经由硅胶色谱(24g，己烷-100％EtOAc)纯化母液，得到另外300mg产物。

MS ESI m/z 368.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.95-8.94(m,1H),8.85-8.83(m,1H),8.09-8.06(m,1H),7.39-7.36(m,1H),4.08(s,3H),3.94(s,3H)。

1767E：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸锂：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(1.4g，3.81mmol)于THF(20mL)中的浆液中添加水合氢氧化锂(0.176g，4.19mmol)于4mL水中的溶液。在室温搅拌混合物4小时。将混合物浓缩至干燥，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸锂(1.369g，3.81mmol，100％产率)。物质不经任何纯化即用于下一步骤。

MS ESI m/z 354.0(M+H)⁺。

1767：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸锂(36mg，0.100mmol)于DMF(0.8mL)中的浆液中添加HATU(53.4mg，0.140mmol)，接着添加DIPEA(0.088mL，0.501mmol)。在室温搅拌20分钟后，添加粗产物2,2,2-三氟乙酸1-氨基-5-甲基己-3-醇,TFA(49.2mg，0.200mmol)。在室温搅拌混合物4小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在29％B保持0分钟，29-69％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：在27％B保持0分钟，27-67％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到最终产物(6.1mg，0.013mmol，13％产率)。

MS ESI m/z 467.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90-8.85(m,1H),8.80-8.76(m,1H),8.54-8.47(m,1H),8.18-8.15(m,1H),7.62-7.56(m,1H),4.05-3.99(m,3H),3.67-3.57(m,1H),3.46-3.35(m,3H),1.79-1.62(m,2H),1.55-1.46(m,1H),1.37-1.30(m,1H),1.20-1.13(m,1H),0.91-0.84(m,6H)。

实施例1768：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(2,3-二羟基-3-苯基丙基)-2-甲氧基烟酰胺

1768A：环氧乙烷-2-基(苯基)甲醇：在室温，向1-苯基丙-2-烯-1-醇(1.44g，10.7mmol)于DCM(30mL)中的溶液中缓慢添加mCPBA(3.61g，16.1mmol)。在室温搅拌混合物18小时。添加饱和NaHCO₃/水，且用DCM和EtOAc萃取有机物。浓缩有机层。经由硅胶色谱(24g，己烷-60％EtOAc)纯化残余物，得到环氧乙烷-2-基(苯基)甲醇(1.46g，9.72mmol，91％产率)。

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.47-7.39(m,4H),7.38-7.34(m,1H),4.99-4.50(m,1H),3.29-3.24(m,1H),3.02-2.88(m,1H),2.88-2.78(m,1H)。

1768B：3-氨基-1-苯基丙烷-1,2-二醇：在室温，向环氧乙烷-2-基(苯基)甲醇(700mg，4.66mmol)中添加7N氨水/MeOH(7mL，49.0mmol)和氢氧化铵(7mL，50.3mmol)。在密封压力瓶中，在室温搅拌混合物过夜。将混合物真空浓缩至干燥，得到1-氨基-2-苯基乙烷-1,2-二醇(714mg，4.66mmol，100％产率)。

1H NMR(499MHz,CD₃OD)δ7.43-7.33(m,4H),7.31-7.25(m,1H),4.59-4.50(m,1H),3.72-3.64(m,1H),2.90-2.68(m,1H),2.56-2.54(m,1H)。

1768：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(2,3-二羟基-3-苯基丙基)-2-甲氧基烟酰胺：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸锂(45mg，0.125mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加BOP(78mg，0.175mmol)，接着添加DIPEA(0.044mL，0.251mmol)。在室温搅拌10分钟后，添加3-氨基-1-苯基丙烷-1,2-二醇(27.2mg，0.163mmol)。在室温搅拌反应物20小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：在18％B保持0分钟，18-58％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到标题产物(8.9mg，14.4μmol，12％产率)。

MS ESI m/z 503.3(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92-8.81(m,2H),8.42-8.33(m,1H),8.19-8.12(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.41-7.29(m,4H),7.27-7.20(m,1H),4.61-4.52(m,1H),4.05(s,3H),3.81-3.73(m,1H),3.16-3.07(m,1H)。

实施例1769：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(2,3-二羟基-3-苯基丙基)-2-甲基烟酰胺

向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酸(40mg，0.12mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加BOP(73.4mg，0.166mmol)，接着添加DIPEA(0.041mL，0.237mmol)。在室温搅拌10分钟后，添加3-氨基-1-苯基丙烷-1,2-二醇(25.8mg，0.154mmol)。在室温搅拌反应物20小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在12％B保持0分钟，12-52％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到标题产物(42.0mg，86.3μmol，73％产率)。

MS ESI m/z 487.0(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.19-9.12(m,1H),8.36-8.32(m,1H),8.25-8.15(m,2H),7.64-7.60(m,1H),7.43-7.38(m,2H),7.36-7.30(m,2H),7.27-7.21(m,1H),5.32-4.69(m,1H),4.60-4.50(m,1H),3.85-3.75(m,1H),3.62-3.50(m,1H),2.60-2.56(m,3H)。

实施例1770：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-环丙基-3-羟基丙基)-2-甲基烟酰胺

使用与实施例1769中所描述相同的方案，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-环丙基-3-羟基丙基)-2-甲基烟酰胺(13.8mg，31.8μmol，32％产率)。

MS ESI m/z 435.2(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00-8.94(m,1H),8.17(br d,J＝1.9Hz,2H),8.00(s,1H),7.50-7.45(m,1H),7.33-6.83(m,1H),3.27-3.17(m,1H),3.35-3.04(m,1H),2.87-2.78(m,1H),2.39(s,3H),1.66-1.48(m,2H),0.71-0.62(m,1H),0.25-0.16(m,2H),0.12--0.01(m,2H)。

实施例1771：(1-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酰氨基)-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯

1771A：(1-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酰氨基)-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯：向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酸(36mg，0.10mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加BOP(62.1mg，0.140mmol)，接着添加DIPEA(0.035mL，0.200mmol)。在室温搅拌10分钟后，添加(1-氨基-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(30.1mg，0.120mmol)。在室温搅拌反应物2天。添加水(20mL)。用DCM(3×30mL)萃取有机层并浓缩，得到(1-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(48mg，0.082mmol，82％产率)。物质不经任何纯化即用于下一步骤。

MS ESI m/z 570.2(M+H)⁺。

1771：向(1-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰氨基)-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.097mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL，6.5mmol)。在室温搅拌3小时后，浓缩混合物。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在9％B保持0分钟，9-49％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到标题产物(28.3mg，0.060mmol，62％产率)。

MS ESI m/z 470.2(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.19-9.13(m,1H),8.56-8.48(m,1H),8.41-8.36(m,1H),8.17(s,1H),7.69(s,1H),7.33-7.23(m,4H),7.23-7.17(m,1H),3.22-3.02(m,2H),2.91-2.72(m,2H),2.58(s,4H)。

实施例1772：N-(5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-苯甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺

1772A：1-苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯：在室温，经10分钟向1H-咪唑-4-甲酸乙酯(500mg，3.57mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加1.0M NaHMDS/THF(3.92mL，3.92mmol)。在室温搅拌15分钟后，逐滴添加(溴甲基)苯(671mg，3.92mmol)。在室温搅拌混合物2小时。添加水(50mL)且用EtOAc(2×80mL)萃取。浓缩有机层。经由硅胶色谱(40g，己烷-100％EtOAc)纯化残余物，得到第一级分1-苯甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(60mg，0.261mmol，7％产率)和第二级分1-苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(650mg，2.82mmol，79％产率)。

MS ESI m/z 231.1(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.62-7.60(m,1H),7.58-7.56(m,1H),7.42-7.35(m,3H),7.22-7.18(m,2H),5.16-5.14(m,2H),4.40-4.34(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。

1772B：1-苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸：在室温，向1-苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(670mg，2.91mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加水合氢氧化锂(21.9mg，0.521mmol)于水(0.2mL)中的溶液。在室温搅拌混合物20小时。添加1N HCl(0.52mL，1当量)以中和LiOH。将混合物浓缩至干燥，得到1-苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸(480mg)。物质不经任何纯化即用于下一步骤。

MS ESI m/z 203.0(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CD₃OD)δ7.93-7.89(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.44-7.36(m,3H),7.35-7.32(m,2H),5.30-5.29(m,2H)。

1772：向1-苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸(20mg，0.099mmol)于DMF(0.5mL)中的混合物中添加BOP(52.5mg，0.119mmol)，接着添加DIPEA(0.052mL，0.297mmol)。在室温搅拌10分钟后，添加7-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(35.3mg，0.109mmol)。将混合物在室温搅拌3天，随后在80℃搅拌5小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在31％B保持0分钟，31-71％B历时25分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到标题产物(11.9mg，0.023mmol，24％产率)。

MS ESI m/z 509.4(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.43-9.38(m,1H),9.25-9.19(m,1H),8.46-8.41(m,1H),8.16-8.11(m,1H),8.00-7.95(m,2H),7.47-7.42(m,1H),7.40-7.30(m,5H),5.36-5.25(m,2H),4.11-4.00(m,3H)。

实施例1773：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-咪唑-4-基)-2-甲基烟酰胺

1773A：1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-咪唑：在室温，向1,4-二硝基-1H-咪唑(155mg，0.981mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中逐滴添加1-(4-氟苯基)乙-1-胺(164mg，1.177mmol)。在室温搅拌反应物3小时。真空浓缩混合物。经由硅胶色谱(4g，己烷-100％EtOAc)纯化残余物，得到1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-咪唑(190mg，0.808mmol，82％产率)。

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.76(d,J＝1.7Hz,1H),7.51(d,J＝1.4Hz,1H),7.23(brt,J＝6.5Hz,2H),7.14(t,J＝7.7Hz,2H),1.95(d,J＝7.0Hz,3H)。

1773B：1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-咪唑-4-胺：在N₂下，向10％Pd-C(30mg，0.028mmol)中添加1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-咪唑(190mg，0.808mmol)于MeOH(4mL)中的溶液。在室温在H₂气球下搅拌混合物过夜。滤出Pd/C且用MeOH洗涤。浓缩滤液，得到1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-咪唑-4-胺(150mg，0.731mmol，90％产率)。物质不经任何纯化即用于下一步骤。

MS ESI m/z 206.1(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.25-7.22(m,1H),7.17-7.13(m,2H),7.04(s,3H),6.21-6.18(m,1H),5.23-5.16(m,1H),1.81(d,J＝7.0Hz,3H)。

1773：在室温，向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基烟酸(34mg，0.10mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加BOP(58.0mg，0.131mmol)，接着添加DIPEA(0.035mL，0.202mmol)。在室温搅拌10分钟后，添加1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-咪唑-4-胺(22.76mg，0.111mmol)。在室温搅拌混合物3小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水+10mM乙酸铵；梯度：在22％B保持0分钟，22-62％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥。物质进一步经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：在10％B保持0分钟，10-50％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到标题产物(3.3mg，5.2μmol，5％产率)。

MS ESI m/z 525.3(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.26-9.20(m,1H),8.58-8.49(m,1H),8.20-8.15(m,1H),8.06-7.99(m,1H),7.76-7.69(m,1H),7.54-7.41(m,3H),7.27-7.17(m,3H),5.63-5.57(m,1H),2.59(s,3H),1.86-1.79(m,3H)。

实施例1774：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-咪唑-4-基)-2-甲氧基烟酰胺

在室温，向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸锂(35mg，0.097mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加BOP(56.0mg，0.127mmol)，接着添加DIPEA(0.034mL，0.195mmol)。在室温搅拌10分钟后，添加1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-咪唑-4-胺(22.00mg，0.107mmol)。在室温搅拌混合物3小时。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：在18％B保持0分钟，18-58％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到标题产物(14.1mg，21.4μmol，22％产率)。

MS ESI m/z 541.2(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.40-10.33(m,1H),8.92-8.86(m,1H),8.82-8.75(m,1H),8.17-8.11(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.59(s,1H),7.40(s,3H),7.19(s,2H),5.58-5.49(m,1H),4.08-4.03(m,3H),1.82-1.76(m,3H)。

实施例1775：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基烟酰胺

1775A：1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-4-硝基-1H-吡唑：在室温，向4-硝基-1H-吡唑(159mg，1.406mmol)于DMF(3mL)中的溶液中逐滴添加1.0M NaHMDS/THF(1.524mL，1.524mmol)。在室温搅拌20分钟后，极缓慢地添加2-(溴甲基)-1-氟-4-(三氟甲氧基)苯(320mg，1.17mmol)。在室温搅拌混合物3小时。添加EtOAc。用水洗涤有机物且真空浓缩。经由硅胶色谱(12g，己烷-50％EtOAc)纯化残余物，得到1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-4-硝基-1H-吡唑(310mg，1.016mmol，87％产率)。

MS ESI m/z 541.2(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ8.22(s,1H),8.12(s,1H),7.31-7.26(m,1H),7.23-7.18(m,2H),5.39-5.37(m,2H)。

1775B：1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-吡唑-4-胺：在N₂下，向10％Pd-C(60mg，0.056mmol)中添加1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-4-硝基-1H-吡唑(310mg，1.016mmol)于MeOH(5mL)中的溶液。在H₂气球下搅拌混合物过夜。滤出Pd/C且用MeOH洗涤。浓缩滤液，得到1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-吡唑-4-胺(270mg，0.981mmol，97％产率)。

MS ESI m/z 276.0(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.25-7.22(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.09(s,2H),6.96-6.92(m,1H),5.26-5.23(m,2H)。

1775：遵循针对实施例1774所描述的操作，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基烟酰胺(7.2mg，12.1μmol，12％产率)。

MS ESI m/z 595.5(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.68-10.61(m,1H),9.23(s,1H),8.52(s,1H),8.20(br d,J＝10.7Hz,2H),7.75-7.70(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.44-7.36(m,2H),7.29-7.24(m,1H),5.46-5.39(m,2H),2.59(s,3H)。

实施例1776：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基烟酰胺

1776A：1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑：在室温，向4-硝基-1H-吡唑(500mg，4.42mmol)于DMF(10mL)中的溶液中逐滴添加1.0M NaHMDS/THF(4.86mL，4.86mmol)。在室温搅拌20分钟后，极缓慢地添加1-(1-溴乙基)-4-氟苯(1077mg，5.31mmol)。在室温搅拌混合物3小时。添加EtOAc。用水洗涤有机层且真空浓缩。经由硅胶色谱(24g，己烷-50％EtOAc)纯化残余物，得到1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(980mg，4.17mmol，94％产率)。

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ8.13-8.11(m,1H),8.10-8.09(m,1H),7.32-7.29(m,2H),7.11(s,2H),5.56-5.50(m,1H),1.95(d,J＝7.0Hz,3H)。

1776B：1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺：在N₂下在室温，向10％Pd-C(250mg，0.235mmol)中添加1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(980mg，4.17mmol)于MeOH(20mL)中的溶液。在室温在H₂气球下搅拌混合物3小时。滤出Pd/C。将滤液浓缩至干燥，得到1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(800mg，3.90mmol，94％产率)。

MS ESI m/z 206.1(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.23-7.22(m,1H),7.20-7.16(m,2H),7.02(s,3H),5.41-5.35(m,1H),1.85(d,J＝7.0Hz,3H)。

1776：遵循针对1774所描述的操作，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基烟酰胺(20.4mg，31.2μmol，31％产率)。

MS ESI m/z 541.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.32-10.27(m,1H),8.95-8.92(m,1H),8.75(s,1H),8.15(d,J＝17.7Hz,2H),7.67-7.61(m,2H),7.37-7.29(m,2H),7.21-7.14(m,2H),5.67-5.60(m,1H),4.04(s,3H),1.80(br d,J＝7.0Hz,3H)。

实施例1777：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基烟酰胺

遵循针对实施例1776所描述的操作，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基烟酰胺(24.1mg，46.0μmol，46％产率)。

MS ESI m/z 525.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.64-10.59(m,1H),9.24-9.19(m,1H),8.53-8.49(m,1H),8.21-8.11(m,2H),7.74-7.55(m,2H),7.37-7.31(m,2H),7.20-7.12(m,2H),5.67-5.60(m,1H),2.59(s,3H),1.81-1.77(m,3H)。

实施例1778：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-甲基烟酰胺

1778A：1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-4-硝基-1H-咪唑：在室温，向4-硝基-1H-咪唑(159mg，1.406mmol)于DMF(3mL)中的溶液中逐滴添加1.0M NaHMDS/THF(1.524mL，1.524mmol)。在室温搅拌20分钟后，极缓慢地添加2-(溴甲基)-1-氟-4-(三氟甲氧基)苯(320mg，1.172mmol)。在室温搅拌混合物过夜。添加EtOAc。用水洗涤有机物，随后浓缩。经由硅胶色谱(12g，己烷-70％EtOAc)纯化残余物，得到1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-4-硝基-1H-咪唑(330mg，1.081mmol，92％产率)

MS ESI m/z 306.0(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.84-7.82(m,1H),7.57(d,J＝1.4Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.20-7.16(m,1H),5.26(s,2H)。

1778B：1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-咪唑-4-胺：在N₂下，向10％Pd-C(80mg，0.075mmol)中添加1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-4-硝基-1H-咪唑(310mg，1.016mmol)于MeOH(5mL)中的溶液。在H₂气球下搅拌混合物过夜。滤出Pd/C且用MeOH洗涤。浓缩滤液，得到1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-咪唑-4-胺(270mg，0.981mmol，97％产率)。

MS ESI m/z 276.0(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.25-7.23(m,1H),7.22-7.18(m,1H),7.16-7.12(m,1H),6.96-6.93(m,1H),6.25-6.23(m,1H),5.05-5.04(m,2H)。

1778：遵循针对实施例1774所描述的操作，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-甲基烟酰胺(10.2mg，14.4μmol，14％产率)。

MS ESI m/z 595.3(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.23(s,1H),8.53(s,1H),8.19(s,1H),7.76(s,1H),7.73(br s,1H),7.53-7.47(m,2H),7.45(br s,2H),5.32(s,2H),2.59(s,3H)。

实施例1779：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(1-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)烟酰胺

1779A：1-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙-2-酮：在室温，向4-硝基-1H-咪唑(260mg，2.299mmol)于DMF(5mL)中的溶液中逐滴添加1.0M NaHMDS/THF(2.53mL，2.53mmol)。在室温搅拌20分钟后，极缓慢地添加1-溴丙-2-酮(315mg，2.299mmol)。在室温搅拌混合物过夜。添加水且用EtOAc(4×50mL)萃取。浓缩有机层。经由硅胶色谱(12g，DCM至10％MeOH)纯化残余物，得到1-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙-2-酮(180mg，1.064mmol，46％产率)。

MS ESI m/z 170.0(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CD₃OD)δ8.06-8.04(m,1H),7.66-7.62(m,1H),5.17-5.12(m,1H),2.28(s,3H)。

1779B：4-硝基-1-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-((三甲基硅烷基)氧基)丙基)-1H-咪唑：在室温，向1-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙-2-酮(100mg，0.591mmol)于THF(3mL)中的溶液中逐滴添加1.0M TBAF/THF(0.118mL，0.118mmol)。极缓慢地添加(三氟甲基)三甲基硅烷(109mg，0.769mmol)。在室温搅拌混合物2小时。添加另外2.0当量的TMS-CF3。在60至80℃搅拌反应物1小时。浓缩混合物。经由硅胶色谱(4g，己烷-70％EtOAc)纯化残余物，得到4-硝基-1-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-((三甲基硅烷基)氧基)丙基)-1H-咪唑(80mg，0.257mmol，44％产率)。

MS ESI m/z 312.0(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.82(d,J＝1.5Hz,1H),7.47(d,J＝1.4Hz,1H),4.29-4.23(m,1H),4.08-4.03(m,1H),1.41-1.39(s,3H)。

1779C：1,1,1-三氟-2-甲基-3-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙-2-醇：向4-硝基-1-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-((三甲基硅烷基)氧基)丙基)-1H-咪唑(70mg，0.225mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加1mL浓HCl。在室温搅拌混合物3小时。将混合物真空浓缩至干燥，得到纯净的1,1,1-三氟-2-甲基-3-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙-2-醇(53.8mg，0.225mmol，100％产率)。

MS ESI m/z 240.0(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CD₃OD)δ8.25(d,J＝1.3Hz,1H),7.95(d,J＝1.2Hz,1H),4.45-4.35(m,2H),1.31(s,3H)。

1779D：3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇：在N₂下，向10％Pd-C(25mg，0.023mmol)中添加1,1,1-三氟-2-甲基-3-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)丙-2-醇(50mg，0.209mmol)于MeOH(3mL)中的溶液。在室温在H₂气球下搅拌混合物4小时。滤出Pd/C且用MeOH洗涤。将滤液浓缩至干燥，得到3-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(43.7mg，0.209mmol，100％产率)。

MS ESI m/z 210.0(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.14(d,J＝1.3Hz,1H),6.30(d,J＝1.5Hz,1H),4.13(d,J＝14.5Hz,1H),3.88(d,J＝14.4Hz,1H),3.51(s,2H),1.29(s,3H)。

1779：遵循针对实施例1774所描述的操作，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(1-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)烟酰胺(15.6mg，23.7μmol，34％产率)。

MS ESI m/z 545.3(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.95(s,1H),8.84(s,1H),8.18(s,1H),7.82(s,1H),7.64(s,1H),7.58(s,1H),4.30(br d,J＝14.3Hz,1H),4.21(br d,J＝14.0Hz,1H),4.08(s,3H),1.18(s,3H)。

实施例1780：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(1-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)烟酰胺

遵循针对实施例1779所描述的方案制备实施例1780，得到标题产物(6.4mg，12.1μmol，17％产率)。

MS ESI m/z 529.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),9.22(s,1H),8.52(s,1H),8.21(s,1H),7.74(s,1H),7.53(br d,J＝7.9Hz,2H),4.24(br d,J＝14.3Hz,1H),4.15(br d,J＝14.3Hz,1H),2.60(s,3H),1.17(s,3H)。

实施例1781：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(1-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1H-咪唑-4-基)烟酰胺

1781A：4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)丁-2-酮：向4-硝基-1H-咪唑(500mg，4.42mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加丁-3-烯-2-酮(465mg，6.63mmol)，接着添加DMAP(32.4mg，0.265mmol)。在70℃搅拌混合物1.5小时。添加水且用EtOAc(3×50mL)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)丁-2-酮(420mg，2.293mmol，52％产率)。

MS ESI m/z 184.0(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.82(d,J＝1.5Hz,1H),7.50(d,J＝1.4Hz,1H),4.35-4.31(m,2H),3.01(t,J＝6.0Hz,2H),2.23(s,3H)。

1781B：4-硝基-1-(4,4,4-三氟-3-甲基-3-((三甲基硅烷基)氧基)丁基)-1H-咪唑：在室温，向4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)丁-2-酮(420mg，2.293mmol)于THF(6mL)中的溶液中逐滴添加TBAF(0.229mL，0.229mmol)。逐滴添加(三氟甲基)三甲基硅烷(1304mg，9.17mmol)。在65℃搅拌混合物2小时。浓缩反应物，且经由硅胶色谱(12g，己烷-70％EtOAc)纯化粗残余物，得到4-硝基-1-(4,4,4-三氟-3-甲基-3-((三甲基硅烷基)氧基)丁基)-1H-咪唑(386mg，1.19mmol，52％产率)。

MS ESI m/z 326.0(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.80-7.79(m,1H),7.48-7.46(m,1H),4.26-4.13(m,2H),2.37-2.29(m,1H),2.10-2.03(m,1H),1.50-1.47(m,3H),0.23-0.22(m,9H)。

1781C：1,1,1-三氟-2-甲基-4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)丁-2-醇：在室温，向4-硝基-1-(4,4,4-三氟-3-甲基-3-((三甲基硅烷基)氧基)丁基)-1H-咪唑(386mg，1.186mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中逐滴添加3mL浓HCl。在室温搅拌混合物4小时。将反应物真空浓缩至干燥，得到1,1,1-三氟-2-甲基-4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)丁-2-醇(300mg，1.186mmol，100％产率)。

MS ESI m/z 254.0(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CD₃OD)δ8.41(s,1H),8.21(s,1H),5.11-5.07(m,2H),4.41(ddd,J＝12.4,9.6,6.1Hz,2H),2.34-2.17(m,2H),1.42(s,3H)。

1781D：4-(4-氨基-1H-咪唑-1-基)-1,1,1-三氟-2-甲基丁-2-醇：使用与针对1779D所描述的方法类似的方法来制备标题化合物。

MS ESI m/z 224.1(M+H)⁺

1781：遵循针对实施例1774所描述的操作，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(1-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1H-咪唑-4-基)烟酰胺(10.4mg，15.8μmol，22％产率)。

MS ESI m/z 543.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),9.25(s,1H),8.57(s,1H),8.20(s,1H),8.17-8.05(m,1H),7.74(s,1H),7.63(s,1H),4.30-4.12(m,2H),2.63(s,3H),2.17-2.06(m,2H),1.32(s,3H)。

实施例1782：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁基)烟酰胺

使用与实施例1769中所描述相同的方案，得到标题化合物(21.3mg，32.3μmol，32％产率)。

MS ESI m/z 546.9(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.84-8.79(m,1H),8.55(br s,1H),8.22-8.12(m,2H),7.58(s,1H),4.03(s,3H),3.45-3.33(m,2H),2.24-2.16(m,2H)。

实施例1783：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁基)烟酰胺

使用与实施例1769中所描述相同的方案，得到标题化合物(28.5mg，44.2μmol，44％产率)。

MS ESI m/z 531.3(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.63(br s,1H),8.38(s,1H),8.19(s,1H),8.13(s,1H),7.68(s,1H),3.54-3.44(m,1H),2.54(s,3H),2.27-2.16(m,2H)。

实施例1784：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(1-苯乙基-1H-咪唑-4-基)烟酰胺

1784A：4-硝基-1-苯乙基-1H-咪唑：向4-硝基-1H-咪唑(500mg，4.42mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加1.0M NaHMDS/THF(4.86mL，4.86mmol)。在室温搅拌10分钟后，逐滴添加(2-溴乙基)苯(818mg，4.42mmol)。在室温搅拌反应物过夜。添加另外的溴化物(0.8当量)。在70℃搅拌混合物2小时。添加EtOAc，用水洗涤并浓缩。经由硅胶色谱(24g，己烷-100％EtOAc)纯化残余物，得到4-硝基-1-苯乙基-1H-咪唑(810mg，3.73mmol，84％产率)。

MS ESI m/z 218.0(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.62(d,J＝1.5Hz,1H),7.37-7.29(m,3H),7.22(d,J＝1.5Hz,1H),7.08(d,J＝6.8Hz,2H),4.29(t,J＝6.9Hz,2H),3.13(t,J＝6.9Hz,2H)。

1784B：1-苯乙基-1H-咪唑-4-胺：在N₂下，向10％Pd-C(80mg，0.075mmol)中添加4-硝基-1-苯乙基-1H-咪唑(180mg，0.829mmol)于MeOH(5mL)中的溶液。在室温在H₂气球下搅拌混合物过夜。滤出Pd/C。浓缩滤液，得到1-苯乙基-1H-咪唑-4-胺(140mg，0.748mmol，90％产率)。

MS ESI m/z 188.1(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.33-7.24(m,3H),7.11-7.08(m,2H),6.95-6.93(m,1H),6.22-6.20(m,1H),4.07-4.02(m,2H),3.02(t,J＝7.1Hz,2H)。

1784：遵循针对实施例1774所描述的操作，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(1-苯乙基-1H-咪唑-4-基)烟酰胺(6.3mg，12.1μmol，12％产率)。

MS ESI m/z 523.0(M+H)+

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.32-10.28(m,1H),8.94-8.91(m,1H),8.85-8.82(m,1H),8.20-8.17(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.30-7.23(m,5H),4.25-4.20(m,2H),4.09-4.06(m,3H),3.09-3.03(m,2H)。

实施例1785：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(1-苯乙基-1H-咪唑-4-基)烟酰胺

遵循针对实施例1784所描述的操作，得到标题化合物(7.6mg，15.0μmol，15％产率)。

MS ESI m/z 507.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.87-10.83(m,1H),9.24-9.19(m,1H),8.52-8.47(m,1H),8.23-8.19(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.33-7.28(m,2H),7.27-7.20(m,3H),4.26-4.19(m,2H),3.10-3.02(m,2H),2.62-2.57(m,3H)。

实施例1786：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(1-苯乙基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺

1786A：4-硝基-1-苯乙基-1H-吡唑：向4-硝基-1H-吡唑(520mg，4.60mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加1.0M NaHMDS/THF(5.06mL，5.06mmol)。在室温搅拌20分钟后，逐滴添加(2-溴乙基)苯(1702mg，9.20mmol)。在室温搅拌反应物4小时。添加EtOAc，且用水洗涤有机层并浓缩。经由硅胶色谱(24g，己烷-70％EtOAc)纯化残余物，得到纯净的4-硝基-1-苯乙基-1H-吡唑(960mg，4.42mmol，96％产率)。

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ8.12(s,1H),7.83(s,1H),7.34-7.29(m,3H),7.10-7.06(m,2H),4.40(t,J＝7.0Hz,2H),3.22(t,J＝7.0Hz,2H)。

1786B：1-苯乙基-1H-吡唑-4-胺：在N₂下，向10％Pd-C(80mg，0.075mmol)中添加4-硝基-1-苯乙基-1H-吡唑(215mg，0.990mmol)于MeOH(5mL)中的溶液。在H₂气球下搅拌混合物4小时。滤出Pd/C。浓缩滤液，得到1-苯乙基-1H-吡唑-4-胺(175mg，0.935mmol，94％产率)。

MS ESI m/z 188.1(M+H)₊

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.33-7.22(m,3H),7.20(d,J＝0.7Hz,1H),7.14(d,J＝7.1Hz,2H),6.86(d,J＝0.8Hz,1H),4.27-4.20(m,2H),3.14(t,J＝7.5Hz,2H)。

1786：遵循针对实施例1774所描述的操作，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(1-苯乙基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺(8.0mg，15.3μmol，15％产率)。

MS ESI m/z 523.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.92(s,1H),8.72(s,1H),8.16(s,1H),7.99(s,1H),7.62(s,1H),7.60(br s,1H),7.31-7.23(m,2H),7.20(br d,J＝6.7Hz,3H),4.32(br t,J＝7.2Hz,2H),4.03(s,3H),3.09(br t,J＝7.2Hz,2H)。

实施例1787：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(1-苯乙基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺

遵循针对实施例1786所描述的操作，得到标题化合物(17.8mg，35.1μmol，35％产率)。

MS ESI m/z 507.0(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),9.21(s,1H),8.49(s,1H),8.19(s,1H),7.99(s,1H),7.72(s,1H),7.54(s,1H),7.31-7.24(m,2H),7.21(br d,J＝7.3Hz,3H),4.33(br t,J＝7.3Hz,2H),3.09(br t,J＝7.3Hz,2H),2.58(s,3H)。

实施例1788：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(1-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)烟酰胺

1788A：1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-酮：在室温，向4-硝基-1H-吡唑(500mg，4.42mmol)于DMF(8mL)中的溶液中逐滴添加1.0M NaHMDS/THF(4.86mL，4.86mmol)。在室温搅拌10分钟后，经20分钟逐滴添加1-溴丙-2-酮(424mg，3.10mmol)。将混合物在室温搅拌4小时，在70℃搅拌2小时，随后在室温搅拌过夜。添加EtOAc，用水洗涤，随后浓缩。经由硅胶色谱(24g，己烷-100％EtOAc)纯化残余物，得到1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-酮(180mg，1.064mmol，24％产率)。

MS ESI m/z 170.0(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ8.21(s,1H),8.13(s,1H),5.04(s,2H),2.31(s,3H)。

1788B：4-硝基-1-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-((三甲基硅烷基)氧基)丙基)-1H-吡唑：在室温，向1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-酮(180mg，1.064mmol)于THF(8mL)中的溶液中添加1.0M TBAF/THF(0.106mL，0.106mmol)。经20分钟逐滴添加三甲基(三氟甲基)硅烷(378mg，2.66mmol)。在室温搅拌混合物4小时。浓缩反应物。经由硅胶色谱(12g，己烷-100％EtOAc)纯化残余物，得到4-硝基-1-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-((三甲基硅烷基)氧基)丙基)-1H-吡唑(130mg，0.418mmol，39％产率)。

MS ESI m/z 312.0(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ8.22(s,1H),8.11(s,1H),4.32(d,J＝5.7Hz,2H),1.41(s,3H),0.14-0.12(m,9H)。

1788C：4-硝基-1-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-(羟基)-丙基)-1H-吡唑：在室温，向4-硝基-1-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-((三甲基硅烷基)氧基)丙基)-1H-吡唑(130mg，0.418mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中逐滴添加浓HCl(1mL，32.9mmol)。在室温搅拌混合物2小时。浓缩反应物，得到醇中间体。

MS ESI m/z 239.9(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CD₃OD)δ8.56(s,1H),8.15(s,1H),4.48-4.38(m,2H),1.29(s,3H)。

1788D：3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇：在H₂气球下，于MeOH中使用Pd/C(30mg，0.282mmol)将4-硝基-1-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-(羟基)-丙基)-1H-吡唑还原3小时。滤出Pd/C。将滤液浓缩至干燥，得到3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(80mg，0.382mmol，92％产率)。

1H NMR(499MHz,CD₃OD)δ7.30(d,J＝0.8Hz,1H),7.19(d,J＝0.8Hz,1H),4.22(d,J＝8.5Hz,2H),1.17(s,3H)。

1788：遵循针对实施例1796所描述的实验，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(1-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)烟酰胺(17.4mg，26.4μmol，26％产率)。

MS ESI m/z 545.3(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.94(s,1H),8.74(s,1H),8.18(s,1H),8.14(s,1H),7.64(br d,J＝5.8Hz,2H),6.42(s,1H),4.29(br d,J＝15.3Hz,2H),4.04(s,3H),1.15(s,3H)。

实施例1789：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(1-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)烟酰胺

遵循针对实施例1788所描述的操作，得到标题化合物(21.9mg，41.4μmol，41％产率)。

MS ESI m/z 529.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),9.23(s,1H),8.53(s,1H),8.21(s,1H),8.12(s,1H),7.74(s,1H),7.59(s,1H),4.30(br d,J＝18.0Hz,2H),2.56-2.52(m,3H),1.16(s,3H)。

实施例1790：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(1-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基)烟酰胺

1790A：4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丁-2-酮：向4-硝基-1H-吡唑(500mg，4.42mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加丁-3-烯-2-酮(465mg，6.63mmol)，接着添加DMAP(32.4mg，0.265mmol)。在70℃搅拌混合物2小时。添加EtOAc。有机层用水洗涤(3次)，经Na₂SO₄干燥且浓缩至干燥。得到4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丁-2-酮(630mg，3.44mmol，78％产率)。物质不经任何纯化即用于下一步骤。

MS ESI m/z 184.0(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ8.25(s,1H),8.06(s,1H),4.43(t,J＝6.0Hz,2H),3.11(t,J＝6.0Hz,2H),2.21(s,3H)。

1790B：4-硝基-1-(4,4,4-三氟-3-甲基-3-((三甲基硅烷基)氧基)丁基)-1H-吡唑：向4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丁-2-酮(630mg，3.44mmol)于THF(12mL)中的溶液中添加1.0M TBAF/THF(0.344mL，0.344mmol)，接着在室温逐滴添加三甲基(三氟甲基)硅烷(1712mg，12.04mmol)。在室温搅拌混合物5小时。浓缩反应物。经由硅胶色谱(24g，己烷-100％EtOAc)纯化残余物，得到4-硝基-1-(4,4,4-三氟-3-甲基-3-((三甲基硅烷基)氧基)丁基)-1H-吡唑(290mg，0.891mmol，26％产率)。

MS ESI m/z 326.0(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ8.17(s,1H),8.10(s,1H),4.39-4.26(m,2H),2.41-2.33(m,1H),2.27-2.18(m,1H),1.46(s,3H),0.22(s,9H)。

1790C：遵循针对1788D所描述的实验，制备4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-1,1,1-三氟-2-甲基丁-2-醇。

MS ESI m/z 224.0(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CD₃OD)δ7.24(s,1H),7.17(s,1H),4.21(ddd,J＝12.1,9.4,6.4Hz,2H),2.70(s,1H),2.14(ddd,J＝14.0,9.5,6.0Hz,2H),1.32(s,3H)。

1790：遵循针对实施例1774所描述的方案，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(1-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基)烟酰胺(13.5mg，20.1μmol，20％产率)。

MS ESI m/z 559.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.93(s,1H),8.77-8.72(m,1H),8.17(s,1H),8.12(s,1H),7.62(br d,J＝8.2Hz,2H),4.29(br d,J＝6.7Hz,1H),4.21(br d,J＝5.2Hz,1H),4.04(s,3H),2.15-2.04(m,2H),1.26(s,3H)。

实施例1791：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(1-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基)烟酰胺

遵循针对实施例1790所描述的操作，得到标题化合物(11.6mg，21.4μmol，21％产率)。

MS ESI m/z 543.4(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),9.21(s,1H),8.50(s,1H),8.19(s,1H),8.11(s,1H),7.72(s,1H),7.55(s,1H),4.33-4.17(m,2H),2.60(s,3H),2.15-2.02(m,2H),1.27(s,3H)。

实施例1792：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-1H-咪唑-4-基)-2-甲基苯甲酰胺

1792A：2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯：向5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(2.0g，8.7mmol)于二噁烷(30mL)中的混合物中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.66g，10.5mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(0.499g，0.611mmol)和乙酸钾(2.57g，26.2mmol)。将混合物用N₂鼓泡，随后在110℃搅拌1.5小时，且将其冷却至室温。向反应混合物中添加二噁烷(5mL)、7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(2.443g，8.69mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(0.355g，0.435mmol)和2M K₃PO₄(13.0mL，26.1mmol)。在110℃搅拌混合物1小时。添加水(50mL)且用EtOAc(2×150mL)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，且浓缩。将残余物在EtOAc/己烷中结晶，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(2.7g，7.71mmol，89％产率)。

MS ESI m/z 351.0(M+H)⁺。

1792B：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基苯甲酸：将5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(2.7g，7.71mmol)、水合氢氧化锂(0.647g，15.42mmol)于THF(25mL)和水(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。添加水，接着添加1N HCl(15.5mL)以中和至酸性。在室温搅拌1小时后，滤出精细固体，用水洗涤，接着空气干燥，得到纯净的5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基苯甲酸(1.5g，4.46mmol，57.9％产率)。用EtOAc(2×100mL)自水层萃取另外的产物(200mg)。

MS ESI m/z 337.1(M+H)⁺。

1792：遵循针对实施例1774所描述的方案，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-1H-咪唑-4-基)-2-甲基苯甲酰胺(9.9mg，16.4μmol，16％产率)。

MS ESI m/z 492.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.15(s,1H),8.11-8.01(m,2H),7.64(s,1H),7.58(s,1H),7.43-7.23(m,7H),5.18(s,2H),2.47-2.32(m,3H)。

实施例1793：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苯甲酰胺

遵循针对实施例1774所描述的操作，得到标题化合物(12.9mg，21.3μmol，21％产率)。

MS ESI m/z 492.3(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.15(s,1H),8.08(br s,2H),7.80(brs,1H),7.59(s,1H),7.39-7.19(m,6H),6.67(br s,1H),5.24(s,2H),2.41(s,3H)。

实施例1794：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基苯甲酰胺

遵循针对实施例1776所描述的操作，得到标题化合物(24mg，45.8μmol，46％产率)。

MS ESI m/z 524.0(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.16(s,1H),8.13-8.06(m,3H),7.56(brd,J＝7.6Hz,2H),7.40(br d,J＝7.9Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),7.16(br t,J＝8.7Hz,2H),5.62(br d,J＝7.0Hz,1H),2.40(s,3H),1.79(br d,J＝7.0Hz,3H)。

实施例1795：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-甲基苯甲酰胺

1795A：1-苯甲基-5-甲基-4-硝基-1H-咪唑：在室温，向5-甲基-4-硝基-1H-咪唑(1.0g，7.87mmol)于DMF(20mL)中的溶液中逐滴添加1.0M NaHMDS/THF(9.44mL，9.44mmol)。在室温搅拌20分钟后，极缓慢地添加(溴甲基)苯(2.02g，11.8mmol)。在室温搅拌混合物3小时。添加EtOAc。用水洗涤有机层且浓缩。经由硅胶色谱(24g，己烷-100％EtOAc)纯化残余物，得到1-苯甲基-5-甲基-4-硝基-1H-咪唑(800mg，3.68mmol，46.8％产率)。

MS ESI m/z 218.1(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.47-7.37(m,4H),7.13(d,J＝6.9Hz,2H),5.16(s,2H),2.58(s,3H)。

1795B：1-苯甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-胺：在N₂下，向Pd-C(60mg，0.06mmol)中添加1-苯甲基-5-甲基-4-硝基-1H-咪唑(300mg，1.38mmol)于MeOH(20mL)中的溶液。在H₂气球下搅拌混合物3小时。滤出Pd/C且浓缩滤液，得到1-苯甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-胺(250mg，1.34mmol，97％产率)。

MS ESI m/z 188.1(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.39-7.29(m,4H),7.15-7.01(m,2H),4.99(s,2H),1.98(s,3H)。

1795：遵循针对实施例1774所描述的方案，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-甲基苯甲酰胺(14.2mg，28.1μmol，28％产率)。

MS ESI m/z 506.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.18(s,1H),8.15-8.05(m,2H),7.65(s,1H),7.59(s,1H),7.39(br t,J＝7.5Hz,3H),7.32(br d,J＝7.0Hz,1H),7.19(br d,J＝7.3Hz,2H),5.20(s,2H),2.47-2.42(m,3H),2.01(s,3H)。

实施例1796：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-甲氧基烟酰胺

遵循针对实施例1795所描述的操作，得到标题化合物(5.3mg，8.3μmol，8％产率)。

MS ESI m/z 523.2(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.96(br s,1H),8.80(br s,1H),8.34(br s,1H),8.16(s,1H),7.59(s,1H),7.48-7.31(m,3H),7.31-7.19(m,2H),5.33(s,2H),4.09(s,3H),2.09(s,3H)。

实施例1797：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-甲基烟酰胺

遵循针对实施例1795所描述的操作，得到标题化合物(5.7mg，11.3μmol，11％产率)。

MS ESI m/z 507.2(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.52(s,1H),8.22(s,1H),7.74(s,1H),7.67(s,1H),7.39(br d,J＝7.3Hz,2H),7.32(br d,J＝7.3Hz,2H),7.20(br d,J＝7.3Hz,2H),5.21(s,2H),2.64(s,3H),2.03(s,3H)。

实施例1798：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(1-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基)烟酰胺

1798A：4-硝基-1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-1H-咪唑：向1,4-二硝基-1H-咪唑(80mg，0.51mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟-1-苯基乙-1-胺(106mg，0.607mmol)。在防爆屏蔽后，在60至80℃搅拌反应混合物4小时。浓缩混合物。经由硅胶色谱(4g，己烷-60％EtOAc)纯化残余物，得到4-硝基-1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-1H-咪唑(60mg，0.221mmol，44％产率)。

MS ESI m/z 272.2(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.91(s,1H),7.63(s,1H),7.58-7.47(m,5H),5.84(q,J＝7.4Hz,1H)。

1798B：1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-1H-咪唑-4-胺：在N₂下，向10％Pd-C(20mg，0.02mmol)中添加4-硝基-1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-1H-咪唑(60mg，0.22mmol)于MeOH(2mL)中的溶液。在室温在H₂气球下搅拌混合物2.5小时。滤出Pd/C。浓缩滤液，得到1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-1H-咪唑-4-胺(52mg，0.216mmol，97％产率)。

MS ESI m/z 242.3(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.49-7.42(m,7H),7.28-7.27(m,1H),6.36(s,1H),5.57-5.51(m,1H)。

1798：遵循针对实施例1774所描述的方案，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基)烟酰胺(2.3mg，3.3μmol，4％产率)。

MS ESI m/z 578.2(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),8.94(d,J＝2.4Hz,1H),8.79(d,J＝2.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.85(s,1H),7.66-7.59(m,4H),7.59-7.48(m,3H),6.77(br d,J＝8.7Hz,1H),4.06(s,3H)。

实施例1799：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(1-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基)烟酰胺

遵循针对实施例1798所描述的操作，得到标题化合物(3.0mg，5.4μmol，7.6％产率)。

MS ESI m/z 561.2(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),9.24(d,J＝1.9Hz,1H),8.55-8.53(m,1H),8.21(s,1H),7.96(s,1H),7.86(s,1H),7.75(s,1H),7.66-7.61(m,3H),7.53(s,2H),6.81-6.73(m,1H),2.60(s,3H)。

实施例1800：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酰胺

遵循针对实施例1798所描述的操作，得到标题化合物(5.1mg，7.6μmol，10％产率)。

MS ESI m/z 560.2(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.18-8.16(m,1H),8.13-8.08(m,2H),7.84-7.82(m,1H),7.65-7.60(m,4H),7.57-7.51(m,3H),7.41-7.38(m,1H),6.78-6.71(m,1H),2.41(s,3H)。

实施例1801：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(4-氟苯甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-甲氧基烟酰胺

1801A：1-(4-氟苯甲基)-4-硝基-1H-咪唑：在室温，向4-硝基-1H-咪唑(500mg，4.42mmol)于DMF(6mL)中的溶液中缓慢添加1.0M NaHMDS/THF(4.9mL，4.9mmol)。在室温搅拌15分钟后，添加1-(溴甲基)-4-氟苯(1003mg，5.31mmol)。在室温搅拌混合物4小时。添加EtOAc(50mL)。用盐水和水洗涤有机层，随后真空浓缩。经由硅胶色谱(24g，己烷-100％EtOAc)纯化残余物，得到1-(4-氟苯甲基)-4-硝基-1H-咪唑(800mg，3.62mmol，82％产率)。

MS ESI m/z 222.2(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.71(d,J＝1.5Hz,1H),7.50-7.47(m,1H),7.26-7.23(m,2H),7.16-7.11(m,2H),5.16(s,2H)。

1801B：1-(4-氟苯甲基)-1H-咪唑-4-胺：在N₂下，向10％Pd-C(50mg，0.047mmol)中添加1-(4-氟苯甲基)-4-硝基-1H-咪唑(260mg，1.175mmol)于MeOH(5mL)中的溶液。在室温在H₂气球下搅拌混合物4小时。滤出Pd/C。浓缩滤液，得到1-(4-氟苯甲基)-1H-咪唑-4-胺(225mg，1.175mmol，100％产率)。

MS ESI m/z 192.2(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.25-7.12(m,3H),7.10-7.00(m,2H),6.18(d,J＝1.5Hz,1H),4.96(s,2H)

1801：遵循针对实施例1774所描述的方案，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(4-氟苯甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-甲氧基烟酰胺(7.0mg，10.9μmol，11％产率)。

MS ESI m/z 527.2(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝2.4Hz,1H),8.80(d,J＝1.8Hz,1H),8.16-8.14(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.42-7.37(m,4H),7.23-7.18(m,3H),5.20-5.17(m,2H),4.08-4.05(m,3H)。

实施例1802：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(4-氟苯甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-甲基烟酰胺

遵循针对实施例1801所描述的操作，得到标题化合物(25mg，40μmol，40％产率)。

MS ESI m/z 511.0(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.22(d,J＝2.1Hz,1H),8.51(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.77(s,1H),7.73(s,1H),7.48-7.39(m,3H),7.23(t,J＝8.9Hz,3H),5.21(s,2H),2.59(s,3H),2.57-2.52(m,1H)。

实施例1803：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(4-氟苯甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-甲基苯甲酰胺

遵循针对实施例1801所描述的操作，得到标题化合物(3.6mg，7.1μmol，7％产率)。

MS ESI m/z 510.3(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.15(s,1H),8.09(s,2H),7.64(s,1H),7.58(s,1H),7.48-7.33(m,4H),7.22(t,J＝8.7Hz,2H),5.18(s,2H),2.40(s,3H)。

实施例1804：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-咪唑-4-基)烟酰胺

遵循针对实施例1801所描述的操作，得到标题化合物(2.6mg，4.5μmol，5％产率)。

MS ESI m/z 577.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.43-10.41(m,1H),8.94-8.92(m,1H),8.81-8.79(m,1H),8.18-8.17(m,1H),7.79-7.76(m,2H),7.74-7.72(m,1H),7.64-7.63(m,1H),7.54-7.51(m,2H),7.46-7.44(m,1H),5.35-5.33(m,2H),4.07(s,3H)。

实施例1805：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-咪唑-4-基)烟酰胺

遵循针对实施例1801所描述的操作，得到标题化合物(20mg，35.7μmol，36％产率)。

MS ESI m/z 561.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.19(s,1H),8.49(s,1H),8.19(s,1H),7.81-7.66(m,4H),7.53(br d,J＝7.9Hz,2H),7.46(s,1H),5.32(s,2H),2.62-2.53(m,3H)。

实施例1806：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酰胺

遵循针对实施例1801所描述的操作，得到标题化合物(13.4mg，19.9μmol，20％产率)。

MS ESI m/z 560.2(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.15(s,1H),8.10(s,1H),8.09-8.06(m,1H),7.77(br d,J＝7.6Hz,3H),7.61-7.50(m,3H),7.46(s,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),5.33(s,2H),2.49-2.37(m,3H)。

实施例1807：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(4-氯苯甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-甲氧基烟酰胺

遵循针对实施例1801所描述的操作，得到标题化合物(3.0mg，4.6μmol，5％产率)。

MS ESI m/z 543.4(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.40-10.38(m,1H),8.92-8.90(m,1H),8.82-8.79(m,1H),8.16-8.14(m,1H),7.72-7.70(m,1H),7.62-7.59(m,2H),7.46-7.43(m,2H),7.41-7.39(m,2H),5.21-5.19(m,2H),4.08-4.06(m,3H)。

实施例1808：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(4-氯苯甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-甲基烟酰胺

遵循针对实施例1801所描述的操作，得到标题化合物(4.7mg，7.3μmol，7％产率)。

MS ESI m/z 527.3(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.20-9.17(m,1H),8.50-8.48(m,1H),8.19-8.17(m,1H),7.72-7.68(m,2H),7.47-7.41(m,3H),7.39-7.35(m,2H),5.20(s,2H),2.57(s,3H)。

实施例1809：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(4-氯苯甲基)-1H-咪唑-4-基)-2-甲基苯甲酰胺

遵循针对实施例1801所描述的操作，得到标题化合物(4.5mg，7.0μmol，7％产率)。

MS ESI m/z 526.2(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.14(s,1H),8.08(s,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.57(s,1H),7.48-7.33(m,6H),5.19(s,2H),2.50-2.32(m,3H)。

实施例1810：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(4-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基烟酰胺

1810A：通过与实施例1801A中所描述的操作类似的操作制备1-(4-氟苯甲基)-3-硝基-1H-吡唑。

MS ESI m/z 222.4(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.40(d,J＝2.6Hz,1H),7.32(t,J＝6.4Hz,2H),7.11(t,J＝8.1Hz,2H),6.93(d,J＝2.5Hz,1H),5.37(s,2H)。

1810B：通过与实施例1801B中所描述的操作类似的操作制备1-(4-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-胺。

MS ESI m/z 192.3(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.21-7.15(m,3H),7.07-7.00(m,2H),5.65(d,J＝2.3Hz,1H),5.08(s,2H)。

1810：遵循针对实施例1774所描述的方案，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(4-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基烟酰胺(11.0mg，7.6μmol，18％产率)。

MS ESI m/z 511.3(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.21(s,1H),8.49(s,1H),8.19(s,1H),7.82(s,1H),7.71(s,1H),7.30(br d,J＝5.8Hz,2H),7.17(br t,J＝8.9Hz,2H),6.67(s,1H),5.24(s,2H),2.59(s,3H)。

实施例1811：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(4-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苯甲酰胺

遵循针对实施例1810所描述的操作，得到标题化合物(40mg，78.5μmol，79％产率)。

MS ESI m/z 510.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.14(s,1H),8.10-8.02(m,2H),7.87-7.75(m,1H),7.57(s,1H),7.39(br d,J＝7.9Hz,1H),7.30(br dd,J＝7.8,6.0Hz,2H),7.21-7.13(m,2H),6.66(s,1H),5.22(s,2H),2.40(s,3H)。

实施例1812：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(4-氟苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基烟酰胺

1812A：1-(4-氟苯甲基)-5-甲基-3-硝基-1H-吡唑：在室温，向4-硝基-1H-咪唑(500mg，4.42mmol)于DMF(6mL)中的溶液中缓慢添加1.0M NaHMDS/THF(4.33mL，4.33mmol)。在室温搅拌15分钟后，添加1-(溴甲基)-4-氟苯(892mg，4.72mmol)。在室温搅拌混合物2小时。添加EtOAc(50mL)，且用盐水和水洗涤有机物，随后真空浓缩。经由硅胶色谱(24g，己烷-60％EtOAc)纯化残余物，得到第一样点1-(4-氟苯甲基)-3-甲基-5-硝基-1H-吡唑(150mg，0.638mmol，16％产率)和第二样点1-(4-氟苯甲基)-5-甲基-3-硝基-1H-吡唑(700mg，2.98mmol，76％产率)。

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.20(t,J＝6.5Hz,2H),7.07(t,J＝8.2Hz,2H),6.72(s,1H),5.34(s,2H),2.28(s,3H)。

1812B：通过与实施例1801B中所描述的操作类似的操作制备1-(4-氟苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺。

MS ESI m/z 206.4(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.07(br d,J＝5.4Hz,2H),7.05-6.97(m,2H),5.48(d,J＝0.7Hz,1H),5.06(s,2H),2.15(d,J＝0.7Hz,3H)。

1812：遵循针对实施例1774所描述的方案，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(4-氟苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基烟酰胺(7.9mg，15.1μmol，15％产率)。

MS ESI m/z 525.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.21(s,1H),8.52-8.45(m,1H),8.20(s,1H),7.72(s,1H),7.25-7.11(m,4H),6.54(s,1H),5.20(s,2H),2.64-2.53(m,3H),2.27(s,3H)。

实施例1813：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(4-氟苯甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苯甲酰胺

遵循针对实施例1812所描述的操作，得到标题化合物(40mg，62.7μmol，63％产率)。

MS ESI m/z 524.0(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.17(s,1H),8.11-8.06(m,2H),7.60(s,1H),7.39(br d,J＝8.5Hz,1H),7.22-7.15(m,4H),6.54(s,1H),5.20(s,2H),2.42(s,3H),2.26(s,3H)。

实施例1814：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)烟酰胺

1814A：三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟-1-苯基乙酯：在N₂下在-40℃，经15分钟向2,2,2-三氟-1-苯基乙-1-醇(1.06g，6.00mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.12mL，9.60mmol)于DCM(12mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸酐(1.52mL，9.00mmol)。搅拌混合物，且使其经1.5小时升温至室温。添加DCM(50mL)，且有机层用1N HCl和水洗涤，经Na₂SO₄干燥，随后在不加热的情况下真空浓缩，得到三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟-1-苯基乙酯(1.849g，6.00mmol，100％产率)。物质立即用于随后化学反应中。

1814B：通过与实施例1786A中所描述的操作类似的操作制备4-硝基-1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑。

1H NMR(499MHz,氯仿-d)δ8.30(s,1H),8.18(s,1H),7.57-7.49(m,5H),5.96(d,J＝7.4Hz,1H)

1814C：通过与实施例1786B中所描述的操作类似的操作制备1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-胺。

MS ESI m/z 242.4(M+H)⁺

1814：遵循针对实施例1774所描述的方案，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)烟酰胺(29mg，51.7μmol，52％产率)。

MS ESI m/z 561.1(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.84-10.79(m,1H),9.26-9.21(m,1H),8.60-8.46(m,1H),8.39(s,1H),8.22-8.17(m,1H),7.76-7.66(m,4H),7.51-7.45(m,3H),6.86-6.66(m,1H),2.59(s,3H)。

实施例1815：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺

遵循针对实施例1814所描述的操作，得到标题化合物(39mg，69.7μmol，70％产率)。

MS ESI m/z 560.3(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),8.38(s,1H),8.20-8.08(m,3H),7.75-7.66(m,3H),7.63-7.55(m,1H),7.51-7.41(m,4H),6.81-6.70(m,1H),2.41(s,3H)。

实施例1816：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑-3-基)烟酰胺

1816A：通过与实施例1810A中所描述的操作类似的操作制备3-硝基-1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑。

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.66(d,J＝2.5Hz,1H),7.56-7.47(m,5H),7.00(d,J＝2.6Hz,1H),6.04(d,J＝7.5Hz,1H)。

1816B：通过与实施例1810B中所描述的操作类似的操作制备1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑-3-胺。

MS ESI m/z 242.4(M+H)⁺。

1816遵循针对实施例1774所描述的方案，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑-3-基)烟酰胺(12mg，21.3μmol，22％产率)。

MS ESI m/z 561.0(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.30-11.24(m,1H),9.28-9.23(m,1H),8.57-8.52(m,1H),8.24-8.20(m,1H),8.00-7.95(m,1H),7.78-7.73(m,1H),7.73-7.67(m,2H),7.48(brd,J＝2.0Hz,3H),6.85-6.80(m,1H),6.73-6.65(m,1H),2.62(s,3H)。

实施例1817：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺

遵循针对实施例1816所描述的操作，得到标题化合物(25mg，37.1μmol，38％产率)。

MS ESI m/z 560.1(M+H)+

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.19(s,1H),8.16-8.11(m,2H),7.96(s,1H),7.70(br d,J＝3.8Hz,2H),7.64(s,1H),7.47(br d,J＝4.2Hz,3H),7.40(br d,J＝8.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.68(br d,J＝7.8Hz,1H),2.43(s,3H)

实施例1818：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酰胺

1818A：2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙-1-醇：在-10℃，向2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(840mg，4.37mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加NaBH₄(165mg，4.37mmol)。搅拌混合物，且使其经3小时升温至室温。添加EtOAc(50mL)。有机层用1N HCl和水洗涤，经Na₂SO₄干燥，随后浓缩，得到粗产物2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙-1-醇(730mg，3.76mmol，86％产率)。

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.49(dd,J＝8.6,5.5Hz,2H),7.13(t,J＝8.3Hz,2H),5.05(br dd,J＝6.5,2.9Hz,1H),2.67(br d,J＝3.5Hz,1H)

1818B：通过与实施例1814A中所描述的操作类似的操作制备三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酯。

1818C：通过与实施例1801A中所描述的操作类似的操作制备4-硝基-1-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)-1H-咪唑。

MS ESI m/z 290.1(M+H)⁺

1H NMR(499MHz,CDCl₃)δ7.89(s,1H),7.62(s,1H),7.50(dd,J＝8.7,4.9Hz,2H),7.30-7.20(m,2H),5.84(d,J＝7.3Hz,1H)。

1818C：通过与实施例1801B中所描述的操作类似的操作制备1-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)-1H-咪唑-4-胺。

MS ESI m/z 260.3(M+H)⁺。

1818遵循针对实施例1774所描述的方案，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酰胺(5.0mg，8.7μmol，9％产率)。

MS ESI m/z 578.3(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.15(s,1H),8.13-8.05(m,2H),7.81(s,1H),7.69(br dd,J＝7.9,5.5Hz,2H),7.62(s,1H),7.59(br s,1H),7.43-7.32(m,3H),6.76(br d,J＝8.9Hz,1H),2.48-2.37(s,3H)。

实施例1819：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)-1H-咪唑-4-基)烟酰胺

遵循针对实施例1818所描述的操作，得到标题化合物(3.0mg，4.3μmol，4％产率)。

MS ESI m/z 579.2(M+H)⁺

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),9.21(s,1H),8.56-8.47(m,1H),8.18(s,1H),7.83(s,1H),7.75-7.65(m,3H),7.62(s,1H),7.37(br t,J＝8.9Hz,2H),6.76(br d,J＝8.5Hz,1H),2.58(s,3H)。

实施例1820：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

向3-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(15.51mg，0.075mmol)和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,2TFA(50mg，0.075mmol)于DMF(214μl)中的混合物中添加K₂CO₃(62.1mg，0.449mmol)。在60℃加热所得混合物12小时。随后用DMF稀释混合物并过滤。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：在13％B保持0分钟，13-53％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到标题化合物(13mg，0.022mmol，30％产率)。

MS ESI m/z 566.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.91(d,J＝2.4Hz,1H),8.84(d,J＝2.4Hz,1H),8.45(brd,J＝7.9Hz,1H),8.38-8.24(m,1H),8.16(s,1H),7.59(s,1H),5.32-5.08(m,1H),4.68-4.47(m,1H),4.05(s,3H),2.98-2.85(m,4H),2.55(s,2H),1.33(s,3H)。MS:566.2(M+H)⁺。

实施例1821：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-(4,4,4-三氟-2-羟基丁基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺.

向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,2TFA盐(10mg，0.015mmol)于2-(2,2,2-三氟乙基)环氧乙烷(50μl，0.495mmol)中的混合物中添加三乙胺(8.35μl，0.060mmol)。在室温搅拌所得混合物5分钟。随后添加50μL DMF，且使混合物达至80℃并搅拌30分钟。随后用DMF稀释混合物并过滤。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：在13％B保持0分钟，13-53％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到标题化合物(4.5mg，7.89μmol，53％产率)。

MS ESI m/z 566.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.90(d,J＝2.4Hz,1H),8.83(br d,J＝1.8Hz,1H),8.36(br d,J＝7.5Hz,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.55(br d,J＝2.8Hz,1H),5.25(br s,1H),5.14(br s,1H),4.55(dt,J＝13.9,7.1Hz,1H),4.07(s,3H),3.90(br s,1H),3.09-2.86(m,2H),2.78-2.69(m,1H),2.34-2.17(m,1H)。

表65.表65中的化合物通过1820和1821中详述的方法制备。在分离非对映异构体时，这些非对映异构体经包括作为单独条目。若立体化学不确定，则产物以非对映异构体的混合物形式分离。

实施例1833和1834：N-((3R,4S)-1-(2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙酰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酰胺的异构体A和B

向2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸(2.354mg，0.015mmol)、5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,2TFA(10mg，0.015mmol)和HATU(7.12mg，0.019mmol)于DMF(59.9μl)中的混合物中添加N-甲基吗啉(6.59μl，0.060mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空浓缩。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridgeC18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：在15％B保持0分钟，15-55％B历时22分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到实施例1833异构体A(3.3mg，5.32μmol，36％产率)和实施例1834异构体B(1.8mg，2.96μmol，20％产率)。胺处的绝对立体化学未知。

1833：异构体A：MS ESI m/z 578.9(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.92(d,J＝1.8Hz,1H),8.78(br d,J＝8.5Hz,1H),8.54(br dd,J＝16.3,6.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.61(s,1H),7.25(s,1H),7.15(s,1H),7.05(s,1H),5.46-5.18(m,1H),4.83-4.57(m,1H),4.41(br t,J＝9.3Hz,1H),4.32-4.15(m,1H),4.05(s,3H),3.91-3.63(m,1H),3.43(br s,1H),1.49(3H,s)。

1834：异构体B：MS ESI m/z 578.9(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.99-8.89(m,1H),8.79(s,1H),8.45(br d,J＝5.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.57(s,1H),7.66-7.51(m,1H),7.22(s,1H),7.11(s,1H),7.01(s,1H),5.34(br s,1H),5.23(br s,1H),4.79-4.55(m,1H),4.26-4.13(m,1H),4.07(s,3H),1.49(s,3H)。

实施例1835：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4,4-二氟-1-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

使用实施例1833/1834中所描述的方法进行制备，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4,4-二氟-1-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(4.3mg，6.27μmol，29％产率)。MS ESI m/z 652.4(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.98(s,1H),8.94-8.87(m,1H),8.44-8.05(m,1H),7.45(s,1H),5.23-5.04(m,1H),4.79-4.20(m,2H),4.17(s,3H),4.14-3.60(m,2H)。

实施例1836：5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-2-(甲氧基-d3)烟酰胺

使用实施例1833/1834中所描述的方法进行制备，得到标题产物(60mg，95.5μmol，23％产率)。

MS ESI m/z 515.1(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.97-8.92(m,1H),8.78(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.57-8.47(m,1H),8.16-8.02(m,1H),7.28-7.23(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.07(br s,1H),5.41-5.14(m,1H),4.76-4.58(m,1H),4.55-4.25(m,1H),4.12-3.70(m,2H),3.65-3.32(m,1H),1.54(s,3H)。

实施例1837：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(环戊基氨甲酰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺.

向异氰酸环戊酯(1.689μl，0.015mmol)和5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,2TFA(10mg，0.015mmol)于DMF(59.9μl)中的混合物中添加三乙胺(8.35μl，0.060mmol)。在室温搅拌所得混合物2小时。随后用DMF稀释混合物并过滤。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：在22％B保持0分钟，22-62％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到标题化合物(7.5mg，0.014mmol，91％产率)。

MS ESI m/z 551.4(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.91(d,J＝2.1Hz,1H),8.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.50(brd,J＝7.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.60(s,1H),6.07(br d,J＝7.0Hz,1H),5.30(br s,1H),5.20(br s,1H),4.76-4.58(m,1H),4.04(s,3H),3.97-3.78(m,2H),3.69-3.58(m,1H),3.54-3.41(m,2H),3.20-3.13(m,1H),1.88-1.73(m,2H),1.63(br s,2H),1.51-1.31(m,4H)。

实施例1838：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(叔丁基氨甲酰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺.

使用实施例1837中所描述的方法进行制备，得到标题产物(3.7mg，6.89μmol，46％产率)。

MS ESI m/z 539.4(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.95-8.87(m,1H),8.80(d,J＝2.2Hz,1H),8.41(br d,J＝7.6Hz,1H),8.16(d,J＝1.8Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),5.37(s,1H),5.31(br s,1H),5.20(br s,1H),4.75-4.57(m,1H),4.07(s,3H),3.84(br t,J＝9.0Hz,1H),3.75-3.59(m,1H),3.17(t,J＝9.8Hz,1H),1.28(s,9H)。

实施例1839：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-(戊基氨甲酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

使用实施例1837中所描述的方法进行制备，得到标题产物(7.3mg，0.012mmol，80％产率)。

MS ESI m/z 552.9(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.96-8.86(m,1H),8.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.52(br d,J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),7.60(s,1H),7.26(s,1H),7.15(s,1H),7.05(s,1H),6.29(br s,1H),5.31(br s,1H),5.20(br s,1H),4.80-4.55(m,1H),4.04(s,3H),3.80(br t,J＝9.2Hz,1H),3.21-3.12(m,1H),3.10-2.98(m,2H),1.53-1.37(m,2H),1.34-1.14(m,4H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例1840：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-(异丙基氨甲酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

使用实施例1837中所描述的方法进行制备，得到标题产物(6.2mg，0.012mmol，79％产率)。

MS ESI m/z 525.0(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.98-8.87(m,1H),8.80(d,J＝1.9Hz,1H),8.42(br d,J＝7.5Hz,1H),8.22-8.09(m,1H),7.57(d,J＝1.7Hz,1H),7.21(s,1H),7.11(s,1H),7.01(s,1H),5.32(br s,1H),5.20(br d,J＝3.0Hz,1H),4.76-4.60(m,1H),4.07(s,3H),3.90-3.54(m,4H),3.18(br d,J＝9.9Hz,1H),1.09(d,J＝6.5Hz,6H)。

实施例1841：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

使用实施例1837中所描述的方法进行制备，得到标题产物(1.6mg，2.59μmol，12％产率)。

MS ESI m/z 573.2(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.93(d,J＝2.4Hz,1H),8.80(d,J＝2.4Hz,1H),8.49(brd,J＝7.6Hz,1H),8.18(s,1H),7.62(s,1H),7.27(s,1H),7.17(s,1H),7.07(s,1H),5.31(brs,1H),5.21(br s,1H),4.81-4.51(m,1H),4.06(s,3H),3.92-3.53(m,4H),2.44-2.28(m,2H)。

实施例1842：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(环己基氨甲酰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

使用实施例1837中所描述的方法进行制备，得到标题产物(1.5mg，2.66μmol，18％产率)。

MS ESI m/z 565.4(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.92(d,J＝2.1Hz,1H),8.79(d,J＝2.1Hz,1H),8.50(brd,J＝7.6Hz,1H),8.18(s,1H),7.62(s,1H),5.97(br d,J＝7.9Hz,1H),5.31(br s,1H),5.20(br s,1H),4.81-4.62(m,1H),4.05(s,3H),3.82(t,J＝9.2Hz,1H),3.71-3.48(m,1H),3.16(br t,J＝9.9Hz,1H),1.89-1.52(m,6H),1.36-1.00(m,5H)。

实施例1843：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-((2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺.

使用实施例1837中所描述的方法进行制备，得到标题产物(1.2mg，8.46μmol，13％产率)。

MS ESI m/z 565.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.99-8.88(m,1H),8.78(d,J＝2.4Hz,1H),8.53(br d,J＝7.6Hz,1H),8.18(s,1H),7.62(s,1H),7.06(br t,J＝6.1Hz,1H),5.33(br s,1H),5.22(br s,1H),4.81-4.70(m,1H),4.04(s,3H),3.95-3.59(m,5H),3.24(br t,J＝10.1Hz,1H)。

实施例1844：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-(哌啶-1-羰基)吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺,2TFA(10mg，0.015mmol)和氯化1-哌啶羰基(5.62μl，0.045mmol)于DCM(150μl)中的混合物中添加Et₃N(10.44μl，0.075mmol)。在室温搅拌所得混合物1小时。混合物随后用EtOAc稀释，用水(2次)、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空浓缩。粗物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：在28％B保持0分钟，28-68％B历时20分钟，随后在100％B保持6分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到标题化合物(6.2mg，0.011mmol，73％产率)。

MS ESI m/z 551.5(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.97-8.89(m,1H),8.79(d,J＝2.1Hz,1H),8.43(br d,J＝7.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.57(s,1H),7.22(s,1H),7.12(s,1H),7.02(s,1H),5.30(br s,1H),5.19(br s,1H),4.70-4.53(m,1H),4.07(s,3H),3.93-3.77(m,1H),3.66(br t,J＝9.1Hz,1H),3.55-3.40(m,4H),3.26-3.07(m,3H),1.67-1.38(m,6H)。

实施例1845：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-1-(乙基(甲基)氨甲酰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

使用实施例1844中所描述的方法进行制备，得到标题化合物(6.1mg，0.011mmol，75％产率)。

MS ESI m/z 525.4(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.95-8.87(m,1H),8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.43(br d,J＝7.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.56(s,1H),7.22(s,1H),7.12(s,1H),7.02(s,1H),5.36-5.27(m,1H),5.19(t,J＝3.1Hz,1H),4.75-4.41(m,1H),4.07(s,3H),3.91-3.83(m,1H),3.78(dd,J＝13.1,3.1Hz,1H),3.67(t,J＝9.1Hz,1H),3.56-3.39(m,5H),3.16(dt,J＝12.8,6.6Hz,2H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H)。

实施例1846：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((2RS,3SR)-3-氟-8,8-二甲基-6,10-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-2-甲氧基烟酰胺

向5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-甲氧基烟酸,Na+(109mg，0.290mmol)、3-氟-8,8-二甲基-6,10-二氧杂螺[4.5]癸-2-胺(59mg，0.290mmol)和BOP(154mg，0.348mmol)于DMF(2903μl)中的混合物中添加许尼希碱(203μl，1.161mmol)。在室温搅拌所得混合物1小时。一小部分反应混合物用DMF稀释，过滤，且提供至SCP以进行纯化和呈递。剩余反应混合物随后用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空浓缩。通过快速色谱(硅胶，24g，0-70％EtOAc/己烷)纯化，得到5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-氟-8,8-二甲基-6,10-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)-2-甲氧基烟酰胺(分离物02)(90mg，0.168mmol，58％产率)。

MS ESI m/z 539.3(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.91(br d,J＝1.8Hz,1H),8.86(s,1H),8.52-8.39(m,1H),8.18(s,1H),7.62(s,1H),5.17-4.96(m,1H),4.57-4.37(m,1H),4.04(s,3H),3.59-3.25(m,3H),2.55(s,1H),2.47-2.33(m,2H),2.26-1.95(m,2H),0.94(br d,J＝4.3Hz,6H)。

实施例1847：5-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-苯甲基-5-氯-1H-吡唑-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

使用实施例1846中所描述的方法进行制备，得到标题化合物(7.5mg，0.013mmol，19％产率)。

MS ESI m/z 543.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.99-8.85(m,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.70(br d,J＝9.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.43-7.27(m,3H),7.20(br d,J＝7.4Hz,2H),6.81(s,1H),5.33(s,2H),4.04(s,3H)。

实施例1848：5-(4-氨基-5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟-1-异丁酰基吡咯烷-3-基)-2-(甲氧基-d3)烟酰胺

向5-(4-氨基-5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-(甲氧基-d3)烟酰胺(300mg，0.626mmol)、异戊酸(83μl，0.751mmol)和BOP(346mg，0.782mmol)于DMF(6257μl)中的混合物中添加许尼希碱(546μl，3.13mmol)。在室温搅拌所得混合物2小时。经鉴别的质量为期望值-14。起始酸的NMR分析表明，实际上异丁酸为质量差值14的原因。反应混合物用EtOAc稀释，用水(2次)、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且真空浓缩。一部分该物质经由制备型LC/MS以如下条件纯化：柱：XBridge C18，200mm×19mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％三氟乙酸；梯度：在10％B保持0分钟，10-50％B历时20分钟，随后在100％B保持4分钟；流动速率：20mL/min；柱温度：25℃。通过MS和UV信号触发级分收集。合并含有期望产物的级分且经由离心蒸发干燥，得到标题化合物(7.5mg，0.013mmol，19％产率)。

MS ESI m/z 550.1(M+H)⁺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.90(s,1H),8.77-8.69(m,1H),8.53(br dd,J＝17.4,7.3Hz,1H),8.07(br d,J＝2.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.26(s,1H),7.22(br s,1H),7.16(s,1H),7.06(s,1H),5.43-5.14(m,1H),4.85-4.42(m,1H),4.20(br s,2H),4.11-3.87(m,4H),3.78-3.41(m,2H),3.33-3.25(m,1H),2.89(s,1H),2.78-2.61(m,2H),1.11-0.93(m,6H)。

Claims (14)

1.一种式I化合物或其盐，

其中：

A为N或CR；

R为氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基或C_1-3二烷基氨基；

R¹为氢、C_1-3烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基或C_2-3羟烷基、C(O)-C_1-3烷基、C(O)-C_1-3卤烷基；

R²为氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基或C_1-3二烷基氨基；

R³为氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基或C_1-3二烷基氨基；

R⁴为氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基、C_1-3烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基或C_1-3二烷基氨基、四唑基、C_1-3烷基-四唑基；

R⁵为

7)氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3卤烷氧基、C_1-3羟烷基、C_1-3烷氧基烷基、氨基烷基、C_1-3烷基氨基烷基、C_1-3二烷基氨基烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、(C_1-3烷基CONH)-C_1-3烷基、(C_1-3烷氧基CONH)-C_1-3烷基或(C_1-3烷基SO₂NH)-C_1-3烷基、-(CH₂)_n-NH-OCH₃、C_3-6环烷基、甲基-苯基-SO₂-O-；或

8)

或

或

9)

其中L为亚甲基、-C(R^5a)₂-、氨基、C_1-3烷基氨基、SO₂或O；或

10)

或

11)

或

或

12)-(CH₂)_r-苯基、-(CH₂)_r-4元至10元杂环或4元至10元杂芳基，其中杂环和杂芳基含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述苯基、杂环或杂芳基中的任一个可经0至3个卤素、C_1-3烷基或氨基取代；或

R^5a独立地为氢、卤素、C_1-3卤烷基；

R^5c独立地选自氢、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3氰基烷基-、C_1-3羟烷基、C_1-3(咪唑基)烷基和C_1-3(C_1-3烷基CO)烷基；

R⁶为氢、卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基、氨基、C_1-3烷基氨基或C_1-3二烷基氨基；

R⁷为

9)

或

10)

或

11)

或

12)

或

13)

或

14)

或

15)

或

16)

B为不存在、CO、C(O)O、C(O)NR^12a、SO₂或CR^12aR^12b；

Z为O、NH、CH₂或CF₂；

R^8a和R^8b各自独立地选自氢、卤素、C_1-3烷基和C_1-3卤烷基；

R^8c为氢或CH₂-O-CH₃或CH₂-O-CH₂-苯基；

R⁹为

8)苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、苯并异噁唑基或苯并噻唑基，且其各自任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3苯基烷基、C_1-3(苯基)羟烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基和C_1-3烷基SO₂；或

9)噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基或四唑基，且其各自任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3苯基烷基、C_1-3(苯基)羟烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基和C_1-3烷基SO₂-环丙基；或

10)二氢-1H-茚基、四氢-5H-苯并[7]轮烯、四氢萘和6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶，其中任一个经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3苯基烷基、C_1-3(苯基)羟烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基和C_1-3烷基SO₂；或

11)C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、C_1-6氘烷基、C_1-6卤烷基、C_1-6烷氧基烷基、C_3-6环烷基或C_1-6卤环烷基，其各自任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、NH₂、-NC(O)O-C_1-6烷基、-C(O)-C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基和C_1-6卤烷基、C_1-6卤烷氧基、苯基、噻唑基、吡啶基，其中苯基、吡啶基和噻唑基任选经0至2个卤素、硝基或C_1-6卤烷基取代；或

12)C_0-2(C_3-7环烷基)烷基、环己烯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、二氧杂环己烷基、吡啶酮基或二氧化四氢噻吩基，其各自任选经1至4个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C_1-3烷基和C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、羟基C_1-3卤烷基、C_3-6环烷基、C(O)O-C_1-6烷基和氨基；

13)四氢吡喃基，其任选经1至4个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3卤烷基、C_1-2(C_1-3烷氧基)烷基、C_1-4烷氧基和苯基；

14)C_1-4烷基氨基、C_1-4二烷基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；

或B和R⁹与其所连接的原子一起形成C_3-6环烷基，其任选经1至2个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-3羟烷基、C_2-4(羟基)卤烷基、C_3-6羟基环烷基和C_1-3烷氧基羰基；

R^10a和R^10b独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、乙酰氨基、(氨基)羰基、(C_1-3烷基氨基)羰基和(C_1-3二烷基氨基)羰基；

R^11a和R^11b独立地选自氢和C_1-6烷基；

R^12a和R^12b独立地选自氢、氘、甲基、氨基或OH，或R^12a和R^12b与其所连接的原子一起形成C_3-6环烷基；

R¹³为C_1-3(苯基)烷基-或苯基羰基-，且其中所述苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基和C_1-3卤烷氧基；

R¹⁴为苯基、C_1-3(苯基)烷基-或苯基羰基，且其中所述苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基和C_1-3卤烷氧基；

R¹⁵为C_1-6烷基、C_1-3卤烷基、羟基-C_1-6卤烷基、C_1-3(C_3-6环烷基)烷基、苯基-C_1-3烷基、苯基-C_1-3卤烷基-或苯基羰基，其中所述苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基和C_1-3卤烷氧基；

R^15a为氢、卤素或C_1-3烷基；

R¹⁶为氢、烷基或氘烷基；

R¹⁷为

8)C_1-6(苯基)烷基，其中所述烷基任选经1至3个选自以下的基团取代：羟基、＝O、烷氧基和卤烷基或卤烷氧基，且其中所述苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、羟基、NH₂、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3卤烷氧基、C_1-3羟烷基、C_1-3烷氧基烷基、C_3-6环烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3(C_1-3烷氧基)氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基和苯氧基；

9)C_0-6(环丙基)烷基，其中所述烷基任选经1至3个选自以下的基团取代：羟基、烷氧基和卤烷基，且其中所述苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、羟基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3羟烷基、C_1-3烷氧基烷基、C_3-6环烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3(C_1-3烷氧基)氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基、＝N-O-CH₂-环丙基、(-OCH₂C(CH₃)₂CH₂O-)、苯氧基和经0至3个F、Cl或Br取代的苯基；

10)C_1-3(苯氧基)烷基、C_1-3(苯基氨基)烷基或C_1-3((苯基)(烷基)氨基)烷基，其中所述苯氧基或苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3羟烷基、C_1-3烷氧基烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基和C_1-3卤烷氧基；

11)C_1-2(苯基环丙基)烷基，其中所述苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基和C_1-3卤烷氧基；

12)C_1-3(吡啶基)烷基、C_1-3(嘧啶基)烷基或C_1-3(吡嗪基)烷基，其中所述吡啶基、嘧啶基和哒嗪基任选经1至2个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3羟烷基、C_1-3烷氧基、C_3-6环烷基C_1-3烷氧基-、C_1-3氘烷氧基和C_1-3卤烷氧基；

13)C_3-7环烷基，其中所述环烷基经0至3个以下基团取代：卤素、OH、＝N-O-CH₂-环丙基、(-OCH₂C(CH₃)₂CH₂O-)、经0至3个F、Cl、Br取代的苯基；

14)C_1-3(C_1-4烷氧基)烷基；

R¹⁹为-CH₂-苯基或-C(O)-NR^19aR^19b；

R^19a为氢或C_1-3烷基；

R^19b为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_0-3烷基-、苯基-C_0-3烷基-、苯基，其中各独立地经0至3个以下基团取代：卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤烷氧基或苯基-C_1-3卤烷基-；

R²⁰为H、-CH₂-苯基、-CH(OH)-苯基、-C(CH₃)(OH)-苯基、苯基，其中各苯基独立地经0至1个F取代；

R^20a独立地为甲基或OH；

R²¹为苯基、CO-苯基、CO-C_3-6环烷基，其中任一个经0至4个F、CO-C_1-6烷基、OH取代以及经0至6个F取代；

R²²为C_0-1(苯氧基)烷基、C_0-1(苯硫基)烷基或C_0-1苯基烷基，且其中所述苯基任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基和C_1-3卤烷氧基；

且R¹或R¹⁸为C_1-3羟烷基、C_1-3(C_1-3烷氧基)烷基、

或

或其中R²³为C_1-3烷基、C_1-3羟烷基或(C_1-3烷氧基)烷基；

a为单键或双键；且

b为单键或双键；

其限制条件为当a为单键时，b为双键且R¹⁸不存在，且当a为双键时，b为单键且R¹不存在；

n为0、1或2；

m为1或2；且

r为1或2。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中A为N；R¹为氢；R²为C_1-3烷氧基；R³为氢；R⁴为氢；R⁵为C_1-3卤烷氧基；R⁶为氢；a为单键，b为双键，且R¹⁸不存在，且R⁷为

3.根据权利要求1所述的化合物，其中A为N；R¹为氢；R²为C_1-3烷氧基；R³为氢；R⁴为氢；R⁵为C_1-3卤烷氧基；R⁶为氢；a为单键，b为双键，且R¹⁸不存在。

4.根据权利要求1和3所述的化合物，其中R⁷为

5.根据权利要求1和3所述的化合物，其中R⁷为

6.根据权利要求1和3所述的化合物，其中R⁵为

1)H或CF₃；或

2)

或

或

3)

其中L为CH₂、-O-、CF₂或-CH(CF₃)-；或

4)

或

5)-(CH₂)_r-苯基、-(CH₂)_r-吡咯烷基、-(CH₂)_r-哌啶基、-(CH₂)_r-氮杂环丁烷基、-(CH₂)_r-氮杂螺庚烷基、-(CH₂)_r-苯并咪唑基、-(CH₂)_r-氮杂双环辛烷、-(CH₂)_r-氮杂螺辛烷、-(CH₂)_r-四唑基、-(CH₂)_r-四氢喹啉基、-(CH₂)_r-吡唑基、-(CH₂)_r-咪唑基或-(CH₂)_r-三唑基，其中任一个可经0至3个卤素、C_1-3烷基或氨基取代。

7.根据权利要求1、3或6所述的化合物或其盐，其中

R¹为H；

R²为H、F、CH₃或OCH₃；

R³为H或F；且

R⁴为H。

8.根据权利要求1、3、6或7所述的化合物或其盐，其中

R⁷为

或

9.根据权利要求1至4所述的化合物或其盐，其中

R^8a为卤素；

R^8b为氢；

B为不存在、CO、C(O)O、C(O)NR^12a、SO₂或CR^12aR^12b；

R⁹为

6)苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、苯并异噁唑基或苯并噻唑基，且其各自任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3苯基烷基、C_1-3(苯基)羟烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基和C_1-3烷基SO₂；或

7)噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基或四唑基，且其各自任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、氰基、C_1-3烷基、C_1-3氘烷基、C_1-3卤烷基、C_1-3苯基烷基、C_1-3(苯基)羟烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3氘烷氧基、C_1-3卤烷氧基和C_1-3烷基SO₂-环丙基；或

8)C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、C_1-6氘烷基、C_1-6卤烷基、C_1-6烷氧基烷基、C_3-6环烷基或C_1-6卤环烷基，其各自任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、NH₂、-NC(O)O-C_1-6烷基、-C(O)-C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基和C_1-6卤烷基、C_1-6卤烷氧基、苯基、噻唑基、吡啶基，其中所述苯基、吡啶基和噻唑基任选经0至2个卤素、硝基或C_1-6卤烷基取代；或

9)C_0-2(C_3-7环烷基)烷基、环己烯基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、二氧杂环己烷基、吡啶酮基或二氧化四氢噻吩基，其各自任选经1至4个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C_1-3烷基和C_1-3卤烷基、C_1-3烷氧基、羟基C_1-3卤烷基、C_3-6环烷基、C(O)O-C_1-6烷基和氨基；

10)四氢吡喃基，其任选经1至4个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C_1-3烷基、C_1-3卤烷基、C_1-2(C_1-3烷氧基)烷基、C_1-4烷氧基和苯基。

10.根据权利要求9所述的化合物或其盐，其中

B为CO、C(O)O或SO₂；且

R⁹为

4)苯基或吡啶基，其各自任选经1至3个卤素取代；或

5)C_2-6烷基、C_2-6氘烷基、C_2-6卤烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_3-6环烷基或C_1-6卤环烷基，其各自任选经1至3个选自以下的基团取代：卤素、羟基和C_1-6卤烷基；或

6)C_1-2(C_3-6环烷基)烷基，其任选经1至4个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C_1-3烷基和C_1-3卤烷基。

11.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物选自实施例。

12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至11所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

13.一种抑制患者的酪蛋白激酶RIPK1活性的方法，所述方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的一或多种根据权利要求1至11所述的化合物。

14.一种用于治疗病状的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的根据权利要求1至11所述的化合物，其中所述病状选自炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、类风湿性关节炎(RA)、NASH和心力衰竭。