KR20160145745A

KR20160145745A - PDE2 저해제로서 치환된 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일 화합물

Info

Publication number: KR20160145745A
Application number: KR1020167032113A
Authority: KR
Inventors: 제임스 브라이텐버처; 그래미 프리스톤; 로렌트 고메즈; 로버트 레머스; 키브 리; 마가렛 맥카릭; 윌리암 버니어; 트로이 비커스
Original assignee: 다트 뉴로사이언스 (케이만) 엘티디.
Priority date: 2014-04-23
Filing date: 2015-04-22
Publication date: 2016-12-20
Also published as: MA50375A; US20200095256A1; CA2938294A1; HRP20212035T1; WO2015164508A4; DK3134413T3; RU2659070C9; TWI664181B; IL248292A; JP2017513808A; US20230192698A1; EP3597649B8; US10501465B2; MX358004B; ES2902806T3; CA2938294C; SI3597649T1; US20180179216A1; EP3134413B1; BR112016024713A2

Abstract

본 발명은 식 (I)의 화학 독립체:

(식 중, R¹, R², X, Y 및 Z는 본 명세서에서 기재된 값 중 임의의 것을 갖는다), 및 그와 같은 화학 독립체를 포함하는 조성물; 상기 독립체를 제조하는 방법; 및 본 명세서에서 개시된 바와 같은 광범위한 방법에서의 그것의 용도를 제공하고, 상기 용도는, 대사성 및 반응 동력학 연구; 검출 및 영상화 기술; 방사선 치료; PDE2 활성에 의해 매개된 장애의 조절 및 치료; 신경적 장애, CNS 장애, 치매, 신경퇴행성 질환, 및 외상-의존적 기능 손실의 치료; 뇌졸중 재활 동안의 인지 및 운동 결손을 포함하는 뇌졸중의 치료; 신경보호 및 신경회복의 촉진; 동물 기술 훈련 프로토콜을 포함하는 인지 및 운동 훈련의 효율의 향상; 및 혈액, 심혈관, 위장관, 및 피부과 장애를 포함하는 말초 장애의 치료를 포함한다.

Description

PDE2 저해제로서 치환된 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일 화합물{SUBSTITUTED [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A]PYRIMIDIN-7-YL COMPOUNDS AS PDE2 INHIBITORS}

본 발명은 특정의 치환된 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐 화합물 및 그와 같은 화합물의 유도체; 그것들을 함유하는 약제학적 조성물; 그것들을 제조하는 방법; 및 PDE2의 저해, 및 신경 장애, 정신병적 장애, 치매, 및 PDE2를 수반하는 다른 병태 및 질환을 포함하는 하나 이상의 장애의 치료 방법을 포함하는, 다양한 방법에서의 그것의 용도에 관한 것이다.

포유동물의 포스포디에스테라제 (PDE)는 기질 특이성, 억제제 민감성 및 보다 최근에는 서열 상동성에 기초하여 11개의 패밀리 (PDE1-11)로 분류된 밀접히 관련된 효소들의 군이다. 11개 패밀리는 21개 유전자에 의해 코딩되며, 이는 상기 몇 개의 패밀리에게 다수의 구성원을 제공한다. 모든 포유동물 PDE는 상기 단백질의 COOH-말단부에 위치한 보존된 촉매 도메인을 공유한다. GAF-함유 PDE에서, 하나 또는 두 개의 GAF는 이량체화 접촉을 제공할 수 있다. 또한, 이들 단백질 각각에 있는 GAF 중 하나는 알로스테릭 cGMP 결합 (PDE2, PDE5, PDE6, PDE11), 알로스테릭 cAMP 결합 (PDE10), 및 촉매 부위 기능의 조절 (PDE2, PDE5, PDE6)을 제공한다. PDE의 다른 패밀리는 활성의 조절에 기여하는 다양한 서브도메인 (UCR, NHR, PAS, 막 회합)의 독특한 보체를 갖는다. PDE 1, 2, 3, 및 4는 많은 조직에서 발현되는 반면, 다른 것들은 더 제한된다. 패밀리 간의 상동성은 이들 하위유형 각각에 대하여 선택적 억제제를 개발할 수 있음을 제시한다. 많은 연구들이 일반적으로, 신경 가소성 (neural plasticity), 인지, 및 기억의 기반을 이루는 것을 포함하는 많은 생리 과정을 조절하는 세포내 신호전달 경로의 조절에서의 PDE의 역할을 강조해왔다 (Menniti 등, 2006, Nat Rev Drug Discov . 5, 660-670). 특히, PDE는 2차 메신저인 cAMP 및 cGMP를 포함하는 세포내 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 한다 (포스포디에스테라제 2 및 10은 cAMP 및 cGMP 모두를 불활성화시킴). 이들 사이클릭 뉴클레오타이드는 모든 포유동물 세포에서 도처에 존재하는 세포내 신호전달 분자로서 기능한다. PDE 효소는 포스포디에스테르 결합을 파괴함으로써 cAMP 및 cGMP를 가수분해하여 상응하는 모노포스페이트를 형성한다 (Bender and Beavo, Pharmacol. Rev., 2006, 58(3), 488-520). PDE 활성은 직접적인 효과기 및 피드백 경로를 통해 아데닐릴 사이클라제 (AC) 및 구아닐릴 사이클라제 (GC) 활성과 함께 조절되며, 이에 의해 cAMP 및 cGMP 수준을 신호에 반응하기 위한 최적의 범위 내로 유지시킨다. 사이클릭 뉴클레오타이드의 세포내 농도를 조절하는 세포외 신호의 능력은 세포가 세포막의 경계를 통과한 외부 자극에 반응하게 한다.

사이클릭 뉴클레오타이드 신호전달 캐스케이드는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR) 및 전압 및 리간드 관문 이온 채널을 포함하는 신호전달계의 숙주에 반응하도록 적응되어 왔다. 사이클릭 뉴클레오타이드는 3차 요소의 변이체를 통해 세포에서 그의 신호를 전달한다. 이들 중 가장 잘 기술된 것은 cAMP 의존적 단백질 키나제 (PKA) 및 cGMP 의존적 단백질 키나제 (PKG)이다. 사이클릭 뉴클레오타이드의 각각의 효소에의 결합은 신호전달 캐스케이드에서 효과기 또는 부가적 요소로서 기능하는 다운스트림 효소 및 단백질의 인산화를 가능하게 한다. 기억 형성에 특히 중요한 것은 cAMP 반응 인자-결합 단백질 (CREB)을 인산화시키는 PKA의 cAMP 활성화이다. pCREB는 활성화된 전사 인자로서, 특정 DNA 좌위에 결합하고 신경 가소성에 관여하는 다수의 유전자의 전사를 개시한다. 시험관내 및 생체내 연구 모두는 사이클릭 뉴클레오타이드 농도 변화를 인지 기능과 연관된 생화학 및 생리 과정과 연계하였다 (Kelly and Brandon, Progress in Brain Research, 2009, 179, 67-73; Schmidt, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 222-230). 신호 세기와 시냅스에서의 일치하는 활성의 수준은 특정한 시냅스에서의 전달의 강화를 야기할 수 있는 확립된 변수이다. 장기 강화 (long term potentiation; LTP)는 이들 과정을 가장 잘 설명하는 것이며, 이는 cAMP 및 cGMP 신호전달 캐스케이드 모두에 의해 조절되는 것으로 알려져 있다.

PDE2 억제제는 시냅스 전달의 장기 강화를 향상시키고 랫트에서의 물체 인식에서 그리고 사회적 인식 시험에서 기억 취득 및 강화 (consolidation)를 개선하는 것으로 나타났다. PDE2 억제제는 또한 강제 수영 테스트 및 명/암 박스 모델에서 활성을 나타내는 것으로 나타났고; 고가식 십자-미로 (elevated plus-maze), 구멍판 (hole-board) 및 개방장 (open-field) 시험에서 항불안제-유사 효과를 나타내는 것으로 나타났으며; 세포자멸사 및 거동에서 스트레스-유도된 변화를 방지하는 것으로 나타났다 (Boess 등, Neuropharmacology, 2004, 47 (7) 1081-92; Masood 등 J. Pharmacol . Exp . Ther. 2009, 331, 690-699). 추가로, 선택적 PDE2 억제제는 신규 물체 인식 시험, 사회적 인식 시험 및 작업 기억의 동물 모델인 T형-미로 (T-maze)에서 효과적인 것으로 보고되었다 (Rutten 등, Eur . J. Neurosci ., 2007, 558(1-3), 107-112). 더욱이, PDE2 억제제는 산화 스트레스-유도된 불안을 감소시키는데 유익한 것으로 보이며, 이는 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다발성 경화증과 같은 산화 스트레스인 정신질환 장애 및 신경퇴행성 장애에서의 불안을 치료하는데 있어서 이들의 용도를 뒷받침한다. (Masood 등, J. Pharmacol . Exp . Ther., 2008, 326, 369-379).

그러한 관찰은 수많은 장애를 위해 그리고 인지 향상에서 치료 표적으로서 PDE2를 포함하는 PDE를 억제하는데 관심을 기울이도록 강조한다. 다양한 소분자 PDE2 효소 억제제, 예컨대, 치환된 트리아졸로피라진 (H. Lundbeck A/S, 국제 특허 출원 공개 WO2013/034755, 2013년 3월 14일 및 국제 특허 출원 공개 WO2013/034758, 2013년 3월 14일), 피리딘 화합물 (H. Lundbeck A/S, 국제 특허 출원 공개 WO2013/034761, 2013년 3월 14일), 1-아릴-4-메틸-[l,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 (Janssen Pharmaceutica NV, 국제 특허 출원 공개 WO2013/000924, 2013년 1월 3일), 피라졸로피리미딘 (Pfizer Inc., 국제 특허 출원 공개 WO2012/168817, 2012년 12월 13일), 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진 (Pfizer Inc., 미국 특허 8,598,155, 2012년 8월 23일), (1,2,4)트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 (Boehringer Ingelheim 국제 GmbH, 국제 특허 출원 공개 WO2012/104293, 2012년 8월 9일), 퀴놀리논 (Merck Sharp & Dohme Corp., 국제 특허 출원 공개 WO2011/011312, 2011년 1월 27일), 이미다조[5,1-c][1,2,4]벤조트리아진 (Biotie Therapies GmbH, 국제 특허 출원 공개 WO2010/054260, 2010년 5월 14일), 트리아진 (Biotie Therapies GmbH, 국제 특허 출원 공개 WO2010/054253, 2010년 5월 14일), 트리아졸로프탈라진 (Altana Pharma AG, 미국 특허 8,106,047, 2006년 7월 13일; 미국 특허 7,671,050, 2006년 1월 13일; 미국 특허 7,851,472, 2006년 3월 9일), 벤조[1,4]디아제핀-2-온 (Neuro3d, 미국 특허 7,410, 963, 2005년 6월 29일), 옥신돌 (Pfizer Products Inc., 국제 특허 출원 공개 WO2005/041957, 2005년 5월 12일), 및 이미다조트리아지논 (Bayer AG, 미국 특허 6,573,263, 2002년 6월 27일 및 EP 특허 1,363,912, 2002년 9월 5일)이 보고되어 왔다.

그러나, 바람직한 약제학적 특성, 예컨대 효능, 노출(exposure), 선택성, 및 부작용 프로파일을 갖는 강력한 PDE2 억제제가 여전히 필요하다. 본 발명은 강력하고 널리-용인된 PDE2 억제제로서 치환된 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일 화합물을 개시함으로써 당해 기술에서의 이들 및 그 외 요구를 다룬다.

요약

일부 구현예는 식 (I)의 화학 독립체를 제공한다:

식 중,

X는 -CH₂- 또는 -O-이고;

Y는 -CH₂- 또는 -CF₂-이고;

Z는 -CH₂- 또는 -C(=O)-이고;

R¹은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 구성원이고:

(a) 비치환되거나 1, 2, 3 4 또는 5개의 R^a 구성원으로 치환된 페닐;

여기서 R^a 각각은 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고: -H, -할로, -C_1- ₆알킬, -C_1- ₆할로알킬, -C_1- ₆알콕시, -C_1- ₆할로알콕시, -CN, -N(C_1- ₆알킬)₂, -SF₅, -C_3- ₆사이클로알킬, -피롤리딘, -모폴린, -피페리딘, -피라졸, -푸란, -이미다졸, -티오펜, -티아졸, -피리딘, 및 -페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^b 구성원으로 치환되고;

R^b 각각은 -H, -Cl 및 -F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 임의로 2 개의 인접한 R^a 구성원은, 함께 취해져서, 고리를 형성하고, 각각은 임의로 비치환되거나 -H, -할로, -C_1- ₆알킬 또는 -C_1- ₆알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 구성원으로 치환됨);

(b) 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4 개의 R^c 구성원으로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로방향족 고리 각각;

여기서 R^c 각각은 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨: -H, -할로, -C_1-6알킬, -C_1- ₄할로알킬, -C_1- ₄알콕시, -N(C_1- ₆알킬)₂, -(C_1- ₆알킬)사이클로알킬, -사이클로프로필, -모폴린, -피롤리딘, -4-클로로페녹시, 및 임의로 비치환되거나 -할로, -C_1- ₆알킬 또는 -C_1- ₄알콕시 로 치환된 -페닐; 및

(c) 임의로 비치환되거나 하나 이상의 -H, -F, 또는 -OCH₃ 로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리; 및

R₂는 5 개의 플루오로 구성원으로 임의로 치환된 -C_1- ₆알킬이다.

일 측면에서 화학 독립체는 식 (I)의 화합물, 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 대사물로 구성된 군으로부터 선택된다. 구체적인 측면에서, 화학 독립체는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된다.

특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 아래의 상세한 설명에서 기재되거나 예시된 종들로부터 선택된 화합물이다.

일부 구현예는 PDE2 활성에 의해 매개된 질환, 장애, 또는 의학적 상태를 치료하는 약제학적 조성물을 제공하고, 이 조성물은 식 (1)의 화합물, 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 식 (I)의 약제학적 활성 대사물로부터 선택된 적어도 1종의 화학 독립체의 유효량을 포함한다.

본 구현예에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.

일부 구현예는 PDE2 활성에 의해 매개된 질환, 장애, 또는 의학적 상태를 겪고 있거나 그것으로 진단된 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 그와 같은 치료가 필요한 대상체에게 식 (1)의 화합물, 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 식 (I)의 화합물의 약제학적 활성 대사물로부터 선택된 적어도 1종의 화학 독립체의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 치료 방법의 추가의 구현예는 상세한 설명에서 제시되어 있다.

식 (I)의 화학 독립체의 화합물은 광범위한 방법에서 유용하다. 동위원소-표지된 화합물 및 전구약물은 대사성 및 반응 동력학 연구, 검출 및 영상화 기술, 및 방사선 치료에서 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 화학 독립체는 PDE2를 억제하고, 특히; PDE2에 의해 매개된 장애를 치료하고, 특히; 신경가소성을 개선하고; 신경퇴행성 장애, 인지 장애, 및 중추신경계 (CNS) 장애와 인지 결손을 포함하는 신경 장애를 치료하고; 신경보호 및 신경회복을 촉진하고; 그리고 감염성, 혈액, 심혈관, 위장관, 및 피부과 질환을 포함하는 말초 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 화학 독립체는 동물 기술 훈련 프로토콜을 포함하는 인지 및 운동 훈련의 효율을 개선하기 위해 증대제로서 또한 유용할 수 있다. 구현예는, 본 명세서에 첨부된 독립 및 종속 청구항에 의해 각각 정의된 일반적인 및 특정 구현예에 관한 추가적인 것일 수 있으며, 이들은 본 명세서에 참고로 편입된다.

상세한 설명

본 발명은 실시예를 포함한 하기 설명을 참고하여 보다 충분하게 이해될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사 또는 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있음에도 불구하고, 적합한 방법 및 물질이 본원에 기재되어 있다. 또한, 상기 물질, 방법, 및 실시예는 단지 예시적이며 제한하고자 하는 것이 아니다.

간결함을 위해, 본원에 언급된 특허 출원, 특허, 및 다른 인용문헌을 포함하는 모든 문헌은 그 전체가 참고로 통합되어 있다. 그러나 상기 문헌의 인용은 그것이 본 발명의 선행기술임을 인정하는 것으로 해석되지 않을 것이다.

약어

본 명세서는 많은 약어를 포함하며, 그의 의미가 하기 표에 열거되어 있다:

표 1

용어 및 정의

이 섹션뿐만 아니라 본원의 다른 섹션에서의 "일반론", "화학", "조성물", "제형," 등과 같은 부제의 사용은 단지 편의를 위한 것이며 제한하고자 하는 것이 아니다.

일반론

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약" 또는 "대략"은 당해 분야의 숙련가에 의해 결정된 특정 값에 대한 허용가능한 범위 이내를 의미하며, 이는 상기 값이 측정되거나 결정되는 방법, 예컨대, 측정 시스템 또는 기술의 한계에 일부 좌우될 수 있다. 예를 들면, "약"은 제시된 값의 어느 한쪽에 대해 최대 20%, 최대 10%, 최대 5%, 또는 최대 1% 이하의 범위를 의미할 수 있다. 대안적으로, 생물학적 시스템 또는 과정에 대하여, 용어 "약"은 값의 어느 한쪽에 대해 한 자릿수 이내, 5배 이내, 또는 2배 이내를 의미할 수 있다. 본원에 제시된 수량 값은 달리 언급되지 않는 한 근사치이며, 명확히 언급되지 않을 때 용어 "약" 또는 "대략"이 추론될 수 있음을 의미한다.

더 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원에 제시된 정량적 표현 중 일부는 용어 "약"으로 한정되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되는지에 관계없이, 본원에 제시된 모든 양은 실제 제시된 값을 지칭하는 것을 의미하고, 그것은 또한 당해 기술분야에서의 통상의 기술에 기초하여 합리적으로 추론될 상기 제시된 값의 근사치를 지칭하는 것을 의미하며, 이는 상기 제시된 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가치 (equivalent) 및 근사치를 포함한다. 수율이 백분율로서 제시되면, 상기 수율은 특정한 화학양론적 조건하에 수득될 수 있는 동일한 독립체의 최대량에 대해 수율이 제시되는 독립체의 질량을 지칭한다. 백분율로서 제시되는 농도는 상이하게 나타내지 않는 한 질량비를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 단수형은 달리 명백하게 언급되지 않는 한 단수형 및 복수형 모두를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 단수형 (및 적절한 경우 이의 문법적 변형)은 하나 이상을 지칭한다.

본 발명의 항목, 요소 또는 성분들이 단수형으로 기재되거나 청구될 수 있음에도 불구하고, 단수형으로의 한정이 명시적으로 언급되지 않는 한, 복수형이 그 범위에 속하는 것으로 고려된다.

용어 "포함하는"은 개방적인 비제한적인 의미로 본원에서 사용된다. 이 문서에서 사용된 다른 용어 및 어구들, 및 이의 변형은, 달리 명확히 언급되지 않는 한, 한정하는 것이 아니라 개방적인 것으로 해석되어야 한다. 전술한 것의 예로서: 용어 "예"는 논의되는 항목의 예시적인 경우를 제공하기 위해 사용되며, 이의 완전하거나 한정적인 목록을 제공하기 위해 사용되는 것이 아니고; "종래의", "전통적인", "일반적인", "기준", "공지된," 및 유사한 의미의 용어들은 상기 기재된 항목을 제시된 시간으로 한정하거나 제시된 시간부터 이용가능한 항목으로 한정하는 것으로 해석되지 않아야 하며, 대신에 현재 또는 미래의 어느 시점에 이용가능하거나 공지될 수 있는 종래의, 전통적인, 일반적인, 또는 기준 기술을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 마찬가지로, 이 문서가 당해 분야의 숙련가에게 분명하거나 공지될 기술을 언급하는 경우, 그러한 기술은 현재 또는 미래의 어느 시점에 숙련가에게 분명해지거나 공지될 것을 포함한다.

일부 경우에 "하나 이상의", "적어도", "비제한적으로," 또는 다른 유사한 어구와 같은 확장형 단어 및 어구의 존재는 상기 확장형 어구가 존재하지 않는 경우에 더 협소한 경우가 의도되거나 요구된다는 것을 의미하는 것으로 해석되지 않을 것이다. 이 문서를 읽은 후 본 기술분야의 숙련가에게 자명하게 될 바와 같이, 상기 예시된 구현예 및 이의 다양한 대안은 예시된 실시예에 제한받지 않고 수행될 수 있다.

화학

용어 "알킬"은 완전 포화된 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬 모이어티는 곧은- 또는 분지형-사슬 알킬 그룹일 수 있고, 이 그룹은 사슬에서 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메틸 (기호 "

"로 구조적으로 또한 묘사될 수 있는 Me), 에틸 (Et), n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert -부틸 (tBu), 펜틸, 이소펜틸, tert -펜틸, 헥실, 이소헥이실, 및 당해 기술의 통상적인 기술 및 본 명세서에서 제공된 교시에 비추어 전술한 예들 중 임의의 하나로 동등한 것으로 간주되는 그룹. 알킬 그룹은 하기를 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다: 하이드록실, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 및 아미노알킬.

용어 "알케닐"는 임의로 치환된 불포화된 지방족 모이어티를 의미하고, 이 모이어티는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 상기 알케닐 모이어티의 E 및 Z 이성질체를 포함한다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1,4-부타디에닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 등을 포함한다.

용어 "알키닐"은 임의로 치환된 불포화된 지방족 모이어티를 의미하고, 이 모이어티는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 직쇄형 및 분지쇄형 알키닐 그룹을 포함한다. 알키닐 라디칼의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함한다.

용어 "할로알킬"은 곧은- 또는 분지형-사슬 알킬 그룹을 의미하고, 이 그룹은 수소를 할로겐으로 임의로 치환하는 사슬에서1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 할로알킬 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₂CF₃, -CH₂CHF₂, -CH₂CH₂F, -CH₂CH₂Cl, -CH₂CF₂CF₃ 및 당해 기술의 통상적인 기술 및 본 명세서에서 제공된 교시에 비추어, 전술한 예들 중 임의의 하나로 동등한 것으로 간주되는 다른 그룹.

용어 "알콕시"는 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹을 포함하고, 산소 원자가 알킬 그룹을 상기 분자의 나머지에 연결한다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 포함한다. "아미노알킬", "티오알킬", 및 "설포닐알킬"은 알콕시의 말단 산소 원자를, 각각, NH (또는 NR), S, 및 SO₂로 대체하는 알콕시와 비슷하다.

용어 "할로알콕시"는 수소를 할로겐으로 임의로 치환하는 알콕시 그룹을 의미한다. 할로알콕시 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCH₂CHF₂, -OCH₂CH₂Cl, -OCH₂CF₂CF₃, -OCH(CH₃)CHF₂ 및 당해 기술의 통상적인 기술 및 본 명세서에서 제공된 교시에 비추어, 전술한 예들 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주될 수 있는 다른 그룹.

용어 "아미노"는 -NH₂ 그룹을 의미한다.

용어 "알킬아미노"는 -NRR' 그룹을 의미하고, 여기서 R 및 R’는 수소 (그러나, R 및 R' 둘 모두는 수소일리가 없음), 알킬, 및 아릴 그룹 로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R 및 R'는, 함께 취해져서, 사이클릭 고리계를 형성할 수 있다. 아미노 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -N페닐(CH₃), -NH페닐, -N(CH₂CH₃)(CH₃), 등.

용어 "시아노"는 그룹 -CN을 의미한다.

용어 "아릴"은 모노사이클릭, 또는 융합된 또는 스피로 폴리사이클릭, 방향족 카보사이클 (모두가 탄소인 고리 원자를 갖는 고리 구조)를 의미하고, 이 카보사이클은 고리 당 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는다 (아릴 그룹 중 탄소 원자는 sp2 혼성화된다). 아릴 그룹의 예시적인 예는 하기 모이어티를 포함한다:

등.

용어 "아릴옥시"는 식, -O-R을 갖는 그룹을 의미하고, 여기서 R은 아릴 그룹이다.

용어 "사이클로알킬"은 포화된 또는 부분적으로 포화된 카보사이클, 예컨대 모노사이클릭, 융합된 폴리사이클릭, 브릿징된 모노사이클릭, 브릿징된 폴리사이클릭, 스피로사이클릭, 또는 스피로 폴리사이클릭 카보사이클을 의미하고, 이 카보사이클은 카보사이클 당 3 내지 12 개의 고리 원자를 갖는다. 용어 사이클로알킬이 특정 특성규명, 예컨대 모노사이클릭, 융합된 폴리사이클릭, 브릿징된 폴리사이클릭, 스피로사이클릭, 및 스피로 폴리사이클릭에 의해 자격이 부여되는 경우, 이때 그와 같은 용어 사이클로알킬 그렇게 특성부여된 카보사이클만을 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로 하기 독립체(entity)를 포함한다:

"헤테로사이클로알킬"은 모노사이클릭, 또는 융합된, 브릿징된, 또는 스피로 폴리사이클릭 고리 구조를 의미하고, 이 구조는 포화되거나 부분적으로 포화되고 탄소 원자 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 헤테로원자로부터 선택된 고리 구조 당3 내지 12 개의 고리 원자를 갖는다. 고리 구조는 탄소 또는 황 고리 멤버 상에서 최대 2개의 옥소 그룹을 임의로 가질 수 있다. 예증적인 독립체는, 적절하게 결합된 모이어티의 형태에서, 하기를 포함한다:

용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭, 융합된 비사이클릭, 또는 융합된 폴리사이클릭 방향족 헤테로사이클 (탄소 원자 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 최대 4개의 헤테로원자로부터 선택된 고리 원자를 갖는 고리 구조)을 의미하고, 이 방향족 헤테로사이클은 헤테로사이클 당 3 내지 12 개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로아릴 그룹의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로 하기 독랍체를 포함한다:

당해 분야의 숙련가는, 상기에서 열거되거나 실증된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴 그룹의 종이 소모적이지 않고 이들 정의된 용어들의 범위 내의 추가의 종이 또한 선택될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 아이오도를 나타낸다.

용어 "헤테로원자"는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 예들 들면, O (산소), S (황), 또는 N (질소)를 의미한다.

용어 "치환된"이란, 명시된 그룹 또는 모이어티가 하나 이상의 치환체를 보유한다는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 기재하기 위해 사용되는 경우, 구체화되지 않으면 다르게, 치환은 시스템 상의 임의의 원자가-허용 위치에서 일어난다는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"이란, 명시된 그룹이 치환체를 보유하지 않는다는 것을 의미한다.

식(Formulas)

본 명세서에서 주어진 임의의 식은 구조식 뿐만 아니라 어떤 변화 또는 형태에 의해 묘사된 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에서 주어진 임의의 식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고 따라서 상이한 거울상이성질체성 형태로 존재할 수 있다. 일반 식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 혼합물은, 상기 식의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 따라서, 본 명세서에서 주어진 임의의 식은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체성 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태, 하나 이상의 회전장애이성질체 형태, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 더욱이, 어떤 구조는 기하 이성질체 (즉, 시스 및 트랜스 이성질체)로서, 호변이성질체로서, 또는 회전장애이성질체로서 존재할 수 있다.

기호

및

는 본 명세서에서 보여진 화학 구조에서 동일한 공간 배열을 의미하는 것으로서 사용된다. 유사하게, 기호

및

는 본 명세서에서 보여진 화학 구조에서 동일한 공간 배열을 의미하는 것으로서 사용된다.

화합물

본원에서 사용된 바와 같이, "화합물"은 하기 중 어느 하나를 지칭한다: (a) 상기 화합물의 실제 인용된 형태; 및 (b) 명명될 때 화합물이 고려되고 있는 매질에서 상기 화합물의 임의의 형태. 예를 들면, R-COOH와 같은 화합물에 대한 본원에서의 언급은, 예를 들면, R-COOH(s), R-COOH(sol), 및 R-COO-(sol) 중 어느 하나의 언급을 포함한다. 이 예에서, R-COOH(s)는, 예를 들면 정제 또는 일부 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제 내에 있을 수 있는 것처럼, 고체 화합물을 지칭하고; R-COOH(sol)는 용매 중에 화합물의 해리되지 않은 형태를 지칭하며; R-COO-(sol)는 해리된 형태가 R-COOH로부터, 그의 염으로부터, 또는 고려되고 있는 매질에서 해리시 R-COO-를 생성하는 임의의 다른 물질로부터 유래되는 여부에 관계없이, 수성 환경에서 화합물의 해리된 형태와 같은, 용매에서 화합물의 해리된 형태를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "화학 독립체 (chemical entity)"는 화합물뿐만 아니라, 염, 킬레이트, 용매화물, 이형태체 (conformer), 비-공유 복합체, 대사물, 및 전구약물을 포함하는 상기 화합물의 유도체를 총괄하여 지칭한다.

일 양태에서, 화학 독립체는 식 (I)의 화합물, 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 대사물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 예에서, "독립체를 식 R-COOH의 화합물에 노출시키는 것"과 같은 표현은 상기 독립체를 상기 노출이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에 노출시키는 것을 지칭한다. 또 다른 예에서, "독립체를 식 R-COOH의 화합물과 반응시키는 것"과 같은 표현은 (a) 상기 반응이 일어나는 매질에 존재하는 상기 독립체의 화학적으로 관련된 형태, 또는 형태들을 (b) 상기 반응이 일어나는 매질에서 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태, 또는 형태들과 반응시키는 것을 지칭한다. 이와 관련하여, 만약 상기 독립체가 예를 들어 수성 환경에 있는 경우, 화합물 R-COOH는 그와 동일한 매질에 있으며, 따라서 상기 독립체는 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO-(aq) (여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 종래의 의미에 따라 "수성"을 나타냄)와 같은 종에 노출되고 있는 것으로 이해된다. 카복실산 작용기가 이 명명 예에서 선택되었으나; 이 선택은 제한하는 것이 아니라 단지 예시이다. 유사한 예가 비제한적으로 하이드록실, 아민에서의 염기성 질소 구성원과 같은 염기성 질소 구성원, 및 상기 화합물을 함유하는 매질에서 공지된 방식에 따라 상호작용하거나 변형되는 임의의 다른 그룹을 포함하는 다른 작용기 측면에서 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 그러한 상호작용 및 변형은, 비제한적으로, 해리, 회합, 호변이성질체현상, 가수분해를 포함하는 가용매분해, 수화를 포함하는 용매화, 양성자첨가 및 탈양성자화를 포함한다. 이와 관련된 추가 예가 본원에 제공되어 있지 않은데, 제시된 매질에서 이러한 상호작용 및 변형이 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있기 때문이다.

또 다른 예에서, 화합물이 양성이온 형태로 명확히 명명되지 않는 경우에도, 양성이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 언급하는 것은 본원에서 "양성이온(zwitterionic)" 화합물을 포함한다. 양성이온, 양성이온들, 및 그의 동의어인 양성이온 화합물(들)과 같은 용어들은 표준 IUPAC-승인 명칭이며, 잘 알려져 있고, 정의된 과학 명칭들의 표준 집합 중 일부이다. 이와 관련하여, 명칭 양성이온은 분자 독립체의 ChEBI (Chemical Entities of Biological lnterest) 사전에 의해 명칭 식별 CHEBI:27369로 배정되어 있다. 일반적으로 널리 알려진 바와 같이, 양성이온 또는 양성이온 화합물은 반대 부호의 공식적인 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 종종 이들 화합물은 용어 "분자내 염 (inner salt)"으로 지칭된다. 다른 자료들은 이들 화합물을 "쌍극성 이온"으로 지칭하는데, "쌍극성 이온"이라는 용어가 또 다른 자료에서 부적절한 명칭으로 간주되고 있음에도 불구하고 그러하다. 특정 예로서, 아미노에탄산 (아미노산 글리신)은 식 H₂NCH₂COOH을 가지며, 그것은 일부 매질에서 (이 경우에 중성 매질에서) 양성이온 +H₃NCH₂COO-의 형태로 존재한다. 어느 경우에도 당해 분야의 숙련가에 의해 잘 인식될 바와 같이, 이러한 용어들의 공지되고 잘 확립된 의미에서의 양성이온, 양성이온 화합물, 분자내 염, 및 쌍극성 이온은 본 발명의 범위 내에 속한다. 당해 분야의 숙련가에 의해 인식될 모든 구현예를 언급할 필요는 없기 때문에, 본 발명의 화합물과 관련된 양성이온 화합물의 모든 구조가 본원에서 명백하게 제시되어 있진 않다. 그러나 이들은 본 발명의 구현예의 일부이다. 이와 관련된 추가의 예가 본원에 제공되어 있지 않은데, 제시된 화합물의 다양한 형태를 야기하는 제시된 매질에서의 상호작용 및 변형이 본 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있기 때문이다.

상기 기재된 화합물 내에 동위원소가 존재할 수 있다. 본원에 명시적으로 또는 포괄적으로 기재된 화합물 내에 존재하는 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 본원에 제시된 임의의 식은 또한 상기 화합물의 동위원소 표지된 형태뿐만 아니라 표지되지 않은 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고, 본원에 제시된 식에 의해 묘사된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, 및 ¹²⁵I를 포함한다.

본원에 제시된 임의의 식을 언급할 때, 명시된 변수에 대해 가능한 종의 목록으로부터 특정한 모이어티를 선택하는 것은 그 외 변수에 대해 종을 동일하게 선택하는 것으로 한정하고자 하는 것이 아니다. 즉, 하나의 변수가 1번 넘게 언급되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 명시된 목록으로부터의 종의 선택은 식 내의 다른 곳의 동일한 변수에 대한 종의 선택과 독립적이다.

치환체 용어에 대한 첫 번째 예로서, 만약 치환체 S¹ _예(S¹ _sample)가 S₁ 및 S₂ 중 하나이고, 치환체 S² _예가 S₃ 및 S₄ 중 하나이면, 이들 배정은 S¹ _예가 S₁이고 S² _예가 S₃이고; S¹ _예가 S₁이고 S² _예가 S₄이며; S¹ _예가 S₂이고 S² _예가 S₃이며; S¹ _예가 S₂이고 S² _예가 S₄인 선택; 및 상기 각각의 하나의 선택의 등가물에 따라 제시된 본 발명의 구현예를 지칭한다. 따라서, 더 짧은 용어 "S¹ _예가 S₁ 및 S₂ 중 하나이고 S² _예가 S₃및 S₄중 하나이다"는 제한이 아니라 간결성을 위해 본원에서 사용된다. 총칭으로 언급된 치환체 용어에 관한 전술한 첫 번째 예는 본원에 기재된 다양한 치환체 배정을 예시하는 것을 의미한다. 치환체에 대해 본원에 제시된 전술한 규약은, 적용가능한 경우, R¹, R², R^a, R^b, R^c, R^d, X, Y, 및 Z와 같은 구성원 및 본원에 사용된 임의의 다른 포괄적인 치환체 기호까지 확대된다.

더욱이, 임의의 구성원 또는 치환체에 대해 하나를 초과하는 배정이 제시될 때, 본 발명의 구현예는 독립적으로 행해진 상기 열거된 배정, 및 이의 등가물로부터 만들어질 수 있는 다양한 그룹을 포함한다. 치환체 용어에 대한 두 번째 예로서, 만약 치환체 S_예가 S₁, S₂및 S₃ 중 하나인 것으로 본원에 기재되면, 상기 목록은 S_예가 S₁이고; S_예가 S₂이며; S_예가 S₃이고; S_예가 S₁ 및 S₂ 중 하나이며; S_예가 S₁ 및 S₃ 중 하나이고; S_예가 S₂ 및 S₃ 중 하나이며; S_예가 S₁, S₂ 및 S₃ 중 하나이고; S_예가 이들 각각의 선택의 임의의 등가물인 본 발명의 구현예를 지칭한다. 따라서, 더 짧은 용어 "S_예가 S₁, S₂ 및 S₃ 중 하나이다"는 제한이 아니라 간결성을 위해 본원에서 사용된다. 총칭으로 언급된 치환체 용어에 관한 전술한 두 번째 예는 본원에 기재된 다양한 치환체 배정을 예시하는 것을 의미한다. 치환체에 대해 본원에 제시된 전술한 규약은, 적용가능한 경우, R¹, R², R^a, R^b, R^c, R^d, X, Y, 및 Z와 같은 구성원 및 본원에 사용된 임의의 다른 포괄적인 치환체 기호까지 확대된다.

명명법 "C_i _-j" (j > i)는, 본원에서 치환체의 부류에 적용될 때, i 및 j를 포함하는 i 내지 j의 탄소 구성원의 수의 각각 및 모든 것이 독립적으로 실현되는 본 발명의 구현예를 지칭하는 것을 의미한다. 예로써, 용어 C_1-3은 독립적으로 하나의 탄소 구성원 (C₁)을 갖는 구현예, 2개의 탄소 구성원 (C₂)을 갖는 구현예, 및 3개의 탄소 구성원 (C₃)을 갖는 구현예를 지칭한다.

용어 C_n _- _m알킬은 n≤ N≤ m (m > n)을 만족시키는 사슬 내의 탄소 구성원의 총 수를 갖는, 직쇄형 또는 분지형에 관계없이, 지방족 사슬을 지칭한다.

본원에 언급된 임의의 이치환체는 1개를 초과하는 부착 가능성이 허용될 때 다양한 부착 가능성을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 이치환체 -A-B- (여기서, A ≠ B)에 대한 언급은 본원에서 제1 치환된 구성원에 부착된 A 및 제2 치환된 구성원에 부착된 B를 갖는 상기 이치환체를 지칭하며, 그것은 또한 제2 구성원에 부착된 A 및 제1 치환된 구성원에 부착된 B를 갖는 상기 이치환체를 지칭한다.

배정 및 명명법에 대한 전술한 해석적 고려사항들에 따라, 세트에 대한 본원에서의 명백한 언급은, 화학적으로 유의미한 경우 그리고 달리 명시되지 않는 한, 그와 같은 세트의 구현예에 대한 독립적인 언급, 및 명백하게 언급된 상기 세트의 하위세트의 가능한 구현예 중 각각 및 모두에 대한 언급을 함축하는 것으로 이해된다.

용어 "전구약물"은 대상체에게 투여 후, 가용매분해 또는 효소 절단과 같은 화학 또는 생리 과정을 통해, 또는 생리적 조건하에 (예를 들면, 전구약물은 생리적 pH에 놓여질 때 식 (I)의 화합물로 전환됨) 생체내에서 화합물을 생성하는 지정된 화합물의 전구체를 의미한다.

"약제학적으로 허용가능한 전구약물"은 바람직하게는 무독성의 생물학적으로 허용되는 전구약물, 및 그렇지 않은 경우 대상체에게 투여하는데 생물학적으로 적합한 전구약물이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 예시적인 절차는 예를 들면, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985"에 기재되어 있다.

"대사물"은 식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 체내 대사의 약리적 활성 생성물을 의미한다. 바람직하게는, 대사물은 체외에서 단리된 형태이다.

조성물

약제학적 조성물에서와 같이, 용어 "조성물"은 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)(약제학적으로 허용가능한 부형제)을 포함하는 생성물뿐만 아니라 임의의 둘 이상의 성분들의 조합, 착화, 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터, 직접적으로 또는 간접적으로 야기되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포함한다.

본 발명의 조성물과 관련하여 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 생리적으로 허용되고 전형적으로 동물 (예를 들면, 인간)에게 투여될 때 유해한 반응을 야기하지 않는 상기 조성물의 분자 독립체 및 다른 성분을 지칭한다. 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 동물 (예를 들면 포유동물), 및 더 상세하게는 인간에서 사용하기 위해 연방 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식된 약전에 기재됨을 의미할 수 있다.

"약제학적으로 허용가능한 부형제"는 약리적 조성물에 부가되거나 그렇지 않으면 제제의 투여를 용이하게 하는 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되는 불활성 물질과 같이, 무독성이고, 생물학적으로 허용되며, 그렇지 않으면 대상체에게 투여하는데 생물학적으로 적합하고, 이와 양립가능한 물질을 지칭한다. 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당류 및 전분의 유형, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적합한 약제학적 담체는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)]에 기재된 것을 포함한다.

"약제학적으로 허용가능한 염"은 무독성이고, 생물학적으로 허용되며, 또는 그렇지 않으면 대상체에게 투여하는데 생물학적으로 적합한 식 (I)로 표시된 화합물의 자유 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 일반적으로, ㅁ문헌[S. Paulekuhn 등, Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database, J. Med . Chem. 2007, 50, 6665-6672; Berge 등, Pharmaceutical Salts, J. Pharm . Sci . 1977, 66, 1-19; Stahl and Wermuth (eds), Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use: 2nd Revised Edition, Wiley-VCS, Zurich, Switzerland (2011)]을 참고한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 약리적으로 효과적이고 과도한 독성, 자극, 또는 알러지 반응없이 환자의 조직과 접촉하는데 적합한 염이다. 식 (I)의 화합물은 충분한 산성기, 충분한 염기성기, 또는 두 가지 유형의 작용기를 보유할 수 있고, 따라서 많은 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기산과 반응하여, 약제학적으로 허용가능한 염 염기를 형성하고, 무기 및 유기산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.

용어 "담체"는 본 화합물과 함께 투여되는 보조제, 비히클, 또는 부형제를 지칭한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 담체는 고형 담체이다. 적합한 약제학적 담체는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)]에 기재된 것을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "복용 형태"는 용량이 대상체 또는 환자에게 투여되는 형태이다. 약물은 일반적으로 비의료 제제를 포함하는 제형의 일부로서 투여된다. 복용 형태는 독특한 물리적 및 약제학적 특성을 갖는다. 복용 형태는, 예를 들면, 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. "복용 형태"는 예를 들면, 캡슐, 정제, 당의정, 겔 당의정 (gelcap), 시럽, 액체 조성물, 분말, 농축 분말, 액체와 혼합된 농축 분말, 씹을 수 있는 형태, 삼킬 수 있는 형태, 용해될 수 있는 형태, 발포제, 과립화된 형태, 및 경구 액체 용액을 포함할 수 있다. 특정한 구현예에서, 복용 형태는 고체 복용 형태, 및 더 구체적으로, 정제 또는 캡슐을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "불활성"은 기재된 조성물 중 임의의 불활성 성분을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이 "불활성 성분"의 정의는 21 C.F.R. 201.3(b)(8)에서 정의된 바와 같이 U.S. 식품의약품안전청의 정의를 따르며, 이는 활성 성분 이외의 의약품의 임의의 성분이다.

방법 및 용도

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "장애"는 "질환" 또는 "병태"와 상호교환적으로 사용된다. 예를 들면, CNS 장애는 또한 CNS 질환 또는 CNS 병태를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "인지 손상"은 "인지 기능장애" 또는 "인지 결손"과 상호교환적으로 사용되며, 이들 모두는 동일한 치료적 징후를 포함하는 것으로 간주된다.

용어들 "치료하는", "치료", 및 "치료하다"는 대상체에서 질환-상태를 위한 치료 방법을 포함하며, 이는 하기를 포함한다: (i) 특히, 대상체가 질환-상태에 취약하지만 상기 질환-상태를 갖는 것으로 아직 진단받지 않았을 때 질환-상태가 일어나는 것을 방지하는 것; (ii) 질환-상태를 억제하는 것, 예를 들면, 그의 발전 (진행)을 정지시키거나 또는 그의 개시를 지연시키는 것; 및 (iii) 질환-상태를 경감시키는 것, 예를 들면, 원하는 종료점에 도달할 때까지 질환 상태의 퇴행을 야기하는 것. 치료는 또한 질환의 증상을 완화하는 것 (예를 들면, 통증, 불편, 또는 결손을 감소시키는 것)을 포함하고, 여기서 상기 완화는 질환에 직접적으로 영향을 미치는 것이거나 (예를 들면, 질환의 원인, 전염, 또는 표출에 영향을 미치는 것) 또는 질환에 직접적으로 영향을 미치지 않는 것일 수 있다.

본 개시내용에서 사용된 바와 같이, 용어 "효과적인 양"은 "치료적으로 효과적인 양"과 상호교환가능하며, 본원에 개시된 특정한 질환, 병태, 또는 장애를 치료하는데 효과적인 화합물 또는 조성물의 양 또는 용량을 의미하고, 따라서 "치료하는"은 원하는 예방, 억제, 경감, 또는 개선 효과를 야기하는 것을 포함한다. 본 발명에 따른 치료 방법에서, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물의 "효과적인 양"이 대상체 (예를 들면, 포유동물)에게 투여된다. "효과적인 양"은 또한 PDE2 또는 관련된 신호전달 경로의 활성을 조절하는데 효과적인 화합물 또는 조성물의 양 또는 용량을 의미한다.

"효과적인 양"은 화합물, 질환, 원하는 치료의 유형, 및 그것의 중증도, 및 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.

용어 "동물"은 "대상체"와 상호교환가능하며 척추동물, 특히, 포유동물, 및 더 상세하게는, 인간일 수 있고, 임상시험 또는 스크리닝 또는 활성 실험의 맥락에서 실험실 동물을 포함한다. 따라서, 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 이해될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 조성물 및 방법은 임의의 척추동물, 특히 포유동물, 및 더 상세하게는, 인간에게 투여하는데 특히 적합하다.

본원에서 사용된 바와 같이, "대조군 동물" 또는 "정상 동물"은 동물에서 전사-의존적 기억 형성을 유도하는데 충분한 조건하에 훈련받은 동물과 동일한 종이거나, 그렇지 않으면 상기 동물과 대등한 (예를 들면, 유사한 연령, 성별) 동물이다.

"향상시키다", "향상시키는", 또는 "향상"은 정상 대비, 생화학적 또는 생리적 작용 또는 효과를 강화시키거나, 증가시키거나, 개선하거나, 또는 더 크게 또는 더 좋게 만드는 능력을 의미한다. 예를 들면, 장기 기억 형성을 향상시키는 것은 동물 또는 대조군의 정상 장기 기억 형성 대비 (또는 "비교하여") 동물에서의 장기 기억 형성을 강화시키거나 증가시키는 능력을 지칭한다. 그 결과, 장기 기억 획득은 더 빠르거나 더 좋게 유지된다. 인지 과제의 수행을 향상시키는 것은 동물 또는 대조군에 의한 인지 과제의 정상 수행 대비 상기 동물에 의한 특정 인지 과제의 수행을 강화시키거나 개선하는 능력을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "훈련 프로토콜", 또는 "훈련"은 "인지 훈련" 또는 "운동 훈련" 중 하나를 지칭한다.

본 발명의 구현예가 참조될 것이며, 이의 예가 첨부된 도면 및 실시예에 의해 예시되고 이와 함께 기재되어 있다. 특정 구현예가 본원에 기재되어 있음에도 불구하고, 상기 기재된 구현예는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아닌 것으로 이해된다. 이에 반해, 본 개시내용은 첨부된 청구항들에 의해 정의된 바와 같은 본 발명에 포함될 수 있는 대안, 변형, 및 등가물을 포함하고자 하는 것이다.

화합물

본 발명은 예들 들면, PDE2 효소 활성의 저해제로서 유용한 특정의 치환된 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일 유도체를 제공한다. 이들은 하기와 뚜렷이 다르다: 트리아졸로[1,5-a]피리미딘 (Vernalis Cambridge Limited, Int. 특허 출원 WO2004/108136, Dec 16, 2004), 및 메틸설포닐 화합물: Chemical Absracts Service Registry Number 1381754-80-8, 1381750-79-3, 1381747-28-9, 1381743-97-0, 1240215-31-9, 1240208-98-3, 1240201-99-3, 1240195-90-7, 1240195-65-6, 1240181-24-1, 1240169-61-2, 1240166-99-7, 1240166-22-6, 1240153-22-3, 1240128-18-0, 1240115-42-7, 1240102-95-7, 1240093-87-1, 1240091-60-4, 1214610-92-0, 1214601-85-0, 1214591-56-6, 1214486-88-0, 1214427-36-7, 958707-04-5, 958706-09-7, 958706-04-2, 958618-14-9, 958596-27-5, 958586-25-9, 958585-88-1, 958583-82-9, 958583-78-3.

식 (I)의 특정 구현예에서, X는 -O-이고, 그리고 Y는 -CH₂-이다.

일부 구현예에서, 식 중, X는 -CH₂-이고, Y는 -CF₂-이다.

일부 구현예에서, 식 중, X는 -CH₂-이고, Y는 -CH₂-이다.

일부 구현예에서 Z는 -CH₂-이다.

일부 구현예에서 Z는 -C(=O)-이다.

일부 구현예에서 R²는 -CH₃이다.

일부 구현예에서 R¹은 비치환되거나 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 R^a 구성원으로 치환된 페닐이다.

일부 구현예에서 R^a는 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 구성원이다: H, 할로, -C_1- ₆알킬, -C_1- ₆할로알킬, -C_1- ₆알콕시, -C_1- ₆할로알콕시, -CN, -N(C_1-6알킬)₂, 및 -C_3- ₆사이클로알킬.

일부 구현예에서 R^a는 하기로부터 독립적으로 선택된 구성원이다: -H, -Cl, -Br, -F, -I, -C_1- ₄알킬, -C_1- ₄할로알킬, -C_1- ₄알콕시, -C_1- ₄할로알콕시, -CN, -N(CH₃)₂, 또는 -사이클로프로필.

일부 구현예에서 R^a는 하기로부터 독립적으로 선택된 구성원이다: -피롤리딘, -모폴린, -피페리딘, -피라졸, -푸란, -이미다졸, -티오펜, -티아졸, -피리딘, 또는 하나 이상의 -H, -Cl 또는 -F로 치환된 페닐.

일부 구현예에서 2 개의 인접한 R^a 구성원은, 임의로 함께 취해져셔, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 피리딘, 푸란, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 티아졸, 티오펜, 피롤, 인돌, 1,4-디오안, 또는 1,3-디옥솔란 고리를 형성하고, 각각은 임의로 비치환되거나 -H, -할로, -C_1- ₆알킬 또는 -C_1- ₆알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 구성원으로 치환된다.

식 (I)의 특정 구현예에서, R¹은 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일, 6-메톡시나프탈렌-2-일, 1-메톡시나프탈렌-2-일, 3-메톡시나프탈렌-2-일, 3-메톡시나프탈렌-2-일, 6-플루오로나프탈렌-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일, 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일, 2H-1,3-벤조디옥솔-4-일, 2H-1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일, 1-에틸-1H-인돌, 인돌, 이소퀴놀린, 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-일, 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-6-일, 1-벤조푸란, 1-벤조푸란-5-일, 1,3-벤조티아졸-6-일, 또는 1-벤조티오펜-5-일이다.

식 (I)의 특정 구현예에서, R¹은 1-(1,3-티아졸-2-일)-1H-피롤-2-일, 1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일, 1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일, 1-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-3-일, 1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일, 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-(4-이소프로필페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일, 1,3-벤조티아졸, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일, 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1,6-나프티리딘-2-일, 1-벤조푸란-2-일, 1-벤조푸란-3-일, 1-벤조티오펜-2-일, 1-벤조티오펜-3-일, 1-에틸-1H-피라졸-5-일, 1H-인돌-3-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 1-메틸-1H-인돌-2-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-메틸-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸, 1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일, 1-페닐-1H-피라졸-4-일, 1-페닐-1H-피라졸-4-일, 2-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-5-일]메틸, 2-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-일, 2-(4-클로로페녹시)피리딘-3-일, 2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-5-일, 2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 2,6-디메틸피리딘-3-일, 2-브로모-1,3-티아졸-4-일, 2-브로모-1,3-티아졸-5-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-메틸-2H-인다졸-3-일, 2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-3-일, 2-모폴리노티아졸-5-일, 2-페닐-1,3-티아졸-5-일, 3,5-디플루오로피리딘-2-일, 3,5-디메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일, 3,6-디메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일, 3-브로모-1,2-옥사졸-5-일, 3-클로로피리딘-4-일, 3-사이클로프로필이속사졸-5-일, 3-플루오로피리딘-4-일, 3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일, 3-메틸피리딘-2-일, 3-메틸피리딘-4-일, 4-클로로피리딘-2-일, 4-메틸피리딘-2-일, 5-브로모-4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 5-브로모-4-메틸피리딘-2-일, 5-브로모-6-메틸피리딘-2-일, 5-브로모피리딘-2-일, 5-브로모피리미딘-2-일, 5-클로로피리딘-2-일, 5-클로로피리딘-3-일, 5-사이클로프로필이속사졸-3-일, 5-사이클로프로필이속사졸-4-일, 5-플루오로-1H-인돌-3-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 5-메틸피리딘-3-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-3-일, 벤조[d]티아졸-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, N,N,4-트리메틸티아졸-2-아민, N,N-디메틸티아졸-2-아민, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 또는 퀴녹살린-2-일이다.

일부 구현예는 식 (I)의 화합물에 의해 주어지고, 여기서 R¹은 인돌, -벤조티오펜, -피라졸, -벤조티아졸, -벤조푸란, -옥사졸, -인다졸, -벤즈이미다졸, -티아졸, -이미다조[2,1-b][1,3]티아졸, -이미다조[1,2-a]피리딘, -피리딘, -퀴녹살린, -퀴놀린, -이소퀴놀린, -나프티리딘, 또는 피리미딘이고, 각각은 비치환되거나 1, 2, 3 또는 4 개의 R^c구성원으로 치환된다.

식 (I)의 특정 구현예에서, R¹은 -3,4-디하이드로-2H-벤조피란, -2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신, -2,3-디하이드로-1-벤조푸란, 또는 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린이고, 각각은 임의로 비치환되거나 하나 이상의 -H, -F, 또는 -OCH₃ 로 치환된다.

식 (I)의 특정 구현예에서, R¹은 크로만-2-일, 6-플루오로크로만-2-일, 크로만-3-일, 7-메톡시크로만-3-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-2-일, (2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일, 또는 2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일이다.

일부 구현예는 식 (I)의 화합물에 의해 주어지고, 여기서 R¹은 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3 개의 R^a 구성원으로 치환된 페닐이다: -H, -할로, 및 -C_1-6할로알킬.

일부 구현예는 식 (I)의 화합물에 의해 주어지고, 여기서 Z는 -C=O이고, -R¹은 2,3-디하이드로-1-벤조푸란, 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란, 벤조푸란, 벤조티오펜, 나프탈렌, 퀴놀린, 또는 페닐이고, 상기 페닐은 비치환되거나 2, 3, 또는 4 개의 R^a 구성원으로 치환되고, 여기서 R^a는 하기로부터 독립적으로 선택된 구성원이다: -H, -Cl, -Br, -F, -I, -C_1- ₄알킬, -C_1- ₄할로알킬, -C_1- ₄알콕시, -C_1- ₄할로알콕시, -CN, -N(CH₃)₂, 또는 -사이클로프로필.

일부 구현예는 식 (I)의 화합물에 의해 주어지고, 여기서 Z는 -CH₂ 이고, -R¹은 비치환되거나 2, 3, 또는 4 개의 R^a구성원으로 치환된 페닐이고, 여기서 R^a는 하기로부터 독립적으로 선택된 구성원이다: -H, -Cl, -Br, -F, -I, -C_1- ₄알킬, -C_1-4할로알킬, -C_1- ₄알콕시, CN, -N(CH₃)₂, 또는 -사이클로프로필.

특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에서 개시된 바와 같은 실시예 1- 566으로 구성된 군으로부터 선택된다.

추가 구현예는 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 식 (I)의 화합물의 약제학적 활성 대사물에 의해 제공된다.

동위원소-표지된 화합물

본 발명은 또한, 식 I에서 인용된 것들과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함하지만, 사실, 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량수가 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다. 본 발명의 화합물에 편입될 수 있는 동위원소의 예는¹¹C, ¹³C,¹⁴C, ³⁶Cl,¹⁸F,²H, ³H,¹²³I,¹²⁵I, ¹³N,¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O,³¹P, ³²P, ³⁵S, 및 ^99mTc 를 포함하는 탄소, 염소, 불소, 수소, 요오드, 질소, 산소, 인, 황, 및 테크네튬의 동위원소를 포함한다.

상기 언급된 동위원소 또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 (및 그와 같은 화합물의 유도체, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물)은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 약물 및 기질 조직 분포 및 표적 점유 검정에서 유용하다. 예들 들면, 동위원소 표지된 화합물은, 본 명세서에서 추가로 논의된 바와 같이, SPECT (단일 광자 방출 전산화단층촬영법) 및 PET (양전자 방출 단층촬영)에서 특이 유용하다.

유도체

본 발명은 또한, 임의의 염, 용매화물, 이형태체, 또는 결정 형태/다형체를 비제한적으로 포함하는 식 (I)의 화학 독립체의 유도체를 제공한다.

염

따라서, 일 구현예에서 본 발명은 식 (I)로 나타낸 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그와 같은 염을 사용하는 방법을 포함한다.

약제학적으로 허용가능한 염의 예는 하기를 포함한다: 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로젼-포스페이트, 디하이드로젼포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 보레이트, 니트레이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 우베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디나이트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, y-하이드록시부티레이트, 글라이콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 베실레이트, 메실레이트 및 만델레이트.

식 (I)의 화합물이 염기성 질소를 함유할 때, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술에서 시용가능한 임의의 적합한 방법, 예들 들면, 유리 염기의 하기에 의한 처리에 의해 제조될 수 있다: 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산, 등, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산 산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글라이콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜 산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시 산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루타르산 또는 글루탐산, 방향산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 산 예컨대 본 명세서의 예로서 주어진 것들의 임의의 양립가능한 혼합물, 및 이러한 기술에서 통상적인 수준의 기술에 비추어 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 산 또는 이것의 혼합물.

식 (I)의 화합물이 산, 예컨대 카복실산 또는 설폰산일 때, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법, 예들 들면, 유리 산의 하기에 의한 처리에 의해 제조될 수 있다: 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (일차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리토 금속 하이드록사이드, 염기 예컨대 본 명세서의 예로서 주어진 것들의 임의의 양립가능한 혼합물, 및 이러한 기술에서 통상적인 수준의 기술에 비추어 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 이것의 혼합물. 적합한 염의 예시적인 예는 하기를 포함한다: 아미노산 (예컨대 N-메틸-O-글루카민, 라이신, 콜린, 글리신, 및 아르기닌), 암모니아, 카보네이트, 바이카보네이트, 일차, 2차, 및 3차 아민, 사이클릭 아민 (예컨대 트로메타민, 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 및 피페라진)로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유도된 무기 염.

용매화물

다른 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 용매화물, 및 본 발명의 방법에서 그와 같은 용매화물의 용도를 제공한다. 식 (I)의 특정 화합물 또는 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 용매화물로서 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 용매은 물이고 용매화물은 수화물이다.

더 상세하게는, 용매화물은 용액에서 또는 고형물 또는 결정 형태로서 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매과의 상호작용 또는 그것들의 복합체로부터 형성된 것들을 포함한다. 그와 같은 용매 분자는 수령체에게 유해하지 않은 것으로 공지된 약제학적 기술에서 통상적으로 사용된 것이고, 그 예는 물, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 등이다. 다른 용매는 더 요망되는 용매화물, 예컨대 메탄올, 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, (S)-프로필렌 글리콜, (R)-프로필렌 글리콜, 1,4-부틴-디올, 등의 제조에서 중간 용매화물로서 사용될 수 있다. 수화물은 하나 이상의 물 분자의 편입에 의해 형성된 화합물을 포함한다.

이형태체 (conformers) 및 결정 형태/ 다형체

다른 구현예에서, 본 발명은 이형태체 및 결정 형태의 식 (I)의 화합물, 및 본 발명의 방법에서 이들 유도체의 용도를 제공한다. 이형태체는 형태적 이성질체인 구조이다. 형태적 이성질현상은 동일한 구조식을 갖지만 회전 결합 주위의 상이한 형태 (이형태체)의 원자를 갖는 분자의 현상이다.

다형체는 동일한 화학식을 갖지만 상이한 고체 상태 또는 결정 구조를 갖는 조성물이다. 본 발명의 특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 결정 형태로 수득된다. 또한, 어떤 결정 형태의 식 (I)의 화합물 또는 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 공-결정으로서 수득될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 결정 형태의 혼합물로서, 다형태로서, 또는 비정질 형태로서 몇 개의 다형태 중 하나로 수득될 수 있다.

전구약물

본 발명은 또한, 본 발명의 방법, 특히 치료 방법에서 식 (I)의 화합물의 전구약물, 및 그와 같은 약제학적으로 허용가능한 전구약물의 용도에 관한 것이다. 예시적인 전구약물은 식 (I)의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시, 또는 카복실산 그룹에 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 공유결합된 2 이상 (예를 들면, 2, 3 또는 4 개의) 아미노산 잔기의 아미노산 잔기, 또는 폴리펩타이드 사슬을 갖는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기의 예는 3개의 글자 기호로 통상적으로 지정된 20개의 천연 발생 아미노산, 뿐만 아니라 4-하이드록시프롤린, 하이드록실리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다.

추가의 유형의 전구약물은 예를 들면, 아미드 또는 알킬 에스테르로서 식 (I)의 구조의 유리 카복실 그룹을 유도제화하여 생산될 수 있다. 아미드의 예는 암모니아, 일차 C_1- ₆알킬 아민 및 2차 디(C_1-6알킬) 아민으로부터 유도된 것들을 포함한다. 2차 아민은 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 모이어티를 포함한다. 아미드의 예는 암모니아, C_1- ₃알킬 일차 아민, 및 디(C_1-2알킬)아민으로부터 유도된 것들을 포함한다. 본 발명의 에스테르의 예는 include C_1- ₆알킬, C_1- ₆사이클로알킬, 페닐, 및 페닐(C_1- ₆알킬) 에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르는 include 메틸 에스테르를 포함한다. 전구약물은 하기에서 개괄된 것과 같은 절차에 따라 헤미석시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트, 및 포스포르일옥시메틸옥시카보닐을 포함하는 그룹을 사용하여 유리 하이드록시 그룹을 유도체화하여 또한 제조될 수 있다: Fleisher 등, Adv . Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130.

하이드록시 및 아미노 그룹의 카바메이트 유도체는 전구약물을 또한 산출할 수 있다. 하이드록시 그룹의 카보네이트 유도체, 설포네이트 에스테르, 및 설페이트 에스테르는 전구약물을 또한 제공할 수 있다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르 (여기서 상기 아실 그룹은 하나 이상의 에테르, 아민, 또는 카복실 산 작용기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 또는 상기 아실 그룹은 상기에서 기재된 바와 같은 아미노산 에스테르임)로서 하이드록시 그룹의 유도체화는 또한 전구약물을 얻는데 유용하다. 이러한 유형의 전구약물은 하기에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다: Robinson 등, J. Med . Chem. 1996, 39, 10-18. 유리 아민은 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로서 또한 유도될 수 있다. 모든 이들 프로드러그 모이어티는 에테르, 아민, 및 카복실 산 작용기를 포함하는 그룹을 편입할 수 있다.

전구약물은 공지되거나 당해 기술에서 이용가능한 일상적인 기술을 사용하여 결정될 수 있다 (예를 들면, Bundgard (ed.), 1985, Design of prodrugs, Elsevier; Krogsgaard-Larsen 등, (eds.), 1991, Design and Application of Prodrugs, Harwood Academic Publishers).

대사물

본 발명은 또한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 대사물, 및 그것의 염에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 치료 방법을 포함하는 본 발명의 방법에서 그와 같은 대사물, 및 그것의 염의 용도에 관한 것이다.

화합물의 대사물은 공지되거나 당해 기술에서 이용가능한 일상적인 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 예들 들면, 단리된 대사물은 효소적으로 및 합성으로 생산될 수 있다 (예를 들면, Bertolini 등, J. Med . Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan 등, J. Pharm . Sci. 1997, 86, 765-767; Bagshawe, Drug Dev . Res. 1995, 34, 220-230; 및 Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-231).

조성물

일부 구현예에서 식 (I)의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 약제학적 조성물을 제형화하기 위해 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 함께 사용된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하기를 포함한다: (a) 본 발명에 따른 유효량의 적어도 1종의 활성제; 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 부형제.

제형 및 투여

본 발명에 따른 화합물을 투여하는데 적합한 다양한 제형을 제조하는 절차를 기재하고 있는 수많은 표준 참조문헌이 이용가능하다. 잠재적인 제형 및 제제의 예는 예들 들면, 하기에서 포함되어 있다: Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (현재 판); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) 현재 판 (Marcel Dekker, Inc.에 의해 공개됨), 뿐만 아니라 Remington's Pharmaceutical Sciences (Osol, ed.), 1980, 1553-1593.

임의의 적합한 투여 경로는 동물, 특히 인간에게 효과적인 복용량의 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 이용될 수 있다. 예들 들면, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 코, 등 가 이용될 수 있다. 복용 형태는 정제, 트로키, 분산물, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸, 등을 포함한다.

적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있고, 물질 예컨대 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 폴리머, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물, 등을 포함한다. 사용된 특정한 담체, 희석제, 또는 부형제는, 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 의존할 것이다. 용매는 동물에게 투여하기에 안전한(GRAS) 것으로 당해 분야의 숙련가에에 인식된 용매를 기반으로 일반적으로 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비독성 수성 용매 예컨대 물 및 물에서 가용성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면, PEG400, PEG300), 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 제형은 하나 이상의 버퍼, 안정제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명제, 활윤제, 가공 조제, 착색제, 감미제, 방향제, 풍미제, 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 그것의 약제학적 조성물) 또는 의약품 (즉, 약제)의 제조에서의 보조제의 품격있는 제시를 제공하는 다른 공지된 첨가제를 또한 포함할 수 있다.

제형은 종래의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예들 들면, 벌크단위 약물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 안정화된 형태의 화합물 (예를 들면, 사이클로덱스트린 유도체와의 착물 또는 다른 공지된 착화 제제))은 상기에서 기재된 부형제 중 하나 이상의 존재에서 적합한 용매에서 용해된다. 본 발명의 화합물은 약물의 쉽게 통제가능 및 적절한 복용량을 제공하기 위해 약제학적 복용 형태로 전형적으로 제형화된다.

적용하기 위한 약제학적 조성물 (또는 제형)은 약물을 투여하기 위해 사용된 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배용 물품은 적절한 형태로 약제학적 제형을 넣어둔 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있고 재료 예컨대 병 (플라스틱 및 유리), 샤세트, 앰풀, 플라스틱 백, 금속 실린더, 등을 포함한다. 용기는 패키지의 내용물의 대한 무분별한 접근을 예방하기 위해 쉽게 조작할 수 없는 조립을 또한 포함할 수 있다. 또한, 용기 위에는 용기의 내용물을 기재하고 있는 라벨이 부착되어 있다. 표지는 적절한 경고를 또한 포함할 수 있다.

본 화합물은 전신으로 투여될 수 있고, 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 비히클 예컨대 불활성 희석제 또는 동화할 수 있는 식용 담체와 함께 경구로 투여될 수 있다. 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐 내에 봉입될 수 있고, 정제로 압축될 수 있거나, 환자의 다이어트의 음식과 함께 직접적으로 편입될 수 있다. 경구 치료적 투여에 대해, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 조합될 수 있고 섭취가능 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 등의 형태로 사용될 수 있다. 그와 같은 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은 물론 변할 수 있고, 편리하게 주어진 단위 복용 형태의 중량의 약 2 내지 약 60%일 수 있다. 그와 같은 치료적으로 유용한 조성물 중 활성 화합물의 양은, 효과적인 복용량 수준이 수득될 수 있을 정도이다.

정제, 트로키, 알약, 캡슐, 등은 하기: 결합제 예컨대 트라가칸쓰검(gum tragacanth), 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 디칼슘 포스페이트; 붕해제 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트를 또한 함유할 수 있고; 그리고 감미제 예컨대 수크로오스, 푸룩토오스, 락토오스, 아스파르탐, 또는 풍미제 예컨대 박하, 윈터그린의 오일, 또는 체리 풍미제가 부가될 수 있다. 단위 복용 형태가 캡슐일 때, 상기 유형의 물질에 추가하여, 액체 담체, 예컨대 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질은 코팅물로서 또는 다르게는 물리적 형태의 고형 단위 복용 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제, 알약, 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락, 또는 당, 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로오스 또는 푸룩토오스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 풍미제 예컨대 체리 또는 오렌지 풍미제를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 복용 형태를 제조하는데 사용된 임의의 물질은 이용된 양에서 약제학적으로 허용가능하고 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 지속-방출 제제 및 디바이스로 편입될 수 있다.

활성 화합물은 정맥내로 또는 복강내로 주입 또는 주사에 의해 또한 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그것의 염의 용액은 비독성 계면활성제와 임의로 혼합될 물에서 제조될 수 있다. 분산물은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 및 이들의 혼합물에서그리고 오일에서 또한 제조될 수 있다. 보관 및 사용의 통상적인 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 예방하기 위해 보존제를 함유한다.

주사 또는 주입에 적합한 약제학적 복용 형태는 리포좀에서 임의로 캡슐화된 멸균된 주사가능 또는 불용성 용액 또는 분산물의 즉석 제조를 위해 적응된 활성 성분을 포함하는 멸균된 수용액 또는 분산물 또는 멸균된 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에, 최종적인 복용 형태는 멸균되고, 유체이고, 제조 및 보관의 조건 하에서 안정해야 한다. 액체 담체 또는 비히클은, 예들 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (예들 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르, 및 적합한 이들의 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산매일 수 있다. 적절한 유체성은, 예들 들면, 리포좀의 형성에 의해, 분산물의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균 및 항진균제, 예들 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살, 등에 의해 얻을 수 있다. 많은 사례에서, 등장제, 예들 들면, 당, 버퍼, 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능 조성물의 장기적인 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예들 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물의 사용에 의해 얻을 수 있다.

멸균된 주사가능 용액은 요구되는 바와 같이 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매에서 필요한 양으로 활성 화합물을 편입하고, 그 다음 필터 멸균하여 전형적으로 제조된다. 멸균된 주사가능 용액의 제조를 위한 멸균된 분말의 경우에, 공통의 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술이고, 이 기술은 활성 성분의 분말에 더하여 이전에 멸균된-여과된 용액에 존재하는 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 얻는다.

국소 투여에 대해, 본 화합물은 순수한 형태로, 즉, 액체일 때 도포될 수 있다. 그러나, 고체 또는 액체일 수 있는 피부과로 허용가능한 담체와 함께 조성물 또는 제형으로서 피부에 도포하는 것이 일반적으로 요망될 것이다.

유용한 고형 담체는 미분된 고형물 예컨대 탈크, 점토, 미세결정성 셀룰로오스, 실리카, 알루미나, 등을 포함한다. 유용한 액체 담체는 include 물, 알코올 또는 글리콜 또는 물-알코올/글리콜 블렌드를 포함하고, 여기서 본 화합물은 효과적인 수준, 임의로 비독성 계면활성제의 도움으로 효과적인 수준으로 용해 또는 분산될 수 있다. 아쥬반트 예컨대 방향제 및 추가의 항미생물제는 주어진 용도에 대한 특성을 최적화하기 위해 부가될 수 있다. 그 결과로 생긴 액체 조성물은, 붕대 및 다른 드레싱을 스며들게 하기 위해 사용되거나, 펌프-형 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 환부 상에 분무된 흡수 패드로부터 도포될 수 있다.

증점제 예컨대 합성 폴리머, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알코올, 개질된 셀룰로오스 또는 개질된 미네랄 물질은, 사용자의 피부에 직접적으로 도포하기 위해 퍼짐가능한 페이스트, 겔, 연고, 비누, 등을 형성하기 위해 액체 담체와 함께 또한 이용될 수 있다.

복용량

식 (I)의 화합물의 유용한 복용량은 동물 모델에서 그것의 시험관내 활성 및 생체내 활성을 비교하여 결정될 수 있다. 인간에 대한 마우스, 및 다른 동물에서 효과적인 복용량의 외삽 방법은 당해 기술에 공지되어 있다. 식 I의 화합물의 유용한 복용량은 동물 모델에서 그것의 시험관내 활성, 및 생체내 활성을 비교하여 결정될 수 있다. 인간에 대한 마우스, 및 다른 동물에서 효과적인 복용량의 외삽 방법은 당해 기술에 공지되어 있다 (예를 들면, 미국 특허 번호 4,938,949).

본 발명의 치료 방법에서 투여될 최적의 복용량은 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있고, 다중 인자에 의존할 것이고, 이 인자는 사용시 특정한 조성물, 제제의 강도, 방식 및 투여 시간, 및 질환 또는 병태의 진보를 포함한다. 추가의 인자는 치료될 대상체의 특성, 예컨대 연령, 체중, 성별, 및 다이어트를 포함할 수 있다.

일반적으로, 그러나, 적합한 용량은 수령체의 체중 킬로그램 당 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 더 구체적으로 약 0.1 내지 약 100 mg/kg, 예컨대 10 내지 약 75 mg/kg of 체중 / 1일, 3 내지 약 50 mg / 1일, 0.5 내지 90 mg/kg/1일, 또는 1 내지 60 mg/kg/1일의 범위 (또는 임의의 다른 값 또는 본 명세서의 값의 범위)일 것이다. 본 화합물은 편리하게 단위 복용 형태로 투여되고; 그 예는 단위 복용 형태에 대해 약 1 내지 1000 mg, 특히 약 10 내지 750 mg, 및 더 상세하게는, 약 50 내지 500 mg의 활성 성분을 함유한다.

바람직하게는, 활성 성분은 약 0.5 내지 약 75 μM, 바람직하게는, 약 1 내지 50 μM, 및 더 바람직하게는, 약 2 내지 약 30 μM의 활성 화합물의 피크 혈장 농도를 달성하기 위해 투여되어야 한다. 이것은 예들 들면, 임으로 염수 중 활성 성분의 0.05 내지 5% 용액의 정맥내 주사에 의해 달성될 수 있거나, 약 1 내지 100 mg의 활성 성분을 함유하는 볼러스로서 경구로 투여. 요망되는 혈액 수준은 약 0.01 내지 5.0 mg/kg/hr를 제공하기 위한 계속되는 주입에 의해 또는 약 0.4 내지 15 mg/kg의 활성 성분(들)을 함유하는 간헐적 주입에 의해 유지될 수 있다.

원하는 용량은 단회 용량으로 또는 적절한 간격으로, 예들 들면, 2, 3, 4, 또는 그 초과의 분할-용량(sub-dose)/1일로서 투여된 분할된 용량으로서 편리하게 제공될 수 있다. 분할-용량 자체는, 예를 들면, 본 발명의 조성물 및 방법에 따라 사용된 수많은 일시적으로-뚜렷이 다른 투여로 추가로 분할될 수 있다.

본 발명의 활성제의 효과적인 양 또는 용량은 일상적인 방법 예컨대 모델링, 용량 단계적 확대 연구 또는 임상시험에 의해, 그리고 일상적인 인자, 예를 들면, 방식 또는 투여 경로 또는 약물 전달, 제제의 약동학, 중증도 및 질환, 장애, 또는 병태의 과정, 대상체의 이전의 또는 진행 중인 요법, 대상체의 건강 상황 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려하여 확인될 수 있다. 그와 같은 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은 물론 변할 수 있고, 편리하게 주어진 단위 복용 형태의 중량의 2 내지 약 60%일 수 있다. 그와 같은 치료적으로 유용한 조성물 중 활성 화합물의 양은, 효과적인 복용량 수준이 수득될 정도이다. 예시적인 용량은 단일 또는 분할 복용량 단위 (예를 들면, BID, TID, QID)로 약 0.001 내지 약 200 mg의 활성제/kg의 대상체의 체중/1일, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/kg/1일, 또는 약 1 내지 35 mg/kg/1일, 또는 약 0.1 내지 10 mg/kg/매일의 범위이다. 70-kg 인간에 대해, 적합한 복용량에 대한 예증적인 범위는 1 내지 200 mg/1일, 또는 약 5 내지 50 mg/1일이다.

방법 및 용도

동위원소-표지된 화합물의 용도

일 측면에서, 본 발명은 하기에서 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 전구약물을 사용하는 방법을 제공한다: (i) (바람직하게는 ¹⁴C에 의한) 대사성 연구, (예들 들면 ²H 또는 ³H에 의한) 반응 동력학 연구; (ii) 검출 또는 영상화 기술 [예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화단층촬영법 (SPECT)] (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함); 또는 (iii) 환자의 방사성 치료.

본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 전구약물은 비-동위원소로 표지된 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 아래에서 기재된 실시예 및 제제에서 또는 반응식에서 기재된 절차를 수행하여 일반적으로 제조될 수 있다. ¹⁸F 또는 ¹¹C 표지된 화합물은 PET에 대해 특히 바람직할 수 있고, I¹²³ 표지된 화합물은 SPECT 연구에 대해 특히 바람직할 수 있다. 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소 (즉, ²H)에 의한 추가 치환은 더 큰 대사성 안정성, 예들 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용량 요건으로부터 생긴 어떤 치료적 이점을 제공할 수 있다.

치료 방법

일반적으로

본 발명의 화학 독립체는 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 화학 독립체를 투여하여 PDE2에 의해 매개된 장애를 치료하는 방법에서 (또는 그와 같은 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에서) 유용하다. 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 화학 독립체을 투여하여 PDE2에 의해 매개된 인지 또는 운동 기능을 향상시키는 방법에서 (또는 그와 같은 방법에서 사용하는 약제의 제조에서) 또한 유용하다.

일 구현예에서 본 발명은 PDE2 활성에 의해 매개된 장애를 겪고 있거나 그것으로 진단된 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 적어도 1종의 본 발명의 화학 독립체를 투여하는 것을 포함한다. 추가 구현예에서, 대상체는 PDE2 활성에 의해 매개된 장애로 진단된다.

본 발명의 화학 독립체는 신경가소성 -건강한 동물에서 증강될 수 있고 수많은 CNS 장애에서 손상될 수 있는 뇌의 필수적인 특성을 향상시키는데 또한 유용하다. 기전에 의해 제한되지 않으면서, 그와 같은 화학 독립체는 세포에서 사이클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 반응 인자 결합 단백질 (CREB) 경로 기능을 향상시킬 수 있고, 시냅스 가소성에 관여된 다중 유전자의 전사를 조절한다. 참고, 예를 들면, Tully 등, Nat. Rev. Drug Discov . 2003, 2, 267-277; Alberini, Physiol. Rev. 2009, 89, 121-145. 따라서, 본 발명은 신경가소성을 향상시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 화학 독립체를 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 화학 독립체는 뇌에서 표적화된 "영역" (또는 "기능")에서 기능적 재편을 촉진하는 훈련 프로토톨의 효율을 강화하기 위해 "제제" (또한 일명 "증대제")로서 또한 유용할 수 있다. 훈련 프로토콜은 인지 또는 운동 기능을 갱생시키거나 향상시키는 것으로 지향될 수 있다. 훈련 프로토콜 (인지 또는 운동 훈련)은 특정 뇌 영역에서 뉴런의 활성을 유도하고 특정 뇌 (인지 또는 운동) 기능의 개선된 성능을 생성한다. 본 발명의 화학 독립체 제제는 인지 또는 운동 기능을 갱생시키거나 (또는 향상시키는) 방법이 개선된 성능 또는 기능적 이득을 얻는 시간을 짧게 하는 "증대제"로서 작용한다. 따라서 그와 같은 증강된 훈련은 특정한 뇌 기능, 예컨대 기저 서술 기억, 미세 운동 기능의 성능, 특정 운동 기능, 언어 취득, 실행 기능, 등에 대한 특정 훈련 프로토콜, 및 CREB 경로-향상시키는 약물의 일반적인 투여를 포함한다.

신경 장애

본 발명의 화학 독립체는 신경 장애의 치료 방법에서 유용하고, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 식 (I)의 화학 독립체를 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 측면에서, 상기 방법은 신경 장애와 관련되거나 (그것으로 인한) 인지 결손 ("인지 손상") 또는 운동 결손 ("운동 손상")에 관한 것이다.

신경 장애 (또는 병태 또는 질환)은 신체의 신경계의 임의의 장애이다. 신경 장애는 발병된 일차 위치, 관여된 기능이상의 일차 유형, 또는 원인의 일차 유형에 따라 분류될 수 있다. 가장 넓은 분할은 말초 신경계 (PNS) 장애 및 중추신경계 (CNS) 장애 (예컨대 정신 및 정신질환 장애) 사이이다. 신경 장애는 당해 기술에서 공지되어 있고, 비제한적으로, 하기 정신 및 정신질환 장애를 포함한다:

신경발달성 (또는 "발달성" 장애), 예컨대 지적 장애 장애 (예를 들면, 루빈스타인-테이비 증후군, 다운 증후군); 의사소통 장애; 자폐증-스펙트럼 장애; 주의력 결핍/과잉행동 장애; 특정 학습, 언어, 또는 판독 (예를 들면, 난독증) 장애; 운동 장애; 태아 알코올 스펙트럼 장애 (FASD); 및 다른 신경발달 장애;

정신분열증 스펙트럼 및 다른 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 분열형 (인격) 장애, 망상 장애, 및 정신분열형 장애, 및 다른 정신분열증 스펙트럼 및 정신병적 장애;

양극성 및 관련된 장애, 예컨대 양극성 I 및 II 장애, 순환성 장애, 및 다른 양극성 및 관련된 장애;

우울 장애, 예컨대 주요 우울 장애, 지속적 우울 장애 (기분저하증), 및 다른 우울 장애;

불안 장애, 예컨대 특정 공포증, 사회적 불안 장애 (사회적 공포증), 공황 장애, 일반화된 불안 장애 (GAD), 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 및 다른 불안 장애;

강박 및 관련된 장애, 예컨대 강박 장애, 신체 이형 장애, 및 다른 강박 및 관련된 장애;

해리 장애, 예컨대 해리성 동일성 장애, 해리성 기억상실증, 및 다른 해리 장애;

분열성, 충동조절, 및 품행 장애, 예컨대 품행 장애, 반사회 인격 장애, 및 다른 분열성, 충동조절, 및 품행 장애;

외상- 및 스트레스-관련된(trauma- and stressor-related) 장애, 예컨대 외상후 스트레스 장애, 조정 장애, 및 다른 외상- 및 스트레스-관련된 장애;

급식 및 섭식 장애, 예컨대 식욕부진, 게걸증, 폭식 장애, 및 다른 급식 및 섭식 장애;

수면-각성 장애, 예컨대 불면증, 기면증, 반응소실증, 및 다른 수면-각성 장애;

성적 장애, 예컨대 각성 장애, 욕구 장애, 물질 및 약물-유도된 기능이상, 및 다른 성적 장애;

물질-관련된(substance-related) 및 중독성 장애, 예컨대 알코올, 약물, 자극제, 오피오이드, 담배, 및 비-물질-관련된 장애를 포함하는 것들; 및 다른 물질-관련된 및 중독성 장애; 및

인격 장애, 예컨대 편집성 인격 장애, 반사회 인격 장애, 경계선 인격 장애, 회피 인격 장애, 및 다른 인격 장애; 및

특정 구현예에서, 장애는 정신분열증, 주의력 결핍 장애, 또는 불안 장애.

다른 구현예에서, 신경 장애는 일차 임상 특징이 손상된 인지인 획득 장애이다. 환언하면, 일차 인지 결손이 출생 또는 유년기 이래로 존재하지 않았고, 따라서 기능의 이전에 획득된 수준으로부터 감소를 나타내는 장애이다. 본 명세서에서 일명 "인지 장애" 또는 "신경인지 장애"일 수 있는 그와 같은 장애는 하기 중 하나 이상을 포함한다:

섬망, 예컨대 물질-중독 (또는 금단 현상) 섬망, 약물-유도된 섬망, 및 다른 형태의 섬망;

HIV 감염 또는 신경퇴행성 질환으로 인한 치매 및 다른 인지 손상, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 루이체 질환, 피크병, 프리온병 (예를 들면, 크로이펠츠-야콥병), 근위축 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증, 전두측두엽 변성, 및 피질기저 퇴행증; 혈관 질환 ("혈관 질환")으로 인한 치매; 및 다른 치매 및 신경퇴행성 질환;

연령-관련된 기억 손상 (AAMI), 또한 일명 연령 관련 기억 손상 (AMI)을 포함하는 연령-관련된 인지 결손 (참고, 예를 들면, Crook 등, Devel . Neuropsychol . 1986, 2, 261-276); 및 경도 인지 손상 (MCI)에서와 같이 인지력 감퇴의 초기 단계에서 환자에게 영향을 미치는 결손 (참고, 예를 들면, Arn?iz 및 Almkvist, Acta Neurol. Scand. Suppl. 2003, 179, 34-41), 및;

외상-의존적 인지 기능 손실, 예컨대 뇌졸중 (예를 들면, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중) 또는 허혈로 인한 혈관 질환; 당뇨병 또는 관절경화증으로부터 생기는 미세혈관 질환; 경막하 혈종 및 뇌종양을 포함하는 외상성 뇌 손상 (TBI), 예컨대 뇌 외상; 머리 손상 (폐쇄 및 침투); 머리 손상; 종양, 예컨대 시상 또는 측두엽에 영향을 미치는 뇌 종양을 포함하는 신경계 암; 저산소증; 및 바이러스성 감염 (예를 들면, 뇌염); 흡분독성; 및 발작; 및

화학요법으로 인한 인지 손상, 예컨대 후-화학요법 인지 손상 (PCCI); 화학요법-유도된 인지 기능이상 또는 손상; 화학 뇌(chemo brain); 또는 케모 포그(chemo fog).

그와 같은 획득된 장애는 인지 손상으로 반드시 제한되는 것은 아니다. 예들 들면, 트라우마 관련된 장애, 예컨대 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 머리 손상, 및 두부 손상은, 다른 신경 기능에서의 손상, 예컨대 운동 기능의 손상을 또한 포함할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "신경발달 장애", "정신분열증 스펙트럼 및 다른 정신병적 장애", "양극성 및 관련된 장애", "우울 장애", "불안 장애", "강박 및 관련된 장애", "해리 장애", "분열성, 충동조절, 및 품행 장애", "외상- 및 스트레스-관련된 장애", "급식 및 섭식 장애", "수면-각성 장애", "성적 장애", "물질-관련된 및 중독성 장애", "인격 장애", "섬망", "신경인지 장애", "섬망", "치매", 및 "외상"은 하기에서 기재된 바와 같이 정신적 장애의 치료를 포함한다: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5; 5^th ed., 2013, American Psychiatric Association). 숙련가는, 정신적 장애에 대한 대안적인 명명법 및 분류 시스템이 있고, 이들 시스템은 의료 및 과학적 진보와 발달된다는 것을 인식할 것이다. 따라서 이 단락에서 기재된 용어들은 다른 진단 공급원에서 기재된 장애와 같은 것을 포함하는 것으로 의도된다.

다른 구현예에서, 신경 장애는 비제한적으로 하기를 포함하는 그룹인 동작 및 운동 장애이다: 운동병 및 무동경직 증후군, 예컨대 파킨슨병 또는 피질기저 퇴행증; 투렛 증후군, 간질, 근육 경직, 및 근육 경직 또는 약화와 관련된 장애; 떨림, 예컨대 휴지성 떨림, 체위성 떨림 및 활동 떨림을 포함하는 운동이상증); 무도병, 예컨대 헌팅턴병; 간대성근경련 (일반화된 간대성근경련 및 초점 간대성근경련 포함); 틱 (단순 틱, 복합 틱 및 증상을 보이는 틱 포함); 긴장이상; 하지 불안 증후군; 윌슨병; 할러포르텐-스파츠 질환; 기저핵 장애; 운동과잉, 운동기능감퇴, 및 이상운동형 장애; 약물에 의해 유도된 동작 장애; 및 다른 동작 및 운동 장애.

증강된 훈련

특정 구현예에서, 본 발명의 화학 독립체는 인지 훈련 및 운동 훈련 프로토콜을 포함하는 훈련 프로토콜의 효율을 향상시키는 증강제를 제공한다. 상기 방법은 "증강 훈련," 및, 더 상세하게는, "증강 인지 훈련" 또는 "증강 운동 훈련"으로서 공지되어 있다.

훈련 (또는 "훈련 프로토콜")은 일반적으로 원하는 이점을 달성하기 위해, 예를 들면, 뇌졸중 후 운동 결손 또는 언어 결손을 회복시키기 위해, 많은 기간 (session)을 필요로 한다. 이것은 많은 비용이 들고 시간이 걸리므로 대상체 순응도 및 시간이 지남에 따라 지속되는 현실 세계 혜택의 자각을 방해할 수 있다. 그러한 훈련 프로토콜의 효율은 훈련 프로토콜과 함께 특정 제제 (증강제로서 공지됨)를 투여함으로써 개선될 수 있다. (예를 들면, U.S. 7,868,015; U.S. 7,947,731; US 2008-0188525 참고). 훈련 프로토콜 (또는 "훈련")과 조합하여 투여될 때, 증강제는 뇌에서 표적화된 영역 (또는 "기능")에서 기능적 재편 (functional reorganization)을 향상시킨다.

훈련 프로토콜에 의해 표적화될 수 있는 인지 영역 (또는 기능)은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 주의력 (예를 들면, 지속적 주의력, 분리 주의력, 선택적 주의력, 처리 속도); 실행 기능 (예를 들면, 계획, 결정, 및 작업 기억); 학습 및 기억 (예를 들면, 즉각적인 기억; 자유 회상, 단서 회상, 및 인식 기억을 포함하는 최근 기억; 및 일화, 의미, 자서전적 기억과 같은 외현적 기억 (서술 기억)으로, 그리고 암시된 기억 (절차적 기억)으로 분할될 수 있는 장기 기억); 언어 (예를 들면, 명명, 단어 회상, 유창성, 문법, 및 구문론; 및 수용 언어를 포함하는 표현 언어); 지각-운동 기능 (예를 들면, 시각적 지각, 시각-구조상, 지각-운동 방식, 및 영지 하에 포함된 능력); 및 사회적 인지 (예를 들면, 감정의 인식, 마음 이론). 특정한 구현예에서, 인지 기능은 학습 및 기억, 및 더 상세하게는, 장기 기억이다.

훈련 프로토콜에 의해 표적화될 수 있는 운동 영역 (또는 기능)은, 비제한적으로, 총 신체 제어, 협응, 자세, 및 균형; 양손 협응; 상하지 협응; 근육 강도 및 민첩성; 보행 및 이동; 운동 계획 및 통합; 손 협응 및 운동력; 대근육 및 소근육 운동 기능; 및 눈-손 협응과 관련된 것을 포함한다.

훈련 프로토콜

훈련 프로토콜 (또는 "모듈")은 당해 기술에서 잘 알려져 있으며, 전형적으로 과정-특이적 (process-specific) 또는 기능-기반 (skill-based)일 수 있는 구별되는 운동들의 집합을 포함한다: 예를 들면, 다음 문헌들을 참고한다: Kim 등, J. Phys. Ther . Sci. 2014, 26, 1-6; Allen 등, Parkinsons Dis. 2012, 2012, 1-15; Jaeggi 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 2011, 108, 10081-10086; Chein 등, Psychon . Bull. Rev. 2010, 17, 193-199; Klingberg, Trends Cogn . Sci. 2010, 14, 317-324; Owen 등, Nature 2010, 465, 775-778; Tsao 등, J. Pain 2010, 11, 1120-1128; Lustig 등, Neuropsychol. Rev. 2009, 19, 504-522; Park and Reuter-Lorenz, Ann. Rev. Psych. 2009, 60, 173-196; Oujamaa 등, Ann. Phys. Rehabil. Med. 2009, 52, 269-293; Frazzitta 등, Movement Disorders 2009, 8, 1139-1143; Jaeggi 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 2008, 105, 6829-6833; Volpe 등, Neurorehabil . Neural Repair 2008, 22, 305-310; Fischer 등, Top. Stroke Rehab. 2007, 14, 1-12; Jonsdottir 등, Neurorehabil . Neural Repair 2007, 21, 191-194; Stewart 등, J. Neurol . Sci. 2006, 244, 89-95; Krakauer, Curr . Opin . Neurol. 2006, 19, 84-90; Belleville 등, Dement . Geriatr. Cogn . Disord. 2006, 22, 486-499; Klingberg 등, J. Am. Acad . Child. Adolesc . Psychiatry 2005, 44, 177-186; Dean 등, Arch. Phys. Med . Rehabil. 2000, 81, 409-417; Whitall 등, Stroke 2000, 31, 2390-2395; Hummelsheim and Eickhof, Scand . J. Rehabil . Med.1999, 31, 250-256; Merzenich 등, Science 1996, 271, 77-81; Merzenich 등, Cold Spring Harb . Symp . Quant. Biol . 1996, 61, 1-8; Rider and Abdulahad, Percept. Mot. Skills 1991, 73, 219-224.

과정-특이적 훈련은 주의력, 기억, 언어, 실행 기능, 또는 운동 기능과 같은 특정한 영역을 개선하는데 초점을 맞춘다. 여기에서 훈련의 목표는 동일한 인지 또는 운동 기능 또는 영역에 기반하여 훈련된 활동을 훈련되지 않은 활동으로 옮기는 일반적인 개선을 달성하는 것이다.

기능-기반 훈련은 특정한 활동 또는 능력의 수행을 개선하는 것, 예컨대 새로운 언어를 학습하는 것, 음악 기기를 연주하는 것, 기억을 개선하는 것, 또는 미세 운동 기능을 학습하는 것을 목적으로 한다. 그러한 프로토콜 내의 상이한 운동들은 상기 기능의 기반을 이루는 하나 이상의 영역 내의 코어 성분에 초점을 맞출 것이다. 기억을 증가시키기 위한 모듈은, 예를 들면, 기억 처리, 예컨대, 사실의 인식 및 사용, 및 명백한 지식 규칙의 획득 및 이해에 관여하는 특정한 영역에 관한 과제를 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 단일 훈련 기간의 부분으로서 일련의 운동(battery of exercise)이 실행된다. 일 양태에서, 훈련 프로토콜은 각각 별개의 간격으로 분리된 다중 훈련 기간을 포함한다. 또 다른 양태에서, 수행을 개선하는데 충분한 훈련 기간의 수가 훈련 단독에 의해 발생된 것과 비교하여 감소된다.

추가 양태에서, 증강제는 PDE2 억제제이며, 더 상세하게는, 본 발명의 화학 독립체이고, 이는 훈련과 함께 투여된다. "함께"는 증강제가 훈련 동안 CREB 경로 기능을 향상시키는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 결손은 운동 결손이다. 다른 구현예에서, 결손은 인지 결손이다. 또 다른 구현예에서, 결손은 인지 및 운동 결손 모두를 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 화합물은 각 훈련 기간 전에 그리고 각 훈련 기간 동안에 투여된다. 일 양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 비-인간이며, 더 상세하게는, 영장류 또는 갯과이다.

일 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 뇌에서의 인지 기능을 조절하기 위한 임의의 심리치료적 접근법과 함께 증강제로서 사용될 수 있고, 이점을 달성하는데 필요한 기간의 수를 감소시킴으로써 상기 요법의 효능을 향상시킨다.

뇌졸중

일부 구현예에서, 본 발명의 화학 독립체 및 조성물은 뇌졸중을 치료하는데 유용하고, 더 구체적인 구현예에서, 뇌졸중후 재활 동안에 운동 또는 인지 손상을 치료하는데 유용하다. 뇌졸중 관리는 즉각적인 (급성) 치료 및 차후의 재활 요법을 포함하는 시간적 연속체 (temporal continuum)이다.

급성 치료는, 예컨대 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중에 의해 촉발된 초기 손상을 직접적으로 표적화하며; 이들은 보통 혈전을 용해시키고 혈류를 회복시켜 조직 손상을 감소시키고 환자를 안정화시키는 제제를 사용하는 것을 수반한다. 급성 치료의 효능은 전형적으로 뇌졸중 개시로부터 단지 몇 시간 확장하는 짧은 시간대에 제한된다.

환자가 의학적으로 안정화된 후에 뇌졸중 치료의 초점은 재활로 옮겨진다. 재활 ("뇌졸중 재활" 또는 "뇌졸중후 재활"로도 지칭됨)은 초기 뇌졸중 상해 이후 지속되는 인지 및 운동 결손을 겨냥하며, 목표는 신경 기능을 가능한 많이 회복시켜 영구적 조직 손실을 보상하는 것이다 (예를 들면, 1995 Clinical Guideline by the Department of Health and Human Services on Post-Stroke Rehabilitation).

뇌졸중 재활은 전형적으로 의료 전문가 팀에 의해 조율된 종합적인 프로그램이다. 상기 팀의 물리 치료사는, 예를 들면, 손상된 손과 발에서의 운동 및 힘의 범위를 유지하고 회복하는데, 보행 이동성을 최대화하는데, 손재주를 개선하는데, 그리고 다른 운동 및 감각운동 기능을 갱생시키는데 초점을 맞출 수 있다. 정신 건강 전문가는 인지 기능 저하를 치료하는데 관여할 수 있다. 재활 서비스는 다수의 환경에서, 예컨대 재활 병원, 장기 요양 시설, 외래 병동, 또는 집에서 일어날 수 있다.

뇌졸중에 의해 영향을 받은 (그리고 재활 동안 표적화될 수 있는) 신경 기능은 인지 및 운동 기능 손상을 포함한다. 인지 기능 손상은, 예를 들면, 말하기 또는 쓰기를 이해하는데 있어서의 결손 (언어상실증); 올바른 단어를 알지만 이를 명확히 말하는 것이 곤란한 것 (말더듬증); 뿐만 아니라 다른 인지 기능, 예컨대 주의력, 추리, 계획, 실행, 및 학습 및 기억에서의 결손으로서 나타날 수 있다. 운동 기능 손상은, 예를 들면, 전체 또는 팔이나 다리에만 영향을 미칠 수 있는 몸의 일면의 약화 (반신부전마비) 또는 마비 (편마비); 균형 또는 협응의 문제; 보행 및 걷기 속도와 같은 총 운동 기능의 결손; 미세 운동 기능 또는 손재주의 결손; 및 상지 및 하지 기능의 결손으로서 나타날 수 있다.

따라서, 본 발명은 뇌졸중 후 재활을 포함하는, 뇌졸중의 치료에서 PDE2 저해제의 용도를 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화학 독립체는 손상된 신경 기능으로부터 생긴 뇌졸중 결손 (또는 "뇌졸중후 결손")을 치료하기 위해 뇌졸중 재활 동안에 유용하다. 일부 구현예에서, 본 발명은 하기의 단계들을 포함하는, 뇌졸중후 재활 동안에 신경 결손을 치료하는 방법을 제공한다: (a) 뇌졸중으로부터 대상체의 회복 동안에 치료가 필요한 대상체에게 PDE2 저해제를 투여하는 단계; (b)　 손상이 결손으로 인한 신경 기능의 성능을 개선하는데 충분한 조건 하에서 상기 대상체에게 훈련을 제공하는 단계; 및 (c) 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 반복하고, 이로써 성능을 개선하는데 충분한 훈련의 양은 훈련 단독에 의해 발생된 것과 비교하여 감소되는 단계.

일 측면에서, PDE2 저해제는 본 발명의 화학 독립체이다. 일부 구현예에서, 결손은 운동 결손이다. 다른 구현예에서, 결손은 인지 결손, 특히, 기억 형성의 결손, 및 더 구체적으로, 장기간 기억 형성의 결손이다. 또 다른 구현예에서, 결손은 인지 및 운동 결손을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 훈련은 신경 기능으로 지향된 수많은 업무를 포함한다. 구체적인 측면에서, 훈련의 양의 감소는 훈련 기간의 횟수의 감소이다.

추가 구현예에서, 상기 투여 단계 (a)은 상기 훈련 단계 (b)와 함께 한다. 일 측면에서, 대상체는 인간이다. 또 다른 측면에서, 대상체는 뉴런 줄기세포 조작을 겪었다. 어떤 다른 측면에서, 본 화합물은 각각의 훈련 기간 전에 그리고 그 동안에 투여된다.

외상성 뇌 손상

일부 구현예에서, 본 발명의 화학 독립체 및 조성물은 외상성 뇌 손상을 치료하고, 더 많은 특정 구현예에서, 초기 외상(trauma) 후 재활 동안에 운동 또는 인지 손상을 치료하는데 유용하다. 발작 주의 같이, TBI 경우는 즉각적인 (급성) 치료 및 차후의 재활 요법을 포함하는 일시적 연속체이다.

따라서, 본 발명은 손상된 신경 기능으로부터 생긴 TBI 결손 (또는 "후-TBI 결손")을 치료하기 위해 TBI 재활 동안을 포함하는, TBI의 치료에서 PDE2 저해제의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 하기의 단계들을 포함하는, 후-TBI 재활 동안 신경 결손을 치료하는 방법을 제공한다: (a) TBI로부터 대상체의 회복 동안에 치료가 필요한 대상체에게 PDE2 저해제를 투여하는 단계; (b)　 손상이 결손으로 인한 것인 신경 기능의 성능을 개선하는데 충분한 조건 상기 대상체에게 훈련을 제공하는 단계; 및 (c) 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 반복하고, 이로써 성능을 개선하는데 충분한 훈련의 양은 훈련 단독에 의해 발생된 것과 비교하여 감소되는 단계.

말초 장애

본 발명의 화학 독립체는 말초 장애, 즉, 원발성 신경 장애 이외의 장래를 치료하는 방법에서 유용하다. 이들 용도는 PDE2A 발현 연구 및 다른 관찰에서 지지된다. 참고, 예를 들면, Bayer Healthcare AG, 국제 Pat. Appl. Publ. WO/2004/044234, May 27, 2004; Donzeau- Gouge 등, 2001, J. Physiol. 533, 329-340; Herring 등, 2001, Card. Res. 52: 446-453; Keravis 등, 2000, J Vasc. Res. 37, 235-249; Wolda 등, 1999, J. Histochem. Cytochem. 47, 895-906; Dickinson 등, 1997, Biochem. J. 323: 371-377; Fischmeister 등, 1997, J Clin. Invest. 99, 2710-2718; Houslay 등, 1996, Cell. Signal. 8, 97-110; 및 Haynes 등, 1996, J. Pharm. Exp. Ther., 276, 752-757.

따라서, 본 발명은 말초 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 식 (I)의 화학 독립체를 투여하는 것을 포함한다. 말초 장애는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 감염성 질환, 예컨대 박테리아, 진균, 원생동물, 및 바이러스성 감염; 혈액 질환, 예컨대 빈혈, 골수증식성 장애, 출혈성 장애, 백혈구감소증, 호산구 장애, 백혈병, 림프종, 및 형질 세포 이혼화증; 심혈관 질환 예컨대 울혈성 심장기능상실, 심근경색증, 허혈성 질환, 심방 및 심실 부정맥, 고혈압 혈관 질환, 및 죽상경화증; 위장관 장애, 예컨대 식도, 위, 십이지장, 췌장, 창자, 및 간의 질환; 피부과 장애, 예컨대 건선, 피부염, 농가진, 모낭염, 흑색종; 및 신장 질환, 특히 신부전을 포함하는 다른 말초 장애, 및 염증성.

동물 기술 훈련 프로토콜

일부 구현예에서, 본 발명의 화학 독립체는 동물에서 인지 및 운동 기능으로 지향횐 훈련 프로토콜의 효율을 향상시키기 위해 사용된다. 그와 같은 강화된 훈련은 비-인간 동물에서 인지 또는 운동 기능을 획득하거나 향상시키는데 필요한 시간을 감소시킨다.

특정 구현예에서, 동물은 비-인간 동물이고, 더 상세하게는 개, 소형 말, 및 꼬리감는원숭이를 비제한적으로 포함하는 카테고리인 보조 동물이다. 보조 동물은 공공 서비스 또는 민간 서비스에 관여될 수 있고, 훈련 프로토콜은 이들 목적과 적절하게 일치될 것이다. 예들 들면, 공공 서비스로 지향된 훈련 프로토콜은 공공 질서 유지, 수색 및 구조, 및 밀수품 탐지를 포함하고, 민간 서비스로 지향된 훈련 프로토콜은 민간 경비, 장애 지원, 건강 관리, 정신과 지원, 및 해충 방제를 포함한다.

훈련 프로토콜은 단일 기술, 예컨대 보조 동물에서 단일 약물의 검출로 지향될 수 있다. 다른 구현예에서, 훈련 프로토콜은 기술의 복합 세트, 예컨대 보조 동물의 기저 수색 및 구조 훈련으로 지향될 수 있고; 기술의 복합 세트에 대해, 따라서 훈련은 하나 초과의 과제를 포함할 수 있을 것이다.

따라서, 일부 구현예에서, 본 발명은 비-인간 동물에게 하나 이상의 기술을 교시하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 필요한 비-인간 동물에게 PDE2 저해제를 투여하는 단계; (b) 상기 하나 이상의 기술의 성능을 개선하는데 충분한 조건 하에서 동물에게 훈련을 제공하는 단계; 및 (c) 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 반복하고, 이로써 상기 성능을 개선하는데 충분한 훈련의 양은 훈련 단독에 의해 발생된 것과 비교하여 감소되는 단계.

예비 실시예

본 발명의 방법에서 유용한 예시적인 화합물은 아래의 그것의 일반적인 제조에 대한 예적적인 합성식 및 뒤따르는 구체적인 예를 참고로 이제 기재될 것이다.

합성식

당해 분야의 숙련가는, 본 명세서의 다양한 화합물을 얻기 위해서, 개시 물질이 적합하게 선택될 수 있고, 이로써 궁극적으로 원하는 치환체가 적절하게 보호와 함께 또는 없이 반응식을 통해 수행되어 원하는 생성물을 얻는다는 것을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환체 대신에, 반응식을 통해 수행되고 원하는 치환체로 적절하게 대체될 수 있는 적합한 그룹을 이용하는 것이 필요하거나 요망될 수 있다. 다르게 구체화되지 않으면, 변수는 식 (I)을 참고하여 상기에서 정의된 바와 같다. 반응은 -78 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 종래의 가열 또는 마이크로웨이브 가열을 이용하여 가열될 수 있다. 반응은 용매의 정상 환류 온도 초과에서 밀봉된 압력 용기에서 또한 수행될 수 있다.

반응식 A

반응식 A에 따르면, 상업적으로 이용가능하거나 합성으로 접근가능한 5-하이드록시니코틴산은, 예들 들면 고온에서, 24 h 내지 7 일의 기간 동안 5-하이드록시니코틴산의 알코올 용액을 산으로 처리하여 에스테르화 조건 하에서 반응된다. 바람직한 방법에서 5-하이드록시니코틴산은 MeOH에서 용해되고, H₂SO₄으로 처리되고, 7 일의 기간 동안에 환류에서 가열되어, 메틸 5-하이드록시니코티네이트를 얻는다. 팔라듐 촉매 예컨대 Pd/C의 존재에서, H₂ 압력 하에서, 용매 예컨대 AcOH에서, rt 내지 60 ℃ 범위의 온도에서, 메틸 5-하이드록시니코티네이트의 수소화되어 메틸 5-하이드록시피페리딘-3-카복실레이트를 얻는다. 메틸 5-하이드록시피페리딘-3-카복실레이트는 적합한 보호 그룹 예컨대 BOC로 보호된다. 바람직한 방법에서, 실온, 8 내지 24 시간의 기간 동안에, 메틸 5-하이드록시피페리딘-3-카복실레이트의 알코올 용액을 염기 예컨대 TEA, 등, 디-tert-부틸 디카보네이트 (BOC₂O)으로 처리하여 식 (II)의 화합물을 제공한다. 당해 분야의 숙련가에게 공지된 조건, 예컨대 스원 산화 조건 하에서, 식 (II)의 화합물의 산화로 식 (III)의 화합물을 제공한다. 식 (III)의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 플루오르화 조건 하에서 처리되고, 예들 들면, 용매 예컨대 DCM에서 불소화제 예컨대 DAST®, Deoxo-Fluor®, 등과 반응된다. 당해 분야의 숙련가에게 공지된 조건 하에서, 플루오로피페리딘의 차후의 비누화로 식 (IV)의 피페리딘 산 화합물을 제공한다.

반응식 B

반응식 B에 따르면, 식 (VI)의 시아노모폴린 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 하기에서 이전에 기재된 바와 같은 종래의 합성 방법을 사용하여 2 단계로 제조된다: OPRD, 2004, 13(2), 209-224. 예들 들면, 식 (V) (여기서 PG은 벤질임)의 상업적으로 이용가능하거나 합성으로 접근가능한 2-아미노에탄올 화합물은 용매 예컨대 톨루엔, Et₂O, 등에서, -5 ℃ 내지 40 ℃ 범위의 온도에서, 1 내지 24 시간의 기간 동안 2-클로로아크릴로니트릴과의 마이클 부가(Michael addition)로 반응된다. 차후의 고리화는 용매 예컨대 THF, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물에서, -5 ℃ 내지 15 ℃ 범위의 온도에서, 1 내지 3 시간의 기간 동안에 염기 예컨대 t-BuOK, 등과의 반응에 의해 달성된다. 식 (VI)의 시아노모폴린 화합물은 산성 조건 하에서, 예들 들면, 산 예컨대 HCl, H₂SO₄, 등의 존재에서, 용매 예컨대 톨루엔, H₂O, 또는 이들의 혼합물에서, rt 내지 95 ℃ 범위의 온도에서, 1 내지 5 시간의 기간 동안에, 식 (VII)의 모폴린 카복실산 화합물로 가수분해되어 식 (VII)의 화합물을 제공한다.

반응식 C

반응식 C에 따르면, 식 (XI)의 화합물(여기서 PG는 Cbz, BOC, 등임)은 식 (VIII)의 에놀레이트 화합물 및 식 (X)의 산 클로라이드 화합물로부터 제조된다. 용매 예컨대 THF에서, 0 ℃의 온도에서, 상업적으로 이용가능하거나 합성으로 접근가능한 tert -부틸 3-옥소부타노에이트와 메틸마그네슘 클로라이드, 등과의 반응 그 다음 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서, 1 내지 24 시간의 기간 동안 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 제조된 식 (X)의 산 클로라이드 화합물의 부가로 식 (XI)의 화합물을 제공한다. 용매 예컨대 톨루엔에서, 70 ℃ 내지 100 ℃ 범위의 온도에서, 6 내지 16 시간의 기간 동안, 산 예컨대 p-톨루엔설폰산, 등에 의한 식 (XI)의 화합물의 산 촉매 에스테르 가수분해/탈카복실화로 식 (XII)의 화합물을 제공한다.

반응식 D

반응식 D에 따르면, 식 (XV)의 화합물(여기서 PG은 BOC임)은 식 (XIII)의 플루오로피페리딘을, 용매 예컨대 THF, DCM, DME 등에서, 약 -78 내지 0 ℃의 온도에서, 30 분 내지 2 시간의 기간 동안에, 식 (XIV)(여기서 R²는 C_1- ₆알킬임)의 적합한 헤테로아릴, 염기 예컨대 LiHMDS, NaHMDS, LDA, NaH, 등과 제1 반응에 의해 2 단계로 수득된다. 바람직한 방법에서, 식 (XIII)의 화합물은 -78 ℃에서, 45 분의 기간 동안 THF 중 식 (XIV)의 화합물, LiHMDS과 반응된다. 당해 분야의 숙련가에게 공지된 조건 하에서, 예들 들면, 용매 예컨대 MeOH, H₂O 또는 이들의 혼합물에서, 0 - 25 ℃ 범위의 온도에서, 16 내지 24 시간의 기간 동안에, 염기 예컨대 LiOH를 이용하는 차후의 탈카복실화로 식 (XV)의 화합물을 제공한다.

반응식 E

반응식 E에 따르면, 시약 예컨대 CDI에 의한, 식 (XVI) (여기서 Y는 -CH₂- 또는 -CF₂-이고; X는 -CH₂- 또는 -O-이고; 및 PG은 적합한 보호 그룹 예컨대 Bn, CBz 또는 BOC임)의 상업적으로 이용가능하거나 합성으로 접근가능한 화합물의 활성화, 그 다음 약 -60 ℃의 온도에서, 1시간의 기간 동안에 식 R²-C(=O)CH₃ (여기서 R²는 -C_1-6알킬, 등임)의 화합물의 에놀레이트, (용매 예컨대 THF에서, 약 -70 ℃의 온도에서, 1 시간의 기간 동안에 디이소프로필아민과 n-BuLi과의 반응에 의해 원위치에서 제조된 LDA의 반응에 의해 제조됨)와의 반응으로, 식 (XVII)의 디케토 화합물을 제공한다. 유사한 방식으로, 식 R²-C(=O)CH₃ (여기서 R²는 하나 이상의 -F 구성원으로 치환된-C_1- ₆알킬임)의 화합물이 이용될 수 있다. 용매 예컨대 AcOH에서, 80 ℃ 내지 100 ℃ 범위의 온도에서, 8 내지 24 시간의 기간 동안에, 1H-1,2,4-트리아졸-5-아민과 식 (XVII)의 디케토 화합물과의 축합으로 식 (XVIII)의 화합물을 제공한다. 보호 그룹 (PG)의 제거는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 달성된다. 예들 들면, 식 (XVIII)의 화합물 중 tert -부틸카바메이트 (BOC) 보호 그룹 (PG)의 제거는 용매 예컨대 MeOH, 디옥산, 또는 CH₂Cl₂에서 HCl, TFA, 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 달성된다. 바람직한 구현예에서, 식 (XVIII)의 화합물은 DCM 중 TFA 또는 HCl으로 처리되어 식 (XIX)의 화합물을 제공한다.

반응식 F

식 (I)의 화합물(여기서 Z는 -C(=O)-임)은 아미드 형성 조건 하에서 식 (XIX)의 아민과 식 R¹-CO₂H의 적합한 산과의 차후의 반응으로 수득된다. 식 R¹-CO₂H(여기서 R¹은 식 (I)에서 정의된 바와 같음)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 기재된 바와 같이, 또는 합성으로 접근가능한 적절하게 치환된 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴 카복실산이다. 바람직한 구현예에서 유리 염기로서 또는 산 염으로서 식 (XIX)의 화합물(여기서 R²는 -CH₃임)은 탈수제 예컨대 HOBt/EDAC, HATU, HOAT의 존재에서; 적합하게 선택된 염기 예컨대 DIPEA, TEA, 등; 유기 용매 또는 이들의 혼합물, 예컨대 톨루엔, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, DMF, THF, 메틸렌 클로라이드, 등에서; 식 R¹-CO₂H의 화합물과 반응되어 식 (I)의 화합물을 얻는다. 특히 바람직한 구현예에서 탈수제는 HATU이고, 염기는 DIPEA이다.

대안적인 구현예에서, (상기에서 기재된 바와 같은) 식 R¹-CO₂H의 화합물은 식 R¹-COCl의 화합물로 먼저 전환될 수 있거나, 식 R¹-COCl의 화합물은 상업적으로 이용가능한 치환된 아릴 클로라이드이다. 식 R¹-CO₂H의 화합물은 용매 예컨대 톨루엔에서 티오닐 클로라이드로 처리되어 식 R¹-COCl의 화합물을 얻을 수 있다. 식 (I)의 화합물은 적합하게 선택된 3차 유기 염기 예컨대 TEA, 등, 용매 예컨대 DCM, THF, 등에서, 용매의 실온 내지 환류 온도에서, 식 R¹-COCl의 화합물을 식 (XIX)의 화합물으로 처리하여 수득되어 식 (I)의 화합물을 얻는다.

식 (I)의 화합물(여기서 Z는 -CH₂-임)은 환원성 아미노화 조건 하에서 식 (XIX)의 아민과 식 R¹-CHO의 적합한 알데하이드과의 차후의 반응으로 수득된다. 식 R¹-CHO (여기서 R¹은 식 (I)에서 정의된 바와 같음)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 기재된 바와 같이, 또는 합성으로 접근가능한 적절하게 치환된 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴 알데하이드이다. 바람직한 구현예에서 유리 염기로서 또는 산 염으로서 식 (XIX)의 화합물은, 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 등의 존재에서, 용매 예컨대 THF, DCM, MeOH 등에서, 0 내지 50 ℃ 범위의 온도에서, 1 내지 4 시간의 기간 동안, 식 R¹-CHO의 화합물과 반응되어 식 (I)의 화합물을 제공한다.

식 (I)의 화합물은 염기, 예컨대 DIEA의 존재에서, 실온 내지 50 ℃ 범위의 온도에서, 18 내지 100 시간의 기간 동안 식 (I)의 비-중수소화된 화합물을 중수소화된 용매, 예컨대 CD₃OD로 처리하여 중수소화된다. 예시적인 제조는 실시예들에서 주어진다. 중수소화의 수준은 NMR 분석 및 질량 분광분석법에 의해 결정될 수 있다.

상기에서 기재된 반응식에 따라 제조된 화합물은 에난티오-, 디아스테레오-, 또는 레지오특이적 합성에 의해, 또는 분해에 의해 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 레지오이성질체로서 수득될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우에, 따라서 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 부분입체이성질체로서 추가로 존재할 수 있다. 모든 그와 같은 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 상기의 반응식에 따라 제조된 화합물은 라세미 (1:1) 또는 비-라세미 (1:1 아님) 혼합물로서 또는 부분입체이성질체 또는 레지오이성질체의 혼합물로서 대안적으로 수득될 수 있다. 거울상이성질체의 라세미 및 비-라세미 혼합물이 수득되는 경우에, 단일 거울상이성질체는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 종래의 분리 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 부분입체이성질체 염 형성, 부분입체이성질체 부가물로의 유도체화, 생체내 변화(biotransformation), 또는 효소 형질전환을 사용하여 단리될 수 있다. 레지오이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물이 수득되는 경우에, 단일 이성질체는 종래의 방법 예컨대 크로마토그래피 또는 결정화를 사용하여 분리될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 구현예를 추가로 설명하기 위해 제공된다.

실시예

화학:

하기 실시예에 기재된 화합물, 및 상응하는 분석 데이터를 수득하는데 있어서, 달리 명시하지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.

달리 언급되지 않는 한, 반응 혼합물은 질소 분위기하에서 실온(rt)에서 자기적으로 교반하였다. 용액을 "건조하는" 경우, 이들은 일반적으로 Na₂SO₄ 또는 MgSO₄와 같은 건조제로 건조시켰다. 혼합물, 용액, 및 추출물을 "농축하는" 경우, 이들은 전형적으로 감압하에 회전식 증발기 상에서 농축시켰다.

마이크로파 조사 조건하에서의 반응은 Activent 마이크로파 반응 장치를 갖는 CEM Discover-SP, 모델 번호 909150, 또는 Biotage Initiator, 모델 번호 355302에서 수행하였다.

정상 (normal-phase) 플래시 칼럼 크로마토그래피 (FCC)는 표시된 용매를 이용하여 용출시키는, 팩킹되거나 미리 팩킹된 카트리지를 이용하여 실리카 (SiO₂) 상에서 수행하였다.

LC/MS는 워터스(Waters) 2695 분리 유닛, 2487 이중 흡광도 검출기, ESI 프로브가 장착된 Micromass ZQ, 또는 PDA eλ 및 SQ 검출기를 갖는 워터스 Acquity^TM 초고성능 LC (UPLC) 상에서 수득하였다.

분취용 HPLC는 물 중의 10-100% 아세토니트릴 및 두 가지 상에 대한 조절제로서 첨가된 0.05% 트리플루오로아세트산의 15분 구배로 워터스 SunFire^TM OBD 30 mm x 100 mm X 2.5 μm (입자 크기) C¹⁸ 칼럼을 이용하여 Shimadzu SIL-10AP 시스템 상에서 수행하였다. 용출 프로파일을 254 및 220 nm에서 UV로 모니터링하였다.

핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 Varian 400MHz 또는 Bruker 400MHz NMR에서 수득하였다. 샘플을 중수소화된 아세톤 ((CD₃)₂CO)), 클로로포름 (CDCl₃), 메탄올-d ₄ (CD₃OD), 또는 디메틸 설폭사이드-d ₆(DMSO-d ₆) 중 하나에서 분석하였다. CDCl₃ 샘플의 경우, ¹H에 대한 7.26에서의 잔류 중심 공명 피크를 ¹H NMR 스펙트럼에 대한 화학적 이동 지정(chemical shift assignment)을 위해 사용하였다. CD₃OD의 경우, ¹H에 대한 3.31에서의 잔류 중심 공명 피크를 화학적 이동 지정을 위해 사용하였고 DMSO-d ₆ 의 경우, ¹H에 대한 2.50 ppm에서의 잔류 중심 공명 피크를 화학적 이동 지정을 위해 사용하였다. 하기 ¹H NMR 데이터의 포맷은: 테트라메틸실란 기준의 다운필드(downfield)로 화학적 이동(ppm) 이다 (다중도, Hz의 결합 상수 J, 통합).

화학명을 ChemDraw Ultra 12.0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) 또는 ChemAxon을 이용하여 생성하였다.

중간체 1. 2-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모폴린.

단계 A. 4-벤질모폴린-2-카보니트릴. 2-(벤질아미노)에탄올 (46 g, 304 mmol) 및 2-클로로아크릴로니트릴 (26.5 g, 304 mmol)을 RT에서 18 시간 동안 교반했다. THF (300 mL), 그 다음 t-BuOK (38.9 g, 330 mmol)을 1 시간에 적가하고 걸쳐, 반응 온도를 < 2 ℃에서 유지했다. 0 ℃에서 교반 1 시간 후, 혼합물을 포화 aq. NaHCO₃ 으로 켄칭했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 (Na₂SO₄) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO₂, (PE/EtOAc = 5/1)로 표제 화합물 (45 g, 73%)을 오일로서 제공했다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.36-7.27 (m, 5H), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.64-3.53 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.67-2.54(m, 2H), 2.46-2.39 (m, 1H).

단계 B. 4-벤질모폴린-2-카복실산. 톨루엔 (60 mL) 중 4-벤질모폴린-2-카보니트릴 (20.2 g, 100 mmol)의 용액에 6M HCl (100 mL, 600 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 1.5 시간 동안 환류하고 그 다음 rt로 냉각하고 18 시간 동안 교반했다. 고형물을 여과하여 표제 화합물 (22 g, 99%)을 백색 고형물로서 얻었다.

단계 C. 1-(4-벤질모폴린-2-일)부탄-1,3-디온. THF (40 mL) 중 i-Pr2NH(7 mL, 50 mmol)의 용액에 n-BuLi (20 mL, 50 mmol)을 0 ℃에서 부가하고 0.5 시간 동안 교반했다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 아세톤 (2.9 g, 50 mmol)을 적가하고 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반되도록 했다. 3 시간 동안 교반된 CDI (4.48 g, 27.5 mmol)과 함께 THF (40 mL) 중 4-벤질모폴린-2-카복실산 (5.52 g, 25 mmol)의 용액을, -78 ℃에서 적가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, rt로 따뜻해지도록 하고, 그 다음 10% 시트르산으로 중화했다. 유기 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기상을 aq. NaHCO₃ 로 세정하고, (Na₂SO₄) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO₂, PE/EtOAc, 5/1)하여 표제 화합물 (3.5 g, 53%)을 무색 오일로서 얻었다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.25-7.19 (m, 5H), 5.77 (s, 1H), 4.06-4.03 (d, 1H), 3.88-3.84 (d, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.01-2.97 (d, 1H), 2.61-2.58 (d, 1H), 2.16-2.10 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 4H).

단계 D. 4-벤질-2-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모폴린. HOAc (10 mL) 중 1-(4-벤질모폴린-2-일)부탄-1,3-디온 (3.4 g, 13 mmol)의 용액에 4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (1.1 g, 13 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 125 ℃에서 1 시간 동안 환류하고 그 다음 rt로 냉각했다. 물을 부가하고 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 (Na₂SO₄) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO₂, PE/EtOAc, 2/1)로 표제 화합물 (3.5 g, 87%)을, 작은 용적으로 농축한 백색 고형물로서 제공했다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.33 (s, 1H), 7.29-7.18 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 5.29-5.26 (d, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.65-3.62 (d, 1H), 3.52-3.48 (d, 1H), 3.42-3.38 (d, 1H), 2.72-2.68 (d, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H).

단계 E. 2-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모폴린. CH₂ClCH₂Cl (3.5 mL) 중 4-벤질-2-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모폴린 (309 mg, 1.0 mmol)의 용액에 1-클로로에틸 카보노클로리데이트 (286 mg, 2 mmol)을 부가했다. 2 시간 동안 혼합물을 환류한 후, 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 MeOH에서 용해시켰다. 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH에서 용해시키고, 혼합물을 Amberlyst-26^®(하이드록사이드)으로 처리하고 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 감압 하에서 증발시켜서 표제 화합물 (170 mg, 77%)를 얻었다. ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz) δ 8.60 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.11-5.08 (d, 1H), 4.00-3.97 (d, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.51-2.49 (m, 1H); [M+H] = 220.

키랄 분리:

라세미 중간체 1, (5 g, 22.8 mmol)을 용해시켜, Chiralpak^® OZ-H (2 x 25 cm) 칼럼을 갖는 분취용 SFC 기기를 사용하고 30% 1:1 메탄올:ACN(0.1% NH₄OH)/CO₂, 100 bar로 용출하여 순수한 거울상이성질체를 얻었다. 2종의 순수한 거울상이성질체를 수득했다: 제1 용출된 화합물 (0.87 mg, >99% 순도, 97% ee)은 (R)-입체배치인 것으로 결정되었다. 제2 용출된 화합물 (1.1 g, >99% 순도, >99% ee)은 (S)-입체배치인 것으로 결정되었다. 정제된 거울상이성질체를, Chiralpak^® OZ-H (25 x 0.46 cm) 칼럼을 사용하고 20% 메탄올(DEA)/CO₂, 100 bar로 용출하여 분석했다.

중간체 2. 5-메틸-7-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘.

단계 A. tert -부틸 3-(3-옥소부타노일)피페리딘-1-카복실레이트. THF (850 mL) 중 i-Pr₂NH (372 mL, 2.6 mol)의 용액에 -78 ℃에서 n-Buli (1040 mL, 2.6 mol)을 부가했다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후, 아세톤 (209 mL, 2.6 mol)을 -78 ℃에서 적가하고 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반했다. 동시에, THF (1 L) 중 1-(tert -부톡시카보닐)피페리딘-3-카복실산 (300 g, 1.3 mol)의 용액을 CDI (233.4 g, 1.44 mol)에 0 ℃에서 부가하고 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 이러한 용액을 -78 ℃에서 적가하고 그 결과로 생긴 혼합물 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 rt로 따뜻해지도록 했다. 혼합물을 얼음/물에 부었고 EtOAc(2 X 2L)로 추출하고, EtOAc 층을 10% 시트르산, 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세정했다. 유기 층을 (Na₂SO₄) 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하고 (FCC, SiO₂, PE)로 정제하여 표제 화합물 (300 g, 43%)을 황색 오일로서 얻었다.¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 5.48 (s, 1H), 3.85-4.00 (m, 2H), 2.65-2.81 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.96(s, 3H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.49-1.62 (m, 3H), 1.36 (s, 9H).

단계 B. tert -부틸 3-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트. HOAc (300 mL) 중 tert -부틸 3-(3-옥소부타노일)피페리딘-1-카복실레이트 (150 g, 0.56 mol)의 용액에 4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (47 g, 0.56 mol)을 부가했다. 반응 혼합물을 125 ℃에서 2 시간 동안 환류하고 그 다음 rt로 냉각했다. 물을 부가하고 혼합물을 EtOAc(3 x 1L)로 추출했다. 유기 층을 (Na₂SO₄) 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 결정화 (PE/EtOAc; 50/1 내지 15/1)로 정제하여 표제 화합물 (160 g, 90%)을 백색 고형물로서 얻었다.¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.42 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.27-4.30 (m, 1H), 3.94-3.96 (m, 1H), 3.56-3.61 (m, 1H), 3.28-3.31 (m, 1H), 3.04-3.09 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.24-2.26 (m, 1H), 1.70-1.89 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).

단계 C. 5-메틸-7-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘. DCM (800 mL) 중 tert -부틸 3-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (160 g, 0.504 mol)의 용액에 HCl/MeOH (800 mL)을 부가했다. 30 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 고형물을 수집하고 건조시켰다. 수집된 고형물을 MeOH (1 L)에서 용해시키고, Amberlyst-26^® (하이드록사이드)으로 처리하고, 그 다음 여과하고 농축했다. 잔류물을 MeOH (1 L)에서 용해시키고, 과도한 고형 Na₂CO₃으로 염기성화하고, 그 다음 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 DCM (600 mL)에서 용해시키고 여과하여 표제 화합물 (50.52 g, 46.2 %)을 황색 고형물로서 얻었다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.53 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.27-3.29 (m, 1H), 2.96-2.99 (m, 1H), 2.69-2.75 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.48-2.53 (m, 1H), 2.06-2.09 (m, 1H), 1.53-1.74 (m, 3H).

키랄 분리:

라세미 중간체 2, (8 g, 36.8 mmol)을 용해시켜, Chiralcel^® OD 250x50 mm I.D. 칼럼을 갖는 Shimadzu LC-20AP 분취용 HPLC를 사용하고 n-헥산 및 에탄올 (0.05%IPAm)의 80/20 혼합물으로 용출하여 순수한 거울상이성질체를 얻었다. 2종의 순수한 거울상이성질체를 수득했다: 제1 용출된 화합물 (3.2g, 97.3% 순도, 97.6% ee)은 (R)-입체배치인 것으로 결정되었다. 제2 용출된 화합물 (3.1 g, 97.7% 순도, 96.5% ee)은 (S)-입체배치인 것으로 결정되었다. 정제된 거울상이성질체를, Chiralcel^®OD-H, 250x4.6 mm I.D 칼럼을 갖는 Shimadzu LC-20AB 분석용 HPLC 기기를 사용하고 n-헥산 및 에탄올(0.05% IPAm)의 80/20 혼합물로 용출하여 분석했다.

중간체 3. 7-(5,5- 디플루오로피페리딘 -3-일)-5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 .

방법 A.

단계 A. 메틸 5-하이드록시니코티네이트. 메탄올 (6.7 L)중 5-하이드록시니코틴산 (833 g, 5.99 mol)의 용액에, 30 ℃ 하에서 혼합물의 온도를 유지하는 속도로 H₂SO₄ (292 mL)을 적가했다. 부가 후, 반응 혼합물을 환류에서 7 일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고 감압 하에서 농축했다. 물 (4 L)을 부가하고 혼합물을, 백색 고형물의 침전을 유도하는 NaHCO₃로 pH 8로 조정했다. 1 시간 동안 RT에서 반응 혼합물을 교반한 후, 고형물을 여과하고 진공하에서 60 ℃에서 3 일 동안 건조하여 표제 화합물 (783 g, 85%)을 백색 고형물로서 얻었다. ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz) δ 10.46 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34-8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.85 (s, 3H).

단계 B. 메틸 5-하이드록시피페리딘-3-카복실레이트. AcOH (1000 mL) 중 메틸 5-하이드록시니코티네이트 (100 g, 0.65 mol)의 용액에 Pd/C (20 g)을 RT에서 부가했다. 혼합물을 수소 분위기 (50 psi) 하에서 60 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz) δ 3.62 (s, 3H), 2.68-2.99 (m, 4H), 2.33-2.45 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 2H), 1.37-1.82 (m, 3H).

단계 C. 1-tert -부틸 3-메틸 5-하이드록시피페리딘-1,3-디카복실레이트. MeOH (3 L)중 메틸 5-하이드록시피페리딘-3-카복실레이트 (300 g, 1.89 mol)의 교반된 용액에 TEA (382.5 g, 3.78 mol) 및 Boc₂O (412 g, 1.89 mol)을 0 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, DCM (3 L)로 희석했다. 혼합물을 aq. 포화 시트르산 (2 L)으로 세정했다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3 x 500 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (1 L) 및 염수 (500 mL)로 세정하고, (Na₂SO₄) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO₂, PE/EtOAc, 30:1 내지 5:1)로 표제 화합물 (170 g, 35 %)을 갈색 고형물로서 얻었다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3.95-4.04 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.93-3.11 (m 2H), 2.89-2.92 (m, 1H), 2.57 (bs, 1H), 2.21-2.34 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.58-1.71 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).

단계 D. 1-tert -부틸 3-메틸 5-옥소피페리딘-1,3-디카복실레이트. 무수 DCM (400 mL)중 옥살릴 클로라이드 (98 g, 772 mmol)의 용액에 DCM (400 mL) 중 DMSO (60.2 g, 772 mmol)의 용액을, -60 ℃ 미만에서 질소 하에서 혼합물의 온도를 유지하는 속도로 적가했다. 30 분 동안 교반한 후, 1-tert -부틸 3-메틸 5-하이드록시피페리딘-1,3-디카복실레이트 (100 g, 386 mmol)을 부가했다. 혼합물을 1 시간 동안 -60 ℃에서 교반한 후, TEA (195.3 g, 1.93 mol)을 부가했다. 용액을 1 시간 동안 추가로 교반하고, 그 다음 rt로 따뜻해지도록 한 후, 빙수 (1 L)를 부가했다. 혼합물의 pH을, 수성 시트르산을 부가하여 6으로 조정했다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3 x 300 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (1 L), 염수 (1 L)로 세정하고, (Na₂SO₄) 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 갈색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 4.03 (s, 2H), 3.79-3.91 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.05-3.13 (m, 1H), 2.72-2.80 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).

단계 E. 1-tert -부틸 3-메틸 5,5-디플루오로피페리딘-1,3-디카복실레이트. 무수 DCM (600 mL) 중 1- tert -부틸 3-메틸 5-옥소피페리딘-1,3-디카복실레이트 (102 g, 396.8 mmol)의 용액에 DCM (200 mL) 중 DAST (95.8 g, 595.2 mmol)의 용액을 -20 ℃에서 적가했다. TLC (PE/EtOAc, 2: 1)는 개시 물질의 완전한 소비를 보여주었다. 혼합물을 포화 aq. NH₄Cl (1 L)으로 켄칭했다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 300 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (500 mL), 염수 (500 mL)로 세정하고, (Na₂SO₄) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO₂, PE/EtOAc, 30:1 내지 5:1)로 표제 화합물 (87 g, 78%)을 갈색 오일로서 얻었다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 4.22-4.38 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.76-2.96 (m, 3H), 2.41 (bs, 1H), 1.85-2.00 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).

단계 F. 1-(tert -부톡시카보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-3-카복실산. MeOH (1425 mL) 및 물 (75 mL) 중 1-tert -부틸 3-메틸 5,5-디플루오로피페리딘-1,3-디카복실레이트 (220 g, 0.79 mmol)의 용액에 NaOH (48 g, 1.2 mol)을 나누어서 0 ℃에서 부가했다. 그 다음 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 물 (1 L)을 부가했다. 혼합물의 pH 값을 시트르산으로 6으로 조정했다. 수득한 백색 고형물을 여과했다. 필터 케이크를 수집하고 진공 건조 오븐에서 건조하여 표제 화합물 (173 g, 83%)을 백색 고형물로서 얻었다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 4.17-4.32 (m, 2H), 2.76-2.92 (m, 3H), 2.40-2.42 (m, 1H), 1.89 - 2.03 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).

단계 G. tert -부틸 3,3-디플루오로-5-(3-옥소부타노일)피페리딘-1-카복실레이트. THF (400 mL) 중 디이소프로필아민 (76 g, 754 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (301.6 mL, 754 mmol)을 -70 ℃에서 적가했다. 혼합물을 1 시간 동안 -70 ℃에서 교반했다. 아세톤 (43.7 g, 754 mmol)을 -70 ℃에서 적가하고 혼합물을 1 시간 동안 -70 ℃에서 교반했다. 개별 플라스크에서, THF (800 mL) 중 1-(tert -부톡시카보닐)-5,5-디플루오로피페리딘-3-카복실산 (100 g, 377 mmol)의 용액에 CDI (61.13 g, 377 mmol)을 나누어서 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 5 시간 동안 RT에서 교반하고 그 다음 에놀레이트 용액에 -60 ℃에서 질소 분위기 하에서 적가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 -60 ℃에서 교반하면, TLC (PE/EtOAc, 3:1)는 개시 물질의 완전한 소비를 보여주었다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 EtOAc (1 L)을 부가했다. 혼합물의 pH 값을 포화 aq. 시트르산으로 6으로 조정했다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 500 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 세정하고, (Na₂SO₄) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO₂, PE/EtOAc, 50:1 내지 3:1)로 표제 화합물 (60 g, 52%)을 황색 오일로서 얻었다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 15.22 (br s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.17-4.32 (m, 2H), 2.76-2.92 (m, 3H), 2.40-2.42 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).

단계 H. tert-부틸 3,3-디플루오로-5-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트. AcOH (400 mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-5-(3-옥소부타노일)피페리딘-1-카복실레이트 (80 g, 262 mmol)의 용액에 4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (22 g, 262 mmol)을 RT에서 부가했다. 그 다음 반응 혼합물을 2 시간 동안 125℃로 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (1 L)에 부었고, EtOAc(3 x 500 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 aq. NaHCO₃ (1 L) 및 염수 (500 mL)로 세정하고, (Na₂SO₄) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에서 농축하여 조 생성물 (80 g)을 갈색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.44 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.26-4.44 (m, 3H), 3.81 (bs, 1H), 3.32-3.39 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).

단계 I. 7-(5,5-디플루오로피페리딘-3-일)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 HCl 염. EtOAc (200 mL) 중 tert -부틸 3,3-디플루오로-5-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (115 g, 325.8 mmol)의 용액에 EtOAc (600 mL) 중 4N 염산의 용액을 0 ℃에서 부가했다. 그 다음 반응 혼합물을 3 시간 동안 RT에서 교반했다. 수득한 백색 침전물을 여과하고, 그리고 필터 케이크를 수집하고, 다음 단계에서 조물질을 사용했다.

단계 J. 7-(5,5-디플루오로피페리딘-3-일)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘. 7-(5,5-디플루오로피페리딘-3-일)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 HCl 염을 DCM (500 mL)과 혼합하고 TEA (200 mL)을 0 ℃에서 부가했다. 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 균질해졌다. 물 (300 mL)을 부가하고 유기 층을 분리했다. 수성 층을 DCM (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (300 mL)로 세정하고, (Na₂SO₄) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (92 g)을 백색 고형물로서 얻었다. ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400 MHz) δ 8.58 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.77 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.09-3.15 (m, 1H), 2.84-2.92 (m, 2H), 2.66-2.72 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.32-2.36 (m, 2H); [M+H] = 254.1.

방법 B.

단계 A. tert -부틸 3,3-디플루오로-5-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트. -78 ℃로 냉각된 THF (1038 mL, 0.2M) 중 1-tert -부틸 3-메틸 5,5-디플루오로피페리딘-1,3-디카복실레이트 (58.0 g, 207.6 mmol)의 용액에 LiHMDS (207.6 mL, 207.6 mmol, THF 중 1M)을 16분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 45분 동안 교반한 후, 7-클로로-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 (35.0 g, 207.61 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물 온도를 0 ℃로 상승시키고 15분 동안 교반했다. 물 (32 mL), MeOH (67 mL) 및 LiOH (4260 mg, 1245.7 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 0 - 25 ℃에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (500 mL)로 희석하고 H₂O (500 mL)으로 켄칭했다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 500 mL)로 추출하고 조합된 유기 층을 (Na₂SO₄) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에서 농축했다. 정제 (LC, EtOAc/MeOH/헥산 45:5:50)로 표제 화합물 (62.8 g, 86%)을 황색 포옴으로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.60 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.37 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.69 - 3.80 (m, 1H), 3.37 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 3.20 (br s, 1H), 2.50 - 2.66 (m, 5H); [M+H] = 354.4.

단계 B. 7-(5,5-디플루오로피페리딘-3-일)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘. 0 ℃로 냉각된 MeOH (444 mL, 0.4 M) 중 tert -부틸 3,3-디플루오로-5-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카복실레이트 (62.8 g, 177.7 mmol)의 용액에 디옥산 (600 mL) 중 4N HCl을 서서히 부가했다. 혼합물을 0 - 25 ℃에서 4시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (58.1 g, 100%)을 베이지색 고형물 (비스 HCl 염)으로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.12 (br s, 1H), 9.87 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.08 (tt, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.87 (m, 1H), 3.46 - 3.66 (m, 2H), 3.31 - 3.42 (m, 1H), 2.54 - 2.76 (m, 5H); [M+H] = 254.4.

키랄 분리:

라세미 중간체 3, (3.97g, 15.3 mmol)을 용해시켜, Chiralpak^® OZ-H (2 x 25 cm) 칼럼을 갖는 분취용 SFC 기기를 사용하고 25% 1:1 MeOH:ACN(0.1% NH₄OH)/CO₂, 100 bar로 용출하여 순수한 거울상이성질체를 얻었다. 2종의 순수한 거울상이성질체를 수득했다: 제1 용출된 화합물 (0.51 mg, >99% 순도, >99% ee)은 (R)-입체배치인 것으로 결정되었다. 제2 용출된 화합물 (0.5 g, >99% 순도, >99% ee)은 (S)-입체배치인 것으로 결정되었다. 정제된 거울상이성질체를, Chiralpak^® OZ-H (25 x 0.46 cm) 칼럼을 사용하고 30% 메탄올/CO₂, 100 bar로 용출하여 분석했다.

실시예 1. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘.

1,2-디클로로에탄 (0.50 mL) 중 5-메틸-7-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘*TFA 염 (47.75 mg, 0.14 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (50.21 μL, 0.29 mmol), 및 2-나프트알데하이드 (29.26 mg, 0.19 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)₃ (40.00 mg, 0.19 mmol)을 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 21시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (5 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고 수성 층을 DCM (3 x 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 (MgSO₄) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에서 농축했다. (FCC, SiO₂, 0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 (44.1 mg, 86%)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.54 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.03 Hz, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 3.61 - 3.81 (m, 3H), 3.09 (d, J = 10.16 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 10.54 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.44 (t, J = 9.79 Hz, 1H), 2.20 - 2.34 (m, 1H), 2.05 (br s, 1H),1.63 - 1.81 (m, 3H); [M+H] = 358.2.

실시예 2. (3 R )-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘.

라세미 실시예 1 (112 mg, 0.31 mmol)을 용해시켜, Chiralpak^® AD-H, 250x30 mm I.D. 5 μm 칼럼을 갖는 Thar 80 분취용 SFC 기기를 사용하고 초임계 CO₂ 중 30% MeOH로 용출하여 순수한 거울상이성질체를 얻었다. 2종의 순수한 거울상이성질체를 수득했다: 제1 용출된 화합물 (표제 화합물, 36.5 mg, 65%, 99.2% ee)을 임의로 (R)-입체배치로 배정했다. 제2 용출된 화합물 (40.7 mg, 72%, 95.2% ee)을 (S)-입체배치, 실시예 3으로 배정했다. 정제된 거울상이성질체를, Chiralpak^® AS-H, 150x4.6 mm I.D. 5 μm 칼럼을 갖는 Shimadzu LC-20AB 기기를 사용하고 헥산 중 10% 2-프로판올로 용출하여 분석했다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.38 (s, 1H), 7.77-7.82 (m, 4H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.65 - 3.85 (m, 3H), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.84-2.96 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.40- 2.50 (m, 1H), 2.30- 2.39 (m, 1H), 2.04- 2.18 (m, 1H), 1.70- 1.86 (m, 3H); [M+H] = 358.2.

실시예 3. (3 S )-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘.

표제 화합물을 실시예 2 와 비슷한 방식으로 제조했다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.38 (s, 1H), 7.77-7.82 (m, 4H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.65 - 3.85 (m, 3H), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.84-2.96 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.40- 2.50 (m, 1H), 2.30- 2.39 (m, 1H), 2.04- 2.18 (m, 1H), 1.70- 1.86 (m, 3H); [M+H] = 358.2.

실시예 4. (3-(5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일)피페리딘-1-일)(나프탈렌-2-일)메타논.

DCM (1 mL) 중 5-메틸-7-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 (21.7 mg, 0.10 mmol), DIPEA (80 μL, 0.50 mmol)의 용액에, DCM (1 mL) 중 2-나프토일 클로라이드 (28.6 mg, 0.15 mmol) 의 용액을 부가했다. 혼합물을 밤새 RT에서 교반했다. 반응을 10% aq NaOH 로 세정하고, (K₂CO₃) 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 정제 (0.1% 부가된 TFA를 갖는 물 중 5-95% ACN의 용매 구배를 갖는 역상 분취용-LCMS)로 표제 화합물을 제공한다. 조합된 순수한 분획을 감압 하에서 농축하고 포화 aq. NaHCO₃ 로 중화하고, DCM 로 추출하고, (Na₂SO₄) 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (23 mg, 62%)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.00 (s, 1H), 7.84 - 7.96 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 6.15, 3.14 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.00 - 3.69 (m, 2H), 2.73 (br s, 3H), 2.39 (br s, 1H), 1.94 - 2.14 (m, 1H); [M+H] = 372.2.

실시예 5. (2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -5-일)(3-(5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일)피페리딘-1-일)메타논.

DMF (0.5 mL) 중 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카복실산 (42.93 mg, 0.26 mmol)의 용액에, DIPEA (0.10 mL, 0.57 mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (104.52 mg, 0.27 mmol)을 부가했다. 혼합물을 밀봉된 바이알에서 RT에서 교반했다. 30분 후, DMF (0.5 mL) 중 5-메틸-7-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 (55.30 mg, 0.25 mmol)을 부가하고 혼합물 rt에서 추가 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 DMF로 희석하고, 여과하고 정제 (역상 분취용-HPLC, 15-60% ACN/H₂O/0.1% TFA)하여 표제 화합물을 TFA 염 (56 mg, 40%)으로서 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.56 (br s, 1H) 6.96 - 7.53 (m, 4H) 3.91 - 4.95 (m, 1H) 3.53 - 3.85 (m, 1H) 3.21 - 3.47 (m, 1H) 2.97 - 3.20 (m, 1H) 2.88 (br s, 4H) 2.63 (s, 3H) 2.13 - 2.28 (m, 1H) 1.78 - 2.10 (m, 4H) 1.48 - 1.75 (m, 2H); [M+H] = 362.2.

실시예 6. ( S )-(3-(5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일)피페리딘-1-일)(나프탈렌-2-일)메타논.

라세미 실시예 4, (101 mg, 0.27 mmol)을 용해시켜, Chiralpak^® AS-H, ? 8.44 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.26-4.44 (m, 3H), 3.81 (bs, 250x30 mm I.D. 5 μm 칼럼을 갖는 Thar 80 분취용 SFC 기기를 사용하고 초임계 CO₂ 중 30% MeOH로 용출하여 순수한 거울상이성질체를 얻었다. 2종의 순수한 거울상이성질체를 수득했다: 제1 용출된 화합물 (표제 화합물, 35.5 mg, 70%, >99% ee)을 임의로 (S)-입체배치로 배정했다. 제2 용출된 화합물 (36.1 mg, 71%, 97.7% ee)을 (R)-입체배치로 배정했다. 정제된 거울상이성질체를, Chiralpak^® AS-H, 150x4.6 mm I.D. 5 μm 칼럼을 갖는 Shimadzu LC-20AB 기기를 사용하고 헥산 중 40% 에탄올로 용출하여 분석했다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.40 - 8.60 (m, 1H), 7.80 - 8.10 (m, 4H), 7.40 - 7.60 (m, 3H), 7.05 - 7.25 (m, 1H), 4.60 - 5.00 (m, 1H), 4.20 - 4.35 (m, 1H), 3.70 - 3.90 (m, 1H), 3.30 - 3.50 (m, 1H), 3.10 - 3.25 (m, 1H), 2.55 - 2.70 (m, 3H), 2.25 - 2.40 (m, 1H), 1.70 - 2.20 (m, 3H); [M+H] = 372.1.

실시예 7. (3-(5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일)피페리딘-1-일)(퀴놀린-4-일)메타논.

1 드램(dram) 나사마개 바이알에 퀴놀린-4-카복실산 (0.11 mmol), HATU (DMF 중 0.2 mL의 0.55 M 용액, 0.11 mmol) 및 DIPEA (20 μL, 0.11 mmol)을 부가했다. 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 5-메틸-7-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 (DIPEA 및 DMF 중 0.109 mmol, 0.6 mL의 0.1817 M 용액)을 부가했다. 바이알을 밀봉하고 RT에서 밤새 진탕했다. 혼합물을 여과하고, 5μL 분취량을 취하고 200 μL DMF로 희석하고 분석용 역상-UPLC를 취했다. 원하는 생성물 질량이 관측되었다. 차후에, 분석용 UPLC로부터 원하는 생성물의 체류 시간을 기반으로, 상응하는 분취용-HPLC 구배가 권고되었고 화합물을 정제했다. 표제 화합물 (15 mg, 29%)을 TFA 염으로서 얻었다. [M+H] = 373.2.

실시예 8. (2-(5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일) 모폴리노 )(퀴놀린-2-일)메타논.

2-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모폴린 (50.00 mg, 0.23 mmol)을 DCM (1.14 mL)에서 용해시켰다. DIPEA (79.45 μL, 0.46 mmol) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (121.04 mg, 0.27 mmol)을 부가하고, 그 다음 퀴놀린-2-카복실산 (47.39 mg, 0.27 mmol)을 부가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고 그 다음 감압 하에서 농축했다. (FCC, SiO₂, 0 - 5% MeOH/DCM)로 정제하고, 그 다음 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고형물 (41.00 mg, 37%)로서 얻었다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.69 - 8.25 (m, 2H), 8.15 - 7.99 (m, 2H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 5.45 - 5.24 (m, 1H), 4.79 - 4.38 (m, 1H), 4.29 - 4.00 (m, 1H), 3.89 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 3H); [M+H] = 375.

실시예 9. (3,3- 디플루오로 -5-(5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일)피페리딘-1-일)(3-아이오도-4-메톡시페닐)메타논.

DCM (0.32 mL) 중 7-(5,5-디플루오로피페리딘-3-일)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 (35 mg, 0.10 mmol)의 용액에 TEA (15.94 μl, 0.11 mmol), 3-아이오도-4-메톡시벤조산 (26.50 mg, 0.10 mmol), HOBt (17.51 mg, 0.11 mmol) 및 EDCI (21.92 mg, 0.11 mmol)을 부가했다. 반응을 RT에서 16 시간 동안 교반했다. 조 반응을 여과하고 잔류물을 분취용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (14 mg, 29%)를 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.58 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.41, 2.15 Hz, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 4.52 - 4.85 (m, 1H), 4.03 (br s, 2H), 3.88 - 3.99 (m, 3H), 3.23 - 3.58 (m, 2H), 2.65 - 2.76 (m, 5H), [M+H] = 514.1.

실시예 10. (3 R )-1-[(3 R )-3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -3- 카보닐 ]-3-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

분취 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)을, 분 당 70 mL, 100 bar, 및 25 ℃에서 보조 용매로서 MeOH의 45%와 함께 CO₂을 사용하여 등용매 조건 하에서 Regis 기술로부터 2.1 cm x 25 cm (S,S) WhelkO^®-1 칼럼을 사용하여 수행했다. 용출 프로파일을 UV에서 모니터링했다. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.50 - 8.35 (m, 1H), 7.20 - 6.77 (m, 5H), 4.92 - 4.74 (m, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 1H), 4.44 - 3.97 (m, 2H), 3.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.42 - 2.62 (m, 8H), 2.47 - 2.24 (m, 1H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.78 (d, J = 10.2 Hz, 1H); [M+H] = 377.7.

실시예 11. 7-(1-(3- 브로모벤질 )피페리딘-3-일)-5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 .

DCE (1 mL) 및 MeOH (1 mL)의 혼합물에서 현탁된 5-메틸-7-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 하이드로클로라이드 (136 mg, 0.53 mmol)에 DIPEA (280 μL, 1.60 mmol)을 부가했다. 현탁액을, 혼합물이 완전히 균질할 때까지 초음파처리했다. 이 용액에 3-브로모벤즈알데하이드 (75 μL, 0.64 mmol), 그 다음 THF 중 NaBH₃CN (321 μL, 1.00 mol/L, 0.32 mmol)을 부가했다. 수득한 우유빛 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. DCM로 희석한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃로 세정하고 농축했다. 정제 (FCC, SiO₂, 0 - 5% MeOH/DCM)로 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다(75.3 mg, 37%). ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.62 (s, 2H), 7.82 (br s, 1H), 7.70 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.33-4.47 (m, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.79 (d, J = 11.67 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 11.67 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 11.11 Hz, 1H), 3.06 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.78-2.25 (m, 4H); [M+H]= 386.1, 388.1.

실시예 12. 7-(1-((4'- 클로로 -3,5- 디플루오로 -[1,1'-비페닐]-4-일) 메틸 )피페리딘-3-일)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘.

에틸렌글리콜 디메틸 에테르 (1.50 mL), EtOH (0.50 mL) 및 물 (0.50 mL) 중 7-(1-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질)피페리딘-3-일)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 (65 mg, 0.15 mmol), Pd(PPh₃)₄ (18 mg, 0.02 mmol), 4-클로로-페닐-붕산 (48 mg, 0.31 mmol) 및 K₂CO₃ (54 mg, 0.39 mmol)로 구성된 혼합물을 140 ℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 조사로 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 정제 (역상 분취용-HPLC, 20-80% ACN/H₂O/0.1% TFA)하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염 (36 mg, 41%)으로서 얻었다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.61 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 9.16 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.41 (br s, 2H), 3.50-3.86 (m, 3H), 2.86-3.26 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.72-2.18 (m, 4H); [M+H] = 454.2, 456.2.

실시예 13. 7-(1-([1,1'-비페닐]-4- 일메틸 )피페리딘-3-일)-5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘.

1,2-디클로로에탄 (1.20 mL) 및 MeOH (1.20 mL)에서 현탁된 5-메틸-7-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 하이드로클로라이드 (308.00 mg, 1.21 mmol)에 DIPEA (212 μL, 1.21 mmol)을 부가하고 완전히 용해될 때까지 초음파처리했다. 용액을, DCE/MeOH (1:1)을 갖는 3 mL의 최종 부피로 희석하여 0.40 M의 최종 농도에 도달했다. DCE/MeOH (110 μL)에서 용해된 트리아졸로[1,5-a]피리미딘 용액 (250 μL, 0.1 mmol) 및 [1,1'-비페닐]-4-카브알데하이드 (20 mg, 0.11 mmol)을 수용하는 1 드램 나사마개 바이알에, THF에서 용해된 AcOH (58 μL, 0.1 mmol) 및 NaBH₃CN (100 μL, 1.00 mol/L)을 부가했다. 수득한 우유빛 혼합물을 수용하는 바이알을 밀봉하고 RT에서 밤새 진탕했다. 필요한 시간 후, 반응 바이알을 200 μL의 DCE/MeOH (1:1)로 희석하고, 200 μL의 DCE/MeOH (1:1)로 습윤화된 100 mg SiO₂ 필터 플레이트를 통해 여과하고 추가의 200 μL의 DCE/MeOH (1:1)로 용출했다. 용액의 양을 여과 후 조절하여 생성물 용출을 보장하고 물질 함유 반응 바이알을 감압 하에서 농축했다. 분석용 UPLC로부터 원하는 생성물의 체류 시간을 기반으로, 상응하는 분취용-HPLC 구배가 권고되었고 화합물을 정제했다.

실시예 14-39를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 12와 비슷한 방식으로 제조했다.

실시예 14. 1-{[4-(3- 클로로페닐 )-2,6- 디플루오로페닐 ] 메틸 }-3-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.62 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69-7.81 (m, 3H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 4.41 (br s, 2H), 3.72-4.05 (m, 2H), 3.32-3.65 (m, 2H), 3.12 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.77-2.18 (m, 4H); [M+H] = 454.2.

실시예 15. 1-{[4-(2- 클로로페닐 )-2,6- 디플루오로페닐 ] 메틸 }-3-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.61 (s, 1H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 3.72-4.66 (m, 4H), 3.51 (br s, 2H), 3.15 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.78-2.19 (m, 4H); [M+H] = 454.2.

실시예 16. 1-{[4-(4- 클로로페닐 )페닐] 메틸 }-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.60 (s, 1H), 7.70-7.85 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.42 (br s, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.50-3.86 (m, 2H), 3.32 (br s, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.01-2.20 (m, 2H), 1.87 (br s, 2H); [M+H] = 418.2.

실시예 17. 1-{[4-(3- 클로로페닐 )페닐] 메틸 }-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.02 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.91 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.44 (br s, 2H), 3.71-4.09 (m, 2H), 3.57 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 11.17 Hz, 1H), 3.07 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.79-2.22 (m, 4H); [M+H] = 418.2.

실시예 18. 1-{[4-(2- 클로로페닐 )페닐] 메틸 }-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.04 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.53-7.69 (m, 5H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 4.46 (br s, 2H), 3.96 (br s, 1H), 3.85 (d, J = 11.80 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 11.42 Hz, 1H), 3.36 (br s, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.78-2.25 (m, 4H); [M+H] = 418.2.

실시예 19. 1-{[4-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )페닐] 메틸 }-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.00 (br s, 1H), 8.57-8.70 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 3H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 6.34, 8.47 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 2.51, 8.47 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.45 (br s, 2H), 3.94 (d, J = 11.17 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 12.05 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 9.41 Hz, 1H), 3.09 (br s, 1H), 2.62-2.70 (m, 3H), 1.81-2.24 (m, 4H); [M+H] = 436.2.

실시예 20. 1-{[4-(4- 클로로페닐 )-2- 플루오로페닐 ] 메틸 }-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.16 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.67-7.77 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.47 (br s, 2H), 3.75-4.14 (m, 2H), 3.58 (br s, 1H), 3.41 (br s, 1H), 3.12 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.76-2.23 (m, 4H); [M+H] = 436.2.

실시예 21. 1-{[4-(3- 클로로페닐 )-2- 플루오로페닐 ] 메틸 }-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.17 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69-7.82 (m, 4H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.47 (br s, 2H), 3.98 (br s, 1H), 3.84 (br s, 1H), 3.57 (br s, 1H), 3.42 (br s, 1H), 3.13 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.78-2.22 (m, 4H); [M+H] = 436.2.

실시예 22. 1-{[4-(2- 클로로페닐 )-2- 플루오로페닐 ] 메틸 }-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.22 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.40-7.53 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 4.49 (br s, 2H), 3.77-4.09 (m, 2H), 3.33-3.71 (m, 2H), 3.17 (br s, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.84-2.21 (m, 4H); [M+H] = 436.2.

실시예 23. 4-{3- 플루오로 -4-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]페닐}피리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.10 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.73 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.97 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.49 (br s, 2H), 3.71-4.09 (m, 2H), 3.58 (br s, 1H), 3.44 (br s, 1H), 3.16 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.78-2.23 (m, 4H); [M+H] = 403.2.

실시예 24. 1-{[5-(2- 클로로페닐 )-2- 플루오로페닐 ] 메틸 }-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.19 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.72 (d, J = 6.27 Hz, 1H), 7.55-7.68 (m, 2H), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 4.47 (br s, 2H), 3.95 (br s, 1H), 3.84 (br s, 1H), 3.57 (br s, 1H), 3.38 (br s, 1H), 3.13 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.79-2.19 (m, 4H); [M+H] = 436.2.

실시예 25. 1-{[5-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2- 플루오로페닐 ] 메틸 }-3-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.96-10.24 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.45, 8.85 Hz, 2H), 7.42-7.54 (m, 2H), 7.37 (dt, J = 2.38, 8.47 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.47 (br s, 2H), 3.71-4.09 (m, 2H), 3.58 (br s, 1H), 3.38 (br s, 1H), 3.12 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.77-2.20 (m, 4H); [M+H] = 454.2.

실시예 26. 3-{4- 플루오로 -3-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]페닐}피리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.98 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.51-8.76 (m, 2H), 8.20 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.02 Hz, 1H), 7.92-8.00 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 4.89, 7.91 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 9.10 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.51 (br s, 2H), 3.82-4.06 (m, 2H), 3.58 (br s, 1H), 3.46 (br s, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.62-2.70 (m, 3H), 1.81-2.23 (m, 4H); [M+H] = 403.2.

실시예 27. 4-{4- 플루오로 -3-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]페닐}피리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.85 (d, J = 5.90 Hz, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 8.08-8.15 (m, 1H), 8.00 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 9.10 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.52 (br s, 2H), 3.99 (br s, 1H), 3.86 (br s, 1H), 3.38-3.66 (m, 2H), 3.17 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.80-2.22 (m, 4H); [M+H] = 403.2.

실시예 28. 1-{[3-(4- 클로로페닐 )페닐] 메틸 }-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.06 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.49-7.62 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 4.44 (br s, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.84 (d, J = 11.29 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 3.32 (br s, 1H), 3.07 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.79-2.23 (m, 4H); [M+H] = 418.2.

실시예 29. 1-{[3-(3- 클로로페닐 )페닐] 메틸 }-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.03 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.44-7.63 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 4.45 (br s, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.84 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 11.17 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 3.07 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.78-2.25 (m, 4H); [M+H] = 418.2.

실시예 30. 1-{[3-(2- 클로로페닐 )페닐] 메틸 }-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.02 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.52-7.64 (m, 5H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 4.44 (d, J = 10.79 Hz, 2H), 3.93 (br s, 1H), 3.82 (d, J = 11.29 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 10.92 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 3.06 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.79-2.21 (m, 4H); [M+H] = 418.2.

실시예 31. 4-{4-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]페닐}피리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.83 (d, J = 6.02 Hz, 2H), 8.62 (s, 1H), 7.97-8.13 (m, 4H), 7.75 (d, J = 7.28 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.49 (br s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 3.81 (d, J = 9.91 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 11.80 Hz, 1H), 3.09 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.80-2.24 (m, 4H); [M+H] = 385.3.

실시예 32. 1-{[4-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2- 플루오로페닐 ] 메틸 }-3-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.20 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.53 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.51, 8.78 Hz, 1H), 7.32-7.54 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 4.47 (br s, 2H), 3.96 (br s, 1H), 3.84 (br s, 1H), 3.55 (br s, 1H), 3.43 (br s, 1H), 3.14 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.78-2.21 (m, 4H); [M+H] = 454.2.

실시예 33. 1-{[5-(4- 클로로페닐 )-2- 플루오로페닐 ] 메틸 }-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.10 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.90 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.97 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.47 (br s, 2H), 3.71-4.05 (m, 2H), 3.55 (br s, 1H), 3.42 (br s, 1H), 3.15 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.76-2.20 (m, 4H); [M+H] = 436.2.

실시예 34. 1-{[5-(3- 클로로페닐 )-2- 플루오로페닐 ] 메틸 }-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.14 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.65 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.40-7.58 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 4.47 (br s, 2H), 3.71-4.2 (m, 2H), 3.55 (br s, 1H), 3.43 (br s, 1H), 3.14 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.79-2.23 (m, 4H); [M+H] = 436.2.

실시예 35. 1-{[3-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )페닐] 메틸 }-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.01 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.46-7.63 (m, 6H), 7.36 (dt, J = 2.32, 8.38 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.44 (d, J = 9.16 Hz, 2H), 3.93 (br s, 2H), 3.56 (d, J = 11.42 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 9.41 Hz, 1H), 3.06 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.79-2.22 (m, 4H); [M+H] = 436.2.

실시예 36. 3-{3- 플루오로 -4-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]페닐}피리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.04 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 7.78 (br s, 2H), 7.62 (dd, J = 4.83, 7.84 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.49 (br s, 2H), 3.99 (br s, 1H), 3.85 (d, J = 10.54 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 10.79 Hz, 1H), 3.43 (br s, 1H), 3.15 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.82-2.22 (m, 4H); [M+H] = 403.2.

실시예 37. 7-(1-(2,6- 디플루오로 -4-(피리딘-3-일) 벤질 )피페리딘-3-일)-5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.07 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.03 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 4.89, 7.91 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.46 (br s, 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.84 (br s, 1H), 3.40-3.66 (m, 2H), 3.09-3.22 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.78-2.18 (m, 4H); [M+H] = 421.2.

실시예 38. 3-{3-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]페닐}피리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.21 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 7.58-7.74 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 4.48 (br s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 3.87 (d, J = 10.29 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 11.67 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 10.92 Hz, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.80-2.24 (m, 4H); [M+H] = 385.2.

실시예 39. 4-{3-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]페닐}피리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.30 (br s, 1H), 8.85 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 6.02 Hz, 3H), 7.60-7.82 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.50 (br s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 3.86 (d, J = 9.91 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 10.79 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 11.61 Hz, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.81-2.24 (m, 4H); [M+H] = 385.3.

실시예 40-131을, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 13과 비슷한 방식으로 제조했다.

실시예 40. 1-[(3,4- 디메톡시페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 368.2.

실시예 41. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-(나프탈렌-1-일메틸)피페리딘.

[M+H] = 358.2.

실시예 42. 1-[(4- 클로로 -2- 메틸페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 356.1.

실시예 43. 4-{4-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]페닐}모폴린.

[M+H] = 393.2.

실시예 44. 1-{[4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐] 메틸 }-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 394.1.

실시예 45. 1-{[3-(푸란-2-일)페닐] 메틸 }-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 374.2.

실시예 46. 1- 메틸 -3-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]-1H-인돌.

[M+H] = 361.2.

실시예 47. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[4-(피페리딘-1-일)페닐]메틸}피페리딘.

[M+H] = 391.1.

실시예 48. 3-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리딘.

[M+H] = 309.1.

실시예 49. 2-{3-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]페닐}피리딘.

[M+H] = 385.2.

실시예 50. 4-{2-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]페닐}모폴린.

[M+H] = 393.2.

실시예 51. 3- 플루오로 -4-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리딘.

[M+H] = 327.2.

실시예 52. 2,6-디메틸-3-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리딘.

[M+H] = 337.2.

실시예 53. 4-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리딘.

[M+H] = 309.1.

실시예 54. 2-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리딘.

[M+H] = 309.1.

실시예 55. 1-[(2,4- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 376.1, 378.1.

실시예 56. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[4-(1H-피롤-1-일)페닐]메틸}피페리딘.

[M+H] = 373.2.

실시예 57. 1-(1- 벤조티오펜 -2- 일메틸 )-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 364.1.

실시예 58. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-[(1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]피페리딘.

[M+H] = 374.2.

실시예 59. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[4-( 피롤리딘 -1-일)페닐]메틸}피페리딘.

[M+H] = 377.2.

실시예 60. 1-[(2,5- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 376.1, 378.1.

실시예 61. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[2-(1H-피라졸-1-일)페닐]메틸}피페리딘.

[M+H] = 374.2.

실시예 62. 1-[(4- 클로로 -2- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 372.1.

실시예 63. 1-[(3- 메톡시 -4- 메틸페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 352.2.

실시예 64. 1-[(2,4- 디메톡시페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 368.2.

실시예 65. 1-(2 H -1,3- 벤조디옥솔 -4- 일메틸 )-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 352.2.

실시예 66. 1-[(2,6- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 376.1, 378.1.

실시예 67. 1-{[2-(1 H -이미다졸-1-일)페닐] 메틸 }-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 374.2.

실시예 68. 1-[(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 342.1.

실시예 69. 2-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]퀴놀린.

[M+H] = 359.2.

실시예 70. 1-[(2- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 338.2.

실시예 71. 1-[(4- 클로로 -2,6- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 378.1.

실시예 72. 1-[(2,5- 디메톡시페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 368.2.

실시예 73. 1-(2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -6- 일메틸 )-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 366.2.

실시예 74. 1-[(2- 클로로 -6- 메틸페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 356.1.

실시예 75. 1-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 342.1.

실시예 76. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-[(4- 메틸페닐 )메틸]피페리딘.

[M+H] = 322.2.

실시예 77. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[3-(1H-피라졸-1-일)페닐]메틸}피페리딘.

[M+H] = 374.2.

실시예 78. 1- 벤질 -3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 308.2.

실시예 79. 1-[(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 360.1.

실시예 80. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[4-(프로판-2-일옥시)페닐]메틸}피페리딘.

[M+H] = 366.2

실시예 81. 1-[(2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 356.2.

실시예 82. 1-[(4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 326.2.

실시예 83. 1-[(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 360.1.

실시예 84. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피페리딘.

[M+H] = 350.2.

실시예 85. 1-[(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 352.2.

실시예 86. 1-[(3- 클로로 -4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 372.2.

실시예 87. 4-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]-1H-인돌.

[M+H] = 347.2.

실시예 88. 1-[(3- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 338.2.

실시예 89. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-[(2- 메틸페닐 )메틸]피페리딘.

[M+H] = 322.2.

실시예 90. N,N -디메틸-4-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]아닐린.

[M+H] = 351.2.

실시예 91. 1-[(3,4- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 344.2.

실시예 92. 1-{[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 메틸 }-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 394.1.

실시예 93. 1-[(3,4- 디메틸페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 336.2.

실시예 94. 1-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 338.2.

실시예 95. 1-[(3- 플루오로 -5- 메틸페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 340.2.

실시예 96. 1-{[2- 메톡시 -5-(프로판-2-일)페닐] 메틸 }-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 380.2.

실시예 97. 1-(2 H -1,3- 벤조디옥솔 -5- 일메틸 )-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 352.2.

실시예 98. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-[(2- 페닐페닐 )메틸]피페리딘.

[M+H] = 384.2.

실시예 99. 3-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]-1H-인돌.

[M+H] = 347.2.

실시예 100. 1-{[4-( 디플루오로메톡시 )페닐] 메틸 }-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 374.2.

실시예 101. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-[(3- 메틸페닐 )메틸]피페리딘.

[M+H] = 322.2.

실시예 102. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[2-( 트리플루오로메틸 )페닐]메틸}피페리딘.

[M+H] = 376.2.

실시예 103. 1-[(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 356.2.

실시예 104. 1-(1-벤조푸란-2- 일메틸 )-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 348.2.

실시예 105. 1-[(2,5- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 344.2.

실시예 106. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]메틸}피페리딘.

[M+H] = 376.2.

실시예 107. 1- 메틸 -2-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]-1H-1,3-벤조디아졸.

[M+H] = 362.2.

실시예 108. 5- 플루오로 -3-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]-1H-인돌.

[M+H] = 365.2.

실시예 109. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-[(2-페닐-1,3-티아졸-5-일)메틸]피페리딘.

[M+H] = 391.1.

실시예 110. 1-[(3- 클로로 -4- 메틸페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 356.1.

실시예 111. 1-[(2- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 326.2.

실시예 112. 1-(1-벤조푸란-3- 일메틸 )-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 348.2.

실시예 113. 1-[(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 360.1.

실시예 114. 1-[(3- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 326.2.

실시예 115. 1-[(2,3- 디메틸페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 336.2.

실시예 116. 1-(1- 벤조티오펜 -3- 일메틸 )-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 364.1.

실시예 117. 1-[(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 356.2.

실시예 118. 1-[(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 360.1.

실시예 119. 1-({3,6- 디메틸이미다조[2,1- b ][1,3]티아졸 -5-일} 메틸 )-3-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 382.2.

실시예 120. 7-(1-((6- 메톡시나프탈렌 -2-일) 메틸 )피페리딘-3-일)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘.

[M+H] = 388.2.

실시예 121. 1-[(2,2- 디플루오로 -2H-1,3- 벤조디옥솔 -5-일) 메틸 ]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 388.1.

실시예 122. 1-{[3,5-디메틸-1-(프로판-2-일)-1H- 피라졸 -4-일] 메틸 }-3-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 368.2.

실시예 123. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[1-(1,3-티아졸-2-일)-1H-피롤-2-일]메틸}피페리딘.

[M+H] = 380.1.

실시예 124. 2- 메틸 -6-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리딘.

[M+H] = 323.2.

실시예 125. 1-{[4-(푸란-2-일)페닐] 메틸 }-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 374.2.

실시예 126. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[3-(프로판-2-일옥시)페닐]메틸}피페리딘.

[M+H] = 366.2.

실시예 127. 4-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]퀴놀린.

[M+H] = 359.2.

실시예 128. 1-{[3-( 디플루오로메톡시 )페닐] 메틸 }-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 374.2.

실시예 129. 1-{[4-(1 H -이미다졸-1-일)페닐] 메틸 }-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 374.2.

실시예 130. 5- 클로로 -2-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리딘.

[M+H] = 343.1.

실시예 131. 3- 클로로 -4-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리딘.

[M+H] = 343.1.

실시예 132-141을, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 11과 비슷한 방식으로 제조했다.

실시예 132. 1-[(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.52 - 8.39 (m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 2H), 4.08 - 3.93 (m, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.02 - 2.83 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.52 - 2.35 (m, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 2H); [M+H] = 404.1.

실시예 133. (3 R )-1-[(4- 브로모페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.54 - 8.38 (m, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.37 - 4.14 (m, 2H), 4.07 - 3.88 (m, 1H), 3.69 (br s, 3H), 2.97 - 2.79 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 3H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 2.27 - 1.99 (m, 4H); [M+H] = 388.1.

실시예 134. (3 S )-1-[(4- 브로모페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.51 - 8.37 (m, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.37 - 4.16 (m, 2H), 4.06 - 3.90 (m, 1H), 3.69 (br s, 3H), 2.98 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 3H), 2.58 - 2.33 (m, 1H), 2.17 (s, 4H); [M+H] = 388.1.

실시예 135. 5- 브로모 -2-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리딘.

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ = 8.83 - 8.73 (m, 1H), 8.54 - 8.46 (m, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 4.70 - 4.65 (m, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 2H), 4.19 - 3.97 (m, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.25 - 1.96 (m, 3H); [M+H] = 388.1.

실시예 136. 5- 브로모 -4- 메틸 -2-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리딘.

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ = 8.79 - 8.67 (m, 1H), 8.53 - 8.45 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.19 - 3.95 (m, 3H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.21 - 1.98 (m, 3H); [M+H] = 401.1.

실시예 137. 3- 브로모 -2- 메틸 -6-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리딘.

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ = 8.52 - 8.47 (m, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 4.62 - 4.44 (m, 2H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 2.70 (d, J = 8.2 Hz, 6H), 2.41 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 1.97 (m, 3H); [M+H] = 401.1.

실시예 138. 5- 브로모 -2-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리미딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.88 - 8.76 (m, 2H), 8.46 - 8.37 (m, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 2H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.77 - 3.58 (m, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.48 - 2.30 (m, 2H), 2.23 - 2.03 (m, 2H), 1.33 - 1.17 (m, 2H); [M+H] = 388.1.

실시예 139. 1-[(4- 브로모 -3- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.52 - 8.41 (m, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 1H), 4.32 - 4.13 (m, 2H), 4.10 - 3.94 (m, 1H), 3.78 - 3.57 (m, 4H), 2.96 - 2.78 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.59 - 2.38 (m, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 2H); [M+H] = 406.1.

실시예 140. (3 R )-1-[(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.50 - 8.42 (m, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 4H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.55 - 2.38 (m, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 2.17 - 1.99 (m, 1H); [M+H] = 360.1.

실시예 141. (3 S )-1-[(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

실시예 142-206을, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 1과 비슷한 방식으로 제조했다.

실시예 142. 1-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -5- 일메틸 )-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆)δ = 1.58 - 1.75 (m, 3H), 1.95 - 2.08 (m, 3H), 2.21 (br s, 1H), 2.38 (t, J = 10.16 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.70 - 2.78 (m, 1H), 2.83 (q, J = 7.32 Hz, 4H), 3.02 (d, J = 9.91 Hz, 1H), 3.43 - 3.57 (m, 2H), 3.60 - 3.70 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.14 - 7.20 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); [M+H] = 348.3.

실시예 143. 1-[(4- 브로모페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.40 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 3.79 (br s, 1H), 3.45-3.63 (m, 2H), 3.07 (d, J = 10.42 Hz, 1H), 2.77 (br s, 1H), 2.68 (s, 4H), 2.44 (br s, 1H), 2.31 (br s, 1H), 2.15 (dd, J = 4.08, 12.11 Hz, 1H), 1.68-1.82 (m, 3H); [M+H] = 386.1, 388.1.

실시예 144. 1-[(4- 브로모 -2,6- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.40 (s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.10-7.16 (m, 3H), 3.79 (br s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.01 (d, J = 10.54 Hz, 1H), 2.68 (s, 5H), 2.51 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 1.95-2.14 (m, 1H), 1.66-1.84 (m, 3H); [M+H] = 422.1, 424.1.

실시예 145. 1-[(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.41 (s, 1H), 7.60 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.09 (br s, 1H), 6.95 (t, J = 9.10 Hz, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.00-3.13 (m, 1H), 2.70 (m, 4H), 2.52-2.64 (m, 1H), 2.47 (br s, 1H), 2.10 (d, J = 6.90 Hz, 1H), 1.77 (br s, 3H); [M+H] = 404.1, 406.1.

실시예 146. 1-에틸-6-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]-1H-인돌.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.17 (br s, 1H), 8.54-8.65 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.89 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.89 Hz, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.23 (q, J = 7.15 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 11.86 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 11.80 Hz, 1H), 3.25-3.43 (m, 1H), 3.06 (d, J = 10.29 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.02-2.21 (m, 2H), 1.79-1.99 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.15 Hz, 3H); [M+H] = 375.2.

실시예 147. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[4-(1,3-티아졸-2-일)페닐]메틸}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.30 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.91 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 3.14 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 3.14 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.91 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.39-4.54 (m, 2H), 3.90-4.02 (m, 1H), 3.79 (d, J = 10.42 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 11.54 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 11.36 Hz, 1H), 3.07 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.79-2.23 (m, 4H); [M+H] = 391.2.

실시예 148. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]메틸}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.39 (br s, 1H), 8.52-8.69 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.37-4.52 (m, 2H), 3.90-4.03 (m, 1H), 3.80 (d, J = 10.92 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 11.54 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 11.48 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 10.16 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.79-2.22 (m, 4H); [M+H] = 374.2.

실시예 149. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[4-(2-메틸프로필)페닐]메틸}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.07 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 7.20-7.29 (m, 3H), 4.25-4.41 (m, 2H), 3.92 (t, J = 11.36 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 10.79 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 11.92 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 6.90 Hz, 1H), 3.02 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (d, J = 7.15 Hz, 2H), 1.75-2.19 (m, 5H), 0.85 (d, J = 6.53 Hz, 6H); [M+H] = 364.2.

실시예 150. 1-[(4- 브로모 -3- 클로로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.16 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.78-7.95 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.37 (br s, 2H), 3.91 (br s, 1H), 3.75 (d, J = 9.66 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 9.41 Hz, 1H), 3.29 (br s, 1H), 3.02 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.77-2.19 (m, 4H); [M+H] = 420.1, 422.1.

실시예 151. 1-[(4- 사이클로프로필페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.04 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.91 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.91 Hz, 2H), 4.23-4.39 (m, 2H), 3.92 (t, J = 11.48 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.29 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 11.67 Hz, 1H), 3.19-3.34 (m, 1H), 2.99 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.75-2.20 (m, 5H), 0.93-1.03 (m, 2H), 0.69 (q, J = 4.89 Hz, 2H); [M+H] = 348.2.

실시예 152. 1-[(4- 브로모 -2- 클로로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.61 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60-7.81 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.46 (br s, 2H), 3.96 (br s, 1H), 3.76 (br s, 1H), 3.48 (br s, 2H), 3.14 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.76-2.19 (m, 4H); [M+H] = 420.1, 422.1.

실시예 153. 1-[(4- tert - 부틸페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.00 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.48 (q, J = 8.28 Hz, 4H), 7.24 (s, 1H), 4.35 (br s, 2H), 3.94 (t, J = 11.36 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.54 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.17 Hz, 1H), 3.25-3.40 (m, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.79-2.21 (m, 4H), 1.30 (s, 9H); [M+H] = 364.3.

실시예 154. 7-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]이소퀴놀린.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.49 (br s, 1H), 8.54-8.69 (m, 2H), 8.30 (br s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.82-8.06 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.61 (br s, 2H), 3.77-4.01 (m, 2H), 3.57 (br s, 1H), 3.38 (br s, 1H), 3.11 (br s, 2H), 2.61-2.70 (m, 3H), 1.81-2.24 (m, 3H); [M+H] = 359.2.

실시예 155. 1-[(2,3- 디플루오로 -4- 메틸페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.62 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 4.44 (br s, 2H), 3.96 (br s, 1H), 3.79 (d, J = 9.41 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 10.29 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 10.92 Hz, 1H), 3.09 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.78-2.20 (m, 4H); [M+H] = 358.2.

실시예 156. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[4-( 트리플루오로메톡시 )페닐]메틸}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.09 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.33-4.54 (m, 2H), 3.93 (br s, 1H), 3.78 (d, J = 11.17 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.92 Hz, 1H), 3.32 (br s, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.78-2.22 (m, 4H); [M+H] = 392.2.

실시예 157. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[2-( 트리플루오로메톡시 )페닐]메틸}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.62 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.47-7.58 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 4.47 (br s, 2H), 3.99 (br s, 1H), 3.79 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 10.79 Hz, 2H), 3.14 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.81-2.24 (m, 4H); [M+H] = 392.2.

실시예 158. 1-{[2- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 메틸 }-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.00 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.42 (br s, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 3.95 (s, 4H), 3.80 (d, J = 10.29 Hz, 1H), 3.36-3.57 (m, 2H), 3.09 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.74-2.20 (m, 4H); [M+H] = 406.2.

실시예 159. 7-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]퀴놀린.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.26 (br s, 1H), 9.01 (d, J = 4.02 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 4.20, 8.22 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.57-4.72 (m, 2H), 3.96 (br s, 1H), 3.83 (d, J = 11.17 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.92 Hz, 1H), 3.40 (br s, 1H), 3.13 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.80-2.20 (m, 4H); [M+H] = 359.2.

실시예 160. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[4-(티오펜-2-일)페닐]메틸}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.21 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.91 Hz, 2H), 7.53-7.62 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (t, J = 4.33 Hz, 1H), 4.33-4.47 (m, 2H), 3.94 (t, J = 11.42 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 11.92 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 10.73 Hz, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.77-2.21 (m, 4H); [M+H] = 390.2.

실시예 161. 1-[(3- 플루오로 -4- 메틸페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.15 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.27-4.46 (m, 2H), 3.94 (t, J = 11.17 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 11.17 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 11.67 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 11.36 Hz, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.78-2.20 (m, 4H); [M+H] = 340.2.

실시예 162. 1-[(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.28 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.80 (t, J = 7.15 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.38, 8.78 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 2.38, 8.41 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.49 (br s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 3.80 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 3.43-3.59 (m, 2H), 3.19 (d, J = 10.54 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.77-2.20 (m, 4H); [M+H] = 360.1.

실시예 163. 1-{[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 메틸 }-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.01 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.64-7.80 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 4.48 (br s, 2H), 3.91-4.03 (m, 1H), 3.78 (d, J = 10.54 Hz, 1H), 3.53 (br s, 2H), 3.20 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.77-2.21 (m, 4H); [M+H] = 390.2.

실시예 164. 1-{[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐] 메틸 }-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.61 (s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.51 (br s, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.80 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 10.42 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 11.73 Hz, 1H), 3.09 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.78-2.24 (m, 4H); [M+H] = 410.1.

실시예 165. 1-[(4- 클로로 -3- 메틸페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.62 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.36 (br s, 2H), 3.95 (br s, 1H), 3.77 (d, J = 10.92 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 11.67 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 11.61 Hz, 1H), 2.97-3.13 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.78-2.22 (m, 4H); [M+H] = 356.1.

실시예 166. 1-[(3,4- 디클로로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.63 (s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.32-4.49 (m, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.78 (d, J = 10.92 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.17 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 11.29 Hz, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.78-2.24 (m, 4H); [M+H] = 376.1, 378.1.

실시예 167. 1-[(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.62 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 4.39 (br s, 2H), 3.86-4.04 (m, 4H), 3.79 (d, J = 11.17 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.67 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 11.67 Hz, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.77-2.23 (m, 4H); [M+H] = 372.2.

실시예 168. 1-[(3- 브로모 -4- 클로로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.19 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 3.93 (br s, 1H), 3.78 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.29 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 11.48 Hz, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.78-2.22 (m, 4H); [M+H] = 420.1-424.1.

실시예 169. 1-[(3- 브로모 -4- 메틸페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.17 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.36 (br s, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.77 (d, J = 10.67 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 11.92 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 11.36 Hz, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.78-2.23 (m, 4H); [M+H] = 400.1, 402.1.

실시예 170. 1-[(3- 브로모 -4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.99 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 7.05-7.31 (m, 2H), 4.33 (br s, 2H), 3.85-3.98 (m, 4H), 3.77 (d, J = 11.80 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 11.67 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 3.02 (br s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.76-2.22 (m, 4H); [M+H] = 416.1, 418.1.

실시예 171. 1-[(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.62 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.50 (t, J = 8.60 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 3.93 (br s, 1H), 3.78 (d, J = 10.42 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.67 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 11.54 Hz, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.76-2.23 (m, 4H); [M+H] = 404.2, 406.2.

실시예 172. 1-[(4- 브로모 -3- 메틸페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.21 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.35 (br s, 2H), 3.88-4.02 (m, 1H), 3.77 (d, J = 11.17 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.05 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 11.80 Hz, 1H), 3.04 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.72-2.21 (m, 4H); [M+H] = 400.1, 402.1.

실시예 173. 1-[(4- 아이오도페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 10.25 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.28-4.45 (m, 2H), 3.88-4.00 (m, 1H), 3.75 (d, J = 11.17 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 11.80 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 11.73 Hz, 1H), 2.96-3.11 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.75-2.21 (m, 4H); [M+H] = 434.1.

실시예 174. (3 R )-1-[(4- 브로모 -3- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.51 - 8.35 (m, 1H), 7.70 - 7.54 (m, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.36 - 4.12 (m, 2H), 4.11 - 3.91 (m, 1H), 3.76 - 3.56 (m, 3H), 3.00 - 2.79 (m, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.53 - 2.37 (m, 1H), 2.33 - 2.01 (m, 3H); [M+H] = 405.1.

실시예 175. 3-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]벤조니트릴.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.52 - 8.40 (m, 1H), 7.86 - 7.68 (m, 3H), 7.65 - 7.53 (m, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 2H), 4.10 - 3.91 (m, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 3H), 3.05 - 2.86 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.54 - 2.36 (m, 1H), 2.33 - 2.01 (m, 3H); [M+H] = 333.1.

실시예 176. 2- 플루오로 -5-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]벤조니트릴.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.52 - 8.36 (m, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.41 - 4.18 (m, 2H), 4.08 - 3.90 (m, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 3H), 3.02 - 2.85 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.57 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.02 (m, 3H); [M+H] = 351.1.

실시예 177. 4-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]벤조니트릴.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.52 - 8.33 (m, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 6.98 - 6.83 (m, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 3H), 3.01 - 2.84 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.53 - 2.40 (m, 1H), 2.32 - 2.03 (m, 3H); [M+H] = 333.1.

실시예 178. 1-{[3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 메틸 }-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.50 - 8.38 (m, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 3H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.56 - 2.39 (m, 1H), 2.32 - 2.03 (m, 3H); [M+H] = 394.1.

실시예 179. (3 S )-1-{[3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 메틸 }-3-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.50 - 8.39 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 6.99 - 6.82 (m, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 3H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 3H), 2.99 - 2.86 (m, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 1H), 2.33 - 2.02 (m, 3H); [M+H] = 394.3.

실시예 180. 2- 메틸 -5-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]벤조니트릴.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.51 - 8.36 (m, 1H), 7.71 - 7.55 (m, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 4.06 - 3.89 (m, 1H), 3.77 - 3.55 (m, 3H), 3.03 - 2.83 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.55 (s, 4H), 2.17 (s, 3H); [M+H] = 347.2.

실시예 181. 1-{[3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 )페닐] 메틸 }-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.48 - 8.37 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 1H), 3.80 - 3.59 (m, 3H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.54 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.04 (m, 3H); [M+H] = 394.2.

실시예 182. 1-[(4- 클로로 -3,5- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.48 - 8.37 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 6.99 - 6.87 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 3H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.52 - 2.34 (m, 1H), 2.28 - 2.05 (m, 3H); [M+H] = 378.2.

실시예 183. 2- 플루오로 -4-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]벤조니트릴.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.48 - 8.38 (m, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 2H), 6.98 - 6.83 (m, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 2H), 4.06 - 3.92 (m, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 4H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.57 - 2.42 (m, 1H), 2.33 - 2.03 (m, 3H); [M+H] = 351.2.

실시예 184. (3 R )-1-[(4- 클로로 -3,5- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.32 - 8.49 (m, 1H), 7.12 - 7.22 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.16 - 4.34 (m, 2H), 3.90 - 4.06 (m, 1H), 3.52 - 3.76 (m, 3H), 2.85 - 3.01 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.32 - 2.48 (m, 1H), 2.00 - 2.32 (m, 3H); [M+H] = 378.1.

실시예 185. 1-[(3,5- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.39 - 8.49 (m, 1H), 6.99 - 7.08 (m, 2H), 6.85 - 6.97 (m, 2H), 4.15 - 4.33 (m, 2H), 3.91 - 4.07 (m, 1H), 3.56 - 3.74 (m, 4H), 2.81 - 2.99 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.38 - 2.55 (m, 1H), 2.02 - 2.32 (m, 3H); [M+H] = 344.2.

실시예 186. (3 R )-1-[(4- 브로모 -3,5- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 2.04 - 2.32 (m, 3H), 2.34 - 2.53 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.86 - 3.00 (m, 1H), 3.60 - 3.77 (m, 3H), 3.90 - 4.05 (m, 1H), 4.17 - 4.34 (m, 2H), 6.86 - 6.97 (m, 1H), 7.06 - 7.19 (m, 2H), 8.38 - 8.50 (m, 1H); [M+H] = 423.1.

실시예 187. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-[(3,4,5-트리플루오로페닐)메틸]피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.61 (s, 1H), 7.46 - 7.64 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.33 (br s, 2H), 3.69 - 4.01 (m, 2H), 3.21 - 3.54 (m, 2H), 2.87 - 3.06 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.74 - 2.22 (m, 4H); [M+H] = 362.2.

실시예 188. 1-{[3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메톡시 )페닐] 메틸 }-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.59 (s, 1H), 7.64 - 7.81 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 3.63 - 4.02 (m, 4H), 3.02 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.76 - 2.21 (m, 4H); [M+H] = 410.3.

실시예 189. 1-{[3- 플루오로 -4-(1H- 피라졸 -1-일)페닐] 메틸 }-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.61 (s, 1H), 8.24 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.86 (m, 1H), 7.69 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.53 - 6.66 (m, 1H), 4.42 (br s, 2H), 3.69 - 4.04 (m, 4H), 3.23 - 3.43 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.76 - 2.22 (m, 4H); [M+H] = 392.3.

실시예 190. (3 S )-1-{[3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 9.22 - 9.22 (m, 1H), 8.44 - 8.57 (m, 1H), 7.40 - 7.52 (m, 2H), 7.16 - 7.24 (m, 1H), 4.43 - 4.54 (m, 2H), 3.98 - 4.11 (m, 1H), 3.87 - 3.98 (m, 1H), 3.57 - 3.68 (m, 1H), 3.33 - 3.43 (m, 1H), 3.07 - 3.24 (m, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.26 - 2.36 (m, 1H), 2.16 - 2.25 (m, 1H), 1.98 - 2.14 (m, 2H); [M+H] = 412.1.

실시예 191. (3 S )-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-[(3,4,5-트리플루오로페닐)메틸]피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.53 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 3.59 - 3.69 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.00 - 3.08 (m, 1H), 2.71 - 2.80 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.34 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.13 - 2.24 (m, 1H), 1.99 - 2.08 (m, 1H), 1.58 - 1.77 (m, 3H); [M+H] = 362.3.

실시예 192. 3- 플루오로 -5-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리딘.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.56 - 8.71 (m, 2H), 8.43 - 8.54 (m, 1H), 7.85 - 7.97 (m, 1H), 7.15 - 7.30 (m, 1H), 4.48 - 4.65 (m, 2H), 3.93 - 4.15 (m, 2H), 3.64 - 3.76 (m, 1H), 3.34 - 3.50 (m, 1H), 3.08 - 3.29 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.15 - 2.37 (m, 2H), 1.94 - 2.15 (m, 2H); [M+H] = 327.1.

실시예 193. 1-[(2- 브로모 -1,3-티아졸-5-일) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.41 - 8.53 (m, 1H), 7.72 - 7.84 (m, 1H), 7.11 - 7.22 (m, 1H), 4.58 - 4.70 (m, 2H), 3.81 - 4.07 (m, 2H), 3.54 - 3.67 (m, 1H), 3.32 - 3.37 (m, 1H), 3.02 - 3.16 (m, 1H), 2.69 (br s, 3H), 2.12 - 2.37 (m, 2H), 1.94 - 2.12 (m, 2H); [M+H] = 393.1.

실시예 194. 1-[(2- 메틸 -1,3-티아졸-5-일) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.37 - 8.47 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 1H), 7.19 - 7.29 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.12 - 3.24 (m, 1H), 2.78 - 2.93 (m, 1H), 2.60 - 2.73 (m, 6H), 2.45 - 2.56 (m, 1H), 2.28 - 2.40 (m, 1H), 2.07 - 2.21 (m, 1H), 1.67 - 1.92 (m, 4H); [M+H] = 329.2.

실시예 195. 1-{[2-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-5-일] 메틸 }-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.45 - 8.56 (m, 1H), 7.94 - 8.07 (m, 3H), 7.18 - 7.32 (m, 3H), 4.71 - 4.81 (m, 2H), 3.98 - 4.12 (m, 2H), 3.66 - 3.80 (m, 1H), 3.34 - 3.46 (m, 1H), 3.11 - 3.26 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.17 - 2.39 (m, 2H), 2.03 - 2.15 (m, 2H); [M+H] = 409.1.

실시예 196. 1-{[2-(3- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-5-일] 메틸 }-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.35 - 8.62 (m, 1H), 8.03 - 8.11 (m, 1H), 7.67 - 7.82 (m, 2H), 7.46 - 7.58 (m, 1H), 7.17 - 7.34 (m, 2H), 4.74 - 4.82 (m, 2H), 3.99 - 4.13 (m, 2H), 3.69 - 3.79 (m, 1H), 3.34 - 3.45 (m, 1H), 3.14 - 3.28 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.20 - 2.36 (m, 2H), 1.99 - 2.14 (m, 2H); [M+H] = 409.2.

실시예 197. 1-{[2-(3- 메톡시페닐 )-1,3-티아졸-5-일] 메틸 }-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.39 - 8.56 (m, 1H), 7.98 - 8.07 (m, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.33 - 7.45 (m, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 1H), 7.00 - 7.12 (m, 1H), 4.72 - 4.83 (m, 2H), 3.97 - 4.13 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.66 - 3.82 (m, 1H), 3.34 - 3.47 (m, 1H), 3.10 - 3.27 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.19 - 2.38 (m, 2H), 2.00 - 2.14 (m, 2H); [M+H] = 421.1.

실시예 198. 4-{5-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}모폴린.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) =8.44 - 8.57 (m, 1H), 7.33 - 7.45 (m, 1H), 7.09 - 7.28 (m, 1H), 4.46 - 4.61 (m, 2H), 3.91 - 4.10 (m, 2H), 3.72 - 3.82 (m, 4H), 3.63 - 3.72 (m, 1H), 3.45 - 3.53 (m, 4H), 3.34 - 3.39 (m, 1H), 3.07 - 3.17 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.16 - 2.35 (m, 2H), 2.02 - 2.11 (m, 2H); [M+H] = 400.1.

실시예 199. 1-[(2- 브로모 -1,3-티아졸-4-일) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.45 - 8.55 (m, 1H), 7.76 - 7.91 (m, 1H), 7.11 - 7.25 (m, 1H), 4.45 - 4.63 (m, 2H), 3.97 - 4.11 (m, 2H), 3.67 - 3.77 (m, 1H), 3.34 - 3.47 (m, 1H), 3.10 - 3.28 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.98 - 2.37 (m, 5H); [M+H] = 393.1.

실시예 200. 1-[(2- 브로모 -1,3-티아졸-5-일) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.41 - 8.61 (m, 1H), 7.67 - 7.92 (m, 1H), 7.10 - 7.29 (m, 1H), 4.66 - 4.80 (m, 2H), 3.92 - 4.11 (m, 2H), 3.61 - 3.75 (m, 1H), 3.33 - 3.43 (m, 1H), 3.08 - 3.21 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.15 - 2.38 (m, 2H), 1.91 - 2.14 (m, 2H); [M+H] = 393.1.

실시예 201. N,N -디메틸-5-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]-1,3-티아졸-2-아민.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) =8.46 - 8.58 (m, 1H), 7.43 - 7.51 (m, 1H), 7.16 - 7.24 (m, 1H), 4.47 - 4.60 (m, 2H), 3.91 - 4.10 (m, 2H), 3.61 - 3.73 (m, 1H), 3.32 - 3.41 (m, 1H), 3.21 (s, 7H), 2.70 (s, 3H), 1.96 - 2.37 (m, 5H); [M+H] = 358.2.

실시예 202. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-일]메틸}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.44 - 8.60 (m, 1H), 7.54 - 7.65 (m, 1H), 7.15 - 7.23 (m, 1H), 4.48 - 4.62 (m, 2H), 3.90 - 4.13 (m, 2H), 3.63 - 3.72 (m, 1H), 3.52 - 3.62 (m, 4H), 3.34 - 3.45 (m, 1H), 3.07 - 3.19 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.25 - 2.34 (m, 1H), 2.17 (s, 7H); [M+H] = 384.1.

실시예 203. 1-[(3- 브로모 -1,2- 옥사졸 -5-일) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.40 - 8.56 (m, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 1H), 6.87 - 7.00 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.87 - 4.09 (m, 2H), 3.58 - 3.67 (m, 1H), 3.32 - 3.42 (m, 1H), 3.09 - 3.24 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.95 - 2.34 (m, 4H); [M+H] = 377.2.

실시예 204. 1-[(3- 브로모 -4,5- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) =8.52 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 10.2, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 11.7, 9.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 3.61 - 3.71 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.00 - 3.08 (m, 1H), 2.70 - 2.80 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.49 - 2.54 (m, 1H), 2.28 - 2.38 (m, 1H), 1.99 - 2.10 (m, 1H), 1.59 - 1.76 (m, 3H); [M+H] = 422.2.

실시예 205. 1-[(5- 브로모 -4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일) 메틸 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.46 - 8.57 (m, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 1H), 4.61 - 4.76 (m, 2H), 4.00 - 4.16 (m, 2H), 3.69 - 3.80 (m, 1H), 3.38 - 3.49 (m, 1H), 3.15 - 3.28 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.26 - 2.35 (m, 1H), 1.95 - 2.23 (m, 3H); [M+H] = 407.1.

실시예 206. N,N ,4 - 트리메틸 -5-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)메틸]-1,3-티아졸-2-아민.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.47 - 8.54 (m, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.94 - 4.11 (m, 2H), 3.65 - 3.75 (m, 1H), 3.41 - 3.51 (m, 1H), 3.27 (s, 6H), 3.11 - 3.21 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.24 - 2.39 (m, 4H), 2.17 - 2.22 (m, 1H), 2.02 - 2.12 (m, 2H); [M+H] = 372.1.

실시예 207-289를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 4와 비슷한 방식으로 제조했다.

실시예 207. 1-[(2,3- 디하이드로 -1-벤조푸란-5-일) 카보닐 ]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.85 (br s, 1H), 1.98 - 2.15 (m, 1H), 2.40 (d, J = 10.54 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 3.17 - 3.35 (m, 3H), 3.45 (t, J = 11.29 Hz, 1H), 3.67 - 3.83 (m, 1H), 4.58 - 4.85 (m, 6H), 6.82 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H); [M+H] = 364.4.

실시예 208. 1-[(3,4- 디하이드로 -2 H -1- 벤조피란 -6-일) 카보닐 ]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.95 - 2.13 (m, 4H), 2.40 (d, J = 10.29 Hz, 1H), 2.76 (s, 4H), 2.82 (t, J = 6.27 Hz, 3H), 3.44 (t, J = 11.17 Hz, 1H), 3.67 - 3.82 (m, 1H), 4.13 - 4.31 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 6.93 (br s, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 2H), 8.52 (br s, 1H); [M+H] = 378.4.

실시예 209. 4-[(3- 아이오도페닐 ) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.68 - 8.42 (m, 1H), 7.84 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 7.55 (br s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 4.25 - 3.86 (m, 2H), 3.77 - 3.51 (m, 3H), 2.61 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 1H); [M+H] = 450.1.

실시예 210. 2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-4-[(나프탈렌-2-일)카보닐]모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.68 - 8.42 (m, 1H), 7.84 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 7.55 (br s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 4.25 - 3.86 (m, 2H), 3.77 - 3.51 (m, 3H), 2.61 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 1H); [M+H] = 374.2.

실시예 211. 3,3- 디플루오로 -1-[(3- 아이오도페닐 ) 카보닐 ]-5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.77 - 8.35 (m, 1H), 7.78 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.92 - 3.31 (m, 5H), 2.59 (br s, 5H); [M+H] = 484.2.

실시예 212. 4-[(4- 플루오로페닐 ) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.58 (br s, 1H), 7.70 - 7.47 (m, 2H), 7.35 - 7.12 (m, 3H), 5.33 - 3.67 (m, 5H), 3.23 - 2.78 (m, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 3H); [M+H] = 342.2.

실시예 213. 4- 벤조일 -2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일} 모폴린 .

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.73 - 8.40 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 5H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 5.37 - 3.49 (m, 5H), 3.19 - 2.80 (m, 2H), 2.63 (s, 3H); [M+H] = 324.2.

실시예 214. 4-[(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.75 - 8.40 (m, 1H), 7.89 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.36 (m, 2H), 7.31 - 7.11 (m, 1H), 5.49 - 3.75 (m, 5H), 3.27 - 2.70 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 3H); [M+H] = 376.2.

실시예 215. 4-[(3- 플루오로페닐 ) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.78 - 8.34 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 5H), 5.40 - 4.87 (m, 2H), 4.52 - 3.73 (m, 3H), 3.21 - 2.78 (m, 2H), 2.63 (br s, 3H); [M+H] = 342.2.

실시예 216. 4-{[4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐] 카보닐 }-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.82 - 8.24 (m, 1H), 7.92 (br s, 2H), 7.64 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.12 (m, 1H), 5.42 - 5.08 (m, 1H), 4.61 - 3.36 (m, 4H), 3.23 - 2.74 (m, 2H), 2.63 (br s, 3H); [M+H] = 410.2.

실시예 217. 4-[(4- 메톡시페닐 ) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.60 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 5.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.02 - 3.80 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.27 - 2.82 (m, 2H), 2.63 (s, 3H); [M+H] = 354.2.

실시예 218. 2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-4-[(4- 페닐페닐 )카보닐]모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.74 - 8.51 (m, 1H), 7.86 - 7.19 (m, 10H), 5.51 - 3.40 (m, 5H), 3.14 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 3H); [M+H] = 400.2.

실시예 219. 4-[(4- 클로로페닐 ) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.70 - 8.48 (m, 1H), 7.54 (s, 4H), 7.35 - 7.20 (m, 1H), 5.40 - 3.43 (m, 5H), 3.27 - 2.71 (m, 2H), 2.63 (s, 3H); [M+H] = 358.2.

실시예 220. 4-[(3- 클로로페닐 ) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.49 - 7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.25 (br s, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 5.66 - 2.70 (m, 7H), 1.60 (br s, 3H); [M+H] = 358.2.

실시예 221. 2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-4-{[3-( 트리플루오로메톡시 )페닐]카보닐}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.75 - 8.27 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 3H), 7.27 (br s, 1H), 5.39 - 3.95 (m, 4H), 3.52 - 2.81 (m, 3H), 2.63 (br s, 3H); [M+H] = 408.2.

실시예 222. 4-[(3,5- 디클로로페닐 ) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.74 - 8.38 (m, 1H), 7.74 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 2H), 7.36 - 7.13 (m, 1H), 5.52 - 4.92 (m, 1H), 4.54 - 3.33 (m, 4H), 3.20 - 2.76 (m, 2H), 2.62 (br s, 3H); [M+H] = 392.2.

실시예 223. 4-[(2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린-4-일)카보닐]벤조니트릴.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.74 - 8.41 (m, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.81 - 7.58 (m, 2H), 7.42 - 7.08 (m, 1H), 5.40 - 5.10 (m, 1H), 4.55 - 3.35 (m, 4H), 3.22 - 2.77 (m, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 3H); [M+H] = 349.2.

실시예 224. 4-[(3,4- 디플루오로페닐 ) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.84 - 8.33 (m, 1H), 7.87 - 7.06 (m, 4H), 5.43 - 5.04 (m, 1H), 4.59 - 3.44 (m, 3H), 3.22 - 2.78 (m, 2H), 2.63 (s, 3H); [M+H] = 360.2.

실시예 225. 3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-[(나프탈렌-2-일)카보닐]피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.22 - 7.86 (m, 4H), 7.77 - 7.44 (m, 3H), 7.40 - 7.18 (m, 1H), 5.07 - 4.74 (m, 1H), 4.70 - 3.33 (m, 4H), 2.83 - 2.53 (m, 5H); [M+H] = 408.3.

실시예 226. 4-[(3- 브로모페닐 ) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.78 - 8.35 (m, 1H), 7.88 - 7.13 (m, 5H), 5.64 - 3.34 (m, 6H), 3.17 - 2.80 (m, 1H), 2.63 (br s, 3H); [M+H] = 402.2.

실시예 227. 3-[(2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린-4-일)카보닐]벤조니트릴.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.71 - 8.36 (m, 1H), 8.18 - 7.54 (m, 4H), 7.40 - 7.18 (m, 1H), 5.52 - 3.71 (m, 5H), 3.15 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.62 (br s, 3H); [M+H] = 349.3.

실시예 228. 2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-4-{[3-( 트리플루오로메틸 )페닐]카보닐}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.79 - 8.26 (m, 1H), 8.04 - 7.66 (m, 4H), 7.36 - 7.14 (m, 1H), 5.50 - 3.39 (m, 5H), 3.25 - 2.80 (m, 2H), 2.63 (br s, 3H); [M+H] = 392.2.

실시예 229. 2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-4-{[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]카보닐}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.77 - 8.29 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.42 - 7.13 (m, 1H), 5.49 - 3.40 (m, 5H), 3.23 - 2.68 (m, 2H), 2.71 - 2.53 (m, 3H); [M+H] = 392.2.

실시예 230. 4-[(3- 에톡시페닐 ) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.75 - 8.22 (m, 1H), 7.49 - 7.14 (m, 2H), 7.07 - 6.92 (m, 3H), 5.43 - 3.33 (m, 8H), 3.25 - 2.74 (m, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+H] = 368.3.

실시예 231. 4-[(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.73 - 8.45 (m, 1H), 8.12 - 7.80 (m, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.25 (br s, 1H), 5.46 - 4.96 (m, 1H), 4.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.60 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 2.75 (m, 2H), 2.63 (s, 3H); [M+H] = 421.2.

실시예 232. 1-[(3- 클로로페닐 ) 카보닐 ]-3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.75 - 8.34 (m, 1H), 7.52 (s, 5H), 5.00 - 4.55 (m, 1H), 4.49 - 3.31 (m, 4H), 2.59 (m, 5H); [M+H] = 392.2.

실시예 233. 1-[(3,5- 디클로로페닐 ) 카보닐 ]-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.75 - 8.36 (m, 1H), 7.91 - 7.71 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 1H), 4.93 - 4.66 (m, 1H), 4.14 - 3.65 (m, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 1H), 2.81 - 2.51 (m, 6H); [M+H] = 426.2.

실시예 234. 1-[(3- 브로모페닐 ) 카보닐 ]-3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.74 - 8.31 (m, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.19 (m, 1H), 5.12 - 4.51 (m, 1H), 4.24 - 3.65 (m, 3H), 2.59 (br s, 6H); [M+H] = 437.2.

실시예 235. 1-[(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 카보닐 ]-3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.57 (br s, 1H), 7.82 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.61 (m, 2H), 7.27 (br s, 1H), 4.77 (br s, 1H), 4.02 - 4.26 (m, 1H), 3.59 - 3.97 (m, 2H), 3.32 - 3.52 (m, 1H), 2.53 - 2.81 (m, 5H); [M+H] = 454.2.

실시예 236. 3-[(3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]벤조니트릴.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.75 - 8.36 (m, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 2H), 7.83 - 7.65 (m, 2H), 7.42 - 7.07 (m, 1H), 4.94 - 4.61 (m, 1H), 4.18 - 3.74 (m, 3H), 2.59 (br s, 6H); [M+H] = 383.2.

실시예 237. 3,3- 디플루오로 -1-{[4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐] 카보닐 }-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.68 - 8.35 (m, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 1H), 4.96 - 4.61 (m, 1H), 4.17 - 3.77 (m, 3H), 2.70 - 2.58 (m, 6H); [M+H] = 444.3.

실시예 238. 3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카보닐}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.68 - 8.30 (m, 1H), 7.89 - 7.74 (m, 4H), 7.37 - 7.15 (m, 1H), 5.06 - 4.71 (m, 1H), 4.19 - 3.76 (m, 3H), 2.75 - 2.57 (m, 6H); [M+H] = 426.2.

실시예 239. 1-[(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 카보닐 ]-3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.67 - 8.47 (m, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.36 - 7.15 (m, 1H), 4.93 - 4.65 (m, 1H), 4.23 - 3.68 (m, 3H), 2.75 - 2.53 (m, 6H); [M+H] = 410.2.

실시예 240. 3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]카보닐}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.75 - 8.44 (m, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.41 - 7.13 (m, 1H), 5.01 - 4.75 (m, 1H), 4.17 - 3.71 (m, 3H), 2.78 - 2.57 (m, 6H); [M+H] = 426.2.

실시예 241. (2 R )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-4-[(나프탈렌-2-일)카보닐]모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.78 - 8.24 (m, 1H), 8.21 - 7.85 (m, 4H), 7.68 - 7.47 (m, 3H), 7.28 (br s, 1H), 5.54 - 3.48 (m, 5H), 3.24 - 2.77 (m, 2H), 2.63 (br s, 3H); [M+H] = 374.3.

실시예 242. (2 S )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-4-[(나프탈렌-2-일)카보닐]모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.73 - 8.27 (m, 1H), 8.24 - 7.89 (m, 4H), 7.73 - 7.53 (m, 3H), 7.28 (br s, 1H), 5.64 - 3.51 (m, 5H), 3.21 - 2.71 (m, 2H), 2.63 (br s, 3H); [M+H] = 374.3.

실시예 243. 1- 벤조일 -3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.70 - 8.38 (m, 1H), 7.46 (br s, 5H), 7.39 - 7.19 (m, 1H), 4.87 - 4.46 (m, 1H), 3.99 - 3.35 (m, 3H), 2.87 - 2.55 (m, 6H); [M+H] = 358.3.

실시예 244. 1-[(3,4- 디플루오로페닐 ) 카보닐 ]-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ= 8.71 - 8.26 (m, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 4.94 - 4.58 (m, 1H), 3.98 - 3.73 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.75 - 2.56 (m, 6H); [M+H] = 394.2.

실시예 245. 3,3- 디플루오로 -1-[(3- 플루오로페닐 ) 카보닐 ]-5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.71 - 8.39 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 4H), 4.91 - 4.67 (m, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.80 - 2.59 (m, 6H); [M+H] = 376.2.

실시예 246. 3,3- 디플루오로 -1-[(4- 플루오로페닐 ) 카보닐 ]-5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.59 (br s, 1H), 7.67 - 7.42 (m, 2H), 7.31 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 5.02 - 4.51 (m, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 2.60 (s, 6H); [M+H] = 376.2.

실시예 247. 4-[(3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]벤조니트릴.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.75 - 8.44 (m, 1H), 8.02 - 7.85 (m, 2H), 7.65 (br s, 2H), 7.45 - 7.15 (m, 1H), 4.92 - 4.69 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.57 (br s, 6H); [M+H] = 383.3.

실시예 248. 1-[(3- 에톡시페닐 ) 카보닐 ]-3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.70 - 8.35 (m, 1H), 7.45 - 7.16 (m, 2H), 7.10 - 6.78 (m, 3H), 4.96 - 4.53 (m, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 2H), 4.34 - 3.95 (m, 3H), 3.94 - 3.61 (m, 2H), 3.52 - 3.31 (m, 1H), 2.60 (br s, 5H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H); [M+H] = 402.3.

실시예 249. 3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]카보닐}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.71 - 8.32 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.13 (m, 1H), 4.93 - 4.70 (m, 1H), 4.27 - 3.35 (m, 4H), 2.78 - 2.59 (m, 5H); [M+H] = 442.2

실시예 250. (2 R )-4-[(3- 브로모페닐 ) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.83 - 8.33 (m, 1H), 7.83 - 7.61 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 1H), 5.65 - 4.99 (m, 2H), 4.55 - 3.90 (m, 3H), 3.24 - 2.85 (m, 2H), 2.63 (br s, 3H); [M+H] = 402.2.

실시예 251. (2 R )-4-[(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) d = 8.70 - 8.44 (m, 1H), 8.02 - 7.85 (m, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 1H), 5.47 - 5.02 (m, 2H), 4.55 - 3.92 (m, 3H), 3.19 - 2.91 (m, 2H), 2.63 (s, 3H); [M+H] = 420.2.

실시예 252. (2 S )-4-[(3,5- 디클로로페닐 ) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.75 - 8.33 (m, 1H), 7.74 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.33 - 7.18 (m, 1H), 5.56 - 5.00 (m, 2H), 4.47 - 3.88 (m, 3H), 3.17 - 2.82 (m, 2H), 2.62 (br s, 3H); [M+H] = 392.2.

실시예 253. (2 S )-4-[(3- 브로모페닐 ) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.71 - 8.43 (m, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 5.49 - 4.96 (m, 2H), 4.51 - 3.92 (m, 3H), 3.14 (s, 2H), 2.63 (br s, 3H); [M+H] = 402.2.

실시예 254. (2 S )-4-[(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.73 - 8.45 (m, 1H), 8.03 - 7.82 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.25 (br s, 1H), 5.45 - 5.01 (m, 1H), 4.49 - 3.79 (m, 3H), 3.66 - 3.38 (m, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 1H), 2.94 - 2.74 (m, 1H), 2.63 (s, 3H); [M+H] = 420.3.

실시예 255. (2 R )-4-[(3,5- 디클로로페닐 ) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.70 - 8.37 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 5.60 - 5.02 (m, 2H), 4.47 - 3.77 (m, 3H), 3.18 - 2.82 (m, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 3H); [M+H] = 392.2.

실시예 256. 4-[(3- 브로모 -5- 플루오로페닐 ) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.78 - 8.33 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 5.54 - 4.99 (m, 1H), 4.52 - 3.73 (m, 3H), 3.56 - 3.36 (m, 1H), 3.17 - 2.77 (m, 2H), 2.62 (br s, 3H); [M+H] = 420.2.

실시예 257. 4-[(3,5- 디브로모페닐 ) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.75 - 8.43 (m, 1H), 7.97 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.39 - 7.18 (m, 1H), 5.50 - 5.04 (m, 1H), 4.50 - 3.77 (m, 3H), 3.56 - 3.36 (m, 1H), 3.22 - 2.73 (m, 2H), 2.62 (br s, 3H); [M+H] = 482.1

실시예 258. 1-[(3- 브로모 -5- 플루오로페닐 ) 카보닐 ]-3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.66 - 8.42 (m, 1H), 7.78 - 7.62 (m, 1H), 7.50 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 4.99 - 4.59 (m, 1H), 4.27 - 3.73 (m, 3H), 2.71 - 2.57 (m, 6H); [M+H] = 454.2.

실시예 259. 1-[(3,5- 디브로모페닐 ) 카보닐 ]-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.70 - 8.42 (m, 1H), 8.06 - 7.91 (m, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.21 (m, 1H), 4.94 - 4.69 (m, 1H), 4.18 - 3.71 (m, 3H), 2.59 (br s, 6H); [M+H] = 516.1.

실시예 260. 3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[3-(펜타플루오로설파닐)페닐]카보닐}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.71 - 8.36 (m, 1H), 8.10 - 7.76 (m, 4H), 7.46 - 7.09 (m, 1H), 4.96 - 4.68 (m, 1H), 4.27 - 3.61 (m, 3H), 2.60 (br s, 6H); [M+H] = 484.3.

실시예 261. 2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-4-{[3-( 펜타플루오로설파닐 )페닐]카보닐}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.77 - 8.27 (m, 1H), 8.10 - 7.63 (m, 4H), 7.43 - 7.13 (m, 1H), 5.43 - 5.08 (m, 1H), 4.55 - 3.79 (m, 3H), 3.73 - 3.33 (m, 2H), 3.23 - 2.83 (m, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 3H); [M+H] = 450.3.

실시예 262. 1-[(3- 브로모 -4- 메틸페닐 ) 카보닐 ]-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.71 - 8.39 (m, 1H), 7.75 - 7.60 (m, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.19 (m, 1H), 4.91 - 4.51 (m, 1H), 4.33 - 3.34 (m, 3H), 2.60 (br s, 6H), 2.37 (s, 3H); [M+H] = 450.2.

실시예 263. 4-[(3- 브로모 -4- 메틸페닐 ) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.69 - 8.34 (m, 1H), 7.89 - 7.66 (m, 1H), 7.56 - 7.35 (m, 2H), 7.25 (br s, 1H), 5.47 - 4.99 (m, 1H), 4.52 - 3.45 (m, 4H), 3.22 - 2.76 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); [M+H] = 416.2.

실시예 264. 4-[(4- 클로로피리딘 -2-일) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.54 - 8.12 (m, 1H), 8.05 - 7.45 (m, 2H), 7.21 - 7.05 (m, 1H), 5.56 - 5.21 (m, 1H), 5.14 - 4.73 (m, 2H), 4.37 - 3.70 (m, 3H), 3.48 - 2.82 (m, 3H), 2.76 - 2.47 (m, 4H); [M+H] = 359.0.

실시예 265. 4- 클로로 -2-[(3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.58 - 8.28 (m, 2H), 7.90 - 7.75 (m, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 1H), 6.94 - 6.80 (m, 1H), 4.97 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.72 - 4.52 (m, 1H), 4.10 - 3.32 (m, 4H), 2.71 (d, J = 13.7 Hz, 4H); [M+H] = 393.0.

실시예 266. 2-(4- 클로로페녹시 )-3-[(3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.60 - 8.19 (m, 2H), 7.83 (br s, 2H), 7.47 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 6.95 (m, 3H), 4.92 - 3.63 (m, 7H), 2.70 (br s, 3H); [M+H] = 485.2.

실시예 267. 4-{[2- 메틸 -6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 카보닐 }-2-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.54 - 8.12 (m, 1H), 8.05 - 7.41 (m, 2H), 7.20 - 7.06 (m, 1H), 5.59 - 4.73 (m, 2H), 4.39 - 2.94 (m, 3H), 2.92 - 2.50 (m, 6H); [M+H] = 407.1.

실시예 268. (5 R )-1-[(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 카보닐 ]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.75 - 8.44 (m, 1H), 7.92 - 7.71 (m, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 2H), 7.36 - 7.05 (m, 1H), 5.04 - 3.74 (m, 4H), 2.79 - 2.58 (m, 6H); [M+H] = 456.2.

실시예 269. (5 S )-1-[(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 카보닐 ]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.69 - 8.48 (m, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.37 - 7.18 (m, 1H), 5.04 - 4.62 (m, 1H), 4.31 - 3.64 (m, 3H), 2.60 (br s, 6H); [M+H] = 456.2.

실시예 270. (5 R )-1-(3- 브로모 -5- 플루오로벤조일 )-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.75 - 8.35 (m, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 1H), 7.50 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 1H), 4.93 - 4.67 (m, 1H), 4.17 - 3.74 (m, 3H), 2.77 - 2.56 (m, 6H); [M+H] = 454.2.

실시예 271. (5 S )-1-(3- 브로모 -5- 플루오로벤조일 )-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.46 (br s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.50 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.37 (qd, J = 1.2, 8.6 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 4.90 - 4.67 (m, 1H), 4.18 - 3.98 (m, 1H), 3.92 - 3.67 (m, 2H), 2.59 (br s, 6H); [M+H] = 454.2.

실시예 272. 3-(3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-카보닐)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.28 - 7.29 (m, 3H), 7.30 - 7.29 (m, 1H), 6.95 - 6.70 (m, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 5.02 - 4.74 (m, 1H), 3.93 - 3.32 (m, 3H), 3.18 - 2.90 (m, 1H), 2.68 - 2.20 (m, 8H); M+H = 441.0.

실시예 273. (2 S )-4-(3,5- 디브로모벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.78 - 8.44 (m, 1H), 7.98 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (br s, 2H), 7.32 - 7.14 (m, 1H), 5.46 - 5.07 (m, 1H), 4.47 - 3.77 (m, 3H), 3.55 - 3.38 (m, 1H), 3.16 - 2.76 (m, 2H), 2.64 (br s, 3H); [M+H] = 482.1.

실시예 274. (5 R )-1-(3,5- 디브로모벤조일 )-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.78 - 8.38 (m, 1H), 8.09 - 7.92 (m, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.45 - 7.01 (m, 1H), 4.89 - 4.60 (m, 1H), 4.28 - 3.39 (m, 3H), 2.61 (br s, 6H); [M+H] = 516.1.

실시예 275. (5 S )-1-(3,5- 디브로모벤조일 )-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.73 - 8.44 (m, 1H), 8.09 - 7.92 (m, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.45 - 7.18 (m, 1H), 4.89 - 4.67 (m, 1H), 4.19 - 3.40 (m, 3H), 2.62 (d, J = 9.8 Hz, 6H); [M+H] = 516.1.

실시예 276. (5 S )-1-[3,5- 비스(트리플루오로메틸)벤조일 ]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.68 - 8.19 (m, 2H), 8.14 (s, 2H), 7.40 - 7.13 (m, 1H), 5.04 - 4.69 (m, 1H), 4.15 - 3.35 (m, 3H), 2.57 (br s, 6H); [M+H] = 494.2.

실시예 277. (5 S )-1-(3,5- 디메틸벤조일 )-3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.75 - 8.32 (m, 1H), 7.42 - 7.19 (m, 1H), 7.09 (br s, 1H), 7.03 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 5.36 - 3.30 (m, 5H), 2.59 (br s, 5H), 2.30 (s, 6H); [M+H] = 386.3.

실시예 278. (2 S )-4-(3- 브로모 -5- 클로로벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.75 - 8.37 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 - 7.55 (m, 2H), 7.39 - 7.12 (m, 1H), 5.48 - 4.94 (m, 1H), 4.52 - 3.34 (m, 4H), 3.16 - 2.81 (m, 2H), 2.63 (d, J = 10.2 Hz, 3H); [M+H] = 438.1.

실시예 279. (2 S )-4-(3- 브로모 -5- 플루오로벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.80 - 8.29 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 5.50 - 5.02 (m, 1H), 4.42 - 3.37 (m, 4H), 3.18 - 2.76 (m, 2H), 2.62 (br s, 3H); [M+H] = 420.2.

실시예 280. (5 S )-1-(3,5- 디클로로벤조일 )-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.71 - 8.42 (m, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.24 (br s, 1H), 5.09 - 3.30 (m, 5H), 2.59 (br s, 5H); [M+H] = 436.3.

실시예 281. (5 S )-1-(4- 브로모벤조일 )-3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.61 - 8.47 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 4.92 - 3.32 (m, 5H), 2.79 - 2.54 (m, 5H); [M+H] = 438.3.

실시예 282. (5 S )-1-(3- 브로모 -2,4,5,6- 테트라플루오로벤조일 )-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.69 - 8.27 (m, 1H), 7.23 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.93 - 3.35 (m, 5H), 2.76 - 2.56 (m, 5H); [M+H] = 508.2.

실시예 283. (5 S )-1-(3- 사이클로프로필 -4,5- 디플루오로벤조일 )-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.77 - 8.30 (m, 1H), 7.33 (br s, 2H), 6.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.94 - 4.63 (m, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 2H), 3.47 - 3.07 (m, 2H), 2.81 - 2.53 (m, 5H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.11 - 0.94 (m, 2H), 0.89 - 0.69 (m, 2H); [M+H] = 434.4.

실시예 284. (2 S )-4-[3- 메틸 -4-(프로판-2- 일옥시 ) 벤조일 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.37 (s, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.33 - 5.23 (m, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.58 (spt, J = 6.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.20 (br s, 1H), 2.90 (dd, J = 10.0, 13.1 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.35 (d, J = 5.9 Hz, 6H); [M+H] = 395.7.

실시예 285. (2 S )-4-(4- 에톡시 -3- 메틸벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.38 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.21 (br s, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.50 - 1.40 (m, 3H); [M+H] = 381.9.

실시예 286. (2 S )-4-(3- 브로모 -5- 메틸벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.78 - 8.36 (m, 1H), 7.52 (s, 4H), 5.58 - 4.91 (m, 1H), 4.52 - 3.35 (m, 4H), 3.18 - 2.73 (m, 2H), 2.63 (br s, 3H), 2.36 (br s, 3H); [M+H] = 416.4.

실시예 287. (2 S )-4-(3- 클로로 -5- 메틸벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.71 - 8.40 (m, 1H), 7.46 - 7.20 (m, 4H), 5.58 - 3.78 (m, 4H), 3.64 - 3.47 (m, 1H), 3.16 - 2.81 (m, 2H), 2.63 (br s, 3H), 2.37 (br s, 3H); [M+H] = 372.3.

실시예 288. (2 S )-4-[1- 메틸 -3-(프로판-2-일)-1H- 피라졸 -5- 카보닐 ]-2-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.42 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.25 (dd, J = 2.2, 10.4 Hz, 1H), 5.10 (br s, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.26 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.08 (m, 1H), 3.06 - 2.87 (m, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 4H), 1.31 (dd, J = 4.9, 6.8 Hz, 7H); [M+H] = 370.5.

실시예 289. (2 S )-4-[3,5-디메틸-4-(프로판-2- 일옥시 ) 벤조일 ]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.34 (br s, 1H), 7.22 (br s, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.27 (dd, J = 1.6, 10.2 Hz, 1H), 4.22 (spt, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.90 (dd, J = 10.4, 13.1 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 1.30 (dd, J = 0.8, 5.9 Hz, 6H); [M+H] = 410.7.

실시예 290-333을, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 8과 비슷한 방식으로 제조했다.

실시예 290. 2-[(3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]퀴놀린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.69 - 8.23 (m, 2H), 8.11 - 7.99 (m, 2H), 7.91 - 7.62 (m, 3H), 7.41 - 7.20 (m, 1H), 5.06 - 4.81 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 3.63 - 3.33 (m, 2H), 2.78 - 2.53 (m, 6H); [M+H] = 409.3.

실시예 291. 4-[(3- 브로모 -5- 클로로페닐 ) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.73 - 8.36 (m, 1H), 7.85 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.58 (m, 2H), 7.36 - 7.07 (m, 1H), 5.45 - 5.11 (m, 1H), 4.51 - 4.13 (m, 2H), 4.06 - 3.75 (m, 2H), 3.13 - 2.74 (m, 2H), 2.62 (br s, 3H); [M+H] = 438.1.

실시예 292. 1-[(3- 브로모 -5- 클로로페닐 ) 카보닐 ]-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.69 - 8.43 (m, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 1H), 4.93 - 4.67 (m, 1H), 4.15 - 3.73 (m, 3H), 2.59 (br s, 6H); [M+H] = 472.1.

실시예 293. 3-[(2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린-4-일)카보닐]이소퀴놀린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.43 - 9.22 (m, 1H), 8.72 - 8.62 (m, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 1.2, 7.0, 8.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 2.3, 10.2 Hz, 1H), 4.62 - 4.42 (m, 1H), 4.27 - 3.99 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.27 - 2.88 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 3H); [M+H] = 375.3.

실시예 294. 3-[(2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린-4-일)카보닐]퀴놀린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.74 - 8.48 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (ddd, J = 1.6, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.63 (m, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 1H), 5.52 - 5.17 (m, 1H), 4.59 - 3.52 (m, 4H), 3.22 - 2.87 (m, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 3H); [M+H] = 375.3.

실시예 295. 6-[(2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린-4-일)카보닐]퀴놀린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.97 (dd, J = 2.0, 4.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.41 - 8.11 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.35 - 7.16 (m, 1H), 5.55 - 5.12 (m, 1H), 4.60 - 3.86 (m, 3H), 3.75 - 3.40 (m, 1H), 3.15 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.63 (br s, 3H); [M+H] = 375.3.

실시예 296. 6-[(2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린-4-일)카보닐]이소퀴놀린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.38 (s, 1H), 8.59 (br s, 2H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.92 (br s, 1H), 7.77 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.15 (m, 1H), 5.52 - 4.41 (m, 2H), 4.39 - 3.41 (m, 3H), 3.23 - 2.85 (m, 2H), 2.63 (d, J = 18.0 Hz, 3H); [M+H] = 375.3.

실시예 297. 7-[(2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린-4-일)카보닐]이소퀴놀린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.40 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.39 - 8.08 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.43 - 7.18 (m, 1H), 5.54 - 5.06 (m, 1H), 4.57 - 3.83 (m, 3H), 3.74 - 3.39 (m, 1H), 3.22 - 2.78 (m, 2H), 2.71 - 2.54 (m, 3H); [M+H] = 375.3.

실시예 298. 7-[(2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린-4-일)카보닐]퀴놀린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.98 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.33 - 7.14 (m, 1H), 5.50 - 5.13 (m, 1H), 4.65 - 3.78 (m, 3H), 3.69 - 3.47 (m, 1H), 3.26 - 2.83 (m, 2H), 2.66 (d, J = 11.3 Hz, 3H); [M+H] = 375.3.

실시예 299. 1-[(4- 사이클로프로필페닐 ) 카보닐 ]-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.64 - 8.44 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 3.94 - 3.76 (m, 1H), 3.68 - 3.51 (m, 3H), 3.19 - 3.05 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.05 - 0.93 (m, 2H), 0.75 - 0.64 (m, 2H); [M+H] = 398.0.

실시예 300. 4-[(4- 사이클로프로필페닐 ) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.64 - 8.52 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.43 - 5.12 (m, 1H), 4.76 - 3.38 (m, 4H), 3.18 - 2.79 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 3H), 2.10 - 1.80 (m, 1H), 1.06 - 0.90 (m, 2H), 0.81 - 0.60 (m, 2H); [M+H] = 364.3.

실시예 301. (2 S )-4-(4- 사이클로프로필벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ = 9.54 - 9.33 (m, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 6.18 - 5.96 (m, 1H), 5.26 - 4.55 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 2H); [M+H] = 364.4.

실시예 302. (5 S )-1-(4- 사이클로프로필벤조일 )-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.58 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 3.95 - 3.32 (m, 3H), 2.76 - 2.52 (m, 7H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.02 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.63 (m, 2H); [M+H] = 398.3.

실시예 303. 4-[3- 브로모 -5-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.75 - 8.32 (m, 1H), 8.19 - 7.82 (m, 3H), 7.32 - 7.13 (m, 1H), 5.47 - 3.40 (m, 5H), 3.19 - 2.94 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 3H); [M+H] = 470.2.

실시예 304. 1-[3- 브로모 -5-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 ]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ= 8.71 - 6.93 (m, 5H), 5.01 - 3.44 (m, 3H), 2.88 - 2.53 (m, 7H); [M+H] = 504.2.

실시예 305. (5 S )-1-[3- 브로모 -4-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 ]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.21 - 8.10 (m, 2H), 7.94 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 3.85 (br s, 3H), 3.53 - 3.31 (m, 2H), 2.67 - 2.53 (m, 5H); [M+H] = 505.1.

실시예 306. (5 S )-1-(3- 브로모 -5- 플루오로 -4- 메틸벤조일 )-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.70 - 8.19 (m, 1H), 7.73 - 7.52 (m, 1H), 7.39 - 7.09 (m, 2H), 4.94 - 4.69 (m, 1H), 3.91 - 3.34 (m, 3H), 2.76 - 2.53 (m, 6H), 2.36 - 2.18 (m, 3H); [M+H] = 568.2.

실시예 307. (5 S )-3,3- 디플루오로 -1-(4- 플루오로 -3,5- 디메틸벤조일 )-5-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.14 (br s, 2H), 7.38 - 7.14 (m, 2H), 3.89 (br s, 3H), 3.53 - 3.30 (m, 2H), 2.88 - 2.51 (m, 5H); [M+H] = 404.2.

실시예 308. (5 S )-1-(3- 클로로 -5- 플루오로 -4- 메톡시벤조일 )-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.70 - 8.23 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.19 (m, 1H), 3.94 (s, 5H), 2.67 - 2.57 (m, 5H); [M+H] = 440.1.

실시예 309. (5 S )-1-(3,4- 디플루오로 -5- 메틸벤조일 )-3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.66 - 8.40 (m, 1H), 8.30 - 8.00 (m, 1H), 7.38 (ddd, J = 2.0, 7.5, 10.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88 (br s, 3H), 3.56 - 3.31 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 5H); [M+H] = 408.2.

실시예 310. (5 S )-1-(3,5- 디브로모 -4- 메틸벤조일 )-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.68 - 8.47 (m, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.40 - 7.15 (m, 1H), 5.16 - 3.52 (m, 3H), 3.23 - 2.55 (m, 7H); [M+H] = 528.0.

실시예 311. (5 S )-3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-(3,4,5-트리플루오로벤조일)피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.27 - 8.03 (m, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.11 (m, 1H), 3.85 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 2.69 - 2.54 (m, 7H); [M+H] = 412.1.

실시예 312. (5 S )-3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-(3,4,5-트리클로로벤조일)피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.48 (br s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.23 (br s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.28 - 2.72 (m, 2H), 2.67 - 2.51 (m, 5H); [M+H] = 460.1.

실시예 313. (5 S )-1-(3,5- 디클로로 -4- 플루오로벤조일 )-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.71 - 8.21 (m, 1H), 7.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.10 (m, 1H), 4.94 - 4.55 (m, 1H), 4.15 - 3.81 (m, 2H), 3.56 - 3.22 (m, 2H), 2.60 (br s, 5H); [M+H] = 444.1.

실시예 314. (5 S )-1-(3- 클로로 -4,5- 디플루오로벤조일 )-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.75 - 8.32 (m, 1H), 7.75 - 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.19 (m, 1H), 4.90 - 4.63 (m, 1H), 4.26 - 3.85 (m, 2H), 3.44 - 3.28 (m, 1H), 2.79 - 2.55 (m, 6H); [M+H] = 428.4.

실시예 315. (5 S )-1-(3- 브로모 -4,5- 디플루오로벤조일 )-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.72 - 8.40 (m, 1H), 7.65 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.09 (m, 1H), 5.04 - 4.58 (m, 1H), 4.21 - 3.80 (m, 2H), 3.50 - 3.29 (m, 1H), 2.60 (br s, 6H); [M+H] = 472.3.

실시예 316. (2 S )-4-(3- 사이클로프로필벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.78 - 8.31 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 5H), 5.43 - 4.92 (m, 1H), 4.40 - 3.69 (m, 3H), 3.48 - 3.32 (m, 1H), 3.14 - 2.72 (m, 2H), 2.63 (br s, 3H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 0.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.70 (td, J = 2.1, 4.8 Hz, 2H); [M+H] = 364.4.

실시예 317. (5 S )-1-(3- 사이클로프로필벤조일 )-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.71 - 8.43 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 5.04 - 4.44 (m, 1H), 3.91 - 3.69 (m, 2H), 2.79 - 2.53 (m, 7H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 0.97 (ddd, J = 2.3, 3.9, 8.2 Hz, 2H), 0.74 - 0.66 (m, 2H); [M+H] = 398.4.

실시예 318. (2 S )-4-(3- 사이클로프로필 -4- 플루오로벤조일 )-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.64 (s, 1H), 7.36 - 7.08 (m, 4H), 5.45 - 3.97 (m, 3H), 3.95 - 2.65 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.16 - 1.96 (m, 1H), 1.05 - 0.92 (m, 2H), 0.76 (br s, 2H); [M+H] = 382.4.

실시예 319. (5 S )-1-(3- 사이클로프로필 -4- 플루오로벤조일 )-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.57 (s, 1H), 7.40 - 6.85 (m, 4H), 4.82 - 3.83 (m, 5H), 2.60 (s, 5H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 0.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 0.76 (dd, J = 5.3, 18.6 Hz, 2H); [M+H] = 416.4.

실시예 320. (2 S )-4-(3- 사이클로프로필 -4,5- 디플루오로벤조일 )-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.70 - 8.42 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 5.43 - 4.99 (m, 2H), 3.99 - 2.89 (m, 5H), 2.64 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.86 - 0.74 (m, 2H); [M+H] = 400.4.

실시예 321. (5 S )-1-(4- 사이클로프로필 -3- 플루오로벤조일 )-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.83 - 8.34 (m, 1H), 7.35 - 7.03 (m, 4H), 5.06 - 3.85 (m, 4H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 2.60 (s, 5H), 2.20 - 1.74 (m, 1H), 1.05 - 0.96 (m, 2H), 0.77 (d, J = 4.3 Hz, 2H); [M+H] = 416.4.

실시예 322. (5 S )-1-(4- 사이클로프로필 -2,3- 디플루오로벤조일 )-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.68 - 8.26 (m, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 6.72 (m, 2H), 5.06 - 4.45 (m, 1H), 4.04 - 3.75 (m, 4H), 2.77 - 2.54 (m, 5H), 2.17 - 2.01 (m, 1H), 1.04 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 0.91 - 0.73 (m, 2H); [M+H] = 434.4.

실시예 323. (2 S )-4-(4- 사이클로프로필 -3- 플루오로벤조일 )-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.83 - 8.27 (m, 1H), 7.43 - 7.15 (m, 3H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.40 - 4.24 (m, 2H), 3.79 - 2.72 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.05 - 0.98 (m, 2H), 0.86 - 0.67 (m, 2H); [M+H] = 382.4.

실시예 324. (2 R )-4-(4- 사이클로프로필 -3- 플루오로벤조일 )-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.78 - 8.25 (m, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 3H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.35 - 4.43 (m, 2H), 3.85 - 2.81 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 2.15 - 1.95 (m, 1H), 1.06 - 0.92 (m, 2H), 0.85 - 0.68 (m, 2H); [M+H] = 382.4.

실시예 325. (2 S )-4-(4- 사이클로프로필 -2,3- 디플루오로벤조일 )-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.70 - 8.23 (m, 1H), 7.35 - 7.10 (m, 2H), 6.99 - 6.83 (m, 1H), 5.16 (br s, 1H), 4.00 (br s, 3H), 3.48 - 2.84 (m, 3H), 2.63 (d, J = 18.8 Hz, 3H), 2.19 - 2.00 (m, 1H), 1.09 - 0.99 (m, 2H), 0.81 (d, J = 5.1 Hz, 2H); [M+H] = 400.4.

실시예 326. (2 R )-4-(4- 사이클로프로필 -2,3- 디플루오로벤조일 )-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.69 - 8.29 (m, 1H), 7.35 - 7.10 (m, 2H), 6.97 - 6.83 (m, 1H), 5.26 - 5.10 (m, 1H), 4.50 - 3.93 (m, 3H), 3.50 - 2.77 (m, 3H), 2.63 (d, J = 18.8 Hz, 3H), 2.20 - 1.97 (m, 1H), 1.10 - 0.98 (m, 2H), 0.81 (d, J = 5.1 Hz, 2H); [M+H] = 400.4.

실시예 327. (5 S )-1-(4- 브로모 -3- 클로로벤조일 )-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.81 - 8.36 (m, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.51 - 7.09 (m, 2H), 4.89 - 4.71 (m, 1H), 4.35 - 4.10 (m, 2H), 3.57 - 3.29 (m, 1H), 2.61 (br s, 5H); [M+H] = 472.3.

실시예 328. (2 R )-4-(4- 브로모 -3- 클로로벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.71 - 8.45 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 7.15 (m, 1H), 5.46 - 4.89 (m, 1H), 4.42 - 3.99 (m, 4H), 3.57 - 3.28 (m, 1H), 3.12 - 2.79 (m, 1H), 2.65 (br s, 3H); [M+H] = 436.3.

실시예 329. (2 S )-4-(4- 브로모 -3- 클로로벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.79 - 8.40 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 - 7.36 (m, 1H), 7.25 (br s, 1H), 5.54 - 5.00 (m, 1H), 4.52 - 3.65 (m, 4H), 3.13 - 2.72 (m, 2H), 2.65 (br s, 3H); [M+H] = 436.3.

실시예 330. (2 S )-4-(3- 클로로 -4- 사이클로프로필벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.63 - 7.52 (m, 1H), 7.37 - 6.96 (m, 4H), 5.39 - 4.95 (m, 2H), 4.45 - 2.85 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 1.12 - 0.98 (m, 2H), 0.80 - 0.69 (m, 2H); [M+H] = 398.4.

실시예 331. (5 S )-1-(3- 클로로 -4- 사이클로프로필벤조일 )-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.71 - 8.40 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.23 - 6.93 (m, 2H), 4.90 - 4.58 (m, 1H), 3.99 - 2.66 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.14 - 0.94 (m, 2H), 0.75 (d, J = 3.1 Hz, 2H); [M+H] = 432.4.

실시예 332. (2 S )-4-(3- 플루오로 -5- 메틸벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.74 - 8.34 (m, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 3H), 5.56 - 4.94 (m, 1H), 4.57 - 3.71 (m, 3H), 3.65 - 2.75 (m, 3H), 2.71 - 2.56 (m, 3H), 2.45 - 2.29 (m, 3H); [M+H] = 356.4.

실시예 333. (2 S )-4-(4- 플루오로 -3- 메틸벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.58 (br s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 5.56 - 5.11 (m, 1H), 4.44 - 3.97 (m, 6H), 2.69 - 2.62 (m, 3H), 2.35 - 2.26 (m, 3H); [M+H] = 356.4.

실시예 334-338을, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 6과 비슷한 방식으로 제조했다.

실시예 334. (3 R )-1-[(3 S )-3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -3- 카보닐 ]-3-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.52 - 8.25 (m, 1H), 7.24 - 7.05 (m, 2H), 6.97 - 6.78 (m, 3H), 4.85 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.70 - 3.99 (m, 3H), 3.73 - 3.00 (m, 5H), 2.91 - 2.60 (m, 4H), 2.46 - 2.26 (m, 1H), 2.09 - 1.89 (m, 2H), 1.80 (br s, 1H); [M+H] = 377.7.

실시예 335. (3 S )-1-[(3 S )-3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -3- 카보닐 ]-3-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.51 - 8.36 (m, 1H), 7.17 - 6.79 (m, 5H), 4.93 - 4.74 (m, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 1H), 4.43 - 4.00 (m, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 1H), 3.42 - 3.08 (m, 4H), 2.88 - 2.68 (m, 4H), 2.46 - 2.25 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 1H); [M+H] = 377.7.

실시예 336. (3 S )-1-[(3 R )-3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -3- 카보닐 ]-3-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.49 - 8.25 (m, 1H), 7.23 - 7.04 (m, 2H), 6.96 - 6.78 (m, 3H), 4.93 - 4.77 (m, .5H), 4.64 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.29 (m, 1H), 4.13 (dt, J = 3.5, 10.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.3 Hz, .5H), 3.73 - 2.99 (m, 5H), 2.91 - 2.59 (m, 4H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 2.09 - 1.89 (m, 2H), 1.80 (br s, 1H); [M+H] = 377.7.

실시예 337. (2 R )-4-[3- 브로모 -4-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 ]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.76 - 8.37 (m, 1H), 8.19 - 8.01 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.13 (m, 1H), 5.55 - 4.32 (m, 2H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 4.04 - 3.35 (m, 2H), 3.19 - 2.79 (m, 2H), 2.63 (d, J = 16.4 Hz, 3H); [M+H] = 472.3.

실시예 338. (3 R )-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-[(나프탈렌-2-일)카보닐]피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ = 8.40 - 8.60 (m, 1H), 7.80 - 8.10 (m, 4H), 7.40 - 7.60 (m, 3H), 7.05 - 7.25 (m, 1H), 4.60 - 5.00 (m, 1H), 4.20 - 4.35 (m, 1H), 3.70 - 3.90 (m, 1H), 3.30 - 3.50 (m, 1H), 3.10 - 3.25 (m, 1H), 2.55 - 2.70 (m, 3H), 2.25 - 2.40 (m, 1H), 1.70 - 2.20 (m, 3H); [M+H] = 372.1.

실시예 339-347을, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 9와 비슷한 방식으로 제조했다.

실시예 339. 1-[(4- 클로로 -3- 아이오도페닐 ) 카보닐 ]-3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.52 - 8.65 (m, 1H), 7.95 - 8.06 (m, 1H), 7.49 - 7.63 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 7.83, 1.96 Hz, 1H), 6.92 (br s, 1H), 3.92 (br s, 2H), 3.72 (br s, 3H), 2.61 - 2.85 (m, 5H),; [M+H] = 518.1.

실시예 340. 3,3- 디플루오로 -1-[(4- 플루오로 -3- 아이오도페닐 ) 카보닐 ]-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.56 (s, 1H), 7.93 (d, J = 4.30 Hz, 1H), 7.34 - 7.60 (m, 1H), 7.12 - 7.26 (m, 1H), 6.92 (br s, 1H), 3.93 (br s, 1H), 3.38 (br s, 5H), 2.64 - 2.76 (m, 4H); [M+H] = 502.1.

실시예 341. (5 S )-1-(1-벤조푸란-5- 카보닐 )-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.40 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 4.75 (br s, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.71 (s, 6H); [M+H] = 398.5.

실시예 342. (5 S )-3,3- 디플루오로 -1-(4- 메톡시 -3- 메틸벤조일 )-5-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.43 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 4.88 - 4.29 (m, 2H), 3.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.63 - 3.32 (m, 2H), 2.76 - 2.56 (m, 5H), 2.57 - 2.55 (m, 1H), 2.25 (s, 3H); [M+H] = 402.58.

실시예 343. (2 S )-4-(4- 메톡시 -3- 메틸벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.38 (s, 1H), 7.40 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.32 - 5.26 (m, 1H), 4.21 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.22 (br s, 1H), 2.91 (dd, J = 10.2, 12.9 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); [M+H] = 368.5.

실시예 344. 1-(6- 플루오로 -3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -3- 카보닐 )-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.60 - 8.29 (m, 1H), 7.04 - 6.63 (m, 4H), 4.98 - 3.95 (m, 4H), 3.71 - 3.53 (m, 1H), 3.47 - 2.97 (m, 4H), 2.71 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.86 - 2.62 (m, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.77 (d, J = 10.2 Hz, 1H); [M+H] = 396.3.

실시예 345. 4-[1-(4- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카보닐 ]-2-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.60 - 8.13 (m, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 6.80 - 6.69 (m, 1H), 6.06 - 4.55 (m, 3H), 4.34 - 3.84 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.16 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 3H); [M+H] = 422.1.

실시예 346. 1-{5- 메틸 -1-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H- 피라졸 -3- 카보닐 }-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.53 - 8.18 (m, 1H), 7.43 - 7.15 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.69 - 6.49 (m, 1H), 5.15 - 4.40 (m, 2H), 3.84 - 2.90 (m, 4H), 2.67 (d, J = 16.4 Hz, 3H), 2.32 (d, J = 16.4 Hz, 4H), 2.14 - 1.90 (m, 3H), 1.28 (br s, 6H); [M+H] = 444.5.

실시예 347. 4-{5- 메틸 -1-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H- 피라졸 -3- 카보닐 }-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.51 - 8.13 (m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 4H), 7.18 (br s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.10 - 5.13 (m, 2H), 4.77 - 3.42 (m, 3H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 2.96 (td, J = 6.7, 13.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.38 - 2.31 (m, 3H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 6H); [M+H] = 446.3.

실시예 348-384를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 5와 비슷한 방식으로 제조했다.

실시예 348. 1-[(6- 플루오로나프탈렌 -2-일) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.26 - 8.72 (m, 1H), 8.05 - 8.18 (m, 2H), 7.96 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.45 - 7.64 (m, 2H), 7.10 - 7.39(m, 1H), 4.42 - 4.93 (m, 1H), 3.99 - 4.24 (m, 1H), 3.69 (br s, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.88 - 3.11 (m, 1H), 2.61 (br s, 3H), 2.23 (d, J = 10.42 Hz, 1H), 1.98 (br s, 1H), 1.73 (br s, 1H); [M+H] = 390.2.

실시예 349. 6-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]퀴놀린.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.04 (d, J = 3.14 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.18 (br s, 2H), 8.03 - 8.14 (m, 1H), 7.77 - 7.91 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 8.22, 4.33 Hz, 1H), 7.13 - 7.37 (m, 1H), 4.77 - 4.89 (m, 1H), 4.48 - 4.57 (m, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.57 - 3.77 (m, 2H), 2.93 - 3.18 (m, 1H), 2.54 - 2.70 (m, 3H), 2.23 (d, J = 12.30 Hz, 1H), 2.00 (br s, 1H), 1.74 (br s, 1H); [M+H] = 373.2.

실시예 350. 1-[(2,2- 디플루오로 -2H-1,3- 벤조디옥솔 -5-일) 카보닐 ]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.37 - 8.66 (m, 1H), 7.43 - 7.60 (m, 2H), 7.15 - 7.36 (m, 2H), 4.71 (br s, 1H), 3.57 - 4.08 (m, 2H), 3.24 (br s , 2H), 2.86 - 3.06 (m, 1H), 2.61 (br s, 3H), 2.20 (d, J = 10.04 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 1.70 (br s, 1H); [M+H] = 402.1.

실시예 351. 1-[(2,3- 디하이드로 -1-벤조푸란-2-일) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.43 - 8.63 (m, 1H), 7.06 - 7.37 (m, 3H), 6.71 - 7.03 (m, 2H), 4.32 - 4.70 (m, 3H), 3.56 - 3.85 (m, 1H), 3.34 -3.51 (m, 1H), 3.14 - 3.26 (m, 2H), 2.93 - 3.05 (m, 1H), 2.54 - 2.66 (m, 3H), 2.18 (d, J = 10.29 Hz, 1H), 1.88 - 1.96 (m, 1H), 1.53 - 1.78 (m, 2H); [M+H] = 364.2.

실시예 352. 1-[(3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -3-일) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.48 - 8.61 (m, 1H), 7.04 - 7.26 (m, 3H), 6.71 - 6.91 (m, 2H), 4.26 - 4.65 (m, 2H), 3.86 - 4.12 (m, 2H), 3.24 -3.62 (m, 3H), 2.68 - 3.18 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.20 (d, J = 11.80 Hz, 1H), 1.78 - 2.01 (m, 2H), 1.45 - 1.76 (m, 1H); [M+H] = 378.2.

실시예 353. 1-[(3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -2-일) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.52 - 8.66 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 16.00, 10.60 Hz, 1H), 6.98 - 7.13 (m, 2H), 6.66 - 6.88 (m, 2H), 5.02 - 5.16(m, 1H), 3.96 - 4.71 (m, 2H), 3.04 - 3.79 (m, 3H), 2.68 - 2.87 (m, 2H), 2.54 - 2.64 (m, 3H), 2.19 (br s, 1H), 1.79 - 2.04 (m, 4H), 1.55 (br s, 1H); [M+H] = 378.2.

실시예 354. 1-[(2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -2-일) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.49 - 8.62 (m, 1H), 7.17 - 7.31 (m, 1H), 6.77 - 7.01 (m, 4H), 5.18 - 5.35 (m, 1H), 4.06 - 4.60 (m, 4H), 3.45(d, J = 11.80 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.67 - 3.01 (m, 1H), 2.56 - 2.65 (m, 3H), 2.20 (d, J = 12.30 Hz, 1H), 1.83 - 2.04 (m, 2H), 1.44 - 1.80 (m, 1H); [M+H] = 380.2.

실시예 355. 1-[(6- 플루오로 -3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -2-일) 카보닐 ]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.49 - 8.62 (m, 1H), 7.13 - 7.31 (m, 1H), 6.65 - 7.01 (m, 3H), 4.98 - 5.16 (m, 1H), 4.29 - 4.66 (m, 2H), 4.03(d, J = 10.79 Hz, 1H), 3.09 - 3.67 (m, 2H), 2.67 - 2.91 (m, 3H), 2.55 - 2.64 (m, 3H), 2.19 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 1.79 - 2.08 (m, 4H); [M+H] = 396.2.

실시예 356. 2- 메틸 -3-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]-1,2,3,4-비스테트라하이드로이소퀴놀린.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.30 - 8.70 (m, 1H), 7.14 - 7.40 (m, 5H), 4.81 - 5.06 (m, 1H), 4.45 - 4.71 (m, 2H), 4.26 - 4.44 (m, 1H), 3.91 -4.06 (m, 1H), 3.52 - 3.82 (m, 2H), 3.08 - 3.46 (m, 3H), 2.80 - 3.02 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.58 - 2.58 (m, 1H), 2.16 - 2.37 (m, 1H), 1.93 (br s, 2H); [M+H] = 391.2.

실시예 357. 1-[(3- 아이오도페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.44 - 8.69 (m, 1H), 7.78 (br s, 2H), 7.45 (br s, 1H), 7.27 (br s, 2H), 4.32 - 4.86 (m, 1H), 3.64 (t, J = 10.67Hz, 2H), 3.19 (br s, 1H), 2.81 - 3.06 (m, 1H), 2.62 (br s, 3H), 2.19 (d, J = 11.29 Hz, 1H), 1.95 (br s, 1H), 1.71 (br s, 2H); [M+H] = 448.1.

실시예 358. 1-[(4- 아이오도페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.37 - 8.61 (m, 1H), 7.75 (br s, 2H), 7.17 (br s, 3H), 4.22 - 4.78 (m, 1H), 3.43 - 4.07 (m, 2H), 2.69 - 3.40 (m, 2H), 2.54 (br s, 3H), 2.13 (d, J = 10.29 Hz, 1H), 1.75 - 1.96 (m, 2H), 1.48 - 1.73 (m, 1H); [M+H] = 448.1.

실시예 359. 4-[(3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -3-일) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.50 - 8.26 (m, 1H), 7.25 - 6.80 (m, 5H), 5.43 - 5.07 (m, 2H), 4.90 - 4.75 (m, 1H), 4.67 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.29 - 4.05 (m, 2H), 3.92 - 3.75 (m, 1H), 3.62 - 3.41 (m, 1H), 3.35 - 2.91 (m, 4H), 2.74 (s, 3H); [M+H] = 380.1.

실시예 360. 4-[(2,3- 디하이드로 -1-벤조푸란-5-일) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.38 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.01 - 4.73 (m, 1H), 4.63 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39 (br s, 1H), 4.21 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.26 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 2.93 (dd, J = 10.0, 13.1 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H); [M+H] = 366.1.

실시예 361. 4-[(3,5- 디플루오로피리딘 -2-일) 카보닐 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.48 - 8.24 (m, 2H), 7.35 (dtd, J = 2.3, 8.4, 14.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.77 (m, 1H), 5.11 - 3.75 (m, 4H), 3.69 - 3.31 (m, 2H), 2.96 - 2.54 (m, 4H); [M+H] = 361.1.

실시예 362. 1-[(2,3- 디하이드로 -1-벤조푸란-5-일) 카보닐 ]-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.53 - 8.21 (m, 1H), 7.24 - 6.74 (m, 4H), 5.23 - 2.75 (m, 11H), 2.72 (br s, 3H); [M+H] = 400.1.

실시예 363. 1-[(3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -3-일) 카보닐 ]-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.49 - 8.25 (m, 1H), 7.23 - 6.74 (m, 5H), 5.26 - 4.60 (m, 2H), 4.54 - 3.55 (m, 3H), 3.54 - 3.09 (m, 3H), 2.72 (br s, 6H); [M+H] = 414.1.

실시예 364. 4-(3,4- 디클로로벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.76 - 8.33 (m, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 1H), 5.54 - 5.14 (m, 1H), 4.54 - 3.59 (m, 4H), 3.60 - 3.35 (m, 1H), 3.19 - 3.04 (m, 1H), 2.63 (br s, 3H); [M+H] = 392.2.

실시예 365. 3,3- 디플루오로 -1-(7- 메톡시 -3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -3-카보닐)-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.50 - 7.98 (m, 1H), 7.14 - 6.74 (m, 2H), 6.58 - 6.30 (m, 2H), 5.21 - 3.81 (m, 4H), 3.75 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.72 - 2.75 (m, 6H), 2.70 (s, 4H), 2.14 - 1.85 (m, 1H) ; [M+H] = 444.1.

실시예 366. 1-[(3 R )-3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -3- 카보닐 ]-3-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.50 - 8.22 (m, 1H), 7.24 - 6.75 (m, 5H), 4.93 - 4.55 (m, 2H), 4.44 - 4.02 (m, 2H), 3.68 - 3.02 (m, 5H), 2.92 - 2.61 (m, 4H), 2.47 - 2.19 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.68 (m, 1H); [M+H] = 378.6.

실시예 367. 1-[(3 S )-3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -3- 카보닐 ]-3-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.54 - 8.29 (m, 1H), 7.24 - 6.79 (m, 5H), 4.93 - 4.56 (m, 2H), 4.47 - 3.99 (m, 2H), 3.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.52 - 3.01 (m, 4H), 2.90 - 2.60 (m, 4H), 2.47 - 2.29 (m, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 2H), 1.86 - 1.69 (m, 1H); [M+H] = 378.5.

실시예 368. (2 S )-4-[3- 브로모 -4-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 ]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.72 - 8.40 (m, 1H), 8.18 - 8.00 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 1H), 7.35 - 7.16 (m, 1H), 5.62 - 4.37 (m, 2H), 4.25 - 3.85 (m, 2H), 3.56 - 3.35 (m, 1H), 3.12 (br s, 1H), 2.88 (br s, 1H), 2.63 (d, J = 16.8 Hz, 3H); [M+H] = 472.2.

실시예 369. (2 S )-4-(3- 브로모 -4,5- 디플루오로벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.78 - 8.40 (m, 1H), 7.88 - 7.59 (m, 2H), 7.27 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 5.58 - 4.99 (m, 1H), 4.07 - 3.82 (m, 3H), 3.64 - 3.41 (m, 1H), 3.25 - 2.77 (m, 2H), 2.65 (br s, 3H); [M+H] = 438.3.

실시예 370. (2 S )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-4-(3,4,5-트리클로로벤조일)모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.81 - 8.41 (m, 1H), 7.86 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.39 - 7.16 (m, 1H), 5.53 - 5.06 (m, 1H), 4.48 - 3.96 (m, 3H), 3.60 - 3.42 (m, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 1H), 2.65 (d, J = 11.7 Hz, 3H); [M+H] = 426.3.

실시예 371. (2 S )-4-(3,5- 디클로로 -4- 플루오로벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.52 (br s, 1H), 7.84 (br s, 2H), 7.64 - 7.06 (m, 1H), 5.53 - 5.14 (m, 1H), 4.44 - 4.17 (m, 2H), 4.05 - 3.85 (m, 1H), 3.61 - 3.33 (m, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.64 (br s, 3H); [M+H] = 410.3.

실시예 372. (2 S )-4-(1-벤조푸란-5- 카보닐 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃, CD₃OD) δ = 8.29 (br s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 2.0, 10.2 Hz, 1H), 4.93 - 3.79 (m, 4H), 3.24 (br s, 1H), 3.02 - 2.82 (m, 1H), 2.70 (s, 4H); [M+H] = 364.1.

실시예 373. (2 S )-4-(2,2- 디플루오로 -2H-1,3- 벤조디옥솔 -5- 카보닐 )-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.45 (br s, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.81 - 3.70 (m, 4H), 3.21 (br s, 1H), 3.03 - 2.86 (m, 1H), 2.73 (s, 3H); [M+H] = 404.6.

실시예 374. (2 S )-4-(1- 메틸 -3-페닐-1H- 피라졸 -5- 카보닐 )-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃, CD₃OD) δ = 8.29 (br s, 1H), 7.75 (br s, 2H), 7.49 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 6.92 (m, 1H), 5.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.14 - 4.04 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.93 - 3.76 (m, 1H), 3.08 (br s, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 3H); [M+H] = 404.2.

실시예 375. (2 S )-4-[(3 R )-3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -3-카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.51 - 8.30 (m, 1H), 7.25 - 7.05 (m, 3H), 6.99 - 6.81 (m, 2H), 5.41 - 4.62 (m, 3H), 4.50 - 3.75 (m, 4H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 3.26 - 2.61 (m, 7H); [M+H] = 380.1.

실시예 376. (2 S )-4-[(3 S )-3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -3-카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.49 - 8.41 (m, 1H), 7.24 - 6.99 (m, 3H), 6.94 - 6.80 (m, 2H), 5.42 - 4.79 (m, 2H), 4.75 - 3.77 (m, 5H), 3.54 - 2.66 (m, 8H); [M+H] = 380.6.

실시예 377. 1-[(2 S )-2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -2- 카보닐 ]-3-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.52 - 8.20 (m, 1H), 7.03 - 6.70 (m, 5H), 5.16 - 3.09 (m, 7H), 2.94 - 2.57 (m, 4H), 2.44 - 2.23 (m, 1H), 2.12 - 1.70 (m, 3H); [M+H] = 380.4.

실시예 378. 1-(2,3- 디하이드로 -1-벤조푸란-6- 카보닐 )-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.41 (br s, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 1H), 6.96 - 6.68 (m, 3H), 4.93 - 2.83 (m, 9H), 2.69 (s, 3H), 2.42 - 1.89 (m, 4H); [M+H] = 364.4.

실시예 379. 1-[(2 R )-2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -2- 카보닐 ]-3-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.51 - 8.13 (m, 1H), 7.02 - 6.69 (m, 5H), 5.16 - 2.75 (m, 8H), 2.72 (s, 3H), 2.46 - 2.24 (m, 1H), 2.11 - 1.70 (m, 3H); [M+H] = 380.1.

실시예 380. 4-[1-(2- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -3- 카보닐 ]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃, D₂O) δ = 8.53 - 8.15 (m, 1H), 8.10 - 7.75 (m, 2H), 7.42 - 7.17 (m, 4H), 7.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.11 - 5.11 (m, 2H), 4.35 - 4.14 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.64 - 2.79 (m, 3H), 2.74 (s, 3H); [M+H] = 408.1.

실시예 381. 4-[1-(2- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3- 카보닐 ]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃, D₂O) δ= 8.58 - 8.14 (m, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 1H), 7.64 - 7.32 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.99 - 5.11 (m, 2H), 4.74 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.10 (m, 1H), 4.04 - 3.82 (m, 1H), 3.64 - 2.80 (m, 2H), 2.73 (br s, 3H); [M+H] = 424.0.

실시예 382. 4-[1-(3- 브로모페닐 )-1H- 피라졸 -3- 카보닐 ]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃, D₂O) δ = 8.55 - 8.23 (m, 1H), 7.99 - 7.83 (m, 2H), 7.71 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.35 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 1H), 6.06 - 5.11 (m, 2H), 4.71 (br s, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.67 - 2.81 (m, 2H), 2.74 (s, 3H); [M+H] = 468.0.

실시예 383. 4-[1-(4- 클로로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카보닐 ]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃ 및 D₂O) δ = 8.54 - 8.14 (m, 1H), 7.55 - 7.35 (m, 4H), 7.21 (br s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.06 - 4.65 (m, 3H), 4.69 (br s, 1H), 4.35 - 2.78 (m, 5H), 2.73 (s, 3H), 2.41 - 2.33 (m, 3H); [M+H] = 438.1.

실시예 384. 4-[1-(3- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -3- 카보닐 ]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃, D₂O) δ= 8.57 - 8.32 (m, 1H), 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.37 (m, 3H), 7.30 - 7.00 (m, 3H), 6.23 - 5.14 (m, 2H), 4.73 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.14 (m, 1H), 4.03 - 3.88 (m, 1H), 3.72 - 2.82 (m, 2H), 2.75 (s, 3H); [M+H] = 408.2.

실시예 385-564를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 7과 비슷한 방식으로 제조했다.

실시예 385. 4- 메틸 -2-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘.

[M+H] = 337.2.

실시예 386. 2- 메톡시 -5-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘.

[M+H] = 353.2.

실시예 387. 3-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘.

[M+H] = 323.2.

실시예 388. 2-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]-1,6-나프티리딘.

[M+H] = 374.2.

실시예 389. 3- [(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]이소퀴놀린.

[M+H] = 373.2.

실시예 390. 3- 메틸 -4-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘.

[M+H] = 337.2.

실시예 391. 2- 메틸 -6-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘.

[M+H] = 337.2.

실시예 392. 4-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘.

[M+H] = 323.2.

실시예 393. 3- 메틸 -5-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘.

[M+H] = 337.2.

실시예 394. 1-({ 이미다조[1,2-a]피리딘 -6-일} 카보닐 )-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 362.2.

실시예 395. 2-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘.

[M+H] = 323.2.

실시예 396. 7-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]퀴놀린.

[M+H] = 373.2.

실시예 397. 7-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]이소퀴놀린.

[M+H] = 373.2.

실시예 398. 3- 메틸 -2-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘.

[M+H] = 337.2.

실시예 399. 1-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]이소퀴놀린.

[M+H] = 373.2.

실시예 400. 2- 메틸 -3-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘.

[M+H] = 337.2.

실시예 401. 3- 클로로 -5-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘.

[M+H] = 357.2.

실시예 402. 2- 메톡시 -4-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘.

[M+H] = 353.2.

실시예 403. 3- 플루오로 -5-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘.

[M+H] = 341.1.

실시예 404. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-({2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카보닐)피페리딘.

[M+H] = 376.2.

실시예 405. 3- 클로로 -4-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘.

[M+H] = 357.1.

실시예 406. 2-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]퀴놀린.

[M+H] = 373.2.

실시예 407. 6-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]이소퀴놀린.

[M+H] = 373.2.

실시예 408. 1-({ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일} 카보닐 )-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 362.2.

실시예 409. 1-[(1- 메틸 -1H-피롤-2-일) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 325.2.

실시예 410. 1-[(2- 메톡시 -5- 메틸페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 366.2.

실시예 411. 1-[(1,3-디메틸-1H- 피라졸 -5-일) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 340.2.

실시예 412. 1-[(2- 플루오로 -3- 메틸페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 354.2.

실시예 413. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-[(나프탈렌-1-일)카보닐]피페리딘.

[M+H] = 372.2.

실시예 414. 1-[(3- 클로로페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 356.1.

실시예 415. 1-[(2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 370.2.

실시예 416. 1-[(2- 메톡시 -4- 메틸페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 366.2.

실시예 417. 1-[(3- 플루오로 -5- 메톡시페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 370.2.

실시예 418. 1-[(2- 플루오로 -4- 메틸페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 354.2.

실시예 419. 2-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]퀴녹살린.

[M+H] = 374.2.

실시예 420. 1- 메틸 -3-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]-1H-인돌.

[M+H] = 375.2.

실시예 421. 6-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]-1,3-벤조티아졸.

[M+H] = 379.1.

실시예 422. 1-[(3- 메톡시 -2- 메틸페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 366.2.

실시예 423. 1-[(1-벤조푸란-5-일) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 362.2.

실시예 424. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-[(5,6,7,8-비스테트라하이드로나프탈렌-2-일)카보닐]피페리딘.

[M+H] = 376.2.

실시예 425. 1-[(3- 사이클로프로필 -1,2- 옥사졸 -5-일) 카보닐 ]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 353.2.

실시예 426. 1-[(2- 클로로페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 356.1.

실시예 427. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-[(2-페닐페닐)카보닐]피페리딘.

[M+H] = 398.2.

실시예 428. 1-[(2,3- 디플루오로페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 358.1.

실시예 429. 1-[(5- 사이클로프로필 -1,2- 옥사졸 -4-일) 카보닐 ]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 353.2.

실시예 430. 1-[(1- 메틸 -5-페닐-1H- 피라졸 -3-일) 카보닐 ]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 402.2.

실시예 431. 1-[(1,5-디메틸-1H- 피라졸 -4-일) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 340.2.

실시예 432. 1-[(1,5-디메틸-1H- 피라졸 -3-일) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 340.2.

실시예 433. 1-[(2,5- 디플루오로페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 358.1.

실시예 434. 1-[(5- 사이클로프로필 -1,2- 옥사졸 -3-일) 카보닐 ]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 353.2.

실시예 435. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]카보닐}피페리딘.

[M+H] = 354.2.

실시예 436. 1-[(2,4- 디클로로페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 390.1.

실시예 437. 1-{[1- 메틸 -3-(프로판-2-일)-1H- 피라졸 -5-일] 카보닐 }-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 368.2.

실시예 438. 1-[(2,5- 디클로로페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 390.1.

실시예 439. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-[(1-페닐-1H-피라졸-4-일)카보닐]피페리딘.

[M+H] = 388.2.

실시예 440. 1-[(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 374.1.

실시예 441. 1-[(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 354.2.

실시예 442. 1-[(3,4- 디메톡시페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 382.2.

실시예 443. 1-[(1-에틸-1H- 피라졸 -5-일) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 340.2.

실시예 444. 1-[(4- 클로로페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 356.1.

실시예 445. 1-[(1- 메틸 -3-페닐-1H- 피라졸 -5-일) 카보닐 ]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 402.2.

실시예 446. 1-[(1- 메톡시나프탈렌 -2-일) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 402.2.

실시예 447. 1-[(6- 메톡시나프탈렌 -2-일) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 402.2.

실시예 448. 1-[(2 H -1,3- 벤조디옥솔 -5-일) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 366.1.

실시예 449. 1-[(3- 메톡시나프탈렌 -2-일) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 402.2.

실시예 450. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[3-(프로판-2-일)페닐]카보닐}피페리딘.

[M+H] = 364.2.

실시예 451. 1-[(2,3- 디메톡시페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 382.2.

실시예 452. 1-[(1- 벤조티오펜 -5-일) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 378.1.

실시예 453. 1-[(2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -6-일) 카보닐 ]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 380.2.

실시예 454. 1-[(2,4- 디메틸페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 350.2.

실시예 455. 1-[(2- 메톡시페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 352.2.

실시예 456. 1-[(2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 370.2.

실시예 457. 1-[(1- 벤조티오펜 -2-일) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 378.1.

실시예 458. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-{[4-(프로판-2-일)페닐]카보닐}피페리딘.

[M+H] = 364.2.

실시예 459. 2-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]-1,3-벤조티아졸.

[M+H] = 379.1.

실시예 460. 1-[(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 370.2.

실시예 461. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-[(3- 페닐페닐 )카보닐]피페리딘.

[M+H] = 398.2.

실시예 462. 1- 메틸 -3-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]-1H-인다졸.

[M+H] = 376.2.

실시예 463. 1-[(1-벤조푸란-2-일) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 362.2.

실시예 464. 1-[(3- 메톡시페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 352.2.

실시예 465. 1- 메틸 -2-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]-1H-인돌.

[M+H] = 375.2.

실시예 466. 1-[(2,5- 디메틸페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 350.2.

실시예 467. 1-[(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 370.2.

실시예 468. 1-[(3- 플루오로 -2- 메톡시페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 370.2.

실시예 469. 1-[(3- 플루오로 -2- 메틸페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 354.2.

실시예 470. 1-[(1- 벤조티오펜 -3-일) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 378.1.

실시예 471. 1-[(3- 클로로 -5- 플루오로페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 374.1.

실시예 472. 1-[(2,6- 디플루오로페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 358.1.

실시예 473. 1-[(디메틸-1,3-티아졸-5-일) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 357.1.

실시예 474. 1-[(5- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 374.1.

실시예 475. 1-[(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 354.2.

실시예 476. 2-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]벤조니트릴.

[M+H] = 347.2.

실시예 477. 2- 메틸 -3-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]-2H-인다졸.

[M+H] = 376.2.

실시예 478. 2- 메틸 -5-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘.

[M+H] = 337.2.

실시예 479. 1- 벤조일 -3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 322.2.

실시예 480. 1-[(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 374.1.

실시예 481. 1-[(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 366.2.

실시예 482. 1-[(2- 클로로 -5- 플루오로페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 374.1.

실시예 483. 1-[(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 374.1.

실시예 484. 1-[(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 354.2.

실시예 485. 1-[(2,4- 디플루오로페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 358.1.

실시예 486. 1-[(3,4- 디플루오로페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 358.1.

실시예 487. 1-[(2,3- 디메틸페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 350.2.

실시예 488. 1-[(2- 클로로 -3- 메틸페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 370.1

실시예 489. 1-{[4-( 디플루오로메틸 )페닐] 카보닐 }-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 372.2.

실시예 490. 4-[(3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-일)카보닐]벤조니트릴.

[M+H] = 347.2.

실시예 491. 1-[(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 366.2.

실시예 492. 1-[(2- 플루오로 -5- 메틸페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 354.2.

실시예 493. 3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-[(4- 페닐페닐 )카보닐]피페리딘.

[M+H] = 398.2.

실시예 494. 1-[(2,6- 디메틸페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.27 - 8.61 (m, 1H), 7.03 - 7.24 (m, 3H), 6.75 - 6.97 (m, 1H), 4.80 - 5.04 (m, 1H), 3.53 - 4.01 (m, 2H), 2.87 - 3.52 (m, 2H), 2.66 - 2.78 (m, 5H), 2.27 - 2.49 (m, 4H), 2.03 - 2.25 (m, 3H), 1.60 - 2.02 (m, 2H); [M+H] = 350.1.

실시예 495. 1-[(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.23 - 8.65 (m, 1H), 7.28 - 7.41 (m, 2H), 7.15 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 6.80 - 7.12 (m, 1H), 4.40 - 4.89 (m, 1H), 3.95 - 4.21 (m, 1H), 3.59 - 3.87 (m, 1H), 2.91 - 3.52 (m, 2H), 2.71 - 2.76 (m, 4H), 2.31 (br s, 2H), 1.67 - 1.95 (m, 1H); [M+H] = 374.0.

실시예 496. 1-[(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.22 - 8.65 (m, 1H), 7.28 - 7.41 (m, 1H), 6.85 - 7.20 (m, 1H), 6.58 - 6.84 (m, 2H), 4.30 - 4.75 (m, 1H) 3.98 - 4.27 (m, 1H), 3.60 - 3.96 (m, 4H), 3.13 - 3.54 (m, 2H), 2.72 - 2.76 (m, 4H), 1.81 - 2.38 (m, 3H), 1.81 - 2.38 (m, 3H), 1.56 - 1.78 (m, 1H); [M+H] = 370.1.

실시예 497. 1-[(2- 클로로 -6- 메틸페닐 ) 카보닐 ]-3-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.29 - 8.67 (m, 1H), 7.27 - 7.37 (m, 1H), 7.10 - 7.26 (m, 2H), 6.81 - 7.10 (m, 1H), 4.43 - 5.02 (m, 1H) 3.67 - 4.20 (m, 2H), 3.31 - 3.64 (m, 1H), 2.91 - 3.28 (m, 1H), 2.67 - 2.79 (m, 3H), 2.50 (s, 1H), 2.27 - 2.42 (m, 3H), 2.17 (s, 1H), 1.81 - 2.10 (m,1H), 1.57 - 1.80 (m, 1H); [M+H] = 370.1.

실시예 498. 2-(3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-인돌.

[M+H] = 411.5.

실시예 499. 1-(1-벤조푸란-5- 카보닐 )-3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 398.4.

실시예 500. 3,3- 디플루오로 -1-(4- 메톡시 -2- 메틸벤조일 )-5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 402.5.

실시예 501. 3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카보닐)피페리딘.

[M+H] = 412.5.

실시예 502. 3-(3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-인돌.

[M+H] = 411.4.

실시예 503. 1-(1- 벤조티오펜 -5- 카보닐 )-3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 414.4.

실시예 504. 1-(3- 클로로 -5- 플루오로벤조일 )-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 410.4.

실시예 505. 3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-(4-페닐벤조일)피페리딘.

[M+H] = 434.5.

실시예 506. 3,3- 디플루오로 -1-(2- 메톡시 -4- 메틸벤조일 )-5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 402.5.

실시예 507. 3,3- 디플루오로 -1-{ 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카보닐 }-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 398.4.

실시예 508. 2-(3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-카보닐)퀴녹살린.

[M+H] = 410.4.

실시예 509. 3,3- 디플루오로 -1-{ 이미다조[1,2-a]피리딘 -2- 카보닐 }-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 398.4.

실시예 510. 1-(1- 벤조티오펜 -3- 카보닐 )-3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 414.4.

실시예 511. 3,3- 디플루오로 -1-(2- 메톡시 -5- 메틸벤조일 )-5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 402.4.

실시예 512. 1-[4-( 디플루오로메틸 ) 벤조일 ]-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 408.4.

실시예 513. 1-(3,4- 디메톡시벤조일 )-3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 418.5.

실시예 514. 1-(5- 클로로 -2- 플루오로벤조일 )-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 410.4.

실시예 515. 3,3- 디플루오로 -1-(4- 플루오로 -3- 메틸벤조일 )-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 390.4.

실시예 516. 3,3- 디플루오로 -1-(4- 메톡시 -3- 메틸벤조일 )-5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 402.5.

실시예 517. 3,3- 디플루오로 -1-(3- 메톡시벤조일 )-5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘.

[M+H] = 388.4.

실시예 518. 1-(2 H -1,3- 벤조디옥솔 -5- 카보닐 )-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 402.4.

실시예 519. 1-(2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -6- 카보닐 )-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 416.4.

실시예 520. 3,3- 디플루오로 -1-(3- 메톡시나프탈렌 -2- 카보닐 )-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 438.5.

실시예 521. 3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-[4-(프로판-2-일)벤조일]피페리딘.

[M+H] = 400.5.

실시예 522. 3,3- 디플루오로 -1-(2- 플루오로 -5- 메틸벤조일 )-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 390.4.

실시예 523. 3,3- 디플루오로 -1-(3- 플루오로 -5- 메톡시벤조일 )-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 406.4.

실시예 524. 1-(2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -5- 카보닐 )-3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 398.5.

실시예 525. 3,3- 디플루오로 -1-(1- 메톡시나프탈렌 -2- 카보닐 )-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 438.5.

실시예 526. 3,3- 디플루오로 -1-(6- 메톡시나프탈렌 -2- 카보닐 )-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 438.5.

실시예 527. 3,3- 디플루오로 -1-(1- 메틸 -3-페닐-1H- 피라졸 -5- 카보닐 )-5-{5- 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 438.5.

실시예 528. 3,3- 디플루오로 -1-(6- 플루오로나프탈렌 -2- 카보닐 )-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 426.5.

실시예 529. 2-(3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}피페리딘-1-카보닐)-1,3-벤조티아졸.

[M+H] = 415.4.

실시예 530. 1-(2,2- 디플루오로 -2H-1,3- 벤조디옥솔 -5- 카보닐 )-3,3- 디플루오로 -5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 438.4.

실시예 531. 3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-[3-(프로판-2-일)벤조일]피페리딘.

[M+H] = 400.5.

실시예 532. 3,3- 디플루오로 -5-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-1-(1-페닐-1H-피라졸-4-카보닐)피페리딘.

[M+H] = 424.5.

실시예 533. 1- 메틸 -2-(2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린-4-카보닐)-1H-인돌.

[M+H] = 377.4.

실시예 534. 4-(1-벤조푸란-5- 카보닐 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

[M+H] = 364.4.

실시예 535. 4-(1- 벤조티오펜 -5- 카보닐 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

[M+H] = 380.4.

실시예 536. 4-(3- 클로로 -5- 플루오로벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

[M+H] = 376.4.

실시예 537. 4-(2- 메톡시 -4- 메틸벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

[M+H] = 368.5.

실시예 538. 4-{ 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 카보닐 }-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

[M+H] = 364.4.

실시예 539. 4-(1-벤조푸란-2- 카보닐 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

[M+H] = 364.4.

실시예 540. 2-(2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린-4-카보닐)퀴녹살린.

[M+H] = 376.4.

실시예 541. 4-(1- 벤조티오펜 -3- 카보닐 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

[M+H] = 380.4.

실시예 542. 4-(2- 메톡시 -5- 메틸벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

[M+H] = 368.4.

실시예 543. 4-[4-( 디플루오로메틸 ) 벤조일 ]-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

[M+H] = 374.4.

실시예 544. 4-(3,4- 디메톡시벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

[M+H] = 384.4.

실시예 545. 4-(5- 클로로 -2- 플루오로벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

[M+H] = 376.4.

실시예 546. 4-(4- 플루오로 -3- 메틸벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

[M+H] = 356.4.

실시예 547. 4-(4- 메톡시 -3- 메틸벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

[M+H] = 368.4.

실시예 548. 4-(3- 메톡시벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

[M+H] = 354.4.

실시예 549. 4-(2 H -1,3- 벤조디옥솔 -5- 카보닐 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

[M+H] = 368.4.

실시예 550. 4-(2- 메톡시피리딘 -4- 카보닐 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

[M+H] = 355.4.

실시예 551. 4-(2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -6- 카보닐 )-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

[M+H] = 382.4.

실시예 552. 4-(3- 메톡시나프탈렌 -2- 카보닐 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

[M+H] = 404.5.

실시예 553. 2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-4-[4-(프로판-2-일)벤조일]모폴린.

[M+H] = 366.5.

실시예 554. 4-(2- 플루오로 -5- 메틸벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

[M+H] = 356.4.

실시예 555. 4-(3- 플루오로 -5- 메톡시벤조일 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

[M+H] = 372.4.

실시예 556. 4-(1- 메톡시나프탈렌 -2- 카보닐 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

[M+H] = 404.5.

실시예 557. 4-(6- 메톡시나프탈렌 -2- 카보닐 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

[M+H] = 404.5.

실시예 558. 4-(1- 메틸 -3-페닐-1H- 피라졸 -5- 카보닐 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

[M+H] = 404.5.

실시예 559. 4-(6- 플루오로나프탈렌 -2- 카보닐 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

[M+H] = 392.4.

실시예 560. 4-(2,2- 디플루오로 -2H-1,3- 벤조디옥솔 -5- 카보닐 )-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린.

[M+H] = 404.4.

실시예 561. 2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}-4-[3-(프로판-2-일)벤조일]모폴린.

[M+H] = 366.5.

실시예 562. 3,3- 디플루오로 -1-(6- 플루오로 -3,4- 디하이드로 -2H-1-벤조피란-2-카보닐)-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 432.5.

실시예 563. 1-(3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -2- 카보닐 )-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘.

[M+H] = 414.5.

실시예 564. 4-(3,4- 디하이드로 -2H-1- 벤조피란 -2- 카보닐 )-2-{5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일}모폴린.

[M+H] = 380.4.

실시예 565. (3,5- 디브로모페닐 )(2-(5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일)모폴리노)메타논-d ₄ .

CD₃OD (0.35 mL, 0.18 mol/L) 중 (3,5-디브로모페닐)(2-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모폴리노)메타논 (30.00 mg, 0.00 mol)의 용액을 DIEA (5.44 μL)으로 65 ℃에서 4 일 동안 처리했다. 용액을 실온으로 냉각했다. 고형물을 여과하고 헵탄으로 세정했다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) ppm 2.61 - 2.68 (m, 1H) 3.06 - 3.16 (m, 1H) 3.40 - 3.55 (m, 1H) 3.86 - 4.02 (m, 1H) 4.13 - 4.47 (m, 2H) 7.16 - 7.36 (m, 1H) 7.72 - 7.87 (m, 2H) 7.97 - 8.03 (m, 1H) 8.48 - 8.72 (m, 1H); [M+H] = 486.1.

실시예 566을 실시예 565와 비슷한 방식으로 제조했다.

실시예 566. (3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )(3,3- 디플루오로 -5-(5- 메틸 - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일)피페리딘-1-일)메타논-d ₄ .

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm 2.64 - 2.76 (m, 2H) 3.34 - 3.60 (m, 2H) 4.56 (s, 2H) 7.14 - 7.30 (m, 1H) 7.34 - 7.46 (m, 1H) 7.52 - 7.62 (m, 1H) 7.79 - 7.91 (m, 1H) 8.43 - 8.63 (m, 1H); [M+H] = 459.1.

약리적 실시예

본 개시내용은 하기 약리적 실시예에 의해 더 설명될 것이다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것으로 이해되며, 본원에 개시된 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.

효소적 분석

IMAP TR-FRET-기반의 포스포디에스테라제 분석이 PDE2A 동형체를 이용하여 개발되었다. IMAP 기술은 나노입자 상의 고정된 금속 (MIII) 배위 착물에 의한 포스페이트의 고친화성 결합에 기반한다. IMAP "결합 시약"은 PDE 반응에서 cAMP 또는 cGMP로부터 생성된 AMP 또는 GMP 상의 포스페이트 그룹을 인식한다. 포스포디에스테르 결합을 가지며 자유 포스페이트를 갖지 않는 사이클릭 뉴클레오타이드는 결합 시약에 의해 인식되지 않는다. 시간 분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET)은 나노입자에 미리 결합된 테르븀 (Tb)-공여체에 의해 제공된다. FRET는 PDE 반응의 형광성-표지된 AMP 또는 GMP 생성물이 Tb-공여체 복합체에 결합하고 가까이 근접할 때 일어난다. Tb 형광의 긴 수명으로 인해, 검출은 시간-분해 방식으로 진행되어 자가-형광성 화합물로부터의 간섭을 감소시키거나 제거할 수 있다.

IMAP TR-FRET PDE2A 분석을 1536-웰 백색 플레이트에서 수행하였다. 웰당 총 250 pg의 FLAG-태그된 PDE2A1 (아미노산 2-941)을 10 mM 트리스 pH 7.2, 10 mM MgCl₂, 1mM DTT, 및 0.1 % 무지방산 BSA로 이루어진 2.5 μL IMAP 분석 버퍼에 분주하였다. 그리고 나서, 30 nL의 화합물을 칼립시스 핀툴 (Kalypsys Pintool)을 이용하여 DMSO 중의 1 mM 스톡으로부터 부가하였다. 플레이트를 실온에서 5분간 배양한 후 200 nM의 최종 농도를 위해 1.5 μL의 533 nM FAM-cAMP 기질을 분주하였다. 잠시 원심분리한 후, 플레이트를 실온에서 30분간 배양하였다. 제조자의 권고 (분자 장치)에 따라 준비된 5 μL IMAP 결합 시약 Tb 복합체를 각 웰에 부가함으로써 분석을 종료하였다. 플레이트를 실온에서 90분 더 배양하고 Viewlux 플레이트 리더 상에서 판독하였다. 모든 화합물을 DMSO 중에 10 mM의 농도로 용매화하고 11-점 반-로그 (half-log) 용량-반응에서 시험하였다. 곡선 적합 및 IC₅₀ 값을 표준 4 파라미터 적합을 이용하여 결정하였다.

생물학적 실시예

본 개시내용은 하기 생물학적 실시예에 의해 더 설명될 것이다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것으로 이해되며 본원에 개시된 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.

거동 분석

기억 형성을 향상시키는 후보자 화합물의 능력을 평가하기 위해 맥락적 조건화 (예를 들면, 공포 조건화), 시차적 조건화 (예를 들면, 흔적 조건화), 및 물체 인식을 포함하는 수많은 거동 분석이 이용될 수 있다. 기억을 평가하는 적절한 분석의 다른 비-제한적인 예는 다중 훈련 기간, 간격 훈련 기간, 단일 또는 다중 시험을 갖는 맥락적 공포 훈련, 단일 또는 다중 시험을 갖는 흔적 공포 조건화, 일반적으로 맥락적 기억, 시차적 기억, 공간적 기억, 일화 기억, 수동 회피 기억, 능동 회피 기억, 음식 선호 기억, 조건화된 맛 회피, 및 사회적 인식 기억을 포함하거나 이와 관련된 분석을 포함한다.

거동 분석은 또한 당해 분야의 숙련가에 의해 이해될 바와 같이, 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이들 분석은, 비제한적으로, 해마-, 피질, 및/또는 편도체-의존적 기억 형성 또는 인지능의 평가를 위한 것일 수 있다.

생물학적 실시예 1

맥락적 기억에 대한 Pde2 억제제의 효과

근거

맥락적 공포 조건화는 동물이 이전에 발 충격과 같은 혐오 자극 (무조건 자극, US)과 병행된 훈련 환경 (조건 자극, CS)을 인지하는 것을 학습하는 연관 학습의 형태이다. 나중에 동일한 맥락에 노출될 때, 조건화된 동물은 동결 거동을 포함하는 다양한 조건 공포 반응을 나타낸다. 시험 동안 동물이 그러한 동결을 나타내는 시간의 백분율이 맥락적 연관 기억의 정량적 척도를 제공한다 (예를 들면, Fanselow, Behav . Neurosci. 1984, 98, 269-277; Fanselow, Behav . Neurosci . 1984, 98, 79-95; 및 Phillips and LeDoux, Behav . Neurosci . 1992, 106, 274-285).

맥락적 조건화는 공포-동기화된 학습을 매개하는 신경 기질을 조사하기 위해 광범위하게 사용되어 왔다 (예를 들면, Phillips and LeDoux, Behav . Neurosci. 1992, 106, 274-285; Kim 등, Behav . Neurosci. 1993, 107, 1093-1098; 및 Bourtchouladze 등, Learn. Mem. 1998, 5, 365-374). 마우스 및 랫트에서의 연구는 맥락적 조건화 훈련 동안 해마 및 비해마 시스템 간의 기능적 상호작용에 대한 증거를 제공하였다 (예를 들면, Maren 등, Behav . Brain Res. 1997, 88, 261-274; Maren 등, Neurobiol . Learn. Mem. 1997, 67, 142-149; 및 Frankland 등, Behav . Neurosci. 1998, 112, 863-874). 구체적으로, 해마의 훈련후 병변 (훈련전 병변이 아님)이 맥락적 공포를 크게 감소시켰는데, 이는: 1) 해마가 맥락적 기억에 있어 필수적이지만 맥락적 학습 자체에 있어서는 필수적이지 않다는 것 및 2) 훈련 동안 해마의 부재시, 비-해마 시스템이 맥락적 조건화를 지원할 수 있다는 것을 시사한다.

맥락적 조건화는 다양한 돌연변이가 해마-의존적 학습에 미치는 영향, 뿐만 아니라 마우스에서 계통 및 유전적 배경 차이를 연구하기 위해 광범위하게 사용되어 왔다 (예를 들면, Bourtchouladze 등, Cell 1994, 79, 59-68; Bourtchouladze 등, Learn Mem . 1998, 5, 365-374; Kogan 등, Current Biology 1997, 7, 1-11; Silva 등, Current Biology 1996, 6, 1509-1518; Abel 등, Cell 1997, 88, 615-626; Giese 등, Science 1998, 279, 870-873; Logue 등, Neuroscience 1997, 80, 1075-1086; Chen 등, Behav . Neurosci . 1996, 110, 1177-1180; 및 Nguyen 등, Learn Mem. 2000, 7, 170-179).

몇 분 훈련 기간으로 강인한 학습이 촉발될 수 있기 때문에, 맥락적 조건화는 단기 기억 및 장기 기억의 시간적으로 구별되는 과정의 생물학을 연구하는데 특히 유용하였다 (예를 들면, Kim 등, Behav . Neurosci . 1993, 107, 1093-1098; Bourtchouladze 등, Cell 1994, 79, 59-68; Abel 등, Cell 1997, 88, 615-626; Logue 등, Behav . Neurosci. 1997, 111, 104-113; Bourtchouladze 등, Learn. Mem. 1998, 5, 365-374; 및 Nguyen 등, Learn. Mem. 2000, 7, 170-179). 이와 같이, 맥락적 조건화는 해마-의존적 기억 형성에 대한 신규 약물 화합물의 효과를 평가하는 훌륭한 모델을 제공한다.

절차

이전의 조사들은 1× 또는 2× CS-US 병행을 갖는 훈련이 야생형 마우스에서 최대 이하의 (약한) 기억을 유도한다는 것을 확립하였다 (예를 들면, U.S.2009/0053140; Tully 등, Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 267-77; 및 Bourtchouladze 등 Learn. Mem . 1998, 5, 365-374). 그러한 최대 이하의 기억은 CREB를 증강시킴으로써 촉진되는 반면, CREB의 억제는 5x CS-US 병행으로 유도된 최대 기억을 손상시킨다 (Barad 등 Proc Natl Acad Sci. 1998, 95, 15020-15025; Peters 등 Genes Brain Behav . 2009, 8, 320-329). 따라서, 이번 연구에서 맥락적 조건화를 문헌[Barad 등 Proc Natl Acad Sci. 1998, 95, 15020-15025 and Peters 등 Genes Brain Behav . 2009, 8, 320-329]에 기재된 바와 같이 수행하였다. 어린 성체 (10-12주령) C57BL/6 수컷 마우스 또는 롱-에반스 수컷 랫트를 사용하였다. 마우스 및 랫트를 표준 실험실에서 집단-수용하고, 12:12 명암 주기에 유지시켰다. 실험은 항상 상기 주기의 명 단계 동안 수행하였다. 시험 시간을 제외하고, 동물을 음식과 물에 자유롭게 접근시켰다. 맥락적 기억을 평가하기 위해, 본래 CREB 넉아웃 마우스에서 기억을 평가하기 위해 개발된 변형된 맥락적 공포 조건화 작업을 사용하였다 (Bourtchouladze 등, 1994). 훈련 기간은 조건화 챔버 (Med Associates, Inc.)에서의 기저선 기간 (baseline period) 후 60초 간격으로 무조건 자극 (2초 동안 각각 0.2-1.0 mA로 1-5 발 충격)을 제기하는 것을 포함하였다. 마지막 충격 후 30초에, 동물을 그들의 우리로 돌려보냈다. 1 내지 7일 후, 동물을 챔버로 복귀시키고 동결 거동의 점수를 매겼다. 동결 (호흡을 제외한 완벽한 부동성)을 8분 시험 기간 동안 비디오 동결 소프트웨어 (Med Associates, Inc.)에 의해 점수를 매겼다. 인지 향상제 처리는 대조군과 비교하여 동결을 유의미하게 증가시킬 것으로 예상된다.

모든 실험은 균형을 맞춘(counterbalanced) 방식으로 설계하고 수행하였다. 각 실험에서, 실험자는 훈련 및 시험 동안 대상체의 처리를 알지 못하였다 (맹검). 훈련 및 시험 기간을 디지털 비디오 파일로서 기록하였다. 데이타를 그래프패드 프리즘 소프트웨어 패키지를 이용하여 적절한 사후 시험 (post-hoc test)과 함께 일원 (one-way) ANOVA에 의해 분석하였다.

결과

예시 화합물들은 공포 조건화 분석에서 맥락적 기억을 향상시키는 것으로 확인되었다. 0.03 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 및 3 mg/kg를 포함하는 몇 가지 농도에서 유의미한 향상 효과가 관찰되었다.

생물학적 실시예 2

신규 물체 인식에 대한 Pde2 억제제의 효과

근거

신규 물체 인식 (NOR)은 인식 학습 및 기억 인출의 분석법이며, 그것은 익숙한 물체와 비교하여 신규 물체를 조사하는 설치류의 자발적 선호를 이용한다. 그것은 행동학적으로 관련된 과제이며, 공포 조건화와 대조적으로 부정적 강화 (발 충격)로부터 비롯되지 않는다 (예를 들면, Ennaceur and Delacour, Behav . Brain Res. 1988, 31, 47-59).

NOR 시험은 고처리 스크리닝으로부터 유래된 신규 화합물의 잠재적인 인지-향상 특성을 평가하기 위해 광범위하게 이용되어 왔다. 물체 인식에서, 상기 과제는 그들의 환경에서 익숙한 물체보다 신규 물체를 더 잘 탐구하는 설치류의 자연적인 호기심에 의존한다. 명백하게, "익숙한" 물체의 경우, 동물은 이전에 그것에 주의를 기울이고 그 경험을 기억하였을 것이다. 그러므로, 기억력이 좋은 동물은 그들에게 익숙한 물체보다 신규 물체에 주의를 더 잘 기울이고 더 잘 탐구할 것이다. 시험 동안, 동물에게 훈련 물체 및 제2의 신규 물체가 주어진다. 훈련 물체의 기억으로 인해 동물은 상기 훈련 물체에 익숙하며, 이후에 동물은 익숙한 물체보다 새로운 신규 물체를 탐구하는데 더 많은 시간을 사용한다 (Bourtchouladze 등, Proc. Natl . Acad . Sci . USA 2003, 100, 10518-10522).

신경영상, 약리학, 및 병변 연구는 해마 및 인접한 후각주위 피질이 설치류, 원숭이, 및 인간에서의 물체 인식 기억에 매우 중요하다는 것을 입증해왔다 (예를 들면, Mitchell, Behav . Brain Res. 1998, 97, 107-113; Teng 등, J. Neurosci. 2000, 20, 3853-3863; Mumby, Brain Res. 2001, 127, 159-181; Eichenbaum 등, Annu . Rev. Neurosci. 2007, 30, 127-152; Squire 등, Nat. Rev. Neurosci. 2007, 8, 872-883; 및 Vann and Alabasser, Curr . Opin . Neurobiol. 2011, 21, 440-445). 그러므로, 물체 인식은 해마 및 피질의 기능과 연관된 인지 과제에 대한 약물-화합물 효과를 평가하는 훌륭한 행동 모델을 제공한다.

절차

물체 인식을 하기 프로토콜을 이용하여 어린 롱-에반스 두건모양 (hooded) 수컷 랫트에서 시험하였다. 훈련 2-5일 전에 실험자가 동물을 잠시 만지게 하였다. 훈련 전 또는 훈련 후 15분 내지 24시간에, 각 화합물을 투여하였다. 동물이 활동 장소에 익숙해지도록 습관화 기간 (1-3일 동안 지속시간 1-20분)을 수행하였다. 훈련 시험 (1-20분의 지속시간) 동안, 동물이 2개의 동일한 물체를 탐구하게 하였다. 그리고 나서, 1-96시간 후에 시험 (1-20분의 지속시간)을 수행하였다.　

신규 물체 인식을 위해, 하나의 물체를 신규한 물체로 교체하였다. 특정 위치 또는 물체에 대한 선호에 기인하는 잠재적 성향을 줄이기 위해 물체의 모든 조합 및 위치를 균형잡힌 방식으로 사용하였다. 훈련 및 시험을 기록하고 비디오-추적 소프트웨어 (예를 들면 Noldus Ethovision)에 의해 점수를 매겼다. 동물의 머리가 1-2 cm (랫트)의 거리 내에서 물체를 향할 때 또는 동물의 코가 물체를 만지고 있을 때, 물체를 탐구하고 있는 것으로 동물에게 점수를 매겼다. 물체 주위를 돌거나, 물체 위를 오르거나, 물체에 앉는 것은 탐구로서 간주하지 않았다. 만약 동물이 익숙한 물체에 대해 장기 기억을 생성하면, 상기 동물은 기억 시험 (retention test) 동안 익숙한 물체와 비교하여 신규한 물체를 탐구하는데 유의미하게 더 많은 시간을 소비할 것이다 (그러므로, 인지 향상제는 익숙한 물체와 신규 물체 간의 이러한 식별을 용이하게 할 것으로 예상됨).

식별 지수를 종래에 기재된 바와 같이 계산하였다 (Bourtchouladze 등, Proc. Natl . Acad . Sci . USA 2003, 100, 10518-10522). 각 실험에서, 실험자는 훈련 및 시험 동안 대상의 처리를 알지 못하였다 (맹검). 데이타를 그래프패드 프리즘 또는 JMP 소프트웨어 패키지를 이용하여 적절한 사후 시험과 함께 일원 ANOVA에 의해 분석하였다.

결과

식 (I)의 예시 화합물들은 랫트에서의 NOR에 대해 24시간 기억을 유의미하게 향상시키는 것으로 확인되었다. 0.1 mg/kg, 1 mg/kg, 및 3 mg/kg를 포함하는 몇 가지 농도에서 유의미한 향상 효과가 관찰되었다.

실시예를 포함하는 명세서는 단지 예시를 위한 것이며, 첨부된 청구항들에 의해 정의된 본 발명의 범위 또는 사상을 벗어나지 않으면서 본 발명에서 다양한 변형 및 변화가 이뤄질 수 있음이 당해 분야의 숙련가에게 자명할 것이다.

또한, 첨부된 청구항들에 의해 정의된 본 발명의 철저한 이해를 전달하기 위해 본 개시내용에서 특정 세부사항이 제공됨에도 불구하고, 특정 구현예가 이들 세부사항 없이도 실시될 수 있음이 당해 분야의 숙련가에게 자명할 것이다. 더욱이, 어떤 경우, 첨부된 청구항들에 의해 정의된 본 발명의 양태를 불필요하게 모호하게 만드는 것을 피하기 위해 공지된 방법, 절차, 또는 다른 특정 세부사항은 기재되지 않았다.

Claims

식 (I)의 화학 독립체:

식에서
X는 -CH₂- 또는 -O-이고;
Y는 -CH₂- 또는 -CF₂-이고;
Z는 -CH₂- 또는 -C(=O)-이고;
R¹은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 구성원이고:
(a) 비치환되거나 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 R^a 구성원으로 치환된 페닐;
여기서 R^a 각각은 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨: -H, -할로, -C_1-6알킬, -C_1- ₆할로알킬, -C_1- ₆알콕시, -C_1- ₆할로알콕시, -CN, -N(C_1- ₆알킬)₂, -SF₅, -C_3-6사이클로알킬, -피롤리딘, -모폴린, -피페리딘, -피라졸, -푸란, -이미다졸, -티오펜, -티아졸, -피리딘, 및 -페닐(역기서 페닐은 비치환되거나 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 R^b 구성원으로 치환되고;
R^b 각각은 -H, -Cl 및 -F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 임의로 2 개의 인접한 R^a 구성원은, 함께 취해져서, 고리를 형성하고, 각각은 임의로 비치환되거나 -H, -할로, -C_1- ₆알킬, 또는 -C_1- ₆알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 구성원으로 치환됨);
(b) 비치환되거나 1, 2, 3, 또는 4 개의 R^c 구성원으로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로방향족 고리 각각;
여기서 R^c 각각은 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨: -H, -할로, -C_1-6알킬, -C_1- ₄할로알킬, -C_1- ₄알콕시, -N(C_1- ₆알킬)₂, -(C_1- ₆알킬)사이클로알킬, -사이클로프로필, -모폴린, -피롤리딘, -4-클로로페녹시, 및 임의로 비치환되거나 -할로, -C_1-6알킬, 또는 -C_1-4알콕시 로 치환된 -페닐; 및
(c) 비치환되거나 하나 이상의 -H, -F, 또는 -OCH₃ 로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리; 및
R₂는 -C_1- ₆알킬이다.
청구항 1에 있어서, X는 -O-이고, 그리고 Y는 -CH₂-인, 화학 독립체.
청구항 1에 있어서, X는 -CH₂-이고, 그리고 Y는 -CF₂-인, 화학 독립체.
청구항 1에 있어서, X는 -CH₂-이고, 그리고 Y는 -CH₂-인, 화학 독립체.
청구항 1에 있어서, Z는 -CH₂-인, 화학 독립체.
청구항 1에 있어서, Z는 -C(=O)-인, 화학 독립체.
청구항 1에 있어서, R²는 -CH₃인, 화학 독립체.
청구항 1에 있어서, R¹은 비치환되거나 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 R^a 구성원으로 치환된 페닐인, 화학 독립체.
청구항 1에 있어서, R^a는 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 구성원인, 화학 독립체: -H, -할로, -C_1- ₆알킬, -C_1- ₆할로알킬, -C_1- ₆알콕시, -C_1- ₆할로알콕시, -CN, -N(C_1- ₆알킬)₂, 및 -C_3- ₆사이클로알킬.
청구항 1에 있어서, R^a는 하기로부터 독립적으로 선택된 구성원인, 화학 독립체: -H, -Cl, -Br, -F, -I, -C_1- ₄알킬, -C_1- ₄할로알킬, -C_1- ₄알콕시, -C_1- ₄할로알콕시, -CN, -N(CH₃)₂, 및 -사이클로프로필.
청구항 1에 있어서, R^a는 하기로부터 독립적으로 선택된 구성원인, 화학 독립체: -피롤리딘, -모폴린, -피페리딘, -피라졸, -푸란, -이미다졸, -티오펜, -티아졸, -피리딘, 또는 하나 이상의 -H, -Cl, 또는 -F로 치환된 페닐.
청구항 1에 있어서, R¹은 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일, 6-메톡시나프탈렌-2-일, 1-메톡시나프탈렌-2-일, 3-메톡시나프탈렌-2-일, 3-메톡시나프탈렌-2-일, 6-플루오로나프탈렌-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일, 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일, 2H-1,3-벤조디옥솔-4-일, 2H-1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일, 1-에틸-1H-인돌, 인돌, 이소퀴놀린, 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-일, 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-6-일, 1-벤조푸란, 1-벤조푸란-5-일, 1,3-벤조티아졸-6-일, 또는 1-벤조티오펜-5-일인, 화학 독립체.
청구항 1에 있어서, R¹은 1-(1,3-티아졸-2-일)-1H-피롤-2-일, 1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일, 1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일, 1-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-3-일, 1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일, 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-(4-이소프로필페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일, 1,3-벤조티아졸, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일, 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1,6-나프티리딘-2-일, 1-벤조푸란-2-일, 1-벤조푸란-3-일, 1-벤조티오펜-2-일, 1-벤조티오펜-3-일, 1-에틸-1H-피라졸-5-일, 1H-인돌-3-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 1-메틸-1H-인돌-2-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-메틸-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸, 1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일, 1-페닐-1H-피라졸-4-일, 1-페닐-1H-피라졸-4-일, 2-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-5-일]메틸, 2-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-일, 2-(4-클로로페녹시)피리딘-3-일, 2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-5-일, 2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 2,6-디메틸피리딘-3-일, 2-브로모-1,3-티아졸-4-일, 2-브로모-1,3-티아졸-5-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-메틸-2H-인다졸-3-일, 2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-3-일, 2-모폴리노티아졸-5-일, 2-페닐-1,3-티아졸-5-일, 3,5-디플루오로피리딘-2-일, 3,5-디메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일, 3,6-디메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일, 3-브로모-1,2-옥사졸-5-일, 3-클로로피리딘-4-일, 3-사이클로프로필이속사졸-5-일, 3-플루오로피리딘-4-일, 3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일, 3-메틸피리딘-2-일, 3-메틸피리딘-4-일, 4-클로로피리딘-2-일, 4-메틸피리딘-2-일, 5-브로모-4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 5-브로모-4-메틸피리딘-2-일, 5-브로모-6-메틸피리딘-2-일, 5-브로모피리딘-2-일, 5-브로모피리미딘-2-일, 5-클로로피리딘-2-일, 5-클로로피리딘-3-일, 5-사이클로프로필이속사졸-3-일, 5-사이클로프로필이속사졸-4-일, 5-플루오로-1H-인돌-3-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 5-메틸피리딘-3-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-3-일, 벤조[d]티아졸-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, N,N,4-트리메틸티아졸-2-아민, N,N-디메틸티아졸-2-아민, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 또는 퀴녹살린-2-일인, 화학 독립체.
청구항 1에 있어서, R¹은 크로만-2-일, 6-플루오로크로만-2-일, 크로만-3-일, 7-메톡시크로만-3-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-2-일, (2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일, 또는 2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일인, 화학 독립체.
청구항 1에 있어서, R¹은 -H, -할로, 및 -C_1- ₆할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3 개의 R^a 구성원으로 치환된 페닐인, 화학 독립체.
청구항 1에 있어서, Z는 -C=O이고, -R¹은 2,3-디하이드로-1-벤조푸란, 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란, 벤조푸란, 벤조티오펜, 나프탈렌, 퀴놀린, 또는 페닐이고, 상기 페닐은 비치환되거나 2, 3, 또는 4 개의 R^a 구성원으로 치환되고, 여기서 R^a는 하기로부터 독립적으로 선택된 구성원인, 화학 독립체: -H, -Cl, -Br, -F, -I, -C_1- ₄알킬, -C_1- ₄할로알킬, -C_1- ₄알콕시, -C_1- ₄할로알콕시, -OCF₂H, -CN, -N(CH₃)₂, 또는 -사이클로프로필.
청구항 1에 있어서, Z는 -CH₂ 이고, -R¹은 비치환되거나 2, 3 또는 4 개의 R^a 구성원으로 치환된 페닐이고, 여기서 R^a는 하기로부터 독립적으로 선택된 구성원인, 화학 독립체: -H, -Cl, -Br, -F, -I, -C_1- ₄알킬, -C_1- ₄할로알킬, -C_1- ₄알콕시, -CN, -N(CH₃)₂, 또는 -사이클로프로필.
하기로 구성된 군으로부터 선택된 화학 독립체:
(3-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)(나프탈렌-2-일)메타논;
(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)(3-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)메타논;
(S)-(3-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)(나프탈렌-2-일)메타논;
(3-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)(퀴놀린-4-일)메타논;
(2-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모폴리노)(퀴놀린-2-일)메타논;
(3,3-디플루오로-5-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)(3-아이오도-4-메톡시페닐)메타논;
(3R)-1-[(3R)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-6-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
4-[(3-아이오도페닐)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-4-[(나프탈렌-2-일)카보닐]모폴린;
3,3-디플루오로-1-[(3-아이오도페닐)카보닐]-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
4-[(4-플루오로페닐)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-벤조일-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-[(3-플루오로페닐)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카보닐}-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-[(4-메톡시페닐)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-4-[(4-페닐페닐)카보닐]모폴린;
4-[(4-클로로페닐)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-[(3-클로로페닐)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-4-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]카보닐}모폴린;
4-[(3,5-디클로로페닐)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-[(2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린-4-일)카보닐]벤조니트릴;
4-[(3,4-디플루오로페닐)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-[(나프탈렌-2-일)카보닐]피페리딘;
4-[(3-브로모페닐)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
3-[(2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린-4-일)카보닐]벤조니트릴;
2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카보닐}모폴린;
2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]카보닐}모폴린;
4-[(3-에톡시페닐)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
1-[(3-클로로페닐)카보닐]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3,5-디클로로페닐)카보닐]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3-브로모페닐)카보닐]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3-브로모-4-플루오로페닐)카보닐]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-[(3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]벤조니트릴;
3,3-디플루오로-1-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카보닐}-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카보닐}피페리딘;
1-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카보닐]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]카보닐}피페리딘;
(2R)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-4-[(나프탈렌-2-일)카보닐]모폴린;
(2S)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-4-[(나프탈렌-2-일)카보닐]모폴린;
1-벤조일-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3,4-디플루오로페닐)카보닐]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3,3-디플루오로-1-[(3-플루오로페닐)카보닐]-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3,3-디플루오로-1-[(4-플루오로페닐)카보닐]-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
4-[(3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]벤조니트릴;
1-[(3-에톡시페닐)카보닐]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]카보닐}피페리딘;
(2R)-4-[(3-브로모페닐)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2R)-4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2S)-4-[(3,5-디클로로페닐)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2S)-4-[(3-브로모페닐)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2S)-4-[(3-브로모-4-플루오로페닐)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2R)-4-[(3,5-디클로로페닐)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-[(3-브로모-5-플루오로페닐)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-[(3,5-디브로모페닐)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
1-[(3-브로모-5-플루오로페닐)카보닐]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3,5-디브로모페닐)카보닐]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[3-(펜타플루오로설파닐)페닐]카보닐}피페리딘;
2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-4-{[3-(펜타플루오로설파닐)페닐]카보닐}모폴린;
1-[(3-브로모-4-메틸페닐)카보닐]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
4-[(3-브로모-4-메틸페닐)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-[(4-클로로피리딘-2-일)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-클로로-2-[(3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘;
2-(4-클로로페녹시)-3-[(3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘;
4-{[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카보닐}-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(5R)-1-[(3-브로모-4-플루오로페닐)카보닐]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(5S)-1-[(3-브로모-4-플루오로페닐)카보닐]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(5R)-1-(3-브로모-5-플루오로벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(5S)-1-(3-브로모-5-플루오로벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-(3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카보닐)-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘;
(2S)-4-(3,5-디브로모벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(5R)-1-(3,5-디브로모벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(5S)-1-(3,5-디브로모벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(5S)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(5S)-1-(3,5-디메틸벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(2S)-4-(3-브로모-5-클로로벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2S)-4-(3-브로모-5-플루오로벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(5S)-1-(3,5-디클로로벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(5S)-1-(4-브로모벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(5S)-1-(3-브로모-2,4,5,6-테트라플루오로벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(5S)-1-(3-사이클로프로필-4,5-디플루오로벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(2S)-4-[3-메틸-4-(프로판-2-일옥시)벤조일]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2S)-4-(4-에톡시-3-메틸벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2S)-4-(3-브로모-5-메틸벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2S)-4-(3-클로로-5-메틸벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2S)-4-[1-메틸-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2S)-4-[3,5-디메틸-4-(프로판-2-일옥시)벤조일]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
2-[(3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]퀴놀린;
4-[(3-브로모-5-클로로페닐)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
1-[(3-브로모-5-클로로페닐)카보닐]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-[(2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린-4-일)카보닐]이소퀴놀린;
3-[(2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린-4-일)카보닐]퀴놀린;
6-[(2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린-4-일)카보닐]퀴놀린;
6-[(2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린-4-일)카보닐]이소퀴놀린;
7-[(2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린-4-일)카보닐]이소퀴놀린;
7-[(2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린-4-일)카보닐]퀴놀린;
1-[(4-사이클로프로필페닐)카보닐]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
4-[(4-사이클로프로필페닐)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2S)-4-(4-사이클로프로필벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(5S)-1-(4-사이클로프로필벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
4-[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
1-[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(5S)-1-[3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조일]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(5S)-1-(3-브로모-5-플루오로-4-메틸벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(5S)-3,3-디플루오로-1-(4-플루오로-3,5-디메틸벤조일)-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(5S)-1-(3-클로로-5-플루오로-4-메톡시벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(5S)-1-(3,4-디플루오로-5-메틸벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(5S)-1-(3,5-디브로모-4-메틸벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(5S)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-(3,4,5-트리플루오로벤조일)피페리딘;
(5S)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-(3,4,5-트리클로로벤조일)피페리딘;
(5S)-1-(3,5-디클로로-4-플루오로벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(5S)-1-(3-클로로-4,5-디플루오로벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(5S)-1-(3-브로모-4,5-디플루오로벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(2S)-4-(3-사이클로프로필벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(5S)-1-(3-사이클로프로필벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(2S)-4-(3-사이클로프로필-4-플루오로벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(5S)-1-(3-사이클로프로필-4-플루오로벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(2S)-4-(3-사이클로프로필-4,5-디플루오로벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(5S)-1-(4-사이클로프로필-3-플루오로벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(5S)-1-(4-사이클로프로필-2,3-디플루오로벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(2S)-4-(4-사이클로프로필-3-플루오로벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2R)-4-(4-사이클로프로필-3-플루오로벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2S)-4-(4-사이클로프로필-2,3-디플루오로벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2R)-4-(4-사이클로프로필-2,3-디플루오로벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(5S)-1-(4-브로모-3-클로로벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(2R)-4-(4-브로모-3-클로로벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2S)-4-(4-브로모-3-클로로벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2S)-4-(3-클로로-4-사이클로프로필벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(5S)-1-(3-클로로-4-사이클로프로필벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(2S)-4-(3-플루오로-5-메틸벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2S)-4-(4-플루오로-3-메틸벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(3R)-1-[(3S)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(3S)-1-[(3S)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(3S)-1-[(3R)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(2R)-4-[3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(3R)-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-[(나프탈렌-2-일)카보닐]피페리딘;
1-[(4-클로로-3-아이오도페닐)카보닐]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3,3-디플루오로-1-[(4-플루오로-3-아이오도페닐)카보닐]-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(5S)-1-(1-벤조푸란-5-카보닐)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(5S)-3,3-디플루오로-1-(4-메톡시-3-메틸벤조일)-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(2S)-4-(4-메톡시-3-메틸벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
1-(6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카보닐)-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
4-[1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
1-{5-메틸-1-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-3-카보닐}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
4-{5-메틸-1-[4-(프로판-2-일)페닐]-1H-피라졸-3-카보닐}-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
1-[(6-플루오로나프탈렌-2-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
6-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]퀴놀린;
1-[(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
2-메틸-3-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
1-[(3-아이오도페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(4-아이오도페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
4-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-[(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
1-[(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)카보닐]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일)카보닐]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
4-(3,4-디클로로벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
3,3-디플루오로-1-(7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카보닐)-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3R)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3S)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(2S)-4-[3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2S)-4-(3-브로모-4,5-디플루오로벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2S)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-4-(3,4,5-트리클로로벤조일)모폴린;
(2S)-4-(3,5-디클로로-4-플루오로벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2S)-4-(1-벤조푸란-5-카보닐)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2S)-4-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카보닐)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2S)-4-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-카보닐)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2S)-4-[(3R)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(2S)-4-[(3S)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
1-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-카보닐)-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2R)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
4-[1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-[1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-[1-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-[1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-[1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카보닐]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-메틸-2-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘;
2-메톡시-5-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘;
3-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘;
2-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]-1,6-나프티리딘;
3-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]이소퀴놀린;
3-메틸-4-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘;
2-메틸-6-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘;
4-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘;
3-메틸-5-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘;
1-({이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}카보닐)-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
2-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘;
7-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]퀴놀린;
7-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]이소퀴놀린;
3-메틸-2-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘;
1-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]이소퀴놀린;
2-메틸-3-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘;
3-클로로-5-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘;
2-메톡시-4-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘;
3-플루오로-5-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-({2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카보닐)피페리딘;
3-클로로-4-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘;
2-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]퀴놀린;
6-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]이소퀴놀린;
1-({이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}카보닐)-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2-메톡시-5-메틸페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2-플루오로-3-메틸페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-[(나프탈렌-1-일)카보닐]피페리딘;
1-[(3-클로로페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2-플루오로-4-메톡시페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2-메톡시-4-메틸페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3-플루오로-5-메톡시페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2-플루오로-4-메틸페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
2-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]퀴녹살린;
1-메틸-3-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]-1H-인돌;
6-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]-1,3-벤조티아졸;
1-[(3-메톡시-2-메틸페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(1-벤조푸란-5-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-[(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)카보닐]피페리딘;
1-[(3-사이클로프로필-1,2-옥사졸-5-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2-클로로페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-[(2-페닐페닐)카보닐]피페리딘;
1-[(2,3-디플루오로페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(5-사이클로프로필-1,2-옥사졸-4-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2,5-디플루오로페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(5-사이클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]카보닐}피페리딘;
1-[(2,4-디클로로페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[1-메틸-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일]카보닐}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2,5-디클로로페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-[(1-페닐-1H-피라졸-4-일)카보닐]피페리딘;
1-[(4-클로로-2-플루오로페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(5-플루오로-2-메틸페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3,4-디메톡시페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(1-에틸-1H-피라졸-5-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(4-클로로페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(1-메톡시나프탈렌-2-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(6-메톡시나프탈렌-2-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3-메톡시나프탈렌-2-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[3-(프로판-2-일)페닐]카보닐}피페리딘;
1-[(2,3-디메톡시페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(1-벤조티오펜-5-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2,4-디메틸페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2-메톡시페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2-플루오로-5-메톡시페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(1-벤조티오펜-2-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[4-(프로판-2-일)페닐]카보닐}피페리딘;
2-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]-1,3-벤조티아졸;
1-[(5-플루오로-2-메톡시페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-[(3-페닐페닐)카보닐]피페리딘;
1-메틸-3-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]-1H-인다졸;
1-[(1-벤조푸란-2-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3-메톡시페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-메틸-2-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]-1H-인돌;
1-[(2,5-디메틸페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(4-플루오로-2-메톡시페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3-플루오로-2-메톡시페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3-플루오로-2-메틸페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(1-벤조티오펜-3-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3-클로로-5-플루오로페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2,6-디플루오로페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(디메틸-1,3-티아졸-5-일)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(5-클로로-2-플루오로페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(4-플루오로-3-메틸페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
2-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]벤조니트릴;
2-메틸-3-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]-2H-인다졸;
2-메틸-5-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]피리딘;
1-벤조일-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(4-클로로-3-플루오로페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(4-메톡시-3-메틸페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2-클로로-5-플루오로페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3-클로로-2-플루오로페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(4-플루오로-2-메틸페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2,4-디플루오로페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3,4-디플루오로페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2,3-디메틸페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2-클로로-3-메틸페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[4-(디플루오로메틸)페닐]카보닐}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
4-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)카보닐]벤조니트릴;
1-[(4-메톡시-2-메틸페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2-플루오로-5-메틸페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-[(4-페닐페닐)카보닐]피페리딘;
1-[(2,6-디메틸페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2-클로로-6-플루오로페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2-플루오로-6-메톡시페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2-클로로-6-메틸페닐)카보닐]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
2-(3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-인돌;
1-(1-벤조푸란-5-카보닐)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3,3-디플루오로-1-(4-메톡시-2-메틸벤조일)-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카보닐)피페리딘;
3-(3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-인돌;
1-(1-벤조티오펜-5-카보닐)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-(3-클로로-5-플루오로벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-(4-페닐벤조일)피페리딘;
3,3-디플루오로-1-(2-메톡시-4-메틸벤조일)-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3,3-디플루오로-1-{이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보닐}-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
2-(3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카보닐)퀴녹살린;
3,3-디플루오로-1-{이미다조[1,2-a]피리딘-2-카보닐}-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-(1-벤조티오펜-3-카보닐)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3,3-디플루오로-1-(2-메톡시-5-메틸벤조일)-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[4-(디플루오로메틸)벤조일]-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-(3,4-디메톡시벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-(5-클로로-2-플루오로벤조일)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3,3-디플루오로-1-(4-플루오로-3-메틸벤조일)-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3,3-디플루오로-1-(4-메톡시-3-메틸벤조일)-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3,3-디플루오로-1-(3-메톡시벤조일)-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-카보닐)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카보닐)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3,3-디플루오로-1-(3-메톡시나프탈렌-2-카보닐)-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-[4-(프로판-2-일)벤조일]피페리딘;
3,3-디플루오로-1-(2-플루오로-5-메틸벤조일)-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3,3-디플루오로-1-(3-플루오로-5-메톡시벤조일)-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-카보닐)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3,3-디플루오로-1-(1-메톡시나프탈렌-2-카보닐)-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3,3-디플루오로-1-(6-메톡시나프탈렌-2-카보닐)-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3,3-디플루오로-1-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-카보닐)-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3,3-디플루오로-1-(6-플루오로나프탈렌-2-카보닐)-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
2-(3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카보닐)-1,3-벤조티아졸;
1-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카보닐)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-[3-(프로판-2-일)벤조일]피페리딘;
3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-(1-페닐-1H-피라졸-4-카보닐)피페리딘;
1-메틸-2-(2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린-4-카보닐)-1H-인돌;
4-(1-벤조푸란-5-카보닐)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-(1-벤조티오펜-5-카보닐)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-(3-클로로-5-플루오로벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-(2-메톡시-4-메틸벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-{이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보닐}-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-(1-벤조푸란-2-카보닐)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
2-(2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린-4-카보닐)퀴녹살린;
4-(1-벤조티오펜-3-카보닐)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-(2-메톡시-5-메틸벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-[4-(디플루오로메틸)벤조일]-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-(3,4-디메톡시벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-(5-클로로-2-플루오로벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-(4-플루오로-3-메틸벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-(4-메톡시-3-메틸벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-(3-메톡시벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-카보닐)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-(2-메톡시피리딘-4-카보닐)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카보닐)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-(3-메톡시나프탈렌-2-카보닐)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-4-[4-(프로판-2-일)벤조일]모폴린;
4-(2-플루오로-5-메틸벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-(3-플루오로-5-메톡시벤조일)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-(1-메톡시나프탈렌-2-카보닐)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-(6-메톡시나프탈렌-2-카보닐)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-카보닐)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-(6-플루오로나프탈렌-2-카보닐)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
4-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카보닐)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-4-[3-(프로판-2-일)벤조일]모폴린;
3,3-디플루오로-1-(6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카보닐)-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카보닐)-3,3-디플루오로-5-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
4-(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카보닐)-2-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모폴린;
(3,5-디브로모페닐)(2-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)모폴리노)메타논-d₄;
(3-브로모-4-플루오로페닐)(3,3-디플루오로-5-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)메타논-d₄;
및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 전구약물.
하기로 구성된 군으로부터 선택된 화학 독립체:
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘;
(3R)-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘;
(3S)-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘;
7-(1-(3-브로모벤질)피페리딘-3-일)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘;
7-(1-((4'-클로로-3,5-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)피페리딘-3-일)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘;
7-(1-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)피페리딘-3-일)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘;
1-{[4-(3-클로로페닐)-2,6-디플루오로페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[4-(2-클로로페닐)-2,6-디플루오로페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[4-(4-클로로페닐)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[4-(3-클로로페닐)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[4-(2-클로로페닐)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[4-(4-클로로페닐)-2-플루오로페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[4-(3-클로로페닐)-2-플루오로페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[4-(2-클로로페닐)-2-플루오로페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
4-{3-플루오로-4-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]페닐}피리딘;
1-{[5-(2-클로로페닐)-2-플루오로페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-플루오로페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{4-플루오로-3-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]페닐}피리딘;
4-{4-플루오로-3-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]페닐}피리딘;
1-{[3-(4-클로로페닐)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[3-(3-클로로페닐)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[3-(2-클로로페닐)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
4-{4-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]페닐}피리딘;
1-{[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-플루오로페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[5-(4-클로로페닐)-2-플루오로페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[5-(3-클로로페닐)-2-플루오로페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[3-(2-클로로-4-플루오로페닐)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{3-플루오로-4-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]페닐}피리딘;
7-(1-(2,6-디플루오로-4-(피리딘-3-일)벤질)피페리딘-3-일)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘;
3-{3-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]페닐}피리딘;
4-{3-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]페닐}피리딘;
1-[(3,4-디메톡시페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-(나프탈렌-1-일메틸)피페리딘;
1-[(4-클로로-2-메틸페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
4-{4-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]페닐}모폴린;
1-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[3-(푸란-2-일)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-메틸-3-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]-1H-인돌;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[4-(피페리딘-1-일)페닐]메틸}피페리딘;
3-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리딘;
2-{3-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]페닐}피리딘;
4-{2-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]페닐}모폴린;
3-플루오로-4-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리딘;
2,6-디메틸-3-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리딘;
4-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리딘;
2-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리딘;
1-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[4-(1H-피롤-1-일)페닐]메틸}피페리딘;
1-(1-벤조티오펜-2-일메틸)-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-[(1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[4-(피롤리딘-1-일)페닐]메틸}피페리딘;
1-[(2,5-디클로로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[2-(1H-피라졸-1-일)페닐]메틸}피페리딘;
1-[(4-클로로-2-메톡시페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3-메톡시-4-메틸페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-(2H-1,3-벤조디옥솔-4-일메틸)-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[2-(1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
2-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]퀴놀린;
1-[(2-메톡시페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2,5-디메톡시페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2-클로로-6-메틸페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2-클로로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-[(4-메틸페닐)메틸]피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[3-(1H-피라졸-1-일)페닐]메틸}피페리딘;
1-벤질-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[4-(프로판-2-일옥시)페닐]메틸}피페리딘;
1-[(2-플루오로-3-메톡시페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[4-(프로판-2-일)페닐]메틸}피페리딘;
1-[(4-메톡시-2-메틸페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
4-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]-1H-인돌;
1-[(3-메톡시페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-[(2-메틸페닐)메틸]피페리딘;
N,N-디메틸-4-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]아닐린;
1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3,4-디메틸페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3-플루오로-5-메틸페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-[(2-페닐페닐)메틸]피페리딘;
3-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]-1H-인돌;
1-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-[(3-메틸페닐)메틸]피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘;
1-[(2-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-(1-벤조푸란-2-일메틸)-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2,5-디플루오로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘;
1-메틸-2-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]-1H-1,3-벤조디아졸;
5-플루오로-3-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]-1H-인돌;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-[(2-페닐-1,3-티아졸-5-일)메틸]피페리딘;
1-[(3-클로로-4-메틸페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2-플루오로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-(1-벤조푸란-3-일메틸)-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3-플루오로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2,3-디메틸페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-(1-벤조티오펜-3-일메틸)-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(4-플루오로-3-메톡시페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(4-클로로-2-플루오로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-({3,6-디메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일}메틸)-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
7-(1-((6-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-3-일)-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘;
1-[(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[3,5-디메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[1-(1,3-티아졸-2-일)-1H-피롤-2-일]메틸}피페리딘;
2-메틸-6-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리딘;
1-{[4-(푸란-2-일)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[3-(프로판-2-일옥시)페닐]메틸}피페리딘;
4-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]퀴놀린;
1-{[3-(디플루오로메톡시)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
5-클로로-2-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리딘;
3-클로로-4-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리딘;
1-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(3R)-1-[(4-브로모페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(3S)-1-[(4-브로모페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
5-브로모-2-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리딘;
5-브로모-4-메틸-2-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리딘;
3-브로모-2-메틸-6-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리딘;
5-브로모-2-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리미딘;
1-[(4-브로모-3-플루오로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(3R)-1-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(3S)-1-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일메틸)-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(4-브로모페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(5-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-에틸-6-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]-1H-인돌;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[4-(1,3-티아졸-2-일)페닐]메틸}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]메틸}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[4-(2-메틸프로필)페닐]메틸}피페리딘;
1-[(4-브로모-3-클로로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(4-사이클로프로필페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(4-브로모-2-클로로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(4-tert -부틸페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
7-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]이소퀴놀린;
1-[(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}피페리딘;
1-{[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
7-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]퀴놀린;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[4-(티오펜-2-일)페닐]메틸}피페리딘;
1-[(3-플루오로-4-메틸페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(4-클로로-3-메틸페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(4-클로로-3-메톡시페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3-브로모-4-클로로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3-브로모-4-메틸페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3-브로모-4-메톡시페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(4-브로모-3-메틸페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(4-아이오도페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(3R)-1-[(4-브로모-3-플루오로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]벤조니트릴;
2-플루오로-5-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]벤조니트릴;
4-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]벤조니트릴;
1-{[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(3S)-1-{[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
2-메틸-5-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]벤조니트릴;
1-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
2-플루오로-4-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]벤조니트릴;
(3R)-1-[(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(3R)-1-[(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-[(3,4,5-트리플루오로페닐)메틸]피페리딘;
1-{[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[3-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(3S)-1-{[3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
(3)-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-[(3,4,5-트리플루오로페닐)메틸]피페리딘;
3-플루오로-5-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]피리딘;
1-[(2-브로모-1,3-티아졸-5-일)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-5-일]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[2-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-5-일]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-{[2-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-일]메틸}-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
4-{5-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}모폴린;
1-[(2-브로모-1,3-티아졸-4-일)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(2-브로모-1,3-티아졸-5-일)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
N,N-디메틸-5-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]-1,3-티아졸-2-아민;
3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-{[2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-일]메틸}피페리딘;
1-[(3-브로모-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(3-브로모-4,5-디플루오로페닐)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
1-[(5-브로모-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘;
N,N,4-트리메틸-5-[(3-{5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)메틸]-1,3-티아졸-2-아민;
및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 전구약물.
약제학적으로 허용가능한 부형제; 및 식 (I)의 화합물 및 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성 대사물로부터 선택된 적어도 1종의 화학 독립체의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물:

식에서
X는 -CH₂- 또는 -O-이고;
Y는 -CH₂- 또는 -CF₂-이고;
Z는 -CH₂- 또는 -C(=O)-이고;
R¹은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 구성원이고:
(a) 비치환되거나 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 R^a 구성원으로 치환된 페닐;
여기서 R^a 각각은 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고: -H, -할로, -C_1- ₆알킬, -C_1- ₆할로알킬, -C_1- ₆알콕시, -C_1- ₆할로알콕시, -CN, -N(C_1- ₆알킬)₂, -SF₅, -C_3- ₆사이클로알킬, -피롤리딘, -모폴린, -피페리딘, -피라졸, -푸란, -이미다졸, -티오펜, -티아졸, -피리딘, 및 -페닐(여기서 페닐은 비치환되거나 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 R^b 구성원으로 치환되고;
R^b 각각은 -H, -Cl 및 -F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 임의로 2 개의 인접한 R^a 구성원은, 함께 취해져서, 고리를 형성하고, 각각은 임의로 비치환되거나 -H, -할로, -C_1- ₆알킬, 또는 -C_1- ₆알콕시 로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 구성원으로 치환됨);
(b) 비치환되거나 1, 2, 3, 또는 4 개의 R^c 구성원으로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로방향족 고리 각각;
여기서 R^c 각각은 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고: -H, -할로, -C_1- ₆알킬, -C_1- ₄할로알킬, -C_1- ₄알콕시, -N(C_1- ₆알킬)₂, -(C_1- ₆알킬)사이클로알킬, -사이클로프로필, -모폴린, -피롤리딘, -4-클로로페녹시, 및 임의로 비치환되거나 -할로, -C_1-6알킬, 또는 -C_1-4알콕시 로 치환된 -페닐; 및
(c) 임의로 비치환되거나 하나 이상의 -H, -F, 또는 -OCH₃ 로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리;
R₂는 -C_1- ₆알킬이다.
약제학적으로 허용가능한 부형제; 및 유효량의 청구항 18의 적어도 1종의 화학 독립체를 포함하는 약제학적 조성물.
약제학적으로 허용가능한 부형제; 및 유효량의 청구항 19의 적어도 1종의 화학 독립체를 포함하는 약제학적 조성물.
PDE2 활성에 의해 매개된 장애를 겪고 있거나 그것으로 진단된 대상체를 치료하는 방법으로서, 그와 같은 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 청구항 1, 18, 또는 19의 적어도 1종의 화학 독립체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
청구항 23에 있어서, 상기 대상체는 PDE2 활성에 의해 매개된 장애로 진단되는, 방법.
PDE2 활성의 조절 방법으로서, PDE2를 유효량의 청구항 1, 18, 또는 19의 적어도 1종의 화학 독립체에 노출시키는 것을 포함하는, PDE2 활성의 조절 방법.
청구항 23, 24, 또는 25에 있어서, 상기 PDE2는 인간 대상체 내에 있는 것인, 방법.
신경 장애의 치료 방법으로서, 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 화합물 1, 18, 또는 19의 화학 독립체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 신경 장애는 중추신경계 (CNS) 장애, 발달 장애; 정신분열증 스펙트럼 또는 정신병적 장애; 우울 장애; 불안 장애; 강박 장애; 해리 장애; 분열성, 충동조절, 또는 품행 장애; 외상- 또는 스트레스-관련된 장애; 급식 또는 섭식 장애; 수면-각성 장애; 성적 장애; 물질(substance)-관련된 또는 중독성 장애; 및 인격 장애로 구성된 군으로부터 선택되는, 신경 장애의 치료 방법.
청구항 27에 있어서, 상기 방법은 신경 장애로 인한 인지 결손으로 지향되는, 방법.
신경 장애의 치료 방법으로서, 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 청구항 1, 18, 또는 19의 화학 독립체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 신경 장애는 섬망, 치매, 연령-관련된 인지 결손, 외상-의존적 기능 손실, 및 화학요법으로 인한 인지 손상으로 구성된 군으로부터 선택된 획득 장애인, 신경 장애의 치료 방법.
청구항 29에 있어서, 상기 신경 장애는 신경퇴행성 질환으로 인한 치매인, 방법.
청구항 30에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 루이체 질환(Lewy body disease), 피크병, 프리온병, 근위축 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증, 전두측두엽 변성, 및 피질기저 퇴행증으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
청구항 29에 있어서, 상기 연령-관련된 인지 결손은 연령-관련된 기억 손상 (AAMI) 또는 경도 인지 손상 (MCI) 인, 방법.
청구항 29에 있어서, 상기 외상-의존적 기능 손실은 뇌졸중, 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury; TBI), 머리 외상(head trauma), 및 머리 손상(head injury)으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
청구항 33에 있어서, 상기 외상-의존적 기능 손실은 운동 기능의 손상인, 방법.
청구항 33에 있어서, 상기 외상-의존적 기능 손실은 인지 기능의 손상인, 방법.
하기의 단계들을 포함하는, 뇌졸중 재활 동안에 신경 결손을 치료하는 방법:
a. 뇌졸중으로부터 상기 대상체의 회복 동안에 치료가 필요한 대상체에게 PDE2 저해제를 투여하는 단계;
b. 손상이 상기 결손과 관련된 신경 기능의 성능을 개선하는데 충분한 조건 하에서 상기 대상체를 훈련하는 단계;
c. 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 반복하고, 이로써 상기 성능을 개선하는데 충분한 훈련의 양은 훈련 단독에 의해 발생된 양과 비교하여 감소되는 단계.
청구항 36에 있어서, 상기 PDE2 저해제는 청구항 1, 18, 또는 19 중 어느 한 항의 화학 독립체인, 방법.
청구항 36에 있어서, 상기 결손은 운동 결손인, 방법.
청구항 36에 있어서, 상기 결손은 인지 결손인, 방법.
청구항 39에 있어서, 상기 인지 결손은 기억 형성의 결손인, 방법.
청구항 40에 있어서, 상기 기억 형성의 결손은 장기간 기억 형성의 결손인, 방법.
청구항 36에 있어서, 상기 훈련 단계는 신경 기능으로 지향된 수많은 업무를 포함하는, 방법.
청구항 36에 있어서, 상기 투여 단계 (a)는 상기 훈련 단계 (b)와 함께 일어하는, 방법.
말초 장애의 치료 방법으로서, 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 청구항 1, 18, 또는 19의 화학 독립체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 말초 장애는 감염성 질환, 혈액 질환, 심혈관 질환, 위장관 질환, 및 피부과 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는, 말초 장애의 치료 방법.
하기의 단계들을 포함하는, TBI 재활 동안에 결손을 치료하는 방법:
a. TBI로부터 상기 대상체의 회복 동안에 치료가 필요한 대상체에게 PDE2 저해제를 투여하는 단계;
b. 손상이 상기 결손으로 인한 것인 신경 기능의 성능을 개선하는데 충분한 조건 하에서 상기 대상체를 훈련하는 단계;
c. 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 반복하고, 이로써 상기 성능을 개선하는데 충분한 훈련의 양은 훈련 단독에 의해 발생된 양과 비교하여 감소되는 단계.
청구항 45에 있어서, 상기 PDE2 저해제는 청구항 1, 18, 또는 19 중 어느 한 항의 화학 독립체인, 방법.
청구항 45에 있어서, 상기 결손은 운동 결손인, 방법.
청구항 45에 있어서, 상기 결손은 인지 결손인, 방법.
청구항 45에 있어서, 상기 TBI은 뇌 외상, 머리 외상, 또는 머리 손상인, 방법.
청구항 45에 있어서, 상기 투여 단계 (a)는 상기 훈련 단계 (b)와 함께 일어나는, 방법.
하기의 단계들을 포함하는, 동물 기술 훈련 프로토콜의 효율성을 개선하는 방법:
a. 비-인간 동물에게 PDE2 저해제를 투여하는 단계;
b. 하나 이상의 기술의 성능을 개선하는데 충분한 조건 하에서 상기 비-인간 동물을 훈련시키는 단계; 및
c. 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 반복하고, 이로써 상기 성능을 개선하는데 충분한 훈련의 양은 훈련 단독에 의해 발생된 양과 비교하여 감소되는 단계.
청구항 51에 있어서, 상기 동물은 보조 동물(service animal)인, 방법.
청구항 52에 있어서, 상기 보조 동물은 개인, 방법.
청구항 51에 있어서, 상기 훈련 프로토콜은 단일 기술로 지향되는, 방법.
청구항 51에 있어서, 상기 훈련 프로토콜은 다중 기술로 지향되는, 방법.
청구항 51에 있어서, 상기 투여 단계 (a)는 상기 훈련 단계 (b)와 함께 일어나는, 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 화학 독립체는 식 (I)의 화합물, 또는 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 인, 화학 독립체.
청구항 1 또는 2에 있어서, X는 -CH₂-이고, 그리고 Y는 -CF₂- 인, 화학 독립체.
청구항 1 또는 2에 있어서, X는 -CH₂-이고, 그리고 Y는 -CH₂- 인, 화학 독립체.
청구항 1 내지 2 및 58 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -CH₂- 인, 화학 독립체.
청구항 1 내지 2 및 58 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -C(=O)- 인, 화학 독립체.
청구항 1 내지 2 및 58 내지 61 중 어느 한 항에 있어서, R²는 -CH₃인, 화학 독립체.
청구항 1 내지 2 및 58 내지 62 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 비치환되거나 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 R^a 구성원으로 치환된 페닐인, 화학 독립체.
청구항 1 내지 2 및 58 내지 63 중 어느 한 항에 있어서, R^a는 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 구성원인, 화학 독립체: -할로, -C_1- ₆알킬, -C_1-6할로알킬, -C_1- ₆알콕시, -C_1- ₆할로알콕시, -CN, -N(C_1- ₆알킬)₂, 및 -C_3- ₆사이클로알킬.
청구항 1 내지 2 및 58 내지 63 중 어느 한 항에 있어서, R^a는 하기로부터 독립적으로 선택된 구성원인, 화학 독립체: -Cl, -Br, -F, -I, -C_1- ₄알킬, -C_1-4할로알킬, -C_1-4알콕시, -C_1-4할로알콕시, -CN, -N(CH₃)₂, 및 -사이클로프로필.
청구항 1 내지 2 및 58 내지 63 중 어느 한 항에 있어서, R^a는 하기로부터 독립적으로 선택된 구성원인, 화학 독립체: -피롤리딘, -모폴린, -피페리딘, -피라졸, -푸란, -이미다졸, -티오펜, -티아졸, -피리딘, 또는 하나 이상의 -Cl, 또는 -F로 임의로 치환된 페닐.
청구항 1 내지 2, 58 내지 62 및 64 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일, 6-메톡시나프탈렌-2-일, 1-메톡시나프탈렌-2-일, 3-메톡시나프탈렌-2-일, 3-메톡시나프탈렌-2-일, 6-플루오로나프탈렌-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일, 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일, 2H-1,3-벤조디옥솔-4-일, 2H-1,3-벤조디옥솔-5-일, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일, 1-에틸-1H-인돌, 인돌, 이소퀴놀린, 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-일, 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-6-일, 1-벤조푸란, 1-벤조푸란-5-일, 1,3-벤조티아졸-6-일, 또는 1-벤조티오펜-5-일인, 화학 독립체.
청구항 1 내지 2, 58 내지 62 및 64 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 1-(1,3-티아졸-2-일)-1H-피롤-2-일, 1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일, 1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일, 1-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-3-일, 1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일, 1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-(4-이소프로필페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일, 1,3-벤조티아졸, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일, 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1,6-나프티리딘-2-일, 1-벤조푸란-2-일, 1-벤조푸란-3-일, 1-벤조티오펜-2-일, 1-벤조티오펜-3-일, 1-에틸-1H-피라졸-5-일, 1H-인돌-3-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 1-메틸-1H-인돌-2-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-메틸-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸, 1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일, 1-페닐-1H-피라졸-4-일, 1-페닐-1H-피라졸-4-일, 2-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-5-일]메틸, 2-(3-메톡시페닐)-1,3-티아졸-5-일, 2-(4-클로로페녹시)피리딘-3-일, 2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-5-일, 2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 2,6-디메틸피리딘-3-일, 2-브로모-1,3-티아졸-4-일, 2-브로모-1,3-티아졸-5-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-메틸-2H-인다졸-3-일, 2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-3-일, 2-모폴리노티아졸-5-일, 2-페닐-1,3-티아졸-5-일, 3,5-디플루오로피리딘-2-일, 3,5-디메틸-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일, 3,6-디메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일, 3-브로모-1,2-옥사졸-5-일, 3-클로로피리딘-4-일, 3-사이클로프로필이속사졸-5-일, 3-플루오로피리딘-4-일, 3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일, 3-메틸피리딘-2-일, 3-메틸피리딘-4-일, 4-클로로피리딘-2-일, 4-메틸피리딘-2-일, 5-브로모-4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 5-브로모-4-메틸피리딘-2-일, 5-브로모-6-메틸피리딘-2-일, 5-브로모피리딘-2-일, 5-브로모피리미딘-2-일, 5-클로로피리딘-2-일, 5-클로로피리딘-3-일, 5-사이클로프로필이속사졸-3-일, 5-사이클로프로필이속사졸-4-일, 5-플루오로-1H-인돌-3-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 5-메틸피리딘-3-일, 6-메톡시피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-3-일, 벤조[d]티아졸-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, N,N,4-트리메틸티아졸-2-아민, N,N-디메틸티아졸-2-아민, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 또는 퀴녹살린-2-일인, 화학 독립체.
청구항 1 내지 2, 58 내지 62 및 64 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 크로만-2-일, 6-플루오로크로만-2-일, 크로만-3-일, 7-메톡시크로만-3-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-2-일, (2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일, 또는 2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일인, 화학 독립체.
청구항 1 내지 2, 58 내지 62 및 64 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 -할로, 및 -C_1- ₆할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3 개의 R^a 구성원으로 치환된 페닐인, 화학 독립체.
청구항 1 내지 2, 58 내지 62 및 64 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -C=O이고, -R¹은 2,3-디하이드로-1-벤조푸란, 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란, 벤조푸란, 벤조티오펜, 나프탈렌, 퀴놀린, 또는 페닐이고, 상기 페닐은 비치환되거나 2, 3, 또는 4 개의 R^a 구성원으로 치환되고, 여기서 R^a은 하기로부터 독립적으로 선택된 구성원인, 화학 독립체: -Cl, -Br, -F, -I, -C_1- ₄알킬, -C_1- ₄할로알킬, -C_1- ₄알콕시, -C_1-4할로알콕시, -OCF₂H, -CN, -N(CH₃)₂, 또는 -사이클로프로필.
청구항 1 내지 2, 58 내지 62 및 64 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -CH₂ 이고, -R¹은 비치환되거나 2, 3 또는 4 개의 R^a 구성원으로 치환된 페닐이고, 여기서 R^a는 하기로부터 독립적으로 선택된 구성원인, 화학 독립체: -Cl, -Br, -F, -I, -C_1- ₄알킬, -C_1- ₄할로알킬, -C_1- ₄알콕시, -CN, -N(CH₃)₂, 또는 -사이클로프로필.
PDE2 활성에 의해 매개된 장애를 치료하기 위한, 청구항 1, 18, 또는 19의 화학 독립체의 용도.
PDE2 활성을 조절하기 위한, 청구항 1, 18, 또는 19의 화학 독립체의 용도.
신경 장애를 치료하기 위한, 청구항 1, 18, 또는 19의 화학 독립체의 용도로서, 상기 신경 장애는 중추신경계 (CNS) 장애, 발달 장애; 정신분열증 스펙트럼 또는 정신병적 장애; 우울 장애; 불안 장애; 강박 장애; 해리 장애; 분열성, 충동조절, 또는 품행 장애; 외상- 또는 스트레스-관련된 장애; 급식 또는 섭식 장애; 수면-각성 장애; 성적 장애; 물질(substance)-관련된 또는 중독성 장애; 및 인격 장애로 구성된 군으로부터 선택되는, 청구항 1, 18, 또는 19의 화학 독립체의 용도.
신경 장애를 치료하기 위한, 청구항 1, 18, 또는 19의 화학 독립체의 용도로서, 상기 신경 장애는 섬망, 치매, 연령-관련된 인지 결손, 외상-의존적 기능 손실, 및 화학요법으로 인한 인지 손상으로 구성된 군으로부터 선택된 획득 장애인, 청구항 1, 18, 또는 19의 화학 독립체의 용도.
청구항 76에 있어서, 상기 신경 장애는 신경퇴행성 질환으로 인한 치매인, 용도.
청구항 77에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 루이체 질환, 피크병, 프리온병, 근위축 측삭 경화증 (ALS), 다발성 경화증, 전두측두엽 변성, 및 피질기저 퇴행증으로 구성된 군으로부터 선택되는, 용도.
청구항 76에 있어서, 상기 연령-관련된 인지 결손은 연령-관련된 기억 손상 (AAMI) 또는 경도 인지 손상 (MCI)인, 용도.
청구항 76에 있어서, 상기 외상-의존적 기능 손실은 뇌졸중, 외상성 뇌 손상 (TBI), 머리 외상, 및 머리 손상으로 구성된 군으로부터 선택되는, 용도.
청구항 76에 있어서, 상기 외상-의존적 기능 손실은 운동 기능의 손상인, 용도.
청구항 76에 있어서, 상기 외상-의존적 기능 손실은 인지 기능의 손상인, 용도.
뇌졸중 재활 동안에 신경 결손을 치료하기 위한, 청구항 1, 18, 또는 19의 화학 독립체의 용도.
청구항 83에 있어서, 상기 결손은 운동 결손인, 용도.
청구항 83에 있어서, 상기 결손은 인지 결손인, 용도.
청구항 85에 있어서, 상기 인지 결손은 기억 형성의 결손인, 용도.
청구항 86에 있어서, 상기 기억 형성의 결손은 장기간 기억 형성의 결손인, 용도.
말초 장애를 치료하기 위한, 청구항 1, 18, 또는 19의 화학 독립체의 용도로서, 상기 말초 장애는 감염성 질환, 혈액 질환, 심혈관 질환, 위장관 질환, 및 피부과 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는, 청구항 1, 18, 또는 19의 화학 독립체의 용도.
외상성 뇌 손상 (TBI) 재활 동안 결손을 치료하기 위한, 청구항 1, 18, 또는 19의 화학 독립체의 용도.
청구항 89에 있어서, 상기 결손은 운동 결손인, 용도.
청구항 89에 있어서, 상기 결손은 인지 결손인, 용도.
청구항 89에 있어서, 상기 TBI은 뇌 외상, 머리 외상, 또는 머리 손상인, 용도.