JP2014506589A - 神経障害治療のためのイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
「−A−R5」は、
R1は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C15)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−OH、−(C1〜C6)アルキル−CN、−SF5、−CF3、−CHF2、または−CH2Fであり、
R2は、−(C1〜C6)アルキル−R9、−NHR3、−N(R3)2、−O−(C1〜C6)アルキル−R9、−OR8、(C3〜C15)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(C1〜C14)ヘテロ環、または(C1〜C14)ヘテロアリールであり、前記(C3〜C15)シクロアルキルおよび(C1〜C14)ヘテロ環は、1個の二重または三重結合、および1〜2個のオキソ(O=)基を含んでいてもよく、前記−(C1〜C6)アルキル−R9、−O−(C1〜C6)アルキル−R9、(C3〜C15)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(C1〜C14)ヘテロ環、または(C1〜C14)ヘテロアリール部分は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、および−CF3から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
各R3は、−(C1〜C6)アルキル−R9、−(C2〜C6)アルケニル−R9、−(C2〜C6)アルキニル−R9、および−(C3〜C15)シクロアルキル−R9からなる群から独立して選択され、またはR2が−N(R3)2であるとき、前記R3の両方が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1個または2個のオキソ基(O=)を含んでいてもよく、水素、フルオロ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−OR8、−(C=O)−N(R8)2、−O−(C=O)−R8、−OR8、−O−(C=O)−OR8、−SR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−S(O)2N(R8)2、−NH−(C=O)−R8、−NH−(C=O)−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−NH−(C=O)−N(R8)2、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−R8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−OR8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−N(R8)2、(C3〜C15)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(C1〜C14)ヘテロ環および(C1〜C14)ヘテロアリールからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、4〜6員ヘテロ環を形成していてもよく、前記(C3〜C15)シクロアルキルおよび(C1〜C14)ヘテロ環は、1個の二重または三重結合、および1〜2個のオキソ(O=)基を含んでいてもよく、
各R4は、水素、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−CF3、−CHF2、−CH2F、または(C3〜C15)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R4aは、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C4)アルケニル、(C3〜C4)アルキニル、−CF3、−CHF2、−CH2F、または(C3〜C15)シクロアルキルであり、
R5は、
各R6は、水素、ハロ、(C1〜C6)アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2−(C1〜C6)アルキル、−SF5、−CN、−(C1〜C6)アルキル−CN、−NO2、−(C=O)−R8、−(C=O)−OR8、−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−SR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、−NH−(C=O)−R8、−NH−(C=O)−OR8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−R8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−OR8、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C15)シクロアルキル、(C1〜C14)ヘテロ環、(C6〜C10)アリール、および(C1〜C14)ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記(C3〜C15)シクロアルキル、(C1〜C14)ヘテロ環、および(C1〜C14)ヘテロアリールは、1個の二重または三重結合、および1〜2個のオキソ(O=)基を含んでいてもよく、
各R7は、水素、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−O−(C1〜C6)アルキル、および(C3〜C15)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
各R8は、どこに存在しようとも、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C15)シクロアルキル、−CF3、および−CHF2からなる群から独立して選択され、
各R9は、水素、ハロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2−(C1〜C6)アルキル、−CN、−(C1〜C6)アルキル−CN、−NO2、−(C=O)−R8、−(C=O)−OR8、−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−SR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、−NH−(C=O)−R8、−NH−(C=O)−OR8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−R8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−OR8、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C15)シクロアルキル、(C1〜C14)ヘテロ環、(C6〜C10)アリール、および(C1〜C14)ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記(C3〜C15)シクロアルキル、(C1〜C14)ヘテロ環は、1個の二重または三重結合、および1〜2個のオキソ(O=)基を含んでいてもよく、前記(C3〜C15)シクロアルキル、(C1〜C14)ヘテロ環、(C6〜C10)アリール、および(C1〜C14)ヘテロアリール部分はそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、および−CF3から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい]。
「−A−R5」は、
R1は、−(C1〜C6)アルキル(より特定すればメチルまたはエチル、さらにより特定すればメチル)であり、
R2は、−NHR3または−N(R3)2であり、
各R3は、−(C1〜C6)アルキル−R9、−(C2〜C6)アルケニル−R9、−(C2〜C6)アルキニル−R9、および−(C3〜C15)シクロアルキル−R9(より特定すれば−(C1〜C6)アルキル−R9、さらにより特定すればメチル)からなる群から独立して選択され、またはR2が−N(R3)2であるとき、前記R3の両方が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、水素、フルオロ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−OR8、−(C=O)−N(R8)2−O−(C=O)−R8、−OR8、−O−(C=O)−OR8、−SR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−S(O)2N(R8)2、−NH−(C=O)−R8、−NH−(C=O)−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−NH−(C=O)−N(R8)2、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−R8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−OR8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−N(R8)2、(C3〜C15)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(C1〜C14)ヘテロ環、および(C1〜C14)ヘテロアリールからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基(より特定すれば、水素、フルオロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)アルキル、または−NH−(C=O)−OR8である、さらにより特定すれば、水素、フルオロ、メトキシ、またはメチルカルバメートである、1個または2個の置換基)で置換されていてもよい、4〜6員ヘテロ環を形成していてもよく、
R4は、水素であり、
R4aは、(C1〜C6)アルキル(より特定すれば、メチルまたはエチル、さらにより特定すればメチル)であり、
R5は、
4−(アゼチジン−1−イル)−7−メチル−5−[1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−7−メチル−5−{1−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−7−メチル−5−{1−メチル−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−5−[5−(4−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−5−[5−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
5−{5−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−N,7−ジメチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
7−メチル−N−(d3)メチル−5−{1−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
N,7−ジメチル−5−{1−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
4−(アゼチジン−1−イル)−5−{5−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
N,7−ジメチル−5−{1−メチル−5−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
4−(アゼチジン−1−イル)−5−{5−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
N,7−ジメチル−5−{1−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
4−(アゼチジン−1−イル)−5−{5−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
4−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−7−メチル−5−{1−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−5−[5−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−5−{5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
4−アゼチジン−1−イル−7−メチル−5−{1−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
4−アゼチジン−1−イル−5−[5−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;または
N,7−ジメチル−5−{1−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンである式Iの化合物、またはこれらの薬学的に許容できる塩に関する。
5−(5−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N,7−ジメチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
4−(アゼチジン−1−イル)−7−メチル−5−(1−メチル−5−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−7−メチル−5−(1−メチル−5−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
N,7−ジメチル−5−(1−メチル−5−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
5−(5−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N,7−ジメチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
5−(5−(5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N,7−ジメチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
4−(アゼチジン−1−イル)−5−(5−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
N,7−ジメチル−5−(1−メチル−5−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
5−(5−(5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N,7−ジメチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
5−(5−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N,7−ジメチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
5−(1,3−ジメチル−5−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N,7−ジメチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
4−(アゼチジン−1−イル)−5−(1,3−ジメチル−5−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−メチルイミダゾ[1,5−f][1,2,4]トリアジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−5−(1,3−ジメチル−5−(5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−メチルイミダゾ[1,5−f][1,2,4]トリアジン;
3−(1−メチル−4−(7−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)アニリン;
5−(5−(4−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−メチル−4−フェニルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
7−シクロプロピル−5−(5−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルアセテート;
4−(4−(4−メトキシ−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル;
炭酸水素7−メチル−5−(1−メチル−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル;
メチル4−(1−メチル−4−(7−メチル−4−(2−メチルシクロペンチル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾエート;
4−(4−(4−(シクロペンタ−1,3−ジエン−1−イル)−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−メチルアニリン;
5−(5−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−メチル−4−(ピロリジン−3−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
5−(5−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
2−メチル−4−(2−メチル−5−(4−(ピロリジン−1−イル)−7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアセテート;
4−(5−(4−(アゼチジン−1−イル)−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンゾニトリル;
4−(アゼチジン−1−イル)−5−(4−(5−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
1−(5−(5−(4−(アゼチジン−1−イル)−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)エタノン;
4−(アゼチジン−1−イル)−5−(4−(5−エチルピラジン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−5−(4−(5−クロロピリミジン−2−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−5−(4−(5,6−ジメチルピリダジン−3−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−5−(4−(2,4−ビス(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−5−(1−(4−フルオロ−2−メチルピリミジン−5−イル)−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン
の群から選択される、さらに調製される式Iの化合物、またはこれらの薬学的に許容できる塩に関する。
実験は、一般に、特に酸素または水分に敏感な試薬または中間体を用いた場合では、不活性雰囲気(窒素またはアルゴン)中で実施した。市販の溶媒および試薬は、適切な場合では無水溶媒を含めて、一般にそれ以上精製せずに使用した(一般に、Aldrich Chemical Company(ウィスコンシン州ミルウォーキー)のSure−Seal(商標)製品)。生成物は、一般に、さらなる反応に進めるまたは生物学的試験にまわす前に真空乾燥した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析(LCMS)、大気圧化学イオン化(APCI)、またはガスクロマトグラフィー−質量分析(GCMS)計装のいずれかから報告する。核磁気共鳴(NMR)データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率(ppm、δ)で示す。
ステップ1. 2−ブロモ−1−[1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]エタノンの合成
A. 1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾールの調製
(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ボロン酸(2.0g、16mmol)、1−ブロモ−4−メチルベンゼン(1.96mL、15.9mmol)、炭酸ナトリウム(5.05g、47.6mmol)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(557mg、0.794mmol)を、水(20mL)と1,2−ジメトキシエタン(100mL)の混合物中で合わせ、80℃で18時間加熱した。反応混合物が冷えた後、それをCeliteで濾過し、真空中で濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとに分配し、水層を追加の酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜50%の酢酸エチル)にかけると、生成物が黄色の油状物として得られた。収率:1.15g、6.68mmol、42%。LCMS m/z 173.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30 (br AB 四重線, JAB=8 Hz, ΔνAB=18 Hz, 4H), 7.51 (d, J=1.9 Hz, 1H).
1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール(500mg、2.90mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液に、N−ヨードスクシンイミド(95%、756mg、3.19mmol)を加え、反応液を85℃で1時間撹拌した。真空中で溶媒を除去すると残渣が得られ、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中20%〜50%の酢酸エチル)にかけて、生成物を褐色の油状物として得た。収率:630mg、2.11mmol、73%。LCMS m/z 299.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.44 (br s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.26-7.33 (m, 4H), 7.57 (s, 1H).
4−ヨード−1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール(768mg、2.58mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(298mg、0.258mmol)、および塩化リチウム(98%、279mg、6.45mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に混ぜた混合物に、トリブチル(1−エトキシビニル)スタナン(95%、1.39mL、3.88mmol)を加え、反応液を90℃で18時間撹拌した。冷却した後、混合物をCeliteで濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中10%〜50%の酢酸エチル)にかけると、生成物が無色の油状物として得られた。収率:460mg、2.15mmol、83%。
LCMS m/z 215.3 (M+1). 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ2.17 (s, 3H), 2.45 (br s,
3H), 3.69 (s, 3H), 7.28 (br AB 四重線, JAB=8
Hz, ΔνAB=28 Hz, 4H),
7.99 (s, 1H).
1−[1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]エタノン(420mg、1.96mmol)の氷酢酸(10mL)溶液に、臭素(97%、0.104mL、1.97mmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間激しく撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、残渣が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中10%〜30%の酢酸エチル)によって精製して、生成物を無色の油状物として得た。収率:353mg、1.20mmol、61%。LCMS m/z 293.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.46 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 7.31 (br AB 四重線, JAB=8 Hz, ΔνAB=23 Hz, 4H), 8.05 (s, 1H).
水酸化ナトリウム(2.59g、64.8mmol)を無水エタノール(300mL)に混ぜた混合物を、50℃で20分間撹拌して溶解させた。溶液を0℃に冷却し、エタンイミド酸エチル塩酸塩(8.0g、65mmol)を少しずつ加え、沈殿した塩を濾過によって除去し、濾液を室温にてアセトヒドラジド(4.80g、64.8mmol)で処理した。この混合物を10分間80℃に加熱し、次いで18時間かけて冷ました。沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、生成物を白色の固体として得た。収率:4.4g、38mmol、59%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ1.78 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).
2−ブロモ−1−[1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]エタノン(250mg、0.853mmol)のアセトニトリル(9mL)溶液に、N’−エタンイミドイルアセトヒドラジド(147mg、1.28mmol)および炭酸水素ナトリウム(99%、181mg、2.13mmol)を加え、混合物を80℃で3時間加熱した。反応液を室温に冷まし、次いでジクロロメタンで希釈し、Celiteで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン中10%のメタノール)によって精製して、生成物を黄色の油状物として得た。収率:236mg、0.763mmol、89%。LCMS m/z 310.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
回転異性体混合物と推定: δ2.10および1.77 (2 s, 3H), 2.25および2.36 (2 s, 3H), 2.44および2.46 (2 s, 3H), 3.69および3.72 (2 s, 3H), 6.21
(s, 1H), 7.22-7.33 (4H, m, 溶媒ピークにより、一部不明確と推定), 7.96 (br
s, 1H).
N−{2−メチル−4−[1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−イミダゾール−1−イル}アセトアミド(236mg、0.763mmol)のメタノール(1.0mL)溶液に、塩酸水溶液(1N、7.0mL)を加え、混合物を還流温度で30分間加熱した。追加の1N塩酸水溶液(2.0mL)を加え、さらに30分間加熱を続けた。冷却した後、溶液を1N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、混合物を、1%のメタノールを含有する酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収率:148.5mg、0.5555mmol、73%。LCMS m/z 268.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.39 (s, 3H), 2.45 (br s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.45 (br s, 2H), 6.26
(s, 1H), 7.24-7.32 (m, 4H, 溶媒ピークにより、一部不明確と推定), 7.97 (s,
1H).
2−メチル−4−[1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−イミダゾール−1−アミン(148mg、0.554mmol)のエタノール(5mL)溶液に、イミドギ酸エチル塩酸塩(608mg、5.55mmol)を加え、反応混合物を75℃で66時間加熱した。追加のイミドギ酸エチル塩酸塩(300mg、2.74mmol)を加え、加熱を8時間続けた。イミドギ酸エチル塩酸塩(300mg、2.74mmol)を最後に入れた後、反応液をさらに18時間75℃に保った。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧下で溶媒を除去した後、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン中10%のメタノール)を使用して精製すると、生成物が黄色の固体として得られた。収率:70mg、0.24mmol、43%。LCMS m/z 295.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
回転異性体または互変異性体の混合物と推定: δ2.20および2.25 (2 s, 3H), 2.43 (br s, 3H), 3.68 (s, 3H), 6.14および6.30 (2 s, 1H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.35 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.84および7.81 (2 s, 1H).
N−{2−メチル−4−[1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−イミダゾール−1−イル}イミドホルムアミド(70mg、0.24mmol)の1,4−ジオキサン(4.0mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、24mg、0.60mmol)を加え、混合物を75℃で10分間加熱した。反応液を冷却し、1,1’−カルボニルジイミダゾール(135mg、0.833mmol)で処理し、室温で30分間撹拌し、次いで18時間100℃に加熱した。反応液を室温に冷却した後、それを水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:酢酸エチル中0%〜10%のメタノール)にかけると、生成物が白色の固体として得られた。収率:55mg、0.17mmol、71%。LCMS m/z 321.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ2.34 (br s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 7.22 (br
d, J=8 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).
1H−1,2,4−トリアゾール(162mg、2.34mmol)を微粉砕し、ジクロロメタン(4.0mL)と混合し、0℃に冷却した。オキシ塩化リン(58.2μL、0.624mmol)を加えたのに続き、1分後、トリエチルアミン(0.349mL、2.50mmol)を滴下添加した。0℃で10分経過後、氷浴を取り外し、5分後、7−メチル−5−[1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(50mg、0.16mmol)を加えた。反応混合物を4時間室温に保ち、次いで0℃に冷却し、水でクエンチし、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗材料を次のステップにそのまま送った。LCMS m/z 372.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ2.27 (br s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.86 (br
d, J=8.2 Hz, 2H), 7.06 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.37 (s 1H), 8.14 (s, 1H), 8.53
(s, 1H), 8.84 (s, 1H).
7−メチル−5−[1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン(前の反応からの材料、≦0.16mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)溶液に、アゼチジン(27.0μL、0.400mmol)および炭酸セシウム(97%、202mg、0.601mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜5%のメタノール)を使用して精製した後、ヘプタンと共沸させると、生成物が白色の固体として得られた。収率:35mg、0.097mmol、2ステップで61%。LCMS m/z 360.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.20-2.28 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.5-3.9 (v br m, 2H),
3.90 (s, 3H), 3.9-4.3 (v br m, 2H), 7.21 (AB 四重線, JAB=8.1
Hz, ΔνAB=32.1 Hz,
4H), 7.64 (s, 1H), 7.78 (s, 1H).
ステップ1. tert−ブチル2−エタンイミドイルヒドラジンカルボキシレートの合成
水酸化ナトリウム(16.0g、400mmol)を60℃で無水エタノール(1000mL)に溶解させた。溶液を0℃に冷却し、エタンイミド酸エチル塩酸塩(50g、400mmol)の数回に分けて処理し、10分後、ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(52.9g、400mmol)を1回で加えた。反応液を70℃に温め、70℃で2.5時間撹拌した。次いで混合物を20℃に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、tert−ブチルメチルエーテル(500mL)およびエタノール(20mL)で処理した。シード添加後、混合物を18時間撹拌し、その後、沈殿した固体を濾過によって収集し、氷冷tert−ブチルメチルエーテル(500mL)で洗浄した。固体を2−メチルテトラヒドロフラン:メタノール(9:1混合物、300mL)に溶解させ、溶液を濃縮乾燥した。残渣をジエチルエーテル(3×200mL)で洗浄し、乾燥させて、生成物を非常に淡い黄色の固体として得た。収率:50.2g、290mmol、72%。LCMS m/z 174.3 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ1.47 (s, 9H), 1.88 (s, 3H).
A. 1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタノンの合成
4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール(41.3mL、400mmol)をテトラヒドロフラン(750mL)に溶解させ、−78℃に冷却した。N−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液、160mL、400mmol)を30分かけて滴下添加し、得られた混合物を−78℃で1時間撹拌した。−78℃の反応混合物に、N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(40.9mL、400mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を滴下添加した後、冷却浴を4時間かけて0℃に温めた。次いで飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で反応をクエンチし、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル(1000mL)で希釈し、硫酸マグネシウムで処理し、30分間撹拌した後、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(材料は最小量のジクロロメタンに入れた。勾配:ヘプタン中5%〜100%の酢酸エチル)によって精製して、淡黄色の油状物を得たが、静置すると凝固した。収率:28.5g、230mmol、57%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ2.37 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).
1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン(28.5g、230mmol)のジクロロメタン(400mL)溶液を、無水エタノール(100mL)で希釈し、三臭化ピリジニウム(95%、77.3g、230mmol)の数回に分けて処理した。反応液を室温で3時間撹拌し、その間に反応液は凝固し、混合物をジクロロメタン(300mL)および水(400mL)で希釈し、亜硫酸ナトリウム(5g)で処理し、10分間撹拌した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を水(200mL)で洗浄し、濾過によって収集し、再び水で洗浄し、乾燥させて、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収率:41.6g、205mmol、89%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.97-7.98 (m, 1H), 7.95 (br s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.95-3.96 (m, 3H).
tert−ブチル2−エタンイミドイルヒドラジンカルボキシレート(17.3g、99.9mmol)、2−ブロモ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン(16.89g、83.18mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(31.9mL、183mmol)を、氷冷2−メチルテトラヒドロフラン(400mL)および1,2−ジメトキシエタン(100mL)中で合わせ、反応混合物を加熱還流した。2.5時間後、反応液を冷却し、50%飽和塩化ナトリウム水溶液(75mL)で洗浄した。水層を2−メチルテトラヒドロフラン(100mL)で抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を温酢酸エチル(60mL)に溶解させ、室温に冷まし、次いで30分間5℃に冷却した。得られた固体を濾過によって収集し、少量の冷酢酸エチルで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄して、生成物を非常に淡い黄色の固体として得た。収率:16.0g、57.7mmol、69%。LCMS m/z 278.5 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.49 (br s, 9H), 2.23 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.51 (s,
1H), 7.60 (s, 1H), 8.67 (br s, 1H).
塩化メチレン(200mL)中のtert−ブチル[2−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]カルバメート(8.0g、29mmol)およびトリフルオロ酢酸(40mL)を室温で2.5時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残渣を1:1の酢酸エチル/ヘプタン中で18時間撹拌した。得られた固体を濾過によって単離して、生成物を白色の固体として得た。収率:5.3g、18mmol、62%。母液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘプタン/ジエチルエーテルの1:1:1混合物(50mL)中で30分間撹拌し、濾過すると、追加の生成物が白色の固体として得られた。合わせた収率:7.8g、26.8mmol、92%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.54 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.55 (br s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.85 (d,
J=0.7 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H).
2−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−アミン、トリフルオロ酢酸塩(103.0g、353.7mmol)とホルムアミジン酢酸塩(98%、131g、1.23mol)を、2−ブタノール(350mL)中で合わせた。反応液を3時間100℃に加熱し、3時間の時点で室温に冷まし、10N水酸化ナトリウム溶液/飽和塩化ナトリウム水溶液の2:1混合物(300mL)で希釈した。激しく撹拌した後、層を分離し、水層を2−ブタノール(4×250mL)で抽出した。有機層を合わせて真空中で濃縮し、得られた固体をアセトニトリル(550mL)でスラリー化し、室温で2時間撹拌し、濾過した。集めた固体を無水アセトニトリル(3×100mL)で洗浄し、次いで真空中にて40℃で2時間乾燥させて、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収率:61.5g、301mmol、85%。母液を濃縮乾燥し、次いでアセトニトリル(200mL)に溶解させ、18時間静置した。得られた固体を濾過によって単離して、追加の生成物をオフホワイト色の固体として得た。合わせた収率:64.8g、317mmol、90%。1H NMR (500 MHz, CD3OD), 回転異性体または互変異性体の混合物と推定: δ2.25および2.29 (2 s,
3H), 3.88および3.88 (2 s, 3H), 7.03および7.19 (2 s, 1H), 7.39および7.94 (2 s, 1H), 7.69および7.67 (2 s, 1H), 7.77および7.75 (2 s, 1H).
テトラヒドロフラン(1140mL)中にて、63℃で、N−[2−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]イミドホルムアミド(58.3g、285mmol)を1,1’−カルボニルジイミダゾール(98%、59.0g、357mmol)と合わせ、懸濁液を65℃で2.5時間撹拌した。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、得られた固体をメタノール(400mL)でスラリー化し、20分間還流温度に温め、7℃に冷却した。固体を集めて、C1を淡黄色の固体として得た。収率:45.9g、199mmol、70%。LCMS m/z 231.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ2.48 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.79 (s, 1H), 8.08 (s,
1H), 8.37 (s, 1H), 11.59 (br s, 1H).
細かく粉砕した1H−1,2,4−トリアゾール(278g、4.02mol)をアセトニトリル(700mL)と混合し、0℃に冷却し、オキシ塩化リン(62.4mL、669mmol)の滴下によって処理し、その間内部温度は15℃未満に保った。懸濁液を10分間撹拌し、次いで、激しく撹拌しながらトリエチルアミン(607mL、4.35mol)の滴下によって処理し、その間内部温度は48℃未満に保った。反応液を15分間撹拌し、それにつれて反応液は41℃に冷め、次いで7−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(77.1g、335mmol)で数回に分けて処理した。添加が完了した時点で、反応液を1時間73℃に温め、次いで室温に冷却し、その時点で、薄層クロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル中10%のメタノール)により、トリアゾールで置換された中間体に完全に変換されたことが示された。反応スラリーをトリエチルアミン(279mL、2.00mol)およびアゼチジン塩酸塩(94.0g、1.00mol)で続けて処理し、内部温度は、10分かかって18℃から38℃に上昇した。混合物を1時間撹拌し、15〜20℃に冷却し、濾過した。濾過ケークをアセトニトリル(600mL)で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。得られたペーストを水(650mL)に続いて水酸化ナトリウム水溶液(10N、450mL)で希釈した。このスラリーをジクロロメタン(3×350mL)で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。この濾液を、ジクロロメタン(1L)に続いて酢酸エチル中10%メタノール(1L)を溶離液としながら、シリカゲルプラグ(230〜400メッシュ、150g)に通した。生成物を含有する溶離液を合わせて真空中で濃縮し、残渣をtert−ブチルメチルエーテル(350mL)で洗浄し、濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。この固体を水(200mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液(5N、250mL)でもう1回希釈した。混合物をジクロロメタン(3×250mL)で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。固体をtert−ブチルメチルエーテル(350mL)で洗浄し、濾過によって収集して、C2を淡黄褐色の固体として得た。収率:82.15g、305mmol、91%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ2.23-2.30 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.98-4.07 (m, 4H),
7.61 (br s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H).
反応フラスコにおいて、4−(アゼチジン−1−イル)−7−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン(10.0g、37.1mmol)、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(16.8g、74.3mmol)、および粉砕した炭酸カリウム(15.4g、111mmol)を合わせ、窒素パージし、脱気した1,4−ジオキサン(600mL)で処理した。この混合物に、塩化アリルパラジウム(II)二量体(693mg、1.86mmol)を加え、系を再び窒素パージした。反応液を36時間102℃に加熱し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(400mL)と塩酸水溶液(1N、200mL)とに分配した。水相を固体炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。有機層を合わせて1Nクエン酸水溶液、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。Darco(登録商標)活性炭で処理した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに溶かし、濃厚な油状物になるまで減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル(100mL)を加え、混合物を撹拌すると、固体が沈殿し始め、撹拌を室温で1時間続け、次いで白色の固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をアルミナカラムでのクロマトグラフィー(溶離液:ヘプタン中70%の酢酸エチル)にかけることにより、母液中の追加の生成物を単離した。カラムからの生成物をヘプタン中の20%温酢酸エチルから再結晶させて、追加の生成物を白色の固体として得た。合わせた収率:5.3g、12.8mmol、35%。この材料を同様の反応の生成物と合わせ(合計15.5g、37.4mmol)、次のようにしてさらに精製した。材料を、酢酸エチル(100mL)と2−メチルテトラヒドロフラン(150mL)の混合物に室温で溶解させた。SiliaBond(登録商標)チオール(SiliCycle、1.35mmol/g、15g)を加え、混合物を20時間撹拌し、次いでCeliteで濾過した。濾液をDarco(登録商標)活性炭(500mg)で処理し、15分間撹拌した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をヘプタンと酢酸エチルの1:1混合物と共沸させて、オフホワイト色の固体を得、ヘプタン(100mL)と混合し、室温で6時間撹拌した。濾過すると、生成物が白色の固体として得られた。精製収率:14.4g、34.7mmol、93%。LCMS m/z 415.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.17-2.26 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.3-3.8 (v br m, 2H), 3.8-4.3 (v br
m, 2H), 4.18 (s, 3H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.79-7.83 (m, 2H),
8.95-8.96 (m, 1H).
ステップ1. エチル5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの合成
臭化銅(II)(99%、20.0g、88.6mmol)と亜硝酸tert−ブチル(90%、14.1mL、107mmol)をアセトニトリル(65mL)中で合わせ、65℃に加熱した。エチル5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(10.0g、59.1mmol)をゆっくりと数回に分けて添加し{注意:気体発生!}、反応液を24時間65℃に保った。混合物を室温に冷却し、塩酸水溶液(3N、600mL)中に注ぎ、酢酸エチル(300mL)で希釈し、10分間撹拌した。水層を酢酸エチル(150mL)で抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:5%〜100%の酢酸エチルヘプタン溶液、32%で5分保持)によって精製して、生成物を淡黄色の固体として得た。収率:9.10g、39.0mmol、66%。LCMS m/z 233.3 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.36 (t, J=7.1 Hz, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.32 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.93
(s, 1H).
エチル5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(8.00g、34.3mmol)をテトラヒドロフラン(60mL)、水(20mL)、およびエタノール(20mL)に懸濁させた懸濁液を、水酸化リチウム一水和物(3.17g、75.5mmol)で処理し、室温で4時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去すると、白色の固体残渣が得られ、これを水(50mL)で希釈し、ジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、6N塩酸水溶液でpH2.5に調整した。濃厚な懸濁液を2−メチルテトラヒドロフラン(2×125mL)で抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収率:6.49g、31.7mmol、92%。LCMS m/z 205.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ3.86 (s, 3H), 7.91 (s, 1H), 12.64 (br s, 1H).
5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(6.4g、31mmol)のメタノール(100mL)溶液を水浴に浸し、ナトリウムメトキシド(95%、1.86g、32.7mmol)で1回で処理し、室温で30分間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した後、ヘプタン(100mL)から2回ナトリウム塩を濃縮した。次いでそれをジクロロメタン(100mL)に懸濁させ、塩化オキサリル(3.15mL、35.9mmol)に続いてN,N−ジメチルホルムアミド(2滴)で処理した。反応液を室温で20時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。固体残渣をアセトニトリル(100mL)に懸濁させ、ジエチルエーテル中(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2M、39.0mL、78.0mmol)の滴下によって処理し、3時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、臭化水素(酢酸中33%、21.9mL、125mmol)を滴下添加した。0℃で1時間経過後、反応混合物を濃縮し、固体残渣をヘプタン(250mL)と混合し、濃縮し直した。残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)と共に激しく撹拌した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン12%〜100%の酢酸エチル)によって精製して、生成物を、LCMS分析による純度が約85%であるオフホワイト色の固体として得た。収率:8.10g、約78%(純度について補正したもの)。LCMS m/z 282.8 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ3.93 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 8.01 (s, 1H).
tert−ブチル2−エタンイミドイルヒドラジンカルボキシレート(5.9g、34mmol)、2−ブロモ−1−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン(前のステップからのもの、8.00g、約24mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.9mL、62.6mmol)を、2−メチルテトラヒドロフラン(200mL)と1,2−ジメトキシエタン(50mL)の混合物中で還流加熱した。2.5時間後、反応液を冷却し、50%飽和塩化ナトリウム水溶液(75mL)で洗浄した。水層を2−メチルテトラヒドロフラン(50mL)で抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン0%〜8%のメタノール)にかけ、精製した材料(7.5g)をジエチルエーテル(25mL)に溶解させ、ヘキサン(4滴)で処理し、結晶させた。得られた固体を集め、少量の冷ジエチルエーテルで洗浄して、生成物を非常に淡いピンク色の固体として得た。収率:6.49g、18.2mmol、2ステップで59%。LCMS m/z 358.4 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.49 (br s, 9H), 2.16 (br s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.89
(s, 1H), 8.8-9.3 (v br s, 1H).
tert−ブチル[4−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル]カルバメート(5.00g、14.0mmol)をジクロロメタン(120mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(20.9mL、281mmol)で処理し、2.5時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した後、油性残渣をジエチルエーテル(100mL)で希釈した。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌し、次いで固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収率:4.98g、13.5mmol、96%。LCMS m/z 256.3 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ2.65 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.86 (s, 1H).
2−ブタノール(40mL)中で、4−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾール−1−アミン、トリフルオロ酢酸塩(4.90g、113.2mmol)を酢酸ホルムアミジン(98%、4.92g、46.3mmol)と合わせ、反応混合物を100℃で6時間加熱し、次いで室温に冷まし、18時間撹拌した。オフホワイト色の固体を濾過によって収集し、2−プロパノールに続いてジエチルエーテルで洗浄した。次いで固体を水酸化アンモニウム水溶液(7.5M、40mL)で摩砕し、濾過すると白色の固体が得られ、これを2−プロパノールに続いてジエチルエーテルで洗浄して、生成物を得た。収率:2.70g、9.54mmol、72%。1H NMR (500 MHz, CD3OD), 回転異性体または互変異性体の混合物と推定: δ2.26および2.31 (2 s,
3H), 3.89および3.89 (2 s, 3H), 7.26および7.40 (2 s, 1H), 7.41および7.96 (2 br s, 1H),
7.85および7.82 (2 s, 1H).
1,1’−カルボニルビス(1H−1,2,4−トリアゾール)(90%、2.69g、14.8mmol)とN−[4−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル]イミドホルムアミド(2.69g、9.50mmol)を1,4−ジオキサン(63mL)中で合わせ、混合物を室温で3.5時間撹拌し、次いで1時間50℃に加熱した。追加の1,1’−カルボニルビス(1H−1,2,4−トリアゾール)(90%、1.34g、7.35mmol)を加え、加熱を30分間続けた。1,1’−カルボニルビス(1H−1,2,4−トリアゾール)(90%、269mg、1.48mmol)をさらに加えた後、50℃での加熱をさらに75分間行った。反応液を室温に冷まし、次いで、その元の体積の半分に濃縮し、沈殿を収集し、酢酸エチルで洗浄して、白色の固体を得た。これをメタノール(50mL)に溶解させ、濃縮乾燥し、水(25mL)で摩砕した。固体を収集した後、それを2−プロパノールに続いてジエチルエーテルで洗浄して、C3を白色の固体として得た。収率:1.95g、6.31mmol、66%。LCMS m/z 309.4 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ2.53 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.87 (s, 1H), 8.17 (s,
1H), 11.69 (br s, 1H).
1H−1,2,4−トリアゾール(4.49g、65.0mmol)をアセトニトリル(40mL)と混合し、0℃に冷却した。オキシ塩化リン(1.78mL、19.4mmol)を加えた後、トリエチルアミン(10.9mL、78.2mmol)を滴下添加した。添加完了後、温度を30分間15〜20℃に保った。この時点で、5−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(2.0g、6.5mmol)を加え、反応混合物を室温に温め、次いで18時間70℃に加熱した。反応液を冷却し、10℃のリン酸カリウム(97%、6.56g、30.0mmol)水(30mL)溶液中に注いだ。5分間撹拌した後、混合物を固体塩化ナトリウム(5g)で処理し、さらに5分間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。真空中で溶媒を除去すると、粗生成物が橙色のペースト(2.1g、1H NMRによると多少のトリエチルアミンを含有していた)として得られ、これをさらに精製せずに次の反応で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピーク: δ2.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.66 (s, 1H),
7.94 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
炭酸セシウム(9.78g、30.0mmol)および5−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−メチル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン(前の反応からのもの、2.1g)をN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)に混ぜた混合物に、メチルアミン(2Mテトラヒドロフラン溶液4.31mL、8.62mmol)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。それを水と飽和塩化ナトリウム水溶液の1:1混合物でクエンチし、次いで酢酸エチル(2×20mL)、テトラヒドロフラン(10mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮してC4を得た。収率:1.65g、5.12mmol、2ステップで78%。LCMS m/z 322.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ2.70 (s, 3H), 3.10 (d, J=4.9 Hz, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.46-5.52 (m,
1H), 7.69 (s, 1H), 7.97 (s, 1H).
5−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N,7−ジメチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(13.26g、41.16mmol)と[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(98%、9.72g、50.2mmol)をエタノール(126mL)中で合わせ、得られたスラリーをリン酸カリウム(98%、11.13g、51.39mmol)の水(42mL)溶液で処理し、バブラーで激しい窒素流を適用しながら、40分かけて70℃に温めた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(482mg、0.417mmol)を加えた後、反応混合物を還流温度で3.5時間加熱し、次いで室温に冷却し、さらに16時間撹拌した。混合物を綿栓で濾過し、濾液を真空中で濃縮し、次いで2−メチルテトラヒドロフラン(2×200mL)を加えて濃縮し直した。残渣を2−メチルテトラヒドロフラン(150mL)で戻し、塩酸水溶液(1M、70mL、20分間撹拌した)で抽出した。水層(pH約2〜3)を廃棄した[このステップにより、脱臭素化された出発材料の大部分が除去され、HCl洗液のpHが≧2であることが重要である]。次いで有機層を1M塩酸水溶液で2回(最初は100mL(40分間撹拌する)、次いで75mL(20分間撹拌する))抽出した。100mLの水層を2−メチルテトラヒドロフラン(80mL、30分間撹拌した)で逆抽出して、多少の色を除去した。2つの塩酸層を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液(5M、35.5mL)で処理し、これによりpHが6に調整された。得られた混合物を2−メチルテトラヒドロフラン(130mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムプラグ(74g)に通し、真空中で濃縮して、体積をおおよそ150mLとした。これをDarco(登録商標)G−60活性炭(5.03g)で処理し、ロータリーエバポレーターにおいて50℃の水浴中で1時間スピンにかけた。温かい溶液を、2−メチルテトラヒドロフランですすぎながらCeliteパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた淡黄色の泡沫をtert−ブチルメチルエーテル(150mL)で処理し、50℃の水浴中で5分間旋回させ、次いで撹拌しながら1時間かけて室温に冷却した。得られたスラリーを氷浴で冷却し、さらに30分間保持した。固体を濾過によって収集し、冷やしたtert−ブチルメチルエーテル(氷−飽和塩化ナトリウム水溶液の浴で冷却したもの、79mL)ですすぎ、次いでヘプタン(150mL)にスラリー化した。この混合物を真空中で少ない体積に濃縮し、ヘプタン(2×150mL)を加えて濃縮し直して、最終体積を約50mLとした。濾過すると、生成物が白色の固体として得られた。収率:11.91g、30.75mmol、75%。LCMS m/z 388.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.65 (br s, 3H), 3.00 (d, J=5.0 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.49-5.57 (m,
1H), 7.61 (br AB 四重線, JAB=8.2 Hz, ΔνAB=41.4 Hz, 4H), 7.73 (s, 1H), 7.91
(br s, 1H).
4−(アゼチジン−1−イル)−5−[5−(4−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン
7−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(11.98g、52.03mmol)のトルエン(180mL)中スラリーに、オキシ塩化リン(16.07g、104.8mmol)を5分かけて加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(27.04g、209.2mmol)を加え、反応混合物を100℃で15時間加熱した。混合物を室温に冷却し、この時点で、LCMS分析により、反応が完了していないことが示され、追加のオキシ塩化リン(3.98g、26.0mmol)を加え、反応液を100℃で22時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(24mL)で希釈し、室温で48時間撹拌した。反応混合物を、トリエチルアミン(58mL)、トルエン(60mL)、および水(120mL)からなる混合物に50分かけて加え、その間内部温度は34℃未満に保った。撹拌をさらに15分間続けた。水層をトルエン(120mL)で1回抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムプラグ(71g)に通して乾燥させた。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を暗橙色の固体(9.77g)として得、これをテトラヒドロフラン(60mL)で処理し、15分間加温還流して、溶液を得た。これを30分かけて室温に冷却し、30分間粒状化し、次いで氷浴で冷却し、30分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、濾過ケークを、予め冷やしたtert−ブチルメチルエーテル(氷−飽和塩化ナトリウム水溶液の浴で冷却したもの、65mL)ですすいだ。生成物が明るい橙色の固体として得られた。収率:7.59g、30.5mmol、59%。
LCMS m/z 249.0 (M+1). 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ2.75 (s, 3H), 3.99 (s,
3H), 7.90 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.12 (s, 1H).
4−クロロ−7−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン(38.14g、153.4mmol)のジクロロメタン(310mL)溶液に、アゼチジン(9.21g、161mmol)のジクロロメタン(75mL)溶液を加えた。5分間撹拌した後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液(0.89M、260mL、231mmol)で処理し、2時間激しく撹拌した。相が分離した後、白色の固体を濾過によって収集し、水およびジクロロメタンと混合したが、完全には溶解しなかった。濾過して2番目の水/ジクロロメタン混合物を得、これを最初の濾液と合わせた。層を分離し、水層をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液(250mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。フラスコに固体が生成し始めるまで、濾液をロータリーエバポレーターにおいて45℃で濃縮した。撹拌しながらtert−ブチルメチルエーテル(400mL)を加え、混合物を1時間粒状化した。濾過すると、生成物が白色の固体として得られた。収率:36.07g、133.9mmol、87%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.23-2.31 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.98-4.08 (m, 4H),
7.61 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).
反応フラスコにおいて、4−(アゼチジン−1−イル)−7−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン(10.0g、37.1mmol)、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(14.2g、74.2mmol)、新たに粉砕した炭酸カリウム(15.4g、111mmol)、および塩化アリルパラジウム(II)二量体(970mg、2.60mmol)を合わせ、次いで真空中でフラスコを排気し、窒素でフラッシュした。1,4−ジオキサン(180mL)を加え、反応液を室温で撹拌した。混合物を真空中で脱気し、窒素を5分間それにバブルした。排気−窒素パージ手順をさらに2回繰り返した。反応液を72時間100℃に加熱し、次いで室温に冷却し、5.0gの4−(アゼチジン−1−イル)−7−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジンで実施された同一の反応液と合わせた。合わせた反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに懸濁させた後、残渣を、Celiteで覆われたシリカゲルパッドにかけた。パッドを、酢酸エチル(1.5L)に続いて酢酸エチル/メタノールの9:1混合物(1L)で溶離した。溶離液を合わせて真空中で濃縮して油状物(25g)を得、これを酢酸エチル(500mL)に溶解させ、塩酸水溶液(1M、300mL)で抽出した。水層を1M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。2つの有機層を合わせ、クエン酸水溶液(1M、200mL)で洗浄し、クエン酸水溶液層を酢酸エチル(8×100mL)で抽出した。次いで有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液/飽和塩化ナトリウム水溶液の1:1混合物で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を、ヘプタン(約100mL)と酢酸エチル(約15mL)の熱い混合物中で撹拌し、室温に冷却し、16時間撹拌した。固体を濾過によって単離して白色の粉末(10.6g)を得た。残留するパラジウム(QTI Analytical Services分析によれば0.3%)を除去するために、この材料を、酢酸エチル(100mL)と2−メチルテトラヒドロフラン(150mL)の混合物に室温で溶解させ、SiliaBond(登録商標)チオール(SiliCycle、1.35mmol/g、5g、6.75mmolの活性)で処理した。混合物を20時間撹拌し、次いでCeliteで濾過した。濾液をDarco(登録商標)活性炭(500mg)で処理し、15分間撹拌した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、ヘプタンと酢酸エチルの1:1混合物と共沸させて白色の固体(9.9g)を得、これを還流温度にてヘプタン(80mL)と酢酸エチル(10mL)の混合物で摩砕し、次いで室温に冷却し、さらに36時間撹拌した。濾過すると、生成物が白色の固体として得られた。収率:9.48g、25.0mmol、67%。LCMS m/z 380.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ2.21-2.28 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.4-4.4 (v br m, 4H), 3.90 (s, 3H),
7.31-7.36 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.80 (s, 1H).
4−(アゼチジン−1−イル)−5−[5−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン
m, 2H), 4.12 (s, 3H), 7.40 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.5, 2.5 Hz,
1H), 7.64 (s, 1H), 7.81(s, 1H), 8.65 (dd, J=2.5, 0.7 Hz, 1H).
ステップ1. 2−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(C5)の合成
J=8.6 Hz, 2H).
1−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ベンゼン(160g、0.77mol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(392.5g、1.55mol)、および酢酸カリウム(303g、3.09mol)を1,4−ジオキサン(2.42L)に混ぜた脱気した混合物に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(25.25g、34.5mmol)を1回で加え、反応液を18時間100℃に加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(3L)で洗浄しながらCeliteで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、暗褐色の油状物を得た。50g、160g、および156gバッチの1−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)ベンゼン(合計出発材料、526g、2.54mol)で反応をさらに3回繰り返し、粗生成物を合わせてシリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜3%の酢酸エチル)によって2回精製して、黄白色の固体(803g)を得た。これを−20℃でメタノール(1.6L)から再結晶させ、濾液を濃縮してその元の体積の2分の1とし、冷却し、得られた固体を濾過によって収集した。合わせた固体(426g)を−20℃でヘプタン(500mL)から再結晶させ、次いで融解させ、メタノール−氷浴で冷却したメタノール(200mL)中に注いだ。混合物を砕き、濾過して、C5を固体として得た。収率:250.7g、0.987mmol、39%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.37 (s, 12H), 6.65 (t, J=56.4 Hz, 1H), 7.52 (br d, J=8.1 Hz, 2H),
7.92 (br d, J=8.0 Hz, 2H).
[5−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N,7−ジメチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(13.01g、40.38mmol)と2−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(12.75g、50.18mmol)をエタノール(126mL)中で合わせ、得られたスラリーを、リン酸カリウム(98%、11.04g、50.97mmol)の水(42mL)溶液で処理し、バブラーで激しい窒素流を適用しながら、30分かけて70℃に温めた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(481mg、0.416mmol)を加えた後、反応混合物を還流温度で4時間加熱し、次いで室温に冷却し、さらに16時間撹拌した。混合物を綿栓で濾過し、濾液を真空中で濃縮し、次いで2−メチルテトラヒドロフラン(2×150mL)で濃縮し直した。残渣を2−メチルテトラヒドロフラン(150mL)で戻し、塩酸水溶液(1M、70mL、20分間撹拌した)で抽出した。水層(pH約2〜3)を廃棄した。有機層を1M塩酸水溶液で2回(最初は100mL(1時間間撹拌する)、次いで75mL(20分間撹拌する))抽出した。100mLの水層を2−メチルテトラヒドロフラン(75mL、20分間撹拌した)で逆抽出して、薄い黄色の色を除去し、この有機層から固体が沈殿し、それを集め、tert−ブチルメチルエーテルですすいで、X線品質の結晶を得た。単結晶X線分析により、この材料が生成物の塩酸塩の一水和物であることが明らかになった。2つの塩酸層を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液(5M、35.5mL)で処理し、これによりpHが6に調整された。得られた混合物を2−メチルテトラヒドロフラン(150mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムプラグ(58g)に通し、真空中で濃縮して、体積をおおよそ150mLとした。この黄色の溶液をDarco(登録商標)G−60活性炭(5.03g)で処理し、ロータリーエバポレーターにおいて50℃の水浴で1.5時間スピンにかけた。温かい溶液をCeliteパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた薄い黄色の固体をtert−ブチルメチルエーテル(250mL)で処理し、ロータリーエバポレーターにおいて55℃の水浴で1時間スピンにかけた。ロータリーエバポレーターを使用して、およそ100mLの溶媒を除去し、得られた混合物を撹拌しながら1時間かけて室温に冷却した。次いでスラリーを氷浴で冷却し、さらに30分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、冷やしたtert−ブチルメチルエーテル(氷−飽和塩化ナトリウム水溶液浴で冷却したもの、50mL)ですすいで、生成物を白色の粉末状固体として得た。収率:11.27g、30.51mmol、76%。LCMS m/z 370.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.65 (br s, 3H), 2.98 (d, J=5.1 Hz, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.48-5.55 (m,
1H), 6.65 (t, J=56.3 Hz, 1H), 7.52 (br AB 四重線, JAB=8.4
Hz, ΔνAB=17.9 Hz,
4H), 7.73 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H).
ステップ1. N−(4−メトキシベンジル)−N,7−ジメチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(C6)の合成
生成物は、アゼチジン塩酸塩の代わりに1−(4−メトキシフェニル)−N−メチルメタンアミンを利用し、後処理を若干変更したことを除き、実施例2において4−(アゼチジン−1−イル)−7−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジンの調製について記載したのと同様にして合成した。スラリーをジクロロメタンで抽出した後、有機層を合わせて1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、濾液を真空中で濃縮し、短いシリカゲルカラム(溶離液:酢酸エチル中5%のメタノール)に通した。溶離液を減圧下で濃縮し、得られた固体をtert−ブチルメチルエーテルに続いてジエチルエーテルで洗浄して、C6を得た。収率:36.0g、99.1mmol、76%。LCMS m/z 364.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.67 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.66 (s,
2H), 6.82 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.07 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.62
(s, 1H), 7.89 (s, 1H).
N−(4−メトキシベンジル)−N,7−ジメチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(10.0g、27.5mmol)、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(12.4g、54.9mmol)、および粉末炭酸カリウム(11.4g、82.5mmol)を1,4−ジオキサン(90mL)中で合わせ、還流温度で10分間加熱した。塩化アリルパラジウム二量体(98%、514mg、1.38mmol)を加え、Q−Tube(商標)(Q Labtech)キャップ付きの封管において反応液を160℃で22時間加熱した。反応液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、Celiteで濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中50%〜100%の酢酸エチル)にかけると、淡い褐色の泡沫(7.85g)が得られ、これをヘプタン(約100mL)および酢酸エチル(約5mL)から結晶させて、生成物を淡い褐色の粉末として得た。収率:7.00g、13.8mmol、50%。LCMS m/z 509.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ2.54 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 4.34 (br s,
2H), 6.76 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.94 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.3 Hz,
1H), 7.72 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.95-8.96 (m,
1H).
N−(4−メトキシベンジル)−N,7−ジメチル−5−{1−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(7.00g、13.8mmol)をジクロロメタン(46mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(40mL、520mmol)およびメトキシベンゼン(99.7%、7.0mL、64mmol)で処理した。反応混合物を40℃で4時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物(12g)を得、これを、この反応の追加の2回の実施からの粗生成物と合わせた(合計出発材料:18.09g、35.57mmol)。合わせた材料を熱メタノールに溶解させ、少し冷まし、Darco(登録商標)活性炭(8g)で処理し、この混合物を50℃で1時間加熱し、Celiteで濾過した。濾液の体積を減らし、溶液を18時間結晶させておいた。得られたベージュ色の結晶は、1H NMRによって、残留メトキシベンゼンを含有することが明らかになった。ジエチルエーテルで摩砕すると、生成物が白色の固体として得られた。合わせた収率:8.73g、22.5mmol、63%。LCMS m/z 389.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.58 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 7.38 (br d, J=8.3 Hz, 1H),
7.73 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 9.02-9.04 (m, 1H).
ステップ1. 5−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−クロロ−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジンの合成
5−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(10.00g、32.35mmol)をトルエン(100mL)に混ぜた混合物を、オキシ塩化リン(9.05mL、97.1mmol)で処理した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(28.2mL、162mmol)を滴下添加した後、混合物を105℃で24時間加熱した。反応液を室温に冷まし、次いでジクロロメタン(20mL)で希釈し、トリエチルアミン(30mL)、トルエン(50mL)、および水(80mL)からなる溶液に10分かけて加え、その間内部温度は36℃未満に保った。さらに20分間撹拌した後、相を分離し、水層(pH約7)をトルエン(100mL)で抽出した。有機層を合わせてクエン酸水溶液(1M、150mL)で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、生成物を固体として得た。収率:9.80g、29.9mmol、92%。LCMS m/z 328.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.78 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.75 (s, 1H), 8.18 (s, 1H).
5−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−クロロ−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン(9.80g、29.9mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を、1−(4−メトキシフェニル)−N−メチルメタンアミン(4.52g、29.9mmol)で処理した。室温で10分間撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で希釈し、さらに1時間撹拌した。次いで有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を固体として得た。収率:12.9g、29.2mmol、98%。LCMS m/z 443.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.71 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.67 (br s,
2H), 6.82 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.10 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.92
(s, 1H).
5−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−N,7−ジメチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(3.35g、7.57mmol)のテトラヒドロフラン(75mL)溶液を−78℃に冷却し、n−ヘキシルリチウム(2.3Mヘキサン溶液、3.46mL、7.96mmol)で5分かけて処理した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで、塩化亜鉛(99.5%、1.30g、9.49mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶かした−78℃の溶液で1回で処理した。−78℃で5分間撹拌した後、反応液を30分かけて室温に温めた。2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(2.57g、11.4mmol)を加えた後、反応混合物を50℃に加熱し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(99.9%、87.9mg、0.076mmol)で処理し、4時間還流温度に保った。反応液を冷却し、真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、生成物溶液を濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜100%の酢酸エチル)によって精製すると、淡黄色の油状物(2.3g)が得られ、これをヘプタンから結晶させて、生成物を白色の粉末として得た。収率:1.58g、3.11mmol、41%。APCI m/z 509.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.54 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 4.34 (br s,
2H), 6.76 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.94 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.3 Hz,
1H), 7.72 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.94-8.96 (m,
1H).
4−(アゼチジン−1−イル)−5−[5−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン
5−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(5.02g、16.2mmol)とトルエン(100mL)の混合物を、オキシ塩化リン(7.50mL、80.5mmol)で処理し、45℃に加熱した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(17.0mL、97.6mmol)を、4等分にして、別の分を加える前に発熱が収まるのを待ちながら加えた。反応混合物を42時間95℃に加熱し、35℃に冷却し、同じく35℃でリン酸カリウム水溶液(2.5M、45.0mL)に4回で加え、加える間、温度は63℃に上昇した。得られた混合物をCeliteで濾過し、次いでこれを追加のトルエンですすいだ。濾液の有機層をクエン酸水溶液(0.57M、30mL)で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、濾液を真空中で濃縮して体積を約100mLとした。これをアゼチジン(2.34g、41.0mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、この時点で、それを炭酸水素ナトリウム水溶液(0.65M、125mL)中に、激しく撹拌しながら4回で注いだ。水層をトルエン(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、体積を約75mLとした。激しく撹拌しながらヘプタン(100mL)を加え、混合物を室温で2時間粒状化し、次いで氷浴で15分間冷却した。得られた固体を真空濾過によって収集して、C7を得た。収率:4.45g、12.8mmol、79%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.24-2.33 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.5-4.5 (v br m, 4H), 3.96 (s, 3H),
7.65 (s, 1H), 7.88 (s, 1H).
4−(アゼチジン−1−イル)−5−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン(200mg、0.574mmol)を、(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ボロン酸(180mg、1.08mmol)、リン酸カリウム二水和物(98%、571mg、2.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(99.9%、65.9mg、0.057mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)と合わせ、マイクロ波反応器において150℃で60分間加熱した。この反応混合物を、他の3つの同一の反応からの粗反応生成物と合わせ、水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、有機抽出物を濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル/メタノール混合物、90:15:10に続いて60:30:10、45:55:10、30:70:10の比)によって精製すると、生成物が固体として得られた。合わせた収率:508mg、1.30mmol、56%。LCMS m/z 390.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.08 (s, 3H), 2.26-2.35 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.79
(s, 3H), 3.8-4.2 (v br m, 4H), 6.72-6.76 (m, 2H), 7.17-7.24 (br m, 1H), 7.67
(s, 1H), 7.78 (s, 1H).
[4−(メチルアミノ)−5−{1−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メタノール
J=4.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 2H),
7.85 (s, 1H).
7−メチル−N−(メチル−d3)−5−{1−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン
5−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(200mg、0.647mmol)、[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(96%、128mg、0.647mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(60.1mg、0.052mmol)、および炭酸ナトリウム(206mg、1.94mmol)をエタノール(4mL)中で合わせ、130℃で45分間のマイクロ波照射にかけ、次いで100℃で18時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせて真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中50%〜100%の[5%メタノール/5%トリエチルアミン/90%酢酸エチル])によって精製して、生成物を得た。収率:90mg、0.24mmol、37%。LCMS m/z 375.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.47 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.56 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H),
7.71 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H).
アゼチジン塩酸塩の代わりにメチル−d3−アミンを使用したことを除き、実施例2の4−(アゼチジン−1−イル)−7−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,5−f][1,2,4]トリアジンの合成についての一般手順に従って、7−メチル−5−{1−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オンを生成物に変換した。この場合では、真空中で溶媒を除去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出することにより、反応を後処理した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜100%の[5%メタノール/5%トリエチルアミン/90%酢酸エチル])を使用して精製して、生成物をゴム質の油状物として得た。収率:20mg、0.051mmol、42%。LCMS m/z 391.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.57 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.51 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 7.70 (br d,
J=8.2 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.79 (s, 1H)
ステップ1. 5−クロロ−3−フルオロ−2−(トリメチルスタンニル)ピリジンの合成
密封可能な管において、2,5−ジクロロ−3−フルオロピリジン(98%、254mg、1.50mmol)を無水1,4−ジオキサン(10mL)に溶解させた。ヘキサメチルジスタナン(99%、0.346mL、1.65mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(99%、138mg、0.195mmol)、およびトリフェニルアルシン(97%、47.4mg、0.150mmol)を加え、次いで管を窒素でフラッシュし、密封し、80℃で16時間加熱した。冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩基性アルミナでのクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜20%の酢酸エチル)に2回かけて、生成物を得た。収率:390mg、1.32mmol、88%。LCMS m/z 296.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.34-0.49 (m, 9H), 7.29 (dd, J=6.5, 1.9 Hz, 1H), 8.59 (dd, J=2.0,
2.0 Hz, 1H).
密封可能な管において、4−(アゼチジン−1−イル)−5−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン(35mg、0.10mmol)および5−クロロ−3−フルオロ−2−(トリメチルスタンニル)ピリジン(59.5mg、0.202mmol)をトルエン(1mL)中で合わせ、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(99%、3.50mg、0.0050mmol)で処理した。管を密閉し、反応混合物を120℃で24時間加熱した。反応液を冷却し、Celiteで濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。減圧下で濾液から溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル中1%のメタノール)によって精製して、生成物を固体として得た。収率:20mg、0.050mmol、50%。LCMS m/z 399.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.21-2.30 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.86-4.14 (br m, 4H), 3.98 (s, 3H),
7.40 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.51-8.53 (m, 1H).
ステップ1. メチル2−{[(4−メトキシベンジル)アミノ]メチレン}ヒドラジンカルボキシレートの合成
メチル2−(エトキシメチレン)ヒドラジンカルボキシレート(N.Shaoら、Tetrahedron Lett.2006、47、6743〜6746の方法に従って調製したもの、5.00g、34.2mmol)および4−メトキシベンジルアミン(4.44mL、34.2mmol)をエタノール(20mL)に溶解させ、反応液を2時間50℃に加熱し、次いで室温で18時間撹拌した。濾過すると、生成物が固体として得られた。収率:4.80g、20.2mmol、59%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.69 (br s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.27 (br s, 2H), 6.80および7.62 (2 br s, 1H), 6.89 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.19-7.28 (br m, 2H).
メチル2−{[(4−メトキシベンジル)アミノ]メチレン}ヒドラジンカルボキシレート(3.28g、13.8mmol)、2−ブロモ−1−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン(3.90g、13.8mmol)、および炭酸ナトリウム(1.16g、13.8mmol)を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(99.5%、2.30mL、13.8mmol)とアセトニトリル(30mL)の混合物中で合わせた。反応液を80℃で18時間加熱し、この時点で水を加え、加熱を10分間続けた。真空中で溶媒を除去した後、水性残渣を水と酢酸エチル(100mL)とに分配した。水層を酢酸エチル(4×100mL)で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜100%の酢酸エチル)を使用して精製すると、多少の不純物が混入した生成物(1.20g)が得られた。この材料を次のステップにそのまま送った。LCMS m/z 319.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ, 生成物のピーク: 3.74 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.82
(br s, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.24 (s, 1H).
メチル2−[2−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソエチル]−2−ホルミルヒドラジンカルボキシレート(1.20g、3.76mmol)を、酢酸アンモニウム(1.16g、15.0mmol)、ホルムアミド(4mL)、およびアセトニトリル(5mL)と混合した。反応液を130℃に加熱し、アセトニトリルを10分間煮沸除去した。加熱をさらに4時間続けた。水を加えた後、粗混合物を酢酸エチルで8回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜100%の[10%のメタノール酢酸エチル溶液])によって精製すると、生成物がピンク色がかった固体として得られた。収率:800mg、2.67mmol、2ステップで19%。LCMS m/z 299.8 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.80 (br s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.52 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.77 (d,
J=1.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H).
メチル[4−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]カルバメート(400mg、1.33mmol)と水酸化ナトリウム水溶液(1M、1.33mL、1.33mmol)の混合物を100℃で18時間加熱した。冷却した後、水性混合物を2−ブタノールで5回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物をベージュ色の固体として得た。収率:310mg、1.28mmol、96%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.89 (s, 3H), 7.46 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.82
(s, 1H).
酢酸ホルムアミジン(98%、132mg、1.24mmol)と4−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−アミン(300mg、1.24mmol)を2−ブタノール(10mL)中で合わせ、110℃で3時間加熱した。追加の酢酸ホルムアミジン(98%、132mg、1.24mmol)を加え、加熱をさらに18時間続けた。反応液が冷めた後、水および酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体アミジンを白色の固体(260mg、0.966mmol)として得た。LCMS m/z 269.1 (M+1). これを1,4−ジオキサン(4mL)に溶解させ、1,1’−カルボニルビス(1H−1,2,4−トリアゾール)(212mg、1.16mmol)で処理し、反応液を70℃で18時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残渣にジクロロメタンおよびメタノールを加えた後、混合物を濾過し、濾液をシリカゲルカラムにかけ、溶離させて(勾配:ヘプタン中0%〜100%の[90:5:5酢酸エチル/トリエチルアミン/メタノール])、生成物を得た。収率:55mg、0.19mmol、19%。LCMS m/z 295.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.95 (s, 3H), 7.73 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
5−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(50mg、0.17mmol)をトルエン(1mL)に混ぜた混合物に、オキシ塩化リン(0.046mL、0.503mmol)を加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(99.5%、0.149mL、0.84mmol)を加えた後、反応液を室温で18時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタンに溶解させ、アゼチジン(0.023mL、0.34mmol)で処理した。66時間後、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:酢酸エチル中0%〜10%のメタノール)によって精製して、C8を得た。収率:25mg、0.075mmol、44%。LCMS m/z 336.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.26-2.34 (m, 2H), 3.5-4.4 (v br m, 4H), 3.97 (s, 3H), 7.70 (s, 1H),
7.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H).
4−(アゼチジン−1−イル)−5−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン(15mg、0.045mmol)、[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(9.50mg、0.0500mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.6mg、0.0040mmol)、および炭酸ナトリウム(9.5mg、0.090mmol)をエタノール(4mL)中で合わせ、反応混合物を還流温度で18時間加熱した。濾過した後、濾液を真空中で濃縮し、逆相HPLC(カラム:Waters Sunfire C18、19×100mm、5μm;移動相A:0.05%のTFA水溶液(v/v);移動相B:0.05%のTFAアセトニトリル溶液(v/v);勾配:5%〜100%のB)によって精製した。収率:4.5mg、0.011mmol、24%。保持時間:2.32分(カラム:Waters Atlantis dC18、4.6×50mm、5μm;移動相A:0.05%のTFA水溶液(v/v);移動相B:0.05%のTFAアセトニトリル溶液(v/v);勾配:直線、4.0分かけて5%〜95%のB;流量:2mL/分)。LCMS m/z 400.2 (M+1).
マイクロ波条件下での鈴木反応:N,7−ジメチル−5−{1−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの代替合成法
1H), 7.60 (br AB 四重線, JAB=8 Hz, ΔνAB=48 Hz, 4H), 7.73 (s, 1H), 7.90 (s,
1H).
カルボニル基のフッ素化:5−{5−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−N,7−ジメチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの代替合成法
5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N,7−ジメチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(1.18g、3.66mmol)、(4−ホルミルフェニル)ボロン酸(604mg、4.03mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(423mg、0.366mmol)、および炭酸ナトリウム(776mg、7.32mmol)をエタノール(20mL)中で合わせ、反応混合物を還流温度で18時間加熱した。冷却した後、真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜100%の[18:1:1酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン])によって精製すると、粗生成物(900mg)が得られ、これを次のステップにそのまま送った。LCMS m/z 348.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
生成物のピークのみ: δ2.57 (s, 3H), 2.82
(s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.51 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.78 (s, 1H),
7.92 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 9.98 (s, 1H).
4−{1−メチル−4−[7−メチル−4−(メチルアミノ)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−1H−ピラゾール−5−イル}ベンズアルデヒド(前のステップからのもの、900mg)をジクロロメタン(8.6mL)に溶解させ、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(0.34mL、2.6mmol)で処理した。反応液を18時間撹拌した後、追加の三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(0.40mL、3.0mmol)を加え、撹拌を3時間続けた。三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(0.40mL、3.0mmol)をもう1回入れた後、1時間撹拌した。次いで、反応液をジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、水層を酢酸エチル(4×400mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%〜100%の{18:1:1酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン})によって精製すると、生成物がベージュ色の泡沫として得られた。収率:370mg、1.00mmol、2ステップで27%。LCMS m/z 370.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.57 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.76 (t, J=56.1 Hz, 1H),
7.50 (br AB 四重線, JAB=8 Hz, ΔνAB=54 Hz, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.78 (s,
1H).
式I(および式Ia〜Ix)の化合物は、PDE2活性をモジュレートまたは阻害するのに有用である。本発明のある特定の化合物は、他のPDE受容体サブタイプと比べると、PDE2の選択的モジュレーターまたは阻害剤である。したがって、こうした本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて認知障害、統合失調症、認知症などの中枢神経系の疾患または状態を予防および/または治療するのに有用である。
本アッセイでは、ヒト全長PDE2A3酵素に対する試験物質の活性を、Amersham TRKQ7100の指示(GE Healthcare、米国)を変更した[3H]−cGMPシンチレーション近接アッセイ(SPA)を使用して求めた。PDE2A3タンパク質は、sf21昆虫細胞のFLAG精製から、このタグ(抗FLAG M2、Sigma Aldrich)に対する標準的なアフィニティー精製手順を使用して取得した。簡潔に述べると、SPAアッセイは、環状ヌクレオチドであるcGMPと比べて、線状ヌクレオチドであるGMPに優先的に結合する、PDE SPAケイ酸イットリウムビーズ(Perkin Elmer RPNQ0024)を使用して実施した。3H−GMP産物は、Wallac MicroBetaシンチレーションカウンターを使用して検出した。反応時間は、酵素によって基質の10〜20%が加水分解された時間を基準にして選択した。
Claims (22)
- 式Iの化合物
「−A−R5」は、
R1は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C15)シクロアルキル、−(C1〜C6)アルキル−OH、−(C1〜C6)アルキル−CN、−SF5、−CF3、−CHF2、または−CH2Fであり、
R2は、−(C1〜C6)アルキル−R9、−NHR3、−N(R3)2、−O−(C1〜C6)アルキル−R9、−OR8、(C3〜C15)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(C1〜C14)ヘテロ環、または(C1〜C14)ヘテロアリールであり、前記(C3〜C15)シクロアルキルおよび(C1〜C14)ヘテロ環は、1個の二重または三重結合、および1〜2個のオキソ(O=)基を含んでいてもよく、前記−(C1〜C6)アルキル−R9、−NHR3、−N(R3)2、−O−(C1〜C6)アルキル−R9、−OR8、(C3〜C15)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(C1〜C14)ヘテロ環、または(C1〜C14)ヘテロアリール部分は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、および−CF3から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
各R3は、−(C1〜C6)アルキル−R9、−(C2〜C6)アルケニル−R9、−(C2〜C6)アルキニル−R9、および−(C3〜C15)シクロアルキル−R9からなる群から独立して選択され、またはR2が−N(R3)2であるとき、前記R3の両方が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1個または2個のオキソ基(O=)を含んでいてもよく、水素、フルオロ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−OR8、−(C=O)−N(R8)2、−O−(C=O)−R8、−OR8、−O−(C=O)−OR8、−SR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−S(O)2N(R8)2、−NH−(C=O)−R8、−NH−(C=O)−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−NH−(C=O)−N(R8)2、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−R8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−OR8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−N(R8)2、(C3〜C15)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(C1〜C14)ヘテロ環、および(C1〜C14)ヘテロアリールからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、4〜6員ヘテロ環を形成していてもよく、前記(C3〜C15)シクロアルキルおよび(C1〜C14)ヘテロ環は、1個の二重または三重結合、および1〜2個のオキソ(O=)基を含んでいてもよく、
各R4は、水素、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−CF3、−CHF2、−CH2F、または(C3〜C15)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R4aは、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C4)アルケニル、(C3〜C4)アルキニル、−CF3、−CHF2、−CH2F、または(C3〜C15)シクロアルキルであり、
R5は、
各R6は、水素、ハロ、(C1〜C6)アルキル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2−(C1〜C6)アルキル、−SF5、−CN、−(C1〜C6)アルキル−CN、−NO2、−(C=O)−R8、−(C=O)−OR8、−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−SR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、−NH−(C=O)−R8、−NH−(C=O)−OR8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−R8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−OR8、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C15)シクロアルキル、(C1〜C14)ヘテロ環、(C6〜C10)アリール、および(C1〜C14)ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記(C3〜C15)シクロアルキルおよび(C1〜C14)ヘテロ環は、1個の二重または三重結合、および1〜2個のオキソ(O=)基を含んでいてもよく、
各R7は、水素、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−O−(C1〜C6)アルキル、および(C3〜C15)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
各R8は、どこに存在しようとも、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C15)シクロアルキル、−CF3、および−CHF2からなる群から独立して選択され、
各R9は、水素、ハロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2−(C1〜C6)アルキル、−CN、−(C1〜C6)アルキル−CN、−NO2、−(C=O)−R8、−(C=O)−OR8、−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−SR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、−NH−(C=O)−R8、−NH−(C=O)−OR8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−R8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−OR8、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C15)シクロアルキル、(C1〜C14)ヘテロ環、(C6〜C10)アリール、および(C1〜C14)ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記(C3〜C15)シクロアルキルおよび(C1〜C14)ヘテロ環は、1個の二重または三重結合、および1〜2個のオキソ(O=)基を含んでいてもよく、前記(C3〜C15)シクロアルキル、(C1〜C14)ヘテロ環、(C6〜C10)アリール、および(C1〜C14)ヘテロアリール部分はそれぞれ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、および−CF3から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい]。 - 「−A−R5」が、
R1が、−(C1〜C6)アルキルであり、
R2が、−NHR3または−N(R3)2であり、
各R3が、−(C1〜C6)アルキル−R9、−(C2〜C6)アルケニル−R9、−(C2〜C6)アルキニル−R9、および−(C3〜C15)シクロアルキル−R9からなる群から独立して選択され、またはR2が−N(R3)2であるとき、前記R3の両方が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1個または2個のオキソ基(O=)を含んでいてもよく、水素、フルオロ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−OH、−O−(C1〜C6)アルキル、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−OR8、−(C=O)−N(R8)2 −O−(C=O)−R8、−OR8、−O−(C=O)−OR8、−SR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−S(O)2N(R8)2、−NH−(C=O)−R8、−NH−(C=O)−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−NH−(C=O)−N(R8)2、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−R8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−OR8、−N[(C1〜C6)アルキル](C=O)−N(R8)2、(C3〜C15)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(C1〜C14)ヘテロ環、および(C1〜C14)ヘテロアリールからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、4〜6員ヘテロ環を形成していてもよく、前記(C3〜C15)シクロアルキルおよび(C1〜C14)ヘテロ環は、1個の二重または三重結合、および1〜2個のオキソ(O=)基を含んでいてもよく、
R4が、水素であり、
R4aが、(C1〜C6)アルキルであり、
R5が、
- 基A1R5と一緒になった式Iが、式
- 基A2R5と一緒になった式Iが、式
- 基A3R5と一緒になった式Iが、式
- R5が、
- R5が、
- R5が、
- R5が、
- 式IのR5が、
- 式IのR5が、
- 式IのR5が、
- R2が、−(C1〜C6)アルキル−R9、−NHR3、−N(R3)2、−O−(C1〜C6)アルキル−R9、または−OR8である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、−N(R3)2または−NHR3である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、(C3〜C15)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(C1〜C14)ヘテロ環、または(C1〜C14)ヘテロアリールであり、前記(C3〜C15)シクロアルキルおよび(C1〜C14)ヘテロ環は、1個または2個の二重または三重結合、および1〜3個のオキソ(O=)基を含んでいてもよい、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、水素、ハロ、−CF3、−CHF2、または−CH2Fである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、−(C=O)−R8、−(C=O)−OR8、−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−SR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、NH2、−NH−(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2、−NH−(C=O)−R8、−NH−(C=O)−OR8、−O−(C=O)−N(R8)2、−N((C1〜C6)アルキル)−(C=O)−R8、または−N((C1〜C6)アルキル)−(C=O)−OR8である、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C15)シクロアルキルである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C14)ヘテロ環、(C6〜C10)アリール、または(C1〜C14)ヘテロアリールである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- 4−(アゼチジン−1−イル)−7−メチル−5−[1−メチル−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−7−メチル−5−{1−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−7−メチル−5−{1−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−5−[5−(4−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−5−[5−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
5−{5−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−N,7−ジメチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
7−メチル−N−(d3)メチル−5−{1−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
N,7−ジメチル−5−{1−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
4−(アゼチジン−1−イル)−5−{5−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
N,7−ジメチル−5−{1−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
4−(アゼチジン−1−イル)−5−{5−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
4−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−7−メチル−5−{1−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−5−[5−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
4−(アゼチジン−1−イル)−5−{5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル}−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
4−アゼチジン−1−イル−7−メチル−5−{1−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;
4−アゼチジン−1−イル−5−[5−(5−ブロモピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−7−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン;または
N,7−ジメチル−5−{1−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン
である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - ヒトにおいて統合失調症と関連する認知機能障害を治療する方法であって、前記ヒトに治療有効量の請求項1に記載の式Iの化合物を投与するステップを含む方法。
- 請求項1に記載の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
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