KR20170123697A - Pde2 억제제로서의 트리아졸릴 피리미디논 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 포스포디에스테라제 2 (PDE2)와 연관된 중추 신경계 장애의 치료를 위한 치료제로서 유용한 화학식 I의 피리미딘 카르복스아미드 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신경계 및 정신 장애, 예컨대 정신분열증, 정신병, 파킨슨병, 파킨슨병 치매 (PDD), 또는 헌팅톤병, 및 선조체 기능저하 또는 기저 신경절 기능장애와 연관된 것들을 치료하기 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

PDE2 억제제로서의 트리아졸릴 피리미디논 화합물

본 발명은 일반적으로 포스포디에스테라제 (PDE) 2 효소의 억제제로서 작용하는 화합물, 그의 조성물 및 치료 용도에 관한 것이다.

정신분열증은 뇌의 정신적 및 운동 기능에 영향을 미치는 쇠약 장애이다. 이는 전형적으로 개체에서 20대 초반 내지 중반에 진단되며, 증상은 환각 및 망상, 또는 다른 극단에서는 무쾌감증 또는 사회적 위축을 포함한다. 이러한 스펙트럼에 걸쳐, 증상은 인지 장애 및 기능 불능의 지표이다. 항정신병 치료에서의 개선에도 불구하고, 정형 (할로페리돌) 및 비정형 (클로자핀 또는 올란자핀) 항정신병제를 포함한 현행 요법은 허용가능하지 않으며, 극히 높은 비율의 불순응 또는 의약의 중단을 유발한 바 있다. 요법 불만족은 효능의 결핍 또는 견딜 수 없고 허용불가능한 부작용에 기인한다. 부작용은 유의한 대사, 추체외로, 프로락틴성 및 심장 유해 사건과 연관된 바 있다. 문헌 [Lieberman et al., N. Engl. J. Med. (2005) 353:1209-1223]을 참조한다.

다중 경로가 정신병 및 인지 결핍으로 이어지는 정신분열증의 발병기전에 수반된 것으로 여겨지지만, 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 수준과 연관된 글루타메이트/NMDA 기능장애 및 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)와 연관된 도파민성 수용체의 역할에 대해 많은 관심이 집중되어 왔다. 이들 편재성 2차 메신저는 많은 세포내 단백질의 기능을 변경하는 것을 담당한다. 시클릭 AMP는 cAMP-의존성 단백질 키나제 (PKA)의 활성을 조절하는 것으로 여겨지며, 이는 또한 이온 채널, 효소 및 전사 인자를 포함한 많은 유형의 단백질을 인산화 및 조절한다. 유사하게, cGMP는 또한 키나제 및 이온 채널의 하류 조절을 담당한다.

시클릭 뉴클레오티드, 예컨대 cAMP 및 cGMP의 수준에 영향을 미치는 한 경로는 3',5'-시클릭 뉴클레오티드 특이적 포스포디에스테라제 (PDE)로 공지된, 이들 2차 메신저를 저하시키는 효소를 변경 또는 조절하는 것이다. PDE 슈퍼패밀리는 PDE의 11종의 패밀리를 코딩하는 21종의 유전자를 포함한다. 이들 패밀리는 촉매 도메인 상동성 및 기질 특이성을 기준으로 하여 추가로 하위분류되며, 1) cAMP 특이적, PDE4A-D, 7A 및 7B, 및 8A 및 8B, 2) cGMP 특이적, PDE 5A, 6A-C, 및 9A, 및 3) 이중 기질인 것들, PDE 1A-C, 2A, 3A 및 3B, 10A, 및 11A를 포함한다. 20% 내지 45% 범위인 패밀리들 사이의 상동성은, 이들 패밀리 각각에 대한 선택적 억제제를 개발하는 것이 가능할 수 있음을 시사한다.

PDE2는 뇌에서 고도로 발현되지만, 많은 다른 조직에도 또한 발견되며, 따라서 광범위한 어레이의 기능 및 유용성을 갖는다 (J. A. Beavo, et al., Rev. Physio. Biochem. Pharm., 135, 67 (1999)). 특히, PDE2는 뉴런 발생, 학습 및 기억 (W. C. G. van Staveren, et al., Brain Res., 888, 275 (2001) 및 J. O'Donnell, et al., J. Pharm. Exp. Ther., 302, 249 (2002)); 프로락틴 및 알도스테론 분비 (M. O. Velardez, et al., Eur. J. Endo., 143, 279 (2000) 및 N. Gallo-Payet, et al., Endo., 140, 3594 (1999)); 골 세포 분화, 성장, 및 골 흡수 (C. Allardt-Lamberg, et al., Biochem. Pharm., 59, 1133 (2000) 및 S. Wakabayashi, et al., J. Bone, Miner. Res., 17, 249 (2002)); 면역학적 반응 (M. D. Houslay, et al., Cell. Signal., 8, 97 (1996)); 혈관 혈관신생 (T. Keravis, et al., J. Vasc. Res., 37, 235 (2000)); 염증 세포 전이 (S. L. Wolda, et al., J. Histochem. Cytochem., 47, 895 (1999)); 심장 수축 (R. Fischmeister, et al., J. Clin. Invest., 99, 2710 (1997), P. Donzeau-Gouge, et al., J. Physiol., 533, 329 (2001), 및 D. J. Paterson, et Al., Card. Res., 52, 446 (2001)); 혈소판 응집 (R. J. Haslam, et Al., Biochem. J., 323, 371 (1997)); 여성 성적 흥분 장애 (C. P. Wayman, et al., 유럽 특허 공개 EP10977707 및 EP1097706); 골관절염 통증 (M. Plummer et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 23(11), 3438-3442 and 3443-3447(2013)); 악성 흑색종 (H. Morita, et al., Oncology Reports, 29, 1275-1284, 2013; Hiramoto, et al., Cell. Signal., 26(9), 1807-1817, 2014; 및 J. J. Bernard, et al., PloS ONE 9(10): e109862, 2014); 심부전 (A. N. DeMaria, et al., J. Amer. Coll. Card. 63 (6), 570-602, 2014); 폐고혈압 (K. J, Bubb, et al., Circulation, 130, 496-508, 2014); 우울증 및 불안 (L. Ding, et al., Behav. Brain Res. 268, 150-158, 2014); 및 저산소성 폐 혈관수축 (J. Haynes, et al., J. Pharm. Exp. Ther., 276, 752 (1996))에서 치료 잠재력을 갖는 것으로 제시된 바 있다. 또한 문헌 [2-Substituted-4,5-dihydroxypyrimidine-6-carboxamide Antiviral Targeted Libraries, Vincent Boyd et al., Journal of Combinatorial Chemistry (2009), 11(6), 1100-1104; From Dihydroxypyrimidine Carboxylic Acids to Carboxamide HIV-1 Integrase Inhibitors: SAR Around the Amide Moiety, Alessia Petrocchi et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007), 17(2), 350-353; Dihydroxypyrimidine-4-carboxamides as Novel Potent and Selective HIV Integrase Inhibitors, Paola Pare et al., Journal of Medicinal Chemistry (2007), 50(9), 2225-2239; US2007135457, WO2012151567, US20090253677, US20070281917, WO2004096128, WO2003035077, WO2003035076, WO2007058646, WO2009117540, 및 미국 특허 번호 7419969]을 참조한다.

PDE2 (예를 들어, PDE2A)의 억제는, 모두 정신분열증에서 결핍되는 것인 인식 기억, 사회적 상호작용 및 작업 기억의 개선을 반영하는 인지 수행의 다중 전임상 모델에 걸쳐 인지 기능을 증진시키는 것으로 제시된 바 있다 (Boess et al., Inhibition of Phosphodiesterase 2 Increases Neuronal cGMP, Synaptic Plasticity and Memory Performance, Neuropharmacology, 47(7):1081-92, 2004). PDE2A 억제는 또한 노령 및 알츠하이머병에서 발생하는 인지 결핍을 개선시키는 것으로 제시되었다 (Domek-Lopacinska and Strosznajder, The Effect of Selective Inhibition of Cyclic GMP Hydrolyzing Phosphodiesterases 2 and 5 on Learning and Memory Processes and Nitric Oxide Synthetase Activity in Brain During Aging, Brain Research, 1216:68-77, 2008). 인지 장애에서의 PDE2 억제의 역할은 또한 문헌 [Brandon et al., Potential CNS Applications for Phosphodiesterase Enzyme Inhibitors, Annual Reports in Medicinal Chemistry 42: 4-5, 2007]에 제시되었다 (화합물 BAY 60-7550은 다른 PDE 이소형에서 유의한 효력을 갖는 것으로 보고되었으며, 높은 클리어런스를 갖고, 뇌 투과를 제한하였음). 또한 문헌 [Jorgenson, et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 48: 37-55, 2013. "Selective Inhibitors of PDE2, PDE9, and PDE10: Modulators of Activity of the Central Nervous System"]을 참조한다.

PDE2 억제제는 또한 불안 및 우울증의 전임상 모델에서 효능을 갖는 것으로 제시된 바 있다 (Masood et al., Anxiolytic Effects of Phosphodiesterase-2 Inhibitors Associated with Increased cGMP Signaling, JPET 331(2):690-699, 2009; Masood et al., Reversal of Oxidative Stress-Induced Anxiety by Inhibition of Phosphodiesterase-2 in Mice, JPET 326(2):369-379, 2008; Reierson et al., Repeated Antidepressant Therapy Increases Cyclic GMP Signaling in Rat Hippocampus, Neurosci. Lett., 466(3):149-53, 2009). 또한 문헌 [Ducrot et al., CoMFA and CoMSIA 3D-quantitative structure-activity relationship model on benzodiazepine derivatives, inhibitors of phosphodieserase IV, J Computer-Aided Molecular Design, 15: 767785, 2001; US20120214791; WO2012168817; WO2013034755; WO2013034758; WO2013034761; WO2005041957; WO2005061497; WO2006024640; WO2013161913; WO2010136493; WO 2013098373; WO 2009016498; 미국 특허 번호 6573263; 8598155, 및 8680116; WO2015012328; WO2014139983; WO2014019979; WO2014010732; WO2013000924; WO2012114222; WO2006072615; WO2005063723; M. Plummer et al., Bioorg Med Chem Lett 23(11), 3438, 2013; 및 M. Plummer et al., Bioorg Med Chem Lett 23(11), 3443, 2013]을 참조한다.

혈관 투과성에서의 증가는 PDE2의 증가된 활성에 기인하는 것으로 제시된 바 있다. 내피에서의 PDE2 및 PDE3은 cGMP의 정상 대비 병리학적 농도를 검출하기 위한 센서 또는 스위치로서 작용하며, 따라서 이에 따라 편두통에 대한 잠재적 관련성을 갖는 내피 투과성을 조절할 수 있다. 문헌 [Surapisitchat et al., Differential Regulation of Endothelial Cell Permeability by cGMP via Phosphodieserase 2 and 3, Circulation Research, 2007; 101, pgs.: 811-818 및 Duran et al., The NO Cascade, eNOS Location and Microvascular Permeability, Cardiovascular Res. (2010) 87, 254-261]을 참조한다. 뇌 혈관확장은 편두통의 주요 원인으로 간주된다. 문헌 [P. C. Tfelt-Hansen and P. J. Koehler, One hundred years of migraine research: major clinical and scientific observations from 1910 to 2010, Headache, 2011. 51(5), 752-578 및 D. K. Arulmozhi et al., Migraine: current therapeutic targets and future avenues, Current Vascular Pharmacology, 2006, 4(2), 117-128]을 참조한다. 따라서, PDE2 억제는 편두통의 치료 또는 예방으로서의 유용성을 가질 수 있다.

PDE2와 연관된 질환 또는 장애 예컨대 알츠하이머병, 정신분열증과 연관된 인지 장애, 우울증, 편두통 등을 치료하기에 유용한 것으로 여겨지는 새롭고 개선된 PDE2 조정제에 대한 필요성은 계속 존재한다. PDE2의 억제제는 정신분열증, 뿐만 아니라 다양한 신경계, 정신, 불안 및/또는 운동 장애를 포함한, 뉴런 내의 cAMP 및/또는 cGMP 수준의 증가로부터 이익을 얻을 매우 다양한 상태 또는 장애를 치료하기에 유용한 것으로 여겨진다. 따라서, PDE2 및 PDE2A를 억제하는 작용제는 신경계 및 정신 장애를 위한 치료제로서 바람직할 것이다.

본 발명은 포스포디에스테라제 2 (PDE2)와 연관된 중추 신경계 및/또는 말초 장애의 치료를 위한 치료제로서 유용할 수 있는 트리아졸릴 피리미디논 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신경계 및 정신 장애, 예컨대 정신분열증, 정신병, 알츠하이머병, 인지 장애, 불안, 우울증, 편두통, 또는 헌팅톤병, 파킨슨병, 파킨슨병 치매 (PDD), 및 선조체 기능저하 또는 기저 신경절 기능장애와 연관된 다른 질환을 치료하기 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 화학식 I의 트리아졸릴 피리미디논 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

<화학식 I>

여기서

J는 C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, (CH₂)_nC_{3 - 10}시클로알킬, 및 (CH₂)_nC_{6 - 10}아릴로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환된 피리미디논을 나타내며, 상기 알킬 및 아릴은 1 내지 3개의 R^a의 기로 임의로 치환되고;

Y는 R^b로 임의로 치환된 트리아졸릴이고;

R²는 CR^xR^y로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는 R² 및 Y 트리아졸릴의 이용가능한 탄소 원자 및/또는 질소 원자는 조합되어 O, S, 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자가 임의로 개재된 8 내지 10원 헤테로시클릴을 형성할 수 있으며, 상기 헤테로시클릴은 1 내지 3개의 R^b의 기로 임의로 치환되고;

R^x 및 R^y는 독립적으로 H, (CH₂)_nOR, C_{1- 6}알킬, C_3-6 시클로알킬, C(O)OR 및 N(R)₂로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬은 1 내지 3개의 R^a의 기로 임의로 치환되거나;

또는 R^x 및 R^y는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 C=O, C_3-6 시클로알킬 및 C_3-6 헤테로시클릴로부터 선택된 기를 형성할 수 있고;

R은 H, 또는 C_1-6 알킬을 나타내고,

R^a는 H, 할로, CN, C_{1- 6}알킬, (CH₂)_nOR, (O)_pC_{1 - 4}할로알킬, C(O)OR, -O(CH₂)_nN(R)₂, (CHR)_nN(R)₂, NO₂, SCF₃, S(O)_sCF₃, S(O)_sR, SF₅, C_{3- 10}시클로알킬, O-C_3-10시클로알킬, C_{5- 10}헤테로시클릴, 및 C_{6- 10}아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴은 1 내지 3개의 R^b의 기로 임의로 치환되고;

R^b는 H, 할로, C_{1- 6}알킬, (CH₂)_nOR, 및 (O)_pC_{1 - 4}할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

n은 0, 1, 2, 3, 또는 4를 나타내고;

s는 0, 1, 또는 2를 나타내고;

p는 0 또는 1을 나타낸다.

화학식 I의 본 발명의 한 실시양태는 피리미디논 J가 구조 화학식 I^에 의해 나타내어진 경우에 실현된다.

<화학식 I^>

여기서 R¹은 H, C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, (CH₂)_nC_{3 - 10}시클로알킬, 및 (CH₂)_nC_{6 - 10}아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬 및 아릴은 1 내지 3개의 R^a의 기로 임의로 치환된다.

화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 Y가, 그의 질소 원자 중 1개가 R²에 부착되고 그의 탄소 원자 중 1개가 J에 부착된 트리아졸릴인 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 Y가, 그의 질소 원자 중 1개가 J에 부착되고 그의 탄소 원자 중 1개가 R²에 부착된 트리아졸릴인 경우에 실현된다.

화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 Y가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 트리아졸릴인 경우에 실현된다.

여기서 R², 및 R^b는 처음에 기재된 바와 같고, ~ 선은 부착 지점을 나타낸다.

화학식 I의 본 발명의 이러한 하위실시양태의 한 측면은 Y가 (a), (b), (c), (d), (e), (f), 또는 (g)이고, R^b가 수소인 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 이러한 하위실시양태의 또 다른 측면은 Y가 (a)인 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 이러한 하위실시양태의 또 다른 측면은 Y가 (b)인 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 이러한 하위실시양태의 또 다른 측면은 Y가 (c)인 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 이러한 하위실시양태의 또 다른 측면은 Y가 (d)인 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 이러한 하위실시양태의 또 다른 측면은 Y가 (e)인 경우에 실현된다다. 화학식 I의 본 발명의 이러한 하위실시양태의 또 다른 측면은 Y가 (f)인 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 이러한 하위실시양태의 또 다른 측면은 Y가 (g)인 경우에 실현된다.

화학식 I의 본 발명의 이러한 하위실시양태의 또 다른 측면은 트리아졸 Y가 (a), (b), (c), (d), 또는 (e)이고, 트리아졸릴 상의 R² 및 R^b가 조합되어 트리아졸에 융합된 임의로 치환된 고리를 형성하는 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 추가 측면은 트리아졸릴 상의 R² 및 R^b가 조합되어 테트라히드로트리아졸로피리디닐, 디히드로트리아졸로옥사지닐, 디히드로피롤로트리아졸릴, 및 테트라히드로트리아졸로아제피닐로 이루어진 군을 형성하는 경우에 실현된다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 R¹이 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 및 펜테닐로 이루어진 군으로부터 선택된 경우에 실현된다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 R¹이 수소인 경우에 실현된다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 R¹이 임의로 치환된 C_{1- 6}알킬인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 한 측면은 R¹이 임의로 치환된 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 등인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 측면은 R¹이 메틸인 경우에 실현된다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 R¹이 (CH₂)_nC_{3 - 10}시클로알킬인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 한 측면은 R¹이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등인 경우에 실현된다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 R¹이 (CH₂)_nC_{6 - 10}아릴인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 한 측면은 R¹의 아릴이 임의로 치환된 페닐인 경우에 실현된다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 R¹이 임의로 치환된 C_{2- 6}알케닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 한 측면은 R¹이 임의로 치환된 에테닐, 프로페닐, 부테닐 또는 펜테닐인 경우에 실현된다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 R²가 CH(CH₂)_nCH₃, C(CH₃)₂, CH(CH(CH₃)₂), CH₂, -C(=O)-, CH (CH₂)_nOH, C(CH₃)(OH), CHC(O)OCH₃, CH(NHCH₃), CH(CH₂)_n(OCH₃), CH-시클로프로필, 시클로부틸, 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 한 측면은 R²가 CH(CH₂)_nCH₃, 또는 CHCH₃인 경우에 실현된다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 R^x 및 R^y가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, (CH₂)_nOH, C(O)OR, NHCH₃, NH₂, NHCH₂CH₃, OCH₃, O(CH₂)_nCH₃으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 펜틸이 1 내지 3개의 OH의 기로 임의로 치환된 경우에 실현된다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 R^x 및 R^y 중 1개가 수소이고, 다른 것이 (CH₂)_nOR, C_{1- 6}알킬, C(O)OR 및 N(R)₂로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬이 1 내지 3개의 R^a의 기로 임의로 치환된 경우에 실현된다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 R²의 CR^xR^y가 CH(CH₂)_nCH₃, C(CH₃)₂, CH(CH(CH₃)₂), CH₂, -C(=O)-, CH (CH₂)_nOH, C(CH₃)(OH), CHC(O)OCH₃, CH(NHCH₃), CH(CH₂)_n(OCH₃), CH-시클로프로필, 시클로부틸, CH-시클로부틸, 테트라히드로푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택된 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 한 측면은 R²가 CH(CH₂)_nCH₃, 또는 CHCH₃인 경우에 실현된다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 R^x 및 R^y가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 -C=O-, C_2-6 알케닐, C_3-6 시클로알킬 및 C_3-6 헤테로시클릴로부터 선택된 기를 형성하는 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 한 측면은 R^x 및 R^y가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -C=O-를 형성하는 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 측면은 R^x 및 R^y가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C_2-6 알케닐을 형성하는 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 측면은 R^x 및 R^y가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 C_3-6 시클로알킬을 형성하는 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 측면은 R^x 및 R^y가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C_3-6 헤테로시클릴 예컨대 테트라히드로푸라닐을 형성하는 경우에 실현된다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 R² 및 Y 트리아졸릴의 이용가능한 탄소 원자 및/또는 질소 원자가 조합되어 O, S, 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자가 임의로 개재된 8 내지 10원 헤테로시클릴을 형성할 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 1 내지 3개의 R^b의 기로 임의로 치환된 경우에 실현된다. 이러한 실시양태의 측면은 형성된 임의로 치환된 8 내지 10원 헤테로시클릴이 비시클릭 고리 구조 또는 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 8 내지 10원 융합된 트리아졸인 경우에 실현된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면은 형성된 헤테로시클릴이 탄소 원자를 통해 화학식 I 및 Ia의 페닐 기에 부착되는 경우에 실현된다.

본 발명의 한 측면은 R² 및 Y 트리아졸릴의 이용가능한 탄소 및/또는 질소 원자가 조합되어 테트라히드로트리아졸로피리디닐, 디히드로트리아졸로옥사지닐, 디히드로피롤로트리아졸릴, 및 테트라히드로트리아졸로아제피닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴을 형성하는 경우에 실현된다.

화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 R^a가 H, OH, 할로, (CH₂)_nCH₃, CH(CH₃)₂, C(CH₃)₃, C(O)OCH₃, (CH₂)_nOCH₃, OC(CH₃)₂, CH₂F, CHF₂, (CH₂)_nCF₃, OCHF₂, OCF₃, SCH₃, SCF₃, SF₅, SOCF₃, SO₂CF₃, SO₂CH₃, CH₂NH₂, (CH₂)_nN(CH₃)₂, NO₂, CN, 시클로부틸, 시클로프로필, 페닐, 나프틸, 피리미디닐, 피리딜로부터 선택되며, 상기 기가 적절한 경우에 1 내지 3개의 R^b의 기로 임의로 치환된 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 R^a가 OH, 할로, (CH₂)_nCH₃, CH(CH₃)₂, C(CH₃)₃, (CH₂)_nOCH₃, OC(CH₃)₂, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCHF₂, OCF₃, SCH₃, SCF₃, SF₅, SOCF₃, SO₂CF₃, SO₂CH₃, CH₂NH₂, (CH₂)_nN(CH₃)₂, NO₂, CN, 시클로부틸, 시클로프로필, 및 페닐로부터 선택되며, 상기 기가 적절한 경우에 1 내지 3개의 R^b의 기로 임의로 치환된 경우에 실현된다.

화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 및 Ia의 페닐 기 상의 R^a가 할로, (CH₂)_nCH₃, CH₂F, (CH₂)_nCF₃, OCHF₂, OCF₃, 및 SF₅로 이루어진 군으로부터 선택된 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 측면은 화학식 I 및 Ia의 페닐 기가 적어도 2개의 R^a 기로 치환된 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 실시양태의 또 다른 측면은 화학식 I 및 Ia의 페닐 기가 CF₃ 및 할로로부터 선택된 적어도 2개의 R^a 기로 치환되고, 여기서 할로가 플루오린 및 염소로부터 선택된 경우에 실현된다.

화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 n이 0인 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 n이 1인 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 n이 2인 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 n이 3인 경우에 실현된다. 화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 R^a의 n이 0-1, 0-2, 또는 0-3인 경우에 실현된다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 구조 화학식 Ia 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 의해 나타내어진 경우에 실현된다.

본 발명의 한 측면은 Y-R²가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R^b가 (a), (b), (c), (d), (e), (f), 및 (g)에서의 수소이고, R¹이 H, 또는 임의로 치환된 C_{1- 6}알킬 시클로프로필, 시클로부틸, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R²가 CH(CH₂)_nCH₃, CHCH(CH₃)₂, CH₂, -C=O-, CH(CH₂)_nOH, C(CH₃)(OH), CHC(O)OCH₃, CH(NHCH₃), CH(CH₂)_n(OCH₃), 시클로부틸, 테트라히드로푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택된 경우에 실현된다. 화학식 Ia의 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 실시양태는 R²가 CH(CH₂)_nCH₃인 경우에 실현된다.

화학식 Ia의 본 발명의 한 하위실시양태는 Y가 (a)인 경우에 실현된다. 화학식 Ia의 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 Y가 (b)인 경우에 실현된다. 화학식 Ia의 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 Y가 (c)인 경우에 실현된다. 화학식 Ia의 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 Y가 (d)인 경우에 실현된다. 화학식 Ia의 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 Y가 (e)인 경우에 실현된다. 화학식 Ia의 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 Y가 (f)인 경우에 실현된다. 화학식 Ia의 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 Y가 (g)인 경우에 실현된다.

화학식 Ia의 본 발명의 또 다른 실시양태는 R² 및 Y 트리아졸릴의 이용가능한 탄소 및/또는 질소 원자가 조합되어 임의로 치환된 테트라히드로트리아졸로피리디닐, 디히드로트리아졸로옥사지닐, 디히드로피롤로트리아졸릴, 및 테트라히드로트리아졸로아제피닐로 이루어진 군으로부터 선택된 C_{8- 10}헤테로시클릴을 형성하는 경우에 실현된다.

화학식 Ia의 본 발명의 또 다른 측면은 Y가 (a)이고, R^b가 H이고, R¹이 임의로 치환된 메틸이고, R²가 CH(CH₂)_nCH₃인 경우에 실현된다.

화학식 Ia의 본 발명의 또 다른 측면은 Y가 (b)이고, R^b가 H이고, R¹이 임의로 치환된 메틸이고, R²가 CH(CH₂)_nCH₃인 경우에 실현된다.

화학식 Ia의 본 발명의 또 다른 측면은 Y가 (d)이고, R^b가 H이고, R¹이 임의로 치환된 메틸이고, R²가 CH(CH₂)_nCH₃인 경우에 실현된다.

화학식 Ia의 본 발명의 또 다른 측면은 Y가 (f)이고, R^b가 H이고, R¹이 임의로 치환된 메틸이고, R²가 CH(CH₂)_nCH₃인 경우에 실현된다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 사용하여 포스포디에스테라제 2 (PDE2)와 연관된 중추 신경계 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 사용하여 신경계 및 정신 장애, 예컨대 정신분열증, 정신병, 알츠하이머병, 인지 장애, 불안, 우울증, 편두통, 또는 헌팅톤병, 파킨슨병, 루이 소체 치매, 및 선조체 기능저하 또는 기저 신경절 기능장애와 연관된 다른 질환을 치료하기 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물의 예는 본 명세서 전반에 걸쳐 발견될 수 있다.

본 발명은 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 화학식 I의 화합물을 사용하여 포스포디에스테라제 매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 또한 또한 포괄한다.

가변기가 본 발명의 임의의 화학식에서 또는 그의 치환기에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 이러한 가변기의 개별 발생은 서로 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.

본원에 사용된 그 자체로의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다 (예를 들어, C_1-10 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미함). 본 발명에 사용하기에 바람직한 알킬 기는 1 내지 6개의 원자를 갖는 C_1-6 알킬 기이다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. C₀ 알킬은 결합을 의미한다.

본원에 사용된 그 자체로의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "시클로알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다 (예를 들어, C_3-12 시클로알킬은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미함). 본원에 사용된 용어 시클로알킬은 모노시클릭, 비시클릭 및 트리시클릭 포화 카르보사이클, 스피로사이클, 및 가교 및 융합된 고리 카르보사이클을 포함한다.

본 발명에 사용하기에 바람직한 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 C_3-8 시클로알킬 기이다. 예시적인 모노시클릭 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다. 예시적인 가교된 시클로알킬 기는 아다만틸 및 노르보르닐을 포함한다. 예시적인 융합된 시클로알킬 기는 데카히드로나프탈렌을 포함한다.

본원에 사용된 그 자체로의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "아릴"은 방향족 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 바람직한 아릴 기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "아릴"은 다중 고리계 뿐만 아니라 단일 고리계를 포함한다. 본 발명에 사용하기에 바람직한 아릴 기는 페닐 및 나프틸을 포함한다.

용어 "아릴"은 부분 방향족인 융합된 시클릭 탄화수소 고리 (즉, 융합된 고리 중 1개가 방향족이고, 다른 것이 비-방향족임)를 포함한다. 예시적인 부분 방향족인 아릴 기는 인다닐이다.

본원에 사용된 용어 헤테로시클릴, 헤테로사이클 또는 헤테로시클릭은 포화 또는 불포화이고 탄소 원자 및 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 5- 내지 7-원 모노시클릭 또는 안정한 8- 내지 11-원 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합된 임의의 비시클릭 기를 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조의 생성을 유발하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 용어 헤테로시클릴, 헤테로사이클 또는 헤테로시클릭은 헤테로아릴 모이어티를 포함한다. 이러한 헤테로시클릭 요소의 예는 아제피닐, 벤조디옥솔릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라자닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조티오피라닐 술폰, 1,3-디옥솔라닐, 푸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸로피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티에노푸릴, 티에노티에닐, 티에닐, 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 나타낸 경우를 제외하고는, 방향족 고리를 함유하는 안정한 5- 내지 7-원 모노시클릭- 또는 안정한 9- 내지 10-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릭 고리계를 나타내며, 그의 임의의 고리는 포화 (예컨대 피페리디닐), 부분 포화, 또는 불포화 (예컨대 피리디닐)일 수 있고, 이는 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어지고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있고, 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합된 임의의 비시클릭 기를 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조의 생성을 유발하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다.

본원에 정의된 헤테로시클릴 기가 치환된 경우에, 치환기는 헤테로아릴 기의 고리 탄소 원자, 또는 치환을 허용하는 원자가를 갖는 고리 헤테로원자 (즉, 질소, 산소 또는 황)에 결합될 수 있다. 바람직하게는, 치환기는 고리 탄소 원자에 결합된다. 유사하게, 헤테로아릴 기가 본원의 치환기로서 정의된 경우에, 부착 지점은 헤테로아릴 기의 고리 탄소 원자, 또는 부착을 허용하는 원자가를 갖는 고리 헤테로원자 (즉, 질소, 산소 또는 황)에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 부착은 고리 탄소 원자에서 이루어진다.

본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.

본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭 중심을 갖는 화합물은 거울상이성질체 (광학 이성질체), 부분입체이성질체 (배위 이성질체) 또는 이들 둘 다를 발생시키고, 혼합물로의 및 순수한 또는 부분 정제된 화합물로서의 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 포괄하도록 의도된다. 본 발명은 화학식 I의 모든 입체이성질체 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 하기 제시된 바와 같은 여러 호변이성질체 형태로 존재할 수 있음을 인지해야 한다.

이전 연구원은 유사한 화합물을 연구한 바 있으며, 이들 호변이성질체 중 1종이 구조 및 조건에 따라 우세한 형태로서 존재할 수 있음을 발견하였다. 문헌 [B. M. Giuliano, et al. J. Phys. Chem. A, 114, 12725-12730, 2010; B. M. Giuliano, et al. J. Phys. Chem. A, 115, 8178-8179, 2011; A. Gerega, et al. J. Phys. Chem. A, 111, 4934-4943, 2007; R. Sanchez, et al., J. Amer. Chem. Soc., 129(19), 6287-6290, 2007; C. Lopez, et al., Spectroscopy 14, 121-126, 2000; 및 G. M. Kheifets, et al., Russ. J. Org. Chem., 36(9), 1373-1387, 2000]을 참조한다. 간결성 및 단순성을 위해, 본 발명자들은 화학식 I 및 Ia를 사용하여 본 발명의 화합물을 나타내었으며, 이들은 어떠한 것이 특정한 화합물에 대해 존재하는 실제로 우세한 호변이성질체 형태인지를 고려하지 않으면서 이들 화합물에 대한 모든 가능한 호변이성질체 형태를 나타내도록 의도된다.

거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 화합물의 독립적 합성, 또는 그의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법론의 적절한 변형에 의해 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 그의 절대 입체화학은, PDE2 효소에 결합된 화합물의, 필요한 경우에 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다.

원하는 경우에, 화합물의 라세미 혼합물은 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 분리는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 대해 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성하고, 이어서 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 개별 부분입체이성질체를 분리하는 것에 의해 수행될 수 있다. 커플링 반응은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 산 또는 염기를 사용하는 염의 형성이다. 이어서, 부분입체이성질체 유도체는 첨가된 키랄 잔기의 절단에 의해 순수한 거울상이성질체로 전환될 수 있다. 화합물의 라세미 혼합물은 또한 관련 기술분야에 널리 공지된 방법인 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 방법에 의해 직접 분리될 수 있다.

대안적으로, 화합물의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 공지된 배위의 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 사용하는 입체선택적 합성에 의해 수득될 수 있다.

본 발명의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I 및 Ia의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (¹H) 및 중수소 (²H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소의 농축은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I 및 Ia 내의 동위원소 농축 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소 농축 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것들과 유사한 과정에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.

용어 "실질적으로 순수한"은 단리된 물질이 관련 기술분야에 공지된 분석 기술에 의해 검정 시에 적어도 90% 순수, 바람직하게는 95% 순수, 보다 더 바람직하게는 99% 순수한 것을 의미한다.

본 명세서의 목적을 위해, 하기 약어는 나타낸 의미를 갖는다:

Ac = 아세틸

ACN = 아세토니트릴

AcO = 아세테이트

BOC = t-부틸옥시카르보닐

CBZ = 카르보벤족시

CDI = 카르보닐디이미다졸

DBU = 1,8-디아자비시클로운데스-7-엔

DCC = 1,3-디시클로헥실카르보디이미드

DCE = 1,2-디클로로에탄

(dF(CF₃)ppy) = 2-(2,4-디플루오로페닐)-5-트리플루오로메틸피리딘

DI = 탈이온

DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트

DIBAL = 디이소부틸 알루미늄 히드라이드

DIPEA 또는 DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민, 휘니그(Hunig) 염기로도 공지됨

DMA = 디메틸아세트아미드

DMAP = 4-(디메틸아미노)피리딘

DMF = 디메틸포름아미드

DMP = 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난

DPPA = 디페닐포스포릴 아지드

DPPP = 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판

Dtbbpy = 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜

EDC 또는 EDCI = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드

EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산, 사나트륨 염

EtOAc = 에틸 아세테이트

FAB = 고속 원자 충격

FMOC = 9-플루오레닐메톡시카르보닐

HMPA = 헥사메틸포스포르아미드

HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-l-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HOAt = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 또는 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올

HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸

HRMS = 고해상도 질량 분광측정법

IBCF = 이소부틸 클로로포르메이트

KHMDS = 포타슘 헥사메틸디실라잔

LC-MS = 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법

LDA = 리튬 디이소프로필아미드

LiHMDS = 리튬 헥사메틸디실라잔

MCPBA = 메타-클로로퍼벤조산

MMPP = 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 6수화물

Ms = 메탄술포닐 = 메실

MsO = 메탄술포네이트 = 메실레이트

MTBE = 메틸 t-부틸 에테르

NBS = N-브로모숙신이미드

NMM = 4-메틸모르폴린

NMP = N-메틸피롤리디논

NMR = 핵 자기 공명

PCC = 피리디늄 클로로크로메이트

PDC = 피리디늄 디크로메이트

Ph = 페닐

PPTS = 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트

pTSA = p-톨루엔 술폰산

PyH·Br₃ = 피리딘 히드로브로마이드 퍼브로마이드

r.t./RT = 실온

rac. = 라세미

T3P = 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드

TEA = 트리에틸아민

TFA = 트리플루오로아세트산

TfO = 트리플루오로메탄술포네이트 = 트리플레이트

THF = 테트라히드로푸란

TLC = 박층 크로마토그래피

TMSCl = 트리메틸실릴 클로라이드

본 발명의 화합물은 1개 이상의 입체생성 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 추가의 비대칭 중심이 분자 상의 다양한 치환기의 성질에 따라 존재할 수 있다. 각각의 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 2종의 광학 이성질체를 생성할 것이며, 혼합물로의 및 순수한 또는 부분 정제된 화합물로서의 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 특정한 입체화학이 명시되지 않은 본 명세서에 기재된 화합물의 임의의 화학식, 구조 또는 명칭은 상기 기재된 바와 같은 임의의 및 모든 존재하는 이성질체 및 그의 임의의 비율로의 혼합물을 포괄하도록 의도된다. 입체화학이 명시된 경우에, 본 발명은 순수한 형태로의 또는 다른 이성질체와의 임의의 비율로의 혼합물의 일부로서의 이러한 특정한 이성질체를 포괄하도록 의도된다.

본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개물은 상기 또는 하기이든지 간에, 그 전문이 본원에 참조로 포함되며, 지배적인 최신 기술의 대표예로 여겨진다.

본원에 사용된 본 발명의 화합물에 대한 언급은 제약상 허용되는 염, 및 또한 유리 화합물에 대한 전구체로서 사용되거나 또는 다른 합성 조작에 사용되는 경우에는 제약상 허용되는 염이 아닌 염을 또한 포함하도록 의도된 것으로 이해될 것이다. 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우에, 그의 상응하는 염은 편리하게는 무기 염기 및 유기 염기를 포함한 제약상 허용되는 비-독성 염기로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 제2구리, 제1구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염을 포함한다. 특정한 실시양태는 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염을 포함한다. 고체 형태의 염은 1종 초과의 결정 구조로 존재할 수 있으며, 또한 수화물의 형태일 수 있다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 염기성인 경우에, 염은 무기 및 유기 산을 포함한 제약상 허용되는 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 특정한 실시양태는 시트르산, 브로민화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 푸마르산, 및 타르타르산을 포함한다. 본원에 사용된 본 발명의 화합물에 대한 언급은 제약상 허용되는 염을 또한 포함하도록 의도된 것으로 이해될 것이다.

본 발명을 예시하는 것은 실시예 및 본원에 개시된 구체적 화합물이다. 대상 화합물은 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, PDE2 기능장애와 연관된 신경계 또는 정신 장애의 억제를 필요로 하는 환자 예컨대 포유동물에서 이를 치료하는 방법에 유용할 수 있다. 영장류, 특히 인간 이외에도, 다양한 다른 포유동물이 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 대상 화합물은 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, PDE2 활성의 억제를 필요로 하는 환자 예컨대 포유동물에서 PDE2 활성을 억제하는 방법에 유용할 수 있다. 대상 화합물은 또한 선조체 기능저하 또는 기저 신경절 기능장애와 연관된 신경계 또는 정신 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 이를 치료하기에 유용할 수 있다. 영장류, 특히 인간 이외에도, 다양한 다른 포유동물이 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다.

본 발명은 의약에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 PDE2 기능과 연관된 신경계 또는 정신 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 이를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 선조체 기능저하 또는 기저 신경절 기능장애와 연관된 신경계 또는 정신 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 이를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

질환 상태를 "치료하는" 또는 그의 "치료"는 1) 질환 상태를 억제하는 것, 즉 질환 상태 또는 그의 임상 증상의 발생을 정지시키는 것; 2) 또는 질환 상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태 또는 그의 임상 증상의 일시적 또는 영구적 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.

본 방법에서 치료되는 대상체는 일반적으로 요법이 요구되는 포유동물, 특히 남성 또는 여성인 인간이다. 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 대상 화합물의 양을 의미한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 유효량의 본 발명의 화합물로 신경계 및 정신 장애를 현재 앓는 환자를 치료함으로써 또는 상기 장애를 앓았던 환자를 예방적으로 치료함으로써 상기 장애에 영향을 미칠 수 있음을 인식한다.

본 출원인은 PDE2A를 포함한 PDE2의 억제제가 정신계 및 인지 장애를 앓고 있는 이들 개체에 치료 이익을 제공할 것임을 제안하고 있다. 기저 신경절 내에서 피질 및 도파민성 입력에 대한 주요 부위를 형성하는 선조체의 중형 돌기 투사 뉴런에서 PDE2A의 고유하고 독점적인 분포는, PDE2의 억제제를 확인하여 세포 신호전달을 증진시키는 것이 가능하고 바람직할 수 있음을 시사한다. 어떠한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본 출원인은 선조체에서의 PDE2A의 억제가, 인지 질환 예컨대 정신분열증에서 손상된 행동 억제를 회복시키는 잠재력을 갖는 증가된 cAMP/cGMP 신호전달 및 선조체 출력을 생성할 것으로 여기고 있다. 글루타메이트성 및 도파민성 입력의 조절 및 통합은 원치 않는 행동을 억제 또는 감소시키면서 인지 행동을 증진시킬 것이다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 선조체 기능저하가 우세한 양상인 질환 또는 상태 또는 기저 신경절 기능장애가 역할을 하는 것들, 예컨대 파킨슨병, 파킨슨병 치매 (PDD), 헌팅톤병, 정신분열증, 강박 장애, 중독 및 정신병을 치료 또는 호전시키는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 억제제가 바람직하고 유용한 효과를 가질 수 있는 다른 상태는 활성의 감소 및 정신운동 자극제에 대한 감소된 반응을 필요로 하거나, 또는 종종 임상적 향정신병 활성의 예측치인 조건적 회피 반응을 감소시키는 것이 바람직할 상태를 포함한다.

본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, 뉴런 발생, 학습 및 기억, 프로락틴 및 알도스테론 분비, 골 세포 분화, 성장 및 골 흡수, 면역학적 반응, 혈관 혈관신생, 염증 세포 전이, 심장 수축, 혈소판 응집, 여성 성적 흥분 장애, 및 저산소성 폐 혈관수축에서의 질환 또는 상태를 치료 또는 호전시키는 방법이 제공된다.

본원에 사용된 용어 "선택적 PDE2 억제제"는 PDE2 패밀리로부터의 효소를 PDE 1 및 3-11 패밀리로부터의 효소보다 더 큰 정도로 효과적으로 억제하는 유기 분자를 지칭한다. 한 실시양태에서, 선택적 PDE2 억제제는 PDE2의 억제에 대한 Ki가 또 다른 PDE 효소에 대한 억제제인 물질에 대한 것의 약 1/10 이하인 유기 분자이다. 다시 말해서, 유기 분자는 임의의 다른 PDE 효소에 대해 필요한 농도의 약 1/10 이하의 농도에서, PDE2 활성을 동일한 정도로 억제한다. 바람직하게는, 선택적 PDE2 억제제는 PDE2의 억제에 대한 Ki가 또 다른 PDE 효소에 대한 억제제인 물질에 대한 것의 약 1/100 이하인 유기 분자이다. 다시 말해서, 유기 분자는 임의의 다른 PDE 효소에 대해 필요한 농도의 약 1/100 이하의 농도에서, PDE2 활성을 동일한 정도로 억제한다. 바람직하게는, 선택적 PDE2 억제제는 PDE2의 억제에 대한 Ki가 또 다른 PDE 효소에 대한 억제제인 물질에 대한 것의 약 1/500 이하인 유기 분자이다. 다시 말해서, 유기 분자는 임의의 다른 PDE 효소에 대해 필요한 농도의 약 1/500 이하의 농도에서, PDE2 활성을 동일한 정도로 억제한다. "선택적 PDE2 억제제"는, 예를 들어 PDE2 활성을 억제하는 유기 분자의 능력을 다른 PDE 패밀리로부터의 PDE 효소를 억제하는 그의 능력과 비교함으로써 확인될 수 있다. 예를 들어, 유기 분자는 PDE2 활성, 뿐만 아니라 PDE1A, PDE1B, PDE1C, PDE3A, PDE3B, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5A, PDE6A, PDE6B, PDE6C, PDE7A, PDE7B, PDE8A, PDE8B, PDE9A, PDE10 및/또는 PDE11A를 억제하는 그의 능력에 대해 검정될 수 있다.

PDE2를 포함한 포스포디에스테라제 효소는 광범위한 생물학적 기능에 연루되어 왔다. 이는 인간 또는 다른 종에서의 다양한 질환 과정에서의 이들 효소에 대한 잠재적 역할을 시사해 왔다. 본 발명의 화합물은 다양한 신경계 및 정신 장애를 치료함에 있어서 유용성을 가질 수 있다.

구체적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 정신분열증 또는 정신병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증 또는 정신병을 치료하는 방법을 제공한다. 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC)]은 편집형, 붕괴형, 긴장형 또는 미분화형 정신분열증 및 물질-유발 정신병적 장애를 포함하는 진단 도구를 제공한다. 본원에 사용된 용어 "정신분열증 또는 정신병"은 DSM-IV-TR에 기재된 바와 같은 이들 정신 장애의 진단 및 분류를 포함하며, 상기 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다. 본원에 포괄되는 장애 및 상태는 정신분열증 (편집형, 붕괴형, 긴장형, 미분화형, 또는 잔류형), 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 예를 들어 망상형 또는 우울형의 것, 망상 장애, 정신병적 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반 의학적 상태로 인한 정신병적 장애 및 물질-유발 또는 약물-유발 (예를 들어 알콜, 암페타민, 칸나비스, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 펜시클리딘, 케타민 및 다른 해리성 마취제, 및 다른 정신자극제에 의해 유발된 정신병), 정신병정신병적 장애, 정동 장애와 연관된 정신병, 단기 반응성 정신병, 분열정동형 정신병, "정신분열증-스펙트럼" 장애 예컨대 분열성 또는 분열형 인격 장애, 편집형의 인격 장애, 분열형의 인격 장애, 정신분열증 및 다른 정신병의 양성 및 음성 증상 둘 다를 포함한 정신병과 연관된 질병 (예컨대 주요 우울증, 조울 (양극성) 장애, 알츠하이머병 및 외상후 스트레스 증후군)을 포함한 정신분열증 또는 정신병과 같은 상태 또는 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인지 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인지 장애를 치료하는 방법을 제공한다. DSM-IV-TR은 치매, 섬망, 기억상실 장애 및 연령-관련 인지 저하를 포함한 인지 장애를 포함하는 진단 도구를 또한 제공한다. 본원에 사용된 용어 "인지 장애"는 DSM-IV-TR에 기재된 바와 같은 이들 장애의 진단 및 분류를 포함하며, 상기 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다. 본원에 포괄되는 장애 및 상태는 주의력 및/또는 인지 결핍을 증상으로서 포함하는 장애, 예컨대 치매 (알츠하이머병, 허혈, 다발-경색 치매, 외상, 두개내 종양, 뇌 외상, 혈관 문제 또는 졸중, 알콜성 치매 또는 다른 약물-관련 치매, AIDS, HIV 질환, 파킨슨병, 파킨슨병 치매 (PDD), 헌팅톤병, 픽병, 크로이츠펠트 야콥병, 주산기 저산소증, 다른 일반 의학적 상태 또는 물질 남용과 연관됨), 알츠하이머병, 다발경색 치매, AIDS-관련 치매, 및 전두 측두엽 치매, 섬망, 기억상실 장애 또는 연령 관련 인지 저하를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 불안 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 불안 장애를 치료하는 방법을 제공한다. DSM-IV-TR은 범불안 장애, 강박 장애 및 공황 발작과 같은 불안 장애를 포함하는 진단 도구를 또한 제공한다. 본원에 사용된 용어 "불안 장애"는 DSM-IV-TR에 기재된 바와 같은 이들 정신 장애의 진단 및 분류를 포함하며, 상기 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다. 본원에 포괄되는 장애 및 상태는 불안 장애 예컨대 급성 스트레스 장애, 광장공포증, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 발작, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 사회 공포증, 특정 공포증, 물질-유발 불안 장애 및 일반 의학적 상태로 인한 불안을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 물질-관련 장애 및 중독 행동의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 물질-관련 장애 및 중독 행동을 치료하는 방법을 제공한다. DSM-IV-TR은 물질 남용에 의해 유발된 지속성 치매, 지속성 기억상실 장애, 정신병적 장애 또는 불안 장애, 및 남용 물질에 대한 내성, 의존 또는 금단을 포함하는 진단 도구를 또한 제공한다. 본원에 사용된 용어 "물질-관련 장애 및 중독 행동"은 DSM-IV-TR에 기재된 바와 같은 이들 정신 장애의 진단 및 분류를 포함하며, 상기 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다. 본원에 포괄되는 장애 및 상태는 물질-관련 장애 및 중독 행동, 예컨대 물질-유발 섬망, 지속성 치매, 지속성 기억상실 장애, 정신병적 장애 또는 불안 장애, 약물 중독, 알콜, 암페타민, 칸나비스, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 오피오이드, 펜시클리딘, 진정제, 수면제 또는 불안완화제를 포함한 물질에 대한 내성, 및 의존 또는 금단을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비만 또는 과도한 음식물 섭취와 연관된 섭식 장애, 및 그와 연관된 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 비만 또는 과도한 음식물 섭취와 연관된 섭식 장애, 및 그와 연관된 합병증을 치료하는 방법을 제공한다. 현재, 비만은 문헌 [International Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10) (1992 World Health Organization)]의 제10판에서 일반 의학적 상태로서 포함되어 있다. DSM-IV-TR은 의학적 상태에 영향을 미치는 심리적 요인의 존재 하의 비만을 포함하는 진단 도구를 또한 제공한다. 본원에 사용된 용어 "비만 또는 과도한 음식물 섭취와 연관된 섭식 장애"는 ICD-2 및 DSM-IV-TR에 기재된 이들 의학적 상태 및 장애의 진단 및 분류를 포함하며, 상기 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다. 본원에 포괄되는 장애 및 상태는 비만, 신경성 폭식증 및 강박 섭식 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 기분 및 우울 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 기분 및 우울 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "기분 및 우울 장애"는 DSM-IV-TR에 기재된 이들 의학적 상태 및 장애의 진단 및 분류를 포함하며, 상기 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다. 본원에 포괄되는 장애 및 상태는 양극성 장애, 기분 장애 예컨대 우울 장애, 경도, 중등도 또는 중증 유형의 주요 우울 삽화, 조증 또는 혼합 기분 삽화, 경조증 기분 삽화, 비정형 양상을 갖는 우울 삽화, 멜랑콜리성 양상을 갖는 우울 삽화, 긴장형 양상을 갖는 우울 삽화, 산후 발병을 갖는 기분 삽화, 졸중후 우울증; 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 경도 우울 장애, 월경전 불쾌 장애, 정신분열증의 정신병후 우울 장애, 정신병적 장애 예컨대 망상 장애 또는 정신분열증에 중첩된 주요 우울 장애, 양극성 장애, 예를 들어 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 순환기질성 장애, 단극성 우울증, 계절성 우울증 및 산후 우울증을 포함한 우울증, 월경전 증후군 (PMS) 및 월경전 불쾌 장애, 일반 의학적 상태로 인한 기분 장애, 및 물질-유발 기분 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 특정한 통증 실시양태는 골 및 관절 통증 (골관절염), 반복 동작 통증, 치통, 암 통증, 근막 통증 (근육 손상, 섬유근육통), 수술기주위 통증 (일반 외과, 부인과), 만성 통증 및 신경병증성 통증이다.

다른 구체적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 학습 장애, 예컨대 읽기 장애, 산술 장애, 또는 쓰기 표현 장애, 주의력-결핍/과잉행동 장애, 연령-관련 인지 저하, 자폐 장애를 포함한 전반적 발달 장애, 주의력 장애 예컨대 주의력-결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 및 행동 장애; NMDA 수용체-관련 장애, 예컨대 자폐증, 우울증, 양성 건망, 소아기 학습 장애 및 폐쇄성 두부 손상; 신경변성 장애 또는 상태, 예컨대 뇌 외상과 연관된 신경변성, 졸중, 뇌경색, 간질성 발작, 신경독소 중독, 또는 저혈당증-유발 신경변성; 다계통 위축; 운동 장애, 예컨대 무운동증 및 무운동성-강직 증후군 (파킨슨병, 파킨슨병 치매 (PDD), 약물-유발 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축, 피질기저 변성, 파킨슨증-ALS 치매 복합증 및 기저 신경절 석회화 포함), 의약-유발 파킨슨증 (예컨대, 신경이완제-유발 파킨슨증, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유발 급성 이상긴장증, 신경이완제-유발 급성 정좌불능, 신경이완제-유발 지연성 이상운동증 및 의약-유발 체위성 진전), 헌팅톤병, 도파민 효능제 요법과 연관된 이상운동증, 질 드 라 투렛 증후군, 간질, 근육 연축 및 근육 경직과 연관된 장애 또는 진전을 포함한 쇠약; 진전 (예컨대, 안정시 진전, 체위성 진전, 의도 진전 및 본태성 진전)을 포함한 이상운동증, 하지 불안 증후군, 무도병 (예컨대 시데남 무도병, 헌팅톤병, 양성 유전성 무도병, 신경유극적혈구증가증, 증후성 무도병, 약물-유발 무도병 및 편측발리즘), 근간대성경련 (전신 근간대성경련 및 국소 근간대성경련 포함), 틱 (단순 틱, 복합 틱 및 증후성 틱 포함), 이상긴장증 (전신, 특발성, 약물-유발, 증후성, 발작성, 및 국소 (예컨대 안검연축, 구강하악, 연축성, 연축성 사경, 축성 이상긴장증, 편마비성 및 이상긴장성 서경) 포함); 요실금; 뉴런 손상 (안구 손상, 망막병증 또는 안구의 황반 변성, 이명, 청각 장애 및 상실, 및 뇌 부종 포함); 구토; 및 불면증 및 기면증을 포함한 수면 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다른 유형의 인지, 학습 및 정신 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

상기 장애 중에서도, 정신분열증, 양극성 장애, 단극성 우울증, 계절성 우울증 및 산후 우울증을 포함한 우울증, 월경전 증후군 (PMS) 및 월경전 불쾌 장애, 학습 장애, 자폐 장애를 포함한 전반적 발달 장애, 주의력-결핍/과잉행동 장애를 포함한 주의력 장애, 자폐증, 투렛 장애를 포함한 틱 장애, 공포증 및 외상후 스트레스 장애를 포함한 불안 장애, 치매와 연관된 인지 장애, AIDS 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 경직, 근간대성경련, 근육 연축, 이명 및 청각 장애 및 상실이 특히 중요하다.

혈관신생은 새로운 혈관을 형성하는 생리학적 과정이며, 이러한 과정을 억제하는 작용제는 일부 암에 대한 유효 치료인 것으로 제시된 바 있다. 혈관신생의 개시는 혈관 내피 세포의 이동 및 증식을 수반하며, cAMP를 상승시키는 작용제는 이들 과정을 억제하기 때문에, PDE2 억제는 암에 대한 치료로서의 유용성을 가질 수 있다. 문헌 [Savai, et al., Targeting cancer with phosphodiesterase inhibitors, Expert Opin. Investig. Drugs (2010) 19(1):117-131]을 참조한다. PDE2는 인간 혈관 내피 세포 (VEC)에서 발현되는 것으로 제시된 바 있으며, 선택적 억제제로의 처리에 의한 PDE2의 억제는 VEC의 VEGF 촉진된 이동을 억제하였다. 문헌 [Netherton and Maurice, Vascular Endothelial Cell Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases and Regulated Cell Migration: Implications in Angiogenesis, Mol Pharmacol (2005) 67:263-272 및 Favot, et al., VEGF-induced HUVEC migration and proliferation are decreased by PDE2 and PDE4 inhibitors. Thromb Haemost (2003) 90:334-343]을 참조한다. 소분자 억제제 또는 PDE2A siRNA로의 PDE2 활성의 감소는 인간 악성 흑색종 PMP 세포주에서 세포 성장 및 침습을 억제하였다. 문헌 [Hiramoto, et al., Role of phosphodiesterase 2 in growth and invasion of human malignant melanoma cells, Cellular Signalling (2014), 26:1807-1817]을 참조한다. 소분자 억제제로의 PDE2 활성의 감소는 자외선 B-유발 종양발생의 마우스 모델에서 종양 형성을 약화시켰다. 문헌 [Bernard, et al., PDE2 is a Novel Target for Attenuating Tumor Formation in a Mouse Model of UVB-Induced Skin Carcinogenesis, PLoS ONE (2014), 9(10):e109862]을 참조한다. 따라서, 또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 암, 예컨대 악성 흑색종, 피부암 등을 치료, 예방, 제어, 및/또는 감소, 약화시키는 방법을 제공한다.

대상 화합물은 본원에 나타낸 질환, 장애 및 상태의 예방, 치료, 제어, 호전 또는 위험 감소 방법에 추가로 유용할 수 있다. 대상 화합물은 다른 작용제와 조합된 상기 언급된 질환, 장애 및 상태의 예방, 치료, 제어, 호전 또는 위험 감소 방법에 추가로 유용하다. 본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 약물과 조합되어 본 발명의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 치료, 예방, 제어, 호전 또는 위험 감소에 사용될 수 있으며, 여기서 약물의 조합은 함께 어느 한 약물 단독보다 더 안전하거나 더 효과적이다. 이러한 다른 약물(들)은 그에 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 이러한 다른 약물 및 본 발명의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태의 제약 조성물이 바람직할 수 있다. 그러나, 조합 요법은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 약물을 상이한 중첩 스케줄로 투여하는 요법을 또한 포함할 수 있다. 또한, 1종 이상의 다른 활성 성분과 조합되어 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각이 단독으로 사용되었을 때보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도 1종 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것들을 포함한다. 상기 조합은 본 발명의 화합물과 1종의 다른 활성 화합물 뿐만 아니라 2종 이상의 다른 활성 화합물의 조합을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 예방, 치료, 제어, 호전 또는 위험 감소에 사용되는 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 그에 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도 1종 이상의 다른 활성 성분을 또한 함유하는 것들을 포함한다. 본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 변경될 수 있으며, 각각의 성분의 유효 용량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물이 또 다른 작용제와 조합되는 경우에, 본 발명의 화합물 대 다른 작용제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 예컨대 약 200:1 내지 약 1:200 범위일 것이다. 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합은 일반적으로 또한 상기 언급된 범위 내일 것이지만, 각 경우에, 각각의 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.

이러한 조합에서, 본 발명의 화합물 및 다른 활성제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 추가로, 1종의 요소의 투여가 다른 작용제(들)의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 일어날 수 있다.

따라서, 대상 화합물은 단독으로 사용되거나, 또는 대상 적응증에 유익한 것으로 공지된 다른 작용제, 또는 본 발명의 화합물의 효능, 안전성, 편의성을 증가시키거나 또는 원치 않는 부작용 또는 독성을 감소시키는 수용체 또는 효소에 영향을 미치는 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 대상 화합물 및 다른 작용제는 또한 병용 요법 또는 고정 조합물로 공-투여될 수 있다.

한 실시양태에서, 대상 화합물은 항알츠하이머제, AChEis (아리셉트(Aricept) (도네페질)) 및 NMDA 차단제 나멘다(Namenda) (메만틴), 베타-세크레타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 이부프로펜을 포함한 NSAID, 비타민 E, 및 항-아밀로이드 항체와 조합되어 사용될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 대상 화합물은 진정제, 수면제, 불안완화제, 항정신병제, 항불안제, 시클로피롤론, 이미다조피리딘, 피라졸로피리미딘, 약한 신경안정제, 멜라토닌 효능제 및 길항제, 멜라토닌성 작용제, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 5HT-2 길항제 등, 예컨대 아디나졸람, 알로바르비탈, 알로니미드, 알프라졸람, 아미술프리드, 아미트립틸린, 아모바르비탈, 아목사핀, 아리피프라졸, 비정형 항정신병제, 벤타제팜, 벤족타민, 브로티졸람, 부프로피온, 부스프리온, 부타바르비탈, 부탈비탈, 카푸리드, 카르보클로랄, 클로랄 베타인, 클로랄 수화물, 클로미프라민, 클로나제팜, 클로페리돈, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 클로레테이트, 클로르프로마진, 클로자핀, 시프라제팜, 데시프라민, 덱스클라몰, 디아제팜, 디클로랄페나존, 디발프로엑스, 디펜히드라민, 독세핀, 에스타졸람, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루펜틱솔, 플루페나진, 플루라제팜, 플루복사민, 플루옥세틴, 포사제팜, 글루테티미드, 할라제팜, 할로페리돌, 히드록시진, 이미프라민, 리튬, 로라제팜, 로르메타제팜, 마프로틸린, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 미다플루르, 미다졸람, 네파조돈, 니소바메이트, 니트라제팜, 노르트립틸린, 올란자핀, 옥사제팜, 파라알데히드, 파록세틴, 펜토바르비탈, 페를라핀, 페르페나진, 페넬진, 페노바르비탈, 프라제팜, 프로메타진, 프로포폴, 프로트립틸린, 쿠아제팜, 퀘티아핀, 레클라제팜, 리스페리돈, 롤레타미드, 세코바르비탈, 세르트랄린, 수프로클론, 테마제팜, 티오리다진, 티오틱센, 트라카졸레이트, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리아졸람, 트레피팜, 트리세타미드, 트리클로포스, 트리플루오페라진, 트리메토진, 트리미프라민, 울다제팜, 벤라팍신, 잘레플론, 지프라시돈, 졸라제팜, 졸피뎀, 및 그의 염, 및 그의 조합 등과 조합되어 사용될 수 있거나, 또는 대상 화합물은 물리적 방법의 사용 예컨대 광선 요법 또는 전기 자극과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 대상 화합물은 레보도파 (선택적 뇌외 데카르복실라제 억제제 예컨대 카르비도파 또는 벤세라지드와 함께 또는 상기 없이), 항콜린제 예컨대 비페리덴 (임의로 그의 히드로클로라이드 또는 락테이트 염으로서) 및 트리헥시페니딜 (벤즈헥솔) 히드로클로라이드, COMT 억제제 예컨대 엔타카폰, MAO-B 억제제, 항산화제, A2a 아데노신 수용체 길항제, 콜린성 효능제, NMDA 수용체 길항제, 세로토닌 수용체 길항제 및 도파민 수용체 효능제 예컨대 알렌테몰, 브로모크립틴, 페놀도팜, 리수리드, 낙사골리드, 페르골리드 및 프라미펙솔과 조합되어 사용될 수 있다. 도파민 효능제는 제약상 허용되는 염, 예를 들어 알렌테몰 히드로브로마이드, 브로모크립틴 메실레이트, 페놀도팜 메실레이트, 낙사골리드 히드로클로라이드 및 페르골리드 메실레이트의 형태일 수 있는 것으로 인지될 것이다. 리수리드 및 프라미펙솔은 통상적으로 비-염 형태로 사용된다.

또 다른 실시양태에서, 대상 화합물은 페노티아진, 티오크산텐, 헤테로시클릭 디벤즈아제핀, 부티로페논, 디페닐부틸피페리딘 및 인돌론 클래스의 신경이완제로부터의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 페노티아진의 적합한 예는 클로르프로마진, 메소리다진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 페르페나진 및 트리플루오페라진을 포함한다. 티오크산텐의 적합한 예는 클로르프로틱센 및 티오틱센을 포함한다. 디벤즈아제핀의 예는 클로자핀이다. 부티로페논의 예는 할로페리돌이다. 디페닐부틸피페리딘의 예는 피모지드이다. 인돌론의 예는 몰린돌론이다. 다른 신경이완제는 록사핀, 술피리드 및 리스페리돈을 포함한다. 신경이완제는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에 제약상 허용되는 염, 예를 들어 클로르프로마진 히드로클로라이드, 메소리다진 베실레이트, 티오리다진 히드로클로라이드, 아세토페나진 말레에이트, 플루페나진 히드로클로라이드, 플루르페나진 에나테이트, 플루페나진 데카노에이트, 트리플루오페라진 히드로클로라이드, 티오틱센 히드로클로라이드, 할로페리돌 데카노에이트, 록사핀 숙시네이트 및 몰린돈 히드로클로라이드의 형태일 수 있는 것으로 인지될 것이다. 페르페나진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 할로페리돌, 피모지드 및 리스페리돈은 통상적으로 비-염 형태로 사용된다. 따라서, 대상 화합물은 아세토페나진, 알렌테몰, 아리피프라졸, 아미술프리드, 벤즈헥솔, 브로모크립틴, 비페리덴, 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 디아제팜, 페놀도팜, 플루페나진, 할로페리돌, 레보도파, 레보도파와 벤세라지드, 레보도파와 카르비도파, 리수리드, 록사핀, 메소리다진, 몰린돌론, 낙사골리드, 올란자핀, 페르골리드, 페르페나진, 피모지드, 프라미펙솔, 퀘티아핀, 리스페리돈, 술피리드, 테트라베나진, 트리헥시페니딜, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진 또는 지프라시돈과 조합되어 사용될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 대상 화합물은 노르에피네프린 재흡수 억제제 (3급 아민 트리시클릭 및 2급 아민 트리시클릭 포함), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI), 모노아민 옥시다제의 가역적 억제제 (RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제, α-아드레날린수용체 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 비정형 항우울제, 벤조디아제핀, 5-HT_1A 효능제 또는 길항제, 특히 5-HT_1A 부분 효능제, 및 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제를 포함한 항우울제 또는 항불안제와 조합되어 사용될 수 있다. 구체적 작용제는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 트리미프라민; 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린; 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린; 이소카르복스아지드, 페넬진, 트라닐시프로민 및 셀레길린; 모클로베미드: 벤라팍신; 둘록세틴; 아프레피탄트; 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진; 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜; 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 입사피론, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

본 발명의 화합물은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 임플란트), 흡입 스프레이, 비강, 질, 직장, 설하, 또는 국소 투여 경로에 의해 투여될 수 있으며, 각각의 투여 경로에 적절한 통상적인 비-독성 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제제로 단독으로 또는 함께 제제화될 수 있다. 온혈 동물 예컨대 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이, 원숭이 등의 치료 이외에도, 본 발명의 화합물은 인간에서 사용하기에 효과적이다. 용어 화합물의 "투여" 및/또는 화합물을 "투여하는"은 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 성분을 미리 결정된 양 또는 비율으로 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하도록 의도된다. 제약 조성물에 관한 이러한 용어는 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 성분 중 임의의 2종 이상의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터, 또는 성분 중 1종 이상의 해리로부터, 또는 성분 중 1종 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하도록 의도된다. 일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하게 및 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우에 생성물을 원하는 제제로 성형함으로써 제조된다. 제약 조성물 중에, 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대해 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 포함된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포괄한다.

경구 사용을 위해 의도된 제약 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 이들은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 더 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 수성 현탁액, 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 수중유 에멀젼, 및 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액은 관련 기술분야에 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. "제약상 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분으로 상용성이어야 하며 그의 수용자에 대해 유해하지 않아야 하는 것을 의미한다.

대상 화합물은 본원에 언급된 질환, 장애 및 상태의 예방, 치료, 제어, 호전 또는 위험 감소 방법에 추가로 유용하다. 본 발명의 조성물 중 활성 성분의 투여량은 달라질 수 있지만, 활성 성분의 양은 적합한 투여 형태가 수득되도록 하는 정도일 필요가 있다. 활성 성분은 이러한 치료를 필요로 하는 환자 (동물 및 인간)에게 최적의 제약 효능을 제공할 투여량으로 투여될 수 있다. 선택된 투여량은 원하는 치료 효과, 투여 경로, 및 치료 지속 기간에 따라 달라진다. 용량은 질환의 성질 및 중증도, 환자의 체중, 환자가 따르는 특수 식이, 공동 의약, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식할 다른 요인에 따라 환자마다 달라질 것이다. 일반적으로, 1일에 0.001 내지 10 mg/kg 체중의 투여량 수준이 환자, 예를 들어 인간 및 노령자에게 투여된다. 투여량 범위는 일반적으로 1일에 환자당 약 0.5 mg 내지 1.0 g일 것이며, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 투여량 범위는 1일에 환자당 약 0.5 mg 내지 500 mg; 또 다른 실시양태에서 1일에 환자당 약 0.5 mg 내지 200 mg; 또 다른 실시양태에서 1일에 환자당 약 5 mg 내지 50 mg일 것이다. 본 발명의 제약 조성물은 약 0.5 mg 내지 500 mg 활성 성분을 포함하거나, 또는 약 1 mg 내지 250 mg 활성 성분을 포함하는 것과 같은 고체 투여 제제로 제공될 수 있다. 제약 조성물은 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg 또는 250 mg 활성 성분을 포함하는 고체 투여 제제로 제공될 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료될 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 예컨대 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 및 1000 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 화합물은 1일에 1 내지 4회, 바람직하게는 1일에 1회 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다.

본 발명의 대표적인 화합물을 제조하기 위한 여러 방법, 반응식 및 실시예가 하기 예시되어 있으며, 추가로 상세하게는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 7,144,913에서 발견될 수 있다. 출발 물질 및 필요한 중간체는 일부 경우에 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌 절차에 따라 또는 본원에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 문헌에 공지되거나 또는 실험 절차에 예시된 다른 표준 조작 이외에도, 하기 반응식에 제시된 바와 같은 반응을 사용함으로써 제조될 수 있다. 반응식에 제시된 바와 같은 치환기 넘버링은 반드시 청구범위에 사용된 것과 상관관계가 있는 것은 아니며, 종종 명확성을 위해 단일 치환기는 다중 치환기가 상기 정의 하에 허용되는 화합물에 부착된 것으로 제시되어 있다. 본 발명의 화합물을 생성시키기 위해 사용되는 반응은 본원의 반응식 및 실시예에 제시된 바와 같은 조건을 사용할 뿐만 아니라 문헌에 공지되거나 또는 실험 절차에 예시된 것일 수 있는 바와 같은 다른 표준 조작 예컨대 에스테르 가수분해, 보호기의 절단 등을 사용함으로써 제조된다. 출발 물질은 관련 기술분야에 공지되거나 또는 본원에 예시된 바와 같은 절차에 따라 제조된다.

일부 경우에 최종 생성물은, 예를 들어 치환기의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있다. 이들 조작은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에 상기 반응식을 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하고 원치 않는 반응 생성물을 회피하기 위해 달라질 수 있다. 하기 실시예는 본 발명을 더 완전히 이해할 수 있도록 제공된다.

본 발명의 화합물의 대표적인 예는 하기 비제한적 반응식 및 실시예에 예시되어 있다.

일반사항

사용되는 출발 물질은 달리 나타내지 않는 한, 상업적 공급원으로부터 수득되거나 또는 다른 실시예에서 제조하였다.

반응의 진행은 종종 TLC 또는 LC-MS에 의해 모니터링하였다. LC-MS는 하기 방법 중 1종을 사용하여 기록하였다.

방법 A: 엑스브리지 쉴드(XBridge Shield) RP18: 2.5 x 50 mm, 3.5 um, 1.0 uL 주입, 1.00 mL/분 유량, 90-900 amu 스캔 범위, 190-400 nm UV 범위, MeCN 및 물 (0.04% 수성 NH₃)로의 10-95% (2.2분에 걸침) 구배, 1분 유지; 3.6분 총 실행 시간.

방법 B: 슈펠코(Supelco) 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18, 3x50mm, 2.7 um 칼럼. 2.0 uL 주입, 1.25 ml/분 유량, 170-900 amu 스캔 범위, 200-400 nm UV 범위, MeCN (0.05% TFA) 및 물 (0.05%)로의 10-99% (2.0분에 걸침) 구배; 3분 총 실행 시간.

방법 C: 슈펠코 아센티스 익스프레스 C18, 3x100 mm, 2.7 um 칼럼. 2.0 uL 주입, 1.00 ml/분 유량, 170-900 amu 스캔 범위, 200-400 nm UV 범위, MeCN (0.05% TFA) 및 물 (0.05%)로의 10-99% (4.0분에 걸침) 구배; 5분 총 실행 시간.

방법 D: 워터스(Waters) 액퀴티(Acquity) UPLC, HSS C18 1.8 um, 2.1 x 50 mm, MeCN 및 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함, 1 mL/분 유량, 1.4분에 걸쳐 구배 5% -100% MeCN.

방법 E: 워터스 액퀴티 UPLC, HSS C18 1.8um, 2.1 x 50 mm, MeCN 및 물, 0.1% 포름산 포함, 1 mL/분 유량, 1.4분에 걸쳐 구배 5% -100% MeCN.

방법 F: 시마즈(Shimadzu): 3.0 x 50 mm, 2.2 um, 1.0 uL 주입, 1.00 mL/분 유량, 90-900 amu 스캔 범위, 190-400 nm UV 범위, MeCN (0.05% TFA) 및 물 (0.05% TFA)로의 5-100% (2.2분에 걸침) 구배, 1분 유지; 3.6분 총 실행 시간.

방법 G: 티탄(Titan) C18: 2.1 x 50 mm, 1.9 um, 1.0 uL 주입, 0.80 mL/분 유량, 90-900 amu 스캔 범위, 190-400 nm UV 범위, MeCN (0.05% TFA) 및 물 (0.05% TFA)로의 5-100% (2.1분에 걸침) 구배, 0.5분 유지; 3.0분 총 실행 시간.

방법 H: 조르박스(ZORBAX) 이클립스 플러스(Eclipse Plus) C18: 3.0 x 50 mm, 1.8 um, 1.0 uL 주입, 1.00 mL/분 유량, 90-900 amu 스캔 범위, 190-400 nm UV 범위, MeCN (0.1% FA) 및 물 (0.1% FA)로의 5-100% (2.1분에 걸침) 구배, 0.5분 유지; 3.0분 총 실행 시간.

방법 I: 엑스브리지 C18: 4.6 x 50 mm, 3.5 um, 1.0 uL 주입, 1.50 mL/분 유량, 90-900 amu 스캔 범위, 190-400 nm UV 범위, MeCN 및 물 (5 μM NH₄HCO₃)로의 10-95% (2.2분에 걸침) 구배, 1분 유지; 3.6분 총 실행 시간.

NMR은 달리 나타내지 않는 한, 용매 피크를 참조로서 사용하면서 배리안(Varian) 이노바(Inova) 400 또는 500 MHz 분광계 상에서, 또는 TMS 피크를 내부 참조로서 사용하면서 브루커(Bruker) 300 또는 400 MHz 분광계 상에서 실온에서 기록하였다.

본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 방법은 하기 반응식에 의해 예시된다. 달리 명시되지 않는 한, 사용되는 모든 출발 물질은 상업적으로 입수가능하다.

반응식 1.

반응식 1은 아미딘으로부터의 에티닐피리미딘 유도체 예컨대 6 및 피리미디닐트리아졸 예컨대 7의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 아미딘 1을 β-디에스테르와 축합시켜 디올피리미딘 2를 제공한다. 디올피리미딘 2를 POCl₃을 사용하여 디클로로피리미딘 3으로 전환시킨다. 디클로로피리미딘 3을 알콜에 의해 치환하여 모노클로로피리미딘 4를 제공하고, 이를 소노가시라(Sonogashira) 반응을 통해 에티닐피리미딘 5로 전환시킨다. 5의 TMS 기를 플루오라이드 공급원 예컨대 플루오린화칼륨을 사용하여 제거하여 중간체 6을 제공하고, 이를 후속적으로 TMS-아지드와의 고리화첨가 반응을 통해 트리아졸 7로 전환시킨다.

반응식 2.

반응식 2는 클로로알콕시피리미딘 예컨대 8로부터의 알키닐피리미딘 예컨대 11의 합성을 위한 합성 순서를 예시한다. 알키닐피리미딘 예컨대 11을 클로로피리미딘 예컨대 8과 알키닐 보로네이트 에스테르 예컨대 9 또는 말단 알킨 예컨대 10의 팔라듐-촉매된 교차-커플링 반응을 통해 제조한다.

반응식 3.

반응식 3은 벤조산 유도체 예컨대 12로부터의 벤질계 아지드 예컨대 17의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 아릴카르복실산 12 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드의 커플링은 웨인렙(Weinreb) 아미드 13을 제공한다. 케톤 14를 웨인렙 아미드 13에 대한 그리냐르(Grignard) 시약 R²MgBr의 첨가에 의해 수득한다. 아릴 할라이드 14를 트리플루오로메틸화 시약을 사용하여 트리플루오로메틸 방향족 화합물 15로 변환시킬 수 있다. 케톤 15를 NaBH₄를 사용하여 2급 알콜 16으로 환원시킨다. 2급 알콜 16을 DPPA 및 DBU를 사용하여 2급 아지드 17로 전환시킨다.

반응식 4.

반응식 4는 알데히드 유도체 예컨대 18로부터의 벤질계 아지드 예컨대 20의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 알데히드 18에 대한 그리냐르 시약 RMgBr의 첨가는 2급 알콜 19를 제공한다. 2급 알콜 19를 DPPA 및 DBU를 사용하여 2급 아지드 20으로 전환시킨다.

반응식 5.

반응식 5는 아릴 할라이드 예컨대 21로부터의 아지드 예컨대 24의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 아릴 할라이드 21를 스틸(Stille) 반응에 이어서 가수분해를 사용하여 케톤 22로 전환시킨다. 케톤 22를 알콜 23으로 환원시키고, 이를 이어서 DPPA 및 DBU를 사용하여 아지드 24로 전환시킨다.

반응식 6.

반응식 6은 케톤 예컨대 25로부터의 아지드 예컨대 29의 합성을 위한 합성 순서를 예시한다. 아릴 할라이드 25를 스틸 반응을 사용하여 아릴알켄 26으로 전환시킨다. 알켄 26을 알칸 27로 환원시킨다. 아릴케톤 27을 알콜 28로 환원시키고, 이를 후속적으로 DPPA 및 DBU를 사용하여 아지드 29로 전환시킨다.

반응식 7.

반응식 7은 케톤 예컨대 25로부터의 벤질계 아지드 예컨대 33의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 25를 비닐 스탄난과의 스틸 커플링을 통해 올레핀 30으로 전환시킨다. 후속 시클로프로판화는 케톤 31을 제공하고, 이를 순차적인 환원 및 DPPA 및 DBU로의 아지드화를 통해 아지드 33으로 전환시킬 수 있다.

반응식 8.

반응식 8은 벤조산 예컨대 34로부터의 아지드 예컨대 39의 합성을 위한 합성 순서를 예시한다. 아릴카르복실산 34를 산성 조건 하에 에스테르 35로 전환시킨다. 아릴 할라이드 35를 스틸 반응을 통해 아릴알켄 36으로 전환시킨다. 알켄 36을 수소의 분위기 하에 팔라듐 촉매를 사용하여 알칸 37로 환원시킨다. 아릴카르복실레이트 37을 그리냐르 시약 R⁴MgBr을 사용하는 친핵성 첨가를 통해 3급 알콜 38로 전환시킨다. 알콜 38을 InBr₃의 존재 하에 TMS-아지드를 사용하여 아지드 39로 전환시킨다.

반응식 9.

반응식 9는 케톤 예컨대 39로부터의 아지드 예컨대 43의 합성을 위한 합성 순서를 예시한다. 아릴 할라이드 39를 스즈키(Suzuki) 반응을 통해 아릴케톤 40으로 전환시킨다. 아릴케톤 41에 대한 그리냐르 시약 예컨대 R⁴MgBr의 첨가는 3급 알콜 42를 형성하고, 이를 후속적으로 InBr₃의 존재 하에 TMS-아지드를 사용하여 아지드 43으로 전환시킨다.

반응식 10.

반응식 10은 알콜 예컨대 44로부터의 아지드 예컨대 46의 합성을 위한 합성 순서를 예시한다. 벤질계 알콜 44를 스원(Swern) 반응을 통해 알데히드로 산화시킨다. 이어서, 생성된 알데히드를 메틸마그네슘 브로마이드로 처리하여 2급 벤질계 알콜 45를 제공하고, 이를 후속적으로 DBU 및 DPPA를 사용하여 아지드 46으로 전환시킨다.

반응식 11.

반응식 11은 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 통해 N-H 트리아졸 47 및 벤질계 알콜 48과 같은 전구체로부터의 트리아졸릴피리미디논 유도체 예컨대 49 및 50의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다.

반응식 12.

대안적으로, 반응식 12에 예시된 바 같이, 트리아졸 유도체 예컨대 49를 알킨 예컨대 51 및 아지드 예컨대 52의 금속-촉매된 고리화첨가에 이어서 탈보호를 통해 제조한다.

반응식 13.

반응식 13은 클로로 피리미딘 예컨대 8 및 말단 알킨 예컨대 53으로부터의 트리아졸 유도체 예컨대 58의 합성을 위한 6-단계 합성 순서를 예시한다. 8 및 53의 팔라듐-촉매된 교차-커플링은 알키닐피리미딘 54를 생성시킨다. 알콜 중간체 54를 알데히드 예컨대 55로 산화시키고, 이를 이어서 아릴리튬 시약으로 유도체화시켜 중간체 56을 제공한다. 56과 같은 화합물과 아지드화나트륨의 고리화첨가는 트리아졸릴 알콜 예컨대 57을 제공하고, 이를 미츠노부 반응에 이어서 탈보호를 통해 비시클릭 트리아졸 유도체 58로 변환시킬 수 있다.

반응식 14.

반응식 14는 케톤 예컨대 59로부터의 트리아졸 유도체 예컨대 63의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 케톤 59에 대한 R³MgBr의 그리냐르 첨가는 3급 알콜 중간체 60을 제공한다. 60과 클로로피리미딘 8의 팔라듐-촉매된 교차 커플링은 알키닐피리미딘 61을 제공하고, 이를 아지드화나트륨과의 고리화첨가를 통해 트리아졸 중간체 62로 전환시킨다. 62의 탈보호는 트리아졸 유도체 63을 제공한다.

반응식 15.

반응식 15는 카르복실산 예컨대 64 및 66으로부터의 1,2,4-트리아졸 유도체 예컨대 70의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 64의 히드라지드 65로의 변환을 SOCl₂로의 활성화에 이어서 히드라진의 첨가를 통해 달성한다. 히드라지드 65와 피리미딘 산 66의 커플링은 중간체 68을 제공하고, 이를 버지스(Burgess) 시약을 사용하여 탈수시켜 옥사디아졸 중간체 69를 제공할 수 있다. 69와 다양한 아민의 축합은 트리아졸 유도체 70을 제공한다. 대안적으로, 66과 Boc-히드라지드의 커플링에 이어서 탈보호로부터 유도된 피리미디논 히드라지드 67을 중간체 69로 전환시킬 수 있고, 이를 상기 기재된 바와 같이 트리아졸 예컨대 70으로 변환시킬 수 있다.

반응식 16.

반응식 16은 아릴 아세트산 유도체 예컨대 71로부터의 트리아졸 유도체 예컨대 78의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 71의 1-클로로-3-아이오도프로판으로의 알킬화는 할로겐화 에스테르 중간체 72를 제공한다. 72의 수산화나트륨으로의 비누화에 이어서 히드라지드 예컨대 74와의 커플링은 히드라지드 중간체 75를 제공한다. 75의 버지스 시약으로의 탈수는 옥사디아졸 76을 제공한다. 아지드화나트륨으로의 친핵성 치환은 아지도-옥사디아졸 77을 제공하고, 이를 순차적인 아지드의 수소로의 환원 및 분자내 축합을 통해 트리아졸 78로 전환시킨다.

반응식 17.

반응식 17은 아릴 아세트산 유도체 예컨대 79로부터의 1,2,3-트리아졸릴피리미디논 예컨대 86의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 산성 조건 하에 79의 에스테르화로부터 수득된 에스테르 예컨대 80의 알킬 아이오다이드로의 알킬화는 화합물 81을 제공한다. 81을 DIBAL-H를 사용하여 환원시켜 알데히드 82를 제공하고, 이를 알킨 83으로 전환시킬 수 있다. 알킨 83은, 84와 아지드화나트륨의 S_NAr 반응으로부터 수득된 아지드와의 고리화첨가를 겪어 85를 제공하고, 이를 시안화나트륨으로 탈보호하여 1,2,3-트리아졸릴피리미딘 유도체 예컨대 86을 제공할 수 있다.

반응식 18.

반응식 18은 아릴 아세트산 유도체 예컨대 79로부터의 테트라히드로-[1,2,4]-트리아졸로피리딘-3-일)피리미딘-4(3H)-온 예컨대 94의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 아릴 아세트산 79를 산성 조건 하에 에스테르화시켜 80을 제공한다. 이어서, 에스테르 80을 순차적으로 1-클로로-3-아이오도프로판 및 이어서 아이오도메탄으로 알킬화시켜 88을 제공한다. 이어서, 에스테르 88을 산성 조건 하에 카르복실산 89로 전환시킨다. 이어서, 카르복실산 89를 74와 커플링시켜 중간체 90을 제공하고, 이를 또한 버지스 시약으로의 처리에 의해 1,2,4-옥사디아졸 중간체 91로 전환시킨다. 이어서, 클로라이드 91을 아지드화나트륨과의 반응에 의해 아지드 92로 전환시킨다. 92의 수소 및 탄소 상 팔라듐으로의 환원은 중간체 93을 제공하고, 이를 테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로피리딘-3-일)피리미딘-4(3H)-온 예컨대 94로 전환시킬 수 있다.

반응식 19.

반응식 19는 메틸 아릴아세테이트 유도체 예컨대 80으로부터의 1,2,3-트리아졸-2-일-피리미딘-4(3H)-온 예컨대 97의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 메틸 아릴아세테이트 80을 알킬화, 환원, 및 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트로의 처리로 이루어진 3 단계 순서로 알킨 83으로 전환시킬 수 있다. 83과 트리메틸실릴 아지드의 1,3-쌍극자 고리화첨가 반응은 트리아졸 95를 제공한다. 염기성 조건 하의 95와 피리미딘 3의 반응은 중간체 96을 제공하고, 이를 수산화칼륨으로의 처리에 의해 1,2,3-트리아졸-2-일-피리미딘-4(3H)-온 예컨대 97로 전환시킬 수 있다.

반응식 20.

반응식 20은 아릴아세트산 유도체 예컨대 98로부터의 1,2,4-트리아졸-1-일-피리미딘-4(3H)-온 예컨대 102의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 아미드 중간체 예컨대 99를 암모니아로의 처리에 의해 산 클로라이드 예컨대 98로부터 제조할 수 있다. 1,2,4-트리아졸 예컨대 100을 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈로의 처리에 이어서 히드라진과의 축합 반응에 의해 1급 아미드 예컨대 99로부터 제조한다. 염기성 조건 하의 트리아졸 예컨대 100과 디클로로피리미딘 예컨대 3의 반응은 중간체 101을 제공하고, 이를 수산화칼륨으로의 처리에 의해 1,2,4-트리아졸-1-일-피리미딘-4(3H)-온 예컨대 102로 전환시킬 수 있다.

반응식 21.

반응식 21은 피리미딘 예컨대 103으로부터의 1,2,4-트리아졸-3-일-피리미딘-4(3H)-온 예컨대 107의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 에스테르 103의 암모니아로의 처리는 1급 아미드 104를 제공하고, 이를 후속적으로 디메틸포름아미드 디메틸아세탈로의 처리에 이어서 히드라진과의 축합에 의해 트리아졸 예컨대 105로 전환시킬 수 있다. 트리아졸 105을 미츠노부 조건 하에 알킬화시켜 중간체 106을 제공하고, 이를 산성 조건 하에 탈보호하여 1,2,4-트리아졸-3-일-피리미딘-4(3H)-온 예컨대 107을 제공한다.

반응식 22.

반응식 22는 알키닐피리미딘 예컨대 108로부터의 테트라히드로-[1,2,3]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-4(3H)-온 예컨대 111의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 트리아졸 중간체 예컨대 109를 알킨 108과 파라-메톡시벤질 아지드 사이의 루테늄-촉매된 1,3-쌍극자 고리화첨가 반응을 통해 제조한다. 트리아졸 109를 수산화칼륨 및 이어서 TFA로의 순차적인 처리에 의해 테트라히드로-[1,2,3]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-4(3H)-온 예컨대 111로 전환시킬 수 있다.

반응식 23.

반응식 23은 알키닐아미드 예컨대 112로부터의 테트라히드로-[1,2,3]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-4(3H)-온 예컨대 111의 제조를 위한 합성 순서를 예시한다. 알키닐 아미드 예컨대 112와 클로로피리미딘 예컨대 8의 소노가시라 커플링은 알키닐피리미딘 아미드 예컨대 113을 제공한다. 아미드 113을 아릴리튬 또는 그리냐르 시약으로의 처리에 의해 케톤 예컨대 114로 전환시킨다. 이어서, 케톤 예컨대 114를 그리냐르 시약으로의 처리에 의해 3급 알콜 예컨대 115로 전환시킨다. 알킨 예컨대 115와 트리메틸실릴아지드의 1,3-쌍극자 고리화첨가는 트리아졸릴피리미딘 중간체 예컨대 116을 제공하고, 이를 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 테트라히드로-[1,2,3]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일-피리미딘-4(3H)-온 예컨대 111로 전환시킬 수 있다.

제조예 1 및 2

2-(시클로프로필메틸)-4-에티닐-6-메톡시-피리미딘 및 (E)-2-(부트-1-에닐)-4-에티닐-6-메톡시피리미딘 (반응식 1).

단계 1. 2-(시클로프로필메틸)피리미딘-4,6-디올: 메탄올 (80 mL) 중 NaOMe (4.95 g, 92.0 mmol)의 혼합물에 실온에서 2-시클로프로필아세트이미드아미드 히드로클로라이드 (6.00 g, 44.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 디메틸 말로네이트 (5.91 g, 44.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올 (80 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 물 (320 mL)로 희석하였다. 혼합물의 pH를 수성 5M HCl을 사용하여 2로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 디에틸 에테르 (20 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 167.1 (M+1).

단계 2. 4,6-디클로로-2-(시클로프로필메틸)피리미딘 및 (E)-2-(부트-1-에닐)-4,6-디클로로피리미딘: 옥시염화인 (50 mL) 중 2-(시클로프로필메틸)피리미딘-4,6-디올 (3.80 g, 22.9 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 얼음 및 물 (100 g)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물의 혼합물을 액체로서 수득하였다. 이 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 203.1 (M+1).

단계 3. 4-클로로-2-(시클로프로필메틸)-6-메톡시피리미딘 및 (E)-2-(부트-1-에닐)-4-클로로-6-메톡시피리미딘: 메탄올 (100 mL) 중 4,6-디클로로-2-(시클로프로필메틸)-피리미딘 및 (E)-2-(부트-1-에닐)-4,6-디클로로피리미딘 (3.80 g, 18.7 mmol)의 용액에 NaOMe (1.01 g, 18.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올 (200 mL)로 세척하였다. 용리액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물의 혼합물을 검으로서 수득하였다. 이 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 199.1 (M+1).

단계 4. 2-(시클로프로필메틸)-4-메톡시-6-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘 및 (E)-2-(부트-1-에닐)-4-메톡시-6-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘: THF (4 mL) 및 TEA (6 mL) 중 4-클로로-2-(시클로프로필메틸)-6-메톡시피리미딘 및 (E)-2-(부트-1-에닐)-4-클로로-6-메톡시피리미딘 (1.0 g, 5.0 mmol)의 용액에 CuI (96.0 mg, 0.5 mmol), Pd(PPh₃)₄ (0.582 g, 0.5 mmol) 및 에티닐트리메틸실란 (0.79 g, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (60 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 5 - 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 농축시킨 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS = 261.2 (M+1).

단계 5. 2-(시클로프로필메틸)-4-에티닐-6-메톡시피리미딘 및 (E)-2-(부트-1-에닐)-4-에티닐-6-메톡시피리미딘: THF (6 mL) 중 2-(시클로프로필메틸)-4-메톡시-6-((트리메틸실릴)에티닐) 피리미딘 및 (E)-2-(부트-1-에닐)-4-메톡시-6-((트리메틸실릴)에티닐)-피리미딘 (1.27 g, 4.9 mmol)의 혼합물에 물 (3 mL) 중 KF (0.31 g, 5.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 5 - 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다. MS = 189.1 (M+1).

표 1. 하기 화합물을 제조예 1 및 2에 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

제조예 6

4-메톡시-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘 (반응식 1).

4-메톡시-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘: DMF (13.5 mL) 및 MeOH (1.5 mL) 중 아지도-트리메틸실란 (1.17 g, 10.1 mmol) 및 4-에티닐-6-메톡시-2-메틸피리미딘 (1.00 g, 6.75 mmol)의 용액에 CuI (0.129 g, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 밀봉하고, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 192.0 (M+1).

제조예 7

4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸-6-(프로프-1-인-1-일)피리미딘 (반응식 2).

4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸-6-(프로프-1-인-1-일)피리미딘: THF (2.5 ml) 및 물 (0.5 ml) 중 4-클로로-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘 (250 mg, 0.944 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-인-1-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (314 mg, 1.889 mmol)의 용액을 질소로 5분 동안 탈기하였다. 이어서, PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (38.6 mg, 0.047 mmol) 및 K₂CO₃ (392 mg, 2.83 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 추출물을 분리하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 268.96 (M+1).

제조예 8

4-(헥스-1-인-1-일)-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘 (반응식 2).

4-(헥스-1-인-1-일)-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘: THF (4 ml) 중 4-클로로-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘 (500 mg, 1.889 mmol), 헥스-1-인 (0.425 ml, 3.78 mmol), 및 트리에틸아민 (0.790 ml, 5.67 mmol)의 용액을 질소로 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (106 mg, 0.151 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (43.2 mg, 0.227 mmol)를 첨가하고, 반응물을 65℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코(ISCO) 40g 실리카 카트리지; 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 310.95 (M+1).

제조예 9

1-(1-아지도에틸)-2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (반응식 3).

단계 1. 4-브로모-2,5-디플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드: HATU (3.53 g, 9.3 mmol)를 0℃에서 NMP (6 mL) 중 4-브로모-2,5-디플루오로벤조산 (2.00 g, 8.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 현탁액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 현탁액에 N,O-디메틸히드록실아민 (0.670 g, 11.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (2.4 mL, 16.9 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 35% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 280.0/282.0 (M+1).

단계 2. 1-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)에타논: THF (3.7 mL) 중 4-브로모-2,5-디플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (1.82 g, 6.5 mmol)의 용액에 질소의 분위기 하에 0℃에서 MeMgBr (THF 중 1 M, 16.3 mL, 16.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 포화 NH₄Cl 용액 (100 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 에틸 아세테이트 4%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.64 (dd, J = 8.4 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.6 Hz, 5.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).

단계 3. 1-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에타논: NMP (3 mL) 중 1-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)에타논 (0.800 g, 3.4 mmol)의 용액에 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (2.62 g, 13.6 mmol) 및 CuI (0.648 g, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 질소의 분위기 하에 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 에틸 아세테이트 11%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 223.9 (M+1).

단계 4. 1-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올: 0℃로 냉각시킨 MeOH (2 mL) 중 1-(2,5- 디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에타논 (0.200 g, 0.9 mmol)의 용액에 NaBH₄ (33.8 mg, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.42 (dd, J = 10.8 Hz, 5.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.0 Hz, 5.6 Hz, 1H), 5.21 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

단계 5. 1-(1-아지도에틸)-2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠: DBU (0.24 mL, 1.6 mmol)를 0℃로 냉각시킨 THF (1.5 mL) 중 1-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올 (1.20 g, 0.5 mmol) 및 DPPA (0.438 g, 1.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 (20 mL)으로 희석하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 223.9 (M - 28 + H).

표 2. 하기 화합물을 제조예 9에 상세화된 것들과 유사한 절차에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

제조예 15

1-(1-아지도에틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (반응식 4).

단계 1. 1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올: 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3.0 M, 1.0 mL, 3.0 mmol)를 -78℃로 냉각시킨 THF (4.0 mL) 중 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-벤즈알데히드 (0.300 g, 1.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 질소의 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화 NH₄Cl 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 염수 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ: 7.78-7.73 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.18 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

단계 2. 1-(1-아지도에틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠: 표제 화합물을 제조예 9, 단계 5에 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 액체로서 수득하였다. MS = 206.0 (M - 28 + H).

표 3. 하기 화합물을 제조예 15에 기재된 것들과 유사한 절차에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

제조예 20

1-(1-아지도에틸)-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (반응식 5).

단계 1. 1-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)에타논: 톨루엔 (1.5 mL) 중 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (1.81 g, 5.02 mmol) 및 1-브로모-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.800 g, 3.4 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.387 g, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 120℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (80 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 Na₂CO₃ 용액 (2 x 10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 1-(1-에톡시비닐)-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 액체로서 수득하였다. 1-(1-에톡시비닐)-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 THF (4 mL) 중에 용해시키고, HCl (물 중 6 M, 2.6 mL)로 처리하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화 Na₂CO₃ (10 mL) 용액으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 5 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 - 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).

단계 2. 1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄올: 표제 화합물을 제조예 9, 단계 4에 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 출발 물질로서 1-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)에타논을 사용하여 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.19 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

단계 3. 1-(1-아지도에틸)-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠: 표제 화합물을 제조예 9, 단계 5에 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 출발 물질로서 1-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올을 사용하여 제조하였다. MS = 202.0 (M - 28 + H).

제조예 21

1-(1-아지도에틸)-2-클로로-4-에틸벤젠 (반응식 6).

단계 1. 1-(2-클로로-4-비닐페닐)에타논: 표제 화합물을 제조예 20, 단계 1에 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 출발 물질로서 1-(4-브로모-2-클로로페닐)에타논 및 트리부틸비닐스탄난을 사용하여 제조하였다. MS = 180.9/182.9 (M+1).

단계 2. 1-(2-클로로-4-에틸페닐)에타논: EtOAc (30 mL) 중 1-(2-클로로-4-비닐페닐)에타논 (1.10 g, 6.1 mmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (0.100 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소로 3회 퍼징하고, 수소 풍선 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 183.0/185.0 (M+1).

단계 3. 1-(2-클로로-4-에틸페닐)에탄올: 표제 화합물을 제조예 9, 단계 4에 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 출발 물질로서 1-(2-클로로-4-에틸페닐)에타논을 사용하여 제조하였다. MS = 184.0/186.0.

단계 4. 1-(1-아지도에틸)-2-클로로-4-에틸벤젠: 표제 화합물을 제조예 9, 단계 5에 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 출발 물질로서 1-(2-클로로-4-에틸페닐)에탄올을 사용하여 제조하였다. MS = 182.0/184.0. (M - 28 + H)

제조예 22

1-(1-아지도에틸)-2-클로로-4-시클로프로필벤젠 (반응식 7).

단계 1. 1-(2-클로로-4-비닐페닐)에타논: 트리부틸(비닐)스탄난 (2.45 g, 7.7 mmol)을 실온에서 DMF (10.0 mL) 중 1-(4-브로모-2-클로로페닐)에타논 (1.50 g, 6.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 퍼징한 다음, 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.74 g, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 질소로 3회 퍼징하고, 질소 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 5% EA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0 및 0.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 17.6 및 10.8 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H).

단계 2. 1-(2-클로로-4-시클로프로필페닐)에타논: DCM (10.0 mL) 중 트리플루오로아세트산 (1.1 mL, 14.2 mmol)의 용액을 0℃에서 DCM (40 mL) 중 디에틸아연 (헥산 중 1.0 M, 14.2 mL, 14.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 현탁액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 현탁액에 0℃에서 DCM (2 mL) 중 디아이오도메탄 (1.1 mL, 14.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 현탁액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, DCM (2 mL) 중 1-(2-클로로-4-비닐페닐)에타논 (0.570 g, 3.2 mmol)의 용액을 0℃에서 반응 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 생성된 현탁액을 포화 NH₄Cl 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (100% 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.98-6.93 (dd, J = 8.0 및 0.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.78-0.73 (m, 2H).

단계 3. 1-(2-클로로-4-시클로프로필페닐)에탄올: NaBH₄ (78.0 mg, 2.0 mmol)를 MeOH (5.0 mL) 중 1-(2-클로로-4-시클로프로필페닐)에타논 (0.200 g, 1.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 10-20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 5.25 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98-0.92 (m, 2H), 0.70-0.66 (m, 2H).

단계 4. 1-(1-아지도에틸)-2-클로로-4-시클로프로필벤젠: 표제 화합물을 제조예 9, 단계 5에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 출발 물질로서 1-(2-클로로-4-시클로프로필페닐)에탄올을 사용하여 제조하였다. MS = 194.0/196.0 (M - 28 + H).

제조예 23

1-(2-아지도프로판-2-일)-2-클로로-4-에틸벤젠 (반응식 8).

단계 1. 메틸 4-브로모-2-클로로벤조에이트: SOCl₂ (1.5 mL, 20.4 mmol)를 0℃로 냉각시킨 MeOH (100 mL) 중 4-브로모-2-클로로벤조산 (4.00 g, 17.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 60℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 냉각시켰다. 반응 혼합물의 pH를 수성 NaOH (1 M)를 사용하여 8로 조정하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고, 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 247.8/249.8/251.8 (M).

단계 2. 메틸 2-클로로-4-비닐벤조에이트: 표제 화합물을 제조예 20, 단계 1에 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 출발 물질로서 메틸 4-브로모-2-클로로벤조에이트 및 트리부틸비닐스탄난을 사용하여 제조하였다. MS = 196.0/198.0 (M).

단계 3. 메틸 2-클로로-4-에틸벤조에이트: 표제 화합물을 제조예 21, 단계 2에 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 출발 물질로서 메틸 2-클로로-4-비닐벤조에이트를 사용하여 제조하였다. MS = 197.9/199.9 (M).

단계 4. 2-(2-클로로-4-에틸페닐)프로판-2-올: 메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M, 11.6 mL, 11.6 mmol)를 질소의 분위기 하에 0℃로 냉각시킨 THF (5 mL) 중 메틸 2-클로로-4-에틸벤조에이트 (0.460 g, 2.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액 (30 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 켄칭하였다. 유기 추출물을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 198.0/199.9 (M).

단계 5. 1-(2-아지도프로판-2-일)-2-클로로-4-에틸벤젠: DCM (0.5 mL) 중 2-(2-클로로-4-에틸페닐)프로판-2-올 (35.0 mg, 0.2 mmol)의 용액에 질소의 분위기 하에 실온에서 InBr₃ (12.5 mg, 0.04 mmol) 및 TMS-아지드 (0.100 g, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 액체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 196.0/198.1. (M - 28 + H).

표 4. 하기 화합물을 제조예 23에 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

제조예 27

1-(2-아지도프로판-2-일)-2-클로로-4-시클로프로필벤젠 (반응식 9).

단계 1. 1-(2-클로로-4-시클로프로필페닐)에타논: 톨루엔 (10 mL) 중 1-(4-브로모-2-클로로페닐)에타논 (2.50 g, 10.7 mmol), 시클로프로필 보론산 (0.966 g, 11.2 mmol), Pd(OAc)₂ (0.240 g, 1.1 mmol), PCy₃·HBF₄ (0.394 g, 1.1 mmol) 및 K₃PO₄ (6.82 g, 32.1 mmol)의 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 밀봉하고, 질소 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, 생성물을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 3% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 195.1/197.0 (M).

단계 2. 2-(2-클로로-4-시클로프로필페닐)프로판-2-올: 표제 화합물을 제조예 15, 단계 1에 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 출발 물질로서 1-(2-클로로-4-시클로프로필페닐)에타논을 사용하여 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.00-0.95 (m, 2H), 0.71-0.69 (m, 2H).

단계 3. 1-(2-아지도프로판-2-일)-2-클로로-4-시클로프로필벤젠: 표제 화합물을 제조예 23, 단계 5에 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 출발 물질로서 2-(2-클로로-4-시클로프로필페닐)프로판-2-올을 사용하여 제조하였다. MS = 208.0/209.9. (M - 28 + H)

표 5. 하기 화합물을 제조예 27에 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

제조예 29

1-(1-아지도에틸)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (반응식 10).

단계 1. 1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-올: DMSO (7.73 ml, 109 mmol)를 디클로로메탄 (100 ml) 중 옥살릴 클로라이드 (4.77 ml, 54.5 mmol)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (100 ml) 중 용액으로서의 (2-클로로-4-(트리플루오로메틸)-페닐)메탄올 (7.65 g, 36.3 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 트리에틸아민 (25.3 ml, 182 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 1N HCl, 물로 세척한 다음, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 알데히드를 THF (85 ml) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 메틸마그네슘 브로마이드 (15.74 ml, 47.2 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 반응물을 포화 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 6 Hz, 1H), 2.15 (넓음, 1H), 1.53 (d, J = 6 Hz, 3H).

단계 2. 1-(1-아지도에틸)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠: DBU (161 μl, 1.069 mmol)를 THF (1.78 mL) 중 1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올 (200 mg, 0.890 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (230 μl, 1.069 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 헥산 (~50 mL)으로 용리시키면서 실리카 겔을 통해 여과하였다. 용리액을 농축시키고, 조 아지드를 직접 후속 단계에 사용하였다.

실시예 1 및 2

(R)- 및 (S)-6-(2-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온 (반응식 11).

단계 1. 4-(2-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-메톡시-2-메틸피리미딘: 0℃로 냉각시킨 THF (2 mL) 중 4-메톡시-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘 (0.100 g, 0.5 mmol), 1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올 (0.129 g, 0.6 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.274 g, 1.0 mmol)의 혼합물에 DIAD (0.3 mL, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물을 수득하였다. MS = 398.2/400.2 (M+1).

단계 2. (R)- 및 (S)-6-(2-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온: HCl (EtOAc 중 포화, 2 mL) 중 4-(2-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-메톡시-2-메틸피리미딘 (80.0 mg, 0.2 mmol)의 용액을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO₃ 용액 (30 mL) 및 EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물을 수득하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물을 키랄 HPLC (페노메넥스(Phenomenex) 룩스(Lux) 5u 셀룰로스-4 칼럼; 헥산 중 20% 에탄올)에 의해 분해하였다. 표제 화합물의 보다 빠른-용리 거울상이성질체를 고체로서 수득하였다 (실시예 1): ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 12.90 (br, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.41 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS = 384.1/386.1 (M+1). 표제 화합물의 보다 느린-용리 거울상이성질체를 고체로서 수득하였다 (실시예 2): ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 12.70 (br, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.41 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS = 384.0/386.1 (M+1).

표 6. 하기 화합물을 실시예 1 및 2에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 라세미 생성물을 표에 명시된 키랄 칼럼을 사용하여 분리하였다. 거울상이성질체의 이들 쌍에 대해, 빠른-용리 이성질체가 먼저 열거되어 있다. 키랄 HPLC 분리로부터의 거울상이성질체를 열거하기 위한 이러한 규정은 모든 후속 표에 사용될 것이다. "*"는 표에서의 임의의 구조에 나타난 경우에, 절대 입체화학이 결정되지 않은 단일 입체이성질체를 나타내도록 의도된다.

실시예 9 및 10

(R)- 및 (S)-2-메틸-6-(1-(1-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온 (반응식 12).

단계 1. 4-메톡시-2-메틸-6-(1-(1-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘: 아세토니트릴 (1 mL) 중 1-(1-아지도에틸)-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.224 g, 1.0 mmol)의 용액에 CuSO₄·5H₂O (0.244 g, 1.0 mmol), 구리 (63.0 mg, 1.0 mmol), 4-에티닐-6-메톡시-2-메틸피리미딘 (0.145 g, 1.0 mmol) 및 Na₂CO₃ (1 mL, 물 중 2 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기 중에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 분리된 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 - 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS = 378.1 (M+1).

단계 2. (R)- 및 (S)-2-메틸-6-(1-(1-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온: 아세토니트릴 (8 mL) 중 4-메톡시-2-메틸-6-(1-(1-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘 (0.180 g, 0.5 mmol)의 용액에 NaI (0.286 g, 1.9 mmol) 및 TMSCl (0.207 g, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 70℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 물 (2 x 10 mL)로 세척한 다음, 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼, 엑스 셀렉트(X Select) C¹⁸; 물 중 32-47% 아세토니트릴 + 0.05% TFA)에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물을 수득하였다.

라세미 표제 화합물을 키랄 HPLC (키랄팩(Chiralpak) IA; 헥산 중 10% 에탄올)에 의해 분해하여 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 수득하였다. 표제 화합물의 보다 빠른-용리 거울상이성질체를 고체로서 수득하였다 (실시예 9): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.46 (br, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.28 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.93 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS = 364.2 (M+1). 표제 화합물의 보다 느린-용리 거울상이성질체를 고체로서 수득하였다 (실시예 10): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.48 (br, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.28 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.93 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS = 364.2 (M+1).

표 7. 하기 화합물을 실시예 9 및 10에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

표 8. 하기 화합물을 실시예 9 및 10에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 라세미 생성물을 표에 명시된 키랄 칼럼을 사용하여 분리하였다.

실시예 29

6-(1-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온 (반응식 12).

단계 1. 4-(1-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-메톡시-2-메틸피리미딘: 4-에티닐-6-메톡시-2-메틸피리미딘 (6.5 mg, 0.04 mmol) 및 1-(1-아지도-시클로부틸)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (15.0 mg, 0.04 mmol)으로 출발하여 실시예 9 및 10의 합성에서의 단계 1과 유사한 절차를 사용하였다. MS = 424.1/426.1 (M+1).

단계 2. 6-(1-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온: DMSO (2.0 mL) 중 4-(1-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)-페닐)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-메톡시-2-메틸피리미딘 (30.0 mg, 0.1 mmol)의 용액에 실온에서 NaCN (10.4 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (엑스브리지 C18 칼럼, 물 중 35-63% 아세토니트릴 + 10 mM NH₄HCO₃)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.66 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87-7.86 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.22-3.17 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H). MS = 410.0/412.0 (M+1).

표 9. 하기 화합물을 실시예 29에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

실시예 35 및 36

(R)- 및 (S)-6-(1-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온 (반응식 12).

단계 1. 4-(1-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘: 톨루엔 (4006 μl) 중 4-에티닐-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘 (560 mg, 2.203 mmol), 1-(1-아지도에틸)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (500 mg, 2.003 mmol), 황산제2구리 (63.9 mg, 0.401 mmol), 구리 (127 mg, 2.003 mmol), 탄산나트륨 (212 mg, 2.003 mmol)의 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-20% (3:1 EtOAc:EtOH))에 의해 정제하였다. MS = 504.0 (M+1).

단계 2. (R)- 및 (S)-6-(1-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온: DCM (2.5 ml) 중 4-(1-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘 (214 mg, 0.314 mmol)의 실온 용액에 트리플루오로아세트산 (2.5 ml, 32.4 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% (3:1 EtOAc:EtOH))에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물을 수득하였다. 거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물을 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩 OZ; CO₂ 중 40% MeOH + 0.1% 디에틸아민)에 의해 분해하였다. 표제 화합물의 보다 빠른-용리 거울상이성질체를 고체로서 수득하였다 (실시예 35): ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 12.46 (넓은 s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.37 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.96 (d, J = 8.0 Hz, 3H). MS = 384.0/386.0 (M+1). 표제 화합물의 보다 느린-용리 거울상이성질체를 고체로서 수득하였다 (실시예 36): ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.46 (넓은 s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.37 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.96 (d, J = 8.0 Hz, 3H). MS = 383.9/386.0 (M+1).

표 10. 하기 화합물을 실시예 35 및 36에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 라세미 생성물을 표에 명시된 키랄 칼럼을 사용하여 분리하였다.

실시예 41 및 42

(R)- 및 (S)-6-(1-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온 (반응식 12).

단계 1. 4-(1-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘: 4-에티닐-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘 (1036 mg, 4.07 mmol) 및 1-(아지도(시클로프로필)메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (960 mg, 3.70 mmol)으로 출발하여 실시예 9 및 10의 합성에서의 단계 1과 유사한 절차를 사용하였다. MS = 513.9 (M+1).

단계 2. (R)- 또는 (S)-6-(1-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온: 실온에서 MeOH (5.842 mL) 중 4-(1-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘 (304 mg, 0.592 mmol)의 용액에 Pd-C (63.0 mg, 0.059 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 배기시키고, 풍선을 통해 수소 (1.193 mg, 0.592 mmol)로 충전하였다. 1.5시간 후, 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-70% (3:1 EtOAc:EtOH))에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물을 수득하였다. 라세미 표제 화합물을 키랄 HPLC (키랄 팩 IC; CO₂ 중 15% EtOH + 0.1% NH₄OH)로 분리하여 거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물의 보다 빠른-용리 거울상이성질체를 고체로서 수득하였다 (실시예 41): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.45 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.43 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 0.74 (m, 2H), 0.54 (m, 1H), 0.53 (m, 1H). MS = 393.9 (M+1). 표제 화합물의 보다 느린-용리 거울상이성질체를 고체로서 수득하였다 (실시예 42): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.45 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.43 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 0.73 (m, 2H), 0.54 (m, 1H), 0.53 (m, 1H). MS = 393.9 (M+1).

실시예 43 및 44

(R)- 및 (S)-6-(1-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온 (반응식 12).

(R)- 및 (S)-6-(1-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온: 4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸-6-(프로프-1-인-1-일)피리미딘 (145 mg, 0.540 mmol), 1-(1-아지도에틸)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (133 mg, 0.533 mmol), 및 클로로(펜타메틸시클로펜타디에닐)비스(트리페닐포스핀)루테늄(II) (42.4 mg, 0.053 mmol)을 톨루엔 (2.5 ml) 중에서 합하고, 80℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 직접 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코 24g 실리카 카트리지; 헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (1.5 ml) 및 TFA (1.5 ml) 중에 용해시켰다. 10분 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (바이오타지(Biotage) 30g C-18 카트리지; 물 중 10-90% 아세토니트릴 + 0.05% TFA)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO₃ 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 라세미 표제 화합물을 키랄 크로마토그래피 (AS-H 칼럼; CO₂ 중 10% MeOH)로 분리하여 거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물의 보다 빠른-용리 거울상이성질체 (실시예 43): ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.71 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.05 (q, J = 7 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.11 (d, J = 7 Hz, 3H). MS = 397.8 (M+1). 표제 화합물의 보다 느린-용리 거울상이성질체 (실시예 44): ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.71 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.05 (q, J = 7 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.11 (d, J = 7 Hz, 3H). MS = 397.8 (M+1).

표 11. 하기 화합물을 실시예 43 및 44에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

실시예 47 및 48

(R)- 및 (S)-2-메틸-6-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4(3H)-온 (반응식 13).

단계 1. 6-(6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘-4-일)헥스-5-인-1-올: THF (20 ml) 중 4-클로로-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘 (3.0 g, 11.33 mmol), 헥스-5-인-1-올 (2.500 ml, 22.67 mmol), 및 트리에틸아민 (4.74 ml, 34.0 mmol)의 용액을 질소로 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.636 g, 0.907 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (0.259 g, 1.360 mmol)를 첨가하고, 반응물을 65℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 327.0 (M+1).

단계 2. 6-(6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘-4-일)헥스-5-인알: 데스-마르틴 퍼아이오디난 (2.183 g, 5.15 mmol)을 0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (10 ml) 중 6-(6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘-4-일)헥스-5-인-1-올 (1.40 g, 4.29 mmol) 및 NaHCO₃ (1.802 g, 21.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응물을 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 324.9 (M+1).

단계 3. 6-(6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)헥스-5-인-1-올: n-헥실리튬 (0.483 ml, 1.110 mmol)을 THF (3 ml) 중 1-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.168 ml, 1.202 mmol)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -40℃로 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 -78℃로 냉각시키고, -40℃로 냉각시킨 THF (3 ml) 중 6-(6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘-4-일)헥스-5-인알 (300 mg, 0.925 mmol)의 교반 용액이 들은 플라스크에 캐뉼라로 옮겼다. 반응물을 포화 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.84 (dd, J = 7 Hz, J = 5.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.98-1.88 (m, 2H).

단계 4. 4-(4-(6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-1-올: 6-(6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)헥스-5-인-1-올 (89 mg, 0.189 mmol) 및 아지드화나트륨 (21 mg, 0.323 mmol)을 DMA (0.7 ml) 중에서 합하고, 80℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 포화 NaHCO₃ 용액에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코 12g 실리카 카트리지; 헥산 중 10-75% (3:1 EA:EtOH))에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 513.9 (M+1).

단계 5. 2-메틸-6-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로[1,2,3]트리아졸로-[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4(3H)-온: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.020 ml, 0.102 mmol)를 0℃로 냉각시킨 THF (0.9 ml) 중 4-(4-(6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)부탄-1-올 (35 mg, 0.068 mmol) 및 트리페닐포스핀 (26.8 mg, 0.102 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반한 다음, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코 12 g 실리카 카트리지; 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (1 ml) 및 TFA (1 ml) 중에 용해시켰다. 반응물을 10분 후에 농축시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (바이오타지 30g C-18 카트리지; 물 중 10-90% ACN + 0.05% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 라세미 표제 화합물을 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 IC 칼럼; CO₂ 중 60% MeOH + 0.2% NH₄OH)로 분리하여 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 수득하였다. 표제 화합물의 보다 빠른-용리 거울상이성질체 (실시예 47): ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 13.2-12.5 (넓음, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.83 (dd, J = 5 Hz, J = 5 Hz, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.51-2.46 (m, 1H), 2.24-2.21 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 2H). MS = 375.89 (M+1). 표제 화합물의 보다 느린-용리 거울상이성질체 (실시예 48): ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 13.2-12.5 (넓음, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.88 (dd, J = 5 Hz, J = 5 Hz, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.51-2.46 (m, 1H), 2.24-2.21 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 2H). MS = 375.89 (M+1).

표 12. 하기 화합물을 실시예 47 및 48에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

실시예 54 및 55

(R)- 및 (S)-2-메틸-6-(7-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4(3H)-온, (반응식 14).

단계 1. 6-(트리메틸실릴)헥스-5-인-1-올: -78℃로 냉각시킨 THF (50 ml) 중 헥스-5-인-1-올 (2.25 ml, 20.38 mmol)의 용액을 n-헥실리튬 (19.49 ml, 44.8 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, TMSCl (7.81 ml, 61.1 mmol)을 도입하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 에테르로 희석하고, 층을 분리하였다. 이어서, 유기 층을 1N HCl (2x)로 세척하였다. 추출물을 물로 세척한 다음, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 알콜을 직접 후속 단계에 사용하였다. 절차는 문헌 [Robles, O.; Serna-Saldivar, S. O.; Gutierrez-Uribe, J. A.; Romo, D. Org. Lett. 2012, 14, 1394-1397]으로부터 적합화되었다.

단계 2. 6-(트리메틸실릴)헥스-5-인알: DMSO (4.34 ml, 61.1 mmol)를 DCM (80 ml) 중 옥살릴 클로라이드 (2.68 ml, 30.6 mmol)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, DCM (10 ml) 중 용액으로서의 6-(트리메틸실릴)헥스-5-인-1-올 (3.47 g, 20.37 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 트리에틸아민 (14.20 ml, 102 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 1N HCl (2x), 물 (1x)로 세척한 다음, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 알데히드를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.84 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 2.61 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.88 (m, 2H), 0.18 (s, 9H).

단계 3. 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-6-(트리메틸실릴)헥스-5-인-1-올: n-헥실리튬 (9.38 ml, 21.57 mmol)을 THF (50 ml) 중 1-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (3.29 ml, 23.53 mmol)의 -40℃ 용액에 첨가하였다. 반응물을 -40℃에서 45분 동안 교반한 다음, THF (20 mL) 중 6-(트리메틸실릴)헥스-5-인알 (3.3 g, 19.61 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 -40℃에서 15분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NH₄Cl 용액으로 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.84 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 7 Hz, J = 2.5 Hz, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.76 (넓음, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 1H), 0.17 (s, 9H).

단계 4. 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-6-(트리메틸실릴)헥스-5-인-1-온: DMSO (2.167 ml, 30.5 mmol)를 DCM (40 ml) 중 옥살릴 클로라이드 (1.336 ml, 15.27 mmol)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, DCM (10 ml) 중 용액으로서의 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-6-(트리메틸실릴)헥스-5-인-1-올 (3.2 g, 10.18 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 트리에틸아민 (7.09 ml, 50.9 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 1N HCl (2x), 물 (1x)로 세척한 다음, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 케톤을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.00 (app q, J = 7 Hz, 2H), 0.17 (s, 9H).

단계 5. 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)헵트-6-인-2-올: 메틸마그네슘 브로마이드 (3.83 ml, 11.49 mmol)를 THF (25 ml) 중 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-6-(트리메틸실릴)헥스-5-인-1-온 (2.76 g, 8.83 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 용액으로 켄칭하였다. 켄칭한 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

TBAF (10.41 ml, 10.41 mmol)를 THF (20 ml) 중 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(트리메틸실릴)헵트-6-인-2-올 (2.85 g, 8.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 3H), 1.71 (s, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.41-1.32 (m, 1H).

단계 6. 7-(6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)헵트-6-인-2-올: THF (12 ml) 중 4-클로로-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘 (940 mg, 3.55 mmol), 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)헵트-6-인-2-올 (1001 mg, 3.91 mmol), 및 트리에틸아민 (1.485 ml, 10.65 mmol)의 용액을 질소로 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (199 mg, 0.284 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (81 mg, 0.426 mmol)를 첨가하고, 반응물을 65℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 484.9 (M+1).

단계 7. 5-(4-(6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄-2-올: 7-(6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘-4-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)헵트-6-인-2-올 (900 mg, 1.858 mmol) 및 아지드화나트륨 (242 mg, 3.72 mmol)을 DMA (6.8 ml) 중에서 합하고, 80℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수 (3x)로 세척하였다. 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10-70% (3:1 EtOAc:EtOH))에 의해 정제하였다.

MS = 528.0 (M+1).

단계 8. (R)- 및 (S)-2-메틸-6-(7-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4(3H)-온: DCE (9 ml) 중 5-(4-(6-((4-메톡시-벤질)옥시)-2-메틸피리미딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-펜탄-2-올 (590 mg, 0.559 mmol)의 용액을 TFA (6 ml, 78 mmol)로 처리하고, LCMS에 의해 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 교반하였다. 반응물을 농축시키고, DCM에 녹이고, 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코 24g 실리카 카트리지; 헥산 중 5-40% (3:1 EtOAc:EtOH))에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 농축시키고, 라세미 표제 화합물을 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 AS-H 칼럼; CO₂ 중 14% MeOH + 0.1% NH₄OH)에 의해 표제 화합물의 거울상이성질체로 분리하였다. 표제 화합물의 보다 빠른-용리 거울상이성질체 (실시예 54): ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.9-12.0 (넓음, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 3.39 (DMSO에 의해 가려짐) (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.34-1.24 (m, 1H). MS = 390.0 (M+1). 표제 화합물의 보다 느린-용리 거울상이성질체 (실시예 55): ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.9-12.0 (넓음, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 3.39 (DMSO에 의해 가려짐) (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.34-1.24 (m, 1H). MS = 390.0 (M+1).

표 13. 하기 화합물을 실시예 54 및 55에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

실시예 60

2-메틸-6-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4(3H)-온, (반응식 15).

단계 1. 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판산: n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 4.3 mL, 10.8 mmol)을 0℃로 냉각시킨 THF (15 mL) 중 디이소프로필아민 (1.09 g, 10.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 그 온도에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, THF (30 mL) 중 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 (1.00 g, 4.9 mmol)의 용액을 -70℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 THF (15 mL) 중 CH₃I (0.3 mL, 5.4 mmol)의 용액을 -70℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 용액을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화 NH₄Cl 용액 (60 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물의 pH를 HCl (물 중 1M)을 사용하여 2로 조정하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (1:1:6 EtOAc:MeOH:석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 10.11 (br, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.82 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

단계 2. 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판히드라지드: SOCl₂ (2 mL) 중 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판산 (0.300 g, 1.4 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (3 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃에서 THF (3 mL) 중 히드라진 수화물 (0.635 g, 12.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS = 233.4 (M+1).

단계 3. 2-메틸-6-옥소-N'-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노일)-1,6-디히드로-피리미딘-4-카르보히드라지드: NMP (3 mL) 중 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판히드라지드 (300 mg, 0.9 mmol)의 혼합물에 2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실산 (139 mg, 0.9 mmol), HATU (344 mg, 0.9 mmol) 및 휘니그 염기 (584 mg, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 20% 메탄올)에 의해 정제하여 농축시킨 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS = 369.3 (M+1).

단계 4. 2-메틸-6-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-피리미딘-4-올: 디옥산 (5 mL) 중 버지스 시약 (129 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 2-메틸-6-옥소-N'-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노일)-1,6-디히드로피리미딘-4-카르보-히드라지드 (80 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 퍼징하였다. 최종 반응 혼합물을 120℃에서 50분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수 (10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (엑스-브리지 쉴드 C18 칼럼; 물 중 5-38% 아세토니트릴 + 0.05% NH₄HCO₃)에 의해 정제하여 농축시킨 후에 표제 화합물을 수득하였다.

MS = 351.1 (M+1).

단계 5. 2-메틸-6-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4(3H)-온: NH₄OAc (220 mg, 2.9 mmol)를 아세트산 (5 mL) 중 2-메틸-6-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리미딘-4(3H)-온 (100 mg, 0.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 140℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 염수 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (길슨(GILSON) (GX-281); 제미니(Gemini) 칼럼; 이동상: 물 중 25-45% 아세토니트릴 + 0.05% NH₄HCO₃)에 의해 정제하여 농축시킨 후에 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.67 (d, J = 7.6 Hz, 3H). MS = 350.1 (M+1).

표 14. 하기 화합물을 실시예 60에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

실시예 69

6-(5-(2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온 (반응식 15)

단계 1. tert-부틸 2-(2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르보닐)히드라진-카르복실레이트: NMP (16 ml) 중 2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실산 (1.5 g, 9.73 mmol)의 용액에 HATU (3.70 g, 9.73 mmol), tert-부틸 히드라진카르복실레이트 (1.929 g, 14.60 mmol) 및 트리에틸아민 (2.95 g, 29.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (MeOH:H₂O (20:1에서 10:1))에 의해 정제하여 농축시킨 후에 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS = 269.1 (M+1).

단계 2. 2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르보히드라지드 히드로클로라이드: 디옥산 중 HCl (50 ml) 중 tert-부틸 2-(2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르보닐)히드라진카르복실레이트 (1.5 g, 5.59 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 헥산 (100 mL)으로 세척하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS = 169.1 (M+1).

단계 3. N'-(2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로파노일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르보히드라지드: NMP (10 ml) 중 2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로판산 (300 mg, 1.199 mmol), HATU (456 mg, 1.199 mmol), 2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르보히드라지드 (302 mg, 1.799 mmol) 및 TEA (0.836 ml, 6.00 mmol)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 1-5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS = 401.0 (M+1).

단계 4. 6-(5-(4-아지도-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온: 디옥산 (5 ml) 중 N'-(2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로파노일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르보히드라지드 (300 mg, 0.749 mmol)의 용액에 25℃에서 버지스 시약 (893 mg, 3.75 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 방사선으로 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 1-5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS = 383.0 (M+1).

단계 5. 6-(5-(2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온: 밀봉된 튜브 내에서 25℃에서 메틸아민 용액 (에탄올 중 30%; 10 ml) 중 6-(5-(2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-프로판-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온 (150 mg, 0.392 mmol)의 용액에 메탄아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1.14 g, 7.85 mmol)를 첨가하였다. 150℃에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 1-5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.66 (br, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.81 (s, 6H). MS = 396.2 (M+1).

실시예 70 및 71

(R)- 및 (S)-2-메틸-6-(8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)피리미딘-4(3H)-온 (반응식 16)

단계 1. 메틸 5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)펜타노에이트: DMF (20 ml) 중 메틸 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트 (2.0 g, 9.17 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (0.403 g, 10.08 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 1-클로로-3-아이오도프로판 (1.968 g, 9.63 mmol)을 0℃에서 혼합물에 적가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH₄Cl 용액 (100 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 1-15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.61 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.1Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.84-1.55 (m, 2H).

단계 2. 5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄산: THF (12 ml) 및 물 (8 ml) 중 메틸 5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)펜타노에이트 (2.0 g, 6.79 mmol)의 용액에 25℃에서 수산화나트륨 (0.814 g, 20.36 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, THF를 감압 하의 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 물 (80 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (1 x 100 mL)로 추출하였다. 수성 층의 pH를 1 N HCl을 사용하여 3으로 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.86-1.66 (m, 2H).

단계 3. N'-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)펜타노일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카르보히드라지드: NMP (10 ml) 중 5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-펜탄산 (500 mg, 1.781 mmol), HATU (677 mg, 1.781 mmol), 2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르보히드라지드 (449 mg, 2.67 mmol) 및 트리에틸아민 (1.241 ml, 8.91 mmol)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ 중 1-5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS = 431.1 (M+1).

단계 4. 6-(5-(4-클로로-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온: 디옥산 (5 ml) 중 N'-(5-클로로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)펜타노일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르보히드라지드 (350 mg, 0.812 mmol)의 용액에 25℃에서 버지스 시약 (968 mg, 4.06 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 방사선으로 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ 중 1-5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS = 413.1 (M+1).

단계 5. 6-(5-(4-아지도-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온: 25℃에서 DMSO (5 ml) 중 6-(5-(4-클로로-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온 (200 mg, 0.485 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (63.0 mg, 0.969 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ 중 1-5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS = 420.2 (M+1).

단계 6. (R)- 및 (S)-2-메틸-6-(8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)피리미딘-4(3H)-온: 수소의 분위기 하에 25℃에서 MeOH (4 ml) 중 6-(5-(4-아지도-1-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온 (140 mg, 0.334 mmol)의 용액에 Pd/C (11.84 mg, 0.100 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 메탄올 (20 mL)로 세척하면서 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 1-10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 라세미 표제 화합물을 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 IA 칼럼; 85:15 헥산:EtOH)에 의해 그의 거울상이성질체 표제 화합물로 분리하였다. 표제 화합물의 보다 빠른-용리 거울상이성질체 (실시예 70): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.74 (br, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.62-4.50 (m, 2H), 4.38-4.32 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 3H). MS = 376.1 (M+1). 표제 화합물의 보다 느린-용리 거울상이성질체 (실시예 71): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.66 (br, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.06-1.88 (m, 3H). MS = 376.2 (M+1).

표 15. 하기 화합물을 실시예 70 및 71에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

실시예 74 및 75

(R)- 및 (S)-6-(4-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온 (반응식 17)

단계 1: 메틸 2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트. 메탄올 (15 ml, 4.40 mmol) 중 2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 (1.05 g, 4.40 mmol)의 용액에 65℃에서 교반하면서 황산 (2.158 mg, 0.022 mmol)을 적가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 1-15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 251.9/253.9 (M).

단계 2: 메틸 2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트. DMF (5.5 ml) 중 메틸 2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트 (952 mg, 3.77 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (109 mg, 4.52 mmol)을 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 아이오도메탄 (615 mg, 4.33 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 1-10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 액체로서 수득하였다.

MS = 265.9/267.9 (M).

단계 3: 2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판알. 질소 하에 THF (3 ml) 중 메틸 2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 (490 mg, 1.838 mmol)의 용액에 -75℃에서 교반하면서 헥산 중 DIBAL-H (2.76 ml, 2.76 mmol)를 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 1-15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS = 235.9/237.8 (M).

단계 4: 1-(부트-3-인-2-일)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠. MeOH (4 ml) 중 2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판알 (200 mg, 0.845 mmol)의 용액에 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (195 mg, 1.014 mmol)를 0℃에서 교반하면서 첨가하고, 이어서 탄산칼륨 (234 mg, 1.690 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 1-5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 액체로서 수득하였다. MS = 231.9/233.9 (M).

단계 5: 4-(4-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-메톡시-2-메틸피리미딘. DMF (4 ml) 중 4-클로로-6-메톡시-2-메틸피리미딘 (400 mg, 2.52 mmol)의 용액에 90℃에서 아지드화나트륨 (246 mg, 3.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 ( 2x10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 4-아지도-6-메톡시-2-메틸피리미딘을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

DMF (1 ml), 물 (0.5 ml) 중 1-(부트-3-인-2-일)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (21.13 mg, 0.091 mmol)의 용액에 실온에서 황산구리(II) 5수화물 (4.54 mg, 0.018 mmol), 아스코르브산나트륨 (7.20 mg, 0.036 mmol), 및 4-아지도-6-메톡시-2-메틸피리미딘 (50 mg, 0.303 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 12% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

MS = 398.1 (M+1).

단계 6: (R)- 및 (S)-6-(4-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온. DMSO (1 ml) 중 4-(4-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)-페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-6-메톡시-2-메틸피리미딘 (60 mg, 0.151 mmol)의 용액에 실온에서 시안화나트륨 (37.0 mg, 0.754 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 라세미 표제 화합물을 키랄 HPLC (키랄팩 IC; 헥산 중 20% 에탄올)에 의해 거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물로 분리하였다. 표제 화합물의 보다 빠른-용리 거울상이성질체 (실시예 74): ¹H NMR (400 MHz, CD₃COD): δ 8.49 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.90 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.74 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS = 381.9 (M-1). 표제 화합물의 보다 느린-용리 거울상이성질체 (실시예 75): ¹H NMR (400 MHz, CD₃COD): δ 8.49 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.90 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.74 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS = 381.9 (M-1).

실시예 76 및 77

(R)- 및 (S)-2-메틸-6-(7-메틸-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4(3H)-온 (반응식 14)

하기 화합물을 반응식 14에 따라 실시예 54 및 55에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 라세미 표제 화합물을 키랄 HPLC (키랄팩 IA; 헥산 중 30% 에탄올)에 의해 거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물로 분리하였다. 표제 화합물의 보다 빠른-용리 거울상이성질체 (실시예 76): ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ: 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.93-6.87 (m, 3H), 3.53-3.40 (m, 1H), 3.17-3.02 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.56-1.39 (m, 1H). MS (+ESI) m/z = 406.0. 표제 화합물의 보다 느린-용리 거울상이성질체 (실시예 77): ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ: 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.86 (m, 3H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.18-3.02 (m, 1H), 2.50-2.38 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.57-1.39 (m, 1H). MS (+ESI) m/z = 406.0.

실시예 78 및 79

(R)- 및 (S)-2-메틸-6-(7-메틸-7-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4(3H)-온 (반응식 14)

하기 화합물을 반응식 14에 따라 실시예 54 및 55에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다. 라세미 표제 화합물을 키랄 HPLC (룩스 셀룰로스; 헥산 중 30% 에탄올 + 0.2% 디에틸아민)에 의해 거울상이성질체적으로 순수한 표제 화합물로 분리하였다. 표제 화합물의 보다 빠른-용리 거울상이성질체 (실시예 78): ¹H NMR (300 MHz, MeOD-d₄) δ ppm 7.52-7.49 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.66-3.50 (m, 1H), 3.19-3.04 (m, 1H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 4H), 2.06-1.89 (m, 2H), 1.78 (s, 3H); MS (ES, m/z): 404.0 (M + 1). 표제 화합물의 보다 느린-용리 거울상이성질체 (실시예 79): ¹H NMR (300 MHz, MeOD-d₄) δ 7.52-7.49 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.66-3.50 (m, 1H), 3.19-3.04 (m, 1H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 4H), 2.06-1.89 (m, 2H), 1.78 (s, 3H); MS (ES, m/z): 404.0 (M + 1).

실시예 80 및 81

(R)- 및 (S)-6-(8-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온 (반응식 18)

단계 1. 메틸 2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트: MeOH (8 mL) 중 2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 (2.00 g, 9.00 mmol)의 교반 용액에 실온에서 진한 황산 (8.83 mg, 0.0900 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 에틸 아세테이트 1 - 10%)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 표제 화합물을 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.43-7.38 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.73 (s, 2H).

단계 2. 메틸 5-클로로-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)펜타노에이트: DMF (10 mL) 중 메틸 2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트 (2.00 g, 8.47 mmol)의 교반 혼합물에 0℃에서 수소화나트륨 (0.373 g, 9.32 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 1-클로로-3-아이오도프로판 (2.60 g, 12.7 mmol)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 물 (40 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 에틸 아세테이트 1 - 10%)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 표제 화합물을 액체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.52-7.43 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 3.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.35-2.18 (m, 1H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.85-1.59 (m, 2 H).

단계 3. 5-클로로-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸펜타노에이트: THF (15 mL) 중 디이소프로필아민 (1.13 g, 11.2 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 4.48 mL, 11.2 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 -78℃에서 메틸 5-클로로-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)펜타노에이트 (1.40 g, 4.48 mmol)를 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (1.91 g, 13.4 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 용액을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl (40 mL)에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 에틸 아세테이트 1 - 10%)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 액체로서 수득하였다. MS (EI) m/z = 326.0; 328.0.

단계 4. 5-클로로-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸펜탄산: 물 (5 mL) 중 메틸 5-클로로-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸펜타노에이트 (1.20 g, 3.67 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 1,4-디옥산 중 포화 염화수소 (10 mL)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 7일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 에틸 아세테이트 1 - 50%)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 표제 화합물을 액체로서 수득하였다.

단계 5. N'-(5-클로로-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸펜타노일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르보히드라지드: NMP (2 mL) 중 5-클로로-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸펜탄산 (0.200 g, 0.640 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르보히드라지드 히드로클로라이드 (0.262 g, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 이어서, HATU (0.486 g, 1.28 mmol) 및 트리에틸아민 (0.227 g, 2.24 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 에틸 아세테이트 1 - 100%)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 표제 화합물을 액체로서 수득하였다. MS (+ESI) m/z = 463.2; 465.2.

단계 6. 6-(5-(5-클로로-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 N'-(5-클로로-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸펜타노일)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르보히드라지드 (0.180 g, 0.389 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트 (93.0 mg, 0.389 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 에틸 아세테이트 1 - 100%)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 표제 화합물을 액체로서 수득하였다. MS (+ESI) m/z = 445.3; 447.3.

단계 7. 6-(5-(5-아지도-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온: DMSO (0.5 mL) 중 6-(5-(5-클로로-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온 (0.160 g, 0.360 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아지드화나트륨 (46.8 mg, 0.719 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO₃ (30 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 에틸 아세테이트 1 - 100%)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS (+ESI) m/z = 452.3.

단계 8. 6-(5-(5-아미노-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온: 메탄올 (1.5 mL) 중 6-(5-(5-아지도-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온 (90.0 mg, 0.199 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 탄소 상 팔라듐 10% (0.212 g, 0.199 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소로 3회 탈기하고, 수소의 풍선 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 1 - 100%의 메탄올 (0.1% TEA))에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS (+ESI) m/z = 426.2.

단계 9. 6-(8-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온: 6-(5-(5-아미노-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온 (45.0 mg, 0.106 mmol)을 실온에서 아세트산 (3 mL, 52.4 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (엑스 브리지 C-18 OBD 정제용 칼럼; 물 중 20% - 80% 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS (+ESI) m/z = 408.2.

단계 10. (R)- 및 (S)-6-(8-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온: 6-(8-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]-피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온 (40.0 mg, 0.0980 mmol)을 키랄 HPLC (키랄팩 IC 칼럼; 헥산 중 50% EtOH)로 분리하였다. 표제 화합물의 보다 빠른-용리 거울상이성질체를 고체로서 수득하였다 (실시예 80). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ:7.52-7.41 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.16-1.98 (m, 3H), 1.94 (s, 3 H). MS (+ESI) m/z = 408.2. 표제 화합물의 보다 느린-용리 거울상이성질체를 고체로서 수득하였다 (실시예 81). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 7.50-7.41 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 4.76-4.63 (m, 1H), 4.52-4.38 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.94 (s, 3 H); MS (+ESI) m/z = 408.2.

실시예 82 및 83

(R)- 및 (S)-6-(4-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온 (반응식 19)

단계 1. 메틸 2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트. DMF (20 ml) 중 메틸 2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트 (3.0 g, 11.88 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.570 g, 14.25 mmol)을 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (1.938 g, 13.66 mmol)을 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1 x 15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 1-10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 액체로서 수득하였다. GCMS = 266 (M).

단계 2. 2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판알. 질소 하에 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 메틸 2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 (1.687 g, 6.33 mmol)의 용액에 -75℃에서 교반하면서 헥산 중 DIBAL-H (9.49 ml, 9.49 mmol)를 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (15 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 1-15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 액체로서 수득하였다. GCMS = 236 (M).

단계 3. 1-(부트-3-인-2-일)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠. 메탄올 (5 ml) 중 2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판알 (1.086 g, 4.59 mmol)의 용액에 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (1.058 g, 5.51 mmol)를 0℃에서 교반하면서 첨가하고, 이어서 탄산칼륨 (1.269 g, 9.18 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 1-5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 액체로서 수득하였다. GCMS = 232 (M).

단계 4. 4-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸. 질소 하에 디메틸포름아미드 (9 ml) 및 물 (3 mL) 중 1-(부트-3-인-2-일)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (720 mg, 3.10 mmol), 황산구리 5수화물 (155 mg, 0.619 mmol) 및 (R)-5-((S)-1,2-디히드록시에틸)-3,4-디히드록시푸란-2(5H)-온, 나트륨 염 (1.23 g, 6.19 mmol)의 혼합물에 아지도트리메틸실란 (2.85 g, 24.76 mmol)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 염수 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 1-40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 액체로서 수득하였다. MS = 275.9 (M+1).

단계 5. 4-클로로-6-(4-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-메틸피리미딘. DMF (8 ml) 중 4-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸 (545 mg, 1.977 mmol) 및 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 (483 mg, 2.97 mmol)의 용액에 25℃에서 교반하면서 수소화나트륨 (119 mg, 4.94 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 1-20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 액체로서 수득하였다. MS = 401.9 (M+1).

단계 6. (R)- 및 (S)-6-(4-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온. NMP (1.2 ml) 및 물 (1.2 ml) 중 4-클로로-6-(4-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-메틸피리미딘 (68 mg, 0.169 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 수산화칼륨 (28.5 mg, 0.507 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 염수 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 역상 HPLC (길슨 (GX-281); 엑스브리지 RP18 칼럼; 물 중 35-60% 아세토니트릴 + 0.05% NH₄CO₃)에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물을 수득하였다. 라세미 표제 화합물을 키랄-정제용 HPLC (키랄셀(CHIRALCEL) OJ-H 칼럼; 헥산 중 5-35% 에탄올)에 의해 그의 거울상이성질체로 분리하였다. 보다 빠른 용리 거울상이성질체를 고체로서 수득하였다 (실시예 82). ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄) δ : 7.90 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS = 384.0 (M + 1). 보다 느린-용리 거울상이성질체를 고체로서 수득하였다 (실시예 83). ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄) δ: 7.90 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS = 384.0 (M + 1).

실시예 84 및 85

(R)- 및 (S)-6-(3-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온 (반응식 20)

단계 1. 2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판아미드. DCM 중 암모니아의 용액을 0℃로 냉각시킨 DCM (10 ml) 중 2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노일 클로라이드 (1.2 g, 4.71 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS = 235.9 (M+1).

단계 2. 3-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸. 2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판아미드 (200 mg, 0.850 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (2027 mg, 17.01 mmol) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산 (3 ml) 및 히드라진 수화물 (0.083 ml, 1.701 mmol) 중에 용해시켰다. 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. LCMS = 260.0 (M+1).

단계 3. 4-클로로-6-(3-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸피리미딘. 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 (34.6 mg, 0.212 mmol) 및 탄산세슘 (126 mg, 0.386 mmol)을 DMF (1.5 ml) 중 3-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸 (50 mg, 0.193 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. LCMS = 386.0 (M+1).

단계 4. (R)- 및 (S)-6-(3-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온. NMP (0.5 ml) 중 4-클로로-6-(3-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸피리미딘 (20 mg, 0.052 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (2.91 mg, 0.052 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 이어서, 라세미 표제 화합물을 키랄 크로마토그래피 (키랄팩-AD-H; 헥산 중 7% 에탄올)에 의해 그의 거울상이성질체로 분리하였다. 보다 빠른 용리 거울상이성질체를 고체로서 수득하였다 (실시예 84). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 9.17 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.70 (q, J=7.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.74 (d, J=7.2 Hz, 3H). LCMS = 368.0 (M+1). 보다 느린-용리 거울상이성질체를 고체로서 수득하였다 (실시예 85). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 9.17 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.70 (q, J=7.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.74 (d, J=7.2 Hz, 3H). LCMS = 368.0 (M+1).

실시예 86

6-(1-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온 (반응식 21)

단계 1. 6-메톡시-2-메틸피리미딘-4-카르복스아미드. MeOH 중 NH₃ (50 ml)을 메틸 6-메톡시-2-메틸피리미딘-4-카르복실레이트 (1 g, 5.49 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 헥산 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과한 다음, 헥산 (50 mL)으로 세척하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO): 8.09 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).

단계 2. 4-메톡시-2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘. 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (2 mL) 중 6-메톡시-2-메틸피리미딘-4-카르복스아미드 (200 mg, 1.196 mmol)의 용액을 질소의 분위기 하에 130℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 반고체를 수득하였다. 잔류물을 아세트산 (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 히드라진 (59.6 mg, 1.822 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소의 분위기 하에 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS = 192.0 (M+1).

단계 3. 4-(1-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-메톡시-2-메틸피리미딘. THF (2 mL) 중 4-메톡시-2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘 (170 mg, 0.889 mmol)의 용액에 1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올 (241 mg, 1.156 mmol) 및 트리페닐포스핀 (583 mg, 2.223 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 질소의 분위기 하에 0℃에서 DIAD (0.432 mL, 2.223 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 43% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS = 382.0 (M+1).

단계 4. 6-(1-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온. 디옥산 중 HCl (4 N; 1 mL) 중 4-(4-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-6-메톡시-2-메틸피리미딘 (30 mg, 0.079 mmol)의 용액을 질소의 분위기 하에 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.89 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS = 368.0 (M+1).

실시예 87 및 88

(R)- 및 (S)-6-(7-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온 (반응식 14)

단계 1-6. 2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘-4-일)헵트-6-인-2-올. 적절한 출발 물질을 사용하여 반응식 14에서와 같이 실시예 54 및 55의 합성에 사용된 단계 1 내지 6에 개략화된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. LCMS = 519.3 (M+1).

단계 7. (R)- 및 (S)-6-(7-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온. BF₃·OEt₂ (0.820 mL, 6.47 mmol)를 0℃로 냉각시킨 톨루엔 (4 mL) 중 2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-7-(6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘-4-일)헵트-6-인-2-올 (0.560 g, 1.079 mmol) 및 TMS-N₃ (0.573 mL, 4.32 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트) 및 역상 정제용 HPLC (엑스-브리지 C-18 칼럼; 물 중 30-47% 아세토니트릴 + 0.05% NH₄HCO₃)에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 이어서, 라세미 표제 화합물을 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 IC 칼럼; 헥산 중 50% 에탄올)를 사용하여 그의 거울상이성질체로 분리하였다. 표제 화합물의 보다 빠른-용리 거울상이성질체를 고체로서 수득하였다 (실시예 87). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 1H). LCMS = 424.1 (M+1). 표제 화합물의 보다 느린-용리 거울상이성질체를 고체로서 수득하였다 (실시예 88). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 1H). LCMS = 424.1 (M+1).

실시예 89 및 90

(R)- 및 (S)-6-(7-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온 (반응식 22)

단계 1-6. 7-(6-클로로-2-(4-메톡시벤질)피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)헵트-6-인-2-올. 적절한 출발 물질을 사용하여 반응식 14에서와 같이 실시예 54 및 55의 합성에 사용된 단계 1 내지 6에 개략화된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. LCMS = 507.1 (M+1).

단계 7. 5-(4-(6-클로로-2-(4-메톡시벤질)피리미딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄-2-올. 7-(6-클로로-2-(4-메톡시벤질)피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)헵트-6-인-2-올 (636 mg, 1.255 mmol), 1-(아지도메틸)-4-메톡시벤젠 (246 mg, 1.506 mmol), 및 펜타메틸시클로펜타디에닐비스(트리페닐포스핀)루테늄(II) 클로라이드 (Cp*RuCl(PPh₃)₂, 999 mg, 1.255 mmol)를 톨루엔 (4 ml) 중에서 합하고, 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 1-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. LCMS = 670.2 (M+1).

단계 8. 6-(5-(4-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-히드록시펜틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온. NMP (5 ml) 및 물 (2.5 ml) 중 5-(4-(6-클로로-2-(4-메톡시벤질)피리미딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)펜탄-2-올 (520 mg, 0.776 mmol)의 혼합물에 수산화칼륨 (218 mg, 3.88 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 EA (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 1-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. LCMS = 652.3 (M+1).

단계 9. (R)- 및 (S)-6-(7-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온. TFA (5 ml) 중 6-(5-(4-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-히드록시펜틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온 (210 mg, 0.322 mmol)의 용액을 교반하면서 80℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC (엑스-브리지 C-18 OBD 칼럼; 물 중 50-57% 아세토니트릴 + 0.05% TFA)에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 라세미 표제 화합물을 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 IC, 헥산 중 50% 에탄올)를 사용하여 그의 거울상이성질체로 분리하였다. 보다 빠른 용리 거울상이성질체를 고체로서 수득하였다 (실시예 89). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.64 - 12.55 (m, 1H), 7.68 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 6.73 - 6.61 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.31-2.12 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.81 (s, 1H), 1.53 - 1.17 (m, 1H). LCMS = 514.3 (M + 1). 보다 느린-용리 거울상이성질체를 고체로서 수득하였다 (실시예 90). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.64 - 12.55 (m, 1H), 7.68 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 6.73 - 6.61 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.31-2.12 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.81 (s, 1H), 1.53 - 1.17 (m, 1H); LCMS = 514.3 (M + 1).

표 16. 하기 화합물을 실시예 89 및 90에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

실시예 95 및 96

(R)- 및 (S)-6-(7-(4-에틸-2-플루오로페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온 (반응식 23)

단계 1. N-메톡시-6-(6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘-4-일)-N-메틸헥스-5-인아미드. 테트라히드로푸란 (4 ml) 중 N-메톡시-N-메틸헥스-5-인아미드 (0.704 g, 4.53 mmol), 4-클로로-6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘 (1g, 3.78 mmol) 및 트리에틸아민 (1.147 g, 11.33 mmol)의 용액을 질소로 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드 (0.530 g, 0.756 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (0.144 g, 0.756 mmol)를 첨가하고, 반응물을 65℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 액체로서 수득하였다. LCMS = 384.2 (M+1).

단계 2. 1-(4-에틸-2-플루오로페닐)-6-(6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘-4-일)헥스-5-인-1-온. THF (5 ml) 중 1-브로모-4-에틸-2-플루오로벤젠 (318 mg, 1.565 mmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하고, 질소 분위기 하에 0℃에서 교반하였다. 이에 이어서, 0℃에서 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 착물 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)) (1.3 M 용액 1.20 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 질소의 분위기 하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 -78℃에서 THF (3.0 mL) 중 N-메톡시-6-(6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘-4-일)-N-메틸헥스-5-인아미드 (200 mg, 0.522 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl (5.0 mL)로 켄칭하고, 염수 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 - 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 액체로서 수득하였다. LCMS = 447.1 (M+1).

단계 3. 2-(4-에틸-2-플루오로페닐)-7-(6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘-4-일)헵트-6-인-2-올. 메틸마그네슘 브로마이드 (0.672 ml, 0.672 mmol)를 0℃로 냉각시킨 THF (5 ml) 중 1-(4-에틸-2-플루오로페닐)-6-(6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘-4-일)헥스-5-인-1-온 (200 mg, 0.448 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl (5 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-35% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. LCMS = 463.1 (M+1).

단계 4. 2-(4-에틸-2-플루오로페닐)-5-(4-(6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)펜탄-2-올. 아지도트리메틸실란 (49.8 mg, 0.432 mmol)을 DMA (2 ml) 중 2-(4-에틸-2-플루오로페닐)-7-(6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘-4-일)헵트-6-인-2-올 (100 mg, 0.216 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. LCMS = 506.0 (M+1).

단계 5. (R)- 및 (S)-6-(7-(4-에틸-2-플루오로페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온. 트리플루오로아세트산 (234 mg, 2.051 mmol) 중 2-(4-에틸페닐)-5-(4-(6-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸피리미딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)펜탄-2-올 (50 mg, 0.103 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 라세미 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 라세미 표제 화합물을 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 AS-H; 헥산 중 30% 에탄올)를 통해 그의 거울상이성질체로 분리하였다. 보다 빠른 용리 거울상이성질체를 고체로서 수득하였다 (실시예 95). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 7.06-6.85 (m, 3H), 6.27-6.13 (m, 1H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 1H), 2.72-2.58 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 4H), 2.01-1.85 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS = 368.2 (M+1). 보다 느린-용리 거울상이성질체를 고체로서 수득하였다 (실시예 96). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 7.06-6.85 (m, 3H), 6.27-6.13 (m, 1H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 1H), 2.72-2.58 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 4H), 2.01-1.85 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS = 368.2 (M+1).

표 17. 하기 화합물을 실시예 95 및 96에 대해 기재된 것들과 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.

검정

PDE2 억제제로서의 본 발명에 따른 화합물의 활성은 형광 편광 (FP) 방법론을 사용하여 용이하게 결정될 수 있다 (Huang, W., et al., J. Biomol Screen, 2002, 7: 215). 특히, 하기 실시예의 화합물은 시클릭 뉴클레오티드의 포스페이트 에스테르 결합의 가수분해를 억제하는 능력을 나타냄으로써 참조 검정에서 활성을 가졌다. 약 10 μM 이하의 Ki (억제 상수)를 나타내는 임의의 화합물이 본원에 정의된 바와 같은 PDE2 억제제로 간주될 것이다.

전형적인 실험에서, 본 발명의 화합물의 PDE2 억제 활성은 하기 실험 방법에 따라 결정하였다. 레서스 PDE2A3을 코작 컨센서스를 함유하는 정방향 프라이머가 5'- gccaccatggggcaggcatgtggc-3'이고 역방향 프라이머가 5'- tcactcagcatcaaggctgca-3'인 인간 PDE2A 서열 (수탁 NM_002599.3)에 기초하는 프라이머를 사용하여 레서스 마카크 뇌 cDNA (바이오체인 인스티튜트(Biochain Institute), 캘리포니아주 헤이워드)로부터 증폭시켰다. 이지(Easy)-A 고충실도 PCR 클로닝 효소 (스트라타진(Stratagene), 캘리포니아주 라 졸라)로의 증폭은 2분 동안 95℃에 이어서 40초 동안 95℃, 30초 동안 52℃, 및 2분 48초 동안 72℃의 33회의 사이클이었다. 최종 연장은 7분 동안 72℃였다. PCR 생성물을 표준 프로토콜에 따라 pcDNA3.3-TOPO (인비트로젠(Invitrogen), 캘리포니아주 칼스배드)로 TA 클로닝하였다. 컨센서스 서열을 다중 클론으로부터 발생시킨 다음, 진뱅크(GenBank)에 기탁하였다 (EU812167). 70-80% 전면생장률을 갖는 AD293 세포 (스트라타진, 캘리포니아주 라 졸라)를 제조업체 설명서 (인비트로젠, 캘리포니아주 칼스배드)에 따라 리포펙타민(Lipofectamine) 2000을 사용하여 레서스 PDE2A3 / pcDNA3.3-TOPO로 일시적으로 형질감염시켰다. 세포를 형질감염후 48시간에 수확하고, 20 mM HEPES pH 7.4, 1 mM EDTA 및 완전 프로테아제 억제제 칵테일 정제 (로슈(Roche), 인디애나주 인디애나폴리스)를 함유하는 완충제 중에서 초음파처리에 의해 용해시켰다 (셋팅 3, 10 X 5초 펄스). 용해물을 4℃에서 20분 동안 75,000 x g에서 원심분리에 의해 수집하고, 상청액을 PDE2 활성의 평가에 이용하였다. 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제에 대한 형광 편광 검정을 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices)에 의해 공급된 IMAP® FP 키트 (제품 # R8139)를 사용하여 수행하였다. IMAP® 기술은 포스포디에스테라제 억제제의 효과를 검사하기 위해 이전에 적용된 바 있다 (Huang, W., et al., J. Biomol Screen, 2002, 7: 215). 검정은 20.2 μL의 인큐베이션 부피를 갖는 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 실온에서 수행하였다. 시험 화합물의 용액을 DMSO 중에 제조하고, DMSO로 연속 희석하여, 농도가 3배씩 상이한 각각의 10종의 용액 8 μL를, 플레이트당 32개의 연속 희석물로 생성시켰다. 100% 억제는 하기 기재된 검정에서 그의 Ki 값의 5,000배로 존재하는 임의의 화합물일 수 있는 공지된 PDE2 억제제, 예컨대 100% 억제 동안 1 μM 농도인 Bay 60-7550 (Ki-~0.2nM)를 사용하여 결정하였다. Bay 60-7550은 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific)을 통해 악소라(Axxora)로부터 입수하였다 (cat# ALX-270-421-M025 / cat# NC9314773). 다른 방식으로 말하자면, ~0.2 내지 약 2nM의 Ki를 갖는 임의의 화합물은 1 내지 10 μM로 사용될 수 있다. 0% 억제는 DMSO (1% 최종 농도)를 사용하여 결정하였다.

랩사이트(Labcyte) 에코(Echo) 555 (랩사이트, 캘리포니아주 서니베일)를 사용하여 적정 플레이트의 각 웰로부터의 200 nL를 384 웰 검정 플레이트로 분배하였다. 효소의 용액 (분취물로부터의 1/2000배 최종 희석물; 20% 기질 전환을 생성하기에 충분함) 10 마이크로리터를 검정 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 검정 완충제 (10 mM 트리스(Tris) HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl₂, 0.05% NaN₃ 0.01% 트윈(Tween)-20, 및 1 mM DTT) 중에 제조된 기질 FAM-표지된 cAMP (몰레큘라 디바이시스로부터의 50 nM 최종 농도 제품 # R7506) 및 활성화제 cGMP (1 uM 최종 농도)의 별개의 용액 10 uL를 검정 플레이트에 첨가하고, 진탕하여 혼합하였다. 반응을 실온에서 60분 동안 진행되도록 하였다. 이어서, 결합 용액을 키트 구성요소로부터 제조하였으며, 80% 용액 A, 20% 용액 B 및 전체 결합 용액의 1/600 부피의 결합 시약으로 구성되었다. 효소적 반응을 검정 플레이트의 각 웰에 결합 용액 60 μL를 첨가함으로써 정지시키고, 플레이트를 밀봉하고, 30초 동안 진탕하였다. 플레이트를 실온에서 적어도 1시간 동안 인큐베이션 한 후, 형광 편광 (FP)을 결정하였다. 플레이트의 각 웰의 평행 및 수직 형광을 테칸(Tecan) 게니오스 프로(Genios Pro) 플레이트 판독기 (테칸, 스위스) 또는 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 엔비전(EnVision)™ 플레이트 판독기 (매사추세츠주 월섬)를 사용하여 측정하였다. 형광 편광 (mP)을, 각 샘플 웰의 평행 (S) 및 수직 (P) 형광 및 단지 기질만을 함유하는 중앙 대조군 웰에 대한 유사한 값 (So 및 Po)으로부터 하기 방정식을 사용하여 계산하였다.

각각의 화합물에 대한 용량-억제 프로파일은 mP 데이터를 하기 주어진 4-파라미터 방정식에 피팅함으로써 특징화하였다. 겉보기 억제 상수 (K_I), "100% 억제 대조군"에 대한 낮은 플래토에서의 최대 억제 (Imax; 예를 들어 1=> 이러한 대조군과 동일), "0% 억제 대조군"에 대한 높은 플래토에의 최소 억제 (Imin, 예를 들어 0=> 약물 없는 대조군과 동일) 및 힐(Hill) 기울기 (nH)는 문헌 [Mosser et al., JALA, 2003, 8: 54-63]에 의해 기재된 절차에 기초하여 사내 소프트웨어를 사용하여 화합물의 용량의 함수로서의 mP 값의 비-선형 최소 제곱 피팅에 의해 하기 방정식을 사용하여 결정하였다.

"0% 억제 대조군"의 중앙 신호 (0%mP) 및 "100% 억제 대조군"의 중앙 신호 (100%mP)는 각각의 검정 플레이트의 칼럼 1-2 및 23-24에 위치하는 대조군으로부 결정된 상수이다. ~10 uM의 FAM-표지된 cAMP에 대한 겉보기 (K_M)을 사용하였다.

다른 PDE 패밀리에 비한 PDE2에 대한 선택성은 IMAP® 기술을 사용하여 평가하였다. 인간 PDE10A2 효소는 일시적으로 형질감염된 HEK 세포의 시토졸 분획으로부터 제조하였다. 모든 다른 PDE들은 곤충 세포에서 발현되는 GST 태그 인간 효소였으며, BPS 바이오사이언스(BPS Bioscience) (캘리포니아주 샌디에고)로부터 입수하였다: PDE1A (Cat# 60010), 인간 PDE2A1(Cat# 60020), PDE3A (Cat# 60030), PDE4A1A (Cat# 60040), PDE5A1 (Cat# 60050), PDE6C (Cat# 60060), PDE7A (Cat# 60070), PDE8A1 (Cat# 60080), PDE9A2 (Cat# 60090), PDE11A4 (Cat# 60110).

PDE 1 내지 11에 대한 검정은 20.2 μL의 인큐베이션 부피를 갖는 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 실온에서 병행으로 수행하였다. 시험 화합물의 용액을 DMSO 중에 제조하고, DMSO로 연속 희석하여, 농도가 3배씩 상이한 각각의 10종의 용액 30 μL를, 플레이트당 32개의 연속 희석물로 생성시켰다. 100% 억제는 효소 대신에 완충제를 첨가함으로써 결정하고, 0% 억제는 DMSO (1% 최종 농도)를 사용함으로써 결정하였다. 랩사이트 POD 810 (랩사이트, 캘리포니아주 서니베일)을 사용하여 적정 플레이트의 각 웰로부터의 200 nL를 분배하여, 각각의 PDE 효소에 대해 1개 카피인 각각의 적정에 대한 11개 카피의 검정 플레이트를 제조하였다. 각각의 효소의 용액 (분취물로부터의 희석물, 20% 기질 전환을 생성시키기에 충분함) 및 50 nM의 최종 농도의 몰레큘라 디바이시스로부터의 FAM-표지된 cAMP 또는 FAM-표지된 cGMP (캘리포니아주 서니베일, 제품 # R7506 또는 cGMP#R7508)의 별개의 용액을 검정 완충제 (10 mM 트리스 HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl₂, 0.05% NaN₃ 0.01% 트윈-20, 및 1 mM DTT) 중에 제조하였다. PDE2에 대한 기질이 1000 nM의 cGMP를 함유하는 50 nM FAM cAMP인 것에 유의한다. 이어서, 효소 및 기질을 10 μL의 2회의 연속 첨가로 검정 플레이트에 첨가하한 다음, 진탕하여 혼합하였다. 반응을 실온에서 60분 동안 진행되도록 하였다. 이어서, 결합 용액을 키트 구성요소로부터 제조하였으며, 80% 용액 A, 20% 용액 B 및 전체 결합 용액의 1/600 부피의 결합 시약으로 구성되었다. 효소적 반응을 검정 플레이트의 각 웰에 대한 결합 용액 60 μL의 첨가에 의해 정지시켰다. 플레이트를 밀봉하고, 10초 동안 진탕시켰다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 평행 및 수직 형광을 테칸 게니오스 프로 플레이트 판독기 (테칸, 스위스)를 사용하여 측정하였다. 모든 11종의 PDE에 대한 화합물의 겉보기 억제 상수는 PDE10 FP 검정에 대해 기재된 바와 같은 평행 및 수직 형광 판독으로부터, 각각의 효소 및 기질 조합의 하기 겉보기 K_M 값을 사용하여 결정하였다: PDE1A (FAM cGMP) 70 nM, 인간 PDE2A1 (FAM cAMP) 10,000 nM, PDE3A (FAM cAMP) 50 nM, PDE4A1A (FAM cAMP) 1500 nM, PDE5A1 (FAM cGMP) 400 nM, PDE6C (FAM cGMP) 700 nM, PDE7A (FAM cAMP) 150 nM, PDE8A1 (FAM cAMP) 50 nM, PDE9A2 (FAM cGMP) 60 nM, PDE10A2 (FAM cAMP) 150nM, PDE11A4 (FAM cAMP) 1000 nM. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물의 고유 PDE2 억제 활성은 이들 검정에 의해 결정될 수 있다.

하기 실시예의 화합물은 상기 언급된 검정에서 인간 PDE2 효소를 억제함에 있어서 약 50 μM 미만의 Ki로 활성을 가졌다. 본 발명 내의 화합물 중 다수는 상기 언급된 검정에서 인간 PDE2 효소를 억제함에 있어서 약 1 μM 미만, 바람직하게는 약 0.1 μM 이하의 Ki로 활성을 가졌다. 추가의 데이터는 하기 실시예에 제공되어 있다. 이러한 결과는 PDE2 효소의 억제제로서의 사용 시의 화합물의 고유 활성의 지표이다. 일반적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 물질이 약 1 μM 이하, 바람직하게는 약 0.1 μM 이하의 Ki를 갖는 경우에 PDE2 활성을 효과적으로 억제하는 것으로 간주됨을 인지할 것이다. 본 발명은 다른 포스포디에스테라제 효소의 억제제로서의 활성을 보유하는 본 발명의 일반적 범주 내의 화합물을 또한 포함한다.

하기 표에서, 상기 검정에 의해 결정 시의 PDE2 억제제로서의 화학식 I의 화합물에 대한 데이터를 제시한다. PDE2 Ki는 PDE2 효소의 작용을 억제하는 시험 화합물의 능력의 척도이다.

표 18. PDE2 Ki 값 (NA=이용가능하지 않음).

본 발명은 그의 특정 특정한 실시양태를 참조하여 기재 및 예시되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 절차 및 프로토콜의 다양한 적합화, 변화, 변형, 치환, 삭제 또는 추가가 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.

Claims (21)

1. 구조 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
   <화학식 I>
   

   

   
   여기서
   J는 C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, (CH₂)_nC_{3 - 10}시클로알킬, 및 (CH₂)_nC_{6 - 10}아릴로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환된 피리미디논을 나타내며, 상기 알킬 및 아릴은 1 내지 3개의 R^a의 기로 임의로 치환되고;
   Y는 R^b로 임의로 치환된 트리아졸릴이고;
   R²는 CR^xR^y로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
   또는 R² 및 Y 트리아졸릴의 이용가능한 탄소 원자 및/또는 질소 원자는 조합되어 O, S, 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자가 임의로 개재된 8 내지 10원 헤테로시클릴을 형성할 수 있으며, 상기 헤테로시클릴은 1 내지 3개의 R^b의 기로 임의로 치환되고;
   R^x 및 R^y는 독립적으로 H, (CH₂)_nOR, C_{1- 6}알킬, C_3-6 시클로알킬, C(O)OR 및 N(R)₂로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬은 1 내지 3개의 R^a의 기로 임의로 치환되고;
   R은 H, 또는 C_1-6 알킬을 나타내고,
   R^x 및 R^y는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 C=O, C_3-6 시클로알킬 및 C_3-6 헤테로시클릴로부터 선택된 기를 형성할 수 있고;
   R^a는 H, 할로, CN, C_{1- 6}알킬, (CH₂)_nOR, (O)_pC_{1 - 4}할로알킬, C(O)OR, -O(CH₂)_nN(R)₂, (CHR)_nN(R)₂, NO₂, SCF₃, S(O)_sCF₃, S(O)_sR, SF₅, C_{3- 10}시클로알킬, O-C_3-10시클로알킬, C_{5- 10}헤테로시클릴, 및 C_{6- 10}아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴은 1 내지 3개의 R^b의 기로 임의로 치환되고;
   R^b는 H, 할로, C_{1- 6}알킬, (CH₂)_nOR, 및 (O)_pC_{1 - 4}할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   n은 0, 1, 2, 3, 또는 4를 나타내고;
   s는 0, 1, 또는 2를 나타내고;
   p는 0 또는 1을 나타낸다.
2. 제1항에 있어서, 피리미디논이 구조 화학식 I^에 의해 나타내어진 것인 화합물.
   <화학식 I^>
   

   

   
   여기서 R¹은 H, C_{1- 6}알킬, C_{2- 6}알케닐, (CH₂)_nC_{3 - 10}시클로알킬, 및 (CH₂)_nC_{6 - 10}아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 알킬 및 아릴은 1 내지 3개의 R^a의 기로 임의로 치환된다.
3. 제2항에 있어서, R¹이 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 에테닐, 부테닐, 및 프로페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
4. 제2항에 있어서, R¹이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된 (CH₂)_nC_{3 - 10}시클로알킬인 화합물.
5. 제2항에 있어서, R¹이 (CH₂)_nC_{6 - 10}아릴이며, 여기서 아릴이 임의로 치환된 페닐인 화합물.
6. 제1항에 있어서, R²가 CH(CH₂)_nCH₃, C(CH₃)₂, CH(CH(CH₃)₂), CH₂, -C(=O)-, CH (CH₂)_nOH, C(CH₃)(OH), CHC(O)OCH₃, CH(NHCH₃), CH(CH₂)_n(OCH₃), CH-시클로프로필, 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
7. 제6항에 있어서, R²가 CH(CH₂)_nCH₃인 화합물.
8. 제1항에 있어서, R² 및 Y 트리아졸릴의 이용가능한 탄소 원자 및/또는 질소 원자가 조합되어 테트라히드로트리아졸로피리디닐, 디히드로트리아졸로옥사지닐, 디히드로피롤로트리아졸릴 및 테트라히드로트리아졸로아제피닐로 이루어진 군으로부터 선택된 C_8-10헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물.
9. 제1항에 있어서, 구조 화학식 Ia에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
   <화학식 Ia>
   

   
10. 제9항에 있어서, Y-R²가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    

    

    
    R^b가 수소이고, R¹이 임의로 치환된 C_{1- 6}알킬 시클로프로필, 시클로부틸, 및 (CH₂)_n페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R²가 CH(CH₂)_nCH₃, CHCH(CH₃)₂, CH₂, CH(CH₂)_nOH로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
11. 제10항에 있어서, Y가 (a)이고, R^b가 H 또는 CH₃이고, R¹이 임의로 치환된 메틸이고, R²가 CH(CH₂)_nCH₃인 화합물.
12. 제10항에 있어서, Y가 (b)이고, R^b가 H 또는 CH₃이고, R¹이 임의로 치환된 메틸이고, R²가 CH(CH₂)_nCH₃인 화합물.
13. 제10항에 있어서, Y가 (d)이고, R^b가 H 또는 CH₃이고, R¹이 임의로 치환된 메틸이고, R²가 CH(CH₂)_nCH₃인 화합물.
14. 제10항에 있어서, Y가 (f)이고, R^b가 H 또는 CH₃이고, R¹이 임의로 치환된 메틸이고, R²가 CH(CH₂)_nCH₃인 화합물.
15. 제10항에 있어서, Y 트리아졸이 (a), (b), (c), (d), 또는 (e)이고, R¹이 임의로 치환된 메틸이고, R² 및 R^b가 조합되어 트리아졸에 융합된 임의로 치환된 고리를 형성하는 것인 화합물.
16. 제15항에 있어서, 융합된 트리아졸 고리가 임의로 치환된 테트라히드로트리아졸로피리디닐, 디히드로트리아졸로옥사지닐, 디히드로피롤로트리아졸릴, 및 테트라히드로트리아졸로아제피닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
17. 하기인 화합물:
    (R)-6-(2-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(2-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(1-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(1-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(2-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(2-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-2-메틸-6-(2-(1-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-2-메틸-6-(2-(1-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(2-(1-(2-클로로-4-에틸페닐)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(2-(1-(2-클로로-4-에틸페닐)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-2-메틸-6-(1-(1-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-2-메틸-6-(1-(1-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온,
    2-메틸-6-(1-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온,
    2-벤질-6-(1-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온,
    6-(1-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    2-(시클로프로필메틸)-6-(1-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온,
    (E)-2-(부트-1-에닐)-6-(1-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온,
    2-메틸-6-(1-(1-(4-(펜타플루오로술파닐)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-2-메틸-6-(1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-2-메틸-6-(1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(1-(1-(2-클로로-4-에틸페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(1-(1-(2-클로로-4-에틸페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(1-(1-(2,3-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(1-(1-(2,3-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(1-(1-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(1-(1-(2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(1-(1-(2-클로로-4-시클로프로필페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(1-(1-(2-클로로-4-시클로프로필페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(1-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(1-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    6-(1-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    6-(1-(2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    2-메틸-6-(1-(2-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온,
    6-(1-(2-(2-클로로-4-에틸페닐)프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    6-(1-(2-(4-에틸-2-메틸페닐)프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    6-(1-(2-(2-클로로-4-시클로프로필페닐)프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(1-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온
    (S)-6-(1-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(1-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(1-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(1-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(1-(시클로프로필(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(1-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-에틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(1-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-에틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(5-부틸-1-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(5-부틸-1-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-2-메틸-6-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-2-메틸-6-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(7-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(7-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-2-메틸-6-(8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]아제핀-3-일)피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-2-메틸-6-(8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]아제핀-3-일)피리미딘-4(3H)-온,
    2-메틸-6-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-2-메틸-6-(7-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-2-메틸-6-(7-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(7-에틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(7-에틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(7-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(7-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    2-메틸-6-(5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(5-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐)에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(5-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐)에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(5-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐)에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(5-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐)에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(5-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)-페닐)에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(5-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)-페닐)에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(5-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)-페닐)에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(5-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)-페닐)에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    6-(5-(2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-2-메틸-6-(8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-2-메틸-6-(8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-2-메틸-6-(8-메틸-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-2-메틸-6-(8-메틸-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(4-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(4-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-2-메틸-6-(7-메틸-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-2-메틸-6-(7-메틸-7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-2-메틸-6-(7-메틸-7-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-2-메틸-6-(7-메틸-7-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(8-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(8-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(4-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(4-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(3-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(3-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    6-(1-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(7-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(7-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(7-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(7-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(7-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-(3-메톡시-벤질)피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(7-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-(3-메톡시-벤질)피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(8-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]아제핀-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(8-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]아제핀-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(7-(4-에틸-2-플루오로페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(7-(4-에틸-2-플루오로페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (R)-6-(6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]트리아졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    (S)-6-(6-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]트리아졸-3-일)-2-메틸피리미딘-4(3H)-온,
    또는 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
18. 제약상 허용되는 담체 및 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
19. 제1항에 있어서, 의약에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
20. 정신병적 장애, 망상 장애 및 약물 유발 정신병; 불안 장애, 운동 장애, 기분 장애, 알츠하이머병, 정신분열증, 편두통, 헌팅톤병, 파킨슨병, 파킨슨병 치매 (PDD), 및 신경변성 장애로부터 선택된 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
21. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 정신병적 장애, 망상 장애 및 약물 유발 정신병; 불안 장애, 운동 장애, 기분 장애, 알츠하이머병, 정신분열증, 편두통, 헌팅톤병, 파킨슨병, 파킨슨병 치매 (PDD), 및 신경변성 장애를 치료하는 방법.