KR20200013758A

KR20200013758A - 피라졸로피리미딘 pde9 억제제

Info

Publication number: KR20200013758A
Application number: KR1020207000123A
Authority: KR
Inventors: 아쇽 아라사판; 제이슨 엠. 콕스; 존 에스. 디벤햄; 주얀 구아; 지아팡 헤; 자히드 후세인; 종 라이; 더룬 리; 동팡 멩; 수바레카 라가반; 스리람 티아가라잔
Original assignee: 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Priority date: 2017-06-08
Filing date: 2018-06-06
Publication date: 2020-02-07
Also published as: CA3064938A1; AU2018281131B2; RU2019144010A3; US10934294B2; CN111051308A; TW201902898A; AU2018281131A1; US11028092B2; MX2019014597A; EP3634964B1; JP2020523309A; RU2019144010A; MA53841A; US20200140445A1; WO2018226771A1; BR112019025813A2; EP3634964A1; US20180354955A1

Abstract

본 발명은 포스포디에스테라제 9 (PDE9)와 연관된 장애의 치료를 위한 치료제로서 유용할 수 있는 피라졸로피리미딘 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 심혈관 및 뇌혈관 질환, 예컨대 고혈압, 만성 신장 질환 및 심부전, 및 신경계 및 정신 장애, 예컨대 정신분열증, 정신병 또는 헌팅톤병, 및 선조체 기능저하 또는 기저 신경절 기능장애와 연관된 것을 치료하기 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

피라졸로피리미딘 PDE9 억제제

포스포디에스테라제 효소 패밀리는 시클릭 뉴클레오티드 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 및 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)를 가수분해한다. cGMP 및 cAMP는 생리학적 및 병리생리학적 둘 다의 다수의 세포 사건의 제어 및 조절에서 중추적이다. 시클릭 뉴클레오티드, 예컨대 cAMP 및 cGMP의 수준에 영향을 미치는 하나의 경로는, 3',5'-시클릭 뉴클레오티드 특이적 포스포디에스테라제 (PDE)로 공지된, 이들 효소를 분해하는 효소를 변경하거나 조절하는 것이다. PDE 슈퍼패밀리는 PDE의 11개의 패밀리를 코딩하는 21개의 유전자를 포함한다. 이들 패밀리는 촉매 도메인 상동성 및 기질 특이성에 기초하여 추가로 세분되고, (1) cAM112 P 특이적, PDE4A-D, 7A 및 7B, 및 8A 및 8B; (2) cGMP 특이적, PDE 5A, 6A-C, 및 9A; 및 (3) 이중 기질인 것, PDE 1A-C, 2A, 3A 및 3B, 10A, 및 11A를 포함한다. 패밀리 사이의 20% 내지 45% 범위의 상동성은 이들 하위유형 각각에 대한 선택적 억제제를 개발하는 것이 가능할 수 있음을 시사한다.

포스포디에스테라제 PDE9의 확인이 보고되어 있고, 이는 그의 아미노산 서열, 기능적 특성 및 조직 분포에 기초하여 다른 PDE와 구별된다. PDE9V는 2개의 유전자 (PDE9A 및 PDE9B)에 의해 코딩되고, cGMP 특이적이다. 인간 및 마우스에서 적어도 20개의 상이한 스플라이스 변이체가 발견되었다 (PDE9A1-PD9A20). PDE9A의 구조 연구는 상이한 스플라이스 변이체의 cDNA가 촉매 도메인에서 높은 백분율의 아미노산 동일성을 공유한다는 것을 보여주었다. 그러나, 모든 PDE 중에서 cGMP에 대한 그의 가장 높은 특이성에도 불구하고, PDE9A는 GAF 도메인이 결여되어 있고, 그의 cGMP 결합은 통상적으로 촉매 활성을 활성화시킨다. 신장, 비장 및 다른 말초 기관에서의 그의 발현 이외에, PDE9는 마우스, 래트 및 인간에서 뇌 전반에 널리 퍼져 있고, 고환, 소장, 골격근, 평활근, 혈관계, 심장, 폐 및 흉선을 포함한 다양한 인간 조직에 존재하는 것으로 밝혀졌다.

PDE9의 억제는 심혈관 및 뇌혈관 질환, 예컨대 고혈압 및 심부전, 및 신경변성 및 정신 장애와 연관된 인지 결핍, 및 알츠하이머병, 정신분열증 및 우울증을 포함한, 뉴런 내 cGMP의 수준 증가로부터 이익을 얻을 다양한 상태 또는 장애의 치료에 유용한 것으로 여겨진다.

본 발명은 포스포디에스테라제 9 (PDE9)와 연관된 장애의 치료를 위한 치료제로서 유용할 수 있는 피라졸로피리미딘 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 심혈관 및 뇌혈관 질환, 예컨대 고혈압 및 심부전, 및 신경계 및 정신 장애, 예컨대 정신분열증, 정신병 또는 헌팅톤병, 및 선조체 기능저하 또는 기저 신경절 기능장애와 연관된 것을 치료하기 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:

여기서,

A는 비치환되거나 또는 플루오로 및 메틸로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 시클로부틸 고리이고;

R¹, R² 및 R³은 독립적으로 하기로부터 선택되고:

(1) 수소,

(2) 할로겐,

(3) 히드록실,

(4) 비치환되거나 또는 히드록시 및 플루오로로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 C_1-6알킬,

(5) 비치환되거나 또는 플루오로로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 -O-C_1-6알킬,

(6) C_3-6시클로알킬,

(7) C_2-6알키닐, 및

(8) -CN;

R⁴는 하기로부터 선택되고:

(1) 수소,

(2) -CH₃;

(3) -CF₃,

(4) -CH₂OH,

(5) -CO₂H, 및

(6) -CH₂CH₃;

R⁵는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 시클로헥실 또는 테트라히드로피라닐 고리이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 시클로헥실 또는 테트라히드로피라닐 고리는 R^1a, R^1b 및 R^1c에 의해 치환되고, 여기서 R^1a, R^1b 및 R^1c는 독립적으로 하기로부터 선택된다:

(1) 수소,

(2) 할로겐,

(3) 히드록실,

(6) C_3-6시클로알킬, 및

(7) -CN.

본 발명의 한 실시양태는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며:

여기서 A, R² 및 R⁵는 본원에 정의된다.

본 발명의 한 실시양태는 화학식 Iaa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며:

여기서 A, R² 및 R⁵는 본원에 정의된다.

본 발명의 한 실시양태는 화학식 Iaa'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며:

여기서 A, R² 및 R⁵는 본원에 정의된다.

본 발명의 한 실시양태는 화학식 Iaa"의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며:

여기서 A, R² 및 R⁵는 본원에 정의된다.

본 발명의 한 실시양태는 화학식 Iab의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며:

여기서 A, R² 및 R⁵는 본원에 정의된다.

본 발명의 한 실시양태는 화학식 Iab'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며:

여기서 A, R² 및 R⁵는 본원에 정의된다.

본 발명의 한 실시양태는 화학식 Iab"의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며:

여기서 A, R² 및 R⁵는 본원에 정의된다.

본 발명의 한 실시양태는 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며:

여기서 R², R⁵, R⁶ 및 R⁷은 본원에 정의된다.

본 발명의 한 실시양태는 A가 비치환되거나 또는 R⁶ 및 R⁷에 의해 치환된 시클로부틸 고리인 화합물을 포함하며, 여기서 R⁶ 및 R⁷은 하기로부터 선택된다:

(1) 수소,

(2) 플루오로, 및

(3) -CH₃.

본 발명의 한 실시양태는 A가 비치환되거나 또는 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 시클로부틸 고리인 화합물을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태는 R¹, R² 및 R³이 독립적으로 하기로부터 선택된 것인 화합물을 포함한다:

(1) 수소,

(2) 할로겐,

(3) 히드록실,

(6) C_3-6시클로알킬,

(7) C_2-4알키닐, 및

(8) -CN.

(1) 수소,

(2) 플루오로,

(3) 클로로,

(4) 히드록실,

(5) 비치환되거나 또는 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 C_1-2알킬,

(6) 비치환되거나 또는 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 -O-C_1-2알킬,

(7) C_3-5시클로알킬, 및

(8) C_2-3알키닐.

본 발명의 한 실시양태는 R¹이 수소이고 R³이 수소인 화합물을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태는 R¹이 수소이고, R³이 수소이고, R²가 하기로부터 선택된 것인 화합물을 포함한다:

(1) 수소,

(2) 플루오로,

(3) 클로로,

(4) 히드록실,

(6) 비치환되거나 또는 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 -O-C_1-2알킬, 및

(7) C_3-5시클로알킬, 및

(8) C_2-3알키닐.

(1) 수소,

(2) 플루오로,

(3) 클로로,

(4) 브로모,

(5) 히드록실,

(6) -CH₃,

(7) -OCH₃,

(8) -CHF₂,

(9) -CF₃,

(10) -OCHF₂,

(11) -OCF₃,

(12) -CH₂CH₃,

(13) -CH(CH₃)₂,

(14) -C(CH₃)₃,

(15) -C≡CH, 및

(16) 시클로프로필.

본 발명의 한 실시양태는 R⁴가 수소인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태는 R⁴가 -CH₃인 화합물을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태는 R⁵가 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 티아졸릴 고리인 화합물을 포함하며, 여기서 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 티아졸릴 고리는 R^1a, R^1b 및 R^1c에 의해 치환되며, 여기서 R^1a, R^1b 및 R^1c는 독립적으로 하기로부터 선택된다:

(1) 수소,

(2) 할로겐,

(3) 히드록실,

(6) C_3-6시클로알킬, 및

(7) -CN.

(1) 수소,

(2) 플루오로,

(3) 비치환되거나 또는 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 C_1-2알킬,

(4) 비치환되거나 또는 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 -O-C_1-2알킬,

(5) 시클로프로필, 및

(6) -CN.

(1) 수소,

(2) 플루오로,

(3) -CH₃,

(4) -CHF₂,

(5) -CF₃,

(6) -OCHF₂,

(7) -OCF₃,

(8) -OCHF₂,

(9) -OCF₃,

(10) 시클로프로필, 및

(11) -CN.

본 발명의 한 실시양태는 R⁵가 페닐 고리인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태는 R⁵가 피리딜 고리인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태는 R⁵가 피라지닐 고리인 화합물을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태는 R⁵가 피라졸릴 고리인 화합물을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태는 R⁵가 피리미디닐 고리인 화합물을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태는 R⁵가 피리다지닐 고리인 화합물을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태는 R⁵가 티아졸릴 고리인 화합물을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태는 R⁵가 시클로헥실 고리인 화합물을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태는 R⁵가 테트라히드로피라닐 고리인 화합물을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태는 R^1b가 수소이고, R^1c가 수소이고, R^1a가 하기로부터 선택된 것인 화합물을 포함한다:

(1) 수소,

(2) 플루오로,

(3) -CH₃,

(4) -CHF₂,

(5) -CF₃,

(6) -OCHF₂,

(7) -OCF₃,

(8) 시클로프로필, 및

(9) -CN.

본 발명의 한 실시양태는 R⁵가 하기로부터 선택된 것인 화합물을 포함한다:

(1) 4-플루오로페닐,

(2) 4-시아노페닐,

(3) 3-(트리플루오로메틸)페닐,

(4) 4-(트리플루오로메틸)페닐,

(5) 3,4-디플루오로페닐, 및

(6) 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일.

본 발명의 한 실시양태는 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:

1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-[1-(4-시아노페닐)에틸]-4-옥소-6-(2-피리미딘-2-일시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(4-시아노페닐)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(4-시아노페닐)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((R)-1-(4-시아노페닐)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((R)-1-(4-시아노페닐)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-[2-피리미딘-2-일시클로부틸]-1-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-[2-피리미딘-2-일시클로부틸]-1-{1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-(1-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-(2-(5-메틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(5-메틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(5-메틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(5-메틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(5-메틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-(1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-(1-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((R)-1-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((R)-1-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((R)-1-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((R)-1-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-(1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((R)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((R)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((R)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((R)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-(2-(5-브로모피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(5-브로모피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(5-브로모피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(5-브로모피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(5-브로모피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-(2-(5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-(2-(5-에틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(5-에틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(5-에틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(5-에틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(5-에틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-(1-(5-플루오로피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((R)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((R)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-(1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((R)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((R)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-(1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-6-(2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-6-((1R,2R)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-6-((1S,2S)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((R)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-6-((1R,2R)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((R)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-6-((1S,2S)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-(1-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-(1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-6-(2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-6-((1R,2R)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-6-((1S,2S)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((R)-1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-6-((1R,2R)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((R)-1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-6-((1S,2S)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-(2-(5-에티닐피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(5-에티닐피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(5-에티닐피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(5-에티닐피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(5-에티닐피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-(2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-(2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-(1-메틸-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-1-메틸-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-1-메틸-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-1-메틸-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-1-메틸-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-(2-(5-시아노피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(5-시아노피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(5-시아노피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(5-시아노피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(5-시아노피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-(2-(5-시클로프로필피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(5-시클로프로필피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(5-시클로프로필피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(5-시클로프로필피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(5-시클로프로필피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-(1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((R)-1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((R)-1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-(2-(5-메톡시피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(5-메톡시피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(5-메톡시피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(5-메톡시피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(5-메톡시피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

1-((S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-(2-(5-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(5-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(5-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2S)-2-(5-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2R)-2-(5-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-(2-(5-클로로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(5-클로로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(5-클로로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(5-클로로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(5-클로로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(4,6-디-tert-부틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1S,2S)-2-(4-시클로프로필피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(4,6-비스(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(4,6-디-tert-부틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-(2-(4-(tert-부틸)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(4,6-디-tert-부틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;

6-((1R,2R)-2-(4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴; 및

6-((1R,2R)-2-(4-시클로프로필피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴.

본 발명의 특정 실시양태는 본원의 실시예의 대상 화합물로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로 발생할 수 있다. 추가의 비대칭 중심이 분자 상의 다양한 치환기의 성질에 따라 존재할 수 있다. 각각의 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 생성할 것이고, 혼합물로의 및 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물로서의 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 본 발명은 본원에 개시된 화합물의 호변이성질체 형태를 포함한다. 화학식 I은 특정 입체화학 없이 화합물의 부류의 구조를 보여준다. 본 출원에 제시된 바와 같은 본 발명의 화합물의 화학 명칭 중 적어도 일부는 상업적으로 입수가능한 화학 명명 소프트웨어 프로그램을 사용하여 자동화에 기초하여 생성되었을 수 있고, 이는 독립적으로 검증되지 않았다.

이들 부분입체이성질체의 독립적 합성 또는 그의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법론의 적절한 변형에 의해 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 그의 절대 입체화학은 필요한 경우에 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 원하는 경우에, 화합물의 라세미 혼합물은 개별 거울상이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 분리는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성하고, 이어서 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 개별 부분입체이성질체를 분리하는 것에 의해 수행될 수 있다. 커플링 반응은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 산 또는 염기를 사용한 염의 형성이다. 이어서, 부분입체이성질체 유도체는 첨가된 키랄 잔기의 절단에 의해 순수한 거울상이성질체로 전환될 수 있다. 또한, 관련 기술분야에 널리 공지된 방법인 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피 방법에 의해 화합물의 라세미 혼합물이 직접적으로 분리될 수도 있다. 대안적으로, 화합물의 임의의 거울상이성질체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해, 공지된 배위의 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 사용한 입체선택적 합성에 의해 수득될 수 있다.

본 발명의 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 모든 이러한 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, 예를 들어 화합물의 모든 케토-엔올, 락탐-락팀 및 아미드-이미드산 형태가 본 발명에 포함된다. 따라서, 예를 들어, 하기 화학식의 본 발명의 화합물:

및 그의 호변이성질체:

는 둘 다 본 발명의 화합물의 범주 내인 것으로 고려되고, 특정한 호변이성질체 형태의 도시는 모든 다른 호변이성질체 형태를 포괄한다.

관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인지되는 바와 같이, 본원에 사용된 할로겐 또는 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함하는 것으로 의도된다. C_1-6알킬에서와 같은 용어 C_1-6은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 선형 또는 분지형 배열로 갖는 기를 식별하는 것으로 정의되고, 따라서 C_1-6알킬은 구체적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함한다. 치환기 (예컨대 R¹, R², R³, R^1a, R^1b, R^1c, R⁶ 및 R⁷)는 그것이 부착되는 기의 원자가가 이러한 치환을 허용하지 않는 경우에 부재할 수 있다. 치환기에 의해 독립적으로 치환되는 것으로 지정된 기는 다수개의 이러한 치환기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.

본 발명은 또한 1개 이상의 원자가, 원자 번호는 동일하나 원자 질량 또는 질량수가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자로 대체된 화학식 I의 화합물의 모든 제약상 허용되는 동위원소 변형을 포함한다. 이러한 화합물은 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 사실을 제외하고는 본원에 개시된 것과 동일하다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소의 동위원소 예컨대 ²H 및 ³H, 탄소의 동위원소 예컨대 ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C, 질소의 동위원소 예컨대 ¹³N 및 ¹⁵N, 산소의 동위원소 예컨대 ¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O, 인의 동위원소 예컨대 ³²P, 황의 동위원소 예컨대 ³⁵S, 플루오린의 동위원소 예컨대 ¹⁸F, 아이오딘의 동위원소 예컨대 ¹²³I 및 ¹²⁵I, 및 염소의 동위원소 예컨대 ³⁶Cl을 포함한다. 화학식 I의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 ³H, 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C는 그의 혼입의 용이성 및 즉시 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉 ²H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태는 양전자 방출 동위원소에 의해 치환된 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태는 ¹¹C 동위원소에 의해 치환된 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태는 ¹⁸F 동위원소에 의해 치환된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소가 인위적으로 풍부화될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (¹H) 및 중수소 (²H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소의 풍부화는 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소-풍부화 화합물은, 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소-풍부화 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원에서 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 염을 형성할 수 있는 그러한 경우를 인식할 것이다. 이러한 경우에, 또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 본원에서의 본 발명의 화합물에 대한 언급은 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함한 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 또한, 본 발명의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 피리딘 또는 이미다졸, 및 산성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우에, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본 발명에 포함된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈 염, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 특정한 실시양태는 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염을 포함한다. 고체 형태의 염은 1종 초과의 결정 구조로 존재할 수 있고, 또한 수화물 또는 용매화물 형태일 수 있다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민의 염, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다. 본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기 산을 포함한 제약상 허용되는 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 특정한 실시양태는 시트르산, 브로민화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 및 타르타르산을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 제약상 허용되는 염을 또한 포함하는 것으로 의도된다는 것이 이해될 것이다. 본 발명의 화합물의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 본 발명의 화합물을 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질 중에서 산 또는 염기의 양, 예컨대 등가량과 반응시킨 다음 동결건조시키는 것에 의해 형성될 수 있다.

본 발명은 실시예 및 본원에 개시된 화합물의 사용을 예시한다. 본 발명 내의 구체적 화합물은 하기 실시예에 개시된 화합물로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함한다.

대상 화합물은 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 억제를 필요로 하는 환자, 예컨대 포유동물에서 심혈관 또는 뇌혈관 질환, 또는 PDE9 기능장애와 연관된 신경계 또는 정신 장애를 치료하는 방법에 유용할 수 있다. 영장류, 특히 인간에 더하여, 다양한 다른 포유동물이 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 대상 화합물은 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, PDE9 활성의 억제를 필요로 하는 환자 예컨대 포유동물에서 PDE9 활성을 억제하는 방법에 유용할 수 있다. 대상 화합물은 또한 선조체 기능저하 또는 기저 신경절 기능장애와 연관된 신경계 또는 정신 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 이를 치료하는데 유용할 수 있다. 대상 화합물은 또한 심혈관 및 뇌혈관 질환, 예컨대 고혈압 및 심부전을 치료하는데 유용할 수 있다. 영장류, 특히 인간에 더하여, 다양한 다른 포유동물이 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다.

본 발명은 의약에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 PDE9 기능장애와 연관된 신경계 또는 정신 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 이를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 신경계 및 정신 장애, 예컨대 정신분열증, 정신병 또는 헌팅톤병, 및 선조체 기능저하 또는 기저 신경절 기능장애와 연관된 것, 및 심혈관 및 뇌혈관 질환, 예컨대 고혈압 및 심부전의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 이를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

본원에 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 질환 또는 장애의 진행을 느리게 하거나, 중단시키거나, 정지시키거나, 제어하거나, 또는 중지시킬 수 있지만, 반드시 모든 질환 또는 장애 증상의 완전한 제거를 나타내지는 않는 과정, 뿐만 아니라, 특히 이러한 질환 또는 장애에 대한 소인이 있지만 아직 질환 상태를 경험하거나 그의 증상을 나타내지는 않는 환자에서 제시된 상태의 진행을 지연시키거나 그의 위험을 감소시키기 위한 예방 요법, 질환 상태를 억제하는 것, 즉 질환 상태 또는 그의 임상 증상의 발달을 정지시키는 것, 또는 질환 상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태 또는 그의 임상 증상의 일시적 또는 영구적 퇴행을 유발하는 것을 지칭한다.

본 방법에서 치료되는 대상체는 일반적으로 요법이 요구되는 포유동물, 특히 인간, 남성 또는 여성이다. 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 대상 화합물의 양을 의미한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 유효량의 본 발명의 화합물을 사용하여 신경계 및 정신 장애를 현재 앓고 있는 환자를 치료함으로써 또는 이러한 장애를 앓았던 환자를 예방적으로 치료함으로써 이러한 장애에 영향을 미칠 수 있음을 인식한다.

PDE9의 억제제, 특히 PDE9A의 억제제는 정신 및 인지 장애를 앓고 있는 개체에게 치료 이익을 제공할 수 있다. 기억 및 학습에서 주요 역할을 하며, 또한 이전에 시냅스 가소성 및 인지에서 NO/cGMP/PKG 신호전달에 대한 역할이 기재되었던 뇌 영역인 설치류 및 인간의 피질 및 해마에서의 PDE9의 보존된 국재화는 인지 기능에서의 PDE9의 가능한 역할을 주목하게 하였고, 그 결과 알츠하이머병 및 정신분열증에서의 인지 기능장애에 대한 치료 표적으로서 주목하게 하였다. PDE9 억제가 글루타메이트 및/또는 콜린성 뉴런 신호전달의 조정을 통해 인지 기능을 개선시키는 메카니즘은, 글루타메이트 (NMDA) 및 콜린성 수용체 활성화 둘 다가 뇌에서 cGMP의 형성을 증진시키고, 둘 다의 신경 기질이 인지 기능에 수반된다는 것을 고려하면 잠재적으로 실현가능하다.

본원에 사용된 용어 "선택적 PDE9 억제제"는 PDE 1-8 또는 PDE10-11 패밀리로부터의 효소보다 더 큰 정도로 PDE9 패밀리로부터의 효소를 효과적으로 억제하는 유기 분자를 지칭한다. 한 실시양태에서, 선택적 PDE9 억제제는 PDE9의 억제에 대한 Ki가 또 다른 PDE 효소에 대한 억제제인 물질에 대한 것의 약 1/10 이하인 유기 분자이다. 다시 말해서, 유기 분자는 임의의 다른 PDE 효소에 대해 필요한 농도의 약 1/10 이하의 농도에서, PDE9 활성을 동일한 정도로 억제한다. 바람직하게는, 선택적 PDE9 억제제는 PDE9의 억제에 대한 Ki가 또 다른 PDE 효소에 대한 억제제인 물질에 대한 것의 약 1/100 이하인 유기 분자이다. 다시 말해서, 유기 분자는 임의의 다른 PDE 효소에 대해 필요한 농도의 약 1/100 이하의 농도에서, PDE9 활성을 동일한 정도로 억제한다. "선택적 PDE9 억제제"는, 예를 들어, PDE9 활성을 억제하는 유기 분자의 능력을 다른 PDE 패밀리로부터의 PDE 효소를 억제하는 그의 능력과 비교함으로써 확인될 수 있다. 예를 들어, 유기 분자는 PDE9 활성, 뿐만 아니라 PDE1A, PDE1B, PDE1C, PDE2A, PDE3A, PDE3B, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5A, PDE6A, PDE6B, PDE6C, PDE7A, PDE7B, PDE8A, PDE8B, PDE10A, 및/또는 PDE11A를 억제하는 그의 능력에 대해 검정될 수 있다.

PDE9를 포함한 포스포디에스테라제 효소는 광범위한 생물학적 기능에 연루되어 왔다. 이는 인간 또는 다른 종에서의 다양한 질환 과정에서 이들 효소에 대한 잠재적 역할을 시사해 왔다. 본 발명의 화합물은 다양한 신경계 및 정신 장애, 예컨대 정신분열증, 정신병 또는 헌팅톤병, 및 선조체 기능저하 또는 기저 신경절 기능장애와 연관된 것, 및 심혈관 및 뇌혈관 질환, 예컨대 고혈압 및 심부전을 치료하는데 있어서 유용성을 가질 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 정신분열증 또는 정신병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증 또는 정신병을 치료하는 방법을 제공할 수 있다. 문헌 [The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC)]은 편집형, 붕괴형, 긴장형 또는 미분화형 정신분열증 및 물질-유발 정신병적 장애를 포함하는 진단 도구를 제공한다. 본원에 사용된 용어 "정신분열증 또는 정신병"은 DSM-IV-TR에 기재된 바와 같은 이들 정신 장애의 진단 및 분류를 포함하며, 상기 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 포괄되는 장애 및 상태는 정신분열증 (편집형, 붕괴형, 긴장형, 미분화형, 또는 잔류형), 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 예를 들어 망상형 또는 우울형의 것, 망상 장애, 정신병적 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반 의학적 상태로 인한 정신병적 장애 및 물질-유발 또는 약물-유발 (예를 들어 알콜, 암페타민, 칸나비스, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 펜시클리딘, 케타민 및 다른 해리성 마취제, 및 다른 정신자극제에 의해 유발된 정신병), 정신병정신병적 장애, 정동 장애와 연관된 정신병, 단기 반응성 정신병, 분열정동형 정신병, "정신분열증-스펙트럼" 장애 예컨대 분열성 또는 분열형 인격 장애, 편집형의 인격 장애, 분열형의 인격 장애, 정신분열증 및 다른 정신병의 양성 및 음성 증상 둘 다를 포함한 정신병과 연관된 질병 (예컨대 주요 우울증, 조울 (양극성) 장애, 알츠하이머병 및 외상후 스트레스 증후군)을 포함한 정신분열증 또는 정신병과 같은 상태 또는 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인지 장애의 치료 또는 인지의 증진을 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인지 장애를 치료하거나 또는 인지를 증진시키는 방법을 제공할 수 있다. DSM-IV-TR은 치매, 섬망, 기억상실 장애 및 연령-관련 인지 저하를 포함한 인지 장애를 포함하는 진단 도구를 또한 제공한다. 본원에 사용된 용어 "인지 장애"는 DSM-IV-TR에 기재된 바와 같은 이들 장애의 진단 및 분류를 포함하며, 상기 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다. 본원에 포괄되는 장애 및 상태는 주의력 및/또는 인지 결핍을 증상으로서 포함하는 장애, 예컨대 치매 (알츠하이머병, 허혈, 다발-경색 치매, 외상, 두개내 종양, 뇌 외상, 혈관 문제 또는 졸중, 알콜성 치매 또는 다른 약물-관련 치매, AIDS, HIV 질환, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽병, 크로이츠펠트 야콥병, 주산기 저산소증, 다른 일반 의학적 상태 또는 물질 남용과 연관됨), 알츠하이머병, 다발경색 치매, AIDS-관련 치매, 및 전두 측두엽 치매, 섬망, 기억상실 장애 또는 연령 관련 인지 저하를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 불안 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 불안 장애를 치료하는 방법을 제공할 수 있다. DSM-IV-TR은 범불안 장애, 강박 장애 및 공황 발작과 같은 불안 장애를 포함하는 진단 도구를 또한 제공한다. 본원에 사용된 용어 "불안 장애"는 DSM-IV-TR에 기재된 바와 같은 이들 정신 장애의 진단 및 분류를 포함하며, 상기 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다. 본원에 포괄되는 장애 및 상태는 불안 장애 예컨대 급성 스트레스 장애, 광장공포증, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 발작, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 사회 공포증, 특정 공포증, 물질-유발 불안 장애 및 일반 의학적 상태로 인한 불안을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 물질-관련 장애 및 중독 행동의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 물질-관련 장애 및 중독 행동을 치료하는 방법을 제공할 수 있다. DSM-IV-TR은 물질 남용에 의해 유발된 지속성 치매, 지속성 기억상실 장애, 정신병적 장애 또는 불안 장애, 및 남용 물질에 대한 내성, 의존 또는 금단을 포함하는 진단 도구를 또한 제공한다. 본원에 사용된 용어 "물질-관련 장애 및 중독 행동"은 DSM-IV-TR에 기재된 바와 같은 이들 정신 장애의 진단 및 분류를 포함하며, 상기 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다. 본원에 포괄되는 장애 및 상태는 물질-관련 장애 및 중독 행동, 예컨대 물질-유발 섬망, 지속성 치매, 지속성 기억상실 장애, 정신병적 장애 또는 불안 장애, 약물 중독, 알콜, 암페타민, 칸나비스, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 오피오이드, 펜시클리딘, 진정제, 수면제 또는 불안완화제를 포함한 물질에 대한 내성, 및 의존 또는 금단을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비만 또는 과도한 음식물 섭취와 연관된 섭식 장애, 및 그와 연관된 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 비만 또는 과도한 음식물 섭취와 연관된 섭식 장애, 및 그와 연관된 합병증을 치료하는 방법을 제공할 수 있다. 현재, 비만은 문헌 [International Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10) (1992 World Health Organization)]의 제10판에서 일반 의학적 상태로서 포함되어 있다. DSM-IV-TR은 의학적 상태에 영향을 미치는 심리적 요인의 존재 하의 비만을 포함하는 진단 도구를 또한 제공한다. 본원에 사용된 용어 "비만 또는 과도한 음식물 섭취와 연관된 섭식 장애"는 ICD-10 및 DSM-IV-TR에 기재된 이들 의학적 상태 및 장애의 진단 및 분류를 포함하며, 상기 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다. 본원에 포괄되는 장애 및 상태는 비만, 신경성 폭식증 및 강박 섭식 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 기분 및 우울 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 기분 및 우울 장애를 치료하는 방법을 제공할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "기분 및 우울 장애"는 DSM-IV-TR에 기재된 이들 의학적 상태 및 장애의 진단 및 분류를 포함하며, 상기 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다. 본원에 포괄되는 장애 및 상태는 양극성 장애, 기분 장애 예컨대 우울 장애, 경도, 중등도 또는 중증 유형의 주요 우울 삽화, 조증 또는 혼합 기분 삽화, 경조증 기분 삽화, 비정형 양상을 갖는 우울 삽화, 멜랑콜리성 양상을 갖는 우울 삽화, 긴장형 양상을 갖는 우울 삽화, 산후 발병을 갖는 기분 삽화, 졸중후 우울증; 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 경도 우울 장애, 월경전 불쾌 장애, 정신분열증의 정신병후 우울 장애, 정신병적 장애 예컨대 망상 장애 또는 정신분열증에 중첩된 주요 우울 장애, 양극성 장애, 예를 들어 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 순환기질성 장애, 단극성 우울증, 계절성 우울증 및 산후 우울증을 포함한 우울증, 월경전 증후군 (PMS) 및 월경전 불쾌 장애 (PDD), 일반 의학적 상태로 인한 기분 장애, 및 물질-유발 기분 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료하는 방법을 제공할 수 있다. 특정한 통증 실시양태는 골 및 관절 통증 (골관절염), 반복 동작 통증, 치통, 암 통증, 근막 통증 (근육 손상, 섬유근육통), 수술기주위 통증 (일반 외과, 부인과), 만성 통증 및 신경병증성 통증이다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 학습 장애, 예컨대 읽기 장애, 산술 장애, 또는 쓰기 표현 장애, 주의력-결핍/과잉행동 장애, 연령-관련 인지 저하, 자폐 장애를 포함한 전반적 발달 장애, 주의력 장애 예컨대 주의력-결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 및 행동 장애; NMDA 수용체-관련 장애, 예컨대 자폐증, 우울증, 양성 건망, 소아기 학습 장애 및 폐쇄성 두부 손상; 신경변성 장애 또는 상태, 예컨대 뇌 외상과 연관된 신경변성, 졸중, 뇌경색, 간질성 발작, 신경독소 중독, 또는 저혈당증-유발 신경변성; 다계통 위축; 운동 장애, 예컨대 무운동증 및 무운동성-강직 증후군 (파킨슨병, 약물-유발 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축, 피질기저 변성, 파킨슨증-ALS 치매 복합증 및 기저 신경절 석회화 포함), 의약-유발 파킨슨증 (예컨대, 신경이완제-유발 파킨슨증, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유발 급성 이상긴장증, 신경이완제-유발 급성 정좌불능, 신경이완제-유발 지연성 이상운동증 및 의약-유발 체위성 진전), 헌팅톤병, 도파민 효능제 요법과 연관된 이상운동증, 질 드 라 투렛 증후군, 간질, 근육 연축 및 근육 경직과 연관된 장애 또는 진전을 포함한 쇠약; 진전 (예컨대, 안정시 진전, 체위성 진전, 의도 진전 및 본태성 진전)을 포함한 이상운동증, 하지 불안 증후군, 무도병 (예컨대 시데남 무도병, 헌팅톤병, 양성 유전성 무도병, 신경유극적혈구증가증, 증후성 무도병, 약물-유발 무도병 및 편측발리즘), 근간대성경련 (전신 근간대성경련 및 국소 근간대성경련 포함), 틱 (단순 틱, 복합 틱 및 증후성 틱 포함), 이상긴장증 (전신, 특발성, 약물-유발, 증후성, 발작성, 및 국소 (예컨대 안검연축, 구강하악, 연축성, 연축성 사경, 축성 이상긴장증, 편마비성 및 이상긴장성 서경) 포함); 요실금; 뉴런 손상 (안구 손상, 망막병증 또는 안구의 황반 변성, 이명, 청각 장애 및 상실, 및 뇌 부종 포함); 구토; 및 불면증 및 기면증을 포함한 수면 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다른 유형의 인지, 학습 및 정신 관련 장애를 치료하는 방법을 제공할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 고혈압, 예컨대 원인을 발견할 수 없는 고혈압의 형태인 본태성 고혈압 (또한 원발성 또는 특발성 고혈압으로도 공지됨), 전신 고혈압, 폐고혈압 (예를 들어, 폐동맥 고혈압, 신생아의 폐고혈압), 및 심부전 (급성 심부전 및 만성 심부전 둘 다를 포함함, 후자는 또한 울혈성 심부전으로도 공지됨)의 치료 방법을 제공할 수 있다. 화합물은 또한 심부전 및/또는 만성 신장 질환과 같은 의학적 상태를 갖는 환자의 치료를 포함한, 임의의 여러 원발성 질환, 예컨대 신장, 폐, 내분비 및 혈관 질환과 연관된 고혈압을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 장애, 예컨대 폐고혈압, 특히 폐동맥 고혈압, 심혈관 질환, 부종성 상태, 당뇨병, 요붕증, 수술후 용적 과부하, 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 수축기 기능장애, 안정형 및 불안정형 협심증, 혈전증, 재협착, 심근경색, 졸중, 심기능부전, 폐 고긴장증, 아테롬성동맥경화증, 간 경변증, 복수, 전자간증, 뇌 부종, 신병증, 사구체신염, 신증후군, 급성 신장 기능부전, 만성 신장 기능부전 (또한 만성 신장 질환, 또는 보다 일반적으로 신장애로 지칭됨), 급성 세뇨관 괴사, 고칼슘혈증, 특발성 부종, 덴트병, 메니에르병, 녹내장, 양성 두개내 고혈압, 및 다른 상태의 치료, 예방 또는 발생 위험의 감소 방법에 사용될 수 있다.

구체적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 재협착, 고혈압, 협심증, 혈관신생 관련 장애, 부정맥, 심혈관 또는 순환 질환 또는 상태, 급성 관상동맥 증후군, 관상 동맥 질환, 혈전증, 감소된 혈관 개존성 상태 (예를 들어 경피 경관 관상 동맥성형술 이후), 말초 혈관 질환, 신질환 (특히 당뇨병과 함께 발생한 것), 협심증 (안정형, 불안정형 및 변이형 (프린츠메탈) 협심증 포함), 심근 허혈, 심근경색, 심근경색 또는 졸중의 2차 예방, 긴급 관상동맥 재혈관화, 사구체신염, 혈전성 졸중, 혈전색전성 졸중, 말초 동맥 질환, 심부 정맥 혈전증, 정맥 혈전색전증, 호르몬 대체 요법과 연관된 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 관상동맥 심장 질환, 대사 증후군, 급성 관상동맥 증후군, 파종성 혈관내 응고 증후군, 뇌경색, 및 심폐 우회로 수술, 심장 판막 복구 및 대체 수술, 심막 및 대동맥 복구 수술과 연관된 상태, 예컨대 출혈, 혈전성 혈관 사건 (예컨대 혈전증 또는 재협착), 정맥 이식 실패, 동맥 이식 실패, 아테롬성동맥경화증, 협심증, 심근 허혈, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 심부전, 부정맥, 고혈압, 일과성 허혈 발작, 뇌 기능 장애, 혈전색전성 졸중, 뇌 허혈, 뇌경색, 혈전정맥염, 심부 정맥 혈전증 및 말초 동맥 질환을 치료하는 방법을 제공할 수 있다.

상기 장애 중에서도, 정신분열증, 양극성 장애, 단극성 우울증, 계절성 우울증 및 산후 우울증을 포함한 우울증, 월경전 증후군 (PMS) 및 월경전 불쾌 장애 (PDD), 학습 장애, 자폐 장애를 포함한 전반적 발달 장애, 주의력-결핍/과잉행동 장애를 포함한 주의력 장애, 자폐증, 투렛 장애를 포함한 틱 장애, 공포증 및 외상후 스트레스 장애를 포함한 불안 장애, 치매와 연관된 인지 장애, AIDS 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 경직, 근간대성경련, 근육 연축, 이명 및 청각 장애 및 상실이 특히 중요하다.

PDE9 억제제로서의 본 발명에 따른 화합물의 활성은 관련 기술분야에 널리 공지된 형광 편광 (FP) 방법론을 사용하여 과도한 실험 없이 용이하게 결정될 수 있다 (Huang, W., et al., J. Biomol Screen, 2002, 7: 215). 특히, 하기 실시예의 화합물은 시클릭 뉴클레오티드의 포스포스페이트 에스테르 결합의 가수분해를 억제하는 능력을 나타냄으로써 참조 검정에서 활성을 가졌다.

전형적인 실험에서, 본 발명의 화합물의 PDE9 억제 활성은 하기 실험 방법에 따라 결정되었다.

인간 PDE9 (PDE9A2, 진뱅크(GenBank) 수탁 번호 NM_001001567), N-말단 GST 태그를 갖는 전장을 비피에스 바이오사이언스(BPS Bioscience)로부터 구입하였다. 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제에 대한 형광 편광 검정을 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices)에 의해 공급된 IMAP® FP 키트 (제품 # R8139)를 사용하여 수행하였다. IMAP® 기술은 포스포디에스테라제 검정에 이전에 적용된 바 있다 (Huang, W., et al., J. Biomol Screen, 2002, 7: 215). 검정을 20.2 μL의 인큐베이션 부피를 갖는 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 실온에서 수행하였다. 시험 화합물의 용액을 DMSO 중에서 제조하고, DMSO로 연속 희석하여, 농도가 3-배 상이한 각각의 10종의 용액 8 μL를, 플레이트당 32개의 연속 희석물로 생성하였다. 100% 억제는 공지된 PDE9 억제제, 예컨대 1-(2-클로로페닐)-6-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필]-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (BAY 73-6691) (Wunder et al., Mol. Pharmacol., 2005, 68(6): 1775-81), (6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (PF-04447943) (Wager et al., ACS Chemical Neuroscience, 2010, 1:435-449)을 사용하여 결정하였다. 0% 억제는 DMSO (1% 최종 농도)를 사용하여 결정하였다. 랩사이트 에코 555(Labcyte Echo 555) (랩사이트, 캘리포니아주 서니베일)를 사용하여 적정 플레이트의 각 웰로부터의 200 nL를 384 웰 검정 플레이트로 분배하였다. 인간 PDE9A2 막 제제를 1 ng/ml로 희석하였다. FAM-표지된 cGMP 기질 (몰레큘라 디바이시스, 캘리포니아주 서니베일)은 검정 완충제 (10 mM 트리스 HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl₂, 0.05% NaN₃ 0.01% 트윈-20, 및 1 mM DTT) 중 100 nM의 농도로 존재하였다 (cGMP에 대한 PDE9의 Km은 70-170 nM임). PDE9 효소 믹스 및 화합물을 혼합하고 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, FAMcGMP 기질을 첨가하고, 진탕시키고, 실온에서 추가로 60분 동안 인큐베이션하였다. 인간 PDE9 막 제제의 최종 농도는 0.5 ng/ml였다. FAM-cGMP의 최종 농도는 50 nM이었다. 인큐베이션 기간 후, 각각의 웰에 결합 용액 (IMAP-FP, 몰레큘라 디바이시스, 80% 용액 A, 20% 용액 B 및 결합 시약의 1:600 희석으로 구성됨)을 첨가하여 효소적 반응을 정지시켰다. 플레이트를 진탕시킨 다음 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 엔비전(EnVision)™ 플레이트 판독기 (매사추세츠주 월섬)를 사용하여 형광 편광 (mP)을 결정하였다.

형광 편광 (mP)을, 각 샘플 웰의 평행 (S) 및 수직 (P) 형광 및 단지 기질만을 함유하는 중앙 대조군 웰에 대한 유사한 값 (So 및 Po)으로부터 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:

편광 (mP) = 1000*(S/So-P/Po)/(S/So+P/Po).

각각의 화합물에 대한 용량-억제 프로파일은 mP 데이터를 하기 주어진 4-파라미터 방정식에 피팅함으로써 특징화하였다. 겉보기 억제 상수 (K_I), "100% 억제 대조군" 대비 낮은 플래토에서의 최대 억제 (Imax; 예를 들어 1=> 이러한 대조군과 동일), "0% 억제 대조군" 대비 높은 플래토에서의 최소 억제 (Imin, 예를 들어 0=> 약물 없는 대조군과 동일) 및 힐(Hill) 기울기 (nH)는 문헌 [Mosser et al., JALA, 2003, 8: 54-63]에 기재된 절차에 기초하여 사내 소프트웨어를 사용하여 화합물의 용량의 함수로서 mP 값의 비-선형 최소 제곱 피팅에 의해 하기 방정식을 사용하여 결정하였다:

"0% 억제 대조군"의 중앙 신호 (0%mP) 및 "100% 억제 대조군"의 중앙 신호 (100%mP)는 각각의 검정 플레이트의 칼럼 1-2 및 23-24에 위치하는 대조군으로부터 결정된 상수이다. 150 nM의 FAM-표지된 cAMP에 대한 겉보기 (Km)는 별개의 실험에서 기질 및 선택된 약물 농도의 동시 변동을 통해 결정하였다.

PDE9에 대한 선택성을 다른 PDE 패밀리와 비교하여 IMAP® 기술을 사용하여 평가하였다. 인간 PDE10A2 효소는 일시적으로 형질감염된 HEK 세포의 시토졸 분획으로부터 제조하였다. 모든 다른 PDE들은 곤충 세포에서 발현되는 GST 태그 인간 효소였고, 비피에스 바이오사이언스 (캘리포니아주 샌디에고)로부터 입수하였다: PDE1A (Cat# 60010), PDE3A (Cat# 60030), PDE4A1A (Cat# 60040), PDE5A1 (Cat# 60050), PDE6C (Cat# 60060), PDE7A (Cat# 60070), PDE8A1 (Cat# 60080), PDE9A2 (Cat# 60090), PDE11A4 (Cat# 60110).

PDE 1 내지 11에 대한 검정은 20.2 μL의 인큐베이션 부피를 갖는 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 실온에서 병행하여 수행하였다. 시험 화합물의 용액을 DMSO 중에서 제조하고, DMSO로 연속 희석하여, 농도가 3-배 상이한 각각의 10종의 용액 30 μL를, 플레이트당 32개의 연속 희석물로 생성하였다. 100% 억제는 효소 대신 완충제를 첨가함으로써 결정하고, 0% 억제는 DMSO (1% 최종 농도)를 사용함으로써 결정하였다. 랩사이트 POD 810 (랩사이트, 캘리포니아주 서니베일)을 사용하여 적정 플레이트의 각 웰로부터의 200 nL를 분배하여, 각각의 PDE 효소에 대해 1개 카피인 각각의 적정에 대한 11개 카피의 검정 플레이트를 제조하였다. 각각의 효소의 용액 (분취물로부터의 희석물, 20% 기질 전환을 생성하기에 충분함) 및 50 nM의 최종 농도의 몰레큘라 디바이시스로부터의 FAM-표지된 cAMP 또는 FAM-표지된 cGMP (캘리포니아주 서니베일, 제품 # R7506 또는 cGMP#R7508)의 별개의 용액을 검정 완충제 (10 mM 트리스 HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl₂, 0.05% NaN₃ 0.01% 트윈-20, 및 1 mM DTT) 중에서 제조하였다. PDE2에 대한 기질이 1000 nM의 cGMP를 함유하는 50 nM FAM cAMP인 것에 유의한다. 이어서, 효소 및 기질을 10 μL의 2회의 연속 첨가로 검정 플레이트에 첨가하한 다음, 진탕하여 혼합하였다. 반응을 실온에서 60분 동안 진행되도록 하였다. 이어서, 결합 용액을 키트 구성요소로부터 제조하였으며, 이는 80% 용액 A, 20% 용액 B 및 전체 결합 용액의 1/600 부피의 결합 시약으로 구성되었다. 검정 플레이트의 각 웰에 결합 용액 60 μL를 첨가하여 효소적 반응을 정지시켰다. 플레이트를 밀봉하고, 10초 동안 진탕시켰다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 퍼킨 엘머 엔비전™ 플레이트 판독기 (매사추세츠주 월섬)를 사용하여 플레이트의 각 웰의 평행 및 수직 형광을 측정하였다.

모든 11종의 PDE에 대한 화합물의 겉보기 억제 상수를 PDE FP 검정에 대해 기재된 바와 같은 평행 및 수직 형광 판독으로부터, 각각의 효소 및 기질 조합의 하기 겉보기 K_M 값을 사용하여 결정하였다: PDE1A (FAM cGMP) 70 nM, rhesus PD2A3 (FAM cAMP) 10,000 nM, PDE3A (FAM cAMP) 50 nM, PDE4A1A (FAM cAMP) 1500 nM, PDE5A1 (FAM cGMP) 400 nM, PDE6C (FAM cGMP) 700 nM, PDE7A (FAM cAMP) 150 nM, PDE8A1 (FAM cAMP) 50 nM, PDE10A2 (FAM cAMP) 150nM, PDE11A4 (FAM cAMP) 1000 nM. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물의 고유 PDE10 억제 활성이 이들 검정에 의해 결정될 수 있다.

하기 실시예의 화합물은 상기 언급된 검정에서 인간 PDE9 효소를 억제함에 있어서 일반적으로 약 500 nM 미만의 Ki로 활성을 가졌다. 본 발명 내의 많은 화합물은 상기 언급된 검정에서 인간 PDE9 효소를 억제함에 있어서 약 100 nM 미만의 Ki로 활성을 가졌고, 여기서 화합물 중 일부는 약 10 nM 미만의 Ki를 가졌다. 추가의 데이터가 하기 실시예에 제공된다. 이러한 결과는 PDE9 효소의 억제제로서의 사용 시의 화합물의 고유 활성을 나타낸다. 일반적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 물질이 약 500 nM 이하의 Ki를 갖는 경우에 PDE9 활성을 효과적으로 억제하는 것으로 간주되며, 보다 강력한 억제제는 약 100 nM 이하의 Ki를 갖는다는 것을 인지할 것이다. 본 발명은 또한 다른 포스포디에스테라제 효소의 억제제로서의 활성을 보유하는 본 발명의 범주 내의 화합물을 포함한다.

대상 화합물은 본원에 나타낸 질환, 장애 및 상태의 예방, 치료, 제어, 호전 또는 위험 감소 방법에 추가로 유용할 수 있다. 대상 화합물은 다른 작용제와 조합된 상기 언급된 질환, 장애 및 상태의 예방, 치료, 제어, 호전 또는 위험 감소 방법에 추가로 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 약물과 조합되어 본 발명의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 치료, 예방, 제어, 호전 또는 위험 감소에 사용될 수 있으며, 여기서 약물의 조합은 함께 어느 하나의 약물 단독보다 더 안전하거나 더 효과적이다. 이러한 다른 약물(들)은 그에 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 이러한 다른 약물 및 본 발명의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태의 제약 조성물이 바람직할 수 있다. 그러나, 조합 요법은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 약물을 상이한 중첩 스케줄로 투여하는 요법을 또한 포함할 수 있다. 또한, 1종 이상의 다른 활성 성분과 조합되어 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각이 단독으로 사용되었을 때보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도 1종 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것들을 포함한다. 상기 조합은 본 발명의 화합물과 1종의 다른 활성 화합물 뿐만 아니라 2종 이상의 다른 활성 화합물의 조합을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 예방, 치료, 제어, 호전 또는 위험 감소에 사용되는 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 그에 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도 1종 이상의 다른 활성 성분을 또한 함유하는 것들을 포함한다. 본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 변경될 수 있으며, 각각의 성분의 유효 용량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물이 또 다른 작용제와 조합되는 경우에, 본 발명의 화합물 대 다른 작용제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 예컨대 약 200:1 내지 약 1:200 범위일 것이다. 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합은 일반적으로 또한 상기 언급된 범위 내일 것이지만, 각 경우에, 각각의 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.

이러한 조합에서, 본 발명의 화합물 및 다른 활성제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 추가로, 1종의 요소의 투여가 다른 작용제(들)의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 일어날 수 있다.

따라서, 대상 화합물은 단독으로 사용되거나, 또는 대상 적응증에 유익한 것으로 공지된 다른 작용제, 또는 본 발명의 화합물의 효능, 안전성, 편의성을 증가시키거나 또는 원치 않는 부작용 또는 독성을 감소시키는 수용체 또는 효소에 영향을 미치는 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 대상 화합물 및 다른 작용제는 또한 병용 요법 또는 고정 조합물로 공-투여될 수 있다.

한 실시양태에서, 대상 화합물은 항알츠하이머제, 베타-세크레타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 이부프로펜을 포함한 NSAID, 비타민 E, 및 항-아밀로이드 항체와 조합되어 사용될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 대상 화합물은 진정제, 수면제, 불안완화제, 항정신병제, 항불안제, 시클로피롤론, 이미다조피리딘, 피라졸로피리미딘, 약한 신경안정제, 멜라토닌 효능제 및 길항제, 멜라토닌성 작용제, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 5HT-2 길항제 등, 예컨대 아디나졸람, 알로바르비탈, 알로니미드, 알프라졸람, 아미술프리드, 아미트립틸린, 아모바르비탈, 아목사핀, 아리피프라졸, 비정형 항정신병제, 벤타제팜, 벤족타민, 브로티졸람, 부프로피온, 부스프리온, 부타바르비탈, 부탈비탈, 카푸리드, 카르보클로랄, 클로랄 베타인, 클로랄 수화물, 클로미프라민, 클로나제팜, 클로페리돈, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 클로레테이트, 클로르프로마진, 클로자핀, 시프라제팜, 데시프라민, 덱스클라몰, 디아제팜, 디클로랄페나존, 디발프로엑스, 디펜히드라민, 독세핀, 에스타졸람, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루펜틱솔, 플루페나진, 플루라제팜, 플루복사민, 플루옥세틴, 포사제팜, 글루테티미드, 할라제팜, 할로페리돌, 히드록시진, 이미프라민, 리튬, 로라제팜, 로르메타제팜, 마프로틸린, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 미다플루르, 미다졸람, 네파조돈, 니소바메이트, 니트라제팜, 노르트립틸린, 올란자핀, 옥사제팜, 파라알데히드, 파록세틴, 펜토바르비탈, 페를라핀, 페르페나진, 페넬진, 페노바르비탈, 프라제팜, 프로메타진, 프로포폴, 프로트립틸린, 쿠아제팜, 퀘티아핀, 레클라제팜, 리스페리돈, 롤레타미드, 세코바르비탈, 세르트랄린, 수프로클론, 테마제팜, 티오리다진, 티오틱센, 트라카졸레이트, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리아졸람, 트레피팜, 트리세타미드, 트리클로포스, 트리플루오페라진, 트리메토진, 트리미프라민, 울다제팜, 벤라팍신, 잘레플론, 지프라시돈, 졸라제팜, 졸피뎀, 및 그의 염, 및 그의 조합 등과 조합되어 사용될 수 있거나, 또는 대상 화합물은 물리적 방법의 사용 예컨대 광선 요법 또는 전기 자극과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 대상 화합물은 레보도파 (선택적 뇌외 데카르복실라제 억제제 예컨대 카르비도파 또는 벤세라지드와 함께 또는 상기 없이), 항콜린제 예컨대 비페리덴 (임의로 그의 히드로클로라이드 또는 락테이트 염으로서) 및 트리헥시페니딜 (벤즈헥솔) 히드로클로라이드, COMT 억제제 예컨대 엔타카폰, MOA-B 억제제, 항산화제, A2a 아데노신 수용체 길항제, 콜린성 효능제, NMDA 수용체 길항제, 세로토닌 수용체 길항제 및 도파민 수용체 효능제 예컨대 알렌테몰, 브로모크립틴, 페놀도팜, 리수리드, 낙사골리드, 페르골리드 및 프라미펙솔과 조합되어 사용될 수 있다. 도파민 효능제는 제약상 허용되는 염, 예를 들어 알렌테몰 히드로브로마이드, 브로모크립틴 메실레이트, 페놀도팜 메실레이트, 낙사골리드 히드로클로라이드 및 페르골리드 메실레이트의 형태일 수 있는 것으로 인지될 것이다. 리수리드 및 프라미펙솔은 통상적으로 비-염 형태로 사용된다.

또 다른 실시양태에서, 대상 화합물은 페노티아진, 티오크산텐, 헤테로시클릭 디벤즈아제핀, 부티로페논, 디페닐부틸피페리딘 및 인돌론 클래스의 신경이완제로부터의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 페노티아진의 적합한 예는 클로르프로마진, 메소리다진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 페르페나진 및 트리플루오페라진을 포함한다. 티오크산텐의 적합한 예는 클로르프로틱센 및 티오틱센을 포함한다. 디벤즈아제핀의 예는 클로자핀이다. 부티로페논의 예는 할로페리돌이다. 디페닐부틸피페리딘의 예는 피모지드이다. 인돌론의 예는 몰린돌론이다. 다른 신경이완제는 록사핀, 술피리드 및 리스페리돈을 포함한다. 신경이완제는 대상 화합물과 조합되어 사용되는 경우에 제약상 허용되는 염, 예를 들어 클로르프로마진 히드로클로라이드, 메소리다진 베실레이트, 티오리다진 히드로클로라이드, 아세토페나진 말레에이트, 플루페나진 히드로클로라이드, 플루르페나진 에나테이트, 플루페나진 데카노에이트, 트리플루오페라진 히드로클로라이드, 티오틱센 히드로클로라이드, 할로페리돌 데카노에이트, 록사핀 숙시네이트 및 몰린돈 히드로클로라이드의 형태일 수 있는 것으로 인지될 것이다. 페르페나진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 할로페리돌, 피모지드 및 리스페리돈은 통상적으로 비-염 형태로 사용된다. 따라서, 대상 화합물은 아세토페나진, 알렌테몰, 아리피프라졸, 아미술프리드, 벤즈헥솔, 브로모크립틴, 비페리덴, 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 디아제팜, 페놀도팜, 플루페나진, 할로페리돌, 레보도파, 레보도파와 벤세라지드, 레보도파와 카르비도파, 리수리드, 록사핀, 메소리다진, 몰린돌론, 낙사골리드, 올란자핀, 페르골리드, 페르페나진, 피모지드, 프라미펙솔, 퀘티아핀, 리스페리돈, 술피리드, 테트라베나진, 트리헥시페니딜, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진 또는 지프라시돈과 조합되어 사용될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 대상 화합물은 노르에피네프린 재흡수 억제제 (3급 아민 트리시클릭 및 2급 아민 트리시클릭 포함), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI), 모노아민 옥시다제의 가역적 억제제 (RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제, α-아드레날린수용체 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 비정형 항우울제, 벤조디아제핀, 5-HT_1A 효능제 또는 길항제, 특히 5-HT_1A 부분 효능제, 및 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제를 포함한 항우울제 또는 항불안제와 조합되어 사용될 수 있다. 구체적 작용제는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 트리미프라민; 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린; 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린; 이소카르복스아지드, 페넬진, 트라닐시프로민 및 셀레길린; 모클로베미드: 벤라팍신; 둘록세틴; 아프레피탄트; 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진; 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜; 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 입사피론, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

한 실시양태에서, 대상 화합물은 티아지드-유사 이뇨제, 예를 들어, 히드로클로로티아지드 (HCTZ 또는 HCT); 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, 알라세프릴, 베나제프릴, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨티프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 또는 트란돌라프릴); 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 및 중성 엔도펩티다제 (NEP)의 이중 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 수용체 차단제 또는 ARB로도 공지되어 있고, 유리-염기, 유리-산, 염 또는 전구-약물 형태일 수 있는 안지오텐신 II 수용체 길항제, 예컨대 아질사르탄, 예를 들어, 아질사르탄 메독소밀 칼륨 (에다르비(EDARBI)®), 칸데사르탄, 예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸 (아타칸드(ATACAND)®), 에프로사르탄, 예를 들어, 에프로사르탄 메실레이트 (테베탄(TEVETAN)®), 이르베사르탄 (아바프로(AVAPRO)®), 로사르탄, 예를 들어, 로사르탄 칼륨 (코자아르(COZAAR)®)), 올메사르탄, 예를 들어, 올메사르탄 메독소밀 (베니카르(BENICAR)®), 텔미사르탄 (미카르디스(MICARDIS)®), 발사르탄 (디오반(DIOVAN)®), 및 티아지드-유사 이뇨제와 조합되어 사용되는 이들 약물 중 임의의 것, 예컨대 히드로클로로티아지드 (예를 들어, 히자아르(HYZAAR)®, 디오반 HCT(DIOVAN HCT)®, 아타칸드 HCT®) 등); 칼륨 보존성 이뇨제 예컨대 아밀로리드 HCl, 스피로노락톤, 에플레레논, 트리암테렌 (각각 HCTZ 함유 또는 무함유); 탄산 안히드라제 억제제, 예컨대 아세타졸아미드; 중성 엔도펩티다제 억제제 (예를 들어, 티오르판 및 포스포르아미돈); 알도스테론 길항제; 알도스테론 신타제 억제제; 레닌 억제제; 스타톤-함유 펩티드의 펩스타틴 유도체 및 플루오로- 및 클로로-유도체; 에날크레인; 알리스키렌 (2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-카르바모일-2-메틸프로필)-5-아미노-4-히드록시-2,7-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-옥탄아미드 헤미푸마레이트)); 엔도텔린 수용체 길항제; 혈관확장제 (예를 들어 니트로프루시드); 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 암로디핀, 니페디핀, 베라파밀, 딜티아젬, 펠로디핀, 갈로파밀, 닐루디핀, 니모디핀, 니카르디핀, 베프리딜, 니솔디핀); 칼륨 채널 활성화제 (예를 들어, 니코란딜, 피나시딜, 크로마칼림, 미녹시딜, 아프릴칼림, 로프라졸람); 교감신경차단제; 베타-아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤, 메토프롤롤 타르테이트, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 티몰롤); 알파 아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 독사조신, 프라조신 또는 알파 메틸도파); 중추성 알파 아드레날린성 효능제; 말초 혈관확장제 (예를 들어 히드랄라진); 질산염 또는 산화질소 공여 화합물, 예를 들어 이소소르비드 모노니트레이트; 지질 강하제, 예를 들어, HMG-CoA 리덕타제 억제제 예컨대 심바스타틴 및 로바스타틴 (락톤 전구-약물 형태로 조코르(ZOCOR)® 및 메바코르(MEVACOR)®로서 시판되고 투여 후 억제제로서 기능함), 및 디히드록시 개방 고리 산 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 제약상 허용되는 염 예컨대 아토르바스타틴 (특히 리피토르(LIPITOR)®로 판매되는 칼슘 염), 로수바스타틴 (특히 크레스토르(CRESTOR)®로 판매되는 칼슘 염), 프라바스타틴 (특히 프라바콜(PRAVACHOL)®로 판매되는 나트륨 염), 및 플루바스타틴 (특히 레스콜(LESCOL)®로 판매되는 나트륨 염); 콜레스테롤 흡수 억제제 예컨대 에제티미브 (제티아(ZETIA)®), 및 임의의 다른 지질 강하제 예컨대 상기 언급된 HMG-CoA 리덕타제 억제제와, 특히 심바스타틴 (비토린(VYTORIN)®)과, 또는 아토르바스타틴 칼슘과 조합된 에제티미브; 즉시-방출 또는 제어 방출 형태의 니아신, 및 특히 DP 길항제 예컨대 라로피프란트와 및/또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제와 조합된 니아신; 니아신 수용체 효능제 예컨대 아시피목스 및 아시프란, 뿐만 아니라 니아신 수용체 부분 효능제; 인슐린 감작제 및 당뇨병의 치료를 위한 관련 화합물을 포함한 대사 변경제 예컨대 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드, 나테글리니드), 술포닐우레아 (예를 들어, 클로르프로파미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부리드, 톨라자미드, 톨부타미드), 글리타존으로도 지칭되는 티아졸리딘디온 (예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존), 알파 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨), 디펩티딜 펩티다제 억제제, (예를 들어, 시타글립틴 (자누비아(JANUVIA)®), 알로글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 게미글립틴), SGLT2 억제제 (예를 들어 소타글리플로진), 에르고트 알칼로이드 (예를 들어, 브로모크립틴), 조합 의약 예컨대 자누메트(JANUMET)® (시타글립틴과 메트포르민), 및 주사가능한 당뇨병 의약 예컨대 엑세나티드 및 프람린티드 아세테이트; 포스포디에스테라제-5 (PDE5) 억제제 예컨대 실데나필 (레바티오, 비아그라), 타달라필 (시알리스, 애드서카) 바르데나필 HCl (레비트라)과 조합되어; 또는 디아족시드를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 상기 언급된 질환의 예방 또는 치료에 유익한 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있고; 화학적으로 가능한 경우에 상기 의약제의 유리-산, 유리-염기, 및 제약상 허용되는 염 형태, 전구-약물 형태 (에스테르를 포함하나 이에 제한되지는 않음), 및 전구-약물의 염을 포함한다. 상기 언급된 제약 약물의 상표 명칭은 활성제(들)의 시판 형태의 예시로 제공되며; 이러한 제약 약물은 본 발명의 화합물과 함께 공동 또는 순차적 투여를 위한 개별 투여 형태로 사용될 수 있거나, 또는 그 안의 활성제(들)는 본 발명의 화합물을 포함한 고정 용량 약물 조합물로 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 임플란트), 흡입 스프레이, 비강, 질, 직장, 설하, 또는 국소 투여 경로에 의해 투여될 수 있으며, 각각의 투여 경로에 적절한 통상적인 비-독성 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제제로 단독으로 또는 함께 제제화될 수 있다. 온혈 동물 예컨대 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이, 원숭이 등의 치료 이외에도, 본 발명의 화합물은 인간에서 사용하기에 효과적이다. 용어 화합물의 "투여" 및/또는 화합물을 "투여하는"은 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 성분을 미리 결정된 양 또는 비율으로 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하도록 의도된다. 제약 조성물에 관한 이러한 용어는 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 성분 중 임의의 2종 이상의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터, 또는 성분 중 1종 이상의 해리로부터, 또는 성분 중 1종 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하도록 의도된다. 일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하게 및 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우에 생성물을 원하는 제제로 성형함으로써 제조된다. 제약 조성물 중에, 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대해 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 포함된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포괄한다.

경구 사용을 위해 의도된 제약 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 이들은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 더 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 수성 현탁액, 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 수중유 에멀젼, 및 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액은 관련 기술분야에 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. "제약상 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분으로 상용성이어야 하며 그의 수용자에 대해 유해하지 않아야 하는 것을 의미한다.

대상 화합물은 본원에 언급된 질환, 장애 및 상태의 예방, 치료, 제어, 호전 또는 위험 감소 방법에 추가로 유용할 수 있다. 본 발명의 조성물 중 활성 성분의 투여량은 달라질 수 있지만, 활성 성분의 양은 적합한 투여 형태가 수득되도록 하는 정도일 필요가 있다. 활성 성분은 이러한 치료를 필요로 하는 환자 (동물 및 인간)에게 최적의 제약 효능을 제공할 투여량으로 투여될 수 있다. 선택된 투여량은 원하는 치료 효과, 투여 경로, 및 치료 지속 기간에 따라 달라진다. 용량은 질환의 성질 및 중증도, 환자의 체중, 환자가 따르는 특수 식이, 공동 의약, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식할 다른 요인에 따라 환자마다 달라질 것이다. 일반적으로, 1일에 0.001 내지 10 mg/kg 체중의 투여량 수준이 환자, 예를 들어 인간 및 노령자에게 투여된다. 투여량 범위는 일반적으로 1일에 환자당 약 0.5 mg 내지 100 mg일 것이며, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 투여량 범위는 1일에 환자당 약 0.5 mg 내지 50 mg; 또 다른 실시양태에서 1일에 환자당 약 0.5 mg 내지 20 mg; 또 다른 실시양태에서 1일에 환자당 약 0.5 mg 내지 5 mg일 것이다. 본 발명의 제약 조성물은 약 0.5 mg 내지 100 mg 활성 성분을 포함하거나, 또는 약 0.5 mg 내지 50 mg 활성 성분을 포함하는 것과 같은 고체 투여 제제로 제공될 수 있다. 제약 조성물은 약 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 또는 100 mg 활성 성분을 포함하는 고체 투여 제제로 제공될 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료될 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 0.5 내지 100 밀리그램의 활성 성분, 예컨대 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 및 100 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 화합물은 1일에 1 내지 4회, 바람직하게는 1일에 1회 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 여러 방법이 하기 반응식 및 실시예에 예시되어 있다. 출발 물질 및 필요한 중간체는 일부 경우에 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌 절차에 따라 또는 본원에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 문헌에 공지되거나 또는 실험 절차에 예시된 다른 표준 조작 이외에도, 하기 반응식에 제시된 바와 같은 반응을 사용함으로써 제조될 수 있다. 반응식에 제시된 바와 같은 치환기 넘버링은 반드시 청구범위에 사용된 것과 상관관계가 있는 것은 아니며, 종종 명확성을 위해 단일 치환기는 다중 치환기가 상기 정의 하에 허용되는 화합물에 부착된 것으로 제시되어 있다. 본 발명의 화합물을 생성하기 위해 사용되는 반응은, 문헌에 공지되거나 또는 실험 절차에 예시될 수 있는 바와 같은 다른 표준 조작 예컨대 에스테르 가수분해, 보호기의 절단 등에 더하여, 본원의 반응식 및 실시예에 제시된 바와 같은 반응을 사용함으로써 제조된다. 출발 물질은 관련 기술분야에 공지되거나 또는 본원에 예시된 바와 같은 절차에 따라 제조된다. 하기 약어가 본원에 사용된다: Me: 메틸; Et: 에틸; t-Bu: tert-부틸; Ar: 아릴; Ph: 페닐; Bn: 벤질; Ac: 아세틸; THF: 테트라히드로푸란; Boc: tert-부틸옥시카르보닐; DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민; DPPA: 디페닐포스포릴아지드; EDC: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드; EtOAc: 에틸 아세테이트; HOBt: 히드록시벤조트리아졸 수화물; TEA: 트리에틸아민; DMF: N,N-디메틸포름아미드; ACN: 아세토니트릴; TFA: 트리플루오로아세트산; DCM: 디클로로메탄; DMSO: 디메틸 술폭시드; MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르; DMPU: 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논; DAST: 디에틸아미노황 트리플루오라이드; TBAI: 테트라부틸암모늄 아이오다이드; HATU: (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트; ttbtpy: 4,4',4"-트리-tert-부틸-2,2':6',2"-터피리딘; CAN: 질산세륨암모늄; rt: 실온; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; NMR: 핵 자기 공명; TLC: 박층 크로마토그래피.

본 발명의 화합물은 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 일부 경우에 최종 생성물은, 예를 들어 치환기의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있다. 이들 조작은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에 상기 반응식을 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하고 원치 않는 반응 생성물을 회피하기 위해 달라질 수 있다. 반응식은 예시이기 때문에, 본 발명은 표현된 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원에서 사용되는 다양한 출발 물질의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 기술 범위 내에 있다. 하기 실시예는 본 발명을 보다 완전히 이해할 수 있도록 제공된다. 이러한 실시예는 오직 예시를 위한 것이며 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예에서 또는 명명법에서 명확하게 달리 언급되지 않는 한, 실시예 및 중간체에서의 개별 입체이성질체의 절대 입체화학은 결정되지 않았다.

반응식 1

화학식 I의 화합물은 먼저 케톤 또는 알데히드 1을 Boc-히드라진과 반응시켜 2를 수득하고, 이를 산, 예컨대 HCl로 처리하여 히드라진 3을 수득하는 것에 의해 제조될 수 있다. 히드라진 3과 올레핀 4의 염기성 조건 하에서의 반응에 의해 피라졸 5가 수득된다. 5의 수산화암모늄 및 과산화수소로의 처리는 6을 제공하고, 이는 후속해서 트랜스 라세미 7과 반응되어 트랜스 라세미 8이 수득된다. 이어서 8의 니트릴은 산성 에탄올에 의한 제1 처리에 이은 암모니아에 의한 처리에 의해 9를 제공하고 이는 디아세탈 10에 의한 환화에 의해 11을 제공함으로써 피리미딘 11로 전환된다. I로의 전환은 3 단계로 이루어지며, 제1은 BCl₃을 사용한 벤질 기 제거에 의한 12의 제공이고, 이어서 산화제, 예컨대 예를 들어 데스-마르틴 퍼아이오디난을 사용한 산화에 의해 13이 수득되고, 최종적으로 니트릴 형성에 의해 I이 생성된다.

반응식 2

대안적으로, 화학식 I의 화합물은 히드라진 3과 올레핀 14의 제1 반응에 의해 피라졸 15를 생성하는 것에 의해 제조될 수 있다. 15와 산 16의 POCl₃의 존재 하에서의 반응은 화합물 I을 생성할 수 있다.

반응식 3

시클로부탄카르복실산 16a를 반응식 3에 도시된 바와 같이 제조하였다. 17의 탈카르복실화 브로민화에 의해 수득되는 벤질 2-브로모시클로부탄카르복실레이트 18을 TBAI, 니켈(II) 아이오다이드, ttbtpy, 아연, 피리딘, 및 치환된 브로마이드, 예컨대 19와 탈기된 DMPU 중에서 혼합하여 벤질 2-시클로부탄카르복실레이트, 예컨대 20을 수득하였다. 이어서 후자를 LiOH를 사용하여 가수분해하여 2-시클로부탄카르복실산, 예컨대 16a를 수득하였다.

중간체 1

2-(2-(벤질옥시)-1-메톡시에틸리덴)말로노니트릴

단계 A: 2-(벤질옥시)아세틸 클로라이드. 퍼징되고 질소의 불활성 분위기로 유지된 5000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 2-(벤질옥시)아세트산 (500 g, 3.01 mol), 디클로로메탄 (2500 mL), N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)를 넣었다. 이어서, 실온에서 옥살산 디클로라이드 (458.3 g, 3.61 mol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 DCM 200 mL로 희석하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 DCM 200 mL로 희석하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 B: 2-[2-(벤질옥시)-1-히드록시에틸리덴]프로판디니트릴. 퍼징되고 질소의 불활성 분위기로 유지된 3000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (1100 mL), 프로판디니트릴 (195 g, 2.95 mol)을 넣었다. 이어서, 0℃에서 20분에 걸쳐 수소화나트륨 (236.16 g, 5.90 mol, 60%)을 여러 배치로 첨가하였다. 여기에 2-(벤질옥시)아세틸 클로라이드 (545 g, 2.95 mol)를 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서의 물 500 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 염화수소 (1 mol/L) 2000 mL로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3 x 1000 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수 2 x 1000 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 215.2 [M+H]⁺.

단계 C: 2-[2-(벤질옥시)-1-메톡시에틸리덴]프로판디니트릴. 퍼징되고 질소의 불활성 분위기로 유지된 20-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 2-[2-(벤질옥시)-1-히드록시에틸리덴]프로판디니트릴 (457 g, 2.13 mol), 디옥산 (7000 mL), 중탄산나트륨 (609.3 g, 7.25 mol), 디메틸 술페이트 (376.7 g, 2.99 mol)를 넣었다. 생성된 용액을 85℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 물 2000 mL로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3 x 2000 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수 2 x 1000 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 229.0 [M+H]⁺.

중간체 2

트랜스-2-(피리미딘-2-일)시클로부탄-1-카르복실산

단계 A: 디에틸 1-시아노시클로부탄-1,2-디카르복실레이트. 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (50 mL) 중 디에틸 2,5-디브로모헥산디오에이트 (25 g, 69.4 mmol)를 채웠다. 시안화칼륨 (12.75 g, 196 mmol)을 첨가하고, 내용물을 90℃에서 28시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염수 (300 mL)를 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 B: 에틸 2-시아노시클로부탄카르복실레이트. 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크 (500 mL)에 DMSO (80 mL) 중 디에틸 1-시아노시클로부탄-1,2-디카르복실레이트 (15.7 g, 69.7 mmol)를 채웠다. 염화나트륨 (8.15 mL, 139 mmol), 물 (3.14 mL, 174 mmol)을 첨가하고, 내용물을 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염수로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (3 x 200 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 C: 2-카르밤이미도일시클로부탄카르복실산 히드로클로라이드. 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크 (2000 mL)에 0℃로 냉각시킨 클로로포름 (300 mL) 중 에탄올 (300 mL)을 채우고, 아세틸 클로라이드 (139 mL, 1959 mmol)를 적가하고, 내용물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 클로로포름 (50 mL) 중 에틸 2-시아노시클로부탄카르복실레이트 (10.0 g, 65.3 mmol)를 첨가하고, 내용물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 0℃로 냉각시킨 에탄올 (300 mL) 중에 용해시키고, 메탄올 중 암모니아 (410 mL, 2872 mmol)를 첨가하고, 내용물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였다.

단계 D: 메틸-2-(피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실레이트. 오븐 건조된 압력 튜브 (250 mL)에 1,1,3,3-테트라메톡시프로판 (50 mL) 중 조 2-카르밤이미도일시클로부탄카르복실산 (13.0 g, 91 mmol)을 채우고, 내용물을 160℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 20-80% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 193.4 [M+H]⁺.

단계 E: 2-(피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실산. 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크 (100 mL)에 메틸 2-(피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실레이트 (4.0 g, 20.81 mmol), 물 (40.0 mL) 및 테트라히드로푸란 (40.00 mL)을 실온에서 채웠다. 수산화리튬 (1.495 g, 62.4 mmol)을 첨가하고, 내용물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수성 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (2 x 20 mL)로 세척하고, 수성 질량을 0℃로 냉각시키고, 10% 황산수소칼륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.79 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 4.80 Hz, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.50-3.50 (m, 1H), 2.43-2.37 (m, 4H).

LCMS (ES, m/z): 179.0 [M+H]⁺.

중간체 3

2-(5-메틸피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실산

단계 A: 에탄올 (9.61 mL, 0.17 mol) 및 DCM (8.4 mL)의 용액에 N₂ 하에 0℃에서 AcCl (11.70 mL, 0.17 mol)을 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 에틸 2-시아노시클로부탄카르복실레이트 (1.68 g, 10.97 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 서서히 15℃-20℃로 가온하고, 이 온도에서 6시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. MeOH 중 조 생성물의 용액 (4 mL)에 암모니아 (40 mL, 0.28 mol) (MeOH 중 7 M)를 0℃에서 N₂ 하에 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 2-카르밤이미도일시클로부탄카르복실산을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. (ES, m/z): 143.1 [M+H]⁺.

단계 B: MeOH (2 mL) 중 2-카르밤이미도일시클로부탄카르복실산 (1.30 g, 9.14 mmol)의 용액에 N₂ 하에 실온에서 소듐 메탄올레이트 (0.99 g, 18.29 mmol) 및 (Z)-3-(디메틸아미노)-2-메틸아크릴알데히드 (1.24 g, 10.97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 3회 탈기하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, C18 칼럼에 의해 하기 조건 하에 정제하였다: 이동상 A: 0.5% TFA를 함유하는 물, 이동상 B: ACN; 유량: 50 mL/분; 구배: 20분 내 0% B에서 60% B; 254/210 nm. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 2-(5-메틸피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실산을 수득하였다. (ES, m/z): 193.1 [M+H]⁺.

중간체 4

2-(5-브로모피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실산

단계 A: CHCl₃ (16.30 mL) 및 EtOH (16.30 mL)의 용액에 아세틸 클로라이드 (5.36 mL, 75.00 mmol)를 0℃에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, CHCl₃ (13 mL) 중 에틸 2-시아노시클로부탄-카르복실레이트 (0.50 g, 3.26 mmol)를 0℃에서 이전 용액에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켜 에틸 2-(에톡시(이미노)메틸)-시클로부탄카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. (ES, m/z): 200.1 [M+H]⁺.

단계 B: ACN (25 mL) 중 5-브로모-1,2,3-트리아진 (3.98 g, 24.88 mmol)의 용액에 에틸 2-(에톡시(이미노)메틸)시클로부탄카르복실레이트 (8.40 g, 42.20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 80℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 5%-25% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 에틸 2-(5-브로모피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실레이트를 수득하였다. (ES, m/z): 285.0, 287.0 [M+H]⁺.

단계 C: THF (10 mL) 중 에틸 2-(5-브로모피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실레이트 (1.00 g, 3.51 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH (물 중 1M; 5.26 mL, 5.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스 브리지(X Bridge) C18 OBD 정제용 칼럼 60 Å, 40-60 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 5 mmol/L TFA를 함유하는 물, 이동상 B: ACN; 유량: 70 mL/분; 구배: 8분 내 5% B에서 95% B; 254/210 nm. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 2-(5-브로모피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실산을 수득하였다. (ES, m/z): 257.0, 259.0 [M+H]⁺.

중간체 5

2-(5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실산

단계 A: DMF (2.5 mL) 중 에틸 2-(5-브로모피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실레이트 (0.20 g, 0.70 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃ (0.46 g, 1.40 mmol), RockPhos Pd G₃ (17.64 mg, 0.02 mmol) 및 (E)-벤즈알데히드 옥심 (0.11 g, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 3회 탈기하고, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 (C18) 칼럼에 의해 용리액으로서 0.05% TFA를 함유하는 물 중 1%-40% ACN 구배를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 에틸 2-(5-히드록시피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실레이트를 수득하였다. (ES, m/z): 223.2 [M+H]⁺.

단계 B: DMF (1.2 mL) 중 에틸 2-(5-히드록시피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실레이트 (80 mg, 0.36 mmol)의 용액에 실온에서 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 (0.22 g, 1.08 mmol) 및 Cs₂CO₃ (0.24 g, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100 Å, 10 μm, 19 mm x 150 mm; 이동상 A: 0.05% TFA를 함유하는 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 6.5분 내 10% B에서 35% B; 254/210 nm. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 에틸 2-(5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일) 시클로부탄카르복실레이트를 수득하였다. (ES, m/z): 273.2 [M+H]⁺.

단계 C: THF (0.5 mL) 중 에틸 2-(5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실레이트 (60.00 mg, 0.22 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH (물 중 1 M; 0.33 mL, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100 Å, 10 μm, 19 mm x 150 mm; 이동상 A: 0.05% TFA를 함유하는 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 7분 내 10% B에서 35% B; 254/210 nm. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 2-(5-(디플루오로메톡시)-피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실산을 수득하였다. (ES, m/z): 245.1 [M+H]⁺.

중간체 6

2-(5-에틸피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실산

단계 A: THF (0.50 mL) 중 에틸 2-(5-브로모피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실레이트 (0.10 g, 0.35 mmol)의 용액에 Pd(PPh₃)₄ (40.50 mg, 0.035 mmol) 및 트리에틸알루미늄 (60.10 mg, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 3회 탈기하고, 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 MeOH (2 mL)로 켄칭하고, 여과하고, EtOAc (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC (석유 에테르/EtOAc = 2/1)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 에틸 2-(5-에틸피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실레이트를 수득하였다. (ES, m/z): 235.1 [M+H]⁺.

단계 B: THF (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 에틸 2-(5-에틸피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실레이트 (60.00 mg, 0.26 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH (9.2 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 선파이어 정제용 C18 OBD 칼럼, 10um, 19 * 250 mm; 이동상 A: 0.05% TFA를 함유하는 물, 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 8분 내 12% B에서 60% B; 254/210 nm. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 2-(5-에틸피리미딘-2-일)시클로부탄-카르복실산을 수득하였다. (ES, m/z): 207.1 [M+H]⁺.

중간체 7

2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실산

단계 A: TBAI (86 mg, 0.23 mmol), 니켈(II) 아이오다이드 (29 mg, 0.09 mmol), ttbtpy (37 mg, 0.09 mmol) 및 아연 (0.12 g, 1.86 mmol)을 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 N₂로 탈기하였다. 탈기된 DMPU (3 mL)를 첨가하고, 이어서 피리딘 (7.51 μL, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 DMPU (2 mL) 중 2-브로모-5-플루오로피리미딘 (0.25 g, 1.39 mmol) 및 벤질 2-브로모시클로부탄카르복실레이트 (0.25 g, 0.93 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 후, 1 M NaHSO₄로 켄칭하고, MTBE (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 20 ml), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (1:20에서 1:5)으로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 벤질 2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실레이트 ( ~11:1 트랜스:시스 혼합물)를 수득하였다.

LCMS (m/z): 287.1 [M + H]⁺.

단계 B: MeOH (0.30 mL), THF (0.30 mL) 및 물 (0.30 mL) 중 벤질 2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실레이트 (0.25 g, 0.87 mmol)의 혼합물에 실온에서 LiOH (62.70 mg, 2.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 MTBE로 희석하고, 1 N NaOH로 추출하였다. 용액의 pH 값을 6 N HCl을 사용하여 1-2로 조정하고, MTBE (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 0% - 40% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실산을 수득하였다. (ES, m/z): 197.0 [M+H]⁺.

중간체 8

1-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)에타논

단계 A: THF (3.00 mL) 및 물 (1.50 mL) 중 에틸 2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트 (11.00 g, 48.80 mmol) (미국 특허 5034404, 1991에 기재된 바와 같이 제조됨)의 현탁액에 NaOH (9.77 g, 244.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH 값을 2N HCl에 의해 2-3으로 조정하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18 상 반전 칼럼 (물:ACN = 1:1)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실산을 수득하였다. (ES, m/z): 198.0 [M+H]⁺.

단계 B: DCM (15 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실산 (1.20 g, 6.09 mmol)의 혼합물에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.59 g, 6.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. HATU (3.47 g, 9.13 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 이어서 3분 교반 후 Et₃N (3.39 mL 24.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 5% - 25% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 N-메톡시-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복스아미드를 수득하였다. (ES, m/z): 241.0 [M+H]⁺.

단계 C: N₂ 하에 0℃에서 THF (20 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복스아미드 (4.40 g, 18.32 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M)의 용액 (27.50 mL, 27.50 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 수성 NH₄Cl (포화; 15 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 5% - 25% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 1-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)에타논을 수득하였다. (ES, m/z): 196.0 [M+H]⁺.

중간체 9

5-아미노-1-(1-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)에틸)-1H-피라졸-3,4-디카르보니트릴

EtOH (80 mL) 중 2-(1-히드라지닐에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진 (2.20 g, 5.07 mmol)의 용액에 0℃에서 EtOH (20 mL) 중 NaOH (0.41 g, 10.10 mmol)의 용액 및 에텐-1,1,2,2-테트라카르보니트릴 (0.71 g, 5.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 수성 NaHCO₃ (포화; 30 mL)을 첨가하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 0% - 60% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 5-아미노-1-(1-(5-(트리플루오로메틸)-피라진-2-일)에틸)-1H-피라졸-3,4-디카르보니트릴을 수득하였다. (ES, m/z): 308.1 [M+H]⁺.

표 1

하기 화합물은 공지되거나 제조된 출발 물질을 사용하여 본원의 실시예 및 절차에 제공된 일반적 절차에 따라, 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 바와 같이, 예컨대 중간체 9에 기재된 바와 같이 제조하였다. 필요한 출발 물질은 본원에 기재된 바와 같이 제조하거나, 상업적으로 입수가능하거나, 또는 과도한 실험 없이 관련 기술분야에 널리 공지된 통상적인 반응을 사용하여 상업적으로 입수가능한 시약으로부터 제조할 수 있다.

중간체 21

5-아미노-1-(1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-3,4-디카르보니트릴

단계 A: EtOH (2 mL) 중 1-(2-클로로피리미딘-5-일)에타논 (5.00 g, 31.9 mmol), tert-부틸 히드라진카르복실레이트 (4.22 g, 31.9 mmol)의 용액에 실온에서 AcOH (0.64 mL, 11.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 (Z)-tert-부틸 2-(1-(2-클로로피리미딘-5-일)에틸리덴)-히드라진카르복실레이트를 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 직접 사용하였다. (ES, m/z): 271.1 [M+H]⁺.

단계 B: AcOH (200 mL) 중 (Z)-tert-부틸 2-(1-(2-클로로피리미딘-5-일)에틸리덴)-히드라진카르복실레이트 (11.50 g, 42.5 mmol)의 용액에 실온에서 NaCNBH₄ (3.20 g, 51.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NH₄Cl (수성)에 의해 켄칭한 다음, 농축시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하고, 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 0-50% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 tert-부틸 2-(1-(2-클로로피리미딘-5-일)에틸)히드라진카르복실레이트를 수득하였다. (ES, m/z): 273.1 [M+H]⁺.

단계 C: 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (2.00 mL) 중 tert-부틸 2-(1-(2-클로로피리미딘-5-일)에틸)히드라진-카르복실레이트 (0.40 g, 1.47 mmol)의 용액에 실온에서 시클로프로필보론산 (0.38 g, 4.40 mmol), 트리페닐포스핀 (77 mg, 0.29 mmol) 및 Pd(OAc)₂ (32.9 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 3회 탈기하고, 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 0-50% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 tert-부틸 2-(1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)히드라진카르복실레이트를 수득하였다. (ES, m/z): 279.2 [M+H]⁺.

단계 D: 1,4-디옥산 (8 mL) 중 tert-부틸 2-(1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)히드라진카르복실레이트 (0.50 g, 1.80 mmol)의 용액에 실온에서 1,4-디옥산 중 4 N HCl (13.92 mL, 55.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 2-시클로프로필-5-(1-히드라지닐에틸)피리미딘 디히드로클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. (ES, m/z): 179.1 [M+H]⁺.

단계 E: EtOH (6 mL) 중 2-시클로프로필-5-(1-히드라지닐에틸)피리미딘 (0.15 g, 0.60 mmol)의 용액에 0℃에서 NaOH (47.8 mg, 1.19 mmol)의 용액 (EtOH 중, 2 mL) 및 에텐-1,1,2,2-테트라카르보니트릴 (77 mg, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 0% -70% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 5-아미노-1-(1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-1H-피라졸-3,4-디카르보니트릴을 수득하였다. (ES, m/z): 280.1 [M+H]⁺.

중간체 22

3-((벤질옥시)메틸)-6-(2-(5-메톡시피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온

단계 A: THF (5 mL) 중 1,1,3,3-테트라에톡시프로판-2-올 (0.20 g, 0.85 mmol)의 용액에 NaH (0.051 g, 1.27 mmol) 및 MeI (0.079 mL, 1.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 1,1,3,3-테트라에톡시-2-메톡시프로판을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.

단계 B: 2-(3-((벤질옥시)메틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)시클로부탄카르복스이미드아미드 (0.050 g, 0.095 mmol)에 1,1,3,3-테트라에톡시-2-메톡시프로판 (0.24 g, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 170℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 정제용 TLC (EtOAc/석유 에테르 = 1/1)에 의해 정제하여 3-((벤질옥시)메틸)-6-(2-(5-메톡시피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온을 수득하였다. (ES, m/z): 592.2 [M+H]⁺.

중간체 23

3-((벤질옥시)메틸)-6-(2-(5-클로로피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온

AcOH (5 mL) 중 2-(3-((벤질옥시)메틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)시클로부탄카르복스이미드아미드 (0.50 g, 0.95 mmol) 및 2-클로로말로알데히드 (0.20 g, 1.90 mmol)의 용액에 실온에서 아세트산나트륨 (0.23 g, 2.85 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 농축시키고, 포화 NaHCO₃ (수성; 100 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 0% - 60% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 3-((벤질옥시)메틸)-6-(2-(5-클로로피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온을 수득하였다. (ES, m/z): 596.2 [M+H]⁺.

중간체 24

3-((벤질옥시)메틸)-6-(2-(5-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온

단계 A: MeOH (2 mL) 중 2-(3-((벤질옥시)메틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)시클로부탄-카르복스이미드아미드 (0.10 g, 0.19 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 소듐 메탄올레이트 (0.41 g, 0.76 mmol) 및 [3-(디메틸아미노)-2-[(디메틸이미뉴밀)메틸]프로프-2-엔-1-일리덴]디메틸-아자늄 디퍼클로레이트 염 (0.73 g, 0.19 mmol) (문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry, 28 (5), 1281-5; 1991]에 의해 제조됨)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 63% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 2-(2-(3-((벤질옥시)메틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)시클로부틸)피리미딘-5-카르브알데히드를 수득하였다. (ES, m/z): 590.2 [M+H]⁺.

단계 B: DCM (1 mL) 중 2-(2-(3-((벤질옥시)메틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)시클로부틸)-피리미딘-5-카르브알데히드 (0.05 g, 0.08 mmol)의 용액에 N₂ 하에 빙조에서 데옥소-플루오르 (0.045 mL, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 N₂로 3회 탈기하였다. 생성된 용액을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 0℃에서 MeOH로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 50%-100% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 3-((벤질옥시)메틸)-6-(2-(5-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온을 수득하였다. (ES, m/z): 612.2 [M+H]⁺.

중간체 25

4-이소프로폭시-6-((1S,2S 및 1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴

단계 A: 퍼징되고 질소의 불활성 분위기로 유지된 10-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 [(4-메톡시페닐)메틸]히드라진 디히드로클로라이드 (100 g, 444.22 mmol, 1 당량), 에탄올 (4 L)을 넣고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 에탄올 (1.2 L) 중 수산화나트륨 (35.5 g, 888.43 mmol, 2 당량)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 에트-1-엔-1,1,2,2-테트라카르보니트릴 (62.6 g, 488.64 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1.5 L)로 켄칭하고, 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3 x 2 L로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 합한 유기 층을 염수 2 L로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 먼저 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하여 정제하고 이어서 키랄 분리 (SFC)에 의해 위치이성질체 부산물을 추가로 제거하여 5-아미노-1-[(4-메톡시페닐)-메틸]-1H-피라졸-3,4-디카르보니트릴을 수득하였다 (SFC 조건: 에난티오팩(EnantioPak)-A1-5(02)5*25cm,5um A1-122579-444M31595, MeOH:CO₂=40:60). 제2 피크는 목적 화합물이었다. 동일한 과정을 3회 반복하였다.

단계 B: 퍼징되고 질소의 불활성 분위기로 유지된 250-mL 밀봉된 튜브에 5-아미노-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-3,4-디카르보니트릴 (13 g, 51.33 mmol, 1 당량), (1S,2S 및 1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부탄-1-카르복실산 (10.1 g, 0.06 mmol, 1.1 당량), 디클로로에탄 (130 mL, 1642.09 mmol, 31.99 당량), 포스포릴 트리클로라이드 (39.4 g, 0.26 mmol, 5 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 밀봉된 튜브 내에서 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 500 mL로 희석하고, 수성 탄산수소나트륨의 빙냉 용액 (1.3 L)으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3 x 1.3 L로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 5 L로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 동일한 과정을 4회 반복하고, 잔류물을 후속 단계에 직접 사용하였다.

단계 C: 퍼징되고 질소의 불활성 분위기로 유지된 3-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 i-PrOH (38.4 g, 638.99 mmol, 3.000 당량), THF (920 mL)를 넣고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서 수소화나트륨 (17.0 g, 425.04 mmol, 1.995 당량, 60%)을 0℃에서 조금씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF (920 mL) 중 4-클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-[(1S,2S 및 1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (92 g, 213.02 mmol, 1 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3 x 1.5 L로 추출하고, 염수 1 x 1.5 L로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에 에틸 아세테이트/ 석유 에테르 (1:1)를 사용하여 적용하여 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-(프로판-2-일옥시)-6-[(1S,2S 및 1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.

단계 D: 퍼징되고 질소의 불활성 분위기로 유지된 2-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-(프로판-2-일옥시)-6-[(1S,2S 및 1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (28 g, 61.47 mmol, 1 당량), ACN (700 mL), H₂O (160 mL)에 이어서 H₂O (64 mL) 중 CAN (118.4 g, 215.18 mmol, 3.501 당량)의 수성 현탁액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NaHCO₃ 620 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 4x1.5 L로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 포화 NaCl 1x1.5 L로 세척하였다. K₂CO₃ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에 에틸 아세테이트/석유 에테르 (2:1)를 사용하여 적용하였다. 이로서 4-(프로판-2-일옥시)-6-[(1S,2S 및 1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.

LCMS: (ES, m/z): 336 [M+H] ⁺; H-NMR: (300MHz, CDCL₃, ppm): 14.43(1H, s), 8.75-8.74 (2H, d), 7.29-7.20 (1H, t), 5.65 (1H, m), 4.38-4.24 (2H, mm), 2.66-2.48 (4H, m), 1.52-1.49 (6H, t)

중간체 26

(1R)-벤질 2-브로모시클로부탄카르복실레이트

(1R,2S)-2-((벤질옥시)카르보닐)시클로부탄카르복실산 (50 g, 213 mmol), 1,3-디브로모-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온 (77 g, 267 mmol), 디클로로에탄 (1000 ml)을 2000 ml 3구 병에 N₂ 하에 채웠다. Ag(펜)2OTf (6.59g, 10.67 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 MTBE로 희석하고, 여과하고, NaHCO₃ / Na₂S₂O₃, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 칼럼 (에틸 아세테이트:석유 에테르 1:50)에 의해 정제하여 (1R)-벤질 2-브로모시클로-부탄-카르복실레이트를 수득하였다. LC-MS: (ESI, m/z): 291 [M+Na]⁺.

중간체 27 및 28

(S)-5-아미노-3-((벤질옥시)메틸)-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (중간체 27) 및 (R)-5-아미노-3-((벤질옥시)메틸)-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (중간체 28)

5-아미노-3-((벤질옥시)메틸)-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 제조가 하기 실시예 5-8, 단계 A-D에 기재되어 있다. 이 물질을 키랄 정제용 SFC (AS-H, 21 x 250 mm 칼럼, 40% MeOH 공용매)에 의해 분해하여 피크 1 (중간체 27, 입체화학은 VCD에 의해 결정됨), LCMS (ES, m/z): 420.2 [M+H]⁺ 및 피크 2 (중간체 28, 입체화학은 VCD에 의해 결정됨), LCMS (ES, m/z): 420.2 [M+H]⁺를 수득하였다.

중간체 29 및 30

(S)-5-아미노-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-3,4-디카르보니트릴 (중간체 29) 및 (R)-5-아미노-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-3,4-디카르보니트릴 (중간체 30)

단계 A: EtOH (250 mL) 중 1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에탄-1-온 (10 g, 53mmol), tert-부틸 히드라진카르복실레이트 (7.7 g, 58 mmol)의 용액에 실온에서 AcOH (1.1 g, 17 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 2-(1-(2-클로로피리미딘-5-일)에틸리덴)히드라진카르복실레이트를 수득하였고, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.

단계 B: AcOH (70 mL) 및 MeCN (160 ml) 중 tert-부틸 2-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸리덴)히드라진-1-카르복실레이트 (15 g, 50 mmol)의 용액에 실온에서 NaCNBH₄ (6.3 g, 100 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, Et₂O (100 ml)를 첨가하고, 1N KOH를 첨가하여 pH = 13으로 조정하였다. 수성 상을 Et₂O (2 x 100 ml)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (100 ml)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 2-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)히드라진-1-카르복실레이트의 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 C: tert-부틸 2-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)히드라진-1-카르복실레이트 (15 g, 49 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 N HCl (75 ml, 300 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 Et₂O (75 ml) 중에서 슬러리화하고, 여과하여 조 생성물 5-(1-히드라지닐에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 HCl 염을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 D: 0℃에서 EtOH (360 mL) 중 5-(1-히드라지닐에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 HCl 염 (9 g, 49 mmol)의 용액에 0℃에서 NaOH (2.6 g, 65mmol)의 용액 (EtOH 중, 108 mL) 및 에텐-1,1,2,2-테트라카르보니트릴 (6.3 g, 49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO₃ (135 ml)을 첨가하고, EtOH를 진공 하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 90 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하여 5-아미노-1-(1-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)에틸)-1H-피라졸-3,4-디카르보니트릴을 수득하였다. 이 물질을 키랄 정제용 SFC (AS-H, 21 x 250 mm 칼럼, 20% MeOH 공용매)를 사용하여 분해하여 피크 1 (중간체 29, 입체화학은 VCD에 의해 결정됨), LCMS (ES, m/z): 307.1 [M+H]⁺ 및 피크 2 (중간체 30, 입체화학은 VCD에 의해 결정됨), LCMS (ES, m/z): 307.1 [M+H]⁺를 수득하였다.

중간체 31

2-(3-((벤질옥시)메틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)시클로부탄카르복스이미드아미드

2-(3-((벤질옥시)메틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)시클로부탄카르복스이미드아미드 (중간체 31)를 (S)-5-아미노-3-((벤질옥시)메틸)-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (중간체 27)로부터 실시예 5-8, 단계 E 및 F에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다, (ES, m/z): 526.2 [M+H]⁺.

중간체 32 및 33

(1R,2S 및 1S,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부탄-1-카르복실산 (중간체 32) 및 (1S,2S 및 1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부탄-1-카르복실산 (중간체 33)

2-(피리미딘-2-일)시클로부탄-1-카르복실산을 본원에 기재된 바와 같이 제조하였다 (중간체 2 참조). 이 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트:MeOH (10:1에서 3:1)로 용리시키면서 분리하여 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1을 10-15℃에서 아세토니트릴로부터 침전시키는 것에 의해 추가로 정제하여 중간체 32를 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 179.1 [M+H]⁺. 피크 2를 정제용 HPLC [페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) (2) C-18, 250 x 50 mm; 물 (0.09% TFA) 중 5%에서 25% MeCN]에 의해 추가로 정제하여 중간체 33을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 179.1 [M+H]⁺.

실시예 1-4

1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-옥소-6-((1,2-트랜스)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴

단계 A: (E)-tert-부틸 2-(1-(4-플루오로페닐)에틸리덴)히드라진카르복실레이트. 둥근 바닥 플라스크 (2 L)에 에탄올 (1 L) 중 1-(4-플루오로페닐)에타논 (50 g, 362 mmol)을 채우고, 이어서 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 (52.6 g, 398 mmol) 및 아세트산 (7.61 g, 127 mmol)을 첨가하고, 내용물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 석유 에테르 (2 X 50 mL)로 세척하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.84 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).

LCMS (ES, m/z): 197 [M+H]⁺.

단계 B: tert-부틸 2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)히드라진카르복실레이트. 아세토니트릴 (850 mL) 중 (E)-tert-부틸 2-(1-(4-플루오로페닐)에틸리덴)히드라진카르복실레이트 (85 g, 337 mmol)의 용액에 아세트산 (77 mL, 1348 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (52.9 g, 842 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 내용물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (400 mL) 및 10% 수산화나트륨 용액 (150 mL)을 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230-400 메쉬, 5-10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.15 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.09 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.16 (d, J = 8.80 Hz, 3H).

LCMS (ES, m/z): 199 [M+H]⁺.

단계 C: (1-(4-플루오로페닐)에틸)히드라진 디히드로클로라이드. 디클로로메탄 (200 mL) 중 tert-부틸 2-(1-(4-플루오로페닐)에틸)히드라진카르복실레이트 (71 g, 279 mmol)의 용액을 함유하는 둥근 바닥 플라스크 (1 L)를 0℃로 냉각시키고, 디옥산 중 HCl의 용액 (400 mL, 1600 mmol)을 첨가하고, 내용물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (2 X 50 mL)로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.01-7.89 (m, 3H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 4.25 (q, J = 8.80 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 8.80 Hz, 3H).

LCMS (ES, m/z): 155 [M+H]⁺.

단계 D: 5-아미노-3-((벤질옥시)메틸)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴. 0℃에서의 에탄올 (100 mL) 중 (1-(4-플루오로페닐)에틸)히드라진 디히드로클로라이드 (10 g, 44.0 mmol)의 사전-냉각 용액에 소듐 메톡시드 (5.00 g, 92 mmol) 및 2-(2-(벤질옥시)-1-메톡시에틸리덴)말로노니트릴 (11.06 g, 48.4 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 내용물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230-400 메쉬, 20-25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.34-7.27 (m, 7H), 7.16 (t, J = 12.00 Hz, 2H), 6.72 (br s, 2H), 5.54-5.52 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 1.68 (d, J = 8.80 Hz, 3H).

LCMS (ES, m/z): 351 [M+H]⁺.

단계 E: 5-아미노-3-((벤질옥시)메틸)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 0℃로 냉각시킨 DMSO (150.0 mL) 중 5-아미노-3-((벤질옥시)메틸)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (10 g, 28.5 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (19.72 g, 143 mmol) 및 과산화수소 (14.58 mL, 143 mmol)를 첨가하고, 내용물을 주위 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 탄산칼륨 (19.72 g, 143 mmol) 및 과산화수소 (14.58 mL, 143 mmol)를 첨가하고, 내용물을 주위 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 이 사이클을 1회 더 반복하고, 반응물을 포화 티오황산나트륨 (100 mL) 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230-400 메쉬, 30-35% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.39-7.26 (m, 7H), 7.15 (t, J = 11.60 Hz, 2H), 6.92 (br s, 2H), 6.43 (br s, 2H), 5.54-5.49 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 1.70 (d, J = 9.20 Hz, 3H).

LCMS (ES, m/z): 369 [M+H]⁺.

단계 F: (1,2-트랜스)-2-(3-((벤질옥시)메틸)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)시클로부탄카르보니트릴. 밀봉된 튜브 (100 mL)에 무수 에탄올 (50.0 mL) 중 5-아미노-3-((벤질옥시)메틸)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (5 g, 13.57 mmol)를 채우고, 수소화나트륨 (1.628 g, 40.7 mmol)의 60% 분산액을 0℃에서 첨가하고, 내용물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (1,2-트랜스)-시클로부탄-1,2-디카르보니트릴 (4.32 g, 40.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230-400 메쉬, 25-30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.21 (s, 1H), 7.45 (q, J = 6.40 Hz, 2H), 7.35-7.26 (m, 5H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.11-6.06 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.87-3.80 (m, 2H), 2.33-2.26 (m, 4H), 1.89 (d, J = 7.20 Hz, 3H).

LCMS (ES, m/z): 458 [M+H]⁺.

단계 G: (1,2-트랜스)-2-(3-((벤질옥시)메틸)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)시클로부탄카르복스이미드아미드. 0℃로 냉각시킨 건조 에탄올 (30 mL) 및 클로로포름 (30 mL)의 혼합물에 아세틸 클로라이드 (14.51 mL, 203 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 교반 하에 0℃에서 20분 동안 정치시켰다. 이어서, 건조 클로로포름 (30 mL) 중 (1,2-트랜스)-2-(3-((벤질옥시)메틸)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)시클로부탄카르보니트릴 (3.1 g, 6.78 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성물질을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 건조 에탄올 (30 mL) 중에 재용해시키고, 메탄올 중 암모니아 (48.4 mL, 6.78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.33-7.20 (m, 7H), 7.18-7.01 (m, 3H), 6.13-6.05 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.82-3.61 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 1H), 2.37-2.04 (m, 3H), 1.87 (d, J = 9.20 Hz, 3H).

LCMS (ES, m/z): 475 [M+H]⁺.

단계 H: 3-((벤질옥시)메틸)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6-((1,2-트랜스)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온. 밀봉된 튜브 (50 mL)에 (1,2-트랜스)-2-(3-((벤질옥시)메틸)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)시클로부탄카르복스이미드아미드 (3.3 g, 6.95 mmol) 및 1,1,3,3-테트라메톡시프로판 (14.0 mL, 6.95 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 175℃에서 16시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 생성된 용액을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230-400 메쉬, 60-80% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.07 (s, 1H), 8.81-8.78 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.40-7.26 (m, 5H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.06-6.03 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 4H), 1.88 (d, J = 8.00 Hz, 3H).

LCMS (ES, m/z): 511 [M+H]⁺.

단계 I: 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-(히드록시메틸)-6-((1,2-트랜스)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온. 디클로로메탄 (20 mL) 중 3-((벤질옥시)메틸)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6-((1,2-트랜스)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (1.1 g, 2.154 mmol)의 용액을 함유하는 둥근 바닥 플라스크 (100 mL)를 -78℃로 냉각시키고, 삼염화붕소 (8.62 mL, 8.62 mmol)를 첨가하고, 내용물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 메탄올 (15.0 mL)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 가온하고, 수산화암모늄을 사용하여 pH 7로 중화시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 층을 분리하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81-8.78 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.04-6.01 (m, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 2.33-2.31 (m, 4H), 1.81 (d, J = 8.00 Hz, 3H).

LCMS (ES, m/z): 421 [M+H]⁺.

단계 J: 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-옥소-6-((1,2-트랜스)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르브알데히드. 디클로로메탄 (20 mL) 중 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-(히드록시메틸)-6-((1,2-트랜스)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (1 g, 2.378 mmol)의 용액에 주위 온도에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1.211 g, 2.85 mmol)을 첨가하고, 내용물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 티오황산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.15 (s, 1H), 8.80-8.78 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 3H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.04-6.01 (m, 1H), 4.33-4.18 (m, 1H), 3.95-3.70 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 4H), 1.93 (d, J = 8.00 Hz, 3H).

LCMS (ES, m/z): 419 [M+H]⁺.

단계 K: 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-옥소-6-((1,2-트랜스)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴. 아세토니트릴 (20.0 mL) 중 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-옥소-6-((1,2-트랜스)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르브알데히드 (1 g, 2.390 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크 (100 mL)를 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.249 g, 3.58 mmol) 및 DIPEA (1.252 mL, 7.17 mmol)로 처리하였다. 프로필포스폰산 무수물 (3.80 g, 5.97 mmol)의 50% 용액을 혼합물에 적가하고, 생성된 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 증발시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 X 25 mL)으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230-400 메쉬, 80-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 4종의 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 이성질체를 키랄 SFC HPLC 정제 (메탄올 중 20mM 암모니아, 칼럼: 룩스 C3, 유량: 3 mL)에 의해 분리하여 실시예 1로서 제1 용리 이성질체, 피크 1: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.55 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 7.46 (q, J = 5.60 Hz, 3H), 7.17 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 6.16-6.14 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 4H), 1.89 (d, J = 6.80 Hz, 3H), LCMS (ES, m/z): 416 [M+H]⁺, 키랄 순도: t_R: 3.06 (100% 순수);실시예 2로서 제2 용리 이성질체, 피크 2: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.46 (s, 1H), 8.79 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.17-6.15 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 2.33-2.31 (m, 4H), 1.89 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS (ES, m/z): 416 [M+H]⁺, 키랄 순도: t_R: 3.52 (99.12% 순수); 실시예 3으로서 제3 용리 이성질체, 피크 3: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.58 (s, 1H), 8.83-8.78 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.17 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 3.92-3.90 (m, 1H), 2.33-2.31 (m, 4H), 1.89 (d, J = 7.20 Hz, 3H), LCMS (ES, m/z): 416 [M+H]⁺, 키랄 순도: t_R: 4.83 (97.57% 순수); 실시예 4로서 제4 용리 이성질체, 피크 4: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.57 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.40 (t, J = 4.80 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.16-6.14 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 4H), 1.90 (d, J = 7.20 Hz, 2H), LCMS (ES, m/z): 416 [M+H]⁺, 키랄 순도: t_R: 6.39 (97.82% 순수)를 수득하였다.

실시예 5-8

4-옥소-6-((1,2-트랜스)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴

단계 A: tert-부틸 2-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)히드라진카르복실레이트. 아세트산 (1.589 ml, 27.8 mmol)을 에탄올 (375 ml) 중 tert-부틸 카르바제이트 (11.53 g, 87 mmol) 및 1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에타논 (15 g, 79 mmol)의 교반 혼합물에 주위 온도에서 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 아세토니트릴 (375 ml) 및 아세트산 (18.16 ml, 317 mmol)을 주위 온도에서 첨가하고, 이어서 소듐 시아노보로히드라이드 (9.97 g, 159 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 가열하고, 48시간 후 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 잔류물을 Et₂O/H₂O (150:50 ml)에 용해시키고, 고체 KOH를 조심스럽게 첨가하여 pH가 13이 되게 하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 305 [M+H]⁺.

단계 B: 5-(1-히드라지닐에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 디히드로클로라이드. tert-부틸 2-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)히드라진 카르복실레이트 (30 g, 63.9 mmol)를 디옥산 (150 ml) 중에 용해시키고, 염화수소 (192 ml, 766 mmol)를 첨가하였다. 48시간 후, 백색 침전물이 형성되었고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 205 [M+H]⁺.

단계 C: 5-아미노-3-((벤질옥시)메틸)-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴. 메탄올 (25 ml) 중 5-(1-히드라지닐에틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 디히드로클로라이드 (20 g, 71.9 mmol) 및 2-(2-(벤질옥시)-1-메톡시에틸리덴)말로노니트릴 (19.7 g, 86 mmol)의 교반된 0℃ 용액에 소듐 메톡시드 용액 (0.5M, 302 ml, 151 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 반응 혼합물을 150 mL 물 및 500 mL 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (1 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10-40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 402.2 [M+H]⁺.

단계 D: 5-아미노-3-((벤질옥시)메틸)-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. EtOH (90 ml) 중 5-아미노-3-((벤질옥시)메틸)-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (25.4 g, 63.3 mmol)에 30% 수성 과산화수소 (32.6 ml, 316 mmol) 용액을 첨가하고, 이어서 수산화암모늄 (85 ml, 633 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 용액을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 충분한 (~ 3 당량) 포화 수성 티오황산나트륨 용액으로 천천히 켄칭하여 퍼옥시드를 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 잔류물에 200 mL 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 420.4 [M+H]⁺.

단계 E: (1,2-트랜스)-2-(3-((벤질옥시)메틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)시클로부탄카르보니트릴. EtOH (15 ml) 중 5-아미노-3-((벤질옥시)메틸)-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (22 g, 52.5 mmol)의 용액에 N₂ 하에 주위 온도에서 수소화나트륨 (6.29 g, 157 mmol)의 60% 분산액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, (1,2-트랜스)-시클로부탄-1,2-디카르보니트릴 (16.70 g, 157 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4개의 배치로 분리하고, 각각 150℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 반응물을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 250 mL 물로 희석하고, EtOAc (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 30-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 509.4 [M+H]⁺.

단계 F: (1,2-트랜스)-2-(3-((벤질옥시)메틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)시클로부탄카르복스이미드아미드. CHCl₃ (44.2 ml) 및 에탄올 (44.2 ml)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드 (14.47 ml, 204 mmol)를 용매 혼합물에 적가하고, 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 35 mL CHCl₃ 중 (1,2-트랜스)-2-(3-((벤질옥시)메틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)시클로부탄카르보니트릴 (5 g, 8.85 mmol)을 0℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 주위 온도에서 48시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 25 mL EtOH 중에 용해시키고, MeOH 중 암모니아의 25 mL 7 M 용액을 첨가하였다. 48시간 후, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 526.2 [M+H]⁺.

단계 G: 3-((벤질옥시)메틸)-6-((1,2-트랜스)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-(1-(6(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온. 1,1,3,3-테트라메톡시프로판 (10 ml, 60.7 mmol) 중 (1,2-트랜스)-2-(3-((벤질옥시)메틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)시클로부탄카르복스이미드아미드 (2.5 g, 1.665 mmol)에 150℃에서 0.5시간 동안 3개의 개별 배치로서 마이크로웨이브 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 30-60% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 562.1 [M+H]⁺.

단계 H: 3-(히드록시메틸)-6-((1,2-트랜스)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온. -78℃에서 DCM (65.9 ml) 중 3-((벤질옥시)메틸)-6-((1,2-트랜스-rac)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (3.7 g, 6.59 mmol)에 트리클로로보란 (26.4 ml, 26.4 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 가온하고, 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 2 mL MeOH를 첨가하고, 이어서 0℃로 가온하고, 수성 NH₄OH 용액을 사용하여 pH 7로 중화시키고, 여과하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 472.2 [M+H]⁺.

단계 I: 4-옥소-6-((1,2-트랜스)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르브알데히드. 주위 온도에서 DCM (215 ml) 중 3-(히드록시메틸)-6-((1,2-트랜스)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (3.8 g, 6.45 mmol)에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (2.74 g, 6.45 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 반응물을 25 mL DCM으로 희석하고, 5 mL 수성 포화 NaHCO₃ 및 5 mL 수성 포화 Na₂S₂O₃ 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 2 x 25 mL DCM으로 추출하였다. 합한 DCM 분획을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (2-5% MeOH: DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 470.4 [M+H]⁺

단계 J: 4-옥소-6-((1,2-트랜스)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴. N₂ 하에 주위 온도에서 아세토니트릴 (57.5 ml) 중 4-옥소-6-((1,2-트랜스)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르브알데히드 (2.7 g, 5.75 mmol)에 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.600 g, 8.63 mmol)를 첨가하고, 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (2.004 ml, 11.50 mmol)을 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 5분 동안 교반한 다음, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드의 50% 용액 (6.85 ml, 11.50 mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (2-5% MeOH: DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 4종의 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 이성질체의 분리를 키랄 SFC (OJ-H, 50 x 250 mm 칼럼; 35% MeOH; 2.5 mL 주입 부피; 210 nm UV 검출; 100 mL MeOH/ACN 1:1 농축물 중 1.6g)에 의해 행하여 4종의 이성질체를 수득하였다. 실시예 5로서 제1 용리, 피크 1: ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.08 (d, 3H), 2.32 (q,t, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 3.77 (q, 1H), 　3.96 (q, 1H), 6.27 (q, 1H), 7.33(t, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.01 (d,d, 1H), 8.84 (t, 3H), 12.33 (s, 1H). LCMS (ES, m/z): 467.2 [M+H]⁺. 실시예 6으로서 제2 용리, 피크 2: ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.07 (d, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.66 (d,q, 1H), 3.80 (d,t, 1H), 　3.93 (q, 1H), 6.27 (q, 1H), 7.33(t,d 1H), 7.74 (d,d 1H), 8.06 (d,d, 1H), 8.87 (d,d, 3H), 12.38 (s, 1H). LCMS (ES, m/z): 467.2 [M+H]⁺. 실시예 7로서 제3 용리, 피크 3: ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.07 (d, 3H), 2.35 (q,d, 1H), 2.53 (d,t, 1H), 2.66 (d, 1H), 3.80 (q, 1H), 　3.92 (q, 1H), 6.27 (q, 1H), 7.33(s, 1H), 7.74 (d 1H), 8.06 (d,d, 1H), 8.87 (d,d, 3H), 12.38 (s, 1H). LCMS (ES, m/z): 467.2 [M+H]⁺. 실시예 8로서 제4 용리, 피크 4: ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 2.07 (d, 3H), 2.33 (q, 1H), 2.55 (d,d, 2H), 2.72 (q, 1H), 3.77 (q, 1H), 　3.96 (q, 1H), 6.27 (q, 1H), 7.30(m, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.85 (d, 3H), 12.32 (s, 1H). LCMS (ES, m/z): 467.2 [M+H]⁺.

실시예 9-10

4-옥소-6-((1,2-트랜스)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴

단계 A: (E)-tert-부틸 2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸렌)히드라진-카르복실레이트. 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (200 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (10 g, 57.1 mmol)를 채우고, 이어서 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 (8.30 g, 62.8 mmol) 및 아세트산 (1.144 ml, 19.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.31 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H).

LCMS (ES, m/z): 290 [M+H]⁺.

단계 B: tert-부틸 2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)히드라진-카르복실레이트. 0℃에서 사전 냉각시킨 메탄올 (150 mL) 중 (E)-tert-부틸 2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸렌)-히드라진카르복실레이트 (15.2 g, 52.5 mmol)의 용액에 아세트산 (12.62 g, 210 mmol)을 첨가하고, 이어서 소듐 시아노보로히드라이드 (33.0 g, 525 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 30분 걸쳐 주위 온도로 가온하고, 이어서 85℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (400 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230-400 메쉬, 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 292 [M+H]⁺.

단계 C: 5-(히드라지닐메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 디히드로클로라이드. 디클로로메탄 (30 mL) 중 tert-부틸 2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)히드라진카르복실레이트 (14.9 g, 51.2 mmol)의 용액을 함유하는 둥근 바닥 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 디옥산 중 HCl의 용액 (150 ml, 600 mmol)을 첨가하고, 내용물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.78 (s, 1H), 8.72 (br s, 3H), 8.13 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H).

LCMS (ES, m/z): 192 [M+H]⁺.

단계 D: 5-아미노-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-3,4-디카르보니트릴. 0℃에서 에탄올 (20 mL) 중 5-(히드라지닐메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 디히드로클로라이드 (2g, 7.57 mmol)의 사전 냉각된 용액에 트리에틸아민 (2.299 g, 22.72 mmol) 및 에텐-1,1,2,2-테트라카르보니트릴 (0.970 g, 7.57 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 물 (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230-400 메쉬, 35% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.69-8.61 (m, 1H), 7.93-7.79 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.44 (s, 2H).

LCMS (ES, m/z): 291 [M+H]⁺.

단계 E: 4-옥소-6-((1,2-트랜스)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴. 압력 튜브 (10 mL)에 실온에서 디클로로에탄 (16.0 mL) 중 5-아미노-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-3,4-디카르보니트릴 (800 mg, 2.74 mmol)을 채우고, 이어서 트랜스-2-(피리미딘-2-일)시클로부탄-1-카르복실산 (976 mg, 5.48 mmol) 및 포스포릴 트리클로라이드 (0.754 mL, 8.21 mmol)를 첨가하고, 생성된 내용물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법은 A: H₂O 중 0.1% HCOOH B: CH₃CN, 칼럼: 아틀란디스(Atlandis) dC18 (150 X 4.6 mm) 5 마이크로미터, 유량: 1.2 ml임)에 의해 정제하여 표제 화합물을 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 이성질체를 키랄 SFC HPLC 정제 (OJ-H, 21 x 250 mm 칼럼; 공용매로서 EtOH와 함께, 35% MeOH; 0.5 mL 주입 부피; 210 nm UV 검출; 12 mL MeOH/ACN 1:1 농축물 중 72)에 의해 분리하여 실시예 9로서 제1 용리 이성질체, 피크 1을 수득하였다: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.63 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.79-8.77 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 4.80 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 4H). LCMS (ES, m/z): 453.1 [M+H]⁺. 실시예 10으로서 제2 용리 이성질체, 피크 2: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.63 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.79-8.77 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 4.80 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 4H). LCMS (ES, m/z): 453.1 [M+H]⁺.

표 2

하기 화합물은 공지되거나 제조된 출발 물질을 사용하여 본원의 실시예 및 절차에 제공된 일반적 절차에 따라, 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 바와 같이 제조하였다. 필요한 출발 물질은 중간체 섹션에 기재된 바와 같이 제조하거나, 상업적으로 입수가능하거나, 또는 과도한 실험 없이 관련 기술분야에 널리 공지된 통상적인 반응을 사용하여 상업적으로 입수가능한 시약으로부터 제조할 수 있다.

표 3

하기 화합물은 공지되거나 제조된 출발 물질을 사용하여 본원의 실시예 및 절차에 제공된 일반적 절차에 따라, 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 바와 같이, 예컨대 실시예 9-10에 기재된 바와 같이 제조하였다. 반응 혼합물을 포스포릴 트리클로라이드에 의한 처리 후에 농축시켰다. 조 잔류물을 실온에서 ACN / H₂O (~3:1 비) 중에 용해시켰다. 반응 용액을 50℃에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제한 다음, 필요한 경우에 키랄 HPLC에 의해 정제하였다. 필요한 출발 물질은 중간체 섹션에 기재된 바와 같이 제조하거나, 상업적으로 입수가능하거나, 또는 과도한 실험 없이 관련 기술분야에 널리 공지된 통상적인 반응을 사용하여 상업적으로 입수가능한 시약으로부터 제조할 수 있다. 정제용 HPLC를 위한 일반적 정제 조건 (조건 A): 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100 Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmol/L NH₄HCO₃을 함유하는 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 20-50% B에서 50-80% B. 키랄 HPLC 조건: 조건 B: 키랄팩-IC(CHIRALPAK-IC), 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex : DCM = 3 : 1 또는 Hex : DCM = 1 : 1 또는 Hex 또는 EtOH : DCM = 3 : 1; 이동상 B: EtOH: 15-50% 또는 IPA 40-50% 또는 MeOH : IPA = 1 : 1, 60%. 조건 C: 키랄팩 IA, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex : DCM = 3 : 1 또는 Hex; 이동상 B: EtOH: 20-100%. 조건 D: 키랄팩 IE, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex, 이동상 B: EtOH: 23%. 조건 E: (R,R)-WHELK-O1-크로마실(Kromasil), 5 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex, 이동상 B: EtOH: 30%. 조건 F: 키랄 아트 셀룰로스-SB(CHIRAL ART Cellulose-SB), 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex, 이동상 B: IPA: 40% 또는 EtOH 30%. 조건 G: 키랄팩 AD-H, 2 x 25 cm; 이동상 A: Hex, 이동상 B: EtOH: 15-20%. 조건 H: 키랄팩 AS-H, 5 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex, 이동상 B: EtOH: 30% 또는 IPA 50%. 조건 I: 키랄팩 ID-03, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex, 이동상 B: IPA: 40%. 조건 J: 키랄팩 IG UL001, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex, 이동상 B: EtOH: 40-50%.

실시예 82

6-(2-(5-에티닐피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴

단계 A: DMF (500 μl) 중 1-트리부틸스탄닐-2-트리메틸실릴아세틸렌 (34.5 mg, 0.089 mmol)의 용액에 실온에서 6-(2-(5-브로모피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (24.3 mg, 0.045 mmol) 및 PdCl₂(dppf) (3.26 mg, 4.46 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 수성 염화암모늄 (포화, 10mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 15mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 수성 염화암모늄 (포화, 15mL)으로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 역상 LC (C-18) 레디셉 Rf 50g HP에 의해 아세토니트릴/물 5에서 100%로 용리시키면서 파장 254mm에서 정제하여 4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-6-(2-(5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 653.3 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.98 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.02 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 9.7 Hz, 1H), 2.63 (p, J = 10.3 Hz, 1H), 2.48 (td, J = 5.7, 9.9, 10.5 Hz, 2H), 2.32 (ddd, J = 5.2, 10.6, 13.7 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.28 (s, 9H).

단계 B: 아세토니트릴 (500 μl) 중 4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-6-(2-(5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (16.1 mg, 0.029 mmol)의 용액에 실온에서 TBAF (60 μl, 0.060 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 수성 염화암모늄 (포화, 10mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 15mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 수성 염화암모늄 (포화, 15mL)으로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 LC 역상 (C-18) 레디셉 Rf 50g HP에 의해 아세토니트릴/물 5에서 100%로 용리시키면서 파장 254mm에서 정제하였다. 이를 추가로 정제용 LC 역상 (C-18)에 의해 아세토니트릴/물 7에서 100%로 용리시키면서 정제하여 실시예 82, 6-(2-(5-에티닐피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 491.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.87 (s, 2H), 8.86 - 8.84 (m, 1H), 8.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.64 (p, J = 10.2 Hz, 1H), 2.49 (dt, J = 4.6, 9.3 Hz, 2H), 2.32 (tt, J = 5.1, 10.7 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

실시예 83-84

6-((1R,2R)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴

6-((1S,2S)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴

20 mL 바이알에서, 디클로로에탄 (17 ml) 중 2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실산 (0.961 g, 4.90 mmol) 및 (S)-5-아미노-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-3,4-디카르보니트릴 (1.25 g, 4.08 mmol)의 현탁액에 POCl₃ (1.141 ml, 12.25 mmol)을 채웠다. 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 플라스크로 옮기고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아세토니트릴 (12.0 mL) 및 물 (5 mL)을 반응 혼합물에 채우고, 이어서 이를 3시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 탄산수소나트륨 (포화, 30 mL)을 채웠다. 이것을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 레디셉 골드 120 g 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM 0-8%로 용리시키면서 정제하여 6-(2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴을 수득하였다. 표제 화합물을 키랄 정제용 SFC (키랄팩 OJ-H, 21x 250 mm, 20% MeOH)에 의해 수득하였다.

표제 화합물의 보다 빠른-용리 이성질체 (실시예 83).

LCMS (ES, m/z): 485.4 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.67 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 9.7 Hz, 1H), 2.71 (dt, J = 20.8, 11.0 Hz, 1H), 2.49 (dq, J = 21.2, 10.6, 9.7 Hz, 2H), 2.30 (q, J = 8.9, 8.3 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

표제 화합물의 보다 느린-용리 이성질체 (실시예 84).

LCMS (ES, m/z): 485.4 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.74 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 2.64 (dt, J = 20.4, 10.7 Hz, 1H), 2.56 - 2.40 (m, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

실시예 85

6-(2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴

표제 화합물을 실시예 83 및 84에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 5-아미노-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피라졸-3,4-디카르보니트릴 (단일 이성질체, SFC 분리로부터의 피크 1) 및 2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부탄 카르복실산을 사용하여 제조하여, 키랄 정제용 SFC (키랄팩 AD-H, 21x 250 mm, 10% MeOH)에 의해 표제 화합물 (실시예 85, 단일 이성질체)을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 424.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 10.70 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 3H), 3.88 (dd, J = 11.5, 3.9 Hz, 1H), 3.45 (q, J = 9.9, 9.2 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.47 (ddd, J = 21.9, 11.4, 6.3 Hz, 3H), 2.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.57 (d, 3H), 1.31 (dq, J = 20.3, 7.9, 6.3 Hz, 2H), 1.16 (qd, J = 12.3, 4.6 Hz, 2H).

실시예 86

표제 화합물을 실시예 83 및 84에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 5-아미노-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피라졸-3,4-디카르보니트릴 (단일 이성질체, SFC 분리로부터의 피크 2) 및 2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부탄 카르복실산을 사용하여 제조하여, 키랄 정제용 SFC (키랄팩 AD-H, 21x 250 mm, 10% MeOH)에 의해 표제 화합물 (실시예 86, 단일 이성질체)을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 424.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 10.55 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.49 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.46 (q, J = 9.8, 8.9 Hz, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.37 - 1.27 (m, 2H), 1.18 (qd, J = 12.1, 4.4 Hz, 2H). (용매 피크 하의 CH₃)

실시예 87-88

6-(1-메틸-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴

단계 A: 0℃에서 MeOH/톨루엔 (5 ml/22 ml) 중 2-(피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실산 (시스-라세미, 980 mg, 5.5 mmol)의 슬러리에 TMS 디아조메탄 (헥산 중 2M, 2.9 ml, 5.77 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 3.5시간에 걸쳐 가온하였다. 트리메틸실릴 디아조메탄 (헥산 중 2M) 1 ml를 첨가하였다. 반응이 주위 온도에서 30분 더 계속되게 하였다. 이어서, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (레디셉 골드 40g 실리카 카트리지) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 0-100%로 용리시키면서 정제하여 메틸 에스테르를 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 193.2 [M+H]⁺

N₂ 분위기 하에 -78℃에서 THF (4 ml) 중 상기 [메틸 2-(피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실레이트, 192 mg, 1mmol]로부터의 메틸 에스테르에 LHMDS (THF 중 1M, 1.2 ml, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 이어서, MeI (0.1 ml, 1.6 mmol)를 적가하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐 0℃로 천천히 가온하였다. 포화 NH₄Cl 용액 (40ml)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. EtOAc (2 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 (레디셉 골드 24g 실리카 카트리지) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 20-100%로 용리시키면서 정제하여 메틸 1-메틸-2-(피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실레이트를 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 207.2 [M+H]⁺

단계 B: THF/MeOH/물 (1/1/0.5 ml) 중 메틸 1-메틸-2-(피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실레이트 (95 mg, 0.461 mmol)에 수성 1M LiOH (0.92 ml, 0.92 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 4.5시간 동안 교반하였다. 이 때, 수성 1M LiOH (~0.5 ml, ~0.5 mmol)를 더 첨가하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 대부분의 용매를 농축시키고, 물 (15 ml)로 희석하였다. 수성 1M HCl을 첨가하였다 (pH 시험지에 의해 pH = 1-2까지). EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 1-메틸-2-(피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실산을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 193.2 [M+H]⁺

단계 C: 바이알에서 디클로로에탄 (1.5 ml) 중 1-메틸-2-(피리미딘-2-일)시클로부탄카르복실산 (50 mg, 0.26 mmol)에 (S)-5-아미노-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-3,4-디카르보니트릴 (80 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 디클로로에탄 (1.5 ml)을 더 첨가하고, 이어서 POCl₃ (0.1 ml, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 75℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, MeCN (~5ml) 및 물 (1 ml)을 반응 믹스에 첨가하고, 50℃에서 2.5시간 (총 시간) 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, EtOAc (10 ml)로 희석하고, 천천히 교반하면서 포화 NaHCO₃ (10 ml)을 첨가하였다. EtOAc (30 ml 총)로 추가로 희석하고, 물 (20 ml)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 MeCN (10 ml) 중에 용해시키고, 수성 1M NaOH (4 ml)를 첨가하고, 주위 온도에서 ~30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CH₂Cl₂ (30 ml)로 희석하고, 포화 NH₄Cl (25 ml)/염수 (5 ml)를 첨가하였다. 교반하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂ (30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 조건: 선파이어 정제용 C-18, 10 uM, 30x150 mm OBD 칼럼, 유량 30 ml/분, 구배 = 물 (0.05% TFA) 중 10 - 90 % CH₃CN(0.05% TFA). 피크 3 및 피크 4의 혼합물 (대략 1 : 2.5 비의 피크 3 : 피크 4 함유)을 단리하였다. 이 혼합물을 SFC (조건 - OJ-H, 21x250 mm 칼럼, 20% MeOH)에 의해 추가로 분리하여, 피크 2: 단일 이성질체 - 6-(1-메틸-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴, 실시예 87을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 481.3 [M+H]⁺;

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.65 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.23 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.85 - 2.66 (m, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 2.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H).

피크 3: 단일 이성질체 - 6-(1-메틸-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴, 실시예 88.

LCMS (ES, m/z): 481.3 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.66 (s, 1H), 8.91 - 8.79 (m, 3H), 8.04 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.23 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.82 - 2.58 (m, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 2.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H).

실시예 89-90

6-(2-(5-시아노피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴

단계 A: 1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 물 (0.1 mL) 중 6-(2-(5-브로모피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (0.05 g, 0.092 mmol)의 용액에 실온에서 t-BuBrettphos Pd G₃ (0.023 g, 0.027 mmol) 및 Zn(CN)₂ (0.022 g, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 3회 탈기하고, N₂ 하에 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스 브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100 Å, 10 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmol/L NH₄HCO₃을 함유하는 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 6분 내 58% B에서 76% B; 254/210 nm. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 6-(2-(5-시아노피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 492.2 [M+H]⁺.

단계 B: 6-(2-(5-시아노피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴을 정제용 키랄 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 분리하였다: 칼럼: 키랄팩 IC, 2 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: HEX : DCM = 3 : 1, 이동상 B: EtOH; 유량: 16 mL/분; 구배: 26분 내 50% B에서 50% B; 254/220 nm. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 6-(2-(5-시아노피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (피크 1, 이성질체 A, 실시예 89)

LCMS (ES, m/z): 492.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.24 (brs, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.57-2.49 (m, 2H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.06 (d, J = 7.2 Hz, 3H),

및 6-(2-(5-시아노피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (피크 2, 이성질체 B, 실시예 90)을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 492.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.28 (brs, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 3.82 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 91

6-(2-(5-시클로프로필피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴

톨루엔 (0.8 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 6-(2-(5-브로모피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (실시예 59, 이성질체 B) (40.00 mg, 0.073 mmol)의 용액에 실온에서 시클로프로필보론산 (9.45 mg, 0.11 mmol), Cs₂CO₃ (35.8 mg, 0.11 mmol), 디아세톡시팔라듐 (1.65 mg, 7.34 μmol) 및 XPhos (3.50 mg, 7.34 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 3회 탈기하고, 마이크로웨이브 방사선으로 140℃에서 4시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스 셀렉트(X Select) CSH 정제용 C18 OBD 칼럼, 19 x 250mm, 5 μm; 이동상 A: 0.05% TFA를 함유하는 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 15분 내 20% B에서 34% B; 254/210 nm. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 6-(2-(5-시클로프로필피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (실시예 91)을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 507.4. [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.46 (brs, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.03 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (q, J =7.2 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 3.73 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.65-2.48 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.16-1.12 (m, 2H), 0.84-0.79 (m, 2H).

실시예 92

표제 화합물 실시예 92를 6-(2-(5-브로모피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (실시예 58, 이성질체 A)을 사용하여 실시예 91에 기재된 바와 같이 제조하였다.

LCMS (ES, m/z): 507.4 [M+H]⁺.

실시예 93, 94, 95, 96

1-(1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (이성질체 A) - 실시예 93

1-(1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (이성질체 C) - 실시예 94

1-(1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (이성질체 BA) - 실시예 95

1-(1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (이성질체 BB) - 실시예 96

단계 A: MeOH (10 mL) 중 1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에타논 (1.00 g, 6.17 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH₄ (0.467 g, 12.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 2 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 0% - 50% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에탄올을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 165.2 [M+H]⁺.

단계 B: 톨루엔 (1.5 mL) 중 1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에탄올 (0.150 g, 0.913 mmol) 및 4-이소프로폭시-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (0.306 g, 0.913 mmol)의 용액에 실온에서 트리페닐포스핀 (0.599 g, 2.284 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.355 mL, 1.827 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 반응물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 0% - 70% 에틸 아세테이트 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 1-(1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-4-이소프로폭시-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 482.3 [M+H]⁺.

단계 C: TFA (4 mL) 중 1-(1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-4-이소프로폭시-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (0.350 g, 0.00 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼 100Å, 10 μm, 19 mm X 250 mm; 이동상 A: 물 (20 mmol/L NH₄HCO₃), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 8분 내 33% B에서 55% B; 254/210 nm을 사용하여 정제하여; 1-(1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 440.3 [M+H]⁺.

단계 D: 1-(1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (0.210 g, 0.478 mmol)을 정제용 키랄 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 분리하였다: 칼럼: 키랄팩 IG, 20*250mm, 5 um; 이동상 A: Hex--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유량: 20 mL/분; 구배: 29분 내 40 B에서 40 B; 220/254 nm; RT1: 16.751분; RT2: 18.655분; RT: 23.755분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 이성질체 A 1-(1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (피크 1), 이성질체 B 1-(1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (피크 2) 및 이성질체 C 1-(1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (피크 3)을 수득하였다. 이성질체 A (피크 1, 실시예 93):

LCMS (ES, m/z): 440.3 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.34 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.74 (s, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 6.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 2.77-2.62 (m, 1H), 2.59-2.48 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 2H), 2.05 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.22-1.08 (m, 4H).

이성질체 C (피크 3, 실시예 94):

LCMS (ES, m/z): 440.3 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.29 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.69 (s, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 6.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 2.81-2.66 (m, 1H), 2.59-2.48 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.06 (m, 4H).

단계 E: 이성질체 B (단계 D의 피크 2) 1-(1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (90 mg, 0.205 mmol)을 정제용 키랄 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 분리하였다: 칼럼: (R,R)-WHELK-O1-크로마실(Kromasil), 5cm*25cm(5um); 이동상 A: Hex--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유량: 20 mL/분; 구배: 22분 내 30 B에서 30 B; 254/220 nm. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 보다 빠른 용리 이성질체 BA 1-(1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴을 수득하였다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 보다 느린 용리 이성질체 BB 1-(1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.

이성질체 BA (보다 빠른 용리, 피크 1, 실시예 95):

LCMS (ES, m/z): 440.3 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.34 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.73 (s, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 6.11 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.59-2.48 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 2H), 2.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21-1.07 (m, 4H).

이성질체 BB (보다 느린 용리, 피크 2, 실시예 96):

LCMS (ES, m/z): 440.3 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.28 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.69 (s, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 6.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 2.73 (p, J = 10.3 Hz, 1H), 2.59-2.48 (m, 2H), 2.39-2.22 (m, 2H), 2.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.06 (m, 4H).

실시예 97

6-(2-(5-메톡시피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴

단계 A: DCM (2 mL) 중 3-((벤질옥시)메틸)-6-(2-(5-메톡시피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (0.05 g, 0.085 mmol)의 용액에 -78℃에서 삼염화붕소 (0.34 mL, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 -40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 MeOH로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼: 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 100 Å, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 20 mmol/L NH₄HCO₃을 함유하는 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 9분 내 20% B에서 80% B; 254/210 nm을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 3-(히드록시메틸)-6-(2-(5-메톡시피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 502.2 [M+H]⁺.

단계 B: DCM (4 mL) 중 3-(히드록시메틸)-6-(2-(5-메톡시피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (0.10 g, 0.20 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (0.09 g, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO₃ (포화, 3 mL) 및 수성 Na₂S₂O₃ (포화, 3 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 50% - 100% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 6-(2-(5-메톡시피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르브알데히드를 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 500.1 [M+H]⁺.

단계 C: N₂ 하에 실온에서 ACN (0.5 mL) 중 6-(2-(5-메톡시피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르브알데히드 (45.00 mg, 0.090 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (9.39 mg, 0.14 mmol) 및 DIPEA (0.063 mL, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (115 mg, 0.36 mmol)의 50% 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스 브리지 BEH C18 OBD 정제용 칼럼, 5 μm, 19 mm x 250 mm; 이동상 A: 10 mmol/L NH₄HCO₃ 및 0.1% NH₃.H₂O를 함유하는 물, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 9분 내 20% B에서 70% B; 254/210 nm. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 6-(2-(5-메톡시피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.

LCMS (ES, m/z): 497.2 [M+H]⁺.

표 4

하기 화합물은 공지되거나 제조된 출발 물질을 사용하여 본원의 실시예 및 절차에 제공된 일반적 절차에 따라, 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 바와 같이, 예컨대 실시예 97에 기재된 바와 같이, 적절한 출발 물질 및 정제 조건을 사용하여 제조하였다. 필요한 출발 물질은 중간체 섹션에 기재된 바와 같이 제조하거나, 상업적으로 입수가능하거나, 또는 과도한 실험 없이 관련 기술분야에 널리 공지된 통상적인 반응을 사용하여 상업적으로 입수가능한 시약으로부터 제조할 수 있다.

실시예 110-111

6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (실시예 110) 및

6-((1S,2S)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (실시예 111)

CAN (106 μL)/ TFA (106 μL) 중 6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (9 mg, 0.02 mmol), Ir(dF (CF₃) ppy)₂(dtbbpy)]PF₆ 광촉매 (1.09 mg, 0.96 μmol, 5 mol %)의 용액에, tert-부틸퍼아세테이트 (10.8 μL, 0.058 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 청색 LED 광 (머크(Merck) G2 광반응인자, 82% LED 강도) 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 12시간 후에, LCMS는 약간의 양의 생성물의 형성을 나타내었다. 또 다른 라운드의 tert-부틸퍼아세테이트 (10.8 μL, 0.058 mmol)를 첨가하고, 용액을 청색 LED 광 하에 실온에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 유의한 양의 모노-메틸화 생성물과 함께 비스-메틸화 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 1.5 mL DMSO 중에 용해시키고, 0.45 마이크로미터 HPLC 프릿을 통해 여과하고, 역상 크로마토그래피 (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 칼럼, 130 Å, 19 x 150mm, 5 um, 유량=25ml/분, 선형 구배: 30% CAN/물에서 출발하여 70% CAN/물까지 (0.16% 수산화암모늄 (pH 10)으로 완충됨))를 사용하여 정제하여 생성물 실시예 110 및 실시예 111을 수득하였다.

실시예 110:

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 13.03 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.27 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.88(q, J = 9.6 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.61 (q, J = 9.8 Hz, 1H), 2.51 (dt, J = 9.6, 16.7Hz, 2H), 2.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

LCMS (ES, m/z): [M+H]⁺: 481.4.

실시예 111:

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 13.03 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.35 (m, 1H), 4.09 - 3.48 (m, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.53 - 2.44 (m, 2H), 2.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

LCMS (ES, m/z): [M+H]⁺: 495.4

실시예 112

6-((1S,2S)-2-(4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 염

CAN (150 μL)/ 물 (150 μL) 중 6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3, 4-d]피리미딘-3-카르보니트릴 (9 mg, 0.02 mmol), 10-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐) 아크리디늄 테트라플루오로보레이트 광촉매 (0.38 mg, 0.96 μmol, 5 mol %), 아연 디플루오로메탄술피네이트 (17.11 mg, 0.058 mmol)의 용액에, 과황산칼륨 (15.65 mg, 0.058 mmol) 및 TFA (1.48 μL, 0.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 청색 LED 광 (머크 G2 광반응인자, 91% LED 강도) 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 12시간 후에, LCMS는 약간의 양의 생성물의 형성을 나타내었다. 또 다른 라운드의 아연 디플루오로메탄-술피네이트 (17.11 mg, 0.058 mmol) 및 과황산칼륨 (15.65 mg, 0.058 mmol)을 첨가하고, 용액을 청색 LED 광 (머크 G2 광반응인자, 100% LED 강도) 하에 실온에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 1.5 mL DMSO 중에 용해시키고, 0.45 마이크로미터 HPLC 프릿을 통해 여과하고, 역상 크로마토그래피 (칼럼: 워터스 CSH C18 칼럼, 130 Å, 19 x 150mm, 5 um, 유량=25ml/분, 선형 구배: 40% CAN/물에서 출발하여 85% CAN/물까지 (0.1% TFA로 완충됨))를 사용하여 정제하여 생성물 실시예 112 TFA 염을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 11.96 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 6.26 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 9.4 Hz, 1H),3.83 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 2.68 (p, J = 10.0 Hz, 1H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.37 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

LCMS (ES, m/z): [M+H]⁺: 517.4

표 5

하기 화합물은 공지되거나 제조된 출발 물질을 사용하여 본원의 실시예 및 절차에 제공된 일반적 절차에 따라, 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 바와 같이, 예컨대 실시예 110-112에 기재된 바와 같이, 적절한 출발 물질 및 정제 조건을 사용하여 제조하였다. 화합물은 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염으로서 단리되었다. 필요한 출발 물질은 중간체 섹션에 기재된 바와 같이 제조하거나, 상업적으로 입수가능하거나, 또는 과도한 실험 없이 관련 기술분야에 널리 공지된 통상적인 반응을 사용하여 상업적으로 입수가능한 시약으로부터 제조할 수 있다.

표 6

하기 표는 본원에 기재된 검정에 의해 결정된 바와 같은, PDE9 억제제로서 실시예의 화합물에 대한 대표적인 데이터를 보여준다. 이 표에서, PDE9 K_i는 PDE9 효소의 작용을 억제하는 시험 화합물의 능력의 척도이다. 이러한 결과는 PDE9 효소의 억제제로서 사용하기 위한 화합물의 고유 활성을 나타낸다.

본 발명은 그의 특정의 특정한 실시양태를 참조하여 기재 및 예시되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 절차 및 프로토콜의 다양한 적합화, 변화, 변형, 치환, 삭제 또는 추가가 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

여기서,
A는 비치환되거나 또는 플루오로 및 메틸로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 시클로부틸 고리이고;
R¹, R² 및 R³은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) 비치환되거나 또는 히드록시 및 플루오로로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 C_1-6알킬,
(5) 비치환되거나 또는 플루오로로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 -O-C_1-6알킬,
(6) C_3-6시클로알킬,
(7) C_2-6알키닐, 및
(8) -CN;
R⁴는 하기로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) -CH₃;
(3) -CF₃,
(4) -CH₂OH,
(5) -CO₂H, 및
(6) -CH₂CH₃;
R⁵는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 시클로헥실 또는 테트라히드로피라닐 고리이고, 여기서 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 시클로헥실 또는 테트라히드로피라닐 고리는 R^1a, R^1b 및 R^1c에 의해 치환되고, 여기서 R^1a, R^1b 및 R^1c는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) 비치환되거나 또는 히드록시 및 플루오로로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 C_1-6알킬,
(5) 비치환되거나 또는 플루오로로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 -O-C_1-6알킬,
(6) C_3-6시클로알킬, 및
(7) -CN.
제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, A가 비치환되거나 또는 1개 이상의 플루오로에 의해 치환된 시클로부틸 고리인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹, R² 및 R³이 독립적으로 하기로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) 비치환되거나 또는 히드록시 및 플루오로로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 C_1-6알킬,
(5) 비치환되거나 또는 플루오로로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 -O-C_1-6알킬,
(6) C_3-6시클로알킬,
(7) C_2-4알키닐, 및
(8) -CN.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 -CH₃인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 수소이고, R³이 수소이고, R²가 하기로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
(1) 수소,
(2) 플루오로,
(3) 클로로,
(4) 브로모,
(5) 히드록실,
(6) -CH₃,
(7) -OCH₃,
(8) -CHF₂,
(9) -CF₃,
(10) -OCHF₂,
(11) -OCF₃,
(12) -CH₂CH₃,
(13) -CH(CH₃)₂,
(14) -C(CH₃)₃,
(15) -C≡CH, 및
(16) 시클로프로필.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R^1b가 수소이고, R^1c가 수소이고, R^1a가 하기로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
(1) 수소,
(2) 플루오로,
(3) -CH₃,
(4) -CHF₂,
(5) -CF₃,
(6) -OCHF₂,
(7) -OCF₃, 및
(8) -CN.
하기로부터 선택된 화합물:
1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-[1-(4-시아노페닐)에틸]-4-옥소-6-(2-피리미딘-2-일시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(4-시아노페닐)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(4-시아노페닐)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((R)-1-(4-시아노페닐)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((R)-1-(4-시아노페닐)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-[2-피리미딘-2-일시클로부틸]-1-{1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-[2-피리미딘-2-일시클로부틸]-1-{1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-(1-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-(2-(5-메틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(5-메틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(5-메틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(5-메틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(5-메틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-(1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-(1-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((R)-1-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((R)-1-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((R)-1-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((R)-1-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-(1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((R)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((R)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((R)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((R)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-(2-(5-브로모피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(5-브로모피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(5-브로모피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(5-브로모피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(5-브로모피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-(2-(5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-(2-(5-에틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(5-에틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(5-에틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(5-에틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(5-에틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-(1-(5-플루오로피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((R)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((R)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-(1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((R)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((R)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-(1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-6-(2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-6-((1R,2R)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-6-((1S,2S)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((R)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-6-((1R,2R)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((R)-1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)에틸)-6-((1S,2S)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-(1-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((S)-1-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-1-((R)-1-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-(1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-6-(2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-6-((1R,2R)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-6-((1S,2S)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((R)-1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-6-((1R,2R)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((R)-1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-6-((1S,2S)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-(2-(5-에티닐피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(5-에티닐피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(5-에티닐피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(5-에티닐피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(5-에티닐피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-(2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-(2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-(1-메틸-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-1-메틸-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-1-메틸-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-1-메틸-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-1-메틸-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-(2-(5-시아노피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(5-시아노피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(5-시아노피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(5-시아노피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(5-시아노피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-(2-(5-시클로프로필피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(5-시클로프로필피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(5-시클로프로필피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(5-시클로프로필피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(5-시클로프로필피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-(1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((R)-1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((R)-1-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-(2-(5-메톡시피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(5-메톡시피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(5-메톡시피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(5-메톡시피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(5-메톡시피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-4-옥소-6-(2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-4-옥소-6-((1R,2S)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
1-((S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-4-옥소-6-((1S,2R)-2-(피리미딘-2-일)시클로부틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-(2-(5-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(5-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(5-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2S)-2-(5-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2R)-2-(5-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-(2-(5-클로로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-(1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(5-클로로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(5-클로로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(5-클로로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(5-클로로피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(4,6-디-tert-부틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1S,2S)-2-(4-시클로프로필피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(4,6-비스(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(4,6-디-tert-부틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((R)-1-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-(2-(4-(tert-부틸)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(4,6-디-tert-부틸피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
6-((1R,2R)-2-(4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴; 및
6-((1R,2R)-2-(4-시클로프로필피리미딘-2-일)시클로부틸)-4-옥소-1-((S)-1-(6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르보니트릴;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
불활성 담체 및 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 고혈압, 만성 신장 질환, 심부전, 정신병적 장애, 망상 장애, 약물 유발 정신병, 불안 장애, 운동 장애, 기분 장애, 또는 신경변성 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
PDE9 기능장애와 연관된 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에게 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, PDE9 기능장애와 연관된 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 PDE9 기능장애와 연관된 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 고혈압, 만성 신장 질환 또는 심부전의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에게 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 고혈압, 만성 신장 질환 또는 심부전의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 고혈압, 만성 신장 질환 또는 심부전을 치료하는 방법.
정신병적 장애, 망상 장애, 약물 유발 정신병, 불안 장애, 운동 장애, 기분 장애 또는 신경변성 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에게 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 정신병적 장애, 망상 장애, 약물 유발 정신병, 불안 장애, 운동 장애, 기분 장애 또는 신경변성 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 정신병적 장애, 망상 장애, 약물 유발 정신병, 불안 장애, 운동 장애, 기분 장애 또는 신경변성 장애를 치료하는 방법.