JP2020523309A - ピラゾロピリミジンpde9インヒビター - Google Patents
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- KHNAXLJLZYJJOI-UHFFFAOYSA-N CC1(C=NC(C(CC2)C2C(O)=O)=NC1)Br Chemical compound CC1(C=NC(C(CC2)C2C(O)=O)=NC1)Br KHNAXLJLZYJJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Abstract
Description
本発明は、ホスホジエステラーゼ9(PDE9)に関連した障害の治療のための治用物質として有用でありうるピラゾロピリミジン化合物に関する。本発明はまた、例えば高血圧および心不全のような心血管疾患および脳血管疾患、ならびに例えば統合失調症、精神病またはハンチントン病のような神経障害および精神障害、ならびに、線条体機能低下または大脳基底核機能障害に関連した神経障害および精神障害を治療するための、そのような化合物の使用に関する。
Aは、置換されていないか又はフルオロおよびメチルから選択される置換基で置換されているシクロブチル環であり;
R1、R2およびR3は、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)置換されていないか又はヒドロキシおよびフルオロから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル、
(5)置換されていないか又はフルオロから選択される置換基で置換されている−O−C1−6アルキル、
(6)C3−6シクロアルキル、
(7)C2−6アルキニル、および
(8)−CN
から選択され;
R4は、
(1)水素、
(2)−CH3、
(3)−CF3、
(4)−CH2OH、
(5)−CO2H、および
(6)−CH2CH3
から選択され;
R5は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニル環であり、ここで、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニル環は、R1a、R1bおよびR1cで置換されており、ここで、R1a、R1bおよびR1cは、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)置換されていないか又はヒドロキシおよびフルオロから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル、
(5)置換されていないか又はフルオロから選択される置換基で置換されている−O−C1−6アルキル、
(6)C3−6シクロアルキル、および
(7)−CN
から選択される]
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
(1)水素、
(2)フルオロ、および
(3)−CH3
から選択される、化合物を含む。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)置換されていないか又はヒドロキシおよびフルオロから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル、
(5)置換されていないか又はフルオロから選択される置換基で置換されている−O−C1−6アルキル、
(6)C3−6シクロアルキル、
(7)C2−6アルキニル、および
(8)−CN
から選択される、化合物を含む。
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)クロロ、
(4)ヒドロキシル、
(5)置換されていないか又は1以上のフルオロで置換されているC1−2アルキル、
(6)置換されていないか又は1以上のフルオロで置換されている−O−C1−2アルキル、
(7)C3−5シクロアルキル、および
(8)C2−3アルキニル
から選択される、化合物を含む。
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)クロロ、
(4)ヒドロキシル、
(5)置換されていないか又は1以上のフルオロで置換されているC1−2アルキル、
(6)置換されていないか又は1以上のフルオロで置換されている−O−C1−2アルキル、および
(7)C3−5シクロアルキル、および
(8)C2−3アルキニル
から選択される、化合物を含む。
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)クロロ、
(4)ブロモ、
(5)ヒドロキシル、
(6)−CH3、
(7)−OCH3、
(8)−CHF2、
(9)−CF3、
(10)−OCHF2、
(11)−OCF3、
(12)−CH2CH3、
(13)−CH(CH3)2、
(14)−C(CH3)3、
(15)−C≡CH、および
(16)シクロプロピル
から選択される、化合物を含む。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)置換されていないか又はヒドロキシおよびフルオロから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル、
(5)置換されていないか又はフルオロから選択される置換基で置換されている−O−C1−6アルキル、
(6)C3−6シクロアルキル、および
(7)−CN
から選択される、化合物を含む。
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)置換されていないか又は1以上のフルオロで置換されているC1−2アルキル、
(4)置換されていないか又は1以上のフルオロで置換されている−O−C1−2アルキル、
(5)シクロプロピル、および
(6)−CN
から選択される、化合物を含む。
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)−CH3、
(4)−CHF2、
(5)−CF3、
(6)−OCHF2、
(7)−OCF3、
(8)−OCHF2、
(9)−OCF3、
(10)シクロプロピル、および
(11)−CN
から選択される、化合物を含む。
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)−CH3、
(4)−CHF2、
(5)−CF3、
(6)−OCHF2、
(7)−OCF3、
(8)シクロプロピル、および
(9)−CN
から選択される、化合物を含む。
(1)4−フルオロフェニル、
(2)4−シアノフェニル、
(3)3−(トリフルオロメチル)フェニル、
(4)4−(トリフルオロメチル)フェニル、
(5)3,4−ジフルオロフェニル、および
(6)6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル
から選択される、化合物を含む。
1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−[1−(4−シアノフェニル)エチル]−4−オキソ−6−(2−ピリミジン−2−イルシクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(4−シアノフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(4−シアノフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(4−シアノフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(4−シアノフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−(1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−[2−ピリミジン−2−イルシクロブチル]−1−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−[2−ピリミジン−2−イルシクロブチル]−1−{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−(1−(5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(5−メチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−メチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−メチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−メチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−メチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−(1−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−(1−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−(1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(5−エチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−エチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−エチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−エチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−エチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−(1−(5−フルオロピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−(1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−(1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−6−(2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−6−((1R,2R)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−6−((1S,2S)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−6−((1R,2R)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−6−((1S,2S)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−(1−(2−(トリフルオロメチル)チアゾール−5−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(2−(トリフルオロメチル)チアゾール−5−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(2−(トリフルオロメチル)チアゾール−5−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(2−(トリフルオロメチル)チアゾール−5−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(2−(トリフルオロメチル)チアゾール−5−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−(1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エチル)−6−(2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エチル)−6−((1R,2R)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エチル)−6−((1S,2S)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エチル)−6−((1R,2R)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エチル)−6−((1S,2S)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(5−エチニルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−エチニルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−エチニルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−エチニルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−エチニルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(1−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−1−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−1−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−1−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−1−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(5−シアノピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−シアノピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−シアノピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−シアノピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−シアノピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−(1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エチル)−4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(5−メトキシピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−メトキシピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−メトキシピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−メトキシピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−メトキシピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)−4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(5−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2S)−2−(5−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2R)−2−(5−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(5−クロロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−クロロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−クロロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−クロロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−クロロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(4−メチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(4,6−ジ−tert−ブチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(4−シクロプロピルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(4,6−ビス(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(4−メチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(4,6−ジ−tert−ブチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(4−メチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(4−(tert−ブチル)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(4,6−ジ−tert−ブチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;および
6−((1R,2R)−2−(4−シクロプロピルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
またはそれらの薬学的に許容される塩。
工程A:2−(ベンジルオキシ)アセチルクロリド。窒素の不活性雰囲気でパージされ維持された5000mL 4つ口丸底フラスコに、2−(ベンジルオキシ)酢酸(500g,3.01mol)、ジクロロメタン(2500mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を入れた。これに続いて、室温でシュウ酸ジクロリド(458.3g,3.61mol)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を200mLのDCMで希釈した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を200mLのDCMで希釈した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗物質を更に精製することなく次工程で使用した。
工程A:ジエチル 1−シアノシクロブタン−1,2−ジカルボキシラート。オーブン乾燥した丸底フラスコに、エタノール(50mL)中のジエチル 2,5−ジブロモヘキサンジオアート(25g,69.4mmol)を入れた。シアン化カリウム(12.75g,196mmol)を加え、内容物を90℃で28時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ブライン(300mL)を加え、混合物をジエチルエーテル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製表題化合物を得、それを更に精製することなく次工程に進めた。
工程A:エタノール(9.61mL,0.17mol)およびDCM(8.4mL)の溶液に、N2下、0℃でAcCl(11.70mL,0.17mol)を加えた。反応溶液を0℃で30分間撹拌した後、エチル 2−シアノシクロブタンカルボキシラート(1.68g,10.97mmol)を加えた。反応溶液を0℃で3時間撹拌し、ついで15℃〜20℃に徐々に加温し、この温度で6時間撹拌した後、真空下で濃縮して粗生成物を得、これを次工程で直接使用した。MeOH(4mL)中の粗生成物の溶液に、アンモニア(40mL,0.28mol)(MeOH中、7M)を、N2下0℃で加え、反応溶液を室温で2時間撹拌した後、真空下で濃縮して、2−カルバムイミドイルシクロブタンカルボン酸を得、これを更に精製することなく次工程に直接使用した。(ES,m/z):143.1[M+H]+。
工程A:CHCl3(16.30mL)およびEtOH(16.30mL)の溶液に、塩化アセチル(5.36mL,75.00mmol)を0℃で20分かけて滴下した。ついでCHCl3(13mL)中のエチル 2−シアノシクロブタン−カルボキシラート(0.50g,3.26mmol)を0℃で前記溶液に滴下し、反応溶液を室温で20時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮して、エチル 2−(エトキシ(イミノ)メチル)−シクロブタンカルボキシラートを得、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。(ES,m/z):200.1[M+H]+。
工程A:DMF(2.5mL)中のエチル 2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロブタンカルボキシラート(0.20g,0.70mmol)の溶液に、Cs2CO3(0.46g,1.40mmol)、RockPhos Pd G3(17.64mg,0.02mmol)および(E)−ベンズアルデヒドオキシム(0.11g,0.91mmol)を加えた。反応混合物をN2で3回脱気し、90℃で16時間撹拌した。得られた混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。溶出液として0.05%TFAを含有する水中の1%〜40%ACNの勾配を用いる逆相(C18)カラムにより、残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、エチル 2−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)シクロブタンカルボキシラートを得た。(ES,m/z):223.2[M+H]+。
工程A:THF(0.50mL)中のエチル 2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロブタンカルボキシラート(0.10g,0.35mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(40.50mg,0.035mmol)およびトリエチルアルミニウム(60.10mg,0.53mmol)を加えた。反応混合物をN2で3回脱気し、70℃で20時間撹拌した。得られた混合物をMeOH(2mL)でクエンチし、濾過し、EtOAc(10mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をPrep−TLC(石油エーテル/EtOAc=2/1)で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、エチル 2−(5−エチルピリミジン−2−イル)シクロブタンカルボキシラートを得た。(ES,m/z):235.1[M+H]+。
工程A:TBAI(86mg,0.23mmol)、ヨウ化ニッケル(II)(29mg,0.09mmol)、ttbtpy(37mg,0.09mmol)および亜鉛(0.12g,1.86mmol)をバイアルに加えた。混合物をN2で脱気した。脱気DMPU(3mL)を加え、ついでピリジン(7.51μL,0.09mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、ついで2−ブロモ−5−フルオロピリミジン(0.25g,1.39mmol)およびベンジル 2−ブロモシクロブタンカルボキシラート(0.25g,0.93mmol)のDMPU(2mL)中の溶液を加えた。得られた混合物を室温で2日間撹拌した後、1M NaHSO4でクエンチし、MTBE(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。EtOAc/ヘキサン(1:20から1:5)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、ベンジル 2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブタンカルボキシラートを得た(約11:1 トランス:シス混合物)。LCMS(m/z):287.1[M+H]+。
工程A:エチル 2−(トリフルオロメチル)チアゾール−5−カルボキシラート(11.00g,48.80mmol)(米国特許5034404、1991に記載されているとおりに調製)のTHF(3.00mL)および水(1.50mL)中の懸濁液に、NaOH(9.77g,244.00mmol)を加えた。反応混合物を20℃で4時間撹拌した。混合物のpH値を2N HClにより2〜3に調整し、得られた混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をC18相反転カラム(水:ACN=1:1)により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、2−(トリフルオロメチル)チアゾール−5−カルボン酸を得た。(ES,m/z):198.0[M+H]+。
EtOH(80mL)中の2−(1−ヒドラジニルエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン(2.20g,5.07mmol)の溶液に、EtOH(20mL)中のNaOH(0.41g,10.10mmol)の溶液およびエテン−1,1,2,2−テトラカルボニトリル(0.71g,5.57mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応溶液に水性NaHCO3(飽和;30mL)を加えた。有機溶媒を真空下で除去した。得られた混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。石油エーテル中の0%〜60%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、5−アミノ−1−(1−(5−(トリフルオロメチル)−ピラジン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−3,4−ジカルボニトリルを得た。(ES,m/z):308.1[M+H]+。
本明細書中の反応スキームおよび実施例に記載されているとおりに(例えば、中間体9に関して記載されているとおりに)、公知の又は調製された出発物質を使用して、本明細書中の実施例および方法において示されている一般的方法に従い、以下の化合物を製造した。必要な出発物質は、本明細書に記載されているとおりに製造され、商業的に入手可能であり、または過度な実験を伴うことなく当技術分野でよく知られた通常の反応を用いて商業的に入手可能な試薬から製造されうる。
工程A:EtOH(2mL)中の1−(2−クロロピリミジン−5−イル)エタノン(5.00g,31.9mmol)、tert−ブチル ヒドラジンカルボキシラート(4.22g,31.9mmol)の溶液に、AcOH(0.64mL、11.18mmol)を室温で加えた。反応溶液を1時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、(Z)−tert−ブチル2−(1−(2−クロロピリミジン−5−イル)エチリデン)−ヒドラジンカルボキシラートを得た。粗生成物を次工程に直接使用した。(ES,m/z):271.1[M+H]+。
工程A:THF(5mL)中の1,1,3,3−テトラエトキシプロパン−2−オール(0.20g,0.85mmol)の溶液に、NaH(0.051g,1.27mmol)およびMeI(0.079mL,1.27mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、1,1,3,3−テトラエトキシ−2−メトキシプロパンを得、これを更に精製することなく次工程に直接使用した。
AcOH(5mL)中の2−(3−((ベンジルオキシ)メチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)シクロブタンカルボキシイミドアミド(0.50g,0.95mmol)および2−クロロマロンアルデヒド(0.20g,1.90mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム(0.23g,2.85mmol)を室温で加えた。ついで反応混合物を100℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、それを濃縮し、飽和NaHCO3(水性;100mL)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。石油エーテル中の0%〜60%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、3−((ベンジルオキシ)メチル)−6−(2−(5−クロロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オンを得た。(ES,m/z):596.2[M+H]+。
工程A:MeOH(2mL)中の2−(3−((ベンジルオキシ)メチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)シクロブタン−カルボキシイミドアミド(0.10g,0.19mmol)の溶液に、ナトリウムメタノラート(0.41g,0.76mmol)および[3−(ジメチルアミノ)−2−[(ジメチルイミニウムイル)メチル]プロパ−2−エン−1−イリデン]ジメチル−アザニウム二過塩素酸塩(0.73g,0.19mmol)(Journal of Heterocyclic Chemistry,28(5),1281−5;1991により調製)を、アルゴン雰囲気下室温で加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌した後、真空下で濃縮した。石油エーテル中の63%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、2−(2−(3−((ベンジルオキシ)メチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)シクロブチル)ピリミジン−5−カルバルデヒドを得た。(ES,m/z):590.2[M+H]+。
DCM(1mL)中の2−(2−(3−((ベンジルオキシ)メチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロ−メチル)ピリジン−3−イル)エチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)シクロブチル)−ピリミジン−5−カルバルデヒド(0.05g,0.08mmol)の溶液に、N2下、氷浴においてDeoxo−Fluor(0.045mL,0.34mmol)を加えた。反応溶液をN2で3回脱気した。得られた溶液を窒素下室温で一晩撹拌した。得られた溶液を、0℃でMeOHでクエンチし、真空下で濃縮した。石油エーテル中の50%〜100%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、3−((ベンジルオキシ)メチル)−6−(2−(5−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オンを得た。(ES,m/z):612.2[M+H]+。
工程A:窒素の不活性雰囲気でパージされ維持された10L 四つ口丸底フラスコに[(4−メトキシフェニル)メチル]ヒドラジン二塩酸塩(100g,444.22mmoL,1当量)、エタノール(4L)を入れ、混合物を0℃に冷却した。これに続いて、エタノール(1.2L)中の水酸化ナトリウム(35.5g,888.43mmoL,2当量)の溶液を0℃で撹拌しながら滴下した。エタ−1−エン−1,1,2,2−テトラカルボニトリル(62.6g,488.64mmoL,1.1当量)を添加した。得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(1.5L)でクエンチし、濃縮した。得られた溶液を3×2Lの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を2Lのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、まず、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を使用するシリカゲルカラムで精製し、ついで更に、キラル分離(SFC)により位置異性体副産物を除去して、5−アミノ−1−[(4−メトキシフェニル)−メチル]−1H−ピラゾール−3,4−ジカルボニトリル(SFC条件:EnantioPak−A1−5(02)5*25cm、5μm A1−122579−444M31595、MeOH:CO2=40:60)を得た。第2ピークが所望の化合物であった。同じプロセスを3回繰り返した。
(1R,2S)−2−((ベンジルオキシ)カルボニル)シクロブタンカルボン酸(50g,213mmol)、1,3−ジブロモ−1,3,5−トリアジナン−2,4,6−トリオン(77g,267mmol)、ジクロロエタン(1000ml)を、N2下の2000ml 3つ口ボトル内に入れた。Ag(phen)2OTf(6.59g,10.67mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で2時間撹拌した。ついで反応混合物をMTBEで希釈し、濾過し、NaHCO3/Na2S2O3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカカラム(酢酸エチル:石油エーテル 1:50)で精製して、(1R)−ベンジル 2−ブロモシクロ−ブタン−カルボキシラートを得た。LC−MS:(ESI、m/z):291[M+Na]+。
5−アミノ−3−((ベンジルオキシ)メチル)−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドの製造は、後記実施例5〜8の工程A〜Dに記載されている。この物質を、キラル分取SFC(AS−H、21×250mmカラム、40%MeOH共溶媒)を使用して分離して、ピーク1(中間体27;VCDにより立体化学を決定;LCMS(ES,m/z):420.2[M+H]+)およびピーク2(中間体28;VCDにより立体化学を決定;LCMS(ES,m/z):420.2[M+H]+)を得た。
工程A:1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エタン−1−オン(10g,53mmol)、tert−ブチルヒドラジンカルボキシラート(7.7g,58mmol)のEtOH(250mL)中の溶液に、AcOH(1.1g,17mmol)を室温で加えた。反応溶液を80℃で2時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、tert−ブチル2−(1−(2−クロロピリミジン−5−イル)エチリデン)ヒドラジンカルボキシラートを得、次工程で直接使用した。
実施例5〜8の工程EおよびFに記載されている方法を用いて、(S)−5−アミノ−3−((ベンジルオキシ)メチル)−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(中間体27)から2−(3−((ベンジルオキシ)メチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)シクロブタンカルボキシイミドアミド(中間体31)を製造した。(ES,m/z):526.2[M+H]+。
2−(ピリミジン−2−イル)シクロブタン−1−カルボン酸を、本明細書に記載されているとおりに製造した(中間体2を参照されたい)。この混合物を、酢酸エチル:MeOH(10:1〜3:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、ピーク1およびピーク2を得た。ピーク1を、10〜15℃でアセトニトリルから沈殿させることにより更に精製して、中間体32を得た。LCMS(ES,m/z):179.1[M+H]+。ピーク2を分取HPLC[PhenomenexLuna(2)C−18、250×50mm;5%〜25%MeCN水溶液(0.09%TFA)]で更に精製して、中間体33を得た。LCMS(ES,m/z):179.1[M+H]+。
工程A:(E)−tert−ブチル 2−(1−(4−フルオロフェニル)エチリデン)ヒドラジンカルボキシラート。丸底フラスコ(2L)に、エタノール(1L)中の1−(4−フルオロフェニル)エタノン(50g,362mmol)を入れ、ついでtert−ブチル ヒドラジンカルボキシラート(52.6g,398mmol)および酢酸(7.61g,127mmol)を加え、内容物を90℃で4時間撹拌した。ついで反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これを石油エーテル(2×50mL)で洗浄して表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.84(s,1H),7.79−7.75(m,2H),7.24−7.19(m,2H),2.19(s,3H),1.48(s,9H)。LCMS(ES,m/z):197[M+H]+。
3−((ベンジルオキシ)メチル)−1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−6−((1,2−トランス)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン(1.1g,2.154mmol)のジクロロメタン(20mL)中の溶液を含有する丸底フラスコ(100mL)を−78℃に冷却し、三塩化ホウ素(8.62mL,8.62mmol)を添加し、内容物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を−78℃に冷却し、メタノール(15.0mL)を加えた。反応物を0℃に加温し、水酸化アンモニウムでpH7に中和し、ジクロロメタンで希釈し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.81−8.78(m,2H),7.45−7.34(m,3H),7.17−7.10(m,2H),6.04−6.01(m,1H),5.15(br s,1H),4.64(d,J=4.80Hz,2H),4.26−4.23(m,1H),3.89−3.86(m,1H),2.33−2.31(m,4H),1.81(d,J=8.00Hz,3H)。LCMS(ES,m/z):421[M+H]+。
アセトニトリル(20.0mL)中の1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1,2−トランス)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルバルデヒド(1g,2.390mmol)を含有する丸底フラスコ(100mL)を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.249g,3.58mmol)およびDIPEA(1.252mL,7.17mmol)で処理した。プロピルホスホン酸無水物の50%溶液(3.80g,5.97mmol)を混合物に滴下し、得られた溶液を80℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(2×25mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル230〜400メッシュ、80〜100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物を4つの異性体の混合物として得た。異性体をキラルSFC HPLC精製(メタノール中の20mM アンモニア;カラム:Lux C3;流量:3mL)により分離し、実施例1としてのピーク1の第1溶出異性体[1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.55(s,1H),8.80(d,J=4.80Hz,2H),7.46(q,J=5.60Hz,3H),7.17(t,J=8.80Hz,2H),6.16−6.14(m,1H),4.25−4.23(m,1H),3.93−3.91(m,1H),2.33−2.28(m,4H),1.89(d,J=6.80Hz,3H),LCMS(ES,m/z):416[M+H]+,キラル純度:tR:3.06(純度100%)]、実施例2としてのピーク2の第2の溶出異性体[1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.46(s,1H),8.79(d,J=4.80Hz,2H),7.45−7.38(m,3H),7.14−7.09(m,2H),6.17−6.15(m,1H),4.28−4.26(m,1H),3.94−3.89(m,1H),2.33−2.31(m,4H),1.89(d,J=6.80Hz,3H)。LCMS(ES,m/z):416[M+H]+,キラル純度:tR:3.52(純度99.12%)]、実施例3としてのピーク3の第3溶出異性体[1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.58(s,1H),8.83−8.78(m,2H),7.45−7.38(m,3H),7.13−7.09(m,2H),6.17(q,J=7.20Hz,1H),4.28−4.26(m,1H),3.92−3.90(m,1H),2.33−2.31(m,4H),1.89(d,J=7.20Hz,3H),LCMS(ES,m/z):416[M+H]+,キラル純度:tR:4.83(純度97.57%)]、実施例4としてのピーク4の第4溶出異性体[1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.57(s,1H),8.80(d,J=4.80Hz,2H),7.48−7.45(m,2H),7.40(t,J=4.80Hz,1H),7.20−7.16(m,2H),6.16−6.14(m,1H),4.25−4.23(m,1H),3.93−3.91(m,1H),2.33−2.28(m,4H),1.90(d,J=7.20Hz,2H),LCMS(ES,m/z):416[M+H]+,キラル純度:tR:6.39(純度97.82%)]を得た。
工程A:tert−ブチル 2−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)ヒドラジンカルボキシラート。エタノール(375ml)中のtert−ブチル カルバザート(11.53g,87mmol)と1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エタノン(15g,79mmol)との撹拌混合物に、酢酸(1.589ml,27.8mmol)を周囲温度で加え、混合物を80℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル(375ml)および酢酸(18.16ml,317mmol)を周囲温度で加え、ついでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(9.97g,159mmol)を加えた。反応物を80℃で加熱し、48時間後、溶媒を真空下で除去した。粗残渣をEt2O/H2O(150:50mL)に溶解し、固体KOHを注意深く加えることによりpHを13にした。有機層を分離し、ブライン(1×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。LCMS(ES,m/z):305[M+H]+。
工程J:4−オキソ−6−((1,2−トランス)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル。N2下、周囲温度のアセトニトリル(57.5ml)中、4−オキソ−6−((1,2−トランス)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルバルデヒド(2.7g,5.75mmol)にヒドロキシルアミン塩酸塩(0.600g,8.63mmol)を加え、ついでN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(2.004ml,11.50mmol)を滴下した。反応物を周囲温度で5分間撹拌し、ついで2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン 2,4,6−トリオキシド(6.85ml,11.50mmol)の50%溶液を反応混合物に滴下した。反応混合物を80℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(2〜5%MeOH:DCM)により精製し、4つの異性体の混合物として表題化合物を得た。異性体の分離をキラルSFC(OJ−H、50×250mmカラム;35%MeOH;2.5mL 注入容量;210nm UV検出;100mL MeOH/ACN(1:1濃度)中の1.6g)により行って4つの異性体を得た。実施例5としての第1溶出ピーク1:1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.08(d,3H),2.32(q,t,1H),2.54(m,2H),2.73(m,1H),3.77(q,1H),3.96(q,1H),6.27(q,1H),7.33(t,1H),7.71(d,1H),8.01(d,d,1H),8.84(t,3H),12.33(s,1H)。LCMS(ES,m/z):467.2[M+H]+。実施例6としての第2溶出ピーク2:1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.07(d,3H),2.35(m,1H),2.53(m,2H),2.66(d,q,1H),3.80(d,t,1H),3.93(q,1H),6.27(q,1H),7.33(t,d 1H),7.74(d,d 1H),8.06(d,d,1H),8.87(d,d,3H),12.38(s,1H)。LCMS(ES,m/z):467.2[M+H]+。実施例7としての第3溶出ピーク3:1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.07(d,3H),2.35(q,d,1H),2.53(d,t,1H),2.66(d,1H),3.80(q,1H),3.92(q,1H),6.27(q,1H),7.33(s,1H),7.74(d 1H),8.06(d,d,1H),8.87(d,d,3H),12.38(s,1H)。LCMS(ES,m/z):467.2[M+H]+。実施例8としての第4溶出ピーク4:1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.07(d,3H),2.33(q,1H),2.55(d,d,2H),2.72(q,1H),3.77(q,1H),3.96(q,1H),6.27(q,1H),7.30(m,1H),7.72(d,1H),8.01(d,1H),8.85(d,3H),12.32(s,1H)。LCMS(ES,m/z):467.2[M+H]+。
工程A:(E)−tert−ブチル 2−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチレン)ヒドラジン−カルボキシラート。丸底フラスコにエタノール(200mL)中の6−(トリフルオロメチル)ニコチンアルデヒド(10g,57.1mmol)を入れ、ついでtert−ブチル ヒドラジンカルボキシラート(8.30g,62.8mmol)および酢酸(1.144mL,19.99mmol)を加えた。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 11.31(s,1H),8.94(s,1H),8.29−8.26(m,1H),8.12(s,1H),7.94(d,J=11.20Hz,1H),1.49(s,9H)。LCMS(ES,m/z):290[M+H]+。
本明細書中の反応スキームおよび実施例に記載されているとおりに、公知の又は調製された出発物質を使用して、本明細書中の実施例および方法において示されている一般的方法に従い、以下の化合物を製造した。必要な出発物質は、中間体の節に記載されているとおりに製造され、商業的に入手可能であり、または過度な実験を伴うことなく、当技術分野でよく知られた通常の反応を用いて商業的に入手可能な試薬から製造されうる。
本明細書中の反応スキームおよび実施例に記載されているとおりに(例えば、実施例9〜10に記載されているとおりに)、公知の又は調製された出発物質を使用して、本明細書中の実施例および方法において示されている一般的方法に従い、以下の化合物を製造した。反応混合物を三塩化ホスホリルでの処理の後に濃縮した。粗残渣を室温でACN/H2O(約3:1の比)に溶解した。反応溶液を50℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。このようにして得られた残渣を逆相HPLCにより精製し、ついで、必要に応じてキラルHPLCにより精製した。必要な出発物質は、中間体の節に記載されているとおりに製造され、または商業的に入手可能であり、または過度な実験を伴うことなく、当技術分野でよく知られた通常の反応を用いて商業的に入手可能な試薬から製造されうる。分取(Pre)HPLCの一般的精製条件(条件A):X Bridge C18 OBD 分取カラム 100オングストローム、10μm、19mm×250mm;移動相A:20mmol/L NH4HCO3を含有する水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:20〜50%Bから50〜80%Bへ。キラルHPLC条件:条件B:CHIRALPAK−IC、2×25cm、5μm;移動相A:Hex:DCM=3:1またはHex:DCM=1:1またはHexまたはEtOH:DCM=3:1;移動相B:EtOH:15〜50%またはIPA 40〜50%またはMeOH:IPA=1:1、60%。条件C:Chiralpak(キラルパック)IA、2×25cm、5μm;移動相A:Hex:DCM=3:1またはHex;移動相B:EtOH:20〜100%。条件D:CHIRALPAK IE、2×25cm、5μm;移動相A:Hex、移動相B:EtOH:23%。条件E:(R,R)−WHELK−O1−Kromasil,5×25cm、5μm;移動相A:Hex、移動相B:EtOH:30%。条件F:CHIRAL ARTセルロース−SB、2×25cm、5μm;移動相A:Hex、移動相B:IPA:40%またはEtOH30%。条件G:CHIRALPAK AD−H、2×25cm;移動相A:Hex、移動相B:EtOH:15〜20%。条件H:CHIRALPAK AS−H、5×25cm、5μm;移動相A:Hex、移動相B:EtOH:30%またはIPA50%。条件I:CHIRALPAK ID−03、2×25cm、5μm;移動相A:Hex、移動相B:IPA:40%。条件J:CHIRALPAK IG UL001、2×25cm、5μm;移動相A:Hex、移動相B:EtOH:40〜50%。
工程A:DMF(500μl)中の1−トリブチルスタニル−2−トリメチルシリルアセチレン(34.5mg,0.089mmol)の溶液に、6−(2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル(24.3mg,0.045mmol)およびPdCl2(dppf)(3.26mg,4.46μmol)を室温で加えた。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物を冷却し、水性塩化アンモニウム(飽和、10mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機画分を塩化アンモニウム水溶液(飽和、15mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。アセトニトリル/水(5〜100%)(波長254mm)で溶出する分取逆相LC(C−18)RediSep Rf 50g HPにより残渣を精製して、4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−6−(2−(5−((トリメチルシリル)エチニル)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリルを得た。LCMS(ES,m/z):653.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ 11.98(s,1H),8.85(d,J=1.8Hz,1H),8.82(s,2H),8.02(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),6.23(q,J=7.1Hz,1H),3.89(q,J=9.4Hz,1H),3.76(q,J=9.7Hz,1H),2.63(p,J=10.3Hz,1H),2.48(td,J=5.7,9.9,10.5Hz,2H),2.32(ddd,J=5.2,10.6,13.7Hz,1H),2.04(d,J=7.2Hz,3H),0.28(s,9H)。
6−((1S,2S)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル
20mLのバイアル内で、2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブタンカルボン酸(0.961g,4.90mmol)および(S)−5−アミノ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−ピラゾール−3,4−ジカルボニトリル(1.25g,4.08mmol)のジクロロエタン(17mL)中の懸濁液に、POCl3(1.141mL,12.25mmol)を加えた。バイアルに栓をし、反応混合物を60℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をフラスコに移し、溶媒を真空下で除去した。アセトニトリル(12.0mL)および水(5mL)を反応混合物に入れ、ついでこれを50℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水性炭酸水素ナトリウム(飽和、30mL)を入れた。それを酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。0〜8%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルRediSep Gold 120gシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、6−(2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリルを得た。キラル分取SFC(Chiralpak OJ−H、21×250mm、20%MeOH)により表題化合物を得た。表題化合物の、速く溶出した異性体(実施例83):LCMS(ES,m/z):485.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ 11.67(s,1H),8.81(s,1H),8.70(s,2H),7.99(d,J=8.5Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),6.24(q,J=7.1Hz,1H),3.91(q,J=9.4Hz,1H),3.72(q,J=9.7Hz,1H),2.71(dt,J=20.8,11.0Hz,1H),2.49(dq,J=21.2,10.6,9.7Hz,2H),2.30(q,J=8.9,8.3Hz,1H),2.06(d,J=7.2Hz,3H)。表題化合物の、遅く溶出した異性体(実施例84):LCMS(ES,m/z):485.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,クロロホルム−d)δ 11.74(s,1H),8.86(s,1H),8.69(s,2H),8.04(d,J=7.9Hz,1H),7.72(d,J=8.2Hz,1H),6.23(q,J=7.2Hz,1H),3.87(q,J=9.3Hz,1H),3.75(q,J=9.4Hz,1H),2.64(dt,J=20.4,10.7Hz,1H),2.56−2.40(m,2H),2.37−2.26(m,1H),2.04(d,J=7.2Hz,3H)。
5−アミノ−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−ピラゾール−3,4−ジカルボニトリル(SFC分離からのピーク1、単一異性体)および2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブタンカルボン酸を使用して、実施例83および84に関して記載されているのと同様の方法により表題化合物を製造し、キラル分取SFC(Chiralpak AD−H、21×250mm、10%MeOH)により表題化合物(実施例85、単一異性体)を得た。LCMS(ES,m/z):424.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 10.70(s,1H),8.68(s,2H),4.09−3.94(m,3H),3.88(dd,J=11.5,3.9Hz,1H),3.45(q,J=9.9,9.2Hz,1H),3.38(t,J=11.8Hz,1H),3.28(t,J=11.7Hz,1H),2.47(ddd,J=21.9,11.4,6.3Hz,3H),2.22(t,J=8.4Hz,1H),2.16−2.04(m,1H),1.57(d,3H),1.31(dq,J=20.3,7.9,6.3Hz,2H),1.16(qd,J=12.3,4.6Hz,2H)。
5−アミノ−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−1H−ピラゾール−3,4−ジカルボニトリル(SFC分離からのピーク2、単一異性体)および2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブタンカルボン酸を使用して、実施例83および84に関して記載されているのと同様の方法により表題化合物を製造し、キラル分取SFC(Chiralpak AD−H、21×250mm、10%MeOH)により表題化合物(実施例86、単一異性体)を得た。LCMS(ES,m/z):424.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 10.55(s,1H),8.64(s,2H),4.06−3.99(m,2H),3.99−3.87(m,2H),3.49(q,J=9.3Hz,1H),3.38(t,J=11.6Hz,1H),3.30(t,J=11.9Hz,1H),2.60−2.49(m,1H),2.46(q,J=9.8,8.9Hz,2H),2.21−2.04(m,2H),1.37−1.27(m,2H),1.18(qd,J=12.1,4.4Hz,2H)(溶媒ピーク下のCH3)。
工程A:2−(ピリミジン−2−イル)シクロブタンカルボン酸(シス−ラセミ体、980mg,5.5mmol)の0℃のMeOH/トルエン(5ml/22ml)中のスラリーに、TMSジアゾメタン(2M ヘキサン中、2.9ml,5.77mmol)を滴下した。反応混合物を3.5時間かけて周囲温度に加温した。1mLのトリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中の2M)を加えた。反応を周囲温度で更に30分間継続した。ついで溶媒を濃縮した。0〜100%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル(Redisep gold 40gシリカカートリッジ)カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、メチルエステルを得た。LCMS(ES,m/z):193.2[M+H]+。
工程A:6−(2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル(0.05g,0.092mmol)の1,4−ジオキサン(0.5mL)および水(0.1mL)中の溶液に、BuBrettphos Pd G3(0.023g,0.027mmol)およびZn(CN)2(0.022g,0.18mmol)を室温で加えた。反応混合物をN2で3回脱気し、N2下55℃で16時間撹拌した。得られた溶液を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件の分取HPLCにより精製した:カラム:X Bridge C18 OBD分取(Prep)カラム 100オングストローム、10μm、19mm×250mm;移動相A:20mmol/L NH4HCO3を含有する水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:6分で58%Bから76%Bへ;254/210nm。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、6−(2−(5−シアノピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリルを得た。LCMS(ES,m/z):492.2[M+H]+。
トルエン(0.8mL)および水(0.2mL)中の6−(2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル(実施例59、異性体B)(40.00mg,0.073mmol)の溶液に、シクロプロピルボロン酸(9.45mg,0.11mmol)、Cs2CO3(35.8mg,0.11mmol)、ジアセトキシパラジウム(1.65mg,7.34μmol)およびXPhos(3.50mg,7.34μmol)を室温で加えた。反応混合物をN2で3回脱気し、140℃で4時間マイクロ波照射した。室温に冷却した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件の分取HPLCにより精製した:カラム:X Select CSH Prep C18 OBDカラム、19×250mm、5μm;移動相A:0.05%TFAを含有する水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:15分で20%Bから34%Bへ;254/210nm。集めた画分を合わせ、真空下で濃縮して、6−(2−(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル(実施例91)を得た。LCMS(ES,m/z):507.4.[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.46(brs,1H),8.86(d,J=2.0Hz,1H),8.58(s,2H),8.03(dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),6.24(q,J=7.2Hz,1H),3.87(q,J=9.2Hz,1H),3.73(q,J=9.2Hz,1H),2.65−2.48(m,1H),2.47−2.44(m,2H),2.34−2.27(m,1H),2.04(d,J=7.2Hz,3H),1.94−1.87(m,1H),1.16−1.12(m,2H),0.84−0.79(m,2H)。
6−(2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル(実施例58、異性体A)を使用して、実施例91に記載されているのと同様にして表題化合物実施例92を製造した。LCMS(ES,m/z):507.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.46(brs,1H),8.86(d,J=2.0Hz,1H),8.58(s,2H),8.03(dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),6.24(q,J =7.2Hz,1H),3.87(q,J=9.2Hz,1H),3.73(q,J=9.2Hz,1H),2.65−2.48(m,1H),2.47−2.44(m,2H),2.34−2.27(m,1H),2.04(d,J=7.2Hz,3H),1.94−1.87(m,1H),1.16−1.12(m,2H),0.84−0.79(m,2H)。
1−(1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エチル)−4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル(異性体C)−実施例94
1−(1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エチル)−4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル(異性体BA)−実施例95
1−(1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エチル)−4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル(異性体BB)−実施例96
工程A:MeOH(10mL)中の1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エタノン(1.00g,6.17mmol)の溶液に、NaBH4(0.467g,12.33mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。ついで2mLの水の添加によりクエンチした。残渣を水で希釈し、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、石油エーテル中の0%〜50%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エタノールを得た。LCMS(ES,m/z):165.2[M+H]+。
工程A:DCM(2mL)中の3−((ベンジルオキシ)メチル)−6−(2−(5−メトキシピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン(0.05g,0.085mmol)の溶液に、三塩化ホウ素(0.34mL,0.34mmol)を−78℃で加えた。反応溶液を−40℃で2時間撹拌した。得られた溶液を−78℃でMeOHでクエンチし、真空下で濃縮した。残渣を以下のカラムにより精製した:カラム:XBridge C18 OBD 分取カラム、100オングストローム、5μm、19mm×250mm;移動相A:20mmol/L NH4HCO3を含有する水、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:9分で20%Bから80%Bへ;254/210nm。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、3−(ヒドロキシメチル)−6−(2−(5−メトキシピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オンを得た。LCMS(ES,m/z):502.2[M+H]+。
適切な出発物質および精製条件を用いて、本明細書中の反応スキームおよび実施例に記載されているとおりに(例えば、実施例97に記載されているとおりに)、公知の又は調製された出発物質を使用して、本明細書中の実施例および方法において示されている一般的方法に従い、以下の化合物を製造した。必要な出発物質は、中間体の節に記載されているとおりに製造され、商業的に入手可能であり、または過度な実験を伴うことなく、当技術分野でよく知られた通常の反応を用いて商業的に入手可能な試薬から製造されうる。
6−((1S,2S)−2−(4−メチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル(9mg,0.02mmol)、Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6光触媒(1.09mg,0.96μmol、5mol%)のCAN(106μL)/TFA(106μL)中の溶液に、tert−ブチルペルアセタート(10.8μL,0.058mmol)を加え、青色LED光(Merck G2光反応器、82%LED強度)下、混合物を室温で12時間撹拌した。12時間後、LCMSは幾らかの量の生成物の形成を示した。別の1回分のtert−ブチルペルアセタート(10.8μL,0.058mmol)を更に添加し、青色LED光下、溶液を室温で更に12時間撹拌した。LCMSは、有意な量のモノメチル化生成物と共にビスメチル化生成物の形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、1.5mLのDMSOに溶解し、0.45ミクロンのHPLCフリットで濾過し、逆相クロマトグラフィー(カラム:Waters XBridge C18カラム、130オングストローム、19×150mm、5μm、流量=25mL/分、直線勾配:30%CAN/水から開始し、0.16%水酸化アンモニウムで緩衝化された70%CAN/水(pH10)へ)により精製して、実施例110および実施例111の生成物を得た。実施例110:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 13.03(s,1H),8.89(s,1H),8.67(d,J=5.1Hz,1H),8.06(d,J=8.1Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.17(d,J=5.0Hz,1H),6.27(q,J=7.1Hz,1H),3.88(q,J=9.6Hz,1H),3.77(q,J=9.4Hz,1H),2.68(s,3H),2.61(q,J=9.8Hz,1H),2.51(dt,J=9.6,16.7Hz,2H),2.34(d,J=8.3Hz,1H),2.07(d,J=7.1Hz,3H)。LCMS(ES,m/z):[M+H]+:481.4。実施例111:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 13.03(br s,1H),8.90(s,1H),8.05(d,J=6.5Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.35(m,1H),4.09−3.48(m,2H),2.62(s,6H),2.53−2.44(m,2H),2.34(d,J=8.0Hz,1H),2.06(d,J=7.1Hz,3H)。LCMS(ES,m/z):[M+H]+:495.4。
6−((1S,2S)−2−(4−メチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル(9mg,0.02mmol)、10−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)アクリジニウムテトラフルオロボラート光触媒(0.38mg,0.96μmol,5mol%)、ジフルオロメタンスルフィン酸亜鉛(17.11mg,0.058mmol)のCAN(150μL)/水(150μL)中の溶液に、過硫酸カリウム(15.65mg,0.058mmol)およびTFA(1.48μL,0.02mmol)を添加し、青色LED光(Merck G2光反応器、91%LED強度)下、混合物を室温で12時間撹拌した。12時間後、LCMSは幾らかの量の生成物の形成を示した。ジフルオロメタンスルフィン酸亜鉛(17.11mg,0.058mmol)および過硫酸カリウム(15.65mg,0.058mmol)を更に添加し、青色LED光(Merck G2光反応器、100%LED強度)下、溶液を室温で更に12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、1.5mLのDMSOに溶解し、0.45ミクロンのHPLCフリットで濾過し、逆相クロマトグラフィー(カラム:Waters CSH C18カラム、130オングストローム、19×150mm、5μm、流量=25ml/分、直線勾配:40%CAN/水から開始し、0.1%TFAで緩衝化された85%CAN/水へ)により精製して、生成物である実施例112のTFA塩を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 11.96(s,1H),8.06(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.62(d,J=5.1Hz,1H),6.66(t,J=54.5Hz,1H),6.26(q,J=7.1Hz,1H),3.98(q,J=9.4Hz,1H),3.83(q,J=9.5Hz,1H),2.68(p,J=10.0Hz,1H),2.60−2.48(m,2H),2.37(q,J=8.4Hz,1H),2.07(d,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ES,m/z):[M+H]+:517.4。
適切な出発物質および精製条件を用いて、本明細書中の反応スキームおよび実施例に記載されているとおりに(例えば、実施例110〜112に記載されているとおりに)、公知の又は調製された出発物質を使用して、本明細書中の実施例および方法において示されている一般的方法に従い、以下の化合物を製造した。該化合物を2,2,2−トリフルオロ酢酸塩として単離した。必要な出発物質は、中間体の節に記載されているとおりに製造され、商業的に入手可能であり、または過度な実験を伴うことなく、当技術分野でよく知られた通常の反応を用いて商業的に入手可能な試薬から製造されうる。
以下の表は、本明細書に記載されているアッセイにより決定されたPDE9インヒビターとしての実施例の化合物の代表的データを示す。この表においては、PDE9 Kiは、PDE9酵素の作用を阻害する試験化合物の能力の尺度である。そのような結果は、PDE9酵素のインヒビターとしての使用のための化合物の固有活性を示している。
Claims (14)
- 式I:
[式中、
Aは、置換されていないか又はフルオロおよびメチルから選択される置換基で置換されているシクロブチル環であり;
R1、R2およびR3は、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)置換されていないか又はヒドロキシおよびフルオロから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル、
(5)置換されていないか又はフルオロから選択される置換基で置換されている−O−C1−6アルキル、
(6)C3−6シクロアルキル、
(7)C2−6アルキニル、および
(8)−CN
から選択され;
R4は、
(1)水素、
(2)−CH3、
(3)−CF3、
(4)−CH2OH、
(5)−CO2H、および
(6)−CH2CH3
から選択され;
R5は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニル環であり、ここで、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニル環は、R1a、R1bおよびR1cで置換されており、ここで、R1a、R1bおよびR1cは、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)置換されていないか又はヒドロキシおよびフルオロから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル、
(5)置換されていないか又はフルオロから選択される置換基で置換されている−O−C1−6アルキル、
(6)C3−6シクロアルキル、および
(7)−CN
から選択される]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Aが、置換されていないか又は1以上のフルオロで置換されているシクロブチル環である、請求項1〜2のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1、R2およびR3が、独立して、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)置換されていないか又はヒドロキシおよびフルオロから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル、
(5)置換されていないか又はフルオロから選択される置換基で置換されている−O−C1−6アルキル、
(6)C3−6シクロアルキル、
(7)C2−6アルキニル、および
(8)−CN
から選択される、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R4が−CH3である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1が水素であり、R3が水素であり、そして、R2が、
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)クロロ、
(4)ブロモ、
(5)ヒドロキシル、
(6)−CH3、
(7)−OCH3、
(8)−CHF2、
(9)−CF3、
(10)−OCHF2、
(11)−OCF3、
(12)−CH2CH3、
(13)−CH(CH3)2、
(14)−C(CH3)3、
(15)−C≡CH、および
(16)シクロプロピル
から選択される、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1bが水素であり、R1cが水素であり、そして、R1aが、
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)−CH3、
(4)−CHF2、
(5)−CF3、
(6)−OCHF2、
(7)−OCF3、および
(8)−CN
から選択される、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−[1−(4−シアノフェニル)エチル]−4−オキソ−6−(2−ピリミジン−2−イルシクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(4−シアノフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(4−シアノフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(4−シアノフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(4−シアノフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−(1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−[2−ピリミジン−2−イルシクロブチル]−1−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−[2−ピリミジン−2−イルシクロブチル]−1−{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−(1−(5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(5−メチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−メチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−メチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−メチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−メチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−(1−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−(1−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−(1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(5−エチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−エチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−エチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−エチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−エチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−(1−(5−フルオロピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−(1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−(1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−6−(2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−6−((1R,2R)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−6−((1S,2S)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−6−((1R,2R)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)エチル)−6−((1S,2S)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−(1−(2−(トリフルオロメチル)チアゾール−5−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(2−(トリフルオロメチル)チアゾール−5−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((S)−1−(2−(トリフルオロメチル)チアゾール−5−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(2−(トリフルオロメチル)チアゾール−5−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−1−((R)−1−(2−(トリフルオロメチル)チアゾール−5−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−(1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エチル)−6−(2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エチル)−6−((1R,2R)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エチル)−6−((1S,2S)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エチル)−6−((1R,2R)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エチル)−6−((1S,2S)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(5−エチニルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−エチニルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−エチニルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−エチニルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−エチニルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−フルオロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(1−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−1−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−1−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−1−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−1−メチル−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(5−シアノピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−シアノピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−シアノピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−シアノピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−シアノピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−(1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エチル)−4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((R)−1−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(5−メトキシピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−メトキシピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−メトキシピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−メトキシピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−メトキシピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)−4−オキソ−6−(2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1R,2S)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
1−((S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)−4−オキソ−6−((1S,2R)−2−(ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(5−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2S)−2−(5−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2R)−2−(5−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(5−クロロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−クロロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−クロロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(5−クロロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(5−クロロピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(4−メチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(4,6−ジ−tert−ブチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1S,2S)−2−(4−シクロプロピルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(4,6−ビス(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(4−メチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(4,6−ジ−tert−ブチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((R)−1−(6−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(4−メチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−(2−(4−(tert−ブチル)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(4,6−ジ−tert−ブチルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;
6−((1R,2R)−2−(4−(ジフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル;および
6−((1R,2R)−2−(4−シクロプロピルピリミジン−2−イル)シクロブチル)−4−オキソ−1−((S)−1−(6−(トリフルオロメチル)−ピリジン−3−イル)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボニトリル
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 不活性担体と請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物。
- 療法における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 心血管疾患、脳血管疾患、高血圧、慢性腎疾患、心不全、精神病性障害、妄想障害、薬物誘発性精神病、不安障害、運動障害、気分障害または神経変性障害の治療における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を患者に投与することを含む、PDE9機能障害に関連した障害または疾患の治療を要する哺乳動物患者におけるPDE9機能障害に関連した障害または疾患の治療方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を患者に投与することを含む、治療を要する哺乳動物患者における心血管疾患、脳血管疾患、高血圧、慢性腎疾患または心不全の治療方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を患者に投与することを含む、治療を要する哺乳動物患者における精神病性障害、妄想障害、薬物誘発性精神病、不安障害、運動障害、気分障害または神経変性障害の治療方法。
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