TW201902898A

TW201902898A - 吡唑并嘧啶pde9抑制劑

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Publication number: TW201902898A
Application number: TW107119410A
Authority: TW
Inventors: 艾索克亞拉沙潘; 傑森 M 考克斯; 強 S. 黛班漢; 竹艷郭; 佳芬黑; 薩德胡賽恩; 賴忠; 李德潤; 東芳梅; 蘇哈瑞哈瑞哈凡; 斯拉姆泰亞卡拉珍
Original assignee: 美商默沙東藥廠
Priority date: 2017-06-08
Filing date: 2018-06-06
Publication date: 2019-01-16
Also published as: US11028092B2; KR20200013758A; MA53841A; EP3634964A1; US20200140445A1; JP2020523309A; MX2019014597A; BR112019025813A2; AU2018281131A1; WO2018226771A1; EP3634964B1; US10934294B2; US20180354955A1; RU2019144010A; CA3064938A1; AU2018281131B2; RU2019144010A3; CN111051308A

Abstract

本發明係關於吡唑并嘧啶化合物，其等可用作治療劑以治療與磷酸雙酯酶9 (PDE9)相關聯之失調症。本發明亦係關於此等化合物於治療心血管及腦血管疾病(諸如高血壓、慢性腎疾病及心臟衰竭)，及神經及精神失調症(諸如精神分裂症、精神病或杭丁頓氏舞蹈症(Huntington’s disease))，及彼等與紋狀體機能減退或基底神經節功能異常相關聯者之用途。

Description

吡唑并嘧啶PDE9抑制劑

磷酸雙酯酶家族水解環核苷酸環腺苷單磷酸酯(cAMP)及環鳥苷單磷酸酯(cGMP)。cGMP及cAMP主要控制及調節眾多細胞事件(生理學及病理生理學)。用於影響環核苷酸(諸如cAMP及cGMP)之濃度之一種途徑係改變或調節降解此等酶之酶(稱為3',5'-環核苷酸特異性磷酸雙酯酶(PDE))。該PDE超家族包括編碼PDE之十一個家族之二十一種基因。此等家族基於催化域同源性及受質特異性而經進一步細分且包括：(1) cAM112 P特異性，PDE4A-D、7A及7B、及8A及8B；(2) cGMP特異性，PDE 5A、6A-C及9A；及(3)彼等雙受質者，PDE 1A-C、2A、3A及3B、10A及11A。該等家族之間之介於20%至45%之範圍內之同源性表明可能針對此等子類型中之各者研發選擇性抑制劑。

磷酸雙酯酶PDE9之識別已經報導且基於其胺基酸序列、功能性質及組織分佈而區別於其他PDE。PDE9V係由兩個基因(PDE9A及PDE9B)編碼且係cGMP特異性。已在人類及小鼠中發現至少20種不同之剪接變體(PDE9A1至PD9A20)。PDE9A之結構研究已顯示其不同剪接變體之cDNA在催化域中具有高百分率之胺基酸一致性。然而，儘管在所有PDE中其針對cGMP具有最高特異性，但是PDE9A缺乏GAF域，cGMP之GAF域結合通常活化催化活性。除其在腎、脾及其他外周器官中之表現外，PDE9係廣泛分佈於小鼠、大鼠及人類的腦中，且已發現存在於各種人類組織中，該等組織包括睪丸、小腸、骨骼肌、脈管系統、心臟、肺及胸腺中之平滑肌。

PDE9之抑制據信適用於治療心血管及腦血管疾病(諸如高血壓及心臟衰竭)，及與神經退行性疾病及精神疾病相關聯之認知缺陷及將受益於神經元內cGMP濃度增加之各種病症或失調症，包括阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、精神分裂症及抑鬱症。

本發明係關於吡唑并嘧啶化合物，其等可用作治療劑以治療與磷酸雙酯酶9 (PDE9)相關聯之失調症。本發明亦係關於此等化合物於治療心血管及腦血管疾病(諸如高血壓及心臟衰竭)，及神經及精神失調症(諸如精神分裂症、精神病或杭丁頓氏舞蹈症(Huntington’s disease))，及彼等與紋狀體機能減退或基底神經節功能異常相關聯者之用途。

本發明係針對式I化合物：I其中： A係環丁基環，其係未經取代或經選自以下之取代基取代：氟及甲基； R¹ 、R² 及R³ 係獨立地選自： (1)氫， (2)鹵素， (3)羥基， (4) C_1-6 烷基，其係未經取代或經選自以下之取代基取代：羥基及氟， (5) -O-C_1-6 烷基，其係未經取代或經選自氟之取代基取代， (6) C_3-6 環烷基， (7) C_2-6 炔基，及 (8) -CN； R⁴ 係選自： (1)氫， (2) -CH₃ ， (3) -CF₃ ， (4) -CH₂ OH， (5) -CO₂ H，及 (6) -CH₂ CH₃ ； R⁵ 係苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、環己基或四氫哌喃基環，其中該苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、環己基或四氫哌喃基環係經R^1a 、R^1b 及R^1c 取代，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 係獨立地選自： (1)氫， (2)鹵素， (3)羥基， (4) C_1-6 烷基，其係未經取代或經選自以下之取代基取代：羥基及氟， (5) -O-C_1-6 烷基，其係未經取代或經選自氟之取代基取代， (6) C_3-6 環烷基，及 (7) -CN；或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之一項實施例包括式Ia化合物：Ia其中A、R² 及R⁵ 係如本文定義；或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之一項實施例包括式Iaa化合物：Iaa其中A、R² 及R⁵ 係如本文定義；或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之一項實施例包括式Iaa’化合物：Iaa’其中A、R² 及R⁵ 係如本文定義；或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之一項實施例包括式Iaa”化合物：Iaa”其中A、R² 及R⁵ 係如本文定義；或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之一項實施例包括式Iab化合物：Iab其中A、R² 及R⁵ 係如本文定義；或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之一項實施例包括式Iab’化合物：Iab’其中A、R² 及R⁵ 係如本文定義；或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之一項實施例包括式Iab”化合物：Iab”其中A、R² 及R⁵ 係如本文定義；或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之一項實施例包括式Ib化合物：Ib其中R² 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 係如本文定義；或其醫藥上可接受之鹽。本發明之一項實施例包括化合物，其中A係環丁基環，其係未經取代或經R⁶ 及R⁷ 取代，其中R⁶ 及R⁷ 係選自： (1)氫， (2)氟，及 (3) -CH₃ 。

本發明之一項實施例包括化合物，其中A係環丁基環，其係未經取代或經一或多個氟取代。

本發明之一項實施例包括化合物，其中R¹ 、R² 及R³ 係獨立地選自：(1)氫， (2)鹵素， (3)羥基， (4) C_1-6 烷基，其係未經取代或經選自以下之取代基取代：羥基及氟， (5) -O-C_1-6 烷基，其係未經取代或經選自氟之取代基取代， (6) C_3-6 環烷基， (7) C_2-4 炔基，及 (8) -CN。

本發明之一項實施例包括化合物，其中R¹ 、R² 及R³ 係獨立地選自：(1)氫， (2)氟， (3)氯， (4)羥基， (5) C_1-2 烷基，其係未經取代或經一或多個氟取代， (6) -O-C_1-2 烷基，其係未經取代或經一或多個氟取代， (7) C_3-5 環烷基，及 (8) C_2-3 炔基。

本發明之一項實施例包括化合物，其中R¹ 係氫且R³ 係氫。

本發明之一項實施例包括化合物，其中R¹ 係氫，R³ 係氫且R² 係選自：(1)氫， (2)氟， (3)氯， (4)羥基， (5) C_1-2 烷基，其係未經取代或經一或多個氟取代， (6) -O-C_1-2 烷基，其係未經取代或經一或多個氟取代，及 (7) C_3-5 環烷基，及 (8) C_2-3 炔基。

本發明之一項實施例包括化合物，其中R¹ 係氫，R³ 係氫且R² 係選自：(1)氫， (2)氟， (3)氯， (4)溴， (5)羥基， (6) -CH₃ ， (7) -OCH₃ ， (8) -CHF₂ ， (9) -CF₃ ， (10) -OCHF₂ ， (11) -OCF₃ ， (12) -CH₂ CH₃ ， (13) -CH(CH₃ )₂ ， (14) -C(CH₃ )₃ ， (15) -C≡CH，及 (16)環丙基。

本發明之一項實施例包括化合物，其中R⁴ 係氫。本發明之一項實施例包括化合物，其中R⁴ 係-CH₃ 。

本發明之一項實施例包括化合物，其中R⁵ 係苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基或噻唑基環，其中該苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基或噻唑基環係經R^1a 、R^1b 及R^1c 取代，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 係獨立地選自： (1)氫， (2)鹵素， (3)羥基， (4) C_1-6 烷基，其係未經取代或經選自以下之取代基取代：羥基及氟， (5) -O-C_1-6 烷基，其係未經取代或經選自氟之取代基取代， (6) C_3-6 環烷基，及 (7) -CN。

本發明之一項實施例包括化合物，其中R⁵ 係苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基或噻唑基環，其中該苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基或噻唑基環係經R^1a 、R^1b 及R^1c 取代，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 係獨立地選自： (1)氫， (2)氟， (3) C_1-2 烷基，其係未經取代或經一或多個氟取代， (4) -O-C_1-2 烷基，其係未經取代或經一或多個氟取代， (5)環丙基，及 (6) -CN。

本發明之一項實施例包括化合物，其中R⁵ 係苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基或噻唑基環，其中該苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基或噻唑基環係經R^1a 、R^1b 及R^1c 取代，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 係獨立地選自： (1)氫， (2)氟， (3) -CH₃ ， (4) -CHF₂ ， (5) -CF₃ ， (6) -OCHF₂ ， (7) -OCF₃ ， (8) -OCHF₂ ， (9) -OCF₃ ， (10)環丙基，及 (11) -CN。

本發明之一項實施例包括化合物，其中R⁵ 係苯基環。本發明之一項實施例包括化合物，其中R⁵ 係吡啶基環。本發明之一項實施例包括化合物，其中R⁵ 係吡嗪基環。

本發明之一項實施例包括化合物，其中R⁵ 係吡唑基環。

本發明之一項實施例包括化合物，其中R⁵ 係嘧啶基環。

本發明之一項實施例包括化合物，其中R⁵ 係噠嗪基環。

本發明之一項實施例包括化合物，其中R⁵ 係噻唑基環。

本發明之一項實施例包括化合物，其中R⁵ 係環己基環。

本發明之一項實施例包括化合物，其中R⁵ 係四氫哌喃基環。

本發明之一項實施例包括化合物，R^1b 係氫且R^1c 係氫，且R^1a 係選自：(1)氫， (2)氟， (3) -CH₃ ， (4) -CHF₂ ， (5) -CF₃ ， (6) -OCHF₂ ， (7) -OCF₃ ， (8)環丙基，及 (9) -CN。

本發明之一項實施例包括化合物，其中R5係選自：(1) 4-氟苯基， (2) 4-氰基苯基， (3) 3-(三氟甲基)苯基， (4) 4-(三氟甲基)苯基， (5) 3,4-二氟苯基，及 (6) 6-(三氟甲基)吡啶-3-基。

本發明之一項實施例包括選自以下之化合物： 1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-[1-(4-氰基苯基)乙基]-4-側氧基-6-(2-嘧啶-2-基環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-((S)-1-(4-氰基苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-((S)-1-(4-氰基苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-((R)-1-(4-氰基苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-((R)-1-(4-氰基苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-((S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-((S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-((R)-1-(3,4-二氟苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-((R)-1-(3,4-二氟苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-[2-嘧啶-2-基環丁基]-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-[2-嘧啶-2-基環丁基]-1-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-(1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(5-甲基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-(1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-(1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(5-溴嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-溴嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-溴嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-溴嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-溴嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(5-乙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-(1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-(1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-6-(2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-6-((1R,2R)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-6-((1S,2S)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-6-((1R,2R)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-6-((1S,2S)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-(1-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-6-(2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-6-((1R,2R)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-6-((1S,2S)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-6-((1R,2R)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-6-((1S,2S)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(5-乙炔基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-乙炔基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-乙炔基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-乙炔基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-乙炔基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(1-甲基-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-1-甲基-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-1-甲基-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-1-甲基-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-1-甲基-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(5-氰基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-氰基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-氰基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-氰基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-氰基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(5-環丙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-環丙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-環丙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-環丙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-環丙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2S)-2-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2R)-2-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(5-氯嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-氯嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-氯嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-氯嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-氯嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(4,6-二-第三丁基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(4-環丙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(4,6-雙(二氟甲基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(4,6-二-第三丁基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(4-(第三丁基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(4,6-二-第三丁基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；及 6-((1R,2R)-2-(4-環丙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之某些實施例包括選自本文之實例之標的化合物或其醫藥上可接受之鹽之化合物。

本發明之化合物可含有一或多個非對稱中心且可因此作為外消旋物及外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物及個別非對映異構體出現。額外之非對稱中心可取決於分子上之各種取代基之性質而存在。各此非對稱中心將獨立地產生兩種光學同分異構體且旨在所有可能之光學同分異構體及非對映異構體以混合物及作為純或經部分純化之化合物之形式包括於本發明之範圍內。本發明旨在瞭解此等化合物之所有此等同分異構形式。同樣，本發明包括本文揭示之化合物之互變異構形式。式I顯示無特定立體化學之化合物之類別之結構。如本申請案中列舉之本發明之化合物之化學名稱中之至少一些可已基於自動化基礎藉助於市售化學命名軟體程式產生，且未經獨立證實。

此等非對映異構體之獨立合成或其等層析分離可如此項技術中已知藉由本文揭示之方法論之適當修飾達成。其等絕對立體化學可藉由視需要用含有已知絕對構型之非對稱中心之試劑衍生之結晶產物或結晶中間物之X射線結晶學確定。視需要，化合物之外消旋混合物可經分離使得個別對映異構體經受單離。該分離可藉由此項技術中熟知的方法進行，諸如將化合物之外消旋混合物偶合至對映異構純化合物以形成非對映異構體混合物，接著藉由標準方法(諸如分步結晶或層析術)分離個別非對映異構體。偶合反應通常為使用對映異構純酸或鹼形成鹽。非對映異構衍生物可然後藉由裂解添加之對掌性殘基轉化為純對映異構體。化合物之外消旋混合物亦可藉由利用對掌性固定相之層析方法直接分離，該等方法已為此項技術中熟知。或者，化合物之任何對映異構體可藉由立體選擇性合成使用具有已知構型之光學純起始材料或試劑藉由此項技術中熟知的方法獲得。

本發明之化合物可以不同之互變異構形式存在，且所有此等形式係包含於本發明之範圍內。同樣，例如，化合物之所有酮-烯醇、內醯胺-內醯亞胺及醯胺-亞胺酸形式係包括於本發明內。因此，例如，具有下式之本發明之化合物：及其等互變異構體：皆預期在本發明之化合物之範圍內，且特定互變異構形式之描述包含所有其他互變異構形式。

如熟習此項技術者知曉，如本文使用之鹵素或鹵基旨在包括氟、氯、溴及碘。術語C_1-6 如在C_1-6 烷基中係經定義以將該基團定義為在直鏈或分支鏈排佈中具有1、2、3、4、5或6個碳，使得C_1-6 烷基(特定言之)包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。若取代基(諸如R¹ 、R² 、R³ 、R^1a 、R^1b 、R^1c 、R⁶ 及R⁷ )結合之基團之化合價不允許此取代，則可缺乏該等取代基。指定為經取代基獨立取代之基團可經多個數量之此等取代基獨立取代。

本發明亦包括式I化合物之所有醫藥上可接受之同位素變型，其中一或多個原子係經具有相同原子序數，但原子質量或質量數不同於自然中通常發現之原子質量或質量數之原子置換。此等化合物與彼等本文揭示者相同，但實際上一或多個原子係經具有不同於自然中通常發現之原子質量或質量數之原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明之化合物內之同位素之實例包括氫之同位素(諸如² H及³ H)、碳之同位素(諸如¹¹ C、¹³ C及¹⁴ C)、氮之同位素(諸如¹³ N及¹⁵ N)、氧之同位素(諸如¹⁵ O、¹⁷ O及¹⁸ O)、磷之同位素(諸如³² P)、硫之同位素(諸如³⁵ S)、氟之同位素(諸如¹⁸ F)、碘之同位素(諸如¹²³ I及¹²⁵ I)及氯之同位素(諸如³⁶ Cl)。某些經同位素標記之式I化合物(例如彼等併入放射性同位素者)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(即，³ H)及碳-14(即，¹⁴ C)鑒於其等便於併入且容易偵測而特別適用於此目的。以較重同位素(諸如氘，即² H)取代可提供由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如，增加之活體內半衰期或減少之劑量需求，且因此在一些情況下可較佳。以正電子發射同位素(諸如¹¹ C、¹⁸ F、¹⁵ O及¹³ N)取代可適用於正電子發射斷層掃描(PET)研究以檢查受質受體佔有率。本發明之一項實施例包括經正電子發射同位素取代之化合物。本發明之一項實施例包括經¹¹ C同位素取代之化合物。本發明之一項實施例包括經¹⁸ F同位素取代之化合物。在本發明之化合物中，該等原子可顯示其等天然同位素豐度，或該等原子中之一或多者可人工富集於具有相同原子序數，但原子質量或質量數不同於自然中主要發現之原子質量或質量數之特定同位素中。本發明意欲包括本發明之化合物之所有合適之同位素變型。例如，氫(H)之不同同位素形式包括氕(¹ H)及氘(² H)。氕係自然中主要發現之氫同位素。針對氘富集可提供某些治療優勢，諸如增加活體內半衰期或減少劑量需求，或可提供適用於作為針對生物樣本之表徵之標準之化合物。本發明之經同位素富集之化合物可藉由熟習此項技術者熟知的習知技術或藉由類似於彼等本文之方案及實例中描述者使用適當之經同位素富集之試劑及/或中間物之方法製備而無需過度實驗。

熟習此項技術者將知曉彼等其中本發明之化合物可形成鹽之實例。在此等實例中，另一實施例提供本發明之化合物之醫藥上可接受之鹽。因此，除非另有指示，否則本文之本發明之化合物之提及應瞭解包括其鹽之提及。術語「醫藥上可接受之鹽」係指製備自醫藥上可接受之非毒性鹼或酸(包括無機鹼或有機鹼及無機酸或有機酸)之鹽。另外，當本發明之化合物含有鹼性部分(諸如但不限於吡啶或咪唑)及酸性部分(諸如但不限於羧酸)兩者時可形成兩性離子(「內鹽」)且包括於本發明內。衍生自無機鹼之鹽包括鋁、銨、鈣、銅、三價鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、亞錳、鉀、鈉、鋅及類似物。特定實施例包括銨、鈣、鎂、鉀及鈉鹽。呈固體形式之鹽可以多於一種結晶結構之形式存在，且亦可呈水合物或溶劑合物之形式。衍生自醫藥上可接受之有機非毒性鹼之鹽包括以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然生成之經取代之胺、環胺)，及鹼性離子交換樹脂，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二基伸乙基-二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、伸乙基二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡萄胺糖、組胺酸、海巴胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇及類似物。當本發明之化合物為鹼性時，鹽可製備自醫藥上可接受之非毒性酸(包括無機酸及有機酸)。此等酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、磺酸、酒石酸、對甲苯磺酸及類似物。特定實施例包括檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、富馬酸及酒石酸。將瞭解，如本文使用，式I化合物之提及旨在亦包括醫藥上可接受之鹽。本發明之化合物之鹽可藉由一般技術者已知的方法形成，例如，藉由使本發明之化合物與一定量(諸如當量)之酸或鹼，在諸如其中鹽沈澱之培養基中或在水性培養基中反應，接著凍乾。

例示本發明係實例及本文中揭示之化合物之用途。本發明內之特定化合物包括選自下文實例中揭示之化合物之化合物及其醫藥上可接受之鹽及其個別對映異構體或非對映異構體。

標的化合物可用於治療有此抑制需要之病患(諸如哺乳動物)之與PDE9功能異常相關聯之心血管或腦血管疾病或神經或精神疾病之方法中，該方法包括投與有效量之該化合物。除靈長類外，尤其人類，各種其他哺乳動物可根據本發明之方法進行治療。標的化合物可用於抑制有此抑制需要之病患(諸如哺乳動物)之PDE9活性之方法，該方法包括投與有效量之該化合物。標的化合物亦可用於治療有此需要之哺乳動物病患之與紋狀體機能減退或基底神經節功能異常相關聯之神經或精神疾病。標的化合物亦可用於治療心血管及腦血管疾病(諸如高血壓及心臟衰竭)。除靈長類外，尤其人類，各種其他哺乳動物可根據本發明之方法進行治療。

本發明係關於本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽以用於藥物中。本發明係進一步關於本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療有此需要之哺乳動物病患之與PDE9功能異常相關聯之神經或精神疾病之藥劑之用途。本發明係進一步關於本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療有此需要之哺乳動物病患之神經及精神失調症(諸如精神分裂症、精神病或杭丁頓氏舞蹈症(Huntington’s disease))，及彼等與紋狀體機能減退或基底神經節功能異常相關聯者，及心血管及腦血管疾病(諸如高血壓及心臟衰竭)之藥劑之用途。

如本文使用，術語「治療」係指其中可減緩、中斷、阻止、控制或停止本文描述之疾病或失調症之進展，但未必指示所有疾病或失調症症狀之總消除之方法，且預防性治療延遲顯著病症之進展或降低顯著病症之風險(特定言之在易患此疾病或失調症，但仍未經歷或顯示疾病狀態之症狀之病患中)，抑制該疾病狀態，即阻止該疾病狀態或其臨床症狀之發展，或減輕該疾病狀態，即引起該疾病狀態或其臨床症狀之暫時或永久復原。

在本發明方法中治療之個體通常為哺乳動物，特定言之，人類，視治療所需為男性或女性。術語「治療有效量」意指引起由研究員、獸醫、醫師或其他臨床醫生正尋求之組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應之標的化合物的量。應知曉熟習此項技術者可藉由用有效量之本發明之化合物治療目前受失調症折磨之病患或藉由預防性治療受此等失調症折磨之病患以影響神經及精神失調症。

PDE9抑制劑及特定言之PDE9A抑制劑可向彼等患有精神病及認知障礙之個體提供治療益處。PDE9於嚙齒動物及人類之腦部區域之皮質及海馬中之保守定位(此在記憶及學習中發揮關鍵作用)連同先前針對NO/cGMP/PKG傳訊於突觸可塑性及認知中發揮之作用已將注意力集中於PDE9在認知功能中可能發揮之作用並因此作為阿茲海默症(Alzheimer’s disease)及精神分裂症中用於認知功能異常之治療標靶。其中PDE9抑制通過調整麩胺酸鹽及/或膽鹼能神經元傳訊改善認知功能之機制可能為可行的，因為麩胺酸鹽(NMDA)及膽鹼受體活化兩者皆增強腦部中cGMP之形成且兩種神經受質皆涉及認知功能。

如本文使用，術語「選擇性PDE9抑制劑」係指以比抑制來自PDE 1-8或PDE10-11家族之酶之程度更大之程度有效抑制來自PDE9家族之酶之有機分子。在一項實施例中，選擇性PDE9抑制劑係具有針對PDE9之抑制之Ki小於另一PDE酶抑制劑物質之Ki或為約十分之一之有機分子。換而言之，該有機分子在任何其他PDE酶所需濃度之約十分之一的濃度或小於任何其他PDE酶所需濃度之濃度下抑制PDE9活性至相同程度。較佳地，選擇性PDE9抑制劑係有機分子，其針對PDE9之抑制之Ki小於另一PDE酶抑制劑物質之Ki或為約百分之一。換而言之，該有機分子在任何其他PDE酶所需濃度之約百分之一濃度或小於任何其他PDE酶所需濃度之濃度下抑制PDE9活性至相同程度。「選擇性PDE9抑制劑」可例如藉由將有機分子抑制PDE9活性之能力與其抑制來自其他PDE家族之PDE酶之能力進行比較加以識別。例如，可分析有機分子抑制PDE9活性及PDE1A、PDE1B、PDE1C、PDE2A、PDE3A、PDE3B、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D、PDE5A、PDE6A、PDE6B、PDE6C、PDE7A、PDE7B、PDE8A、PDE8B、PDE10A及/或PDE11A之能力。

包括PDE9之磷酸雙酯酶已涉及廣泛之生物功能。此已表明此等酶在人類或其他物種之各種疾病過程中具有潛在作用。本發明之化合物可用於治療各種神經及精神失調症(諸如精神分裂症、精神病或杭丁頓氏舞蹈症)，及彼等與紋狀體機能減退或基底神經節功能異常相關聯者，及心血管及腦血管疾病(諸如高血壓及心臟衰竭)。

在一實施例中，本發明之化合物可提供用於治療精神分裂症或精神病之方法，其包括向有此需要之病患投與有效量之本發明之化合物。精神疾病診斷及統計手冊(DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC)提供診斷工具，其包括妄想型、解構型、僵直型或未分化型精神分裂症及由物質誘發之精神障礙。如本文使用，術語「精神分裂症或精神病」包括如DSM-IV-TR中描述之此等精神失調症之診斷及分類且該術語旨在包括其他來源中描述之類似失調症。本文中包含之失調症及病症包括(但不限於)諸如精神分裂症或精神病之病症或疾病，其等包括精神分裂症(妄想型、解構型、僵直型、未分化型或殘餘型)、類思覺失調症、情感思覺失調症(例如妄想型或抑鬱型情感思覺失調症)、妄想症、精神障礙、短暫精神障礙、共有型精神障礙、由於一般醫學病症及由物質誘發或藥物誘發之精神障礙(例如由酒精、安非他命、大麻、古柯鹼、迷幻藥、吸入劑、類鴉片、苯環己哌啶、克他明及其他解離麻醉劑，及其他精神興奮劑誘發之精神病)、精神病精神障礙、與情感障礙相關聯之精神病、短暫反應性精神病、感情分裂性精神病、「精神分裂症譜系」失調症，諸如類分裂性或分裂病性人格違常、妄想型人格異常、類分裂型人格異常、與精神病相關聯之疾病(諸如重度憂鬱症、躁狂抑鬱(雙相)失調症、阿茲海默症及創傷後應激症候群)，包括精神分裂症及其他精神病之消極及積極症狀兩者。

在另一實施例中，本發明之化合物可提供用於治療認知障礙或增強認知之方法，其包括向有此需要之病患投與有效量之本發明之化合物。DSM-IV-TR亦提供包括認知障礙之診斷工具，該等認知障礙包括癡呆、譫妄、遺忘症及與年齡相關聯之認知衰退。如本文使用，術語「認知障礙」包括如DSM-IV-TR中描述之此等失調症之診斷及分類且該術語旨在包括其他來源中描述之類似失調症。本文中包含之失調症及病症包括(但不限於)包含諸如注意力及/或認知缺陷症狀之失調症，諸如癡呆(與阿茲海默症、局部缺血、多發性梗塞癡呆、創傷、顱內腫瘤、大腦創傷、血管問題或中風、酒精性癡呆或其他與藥物相關之癡呆、AIDS、HIV疾病、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、杭丁頓氏舞蹈症、匹克病(Pick’s disease)、克羅伊茨菲爾特雅各病(Creutzfeldt Jacob disease)、圍產期缺氧、其他一般醫學病症或藥物濫用相關聯)、阿茲海默症、多發性梗塞癡呆、與AIDS相關之癡呆，及額顳癡呆、譫妄、遺忘症或與年齡相關之認知下降。

在另一實施例中，本發明之化合物可提供用於治療焦慮症之方法，其包括向有此需要之病患投與有效量之本發明之化合物。DSM-IV-TR亦提供包括焦慮症之診斷工具，該等焦慮症諸如廣泛性焦慮症、強迫症及驚恐發作。如本文使用，術語「焦慮症」包括如DSM-IV-TR中描述之此等精神失調症之診斷及分類且該術語旨在包括其他來源中描述之類似失調症。本文中包含之失調症及病症包括(但不限於)焦慮症，諸如，急性應激障礙、廣場恐懼症、廣泛性焦慮症、強迫症、驚恐發作、恐慌症、創傷後應激障礙、分離焦慮症、社交恐懼症、特定恐懼症、由物質誘發之焦慮症及由於一般醫學病症引起之焦慮症。

在另一實施例中，本發明之化合物可提供用於治療與物質相關之失調症及成癮行為之方法，其包括向有此需要之病患投與有效量之本發明之化合物。DSM-IV-TR亦提供診斷工具，其包括持續性癡呆、持續性遺忘症、由濫用物質引起之精神障礙或焦慮症，及來自濫用物質之耐受性、依賴性或戒斷性。如本文使用，術語「與物質相關之失調症及成癮行為」包括如DSM-IV-TR中描述之此等精神失調症之診斷及分類且該術語旨在包括其他來源中描述之類似失調症。本文中包含之失調症及病症包括(但不限於)與物質相關之失調症及成癮行為，諸如由物質誘發之譫妄、持續性癡呆、持續性遺忘症、精神障礙或焦慮症、藥物成癮、耐受，及來自物質之依賴性或戒斷性，該等物質酒精、安非他命、大麻、古柯鹼、迷幻藥、吸入劑、菸鹼、類鴉片、苯環己哌啶、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑。

在另一實施例中，本發明之化合物可提供用於治療與過量食物攝入相關聯之肥胖症或飲食失調症，及與其相關聯之併發症之方法，其包括向有此需要之病患投與有效量之本發明之化合物。目前，肥胖被列入第十版國際疾病分類及相關健康問題中(ICD-10) (1992年世界衛生組織)作為一般醫學病症。DSM-IV-TR亦提供診斷工具，其包括在影響醫學病症之心理因素之存在下之肥胖。如本文使用，術語「與過量食物攝入相關聯之肥胖症或飲食失調症」包括ICD-10及DSM-IV-TR中描述之此等醫學病症及失調症之診斷及分類且該術語旨在包括其他來源中描述之類似失調症。本文中包含之失調症及病症包括(但不限於)肥胖、心因性暴食症及強迫性飲食失調症。

在另一實施例中，本發明之化合物可提供用於治療情緒及抑鬱症之方法，其包括向有此需要之病患投與有效量之本發明之化合物。如本文使用，術語「情緒及抑鬱症」包括DSM-IV-TR中描述之此等醫學病症及失調症之診斷及分類且該術語旨在包括其他來源中描述之類似失調症。本文中包含之失調症及病症包括(但不限於)雙相失調症、情感障礙(包括抑鬱症)、輕度、中度或重度型重性抑鬱發作、躁狂或混合情緒發作、輕度躁狂情緒發作、具有非典型特徵之抑鬱發作、具有憂鬱特徵之抑鬱發作、具有僵直型特徵之抑鬱發作、具有產後發病之情緒發作、中風後抑鬱症；重度抑鬱症、心境惡劣障礙、輕度抑鬱症、經前焦慮障礙、精神分裂症後精神病抑鬱症、疊加於精神障礙上之重度抑鬱症(諸如妄想症或精神分裂症)、雙相失調症(例如，雙相I型失調症、雙相II型失調症)、循環性障礙、抑鬱症(包括單相抑鬱症、季節性抑鬱症及產後抑鬱症)、經前症候群(PMS)及經前焦慮障礙(PDD)、由於一般醫學病症引起之情感障礙，及由物質誘發之情感障礙。

在另一實施例中，本發明之化合物可提供用於治療疼痛之方法，其包括向有此需要之病患投與有效量之本發明之化合物。特定之疼痛實施例包括骨及關節疼痛(骨關節炎)、重複性運動疼痛、牙疼痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉損傷、纖維肌痛)、圍手術期疼痛(普通手術、婦產科)、慢性疼痛及神經性疼痛。

在其他實施例中，本發明之化合物可提供用於治療其他類型之與認知、學習及精神相關之失調症之方法，該等失調症包括(但不限於)學習障礙(諸如閱讀障礙、數學障礙或書寫表達障礙)、注意力缺陷/多動障礙、與年齡相關聯之認知衰退、廣泛性發育障礙(包括自閉症)、注意力障礙(諸如注意力缺乏多動障礙(ADHD)及行為障礙)；與NMDA受體相關之失調症，諸如自閉症、抑鬱症、良性健忘、童年學習障礙及閉合性頭部損傷；神經退行性疾病或病症，諸如與大腦創傷、中風、腦梗塞、癲癇發作、神經毒素中毒相關聯之神經變性或由低血糖引起之神經變性；多系統萎縮；運動障礙，諸如運動不能及運動僵硬症候群(包括帕金森氏症、由藥物引起之帕金森氏症、腦炎後帕金森氏症、進行性核上性麻痺、多系統萎縮、皮質基底節變性、帕金森氏症-ALS癡呆複合及基底神經節鈣化)、由藥物引起之帕金森氏症(諸如由安定劑引起之帕金森氏症、安定劑惡性症候群、由安定劑引起之急性肌張力障礙、由安定劑引起之急性靜坐不能、由安定劑引起之遲發性運動障礙及由藥物引起之姿勢性震顫)、杭丁頓氏舞蹈症、與多巴胺激動劑治療相關聯之運動障礙、Gilles de la Tourette氏症候群、癲癇、肌肉痙攣及與肌肉痙攣或虛弱相關聯之失調症包括震顫；運動障礙，包括震顫(諸如靜止性震顫、姿勢性震顫、意向性震顫及特發性震顫)、不寧腿症候群、舞蹈症(諸如西德納姆舞蹈症(Sydenham’s chorea)、杭丁頓氏舞蹈症、良性遺傳性舞蹈症、神經棘紅細胞增多症、症狀性舞蹈症、由藥物引起之舞蹈症及偏癱)、肌陣攣(包括廣泛性肌陣攣及局灶性肌陣攣)、抽動症(包括簡單抽搐、複雜抽搐及症狀性抽搐)、肌張力障礙(包括廣泛性、特發性、由藥物引起、症狀性、發作性，及局灶性(諸如瞼痙攣、口下頜、痙攣性、痙攣性斜頸、軸性肌張力障礙、偏癱及肌張力障礙書寫痙攣))；尿失禁；神經元損傷(包括眼損傷、眼睛之視網膜或黃斑變性、耳鳴、聽覺障礙及損失，及腦水腫)；嘔吐；及睡眠障礙，包括失眠症及嗜睡症。

在另一實施例中，本發明之化合物可提供用於治療高血壓之方法，該高血壓諸如本態性高血壓(亦稱為原發性或特發性高血壓，其係其中無法找到病因之高血壓之形式)、全身性高血壓、肺高血壓(例如，肺動脈高血壓、新生兒肺高血壓)，及心臟衰竭(其包括急性心臟衰竭及慢性心臟衰竭兩者，後者亦稱為充血性心臟衰竭)。該等化合物亦可用以治療與數種原發性疾病中之任何一者相關聯之高血壓，諸如腎、肺、內分泌及血管疾病，包括治療患有醫學病症之病患，該等醫學病症諸如心臟衰竭及/或慢性腎疾病。此外，本發明之化合物可用於治療、預防一或多種失調症或降低發展一或多種失調症之風險之方法中，該等失調症諸如肺高血壓(特定言之，肺動脈高血壓)、心血管疾病、水腫狀態、糖尿病、尿崩症、術後容量超負荷、內皮細胞功能異常、心臟舒張功能異常、心臟收縮功能異常、穩定及不穩定之心絞痛、血栓形成、再狹窄、心肌梗塞、中風、心功能不全、肺張力過度、動脈粥樣硬化、肝硬化、腹腔積水、先兆子癇、腦水腫、腎病、腎小球腎炎、腎病症候群、急性腎功能不全、慢性腎功能不全(亦稱為慢性腎疾病，或更通常稱為腎功能損害)、急性腎小管壞死、高鈣血症、特發性水腫、登特病(Dent's disease)、美尼爾氏病(Meniere's disease)、青光眼、良性顱內高血壓，及其他病症。

在一特定實施例中，本發明之化合物可提供用於治療以下之方法：血栓形成、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、與血管生成相關之失調症、心律失常、心血管或循環系統疾病或病症、急性冠狀動脈症候群、管狀動脈疾病、血栓形成、血管通暢率降低之病症(例如經皮經腔冠狀動脈成形術後)、外周血管疾病、腎病(尤其伴糖尿病發生)、心絞痛(包括穩定、不穩定及變體(Prinzmetal)心絞痛)、心肌缺血、心肌梗塞、心肌梗塞或中風之二級預防、緊急冠狀動脈血運重建術、腎小球腎炎、血栓性中風、血栓栓塞性中風、外周動脈疾病、深靜脈血栓形成、靜脈血栓栓塞、與激素替代治療相關聯之心血管疾病、動脈粥樣硬化、高膽固醇血症、冠狀動脈心臟疾病、代謝症候群、急性冠狀動脈症候群、彌散性血管內凝血症候群、腦梗塞，及與心肺繞道手術、心臟瓣膜修復及置換手術、心包及主動脈修復手術相關聯之病症，諸如出血、血栓性血管事件(諸如血栓形成或再狹窄)、靜脈移植失敗、動脈移植失敗、動脈粥樣硬化、心絞痛、心肌局部缺血、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、心臟衰竭、心律失常、高血壓、短暫性腦缺血發作、腦功能障礙、血栓栓塞性中風、腦局部缺血、腦梗塞、血栓性靜脈炎、深靜脈血栓形成及外周動脈疾病。

在上述失調症中，對精神分裂症、雙相失調症、抑鬱症(包括單相抑鬱症、季節性抑鬱症及產後抑鬱症)、經前症候群(PMS)及經前焦慮障礙(PDD)、學習障礙、廣泛性發育障礙(包括自閉症)、注意力障礙(包括注意力缺陷/多動障礙)、自閉症、抽動障礙(包括Tourette氏失調症)、焦慮症(包括恐懼症及創傷後應激障礙)、與癡呆相關聯之認知障礙、AIDS癡呆、阿茲海默症、帕金森氏症、杭丁頓氏舞蹈症、痙攣狀態、肌陣攣、肌肉痙攣、耳鳴及聽覺障礙及損失之治療具有特別重要性。

根據本發明之化合物(諸如PDE9抑制劑)之活性無需過度實驗使用此項技術中熟知的螢光偏振(FP)方法即可容易地測定(Huang, W.等人，J. Biomol Screen, 2002, 7: 215)。特定言之，下列實例之化合物藉由顯示抑制環核苷酸之磷酸酯鍵之水解之能力在參考分析中具有活性。

在典型實驗中，本發明之化合物之PDE9抑制活性係根據下列實驗方法測定。

全長具有N端GST標籤之人類PDE9 (PDE9A2，基因庫登錄號NM_001001567)購買自BPS Bioscience。針對環核苷酸磷酸雙酯酶之螢光偏振分析係使用由Molecular Devices, Sunnyvale, CA供應之IMAP^® FP套組(產品# R8139)進行。IMAP^® 技術已先前施用至磷酸雙酯酶分析(Huang, W.等人，J. Biomol Screen , 2002, 7: 215)。分析係在室溫下於384孔微量滴定盤中以20.2 μL之培養體積進行。測試化合物之溶液係製備於DMSO中並用DMSO連續稀釋以產生10種溶液，每種8 μL，濃度相差3倍，各盤以32次連續稀釋。100%抑制係使用已知的PDE9抑制劑測定，該PDE9抑制劑諸如1-(2-氯苯基)-6-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基]-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(BAY 73-6691) (Wunder等人，Mol. Pharmacol., 2005, 68(6): 1775-81)、(6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯啶-3-基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(PF-04447943) (Wager等人，ACS Chemical Neuroscience, 2010, 1:435-449)。0%抑制係藉由使用DMSO (1%最終濃度)測定。Labcyte Echo 555 (Labcyte, Sunnyvale, CA)係用以將200 nL自滴定盤之各孔分配至384孔分析盤。人類PDE9A2膜製劑係經稀釋至1 ng/ml。經FAM標記之cGMP受質(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)為含於於分析緩衝劑(10 mM Tris HCl，pH 7.2，10 mM MgCl₂ ，0.05% NaN₃ 0.01% Tween-20，及1 mM DTT)中之100 nM濃度(PDE9對cGMP之Km係70至170 nM)。PDE9酶混合物及化合物係經混合並在室溫下培養30分鐘。然後，在室溫下添加FAMcGMP受質，振盪並再培養60分鐘。人類PDE9膜製劑之最終濃度係0.5 ng/ml。FAM-cGMP之最終濃度係50 nM。在培養週期後，酶催化反應係藉由向各孔添加結合溶液(IMAP- FP, Molecular Devices，包含80%溶液A、20%溶液B及結合試劑之1:600稀釋物)停止。振盪該等盤，然後在室溫下培養1小時，然後使用Perkin Elmer EnVision™盤讀數器(Waltham, MA)測定螢光偏振(mP)。

螢光偏振(mP)係由各樣本孔之平行(S)及垂直(P)螢光及中間對照孔(其僅含有受質)之類似值(So及Po)，使用下列等式計算：偏振(mP) = 1000*(S/So-P/Po)/(S/So+P/Po)。

各化合物之劑量-抑制曲線圖係藉由將mP資料擬合至下文給定之四參數等式加以表徵。視抑制常數(K_I )、相對於「100%抑制對照」在低平台下之最大抑制(Imax；例如，1=＞與此對照相同)、相對於「0%抑制對照」在高平臺下之最小抑制(Imin，例如，0=＞與無藥物對照相同)及希爾斜率(nH)係藉由mP值之非線性最小二乘擬合作為化合物之劑量之函數使用基於由Mosser等人，JALA , 2003, 8: 54-63描述之程序之內部軟體，使用下列等式測定：

「0%抑制對照」(0% mP)之中值信號及「100%抑制對照」(100% mP)之中值信號係測定自位於各分析盤之第1至2及23至24列中之對照之常數。針對150 nM之經FAM標記之cAMP之視(K_m )係在不同實驗中通過受質及所選藥物濃度之同時變化測定。

如相較於其他PDE家族，針對PDE9之選擇性係使用IMAP^® 技術評估。人類PDE10A2酶係製備自經瞬時轉染之HEK細胞之胞質溶離份。所有其他PDE's係表現於昆蟲細胞中之GST標籤人類酶且係獲得自BPS Bioscience (San Diego, CA)：PDE1A (Cat# 60010)、PDE3A (Cat# 60030)、PDE4A1A (Cat# 60040)、PDE5A1 (Cat# 60050)、PDE6C (Cat# 60060)、PDE7A (Cat# 60070)、PDE8A1 (Cat# 60080)、PDE9A2 (Cat# 60090)、PDE11A4 (Cat# 60110)。

針對PDE 1至11之分析係在室溫下於384孔微量滴定盤中以20.2 μL之培養體積平行進行。測試化合物之溶液係製備於DMSO中且用DMSO連續稀釋以產生十種溶液，每種30 μL，濃度相差3倍，各盤以32次連續稀釋。100%抑制係藉由添加緩衝劑替代酶測定及0%抑制係藉由使用DMSO (1%最終濃度)測定。Labcyte POD 810 (Labcyte, Sunnyvale, CA)係用以自滴定盤之各孔分配200 nL以針對各滴定製造分析盤之十一次拷貝，針對各PDE酶製造一次拷貝。各酶之溶液(稀釋自等分試樣，足以產生20%受質轉化率)及來自Molecular Devices之經FAM標記之cAMP或經FAM標記之cGMP之單獨溶液(Sunnyvale, CA，產品# R7506或cGMP#R7508)(最終濃度為50 nM)係用分析緩衝劑(10 mM Tris HCl，pH 7.2，10 mM MgCl₂ ，0.05% NaN₃ ，0.01% Tween-20，及1 mM DTT)製造。注意PDE2之受質係含有1000 nM cGMP之50 nM FAM cAMP。然後將酶及受質添加至分析盤，以10 μL之兩次連續添加及然後振盪至混合。容許該反應在室溫下進行60分鐘。結合溶液然後製造自套組組分，其等包含80%溶液A、20%溶液B及總結合溶液之1/600體積之結合試劑。酶催化反應係藉由將60 μL結合溶液添加至分析盤之各孔停止。將該等盤密封並振盪10秒。在室溫下將該等盤培養一小時。盤之各孔之平行及垂直螢光係使用Perkin Elmer EnVision™盤讀數器(Waltham, MA)量測。

該等化合物針對所有11種PDE's之視抑制常數係如針對PDE FP分析描述使用針對各酶及受質組合之下列視K_M 值測定自平行及垂直螢光讀數：PDE1A (FAM cGMP) 70 nM、恆河猴PD2A3 (FAM cAMP) 10,000 nM、PDE3A (FAM cAMP) 50 nM、PDE4A1A (FAM cAMP) 1500 nM、PDE5A1 (FAM cGMP) 400 nM、PDE6C (FAM cGMP) 700 nM、PDE7A (FAM cAMP) 150 nM、PDE8A1 (FAM cAMP) 50 nM、PDE10A2 (FAM cAMP) 150nM、PDE11A4 (FAM cAMP) 1000 nM。可根據本發明使用之化合物之固有PDE10抑制活性可藉由此等分析測定。

在上述分析中，下列實例之化合物於抑制人類PDE9酶中具有活性，且Ki通常小於約500 nM。本發明內之許多化合物在上述分析中於抑制人類PDE9酶中具有活性，且Ki小於約100 nM，且其中該等化合物中之一些具有小於約10 nM之Ki。額外資料係提供於下列實例中。此結果指示用作PDE9酶之抑制劑之化合物之固有活性。一般而言，一般技術者將知曉物質若具有小於或約500 nM之Ki，則其視為有效抑制PDE9活性，其中更有效之抑制劑具有小於或約100 nM之Ki。本發明亦包括於本發明之範圍內之化合物，該等化合物具有作為其他磷酸雙酯酶之抑制劑之活性。

標的化合物可進一步適用於預防、治療、控制、改善本文指示之疾病、失調症及病症或降低本文指示之疾病、失調症及病症之風險之方法中。標的化合物可與其他藥劑組合而進一步適用於預防、治療、控制、改善上述疾病、失調症及病症或降低上述疾病、失調症及病症之風險之方法中。本發明之化合物可與一或多種其他藥物組合以治療、預防、控制、改善本發明之化合物或其他藥物可具有效用之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險，其中該等藥物在一起之組合比藥物單獨更安全或更有效。此等其他藥物可藉由其常用之途徑及量，與本發明之化合物同時或順序投與。當本發明之化合物與一或多種其他藥物同時使用時，可能需要在含有此等其他藥物及本發明之化合物之單位劑型中之醫藥組合物。然而，組合治療亦可包括其中本發明之化合物及一或多種其他藥物係基於不同之重疊時間表投與之治療。亦預期當與一或多種其他活性成分組合使用時，本發明之化合物及其他活性成分可以比當各單獨使用時更低之劑量使用。因此，本發明之醫藥組合物包括彼等除本發明之化合物外亦含有一或多種其他活性成分者。上文組合包括本發明之化合物不僅與一種其他活性化合物，但亦與兩種或多種其他活性化合物之組合。同樣，本發明之化合物亦可與其他藥物組合使用，其等用於預防、治療、控制、改善其中本發明之化合物有用之疾病或病症或降低該疾病或病症之風險。此等其他藥物可藉由其常用之途徑及量，與本發明之化合物同時或順序投與。因此，本發明之醫藥組合物包括彼等除本發明之化合物外亦含有一或多種其他活性成分者。本發明之化合物相對於第二活性成分之重量比可變化且將取決於各成分之有效劑量。通常，將使用各有效劑量。因此，例如，當本發明之化合物係與另一藥劑組合時，本發明之化合物相對於其他藥劑之重量比將通常自約1000:1至約1:1000之範圍內變化，諸如約200:1至約1:200。本發明之化合物及其他活性成分之組合將通常亦在上述範圍內，但在各情況下，應使用各活性成分之有效劑量。

在此等組合中，本發明之化合物及其他活性劑可分別或結合投與。另外，一種元素之投與可在其他藥劑之投與之前、同時或之後。

因此，標的化合物可單獨使用或與其等已知在個體適應症中有益之其他藥劑或影響受體或酶之其他藥物組合使用，該等受體或酶增加本發明之化合物之效用、安全、便利或減少本發明之化合物之非所需之副作用或毒性。標的化合物及其他藥劑可以伴隨治療或固定組合形式共投與。

在一項實施例中，標的化合物可組合以下使用抗阿茲海默症藥劑、β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、NSAID's (包括布洛芬)、維生素E及抗澱粉樣蛋白抗體。

在另一實施例中，標的化合物可組合以下使用：鎮靜劑、安眠藥、抗焦慮劑、抗精神病藥、抗焦慮劑、環吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、輕微鎮定劑、褪黑激素激動劑及拮抗劑、褪黑激素劑、苯二氮卓、巴比妥、5HT-2拮抗劑，及類似物，諸如：阿地唑倫、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑侖、氨磺必利、阿米替林、異戊巴比妥、阿莫沙平、阿立哌唑、非典型抗精神病藥、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑侖、安非他酮、丁螺環酮、仲丁巴比妥、布他比妥、卡普脲、卡波氯醛、氯醛甜菜鹼、水合氯醛、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌喹酮、氯氮卓、利眠寧、氯乙雙酯、氯丙嗪、氯氮平、環丙西泮、去鬱敏、代克拉莫、地西泮、氯醛比林、雙丙戊酸鈉、苯海拉明、多慮平、艾司唑侖、乙氯維諾、依託咪酯、菲諾班、氟硝西泮、三氟噻噸、羥哌氟丙嗪、氟西泮、三氟戊肟胺、氟西汀、膦西泮、多睡丹、哈拉西泮、氟哌啶醇、羥嗪、丙咪嗪、鋰、勞拉西泮、氯甲西泮、馬普替林、甲氯喹酮、褪黑激素、甲基苯巴比妥、眠爾通、安眠酮、氟咪胺、咪達唑崙、萘法唑酮、尼索氨酯、硝基安定、去甲替林、奧氮平、去甲羥基安定、三聚乙醛、帕羅西汀、戊巴比妥、哌拉平、奮乃靜、苯乙肼、苯巴比妥米那、普拉西泮、異丙嗪、異丙酚、普羅替林、誇西泮、喹硫平、瑞氯西泮、利培酮、洛利米特、速可眠、舍曲林、舒普羅酮、替馬西泮、硫醚嗪、替沃噻噸、曲卡唑酯、反苯環丙胺、曲唑酮、三唑侖、曲匹泮、三甲氧苯酯醯胺、三氯乙磷酸(triclofos)、三氟吡啦嗪、曲美托嗪、三甲丙咪嗪、烏達西泮、萬拉法新、紮來普隆、齊拉西酮、唑拉西泮、唑吡坦，及其鹽，及其組合，及類似物，或標的化合物可結合使用物理方法(諸如光治療或電刺激)投與。

在另一實施例中，標的化合物可組合以下使用：左旋多巴(有或無選擇性腦外脫羧酶抑制劑，諸如卡比多巴或絲肼)、抗膽鹼能類(諸如百比停(視需要諸如其鹽酸鹽或乳酸鹽)及三己芬迪(苯海索)鹽酸鹽)、COMT抑制劑(諸如恩他卡朋)、MOA-B抑制劑、抗氧化劑、A2a腺苷受體拮抗劑、膽鹼能激動劑、NMDA受體拮抗劑、血清素受體拮抗劑及多巴胺受體激動劑(諸如阿倫替莫、溴麥角環肽、非諾多泮、麥角乙脲、那高利特、培高利特及普拉克索)。將知曉多巴胺激動劑可呈醫藥上可接受之鹽之形式，例如，氫溴酸阿倫替莫、甲磺酸溴麥角環肽、甲磺酸非諾多泮、鹽酸那高利特及甲磺酸培高利特。麥角乙脲及普拉克索通常以非鹽形式使用。

在另一實施例中，標的化合物可與來自以下之化合物組合使用：吩噻嗪、噻噸、雜環二苯并氮雜、丁醯苯、二苯基丁基哌啶及吲哚酮類別之安定劑。吩噻嗪之合適之實例包括氯丙嗪、美索達嗪、硫醚嗪、醋奮乃靜、羥哌氟丙嗪、奮乃靜及三氟吡啦嗪。噻噸之合適之實例包括氯普噻噸及替沃噻噸。二苯并氮雜之實例係氯氮平。丁醯苯之實例係氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶之實例係哌咪清。吲哚酮之實例係茚酮。其他安定劑包括克賽平、舒必利及利培酮。將知曉該等安定劑當與標的化合物組合使用時可呈醫藥上可接受之鹽之形式，例如，鹽酸氯丙嗪、苯磺酸美索達嗪、鹽酸硫醚嗪、馬來酸醋奮乃靜、鹽酸羥哌氟丙嗪、庚酸氟奮乃靜、癸酸羥哌氟丙嗪、鹽酸三氟吡啦嗪、鹽酸替沃噻噸、癸酸氟哌啶醇、琥珀酸洛沙平及鹽酸嗎啉吲酮。奮乃靜、氯普噻噸、氯氮平、氟哌啶醇、哌咪清及利培酮通常以非鹽形式使用。因此，標的化合物可與以下組合使用：醋奮乃靜、阿倫替莫、阿立哌唑、氨磺必利、苯海索、溴麥角環肽、百比停、氯丙嗪、氯普噻噸、氯氮平、地西泮、非諾多泮、羥哌氟丙嗪、氟哌啶醇、左旋多巴、左旋多巴與絲肼、左旋多巴與卡比多巴、麥角乙脲、克賽平、美索達嗪、茚酮、那高利特、奧氮平、培高利特、奮乃靜、哌咪清、普拉克索、喹硫平、利培酮、舒必利、四苯喹嗪、三己芬迪、硫醚嗪、替沃噻噸、三氟吡啦嗪或齊拉西酮。

在另一實施例中，標的化合物可與以下組合使用：抗抑鬱劑或抗焦慮劑，其包括去甲腎上腺素再攝取抑制劑(包括三級胺三環及二級胺三環)、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、單胺氧化酶可逆抑制劑(RIMA)、血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑、a-腎上腺素能受體拮抗劑、神經激肽-1受體拮抗劑、非典型抗抑鬱劑、苯二氮卓、5-HT_1A 激動劑或拮抗劑(尤其5-HT_1A 部分激動劑)及促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑。特定藥劑包括：阿米替林、氯米帕明、多慮平、丙咪嗪及三甲丙咪嗪；阿莫沙平、去鬱敏、馬普替林、去甲替林及普羅替林；氟西汀、三氟戊肟胺、帕羅西汀及舍曲林；異唑肼、苯乙肼、反苯環丙胺及丙炔苯丙胺；嗎氯貝胺：萬拉法新；度洛西汀；阿瑞匹坦；安非他酮、鋰、萘法唑酮、曲唑酮及維洛沙嗪；阿普唑侖、利眠寧、氯硝西泮、二甲氯氮卓、地西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、去甲羥基安定及普拉西泮；丁螺環酮、氟辛克生、吉哌隆及伊沙匹隆，及其醫藥上可接受之鹽。

在一項實施例中，標的化合物可與以下組合使用：噻嗪類利尿劑，例如，氫氯噻嗪(HCTZ或HCT)；血管緊張素轉化酶抑制劑(例如，阿拉普利、苯那普利、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達普利、賴諾普利、莫維普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利或群多普利)；血管緊張素轉化酶(ACE)及中性內肽酶(NEP)之雙重抑制劑，諸如奧帕曲拉、山帕曲拉及法西多曲；血管緊張素II受體拮抗劑，亦稱為血管緊張素受體阻斷劑或ARB，其等可呈游離鹼、游離酸、鹽或前藥形式，諸如阿齊沙坦(例如，阿齊沙坦酯酸鉀(EDARBIÒ))、坎地沙坦(例如，坎地沙坦西酯(ATACANDÒ))、依普沙坦(例如，甲磺酸依普羅沙坦(TEVETANÒ))、厄貝沙坦(AVAPROÒ)、洛沙坦(例如，洛沙坦鉀(COZAARÒ))、奧美沙坦(例如，奧美沙坦酯(BENICARÒ))、替米沙坦(MICARDISÒ)、纈沙坦(DIOVANÒ)，及與以下組合使用之此等藥物中之任何一者：噻嗪類利尿劑，諸如氫氯噻嗪(例如，HYZAARÒ、DIOVAN HCTÒ、ATACAND HCTÒ)等)；保鉀利尿劑，諸如阿米洛利HCl、安體舒通、依普利酮、氨苯蝶啶，各有或無HCTZ；碳酸酐酶抑制劑，諸如乙醯唑胺；中性內肽酶抑制劑(例如，塞奧芬及磷醯二肽)；醛固酮拮抗劑；醛固酮合成酶抑制劑；腎素抑制劑；胃蛋白酶抑制素衍生物及含有平衡酮之肽之氟及氯衍生物；依那吉倫；阿利吉侖(2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-胺基甲醯基-2-甲基丙基)-5-胺基-4-羥基-2,7-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛醯胺半富馬酸鹽))；內皮素受體拮抗劑；血管擴張劑(例如，硝普鹽)；鈣通道阻斷劑(例如，氨氯地平、硝苯地平、戊脈安、地爾硫卓、非洛地平、戈洛帕米、尼魯地平、尼莫地平、尼卡地平、普地爾、尼索地平)；鉀通道活化劑(例如，尼可地爾、吡那地爾、色滿卡林、米諾地爾、阿普卡林(aprilkalim)、氯普唑他)；交感神經阻滯劑；β-腎上腺素能阻斷藥物(例如，醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、卡維地洛、美托洛爾、酒石酸美托洛爾、納多洛爾、心得安、心得怡、噻嗎心安)；α腎上腺素能阻斷藥物(例如，多沙唑嗪、哌唑嗪或α甲基多巴)；中樞α腎上腺素能激動劑；外周血管擴張劑(例如，肼苯噠嗪)；硝酸鹽或一氧化氮供體化合物，例如，單硝酸異山梨醇酯；降脂劑，例如，HMG-CoA還原酶抑制劑，諸如辛伐他汀及洛伐他汀，其等作為ZOCOR®及MEVACOR®以內酯前藥形式出售並在投與後作為抑制劑發揮作用，及二羥基開環酸HMG-CoA還原酶抑制劑之醫藥上可接受之鹽，諸如阿托伐他汀(特定言之，以LIPITOR®出售之鈣鹽)、羅素伐他汀(特定言之，以CRESTOR®出售之鈣鹽)、普伐他汀(特定言之，以PRAVACHOL®出售之鈉鹽)及氟伐他汀(特定言之，以LESCOL®出售之鈉鹽)；膽固醇吸收抑制劑，諸如伊澤替米貝(ZETIA®)，及伊澤替米貝與任何其他降脂劑(諸如上文指示之HMG-CoA還原酶抑制劑及特定言之與辛伐他汀(VYTORIN®)或與阿托伐他汀鈣之組合；以速釋或控釋形式之菸鹼酸，及特定言之菸鹼酸與DP拮抗劑(諸如拉羅皮蘭)及/或與HMG-CoA還原酶抑制劑之組合；菸鹼酸受體激動劑，諸如阿昔莫司及阿昔呋喃，及菸鹼酸受體部分激動劑；代謝改變劑，其等包括胰島素增敏劑及用於治療糖尿病之相關化合物，諸如雙胍類藥物(例如，二甲雙胍)、氯茴苯酸類(例如，瑞格列奈、那格列奈)、磺脲類(例如，氯磺丙脲、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、甲磺氮草脲、甲苯磺丁脲)、噻唑烷二酮，亦稱為格列酮類(例如，吡格列酮、羅格列酮)、α葡萄糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖、米格列醇)、二肽基肽酶抑制劑(例如，西他列汀(JANUVIAÒ)、阿格列汀、維達列汀、沙格列汀、利拉利汀、杜拓格利普汀、吉格列汀)、SGLT2抑制劑(例如，索格列凈)、麥角生物鹼(例如，溴麥角環肽)、組合藥物，諸如JANUMETÒ (西他列汀與二甲雙胍)，及可注射糖尿病藥物，諸如乙酸艾塞那肽及乙酸普蘭林肽；磷酸雙酯酶-5 (PDE5)抑制劑，諸如昔多芬(西地那非、萬艾可)、他達拉非(西力士、他達那非) 伐地那非HCl (樂威壯)；或與有利於預防或治療上文提及之疾病之其他藥物組合，該等藥物包括(但不限於)二氮嗪；且包括游離酸、游離鹼及醫藥上可接受之鹽形式、前藥形式(包括(但不限於)酯)，及其中化學可能之上文藥劑之前藥之鹽。上文指示之藥物之商標名稱經提供用於例示活性劑之出售形式；此等藥物可以用於同時或順序投與本發明之化合物之單獨劑型使用，或其中的活性劑可以固定劑量藥物組合(包括本發明之化合物)使用。

本發明之化合物可藉由經口、非經腸(例如，肌內、腹膜內、靜脈內、ICV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、藉由吸入噴霧、經鼻、陰道、直腸、舌下或局部投與途徑進行投與且可調配(單獨或一起)成適用於各投與途徑之含有習知非毒性醫藥上可接受之載劑、佐劑及載體之合適劑量單位調配物。除溫血動物(諸如小鼠、大鼠、馬、牛、綿羊、狗、貓、猴等)之治療外，本發明之化合物亦有效用於人類中。術語化合物「之投與」及或「投與」化合物應瞭解意指向需要治療之個體提供本發明之化合物或本發明之化合物之前藥。

如本文使用之術語「組合物」旨在涵蓋包含預定量或比例之規定成分之產品，及直接或間接產生自規定量之規定成分之組合之任何產品。與醫藥組合物相關聯之此術語旨在涵蓋含有活性成分及組成載劑之惰性成分之產品，及直接或間接產生自該等成分中之任何兩者或多者之組合、複合或聚集，或產生自該等成分中之一或多者之分解，或產生自該等成分之一或多者之其他類型之反應或相互作用之任何產品。一般而言，醫藥組合物係藉由使活性成分與液體載劑或細碎固體載劑或兩者均勻且緊密地結合，且然後，視需要將該產品塑形為所需調配物進行製備。在醫藥組合物中，活性目標化合物係以足夠對疾病之過程或病症產生所需效應之量包括於內。因此，本發明之醫藥組合物涵蓋藉由混合本發明之化合物及醫藥上可接受之載劑製得之任何組合物。

旨在用於經口用途之醫藥組合物可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之任何方法製備且此等組合物可含有選自甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑之一或多種藥劑，以提供醫藥上簡單且可口之製劑。錠劑含有活性成分與適用於製造錠劑之非毒性醫藥上可接受之賦形劑之混合。該等錠劑可未經包覆或其等可藉由已知技術包覆以延遲於胃腸道中之崩解及吸收且藉此提供較長時間的持續作用。用於經口用途之組合物亦可呈現為硬質明膠膠囊，其中活性成分係與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或呈現為軟質明膠膠囊，其中活性成分係與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。水性懸浮液、油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、水包油乳液及無菌可注射水性或油脂懸浮液可藉由此項技術中已知的標準方法製備。「醫藥上可接受之」意指載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分可相容且對其接受者而言無毒。

標的化合物可進一步適用於預防、治療、控制、改善本文指示之疾病、失調症及病症或降低本文指示之疾病、失調症及病症之風險之方法中。本發明之組合物中之活性成分之劑量可變化，然而，活性成分之量必須使得獲得合適之劑型。活性成分可以將提供最佳化藥物功效之劑量向需要此治療之病患(動物及人類)投與。所選劑量取決於所需治療效應、投與途徑及治療持續時間。該劑量將取決於疾病之性質及嚴重性、該病患之重量、病患之後所遵循之特殊飲食、同時投與之藥物及熟習此項技術者知曉之其他因素而在病患間有所變化。一般而言，向病患(例如，人類及老年人)每日投與在0.001至10 mg/kg.體重之間之劑量程度。劑量範圍將通常係約0.5 mg至100 mg/病患/天，其可以單劑量或多劑量投與。在一項實施例中，劑量範圍將係約0.5 mg至50 mg/病患/天；在另一實施例中，約0.5 mg至20 mg/病患/天；且在又另一實施例中，約0.5 mg至5 mg/病患/天。本發明之醫藥組合物可以諸如包含約0.5 mg至100 mg活性成分或包含約0.5 mg至50 mg活性成分之固體劑量調配物提供。醫藥組合物可以包含約0.5 mg、1 mg、5 mg、10 mg、25 mg、50 mg或100 mg活性成分之固體劑量調配物提供。就經口投與而言，該等組合物可以錠劑之形式提供，該等錠劑含有0.5至100毫克之活性成分，諸如0.5、1、5、10、15、20、25、50、75及100毫克之活性成分，用於症狀性調整向待治療之病患投與之劑量。化合物可根據每天1至4次(諸如每天一次或兩次)之方案進行投與。

用於製備本發明之化合物之數種方法係闡述於下列方案及實例中。起始材料及必需中間物在一些情況下係市售，或可根據參考文獻程序或如本文闡述製備。除參考文獻中已知或實驗程式中例示之其他標準操作外，本發明之化合物可藉由採用如下列方案中顯示之反應製備。如方案中顯示之取代基編號未必與申請專利範圍中使用之方案相關，且通常為清晰起見，單一取代基顯示結合至其中根據上下文定義容許多個取代基之化合物。除參考文獻中可已知或實驗程序中例示之其他標準操作(諸如酯水解、保護基之裂解等)外，用以產生本發明之化合物之反應係藉由採用如本文之方案及實例中顯示之反應製備。起始材料係根據此項技術中已知或如本文闡述之程序製得。下列縮寫用於本文中：Me：甲基；Et：乙基；t-Bu：第三丁基；Ar：芳基；Ph：苯基；Bn：基；Ac：乙醯基；THF：四氫呋喃；Boc：第三丁氧基羰基；DIPEA：N,N-二異丙基乙胺；DPPA：二苯基磷醯疊氮；EDC：N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺；EtOAc：乙酸乙酯；HOBt：水合羥基苯并三唑；TEA：三乙胺；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；ACN：乙腈；TFA：三氟乙酸；DCM：二氯甲烷；DMSO：二甲基亞碸；MTBE：甲基第三丁酯；DMPU：1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮；DAST：二乙胺基三氟化硫；TBAI：四丁基碘化銨；HATU：(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽；ttbtpy：4,4',4"-三-第三丁基-2,2':6',2"-三聯吡啶；CAN：硝酸鈰銨；rt：室溫；HPLC：高效液相層析術；NMR：核磁共振；TLC：薄層層析術。

本發明之化合物可以各種方式製備。在一些情況下，最終產品可經進一步修飾，例如，藉由取代基之操作。此等操作可包括(但不限於)熟習此項技術者通常已知的還原、氧化、烷化、醯化及水解反應。在一些情況下，實施上述反應方案之順序可經改變以促進反應或避免非所需之反應產物。因為方案係一種闡述，所以本發明不應視為受本文表達之化學反應及條件之限制。本文使用之各種起始材料之製法係於精通此項技術者之技能範圍內。提供下列實例使得可更充分瞭解本發明。此等實例僅闡述且不應以任何方式視為對本發明之限制。除非在實例中另有規定或在術語中明確規定，否則不判定實例及中間物中之單獨立體異構體之絕對立體化學。

方案1 式I化合物可藉由首先使酮或醛1與Boc-肼反應以提供2，其可用酸(諸如HCl)處理以提供肼3製備。肼3與烯烴4在鹼性條件下反應提供吡唑5。5用氫氧化銨及過氧化氫處理提供6，其接著與反式外消旋7反應以提供反式外消旋8。然後將8之腈轉化為嘧啶11，藉由首先用酸性乙醇處理，接著用氨處理以提供9並用二縮醛10成環以提供11。轉化為I以三個步驟發生，首先使用BCl₃ 移除基以提供12，接著使用氧化劑(諸如，例如，戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin Periodinane))氧化以提供13且最後形成腈以產生I。

方案2或者，式I化合物可藉由首先使肼3與烯烴14反應以產生吡唑15製備。15與酸16在POCl₃ 之存在下反應可產生化合物I。

方案3環丁烷羧酸16a係如方案3中繪示製備。將藉由17之脫羧溴化獲得之2-溴環丁烷羧酸酯18與TBAI、碘化鎳(II)、ttbtpy、鋅、吡啶及經取代之溴化物(諸如19)在經脫氣之DMPU中混合以提供2-環丁烷羧酸酯(諸如20)。後者然後使用LiOH水解以提供2-環丁烷羧酸(諸如16a)。

中間物12-(2-(氧基)-1-甲氧基亞乙基)丙二腈步驟A：2-(氧基)乙醯氯。向以惰性氮氣氛淨化並維持之5000-mL 4頸圓底燒瓶內放置2-(氧基)乙酸(500 g, 3.01 mol)、二氯甲烷(2500 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)。接著在室溫下添加草醯氯(458.3 g, 3.61 mol)。在室溫下將所得溶液攪拌整夜。在真空下濃縮所得混合物。所得溶液用200 mL DCM稀釋。在真空下濃縮所得混合物。所得溶液用200 mL DCM稀釋。在真空下濃縮所得混合物。粗材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。步驟B：2-[2-(氧基)-1-羥基亞乙基]丙二腈。向以惰性氮氣氛淨化並維持之3000-mL 4頸圓底燒瓶內放置四氫呋喃(1100 mL)、丙二腈(195 g, 2.95 mol)。接著在0℃下分幾批添加氫化鈉(236.16 g, 5.90 mol, 60%)，歷時20分鐘。在0℃下向此攪拌滴加2-(氧基)乙醯氯(545 g, 2.95 mol)。在0℃下將所得溶液攪拌2小時。該反應然後藉由在0℃下添加500 mL水淬滅。所得溶液用2000 mL氯化氫(1 mol/L)稀釋。所得溶液用3 x 1000 mL乙酸乙酯萃取並組合有機層。所得混合物用2 x 1000 mL鹽水清洗。該混合物於無水硫酸鎂上乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:10)之矽膠管柱上以提供標題化合物。LCMS (ES, m/z): 215.2 [M+H]⁺ 。步驟C：2-[2-(氧基)-1-甲氧基亞乙基]丙二腈。向以惰性氮氣氛淨化並維持之20-L 4頸圓底燒瓶內放置2-[2-(氧基)-1-羥基亞乙基]丙二腈(457 g, 2.13 mol)、二噁烷(7000 mL)、碳酸氫鈉(609.3 g, 7.25 mol)、硫酸二甲酯(376.7 g, 2.99 mol)。在85℃下將所得溶液攪拌整夜。濾除固體。在真空下濃縮濾液。所得溶液用2000 mL水稀釋。所得溶液用3 x 2000 mL乙酸乙酯萃取並組合有機層。所得混合物用2 x 1000 mL鹽水清洗。該混合物於無水硫酸鎂上乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:10)之矽膠管柱上以提供標題化合物。LCMS (ES, m/z): 229.0 [M+H]⁺ 。

中間物2反式-2-(嘧啶-2-基)環丁烷-1-羧酸步驟A：1-氰基環丁烷-1,2-二羧酸二乙酯。在經烘箱乾燥之圓底燒瓶中裝入含於乙醇(50 mL)中之2,5-二溴己烷二酸二乙酯(25 g, 69.4 mmol)。添加氰化鉀(12.75 g, 196 mmol)並在90℃下將內容物攪拌28小時。將反應混合物冷卻至0℃，添加鹽水(300 mL)且該混合物用乙醚(3 x 300 mL)萃取。經組合之有機溶離份於無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生粗標題化合物，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。步驟B：2-氰基環丁烷羧酸乙酯。在經烘箱乾燥之圓底燒瓶(500 mL)中裝入含於DMSO (80 mL)中之1-氰基環丁烷-1,2-二羧酸二乙酯(15.7 g, 69.7 mmol)。添加氯化鈉(8.15 mL, 139 mmol)、水(3.14 mL, 174 mmol)且在150℃下將內容物攪拌4小時。將反應混合物冷卻至0℃，用鹽水淬滅，用乙醚(3 x 200 mL)萃取，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生粗標題化合物，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。步驟C：2-甲脒基環丁烷羧酸鹽酸鹽。在經烘箱乾燥之圓底燒瓶(2000 mL)中裝入含於冷卻至0℃之氯仿(300 mL)中之乙醇(300 mL)，滴加乙醯氯(139 mL, 1959 mmol)並在0℃下將內容物攪拌20分鐘。添加含於氯仿(50 mL)中之2-氰基環丁烷羧酸乙酯(10.0 g, 65.3 mmol)並在室溫下將內容物攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物，將粗混合物溶解於冷卻至0℃之乙醇(300 mL)中，添加含於甲醇中之氨(410 mL, 2872 mmol)並在室溫下將內容物攪拌12小時，且在減壓下濃縮以產生粗標題化合物。步驟D：甲基-2-(嘧啶-2-基)環丁烷羧酸酯。在經烘箱乾燥之壓力管(250 mL)中裝入含於1,1,3,3-四甲氧基丙烷(50 mL)中之粗2-甲脒基環丁烷羧酸(13.0 g, 91 mmol)並在160℃下將內容物攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮。粗混合物係藉由管柱層析術於二氧化矽上以含於石油醚中之20至80%乙酸乙酯溶析以產生標題化合物。LCMS (ES, m/z): 193.4 [M+H]⁺ 。步驟E：2-(嘧啶-2-基)環丁烷羧酸。在室溫下在經烘箱乾燥之圓底燒瓶(100 mL)中裝入2-(嘧啶-2-基)環丁烷羧酸甲酯(4.0 g, 20.81 mmol)、水(40.0 mL)及四氫呋喃(40.00 mL)。添加氫氧化鋰(1.495 g, 62.4 mmol)並在室溫下將內容物攪拌72小時。在減壓下濃縮反應混合物，且水性反應混合物用乙醚(2 x 20 mL)清洗，將水性物質冷卻至0℃並用10%硫酸氫鉀中和，用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(50 mL)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，在減壓下過濾並濃縮以產生標題化合物。¹ H NMR (CDCl₃ ,400 MHz): δ 8.79 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 4.80 Hz, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.50-3.50 (m, 1H), 2.43-2.37 (m, 4H)。LCMS (ES, m/z): 179.0 [M+H]⁺ 。

中間物32-(5-甲基嘧啶-2-基)環丁烷羧酸步驟A：在0℃下在N₂ 下向乙醇(9.61 mL, 0.17 mol)及DCM (8.4 mL)之溶液添加AcCl (11.70 mL, 0.17 mol)。在0℃下將反應溶液攪拌30分鐘，然後添加2-氰基環丁烷羧酸乙酯(1.68 g, 10.97 mmol)。在0℃下將反應溶液攪拌3小時，且然後逐漸升溫至15℃至20℃並在此溫度下攪拌6小時，然後在真空下濃縮以提供粗產物，其直接用於下一步驟中。在0℃下在N₂ 下向粗產物於MeOH (4 mL)中之溶液添加氨(40 mL, 0.28 mol) (7 M，溶於MeOH中)，並在室溫下將反應溶液攪拌2小時，然後在真空下濃縮以提供2-甲脒基環丁烷羧酸，其無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。(ES, m/z): 143.1 [M+H]⁺ 。步驟B：在室溫下在N₂ 下向2-甲脒基環丁烷羧酸(1.30 g, 9.14 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液添加甲醇鈉(0.99 g, 18.29 mmol)及(Z)-3-(二甲基胺基)-2-甲基丙烯醛(1.24 g, 10.97 mmol)。反應混合物用N₂ 脫氣3次並在80℃下攪拌16小時。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於MeOH (5 mL)中並藉由C18管柱在下列條件下純化：流動相A：具有0.5% TFA之水，流動相B：ACN；流動速率：50 mL/min；梯度：在20分鐘內，0% B至60% B；254/210 nm。組合含有所需產物之溶離份並在真空下濃縮以提供2-(5-甲基嘧啶-2-基)環丁烷羧酸。(ES, m/z): 193.1 [M+H]⁺ 。

中間物42-(5-溴嘧啶-2-基)環丁烷羧酸步驟A：在0℃下向CHCl₃ (16.30 mL)及EtOH (16.30 mL)之溶液滴加乙醯氯(5.36 mL, 75.00 mmol)，歷時20分鐘。然後在0℃下向先前溶液滴加含於CHCl₃ (13 mL)中之2-氰基環丁烷羧酸乙酯(0.50 g, 3.26 mmol)，並在室溫下將反應溶液攪拌20小時。在真空下濃縮所得溶液以提供2-(乙氧基(亞胺基)甲基)-環丁烷羧酸乙酯，其無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。(ES, m/z): 200.1 [M+H]⁺ 。步驟B：向5-溴-1,2,3-三嗪(3.98 g, 24.88 mmol)於ACN (25 mL)中之溶液添加2-(乙氧基(亞胺基)甲基)環丁烷羧酸乙酯(8.40 g, 42.20 mmol)，且在室溫下將該反應混合物攪拌5分鐘，然後加熱至80℃並攪拌24小時。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析術，以含於石油醚中之梯度5%至25% EtOAc溶析來純化。組合含有所需產物之溶離份並在真空下濃縮以提供2-(5-溴嘧啶-2-基)環丁烷羧酸乙酯。(ES, m/z): 285.0, 287.0 [M+H]⁺ 。步驟C：在室溫下向2-(5-溴嘧啶-2-基)環丁烷羧酸乙酯(1.00 g, 3.51 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加LiOH (1 M，溶於水中；5.26 mL, 5.26 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌整夜，然後在真空下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (5 mL)中並藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱60 Å, 40-60 µm, 19 mm x 250 mm；流動相A：具有5 mmol/L TFA之水，流動相B：ACN；流動速率：70 mL/min；梯度：在8分鐘內，5% B至95% B；254/210 nm。組合含有所需產物之溶離份並在真空下濃縮以提供2-(5-溴嘧啶-2-基)環丁烷羧酸。(ES, m/z): 257.0, 259.0 [M+H]⁺ 。

中間物52-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)環丁烷羧酸步驟A：向2-(5-溴嘧啶-2-基)環丁烷羧酸乙酯(0.20 g, 0.70 mmol)於DMF (2.5 mL)中之溶液添加Cs₂ CO₃ (0.46 g, 1.40 mmol)、RockPhos Pd G₃ (17.64 mg, 0.02 mmol)及(E)-苯甲醛肟(0.11 g, 0.91 mmol)。該反應混合物用N₂ 脫氣3次並在90℃下攪拌16小時。所得混合物用水(20 mL)稀釋並用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(3 x 20 mL)清洗，於無水Na₂ SO₄ 上乾燥並過濾。在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由逆相(C18)管柱以於具有0.05% TFA之水中之梯度1%至40% CAN作為溶析液純化。組合含有所需產物之溶離份並在真空下濃縮以提供2-(5-羥基嘧啶-2-基)環丁烷羧酸乙酯。(ES, m/z): 223.2 [M+H]⁺ 。步驟B：在室溫下向2-(5-羥基嘧啶-2-基)環丁烷羧酸乙酯(80 mg, 0.36 mmol)於DMF (1.2 mL)中之溶液添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.22 g, 1.08 mmol)及Cs₂ CO₃ (0.24 g, 0.72 mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌48小時。將所得混合物冷卻至室溫並過濾。濾液藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱100 Å, 10 µm, 19 mm x 150 mm；流動相A：具有0.05%TFA之水，流動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：於6.5分鐘內，10% B至35% B；254/210 nm。組合含有所需產物之溶離份並在真空下濃縮以提供2-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)環丁烷羧酸乙酯。(ES, m/z): 273.2 [M+H]⁺ 。步驟C：在室溫下向2-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)環丁烷羧酸乙酯(60.00 mg, 0.22 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液添加LiOH (1 M，溶於水中；0.33 mL, 0.33 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌16小時，然後在真空下濃縮。將殘餘物溶解於DMF中並藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱100 Å, 10 µm, 19 mm x 150 mm；流動相A：具有0.05%TFA之水，流動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：於7分鐘內，10% B至35% B；254/210 nm。組合含有所需產物之溶離份並在真空下濃縮以提供2-(5-(二氟甲氧基)-嘧啶-2-基)環丁烷羧酸。(ES, m/z): 245.1 [M+H]⁺ 。

中間物62-(5-乙基嘧啶-2-基)環丁烷羧酸步驟A：向2-(5-溴嘧啶-2-基)環丁烷羧酸乙酯(0.10 g, 0.35 mmol)於THF (0.50 mL)中之溶液添加Pd(PPh₃ )₄ (40.50 mg, 0.035 mmol)及三乙鋁(60.10 mg, 0.53 mmol)。該反應混合物用N₂ 脫氣3次並在70℃下攪拌20小時。所得混合物用MeOH (2 mL)淬滅，過濾並用EtOAc (10 mL)清洗。濃縮濾液且殘餘物藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc = 2/1)純化。組合含有所需產物之溶離份並在真空下濃縮以提供2-(5-乙基嘧啶-2-基)環丁烷羧酸乙酯。(ES, m/z): 235.1 [M+H]⁺ 。步驟B：在室溫下向2-(5-乙基嘧啶-2-基)環丁烷羧酸乙酯(60.00 mg, 0.26 mmol)於THF (0.5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液添加LiOH (9.2 mg, 0.38 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌16小時。在真空下濃縮所得混合物且殘餘物藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：Sunfire製備型C18 OBD管柱，10um, 19 * 250 mm；流動相A：具有0.05%TFA之水，流動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：於8分鐘內，12% B至60% B；254/210 nm。組合含有所需產物之溶離份並在真空下濃縮以提供2-(5-乙基嘧啶-2-基)環丁烷羧酸。(ES, m/z): 207.1 [M+H]⁺ 。

中間物72-(5-氟嘧啶-2-基)環丁烷羧酸步驟A：向小瓶添加TBAI (86 mg, 0.23 mmol)、碘化鎳(II) (29 mg, 0.09 mmol)、ttbtpy (37 mg, 0.09 mmol)及鋅(0.12 g, 1.86 mmol)。該混合物用N₂ 脫氣。添加經脫氣之DMPU (3 mL)，接著添加吡啶(7.51 µL, 0.09 mmol)。將該反應混合物攪拌2小時，接著添加2-溴-5-氟嘧啶(0.25 g, 1.39 mmol)及2-溴環丁烷羧酸酯(0.25 g, 0.93 mmol)於DMPU (2 mL)中之溶液。在室溫下將所得混合物攪拌2天，然後用1 M NaHSO₄ 淬滅，並用MTBE (2 x 20 mL)萃取。經組合之有機層用水(2 x 20 ml)、鹽水(20 mL)清洗，於無水MgSO₄ 上乾燥並過濾。在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析術，以EtOAc/己烷(1:20至1:5)溶析來純化。組合含有所需產物之溶離份並在真空下濃縮以提供2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁烷羧酸酯(~11:1反式:順式混合物)。LCMS (m/z): 287.1 [M + H]⁺ 。步驟B：在室溫下向2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁烷羧酸酯(0.25 g, 0.87 mmol)於MeOH (0.30 mL)、THF (0.30 mL)及水(0.30 mL)中之混合物添加LiOH (62.70 mg, 2.62 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌1小時。所得混合物用MTBE稀釋並用1 N NaOH萃取。該溶液之pH值用6 N HCl調整至1至2，並用MTBE (2 x 10 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(3 x 10 mL)清洗，於無水Na₂ SO₄ 上乾燥並過濾。在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析術，以含於石油醚中之梯度0%至40% EtOAc溶析來純化。組合含有所需產物之溶離份並在真空下濃縮以提供2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁烷羧酸。(ES, m/z): 197.0 [M+H]⁺ 。

中間物81-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)乙酮步驟A：向2-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸乙酯(11.00 g, 48.80 mmol) (如由美國專利案5034404, 1991描述製備)於THF (3.00 mL)及水(1.50 mL)中之懸浮液添加NaOH (9.77 g, 244.00 mmol)。在20℃下將該反應混合物攪拌4小時。該混合物之pH值由2 N HCl調整至2至3，且所得混合物用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(3 x 10 mL)清洗，於無水Na₂ SO₄ 上乾燥並過濾。在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由C18相逆轉管柱(水: ACN = 1:1)純化。組合含有所需產物之溶離份並在真空下濃縮以提供2-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸。(ES, m/z): 198.0 [M+H]⁺ 。步驟B：向2-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸(1.20 g, 6.09 mmol)於DCM (15 mL)中之混合物添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.59 g, 6.09 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌5分鐘。向該混合物添加HATU (3.47 g, 9.13 mmol)，接著在攪拌3分鐘後添加Et₃ N (3.39 mL 24.35 mmol)。在20℃下將該反應混合物攪拌4小時，然後在真空下濃縮。殘餘物用水(10 mL)稀釋並用DCM (3 x 30 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(3 x 10 mL)清洗，於無水Na₂ SO₄ 上乾燥並過濾。在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析術，以含於石油醚中之梯度5%至25% EtOAc溶析來純化。組合含有所需產物之溶離份並在真空下濃縮以提供N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺。(ES, m/z): 241.0 [M+H]⁺ 。步驟C：在0℃下在N₂ 下向N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺(4.40 g, 18.32 mmol)於THF (20 mL)中之溶液緩慢添加甲基溴化鎂(1 M，溶於THF中) (27.50 mL, 27.50 mmol)之溶液。在0℃下將該反應混合物攪拌3小時，然後倒入NH₄ Cl水溶液(飽和；15 mL)內並用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(3 x 30 mL)清洗，於無水Na₂ SO₄ 上乾燥並過濾。在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析術，以含於石油醚中之梯度5%至25% EtOAc溶析來純化。組合含有所需產物之溶離份並在真空下濃縮以提供1-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)乙酮。(ES, m/z): 196.0 [M+H]⁺ 。

中間物95-胺基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)乙基)-1H-吡唑-3,4-二甲腈在0℃下向2-(1-肼基乙基)-5-(三氟甲基)吡嗪(2.20 g, 5.07 mmol)於EtOH (80 mL)中之溶液添加NaOH (0.41 g, 10.10 mmol)於EtOH (20 mL)及乙烯-1,1,2,2-四甲腈(0.71 g, 5.57 mmol)中之溶液。在0℃下將該反應混合物攪拌1小時。向該反應溶液添加NaHCO₃ 水溶液(飽和；30 mL)。在真空下移除有機溶劑。所得混合物用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(3 x 20 mL)清洗，於無水Na₂ SO₄ 上乾燥並過濾。在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析術，以含於石油醚中之梯度0%至60% EtOAc溶析來純化。組合並濃縮含有所需產物之溶離份以提供5-胺基-1-(1-(5-(三氟甲基)-吡嗪-2-基)乙基)-1H-吡唑-3,4-二甲腈。(ES, m/z): 308.1 [M+H]⁺ 。

表1下列化合物係根據本文之實例及程序中提供之一般程序，使用已知或已製得的起始材料，如本文之反應方案及實例中描述(諸如針對中間物9描述)進行製備。必需之起始材料係如本文描述製備、市售或可使用此項技術中熟知的習知反應而無需過度實驗以製備自市售試劑。

中間物215-胺基-1-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-1H-吡唑-3,4-二甲腈步驟A：在室溫下向1-(2-氯嘧啶-5-基)乙酮(5.00 g, 31.9 mmol)、肼羧酸第三丁酯(4.22 g, 31.9 mmol)於EtOH (2 mL)中之溶液添加AcOH (0.64 mL, 11.18 mmol)。將該反應溶液攪拌1小時。在真空下濃縮該反應以提供(Z)-2-(1-(2-氯嘧啶-5-基)亞乙基)-肼羧酸第三丁酯。粗產物直接用於下一步驟中。(ES, m/z): 271.1 [M+H]⁺ 。步驟B：在室溫下向(Z)-2-(1-(2-氯嘧啶-5-基)亞乙基)-肼羧酸第三丁酯(11.50 g, 42.5 mmol)於AcOH (200 mL)中之溶液添加NaCNBH₄ (3.20 g, 51.0 mmol)。在室溫下將該反應溶液攪拌整夜。該反應混合物由NH₄ Cl (aq.)淬滅且然後濃縮。所得混合物用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取，用鹽水(3 x 200 mL)清洗，用無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析術，以含於石油醚中之梯度0至50%乙酸乙酯溶析來純化。組合並濃縮含有所需產物之溶離份以提供2-(1-(2-氯嘧啶-5-基)乙基)肼羧酸第三丁酯。(ES, m/z): 273.1 [M+H]⁺ 。步驟C：在室溫下向2-(1-(2-氯嘧啶-5-基)乙基)肼-羧酸第三丁酯(0.40 g, 1.47 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及水(2.00 mL)中之溶液添加環丙基二羥基硼酸(0.38 g, 4.40 mmol)、三苯基膦(77 mg, 0.29 mmol)及Pd(OAc)₂ (32.9 mg, 0.15 mmol)。該反應混合物用N₂ 脫氣3次並在120℃下攪拌16小時。該反應混合物用水(30 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(3 x 30 mL)清洗，於無水Na₂ SO₄ 上乾燥並過濾。在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析術，以含於石油醚中之梯度0至50%乙酸乙酯溶析來純化。組合並濃縮含有所需產物之溶離份以提供2-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)肼羧酸第三丁酯。(ES, m/z): 279.2 [M+H]⁺ 。步驟D：在室溫下向2-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)肼羧酸第三丁酯(0.50 g, 1.80 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)中之溶液添加於1,4-二噁烷中之4 N HCl (13.92 mL, 55.7 mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌2小時。在真空下濃縮該反應混合物以提供2-環丙基-5-(1-肼基乙基)嘧啶二鹽酸鹽，其無需純化即可用於下一步驟中。(ES, m/z): 179.1 [M+H]⁺ 。步驟E：在0℃下向2-環丙基-5-(1-肼基乙基)嘧啶(0.15 g, 0.60 mmol)於EtOH (6 mL)中之溶液添加NaOH (47.8 mg, 1.19 mmol) (於EtOH中，2 mL)及乙烯-1,1,2,2-四甲腈(77 mg, 0.60 mmol)之溶液。在0℃下將該反應混合物攪拌1小時。所得混合物用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(3 x 50 mL)清洗，於無水Na₂ SO₄ 上乾燥並過濾。在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析術，以含於石油醚中之梯度0%至70%乙酸乙酯溶析來純化。組合並濃縮含有所需產物之溶離份以提供5-胺基-1-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-1H-吡唑-3,4-二甲腈。(ES, m/z): 280.1 [M+H]⁺ 。

中間物223-((氧基)甲基)-6-(2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮步驟A：向1,1,3,3-四乙氧基丙-2-醇(0.20 g, 0.85 mmol)於THF (5 mL)中之溶液添加NaH (0.051 g, 1.27 mmol)及MeI (0.079 mL, 1.27 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌16小時，然後在真空下濃縮。殘餘物用水(10 mL)稀釋並用EtOAc (3 x 15 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(3 x 10 mL)清洗，於無水Na₂ SO₄ 上乾燥並過濾。在真空下濃縮濾液以提供1,1,3,3-四乙氧基-2-甲氧基丙烷，其無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。步驟B：向2-(3-((氧基)甲基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)環丁烷甲脒(0.050 g, 0.095 mmol)添加1,1,3,3-四乙氧基-2-甲氧基丙烷(0.24 g, 0.95 mmol)。在170℃下將該反應混合物攪拌5小時。所得混合物藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚= 1/1)純化以提供3-((氧基)甲基)-6-(2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮。(ES, m/z): 592.2 [M+H]⁺ 。

中間物233-((氧基)甲基)-6-(2-(5-氯嘧啶-2-基)環丁基)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮在室溫下向2-(3-((氧基)甲基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)環丁烷甲脒(0.50 g, 0.95 mmol)及2-氯丙二醛(0.20 g, 1.90 mmol)於AcOH (5 mL)中之溶液添加乙酸鈉(0.23 g, 2.85 mmol)。然後在100℃下將該反應混合物攪拌整夜。冷卻至室溫後，濃縮該反應混合物並用飽和NaHCO₃ (aq.; 100 mL)淬滅。所得混合物用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(3 x 100 mL)清洗，於無水Na₂ SO₄ 上乾燥並過濾。殘餘物藉由矽膠管柱層析術，以含於石油醚中之梯度0%至60% EtOAc溶析來純化。組合並濃縮含有所需產物之溶離份以提供3-((氧基)甲基)-6-(2-(5-氯嘧啶-2-基)環丁基)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮。(ES, m/z): 596.2 [M+H]⁺ 。

中間物243-((氧基)甲基)-6-(2-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮步驟A：在室溫下在氬氣氛下向2-(3-((氧基)甲基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)環丁烷-甲脒(0.10 g, 0.19 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液添加甲醇鈉(0.41 g, 0.76 mmol)及[3-(二甲基胺基)-2-[(二甲基亞胺鎓)甲基]亞丙-2-烯-1-基]二甲基-二環酮銨鹽(0.73 g, 0.19 mmol) (由Journal of Heterocyclic Chemistry, 28 (5), 1281-5; 1991製備)。在80℃下將該反應混合物攪拌16小時，然後在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析術，以含於石油醚中之梯度63% EtOAc溶析來純化。組合含有所需產物之溶離份並在真空下濃縮以提供2-(2-(3-((氧基)甲基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)環丁基)嘧啶-5-甲醛。(ES, m/z): 590.2 [M+H]⁺ 。步驟B：在冰浴中在N₂ 下向2-(2-(3-((氧基)甲基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)環丁基)-嘧啶-5-甲醛(0.05 g, 0.08 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液添加Deoxo-Fluor (0.045 mL, 0.34 mmol)。該反應溶液用N₂ 脫氣3次。在室溫下在氮下將所得溶液攪拌整夜。在0℃下用MeOH淬滅所得溶液並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析術，以含於石油醚中之梯度50%至100% EtOAc溶析來純化。組合含有所需產物之溶離份並在真空下濃縮以提供3-((氧基)甲基)-6-(2-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮。(ES, m/z): 612.2 [M+H]⁺ 。

中間物254-異丙氧基-6-((1S,2S及1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈步驟A：在以惰性氮氣氛淨化並維持之10-L 4頸圓底燒瓶內放置[(4-甲氧基苯基)甲基]肼二鹽酸鹽(100 g, 444.22 mmol, 1當量)、乙醇(4 L)，將該混合物冷卻至0℃。接著在0℃下攪拌滴加氫氧化鈉(35.5 g, 888.43 mmol, 2當量)於乙醇(1.2 L)中之溶液。添加乙-1-烯-1,1,2,2-四甲腈(62.6 g, 488.64 mmol, 1.1當量)。在0℃下將所得溶液攪拌1小時。該反應混合物用水(1.5 L)淬滅並濃縮。所得溶液用3 x 2 L乙酸乙酯萃取並組合有機層。經組合之有機層用2 L鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥並濃縮。殘餘物首先藉由矽膠管柱以乙酸乙酯/石油醚(1:1)純化，然後藉由對掌性分離(SFC)進一步移除同質異構副產物以產生5-胺基-1-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1H-吡唑-3,4-二甲腈(SFC條件：EnantioPak-A1-5(02)5*25 cm,5 μm A1-122579-444M31595, MeOH:CO₂ =40:60)。第二峰值為所需化合物。相同製程重複3次。步驟B：在以惰性氮氣氛淨化並維持之250-mL密封管內放置5-胺基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-3,4-二甲腈(13 g, 51.33 mmol, 1當量)、(1S,2S及1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁烷-1-羧酸(10.1 g, 0.06 mmol, 1.1當量)、二氯乙烷(130 mL, 1642.09 mmol, 31.99當量)、三氯化磷醯(39.4 g, 0.26 mmol, 5當量)。在80℃下於密封管中將所得溶液攪拌整夜。所得溶液用500 mL乙酸乙酯稀釋並於水性碳酸氫鈉之冰冷溶液(1.3 L)內淬滅。所得溶液用3 x 1.3 L乙酸乙酯萃取。經組合之有機層用5 L鹽水清洗，於無水硫酸鈉上乾燥並濃縮。相同製程重複4次且殘餘物直接用於下一步驟中。步驟C：在以惰性氮氣氛淨化並維持之3-L 3頸圓底燒瓶中內放置i-PrOH (38.4 g, 638.99 mmol, 3.000當量)、THF (920 mL)，經冷卻至0℃。然後在0℃下分批添加氫化鈉(17.0 g, 425.04 mmol, 1.995當量，60%)，並在0℃下將該混合物攪拌0.5小時。滴加4-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-[(1S,2S及1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(92 g, 213.02 mmol, 1當量)於THF (920 mL)中之溶液。在0℃下將所得溶液攪拌1小時。該反應然後藉由添加水淬滅。所得溶液用3 x 1.5 L乙酸乙酯萃取，用1 x 1.5 L鹽水清洗。該混合物於無水硫酸鈉上乾燥並濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)之矽膠管柱上以提供1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(丙-2-基氧基)-6-[(1S,2S及1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈。步驟D：在以惰性氮氣氛淨化並維持之2-L 3頸圓底燒瓶內放置1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(丙-2-基氧基)-6-[(1S,2S及1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(28 g, 61.47 mmol, 1當量)、ACN (700 mL)、H₂ O (160 mL)，接著放置CAN (118.4 g, 215.18 mmol, 3.501當量)於H₂ O (64 mL)中之水性懸浮液。在室溫下將所得溶液攪拌3小時。該反應然後藉由添加620 mL sat.NaHCO₃ 淬滅。用4 x 1.5 L乙酸乙酯萃取並組合有機層。用1 x 1.5 L飽和NaCl清洗。於K₂ CO₃ 上乾燥並濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(2:1)之矽膠管柱上。此導致4-(丙-2-基氧基)-6-[(1S,2S及1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈。LCMS: (ES, m/z): 336 [M+H]⁺ ；H-NMR: (300MHz, CDCL₃ , ppm): 14.43(1H, s), 8.75-8.74 (2H, d), 7.29-7.20 (1H, t), 5.65 (1H, m), 4.38-4.24 (2H, mm), 2.66-2.48 (4H, m), 1.52-1.49 (6H, t)

中間物26(1R)-2-溴環丁烷羧酸酯在N₂ 下將(1R,2S)-2-((氧基)羰基)環丁烷羧酸(50 g, 213 mmol)、1,3-二溴-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(77 g, 267 mmol)、二氯乙烷(1000 ml)裝入2000 ml三頸瓶中。添加Ag(phen)₂ OTf (6.59g, 10.67 mmol)。在70℃下將所得混合物攪拌2小時。然後該反應混合物用MTBE稀釋，過濾，用NaHCO₃ /Na₂ S₂ O₃ ，鹽水清洗，於MgSO₄ 上乾燥，在真空下濃縮。殘餘物藉由二氧化矽管柱(乙酸乙酯:石油醚1:50)純化以產生2-溴環-丁烷羧酸(1R)-酯。LC-MS: (ESI, m/z): 291 [M+Na]⁺ 。

中間物27及28(S)-5-胺基-3-((氧基)甲基)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(中間物27)及(R)-5-胺基-3-((氧基)甲基)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(中間物28)下文針對實例5至8，步驟A至D描述5-胺基-3-((氧基)甲基)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺製備。此材料用對掌性製備型SFC (AS-H, 21 x 250 mm管柱，40% MeOH共溶劑)解析以提供峰值1 (中間物27，藉由VCD確定立體化學構型)，LCMS (ES, m/z): 420.2 [M+H]⁺ 及峰值2 (中間物28，藉由VCD確定立體化學構型)，LCMS (ES, m/z): 420.2 [M+H]⁺ 。

中間物29及30(S)-5-胺基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-3,4-二甲腈(中間物29)及(R)-5-胺基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-3,4-二甲腈(中間物30) 步驟A：在室溫下向1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙-1-酮(10 g, 53mmol)、肼羧酸第三丁酯(7.7 g, 58 mmol)於EtOH (250 mL)中之溶液添加AcOH (1.1 g, 17 mmol)。在80℃下將該反應溶液攪拌2小時。在真空下濃縮該反應以提供2-(1-(2-氯嘧啶-5-基)亞乙基)肼羧酸第三丁酯且直接用於下一步驟中。步驟B：在室溫下向2-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)亞乙基)肼-1-羧酸第三丁酯(15 g, 50 mmol)於AcOH (70 mL)及MeCN (160 ml)中之溶液添加NaCNBH₄ (6.3 g, 100 mmol)。在80℃下將該反應溶液攪拌1小時。濃縮該反應混合物，添加Et₂ O (100 ml)並添加1 N KOH以調整pH = 13。水相用Et₂ O (2 x 100 ml)萃取且經組合之有機相，用鹽水(100 ml)清洗，用無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。在真空下濃縮濾液以產生2-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)肼-1-羧酸第三丁酯之粗產物，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。步驟C：向2-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)肼-1-羧酸第三丁酯(15 g, 49 mmol)之溶液添加於二噁烷(75 ml, 300 mmol)中之4 N HCl。在室溫下將該反應攪拌整夜並在真空下移除溶劑。使殘餘物懸浮於Et₂ O (75 ml)中並過濾以產生5-(1-肼基乙基)-2-(三氟甲基)吡啶HCl鹽之粗產物，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。步驟D：在0℃下向5-(1-肼基乙基)-2-(三氟甲基)吡啶HCl鹽(9 g, 49 mmol)於EtOH (360 mL)中之溶液添加NaOH (2.6 g, 65mmol) (於EtOH中，108 mL)及乙烯-1,1,2,2-四甲腈(6.3 g, 49 mmol)之溶液。在0℃下將該反應混合物攪拌1小時，添加飽和NaHCO₃ (135 ml)並在真空下移除EtOH。所得混合物用乙酸乙酯(3 x 90 mL)萃取。經組合之有機層於無水Na₂ SO₄ 上乾燥並過濾。在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析術，以含於石油醚中之梯度25%乙酸乙酯溶析來純化以產生5-胺基-1-(1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)乙基)-1H-吡唑-3,4-二甲腈。此材料用對掌性製備型SFC (AS-H, 21 x 250 mm管柱，20% MeOH共溶劑)解析以提供峰值1 (中間物29，藉由VCD確定立體化學構型)，LCMS (ES, m/z): 307.1 [M+H]⁺ 及峰值2 (中間物30，藉由VCD確定立體化學構型)，LCMS (ES, m/z): 307.1 [M+H]⁺ 。

中間物312-(3-((氧基)甲基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)環丁烷甲脒2-(3-((氧基)甲基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)環丁烷甲脒(中間物31)係使用針對實例5至8，步驟E及F描述之程序製備自(S)-5-胺基-3-((氧基)甲基)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(中間物27)，(ES, m/z): 526.2 [M+H]+。

中間物32及33(1R,2S及1S,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁烷-1-羧酸(中間物32)及(1S,2S及1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁烷-1-羧酸(中間物33) 2-(嘧啶-2-基)環丁烷-1-羧酸如本文描述製備(參見中間物2)。此混合物藉由矽膠管柱層析術分離，用乙酸乙酯溶析：MeOH (10:1至3:1)以提供峰值1及峰值2。峰值1藉由在10至15℃下沈澱自乙腈而經進一步純化以提供中間物32。LCMS (ES, m/z): 179.1 [M+H]⁺ 。峰值2藉由製備型HPLC [Phenomenex Luna (2) C-18, 250 x 50 mm；5%至25% MeCN於水中(0.09% TFA)]進一步純化以提供中間物33。LCMS (ES, m/z): 179.1 [M+H]+。

實例1至4 1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1,2-反式)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈步驟A：(E)-2-(1-(4-氟苯基)亞乙基)肼羧酸第三丁酯。在圓底燒瓶(2 L)中裝入於乙醇(1 L)中之1-(4-氟苯基)乙酮(50 g, 362 mmol)，接著添加肼羧酸第三丁酯(52.6 g, 398 mmol)及乙酸(7.61 g, 127 mmol)並在90℃下將內容物攪拌4小時。然後將該反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮以獲得粗化合物，該粗化合物用石油醚(2 X 50 mL)清洗以提供標題化合物，其無需進一步純化即可使用。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.84 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。LCMS (ES, m/z): 197 [M+H]⁺ 。步驟B：2-(1-(4-氟苯基)乙基)肼羧酸第三丁酯。向(E)-2-(1-(4-氟苯基)亞乙基)肼羧酸第三丁酯(85 g, 337 mmol)於乙腈(850 mL)中之溶液順序添加乙酸(77 mL, 1348 mmol)及氰基硼氫化鈉(52.9 g, 842 mmol)並在80℃下將內容物攪拌2.5小時。然後濃縮反應混合物，順序添加水(400 mL)及10%氫氧化鈉溶液(150 mL)且該反應混合物用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(300 mL)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，在減壓下過濾並濃縮。殘餘物藉由管柱層析術(矽膠230至400目，5至10%乙酸乙酯/己烷)純化以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.15 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.09 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.16 (d, J = 8.80 Hz, 3H)。LCMS (ES, m/z): 199 [M+H]⁺ 。步驟C：(1-(4-氟苯基)乙基)肼二鹽酸鹽。將含有2-(1-(4-氟苯基)乙基)肼羧酸第三丁酯(71 g, 279 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液之圓底燒瓶(1 L)中冷卻至0℃並添加HCl於二噁烷(400 mL, 1600 mmol)中之溶液且在周圍溫度下將內容物攪拌18小時。在減壓下濃縮該反應混合物以獲得粗化合物，該粗化合物用乙醚(2 X 50 mL)清洗以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.01-7.89 (m, 3H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 4.25 (q, J = 8.80 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 8.80 Hz, 3H)。LCMS (ES, m/z): 155 [M+H]⁺ 。步驟D：5-胺基-3-((氧基)甲基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-甲腈。在0℃下向(1-(4-氟苯基)乙基)肼二鹽酸鹽(10 g, 44.0 mmol)於乙醇(100 mL)中之經預先冷卻之溶液順序添加甲醇鈉(5.00 g, 92 mmol)及2-(2-(氧基)-1-甲氧基亞乙基)丙二腈(11.06 g, 48.4 mmol)並在周圍溫度下將內容物攪拌4小時。在減壓下濃縮該反應混合物，添加水(100 mL)且該混合物用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(100 mL)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，在減壓下過濾並濃縮。殘餘物藉由管柱層析術(矽膠230至400目，20至25%乙酸乙酯/己烷)純化以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.34-7.27 (m, 7H), 7.16 (t, J = 12.00 Hz, 2H), 6.72 (br s, 2H), 5.54-5.52 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 1.68 (d, J = 8.80 Hz, 3H)。LCMS (ES, m/z): 351 [M+H]⁺ 。步驟E：5-胺基-3-((氧基)甲基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。向5-胺基-3-((氧基)甲基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(10 g, 28.5 mmol)於經冷卻至0℃之DMSO (150.0 mL)中之溶液添加碳酸鉀(19.72 g, 143 mmol)及過氧化氫(14.58 mL, 143 mmol)並在周圍溫度下將內容物攪拌10小時。將該反應混合物冷卻至0℃並添加碳酸鉀(19.72 g, 143 mmol)及過氧化氫(14.58 mL, 143 mmol)且在周圍溫度下將內容物攪拌10小時。將此循環再重複一次且該反應用飽和硫代硫酸鈉(100 mL)溶液淬滅並用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(100 mL)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，在減壓下過濾並濃縮。殘餘物藉由管柱層析術(矽膠230至400目，30至35%乙酸乙酯/己烷)純化以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.39-7.26 (m, 7H), 7.15 (t, J = 11.60 Hz, 2H), 6.92 (br s, 2H), 6.43 (br s, 2H), 5.54-5.49 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 1.70 (d, J = 9.20 Hz, 3H)。LCMS (ES, m/z): 369 [M+H]⁺ 。步驟F：(1,2-反式)-2-(3-((氧基)甲基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)環丁烷甲腈。在密封管(100 mL)中裝入於無水乙醇(50.0 mL)中之5-胺基-3-((氧基)甲基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(5 g, 13.57 mmol)並在0℃下添加氫化鈉(1.628 g, 40.7 mmol)之60%分散液且在室溫下將內容物攪拌1小時。然後添加(1,2-反式)-環丁烷-1,2-二甲腈(4.32 g, 40.7 mmol)。在140℃下將該混合物攪拌18小時，冷卻至周圍溫度，在減壓下濃縮，用冰水淬滅並用二氯甲烷(2 x 100 ml)萃取。經組合之有機層用鹽水(100 mL)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，在減壓下過濾並濃縮。殘餘物藉由管柱層析術(矽膠230至400目，25至30%乙酸乙酯/己烷)純化以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.21 (s, 1H), 7.45 (q, J = 6.40 Hz, 2H), 7.35-7.26 (m, 5H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.11-6.06 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.87-3.80 (m, 2H), 2.33-2.26 (m, 4H), 1.89 (d, J = 7.20 Hz, 3H)。LCMS (ES, m/z): 458 [M+H]⁺ 。步驟G：(1,2-反式)-2-(3-((氧基)甲基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)環丁烷甲脒。向在0℃下經冷卻之無水乙醇(30 mL)及氯仿(30 mL)之混合物緩慢添加乙醯氯(14.51 mL, 203 mmol)並使該混合物在0℃下保持攪拌20分鐘。然後滴加(1,2-反式)-2-(3-((氧基)甲基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)環丁烷甲腈(3.1 g, 6.78 mmol)於無水氯仿(30 mL)中之溶液並在周圍溫度下將該混合物攪拌18小時。在減壓下蒸發揮發物，將殘餘物重新溶解於無水乙醇(30 mL)中並添加於甲醇(48.4 mL, 6.78 mmol)中之氨。在周圍溫度下將該混合物攪拌24小時並在減壓下蒸發溶劑以獲得標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.84 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.33-7.20 (m, 7H), 7.18-7.01 (m, 3H), 6.13-6.05 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.82-3.61 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 1H), 2.37-2.04 (m, 3H), 1.87 (d, J = 9.20 Hz, 3H)。LCMS (ES, m/z): 475 [M+H]⁺ 。步驟H：3-((氧基)甲基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-((1,2-反式)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮。在密封管(50 mL)中裝入(1,2-反式)-2-(3-((氧基)甲基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)環丁烷甲脒(3.3 g, 6.95 mmol)及1,1,3,3-四甲氧基丙烷(14.0 mL, 6.95 mmol)。在175℃下將該反應混合物攪拌16小時，冷卻至周圍溫度並在減壓下濃縮溶劑。殘餘物用二氯甲烷(50 mL)處理並將所得混合物攪拌10分鐘。過濾該混合物並在減壓下濃縮所得溶液且藉由管柱層析術(矽膠230至400目，60至80%乙酸乙酯/己烷)純化以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.07 (s, 1H), 8.81-8.78 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.40-7.26 (m, 5H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.06-6.03 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 4H), 1.88 (d, J = 8.00 Hz, 3H)。LCMS (ES, m/z): 511 [M+H]⁺ 。步驟I：1-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(羥甲基)-6-((1,2-反式)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮。將含有3-((氧基)甲基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-((1,2-反式)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(1.1 g, 2.154 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液之圓底燒瓶(100 mL)冷卻至-78℃並添加三氯化硼(8.62 mL, 8.62 mmol)且在0℃下將內容物攪拌30分鐘。將該反應混合物冷卻至-78℃並添加甲醇(15.0 mL)。將該反應升溫至0℃並用氫氧化銨中和至pH 7，用二氯甲烷稀釋，分離層並使有機層於硫酸鈉上乾燥，在減壓下過濾並蒸發以產生標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.81-8.78 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.04-6.01 (m, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 2.33-2.31 (m, 4H), 1.81 (d, J = 8.00 Hz, 3H)。LCMS (ES, m/z): 421 [M+H]⁺ 。步驟J：1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1,2-反式)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醛。在周圍溫度下向1-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(羥甲基)-6-((1,2-反式)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(1 g, 2.378 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin Periodinane) (1.211 g, 2.85 mmol)並將內容物攪拌30分鐘。該反應混合物用二氯甲烷稀釋並用飽和水性碳酸氫鈉及硫代硫酸鈉溶液淬滅。將所得混合物再攪拌30分鐘。分離有機層並於硫酸鈉上乾燥，過濾並蒸發以產生標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.15 (s, 1H), 8.80-8.78 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 3H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.04-6.01 (m, 1H), 4.33-4.18 (m, 1H), 3.95-3.70 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 4H), 1.93 (d, J = 8.00 Hz, 3H)。LCMS (ES, m/z): 419 [M+H]⁺ 。步驟K：1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1,2-反式)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈。將含有於乙腈(20.0 mL)中之1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1,2-反式)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醛(1 g, 2.390 mmol)之圓底燒瓶(100 mL)用羥胺鹽酸鹽(0.249 g, 3.58 mmol)及DIPEA (1.252 mL, 7.17 mmol)處理。將丙基膦酸酐(3.80 g, 5.97 mmol)之50%溶液滴加至該混合物並在80℃下將所得溶液加熱16小時。將該反應混合物冷卻，在真空中蒸發並用飽和水性碳酸氫鈉溶液淬滅，用二氯甲烷(2 X 25 mL)萃取，於無水硫酸鈉上乾燥，在真空中過濾並蒸發。殘餘物藉由管柱層析術(矽膠230至400目，80至100%乙酸乙酯/己烷)純化以獲得作為四種同分異構體之混合物之標題化合物。該等同分異構體藉由對掌性SFC HPLC純化(20 mM氨於甲醇中，管柱：Lux C3，流量：3 mL)分離以產生第一溶析之同分異構體，峰值1作為實例1：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.55 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 7.46 (q, J = 5.60 Hz, 3H), 7.17 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 6.16-6.14 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 4H), 1.89 (d, J = 6.80 Hz, 3H)，LCMS (ES, m/z): 416 [M+H]⁺ ，對掌性純度：t_R ：3.06 (100%純)；第二溶析之同分異構體，峰值2作為實例2：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.46 (s, 1H), 8.79 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.17-6.15 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 2.33-2.31 (m, 4H), 1.89 (d, J = 6.80 Hz, 3H)。LCMS (ES, m/z): 416 [M+H]⁺ ，對掌性純度：t_R ：3.52 (99.12%純)；第三溶析之同分異構體，峰值3作為實例3：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.58 (s, 1H), 8.83-8.78 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.17 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 3.92-3.90 (m, 1H), 2.33-2.31 (m, 4H), 1.89 (d, J = 7.20 Hz, 3H)，LCMS (ES, m/z): 416 [M+H]⁺ ，對掌性純度：t_R ：4.83 (97.57%純)；第四溶析之同分異構體，峰值4作為實例4：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.57 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.40 (t, J = 4.80 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.16-6.14 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 4H), 1.90 (d, J = 7.20 Hz, 2H)，LCMS (ES, m/z): 416 [M+H]⁺ ，對掌性純度：t_R ：6.39 (97.82%純)。

實例5至8 4-側氧基-6-((1,2-反式)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈步驟A：2-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)肼羧酸第三丁酯。在周圍溫度下將乙酸(1.589 ml, 27.8 mmol)添加至肼基甲酸第三丁酯(11.53 g, 87 mmol)及1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酮(15 g, 79 mmol)於乙醇(375 ml)中之經攪拌之混合物並在80℃下將該混合物攪拌2小時。在減壓下移除溶劑並在周圍溫度下添加乙腈(375 ml)及乙酸(18.16 ml, 317 mmol)，接著添加氰基硼氫化鈉(9.97 g, 159 mmol)。在80℃下加熱該反應且在48小時後在真空下移除溶劑。將粗殘餘物溶解於Et₂ O/H₂ O (150 :50 ml)中並藉由小心添加固體KOH將pH調整至13。分離有機層，用鹽水(1 x 100 mL)清洗，於Na₂ SO₄ 上乾燥，並在減壓下濃縮以提供標題化合物。LCMS (ES, m/z): 305 [M+H]⁺ 。步驟B：5-(1-肼基乙基)-2-(三氟甲基)吡啶二鹽酸鹽。將2-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)肼羧酸第三丁酯(30 g, 63.9 mmol)溶解於二噁烷(150 ml)中並添加氯化氫(192 ml, 766 mmol)。48小時後，形成白色沈澱並在減壓下濃縮該混合物以提供標題化合物。LCMS (ES, m/z): 205 [M+H]⁺ 。步驟C：5-胺基-3-((氧基)甲基)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲腈。向5-(1-肼基乙基)-2-(三氟甲基)吡啶二鹽酸鹽(20 g, 71.9 mmol)及2-(2-(氧基)-1-甲氧基亞乙基)丙二腈(19.7 g, 86 mmol)於甲醇(25 ml)中之經攪拌之0℃溶液添加甲醇鈉溶液(0.5 M, 302 ml, 151 mmol)。移除冰浴並容許在周圍溫度下將該溶液攪拌30分鐘。在真空下移除溶劑且粗反應混合物用150 mL水及500 mL乙酸乙酯稀釋。分離有機層且水相用乙酸乙酯(1 x 150 mL)萃取。經組合之有機層於Na₂ SO₄ 上乾燥並在真空下濃縮。粗化合物藉由矽膠層析術(10至40% EtOAc於己烷中)純化以提供標題化合物。LCMS (ES, m/z): 402.2 [M+H]⁺ 。步驟D：5-胺基-3-((氧基)甲基)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。在0℃下向於EtOH (90 ml)中之5-胺基-3-((氧基)甲基)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(25.4 g, 63.3 mmol)添加30%過氧化氫(32.6 ml, 316 mmol)水溶液，接著添加氫氧化銨(85 ml, 633 mmol)。移除冰浴並在周圍溫度下將溶液攪拌48小時。將反應混合物冷卻至0℃，用足夠( ~ 3當量)飽和硫代硫酸鈉水溶液緩慢淬滅以淬滅過氧化物。在真空下移除溶劑並向粗殘餘物添加200 mL水，及用乙酸乙酯(2x 250 mL)萃取。經組合之有機層於Na₂ SO₄ 上乾燥，過濾並在真空下蒸發以提供標題化合物。LCMS (ES, m/z): 420.4 [M+H]⁺ 。步驟E：(1,2-反式)-2-(3-((氧基)甲基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)環丁烷甲腈。在N₂ 下在周圍溫度下向5-胺基-3-((氧基)甲基)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(22 g, 52.5 mmol)於EtOH (15 ml)中之溶液添加氫化鈉(6.29 g, 157 mmol)之60%分散液。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌1小時並添加(1,2-反式)-環丁烷-1,2-二甲腈(16.70 g, 157 mmol)。將該混合物分為4批並在150℃下各微波30分鐘。組合反應物，在真空下移除溶劑且殘餘物用250 mL水稀釋並用EtOAc (2 x 250 mL)萃取。經組合之EtOAc層於Na₂ SO₄ 上乾燥，在真空下濃縮且殘餘物藉由矽膠層析術(30至50% EtOAc於己烷中)純化以產生標題化合物。LCMS (ES, m/z): 509.4 [M+H]⁺ 。步驟F：(1,2-反式)-2-(3-((氧基)甲基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)環丁烷甲脒。將CHCl₃ (44.2 ml)及乙醇(44.2 ml)之混合物冷卻至0℃。將乙醯氯(14.47 ml, 204 mmol)滴加至溶劑混合物並在0℃下攪拌20分鐘。在0℃下將於35 mL CHCl₃ 中之(1,2-反式)-2-(3-((氧基)甲基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)環丁烷甲腈(5 g, 8.85 mmol)滴加至該反應混合物。48小時後，在周圍溫度下在真空下移除溶劑並將殘餘物溶解於25 mL EtOH中且添加氨於MeOH中之25 mL 7 M溶液。48小時後，在減壓下移除溶劑以提供標題化合物。LCMS (ES, m/z): 526.2 [M+H]⁺ 。步驟G：3-((氧基)甲基)-6-((1,2-反式)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-(1-(6(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮。在150℃下將於1,1,3,3-四甲氧基丙烷(10 ml, 60.7 mmol)中之(1,2-反式)-2-(3-((氧基)甲基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)環丁烷甲脒(2.5 g, 1.665 mmol)微波加熱0.5小時，作為3個不同批次。在減壓下移除溶劑且殘餘物藉由矽膠層析術(30至60% EtOAc於己烷中)純化以產生標題化合物。LCMS (ES, m/z): 562.1 [M+H]⁺ 。步驟H：3-(羥甲基)-6-((1,2-反式)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮。在-78℃下向於DCM (65.9 ml)中之3-((氧基)甲基)-6-((1,2-反式-外消旋)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(3.7 g, 6.59 mmol)添加三氯硼烷(26.4 ml, 26.4 mmol)。將該溶液升溫至0℃並在0℃下攪拌15分鐘。將該反應物冷卻至-78℃並添加2 mL MeOH，接著升溫至0℃並用NH₄ OH水溶液中和至pH 7，過濾，於Na₂ SO₄ 上乾燥並在真空下移除溶劑以提供標題化合物。LCMS (ES, m/z): 472.2 [M+H]⁺ 。步驟I：4-側氧基-6-((1,2-反式)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醛。在周圍溫度下向於DCM (215 ml)中之3-(羥甲基)-6-((1,2-反式)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(3.8 g, 6.45 mmol)添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin Periodinane) (2.74 g, 6.45 mmol)。10分鐘後，該反應用25 mL DCM稀釋並用5 mL飽和NaHCO₃ 水溶液及5 mL飽和Na₂ S₂ O₃ 水溶液淬滅且在周圍溫度下將該混合物攪拌30分鐘。將兩層分離且水層用2 x 25 mL DCM萃取。經組合之DCM溶離份於Na₂ SO₄ 上乾燥並在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術(2至5% MeOH: DCM)純化以產生標題化合物。LCMS (ES, m/z): 470.4 [M+H]⁺ 。步驟J：4-側氧基-6-((1,2-反式)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈。在周圍溫度下在N₂ 下向於乙腈(57.5 ml)中之4-側氧基-6-((1,2-反式)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醛(2.7 g, 5.75 mmol)添加羥胺鹽酸鹽(0.600 g, 8.63 mmol)，接著滴加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(2.004 ml, 11.50 mmol)。在周圍溫度下將該反應經攪拌5分鐘，然後將2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(6.85 ml, 11.50 mmol)之50%溶液滴加至該反應混合物。在80℃下將該反應混合物加熱4小時。在減壓下移除溶劑且粗殘餘物藉由矽膠層析術(2至5% MeOH: DCM)純化以產生呈四種同分異構體之混合物之標題化合物。同分異構體之分離藉由對掌性SFC (OJ-H，50 x 250 mm管柱；35% MeOH；2.5 mL注射體積；210 nm UV偵測；1.6 g以100 mL MeOH/ACN 1:1濃度)完成以提供四種同分異構體。第一溶析，峰值1作為實例5：¹ H NMR (CDCl₃ ) δ (ppm): 2.08 (d, 3H), 2.32 (q,t, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 3.77 (q, 1H), 3.96 (q, 1H), 6.27 (q, 1H), 7.33(t, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.01 (d,d, 1H), 8.84 (t, 3H), 12.33 (s, 1H)。LCMS (ES, m/z): 467.2 [M+H]⁺ 。第二溶析，峰值2作為實例6：¹ H NMR (CDCl₃ ) δ (ppm): 2.07 (d, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.66 (d,q, 1H), 3.80 (d,t, 1H), 3.93 (q, 1H), 6.27 (q, 1H), 7.33(t,d 1H), 7.74 (d,d 1H), 8.06 (d,d, 1H), 8.87 (d,d, 3H), 12.38 (s, 1H)。LCMS (ES, m/z): 467.2 [M+H]⁺ 。第三溶析，峰值3作為實例7：¹ H NMR (CDCl₃ ) δ (ppm): 2.07 (d, 3H), 2.35 (q,d, 1H), 2.53 (d,t, 1H), 2.66 (d, 1H), 3.80 (q, 1H), 3.92 (q, 1H), 6.27 (q, 1H), 7.33(s, 1H), 7.74 (d 1H), 8.06 (d,d, 1H), 8.87 (d,d, 3H), 12.38 (s, 1H)。LCMS (ES, m/z): 467.2 [M+H]⁺ 。第四溶析，峰值4作為實例8：¹ H NMR (CDCl₃ ) δ (ppm): 2.07 (d, 3H), 2.33 (q, 1H), 2.55 (d,d, 2H), 2.72 (q, 1H), 3.77 (q, 1H), 3.96 (q, 1H), 6.27 (q, 1H), 7.30(m, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.85 (d, 3H), 12.32 (s, 1H)。LCMS (ES, m/z): 467.2 [M+H]⁺ 。

實例9至10 4-側氧基-6-((1,2-反式)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈步驟A：(E)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)亞甲基)肼-羧酸第三丁酯。在圓底燒瓶中裝入於乙醇(200 mL)中之6-(三氟甲基)菸鹼醛(10 g, 57.1 mmol)，接著添加肼羧酸第三丁酯(8.30 g, 62.8 mmol)及乙酸(1.144 ml, 19.99 mmol)。在周圍溫度下將該混合物攪拌1小時並在減壓下濃縮該反應混合物以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 11.31 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H)。LCMS (ES, m/z): 290 [M+H]⁺ 。步驟B：2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)肼-羧酸第三丁酯。向(E)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)亞甲基)-肼羧酸第三丁酯(15.2 g, 52.5 mmol)於在0℃下經預冷卻之甲醇(150 mL)中之溶液添加乙酸(12.62 g, 210 mmol)，接著分批添加氰基硼氫化鈉(33.0 g, 525 mmol)。將所得反應混合物升溫至周圍溫度歷時30分鐘，然後在85℃下加熱8小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度，添加水(400 mL)且該混合物用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(100 mL)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析術(矽膠230至400目，30%乙酸乙酯/石油醚)純化以提供標題化合物。LCMS (ES, m/z): 292 [M+H]⁺ 。步驟C：5-(肼基甲基)-2-(三氟甲基)吡啶二鹽酸鹽。將含有2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)肼羧酸第三丁酯(14.9 g, 51.2 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液之圓底燒瓶冷卻至0℃並添加HCl於二噁烷(150 ml, 600 mmol)中之溶液且在周圍溫度下將內容物攪拌18小時。在減壓下濃縮該反應混合物以提供標題化合物，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.78 (s, 1H), 8.72 (br s, 3H), 8.13 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H)。LCMS (ES, m/z): 192 [M+H]⁺ 。步驟D：5-胺基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-3,4-二甲腈。在0℃下向5-(肼基甲基)-2-(三氟甲基)吡啶二鹽酸鹽(2g, 7.57 mmol)於乙醇(20 mL)中之經預先冷卻之溶液順序添加三乙胺(2.299 g, 22.72 mmol)及乙烯-1,1,2,2-四甲腈(0.970 g, 7.57 mmol)。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌16小時，用水(100 mL)淬滅並用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(100 mL)清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析術(矽膠230至400目，35%乙酸乙酯/石油醚)純化以提供標題化合物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 8.69-8.61 (m, 1H), 7.93-7.79 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.44 (s, 2H)。LCMS (ES, m/z): 291 [M+H]⁺ 。步驟E：4-側氧基-6-((1,2-反式)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈。在室溫下在壓力管(10 mL)中裝入於二氯乙烷(16.0 mL)中之5-胺基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-3,4-二甲腈(800 mg, 2.74 mmol)，接著添加反式-2-(嘧啶-2-基)環丁烷-1-羧酸(976 mg, 5.48 mmol)及三氯化磷醯(0.754 mL, 8.21 mmol)並在80℃下將所得內容物攪拌18小時。將該反應混合物冷卻至周圍溫度並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (方法為A：0.1% HCOOH於H₂ O中，B：CH₃ CN，管柱：Atlandis dC18 (150 X 4.6 mm) 5微米，流量：1.2 ml)純化以獲得呈對映異構體之混合物之標題化合物。該等同分異構體藉由對掌性SFC HPLC純化(OJ-H，21 x 250 mm管柱；35% MeOH，以EtOH作為共溶劑；0.5 mL注射體積；210 nm UV偵測；72以12 mL MeOH/ACN 1:1濃度)分離以產生第一溶析之同分異構體，峰值1作為實例9：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 12.63 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.79-8.77 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 4.80 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 4H)。LCMS (ES, m/z): 453.1 [M+H]⁺ 。第二溶析之同分異構體，峰值2作為實例10：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): δ 12.63 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.79-8.77 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 4.80 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 4H)。LCMS (ES, m/z): 453.1 [M+H]⁺ 。

表2如本文之反應方案及實例中描述，下列化合物係根據本文之實例及程式中提供之一般程式，使用已知或已製備之起始材料製備。必需起始材料係如中間物部分中描述製備、市售或可使用此項技術中熟知的習知反應製備自市售試劑而無需過度實驗。

表3如本文之反應方案及實例中描述(諸如針對實例9至10描述)，下列化合物係根據本文之實例及程序中提供之一般程序，使用已知或已製備之起始材料製備。反應混合物在用三氯化磷醯處理後經濃縮。在室溫下將粗殘餘物溶解於ACN / H₂ O (~3:1比率)中。在50℃下將該反應溶液攪拌整夜並在真空下濃縮。因此獲得之殘餘物藉由逆相HPLC純化，及然後視需要藉由對掌性HPLC純化。必需起始材料如中間物部分中描述製備、市售或可使用此項技術中熟知的習知反應製備自市售試劑而無需過度實驗。用於製備型HPLC (條件A)之一般純化條件：X Bridge C18 OBD製備型管柱100 Å, 10 µm, 19 mm x 250 mm；流動相A：具有20 mmol/L NH₄ HCO₃ 之水，流動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：20至50% B至50至80% B。對掌性HPLC條件：條件B：CHIRALPAK-IC, 2 x 25 cm, 5 µm；流動相A：Hex:DCM = 3:1或Hex:DCM = 1:1或Hex或EtOH:DCM = 3:1；流動相B：EtOH: 15至50%或IPA 40至50%或MeOH:IPA = 1:1, 60%。條件C：Chiralpak IA, 2 x 25 cm, 5 µm；流動相A：Hex:DCM = 3:1或Hex；流動相B：EtOH: 20至100%。條件D：CHIRALPAK IE, 2 x 25 cm,5 µm；流動相A：Hex，流動相B：EtOH: 23%。條件E：(R,R)-WHELK-O1-Kromasil, 5 x 25 cm, 5 µm；流動相A：Hex，流動相B：EtOH: 30%。條件F：對掌性ART纖維素-SB, 2 x 25 cm, 5 µm；流動相A：Hex，流動相B：IPA: 40%或EtOH 30%。條件G：CHIRALPAK AD-H, 2 x 25 cm；流動相A：Hex，流動相B：EtOH: 15至20%。條件H：CHIRALPAK AS-H, 5 x 25 cm, 5 µm；流動相A：Hex，流動相B：EtOH: 30%或IPA 50%。條件I：CHIRALPAK ID-03, 2 x 25 cm, 5 µm；流動相A：Hex，流動相B：IPA: 40%。條件J：CHIRALPAK IG UL001, 2 x 25 cm, 5 µm；流動相A：Hex，流動相B：EtOH: 40至50%。

實例826-(2-(5-乙炔基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈步驟A：在室溫下向1-三丁基錫烷基-2-三甲基甲矽烷基乙炔(34.5 mg, 0.089 mmol)於DMF (500 µl)中之溶液添加6-(2-(5-溴嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(24.3 mg, 0.045 mmol)及PdCl₂ (dppf) (3.26 mg, 4.46 µmol)。在100℃下將該反應混合物攪拌2小時。將該混合物冷卻，添加水性氯化銨(飽和，10 mL)且該混合物用乙酸乙酯(3 x 15 mL)萃取。經組合之有機溶離份用水性氯化銨(飽和，15 mL)清洗，乾燥(MgSO₄ )，過濾並在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由製備型逆相LC (C-18) RediSep Rf 50g HP純化，用乙腈/水自5至100%溶析，波長254 mm，以產生4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-6-(2-(5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈。LCMS (ES, m/z): 653.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 11.98 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.02 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 9.7 Hz, 1H), 2.63 (p, J = 10.3 Hz, 1H), 2.48 (td, J = 5.7, 9.9, 10.5 Hz, 2H), 2.32 (ddd, J = 5.2, 10.6, 13.7 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.28 (s, 9H)。步驟B：在室溫下向4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-6-(2-(5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(16.1 mg, 0.029 mmol)於乙腈(500 µl)中之溶液添加TBAF (60 µl, 0.060 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌1小時。將該混合物冷卻，添加水性氯化銨(飽和，10 mL)且該混合物用乙酸乙酯(3 x 15 mL)萃取。經組合之有機溶離份用水性氯化銨(飽和，15 mL)清洗，乾燥(MgSO₄ )，過濾並在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由製備型LC逆相(C-18) RediSep Rf 50g HP純化，用乙腈/水自5至100%溶析，波長254 mm。此藉由製備型LC逆相(C-18)進一步純化，用乙腈/水自7至100%溶析，以產生實例82，6-(2-(5-乙炔基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈。LCMS (ES, m/z): 491.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 8.87 (s, 2H), 8.86 – 8.84 (m, 1H), 8.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.64 (p, J = 10.2 Hz, 1H), 2.49 (dt, J = 4.6, 9.3 Hz, 2H), 2.32 (tt, J = 5.1, 10.7 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。

實例83至84 6-((1R,2R)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈 6-((1S,2S)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈在20 mL小瓶中，2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁烷羧酸(0.961 g, 4.90 mmol)及(S)-5-胺基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-3,4-二甲腈(1.25 g, 4.08 mmol)於二氯乙烷(17 ml)中之懸浮液裝入POCl₃ (1.141 ml, 12.25 mmol)。給小瓶加蓋，並將該反應混合物加熱至60℃，歷時整夜。將該反應混合物冷卻至室溫。將該反應混合物轉移至燒瓶並在真空下移除溶劑。將乙腈(12.0 mL)及水(5 mL)添加至該反應混合物，然後將其加熱至50℃，歷時3小時。將該反應混合物冷卻至室溫並添加水性碳酸氫鈉(飽和，30 mL)。其用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取。將經組合之有機溶離份乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾並在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由管柱層析術於矽膠Redisep金120 g二氧化矽上，用MeOH/DCM 0至8%溶析純化以產生6-(2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈。標題化合物藉由對掌性製備型SFC (Chiralpak OJ-H, 21 x 250 mm, 20% MeOH)獲得。標題化合物之較快溶析之同分異構體(實例83)。LCMS (ES, m/z): 485.4 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 11.67 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 9.7 Hz, 1H), 2.71 (dt, J = 20.8, 11.0 Hz, 1H), 2.49 (dq, J = 21.2, 10.6, 9.7 Hz, 2H), 2.30 (q, J = 8.9, 8.3 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。標題化合物之較慢溶析之同分異構體(實例84)。LCMS (ES, m/z): 485.4 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 11.74 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 2.64 (dt, J = 20.4, 10.7 Hz, 1H), 2.56 – 2.40 (m, 2H), 2.37 – 2.26 (m, 1H), 2.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。

實例856-(2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈標題化合物使用類似於彼等針對實例83及84描述者之程序製備，利用5-胺基-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑-3,4-二甲腈(單一同分異構體，峰值1來自SFC分離)及2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁烷羧酸以藉由對掌性製備型SFC (Chiralpak AD-H, 21 x 250 mm, 10% MeOH)提供標題化合物(實例85，單一同分異構體)。LCMS (ES, m/z): 424.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ): δ 10.70 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 4.09 – 3.94 (m, 3H), 3.88 (dd, J = 11.5, 3.9 Hz, 1H), 3.45 (q, J = 9.9, 9.2 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.47 (ddd, J = 21.9, 11.4, 6.3 Hz, 3H), 2.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.16 – 2.04 (m, 1H), 1.57 (d, 3H), 1.31 (dq, J = 20.3, 7.9, 6.3 Hz, 2H), 1.16 (qd, J = 12.3, 4.6 Hz, 2H)。

實例866-(2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈標題化合物使用類似於彼等針對實例83及84描述者之程序製備，利用5-胺基-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-1H-吡唑-3,4-二甲腈(單一同分異構體，峰值2來自SFC分離)及2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁烷羧酸以藉由對掌性製備型SFC (Chiralpak AD-H, 21 x 250 mm, 10% MeOH)提供標題化合物(實例86，單一同分異構體)。LCMS (ES, m/z): 424.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ): δ 10.55 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 4.06 – 3.99 (m, 2H), 3.99 – 3.87 (m, 2H), 3.49 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.60 – 2.49 (m, 1H), 2.46 (q, J = 9.8, 8.9 Hz, 2H), 2.21 – 2.04 (m, 2H), 1.37 – 1.27 (m, 2H), 1.18 (qd, J = 12.1, 4.4 Hz, 2H)。(CH₃ 在溶劑峰值下)

實例87至886-(1-甲基-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈步驟A：在0℃下向2-(嘧啶-2-基)環丁烷羧酸(順式-外消旋，980 mg, 5.5 mmol)於MeOH/甲苯(5 ml/22 ml)中之漿液滴加TMS重氮甲烷(2 M，溶於己烷中，2.9 ml, 5.77 mmol)。將該反應混合物升溫至周圍溫度，歷時3.5小時。添加1 ml三甲基甲矽烷基重氮甲烷(2 M於己烷中)。使該反應在周圍溫度下繼續30分鐘以上。然後濃縮溶劑。殘餘物藉由管柱層析術於矽膠(Redisep金40 g二氧化矽濾筒)上，用0至100% EtOAc/己烷溶析純化以提供甲酯。LCMS (ES, m/z): 193.2 [M+H]⁺ 。在-78℃下，在N₂ 氣氛下向含於THF (4 ml)中之來自上文之甲酯[2-(嘧啶-2-基)環丁烷羧酸甲酯，192 mg, 1 mmol]添加LHMDS (1 M，溶於THF中，1.2 ml, 1.2 mmol)。將反應在-78℃下維持1小時。然後滴加MeI (0.1 ml, 1.6 mmol)。將反應緩慢升溫至0℃，歷時2小時。藉由添加飽和NH₄ Cl溶液(40 mL)淬滅該反應。用EtOAc (2 x 30 ml)萃取。經組合之有機層經乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾及濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析術於矽膠(Redisep金24 g二氧化矽濾筒)上，用20至100% EtOAc/己烷溶析純化以提供1-甲基-2-(嘧啶-2-基)環丁烷羧酸甲酯。LCMS (ES, m/z): 207.2 [M+H]⁺ 。步驟B：向含於THF/MeOH/水(1/1/0.5 ml)中之1-甲基-2-(嘧啶-2-基)環丁烷羧酸甲酯(95 mg, 0.461 mmol)添加水性1 M LiOH (0.92 ml, 0.92 mmol)。在周圍溫度下將反應攪拌4.5小時。此時添加更多水性1 M LiOH (~0.5 ml, ~0.5 mmol)，並在周圍溫度下攪拌整夜。然後濃縮大部分溶劑，用水(15 ml)稀釋。添加水性1 M HCl (直至pH = 1至2，藉由pH試紙)。用EtOAc (2 x 20 ml)萃取。經組合之有機層經乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，濃縮以提供1-甲基-2-(嘧啶-2-基)環丁烷羧酸)。LCMS (ES, m/z): 193.2 [M+H]⁺ 。步驟C：在小瓶中向於二氯乙烷(1.5 ml)中之1-甲基-2-(嘧啶-2-基)環丁烷羧酸(50 mg, 0.26 mmol)添加(S)-5-胺基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-3,4-二甲腈(80 mg, 0.26 mmol)。添加更多二氯乙烷(1.5 ml)，接著添加POCl₃ (0.1 ml, 1.07 mmol)。給小瓶加蓋並在75℃下加熱整夜。將該反應冷卻至周圍溫度，向消旋(rxn)混合物內添加MeCN (~5 mL)及水(1 ml)，並在50℃下劇烈攪拌2.5小時(總時間)。然後將該反應冷卻至0℃，用EtOAc (10 ml)稀釋，緩慢攪拌地添加飽和NaHCO₃ (10 ml)。用EtOAc (總計30 ml)進一步稀釋，並添加水(20 ml)。分離有機層，用EtOAc (30 ml)萃取水層。經組合之有機層用鹽水(50 ml)清洗，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾並濃縮。將粗材料溶解於MeCN (10 ml)中，添加水性1 M NaOH (4 ml)，並在周圍溫度下攪拌~30分鐘。然後用CH₂ Cl₂ (30 ml)稀釋該混合物，添加飽和NH₄ Cl (25 ml)/鹽水(5 ml)。攪拌並分離有機層。用CH₂ Cl₂ (30 ml)萃取水層。經組合之有機層經乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾並濃縮。粗殘餘物藉由逆相HPLC純化。條件：Sunfire製備型C-18，10 μM, 30 x 150 mm OBD管柱，流動速率30 ml/min，梯度= 10至90% CH₃ CN(0.05% TFA)於水(0.05% TFA)中。分離峰值3及峰值4之混合物(含有約1:2.5比率之峰值3:峰值4)。此混合物藉由SFC (條件- OJ-H, 21 x 250 mm管柱，20% MeOH)而經進一步分離以提供，峰值2：單一同分異構體-6-(1-甲基-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈，實例87。LCMS (ES, m/z): 481.3 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 12.65 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.23 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.85 – 2.66 (m, 2H), 2.43 – 2.28 (m, 1H), 2.10 – 1.98 (m, 1H), 2.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H)。峰值3：單一同分異構體-6-(1-甲基-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈，實例88。LCMS (ES, m/z): 481.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 12.66 (s, 1H), 8.91 – 8.79 (m, 3H), 8.04 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.23 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.82 – 2.58 (m, 2H), 2.37 – 2.29 (m, 1H), 2.11 – 1.97 (m, 1H), 2.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H)。

實例89至906-(2-(5-氰基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈步驟A：在室溫下向6-(2-(5-溴嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(0.05 g, 0.092 mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL)及水(0.1 mL)中之溶液添加t-BuBrettphos Pd G₃ (0.023 g, 0.027 mmol)及Zn(CN)₂ (0.022 g, 0.18 mmol)。該反應混合物用N₂ 脫氣3次並在55℃下在N₂ 下攪拌16小時。所得溶液用水(20 mL)稀釋並用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(50 mL)清洗，於無水Na₂ SO₄ 上乾燥並過濾。在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：X Bridge C18 OBD製備型管柱100 Å, 10 µm, 19 mm x 250 mm；流動相A：具有20 mmol/L NH₄ HCO₃ 之水，流動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：於6分鐘內，58% B至76% B；254/210 nm。組合含有所需產物之溶離份並在真空下濃縮以提供6-(2-(5-氰基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈。LCMS (ES, m/z): 492.2 [M+H]⁺ 。步驟B：6-(2-(5-氰基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈係藉由製備型對掌性HPLC以下列條件分離：管柱：CHIRALPAK IC, 2 x 25 cm, 5 µm；流動相A：HEX:DCM = 3:1，流動相B：EtOH；流動速率：16 mL/min；梯度：於26分鐘內，50% B至50% B；254/220 nm。組合含有所需產物之溶離份並在真空下濃縮以提供6-(2-(5-氰基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(峰值1，同分異構體A，實例89)。LCMS (ES, m/z): 492.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 11.24 (brs, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.57-2.49 (m, 2H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.06 (d, J = 7.2 Hz, 3H)，及6-(2-(5-氰基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(峰值2，同分異構體B，實例90)。LCMS (ES, m/z): 492.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ11.28 (brs, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 3.82 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

實例916-(2-(5-環丙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈在室溫下向6-(2-(5-溴嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(實例59，同分異構體B) (40.00 mg, 0.073 mmol)於甲苯(0.8 mL)及水(0.2 mL)中之溶液添加環丙基二羥基硼酸(9.45 mg, 0.11 mmol)、Cs₂ CO₃ (35.8 mg, 0.11 mmol)、二乙醯氧基鈀(1.65 mg, 7.34 µmol)及XPhos (3.50 mg, 7.34 µmol)。該反應混合物用N₂ 脫氣3次，用微波輻射在140℃下輻射4小時。冷卻至室溫後，在真空下濃縮所得混合物。殘餘物用水(10 mL)稀釋並用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。在真空下濃縮經組合之有機層。殘餘物藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：X Select CSH製備型C18 OBD管柱，19 x 250mm, 5 µm；流動相A：具有0.05% TFA之水，流動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：於15分鐘內，20% B至34% B；254/210 nm。組合經收集之溶離份並在真空下濃縮以提供6-(2-(5-環丙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(實例91)。LCMS (ES, m/z): 507.4. [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 12.46 (brs, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.03 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (q, J =7.2 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 3.73 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.65-2.48 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.16-1.12 (m, 2H), 0.84-0.79 (m, 2H)。

實例926-(2-(5-環丙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈標題化合物實例92係如針對實例91描述，使用6-(2-(5-溴嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(實例58，同分異構體A)來製備。LCMS (ES, m/z): 507.4 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 12.46 (brs, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.03 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (q, J =7.2 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 3.73 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.65-2.48 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.16-1.12 (m, 2H), 0.84-0.79 (m, 2H)。

實例93、94、95、961-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(同分異構體A)-實例93 1-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(同分異構體C)-實例94 1-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(同分異構體BA)-實例95 1-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(同分異構體BB)-實例96 步驟A：在0℃下向1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙酮(1.00 g, 6.17 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液添加NaBH₄ (0.467 g, 12.33 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌2小時。該反應然後藉由添加2 mL水淬滅。殘餘物用水稀釋，並用乙酸乙酯(3 x 60 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(3 x 50 mL)清洗，於無水Na₂ SO₄ 上乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液，殘餘物藉由矽膠管柱層析術，用含於石油醚中之梯度0%至50%乙酸乙酯溶析純化。組合並濃縮含有所需產物之溶離份以提供1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙醇。LCMS (ES, m/z): 165.2 [M+H]⁺ 。步驟B：在室溫下向1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙醇(0.150 g, 0.913 mmol)及4-異丙氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(0.306 g, 0.913 mmol)於甲苯(1.5 mL)中之溶液添加三苯基膦(0.599 g, 2.284 mmol)及偶氮二羧酸二異丙酯(0.355 mL, 1.827 mmol)。在室溫下將該反應溶液攪拌3小時。在減壓下濃縮所得反應物並用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(3 x 30 mL)清洗，於無水Na₂ SO₄ 上乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液，殘餘物藉由矽膠管柱層析術，用含於石油醚中之梯度0%至70%乙酸乙酯溶析純化。組合並濃縮含有所需產物之溶離份以提供1-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-4-異丙氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈。LCMS (ES, m/z): 482.3 [M+H]⁺ 。步驟C：在室溫下將1-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-4-異丙氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(0.350 g, 0.00 mmol)於TFA (4 mL)中之溶液攪拌16小時。過濾所得溶液且濾液藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：XBridge C18 OBD製備型管柱100Å, 10 µm, 19 mm X 250 mm；流動相A：水(20 mmol/L NH₄ HCO₃ )，流動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：於8分鐘內，33% B至55% B；254/210 nm；以提供1-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈。LCMS (ES, m/z): 440.3 [M+H]⁺ 。步驟D：1-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(0.210 g, 0.478 mmol)係藉由製備型對掌性HPLC以下列條件分離：管柱：CHIRALPAK IG, 20*250mm,5 μm；流動相A：Hex--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：於29分鐘內，40 B至40 B；220/254 nm；RT1:16.751分鐘；RT2:18.655分鐘；RT:23.755分鐘。組合含有所需產物之溶離份並在真空下濃縮以提供同分異構體A 1-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(峰值1)、同分異構體B 1-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(峰值2)及同分異構體C 1-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(峰值3)。同分異構體A (峰值1，實例93)：LCMS (ES, m/z): 440.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 12.34 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.74 (s, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 6.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 2.77-2.62 (m, 1H), 2.59-2.48 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 2H), 2.05 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.22-1.08 (m, 4H)。同分異構體C (峰值3，實例94)：LCMS (ES, m/z): 440.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 12.29 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.69 (s, 2H), 7.37–7.30 (m, 1H), 6.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 2.81-2.66 (m, 1H), 2.59-2.48 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.06 (m, 4H)。步驟E：同分異構體B (步驟D之峰值2) 1-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(90 mg, 0.205 mmol)係藉由製備型對掌性HPLC以下列條件分離：管柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasil, 5 cm*25 cm(5 μm)；流動相A：Hex--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：於22分鐘內，30 B至30 B；254/220 nm。組合經收集之溶離份並在真空下濃縮以提供較快溶析之同分異構體BA 1-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈。組合經收集之溶離份並在真空下濃縮以提供較慢溶析之同分異構體BB 1-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈。同分異構體BA (較快溶析，峰值1，實例95)：LCMS (ES, m/z): 440.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 12.34 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.73 (s, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 6.11 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.59-2.48 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 2H), 2.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21-1.07 (m, 4H)。同分異構體BB (較慢溶析，峰值2，實例96)：LCMS (ES, m/z): 440.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 12.28 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.69 (s, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 6.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 2.73 (p, J = 10.3 Hz, 1H), 2.59-2.48 (m, 2H), 2.39-2.22 (m, 2H), 2.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.06 (m, 4H)。

實例976-(2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈步驟A：在-78℃下向3-((氧基)甲基)-6-(2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(0.05 g, 0.085 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加三氯化硼(0.34 mL, 0.34 mmol)。在-40℃下將該反應溶液攪拌2小時。所得溶液在-78℃下用MeOH淬滅並在真空下濃縮。殘餘物藉由管柱：XBridge C18 OBD製備型管柱，100 Å, 5 µm, 19 mm x 250 mm；流動相A：具有20 mmol/L NH₄ HCO₃ 之水，流動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：於9分鐘內，20% B至80% B；254/210 nm純化。組合並濃縮含有所需產物之溶離份以提供3-(羥甲基)-6-(2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮。LCMS (ES, m/z): 502.2 [M+H]⁺ 。步驟B：向3-(羥甲基)-6-(2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(0.10 g, 0.20 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液添加戴斯-馬丁過碘烷(0.09 g, 0.20 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌1小時。該反應混合物用水性NaHCO₃ (飽和，3 mL)及水性Na₂ S₂ O₃ (飽和，3 mL)淬滅。將所得混合物攪拌30分鐘。該反應混合物用DCM (3 x 10 mL)萃取。經組合之有機層於無水Na₂ SO₄ 上乾燥並過濾。在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析術，用含於石油醚中之梯度50%至100% EtOAc溶析純化。組合含有所需產物之溶離份並在真空下濃縮以提供6-(2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醛。LCMS (ES, m/z): 500.1 [M+H]⁺ 。步驟C：在室溫下在N₂ 下向6-(2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醛(45.00 mg, 0.090 mmol)於ACN (0.5 mL)中之溶液添加羥胺鹽酸鹽(9.39 mg, 0.14 mmol)及DIPEA (0.063 mL, 0.36 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌5分鐘。將2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(115 mg, 0.36 mmol)之50%溶液滴加至該反應混合物。在80℃下將該反應混合物攪拌8小時。在真空下移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：X Bridge BEH C18 OBD製備型管柱，5 µm, 19 mm x 250 mm；流動相A：具有10 mmol/L NH₄ HCO₃ 及0.1% NH₃ .H₂ O之水，流動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：於9分鐘內，20% B至70% B；254/210 nm。組合含有所需產物之溶離份並在真空下濃縮以提供6-(2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈。LCMS (ES, m/z): 497.2 [M+H]⁺ 。

表4 如本文之反應方案及實例中描述(諸如針對實例97描述)，使用適當之起始材料及純化條件，下列化合物係根據本文之實例及程序中提供之一般程序，使用已知或已製備之起始材料製備。必需起始材料係如中間物部分中描述製備、市售或可使用此項技術中熟知的習知反應製備自市售試劑而無需過度實驗。

實例110至1116-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(實例110)及 6-((1S,2S)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(實例111) 向6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(9 mg, 0.02 mmol)、Ir(dF (CF₃ ) ppy)₂ (dtbbpy)]PF₆ 光觸媒(1.09 mg, 0.96 µmol, 5 mol%)於CAN (106 µL)/ TFA (106 µL)中之溶液添加過乙酸第三丁酯(10.8 µL, 0.058 mmol)並在室溫下在藍色LED光(Merck G2光反應器，82% LED強度)下將該混合物攪拌12小時。12小時後，LCMS顯示一定量之產物形成。添加另一輪之過乙酸第三丁酯(10.8 µL, 0.058 mmol)並在室溫下在藍色LED光下將該溶液再攪拌12小時。LCMS指示雙甲基化產物及大量單甲基化產物之形成。在減壓下濃縮該反應混合物，溶解於1.5 mL DMSO中，濾過0.45微米HPLC玻璃原料並藉由逆相層析術(管柱：Waters Xbridge C18管柱，130 Å, 19 x 150mm, 5 um，流量=25 mL/min，線性梯度：起始自以0.16%氫氧化銨(pH 10)緩衝之30% CAN/水至70% CAN/水)純化以產生產物實例110及實例111。實例110：¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 13.03 (s, 1H), 8.89 (s,1H), 8.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.27 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.88(q, J = 9.6 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.61 (q, J = 9.8 Hz, 1H), 2.51 (dt, J = 9.6, 16.7Hz, 2H), 2.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS (ES, m/z): [M+H]⁺ :481.4。實例111：¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 13.03 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.35 (m, 1H), 4.09 – 3.48 (m, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.53 – 2.44 (m, 2H), 2.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS (ES, m/z): [M+H]⁺ :495.4。

實例1126-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈三氟乙酸鹽向6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-3-甲腈(9 mg, 0.02 mmol)、10-甲基-9-(2,4,6-三甲基苯基)四氟硼酸吖啶鎓光觸媒(0.38 mg, 0.96 µmol, 5 mol%)、二氟甲烷亞磺酸鋅(17.11 mg, 0.058 mmol)於CAN (150 µL)/水(150 µL)中之溶液添加過硫酸鉀(15.65 mg, 0.058 mmol)及TFA (1.48 µL, 0.02 mmol)並在室溫下在藍色LED光(Merck G2光反應器，91% LED強度)下將該混合物攪拌12小時。12小時後，LCMS顯示一定量之產物形成。添加另一輪之二氟甲烷亞磺酸鋅(17.11 mg, 0.058 mmol)及過硫酸鉀(15.65 mg, 0.058 mmol)並在室溫下在藍色LED光(Merck G2光反應器，100% LED強度)下將該溶液再攪拌12小時。在減壓下濃縮該反應混合物，溶解於1.5 mL DMSO中，濾過0.45微米HPLC玻璃原料並藉由逆相層析術(管柱：Waters CSH C18管柱，130 Å, 19 x 150 mm, 5 μm，流量=25 mL/min，線性梯度：起始自以0.1% TFA緩衝之40% CAN/水至85% CAN/水)純化以產生產物實例112 TFA鹽。¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 11.96 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz,1H), 7.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 6.26 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 9.4 Hz, 1H),3.83 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 2.68 (p, J = 10.0 Hz, 1H), 2.60–2.48 (m, 2H), 2.37 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ES, m/z): [M+H]⁺ :517.4。

表5 如本文之反應方案及實例中描述(諸如針對實例110至112描述)，使用適當之起始材料及純化條件，下列化合物係根據本文之實例及程序中提供之一般程序，使用已知或已製備之起始材料製備。該等化合物作為2,2,2-三氟乙酸鹽分離。必需起始材料係如中間物部分中描述製備、市售或可使用此項技術中熟知的習知反應製備自市售試劑而無需過度實驗。

表6 下表顯示實例化合物作為PDE9抑制劑之典型資料，如藉由本文描述之分析測定。在此表中，PDE9 K_i 係測試化合物抑制PDE9酶之作用之能力之量度。此等結果指示該等化合物用作PDE9酶之抑制劑之固有活性。

儘管本發明已參考其某些特定實施例進行描述及闡述，但熟習此項技術者將知曉可在不背離本發明之精神及範圍之情況下作出程序及方案之各種調適、變化、修飾、取代、刪除或添加。

Claims

一種式I化合物，I 其中： A係環丁基環，其係未經取代或經選自以下之取代基取代：氟及甲基； R¹ 、R² 及R³ 係獨立地選自： (1)氫， (2)鹵素， (3)羥基， (4) C_1-6 烷基，其係未經取代或經選自以下之取代基取代：羥基及氟， (5) -O-C_1-6 烷基，其係未經取代或經選自氟之取代基取代， (6) C_3-6 環烷基， (7) C_2-6 炔基，及 (8) -CN； R⁴ 係選自： (1)氫， (2) -CH₃ ， (3) -CF₃ ， (4) -CH₂ OH， (5) -CO₂ H，及 (6) -CH₂ CH₃ ； R⁵ 係苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、環己基或四氫哌喃基環，其中該苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、環己基或四氫哌喃基環係經R^1a 、R^1b 及R^1c 取代，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 係獨立地選自： (1)氫， (2)鹵素， (3)羥基， (4) C_1-6 烷基，其係未經取代或經選自以下之取代基取代：羥基及氟， (5) -O-C_1-6 烷基，其係未經取代或經選自氟之取代基取代， (6) C_3-6 環烷基，及 (7) -CN；或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之式Ia化合物：Ia或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至2中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中A係環丁基環，其係未經取代或經一或多個氟取代。
如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹ 、R² 及R³ 係獨立地選自： (1)氫， (2)鹵素， (3)羥基， (4) C_1-6 烷基，其係未經取代或經選自以下之取代基取代：羥基及氟， (5) -O-C_1-6 烷基，其係未經取代或經選自氟之取代基取代， (6) C_3-6 環烷基， (7) C_2-4 炔基，及 (8) -CN。
如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁴ 係-CH₃ 。
如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹ 係氫，R³ 係氫且R² 係選自： (1)氫， (2)氟， (3)氯， (4)溴， (5)羥基， (6) -CH₃ ， (7) -OCH₃ ， (8) -CHF₂ ， (9) -CF₃ ， (10) -OCHF₂ ， (11) -OCF₃ ， (12) -CH₂ CH₃ ， (13) -CH(CH₃ )₂ ， (14) -C(CH₃ )₃ ， (15) -C≡CH，及 (16)環丙基。
如請求項1至6中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R^1b 係氫及R^1c 係氫，且R^1a 係選自： (1)氫， (2)氟， (3) -CH₃ ， (4) -CHF₂ ， (5) -CF₃ ， (6) -OCHF₂ ， (7) -OCF₃ ，及 (8)-CN。
一種化合物，其係選自： 1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-[1-(4-氰基苯基)乙基]-4-側氧基-6-(2-嘧啶-2-基環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(4-氰基苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-((S)-1-(4-氰基苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-((R)-1-(4-氰基苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-((R)-1-(4-氰基苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-((S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-((R)-1-(3,4-二氟苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；1-((R)-1-(3,4-二氟苯基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-[2-嘧啶-2-基環丁基]-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-[2-嘧啶-2-基環丁基]-1-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-(1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(5-甲基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-(1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-(1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(5-溴嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-溴嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-溴嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-溴嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-溴嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(5-乙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-(1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-(1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-6-(2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-6-((1R,2R)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-6-((1S,2S)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-6-((1R,2R)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(6-環丙基吡啶-3-基)乙基)-6-((1S,2S)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-(1-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((S)-1-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-1-((R)-1-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-6-(2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-6-((1R,2R)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-6-((1S,2S)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-6-((1R,2R)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-6-((1S,2S)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(5-乙炔基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-乙炔基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-乙炔基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-乙炔基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-乙炔基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-氟嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(1-甲基-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-1-甲基-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-1-甲基-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-1-甲基-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-1-甲基-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(5-氰基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-氰基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-氰基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-氰基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-氰基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(5-環丙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-環丙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-環丙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-環丙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-環丙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-(1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((R)-1-(2-環丙基嘧啶-5-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-甲氧基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-側氧基-6-(2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-側氧基-6-((1R,2S)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 1-((S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-4-側氧基-6-((1S,2R)-2-(嘧啶-2-基)環丁基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2S)-2-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2R)-2-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(5-氯嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-氯嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-氯嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(5-氯嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(5-氯嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(4,6-二-第三丁基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1S,2S)-2-(4-環丙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(4,6-雙(二氟甲基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(4,6-二-第三丁基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(4-甲基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-(2-(4-(第三丁基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(4,6-二-第三丁基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈； 6-((1R,2R)-2-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；及 6-((1R,2R)-2-(4-環丙基嘧啶-2-基)環丁基)-4-側氧基-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；或其醫藥上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含惰性載劑及如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療中。
如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於以下之治療中：心血管疾病、腦血管疾病、高血壓、慢性腎疾病、心臟衰竭、精神障礙、妄想症、由藥物引起之精神病、焦慮症、運動障礙、情感障礙或神經退行性疾病。
一種如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療有此需要之哺乳動物病患之與PDE9功能異常相關聯之失調症或疾病之藥劑。
一種如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療有此需要之哺乳動物病患之心血管疾病、腦血管疾病、高血壓、慢性腎疾病或心臟衰竭之藥劑。
一種如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療有此需要之哺乳動物病患之精神障礙、妄想症、由藥物引起之精神病、焦慮症、運動障礙、情感障礙或神經退行性疾病之藥劑。