KR101655635B1 - 피리미딘 pde10 억제제 - Google Patents
피리미딘 pde10 억제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101655635B1 KR101655635B1 KR1020147007427A KR20147007427A KR101655635B1 KR 101655635 B1 KR101655635 B1 KR 101655635B1 KR 1020147007427 A KR1020147007427 A KR 1020147007427A KR 20147007427 A KR20147007427 A KR 20147007427A KR 101655635 B1 KR101655635 B1 KR 101655635B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- methyl
- methoxy
- pyrimidin
- amine
- thiadiazol
- Prior art date
Links
- 0 Cc1c(C*)[s]c(C)n1 Chemical compound Cc1c(C*)[s]c(C)n1 0.000 description 4
- XHNABCKSZZNECQ-UHFFFAOYSA-N CCCc1c[n](C)nc1 Chemical compound CCCc1c[n](C)nc1 XHNABCKSZZNECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXBVFTBFLZTLOK-VOTSOKGWSA-N CCOC(/C=C/c1ncccc1OC)=O Chemical compound CCOC(/C=C/c1ncccc1OC)=O HXBVFTBFLZTLOK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- GDLOWRUJUIVYHM-BDAKNGLRSA-N CCOC([C@@H](C1)[C@@H]1c1nnc(C)cc1)=O Chemical compound CCOC([C@@H](C1)[C@@H]1c1nnc(C)cc1)=O GDLOWRUJUIVYHM-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- UZNMUJUEKHZQAN-IUCAKERBSA-N CCOC([C@@H](C1)[C@H]1c(nccc1)c1OC)=O Chemical compound CCOC([C@@H](C1)[C@H]1c(nccc1)c1OC)=O UZNMUJUEKHZQAN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- XOOCKFZHDAFKNK-UHFFFAOYSA-N CCc1c(C)nc(C)[o]1 Chemical compound CCc1c(C)nc(C)[o]1 XOOCKFZHDAFKNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHKILJGWQPBQGL-UHFFFAOYSA-N COc1c(C=O)nccc1 Chemical compound COc1c(C=O)nccc1 GHKILJGWQPBQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZTXFJMZHKGSNR-SFYZADRCSA-N COc1cccnc1[C@@H]1[C@@H](CO)C1 Chemical compound COc1cccnc1[C@@H]1[C@@H](CO)C1 SZTXFJMZHKGSNR-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- LNLVNPNYXZWCMD-SJORKVTESA-N Cc1c(CN(C)c2nc(C)nc(OC[C@@H](C3)[C@H]3c3ccccn3)c2)[s]c(C)n1 Chemical compound Cc1c(CN(C)c2nc(C)nc(OC[C@@H](C3)[C@H]3c3ccccn3)c2)[s]c(C)n1 LNLVNPNYXZWCMD-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- GHKQPVUHPURSPA-CVEARBPZSA-N Cc1c(CNc2cc(OC[C@@H](C3)[C@H]3c3ccccn3)nc(C)n2)[s]c(C)n1 Chemical compound Cc1c(CNc2cc(OC[C@@H](C3)[C@H]3c3ccccn3)nc(C)n2)[s]c(C)n1 GHKQPVUHPURSPA-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- ZKXMCYPQPBBFFU-KBPBESRZSA-N Cc1nnc(CNc2nc(N)nc(OCC[C@@H](C3)[C@H]3c3ccc(CCC4)c4n3)c2F)[s]1 Chemical compound Cc1nnc(CNc2nc(N)nc(OCC[C@@H](C3)[C@H]3c3ccc(CCC4)c4n3)c2F)[s]1 ZKXMCYPQPBBFFU-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- HBWOQCAXXCMHRV-SFYZADRCSA-N Cc1nnc([C@@H]2[C@@H](CO)C2)cc1 Chemical compound Cc1nnc([C@@H]2[C@@H](CO)C2)cc1 HBWOQCAXXCMHRV-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 포스포디에스테라제 10 (PDE10)과 연관된 중추 신경계 장애의 치료를 위한 치료제로서 유용한 피리미딘 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신경계 및 정신 장애, 예컨대 정신분열증, 정신병 또는 헌팅톤병, 및 선조체 기능저하 또는 기저 신경절 기능장애와 연관된 장애를 치료하기 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 일반적으로 포스포디에스테라제 (PDE) 10 효소의 억제제로 작용하는 화합물, 조성물 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
정신분열증은 뇌의 정신적 및 운동 기능에 영향을 미치는 쇠약 장애이다. 그것은 전형적으로 개인에게서 20대 초반 내지 중반에 진단되며 증상은 환각 및 망상, 또는 다른 극단에서의 무쾌감증 또는 사회적 위축을 포함한다. 전체 범위에 걸쳐서, 증상은 인지 장애 및 기능 불능을 나타낸다. 항정신병 치료의 개선에도 불구하고, 정형 (할로페리돌) 및 비정형 (클로자핀 또는 올란자핀) 항정신병제를 포함하는 현재의 요법은 허용가능하다고 할 수 없었고, 매우 높은 비율의 불순응 또는 약물치료의 중단을 초래해 왔다. 요법과 관련된 불만은 효능의 부족 또는 견디기 힘들고 허용가능하지 않은 부작용에 기인한다. 부작용은 유의한 대사성, 추체외로, 프로락틴성 및 심장 유해 사례와 연관되었다. 문헌 [Lieberman et al., N. Engl. J. Med. (2005) 353:1209-1223]을 참고한다.
다중 경로가 정신병 및 인지 결핍으로 이어지는 정신분열증의 발병기전과 관련된 것으로 여겨지고 있지만, 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 수준과 연관된 글루타메이트/NMDA 기능장애 및 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)와 연관된 도파민성 D2 수용체의 역할에 많은 관심의 초점이 맞춰져 왔다. 이들 편재성 제2 메신저는 많은 세포내 단백질의 기능 변경을 담당한다. 시클릭 AMP는 cAMP-의존성 단백질 키나제 (PKA)의 활성을 조절하는 것으로 여겨지며, 이는 다시 이온 채널, 효소 및 전사 인자를 포함하는 많은 유형의 단백질을 인산화하고 조절한다. 유사하게, cGMP는 또한 키나제 및 이온 채널의 하류 조절을 담당한다.
시클릭 뉴클레오티드, 예컨대 cAMP 및 cGMP의 수준에 영향을 미치는 하나의 경로는, 3',5'-시클릭 뉴클레오티드 특이적 포스포디에스테라제 (PDE)로 공지된, 이들 효소를 분해하는 효소를 변경하거나 조절하는 것이다. PDE 슈퍼패밀리는 PDE의 11개 패밀리를 코딩하는 21개의 유전자를 포함한다. 이들 패밀리는 촉매 도메인 상동성 및 기질 특이성을 기준으로 하여 추가로 하위분류되고 1) cAMP 특이적, PDE 4A-D, 7A 및 7B, 및 8A 및 8B, 2) cGMP 특이적, PDE 5A, 6A-C, 및 9A, 및 3) 이중 기질인 것, PDE 1A-C, 2A, 3A 및 3B, 10A 및 11A를 포함한다. 20% 내지 45% 범위의 패밀리간의 상동성은 이들 하위유형 각각에 대한 선택적 억제제를 개발하는 것이 가능할 수 있음을 시사한다.
PDE10의 확인은 독립적으로 3개 군에 의해 보고되었고, 그의 아미노산 서열, 기능적 특성 및 조직 분포를 기준으로 하여 다른 PDE와 구별되었다 (문헌 [Fujishige et al., J. Biol. Chem. (1999) 274:18438-18445; Loughney et al., Gene (1999) 234: 109-117; Soderling et al., PNAS, USA (1999) 96: 7071-7076]). 현재 PDE10 하위유형은 N-말단 (3개 변이체) 및 C-말단 (2개 변이체) 둘 다에서 선택적 스플라이스 변이체를 갖지만, N-말단의 GAF 도메인 또는 C-말단의 촉매 부위에는 영향을 미치지 않는 단일 구성원 PDE10A로 이루어진다. N-말단 스플라이스 변이체인 PDE10A1 및 PDE10A2는 A2 변이체가 활성화 시 PKA 인산화 부위를 갖는다는 점에서 상이한데, 즉 상승된 cAMP 수준에 반응한 PKA 인산화는 효소의 국재화에 대한 세포내 변화를 초래한다. 다른 GAF-도메인 PDE에 대한 리간드는 cGMP인 반면, PDE10A는 그의 리간드가 cAMP라는 점에서 또한 보존된 GAF 도메인을 갖는 다른 PDE 패밀리에 비해 독특하다 (문헌 [Kehler et al., Expert Opin. Ther. Patents (2007) 17(2): 147-158]). PDE10A는 뇌 및 고환에서 제한되지만 높은 발현을 나타내었다. PDE10 특유의 뇌, 특히 선조체의 뉴런에서의 높은 발현은 그에 대한 억제제가 신경계 및 정신 장애 및 상태를 치료하는 것에 매우 적합할 수 있음을 시사한다.
PDE10의 억제는 정신분열증 및 뉴런 내 cAMP 및/또는 cGMP의 수준 증가로부터 이익을 얻을 것인 광범위한 상태 또는 장애, 예컨대 다양한 신경계, 정신병적, 불안 및/또는 운동 장애를 치료하는데 유용한 것으로 여겨진다. 따라서, PDE10, 특히 PDE10A를 억제하는 작용제는 신경계 및 정신 장애를 위한 치료제로서 바람직할 것이다.
본 발명은 포스포디에스테라제 10 (PDE10)과 연관된 중추 신경계 장애의 치료를 위한 치료제로서 유용한 피리미딘 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신경계 및 정신 장애, 예컨대 정신분열증, 정신병 또는 헌팅톤병, 및 선조체 기능저하 또는 기저 신경절 기능장애와 연관된 장애를 치료하기 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는
(1) 피리딜,
(2) 퀴놀리닐,
(3) 나프티리디닐,
(4) 티아졸릴,
(5) 피리다지닐,
(6) 옥사졸릴, 및
(7) 피라졸릴,
(8) 디히드로피롤로피라졸릴,
(9) 디히드로시클로펜타피리디닐,
(10) 이미다조피리다지닐, 및
(11) 피라졸로피리미디닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는
(1) 티아졸릴,
(2) 피라졸릴,
(3) 티아디아졸릴,
(4) 이속사졸릴,
(5) 이소티아졸릴,
(6) 피리딜, 및
(7) 피리미디닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a, R1b 및 R1c는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) -(C=O)m-On-C1 - 6알킬 (여기서, m은 0 또는 1이고, n은 0 또는 1이고 (여기서 m이 0이거나 또는 n이 0인 경우에는 결합이 존재함), 알킬은 비치환되거나 또는 R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(5) -(C=O)m-On-C3 - 6시클로알킬 (여기서, 시클로알킬은 비치환되거나 또는 R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(6) -(C=O)m-C2 - 4알케닐 (여기서, 알케닐은 비치환되거나 또는 R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(7) -(C=O)m-C2 - 4알키닐 (여기서, 알키닐은 비치환되거나 또는 R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(8) -(C=O)m-On-페닐 또는 -(C=O)m-On-나프틸 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나 또는 R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(9) -(C=O)m-On-헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(10) -(C=O)m-NR10R11,
(11) -S(O)2-NR10R11,
(12) -S(O)q-R12 (여기서, q는 0, 1 또는 2이고, R12는 R10 및 R11의 정의로부터 선택됨),
(13) -CO2H,
(14) -CN, 및
(15) -NO2
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2a, R2b 및 R2c는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) -(C=O)m-On-C1 - 6알킬 (여기서, 알킬은 비치환되거나 또는 R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(5) -(C=O)m-On-C3 - 6시클로알킬 (여기서, 시클로알킬은 비치환되거나 또는 R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(6) -(C=O)m-C2 - 4알케닐 (여기서, 알케닐은 비치환되거나 또는 R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(7) -(C=O)m-C2 - 4알키닐 (여기서, 알키닐은 비치환되거나 또는 R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(8) -(C=O)m-On-페닐 또는 -(C=O)m-On-나프틸 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나 또는 R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(9) -(C=O)m-On-헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(10) -(C=O)m-NR10R11,
(11) -S(O)2-NR10R11,
(12) -S(O)q-R12,
(13) -CO2H,
(14) -CN, 및
(15) -NO2
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은
(1) CH3,
(2) CF3,
(3) CH2F,
(4) CH2CH3,
(5) 시클로프로필,
(6) 시아노,
(7) 수소,
(8) NH2,
(9) C(O)OR5,
(10) -O-C1 - 6알킬,
(11) -(CO)NH2,
(12) C1 - 6알킬OH,
(13) C(O)C1- 6알킬, 및
(14) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는
(1) 수소,
(2) 할로,
(3) -C1 - 6알킬, 및
(4) 시아노
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는
(1) 수소, 및
(2) C1 - 6알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은
(1) 수소,
(2) C1 - 6알킬,및
(3) OC1 - 6알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10 및 R11은
(a) 수소,
(b) 비치환되거나 또는 R14로 치환된 C1 - 6알킬,
(c) 비치환되거나 또는 R14로 치환된 C3 - 6알케닐,
(d) 비치환되거나 또는 R14로 치환된 C3 - 6알키닐,
(e) 비치환되거나 또는 R14로 치환된 C3 - 6시클로알킬,
(f) 비치환되거나 또는 R14로 치환된 C1 - 6알콕실,
(g) 비치환되거나 또는 R14로 치환된 페닐, 및
(h) 비치환되거나 또는 R14로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R13은
(1) 할로겐,
(2) 히드록실,
(3) -(C=O)m-On-C1 - 6알킬 (여기서, 알킬은 비치환되거나 또는 R14로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(4) -On-(C1 -3)퍼플루오로알킬,
(5) -(C=O)m-On-C3 - 6시클로알킬 (여기서, 시클로알킬은 비치환되거나 또는 R14로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(6) -(C=O)m-C2 - 4알케닐 (여기서, 알케닐은 비치환되거나 또는 R14로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(7) -(C=O)m-C2 - 4알키닐 (여기서, 알키닐은 비치환되거나 또는 R14로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(8) -(C=O)m-On-페닐 또는 -(C=O)m-On-나프틸 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나 또는 R14로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(9) -(C=O)m-On-헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 R14로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(10) -(C=O)m-NR10R11,
(11) -S(O)2-NR10R11,
(12) -S(O)q-R12,
(13) -CO2H,
(14) -CN, 및
(15) -NO2
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는
(1) 히드록실,
(2) 할로겐,
(3) C1 - 6알킬,
(4) -C3 - 6시클로알킬,
(5) -O-C1 - 6알킬,
(6) -O(C=O)-C1 - 6알킬,
(7) -NH-C1 - 6알킬,
(8) 페닐,
(9) 헤테로아릴,
(10) -CO2H, 및
(11) -CN
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 Ia>
상기 식에서,
A, B, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R3, R4, 및 R5는 본원에 정의되어 있다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 Ib>
상기 식에서,
A, B, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, 및 R2c는 본원에 정의되어 있다.
본 발명의 한 실시양태는 A가
(1) 피리딜,
(2) 퀴놀리닐,
(3) 나프티리디닐,
(4) 티아졸릴,
(5) 피리다지닐,
(6) 옥사졸릴, 및
(7) 피라졸릴
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 A가
(1) 피리딜,
(2) 퀴놀리닐, 및
(3) 나프티리디닐
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 A가
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 A가 피리딜인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태는 A가 퀴놀리닐인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태는 A가 나프티리디닐인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 기 A를 -CH2O- 기에 연결하는 시클로프로필 기가 (S,S) 입체화학적 배향으로 치환된 것인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 Ic>
상기 식에서,
B, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, 및 R2c는 본원에 정의되어 있다.
본 발명의 한 실시양태는 B가
(1) 티아졸릴,
(2) 피라졸릴, 및
(3) 티아디아졸릴
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 B가 티아졸릴인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태는 B가 피라졸릴인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태는 B가 티아디아졸릴인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 B가
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 B가
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 B가 
인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 B가 
인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 B가 
인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 R1a, R1b, R1c가
(1) 비치환되거나 또는 할로겐 또는 히드록실로 치환된 C1 - 6알킬,
(2) 비치환되거나 또는 할로겐 또는 히드록실로 치환된 -O-C1 - 6알킬,
(3) 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, -NH2, -NH-C1 - 6알킬, 또는 -N(C1 - 6알킬)(C1 - 6알킬), -O-C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬 (이는 비치환되거나 또는 플루오로로 치환됨)로 치환된 페닐,
(4) 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, -NH2, -NH-C1 - 6알킬, 또는 -N(C1 - 6알킬)(C1 - 6알킬), -O-C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬 (이는 비치환되거나 또는 플루오로로 치환됨)로 치환된 헤테로아릴,
(5) 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, -NH2, -NH-C1 - 6알킬, 또는 -N(C1 - 6알킬)(C1 - 6알킬), -O-C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬 (이는 비치환되거나 또는 플루오로로 치환됨)로 치환된 -O-페닐, 및
(6) 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, -NH2, -NH-C1 - 6알킬, 또는 -N(C1 - 6알킬)(C1 - 6알킬), -O-C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬 (이는 비치환되거나 또는 플루오로로 치환됨)로 치환된 -O-헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 R1a, R1b, R1c가
(1) 수소,
(2) 클로로,
(3) 플루오로,
(4) 브로모,
(5) 메틸,
(6) 메톡시,
(7) (메틸)시클로프로필-,
(8) 시클로프로필,
(9) (메톡시)페닐-, 및
(10) (메틸)페닐-
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 R2a, R2b 및 R2c가
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실 또는 페닐 또는 나프틸로 치환된 C1-6알킬,
(5) 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실 또는 페닐로 치환된 -O-C1 - 6알킬,
(6) 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬 또는 -NO2로 치환된 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 모르폴리닐, 피라졸릴, 피리딜, 테트라졸릴, 및 티아졸릴로부터 선택된 헤테로시클릴, 및
(7) 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬 또는 -NO2로 치환된 페닐
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 R2c가 수소이고 R2a 및 R2b가
(1) 수소,
(2) 클로로,
(3) 플루오로,
(4) 브로모,
(5) 메틸,
(6) 시클로프로필;
(7) 이소프로폭시,
(8) 메톡시, 및
(9) t-부톡시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 R2c가 수소이고 R2a 및 R2b가
(1) 수소,
(2) 메틸, 및
(3) 시클로프로필
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 R2c가 수소이고, R2b가 수소 또는 메틸이고, R2a가 메틸 또는 시클로프로필인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 R3이 CH3, CF3, 및 CH2F로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 R3이 CH3인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 R4가 수소 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태는 R4가 수소인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는 R5가 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태는 R5가 수소인 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체적 실시양태는 본원 실시예의 해당 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 본원에 사용된 할로겐 또는 할로는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함하도록 의도된다. 유사하게, "알킬", 뿐만 아니라 접두어 "알크"를 갖는 다른 기, 예컨대 알콕시, 알카노일은 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. C1 -6 알킬에서와 같은 C1 -6은 기를 선형 또는 분지형 배열로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 갖는 것, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등으로 식별하도록 정의된다. "알킬렌"은 양쪽 말단에 치환된 기를 갖는 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄, 예컨대 -CH2CH2 및 -CH2CH2CH2-를 의미한다. "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미하며, 이에 따라 C2 - 6알케닐은 기를 E- 또는 Z- 배열일 수 있는 하나 이상의 이중 결합이 혼입된 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 갖는 것, 예컨대 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등으로 식별하도록 정의된다. "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 쇄, 예컨대 에티닐, 프로파르길, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등을 의미한다. "시클로알킬"은 임의로 선형 또는 분지형 구조와 조합된, 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 구조, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 아다만틸, 사이클로도데실메틸, 2-에틸-1-비시클로[4.4.0]데실 등을 의미한다. "알콕시"는 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시 기를 의미한다. C1 - 6알콕시는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 하나 이상의 고리가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고 각각의 고리는 5 또는 6개의 원자를 함유하는 것인 모노- 또는 비시클릭 방향족 고리를 포함하는 불포화 헤테로시클릭 모이어티 (즉 "헤테로아릴") 및 하나 이상의 고리가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고 각각의 고리는 3, 5 또는 6개의 원자를 함유하는 것인 모노- 또는 비시클릭 포화 고리를 포함하는 포화 헤테로시클릭 모이어티 둘 다를 포함한다. "헤테로아릴"의 예는 벤조이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사제핀, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 푸로(2,3-b)피리딜, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 디히드로인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 및 그의 N-옥시드를 포함한다. 포화 헤테로시클릭 모이어티의 예는 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 티오모르폴리닐 및 테트라히드로티에닐, 및 그의 N-옥시드를 포함한다.
치환기로 치환되는 것으로 지정된 기는 복수개의 이러한 치환기로 치환될 수 있다. 치환기로 독립적으로 치환되는 것으로 지정된 기는 복수개의 이러한 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 용어 "치환된"은 지정된 기 상의 1개 이상의 수소가 표시된 기로부터의 선택으로 대체되는 것을 의미하며, 단 기존 환경 하에 지정된 기의 정상적인 원자가를 초과하지는 않고, 이러한 치환으로 안정한 화합물이 생성된다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는, 화합물이 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디고 효능있는 치료제로의 제제화를 견디기에 충분하도록 견고함을 의미한다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 입체생성 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 분자 상의 다양한 치환기의 성질에 따라 추가의 비대칭 중심이 존재할 수 있다. 각각의 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 생성할 것이고, 혼합물 및 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물로서의 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 특정한 입체화학이 명시되지 않은 본 명세서에 기재된 화합물의 임의의 화학식, 구조 또는 명칭은 상기 기재된 바와 같은 임의의 모든 존재하는 이성질체 및 임의의 비율의 그의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학이 명시된 경우, 본 발명은 순수한 형태의, 또는 임의의 비율의 다른 이성질체와의 혼합물의 일부로서의 특정한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
이들 부분입체이성질체의 독립적 합성 또는 그의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법론의 적절한 변형에 의해 당업계에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 그의 절대 입체화학은, 필요한 경우에, 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 원하는 경우에, 화합물의 라세미 혼합물을 개별 거울상이성질체가 단리되도록 분리할 수 있다. 분리는 당업계에 널리 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후, 개별 부분입체이성질체를 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리하는 방법에 의해 수행될 수 있다. 커플링 반응은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 산 또는 염기를 사용한 염의 형성이다. 이어서, 부분입체이성질체 유도체를 부가된 키랄 잔기의 절단에 의해 순수한 거울상이성질체로 전환시킬 수 있다. 또한, 당업계에 널리 공지되어 있는 방법인 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피 방법에 의해 화합물의 라세미 혼합물을 직접적으로 분리할 수 있다. 대안적으로, 화합물의 임의의 거울상이성질체는 당업계에 공지된 방법에 의해, 공지된 배위를 갖는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 사용하여 입체선택적 합성에 의해 수득할 수도 있다. 실시예 2-29의 화합물의 소분자 X선 결정 구조는 시클로프로필 고리의 1- 및 2-위치에서의 절대 입체화학 명칭이 (S,S)라는 것을 나타낸다. 실시예의 다른 모든 화합물에 대한 절대 입체화학 명칭은 실시예 2-29의 화합물의 이 구조 결정을 기준으로 할당되었다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가, 원자 번호는 동일하나 원자 질량 또는 질량수가 자연에서 일반적으로 존재하는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자로 대체된 화학식 I의 화합물의 모든 제약상 허용되는 동위원소 변형을 포함한다. 본 발명의 화합물에서의 포함에 적합한 동위원소의 예는 수소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 질소, 예컨대 13N 및 15N, 산소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인, 예컨대 32P, 황, 예컨대 35S, 플루오린, 예컨대 18F, 아이오딘, 예컨대 23I 및 125I, 및 염소, 예컨대 36Cl인 동위원소를 포함한다. 화학식 I의 동위원소 표지된 특정 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 혼입의 용이성 및 바로 이용가능한 검출 수단의 측면에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 시험하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의하여 또는 이전에 사용된 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 하기 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 제조될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 또한 제약상 허용되는 염, 및 유리 화합물에 대한 전구체로 또는 다른 합성 조작에서 사용될 때 제약상 허용되지 않는 염을 또한 포함하고자 하는 것으로 이해될 것이다. 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우에, 그의 상응하는 염은 편리하게는 무기 염기 및 유기 염기를 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 염기로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 제2구리, 제1구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염을 포함한다. 특정한 실시양태는 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염을 포함한다. 고체 형태의 염은 1개 초과의 결정 구조로 존재할 수 있으며, 또한 수화물의 형태로 존재할 수 있다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 염기성인 경우에, 염은 무기 및 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 특정한 실시양태는 시트르산, 브로민화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 푸마르산 및 타르타르산을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 또한 제약상 허용되는 염을 포함하고자 하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명을 예시하는 것은 실시예 및 본원에 개시된 구체적 화합물이다. 대상 화합물은 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 억제를 필요로 하는 환자, 예컨대 포유동물에서 PDE10 기능장애와 연관된 신경계 또는 정신 장애를 치료하는 방법에 유용하다. 영장류, 특히 인간 뿐만 아니라 다양한 다른 포유동물이 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 대상 화합물은 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, PDE10 활성의 억제를 필요로 하는 환자, 예컨대 포유동물에서 PDE10 활성을 억제하는 방법에 유용하다. 대상 화합물은 또한 선조체 기능저하 또는 기저 신경절 기능장애와 연관된 신경계 또는 정신 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 이를 치료하는데 유용하다. 영장류, 특히 인간 뿐만 아니라 다양한 다른 포유동물이 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다.
본 발명은 의약에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 PDE10 기능장애와 연관된 신경계 또는 정신 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 이를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 선조체 기능저하 또는 기저 신경절 기능장애와 연관된 신경계 또는 정신 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 이를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
질환 상태를 "치료하는" 또는 질환 상태의 "치료"는 1) 질환 상태를 예방하는 것, 즉 질환 상태에 노출되거나 취약할 수 있지만 아직 질환 상태의 증상을 경험하지 않았거나 나타내지 않은 대상체에서 질환 상태의 임상적 증상이 발병되지 않게 하는 것; 2) 질환 상태를 억제하는 것, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 발병을 정지시키는 것; 3) 또는 질환 상태를 완화하는 것, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 일시적 또는 영구적 퇴행을 야기하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법으로 치료되는 대상체는 일반적으로 요법이 바람직한 포유동물, 특히 남성 또는 여성인 인간이다. 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조사되는 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 대상 화합물의 양을 의미한다. 당업자는 유효량의 본 발명의 화합물을 사용하여 현재 신경계 및 정신 장애를 앓고 있는 환자를 치료함으로써 또는 상기 장애를 앓았던 환자를 예방적으로 치료함으로써 상기 장애에 영향을 미칠 수 있다는 것을 인지하고 있다. 본원에 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 특히 본원에 기재된 신경계 및 정신 장애에 취약한 환자에서 이러한 질환 또는 장애의 진행을 둔화시키거나, 중단시키거나, 중지시키거나, 제어하거나 또는 정지시킬 수 있지만, 반드시 모든 장애 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아닌 모든 과정, 뿐만 아니라 언급한 상태의 진행을 지연시키거나 또는 위험을 감소시키는 예방적 요법을 지칭한다.
본 출원인은 PDE10의 억제제, 특히 PDE10A의 억제제가 정신 및 인지 장애를 앓고 있는 개체에게 치료 이익을 제공할 수 있음을 제안한다. 기저 신경절 내에 피질 및 도파민성 입력을 위한 중요 부위를 형성하는 선조체의 중형 돌기 투사 뉴런에서의 PDE10A의 독특하고 독점적인 분포는 이 부위 내에서 원하지 않는 세포내 신호전달을 개선하거나 제거하는 PDE10의 억제제를 확인하는 것이 가능하고 바람직할 수 있음을 시사한다. 임의의 이론에 얽매이지 않고, 본 출원인은 선조체에서의 PDE10A의 억제가 인지 질환, 예컨대 정신분열증에서 손상된 행동 억제를 회복시킬 수 있는 잠재력을 갖는 증가된 cAMP/cGMP 신호전달 및 선조체 출력을 가져올 수 있다고 믿는다. 글루타메이트성 및 도파민성 입력의 조절 및 통합은 원하지 않는 행동을 억제하거나 감소시키면서 인지 행동을 증진시킬 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 선조체 기능저하가 우세한 특징이거나 또는 기저 신경절 기능저하가 역할을 하는 질환 또는 상태, 예컨대 파킨슨병, 헌팅톤병, 정신분열증, 강박 장애, 중독 및 정신병을 치료하거나 개선하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 억제제가 바람직하고 유용한 효과를 가질 수 있는 다른 상태는 활성의 감소 및 정신운동 자극제에 대한 반응 감소를 필요로 하는 상태 또는 종종 임상적 항정신병 활성을 예측하는데 사용되는 조건적 회피 반응을 감소시키는 것이 바람직할 것인 상태를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "선택적 PDE10 억제제"는 PDE 1-9 또는 PDE11 패밀리로부터의 효소보다 더 큰 정도로 PDE10 패밀리로부터의 효소를 효과적으로 억제하는 유기 분자를 지칭한다. 한 실시양태에서, 선택적 PDE10 억제제는 또 다른 PDE 효소에 대한 억제제인 물질보다 작거나 약 1/10인 PDE10의 억제에 대한 Ki를 갖는 유기 분자이다. 즉, 유기 분자는 임의의 다른 PDE 효소에 대해 요구되는 농도의 약 1/10 이하의 농도에서 동일한 정도로 PDE10 활성을 억제한다. 바람직하게는, 선택적 PDE10 억제제는 또 다른 PDE 효소에 대한 억제제인 물질보다 작거나 약 1/100인 PDE10의 억제에 대한 Ki를 갖는 유기 분자이다. 즉, 유기 분자는 임의의 다른 PDE 효소에 대해 요구되는 농도의 약 1/100 이하의 농도에서 동일한 정도로 PDE10 활성을 억제한다. "선택적 PDE10 억제제"는 예를 들어 유기 분자가 PDE10 활성을 억제하는 능력을 다른 PDE 패밀리로부터의 PDE 효소를 억제하는 그의 능력과 비교함으로써 확인할 수 있다. 예를 들어 유기 분자는 PDE10 활성, 뿐만 아니라 PDE1A, PDE1B, PDE1C, PDE2A, PDE3A, PDE3B, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5A, PDE6A, PDE6B, PDE6C, PDE7A, PDE7B, PDE8A, PDE8B, PDE9A, 및/또는 PDE11A를 억제하는 그의 능력에 대해 검정될 수 있다.
PDE10을 비롯한 포스포디에스테라제 효소는 넓은 범위의 생물학적 기능에 관여한다. 이는 인간 또는 다른 종의 다양한 질환 과정에서의 이들 효소의 잠재적 역할을 시사한다. 본 발명의 화합물은 다양한 신경계 및 정신 장애를 치료함에 있어 유용성을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 정신분열증 또는 정신병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증 또는 정신병을 치료하는 방법을 제공한다. 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC)]은 편집형, 혼란형, 긴장형 또는 미분화형 정신분열증 및 물질-유발 정신병적 장애를 포함하는 진단 도구를 제공한다. 본원에 사용된 용어 "정신분열증 또는 정신병"은 DSM-IV-TR에 기재된 바와 같은 이들 정신 장애의 진단 및 분류를 포함하고, 이 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다. 본원에 포함되는 장애 및 상태는 정신분열증 (편집형, 혼란형, 긴장형, 미분화형 또는 잔류형), 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 예를 들어 망상형 또는 우울형, 망상 장애, 정신병적 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반 의학적 상태 및 물질-유발 또는 약물-유발에 기인한 정신병적 장애 (예를 들어 알콜, 암페타민, 칸나비스, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 펜시클리딘, 케타민 및 다른 해리성 마취제 및 다른 정신자극제에 의해 유발되는 정신병), 정신병정신병적 장애, 정동 장애와 연관된 정신병, 단기 반응성 정신병, 분열정동 정신병, "정신분열증-스펙트럼" 장애, 예컨대 분열성 또는 분열형 인격 장애, 편집형의 인격 장애, 분열성 유형의 인격 장애, 정신분열증의 양성 및 음성 증상 둘 다 및 다른 정신병을 포함하는 정신병 (예컨대, 주요 우울증, 조울 (양극성) 장애, 알츠하이머병 및 외상후 스트레스 증후군)과 연관된 병을 포함하는 정신분열증 또는 정신병과 같은 상태 또는 질환을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인지 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인지 장애를 치료하는 방법을 제공한다. DSM-IV-TR은 또한 치매, 섬망, 기억상실 장애 및 연령-관련 인지 저하를 비롯한 인지 장애를 포함하는 진단 도구를 제공한다. 본원에 사용된 용어 "인지 장애"는 DSM-IV-TR에 기재된 바와 같은 이들 장애의 진단 및 분류를 포함하고, 이 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다. 본원에 포함되는 장애 및 상태는 증상으로서 주의 및/또는 인지 결핍을 포함하는 장애, 예컨대 (알츠하이머병, 허혈, 다발경색 치매, 외상, 두개내 종양, 뇌 외상, 혈관 문제 또는 졸중, 알콜성 치매 또는 다른 약물-관련 치매, AIDS, HIV 질환, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽병, 크로이츠펠트 야콥병, 주산기 저산소증, 다른 일반 의학적 상태 또는 물질 남용과 관련된) 치매, 알츠하이머병, 다발경색 치매, AIDS-관련 치매 및 전두측두엽 치매, 섬망, 기억상실 장애 또는 연령 관련 인지 저하를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 불안 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 불안 장애를 치료하는 방법을 제공한다. DSM-IV-TR은 또한 범불안 장애, 강박 장애 및 공황 발작 같은 불안 장애를 포함하는 진단 도구를 제공한다. 본원에 사용된 용어 "불안 장애"는 DSM-IV-TR에 기재된 바와 같은 이들 정신 장애의 진단 및 분류를 포함하고, 이 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다. 본원에 포함되는 장애 및 상태는 불안 장애, 예컨대 급성 스트레스 장애, 광장공포증, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 발작, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 사회 공포증, 특정 공포증, 물질-유발 불안 장애 및 일반 의학적 상태에 기인한 불안을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 물질-관련 장애 및 중독 행동의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 물질-관련 장애 및 중독 행동을 치료하는 방법을 제공한다. DSM-IV-TR은 또한 물질 남용에 의해 유발되는 지속성 치매, 지속성 기억상실 장애, 정신병적 장애 또는 불안 장애, 및 물질 남용에 대한 내성, 의존성 또는 금단증상을 포함하는 진단 도구를 제공한다. 본원에 사용된 용어 "물질-관련 장애 및 중독 행동"은 DSM-IV-TR에 기재된 바와 같은 이들 정신 장애의 진단 및 분류를 포함하고, 이 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다. 본원에 포함되는 장애 및 상태는 물질-관련 장애 및 중독 행동, 예컨대 물질-유발 섬망, 지속성 치매, 지속성 기억상실 장애, 정신병적 장애 또는 불안 장애, 약물 중독, 알콜, 암페타민, 칸나비스, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 오피오이드, 펜시클리딘, 진정제, 수면제 또는 불안완화제를 포함하는 물질에 대한 내성 및 의존성 또는 금단증상을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 과도한 음식물 섭취와 연관된 비만 또는 섭식 장애 및 이와 연관된 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 과도한 음식물 섭취와 연관된 비만 또는 섭식 장애 및 이와 연관된 합병증을 치료하는 방법을 제공한다. 현재, 비만은 일반 의학적 상태로서 문헌 [International Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10) (1992 World Health Organization)]의 제10판에 포함되어 있다. DSM-IV-TR은 또한 의학적 상태에 영향을 주는 심리학적 요인의 존재하의 비만을 포함하는 진단 도구를 제공한다. 본원에 사용된 용어 "과도한 음식물 섭취와 연관된 비만 또는 섭식 장애"는 ICD-10 및 DSM-IV-TR에 기재된 이들 의학적 상태 및 장애의 진단 및 분류를 포함하고, 이 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다. 본원에 포함되는 장애 및 상태는 비만, 신경성 폭식증 및 강박 섭식 장애를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 기분 및 우울 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 기분 및 우울 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "기분 및 우울 장애"는 DSM-IV-TR에 기재된 이들 의학적 상태 및 장애의 진단 및 분류를 포함하고, 이 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다. 본원에 포함되는 장애 및 상태는 양극성 장애, 기분 장애, 예컨대 우울 장애, 경도, 중등도 또는 중증 유형의 주요 우울 삽화, 조증 또는 혼합 기분 삽화, 경조증 기분 삽화, 비정형 양상을 갖는 우울 삽화, 멜랑콜리성 양상을 갖는 우울 삽화, 긴장형 양상을 갖는 우울 삽화, 분만후 발병의 기분 삽화, 졸중-후 우울증; 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 경도 우울 장애, 월경전 불쾌 장애, 정신분열증의 정신병-후 우울 장애, 망상 장애 또는 정신분열증과 같은 정신병적 장애와 중첩되는 주요 우울 장애, 양극성 장애, 예를 들어 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 순환기질성 장애, 단극성 우울증, 계절성 우울증 및 산후 우울증을 포함하는 우울증, 월경전 증후군 (PMS) 및 월경전 불쾌 장애 (PDD), 일반 의학적 상태에 기인한 기분 장애 및 물질-유발 기분 장애를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 통증 실시양태는 골 및 관절 통증 (골관절염), 반복 동작 통증, 치통, 암 통증, 근막 통증 (근육 손상, 섬유근육통), 수술기주위 통증 (일반 외과, 부인과), 만성 통증 및 신경병증성 통증이다.
다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 학습 장애, 예컨대 읽기 장애, 산술 장애, 또는 쓰기 표현 장애, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 연령-관련 인지 저하, 자폐 장애를 포함하는 전반적 발달 장애, 주의력 장애, 예컨대 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 및 행동 장애; NMDA 수용체-관련 장애, 예컨대 자폐증, 우울증, 양성 건망증, 아동 학습 장애 및 폐쇄성 두부 손상; 신경변성 장애 또는 상태, 예컨대 뇌 외상과 연관된 신경변성, 졸중, 뇌경색, 간질성 발작, 신경독소 중독, 또는 저혈당증-유발 신경변성; 다계통 위축; 운동 장애, 예컨대 무운동증 및 무운동성-경직 증후군 (파킨슨병, 약물-유발 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축, 피질기저 변성, 파킨슨증-ALS 치매 복합증 및 기저신경절 석회화 포함), 의약-유발 파킨슨증 (예컨대, 신경이완제-유발 파킨슨증, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유발 급성 이상긴장증, 신경이완제-유발 급성 정좌불능, 신경이완제-유발 지연성 이상운동증 및 의약-유발 체위성 진전), 헌팅톤병, 도파민 효능제 요법과 연관된 이상운동증, 질 드 라 투렛 증후군, 간질, 근육 연축 및 근육 경직과 연관된 장애 또는 진전을 포함하는 쇠약; 진전 (예컨대, 안정시 진전, 체위성 진전, 의도 진전 및 본태성 진전)을 포함하는 이상운동증, 하지불안 증후군, 무도병 (예컨대, 시데남 무도병, 헌팅톤병, 양성 유전성 무도병, 신경유극적혈구증가증, 증후성 무도병, 약물-유발성 무도병 및 편무도병), 근간대성경련 (전신성 근간대성경련 및 국소성 근간대성경련 포함), 틱 (단순 틱, 복합 틱 및 증후성 틱 포함), 이상긴장증 (전신성, 특발성, 약물-유발성, 증후성, 발작성 및 국소성 (예컨대, 안검경련, 구강하악성, 연축성, 연축성 사경, 축성 이상긴장증, 편마비성 및 이상긴장성 서경) 포함); 요실금; 뉴런 손상 (안구 손상, 안구의 망막병증 또는 황반 변성, 이명, 청력 손상 및 상실, 및 뇌 부종 포함); 구토; 및 불면증 및 기면증을 포함하는 수면 장애를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 다른 유형의 인지, 학습 및 정신 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 장애 중에서, 정신분열증, 양극성 장애, 단극성 우울증, 계절성 우울증 및 산후 우울증을 포함하는 우울증, 월경전 증후군 (PMS) 및 월경전 불쾌 장애 (PDD), 학습 장애, 자폐 장애를 포함하는 전반적 발달 장애, 주의력 결핍/과잉행동 장애를 포함하는 주의력 장애, 자폐증, 투렛 장애를 포함하는 틱 장애; 공포증 및 외상후 스트레스 장애를 포함하는 불안 장애, 치매와 연관된 인지 장애, AIDS 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 경직, 근간대성경련, 근육 연축, 이명 및 청력 손상 및 상실의 치료가 특히 중요하다.
PDE10 억제제로서의 본 발명에 따른 화합물의 활성은 당업계에 익히 공지된 형광 편광 (FP) 방법론을 이용하여 과도한 실험없이 용이하게 결정할 수 있다 (문헌 [Huang, W., et al., J. Biomol Screen, 2002, 7: 215]). 특히, 하기 실시예의 화합물은 시클릭 뉴클레오티드의 포스포스페이트 에스테르 결합의 가수분해를 억제하는 능력을 나타냄으로써 참고 문헌 검정에서 활성을 가졌다. 1 μM 미만의 Ki (억제 상수)를 나타내는 임의의 화합물이 본원에 정의된 바와 같은 PDE10 억제제로 고려될 것이다.
전형적 실험에서, 본 발명의 화합물의 PDE10 억제 활성은 하기 실험 방법에 따라 결정하였다. PDE10A2를 코작(Kozak) 컨센서스 서열을 함유하는 인간 PDE10A2 (등록 번호 AF127480, 진뱅크(Genbank) 식별자 4894716)의 뉴클레오티드 56-77에 상응하는 정방향 프라이머 및 인간 PDE10A2 (등록 번호 AF127480, 진뱅크 식별자 4894716)의 뉴클레오티드 2406-2413에 상응하는 역방향 프라이머를 이용하여 인간 태아 뇌 cDNA (캘리포니아주 마운틴 뷰 소재 클론테크(Clontech))로부터 증폭시켰다. 이지(Easy)-A 폴리머라제 (캘리포니아주 라호야 소재 스트라타진(Stratagene))의 증폭을 2분 동안 95℃에 이어서 40초 동안 95℃, 30초 동안 55℃, 2분 48초 동안 72℃의 33 사이클로 수행하였다. 최종 신장을 7분 동안 72℃에서 수행하였다. PCR 생성물을 표준 프로토콜에 따라 pcDNA3.2-TOPO (캘리포니아주 칼스배드 소재 인비트로젠(Invitrogen))로 TA 클로닝하였다. 리포펙타민 2000을 제조업체 설명서 (캘리포니아주 칼스배드 소재 인비트로젠)에 따라 이용하여 전면생장률이 70-80%인 AD293 세포를 인간 PDE10A2/pcDNA3.2-TOPO로 일시적으로 형질감염시켰다. 세포를 형질감염 후 48시간째에 수확하고 20 mM 헤페스, 1 mM EDTA 및 프로테아제 억제제 칵테일 (로슈(Roche))을 함유하는 완충제 중에서 음파처리 (설정 3, 10 X 5초 펄스)에 의해 용해시켰다. 용해물을 75,000 xg에서 20분 동안의 원심분리에 의해 수집하였다. 세포질 분획을 함유하는 상청액을 PDE10A2 활성의 평가를 위해 사용하였다. 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제에 대한 형광 편광 검정을 캘리포니아주 서니베일 소재 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices)에 의해 공급된 IMAP? FP 키트 (제품 # R8139)를 이용하여 수행하였다. IMAP? 기술은 포스포디에스테라제 검정에 대해 이전부터 적용되어 왔다 (문헌 [Huang, W., et al., J. Biomol Screen, 2002, 7: 215)]. 검정은 20.2 μL의 인큐베이션 부피를 갖는 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 실온에서 수행하였다. 시험 화합물의 용액은 DMSO 중에 제조하였고, DMSO로 연속적으로 희석하여 플레이트당 32회 연속 희석으로 농도가 3배씩 상이한 10개의 용액을 각각 8 μL씩 수득하였다. 100% 억제는 하기 기재된 검정에서 그의 Ki 값의 5,000배로 존재하는 임의의 화합물일 수 있는 공지된 PDE10 억제제, 예컨대 파파베린 (문헌 [Siuciak, et al. Neuropharmacology (2006) 51:386-396; Becker, et al. Behav Brain Res (2008) 186(2):155-60; Threlfell, et al., J Pharmacol Exp Ther (2009) 328(3):785-795)] 참조), 2-{4-[피리딘-4-일-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]페녹시메틸}퀴놀린 숙신산 또는 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]퀴놀린 숙신산 (문헌 [Schmidt, et al. J Pharmacol Exp Ther (2008) 325:681-690; Threlfell, et al., J Pharmacol Exp Ther (2009) 328(3): 785-795] 참조)을 이용하여 결정한다. 0% 억제는 DMSO (1% 최종 농도)를 이용하여 결정한다.
랩사이트 에코(Labcyte Echo) 555 (캘리포니아주 서니베일 소재 랩사이트)를 사용하여 적정 플레이트의 각 웰로부터 384 웰 검정 플레이트로 200 nL을 분배한다. 효소의 용액 (분취액으로부터의 1/1600 희석물; 20% 기질 전환을 생성하기에 충분함) 및 최종 농도 50 nM의 몰레큘라 디바이시스로부터의 FAM-표지된 cAMP PDE (제품 # R 7506)의 별개 용액을 검정 완충제 (10 mM 트리스 HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl2, 0.05% NaN3 0.01% 트윈-20 및 1 mM DTT) 중에 제조한다. 이어서, 효소 및 기질을 10 μL의 2회 연속 첨가로 검정 플레이트에 첨가한 다음, 진탕하여 혼합한다. 반응이 실온에서 30분 동안 진행되도록 한다. 이어서, 결합 용액을 용액 A 80%, 용액 B 20% 및 결합 시약으로 구성된 키트 성분으로부터 1/600 총 결합 용액 부피로 제조한다. 검정 플레이트의 각 웰에 결합 용액을 60 μL 첨가하여 효소 반응을 중지시키고 플레이트를 밀봉하여 10초 동안 진탕시킨다. 플레이트를 실온에서 1시간 이상 인큐베이션한 후 형광 편광 (FP)을 결정하였다. 퍼킨 엘머 엔비전(Perkin Elmer EnVision)™ 플레이트 판독기 (매사추세츠주 월섬)를 이용하여 플레이트의 각 웰의 평행 및 수직 형광을 측정하였다.
하기 방정식을 사용하여 각 샘플 웰의 평행 (S) 및 수직 (P) 형광 및 기질만을 함유한 중앙 대조군 웰에 대한 유사한 값 (So 및 Po)으로부터 형광 편광 (mP)을 계산하였다.
편광 (mP) = 1000*(S/SO-P/Po)/(S/So+P/Po).
각각의 화합물에 대한 용량-억제 프로파일은 mP 데이터를 하기 주어진 4-파라미터 방정식에 맞춤으로써 특성화하였다. 겉보기 억제 상수 (KI), "100% 억제 대조군"에 대한 낮은 정체기에서의 최대 억제 (Imax; 예를 들어 1 => 이 대조군과 동일함), "0% 억제 대조군"에 대해 높은 정체기에서의 최소 억제 (Imin, 예를 들어 0 => 약물 없는 대조군과 동일함) 및 경사 기울기 (nH)는 하기 방정식을 사용하여 문헌 [Mosser et al., JALA, 2003, 8: 54-63]에 기재된 절차를 기준으로 내부 소프트웨어를 이용한 화합물의 용량 함수로서의 mP 값의 비-선형 최소 제곱 맞춤에 의해 결정하였다.
"0% 억제 대조군"의 중앙 신호 (0% mP) 및 "100% 억제 대조군"의 중앙 신호 (100% mP)는 각 검정 플레이트의 칼럼 1-2 및 23-24에 위치한 대조군으로부터 결정된 상수이다. 150 nM의 FAM-표지된 cAMP에 대한 겉보기 (Km)는 기질 및 선택된 약물 농도의 동시 변화를 통해 별개의 실험으로 결정하였다.
다른 PDE 패밀리와 비교한 PDE10에 대한 선택성을 IMAP? 기술을 이용하여 평가하였다. 레서스 PDE2A3 및 인간 PDE10A2 효소를 일시적으로 형질감염시킨 HEK 세포의 시토졸 분획으로부터 제조하였다. 모든 다른 PDE는 곤충 세포에서 발현시킨 GST 태그 인간 효소였고 BPS 바이오사이언시스(Bioscience) (캘리포니아주 샌디에고)로부터 입수하였다: PDE1A (카탈로그# 60010), PDE3A (카탈로그# 60030), PDE4A1A (카탈로그# 60040), PDE5A1 (카탈로그# 60050), PDE6C (카탈로그# 60060), PDE7A (카탈로그# 60070), PDE8A1 (카탈로그# 60080), PDE9A2 (카탈로그# 60090), PDE11A4 (카탈로그# 60110).
PDE 1 내지 11에 대한 검정을 20.2 μL의 인큐베이션 부피를 갖는 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 실온에서 동시에 수행하였다. 시험 화합물의 용액은 DMSO 중에 제조하였고, DMSO로 연속적으로 희석하여 플레이트당 32회 연속 희석으로 농도가 3배씩 상이한 10개의 용액을 각각 30 μL씩 수득하였다. 100% 억제는 효소 대신 완충제를 첨가함으로써 결정하였고 0% 억제는 DMSO (1% 최종 농도)를 이용하여 결정하였다. 랩사이트 포드(Labcyte POD) 810 (캘리포니아주 서니베일 소재 랩사이트)을 사용하여 적정 플레이트의 각 웰로부터 200 nL를 분배하여 각 PDE 효소에 대해 1개의 복제본인 각 적정에 대한 검정 플레이트 11개 복제본을 제조하였다. 각 효소의 용액 (20% 기질 전환을 생성하기에 충분한 분취액으로부터의 희석물) 및 최종 농도 50 nM의 몰레큘라 디바이시스 (캘리포니아주 서니베일, 제품 #R7506 또는 cGMP#R7508)로부터의 FAM-표지된 cAMP 또는 FAM-표지된 cGMP의 별개 용액을 검정 완충제 (10 mM 트리스 HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl2, 0.05% NaN3 0.01% 트윈-20, 및 1 mM DTT) 중에 제조하였다. PDE2에 대한 기질은 cGMP 1000 nM을 함유하는 50 nM FAM cAMP인 것에 주의한다. 이어서, 효소 및 기질을 10 μL의 2회 연속 첨가로 검정 플레이트에 첨가한 다음, 진탕하여 혼합하였다. 반응이 실온에서 60분 동안 진행되도록 하였다. 이어서 결합 용액을 용액 A 80%, 용액 B 20% 및 결합 시약으로 구성된 키트 성분으로부터 1/600 총 결합 용액 부피로 제조하였다. 검정 플레이트의 각 웰에 결합 용액을 60 μL 첨가하여 효소 반응을 중지시켰다. 플레이트를 밀봉하고 10초 동안 진탕시켰다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 평행 및 수직 형광을 테칸 게니오스 프로(Tecan Genios Pro) 플레이트 판독기 (스위스 테칸)를 이용하여 측정하였다. 11개의 모든 PDE에 대한 화합물의 겉보기 억제 상수를 각 효소 및 기질 조합에 대한 하기 겉보기 KM 값을 이용하여 PDE10 FP 검정에 대해 기재된 바와 같은 평행 및 수직 형광 판독값으로부터 결정하였다: PDE1A (FAM cGMP) 70 nM, 레서스 PD2A3 (FAM cAMP) 10,000 nM, PDE3A (FAM cAMP) 50 nM, PDE4A1A (FAM cAMP) 1500 nM, PDE5A1 (FAM cGMP) 400 nM, PDE6C (FAM cGMP) 700 nM, PDE7A (FAM cAMP) 150 nM, PDE8A1 (FAM cAMP) 50 nM, PDE9A2 (FAM cGMP) 60 nM, PDE10A2 (FAM cAMP) 150nM, PDE11A4 (FAM cAMP) 1000 nM. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물의 고유 PDE10 억제 활성은 이러한 검정에 의해 결정할 수 있다.
하기 실시예의 모든 최종 화합물은 상기 검정에서 인간 PDE10 효소를 일반적으로 약 1 μM 미만의 Ki로 억제하는 활성을 갖는다. 특히, 하기 실시예의 모든 최종 화합물은 상기 검정에서 인간 PDE10 효소를 일반적으로 약 0.1 μM 미만의 Ki로 억제하는 활성을 갖는다. 추가의 데이터는 하기 실시예에 제공되어 있다. 이러한 결과는 PDE10 효소의 억제제로서 사용되는 화합물의 고유 활성을 나타낸다. 일반적으로, 당업자는 물질이 약 1 μM 이하의 Ki, 바람직하게는 약 0.1 μM 이하의 Ki를 갖는 경우 그것이 PDE10 활성을 효과적으로 억제하는 것으로 고려된다고 인지할 것이다. 또한 본 발명은 다른 포스포디에스테라제 효소의 억제제로서의 활성을 보유한 화합물을 본 발명의 일반적 범위 내에 포함한다. 2-알콕시 피리미딘 화합물에 관하여, 본 발명의 화합물은 예컨대 상승된 효력, 경구 생체이용률, 대사 안정성, 및/또는 감소된 표적 활성과 관련한 예상치 못한 특성을 나타낸다.
대상 화합물은 본원에 언급된 질환, 장애 및 상태의 예방, 치료, 제어, 개선 또는 위험 감소 방법에서 추가로 유용하다. 대상 화합물은 다른 작용제와 조합하여, 상기 언급된 질환, 장애 및 상태의 예방, 치료, 제어, 개선 또는 위험 감소 방법에서 추가로 유용하다. 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 치료, 예방, 제어, 개선 또는 위험 감소에서 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있으며, 여기서 약물을 함께 조합하는 것은 약물 단독보다 안전하거나 더 효과적이다. 이러한 다른 약물(들)은 이를 위해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에는, 이러한 다른 약물 및 본 발명의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태의 제약 조성물이 바람직할 수 있다. 그러나, 조합 요법에는 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 약물을 상이한 중복 스케줄로 투여하는 요법도 포함될 수 있다. 또한, 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합되어 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 이들 각각이 단일로 사용되는 경우보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있음을 고려한다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다. 상기 조합물은 본 발명의 화합물과, 하나의 다른 활성 화합물 뿐만 아니라 둘 이상의 다른 활성 화합물과의 조합물을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 예방, 치료, 제어, 개선 또는 위험 감소에 사용되는 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 이를 위해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 하나 이상의 다른 활성 성분도 또한 함유하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 변할 수 있고, 각 성분의 유효 용량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물이 또 다른 작용제와 조합되는 경우에, 본 발명의 화합물 대 다른 작용제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 예컨대 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합물은 또한 일반적으로 상기 언급된 범위 내에 있을 것이지만, 각 경우에 각 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
이러한 조합물에서 본 발명의 화합물 및 다른 활성제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 한 성분은 다른 작용제(들)의 투여 전에, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
따라서, 대상 화합물은 단독으로, 또는 대상 적응증에서 유익한 것으로 공지된 다른 작용제 또는 본 발명의 화합물의 효능, 안전성, 편의성을 증가시키거나 원치 않는 부작용 또는 독성을 감소시키는 수용체 또는 효소에 영향을 주는 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 대상 화합물 및 다른 작용제는 동시 요법으로 또는 고정 조합물로 공투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 대상 화합물은 항알츠하이머제, 베타-세크레타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 이부프로펜을 비롯한 NSAID, 비타민 E 및 항아밀로이드 항체와 조합하여 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 대상 화합물은 진정제, 수면제, 불안완화제, 항정신병제, 항불안제, 시클로피롤론, 이미다조피리딘, 피라졸로피리미딘, 약한 신경안정제, 멜라토닌 효능제 및 길항제, 멜라토닌성 작용제, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 5HT-2 길항제 등, 예컨대 아디나졸람, 알로바르비탈, 알로니미드, 알프라졸람, 아미술프리드, 아미트립틸린, 아모바르비탈, 아목사핀, 아리피프라졸, 비정형 항정신병제, 벤타제팜, 벤족타민, 브로티졸람, 부프로피온, 부스프리온, 부타바르비탈, 부탈비탈, 카푸리드, 카르보클로랄, 클로랄 베타인, 클로랄 수화물, 클로미프라민, 클로나제팜, 클로페리돈, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 클로레테이트, 클로르프로마진, 클로자핀, 시프라제팜, 데시프라민, 덱스클라몰, 디아제팜, 디클로랄페나존, 디발프로엑스, 디펜히드라민, 독세핀, 에스타졸람, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루펜틱솔, 플루페나진, 플루라제팜, 플루복사민, 플루옥세틴, 포사제팜, 글루테티미드, 할라제팜, 할로페리돌, 히드록시진, 이미프라민, 리튬, 로라제팜, 로르메타제팜, 마프로틸린, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 미다플루르, 미다졸람, 네파조돈, 니소바메이트, 니트라제팜, 노르트립틸린, 올란자핀, 옥사제팜, 파라알데히드, 파록세틴, 펜토바르비탈, 페를라핀, 페르페나진, 페넬진, 페노바르비탈, 프라제팜, 프로메타진, 프로포폴, 프로트립틸린, 쿠아제팜, 퀘티아핀, 레클라제팜, 리스페리돈, 롤레타미드, 세코바르비탈, 세르트랄린, 수프로클론, 테마제팜, 티오리다진, 티오틱센, 트라카졸레이트, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리아졸람, 트레피팜, 트리세타미드, 트리클로포스, 트리플루오페라진, 트리메토진, 트리미프라민, 울다제팜, 벤라팍신, 잘레플론, 지프라시돈, 졸라제팜, 졸피뎀, 및 그의 염, 및 그의 조합물 등과 조합하여 사용될 수 있거나, 또는 대상 화합물은 물리적 방법, 예컨대 광선 요법 또는 전기 자극과 병용하여 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 대상 화합물은 레보도파 (선택적 뇌외 데카르복실라제 억제제, 예컨대 카르비도파 또는 벤세라지드와 함께 또는 이것 없이), 항콜린제, 예컨대 비페리덴 (임의로 그의 히드로클로라이드 또는 락테이트 염으로서) 및 트리헥시페니딜 (벤즈헥솔) 히드로클로라이드, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰, MOA-B 억제제, 항산화제, A2a 아데노신 수용체 길항제, 콜린성 효능제, NMDA 수용체 길항제, 세로토닌 수용체 길항제 및 도파민 수용체 효능제, 예컨대 알렌테몰, 브로모크립틴, 페놀도팜, 리수리드, 낙사골리드, 페르골리드 및 프라미펙솔과 조합하여 사용될 수 있다. 도파민 효능제는 제약상 허용되는 염, 예를 들어 알렌테몰 히드로브로마이드, 브로모크립틴 메실레이트, 페놀도팜 메실레이트, 낙사골리드 히드로클로라이드 및 페르골리드 메실레이트의 형태일 수 있음을 인지할 것이다. 리수리드 및 프라미펙솔이 통상 비-염 형태로 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 대상 화합물은 페노티아진, 티오크산텐, 헤테로시클릭 디벤즈아제핀, 부티로페논, 디페닐부틸피페리딘 및 신경이완제의 인돌론 부류로부터의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 페노티아진의 적합한 예는 클로르프로마진, 메소리다진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 페르페나진 및 트리플루오페라진을 포함한다. 티오크산텐의 적합한 예는 클로르프로틱센 및 티오틱센을 포함한다. 디벤즈아제핀의 예는 클로자핀이다. 부티로페논의 예는 할로페리돌이다. 디페닐부틸피페리딘의 예는 피모지드이다. 인돌론의 예는 몰린돌론이다. 다른 신경이완제는 록사핀, 술피리드 및 리스페리돈을 포함한다. 대상 화합물과 조합되는 경우에, 신경이완제는 제약상 허용되는 염, 예를 들어 클로르프로마진 히드로클로라이드, 메소리다진 베실레이트, 티오리다진 히드로클로라이드, 아세토페나진 말레에이트, 플루페나진 히드로클로라이드, 플루르페나진 에난테이트, 플루페나진 데카노에이트, 트리플루오페라진 히드로클로라이드, 티오틱센 히드로클로라이드, 할로페리돌 데카노에이트, 록사핀 숙시네이트 및 몰린돈 히드로클로라이드의 형태일 수 있음을 인지할 것이다. 페르페나진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 할로페리돌, 피모지드 및 리스페리돈은 통상적으로 비-염 형태로 사용된다. 따라서, 대상 화합물은 아세토페나진, 알렌테몰, 아리피프라졸, 아미술프리드, 벤즈헥솔, 브로모크립틴, 비페리덴, 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 디아제팜, 페놀도팜, 플루페나진, 할로페리돌, 레보도파, 벤세라지드와 함께의 레보도파, 카르비도파와 함께의 레보도파, 리수리드, 록사핀, 메소리다진, 몰린돌론, 낙사골리드, 올란자핀, 페르골리드, 페르페나진, 피모지드, 프라미펙솔, 퀘티아핀, 리스페리돈, 술피리드, 테트라베나진, 트리헥시페니딜, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진 또는 지프라시돈과 조합하여 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 대상 화합물은 노르에피네프린 재흡수 억제제 (3급 아민 트리시클릭 및 2급 아민 트리시클릭 포함), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI), 모노아민 옥시다제의 가역적 억제제 (RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제, α-아드레날린수용체 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 비정형 항우울제, 벤조디아제핀, 5-HT1A 효능제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분 효능제, 및 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제를 포함하는 항우울제 또는 항불안제와 조합하여 사용될 수 있다. 특정한 작용제는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 트리미프라민; 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린; 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린; 이소카르복스아지드, 페넬진, 트라닐시프로민 및 셀레길린; 모클로베미드: 벤라팍신; 둘록세틴; 아프레피탄트; 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진; 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜; 부스피론, 플렉시녹산, 게피론 및 이프사피론, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식), 흡입 분무, 코, 질, 직장, 설하, 또는 국소 투여 경로에 의해서 투여될 수 있고, 각각의 투여 경로에 적절한 통상의 제약상 허용되는 비독성 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제제로 단독으로 또는 함께 제제화될 수 있다. 온혈 동물, 예컨대 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이, 원숭이 등의 치료 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물은 인간에 사용하기에 효과적이다. 화합물의 "투여" 및/또는 화합물을 "투여하는"이라는 용어는 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 성분을 예정량 또는 비율로 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물도 포함하도록 의도된다. 제약 조성물에 관한 이러한 용어는 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 성분 중 임의의 2가지 이상의 조합, 복합 또는 응집으로부터, 또는 성분 중 1가지 이상의 해리로부터, 또는 성분 중 1가지 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물도 포함하도록 의도된다. 일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 치밀하게 회합시킨 다음, 필요에 따라, 생성물을 원하는 제제로 성형하여 제조한다. 제약 조성물 중 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대해 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 포함된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하여 제조한 임의의 조성물을 포함한다.
경구 사용을 의도하는 제약 조성물은 제약 조성물의 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 무독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 이들은 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 이에 따라 더 장기간에 걸쳐 지속성 작용을 제공할 수 있다. 경구용 조성물은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 수성 현탁액, 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 수중유 에멀젼 및 멸균 주사가능 수성 또는 유성 현탁액은 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조할 수 있다. "제약상 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하며, 그의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
대상 화합물은 본원에 언급된 질환, 장애 및 상태의 예방, 치료, 제어, 개선 또는 위험 감소 방법에서 추가로 유용하다. 본 발명의 조성물 중 활성 성분의 투여량은 변할 수 있지만, 활성 성분의 양은 적합한 투여 형태가 얻어지도록 하는 양이어야 한다. 활성 성분은 이러한 치료를 필요로 하는 환자 (동물 및 인간)에게 최적의 제약 효능을 제공할 투여량으로 투여될 수 있다. 선택된 투여량은 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 지속기간에 좌우된다. 용량은 질환의 성질 및 중증도, 환자의 체중, 환자가 따르는 특별한 식이, 함께 섭취하는 의약 및 당업자가 인지할 다른 요인에 따라 환자마다 다를 것이다. 일반적으로, 체중 1㎏당 1일 0.001 내지 10 mg의 투여량 수준이 환자, 예를 들어 인간 및 노인에게 투여된다. 투여량 범위는 환자당 일반적으로 1일 약 0.5 ㎎ 내지 1.0 g일 것이고, 이를 단일 또는 다중 용량으로 투여할 수 있다. 한 실시양태에서, 투여량 범위는 환자당 1일 약 0.5 mg 내지 500 mg; 또 다른 실시양태에서는 환자당 1일 약 0.5 mg 내지 200 mg; 또 다른 실시양태에서는 환자당 1일 약 5 mg 내지 50 mg일 것이다. 본 발명의 제약 조성물은 예컨대 약 0.5 mg 내지 500 mg의 활성 성분을 포함하거나, 약 1 mg 내지 250 mg의 활성 성분을 포함하는 고체 투여 제제로 제공될 수 있다. 제약 조성물은 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg 또는 250 mg의 활성 성분을 포함하는 고체 투여 제제로 제공될 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료할 환자에 대한 투여량의 증상별 조절을 위해, 1.0 내지 1000 mg의 활성 성분, 예컨대 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 및 1000 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 화합물은 1일 1 내지 4회, 예컨대 1일 1회 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 여러 방법을 하기 반응식 및 실시예에 예시한다. 출발 물질 및 필요한 중간체는 일부 경우 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌 절차에 따라 또는 본원에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 반응, 뿐만 아니라 문헌에 공지되거나 실험 절차에 예시된 다른 표준 조작을 사용함으로써 제조할 수 있다. 반응식에 나타낸 바와 같은 치환기 넘버링은 특허청구범위에서 사용된 것과 반드시 상관관계가 있는 것은 아니며, 종종 명확성을 위해, 단일 치환기는 상기 정의 하에 다중 치환기가 허용되는 화합물에 부착되는 것으로 나타낸다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 반응은 본원 반응식 및 실시예에 나타낸 바와 같은 반응, 뿐만 아니라 문헌에 공지되거나 실험 절차에 예시될 수 있는 바와 같은 다른 표준 조작, 예컨대 에스테르 가수분해, 보호기의 절단 등을 사용함으로써 제조한다. 출발 물질은 당업계에 공지되어 있거나 또는 본원에 예시된 바와 같은 절차에 따라 제조한다. 하기 약어가 본원에 사용된다: Me: 메틸; Et: 에틸; t-Bu: tert-부틸; Ar: 아릴; Ph: 페닐; Bn: 벤질; Ac: 아세틸; THF: 테트라히드로푸란; Boc: tert-부틸옥시카르보닐; DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민; DPPA: 디페닐포스포릴아지드; EDC: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드; EtOAc: 에틸 아세테이트; HOBt: 히드록시벤조트리아졸 수화물; TEA: 트리에틸아민; DMF: N,N-디메틸포름아미드; rt: 실온; HPLC: 고성능 액상 크로마토그래피; NMR: 핵 자기 공명; TLC: 박층 크로마토그래피.
일부 경우, 최종 생성물은 예를 들어 치환기 조작에 의해 추가로 변형될 수 있다. 이러한 조작은 일반적으로 당업자에게 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우, 상기 반응식을 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하거나 또는 불필요한 반응 생성물을 회피하기 위해 달라질 수 있다. 본 발명을 보다 완전히 이해할 수 있도록 하기 실시예를 제공한다. 이들 실시예는 오직 예시를 위한 것이지 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하려는 것으로 해석되어서는 안된다.
반응식 A
트랜스 에틸 2-(피리딘-2-일)시클로프로판카르복실레이트 (A-1-트랜스)
톨루엔 (40 mL) 중 2-비닐피리딘 (2 g, 19.02 mmol)의 용액을 에틸 디아조아세테이트 (1.973 ml, 19.02 mmol)로 처리하고, 환류 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔기를 실리카 겔 상에서 구배 용리 (헥산 중 0에서 50% EtOAc)에 의해 정제하여 피크 1 (A-1-트랜스) (1.6 g, 44%)을 용리시킨 다음, 용매 구배를 100% EtOAc로 증가시켜 피크 2 (A-2-시스) (914 mg, 25%)를 용리시켰으며, 둘 다 황색 오일로서 수득하였다. A-1-트랜스의 거울상이성질체를 키랄 정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) (3.0 cm i.d. x 25 cm 키랄테크(ChiralTech) IC, 7% EtOH/CO2, 70 mL/분)에 의해 분해하고 키랄 분석용 SFC (4.6 mm i.d. x 25 cm 키랄테크 IC, 7% EtOH/CO2, 2.4 mL/분) ent1= 3.6분, ent2= 4.1분에 의해 분석하여 표제 화합물을 수득할 수 있었다.
(S,S) 트랜스 2-(피리딘-2-일)시클로프로필]메탄올 (A-4)
THF (20 mL) 중 A-1-트랜스 (751 mg, 3.93 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 수소화알루미늄리튬 (3.93 mL, 3.93 mmol, THF 중 1 M 용액)으로 천천히 처리하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고 물 0.15 mL, 15% NaOH 0.15 ml 및 물 0.45 mL로 순차적으로 적가 처리하였다. 황산나트륨을 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. 물질은 후속 단계에서 추가의 정제없이 사용하기에 충분히 순수하였다.
이 빌딩 블록의 거울상이성질체를 분해하는 대안적 수단으로서, 거울상이성질체 A-4를 키랄 정제용 SFC (3.0 cm i.d. x 25 cm 키랄팩(ChiralPak) AD-H, 3:7:90 MeCN/MeOH/CO2, 70 mL/분)에 의해 그의 상응하는 거울상이성질체로부터 분해하고 키랄 분석용 SFC (4.6 mm i.d. x 25 cm 키랄팩 AD-H, 3:7:90 MeCN/MeOH/CO2, 2.4 mL/분) ent1= 7.5분, ent2= 8.4분에 의해 분석하였다. 이 방법을 사용하여, (S,S) 거울상이성질체를 두번째 용리된 피크로 결정하였으며 98.7% ee로 단리시켰다.
반응식 B
2-비닐퀴놀린 (B-1)
톨루엔 (30 mL) 중 2-클로로퀴놀린 (1 g, 6.11 mmol) 및 비닐 트리부틸 주석 (2.69 mL, 9.17 mmol)의 용액을 Pd(PPh3)4 (0.706 g, 0.611 mmol)로 처리하고, 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 물질을 실리카 겔 상에서 구배 용리 (헥산 중 0에서 25% EtOAc)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (941 mg, 99%)로서 수득하였다.
에틸 2-(퀴놀린-2-일)시클로프로판카르복실레이트 (B-2-트랜스)
톨루엔 (20 ml) 중 B-1 (941 mg, 6.06 mmol)의 용액을 에틸 디아조아세테이트 (0.629 mL, 6.06 mmol)로 처리하고, 환류 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔기를 실리카 겔 상에서 구배 용리 (헥산 중 0에서 30% EtOAc)에 의해 정제하여 피크 1 (트랜스 부분입체이성질체)을 용리시켰다. 이어서, 용리액을 증가시켜서 (헥산 중 50% EtOAc) 피크 2 (시스 부분입체이성질체)를 용리시켰다. 이로써 표제 화합물을 연황색 오일 (706 mg, 40%, 약 70% 순도)로서 수득하였으며, 이는 후속 단계에 추가의 정제없이 사용할 수 있었다.
(S,S) 2-(퀴놀린-2-일)시클로프로필]메탄올 (B-4)
THF (20 mL) 중 B-2-트랜스 (200 mg, 0.829 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 LiAlH4의 1M THF 용액 (0.829 mL, 0.829 mmol)으로 천천히 처리하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 물 0.03 mL, 15% NaOH 0.03 ml, 및 물 0.09 mL를 연속적으로 적가 처리하였다. 황산나트륨을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2 및 MeOH로 남김없이 용리시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 구배 용리 (헥산 중 0에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (130 mg, 79%)로서 수득하였다.
거울상이성질체 B-4를 키랄 정제용 SFC (3.0 cm i.d. x 25 cm 키랄팩 AD-H, 30% MeOH/CO2 +0.1% DEA, 70 mL/분)에 의해 그의 상응하는 거울상이성질체로부터 분해하고 키랄 분석용 SFC (4.6 mm i.d. x 25 cm 키랄팩 AD-H, 30% MeOH/CO2 +0.1% DEA, 2.4 mL/분) ent1= 2.8분, ent2= 3.5분에 의해 분석하였다. 이 방법을 사용하여, (S,S) 거울상이성질체를 첫번째 용리된 피크로 결정하였으며 >99%로 단리시켰다.
반응식 C
에틸 3-(1,5-나프티리딘-2-일)프로프-2-에노에이트 (C-1)
2-클로로-1,5-나프티리딘 (101 mg, 0.614 mmol), 보로네이트 에스테르 X1 (195 mg, 0.920 mmol), S-포스 (25.2 mg, 0.061 mmol), K3PO4 (391 mg, 1.84 mmol) 및 PdOAc2 (6.89 mg, 0.031 mmol)를 5-mL 마이크로웨이브 바이알 중 THF (2.5 mL) 및 물 (500 μl) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 구배 용리 (헥산 중 10에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 오렌지색 고체 (118 mg, 90%)로서 수득하였다.
에틸 2-(1,5-나프티리딘-2-일)시클로프로판카르복실레이트 (C-2)
5-mL 밀봉된 바이알에 트리메틸 술폭소늄 아이오다이드 (170 mg, 0.770 mmol), DMSO (2567 μl), 및 NaH (26.7 mg, 0.668 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 40분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것에 DMSO (1.5 mL) 중 C-1 (110 mg, 0.513 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, EtOAc (75 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (4x20 mL)으로 세척하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 구배 용리 (헥산 중 20에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (67 mg, 57%)을 수득하였다.
(S,S) [2-(1,5-나프티리딘-2-일)시클로프로필]메탄올 (C-4)
표제 화합물을 반응식 A에 개략된 프로토콜에 따라 C-2로부터 제조하여 표제 화합물을 갈색 검으로서 수득하였다.
거울상이성질체 C-4를 키랄 정제용 SFC (3.0 cm i.d. x 25 cm 키랄팩 AD-H, 30% MeOH/CO2 +0.1% DEA, 70 mL/분)에 의해 그의 상응하는 거울상이성질체로부터 분해하고 키랄 분석용 SFC (4.6 mm i.d. x 25 cm 키랄팩 AD-H, 30% MeOH/CO2 +0.1% DEA, 2.4 mL/분) ent1= 3.4분, ent2= 4.7분에 의해 분석하였다. 이 방법을 사용하여, (S,S) 거울상이성질체를 두번째 용리된 피크로 결정하였으며 >99% ee로 단리시켰다.
반응식 D
에틸 3-(5-메톡시피리딘-2-일)프로프-2-에노에이트 (D-1)
25-mL 마이크로웨이브 바이알에 2-브로모-5-메톡시 피리딘 (1.88 g, 10 mmol), 에틸 아크릴레이트 (5.44 ml, 50.0 mmol), Pd(OAc)2 (0.225 g, 1.000 mmol), K2CO3 (4.15 g, 30.0 mmol), 및 t-부틸암모늄 클로라이드 수화물 (2.96 g, 10.00 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 마이크로웨이브에서 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 추가의 EtOAc (2x 50 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 구배 용리 (헥산 중 0에서 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 72%)을 수득하였다.
에틸 2-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로판카르복실레이트 (D-2)
표제 화합물을 반응식 C에 개략된 프로토콜에 따라 D-1로부터 제조하여 D-2를 담황색 고체로서 수득하였다.
(S,S) [2-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]메탄올 (D-4)
표제 화합물을 반응식 A에 개략된 프로토콜에 따라 D-2로부터 제조하여 D-4를 담황색 오일로서 수득하였다.
거울상이성질체 D-4를 키랄 정제용 SFC (3.0 cm i.d. x 25 cm 키랄팩 AD-H, 6.7/13.3/80 MeCN/MeOH/CO2, +0.1% DEA, 70 mL/분)에 의해 그의 상응하는 거울상이성질체로부터 분해하고 키랄 분석용 SFC (4.6 cm i.d. x 25 cm 키랄팩 AD-H, 6.7/13.3/80 MeCN/MeOH/CO2, +0.1% DEA, mL/분) ent1= 3.7분, ent2= 4.4분에 의해 분석하였다. 이 방법을 사용하여, (S,S) 거울상이성질체를 두번째 용리된 피크로 결정하였으며 >99% ee로 단리시켰다.
반응식 E
2-브로모-5-(플루오로메틸)피리딘 (E-1)
질소 하에 디옥산 (235 mL) 중 2-브로모-5-메틸피리딘 (23.8 g, 138.0 mmol) 및 포타슘 비닐 트리플루오로보레이트 (20.39 g, 152.0 mmol)의 교반 용액에 Pd(dppf)2Cl2 (11.30 g, 13.8 mmol), 탄산세슘 (135.0 g, 415.0 mmol), 및 물 (41.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시키고, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 플래쉬 칼럼 분리로 E-1을 휘발성 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
에틸 2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로판카르복실레이트 (E-2-트랜스)
톨루엔 (300 mL) 중 E-1 (16.44 g, 138.0 mmol)의 교반 용액에 에틸 디아조아세테이트 (42.9 ml, 414.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시키고, 0-20% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 플래쉬 칼럼 분리로 E-2-트랜스를 오일 (11.7 g, 41%)로서 수득하였다.
(S,S) 2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메탄올 (E-3)
THF (80 mL) 중 E-2-트랜스 (5.0 g, 24.36 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 수소화알루미늄리튬 (55.0 mL, 55.0 mmol, THF 중 1 M 용액)으로 천천히 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 2.0 mL, 15% NaOH 2.0 ml 및 물 6.0 mL로 순차적으로 적가 처리하였다. 황산나트륨을 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 연황색 오일 (3.4 g, 85.4%)로서 수득하였다.
거울상이성질체 E-3을 키랄 정제용 SFC (3.0 cm i.d. x 25 cm 키랄팩 AS-H, 10% iPrOH/CO2 +0.1% DEA, 80 mL/분)에 의해 그의 상응하는 거울상이성질체로부터 분해하고 키랄 분석용 SFC (4.6 mm i.d. x 15 cm 키랄팩 AS-H, 15% iPrOH/CO2 +0.1% DEA, 2.4 mL/분) ent1= 3.7분, ent2= 4.5분에 의해 분석하여 표제 화합물을 수득하였다. 이 방법을 사용하여, (S,S) 거울상이성질체를 두번째 용리된 피크로 결정하였으며 >99% ee로 단리시켰다.
반응식 F
2-브로모-5-(플루오로메틸)피리딘 (F-1)
0℃에서 디클로로메탄 (25 mL) 중 (6-브로모피리딘-3-일)메탄올 (1.00 g, 5.32 mmol)의 교반 용액에 DAST (0.70 mL, 5.32 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 농축시켰다. 0-10% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 플래쉬 칼럼 분리로 F-1 (0.37 g, 37%)을 수득하였다.
5-(플루오로메틸)-2-비닐피리딘 (F-2)
질소 하에 디옥산 (9.75 mL) 중 F-1 (1.09 g, 5.74 mmol) 및 포타슘 비닐 트리플루오로보레이트 (1.54 g, 11.47 mmol)의 교반 용액에 Pd(dppf)2Cl2 (0.47 g, 0.57 mmol), 탄산세슘 (5.61 g, 17.21 mmol), 및 물 (1.72 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 90분 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시키고, 0-15% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 플래쉬 칼럼 분리로 F-2를 오일 (0.53 g, 67%)로서 수득하였다.
에틸 2-(5-(플루오로메틸)피리딘-2-일)시클로프로판카르복실레이트 (F-3-트랜스)
표제 화합물을 반응식 A에 개략된 프로토콜에 따라 F-2로부터 키랄 분해없이 트랜스 라세미체로서 수행하여 제조함으로써 F-3-트랜스를 갈색 오일로서 수득하였다.
2-(5-(플루오로메틸)피리딘-2-일)시클로프로필)메탄올 (F-4)
표제 화합물을 반응식 A에 개략된 프로토콜에 따라 F-3-트랜스로부터 제조하여 F-4를 황색 오일로서 수득하였다.
반응식 G
2-클로로-5-(디플루오로메틸)피리딘 (G-1)
표제 화합물을 반응식 F에 개략된 프로토콜에 따라 2-클로로-5-피리딘카르복스알데히드로부터 제조하여 G-1을 수득하였다.
5-(디플루오로메틸)-2-비닐피리딘 (G-2)
표제 화합물을 반응식 F에 개략된 프로토콜에 따라 G-1로부터 제조하여 G-2를 오일로서 수득하였다.
에틸 2-(5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)시클로프로판카르복실레이트 (G-3-트랜스)
표제 화합물을 반응식 A에 개략된 프로토콜에 따라 G-2로부터 키랄 분해없이 트랜스 라세미체로서 수행하여 제조함으로써 G-3-트랜스를 오일로서 수득하였다.
2-(5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)시클로프로필)메탄올 (G-4)
표제 화합물을 반응식 A에 개략된 프로토콜에 따라 G-3-트랜스로부터 제조하여 G-4를 황색 오일로서 수득하였다.
반응식 H
3-메틸-6-비닐피리다진 (H-1)
표제 화합물을 반응식 F에 개략된 프로토콜에 따라 3-클로로-6-메틸피리다진으로부터 제조하여 H-1을 오일로서 수득하였다.
에틸 2-(6-메틸피리다진-3-일)시클로프로판카르복실레이트 (H-2-트랜스)
표제 화합물을 반응식 A에 개략된 프로토콜에 따라 H-1로부터 키랄 분해없이 트랜스 라세미체로서 수행하여 제조함으로써 H-2-트랜스를 오일로서 수득하였다.
2-(6-메틸피리다진-3-일)시클로프로필)메탄올 (H-3)
표제 화합물을 반응식 A에 개략된 프로토콜에 따라 H-2-트랜스로부터 제조하여 H-3을 오일로서 수득하였다.
반응식 I
5-브로모-2-비닐피리딘 (I-1)
표제 화합물을 반응식 F에 개략된 프로토콜에 따라 2,5-디브로모피리딘으로부터 제조하여 I-1을 오일로서 수득하였다.
에틸 2-(5-브로모피리딘-2-일)시클로프로판카르복실레이트 (I-2-트랜스)
표제 화합물을 반응식 A에 개략된 프로토콜에 따라 I-1로부터 키랄 분해없이 트랜스 라세미체로서 수행하여 제조함으로써 I-2-트랜스를 오일로서 수득하였다.
2-(5-브로모피리딘-2-일)시클로프로필)메탄올 (I-3)
표제 화합물을 반응식 A에 개략된 프로토콜에 따라 I-2-트랜스로부터 제조하여 I-3을 오일로서 수득하였다.
반응식 J
에틸 2-(5-플루오로피리딘-2-일)시클로프로판카르복실레이트 (J-2-트랜스)
2-브로모-5-플루오로피리딘을 사용하여 반응식 F에 개략된 프로토콜에 따라 J-1을 제조하였다. J-1을 직접 사용하여 반응식 A에 개략된 프로토콜에 따라 표제 화합물을 제조함으로써 J-2-트랜스를 오일로서 수득하였다.
2-(5-플루오로피리딘-2-일)시클로프로필)메탄올 (J-4)
표제 화합물을 반응식 A에 개략된 프로토콜에 따라 J-2-트랜스로부터 제조하여 J-4를 오일로서 수득하였다.
반응식 K
5-(트리플루오로메틸)-2-비닐피리딘 (K-1)
표제 화합물을 반응식 F에 개략된 프로토콜에 따라 2-브로모-5-트리플루오로메틸피리딘으로부터 제조하여 K-1을 오일로서 수득하였다.
에틸 2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)시클로프로판카르복실레이트 (K-2-트랜스)
표제 화합물을 반응식 A에 개략된 프로토콜에 따라 K-1로부터 키랄 분해없이 트랜스 라세미체로서 수행하여 제조함으로써 K-3-트랜스를 오일로서 수득하였다.
2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)시클로프로필)메탄올 (K-3)
표제 화합물을 반응식 A에 개략된 프로토콜에 따라 K-3-트랜스로부터 제조하여 K-4를 오일로서 수득하였다.
반응식 L
3-플루오로-5-메틸-2-비닐피리딘 (L-1)
표제 화합물을 반응식 F에 개략된 프로토콜에 따라 2-클로로-3-플루오로-5-메틸피리딘으로부터 제조하여 L-2를 오일로서 수득하였다.
에틸 2-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)시클로프로판카르복실레이트 (L-2-트랜스)
표제 화합물을 반응식 A에 개략된 프로토콜에 따라 L-1로부터 키랄 분해없이 트랜스 라세미체로서 수행하여 제조함으로써 L-2-트랜스를 오일로서 수득하였다.
2-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메탄올 (L-3)
표제 화합물을 반응식 A에 개략된 프로토콜에 따라 L-2-트랜스로부터 제조하여 L-3을 오일로서 수득하였다.
반응식 M
(E)-에틸 3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아크릴레이트 (M-1)
표제 화합물을 반응식 C에 개략된 프로토콜에 따라 2-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘으로부터 제조하여 M-1을 고체로서 수득하였다.
에틸 2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)시클로프로판카르복실레이트 (M-2-트랜스)
표제 화합물을 반응식 C에 개략된 프로토콜에 따라 M-1로부터 키랄 분해없이 트랜스 라세미체로서 수행하여 제조함으로써 M-2-트랜스를 고체로서 수득하였다.
2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)시클로프로필)메탄올 (M-3)
표제 화합물을 반응식 A에 개략된 프로토콜에 따라 M-2-트랜스로부터 제조하여 M-3을 오일로서 수득하였다.
반응식 N
에틸 3-(2-메틸티아졸-4-일)아크릴레이트 (N-1)
THF (47.2 mL) 중 수소화나트륨 (1.04 g, 26.0 mmol)의 교반 용액에 실온에서 트리에틸 포스포노아세테이트 (5.19 mL, 26.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 THF (30 mL) 중에 용해시킨 2-메틸티아졸-4-카르브알데히드 (3.0 g, 23.6 mmol)의 용액을 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (4.3 g, 92%)로서 수득하였다.
에틸 2-(2-메틸티아졸-4-일)시클로프로판카르복실레이트 (N-2-트랜스)
표제 화합물을 반응식 C에 개략된 프로토콜에 따라 N-1로부터 제조하여 N-2-트랜스를 수득하였다.
2-(2-메틸티아졸-4-일)시클로프로필)메탄올 (N-4)
표제 화합물을 반응식 A에 개략된 프로토콜에 따라 N-2-트랜스로부터 제조하여 N-4를 고체로서 수득하였다.
반응식 O
(E)-에틸 3-(2-메틸옥사졸-4-일)아크릴레이트 (O-2)
표제 화합물을 반응식 N에 개략된 프로토콜에 따라 O-1로부터 제조하여 O-2를 수득하였다.
에틸 2-(2-메틸옥사졸-4-일)시클로프로판카르복실레이트 (O-3-트랜스)
표제 화합물을 반응식 C에 개략된 프로토콜에 따라 O-2로부터 키랄 분해없이 트랜스 라세미체로서 수행하여 제조함으로써 O-3-트랜스를 오일로서 수득하였다.
2-(2-메틸옥사졸-4-일)시클로프로필)메탄올 (O-4)
표제 화합물을 반응식 A에 개략된 프로토콜에 따라 O-3-트랜스로부터 제조하여 O-4를 고체로서 수득하였다.
반응식 P
(E)-에틸 3-(3-메톡시피리딘-2-일)아크릴레이트 (P-2)
표제 화합물을 반응식 N에 개략된 프로토콜에 따라 P-1로부터 제조하여 P-2를 수득하였다.
에틸 2-(3-메톡시피리딘-2-일)시클로프로판카르복실레이트 (P-3-트랜스)
표제 화합물을 반응식 C에 개략된 프로토콜에 따라 P-2로부터 키랄 분해없이 트랜스 라세미체로서 수행하여 제조함으로써 P-3-트랜스를 오일로서 수득하였다.
2-(3-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필)메탄올 (P-4)
표제 화합물을 반응식 A에 개략된 프로토콜에 따라 P-3-트랜스로부터 제조하여 P-4를 고체로서 수득하였다.
반응식 Q
에틸 2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)시클로프로판카르복실레이트 (Q2-트랜스)
반응식 N에 개략된 프로토콜에 따라 1-메틸-1H-피라졸-3-카르브알데히드로부터 Q-1을 수득하고, 이를 계속해서 직접 반응식 C에 개략된 프로토콜을 사용하여 키랄 분해없이 트랜스 라세미체로서 수행하여 Q-2-트랜스를 오일로서 수득함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)시클로프로필)메탄올 (Q-3)
표제 화합물을 반응식 A에 개략된 프로토콜에 따라 Q-2-트랜스로부터 제조하여 Q-3을 고체로서 수득하였다.
반응식 R
(E)-에틸 3-(티아졸-4-일)아크릴레이트 (R-1)
표제 화합물을 반응식 N에 개략된 프로토콜에 따라 티아졸-4-카르브알데히드로부터 제조하여 R-2를 수득하였다.
에틸 2-(티아졸-4-일)시클로프로판카르복실레이트 (R-2-트랜스)
표제 화합물을 반응식 C에 개략된 프로토콜에 따라 R-1로부터 키랄 분해없이 트랜스 라세미체로서 수행하여 제조함으로써 R-2-트랜스를 수득하였다.
2-(티아졸-4-일)시클로프로필)메탄올 (R-3)
표제 화합물을 반응식 A에 개략된 프로토콜에 따라 R-2-트랜스로부터 제조하여 R-3을 수득하였다.
반응식 S
tert-부틸디메틸(프로프-2-이닐옥시)실란 (S-1)
CH2Cl2 (3500 mL) 중 프로프-2-인-1-올 (168 g, 3 mol), Et3N (412 g, 4.08 mol)의 혼합물에 0℃에서 CH2Cl2 (500 mL) 중 TBSCl (543 g, 3.45 mol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (3000 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르) 및 증류에 의해 정제하여 화합물 S-1을 황색 액체 (110 g, 43%)로서 수득하였다.
(E)-tert-부틸디메틸(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)알릴옥시)실란 (S-2)
THF (1200 mL) 중 비스(시클로펜타디에닐)지르코늄 클로라이드 히드라이드 (16.2 g, 0.062 mol), 피나콜보란 (160.5 g, 1.25 mol) 및 TEA (8.7 mL, 0.062 mol)의 혼합물을 50℃로 10분 동안 가열하고, 화합물 S-1 (106 g, 0.62 mol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 농축시켜 THF의 대부분을 제거하였다. 잔기를 에틸 아세테이트 (2000 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르)에 의해 정제하여 화합물 S-2를 황색 액체 (139 g, 74.7%)로서 수득하였다.
tert-부틸디메틸((2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로프로필)메톡시)실란 (S-3)
THF (200 mL) 중 화합물 S-2 (65 g, 0.218 mol) 및 Pd(OAc)2 (5g, 0.0218 mol)의 혼합물에 -78℃에서 에테르 (1200 mL) 중 CH3N2 (새로운 것, 2.18 mol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르)에 의해 정제하여 화합물 S-3을 황색 오일 (27.5 g, 40%)로서 수득하였다.
2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)시클로프로필보론산 (S-4)
아세톤 (360 mL) 및 물 (180 mL) 중 화합물 S-3 (36 g, 0.115 mol)의 혼합물에 실온에서 NaIO4 (148 g, 0.69 mol) 및 NaOAc (53.2 g, 0.69 mol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 아세톤을 제거하고, 에틸 아세테이트 (600 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1에서 4:1 및 이어서 MeOH/CH2Cl2 = 25:1)에 의해 정제하여 S-4를 황색 액체 (19.3, 73%)로서 수득하였다.
2-(2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)시클로프로필)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (S-5)
톨루엔 (50 mL) 중 S-4 (3.0 g, 13.0 mol)의 교반 용액에 2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (2.0 g, 13.0 mmol), 아세트산팔라듐 (0.29 g, 1.30 mmol), 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 (1.40 g, 3.91 mmol), 탄산세슘 (12.74 g, 39.10 mmol) 및 물 (16.6 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시키고, 0-10% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 플래쉬 칼럼 분리로 S-5를 오일 (3.19 g, 65%)로서 수득하였다.
((1S,2S)-2-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)시클로프로필)메탄올 (S-6)
THF (40 mL) 중 S-5 (3.19 g, 10.5 mmol)의 교반 용액에 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 용액 1M (10.5 mL, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 10-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 플래쉬 칼럼 분리로 S-6을 오일 (1.44 g, 72%)로서 수득하였다.
실시예 1
6-클로로-2-메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피리미딘-4-아민 (1-1)
디옥산 (1 mL) 중 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 (100 mg, 0.61 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.15 mmol) 및 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민 (68 mg, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고, 10-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 플래쉬 칼럼 분리로 1-1을 백색 고체 (121mg, 83%)로서 수득하였다.
2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민 (1-2)
THF (2.5 mL) 중 A-4 (188 mg, 1.26 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 60% 분산액 (74 mg, 1.85 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 1-1 (200 mg, 0.84 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 90분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (10-30%, H2O/아세토니트릴 중 0.1% TFA)를 사용하여 정제하여 1-2를 백색 고체 (231mg, 78%)로서 수득하였다.
실시예 2
4-클로로-2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-피리미딘 (2-1)
THF (6.0 mL) 중 수소화나트륨 (103 mg, 2.57 mmol)의 현탁액에 (S,S) E-3 (350 mg, 2.14 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 4,6-디클로로-2-메틸피리딘 (419mg, 2.57 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 1시간 동안 가열한 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고, 0-40% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 2-1을 무색 오일 (453 mg, 73%)로서 수득하였다.
tert-부틸 ((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)(2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일)카르바메이트 (2-2)
2-메틸-2-부탄올 (1.7 ml) 중 2-1 (100 mg, 0.35 mmol), tert-부틸((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)카르바메이트 (119 mg, 0.52 mmol; 제조에 대해서는 문헌 [D. C. Pryde et al. J. Med Chem. 2006, 49, 4409-4424] 참조), 1 M 포타슘 tert-부톡시드 (THF 중 1.03 mL) 및 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (14.6 mg, 0.035mmol)의 용액을 N2로 5분 동안 퍼징하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (31.6 mg, 0.035 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3으로 희석하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔기를 20-60% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-2를 무색 오일 (117 mg, 70%)로서 수득하였다.
2-메틸-6-{[(1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민 (2-3")
MeOH (0.53 mL) 중 2-2 (51.0 mg, 0.11 mmol)의 용액에 K2CO3 (17.5 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 1N HCl로 추출하였다. 수성 층을 5N NaOH로 염기성화시키고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-3"를 회백색 고체 (29 mg, 72%)로서 수득하였다.
표 1
하기 화합물을 상기 반응식 A 내지 R에 기재된 적절하게 치환된 4,6-디클로로피리미딘, 아민, 및 알콜을 사용하여 실시예 1 및 2와 유사한 방식으로 제조하였다. 상기에 예시되지 않은 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 과도한 실험없이 유기 합성의 당업자에 의해 용이하게 합성되었다.
실시예 3
4,6-디클로로-2-에틸피리미딘 3-2
에탄올 (35 mL) 중 프로피온이미드아미드 히드로클로라이드 (1.00 g, 9.21 mmol)의 교반 용액에 에탄올 (17.25 mL) 중 소듐 에톡시드 용액 21%를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 디메틸 말로네이트 (0.97 g, 7.37 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 80℃로 5시간 동안 가열하였다.
용액을 냉각되도록 하고, 농축 건조시켰다. 이 고체에 최소량의 물을 첨가하고, 6N HCl 용액을 사용하여 pH 5로 중화시켰다. 용액을 밤새 가라앉혔고, 이 시간 동안 백색 고체 3-1이 침전되었다. 고체 3-1을 옥시염화인 (5 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 90분 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고, 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시켜 3-2를 오일 (0.60 g, 37%)로서 수득하였다.
6-클로로-2-에틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피리미딘-4-아민 3-3
표제 화합물을 실시예 1에 개략된 프로토콜에 따라 2-2로부터 제조하여 3-3을 고체로서 수득하였다.
2-에틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민 3-4
표제 화합물을 실시예 1에 개략된 프로토콜에 따라 3-3으로부터 제조하여 3-4를 고체로서 수득하였다.
표 2
하기 화합물을 상기 반응식 A 내지 R에 기재된 적절하게 치환된 디메틸말로네이트, 이미드아미드, 및 알콜을 사용하여 실시예 3과 유사한 방식으로 제조하였다. 상기에 예시되지 않은 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 과도한 실험없이 유기 합성의 당업자에 의해 용이하게 합성되었다.
실시예 3A
6-클로로-N-((2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸)-2-메틸피리미딘-4-아민 3A-1
표제 화합물을 실시예 1에 개략된 프로토콜에 따라 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 및 (2,4-디메틸티아졸-5-일)메탄아민으로부터 제조하여 3A-1을 고체로서 수득하였다.
5-브로모-6-클로로-N-((2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸)-2-메틸피리미딘-4-아민 3A-2
아세트산 (4 mL) 중 3-1 (0.25 g, 0.93 mmol)의 교반 용액에 아세트산나트륨 (0.10 g, 1.21 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 아세트산 (0.5 mL) 중에 용해시킨 브로민 (0.05 mL, 1.02 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔기를 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시키고, 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 고체 (0.28 g, 85%)로서 수득하였다.
5-브로모-N-((2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸)-2-메틸-6-((2-(피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-아민 3A-3
표제 화합물을 실시예 1에 개략된 프로토콜에 따라 3A-2로부터 제조하여 3A-3을 고체로서 수득하였다.
실시예 4
4-((2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸아미노)-2-메틸-6-((2-(피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-5-카르보니트릴 4-1
질소 하에 DMF (1 mL) 중 3A-3 (45 mg, 0.01 mmol), 및 시안화아연 (6.9 mg, 0.06 mmol)의 교반 용액에 Pd2(dba)3 (4.5 mg, 0.005 mmol) 및 DPPF (5.4 mg, 0.010 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃로 3일 동안 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 하고 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (15-45%, H2O/아세토니트릴 중 0.1% TFA)를 사용하여 정제하여 4-1을 고체 (7.5 mg, 19%)로서 수득하였다.
실시예 5
6-클로로-5-아이오도-2-메틸피리미딘-4-올 5-1
DMF (19 mL) 중 6-클로로-2-메틸피리미딘-4-올 (1.45 g, 10.0 mmol)의 교반 용액에 N-아이오도숙신이미드 (6.78 g, 30.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트와 포화 염화암모늄 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시키고, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 플래쉬 칼럼 분리한 후, 헥산 중 연화처리로 5-1을 고체 (1.83 g, 68%)로서 수득하였다.
4,6-디클로로-5-아이오도-2-메틸피리미딘 5-2
옥시염화인 (10 mL, 107 mmol)을 함유하는 RBF에 5-1 (1.83 g, 6.77 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고, 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시키고, 0-10% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 플래쉬 칼럼 분리로 5-2를 고체 (1.38 g, 71%)로서 수득하였다.
4-클로로-5-아이오도-2-메틸-6-((2-(피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘 5-3
THF (1.5 mL) 중 A-4 (93 mg, 0.62 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 60% 분산액 (31 mg, 0.76 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 5-2 (200 mg, 0.69 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시키고, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 플래쉬 칼럼 분리로 5-3을 고체 (208 mg, 75%)로서 수득하였다.
5-아이오도-2-메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-6-((2-(피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-아민 5-4
표제 화합물을 실시예 1에 개략된 프로토콜에 따라 5-3으로부터 제조하여 5-4를 고체로서 수득하였다.
2-메틸-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)-6-((2-(피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-5-카르보니트릴 5-5
표제 화합물을 실시예 4에 개략된 프로토콜에 따라 5-4로부터 제조하여 5-5를 고체로서 수득하였다.
실시예 6
6-클로로-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 6-1
표제 화합물을 실시예 1에 개략된 프로토콜에 따라 4,6-디클로로-2-(메틸티오)피리미딘으로부터 제조하여 6-1을 고체로서 수득하였다.
6-클로로-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-아민 6-2
디클로로메탄 (4 mL) 중 6-1 (0.25 g, 0.95 mmol)의 교반 용액에 mCPBA 70% (0.51 g, 2.08 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH 용액으로 2회 세척하고 농축시켜 6-2를 고체 (0.25 g, 70%)로서 수득하였다.
4-클로로-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)피리미딘-2-카르보니트릴 6-3
DMSO (1 mL) 중 6-2 (0.13 g, 0.41 mmol)의 교반 용액에 시안화나트륨 (0.02 g, 0.41 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 20분 동안 가열하였다. 역상 크로마토그래피 (20-60%, H2O/아세토니트릴 중 0.1% TFA)를 사용하여 정제하여 6-3을 고체 (0.02 g, 19%)로서 수득하였다.
4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)-6-((2-(피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-피리미딘-2-카르복스아미드 6-4
표제 화합물을 실시예 1에 개략된 프로토콜에 따라 6-3으로부터 제조하여 6-4를 고체로서 수득하였다.
실시예 7
4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)-6-((2-(피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-피리미딘-2-카르보니트릴 6-5
옥시염화인 (0.8 mL, 8.58 mmol)을 함유한 바이알에 6-4 (0.03 g, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (10-35%, H2O/아세토니트릴 중 0.1% TFA)를 사용하여 정제하여 6-5를 고체 (11 mg, 39%)로서 수득하였다.
실시예 8
6-클로로-2-메틸-N-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-4-아민 8-1
표제 화합물을 실시예 1에 개략된 프로토콜에 따라 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 및 (5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메탄아민으로부터 제조하여 8-1을 고체로서 수득하였다.
6-((2-(5-브로모피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-2-메틸-N-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-4-아민 8-2
표제 화합물을 실시예 1에 개략된 프로토콜에 따라 8-1로부터 제조하여 8-2를 고체로서 수득하였다.
2-메틸-N-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-6-((2-(5-(티아졸-4-일)피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-아민 8-3
톨루엔 (0.8 mL) 중 8-2 (50 mg, 0.11 mol)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4 (25 mg, 0.02 mmol) 및 4-(트리부틸스탄닐)티아졸 (84 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 용액을 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (10-30%, H2O/아세토니트릴 중 0.1% TFA)를 사용하여 정제하여 8-3을 고체 (19 mg, 38%)로서 수득하였다.
표 3
하기 화합물을 적절한 주석 시약을 사용하여 실시예 8과 유사한 방식으로 제조하였다. 상기에 예시되지 않은 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 과도한 실험없이 유기 합성의 당업자에 의해 용이하게 합성되었다.
실시예 9
6-((2-(5-에틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-2-메틸-N-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-4-아민 9-1
질소 하에 디옥산 (0.64 mL) 중 8-2 (100 mg, 0.22 mmol) 및 포타슘 에틸 트리플루오로보레이트 (60 mg, 0.45 mmol)의 교반 용액에 Pd(dppf)2Cl2 (18 mg, 0.02 mmol), 탄산세슘 (218 mg, 0.67 mmol), 및 물 (0.11 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (5-28%, H2O/아세토니트릴 중 0.1% TFA)를 사용하여 정제하여 9-1을 오일 (13mg, 15%)로서 수득하였다.
표 4
하기 화합물을 적절한 플루오로보레이트 염을 사용하여 실시예 9와 유사한 방식으로 제조하였다. 상기에 예시되지 않은 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 과도한 실험없이 유기 합성의 당업자에 의해 용이하게 합성되었다.
실시예 10
6-((2-(5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-2-메틸-N-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-4-아민 10-1
질소 하에 톨루엔 (0.8 mL) 중 8-2 (75 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 피라졸 (23 mg, 0.34 mmol), 아이오딘화구리 (I) (6.3 mg, 0.03 mmol), 1,2-트랜스-N,N'-디메틸디아미노시클로헥산 (10 mg, 0.07 mmol), 및 탄산칼륨 (49 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (10-30%, H2O/아세토니트릴 중 0.1% TFA)를 사용하여 정제하여 10-1을 고체 (36mg, 49%)로서 수득하였다.
실시예 11
6-(2-((2-메틸-6-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸아미노)피리미딘-4-일옥시)메틸)시클로프로필)니코티노니트릴 11-1
표제 화합물을 실시예 4에 개략된 프로토콜에 따라 8-2로부터 제조하여 11-1을 고체로서 수득하였다.
실시예 12
4-클로로-2-메틸-6-((2-(피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘 12-1
표제 화합물을 실시예 5에 개략된 프로토콜에 따라 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘으로부터 제조하여 12-1을 오일로서 수득하였다.
2-메틸-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-6-((2-(피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-피리미딘-4-아민 12-2
톨루엔 (1.0 mL) 중 12-1 (50 mg, 0.18 mmol) 및 (5-메틸이속사졸-3-일)메탄아민 (22 mg, 0.20 mmol)의 교반 용액에 (R)-1-[(S)-2-(디시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀 (22 mg, 0.04 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0.02 mmol), 및 탄산세슘 (177 mg, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (10-35%, H2O/아세토니트릴 중 0.1% TFA)를 사용하여 정제하여 12-2를 오일 (15 mg, 24%)로서 수득하였다.
표 5
하기 화합물을 적절한 아민을 사용하여 실시예 12와 유사한 방식으로 제조하였다. 상기에 예시되지 않은 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 과도한 실험없이 유기 합성의 당업자에 의해 용이하게 합성되었다.
실시예 13
2-메틸-6-((2-(피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-N-(피리딘-4-일메틸)피리미딘-4-아민 13-1
THF (0.5 mL) 중 12-1 (50 mg, 0.18 mmol)의 용액에 피리딘-4-일메탄아민 (0.25 mL, 2.47 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 로딩하고, 0-5% 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배를 사용하여 플래쉬 칼럼으로 분리시켰다. 이어서, 생성된 물질을 역상 크로마토그래피 (5-28%, H2O/아세토니트릴 중 0.1% TFA)를 사용하여 정제하여 13-1을 오일로서 수득하였다.
표 6
하기 화합물을 적절한 아민을 사용하여 실시예 13와 유사한 방식으로 제조하였다. 상기에 예시되지 않은 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 과도한 실험없이 유기 합성의 당업자에 의해 용이하게 합성되었다.
실시예 14
N-(2,4-디메톡시벤질)-1-(3-메틸피리딘-4-일)메탄아민 14-1
DCM (7 mL) 중 3-메틸이소니코틴알데히드 (0.30 g, 2.48 mmol)의 교반 용액에 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (0.41 g, 2.48 mmol) 및 아세트산 (0.7 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 여기에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.05 g, 4.95 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 0-5% 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배를 사용하여 플래쉬 칼럼 분리로 14-1을 고체 (0.18 g, 17%)로서 수득하였다.
6-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-메틸-N-((3-메틸피리딘-4-일)메틸)피리미딘-4-아민 14-2
표제 화합물을 실시예 1에 개략된 프로토콜에 따라 14-1 및 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘으로부터 제조하여 14-2를 고체로서 수득하였다.
2-메틸-N-((3-메틸피리딘-4-일)메틸)-6-((2-(피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-아민 14-3
THF (1 mL) 중 A-4 (79 mg, 0.53 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 60% 분산액 (28 mg, 0.70 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 14-2 (140 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 90분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응물을 농축시켰다. 잔기를 트리플루오로아세트산 (2 mL)에 녹이고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (5-28%, H2O/아세토니트릴 중 0.1% TFA)를 사용하여 정제하여 14-3을 백색 고체 (32mg, 25%)로서 수득하였다.
실시예 15
6-(2-((2-메틸-6-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸아미노)피리미딘-4-일옥시)메틸)시클로프로필)피리딘 15-1
THF (1 mL) 중 1-3 (25 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 60% 분산액 (3.0 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 메틸 아이오다이드 (9.3 mg, 0.07 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (5-60%, H2O/아세토니트릴 중 0.1% TFA)를 사용하여 정제하여 15-1을 백색 고체 (13mg, 25%)로서 수득하였다.
실시예 16
2-아미노-4-{[(1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-6-{[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴 (16-4)
6-클로로-N-4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민 (16-1)
디옥산 (10 mL) 중 4,6-디클로로-2-아미노피리미딘 (800 mg, 4.88 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (2.0 mL, 14.64 mmol) 및 (5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메탄아민 히드로클로라이드 (1050 mg, 6.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고, 10-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 플래쉬 칼럼 분리로 16-1을 백색 고체 (600mg, 48%)로서 수득하였다.
6-클로로-5-아이오도-N4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민 (16-2)
DMF (6 mL) 중 16-1 (570 mg, 2.22 mmol)의 교반 용액에 N-아이오도숙신이미드 (1.25 g, 5.55 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃로 15분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 하고, 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 층을 티오황산나트륨 용액으로 수회 세척하고, 농축시켰다. 30-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 플래쉬 칼럼 분리로 16-2를 고체 (639 mg, 75%)로서 수득하였다.
2-아미노-4-클로로-6-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (16-3)
질소 하에 DMF (6 mL) 중 16-2 (639 mg, 1.67 mmol), 및 시안화아연 (98 mg, 0.84 mmol)의 교반 용액에 Pd2(dba)3 (76 mg, 0.08 mmol) 및 DPPF (93 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃로 90분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 하고 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시키고, 10-100% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 플래쉬 칼럼 분리로 16-3을 고체 (200 mg, 43%)로서 수득하였다.
2-아미노-4-{[(1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-6-{[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴 (16-4)
표제 화합물을 실시예 1에 개략된 프로토콜에 따라 16-3으로부터 제조하여 16-4를 고체로서 수득하였다.
표 7
하기 화합물을 적절한 아민을 사용하여 실시예 16과 유사한 방식으로 제조하였다. 상기에 예시되지 않은 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 과도한 실험없이 유기 합성의 당업자에 의해 용이하게 합성되었다.
실시예 17
N-메톡시-N-메틸-5-((2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드 (17-1)
디클로로메탄 (10 mL) 중 N-메톡시메탄아민 히드로클로라이드 (361 mg, 3.70 mmol)의 용액에 톨루엔 중 트리메틸알루미늄 (1.8 mL, 3.70 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (10 mL) 중 에틸 5-((2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (9) (355 mg, 0.74 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 이것을 1시간 동안 교반하고, 포화 인산칼륨 (2 mL)으로 pH = 9 - 10까지 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 정제용-TLC (PE/EA = 2/1)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (355 mg, 100%)로서 수득하였다.
1-(5-((2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)에타논 (17-2)
0℃에서 THF (2 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-5-((2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드 (17-1) (355 mg, 0.78 mmol)의 용액에 톨루엔 중 CH3MgBr (1.3 mL, 3.90 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 포화 중탄산나트륨을 사용하여 pH =9-10으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (20 mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 정제용 TLC (PE/EA = 1:1)에 의해 정제하였다. 생성물을 백색 고체 (248 mg, 77%)로서 수득하였다.
1-(5-((2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)에탄올 (17-3/18)
THF (2 mL) 중 1-(5-((2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일) 시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)에타논 (17-2) (366 mg, 0.89 mmol)의 용액에 LiAlH4 (51 mg, 1.34 mmol)를 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 이어서, 이것을 실온이 되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 1 mL, 수성 소듐 히드록실 (2.0M) 0.5 mL 및 물 1 mL로 순서대로 켄칭하였다. 무수 황산나트륨을 첨가하고, 이것을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 생성물을 백색 고체 (180 mg, 49%)로서 수득하였다. 거울상이성질체는 키랄 정제용 AS-H (4.6 cm i.d. x 25 cm 키랄테크 IC, 20% MeOH/CO2, 2.4 mL/분)에 의해 분해하고 키랄 분석 AS-H (4.6 mm i.d. x 25 cm 키랄테크 IC, 20% MeOH/CO2, 2.4 mL/분) ent1= 3.08분, ent2 = 4.05분에 의해 분석할 수 있다.
5-((2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘- 4-일아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르보니트릴 (17-10)
THF 중 5-((2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필) 메톡시)피리미딘-4-일아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드 (17-11) (116 mg, 0.15 mmol)의 용액에 0℃에서 NEt3 (0.1 mL, 0.7037 mmol) 및 TFAA (74 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온이 되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 (용리액 PE/EA/NEt3 = 10/1/1% - 5/1/1%) 상에서 정제하여 생성물을 연한 적색 고체 (40 mg, 70%)로서 수득하였다.
5-((2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드 (17-11)
THF (2 mL) 및 28% NH3·H2O (2 mL) 중 에틸 5-((2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (9) (80 mg, 0.18 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔기를 역상 칼럼 (워터스 선파이어(Waters Sunfire) 정제용 C18 OBD, 0.1% NH3H2O 개질제를 포함하는 물 중 5-75% 메탄올)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (25 mg, 21.4%)로서 수득하였다. 표제 생성물을 백색 고체 (60 mg, 80%)로서 수득하였다.
에틸 2-히드라지닐-2-옥소아세테이트 (9-2)
알콜 (30 mL) 중 디에틸 옥살레이트 (9-1) (6.0 g, 41.04 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (2.4 mL, 49.26 mmol)을 -20℃에서 적가하였다. 첨가가 끝난 후, 용액을 30분 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여과물을 증발시켜 생성물을 백색 고체 (3.0 g, 55%)로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가의 정제없이 직접 사용하였다.
에틸 2-(2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸)히드라지닐)-2-옥소아세테이트 (9-4)
디클로로메탄 (14 mL) 중 에틸 2-히드라지닐-2-옥소아세테이트 (9-2) (0.516 g, 3.91 mmol)의 용액에 실온에서 EEDQ (0.78 g, 3.175 mmol)를 첨가하고, 이것을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트산 (9-3) (0.55 g, 3.175 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔기를 구배 용리액 (PE/EA = 3/1에서 1/1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 백색 고체 (0.787 g, 85%)로서 수득하였다.
에틸 5-((tert-부톡시카르보닐아미노) 메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (9-5)
THF (10 mL) 중 에틸 2-(2-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸) 히드라지닐)-2-옥소아세테이트 (9-4) (228 mg, 0.6913 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (354 mg, 0.8669 mmol)을 첨가하였다. 용액을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔기를 용리액 (PE/EA/NEt3 =10/1/1%; 5/1/1%; 2/1/1%)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황색 고체를 생성물 (520 mg, 69%)로서 수득하였다.
에틸 5-((tert-부톡시카르보닐(2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (9-7)
톨루엔 (10 mL) 중 에틸 5-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (9-5) (1.0 g, 3.48 mmol), 4-클로로-2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘 (9-6), Pd(OAc)2 (66 mg, 0.29 mmol), BINAP (199 mg, 0.319 mmol) 및 탄산세슘 (1.133 g, 3.48 mmol)의 혼합물을 질소 하에 85℃로 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔기를 구배 용리액 (PE/EA = 10/1; 5/1)을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 오렌지색 시럽 (1.0 g, 63%)으로서 수득하였다.
메틸 5-((2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일아미노) 메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (17-9)
TFA (1 mL) 중 에틸 5-((tert-부톡시카르보닐(2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (S-7) (70 mg, 0.1294 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔기를 역상 칼럼 (워터스 선파이어 정제용 C18 OBD, 0.1% NH3H2O 개질제를 포함하는 물 중 5-75% 메탄올)을 사용하여 정제하여 생성물을 백색 고체 (25 mg, 21.4%)로서 수득하였다.
2-(5-((2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일아미노) 메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-2-올 (17-6)
THF (1 mL) 중 17-9 (60 mg, 0.1364 mmol)의 용액에 CH3MgBr (에테르 중 3 M, 0.24 mL, 0.68 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온이 되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 수성 인산칼륨으로 PH 9-10으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산=1/3에서 1/2)에 의해 정제하여 목적 화합물 (20 mg, 34%)을 수득하였다.
2-(6-((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)피리딘-3-일)프로판-2-올 (8-2)
THF (10 mL) 중 8-1 (267 mg, 1.18 mmol)의 용액에 질소 하에 -78℃에서 n-BuLi (1.41 mL, 3.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 아세톤 (0.341 mg, 5.88 mmol)을 첨가하고, 이것을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 켄칭하고, EtOAc (20 mL*4)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1-1:1)에 의해 정제하여 표제 생성물을 황색 오일 (135 mg, 55%)로서 수득하였다.
2-(6-((1S,2S)-2-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일옥시)메틸)시클로프로필)피리딘-3-일)프로판-2-올 (8-3)
THF (3.0 mL) 중 화합물 8-2 (135 mg, 0.652 mmol) 및 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 (106.3 mg, 0.65 mmol)의 용액을 Cs2CO3 (281 mg, 0.86 mmol)으로 처리하고, 환류 하에 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 구배 용리 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1-1:1)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (60 mg, 28%)로서 수득하였다.
tert-부틸 (5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸카르바메이트 (8-4)
CH2Cl2 (15.0 mL) 중 (5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메탄아민 히드로클로라이드 (500 mg, 3.0 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (794 mg, 3.64 mmol) 및 트리에틸아민 (460 mg, 4.55 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 생성물 (560 mg, 81%)을 수득하였다.
tert-부틸-6-(((1S,2S)-2-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-2-메틸피리미딘-4-일((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)카르바메이트 (8-5)
톨루엔 (2.0 mL) 중 8-3 (60 mg, 0.18 mmol), 8-4 (50 mg, 0.22 mmol), Cs2CO3 (88 mg, 0.27 mmol), Pd(OAc)2 (8.1 mg, 0.036 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol)의 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 (94 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
2-(6-((1S,2S)-2-((2-메틸-6-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸아미노)피리미딘-4-일옥시)메틸)시클로프로필)피리딘-3-일)프로판-2-올 (17-8)
조 8-5 혼합물을 TFA (2.0 mL)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔기를 역상 칼럼 (워터스 선파이어 정제용 C18 OBD, 0.1% NH3H2O 개질제를 포함하는 물 중 5-75% 메탄올)을 사용하여 정제하여 표제 생성물 (10 mg, 21%)을 수득하였다.
5-메틸-2-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘 (12-1)
2-브로모-5-메틸피리딘（5.0 g, 29.1 mmol), 에티닐트리메틸실란 (3.42 g, 34.88 mmol), 아이오딘화구리 (0.61 g, 332 mg) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (0.61 g, 0.871 mmol)의 혼합물을 트리에틸아민 (6.4 mL, 261 mmol) 중에 용해시켰다. 용액을 N2로 3회 퍼징하였다. 용액을 25℃ 하에 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔기를 PE/EA = 20/1의 용리액을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 생성물을 황색 고체 (4.15 g, 76%)로서 수득하였다.
2-에티닐-5-메틸피리딘 (12-2)
THF 중 5-메틸-2-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘 (12-1) (4.16 g, 22 mmol)의 용액에 실온에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (44 mL, 44 mmol)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔기를 PE/EA (20/1)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 황색 오일 (1.78 g, 69%)로서 수득하였다.
(Z)-2-(2-tert-부톡시비닐)-5-메틸피리딘 (12-3)
tert-부틸 알콜 (4.734 g, 63.9 mmol) 중 2-에티닐-5-메틸피리딘 (12-2) (1.38 g, 11.8 mmol)의 용액에 질소 하에 포타슘 tert-부톡시드 (531 mg, 4.7 mmol)를 첨가하였다. 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔기를 구배 용리액 (PE/EA/NEt3 = 10/1/1%; 5/1/1%)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 (Z)-2-(2-tert-부톡시비닐)-5-메틸피리딘 (12-3)을 황색 오일 (1.40 g, 62%)로서 수득하였고 부산물은 (E)-2-(2-tert-부톡시비닐)-5-메틸피리딘 (0.3 g, 13%)이었다.
(12-3):
(E)-2-(2-tert-부톡시비닐)-5-메틸피리딘:
에틸 2-tert-부톡시-3-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로판카르복실레이트 (12-4)
톨루엔 (20 mL) 중 (Z)-2-(2-tert-부톡시비닐)-5-메틸피리딘 (12-3) (1.20 g, 6.27 mmol)의 용액 및 무수 황산구리 (100 mg, 0.63 mmol)를 75℃로 가열하였다. 이어서, 톨루엔 (10 mL) 중 에틸 디아조아세테이트 (2.17 g, 18.8 mmol)의 용액을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완결한 후 이것을 추가로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 복원시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔기를 구배 용리액 (PE/EA = 40/1; 20/1; 10/1)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 황색 오일 (500 mg, 34%)로서 수득하였다.
(2-tert-부톡시-3-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메탄올 (12-5)
THF (2 mL) 중 에틸 2-tert-부톡시-3-(5-메틸피리딘-2-일) 시클로프로판카르복실레이트 (12-4) (350 mg, 1.26 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 리튬 알루미늄 테트라히드라이드 (72 mg, 1.89 mmol)를 용액에 0℃에서 첨가하고, 이것을 30분 동안 교반한 후 실온에서 1시간 동안 복원시켰다. 반응물을 0.1 mL 물, 0.05 mL 15% 수성 NaOH, 0.1 mL 물로 순서대로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 정제용-TLC (PE/EA =1/1)에 의해 정제하였다. 생성물을 백색 고체 (200 mg, 68%)로서 수득하였다.
4-((2-tert-부톡시-3-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-6-클로로-2-메틸피리미딘 (12-6)
THF 중 (2-tert-부톡시-3-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)-메탄올 (12-5) (130 mg, 0.55 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (28 mg, 0.69 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이것을 30분 동안 교반되도록 한 후, THF 중 4,6-디-클로로-2-메틸피리미딘 (113 mg, 0.69 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 이것을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 정제용-TLC (PE/EA = 1:1)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (111 mg, 56%)로서 수득하였다.
tert-부틸 6-((2-tert-부톡시-3-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-2-메틸피리미딘-4-일((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)카르바메이트 (12-7)
톨루엔 (2 mL) 중 12-6 (160 mg, 0.4421 mmol), tert-부틸 (5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸카르바메이트 (122 mg, 0.53 mmol), BINAP (31 mg, 0.049 mmol) 및 탄산세슘 (173 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 5분 동안 교반한 후, Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기한 다음, 이것을 80℃로 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔기를 정제용-TLC (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하였다. 생성물을 백색 고체 (120 mg, 49%)로서 수득하였다.
6-((2-tert-부톡시-3-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-2-메틸-N-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-4-아민 (17-12)
TFA (0.5 mL) 중 12-7 (41 mg, 0.074 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 TFA를 감압 하에 제거하였다. 잔기를 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 pH = 9-10으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 역상 칼럼 (워터스 선파이어 정제용 C18 OBD, 0.1% NH3H2O 개질제를 포함하는 물 중 5-95% 메탄올)에 의해 정제하였다. 생성물을 백색 고체 (22 mg, 65%)로서 수득하였다.
tert-부틸 2-옥소-2-(2-피발로일히드라지닐)에틸카르바메이트 (15-1)
DCM (5 mL) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트산 (200 mg, 1.14 mmol) 및 EEDQ (282 mg, 1.26 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 피발로히드라지드 (145 mg, 1.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 (5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸카르바메이트 (15-2)
THF (10 mL) 중 15-1 (100 mg, 0.37 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (153 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 이것을 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 구배 용리 (석유 중 0에서 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (93 mg, 92%)을 수득하였다.
tert-부틸(5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸(2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일)카르바메이트 (15-4)
15-2 (181 mg, 0.67 mmol) 및 (15-3) (200 mg, 0.69 mmol)을 2-메틸-2-부탄올 (3 ml) 중에서 합하고, N2로 3분 동안 퍼징하였다. 이어서, 용액을 50℃로 가온하였다. KOtBu (92 mg, 0.83 mmol), X-포스 (16 mg, 0.03 mmol) 및 Pd2(dba)3 (31 mg, 0.03 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 60℃에서 60분 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 포화 NH4Cl (2 mL)로 켄칭하고, EtOAc (15 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔기를 실리카 겔 상에서 구배 용리 (20% 내지 30% EtOAc /석유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 20%)을 수득하였다.
N-((5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-2-메틸-6-(((1R,2R)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-아민 (17-15)
15-4 (40 mg, 0.06 mmol)를 HCl (1,4-디옥산 중 4 M) (2 mL)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시키고, 물 (1 mL)로 희석하고, 수성 NaOH (4 N)를 사용하여 pH 11로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM (10 mL x 4)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (30 mg, 93%)을 수득하였다.
2-클로로-N-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-아민 (17-19) 및 4-클로로-N-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-2-아민 (13-5) 및 6-클로로-N-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-2-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-아민 (13-6)
50 mL 반응 플라스크에 ((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메탄올 (13-1) (890 mg, 5.5 mmol), NaH (196 mg, 8.2 mmol) 및 THF (20 mL)를 채웠다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 THF (20 mL) 중 2,4,6-트리클로로피리미딘 (1 g, 5.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수성 중탄산나트륨 (20 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이는 TLC 상에서 하나의 점이었고 LCMS 상에서 하나의 피크였다.
이러한 조 13-2 및 13-3 혼합물을 후속 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
100 mL 플라스크에 13-2 및 13-3의 상기 혼합물 (2.0 g, 6.0 mmol), (5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메탄아민 히드로클로라이드 (990 mg, 6.0mmol), DIPEA (2.4 g, 17.6 mmol) 및 DMF (30 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하면서 50℃로 가열하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 1/2)에 의해 정제하여 17-19 (70 mg, 3%)를 수득하였다.
2-에틸-N-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-아민 (17-13)
디에틸아연 (0.4 mL, 0.4 mmol))을 디옥산 (5 mL) 중 (17-19) (70 mg, 0.17 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (7 mg, 0.009mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 환류 하에 16시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaCl에 붓고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 NaCl (포화, 수성; 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔기를 정제용-TLC (석유 에테르/EtOAc =1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 60%)을 수득하였다.
에틸2-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸아미노)-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-카르복실레이트 (17-5)
4-클로로-N-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-2-아민 (13-5) (567 mg, 1.4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (57 mg, 0.07 mmol)를 강철 압력 용기 중 EtOH (60 mL) 및 Et3N (6 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 일산화탄소의 2.0 MPa 압력 하에 120℃에서 36시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5 (250 mg, 41%) 및 17-4 (110 mg, 20%)를 수득하였다.
2-(2-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸아미노)-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일)프로판-2-올 (17-14)
50 mL 반응 플라스크에 에틸2-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸아미노)-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-카르복실레이트 (17-5) (100 mg, 0.23 mmol) 및 THF (5 mL)를 채우고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메틸마그네슘 브로마이드 (0.57 mL, THF 중 1.0 M, 0.57 mmol)를 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 정제용-TLC (석유 에테르/EtOAc = 0/1)에 의해 정제하여 17-14 (30 mg, 30%) 및 17-16 (19 mg, 20%)을 수득하였다.
표 8
표 8의 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 17에 따라, 또는 실시예 17의 예와 유사한 방식으로 제조하였다. 상기에 예시되지 않은 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 과도한 실험없이 유기 합성의 당업자에 의해 용이하게 합성되었다.
하기 실시예의 화합물은 상기 언급된 검정에서 인간 PDE10 효소를 약 0.001 nM 내지 약 100 nM의 Ki로 억제하는 활성을 가졌다: 1-2, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-11, 2-12, 2-13, 2-14, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-21, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-33, 2-34, 2-35, 2-36, 2-37, 2-38, 2-39, 2-40, 2-41, 2-42, 2-43, 2-44, 2-45, 2-46, 2-47, 2-48, 2-49, 2-50, 2-51, 2-52, 2-53, 2-54, 2-55, 2-56, 2-57, 2-58, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-21, 3-22, 3-23, 3-24, 3-25, 3A-3, 4-1, 5-5, 6-4, 8-5, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-9, 9-1, 9-2, 10-1, 11-1, 12-2, 12-3, 12-4, 12-5, 12-6, 13-1, 13-2, 14-3, 15-1, 16-4, 16-5, 16-6.
하기 실시예의 화합물은 상기 언급된 검정에서 인간 PDE10 효소를 약 0.001 nM 내지 약 10 nM의 Ki로 억제하는 활성을 가졌다: 1-2, 2-2, 2-4, 2-6, 2-7, 2-8, 2-12, 2-14, 2-17, 2-27, 2-38, 2-54, 2-59, 3-8 , 3-11, 3-13, 3-14, 3-15, 3-19, 3-23, 3-25, 4-1, 5-5, 8-8, 9-1, 9-2, 12-2, 13-1, 14-3, 16-4.
하기 표는 상기 검정에 의해 결정된 바와 같은 PDE10 억제제로서의 실시예 화합물에 대한 대표적 데이터를 나타내고, 여기서 PDE10 Ki는 시험 화합물이 PDE10 효소의 작용을 억제하는 능력에 대한 측정값이다. 본 발명의 대표적인 화합물은 상기 기재된 검정에서 화합물 번호 바로 뒤의 괄호 안에 명시된 Ki 값을 가졌다.
본 발명을 그의 특정한 실시양태와 관련하여 기재하고 예시하였지만, 당업자는 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않는 한 절차 및 프로토콜의 다양한 변경, 변화, 변형, 치환, 삭제 또는 추가가 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.
Claims (28)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는
(1) 피리딜,
(2) 퀴놀리닐,
(3) 나프티리디닐,
(4) 티아졸릴,
(5) 피리다지닐,
(6) 옥사졸릴, 및
(7) 피라졸릴,
(8) 디히드로피롤로피라졸릴,
(9) 디히드로시클로펜타피리디닐,
(10) 이미다조피리다지닐, 및
(11) 피라졸로피리미디닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는
(1) 티아졸릴,
(2) 피라졸릴,
(3) 티아디아졸릴,
(4) 이속사졸릴,
(5) 이소티아졸릴,
(6) 피리딜, 및
(7) 피리미디닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a, R1b 및 R1c는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) -(C=O)m-On-C1-6알킬 (여기서, m은 0 또는 1이고, n은 0 또는 1이고 (여기서 m이 0이거나 또는 n이 0인 경우에는 결합이 존재함), 알킬은 비치환되거나 또는 R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(5) -(C=O)m-On-C3-6시클로알킬 (여기서, 시클로알킬은 비치환되거나 또는 R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(6) -(C=O)m-C2-4알케닐 (여기서, 알케닐은 비치환되거나 또는 R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(7) -(C=O)m-C2-4알키닐 (여기서, 알키닐은 비치환되거나 또는 R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(8) -(C=O)m-On-페닐 또는 -(C=O)m-On-나프틸 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나 또는 R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(9) -(C=O)m-On-헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(10) -(C=O)m-NR10R11,
(11) -S(O)2-NR10R11,
(12) -S(O)q-R12 (여기서, q는 0, 1 또는 2이고, R12는 R10 및 R11의 정의로부터 선택됨),
(13) -CO2H,
(14) -CN, 및
(15) -NO2
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2a, R2b 및 R2c는
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) -(C=O)m-On-C1-6알킬 (여기서, 알킬은 비치환되거나 또는 R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(5) -(C=O)m-On-C3-6시클로알킬 (여기서, 시클로알킬은 비치환되거나 또는 R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(6) -(C=O)m-C2-4알케닐 (여기서, 알케닐은 비치환되거나 또는 R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(7) -(C=O)m-C2-4알키닐 (여기서, 알키닐은 비치환되거나 또는 R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(8) -(C=O)m-On-페닐 또는 -(C=O)m-On-나프틸 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나 또는 R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(9) -(C=O)m-On-헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(10) -(C=O)m-NR10R11,
(11) -S(O)2-NR10R11,
(12) -S(O)q-R12,
(13) -CO2H,
(14) -CN, 및
(15) -NO2
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은
(1) CH3,
(2) CF3,
(3) CH2F,
(4) CH2CH3,
(5) 시클로프로필,
(6) 시아노,
(7) 수소,
(8) NH2,
(9) C(O)OR5,
(10) -O-C1-6알킬,
(11) -(CO)NH2,
(12) C1-6알킬OH,
(13) C(O)C1-6알킬, 및
(14) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는
(1) 수소,
(2) 할로,
(3) -C1-6알킬, 및
(4) 시아노
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는
(1) 수소, 및
(2) C1-6알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은
(1) 수소,
(2) C1-6알킬,및
(3) OC1-6알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10 및 R11은
(a) 수소,
(b) 비치환되거나 또는 R14로 치환된 C1-6알킬,
(c) 비치환되거나 또는 R14로 치환된 C3-6알케닐,
(d) 비치환되거나 또는 R14로 치환된 C3-6알키닐,
(e) 비치환되거나 또는 R14로 치환된 C3-6시클로알킬,
(f) 비치환되거나 또는 R14로 치환된 C1-6알콕실,
(g) 비치환되거나 또는 R14로 치환된 페닐, 및
(h) 비치환되거나 또는 R14로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R13은
(1) 할로겐,
(2) 히드록실,
(3) -(C=O)m-On-C1-6알킬 (여기서, 알킬은 비치환되거나 또는 R14로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(4) -On-(C1-3)퍼플루오로알킬,
(5) -(C=O)m-On-C3-6시클로알킬 (여기서, 시클로알킬은 비치환되거나 또는 R14로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(6) -(C=O)m-C2-4알케닐 (여기서, 알케닐은 비치환되거나 또는 R14로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(7) -(C=O)m-C2-4알키닐 (여기서, 알키닐은 비치환되거나 또는 R14로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(8) -(C=O)m-On-페닐 또는 -(C=O)m-On-나프틸 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나 또는 R14로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(9) -(C=O)m-On-헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 R14로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨),
(10) -(C=O)m-NR10R11,
(11) -S(O)2-NR10R11,
(12) -S(O)q-R12,
(13) -CO2H,
(14) -CN, 및
(15) -NO2
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는
(1) 히드록실,
(2) 할로겐,
(3) C1-6알킬,
(4) -C3-6시클로알킬,
(5) -O-C1-6알킬,
(6) -O(C=O)-C1-6알킬,
(7) -NH-C1-6알킬,
(8) 페닐,
(9) 헤테로아릴,
(10) -CO2H, 및
(11) -CN
으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, m은 0 또는 1이고, n은 0 또는 1이고 (여기서 m이 0이거나 또는 n이 0인 경우에는 결합이 존재함), q는 0, 1 또는 2이다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ia>
- 제1항에 있어서, A가
(1) 피리딜,
(2) 퀴놀리닐, 및
(3) 나프티리디닐
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서, B가
(1) 티아졸릴,
(2) 피라졸릴, 및
(3) 티아디아졸릴
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서, B가
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서, R1a, R1b, R1c가
(1) 비치환되거나 또는 할로겐 또는 히드록실로 치환된 C1 - 6알킬,
(2) 비치환되거나 또는 할로겐 또는 히드록실로 치환된 -O-C1 - 6알킬,
(3) 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, -NH2, -NH-C1 - 6알킬, 또는 -N(C1 - 6알킬)(C1 - 6알킬), -O-C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬 (이는 비치환되거나 또는 플루오로로 치환됨)로 치환된 페닐,
(4) 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, -NH2, -NH-C1 - 6알킬, 또는 -N(C1 - 6알킬)(C1 - 6알킬), -O-C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬 (이는 비치환되거나 또는 플루오로로 치환됨)로 치환된 헤테로아릴,
(5) 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, -NH2, -NH-C1 - 6알킬, 또는 -N(C1 - 6알킬)(C1 - 6알킬), -O-C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬 (이는 비치환되거나 또는 플루오로로 치환됨)로 치환된 -O-페닐, 및
(6) 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, -NH2, -NH-C1 - 6알킬, 또는 -N(C1 - 6알킬)(C1 - 6알킬), -O-C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬 (이는 비치환되거나 또는 플루오로로 치환됨)로 치환된 -O-헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제6항에 있어서, R1a, R1b, R1c가
(1) 수소,
(2) 클로로,
(3) 플루오로,
(4) 브로모,
(5) 메틸,
(6) 메톡시,
(7) (메틸)시클로프로필-,
(8) 시클로프로필,
(9) (메톡시)페닐-, 및
(10) (메틸)페닐-
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서, R2a, R2b 및 R2c가
(1) 수소,
(2) 할로겐,
(3) 히드록실,
(4) 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실 또는 페닐 또는 나프틸로 치환된 C1-6알킬,
(5) 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실 또는 페닐로 치환된 -O-C1 - 6알킬,
(6) 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬 또는 -NO2로 치환된 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 모르폴리닐, 피라졸릴, 피리딜, 테트라졸릴, 및 티아졸릴로부터 선택된 헤테로시클릴, 및
(7) 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록실, C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬 또는 -NO2로 치환된 페닐
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제8항에 있어서, R2c가 수소이고 R2a 및 R2b가
(1) 수소,
(2) 클로로,
(3) 플루오로,
(4) 브로모,
(5) 메틸,
(6) 시클로프로필;
(7) 이소프로폭시,
(8) 메톡시, 및
(9) t-부톡시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서, R3이 CH3, CF3, 및 CH2F로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R5가 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
2-메틸-6-{[2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
2-메틸-6-{[(1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
N-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-2-메틸-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-N-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-2-메틸-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
N-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-2-메틸-6-[(2-퀴놀린-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-N-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-2-메틸-6-[(2-퀴놀린-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
N-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-2-메틸-6-{[2-(1,5-나프티리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}피리미딘-4-아민;
S,S-N-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-2-메틸-6-{[2-(1,5-나프티리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}피리미딘-4-아민;
N-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-2-메틸-6-{[2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}피리미딘-4-아민;
S,S-N-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-2-메틸-6-{[2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}피리미딘-4-아민;
N-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-6-{[2-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-2-메틸피리미딘-4-아민;
S,S-N-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-6-{[2-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-2-메틸피리미딘-4-아민;
N-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-2-메틸-6-[(-2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-N-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-2-메틸-6-[(-2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[(2-퀴놀린-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[(2-퀴놀린-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[(2-퀴놀린-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-{[2-(1,5-나프티리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}피리미딘-4-아민;
S,S-2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-{[2-(1,5-나프티리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}피리미딘-4-아민;
6-{[2-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피리미딘-4-아민;
S,S-6-{[2-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피리미딘-4-아민;
S,S-2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-{[-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}피리미딘-4-아민;
2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-{[-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}피리미딘-4-아민;
6-{[2-(3-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피리미딘-4-아민;
6-{[2-(5-플루오로피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피리미딘-4-아민;
S,S-6-{[2-(5-플루오로피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피리미딘-4-아민;
6-({2-[5-(플루오로메틸)피리딘-2-일]시클로프로필}메톡시)-2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피리미딘-4-아민;
6-({2-[5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]시클로프로필}메톡시)-2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피리미딘-4-아민;
2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-({2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]시클로프로필}메톡시)피리미딘-4-아민;
2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-{[2-(1,3-티아졸-4-일)시클로프로필]메톡시}피리미딘-4-아민;
2-메틸-N-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-6-[(2-퀴놀린-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-2-메틸-N-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-6-[(2-퀴놀린-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
2-메틸-N-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-6-{[2-(1,5-나프티리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}피리미딘-4-아민;
S,S-2-메틸-N-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-6-{[2-(1,5-나프티리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}피리미딘-4-아민;
2-메틸-6-{[2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]피리미딘-4-아민;
S,S-2-메틸-6-{[2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]피리미딘-4-아민;
6-{[2-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-2-메틸-N-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]피리미딘-4-아민;
S,S-6-{[2-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-2-메틸-N-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]피리미딘-4-아민;
2-메틸-N-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-2-메틸-N-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
2-메틸-N-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-2-메틸-N-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-[(2-퀴놀린-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-[(2-퀴놀린-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-{[2-(1,5-나프티리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}피리미딘-4-아민;
S,S-2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-{[2-(1,5-나프티리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}피리미딘-4-아민;
6-{[2-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
S,S-6-{[2-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
6-{[2-(5-플루오로피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
S,S-6-{[2-(5-플루오로피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
6-({2-[5-(플루오로메틸)피리딘-2-일]시클로프로필}메톡시)-2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
6-({2-[5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]시클로프로필}메톡시)-2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민
2-메틸-6-{[2-(6-메틸피리다진-3-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
S,S-2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-{[2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)시클로프로필]메톡시}피리미딘-4-아민;
2-메틸-6-{[2-(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
2-메틸-6-{[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
N-[(5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-2-메틸-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-N-[(5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-2-메틸-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
N-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-N-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-[(2-퀴놀린-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-[(2-퀴놀린-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-{[2-(1,5-나프티리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}피리미딘-4-아민;
S,S-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-{[2-(1,5-나프티리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}피리미딘-4-아민;
6-{[2-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
S,S-6-{[2-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
6-{[2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
S,S-6-{[2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
N-4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-2,4-디아민;
S,S-N-4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-2,4-디아민;
2-메톡시-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-2-메톡시-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
2,5-디메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-2,5-디메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
N-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-2,5-디메틸-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-N-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-2,5-디메틸-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
N-6-{[2-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민;
S,S-N-6-{[2-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민;
6-{[2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민;
S,S-6-{[2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민;
N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민;
S,S-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민;
N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민;
S,S-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민;
6-{[2-(5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)시클로프로필]메톡시}-2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
6-{[(1S,2S)-2-(5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)시클로프로필]메톡시}-2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
6-{[2-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
S,S-6-{[(1S,2S)-2-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-{[2-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일시클로프로필]메톡시}피리미딘-4-아민;
2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-{[(1S,2S)-2-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일시클로프로필]메톡시}피리미딘-4-아민;
2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-{[2-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일시클로프로필]메톡시}피리미딘-4-아민;
2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-{[(1S,2S)-2-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일시클로프로필]메톡시}피리미딘-4-아민;
6-{[2-(5-브로모피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
S,S-6-{[(1S,2S)-2-(5-브로모피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
2-메틸-6-{[2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
2-메틸-6-{[(1S,2S)-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
5-클로로-2-메틸-6-{[2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
S,S-5-클로로-2-메틸-6-{[(1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
2-에틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시] 피리미딘-4-아민;
N-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-5-플루오로-2-메틸-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-N-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-5-플루오로-2-메틸-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
N-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-5-플루오로-2-메틸-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-N-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-5-플루오로-2-메틸-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
5-플루오로-2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[(-2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-5-플루오로-2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[(-2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
5-플루오로-2-메틸-6-{[2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
S,S-5-플루오로-2-메틸-6-{[2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
2-(플루오로메틸)-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-2-(플루오로메틸)-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
N-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-2-에틸-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-N-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-2-에틸-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
2-에틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-2-에틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
2-시클로프로필-N-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-2-시클로프로필-N-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
2-시클로프로필-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-2-시클로프로필-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
5-플루오로-6-{[2-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
5-플루오로-6-{[(1S,2S)-2-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
5-플루오로-N-4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-{[2-(1,5-나프티리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}피리미딘-2,4-디아민;
5-플루오로-N-4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-{[(1S,2S)-2-(1,5-나프티리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}피리미딘-2,4-디아민;
5-플루오로-6-{[2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
5-플루오로-6-{[(1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
5-플루오로-N-4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-{[2-피리딘-2-일시클로프로필]메톡시}피리미딘-2,4-디아민;
5-플루오로-N-4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-{[(1S,2S)-2-피리딘-2-일시클로프로필]메톡시}피리미딘-2,4-디아민;
5-플루오로-N-4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-{[2-피리딘-2-일시클로프로필]메톡시}피리미딘-2,4-디아민;
5-플루오로-N-4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-{[(1S,2S)-2-피리딘-2-일시클로프로필]메톡시}피리미딘-2,4-디아민;
N-4-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-6-{[2-피리딘-2-일시클로프로필]메톡시}피리미딘-2,4-디아민;
N-4-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-6-{[(1S,2S)-2-피리딘-2-일시클로프로필]메톡시}피리미딘-2,4-디아민;
6-{[2-(5-클로로피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-5-플루오로-N-4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
6-{[(1S,2S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-5-플루오로-N-4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
5-플루오로-6-{[2-(5-플루오로피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
5-플루오로-6-{[(1S,2S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
5-클로로-6-{[2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
5-클로로-6-{[(1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
6-{[2-(4,5-디메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
6-{[(1S,2S)-2-(4,5-디메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민;
6-((2-(5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)시클로프로필)메톡시)-5-플루오로-N4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민;
6-(((1S,2S)-2-(5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)시클로프로필)메톡시)-5-플루오로-N4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민;
5-플루오로-N4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-6-((2-(6-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-2,4-디아민;
5-플루오로-N4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-6-(((1S,2S)-2-(6-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-2,4-디아민;
6-((2-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-5-플루오로-N4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민;
S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-5-플루오로-N4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민;
6-((2-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-5-플루오로-N4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민;
S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-5-플루오로-N4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민;
6-((2-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-5-플루오로-N4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민;
S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-5-플루오로-N4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민;
6-((2-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-5-플루오로-N4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민;
S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-5-플루오로-N4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민;
6-((2-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-5-플루오로-N4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민;
S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-5-플루오로-N4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민;
6-((2-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-5-플루오로-N4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민;
S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-5-플루오로-N4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민;
6-((2-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-5-플루오로-N4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민;
S,S-6-(((1S,2S)-2-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-5-플루오로-N4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-2,4-디아민;
5-브로모-N-((2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸)-2-메틸-6-((2-(피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-아민;
4-((2,4-디메틸티아졸-5-일)메틸아미노)-2-메틸-6-((2-(피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-5-카르보니트릴;
2-메틸-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)-6-((2-(피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-5-카르보니트릴;
4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)-6-((2-(피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-피리미딘-2-카르복스아미드;
4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)-6-((2-(피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-피리미딘-2-카르보니트릴;
2-메틸-N-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-6-((2-(5-(티아졸-4-일)피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-아민;
6-{[2-(2,3'-비피리딘-6'-일)시클로프로필]메톡시}-2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-({2-[5-(1,3-티아졸-5-일)피리딘-2-일]시클로프로필}메톡시)피리미딘-4-아민;
6-{[2-(3,4'-비피리딘-6-일)시클로프로필]메톡시}-2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-({2-[5-(1,3-티아졸-2-일)피리딘-2-일]시클로프로필}메톡시)피리미딘-4-아민;
6-{[2-(3,3'-비피리딘-6-일)시클로프로필]메톡시}-2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-{[2-(5-피리다진-4-일피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}피리미딘-4-아민;
6-((2-(5-에틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-2-메틸-N-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-4-아민;
6-{[2-(5-시클로프로필피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민;
6-((2-(5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-2-메틸-N-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-4-아민;
6-(2-((2-메틸-6-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸아미노)피리미딘-4-일옥시)메틸)시클로프로필)니코티노니트릴;
2-메틸-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-6-((2-(피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-피리미딘-4-아민;
N-[(2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-메틸-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
S,S-N-(이소티아졸-5-일메틸)-2-메틸-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
2-메틸-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민;
2-메틸-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]-N-(피리미딘-5-일메틸)피리미딘-4-아민;
2-메틸-6-((2-(피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-N-(피리딘-4-일메틸)피리미딘-4-아민;
2-메틸-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]-N-(피리딘-3-일메틸)피리미딘-4-아민;
2-메틸-N-((3-메틸피리딘-4-일)메틸)-6-((2-(피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-아민;
6-(2-((2-메틸-6-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸아미노)피리미딘-4-일옥시)메틸)시클로프로필)피리딘;
2-아미노-4-{[(1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-6-{[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴;
2-아미노-4-{[(1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-6-{[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴; 및
S,S-2-아미노-4-{[(1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-6-{[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴; 및
2-아미노-4-{[(1S,2S)-2-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-6-{[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴;
S,S-2-아미노-4-{[(1S,2S)-2-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-6-{[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴;
N-메톡시-N-메틸-5-((2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드;
1-(5-((2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)에타논;
1-(5-((2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)에탄올;
4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸아미노)-6-(((1R,2R)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-2-카르복실산;
에틸 4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸아미노)-6-(((1R,2R)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-2-카르복실레이트;
2-(5-((2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판-2-올;
2-(6-((1S,2S)-2-((2-메틸-6-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸아미노)피리미딘-4-일옥시)메틸)시클로프로필)피리딘-3-일)프로판-2-올;
메틸 5-((2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트;
5-((2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르보니트릴;
5-((2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드;
6-(((1S,3S)-2-tert-부톡시-3-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-2-메틸-N-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)피리미딘-4-아민;
2-에틸-N-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-아민;
2-(4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸아미노)-6-(((1R,2R)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-2-일)프로판-2-올;
N-((5-tert-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-아민;
1-(4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸아미노)-6-(((1R,2R)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-2-일)에타논;
2-메틸-N-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-6-(((1R,2R)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-아민;
1-(5-((2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)에탄올;
2-클로로-N-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 2-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 2-메틸-6-{[(1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- S,S-N-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-2-메틸-6-[(2-퀴놀린-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- S,S-2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-6-{[2-(1,5-나프티리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}피리미딘-4-아민인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- S,S-6-{[(1S,2S)-2-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 2-에틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-[(2-피리딘-2-일시클로프로필)메톡시]피리미딘-4-아민인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 5-플루오로-6-{[(1S,2S)-2-(5-메톡시피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-N-4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-2,4-디아민인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 6-{[2-(3,3'-비피리딘-6-일)시클로프로필]메톡시}-2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 6-{[2-(5-시클로프로필피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-2-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]피리미딘-4-아민인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 2-메틸-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-6-((2-(피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)-피리미딘-4-아민인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 2-아미노-4-{[(1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필]메톡시}-6-{[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 삭제
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 정신병적 장애, 망상 장애 및 약물 유발 정신병; 불안 장애, 운동 장애, 기분 장애 및 신경변성 장애로부터 선택된 장애의 치료를 위한 제약 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 치료 유효량의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 정신분열증의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 정신분열증을 치료하기 위한 제약 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161527392P | 2011-08-25 | 2011-08-25 | |
| US61/527,392 | 2011-08-25 | ||
| PCT/US2012/051522 WO2013028590A1 (en) | 2011-08-25 | 2012-08-20 | Pyrimidine pde10 inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20140053356A KR20140053356A (ko) | 2014-05-07 |
| KR101655635B1 true KR101655635B1 (ko) | 2016-09-07 |
Family
ID=47746797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020147007427A KR101655635B1 (ko) | 2011-08-25 | 2012-08-20 | 피리미딘 pde10 억제제 |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9062059B2 (ko) |
| EP (1) | EP2748151B1 (ko) |
| JP (1) | JP5648147B2 (ko) |
| KR (1) | KR101655635B1 (ko) |
| CN (1) | CN103917528B (ko) |
| AR (1) | AR087628A1 (ko) |
| AU (1) | AU2012299080B2 (ko) |
| BR (1) | BR112014004310B8 (ko) |
| CA (1) | CA2845578C (ko) |
| CL (1) | CL2014000450A1 (ko) |
| CO (1) | CO6890101A2 (ko) |
| CR (1) | CR20140085A (ko) |
| CY (1) | CY1117622T1 (ko) |
| DK (1) | DK2748151T3 (ko) |
| DO (1) | DOP2014000039A (ko) |
| EA (1) | EA023685B1 (ko) |
| ES (1) | ES2572527T3 (ko) |
| HK (1) | HK1193410A1 (ko) |
| HR (1) | HRP20160635T1 (ko) |
| HU (1) | HUE028451T2 (ko) |
| IL (1) | IL230997A (ko) |
| MA (1) | MA35508B1 (ko) |
| ME (1) | ME02419B (ko) |
| MX (1) | MX357241B (ko) |
| MY (1) | MY157301A (ko) |
| NI (1) | NI201400014A (ko) |
| PE (1) | PE20141535A1 (ko) |
| PL (1) | PL2748151T3 (ko) |
| RS (1) | RS54788B1 (ko) |
| SG (1) | SG2014013536A (ko) |
| SI (1) | SI2748151T1 (ko) |
| TN (1) | TN2014000070A1 (ko) |
| TW (1) | TWI450895B (ko) |
| UA (1) | UA109735C2 (ko) |
| WO (1) | WO2013028590A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201401272B (ko) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9200001B2 (en) | 2011-10-06 | 2015-12-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Triazolyl PDE10 inhibitors |
| JP2014528446A (ja) | 2011-10-06 | 2014-10-27 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | １，３−置換アゼチジンｐｄｅ１０阻害剤 |
| TW201422610A (zh) | 2012-11-15 | 2014-06-16 | Merck Sharp & Dohme | 作爲ｐｄｅ１０抑制劑之經二級醇取代之三唑 |
| EP2919781B1 (en) | 2012-11-15 | 2017-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclobutyl benzimidazoles as pde10 inhibitors |
| US9359348B2 (en) | 2012-11-15 | 2016-06-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclopropyl imidazopyridine PDE10 inhibitors |
| WO2014081619A1 (en) * | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrimidine pde10 inhibitors |
| US9273033B2 (en) | 2012-11-20 | 2016-03-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyridone derivatives as PDE10 inhibitors |
| WO2014139150A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyridizinone derivatives as pde10 inhibitors |
| CN106164072B (zh) | 2014-03-24 | 2019-10-01 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗细菌感染的单环内酰胺有机化合物 |
| CN110312706B (zh) * | 2016-11-28 | 2023-08-18 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 茚满基氨基吡啶基环丙烷甲酸、其药物组合物及用途 |
| CN116640118A (zh) | 2018-06-27 | 2023-08-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 放射性标记的大麻素受体2配体 |
| BR112023018850A2 (pt) | 2021-03-17 | 2023-10-10 | Merck Sharp & Dohme Llc | Pró-drogas de compostos pde10 |
| WO2023184486A1 (en) * | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Merck Sharp & Dohme Llc | Process for preparing ( (1s, 2s) -2- (5-methylpyridin-2-yl) cyclopropyl) -methanol |
| CN115403527B (zh) * | 2022-07-20 | 2024-03-29 | 西安近代化学研究所 | 一种还原胺化法合成杀菌剂乙嘧酚的方法 |
| WO2024049721A1 (en) * | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Merck Sharp & Dohme Llc | Sustained release delivery of a pde10 inhibitor |
| WO2024099135A1 (zh) * | 2022-11-11 | 2024-05-16 | 杭州中美华东制药有限公司 | 1,5-萘啶类cGAS抑制剂及其用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080167297A1 (en) | 2005-04-05 | 2008-07-10 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine Derivatives for Use as Anticancer Agents |
| WO2011008931A2 (en) | 2009-07-15 | 2011-01-20 | Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. | Arylpyrimidine compounds and combination therapy comprising same for treating cystic fibrosis & related disorders |
| US20110166135A1 (en) | 2008-09-10 | 2011-07-07 | Hiroshi Morimoto | Aromatic nitrogen-containing 6-membered ring compounds and their use |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090162286A1 (en) | 2004-06-07 | 2009-06-25 | Pfizer Inc. | Phosphodiesterase 10 Inhibition as Treatment for Obesity-Related and Metabolic Syndrome-Related Conditions |
| WO2006044372A2 (en) | 2004-10-12 | 2006-04-27 | Maxlinear, Inc. | A receiver architecture with digitally generated intermediate frequency |
| RS51385B (en) | 2005-01-07 | 2011-02-28 | Pfizer Products Inc. | HETEROAROMATIC COMPOUNDS OF HINOLINE AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS |
| GB0506883D0 (en) * | 2005-04-05 | 2005-05-11 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| NL2000397C2 (nl) * | 2006-01-05 | 2007-10-30 | Pfizer Prod Inc | Bicyclische heteroarylverbindingen als PDE10 inhibitoren. |
| US20090176829A1 (en) | 2006-05-02 | 2009-07-09 | Pfizer Inc | Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors |
| US20110230472A1 (en) * | 2008-08-29 | 2011-09-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Ring-fused azole derivative having pi3k-inhibiting activity |
| AU2009287621B2 (en) | 2008-09-04 | 2012-09-20 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Tri-substituted pyrimidine compounds and their use as PDE10 inhibitors |
| AR074343A1 (es) * | 2008-11-14 | 2011-01-12 | Amgen Inc | Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 |
| US8637500B2 (en) * | 2008-12-17 | 2014-01-28 | Amgen Inc. | Aminopyridine and carboxypyridine compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors |
| TWI481607B (zh) * | 2009-12-17 | 2015-04-21 | Lundbeck & Co As H | 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物 |
| US8470820B2 (en) | 2010-01-22 | 2013-06-25 | Hoffman-La Roche Inc. | Nitrogen-containing heteroaryl derivatives |
| EP2621276B1 (en) * | 2010-09-30 | 2017-12-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-alkoxy pyrimidine pde10 inhibitors |
| EP2621926B1 (en) * | 2010-09-30 | 2017-08-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolopyrimidine pde10 inhibitors |
-
2012
- 2012-08-20 HU HUE12826375A patent/HUE028451T2/en unknown
- 2012-08-20 WO PCT/US2012/051522 patent/WO2013028590A1/en active Application Filing
- 2012-08-20 CA CA2845578A patent/CA2845578C/en active Active
- 2012-08-20 KR KR1020147007427A patent/KR101655635B1/ko active IP Right Grant
- 2012-08-20 DK DK12826375.3T patent/DK2748151T3/en active
- 2012-08-20 SG SG2014013536A patent/SG2014013536A/en unknown
- 2012-08-20 UA UAA201403008A patent/UA109735C2/ru unknown
- 2012-08-20 CN CN201280052330.4A patent/CN103917528B/zh active Active
- 2012-08-20 ES ES12826375.3T patent/ES2572527T3/es active Active
- 2012-08-20 ME MEP-2016-101A patent/ME02419B/me unknown
- 2012-08-20 EP EP12826375.3A patent/EP2748151B1/en active Active
- 2012-08-20 MX MX2014002178A patent/MX357241B/es active IP Right Grant
- 2012-08-20 PE PE2014000255A patent/PE20141535A1/es active IP Right Grant
- 2012-08-20 AU AU2012299080A patent/AU2012299080B2/en active Active
- 2012-08-20 BR BR112014004310A patent/BR112014004310B8/pt active IP Right Grant
- 2012-08-20 US US14/239,603 patent/US9062059B2/en active Active
- 2012-08-20 SI SI201230539A patent/SI2748151T1/sl unknown
- 2012-08-20 PL PL12826375.3T patent/PL2748151T3/pl unknown
- 2012-08-20 EA EA201490492A patent/EA023685B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-08-20 RS RS20160357A patent/RS54788B1/sr unknown
- 2012-08-20 TW TW101130166A patent/TWI450895B/zh active
- 2012-08-20 JP JP2014527214A patent/JP5648147B2/ja active Active
- 2012-08-20 MY MYPI2014000504A patent/MY157301A/en unknown
- 2012-08-22 AR ARP120103086A patent/AR087628A1/es active IP Right Grant
-
2014
- 2014-02-16 IL IL230997A patent/IL230997A/en active IP Right Grant
- 2014-02-18 TN TNP2014000070A patent/TN2014000070A1/en unknown
- 2014-02-19 ZA ZA2014/01272A patent/ZA201401272B/en unknown
- 2014-02-24 NI NI201400014A patent/NI201400014A/es unknown
- 2014-02-24 CR CR20140085A patent/CR20140085A/es unknown
- 2014-02-25 CL CL2014000450A patent/CL2014000450A1/es unknown
- 2014-02-25 DO DO2014000039A patent/DOP2014000039A/es unknown
- 2014-02-27 CO CO14042266A patent/CO6890101A2/es unknown
- 2014-03-13 MA MA6829A patent/MA35508B1/fr unknown
- 2014-07-07 HK HK14106824.3A patent/HK1193410A1/zh unknown
-
2016
- 2016-06-08 HR HRP20160635TT patent/HRP20160635T1/hr unknown
- 2016-06-10 CY CY20161100512T patent/CY1117622T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080167297A1 (en) | 2005-04-05 | 2008-07-10 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine Derivatives for Use as Anticancer Agents |
| US20110166135A1 (en) | 2008-09-10 | 2011-07-07 | Hiroshi Morimoto | Aromatic nitrogen-containing 6-membered ring compounds and their use |
| WO2011008931A2 (en) | 2009-07-15 | 2011-01-20 | Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. | Arylpyrimidine compounds and combination therapy comprising same for treating cystic fibrosis & related disorders |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101655635B1 (ko) | 피리미딘 pde10 억제제 | |
| KR102001745B1 (ko) | 키나제 억제제로서 유용한 인돌 카르복스아미드 화합물 | |
| US9266881B2 (en) | Triazolopyridinone PDE10 inhibitors | |
| TW201321369A (zh) | １，３－經取代之氮雜環丁烷ｐｄｅ１０抑制劑 | |
| EP2621276B1 (en) | 2-alkoxy pyrimidine pde10 inhibitors | |
| KR20170123697A (ko) | Pde2 억제제로서의 트리아졸릴 피리미디논 화합물 | |
| US10647727B2 (en) | Substituted pyrazolo/imidazolo bicyclic compounds as PDE2 inhibitors | |
| EP2919782A1 (en) | Secondary alcohol subsituted triazoles as pde10 inhibitors | |
| US10195201B2 (en) | Heteroaryl-pyrimidinone compounds as PDE2 inhibitors | |
| NZ621245B2 (en) | Pyrimidine pde10 inhibitors | |
| EP2922823A1 (en) | Pyrimidine pde10 inhibitors | |
| KR20230157452A (ko) | Pde10 화합물의 전구약물 | |
| EP2919783A1 (en) | Cyclopropyl imidazopyridine pde10 inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20190624 Year of fee payment: 4 |