WO2024099135A1 - 1,5-萘啶类cGAS抑制剂及其用途 - Google Patents

1,5-萘啶类cGAS抑制剂及其用途 Download PDF

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WO2024099135A1
WO2024099135A1 PCT/CN2023/127684 CN2023127684W WO2024099135A1 WO 2024099135 A1 WO2024099135 A1 WO 2024099135A1 CN 2023127684 W CN2023127684 W CN 2023127684W WO 2024099135 A1 WO2024099135 A1 WO 2024099135A1
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ring
alkyl
optionally substituted
phenyl
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PCT/CN2023/127684
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Inventor
李科
翟文强
陈树伦
赵梦婷
鱼翔
刘东舟
Original Assignee
杭州中美华东制药有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to a class of compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof having cGAS inhibitory or antagonistic effects, and their use in the preparation of drugs for treating diseases related to abnormal cGAS expression.
  • the present invention relates to compounds represented by formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, and research on cGAS activation contributing to pathology and/or symptoms and/or conditions, diseases or disorders of subjects.
  • cGAS dsDNA receptor cyclic guanosine monophosphate-adenylate synthetase
  • cGAS dsDNA receptor cyclic guanosine monophosphate-adenylate synthetase
  • cGAMP binds to the interferon gene stimulator protein (STING) dimer on the endoplasmic reticulum and activates STING, which is then further recruited and activated by TANK binding kinase 1 (TBK1), causing downstream interferon regulatory factor 3 (IRF3) to be phosphorylated.
  • IRF3 interferon regulatory factor 3
  • Phosphorylated IRF3 forms dimers and transfers to the nucleus to induce the expression of type I interferon (IFN-I) genes.
  • STING activates nuclear factor ⁇ kinase I ⁇ , thereby phosphorylating NF- ⁇ B.
  • Phosphorylated NF- ⁇ B enters the cell nucleus and induces the expression of proinflammatory factors such as IL-6, TNF ⁇ , and IL-1 ⁇ .
  • the cGAS-STING pathway is an important component of maintaining the homeostasis of the host's innate immune system.
  • cGAS when cGAS is overactivated by highly immunogenic dsDNA, it can trigger a series of inflammatory or autoimmune diseases closely related to IFN-I release, such as rheumatoid arthritis, sepsis, acute pancreatitis, and systemic lupus erythematosus. Therefore, the development of novel and highly active cGAS inhibitors to inhibit excessive immune activation can bring good benefits to patients with inflammatory or autoimmune diseases.
  • the present invention provides a compound having a cGAS inhibitory or antagonistic effect or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is represented by formula (I 0 ):
  • R 0 is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amine, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -carbonyl-C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclic group, wherein the amine, alkyl, alkoxy, cycloalkyl and heterocyclic group in R 2 may be optionally substituted 1 to 3 times by R x ;
  • R 1 is selected from
  • R 2 is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amine, -C 1 ⁇ 3 alkyl, -C 1 ⁇ 3 alkylhydroxyl, -C 1 ⁇ 3 alkoxy, -SC 1 ⁇ 3 alkyl, -carbonyl-C 1 ⁇ 3 alkyl, -sulfonyl-C 1 ⁇ 3 alkyl, -S(O) 2 N(R y ) 2 , -S(O) 2 Ra , -P(O)(R y ) 2 , C 3 ⁇ 6 cycloalkyl, 3 ⁇ 6 membered heterocyclyl, 5 or 6 membered heteroaryl, -carbonyl-C 3 ⁇ 6 cycloalkyl, -OC 1 ⁇ 3 alkylhydroxyl, -OC 3 ⁇ 6 cycloalkyl, -O-3 ⁇ 6 membered heterocyclyl, -O-phenyl, -C(O)NR y -C 3 ⁇ 6 cycloalky
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, amine, Ra , carbonyl- Ra , sulfonyl- Ra , Ra -hydroxyl, Ra -carboxyl, Ra -amine, ORa , SRa , N( Ra ) 2 , -S(O) 2N ( Ry ) 2 , -S(O) 2Ra , -P(O) ( Ry ) 2 , NRaC (O) ORa , NRaC ( O) Ra , NRaSO2Ra and SO2Ra , wherein said R3 may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx ;
  • R 4 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amine, oxo, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl and phenyl, wherein said R 4 may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen or C 1-3 alkyl;
  • R 5 is selected from hydrogen, halogen, cyano, R b , -(CH 2 ) p -R b , -(CH 2 ) p -C(O)-R b , -(CH 2 ) p -C(O)-NH-R b , -(CH 2 ) p -NH-C(O)-R b and -(CH 2 ) p -NH-R b , wherein the methylene and imino groups in R 5 may be optionally substituted 1 to 3 times by R x , and wherein any two R x may optionally form a ring E, and the ring E is selected from a 3- to 6-membered carbocyclic ring;
  • Ring A is selected from a 3- to 6-membered carbocyclic ring, a 3- to 6-membered heterocyclic ring, a benzene ring, and a 5- to 6-membered heteroaromatic ring;
  • X0 is selected from a single bond, -( CH2 ) p- , -N( Ry )-( CH2 ) p- , -O-( CH2 ) p- and -S-( CH2 ) p- , wherein said -CH2- and Ry may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx , and wherein any two Rx may optionally form a ring E, and said ring E is selected from a 3 to 6-membered carbocyclic ring;
  • L0 is selected from a single bond, -( CH2 ) p- , -( CH2 ) p -O-, -( CH2 ) p -NH-, -( CH2 ) p -C(O)-NH-, -( CH2 ) p -NH-C(O)-, -( CH2 ) p -C(O)-, -( CH2 ) p - SO2- , -( CH2 ) p - SO2- NH- and -( CH2 ) p -NH- SO2- , wherein the methylene and imino groups may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx , and wherein any two Rx may optionally form a ring E, and the ring E is selected from a 3- to 6-membered carbocyclic ring;
  • L1 is selected from a single bond, -( CH2 ) p- , -( CH2 ) p -C(O)-, -( CH2 ) p -O-, -( CH2 ) p -OC(O)-, -( CH2 ) p -C(O)-NH-, -( CH2 ) p -NH-C( O )-, -( CH2 ) p - SO2- , -(CH2) p -O- SO2- , -( CH2 ) p -NH- SO2- , -( CH2 ) p - SO2- NH-, -( CH2 ) p -OC(O)-NH-, -( CH2 ) p -NH-C(O)-, -phenyl-, -( CH2 ) p -O-phenyl-, -( CH2 ) p -phenyl-, 3-6
  • n is selected from 1, 2 or 3;
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • p is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • any two R 2 may form a ring C under valence permitting conditions, wherein the ring C is selected from a 3-6 membered carbocyclic ring or a 3-6 membered heterocyclic ring having 1-3 independently selected from N, O and S, and the ring C may be optionally substituted 1-3 times by halogen, C 1-3 alkyl, or C 1-3 haloalkyl;
  • any two R 4 may form a ring D under valence permitting conditions, wherein the ring D is selected from a 3-6 membered carbocyclic ring, a 3-6 membered heterocyclic ring having 1-3 independently selected from N, O and S, and a 5-6 membered heteroaromatic ring having 1-3 independently selected from N, O and S;
  • Ra is independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl, wherein the heterocycloalkyl has 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, and the heteroaryl has 1-4 heteroatoms independently selected from N, O and S; the heteroaryl may be a 5-6 membered heteroaryl formed by two Ra on the same N atom and an intermediate atom thereof, which has 1-4 heteroatoms independently selected from N, O and S; and wherein the Ra may be optionally substituted 1-3 times by Rx ;
  • R b is independently selected from hydrogen, carboxyl, hydroxyl, amine, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 1-4 alkoxy, -S(O) 2 N(R y ) 2 , -S(O) 2 R a , -NHS(O) 2 N(R y ) 2 , -NHS(O) 2 R a , -P(O)(R y ) 2 , C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl, wherein said R b may be optionally substituted 1 to 3 times by R x ;
  • Rx is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, amine, oxo, thio, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl and phenyl, wherein the alkyl, alkoxy, C3-6 cycloalkyl and phenyl in Rx may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen, hydroxyl, carboxyl or C1-3 alkyl; and
  • R y is selected from hydrogen, hydroxy, carboxyl, amine, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylhydroxy, C 1-3 alkylcarboxyl, C 1-3 alkylamino, C 1-3 alkylcarboxyl, C 3-6 cycloalkyl, phenyl, C 1-3 alkylphenyl and -L 0 -R 5 .
  • the present invention provides a compound of formula (I 0 ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • R 0 is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amine, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -carbonyl-C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclic group, wherein the amine, alkyl, alkoxy, cycloalkyl and heterocyclic group in R 2 may be optionally substituted 1 to 3 times by R x ;
  • R 1 is selected from
  • R 2 is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amine, -C 1 ⁇ 3 alkyl, -C 1 ⁇ 3 alkoxy, -SC 1 ⁇ 3 alkyl, -carbonyl-C 1 ⁇ 3 alkyl, -sulfonyl-C 1 ⁇ 3 alkyl, -S(O) 2 N(R y ) 2 , -S(O) 2 R a , -P(O)(R y ) 2 , C 3 ⁇ 6 cycloalkyl, 5 ⁇ 6 membered heterocyclyl, -carbonyl-C 3 ⁇ 6 cycloalkyl, -OC 3 ⁇ 6 cycloalkyl, -O-3 ⁇ 6 membered heterocyclyl, -C(O)NR y -C 3 ⁇ 6 cycloalkyl and -C(O)NR y -3 ⁇ 6 membered heterocyclyl, wherein the amine, alkyl, alkoxy, cycloal
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, amine, Ra , carbonyl- Ra , sulfonyl- Ra , Ra -hydroxyl, Ra -carboxyl, Ra -amine, ORa , SRa , N( Ra ) 2 , -S(O) 2N ( Ry ) 2 , -S(O) 2Ra , -P(O) ( Ry ) 2 , NRaC (O) ORa , NRaC ( O) Ra , NRaSO2Ra and SO2Ra , wherein said R3 may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx ;
  • R4 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amine, oxo, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, cyclopropyl and phenyl, wherein R 4 may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen or C 1-3 alkyl;
  • R 5 is selected from hydrogen, halogen, cyano, R b , -(CH 2 ) p -R b , -(CH 2 ) p -C(O)-R b , -(CH 2 ) p -C(O)-NH-R b , -(CH 2 ) p -NH-C(O)-R b and -(CH 2 ) p -NH-R b , wherein the methylene and imino groups in R 5 may be optionally substituted 1 to 3 times by R x , and wherein any two R x may optionally form a ring E, and the ring E is selected from a 3- to 6-membered carbocyclic ring;
  • Ring A is selected from a 3- to 6-membered carbocyclic ring, a 3- to 6-membered heterocyclic ring, a benzene ring, and a 5- to 6-membered heteroaromatic ring;
  • X0 is selected from a single bond, -( CH2 ) p- , -N( Ry )-( CH2 ) p- , -O-( CH2 ) p- and -S-( CH2 ) p- , wherein said -CH2- and Ry may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx , and wherein any two Rx may optionally form a ring E, and said ring E is selected from a 3 to 6-membered carbocyclic ring;
  • L0 is selected from a single bond, -( CH2 ) p- , -( CH2 ) p -O-, -( CH2 ) p -NH-, -( CH2 ) p -C(O)-NH-, -( CH2 ) p -NH-C(O)-, -( CH2 ) p -C(O)-, -( CH2 ) p - SO2- , -( CH2 ) p - SO2- NH- and -( CH2 ) p -NH- SO2- , wherein the methylene and imino groups may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx , and wherein any two Rx may optionally form a ring E, and the ring E is selected from a 3- to 6-membered carbocyclic ring;
  • L1 is selected from a single bond, -( CH2 ) p- , -( CH2 ) p -C(O)-, -( CH2 ) p -O-, -( CH2 ) p -OC(O)-, -( CH2 ) p -C(O)-NH-, -( CH2 )p-NH-C(O)-, -(CH2) p -SO2-, -( CH2 ) p -O- SO2- , -( CH2 ) p -NH- SO2- , -(CH2) p -SO2-NH- , -( CH2 ) p -OC(O)-NH-, -(CH2 ) p-NH-C ( O)-, -( CH2 ) p -SO2-, -(CH2)p-OC(O)-NH-, -(CH2 ) p-NH-C ( O)-, -(
  • n is selected from 1, 2 or 3;
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • p is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • any two R 2 may form a ring C under valence permitting conditions, wherein the ring C is selected from a 3-6 membered carbocyclic ring or a 3-6 membered heterocyclic ring having 1-3 independently selected from N, O and S, and the ring C may be optionally substituted 1-3 times by halogen, C 1-3 alkyl, or C 1-3 haloalkyl;
  • any two R 4 may form a ring D under valence permitting conditions, wherein the ring D is selected from a 3-6 membered carbocyclic ring, a 3-6 membered heterocyclic ring having 1-3 independently selected from N, O and S, and a 5-6 membered heteroaromatic ring having 1-3 independently selected from N, O and S;
  • Ra is independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl, wherein the heterocycloalkyl has 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, and the heteroaryl has 1-4 heteroatoms independently selected from N, O and S; the heteroaryl may be a 5-6 membered heteroaryl formed by two Ra on the same N atom and an intermediate atom thereof, which has 1-4 heteroatoms independently selected from N, O and S; and wherein the Ra may be optionally substituted 1-3 times by Rx ;
  • R b is independently selected from hydrogen, carboxyl, hydroxyl, amine, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 1-4 alkoxy, -S(O) 2 N(R y ) 2 , -S(O) 2 R a , -NHS(O) 2 N(R y ) 2 , -NHS(O) 2 R a , -P(O)(R y ) 2 , C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl, wherein said R b may be optionally substituted 1 to 3 times by R x ;
  • Rx is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, amine, oxo, thio, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, cyclopropyl and phenyl, wherein the alkyl, alkoxy, cyclopropyl and phenyl in Rx may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen, hydroxyl, carboxyl or C1-3 alkyl; and
  • R y is selected from hydrogen, hydroxy, carboxyl, amine, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylhydroxy, C 1-3 alkylcarboxyl, C 1-3 alkylamine, C 1-3 alkylcarboxyl, cyclopropyl, phenyl, C 1-3 alkylphenyl and -L 0 -R 5 .
  • the present invention provides a compound of formula 10 as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • R 0 is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amine, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -carbonyl-C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group, wherein the amine, alkyl, alkoxy, cycloalkyl and heterocyclic group in R 2 may be optionally substituted 1 to 3 times by R x ;
  • R 1 is selected from
  • R 2 is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amine, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -SC 1-3 alkyl , -carbonyl-C 1-3 alkyl, -sulfonylC 1-3 alkyl, -S(O) 2 N(R y ) 2 , -S(O) 2 R a , -P(O)(R y ) 2 , C 3-6 cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl, -carbonyl-C 3-6 cycloalkyl, -OC 3-6 cycloalkyl and -O-3-6 membered heterocyclyl, wherein the amine, alkyl, alkoxy, cycloalkyl and heterocyclyl in R 2 may be optionally substituted 1 to 3 times by R x ;
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, amine, Ra , carbonyl- Ra , sulfonyl- Ra , Ra -hydroxyl, Ra -carboxyl, Ra -amine, ORa , SRa , N( Ra ) 2 , -S(O) 2N ( Ry ) 2 , -S(O) 2Ra , -P(O) ( Ry ) 2 , NRaC (O) ORa , NRaC ( O) Ra , NRaSO2Ra or SO2Ra , wherein said R3 may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx ;
  • R 4 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amine, oxo, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, cyclopropyl and phenyl, wherein said R 4 may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen or C 1-3 alkyl;
  • R 5 is selected from hydrogen, halogen, cyano, R b , -(CH 2 ) p -R b , -(CH 2 ) p -C(O)-R b , -(CH 2 ) p -C(O)-NH-R b , -(CH 2 ) p -NH-C(O)-R b and -(CH 2 ) p -NH-R b , wherein the methylene and imino groups in R 5 may be optionally substituted 1 to 3 times by R x ;
  • Ring A is selected from a 3- to 6-membered carbocyclic ring, a 3- to 6-membered heterocyclic ring, a benzene ring, and a 5- to 6-membered heteroaromatic ring;
  • X0 is selected from a single bond, -( CH2 ) p- , -N( Ry )-( CH2 ) p- , -O-( CH2 ) p- and -S-( CH2 ) p- , wherein said -CH2- and Ry may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx , and wherein any two Rx may optionally form a ring E, and said ring E is selected from a 3- to 5-membered carbocyclic ring;
  • L0 is selected from a single bond, -( CH2 ) p- , -( CH2 ) p -O-, -( CH2 ) p -NH-, -( CH2 ) p -C(O)-NH-, -( CH2 ) p -NH-C(O)-, -( CH2 ) p -C(O)-, -( CH2 ) p - SO2- , -( CH2 ) p - SO2- NH- and -( CH2 ) p -NH- SO2- , wherein the methylene and imino groups may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx , and wherein any two Rx may optionally form a ring E, and the ring E is selected from a 3- to 5-membered carbocyclic ring;
  • L1 is selected from a single bond, -( CH2 ) p- , -( CH2 ) p -C(O)-, -( CH2 ) p -O-, -( CH2 ) p -OC(O)-, -( CH2 ) p -C(O)-NH-, -( CH2 )p-NH-C(O)-, -(CH2) p -SO2-, -( CH2 ) p -O- SO2- , -( CH2 ) p -NH- SO2- , -(CH2) p -SO2-NH- , -( CH2 ) p -OC(O)-NH-, -(CH2 ) p-NH-C ( O)-, -( CH2 ) p -SO2-, -(CH2)p-OC(O)-NH-, -(CH2 ) p-NH-C ( O)-, -(
  • n is selected from 1, 2 or 3;
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • p is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • any two R 2 may form a ring C under valence permitting conditions, wherein the ring C is selected from a 3-6 membered carbocyclic ring or a 3-6 membered heterocyclic ring having 1-3 independently selected from N, O and S, and the ring C may be optionally substituted 1-3 times by halogen, C 1-3 alkyl, or C 1-3 haloalkyl;
  • any two R 4 may form a ring D under valence permitting conditions, wherein the ring D is selected from a 3- to 6-membered carbocyclic ring or a 3- to 6-membered heterocyclic ring having 1 to 3 independently selected from N and O;
  • Ra is independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl;
  • the heterocycloalkyl has 1-3 heteroatoms independently selected from N, O, and S, wherein the heteroaryl has 1-4 heteroatoms independently selected from N, O, and S;
  • the heteroaryl may be a 5-6 membered heteroaryl formed by two Ra on the same N atom and an intermediate atom thereof, which has 1-4 heteroatoms independently selected from N, O, and S; and wherein the Ra may be optionally substituted 1-3 times by Rx ;
  • R b is independently selected from hydrogen, carboxyl, hydroxyl, amine, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 1-4 alkoxy, -S(O) 2 N(R y ) 2 , -S(O) 2 R a , -NHS(O) 2 N(R y ) 2 , -NHS(O) 2 R a , -P(O)(R y ) 2 , C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl, wherein said R b may be optionally substituted 1 to 3 times by R x ;
  • Rx is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, amine, oxo, thio, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, cyclopropyl and phenyl, wherein the alkyl, alkoxy, cyclopropyl and phenyl in Rx may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen, hydroxyl, carboxyl or C1-3 alkyl;
  • R y is selected from hydrogen, hydroxy, carboxyl, amine, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylhydroxy, C 1-3 alkylcarboxyl, C 1-3 alkylamine , C 1-3 alkylcarboxyl, cyclopropyl, phenyl and C 1-3 alkylphenyl.
  • the present invention provides a compound of formula 10 as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • R3 is selected from hydrogen, cyano, Ra , carbonyl- Ra , Ra -carboxyl and N( Ra ) 2 , wherein the heteroaryl formed when R3 is selected from N( Ra ) 2 may be a 5-6 membered heteroaryl formed by two Ra on the same N atom optionally with an intermediate atom thereof, and having 1-4 heteroatoms independently selected from N, O and S; wherein said R3 may be optionally substituted by Rx 1-3 times.
  • R3 is selected from C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl, wherein the heterocycloalkyl has 1-2 heteroatoms independently selected from N, O and S, and the heteroaryl has 1-3 heteroatoms of N, O and S (preferably 1-2 N heteroatoms), and wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl and heteroaryl may be optionally substituted 1-3 times by Rx .
  • R3 is selected from Wherein said R 3 may be optionally substituted by R x 1 to 3 times.
  • R3 is selected from Wherein said R 3 may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen or C 1-3 alkyl.
  • R3 is preferably Wherein said R 3 may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen or C 1-3 alkyl.
  • R 3 is pyrazolyl or imidazolyl, which may be optionally substituted 1 to 3 times by R x .
  • R3 is Further more preferably
  • the present invention provides a compound of formula 10 as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from:
  • the compounds represented by formula (X-F1), formula (X-F2), formula (X-G1), formula (X-G2), formula (X-H1), formula (X-H2), formula (X-I1), formula (X-I2), formula (X-J1) and formula (X-J2) or their pharmaceutically acceptable salts are:
  • R 0 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R x , R y , Ring A, L 0 , L 1 , m and n are each as defined above in any of the embodiments at each occurrence.
  • the present invention provides a compound of formula 10 as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the compounds represented by formula (X-1), formula (X-2) and formula (X-3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 0 , R 2 , R 4 , R 5 , R y , Ring A, L 0 , L 1 , m and n are each defined at each occurrence as above in any of the embodiments.
  • the present invention provides a compound of formula 10 as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by formula (X-4) and formula (X-5):
  • R 0 , R 1 and R 2 are each as defined above in any of the embodiments at each occurrence.
  • the present invention provides a compound of formula 10 as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is selected from
  • R 2 is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amine, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -SC 1-3 alkyl , -carbonyl-C 1-3 alkyl, -sulfonylC 1-3 alkyl, -S(O) 2 N(R y ) 2 , -S(O) 2 R a , -P(O)(R y ) 2 , C 3-6 cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl, -carbonyl-C 3-6 cycloalkyl, -OC 3-6 cycloalkyl and -O-3-6 membered heterocyclyl, wherein the amine, alkyl, alkoxy, cycloalkyl and heterocyclyl in R 2 may be optionally substituted 1 to 3 times by R x ;
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, cyano, Ra , ORa , SRa , N( Ra ) 2 , NRaC (O) ORa , NRaC (O) Ra , NRaSO2Ra and SO2Ra , wherein said R3 may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx ;
  • R 4 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amine, oxo, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, cyclopropyl and phenyl, wherein said R 4 may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen or C 1-3 alkyl;
  • R 5 is selected from hydrogen, halogen, cyano, R b , -(CH 2 ) p -R b , -(CH 2 ) p -C(O)-R b , -(CH 2 ) p -C(O)-NH-R b , -(CH 2 ) p -NH-C(O)-R b and -(CH 2 ) p -NH-R b , wherein the methylene and imino groups in R 5 may be optionally substituted 1 to 3 times by R x ;
  • Ring A is selected from a 3- to 6-membered carbocyclic ring, a 3- to 6-membered heterocyclic ring, a benzene ring, and a 5- to 6-membered heteroaromatic ring;
  • X0 is selected from a single bond, -N( Ry )-( CH2 ) p- , -O-( CH2 ) p- and -S-( CH2 ) p- , wherein said -CH2- and Ry may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx , and wherein any two Rx may optionally form a ring E, and said ring E is selected from a 3 to 5-membered carbocyclic ring;
  • L0 is selected from a single bond, -( CH2 ) p- , -( CH2 ) p -O-, -( CH2 ) p -NH-, -( CH2 ) p -C(O)-NH-, -( CH2 ) p -NH-C(O)-, -( CH2 ) p -C(O)-, -( CH2 ) p - SO2- , -( CH2 ) p - SO2- NH- and -( CH2 ) p -NH- SO2- , wherein the methylene and imino groups may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx , and wherein any two Rx may optionally form a ring E, and the ring E is selected from a 3- to 5-membered carbocyclic ring;
  • L1 is selected from a single bond, -( CH2 ) p- , -( CH2 ) p -C(O)-, -( CH2 ) p -O-, -( CH2 ) p -OC(O)-, -( CH2 ) p -C(O)-NH-, -( CH2 )p-NH-C(O)-, -(CH2) p -SO2-, -( CH2 ) p -O- SO2- , -( CH2 ) p -NH- SO2- , -(CH2) p -SO2-NH- , -( CH2 ) p -OC(O)-NH-, -(CH2 ) p-NH-C ( O)-, -( CH2 ) p -SO2-, -(CH2)p-OC(O)-NH-, -(CH2 ) p-NH-C ( O)-, -(
  • n is selected from 1, 2 or 3;
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • p is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • any two R 2 may form a ring C under valence permitting conditions, wherein the ring C is selected from a 3-6 membered carbocyclic ring or a 3-6 membered heterocyclic ring having 1-3 independently selected from N, O and S, and the ring C may be optionally substituted 1-3 times by halogen, C 1-3 alkyl, or C 1-3 haloalkyl;
  • any two R 4 can form a ring D under valence permitting conditions, wherein the ring D is selected from a 3- to 6-membered carbocyclic ring or a 3- to 6-membered heterocyclic ring having 1 to 3 independently selected from N and O;
  • Ra is independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl, wherein the heterocycloalkyl has 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, and the heteroaryl has 1-4 heteroatoms independently selected from N, O and S; the heteroaryl may be a 5-6 membered heteroaryl formed by two Ra on the same N atom and an intermediate atom thereof, and the 5-6 membered heteroaryl has 1-4 heteroatoms independently selected from N, O and S; the Ra may be optionally substituted 1-3 times by Rx ;
  • R b is independently selected from hydrogen, carboxyl, hydroxyl, amine, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 1-4 alkoxy, -S(O) 2 N(R y ) 2 , -S(O) 2 Ra , -P(O)(R y ) 2 , C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl, wherein said R b may be optionally substituted 1 to 3 times by R x ;
  • Rx is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, amine, oxo, thio, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, cyclopropyl and phenyl, wherein the alkyl, alkoxy, cyclopropyl and phenyl in Rx may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen, hydroxyl, carboxyl or C1-3 alkyl;
  • R y is selected from hydrogen, hydroxy, carboxyl, amine, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylhydroxy, C 1-3 alkylcarboxyl, C 1-3 alkylamine , C 1-3 alkylcarboxyl, cyclopropyl, phenyl and C 1-3 alkylphenyl.
  • the present invention provides a compound of formula (I 0 ) as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the compounds represented by formula I-1, formula I-2 and formula I-3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R y , Ring A, L 0 , L 1 , m and n are each defined at each occurrence as above in any of the embodiments.
  • the present invention provides a compound of formula (I 0 ) as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the compounds represented by the following formulae or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 0 , R 1 , R 2 and R 3 are each as defined above in any of the embodiments at each occurrence.
  • the present invention provides a compound of formula (I 0 ) as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the compounds represented by the following formulae or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 , R 2 and R 3 are each as defined above in any of the embodiments at each occurrence.
  • the present invention provides a compound of formula (I 0 ) as described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein n is 1 or 2.
  • the present invention provides a compound of formula (I 0 ) as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 0 is selected from -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH 2 , -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 and cyclopropyl, wherein -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -OCH 3 and -OCH 2 CH 3 in said R 0 may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen or C 1-3 alkyl.
  • R 0 is -H, -F or -Cl, more preferably H.
  • the present invention provides a compound of formula ( I0 ) as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amine, -C1 ⁇ 3 alkyl, -C1 ⁇ 3 alkylhydroxyl, -C1 ⁇ 3 alkoxy, -carbonyl-C1 ⁇ 3 alkyl, -sulfonyl- C1 ⁇ 3 alkyl , C3 ⁇ 6 cycloalkyl, 3 ⁇ 6 membered heterocyclyl, 5 or 6 membered heteroaryl, -carbonyl- C3 ⁇ 6 cycloalkyl, -OC1 ⁇ 3 alkylhydroxyl, -OC3 ⁇ 6 cycloalkyl, -O-3 ⁇ 6 membered heterocyclyl, -O-phenyl, -C(O) NRy -C3 ⁇ 6 cycloalkyl and -C(O) NRy -3 ⁇
  • R is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amino, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, carbonylmethyl, carbonylethyl, sulfonylmethyl, sulfonylethyl, cyclopropyl, carbonylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, azetidinyl, oxolyl, azolyl, morpholinyl, oxazolyl, isoxazolyl, -OC 1 ⁇ 3 alkylhydroxy, -C 1 ⁇ 3 alkylhydroxy, -O-cyclopropyl, -O-cyclobutyl, -O-cyclopentyl, -O-oxetanyl, -O-azetidinyl, -O-oxo
  • R2 is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amino, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methyl Rx is substituted 1 to 3 times, and Rx is preferably substituted 1 to 3 times by oxo, ethoxy, carbonylmethyl, carbonylethyl, sulfonylmethyl, sulfonylethyl, cyclopropyl, carbonylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, azetidinyl, oxolyl, azopentyl, morpholinyl, oxazolyl, isoxazolyl, -OC 1 ⁇ 3 alkylhydroxy, -C 1 ⁇ 3 alkylhydroxy, -O-cyclopropyl, -O-cyclobutyl, -O-cyclopentyl, -
  • R 2 is selected from -H, -F, -Cl, cyano, -OH, -NH 2 , -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , carbonylmethyl, carbonylethyl, cyclopropyl, -OCH 2 OH, -OCH 2 CH 2 OH, -O-cyclopropyl, -O-oxacyclopentyl, -O-phenyl, morpholinyl, -C(O)NH-cyclopropyl, -C(O)NH-cyclobutyl, -C(O)NH-cyclopentyl, and -C(O)NH-cyclohexyl, wherein said -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , cyclomethyl, carbony
  • R2 is selected from -H, -F, -Cl, cyano, -OH, -NH2 , -NHCH3 , -N( CH3 ) 2 , -CH3 , -CH2CH3 , -CH2CH2CH3 , -CH2F , -CHF2 , -CF3 , -OCH3 , -OCH2CH3 , -OCH2CH2OCH3, carbonylmethyl , carbonylethyl , cyclopropyl, -OCH2OH , -OCH2CH2OH, -OC(OH)( CH3 ) 2 , -O-cyclopropyl, -O-oxacyclopentyl, -O - phenyl, morpholinyl, -C(O)NH - cyclopropyl, -C(O)NH-cyclobutyl, -C(O)NH
  • R 2 is selected from -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH 2 , -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , cyclopropyl, -OCH 2 OH, -OCH 2 CH 2 OH, -O-cyclopropyl, -O-oxolanyl, -O-phenyl, and morpholinyl, wherein the -NH 2 , -CH 3 , -CH 2 CH 3 , cyclopropyl, oxolanyl, or morpholinyl may be optionally substituted 1 to 3 times with halogen or C 1-3 alkyl.
  • R2 is selected from -H, -F, -Cl, -OH, -NH2 , -NHCH3 , -N( CH3 ) 2 , -CH3 , -CH2CH3 , -CH2F , -CHF2 , -CF3 , -OCH3 , -OCH2CH3 , cyclopropyl, -OCH2OH , -OCH2CH2OH , -O -cyclopropyl, -O -oxacyclopentyl, -O - phenyl, and morpholinyl.
  • any two R2 can form a ring C under valence permitting conditions, wherein the ring C is selected from And the ring C may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen, oxo, C 1-3 alkyl, or C 1-3 haloalkyl.
  • the present invention provides a compound of formula (I 0 ) as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is selected from a 3-6 membered carbocyclic ring, a benzene ring, a 3-6 membered heterocyclic ring having 1-3 independently selected from N, O and S, or a 5-6 membered aromatic heterocyclic ring having 1-3 independently selected from N and O.
  • Ring A is selected from cyclopropane, azetidine, azepane, azacyclohexane, benzene ring, piperazine, piperidine, morpholine, pyrrole, pyridine, oxazole, and isoxazole.
  • the ring A is selected from
  • Ring A is selected from
  • the ring A is selected from
  • the ring A is
  • the present invention provides a compound of formula (I 0 ) as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the compounds represented by the following formulae or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , L 1 , m and n are each as defined above in any of the embodiments at each occurrence.
  • the present invention provides a compound of formula (I 0 ) as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the compounds represented by the following formulae or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 2 , R 4 , R 5 , L 1 , m and n are each as defined above in any of the embodiments at each occurrence.
  • the present invention provides a compound of formula ( I0 ) as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Rb is independently selected from -H, -OH, -COOH, -NH2 , -S( O ) 2N (Ry) 2 , -S(O) 2Ra , -P(O)( Ry ) 2 , -P( Ry ) 2 , C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl and 5-6 membered heterocyclyl, wherein said Rb may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx , wherein Rx here is preferably halogen, carboxyl, C1-6 alkyl and C1-4 alkoxy, wherein the alkyl and alkoxy in said Rx may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen.
  • Rb is independently selected from -H, -OH, -COOH, -NH2 , -S( O ) 2N (R
  • R b is selected from -OH, -COOH, -NH 2 , -S(O) 2 NH 2 , -S(O) 2 N(CH 3 ) 2 , -S(O) 2 NHCOOH, -S(O) 2 CH 3 ,
  • the cyclic groups in R b may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen, carboxyl, C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl and C 1-4 alkoxy, and the alkyl and alkoxy in R x may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen.
  • R is selected from -OH, -COOH, -NH2 , -S(O) 2NH2 , -NHS(O) 2NH2 , -S(O)2NHCH3, -NHS(O) 2NHCH3, -S(O)2N(CH3)2, -NHS(O)2N ( CH3 ) 2 , -S ( O ) 2NHCOOH , -S(O) 2NHOH , -S (O) 2NH-cyclopropyl, -S(O)2-cyclopropyl-, -S(O)2 - phenyl , -S(O ) 2OH , -S(O)2CH3 , -S(O) 2CH2CH3 , -P(O)(OH) 2 , -P(OH) 2 , -P(OH) 2 , -P(O)(OH) OCH3 ⁇ -P(O)(OH)OCH 2 CH 3 ⁇
  • the R b is selected from -OH, -COOH, -NH 2 , -S(O) 2 NH 2 , -NHS(O) 2 NH 2 , -S(O) 2 NHCH 3 , -NHS(O) 2 NHCH 3 , -S(O) 2 N(CH 3 ) 2 , -NHS(O) 2 N(CH 3 ) 2 , -S(O) 2 NHCOOH, -S(O) 2 CH 3 , Wherein the R b may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen.
  • the present invention provides a compound of formula (I 0 ) as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is selected from hydrogen, F, Cl, hydroxy, carboxyl, amine, oxo, methyl, ethyl, methoxy and ethoxy.
  • m is 0 or 1.
  • any two R 4 can form a ring D under valence permitting conditions, wherein the ring D is selected from Best
  • the ring D is selected from
  • ring E is a 3- to 6-membered carbocyclic ring (eg, a 3- to 5-membered carbocyclic ring), preferably a C 3-6 cycloalkyl ring (eg, a C 3-5 cycloalkyl ring), more preferably selected from
  • the ring E is selected from
  • the present invention provides a compound of formula (I 0 ) as described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L 0 is selected from a single bond, -(CH 2 ) p -, -O-, -(CH 2 ) p -O-, -(CH 2 ) p -NH-, -C(O)-, -C(O)-NH- and -(CH 2 ) p -C(O)-, wherein the substituent is selected from the group consisting of: The methyl group and the imino group may be optionally substituted 1 to 3 times by R x .
  • L0 is selected from a single bond, -CH2- , -CH2CH2- , -O- , -CH2O- , -C(O)-, -C(O)NH-, -CH2C (O)-, and -CH2C (O)NH-.
  • L0 is selected from -CH2- , -O- , -CH2O- , -CH2CH2O- , -CH2CH2CH2O- .
  • L 0 is -CH 2 - or -CH 2 CH 2 -.
  • the present invention provides a compound of formula ( I0 ) as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L1 is selected from a single bond, -O-, -( CH2 ) p- , -( CH2 ) p -C(O)-, -( CH2 ) p -O-, -( CH2 ) p -OC(O)-, -( CH2 ) p -C(O)-NH-, -phenyl-, -( CH2 ) p -O-phenyl- and -( CH2 ) p -phenyl-, wherein the methylene and imino groups may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx .
  • L1 is selected from a single bond, -O-, -CH2- , -CH2CH2-, -CH2O- , -CH2CH2O-, -C(O)-, -CH2C(O) - , -CH2OC(O ) - , -CH2C (O) NH- , -phenyl-, - ( CH2 ) p -O-phenyl-, and -( CH2 ) p -phenyl.
  • L1 is selected from a single bond, -O-, -CH2- , -CH2CH2- , -CH2O- , -C(O) - , -CH2C(O)-, -CH2OC(O)-, -CH2C ( O ) NH-, -phenyl-, -( CH2 ) p -O-phenyl-, and -( CH2 ) p -phenyl-.
  • L1 is selected from a single bond , -O-, -CH2- , -CH2CH2- , -CH2O- , -CH2CH2O- , -C(O)-, and -CH2O -phenyl-.
  • L 1 is selected from -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 O-, and -(CH 2 ) p -O-phenyl-.
  • the present invention provides a compound of formula (I 0 ) as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X 0 is selected from a single bond, -NH 2 -, -N(CH 3 )-, -O-, -NHCH 2 -, -OCH 2 -.
  • R 5 is selected from R b , -(CH 2 ) p -R b and -(CH 2 ) p -C(O)-R b , wherein: p here is 0, 1, 2, 3 or 4, the methylene group in the R 5 may be optionally substituted by R x 1 to 3 times, and any two R x may optionally form a ring E.
  • the ring E is a 3-6 membered carbocyclic ring (e.g., a 3-5 membered carbocyclic ring), preferably a C 3-6 cycloalkyl group (e.g., a C 3-5 cycloalkyl group), more preferably selected from More preferably
  • R5 is selected from Rb , -( CH2 ) p - Rb , -( CH2 ) p -C(O) -Rb , -( CH2 ) p -C(O)-NH- Rb , -( CH2 ) p -NH-C(O) -Rb and -( CH2 ) p -NH- Rb , wherein p here is 0, 1, 2 or 3, and the methylene and imino groups in R5 may be optionally substituted by Rx 1 to 3 times.
  • the R 5 is selected from
  • the R 1 is selected from
  • the present invention provides a compound of formula (I 0 ) as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from a compound represented by formula (X-H1′) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 2a and R 2b are different and are independently selected from halogen, cyano, hydroxyl, amine, -C 1-3 alkoxy and -SC 1-3 alkyl;
  • Rx is H
  • R 4 is selected from hydrogen and halogen
  • Ring A is selected from
  • R 5 is -(CH 2 ) p -C(O)-R b ;
  • R b is selected from hydroxyl, amine and C 1-3 alkoxy
  • L1 is -( CH2 ) p -O-;
  • n 0, 1 or 2;
  • Each p is 1 or 2;
  • Partially selected More preferred are partially selected More preferred
  • R 2a and R 2b are different and are each selected from F, Cl, methoxy and ethoxy. More preferably, R 2a is selected from methoxy and ethoxy, and R 2b is selected from F and Cl. More preferably, R 2a is methoxy, and R 2b is Cl.
  • each R 4 is independently selected from H, F and Cl, more preferably H and F.
  • R 5 is -CH 2 -C(O)-R b or -(CH 2 ) 2 -C(O)-R b , preferably -(CH 2 ) 2 -C(O)-R b .
  • each R b is independently selected from hydroxyl, amine, methoxy and ethoxy, preferably hydroxyl.
  • L 1 is -CH 2 -O- or -(CH 2 ) 2 -O-, more preferably -CH 2 -O-.
  • Embodiment 1 The compound represented by formula (I 0 ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 0 is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amine, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, -carbonyl-C 1-3 alkyl , cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclic group; the amine, alkyl, alkoxy, cycloalkyl and heterocyclic group in R 2 may be optionally substituted 1 to 3 times by R x ;
  • R 1 is selected from
  • R2 is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amine, -C1 ⁇ 3 alkyl, -C1 ⁇ 3 alkoxy, -SC1 ⁇ 3 alkyl , -carbonyl- C1 ⁇ 3 alkyl, -sulfonyl-C1 ⁇ 3 alkyl, -S(O) 2N ( Ry ) 2 , -S(O) 2Ra , -P(O)( Ry ) 2 , C3 ⁇ 6 cycloalkyl, 5 ⁇ 6 membered heterocyclyl, -carbonyl- C3 ⁇ 6 cycloalkyl, -OC3 ⁇ 6 cycloalkyl and -O-3 ⁇ 6 membered heterocyclyl; the amine, alkyl, alkoxy, cycloalkyl and heterocyclyl in R2 may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx ;
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, amine, Ra , carbonyl- Ra , sulfonyl- Ra , Ra -hydroxyl, Ra -carboxyl, Ra -amine, ORa , SRa , N( Ra ) 2 , -S(O) 2N ( Ry ) 2 , -S(O) 2Ra , -P(O) ( Ry ) 2 , NRaC (O) ORa , NRaC ( O ) Ra , NRaSO2Ra and SO2Ra ; said R3 may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx ;
  • R 4 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amine, oxo, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, cyclopropyl and phenyl; said R 4 may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen or C 1-3 alkyl;
  • R5 is selected from hydrogen, halogen, cyano, Rb , -( CH2 ) p - Rb , -( CH2 ) p -C(O) -Rb , -( CH2 ) p -C(O)-NH- Rb , -( CH2 ) p -NH-C(O) -Rb and -( CH2 ) p -NH- Rb ; the methylene and imino groups in R5 may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx ;
  • Ring A is selected from a 3- to 6-membered carbocyclic ring, a 3- to 6-membered heterocyclic ring, a benzene ring, and a 5- to 6-membered heteroaromatic ring;
  • X0 is selected from a single bond, -( CH2 ) p- , -N( Ry )-( CH2 ) p- , -O-( CH2 ) p- and -S-( CH2 ) p- ; said -CH2- and Ry may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx , wherein any two Rx may optionally form a ring E, and said ring E is selected from a 3- to 5-membered carbocyclic ring;
  • L0 is selected from a single bond, -( CH2 ) p- , -( CH2 ) p -O-, -( CH2 ) p -NH-, -( CH2 ) p -C(O)-NH-, -( CH2 ) p -NH-C(O)-, -( CH2 ) p -C(O)-, -( CH2 ) p - SO2- , -( CH2 ) p - SO2 -NH- and -( CH2 ) p -NH- SO2- ;
  • the methylene and imino groups may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx , wherein any two Rx may optionally form a ring E, and the ring E is selected from a 3- to 5-membered carbocyclic ring;
  • L1 is selected from a single bond, -( CH2 ) p- , -( CH2 ) p -C(O)-, -( CH2 ) p -O-, -( CH2 ) p -OC(O)-, -( CH2 ) p -C(O)-NH-, -( CH2 )p-NH-C(O)-, -(CH2) p -SO2-, -( CH2 ) p -O- SO2- , -( CH2 ) p -NH- SO2- , -(CH2) p -SO2-NH- , -( CH2 ) p -OC(O)-NH-, -(CH2 ) p-NH-C ( O)-, -( CH2 ) p -SO2-, -(CH2)p-OC(O)-NH-, -(CH2 ) p-NH-C ( O)-, -(
  • n is selected from 1, 2 or 3;
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • p is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • any two R 2 may form a ring C under valence permitting conditions, wherein the ring C is selected from a 3-6 membered carbocyclic ring or a 3-6 membered heterocyclic ring having 1-3 independently selected from N, O and S; the ring C may be optionally substituted 1-3 times by halogen, C 1-3 alkyl, or C 1-3 haloalkyl;
  • any two R 4 may form a ring D under valence permitting conditions, wherein the ring D is selected from a 3- to 6-membered carbocyclic ring or a 3- to 6-membered heterocyclic ring having 1 to 3 independently selected from N and O;
  • Ra is independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, 3-6 heterocycloalkyl, phenyl and 5-6 heteroaryl;
  • the heterocycloalkyl has 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S;
  • the heteroaryl has 1-4 heteroatoms independently selected from N, O and S;
  • the heteroaryl may be a 5-6 membered heteroaryl formed by two Ra on the same N atom and an intermediate atom thereof, which has 1-4 heteroatoms independently selected from N, O and S;
  • the Ra may be optionally substituted 1-3 times by Rx ;
  • R b is independently selected from hydrogen, carboxyl, hydroxyl, amine, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 1-4 alkoxy, -S(O) 2 N(R y ) 2 , -S(O) 2 Ra , -NHS(O) 2 N(R y ) 2 , -NHS(O) 2 Ra , -P(O)(R y ) 2 , C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl; said R b may be optionally substituted 1 to 3 times by R x ;
  • Rx is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, amine, oxo, thio, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, cyclopropane
  • the alkyl, alkoxy, cyclopropyl and phenyl in R x may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen, hydroxyl, carboxyl or C 1 to 3 alkyl;
  • R y is selected from hydrogen, hydroxy, carboxyl, amine, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylhydroxy, C 1-3 alkylcarboxyl, C 1-3 alkylamine , C 1-3 alkylcarboxyl and cyclopropyl, phenyl and C 1-3 alkylphenyl .
  • Embodiment 2 The compound of formula (I 0 ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to Embodiment 1, which is selected from the compounds represented by formula (X-1), formula (X-2) and formula (X-3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 0 , R 2 , R 4 , R 5 , R y , Ring A, L 0 , L 1 , m and n are each defined at each occurrence as in Embodiment 1 ;
  • R 0 , R 1 and R 2 are each as defined in Embodiment 1 at each occurrence.
  • Embodiment 3 The compound of formula (I 0 ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to Embodiment 1, which is selected from the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 is selected from
  • R2 is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amine, -C1 ⁇ 3 alkyl, -C1 ⁇ 3 alkoxy, -SC1 ⁇ 3 alkyl , -carbonyl- C1 ⁇ 3 alkyl, -sulfonylC1 ⁇ 3 alkyl, -S(O) 2N (Ry)2, -S(O)2Ra, -P(O)(Ry)2 , C3 ⁇ 6 cycloalkyl , 5 ⁇ 6 membered heterocyclyl, -carbonyl-C3 ⁇ 6 cycloalkyl, -OC3 ⁇ 6 cycloalkyl, -O-3 ⁇ 6 membered heterocyclyl and -OC1 ⁇ 3 alkylhydroxyl; the amine, alkyl, alkoxy, cycloalkyl and heterocyclyl in R2 may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx ;
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, cyano, Ra , ORa , SRa , N( Ra ) 2 , NRaC (O) ORa , NRaC (O) Ra , NRaSO2Ra and SO2Ra ; said R3 may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx ;
  • R 4 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amine, oxo, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, cyclopropyl and phenyl; said R 4 may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen or C 1-3 alkyl;
  • R5 is selected from hydrogen, halogen, cyano, Rb , -( CH2 ) p - Rb , -( CH2 ) p -C(O) -Rb , -( CH2 ) p -C(O)-NH- Rb , -( CH2 ) p -NH-C(O) -Rb and -( CH2 ) p -NH- Rb ; the methylene and imino groups in R5 may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx ;
  • Ring A is selected from a 3- to 6-membered carbocyclic ring, a 3- to 6-membered heterocyclic ring, a benzene ring, and a 5- to 6-membered heteroaromatic ring;
  • X0 is selected from a single bond, -N( Ry )-( CH2 ) p- , -O-( CH2 ) p- and -S-( CH2 ) p- ; said -CH2- and Ry may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx , wherein any two Rx may optionally form a ring E, and said ring E is selected from a 3 to 5-membered carbocyclic ring;
  • L0 is selected from a single bond, -( CH2 ) p- , -( CH2 ) p -O-, -( CH2 ) p -NH-, -( CH2 ) p -C(O)-NH-, -( CH2 ) p -NH-C(O)-, -( CH2 ) p -C(O)-, -( CH2 ) p - SO2- , -( CH2 ) p - SO2 -NH- and -( CH2 ) p -NH- SO2- ;
  • the methylene and imino groups may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx , wherein any two Rx may optionally form a ring E, and the ring E is selected from a 3- to 5-membered carbocyclic ring;
  • L1 is selected from a single bond, -( CH2 ) p- , -( CH2 ) p -C(O)-, -( CH2 ) p -O-, -( CH2 ) p -OC(O)-, -( CH2 ) p -C(O)-NH-, -( CH2 ) p -NH-C(O)-, -( CH2 ) p - SO2- , -( CH2 ) p -O- SO2- , -( CH2 ) p -NH- SO2- , -( CH2 ) p - SO2- NH-, -( CH2 ) p -OC(O)-NH-, -(CH 2 ) p -NH-C(O)-O-, -phenyl-, -(CH 2 ) p -O-phenyl-, -(CH 2 ) p -phenyl-
  • n is selected from 1, 2 or 3;
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • p is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • any two R 2 may form a ring C under valence permitting conditions, wherein the ring C is selected from a 3-6 membered carbocyclic ring or a 3-6 membered heterocyclic ring having 1-3 independently selected from N, O and S; the ring C may be optionally substituted 1-3 times by halogen, C 1-3 alkyl, or C 1-3 haloalkyl;
  • any two R 4 may form a ring D under valence permitting conditions, wherein the ring D is selected from a 3- to 6-membered carbocyclic ring or a 3- to 6-membered heterocyclic ring having 1 to 3 independently selected from N and O;
  • Ra is independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl;
  • the heterocycloalkyl has 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S;
  • the heteroaryl has 1-4 heteroatoms independently selected from N, O and S;
  • the heteroaryl may be a 5-6 membered heteroaryl formed by two Ra on the same N atom and an intermediate atom thereof, which has 1-4 heteroatoms independently selected from N, O and S;
  • the Ra may be optionally substituted 1-3 times by Rx ;
  • R b is independently selected from hydrogen, carboxyl, hydroxyl, amine, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 1-4 alkoxy, -S(O) 2 N(R y ) 2 , -S(O) 2 Ra , -P(O)(R y ) 2 , C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl; said R b may be optionally substituted 1 to 3 times by R x ;
  • Rx is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, amine, oxo, thio, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, cyclopropyl and phenyl; the alkyl, alkoxy, cyclopropyl and phenyl in Rx may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen, hydroxyl, carboxyl or C1-3 alkyl;
  • R y is selected from hydrogen, hydroxy, carboxyl, amine, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylhydroxy, C 1-3 alkylcarboxyl, C 1-3 alkylamine , C 1-3 alkylcarboxyl and cyclopropyl, phenyl and C 1-3 alkylphenyl .
  • Embodiment 4 The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to Embodiment 1 or 3 is selected from the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as shown in Formula (I-1), Formula (I-2) and Formula (I-3),
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R y , Ring A, L 0 , L 1 , m and n are each defined at each occurrence as in Embodiment 1 or 3;
  • R 0 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R y , Ring A, L 0 , L 1 , m and n are each defined as in Embodiment 1 or 3 at each occurrence.
  • X 1 , X 2 , and X 3 are independently selected from N, NH, and O,
  • R 0 , R 1 , R 2 and n are each as defined in Embodiment 1 or 3 at each occurrence;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , and X 6 are independently selected from N, NH, and O,
  • R 0 , R 1 , R 2 and n are each as defined in Embodiment 1 or 3 at each occurrence.
  • Embodiment 6 The compound according to Embodiment 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • R 2 is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, amino, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, carbonylmethyl, carbonylethyl, sulfonylmethyl, sulfonylethyl, cyclopropyl, carbonylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, oxolyl, azopentyl, morpholinyl, oxazolyl, isoxazolyl, -OC 1 ⁇ 3 alkylhydroxy, C 1 ⁇ 3 alkylhydroxy, -O-cyclopropyl, -O-cyclobutyl, -O-cyclopentyl, -O-oxetanyl, -O-azetidinyl, -O-oxolyl, -
  • R3 is selected from hydrogen, cyano, Ra , carbonyl- Ra , Ra -carboxyl and N( Ra ) 2 ; when R3 is selected from N( Ra ) 2 , the heteroaryl formed may be a 5-6 membered heteroaryl formed by two Ra on the same N atom and optionally with an intermediate atom thereof, which has 1-4 heteroatoms independently selected from N, O and S; said R3 may be optionally substituted 1-3 times by Rx ;
  • Ring A is selected from a 3- to 6-membered carbocyclic ring, a benzene ring, a 3- to 6-membered heterocyclic ring having 1-3 independently selected from N, O and S, and a 3- to 5-membered aromatic heterocyclic ring having 1-3 independently selected from N and O;
  • R 0 is selected from -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH 2 , -CH 3 , -CH 2 CH 3 , OCH 3 , -OCH 2 CH 3 and cyclopropyl; -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -OCH 3 or -OCH 2 CH 3 in R 0 may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen or C 1 to 3 alkyl;
  • R b is independently selected from -H, -OH, -COOH, -NH 2 , -S(O) 2 N(R y ) 2 , -S(O) 2 Ra , -P(O)(R y ) 2 , -P(R y ) 2 , C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl and 5-6 membered heterocyclyl; said R b may be optionally substituted 1 to 3 times by R x ;
  • L 0 is selected from a single bond, -(CH 2 ) p -, -O-, -(CH 2 ) p -O-, -(CH 2 ) p -NH-, -C(O)-, -C(O)-NH- and -(CH 2 ) p -C(O)-; the methylene and imino groups may be optionally substituted 1 to 3 times by R x ;
  • L1 is selected from a single bond, -O-, -( CH2 ) p- , -( CH2 ) p -C(O)-, -( CH2 ) p -O-, -( CH2 ) p -OC(O)-, -( CH2 ) p -C(O)-NH-, -phenyl-, -( CH2 ) p -O-phenyl- and -( CH2 ) p -phenyl-; the methylene, imino and phenyl groups may be optionally substituted 1 to 3 times by Rx ;
  • p 0, 1, 2 or 3;
  • n 1 or 2;
  • n 0, 1 or 2.
  • Embodiment 7 The compound according to Embodiment 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • R 2 is selected from -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH 2 , -CH 3 , -CH 2 CH 3 , OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , cyclopropyl, -OCH 2 OH, -OCH 2 CH 2 OH, -O-cyclopropyl, -O-oxacyclopentyl, -O-phenyl and morpholinyl; said R 2 may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen or C 1 to 3 alkyl;
  • R 3 is selected from The R 3 may be optionally substituted 1 to 3 times by R x ;
  • Ring A is selected from cyclopropane, azetidine, azetidine, azopentane, azohexane, benzene ring, piperazine, piperidine, morpholine, pyrrole, pyridine, oxazole and isoxazole;
  • Rb is selected from -OH, -COOH, -NH2 , -S(O) 2NH2 , -S (O)2NHCH3 , -S(O) 2N ( CH3 ) 2 , -S(O)2NHCOOH, -S(O) 2NHOH , -S(O) 2NH - cyclopropyl, -S(O)2CH3, -S(O)2-cyclopropyl-, -S(O)2 - phenyl , -S (O ) 2OH , -S(O ) 2CH3 , -S(O) 2CH2CH3 , -P(O)(OH) 2 , -P ( OH) 2 , -P(O)(OH) OCH3 , -P(O)(OH)OCH2CH3 , -PH(O)(OH),
  • the R b can be optionally substituted 1 to 3 times by R x
  • L 0 is selected from a single bond, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -O-, -CH 2 O-, -C(O)-, -C(O)NH-, -CH 2 C(O)-, and -CH 2 C(O)NH-;
  • L 1 is selected from a single bond, -O-, -CH 2 - , -CH 2 CH 2 -, -CH 2 O-, -C(O)-, -CH 2 C(O)-, -CH 2 OC(O)-, -CH 2 C(O)NH-, -phenyl-, -(CH 2 ) p -O-phenyl- and -(CH 2 ) p -phenyl-;
  • any two R2 can form a ring C under the condition that the valence permits, and the ring C is selected from
  • the ring C may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen, oxo, C 1-3 alkyl, or C 1-3 haloalkyl;
  • any two R 4 can form a ring D under the condition that the valence permits, and the ring D is selected from Preferably
  • Ring E is a 3-5 membered carbon ring, and the ring E is selected from Preferably
  • Embodiment 8 The compound according to Embodiment 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • R 3 is selected from Preferably The R 3 may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen or C 1 to 3 alkyl;
  • Ring A is selected from Preferably
  • Rb is selected from -OH, -COOH, -NH2 , -S(O) 2NH2 , -NHS (O)2NH2 , -S(O) 2NHCH3 , -NHS(O) 2NHCH3, -S (O) 2N ( CH3 ) 2 , -NHS(O) 2N ( CH3 ) 2 , -S(O)2NHCOOH, -S (O) 2CH3 , -S(O) 2CH3 ,
  • the R b may be optionally substituted 1 to 3 times by halogen;
  • L 0 is selected from the group consisting of -CH 2 -, -O-, -CH 2 O-, -CH 2 CH 2 O-, and -CH 2 CH 2 CH 2 O-;
  • L 1 is selected from a single bond, -O-, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 O-, -CH 2 CH 2 O-, -C(O)-, and -CH 2 O-phenyl-;
  • X0 is selected from a single bond, -NH2- , -N( CH3 )-, -O-, -NHCH2- and -OCH2- .
  • Embodiment 9 The compound according to Embodiment 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • R 5 is selected from
  • R 1 is selected from
  • Embodiment 10 A compound according to any one of Embodiments 1 to 7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from:
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , L 1 , m and n are each defined at each occurrence as in any one of embodiments 1-7.
  • the present invention encompasses compounds resulting from any combination of the various embodiments.
  • the present invention also provides the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • the present invention also provides the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • the present invention also provides the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • the present invention also provides the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • the present invention also provides the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
  • the compounds of the present invention and their pharmaceutically acceptable salts may be used alone or in combination with at least one other therapeutic agent in therapy.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which contains the compound of the present invention as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more other therapeutically active ingredients.
  • the present invention also provides use of the above-mentioned compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of cGAS inhibitor-related drugs.
  • the cGAS inhibitor-related drug is used to treat inflammatory, allergic or autoimmune diseases.
  • the compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof provided by the present invention are cGAS inhibitors having excellent cGAS receptor inhibitory activity. These cGAS inhibitor compounds can treat and/or prevent cGAS-mediated diseases or conditions and related diseases or conditions.
  • the present invention also provides the use of the compounds of the present invention as described above and their pharmaceutically acceptable salts in the preparation of a medicament for treating and/or preventing cGAS-mediated diseases or disorders and related diseases or disorders.
  • the present invention also provides a method for treating and/or preventing a disease or condition, which comprises administering a therapeutically effective amount of a compound of the present invention as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need thereof, wherein the disease or condition is a cGAS-mediated disease or condition and related diseases or conditions.
  • the cGAS-mediated disease or condition and related diseases or conditions are inflammatory, allergic or autoimmune diseases, such as systemic lupus erythematosus, psoriasis, insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM), scleroderma, Aicardi-Goutieres syndrome, dermatomyositis, inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis and Sjogren's syndrome.
  • inflammatory, allergic or autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus, psoriasis, insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM), scleroderma, Aicardi-Goutieres syndrome, dermatomyositis, inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis and Sjogren's syndrome.
  • the cGAS-mediated disease or condition and related diseases or conditions are selected from psoriasis, psoriatic arthritis, contact dermatitis, atopic dermatitis, vitiligo, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, type I diabetes, multiple sclerosis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, autoimmune colitis, irritable bowel syndrome, scleroderma, asthma, glomerulonephritis, periodontal disease, pars planitis, transplant rejection, neurodegenerative diseases, obesity, hypertension, encephalomyelitis, macular degeneration, Alzheimer's disease, vascular dementia, arachnoiditis, autonomic dysfunction, muscular atrophy, brain atrophy, chorea, dystonia, giant cell arteritis, hemifacial spasm, herpes zoster, Huntington's disease, myasthenia gravis, Parkinson's disease,
  • the cGAS-mediated disease or condition and related diseases or conditions are aging or age-related diseases, including neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease or Parkinson's disease, cardiovascular diseases, such as atherosclerosis or myocardial infarction, liver disease or kidney disease, cancer or premature aging.
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease or Parkinson's disease
  • cardiovascular diseases such as atherosclerosis or myocardial infarction, liver disease or kidney disease, cancer or premature aging.
  • the cGAS-mediated diseases or conditions and related diseases or conditions include musculoskeletal inflammation, vascular inflammation, neuroinflammation, digestive system inflammation, eye inflammation, reproductive system inflammation, and other inflammations.
  • the cGAS-mediated diseases or conditions and related diseases or conditions include T cell-mediated allergic diseases with an inflammatory component, such as contact allergy, contact dermatitis, urticaria, skin allergies, respiratory allergies, allergic rhinitis, and gluten-sensitive enteropathy.
  • an inflammatory component such as contact allergy, contact dermatitis, urticaria, skin allergies, respiratory allergies, allergic rhinitis, and gluten-sensitive enteropathy.
  • the cGAS-mediated diseases or conditions and related diseases or conditions include appendicitis, dermatitis, dermatomyositis, endocarditis, fibrositis, gingivitis, glossitis, hepatitis, hidradenitis suppurativa, crizis, laryngitis, mastitis, myocarditis, nephritis, otitis media, pancreatitis, mumps, peritonitis, pharyngitis, pleurisy, pneumonia, prostatitis, pyelonephritis and stomatitis, transplant rejection (involving the kidney, liver, heart, lung, pancreas, bone marrow, cornea, small intestine, skin graft, allograft skin and heart valve Membrane xenotransplantation, serum sickness and graft-versus-host disease), acute pancreatitis, chronic pancreatitis, acute respiratory distress syndrome, Sy
  • the cGAS-mediated diseases or disorders and related diseases or disorders are preferably transplant rejection, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, diabetes, asthma, inflammatory bowel disease, systemic lupus erythematosus, psoriasis, chronic lung disease and inflammation associated with infection (such as sepsis).
  • the pharmaceutically acceptable salts described herein include acid addition salts and base salts.
  • the pharmaceutically acceptable salts described herein can exist in unsolvated as well as solvated forms.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to salts of compounds of the invention, prepared from compounds of the invention having specific substituents with relatively nontoxic acids or bases.
  • base addition salts can be obtained by contacting such compounds with a sufficient amount of base in a pure solution or a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic amine or magnesium salts or similar salts.
  • acid addition salts can be obtained by contacting such compounds with a sufficient amount of acid in a pure solution or a suitable inert solvent.
  • Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, bicarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, etc.; and organic acid salts, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid and methanesulfonic acid, etc.; also include salts of amino acids (such as arginine, etc.), and salts of organic acids such as glucuronic acid.
  • Certain specific compounds of the present invention contain basic and acidic functional groups, and thus can be converted
  • salts of the present invention can be synthesized by conventional chemical methods from parent compounds containing acid radicals or bases. Generally, the preparation method of such salts is: in water or an organic solvent or a mixture of the two, these compounds in free acid or base form are reacted with a stoichiometric amount of an appropriate base or acid to prepare.
  • the term “isomer” is intended to include geometric isomers, cis-trans isomers, stereoisomers, enantiomers, optical isomers, diastereomers and tautomers.
  • the compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic mixtures and other mixtures thereof, such as enantiomerically or diastereomerically enriched mixtures, all of which are within the scope of the present invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl. All of these isomers and their mixtures are included within the scope of the present invention.
  • enantiomer or “optical isomer” refers to stereoisomers that are mirror images of one another.
  • cis-trans isomers or “geometric isomers” arises from the inability of a double bond or single bond forming a ring carbon atom to rotate freely.
  • diastereomer refers to stereoisomers that have two or more chiral centers and that are not mirror images of each other.
  • the key is a solid wedge. and dotted wedge key
  • a straight solid bond To indicate the absolute configuration of a stereocenter, use a straight solid bond. and straight dashed key
  • a wavy line Denotes a solid wedge bond or dotted wedge key
  • use a wavy line Represents a straight solid bond or straight dashed key
  • the terms “enriched in one isomer”, “isomerically enriched”, “enriched in one enantiomer” or “enantiomerically enriched” refer to The content of one isomer or enantiomer is less than 100%, and the content of the isomer or enantiomer is greater than or equal to 60%, or greater than or equal to 70%, or greater than or equal to 80%, or greater than or equal to 90%, or greater than or equal to 95%, or greater than or equal to 96%, or greater than or equal to 97%, or greater than or equal to 98%, or greater than or equal to 99%, or greater than or equal to 99.5%, or greater than or equal to 99.6%, or greater than or equal to 99.7%, or greater than or equal to 99.8%, or greater than or equal to 99.9%.
  • the term “isomer excess” or “enantiomeric excess” refers to the difference between the relative percentages of two isomers or two enantiomers. For example, if the content of one isomer or enantiomer is 90% and the content of the other isomer or enantiomer is 10%, the isomer or enantiomeric excess (ee value) is 80%.
  • Optically active (R)- and (S)-isomers and D and L isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If one enantiomer of a compound of the present invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or derivatization with a chiral auxiliary, wherein the resulting diastereomeric mixture is separated and the auxiliary group is cleaved to provide the pure desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with an appropriate optically active acid or base, and then the diastereoisomers are separated by conventional methods known in the art, and then the pure enantiomer is recovered.
  • the separation of enantiomers and diastereomers is usually accomplished by using chromatography, which uses a chiral stationary phase and is optionally combined with a chemical derivatization method (for example, a carbamate is generated from an amine).
  • the compounds of the present invention may contain non-natural proportions of atomic isotopes on one or more atoms constituting the compound.
  • the compound may be labeled with a radioactive isotope, such as tritium ( 3H ), iodine-125 ( 125I ) or C-14 ( 14C ).
  • deuterated drugs may be formed by replacing hydrogen with heavy hydrogen. The bond formed by deuterium and carbon is stronger than the bond formed by ordinary hydrogen and carbon. Compared with undeuterated drugs, deuterated drugs have the advantages of reducing toxic side effects, increasing drug stability, enhancing therapeutic effects, and extending the biological half-life of drugs. All isotopic composition changes of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are included in the scope of the present invention.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent, which may include deuterium and hydrogen variants, as long as the valence state of the particular atom is normal and the substituted compound is stable.
  • oxygen it means that two hydrogen atoms are replaced.
  • Oxygen substitution does not occur on aromatic groups.
  • optionally substituted means that it may be substituted or not substituted, and unless otherwise specified, the type and number of the substituent can be arbitrary on the basis of chemical achievable.
  • any variable e.g., R
  • its definition at each occurrence is independent.
  • the group may be optionally substituted with up to two Rs, and each occurrence of R is an independent choice.
  • substituents and/or variants thereof are permitted only if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of a linking group is 0, such as -(CRR) 0 -, it means that the linking group is a single bond.
  • the substituent When a substituent has bonds that cross-link to two or more atoms in a ring, the substituent may be bonded to any atom in the ring, e.g. Indicates that the substituent R can be substituted at any position on the cyclohexyl group or cyclohexadiene.
  • the substituent can be bonded through any atom thereof.
  • a pyridyl substituent can be connected to the substituted group through any carbon atom on the pyridine ring.
  • linking direction is arbitrary.
  • any one or more sites of the group can be connected to other groups through chemical bonds.
  • the chemical bond connection mode is non-positional and there are H atoms at the connectable sites, when the chemical bonds are connected, the number of H atoms at the site will decrease accordingly with the number of connected chemical bonds to become a group with a corresponding valence.
  • the chemical bond connecting the site to other groups can be a straight solid bond. Straight dotted key or wavy line express.
  • the number of atoms in a ring is generally defined as the ring member number, for example, "5-7 membered ring” refers to a “ring” having 5-7 atoms arranged around it.
  • halo means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.
  • Preferred halogen atoms as substituents of the aryl group in the present invention are fluorine atom and chlorine atom.
  • C 1-6 alkyl in the present invention is a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbons, including but not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-methylpropyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 4-methylpentyl and 2-ethylbutyl.
  • C 1-3 alkyl is a straight or branched alkyl group having 1 to 3 carbons, including but not limited to methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl.
  • C 1-6 alkoxy in the present invention means a C 1-6 alkyl-O- group, including but not limited to methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, 1-methylpropoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, 2-methylbutoxy, 1,1-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentyloxy and 2-ethylbutoxy.
  • C 1-3 alkoxy means a C 1-3 alkyl-O- group, including but not limited to methoxy, ethoxy, n-propoxy and isopropoxy.
  • aryl in the present invention refers to a 6- to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (i.e., a ring sharing adjacent carbon atom pairs) group having a conjugated ⁇ electron system, preferably a 6- to 10-membered ring, such as phenyl and naphthyl, more preferably phenyl.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, including benzo C 3-8 cycloalkyl, benzo 3-8 membered heterocyclic group, wherein the heterocyclic group is a heterocyclic group containing 1-3 heterocyclic atoms independently selected from N, O and S; or further comprising a three-membered nitrogen-containing fused ring containing a benzene ring.
  • heteroaryl or “heteroaryl ring” of the present invention refers to a heteroaromatic system having 5 to 14 ring atoms, which has 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the heteroaryl group is preferably 5 to 10 members, more preferably 5 or 6 members, such as imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, thiadiazole, pyrazinyl and the like.
  • 5-6 membered heteroaromatic ring and “5-6 membered heteroaryl” in the present invention can be used interchangeably.
  • the term “5-6 membered heteroaryl” means a monocyclic group consisting of 5 to 6 ring atoms with a conjugated ⁇ electron system, 1, 2, 3 or 4 of which are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms, wherein the nitrogen atom is optionally quaternized, and the nitrogen and sulfur heteroatoms are optionally oxidized (i.e., NO and S(O) p , p is 1 or 2).
  • the 5-6 membered heteroaryl can be connected to the rest of the molecule via a heteroatom or a carbon atom.
  • the 5-6 membered heteroaryl includes 5-membered and 6-membered heteroaryl.
  • 3-6 membered heterocyclyl in the present invention means a non-aromatic cyclic group having 3 to 6 (e.g., 3, 4, 5, or 6) ring atoms, which contains 1 or more heterocyclic atoms independently selected from N, O, and S, and which may be fully saturated (i.e., 3-6 membered heterocycloalkyl) or partially unsaturated.
  • the heterocycle may be a 3-6 membered monocyclic, bicyclic, or spirocyclic ring.
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl, or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heterocyclyl.
  • C 3-6 cycloalkyl or “3-6 membered cycloalkyl” of the present invention means a monovalent group obtained by removing any single hydrogen atom from a cyclic hydrocarbon having 3 to 6 (e.g., 3, 4, 5 or 6) carbons, which may be fully saturated (i.e., a cycloalkyl group of 3 to 6 carbons) or partially unsaturated.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted by one or more halogens.
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, embodiments formed by combining them with other chemical synthetic methods, and equivalent substitutions well known to those skilled in the art. Preferred embodiments include but are not limited to the examples of the present invention.
  • the compounds described in the present invention are named according to the chemical structural formula. If the compound name and the chemical structural formula representing the same compound do not match, the chemical structural formula shall prevail.
  • the structure of the compound of the present invention can be confirmed by conventional methods known to those skilled in the art. If the present invention relates to the absolute configuration of the compound, the absolute configuration can be confirmed by conventional technical means in the art.
  • single crystal X-ray diffraction (SXRD) is used to collect diffraction intensity data of the cultured single crystal using a Bruker D8 venture diffractometer, the light source is CuK ⁇ radiation, and the scanning mode is: After scanning and collecting relevant data, the crystal structure is further analyzed using the direct method (Shelxs97) to confirm the absolute configuration.
  • SXRD single crystal X-ray diffraction
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • the compounds of the present invention have strong inhibitory activity on cGAS, and therefore have the potential to prevent and treat cGAS-mediated diseases or conditions and related diseases or conditions.
  • the compounds of the present invention have improved pharmacokinetic properties (e.g., improved bioavailability, improved metabolic stability, suitable half-life and duration of action), improved safety (lower toxicity (e.g., reduced cardiac toxicity) and/or fewer side effects), less prone to drug resistance, and other more excellent properties.
  • int1-5 (3.5 g, 16.2 mmol) was dissolved in a mixed solution of 1,4-dioxane (28 mL) and acetic anhydride (12 mL), and stirred at 50°C for 24 hours.
  • the reaction solution was concentrated, the crude product was adjusted to pH 7 with a saturated sodium bicarbonate aqueous solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic phases were combined and washed three times with saturated brine, and the organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • the crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain int1-6 (3.5 g).
  • Int1-8 (0.2 g, 0.760 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (2 mL), imidazole (1.034 g, 15.2 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.1 mL) were added at 25°C, and the mixture was reacted at 100°C for 16 hours. After the reaction, int5 (0.1 g) was obtained by purification by reverse phase column chromatography.
  • reaction solution was quenched with an aqueous solution, extracted with ethyl acetate, washed with a saturated sodium chloride solution, and the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • the crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain int9-2 (1.4 g).
  • Compound 21 was prepared according to the method described in Example 1, except that compound int20 was used instead of compound int1.
  • Compound 22 was prepared according to the method described in Example 1, except that compound int21 was used instead of compound int1.
  • Compound 23 was prepared according to the method described in Example 1, except that compound int22 was used instead of compound int1.
  • Compound 24 was prepared according to the method described in Example 1, except that compound int23 was used instead of compound int1.
  • Compound 25 was prepared by introducing a methoxymethyl group into the methoxy group of compound 1.
  • Compound 26 was prepared by introducing an oxacyclopentyl group into compound 1.
  • Compound 27 was prepared according to the method described in Example 1, except that compound int24 was used instead of compound int1.
  • Compound 28 was prepared according to the procedure described in Example 14, except that methylmethylamine hydrochloride was used in step (1) instead of methylamine hydrochloride.
  • Compound 32 was prepared according to the method described in Example 1, except that compound int25 was used instead of compound int1.
  • Compound 33 was prepared according to the method described in Example 1, except that compound int26 was used instead of compound int1.
  • Compound 34 was prepared according to the method described in Example 1, except that compound int27 was used instead of compound int1.
  • Compound 35 was prepared according to the method described in Example 1, except that compound int28 was used instead of compound int1.
  • Compound 44 was prepared according to the method described in Example 6, except that compound int29 was used instead of compound int7.
  • N,N-diisopropylethylamine (306 mg, 2.37 mmol) was added to a solution of 51-4 (102 mg, 0.47 mmol) and int1 (94 mg, 0.32 mmol) in dimethyl sulfoxide (2 mL). The mixture was stirred at 100 ° C for 16 hours. After the reaction was completed, water (20 mL) was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (3x10 mL). The combined organic extracts were washed with brine, then dried (anhydrous sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. The crude product was purified by scraper to obtain 51-5 (50 mg). MS m/z (ESI): 474.1 [M+H] + .
  • Compound 54 was prepared according to the method described in Example 1, except that compound int30 was used instead of compound int2.
  • Compound 60 was prepared by referring to the preparation methods of Example 17 and Intermediate Preparation Example 16.
  • 64-2 (100 mg, 0.33 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 mL). TFA (0.3 mL) was added to the solution. The reaction mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours. After the reaction was completed, the solvent was removed in vacuo to obtain 64-3 (60 mg). MS m/z (ESI): 202.2 [M+H] + .
  • N, N-diisopropylethylamine (36 mg, 0.28 mmol) was added to a solution of 64-3 (70 mg, 0.35 mmol) and int1 (40 mg, 0.14 mmol) in dimethyl sulfoxide (2 mL). The mixture was stirred at 100 ° C for 16 hours. After the reaction was completed, water (20 mL) was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (3x10 mL). The combined organic extracts were washed with brine, then dried (anhydrous sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. The crude product was purified by scraper to obtain 64-4 (15 mg). MS m/z (ESI): 460.1 [M+H] + .
  • Inhibition rate (X-ave DMSO)/(ave control compound-ave DMSO)*100
  • IC 50 concentration that gives half the inhibitory effect
  • the compounds of the present invention have strong inhibitory activity against h-cGAS.
  • Pipette (10 ⁇ l, 200 ⁇ l, 1ml) (Axygen, T-300-R-S; T-200-Y-R-S; T-1000-B-R-S); 12. Pipette tips (5ml, 10ml, 25ml, 50ml) (Thermo Scientific, 159625159633).
  • the culture medium of THP1 cells is RPMI medium 1640 + 10% FBS + 1% P/S, and they are cultured in a constant temperature and humidity incubator at 37°C and 5% CO2 .
  • THP1 cells 100 ⁇ L/well of THP1 cells were inoculated into a 96-well plate containing 50 ng/mL PMA and cultured in a constant temperature and humidity incubator at 37°C and 5% CO2 for 3 hours.
  • Inhibition% (Ave_H-Sample)/(Ave_H-Ave_L)
  • the compounds of the present invention have strong inhibitory activity on the expression of IFN- ⁇ protein in THP cells.
  • Assay concentration 1 ⁇ M.
  • Control compound testosterone.
  • Incubation conditions incubate at 37°C for 0, 5, 15, 30, 45 minutes.
  • the following table shows the scaling factors for the prediction of intrinsic clearance in human microsomes.
  • test compound and reference compound 500 ⁇ M spike solution: add 5 ⁇ L of 10 mM stock solution to 95 ⁇ L ACN.
  • the stock solution of 3 ⁇ NADPH (6mM, 5mg/mL) is made by dissolving NADPH in buffer;
  • Detection method LC-MS/MS-11 (8050). Internal standard: tolbutamide. MS conditions: testosterone and test compound positive ion ESI; tolbutamide negative ion ESI; mobile phase: mobile phase A is 0.1% FA in water, mobile phase B is 0.1% FA in ACN; column and specifications: ACQUITY UPLC HSS T3 1.8um 2.1*50mm.
  • mice Male C57BL/6N mice (weighing 18-22 g) were fasted overnight before the experiment.
  • Blood was collected from the orbital venous plexus at 15 minutes, 30 minutes, and 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours after administration. About 0.08 mL at each time point was placed in a 1.5 mL centrifuge tube containing EDTA-2K anticoagulant. The blood sample was centrifuged within 2 hours (3200g, 10 minutes, 4°C) to obtain a plasma sample.
  • the plasma sample was frozen in an ultra-low temperature refrigerator at -70°C to -80°C before processing.
  • the plasma sample was taken out of the refrigerator, thawed at room temperature, and 20 ⁇ L of the plasma sample was added to a 96-well plate, and then 120 ⁇ L of acetonitrile containing the internal standard was added to precipitate the protein. After vortex mixing, it was placed in The mixture was centrifuged at 4950 g for 15 min at 4°C, and the supernatant was mixed with an equal volume of 0.1% formic acid aqueous solution for LC-MS/MS analysis.

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开一类具有cGAS抑制作用的化合物或其药学上可接受的盐，及其在制备cGAS异常表达相关疾病的药物中的应用。具体公开了式(I0)所示化合物或其药学上可接受的盐。

Description

1,5-萘啶类cGAS抑制剂及其用途 技术领域
本发明涉及一类具有cGAS抑制或拮抗作用的化合物或其药学上可接受的盐，及其在制备治疗cGAS异常表达相关疾病的药物中的应用。具体地，本发明涉及式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐，及其在cGAS活化促成病理学和/或症状和/或受试者的病症、疾病或障碍的研究。
背景技术
dsDNA感受器环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)是一类广泛分布于固有免疫细胞和正常组织细胞胞质内的信号转导型模式识别受体，可感知来源于病原体、核或线粒体的dsDNA、mtDNA，并激活下游的炎症反应。当dsDNA被识别后，会诱发cGAS的催化中心发生构象改变，cGAS催化底物GTP和ATP，连接形成环状二核苷酸cGAMP(cyclic GMP-AMP)。接着，cGAMP与内质网上的干扰素基因刺激蛋白(STING)二聚体结合并激活STING，随后进一步招募并激活TANK结合激酶1(TBK1)，使下游干扰素调节因子3(IRF3)发生磷酸化。磷酸化的IRF3形成二聚体并转移到细胞核中诱导I型干扰素(IFN-I)基因的表达。此外，STING激活核因子κ激酶Iκκ从而使NF-κB磷酸化，磷酸化的NF-κB进入细胞核诱导促炎因子如IL-6、TNFα、IL-1β表达。
cGAS–STING通路是维持宿主天然免疫系统稳态的重要组成部分。然而，当cGAS被高免疫原性dsDNA过度激活后会引发一系列与IFN-I释放密切相关的炎症或者自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、脓毒症、急性胰腺炎和系统性红斑狼疮等。因此，开发结构新颖的高活性的cGAS抑制剂来抑制免疫过度激活，可以为炎症或者自身免疫性疾病患者带来良好收益。
发明内容
化合物
在一个方面，本发明提供具有cGAS抑制或拮抗作用的化合物或其药学上可接受的盐，其由式(I0)表示：
其中，
R0选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、-C1～3烷基、-C1～3烷氧基、-羰基-C1～3烷基、C3～6环烷基和3～6元杂环基，其中所述R2中的胺基、烷基、烷氧基、环烷基和杂环基可任选地被Rx取代1～3次；
R1选自
R2选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、-C1～3烷基、-C1～3烷基羟基、-C1～3烷氧基、-S-C1～3烷基、-羰基-C1～3烷基、-磺酰基-C1～3烷基、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、C3～6环烷基、3～6元杂环基、5或6元杂芳基、-羰基-C3～6环烷基、-O-C1～3烷基羟基、-O-C3～6环烷基、-O-3～6元杂环基、-O-苯基、-C(O)NRy-C3～6环烷基和-C(O)NRy-3～6元杂环基，其中所述R2中的胺基、烷基、烷氧基、环烷基和杂环基可任选地被Rx取代1～3次；
R3选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、胺基、Ra、羰基-Ra、磺酰基-Ra、Ra-羟基、Ra-羧基、Ra-胺基、ORa、SRa、N(Ra)2、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、NRaSO2Ra和SO2Ra，其中所述R3可任选地被Rx取代1～3次；
R4选自氢、卤素、羟基、羧基、胺基、氧代、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C3～6环烷基和苯基，其中所述R4可任选地被卤素或C1～3烷基取代1～3次；
R5选自氢、卤素、氰基、Rb、-(CH2)p-Rb、-(CH2)p-C(O)-Rb、-(CH2)p-C(O)-NH-Rb、-(CH2)p-NH-C(O)-Rb和-(CH2)p-NH-Rb，其中所述R5中的亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～6元碳环；
环A选自3～6元碳环、3～6元杂环、苯环和5～6元杂芳环；
X0选自单键、-(CH2)p-、-N(Ry)-(CH2)p-、-O-(CH2)p-和-S-(CH2)p-，其中所述-CH2-和Ry可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～6元碳环；
L0选自单键、-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-NH-、-(CH2)p-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-、-(CH2)p-C(O)-、-(CH2)p-SO2-、-(CH2)p-SO2-NH-和-(CH2)p-NH-SO2-，其中所述亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～6元碳环；
L1选自单键、-(CH2)p-、-(CH2)p-C(O)-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-O-C(O)-、-(CH2)p-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-、-(CH2)p-SO2-、-(CH2)p-O-SO2-、-(CH2)p-NH-SO2-、-(CH2)p-SO2-NH-、-(CH2)p-O-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-O-、-苯基-、-(CH2)p-O-苯基-、-(CH2)p-苯基-、3～6元杂环基和5～6元杂芳基-，其中所述L1在化合价条件允许的情况下可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～6元碳环；
n选自1、2或3；
m选自0、1或2；
p选自0、1、2、3或4；
当n大于等于2时，任意两个R2在化合价允许的条件下可形成环C，其中所述环C选自3～6元碳环或具有1～3个独立选自N、O和S的3～6元杂环，并且所述环C可任选地被卤素、C1～3烷基、C1～3卤代烷基取代1～3次；
当m大于等于2时，任意两个R4在化合价允许的条件下可形成环D，其中所述环D选自3～6元碳环、具有1～3个独立选自N、O和S的3～6元杂环和具有1～3个独立选自N、O和S的5～6元杂芳环；
Ra独立地选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中所述杂环烷基具有1～3个独立选自N、O和S的杂原子，所述杂芳基具有1～4个独立选自N、O和S的杂原子；所述杂芳基可为同一个N原子上的两个Ra任选地与其中间原子形成的5～6元杂芳基，其具有1～4个独立选自N、O和S的杂原子；并且其中所述Ra可任选地被Rx取代1～3次；
Rb独立地选自氢、羧基、羟基、胺基、C1～6烷基、C2～6烯基、C1～4烷氧基、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-NHS(O)2N(Ry)2、-NHS(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中所述Rb可任选地被Rx取代1～3次；
Rx独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、羧基、胺基、氧代、硫代、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C3～6环烷基和苯基，其中所述Rx中的烷基、烷氧基、C3～6环烷基和苯基可任选地被卤素、羟基、羧基或C1～3烷基取代1～3次；并且
Ry选自氢、羟基、羧基、胺基、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3烷基羟基、C1～3烷基羧基、C1～3烷基胺基、C1～3烷基羧基、C3～6环烷基、苯基、C1～3烷基苯基和-L0-R5。
在一些实施方案中，本发明提供所述式(I0)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R0选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、-C1～3烷基、-C1～3烷氧基、-羰基-C1～3烷基、C3～6环烷基和3～6元杂环基，其中所述R2中的胺基、烷基、烷氧基、环烷基和杂环基可任选地被Rx取代1～3次；
R1选自
R2选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、-C1～3烷基、-C1～3烷氧基、-S-C1～3烷基、-羰基-C1～3烷基、-磺酰基-C1～3烷基、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、C3～6环烷基、5～6元杂环基、-羰基-C3～6环烷基、-O-C3～6环烷基、-O-3～6元杂环基、-C(O)NRy-C3～6环烷基和-C(O)NRy-3～6元杂环基，其中所述R2中的胺基、烷基、烷氧基、环烷基和杂环基可任选地被Rx取代1～3次；
R3选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、胺基、Ra、羰基-Ra、磺酰基-Ra、Ra-羟基、Ra-羧基、Ra-胺基、ORa、SRa、N(Ra)2、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、NRaSO2Ra和SO2Ra，其中所述R3可任选地被Rx取代1～3次；
R4选自氢、卤素、羟基、羧基、胺基、氧代、C1～3烷基、C1～3烷氧基、环丙基和苯基，其中所述 R4可任选地被卤素或C1～3烷基取代1～3次；
R5选自氢、卤素、氰基、Rb、-(CH2)p-Rb、-(CH2)p-C(O)-Rb、-(CH2)p-C(O)-NH-Rb、-(CH2)p-NH-C(O)-Rb和-(CH2)p-NH-Rb，其中所述R5中的亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～6元碳环；
环A选自3～6元碳环、3～6元杂环、苯环和5～6元杂芳环；
X0选自单键、-(CH2)p-、-N(Ry)-(CH2)p-、-O-(CH2)p-和-S-(CH2)p-，其中所述-CH2-和Ry可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～6元碳环；
L0选自单键、-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-NH-、-(CH2)p-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-、-(CH2)p-C(O)-、-(CH2)p-SO2-、-(CH2)p-SO2-NH-和-(CH2)p-NH-SO2-，其中所述亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～6元碳环；
L1选自单键、-(CH2)p-、-(CH2)p-C(O)-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-O-C(O)-、-(CH2)p-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-、-(CH2)p-SO2-、-(CH2)p-O-SO2-、-(CH2)p-NH-SO2-、-(CH2)p-SO2-NH-、-(CH2)p-O-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-O-、-苯基-、-(CH2)p-O-苯基-、-(CH2)p-苯基-、-吡啶基-、-哌啶基-、-吡嗪基-、-嘧啶基-、-吡咯基-、-咪唑基-和-四氢吡咯基-，其中所述L1在化合价条件允许的情况下可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～6元碳环；
n选自1、2或3；
m选自0、1或2；
p选自0、1、2、3或4；
当n大于等于2时，任意两个R2在化合价允许的条件下可形成环C，其中所述环C选自3～6元碳环或具有1～3个独立选自N、O和S的3～6元杂环，并且所述环C可任选地被卤素、C1～3烷基、C1～3卤代烷基取代1～3次；
当m大于等于2时，任意两个R4在化合价允许的条件下可形成环D，其中所述环D选自3～6元碳环、具有1～3个独立选自N、O和S的3～6元杂环和具有1～3个独立选自N、O和S的5～6元杂芳环；
Ra独立地选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中所述杂环烷基具有1～3个独立选自N、O和S的杂原子，所述杂芳基具有1～4个独立选自N、O和S的杂原子；所述杂芳基可为同一个N原子上的两个Ra任选地与其中间原子形成的5～6元杂芳基，其具有1～4个独立选自N、O和S的杂原子；并且其中所述Ra可任选地被Rx取代1～3次；
Rb独立地选自氢、羧基、羟基、胺基、C1～6烷基、C2～6烯基、C1～4烷氧基、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-NHS(O)2N(Ry)2、-NHS(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中所述Rb可任选地被Rx取代1～3次；
Rx独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、羧基、胺基、氧代、硫代、C1～4烷基、C1～4烷氧基、环丙基和苯基，其中所述Rx中的烷基、烷氧基、环丙基和苯基可任选地被卤素、羟基、羧基或C1～3烷基取代1～3次；并且
Ry选自氢、羟基、羧基、胺基、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3烷基羟基、C1～3烷基羧基、C1～3烷基胺基、C1～3烷基羧基、环丙基、苯基、C1～3烷基苯基和-L0-R5。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的式I0的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R0选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、-C1～3烷基、-C1～3烷氧基、-羰基-C1～3烷基、C3～6环烷基、3～6元杂环基，其中所述R2中的胺基、烷基、烷氧基、环烷基和杂环基可任选地被Rx取代1～3次；
R1选自
R2选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、-C1～3烷基、-C1～3烷氧基、-S-C1～3烷基、-羰基-C1～3烷基、-磺酰基C1～3烷基、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、C3～6环烷基、5～6元杂环基、-羰基-C3～6环烷基、-O-C3～6环烷基和-O-3～6元杂环基，其中所述R2中的胺基、烷基、烷氧基、环烷基和杂环基可任选地被Rx取代1～3次；
R3选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、胺基、Ra、羰基-Ra、磺酰基-Ra、Ra-羟基、Ra-羧基、Ra-胺基、ORa、SRa、N(Ra)2、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、NRaSO2Ra或SO2Ra，其中所述的R3可任选地被Rx取代1～3次；
R4选自氢、卤素、羟基、羧基、胺基、氧代、C1～3烷基、C1～3烷氧基、环丙基和苯基，其中所述R4可任选地被卤素或C1～3烷基取代1～3次；
R5选自氢、卤素、氰基、Rb、-(CH2)p-Rb、-(CH2)p-C(O)-Rb、-(CH2)p-C(O)-NH-Rb、-(CH2)p-NH-C(O)-Rb和-(CH2)p-NH-Rb，其中所述R5中的亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次；
环A选自3～6元碳环、3～6元杂环、苯环和5～6元杂芳环；
X0选自单键、-(CH2)p-、-N(Ry)-(CH2)p-、-O-(CH2)p-和-S-(CH2)p-，其中所述-CH2-和Ry可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～5元碳环；
L0选自单键、-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-NH-、-(CH2)p-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-、-(CH2)p-C(O)-、-(CH2)p-SO2-、-(CH2)p-SO2-NH-和-(CH2)p-NH-SO2-，其中所述亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～5元碳环；
L1选自单键、-(CH2)p-、-(CH2)p-C(O)-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-O-C(O)-、-(CH2)p-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-、-(CH2)p-SO2-、-(CH2)p-O-SO2-、-(CH2)p-NH-SO2-、-(CH2)p-SO2-NH-、-(CH2)p-O-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-O-、-苯基-、-(CH2)p-O-苯基-、-(CH2)p-苯基-、-吡啶基-、-哌啶基-、-吡嗪基-、-嘧啶基-、-吡咯基-、-咪唑基-、-四氢吡咯基-，其中所述亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～5元碳环；
n选自1、2或3；
m选自0、1或2；
p选自0、1、2或3；
当n大于等于2时，任意两个R2在化合价允许的条件下可形成环C，其中所述环C选自3～6元碳环或具有1～3个独立选自N、O和S的3～6元杂环，并且所述环C可任选地被卤素、C1～3烷基、C1～3卤代烷基取代1～3次；
当m大于等于2时，任意两个R4在化合价允许的条件下可形成环D，所述环D选自3～6元碳环或具有1～3个独立选自N和O的3～6元杂环；
Ra独立地选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；所述的杂环烷基具有1～3个独立选自N、O、S的杂原子，其中所述杂芳基具有1～4个独立选自N、O和S的杂原子；所述杂芳基可为同一个N原子上的两个Ra任选地与其中间原子形成的5～6元杂芳基，其具有1～4个独立选自N、O和S的杂原子；并且其中所述Ra可任选地被Rx取代1～3次；
Rb独立地选自氢、羧基、羟基、胺基、C1～6烷基、C2～6烯基、C1～4烷氧基、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-NHS(O)2N(Ry)2、-NHS(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中所述Rb可任选地被Rx取代1～3次；
Rx独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、羧基、胺基、氧代、硫代、C1～4烷基、C1～4烷氧基、环丙基和苯基，其中所述Rx中的烷基、烷氧基、环丙基和苯基可任选地被卤素、羟基、羧基或C1～3烷基取代1～3次；
Ry选自氢、羟基、羧基、胺基、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3烷基羟基、C1～3烷基羧基、C1～3烷基胺基、C1～3烷基羧基、环丙基、苯基和C1～3烷基苯基。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的式I0的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自氢、氰基、Ra、羰基-Ra、Ra-羧基和N(Ra)2，其中当R3选自N(Ra)2时所形成的杂芳基可为同一个N原子上的两个Ra任选地与其中间原子形成的5～6元杂芳基，其具有1～4个独立选自N、O和S的杂原子；其中所述R3可任选地被Rx取代1～3次。
在一些优选的实施方案中，R3选自C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中所述杂环烷基具有1～2个独立选自N、O和S的杂原子，所述杂芳基具有1～3个N、O和S的杂原子(优选1～2个N杂原子)，并且其中所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基可任选地被Rx取代1～3次。
在一些优选的实施方案中，R3选自 其中所述R3可任选地被Rx取代1～3次。
在一些实施方案中，R3选自 其中所述R3可任选地被卤素或C1～3烷基取代1～3次。
在一些实施方案中，R3优选为其中所述R3可任选地被卤素或C1～3烷基取代1～3次。
在一些更优选的实施方案中，R3为吡唑基或咪唑基，其可任选地被Rx取代1～3次。
在一些更优选的实施方案中，R3为进一步更优选
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的式I0的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
式(I-4)、式(I-5)和式(I-6)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
优选式(X-A)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-D)和式(X-E)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
更优选式(X-F)、式(X-G)、式(X-H)、式(X-I)和式(X-J)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
更优选式(X-F1)、式(X-F2)、式(X-G1)、式(X-G2)、式(X-H1)、式(X-H2)、式(X-I1)、式(X-I2)、式(X-J1)和式(X-J2)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R0、R2、R3、R4、R5、Rx、Ry、环A、L0、L1、m和n各自在每次出现时如上文任意实施方案中所定义。
在另一些实施方案中，本发明提供如上文所述的式I0的化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(X-1)、式(X-2)和式(X-3)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R0、R2、R4、R5、Ry、环A、L0、L1、m和n各自在每次出现时如上文任意实施方案中所定义。
在另一些实施方案中，本发明提供如上文所述的式I0的化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(X-4)和式(X-5)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R0、R1和R2各自在每次出现时如上文任意实施方案中所定义。
在另一些实施方案中，本发明提供如上文所述的式I0的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自
R2选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、-C1～3烷基、-C1～3烷氧基、-S-C1～3烷基、-羰基-C1～3烷基、-磺酰基C1～3烷基、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、C3～6环烷基、5～6元杂环基、-羰基-C3～6环烷基、-O-C3～6环烷基和-O-3～6元杂环基，其中所述R2中的胺基、烷基、烷氧基、环烷基和杂环基可任选地被Rx取代1～3次；
R3选自氢、卤素、氰基、Ra、ORa、SRa、N(Ra)2、NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、NRaSO2Ra和SO2Ra，其中所述的R3可任选地被Rx取代1～3次；
R4选自氢、卤素、羟基、羧基、胺基、氧代、C1～3烷基、C1～3烷氧基、环丙基和苯基，其中所述R4可任选地被卤素或C1～3烷基取代1～3次；
R5选自氢、卤素、氰基、Rb、-(CH2)p-Rb、-(CH2)p-C(O)-Rb、-(CH2)p-C(O)-NH-Rb、-(CH2)p-NH-C(O)-Rb和-(CH2)p-NH-Rb，其中所述R5中的亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次；
环A选自3～6元碳环、3～6元杂环、苯环和5～6元杂芳环；
X0选自单键、-N(Ry)-(CH2)p-、-O-(CH2)p-和-S-(CH2)p-，其中所述-CH2-和Ry可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～5元碳环；
L0选自单键、-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-NH-、-(CH2)p-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-、-(CH2)p-C(O)-、-(CH2)p-SO2-、-(CH2)p-SO2-NH-和-(CH2)p-NH-SO2-，其中所述亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～5元碳环；
L1选自单键、-(CH2)p-、-(CH2)p-C(O)-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-O-C(O)-、-(CH2)p-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-、-(CH2)p-SO2-、-(CH2)p-O-SO2-、-(CH2)p-NH-SO2-、-(CH2)p-SO2-NH-、-(CH2)p-O-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-O-、-苯基-、-(CH2)p-O-苯基-、-(CH2)p-苯基-、-吡啶基-、-哌啶基-、-吡嗪基-、-嘧啶基-、-吡咯基-、-咪唑基-和-四氢吡咯基-，其中所述L1在化合价条件允许的情况下可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地成环E，所述环E选自3～5元碳环；
n选自1、2或3；
m选自0、1或2；
p选自0、1、2或3；
当n大于等于2时，任意两个R2在化合价允许的条件下可形成环C，其中所述环C选自3～6元碳环或具有1～3个独立选自N、O和S的3～6元杂环，并且所述环C可任选地被卤素、C1～3烷基、C1～3卤代烷基取代1～3次；
当m大于等于2时，任意两个R4在化合价允许的条件下可形成环D，其中所述环D选自3～6元碳环或具有1～3个独立选自N、O的3～6元杂环；
Ra独立地选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中所述杂环烷基具有1～3个独立选自N、O和S的杂原子，所述杂芳基具有1～4个独立选自N、O和S的杂原子；所述杂芳基可为同一个N原子上的两个Ra任选地与其中间原子形成的5～6元杂芳基，其具有1～4个独立选自N、O和S的杂原子；所述Ra可任选地被Rx取代1～3次；
Rb独立地选自氢、羧基、羟基、胺基、C1～6烷基、C2～6烯基、C1～4烷氧基、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中所述Rb可任选地被Rx取代1～3次；
Rx独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、羧基、胺基、氧代、硫代、C1～4烷基、C1～4烷氧基、环丙基和苯基，其中所述Rx中的烷基、烷氧基、环丙基和苯基可任选地被卤素、羟基、羧基或C1～3烷基取代1～3次；
Ry选自氢、羟基、羧基、胺基、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3烷基羟基、C1～3烷基羧基、C1～3烷基胺基、C1～3烷基羧基、环丙基、苯基和C1～3烷基苯基。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的式(I0)的化合物或其药学上可接受的盐，其选自式I-1、式I-2和式I-3所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2、R3、R4、R5、Ry、环A、L0、L1、m和n各自在每次出现时如上文任意实施方案中所定义。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的式(I0)的化合物或其药学上可接受的盐，其选自下式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R0、R1、R2和R3各自在每次出现时如上文任意实施方案中所定义。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的式(I0)的化合物或其药学上可接受的盐，其选自下式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2和R3各自在每次出现时如上文任意实施方案中所定义。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的式(I0)的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1或2。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的式(I0)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R0选自-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3和环丙基，其中所述R0中的-CH3、-CH2CH3、-OCH3和-OCH2CH3可任选地被卤素或C1～3烷基取代1～3次。优选地，R0为-H、-F或-Cl，更优选H。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的式(I0)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、-C1～3烷基、-C1～3烷基羟基、-C1～3烷氧基、-羰基-C1～3烷基、-磺酰基-C1～3烷基、C3～6环烷基、3～6元杂环基、5或6元杂芳基、-羰基-C3～6环烷基、-O-C1～3烷基羟基、-O-C3～6环烷基、-O-3～6元杂环基、-O-苯基、-C(O)NRy-C3～6环烷基和-C(O)NRy-3～6元杂环基，其中所述R2中的胺基、烷基、烷氧基、环烷基或杂环基可任选地被Rx取代1～3次，并且其中此处Rx优选为卤素、羟基、C1～4烷基或C1～4烷氧基，并且Ry优选为H或C1～3烷基，更优选H。
在一些优选的实施方案中，R2选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、羰基甲基、羰基乙基、磺酰基甲基、磺酰基乙基、环丙基、羰基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环戊基、吗啉基、噁唑基、异噁唑基、-O-C1～3烷基羟基、-C1～3烷基羟基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-氧杂环丁基、-O-氮杂环丁基、-O-氧杂环戊基、-O-氮杂环戊基、-O-苯基、-C(O)NRy-C3～6环烷基和-C(O)NRy-3～6元杂环基，其中所述胺基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环戊基、吗啉基、C3～6环烷基或3～6元杂环基可任选地被Rx取代1～3次，并且其中此处Rx优选为卤素、羟基、氰基、胺基、C1～4烷基或C1～4烷氧基，并且Ry优选为H。
在另一些实施方案中，R2选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲 氧基、乙氧基、羰基甲基、羰基乙基、磺酰基甲基、磺酰基乙基、环丙基、羰基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环戊基、吗啉基、噁唑基、异噁唑基、-O-C1～3烷基羟基、-C1～3烷基羟基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-氧杂环丁基、-O-氮杂环丁基、-O-氧杂环戊基、-O-氮杂环戊基和-O-苯基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环戊基或吗啉基可任选地被Rx取代1～3次，并且其中此处Rx优选为卤素、羟基、C1～4烷基或C1～4烷氧基。
在一些优选的实施方案中，R2选自-H、-F、-Cl、氰基、-OH、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、羰基甲基、羰基乙基、环丙基、-OCH2OH、-OCH2CH2OH、-O-环丙基、-O-氧杂环戊基、-O-苯基、吗啉基、-C(O)NH-环丙基、-C(O)NH-环丁基和-C(O)NH-环戊基和-C(O)NH-环己基，其中所述-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环戊基或吗啉基可任选地被卤素、羟基、C1～3烷基或C1～3烷氧基取代1～3次。在一些更优选的实施方案中，R2选自-H、-F、-Cl、氰基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、羰基甲基、羰基乙基、环丙基、-OCH2OH、-OCH2CH2OH、-OC(OH)(CH3)2、-O-环丙基、-O-氧杂环戊基、-O-苯基、吗啉基、-C(O)NH-环丙基、-C(O)NH-环丁基和-C(O)NH-环戊基和-C(O)NH-环己基。
在一些实施方案中，R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、环丙基、-OCH2OH、-OCH2CH2OH、-O-环丙基、-O-氧杂环戊基、-O-苯基和吗啉基，其中所述-NH2、-CH3、-CH2CH3、环丙基、氧杂环戊基或吗啉基可任选地被卤素或C1～3烷基取代1～3次。
在一些优选的实施方案中，R2选自-H、-F、-Cl、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、环丙基、-OCH2OH、-OCH2CH2OH、-O-环丙基、-O-氧杂环戊基、-O-苯基和吗啉基。
在一些实施方案中，当n大于等于2时，任意两个R2在化合价允许的条件下可形成环C，其中所述环C选自并且所述环C可任选地被卤素、氧代、C1～3烷基、C1～3卤代烷基取代1～3次。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的式(I0)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自3～6元碳环、苯环、具有1～3个独立选自N、O和S的3～6元杂环、具有1～3个独立选自N和O的5～6元芳杂环。
在一些实施方案中，环A选自环丙烷、氮杂环丁烷、氮杂环戊烷、氮杂环己烷、苯环、哌嗪、哌啶、吗啉、吡咯、吡啶、噁唑和异噁唑。
在一些实施方案中，所述环A选自
在一些实施方案中，环A选自
在一些实施方案中，所述环A选自
在一些优选的实施方案中，所述环A为
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的式(I0)的化合物或其药学上可接受的盐，其选自下式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2、R3、R4、R5、L1、m和n各自在每次出现时如上文任意实施方案中所定义。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的式(I0)的化合物或其药学上可接受的盐，其选自下式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2、R4、R5、L1、m和n各自在每次出现时如上文任意实施方案中所定义。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的式(I0)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb独立地选自-H、-OH、-COOH、-NH2、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、-P(Ry)2、C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂环基，其中所述Rb可任选地被Rx取代1～3次，其中此处的Rx优选为卤素、羧基、C1～6烷基和C1～4烷氧基，其中所述Rx中的烷基和烷氧基可任选地被卤素取代1～3次。优选地，Rb选自-OH、-COOH、-NH2、-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2NHCOOH、-S(O)2CH3、 其中所述Rb中的这些环状基团可任选地被卤素、羧基、C1～3烷基、卤代C1～3烷基和C1～4烷氧基取代1～3次，其中所述Rx中的烷基和烷氧基可任选地被卤素取代1～3次。
在另一些实施方案中，Rb选自-OH、-COOH、-NH2、-S(O)2NH2、-NHS(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-NHS(O)2NHCH3、-S(O)2N(CH3)2、-NHS(O)2N(CH3)2、-S(O)2NHCOOH、-S(O)2NHOH、-S(O)2NH-环丙基、-S(O)2-环丙基-、-S(O)2-苯基、-S(O)2OH、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-P(O)(OH)2、-P(OH)2、-P(O)(OH)OCH3、-P(O)(OH)OCH2CH3、-PH(O)(OH)、 其中所述Rb可任选地被Rx取代1～3次。
在一些实施方案中，所述Rb选自-OH、-COOH、-NH2、-S(O)2NH2、-NHS(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-NHS(O)2NHCH3、-S(O)2N(CH3)2、-NHS(O)2N(CH3)2、-S(O)2NHCOOH、-S(O)2CH3、 其中所述Rb可任选地被卤素取代1～3次。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的式(I0)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自氢、F、Cl、羟基、羧基、胺基、氧代、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
在一些实施方案中，m为0或1。
在另一些实施方案中，当m大于等于2时，任意两个R4在化合价允许的条件下可形成环D，其中所述环D选自 优选
在一些实施方案中，所述环D选自
在一些实施方案中，环E为3～6元碳环(例如3～5元碳环)，优选C3～6环烷基(例如C3～5环烷基)，更优选选自
在一些实施方案中，所述环E选自优选为
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的式(I0)的化合物或其药学上可接受的盐，其中L0选自单键、-(CH2)p-、-O-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-NH-、-C(O)-、-C(O)-NH-和-(CH2)p-C(O)-，其中所述亚 甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次。
在一些实施方案中，L0选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-CH2O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-CH2C(O)-和-CH2C(O)NH-。
在一些实施方案中，L0选自-CH2-、-O-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-。
在一些实施方案中，L0为-CH2-或-CH2CH2-。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的式(I0)的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1选自单键、-O-、-(CH2)p-、-(CH2)p-C(O)-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-O-C(O)-、-(CH2)p-C(O)-NH-、-苯基-、-(CH2)p-O-苯基-和-(CH2)p-苯基-，其中所述亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次。
在一些实施方案中，L1选自单键、-O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-CH2OC(O)-、-CH2C(O)NH-、-苯基-、-(CH2)p-O-苯基-和-(CH2)p-苯基。
在一些实施方案中，L1选自单键、-O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-CH2OC(O)-、-CH2C(O)NH-、-苯基-、-(CH2)p-O-苯基-和-(CH2)p-苯基-。
在一些实施方案中，L1选自单键、-O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-C(O)-和-CH2O-苯基-。
在一些优选的实施方案中，L1选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-和-(CH2)p-O-苯基-。
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的式(I0)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X0选自单键、-NH2-、-N(CH3)-、-O-、-NHCH2-、-OCH2-。
在一些实施方案中，R5选自Rb、-(CH2)p-Rb和-(CH2)p-C(O)-Rb，其中：此处的p为0、1、2、3或4，所述R5中的亚甲基可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E。优选地，所述环E为3～6元碳环(例如3～5元碳环)，优选C3～6环烷基(例如C3～5环烷基)，更优选选自更优选为
在另一些实施方案中，R5选自Rb、-(CH2)p-Rb、-(CH2)p-C(O)-Rb、-(CH2)p-C(O)-NH-Rb、-(CH2)p-NH-C(O)-Rb和-(CH2)p-NH-Rb，其中此处的p为0、1、2或3，所述R5中的亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次。
在一些实施方案中，所述R5选自
在一些实施方案中，所述R1选自
在一些实施方案中，本发明提供如上文所述的式(I0)的化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(X-H1’)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R2a和R2b不同，并且各自选自卤素、氰基、羟基、胺基、-C1～3烷氧基和-S-C1～3烷基；
Rx为H；
R4选自氢和卤素；
环A选自
R5为-(CH2)p-C(O)-Rb；
Rb选自羟基、胺基和C1～3烷氧基；
L1为-(CH2)p-O-；
m为0、1或2；并且
每个p为1或2；
在一些优选的实施方案中，部分选自更优选
在一些优选的实施方案中，R2a和R2b不同，并且各自选自F、Cl、甲氧基和乙氧基。更优选地，R2a选自甲氧基和乙氧基，并且R2b选自F和Cl。更优选地，R2a为甲氧基，并且R2b为Cl。
在一些优选的实施方案中，每个R4独立地选自H、F和Cl，更优选H和F。
在一些优选的实施方案中，R5为-CH2-C(O)-Rb或-(CH2)2-C(O)-Rb，优选-(CH2)2-C(O)-Rb。
在一些优选地实施方案中，每个Rb独立地选自羟基、胺基、甲氧基和乙氧基，优选为羟基。
在一些优选的实施方案中，L1为-CH2-O-或-(CH2)2-O-，更优选-CH2-O-。
本发明还包括以下实施方案：
实施方案1.式(I0)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R0选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、-C1～3烷基、-C1～3烷氧基、-羰基-C1～3烷基、环烷基和3～6元杂环基；所述R2中的胺基、烷基、烷氧基、环烷基和杂环基可任选地被Rx取代1～3次；
R1选自
R2选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、-C1～3烷基、-C1～3烷氧基、-S-C1～3烷基、-羰基-C1～3烷基、-磺酰基-C1～3烷基、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、C3～6环烷基、5～6元杂环基、-羰基-C3～6环烷基、-O-C3～6环烷基和-O-3～6元杂环基；所述R2中的胺基、烷基、烷氧基、环烷基和杂环基可任选地被Rx取代1～3次；
R3选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、胺基、Ra、羰基-Ra、磺酰基-Ra、Ra-羟基、Ra-羧基、Ra-胺基、ORa、SRa、N(Ra)2、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、NRaSO2Ra和SO2Ra；所述的R3可任选地被Rx取代1～3次；
R4选自氢、卤素、羟基、羧基、胺基、氧代、C1～3烷基、C1～3烷氧基、环丙基和苯基；所述R4可任选地被卤素或C1～3烷基取代1～3次；
R5选自氢、卤素、氰基、Rb、-(CH2)p-Rb、-(CH2)p-C(O)-Rb、-(CH2)p-C(O)-NH-Rb、-(CH2)p-NH-C(O)-Rb和-(CH2)p-NH-Rb；所述的R5中的亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次；
环A选自3～6元碳环、3～6元杂环、苯环和5～6元杂芳环；
X0选自单键、-(CH2)p-、-N(Ry)-(CH2)p-、-O-(CH2)p-和-S-(CH2)p-；所述的-CH2-和Ry可任选地被Rx取代1～3次，其中任意两个Rx可任选地成环E，所述环E选自3～5元碳环；
L0选自单键、-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-NH-、-(CH2)p-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-、-(CH2)p-C(O)-、-(CH2)p-SO2-、-(CH2)p-SO2-NH-和-(CH2)p-NH-SO2-；所述的亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次，其中任意两个Rx可任选地成环E，所述环E选自3～5元碳环；
L1选自单键、-(CH2)p-、-(CH2)p-C(O)-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-O-C(O)-、-(CH2)p-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-、-(CH2)p-SO2-、-(CH2)p-O-SO2-、-(CH2)p-NH-SO2-、-(CH2)p-SO2-NH-、-(CH2)p-O-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-O-、-苯基-、-(CH2)p-O-苯基-、-(CH2)p-苯基-、-吡啶基-、-哌啶基-、-吡嗪基-、-嘧啶基-、-吡咯基-、-咪唑基-和-四氢吡咯基-；所述L1在化合价条件允许的情况下可任选地被Rx取代1～3次，其中任意两个Rx可任选地成环E，所述环E选自3～5元碳环；
n选自1、2或3；
m选自0、1或2；
p选自0、1、2或3；
当n大于等于2时，任意两个R2在化合价允许的条件下可形成环C，所述环C选自3～6元碳环或具有1～3个独立选自N、O和S的3～6元杂环；所述环C可任选地被卤素、C1～3烷基、C1～3卤代烷基取代1～3次；
当m大于等于2时，任意两个R4在化合价允许的条件下可形成环D，所述环D选自3～6元碳环或具有1～3个独立选自N和O的3～6元杂环；
Ra独立地选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基；所述杂环烷基具有1～3个独立选自N、O和S的杂原子；所述的杂芳基具有1～4个独立选自N、O和S的杂原子；所述杂芳基可为同一个N原子上的两个Ra任选地与其中间原子形成的5～6元杂芳基，其具有1～4个独立选自N、O和S的杂原子；所述Ra可任选地被Rx取代1～3次；
Rb独立地选自氢、羧基、羟基、胺基、C1～6烷基、C2～6烯基、C1～4烷氧基、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-NHS(O)2N(Ry)2、-NHS(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基；所述的Rb可任选地被Rx取代1～3次；
Rx独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、羧基、胺基、氧代、硫代、C1～4烷基、C1～4烷氧基、环丙 基和苯基；所述Rx中的烷基、烷氧基、环丙基和苯基可任选地被卤素、羟基、羧基或C1～3烷基取代1～3次；
Ry选自氢、羟基、羧基、胺基、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3烷基羟基、C1～3烷基羧基、C1～3烷基胺基、C1～3烷基羧基和环丙基、苯基和C1～3烷基苯基。
实施方案2.根据实施方案1所述的式(I0)化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(X-1)、式(X-2)和式(X-3)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R0、R2、R4、R5、Ry、环A、L0、L1、m和n各自在每次出现时如实施方案1中所定义；
和/或，
其中R0、R1和R2各自在每次出现时如实施方案1中所定义。
实施方案3.根据实施方案1所述的式(I0)化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自
R2选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、-C1～3烷基、-C1～3烷氧基、-S-C1～3烷基、-羰基-C1～3烷基、-磺酰基C1～3烷基、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、C3～6环烷基、5～6元杂环基、-羰基-C3～6环烷基、-O-C3～6环烷基、-O-3～6元杂环基和-O-C1～3烷基羟基；所述R2中的胺基、烷基、烷氧基、环烷基和杂环基可任选地被Rx取代1～3次；
R3选自氢、卤素、氰基、Ra、ORa、SRa、N(Ra)2、NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、NRaSO2Ra和SO2Ra；所述的R3可任选地被Rx取代1～3次；
R4选自氢、卤素、羟基、羧基、胺基、氧代、C1～3烷基、C1～3烷氧基、环丙基和苯基；所述R4可任选地被卤素或C1～3烷基取代1～3次；
R5选自氢、卤素、氰基、Rb、-(CH2)p-Rb、-(CH2)p-C(O)-Rb、-(CH2)p-C(O)-NH-Rb、-(CH2)p-NH-C(O)-Rb和-(CH2)p-NH-Rb；所述的R5中的亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次；
环A选自3～6元碳环、3～6元杂环、苯环和5～6元杂芳环；
X0选自单键、-N(Ry)-(CH2)p-、-O-(CH2)p-和-S-(CH2)p-；所述-CH2-和Ry可任选地被Rx取代1～3次，其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～5元碳环；
L0选自单键、-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-NH-、-(CH2)p-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-、-(CH2)p-C(O)-、-(CH2)p-SO2-、-(CH2)p-SO2-NH-和-(CH2)p-NH-SO2-；所述亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次，其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～5元碳环；
L1选自单键、-(CH2)p-、-(CH2)p-C(O)-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-O-C(O)-、-(CH2)p-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-、-(CH2)p-SO2-、-(CH2)p-O-SO2-、-(CH2)p-NH-SO2-、-(CH2)p-SO2-NH-、-(CH2)p-O-C(O)-NH-、 -(CH2)p-NH-C(O)-O-、-苯基-、-(CH2)p-O-苯基-、-(CH2)p-苯基-、-吡啶基-、-哌啶基-、-吡嗪基-、-嘧啶基-、-吡咯基-、-咪唑基-和-四氢吡咯基-；所述L1在化合价条件允许的情况下可任选地被Rx取代1～3次，其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～5元碳环；
n选自1、2或3；
m选自0、1或2；
p选自0、1、2或3；
当n大于等于2时，任意两个R2在化合价允许的条件下可形成环C，所述环C选自3～6元碳环或具有1～3个独立选自N、O和S的3～6元杂环；所述环C可任选地被卤素、C1～3烷基、C1～3卤代烷基取代1～3次；
当m大于等于2时，任意两个R4在化合价允许的条件下可形成环D，所述环D选自3～6元碳环或具有1～3个独立选自N和O的3～6元杂环；
Ra独立地选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基；所述杂环烷基具有1～3个独立选自N、O和S的杂原子；所述杂芳基具有1～4个独立选自N、O和S的杂原子；所述的杂芳基可为同一个N原子上的两个Ra任选地与其中间原子形成的5～6元杂芳基，其具有1～4个独立选自N、O和S的杂原子；所述Ra可任选地被Rx取代1～3次；
Rb独立地选自氢、羧基、羟基、胺基、C1～6烷基、C2～6烯基、C1～4烷氧基、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基；所述Rb可任选地被Rx取代1～3次；
Rx独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、羧基、胺基、氧代、硫代、C1～4烷基、C1～4烷氧基、环丙基和苯基；所述Rx中的烷基、烷氧基、环丙基和苯基可任选地被卤素、羟基、羧基或C1～3烷基取代1～3次；
Ry选自氢、羟基、羧基、胺基、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3烷基羟基、C1～3烷基羧基、C1～3烷基胺基、C1～3烷基羧基和环丙基、苯基和C1～3烷基苯基。
实施方案4.根据实施方案1或3所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自如式(I-1)、式(I-2)和式(I-3)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R2、R3、R4、R5、Ry、环A、L0、L1、m和n各自在每次出现时如实施方案1或3所定义；
和/或，如式(I-4)和式(I-5)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R0、R2、R3、R4、R5、Ry、环A、L0、L1、m和n各自在每次出现时如实施方案1或3所定义。
5.根据实施方案1或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
下式所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中
表示单键或双键，
X1、X2、X3分别独立地选自N、NH和O，
R0、R1、R2和n各自在每次出现时如实施方案1或3中所定义；
和/或，
下式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中表示单键或双键，
X1、X2、X3、X4、X5、X6分别独立地选自N、NH和O，
R0、R1、R2和n各自在每次出现时如实施方案1或3中所定义。
实施方案6.根据实施方案1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、羰基甲基、羰基乙基、磺酰基甲基、磺酰基乙基、环丙基、羰基环丙基、环丁基、环戊基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环戊基、吗啉基、噁唑基、异噁唑基、-O-C1～3烷基羟基、C1～3烷基羟基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-氧杂环丁基、-O-氮杂环丁基、-O-氧杂环戊基、-O-氮杂环戊基、-O-苯基；所述R2可任选地被Rx取代1～3次；
和/或，
R3选自氢、氰基、Ra、羰基-Ra、Ra-羧基和N(Ra)2；当R3选自N(Ra)2时所形成的杂芳基可为同一个N原子上的两个Ra任选地与其中间原子形成的5～6元杂芳基，其具有1～4个独立选自N、O和S的杂原子；所述R3可任选地被Rx取代1～3次；
和/或，
环A选自3～6元碳环、苯环、具有1～3个独立选自N、O和S的3～6元杂环、具有1～3个独立选自N和O的3～5元芳杂环；
和/或，
R0选自-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CH3、-CH2CH3、OCH3、-OCH2CH3和环丙基；所述R0中的-CH3、-CH2CH3、-OCH3或-OCH2CH3可任选地被卤素或C1～3烷基取代1～3次；
和/或，
Rb独立地选自-H、-OH、-COOH、-NH2、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、-P(Ry)2、C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂环基；所述的Rb可任选地被Rx取代1～3次；
和/或，
L0选自单键、-(CH2)p-、-O-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-NH-、-C(O)-、-C(O)-NH-和-(CH2)p-C(O)-；所述的亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次；
和/或，
L1选自单键、-O-、-(CH2)p-、-(CH2)p-C(O)-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-O-C(O)-、-(CH2)p-C(O)-NH-、-苯基-、-(CH2)p-O-苯基-和-(CH2)p-苯基-；所述的亚甲基、亚胺基和苯基可任选地被Rx取代1～3次；
和/或，
p为0、1、2或3；
和/或，
n为1或2；
和/或，
m为0、1或2。
实施方案7.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CH3、-CH2CH3、OCH3、-OCH2CH3、环丙基、-OCH2OH、-OCH2CH2OH、-O-环丙基、-O-氧杂环戊基、-O-苯基和吗啉基；所述R2中可任选地被卤素或C1～3烷基取代1～3次；
和/或，
R3选自 所述的R3可任选地被Rx取代1～3次；
和/或，
环A选自环丙烷、氮杂环丁烷、氮杂环戊烷、氮杂环己烷、苯环、哌嗪、哌啶、吗啉、吡咯、吡啶、噁唑和异噁唑；
和/或，
Rb选自-OH、-COOH、-NH2、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2NHCOOH、-S(O)2NHOH、-S(O)2NH-环丙基、-S(O)2CH3、-S(O)2-环丙基-、-S(O)2-苯基、-S(O)2OH、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-P(O)(OH)2、-P(OH)2、-P(O)(OH)OCH3、-P(O)(OH)OCH2CH3、-PH(O)(OH)、 所述的Rb可任选地被Rx取代1～3次；
和/或，
L0选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-CH2O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-CH2C(O)-和-CH2C(O)NH-；
和/或，
L1选自单键、-O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-CH2OC(O)-、-CH2C(O)NH-、-苯基-、-(CH2)p-O-苯基-和-(CH2)p-苯基-；
和/或，
当n大于等于2时，任意两个R2在化合价允许的条件下可形成环C，所述环C选自 所述环C可任选地被卤素、氧代、C1～3烷基、C1～3卤代烷基取代1～3次；
和/或，
当m大于等于2时，任意两个R4在化合价允许的条件下可形成环D，所述环D选自 优选为
和/或，
环E为3～5元碳环，所述环E选自优选为
实施方案8.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自优选为所述R3可任选地被卤素或C1～3烷基取代1～3次；
和/或，
环A选自 优选为
和/或，
Rb选自-OH、-COOH、-NH2、-S(O)2NH2、-NHS(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-NHS(O)2NHCH3、-S(O)2N(CH3)2、-NHS(O)2N(CH3)2、-S(O)2NHCOOH、-S(O)2CH3、-S(O)2CH3、 所述Rb可任选地被卤素取代1～3次；
和/或，
L0选自-CH2-、-O-、-CH2O-、-CH2CH2O-和-CH2CH2CH2O-；
和/或，
L1选自单键、-O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-C(O)-和-CH2O-苯基-；
和/或，
X0选自单键、-NH2-、-N(CH3)-、-O-、-NHCH2-和-OCH2-。
实施方案9.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R5选自
和/或，
R1选自
实施方案10.根据实施方案1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
其中R2、R3、R4、R5、L1、m和n各自在每次出现时如实施方案1-7之任一项中所定义。
本发明涵盖对各个实施方案进行任意组合所得的化合物。
在一些实施方案中，本发明还提供下述化合物或其药学上可接受的盐：

在一些实施方案中，本本发明还提供下述化合物或其药学上可接受的盐：

在一些实施方案中，本本发明还提供下述化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，本本发明还提供下述化合物或其药学上可接受的盐：


在一些实施方案中，本本发明还提供下述化合物或其药学上可接受的盐：


优选为
药物组合物和用途
在另一方面，本发明还提供药物组合物，其包含如上文所述的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐在治疗中可以单独使用或与至少一种其他治疗剂组合使用。
因此，在另一方面，本发明还提供药物组合物，其含有如上文所述的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或两种以上其他治疗活性成分。
在另一方面，本发明还提供上述的本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备cGAS抑制剂相关药物中的应用。
在一些实施方案中，所述cGAS抑制剂相关药物是用于治疗炎性、过敏性或自身免疫性疾病。
本发明提供的化合物及其药学上可接受的盐是cGAS抑制剂，具有优秀的cGAS受体抑制活性。这些cGAS抑制剂化合物能够治疗和/或预防cGAS介导的疾病或病症及相关疾病或病症。
在另一方面，本发明还提供如上文所述的本发明化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防cGAS介导的疾病或病症及相关疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明还提供治疗和/或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如上文所述的本发明化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症为cGAS介导的疾病或病症及相关疾病或病症。
在一些实施方案中，所述cGAS介导的疾病或病症及相关疾病或病症是炎性、过敏性或自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮、银屑病、胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、硬皮病、Aicardi-Goutieres综合征、皮肌炎、炎性肠病、多发性硬化、类风湿性关节炎和Sjogren综合征。
在一些实施方案中，所述cGAS介导的疾病或病症及相关疾病或病症选自银屑病、银屑病性关节炎、接触性皮炎、特异性皮炎、白癜风、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、多发性硬化、克罗恩病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、自身免疫性结肠炎、肠易激综合征、硬皮病、哮喘、肾小球肾炎、牙周疾病、睫状体扁平部炎、移植排异、神经退行性疾病、肥胖症、高血压、脑脊髓炎、黄斑变性、阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、蛛网膜炎、自主神经功能障碍、肌萎缩、脑萎缩、舞蹈病、肌张力障碍、巨细胞动脉炎、面肌痉挛、带状疱疹、亨廷顿病、重症肌无力、帕金森病、闭锁综合征、腰椎间盘疾病、偏头痛、多发性硬化症。
在一些实施方案中，所述cGAS介导的疾病或病症及相关疾病或病症是衰老或与年龄相关的疾病，包括神经变性疾病，如阿尔茨海默病或帕金森病，心血管疾病，如动脉粥样硬化或心肌梗死，肝病或肾病，癌症或早衰。
在一些实施方案中，所述cGAS介导的疾病或病症及相关疾病或病症包括肌肉骨骼炎症、血管炎症、神经炎症、消化系统炎症、眼部炎症、生殖系统炎症和其他炎症。
在一些实施方案中，所述cGAS介导的疾病或病症及相关疾病或病症包括具有炎性成分的T细胞介导的过敏性疾病，例如接触性过敏、接触性皮炎、荨麻疹、皮肤过敏、呼吸道过敏、过敏性鼻炎和谷蛋白过敏性肠病。
在一些实施方案中，所述cGAS介导的疾病或病症及相关疾病或病症包括阑尾炎、皮炎、皮肌炎、心内膜炎、纤维炎、牙龈炎、舌炎、肝炎、化脓性汗腺炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、心肌炎、肾炎、中耳炎、胰腺炎、腮腺炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、肺炎、前列腺炎、肾盂肾炎和口炎、移植排斥反应(涉及肾脏、肝脏、心脏、肺、胰腺、骨髓、角膜、小肠、皮肤移植、同种皮肤移植和心脏瓣 膜异种移植、血清病和移植物抗宿主病)、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性呼吸窘迫综合征、塞克斯综合征、先天性肾上腺增生、非化脓性甲状腺炎、与癌症相关的高钙血症、疱疮、疱疹样大疱性皮炎、严重多形红斑、剥脱性皮炎，脂溢性皮炎、季节性或常年性过敏性鼻炎、支气管哮喘、接触性皮炎、角膜炎、眼带状疱疹、虹膜炎和环孢素炎、脉络膜视网膜炎、视神经炎、症状性结节病、暴发性或播散性肺结核化疗、成人特发性血小板减少性紫癜、成人继发性血小板降低、获得性(自身免疫性)溶血性贫血、成人白血病和淋巴瘤、儿童急性白血病、区域性肠炎、自身免疫性血管炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、实体器官移植排斥、败血症。
在一些实施方案中，所述cGAS介导的疾病或病症及相关疾病或病症优选为移植排斥反应、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、糖尿病、哮喘、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病、慢性肺病和伴随感染的炎症(如败血症)。
本文所述的药学上可接受的盐包括酸加成盐及碱盐。
本文所述的药学上可接受的盐可呈非溶剂化及溶剂化形式存在。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除非另有说明，术语“异构体”意在包括几何异构体、顺反异构体、立体异构体、对映异构体、旋光异构体、非对映异构体和互变异构体。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型，用波浪线表示楔形实线键或楔形虚线键或用波浪线表示直形实线键或直形虚线键
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指 其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当一个取代基数量为0时，表示该取代基是不存在的，比如-A-(R)0表示该结构实际上是-A。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元表示其取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形虚线键或波浪线表示。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
本发明中的术语“卤代”、“卤素”和“卤素原子”意指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。优选作为本发明的芳基的取代基的卤素原子是氟原子和氯原子。
本发明中的术语“C1～6烷基”是具有1至6个碳的直链或支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丙基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基和2-乙基丁基。术语“C1～3烷基”是具有1至3个碳的直链或支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基和异丙基。
本发明中的术语“C1～6烷氧基”意指基团C1-6烷基-O-，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-甲基丙氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、2-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、正己基氧基、4-甲基戊基氧基和2-乙基丁氧基。术语“C1～3烷氧基”意指基团C1-3烷基-O-，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
本发明中的术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元环，例如苯基和萘基，更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并C3～8环烷基、苯并3-8元杂环基，其中所述杂环基为含有1-3个独立地选自N、O和S的杂环原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
本发明的术语“杂芳基”或“杂芳基环”是指具有5至14个环原子的杂芳族体系，其具有1至4个独立地选自N、O和S的杂环原子。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等。
除非另有规定，本发明中的术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用。术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。
本发明中的术语“3～6元杂环基”意指具有3至6个(例如3、4、5或6个)环原子的非芳族环状基团，其包含1个或多个独立地选自N、O和S的杂环原子，并且其可以是完全饱和的(即，3～6元杂环烷基)或部分不饱和的。杂环可以是3至6元的单环、二环或螺环。所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中连接至母体结构的环为杂环基。
本发明的术语“C3～6环烷基”或“3～6元环烷基”意指从具有3至6个(例如3、4、5或6个)碳的环状烃除去任何单个氢原子得到的一价基团，其可以是完全饱和的(即，3至6个碳的环烷基)或部分不饱和的。
本发明的术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所述的化合物是依据化学结构式命名的。如果表示同一化合物的化合物命名与化学结构式不符，则以化学结构式为准。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
有益效果
作为新型的cGAS抑制剂，本发明化合物对cGAS有很强的抑制活性，因此具有预防和治疗cGAS介导的疾病或病症及相关疾病或病症的潜力。本发明的化合物具有改善的药物代谢动力学性质(例如改善的生物利用度、改善的代谢稳定性、合适的半衰期和作用持续时间)、改善的安全性(较低的毒性(例如降低的心脏毒性)和/或较少的副作用)、较不易产生耐药性等更优异的性质。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
中间体制备例1：int1的制备
(1)将int1-1(10g，59.2mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(8.7g，65.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，氮气置换三次后，升温至80℃反应2小时。反应完后，向反应液加水300ml，过滤出固体粗品，经硅胶柱层析纯化得到化合物int1-2(10g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.22(s,2H),3.97(s,3H).
(2)在氮气保护下，将化合物int1-2(10g,42.9mmol)，溴化亚铜(18.75g，72.9mmol)，溶于乙腈中(100mL)，降温至0℃，加入亚硝酸叔丁酯(10.125g，98.3mmol)，搅拌5min。随后，升温至60℃反应2小时。随后，反应液用饱和氯化钠溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物int1-3(6.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),4.11(s,3H).
(3)在一氧化碳保护下，将化合物int1-3(6.5g，24.4mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(886mg，1.21mmol)、三乙胺12.28g溶于甲醇(70mL)中，60℃反应16小时。随后，反应液用饱和氯化钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得化合物int1-4(4g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),4.08(s,3H),3.93(s,3H).
(4)将化合物int1-4(4g,16.3mmol)，铁粉(4.5g，81.5mmol)、氯化铵(8.7g，163mmol)溶于乙醇(33ml)和水(7mL)的混合溶液中，氮气置换三次，80℃反应2小时。随后，反应液过滤，滤液用饱和氯化钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得化合物粗品int1-5(3.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(s,1H),6.50(s,2H),3.83(s,3H),3.81(s,3H).
(5)氮气保护下，将int1-5(3.5g,16.2mmol)溶解与1，4二氧六环(28mL)和乙酸酐(12mL)的混合溶液中，50℃搅拌反应24小时。浓缩反应液，粗品用饱和碳酸氢钠水溶液调PH至7，加乙酸乙酯萃取，用水洗涤，水相再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得int1-6(3.5g)。LC-MS:m/z[M+H]+259.1。
(6)氮气保护下，将双三甲基硅基胺基锂(24ml，24mmol)降温至-78℃，反应30分钟，将int1-6(3.5g,13.6mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，滴加至反应液中后反应30分钟，随后升温至25℃搅拌20小时。反应液用乙酸乙酯萃取，水相调PH至6过滤出固体，得到化合物int1-7(2g)。LC-MS:m/z[M+H]+227.1。
(7)将int1-8(2g,8.85mmol)溶解到三氯氧磷(30mL)中，氮气置换后升温至130℃反应14小时，浓缩得到粗品化合物int1-9(1.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.18(s,1H),4.16(s,3H)。
(8)将1h(1.5g，5.7mmol)、咪唑(7.5g，110.3mmol)溶于二甲基亚砜(15mL),氮气置换 三次，在120℃下反应18小时。反应液用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到int1(1g)。LC-MS:m/z[M+H]+295.0。
中间体制备例2：int2的制备
(1)将丙烯酸叔丁酯(27.24g,212.51mmol)加到溶有int2-1(10g,42.50mmol)的叔丁醇(100mL)溶液中,然后加入碳酸铯(69.24g,212.51mmol)，该混合溶液在25℃下搅拌2小时。反应结束后过滤，滤液加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化化合物int2-2(7.6g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41–7.25(m,5H),5.06(s,2H),3.85(s,1H),3.64–3.49(m,2H),3.43(dd,J＝16.8,9.5Hz,2H),3.30(s,2H),2.39(d,J＝5.3Hz,2H),1.80(dd,J＝17.8,13.6Hz,4H),1.39(s,9H).
(2)将int2-2(7.6g,20.91mmol)溶于甲醇(130mL)中，然后加入钯碳(3.8g)，该混合溶液在氢气下，25℃搅拌16小时。反应结束后，过滤，滤液浓缩得到化合物int2(3.0g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.58(d,J＝6.2Hz,2H),3.34–3.29(m,2H),3.27–3.19(m,1H),2.83(ddt,J＝26.6,10.2,6.8Hz,2H),2.42(t,J＝6.2Hz,2H),1.82–1.57(m,3H),1.40(s,9H),1.38–1.30(m,1H).
中间体制备例3：int3的制备
(1)将int3-1溶于叔丁醇(50mL)中，加入丙烯酸叔丁酯(13.62g,106.25mmol)，碳酸铯(7g，21.25mmol)，氮气置换三次后在80℃下反应16小时。反应结束后，浓缩反应液。加入水，用乙酸乙酯进行萃取，有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥，滤液浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物int3-2(1.6g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.22(m,5H),5.21–5.07(m,2H),4.00(s,1H),3.70–3.36(m,6H),2.44(d,J＝6.1Hz,2H),1.89(t,J＝30.8Hz,4H),1.44(s,9H).
(2)将int3-2(1.6g，4.4mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入钯碳(800mg)，氢气置换三次后在25℃反应16小时。反应结束后，经硅藻土过滤，浓缩反应液。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物int3(850mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.69(t,J＝6.5Hz,2H),3.44(dd,J＝9.2,4.5Hz,1H),3.38–3.24(m,2H),3.03–2.77(m,2H),2.49(t,J＝6.4Hz,2H),2.30(s,2H),1.82–1.70(m,2H),1.45(s,9H).
中间体制备例4：int4的制备
(1)将(S)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5g，25.13mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，在氮气保护下0℃加入钠氢(1g，27.22mmol)搅拌0.5小时，随后加入int4-1(5.3g，20.94mmol)，25℃反应1.5小时。反应结束后，反应液用氯化铵饱和溶液淬灭，反应液加水，用乙酸乙酯萃取三 次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液。所得粗品经硅胶柱纯化得到int4-2(2.5g)。
(2)将int4-2(2.5g，8.47mmol)和钯碳(0.25g)溶于甲醇(25mL)中，混合物在氢气浴下，25℃搅拌2小时。反应液用硅藻土过滤，真空浓缩滤液，得到粗品int4-3(2.2g)。LC-MS:m/z[M+H]+220.0。
(3)将int4-3(1.1g，3.68mmol)溶于2.5M的盐酸-1,4-二氧六环溶液(11mL)中，25℃氮气保护下反应2小时。反应结束后，浓缩反应液，得到int4(700mg)。
中间体制备例5：int5的制备
将int1-8(0.2g，0.760mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)中，25℃加入咪唑(1.034g，15.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)，100℃下反应16小时。反应完后，用反相柱层析纯化，得到int5(0.1g)。
中间体制备例6：int6的制备
(1)将int6-1(1g，4.651mmol)溶于叔丁醇(10mL)，加入碳酸铯(7.558g，23.255mmol)，丙烯酸叔丁酯(2.976g，23.255mmol)，在25℃反应2小时。反应完后，反应液用水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品用硅胶柱层析纯化得到int6-2(1.0g)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ3.95–3.67(m,2H),3.55(td,J＝6.2,2.2Hz,2H),3.22(ddd,J＝16.8,9.5,6.5Hz,2H),2.81–2.68(m,1H),2.41(t,J＝6.1Hz,2H),1.71–1.49(m,3H),1.39(d,J＝7.0Hz,18H),1.35–0.99(m,3H).
(2)将int6-2(500mg,2.673mmol)溶于盐酸-1,4-二氧六环(5mL)，25℃反应2小时。反应完成后，浓缩得到int6(250mg)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ12.20(s,1H),3.66–3.47(m,3H),3.34(s,1H),3.24(dd,J＝9.5,7.4Hz,1H),3.17(d,J＝11.9Hz,2H),2.71(d,J＝10.3Hz,1H),2.63–2.51(m,1H),2.44(q,J＝5.9Hz,2H),2.08–1.95(m,1H),1.79–1.62(m,3H),1.19(td,J＝11.8,3.1Hz,1H).
中间体制备例7：int7的制备
(1)将int7-1(5g，26.7mmol)溶于叔丁醇(50mL)中，加入碳酸铯(17.3g,53.4mmol)，随后加入丙烯酸叔丁酯(6.8g，53.4mmol)，氮气置换三次后25℃反应2小时。反应完后，浓缩反应液。粗品经硅胶柱层析纯化，得到int7-2(5.6g)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ7.50(s,1H),7.49 –7.45(m,1H),7.31(dd,J＝9.0,4.2Hz,2H),4.47(s,2H),3.63(t,J＝6.1Hz,2H),2.48(t,J＝6.1Hz,2H),1.40(s,9H).
(2)将int7-2(1g,2mmol)溶于二氧六环(10mL)，然后加入4,4,4'，4'，5,5'，5'，2'-八甲基-2'-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(1.2g,4.8mmol)，再加入乙酸钾(0.942g,9.6mmol)，最后加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.232g,0.32mmol)。置换氮气三次后，在100℃下反应16小时。反应结束后，浓缩反应液，粗品经硅胶柱层析纯化得到int7(0.855g)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ7.64(s,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),4.47(s,2H),3.63(t,J＝6.1Hz,2H),2.46(t,J＝6.1Hz,2H),1.40(s,9H),1.29(s,12H).
中间体制备例8：int8的制备
(1)将int8-1(0.5g，2.304mmol)溶于叔丁醇(5mL)中，在25℃下加入碳酸铯(3.744g，11.52mmol)，丙烯酸叔丁酯(1.474g，11.52mmol)，随后反应2小时。反应完后，反应液用水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到int8-2(0.55g)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ3.78(d,J＝11.5Hz,2H),3.69(d,J＝13.1Hz,1H),3.60(dd,J＝9.0,3.4Hz,2H),3.47–3.31(m,4H),2.93–2.53(m,2H),2.41(t,J＝6.1Hz,2H),1.40(s,18H).
(2)将int8-2(500mg,1.449mmol)溶于盐酸-1,4-二氧六环(5mL)，25℃反应2小时。反应完成后，浓缩得到int8(250mg)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ12.20(s,1H),3.94(dd,J＝12.5,3.4Hz,1H),3.85(dd,J＝7.8,3.2Hz,1H),3.74(td,J＝12.3,2.1Hz,1H),3.61(td,J＝6.3,3.1Hz,2H),3.44(dd,J＝6.7,4.9Hz,2H),3.15(dd,J＝12.2,4.8Hz,2H),3.01–2.70(m,2H),2.45(t,J＝6.2Hz,2H).
中间体制备例9：int9的制备
(1)将int9-1(1g，4.975mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，25℃加入2-羟基苯甲酸甲酯(0.756g，4.975mmol)，三苯基膦(1.303g，4.975mmol)，随后在25℃下缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.999g，4.975mmol)，在75℃下反应3小时。反应完后，反应液用水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到int9-2(1.4g)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.55–7.46(m,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.02(t,J＝6.3Hz,1H),4.12–3.97(m,3H),3.78(s,3H),3.28(t,J＝7.2Hz,2H),1.98(d,J＝7.4Hz,3H),1.77(s,1H),1.39(s,9H).
(2)将int9-2(500mg，1.492mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，25℃下加入三氟乙酸(0.5ml)，反应2小时。反应完后，反应完成后用饱和碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用 无水硫酸钠干燥并浓缩得到int9(300mg)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ7.69(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.58–7.51(m,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),4.16(dd,J＝10.0,4.4Hz,1H),4.08(dd,J＝10.0,6.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.77–3.71(m,1H),3.08(td,J＝6.9,2.9Hz,2H),2.02–1.88(m,2H),1.83–1.72(m,2H).
中间体制备例10：int10的制备
(1)将int10-1溶于四氢呋喃(10mL)溶液中，在25℃下加入2-(3-羟基苯基)乙酸甲酯(826mg，4.968mmol)，三苯基膦(1.303g，4.968mmol)，随后将偶氮二甲酸二异丙酯(1.004g，4.968mmol)缓慢滴加到反应混合物中，在75℃下反应3小时。反应完后，反应液用1mol/L氢氧化钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物10(1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24–7.17(m,1H),6.83(d,J＝1.6Hz,3H),4.11(d,J＝7.0Hz,2H),3.99–3.73(m,1H),3.69(s,3H),3.58(s,2H),3.39(s,2H),2.07–1.80(m,4H),1.47(s,9H).
(2)将int10-2(1g，2.862mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，25℃下加入三氟乙酸(1ml)，将反应混合物在25℃反应2小时。反应完后，反应完成后用饱和碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩得到化合物int10(450mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(t,J＝7.9Hz,1H),6.96–6.73(m,3H),4.11–3.90(m,2H),3.68(s,3H),3.63(dd,J＝12.9,6.5Hz,1H),3.57(s,2H),3.05(ddt,J＝29.1,10.5,7.1Hz,2H),2.07–1.95(m,1H),1.87(ddd,J＝20.4,13.8,6.6Hz,2H),1.75–1.60(m,1H).
中间体制备例11：int11的制备
(1)将int11-1(1g,4.52mmol)溶于叔丁醇(10mL)中，加入丙烯酸叔丁酯(1.2g,9.04mmol)，再加入碳酸铯(3g,9.04mmol)。置换氮气三次后，在50℃下反应16小时。反应结束后，浓缩反应液。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物int11-1(0.984g，产率66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(t,J＝1.8Hz,1H),7.36(t,J＝1.5Hz,1H),7.25(dd,J＝1.8,1.3Hz,1H),4.48–4.46(m,2H),3.72(t,J＝6.3Hz,2H),2.53(t,J＝6.3Hz,2H),1.47(s,9H).
(2)将int11-1(984mg，2.82mmol)溶于超干1,4-二氧六环溶液(5mL)中，加入4,4,4',4',5,5',5',2'-八甲基-2'-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(859mg,3.384mmol)，随后加入乙酸钾(830mg，8.46mmol)，最后加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(204mg，0.282mmol)，氮气置换三次后在100℃下反应16小时。反应完后，浓缩反应液。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物int11(375mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝1.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.44(t,J＝1.8Hz,1H),4.49(s,2H),3.71(t,J＝6.4Hz,2H),2.53(t,J＝6.4Hz,2H),1.46(s,9H),1.34(s,12H).
中间体制备例12：int12的制备
(1)将int12-1(5g，23.2mmol)溶于叔丁醇(50mL)中，在25℃下加入碳酸铯(38g，116.2mmol)，丙烯酸叔丁酯(14.88g，116.2mmol)，反应2小时。反应完后，反应液用水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物int12-2(6.2g)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ3.85(s,1H),3.74(d,J＝13.0Hz,1H),3.55(td,J＝6.2,2.1Hz,2H),3.22(ddd,J＝16.8,9.5,6.5Hz,2H),2.83–2.68(m,1H),2.41(t,J＝6.1Hz,2H),1.68–1.53(m,3H),1.39(d,J＝7.0Hz,18H),1.37–1.21(m,2H),1.18–1.07(m,1H).
(2)在int12-2(500mg,1.457mmol)中加入盐酸/1,4-二氧六环(5mL)，25℃下反应2小时。反应完成后，浓缩得到int12(230mg)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ12.16(s,1H),3.56(qd,J＝6.3,3.2Hz,2H),3.32(dd,J＝9.6,5.3Hz,1H),3.28–3.12(m,3H),2.71(d,J＝11.0Hz,1H),2.55(d,J＝11.4Hz,1H),2.45(t,J＝6.2Hz,2H),2.01(dd,J＝6.6,4.3Hz,1H),1.70(dt,J＝22.8,14.3Hz,3H),1.18(dd,J＝12.0,3.6Hz,1H).
中间体制备例13：int13的制备
(1)将int13-1(0.8g，3.2mmol)溶于叔丁醇(8mL)中，在，25℃下加入碳酸铯(5.2g，15.9mmol)，丙烯酸叔丁酯(2g，15.9mmol)，反应2小时。反应完后，反应液用水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物int13-2(0.85g)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ3.77(d,J＝55.4Hz,2H),3.65–3.53(m,3H),3.15(s,2H),2.43(t,J＝6.1Hz,2H),2.29–2.09(m,2H),2.01–1.79(m,2H),1.40(s,18H).
(2)将int13-2(850mg,2.24mmol)溶于盐酸/1,4-二氧六环(10mL)中，25℃反应2小时。反应完成后，直接浓缩得到化合物int13(400mg)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ12.23(s,1H),3.72(dd,J＝10.0,4.1Hz,1H),3.67–3.54(m,2H),3.49–3.41(m,2H),2.94(dd,J＝30.7,19.0Hz,2H),2.73–2.57(m,1H),2.47(d,J＝6.2Hz,2H),2.37–2.21(m,2H).
中间体制备例14：int14的制备
(1)将int14-1(20g，96.619mmol)溶于甲醇钠(200mL，5.4mmol/L)溶液中，25℃反应2h。反应完后，将反应混合物倒入冰水中(500mL),搅拌30min后，将反应液过滤，滤饼用甲苯洗三次得化合物int14-2(18g)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ8.25(s,1H),7.21(s,2H),3.96(s,3H).
(2)将int14-2(18g,91.033mmol)溶于乙腈(200mL)中,在25℃下加入溴化铜(24.174g，108.396mmol)，在65℃下反应0.5小时，缓慢向反应液中滴加亚硝酸叔丁酯(13.952g，136.155mmol),随后在65℃反应2小时。反应完成后，将反应混合物倒入2N盐酸水溶液(300mL)中，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物int14-3(13g)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ8.74(s,1H),4.13(d,J＝6.0Hz,3H).
(3)将int14-3(13g，48.598mmol)溶于四氢呋喃(160mL)中，加入溶有氯化铵(25.995g,485.981mmol)的160mL水中，随后将铁粉(13.564g,242.991mmol)分批次加入反应液中，反应液在70℃下反应2小时。反应完后，反应液用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物int14-4(10g)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ7.66(s,1H),5.66(d,J＝69.1Hz,2H),3.83(s,3H).
(4)将化合物int14-4(10.0g，42.105mmol)溶于1,4-二氧六环(200mL)中，25℃加入乙酰氯(6.585g，84.211mmol)，反应16小时。反应液完成后，浓缩反应液，用二氯甲烷溶解粗品，用饱和碳酸氢钠水溶液，将pH调节至7～8。随后二氯甲烷萃取，干燥，浓缩得化合物int14-5(9.0g)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ7.66(d,J＝3.6Hz,1H),5.61(s,2H),3.80(d,J＝11.6Hz,3H).
(5)将化合物int14-5(9.0g，32.2mmol)溶于甲醇(200mL)中，25℃下加入三乙胺(16.29g，161.0mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(1.179g，1.610mmol)，置换一氧化碳气体三次后，在60℃反应16小时。反应完成后，将反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物int14-6(7.0g)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ9.90(s,1H),8.41(s,1H),3.93(d,J＝4.6Hz,3H),2.09(s,3H).
(6)将双(三甲基硅烷基)氨基钾(81mL,81.175mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，氮气置换后，将反应体系冷却到-78℃。保持此温度，向反应液中缓慢滴加溶于四氢呋喃(150mL)的int14-6(7.0g,27.058mmol)。滴加完成后，将反应体系升温至25℃，反应16小时。反应完成后，用乙酸乙酯萃取，再用1N盐酸水溶液将水相pH调节至6～7，过滤水相，得到化合物int14-7(2.0g)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ11.22(s,2H),8.44(s,1H),5.94(s,1H),3.97(s,3H).
(7)将int14-7(750mg,3.31mmol)溶解在乙腈(25mL)中，然后加入吡啶(1.05g，13.24mmol)，滴加三氟甲磺酸酐(2.8g，9.93mmol)，25℃反应2小时。反应完，加入50ml水和100ml乙酸乙酯萃取，有机相用1mol/L的柠檬酸水溶液洗涤，随后干燥浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物int14(1.5g)。LC-MS:m/z[M+H]+490.9.
中间体制备例15：int15的制备
(1)将int15-1(10g，35.804mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，25℃下加入叔丁基二甲基氯硅烷(8.095g，53.706mmol)，咪唑(4.875g,71.608mmol),反应2小时。反应完后，反应液用1mmol/L柠檬酸水溶液和二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物int15-2(11g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.13(m,5H),5.35–4.92(m,2H),4.58–4.23(m,2H),3.81–3.46(m,4H),3.44–3.31(m,1H),2.33–2.07(m,2H),0.82(s,9H),0.07–-0.06(m,6H).
(2)将int15-2(10g，25.407mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，在0℃下加入硼氢化锂(1.107g,50.813mmol)，搅拌2小时。反应完成后，用水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物int15-3(7g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.20(m,5H),5.18–4.97(m,2H),4.29(d,J＝24.0Hz,1H),4.03(dd,J＝8.9,3.2Hz,1H),3.67(dddd,J＝25.0,16.5,11.2,6.3Hz,3H),3.33(dd,J＝37.1,11.7Hz,1H),2.15(ddd,J＝13.9,10.9,6.3Hz,1H),1.72(dd,J＝81.8,13.6Hz,1H),0.80(d,J＝7.2Hz,9H),0.02(d,J＝12.9Hz,6H).
(3)将int15-3(7g,19.152mmol)溶于丙烯酸叔丁酯(70mL)中，在25℃下加入四丁基溴化铵(123mg，0.383mmol)，20％的氢氧化钠水溶液(2mL)，置换氮气三次后，在50℃反应16小时。反应完后，反应液用水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物int15-4(4.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.21(m,5H),5.07(t,J＝12.6Hz,2H),4.28(d,J＝2.4Hz,1H),4.05–3.89(m,1H),3.77–3.41(m,5H),3.21(t,J＝11.5Hz,1H),2.38(dt,J＝19.0,6.4Hz,2H),1.96(d,J＝8.0Hz,2H),1.38(s,9H),0.89–0.75(m,9H),-0.00(t,J＝3.6Hz,6H).
(4)将int15-4(4.5g,9.115mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入四丁基氟化铵(9.2mL,9.115mmol)，25℃反应3小时。，反应完后，反应液用水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物int15-5(2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.30(m,5H),5.29–5.02(m,2H),4.36–4.21(m,1H),4.08–4.01(m,1H),3.90–3.40(m,6H),2.56–2.43(m,2H),2.32(ddd,J＝17.1,10.2,5.8Hz,1H),1.96–1.87(m,1H),1.44(s,9H).
(5)将化合物int15-5(1g,2.635mmol)溶于甲醇(20mL)中，在25℃下加入钯/碳(500mg)，反应16小时，反应完后，将反应液用硅藻土过滤，浓缩滤液得化合物int15(300mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.20(s,1H),3.69(t,J＝5.9Hz,2H),3.46(ddd,J＝38.6,29.7,8.9Hz,5H),3.00(d,J＝11.1Hz,1H),2.78(s,1H),2.45(t,J＝6.1Hz,2H),2.09(t,J＝13.9Hz,1H),1.56(d,J＝11.7Hz,1H),1.40(d,J＝9.7Hz,9H).
中间体制备例16：int16的制备
(1)将int15-5溶于乙腈(10mL)中，加入氧化银(428mg,1.842mmol)，碘甲烷(10mL),随后在40℃反应16小时。反应完成后，将反应液用硅藻土过滤，浓缩滤液，粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物int16-1(400mg)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ7.42–7.27(m,5H),5.18–4.99(m,2H),3.91(s,2H),3.55(dd,J＝11.1,4.6Hz,4H),3.40–3.26(m,2H),3.20(d,J＝9.0Hz,3H),2.39(d,J＝5.7Hz,2H),2.00(d,J＝6.0Hz,2H),1.40(s,9H).
(2)将int16-1(400mg,1.017mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(200mg)，25℃反应16小时。反应完后，将反应液用硅藻土过滤，浓缩滤液得到int16(180mg)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ3.80(dt,J＝8.6,4.3Hz,1H),3.63–3.51(m,2H),3.34–3.25(m,2H),3.16–3.03(m,4H),2.78(d,J＝4.4Hz,2H),2.40(t,J＝6.1Hz,2H),1.96(dt,J＝13.4,7.3Hz,1H),1.40(s,9H),1.33(ddd,J＝13.2,6.8,4.1Hz,1H).
中间体制备例17：int17的制备
(1)将int17-1(2g，10.7mmol)溶于叔丁醇(10mL)中，25℃加入碳酸铯(13.04g，40.28mmol)，丙烯酸叔丁酯(2.05g,16mmol),反应16小时。反应完后，反应液用水和乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物int17-1(0.9g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.36–10.35(m,1H),10.70–9.19(m,1H),4.35–4.23(m,1H),3.83–3.68(m,5H),3.60(dd,J＝10.2,3.0Hz,1H),2.54–2.46(m,2H),2.24–2.10(m,2H),1.44(d,J＝6.2Hz,18H).
(2)将int17-2溶于1，4-二氧六环盐酸溶液(8mL)中，25℃搅拌2小时。反应完成后，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到int17(0.3g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(t,J＝52.4Hz,2H),4.06–3.71(m,2H),3.70–3.58(m,1H),2.91–2.16(m,5H),2.10(s,1H).
中间体制备例18：int18的制备
(1)将int18-1(1g，4.56mmol)溶于叔丁醇(10mL)中，加入丙烯酸叔丁酯(878mg,6.85mmol)，碳酸铯(6g，18.24mmol)，置换氮气50℃条件下反应16小时。反应完全后，加入水(300mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，合并有机相并经无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物int18-2(1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.12(d,J＝52.8Hz,1H),4.03(dt,J＝40.1,20.1Hz,1H),3.75–3.40(m,5H),3.28(t,J＝9.4Hz,1H),2.41(t,J＝6.4Hz,2H),1.53–1.31(m,18H),1.21(dt,J＝14.3,7.1Hz,1H),0.92–0.67(m,1H).
(2)将化合物int18-2(1g,3.23mmol)溶于氯化氢-1，4二氧六环溶液(25mL)，25℃反应16小时。浓缩反应液，粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物int18(400mg)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ10.25(s,1H),9.29(s,1H),5.40(dt,J＝53.0,4.0Hz,1H),3.85–3.78(m,1H),3.73–3.59(m,4H),3.57–3.23(m,4H),2.49–2.32(m,1H),1.90(ddd,J＝26.9,15.1,5.4Hz,1H).
中间体制备例：int19的制备
(1)将int19-1(1g，4.25mmol)溶于溶于叔丁醇(10mL)中，在25℃下加入碳酸铯(5.54g，17.00mmol)，丙烯酸叔丁酯(0.925ml,6.37mmol),反应16小时。反应完后，反应液用水和乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物int19-2(0.6g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.28(m,1H),5.64–4.91(m,1H),3.66(t,J＝6.3Hz,1H),3.62–3.47(m,1H),3.46–3.32(m,1H),3.14(dd,J＝10.9,7.1Hz,1H),2.54–2.41(m,1H),2.01–1.93(m,1H),1.63(d,J＝31.5Hz,1H).
(2)将化合物int19-2(0.6g，1.65mmol)溶于甲醇(10mL)中，在加入铂碳(0.8g)，置换三次氢气，搅拌2小时。反应完成后，过滤，浓缩有机相，得到化合物int19(0.3g)。1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ3.55(t,J＝6.0Hz,1H),3.43–3.08(m,2H),2.82–2.63(m,1H),2.48–2.31(m,2H),2.30–1.96(m,1H),1.84–1.47(m,1H),1.40(s,4H).
实施例1
合成路线：
(1)将int1(1g,3.39mmol)、int2(776mg，3.39mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中,在120℃反应16小时。反应完成后，反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物1-1(500mg)。LC-MS:m/z[M+H]+488.2。
(2)将化合物1-1(500mg,1.02mmol)溶于三氟乙酸(0.5mL)和二氯甲烷(4.5ml)的混合溶液中，搅拌3小时。随后加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物1(40mg)。
实施例2
合成路线：
(1)int1(1.0g,3.39mmol)、int3(776mg，3.39mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中,在120℃反应16小时。反应液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物2-1(500mg)。LC-MS: m/z[M+H]+488.2。
(2)将2-1(500mg,1.02mmol)溶于三氟乙酸(0.5mL)和二氯甲烷(4.5ml)的混合溶液中，搅拌3小时。加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩所得粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物2(40mg)。
实施例3
合成路线：
(1)将int1(295mg，1.01mmol)溶于二甲基亚砜(6mL)中，并加入N,N-二异丙基乙胺(1.3g，10.1mmol)，混合物在100℃氮气下反应16小时。反应完成后，加水稀释，随后用乙酸乙酯萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液。粗品经硅胶柱纯化得到产品3-1(70mg)。LC-MS:m/z[M+H]+458.2。
(2)将化合物3-1溶于四氢呋喃(2mL)中，并加入氢氧化锂(64mg,1.53mmol)的水溶液(2mL)，50℃下搅拌16小时。反应完成后，反应液加水稀释，随后用乙酸乙酯萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液。所得浓缩液经反相柱柱纯化得到化合物3(13.63mg)。
实施例4
合成路线：
(1)将int5(0.1g，0.357mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中，加入碳酸钾(0.0986g，0.714mmol)，溴乙烷(0.0389g，0.357mmol)，随后反应混合物在25℃下反应2小时。反应完后，反应液用水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物4-1(0.1g)。
(2)将化合物4-1(100mg,0.323mmol)，int2(74mg，0.323mmol)加入二甲基亚砜(1mL)中.加入N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)，在100℃下反应16h。反应完成后，反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩得到化合物4-2(100mg)。LC-MS:m/z[M+H]+502.1。
(3)将4-2(100mg,0.199mmol)溶于三氟乙酸(0.5mL)和二氯甲烷(4.5ml)的混合溶液中，搅拌3小时。加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩所得粗品，经硅胶柱层析纯化得到化合物4(20mg)。
实施例5
合成路线：
(1)将int6(41mg,0.220mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)中，25℃加入N,N-二异丙基乙胺(218mg,1.695mmol)，int1(50mg，0.169mmol)，置换氮气三次后，在100℃反应12小时，反应完成后，经反相制备液相纯化得到化合物5(2.4mg)。
实施例6
合成路线：
(1)将int7(20mg，0.06mmol)和int1(17.7mg，0.06mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入碳酸铯(39mg，0.12mmol)，最后加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(5mg，0.006mmol)，置换氮气三次后，在90℃下反应2小时。待反应结束后，浓缩反应液，粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物6-1(20mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,1H),8.66(s,1H),8.43(s,1H),8.29–8.22(m,2H),8.19(s,1H),7.59–7.45(m,2H),7.24(s,1H),4.60(s,2H),4.12(s,3H),3.93(s,2H),3.69(t,J＝6.1Hz,2H),1.38(s,9H).
(2)将化合物6-1(20mg,0.04mmol)溶于三氟乙酸(0.5mL)和二氯甲烷(4.5ml)的混合溶液中，搅拌16小时。浓缩反应液，经反相制备液相纯化得到化合物6(5mg)。
实施例7
合成路线：
(1)将int8(41mg,0.220mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)中，在25℃加入N,N-二异丙基乙胺(218mg,1.695mmol)，int1(50mg，0.169mmol)，置换氮气三次后，在100℃反应12小时，反应完成后，经反相制备液相纯化得到化合物7(9mg)。
实施例8
合成路线：
(1)将1-1(200mg,0.41mmol)溶于二氯乙烷(10mL)溶液中,加入无水三氯化铝(273mg，2.05mmol)在110℃反应1.5小时。反应液加水，用2-甲基四氢呋喃萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物8-1(100mg)。LC-MS:m/z[M+H]+418.2。
(2)将化合物8-1(330mg,0.789mmol)溶于甲醇中,25℃下滴加二氯亚砜(376mg，3.16mmol)，搅拌2小时。浓缩反应液，加水，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物8-2(210mg)。LC-MS:m/z[M+H]+433.1。
(3)将化合物8-2(210mg,0.486mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，25℃加入N,N-二异丙基乙胺(188mg,1.458mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(191mg，0.535mmol)，搅拌1小时。随后加水，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物8-3(200mg)。LC-MS:m/z[M+H]+563.9。
(4)将化合物8-3(55mg,0.0886mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，25℃加入四(三苯基膦)钯(11mg,0.0098mmol)和氰化锌(46mg,0.39mmol)，90℃微波反应1小时。加水，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物8-4(30mg)。LC-MS:m/z[M+H]+440.9。
(5)将化合物8-4(30mg,0.11mmol)溶于甲醇：四氢呋喃:水(1:1:0.5)的混合溶液(3mL),加入氢氧化锂(24mg，0.6mg)25℃搅拌2小时。浓缩反应液，调PH至7左右，经制备液相色谱纯化得到化合物8(6.08mg)。
实施例9
合成路线：
(1)将int9(100mg，0.407mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，25℃加入碳酸钾(94mg，0.339mmol)，int1(100mg，0.678mmol)，置换氮气三次后，90℃反应12小时。反应完后，反应液用水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物9-1(50mg)。LC-MS:m/z[M+H]+494.1。
(2)将9-1(50mg,0.101mmol)溶于四氢呋喃:甲醇＝1:1(2mL)中，25℃下加入一水合氢氧化锂(42mg,1.012mmol)，在50℃反应12小时，反应完成后，经反相制备液相纯化得到化合物9(12mg)。
实施例10
合成路线：
(1)将化合物int10(100mg，0.401mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，25℃下加入int1(120 mg，0.401mmol)，碳酸钾(110mg，0.803mmol)，置换氮气三次后，在100℃反应16小时。反应完后，反应液用水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物10-1(50mg)。LC-MS:m/z[M+H]+508.9.
(2)将化合物10-1(50mg,0.098mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(1:1，2mL)的混合溶液中，在25℃下加入一水合氢氧化锂(42mg,0.984mmol)，在50℃反应16小时，反应完成后，经反相制备液相纯化得到化合物10(2.93mg)。
实施例11
合成路线：
(1)将int1(79mg,0.20mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合溶液中，然后加入int11(50mg,0.17mmol)，再加入碳酸钾(46.9mg,0.34mmol)，最后加入1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(12mg,0.017mmol)。置换氮气三次后，在70℃下反应2小时。反应完后，浓缩反应液，粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物11-1(81mg)。LC-MS:m/z[M+H]+529.1.
(2)将11-1(81mg，0.15mmol)溶于超干二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(0.4mL)在25℃下反应16小时。待反应结束后，浓缩反应液，经反相制备液相纯化得到化合物11(30mg)。
实施例12
合成路线：
(1)将int12(80mg,0.338mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)中，在室温下加入N,N-二异丙基乙胺(218mg,1.695mmol)，int1(50mg，0.169mmol)，置换氮气三次后，在100℃反应12小时，浓缩反应液，经反相制备液相纯化得到化合物12(9.1mg)。
实施例13A和13B
合成路线：
(1)将int13(300mg,1.34mmol)溶于二甲基亚砜(4mL)中，25℃加入N,N-二异丙基乙胺(874mg,6.7mmol)，int1(200mg,0.67mmol)，置换氮气三次后，在100℃反应12小时。反应结束后，浓缩反应液，经反相制备液相纯化得到化合物13(40mg)。
(2)化合物13经SFC手性拆分得到13A(11.73mg)和13B(14.2mg)。
实施例14
合成路线：
(1)将化合物8-3(60mg，0.1mmol)溶于二甲基亚砜(1mL)中，25℃下加入N,N-二异丙基乙胺(0.5ml)、甲胺盐酸盐(100mg)，反应12小时。反应完后，反应液用水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物14-1(15mg)。LC-MS:m/z[M+H]+445.0.
(2)将化合物14-1溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶液中，在25℃下加入溶有一水和氢氧化锂(7mg,0.17mmol)的水溶液(1mL)，反应2小时。反应完成后，经反相制备液相纯化得到化合物14(5mg)。
实施例15
合成路线：
(1)将化合物int14(1.5g,3.057mmol)溶解在二甲基亚砜(50mL)中，加入咪唑(208mg,3.057mmol)后，升温至90℃反应1小时。随后向反应液中加入化合物int2(1.4g，6.114mmol)，90℃反应1小时。反应完候，加入50ml水和100ml乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物15-1(180mg)。LC-MS:m/z[M+H]+488.3。
(2)将化合物15-1(175mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2ml)，25℃反应5,小时。反应完成后，经反相制备液相纯化得到化合物15(22.77mg)。
实施例16
合成路线：
(1)将int15(300mg，1.223mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，25℃加入int1(240mg，0.815mmol)，N,N-二异丙基乙胺(526mg，4.077mmol)，置换氮气三次后，120℃反应16小时。反应完后，反应液用水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物16-1(150mg)。LC-MS:m/z[M+H]+504.1。
(2)将化合物16-1(150mg,0.298mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，25℃下加入三氟乙酸(1mL)，反应16小时。反应完成后，经反相制备液相纯化得到化合物16(12.49mg)。
实施例17
合成路线：
(1)将int16(180mg，0.678mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，加入int1(100mg，0.339mmol)，N,N-二异丙基乙胺(175mg，1.355mmol)，置换氮气三次后，在120℃反应16小时。反应完后，反应液用水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物17-1(70mg)。LC-MS:m/z[M+H]+518.1。
(2)将化合物17-1(70mg,0.135mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，25℃加入三氟乙酸(5mL)，反应1小时。反应完成后，经反相制备液相纯化得到化合物17(12.49mg)。
实施例18
合成路线：
将int17(0.1g,0.34mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺，加入int1，置换氮气三次后，在100℃反应16小时。反应完后，经反相制备液相纯化得到化合物18(3.08mg)。
实施例19
合成路线：
(1)将int1(100mg，0.34mmol)溶于超干二甲基亚砜(2mL)中，加入int18(131mg，0.68mmol),N,N-二异丙基乙胺(220mg,1.7mmol)，接着置换氮气，100℃下反应16小时。反应完后，经反相制备液相纯化得到化合物19(100mg)。
实施例20
合成路线：
(1)将int19(0.1g,0.34mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺，加入int1(0.146g,0.68mmol)，置换氮气三次后，将反应混合物在100℃反应16小时。反应完后，粗品经硅胶柱层析纯化得到化合物20-1(0.12g)。LC-MS:m/z[M+H]+488.2。
(2)将化合物20-1(0.12g,0.245mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，在25℃加入三氟乙酸(1mL)，反应3小时。反应完成后，经反相制备液相纯化得到化合物20(16.52mg)。
各实施例的1H NMR和MS数据如下表所示：
表1:1H NMR和MS数据

实施例21
除了以化合物int20代替化合物int1以外，按照实施例1所述的方法制备化合物21。
化合物int20是按照中间体制备例1所述的方法制备的，除了在步骤(8)中以1-甲基-1H-吡唑代替咪唑。
实施例22
除了以化合物int21代替化合物int1以外，按照实施例1所述的方法制备化合物22。
化合物int21是按照中间体制备例1所述的方法制备的，除了在步骤(8)中以1H-吡唑代替咪唑。
实施例23
除了以化合物int22代替化合物int1以外，按照实施例1所述的方法制备化合物23。
化合物int22是按照中间体制备例1所述的方法制备的，除了在步骤(8)中以5-甲基-1H-咪唑代替咪唑。
实施例24
除了以化合物int23代替化合物int1以外，按照实施例1所述的方法制备化合物24。
化合物int23是按照中间体制备例1所述的方法制备的，除了在步骤(8)中以5-氟-1H-咪唑代替咪唑。
实施例25
通过在化合物1的甲氧基上引入甲氧基甲基取代制得化合物25。
实施例26
通过在化合物1中引入氧杂环戊基制得化合物26。
实施例27
除了以化合物int24代替化合物int1以外，按照实施例1所述的方法制备化合物27。
化合物int24是按照中间体制备例1所述的方法制备的，除了在步骤(1)中以替换int1-1。
实施例28
按照实施例14所述的方法制备化合物28，除了在步骤(1)中使用甲基甲胺盐酸盐替换甲胺盐酸盐。
实施例29
合成路线
1)将铁(157mg，2.81mmol)和氯化铵(152mg，2.81mmol)加到化合物29-1(140mg，0.28mmol)的MeOH(12mL)和H2O(3mL)溶液中，将该混合物在80℃下搅拌3h。反应完成后，过滤反应溶液，并在减压下浓缩滤液。粗品通过柱层析色谱法得到化合物29-2(80mg)。MS m/z(ESI):469.3[M+H]+。
(2)将多聚甲醛(50mg，1.67mmol)和氰基硼氢化钠(100mg，1.59mmol)加到29-2(86mg，0.18mmol)的MeOH(2mL)溶液中，将该混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，加入H2O(10mL)。然后用EA(3x 10mL)萃取混合物，用盐水洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗产物。通过柱层析纯化得化合物29-3(40mg)。MS m/z(ESI):483.4[M+H]+。
(3)将TFA(0.2mL)加到29-3(40mg，0.08mmol)的DCM(1mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，在减压下除去溶剂，并通过制备纯化，得到化合物29。MS m/z(ESI):427.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.67(s,1H),7.90(s,1H),7.22(s,1H),6.90(d,J＝26.2Hz,2H),4.49(d,J＝5.4Hz,1H),4.03(s,3H),3.76(dd,J＝10.7,4.9Hz,3H),3.69–3.54(m,3H),2.95(s,3H),2.52(t,J＝5.7Hz,2H),2.16(ddt,J＝23.9,16.8,7.6Hz,4H).
实施例32
除了以化合物int25代替化合物int1以外，按照实施例1所述的方法制备化合物32。
化合物int25是按照中间体制备例1所述的方法制备的，除了在步骤(1)中以替换int1-1。
实施例33
除了以化合物int26代替化合物int1以外，按照实施例1所述的方法制备化合物33。
化合物int26是按照中间体制备例1的步骤(2)至(8)所述的方法制备的，除了在步骤(2) 中以替换int1-2。
实施例34
除了以化合物int27代替化合物int1以外，按照实施例1所述的方法制备化合物34。
化合物int27是按照中间体制备例1的步骤(2)至(8)所述的方法制备的，除了在步骤(2)中使用替换int1-2。
实施例35
除了以化合物int28代替化合物int1以外，按照实施例1所述的方法制备化合物35。
化合物int28是按照中间体制备例1的步骤(2)至(8)所述的方法制备的，除了在步骤(2)中使用替换int1-2。
实施例36
合成路线
(1)将化合物1(100mg，0.21mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(104mg，0.29mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和1,4-二氧六环的混合溶液中，向混合溶液中加入氟化铯(94mg，0.62mmol)和2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(10mg，0.02mmol)，然后在氮气下加入醋酸钯(4.6mg，0.02mmol)。反应溶液在110℃下搅拌1.5小时。反应结束后，加入水(20mL)。混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合并的有机提取物用饱和盐水洗涤，然后干燥(无水硫酸钠)并在减压下浓缩。残余油通过硅胶柱层析纯化得到36-1(90mg)。MS m/z(ESI):524.2[M+H]+。
(2)将36-1(100mg，0.19mmol)溶于HCl/1,4-二氧六环(3mL)溶液中。将反应溶液在室温下搅拌1小时。反应结束后在减压下除去溶剂。粗品通过制备纯化，得到化合物36(37mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.17(s,1H),8.00(s,1H),7.20(d,J＝15.9Hz,2H),4.42(s,1H),3.99(s,3H),3.72–3.59(m,4H),3.43(dd,J＝9.4,7.5Hz,2H),2.64(s,3H),2.43(t,J＝6.3Hz,2H),2.02(ddd,J＝18.3,14.4,7.5Hz,4H).MS m/z(ESI):440.4[M+H]+。
实施例37
合成路线
将化合物36(50mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在室温下缓慢加入甲基溴化镁(1.20mL，3.30mmol)，混合物在室温下搅拌3小时。反应结束后，加入甲醇(3mL)，搅拌五分钟，然后在减压下除去溶剂得粗品。粗品通过碱法制备纯化，得化合物37(2.24mg)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.59(s,1H),8.19(s,1H),7.88(s,1H),7.15(d,J＝37.1Hz,2H),4.41(s,1H),3.99(s,3H),3.79–3.69(m,4H),3.56(d,J＝9.7Hz,3H),2.44(s,2H),2.19–2.02(m,4H),1.64(s,6H).MS m/z(ESI):456.0[M+H]+。
实施例44
除了以化合物int29代替化合物int7以外，按照实施例6所述的方法制备化合物44。
化合物int29是按照中间体制备例7所述的方法制备的，除了使用替换int7-1。
实施例51
合成路线
(1)在0℃下，将氰化钠(223mg，5.57mmol)加到化合物51-1和2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(831mg，4.64mol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中。将反应溶液在室温下搅拌3小时。反应完成后，缓慢加入氯化铵饱和溶液(50mL)。用乙酸乙酯(3x20mL)和水(30mL)萃取混合物。合并的有机提取物用盐水洗涤，然后干燥(无水硫酸钠)并在减压下浓缩，得到粗产物。粗品通过柱色谱法纯化，得到产物51-2(1.1g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.19(d,J＝1.3Hz,1H),5.85(d,J＝1.6Hz,1H),4.17–4.06(m,2H),3.97–3.66(m,5H),3.28(ddd,J＝17.0,9.5,6.0Hz,2H),2.84–2.72(m,1H),1.74–1.50(m,3H),1.42–1.06(m,11H).
(2)将51-2(200mg，0.79mmol)溶于5mL甲醇中。向该溶液中加入Pd/C(70mg)。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后真空除去溶剂，得到粗产物。粗品通过柱色谱法纯化，得到51-3(150mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.19(d,J＝1.3Hz,1H),5.85(d,J＝1.6Hz,1H),4.17–4.06(m,2H),3.97–3.66(m,5H),3.28(ddd,J＝17.0,9.5,6.0Hz,2H),2.84–2.72(m,1H),1.74–1.50(m,3H),1.42–1.06(m,11H).
(3)将盐酸/1,4-二氧六环(3mL)加到51-3(150mg，0.50mmol)中。反应溶液在室温下搅拌2小时。反应结束后在减压下除去溶剂，得到51-4(100mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝75.4Hz,2H),3.61(s,3H),3.54–3.38(m,3H),3.35–3.07(m,4H),2.79–2.63(m,2H),2.00(s,1H),1.82–1.58(m,3H),1.26–1.11(m,1H),1.09–1.02(m,3H).
(4)将N,N-二异丙基乙胺(306mg，2.37mmol)加到51-4(102mg，0.47mmol)和int1(94mg，0.32mmol)的二甲基亚砜(2mL)溶液中。将混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，加入水(20mL)。混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并的有机提取物用盐水洗涤，然后干燥(无水硫酸钠)并在减压下浓缩，得到粗产物。粗品通过刮板纯化，得到51-5(50mg)。MS m/z(ESI):474.1[M+H]+。
(5)将氢氧化锂一水合物(4.43mg，1.06mmol)的水(0.4mL)溶液加到51-5(50mg，0.11mmol)的甲醇(0.4mL)和四氢呋喃(2mL)溶液中。将反应混合物在30℃下搅拌2小时。反应完成后，用盐酸溶液(1N)将混合物的pH调节至5。通过制备纯化粗物质，得到化合物51(19.23mg)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.65(s,1H),7.94(d,J＝35.6Hz,2H),7.31(d,J＝7.4Hz,2H),4.37(dd,J＝21.1,11.4Hz,2H),3.99(s,3H),3.62(d,J＝29.5Hz,2H),3.46–3.36(m,2H),3.18–3.06(m,1H),2.91(dt,J＝ 13.0,9.2Hz,1H),2.76(s,1H),1.94–1.75(m,3H),1.59(dd,J＝24.1,11.3Hz,1H),1.36(td,J＝14.0,3.5Hz,1H),1.18(d,J＝3.1Hz,3H).
实施例52
参照实施例19及中间体制备例18的制备方法，制得化合物52。
实施例54
除了以化合物int30代替化合物int2以外，按照实施例1所述的方法制备化合物54。
化合物int30是按照中间体制备例2所述的方法制备的，除了在步骤(1)中使用适当原料替换丙烯酸叔丁酯。
实施例55
合成路径
(1)将化合物55-1(2g,12.24mmol)、丙烯酸叔丁酯(7.64g，61.2mmol)、碳酸铯(20g，61.2mmol)溶于30ml叔丁醇中，在50℃反应16h。浓缩，旋干，拌样，过柱(PE:EA＝6:1)，得55-2(1.2g)。LCMS:r.t.＝1.241min,[M+H]+＝418。
(2)将55-2(600mg)溶于5ml HCl/1,4-二氧六环中，在50℃反应2h。浓缩，旋干，得55-3 (400mg)。
(3)将55-3(1g,3.39mmol)、int1(1.47g，6.78mmol)、KF(1.97g，33.9mmol)溶于10ml DMSO中，在120℃微波反应2h，制备得化合物55(3.58mg)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.42(d,J＝68.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.82(s,1H),7.19(s,1H),7.01(s,1H),4.31(d,J＝9.2Hz,1H),4.04–3.95(m,3H),3.78(d,J＝9.2Hz,1H),3.68–3.56(m,4H),2.43–2.32(m,3H),2.06(dd,J＝13.0,6.3Hz,1H),2.00–1.92(m,1H),1.85–1.78(m,1H),1.61–1.54(m,3H).
实施例56
参照实施例16及中间体制备例15的制备方法，制得化合物56。
实施例57
除了以化合物int31代替化合物int9以外，按照实施例9所述的方法制备化合物57。
化合物int9是参照中间体制备例9制备的，除了在int9的合成路线中引入对位甲氧基。
实施例60
参照实施例17及中间体制备例16的制备方法，制得化合物60。
实施例61
除了以化合物int32代替化合物int9以外，按照实施例9所述的方法制备化合物61。
化合物int32是参照中间体制备例9制备的，除了在int9的合成路线引入对位三氟甲基。
实施例64
合成路径
(1)在0℃下，将NaH(372mg，9.29mmol)加到化合物64-1(800mg，3.72mmol)和2-溴乙酸乙酯(1.55g，9.29mmol)、四丁基碘化铵(137mg，0.37mmol)的DMF(15mL)溶液中。将反应溶液在室温下搅拌4小时。反应完成后，加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取溶液。合并的有机提取物用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。粗品通过硅胶柱层析纯化，得到64-2(200mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.21(q,J＝7.1Hz,2H),4.12–4.00(m,2H),3.93–3.82(m,1H),3.67–3.50(m,2H),3.43–3.23(m,2H),2.10–1.78(m,4H),1.68–1.60(m,2H),1.46(s,9H),1.32–1.25(m,3H).
(2)将64-2(100mg，0.33mmol)溶在二氯甲烷(3mL)中。向该溶液中加入TFA(0.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。反应结束后，真空除去溶剂，得到64-3(60mg)。MS m/z(ESI):202.2[M+H]+.
(3)将N,N-二异丙基乙胺(36mg，0.28mmol)加到64-3(70mg，0.35mmol)和int1(40mg，0.14mmol)的二甲基亚砜(2mL)溶液中。将混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，加入水(20mL)。混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并的有机提取物用盐水洗涤，然后干燥(无水硫酸钠)并在减压下浓缩，得到粗产物。粗品通过刮板纯化，得到64-4(15mg)。MS m/z(ESI):460.1[M+H]+。
(4)将氢氧化锂一水合物(13mg，0.33mmol)的水溶液(0.2mL)加到64-4(15mg，0.03mmol)的甲醇(0.2mL)和四氢呋喃(1mL)溶液中。将反应混合物在30℃下搅拌1小时。反应完成后，用盐酸溶液(1N)将混合物的pH调节至6。制备纯化得到化合物64(5.60mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ8.55(s,1H),7.91(d,J＝52.4Hz,2H),7.12(d,J＝41.4Hz,2H),4.25(d,J＝65.8Hz,3H),3.97(s,3H),3.66(d,J＝18.4Hz,3H),3.47(s,1H),2.10(s,4H),1.97(s,1H),1.63(s,1H).MS m/z(ESI):432.1[M+H]+。
下表中的化合物可以通过与以上实施例所述的方法类似的方法(必要时，进行适当的修改)制备。


生物学测定
实验例1：评估测试化合物对cGAS活性的影响
1.1试剂：1.Transcreener cGAMP cGAS试剂盒(Bellbrook)；2.人cGAS；3.TRIS盐酸(pH 7.5)(Sigma)；4.氯化镁(Sigma)；5.Brij-35；6.DMSO(Sigma)。
1.2仪器与耗材：1.Echo(Labcyte，655)；2.Envision 2104 multi-label Reader(PerkinElmer，74785)；3.离心机(湘仪)；4.384白色圆形浅孔板(Greiner，784075)；5.384透明方形稀释板(Labcyte，P-05525-BC)；6.96孔稀释板(Nunc，249944)。
1.3试剂配制
1.3.1缓冲液的配制
1.3.2反应体系的配制
1.3.3检测体系的配制
1.4实验步骤
(1)按要求在384稀释板中稀释化合物及阳性参照化合物；
(2)用Echo将稀释的化合物及DMSO加入384浅孔板中，离心1000r/1min；
(3)加h-cGAS酶、DNA与缓冲液的混合物5ul进板中，离心1000r/1min，放入25℃培养箱反应60min；
(4)加入ATP、GTP和缓冲液的混合物5ul进板中，离心1000r/1min，放入25℃培养箱反应 120min；
(5)加10ul的检测试剂进板中，离心1000r/1min，放入25℃培养箱反应60min；
(6)用Envision Ex320/Em615/Em665程序读数。
1.5数据分析
(1)数据的稳定性和抑制率的计算
S/B＝ave control compound/ave DMSO
Z’＝1-3*(STDEV DMSO+STDEV G150)/(ave control compound-ave DMSO)
(2)IC50的计算
抑制率＝(X-ave DMSO)/(ave control compound-ave DMSO)*100
X＝log(化合物浓度)
Y＝抑制率
IC50＝半抑制率对应的浓度
1.6结果
表2：体外活性测试结果

结论：本发明化合物对h-cGAS有强的抑制活性。
实验例2：评估测试化合物对THP细胞中IFN-β蛋白表达的影响
2.1试剂与仪器
试剂：1.DPBS(Invitrogen，14190-144)；2.FBS(GIBCO，10099-141)；3.DMSO(Sigma，D8418-1L)；4.THP1细胞系(ATCC，TIB-202)；5.PMA(MCE，HY-18739)；6.RPMI培养基1640(Invitrogen，A10491-01)；7.Pen/Strep青链霉素混合液(P/S)(GIBCO，15140-122)；8.IFNb ELISA试剂盒(R&D，DY814-05)；9.T75培养瓶(Corning，430641)；10.96孔板(Corning，3599)；11.移液管(10μl,200μl,1ml)(Axygen，T-300-R-S；T-200-Y-R-S；T-1000-B-R-S)；12.移液枪枪头(5ml,10ml,25ml,50ml)(Thermo Scientific，159625159633)。
设备：1.生物安全操作柜(Thermo Scientific，1300 Series A2)；2.离心机(Eppendorf，5702)；3.二氧化碳培养箱(Thermo Scientific，371)；4.细胞计数器(Invitrogen，C10281)；5.移液器控制器(BIOHIT，Easypet)；6.倒置显微镜(Olympus，CKX41)；7.移液器(BIOHIT，Proline Plus)；8.涡流混合器(IKA，MS3 basic)；9.EnVision酶标仪(Perkin Elmer，2014)。
2.2细胞培养：THP1细胞的培养基为RPMI培养基1640+10％FBS+1％P/S，放置在37℃，CO2含量为5％的恒温恒湿的培养箱中培养。
2.3细胞分化：
(1)将10^6THP1细胞/mL的THP1细胞垂悬到上述培养基中(RPMI1640+10％FBS+1％P/S)；
(2)将100μL/孔的THP1细胞接种到含有50ng/mL PMA的96孔板中,置于37℃,5％CO2恒温恒湿的培养箱中培养3个小时。
2.4 IFN-β蛋白检测：
(1)用DPBS洗涤分化好的THP1细胞。
(2)加入含量对应浓度的化合物(DMSO终浓度为0.1％)，置于上述培养箱中培养。
(3)3个小时后使用Lip3000转染1μg/mL dsDNA,继续培养箱中培养过夜。
(4)离心收集实验板上清，用于下面的ELISA实验。
(5)按照IFN-β试剂盒说明书进行IFN-β的测试。
1.用封板缓冲液(plate coating buffer)稀释捕捉抗体(Capture Antibody)到工作浓度，每孔加100μl稀释好的抗体，25℃包被过夜。
2.用清洗缓冲液(Wash Buffer)重复洗板3次，每次400μL/孔清洗缓冲液。
3.使用300uL/孔的试剂稀释液(Reagent Diluent)进行封闭，25℃封闭1-2小时。
4.重复步骤2的洗涤过程。
5.加100μL/孔样品和标准品。封板25℃孵育2小时。
6.重复步骤2洗板过程。
7.加100μL/孔用试剂稀释液稀释好的检测抗体(Detection Antibody)。
8.用一张新的封板膜封板，25℃孵育2小时。
9.重复步骤2的洗涤过程。
10.加100μL/孔稀释好的链霉亲和素-HRP，封板，在25℃孵育2小时。注意避光。
11.加100μL/孔底物，室温下孵育20分钟；加入50μL/孔的终止液(Stop Solution)。
(6)Envision上OD450读数.
2.5数据分析：
依据实验组别的最高值和最低值以及下面的计算方式进行数据分析处理:H＝Ave(DMSO)
L＝Ave(Positive control)
SD(H)＝STDEV(DMSO)
SD(L)＝STDEV(Positive ControL)
CV％(Positive ControL)＝100*(SD_L/Ave_L)
CV％(DMSO)＝100*SD_H/Ave_H
Z'＝1-3*(SD_H+SD_L)/(Ave_H-Ave_L)
Inhibition％＝(Ave_H-Sample)/(Ave_H-Ave_L)
根据非线性回归方程拟合化合物IC50：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X:cpd concentration
Y:Inhibition％
Top and Bottom:Plateaus in same units as Y
logIC50:same log units as X
HillSlope:Slope factor or Hill slope
2.6结果
表3：体外活性测试结果
结论：本发明化合物对THP细胞中IFN-β蛋白的表达有强的抑制活性。
实验例3：(人/小鼠)肝微粒体代谢稳定性
实验设计：
测定浓度：1μM。对照化合物：睾酮。培养条件：于37℃下培养0、5、15、30、45分钟。测定方法：LC-MS/MS。计算方法：T1/2＝0.693/K(K是ln[浓度]相对于温育时间图的速率常数)，Cl int＝(0.693/T1/2)×(1/(微粒体蛋白浓度(0.5mg/mL)))×比例因子。
下表为人微粒体中内在清除预测的比例因子
实验方法：
1.预热0.1M K-buffer，5nM MgCl2，pH＝7.4；
2.测试化合物和参比化合物的实验溶液(500μM添加溶液)：将5μL10mM储备溶液加入95μL ACN中。1.5μM微粒体中的掺加溶液(0.75mg/mL)：将1.5μL的500μM的添加溶液和18.75μL的20mg/mL肝微粒体加入到479.75μL的K/Mg缓冲液中；
3. 3×NADPH的原液(6mM，5mg/mL)是将NADPH溶解于缓冲液中；
4.将30μL含有0.75mg/mL微粒体溶液的1.5μM的添加溶液分配到指定用于不同时间点(0，5，15，30，45分钟)的测定板上；
5.在0分钟时，将150μL含IS的ACN加入平板的孔中，然后加入15μL NADPH储备溶液(6mM，步骤3)；
6.将所有其它板在37℃下预孵育5分钟；
7.向板中加入15μL NADPH储备溶液以开始反应和计时；
8.在5分钟、15分钟、30分钟和45分钟时，分别向相应板的孔中加入150μL含有IS的ACN以终止反应；
9.淬灭后，在振动器上将板摇动10分钟(600rpm/分钟)，然后在6000rpm下离心15分钟；
10.将80μL上清液从每个孔转移到含有140μL水的96孔样品板中，用于LC/MS分析。
分析方法：
检测方法：LC-MS/MS-11(8050)。内标：甲苯磺丁脲。MS条件为：睾酮和待测化合物正离子ESI；甲苯磺丁脲负离子ESI；流动相：流动相A为0.1％FA于水中，流动相B为0.1％FA于ACN中；柱及规格：ACQUITY UPLC HSS T3 1.8um 2.1*50mm。
LC条件：
实验结果：
结果表明，本发明的化合物均表现出良好的肝微粒体稳定性。
实验例4：小鼠药代动力学实验
将雄性C57BL/6N小鼠(体重18-22g)于试验前禁食过夜。待测化合物于溶媒中，其中IV组按2mg/kg静脉注射(n＝3)给药，PO组按10mg/kg经口管饲法(n＝3)给药。在给药后15分钟、30分钟和1、2、4、6、8及24小时通过眼眶静脉丛取血，每个时间点约0.08mL，置于含EDTA-2K抗凝剂的1.5mL离心管中，血样在2小时内经离心处理(3200g，10分钟，4℃)获得血浆样品。血浆样品在处理前冻存于-70℃至-80℃超低温冰箱中。样品处理前将血浆样品从冰箱取出，室温解冻后，分别将20μL血浆样品加入到96孔板中，然后加入120μL含内标的乙腈沉淀蛋白，涡旋混合后，于 4℃、4950g离心15分钟，取上清与0.1％甲酸水溶液等体积混匀进行LC-MS/MS分析。
实验结果：
结果表明，本发明的化合物显示出较好的药代动力学性质。

Claims (18)

  1. 式(I0)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
    其中，
    R0选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、-C1～3烷基、-C1～3烷氧基、-羰基-C1～3烷基、C3～6环烷基和3～6元杂环基，其中所述R2中的胺基、烷基、烷氧基、环烷基和杂环基可任选地被Rx取代1～3次；
    R1选自
    R2选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、-C1～3烷基、-C1～3烷基羟基、-C1～3烷氧基、-S-C1～3烷基、-羰基-C1～3烷基、-磺酰基-C1～3烷基、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、C3～6环烷基、3～6元杂环基、5或6元杂芳基、-羰基-C3～6环烷基、-O-C1～3烷基羟基、-O-C3～6环烷基、-O-3～6元杂环基、-O-苯基、-C(O)NRy-C3～6环烷基和-C(O)NRy-3～6元杂环基，其中所述R2中的胺基、烷基、烷氧基、环烷基和杂环基可任选地被Rx取代1～3次；
    R3选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、胺基、Ra、羰基-Ra、磺酰基-Ra、Ra-羟基、Ra-羧基、Ra-胺基、ORa、SRa、N(Ra)2、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、NRaSO2Ra和SO2Ra，其中所述R3可任选地被Rx取代1～3次；
    R4选自氢、卤素、羟基、羧基、胺基、氧代、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C3～6环烷基和苯基，其中所述R4可任选地被卤素或C1～3烷基取代1～3次；
    R5选自氢、卤素、氰基、Rb、-(CH2)p-Rb、-(CH2)p-C(O)-Rb、-(CH2)p-C(O)-NH-Rb、-(CH2)p-NH-C(O)-Rb和-(CH2)p-NH-Rb，其中所述R5中的亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～6元碳环；
    环A选自3～6元碳环、3～6元杂环、苯环和5～6元杂芳环；
    X0选自单键、-(CH2)p-、-N(Ry)-(CH2)p-、-O-(CH2)p-和-S-(CH2)p-，其中所述-CH2-和Ry可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～6元碳环；
    L0选自单键、-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-NH-、-(CH2)p-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-、-(CH2)p-C(O)-、-(CH2)p-SO2-、-(CH2)p-SO2-NH-和-(CH2)p-NH-SO2-，其中所述亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～6元碳环；
    L1选自单键、-(CH2)p-、-(CH2)p-C(O)-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-O-C(O)-、-(CH2)p-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-、-(CH2)p-SO2-、-(CH2)p-O-SO2-、-(CH2)p-NH-SO2-、-(CH2)p-SO2-NH-、-(CH2)p-O-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-O-、-苯基-、-(CH2)p-O-苯基-、-(CH2)p-苯基-、3～6元杂环基和5～6元杂芳基-，其中所述L1在化合价条件允许的情况下可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～6元碳环；
    n选自1、2或3；
    m选自0、1或2；
    p选自0、1、2、3或4；
    当n大于等于2时，任意两个R2在化合价允许的条件下可形成环C，其中所述环C选自3～6元碳环或具有1～3个独立选自N、O和S的3～6元杂环，并且所述环C可任选地被卤素、C1～3烷基、C1～3卤代烷基取代1～3次；
    当m大于等于2时，任意两个R4在化合价允许的条件下可形成环D，其中所述环D选自3～6元碳环、具有1～3个独立选自N、O和S的3～6元杂环和具有1～3个独立选自N、O和S的5～6元杂芳环；
    Ra独立地选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中所述杂环烷基具有1～3个独立选自N、O和S的杂原子，所述杂芳基具有1～4个独立选自N、O和S的杂原子；所述杂芳基可为同一个N原子上的两个Ra任选地与其中间原子形成的5～6元杂芳基，其具有1～4个独立选自N、O和S的杂原子；并且其中所述Ra可任选地被Rx取代1～3次；
    Rb独立地选自氢、羧基、羟基、胺基、C1～6烷基、C2～6烯基、C1～4烷氧基、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-NHS(O)2N(Ry)2、-NHS(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中所述Rb可任选地被Rx取代1～3次；
    Rx独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、羧基、胺基、氧代、硫代、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C3～6环烷基和苯基，其中所述Rx中的烷基、烷氧基、C3～6环烷基和苯基可任选地被卤素、羟基、羧基或C1～3烷基取代1～3次；并且
    Ry选自氢、羟基、羧基、胺基、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3烷基羟基、C1～3烷基羧基、C1～3烷基胺基、C1～3烷基羧基、C3～6环烷基、苯基、C1～3烷基苯基和-L0-R5。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
    R0选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、-C1～3烷基、-C1～3烷氧基、-羰基-C1～3烷基、C3～6环烷基和3～6元杂环基，其中所述R2中的胺基、烷基、烷氧基、环烷基和杂环基可任选地被Rx取代1～3次；
    R1选自
    R2选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、-C1～3烷基、-C1～3烷氧基、-S-C1～3烷基、-羰基-C1～3烷基、-磺酰基-C1～3烷基、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、C3～6环烷基、5～6元杂环基、-羰基-C3～6环烷基、-O-C3～6环烷基、-O-3～6元杂环基、-C(O)NRy-C3～6环烷基和-C(O)NRy-3～6元杂环基，其中所述R2中的胺基、烷基、烷氧基、环烷基和杂环基可任选地被Rx取代1～3次；
    R3选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、胺基、Ra、羰基-Ra、磺酰基-Ra、Ra-羟基、Ra-羧基、Ra-胺基、ORa、SRa、N(Ra)2、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、NRaSO2Ra和SO2Ra，其中所述R3可任选地被Rx取代1～3次；
    R4选自氢、卤素、羟基、羧基、胺基、氧代、C1～3烷基、C1～3烷氧基、环丙基和苯基，其中所述R4可任选地被卤素或C1～3烷基取代1～3次；
    R5选自氢、卤素、氰基、Rb、-(CH2)p-Rb、-(CH2)p-C(O)-Rb、-(CH2)p-C(O)-NH-Rb、-(CH2)p-NH-C(O)-Rb和-(CH2)p-NH-Rb，其中所述R5中的亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～6元碳环；
    环A选自3～6元碳环、3～6元杂环、苯环和5～6元杂芳环；
    X0选自单键、-(CH2)p-、-N(Ry)-(CH2)p-、-O-(CH2)p-和-S-(CH2)p-，其中所述-CH2-和Ry可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～6元碳环；
    L0选自单键、-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-NH-、-(CH2)p-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-、-(CH2)p-C(O)-、-(CH2)p-SO2-、-(CH2)p-SO2-NH-和-(CH2)p-NH-SO2-，其中所述亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～6元碳环；
    L1选自单键、-(CH2)p-、-(CH2)p-C(O)-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-O-C(O)-、-(CH2)p-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-、-(CH2)p-SO2-、-(CH2)p-O-SO2-、-(CH2)p-NH-SO2-、-(CH2)p-SO2-NH-、-(CH2)p-O-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-O-、-苯基-、-(CH2)p-O-苯基-、-(CH2)p-苯基-、-吡啶基-、-哌啶基-、-吡嗪基-、-嘧啶基-、-吡咯基-、-咪唑基-和-四氢吡咯基-，其中所述L1在化合价条件允许的情况下可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～6元碳环；
    n选自1、2或3；
    m选自0、1或2；
    p选自0、1、2、3或4；
    当n大于等于2时，任意两个R2在化合价允许的条件下可形成环C，其中所述环C选自3～6元碳环或具有1～3个独立选自N、O和S的3～6元杂环，并且所述环C可任选地被卤素、C1～3烷基、C1～3卤代烷基取代1～3次；
    当m大于等于2时，任意两个R4在化合价允许的条件下可形成环D，其中所述环D选自3～6 元碳环、具有1～3个独立选自N、O和S的3～6元杂环和具有1～3个独立选自N、O和S的5～6元杂芳环；
    Ra独立地选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中所述杂环烷基具有1～3个独立选自N、O和S的杂原子，所述杂芳基具有1～4个独立选自N、O和S的杂原子；所述杂芳基可为同一个N原子上的两个Ra任选地与其中间原子形成的5～6元杂芳基，其具有1～4个独立选自N、O和S的杂原子；并且其中所述Ra可任选地被Rx取代1～3次；
    Rb独立地选自氢、羧基、羟基、胺基、C1～6烷基、C2～6烯基、C1～4烷氧基、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-NHS(O)2N(Ry)2、-NHS(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中所述Rb可任选地被Rx取代1～3次；
    Rx独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、羧基、胺基、氧代、硫代、C1～4烷基、C1～4烷氧基、环丙基和苯基，其中所述Rx中的烷基、烷氧基、环丙基和苯基可任选地被卤素、羟基、羧基或C1～3烷基取代1～3次；并且
    Ry选自氢、羟基、羧基、胺基、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3烷基羟基、C1～3烷基羧基、C1～3烷基胺基、C1～3烷基羧基、环丙基、苯基、C1～3烷基苯基和-L0-R5。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
    R0选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、-C1～3烷基、-C1～3烷氧基、-羰基-C1～3烷基、C3～6环烷基和3～6元杂环基，其中所述R2中的胺基、烷基、烷氧基、环烷基和杂环基可任选地被Rx取代1～3次；
    R1选自
    R2选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、-C1～3烷基、-C1～3烷氧基、-S-C1～3烷基、-羰基-C1～3烷基、-磺酰基-C1～3烷基、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、C3～6环烷基、5～6元杂环基、-羰基-C3～6环烷基、-O-C3～6环烷基和-O-3～6元杂环基，其中所述R2中的胺基、烷基、烷氧基、环烷基和杂环基可任选地被Rx取代1～3次；
    R3选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、胺基、Ra、羰基-Ra、磺酰基-Ra、Ra-羟基、Ra-羧基、Ra-胺基、ORa、SRa、N(Ra)2、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、NRaSO2Ra和SO2Ra，其中所述R3可任选地被Rx取代1～3次；
    R4选自氢、卤素、羟基、羧基、胺基、氧代、C1～3烷基、C1～3烷氧基、环丙基和苯基，其中所述R4可任选地被卤素或C1～3烷基取代1～3次；
    R5选自氢、卤素、氰基、Rb、-(CH2)p-Rb、-(CH2)p-C(O)-Rb、-(CH2)p-C(O)-NH-Rb、-(CH2)p-NH-C(O)-Rb和-(CH2)p-NH-Rb，其中所述R5中的亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次；
    环A选自3～6元碳环、3～6元杂环、苯环和5～6元杂芳环；
    X0选自单键、-(CH2)p-、-N(Ry)-(CH2)p-、-O-(CH2)p-和-S-(CH2)p-，其中所述-CH2-和Ry可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～5元碳环；
    L0选自单键、-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-NH-、-(CH2)p-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-、-(CH2)p-C(O)-、-(CH2)p-SO2-、-(CH2)p-SO2-NH-和-(CH2)p-NH-SO2-，其中所述亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～5元碳环；
    L1选自单键、-(CH2)p-、-(CH2)p-C(O)-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-O-C(O)-、-(CH2)p-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-、-(CH2)p-SO2-、-(CH2)p-O-SO2-、-(CH2)p-NH-SO2-、-(CH2)p-SO2-NH-、-(CH2)p-O-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-O-、-苯基-、-(CH2)p-O-苯基-、-(CH2)p-苯基-、-吡啶基-、-哌啶基-、-吡嗪基-、-嘧啶基-、-吡咯基-、-咪唑基-和-四氢吡咯基-，其中所述L1在化合价条件允许的情况下可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～5元碳环；
    n选自1、2或3；
    m选自0、1或2；
    p选自0、1、2或3；
    当n大于等于2时，任意两个R2在化合价允许的条件下可形成环C，其中所述环C选自3～6元碳环或具有1～3个独立选自N、O和S的3～6元杂环，并且所述环C可任选地被卤素、C1～3烷基、C1～3卤代烷基取代1～3次；
    当m大于等于2时，任意两个R4在化合价允许的条件下可形成环D，所述环D选自3～6元碳环或具有1～3个独立选自N和O的3～6元杂环；
    Ra独立地选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中所述杂环烷基具有1～3个独立选自N、O和S的杂原子，所述杂芳基具有1～4个独立选自N、O和S的杂原子；所述杂芳基可为同一个N原子上的两个Ra任选地与其中间原子形成的5～6元杂芳基，其具有1～4个独立选自N、O和S的杂原子；并且其中所述Ra可任选地被Rx取代1～3次；
    Rb独立地选自氢、羧基、羟基、胺基、C1～6烷基、C2～6烯基、C1～4烷氧基、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-NHS(O)2N(Ry)2、-NHS(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中所述Rb可任选地被Rx取代1～3次；
    Rx独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、羧基、胺基、氧代、硫代、C1～4烷基、C1～4烷氧基、环丙基和苯基，其中所述Rx中的烷基、烷氧基、环丙基和苯基可任选地被卤素、羟基、羧基或C1～3烷基取代1～3次；并且
    Ry选自氢、羟基、羧基、胺基、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3烷基羟基、C1～3烷基羧基、C1～3烷基胺基、C1～3烷基羧基、环丙基、苯基和C1～3烷基苯基。
  4. 根据权利要求1、2和3中任一项所述的化合物，其中：
    R3选自氢、氰基、Ra、羰基-Ra、Ra-羧基和N(Ra)2，其中当R3选自N(Ra)2时所形成的杂芳基可为同一个N原子上的两个Ra任选地与其中间原子形成的5～6元杂芳基，其具有1～4个独立选自N、O和S的杂原子；其中所述R3可任选地被Rx取代1～3次；
    优选地，R3选自C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中所述杂环烷基具有1～2个独立选自N、O和S的杂原子，所述杂芳基具有1～3个N、O和S的杂原子(优选1～2个N杂原子)，并且其中所述环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基可任选地被Rx取代1～3次；
    更优选地，R3选自 其中所述R3可任选地被Rx取代1～3次；
    更优选地，R3为吡唑基或咪唑基，其可任选地被Rx取代1～3次；
    更优选地，R3为进一步更优选
  5. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
    式(I-4)、式(I-5)和式(I-6)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

    优选式(X-A)、式(X-B)、式(X-C)、式(X-D)和式(X-E)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
    更优选式(X-F)、式(X-G)、式(X-H)、式(X-I)和式(X-J)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

    更优选式(X-F1)、式(X-F2)、式(X-G1)、式(X-G2)、式(X-H1)、式(X-H2)、式(X-I1)、式(X-I2)、式(X-J1)和式(X-J2)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
    其中R0、R2、R3、R4、R5、Rx、Ry、环A、L0、L1、m和n各自在每次出现时如权利要求1-4 之任一项中所定义；
    或者
    式(X-1)、式(X-2)和式(X-3)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
    其中R0、R2、R4、R5、Ry、环A、L0、L1、m和n各自在每次出现时如权利要求1-4之任一项中所定义；
    或者式(X-4)和式(X-5)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
    其中R0、R1和R2各自在每次出现时如权利要求1-4之任一项中所定义。
  6. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
    其中，
    R1选自
    R2选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、-C1～3烷基、-C1～3烷氧基、-S-C1～3烷基、-羰基-C1～3烷基、-磺酰基-C1～3烷基、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、C3～6环烷基、5～6元杂环基、-羰基-C3～6环烷基、-O-C3～6环烷基、-O-3～6元杂环基和-O-C1～3烷基羟基，其中所述R2中的胺基、烷基、烷氧基、环烷基和杂环基可任选地被Rx取代1～3次；
    R3选自氢、卤素、氰基、Ra、ORa、SRa、N(Ra)2、NRaC(O)ORa、NRaC(O)Ra、NRaSO2Ra和SO2Ra，其中所述R3可任选地被Rx取代1～3次；
    R4选自氢、卤素、羟基、羧基、胺基、氧代、C1～3烷基、C1～3烷氧基、环丙基和苯基，所述R4可任选地被卤素或C1～3烷基取代1～3次；
    R5选自氢、卤素、氰基、Rb、-(CH2)p-Rb、-(CH2)p-C(O)-Rb、-(CH2)p-C(O)-NH-Rb、-(CH2)p-NH-C(O)-Rb和-(CH2)p-NH-Rb，所述R5中的亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次；
    环A选自3～6元碳环、3～6元杂环、苯环和5～6元杂芳环；
    X0选自单键、-N(Ry)-(CH2)p-、-O-(CH2)p-和-S-(CH2)p-，其中所述的-CH2-和Ry可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～5元碳环；
    L0选自单键、-(CH2)p-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-NH-、-(CH2)p-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-、-(CH2)p-C(O)-、-(CH2)p-SO2-、-(CH2)p-SO2-NH-和-(CH2)p-NH-SO2-，其中所述的亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～5元碳环；
    L1选自单键、-(CH2)p-、-(CH2)p-C(O)-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-O-C(O)-、-(CH2)p-C(O)-NH-、-(CH2)p- NH-C(O)-、-(CH2)p-SO2-、-(CH2)p-O-SO2-、-(CH2)p-NH-SO2-、-(CH2)p-SO2-NH-、-(CH2)p-O-C(O)-NH-、-(CH2)p-NH-C(O)-O-、-苯基-、-(CH2)p-O-苯基-、-(CH2)p-苯基-、-吡啶基-、-哌啶基-、-吡嗪基-、-嘧啶基-、-吡咯基-、-咪唑基-和-四氢吡咯基-，其中所述L1在化合价条件允许的情况下可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E选自3～5元碳环；
    n选自1、2或3；
    m选自0、1或2；
    p选自0、1、2或3；
    当n大于等于2时，任意两个R2在化合价允许的条件下可形成环C，其中所述环C选自3～6元碳环或具有1～3个独立选自N、O和S的3～6元杂环，并且所述环C可任选地被卤素、C1～3烷基、C1～3卤代烷基取代1～3次；
    当m大于等于2时，任意两个R4在化合价允许的条件下可形成环D，其中所述环D选自3～6元碳环或具有1～3个独立选自N和O的3～6元杂环；
    Ra独立地选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中所述杂环烷基具有1～3个独立选自N、O和S的杂原子，所述杂芳基具有1～4个独立选自N、O和S的杂原子；所述杂芳基可为同一个N原子上的两个Ra任选地与其中间原子形成的5～6元杂芳基，其具有1～4个独立选自N、O和S的杂原子；所述Ra可任选地被Rx取代1～3次；
    Rb独立地选自氢、羧基、羟基、胺基、C1～6烷基、C2～6烯基、C1～4烷氧基、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中所述Rb可任选地被Rx取代1～3次；
    Rx独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、羧基、胺基、氧代、硫代、C1～4烷基、C1～4烷氧基、环丙基和苯基，其中所述Rx中的烷基、烷氧基、环丙基和苯基可任选地被卤素、羟基、羧基或C1～3烷基取代1～3次；并且
    Ry选自氢、羟基、羧基、胺基、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3烷基羟基、C1～3烷基羧基、C1～3烷基胺基、C1～3烷基羧基、环丙基、苯基和C1～3烷基苯基。
  7. 根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
    式(I-1)、式(I-2)和式(I-3)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
    其中R2、R3、R4、R5、Ry、环A、L0、L1、m和n各自在每次出现时如权利要求1-6之任一项中所定义。
  8. 根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
    R2选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、-C1～3烷基、-C1～3烷基羟基、-C1～3烷氧基、-羰基-C1～3烷基、-磺酰基-C1～3烷基、C3～6环烷基、3～6元杂环基、5或6元杂芳基、-羰基-C3～6环烷基、-O-C1～3烷基羟基、-O-C3～6环烷基、-O-3～6元杂环基、-O-苯基、-C(O)NRy-C3～6环烷基和-C(O)NRy-3～6元杂环基，其中所述R2中的胺基、烷基、烷氧基、环烷基和杂环基可任选地被Rx取代1～3次，并且其中此处Rx优选为卤素、羟基、C1～4烷基或C1～4烷氧基，并且Ry优选为H或C1～3烷基，更优选H；
    优选地，R2选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、羰基甲基、羰基乙基、磺酰基甲基、磺酰基乙基、环丙基、羰基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环戊基、吗啉基、噁唑基、异噁唑基、-O-C1～3烷基羟基、-C1～3烷基羟基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-氧杂环丁基、-O-氮杂环丁基、-O-氧杂环戊基、-O-氮杂环戊基、-O-苯基、-C(O)NRy-C3～6环烷基和-C(O)NRy-3～6元杂环基，其中所述胺基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环戊基、吗啉基、C3～6环烷基或3～6元杂环基可任选地被Rx取代1～3次，并且其中此处Rx优选为卤素、羟基、氰基、胺基、C1～4烷基或C1～4烷氧基，并且Ry优选为H， 或者
    优选地，R2选自氢、卤素、氰基、羟基、胺基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、羰基甲基、羰基乙基、磺酰基甲基、磺酰基乙基、环丙基、羰基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环戊基、吗啉基、噁唑基、异噁唑基、-O-C1～3烷基羟基、C1～3烷基羟基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-氧杂环丁基、-O-氮杂环丁基、-O-氧杂环戊基、-O-氮杂环戊基和-O-苯基，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环戊基或吗啉基可任选地被Rx取代1～3次，并且其中此处Rx优选为卤素、羟基、C1～4烷基或C1～4烷氧基；
    和/或，
    环A选自3～6元碳环、苯环、具有1～3个独立选自N、O和S的3～6元杂环、具有1～3个独立选自N和O的5-6元芳杂环；
    和/或，
    R0选自-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3和环丙基，其中所述R0中的-CH3、-CH2CH3、-OCH3和-OCH2CH3可任选地被卤素或C1～3烷基取代1～3次；优选地，R0为-H、-F或-Cl，更优选H；
    和/或，
    Rb独立地选自-H、-OH、-COOH、-NH2、-S(O)2N(Ry)2、-S(O)2Ra、-P(O)(Ry)2、-P(Ry)2、C3～6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中所述Rb可任选地被Rx取代1～3次，其中此处的Rx优选为卤素、羧基、C1～6烷基和C1～4烷氧基，其中所述Rx中的烷基和烷氧基可任选地被卤素取代1～3次，
    优选地，Rb选自-OH、-COOH、-NH2、-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2NHCOOH、-S(O)2CH3、 其中所述Rb中的这些环状基团可任选地被卤素、羧基、C1～3烷基、卤代C1～3烷基和C1～4烷氧基取代1～3次，其中所述Rx中的烷基和烷氧基可任选地被卤素取代1～3次；
    和/或，
    L0选自单键、-(CH2)p-、-O-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-NH-、-C(O)-、-C(O)-NH-和-(CH2)p-C(O)-，其中所述亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次；
    和/或，
    L1选自单键、-O-、-(CH2)p-、-(CH2)p-C(O)-、-(CH2)p-O-、-(CH2)p-O-C(O)-、-(CH2)p-C(O)-NH-、-苯基-、-(CH2)p-O-苯基-和-(CH2)p-苯基-，其中所述亚甲基、亚胺基和苯基可任选地被Rx取代1～3次；
    和/或，
    p为0、1、2或3；
    和/或，
    n为1或2。
  9. 根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
    R2选自-H、-F、-Cl、-Br、氰基、-OH、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、羰基甲基、羰基乙基、环丙基、-OCH2OH、-OCH2CH2OH、-O-环丙基、-O-氧杂环戊基、-O-苯基、吗啉基、-C(O)NH-环丙基、-C(O)NH-环丁基和-C(O)NH-环戊基和-C(O)NH-环己基，其中所述-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环戊基或吗 啉基可任选地被卤素、羟基、C1～3烷基或C1～3烷氧基取代1～3次，
    优选地，R2选自-H、-F、-Cl、氰基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、羰基甲基、羰基乙基、环丙基、-OCH2OH、-OCH2CH2OH、-OC(OH)(CH3)2、-O-环丙基、-O-氧杂环戊基、-O-苯基、吗啉基、-C(O)NH-环丙基、-C(O)NH-环丁基和-C(O)NH-环戊基和-C(O)NH-环己基，或者
    R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、环丙基、-OCH2OH、-OCH2CH2OH、-O-环丙基、-O-氧杂环戊基、-O-苯基、吗啉基；所述-NH2、-CH3、-CH2CH3、环丙基、氧杂环戊基或吗啉基可任选地被卤素或C1～3烷基取代1～3次，
    优选地，R2选自-H、-F、-Cl、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、环丙基、-OCH2OH、-OCH2CH2OH、-O-环丙基、-O-氧杂环戊基、-O-苯基和吗啉基；
    和/或，
    环A选自环丙烷、氮杂环丁烷、氮杂环戊烷、氮杂环己烷、苯环、哌嗪、哌啶、吗啉、吡咯、吡啶、噁唑和异噁唑；
    和/或，
    Rb选自-OH、-COOH、-NH2、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2NHCOOH、-S(O)2NHOH、-S(O)2NH-环丙基、-S(O)2CH3、-S(O)2-环丙基-、-S(O)2-苯基、-S(O)2OH、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-P(O)(OH)2、-P(OH)2、-P(O)(OH)OCH3、-P(O)(OH)OCH2CH3、-PH(O)(OH)、 其中所述Rb可任选地被Rx取代1～3次；
    和/或，
    L0选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-CH2O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-CH2C(O)-和-CH2C(O)NH-，优选-CH2-或-CH2CH2-；
    和/或，
    L1选自单键、-O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-CH2OC(O)-、-CH2C(O)NH-、-苯基-、-(CH2)p-O-苯基-和-(CH2)p-苯基，优选-单键、-O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-CH2OC(O)-、-CH2C(O)NH-、-苯基-、-(CH2)p-O-苯基-和-(CH2)p-苯基-，更优选-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-和-(CH2)p-O-苯基-；
    和/或，
    当n大于等于2时，任意两个R2在化合价允许的条件下可形成环C，其中所述环C选自 并且所述环C可任选地被卤素、氧代、C1～3烷基、C1～3卤代烷基取代1～3次；
    和/或，
    R4选自氢、F、Cl、羟基、羧基、胺基、氧代、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；
    当m大于等于2时，任意两个R4在化合价允许的条件下可形成环D，其中所述环D选自 优选 更优选为
    和/或，
    环E为3～6元碳环(例如3～5元碳环)，优选C3～6环烷基(例如C3～5环烷基)，更优选选自 更优选为
  10. 根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐其中：
    环A选自 优选为 更优选为
    和/或，
    Rb选自-OH、-COOH、-NH2、-S(O)2NH2、-NHS(O)2NH2、-S(O)2NHCH3、-NHS(O)2NHCH3、-S(O)2N(CH3)2、-NHS(O)2N(CH3)2、-S(O)2NHCOOH、-S(O)2CH3、-S(O)2CH3、 其中所述Rb可任选地被卤素取代1～3次；
    和/或，
    L0选自-CH2-、-O-、-CH2O-、-CH2CH2O-和-CH2CH2CH2O-；
    和/或，
    L1选自单键、-O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-C(O)-和-CH2O-苯基-，优选-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-和-CH2-O-苯基-；
    和/或，
    X0选自单键、-NH-、-N(Ry)-、-O-、-NHCH2-和-OCH2-，其中此处的Ry选自C1～3烷基和-L0-R5，优选单键、-NH-、-N(CH3)-、-O-、-NHCH2-和-OCH2-。
  11. 根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
    R5选自Rb、-(CH2)p-Rb和-(CH2)p-C(O)-Rb，其中：此处的p为0、1、2、3或4，所述R5中的亚甲基可任选地被Rx取代1～3次，并且其中任意两个Rx可任选地形成环E，所述环E优选如权利要求9中所定义；
    或者，
    R5选自Rb、-(CH2)p-Rb、-(CH2)p-C(O)-Rb、-(CH2)p-C(O)-NH-Rb、-(CH2)p-NH-C(O)-Rb和-(CH2)p-NH-Rb，其中此处的p为0、1、2或3，所述R5中的亚甲基和亚胺基可任选地被Rx取代1～3次；
    或者
    R5选自
    和/或，
    R1选自
  12. 根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
    其中R2、R3、R4、R5、L1、m和n各自在每次出现时如权利要求1-11之任一项中所定义；
    其中R2、R4、R5、L1、m和n各自在每次出现时如权利要求1-11之任一项中所定义。
  13. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(X-H1’)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
    其中：
    R2a和R2b不同，并且各自选自卤素、氰基、羟基、胺基、-C1～3烷氧基和-S-C1～3烷基；
    Rx为H；
    每个R4独立地选自氢和卤素；
    环A选自
    R5为-(CH2)p-C(O)-Rb；
    Rb选自羟基、胺基和C1～3烷氧基；
    L1为-(CH2)p-O-；
    m为0、1或2；并且
    每个p独立地为1或2；
    优选地，部分选自更优选 和/或
    R2a和R2b不同，并且各自选自F、Cl、甲氧基和乙氧基；更优选地，R2a选自甲氧基和乙氧基，并且R2b选自F和Cl；更优选地，R2a为甲氧基，并且R2b为Cl；和/或
    每个R4独立地选自H、F和Cl，优选H和F；和/或
    R5为-CH2-C(O)-Rb或-(CH2)2-C(O)-Rb，优选-(CH2)2-C(O)-Rb；和/或
    每个Rb独立地选自羟基、胺基、甲氧基和乙氧基，优选羟基；和/或
    L1为-CH2-O-或-(CH2)2-O-，优选-CH2-O-。
  14. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为：




  15. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为：


    优选为
  16. 根据权利要求1～15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备cGAS抑制剂相关药物中的用途；和/或，在制备用于治疗和/或预防cGAS介导的疾病或病症及相关疾病或病症的药物中的用途。
  17. 用于预防和/或治疗个体的cGAS介导的疾病或病症及相关疾病或病症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1～15中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐。
  18. 根据权利要求16所述的用途或根据权利要求17所述的方法，其中所述cGAS介导的疾病或病症及相关疾病或病症为：
    炎性或过敏性或自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮、银屑病、胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、硬皮病、Aicardi-Goutieres综合征、皮肌炎、炎性肠病、多发性硬化、类风湿性关节炎和Sjogren综合征；
    和/或，
    衰老或与年龄相关的疾病，包括神经变性疾病，如阿尔茨海默病或帕金森病，心血管疾病，如动脉粥样硬化或心肌梗死，肝病或肾病，癌症或早衰；
    和/或，
    肌肉骨骼炎症、血管炎症、神经炎症、消化系统炎症、眼部炎症、生殖系统炎症和其他炎症；
    和/或，
    阑尾炎、皮炎、皮肌炎、心内膜炎、纤维炎、牙龈炎、舌炎、肝炎、化脓性汗腺炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、心肌炎、肾炎、中耳炎、胰腺炎、腮腺炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、肺炎、前列腺炎、肾盂肾炎和口炎、移植排斥反应(涉及肾脏、肝脏、心脏、肺、胰腺、骨髓、角膜、小肠、皮肤移植、同种皮肤移植和心脏瓣膜异种移植、血清病和移植物抗宿主病)、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性呼吸窘迫综合征、塞克斯综合征、先天性肾上腺增生、非化脓性甲状腺炎、与癌症相关的高钙血症、疱疮、疱疹样大疱性皮炎、严重多形红斑、剥脱性皮炎，脂溢性皮炎、季节性或常年性过敏性鼻炎、支气管哮喘、接触性皮炎、角膜炎、眼带状疱疹、虹膜炎和环孢素炎、脉络膜视网膜炎、视神经炎、症状性结节病、暴发性或播散性肺结核化疗、成人特发性血小板减少性紫癜、成人继发性血小板降低、获得性(自身免疫性)溶血性贫血、成人白血病和淋巴瘤、儿童急性白血病、区域性肠炎、自身免疫性血管炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、实体器官移植排斥、败血症；
    和/或，
    具有炎性成分的T细胞介导的过敏性疾病，例如接触性过敏、接触性皮炎、荨麻疹、皮肤过敏、呼吸道过敏、过敏性鼻炎和谷蛋白过敏性肠病；所述的疾病或病症优选为移植排斥反应、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、糖尿病、哮喘、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病、慢性肺病和如败血症的伴随感染炎症。
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