CN112955432B

CN112955432B - 稠合芳香环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Info

Publication number: CN112955432B
Application number: CN202080005992.0A
Authority: CN
Inventors: 张晓敏; 张睿; 王珏; 贺峰; 陶维康
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd; Chengdu Suncadia Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2019-03-06
Filing date: 2020-03-05
Publication date: 2022-11-22
Anticipated expiration: 2040-03-05
Also published as: WO2020177729A1; CN112955432A; TW202100512A

Abstract

涉及稠合芳香环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，涉及通式(I)所示的稠合芳香环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为ATX抑制剂的用途，和其在制备用于治疗癌症或纤维变性疾病或病症的药物中的用途。其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。

Description

稠合芳香环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种稠合芳香环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的稠合芳香环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为ATX抑制剂治疗癌症或纤维变性疾病或病症的用途。

背景技术

自分泌运动因子(Autotaxin，ATX)又称ENPP2，是一种分泌性的酶，主要是在癌细胞、肺部的支气管上皮细胞和肺泡巨噬细胞中高表达。ATX于1992年首次从黑色素瘤细胞中分离出来(Stracke，M.L.等人，J.Biol.Chem.1992，267，2524-2529)，属于ENPP家族七名成员之一，其中ENPP1和ENPP3最接近ATX(Albers，H.M.H.G.等人，Chem.Rev.2012，112，2593-2603)。ATX是ENPP酶中唯一具有溶血磷脂酶D(lysoPLD)活性，并且主要将溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidyl choline，LPC)转化为具有生物活性的脂质溶血磷脂酸(LPA)。LPA是一种脂类，在血浆中主要是LPA 16：0、LPA 18：1、LPA 18：2、LPA 20：4(Bandoh，K.等人，FEBSLett.2000，478，159-165)。LPA通过细胞表面的六个受体蛋白(LPA1-6)，也就是蛋白偶联受体(GPCR)发挥作用(Lin，M.E.等人，Prostaglandins Other Lipid Mediators 2010，91，130-138)。LPA受体家族可以进一步分为两大类：(1)EDG受体家族，包括LPA1-3；(2)非EDG受体家族LPA4-6。二者相似度低于40％(Zhao，Y.等人，Cell Signalling 2009，21，367-377)。每个LPA受体通过特定的G体蛋白介导一系列的细胞信号级联作用。主要的信号通路包括蛋白激酶(MAPK)活化、抑制腺苷酸环化酶通路、花生四烯酸释放、激活PI3K-AKT通路、调控细胞凋亡和存活；活化Rho、Rock、Rac和Ras信号通路(Mills，G.B.等人，Nat.Rev.Cancer2003，3，582-591)。ATX-LPA信号通路涉及到很多生理和病理过程，导致它与很多严重疾病有着重要联系，主要包括癌症、纤维化疾病、疼痛、免疫性疾病、炎症神经系统及心血管疾病(Nicolas，D.等人，US8993590B2)。实验证明ATX与肿瘤细胞的侵袭及转移过程有关，如在卵巢癌(Vidot，S.等人，Cell Signal，2010，22，926-935)、乳腺癌(Panupinthu，N.等人，British Journal of Cancer2010，102，941-946)、前列腺癌(Nouh，M.A.等人，CancerSci.2009，100，1631-1638)、肝细胞癌(Wu，J.等人，Mol Cancer，2010，9，71)及肺癌(Xu，X.等人，Cancer，2010，116，1739-1750)的肿瘤组织都可以观察到ATX的过表达。而由其产生的LPA通过增加细胞运动性和侵袭性促进肿瘤形成。因此，ATX抑制剂可以阻止LPA的产生，有治疗多种疾病的潜力。

IPF(特发性肺纤维化)是ATX-LPA信号通路中一个很重要的研究领域，它是肺部的一种进行性、慢性的、纤维化性疾病。IPF的发病机制普遍认为是通过反复的刺激肺泡细胞，导致肺泡上皮细胞被激活，从而分泌一些促纤维化生长因子(TGFβ，PDGF，FGF...)和促纤维化的细胞因子，这些因子会将成纤维细胞募集到肺泡表面沉积和激活，进一步导致胶原的沉积和细胞外基质的沉淀，胶原的产生和基质的改变也会反过来促进这些因子的产生，而这些因子也会反过来进一步促进肺泡上皮细胞的激活，从而恶性循环，最终导致肺纤维化。与IPF相关的研究表明患者的支气管肺泡灌洗(BAL)液中ATX和LPA水平显著增加(Tager，A.M.等人，Nat.Med.2008，14，45-54)。通过对LPA1敲除和抑制剂研究，证明了LPA在肺纤维变性过程中的重要作用。进一步对敲除ATX的支气管上皮细胞和巨噬细胞的小鼠研究，显示这些小鼠对肺纤维变性模型敏感度降低(Oikonomo，N.等人，Am.J.Repir.CellMol.Biol.2012，47，566-574)。LPA在肺重塑中的作用与LPA对肺纤维母细胞(通过LPA1)和上皮细胞(通过LPA2)两者的作用有关，显示LPA2对上皮细胞TGFβ的活化与纤维变性病症有直接的关系(Xu，M.等人，Am.J.pathol.2009，174，1264-1279)。LPA在重塑和纤维变性中的作用与COPD、IPF和哮喘有关。

IPF主要症状是呼吸困难、干咳、急性期会有发热、类似流感状的症状。该病愈后很差，中位生存期为2-4年，5年存活率为20-30％，较许多恶性肿瘤还低。针对该病，目前没有好的治疗手段，主要是通过控制症状稳定病情。

目前在市场上针对IPF，仅有吡非尼酮(Pirfenidone)和尼达尼布(Nintedanib)2个药物被批准上市，吡非尼酮的作用机理尚不明确，而尼达尼布是酪氨酸激酶抑制剂，主要针对PDGFR、FGFR、VEGFR受体。这两个药物均不能提高肺功能，只能延缓病情进展，而且有一定的副作用，所以人们一直致力于寻找IPF治疗的有效药物。目前ATX抑制剂药物进展比较靠前的是GLGP-1690(临床三期)，用于特发性肺纤维化的治疗，其二期临床已显示良好的疗效。

与传统的激酶抑制剂相比，ATX抑制剂通过抑制LPA的形成，调控了细胞增殖、存活、凋亡和迁移相关的信号通路，可潜在用于对多种癌症的治疗，而且由于LPA的信号通路与多个器官的纤维化紧密相关，是研究新型纤维化疾病的一个重要靶点。

发明内容

本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，

其中：

环A为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选地，环A为芳基或杂芳基；

环B为杂芳基；

环C为环烷基或杂环基；

G¹，G²、G³、G⁴和G⁵相同或不同，且各自独立地为CR⁷或N；

L¹不存在，或选自NR⁸、O和S；

R¹各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R²各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R³选自氢原子、烷基和环烷基，其中所述的烷基和环烷基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、羧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R⁴选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、-COOR⁹、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R⁵各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、羟基、羟烷基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R⁶为-M-L²-R^a；

M不存在，或为亚烷基，其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

L²不存在，或选自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR^b-、-NR^bC(O)-、-NR^bC(O)O-、-O-、-OC(O)-、-C(O)-C(O)-、-C(O)-C(O)NR^b-、-NR^b、-S(O)₂-、-S(O)₂NR^b-和-NR^bS(O)₂-；

R^a选自氢原子、-S(O)₂R^c、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氧代基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R^b选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基和环烷基；

R^c为氢原子或烷基；

R⁷各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R⁸选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基和环烷基；

R⁹选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基和环烷基；

n为0、1、2、3或4；

s为0、1、2或3；

t为0、1、2、3或4。

在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R⁴选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。

在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R^a选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、氧代基、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。

在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：

其中：

r为0、1、2或3；

环A、环B、环C、L¹、R¹～R⁷、n、s和t如通式(I)中所定义。

在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A选自苯基、吡啶基、四氢吡喃基和C_3-6环烷基，优选地，环A选自苯基、吡啶基和C_3-6环烷基。

在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环B为5元或6元杂芳基，其中所述的杂芳基含有1～3个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；优选选自噻唑基。

在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中

为

其中Y选自S原子、O原子、-N＝CH-、-CH＝N-和-CH＝CH-；W为CR²或N；R²如通式(I)中所定义。

在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：

其中：

Y选自S原子、O原子、-N＝CH-、-CH＝N-和-CH＝CH-；

W为CR²或N；

r为0、1、2或3；

环C、L¹、R¹～R⁷、n和t如通式(I)中所定义。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中L¹不存在，或为NH。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环C为3至12元环烷基或4至11元的杂环基，其中所述的杂环基含有1～3个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；优选选自4至7元的单环杂环基、7至11元的螺环杂环基、6至11元的稠环杂环基和7至11元的桥环杂环基，除含有一个N原子外，还任选含有1～2个选自N原子、O原子或S原子的杂原子。

在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIIG)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：

其中：

为单键或双键；

Q¹和Q²相同或不同，各自独立地为N或CH，条件是二者不同时为CH；

Y选自S原子、O原子、-N＝CH-、-CH＝N-和-CH＝CH-；

W为CR²或N；

R^7a和R^7b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；优选地，R^7a和R^7b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、C_1-6羟烷基、C_3-8环烷基、3-8元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基；

J为0或1；

K为0或1；

R¹～R⁶、n和t如通式(I)中所定义。

在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：

其中：

环C为4至11元的杂环基，除含有一个N原子外，还任选含有1～2个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；优选选自4至7元的单环杂环基、7至11元的螺环杂环基、6至11元的稠环杂环基和7至11元的桥环杂环基，除含有一个N原子外，还任选含有1～2个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；

R¹～R⁷、n和t如通式(I)中所定义。

在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(V)或通式(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：

其中：

J为0或1；

K为0或1；

R¹～R⁶、R^a、n和t如通式(I)中所定义。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R¹各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基和卤代烷基；优选地，R¹各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6卤代烷基。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R²为氰基。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R³为烷基；优选地，R³为C_1-6烷基。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R⁴选自氢原子、卤素、烷基、环烷基和-COOR⁹，其中R⁹如通式(I)中所定义；

优选地，R⁴选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_3-8环烷基和-COOR⁹，其中R⁹选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基和C_3-8环烷基。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中各个R⁷、R^7a和R^7b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和烷基；优选地，各个R⁷、R^7a和R^7b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R⁴和R⁷相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R⁵为氢原子或羟烷基；优选地，R⁵为氢原子或C_1-6羟烷基。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R⁵为氢原子。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R⁶为-(CH₂)_p-L²-R^a，其中p为0至6的整数，优选为0或1；L²选自-C(O)-、-NH-和-S(O)₂-，或不存在；R^a选自环烷基、杂环基、烷基和-S(O)₂R^c，其中所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、氨基、羟基和氧代基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R^a选自C_3-8环烷基、3-8元杂环基、C_1-6烷基和-S(O)₂R^c，其中所述的C_3-8环烷基和3-8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、氨基、羟基和氧代基中的一个或多个取代基所取代；R^c为烷基；优选地，R^c为C_1-6烷基。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R⁶选自

-NH-S(O)₂R^c和-S(O)₂R^c，其中环D为4至9员的单环杂环基或螺杂环基，除含有的1个N原子外，任选含有1个选自N原子和O原子的杂原子；R^c为烷基，优选为甲基；R^d选自氢原子、卤素、氨基、羟基和氧代基；q为0、1或2。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R⁶为-(CH₂)p-L²-R^a，其中p为1至6的整数，优选为1；L²为-C(O)-；R^a为环烷基或杂环基，其中所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、氨基、羟基和氧代基中的一个或多个取代基所取代；R^a优选为3至12元环烷基或4至11元的杂环基，所述的杂环基含有1～3个选自N原子、O原子或S原子的杂原子，其中所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、氨基、羟基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。

在本公开的另一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R^a选自S(O)₂R^c；R^c为烷基；优选地，R^c为C_1-6烷基。

本公开的典型化合物包括但不限于：

或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐。

本公开另外提供一种通式(IA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为制备通式(I)化合物的中间体，

其中：

环B为杂芳基；

环C为环烷基或杂环基；

G¹、G²、G³、G⁴和G⁵相同或不同，且各自独立地为CR⁷或N；

L¹不存在，或选自NR⁸、O和S；

R⁸选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基和环烷基；

R⁹选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基和环烷基；

n为0、1、2、3或4；

s为0、1、2或3；

t为0、1、2、3或4。

本公开另外提供了一种通式(IA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为制备通式(II)化合物的中间体，

其中：

环A、环B、环C、L¹、R¹～R⁵、R⁷、r、n、s和t如通式(II)中所定义。

本公开另外提供了一种通式(IA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIIA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为制备通式(III)化合物的中间体，

其中：环C、L¹、Y、W、R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁷、r、n和t如通式(III)中所定义。

本公开另外提供了一种通式(IA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IVA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为制备通式(IV)化合物的中间体，

其中：

R¹～R⁵、R⁷、n和t如通式(IV)中所定义。

本公开另一方面提供了一种通式(IA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(VA)或(VIA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，

其中：

J为0或1；

K为0或1；

R¹～R⁵、n和t如通式(IA)中所定义。

本公开另一方面提供了一种通式(IA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的可药用盐为盐酸盐。

本公开的典型中间体化合物包括但不限于：

本公开另外提供一种制备根据通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：

通式(IA)化合物或其可药用的盐(优选为盐酸盐)和R⁶-X化合物发生反应得到通式(I)化合物；

其中：

X为卤素；

环A、环B、环C、L¹、G¹～G⁵、R¹～R⁶、n、s和t如通式(I)中所定义。

本公开另外提供一种制备根据通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：

通式(IIA)化合物或其可药用的盐(优选为盐酸盐)和R⁶-X化合物发生反应得到通式(II)化合物；

其中：

X为卤素；

环A、环B、环C、L¹、R¹～R⁷、r、n、s和t如通式(II)中所定义。

本公开另外提供一种制备根据通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：

通式(IIIA)化合物或其可药用的盐(优选为盐酸盐)和R⁶-X化合物发生反应得到通式(III)化合物；

其中：

X为卤素；

环C、L¹、Y、W、R¹、R³～R⁷、r、n和t如通式(III)中所定义。

本公开另外提供一种制备根据通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：

通式(IVA)化合物或其可药用的盐(优选为盐酸盐)和R⁶-X化合物发生反应得到通式(IV)化合物；

其中：

X为卤素；

R¹～R⁷、n和t如通式(IV)中所定义。

本公开另外提供一种制备根据通式(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：

通式(VA)化合物或其可药用的盐(优选为盐酸盐)和R⁶-X化合物发生反应得到通式(V)化合物；

其中：

X为卤素；

R¹～R⁶、R^7a、R^7b、J、K、n和t如通式(V)中所定义。

本公开另外提供一种制备根据通式(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：

通式(VIA)化合物或其可药用的盐(优选为盐酸盐)和R^a-X化合物发生反应得到通式(VI)化合物；

其中：

X为卤素；

R¹～R⁵、R^a、R^7a、R^7b、J、K、n和t如通式(VI)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种药物组合物，其含有通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本公开还涉及一种制备上述药物组合物的方法，其包括将通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。

本公开另一方面涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物在制备ATX抑制剂中的用途。

本公开另一方面涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物在制备预防和/或治疗纤维变性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合症、异常血管生成相关疾病和疼痛的药物中的用途；优选为在制备预防和/或治疗纤维变性疾病和癌症的药物中的用途；所述纤维变性疾病更优选为肺纤维化、特发性肺纤维化、肝纤维化和硬皮病的药物中的用途。

本公开另一方面涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物在制备预防和/或治疗具有ATX表达增加的病理学特征的疾病的药物中的用途；其中所述具有ATX表达增加的病理学特征的疾病选自：纤维变性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合症、异常血管生成相关疾病和疼痛；优选为纤维变性疾病和癌症；所述纤维变性疾病更优选为肺纤维化、特发性肺纤维化、肝纤维化和硬皮病。

本公开另一方面涉及一种抑制ATX的方法，该方法包括向需要其的受试者施用治疗有效剂量的本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物。

本公开另一方面涉及一种预防和/或治疗纤维变性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合症、异常血管生成相关疾病和疼痛的方法，该方法包括向需要其的受试者施用预防和/或治疗有效剂量的本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物。

本公开另一方面涉及一种预防和/或治疗ATX表达增加的病理学特征的疾病的方法，该方法包括向需要其的受试者施用预防和/或治疗有效剂量的本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物。具有ATX表达增加的病理学特征的疾病选自：纤维变性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合症、异常血管生成相关疾病和疼痛；优选为纤维变性疾病和癌症；所述纤维变性疾病更优选为肺纤维化、特发性肺纤维化、肝纤维化和硬皮病。

本公开另一方面涉及一种本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物，其作为药物。

本公开另一方面涉及一种本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物，其作为ATX抑制剂。

本公开另一方面涉及一种本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物，其作为预防和/或治疗纤维变性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合症、异常血管生成相关疾病和疼痛的药物；优选为预防和/或治疗纤维变性疾病和癌症的药物；所述纤维变性疾病更优选为预防和/或治疗肺纤维化、肝纤维化和硬皮病。

本公开另一方面涉及一种本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物，其作为治疗ATX表达增加的病理学特征的疾病的药物，其中所述的具有ATX表达增加的病理学特征的疾病选自：纤维变性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合症、异常血管生成相关疾病和疼痛；优选为纤维变性疾病和癌症；所述纤维变性疾病更优选为肺纤维化、特发性肺纤维化、肝纤维化和硬皮病。

发明的详细说明

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。

术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH₂-)、1，1-亚乙基(-CH(CH₃)-)、1，2-亚乙基(-CH₂CH₂-)、1，1-亚丙基(-CH(CH₂CH₃)-)、1，2-亚丙基(-CH₂CH(CH₃)-)、1，3-亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、1，4-亚丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。

术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子(可以是具体的点，也可以是任选两点组成的区间，例如3、4、5、6个环原子、4至11个环原子、6至12个环原子等)，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个(例如3、4、5或6)碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环烷基；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。

术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：

术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：

术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：

所述环烷基环包括上述环烷基(例如单环、稠环、螺环和桥环环烷基)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选苯基并环戊基、四氢萘基。

环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。

术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子(可以是具体的点，也可以是任选两点组成的区间，例如3、4、5、6个环原子、4至11个环原子、6至12个环原子等)，其中1～4个是杂原子；优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。

术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至11元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：

术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至11元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：

术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至11元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：

所述杂环基环包括上述杂环基(例如单环、稠环、螺环和桥环杂环基)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：

等。

杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至20元全碳单环或稠合多环(即共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选6元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括上述芳基稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基中的一个或多个取代基所取代。

术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至20个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至3个杂原子；非限制性实例如吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：

杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基中的一个或多个取代基所取代。

术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基或环烷基的定义如上所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基。烷硫基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基中的一个或多个取代基所取代。

术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。所述氨基保护基优选为叔丁氧羰基。

术语“环烷基氧基”指-O-环烷基，其中环烷基如上所定义。

术语“卤代烷基”指被卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。

术语“卤代烷氧基”指被卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。

术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。

术语“羟基”指-OH基团。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

术语“氨基”指-NH₂。

术语“氰基”指-CN。

术语“硝基”指-NO₂。

术语“醛基”指-C(O)H。

术语“羧基”指-C(O)OH。

术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。

术语“纤维变性疾病”指的是特征在于因细胞外基质的过度产生、沉积和收缩所致的过度结癫的疾病，并且其与异常累积的细胞和/或纤连蛋白和/或胶原和/或增加的纤维母细胞募集相关，并且包括但不限于个别器官或组织(例如心脏、肾、肝关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨髓和消化道)的纤维变性。优选选自特发性肺纤维变性(IPF，特发性肺纤维化)、囊性纤维变性、硬皮病、辐射诱导的纤维变性、慢性阻塞性肺部(COPD)、博来霉素诱导的肺纤维变性(bleomycin induced pulmonary fibrosis)、慢性哮喘、砂肺、石棉诱导的肺纤维变性、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和不同病因学的其它弥漫性实质性肺疾病(包括医原性药物诱导的纤维变性、职业和/或环境诱导的纤维变性)、肉芽肿疾病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉积、朗格汉斯细胞肉芽肿(langerhanscell granulomatosis)、淋巴管平滑肌增多症、遗传疾病(赫曼斯基普德拉克综合征(Hermansky-Pudlak Syndrome)、结节性硬化症、神经纤维瘤、代谢蓄积障碍、家族性的问间质性肺病)；肾纤维变性、肝纤维变性、肝硬化、肠纤维变性、皮肤纤维变性、皮肤硬皮病、骨髓纤维变性、全身性硬化症、血管再狭窄和动脉粥样硬化；更优选选自特发性肺纤维变性(IPF)。

“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，其中每个取代基都有独立的选项(即取代基可以相同，也可以不同)。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

“可药用盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。

本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用¹⁸F-氟标记(¹⁸F同位素)代替氟，或者用¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-富集的碳(¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-碳标记；¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势(如体内半衰期增加或剂量需求减少)。

针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

本公开化合物的合成方法

为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：

方案一

本公开通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：

通式(IA)化合物或其可药用的盐(优选为盐酸盐)和R⁶-X化合物在碱性条件下，发生反应得到通式(I)化合物；

其中：X为卤素；环A、环B、环C、L¹、G¹～G⁵、R¹～R⁶、n、s和t如通式(I)中所定义。

提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾；优选碳酸钾或三乙胺。

上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。

方案二

本公开通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：

通式(IIA)化合物或其可药用的盐(优选为盐酸盐)和R⁶-X化合物在碱性条件下发生反应得到通式(II)化合物；

其中：X为卤素；环A、环B、环C、L¹、R¹～R⁷、r、n、s和t如通式(II)中所定义。

方案三

本公开通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：

通式(IIIA)化合物或其可药用的盐(优选为盐酸盐)和R⁶-X化合物在碱性条件下发生反应得到通式(III)化合物；

其中：X为卤素；环C、L¹、Y、W、R¹、R³～R⁷、r、n和t如通式(III)中所定义。

方案四

本公开通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：

第一步，通式(IVB)化合物在酸性条件下脱去氨基保护基，得到通式(IVA)化合物或其盐(优选为盐酸盐)；

第二步，通式(IVA)化合物或其可药用盐(优选为盐酸盐)和R⁶-X化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(IV)化合物；

其中：

R^w为氨基保护基；优选为叔丁氧羰基；

X为卤素；

R¹～R⁷、n和t如通式(IV)中所定义。

提供酸性的条件的试剂包括但不限于氯化氢、氯化氢的1，4-二氧六环溶液、氯化铵、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸和TMSOTf。

方案五

本公开通式(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：

通式(VA)化合物或其可药用的盐(优选为盐酸盐)和R⁶-X化合物在碱性条件下发生反应得到通式(V)化合物；

其中：X为卤素；R¹～R⁶、R^7a、R^7b、J、K、n和t如通式(V)中所定义。

方案六

本公开通式(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：

通式(VIA)化合物或其可药用的盐(优选为盐酸盐)和R^a-X化合物在碱性条件下发生反应得到通式(VI)化合物；

其中：X为卤素；R¹～R⁵、R^a、R^7a、R^7b、J、K、n和t如通式(VI)中所定义。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。

实施例

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₆OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMOUltimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。

高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。

手性HPLC分析测定使用Agilent 1260D AD高效液相色谱仪。

高效液相制备使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281制备型色谱仪。

手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。

CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，制备薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。

本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。

实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。

氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。

加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。

微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：正己烷/乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷/甲醇体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。

实施例1

4-(4-氟苯基)-2-(甲基(6-(4-(2-氧代-2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氨基)噻唑-5-腈1

第一步

4-(4-氟苯基)-2-(甲基氨基)噻唑-5-腈1b

将2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈1a(170mg，0.71mmol，采用公知的方法“J.Med.Chem.2017，60，3580-3590”制备而得)加入到10mL乙腈中，然后加入5mL 2M甲胺的四氢呋喃溶液，封管，加热100℃，搅拌反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1b(120mg，产率：72.2％)。

MS m/z(ESI)：232.0[M-1]。

第二步

4-(4-氯喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1d

将6-溴-4-氯喹啉1c(1g，4.1mmol，毕得医药)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(768mg，4.1mmol)、叔丁醇钠(793mg，8.3mmol)、2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(394mg，0.83mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(378mg，0.41mmol)加入到20mL甲苯中，氩气保护，加热到110℃，搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1d(600mg，产率：41.8％)。

MS m/z(ESI)：348.1[M+1]。

第三步

4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1e

将化合物1d(185mg，0.53mmol)、化合物1b(130mg，0.56mmol)、叔丁醇钠(102mg，1.1mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯基-2-基)钯(II)(BrettPhos Pd G3)(46mg，0.05mmol)，加入到20mL甲苯中，氩气保护，加热到110℃，搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1e(200mg，产率：69.0％)。

MS m/z(ESI)：545.0[M+1]。

第四步

4-(4-氟苯基)-2-(甲基(6-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氨基)噻唑-5-腈盐酸盐1f

将化合物1e(100mg，0.18mmol)加入到10mL 4M氯化氢的1，4二氧六环溶液中，搅拌反应3小时，减压浓缩，得到标题产物1f(80mg，产率：98.0％)。

MS m/z(ESI)：445.0[M+1]。

第五步

2-氯-1-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙-1-酮1i

将7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷1g(100mg，0.79mmol，南京药石)、三乙胺(160mg，1.6mmol)加入到5mL二氯甲烷中，控温0-5℃，滴加氯乙酰氯1h(106mg，0.94mmol)，滴毕，升至室温，搅拌反应2小时。加入水和二氯甲烷各20mL萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题产物1i(120mg，产率：74.9％)。

MS m/z(ESI)：204.1[M+1]。

第六步

将化合物1i(10mg，0.049mmol)、化合物1f(20mg，0.045mmol)、碳酸钾(13mg，0.094mmol)加入到5mL乙腈中，于80℃，搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1(5mg，产率：18.2％)。

MS m/z(ESI)：612.0[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.81-8.80(d，1H)，8.16-8.13(m，2H)，8.10-8.07(d，1H)，7.59-7.56(d，1H)，7.40-7.38(d，1H)，7.19-7.15(m，2H)，6.90(s，1H)，3.94(s，2H)，3.78(s，2H)，3.72(s，3H)，3.63-3.61(m，4H)，3.36-3.34(m，4H)，3.10(s，2H)，2.72-2.70(m，4H)，1.78-1.76(m，4H)。

实施例2

2-((6-(4-(2-(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈2

第一步

(2-(2-氯乙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基甲酸叔丁酯2b

将2-氮杂螺[3.3]庚-6-基氨基甲酸叔丁酯2a(50mg，0.24mmol，南京药石)、三乙胺(48mg，0.47mmol)加入到5mL二氯甲烷中，控温0-5℃，滴加氯乙酰氯1h(32mg，0.28mmol)，滴毕，升至室温，搅拌反应2小时。加入水和二氯甲烷各20mL萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题产物2b(50mg，产率：73.5％)。

MS m/z(ESI)：289.2[M+1]。

第二步

(2-(2-(4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)喹啉-6-基)哌嗪-1-基)乙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基甲酸叔丁酯2c

将化合物2b(16mg，0.055mmol)、化合物1f(20mg，0.045mmol)、碳酸钾(13mg，0.094mmol)加入到5mL乙腈中，于80℃，搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2c(15mg，产率：47.8％)。

MS m/z(ESI)：697.0[M+1]。

第三步

将化合物2c(15mg，0.02mmol)加入到10mL 4M氯化氢的1，4二氧六环溶液中，搅拌反应3小时，减压浓缩后加入二氯甲烷(10mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2(5mg，产率：38.9％)。

MS m/z(ESI)：597.0[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.80-8.79(d，1H)，8.15-8.13(m，2H)，8.09-8.07(d，1H)，7.59-7.56(d，1H)，7.40-7.38(d，1H)，7.17-7.15(m，2H)，6.89(s，1H)，4.19-4.17(d，2H)，4.00-3.99(d，2H)，3.76(s，3H)，3.42-3.40(m，1H)，3.36-3.33(m，4H)，3.06(s，2H)，2.68-2.70(m，4H)，2.57-2.55(m，2H)，2.10-2.09(m，2H)。

实施例3

4-(4-氟苯基)-2-((6-(4-(2-(6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)氨基)噻唑-5-腈3

第一步

2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇盐酸盐3b

将6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯3a(180mg，0.84mmol，南京药石)加入到10mL 4M氯化氢的1，4二氧六环溶液中，搅拌反应2小时，减压浓缩，得到标题产物3b(95mg，产率：99.5％)。

MS m/z(ESI)：114.1[M+1]。

第二步

2-氯-1-(6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙-1-酮3c

将化合物3b(95mg，0.63mmol)、三乙胺(193mg，1.9mmol)加入到10mL二氯甲烷中，控温0-5℃，滴加氯乙酰氯1h(86mg，0.76mmol)，滴毕，升至室温，搅拌反应2小时。加入水和二氯甲烷各20mL萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题产物3c(50mg，产率：41.5％)。

MS m/z(ESI)：190.1[M+1]。

第三步

将化合物3c(17mg，0.090mmol)、化合物1f(40mg，0.090mmol)、碳酸钾(59mg，0.43mmol)加入到5mL乙腈中，于80℃，搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3(5mg，产率：9.30％)。

MS m/z(ESI)：598.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.81-8.80(d，1H)，8.17-8.13(m，2H)，8.10-8.08(d，1H)，7.59-7.56(d，1H)，7.40-7.39(d，1H)，7.19-7.15(m，2H)，6.90(s，1H)，4.26-4.20(m，1H)，4.19-4.17(d，2H)，4.00-3.99(d，2H)，3.73(s，3H)，3.36-3.33(m，4H)，3.06(s，2H)，2.68-2.70(m，4H)，2.58-2.55(m，2H)，2.11-2.09(m，2H)。

实施例4

4-(4-氟苯基)-2-(甲基(6-(4-(2-氧代-2-(6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氨基)噻唑-5-腈4

第一步

将化合物3(105mg，0.18mmol)加入到5mL二氯甲烷中，加Dess-Martin氧化剂(149mg，0.36mmol)，搅拌反应1小时。向反应液中加入二氯甲烷(10mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 Column 21.2*150mm 5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈)，得到标题产物4(28mg，产率：27.1％)。

MS m/z(ESI)：596.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.83-8.81(d，1H)，8.17-8.13(m，2H)，8.11-8.09(d，1H)，7.60-7.57(dd，1H)，7.41-7.40(d，1H)，7.20-7.16(t，2H)，6.91-6.90(d，1H)，4.46(s，2H)，4.26(s，2H)，3.73(s，3H)，3.37-3.34(m，8H)，3.15(s，2H)，2.75-2.73(d，4H)。

实施例5

4-(4-氟苯基)-2-(甲基(6-(4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氨基)噻唑-5-腈5

采用实施例2的合成路线，将原料化合物2a替换为原料化合物四氢吡咯，制得标题化合物5(5mg，产率：20.0％)。

MS m/z(ESI)：556.0[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.80-8.79(d，1H)，8.16-8.13(m，2H)，8.09-8.07(d，1H)，7.59-7.57(d，1H)，7.39-7.38(d，1H)，7.19-7.17(m，2H)，6.89(s，1H)，3.72(s，3H)，3.54-3.50(m，4H)，3.49-3.47(m，4H)，3.19(s，2H)，2.76(s，4H)，1.97-1.93(m，2H)，1.85-1.82(m，2H)。

实施例6

4-(4-氟苯基)-2-((6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)氨基)噻唑-5-腈6

第一步

将2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮6a(27mg，0.18mmol，采用公知的方法”J.Med.Chem.2017，60，3580-3590”制备而得)、化合物1f(80mg，0.18mmol)，碳酸钾(75mg，0.54mmol)加入到10mL乙腈中，于80℃，搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6(50mg，产率：49.8％)。

MS m/z(ESI)：558.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.30-8.29(d，1H)，7.66-7.63(m，2H)，7.60-7.57(d，1H)，7.31-7.30(d，1H)，7.18-7.16(d，1H)，6.79-6.75(m，2H)，6.55(s，1H)，4.16-4.14(m，1H)，4.06-4.04(m，1H)，3.80-3.78(m，1H)，3.63-3.60(m，1H)，3.37-3.35(m，1H)，2.95-2.92(m，7H)，2.68-2.67(m，2H)，2.24-2.22(m，4H)。

实施例7

2-((6-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈7

第一步

将化合物6(20mg，0.36mmol)加入到10mL二氯甲烷中，于0℃，滴加二乙氨基三氟化硫(7mg，43.4umol)，搅拌反应12小时。反应液升至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物7(5mg，产率：24.9％)。

MS m/z(ESI)：560.0[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.82(s，1H)，8.15-8.13(m，3H)，7.60-7.57(d，1H)，7.41(s，1H)，7.19-7.15(m，2H)，6.90(s，1H)，5.39-5.25(d，1H)，4.53-4.50(m，1H)，4.40-4.33(m，2H)，4.20-4.14(m，1H)，3.73(s，3H)，3.35-3.33(m，4H)，3.16-3.14(m，2H)，2.72-2.69(m，4H)。

实施例8

4-(4-氟苯基)-2-((6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)喹啉-4-基)(甲基)氨基)噻唑-5-腈8

第一步

4-(4-氯喹啉-6-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯8a

将化合物1c(200mg，0.82mmol)、N-叔丁氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(255mg，0.82mmol)、碳酸钠(262mg，2.5mmol)、四(三苯基膦)钯(95mg，0.082mmol)加入到12mL 1，4二氧六环和水(V∶V＝5∶1)的混合溶剂中，氩气保护，加热到85℃，搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物8a(257mg，产率：90.4％)。

MS m/z(ESI)：345.2[M+1]。

第二步

4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)喹啉-6-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯8b

将化合物8a(257mg，0.75mmol)、化合物1b(174mg，0.75mmol)、叔丁醇钠(144mg，1.5mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯基-2-基)钯(II)(BrettPhos Pd G3)(68mg，0.07mmol)加入到10mL甲苯中，氩气保护，加热到100℃，搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物8b(220mg，产率：54.5％)。

MS m/z(ESI)：542.2[M+1]。

第三步

4-(4-氟苯基)-2-(甲基(6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)喹啉-4-基)氨基)噻唑-5-腈盐酸盐8c

将化合物8b(30mg，0.05mmol)加入到10mL 4M氯化氢的1，4二氧六环溶液中，搅拌反应2小时，减压浓缩，得到标题产物8c(20mg，产率：81.8％)。

MS m/z(ESI)：442.2[M+1]。

第四步

将化合物8c(20mg，0.045mmol)、化合物6a(7mg，0.045mmol)、碳酸钾(13mg，0.094mmol)加入到5mL乙腈中，于80℃，搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物8(5mg，产率：19.9％)。

MS m/z(ESI)：555.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.00-8.99(d，1H)，8.20-8.12(m，3H)，7.94-7.91(d，1H)，7.71(s，1H)，7.49-7.48(s，1H)，7.19-7.15(m，2H)，6.29(s，1H)，4.69-4.67(m，1H)，4.66-4.64(m，1H)，4.30-4.28(m，1H)，4.13-4.10(m，1H)，3.93-3.88(m，1H)，3.76(s，3H)，3.36-3.32(m，2H)，3.24-3.21(m，2H)，2.89-2.86(m，2H)，2.67-2.64(m，2H)。

实施例9

4-(4-氟苯基)-2-((6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)喹啉-4-基)(甲基)氨基)噻唑-5-腈9

第一步

4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)喹啉-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯9a

将化合物8b(60mg，0.11mmol)溶于20mL四氢呋喃和水(V∶V＝1∶1)的混合溶剂中，加乙酸(327ug，5.4umol)、湿钯碳(1.4mg，13umol)，通入3atm氢气，搅拌反应12小时。减压浓缩，得到标题产物9a(60mg，产率：99.6％)。

MS m/z(ESI)：544.3[M+1]。

第二步

4-(4-氟苯基)-2-(甲基(6-(哌啶-4-基)喹啉-4-基)氨基)噻唑-5-腈盐酸盐9b

将化合物9a(60mg，0.11mmol)加入到10mL 4M氯化氢的1，4二氧六环溶液中，搅拌反应2小时，减压浓缩，得到标题产物9b(40mg，产率：81.7％)。

第三步

将化合物9b(40mg，0.09mmol)、化合物6a(15mg，0.1mmol)、碳酸钾(26mg，0.19mmol)加入到10mL乙腈中，于80℃，搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物9(5mg，产率：10.0％)。

MS m/z(ESI)：557.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.01-9.01(d，1H)，8.22-8.19(d，2H)，8.13(d，1H)，7.75-7.73(d，1H)，7.63(s，1H)，7.48-7.47(s，1H)，7.19-7.15(m，2H)，4.69-4.67(m，1H)，4.46-4.44(m，1H)，4.30-4.28(m，1H)，4.13-4.10(m，1H)，3.93-3.88(m，1H)，3.76(s，4H)，3.21-3.18(m，6H)，2.78-2.76(m，2H)，2.48-2.46(m，2H)。

实施例10

4-(4-氟苯基)-2-((6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-3-甲基喹啉-4-基)(甲基)氨基)噻唑-5-腈10

第一步

6-溴-N-甲基喹啉-4-胺10a

将化合物1c(10g，41.24mmol)和2M甲胺的四氢呋喃溶液(104mL，208mmol)加入到50mL乙腈中，于120℃，搅拌反应16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物10a(6.3g，产率：64.4％)。

MS m/z(ESI)：237.1[M+1]。

第二步

6-溴-3-碘-N-甲基喹啉-4-胺10b

将化合物10a(900mg，3.80mmol)、N-碘代琥珀酰亚胺(1.3g，5.73mmol)加入到18mLN，N-二甲基甲酰胺中，于100℃，搅拌反应6小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物10b(320mg，产率：23.2％)。

MS m/z(ESI)：362.9[M+1]。

第三步

6-溴-N，3-二甲基喹啉-4-胺10d

将化合物10b(300mg，0.83mmol)、三甲基环三硼氧烷10c(156mg，1.24mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(61mg，0.08mmol)、碳酸铯(538mg，1.66mmol)加入到10mL二氧六环中，氩气保护下，于60℃，搅拌反应16小时。减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物10d(150mg，产率：72.3％)。

MS m/z(ESI)：251.1[M+1]。

第四步

2-((6-溴-3-甲基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈10e

将化合物10d(140mg，0.56mmol)、化合物1a(173mg，0.72mmol)、碳酸铯(363mg，1.12mmol)加入到3mL二甲亚砜中，于40℃，搅拌反应16小时。反应液冷却至室温，加入10mL水和20mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物10e(230mg，产率：91.0％)。

MS m/z(ESI)：453.0[M+1]。

第五步

4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-3-甲基喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯10f

将化合物10e(200mg，0.44mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(247mg，1.32mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(40mg，0.44mmol)、2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(42mg，0.88mmol)、叔丁醇钠(102mg，1.1mmol)加入到10mL甲苯中，氩气保护下，于110℃，搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物10f(220mg，产率：89.3％)。

MS m/z(ESI)：559.3[M+1]。

第六步

4-(4-氟苯基)-2-(甲基(3-甲基-6-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氨基)噻唑-5-腈盐酸盐10g

将化合物10f(220mg，0.39mmol)加入到10mL 4M氯化氢的1，4二氧六环溶液中，搅拌反应1小时，减压浓缩，得到标题产物10g(195mg，产率：100％)。

MS m/z(ESI)：459.2[M+1]。

第七步

将化合物6a(31mg，0.21mmol)、化合物10g(50mg，0.10mmol，盐酸盐)、碳酸钾(71mg，0.51mmol)加入到3mL乙腈中，于80℃，搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 Column 21.2*150mm 5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈)，得到标题产物10(30mg，产率：52.0％)。

MS m/z(ESI)：572.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.71(s，1H)，8.17(s，2H)，8.05-8.03(d，1H)，7.51-7.49(dd，1H)，7.20-7.16(t，2H)，6.80-6.79(d，1H)，4.70-4.68(t，1H)，4.46(s，1H)，4.28-4.27(d，1H)，4.12-4.09(dd，1H)，3.92-3.88(dd，1H)，3.66(s，3H)，3.33(s，4H)，3.10(s，2H)，2.70-2.68(d，4H)，2.41(s，3H)。

实施例11

2-((3-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)-噻唑-5-腈11

第一步

6-溴-N-甲基-3-乙烯基喹啉-4-胺11b

将化合物10b(700mg，1.93mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯11a(446mg，2.90mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(141mg，0.19mmol)、碳酸钾(533mg，3.86mmol)加入到12mL二氧六环和水(V∶V＝5∶1)的混合溶剂中，氩气保护下，于60℃，搅拌反应16小时，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物11b(150mg，产率：29.6％)。

MS m/z(ESI)：263.1[M+1]。

第二步

2-((6-溴-3-乙烯基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈11c

将化合物11b(20mg，0.08mmol)、化合物1a(22mg，0.09mmol)、碳酸铯(75mg，0.23mmol)加入到1mL二甲亚砜中，于40℃，搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，加入5mL水和10mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物11c(30mg，产率：84.8％)。

MS m/z(ESI)：465.0[M+1]。

第三步

4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-3-乙烯基喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯11d

将化合物11c(30mg，0.06mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(36mg，0.19mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(6mg，0.007mmol)、2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(8mg，0.02mmol)、叔丁醇钠(13mg，1.4mmol)加入到2mL甲苯中，氩气保护下，于110℃，搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物11d(20mg，产率：54.4％)。

MS m/z(ESI)：571.2[M+1]。

第四步

4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-3-乙基喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯11e

将化合物11d(20mg，0.035mmol)、10％Pd/C(含水约50％)(30mg)加入到10mL乙酸乙酯中，通入3atm氢气，搅拌反应1小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物11e(20mg，产率：99.6％)。

MS m/z(ESI)：573.3[M+1]。

第五步

2-((3-乙基-6-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈盐酸盐11f

将化合物11e(20mg，0.035mmol)加入到10mL 4M氯化氢的1，4二氧六环溶液中，搅拌反应1小时，减压浓缩，得到标题产物11f(18mg，产率：100％)。

MS m/z(ESI)：473.3[M+1]。

第六步

2-((3-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈11

将化合物6a(11mg，0.074mmol)、化合物11f(18mg，0.035mmol，盐酸盐)、碳酸钾(48mg，0.35mmol)加入到2mL乙腈中，于80℃，搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 Column 21.2*150mm 5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈)，得到标题产物11(4.9mg，产率：24.1％)。

MS m/z(ESI)：586.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.77(s，1H)，8.19(s，2H)，8.06-8.04(d，1H)，7.53-7.49(dd，1H)，7.21-7.17(t，2H)，6.77-6.76(d，1H)，4.70-4.68(t，1H)，4.46(s，1H)，4.29-4.27(d，1H)，4.12-4.09(dd，1H)，3.92-3.89(t，1H)，3.67(s，3H)，3.33-3.32(d，4H)，3.10(s，2H)，2.80-2.74(t，2H)，2.69-2.67(t，4H)，1.37-1.33(t，3H)。

实施例12

4-(4-氟苯基)-2-((6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基喹啉-4-基)(甲基)氨基)噻唑-5-腈12

采用实施例1的合成路线，将原料化合物1c和1g分别替换为原料化合物6-溴-4-氯-2-甲基喹啉和氮杂环丁烷-3-醇，制得标题化合物12(10mg，产率：12.3％)。

MS m/z(ESI)：572.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.13-8.11(m，2H)，7.98-7.95(d，1H)，7.52-7.49(d，1H)，7.24(s，1H)，7.16-7.11(m，2H)，6.85(s，1H)，4.65-4.63(m，1H)，4.42-4.38(m，1H)，4.25-4.22(m，1H)，4.08-4.06(m，1H)，3.88-3.84(m，1H)，3.68(s，3H)，3.29-3.27(m，4H)，3.08-3.04(m，2H)，2.71(s，3H)，2.66-2.63(m，4H)。

实施例13

4-(4-氟苯基)-2-(甲基(2-甲基-6-(4-(2-氧代-2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)氨基)噻唑-5-腈13

采用实施例1的合成路线，将原料化合物1c替换为原料化合物6-溴-4-氯-2-甲基喹啉，制得标题化合物13(70mg，产率：36.6％)。

MS m/z(ESI)：626.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.16-8.13(m，2H)，8.01-7.99(d，1H)，7.55-7.53(d，1H)，7.29(s，1H)，7.15-7.19(m，2H)，6.87(s，1H)，3.94(s，2H)，3.78(s，2H)，3.72(s，3H)，3.63-3.61(m，4H)，3.36-3.34(m，4H)，3.10(s，2H)，2.74-2.70(m，7H)，1.78-1.76(m，4H)。

实施例14

2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈14

第一步

4-(4-氯-2-乙基喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯14b

将6-溴-4-氯-2-乙基喹啉14a(200mg，0.73mmol，毕得医药)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(135mg，0.72mmol)、叔丁醇钠(142mg，1.5mmol)、2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(70mg，0.15mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(68mg，0.074mmol)加入到10mL甲苯中，氩气保护，加热到110℃，搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物14b(240mg，产率：86.3％)。

MS m/z(ESI)：376.2[M+1]。

第二步

4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯14c

将化合物14b(80mg，0.21mmol)、化合物1b(50mg，0.21mmol)、叔丁醇钠(41mg，0.43mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯基-2-基)钯(II)(BrettPhos Pd G3)(20mg，0.02mmol)，加入到10mL甲苯中，氩气保护，加热到110℃，搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物14c(60mg，产率：49.2％)。

MS m/z(ESI)：573.3[M+1]。

第三步

2-((2-乙基-6-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈盐酸盐14d

将化合物14c(60mg，0.10mmol)加入到10mL 4M氯化氢的1，4二氧六环溶液中，搅拌反应3小时，减压浓缩，得到标题产物14d(49mg，产率：99.0％)。

第四步

将化合物14d(50mg，0.11mmol)、化合物6a(16mg，0.11mmol)、碳酸钾(45mg，0.33mmol)加入到10mL乙腈中，于80℃搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物14(10mg，产率：16.1％)。

MS m/z(ESI)：586.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.16-8.12(m，2H)，8.02-8.00(d，1H)，7.54-7.52(d，1H)，7.32(s，1H)，7.19-7.15(m，2H)，6.88(s，1H)，4.69-4.66(m，1H)，4.57-4.41(m，1H)，4.28-4.24(m，1H)，4.10-4.08(m，1H)，3.90-3.87(m，1H)，3.72(s，3H)，3.30-3.27(m，4H)，3.08-3.04(m，2H)，3.00-2.96(m，2H)，2.68-2.66(m，4H)1.41-1.38(m，3H)。

实施例15

2-((2-乙基-6-(4-(2-氧代-2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈15

采用实施例1的合成路线，将原料化合物1c替换为原料化合物6-溴-4-氯-2-乙基喹啉，制得标题化合物15(48mg，产率：45.6％)。

MS m/z(ESI)：640.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.17-8.13(t，2H)，8.06-8.04(d，1H)，7.55-7.53(d，1H)，7.34(s，1H)，7.20-7.16(t，2H)，6.89(s，1H)，3.94(s，2H)，3.78(s，2H)，3.72(s，3H)，3.62(s，4H)，3.36(s，4H)，3.18(s，2H)，3.05-3.00(t，2H)，2.82(s，4H)，1.78-1.76(t，4H)，1.32-1.26(t，3H)。

实施例16

N-(1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-8-氟-2-异丙基喹啉-6-基)氮杂环丁烷-3-基)甲磺酰胺16

第一步

6-溴-8-氟-2-异丙基喹啉-4-酚16c

将4-溴-2-氟苯胺16a(8.0g，33.33mmol，毕得医药)、异丁酰乙酸乙酯16b(9.6g，66.67mmol，毕得医药)以及多聚磷酸(33g)依次加入到反应瓶中。反应体系逐渐升温至130℃，搅拌过夜。将反应液冷却，用冰水(250mL)稀释，缓慢滴加饱和氢氧化钠溶液调节反应液pH约为8，悬浊液过滤，将滤饼分散在乙醚(200mL)中，搅拌30分钟，过滤，得到标题产物16c(1g，收率：13％)。

MS m/z(ESI)：284.1[M+1]。

第二步

6-溴-4-氯-8-氟-2-异丙基喹啉16d

将化合物16c(3.0g，9.37mmol)分散在三氯氧磷(30mL)中，反应体系逐渐升温至80℃，搅拌过夜。反应液减压浓缩至干除去大部分的三氯氧磷。向所得油状物中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH约为8，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物16d(3.0g，产率：94％)。

MS m/z(ESI)：302.0[M+1]。

第三步

2-((6-溴-8-氟-2-异丙基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈16e

将16d(300mg，1.01mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，加入氢化钠(160mg，4.0mmol，纯度60％)，将反应液加热到90℃搅拌30分钟。反应液冷却到室温后加入化合物1b(361mg，1.51mmol)，随后将反应液再次加热至90℃，搅拌过夜。冷却反应液，加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物16e(400mg，产率：79％)。

MS m/z(ESI)：498.9[M+1]。

第四步

(1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-8-氟-2-异丙基喹啉-6-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯16g

将化合物16e(500mg，1.0mmol)和N-氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯16f(190mg，1.1mmol，毕得)溶于甲苯(20mL)中，加入叔丁醇钠(153mg，1.6mmol)，氩气置换3次。加入Pd₂(dba)₃(30mg，0.03mmol，冶金研究院)和BINAP(31mg，0.05mmol，安耐吉)，氩气置换3次。将反应液加热至80℃，氩气保护下搅拌4小时。冷却反应液，加入水(40mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物16g(270mg，产率：47％)。

MS m/z(ESI)：591.2[M+1]。

第五步

2-((6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-2-异丙基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈16h

将化合物16g(270mg，0.47mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，反应液加热至35℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，所得残余物经二氯甲烷溶解后再次浓缩，重复3次。将所得粗品溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物16h(92mg，产率：42％)。

MS m/z(ESI)：491.2[M+1]。

第六步

将化合物16h(90mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰水浴下加入三乙胺(350mg，3.4mmol)和甲烷磺酰氯(29mg，0.25mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(30mL×2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物16(35mg，产率：36％)。

MS m/z(ESI)：569.5[M+1]。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(t，2H)，7.89-7.75(m，2H)，7.41(t，2H)，7.05(dd，1H)，6.28(d，1H)，4.41-4.21(m，3H)，3.81-3.73(m，2H)，3.65(s，3H)，3.22-3.13(m，1H)，2.92(s，3H)，1.31(d，6H)。

实施例17

2-((8-氟-6-(2-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-异丙基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈17

第一步

1-(叔丁基)3-甲基4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-8-氟-2-异丙基喹啉-6-基)哌嗪-1，3-二羧酸酯17b

向三口瓶中加入化合物17a(367mg，1.50mmol，韶远)、化合物16e(500mg，1.00mmol)、碳酸铯(978mg，3.00mmol)、RuPhos Pd G3(167mg，199umol，韶远)，氩气置换3次，加入甲苯(25mL)，氩气置换2次，将上述反应液加热至100℃搅拌16个小时。反应液冷却至室温，加入水(15mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物17b(388mg，产率：58.47％)。

MS m/z(ESI)：663.2[M+1]。

第二步

1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-8-氟-2-异丙基喹啉-6-基)哌嗪-2-羧酸甲酯17c

将化合物17b(400mg，0.63mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，将反应液加热到30℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，所得残余物经二氯甲烷溶解后再次浓缩，重复3次。将所得粗品溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物17c(320mg，产率：94％)。

MS m/z(ESI)：563.2[M+1]。

第三步

1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-8-氟-2-异丙基喹啉-6-基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-羧酸甲酯17d

将化合物17c(350mg，0.62mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰水浴下加入三乙胺(314mg，3.1mmol)和甲烷磺酰氯(143mg，1.2mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入水(15mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物17d(362mg，产率：91％)。

MS m/z(ESI)：641.3[M+1]。

第四步

将化合物17d(360mg，561.86umol)溶于四氢呋喃(6mL)中，加入硼氢化锂(24.47mg，1.12mmol)，搅拌3个小时，补加硼氢化锂(24.48mg，1.12mmol)，搅拌过夜。向反应液中加入水(15mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物17(240mg，产率：69.71％)。

MS m/z(ESI)：613.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.14-8.11(m，2H)，7.45(s，1H)，7.33-7.30(d，1H)，7.19-7.14(t，2H)，6.71(s，1H)，4.15-4.10(m，1H)，4.05-4.02(m，2H)，3.95-3.91(t，1H)，3.87-3.84(d，1H)，3.72(s，3H)，3.63-3.61(d，1H)，3.50-3.42(m，2H)，3.32-3.27(m，1H)，3.11-3.08(d，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.87(s，3H)，1.41-1.40(d，6H)。

实施例17-1，17-2

(R)-2-((8-氟-6-(2-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-异丙基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈17-1

(S)-2-((8-氟-6-(2-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-异丙基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈17-2

将化合物17(160mg，0.26mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAKIE，5.0cm I.D.*25cm，5μm；流动相：正己烷∶乙醇＝50∶50(v/v)，流速：60mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物17-1(76mg)和化合物17-2(66mg)。

实施例17-1：

MS m/z(ESI)：613.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间6.323分钟，手性纯度：99.7％(色谱柱：CHIRALPAK IE-3，0.46cm I.D.*15cm，5μm；流动相：正己烷∶乙醇＝50∶50(v/v))。

实施例17-2：

MS m/z(ESI)：613.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间8.122分钟，手性纯度：99.9％(色谱柱：CHIRALPAK IE-3，0.46cm I.D.*15cm，5μm；流动相：正己烷∶乙醇＝50∶50(v/v))。

实施例18

(S)-2-((8-氟-6-(3-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-异丙基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈18

第一步

(S)-4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-8-氟-2-异丙基喹啉-6-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯18b

将化合物16e(120mg，0.24mmol)、(S)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯18a(80mg，0.37mmol，韶远)、三(二亚苄基丙酮)二钯(23mg，0.03mmol，冶金)、二环己基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]膦(24mg，0.05mmol，韶远)和碳酸铯(236mg，0.72mmol)溶于甲苯(10mL)中，氩气置换3次，反应在80℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物18b(115mg，产率：75.33％)。

MS m/z(ESI)：635.1[M+1]。

第二步

(S)-2-((8-氟-6-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)-2-异丙基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈18c

将化合物18b(115mg，0.18mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，反应搅拌0.5小时。反应液减压浓缩，所得残留物用二氯甲烷(40mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20ml×2)、水(20ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物18c(96mg，产率：99.2％)。

MS m/z(ESI)：535.1[M+1]。

第三步

(S)-2-((6-(3-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-异丙基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈18d

将化合物18c(150mg，0.28mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，加入钠氢(37mg，0.85mmol，纯度60％)，反应搅拌1小时，随后加入叔丁基二苯基氯硅烷(390mg，1.42mmol，安耐吉)，反应继续搅拌16小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(10ml)，淬灭反应，随后用乙酸乙酯(40ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物18d(121mg，产率55.7％)。

MS m/z(ESI)：773.4[M+1]。

第四步

(S)-2-((6-(3-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-异丙基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈18e

将化合物18d(121mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入三乙胺(48mg，0.47mmol)，随后滴加甲磺酰氯(27mg，0.24mmol)，反应搅拌1小时。反应液用二氯甲烷(30mL)稀释，用水(20mL×2)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物18e(100mg，产率75.0％)。

MS m/z(ESI)：851.3[M+1]。

第五步

将化合物18e(100mg，0.12mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，滴加四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1M，0.36mL，安耐吉)，反应搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(20mL×2)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物18(40mg，产率55.6％)。

MS m/z(ESI)：613.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.15-8.11(m，2H)，7.44(s，1H)，7.24-7.15(m，3H)，6.69(s，1H)，4.14-4.00(m，2H)，3.89-3.86(m，1H)，3.81-3.78(m，1H)，3.75-3.71(m，2H)，3.70(s，3H)，3.62-3.52(m，1H)，3.46-3.40(m，1H)，3.40-3.33(m，1H)，3.13-3.08(m，1H)，3.04-2.96(m，4H)，1.41-1.39(d，6H)。

实施例19

N-(1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-8-氟-2-异丙基喹啉-6-基)氮杂环丁烷-3-基)甲磺酰胺19

第一步

2-(乙基氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈19a

将化合物1a(10g，33.5mmol)溶于2M乙胺的四氢呋喃溶液(50mL)中，封管，加热至80℃，搅拌反应10小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物19a(7g，产率：84％)。

MS m/z(ESI)：248.1[M+1]。

第二步至第五步

采用实施例16的合成路线，将中间体化合物1b替换为中间体化合物19a，制得标题化合物19(36mg，产率：36％)。

MS m/z(ESI)：583.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.05(t，2H)，7.89-7.75(m，2H)，7.41(t，2H)，7.05(dd，1H)，6.28(d，1H)，4.29-4.25(m，4H)，3.77-3.74(m，2H)，3.21-3.18(m，2H)，2.92(s，3H)，，1.31(d，6H)，1.28-1.23(t，3H)。

实施例20

2-(乙基(8-氟-6-(2-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-异丙基喹啉-4-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈20

采用实施例17的合成路线，将原料化合物16e替换为原料化合物19b。制得标题化合物20(110mg)。

MS m/z(ESI)：627.1[M+1]。

实施例20-1，20-2

(S)-2-(乙基(8-氟-6-(2-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-异丙基喹啉-4-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈20-1

(R)-2-(乙基(8-氟-6-(2-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-异丙基喹啉-4-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈20-2

将化合物20(110mg，0.17mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAKIE，5.0cm I.D.*25cm，5μm；流动相：正己烷∶乙醇＝50∶50(v/v)，流速：60mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物20-1(44mg)和化合物20-2(36mg)。

实施例20-1：

MS m/z(ESI)：627.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间6.16分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK IE-3，0.46cm I.D.*15cm，5μm；流动相：正己烷∶乙醇＝50∶50(v/v))。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.05(m，2H)，7.79(s，1H)，7.63(m，1H)，7.42(t，2H)，6.74(s，1H)，4.84(brs，1H)，4.50-3.90(m，4H)，3.78-3.49(m，4H)，3.25-3.17(m，1H)，3.13-3.06(m，1H)，2.99-2.86(m，5H)，1.33(d，6H)，1.27(t，3H)。

实施例20-2：

MS m/z(ESI)：627.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间7.99分钟，手性纯度：99.7％(色谱柱：CHIRALPAK IE-3，0.46cm I.D.*15cm，5μm；流动相：正己烷∶乙醇＝50∶50(v/v))。

实施例21

2-(乙基(8-氟-6-(3-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-异丙基喹啉-4-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈21

采用实施例17的合成路线，将原料化合物16e替换为原料化合物19b，原料17a替换为1-(叔丁基)2-甲基哌嗪-1，2-二羧酸酯(韶远)，得到标题化合物21(110mg)。

MS m/z(ESI)：627.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.12-8.16(m，2H)，7.40(s，1H)，7.16-7.22(m，3H)，6.72(s，1H)，4.13-4.18(m，3H)，4.01-4.03(m，1H)，3.87-3.88(m，1H)，3.75-3.78(m，2H)，3.57-3.60(m，1H)，3.40-3.44(m，2H)，3.11-3.13(m，1H)，3.01-3.02(m，4H)，1.36-1.42(m，9H)。

实施例21-1，21-2

(R)-2-(乙基(8-氟-6-(3-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-异丙基喹啉-4-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈21-1

(S)-2-(乙基(8-氟-6-(3-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-异丙基喹啉-4-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈21-2

将化合物21(110mg，0.17mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAKIE，5.0cm I.D.*25cm，5μm；流动相：正己烷∶乙醇＝50∶50(v/v)，流速：60mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物21-1(48mg)和化合物21-2(44mg)。

实施例21-1：

MS m/z(ESI)：627.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间8.84分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK IE-3，0.46cm I.D.*15cm，5μμm；流动相：正己烷∶乙醇＝50∶50(v/v))。

实施例21-2：

MS m/z(ESI)：627.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间11.98分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK IE-3，0.46cm I.D.*15cm，5μμm；流动相：正己烷∶乙醇＝50∶50(v/v))。

实施例22

N-(1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-8-氟喹啉-6-基)氮杂环丁烷-3-基)甲磺酰胺22

第一步

6-溴-4-氯-2-环丙基-8-氟喹啉22c

将2-氨基-5-溴-3-氟苯甲酸22a(3.0g，12.8mmol，韶远)溶于三氯氧磷(300mL)，加入1-环丙基乙-1-酮22b(1.5g，19.2mmol，毕得医药)。反应体系逐渐升温至120℃，搅拌过夜。反应液冷却，减压浓缩，加入饱和氢氧化钠溶液(200mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×2)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物22c(960mg，产率：25％)。

MS m/z(ESI)：300.1[M+1]。

第二步

6-溴-2-环丙基-8-氟-N-甲基喹啉-4-胺22d

将化合物22c(240mg，0.8mmol)溶于甲胺乙醇溶液(15mL，30wt％，国药)，焖罐反应120℃过夜。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物22d(60mg，收率：25％)。

MS m/z(ESI)：294.9[M+1]。

第三步

2-((6-溴-2-环丙基-8-氟喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈22e

将化合物22d(60mg，0.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，冰水浴并且氩气保护下加入氢化钠(16mg，0.4mmol，纯度60％)，搅拌30分钟。加入化合物1a(57mg，0.24mmol)，氩气保护下室温反应1小时。冰水浴下加入饱和氯化铵溶液(10mL)，淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(40mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物22e(75mg，产率：75％)。

MS m/z(ESI)：497.1[M+1]。

第四步

1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-8-氟喹啉-6-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯22f

将化合物22e(75mg，0.15mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入化合物16f(31mg，0.18mmol)和叔丁醇钠(23mg，0.24mmol)，氩气置换3次。加入Pd₂(dba)₃(4mg，0.0045mmol，冶金研究院)和BINAP(4mg，0.0075mmol)，氩气置换3次。将反应液加热到80℃，氩气保护下搅拌4小时。冷却反应液，加入水(20mL)用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物22f(60mg，产率：67％)。

MS m/z(ESI)：589.2[M+1]。

第五步

2-((6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-2-环丙基-8-氟喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈22g

将化合物22f(60mg，0.1mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，将反应液加热到35℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品标题产物22g(48mg，产率：96％)。

MS m/z(ESI)：489.2[M+1]。

第六步

将化合物22g(85mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰水浴下加入三乙胺(165mg，1.6mmol)和甲磺酰氯(20mg，0.2mmol)，于室温搅拌过夜。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物22(24mg，产率：25％)。

MS m/z(ESI)：567.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.05(dd，2H)，7.83(d，1H)，7.72(s，1H)，7.41(t，2H)，7.02(dd，1H)，6.25(d，1H)，4.37-4.17(m，3H)，3.76-3.73(m，2H)，3.63(s，3H)，2.92(s，3H)，2.32-2.22(m，1H)，1.07-1.04(m，4H)。

实施例23

2-((2-环丙基-8-氟-6-(2-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈23

采用实施例17的合成路线，将中间体化合物16e替换为中间体化合物22e，制得标题化合物23(120mg)。

MS m/z(ESI)：611.0[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.08-8.04(m，2H)，7.18-7.15(m，2H)，7.12-7.07(m，2H)，6.59(s，1H)，3.97-3.94(m，2H)，3.88-3.83(m，1H)，3.78-3.75(m，1H)，3.62(s，3H)，3.52-3.49(m，1H)，3.39-3.36(m，1H)，3.32-3.16(m，1H)，3.02-2.98(m，1H)2.95-2.88(m，1H)，2.79(s，3H)，2.19-2.15(m，1H)，2.14-2.08(m，1H)，1.19-1.05(m，4H)。

实施例23-1，23-2

(R)-2-((2-环丙基-8-氟-6-(2-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈23-1

(S)-2-((2-环丙基-8-氟-6-(2-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈23-2

将化合物23(120mg，0.19mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAKIE，5.0cm I.D.*25cm，5μm；流动相：正己烷∶乙醇＝50∶50(v/v)，流速：60mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物23-1(46mg)和化合物23-2(40mg)。

实施例23-1：

MS m/z(ESI)：611.0[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间10.38分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK IE-3，0.46cm I.D.*15cm，5μm；流动相：正己烷∶乙醇60∶40(v/v))。

实施例23-2：

MS m/z(ESI)：611.0[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间13.98分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK IE-3，0.46cm I.D.*15cm，5μm；流动相：正己烷∶乙醇＝60∶40(v/v))。

实施例24

2-((2-环丙基-8-氟-6-(3-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈24

采用实施例18的合成路线，将中间体化合物16e替换为中间体化合物22e，原料化合物18a换成其对应的消旋体2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(韶远)，制得标题化合物24(18mg)。

MS m/z(ESI)：611.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.18-8.14(m，2H)，7.26-7.24(m，1H)，7.22-7.17(m，3H)，6.69-6.68(d，1H)，4.17-4.12(m，2H)，4.05-4.02(m，1H)，3.94-3.89(m，1H)，3.83-3.74(m，2H)，3.71(s，3H)，3.59-3.59(m，1H)，3.49-3.42(m，1H)，3.13-3.09(m，1H)，3.02(s，3H)，2.30-2.25(m，1H)，2.02-1.98(m，1H)，1.34-1.10(m，4H)。

实施例24-1，24-2

(S)-2-((2-环丙基-8-氟-6-(3-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈24-1

(R)-2-((2-环丙基-8-氟-6-(3-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈24-2

将化合物24(61mg，0.1mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAK OZ，2.5cm I.D.*25cm，10μm；流动相：正己烷∶乙醇＝60∶40(v/v)，流速：60mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物24-1(22mg)和化合物24-2(19mg)。

实施例24-1：

MS m/z(ESI)：611.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间4.13分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK IE-3，0.46cm I.D.*15cm，5μm；流动相：正己烷∶乙醇60∶40(v/v))。

实施例24-2：

MS m/z(ESI)：611.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间5.26分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK IE-3，0.46cm I.D.*15cm，5μm；流动相：正己烷∶乙醇＝60∶40(v/v))。

实施例25

N-(1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-环丙基-8-氟喹啉-6-基)氮杂环丁烷-3-基)甲磺酰胺25

第一步

6-溴-2-环丙基-N-乙基-8-氟喹啉-4-胺25a

将化合物22c(240mg，0.8mmol)溶于乙胺乙醇溶液(15mL，30wt％)，焖罐，于120℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，减压浓缩，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到25a(55mg，收率：23％)。

MS m/z(ESI)：309.0[M+1]。

第二步

2-((6-溴-2-环丙基-8-氟喹啉-4-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈25b

将化合物25a(55mg，0.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，冰水浴并且氩气保护下加入氢化钠(16mg，0.4mmol，纯度60％)，搅拌30分钟。加入化合物1a(57mg，0.24mmol)，氩气保护下室温搅拌1小时。冰水浴下加入饱和氯化铵溶液，淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物25b(80mg，产率：81％)。

MS m/z(ESI)：511.1[M+1]。

第三步

(1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-环丙基-8-氟喹啉-6-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯25c

将化合物25b(80mg，0.16mmol)溶于甲苯(5mL)，加入化合物16f(31mg，0.18mmol)和叔丁醇钠(23mg，0.24mmol)，氩气置换3次。加入Pd₂(dba)₃(4mg，0.0045mmol，冶金研究院)和BINAP(4mg，0.0075mmol)，氩气置换3次。将反应液加热到80℃并且氩气保护下搅拌4小时。冷却反应液，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物25c(66mg，产率：64％)。

MS m/z(ESI)：603.2[M+1]。

第四步

2-((6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-2-环丙基-8-氟喹啉-4-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈25d

将25c(66mg，0.1mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，将反应液加热到35℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品标题产物25d(52mg，产率：96％)。

MS m/z(ESI)：503.2[M+1]。

第五步

将化合物25d(52mg，0.1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰水浴下加入三乙胺(105mg，1mmol)和甲磺酰氯(20mg，0.2mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物25(14mg，产率：23％)。

MS m/z(ESI)：581.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.06(dd，2H)，7.81(d，1H)，7.70(s，1H)，7.42(t，2H)，7.02(dd，1H)，6.23(d，1H)，4.33-4.23(m，3H)，4.20(br，2H)，3.74(t，2H)，2.92(s，3H)，2.31-2.24(m，1H)，1.27(t，3H)，1.07(d，4H)。

实施例26

2-((2-环丙基-8-氟-6-(2-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈26

采用实施例17的合成路线，将中间体化合物16e替换为中间体化合物25b，制得标题化合物26(102mg)。

MS m/z(ESI)：625.2[M+1]。

实施例26-1，26-2

(R)-2-((2-环丙基-8-氟-6-(2-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈26-1

(S)-2-((2-环丙基-8-氟-6-(2-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈26-2

将化合物26(102mg，0.16mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAKOZ，2.5cm I.D.*25cm，10μm；流动相：正己烷∶乙醇＝60∶40(v/v)，流速：60mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物26-1(39mg)和化合物26-2(45mg)。

实施例26-1：

MS m/z(ESI)：625.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间8.79分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK IE-3，0.46cm I.D.*15cm，5μm；流动相：正己烷∶乙醇60∶40(v/v))。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.08-8.05(m，2H)，7.20-7.14(m，2H)，7.12-7.08(m，2H)，6.61(s，1H)，3.96-3.91(m，3H)，3.87-3.82(m，1H)，3.78-3.75(d，1H)，3.50-3.48(m，1H)，3.38-3.35(d，1H)，3.20-3.14(m，1H)，3.02-2.95(m，1H)，2.94-2.87(m，1H)，2.78(s，3H)，2.20-2.13(m，1H)，1.99-1.94(m，1H)，1.3-1.26(t，3H)，1.10-1.04(m，4H)。

实施例26-2：

MS m/z(ESI)：625.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留时间11.20分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK IE-3，0.46cm I.D.*15cm，5μm；流动相：正己烷∶乙醇60∶40(v/v))。

实施例27

4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-8-氟-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)喹啉-2-羧酸甲酯27

第一步

6-溴-8-氟-2-甲基喹啉-4-酚27b

将4-溴-2氟苯胺27a(30g，157.88mmol，安耐吉)、乙酰乙酸乙酯(41g，315.04mmol，毕得)以及多聚磷酸(300g)依次加入到反应瓶中，反应逐渐升温至130℃，搅拌过夜。冷却反应液，用冰水(1L)稀释，缓慢滴加饱和氢氧化钠溶液调节pH约为8。悬浊液过滤，将所得滤饼分散在乙醚(1L)中，搅拌30分钟，过滤，滤饼干燥，得到标题化合物27b(22g，收率：54％)。

MS m/z(ESI)：256.0[M+1]。

第二步

6-溴-4-氯-8-氟-2-甲基喹啉27c

将化合物27b(22g，85.91mmol)分散在三氯氧磷(300mL)中，反应体系逐渐升温至80℃，搅拌16小时。反应液减压浓缩除去大部分的三氯氧磷。向所得油状物中缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH约为7，过滤，得到标题产物27c(20g，产率：84％)。

MS m/z(ESI)：274.1[M+1]。

第三步

6-溴-N-乙基-8-氟-2-甲基喹啉-4-胺27d

将化合物27c(6g，21.86mmol)、乙胺水溶液(120mL，65wt％)和无水乙醇(20mL)加入到焖罐反应器中，密封后加热至100℃搅拌16小时。冷却反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(120mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物27d(2g，产率：32％)。

MS m/z(ESI)：283.2[M+1]。

第四步

2-((6-溴-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)(乙基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈27e

氩气保护下，将化合物27d(1g，3.53mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，冰水浴下加入氢化钠(183mg，4.58mmol，纯度60％)，反应在室温搅拌30分钟。冰水浴下加入化合物1a(1.26g，5.3mmol)，反应液在室温搅拌2小时。冰水浴下，将反应液加入到饱和的氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取(80mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(150mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物27e(900mg，产率：43％)。

MS m/z(ESI)：485.1[M+1]。

第五步

6-溴-4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-8-氟喹啉-2-羧酸27f

将化合物27e(400mg，0.83mmol)溶于吡啶(10mL)中，于室温向反应液中加入二氧化硒(318mg，2.89mmol)，加毕，反应升温至90℃，搅拌6小时。冷却反应液，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压浓缩，得到粗产物27f(450mg)。

MS m/z(ESI)：515.2[M+1]。

第六步

6-溴-4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-8-氟喹啉-2-羧酸甲酯27g

将化合物27f(粗品，450mg，0.87mmol)溶于甲醇(10mL)，冰水浴下滴加氯化亚砜(1mL)。滴毕，反应加热至89℃，搅拌3小时。减压浓缩，所得残余物用乙酸乙酯溶解，缓慢加入饱和碳酸钠溶液调节pH至8左右。静置分层，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物27g(200mg，产率：34％)。

MS m/z(ESI)：528.8[M+1]。

第七步

6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-8-氟喹啉-2-羧酸甲酯27h

将化合物27g(350mg，0.66mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(160mg，0.86mmol，韶远)溶于甲苯(10mL)中，氩气置换3次，向反应液中加入碳酸铯(430.85mg，1.32mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd₂(dba)₃，18mg，0.02mmol，冶金)和2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(RuPhos，15mg，0003mmol，恒森博源)，氩气置换3次，反应在80℃搅拌4小时。冷却反应液，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物27h(400mg，产率：95％)。

MS m/z(ESI)：635.4[M+1]。

第八步

4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-8-氟-6-(哌嗪-1-基)喹啉-2-羧酸甲酯27i

将化合物27h(100mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，于35℃搅拌2小时。减压浓缩，向所得残余物中加入二氯甲烷(20mL)，再次减压浓缩。向所得残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)，用二氯甲烷萃取(80mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物粗品27i(84mg，产率：95％)。

MS m/z(ESI)：535.5[M+1]。

第九步

将化合物27i(84mg，0.15mmol)和化合物6a(34.6mg，0.23mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碳酸钾(319mg，2.31mmol)。反应升温至40℃，搅拌2小时。向反应液中加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物27(20.84mg，产率：21％)。

MS m/z(ESI)：648.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.20(s，1H)，8.11(dd，2H)，7.32-7.26(m，1H)，7.16(t，2H)，6.71(s，1H)，4.65(s，1H)，4.42(s，1H)，4.35-4.10(m，4H)，4.08(s，3H)，3.96-3.92(m，1H)，3.57(s，4H)，3.43(s，1H)，3.29(s，1H)，3.04(s，4H)，1.38(t，3H)。

实施例28

4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-8-氟-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)喹啉-2-羧酸28

第一步

将化合物27(100mg，0.15mmol)溶于10mL四氢呋喃和水(V∶V＝1∶1)的混合溶剂中，加入硼氢化锂(13mg，0.3mmol)，搅拌2小时。加入氯化铵溶液(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18Column 21.2*150mm 5um，洗脱体系：水(10mmoL/L醋酸铵)、乙腈)，得到标题产物28(25mg，产率：26％)。

MS m/z(ESI)：634.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.26(s，1H)，8.04-8.00(m，2H)，7.82-7.79(m，1H)，7.43-7.38(m，2H)，6.86(s，1H)，4.52-4.49(m，1H)，4.29-4.25(m，2H)，4.25-3.89(m，7H)，3.69-3.68(m，2H)，3.64-3.60(m，2H)，3.21-3.07(m，3H)，1.28-1.25(t，3H)。

实施例29

2-((8-氟-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-异丙基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-腈29

第一步

4-(4-氯-8-氟-2-异丙基喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯29a

将化合物16d(0.2g，0.66mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(123mg，0.66mmol)、叔丁醇钠(191mg，2.0mmol)、2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(83mg，0.13mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(61mg，0.07mmol)加入到20mL甲苯中，氩气保护，加热到80℃，搅拌反应5小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物29a(60mg，产率：22.3％)。

MS m/z(ESI)：408.1[M+1]。

第二步

2-氨基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-腈29d

将3-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙腈29c(500mg，3.3mmol)和吡啶(259mg，3.3mmol)溶于10mL乙醇中，70℃搅拌30分钟，冷却到室温，将上述溶液滴加入硫脲(497mg，6.5mmol)和碘(829mg，3.3mmol)的10mL乙醇溶液中，室温搅拌过夜，加入水和乙酸乙酯各20mL萃取。分出有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物29d(618mg，产率：90.5％)。

MS m/z(ESI)：210.2[M+1]。

第三步

2-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-腈29e

将二水合氯化铜(118mg，0.69mmol)溶于10mL乙腈中，加入亚硝酸叔丁酯(90mg，0.87mmol)，室温搅拌30分钟，加化合物29d(120mg，0.57mmol)，室温搅拌1小时。加入1N HCl水溶液淬灭，加入水和乙酸乙酯各20mL萃取。分出有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物29e(100mg，产率：76.3％)。

MS m/z(ESI)：229.1[M+1]。

第四步

2-(甲基氨基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-腈29f

将化合物29e(170mg，0.71mmol)、甲胺盐酸盐(148mg，2.2mmol)、碳酸钾(303mg，2.2mmol)加入到5mL乙腈中，然后加入5mL 2M甲胺的四氢呋喃溶液，封管，加热100℃，搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物29f(90mg，产率：92.2％)。

MS m/z(ESI)：224.1[M-1]。

第五步

4-(4-((5-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-8-氟-2-异丙基喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯29g

将化合物29f(43mg，0.19mmol)、化合物29a(65mg，0.16mmol)、叔丁醇钠(46mg，0.48mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯基-2-基)钯(II)(BrettPhos Pd G3)(15mg，0.017mmol)加入到10mL甲苯中，氩气保护，加热到110℃，搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物29g(80mg，产率：84.4％)。

MS m/z(ESI)：595.2[M+1]。

第六步

2-((8-氟-2-异丙基-6-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-腈盐酸盐29h

将化合物29g(80mg，0.13mmol)加入到10mL 4M氯化氢的1，4二氧六环溶液中，搅拌反应3小时，减压浓缩，得到标题产物29h(66mg，产率：99.2％)。

MS m/z(ESI)：495.1[M+1]。

第七步

将化合物6a(28mg，0.19mmol)、化合物29h(60mg，0.12mmol)、碳酸钾(50mg，0.36mmol)加入到10mL乙腈中，80℃，搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物29(40mg，产率：54.3％)。

MS m/z(ESI)：608.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.39(s，1H)，7.23(s，1H)，6.63(s，1H)，4.70-4.69(m，2H)，4.49-4.45(m，2H)，4.28-4.27(m，2H)，4.17-4.14(m，2H)，4.13-4.06(m，2H)，3.95-3.92(m，2H)，3.62(s，3H)，3.56-3.51(m，2H)，3.33-3.31(m，4H)，3.17-3.14(m，2H)，2.77-2.75(m，4H)，2.10-2.06(m，1H)，1.38-1.36(m，6H)。

实施例30

N-(1-(4-((5-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-环丙基-8-氟喹啉-6-基)氮杂环丁-3-基)甲磺酰胺30

第一步

2-((6-溴-2-环丙基-8-氟喹啉-4-基)(乙基)氨基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-腈30a

将化合物25a(100mg，0.32mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰水浴并且氩气保护下加入氢化钠(26mg，0.65mmol，纯度60％)，搅拌30分钟。加入化合物29e(112mg，0.49mmol)，氩气保护下室温搅拌12小时。冰水浴下加入饱和氯化铵溶液，淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物30a(80mg，产率：49.3％)。

MS m/z(ESI)：501.1[M+1]。

第二步

(1-(4-((5-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-环丙基-8-氟喹啉-6-基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯30b

将化合物30a(166mg，0.33mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入化合物16f(86mg，0.50mmol)和碳酸铯(324mg，0.99mmol)，氩气置换3次。加入Pd₂(dba)₃(31mg，0.034mmol，冶金研究院)和BINAP(42mg，0.067mmol)，氩气置换3次。将反应液加热到80℃并且氩气保护下搅拌4小时。冷却反应液，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物30b(100mg，产率：51.0％)。

MS m/z(ESI)：593.3[M+1]。

第三步

2-((6-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-2-环丙基-8-氟喹啉-4-基)(乙基)氨基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-腈30c

将化合物30b(100mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(1mL)，将反应液加热到35℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品标题产物30c(80mg，产率：96.3％)。

MS m/z(ESI)：493.2[M+1]。

第四步

将化合物30c(158mg，0.32mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入三乙胺(98mg，0.96mmol)和甲烷磺酰氯(55mg，0.48mmol)，室温搅拌0.5小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物30(102mg，产率：55.7％)。

MS m/z(ESI)：571.0[M+1]。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.40(s，1H)，6.84-6.81(d，1H)，6.30(s，1H)，5.20-5.18(m，1H)，4.59-4.57(m，1H)，4.47-4.43(m，2H)，4.23-4.20(m，4H)，3.96-3.93(m，2H)，3.70-3.64(m，3H)，3.25-3.22(m，1H)，3.14(s，3H)，2.42-2.40(m，1H)，2.27-2.18(m，2H)，1.44-1.40(m，4H)，1.28-1.26(m，4H)。

实施例31

2-((2-环丙基-8-氟-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(乙基)氨基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-腈31

第一步

4-(4-((5-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-环丙基-8-氟喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯31a

将化合物30a(110mg，0.22mmol)、1-叔丁氧羰基哌嗪(124mg，0.67mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(22mg，0.02mmol)、2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(23mg，0.05mmol)和叔丁醇钠(65mg，0.68mmol)，加入到10mL甲苯中，氩气保护下，110℃搅拌反应5小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物31a(100mg，产率：75.1％)。

MS m/z(ESI)：607.3[M+1]。

第二步

2-((2-环丙基-8-氟-6-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(乙基)氨基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-腈31b

将化合物31a(100mg，0.16mmol)溶于3mL二氯甲烷中，随后加入3mL三氟乙酸，搅拌反应0.5小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品标题产物31b(83mg，产率：99.4％)。

MS m/z(ESI)：507.2[M+1]。

第三步

将化合物31b(140mg，0.28mmol)、化合物6a(62mg，0.41mmol)和碳酸钾(115mg，0.83mmol)加入到20mL乙腈中，80℃搅拌反应16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物31(35mg，产率：20.4％)。

MS m/z(ESI)：620.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.21-7.17(m，1H)，7.16(s，1H)，6.61(s，1H)，4.74-4.67(m，1H)，4.51-4.42(m，1H)，4.34-4.27(m，1H)，4.15-4.06(m，3H)，3.94-3.86(m，1H)，3.60-3.51(m，2H)，3.31-3.24(m，4H)，3.18-3.01(m，3H)，2.75-3.64(m，4H)，2.30-2.17(m，1H)，2.16-1.96(m，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.33-1.28(m，5H)，1.19-1.11(m，4H)。

实施例32

N-(1-(4-((5-氰基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-8-氟喹啉-6-基)氮杂环丁-3-基)甲磺酰胺32

第一步

3-(6-甲基吡啶-3-基)-3-氧代丙腈32b

将6-甲基烟酸甲酯32a(10g，66.15mmol)和乙腈(5.43g，132.2719mmol)溶于100mL四氢呋喃中，在0℃分批加入钠氢(6.6g，152.23mmol，纯度60％)，反应在70℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(100mL)，用二氯甲烷和甲醇(V∶V＝10∶1)混合溶剂萃取(150mL×3)，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物32b(6.39g，产率：60.31％)。

MS m/z(ESI)：161.1[M+1]。

第二步

2-氨基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-腈32c

将化合物32b(6.39g，39.89mmol)和硫脲(6.07g，79.74mmol)溶于100mL甲醇中，在0℃缓慢加入叔丁基过氧化氢(15.4g，119.62mmol，纯度70％)，随后缓慢加入偶氮二异丁腈(1.31g，7.98mmol)，反应液于室温搅拌16小时。反应液过滤，所得滤饼用乙酸乙酯和正己烷(V∶V＝1∶10)混合溶剂(100mL)打浆，过滤，滤饼干燥后得到标题产物32c(8.2g，产率：95.04％)。

MS m/z(ESI)：217.0[M+1]。

第三步

2-氯-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-腈32d

将化合物32c(4.0g，18.50mmol)和二水合氯化铜(4.73g，27.74mmol)溶于100mL乙腈中，加入亚硝酸叔丁酯(2.87g，27.83mmol)，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩除去大部分溶剂，向反应液中加入50mL水，用二氯甲烷和甲醇(V∶V＝10∶1)混合溶剂萃取(150mL×3)，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物32d(3.0g产率：68.82％)。

MS m/z(ESI)：236.0[M+1]。

第四步

2-((6-溴-2-环丙基-8-氟喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-腈32e

氩气保护下，将化合物22d(150mg，0.51mmol)溶于5mL N，N-二甲基甲酰胺，冰水浴下加入氢化钠(34mg，0.78mmol，纯度60％)，反应在室温护下搅拌30分钟。冰水浴下加入化合物32d(360mg，1.53mmol)，反应液在室温下搅拌1小时。冰水浴下，将反应液加入到饱和的氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物32e(220mg，产率：87.6％)。

MS m/z(ESI)：493.9[M+1]。

第五步

(1-(4-((5-氰基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-8-氟喹啉-6-基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯32f

将化合物32e(110mg，0.22mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入化合物16f(60mg，0.35mmol)和碳酸铯(220mg，0.67mmol)，氮气置换3次，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(22mg，0.02mmol)和1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦(28mg，0.045mmol)，氮气置换3次。将反应液加热到85℃并且氮气保护下搅拌7小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物32f(120mg，产率：92.1％)。

MS m/z(ESI)：586.1[M+1]。

第六步

2-((6-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-2-环丙基-8-氟喹啉-4-基)(甲基)氨基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-腈32g

将化合物32f(120mg，0.20mmol)溶于4mL二氯甲烷中，随后加入4mL三氟乙酸，搅拌反应0.5小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品标题产物32g(99mg，产率：99.5％)。

MS m/z(ESI)：486.0[M+1]。

第七步

将化合物32g(100mg，0.21mmol)溶于10mL四氢呋喃，加入三乙胺(63mg，0.62mmol)，然后缓慢滴加甲磺酰氯(6mg，0.05mmol)，搅拌5分钟。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物32(30mg，产率：25.8％)。

MS m/z(ESI)：564.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ9.24(s，1H)，8.40-8.38(m，1H)，7.34-7.32(m，1H)，7.24(s，1H)，6.75-6.73(m，1H)，6.20(s，1H)，5.07(s，1H)，4.51-4.49(m，1H)，4.38-4.35(m，2H)，3.86-3.83(m，2H)，3.70(s，3H)，3.02(s，3H)，2.69(s，3H)，2.27-2.24(m，1H)，1.18-1.5(m，4H)。

实施例33

N-(1-(4-((5-氰基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-环丙基-8-氟喹啉-6-基)氮杂环丁-3-基)甲磺酰胺33

第一步

2-((6-溴-2-环丙基-8-氟喹啉-4-基)(乙基)氨基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-腈33a

将化合物25a(120mg，0.39mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冰水浴并且氩气保护下加入氢化钠(32mg，0.4mmol，纯度60％)，搅拌30分钟。加入化合物32d(138mg，0.59mmol)，氩气保护下室温搅拌1小时。冰水浴下加入饱和氯化铵溶液，淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物33a(130mg，产率：65.9％)。

MS m/z(ESI)：508.1[M+1]。

第二步

(1-(4-((5-氰基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-环丙基-8-氟喹啉-6-基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯33b

将化合物33a(130mg，0.26mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入化合物16f(67mg，0.39mmol)和碳酸铯(250mg，0.77mmol)，氩气置换3次。加入Pd₂(dba)₃(24mg，0.026mmol，冶金研究院)和BINAP(32mg，0.051mmol)，氩气置换3次。将反应液加热到80℃并且氩气保护下搅拌4小时。冷却反应液，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物33b(130mg，产率：84.8％)。

MS m/z(ESI)：600.3[M+1]。

第三步

2-((6-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-2-环丙基-8-氟喹啉-4-基)(乙基)氨基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-腈33c

将化合物33b(130mg，0.22mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，反应搅拌2小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品标题产物33c(100mg，产率：92.3％)。

MS m/z(ESI)：500.3[M+1]。

第四步

将化合物33c(100mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰水浴下加入三乙胺(61mg，0.6mmol)和甲磺酰氯(34mg，0.3mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物33(40mg，产率：35％)。

MS m/z(ESI)：578.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.24(s，1H)，8.46(d，1H)，7.38(d，1H)，7.16(s，1H)，6.70(d，1H)，6.17(s，1H)，5.46(s，1H)，4.45-4.30(m，4H)，3.85-3.82(m，2H)，2.98(s，3H)，2.71(s，3H)，2.23-2.21(m，1H)，1.35-1.32(m，3H)，1.13-1.11(m，4H)。

实施例34

(S)-2-((2-环丙基-8-氟-6-(3-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(乙基)氨基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-腈34

第一步

(S)-4-(4-((5-氰基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-环丙基-8-氟喹啉-6-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯34a

将化合物33a(156mg，0.31mmol)、化合物18a(133mg，0.61mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(28mg，0.03mmol)、1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦(38mg，0.06mmol)和碳酸铯(300mg，0.92mmol)溶于10mL甲苯中，氮气置换3次，反应在80℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物34a(160mg，产率：81.0％)。

MS m/z(ESI)：644.2[M+1]。

第二步

(S)-2-((2-环丙基-8-氟-6-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(乙基)氨基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-腈34b

将化合物34a(160mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，反应搅拌0.5小时。反应液减压浓缩，所得残留物用二氯甲烷(40mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL×2)、水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物34b(135mg，产率：99.9％)。

MS m/z(ESI)：544.1[M+1]。

第三步

(S)-2-((6-(3-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)-2-环丙基-8-氟喹啉-4-基)(乙基)氨基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-腈34c

将化合物34b(135mg，0.25mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，加入钠氢(32mg，0.74mmol，纯度60％)，反应搅拌1小时，随后加入叔丁基二苯基氯硅烷(341mg，1.24mmol)，反应继续搅拌3小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(10mL)，淬灭反应，随后用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物34c(110mg，产率56.6％)。

MS m/z(ESI)：782.1[M+1]。

第四步

(S)-2-((6-(3-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-环丙基-8-氟喹啉-4-基)(乙基)氨基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-腈34d

将化合物34c(110mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入三乙胺(43mg，0.42mmol)，随后滴加甲磺酰氯(24mg，0.21mmol)，反应搅拌1小时。反应液用二氯甲烷(30mL)稀释，用水(20mL×2)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物34d(98mg，产率81.0％)。

MS m/z(ESI)：860.2[M+1]。

第五步

将化合物34d(98mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，滴加四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(77mg，0.34mmol，1M，0.36mL)，反应搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(20mL×2)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物34(30mg，产率42.3％)。

MS m/z(ESI)：622.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ9.22(s，1H)，8.35-8.29(m，1H)，7.28(s，1H)，7.22(s，1H)，7.19-7.16(m，1H)，6.68(s，1H)，4.43-4.25(m，2H)，4.15-4.09(m，1H)，4.03-3.97(m，1H)，3.89-3.84(m，1H)，3.80-3.72(m，2H)，3.56-3.54(m，1H)，3.47-3.37(m，1H)，3.11-3.07(m，1H)，3.03-2.95(m，4H)，2.64(s，3H)，2.28-2.19(m，1H)，1.38-1.33(3H)，1.19-1.15(m，4H)。

实施例35

2-((2-环丙基-8-氟-6-(2-(羟甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(乙基)氨基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-腈35

第一步

1-叔丁基3-甲基4-(4-((5-氰基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-环丙基-8-氟喹啉-6-基)哌嗪-1，3-二羧酸酯35a

向三口瓶中加入化合物17a(156mg，0.64mmol，韶远)、化合物33a(270mg，0.53mmol)、碳酸铯(347mg，1.07mmol)、RuPhos Pd G3(45mg，0.054mmol，韶远)，氩气置换3次，加入甲苯(10mL)，氩气置换2次，将上述反应液加热至100℃搅拌16个小时。反应液冷却至室温，加入水(15mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物35a(210mg，产率：58.9％)。

MS m/z(ESI)：672.4[M+1]。

第二步

1-(4-((5-氰基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-环丙基-8-氟喹啉-6-基)哌嗪-2-羧酸甲酯35b

将化合物35a(210mg，0.31mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，所得残余物经二氯甲烷溶解后再次浓缩，重复3次。将所得粗品溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物35b(170mg，产率：95.1％)。

MS m/z(ESI)：572.3[M+1]。

第三步

1-(4-((5-氰基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)(乙基)氨基)-2-环丙基-8-氟喹啉-6-基)-4-(甲基磺基)哌嗪-2-羧酸甲酯35c

将化合物35b(170mg，0.29mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰水浴下加入三乙胺(91mg，0.89mmol)和甲磺酰氯(52mg，0.45mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入水(15mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物35c(173mg，产率：89.5％)。

MS m/z(ESI)：650.2[M+1]。

第四步

将化合物35c(173mg，0.27mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入硼氢化锂(12mg，0.55mmol)，搅拌12个小时。向反应液中加入水(15mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物35(8mg，产率：4.8％)。

MS m/z(ESI)：622.0[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.39(s，1H)，8.72(s，1H)，7.56(s，1H)，7.23-7.20(m，2H)，6.65(s，1H)，4.36-4.34(m，2H)，4.02-3.89(m，4H)，3.56-3.45(m，2H)，3.28-3.24(m，1H)，3.09-2.98(m，2H)，2.87-2.70(m，6H)，2.26-2.24(m，1H)，1.89-1.68(m，3H)，1.20-1.15(m，4H)。

实施例36

N-(1-(4-((5-氰基-4-环己基噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-8-氟喹啉-6-基)氮杂环丁-3-基)甲磺酰胺36

采用实施例32的合成路线，将中间体化合物32b替换为原料化合物3-环己基-3-氧代丙腈(上海毕得)，制得标题化合物36(34mg)。

MS m/z(ESI)：555.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.18(s，1H)，6.70-6.68(m，1H)，6.16(s，1H)，4.90(d，1H)，4.46-4.44(m，1H)，4.34-4.31(m，2H)，3.81-3.78(m，2H)，3.57(s，3H)，3.01(s，3H)，2.87-2.82(m，1H)，2.23-2.20(m，1H)，1.88-1.83(m，3H)，1.76-1.68(m，3H)，1.47-1.25(m，4H)，1.23-1.10(m，4H)。

生物学评价

以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些实施例并非意味着限制本公开的范围。

测试例1本公开化合物的酶学实验

ATX(自分泌运动因子)催化底物溶血磷脂酰胆碱(LPC)产生胆碱，胆碱被胆碱氧化酶氧化后生成甜菜碱和过氧化氢，过氧化物酶在过氧化氢存在的条件下，催化底物2-羟基-3-间甲苯胺丙磺酸钠(TOOS)和4-氨基安替比林反应显色，在555nm有吸收。测定的吸光值与第一步酶催化反应释放的胆碱量正相关，从而反映化合物对ATX酶活性的抑制作用。

1、实验目的

利用化合物能抑制ATX酶活性的特点，对化合物进行体外筛选。

2、实验方法

缓冲液A：50mM三羟甲基氨基甲烷-盐酸pH8.5(北京天恩泽生物，#101207-250)、500mM氯化钠(国药集团，#10019318)、5mM氯化钾(国药集团，#10016318)、10mM氯化钙(国药集团，#10005861)和0.1％牛血清白蛋白(Sigma，#B2064)；

缓冲液B：50mM三羟甲基氨基甲烷-盐酸pH8.5、500mM氯化钠、5mM氯化钾、10mM氯化钙、0.1％牛血清白蛋白和20mM EGTA(乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸，Sigma，#E3889)；

用二甲基亚砜(Sigma，#D2650)配制化合物，初始浓度为500μM，7倍稀释，共8个剂量。用缓冲液A将ATX(R&D，#5255-EN)配制成终浓度0.5ng/μl，将LPC 16∶0(Sigma，#855675P)配制成终浓度150uM。按每孔20μl ATX、1ul化合物及30μl LPC依次加入96孔板(Corning，#3799)中，37℃孵育3小时。

用缓冲液B配制含有0.6U/ml胆碱氧化酶(Sigma，#C5896)、0.6U/ml过氧化物酶(Sigma，#P8375)、1.8mM TOOS(Sigma，#04340)及1.2mM 4-氨基安替比林(Sigma，#A4382)的检测液。将检测液以50μl/孔加到孵育3小时后的96孔板中，室温振荡15分钟后，用酶标仪(Molecular Devices，Flexstation 3)读取OD555nm的值。

3、测试结果

本公开中化合物对ATX酶活性的抑制作用的IC₅₀值如下表1所示。

表1本公开中化合物对ATX酶活性的抑制作用的IC₅₀

结论：本公开化合物对ATX酶活性有明显的抑制作用。

测试例2本公开化合物对TGF-β(转化生长因子β)诱导分泌IL-6的实验

1、实验目的

测试化合物对TGF-β(转化生长因子β)诱导人皮肤成纤维细胞分泌IL-6(白细胞介素6)的抑制作用。

2、实验方法

将原代人皮肤成纤维细胞(NHDF，PromoCell，#C-12303)以8000细胞/孔铺于96孔板(Corning，#3799)内，37℃，5％CO₂培养箱(thermo scientific，#STERI-CYCLEi160)中培养48小时。用细胞培养基Fibroblast Growth Medium2(PromoCell，#C-23020)将重组人TGF-β(Cell Signaling Technology，#8915LC)配置成10ng/ml。将待测化合物配制成初始浓度为100μM，10倍稀释，共8个剂量。去除细胞板中的培养基，分别加入80μl新鲜培养基及10μl不同浓度的待测化合物溶液，置于37℃，5％CO₂培养箱中孵育1.5小时。再加入10ulTGF-β溶液，置于37℃，5％CO₂培养箱中继续培养。24小时后收集细胞上清，用ELISA(欣博盛生物，#EHC007.96)检测上清中IL-6含量并计算其IC₅₀值。

3、数据分析

本公开化合物对TGF-β(转化生长因子β)诱导人皮肤成纤维细胞分泌IL-6的IC₅₀值如下表2所示。

表2.本公开化合物对TGF-β(转化生长因子β)诱导人皮肤成纤维细胞分泌IL-6的IC₅₀值

结论：本公开化合物对TGF-β(转化生长因子β)诱导产生IL-6有明显的抑制作用。

测试例3本公开化合物的Ex vivo人血浆实验

1、实验目的

测试化合物通过抑制ATX酶活性对健康人血浆中LPA 18∶2水平的抑制作用。

2、实验方法

收集健康志愿者血液至肝素采血管(BD，#367886)中，4℃，3000rpm离心15分钟，取上清。将血浆按99μl/孔分配至96孔板(Corning，#3788)中。用二甲基亚砜(Sigma，#D2650)将化合物配制成初始浓度为100μM，10倍稀释，共7个剂量。取1μl分别加入血浆板中，37℃孵育2小时。用Xevo TQ-S三重四极杆串联质谱仪及ACQUITY UPLC超高效液相色谱系统(Waters)检测血浆中LPA 18∶2含量。以LPA 17∶0(Sigma，#857127P)作为内标，基于LPA 18∶2的峰面积评价相对量。

3、测试结果

本公开化合物对健康人血浆中LPA 18∶2水平的抑制作用IC₅₀值如下表3所示。

表3.本公开化合物对健康人血浆中LPA 18∶2水平的抑制作用IC₅₀值

结论：本公开化合物对健康人血浆中LPA 18∶2水平有明显的抑制作用。

Claims

1.一种通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，

其中：

环A选自C_3-6环烷基、3至6元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；

环B为5元或6元杂芳基，其中所述的5元或6元杂芳基含有1～3个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；

环C为4至11元的杂环基，其中所述的4至11元杂环基含有1～3个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；

L¹不存在；

R¹各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基；

R²各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基和氰基；

R³选自氢原子、C_1-6烷基和C_3-6环烷基；

R⁴选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氰基、氨基、羟基、C_1-6羟烷基、C_3-8环烷基和-COOR⁹；

R⁵各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氨基和C_1-6羟烷基；

R⁶为-M-L²-R^a；

M不存在，或为C_1-6亚烷基；

L²不存在，或选自-C(O)-、-NR^b-和-S(O)₂-；

R^a选自氢原子、-S(O)₂R^c、C_1-6烷基、C_4-11环烷基、4至11元杂环基，其中所述的C_1-6烷基、C_4-11环烷基和4至11元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氧代基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；

R^b为氢原子或C_1-6烷基；

R^c为氢原子或C_1-6烷基；

R⁷各自相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基；

R⁹选自氢原子、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

n为0、1、2、3或4；

s为0、1、2或3；

t为0、1、2、3或4；

r为0、1、2或3。

2.根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A选自苯基、吡啶基、四氢吡喃基和C_3-6环烷基。

3.根据权利要求1或2所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A选自苯基、吡啶基和C_3-6环烷基。

4.根据权利要求1或2所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中

为

其中Y选自S原子、O原子、-N＝CH-、-CH＝N-和-CH＝CH-；W为CR²或N；R²如权利要求1中所定义。

5.根据权利要求1或2所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：

其中：

Y选自S原子、O原子、-N＝CH-、-CH＝N-和-CH＝CH-；

W为CR²或N；

r为0、1、2或3；

环C、L¹、R¹至R⁷、n和t如权利要求1中所定义。

6.根据权利要求1或2所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IIIG)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：

其中：

为单键；

Y选自S原子、O原子、-N＝CH-、-CH＝N-和-CH＝CH-；

W为CR²或N；

R^7a和R^7b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_1-6烷氧基；

J为0或1；

K为0或1；

R¹至R⁶、n和t如权利要求1中所定义。

7.根据权利要求1或2所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：

其中：

环C为4至7元的单环杂环基，除含有一个N原子外，还任选含有1～2个选自N原子、O原子或S原子的杂原子；

R¹至R⁷、n和t如权利要求1中所定义。

8.根据权利要求1或2所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(V)或通式(VI)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：

其中：

J为0或1；

K为0或1；

R¹至R⁶、R^a、n和t如权利要求1中所定义。

9.根据权利要求1或2所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中：R⁶为-(CH₂)_p-L²-R^a，

其中：

p为0或1；

L²选自-C(O)-、-NH-和-S(O)₂-，或不存在；

R^a选自C_4-11环烷基、4至11元杂环基、C_1-6烷基和-S(O)₂R^c，其中所述的C_4-11环烷基和4至11元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C_1-6烷基、氨基、羟基和氧代基中的一个或多个取代基所取代；

R^c为C_1-6烷基。

10.根据权利要求9所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R^a选自C_3-8环烷基、3-8元杂环基、C_1-6烷基和-S(O)₂R^c，其中所述的C_3-8环烷基和3-8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C_1-6烷基、氨基、羟基和氧代基中的一个或多个取代基所取代；R^c为C_1-6烷基。

11.根据权利要求1或2所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R⁶选自

-NH-S(O)₂R^c和-S(O)₂R^c，其中环D为4至9元的单环杂环基或4至9元的螺杂环基，除含有的1个N原子外，任选含有1个选自N原子和O原子的杂原子；R^c为C_1-6烷基；R^d选自氢原子、卤素、氨基、羟基和氧代基；q为0、1或2。

12.根据权利要求11所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R^c为甲基。

13.根据权利要求1或2所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中：R^a选自S(O)₂R^c；R^c为C_1-6烷基。

14.根据权利要求1或2所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R²为氰基。

15.根据权利要求1或2所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R³为C_1-6烷基。

16.根据权利要求1或2所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R⁴选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_3-8环烷基和-COOR⁹，其中R⁹选自氢原子、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基。

17.根据权利要求1或2所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中各个R⁷相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基。

18.根据权利要求6所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R^7a和R^7b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基。

19.根据权利要求1或2所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R⁵为氢原子或C_1-6羟烷基。

20.根据权利要求1或2所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：

21.一种通式(IIA)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，

其中：

L¹不存在；

R³选自氢原子、C_1-6烷基和C_3-6环烷基；

R⁹选自氢原子、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

n为0、1、2、3或4；

s为0、1、2或3；

t为0、1、2、3或4；

r为0、1、2或3。

22.根据权利要求21所述的通式(IIA)所示的化合物，其为通式(VA)或(VIA)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，

其中：

J为0或1；

K为0或1；

R¹至R⁵、n和t如权利要求21中所定义。

23.根据权利要求21或22所述的通式(IIA)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中所述的可药用盐为盐酸盐。

24.根据权利要求21或22所述的通式(IIA)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：

25.一种制备根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：

通式(IIA)化合物或其可药用的盐和R⁶-X化合物发生反应得到通式(II)化合物；

其中：

X为卤素；

环A、环B、环C、L¹、R¹至R⁷、r、n、s和t如权利要求1中所定义。

26.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至20中任一项所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

27.根据权利要求1至20中任一项所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或根据权利要求26所述的药物组合物在制备ATX抑制剂中的用途。

28.根据权利要求1至20中任一项所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或根据权利要求26所述的药物组合物在制备预防和/或治疗纤维变性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合症、异常血管生成相关疾病和疼痛的药物中的用途。

29.根据权利要求1至20任一项所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或根据权利要求26所述的药物组合物在制备预防和/或治疗具有ATX表达增加的病理学特征的疾病的药物中的用途。

30.根据权利要求29所述的用途，其中所述具有ATX表达增加的病理学特征的疾病选自：纤维变性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合症、异常血管生成相关疾病和疼痛。

31.根据权利要求29所述的用途，其中所述具有ATX表达增加的病理学特征的疾病为纤维变性疾病和癌症。

32.根据权利要求28、30或31所述的用途，其中所述的纤维变性疾病选自肺纤维化、肝纤维化和硬皮病。

33.根据权利要求32所述的用途，其中所述的肺纤维化为特发性肺纤维化。