TW202100512A - 稠合芳香環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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Abstract

本公開涉及稠合芳香環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本公開涉及通式(I)所示的稠合芳香環類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為ATX抑制劑的用途，和其在製備用於治療癌症或纖維變性疾病或病症的藥物中的用途。其中通式(I)的各取代基同說明書中的定義相同。

Description

稠合芳香環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本公開屬於醫藥領域，涉及一種稠合芳香環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本公開涉及通式(I)所示的稠合芳香環類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為ATX抑制劑治療癌症或纖維變性疾病或病症的用途。
自分泌運動因子(Autotaxin，ATX)又稱ENPP2，是一種分泌性的酶，主要是在癌細胞、肺部的支氣管上皮細胞和肺泡巨噬細胞中高表達。ATX於1992年首次從黑色素瘤細胞中分離出來(Stracke,M.L.等人，J.Biol.Chem.1992,267,2524-2529)，屬於ENPP家族七名成員之一，其中ENPP1和ENPP3最接近ATX(Albers,H.M.H.G.等人，Chem.Rev.2012,112,2593-2603)。ATX是ENPP酶中唯一具有溶血磷脂酶D(lysoPLD)活性，並且主要將溶血磷脂醯膽鹼(lysophosphatidyl choline，LPC)轉化為具有生物活性的脂質溶血磷脂酸(LPA)。LPA是一種脂類，在血漿中主要是LPA 16：0、LPA 18：1、LPA 18：2、LPA 20：4(Bandoh,K.等人，FEBS Lett.2000,478,159-165)。LPA藉由細胞表面的六個 受體蛋白(LPA1-6)，也就是蛋白偶聯受體(GPCR)發揮作用(Lin,M.E.等人，Prostaglandins Other Lipid Mediators 2010,91,130-138)。LPA受體家族可以進一步分為兩大類：(1)EDG受體家族，包括LPA1-3；(2)非EDG受體家族LPA4-6。二者相似度低於40%(Zhao,Y.等人，Cell Signalling 2009,21,367-377)。每個LPA受體藉由特定的G體蛋白介導一系列的細胞信號級聯作用。主要的信號通路包括蛋白激酶(MAPK)活化、抑制腺苷酸環化酶通路、花生四烯酸釋放、激活PI3K-AKT通路、調控細胞凋亡和存活；活化Rho、Rock、Rac和Ras信號通路(Mills,G.B.等人，Nat.Rev.Cancer 2003,3,582-591)。ATX-LPA信號通路涉及到很多生理和病理過程，導致它與很多嚴重疾病有著重要聯繫，主要包括癌症、纖維化疾病、疼痛、免疫性疾病、炎症神經系統及心血管疾病(Nicolas,D.等人，US8993590B2)。實驗證明ATX與腫瘤細胞的侵襲及轉移過程有關，如在卵巢癌(Vidot,S.等人，Cell Signal,2010,22,926-935)、乳腺癌(Panupinthu,N.等人，British Journal of Cancer 2010,102,941-946)、前列腺癌(Nouh,M.A.等人，Cancer Sci.2009,100,1631-1638)、肝細胞癌(Wu,J.等人，Mol Cancer,2010,9,71)及肺癌(Xu,X.等人，Cancer,2010,116,1739-1750)的腫瘤組織都可以觀察到ATX的過表達。而由其產生的LPA藉由增加細胞運動性和侵襲性促進腫瘤形成。因此，ATX抑制劑可以阻止LPA的產生，有治療多種疾病的潛力。
IPF(特發性肺纖維化)是ATX-LPA信號通路中一個很重要的研究領域，它是肺部的一種進行性、慢性的、纖維化性疾病。IPF的發病機制普遍認為是藉由反復的刺激肺泡細胞，導致肺泡上皮細胞被激活，從而分泌一些促纖維化生長因子(TGFβ,PDGF,FGF...)和促纖維化的細胞因子，這些因子會將成纖維細胞募集到肺泡表面沉積和激活，進一步導致膠原的沉積和細胞外基質的沉澱， 膠原的產生和基質的改變也會反過來促進這些因子的產生，而這些因子也會反過來進一步促進肺泡上皮細胞的激活，從而惡性循環，最終導致肺纖維化。與IPF相關的研究表明患者的支氣管肺泡灌洗(BAL)液中ATX和LPA水平顯著增加(Tager,A.M.等人，Nat.Med.2008,14,45-54)。藉由對LPA1剔除和抑制劑研究，證明了LPA在肺纖維變性過程中的重要作用。進一步對剔除ATX的支氣管上皮細胞和巨噬細胞的小鼠研究，顯示這些小鼠對肺纖維變性模型敏感度降低(Oikonomo,N.等人，Am.J.Repir.Cell Mol.Biol.2012,47,566-574)。LPA在肺重塑中的作用與LPA對肺纖維母細胞(藉由LPA1)和上皮細胞(藉由LPA2)兩者的作用有關，顯示LPA2對上皮細胞TGFβ的活化與纖維變性病症有直接的關係(Xu,M.等人，Am.J.pathol.2009,174,1264-1279)。LPA在重塑和纖維變性中的作用與COPD、IPF和哮喘有關。
IPF主要症狀是呼吸困難、乾咳、急性期會有發熱、類似流感狀的症狀。該病癒後很差，中位生存期為2-4年，5年存活率為20-30%，較許多惡性腫瘤還低。針對該病，目前沒有好的治療手段，主要是藉由控制症狀穩定病情。
目前在市場上針對IPF，僅有吡非尼酮(Pirfenidone)和尼達尼布(Nintedanib)2個藥物被批准上市，吡非尼酮的作用機理尚不明確，而尼達尼布是酪胺酸激酶抑制劑，主要針對PDGFR、FGFR、VEGFR受體。這兩個藥物均不能提高肺功能，只能延緩病情進展，而且有一定的副作用，所以人們一直致力於尋找IPF治療的有效藥物。目前ATX抑制劑藥物進展比較靠前的是GLGP-1690(臨床三期)，用於特發性肺纖維化的治療，其二期臨床已顯示良好的療效。
與傳統的激酶抑制劑相比，ATX抑制劑藉由抑制LPA的形成，調控了細胞增殖、存活、凋亡和遷移相關的信號通路，可潛在用於對多種癌症的治 療，而且由於LPA的信號通路與多個器官的纖維化緊密相關，是研究新型纖維化疾病的一個重要靶點。
本公開的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
Figure 109107445-A0101-12-0004-4
其中：
環A為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；較佳地，環A為芳基或雜芳基；
環B為雜芳基；
環C為環烷基或雜環基；
G1，G2、G3、G4和G5相同或不同，且各自獨立地為CR7或N；
L1不存在，或選自NR8、O和S；
R1各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R2各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧 基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R3選自氫原子、烷基和環烷基，其中該烷基和環烷基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、羧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R4選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、-COOR9、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R5各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、側氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R6為-M-L2-Ra；
M不存在，或為亞烷基，其中該亞烷基視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
L2不存在，或選自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRb-、-NRbC(O)-、-NRbC(O)O-、-O-、-OC(O)-、-C(O)-C(O)-、-C(O)-C(O)NRb-、-NRb、-S(O)2-、-S(O)2NRb-和-NRbS(O)2-；
Ra選自氫原子、-S(O)2Rc、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、側氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
Rb選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基；
Rc為氫原子或烷基；
R7各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R8選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基；
R9選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基；
n為0、1、2、3或4；
s為0、1、2或3；
t為0、1、2、3或4。
在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R4選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合 物形式、或其可藥用的鹽，其中Ra選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、側氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109107445-A0101-12-0007-6
 其中：
r為0、1、2或3；
環A、環B、環C、L1、R1~R7、n、s和t如通式(I)中所定義。
在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環A選自苯基、吡啶基、四氫吡喃基和C3-6環烷基，較佳地，環A選自苯基、吡啶基和C3-6環烷基。
在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合 物形式、或其可藥用的鹽，其中環B為5員或6員雜芳基，其中該雜芳基含有1~3個選自N原子、O原子或S原子的雜原子；較佳選自噻唑基。
在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合 物形式、或其可藥用的鹽，其中
Figure 109107445-A0101-12-0008-9
為
Figure 109107445-A0101-12-0008-10
，其中Y選自S原子、O原 子、-N=CH-、-CH=N-和-CH=CH-；W為CR2或N；R2如通式(I)中所定義。
在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109107445-A0101-12-0008-7
 其中：
Y選自S原子、O原子、-N=CH-、-CH=N-和-CH=CH-；
W為CR2或N；
r為0、1、2或3；
環C、L1、R1~R7、n和t如通式(I)中所定義。
在本公開的另一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合 物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中L1不存在，或為NH。
在本公開的另一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環C為3至12員環烷基或4至11員的雜環基，其中該雜環基含有1~3個選自N原子、O原子或S原子的雜原子；較佳選自4至7員的單環雜環基、7至11員的螺環雜環基、6至11員的稠環雜環基和7至11員的橋環雜環基，除含有一個N原子外，還視需要含有1~2個選自N原子、O原子或S原子的雜原子。
在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIIG)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109107445-A0101-12-0009-11
 其中：
Figure 109107445-A0101-12-0009-156
為單鍵或雙鍵；
Q1和Q2相同或不同，各自獨立地為N或CH，條件是二者不同時為CH；
Y選自S原子、O原子、-N=CH-、-CH=N-和-CH=CH-；
W為CR2或N；
R7a和R7b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；較佳地，R7a和R7b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基；
J為0或1；
K為0或1；
R1~R6、n和t如通式(I)中所定義。
在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109107445-A0101-12-0010-12
 其中：
環C為4至11員的雜環基，除含有一個N原子外，還視需要含有1~2個選自N原子、O原子或S原子的雜原子；較佳選自4至7員的單環雜環基、7至11員的螺環雜環基、6至11員的稠環雜環基和7至11員的橋環雜環基，除含有一 個N原子外，還視需要含有1~2個選自N原子、O原子或S原子的雜原子；
R1~R7、n和t如通式(I)中所定義。
在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(V)或通式(VI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109107445-A0101-12-0011-13
 其中：
R7a和R7b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；較佳地，R7a和R7b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基；
J為0或1；
K為0或1；
R1~R6、Ra、n和t如通式(I)中所定義。
在本公開的另一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合 物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基和鹵烷基；較佳地，R1各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基。
在本公開的另一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R2為氰基。
在本公開的另一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R3為烷基；較佳地，R3為C1-6烷基。
在本公開的另一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R4選自氫原子、鹵素、烷基、環烷基和-COOR9，其中R9如通式(I)中所定義；
較佳地，R4選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基和-COOR9，其中R9選自氫原子、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基和C3-8環烷基。
在本公開的另一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中各個R7、R7a和R7b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和烷基；較佳地，各個R7、R7a和R7b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C1-6烷基。
在本公開的另一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合 物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R4和R7相同或不同，且各自獨立地為氫原子或烷基。
在本公開的另一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R5為氫原子或羥烷基；較佳地，R5為氫原子或C1-6羥烷基。
在本公開的另一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R5為氫原子。
在本公開的另一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R6為-(CH2)p-L2-Ra，其中p為0至6的整數，較佳為0或1；L2選自-C(O)-、-NH-和-S(O)2-，或不存在；Ra選自環烷基、雜環基、烷基和-S(O)2Rc，其中該環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、胺基、羥基和側氧基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，Ra選自C3-8環烷基、3-8員雜環基、C1-6烷基和-S(O)2Rc，其中該C3-8環烷基和3-8員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、胺基、羥基和側氧基中的一個或多個取代基所取代；Rc為烷基；較佳地，Rc為C1-6烷基。
在本公開的另一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其 混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R6選自
Figure 109107445-A0101-12-0014-14
、-NH-S(O)2Rc和- S(O)2Rc，其中環D為4至9員的單環雜環基或螺雜環基，除含有的1個N原子外，視需要含有1個選自N原子和O原子的雜原子；Rc為烷基，較佳為甲基；Rd選自氫原子、鹵素、胺基、羥基和側氧基；q為0、1或2。
在本公開的另一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R6為-(CH2)p-L2-Ra，其中p為1至6的整數，較佳為1；L2為-C(O)-；Ra為環烷基或雜環基，其中該環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、胺基、羥基和側氧基中的一個或多個取代基所取代；Ra較佳為3至12員環烷基或4至11員的雜環基，該雜環基含有1~3個選自N原子、O原子或S原子的雜原子，其中該環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、胺基、羥基和側氧基中的一個或多個取代基所取代。
在本公開的另一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中Ra選自S(O)2Rc；Rc為烷基；較佳地，Rc為C1-6烷基。
本公開的典型化合物包括但不限於：
Figure 109107445-A0101-12-0015-15
Figure 109107445-A0101-12-0016-16
Figure 109107445-A0101-12-0017-17
Figure 109107445-A0101-12-0018-18
Figure 109107445-A0101-12-0019-19
Figure 109107445-A0101-12-0020-20
Figure 109107445-A0101-12-0021-21
Figure 109107445-A0101-12-0022-22
Figure 109107445-A0101-12-0023-23
Figure 109107445-A0101-12-0024-24
Figure 109107445-A0101-12-0025-25
Figure 109107445-A0101-12-0026-26
Figure 109107445-A0101-12-0027-27
 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽。
本公開另外提供一種通式(IA)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為製備通式(I)化合物的中間體，
Figure 109107445-A0101-12-0027-28
 其中：
環A為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；較佳地，環A為芳基或雜芳基；
環B為雜芳基；
環C為環烷基或雜環基；
G1、G2、G3、G4和G5相同或不同，且各自獨立地為CR7或N；
L1不存在，或選自NR8、O和S；
R1各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧 基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R2各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R3選自氫原子、烷基和環烷基，其中該烷基和環烷基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、羧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R4選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、-COOR9、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R5各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、側氧基側氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R7各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R8選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基；
R9選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基；
n為0、1、2、3或4；
s為0、1、2或3；
t為0、1、2、3或4。
本公開另外提供了一種通式(IA)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(IIA)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為製備通式(II)化合物的中間體，
Figure 109107445-A0101-12-0029-29
 其中：
環A、環B、環C、L1、R1~R5、R7、r、n、s和t如通式(II)中所定義。
本公開另外提供了一種通式(IA)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(IIIA)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為製備通式(III)化合物的中間體，
Figure 109107445-A0101-12-0030-30
 其中：環C、L1、Y、W、R1、R3、R4、R5、R7、r、n和t如通式(III)中所定義。
本公開另外提供了一種通式(IA)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(IVA)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為製備通式(IV)化合物的中間體，
Figure 109107445-A0101-12-0030-31
 其中：
環C為4至11員的雜環基，除含有一個N原子外，還視需要含有1~2個選自N原子、O原子或S原子的雜原子；較佳選自4至7員的單環雜環基、7至11員的螺環雜環基、6至11員的稠環雜環基和7至11員的橋環雜環基，除含有一個N原子外，還視需要含有1~2個選自N原子、O原子或S原子的雜原子；
R1~R5、R7、n和t如通式(IV)中所定義。
本公開另一方面提供了一種通式(IA)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其 可藥用的鹽，其為通式(VA)或(VIA)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
Figure 109107445-A0101-12-0031-32
 其中：
R7a和R7b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；較佳地，R7a和R7b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基；
J為0或1；
K為0或1；
R1~R5、n和t如通式(IA)中所定義。
本公開另一方面提供了一種通式(IA)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中所述的可藥用鹽為鹽酸鹽。
本公開的典型中間體化合物包括但不限於：
Figure 109107445-A0101-12-0031-33
Figure 109107445-A0101-12-0032-34
Figure 109107445-A0101-12-0033-35
Figure 109107445-A0101-12-0034-36
Figure 109107445-A0101-12-0035-37
Figure 109107445-A0101-12-0036-38
Figure 109107445-A0101-12-0037-39
Figure 109107445-A0101-12-0038-40
 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽。
本公開另外提供一種製備根據通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 109107445-A0101-12-0038-42
通式(IA)化合物或其可藥用的鹽(較佳為鹽酸鹽)和R6-X化合物發生反應得到通式(I)化合物；
其中：
X為鹵素；
環A、環B、環C、L1、G1~G5、R1~R6、n、s和t如通式(I)中所定義。
本公開另外提供一種製備根據通式(II)所示的化合物或其互變異 構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 109107445-A0101-12-0039-44
通式(IIA)化合物或其可藥用的鹽(較佳為鹽酸鹽)和R6-X化合物發生反應得到通式(II)化合物；
其中：
X為鹵素；
環A、環B、環C、L1、R1~R7、r、n、s和t如通式(II)中所定義。
本公開另外提供一種製備根據通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 109107445-A0101-12-0039-43
通式(IIIA)化合物或其可藥用的鹽(較佳為鹽酸鹽)和R6-X化合物發生反應得到通式(III)化合物；
其中：
X為鹵素；
環C、L1、Y、W、R1、R3~R7、r、n和t如通式(III)中所定義。
本公開另外提供一種製備根據通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 109107445-A0101-12-0040-45
通式(IVA)化合物或其可藥用的鹽(較佳為鹽酸鹽)和R6-X化合物發生反應得到通式(IV)化合物；
其中：
X為鹵素；
環C為4至11員的雜環基，除含有一個N原子外，還視需要含有1~2個選自N原子、O原子或S原子的雜原子；較佳選自4至7員的單環雜環基、7至11員的螺環雜環基、6至11員的稠環雜環基和7至11員的橋環雜環基，除含有一個N原子外，還視需要含有1~2個選自N原子、O原子或S原子的雜原子；
R1~R7、n和t如通式(IV)中所定義。
本公開另外提供一種製備根據通式(V)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 109107445-A0101-12-0041-47
通式(VA)化合物或其可藥用的鹽(較佳為鹽酸鹽)和R6-X化合物發生反應得到通式(V)化合物；
其中：
X為鹵素；
R1~R6、R7a、R7b、J、K、n和t如通式(V)中所定義。
本公開另外提供一種製備根據通式(VI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 109107445-A0101-12-0041-48
通式(VIA)化合物或其可藥用的鹽(較佳為鹽酸鹽)和Ra-X化合物發生反應得到通式(VI)化合物；
其中：
X為鹵素；
R1~R5、Ra、R7a、R7b、J、K、n和t如通式(VI)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種醫藥組成物，其含有通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本公開還涉及一種製備上述醫藥組成物的方法，其包括將通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑相混合。
本公開另一方面涉及一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物在製備ATX抑制劑中的用途。
本公開另一方面涉及一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物在製備預防和/或治療纖維變性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系統疾病、心血管疾病、神經變性疾病、皮膚學疾病、代謝疾病、骨髓增生異常綜合症、異常血管生成相關疾病和疼痛的藥物中的用途；較佳為在製備預防和/或治療纖維變性疾病和癌症的藥物中的用途；該纖維變性疾病更佳為肺纖維化、特發性肺纖維化、肝纖維化和硬皮病的藥物中的用途。
本公開另一方面涉及一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物在製備預防和/或治療具有ATX表達增加的病理學特 徵的疾病的藥物中的用途；其中該具有ATX表達增加的病理學特徵的疾病選自：纖維變性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系統疾病、心血管疾病、神經變性疾病、皮膚學疾病、代謝疾病、骨髓增生異常綜合症、異常血管生成相關疾病和疼痛；較佳為纖維變性疾病和癌症；該纖維變性疾病更佳為肺纖維化、特發性肺纖維化、肝纖維化和硬皮病。
本公開另一方面涉及一種抑制ATX的方法，該方法包括向需要其的受試者施用治療有效劑量的本公開的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物。
本公開另一方面涉及一種預防和/或治療纖維變性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系統疾病、心血管疾病、神經變性疾病、皮膚學疾病、代謝疾病、骨髓增生異常綜合症、異常血管生成相關疾病和疼痛的方法，該方法包括向需要其的受試者施用預防和/或治療有效劑量的本公開的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物。
本公開另一方面涉及一種預防和/或治療ATX表達增加的病理學特徵的疾病的方法，該方法包括向需要其的受試者施用預防和/或治療有效劑量的本公開的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物。具有ATX表達增加的病理學特徵的疾病選自：纖維變性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系統疾病、心血管疾病、神經變性 疾病、皮膚學疾病、代謝疾病、骨髓增生異常綜合症、異常血管生成相關疾病和疼痛；較佳為纖維變性疾病和癌症；所述纖維變性疾病更佳為肺纖維化、特發性肺纖維化、肝纖維化和硬皮病。
本公開另一方面涉及一種本公開的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物，其作為藥物。
本公開另一方面涉及一種本公開的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物，其作為ATX抑制劑。
本公開另一方面涉及一種本公開的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物，其作為預防和/或治療纖維變性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系統疾病、心血管疾病、神經變性疾病、皮膚學疾病、代謝疾病、骨髓增生異常綜合症、異常血管生成相關疾病和疼痛的藥物；較佳為預防和/或治療纖維變性疾病和癌症的藥物；該纖維變性疾病更較佳為預防和/或治療肺纖維化、肝纖維化和硬皮病。
本公開另一方面涉及一種本公開的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物，其作為治療ATX表達增加的病理學特徵的疾病的藥物，其中該具有ATX表達增加的病理學特徵的疾病選自：纖維變性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系統疾病、心血管疾病、神經變性疾病、皮膚學疾病、代謝疾病、骨髓增生異常綜合症、異常 血管生成相關疾病和疼痛；較佳為纖維變性疾病和癌症；該纖維變性疾病更較佳為肺纖維化、特發性肺纖維化、肝纖維化和硬皮病。
[發明的詳細說明]
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更較佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二 甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基所取代。
術語“亞烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子，更佳含有1至6個碳原子的伸烷基。伸烷基的非限制性實例包括但不限於伸甲基(-CH2-)、1,1-伸乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2-)、1,1-伸丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。伸烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基所取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜 環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子(可以是具體的點，也可以是視需要兩點組成的區間，例如3、4、5、6個環原子、4至11個環原子、6至12個環原子等)，更佳包含3至8個碳原子，最佳包含3至6個(例如3、4、5或6)碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等，較佳環烷基；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109107445-A0101-12-0047-49
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實 例包括：
Figure 109107445-A0101-12-0048-53
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109107445-A0101-12-0048-51
該環烷基環包括上述環烷基(例如單環、稠環、螺環和橋環環烷基)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等；較佳苯基並環戊基、四氫萘基。
環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子(可以是具體的點，也可以是視需要兩點組成的區間，例如3、4、5、6個環原子、4至11個環原子、6至12個環原子等)，其中1~4個是雜原子；較佳包含3至8個環原子，其中1~3個是雜原子；更佳包含3至6個環原子，其中1~3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括氮雜環丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等，較佳四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至11員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109107445-A0101-12-0050-54
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至11員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109107445-A0101-12-0050-55
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至11員。根據組 成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109107445-A0101-12-0051-56
該雜環基環包括上述雜環基(例如單環、稠環、螺環和橋環雜環基)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 109107445-A0101-12-0051-57
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基所取代。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至20員全碳單環或稠合多環(即共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，更佳6員，例如苯基和萘基。該芳基環包括上述芳基稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109107445-A0101-12-0051-58
Figure 109107445-A0101-12-0052-59
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基和雜環烷硫基中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至20個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至3個雜原子；非限制性實例如吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109107445-A0101-12-0052-60
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基和雜環烷硫基中的一個或多個取代基所取代。
術語“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的環烷基)，其中烷基或環烷基的定義如上所述。烷硫基的非限制性實例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、 丁硫基、環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基。烷硫基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基和雜環烷硫基中的一個或多個取代基所取代。
術語“胺基保護基”是為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，用易於脫去的基團對胺基進行保護。非限制性實施例包含第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基和對甲氧苄基等。這些基團可視需要地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個取代基所取代。所述胺基保護基較佳為第三丁氧羰基。
術語“環烷基氧基”指-O-環烷基，其中環烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指被鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指被鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“醛基”指-C(O)H。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。
術語“纖維變性疾病”指的是特徵在於因細胞外基質的過度產生、沉積和收縮所致的過度結癲的疾病，並且其與異常累積的細胞和/或纖連蛋白和/或膠原和/或增加的纖維母細胞募集相關，並且包括但不限於個別器官或組織(例如心臟、腎、肝關節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、視網膜、肌肉骨髓和消化道)的纖維變性。較佳選自特發性肺纖維變性(IPF，特發性肺纖維化)、囊性纖維變性、硬皮病、輻射誘導的纖維變性、慢性阻塞性肺部(COPD)、博來黴素誘導的肺纖維變性(bleomycin induced pulmonary fibrosis)、慢性哮喘、砂肺、石棉誘導的肺纖維變性、急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)和不同病因學的其它瀰漫性實質性肺疾病(包括醫原性藥物誘導的纖維變性、職業和/或環境誘導的纖維變性)、肉芽腫疾病(結節病、過敏性肺炎)、膠原血管病、肺泡蛋白沉積、朗格漢斯細胞肉芽腫(langerhans cell granulomatosis)、淋巴管平滑肌增多症、遺傳疾病(赫曼斯基普德拉克綜合症(Hermansky-Pudlak Syndrome)、結節性硬化症、神經纖維瘤、代謝蓄積障礙、家族性的間質性肺病)；腎纖維變性、肝纖維變性、肝硬化、腸纖維變性、皮膚纖維變性、皮膚硬皮病、骨髓纖維變性、全身性硬化症、血管再狹窄和動脈粥樣硬化；更佳選自特發性肺纖維變性(IPF)。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代，其中每個取代基都有獨立的選項(即取代基可以相同，也可以不同)。不言而喻，取代基僅處在它們的可 能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本公開的化合物還可包含其同位素衍生物。術語“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本公開的結構，除了用“氘”或“氚”代替氫，或者用18F-氟標記(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳標記；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物處於本公開的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。氘代物通常可以保留與未氘代的化合物相當的活性，並且當氘代在某些特定位點時可以取得更好的代謝穩定性，從而獲得某些治療優勢(如體內半衰期增加或劑量需求減少)。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
[本公開化合物的合成方法]
為了完成本公開的目的，本公開採用如下技術方案：
方案一
本公開通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
Figure 109107445-A0101-12-0056-61
通式(IA)化合物或其可藥用的鹽(較佳為鹽酸鹽)和R6-X化合物在鹼性條件下，發生反應得到通式(I)化合物；
其中：X為鹵素；環A、環B、環C、L1、G1~G5、R1~R6、n、s和t如通式(I)中所定義。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀；較佳碳酸鉀或三乙胺。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混 合物。
方案二
本公開通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
Figure 109107445-A0101-12-0057-62
通式(IIA)化合物或其可藥用的鹽(較佳為鹽酸鹽)和R6-X化合物在鹼性條件下發生反應得到通式(II)化合物；
其中：X為鹵素；環A、環B、環C、L1、R1~R7、r、n、s和t如通式(II)中所定義。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀；較佳碳酸鉀或三乙胺。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
方案三
本公開通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
Figure 109107445-A0101-12-0058-63
通式(IIIA)化合物或其可藥用的鹽(較佳為鹽酸鹽)和R6-X化合物在鹼性條件下發生反應得到通式(III)化合物；
其中：X為鹵素；環C、L1、Y、W、R1、R3~R7、r、n和t如通式(III)中所定義。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀；較佳碳酸鉀或三乙胺。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
方案四
本公開通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
Figure 109107445-A0101-12-0059-64
第一步，通式(IVB)化合物在酸性條件下脫去胺基保護基，得到通式(IVA)化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)；
第二步，通式(IVA)化合物或其可藥用鹽(較佳為鹽酸鹽)和R6-X化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(IV)化合物；
其中：
Rw為胺基保護基；較佳為第三丁氧羰基；
X為鹵素；
環C為4至11員的雜環基，除含有一個N原子外，還視需要含有1~2個選自N原子、O原子或S原子的雜原子；較佳選自4至7員的單環雜環基、7至11員的螺環雜環基、6至11員的稠環雜環基和7至11員的橋環雜環基，除含有一個N原子外，還視需要含有1~2個選自N原子、O原子或S原子的雜原子；
R1~R7、n和t如通式(IV)中所定義。
提供酸性的條件的試劑包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二噁烷溶液、氯化銨、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、 對苯甲磺酸和TMSOTf。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀；較佳碳酸鉀或三乙胺。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
方案五
本公開通式(V)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
Figure 109107445-A0101-12-0060-65
通式(VA)化合物或其可藥用的鹽(較佳為鹽酸鹽)和R6-X化合物在鹼性條件下發生反應得到通式(V)化合物；
其中：X為鹵素；R1~R6、R7a、R7b、J、K、n和t如通式(V)中所定義。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀；較佳碳酸鉀或三乙胺。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
方案六
本公開通式(VI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
Figure 109107445-A0101-12-0061-67
通式(VIA)化合物或其可藥用的鹽(較佳為鹽酸鹽)和Ra-X化合物在鹼性條件下發生反應得到通式(VI)化合物；
其中：X為鹵素；R1~R5、Ra、R7a、R7b、J、K、n和t如通式(VI)中所定義。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但 不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀；較佳碳酸鉀或三乙胺。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
以下結合實施例用於進一步描述本公開，但這些實施例並非限制著本公開的範圍。
[實施例]
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，製備薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣 發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：正己烷/乙酸乙酯體系，B：二氯甲烷/甲醇體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
4-(4-氟苯基)-2-(甲基(6-(4-(2-側氧基-2-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)胺基)噻唑-5-腈1
Figure 109107445-A0101-12-0064-68
Figure 109107445-A0101-12-0065-69
第一步
4-(4-氟苯基)-2-(甲基胺基)噻唑-5-腈1b
將2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈1a(170mg，0.71mmol，採用公知的方法“J.Med.Chem.2017,60,3580-3590”製備而得)加入到10mL乙腈中，然後加入5mL 2M甲胺的四氫呋喃溶液，封管，加熱100℃，攪拌反應4小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1b(120mg，產率：72.2%)。
MS m/z(ESI)：232.0[M-1]。
第二步
4-(4-氯喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯1d
將6-溴-4-氯喹啉1c(1g，4.1mmol，畢得醫藥)、哌嗪-1-羧酸第三丁酯(768mg，4.1mmol)、第三丁醇鈉(793mg，8.3mmol)、2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(394mg，0.83mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(378mg，0.41mmol) 加入到20mL甲苯中，氬氣保護，加熱到110℃，攪拌反應3小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1d(600mg，產率：41.8%)。
MS m/z(ESI)：348.1[M+1]。
第三步
4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯1e
將化合物1d(185mg，0.53mmol)、化合物1b(130mg，0.56mmol)、第三丁醇鈉(102mg，1.1mmol)、甲磺酸(2-二環己基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀(II)(BrettPhos Pd G3)(46mg，0.05mmol)，加入到20mL甲苯中，氬氣保護，加熱到110℃，攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1e(200mg，產率：69.0%)。
MS m/z(ESI)：545.0[M+1]。
第四步
4-(4-氟苯基)-2-(甲基(6-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)胺基)噻唑-5-腈 鹽酸鹽1f
將化合物1e(100mg，0.18mmol)加入到10mL 4M氯化氫的1,4二噁烷溶液中，攪拌反應3小時，減壓濃縮，得到標題產物1f(80mg，產率：98.0%)。
MS m/z(ESI)：445.0[M+1]。
第五步
2-氯-1-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙-1-酮1i
將7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷1g(100mg，0.79mmol，南京藥石)、三乙胺(160mg，1.6mmol)加入到5mL二氯甲烷中，控溫0-5℃，滴加氯乙醯氯1h(106mg，0.94mmol)，滴畢，升至室溫，攪拌反應2小時。加入水和二氯甲烷各20mL萃取，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到標題產物1i(120mg，產率：74.9%)。
MS m/z(ESI)：204.1[M+1]。
第六步
4-(4-氟苯基)-2-(甲基(6-(4-(2-側氧基-2-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)胺基)噻唑-5-腈1
將化合物1i(10mg，0.049mmol)、化合物1f(20mg，0.045mmol)、碳酸鉀(13mg，0.094mmol)加入到5mL乙腈中，於80℃，攪拌反應3小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1(5mg，產率：18.2%)。
MS m/z(ESI)：612.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81-8.80(d,1H),8.16-8.13(m,2H),8.10-8.07(d,1H),7.59-7.56(d,1H),7.40-7.38(d,1H),7.19-7.15(m,2H),6.90(s,1H),3.94(s,2H),3.78(s,2H),3.72(s,3H),3.63-3.61(m,4H),3.36-3.34(m,4H),3.10(s,2H),2.72-2.70(m,4H),1.78-1.76(m,4H)。
實施例2
2-((6-(4-(2-(6-胺基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈2
Figure 109107445-A0101-12-0068-70
第一步
(2-(2-氯乙醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)胺基甲酸第三丁酯2b
將2-氮雜螺[3.3]庚-6-基胺基甲酸第三丁酯2a(50mg，0.24mmol，南京藥石)、三乙胺(48mg，0.47mmol)加入到5mL二氯甲烷中，控溫0-5℃，滴加氯乙醯氯1h(32mg，0.28mmol)，滴畢，升至室溫，攪拌反應2小時。加入水和二氯甲烷各20mL萃取，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到標題產物2b(50mg，產率：73.5%)。
MS m/z(ESI)：289.2[M+1]。
第二步
(2-(2-(4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)喹啉-6-基)哌嗪-1-基)乙醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)胺基甲酸第三丁酯2c
將化合物2b(16mg，0.055mmol)、化合物1f(20mg，0.045mmol)、 碳酸鉀(13mg，0.094mmol)加入到5mL乙腈中，於80℃，攪拌反應3小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2c(15mg，產率：47.8%)。
MS m/z(ESI)：697.0[M+1]。
第三步
2-((6-(4-(2-(6-胺基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈2
將化合物2c(15mg，0.02mmol)加入到10mL 4M氯化氫的1,4二噁烷溶液中，攪拌反應3小時，減壓濃縮後加入二氯甲烷(10mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2(5mg，產率：38.9%)。
MS m/z(ESI)：597.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.80-8.79(d,1H),8.15-8.13(m,2H),8.09-8.07(d,1H),7.59-7.56(d,1H),7.40-7.38(d,1H),7.17-7.15(m,2H),6.89(s,1H),4.19-4.17(d,2H),4.00-3.99(d,2H),3.76(s,3H),3.42-3.40(m,1H),3.36-3.33(m,4H),3.06(s,2H),2.68-2.70(m,4H),2.57-2.55(m,2H),2.10-2.09(m,2H)。
實施例3
4-(4-氟苯基)-2-((6-(4-(2-(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)噻唑-5-腈3
Figure 109107445-A0101-12-0070-71
第一步
2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇鹽酸鹽3b
將6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯3a(180mg，0.84mmol，南京藥石)加入到10mL 4M氯化氫的1,4二噁烷溶液中，攪拌反應2小時，減壓濃縮，得到標題產物3b(95mg，產率：99.5%)。
MS m/z(ESI)：114.1[M+1]。
第二步
2-氯-1-(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙-1-酮3c
將化合物3b(95mg，0.63mmol)、三乙胺(193mg，1.9mmol)加入到10mL二氯甲烷中，控溫0-5℃，滴加氯乙醯氯1h(86mg，0.76mmol)，滴 畢，升至室溫，攪拌反應2小時。加入水和二氯甲烷各20mL萃取，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到標題產物3c(50mg，產率：41.5%)。
MS m/z(ESI)：190.1[M+1]。
第三步
4-(4-氟苯基)-2-((6-(4-(2-(6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)噻唑-5-腈3
將化合物3c(17mg，0.090mmol)、化合物1f(40mg，0.090mmol)、碳酸鉀(59mg，0.43mmol)加入到5mL乙腈中，於80℃，攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物3(5mg，產率：9.30%)。
MS m/z(ESI)：598.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81-8.80(d,1H),8.17-8.13(m,2H),8.10-8.08(d,1H),7.59-7.56(d,1H),7.40-7.39(d,1H),7.19-7.15(m,2H),6.90(s,1H),4.26-4.20(m,1H),4.19-4.17(d,2H),4.00-3.99(d,2H),3.73(s,3H),3.36-3.33(m,4H),3.06(s,2H),2.68-2.70(m,4H),2.58-2.55(m,2H),2.11-2.09(m,2H)。
實施例4
4-(4-氟苯基)-2-(甲基(6-(4-(2-側氧基-2-(6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)胺基)噻唑-5-腈4
Figure 109107445-A0101-12-0071-72
Figure 109107445-A0101-12-0072-73
第一步
4-(4-氟苯基)-2-(甲基(6-(4-(2-側氧基-2-(6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)胺基)噻唑-5-腈4
將化合物3(105mg，0.18mmol)加入到5mL二氯甲烷中，加Dess-Martin氧化劑(149mg，0.36mmol)，攪拌反應1小時。向反應液中加入二氯甲烷(10mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法純化(Sharpsil-T C18 Column 21.2*150mm 5um，沖提體系：水(10mmoL/L醋酸銨)、乙腈)，得到標題產物4(28mg，產率：27.1%)。
MS m/z(ESI)：596.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83-8.81(d,1H),8.17-8.13(m,2H),8.11-8.09(d,1H),7.60-7.57(dd,1H),7.41-7.40(d,1H),7.20-7.16(t,2H),6.91-6.90(d,1H),4.46(s,2H),4.26(s,2H),3.73(s,3H),3.37-3.34(m,8H),3.15(s,2H),2.75-2.73(d,4H)。
實施例5
4-(4-氟苯基)-2-(甲基(6-(4-(2-側氧基-2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)胺基)噻唑-5-腈5
Figure 109107445-A0101-12-0073-74
採用實施例2的合成路線，將原料化合物2a替換為原料化合物四氫吡咯，製得標題化合物5(5mg，產率：20.0%)。
MS m/z(ESI)：556.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.80-8.79(d,1H),8.16-8.13(m,2H),8.09-8.07(d,1H),7.59-7.57(d,1H),7.39-7.38(d,1H),7.19-7.17(m,2H),6.89(s,1H),3.72(s,3H),3.54-3.50(m,4H),3.49-3.47(m,4H),3.19(s,2H),2.76(s,4H),1.97-1.93(m,2H),1.85-1.82(m,2H)。
實施例6
4-(4-氟苯基)-2-((6-(4-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)噻唑-5-腈6
Figure 109107445-A0101-12-0073-75
Figure 109107445-A0101-12-0074-76
第一步
4-(4-氟苯基)-2-((6-(4-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)噻唑-5-腈6
將2-氯-1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙酮6a(27mg，0.18mmol，採用公知的方法”J.Med.Chem.2017,60,3580-3590”製備而得)、化合物1f(80mg，0.18mmol)，碳酸鉀(75mg，0.54mmol)加入到10mL乙腈中，於80℃，攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物6(50mg，產率：49.8%)。
MS m/z(ESI)：558.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.30-8.29(d,1H),7.66-7.63(m,2H),7.60-7.57(d,1H),7.31-7.30(d,1H),7.18-7.16(d,1H),6.79-6.75(m,2H),6.55(s,1H),4.16-4.14(m,1H),4.06-4.04(m,1H),3.80-3.78(m,1H),3.63-3.60(m,1H),3.37-3.35(m,1H),2.95-2.92(m,7H),2.68-2.67(m,2H),2.24-2.22(m,4H)。
實施例7
2-((6-(4-(2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈7
Figure 109107445-A0101-12-0075-77
第一步
2-((6-(4-(2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈7
將化合物6(20mg，0.36mmol)加入到10mL二氯甲烷中，於0℃，滴加二乙胺基三氟化硫(7mg,43.4umol)，攪拌反應12小時。反應液升至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物7(5mg，產率：24.9%)。
MS m/z(ESI)：560.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.82(s,1H),8.15-8.13(m,3H),7.60-7.57(d,1H),7.41(s,1H),7.19-7.15(m,2H),6.90(s,1H),5.39-5.25(d,1H),4.53-4.50(m,1H),4.40-4.33(m,2H),4.20-4.14(m,1H),3.73(s,3H),3.35-3.33(m,4H),3.16-3.14(m,2H),2.72-2.69(m,4H)。
實施例8
4-(4-氟苯基)-2-((6-(1-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)-1,2,3,6-四氫吡 啶-4-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)噻唑-5-腈8
Figure 109107445-A0101-12-0076-78
第一步
4-(4-氯喹啉-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯8a
將化合物1c(200mg，0.82mmol)、N-第三丁氧羰基-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯(255mg，0.82mmol)、碳酸鈉(262mg，2.5mmol)、四(三苯基膦)鈀(95mg，0.082mmol)加入到12mL 1,4二噁烷和水(V：V=5：1)的混合溶劑中，氬氣保護，加熱到85℃，攪拌反應3小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物8a(257mg，產率：90.4%)。
MS m/z(ESI)：345.2[M+1]。
第二步
4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)喹啉-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯8b
將化合物8a(257mg，0.75mmol)、化合物1b(174mg，0.75mmol)、第三丁醇鈉(144mg，1.5mmol)、甲磺酸(2-二環己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀(II)(BrettPhos Pd G3)(68mg，0.07mmol)加入到10mL甲苯中，氬氣保護，加熱到100℃，攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物8b(220mg，產率：54.5%)。
MS m/z(ESI)：542.2[M+1]。
第三步
4-(4-氟苯基)-2-(甲基(6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)喹啉-4-基)胺基)噻唑-5-腈 鹽酸鹽8c
將化合物8b(30mg，0.05mmol)加入到10mL 4M氯化氫的1,4二噁烷溶液中，攪拌反應2小時，減壓濃縮，得到標題產物8c(20mg，產率：81.8%)。
MS m/z(ESI)：442.2[M+1]。
第四步
4-(4-氟苯基)-2-((6-(1-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)噻唑-5-腈8
將化合物8c(20mg，0.045mmol)、化合物6a(7mg，0.045mmol)、碳酸鉀(13mg，0.094mmol)加入到5mL乙腈中，於80℃，攪拌反應12小時。 反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物8(5mg，產率：19.9%)。
MS m/z(ESI)：555.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.00-8.99(d,1H),8.20-8.12(m,3H),7.94-7.91(d,1H),7.71(s,1H),7.49-7.48(s,1H),7.19-7.15(m,2H),6.29(s,1H),4.69-4.67(m,1H),4.66-4.64(m,1H),4.30-4.28(m,1H),4.13-4.10(m,1H),3.93-3.88(m,1H),3.76(s,3H),3.36-3.32(m,2H),3.24-3.21(m,2H),2.89-2.86(m,2H),2.67-2.64(m,2H)。
實施例9
4-(4-氟苯基)-2-((6-(1-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)噻唑-5-腈9
Figure 109107445-A0101-12-0078-79
Figure 109107445-A0101-12-0079-80
第一步
4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)喹啉-6-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯9a
將化合物8b(60mg，0.11mmol)溶於20mL四氫呋喃和水(V：V=1：1)的混合溶劑中，加乙酸(327ug,5.4umol)、濕鈀碳(1.4mg，13umol)，通入3atm氫氣，攪拌反應12小時。減壓濃縮，得到標題產物9a(60mg，產率：99.6%)。
MS m/z(ESI)：544.3[M+1]。
第二步
4-(4-氟苯基)-2-(甲基(6-(哌啶-4-基)喹啉-4-基)胺基)噻唑-5-腈 鹽酸鹽9b
將化合物9a(60mg，0.11mmol)加入到10mL 4M氯化氫的1,4二噁烷溶液中，攪拌反應2小時，減壓濃縮，得到標題產物9b(40mg，產率：81.7%)。
第三步
4-(4-氟苯基)-2-((6-(1-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)噻唑-5-腈9
將化合物9b(40mg，0.09mmol)、化合物6a(15mg，0.1mmol)、碳酸鉀(26mg，0.19mmol)加入到10mL乙腈中，於80℃，攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物9(5mg，產率：10.0%)。
MS m/z(ESI)：557.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01-9.01(d,1H),8.22-8.19(d,2H),8.13(d,1H),7.75-7.73(d,1H),7.63(s,1H),7.48-7.47(s,1H),7.19-7.15(m,2H),4.69-4.67(m,1H),4.46-4.44(m,1H),4.30-4.28(m,1H),4.13-4.10(m,1H),3.93-3.88(m,1H),3.76(s,4H),3.21-3.18(m,6H),2.78-2.76(m,2H),2.48-2.46(m,2H)。
實施例10
4-(4-氟苯基)-2-((6-(4-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-3-甲基喹啉-4-基)(甲基)胺基)噻唑-5-腈10
Figure 109107445-A0101-12-0080-81
Figure 109107445-A0101-12-0081-82
第一步
6-溴-N-甲基喹啉-4-胺10a
將化合物1c(10g，41.24mmol)和2M甲胺的四氫呋喃溶液(104mL，208mmol)加入到50mL乙腈中，於120℃，攪拌反應16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物10a(6.3g，產率：64.4%)。
MS m/z(ESI)：237.1[M+1]。
第二步
6-溴-3-碘-N-甲基喹啉-4-胺10b
將化合物10a(900mg，3.80mmol)、N-碘代琥珀醯亞胺(1.3g，5.73mmol)加入到18mL N,N-二甲基甲醯胺中，於100℃，攪拌反應6小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物10b(320mg，產率：23.2%)。
MS m/z(ESI)：362.9[M+1]。
第三步
6-溴-N,3-二甲基喹啉-4-胺10d
將化合物10b(300mg，0.83mmol)、三甲基環三硼氧烷10c(156mg，1.24mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(61mg，0.08mmol)、碳酸銫(538mg，1.66mmol)加入到10mL二噁烷中，氬氣保護下，於60℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物10d(150mg，產率：72.3%)。
MS m/z(ESI)：251.1[M+1]。
第四步
2-((6-溴-3-甲基喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈10e
將化合物10d(140mg，0.56mmol)、化合物1a(173mg，0.72mmol)、碳酸銫(363mg，1.12mmol)加入到3mL二甲亞碸中，於40℃，攪拌反應16小時。反應液冷卻至室溫，加入10mL水和20mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物10e(230mg，產率：91.0%)。
MS m/z(ESI)：453.0[M+1]。
第五步
4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-3-甲基喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸 第三丁酯10f
將化合物10e(200mg，0.44mmol)、哌嗪-1-羧酸第三丁酯(247mg，1.32mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(40mg，0.44mmol)、2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(42mg，0.88mmol)、第三丁醇鈉(102mg，1.1mmol)加入到10mL甲 苯中，氬氣保護下，於110℃，攪拌反應3小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物10f(220mg，產率：89.3%)。
MS m/z(ESI)：559.3[M+1]。
第六步
4-(4-氟苯基)-2-(甲基(3-甲基-6-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)胺基)噻唑-5-腈 鹽酸鹽10g
將化合物10f(220mg，0.39mmol)加入到10mL 4M氯化氫的1,4二噁烷溶液中，攪拌反應1小時，減壓濃縮，得到標題產物10g(195mg，產率：100%)。
MS m/z(ESI)：459.2[M+1]。
第七步
4-(4-氟苯基)-2-((6-(4-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-3-甲基喹啉-4-基)(甲基)胺基)噻唑-5-腈10
將化合物6a(31mg，0.21mmol)、化合物10g(50mg，0.10mmol，鹽酸鹽)、碳酸鉀(71mg，0.51mmol)加入到3mL乙腈中，於80℃，攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法純化(Sharpsil-T C18 Column 21.2*150mm 5um，沖提體系：水(10mmoL/L醋酸銨)、乙腈)，得到標題產物10(30mg，產率：52.0%)。
MS m/z(ESI)：572.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71(s,1H),8.17(s,2H),8.05-8.03(d,1H),7.51-7.49(dd,1H),7.20-7.16(t,2H),6.80-6.79(d,1H),4.70-4.68(t,1H),4.46(s,1H),4.28-4.27(d,1H),4.12-4.09(dd,1H),3.92-3.88(dd,1H),3.66(s,3H),3.33(s,4H),3.10(s,2H), 2.70-2.68(d,4H),2.41(s,3H)。
實施例11
2-((3-乙基-6-(4-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)-噻唑-5-腈11
Figure 109107445-A0101-12-0084-83
第一步
6-溴-N-甲基-3-乙烯基喹啉-4-胺11b
將化合物10b(700mg，1.93mmol)、乙烯基硼酸頻哪醇酯11a(446mg，2.90mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(141mg，0.19mmol)、碳酸鉀(533mg，3.86mmol)加入到12mL二噁烷和水(V：V=5：1)的混合溶劑中，氬 氣保護下，於60℃，攪拌反應16小時，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物11b(150mg，產率：29.6%)。
MS m/z(ESI)：263.1[M+1]。
第二步
2-((6-溴-3-乙烯基喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈11c
將化合物11b(20mg，0.08mmol)、化合物1a(22mg，0.09mmol)、碳酸銫(75mg，0.23mmol)加入到1mL二甲亞碸中，於40℃，攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入5mL水和10mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物11c(30mg，產率：84.8%)。
MS m/z(ESI)：465.0[M+1]。
第三步
4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-3-乙烯基喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯11d
將化合物11c(30mg，0.06mmol)、哌嗪-1-羧酸第三丁酯(36mg，0.19mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(6mg，0.007mmol)、2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(8mg，0.02mmol)、第三丁醇鈉(13mg，1.4mmol)加入到2mL甲苯中，氬氣保護下，於110℃，攪拌反應3小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物11d(20mg，產率：54.4%)。
MS m/z(ESI)：571.2[M+1]。
第四步
4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-3-乙基喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯11e
將化合物11d(20mg，0.035mmol)、10% Pd/C(含水約50%)(30mg)加入到10mL乙酸乙酯中，通入3atm氫氣，攪拌反應1小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物11e(20mg，產率：99.6%)。
MS m/z(ESI)：573.3[M+1]。
第五步
2-((3-乙基-6-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈 鹽酸鹽11f
將化合物11e(20mg，0.035mmol)加入到10mL 4M氯化氫的1,4二噁烷溶液中，攪拌反應1小時，減壓濃縮，得到標題產物11f(18mg，產率：100%)。
MS m/z(ESI)：473.3[M+1]。
第六步
2-((3-乙基-6-(4-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈11
將化合物6a(11mg，0.074mmol)、化合物11f(18mg，0.035mmol，鹽酸鹽)、碳酸鉀(48mg，0.35mmol)加入到2mL乙腈中，於80℃，攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法純化(Sharpsil-T C18 Column 21.2*150mm 5um，沖提體系：水(10mmoL/L醋酸銨)、乙腈)，得到標題產物11(4.9mg，產率：24.1%)。
MS m/z(ESI)：586.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.77(s,1H),8.19(s,2H),8.06-8.04(d,1H),7.53-7.49(dd,1H),7.21-7.17(t,2H),6.77-6.76(d,1H),4.70-4.68(t,1H),4.46(s,1H),4.29-4.27(d,1H),4.12-4.09(dd,1H),3.92-3.89(t,1H),3.67(s,3H),3.33-3.32(d,4H),3.10(s,2H),2.80-2.74(t,2H),2.69-2.67(t,4H),1.37-1.33(t,3H)。
實施例12
4-(4-氟苯基)-2-((6-(4-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基喹啉-4-基)(甲基)胺基)噻唑-5-腈12
Figure 109107445-A0101-12-0087-85
採用實施例1的合成路線，將原料化合物1c和1g分別替換為原料化合物6-溴-4-氯-2-甲基喹啉和氮雜環丁烷-3-醇，製得標題化合物12(10mg，產率：12.3%)。
MS m/z(ESI)：572.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13-8.11(m,2H),7.98-7.95(d,1H),7.52-7.49(d,1H),7.24(s,1H),7.16-7.11(m,2H),6.85(s,1H),4.65-4.63(m,1H),4.42-4.38(m,1H),4.25-4.22(m,1H),4.08-4.06(m,1H),3.88-3.84(m,1H),3.68(s,3H),3.29-3.27(m,4H),3.08-3.04(m,2H),2.71(s,3H),2.66-2.63(m,4H)。
實施例13
4-(4-氟苯基)-2-(甲基(2-甲基-6-(4-(2-側氧基-2-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)胺基)噻唑-5-腈13
Figure 109107445-A0101-12-0088-86
採用實施例1的合成路線，將原料化合物1c替換為原料化合物6-溴-4-氯-2-甲基喹啉，製得標題化合物13(70mg，產率：36.6%)。
MS m/z(ESI)：626.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16-8.13(m,2H),8.01-7.99(d,1H),7.55-7.53(d,1H),7.29(s,1H),7.15-7.19(m,2H),6.87(s,1H),3.94(s,2H),3.78(s,2H),3.72(s,3H),3.63-3.61(m,4H),3.36-3.34(m,4H),3.10(s,2H),2.74-2.70(m,7H),1.78-1.76(m,4H)。
實施例14
2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈14
Figure 109107445-A0101-12-0088-88
Figure 109107445-A0101-12-0089-89
第一步
4-(4-氯-2-乙基喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯14b
將6-溴-4-氯-2-乙基喹啉14a(200mg，0.73mmol，畢得醫藥)、哌嗪-1-羧酸第三丁酯(135mg，0.72mmol)、第三丁醇鈉(142mg，1.5mmol)、2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(70mg，0.15mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(68mg，0.074mmol)加入到10mL甲苯中，氬氣保護，加熱到110℃，攪拌反應3小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物14b(240mg，產率：86.3%)。
MS m/z(ESI)：376.2[M+1]。
第二步
4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-乙基喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯14c
將化合物14b(80mg，0.21mmol)、化合物1b(50mg，0.21mmol)、第三丁醇鈉(41mg，0.43mmol)、甲磺酸(2-二環己基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀(II)(BrettPhos Pd G3)(20mg，0.02 mmol)，加入到10mL甲苯中，氬氣保護，加熱到110℃，攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物14c(60mg，產率：49.2%)。
MS m/z(ESI)：573.3[M+1]。
第三步
2-((2-乙基-6-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈 鹽酸鹽14d
將化合物14c(60mg，0.10mmol)加入到10mL 4M氯化氫的1,4二噁烷溶液中，攪拌反應3小時，減壓濃縮，得到標題產物14d(49mg，產率：99.0%)。
第四步
2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈14
將化合物14d(50mg，0.11mmol)、化合物6a(16mg，0.11mmol)、碳酸鉀(45mg，0.33mmol)加入到10mL乙腈中，於80℃攪拌反應3小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物14(10mg，產率：16.1%)。
MS m/z(ESI)：586.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16-8.12(m,2H),8.02-8.00(d,1H),7.54-7.52(d,1H),7.32(s,1H),7.19-7.15(m,2H),6.88(s,1H),4.69-4.66(m,1H),4.57-4.41(m,1H),4.28-4.24(m,1H),4.10-4.08(m,1H),3.90-3.87(m,1H),3.72(s,3H),3.30-3.27(m,4H),3.08-3.04(m,2H),3.00-2.96(m,2H),2.68-2.66(m,4H)1.41-1.38(m,3H)。
實施例15
2-((2-乙基-6-(4-(2-側氧基-2-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈15
Figure 109107445-A0101-12-0091-90
採用實施例1的合成路線，將原料化合物1c替換為原料化合物6-溴-4-氯-2-乙基喹啉，製得標題化合物15(48mg，產率：45.6%)。
MS m/z(ESI)：640.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17-8.13(t,2H),8.06-8.04(d,1H),7.55-7.53(d,1H),7.34(s,1H),7.20-7.16(t,2H),6.89(s,1H),3.94(s,2H),3.78(s,2H),3.72(s,3H),3.62(s,4H),3.36(s,4H),3.18(s,2H),3.05-3.00(t,2H),2.82(s,4H),1.78-1.76(t,4H),1.32-1.26(t,3H)。
實施例16
N-(1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-異丙基喹啉-6-基)氮雜環丁烷-3-基)甲磺醯胺16
Figure 109107445-A0101-12-0091-91
Figure 109107445-A0101-12-0092-92
第一步
6-溴-8-氟-2-異丙基喹啉-4-酚16c
將4-溴-2-氟苯胺16a(8.0g，33.33mmol，畢得醫藥)、異丁醯乙酸乙酯16b(9.6g，66.67mmol，畢得醫藥)以及多聚磷酸(33g)依次加入到反應瓶中。反應體系逐漸升溫至130℃，攪拌過夜。將反應液冷卻，用冰水(250mL)稀釋，緩慢滴加飽和氫氧化鈉溶液調節反應液pH約為8，懸濁液過濾，將濾餅分散在乙醚(200mL)中，攪拌30分鐘，過濾，得到標題產物16c(1g，收率：13%)。
MS m/z(ESI)：284.1[M+1]。
第二步
6-溴-4-氯-8-氟-2-異丙基喹啉16d
將化合物16c(3.0g，9.37mmol)分散在三氯氧磷(30mL)中，反應體系逐漸升溫至80℃，攪拌過夜。反應液減壓濃縮至乾除去大部分的三氯氧磷。向所得油狀物中緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH約為8，用乙酸乙酯(30mL×2)萃 取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物16d(3.0g，產率：94%)。
MS m/z(ESI)：302.0[M+1]。
第三步
2-((6-溴-8-氟-2-異丙基喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈16e
將16d(300mg，1.01mmol)溶於四氫呋喃(8mL)中，加入氫化鈉(160mg，4.0mmol，純度60%)，將反應液加熱到90℃攪拌30分鐘。反應液冷卻到室溫後加入化合物1b(361mg,1.51mmol)，隨後將反應液再次加熱至90℃，攪拌過夜。冷卻反應液，加入飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物16e(400mg，產率：79%)。
MS m/z(ESI)：498.9[M+1]。
第四步
(1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-異丙基喹啉-6-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯16g
將化合物16e(500mg，1.0mmol)和N-氮雜環丁烷-3-基胺基甲酸第三丁酯16f(190mg，1.1mmol，畢得)溶於甲苯(20mL)中，加入第三丁醇鈉(153mg，1.6mmol)，氬氣置換3次。加入Pd2(dba)3(30mg，0.03mmol，冶金研究院)和BINAP(31mg，0.05mmol，安耐吉)，氬氣置換3次。將反應液加熱至80℃，氬氣保護下攪拌4小時。冷卻反應液，加入水(40mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提 劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物16g(270mg，產率：47%)。
MS m/z(ESI)：591.2[M+1]。
第五步
2-((6-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-2-異丙基喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈16h
將化合物16g(270mg，0.47mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，反應液加熱至35℃攪拌2小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物經二氯甲烷溶解後再次濃縮，重複3次。將所得粗品溶於二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物16h(92mg，產率：42%)。
MS m/z(ESI)：491.2[M+1]。
第六步
N-(1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-異丙基喹啉-6-基)氮雜環丁烷-3-基)甲磺醯胺16
將化合物16h(90mg，0.17mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，冰水浴下加入三乙胺(350mg，3.4mmol)和甲烷磺醯氯(29mg，0.25mmol)，室溫攪拌過夜。向反應液中加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(30mL×2)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物16(35mg，產率：36%)。
MS m/z(ESI)：569.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.05(t,2H),7.89-7.75(m,2H),7.41(t,2H),7.05(dd,1H),6.28(d,1H),4.41-4.21(m,3H),3.81-3.73(m,2H),3.65(s,3H),3.22-3.13 (m,1H),2.92(s,3H),1.31(d,6H)。
實施例17
2-((8-氟-6-(2-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-2-異丙基喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈17
Figure 109107445-A0101-12-0095-93
第一步
4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-異丙基喹啉-6-基)哌嗪-1,3-二羧酸1-(第三丁基)酯3-甲基酯17b
向三口瓶中加入化合物17a(367mg，1.50mmol，韶遠)、化合物16e(500mg，1.00mmol)、碳酸銫(978mg，3.00mmol)、RuPhos Pd G3(167mg，199umol，韶遠)，氬氣置換3次，加入甲苯(25mL)，氬氣置換2次，將上述反應液加熱至100℃攪拌16個小時。反應液冷卻至室溫，加入水(15mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用 矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物17b(388mg，產率：58.47%)。
MS m/z(ESI)：663.2[M+1]。
第二步
1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-異丙基喹啉-6-基)哌嗪-2-羧酸甲酯17c
將化合物17b(400mg，0.63mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，將反應液加熱到30℃攪拌2小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物經二氯甲烷溶解後再次濃縮，重複3次。將所得粗品溶於二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物17c(320mg，產率：94%)。
MS m/z(ESI)：563.2[M+1]。
第三步
1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-異丙基喹啉-6-基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-2-羧酸甲酯17d
將化合物17c(350mg，0.62mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，冰水浴下加入三乙胺(314mg，3.1mmol)和甲烷磺醯氯(143mg，1.2mmol)，室溫攪拌過夜。向反應液中加入水(15mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×2)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物17d(362mg，產率：91%)。
MS m/z(ESI)：641.3[M+1]。
第四步
2-((8-氟-6-(2-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-2-異丙基喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈17
將化合物17d(360mg，561.86umol)溶於四氫呋喃(6mL)中，加入硼氫化鋰(24.47mg，1.12mmol)，攪拌3個小時，補加硼氫化鋰(24.48mg，1.12mmol)，攪拌過夜。向反應液中加入水(15mL)淬滅反應，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物17(240mg，產率：69.71%)。
，MS m/z(ESI)：613.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14-8.11(m,2H),7.45(s,1H),7.33-7.30(d,1H),7.19-7.14(t,2H),6.71(s,1H),4.15-4.10(m,1H),4.05-4.02(m,2H),3.95-3.91(t,1H),3.87-3.84(d,1H),3.72(s,3H),3.63-3.61(d,1H),3.50-3.42(m,2H),3.32-3.27(m,1H),3.11-3.08(d,1H),3.03-2.98(m,1H),2.87(s,3H),1.41-1.40(d,6H)。
實施例17-1,17-2
(R)-2-((8-氟-6-(2-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-2-異丙基喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈17-1
(S)-2-((8-氟-6-(2-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-2-異丙基喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈17-2
Figure 109107445-A0101-12-0097-94
Figure 109107445-A0101-12-0098-95
將化合物17(160mg，0.26mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALPAK IE，5.0cm I.D.* 25cm，5μm；流動相：正己烷：乙醇=50：50(v/v)，流速：60mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物17-1(76mg)和化合物17-2(66mg)。
實施例17-1：
MS m/z(ESI)：613.2[M+1]。
手性HPLC分析：保留時間6.323分鐘，手性純度：99.7%(色譜管柱：CHIRALPAK IE-3，0.46cm I.D.* 15cm,5μm；流動相：正己烷：乙醇=50：50(v/v))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14-8.11(m,2H),7.45(s,1H),7.33-7.30(d,1H),7.19-7.14(t,2H),6.71(s,1H),4.15-4.10(m,1H),4.05-4.02(m,2H),3.95-3.91(t,1H),3.87-3.84(d,1H),3.72(s,3H),3.63-3.61(d,1H),3.50-3.42(m,2H),3.32-3.27(m,1H),3.11-3.08(d,1H),3.03-2.98(m,1H),2.87(s,3H),1.41-1.40(d,6H)。
實施例17-2：
MS m/z(ESI)：613.2[M+1]。
手性HPLC分析：保留時間8.122分鐘，手性純度：99.9%(色譜管柱：CHIRALPAK IE-3，0.46cm I.D.* 15cm，5μm；流動相：正己烷：乙醇=50：50(v/v))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14-8.11(m,2H),7.45(s,1H),7.33-7.30(d,1H),7.19- 7.14(t,2H),6.71(s,1H),4.15-4.10(m,1H),4.05-4.02(m,2H),3.95-3.91(t,1H),3.87-3.84(d,1H),3.72(s,3H),3.63-3.61(d,1H),3.50-3.42(m,2H),3.32-3.27(m,1H),3.11-3.08(d,1H),3.03-2.98(m,1H),2.87(s,3H),1.41-1.40(d,6H)。
實施例18
(S)-2-((8-氟-6-(3-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-2-異丙基喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈18
Figure 109107445-A0101-12-0099-96
第一步
(S)-4-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-異丙基喹啉-6-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯18b
將化合物16e(120mg，0.24mmol)、(S)-2-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯18a(80mg，0.37mmol，韶遠)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(23mg，0.03mmol， 冶金)、二環己基[2,4,6-三(1-甲基乙基)苯基]膦(24mg，0.05mmol，韶遠)和碳酸銫(236mg，0.72mmol)溶於甲苯(10mL)中，氬氣置換3次，反應在80℃攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物18b(115mg，產率：75.33%)。
MS m/z(ESI)：635.1[M+1]。
第二步
(S)-2-((8-氟-6-(3-(羥甲基)哌嗪-1-基)-2-異丙基喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈18c
將化合物18b(115mg，0.18mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，反應攪拌0.5小時。反應液減壓濃縮，所得殘留物用二氯甲烷(40mL)稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20ml×2)、水(20ml×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物18c(96mg，產率：99.2%)。
MS m/z(ESI)：535.1[M+1]。
第三步
(S)-2-((6-(3-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-異丙基喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈18d
將化合物18c(150mg，0.28mmol)溶於四氫呋喃(5ml)中，加入鈉氫(37mg，0.85mmol，純度60%)，反應攪拌1小時，隨後加入第三丁基二苯基氯矽烷(390mg，1.42mmol，安耐吉)，反應繼續攪拌16小時。向反應液中加入飽和氯化銨溶液(10ml)，淬滅反應，隨後用乙酸乙酯(40ml×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物18d(121mg，產率55.7%)。
MS m/z(ESI)：773.4[M+1]。
第四步
(S)-2-((6-(3-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-異丙基喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈18e
將化合物18d(121mg，0.16mmol)溶於二氯甲烷(5ml)中，加入三乙胺(48mg，0.47mmol)，隨後滴加甲磺醯氯(27mg，0.24mmol)，反應攪拌1小時。反應液用二氯甲烷(30mL)稀釋，用水(20mL×2)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物18e(100mg，產率75.0%)。
MS m/z(ESI)：851.3[M+1]。
第五步
(S)-2-((8-氟-6-(3-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-2-異丙基喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈18
將化合物18e(100mg，0.12mmol)溶於四氫呋喃(5ml)中，滴加四丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1M，0.36mL，安耐吉)，反應攪拌1小時。反應液用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水(20mL×2)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物18(40mg，產率55.6%)。
MS m/z(ESI)：613.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15-8.11(m,2H),7.44(s,1H),7.24-7.15(m,3H),6.69(s,1H),4.14-4.00(m,2H),3.89-3.86(m,1H),3.81-3.78(m,1H),3.75-3.71(m,2H),3.70(s,3H),3.62-3.52(m,1H),3.46-3.40(m,1H),3.40-3.33(m,1H),3.13-3.08(m, 1H),3.04-2.96(m,4H),1.41-1.39(d,6H)。
實施例19
N-(1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)胺基)-8-氟-2-異丙基喹啉-6-基)氮雜環丁烷-3-基)甲磺醯胺19
Figure 109107445-A0101-12-0102-97
第一步
2-(乙基胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈19a
將化合物1a(10g，33.5mmol)溶於2M乙胺的四氫呋喃溶液(50mL)中，封管，加熱至80℃，攪拌反應10小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物19a(7g，產率：84%)。
MS m/z(ESI)：248.1[M+1]。
第二步至第五步
採用實施例16的合成路線，將中間體化合物1b替換為中間體化合物19a，製得標題化合物19(36mg，產率：36%)。
MS m/z(ESI)：583.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.05(t,2H),7.89-7.75(m,2H),7.41(t,2H),7.05(dd,1H),6.28(d,1H),4.29-4.25(m,4H),3.77-3.74(m,2H),3.21-3.18(m,2H),2.92(s,3H),1.31(d,6H)，1.28-1.23(t,3H)。
實施例20
2-(乙基(8-氟-6-(2-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-2-異丙基喹啉-4-基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈20
Figure 109107445-A0101-12-0103-98
採用實施例17的合成路線，將原料化合物16e替換為原料化合物19b。製得標題化合物20(110mg)。
MS m/z(ESI)：627.1[M+1]。
實施例20-1,20-2
(S)-2-(乙基(8-氟-6-(2-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-2-異丙基喹啉-4-基)胺,基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈20-1
(R)-2-(乙基(8-氟-6-(2-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-2-異丙基喹啉-4-基)胺 基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈20-2
Figure 109107445-A0101-12-0104-100
將化合物20(110mg，0.17mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALPAK IE，5.0cm I.D.* 25cm，5μm；流動相：正己烷：乙醇=50：50(v/v)，流速：60mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物20-1(44mg)和化合物20-2(36mg)。
實施例20-1：
MS m/z(ESI)：627.1[M+1]。
手性HPLC分析：保留時間6.16分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE-3，0.46cm I.D.* 15cm,5μm；流動相：正己烷：乙醇=50：50(v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.05(m,2H),7.79(s,1H),7.63(m,1H),7.42(t,2H),6.74(s,1H),4.84(brs,1H),4.50-3.90(m,4H),3.78-3.49(m,4H),3.25-3.17(m,1H),3.13-3.06(m,1H),2.99-2.86(m,5H),1.33(d,6H),1.27(t,3H)。
實施例20-2：
MS m/z(ESI)：627.1[M+1]。
手性HPLC分析：保留時間7.99分鐘，手性純度：99.7%(色譜管柱：CHIRALPAK IE-3，0.46cm I.D.* 15cm，5μm；流動相：正己烷：乙醇=50：50(v/v))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.05(m,2H),7.79(s,1H),7.63(m,1H),7.42(t,2H),6.74(s,1H),4.84(brs,1H),4.50-3.90(m,4H),3.78-3.49(m,4H),3.25-3.17(m,1H),3.13-3.06(m,1H),2.99-2.86(m,5H),1.33(d,6H),1.27(t,3H)。
實施例21
2-(乙基(8-氟-6-(3-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-2-異丙基喹啉-4-基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈21
Figure 109107445-A0101-12-0105-101
採用實施例17的合成路線，將原料化合物16e替換為原料化合物19b，原料17a替換為哌嗪-1,2-二羧酸1-(第三丁基)酯2-甲基酯(韶遠)，得到標題化合物21(110mg)。
MS m/z(ESI)：627.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12-8.16(m,2H),7.40(s,1H),7.16-7.22(m,3H),6.72(s,1H),4.13-4.18(m,3H),4.01-4.03(m,1H),3.87-3.88(m,1H),3.75-3.78(m,2H),3.57-3.60(m,1H),3.40-3.44(m,2H),3.11-3.13(m,1H),3.01-3.02(m,4H),1.36-1.42(m,9H)。
實施例21-1,21-2
(R)-2-(乙基(8-氟-6-(3-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-2-異丙基喹啉-4-基)胺 基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈21-1
(S)-2-(乙基(8-氟-6-(3-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-2-異丙基喹啉-4-基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈21-2
Figure 109107445-A0101-12-0106-102
將化合物21(110mg，0.17mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALPAK IE，5.0cm I.D.* 25cm，5μm；流動相：正己烷：乙醇=50：50(v/v)，流速：60mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物21-1(48mg)和化合物21-2(44mg)。
實施例21-1：
MS m/z(ESI)：627.1[M+1]。
手性HPLC分析：保留時間8.84分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE-3，0.46cm I.D.* 15cm，5μm；流動相：正己烷：乙醇=50：50(v/v))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12-8.16(m,2H),7.40(s,1H),7.16-7.22(m,3H),6.72(s,1H),4.13-4.18(m,3H),4.01-4.03(m,1H),3.87-3.88(m,1H),3.75-3.78(m,2H),3.57-3.60(m,1H),3.40-3.44(m,2H),3.11-3.13(m,1H),3.01-3.02(m,4H),1.36-1.42 (m,9H)。
實施例21-2：
MS m/z(ESI)：627.1[M+1]。
手性HPLC分析：保留時間11.98分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE-3，0.46cm I.D.* 15cm，5μm；流動相：正己烷：乙醇=50：50(v/v))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12-8.16(m,2H),7.40(s,1H),7.16-7.22(m,3H),6.72(s,1H),4.13-4.18(m,3H),4.01-4.03(m,1H),3.87-3.88(m,1H),3.75-3.78(m,2H),3.57-3.60(m,1H),3.40-3.44(m,2H),3.11-3.13(m,1H),3.01-3.02(m,4H),1.36-1.42(m,9H)。
實施例22
N-(1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-環丙基-8-氟喹啉-6-基)氮雜環丁烷-3-基)甲磺醯胺22
Figure 109107445-A0101-12-0107-103
Figure 109107445-A0101-12-0108-104
第一步
6-溴-4-氯-2-環丙基-8-氟喹啉22c
將2-胺基-5-溴-3-氟苯甲酸22a(3.0g，12.8mmol，韶遠)溶於三氯氧磷(300mL)，加入1-環丙基乙-1-酮22b(1.5g，19.2mmol，畢得醫藥)。反應體系逐漸升溫至120℃，攪拌過夜。反應液冷卻，減壓濃縮，加入飽和氫氧化鈉溶液(200mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×2)。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物22c(960mg，產率：25%)。
MS m/z(ESI)：300.1[M+1]。
第二步
6-溴-2-環丙基-8-氟-N-甲基喹啉-4-胺22d
將化合物22c(240mg，0.8mmol)溶於甲胺乙醇溶液(15mL，30wt%，國藥)，燜罐反應120℃過夜。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物 溶於乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物22d(60mg，收率：25%)。
MS m/z(ESI)：294.9[M+1]。
第三步
2-((6-溴-2-環丙基-8-氟喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈22e
將化合物22d(60mg，0.2mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，冰水浴並且氬氣保護下加入氫化鈉(16mg，0.4mmol，純度60%)，攪拌30分鐘。加入化合物1a(57mg，0.24mmol)，氬氣保護下室溫反應1小時。冰水浴下加入飽和氯化銨溶液(10mL)，淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(40mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物22e(75mg，產率：75%)。
MS m/z(ESI)：497.1[M+1]。
第四步
1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-環丙基-8-氟喹啉-6-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯22f
將化合物22e(75mg，0.15mmol)溶於甲苯(5mL)中，加入化合物16f(31mg，0.18mmol)和第三丁醇鈉(23mg，0.24mmol)，氬氣置換3次。加入Pd2(dba)3(4mg，0.0045mmol，冶金研究院)和BINAP(4mg，0.0075mmol)，氬氣置換3次。將反應液加熱到80℃，氬氣保護下攪拌4小時。冷卻反應液，加入水(20mL)用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。 濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物22f(60mg，產率：67%)。
MS m/z(ESI)：589.2[M+1]。
第五步
2-((6-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-2-環丙基-8-氟喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈22g
將化合物22f(60mg，0.1mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，將反應液加熱到35℃攪拌2小時。反應液減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產品標題產物22g(48mg，產率：96%)。
MS m/z(ESI)：489.2[M+1]。
第六步
N-(1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-環丙基-8-氟喹啉-6-基)氮雜環丁烷-3-基)甲磺醯胺22
將化合物22g(85mg,0.16mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，冰水浴下加入三乙胺(165mg，1.6mmol)和甲磺醯氯(20mg，0.2mmol)，於室溫攪拌過夜。向反應液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物22(24mg，產率：25%)。
MS m/z(ESI)：567.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.05(dd,2H),7.83(d,1H),7.72(s,1H),7.41(t,2H),7.02(dd,1H),6.25(d,1H),4.37-4.17(m,3H),3.76-3.73(m,2H),3.63(s,3H), 2.92(s,3H),2.32-2.22(m,1H),1.07-1.04(m,4H)。
實施例23
2-((2-環丙基-8-氟-6-(2-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈23
Figure 109107445-A0101-12-0111-105
採用實施例17的合成路線，將中間體化合物16e替換為中間體化合物22e，製得標題化合物23(120mg)。
MS m/z(ESI)：611.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08-8.04(m,2H),7.18-7.15(m,2H),7.12-7.07(m,2H),6.59(s,1H),3.97-3.94(m,2H),3.88-3.83(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.62(s,3H),3.52-3.49(m,1H),3.39-3.36(m,1H),3.32-3.16(m,1H),3.02-2.98(m,1H)2.95-2.88(m,1H),2.79(s,3H),2.19-2.15(m,1H),2.14-2.08(m,1H)，1.19-1.05(m,4H)。
實施例23-1,23-2
(R)-2-((2-環丙基-8-氟-6-(2-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈23-1
(S)-2-((2-環丙基-8-氟-6-(2-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈23-2
Figure 109107445-A0101-12-0112-106
將化合物23(120mg，0.19mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALPAK IE，5.0cm I.D.* 25cm，5μm；流動相：正己烷：乙醇=50：50(v/v)，流速：60mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物23-1(46mg)和化合物23-2(40mg)。
實施例23-1：
MS m/z(ESI)：611.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留時間10.38分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE-3，0.46cm I.D.* 15cm，5μm；流動相：正己烷：乙醇60：40(v/v))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08-8.04(m,2H),7.18-7.15(m,2H),7.12-7.07(m,2H),6.59(s,1H),3.97-3.94(m,2H),3.88-3.83(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.62(s,3H),3.52-3.49(m,1H),3.39-3.36(m,1H),3.32-3.16(m,1H),3.02-2.98(m,1H)2.95-2.88(m,1H),2.79(s,3H),2.19-2.15(m,1H),2.14-2.08(m,1H)，1.19-1.05(m,4H)。
實施例23-2：
MS m/z(ESI)：611.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留時間13.98分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE-3，0.46cm I.D.* 15cm，5μm；流動相：正己烷：乙醇=60：40(v/v))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08-8.04(m,2H),7.18-7.15(m,2H),7.12-7.07(m,2H),6.59(s,1H),3.97-3.94(m,2H),3.88-3.83(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.62(s,3H),3.52-3.49(m,1H),3.39-3.36(m,1H),3.32-3.16(m,1H),3.02-2.98(m,1H)2.95-2.88(m,1H),2.79(s,3H),2.19-2.15(m,1H),2.14-2.08(m,1H)，1.19-1.05(m,4H)。
實施例24
2-((2-環丙基-8-氟-6-(3-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈24
Figure 109107445-A0101-12-0113-107
採用實施例18的合成路線，將中間體化合物16e替換為中間體化合物22e，原料化合物18a換成其對應的消旋體2-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(韶遠)，得標題化合物24(18mg)。
MS m/z(ESI)：611.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18-8.14(m,2H),7.26-7.24(m,1H),7.22-7.17(m,3H),6.69-6.68(d,1H),4.17-4.12(m,2H),4.05-4.02(m,1H),3.94-3.89(m,1H),3.83-3.74(m,2H),3.71(s,3H),3.59-3.59(m,1H),3.49-3.42(m,1H),3.13-3.09(m,1H),3.02(s,3H),2.30-2.25(m,1H),2.02-1.98(m,1H)，1.34-1.10(m,4H)。
實施例24-1,24-2
(S)-2-((2-環丙基-8-氟-6-(3-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈24-1
(R)-2-((2-環丙基-8-氟-6-(3-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈24-2
Figure 109107445-A0101-12-0114-108
將化合物24(61mg,0.1mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALPAK OZ，2.5cm I.D.* 25cm，10μm；流動相：正己烷：乙醇=60：40(v/v)，流速：60mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物24-1(22mg)和化合物24-2(19mg)。
實施例24-1：
MS m/z(ESI)：611.2[M+1]。
手性HPLC分析：保留時間4.13分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE-3，0.46cm I.D.* 15cm,5μm；流動相：正己烷：乙醇60：40(v/v))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18-8.14(m,2H),7.26-7.24(m,1H),7.22-7.17(m, 3H),6.69-6.68(d,1H),4.17-4.12(m,2H),4.05-4.02(m,1H),3.94-3.89(m,1H),3.83-3.74(m,2H),3.71(s,3H),3.59-3.59(m,1H),3.49-3.42(m,1H),3.13-3.09(m,1H),3.02(s,3H),2.30-2.25(m,1H),2.02-1.98(m,1H)，1.34-1.10(m,4H)。
實施例24-2：
MS m/z(ESI)：611.2[M+1]。
手性HPLC分析：保留時間5.26分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE-3，0.46cm I.D.* 15cm,5μm；流動相：正己烷：乙醇=60：40(v/v))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18-8.14(m,2H),7.26-7.24(m,1H),7.22-7.17(m,3H),6.69-6.68(d,1H),4.17-4.12(m,2H),4.05-4.02(m,1H),3.94-3.89(m,1H),3.83-3.74(m,2H),3.71(s,3H),3.59-3.59(m,1H),3.49-3.42(m,1H),3.13-3.09(m,1H),3.02(s,3H),2.30-2.25(m,1H),2.02-1.98(m,1H)，1.34-1.10(m,4H)。
實施例25
N-(1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)胺基)-2-環丙基-8-氟喹啉-6-基)氮雜環丁烷-3-基)甲磺醯胺25
Figure 109107445-A0101-12-0115-109
Figure 109107445-A0101-12-0116-110
第一步
6-溴-2-環丙基-N-乙基-8-氟喹啉-4-胺25a
將化合物22c(240mg，0.8mmol)溶於乙胺乙醇溶液(15mL，30wt%)，燜罐，於120℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到25a(55mg，收率：23%)。
MS m/z(ESI)：309.0[M+1]。
第二步
2-((6-溴-2-環丙基-8-氟喹啉-4-基)(乙基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈25b
將化合物25a(55mg，0.2mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，冰水浴並且氬氣保護下加入氫化鈉(16mg，0.4mmol，純度60%)，攪拌30分鐘。加入化合物1a(57mg，0.24mmol)，氬氣保護下室溫攪拌1小時。冰水浴下加入飽和氯化銨溶液，淬滅反應，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物25b(80mg，產率：81%)。
MS m/z(ESI)：511.1[M+1]。
第三步
(1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)胺基)-2-環丙基-8-氟喹啉-6-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯25c
將化合物25b(80mg，0.16mmol)溶於甲苯(5mL)，加入化合物16f(31mg，0.18mmol)和第三丁醇鈉(23mg，0.24mmol)，氬氣置換3次。加入Pd2(dba)3(4mg，0.0045mmol，冶金研究院)和BINAP(4mg，0.0075mmol)，氬氣置換3次。將反應液加熱到80℃並且氬氣保護下攪拌4小時。冷卻反應液，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物25c(66mg，產率：64%)。
MS m/z(ESI)：603.2[M+1]。
第四步
2-((6-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-2-環丙基-8-氟喹啉-4-基)(乙基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈25d
將25c(66mg，0.1mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，將反應液加熱到35℃攪拌2小時。反應液減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產品標題產物25d(52mg，產率：96%)。
MS m/z(ESI)：503.2[M+1]。
第五步
N-(1-(4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)胺基)-2-環丙基-8-氟喹啉-6-基)氮雜環丁烷-3-基)甲磺醯胺25
將化合物25d(52mg,0.1mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，冰水浴下加入三乙胺(105mg，1mmol)和甲磺醯氯(20mg，0.2mmol)，室溫攪拌過夜。向反應液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物25(14mg，產率：23%)。
MS m/z(ESI)：581.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.06(dd,2H),7.81(d,1H),7.70(s,1H),7.42(t,2H),7.02(dd,1H),6.23(d,1H),4.33-4.23(m,3H),4.20(br,2H),3.74(t,2H),2.92(s,3H),2.31-2.24(m,1H),1.27(t,3H),1.07(d,4H)。
實施例26
2-((2-環丙基-8-氟-6-(2-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(乙基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈26
Figure 109107445-A0101-12-0118-111
採用實施例17的合成路線，將中間體化合物16e替換為中間體化合物25b，製得標題化合物26(102mg)。
MS m/z(ESI)：625.2[M+1]。
實施例26-1，26-2
(R)-2-((2-環丙基-8-氟-6-(2-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(乙基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈26-1
(S)-2-((2-環丙基-8-氟-6-(2-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(乙基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈26-2
Figure 109107445-A0101-12-0119-112
將化合物26(102mg，0.16mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALPAK OZ，2.5cm I.D.* 25cm，10μm；流動相：正己烷：乙醇=60：40(v/v)，流速：60mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物26-1(39mg)和化合物26-2(45mg)。
實施例26-1：
MS m/z(ESI)：625.2[M+1]。
手性HPLC分析：保留時間8.79分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE-3，0.46cm I.D.* 15cm,5μm；流動相：正己烷：乙醇60：40(v/v))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08-8.05(m,2H),7.20-7.14(m,2H),7.12-7.08(m,2H),6.61(s,1H),3.96-3.91(m,3H),3.87-3.82(m,1H),3.78-3.75(d,1H),3.50-3.48(m,1H),3.38-3.35(d,1H),3.20-3.14(m,1H),3.02-2.95(m,1H),2.94-2.87(m,1H),2.78(s,3H),2.20-2.13(m,1H),1.99-1.94(m,1H),1.3-1.26(t,3H),1.10-1.04(m, 4H)。
實施例26-2：
MS m/z(ESI)：625.2[M+1]。
手性HPLC分析：保留時間11.20分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE-3，0.46cm I.D.* 15cm，5μm；流動相：正己烷：乙醇60：40(v/v))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08-8.05(m,2H),7.20-7.14(m,2H),7.12-7.08(m,2H),6.61(s,1H),3.96-3.91(m,3H),3.87-3.82(m,1H),3.78-3.75(d,1H),3.50-3.48(m,1H),3.38-3.35(d,1H),3.20-3.14(m,1H),3.02-2.95(m,1H),2.94-2.87(m,1H),2.78(s,3H),2.20-2.13(m,1H),1.99-1.94(m,1H),1.3-1.26(t,3H),1.10-1.04(m,4H)。
實施例27
4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)胺基)-8-氟-6-(4-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)喹啉-2-羧酸甲酯27
Figure 109107445-A0101-12-0120-113
Figure 109107445-A0101-12-0121-114
第一步
6-溴-8-氟-2-甲基喹啉-4-酚27b
將4-溴-2氟苯胺27a(30g，157.88mmol，安耐吉)、乙醯乙酸乙酯(41g，315.04mmol，畢得)以及多聚磷酸(300g)依次加入到反應瓶中，反應逐漸升溫至130℃，攪拌過夜。冷卻反應液，用冰水(1L)稀釋，緩慢滴加飽和氫氧化鈉溶液調節pH約為8。懸濁液過濾，將所得濾餅分散在乙醚(1L)中，攪拌30分鐘，過濾，濾餅乾燥，得到標題化合物27b(22g，收率：54%)。
MS m/z(ESI)：256.0[M+1]。
第二步
6-溴-4-氯-8-氟-2-甲基喹啉27c
將化合物27b(22g，85.91mmol)分散在三氯氧磷(300mL)中，反應體系逐漸升溫至80℃，攪拌16小時。反應液減壓濃縮除去大部分的三氯氧磷。向所得油狀物中緩慢滴加飽和碳酸氫鈉溶液調節pH約為7，過濾，得到標題產物27c(20g，產率：84%)。
MS m/z(ESI)：274.1[M+1]。
第三步
6-溴-N-乙基-8-氟-2-甲基喹啉-4-胺27d
將化合物27c(6g，21.86mmol)、乙胺水溶液(120mL，65wt%)和無水乙醇(20mL)加入到燜罐反應器中，密封後加熱至100℃攪拌16小時。冷卻反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(120mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物27d(2g，產率：32%)。
MS m/z(ESI)：283.2[M+1]。
第四步
2-((6-溴-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)(乙基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈27e
氬氣保護下，將化合物27d(1g，3.53mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，冰水浴下加入氫化鈉(183mg，4.58mmol，純度60%)，反應在室溫攪拌30分鐘。冰水浴下加入化合物1a(1.26g,5.3mmol)，反應液在室溫攪拌2小時。冰水浴下，將反應液加入到飽和的氯化銨溶液中，用乙酸乙酯萃取(80mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(150mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物27e(900mg，產率：43%)。
MS m/z(ESI)：485.1[M+1]。
第五步
6-溴-4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)胺基)-8-氟喹啉-2-羧酸27f
將化合物27e(400mg，0.83mmol)溶於吡啶(10mL)中，於室溫向反應液中加入二氧化硒(318mg，2.89mmol)，加畢，反應升溫至90℃，攪拌6小時。冷卻反應液，過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，合併濾液，減壓濃縮，得到粗產物27f(450mg)。
MS m/z(ESI)：515.2[M+1]。
第六步
6-溴-4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)胺基)-8-氟喹啉-2-羧酸甲酯27g
將化合物27f(粗品，450mg，0.87mmol)溶於甲醇(10mL)，冰水浴下滴加氯化亞碸(1mL)。滴畢，反應加熱至89℃，攪拌3小時。減壓濃縮，所得殘餘物用乙酸乙酯溶解，緩慢加入飽和碳酸鈉溶液調節pH至8左右。靜置分層，有機相用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物27g(200mg，產率：34%)。
MS m/z(ESI)：528.8[M+1]。
第七步
6-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)-4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)胺基)-8-氟喹啉-2-羧酸甲酯27h
將化合物27g(350mg，0.66mmol)和哌嗪-1-羧酸第三丁酯(160mg，0.86mmol，韶遠)溶於甲苯(10mL)中，氬氣置換3次，向反應液中加入碳酸銫(430.85mg，1.32mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3，18mg，0.02mmol，冶金)和2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(RuPhos，15mg，0003mmol，恒森博源)，氬氣置換3次，反應在80℃攪拌4小時。冷卻反應液，減壓濃縮， 用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物27h(400mg，產率：95%)。
MS m/z(ESI)：635.4[M+1]。
第八步
4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)胺基)-8-氟-6-(哌嗪-1-基)喹啉-2-羧酸甲酯27i
將化合物27h(100mg，0.16mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，於35℃攪拌2小時。減壓濃縮，向所得殘餘物中加入二氯甲烷(20mL)，再次減壓濃縮。向所得殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)，用二氯甲烷萃取(80mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題產物粗品27i(84mg，產率：95%)。
MS m/z(ESI)：535.5[M+1]。
第九步
4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)胺基)-8-氟-6-(4-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)喹啉-2-羧酸甲酯27
將化合物27i(84mg,0.15mmol)和化合物6a(34.6mg,0.23mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入碳酸鉀(319mg，2.31mmol)。反應升溫至40℃，攪拌2小時。向反應液中加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物27(20.84mg，產率：21%)。
MS m/z(ESI)：648.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(s,1H),8.11(dd,2H),7.32-7.26(m,1H),7.16(t,2H),6.71(s,1H),4.65(s,1H),4.42(s,1H),4.35-4.10(m,4H),4.08(s,3H),3.96-3.92(m,1H),3.57(s,4H),3.43(s,1H),3.29(s,1H),3.04(s,4H),1.38(t,3H)。
實施例28
4-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(乙基)胺基)-8-氟-6-(4-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)喹啉-2-羧酸28
Figure 109107445-A0101-12-0125-115
第一步
將化合物27(100mg，0.15mmol)溶於10mL四氫呋喃和水(V：V=1：1)的混合溶劑中，加入硼氫化鋰(13mg，0.3mmol)，攪拌2小時。加入氯化銨溶液(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Sharpsil-T C18 Column 21.2*150mm 5um，沖提體系：水(10mmoL/L醋酸銨)、乙腈)，得到標題產物28(25mg，產率：26%)。
MS m/z(ESI)：634.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.26(s,1H),8.04-8.00(m,2H),7.82-7.79(m,1H),7.43-7.38(m,2H),6.86(s,1H),4.52-4.49(m,1H),4.29-4.25(m,2H),4.25-3.89(m,7H),3.69-3.68(m,2H),3.64-3.60(m,2H),3.21-3.07(m,3H),1.28-1.25(t,3H)。
實施例29
2-((8-氟-6-(4-(2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-2-異丙基喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-腈29
Figure 109107445-A0101-12-0126-116
第一步
4-(4-氯-8-氟-2-異丙基喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯29a
將化合物16d(0.2g，0.66mmol)、哌嗪-1-羧酸第三丁酯(123mg，0.66mmol)、第三丁醇鈉(191mg，2.0mmol)、2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(83mg，0.13mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(61mg，0.07mmol)加入到20mL甲苯中，氬氣保護，加熱到80℃，攪拌反應5小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物29a(60mg，產率：22.3%)。
MS m/z(ESI)：408.1[M+1]。
第二步
2-胺基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-腈29d
將3-側氧基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙腈29c(500mg，3.3mmol)和吡啶(259mg，3.3mmol)溶於10mL乙醇中，70℃攪拌30分鐘，冷卻到室溫，將上述溶液滴加入硫脲(497mg，6.5mmol)和碘(829mg，3.3mmol)的10mL乙醇溶液中，室溫攪拌過夜，加入水和乙酸乙酯各20mL萃取。分出有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物29d(618mg，產率：90.5%)。
MS m/z(ESI)：210.2[M+1]。
第三步
2-氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-腈29e
將二水合氯化銅(118mg，0.69mmol)溶於10mL乙腈中，加入亞硝酸第三丁酯(90mg，0.87mmol)，室溫攪拌30分鐘，加化合物29d(120mg，0.57mmol)，室溫攪拌1小時。加入1N HCl水溶液淬滅，加入水和乙酸乙酯各20mL萃取。分出有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物29e(100mg，產率：76.3%)。
MS m/z(ESI)：229.1[M+1]。
第四步
2-(甲基胺基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-腈29f
將化合物29e(170mg，0.71mmol)、甲胺鹽酸鹽(148mg，2.2mmol)、碳酸鉀(303mg，2.2mmol)加入到5mL乙腈中，然後加入5mL 2M甲 胺的四氫呋喃溶液，封管，加熱100℃，攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物29f(90mg，產率：92.2%)。
MS m/z(ESI)：224.1[M-1]。
第五步
4-(4-((5-氰基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-8-氟-2-異丙基喹啉-6-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯29g
將化合物29f(43mg，0.19mmol)、化合物29a(65mg，0.16mmol)、第三丁醇鈉(46mg，0.48mmol)、甲磺酸(2-二環己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀(II)(BrettPhos Pd G3)(15mg，0.017mmol)加入到10mL甲苯中，氬氣保護，加熱到110℃，攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物29g(80mg，產率：84.4%)。
MS m/z(ESI)：595.2[M+1]。
第六步
2-((8-氟-2-異丙基-6-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-腈 鹽酸鹽29h
將化合物29g(80mg，0.13mmol)加入到10mL 4M氯化氫的1,4二噁烷溶液中，攪拌反應3小時，減壓濃縮，得到標題產物29h(66mg，產率：99.2%)。
MS m/z(ESI)：495.1[M+1]。
第七步
2-((8-氟-6-(4-(2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-2-異丙基喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-腈29
將化合物6a(28mg，0.19mmol)、化合物29h(60mg，0.12mmol)、碳酸鉀(50mg，0.36mmol)加入到10mL乙腈中，80℃，攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物29(40mg，產率：54.3%)。
MS m/z(ESI)：608.1[M+1]。
1H NNR(400MHz,CDCl3)δ 7.39(s,1H),7.23(s,1H),6.63(s,1H),4.70-4.69(m,2H),4.49-4.45(m,2H),4.28-4.27(m,2H),4.17-4.14(m,2H),4.13-4.06(m,2H),3.95-3.92(m,2H),3.62(s,3H),3.56-3.51(m,2H),3.33-3.31(m,4H),3.17-3.14(m,2H),2.77-2.75(m,4H),2.10-2.06(m,1H),1.38-1.36(m,6H)。
實施例30
N-(1-(4-((5-氰基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)(乙基)胺基)-2-環丙基-8-氟喹啉-6-基)氮雜環丁-3-基)甲磺醯胺30
Figure 109107445-A0101-12-0129-117
Figure 109107445-A0101-12-0130-118
第一步
2-((6-溴-2-環丙基-8-氟喹啉-4-基)(乙基)胺基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-腈30a
將化合物25a(100mg，0.32mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，冰水浴並且氬氣保護下加入氫化鈉(26mg，0.65mmol，純度60%)，攪拌30分鐘。加入化合物29e(112mg，0.49mmol)，氬氣保護下室溫攪拌12小時。冰水浴下加入飽和氯化銨溶液，淬滅反應，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物30a(80mg，產率：49.3%)。
MS m/z(ESI)：501.1[M+1]。
第二步
(1-(4-((5-氰基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)(乙基)胺基)-2-環丙基-8-氟喹啉-6-基)氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁酯30b
將化合物30a(166mg，0.33mmol)溶於甲苯(10mL)中，加入化合 物16f(86mg，0.50mmol)和碳酸銫(324mg，0.99mmol)，氬氣置換3次。加入Pd2(dba)3(31mg，0.034mmol，冶金研究院)和BINAP(42mg，0.067mmol)，氬氣置換3次。將反應液加熱到80℃並且氬氣保護下攪拌4小時。冷卻反應液，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物30b(100mg，產率：51.0%)。
MS m/z(ESI)：593.3[M+1]。
第三步
2-((6-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-2-環丙基-8-氟喹啉-4-基)(乙基)胺基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-腈30c
將化合物30b(100mg，0.17mmol)溶於二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(1mL)，將反應液加熱到35℃攪拌2小時。反應液減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產品標題產物30c(80mg，產率：96.3%)。
MS m/z(ESI)：493.2[M+1]。
第四步
N-(1-(4-((5-氰基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)(乙基)胺基)-2-環丙基-8-氟喹啉-6-基)氮雜環丁-3-基)甲磺醯胺30
將化合物30c(158mg，0.32mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，加入三乙胺(98mg，0.96mmol)和甲烷磺醯氯(55mg，0.48mmol)，室溫攪拌0.5小時。向反應液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖 提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物30(102mg，產率：55.7%)。
MS m/z(ESI)：571.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.40(s,1H),6.84-6.81(d,1H),6.30(s,1H),5.20-5.18(m,1H),4.59-4.57(m,1H),4.47-4.43(m,2H),4.23-4.20(m,4H),3.96-3.93(m,2H),3.70-3.64(m,3H),3.25-3.22(m,1H),3.14(s,3H),2.42-2.40(m,1H),2.27-2.18(m,2H),1.44-1.40(m,4H),1.28-1.26(m,4H)。
實施例31
2-((2-環丙基-8-氟-6-(4-(2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(乙基)胺基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-腈31
Figure 109107445-A0101-12-0132-119
第一步
4-(4-((5-氰基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)(乙基)胺基)-2-環丙基-8-氟喹啉-6- 基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯31a
將化合物30a(110mg,0.22mmol)、1-第三丁氧羰基哌嗪(124mg,0.67mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(22mg,0.02mmol)、2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(23mg,0.05mmol)和第三丁醇鈉(65mg,0.68mmol)，加入到10mL甲苯中，氬氣保護下，110℃攪拌反應5小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物31a(100mg，產率：75.1%)。
MS m/z(ESI)：607.3[M+1]。
第二步
2-((2-環丙基-8-氟-6-(哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(乙基)胺基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-腈31b
將化合物31a(100mg,0.16mmol)溶於3mL二氯甲烷中，隨後加入3mL三氟乙酸，攪拌反應0.5小時。反應液減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產品標題產物31b(83mg，產率：99.4%)。
MS m/z(ESI)：507.2[M+1]。
第三步
2-((2-環丙基-8-氟-6-(4-(2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(乙基)胺基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)噻唑-5-腈31
將化合物31b(140mg,0.28mmol)、化合物6a(62mg,0.41mmol)和碳酸鉀(115mg,0.83mmol)加入到20mL乙腈中，80℃攪拌反應16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘 物，得到標題產物31(35mg，產率：20.4%)。
MS m/z(ESI)：620.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.17(m,1H),7.16(s,1H),6.61(s,1H),4.74-4.67(m,1H),4.51-4.42(m,1H),4.34-4.27(m,1H),4.15-4.06(m,3H),3.94-3.86(m,1H),3.60-3.51(m,2H),3.31-3.24(m,4H),3.18-3.01(m,3H),2.75-3.64(m,4H),2.30-2.17(m,1H),2.16-1.96(m,2H),1.84-1.75(m,2H),1.33-1.28(m,5H),1.19-1.11(m,4H)。
實施例32
N-(1-(4-((5-氰基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-環丙基-8-氟喹啉-6-基)氮雜環丁-3-基)甲磺醯胺32
Figure 109107445-A0101-12-0134-120
Figure 109107445-A0101-12-0135-121
第一步
3-(6-甲基吡啶-3-基)-3-側氧基丙腈32b
將6-甲基煙酸甲酯32a(10g，66.15mmol)和乙腈(5.43g，132.2719mmol)溶於100mL四氫呋喃中，在0℃分批加入鈉氫(6.6g，152.23mmol，純度60%)，反應在70℃攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，加入飽和氯化銨溶液(100mL)，用二氯甲烷和甲醇(V：V=10：1)混合溶劑萃取(150mL×3)，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物32b(6.39g，產率：60.31%)。
MS m/z(ESI)：161.1[M+1]。
第二步
2-胺基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-腈32c
將化合物32b(6.39g，39.89mmol)和硫脲(6.07g，79.74mmol)溶 於100mL甲醇中，在0℃緩慢加入第三丁基過氧化氫(15.4g，119.62mmol，純度70%)，隨後緩慢加入偶氮二異丁腈(1.31g，7.98mmol)，反應液於室溫攪拌16小時。反應液過濾，所得濾餅用乙酸乙酯和正己烷(V：V=1：10)混合溶劑(100mL)打漿，過濾，濾餅乾燥後得到標題產物32c(8.2g，產率：95.04%)。
MS m/z(ESI)：217.0[M+1]。
第三步
2-氯-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-腈32d
將化合物32c(4.0g，18.50mmol)和二水合氯化銅(4.73g，27.74mmol)溶於100mL乙腈中，加入亞硝酸第三丁酯(2.87g，27.83mmol)，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮除去大部分溶劑，向反應液中加入50mL水，用二氯甲烷和甲醇(V：V=10：1)混合溶劑萃取(150mL×3)，合併有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物32d(3.0g產率：68.82%)。
MS m/z(ESI)：236.0[M+1]。
第四步
2-((6-溴-2-環丙基-8-氟喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-腈32e
氬氣保護下，將化合物22d(150mg，0.51mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺，冰水浴下加入氫化鈉(34mg，0.78mmol，純度60%)，反應在室溫護下攪拌30分鐘。冰水浴下加入化合物32d(360mg，1.53mmol)，反應液在室溫下攪拌1小時。冰水浴下，將反應液加入到飽和的氯化銨溶液中，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所 得殘餘物，得到標題化合物32e(220mg，產率：87.6%)。
MS m/z(ESI)：493.9[M+1]。
第五步
(1-(4-((5-氰基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-環丙基-8-氟喹啉-6-基)氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁酯32f
將化合物32e(110mg，0.22mmol)溶於甲苯(5mL)中，加入化合物16f(60mg，0.35mmol)和碳酸銫(220mg，0.67mmol)，氮氣置換3次，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(22mg，0.02mmol)和1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(28mg，0.045mmol)，氮氣置換3次。將反應液加熱到85℃並且氮氣保護下攪拌7小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物32f(120mg，產率：92.1%)。
MS m/z(ESI)：586.1[M+1]。
第六步
2-((6-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-2-環丙基-8-氟喹啉-4-基)(甲基)胺基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-腈32g
將化合物32f(120mg，0.20mmol)溶於4mL二氯甲烷中，隨後加入4mL三氟乙酸，攪拌反應0.5小時。反應液減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產品標題產物32g(99mg，產率：99.5%)。
MS m/z(ESI)：486.0[M+1]。
第七步
N-(1-(4-((5-氰基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-環丙基-8-氟喹啉- 6-基)氮雜環丁-3-基)甲磺醯胺32
將化合物32g(100mg，0.21mmol)溶於10mL四氫呋喃，加入三乙胺(63mg，0.62mmol)，然後緩慢滴加甲磺醯氯(6mg，0.05mmol)，攪拌5分鐘。向反應液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物32(30mg，產率：25.8%)。
MS m/z(ESI)：564.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.24(s,1H),8.40-8.38(m,1H),7.34-7.32(m,1H),7.24(s,1H),6.75-6.73(m,1H),6.20(s,1H),5.07(s,1H),4.51-4.49(m,1H),4.38-4.35(m,2H),3.86-3.83(m,2H),3.70(s,3H),3.02(s,3H),2.69(s,3H),2.27-2.24(m,1H),1.18-1.5(m,4H)。
實施例33
N-(1-(4-((5-氰基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)(乙基)胺基)-2-環丙基-8-氟喹啉-6-基)氮雜環丁-3-基)甲磺醯胺33
Figure 109107445-A0101-12-0138-122
Figure 109107445-A0101-12-0139-123
第一步
2-((6-溴-2-環丙基-8-氟喹啉-4-基)(乙基)胺基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-腈33a
將化合物25a(120mg，0.39mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，冰水浴並且氬氣保護下加入氫化鈉(32mg，0.4mmol，純度60%)，攪拌30分鐘。加入化合物32d(138mg，0.59mmol)，氬氣保護下室溫攪拌1小時。冰水浴下加入飽和氯化銨溶液，淬滅反應，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物33a(130mg，產率：65.9%)。
MS m/z(ESI)：508.1[M+1]。
第二步
(1-(4-((5-氰基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)(乙基)胺基)-2-環丙基-8-氟喹啉-6-基)氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁酯33b
將化合物33a(130mg，0.26mmol)溶於甲苯(10mL)中，加入化合物16f(67mg，0.39mmol)和碳酸銫(250mg，0.77mmol)，氬氣置換3次。加入 Pd2(dba)3(24mg，0.026mmol，冶金研究院)和BINAP(32mg，0.051mmol)，氬氣置換3次。將反應液加熱到80℃並且氬氣保護下攪拌4小時。冷卻反應液，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物33b(130mg，產率：84.8%)。
MS m/z(ESI)：600.3[M+1]。
第三步
2-((6-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-2-環丙基-8-氟喹啉-4-基)(乙基)胺基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-腈33c
將化合物33b(130mg，0.22mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，反應攪拌2小時。反應液減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產品標題產物33c(100mg，產率：92.3%)。
MS m/z(ESI)：500.3[M+1]。
第四步
N-(1-(4-((5-氰基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)(乙基)胺基)-2-環丙基-8-氟喹啉-6-基)氮雜環丁-3-基)甲磺醯胺33
將化合物33c(100mg，0.2mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，冰水浴下加入三乙胺(61mg，0.6mmol)和甲磺醯氯(34mg，0.3mmol)，室溫攪拌過夜。向反應液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物33(40mg，產率：35%)。
MS m/z(ESI)：578.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.24(s,1H),8.46(d,1H),7.38(d,1H),7.16(s,1H),6.70(d,1H),6.17(s,1H),5.46(s,1H),4.45-4.30(m,4H),3.85-3.82(m,2H),2.98(s,3H),2.71(s,3H),2.23-2.21(m,1H),1.35-1.32(m,3H),1.13-1.11(m,4H)。
實施例34
(S)-2-((2-環丙基-8-氟-6-(3-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(乙基)胺基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-腈34
Figure 109107445-A0101-12-0141-124
第一步
(S)-4-(4-((5-氰基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)(乙基)胺基)-2-環丙基-8-氟喹啉-6-基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯34a
將化合物33a(156mg，0.31mmol)、化合物18a(133mg，0.61 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(28mg，0.03mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(38mg，0.06mmol)和碳酸銫(300mg，0.92mmol)溶於10mL甲苯中，氮氣置換3次，反應在80℃攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物34a(160mg，產率：81.0%)。
MS m/z(ESI)：644.2[M+1]。
第二步
(S)-2-((2-環丙基-8-氟-6-(3-(羥甲基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(乙基)胺基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-腈34b
將化合物34a(160mg，0.25mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，反應攪拌0.5小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用二氯甲烷(40mL)稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL×2)、水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物34b(135mg，產率：99.9%)。
MS m/z(ESI)：544.1[M+1]。
第三步
(S)-2-((6-(3-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)-2-環丙基-8-氟喹啉-4-基)(乙基)胺基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-腈34c
將化合物34b(135mg，0.25mmol)溶於四氫呋喃(5ml)中，加入鈉氫(32mg，0.74mmol，純度60%)，反應攪拌1小時，隨後加入第三丁基二苯基氯矽烷(341mg，1.24mmol)，反應繼續攪拌3小時。向反應液中加入飽和氯化銨溶液(10mL)，淬滅反應，隨後用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物34c(110mg，產率56.6%)。
MS m/z(ESI)：782.1[M+1]。
第四步
(S)-2-((6-(3-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-2-環丙基-8-氟喹啉-4-基)(乙基)胺基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-腈34d
將化合物34c(110mg，0.14mmol)溶於二氯甲烷(5ml)中，加入三乙胺(43mg，0.42mmol)，隨後滴加甲磺醯氯(24mg，0.21mmol)，反應攪拌1小時。反應液用二氯甲烷(30mL)稀釋，用水(20mL×2)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物34d(98mg，產率81.0%)。
MS m/z(ESI)：860.2[M+1]。
第五步
(S)-2-((2-環丙基-8-氟-6-(3-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(乙基)胺基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-腈34
將化合物34d(98mg，0.11mmol)溶於四氫呋喃(5ml)中，滴加四丁基氟化銨四氫呋喃溶液(77mg，0.34mmol，1M，0.36mL)，反應攪拌1小時。反應液用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水(20mL×2)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物34(30mg，產率42.3%)。
MS m/z(ESI)：622.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.22(s,1H),8.35-8.29(m,1H),7.28(s,1H),7.22(s,1H),7.19-7.16(m,1H),6.68(s,1H),4.43-4.25(m,2H),4.15-4.09(m,1H),4.03-3.97(m,1H),3.89-3.84(m,1H),3.80-3.72(m,2H),3.56-3.54(m,1H),3.47-3.37(m,1H), 3.11-3.07(m,1H),3.03-2.95(m,4H),2.64(s,3H),2.28-2.19(m,1H),1.38-1.33(3H),1.19-1.15(m,4H)。
實施例35
2-((2-環丙基-8-氟-6-(2-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(乙基)胺基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-腈35
Figure 109107445-A0101-12-0144-125
第一步
4-(4-((5-氰基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)(乙基)胺基)-2-環丙基-8-氟喹啉-6-基)哌嗪-1,3-二羧酸1-第三丁基酯3-甲基酯35a
向三口瓶中加入化合物17a(156mg，0.64mmol，韶遠)、化合物33a(270mg，0.53mmol)、碳酸銫(347mg，1.07mmol)、RuPhos Pd G3(45mg，0.054mmol，韶遠)，氬氣置換3次，加入甲苯(10mL)，氬氣置換2次，將上述反應液加熱至100℃攪拌16個小時。反應液冷卻至室溫，加入水(15mL)，用二 氯甲烷萃取(15mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物35a(210mg，產率：58.9%)。
MS m/z(ESI)：672.4[M+1]。
第二步
1-(4-((5-氰基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)(乙基)胺基)-2-環丙基-8-氟喹啉-6-基)哌嗪-2-羧酸甲酯35b
將化合物35a(210mg，0.31mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室溫攪拌2小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物經二氯甲烷溶解後再次濃縮，重複3次。將所得粗品溶於二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物35b(170mg，產率：95.1%)。
MS m/z(ESI)：572.3[M+1]。
第三步
1-(4-((5-氰基-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)(乙基)胺基)-2-環丙基-8-氟喹啉-6-基)-4-(甲基磺基)哌嗪-2-羧酸甲酯35c
將化合物35b(170mg，0.29mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，冰水浴下加入三乙胺(91mg，0.89mmol)和甲磺醯氯(52mg，0.45mmol)，室溫攪拌過夜。向反應液中加入水(15mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×2)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物35c(173mg，產率：89.5%)。
MS m/z(ESI)：650.2[M+1]。
第四步
2-((2-環丙基-8-氟-6-(2-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)喹啉-4-基)(乙基)胺基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-5-腈35
將化合物35c(173mg，0.27mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，加入硼氫化鋰(12mg，0.55mmol)，攪拌12個小時。向反應液中加入水(15mL)淬滅反應，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物35(8mg，產率：4.8%)。
MS m/z(ESI)：622.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.39(s,1H),8.72(s,1H),7.56(s,1H),7.23-7.20(m,2H),6.65(s,1H),4.36-4.34(m,2H),4.02-3.89(m,4H),3.56-3.45(m,2H),3.28-3.24(m,1H),3.09-2.98(m,2H),2.87-2.70(m,6H),2.26-2.24(m,1H),1.89-1.68(m,3H),1.20-1.15(m,4H)。
實施例36
N-(1-(4-((5-氰基-4-環己基噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2-環丙基-8-氟喹啉-6-基)氮雜環丁-3-基)甲磺醯胺36
Figure 109107445-A0101-12-0146-126
採用實施例32的合成路線，將中間體化合物32b替換為原料化合物3-環己基-3-側氧基丙腈(上海畢得)，製得標題化合物36(34mg)。
MS m/z(ESI)：555.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.18(s,1H),6.70-6.68(m,1H),6.16(s,1H),4.90(d,1H),4.46-4.44(m,1H),4.34-4.31(m,2H),3.81-3.78(m,2H),3.57(s,3H),3.01(s,3H),2.87-2.82(m,1H),2.23-2.20(m,1H),1.88-1.83(m,3H),1.76-1.68(m,3H),1.47-1.25(m,4H),1.23-1.10(m,4H)。
[生物學評價]
以下結合測試例進一步描述解釋本公開，但這些實施例並非意味著限制本公開的範圍。
測試例1本公開化合物的酶學實驗
ATX(自分泌運動因子)催化受質溶血磷脂醯膽鹼(LPC)產生膽鹼，膽鹼被膽鹼氧化酶氧化後生成甜菜鹼和過氧化氫，過氧化物酶在過氧化氫存在的條件下，催化受質2-羥基-3-間甲苯胺丙磺酸鈉(TOOS)和4-胺基安替比林反應顯色，在555nm有吸收。測定的吸光值與第一步酶催化反應釋放的膽鹼量正相關，從而反映化合物對ATX酶活性的抑制作用。
1、實驗目的
利用化合物能抑制ATX酶活性的特點，對化合物進行體外篩選。
2、實驗方法
緩衝液A：50mM三羥甲基胺基甲烷-鹽酸pH8.5(北京天恩澤生物，#101207-250)、500mM氯化鈉(國藥集團，#10019318)、5mM氯化鉀(國藥集團，#10016318)、10mM氯化鈣(國藥集團，#10005861)和0.1%牛血清白蛋白(Sigma，#B2064)；
緩衝液B：50mM三羥甲基胺基甲烷-鹽酸pH8.5、500mM氯化鈉、5mM氯化鉀、10mM氯化鈣、0.1%牛血清白蛋白和20mM EGTA(乙二醇雙(2-胺基乙基 醚)四乙酸，Sigma，#E3889)；
用二甲基亞碸(Sigma，#D2650)配製化合物，初始濃度為500μM，7倍稀釋，共8個劑量。用緩衝液A將ATX(R&D，#5255-EN)配製成終濃度0.5ng/μl，將LPC 16：0(Sigma，#855675P)配製成終濃度150uM。按每孔20μl ATX、1ul化合物及30μl LPC依次加入96孔板(Corning，#3799)中，37℃孵育3小時。
用緩衝液B配製含有0.6U/ml膽鹼氧化酶(Sigma，#C5896)、0.6U/ml過氧化物酶(Sigma，#P8375)、1.8mM TOOS(Sigma，#04340)及1.2mM 4-胺基安替比林(Sigma，#A4382)的檢測液。將檢測液以50μl/孔加到孵育3小時後的96孔板中，室溫振盪15分鐘後，用酶標儀(Molecular Devices，Flexstation 3)讀取OD555nm的值。
3、測試結果
本公開中化合物對ATX酶活性的抑制作用的IC50值如下表1所示。
Figure 109107445-A0101-12-0149-127
Figure 109107445-A0101-12-0150-135
結論：本公開化合物對ATX酶活性有明顯的抑制作用。
測試例2本公開化合物對TGF-β(轉化生長因子β)誘導分泌IL-6的實驗
1、實驗目的
測試化合物對TGF-β(轉化生長因子β)誘導人皮膚成纖維細胞分泌IL-6(白 細胞介素6)的抑制作用。
2、實驗方法
將原代人皮膚成纖維細胞(NHDF，PromoCell，#C-12303)以8000細胞/孔鋪於96孔板(Corning，#3799)內，37℃，5% CO2培養箱(thermo scientific，#STERI-CYCLEi160)中培養48小時。用細胞培養基Fibroblast Growth Medium2(PromoCell，#C-23020)將重組人TGF-β(Cell Signaling Technology，#8915LC)配置成10ng/ml。將待測化合物配製成初始濃度為100μM，10倍稀釋，共8個劑量。去除細胞板中的培養基，分別加入80μl新鮮培養基及10μl不同濃度的待測化合物溶液，置於37℃，5% CO2培養箱中孵育1.5小時。再加入10ul TGF-β溶液，置於37℃，5% CO2培養箱中繼續培養。24小時後收集細胞上清，用ELISA(欣博盛生物，#EHC007.96)檢測上清中IL-6含量並計算其IC50值。
3、數據分析
本公開化合物對TGF-β(轉化生長因子β)誘導人皮膚成纖維細胞分泌IL-6的IC50值如下表2所示。
Figure 109107445-A0101-12-0152-131
結論：本公開化合物對TGF-β(轉化生長因子β)誘導產生IL-6有明顯的抑制作用。
測試例3本公開化合物的Ex vivo人血漿實驗
1、實驗目的
測試化合物藉由抑制ATX酶活性對健康人血漿中LPA 18：2水平的抑制作用、
2、實驗方法
收集健康志願者血液至肝素採血管(BD，#367886)中，4℃，3000rpm離心15分鐘，取上清。將血漿按99μl/孔分配至96孔板(Corning，#3788)中。用二甲基亞碸(Sigma，#D2650)將化合物配製成初始濃度為100μM，10倍稀釋，共7個劑量。取1μl分別加入血漿板中，37℃孵育2小時。用Xevo TQ-S三重四極桿串聯質譜儀及ACQUITY UPLC超高效液相色譜系統(Waters)檢測血漿中LPA 18：2含量。以LPA 17：0(Sigma，#857127P)作為內標，基於LPA 18：2的峰面積評價相對量。
3、測試結果
本公開化合物對健康人血漿中LPA 18：2水平的抑制作用IC50值如下表3所示。
Figure 109107445-A0101-12-0154-132
Figure 109107445-A0101-12-0155-134
結論：本公開化合物對健康人血漿中LPA 18：2水平有明顯的抑制作用。
Figure 109107445-A0101-11-0002-3

Claims (50)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
    Figure 109107445-A0101-13-0001-136
    其中：
    環A為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；
    環B為雜芳基；
    環C為環烷基或雜環基；
    G1，G2、G3、G4和G5相同或不同，且各自獨立地為CR7或N；
    L1不存在，或選自NR8、O和S；
    R1各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R2各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R3選自氫原子、烷基和環烷基，其中該烷基和環烷基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、羧基、環烷基、 雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R4選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、-COOR9、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R5各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、側氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R6為-M-L2-Ra；
    M不存在，或為伸烷基，其中該伸烷基視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    L2不存在，或選自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRb-、-NRbC(O)-、-NRbC(O)O-、-O-、-OC(O)-、-C(O)-C(O)-、-C(O)-C(O)NRb-、-NRb-、-S(O)2-、-S(O)2NRb-和-NRbS(O)2-；
    Ra選自氫原子、-S(O)2Rc、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、側氧基側氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    Rb選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基；
    Rc為氫原子或烷基；
    R7各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R8選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基；
    R9選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基；
    n為0、1、2、3或4；
    s為0、1、2或3；
    t為0、1、2、3或4。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，環A為芳基或雜芳基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
    Figure 109107445-A0101-13-0003-137
    其中：
    r為0、1、2或3；
    環A、環B、環C、L1、R1~R7、n、s和t如申請專利範圍第1項中所定義。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，環A選自苯基、吡啶基、四氫吡喃基和C3-6環烷基。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，環A選自苯基、吡啶基和C3-6環烷基。
  6. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，環B為5員或6員雜芳基，其中該雜芳基含有1~3個選自N原子、O原子或S原子的雜原子；R2如申請專利範圍第1項中所定義。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或 其可藥用的鹽，其中，
    Figure 109107445-A0101-13-0004-139
    為
    Figure 109107445-A0101-13-0004-140
    ，其中Y選自S原子、O原 子、-N=CH-、-CH=N-和-CH=CH-；W為CR2或N。
  8. 申請專利範圍第1至7項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
    Figure 109107445-A0101-13-0005-141
    其中：
    Y選自S原子、O原子、-N=CH-、-CH=N-和-CH=CH-；
    W為CR2或N；
    r為0、1、2或3；
    環C、L1、R1~R7、n和t如申請專利範圍第1項中所定義。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，L1不存在，或為NH。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，環C為3至12員環烷基或4至11員的雜環基，其中，該雜環基含有1~3個選自N原子、O原子或S原子的雜原子。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIIG)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
    Figure 109107445-A0101-13-0006-142
    其中：
    Figure 109107445-A0101-13-0006-157
    為單鍵或雙鍵；
    Q1和Q2相同或不同，各自獨立地為N或CH，條件是二者不同時為CH；
    Y選自S原子、O原子、-N=CH-、-CH=N-和-CH=CH-；
    W為CR2或N；
    R7a和R7b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    J為0或1；
    K為0或1；
    R1~R6、n和t如申請專利範圍第1項中所定義。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R7a和R7b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基。
  13. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混 合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
    Figure 109107445-A0101-13-0007-143
    其中：
    環C為4至11員的雜環基，除含有一個N原子外，還視需要含有1~2個選自N原子、O原子或S原子的雜原子；
    R1~R7、n和t如申請專利範圍第1項中所定義。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，環C選自4至7員的單環雜環基、7至11員的螺環雜環基、6至11員的稠環雜環基和7至11員的橋環雜環基，除含有一個N原子外，還視需要含有1~2個選自N原子、O原子或S原子的雜原子。
  15. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(V)或通式(VI)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
    Figure 109107445-A0101-13-0008-144
    其中：
    R7a和R7b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    J為0或1；
    K為0或1；
    R1~R6、Ra、n和t如申請專利範圍第1項中所定義。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R7a和R7b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基。
  17. 如申請專利範圍第1至16項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R6為-(CH2)p-L2-Ra，
    其中，
    p為0至6的整數；
    L2選自-C(O)-、-NH-和-S(O)2-，或不存在；
    Ra選自環烷基、雜環基、烷基和-S(O)2Rc，其中，該環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、胺基、羥基和側氧基側氧基中的一個或多個取代基所取代；Rc為烷基。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，p為0或1。
  19. 如申請專利範圍第17項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，Ra選自C3-8環烷基、3-8員雜環基、C1-6烷基和-S(O)2Rc，其中，該C3-8環烷基和3-8員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C1-6烷基、胺基、羥基和側氧基側氧基中的一個或多個取代基所取代。
  20. 如申請專利範圍第17項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，Rc為C1-6烷基。
  21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混 合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R6選自
    Figure 109107445-A0101-13-0009-145
    、-NH-S(O)2Rc和- S(O)2Rc，其中，環D為4至9員的單環雜環基或螺雜環基，除含有的1個N原子外，視需要含有1個選自N原子和O原子的雜原子；Rc為烷基；Rd選自氫原子、鹵素、胺基、羥基和側氧基側氧基；q為0、1或2。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異 構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，Rc為甲基。
  23. 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，Ra選自S(O)2Rc；Rc為烷基。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，Rc為C1-6烷基。
  25. 如申請專利範圍第1至24項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，
    R1各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基和鹵烷基。
  26. 如申請專利範圍第25項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R1各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷基。
  27. 如申請專利範圍第1至26項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R2為氰基。
  28. 如申請專利範圍第1至27項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混 合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R3為烷基。
  29. 如申請專利範圍第28項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R3為C1-6烷基。
  30. 如申請專利範圍第1至29項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R4選自氫原子、鹵素、烷基、環烷基和-COOR9，其中，R9如申請專利範圍第1項中所定義。
  31. 如申請專利範圍第30項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R4選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C3-8環烷基和-COOR9，其中R9選自氫原子、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基和C3-8環烷基。
  32. 如申請專利範圍第1至31項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，各個R7、R7a和R7b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和烷基。
  33. 如申請專利範圍第32項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，各個R7、R7a和R7b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C1-6烷基。
  34. 如申請專利範圍第1至33項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混 合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R5為氫原子或羥烷基。
  35. 如申請專利範圍第34項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R5為氫原子或C1-6羥烷基。
  36. 如申請專利範圍第1至35項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其選自以下任一化合物：
    Figure 109107445-A0101-13-0012-146
    Figure 109107445-A0101-13-0013-147
    Figure 109107445-A0101-13-0014-148
    Figure 109107445-A0101-13-0015-149
  37. 一種通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
    Figure 109107445-A0101-13-0015-150
    其中：
    環A為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；
    環B為雜芳基；
    環C為環烷基或雜環基；
    G1，G2、G3、G4和G5相同或不同，且各自獨立地為CR7或N；
    L1不存在，或選自NR8、O和S；
    R1各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧 基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R2各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R3選自氫原子、烷基和環烷基，其中，該烷基和環烷基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、羧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R4選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、-COOR9、芳基和雜芳基，其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R5各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、側氧基側氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R7各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R8選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基；
    R9選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基；
    n為0、1、2、3或4；
    s為0、1、2或3；
    t為0、1、2、3或4。
  38. 如申請專利範圍第37項所述的通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，環A為芳基或雜芳基。
  39. 如申請專利範圍第38項所述的通式(IA)所示的化合物，其為通式(VA)或(VIA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
    Figure 109107445-A0101-13-0017-151
    其中：
    R7a和R7b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    J為0或1；
    K為0或1；
    R1~R5、n和t如申請專利範圍第37項中所定義。
  40. 如申請專利範圍第37或38項所述的通式(IA)所示的化合物，其 為通式(VA)或(VIA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，R7a和R7b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基。
  41. 如申請專利範圍第37至40項中任一項所述的通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，該可藥用鹽為鹽酸鹽。
  42. 如申請專利範圍第37至40項中任一項所述的通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其選自以下任一化合物：
    Figure 109107445-A0101-13-0018-152
    Figure 109107445-A0101-13-0019-153
    Figure 109107445-A0101-13-0020-154
  43. 一種製備如申請專利範圍第1至36項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
    Figure 109107445-A0101-13-0020-155
    通式(IA)化合物或其可藥用的鹽和R6-X化合物發生反應得到通式(I)化合物；
    其中：
    X為鹵素；
    環A、環B、環C、L1、G1~G5、R1~R6、n、s和t如申請專利範圍第1項中所定義。
  44. 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1至36項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  45. 一種申請專利範圍第1至36項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽、或如申請專利範圍第44項所述的醫藥組成物在製備ATX抑制劑中的用途。
  46. 一種申請專利範圍第至36項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽、或如申請專利範圍第44項所述的醫藥組成物在製備預防和/或治療纖維變性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系統疾病、心血管疾病、神經變性疾病、皮膚學疾病、代謝疾病、骨髓增生異常綜合症、異常血管生成相關疾病和疼痛的藥物中的用途。
  47. 如申請專利範圍第1至36項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽、或如申請專利範圍第44項所述的醫藥組成物在製備預防和/或治療具有ATX表達增加的病理學特徵的疾病的藥物中的用途。
  48. 如申請專利範圍第47項所述的用途，其中，該具有ATX表達增加的病理學特徵的疾病選自：纖維變性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系統疾病、心血管疾病、神經變性疾病、皮膚學疾病、代謝疾病、骨髓增生異常綜合症、異常血管生成相關疾病和疼痛。
  49. 如申請專利範圍第48項所述的用途，其中，該具有ATX表達增加的病理學特徵的疾病選自：纖維變性疾病和癌症。
  50. 如申請專利範圍第46或48項所述的用途，其中，該纖維變性疾病選自肺纖維化、特發性肺纖維化、肝纖維化和硬皮病。
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