JP2022511236A - 置換キナゾリノン誘導体、及びmGluR4のポジティブアロステリック調節剤としてのその使用 - Google Patents
置換キナゾリノン誘導体、及びmGluR4のポジティブアロステリック調節剤としてのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
WO01/083456は、縮合ヘテロアリール誘導体を取り上げている。
EP2953532、WO2011/050305、WO2011/029104、WO2011/100607、WO2011/051478、WO2012/009001、WO2013/107862、WO2014/117920、WO2014/121883、WO2014/121885、WO2015/044075、WO2015/104271、WO2016/146600、WO2016/030444、WO2017/009275、US2018/057490、US2018/057491、US2018/021312、US2018/022744、US2018/022745及びUS2018/022746。
又は、R1は、基
前記-(C0~3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数(例えば、1、2又は3個)のR12基で、任意選択で置換されており、
更に、各R12は、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1~5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1~5アルキル)、-O-CO-(C1~5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1~5アルキル)、-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-CO-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~5アルキル)、-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数(例えば、1、2又は3個)のR12基で、任意選択で置換されており、
更に、各R12は、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1~5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1~5アルキル)、-O-CO-(C1~5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1~5アルキル)、-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-CO-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~5アルキル)、-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
更により好ましくは、R1は、
前記-(C0~3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数(例えば、1、2又は3個)のRX11基で、任意選択で置換されており、
更に、各RX11は、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1~5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1~5アルキル)、-O-CO-(C1~5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1~5アルキル)、-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-CO-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~5アルキル)、-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
前記C1~10アルキレン、前記C2~10アルケニレン又は前記C2~10アルキニレンに含まれる1つ又は複数(例えば、1又は2つ)の-CH2-単位は、それぞれ、-O-、-CO-、-C(=O)O-、-O-C(=O)-、-NH-、-N(C1~5アルキル)-、-NH-CO-、-N(C1~5アルキル)-CO-、-CO-NH-、-CO-N(C1~5アルキル)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-NH-、-SO2-N(C1~5アルキル)-、-NH-SO2-、-N(C1~5アルキル)-SO2-、カルボシクリレン(例えば、シクロアルキレン又はアリーレン)及びヘテロシクリレン(例えば、ヘテロシクロアルキレン又はヘテロアリーレン)から独立して選択される基により任意選択で置き換えられ、前記カルボシクリレン(又は前記シクロアルキレン若しくはアリーレン)及び前記ヘテロシクリレン(又は前記ヘテロシクロアルキレン若しくはヘテロアリーレン)は、それぞれ、C1~4アルキル、-OH、-O(C1~4アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)及び-CNから独立して選択される1個又は複数の基で、任意選択で置換されており、
更に、前記C1~10アルキレン、前記C2~10アルケニレン及び前記C2~10アルキニレンは、それぞれ、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)、-CN、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)及び-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)から独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の基で、任意選択で置換されている。
前記C1~10アルキレンに含まれる1又は2つの-CH2-単位は、それぞれ、-O-、-CO-、-C(=O)O-、-O-C(=O)-、-NH-、-N(C1~5アルキル)-、-NH-CO-、-N(C1~5アルキル)-CO-、-CO-NH-、-CO-N(C1~5アルキル)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-NH-、-SO2-N(C1~5アルキル)-、-NH-SO2-、-N(C1~5アルキル)-SO2-、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン及びヘテロアリーレンから独立して選択される基により任意選択で置き換えられ、前記シクロアルキレン、前記アリーレン、前記ヘテロシクロアルキレン及び前記ヘテロアリーレンは、それぞれ、C1~4アルキル、-OH、-O(C1~4アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)及び-CNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の基で、任意選択で置換されており、
更に、前記C1~10アルキレンは、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)、-CN、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)及び-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)から独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の基で、任意選択で置換されている。
前記C1~8アルキレンに含まれる1つの-CH2-単位は、-O-、-CO-、-NH-及び-N(C1~5アルキル)-から選択される基により、任意選択で置き換えられ、
更に、前記C1~8アルキレンは、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)、-CN、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)及び-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)から独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の基で、任意選択で置換されている。
前記C1~5アルキレン、又は前記-O-(C1~5アルキレン)-、前記-NH-(C1~5アルキレン)-及び前記-N(C1~5アルキル)-(C1~5アルキレン)-のいずれかに含まれるC1~5アルキレン部分は、ハロゲン、-CF3、-CN、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)及び-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)から独立して選択される1個又は複数の基で、任意選択で置換されている。
前記C1~5アルキレン、又は前記-O-(C1~5アルキレン)-、前記-NH-(C1~5アルキレン)-及び前記-N(C1~5アルキル)-(C1~5アルキレン)-のいずれかに含まれるC1~5アルキレン部分は、ハロゲン、-CF3、-CN、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)及び-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)から独立して選択される1個又は複数の基で、任意選択で置換されている。
前記-(C0~3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数(例えば、1、2又は3個)のRX23基で、任意選択で置換されており、
更に、各RX23は、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1~5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1~5アルキル)、-O-CO-(C1~5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1~5アルキル)、-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-CO-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~5アルキル)、-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、-SO-(C1~5アルキル)、-SO2-(C1~5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
前記-(C0~3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数(例えば、1、2又は3個)のRX31基で、任意選択で置換されており、
更に、各RX31は、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1~5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1~5アルキル)、-O-CO-(C1~5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1~5アルキル)、-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-CO-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~5アルキル)、-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
前記-(C0~3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数(例えば、1、2又は3個)のRX41基で、任意選択で置換されており、
更に、各RX41は、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1~5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1~5アルキル)、-O-CO-(C1~5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1~5アルキル)、-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-CO-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~5アルキル)、-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1~5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1~5アルキル)、-O-CO-(C1~5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1~5アルキル)、-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-CO-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~5アルキル)、-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の基で、任意選択で置換されている。
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
2-イソキノリン-3-イル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
2-ピリジン-2-イル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-メチル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(6-メチル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(5-メチルピラジン-2-イル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-[5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-クロロ-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-エチル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-2-[6-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-シクロプロピル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(2-メチル-オキサゾール-4-イル)-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
Tert-ブチル3-(4-ヒドロキシ-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-キナゾリン-6-イル)オキシアゼチジン-1-カルボキシレート;
6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-ピリミジン-4-イル-アゼチジン-3-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
3-(4-ヒドロキシ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-キナゾリン-6-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-プロピオニル-アゼチジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-メトキシ-エトキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-メトキシ-エトキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-3-イル-プロポキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
4-(4-オキソ-2-ピリジン-2-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピリジン-2-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピリジン-2-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
4-[4-オキソ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
tert-ブチル4-[(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-カルボキシレート;
6-(4-ピペリジルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
3-(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-(ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
4-[4-オキソ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-ピペラジン-1-イル-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(4-プロピオニル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
4-(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-ピペリジン-4-イル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピラジン-2-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(3-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-オキサゾール-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-7-トリフルオロメチル-3H-キナゾリン-4-オン;
5-クロロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-クロロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-シクロプロピル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-エチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-フルオロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-オキセタン-3-イル-エトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-ピペリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-((1-メチル-6-オキソピペリジン-3-イル)オキシ)-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
S-8-メチル-6-((1-メチル-6-オキソピペリジン-3-イル)オキシ)-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノナ-7-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノナ-7-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(6-オキサ-2-アザ-スピロ[3.4]オクタ-2-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(7-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミノ)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-ピペリジン-3-イル-エトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[2-(1-アセチル-ピペリジン-3-イル)-エトキシ]-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
3-(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル)-プロピオンアルデヒド;
8-メチル-6-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-プロピオニル-アゼチジン-3-イルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[(3-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ]-8-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-プロパノイルアゼチジン-3-イル)オキシ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノエチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(1-メチル-6-オキソ-3-ピペリジル)オキシ]-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(2-[1,4]オキサゼパン-4-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-[1,4]オキサゼパン-4-イル-エチル)-2-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-ピペリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-2-オキソ-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン
8-メチル-6-(1-ピペリジルメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリン-4-カルボニル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-ピペリジン-3-イルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-6-(チオモルホリノメチル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-2-オキソ-エチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)オキシ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(3R)-1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]オキシ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(3S)-1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]オキシ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
ベンジル3-[(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート;
ベンジル(3S)-3-[(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート;
ベンジル(3R)-3-[(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート;
8-メチル-6-[2-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)エチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)エチル]-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル]-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)メチル]-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-[(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)メチル]-8-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-[(4-メトキシ-1-ピペリジル)メチル]-8-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)メチル]-8-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-クロロ-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
N,N-ジメチル-1-((8-メチル-4-オキソ-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
6-((4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メトキシ-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-ブロモ-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(2,2-ジメチルモルホリノ)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン;
及び、前述の化合物のいずれか1つの医薬として許容できる塩から選択されることが特に好ましい。
1,10]フェナントロリニル、[1,7]フェナントロリニル又は[4,7]フェナントロリニル)、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル(すなわち、フラザニル)又は1,3,4-オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル又は1,3,4-チアジアゾリル)、フェノキサジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル(例えば、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)、1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル(すなわち、ベンゾチエニル)、トリアゾリル(例えば、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル、1H-1,2,4-トリアゾリル又は4H-1,2,4-トリアゾリル)、ベンゾトリアゾリル、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリル、トリアジニル(例えば、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル又は1,3,5-トリアジニル)、フロ[2,3-c]ピリジニル、ジヒドロフロピリジニル(例えば、2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジニル又は1,3-ジヒドロフロ[3,4-c]ピリジニル)、イミダゾピリジニル(例えば、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル又はイミダゾ[3,2-a]ピリジニル)、キナゾリニル、チエノピリジニル、テトラヒドロチエノピリジニル(例えば、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジニル)、ジベンゾフラニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル(例えば、1,3-ベンゾジオキサニル又は1,4-ベンゾジオキサニル)又はクマリニルを指し得る。特に定義されていない限り、「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個)の環ヘテロ原子を含む5から14員環(より好ましくは5から10員環)の単環式環又は縮合環系を指し、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化され、より一層好ましくは、「ヘテロアリール」は、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の環ヘテロ原子を含む5又は6員環の単環式環を指し、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化される。
リジニレン、カルバゾリレン、β-カルボリニレン、フェナントリジニレン、アクリジニレン、ペリミジニレン、フェナントロリニレン、フェナジニレン、チアゾリレン(例えば、チアゾール-2,4-ジイル、チアゾール-2,5-ジイル又はチアゾール-4,5-ジイル)、イソチアゾリレン(例えば、イソチアゾール-3,4-ジイル、イソチアゾール-3,5-ジイル又はイソチアゾール-4,5-ジイル)、フェノチアジニレン、オキサゾリレン(例えば、オキサゾール-2,4-ジイル、オキサゾール-2,5-ジイル又はオキサゾール-4,5-ジイル)、イソオキサゾリレン(例えば、イソオキサゾール-3,4-ジイル、イソオキサゾール-3,5-ジイル又はイソオキサゾール-4,5-ジイル)、オキサジアゾリレン(例えば、1,2,4-オキサジアゾール-3,5-ジイル、1,2,5-オキサジアゾール-3,4-ジイル又は1,3,4-オキサジアゾール-2,5-ジイル)、チアジアゾリレン(例えば、1,2,4-チアジアゾール-3,5-ジイル、1,2,5-チアジアゾール-3,4-ジイル又は1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジイル)、フェノキサジニレン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニレン、1,2-ベンゾイソオキサゾリレン、ベンゾチアゾリレン、ベンゾチアジアゾリレン、ベンゾオキサゾリレン、ベンズイソオキサゾリレン、ベンズイミダゾリレン、ベンゾ[b]チオフェニレン(すなわち、ベンゾチエニレン)、トリアゾリレン(例えば、1H-1,2,3-トリアゾリレン、2H-1,2,3-トリアゾリレン、1H-1,2,4-トリアゾリレン又は4H-1,2,4-トリアゾリレン)、ベンゾトリアゾリレン、1H-テトラゾリレン、2H-テトラゾリレン、トリアジニレン(例えば、1,2,3-トリアジニレン、1,2,4-トリアジニレン又は1,3,5-トリアジニレン)、フロ[2,3-c]ピリジニレン、ジヒドロフロピリジニレン(例えば、2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジニレン又は1,3-ジヒドロフロ[3,4-c]ピリジニレン)、イミダゾピリジニレン(例えば、イミダゾ[1,2-a]ピリジニレン又はイミダゾ[3,2-a]ピリジニレン)、キナゾリニレン、チエノピリジニレン、テトラヒドロチエノピリジニレン(例えば、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジニレン)、ジベンゾフラニレン、1,3-ベンゾジオキソリレン、ベンゾジオキサニレン(例えば、1,3-ベンゾジオキサニレン又は1,4-ベンゾジオキサニレン)又はクマリニレンを指し得る。特に定義されていない限り、「ヘテロアリーレン」という用語は、好ましくは、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個)の環ヘテロ原子を含む5から14員環(より好ましくは5から10員環)の二価単環式環又は縮合環系を指し、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化され、より一層好ましくは、「ヘテロアリーレン」は、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の環ヘテロ原子を含む5又は6員環の二価単環式環を指し、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化される。本明細書に記載されている特定のヘテロアリーレン基のいずれかを含む「ヘテロアリーレン」は、対応するヘテロアリーレンの1つの単環内又は全体の環系内において、2個の炭素環原子を介して、特に、互いからの最大距離(できるだけ短い接続により互いを隔てる環原子数の観点から)を有する2個の炭素環原子を介して付着し得る。
)の環ヘテロ原子を含有し、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化され、より好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」は、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の環ヘテロ原子を含有する5から7員環の飽和単環式環基を指し、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化される。
環基を指し、前記環基は、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個)の環ヘテロ原子を含有し、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化され、より好ましくは、「ヘテロシクロアルキレン」は、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の環ヘテロ原子を含有する5から7員環の二価飽和単環式環基を指し、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化される。
基は、隣接する環原子の間に少なくとも1つの二重結合を含み、隣接する環原子の間に三重結合を一切含まず、より好ましくは、「ヘテロシクロアルケニレン」は、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の環ヘテロ原子を含有する5から7員環の二価単環式不飽和非芳香族環基を指し、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化され、前記環基は、隣接する環原子の間に少なくとも1つの二重結合を含み、隣接する環原子の間に三重結合を一切含まない。
1. 式(I)
R1は、以下
各R11は、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-(C0~3アルキレン)-OH、-(C0~3アルキレン)-O(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SH、-(C0~3アルキレン)-S(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH2、-(C0~3アルキレン)-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-ハロゲン、-(C0~3アルキレン)-(C1~5ハロアルキル)、-(C0~3アルキレン)-O-(C1~5ハロアルキル)、-(C0~3アルキレン)-CN、-(C0~3アルキレン)-CHO、-(C0~3アルキレン)-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-COOH、-(C0~3アルキレン)-CO-O-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-O-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-CO-NH2、-(C0~3アルキレン)-CO-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0~3アルキレン)-SO2-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-アリール、-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0~3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、前記-(C0~3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数のR12基で、任意選択で置換されており、
各R12は、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1~5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1~5アルキル)、-O-CO-(C1~5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1~5アルキル)、-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-CO-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~5アルキル)、-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
X1は、C(RX1)又はNであり、
X2は、C(-L-RX2)又はNであり、
X3は、C(RX3)又はNであり、
X4は、C(RX4)又はNであり、
環原子X1、X2、X3及びX4の少なくとも1個は、Nではなく、
RX1は、水素、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-(C0~3アルキレン)-OH、-(C0~3アルキレン)-O(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SH、-(C0~3アルキレン)-S(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH2、-(C0~3アルキレン)-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-ハロゲン、-(C0~3アルキレン)-(C1~5ハロアルキル)、-(C0~3アルキレン)-O-(C1~5ハロアルキル)、-(C0~3アルキレン)-CN、-(C0~3アルキレン)-CHO、-(C0~3アルキレン)-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-COOH、-(C0~3アルキレン)-CO-O-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-O-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-CO-NH2、-(C0~3アルキレン)-CO-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0~3アルキレン)-SO2-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-アリール、-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0~3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから選択され、前記-(C0~3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数のRX11基で、任意選択で置換されており、
各RX11は、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1~5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1~5アルキル)、-O-CO-(C1~5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1~5アルキル)、-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-CO-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~5アルキル)、-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Lは、共有結合、C1~10アルキレン、C2~10アルケニレン及びC2~10アルキニレンから選択され、前記C1~10アルキレン、前記C2~10アルケニレン又は前記C2~10アルキニレンに含まれる1つ又は複数の-CH2-単位は、それぞれ、-O-、-CO-、-C(=O)O-、-O-C(=O)-、-NH-、-N(C1~5アルキル)-、-NH-CO-、-N(C1~5アルキル)-CO-、-CO-NH-、-CO-N(C1~5アルキル)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-NH-、-SO2-N(C1~5アルキル)-、-NH-SO2-、-N(C1~5アルキル)-SO2-、カルボシクリレン及びヘテロシクリレンから独立して選択される基により任意選択で置き換えられ、前記カルボシクリレン及び前記ヘテロシクリレンは、それぞれ、C1~4アルキル、-OH、-O(C1~4アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)及び-CNから独立して選択される1個又は複数の基で、任意選択で置換されており、更に、前記C1~10アルキレン、前記C2~10アルケニレン及び前記C2~10アルキニレンは、それぞれ、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)、-CN、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)及び-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)から独立して選択される1個又は複数の基で、任意選択で置換されており、
RX2は、C2~10アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル及び-L1-RX21から選択され、前記C2~10アルキル、前記カルボシクリル及び前記ヘテロシクリルは、それぞれ、1個又は複数のRX22基で、任意選択で置換されており、
L1は、共有結合、C1~10アルキレン、C2~10アルケニレン及びC2~10アルキニレンから選択され、前記C1~10アルキレン、前記C2~10アルケニレン又は前記C2~10アルキニレンに含まれる1つ又は複数の-CH2-単位は、それぞれ、-O-、-CO-、-C(=O)O-、-O-C(=O)-、-NH-、-N(C1~5アルキル)-、-NH-CO-、-N(C1~5アルキル)-CO-、-CO-NH-、-CO-N(C1~5アルキル)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-NH-、-SO2-N(C1~5アルキル)-、-NH-SO2-及び-N(C1~5アルキル)-SO2-から独立して選択される基により任意選択で置き換えられ、更に、前記C1~10アルキレン、前記C2~10アルケニレン及び前記C2~10アルキニレンは、それぞれ、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)、-CN、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)及び-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)から独立して選択される1個又は複数の基で、任意選択で置換されており、
RX21は、C2~5アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、前記カルボシクリル及び前記ヘテロシクリルは、それぞれ、1個又は複数のRX22基で、任意選択で置換されており、
各RX22は、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-(C0~3アルキレン)-OH、-(C0~3アルキレン)-O(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SH、-(C0~3アルキレン)-S(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH2、-(C0~3アルキレン)-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-ハロゲン、-(C0~3アルキレン)-(C1~5ハロアルキル)、-(C0~3アルキレン)-O-(C1~5ハロアルキル)、-(C0~3アルキレン)-CN、-(C0~3アルキレン)-CHO、-(C0~3アルキレン)-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-COOH、-(C0~3アルキレン)-CO-O-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-O-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-CO-NH2、-(C0~3アルキレン)-CO-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0~3アルキレン)-SO2-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-アリール、-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0~3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、前記-(C0~3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数のRX23基で、任意選択で置換されており、
各RX23は、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1~5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1~5アルキル)、-O-CO-(C1~5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1~5アルキル)、-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-CO-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~5アルキル)、-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、-SO-(C1~5アルキル)、-SO2-(C1~5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
RX3は、水素、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-(C0~3アルキレン)-OH、-(C0~3アルキレン)-O(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SH、-(C0~3アルキレン)-S(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH2、-(C0~3アルキレン)-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-ハロゲン、-(C0~3アルキレン)-(C1~5ハロアルキル)、-(C0~3アルキレン)-O-(C1~5ハロアルキル)、-(C0~3アルキレン)-CN、-(C0~3アルキレン)-CHO、-(C0~3アルキレン)-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-COOH、-(C0~3アルキレン)-CO-O-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-O-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-CO-NH2、-(C0~3アルキレン)-CO-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0~3アルキレン)-SO2-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-アリール、-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0~3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから選択され、前記-(C0~3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数のRX31基で、任意選択で置換されており、
各RX31は、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1~5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1~5アルキル)、-O-CO-(C1~5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1~5アルキル)、-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-CO-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~5アルキル)、-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
RX4は、水素、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-(C0~3アルキレン)-OH、-(C0~3アルキレン)-O(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SH、-(C0~3アルキレン)-S(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH2、-(C0~3アルキレン)-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-ハロゲン、-(C0~3アルキレン)-(C1~5ハロアルキル)、-(C0~3アルキレン)-O-(C1~5ハロアルキル)、-(C0~3アルキレン)-CN、-(C0~3アルキレン)-CHO、-(C0~3アルキレン)-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-COOH、-(C0~3アルキレン)-CO-O-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-O-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-CO-NH2、-(C0~3アルキレン)-CO-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0~3アルキレン)-SO2-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-アリール、-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0~3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから選択され、前記-(C0~3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数のRX41基で、任意選択で置換されており、
各RX41は、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1~5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1~5アルキル)、-O-CO-(C1~5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1~5アルキル)、-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-CO-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~5アルキル)、-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択されるが、
但し、以下
2. R1が、以下
又はR1が、以下
R1が、基
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
2-イソキノリン-3-イル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
2-ピリジン-2-イル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-メチル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(6-メチル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(5-メチルピラジン-2-イル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-[5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-クロロ-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-エチル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-2-[6-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-シクロプロピル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(2-メチル-オキサゾール-4-イル)-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
Tert-ブチル3-(4-ヒドロキシ-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-キナゾリン-6-イル)オキシアゼチジン-1-カルボキシレート;
6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-ピリミジン-4-イル-アゼチジン-3-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
3-(4-ヒドロキシ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-キナゾリン-6-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-プロピオニル-アゼチジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-メトキシ-エトキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-メトキシ-エトキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-3-イル-プロポキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
4-(4-オキソ-2-ピリジン-2-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピリジン-2-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピリジン-2-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
4-[4-オキソ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
tert-ブチル4-[(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-カルボキシレート;
6-(4-ピペリジルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
3-(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-(ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
4-[4-オキソ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-ピペラジン-1-イル-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(4-プロピオニル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
4-(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-ピペリジン-4-イル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピラジン-2-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(3-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-オキサゾール-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-7-トリフルオロメチル-3H-キナゾリン-4-オン;
5-クロロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-クロロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-シクロプロピル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-エチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-フルオロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-オキセタン-3-イル-エトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-ピペリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-((1-メチル-6-オキソピペリジン-3-イル)オキシ)-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
S-8-メチル-6-((1-メチル-6-オキソピペリジン-3-イル)オキシ)-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノナ-7-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノナ-7-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(6-オキサ-2-アザ-スピロ[3.4]オクタ-2-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(7-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミノ)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-ピペリジン-3-イル-エトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[2-(1-アセチル-ピペリジン-3-イル)-エトキシ]-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
3-(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル)-プロピオンアルデヒド;
8-メチル-6-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-プロピオニル-アゼチジン-3-イルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[(3-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ]-8-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-プロパノイルアゼチジン-3-イル)オキシ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノエチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(1-メチル-6-オキソ-3-ピペリジル)オキシ]-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(2-[1,4]オキサゼパン-4-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-[1,4]オキサゼパン-4-イル-エチル)-2-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-ピペリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-2-オキソ-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン
8-メチル-6-(1-ピペリジルメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリン-4-カルボニル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-ピペリジン-3-イルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-6-(チオモルホリノメチル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-2-オキソ-エチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)オキシ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(3R)-1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]オキシ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(3S)-1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]オキシ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
ベンジル3-[(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート;
ベンジル(3S)-3-[(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート;
ベンジル(3R)-3-[(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート;
8-メチル-6-[2-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)エチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)エチル]-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル]-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)メチル]-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-[(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)メチル]-8-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-[(4-メトキシ-1-ピペリジル)メチル]-8-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)メチル]-8-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-クロロ-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
N,N-ジメチル-1-((8-メチル-4-オキソ-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
6-((4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メトキシ-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-ブロモ-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(2,2-ジメチルモルホリノ)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン;
から選択される項目1の化合物、及び前述の化合物のいずれか1つの医薬として許容できる塩から選択される、項目1の化合物。
(a)mGluR4を、放射性標識され又は蛍光性標識されている、項目1から18のいずれか1つの化合物と、化合物のmGluR4への結合を可能にする条件下で接触させ、それにより、結合した標識化合物を生成する工程、
(b)テスト剤の非存在下における結合した標識化合物の量に対応するシグナルを検出する工程、
(c)結合した標識化合物をテスト剤と接触させる工程、
(d)テスト剤の存在下における結合した標識化合物の量に対応するシグナルを検出する工程、及び
(e)工程(d)で検出されたシグナルと、工程(b)で検出されたシグナルを比較して、テスト剤がmGluR4に結合するか否かを判定する工程
を含む方法。
全ての試薬は市販グレードであり、更なる精製なしで使用した。必要なときには、市販の無水溶媒を使用した。ほとんどの反応は不活性雰囲気(アルゴン)下で行った。カラムクロマトグラフィーは、一般に、Biotage Isolera Four装置で、Biotage KP-Silカートリッジを用いて実施した。薄層クロマトグラフィーを、事前にコーティングしたシリカゲルF-254プレートを用いて実施した。
以下の化合物を、以下に要約するように合成し、特徴づけた。
化合物1 (6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
不活性雰囲気下、5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸(2.50g、13.5mmol)、アンモニア(ジオキサン中0.5M、54.0mL、27.0mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(8.90g、20.3mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(6.10mL、35.1mmol)の水性ジクロロメタン(68.0mL)中溶液を、室温にて16時間撹拌した。次いで、混合物を塩化アンモニウム(250mL)の飽和水溶液に注入し、ジクロロメタンで抽出した(2×200mL)。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。暗色の粗固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、5-フルオロ-2-ニトロベンズアミド(2.40g、13.0mmol、96%)を褐色固体として得た。
水素化ナトリウム(油中60%サスペンション、0.84g、21.7mmol)の無水DMF(15.0mL)中サスペンションに、0℃にて、4-ピリジンプロパノール(1.49 g、10.8mmol)のDMF(15.0mL)中溶液を、不活性雰囲気下、滴下添加した。5分後、0℃にて、5-フルオロ-2-ニトロベンズアミド(2.00g、10.8mmol)のDMF(15.0mL)中溶液を、激しい撹拌下、滴下添加した。得られた赤みがかった混合物を室温にて1時間撹拌した後、水(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×300mL)。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。暗色の粗油をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、2-ニトロ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド(2.05g、63%)を橙色油として得た。
2-ニトロ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド(2.05g、6.80mmol)のメタノール(23.0mL)及びDMF(8.0mL)中溶液に、10%木炭担持パラジウム(1.45g)を添加した。そのサスペンションを、大気圧下、水素ガス下に置き、室温にて2時間撹拌した。次いで、混合物をCeliteのパッドを通してろ過した。メタノールを真空下で除去して橙色溶液を得、これを水(50mL)と酢酸エチル(50mL)とに分配し、酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。この粗油を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド(0.96g、3.54mmol、52%)を黄色固体として得た。
2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド(100mg、0.37mmol)、ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸(70mg、0.41mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(245mg、0.56mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.20mL、1.11mmol)の無水DMF(1.0mL)中サスペンションを、70℃にて4時間撹拌した。次いで、この混合物を氷水(10mL)に注入して灰色の沈殿物を得、これをろ過によって回収し、ジクロロメタンで粉砕した(2×2mL)。灰色の固体を、水酸化ナトリウム(水中5%、0.5mL)とエタノール(0.5mL)との混合物中に懸濁させ、還流下、1時間加熱した。エタノールを真空下で除去し、得られた溶液を、塩化アンモニウム(5.0mL)の飽和水溶液に注入した。褐色の沈殿物が形成し、これをろ過によって回収し、水(3.0mL)で数回濯いだ。次いで、この固体を、P2O5の存在下、50℃にて、高真空下で一晩乾燥して、化合物1(60mg、41%)を褐色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.37 (m, 2H, CH2); 3.26 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.28 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.55 (dd, J 8.9, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.69 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.96 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 7.97 (d, J 7.3 Hz, 1H, Ar); 8.05 (t, J 7.3 Hz, 1H, Ar); 8.09 (d, J 6.5 Hz, 2H, Ar); 8.25 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 8.36 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 8.78 (d, J 6.5 Hz, 2H, Ar); 9.04 (s, 1H, Ar); 9.58 (s, 1H, Ar); NHシグナルは認められず; HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 409.2. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.17 (m, 2H, CH2); 3.06 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.13 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.38 (dd, J 9.0, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.49 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.70 (m, 2H, Ar); 7.96 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 8.06 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.77 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 9.08 (s, 1H, Ar); 9.24 (s, 1H, Ar); NHシグナルは認められず; HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 415.2. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.24 (m, 2H, CH2); 3.13 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.20 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.44 (dd, J 9.0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.57 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 7.81 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.04 (d, J 6.7 Hz, 2H, Ar); 8.31 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.85 (d, J 6.7 Hz, 2H, Ar); 8.95 (s, 1H, Ar); 9.47 (s, 1H, Ar); NHシグナルは認められず; HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 415.1. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.23 (m, 2H, CH2); 3.13 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.19 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.43 (dd, J 9.0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.56 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.66 (m, 1H, Ar); 7.77 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 8.03 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 8.08 (t, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 8.43 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 8.76 (d, J 4.5 Hz, 1H, Ar); 8.85 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); NHシグナルは認められず; HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 359.2. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.24 (m, 2H, CH2); 3.12 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.20 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.44 (dd, J 9.0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.56 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.77 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 7.91 (dd, J 8.1, 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.04 (d, J 6.5 Hz, 2H, Ar); 8.46 (m, 3H, Ar); 8.92 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 9.41 (s, 1H, Ar); NHシグナルは認められず; HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 359.2. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.23 (m, 2H, CH2); 3.12 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.01 (s, 3H, CH3-O); 4.20 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.29 (m, 1H, Ar); 7.44 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.56 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 8.03 (m, 3H, Ar); 8.60 (d, J 5.8 Hz, 1H, Ar); 8.84 (d, J 6.5 Hz, 2H, Ar); NHシグナルは認められず; HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 389.1. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.23 (m, 2H, CH2); 3.11 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.19 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.43 (dd, J 8.8, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.55 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 8.00 (m, 3H, Ar); 8.48 (dd, J 8.8, 4.5 Hz, 1H, Ar); 8.75 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 8.83 (d, J 6.7 Hz, 2H, Ar); NHシグナルは認められず; HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 377.1. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.23 (m, 2H, CH2); 3.11 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.20 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.46 (dd, J 8.9, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.57 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.84 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 7.99 (d, J 6.5 Hz, 2H, Ar); 8.04 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.61 (s, 1H, Ar); 8.82 (d, J 6.5 Hz, 2H, Ar); 9.03 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 12.10 (bs, 1H, NH); HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 427.1. MP = 239-245℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.22 (tt, J 7.3, 6.1 Hz, 2H, CH2); 3.08 (t, J 7.3 Hz, 2H, CH2); 4.20 (t, J 6.1 Hz, 2H, CH2-O); 7.46 (dd, J 8.8, 3.0 Hz; 1H, Ar); 7.57 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.94 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 8.47 (dd, J 8.5, 1.8 Hz, 1H Ar); 8.59 (d, J 8.5 Hz, 1H, Ar); 8.79 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 9.11-9.12 (m, 1H, Ar); 12.06 (bs, 1H, NH). HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 427.4. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.23 (tt, J 7.1, 5.9 Hz, 2H, CH2); 2.47 (s, 3H, CH3); 3.11 (t, J 7.1 Hz, 2H, CH2); 4.19 (t, J 5.9 Hz, 2H, CH2-O); 7.43 (dd, J 8.8, 2.3 Hz; 1H, Ar); 7.48 (d, J 4.5 Hz, 1H, Ar); 7.55 (d, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 8.01 (d, J 6.2 Hz, 2H Ar); 8.23 (s, 1H, Ar); 8.60 (d, J 4.5 Hz, 1H, Ar); 9.83 (d, J 6.2 Hz, 2H, Ar). NHシグナルは認められず; HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 373.3. MP = 175-250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.27 (tt, J 7.5, 6.2 Hz, 2H, CH2); 2.62 (s, 3H, CH3); 3.11 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 4.19 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.42 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.50 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.56 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 8.8 Hz, 1H Ar); 7.95 (t, J 7.7 Hz, 1H Ar); 8.02 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 8.22 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 8.83 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar). NH及びHCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 373.3. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.15 (tt, J 7.5, 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 2.56 (s, 3H, CH3); 3.02 (t, J 7.5Hz, 2H, CH2); 4.12 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.37 (dd, J 8.9, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.49 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.71 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 7.88 (d, J 5.6 Hz, 2H, Ar); 8.63 (s, 1H, Ar); 8.73 (d, J 5.6 Hz, 2H, Ar); 9.34 (s, 1H, Ar); 12.00 (bs, 1H, NH). HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 374.3. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, MeOD): 2.35 (tt, J 7.8, 5.9 Hz, 2H, CH2); 3.24 (t, J 7.8 Hz, 2H, CH2); 4.24 (t, J 5.9 Hz, 2H, CH2-O); 7.46 (dd, J 8.9, 2.9 Hz, 1H Ar); 7.64 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.84 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 8.05 (d, J 6.4 Hz, 2H, Ar); 8.75 (d, J 6.4 Hz, 2H, Ar); 8.80 (s, 1H, Ar); 8.97 (s, 1H, Ar). NH及びHCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 461.2. MP =134-250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.22 (tt, J 7.2, 6.2 Hz, 2H, CH2); 3.09 (t, J 7.2 Hz, 2H, CH2); 4.19 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.45 (dd, J 8.8, 3.0 Hz; 1H, Ar); 7.56 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.77-7.80 (m, 2H, Ar); 7.96 (d, J 6.2 Hz, 2H, Ar); 8.41 (d, J 2.0 Hz, 1H Ar); 8.72 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.80 (d, J 6.2 Hz, 2H, Ar). NH及びHCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 393.3. MP = 232-241℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 7.53 (dd, J 5.4, 2.3 Hz; 1H, Ar); 7.92 (dd, J 2.3, 0.5 Hz; 1H, Ar); 8.43 (dd, J 5.4, 0.5 Hz; 1H, Ar).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.33 (t, J 7.4 Hz, 3H, CH3); 2.29 (tt, J 7.7, 6.2 Hz, 2H, CH2); 2.85 (q, J 7.4 Hz, 2H, CH2); 3.18 (t, J 7.7 Hz, 2H, CH2); 4.25 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.49-7.51 (m; 1H, Ar); 7.54-7.62 (m, 2H, Ar); 7.83-7.85 (m, 1H, Ar); 8.09 (d, J 6.3 Hz, 2H, Ar); 8.35 (bs, 1H Ar); 8.68-8.70 (m, 1H, Ar); 8.90 (d, J 5.4 Hz, 2H, Ar). NH及びHCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 387.3.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.20 (t, J 7.5 Hz, 3H, CH3); 2.67 (m, 2H, CH2); 7.28 (bs, 1H, Ar); 7.84 (bs, 1H, Ar); 8.31 (bs ,1H, Ar).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.22 (tt, J 7.5, 6.2 Hz, 2H, CH2); 3.08 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 4.20 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); ); 7.45 (dd, J 8.8, 3.0 Hz; 1H, Ar); 7.58 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.95 (d, J 6.7 Hz, 2H, Ar); 8.14 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 8.35 (t, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 8.64 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 8.79 (d, J 6.7 Hz, 2H, Ar); 11.94 (bs, 1H, NH). HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 427.3. MP = 238-250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.10 (tt, J 7.5, 6.3 Hz, 2H, CH2); 2.81 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 4.04 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2-O); 7.15 (dd, J 8.8, 3.0 Hz; 1H, Ar); 7.29 (dd, J 5.9 Hz, 2H, Ar); 7.43 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.53 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.64 (dd, J 5.3, 2.0 Hz, 1H Ar); 8.46 (d, J 5.9 Hz, 2H, Ar); 8.51 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.59 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar). NHシグナルは認められず. M/Z (M[81Br]+H)+ = 439.1. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.88-1.00 (m, 2H, CH2); 1.17-1.21 (m, 2H, CH2); 2.12-2.26 (m, 3H, CH2 + CH); 3.10 (t, J 7.2 Hz, 2H, CH2); 4.18 (t, J 6.1 Hz, 2H, CH2-O); 7.28-7.59 (m, 3H, Ar); 7.73-7.83 (m, 1H, Ar); 7.97-8.05 (m, 2H, Ar); 8.09-8.18 (m, 1H, Ar); 8.50-8.60 (m, 1H, Ar); 8.78-8.88 (m, 2H, Ar). NH及びHCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 399.3. MP = 110-156℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.81 (s, 2H, CH2); 1.08 (s, 2H, CH2); 1.99 (s, 1H, CH); 7.14 (bs, 1H, Ar); 7.56 (bs, 1H, Ar); 8.22 (bs, 1H, Ar).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.85 (tt, J 4.5, 6.7 Hz, 2H, CH2); 1.11 (m, 2H, CH2); 2.07 (m, 1H, CH); 3.86 (s, 3H, CH3); 7.32 (dd, J 1.7, 5.1 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 1.7 Hz, 1H Ar); 8.50 (d, 5.1 Hz, 1H, Ar).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.22 (m, 2H, CH2); 3.11 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.18 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.41 (dd, J 2.9, 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.53 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.58 (t, 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.65 (qd, J 1.1, 8.0 H, 1H, Ar); 7.72 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.99 (d, J 6.4 Hz, 2H, Ar); 8.13 (td, J 1.3, 7.8 Hz, 1H, Ar); 8.23 (t, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.82 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 12.58 (bs, 1H, NH); HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 392. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.23 (q, J 6.9 Hz, 2H, CH2); 3.11 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.18 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.42 (dd, J 3.0, 8.9 Hz, 1H, Ar); 7.54 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 7.79 (t, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.94 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 8.02 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 8.47 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 8.52 (s, 1H, Ar); 8.83 (d, J 6.7 Hz, 2H, Ar); 12.73 (bs, 1H, NH); HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 426. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.22 (m, 2H, CH2); 2.54 (s, 3H, CH3); 3.10 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.17 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.40 (dd, J 8.9, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.51 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 8.03 (d, J 6.7 Hz, 2H, Ar); 8.84 (m, 3H, Ar); NHシグナルは認められず; HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 363.1. MP > 250℃.
化合物23 (6-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
2-ニトロ-5-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-ベンズアミドを実施例1、工程2の手順に従って、2-ニトロ-5-フルオロベンズアミド及び2-ピリジン-3-イル-エタノールから出発して調製した。これを白色粉末として収率31%で得た。
2-アミノ-5-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-ベンズアミドを実施例1、工程3の手順に従って調製して、ベージュ色固体として収率86%で単離した。
化合物23を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-ベンズアミド及びチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸から出発して調製した。HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を遊離塩基のMeOH中溶液に添加した後、濃縮によって得た。化合物23を黄色固体として収率80%で得た。
化合物24 (6-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
2-ニトロ-5-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)ベンズアミドを実施例1、工程2の手順に従って、2-ニトロ-5-フルオロベンズアミド及び4-ブロモベンジルアルコールから出発して調製した。これを黄色固体として収率63%で得た。
2-アミノ-5-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)ベンズアミドを実施例1、工程3の手順に従って調製し、淡黄色固体として収率55%で単離した。
化合物24を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)ベンズアミド及びチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸から出発して調製した。化合物24をベージュ色固体として収率69%で得た。
化合物25 (tert-ブチル3-(4-ヒドロキシ-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-キナゾリン-6-イル)オキシアゼチジン-1-カルボキシレート)、化合物26 (6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)、及び化合物27 (6-(1-ピリミジン-4-イル-アゼチジン-3-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
3-(4-ニトロ-3-カルバモイル-フェノキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル を実施例1、工程2の手順に従って、2-ニトロ-5-フルオロベンズアミド及び1-boc-3-ヒドロキシアゼチジンから出発して調製した。これを黄色油として収率94%で得た。
3-(4-アミノ-3-カルバモイル-フェノキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを実施例1、工程3の手順に従って調製し、淡黄色固体として収率94%で単離した。これを次の工程への粗生成物とした。
3-(4-ヒドロキシ-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-キナゾリン-6-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル25を実施例1、工程4の手順に従って、3-(4-アミノ-3-カルバモイル-フェノキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル及びピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸から出発して調製した。これを緑色固体として収率50%で得た。
0℃にて、3-(4-ヒドロキシ-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-キナゾリン-6-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル25(135mg、0.31mmol)のジクロロメタン(2.0mL)中溶液に、HCl(Et2O中2N、1.55mL)の溶液を滴下添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した後、暗色の沈殿物をろ過によって回収し、ジクロロメタン中で粉砕し、真空下で乾燥した。6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-キナゾリン-4-オール塩酸塩26(148mg、定量的収率)を純度70%(LC/MSのUV)で得、精製なしで次の工程への粗生成物とした。
不活性雰囲気下、6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-キナゾリン-4-オール塩酸塩26(148mg、0.40mmol)、4-ブロモピリミジン塩酸塩(156mg、0.80mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.30mL、1.60mmol)のエタノール(2.2mL)中サスペンションを、室温にて20時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製の暗色油をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、化合物27(30mg、18%)を黄色固体として得た。
化合物28 (3-(4-ヒドロキシ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-キナゾリン-6-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル)、化合物29 (6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-キナゾリン-4-オール2,2,2-トリフルオロアセテート)、及び化合物30 (6-(1-プロピオニル-アゼチジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
3-(4-ヒドロキシ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-キナゾリン-6-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル28を実施例1、工程4の手順に従って、3-(4-アミノ-3-カルバモイル-フェノキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(440mg、0.94mmol)及びチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸(252mg、1.41mmol)から出発して調製した。これを白色固体(430mg、定量的収率)として得た。
0℃にて、3-(4-ヒドロキシ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-キナゾリン-6-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル28(430mg、0.95mmol)のジクロロメタン(5.0mL)中溶液に、TFA(750μL、9.60mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した後、真空下で濃縮乾固した。ジエチルエーテル中で粉砕して、6-(アゼチジン-1-イウム-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-キナゾリン-4-オール2,2,2-トリフルオロアセテート29(定量的収率)を黄色固体として得た。
0℃にて、6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-キナゾリン-4-オール2,2,2-トリフルオロアセテート29(200mg、0.43mmol)とトリエチルアミン(180μL、1.29mmol)とのDMF(4.5mL)中混合物に、プロピオニルクロリド(40μL、0.43mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した後、氷水(20mL)に注入した。得られたベージュ色沈殿物をろ過によって回収し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、化合物30(69mg、39%)を白色固体として得た。
化合物31 (6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン)、及び化合物32 (6-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
5-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ニトロ-ベンズアミドを実施例1、工程2の手順に従って、2-ニトロ-5-フルオロベンズアミド及び1-アセチル-4-ヒドロキシピペリジンから出発して調製した。これを黄色油として収率33%で得た。
5-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-アミノ-ベンズアミドを実施例2、工程3の手順に従って調製し、黄色固体として収率85%で単離した。これを、精製なしで、次の工程で使用した。
6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-キナゾリン-4-オールを実施例1、工程4の手順に従って、5-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-アミノ-ベンズアミド及びチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸から出発して調製した。化合物31を黄色固体として収率88%で得た。
化合物32を実施例5、工程3の手順に従って、化合物31から出発して調製し、白色固体として収率35%で得た。
化合物33 (6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
アントラニルアミド(2.2g、16.4mmol)の重炭酸ナトリウム(5%、0.1M、165mL)の水溶液中サスペンションに、ヨード(4.6g、18.0mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム(300mL)の飽和水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した(3×300mL)。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤として酢酸エチル/シクロヘキサンを使用して精製して、2-アミノ-5-ヨード-ベンズアミド(2.7g、63%)をベージュ色固体として得た。
6-ヨード-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-キナゾリン-4-オールを実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-ヨード-ベンズアミド及びピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸から出発して調製した。これを緑色固体として収率70%で得た。
不活性雰囲気下、封止したチューブ中で、6-ヨード-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-キナゾリン-4-オール(50mg、0.13mmol)、ヨウ化銅(5mg、0.03mmol)、1,10-フェナントロリン(9mg、0.05mmol)及び炭酸セシウム(84mg、0.26mmol)の4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(1.0mL)中サスペンションを、120℃で24時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を氷水(10mL)に注入し、得られた暗色の沈殿物をろ過によって回収した。これをDMSO(5mL)に溶解し、分取HPLCにより精製した。HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を遊離塩基のMeOH中溶液に添加した後、濃縮によって得て、化合物33(9mg、16%)を褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 3.33 (s, 3H, CH3); 3.72 (m, 2H, CH2); 4.24 (m, 2H, CH2); 6.86 (d, J 3.8 Hz, 1H, Ar); 7.07 (dd, J 3.8, 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.46 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.55 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.89 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 8.49 (s, 1H, Ar); 9.33 (s, 1H, Ar); 11.46 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 337.1. MP = 181-187℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 3.24 (m, 2H, CH2); 3.55 (m, 2H, CH2); 3.63 (m, 2H, CH2); 3.82 (m, 2H, CH2); 3.99 (m, 2H, CH2); 4.61 (m, 2H, CH2); 7.57 (d, J 8.6 Hz, 1H, Ar); 7.68 (s, 1H, Ar); 7.77 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 8.6 Hz, 1H, Ar); 8.13 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 9.16 (s, 1H, Ar); 9.32 (s, 1H, Ar); 11.15 (bs, 1H, NH); HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 409.0. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 3.37 (s, 3H, CH3); 3.75 (m, 2H, CH2); 4.28 (m, 2H, CH2); 7.49 (dd, J 9.0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.63 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.77 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 8.07 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.11 (s, 1H, Ar); 9.29 (s, 1H, Ar); 11.41 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 354.1. MP = 209-213℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.20 (m, 2H, CH2); 3.04 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 4.19 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.44 (dd, J 8.8, 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.57 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.77 (m, 2H, Ar); 8.03 (dd, J 8.0, 5.6 Hz, 1H, Ar); 8.12 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.57 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 8.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.91 (s, 1H, Ar); 9.15 (s, 1H, Ar); 9.31 (s, 1H, Ar); NHシグナルは認められず; HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 415.0. MP = 149-154℃.
参照化合物38 (3-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-キナゾリン-4-オン)の合成
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.23 (m, 2H, CH2); 3.12 (t, J 7.3 Hz, 2H, CH2); 3.49 (s, 3H, CH3); 4.20 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.43 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.57 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.02 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 8.10 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.60 (s, 1H, Ar); 8.83 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 9.28 (s, 1H, Ar); HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 429.1. MP > 250℃.
化合物39 (4-(4-オキソ-2-ピリジン-2-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル)、化合物40 (6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピリジン-2-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)、及び化合物41 (6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピリジン-2-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
5-フルオロ-2-ニトロベンズアミド(1.00g、5.43mmol)及び1-boc-4-ヒドロキシピペリジン(1.64g、8.15mmol)の乾燥THF(30mL)中溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散体、869mg、21.7mmol)のサスペンションを添加した。この黄色サスペンションを室温にて1日、撹拌した後、水性塩化アンモニウム(100mL)に注入し、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、4-(3-カルバモイル-4-ニトロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(603mg、30%)を白色固体として得た。
4-(3-カルバモイル-4-ニトロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(525mg、1.44mmol)のメタノール(60mL)中溶液を、10%木炭担持パラジウムCatCartを収容するH-Cube器具を通して圧送し、完全な水素流れが、水の電気分解によってH-Cubeのチャンバ内に生じた。流量を1mL/分に、温度を60℃に設定した。20分後、全ての反応混合物がH-Cubeを通過した。CatCartをメタノールで10分間洗浄した。この画分を減圧下で濃縮して、4-(4-アミノ-3-カルバモイル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(552 mg、定量的収率)を無色油として得た。
4-(4-アミノ-3-カルバモイル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (482mg、1.44mmol)の乾燥ジクロロメタン(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(801μL、5.75mmol)及び塩化ピコリノイル塩酸塩(384mg、2.16mmol)を添加し、この無色溶液を室温にて3時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、4-{3-カルバモイル-4-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(571mg、87%)を無色油として得た。
4-(4-オキソ-2-ピリジン-2-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル39(250mg、0.59mmol)の乾燥メタノール(5mL)中サスペンションに、塩化水素(ジオキサン中4M、4.44mL、17.75mmol)の溶液を添加し、濁った黄色溶液を室温にて一晩撹拌した。ジエチルエーテルをこの黄色サスペンションに添加し、沈殿物をろ過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピリジン-2-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩40(266mg、定量的収率)を黄色固体として得た。
0℃にて、6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピリジン-2-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩40(234mg、0.59mmol)及びトリエチルアミン(330μL、2.37mmol)の乾燥ジクロロメタン(15mL)中溶液に、塩化アセチル(46μL、0.65mmol)の乾燥ジクロロメタン(5mL)中溶液を滴下添加し、この白色サスペンションを室温にて2時間撹拌した。反応混合物を水性HCl(0.2N、50mL)に注入し、ジクロロメタンで抽出し(3×25mL)、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物41(189mg、87%)を白色固体として得た。
化合物42 (4-[4-オキソ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル)、化合物43 (6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)、及び化合物44 (6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
0℃にて、1-boc-4-ピペリジンメタノール(1.40g、6.52mmol)の乾燥THF(30mL)中溶液に、tert-ブトキシドカリウム(1.60g、12.0mmol)を少量ずつ添加した。この黄色サスペンションを0℃にて15分間撹拌した後、5-フルオロ-2-ニトロベンズアミド(1.00g、5.43mmol)を添加した。反応混合物を室温にて20分間撹拌した後、水性塩化アンモニウム(100mL)に注入し、ジクロロメタンで抽出した(3×50mL)。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、4-(3-カルバモイル-4-ニトロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.80g、87%)を白色固体として得た。
4-(3-カルバモイル-4-ニトロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.80g、4.74mmol)及び10%木炭担持パラジウム(505mg、0.47mmol)のエタノール(50mL)中サスペンションを、水素雰囲気(5バール)下に置き、室温にて3時間撹拌した。反応混合物をCeliteを通してろ過し、ろ液を濃縮乾固して、4-(4-アミノ-3-カルバモイル-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.75 g、定量的収率)を褐色固体として得た。
化合物42を実施例1、工程4の手順に従って、4-(4-アミノ-3-カルバモイル-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(400mg、1.14mmol)及び4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボン酸(241mg、1.26mmol)から出発して調製した。これをベージュ色固体(580mg、91%)として得た。
化合物43を実施例4、工程4の手順に従って、化合物42(300mg、0.59mmol)から出発して調製した。Et2O中で粉砕して、化合物43(280mg、定量的収率)を黄色固体として得た。
0℃にて、化合物43(110mg、0.25mmol)及びトリエチルアミン(100μL、0.75mmol)の乾燥DMF(2.5mL)中溶液に、塩化アセチル(27μL、0.38mmol)の溶液を滴下添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した後、水(50mL)に注入し、ジクロロメタンで抽出した(3×25mL)。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、化合物44(40mg、36%)をベージュ色固体として得た。
M/Z (M+H)+ = 493.0
M/Z (M+H)+ = 392.9
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.23 (m, 2H, 2 CH); 1.83 (m, 2H, 2 CH); 2.00 (s, 3H, CH3); 2.06 (m, 1H, CH); 2.57 (m, 1H, CH); 3.07 (m, 1H, CH); 3.86 (m, 1H, CH); 4.01 (d, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 4.42 (m, 1H, CH); 7.49 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.58 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.93 (m, 1H, Ar); 9.44 (m, 1H, Ar); 11.76 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.0. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.99 (t, J 7.5 Hz, 3H, エチル); 1.22 (m, 2H, 2 CH); 1.83 (m, 2H, 2 CH); 2.07 (m,1H, CH); 2.32 (q, J 7.4 Hz, 2H, エチル); 2.60 (m, 1H, CH); 3.03 (m, 1H, CH); 3.90 (m, 1H, CH); 4.01 (d, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 4.44 (m, 1H, CH); 7.48 (dd, J 9.0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.58 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.93 (m, 1H, Ar); 9.44 (m, 1H, Ar); 11.76 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 449.0. MP = 234-239℃.
化合物49 (3-(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル)、化合物50 (6-(ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)、及び化合物51 (6-(1-アセチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
3-(3-カルバモイル-4-ニトロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを実施例10、工程1の手順に従って、1-boc-3-ピロリジノール(610mg、3.26mmol)及び5-フルオロ-2-ニトロベンズアミド(500mg、2.71mmol)から出発して調製した。これをベージュ色固体(700mg、73%)として得た。
3-(4-アミノ-3-カルバモイル-フェノキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを実施例10、工程2の手順に従って、3-(3-カルバモイル-4-ニトロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(700mg、1.99mmol)から出発して調製した。これを、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、3-(4-アミノ-3-カルバモイル-フェノキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(700 mg、定量的収率)を黄色固体として得た。
化合物49を実施例1、工程4の手順に従って、3-(4-アミノ-3-カルバモイル-フェノキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(350mg、1.09mmol)及びチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸(240mg、1.20mmol)から出発して調製した。これをベージュ色固体 (317mg、62%)として得た。
化合物50を実施例10、工程4の手順に従って、化合物49(277mg、0.60mmol)から出発して調製した。これを黄色固体(247mg、定量的収率)として得た。
化合物51を実施例10、工程5の手順に従って、化合物50(100mg、0.25mmol)から出発して調製した。これを白色固体(50mg、50%)として得た。
化合物52 (4-[4-オキソ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル)、化合物53 (6-ピペラジン-1-イル-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)、及び化合物54 (6-(4-プロピオニル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
5-フルオロ-2-ニトロベンズアミド(300mg、1.63mmol)、1-boc-ピペラジン(364mg、1.95mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(620μL、3.58mmol)のDMA(16mL)中溶液を、130℃にて16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を塩化アンモニウム(200mL)の水溶液に注入し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、4-(3-カルバモイル-4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(600mg、定量的収率)を黄色固体として得た。
4-(4-アミノ-3-カルバモイル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを実施例10、工程2の手順に従って、4-(3-カルバモイル-4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから出発して調製した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、生成物(468mg、67%)を黄色固体として得た。
化合物52を実施例1、工程4の手順に従って、4-(4-アミノ-3-カルバモイル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(390mg、1.15mmol)及び4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボン酸(241mg、1.26mmol)から出発して調製した。これを黄色固体(400mg、86%)として得た。
化合物53を実施例10、工程4の手順に従って、4-[4-オキソ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル52(400mg、0.84mmol)から出発して調製した。これを赤色固体(400mg、定量的収率)として得た。
化合物54を実施例10、工程5の手順に従って、化合物53(100mg、0.24mmol)及び塩化プロピオニル(32μL、0.36mmol)から出発して調製して、生成物(65mg、62%)を黄色固体として得た。
化合物55 (4-(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル)、化合物56 (6-ピペリジン-4-イル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)、及び化合物57 (6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
不活性雰囲気下、0℃にて、亜鉛末(126mg、8.24mmol)の乾燥DMA(0.7mL)中サスペンションに、トリメチルシリルクロリド(28μL、0.22 mmol)及び1,2-ジブロモエタン(20μL、0.23mmol)を続けて添加した。得られたスラリーを室温にて15分間撹拌した後、tert-ブチル-4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(770 mg、2.47 mmol)の乾燥DMA(2.1mL)中溶液を添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。次いで、6-ブロモ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン(350mg、0.98mmol)の乾燥DMA(9.0mL)中溶液、ヨウ化銅(19mg、0.10mmol)及びPd-PEPPSI-IPentCl-o-ピナコリン(41mg、0.05mmol)を、反応混合物に添加し、次いでこれを80℃にて16時間加熱した。反応混合物を冷水(50mL)に注入し、得られた灰色沈殿物をろ過によって回収した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製し、4-(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル55(350mg、77%)を白色固体として得た。
化合物56を実施例10、工程4の手順に従って、化合物55(350mg、0.76mmol)から出発して調製した。これを褐色固体(150mg、50%)として得た。
化合物57を実施例10、工程5の手順に従って、化合物55(75mg、0.19mmol)及び塩化アセチル(20μL、0.28mmol)から出発して調製して、生成物(15mg、20%)をベージュ色固体として得た。
化合物58 (6-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
2-ニトロ-5-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-ベンズアミドを実施例10、工程1の手順に従って、2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタン-1-オール及び5-フルオロ-2-ニトロベンズアミド(200mg、1.09mmol)から出発して調製した。生成物(273mg、85%)を、精製なしで、橙色油として得た。
2-アミノ-5-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-ベンズアミド(273mg、0.93mmol)を実施例10、工程2の手順に従って、2-ニトロ-5-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-ベンズアミドから出発して調製した(246mg、定量的収率)。
化合物58を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-ベンズアミド(60mg、0.23mmol)及び4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボン酸(48mg、0.25mmol)から出発して調製した。これを黄色固体(32mg、44%)として得た。
化合物59 (6-[3-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
3-フルオロ-4-ピリジンカルバルデヒド(500mg、3.99mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、(カルブエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(1.5g、4.40mmol)を添加し、反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、3-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-アクリル酸エチルエステル(760mg、97%)を白色固体として得た。
乾燥条件下、0℃にて、3-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-アクリル酸エチルエステル(760mg、3.89mmol)のエタノール(20mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.47g、38.9mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(1.47g、38.9mmol)の第2の添加を実現して完全な転換を得た。反応混合物を氷水(50mL)中に注入し、ジクロロメタンで抽出した(3×25mL)。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、3-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-プロパン-1-オール(272mg、45%)を無色油として得た。
不活性雰囲気下、6-ブロモ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-キナゾリン-4-オン(125mg、0.35mmol)、3-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-プロパン-1-オール(271mg、1.74mmol)、炭酸セシウム(340mg、1.05mmol)及びRockPhosプレ触媒(30mg、0.04mmol)のジオキサン(3.5mL)中混合物を、封止した反応器中、100℃にて20時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水(20mL)に注入し、ジクロロメタンで抽出した(3×25mL)。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、化合物59(20mg、13%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.14 (m, 2H, CH2); 2.92 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 3.19 (s, 3H, CH3); 4.15 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.49 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.55 (m, 3H, Ar); 7.76 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 7.85 (m, 2H, Ar); 8.28 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.93 (s, 1H, Ar); 9.44 (s, 1H, Ar); 11.76 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 492.1. MP = 236-237℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.26 (m, 2H, CH2); 3.02 (t, J 7.3 Hz, 2H, CH2); 4.23 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2-O); 7.44 (dd, J 9.0, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.61 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.77 (m, 2H, Ar); 8.24 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.46 (d, J 2.5 Hz, 1H, Ar); 8.55 (m, 1H, Ar); 8.60 (m, 1H, Ar); 8.94 (s, 1H, Ar); 9.41 (s, 1H, Ar); HCl塩シグナルは認められず; NHシグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 416.0. MP = 230-240℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.16 (m, 2H, CH2); 3.00 (t, J 7.2 Hz, 2H, CH2); 4.00 (s, 3H, CH3-O); 4.18 (t, J 6.1 Hz, 2H, CH2-O); 7.43 (dd, J 8.8, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.55 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.77 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 7.93 (d, J 5.6 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.51 (d, J 5.6 Hz, 1H, Ar); 8.58 (s, 1H, Ar); 8.93 (s, 1H, Ar); 9.45 (s, 1H, Ar); HCl塩シグナルは認められず; NHシグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 445.1. MP = 250-251℃.
化合物63 (6-[3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-アクリル酸エチルエステルを実施例15、工程1の手順に従って調製し、黄色固体として定量的収率で得た。
3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-アクリル酸エチルエステル(785mg、4.13mmol)及び10%木炭担持パラジウム(439mg、0.41mmol)のエタノール(21mL)中サスペンションを、水素雰囲気(5バール)下に置き、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をCeliteを通してろ過し、濃縮乾固して黄色油を得た。0℃にて、粗製の黄色油をTHF(20mL)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(THF中2M、2.9mL、5.86mmol)の溶液を滴下添加した。反応混合物を0℃にて1時間撹拌した後、NaOH(3N、0.5mL)の水溶液によって加水分解した。得られた沈殿物をろ過して除き、ジクロロメタンで洗浄し、ろ液を濃縮乾固して3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-プロパン-1-オール(560mg、95%)を褐色油として得た。
化合物63を実施例15、工程3の手順に従って、3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-プロパン-1-オール(380mg、2.51mmol)及び6-ブロモ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン(150mg、0.42mmol)から出発して調製した。これを、分取HPLCにより精製し、HCl塩を、過剰のHCl(MeOH中1.2N)を生成物のメタノール中溶液に添加した後、濃縮乾固によって得た。化合物63をベージュ色固体として収率33%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.12 (m, 2H, CH2); 2.71 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 4.22 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.48 (dd, J 9.0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.61 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.77 (m, 2H, Ar); 7.82 (m, 1H, Ar); 8.17 (s, 1H, Ar); 8.24 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.94 (s, 1H, Ar); 9.40 (s, 1H, Ar); 11.38 (m, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 404.9. MP = 197-199℃.
化合物65 (8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
2-アミノ-3-メチル安息香酸(500mg、3.31mmol)のDMF(33mL)中溶液に、N-ブロモサクシニミド(618mg、3.47mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した後、水(50mL)に注入し、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、2-アミノ-5-ブロモ-3-メチル-安息香酸(760mg、定量的収率)を褐色固体として得た。
2-アミノ-5-ブロモ-3-メチル-ベンズアミドを実施例1、工程1の手順に従って、2-アミノ-5-ブロモ-3-メチル-安息香酸(720mg、3.13mmol)から出発して調製し、2-アミノ-5-ブロモ-3-メチル-ベンズアミド(570mg、79%)をベージュ色固体として得た。
0℃にて、塩化オキサリル(3.2mL、37.2mmol)、及び次いでDMF(46μL、0.60mmol)を、チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸(3.58g、20.00mmol)のジクロロメタン(200mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した後、濃縮乾固し、トルエンで2回、共蒸発させた。粗製の塩化アシルをジメチルアセトアミド(144mL)に溶解し、次いで、トリエチルアミン(5.2mL、37.2mmol)及び2-アミノ-5-ブロモ-3-メチル-ベンズアミド(2.84g、12.4mmol)を添加し、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。次いで、水性NaOH(1N、74.4mL)を添加し、反応混合物を100℃にて1時間加熱した。次いで、このサスペンションを室温に冷却させ、NH4Cl(150mL)の飽和水溶液をゆっくりと添加した。得られたベージュ色固体をろ過によって回収し、水で完全に濯いだ。次いで、これをP2O5にわたりin vacuoで2日間乾燥して、6-ブロモ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン(2.53 g、55%)をベージュ色固体として得た。
8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オンを実施例15、工程3の手順に従って、6-ブロモ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン(100mg、0.27mmol)及び4-ピリジンプロパノール(220mg、1.61mmol)から出発して得た。これを、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製し、HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を生成物のジクロロメタン中溶液に添加した後、濃縮乾固によって得た。化合物65を黄色固体として収率28%で得た。
化合物66 (6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン塩酸塩)の合成
6-クロロ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン(225mg、0.71mmol)を実施例1、工程4の手順に従って、3-アミノ-6-クロロピリジン-2-カルボキサミド(130mg、0.76mmol)及びチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸(204mg、1.14mmol)から出発して調製した。これをベージュ色固体として収率93%で得た。
0℃にて、水素化ナトリウム(油中60%分散体、86mg、2.14mmol)を、4-ピリジン-プロパノール(234mg、1.70mmol)のDMF (4.0mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物を0℃にて30分間撹拌した後、6-クロロ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン(224mg, 0.71mmol)を添加した。反応混合物100℃にて2時間加熱した後、塩化アンモニウム(40mL)の冷水溶液に注入した。褐色沈殿物をろ過によって回収し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製した。HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を生成物のジクロロメタン中溶液に添加した後、濃縮乾固によって得て、化合物66(46mg、14%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.25 (m, 2H, CH2); 3.11 (t, J 7.5Hz, 2H, CH2); 4.48 (t, J 6.5Hz, 2H, CH2-O); 7.30 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 8.05 (m, 1H, Ar); 8.08 (m, 2H, Ar); 8.20 (d, J 8.9Hz, 1H, Ar); 8.60 (m, 1H, Ar); 8.84 (m, 2H, Ar); 9.04 (m, 1H, Ar); 12.34 (bs, 1H, NH); HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 428.0. MP > 250℃.
化合物68 (6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン塩酸塩)の合成
5-ブロモ-2-アミノニコチン酸(630mg、2.90mmol)、アンモニア(ジオキサン中0.5M、12.0mL、5.80mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1.65g、4.35mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.30mL、7.54mmol)の無水ジクロロメタン(15.0mL)中溶液を、室温にて16時間撹拌した。反応混合物を水性塩化アンモニウム(70mL)に注入し、酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、2-アミノ-5-ブロモ-ニコチンアミド(426mg、69%)を黄色固体として得た。
6-ブロモ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オンを実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-ブロモ-ニコチンアミド(213mg、0.99mmol)及び4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボン酸(208mg、1.09mmol)から出発して調製した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、生成物(112mg、30%)をベージュ色固体として得た。
化合物68を実施例15、工程3の手順に従って、6-ブロモ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン(42mg、0.11mmol)及び4-ピリジンプロパノール(91mg、0.66mmol)から出発し、工程3でジオキサンの代わりにトルエンを使用して得た。HCl塩を、過剰のHCl(MeOH中1.2N)を純粋な生成物のメタノール中溶液に添加した後、濃縮乾固によって得て、化合物68(9mg、18%)を黄色固体として得た。
化合物69 (6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン塩酸塩)の合成
5-アミノ-2-クロロ-イソニコチンアミドを実施例19、工程1の手順に従って、5-アミノ-2-クロロ-イソニコチン酸(370mg, 2.14mmol)から出発して調製し、生成物(313mg、85%)を黄色固体として得た。
6-クロロ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オンを実施例1、工程4の手順に従って、5-アミノ-2-クロロ-イソニコチンアミド(160mg、0.93mmol)及び4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボン酸(195 mg、1.02mmol)から出発して調製した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、生成物(118mg、37%)を白色固体として得た。
化合物69を実施例19、工程3の手順に従って、6-クロロ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン(46mg、0.14mmol)及び4-ピリジンプロパノール(115mg、0.84mmol)から出発して得、化合物69(16mg、25%)を黄色固体として得た。
化合物70 (6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-7-トリフルオロメチル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
N-ブロモサクシニミド(427 mg、2.40 mmol)をメチル2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(500mg、2.28mmol)のDMF(23mL)中溶液に添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した後、水性炭酸カリウム(100mL)に注入した。得られた沈殿物をろ過によって回収し、真空下で乾燥させて、2-アミノ-5-ブロモ-4-メチル-安息香酸メチルエステル(615mg、82%)をベージュ色固体として得た。
水酸化リチウム(145mg、6.04mmol)を2-アミノ-5-ブロモ-4-メチル-安息香酸メチルエステル(600mg、2.01mmol)のメタノール(3.0mL)及び水(3.0mL)中サスペンションに添加した。反応混合物を50℃にて1時間加熱した後、冷水中で希釈し、水性HCl(1N)でpH=1に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固して、2-アミノ-5-ブロモ-4-メチル-安息香酸(525mg、92%)をベージュ色固体として得た。
2-アミノ-5-ブロモ-4-トリフルオロメチル-ベンズアミドを、実施例1、工程1の手順に従って、2-アミノ-5-ブロモ-4-メチル-安息香酸(525mg、1.85mmol)から出発して、塩基としてジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンを使用して調製した。生成物(428mg、82%)をベージュ色固体として得た。
6-ブロモ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-7-トリフルオロメチル-3H-キナゾリン-4-オンを実施例17、工程3の手順に従って、2-アミノ-5-ブロモ-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド(260mg、0.92mmol)及びチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸(370mg、1.84mmol)から出発して調製した。ジクロロメタン中での粉砕により精製して、生成物(230mg、59%)を褐色固体として得た。
化合物70を実施例19、工程3の手順に従って、6-ブロモ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-7-トリフルオロメチル-3H-キナゾリン-4-オン(100mg、0.25mmol)及び4-ピリジンプロパノール(208mg、1.52mmol)から出発して得、化合物70(46mg、35%)をベージュ色固体として得た。
化合物71 (5-クロロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
0℃にて、濃縮硝酸(240μL、5.67mmol)を2-クロロ-3-フルオロ安息香酸(900mg、5.16mmol)の濃縮硫酸(50 mL)中溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した後、氷及び水(100mL)に注入し、ジクロロメタンで抽出した(3×50mL)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固して、2-クロロ-3-フルオロ-6-ニトロ-安息香酸(1.2g、所望の位置異性体の純度65%)をベージュ色固体として得た。
2-クロロ-3-フルオロ-6-ニトロ-ベンズアミドを実施例21、工程3の手順に従って、2-クロロ-3-フルオロ-6-ニトロ-安息香酸(1.1g、5.16mmol)から出発して得、生成物(400mg、35%)を黄色固体として得た。
2-クロロ-6-ニトロ-3-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミドを実施例10、工程1の手順に従って、2-クロロ-3-フルオロ-6-ニトロ-ベンズアミド(400mg、1.83mmol)及び4-ピリジン-プロパノール(251mg、1.83mmol)から出発して調製して、生成物(320mg、52%)を黄色固体として得た。
0℃にて、鉄粉(299mg、5.36mmol)を、2-クロロ-6-ニトロ-3-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド(300mg、0.89mmol)のメタノール(9.0mL)中溶液に添加した。HCl(37%、2.0mL)の水溶液を滴下添加し、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。0℃にて、反応混合物を水性炭酸カリウムで中和し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、6-アミノ-2-クロロ-3-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド(125mg、46%)をベージュ色固体として得た。
化合物71を実施例17、工程3の手順に従って、6-アミノ-2-クロロ-3-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド(125mg、0.41mmol)及びチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸(120mg、0.61mmol)から出発して調製した。これを、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製し、HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を生成物のジクロロメタン中溶液に添加した後、ろ過によって得て、化合物71(64mg、35%)を黄色固体として得た。
化合物72 (8-クロロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
N-ブロモサクシニミド(1.09g、6.12mmol)を2-アミノ-3-クロロ-安息香酸(1.0g、5.82mmol)のDMF(30mL)中溶液に添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した後、水に注入し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、2-アミノ-5-ブロモ-3-クロロ-安息香酸(2.9 g、定量的収率)をベージュ色固体として得た。
2-アミノ-5-ブロモ-3-クロロ-ベンズアミドを実施例21、工程3の手順に従って、2-アミノ-5-ブロモ-3-クロロ-安息香酸(1.46g、5.82mmol)から出発して得た。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、生成物(815mg、56%)を白色固体として得た。
不活性雰囲気下、リチウムチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート(790mg、3.93mmol)のジクロロメタン(20mL)及びDMF(15μL)中溶液に、塩化オキサリル(515μL、5.89mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温にて30分間撹拌した。次いで、これを濃縮乾固し、トルエンで2回、共蒸留した。得られた固体残渣を、2-アミノ-5-ブロモ-3-クロロ-ベンズアミド(490mg、1.96mmol)と一緒にDMA(20mL)に溶解した。トリエチルアミン(821μL、5.89mmol)を添加し、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。次いで、水(11.8mL、11.78mmol)中NaOH 1Nを添加し、混合物を110℃にて1時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた沈殿物をろ過し、水中で粉砕し、in vacuoで乾燥して、生成物(510mg、66%)を白色固体として得た。
6-ブロモ-8-クロロ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン(540mg、1.38mmol)の乾燥DMF(14mL)中サスペンションを、1分間、超音波処理した後、水素化ナトリウム(油中60%サスペンション、110mg、2.75mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温にて5分間撹拌し、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.73mL、4.13mmol)をゆっくりと添加した。反応器を封止し、10分間、超音波処理し、反応混合物を室温にて16時間撹拌した後、氷及び水性重炭酸ナトリウムに注入し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、6-ブロモ-8-クロロ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(575mg、80%)をベージュ色固体として得た。
不活性雰囲気下、6-ブロモ-8-クロロ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(500mg、0.96mmol)、ビスピナコレート二ホウ素(422 mg、1.43mmol)、酢酸カリウム(282mg、2.87mmol)及びPd(PPh3)4(111mg、0.10mmol)のジオキサン(10mL)中サスペンションを、100℃にて3時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸(0.33mL、5.74mmol)及び過酸化水素(水中30%、0.18mL、5.74mmol)を添加し、反応混合物を室温にて48時間撹拌した後、水性重炭酸ナトリウムに注入し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、8-クロロ-6-ヒドロキシ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(242mg、50%)を白色固体として得た。
封止したバイアル中で、8-クロロ-6-ヒドロキシ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(140mg、0.30mmol)、トリフェニルホスフィン(160mg、0.61mmol)、4-ピリジンプロパノール(83mg、0.61mmol)及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.12mL、0.61mmol)のジクロロメタン(3.0mL)中サスペンションを、40℃にて16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水性重炭酸ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、8-クロロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(151mg、定量的収率)を白色固体として得た。
封止したバイアル中で、8-クロロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(40mg、0.07mmol)のジクロロメタン(1.8mL)中溶液に、HCl(MeOH中1.2N溶液、0.7mL)を添加した。反応混合物を50℃にて2時間加熱した後、真空下で濃縮した。固体残渣をジクロロメタン及びジエチルエーテル中で粉砕して、化合物72(18mg、53%)を白色固体として得た。
化合物73 (8-シクロプロピル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
不活性雰囲気下、8-クロロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(84mg、0.14mmol)、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(64mg、0.43mmol)、炭酸カリウム(60mg、0.43mmol)及びXPhosプレ触媒世代3(12mg、0.014mmol)の水(140μL)及びジオキサン(1.4mL)中混合物を、80℃にて1時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、8-シクロプロピル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(42mg、49%)を白色固体として得た。
化合物73を実施例23、工程7の手順に従って、8-シクロプロピル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(40mg、0.07mmol)から出発して調製して、生成物(10mg、30%)を黄色固体として得た。
化合物74 (8-エチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
2-アミノ-5-ブロモ-3-エチル-ベンズアミドを実施例21、工程3の手順に従って、2-アミノ-5-ブロモ-3-エチル-安息香酸(310mg、1.27mmol)から出発して得て、生成物(268mg、87%)を褐色固体として得た。
6-ブロモ-8-エチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オンを実施例23、工程3の手順に従って、2-アミノ-5-ブロモ-3-エチル-ベンズアミド(260mg、1.07mmol)及びチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸(396mg、1.58mmol)から出発して調製して、生成物(346mg、84%)をベージュ色固体として得た。
6-ブロモ-8-エチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンを実施例23、工程4の手順に従って、6-ブロモ-8-エチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン(340mg、0.88mmol)から出発して調製して、生成物(73mg、16%)を白色固体として得た。
8-エチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンを実施例19、工程3の手順に従って、6-ブロモ-8-エチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(130mg、0.25mmol)及び4-ピリジンプロパノール(104mg、0.75mmol)から出発して得て、生成物(91mg、63%)を黄色固体として得た。
化合物74を実施例23、工程7の手順に従って、8-エチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(120mg、0.21mmol)から出発して調製して、生成物(70mg、57%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.11 (m, 2H, CH2); 2.80 (t, J 7.4 Hz, 2H, CH2); 4.15 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2-O); 7.29 (d, J 5.4 Hz, 2H, Ar); 7.40 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.44 (dd, J 11.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.47 (d, J 5.4 Hz, 2H, Ar); 8.92 (m, 1H, Ar); 9.44 (m, 1H, Ar); 11.94 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 433.6.
化合物76 (8-メチル-6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
6-ブロモ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンを実施例23、工程4の手順に従って、6-ブロモ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン(実施例17から、825mg、2.29mmol)から出発して調製して、生成物(820mg、74%)を白色固体として得た。
8-メチル-6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンを、実施例15、工程3の手順に従って、6-ブロモ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(75mg、0.15mmol)及び4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン(104mg、0.89mmol)から出発して調製して、生成物(43mg、54%)を白色固体として得た。
化合物76を実施例23、工程7の手順に従って、8-メチル-6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(40mg、0.07mmol)から出発して調製して、生成物(27mg、81%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.13 (m, 2H, 2 CH); 2.67 (s, 3H, CH3); 3.17 (m, 1H, CH); 4.07 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2); 4.39 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2); 4.70 (dd, J 7.9, 5.9 Hz, 2H, 2 CH); 7.33 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.40 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.71 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 394.5.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.57 (m, 1H, CH); 1.84 (m, 2H, 2 CH); 2.06 (m, 1H, CH); 2.33 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.34 (t, J 7.8 Hz, 1H, CH); 3.64 (m, 1H, CH); 3.75 (ddd, J 8.3, 8.3, 4.5 Hz, 1H, CH); 3.85 (dd, J 8.3, 7.5 Hz, 1H, CH); 4.11 (m, 2H, 2 CH); 7.36 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.42 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.27 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.95 (s, 1H, Ar); 9.42 (s, 1H, Ar); 11.70 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 408.6.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.26 (m, 2H, 2 CH); 1.66 (m, 2H, 2 CH); 1.72 (m, 2H, 2 CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.30 (m, 1H, CH); 3.84 (m, 4H, 2 CH2); 4.14 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2); 7.37 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.44 (s, 1H, Ar); 11.74 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 422.6.
化合物80 (8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
6-ヒドロキシ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンを、実施例23、工程5の手順に従って、6-ブロモ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(1.0g、1.99mmol)から出発し、触媒として、Pd(PPh3)4の代わりにPdCl2.dppfを使用して調製した。生成物(667mg、76%)を白色固体として得た。
8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンを、実施例23、工程6の手順に従って、6-ヒドロキシ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(100mg、0.23mmol)及びテトラヒドロ-3-フランメタノール(46mg、0.45mmol)から出発し、DIADの代わりにDEADを使用して調製した。生成物(62mg、52%)を白色固体として得た。
化合物80を実施例23、工程7の手順に従って、8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(180mg、0.34mmol)から出発し、メタノール中HClの代わりにジエチルエーテル中HCl 2Nを使用し、生成物を、エタノール及びジエチルエーテル中での粉砕により精製して調製した。生成物(47 mg、定量的収率)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.73 (m, 1H, CH); 2.05 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.72 (m, 1H, CH); 3.58 (dd, J 8.5, 5.6 Hz, 1H, CH); 3.69 (m, 1H, CH); 3.81 (m, 2H, 2 CH); 4.05 (m, 2H, 2 CH); 7.38 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.44 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.73 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 394.0.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.73 (m, 1H, CH); 2.05 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.72 (m, 1H, CH); 3.58 (dd, J 8.5, 5.6 Hz, 1H, CH); 3.69 (m, 1H, CH); 3.81 (m, 2H, 2 CH); 4.05 (m, 2H, 2 CH); 7.38 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.44 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.72 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 394.0.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.05-2.12 (m, 2H, CH2); 2.24-2.43 (m, 2H, CH2); 2.69 (s, 3H, CH3); 2.83 (s, 3H, CH3); 3.44 (dd, J 13.3, 3.7 Hz, 1H, CH2); 3.69 (dd, J 13.3, 3.9 Hz, 1H, CH2); 5.04 (五重線, J 3.9 Hz, 1H, CH-O); 7.44 (dd, J 2.9, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.52 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.81 (dd, J 5.3, 0.5 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.97 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.44 (bs, 1H, Ar); 11.75 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.7. MP = 221-225℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.04-2.13 (m, 2H, CH2); 2.24-2.43 (m, 2H, CH2); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.83 (s, 3H, CH3-N); 3.44 (dd, J 13.3, 3.6 Hz, 1H, CH2); 3.69 (dd, J 13.3, 3.9 Hz, 1H, CH2); 5.04 (五重線, J 3.9 Hz, 1H, CH-O); 7.44 (d, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.51 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.81 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (bs, 1H, Ar); 11.74 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.8. MP = 240-245℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.04-2.13 (m, 2H, CH2); 2.24-2.43 (m, 2H, CH2); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.83 (s, 3H, CH3-N); 3.44 (dd, J 13.3, 3.6 Hz, 1H, CH2); 3.69 (dd, J 13.3, 3.9 Hz, 1H, CH2); 5.04 (五重線, J 3.9 Hz, 1H, CH-O); 7.44 (dd, J 0.6, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.51 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.81 (dd, J 0.4, 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.96 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.44 (bs, 1H, Ar); 11.74 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.8. MP = 245-250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.00 (t, J 7.4 Hz, 3H, エチル); 2.13 (m, 1H, CH); 2.24 (q, J 7.4 Hz, 2H, エチル); 2.30 (m, 1H, CH); 2.36 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.37 (m, 1H, CH); 3.60 (m, 3H, 3CH); 5.18 (m, 1H, CH); 7.40 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.74 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.0.
(S)-1-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-プロパン-1-オンを以下の通り調製した:
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.97 (t, J 7.4 Hz, 3H, エチル); 1.74 (m, 1H, CH); 1.91 (m, 1H, CH); 2.20 (q, J 7.4 Hz, 2H, エチル); 3.25 (m, 2H, 2 CH); 3.46 (m, 2H, 2 CH); 4.26 (m, 1H, CH); 4.91 (d, J 3.6 Hz, 1H, OH).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.00 (t, J 7.4 Hz, 3H, エチル); 2.11 (m, 1H, CH); 2.13 (m, 1H, CH); 2.24 (q, J 7.4 Hz, 2H, エチル); 2.30 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.37 (m, 1H, CH); 3.60 (m, 3H, 3CH); 5.18 (m, 1H, CH); 7.39 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.74 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.4.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.89 (m, 1H, CH); 2.33 (m, 1H, CH); 2.52 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.72 (m, 2H, 2 CH); 2.90 (m, 1H, Ar); 3.66 (m, 1H, CH); 4.47 (dt, J 9.9, 5.9 Hz, 2H, 2 CH); 4.58 (dt, J 6.5, 1.7 Hz, 2H, 2 CH); 5.05 (m, 1H, CH); 7.35 (m, 2H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.72 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.0.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.55 (m, 1H, CH); 1.96 (m, 1H, CH); 2.25 (m, 1H, CH); 2.40 (m, 1H, CH); 2.52 (m, 1H, CH); 2.67 (m, 1H, CH); 3.56 (m, 1H, CH); 4.19 (m, 1H, CH); 4.42 (m, 2H, 2 CH); 4.54 (t, J 6.5 Hz, 2H, 2 CH); 4.70 (d, J 4.6 Hz, 1H, OH).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.89 (m, 1H, CH); 2.33 (m, 1H, CH); 2.52 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.74 (m, 2H, 2 CH); 2.90 (m, 1H, Ar); 3.67 (m, 1H, CH); 4.48 (dt, J 9.9, 5.9 Hz, 2H, 2 CH); 4.58 (dt, J 6.5, 1.7 Hz, 2H, 2 CH); 5.05 (m, 1H, CH); 7.35 (m, 2H, Ar); 7.79 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.95 (s, 1H, Ar); 9.42 (s, 1H, Ar); 11.71 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.4.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.53 (m, 4H, 2 CH2); 2.06 (m, 3H, 3CH); 2.67 (m, 5H, 5CH); 2.99 (m, 2H, 2 CH); 4.36 (m, 5H, CH3 + 2 CH); 7.19 (m, 1H, Ar); 7.50 (m, 2H, Ar); 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.92 (s, 1H, Ar); 9.09 (s, 1H, Ar); 10.98 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 463.7.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.83 (m, 2H, 2 CH); 2.01 (m, 3H, 3CH); 2.59 (bs, 1H, OH); 2.63 (m, 2H, 2 CH); 3.38 (m, 2H, 2 CH); 3.69 (m, 1H, CH); 3.79 (m, 1H, CH); 4.22 (m, 1H, CH); 4.41 (m, 4H, 2 CH2).
化合物85 (8-メチル-6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)、及び化合物86 (8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
4-[8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、実施例23、工程6の手順に従って、6-ヒドロキシ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(325mg、0.74mmol)及びN-boc-4-ピペリジンメタノール(239mg、1.11mmol)から出発して調製して、生成物(186mg、39%)を無色油として得た。
0℃にて、4-[8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(166mg、0.26mmol)のジクロロメタン(1.5mL)中溶液に、TFA(0.40mL、5.20mmol)を添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した後、水性炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、化合物85(84mg、79%)をベージュ色固体として得た。
化合物85(40mg、0.10mmol)及び3-オキセタノン(18mg、0.24mmol)の乾燥1,2-ジクロロエタン(1.4mL)中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(62mg、0.29mmol)を添加した。反応混合物を室温にて17時間撹拌した後、水性炭酸ナトリウムで処理し、ジジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、化合物86(10mg、21%)を白色固体として得た。
化合物87 (8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
化合物88 (6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.20 (m, 1H, CH); 1.40 (m, 2H, 2 CH); 1.92 (m, 2H, 2 CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.76 (m, 2H, 2 CH); 2.86 (s, 3H, CH3); 3.61 (m, 2H, 2 CH); 4.01 (d, J 6.1 Hz, 2H, CH2O); 7.38 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.98 (s, 1H, Ar); 9.45 (s, 1H, Ar); 11.74 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 485.7.
化合物89 (8-メチル-6-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノン-7-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
不活性雰囲気下、6-ブロモ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(200mg、0.40mmol)、炭酸セシウム(648mg、1.99mmol)及び2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン(173mg、0.80mmol)の乾燥トルエン(4.0mL)中サスペンションに、RuPhosプレ触媒世代4(34mg、0.04mmol)を添加し、反応混合物を90℃にて16時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水で処理し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、8-メチル-6-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノン-7-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(182mg、83%)を黄色固体として得た。
8-メチル-6-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノン-7-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(179mg、0.33mmol)のTHF(1.6mL)中溶液に、THF(1.6mL、1.63mmol)中フッ化テトラブチルアンモニウム1Mを添加し、反応混合物を70℃にて23時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。エタノール及びエチルエーテル中での粉砕により精製して、化合物89(101mg、74%)をベージュ色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.18 (t, J 6.9 Hz, 2H, 2 CH); 2.66 (s, 3H, CH3); 3.76 (t, J 6.9 Hz, 2H, 2 CH); 3.84 (s, 2H, 2 CH); 3.93 (AB系, J 7.5 Hz, 4H, 2 CH2); 6.90 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 6.93 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.26 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.91 (s, 1H, Ar); 9.40 (s, 1H, Ar); 11.49 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 405.0.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.47 (t, J 5.4 Hz, 4H, 2 CH2); 1.62 (dd, J 6.8, 4.4 Hz, 4H, 2 CH2); 2.65 (s, 3H, CH3); 3.29 (dd, J 6.8, 4.4 Hz, 4H, 2 CH2); 3.58 (t, J 5.4 Hz, 4H, 2 CH2); 7.33 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.47 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.77 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.24 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.91 (s, 1H, Ar); 9.39 (s, 1H, Ar); 11.51 (s, 1H, NH); M/Z (M+H)+ = 447.7.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.62 (m, 2H, 2 CH); 1.69 (m, 2H, 2 CH); 1.79 (m, 1H, CH); 1.96 (m, 1H, CH); 2.67 (s, 3H, CH3); 3.12 (d, J 10.0 Hz, 1H, CH); 3.40 (m, 5H, 5CH); 3.54 (m, 1H, CH); 3.65 (m, 1H, CH); 6.95 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.07 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.25 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.90 (s, 1H, Ar); 9.39 (s, 1H, Ar); 11.40 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 432.8.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.58 (m, 4H, 2 CH2); 1.94 (t, J 7.0 Hz, 2H, 2 CH); 2.67 (s, 3H, CH3); 3.29 (s, 2H, CH2); 3.43 (t, J 7.0 Hz, 2H, 2 CH); 3.64 (m, 4H, 2 CH2); 6.96 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.07 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.25 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.90 (s, 1H, Ar); 9.39 (s, 1H, Ar); 11.39 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 432.6.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.20 (s, 6H, 2 CH3); 2.61 (s, 3H, CH3); 3.06 (d, J 5.7 Hz, 2H, CH2); 4.51 (s, 1H, OH); 5.95 (t, J 5.7 Hz, 1H, NH); 7.07 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.20 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.25 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.90 (s, 1H, Ar); 9.39 (s, 1H, Ar); 11.34 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 381.5.
化合物95 (8-メチル-6-(2-ピペリジン-3-イル-エトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)、及び化合物96 (6-[2-(1-アセチル-ピペリジン-3-イル)-エトキシ]-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
3-{2-[8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ]-エチル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、実施例19、工程3の手順に従って、6-ブロモ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(75mg、0.15mmol)及び1-N-boc-ピペリジン-3-エタノール(103mg、0.48mmol)から出発して調製して、生成物(71mg、73%)を黄色固体として得た。
化合物95を実施例28、工程2の手順に従って、3-{2-[8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ]-エチル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから出発して調製した。ジクロロメタン/メタノール(9:1)の溶液中での粉砕により精製して、生成物(37mg、81%)を橙色固体として得た。
化合物96を実施例29の手順に従って、化合物95から出発し、塩化プロピオニルの代わりに塩化アセチルを使用して調製した。ジエチルエーテル中での粉砕によって精製して、生成物を黄色固体として得た。
化合物97 (6-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
6-ヒドロキシ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(62mg、0.14 mmol)、炭酸カリウム(58mg、0.42mmol)及び2-ブロモ-1-エタノール(45μL、0.63mmol)の乾燥アセトニトリル(2.0mL)中サスペンションを、100℃にて16時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をろ過して除き、ろ液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(67mg、定量的収率)を黄色油として得た。
0℃にて、6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(67mg、0.14mmol)及びトリエチルアミン(38μL、0.27mmol)のジクロロメタン(2.0mL)中溶液に、メタンスルホニルクロリド(13μL、0.17mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した後、水性炭酸ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、メシル化した中間体を粗製の黄色油として得た。M/Z (M+H)+ = 562.5.
化合物97を実施例9、工程4及び5の手順に従って、6-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(11mg、0.02mmol)から出発して調製して、生成物(4mg、42%)をベージュ色固体として得た。
化合物98 (3-(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル)-プロピオンアルデヒド)、及び化合物99 (8-メチル-6-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
不活性雰囲気下、6-ブロモ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(50mg, 0.10mmol)、ヨウ化銅(2mg、0.01mmol)及び2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)臭化エチル亜鉛(THF中0.5M溶液、0.30mL、0.15mmol)の乾燥DMA(0.7mL)中サスペンションに、PdCl2(dppf).CH2Cl2(4mg、0.005mmol)を添加し、反応混合物を80℃にて16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、6-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-エチル)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(43mg、83%)を褐色油として得た。
6-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-エチル)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(43mg、0.08mmol)のジオキサン(0.7mL)中溶液に、水性HCl(3N、0.2mL)を添加し、反応混合物を70℃にて3時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水性重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、3-(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル)-プロピオンアルデヒド98(25mg、87%)を褐色固体として得た。
化合物98(25mg、0.07mmol)、モルホリン(12μL、0.14mmol)及び酢酸(41μL、0.007mmol)のジクロロメタン(7.0mL)中サスペンションに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(22mg、0.11mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した後、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製し、続いてジエチルエーテル中でHClを使用して塩を形成して、化合物99(13mg、40%)をベージュ色固体として得た。
化合物100 (8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
不活性雰囲気下、6-ブロモ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(389mg、0.77mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(206mg、1.54mmol)及び炭酸セシウム(753mg、2.31mmol)のジオキサン(7.7mL)及び水(0.40mL)中サスペンションに、PdCl2(dppf).CH2Cl2(63mg、0.08mmol)を添加した。反応混合物を80℃にて4時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-6-ビニル-3H-キナゾリン-4-オン(280mg、68%)を白色固体として得た。
8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-6-ビニル-3H-キナゾリン-4-オン(280mg、0.62mmol)の乾燥THF(6.2mL)中溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体(0.12mL、1.23mmol)を添加し、反応混合物を室温にて16時間撹拌した。0℃にて、水性水酸化ナトリウム(1.5N、31.5mL)を、次いで30%過酸化水素(21.0mL)を続けて添加し、反応混合物を室温にて2時間撹拌した後、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、6-(2-ヒドロキシ-エチル)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(110mg、38%)を白色固体として得た。
8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンを、実施例32、工程2の手順に従って、6-(2-ヒドロキシ-エチル)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(110mg、0.24mmol)及びモルホリンから出発して調製して、生成物(48mg、37%)を白色固体として得た。
化合物100を実施例27、工程3の手順に従って、8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(48mg、0.09mmol)から出発して調製して、生成物(25mg、69%)をベージュ色固体として得た。
化合物101 (8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
6-ブロモ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オンを、実施例23、工程3の手順に従って、2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルベンズアミド(700mg、3.06mmol)及び4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸(167mg、0.87mmol)から出発して調製して、生成物(687mg、58%)をベージュ色固体として得た。
6-ブロモ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンを、実施例23、工程4の手順に従って、6-ブロモ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン(717mg、1.87mmol)から出発して調製して、生成物(739mg、77%)を白色固体として得た。
6-ヒドロキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンを、実施例27、工程1の手順に従って、6-ブロモ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(109mg、0.21 mmol)から出発して調製して、生成物(88mg、93%)を黄色固体として得た。
8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンを、実施例23、工程6の手順に従って、6-ヒドロキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(88mg、0.20mmol)から出発して調製して、生成物(116mg、定量的収率)を白色固体として得た。
化合物101を実施例27、工程3の手順に従って、8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(30mg、0.05mmol)から出発して調製して、生成物(12mg、50%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.73 (m, 1H, CH); 2.05 (m, 1H, CH); 2.65 (s, 3H, CH3); 2.69 (m, 1H, CH); 3.58 (m, 1H, CH); 3.68 (m, 1H, CH); 3.80 (m, 2H, 2 CH); 4.05 (m, 2H, 2 CH); 7.39 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.44 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 8.01 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 8.63 (s, 1H, Ar); 9.01 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 12.03 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 405.9.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.97 (t, J 7.5 Hz, 3H, エチル); 2.11 (q, J 7.5 Hz, 2H, エチル); 2.66 (s, 3H, CH3); 3.84 (dd, J 10.5, 3.5 Hz, 1H, CH); 4.12 (dd, J 9.3, 3.5 Hz, 1H, CH); 4.33 (dd, J 10.5, 6.5 Hz, 1H, CH); 4.62 (dd, J 9.3, 6.5 Hz, 1H, CH); 5.21 (m, 1H, CH); 7.25 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.38 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 8.02 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.63 (s, 1H, Ar); 9.02 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 12.10 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 433.0.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.77 (m, 2H, 2 CH); 2.03 (m, 2H, 2 CH); 2.29 (m, 2H, 2 CH); 2.63 (m, 2H, 2 CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.57 (m, 1H, CH); 4.49 (m, 2H, 2 CH); 4.58 (m, 3H, 3CH); 7.39 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.50 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.96 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.64 (s, 1H, Ar); 9.02 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 11.47 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 461.0.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.48 (t, J 5.4 Hz, 4H, 2 CH2); 1.63 (dd, J 6.8, 4.4 Hz, 4H, 2 CH2); 2.64 (s, 3H, CH3); 3.30 (dd, J 6.8, 4.4 Hz, 4H, 2 CH2); 3.59 (t, J 5.4 Hz, 4H, 2 CH2); 7.34 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.50 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.98 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.61 (s, 1H, Ar); 8.99 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 11.81 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 459.7.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.21 (m, 2H, CH2); 2.63 (s, 3H, CH3); 3.10 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.14 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 6.87 (d, J 3.8 Hz, 1H, Ar); 7.07 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.28 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.37 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.89 (s, 1H, Ar); 8.01 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 8.52 (s, 1H, Ar); 8.83 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 9.34 (s, 1H, HCl塩); 11.43 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 411.9.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.72 (m, 1H, CH); 2.04 (m, 1H, CH); 2.63 (s, 3H, CH3); 2.69 (m, 1H, CH); 3.57 (m, 1H, CH); 3.69 (m, 1H, CH); 3.80 (m, 2H, 2 CH); 4.04 (m, 2H, 2 CH); 6.87 (d, J 3.7 Hz, 1H, Ar); 7.07 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.34 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.40 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.89 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 8.51 (s, 1H, Ar); 9.33 (s, 1H, Ar); 11.41 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 376.9.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.48 (t, J 5.4 Hz, 4H, 2 CH2); 1.64 (dd, J 6.8, 4.4 Hz, 4H, 2 CH2); 2.62 (s, 3H, CH3); 3.30 (dd, J 6.8, 4.4 Hz, 4H, 2 CH2); 3.59 (t, J 5.4 Hz, 4H, 2 CH2); 6.85 (d, J 3.7 Hz, 1H, Ar); 7.06 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.32 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.47 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.89 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 8.48 (s, 1H, Ar); 9.33 (s, 1H, Ar); 11.22 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 430.1.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.70 (m, 2H, 2 CH); 2.00 (m, 2H, 2 CH); 2.16 (m, 2H, 2 CH); 2.55 (m, 2H, 2 CH); 2.62 (s, 3H, CH3); 3.44 (m, 1H, CH); 4.44 (t, J 6.1 Hz, 2H, 2 CH); 4.54 (m, 3H, 3CH); 6.87 (d, J 3.9 Hz, 1H, Ar); 7.07 (dd, J 3.9, 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.35 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.40 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.89 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.51 (s, 1H, Ar); 9.33 (s, 1H, Ar); 11.40 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 432.5.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.26 (d, J 6.1 Hz, 3H, CH3); 1.34 (m, 1H, CH); 1.43 (m, 1H, CH); 1.58 (m, 1H, CH); 1.77 (m, 1H, CH); 1.84 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.33 (m, 1H, CH); 3.28 (m, 1H, CH); 3.90 (m, 2H, 2 CH); 4.42 (p, J 6.1 Hz, 1H, CH); 7.36 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.70 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 422.7.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.26 (d, J 6.1 Hz, 3H, CH3); 1.39 (sd, J 4.0, 12.0 Hz 2H, CH2); 1.56-1.61 (m, 1H, CH2); 1.74-1.80 (m, 1H, CH2); 1.81-1.88 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.28 (brs, 1H, CH2-O); 3.34 (bs, 1H, CH2-O); 3.90 (d, J 3.9, 11.0 Hz, 2H, CH2-O); 4.41 (五重線, J 6.0 Hz, 1H, CH-O); 7.36 (d, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.81 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.43 (bs, 1H, Ar); 11.70 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 422.6. MP = 150-180℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.26 (d, J 6.1 Hz, 3H, CH3); 1.34 (m, 1H, CH); 1.43 (m, 1H, CH); 1.57 (m, 1H, CH); 1.76 (m, 1H, CH); 1.84 (m, 1H, CH); 2.64 (s, 3H, CH3); 3.33 (m, 1H, CH); 3.28 (m, 1H, CH); 3.90 (m, 2H, 2 CH); 4.43 (p, J 6.1 Hz, 1H, CH); 7.37 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 8.01 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.62 (s, 1H, Ar); 9.01 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 12.00 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 434.7.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.26 (d, J 6.2 Hz, 3H, CH3); 1.38 (sd, J 4.6, 12.3 Hz, 2H, CH2); 1.55-1.60 (m, 1H, CH2); 1.74-1.79 (m, 1H, CH2); 1.80-1.88 (m, 1H, CH); 2.64 (s, 3H, CH3); 3.28 (brs, 1H, CH2-O); 3.33 (brs, 1H, CH2-O); 3.87-3.92 (m, 2H, CH2-O); 4.43 (五重線, J 6.16 Hz, 1H, CH-O); 7.37 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 8.0.1 (dd, J 1.0, 2.0 Hz, 1H, Ar); 8.63 (s, 1H, Ar); 9.01 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 12.01 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 434.6. MP = 120-132℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.2 (t, J 7.1 Hz, 1H, CH2); 2.24-2.29 (m, 1H, CH2); 2.66 (s, 3H, CH3); 3.82-4.03 (m, 4H, CH2-O); 4.40-4.53 (m, 2H, CH2-O); 7.44 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.50 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 8.02 (dd, 1.4, 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.64 (s, 1H, Ar); 9.02 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 12.07 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 424.6. MP = 188-195℃.
化合物113 (8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン)の合成
不活性雰囲気下、6-クロロ-4-メチル-ピリジン-3-アミン(200mg、1.40mmol)の乾燥DMF(7mL)中溶液に、N-ヨード-サクシニミド(346mg、1.54mmol)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで水(70mL)を添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、P2O5の存在下50℃にて高真空下で一晩乾燥して、6-クロロ-2-ヨード-4-メチル-ピリジン-3-アミン(265mg)を褐色固体として得た。次いで、ろ液をジクロロメタンで抽出し(2×30mL)、MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。得られた粗残渣に水を添加して生成物を沈殿させ、これをろ過し、P2O5の存在下50℃にて高真空下で一晩乾燥して、より多くの6-クロロ-2-ヨード-4-メチル-ピリジン-3-アミン(160mg)を橙色固体として得た。合計して425mgの6-クロロ-2-ヨード-4-メチル-ピリジン-3-アミン(定量的収率)を得た。
不活性雰囲気下、6-クロロ-2-ヨード-4-メチル-ピリジン-3-アミン(265mg、0.99mmol)の乾燥ジオキサン(5mL)中サスペンションに、シアン化亜鉛(116mg、0.99mmol)及びPd(PPh3)4(110mg、0.01mmol)を添加し、この混合物を90℃にて5日間加熱した。次いで、重炭酸ナトリウム(100mL)の飽和水溶液を反応混合物に添加し、これをジクロロメタンで抽出し(2×100mL)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、所望の3-アミノ-6-クロロ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル(101mg、61%)をベージュ色固体として、及び3-アミノ-6-クロロ-4-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド(68mg)を褐色固体として得た。
大気圧下、3-アミノ-6-クロロ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル(98mg、0.58mmol)の乾燥DMF(3mL)中溶液に、H2O2(30%水溶液、208μL、2.32mmol)及び炭酸カリウム(32mg、0.23mmol)を添加し、反応混合物を室温にて2日間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム(30mL)の飽和水溶液を反応混合物に添加し、これを酢酸エチルで抽出し(2×30mL)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で、工程2からの3-アミノ-6-クロロ-4-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド68 mgと一緒に、溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、3-アミノ-6-クロロ-4-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド(193mg、99%)をベージュ色固体として得た。
6-クロロ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オンを、実施例23、工程3の手順に従って、3-アミノ-6-クロロ-4-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド(190mg、1.03mmol)及びチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸(381mg、2.06mmol)から出発して調製して、6-クロロ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン(226mg、67%)をベージュ色粉末として得た。
6-クロロ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オンを、実施例23、工程4の手順に従って、6-クロロ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン(225mg、0.68mmol)から出発して調製して、生成物(243mg、78%)を橙色油として得た。
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オンを、実施例30、工程1の手順に従って、6-クロロ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン(240mg、0.52mmol)及び3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン(161mg、1.04mmol)から出発して調製した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、生成物(122mg、41%)を黄色油として得た。
6-クロロ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン (120mg、0.21mmol)のジクロロメタン(1.1mL)中溶液に、TFA(242μL、3.15mmol)を添加し、反応混合物を室温にて24時間撹拌した。次いで、反応物を水性重炭酸ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで2回抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製し、続いてDMSO中での再結晶化して、化合物113(27mg、29%)を黄色固体として得た。
化合物114 (8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
不活性雰囲気下、6-ブロモ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(実施例26から、150mg、0.30mmol)、(モルホリニウム-4-イル-メチル)トリフルオロボレート内部塩(50mg、0.30mmol)、炭酸セシウム(292mg、0.90mmol)及びXPhos Pd G2(12mg、0.02mmol)の脱気THF(3mL)及び水(0.3mL)中混合物を、封止したチューブ中、95℃にて20時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注入し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤として酢酸エチル/シクロヘキサンを使用して精製して、8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)キナゾリン-4-オン(108 mg、69%)を黄色油として得た。
化合物114を実施例27、工程3の手順に従って、8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)キナゾリン-4-オン(105mg、0.20mmol)から出発して調製し、ジエチルエーテル中での粉砕の後、生成物(78mg、90%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.70 (s, 3H, CH3); 3.08-3.22 (m, 2H, CH2-N); 3.23-3.29 (m, 2H, CH2-N); 3.7 (t, J 12.2 Hz, 2H, CH2-O); 3.97 (d, J 12.8 Hz, 2H, CH2-O); 4.49 (d, J 4.2 Hz, 2H, CH2-N); 7.94 (s, 1H, Ar); 8.08 (dd, J 1.2, 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.26 (s, 1H, Ar); 8.69 (s, 1H, Ar); 9.06 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 10.54 (bs, 1H, HCl塩); 12.35 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 405.7. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.98 (t, J 7.5 Hz, 3H, CH3); 2.12 (q, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 2.69 (s, 3H, CH3); 3.84 (dd, J 10.5, 3.4 Hz, 1H, CH2-N); 4.12 (dd, J 9.6, 3.4 Hz, 1H, CH2-N); 4.33 (dd, J 10.5, 6.4 Hz, 1H, CH2-N); 4.61 (dd, J 9.4, 6.4 Hz, 1H, CH2-N); 5.17-5.22 (m, 1H, CH-O); 7.23 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.36 (dd, J 0.7, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.95 (d, J 0.7 Hz, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.77 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.7. MP = 230-240℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.68 (s, 3H, CH3); 3.06-3.24 (m, 4H, CH2); 3.39-3.48 (m, 2H, CH2-N); 3.52 (d, J 12.0 Hz, 2H, CH2-N); 3.78 (t, J 11.8 Hz, 2H, CH2-O); 4.01 (d, J 12.3 Hz, 2H, CH2-O); 7.69 (d, J 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.98 (d, J 1.3 Hz, 1H, Ar); 8.06 (dd, J 1.1, 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.67 (t, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.04 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 10.75 (bs, 1H, HCl塩); 12.17 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 419.8. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.05-2.11 (m, 2H, CH2); 2.24-2.41 (m, 2H, CH2); 2.63 (s, 3H, CH3); 2.82 (s, 3H, CH3-N); 3.43 (dd, J 13.2, 3.9 Hz, 1H, CH2-N); 3.68 (dd, J 13.1, 3.9 Hz, 1H, CH2-N); 5.00-5.04 (m, 1H, CH-O); 6.87-6.89 (m, 1H, Ar); 7.06-7.08 (m, 1H, Ar); 7.40 (dd, J 2.9, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.47 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.89-7.90 (m, 1H, Ar); 8.53 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.33-9.34 (m, 1H, Ar); 11.44 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 404.9. MP = 220-230℃.
1H-NMR DMSO (400 MHz): 2.73 (s, 3H, CH3); 3.09-3.22 (m, 2H, CH2-N); 3.30 (d, J 12.4 Hz, 2H, CH2-N); 3.75 (t, J 11.8 Hz, 2H, CH2-O); 3.96 (d, J 12.4 Hz, 2H, CH2-O); 4.44-4.52 (m, 2H, CH2-N); 7.78 (dd, J 5.4, 0.6 Hz, 1H, Ar); 7.96 (d, J 1.3 Hz, 1H, Ar); 8.15 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.24 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 9.29 (t, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.33 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 10.74 (bs, 1H, HCl); 12.01 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 393.7. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.48 (t, J 5.4 Hz, 4H, CH2); 1.63-1.65 (m, 4H, CH2); 2.67 (s, 3H, CH3); 3.32-3.36 (m, 4H, CH2-N); 3.59 (t, J 5.4 Hz, 4H, CH2-O); 7.34 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.48 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.74 (dd, J 5.5, 0.7 Hz, 1H, Ar); 8.08 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 9.15 (bs, 1H, Ar); 9.24 (bs, 1H, Ar); 11.5 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 447.7. MP > 250℃.
化合物121 (8-メチル-6-(2-[1,4]オキサゼパン-4-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
不活性雰囲気下、4-アミノフェネチルアルコール(4.00g、29.16mmol)のジメチルホルムアミド(146mL)中溶液に、N-ブロモサクシニミド(5.20g、29.16mmol)を0℃にて少量ずつ添加した。得られた混合物を0℃にて1時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム(800mL)の飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×800mL)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、in vacuoで濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、2-(4-アミノ-3-ブロモフェニル)エタン-1-オール(5.74g、91%)を白色固体として得た。
不活性雰囲気下、2-(4-アミノ-3-ブロモフェニル)エタン-1-オール(5.74g、26.56mmol)及びシアン化亜鉛(6.23g、53.1mmol)のジメチルアセトアミド(133mL)中脱気溶液に、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(672mg、1.31mmol)を添加した。反応混合物を130℃にて15分間加熱した後、重炭酸ナトリウム(1000mL)の飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×1000mL)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、in vacuoで濃縮した。粗残渣をトルエンで3回、共蒸留し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、2-アミノ-5-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(3.47g、81%)を白色固体として得た。
不活性雰囲気下、2-アミノ-5-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(3.49g、21.52mmol)のジクロロメタン(107mL)中溶液に、0℃にて、ジクロロメタン(55mL)溶液中のブロミン(1.15mL、22.59mmol)を30分間かけて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、in vacuoで濃縮して、2-アミノ-3-ブロモ-5-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(4.72g、94%)を淡褐色固体として得た。
不活性雰囲気下、2-アミノ-3-ブロモ-5-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(5.13 g、21.27mmol)、水性炭酸カリウム(1.2M、26.6mL、31.9mmol)及びトリメチルボロキシン(5.95mL、42.53mmol)のジオキサン(106mL)中脱気サスペンションに、XPhos Pd G2(837mg、1.06mmol)を添加した。反応混合物を100℃にて15時間撹拌した後、酢酸エチル(300mL)で希釈した。合わせた有機抽出物を1M水性水酸化ナトリウムで洗浄し(3×60mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、次いでin vacuoで濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、2-アミノ-5-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルベンゾニトリル(1.945g、52%)を黄色油として得た。
不活性雰囲気下、2-アミノ-5-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルベンゾニトリル(655mg、3.71mmol)のジクロロメタン(18.5mL)中溶液に、0℃にて、トリエチルアミン(622μL、4.46mmol)及び塩化メシル(345μL、4.46mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム(30mL)の飽和水溶液で希釈した。得られた二相混合物を15分間、激しく撹拌し、次いでジクロロメタンで抽出した(3×20 mL)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、in vacuoで濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、4-アミノ-3-シアノ-5-メチルフェネチルメタンスルホネート(862mg、91%)を淡黄色油として得た。
4-アミノ-3-シアノ-5-メチルフェネチルメタンスルホネート(600mg、2.36mmol)のアセトニトリル(24mL)中溶液に、K2CO3(979mg、7.08mmol)及びホモモルホリン(350mg、3.54mmol)を添加した。得られた混合物を100℃にて17時間加熱した後、水(70mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(2×70mL)。合わせた有機抽出物をin vacuoで濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、5-(2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エチル)-2-アミノ-3-メチルベンゾニトリル(340mg、56%)を得た。
5-(2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エチル)-2-アミノ-3-メチルベンゾニトリル(340mg、1.31mmol)のDMSO(7mL)中溶液に、K2CO3(217mg、1.57mmol)及びH2O2(水中30%、101μL、3.93mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて17時間撹拌した後、水(30mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(2×30mL)。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、5-(2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エチル)-2-アミノ-3-メチルベンズアミド(190m、52%)を得た。
不活性雰囲気下、0℃にて、チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸(97mg、0.54mmol)のジクロロメタン(1.4mL)中溶液に、塩化オキサリル(69μL、0.81mmol)、次いでDMF(2μL、0.03mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した後、濃縮乾固し、トルエンで2回、共蒸留した。粗製の塩化アシルをジメチルアセトアミド(1.4mL)に溶解し、次いでトリエチルアミン(113μL、0.81mmol)及び5-(2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エチル)-2-アミノ-3-メチルベンズアミド(75mg、0.27mmol)を添加し、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。次いで、NaOH(1N、1.6 mL、1.62mmol)の水溶液を添加し、反応混合物を100℃にて1時間加熱した。次いで、この溶液を室温に冷却させ、水(15mL)及びエタノール(2mL)を添加した。得られた固体をろ過によって回収し、水/エタノール1:1混合物で濯いだ。次いで、これをin vacuoで乾燥した。HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を遊離塩基のメタノール中溶液に添加した後、ろ過によって得た。化合物121をベージュ色固体として収率35%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.99-2.12 (m, 1H, CH2); 2.20-2.33 (m, 1H, CH2); 2.70 (s, 3H, CH3); 3.15-3.49 (m, 6H, CH2); 3.53-3.67 (m, 2H, CH2); 3.67-3.93 (m, 4H, CH2); 7.68 (d, J 1.4 Hz,1H, Ar); 7.77 (dd, J 5.4, 0.6 Hz, 1H, Ar); 7.97 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 8.13 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.25 (bs, 1H, Ar); 9.31 (d, J 0.6 Hz, 1H, Ar); 10.99 (bs, 1H, HCl塩); 11.85 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.8. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.72 (s, 3H, CH3); 3.10-3.21 (m, 4H, CH2); 3.40-3.47 (m, 2H, CH2-N); 3.52-3.54 (m, 2H, CH2-N); 3.74-3.80 (m, 2H, CH2-O); 3.99-4.03 (m, 2H, CH2-O); 7.67 (bs, 1H, Ar); 7.77 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 7.97 (bs, 1H, Ar); 8.13 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 9.25 (s, 1H, Ar); 9.31 (s, 1H, Ar); 10.59 (bs, 1H, HCl塩); 11.85 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 407.8. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.66 (s, 3H, CH3); 3.11-3.21 (m, 4H, CH2); 3.38-3.43 (m, 2H, CH2-N); 3.50-3.53 (m, 2H, CH2-N); 3.80-3.84 (m, 2H, CH2-O); 3.99-4.02 (m, 2H, CH2-O); 6.91 (d, J 3.7 Hz, 1H, Ar); 7.09 (dd, J 3.7, 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.63 (s, 1H, Ar); 7.92 (bs, 2H, Ar); 8.58 (s, 1H, Ar); 9.35 (s, 1H, Ar); 11.07 (bs, 1H, HCl塩); 11.53 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 390.8. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.68 (s, 3H, CH3); 3.07-3.20 (m, 2H, CH2-N); 3.29 (d, J 12.2 Hz, 2H, CH2-N); 3.72 (t, J 12.2 Hz, 2H, CH2-O); 3.96 (d, J 12.2 Hz, 2H, CH2-O); 4.4 (d, J 4.3 Hz, 2H, CH2-N); 6.92-6.95 (m, 1H, Ar); 7.10 (dd, J 3.9, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.90 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 7.92-7.95 (m, 1H, Ar); 8.20 (d, J 1.8 Hz, 1H Ar); 8.63 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.34-9.38 (m, 1H, Ar); 10.62 (bs, 1H, HCl塩); 11.69 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 376.8. MP > 250℃.
化合物126 (8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン)の合成
0℃にて、3-フルオロ-5-メチル安息香酸(1.00g、6.88mmol)の濃縮硫酸(8mL)中サスペンションに、KNO3(722mg、7.14mmol)を1つの部分で添加し、そのサスペンションを室温にて1.5時間撹拌した。得られた混合物を氷/水にゆっくりと注入し、得られた沈殿物をろ過によって回収し、水で濯いだ。次いで、固体をP2O5でin vacuoで乾燥して、所望の生成物5-フルオロ-3-メチル-2-ニトロ安息香酸(969 mg、75%)を白色固体として得た。
5-フルオロ-3-メチル-2-ニトロベンズアミドを、5-フルオロ-3-メチル-2-ニトロ安息香酸(640mg、3.214mmol)から、実施例1、工程1の手順に従って調製し、淡黄色固体として収率92%で単離した。
不活性雰囲気下、5-フルオロ-3-メチル-2-ニトロベンズアミド(379mg、1.912mmol)のジメチルスルホキシド(19mL)中溶液に、tert-ブチルエチルマロネート(543μL、2.869mmol)及び炭酸セシウム(2.49g、7.648mmol)を添加した。得られた混合物を80℃にて3時間撹拌した後、水(100mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(2×100 mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、in vacuoで濃縮した。DMSOとtert-ブチルエチルマロネートとの混合物中の1-(tert-ブチル)3-エチル2-(3-カルバモイル-5-メチル-4-ニトロフェニル)マロネートを含有する油性の粗残渣(1.39g)を、それ自体、次の工程で使用した。
粗製の1-(tert-ブチル) 3-エチル2-(3-カルバモイル-5-メチル-4-ニトロフェニル)マロネート(1.921mmol)のジクロロメタン(8mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(8mL)を添加し、混合物を室温にて2時間撹拌した後、蒸留乾固した。この残渣を、酢酸エチル(40mL)と重炭酸ナトリウム(40mL)の飽和水溶液とに分配した。次いで、水性相を水酸化ナトリウム溶液(10M、12mL)でpH11に調整し、酢酸エチルで2回抽出した(2×50mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、in vacuoで濃縮して、エチル2-(3-カルバモイル-5-メチル-4-ニトロフェニル)アセテート(2工程にわたり214mg、42%)を無色油として得、これをスタンディングで結晶化した。
不活性雰囲気下、Parr高圧反応器中、2-(3-カルバモイル-5-メチル-4-ニトロフェニル)アセテート(1.12g、4.10mmol)のメタノール(41mL)中溶液に、10%木炭担持パラジウム(436mg、0.41mmol)を添加した。このサスペンションを5バールでの水素ガス下に置き、室温にて一晩撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)上でろ過し、in vacuoで濃縮した。粗残渣を、エタノール(15mL)及びメタノール(2mL)から、80℃での再結晶化によって精製し、エチル2-(4-アミノ-3-カルバモイル-5-メチルフェニル)アセテート(713mg、76%)を黄色固体として得た。
エチル2-(4-アミノ-3-カルバモイル-5-メチルフェニル)アセテート(350mg、1.48mmol)のテトラヒドロフラン(7mL)及び水(7mL)中溶液に、水酸化リチウム(61mg、1.85mmol)を添加した。反応混合物を70℃に4時間加熱した後、in vacuoで還元してテトラヒドロフランを除去した。得られた水性混合物を凍結乾燥して、粗製のリチウム2-(4-アミノ-3-カルバモイル-5-メチルフェニル)アセテート(323mg)を白色固体として得た。
不活性雰囲気下、粗製のリチウム2-(4-アミノ-3-カルバモイル-5-メチルフェニル)アセテート(1.48mmol)及びベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(1.31g、2.96mmol)のジメチルホルムアミド(15mL)中溶液に、トリエチルアミン(619μL、4.44mmol)及びモルホリン(324μL、3.7mmol)を添加した。この混合物を室温にて2時間撹拌した。次いで混合物を塩化アンモニウム(20mL)の飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した(8×100mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、2-アミノ-3-メチル-5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)ベンズアミド(2工程にわたり274mg、67%)を白色固体として得た。
化合物126 (105mg、87%)を実施例38、工程8の手順に従って、2-アミノ-3-メチル-5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)ベンズアミド(80mg、0.288mmol)及びチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸(116mg、0.577mmol)から出発して調製し、HCl塩の形成なしで、生成物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.69 (s, 3H, CH3); 3.46-3.51 (m, 2H, CH2); 3.52-3.58 (m, 6H, CH2); 3.87 (s, 2H, CH2-CO); 7.59 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.82 (dd, J 5.4, 0.4 Hz, 1H, Ar); 7.89 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.01 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.45 (bs, 1H, Ar); 11.76 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.8. MP > 250℃.
1H-NMR (DMSO + D2O, 400 MHz): 1.33-1.47 (m, 1H, CH2); 1.61-1.75 (m, 3H, CH2); 1.80-1.91 (m, 2H, CH2); 2.69 (s, 3H, CH3); 2.93 (td, J 12.3, 2.2 Hz, 2H, CH2); 3.08-3.18 (m, 2H, CH2); 3.28-3.35 (m, 2H, CH2); 3.48-3.56 (m, 2H, CH2); 7.67 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.95 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 8.24 (d, J 5.4 Hz, 1H, Hz, Ar); 8.99 (d, J 0.5 Hz, 1H, Ar); 9.41 (bs, 1H, Ar). M/Z (M+H)+ = 405.8. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.06-2.12 (m, 2H, CH2); 2.25-2.40 (m, 2H, CH2); 2.69 (s, 3H, CH3); 2.83 (s, 3H, CH3-N); 3.44 (dd, J 13.2, 3.4 Hz, 1H, CH2); 3.69 (dd, J 13.2, 3.8 Hz, 1H, CH2); 5.02-5.07 (m, 1H, CH); 7.44 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.51 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.11 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 9.20 (bs, 1H, Ar); 9.29 (s, 1H, Ar); 11.74 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.8. MP = 90-110℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.53-1.64 (m, 1H, CH2); 1.93-1.99 (m, 1H, CH2); 2.04-2.11 (m, 1H, CH); 2.29-2.35 (m, 1H, CH2-N); 2.37-2.39 (m, 1H, CH2-N); 2.63 (s, 3H, CH3); 2.77 (s, 3H, CH3-N); 3.28-3.30 (m, 2H, CH2); 3.92-3.99 (m, 2H, CH2-O); 7.33 (dd, J 2.9, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.38 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.74 (dd, J 5.4, 0.6 Hz, 1H, Ar); 8.22 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.90 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.37 (bs, 1H, Ar); 11.68 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.9. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.29-1.43 (m, 1H, CH2); 1.64-1.86 (m, 5H, CH2); 2.72 (s, 3H, CH3); 2.83-2.95 (m, 2H, CH2-N); 3.34 (d, J 11.9 Hz, 2H, CH2-N); 4.39 (d, J 5.2 Hz, 2H, CH2-N); 7.83 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 7.99 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 8.22 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.31 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 9.04 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.48 (s, 1H, Ar); 10.36 (bs, 1H, HCl塩); 11.99 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 391.9. MP = 233-240℃.
1H-NMR (DMSO-D2O, 400 MHz): 2.72 (s, 3H, CH3); 2.84 (s, 3H, CH3-N); 3.13-3.34 (m, 4H, CH2-N); 3.49-3.56 (m, 2H, CH2-N); 3.57-3.68 (m, 2H, CH2-N); 4.41 (bs, 2H, CH2-N); 7.82 (dd, J 5.3, 0.5 Hz, 1H, Ar); 7.94 (bs, 1H, Ar); 8.22 (bs, 1H, Ar); 8.30 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 9.04 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.47 (bs, 1H, Ar). M/Z (M+H)+ = 406.9. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.82-1.96 (m, 2H, CH2); 1.98-2.11 (m, 2H, CH2); 2.73 (s, 3H, CH3); 3.04-3.17 (m, 2H, CH2-N); 3.33-3.44 (m, 2H, CH2-N); 4.48 (d, J 5.9 Hz, 2H, CH2-N); 7.83 (dd, J 5.4, 0.5 Hz, 1H, Ar); 7.99 (d, J 1.1 Hz, 1H, Ar); 8.24 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.31 (d, J 5.7 Hz, 1H, Ar); 9.04 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.48 (s, 1H, Ar); 10.66 (bs, 1H, HCl塩); 11.98 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 377.9. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.64 (s, 3H, CH3); 3.46-3.51 (m, 2H, CH2); 3.52-3.58 (m, 6H, CH2); 3.85 (s, 2H, CH2-CO); 6.90 (d, J 3.6 Hz, 1H, Ar); 7.08 (dd, J 3.6, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.55 (bs, 1H, Ar); 7.85 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 7.91 (d, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 8.58 (s, 1H, Ar); 9.34 (s, 1H, Ar); 11.44 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 404.9. MP = 254-256℃.
化合物135 (8-メチル-6-(モルホリン-4-カルボニル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
不活性雰囲気下、2チャンバガラス製品システムにおいて、モリブデンヘキサカルボニル(70mg、0.26mmol)のジオキサン(1.7 mL)中サスペンションを第1のチャンバ中に置いた。第2のチャンバでは、6-ブロモ-8-メチル-2-(ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン(250mg、0.51mmol)のジオキサン(1.7 mL)中脱気溶液に、モルホリン(89μL、1.02mmol)、トリエチルアミン(142μL、1.02 mmol)及びXantPhos Pd G3(10mg、0.01mmol)を添加した。最後に、1,8-イアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(114μL、0.77mmol)を第1のチャンバに添加し、両方のチャンバを85℃にて16時間撹拌した。第2のチャンバからの混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で続けて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で脱水し、in vacuoで濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、粗製の8-メチル-6-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン(181mg)を緑色油として得た。
8-メチル-6-(モルホリン-4-カルボニル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オンを、8-メチル-6-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.26mmol)から、実施例27、工程3の手順に従って調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製し、続いてジエチルエーテル中で粉砕して、化合物135(2工程にわたり24 mg、12%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.06-2.12 (m, 2H, CH2); 2.25-2.41 (m, 2H, CH2); 2.65 (s, 3H, CH3); 2.82 (s, 3H, CH3-N); 3.41-3.46 (m, 1H, CH2-N); 3.69 (dd, J 13.2, 3.9 Hz, 1H, CH2-N); 5.04-5.08 (m, 1H, CH-O); 7.45 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.52 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 8.00-8.03 (m, 1H, Ar); 8.64 (s, 1H, Ar); 9.02 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 12.07 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 433.9. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.73 (s, 3H, CH3); 2.79-2.88 (m, 2H, CH2); 3.08-3.21 (m, 4H, CH2); 3.61-3.69 (m, 2H, CH2); 4.48 (d, J 2.4 Hz, 2H, CH2-N); 7.83 (dd, J 5.4, 0.4 Hz, 1H, Ar); 7.98 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 8.24 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.31 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.04 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.48 (s, 1H, Ar); 10.71 (bs, 1H, HCl塩); 12.00 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 409.9. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.72-1.85 (m, 2H, CH2); 2.69 (s, 3H, CH3); 3.56-3.68 (m, 8H, CH2-O & CH2-N); 3.88 (d, J 11.2 Hz, 2H, CH2-CO); 7.62 (bt, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.82 (dd, J 5.4, 0.4 Hz, 1H, Ar); 7.92 (bt, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.01 (d, J 0.4 Hz, 1H, Ar); 9.45 (s, 1H, Ar); 11.76 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.9. MP = 215-220℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.82-1.96 (m, 2H, CH2); 1.98-2.11 (m, 2H, CH2); 2.73 (s, 3H, CH3); 3.04-3.17 (m, 2H, CH2-N); 3.33-3.44 (m, 2H, CH2-N); 4.47 (d, J 5.8 Hz, 2H, CH2-N); 7.78 (dd, J 5.4, 0.6 Hz, 1H, Ar); 7.98 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 8.15 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.23 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 9.28 (bs, 1H, Ar); 9.33 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 10.66 (bs, 1H, HCl塩); 11.97 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 378.0. MP > 250℃.
化合物140-R (8-メチル-6-[(3R)-1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]オキシ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
不活性雰囲気下、6-ブロモ-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン(251mg、0.50mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)中サスペンションに、キヌクリジン(60mg、0.60mmol)、(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(11mg、0.01 mmol)、並びにジクロロ(ジメトキシエタン)ニッケル(11mg、0.05mmol)及び4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ジピリジル(13mg、0.05mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)中溶液を添加し、続いて(4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-オン(173mg、1.5mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)中溶液を添加した。超音波処理して急速アルゴンバブリングで脱気した後、この混合物を、EvoluChem(商標)PhotoRedOx Box中、ファン冷却下、青色LED光で60時間照射した後、水(20mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(3×20mL)。合わせた有機抽出物を疎水性フィルターで脱水し、in vacuoで濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製し、(R)-8-メチル-6-((1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン(107mg、40%)を黄色固体として得た。
8-メチル-6-[(3R)-1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]オキシ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オンを、(R)-8-メチル-6-((1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン(106mg、0.197mmol)から、実施例27、工程3の手順に従って調製して、化合物140-Rをオフホワイト色固体として収率84%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.34 (d, J 17.3 Hz, 1H, CH2); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.78 (s, 3H, CH3-N); 2.89 (dd, J 17.3, 6.7 Hz, 1H, CH2); 3.47 (d, J 11.3 Hz, 1H, CH2); 3.88 (dd, J 11.3, 5.5 Hz, 1H, CH2); 5.18-5.24 (m, 1H, CH-O); 7.35-7.40 (m, 2H, Ar); 7.75 (d, 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.10 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 9.19 (s; 1H, Ar); 9.29 (s, 1H, Ar); 11.75 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.8. MP = 190-195℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.07-2.30 (m, 2H, CH2); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.4-3.50 (m, 1H, CH2); 3.51-3.62 (m, 2H, CH2); 3.64-3.77 (m, 1H, CH2); 5.05-5.12 (m, 2H, CH2-N); 5.18-5.25 (m, 1H, CH-O); 7.27-7.41 (m, 6H, Ar); 7.43 (bs, 1H, Ar); 7.76 (dd, J 5.4, 0.6 Hz, 1H, Ar); 8.10 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.20 (s, 1H, Ar); 9.29 (s, 1H, Ar); 11.75 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 513.8. MP = 224-227℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.71 (s, 3H, CH3); 2.91 (s, 3H, CH3-N); 3.18-3.27 (m, 2H, CH2); 3.35-3.59 (m, 4H, CH2-N); 3.68-3.85 (m, 2H, CH2-N); 3.86-4.04 (m, 2H, CH2-N); 7.67 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.97 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.31 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.01 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.47 (bs, 1H, Ar); 11.77 (bs, 2H, NH + HCl塩). M/Z (M+H)+ = 434.8. MP > 250℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.71 (s, 3H, CH3); 2.91 (s, 3H, CH3-N); 3.16-3.25 (m, 2H, CH2); 3.36-3.55 (m, 4H, CH2-N); 3.62-3.74 (m, 2H, CH2-N); 3.88-4.02 (m, 2H, CH2-N); 7.68 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.78 (dd, J 5.4, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.99 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.13 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.25 (bt, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.32 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 11.26 (bs, 1H, HCl塩); 11.84 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 434.8. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.68 (s, 3H, CH3); 2.94 (s, 3H, CH3-N); 3.18-3.26 (m, 2H, CH2); 3.35-3.59 (m, 4H, CH2-N); 3.68-3.83 (m, 2H, CH2-N); 3.84-4.07 (m, 2H, CH2-N); 7.70 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.00 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.06 (dd, J 5.1, 1.2 Hz, 1H, Ar); 8.67 (bs, 1H, Ar); 9.05 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 11.36 (bs, 1H, HCl塩); 12.17 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 446.8. MP = 148-150℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.67-2.69 (m, 7H, CH3 + CH2 + CH2-N); 3.38 (bs, 4H, 2 CH2-N); 4.59 (s, 4H, 2 CH2-O); 7.57 (bs, 1H, Ar); 7.80-7.83 (m, 2H, Ar); 8.27 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.98 (s, 1H, Ar); 9.44 (s, 1H, Ar); 11.71 (bs, 1H, NH), M/Z (M+H)+ = 419.8. MP = 220-225℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.68-2.76 (m, 5H, CH3 + CH2); 2.95 (bs, 2H, CH2-N); 3.68 (bs, 4H, 2 CH2-N); 4.61 (s, 4H, CH2-O); 7.60 (bs, 1H, Ar); 7.76 (dd, J 5.4, 0.7 Hz, 1H, Ar); 7.87 (bs, 1H, Ar); 8.11 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.23 (t, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.30 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 11.76 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 419.8. MP = 160-200℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.73 (s, 3H, CH3); 2.87 (s, 3H, CH3-N); 4.45 (bs, 6H, CH2-N); 4.23-4.66 (m, 2H, CH2-N); 7.78 (dd, J 5.4, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.91 (bs, 1H, Ar); 8.15 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.21 (bs, 1H, Ar); 9.27-9.30 (m, 1H, Ar); 9.33 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 11.20 (bs, 1H, HCl塩); 11.97 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 434.8. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.05 (q, J 5.0 Hz, 2H, CH2-B); 2.84 (s, 3H, CH3-N); 2.43-2.56 (m, 2H, CH2-N); 2.63-2.74 (m, 2H, CH2-N); 2.28-2.36 (m, 2H, CH2-N); 9.23 (bs, 1H, 分子内塩).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.71 (s, 3H, CH3); 2.88 (d, J 5.0 Hz, 3H, CH3-N); 3.12-3.17 (m, 2H, CH2-N); 3.26-3.39 (m, 4H, 2 CH2-N); 3.34 (s, 3H, CH3-O); 3.72 (t, J 5.0 Hz, 2H, CH2-O); 7.67 (bs, 1H, Ar); 7.78 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 7.98 (bs, 1H, Ar); 8.14 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 9.25 (s, 1H, Ar); 9.31 (s, 1H, Ar); 9.84 (bs, 1H, HCl); 11.83 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 409.2. MP = 149-162℃.
1H-NMR (DMSO + D2O, 400 MHz): 2.68 (s, 3H, CH3); 2.91 (bs, 4H, CH2-N + CH2); 3.16 (bs, 8H, 2 CH2-N + 2 CH2-SO2); 7.64 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 7.88 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 8.09 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 9.21 (bs, 1H, Ar); 9.28-9.31 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+ = 455.0. MP = 200-212℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.72 (s, 3H, CH3); 3.64 (bs, 8H, 2 CH2-S + 2 CH2-N); 44.61 (m, 2H, CH2-N); 7.78 (dd, J 5.4, 0.8 Hz, 1H, Ar); 8.01 (bs, 1H, Ar); 8.15 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.22 (bs, 1H, Ar); 9.28 (bt, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.33 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 11.98 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 441.0. MP = 245-250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.74 (m, 6H, 2 CH3); 3.20-3.29 (m, 1H, CH2-N); 3.31 (s, 3H, CH3); 3.32-3.38 (m, 1H, CH2-N); 3.74 (t, J 4.9 Hz, 2H, CH2-O); 4.40 (dd, J 13.0, 5.8 Hz, 1H, CH2-N); 4.52 (dd, J 13.0, 4.9 Hz, 1H, CH2-N); 7.79 (dd, J 5.4, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.95 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.15 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, 1H, J 1.6 Hz, Ar); 9.29 (bt, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.33 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 10.36 (bs, 1H, HCl塩); 12.0 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 395.1. MP = 205-215℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.60-1.73 (m, 1H, CH2); 1.87-2.04 (m, 2H, CH2); 2.14 (d, J 12.0 Hz, 1H, CH2); 2.72 (s, 3H, CH3); 2.91-3.11 (m, 2H, CH2); 3.20 (d, J 12.0 Hz, 1H, CH2); 3.2-3.28 (m, 3H, CH3-O); 3.31-3.43 (m, 1H, CH2); 3.52-3.57 (m, 1H, CH-O); 4.39-4.45 (m, 2H, CH2-N); 7.79 (dd, J 5.4, 0.5 Hz, 1H, Ar); 8.00 (dd, J 10.6, 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.15 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.21 (dd, J 8.0, 1.5 Hz, 1H, Ar); 9.27-9.30 (m, 1H, Ar); 9.33 (d, J 0.5 Hz, 1H, Ar); 10.56 (bs, 1H, HCl塩); 11.98 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 420.1. MP = 205-215℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.17 (s, 3H, CH3); 1.39 (s, 3H, CH3); 2.73 (s, 3H, CH3); 2.89 (t, J 11.5 Hz, 1H, CH2-N); 3.02 (q, J 10.0 Hz, 1H, CH2-N); 3.16 (d, J 12.0 Hz, 1H, CH2-N); 3.29 (d, J 12.0 Hz, 1H, CH2-N); 3.77-3.96 (m, 2H, CH2-N); 4.35-4.55 (m, 2H, CH2-N); 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.08 (bs, 1H, Ar); 8.15 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.21 (bs, 1H, Ar); 9.29 (s, 1H, Ar); 9.33 (s, 1H, Ar); 10.63 (bs, 1H, HCl塩); 12.00 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.2 MP = 220-240℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 3.09-3.17 (m, 2H, CH2-N); 3.23-3.27 (m, 2H, CH2-N); 3.42-3.53 (m, 4H, 2 CH2-N); 3.78 (t, J 11.5 Hz, 2H, CH2-O); 4.01 (d, J 12.3 Hz, 2H, CH2-O); 8.04 (bs, 1H, Ar); 8.09 (d, J 4.8 Hz, 1H, Ar); 8.11 (bs, 1H, Ar); 8.64 (s, 1H, Ar); 9.07 (d, J 4.8 Hz, 1H, Ar); 10.75 (bs, 1H, HCl塩); 12.52 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 439.0. MP > 250℃.
M/Z (M+H)+ = 197.0.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.70-1.88 (m, 4H, 2 CH2); 2.18-2.35 (m, 2H, CH2-N); 2.49-2.57 (m, 2H, CH2-N ); 2.71 (s, 3H, CH3); 3.45-3.60 (m, 2H, CH2-N); 4.28 (bs, 4H, 2 CH2-O); 7.66 (bs, 1H, Ar); 7.77 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.92 (bs, 1H, Ar); 8.13 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.25 (s, 1H, Ar); 9.31 (s, 1H, Ar); 11.76 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 433.2 MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO, 80℃): 1.80-2.07 (m, 4H, 2 CH2); 2.76 (s, 3H, CH3); 2.93 (bs, 6H, 2 CH3-N); 3.04 (t, J 11.6 Hz, 2H, CH2-N); 3.22-3.37 (m, 1H, CH); 3.45 (d, J 12.9 Hz, 2H, CH2-N); 4.40 (s, 2H, CH2-N); 7.77 (dd, J 5.4, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.97 (bs, 1H, Ar); 8.11 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.26 (bs, 1H, Ar); 9.24 (t, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.32 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 10.40 (bs, 1H, HCl塩). NHシグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 462.1. MP = 215-230℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO, 80℃): 1.53-1.71 (m, 2H, CH2); 1.75-1.92 (m, 3H, CH + CH2); 2.76 (s, 3H, CH3); 2.92-3.04 (m, 2H, CH2-N); 3.22 (d, J 5.2 Hz, 2H, CH2-N); 3.26 (s, 3H, CH3-O); 3.42 (d, J 12.3 Hz, 2H, CH2-N); 4.39 (s, 2H, CH2-O); 7.77 (dd, J 5.4, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.99 (bs, 1H, Ar); 8.11 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.25 (bs, 1H, Ar); 9.24 (t, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.32 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 10.37 (bs, 1H, HCl塩). NHシグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 435.2. MP = 200-210℃.
化合物158 (8-メトキシ-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン塩酸塩)の合成
4-アミノ-3-ブロモ-5-シアノフェネチルメタンスルホネートを、2-アミノ-3-ブロモ-5-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾニトリルから、実施例38、工程5の手順に従って調製し、赤色油として単離し、これ自体、次の工程で使用した。
2-アミノ-3-ブロモ-5-(2-モルホリノエチル)ベンゾニトリルを、4-アミノ-3-ブロモ-5-シアノフェネチルメタンスルホネートから、実施例38、工程6の手順に従って、ホモモルホリンの代わりにモルホリンを使用し、炭酸カリウムの代わりにトリエチルアミンを使用して調製した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でシクロヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、生成物をベージュ色固体として2工程にわたり収率61%で得た。
不活性雰囲気下、2-アミノ-3-ブロモ-5-(2-モルホリノエチル)ベンゾニトリル(285mg、0.92mmol)、メタノール(186μL、4.59mmol)及びtert-酪酸ナトリウム(177mg、0.33mmol)のジオキサン(1mL)中脱気サスペンションに、tBuBrettPhos Pd G2(79mg、0.09mmol)を添加した。反応混合物を50℃にて1時間撹拌した後、Celite(登録商標)上でろ過し、蒸発乾固した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、2-アミノ-3-メトキシ-5-(2-モルホリノエチル)ベンゾニトリル(153mg、64%)を橙色固体として得た。
2-アミノ-3-メトキシ-5-(2-モルホリノエチル)ベンズアミドを、2-アミノ-3-メトキシ-5-(2-モルホリノエチル)ベンゾニトリルから、実施例38、工程7の手順に従って調製して、生成物を白色固体として収率84%で得た。
不活性雰囲気下、2-アミノ-3-メトキシ-5-(2-モルホリノエチル)ベンズアミド(154mmol、0.55mmol)、4-(トリフルオロメチル)ピコリン酸(115mg、0.61mmol)及びトリエチルアミン(156μL、1.10mmol)のジメチルホルムアミド(4mL)中溶液に、ジメチルホルムアミド(50質量/質量%、198μL、0.66mmol)溶液中のT3Pを添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した後、in vacuoで濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液中で取り上げ、ジクロロメタン及び酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機抽出物をin vacuoで濃縮して、粗製のN-(2-カルバモイル-6-メトキシ-4-(2-モルホリノエチル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミドを得、これを、それ自体、次の工程で使用した。
粗製のN-(2-カルバモイル-6-メトキシ-4-(2-モルホリノエチル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(0.55mmol)のエタノール(3mL)中溶液に、水性NaOH(1N、3.30mL、3.30mmol)を滴下添加した。反応混合物を1時間還流させた後、メタノール/ジクロロメタン9:1で6回抽出した。合わせた有機抽出物をin vacuoで濃縮し、粗残渣を分取HPLCにより精製した。純粋な画分を、水及び過剰の水性1N HClで凍結乾燥して、化合物158(2工程にわたり23 mg、9%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 3.12 (m, 2H, CH2); 3.23 (m, 2H, CH2-N); 3.45-3.55 (m, 4H, CH2-N); 3.73 (t, J 12.4 Hz, 2H, CH2-O); 3.99-4.01 (m, 2H, CH2-O); 8.09 (dd, J 5.0, 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.15 (bs, 1H, Ar); 8.19-8.21 (m, 1H, Ar); 8.67 (bs, 1H, Ar); 9.07 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 10.37 (bs, 1H, HCl塩); 12.53 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 485.0. MP > 250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.22 (s, 3H, CH3); 1.44 (s, 3H, CH3); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.86-3.02 (m, 2H, CH2); 3.18-3.26 (m, 2H, CH2-N); 3.36-3.54 (m, 4H, 2 CH2-N); 3.82-3.94 (m, 2H, CH2-O); 7.67 (d, J 1.2 Hz, 1H, Ar); 7.97 (bs, 1H, Ar); 8.05 (dd, J 1.2, 5.0 Hz, 1H, Ar); 8.67 (s, 1H, Ar); 9.04 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 10.22 (bs, 1H, HCl塩); 12.17 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 447.8. MP = 106-116℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.70 (s, 3H, CH3); 2.86 (s, 3H, CH3-N); 3.36-3.90 (m, 6H, CH2-N); 4.22-4.62 (m, 2H, CH2-N); 7.99 (bs, 1H, Ar); 8.11 (dd, J 5.1, 0.9 Hz, 1H, Ar); 8.22 (bs, 1H, Ar); 8.68 (s, 1H, Ar); 9.06 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 11.91 (bs, 1H, HCl塩); 12.31 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 432.1. MP > 250℃.
化合物162 (6-(2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン塩酸塩)の合成
5-(2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチル)-2-アミノ-3-メチルベンゾニトリルを、4-アミノ-3-シアノ-5-メチルフェネチルメタンスルホネートから、実施例42、工程2の手順に従って、モルホリンの代わりに8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを使用して調製した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、生成物を黄色油として収率41%で得た。
5-(2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチル)-2-アミノ-3-メチルベンゾニトリル(87mg、0.32mmol)のジクロロメタン(4.3mL)中溶液に、0℃にて、4-(トリフルオロメチル)ピコリン酸(79mg、0.41mmol)、リン(V)オキシクロリド(58μL、0.64mmol)及びピリジン(52μL、0.64mmol)を添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで水性1N NaOHで洗浄した(2×4mL)。水性相をジクロロメタンで抽出した(2×30mL)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発乾固して、粗製のN-(4-(2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチル)-2-シアノ-6-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミドを得、これを、それ自体、使用した。
N-(4-(2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチル)-2-シアノ-6-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(0.292mmol)のエタノール(3mL)中溶液に、過酸化水素(水中30%、687μL、6.727mmol)、1N NaOH水溶液(3.5mL、3.509mmol)及びジメチルスルホキシド(477μL、6.727mmol)を添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。次いで、これを、飽和チオ硫酸ナトリウム(30mL)の溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し(2×30mL)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発乾固した。粗残渣を分取HPLCにより精製した。純粋な画分を水及び過剰の水性1N HClで凍結乾燥して、化合物162(2工程にわたり21mg、15%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO, 80℃): 2.07 (bs, 2H, CH2); 2.22 (bs, 2H, CH2); 2.70 (s, 3H, CH3); 3.28 (bs, 4H, 2 CH2); 3.69 (d, J 13.1 Hz, 2H, CH2-O); 4.02 (bs, 2H, 2 CH-N); 4.15 (d, J 13.1 Hz, 2H, CH2-O); 7.71 (bs, 1H, Ar); 7.98 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 8.02 (bs, 1H, Ar); 8.67 (bs, 1H, Ar); 9.03 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 10.77 (bs, 1H, HCl塩); 11.59 (bs, 1H, NH); M/Z (M+H)+ = 445.2. MP = 200-250℃.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.88 (bs, 2H, CH2); 2.10 (bs, 2H, CH2); 2.75 (s, 3H, CH3); 3.19-3.24 (m, 2H, CH2); 3.31-3.36 (m, 2H, CH2-N); 3.40-3.44 (m, 2H, CH2-N); 3.52 (bs, 2H, CH2-N); 4.00 (bs, 1H, CH-O); 7.77 (bs, 1H, Ar); 7.89 (bd, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.04 (bs, 1H, Ar); 8.78 (bs, 1H, Ar); 8.99 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); M/Z (M+H)+ = 433.2. MP = 115-125℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.39 (bs, 2H, CH2-CF2); 2.67 (s, 3H, CH3); 3.21 (bs, 4H, CH2-CF2 + CH2); 3.47 (bs, 4H, CH2-N); 3.71 (bs, 2H, CH2-N); 7.68 (bs, 1H, Ar); 7.98 (bs, 1H, Ar); 8.04 (bd, J 4.6 Hz, 1H, Ar); 8.66 (bs, 1H, Ar); 9.03 (bd, J 4.6 Hz, 1H, Ar); 10.96 (bs, 1H, HCl塩); 12.16 (s, 1H, NH); M/Z (M+H)+ = 453.2. MP = 240-250℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.59-1.72 (m, 1H, CH2); 1.87-2.07 (m, 2H, CH2); 2.11-2.23 (m, 1H, CH2); 2.67 (s, 3H, CH3); 2.94-3.13 (m, 2H, CH2); 3.14-3.23 (m, 2H, CH2-N); 3.28 (s, 3H, CH3-O); 3.34-3.47 (m, 4H, CH2-N); 3.53-3.63 (m, 1H, CH-O); 7.68 (bs, 1H, Ar); 7.97 (bs, 1H, Ar); 8.04 (bd, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.66 (bs, 1H, Ar); 9.03 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 10.26 (bs, 1H, HCl塩); 12.15 (s, 1H, NH); M/Z (M+H)+ = 447.2. MP > 250℃.
化合物167 (8-メチル-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン塩酸塩)の合成
不活性雰囲気下、tert-ブチルエチルマロネート(2.43mL、12.82mmol)のテトラヒドロフラン(42mL)中溶液に、0℃にて、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、512 mg、12.82mmol)を少量ずつ添加した。混合物を0℃にて30分間撹拌し、次いで2-フルオロ-4-メチル-5-ニトロピリジン(1g、6.41mmol)を添加し、反応物を室温にて2時間撹拌した。次いで、これを塩化アンモニウムの飽和水溶液に注入し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、in vacuoで濃縮した。tert-ブチルエチルマロネートとの混合物にある1-(tert-ブチル) 3-エチル2-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)マロネートを含有する油性粗残渣(3.4g)を、それ自体、次の工程のために使用した。
粗製の1-(tert-ブチル)3-エチル2-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)マロネート(6.41mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、0℃にて、トリフルオロ酢酸(12mL)を添加し、混合物を室温にて1時間撹拌した後、炭酸ナトリウムの飽和水溶液によってゆっくりと加水分解した。次いで、この生成物をジクロロメタンで1回、酢酸エチルで2回、抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、in vacuoで濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で、メタノール中に入れる固体を調製して生成物の部分的なエステル転移反応をもたらし、溶出剤としてシクロヘキサン酢酸エチルを使用して精製して、メチル2-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)アセテートとエチル2-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)アセテート(1.33g、93%)との混合物を橙色油として得た。
不活性雰囲気下、メチル2-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)アセテートとエチル2-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)アセテート(100mg、0.45mmol)との混合物のエタノール中溶液に、木炭担持パラジウム(10質量%、4mg、0.045mmol)を添加した。この混合物に二水素ガスを注入し、二水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。次いで、反応混合物をCelite(登録商標)上でろ過し、in vacuoで濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、メチル2-(5-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)アセテートとエチル2-(5-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)アセテートとの混合物(70mg、80%)を褐色固体として得た。
不活性雰囲気下、メチル2-(5-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)アセテートとエチル2-(5-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)アセテートとの混合物(627mg、3.23mmol)のエタノール(16mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(611mg、16.14mmol)を添加した。混合物を50℃にて一晩撹拌し、次いで、NaOH水溶液(3N、16mL)を添加し、混合物を室温にて20時間撹拌した。pHを1N HClで8に調整し、混合物を凍結乾燥した。粗残渣をジクロロメタン/メタノール中で粉砕し、ろ過した。ろ液を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、2-(5-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-オール(325mg、66%)を橙色固体として得た。
2-(5-アミノ-6-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-オールを実施例38、工程1の手順に従って、2-(5-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-オールから出発して調製して、生成物を褐色油として得た。この粗生成物を、精製せずに、それ自体、次の工程で使用した。
3-アミノ-6-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルピコリノニトリルを実施例38、工程2の手順に従って、粗製の2-(5-アミノ-6-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-オールから出発して調製して、生成物をベージュ色固体として2工程にわたり収率55%で得た。
2-(5-アミノ-6-シアノ-4-メチルピリジン-2-イル)エチルメタンスルホネートを実施例38、工程3の手順に従って、3-アミノ-6-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルピコリノニトリルから出発し、溶媒としてジクロロメタンの代わりにテトラヒドロフランを使用して調製して、生成物をベージュ色固体として得た。この粗生成物を、それ自体、次の工程で直接使用した。
3-アミノ-4-メチル-6-(2-モルホリノエチル)ピコリノニトリルを実施例43、工程1の手順に従って、2-(5-アミノ-6-シアノ-4-メチルピリジン-2-イル)エチルメタンスルホネートから出発し、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの代わりにモルホリンを使用して調製して、生成物を、白色固体として、2工程にわたり収率75%で得た。
N-(2-シアノ-4-メチル-6-(2-モルホリノエチル)ピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(80mg、67%)を、実施例43、工程2の手順に従って、3-アミノ-4-メチル-6-(2-モルホリノエチル)ピコリノニトリル(70mg、0.284mmol)から出発して調製して、生成物を白色固体として得た。
N-(2-シアノ-4-メチル-6-(2-モルホリノエチル)ピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(78mg、0.186mmol)のエタノール(2mL)中溶液に、過酸化水素(水中30%、128μL、4.28mmol)、NaOH水溶液(1N、2.2mL、2.23mmol)及びジメチルスルホキシド(301μL、4.28mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1.5時間撹拌した。次いで、これを飽和チオ硫酸ナトリウム(20mL)の溶液でクエンチし、酢酸エチル(20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発乾固した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、4-メチル-6-(2-モルホリノエチル)-3-(4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)ピコリンアミド(47mg、58%)を白色固体として得た。
4-メチル-6-(2-モルホリノエチル)-3-(4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)ピコリンアミド(46mg、0.105mmol)のエタノール(1mL)中溶液に、NaOH水溶液(1N、1.05mL、1.05mmol)を添加し、この溶液を室温にて3時間撹拌した。混合物を水(7mL)で希釈し、生成物をジクロロメタンで抽出した(5×15mL)。合わせた有機抽出物を疎水性フィルター上でろ過し、蒸発乾燥させた。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン/メタノールを使用して精製した。HCl塩を、遊離塩基の水中サスペンション及び過剰の水性1N HClの凍結乾燥によって得て、化合物167(45mg、94%)を白色固体として得た。
化合物を、それらのアゴニスト活性とポジティブアロステリック調節剤活性とについて、HEK-293細胞中で一時的に過剰発現したヒトmGluR4(hmGluR4)において、続けて試験する。それらが、グルタミン酸の非存在下でそれら自体によってhmGluR4を活性化することができる場合、化合物はアゴニスト活性を発揮し、それらがグルタミン酸の活性を増大させる場合、それらはポジティブアロステリック調節剤活性を発揮する。
HEK-293細胞を、10%ウシ胎仔血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシン及び1%非必須アミノ酸で補給した改変イーグル培地中に37℃/5%CO2で維持する。細胞に、hmGluR4をコードする4つのDNAプラスミドを、活性化シグナルを細胞内カルシウム通路にリダイレクトするためにキメラのGタンパク質を、及び受容体脱感作を制限するように細胞外グルタミン酸濃度を低下させるためにグルタミン酸トランスポーターを、エレクトロポレーションによってコトランスフェクトする。トランスフェクション後、細胞を37℃/5%CO2にて24時間培養する。
受容体活性を、蛍光Ca2+感応性色素、Fluo4AM(Molecular Probes社)を使用して測定した細胞間カルシウムにおける変化によって検出する。
- 化合物: 24、27、33、34、36、41、68、71。
以下の列挙は、mGluR4のポジティブアロステリック調節剤活性が1μM<EC50≦10μMを有することを示す、本発明の選択された化合物を表す:
- 化合物: 2、7、8、13、14、16、22、35、39、54、70、128、132、133、139、145、148、158。
以下の列挙は、mGluR4のポジティブアロステリック調節剤活性が0.1μM<EC50≦1μMを有することを示す、本発明の選択された化合物を表す:
- 化合物: 1、3、4、5、9、10、11、12、15、18、19、23、30、32、37、44、47、48、51、57、58、59、60、61、62、63、64、66、67、69、72、73、74、75、77、79、82-R、83-R、84、87、94、97、99、101、103、104、111-R、111-S、113、116、121、127、131、135、141、142、144、146、151、154、157、161、164、165、166。
以下の列挙は、mGluR4のポジティブアロステリック調節剤活性がEC50≦0.1μMを有することを示す、本発明の選択された化合物を表す:
- 化合物: 17、65、76、78、80、80-R、80-S、81、81-E1、81-E2、82-S、83-S、86、88、89、90、91、92、93、96、100、102、105、106、107、108、109、110-R、110-S、112、114、115、117、118、119、120、122、123、124、125、126、129、130、134、136、137、138、140-R、140-S、143、147、149、150、152、153、155、156、159、160、162、163。
抗カタレプシー活性を検出するこの方法は、当業者に従い、文献(例えばPiresら、Braz J Med and Biol Res 38、1867~1872頁、2005年; 塩崎ら、Psychopharmacology 147、90~95頁、1999年)に記載されている。カタレプシーは、パーキンソン病の症状であり、筋硬直及び姿勢の固定を特徴とする。
カタレプシーを、ハロペリドール(1mg/kg、腹腔内又はi.p.)の急性投与に付したマウスにおいてバーテストを用いて評価した。マウス(オスのRjOrl: SWISSマウス、実験開始時に体重30~35g)をPlexiglasケージ内に置き(各群に6~9頭)、ハロペリドールを注射した(1mg/kg、i.p.)。動物が、両前足をプラットフォーム上4cmに吊るした水平0.9cm直径のワイヤーバー上に置くという、課された姿勢を維持したときに、1頭のマウスのカタレプシー応答を測定した。カタレプシーの終点は、両前足がバーから外れ、マウスがバーに登り、又は動物がその頭を試験的に動かすときに起こると考えた。カットオフ時間180秒を適用した。ハロペリドール投与45分後にカタレプシーの程度をスコアリングし、総計270分の間に45分のインターバルで継続した。測定と測定の間に、動物をそれらの元のケージに返した。
Claims (22)
- 式(I)
R1は、以下の基
又は、R1が、基
各R11が、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-(C0~3アルキレン)-OH、-(C0~3アルキレン)-O(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SH、-(C0~3アルキレン)-S(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH2、-(C0~3アルキレン)-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-ハロゲン、-(C0~3アルキレン)-(C1~5ハロアルキル)、-(C0~3アルキレン)-O-(C1~5ハロアルキル)、-(C0~3アルキレン)-CN、-(C0~3アルキレン)-CHO、-(C0~3アルキレン)-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-COOH、-(C0~3アルキレン)-CO-O-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-O-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-CO-NH2、-(C0~3アルキレン)-CO-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0~3アルキレン)-SO2-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-アリール、-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0~3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、前記-(C0~3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分が、それぞれ、1個又は複数のR12基で、任意選択で置換されており、
各R11Aが、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-(C0~3アルキレン)-OH、-(C0~3アルキレン)-O(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SH、-(C0~3アルキレン)-S(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH2、-(C0~3アルキレン)-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-ハロゲン、-(C0~3アルキレン)-(C1~5ハロアルキル)、-(C0~3アルキレン)-O-(C1~5ハロアルキル)、-(C0~3アルキレン)-CN、-(C0~3アルキレン)-CHO、-(C0~3アルキレン)-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-COOH、-(C0~3アルキレン)-CO-O-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-O-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-CO-NH2、-(C0~3アルキレン)-CO-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0~3アルキレン)-SO2-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0~3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分が、それぞれ、1個又は複数のR12基で、任意選択で置換されており、
各R12が、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1~5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1~5アルキル)、-O-CO-(C1~5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1~5アルキル)、-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-CO-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~5アルキル)、-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
X1は、C(RX1)又はNであり、
X2は、C(-L-RX2)又はNであり、
X3は、C(RX3)又はNであり、
X4は、C(RX4)又はNであり、
環原子X1、X2、X3及びX4の少なくとも1個が、Nではなく、
RX1が、水素、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-(C0~3アルキレン)-OH、-(C0~3アルキレン)-O(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SH、-(C0~3アルキレン)-S(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH2、-(C0~3アルキレン)-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-ハロゲン、-(C0~3アルキレン)-(C1~5ハロアルキル)、-(C0~3アルキレン)-O-(C1~5ハロアルキル)、-(C0~3アルキレン)-CN、-(C0~3アルキレン)-CHO、-(C0~3アルキレン)-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-COOH、-(C0~3アルキレン)-CO-O-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-O-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-CO-NH2、-(C0~3アルキレン)-CO-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0~3アルキレン)-SO2-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-アリール、-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0~3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから選択され、前記-(C0~3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分が、それぞれ、1個又は複数のRX11基で、任意選択で置換されており、
各RX11が、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1~5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1~5アルキル)、-O-CO-(C1~5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1~5アルキル)、-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-CO-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~5アルキル)、-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Lが、共有結合、C1~10アルキレン、C2~10アルケニレン及びC2~10アルキニレンから選択され、前記C1~10アルキレン、前記C2~10アルケニレン又は前記C2~10アルキニレンに含まれる1つ又は複数の-CH2-単位が、それぞれ、-O-、-CO-、-C(=O)O-、-O-C(=O)-、-NH-、-N(C1~5アルキル)-、-NH-CO-、-N(C1~5アルキル)-CO-、-CO-NH-、-CO-N(C1~5アルキル)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-NH-、-SO2-N(C1~5アルキル)-、-NH-SO2-、-N(C1~5アルキル)-SO2-、カルボシクリレン及びヘテロシクリレンから独立して選択される基により任意選択で置き換えられ、前記カルボシクリレン及び前記ヘテロシクリレンが、それぞれ、C1~4アルキル、-OH、-O(C1~4アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)及び-CNから独立して選択される1個又は複数の基で、任意選択で置換されており、更に、前記C1~10アルキレン、前記C2~10アルケニレン及び前記C2~10アルキニレンが、それぞれ、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)、-CN、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)及び-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)から独立して選択される1個又は複数の基で、任意選択で置換されており、
RX2が、C2~10アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル及び-L1-RX21から選択され、前記C2~10アルキル、前記カルボシクリル及び前記ヘテロシクリルが、それぞれ、1個又は複数のRX22基で、任意選択で置換されており、
L1が、共有結合、C1~10アルキレン、C2~10アルケニレン及びC2~10アルキニレンから選択され、前記C1~10アルキレン、前記C2~10アルケニレン又は前記C2~10アルキニレンに含まれる1つ又は複数の-CH2-単位が、それぞれ、-O-、-CO-、-C(=O)O-、-O-C(=O)-、-NH-、-N(C1~5アルキル)-、-NH-CO-、-N(C1~5アルキル)-CO-、-CO-NH-、-CO-N(C1~5アルキル)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-NH-、-SO2-N(C1~5アルキル)-、-NH-SO2-及び-N(C1~5アルキル)-SO2-から独立して選択される基により任意選択で置き換えられ、更に、前記C1~10アルキレン、前記C2~10アルケニレン及び前記C2~10アルキニレンが、それぞれ、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)、-CN、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)及び-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)から独立して選択される1個又は複数の基で、任意選択で置換されており、
RX21が、C2~5アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、前記カルボシクリル及び前記ヘテロシクリルが、それぞれ、1個又は複数のRX22基で、任意選択で置換されており、
各RX22が、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-(C0~3アルキレン)-OH、-(C0~3アルキレン)-O(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SH、-(C0~3アルキレン)-S(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH2、-(C0~3アルキレン)-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-ハロゲン、-(C0~3アルキレン)-(C1~5ハロアルキル)、-(C0~3アルキレン)-O-(C1~5ハロアルキル)、-(C0~3アルキレン)-CN、-(C0~3アルキレン)-CHO、-(C0~3アルキレン)-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-COOH、-(C0~3アルキレン)-CO-O-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-O-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-CO-NH2、-(C0~3アルキレン)-CO-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0~3アルキレン)-SO2-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-アリール、-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0~3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、前記-(C0~3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分が、それぞれ、1個又は複数のRX23基で、任意選択で置換されており、
各RX23が、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1~5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1~5アルキル)、-O-CO-(C1~5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1~5アルキル)、-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-CO-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~5アルキル)、-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、-SO-(C1~5アルキル)、-SO2-(C1~5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
RX3が、水素、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-(C0~3アルキレン)-OH、-(C0~3アルキレン)-O(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SH、-(C0~3アルキレン)-S(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH2、-(C0~3アルキレン)-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-ハロゲン、-(C0~3アルキレン)-(C1~5ハロアルキル)、-(C0~3アルキレン)-O-(C1~5ハロアルキル)、-(C0~3アルキレン)-CN、-(C0~3アルキレン)-CHO、-(C0~3アルキレン)-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-COOH、-(C0~3アルキレン)-CO-O-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-O-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-CO-NH2、-(C0~3アルキレン)-CO-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0~3アルキレン)-SO2-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-アリール、-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0~3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから選択され、前記-(C0~3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分が、それぞれ、1個又は複数のRX31基で、任意選択で置換されており、
各RX31が、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1~5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1~5アルキル)、-O-CO-(C1~5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1~5アルキル)、-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-CO-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~5アルキル)、-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
RX4が、水素、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-(C0~3アルキレン)-OH、-(C0~3アルキレン)-O(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SH、-(C0~3アルキレン)-S(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH2、-(C0~3アルキレン)-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-ハロゲン、-(C0~3アルキレン)-(C1~5ハロアルキル)、-(C0~3アルキレン)-O-(C1~5ハロアルキル)、-(C0~3アルキレン)-CN、-(C0~3アルキレン)-CHO、-(C0~3アルキレン)-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-COOH、-(C0~3アルキレン)-CO-O-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-O-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-CO-NH2、-(C0~3アルキレン)-CO-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0~3アルキレン)-SO2-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-アリール、-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0~3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから選択され、前記-(C0~3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0~3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0~3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分が、それぞれ、1個又は複数のRX41基で、任意選択で置換されており、
各RX41が、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~5アルキニル、-OH、-O(C1~5アルキル)、-SH、-S(C1~5アルキル)、-NH2、-NH(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、ハロゲン、C1~5ハロアルキル、-O-(C1~5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1~5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1~5アルキル)、-O-CO-(C1~5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1~5アルキル)、-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-CO-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~5アルキル)、-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-NH-SO2-(C1~5アルキル)、-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択されるが、
但し、以下
- 各R11及び各R11Aが、C1~5アルキル、-(C0~3アルキレン)-OH、-(C0~3アルキレン)-O(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SH、-(C0~3アルキレン)-S(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH2、-(C0~3アルキレン)-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-ハロゲン、-(C0~3アルキレン)-(C1~5ハロアルキル)、-(C0~3アルキレン)-O-(C1~5ハロアルキル)、-(C0~3アルキレン)-CN、-(C0~3アルキレン)-CHO、-(C0~3アルキレン)-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-COOH、-(C0~3アルキレン)-CO-O-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-O-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-CO-NH2、-(C0~3アルキレン)-CO-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-CO-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)-CO-(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0~3アルキレン)-SO2-NH(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-SO2-N(C1~5アルキル)(C1~5アルキル)、-(C0~3アルキレン)-NH-SO2-(C1~5アルキル)及び-(C0~3アルキレン)-N(C1~5アルキル)-SO2-(C1~5アルキル)から独立して選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
- X2が、C(-L-RX2)である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- X1が、C(RX1)であり、X2が、C(-L-RX2)であり、X3が、C(RX3)であり、X4が、C(RX4)である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- RX2が、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、前記シクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロシクロアルキル及び前記ヘテロアリールが、それぞれ、1個又は複数のRX22基で、任意選択で置換されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- -L-RX2基が、-RX2、-(C1~5アルキレン)-RX2、-O-RX2及び-O-(C1~5アルキレン)-RX2から選択され、RX2が、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、前記シクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロシクロアルキル及び前記ヘテロアリールが、それぞれ、1個又は複数のRX22基で、任意選択で置換されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- RX2が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノニル、6-オキサ-2-アザ-スピロ[3.4]オクチル、3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデシル、7-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デシル、8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デシル、フェニル、オキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル及びピリミジニルから選択され、前述の環状基の各1個が、1個又は複数のRX22基で、任意選択で置換されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- RX4が、水素、メチル、-OCH3、ハロゲン及びシクロプロピルから選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- RX4が、メチル、-OCH3、ハロゲン及びシクロプロピルから選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
2-イソキノリン-3-イル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
2-ピリジン-2-イル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-メチル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(6-メチル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(5-メチルピラジン-2-イル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-[5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-クロロ-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-エチル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-2-[6-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-シクロプロピル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(2-メチル-オキサゾール-4-イル)-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
Tert-ブチル3-(4-ヒドロキシ-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-キナゾリン-6-イル)オキシアゼチジン-1-カルボキシレート;
6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-ピリミジン-4-イル-アゼチジン-3-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
3-(4-ヒドロキシ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-キナゾリン-6-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-プロピオニル-アゼチジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-メトキシ-エトキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-メトキシ-エトキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-3-イル-プロポキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
4-(4-オキソ-2-ピリジン-2-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピリジン-2-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピリジン-2-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
4-[4-オキソ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
tert-ブチル4-[(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-カルボキシレート;
6-(4-ピペリジルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
3-(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-(ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
4-[4-オキソ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-ピペラジン-1-イル-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(4-プロピオニル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
4-(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-ピペリジン-4-イル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピラジン-2-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(3-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-オキサゾール-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-7-トリフルオロメチル-3H-キナゾリン-4-オン;
5-クロロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-クロロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-シクロプロピル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-エチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-フルオロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-オキセタン-3-イル-エトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-ピペリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-((1-メチル-6-オキソピペリジン-3-イル)オキシ)-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
S-8-メチル-6-((1-メチル-6-オキソピペリジン-3-イル)オキシ)-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノナ-7-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノナ-7-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(6-オキサ-2-アザ-スピロ[3.4]オクタ-2-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(7-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミノ)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-ピペリジン-3-イル-エトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[2-(1-アセチル-ピペリジン-3-イル)-エトキシ]-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
3-(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル)-プロピオンアルデヒド;
8-メチル-6-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-プロピオニル-アゼチジン-3-イルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[(3-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ]-8-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-プロパノイルアゼチジン-3-イル)オキシ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノエチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(1-メチル-6-オキソ-3-ピペリジル)オキシ]-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(2-[1,4]オキサゼパン-4-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-[1,4]オキサゼパン-4-イル-エチル)-2-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-ピペリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-2-オキソ-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン
8-メチル-6-(1-ピペリジルメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリン-4-カルボニル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-ピペリジン-3-イルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-6-(チオモルホリノメチル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-2-オキソ-エチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)オキシ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(3R)-1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]オキシ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(3S)-1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]オキシ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
ベンジル3-[(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート;
ベンジル(3S)-3-[(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート;
ベンジル(3R)-3-[(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート;
8-メチル-6-[2-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)エチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)エチル]-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル]-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)メチル]-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-[(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)メチル]-8-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-[(4-メトキシ-1-ピペリジル)メチル]-8-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)メチル]-8-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-クロロ-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
N,N-ジメチル-1-((8-メチル-4-オキソ-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
6-((4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メトキシ-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-ブロモ-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(2,2-ジメチルモルホリノ)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン;
及び、前述の化合物のいずれか1つの医薬として許容できる塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、及び医薬として許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
- 変更されたグルタミン酸作動性シグナル伝達に関連する状態、及び/又は、グルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変更により影響を受け得る機能若しくは状態の処置又は防止に使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項12に記載の医薬組成物。
- 変更されたグルタミン酸作動性シグナル伝達に関連する状態、及び/又は、グルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変更により影響を受け得る機能若しくは状態を処置又は防止するための医薬の調製における、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 変更されたグルタミン酸作動性シグナル伝達に関連する状態、及び/又は、グルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変更により影響を受け得る機能若しくは状態を処置又は防止する方法であって、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
- 処置又は防止される状態が、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー病、ピック病、血管性認知症、レビー小体病、代謝性認知症、中毒性疾患及び欠乏症、AIDS-認知症複合、クロイツフェルト-ヤコブ病及び非定型亜急性海綿状脳症を含む認知症及び関連疾患;パーキンソン病、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、肝レンズ核変性症、舞踏病、ハンチントン病、片側バリズム、アテトーシス、ジストニア、痙性斜頸、職業性運動障害、ジルドゥラトゥレット症候群、晩発性又は薬物誘発性ジスキネジア、レボドパ誘発性ジスキネジア、振戦及びミオクローヌスを含むパーキンソニズム及び運動障害;自閉症若しくは自閉症スペクトラム障害、又は脆弱X症候群を含む社交障害;急性及び慢性的疼痛;パニック障害、恐怖症、強迫性障害、ストレス障害及び全般性不安障害を含む不安障害;統合失調症及び他の精神障害;鬱病性障害及び双極性障害を含む気分障害;糖尿病、内分泌腺障害及び低血糖症を含む内分泌及び代謝疾患;並びにがんのいずれか1つから選択される、請求項13に記載の使用のための化合物、若しくは請求項13に規定の使用のための医薬組成物、若しくは請求項14に記載の使用、又は請求項15に記載の方法。
- パーキンソン病の処置又は防止に使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項12に記載の医薬組成物。
- パーキンソン病を処置又は防止するための医薬の調製における、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- パーキンソン病を処置又は防止する方法であって、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項15、16又は19に記載の方法。
- 代謝型グルタミン酸受容体4(mGluR4)に結合するテスト剤を同定する方法であって、
(a) mGluR4を、放射性標識され又は蛍光性標識されている、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物と、化合物のmGluR4への結合を可能にする条件下で接触させ、それにより、結合した標識化合物を生成する工程、
(b)テスト剤の非存在下における結合した標識化合物の量に対応するシグナルを検出する工程、
(c)結合した標識化合物をテスト剤と接触させる工程、
(d)テスト剤の存在下における結合した標識化合物の量に対応するシグナルを検出する工程、及び
(e)工程(d)で検出されたシグナルと、工程(b)で検出されたシグナルを比較して、テスト剤がmGluR4に結合するか否かを判定する工程
を含む方法。 - 請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物の、In vitroでの、mGluR4のポジティブアロステリック調節剤としての使用。
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