BR112021001131A2 - derivados de quinazolinona substituídos e seu uso como moduladores alostéricos positivos de mglur4 - Google Patents

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Stanislas Mayer
Ismet Dorange
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Abstract

A presente invenção refere-se a derivados de quinazolinona de fórmula (I), bem como a composições farmacêuticas contendo estes compostos. Os compostos de fórmula (I), (I) como aqui fornecidos, podem atuar como moduladores alostéricos positivos do receptor de glutamato metabotrópico subtipo 4 (mGluR4) e, portanto, podem ser usados como agentes terapêuticos, particularmente no tratamento ou prevenção de condições associadas à sinalização glutamatérgica alterada e/ou funções ou condições que podem ser afetadas pela alteração da sinalização ou nível de glutamato.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE QUINAZOLINONA SUBSTITUÍDOS E SEU USO COMO MODULADORES ALOSTÉRICOS POSITIVOS DE MGLUR4".
[001] A presente invenção refere-se a derivados de quinazolinona de fórmula (I), bem como a composições farmacêuticas contendo estes compostos. Os compostos de fórmula (I), tal como aqui fornecidos, podem atuar como moduladores alostéricos positivos do receptor de glutamato metabotrópico subtipo 4 (mGluR4) e, portanto, podem ser usados como agentes terapêuticos, particularmente no tratamento ou prevenção de condições associadas à sinalização glutamatérgica alterada e/ou funções ou condições que podem ser afetadas pela alteração da sinalização ou nível de glutamato.
[002] O glutamato é o principal transmissor de aminoácidos no sistema nervoso central (CNS) dos mamíferos. O glutamato desempenha um papel importante em várias funções fisiológicas, como aprendizagem e memória, porém, também percepção sensorial, desenvolvimento da plasticidade sináptica, controle motor, respiração e regulação da função cardiovascular. Além disso, o glutamato está no centro de várias doenças neurológicas e psiquiátricas, onde há um desequilíbrio na neurotransmissão glutamatérgica.
[003] O glutamato media a neurotransmissão sináptica através da ativação dos canais do receptor de glutamato ionotrópico (iGluRs), isto é, os receptores NMDA, AMPA e cainato que são responsáveis pela transmissão excitatória rápida (Nakanishi S et al., (1998) Brain Res. Rev., 26:230 -235).
[004] Além disso, o glutamato ativa os receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs), que têm um papel mais modulador que contribui para o ajuste fino da eficácia sináptica. Os mGluRs são receptores acoplados à proteína G (GPCRs) com sete domínios de abrangência de transmembrana e pertencem à família GPCR 3 junto com os receptores de detecção de cálcio, GABAb e feromônio. A família mGluR é composta por oito membros. Eles são classificados em três grupos (grupo I compreendendo mGluR1 e mGluR5; grupo II compreendendo mGluR2 e mGluR3; grupo III compreendendo mGluR4, mGluR6, mGluR7 e mGluR8) de acordo com a homologia de sequência, perfil farmacológico e natureza das cascatas de sinalização intracelular ativadas (Schoepp D et al., (1999) Neuropharmacology, 38: 1431-1476).
[005] O glutamato ativa os mGluRs através da ligação ao grande domínio extracelular amino-terminal do receptor, aqui chamado de sítio de ligação ortostérico. Esta ativação induz uma mudança conformacional do receptor que resulta na ativação da proteína G e das vias de sinalização intracelular.
[006] No sistema nervoso central, os receptores mGluR4 são expressos mais intensamente no córtex cerebelar, gânglios basais, núcleos de retransmissão sensorial do tálamo e hipocampo (Bradley SR et al., (1999) Journal of Comparative Neurology, 407:33-46; Corti C et al., (2002) Neuroscience, 1 10:403-420). O subtipo mGluR4 é negativamente acoplado à adenilato ciclase por meio da ativação da proteína Gi/o, é expresso principalmente em terminais pré-sinápticos, funcionando como um autorreceptor ou heterorreceptor, e a ativação de mGluR4 leva a diminuições na liberação do transmissor de terminais pré-sinápticos (Corti C et al., (2002) Neuroscience, 1 10:403- 420; Millan C et al., (2002) Journal de Biological Chemistry, 277:47796-47803; Valenti O et al., (2003) Journal of Neuroscience, 23:7218- 7226). Em certos tecidos cerebrais, como o córtex cerebelar de roedores, os receptores mGluR4 também podem se acoplar à proteína Gq e ao sistema efetor PLC, novamente para reduzir a transmissão sináptica do glutamato (Chardonnet S et al., (2017) Neuropharmacology, 121:247-260).
[007] Até a recente descoberta de uma bolsa variável, responsável pela seletividade do subtipo mGluR intragrupo III, e adjacente ao sítio de ligação do glutamato (Goudet C et al., (2012) FASEB J, 26(4):1682-93; Selvam C et al., (2018) J Med Chem, 61(5):1969-89), agonistas ortostéricos de mGluR4 eram principalmente não seletivos e podiam, portanto, ativar os outros mGluRs de grupo III (Schoepp D et al., (1999) Neuropharmacology, 38: 1431 - 1476). O agonista ortostérico de grupo III L-AP4 (L-2-amino-4-fosfonobutirato) foi capaz de reduzir os déficits motores em modelos animais da doença de Parkinson (Valenti O et al., (2003) J.
Neurosci., 23:7218- 7226) e diminuir a excitotoxicidade (Bruno V et al., (2000) J.
Neurosci., 20; 6413-6420) e estes efeitos parecem ser mediados através de mGluR4 (Marino MJ et al., (2005) Curr.
Topics Med.
Chem., 5: 885- 895). Além de L-AP4, ACPT-1, outro agonista de mGluR de grupo III seletivo demonstrou causar uma diminuição dependente de dose e de estrutura na catalepsia induzida por haloperidol e expressão de mRNA de Proencefalina aumentada por haloperidol atenuada no estriado (Konieczni J et al ., (2007) Neuroscience, 145:611-620). Além disso, Lopez et al. (2007, J.
Neuroscience, 27:6701-6711) mostraram que infusões bilaterais de ACPT-I ou L-AP4 no globo pálido reverteram totalmente os déficits acinéticos graves produzidos por lesões de 6- hidroxidopamina de neurônios de dopamina nigroestriatal em uma tarefa de reação-tempo sem afetar o desempenho dos controles.
Além disso, a reversão da catalepsia induzida por haloperidol por ACPT-1 intrapalidal foi evitada pela administração concomitante de um antagonista do receptor de grupo III seletivo (R5)-alfa-ciclopropil-4- fosfonofenilglicina.
Estes resultados sugerem que, entre os subtipos de mGluR, mGluR de grupo III e especialmente mGluR4 são novos alvos de fármacos muito interessantes para o tratamento da doença de Parkinson (para revisão, veja, Conn PJ et al., (2005) Nature Review
Neuroscience, 6:787-798 e mais recentemente, Charvin D, (2018) Neuropharmacology, 135:308-315).
[008] O ponto final comum da patologia da doença de Parkinson (PD) é uma degeneração progressiva dos neurônios dopaminérgicos localizados na pars compacta da substância negra (SNpc) que projetam e liberam dopamina no estriado. Os sintomas de PD geralmente aparecem quando mais de 60% dos neurônios de SNpc já desapareceram. Isso resulta em distúrbios de movimento profundos, incluindo tremor em repouso, rigidez e endurecimento, disfunções de controle de marcha e equilíbrio e demência que deterioram dramaticamente os pacientes, e a qualidade de vida familiar.
[009] Os tratamentos atuais visam substituir a dopamina em falta ou mimetizar seus efeitos fornecendo cronicamente aos pacientes o precursor da dopamina L-DOPA, inibidores das enzimas catabólicas da dopamina (inibidores da MAO) ou agonistas diretos dos receptores da dopamina. Embora esses tratamentos tenham se mostrado relativamente eficientes no controle dos principais sintomas da PD, sua administração crônica está associada a efeitos colaterais graves. O tratamento clássico do Parkinsonismo geralmente envolve o uso de levodopa combinada com carbidopa (SINEMET (TM)) ou benserazida (MADOPAR(TM)). Os agonistas da dopamina, como a bromocriptina (PARLODEL(TM)), a lisurida, e a pergolida (CELANCE(TM)) atuam diretamente nos receptores da dopamina e também são usados para o tratamento do Parkinsonismo. Essas moléculas têm o mesmo perfil de efeitos colaterais que a levodopa. Por exemplo, a eficácia da L-DOPA após alguns anos de tratamento invariavelmente tende a diminuir em intensidade e estabilidade, levando a períodos de ativação/desativação desiguais que requerem um aumento na dosagem. Além disso, a administração crônica de altas doses de L- DOPA está associada à ocorrência de movimentos involuntários
(discinesia). A discinesia induzida por levodopa afeta quase todos os pacientes com PD tratados com levodopa em algum ponto durante o curso da doença, embora várias tentativas tenham sido feitas para controlar este distúrbio (Rascol O et al., (2015), Mov Disord, 30(11):1451-1460). Portanto, e uma vez que 86 % dos pacientes com PD estão atualmente sob tratamento com levodopa, há uma necessidade clínica urgente de melhorar a discinesia induzida por levodopa (Hechtner MC et al., (2014) Park Relat Disord, 20: 969-74). O suprimento massivo de dopamina no cérebro também foi associado a transtornos psiquiátricos, incluindo depressão, sintomas psicóticos, comportamentos obsessivos, transtornos do sono, etc. Finalmente, nenhum dos compostos da farmacopeia atual para PD demonstrou atividade neuroprotetora que retardaria a progressão da doença. Portanto, para atender a essas importantes necessidades médicas não atendidas, são necessários esforços para desenvolver novos tratamentos para PD que tenham como alvo os sistemas neuroquímicos a jusante da própria dopamina.
[0010] O controle dos movimentos pela dopamina em indivíduos saudáveis segue um padrão complexo de interações entre sistemas neuroquímicos e estruturas cerebrais, para o qual um modelo foi descrito nas últimas décadas (Wichmann T e Delong MR, (2003) Adv Neurol 91:9-18). Este modelo está agora evoluindo em direção a uma compreensão mais elaborada do funcionamento dos gânglios basais (para revisões, veja, Kravitz AV et al., (2010) Nature, 466: 622-26; Cui G et al., (2013) Nature, 494: 238-42; Cazorla M et al., (2015) Mov Disord, 30: 895-903). Os gânglios basais, que são compostos principalmente pela substância negra (SN), e o complexo estriado e talâmico constituem a pedra angular dessas interações. A cápsula interna do globo pálido (GPi) e SN pars reticulata (SNpr) desempenha as funções de retransmissões entre as áreas corticais que controlam diretamente os movimentos e os próprios gânglios basais.
GPi e SNpr recebem igualmente uma conexão direta inibitória (via direta) e uma entrada indireta excitatória (via indireta) dos gânglios basais.
Ambas as vias são moduladas pela dopamina com valência oposta, de modo que a via direta é estimulada enquanto a via indireta é inibida pela dopamina.
Consequentemente, no cérebro doente, a falta de dopamina leva a uma desregulação da atividade de produção das vias direta e indireta.
Em particular, a via indireta fica superativada, o que é refletido pelo aumento da liberação de GABA no segmento externo do globo pálido (GPe). Consequentemente, a liberação de glutamato é aumentada no SN pars compacta (SNpc), GPi e SNpr.
Acredita-se que essas distorções do equilíbrio da neurotransmissão nas vias direta e indireta resultem em anormalidades do controle do movimento e na precipitação da neurodegeneração dos neurônios dopaminérgicos.
A análise precisa destas vias forneceu insights sobre a possibilidade de direcionar as vias neuroquímicas a jusante da dopamina para restaurar sua função no cérebro com PD sem interferir diretamente com ela.
Em particular, foi demonstrado que os receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) modulam a liberação de neurotransmissores no nível pré-sináptico.
Especificamente, mGluR4 predominantemente expresso no cérebro em áreas discretas demonstrou atenuar as neurotransmissões de glutamato e GABA no núcleo subtalâmico (STN) - SNpc (Valenti O et al., (2005) J Pharmacol Exp Ther 313: 1296-1304) e sinapses estriado - GPe (Valenti O et al., (2003) J Neurosci 23:7218- 7226; Cuomo D et al., (2009) J Neurochem, 109: 1096-1105)), respectivamente. mGluR4 é mais abundante em sinapses estriato- palidais do que em sinapses estriato-nigrais, e sua localização sugere funcionar como um heterorreceptor pré-sináptico em neurônios GABAérgicos (Bradlei SR et al., (1999) Journal de Comparative Neurology, 407:33-46), sugerindo que a ativação seletiva ou modulação positiva de mGluR4 diminuiria a liberação de GABA nesta sinapse, diminuindo assim a saída da via indireta e reduzindo ou eliminando os sintomas da doença de Parkinson. Além disso, mGluR4 também é expresso pressinapticamente nos terminais glutamatérgicos corticoestriatais que direcionam aos neurônios da via indireta (Bradley SR et al., (1999) J Comp Neurol, 407: 33-46). Espera-se que a ativação de mGluR4 neste sítio iniba preferivelmente a estimulação da via indireta já hiperativa, enquanto preserva a excitação da via direta, normalizando assim a saída dos gânglios basais (Bennouar KE et al., (2013) Neuropharmacology, 66: 158-69; Gubellini P et al., (2014) Neuropharmacology, 85: 166-77; Iskhakova L et al., (2016) Brain Struct Funct, 221(9): 4589-99).
[0011] Além disso, as análises comportamentais confirmaram os efeitos benéficos da estimulação de mGluR4 em ambos modelos de ratos crônicos e agudos de sintomas motores de PD. Por exemplo, o comportamento cataléptico observado após a administração de haloperidol, e a imobilidade induzida por reserpina foram igualmente revertidos por modulador alostérico positivo (PAM), tal como VU0155041 (Niswender CM et al., (2008) Mol Pharmacol 74:1345- 1358; Niswender CM et al., (2016) ACS Chem Neurosci, 7: 1201-11; Le Poul E et al., (2012) J Pharmacol Exp Therapeut, 343: 167-77; Charvin D et al., (2017) J Med Chem, 60(20): 8515-37). Esses modelos básicos imitam as principais características da doença humana que são rigidez e acinesia, respectivamente. Modelos mais avançados de sintomas motores de PD (tal como 6-OHDA unilateral ou bilateral de rato, ou modelo transgênico de camundongo MitoPark) também foram usados para demonstrar a eficácia de PAMs que ativam mGluR de grupo III e em particular mGluR4 (Dube A et al., (2014) J Neurol Sci, 510(14): 452-53; Niswender CM et al., (2016) ACS Chem Neurosci, 7: 1201-11; Le Poul E et al., (2012) J Pharmacol Exp
Therapeut, 343: 167-77; Charvin D et al., (2017) J Med Chem, 60(20): 8515-37).
[0012] Finalmente, acredita-se que a liberação aumentada de glutamato participa, pelo menos em parte, da degeneração dos neurônios dopaminérgicos remanescentes, piorando assim a condição e reduzindo a eficácia do tratamento. Assim, o modulador alostérico positivo mGluR4 (PAM) PHCCC, que reduz a liberação de glutamato, também protege os neurônios de degeneração adicional em ratos tratados com a neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA) que destrói seletivamente os neurônios dopaminérgicos (Vernon AC, (2009) J Neurosci 29: 12842-12844; Betts MJ et al., (2012) Br J Pharmacol, 166: 2317-30). Resultados semelhantes foram obtidos com PHCCC em 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina) (MPTP) (Battaglia G et al., (2006) J Neurosci, 26: 7222-29) ou em camundongos lesionados por NMDA usando agonista de mGluR de grupo III (+)- 4- fosfonofenilglicina PPG (Bruno V et al., (2000) J Neurosci, 20: 6413- 20).
[0013] Mais recentemente, os compostos mGluR4 PAM da invenção WO 2017/032874 foram considerados altamente eficazes na prevenção e/ou tratamento da discinesia induzida por levodopa (LID), como demonstrado em um modelo de macaco MPTP. Estes resultados confirmam o potencial terapêutico dos ativadores de mGluR de grupo III para diminuir a incidência de discinesia, já publicado usando outro composto PAM mGluR4, isto é, LuAF21934, em um modelo de rato de 6-OHDA de LID alguns anos atrás (Bennouar KE et al., (2013) Neuropharmacology, 66: 158-69).
[0014] Em conjunto, estes resultados sugerem que a estimulação de mGluR4 e mais geralmente mGluRs de grupo III tem grande potencial para aliviar os sintomas de PD em pacientes, incluindo discinesia induzida por levodopa, e fornecer neuroproteção para os neurônios restantes.
[0015] Uma nova via para o desenvolvimento de compostos seletivos que atuam em mGluRs é identificar moléculas que agem por meio de mecanismos alostéricos, modulando o receptor por meio da ligação a um sítio diferente do sítio de ligação ortostérico altamente conservado.
[0016] Moduladores alostéricos positivos de mGluRs surgiram recentemente como novas entidades farmacológicas que oferecem esta alternativa atraente. Este tipo de molécula foi descoberto para mGluR1, mGluR2, mGluR3, mGluR4, mGluR5, mGluR7 e mGluR8 (Knoflach F et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98: 13402-13407; Johnson PF et al., (2002) Neuropharmacology, 43:799-808; O'Brien JA et al., (2003) Mol. Pharmacol., 64:731-740; Johnson PF et al, (2003) J. Med. Chem., 46:3189-3192; Marino MJ et al., (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100: 13668-13673; Mitsukawa K et al., (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102(51): 18712-18717; Wilson J et al., (2005) Neuropharmacology, 49:278; Mutel V, (2002) Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1-8; Kew JN, (2004) Pharmacol. Ther., 104(3):233-244; Johnson M. et al., (2004) Biochem. Soc. Trans., 32:881-887; Ritzen A, Matiesen, JM e Thomsen C, (2005) Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 97:202-213; Schann S et al., (2010) J Med Chem, 53(24): 8775-79).
[0017] Olhando mais de perto os mGluRs de grupo III, exemplos de ligantes alostéricos foram até agora descritos principalmente para o mGluR subtipo 4 (mGluR4). PHCCC, MPEP e SIB1893 (Maj M et al., (2003) Neuropharmacology, 45 (7), 895-903; Matiesen JM et al., (2003) Br. J, Pharmacol. 138 (6), 1026-30) foram os primeiros descritos em 2003. Mais recentemente, moduladores alostéricos positivos mais potentes foram relatados na literatura por diferentes universidades e empresas privadas (Niswender CM et al., (2008) Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58; Niswender CM et al., (2008) Bioorg. Med.
Chem. Lett 18(20), 5626-30; Williams R et al., (2009) Bioorg. Med. Chem. Lett. 19(3), 962-6; Engers DW et al., (2009) J. Med. Chem., 52(14): 4115-18; Le Poul E et al., (2012) J Pharmacol Exp Therapeut, 343: 167-77; Bennouar KE et al., (2013) Neuropharmacology, 66: 158- 69; Dube A et al., (2014) J Neurol Sci, 510(14): 452-53) e em duas publicações de patentes que descrevem famílias de compostos amido e heteroaromáticos (WO 2009/010454 e WO 2009/010455), também publicadas em Charvin D et al. ((2017) J Med Chem, 60: 8515-37).
[0018] Em relação a outros subtipos de mGluR de grupo III, menos ligantes alostéricos foram identificados até agora. AMN082 é um agonista alostérico específico de mGluR7 que se liga nos sete domínios de transmembrana do receptor, enquanto XAP044 é um antagonista que se liga no grande domínio extracelular do amino terminal, porém, em um sítio diferente do próprio glutamato (Mitsukawa K et al., (2005) PNAS, 102(51): 18712-17; Gee CE et al., (2014) J Biol Chem, 289 (16): 10975-87). Outras séries químicas do Modulador Alostérico Negativo (NAM) de mGluR7 com estruturas não descritas estão sendo desenvolvidas pela Pragma Therapeutics para distúrbios de audição e estresse. O AZ12216052 é um mGluR8 PAM descoberto pela Astra Zeneca e que demonstrou reduzir as medidas de ansiedade em vários modelos de roedores (Duvoisin et al., (2010) Behav Brain Res, 212 (2): 168-73).
[0019] PHCCC (N-fenil-7-(hidroxiimino)ciclopropa[6]cromen-la- carboxamida), um modulador alostérico positivo de mGluR4 não ativo em outros mGluRs (Maj et al., (2003) Neuropharmacology, 45: 895- 906), demonstrou ser eficaz em modelos animais da doença de Parkinson, representando assim uma nova abordagem terapêutica potencial para a doença de Parkinson, bem como para outros distúrbios e distúrbios motores (Marino et al., (2003) Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100: 13668-13673), e neurodegeneração na doença de
Parkinson (Marino et al., (2005) Curr.
Topics Med.
Chem., 5:885-895; Valenti et al., (2005) J.
Pharmacol.
Exp.
Ther., 313: 1296-1304; Vernon et al., (2005) Eur.
J.
Neurosci., 22: 1799-1806, Battaglia et al., (2006) J.
Neurosci., 26:7222-7229)). Desde essas publicações seminais, outros moduladores positivos para mGluR4 e, mais geralmente moduladores positivos para mGluR de grupo III, mostraram resultados promissores em modelos animais da doença de Parkinson e neurodegeneração (Conn J et al., (2005) Nat Rev.
Neuroscience, 6(10), 787-98; Vernon AC et al., (2007) J.
Pharmacol.
Exp.
Em seguida, 320(1), 397-409; Lopez S et al., (2008) Neuropharmacology, 55(4), 483-90; Vernon AC et al., (2008) Neuroreport, 19(4), 475-8; Niswender CM et al., (2008) Mol.
Pharmacol. 74(5), 1345-58). Os outros subtipos de receptores mGlu de grupo III, nomeadamente mGluR7 e mGluR8, também foram demonstrados como tendo potencial neuroprotetor (Wang WY et al., (2012) Neuroscience, 205: 167-77) e atividades anti-parkinsonianas (para revisão, veja Amalric M et al., (2013) Neuropharm, 66: 53-64; Amalric M, (2015) Curr Opin Pharmacol, 20: 29-34; Gubellini P et al., (2017) The Receptors, Humana Press, 33-57; Litim N et al., (2017) Neuropharm, 115: 166- 179). De fato, o agonista alostérico específico de mGluR7 AMN082 demonstrou reverter a catalepsia induzida por haloperidol e acinesia em rato tratado com reserpina (Greco B et al., (2010) J Pharmacol Exp Ther, 332(3): 1064-71; Broadstock M et al., (2012) British J of Pharmacol, 165(4b): 1034-45; Konieczny J and Lenda T, (2013) Pharmacol Rep, 65(5): 1194-203). A implicação do subtipo mGluR8 também foi testada usando agonista específico (S)-3,4- dicarboxifenilglicina (DCPG), que mostrou reverter catalepsia e acinesia prolongadas (3 doses de reserpina ou haloperidol administradas espaçadas ao longo do período de 18-20 h de medição anterior), porém, não agudas (dose única de reserpina ou haloperidol administrada 2 h antes da medição), indicando que a ativação deste subtipo pode ser de particular interesse para restaurar os efeitos pró- motores em caso de depleção prolongada de dopamina (Johnson KA et al., (2013) Neuropharmacol, 66: 187-95).
[0020] PHCCC mostrou neuroproteção contra toxicidade por Proteína beta Amiloide e NMDA em culturas mistas de neurônios corticais de camundongos, demonstrando assim a capacidade dos moduladores positivos para mGluR4 de proteger contra a neurodegeneração na doença de Alzheimer ou devido a insulto isquêmico ou traumático (Maj et al., (2003) Neuropharmacology, 45: 895-906). Outros estudos validam o uso potencial de moduladores de mGluR de grupo III para o tratamento da doença de Alzheimer. Dados interessantes que vão nesta direção vêm de dados in vivo usando camundongos nocaute de mGluR7, que mostraram que o mGluR7 de grupo III romove a memória de curto prazo (Holscher C et al., (2004) Behav Brain Res, 154(2): 473-81).
[0021] O potencial neuroprotetor do agonista do receptor mGlu de grupo III ACPT-I foi recentemente demonstrado em modelos animais de acidente vascular cerebral isquêmico usando estudos in vitro e in vivo, que revelaram que a ativação do mGluR de grupo III pode ser não apenas neuroprotetora contra dano neuronal isquêmico, porém, também pode diminuir os déficits funcionais pós-isquêmicos (Domin H et al., (2016) Neuropharmacology, 102: 276-94).
[0022] Moduladores alostéricos positivos para mGluR4, tal como PHCCC ou ADX88178, também mostraram ser ativos em modelos animais de ansiedade (Stachowicz et al., (2004) Eur. J. Pharmacol., 498: 153-156; Kalinichev M et al., (2014) J Pharmacol Exp Ther, 350(3): 495-505) e depressão (Palucha A et al., (2004) Neuropharmacology 46(2), 151-9). Anteriormente, o agonista de mGluR de grupo III ACPT-1 demonstrou produzir um efeito anticonflito dependente da dose após administração intra-hipocampal e efeitos do tipo antidepressivo em ratos após administração intracerebroventricular (Tatarczinska et al., (2002) Pol. J. Pharmacol., 54(6): 707-710). Os efeitos antidepressivos foram potencializados ao usar a combinação dos compostos PHCCC e ACPT-1 (Klak K et al., (2006) Amino Acids 32(2), 169-72). Mais recentemente, ACPT-1 também demonstrou ter efeitos semelhantes aos ansiolíticos na hipertermia induzida por estresse, no labirinto mais elevado em camundongos e no teste de conflito de Vogel em ratos quando injetados intraperitonealmente (Stachowicz et al., (2009) Neuropharmacology, 57(3): 227-234). A ativação de mGluR8 de grupo III também reduz o comportamento semelhante à ansiedade em modelos de roedores, conforme demonstrado pelo tratamento em animais com o agonista específico de mGluR 8 DCPG ou PAM AZ12216052 (Duvoisin et al., (2010) Behav Brain Res, 212(2): 168-73; para revisão, veja, Raber J and Duvoisin RM, (2015) Expert Opin Investig Drugs, 24(4): 519-28).
[0023] Os moduladores de mGluR de Grupo III mostraram resultados positivos em vários modelos animais de esquizofrenia (Paiucha-Poniewiera A et al., (2008) Neuropharmacology, 55(4), 517- 24). Da mesma forma, ADX88178, um modulador alostérico positivo penetrante no cérebro do receptor de mGlu4 mostrou ser ativo em modelos de roedores de transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), medo e psicose (Kalinichev M et al., (2014) J Pharmacol Exp Ther, 350(3): 495-505).
[0024] Além disso, os moduladores positivos para mGluR4 mostraram aliviar a síndrome do tipo autista em modelos de roedores de transtorno do espectro do autismo (Becker JA et al., (2014) Neuropsychopharmacology, 39(9): 2049-2060), enquanto os ativadores de mGluR7, outro subtipo de receptores de mGlu de grupo
III, estão sob investigação pela Vanderbilt University para o tratamento da síndrome de Rett (Gogliotti RG et al., (2017) Sci Transl Med, 9(403)).
[0025] A associação entre epilepsia e nível de transcrição de mGluR4 e/ou variantes genéticas foi publicada recentemente (Parihar R et al., (2014) J Genet, 93(1): 193-197; Dammann F et al., (2018) Epilepsy Res, 139: 157-163), que indica que os moduladores de mGluR4 podem ser úteis como tratamentos para a epilepsia.
[0026] A [beta]-quimocina RANTES está envolvida de maneira importante na inflamação neuronal e foi implicada na fisiopatologia da esclerose múltipla. A ativação de mGluRs de Grupo III com L-AP4 reduziu a síntese e liberação de RANTES em astrócitos cultivados tipo selvagem, enquanto a capacidade de L-AP4 de inibir RANTES foi grandemente diminuída em culturas de astrócitos de camundongos nocaute de mGluR4 (Besong et al., (2002) Journal of Neuroscience, 22:5403-5411). A expressão de mGluR4 em células dendríticas pode influenciar o equilíbrio de TH17/Treg (Hansen AM and Caspi RR, (2010) Nat Med, 16(8): 856-8; Zhao G et al., (2017) Int Immunopharmacol, 46: 80-86). A ativação de mGluR4 via agonista endógeno ácido cinabarínico ou PAM ADX88178 altamente seletivo e potente é protetora em modelo de camundongo de esclerose múltipla, isto é, encefalomielite autoimune experimental (EAE) (Fazio F et al., (2014) Neuropharmacology, 81: 237-43; Volpi C et al., (2016) Neuropharmacology, 102: 59-71). O mecanismo subjacente foi recentemente decifrado: a ativação de mGluR4 com ADX88178 atenua a inflamação induzida por LPS na micróglia primária, levando a uma diminuição na expressão de TNFα, MHCII e iNOS, marcadores de respostas pró-inflamatórias (Ponnazhagan R et al., (2016) J Neuroimmune Pharmacol, 11(2): 231-7). Ao todo, esses dados sugerem que moduladores alostéricos positivos para mGluR4 podem ser um tratamento eficaz para distúrbios neuroinflamatórios do sistema nervoso central, incluindo esclerose múltipla e distúrbios relacionados (para revisão, veja, Levite M, (2017) J Neural Transm, 124 (7): 775- 98).
[0027] Duas variantes diferentes do receptor mGluR4 são expressas em tecidos gustativos e podem funcionar como receptores para a sensação de sabor umami (Monastirskaia et al., (1999) Br. J Pharmacol., 128: 1027-1034; Toyono et al., (2002) Arch. Histol. Cytol., 65:91-96; Eschle BK., (2008) Neuroscience, 155(2), 522-9). Assim, os moduladores alostéricos positivos para mGluR4 podem ser úteis como agentes de sabor, agentes aromatizantes, agentes de realce de sabor ou aditivos alimentares.
[0028] Há evidências anatômicas de que a maioria dos aferentes vagais que inervam o músculo gástrico expressa mGluRs de grupo III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 e mGluR8) e transporta ativamente os receptores para suas terminações periféricas (Page et al., (2005) Gastroenterology, 128:402-10) Recentemente, foi demonstrado que a ativação de mGluRs de grupo III periférico inibiu a mecanossensibilidade dos aferentes vagais in vitro, o que se translada na ativação reduzida de relaxamentos transitórios do esfíncter esofágico inferior e refluxo gastroesofágico in vivo (Young et al., (2008) Neuropharmacol, 54:965- 975). A marcação para mGluR4 e mGluR8 foi abundante em aferentes vagais gástricos no gânglio nodoso, em seus sítios de terminação no núcleo do trato solitário e nos motoneurônios vagais gástricos. Estes dados sugerem que os moduladores alostéricos positivos de mGluR de grupo III podem ser um tratamento eficaz para a doença do refluxo gastroesofágico (GERD) e distúrbios do esôfago inferior e distúrbios gastrointestinais.
[0029] A ativação dos receptores mGluR4 que são expressos nas células a e F nas ilhotas de Langerhans inibe a secreção de glucagon.
As moléculas que ativam ou potencializam a atividade agonista desses receptores podem ser um tratamento eficaz para a hiperglicemia, um dos sintomas do diabetes tipo 2 (Uehara et al., (2004) Diabetes, 53:998-1006).
[0030] Além disso, a sinalização de mGluR4 também é um mecanismo envolvido na modulação da dor crônica (Goudet C et al., (2008) Pain, 137(1), 112-24; Zhang HM et al., (2009) Neuroscience, 158(2), 875-84; Zussi C et al., (2018) Mol Psychiatry, 23(3): 509-520; para revisão, veja, Palazzo E et al., (2017) J Neurochem, 141(4): 507- 519) .
[0031] Finalmente, o mGluR4 mostrou ser expresso na linhagem celular de câncer de próstata (Pessimissis N et al., (2009) Anticancer Res. 29(1), 371-377), carcinoma colorretal (Chang HJ et al., (2005) CIL Cancer Res. 11 (9), 3288-95) ou mais recentemente no osteossarcoma (Yang et al., (2014), J Cancer Res Clin Oncol, 140(3): 419-426; Wang et al., (2016 ), Mol Cli Oncol, 4(1):65-69), e sua ativação com PHCCC demonstrou inibir o crescimento de meduloblastomas (Iacoveili L et al., (2006) J. Neurosci. 26(32) 8388- 97). Da mesma forma, dados muito recentes em linhagens celulares de neuroblastoma e glioma demonstraram que a superexpressão de mGluR8 induziu uma proliferação celular diminuída, apoptose aumentada e vulnerabilidade elevada a alguns agentes citotóxicos (Jantas D et al., (2018) Cancer Lett, 3835(18): 30400 -2). Os moduladores de mGluR de Grupo III também podem, portanto, ser usados para o tratamento de cânceres.
[0032] Outros documentos da técnica anterior em relação aos compostos estruturalmente relacionados são os seguintes:
[0033] WO 01/083456 trata de derivados de heteroarila condensados.
[0034] WO 02/028841 refere-se a reagentes para marcar biomoléculas tendo uma função aldeído ou ceto.
[0035] WO 03/048152 é direcionado a moduladores de inflamação.
[0036] WO 2004/024162 descreve 2-amino-4-quinazolinonas como compostos de ligação ao receptor nuclear LXR.
[0037] WO 2004/041755 descreve compostos de quinazolinona como calcilíticos.
[0038] WO 2004/065392 descreve certos compostos de quinolina e quinazolina substituída como inibidores de ALK5 cinase.
[0039] WO 2004/078733 trata de pirimidinas e piridinas condensadas e seu uso como ligantes do receptor ALK-5.
[0040] WO 2004/078733 refere-se a quinazolinonas úteis como moduladores de canais iônicos.
[0041] WO 2005/035526 refere-se a compostos bicíclicos e seu uso terapêutico.
[0042] WO 2006/051290 é direcionado a composições farmacêuticas.
[0043] WO 2006/071095 descreve derivados de quinazolina para o tratamento e prevenção da obesidade.
[0044] WO 2008/020302 descreve compostos heteroaromáticos à base de quinolina.
[0045] WO 2009/064388 trata de inibidores da metionina aminopeptidase 1 humana e métodos de tratamento de distúrbios.
[0046] WO 2009/111943 refere-se a compostos como moduladores do receptor relacionados a estrogênio e seus usos.
[0047] WO 2010/018458 é direcionado a derivados de fenol e métodos de uso dos mesmos.
[0048] WO 2010/056758 descreve derivados de quinazolina como inibidores de cinase.
[0049] WO 2010/106436 descreve certos agentes anti- inflamatórios.
[0050] WO 2010/136475 trata de quinazolinas substituídas como fungicidas.
[0051] WO 2011/011522 refere-se a inibidores potentes de pequenas moléculas de autofagia e métodos de uso dos mesmos.
[0052] WO 2011/045258 é direcionado a derivados de azina condensados para o tratamento de doenças relacionadas com o receptor de acetilcolina.
[0053] WO 2011/082337 descreve compostos terapêuticos e métodos de uso relacionados.
[0054] WO 2011/104183 refere-se a microbiocida, particularmente fungicida, 2-(piridin-2-il)pirimidinas para uso na agricultura ou horticultura.
[0055] WO 2012/028578 descreve pirimidinonas fundidas substituídas e di-hidropirimidinonas para aumentar a tolerância das plantas ao estresse abiótico, e também para fortalecer o crescimento das plantas e/ou para aumentar o rendimento das plantas.
[0056] WO 2013/003586 descreve certos derivados de quinazolina como inibidores da tirosina fosfatase (STEP) enriquecidos no corpo estriado.
[0057] WO 2015/015318 trata de certas quinazolinonas como inibidores de bromodomínio.
[0058] WO 2016/199943 é direcionado a compostos heterocíclicos como inibidores de proteínas da família BET.
[0059] CN 103319408 descreve compostos para prevenir e tratar doenças cardiovasculares.
[0060] Outros documentos da técnica anterior, incluindo documentos em relação aos compostos mGluR4 PAM, são os seguintes: EP 2953532; WO 2011/050305; WO 2011/029104; WO 2011/100607; WO 2011/051478; WO 2012/009001; WO 2013/107862; WO
2014/117920; WO 2014/121883; WO 2014/121885; WO 2015/044075; WO 2015/104271; WO 2016/146600; WO 2016/030444; WO 2017/009275; US 2018/057490; US 2018/057491; US 2018/021312; US 2018/022744; US 2018/022745; e US 2018/022746.
[0061] A citação de qualquer referência neste pedido não é uma admissão de que a referência é a técnica anterior relevante para este pedido.
[0062] A presente invenção fornece novos compostos que exibem atividade moduladora alostérica positiva altamente potente em mGluR4, o que os torna particularmente adequados como agentes terapêuticos. A invenção também fornece compostos que são moduladores alostéricos positivos para mGluR4 e apresentam propriedades farmacocinéticas vantajosas.
[0063] A presente invenção resolve assim o problema de fornecer agentes terapêuticos novos e/ou melhorados para a intervenção médica em condições associadas à sinalização glutamatérgica alterada e/ou funções e condições que podem ser afetadas pela alteração da sinalização ou nível de glutamato.
[0064] Consequentemente, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I)
O X1 X2 NH X3 X4 N R1 (I) conforme descrito e definido aqui abaixo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0065] Verificou-se que os compostos da presente invenção são moduladores alostéricos positivos potentes do receptor de glutamato metabotrópico subtipo 4 (mGluR4) e podem, assim, ser vantajosamente usados como agentes terapêuticos, particularmente no tratamento ou prevenção de condições associadas à sinalização glutamatérgica alterada e/ou funções ou condições que podem ser afetadas pela alteração da sinalização ou nível de glutamato.
[0066] No contexto da presente invenção, foi surpreendentemente descoberto que o átomo de nitrogênio da lactam compreendido no anel de quinazolinona dos compostos de fórmula (I) precisa ser não substituído, como também mostrado na fórmula (I), para os compostos exibirem atividade do modulador alostérico positivo de mGluR4 (PAM). Isto é demonstrado por comparação das atividades de mGluR4 PAM dos compostos representados no seguinte esquema:
[0067] O Composto 3 de acordo com a invenção, no qual o átomo de nitrogênio da lactam do anel de quinazolinona é não substituído, é um modulador alostérico positivo (PAM) de mGluR4 tendo uma EC50 inferior a 1 µM.
[0068] Em contraste com isso, o composto de referência 38, que é um análogo N-substituído do composto 3 contendo um substituinte metila no átomo de nitrogênio da lactam do anel de quinazolinona, não tem atividade de PAM em mGluR4 até 100 µM.
[0069] Foi ainda surpreendentemente descoberto que o grupo de anel aromático R1 contido nos compostos de fórmula (I) precisa ser ligado ao restante do composto [isto é, ao anel de quinazolinona compreendido na fórmula (I)] através de um átomo de carbono do anel e precisa conter um átomo de nitrogênio na posição orto, isto é, na posição adjacente ao átomo de carbono do anel que está ligado ao restante do composto de fórmula (I) [isto é, ao anel de quinazolinona compreendido na fórmula (I) ], a fim de exibir atividade de mGluR4
PAM. Isso é demonstrado por comparação das atividades de mGluR4 PAM dos compostos representados no seguinte esquema:
[0070] Os compostos 15, 9 e 5 de acordo com a invenção, que contêm um grupo de anel aromático R1 tendo um átomo no anel de nitrogênio na posição adjacente ao átomo no anel de carbono que conecta o anel aromático (R1) ao restante do composto (isto é, ao anel de quinazolinona compreendido no respectivo composto), são moduladores alostéricos positivos (PAMs) de mGluR4 com uma EC50 inferior a 1 µM.
[0071] Em contraste com isso, os compostos de referência 20, 21 e 6, que contêm um grupo de anel aromático R1 que não tem um átomo no anel de nitrogênio na posição específica adjacente ao átomo no anel de carbono que conecta o anel aromático ao restante do respectivo composto, não têm atividade de PAM em mGluR4 até 100 µM.
[0072] Os grupos/variáveis no composto de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é fornecido de acordo com a presente invenção, têm os seguintes significados:
O X1 X2 NH X3 X4 N R1 (I)
[0073] R1 é selecionado a partir de qualquer um dos seguintes grupos:
N N N N N N N N ; ; ; ; N ; ; ; N O N N N ; ; ; ; ; ; N N N N N N ; ; ; ; N N N ; ; ; N N ; ; ; ; S N N ; S ; ; ; N N N S ; ; ; ; ; N N N N N S O O ; ; ; ; ; N N N N N N
N ; ; ; ; or
N
N N ; em que cada um dos grupos representados acima é opcionalmente substituído por um ou mais grupos R11.
[0074] Cada R11 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0- 3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-arila, -(C0-3 alquileno)-heteroarila, - (C0-3 alquileno)-cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila, em que a porção arila no referido -(C0-3 alquileno)-arila, a porção heteroarila no referido -(C0-3 alquileno)-heteroarila, a porção cicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e a porção heterocicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos R12.
[0075] Cada R12 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, -S(C1- 5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COO H, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2,
-CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1- 5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila.
[0076] Os átomos no anel X1, X2, X3 e X4 em fórmula (I) têm os seguintes significados: X1 é C(RX1) ou N; X2 é C(-L-RX2) ou N; X3 é C(RX3) ou N; e X4 é C(RX4) ou N; em que pelo menos um dos átomos no anel X1, X2, X3 e X4 não é N.
[0077] RX1 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0- 3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-arila, -(C0-3 alquileno)-heteroarila, - (C0-3 alquileno)-cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila, em que a porção arila no referido -(C0-3 alquileno)-arila, a porção heteroarila no referido -(C0-3 alquileno)-heteroarila, a porção cicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e a porção heterocicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RX11.
[0078] Cada RX11 é independentemente selecionado a partir de C1-
5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, - S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COO H, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1- 5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila.
[0079] L é selecionado a partir de uma ligação covalente, C1-10 alquileno, C2-10 alquenileno, e C2-10 alquinileno, em que uma ou mais unidades -CH2- compreendidas no referido C1-10 alquileno, no referido C2-10 alquenileno, ou no referido C2-10 alquinileno são, cada qual, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado a partir de -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O-C(=O)-, -NH-, -N(C1-5 alquil)-, -NH-CO-, -N(C1-5 alquil)-CO-, -CO-NH-, -CO-N(C1-5 alquil)-, -S- , -SO-, -SO2-, -SO2-NH-, -SO2-N(C1-5 alquil)-, -NH-SO2-, -N(C1-5 alquil)- SO2-, carbociclileno, e heterociclileno, em que o referido carbociclileno e o referido heterociclileno são, cada qual, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de C1-4 alquila, -O H, -O(C1-4 alquila), -S H, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1- 4 alquila), -N(C1-4 alquil)(C1-4 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O- (C1-5 haloalquila), e -CN, e também em que o referido C1-10 alquileno, no referido C2-10 alquenileno, e o referido C2-10 alquinileno são, cada qual, opcionalmente substituídos com um um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, - S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), e -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila).
[0080] RX2 é selecionado a partir de C2-10 alquila, carbociclila, heterociclila, e -L1-RX21, em que a referida C2-10 alquila, a referida carbociclila e a referida heterociclila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RX22.
[0081] L1 é selecionado a partir de uma ligação covalente, C1-10 alquileno, C2-10 alquenileno, e C2-10 alquinileno, em que uma ou mais unidades -CH2- compreendidas no referido C1-10 alquileno, no referido C2-10 alquenileno, ou no referido C2-10 alquinileno são, cada qual, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado a partir de -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O-C(=O)-, -NH-, -N(C1-5 alquil)-, -NH-CO-, -N(C1-5 alquil)-CO-, -CO-NH-, -CO-N(C1-5 alquil)-, -S- , -SO-, -SO2-, -SO2-NH-, -SO2-N(C1-5 alquil)-, -NH-SO2-, e -N(C1-5 alquil)-SO2-, e também em que o referido C1-10 alquileno, o referido C2- 10 alquenileno, e o referido C2-10 alquinileno são, cada qual, opcionalmente substituídos com um um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, - S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), e -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila).
[0082] RX21 é selecionado a partir de C2-5 alquila, carbociclila, e heterociclila, em que a referida carbociclila e a referida heterociclila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RX22.
[0083] Cada RX22 é independentemente selecionado a partir de C1- 5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1- 5alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0- 3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-arila, -(C0-3 alquileno)-heteroarila, - (C0-3 alquileno)-cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila, em que a porção arila no referido -(C0-3 alquileno)-arila, a porção heteroarila no referido -(C0-3 alquileno)-heteroarila, a porção cicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e a porção heterocicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RX23.
[0084] Cada RX23 é independentemente selecionado a partir de C1- 5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, - S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COO H, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1- 5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila.
[0085] RX3 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0- 3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-arila, -(C0-3 alquileno)-heteroarila, - (C0-3 alquileno)-cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila, em que a porção arila no referido -(C0-3 alquileno)-arila, a porção heteroarila no referido -(C0-3 alquileno)-heteroarila, a porção cicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e a porção heterocicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RX31.
[0086] Cada RX31 é independentemente selecionado a partir de C1- 5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, - S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COO H, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1- 5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila.
[0087] RX4 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0- 3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-arila, -(C0-3 alquileno)-heteroarila, - (C0-3 alquileno)-cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila, em que a porção arila no referido -(C0-3 alquileno)-arila, a porção heteroarila no referido -(C0-3 alquileno)-heteroarila, a porção cicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e a porção heterocicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RX41.
[0088] Cada RX41 é independentemente selecionado a partir de C1- 5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, - S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COO H, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1- 5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila.
[0089] De acordo com a presente invenção, os seguintes compostos são excluídos da fórmula (I):
O O O O N N N NH NH NH N N N
N N N , ,e .
[0090] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Consequentemente, a invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo qualquer uma das entidades acima mencionadas e um excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso como um medicamento.
[0091] A invenção refere-se ainda a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo qualquer uma das entidades acima mencionadas e um excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento ou prevenção de uma condição associada à sinalização glutamatérgica alterada e/ou funções ou uma condição que pode ser afetada pela alteração da sinalização ou nível de glutamato.
[0092] Além disso, a presente invenção se refere ao uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição associada à sinalização glutamatérgica alterada e/ou funções ou uma condição que pode ser afetada pela alteração da sinalização ou nível de glutamato.
[0093] A invenção também se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma condição associada com sinalização glutamatérgica alterada e/ou funções ou uma condição que pode ser afetada pela alteração da sinalização ou nível de glutamato, o método compreendendo a administração de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo qualquer uma das entidades acima mencionadas em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, a um indivíduo (preferivelmente um ser humano) em necessidade do mesmo. Será entendido que uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I) ou do seu sal farmaceuticamente aceitável, ou da composição farmacêutica, deve ser administrada de acordo com este método.
[0094] As condições a serem tratadas ou prevenidas de acordo com a presente invenção, isto é, as condições associadas à sinalização glutamatérgica alterada e/ou funções ou as condições que podem ser afetadas pela alteração da sinalização ou nível de glutamato, incluem em particular: epilepsia, incluindo síndromes em recém-nascido, infantis, na criança e adultos, epilepsias parciais (relacionadas à localização) e generalizadas, com crises parciais e generalizadas, convulsivas e não convulsivas, com e sem comprometimento da consciência e estado de mal epiléptico; Demências e doenças relacionadas, incluindo demências do tipo Alzheimer (DAT), doença de Alzheimer, doença de Pick, demências vasculares, doença do corpúsculo de Lewy, demências devido a doenças metabólicas, tóxicas e por deficiência (incluindo alcoolismo, hipotireoidismo e deficiência de vitamina B12), complexo AIDS- demência, doença de Creutzfeld-Jacob e encefalopatia espongiforme subaguda atípica; Parkinsonismo e distúrbios do movimento, incluindo doença de Parkinson, atrofia de múltiplos sistemas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, degeneração hepatolenticular, coreia (incluindo doença de Huntington e hemibalismo), atetose, distonias (incluindo torcicolo espasmódico, distúrbio do movimento ocupacional, síndrome de Gilles de la Tourette) , discinesia tardia ou induzida por fármaco (incluindo discinesia induzida por levodopa), tremor e mioclonia; Doença do neurônio motor ou esclerose lateral amiotrófica (ALS); Outras doenças neurodegenerativas e/ou hereditárias do sistema nervoso, incluindo degenerações espinocerebelares, tal como ataxia de Friedrich e outras ataxias cerebelares hereditárias, atrofias musculares predominantemente espinhais, neuropatias hereditárias e facomatoses; Distúrbios do sistema nervoso periférico, incluindo neuralgia do trigêmeo, distúrbios do nervo facial , distúrbios dos outros nervos cranianos, distúrbios da raiz nervosa e do plexo, mononeurite, tais como síndrome do túnel do carpo e ciática, neuropatias periféricas hereditárias e idiopáticas, neuropatias inflamatórias e tóxicas; Esclerose múltipla e outras doenças autoimunes, incluindo lúpus (isto é, lúpus eritematoso sistêmico) e psoríase; Paralisia cerebral infantil (espástica), monoplégica, paraplégica ou tetraplégica; Hemiplegia e hemiparesia flácida ou espástica e outras síndromes paralíticas; Distúrbios cerebrovasculares, incluindo hemorragia subaracnoide, hemorragia intracerebral, oclusão e estenose de artérias pré-cerebrais, oclusão de artérias cerebrais, incluindo trombose e embolia, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, ataques isquêmicos transitórios, aterosclerose, demências cerebrovasculares, aneurismas, déficits cerebrais devido à cirurgia de desvio cardíaco e enxerto; Enxaqueca, incluindo enxaqueca clássica e variantes tal como cefaleia em salvas; Cefaleia; Distúrbios mioneurais incluindo miastenia grave, espasmos musculares agudos, miopatias incluindo distrofias musculares, mitotonias e paralisia periódica familiar; Distúrbios das vias oculares e visuais, incluindo distúrbios retinais e distúrbios visuais; Trauma/lesão intracraniano e suas sequelas; Trauma/lesão de nervos e medula espinhal e suas sequelas; Envenenamento e efeitos tóxicos de substâncias não medicinais; Envenenamento acidental por fármacos, substâncias medicinais e biológicas com ação no sistema central, periférico e autônomo; Efeitos adversos neurológicos e psiquiátricos de fármacos, substâncias medicinais e biológicas; Distúrbio do controle do esfíncter e função sexual; Distúrbios de habilidades sociais, tal como autismo ou distúrbios do espectro do autismo, ou síndrome do X frágil; Transtornos mentais geralmente diagnosticados na primeira infância, infância ou adolescência, incluindo: retardo mental, distúrbios de aprendizagem, distúrbios de habilidades motoras,
distúrbios de comunicação, distúrbios generalizados de desenvolvimento, déficit de atenção e distúrbios comportamentais perturbadores, alimentação e distúrbios alimentares, distúrbios de TIC, distúrbios de eliminação; Delírio e outros distúrbios cognitivos; Distúrbios relacionados ao uso de substâncias, incluindo: distúrbios relacionados ao álcool, distúrbios relacionados à nicotina, distúrbios relacionados à cocaína, opioides, cannabis, alucinógenos e outros fármacos; Esquizofrenia e outros transtornos psicóticos; Transtornos do humor, incluindo transtornos depressivos e transtornos bipolares; Transtornos de ansiedade, incluindo transtornos de pânico, fobias, transtornos obsessivo-compulsivos, transtornos de estresse, transtornos de ansiedade generalizada; Transtornos alimentares, incluindo anorexia e bulimia; Transtornos do sono, incluindo dissonias (insônia, hipersonia, narcolepsia, transtorno do sono relacionado à respiração) e parassonias; Distúrbios do movimento induzidos por medicação (incluindo parkinsonismo induzido por neurolépticos e discinesia tardia); Doenças endócrinas e metabólicas incluindo diabetes, distúrbios das glândulas endócrinas, hipoglicemia; Dor aguda e crônica; Nausea e vômito; Síndrome do intestino irritável; ou câncer.
[0095] Preferivelmente, a condição a ser tratada ou prevenida de acordo com a presente invenção é selecionada a partir de: Demências e doenças relacionadas, incluindo demências do tipo Alzheimer (DAT), doença de Alzheimer, doença de Pick, demências vasculares, doença dos corpúsculos de Lewy, demências devido a doenças metabólicas, tóxicas e de deficiência (incluindo alcoolismo, hipotireoidismo e deficiência de vitamina B12), complexo AIDS-demência, doença de Creutzfeld-Jacob e encefalopatia espongiforme subaguda atípica; Parkinsonismo e distúrbios do movimento, incluindo doença de Parkinson, atrofia de múltiplos sistemas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, degeneração hepatolenticular,
coreia (incluindo doença de Huntington e hemibalismo), atetose, distonias (incluindo torcicolo espasmódico, distúrbio do movimento ocupacional, síndrome de Gilles de la Tourette) , discinesia tardia ou induzida por fármaco (incluindo discinesia induzida por levodopa), tremor e mioclonia; Distúrbios de habilidades sociais, tal como autismo ou distúrbios do espectro do autismo, ou síndrome do X frágil; Dor aguda e crônica; Transtornos de ansiedade, incluindo transtornos de pânico, fobias, transtornos obsessivo-compulsivos, transtornos de estresse e transtornos de ansiedade generalizada; Esquizofrenia e outros transtornos psicóticos; Transtornos do humor, incluindo transtornos depressivos e transtornos bipolares; Doenças endócrinas e metabólicas, incluindo diabetes, distúrbios das glândulas endócrinas e hipoglicemia; ou cânceres. Mais preferivelmente, a condição a ser tratada ou prevenida de acordo com a presente invenção é a doença de Parkinson.
[0096] A presente invenção fornece, além disso, um método para identificar um agente de teste que se liga ao receptor de glutamato metabotrópico 4 (mGluR4), ou em outras palavras, para determinar a capacidade de um ou mais agente(s) de teste se ligarem ao receptor, compreendendo as seguintes etapas: (a) contatar mGluR4 com um composto da presente invenção (isto é, um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) que é marcado, preferivelmente radiomarcado ou marcado com fluorescência, sob condições que permitem a ligação do composto para mGluR4, gerando assim um composto marcado ligado; (b) detectar um sinal que corresponde à quantidade do composto marcado ligado na ausência do agente de teste; (c) contatar o composto marcado ligado com um agente de teste; (d) detectar um sinal que corresponde à quantidade do composto marcado ligado na presença do agente de teste; e (e) comparar o sinal detectado na etapa (d) com o sinal detectado na etapa (b) para determinar se o agente de teste se liga a mGluR4. Como será entendido, um sinal substancialmente inalterado detectado na etapa (d) em comparação com o sinal detectado na etapa (b) indica que o agente de teste não se liga ao receptor, ou se liga ao receptor menos fortemente do que os compostos de acordo com a invenção. Um sinal diminuído ou aumentado detectado na etapa (d) em comparação com o sinal detectado na etapa (b) indica que o agente de teste se liga ao receptor. Assim, os agentes que se ligam a mGluR4 podem ser identificados entre os agentes de teste empregados no método acima. Será ainda preferido remover compostos marcados não ligados, por exemplo, em uma etapa de lavagem, antes de realizar as etapas (b) e (d).
[0097] O mGluR4 que é usado no método acima pode ser uma forma humana (veja, por exemplo, Flor PJ et al., Neuropharmacology. 1995,34:149-155; Makoff A et al., Brain Res. Mol. Brain Res, 1996. 37:239-248; ou Wu S et al., Brain Res. Mol. Brain Res. 1998. 53:88- 97), por exemplo, uma proteína do número de acesso NP_000832 ou uma proteína com pelo menos 80 % (preferivelmente, pelo menos 90 %; mais preferivelmente, pelo menos 95 %; ainda mais preferivelmente, pelo menos 99 %) de identidade de aminoácidos com a referida proteína do número de acesso NP_000832, ou uma forma não humana, incluindo, por exemplo uma forma de camundongo ou forma de rato (veja, por exemplo, Tanabe Y et al., Neuron. 1992. 8:169-179), ou um homólogo deste encontrado em uma espécie diferente (por exemplo, em uma espécie de mamífero diferente), ou uma muteína de qualquer uma das entidades acima mencionadas cuja muteína mantém a atividade de mGluR4. A referida mutaína pode ser preferivelmente obtida por substituição, inserção, adição e/ou deleção de um ou mais (tal como, por exemplo, 1 a 20, incluindo 1 a 10 ou 1 a 3) resíduos de aminoácidos das referidas entidades mencionadas. O mGluR4 usado no método acima também pode ser um fragmento funcional de qualquer uma das entidades acima mencionadas (incluindo as referidas muteínas), isto é, um fragmento que mantém a atividade de mGluR4 da respectiva entidade acima mencionada ou, em outras palavras, um fragmento tendo essencialmente a mesma atividade biológica (isto é, pelo menos cerca de 60 % da atividade, preferivelmente pelo menos cerca de 70 % da atividade, mais preferivelmente pelo menos cerca de 80 % da atividade, ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 90 % da atividade) como a respectiva entidade acima mencionada. Uma pessoa versada na técnica está facilmente em uma posição para determinar se a atividade de mGluR4 é mantida utilizando técnicas conhecidas na arte, por exemplo, experimentos de nocaute e resgate. Além disso, o mGluR4 usado no método acima também pode ser um composto compreendendo qualquer uma ou mais das entidades mencionadas acima (incluindo, sem limitação, uma proteína com o número de acesso NP_000832, uma proteína com pelo menos 80 % de identidade de aminoácidos com a referida proteína do número de acesso NP_000832, ou um fragmento funcional do mesmo), em que a atividade de mGluR4 é mantida. Preferivelmente, o mGluR4 usado no método acima é uma forma humana.
[0098] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um modulador alostérico positivo de mGluR4 (isto é, como um mGluR4 PAM) em pesquisa, particularmente como um composto de ferramenta de pesquisa. Consequentemente, a invenção refere-se ao uso in vitro de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um mGluR4 PAM e, em particular, ao uso in vitro de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um composto de ferramenta de pesquisa que atua como um mGluR4 PAM.
A invenção também se refere a um método, particularmente um método in vitro, para efetuar a modulação alostérica positiva de mGluR4, o método compreendendo a aplicação de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A invenção também se refere a um método para efetuar a modulação alostérica positiva de mGluR4, o método compreendendo a aplicação de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a uma amostra de teste (por exemplo, uma amostra biológica) ou a um animal de teste (isto é, um animal de teste não humano). A invenção também se refere a um método, particularmente um método in vitro, para efetuar a modulação alostérica positiva de mGluR4 em uma amostra (por exemplo, uma amostra biológica), o método compreendendo a aplicação de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a referida amostra.
A presente invenção fornece ainda um método para efetuar a modulação alostérica positiva de mGluR4, o método compreendendo o contato de uma amostra de teste (por exemplo, uma amostra biológica) ou um animal de teste (isto é, um animal de teste não humano) com um composto de fórmula (I ) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
O mGluR4 é preferivelmente mGluR4 humano.
Os termos "amostra", "amostra de teste" e "amostra biológica" incluem, sem estar limitado aos mesmos: uma célula, uma cultura de células ou um extrato celular ou subcelular; material biopsiado obtido de um animal (por exemplo, um ser humano) ou um extrato do mesmo; ou sangue, soro, plasma, saliva, urina, fezes ou qualquer outro fluido corporal ou um extrato destes.
Deve ser entendido que o termo "in vitro" é usado neste contexto específico no sentido de "fora de um corpo humano ou animal vivo", que inclui, em particular, experimentos realizados com células, extratos celulares ou subcelulares e/ou moléculas biológicas em um ambiente artificial,
como uma solução aquosa ou um meio de cultura que pode ser fornecido, por exemplo, em um frasco, um tubo de ensaio, uma placa de Petri, uma placa de microtitulação, etc.
[0099] O composto de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é fornecido de acordo com a presente invenção, será descrito em mais detalhes a seguir:
O X1 X2 NH X3 X4 N R1 (I)
[00100] R1 é selecionado a partir de qualquer um dos seguintes grupos:
N N N N N N N N ; ; ; ; N ; ; ; N O N N N ; ; ; ; ; ; N N N N N N ; ; ; ; N N N ; ; ; N N ; ; ; ; S N N ; S ; ; ; N N N S ; ; ; ; ; N N N N N S O O ; ; ; ; ; N N N N N N
N ; ; ; ; ou
N
N N ; em que cada um dos grupos representados acima é opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos R11.
[00101] Exemplos de R1 incluem qualquer um dos respectivos grupos R1 compreendidos em qualquer um dos compostos específicos da invenção descritos na seção de exemplos.
[00102] Preferivelmente, R1 é selecionado a partir de qualquer um dos seguintes grupos:
N N N N N N N ; ; ; N ; ; ; ; N O N N N ; ; ; ; ; N N N N N N ; ; ; ; N N N ; ; ; N N ; ; ; ; S N N ; S ; ; ; ; N N N N N S S ; ; ; ; ; N N N O O ; ; ; ; ; N N N N N N N N N
N ; ; ; ou ; em que cada um dos grupos acima representados é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R11;
N ou R1 é um grupo que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R11A.
[00103] Mais preferivelmente, R1 é selecionado a partir de um dos seguintes grupos:
S
N N N N N N ; ; S ; ; ; ou
O
N ; em que cada um dos grupos acima representados é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R11.
[00104] Ainda mais preferivelmente, R1 é selecionado a partir de um dos seguintes grupos:
S
N N N N N N ; ; S ; ; ou ; em que cada um dos grupos acima representados é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R11.
[00105] Ainda mais preferivelmente, R1 é selecionado a partir de um dos seguintes grupos:
S
N N N N N ; S ; ; ou ; em que cada um dos grupos acima representados é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R11.
[00106] Contudo, ainda mais preferivelmente, R1 é selecionado a partir de um dos seguintes grupos:
N N N N ; S ; ou ; em que cada um dos grupos acima representados é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R11.
[00107] Ainda mais preferivelmente, R1 é um grupo:
N S ; em que o grupo acima representado é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R11.
[00108] Cada R11 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0- 3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-
SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-arila, -(C0-3 alquileno)-heteroarila, - (C0-3 alquileno)-cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila, em que a porção arila no referido -(C0-3 alquileno)-arila, a porção heteroarila no referido -(C0-3 alquileno)-heteroarila, a porção cicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e a porção heterocicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos R12, e também em que cada R12 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COO H, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1- 5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila.
[00109] Preferivelmente, cada R11 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0- 3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -
(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), e -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila).
[00110] Mais preferivelmente, cada R11 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), e - (C0-3 alquileno)-CN.
[00111] Ainda mais preferivelmente, cada R11 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila (por exemplo, metila ou etila), -O H, -O(C1-5 alquil) (por exemplo, metóxi ou etóxi), halogênio (por exemplo, -F ou -Cl), C1-5 haloalquila (por exemplo, -CF3), -O-(C1-5 haloalquil) (por exemplo, -OCF3), e -CN.
[00112] Cada R11A é independentemente selecionado a partir de C1- 5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0- 3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-heteroarila, -(C0-3 alquileno)- cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila,
em que a porção heteroarila no referido -(C0-3 alquileno)-heteroarila, a porção cicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e a porção heterocicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos R12, e também em que cada R12 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COO H, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1- 5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila.
[00113] Preferivelmente, cada R11A é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0- 3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), e -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila).
[00114] Mais preferivelmente, cada R11A é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), e - (C0-3 alquileno)-CN.
[00115] Ainda mais preferivelmente, cada R11A é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila (por exemplo, metila ou etila), -O H, -O(C1-5 alquil) (por exemplo, metóxi ou etóxi), halogênio (por exemplo, -F ou -Cl), C1-5 haloalquila (por exemplo, - CF3), -O-(C1-5 haloalquil) (por exemplo, -OCF3), e -CN.
[00116] Como explicado acima, R1 pode ser um grupo piridin-2-ila
N tendo a estrutura , em que o referido grupo piridin-2-ila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R11.
[00117] Neste caso, é preferido que o referido grupo piridin-2-ila seja um grupo piridin-2-ila substituído selecionado a partir de qualquer um dos seguintes grupos: CF3 N
N N
N N CF3 CF3 , , , , , Cl Br
N N N N , , , ou ; em que cada um dos grupos acima representados é opcionalmente também substituído com um ou mais (por exemplo, um ou dois) grupos R11.
[00118] Mais preferivelmente, o referido grupo piridin-2-ila é um grupo piridin-2-ila substituído selecionado a partir de qualquer um dos seguintes grupos:
CF3 N
N N CF3 N , , , ou ; em que cada um dos grupos acima representados é opcionalmente também substituído com um ou mais grupos (por exemplo, um grupo) R11.
[00119] Ainda mais preferivelmente, o referido grupo piridin-2-ila é um grupo piridin-2-ila substituído por metila ou trifluorometila selecionado a partir de qualquer um dos seguintes grupos: CF3 N
N N CF3 N , , , ou .
[00120] Consequentemente, é particularmente preferido que R1 seja selecionado a partir de qualquer um dos seguintes grupos: CF3 N S
N N CF3 N N N , , , , S , ,
N N ou ; em que cada um dos grupos acima representados é opcionalmente também substituído com um ou mais grupos R11 (e em que os grupos acima representados não são preferivelmente também substituídos com quaisquer grupos R11).
[00121] Ainda mais preferivelmente, R1 é:
N S ; em que o grupo acima representado é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R11.
[00122] Mais preferivelmente, R1 é:
N S .
[00123] Os átomos no anel X1, X2, X3 e X4 na fórmula (I) têm os seguintes significados: X1 é C(RX1) ou N; X2 é C(-L-RX2) ou N; X3 é C(RX3) ou N; e X4 é C(RX4) ou N; em que pelo menos um dos átomos no anel X1, X2, X3 e X4 não é N.
[00124] Preferivelmente, X1 é C(RX1) ou N; X2 é C(-L-RX2); X3 é C(RX3) ou N; e X4 é C(RX4) ou N.
[00125] Mais preferivelmente, X1 é C(RX1) ou N; X2 é C(-L-RX2); X3 é C(RX3) ou N; e X4 é C(RX4).
[00126] Ainda mais preferivelmente, X1 é C(RX1) ou N; X2 é C(-L- RX2); X3 é C(RX3) ou N; e X4 é C(RX4); em que um ou nenhum dentre X1 e X3 é N (isto é, pelo menos um dentre X1 e X3 não é N).
[00127] Contudo, ainda mais preferivelmente, X1 é C(RX1) ou N; X2 é C(-L-RX2); X3 é C(RX3); e X4 é C(RX4).
[00128] Ainda mais preferivelmente, X1 é C(RX1), X2 é C(-L-RX2), X3 é C(RX3), e X4 é C(RX4).
[00129] Desse modo, de acordo com as definições acima de X1, X2, X3 e X4, é particularmente preferido que o composto de fórmula (I) tenha a seguinte estrutura:
O X2 R L X1
NH X3 X4 N R1 ; e é ainda mais preferido que o composto de fórmula (I) tenha a seguinte estrutura:
RX1 O X2
R L
NH RX3 N R1 RX4 .
[00130] RX1 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0- 3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-arila, -(C0-3 alquileno)-heteroarila, - (C0-3 alquileno)-cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila, em que a porção arila no referido -(C0-3 alquileno)-arila, a porção heteroarila no referido -(C0-3 alquileno)-heteroarila, a porção cicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e a porção heterocicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos RX11, e também em que cada RX11 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -
CN, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COO H, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO- (C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2- NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2- (C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila.
[00131] Preferivelmente, RX1 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), e -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila).
[00132] Mais preferivelmente, RX1 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), e - (C0-3 alquileno)-CN.
[00133] Ainda mais preferivelmente, RX1 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, -O H, -O(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila),
-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), e -CN.
[00134] Contudo, ainda mais preferivelmente, RX1 é hidrogênio.
[00135] L é selecionado a partir de uma ligação covalente, C1-10 alquileno, C2-10 alquenileno, e C2-10 alquinileno, em que um ou mais unidades (por exemplo, um ou dois) -CH2- compreendidas no referido C1-10 alquileno, no referido C2-10 alquenileno, ou no referido C2-10 alquinileno são, cada qual, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado a partir de -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O-C(=O)-, -NH-, -N(C1-5 alquil)-, -NH-CO-, -N(C1-5 alquil)-CO-, -CO-NH-, -CO-N(C1-5 alquil)-, -S- , -SO-, -SO2-, -SO2-NH-, -SO2-N(C1-5 alquil)-, -NH-SO2-, -N(C1-5 alquil)- SO2-, carbociclileno (por exemplo, cicloalquileno ou arileno), e heterociclileno (por exemplo, heterocicloalquileno or heteroarileno), em que o referido carbociclileno (ou o referido cicloalquileno ou arileno) e o referido heterociclileno (ou o referido heterocicloalquileno ou heteroarileno) são, cada qual, opcionalmente substituídos com um um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de C1-4 alquila, -O H, -O(C1-4 alquila), -S H, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-4 alquila), -N(C1-4 alquil)(C1-4 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1- 5 haloalquila), e -CN, e também em que o referido C1-10 alquileno, o referido C2-10 alquenileno, e o referido C2-10 alquinileno são, cada qual, opcionalmente substituídos com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), e -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila).
[00136] Será entendido que se X2 for C(-L-RX2) e L for uma ligação covalente, em seguida o grupo RX2 será diretamente ligado ao átomo de carbono no anel correspondente do anel quinazolinona dos compostos de fórmula (I), como ilustrado no seguinte:
O X2 R X1
NH X3 X4 N R1
[00137] Preferivelmente, L é uma ligação covalente ou C1-10 alquileno, em que uma ou duas unidades -CH2- compreendidas no referido C1-10 alquileno são, cada qual, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado a partir de -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O- C(=O)-, -NH-, -N(C1-5 alquil)-, -NH-CO-, -N(C1-5 alquil)-CO-, -CO-NH-, - CO-N(C1-5 alquil)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NH-, -SO2-N(C1-5 alquil)-, - NH-SO2-, -N(C1-5 alquil)-SO2-, cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno, e heteroarileno, em que o referido cicloalquileno, o referido arileno, o referido heterocicloalquileno e o referido heteroarileno são, cada qual, opcionalmente substituídos com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos independentemente selecionados a partir de C1-4 alquila, -O H, -O(C1-4 alquila), -S H, - S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-4 alquila), -N(C1-4 alquil)(C1-4 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), e -CN, e também em que o referido C1-10 alquileno é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, - S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), e -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila).
[00138] Mais preferivelmente, L é uma ligação covalente ou C1-8 alquileno, em que uma unidade -CH2- compreendida no referido C1-8 alquileno é opcionalmente substituída por um grupo selecionado a partir de -O-, - CO-, -NH-, e -N(C1-5 alquil)-, e também em que o referido C1-8 alquileno é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, - S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), e -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila).
[00139] Ainda mais preferivelmente, L é selecionado a partir de uma ligação covalente, C1-5 alquileno (por exemplo, -CH2-, -CH2CH2-, ou - CH2CH2CH2-), -O-, -O-(C1-5 alquileno)-(por exemplo, -O-CH2-, -O- CH2CH2-, -O-CH2CH2CH2- ou -O-CH2CH2CH2CH2-), -CO-, -(C1-5 alquileno)-CO-(por exemplo, -CH2-CO-), -NH-, -NH-(C1-5 alquileno)-, - N(C1-5 alquil)-, e -N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquileno)-, em que o referido C1-5 alquileno ou a porção C1-5 alquileno compreendida em qualquer dentre o referido -O-(C1-5 alquileno)-, o referido -NH-(C1-5 alquileno)-, e o referido -N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquileno)- é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, -CF3, -CN, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), e - N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila).
[00140] Contudo, ainda mais preferivelmente, L é selecionado a partir de uma ligação covalente, C1-5 alquileno (por exemplo, -CH2-, - CH2CH2-, ou -CH2CH2CH2-), -O-, -O-(C1-5 alquileno)-(por exemplo, -O- CH2-, -O-CH2CH2-, -O-CH2CH2CH2- ou -O-CH2CH2CH2CH2-), -NH-, - NH-(C1-5 alquileno)-, -N(C1-5 alquil)-, e -N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquileno)-, em que o referido C1-5 alquileno ou a porção C1-5 alquileno compreendida em qualquer dentre o referido -O-(C1-5 alquileno)-, o referido -NH-(C1-5 alquileno)-, e o referido -N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquileno)- é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, -CF3, -CN, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), e - N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila).
[00141] Ainda mais preferivelmente, L é selecionado a partir de uma ligação covalente, C1-5 alquileno (por exemplo, -CH2-, -CH2CH2-, ou - CH2CH2CH2-), -O-, e -O-(C1-5 alquileno)-(por exemplo, -O-CH2-, -O- CH2CH2-, -O-CH2CH2CH2- ou -O-CH2CH2CH2CH2-).
[00142] RX2 é selecionado a partir de C2-10 alquila, carbociclila (por exemplo, cicloalquila ou arila), heterociclila (por exemplo, heterocicloalquila ou heteroarila), e -L1-RX21, em que a referida C2-10 alquila, a referida carbociclila e a referida heterociclila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos RX22.
[00143] Por exemplo, RX2 pode ser selecionado a partir de C2-10 alquila, carbociclila (por exemplo, cicloalquila ou arila), heterocicloalquila, e heteroarila, em que a referida heterocicloalquila é uma heterocicloalquila monocíclica ou uma heterocicloalquila no anel espiro, e também em que a referida C2-10 alquila, a referida carbociclila, a referida heterocicloalquila e a referida heteroarila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos RX22.
[00144] Preferivelmente, RX2 é selecionado a partir de C2-10 alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila, em que a referida C2-10 alquila, a referida cicloalquila, a referida arila, a referida heterocicloalquila, e a reerida heteroarila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos RX22; a referida heterocicloalquila por ser, por exemplo, uma heterocicloalquila monocíclica ou uma heterocicloalquila no anel espiro.
[00145] Mais preferivelmente, RX2 é selecionado a partir de cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila, em que a referida cicloalquila, a referida arila, a referida heterocicloalquila, e a referida heteroarila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos RX22.
[00146] Ainda mais preferivelmente, RX2 é selecionado a partir de azetidinila (por exemplo, azetidin-3-ila), oxetanila (por exemplo, oxetan-3-ila), pirrolidinila (por exemplo, pirrolidin-1-ila ou pirrolidin-3- ila), oxopirrolidinila (por exemplo, 2-oxo-pirrolidin-1-ila ou 5-oxo- pirrolidin-3-ila), tetra-hidrofuranila (por exemplo, tetra-hidrofuran-3-ila), piperidinila (por exemplo, piperidin-1-ila, piperidin-3-ila ou piperidin-4- ila), oxopiperidinila (por exemplo, 2-oxo-piperidin-4-ila ou 6-oxo- piperidin-3-ila), piperazinila (por exemplo, piperazin-1-ila), oxopiperazinila (por exemplo, 3-oxo-piperazin-1-ila), morfolinila (por exemplo, morfolin-4-ila), tiomorfolinila (por exemplo, tiomorfolin-4-ila), dioxidotiomorfolinila (por exemplo, 1,1-dioxidotiomorfolin-4-ila), tetra- hidropiranila (por exemplo, tetra-hidropiran-4-ila), oxazepanila (por exemplo, [1,4]oxazepan-4-ila), 2-oxa-6-aza-espiro[3,3]heptanila (por exemplo, 2-oxa-6-aza-espiro[3,3]heptan-6-ila), 2-oxa-7-aza- espiro[3,5]nonila (por exemplo, 2-oxa-7-aza-espiro[3,5]non-7-ila), 6- oxa-2-aza-espiro[3,4]octila (por exemplo, 6-oxa-2-aza-espiro[3,4]oct-2- ila), 3-oxa-9-aza-espiro[5,5]undecila (por exemplo, 3-oxa-9-aza- espiro[5,5]undec-9-ila), 7-oxa-2-aza-espiro[4,5]decila (por exemplo, 7- oxa-2-aza-espiro[4,5]dec-2-ila), 8-oxa-2-aza-espiro[4,5]decila (por exemplo, 8-oxa-2-aza-espiro[4,5]dec-2-ila), 3-oxa-8-aza- biciclo[3,2,1]octila (por exemplo, 3-oxa-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-ila), 8- oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]octila (por exemplo, 8-oxa-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-ila), fenila, oxazolila (por exemplo, oxazol-4-ila), piridinila (por exemplo, piridin-3-ila ou piridin-4-ila), pirazinila (por exemplo, pirazin-2-ila), e pirimidinila (por exemplo, pirimidin-5-ila), em que cada um dos grupos cíclicos anteriormente mencionados é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RX22.
[00147] Contudo, ainda mais preferivelmente, RX2 é selecionado a partir de azetidinila (por exemplo, azetidin-3-ila), oxetanila (por exemplo, oxetan-3-ila), pirrolidinila (por exemplo, pirrolidin-3-ila),
oxopirrolidinila (por exemplo, 2-oxo-pirrolidin-1-ila), tetra-hidrofuranila (por exemplo, tetra-hidrofuran-3-ila), piperidinila (por exemplo, piperidin-3-ila ou piperidin-4-ila), oxopiperidinila (por exemplo, 6-oxo- piperidin-3-ila), piperazinila (por exemplo, piperazin-1-ila), morfolinila (por exemplo, morfolin-4-ila), tetra-hidropiranila (por exemplo, tetra- hidropiran-4-ila), 2-oxa-7-aza-espiro[3,5]nonila (por exemplo, 2-oxa-7- aza-espiro[3,5]non-7-ila), 6-oxa-2-aza-espiro[3,4]octila (por exemplo, 6-oxa-2-aza-espiro[3,4]oct-2-ila), 3-oxa-9-aza-espiro[5,5]undecila (por exemplo, 3-oxa-9-aza-espiro[5,5]undec-9-ila), 7-oxa-2-aza- espiro[4,5]decila (por exemplo, 7-oxa-2-aza-espiro[4,5]dec-2-ila), 8- oxa-2-aza-espiro[4,5]decila (por exemplo, 8-oxa-2-aza-espiro[4,5]dec- 2-ila), fenila, oxazolila (por exemplo, oxazol-4-ila), piridinila (por exemplo, piridin-3-ila ou piridin-4-ila), pirazinila (por exemplo, pirazin-2- ila), e pirimidinila (por exemplo, pirimidin-5-ila), em que cada um dos grupos cíclicos anteriormente mencionados é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RX22.
[00148] L1 é selecionado a partir de uma ligação covalente, C1-10 alquileno, C2-10 alquenileno, e C2-10 alquinileno, em que uma ou mais unidades (por exemplo, um ou dois) -CH2- compreendidas no referido C1-10 alquileno, no referido C2-10 alquenileno, ou no referido C2-10 alquinileno são, cada qual, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado a partir de -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O- C(=O)-, -NH-, -N(C1-5 alquil)-, -NH-CO-, -N(C1-5 alquil)-CO-, -CO-NH-, - CO-N(C1-5 alquil)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NH-, -SO2-N(C1-5 alquil)-, - NH-SO2-, e -N(C1-5 alquil)-SO2-, e também em que o referido C1-10 alquileno, o referido C2-10 alquenileno, e o referido C2-10 alquinileno são, cada qual, opcionalmente substituídos com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -O H, - O(C1-5 alquila), -S H, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), e -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila).
[00149] Preferivelmente, L1 é uma ligação covalente ou C1-10 alquileno, em que uma ou duas unidades -CH2- compreendidas no referido C1-10 alquileno são, cada qual, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado a partir de -O-, -CO-, - C(=O)O-, -O-C(=O)-, -NH-, -N(C1-5 alquil)-, -NH-CO-, -N(C1-5 alquil)- CO-, -CO-NH-, -CO-N(C1-5 alquil)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NH-, -SO2- N(C1-5 alquil)-, -NH-SO2-, e -N(C1-5 alquil)-SO2-, e também em que o referido C1-10 alquileno é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, -S(C1-5 alquila), -NH2, - NH(C1-5 alquila), e -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila).
[00150] Mais preferivelmente, L1 é uma ligação covalente ou C1-8 alquileno, em que uma unidade -CH2- compreendida no referido C1-8 alquileno é opcionalmente substituída por um grupo selecionado a partir de -O-, -CO-, -NH-, e -N(C1-5 alquil)-, e também em que o referido C1-8 alquileno é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, -S(C1-5 alquila), -NH2, - NH(C1-5 alquila), e -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila).
[00151] Ainda mais preferivelmente, L1 é selecionado a partir de uma ligação covalente, C1-5 alquileno (por exemplo, -CH2-, -CH2CH2-, ou -CH2CH2CH2-), -O-, -O-(C1-5 alquileno)-(por exemplo, -O-CH2-, -O- CH2CH2-, -O-CH2CH2CH2- ou -O-CH2CH2CH2CH2-), -NH-, -NH-(C1-5 alquileno)-, -N(C1-5 alquil)-, e -N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquileno)-, em que o referido C1-5 alquileno ou a porção C1-5 alquileno compreendida em qualquer dentre o referido -O-(C1-5 alquileno)-, o referido -NH-(C1-5 alquileno)-, e o referido -N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquileno)- é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, -CF3, -CN, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), e - N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila).
[00152] Contudo, ainda mais preferivelmente, L1 é selecionado a partir de uma ligação covalente, C1-5 alquileno (por exemplo, -CH2-, - CH2CH2-, ou -CH2CH2CH2-), -O-, e -O-(C1-5 alquileno)-(por exemplo, - O-CH2-, -O-CH2CH2-, -O-CH2CH2CH2- ou -O-CH2CH2CH2CH2-).
[00153] RX21 é selecionado a partir de C2-5 alquila, carbociclila (por exemplo, cicloalquila ou arila), e heterociclila (por exemplo, heterocicloalquila or heteroarila), em que a referida carbociclila e a referida heterociclila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos RX22.
[00154] Preferivelmente, RX21 é selecionado a partir de C2-5 alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila, em que a referida cicloalquila, a referida arila, a referida heterocicloalquila, e a referida heteroarila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos RX22.
[00155] Cada RX22 é independentemente selecionado a partir de C1- 5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)-
SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-arila, -(C0-3 alquileno)-heteroarila, - (C0-3 alquileno)-cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila, em que a porção arila no referido -(C0-3 alquileno)-arila, a porção heteroarila no referido -(C0-3 alquileno)-heteroarila, a porção cicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e a porção heterocicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos RX23, e também em que cada RX23 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), - CN, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COO H, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO- (C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2- NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2- (C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), - SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila.
[00156] Preferivelmente, cada RX22 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, - (C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)- NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)- CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -
(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2- (C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-arila, -(C0-3 alquileno)-heteroarila, -(C0-3 alquileno)- cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila.
[00157] Mais preferivelmente, cada RX22 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), e - (C0-3 alquileno)-CN.
[00158] Ainda mais preferivelmente, cada RX22 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), e -CN.
[00159] Exemplos de -L-RX2 incluem quaisquer dos respectivos grupos -L-RX2 compreendidos nos compostos específicos da invenção descritos na seção de exemplos.
[00160] De acordo com as definições acima de L e RX2, é particularmente preferido que o grupo -L-RX2 no composto de fórmula (I) é -RX2 ou -(C1-8 alquileno)-RX2, em que uma unidade -CH2- compreendida no referido C1-8 alquileno é opcionalmente substituída por um grupo selecionado a partir de -O-, -CO-, -NH-, e -N(C1-5 alquil)-, em que o referido C1-8 alquileno é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, -S(C1-5 alquila), -NH2, - NH(C1-5 alquila), e -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), e também em que RX2 é selecionado a partir de cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila, em que a referida cicloalquila, a referida arila, a referida heterocicloalquila, e a referida heteroarila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos RX22.
[00161] Mais preferivelmente, o grupo -L-RX2 é selecionado a partir de -RX2, -(C1-5 alquileno)-RX2, -O-RX2, e -O-(C1-5 alquileno)-RX2, em que RX2 é selecionado a partir de cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila, em que a referida cicloalquila, a referida arila, a referida heterocicloalquila, e a referida heteroarila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos RX22.
[00162] Nas definições acima do grupo -L-RX2, é ainda mais preferido que RX2 seja selecionado a partir de azetidinila (por exemplo, azetidin-3-ila), oxetanila (por exemplo, oxetan-3-ila), pirrolidinila (por exemplo, pirrolidin-3-ila), oxopirrolidinila (por exemplo, 2-oxo-pirrolidin- 1-ila), tetra-hidrofuranila (por exemplo, tetra-hidrofuran-3-ila), piperidinila (por exemplo, piperidin-3-ila ou piperidin-4-ila), oxopiperidinila (por exemplo, 6-oxo-piperidin-3-ila), piperazinila (por exemplo, piperazin-1-ila), morfolinila (por exemplo, morfolin-4-ila), tetra-hidropiranila (por exemplo, tetra-hidropiran-4-ila), 2-oxa-7-aza- espiro[3,5]nonila (por exemplo, 2-oxa-7-aza-espiro[3,5]non-7-ila), 6- oxa-2-aza-espiro[3,4]octila (por exemplo, 6-oxa-2-aza-espiro[3,4]oct-2- ila), 3-oxa-9-aza-espiro[5,5]undecila (por exemplo, 3-oxa-9-aza- espiro[5,5]undec-9-ila), 7-oxa-2-aza-espiro[4,5]decila (por exemplo, 7- oxa-2-aza-espiro[4,5]dec-2-ila), 8-oxa-2-aza-espiro[4,5]decila (por exemplo, 8-oxa-2-aza-espiro[4,5]dec-2-ila), fenila, oxazolila (por exemplo, oxazol-4-ila), piridinila (por exemplo, piridin-3-ila ou piridin-4- ila), pirazinila (por exemplo, pirazin-2-ila), e pirimidinila (por exemplo, pirimidin-5-ila), em que cada um dos grupos cíclicos anteriormente mencionados é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RX22.
[00163] Contudo, é ainda mais preferido que -L-RX2 seja selecionado a partir de quaisquer dos seguintes grupos:
O O O HN O N O N O N ; ; ; H ; O O O N HN N N O O ; O ; O ; ; O N O O HN N O O O ; O ; O ; ; O O O HN N O O O O ; ; ; ; O O O O S N N N O O O O O ; ; ; ; O O O HN N O N ; ; ; ; N O O N O N ; ; ; ; O O O O
N N N N ; ; ; ou ; em que a porção cíclica em cada dos grupos acima representados é opcionalmente também substituída com um ou mais (por exemplo, um ou dois) grupos RX22.
[00164] Contudo, ainda mais preferivelmente, -L-RX2 é selecionado a partir de quaisquer dos seguintes grupos:
O N O N O O O N O ; O ; ; ; ; O N
O N ; ou ; em que a porção cíclica em cada dos grupos acima representados é opcionalmente também substituída com um ou mais (por exemplo, um ou dois) grupos RX22.
[00165] Ainda mais preferivelmente, -L-RX2 é selecionado a partir de quaisquer dos seguintes grupos:
O N O N O
N O ; O ; ou ; em que a porção cíclica em cada dos grupos acima representados é opcionalmente também substituída com um ou mais (por exemplo, um ou dois) grupos RX22.
[00166] Mais preferivelmente, -L-RX2 é:
O
N ; em que a porção cíclica no grupo acima representado é opcionalmente também substituída com um ou mais (por exemplo, um ou dois) grupos RX22.
[00167] RX3 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0- 3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3alquileno)-arila, -(C0-3 alquileno)-heteroarila, - (C0-3 alquileno)-cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila, em que a porção arila no referido -(C0-3 alquileno)-arila, a porção heteroarila no referido -(C0-3 alquileno)-heteroarila, a porção cicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e a porção heterocicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos RX31, e também em que cada RX31 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), - CN, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COO H, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO- (C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2- NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2- (C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila.
[00168] A porção heterocicloalquila no grupo acima mencionado - (C0-3 alquileno)-heterocicloalquila pode ser, por exemplo, uma heterocicloalquila monocíclica ou uma heterocicloalquila no anel espiro.
[00169] Preferivelmente, RX3 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), e -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila).
[00170] Mais preferivelmente, RX3 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-
N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), e - (C0-3 alquileno)-CN.
[00171] Ainda mais preferivelmente, RX3 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila (por exemplo, metila ou etila), -O H, -O(C1-5 alquil) (por exemplo, metóxi ou etóxi), halogênio (por exemplo, -F ou - Cl), e C1-5 haloalquila (por exemplo, -CF3).
[00172] Contudo, ainda mais preferivelmente, RX3 é selecionado a partir de hidrogênio, -O H, e -OCH3. É particularmente preferido que RX3 seja hidrogênio.
[00173] RX4 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0- 3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-arila, -(C0-3 alquileno)-heteroarila, - (C0-3 alquileno)-cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila, em que a porção arila no referido -(C0-3 alquileno)-arila, a porção heteroarila no referido -(C0-3 alquileno)-heteroarila, a porção cicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e a porção heterocicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila são,
cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos RX41, e também em que cada RX41 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), - CN, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COO H, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO- (C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2- NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2- (C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila.
[00174] Preferivelmente, RX4 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), arila, heteroarila, cicloalquila, e heterocicloalquila, em que a referida arila, a referida heteroarila, a referida cicloalquila, e a referida heterocicloalquila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos independentemente selecionados a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, -S(C1-5 alquila), - NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COO H, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila.
[00175] Mais preferivelmente, RX4 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0- 3 alquileno)-CN, cicloalquila, e heterocicloalquila.
[00176] Ainda mais preferivelmente, RX4 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila (por exemplo, metila ou etila), -O-C1-5 alquila (por exemplo, metóxi ou etóxi), halogênio (por exemplo, -F ou -Cl), C1-5 haloalquila (por exemplo, -CF3), e C3-7 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila).
[00177] Ainda mais preferivelmente, RX4 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, -OCH3, halogênio (por exemplo, -F ou -Cl), e ciclopropila. Por exemplo, RX4 pode ser metila, -OCH3, halogênio, ou ciclopropila.
[00178] Contudo, ainda mais preferivelmente, RX4 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, halogênio (por exemplo, -F ou -Cl), e ciclopropila. É particularmente preferido que RX4 seja selecionado a partir de metila, -F e -Cl.
[00179] Ainda mais preferivelmente, RX4 é metila.
[00180] De acordo com a presente invenção, os seguintes compostos são excluídos da fórmula (I):
O O O O N N N NH NH NH N N N
N N N , ,e .
[00181] Desse modo, os compostos acima representados bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são excluídos da presente invenção.
[00182] É, além disso, preferido que o seguinte composto seja também excluído da presente invenção:
F O NH N N N .
[00183] É particularmente preferido que o composto de fórmula (I) de acordo com a invenção seja um dos compostos específicos de fórmula (I) descritos mais abaixo na seção de exemplos desta especificação, seja na forma não sal (por exemplo, forma básica/ácida livre) ou como um sal farmaceuticamente aceitável do respectivo composto.
[00184] Por conseguinte, é particularmente preferido que o composto de fórmula (I) seja selecionado a partir de: 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H-quinazolin-4- ona; 2-Isoquinolin-3-il-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-3H-quinazolin-4-ona; 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona; 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 2-Piridin-2-il-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(4-Metóxi-piridin-2-il)-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(5-Fluoro-piridin-2-il)-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-3H-quinazolin-4-ona;
6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-(5-trifluorometil-piridin-3-il)-3H-quinazolin-4- ona; 6-[3-(4-Piridil)propóxi]-2-[5-(trifluorometil)-2-piridil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-(4-Metil-2-piridil)-6-[3-(4-piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-Metil-2-piridil)-6-[3-(4-piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4-ona; 2-(5-Metilpirazin-2-il)-6-[3-(4-piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[5-Cloro-4-(trifluorometil)-2-piridil]-6-[3-(4-piridil)propóxi]3H- quinazolin-4-ona; 2-(4-Cloro-2-piridil)-6-[3-(4-piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4-ona; 2-(4-Etil-2-piridil)-6-[3-(4-piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4-ona; 6-[3-(4-Piridil)propóxi]-2-[6-(trifluorometil)-2-piridil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-(4-Bromo-2-piridil)-6-[3-(4-piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4-ona; 2-(4-Ciclopropil-2-piridil)-6-[3-(4-piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-Metil-oxazol-4-il)-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-3H-quinazolin-4-ona; 6-(2-Piridin-3-il-etóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona; 6-(4-Bromo-benzilóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona; Terc-butil 3-(4-hidróxi-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-quinazolin-6- il)oxiazetidina-1-carboxilato; 6-(Azetidin-3-ilóxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H-quinazolin-4-ona; 6-(1-Pirimidin-4-il-azetidin-3-ilóxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H- quinazolin-4-ona; terc-Butil éster de ácido 3-(4-hidróxi-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-quinazolin- 6-ilóxi)-azetidina-1-carboxílico; 6-(Azetidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 6-(1-Propionil-azetidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4- ona; 6-(Piperidin-4-ilóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona; 6-(1-Propionil-piperidin-4-ilóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4- ona; 6-(2-Morfolin-4-il-etóxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H-quinazolin-4-
ona; 6-(2-Metóxi-etóxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H-quinazolin-4-ona; 6-(2-Morfolin-4-il-etóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona; 6-(2-Metóxi-etóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona; 6-(3-Piridin-3-il-propóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona; terc-Butil éster de ácido 4-(4-oxo-2-piridin-2-il-3,4-di-hidro-quinazolin-6- ilóxi)-piperidina-1-carboxílico; 6-(Piperidin-4-ilóxi)-2-piridin-2-il-3H-quinazolin-4-ona; 6-(1-Acetil-piperidin-4-ilóxi)-2-piridin-2-il-3H-quinazolin-4-ona; terc-Butil éster de ácido 4-[4-oxo-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3,4-di- hidro-quinazolin-6-iloximetil]-piperidina-1-carboxílico; 6-(Piperidin-4-ilmetóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H-quinazolin-4- ona; 6-(1-Acetil-piperidin-4-ilmetóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H- quinazolin-4-ona; terc-butil 4-[(4-oxo-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-6- il)oximetil]piperidina-1-carboxilato; 6-(4-piperidilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 6-(1-Acetil-piperidin-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin- 4-ona; 6-(1-Propionil-piperidin-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; terc-Butil éster de ácido 3-(4-oxo-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3,4-di-hidro- quinazolin-6-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico; 6-(Pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 6-(1-Acetil-pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4- ona; terc-Butil éster de ácido 4-[4-oxo-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3,4-di- hidro-quinazolin-6-il]-piperazina-1-carboxílico; 6-Piperazin-1-il-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
6-(4-Propionil-piperazin-1-il)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H- quinazolin-4-ona; terc-Butil éster de ácido 4-(4-oxo-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3,4-di-hidro- quinazolin-6-il)-piperidina-1-carboxílico; 6-Piperidin-4-il-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 6-(1-Acetil-piperidin-4-il)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 6-[2-(Tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H- quinazolin-4-ona; 6-[3-(3-Fluoro-piridin-4-il)-propóxi]-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 6-[3-(4-Metanosulfonil-fenil)-propóxi]-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 6-(3-Pirazin-2-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 6-[3-(3-Metóxi-piridin-4-il)-propóxi]-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 6-[3-(2-Metil-piridin-4-il)-propóxi]-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin- 4-ona; 6-(3-Oxazol-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin- 4-ona; 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-pirido[3,2- d]pirimidin-4-ona; 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H-pirido[3,2- d]pirimidin-4-ona; 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona; 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ona; 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-7-trifluorometil-3H- quinazolin-4-ona;
5-Cloro-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin- 4-ona; 8-Cloro-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin- 4-ona; 8-Ciclopropil-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Etil-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4- ona; 8-Fluoro-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(tetra-hidro-piran-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(2-oxetan-3-il-etóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4- ona; 8-Metil-6-[2-(tetra-hidro-furan-3-il)-etóxi]-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-[2-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(tetra-hidro-furan-3-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; R-8-Metil-6-(tetra-hidro-furan-3-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; S-8-Metil-6-(tetra-hidro-furan-3-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(1-metil-6-oxo-piperidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; R-8-Metil-6-((1-metil-6-oxopiperidin-3-il)óxi)-2-(tieno[2,3-c]piridin-5- il)quinazolin-4(3H)-ona; S-8-Metil-6-((1-metil-6-oxopiperidin-3-il)óxi)-2-(tieno[2,3-c]piridin-5- il)quinazolin-4(3H)-ona;
8-Metil-6-(1-propionil-pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; R-8-Metil-6-(1-propionil-pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; S-8-Metil-6-(1-propionil-pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(1-oxetan-3-il-pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; R-8-Metil-6-(1-oxetan-3-il-pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; S-8-Metil-6-(1-oxetan-3-il-pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-[2-(2-oxa-7-aza-espiro[3,5]non-7-il)-etóxi]-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-metil-6-(piperidin-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4- ona; 8-Metil-6-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- 3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(1-propionil-piperidin-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 6-(1-Metanosulfonil-piperidin-4-ilmetóxi)-8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5- il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(2-oxa-7-aza-espiro[3,5]non-7-il)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(6-oxa-2-aza-espiro[3,4]oct-2-il)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(3-oxa-9-aza-espiro[5,5]undec-9-il)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- 3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(7-oxa-2-aza-espiro[4,5]dec-2-il)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona;
8-Metil-6-(8-oxa-2-aza-espiro[4,5]dec-2-il)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 6-(2-Hidróxi-2-metil-propilamino)-8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(2-piperidin-3-il-etóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin- 4-ona; 6-[2-(1-Acetil-piperidin-3-il)-etóxi]-8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 6-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etóxi]-8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 3-(8-Metil-4-oxo-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3,4-di-hidro-quinazolin-6-il)- propionaldeído; 8-Metil-6-(3-morfolin-4-il-propil)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin- 4-ona; 8-Metil-6-(2-morfolin-4-il-etil)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4- ona; 8-Metil-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(tetra-hidro-furan-3-ilmetóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(1-propionil-azetidin-3-ilóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-ilóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)- 3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(3-oxa-9-aza-espiro[5,5]undec-9-il)-2-(4-trifluorometil-piridin- 2-il)-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-6-(tetra-hidro-furan-3-ilmetóxi)-3H- quinazolin-4-ona;
8-Metil-6-(3-oxa-9-aza-espiro[5,5]undec-9-il)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3- il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-ilóxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; R-8-Metil-6-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; S-8-Metil-6-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)- 3H-quinazolin-4-ona; R-8-Metil-6-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-(4-trifluorometil-piridin-2- il)-3H-quinazolin-4-ona; S-8-Metil-6-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-(4-trifluorometil-piridin-2- il)-3H-quinazolin-4-ona; 6-[(3-fluorotetra-hidrofuran-3-il)metóxi]-8-metil-2-[4-(trifluorometil)-2- piridil]-3H-quinazolin-4-ona; 8-metil-6-(3-oxa-9-azaespiro[5,5]undecan-9-il)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- 3-(2-trimetilsililetoximetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ona; 8-metil-6-(morfolinometil)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-metil-6-(morfolinometil)-2-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-3H-quinazolin-4- ona; 8-metil-6-(1-propanoilazetidin-3-il)óxi-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-metil-6-(2-morfolinoetil)-2-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-3H-quinazolin-4- ona; 8-Metil-6-[(1-metil-6-oxo-3-piperidil)óxi]-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(morfolinometil)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)quinazolin-4(3H)-
ona; 8-Metil-6-(3-oxa-9-azaespiro[5,5]undecan-9-il)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6- il)quinazolin-4(3H)-ona; 8-Metil-6-(2-[1,4]oxazepan-4-il-etil)-2-tieno[2,3-b]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(2-[1,4]oxazepan-4-il-etil)-2-tieno[3,2-b]piridin-6-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(2-morfolin-4-il-etil)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4- ona; 8-Metil-6-(2-morfolin-4-il-etil)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H-quinazolin- 4-ona; 8-Metil-6-(morfolinometil)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H-quinazolin-4- ona; 8-Metil-6-(2-morfolino-2-oxoetil)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)quinazolin- 4(3H)-ona; 8-Metil-6-(2-morfolino-2-oxo-etil)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(2-piperidin-1-il-etil)-2-tieno[2,3-b]piridin-5-il-3H-quinazolin-4- ona; 8-Metil-6-(1-metil-6-oxo-piperidin-3-ilóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(1-metil-2-oxo-piperidin-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- 3H-quinazolin-4-ona 8-Metil-6-(1-piperidilmetil)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(2-morfolino-2-oxo-etil)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4- ona;
8-Metil-6-(2-morfolino-2-oxo-etil)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(morfolina-4-carbonil)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(1-metil-6-oxo-piperidin-3-ilóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)- 3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-6-(tiomorfolinometil)-3H-quinazolin-4- ona; 8-Metil-6-[2-(1,4-oxazepan-4-il)-2-oxo-etil]-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4- ona; 8-Metil-6-(1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il)óxi-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-[(3R)-1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il- 3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-[(3S)-1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il- 3H-quinazolin-4-ona; Benzil 3-[(8-metil-4-oxo-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-6- il)óxi]pirrolidina-1-carboxilato; Benzil (3S)-3-[(8-metil-4-oxo-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-6- il)óxi]pirrolidina-1-carboxilato; Benzil (3R)-3-[(8-metil-4-oxo-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-6- il)óxi]pirrolidina-1-carboxilato; 8-Metil-6-[2-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)etil]-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- 3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-[2-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)etil]-2-[4-(trifluorometil)-2- piridil]-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)etil]-2-tieno[2,3-c]piridin- 5-il-3H-quinazolin-4-ona;
8-Metil-6-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)etil]-2-tieno[3,2-c]piridin- 6-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-[(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)metil]-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il- 3H-quinazolin-4-ona; 6-(2-((2-Metoxietil)(metil)amino)etil)-8-metil-2-(tieno[3,2-c]piridin-6- il)quinazolin-4(3H)-ona; 6-(2-(1,1-Dioxidotiomorfolino)etil)-8-metil-2-(tieno[3,2-c]piridin-6- il)quinazolin-4(3H)-ona; 6-[(1,1-Dioxo-1,4-tiazinan-4-il)metil]-8-metil-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-4-ona; 6-(((2-Metoxietil)(metil)amino)metil)-8-metil-2-(tieno[3,2-c]piridin-6- il)quinazolin-4(3H)-ona; 6-[(4-Metóxi-1-piperidil)metil]-8-metil-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-4-ona; 6-[(2,2-Dimetilmorfolin-4-il)metil]-8-metil-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Cloro-6-(2-morfolinoetil)-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin- 4(3H)-ona; 8-Metil-6-(2-oxa-7-azaespiro[3,5]nonan-7-ilmetil)-2-tieno[3,2-c]piridin-6- il-3H-quinazolin-4-ona; N,N-Dimetil-1-((8-metil-4-oxo-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-3,4-di- hidroquinazolin-6-il)metil)piperidina-4-carboxamida; 6-((4-(Metoximetil)piperidin-1-il)metil)-8-metil-2-(tieno[3,2-c]piridin-6- il)quinazolin-4(3H)-ona; 8-Metóxi-6-(2-morfolinoetil)-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin- 4(3H)-ona; 8-Bromo-6-(2-morfolinoetil)-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin- 4(3H)-ona; 6-(2-(2,2-Dimetilmorfolino)etil)-8-metil-2-(4-(trifluorometil)piridin-2- il)quinazolin-4(3H)-ona;
8-Metil-6-((4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil)-2-(4-(trifluorometil)piridin- 2-il)quinazolin-4(3H)-ona; 6-(2-(8-Oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)etil)-8-metil-2-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona; 6-(2-(3-Oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)etil)-8-metil-2-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona; 6-(2-(4-Hidroxipiperidin-1-il)etil)-8-metil-2-(4-(trifluorometil)piridin-2- il)quinazolin-4(3H)-ona; 6-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)etil)-8-metil-2-(4-(trifluorometil)piridin-2- il)quinazolin-4(3H)-ona; 6-(2-(4-Metoxipiperidin-1-il)etil)-8-metil-2-(4-(trifluorometil)piridin-2- il)quinazolin-4(3H)-ona; 8-Metil-6-(2-morfolinoetil)-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)pirido[3,2- d]pirimidin-4(3H)-ona; e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos compostos acima mencionados.
[00185] A presente invenção também se refere a cada um dos intermediários descritos mais abaixo na seção de exemplos desta especificação, incluindo qualquer um desses intermediários na forma não sal ou na forma de um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável) do respectivo composto. Esses intermediários podem ser usados, em particular, na síntese dos compostos de fórmula (I).
[00186] Para uma pessoa versada no campo da química sintética, várias formas de preparação dos compostos de fórmula (I) ficarão facilmente evidentes. Por exemplo, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados como descrito a seguir e, em particular, podem ser preparados de acordo com ou em analogia com as vias sintéticas descritas na seção de exemplos.
[00187] Quando L-RX2 = -O-R, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados a partir das amidas antranílicas correspondentes de fórmula (A) e um ácido carboxílico sob condições de acoplamento peptídico (Valeur et al., (2009) Chem.
Soc.
Rev., 38: 606-631), tipicamente usando BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ilóxi- tris(dimetilamino)-fosfônio) como um reagente de acoplamento, seguido por uma etapa de ciclização sob condições básicas em alta temperatura.
Os ácidos antranílicos de fórmula (A) podem ser preparados por redução dos derivados de nitro correspondentes de fórmula (B). As condições típicas são o uso de hidrogênio com paládio sobre carbono, ou o uso de metais como o ferro (Orlandi et al., (2018) Org.
Process Res.
Dev., 22:430−445). A cadeia -O-R pode ser introduzida a partir dos derivados fluorados de fórmula (C) e um álcool por substituição aromática nucleofílica.
As condições típicas são o uso de uma base em alta temperatura (Bunnett et al., (1951) Chem.
Rev., 49: 273-412). O grupo -L-RX2 pode ser introduzido diretamente a partir do álcool correspondente, ou a cadeia -O-R pode ser modificada posteriormente para formar -L-RX2. Por exemplo, etapas de desproteção e/ou funcionalizações adicionais podem ser realizadas.
Finalmente, as amidas antranílicas de fórmula (C) podem ser obtidas a partir dos ácidos antranílicos correspondentes de fórmula (D) na presença de amônia sob condições de acoplamento peptídico,
tipicamente usando BOP como um reagente de acoplamento.
[00188] Alternativamente, quando -L-RX2 = -O-R, os compostos da fórmula (I) podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula (F) e um álcool por reação de substituição nucleofílica ou reação de acoplamento cruzado, como reações do tipo Ullmann (Altman et al., (2008) J. Org. Chem., 73: 284-286) ou uma reação de acoplamento catalisada por paládio (Bruno et al., (2013) Org. Lett., 15: 2876-2879) ou por reação de acoplamento C–O catalizada por fotorredox-níquel (Terrett et al, (2015) Nature, 524: 330). O grupo -L-RX2 pode ser introduzido diretamente a partir do álcool correspondente, ou a cadeia -O-R pode ser modificada posteriormente para formar -L-RX2. Por exemplo, etapas de desproteção e/ou também de funcionalização podem ser realizadas.
[00189] Alternativamente, quando -L-RX2 = -O-R, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula (E) por reação de Mitsunobu com um álcool (Swamy et al., (2009) Chem. Rev., 109: 2551–265), ou por substituição nucleofílica de um derivado de haleto ou pseudo-haleto. O grupo -L-RX2 pode ser introduzido diretamente a partir do álcool ou haleto ou pseudo-haleto correspondente, ou a cadeia -O-R pode ser modificada posteriormente para formar -L-RX2. Por exemplo, etapas de desproteção e/ou também de funcionalização podem ser realizadas.
[00190] Quando -L-RX2 = -N-RR’, os compostos da fórmula (I) podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula (F) a partir de uma amina por meio da reação de Buchwald-Hartwig (Heravi et al., (2018) J. Organomet. Chem., 861: 17). O grupo -L-RX2 pode ser introduzido diretamente a partir da amina correspondente, ou a cadeia -N-RR’ pode ser modificada posteriormente para formar -L-RX2. Por exemplo, etapas de desproteção e/ou também de funcionalização podem ser realizadas.
[00191] Quando -L-RX2 = -CRR’R", ou -CR=R’R", ou C≡R, os compostos da fórmula (I) podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula (F) a partir de um reagente organometálico, por exemplo, por acoplamento de Suzuki (Maluenda et al., (2015) Molecules, 20: 7528) ou Neigishi (Haas et al., (2016) ACS Catal., 6: 1540) ou por reação de aminocarbonilação catalisada por paládio (Wannberg et al., (2003 ) J. Org. Chem., 14: 5750). O grupo -L-RX2 pode ser introduzido diretamente a partir do reagente organometálico correspondente, ou a cadeia -CRR’R", ou -CR=R’R", ou C≡R pode ser modificada posteriormente para formar -L-RX2. Por exemplo, a hidroboração e/ou desproteção e/ou também funcionalização pode(m) ser realizada(s).
[00192] O composto de fórmula (F) pode ser preparado a partir das amidas antranílicas correspondentes de fórmula (G) e um ácido carboxílico sob condições de acoplamento peptídico, tipicamente usando BOP como um reagente de acoplamento, seguido por ciclização sob condições básicas e aquecimento.
[00193] As amidas antranílicas de fórmula (G) podem ser preparadas a partir dos ácidos correspondentes de fórmula (H) na presença de amônia sob condições de acoplamento peptídico, tipicamente usando BOP como um reagente de acoplamento.
[00194] Alternativamente, as amidas antranílicas de fórmula (G) podem ser preparadas a partir do derivado de nitrila correspondente de fórmula (J) por reação de hidratação.
[00195] Quando -L-RX2 = -CH2-CH2-NRR’, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula (K) por ciclização sob condições de aquecimento básicas. Os compostos de fórmula (K) podem ser preparados a partir de derivados de nitrila de fórmula (M) por hidratação e reações de acoplamento de peptídeo com um ácido, independentemente da ordem das etapas. As condições de hidratação típicas são o uso de um ácido forte, como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou uma base forte, como carbonato de potássio ou condições mais suaves, como peróxido de hidrogênio aquoso e dimetilsulfóxido na presença de base, como carbonato de potássio ou hidróxido de sódio. A reação de acoplamento peptídico pode ser realizada com várias maneiras de ativar o ácido carboxílico, por exemplo, usando BOP, T3P (anidrido propilfosfônico), cloreto de oxalila ou oxicloreto de fósforo (Valeur et al., (2009) Chem. Soc. Rev., 38: 606–631). A amina HNRR’ pode ser introduzida para produzir compostos de fórmulas (M) por ativação de derivados de álcool de fórmulas (O) para formar um grupo de saída, tal como um mesilato, um tosilato, um triflato ou um haleto, seguido por substituição nucleofílica. As condições típicas são o uso de uma base como trietilamina ou carbonato de potássio. Os compostos de fórmula (O) podem ser preparados por halogenação de compostos de fórmula (P), tipicamente usando N-bromossuccinimida ou iodo como um reagente de halogenação.
[00196] O grupo -RX4 pode ser modificado no decurso da síntese, por exemplo, por halogenação eletrofílica dos compostos de fórmula (O) ou (M), ou por acoplamento catalisado por paládio, como acoplamento de Suzuki nos compostos de fórmula (O) ou (M) para introduzir grupos alquila de halogênios (Maluenda et al., (2015) Molecules, 20: 7528).
[00197] Quando -L-RX2 = -CH2-C(O)-NRR’, os compostos da fórmula (I) podem ser preparados a partir das amidas antranílicas da fórmula (Q) e um ácido carboxílico sob condições de acoplamento peptídico (Valeur et al., (2009) Chem. Soc. Rev., 38: 606–631), tipicamente usando BOP como um reagente de acoplamento, seguido por uma etapa de ciclização sob condições básicas em alta temperatura. Uma possibilidade de sintetizar compostos de fórmula (Q) é por descarboxilação de compostos de fórmula (R) seguida pela redução dos derivados de nitro resultantes e acoplamento amídico com uma amina NRR’ normalmente usando BOP como um reagente de acoplamento. Os compostos de fórmula (R) podem ser preparados por substituição aromática nucleofílica em derivados fluorados ou fórmula (C) com um malonato de dialquila na presença de uma base em alta temperatura.
[00198] Além disso, os compostos de fórmula (I) podem ser funcionalizados adicionalmente para fornecer outros compostos de fórmula (I), por exemplo, por reações de acoplamento cruzado quando X1, X3 e/ou X4 = C-Hal.
[00199] Ao realizar todas as sínteses descritas acima, a ligação lactam NH pode ser temporariamente protegida, por exemplo, por um grupo protetor SEM.
[00200] Os diversos reagentes usados para introduzir -L-RX2 e os materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por reações de química orgânica clássicas, conforme descrito nos exemplos.
[00201] As seguintes definições aplicam-se ao longo da presente especificação e reivindicações, a menos que especificamente indicado de outra forma.
[00202] O termo "grupo hidrocarboneto" refere-se a um grupo que consiste em átomos de carbono e átomos de hidrogênio.
[00203] Quando aqui usado, o termo "alquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto monovalente saturado acíclico (isto é, não cíclico) que pode ser linear ou ramificado. Por conseguinte, um grupo "alquila" não compreende qualquer ligação dupla carbono-carbono ou qualquer ligação tripla carbono-a-carbono. Uma "C1-5 alquila" denota um grupo alquila tendo 1 a 5 átomos de carbono. Os grupos alquila exemplares preferidos são metila, etila, propila (por exemplo, n-propila ou isopropila) ou butila (por exemplo, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc- butila). A menos que definido de outra maneira, o termo "alquila" refere-se preferivelmente a C1-4 alquila, mais preferivelmente à metila ou etila, e ainda mais preferivelmente à metila.
[00204] Quando aqui usado, o termo "alquenila" refere-se a um grupo hidrocarboneto acíclico insaturado monovalente que pode ser linear ou ramificado e compreende uma ou mais (por exemplo, uma ou duas) ligações duplas carbono-a-carbono, embora não compreenda qualquer ligação tripla carbono-a-carbono. O termo "C2-5 alquenila" denota um grupo alquenila tendo 2 a 5 átomos de carbono. Os grupos alquenila exemplares preferidos são etenila, propenila (por exemplo, prop-1-en-1-ila, prop-1-en-2-ila, ou prop-2-en-1-ila), butenila,
butadienila (por exemplo, buta-1,3-dien-1-ila ou buta-1,3-dien-2-ila), pentenila ou pentadienila (por exemplo, isoprenila). A menos que definido de outra maneira, o termo "alquenila" refere-se preferivelmente a C2-4 alquenila.
[00205] Quando aqui usado, o termo "alquinila" refere-se a um grupo hidrocarboneto acíclico insaturado monovalente que pode ser linear ou ramificado e compreende uma ou mais (por exemplo, uma ou duas) ligações triplas carbono-a-carbono e, opcionalmente, uma ou mais (por exemplo, uma ou duas) ligações duplas carbono-carbono. O termo "C2-5 alquinila" denota um grupo alquinila tendo 2 a 5 átomos de carbono. Os grupos alquinila exemplares preferidos são etinila, propinila (por exemplo, propargila) ou butinila. A menos que definido de outra maneira, o termo "alquinila" preferivelmente se refere a C2-4 alquinila.
[00206] Quando aqui usado, o termo "alquileno" refere-se a um grupo alcanodi-ila, isto é, um grupo hidrocarboneto acíclico saturado divalente que pode ser linear ou ramificado. Um "C1-5 alquileno" denota um grupo alquileno tendo 1 a 5 átomos de carbono, e o termo "C0-3 alquileno" indica que uma ligação covalente (correspondendo à opção "C0 alquileno") ou um C1-3 alquileno está presente . Grupos alquileno exemplares preferidos são metileno (-CH2-), etileno (por exemplo, - CH2-CH2- ou -CH(-CH3)-), propileno (por exemplo, -CH2-CH2-CH2-, - CH(-CH2-CH3)- , -CH2-CH(-CH3)-, ou -CH(-CH3)-CH2-), ou butileno (por exemplo, -CH2-CH2-CH2-CH2-). A menos que definido de outra maneira, o termo "alquileno" refere-se preferivelmente a C1-4 alquileno (incluindo, em particular, C1-4 alquileno linear), mais preferivelmente ao metileno ou etileno.
[00207] Quando aqui usado, o termo "alquenileno" refere-se a um grupo alquenodi-ila, isto é, um grupo hidrocarboneto acíclico insaturado divalente que pode ser linear ou ramificado e compreende uma ou mais (por exemplo, uma ou duas) ligações duplas carbono-a- carbono, enquanto não compreende qualquer ligação tripla carbono-a- carbono. Um "C2-8 alquenileno" denota um grupo alquenileno tendo 2 a 8 átomos de carbono. A menos que definido de outra maneira, o termo "alquenileno" refere-se preferivelmente a C2-4 alquenileno (incluindo, em particular, C2-4 alquenileno linear).
[00208] Quando aqui usado, o termo "alquinileno" refere-se a um grupo alquinodi-ila, isto é, um grupo hidrocarboneto acíclico insaturado divalente que pode ser linear ou ramificado e compreende uma ou mais (por exemplo, uma ou duas) ligações triplas carbono-a-carbono e, opcionalmente, uma ou mais (por exemplo, uma ou duas) ligações duplas carbono-a-carbono. Um " C2-8 alquinileno" denota um grupo alquinileno tendo 2 a 8 átomos de carbono. A menos que definido de outra maneira, o termo "alquinileno" preferivelmente se refere a C2-4 alquinileno (incluindo, em particular, C2-4 alquinileno linear).
[00209] Quando aqui usado, o termo "carbociclila" refere-se a um grupo de anel hidrocarboneto, incluindo anéis monocíclicos, bem como sistemas de anel em ponte, de anel espiro e/ou de anel fundido (que podem ser compostos, por exemplo, de dois ou três anéis), em que o referido grupo do anel pode ser saturado, parcialmente insaturado (isto é, insaturado, porém, não aromático) ou aromático. A menos que definido de outra maneira, "carbociclila" preferivelmente se refere à arila, cicloalquila ou cicloalquenila.
[00210] Quando aqui usado, o termo "carbociclileno" refere-se a um grupo carbociclila, conforme definido acima, porém, com dois pontos de ligação, isto é, um grupo de anel hidrocarboneto divalente, incluindo anéis monocíclicos, bem como sistemas de anel em ponte, anel espiro e/ou anel fundido (que podem ser compostos, por exemplo, de dois ou três anéis), em que o referido grupo de anel pode ser saturado, parcialmente insaturado (isto é, insaturado, porém, não aromático) ou aromático. A menos que definido de outra maneira, "carbociclileno" preferivelmente se refere a arileno, cicloalquileno ou cicloalquenileno.
[00211] Quando aqui usado, o termo "heterociclila" refere-se a um grupo de anel, incluindo anéis monocíclicos, bem como sistemas de anel em ponte, anel espiro e/ou anel fundido (que podem ser compostos, por exemplo, de dois ou três anéis), em que o referido anel grupo compreende um ou mais (tal como, por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de O, S e N, e os átomos no anel restantes são átomos de carbono, em que um ou mais átomos no anel S (se presentes) e/ou um ou mais átomos no anel N (se presentes) podem ser opcionalmente oxidados, em que um ou mais átomos no anel carbono podem ser opcionalmente oxidados (isto é, para formar um grupo oxo), e ainda em que o referido grupo de anel pode ser saturado, parcialmente insaturado (isto é, insaturado, porém, não aromático) ou aromático. Por exemplo, cada anel contendo heteroátomo compreendido no referido grupo de anel pode conter um ou dois átomos de O e/ou um ou dois átomos de S (que podem ser opcionalmente oxidados) e/ou um, dois, três ou quatro átomos de N (que podem opcionalmente ser oxidados), desde que o número total de heteroátomos no anel contendo heteroátomo correspondente seja de 1 a 4 e que haja pelo menos um átomo de carbono no anel (que pode opcionalmente ser oxidado) no anel contendo heteroátomo correspondente. A menos que definido de outra maneira, "heterociclila" preferivelmente se refere à heteroarila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila.
[00212] Quando aqui usado, o termo "heterociclileno" refere-se a um grupo heterociclila, conforme definido acima, porém, com dois pontos de ligação, isto é, um grupo de anel divalente, incluindo anéis monocíclicos, bem como sistemas de anel em ponte, anel espiro e/ou anel fundido (que podem ser compostos, por exemplo, de dois ou três anéis), em que o referido grupo de anel compreende um ou mais (tal como, por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de O, S e N, e os átomos no anel restantes são átomos de carbono, em que um ou mais átomos no anel S (se presentes) e/ou um ou mais átomos no anel N (se presentes) podem ser opcionalmente oxidados, em que um ou mais átomos no anel carbono podem ser opcionalmente oxidados (isto é, para formar um grupo oxo), e ainda em que o referido grupo de anel pode ser saturado, parcialmente insaturado (isto é, insaturado, porém, não aromático) ou aromático. Por exemplo, cada anel contendo heteroátomo compreendido no referido grupo de anel pode conter um ou dois átomos de O e/ou um ou dois átomos de S (que podem ser opcionalmente oxidados) e/ou um, dois, três ou quatro átomos de N (que podem opcionalmente ser oxidados), desde que o número total de heteroátomos no anel contendo heteroátomo correspondente seja de 1 a 4 e que haja pelo menos um átomo de carbono no anel (que pode opcionalmente ser oxidado) no anel contendo heteroátomo correspondente. A menos que definido de outra maneira, "heterociclileno" refere-se preferivelmente a heteroarileno, heterocicloalquileno ou heterocicloalquenileno.
[00213] Quando aqui usado, o termo "arila" refere-se a um grupo de anel hidrocarboneto aromático, incluindo anéis aromáticos monocíclicos, bem como sistemas de anel em ponte e/ou anel fundido contendo pelo menos um anel aromático (por exemplo, sistemas de anel compostos de dois ou três anéis fundidos, em que pelo menos um desses anéis fundidos é aromático; ou sistemas de anéis em ponte compostos por dois ou três anéis, em que pelo menos um desses anéis em ponte é aromático). "Arila" pode, por exemplo, referir-se à fenila, naftila, dialinila (isto é, 1,2-di-hidronaftila), tetralinila (isto é, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila), indanila, indenila (por exemplo, 1H-indenila),
antracenila, fenantrenila, 9H-fluorenila ou azulenila. A menos que definido de outra maneira, uma "arila" preferivelmente tem 6 a 14 átomos no anel, mais preferivelmente 6 a 10 átomos no anel, ainda mais preferivelmente refere-se à fenil ou naftila, e mais preferivelmente refere-se à fenila.
[00214] Quando aqui usado, o termo "arileno" se refere a um grupo arila, conforme definido acima, porém, tendo dois pontos de ligação, isto é, um grupo de anel hidrocarboneto aromático divalente, incluindo anéis aromáticos monocíclicos, bem como sistemas de anel em ponte e/ou anel fundido contendo pelo menos um anel aromático (por exemplo, sistemas de anel compostos por dois ou três anéis fundidos, em que pelo menos um desses anéis fundidos é aromático; ou sistemas de anéis em ponte compostos de dois ou três anéis, em que pelo menos um desses anéis em ponte é aromático). "Arileno" pode, por exemplo, referir-se a fenileno (por exemplo, fen-1,2-di-ila, fen-1,3- di-ila, ou fen-1,4-di-ila), naftileno (por exemplo, naftalen-1,2-di-ila, naftalen-1,3-di-ila, naftalen-1,4-di-ila, naftalen-1,5-di-ila, naftalen-1,6-di- ila, naftalen-1,7-di-ila, naftalen-2,3-di-ila, naftalen-2,5-di-ila, naftalen- 2,6-di-ila, naftalen-2,7-di-ila, ou naftalen-2,8-di-ila), 1,2-di- hidronaftileno, 1,2,3,4-tetra-hidronaftileno, indanileno, indenileno, antracenileno, fenantrenileno, 9H-fluorenileno ou azulenileno. A menos que definido de outra maneira, um "arileno" preferivelmente tem 6 a 14 átomos no anel, mais preferivelmente 6 a 10 átomos no anel, ainda mais preferivelmente refere-se a fenileno ou naftileno e mais preferivelmente refere-se a fenileno (particularmente, fen-1,4-di-ila).
[00215] Quando aqui usado, o termo "heteroarila" refere-se a um grupo de anel aromático, incluindo anéis aromáticos monocíclicos, bem como sistemas de anel em ponte e/ou anel fundido contendo pelo menos um anel aromático (por exemplo, sistemas de anel compostos de dois ou três anéis fundidos, em que pelo menos um desses anéis fundidos é aromático; ou sistemas de anéis em ponte compostos de dois ou três anéis, em que pelo menos um desses anéis em ponte é aromático), em que o referido grupo de anel aromático compreende um ou mais (tais como, por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de O, S e N, e os átomos no anel restantes são átomos de carbono, em que um ou mais átomos no anel S (se presentes) e/ou um ou mais átomos no anel N (se presentes) podem opcionalmente ser oxidados, e ainda em que um ou mais átomos no anel carbono podem ser opcionalmente oxidados (isto é, para formar um grupo oxo). Por exemplo, cada anel contendo heteroátomo compreendido no referido grupo de anel aromático pode conter um ou dois átomos de O e/ou um ou dois átomos de S (que podem ser opcionalmente oxidados) e/ou um, dois, três ou quatro átomos de N (que podem ser opcionalmente oxidados), desde que o número total de heteroátomos no anel contendo heteroátomo correspondente seja de 1 a 4 e que haja pelo menos um átomo de carbono no anel (que pode ser opcionalmente oxidado) no anel contendo heteroátomo correspondente. "Heteroarila" pode, por exemplo, referir-se à tienila (isto é, tiofenila), benzo[b]tienila, nafto[2,3- b]tienila, tiantrenila, furila (isto é, furanila), benzofuranila, isobenzofuranila, cromanila, cromenila (por exemplo, 2H-1- benzopiranila ou 4H-1-benzopiranila), isocromenila (por exemplo, 1H- 2-benzopiranila), cromonila, xantenila, fenoxati-inila, pirrolila (por exemplo, 1H-pirrolila), imidazolila, pirazolila, piridila (isto é, piridinila; por exemplo, 2-piridila, 3-piridila, ou 4-piridila), pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila (por exemplo, 3H-indolila), isoindolila, indazolila, indolizinila, purinila, quinolila, isoquinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, cinolinila, pteridinila, carbazolila, β-carbolinila, fenantridinila, acridinila, perimidinila, fenantrolinila (por exemplo, [1,10]fenantrolinila, [1,7]fenantrolinila, ou [4,7]fenantrolinila), fenazinila,
tiazolila, isotiazolila, fenotiazinila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila (por exemplo, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila (isto é, furazanila), ou 1,3,4-oxadiazolila), tiadiazolila (por exemplo, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, ou 1,3,4-tiadiazolila), fenoxazinila, pirazolo[1,5- a]pirimidinila (por exemplo, pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ila), 1,2- benzoisoxazol-3-ila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzimidazolila, benzo[b]tiofenila (isto é, benzotienila), triazolila (por exemplo, 1H-1,2,3-triazolila, 2H-1,2,3-triazolila, 1H-1,2,4- triazolila, ou 4H-1,2,4-triazolila), benzotriazolila, 1H-tetrazolila, 2H- tetrazolila, triazinila (por exemplo, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, ou 1,3,5-triazinila), furo[2,3-c]piridinila, di-hidrofuropiridinila (por exemplo, 2,3-di-hidrofuro[2,3-c]piridinila ou 1,3-di-hidrofuro[3,4-c]piridinila), imidazopiridinila (por exemplo, imidazo[1,2-a]piridinila ou imidazo[3,2- a]piridinila), quinazolinila, tienopiridinila, tetra-hidrotienopiridinila (por exemplo, 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridinila), dibenzofuranila, 1,3- benzodioxolila, benzodioxanila (por exemplo, 1,3-benzodioxanila ou 1,4-benzodioxanila), ou cumarinila.
A menos que definido de outra maneira, o termo "heteroarila" preferivelmente se refere a um anel monocíclico de 5 a 14 membros (mais preferivelmente de 5 a 10 membros) ou sistema de anel fundido compreendendo um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos no anel selecionados independentemente a partir de O, S e N, em que um ou mais átomos no anel S (se presentes) e/ou um ou mais átomos no anel N (se presentes) são opcionalmente oxidados, e em que um ou mais átomos no anel carbono são opcionalmente oxidados; ainda mais preferivelmente, uma "heteroarila" se refere a um anel monocíclico de 5 ou 6 membros compreendendo um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) heteroátomos no anel selecionados independentemente a partir de O, S e N, em que um ou mais átomos no anel S (se presentes) e/ou um ou mais átomos no anel N (se presentes) são opcionalmente oxidados, e em que um ou mais átomos no anel carbono são opcionalmente oxidados.
[00216] Quando aqui usado, o termo "heteroarileno" refere-se a um grupo heteroarila, conforme definido acima, porém, com dois pontos de ligação, isto é, um grupo de anel aromático divalente, incluindo anéis aromáticos monocíclicos, bem como sistemas de anel em ponte e/ou anel fundido contendo pelo menos um anel aromático (por exemplo, sistemas de anéis compostos por dois ou três anéis fundidos, em que pelo menos um desses anéis fundidos é aromático; ou sistemas de anéis em ponte compostos por dois ou três anéis, em que pelo menos um desses anéis em ponte é aromático ), em que o referido grupo de anel aromático compreende um ou mais (tal como, por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos no anel selecionados independentemente a partir de O, S e N, e os átomos no anel restantes são átomos de carbono, em que um ou mais átomos no anel S (se presentes) e/ou um ou mais átomos no anel N (se presentes) podem ser opcionalmente oxidados, e ainda em que um ou mais átomos no anel carbono podem ser opcionalmente oxidados (isto é, para formar um grupo oxo). Por exemplo, cada anel contendo heteroátomo compreendido no referido grupo de anel aromático pode conter um ou dois átomos de O e/ou um ou dois átomos de S (que podem ser opcionalmente oxidados) e/ou um, dois, três ou quatro átomos de N (que podem ser opcionalmente oxidados), desde que o número total de heteroátomos no anel contendo heteroátomo correspondente seja de 1 a 4 e que haja pelo menos um átomo de carbono no anel (que pode ser opcionalmente oxidado) no anel contendo heteroátomo correspondente. "Heteroarileno" pode, por exemplo, referir-se a tienileno (isto é, tiofenileno; por exemplo, tien-2,3- di-ila, tien-2,4-diil ou tien-2,5-di-ila), benzo[b]tienileno, nafto[2,3- b]tienileno, tiantrenileno, furileno (isto é, furanileno; por exemplo, furan-
2,3-di-ila, furan-2,4-di-ila, ou furan-2,5-di-ila), benzofuranileno, isobenzofuranileno, cromanileno, cromenileno, isocromenileno, cromonileno, xantenileno, fenoxati-inileno, pirrolileno, imidazolileno, pirazolileno, piridileno (isto é, piridinileno), pirazinileno, pirimidinileno, piridazinileno, indolileno, isoindolileno, indazolileno, indolizinileno, purinileno, quinolileno, isoquinolileno, ftalazinileno, naftiridinileno, quinoxalinileno, cinnolinileno, pteridinileno, carbazolileno, β- carbolinileno, fenantridinileno, acridinileno, perimidinileno, fenantrolinileno, fenazinileno, tiazolileno (por exemplo, tiazol-2,4-di-ila, tiazol-2,5-di-ila, ou tiazol-4,5-di-ila), isotiazolileno (por exemplo, isotiazol-3,4-di-ila, isotiazol-3,5-di-ila, ou isotiazol-4,5-di-ila), fenotiazinileno, oxazolileno (por exemplo, oxazol-2,4-di-ila, oxazol-2,5- di-ila, ou oxazol-4,5-di-ila), isoxazolileno (por exemplo, isoxazol-3,4-di- ila, isoxazol-3,5-di-ila, ou isoxazol-4,5-di-ila), oxadiazolileno (por exemplo, 1,2,4-oxadiazol-3,5-di-ila, 1,2,5-oxadiazol-3,4-di-ila, ou 1,3,4- oxadiazol-2,5-di-ila), tiadiazolileno (por exemplo, 1,2,4-tiadiazol-3,5-di- ila, 1,2,5-tiadiazol-3,4-di-ila, ou 1,3,4-tiadiazol-2,5-di-ila), fenoxazinileno, pirazolo[1,5-a]pirimidinileno, 1,2-benzoisoxazolileno, benzotiazolileno, benzotiadiazolileno, benzoxazolileno, benzisoxazolileno, benzimidazolileno, benzo[b]tiofenileno (isto é, benzotienileno), triazolileno (por exemplo, 1H-1,2,3-triazolileno, 2H- 1,2,3-triazolileno, 1H-1,2,4-triazolileno, ou 4H-1,2,4-triazolileno), benzotriazolileno, 1H-tetrazolileno, 2H-tetrazolileno, triazinileno (por exemplo, 1,2,3-triazinileno, 1,2,4-triazinileno, or 1,3,5-triazinileno), furo[2,3-c]piridinileno, di-hidrofuropiridinileno (por exemplo, 2,3-di- hidrofuro[2,3-c]piridinileno ou 1,3-di-hidrofuro[3,4-c]piridinileno), imidazopiridinileno (por exemplo, imidazo[1,2-a]piridinileno ou imidazo[3,2-a]piridinileno), quinazolinileno, tienopiridinileno, tetra- hidrotienopiridinileno (por exemplo, 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridinileno), dibenzofuranileno, 1,3-benzodioxolileno,
benzodioxanileno (por exemplo, 1,3-benzodioxanileno ou 1,4- benzodioxanileno), ou coumarinileno. A menos que definido de outra maneira, o termo "heteroarileno" refere-se preferivelmente a um anel monocíclico divalente de 5 a 14 membros (mais preferivelmente de 5 a 10 membros) ou sistema de anel fundido compreendendo um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos no anel independentemente selecionado a partir de O, S e N, em que um ou mais átomos no anel S (se presentes) e/ou um ou mais átomos no anel N (se presentes) são opcionalmente oxidados, e em que um ou mais átomos no anel carbono são opcionalmente oxidados; ainda mais preferivelmente, um "heteroarileno" refere-se a um anel monocíclico divalente de 5 ou 6 membros compreendendo um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) heteroátomos no anel selecionados independentemente a partir de O, S e N, em que um ou mais átomos no anel S (se presentes) e/ou um ou mais átomos no anel N (se presentes) são opcionalmente oxidados, e em que um ou mais átomos no anel carbono são opcionalmente oxidados. Um "heteroarileno", incluindo qualquer um dos grupos heteroarileno específicos descritos neste documento, pode ser ligado através de dois átomos no anel carbono, particularmente através daqueles dois átomos no anel carbono que têm a maior distância um do outro (em termos do número de átomos no anel que os separam pela conexão mais curta possível) dentro de um único anel ou dentro de todo o sistema de anéis do heteroarileno correspondente.
[00217] Quando aqui usado, o termo "cicloalquila" refere-se a um grupo de anel hidrocarboneto saturado, incluindo anéis monocíclicos, bem como sistemas de anel em ponte, anel espiro e/ou anel fundido (que podem ser compostos, por exemplo, de dois ou três anéis; tal como , por exemplo, um sistema de anel fundido composto de dois ou três anéis fundidos). "Cicloalquila" pode, por exemplo, referir-se a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, decalinila (isto é, deca-hidronaftila) ou adamantila. A menos que definido de outra maneira, "cicloalquila" preferivelmente se refere a um C3-11 cicloalquila, e mais preferivelmente se refere a uma C3-7 cicloalquila. Uma "cicloalquila" particularmente preferida é um anel hidrocarboneto monocíclico saturado tendo 3 a 7 membros do anel.
[00218] Quando aqui usado, o termo "cicloalquileno" refere-se a um grupo cicloalquila, conforme definido acima, porém, com dois pontos de ligação, isto é, um grupo de anel hidrocarboneto saturado divalente, incluindo anéis monocíclicos, bem como sistemas de anel em ponte, anel espiro e/ou anel fundido (que podem ser compostos, por exemplo, de dois ou três anéis; como, por exemplo, um sistema de anel fundido composto de dois ou três anéis fundidos). "Cicloalquileno" pode, por exemplo, referir-se a ciclopropileno (por exemplo, ciclopropan-1,1-di-ila ou ciclopropan-1,2-di-ila), ciclobutileno (por exemplo, ciclobutan-1,1-di- ila, ciclobutan-1,2-di-ila, ou ciclobutan-1,3-di-ila), ciclopentileno (por exemplo, ciclopentan-1,1-di-ila, ciclopentan-1,2-di-ila, ou ciclopentan- 1,3-di-ila), ciclo-hexileno (por exemplo, ciclo-hexan-1,1-di-ila, ciclo- hexan-1,2-di-ila, ciclo-hexan-1,3-di-ila, ou ciclo-hexan-1,4-di-ila), ciclo- heptileno, decalinileno (isto é, deca-hidronaftileno) ou adamantileno. A menos que definido de outra maneira, "cicloalquileno" refere-se preferivelmente a um C3-11 cicloalquileno e, mais preferivelmente, refere-se a um C3-7 cicloalquileno. Um "cicloalquileno" particularmente preferido é um anel hidrocarboneto saturado monocíclico divalente tendo 3 a 7 membros no anel.
[00219] Quando aqui usado, o termo "heterocicloalquila" refere-se a um grupo de anel saturado, incluindo anéis monocíclicos, bem como sistemas de anel em ponte, anel espiro e/ou anel fundido (que podem ser compostos, por exemplo, de dois ou três anéis; tal como, por exemplo, um sistema de anel fundido composto de dois ou três anéis fundidos), em que o referido grupo de anel contém um ou mais (tal como, por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de O, S e N, e os átomos no anel restantes são átomos de carbono, em que um ou mais átomos no anel S (se presentes) e/ou um ou mais átomos no anel N (se presentes) podem ser opcionalmente oxidados, e ainda em que um ou mais átomos no anel carbono podem ser opcionalmente oxidados (isto é, para formar um grupo oxo). Por exemplo, cada anel contendo heteroátomo compreendido no referido grupo de anel saturado pode conter um ou dois átomos de O e/ou um ou dois átomos de S (que podem ser opcionalmente oxidados) e/ou um, dois, três ou quatro átomos de N (que podem ser opcionalmente oxidados), desde que o número total de heteroátomos no anel contendo heteroátomo correspondente seja de 1 a 4 e que haja pelo menos um átomo de carbono no anel (que pode ser opcionalmente oxidado) no anel contendo heteroátomo correspondente. "Heterocicloalquila" pode, por exemplo, referir-se à aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, diazepanila (por exemplo, 1,4-diazepanila), oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, morfolinila (por exemplo, morfolin-4-ila), tiomorfolinila (por exemplo, tiomorfolin-4-ila), oxazepanila, oxiranila, oxetanila, tetra- hidrofuranila, 1,3-dioxolanila, tetra-hidropiranila, 1,4-dioxanila, oxepanila, ti-iranila, tietanila, tetra-hidrotiofenila (isto é, tiolanila), 1,3- ditiolanila, tianila, tiepanila, deca-hidroquinolinila, deca- hidroisoquinolinila, ou 2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5-ila.
A menos que definido de outra maneira, "heterocicloalquila" preferivelmente se refere a um grupo de anel saturado de 3 a 11 membros, que é um anel monocíclico ou um sistema de anel fundido (por exemplo, um sistema de anel fundido composto de dois anéis fundidos), em que o referido grupo de anel contém um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de O, S e N, em que um ou mais átomos no anel S (se presentes) e/ou um ou mais átomos no anel N (se presentes) são opcionalmente oxidados e em que um ou mais átomos de carbono do anel são opcionalmente oxidados; mais preferivelmente, "heterocicloalquila" refere-se a um grupo de anel monocíclico saturado de 5 a 7 membros contendo um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de O, S e N, em que um ou mais átomos no anel S ( se presentes) e/ou um ou mais átomos no anel N (se presentes) são opcionalmente oxidados, e em que um ou mais átomos no anel carbono são opcionalmente oxidados.
[00220] Quando aqui usado, o termo "heterocicloalquileno" refere- se a um grupo heterocicloalquila, conforme definido acima, porém, com dois pontos de ligação, isto é, um grupo de anel saturado divalente, incluindo anéis monocíclicos, bem como sistemas de anel em ponte, anel espiro e/ou anel fundido (que podem ser compostos, por exemplo, de dois ou três anéis; tal como, por exemplo, um sistema de anel fundido composto de dois ou três anéis fundidos), em que o referido grupo de anel contém um ou mais (tal como, por exemplo, um, dois , três ou quatro) heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de O, S e N, e os átomos no anel restantes são átomos de carbono, em que um ou mais átomos no anel S (se presentes) e/ou um ou mais átomos no anel N (se presentes) podem opcionalmente ser oxidados, e ainda em que um ou mais átomos no anel carbono podem ser opcionalmente oxidados (isto é, para formar um grupo oxo). Por exemplo, cada anel contendo heteroátomo compreendido no referido grupo de anel saturado pode conter um ou dois átomos de O e/ou um ou dois átomos de S (que podem ser opcionalmente oxidados) e/ou um, dois, três ou quatro átomos de N
(que podem ser opcionalmente oxidados), desde que o número total de heteroátomos no anel contendo heteroátomo correspondente seja de 1 a 4 e que haja pelo menos um átomo de carbono no anel (que pode ser opcionalmente oxidado) no anel contendo heteroátomo correspondente. "Heterocicloalquileno" pode, por exemplo, referir-se a aziridinileno, azetidinileno, pirrolidinileno, imidazolidinileno, pirazolidinileno, piperidinileno, piperazinileno, azepanileno, diazepanileno (por exemplo, 1,4-diazepanileno), oxazolidinileno, isoxazolidinileno, tiazolidinileno, isotiazolidinileno, morfolinileno, tiomorfolinileno, oxazepanileno, oxiranileno, oxetanileno, tetra- hidrofuranileno, 1,3-dioxolanileno, tetra-hidropiranileno, 1,4-dioxanileno, oxepanileno, ti-iranileno, tietanileno, tetra- hidrotiofenileno (isto é, tiolanileno), 1,3-ditiolanileno, tianileno, tiepanileno, deca-hidroquinolinileno, deca-hidroisoquinolinileno, ou 2- oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ileno.
A menos que definido de outra maneira, "heterocicloalquileno" preferivelmente se refere a um grupo de anel saturado divalente de 3 a 11 membros, que é um anel monocíclico ou um sistema de anel fundido (por exemplo, um sistema de anel fundido composto de dois anéis fundidos), em que o referido grupo de anel contém um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de O, S e N, em que um ou mais átomos no anel S (se presentes) e/ou um ou mais átomos no anel N (se presentes) são opcionalmente oxidados, e em que um ou mais átomos no anel carbono são opcionalmente oxidados; mais preferivelmente, "heterocicloalquileno" refere-se a um grupo de anel monocíclico saturado divalente de 5 a 7 membros contendo um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de O, S e N, em que um ou mais átomos no anel S (se presentes) e/ou um ou mais átomos no anel N (se presentes)
são opcionalmente oxidados, e em que um ou mais átomos no anel carbono são opcionalmente oxidados.
[00221] Quando aqui usado, o termo "cicloalquenila" refere-se a um grupo de anel hidrocarboneto insaturado alicíclico (isto é, não aromático), incluindo anéis monocíclicos, bem como sistemas de anel em ponte, anel espiro e/ou anel fundido (que podem ser compostos, por exemplo, de dois ou três anéis; tal como, por exemplo, um sistema de anel fundido composto de dois ou três anéis fundidos), em que o referido grupo de anel hidrocarboneto compreende uma ou mais (por exemplo, uma ou duas) ligações duplas carbono-a-carbono e não compreende qualquer ligação tripla carbono-a-carbono. "Cicloalquenila" pode, por exemplo, referir-se à ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo- heptenila ou ciclo-heptadienila. A menos que definido de outra maneira, "cicloalquenila" refere-se preferivelmente a uma C3-11 cicloalquenila e, mais preferivelmente, refere-se a uma C3-7 cicloalquenila. Uma "cicloalquenila" particularmente preferida é um anel hidrocarboneto alicíclico insaturado monocíclico tendo 3 a 7 membros no anel e contendo uma ou mais (por exemplo, uma ou duas; preferivelmente uma) ligações duplas carbono-a-carbono.
[00222] Quando aqui usado, o termo "cicloalquenileno" refere-se a um grupo cicloalquenila, conforme definido acima, porém, com dois pontos de ligação, isto é, um grupo de anel hidrocarboneto divalente insaturado alicíclico (isto é, não aromático), incluindo anéis monocíclicos, bem como sistemas de anel em ponte, anel espiro e/ou anel fundido (que podem ser compostos, por exemplo, de dois ou três anéis; tal como, por exemplo, um sistema de anel fundido composto de dois ou três anéis fundidos), em que o referido grupo do anel hidrocarboneto compreende uma ou mais (por exemplo, uma ou duas) ligações duplas carbono-a-carbono e não compreende qualquer ligação tripla carbono-a-carbono. "Cicloalquenileno" pode, por exemplo, referir-se a ciclopropenileno, ciclobutenileno, ciclopentenileno, ciclo-hexenileno, ciclo-hexadienileno, ciclo- heptenileno ou ciclo-heptadienileno. A menos que definido de outra maneira, "cicloalquenileno" refere-se preferivelmente a um C3-11 cicloalquenileno e, mais preferivelmente, refere-se a um C3-7 cicloalquenileno. Um "cicloalquenileno" particularmente preferido é um anel hidrocarboneto alicíclico insaturado monocíclico divalente tendo 3 a 7 membros do anel e contendo uma ou mais (por exemplo, uma ou duas; preferivelmente uma) ligações duplas carbono-a-carbono.
[00223] Quando aqui usado, o termo "heterocicloalquenila" refere- se a um grupo de anel alicíclico insaturado (isto é, não aromático), incluindo anéis monocíclicos, bem como sistemas de anel em ponte, anel espiro e/ou anel fundido (que podem ser compostos, por exemplo, de dois ou três anéis; tal como, por exemplo, um sistema de anel fundido composto de dois ou três anéis fundidos), em que o referido grupo de anel contém um ou mais (tal como, por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de O, S e N e os átomos no anel restantes são átomos de carbono, em que um ou mais átomos no anel S (se presentes) e/ou um ou mais átomos no anel N (se presentes) podem ser opcionalmente oxidados, em que um ou mais átomos no anel carbono podem ser opcionalmente oxidados (isto é, para formar um grupo oxo), e ainda em que o referido grupo de anel compreende pelo menos uma ligação dupla entre átomos no anel adjacentes e não compreende qualquer ligação tripla entre átomos no anel adjacentes. Por exemplo, cada anel contendo heteroátomo compreendido no referido grupo de anel alicíclico insaturado pode conter um ou dois átomos de O e/ou um ou dois átomos de S (que podem ser opcionalmente oxidados) e/ou um, dois, três ou quatro átomos de N
(que podem ser opcionalmente oxidados), desde que o número total de heteroátomos no anel contendo heteroátomo correspondente seja de 1 a 4 e que haja pelo menos um átomo de carbono no anel (que pode ser opcionalmente oxidado) no anel contendo heteroátomo correspondente. "Heterocicloalquenila" pode, por exemplo, referir-se à imidazolinila (por exemplo, 2-imidazolinila (isto é, 4,5-di-hidro-1H- imidazolila), 3-imidazolinila, ou 4-imidazolinila), tetra-hidropiridinila (por exemplo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila), di-hidropiridinila (por exemplo, 1,2-di-hidropiridinila ou 2,3-di-hidropiridinila), piranila (por exemplo, 2H- piranila ou 4H-piranila), tiopiranila (por exemplo, 2H-tiopiranila ou 4H- tiopiranila), di-hidropiranila, di-hidrofuranila, di-hidropirazolila, di- hidropirazinila, di-hidroisoindolila, octa-hidroquinolinila (por exemplo, 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidroquinolinila), ou octa-hidroisoquinolinila (por exemplo, 1,2,3,4,5,6,7,8-octa-hidroisoquinolinila). A menos que definido de outra maneira, "heterocicloalquenila" preferivelmente se refere a um grupo de anel alicíclico insaturado de 3 a 11 membros, que é um anel monocíclico ou um sistema de anel fundido (por exemplo, um sistema de anel fundido composto de dois anéis fundidos), em que o referido grupo de anel contém um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de O, S e N, em que um ou mais átomos no anel S (se presentes) e/ou um ou mais átomos no anel N (se presentes) são opcionalmente oxidados, em que um ou mais átomos de carbono do anel são opcionalmente oxidados e em que o referido grupo de anel compreende pelo menos uma ligação dupla entre os átomos no anel adjacentes e não compreende qualquer ligação tripla entre átomos no anel adjacentes; mais preferivelmente, "heterocicloalquenila" refere-se a um grupo de anel não aromático insaturado monocíclico de 5 a 7 membros contendo um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) heteroátomos no anel independentemente selecionados dentre O, S e N, em que um ou mais átomos no anel S (se presentes) e/ou um ou mais átomos no anel N (se presentes) são opcionalmente oxidados, em que um ou mais átomos no anel carbono são opcionalmente oxidados e em que o referido grupo do anel compreende pelo menos uma ligação dupla entre átomos no anel adjacentes e não compreende qualquer ligação tripla entre átomos no anel adjacentes.
[00224] Quando aqui usado, o termo "heterocicloalquenileno" refere-se a um grupo heterocicloalquenila, conforme definido acima, porém, tendo dois pontos de ligação, isto é, um grupo de anel alicíclico insaturado divalente (isto é, não aromático), incluindo anéis monocíclicos, bem como sistemas de anel em ponte, anel espiro e/ou anel fundido (que podem ser compostos, por exemplo, de dois ou três anéis; tal como, por exemplo, um sistema de anel fundido composto de dois ou três anéis fundidos), em que o referido grupo de anel contém um ou mais (tal como, por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de O, S e N, e os átomos no anel restantes são átomos de carbono, em que um ou mais átomos no anel S (se presentes) e/ou um ou mais átomos no anel N (se presentes) podem ser opcionalmente oxidados, em que um ou mais átomos no anel carbono podem ser opcionalmente oxidados (isto é, para formar um grupo oxo), e ainda em que o referido grupo de anel compreende pelo menos uma ligação dupla entre átomos no anel adjacentes e não compreende qualquer ligação tripla entre os átomos no anel adjacentes. Por exemplo, cada anel contendo heteroátomo compreendido no referido grupo de anel alicíclico insaturado pode conter um ou dois átomos de O e/ou um ou dois átomos de S (que podem ser opcionalmente oxidados) e/ou um, dois, três ou quatro átomos de N (que podem ser opcionalmente oxidados), desde que o número total de heteroátomos no anel contendo heteroátomo correspondente seja de 1 a 4 e que haja pelo menos um átomo de carbono no anel (que pode ser opcionalmente oxidado) no anel contendo heteroátomo correspondente. "Heterocicloalquenileno" pode, por exemplo, referir-se a imidazolinileno, tetra-hidropiridinileno, di-hidropiridinileno, piranileno, tiopiranileno, di-hidropiranileno, di- hidrofuranileno, di-hidropirazolileno, di-hidropirazinileno, di- hidroisoindolileno, octa-hidroquinolinileno ou octa-hidroquinolinileno.
A menos que definido de outra maneira, "heterocicloalquenileno" preferivelmente se refere a um grupo de anel alicíclico insaturado de 3 a 11 membros, divalente que é um anel monocíclico ou um sistema de anel fundido (por exemplo, um sistema de anel fundido composto de dois anéis fundidos), em que o referido grupo de anel contém um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de O, S e N, em que um ou mais átomos no anel S (se presentes) e/ou um ou mais átomos no anel N (se presentes) são opcionalmente oxidados, em que um ou mais átomos no anel carbono são opcionalmente oxidados e em que o referido grupo do anel compreende pelo menos uma ligação dupla entre átomos no anel adjacentes e não compreende qualquer ligação tripla entre átomos no anel adjacentes; mais preferivelmente, "heterocicloalquenileno" refere-se a um grupo de anel não aromático insaturado monocíclico de 5 a 7 membros, divalente contendo um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) heteroátomos no anel independentemente selecionados dentre O, S e N, em que um ou mais átomos no anel S (se presentes) e/ou um ou mais átomos no anel N (se presentes) são opcionalmente oxidados, em que um ou mais átomos no anel carbono são opcionalmente oxidados e em que o referido grupo do anel compreende pelo menos uma ligação dupla entre átomos no anel adjacentes e não compreende qualquer ligação tripla entre átomos no anel adjacentes.
[00225] Quando aqui usado, o termo "halogênio" refere-se a flúor (- F), cloro (-Cl), bromo (-Br) ou iodo (-I).
[00226] Quando aqui usado, o termo "haloalquila" refere-se a um grupo alquila substituído com um ou mais (preferivelmente 1 a 6, mais preferivelmente 1 a 3) átomos de halogênio que são selecionados independentemente de flúor, cloro, bromo e iodo, e são preferivelmente todos átomos de flúor. Será entendido que o número máximo de átomos de halogênio é limitado pelo número de sítios de ligação disponíveis e, portanto, depende do número de átomos de carbono compreendidos na porção alquila de grupo haloalquila. "Haloalquila" pode, por exemplo, referir-se a -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF2-CH3, -CH2-CF2-CF3, ou -CH(CF3)2. Um grupo "haloalquila" particularmente preferido é -CF3.
[00227] Quando aqui usado, os termos "opcional", "opcionalmente" e "pode" denotam que o recurso indicado pode estar presente, porém, também pode estar ausente. Sempre que o termo "opcional", "opcionalmente" ou "pode" é usado, a presente invenção se refere especificamente a ambas as possibilidades, isto é, que o recurso correspondente está presente ou, alternativamente, que o recurso correspondente está ausente. Por exemplo, a expressão "X é opcionalmente substituído por Y" (ou "X pode ser substituído por Y") significa que X é substituído por Y ou é não substituído. Da mesma forma, se um componente de uma composição é indicado como "opcional", a invenção se refere especificamente a ambas as possibilidades, isto é, que o componente correspondente está presente (contido na composição) ou que o componente correspondente está ausente da composição.
[00228] Vários grupos são referidos como sendo "opcionalmente substituídos" nesta especificação. Geralmente, estes grupos podem transportar um ou mais substituintes, tais como, por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes. Será entendido que o número máximo de substituintes é limitado pelo número de sítios de ligação disponíveis na porção substituída. A menos que definido de outra maneira, os grupos "opcionalmente substituídos" referidos nesta especificação carregam preferivelmente não mais do que dois substituintes e podem, em particular, carregar apenas um substituinte. Além disso, a menos que definido de outra maneira, é preferido que os substituintes opcionais estejam ausentes, isto é, que os grupos correspondentes sejam não substituídos.
[00229] Uma pessoa versada apreciará que os grupos substituintes compreendidos nos compostos da presente invenção podem ser ligados ao restante do respectivo composto por meio de uma série de posições diferentes do grupo substituinte específico correspondente. A menos que definido de outra forma, as posições de ligação preferidas para os vários grupos substituintes específicos são conforme ilustradas nos exemplos.
[00230] Quando aqui usado, a menos que explicitamente indicado de outra forma ou contradito pelo contexto, os termos "um", "uma" e "o(a)" são usados indistintamente com "um ou mais" e "pelo menos um". Assim, por exemplo, uma composição compreendendo "um" composto de fórmula (I) pode ser interpretada como se referindo a uma composição compreendendo "um ou mais" compostos de fórmula (I).
[00231] Quando aqui usado, o termo "cerca de" refere-se preferencialmente a ± 10% do valor numérico indicado, mais preferencialmente a ± 5 % do valor numérico indicado e, em particular, ao valor numérico exato indicado.
[00232] Quando aqui usado, o termo "compreendendo" (ou "compreender", "compreende", "conter", "contém" ou "contendo"), a menos que explicitamente indicado de outra forma ou contradito pelo contexto, tem o significado de "contendo, inter alia", isto é, "contendo, entre outros elementos opcionais,…". Além disso, este termo também inclui os significados mais restritos de "consistindo essencialmente em" e "consistindo em". Por exemplo, o termo "A compreendendo B e C" tem o significado de "A contendo, inter alia, B e C", em que A pode conter outros elementos opcionais (por exemplo, "A contendo B, C e D" também seria englobado), mas este termo também inclui o significado de "A consistindo essencialmente em B e C", e o significado de "A consistindo em B e C" (ou seja, nenhum outro componente além de B e C está incluído em A).
[00233] O escopo da presente invenção abrange todas as formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) que podem ser formados, por exemplo, por protonação de um átomo carregando um par de elétrons solitário que é suscetível à protonação, tal como um grupo amino, com um ácido inorgânico ou orgânico, ou como um sal de um grupo ácido (tal como um grupo ácido carboxílico) com um cátion fisiologicamente aceitável.
[00234] Sais de adição de base exemplares compreendem, por exemplo: sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio ou potássio; sais de metais alcalino-terrosos, tais como sais de cálcio ou magnésio; sais de zinco; sais de amônio; sais de amina alifática, tais como trimetilamina, trietilamina, diciclo-hexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, sais de procaína, sais de meglumina, sais de etilenodiamina ou sais de colina; sais de aralquilamina, tais como sais N,N-dibenziletilenodiamina, sais benzatina, sais benetamina; sais de amina aromática heterocíclica, tais como sais de piridina, sais de picolina, sais de quinolina ou sais de isoquinolina; sais de amônio quaternário, tais como sais de tetrametilamônio, sais de tetraetilamônio, sais de benziltrimetilamônio, sais de benziltrietilamônio, sais de benziltributilamônio, sais de metiltrioctilamônio ou sais de tetrabutilamônio; e sais de aminoácidos básicos, tais como sais de arginina, sais de lisina ou sais de histidina.
[00235] Sais de adição de ácido exemplares compreendem, por exemplo: sais de ácidos minerais, como cloridrato, bromidrato, iodidrato, sais de sulfato (como, por exemplo, sais de sulfato ou hidrogenossulfato), sais de nitrato, sais de fosfato (como, por exemplo, fosfato, hidrogenofosfato ou sais de di-hidrogenofosfato), sais de carbonato, sais de hidrogenocarbonato, sais de perclorato, sais de borato ou sais de tiocianato; sais de ácidos orgânicos, tais como sais de acetato, propionato, butirato, pentanoato, hexanoato, heptanoato, octanoato, ciclopentanopropionato, decanoato, undecanoato, oleato, estearato, lactato, maleato, oxalato, fumarato, tartarato, malato, citrato, succinato, adipato, gliconato, glicolato, nicotinato, benzoato, salicilato, ascorbato, pamoato (embonato), canforato, glico-heptanoato ou pivalato; sais de sulfonato, tais como sais de metanossulfonato (mesilato), etanossulfonato (esilato), 2-hidroxietanossulfonato (isetionato), benzenossulfonato (besilato), p-toluenossulfonato (tosilato), 2-naftalenossulfonato (napsilato), 3 sais de fenilsulfonato ou canforossulfonato; sais de glicerofosfato; e sais de aminoácidos ácidos, tais como sais de aspartato ou glutamato.
[00236] Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos dos compostos de fórmula (I) incluem um sal de cloridrato, um sal de bromidrato, um sal de mesilato, um sal de sulfato, um sal de tartarato, um sal de fumarato, um sal de acetato, um sal de citrato e um sal de fosfato. Um sal farmaceuticamente aceitável particularmente preferido do composto de fórmula (I) é um sal de cloridrato. Por conseguinte, é preferido que o composto de fórmula (I), incluindo qualquer um dos compostos específicos de fórmula (I) aqui descritos, esteja na forma de um sal de cloridrato, um sal de bromidrato, um sal de mesilato, um sal de sulfato, um sal de tartarato, um sal de fumarato, um sal de acetato, um sal de citrato ou um sal de fosfato, e é particularmente preferido que o composto de fórmula (I) esteja na forma de um sal de cloridrato.
[00237] Será entendido que a presente invenção também se refere aos compostos de fórmula (I), incluindo qualquer um dos compostos específicos descritos neste documento, na forma de não sal.
[00238] Além disso, o escopo da invenção abrange os compostos de fórmula (I) em qualquer forma solvatada, incluindo, por exemplo, solvatos com água (ou seja, como um hidrato) ou solvatos com solventes orgânicos, tais como, por exemplo, metanol, etanol ou acetonitrila (isto é, como um metanolato, etanolato ou acetonitrilato). Todas as formas físicas, incluindo quaisquer formas amorfas ou cristalinas (isto é, polimorfos), dos compostos de fórmula (I) também estão englobadas no escopo da invenção. Deve ser entendido que tais solvatos e formas físicas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) são igualmente abrangidos pela invenção.
[00239] Além disso, os compostos de fórmula (I) podem existir na forma de diferentes isômeros, em particular estereoisômeros (incluindo, por exemplo, isômeros geométricos (ou isômeros cis / trans), enantiômeros, atropisômeros e diastereômeros) ou tautômeros (incluindo, em particular, tautômeros prototrópicos). Todos esses isômeros dos compostos de fórmula (I) são contemplados como sendo parte da presente invenção, quer em mistura quer na forma pura ou substancialmente pura.
[00240] Quanto aos estereoisômeros, a invenção abrange os isômeros ópticos isolados dos compostos de acordo com a invenção, bem como quaisquer misturas dos mesmos (incluindo, em particular, misturas racêmicas / racematos). Os racematos podem ser resolvidos por métodos físicos, tais como, por exemplo, cristalização fracionária,
separação ou cristalização de derivados diastereoméricos ou separação por cromatografia de coluna quiral. Os isômeros ópticos individuais também podem ser obtidos a partir dos racematos por meio da formação de sal com um ácido opticamente ativo seguido de cristalização.
[00241] A presente invenção abrange ainda quaisquer tautômeros dos compostos fornecidos neste documento (por exemplo, tautômeros ceto / enol ou tautômeros lactam / lactim), incluindo em particular os seguintes tautômeros dos compostos de fórmula (I):
O O
OH X1 X1 X1 X2 NH X2 N X2 N X3 X3 1 X3 X4 N R1 X4 N R X4 N R1 H
[00242] O escopo da invenção também abrange compostos de fórmula (I), nos quais um ou mais átomos são substituídos por um isótopo específico do átomo correspondente.
[00243] Por exemplo, a invenção abrange compostos de fórmula (I), em que um ou mais átomos de hidrogênio (ou, por exemplo, todos os átomos de hidrogênio) são substituídos por átomos de deutério (isto é, 2 H; também referido como "D"). Consequentemente, a invenção também abrange compostos de fórmula (I) que são enriquecidos em deutério. O hidrogênio de ocorrência natural é uma mistura isotópica compreendendo cerca de 99,98 % em mol de hidrogênio 1 (1H) e cerca de 0,0156 % em mol de deutério (2H ou D). O teor de deutério em uma ou mais posições de hidrogênio nos compostos de fórmula (I) pode ser aumentado usando técnicas de deuteração conhecidas na técnica. Por exemplo, um composto de fórmula (I) ou um reagente ou precursor a ser usado na síntese do composto de fórmula (I) pode ser submetido a uma reação de permuta H / D usando, por exemplo, água pesada (D2O). Outras técnicas de deuteração adequadas são descritas em:
Atzrodt J et al., Bioorg Med Chem, 20 (18), 5658-5667, 2012; William JS et al., Journal of Labeled Compostos and Radiofarmaceuticals, 53 (11-12), 635-644, 2010; Modvig A et al., J Org Chem, 79, 5861-5868,
2014. O conteúdo de deutério pode ser determinado, por exemplo, usando espectrometria de massa ou espectroscopia por RMN. Salvo indicação específica em contrário, é preferido que o composto de fórmula (I) não seja enriquecido em deutério. Consequentemente, a presença de átomos de hidrogênio de ocorrência natural ou átomos de hidrogênio 1H nos compostos de fórmula (I) é preferida.
[00244] A presente invenção também abrange compostos de fórmula (I), em que um ou mais átomos são substituídos por um isótopo emissor de pósitrons do átomo correspondente, tal como, por 18 11 13 15 76 77 120 124 exemplo, F, C, N, O, Br, Br, I e / ou I. Esses compostos podem ser usados como traçadores, rastreadores ou sondas de imagem em tomografia por emissão de pósitrons (PET). A invenção inclui, assim, (i) compostos de fórmula (I), em que um ou mais átomos de flúor (ou, por exemplo, todos os átomos de flúor) são substituídos 18 por átomos de F, (ii) compostos de fórmula (I), em que um ou mais átomos de carbono (ou, por exemplo, todos os átomos de carbono) 11 são substituídos por átomos de C, (iii) compostos de fórmula (I), em que um ou mais átomos de nitrogênio (ou, por exemplo, todos os 13 átomos de nitrogênio) são substituídos por átomos de N, (iv) compostos de fórmula (I), em que um ou mais átomos de oxigênio (ou, por exemplo, todos os átomos de oxigênio) são substituídos por 15 átomos de O, (v) compostos de fórmula (I), em que um ou mais átomos de bromo ( ou, por exemplo, todos os átomos de bromo) são 76 substituídos por átomos de Br, (vi) compostos de fórmula (I), em que um ou mais átomos de bromo (ou, por exemplo, todos os átomos de 77 bromo) são substituídos por átomos de Br, (vii) compostos de fórmula (I), em que um ou mais átomos de iodo (ou, por exemplo,
todos os átomos de iodo) são substituídos por átomos de I, e (viii) compostos de fórmula (I), em que um ou mais átomos de iodo (ou, por exemplo , todos os átomos de iodo) são substituídos por átomos de 124I.
[00245] Em geral, é preferido que nenhum dos átomos nos compostos de fórmula (I) seja substituído por isótopos específicos.
[00246] Os compostos de fórmula (I) também podem ser empregados na forma de um profármaco farmaceuticamente aceitável, isto é, como derivados dos compostos de fórmula (I) que têm grupos cliváveis química ou metabolicamente e se tornam, por solvólise ou sob condições fisiológicas, o compostos de fórmula (I) que são farmaceuticamente ativos in vivo. Os profármacos dos compostos de acordo com a presente invenção podem ser formados de uma maneira convencional com um grupo funcional dos compostos, tal como, por exemplo, com um grupo amino, hidroxi ou carbóxi. A forma profármaco frequentemente oferece vantagens em termos de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação retardada em um organismo de mamífero (veja, Bundgaard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Os profármacos incluem derivados de ácido, tais como, por exemplo, ésteres preparados pela reação do composto ácido original com um álcool adequado, ou amidas preparadas pela reação do composto ácido original com uma amina adequada. Se um composto da presente invenção tiver um grupo carboxila, um derivado éster preparado pela reação do grupo carboxila com um álcool adequado ou um derivado amida preparado pela reação do grupo carboxila com uma amina adequada é exemplificado como um profármaco. Um derivado de éster especialmente preferido como profármaco é metiléster, etiléster, n-propiléster, isopropiléster, n- butiléster, isobutiléster, terc-butiléster, morfolinoetiléster, N,N- dietilglicolamidoéster ou α-acetoxietiléster. Se um composto da presente invenção tiver um grupo hidróxi, um derivado acilóxi preparado por reação do grupo hidróxi com um haleto de acila adequado ou um anidrido de ácido adequado é exemplificado como um profármaco. Um derivado acilóxi especialmente preferido como um profármaco é -OC(=O)-CH3, OC(=O)C2H5, -OC(=O)-(terc-Bu), - OC(=O)-C15H31, -OC(=O)-(m-COONa-Ph), OC(=O)CH2CH2COONa, - O(C=O)-CH(NH2)CH3 ou OC(=O)-CH2-N(CH3)2. Se um composto da presente invenção tem um grupo amino, um derivado de amida preparado por reação do grupo amino com um haleto de ácido adequado ou um anidrido misto adequado é exemplificado como um profármaco. Um derivado de amida especialmente preferido como profármaco é -NHC(=O)-(CH2)2OCH3 ou -NHC(=O)-CH(NH2)CH3.
[00247] Os compostos fornecidos de acordo com a presente invenção, isto é, os compostos de fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados como compostos per se ou podem ser formulados como medicamentos. Os medicamentos / composições farmacêuticas podem compreender opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como transportadores, diluentes, enchimentos, desintegrantes, agentes lubrificantes, ligantes, corantes, pigmentos, estabilizadores, conservantes, antioxidantes e/ou realçadores de solubilidade.
[00248] As composições farmacêuticas podem compreender um ou mais intensificadores de solubilidade, tais como, por exemplo, poli (etilenoglicol), incluindo poli (etilenoglicol) com um peso molecular na faixa de cerca de 200 a cerca de 5.000 Da (por exemplo, PEG 200, PEG 300 , PEG 400 ou PEG 600), etilenoglicol, propilenoglicol, glicerol, um tensoativo não iônico, tiloxapol, polissorbato 80, macrogol- 15-hidroxiestearato (por exemplo, Kollifor® HS 15, CAS 70142-34-6), a fosfolipídeo, lecitina, dimiristoil fosfatidilcolina, dipalmitoil fosfatidilcolina, distearoil fosfatidilcolina, a ciclodextrina, α-
ciclodextrina, β-ciclodextrina, γ-ciclodextrina, hidroxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina, hidroxietil-γ-ciclodextrina, hidroxipropil-γ- ciclodextrina, di-hidroxipropil-β-ciclodextrina, sulfobutiléter-β- ciclodextrina, sulfobutiléter-γ-ciclodextrina, glicosil-α-ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, diglicosil-β-ciclodextrina, maltosil-α- ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-γ-ciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ-ciclodextrina, dimaltosil-β- ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, a carboxialquil tioeter, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, um copolímero de acetato de vinila, vinil pirrolidona, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio ou qualquer combinação dos mesmos.
[00249] As composições farmacêuticas podem ser formuladas por técnicas conhecidas pelos versados na técnica, tais como as técnicas publicadas em "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Pharmaceutical Press, 22ª edição. As composições farmacêuticas podem ser formuladas como formas de dosagem para administração oral, parenteral, tal como intramuscular, intravenosa, subcutânea, intradérmica, intra-arterial, intracardial, retal, nasal, tópica, aerossol ou vaginal. As formas de dosagem para administração oral incluem comprimidos revestidos e não revestidos, cápsulas de gelatina mole, cápsulas de gelatina dura, pastilhas, trociscos, soluções, emulsões, suspensões, xaropes, elixires, pós e grânulos para reconstituição, pós dispersíveis e grânulos, gomas medicinais, comprimidos de mascar e tabletes efervescentes. As formas de dosagem para administração parentérica incluem soluções, emulsões, suspensões, dispersões e pós e grânulos para reconstituição. As emulsões são uma forma de dosagem preferida para administração parentérica. As formas de dosagem para administração retal e vaginal incluem supositórios e óvulos. As formas de dosagem para administração nasal podem ser administradas por inalação e insuflação, por exemplo, por um inalador calibrado. As formas de dosagem para administração tópica incluem cremes, géis, unguentos, pomadas, emplastros e sistemas de liberação transdérmica.
[00250] Os compostos da invenção ou as composições farmacêuticas descritas acima compreendendo um composto da invenção podem ser administrados a um indivíduo por qualquer via de administração conveniente, seja sistemicamente / perifericamente ou no local de ação desejada, incluindo, mas não se limitando a um ou mais de: oral (por exemplo, como um comprimido, cápsula ou como uma solução ingerível), tópico (por exemplo, transdérmico, intranasal, ocular, bucal e sublingual), parenteral (por exemplo, usando técnicas de injeção ou técnicas de infusão, e incluindo, por exemplo, por injeção, por exemplo, subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intratecal, intraespinhal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intra-articular, subaracnoide ou intraesternal por, por exemplo, implante de um depósito, por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular), pulmonar (por exemplo, por inalação ou terapia de insuflação usando, por exemplo, um aerossol, por exemplo, através da boca ou nariz), ga administração estrointestinal, intrauterina, intraocular, subcutânea, oftálmica (incluindo intravítrea ou intracameral), retal ou vaginal.
[00251] Se os referidos compostos ou composições farmacêuticas forem administrados por via parenteral, então os exemplos de tal administração incluem um ou mais dentre: por via intravenosa, intra- arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracardial, intracraniana, intramuscular ou subcutânea administrando os compostos ou composições farmacêuticas, e/ou usando técnicas de infusão. Para administração parentérica, os compostos são melhor usados na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glicose suficientes para tornar a solução isotônica com o sangue. As soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas (de preferência a um pH de 3 a 9), se necessário. A preparação de formulações parenterais adequadas sob condições estéreis é facilmente realizada por técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas por aqueles versados na técnica.
[00252] Os referidos compostos ou composições farmacêuticas também podem ser administrados por via oral na forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluções ou suspensões, que podem conter agentes aromatizantes ou corantes, para aplicações de liberação imediata, retardada, modificada, prolongada, pulsada ou controlada.
[00253] Os comprimidos podem conter excipientes, tais como celulose microcristalina, lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico e glicina, desintegrantes, tais como amido (de preferência amido de milho, batata ou tapioca), glicolato de amido sódico, croscarmelose sódica e certos silicatos complexos, e aglutinantes de granulação tais como, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), sacarose, gelatina e acácia. Além disso, agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico, beenato de glicerila e talco podem ser incluídos. As composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser utilizadas como enchimentos em cápsulas de gelatina. Excipientes preferidos a este respeito incluem lactose, amido, uma celulose ou polietilenoglicóis de alto peso molecular. Para suspensões aquosas e/ou elixires, o agente pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, matérias corantes ou corantes, com agentes emulsionantes e/ou de suspensão e com diluentes, tais como água, etanol, propilenoglicol e glicerina, e suas combinações.
[00254] Alternativamente, os referidos compostos ou composições farmacêuticas podem ser administrados na forma de um supositório ou pessário, ou pode ser aplicado topicamente na forma de um gel, hidrogel, loção, solução, creme, unguento ou pó para polvilhar. Os compostos da presente invenção também podem ser administrados dermicamente ou transdermicamente, por exemplo, pela utilização de um emplastro para a pele.
[00255] Os referidos compostos ou composições farmacêuticas também podem ser administrados por sistemas de libertação prolongada. Exemplos adequados de composições de liberação prolongada incluem matrizes poliméricas semipermeáveis na forma de artigos moldados, por exemplo, películas ou microcápsulas. Matrizes de liberação prolongada incluem, por exemplo, polilactídeos, copolímeros de ácido L-glutâmico e gama-etil-L-glutamato, poli(2- hidroxietil metacrilato), etileno vinil acetato ou ácido poli-D-(-)-3- hidroxibutírico. As composições farmacêuticas de liberação prolongada também incluem compostos aprisionados em lipossomas. A presente invenção, portanto, também se refere a lipossomas contendo um composto da invenção.
[00256] Os referidos compostos ou composições farmacêuticas também podem ser administrados pelas vias pulmonar, retal ou ocular. Para uso oftálmico, eles podem ser formulados como suspensões micronizadas em solução isotônica, ajustada por pH, salina estéril ou, de preferência, como soluções em solução isotônica, ajustada por pH, salina estéril, opcionalmente em combinação com um conservante, tal como cloreto de benzalcônio. Alternativamente, eles podem ser formulados em um unguento, como petrolato.
[00257] É também considerado preparar formulações de pó seco dos compostos de fórmula (I) para administração pulmonar,
particularmente inalação. Esses pós secos podem ser preparados por secagem por pulverização em condições que resultam em um pó vítreo substancialmente amorfo ou em um pó bioativo substancialmente cristalino. Consequentemente, os pós secos dos compostos da presente invenção podem ser feitos de acordo com um processo de emulsificação / secagem por pulverização.
[00258] Para aplicação tópica na pele, os referidos compostos ou composições farmacêuticas podem ser formulados como uma pomada adequada contendo o composto ativo suspenso ou dissolvido em, por exemplo, uma mistura com um ou mais dos seguintes: óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, cera emulsificante e água. Alternativamente, eles podem ser formulados como uma loção ou creme adequado, suspensos ou dissolvidos em, por exemplo, uma mistura de um ou mais dos seguintes: óleo mineral, monoestearato de sorbitano, um polietilenoglicol, parafina líquida, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
[00259] A presente invenção, portanto, se refere aos compostos ou às composições farmacêuticas aqui fornecidas, em que o composto ou composição farmacêutica correspondente deve ser administrado por qualquer um de: uma via oral; via tópica, incluindo por via transdérmica, intranasal, ocular, bucal ou sublingual; via parenteral usando técnicas de injeção ou técnicas de infusão, incluindo por via subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intratecal, intraespinhal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intra-articular, subaracnoide, intraesternal, intraventricular ou intraesternal, via intracraniana; via pulmonar, incluindo terapia por inalação ou insuflação; via gastrointestinal; via intrauterina; via intraocular; via subcutânea; via oftálmica, incluindo por via intravítrea ou intracameral; via retal; ou via vaginal. As vias de administração preferidas são a administração oral ou a administração parentérica, sendo a administração oral particularmente preferida. Consequentemente, é particularmente preferido que os compostos ou as composições farmacêuticas da presente invenção sejam administrados por via oral (particularmente por ingestão oral ou deglutição).
[00260] Normalmente, um médico determinará a dosagem real que será mais adequada para um indivíduo individual. O nível de dose específica, e a frequência de dosagem para qualquer indivíduo individual em particular podem ser variados e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica, e a duração da ação desse composto, a idade, o peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, a gravidade da condição particular, e o indivíduo individual em terapia.
[00261] Uma dose proposta, embora não limitante, dos compostos de acordo com a invenção para administração oral a um ser humano (de aproximadamente 70 kg de peso corporal) pode ser 0,05 a 2000 mg, de preferência 0,1 mg a 1000 mg, do ingrediente ativo por dose unitária . A dose unitária pode ser administrada, por exemplo, 1 a 3 vezes por dia. A dose unitária também pode ser administrada 1 a 7 vezes por semana, por exemplo, com não mais do que uma administração por dia. Será apreciado que pode ser necessário fazer variações de rotina para a dosagem, dependendo da idade e peso do paciente / indivíduo, bem como da gravidade da condição a ser tratada. A dose precisa e também a via de administração ficará, em última instância, a critério do médico ou veterinário assistente.
[00262] O composto da fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica que compreende o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em monoterapia (por exemplo, sem administrar concomitantemente quaisquer outros agentes terapêuticos, ou sem administrar concomitantemente quaisquer outros agentes terapêuticos contra a mesma doença que deve ser tratada ou prevenida com o composto de fórmula (I)). No entanto, o composto de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também podem ser administrados em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos.
Se o composto de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo for usado em combinação com um segundo agente terapêutico ativo contra a mesma doença ou condição, a dose de cada composto pode ser diferente daquela quando o composto correspondente é usado sozinho, em particular, uma dose mais baixa de cada composto pode ser usada.
A combinação do composto de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um ou mais outros agentes terapêuticos pode compreender a administração simultânea / concomitante do composto de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o outro agente terapêutico ( s) (em uma única formulação farmacêutica ou em formulações farmacêuticas separadas), ou a administração sequencial / separada do composto de fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e o (s) outro (s) agente (s) terapêutico (s). Se a administração for sequencial, o composto de fórmula (I) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a presente invenção, ou o um ou mais outros agentes terapêuticos podem ser administrados primeiro.
Se a administração for simultânea, um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser incluídos na mesma formulação farmacêutica que o composto de fórmula (I) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, ou eles podem ser administrados em duas ou mais formulações farmacêuticas diferentes (separadas).
[00263] De preferência, um ou mais agentes terapêuticos adicionais a serem administrados em combinação com um composto da presente invenção são selecionados de levodopa, levodopa com inibidores seletivos de descarboxilase extracerebral, carbidopa, entacapona, inibidores de COMT, agonistas de dopamina, agonistas de receptores de dopamina, apomorfina, anticolinérgicos , agonistas colinérgicos, agentes neurolépticos de butirofenona, agentes neurolépticos de difenilbutilpiperidina, agentes neurolépticos de dibenzazepina heterocíclicos, agentes neurolépticos de indolona, agentes neurolépticos de fenotiazina, agentes neurolépticos de tioxanteno, antagonistas do receptor de NMDA, inibidores de MAO-B, PAMs ou agonistas de mGluR3, PAMs ou agonistas de mGluR4, antagonistas de mGluR5 e antagonistas A2A.
[00264] Em particular, para o tratamento ou prevenção da doença de Parkinson, o composto de fórmula (I) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, ou a composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes antiparkinsonianos. Esses outros agentes antiparkinsonianos podem, por exemplo, ser selecionados a partir de levodopa, melevodopa, etilevodopa, droxidopa, aplindore, apomorfina, bromocriptina, cabergolina, ciladopa, diidroergocriptina, lisurida, pardoprunox, pergolida, peribedil, pramipexol, ropinirol, rotigotina, ladostigil, lazabemida, mofegilina, pargilina, rasagilina, selegilina, entacapona, nitecapona, tolcapona, benserazida, carbidopa, metildopa, benzatropina, biperideno, bornaprina, clorfenoxamina, cicrimina, dexetimida, dimenidrinato, difenidramina, etanautina, etibenzatropina, mezatico, metixeno, orfenadrina, fenglutarimida, piro-heptina, prociclidina, profenamina, triexifenidil, tropatepina, amantadina,
budipina, memantina, metilxantinas, rimantadina, UWA-101 e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um desses agentes. Os agentes antiparkinsonianos preferidos incluem levodopa, carbidopa e/ou biperideno, particularmente levodopa.
[00265] Para o tratamento ou prevenção da doença de Parkinson, a administração combinada do composto ou da composição farmacêutica da presente invenção com um ou mais outros agentes antiparkinsonianos pode ser efetuada, por exemplo, por administração simultânea / concomitante (seja em uma única formulação farmacêutica ou em formulações farmacêuticas separadas) ou por administração sequencial / separada.
[00266] O indivíduo ou paciente a ser tratado de acordo com a presente invenção pode ser um animal (por exemplo, um animal não humano). De preferência, o indivíduo / paciente é um mamífero. Mais preferencialmente, o indivíduo / paciente é um ser humano (por exemplo, um homem ou uma mulher) ou um mamífero não humano (como, por exemplo, uma cobaia, um hamster, um rato, um camundongo, um coelho, um cachorro, um gato, um cavalo, um macaco, um macaqueador, um saguim, um babuíno, um gorila, um chimpanzé, um orangotango, um gibão, uma ovelha, gado ou um porco). Mais preferencialmente, o indivíduo / paciente a ser tratado de acordo com a invenção é um ser humano.
[00267] O termo "tratamento" de uma condição, distúrbio ou doença, quando aqui usado, é bem conhecido na técnica. "Tratamento" de uma condição, distúrbio ou doença implica que uma condição, distúrbio ou doença é suspeitada ou foi diagnosticada em um paciente / indivíduo. Um paciente / indivíduo suspeito de sofrer de uma condição, distúrbio ou doença tipicamente mostra sintomas clínicos e/ou patológicos específicos que alguém versado pode facilmente atribuir a uma condição patológica específica (isto é,
diagnosticar uma condição, distúrbio ou doença).
[00268] O "tratamento" de uma condição, distúrbio ou doença pode, por exemplo, levar a uma interrupção na progressão da condição, distúrbio ou doença (por exemplo, sem deterioração dos sintomas) ou um atraso na progressão da condição, distúrbio ou doença (no caso de uma parada na progressão ser apenas de natureza transitória). O "tratamento" de uma condição, distúrbio ou doença também pode levar a uma resposta parcial (por exemplo, melhora dos sintomas) ou resposta completa (por exemplo, desaparecimento dos sintomas) do indivíduo / paciente que sofre da condição, distúrbio ou doença. Consequentemente, o "tratamento" de uma condição, distúrbio ou doença também pode se referir a uma melhoria da condição, distúrbio ou doença, que pode, por exemplo, levar a uma interrupção na progressão da condição, distúrbio ou doença ou um atraso no a progressão da condição, distúrbio ou doença. Essa resposta parcial ou completa pode ser seguida por uma recaída. Deve ser entendido que um indivíduo / paciente pode experimentar uma ampla gama de respostas a um tratamento (como as respostas exemplares, conforme descrito acima). O tratamento de uma condição, distúrbio ou doença pode, inter alia, compreender o tratamento curativo (de preferência levando a uma resposta completa e, eventualmente, à cura da condição, distúrbio ou doença) e tratamento paliativo (incluindo alívio sintomático).
[00269] O termo "prevenção" de uma condição, distúrbio ou doença, quando aqui usado, também é bem conhecido na técnica. Por exemplo, um paciente / indivíduo suspeito de estar indivíduo a sofrer de uma condição, distúrbio ou doença pode se beneficiar particularmente de uma prevenção da condição, distúrbio ou doença. O indivíduo / paciente pode ter uma suscetibilidade ou predisposição para uma condição, distúrbio ou doença, incluindo, mas não se limitando a, predisposição hereditária. Tal predisposição pode ser determinada por métodos ou ensaios padrão, usando, por exemplo, marcadores genéticos ou indicadores fenotípicos. Deve ser entendido que uma condição, distúrbio ou doença a ser prevenida de acordo com a presente invenção não foi diagnosticada ou não pode ser diagnosticada no paciente / indivíduo (por exemplo, o paciente / indivíduo não mostra quaisquer sintomas clínicos ou patológicos). Assim, o termo "prevenção" compreende o uso de um composto da presente invenção antes que quaisquer sintomas clínicos e/ou patológicos sejam diagnosticados ou determinados ou possam ser diagnosticados ou determinados pelo médico assistente.
[00270] Deve ser entendido que a presente invenção se refere especificamente a cada combinação de características e modalidades aqui descritas, incluindo qualquer combinação de características / modalidades gerais e/ou preferenciais. Em particular, a invenção se refere especificamente a cada combinação de significados (incluindo significados gerais e/ou preferenciais) para os vários grupos e variáveis compreendidos na fórmula (I).
[00271] Nesta especificação, vários documentos, incluindo patentes, pedidos de patentes e literatura científica são citados. A divulgação desses documentos, embora não seja considerada relevante para a patenteabilidade desta invenção, é aqui incorporada por referência em sua totalidade. Mais especificamente, todos os documentos referenciados são incorporados por referência na mesma medida como se cada documento individual fosse específico e individualmente indicado para ser incorporado por referência.
[00272] A referência neste relatório descritivo a qualquer publicação anterior (ou informações dela derivadas) não é e não deve ser considerada como um reconhecimento ou admissão ou qualquer forma de sugestão de que a publicação anterior correspondente (ou as informações derivadas dela) faça parte do geral comum conhecimento na área técnica a que se refere a presente especificação.
[00273] A presente invenção refere-se particularmente aos seguintes itens:
[00274] 1. Um composto de fórmula (I)
O X1 X2 NH X3 X4 N R1 (I) em que:
[00275] R1 é selecionado a partir de qualquer um dos seguintes grupos:
N N N N N N N N ; ; ; ; N ; ; ; N O N N N ; ; ; ; ; ; N N N N N N ; ; ; ; N N N ; ; ; N N ; ; ; ; S N N ; S ; ; ; N N N S ; ; ; ; ; N N N N N S O O ; ; ; ; ; N N N N N N
N ; ; ; ; ou
N N N ;
[00276] em que cada um dos grupos acima descritos é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R11;
[00277] cada R11 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-arila, -(C0-3 alquileno)-heteroarila, - (C0-3 alquileno)-cicloalquila e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila, em que a porção arila no referido -(C0-3 alquileno)-arila, a porção heteroarila no referido -(C0-3 alquileno)-heteroarila, a porção cicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e a porção heterocicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos R12;
[00278] cada R12 é independentemente selecionado a partir da C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), - COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO- NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2- (C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila;
[00279] X1 é C(RX1) ou N;
[00280] X2 é C(-L-RX2) ou N;
[00281] X3 é C(RX3) ou N;
[00282] X4 é C(RX4) ou N;
[00283] em que pelo menos um dos átomos de anel X 1, X2, X3 e X4 não é N;
[00284] RX1 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1- 5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-arila, -(C0-3 alquileno)-heteroarila, -
(C0-3 alquileno)-cicloalquila e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila, em que a porção arila no referido -(C0-3 alquileno)-arila, a porção heteroarila no referido -(C0-3 alquileno)-heteroarila, a porção cicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e a porção heterocicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RX11;
[00285] cada RX11 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), - COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO- NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2- (C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila;
[00286] L é selecionado a partir de uma ligação covalente, C1-10 alquileno, C2-10 alquenileno, e C2-10 alquinileno, em que um ou mais unidades de -CH2- compreendidas no referido C1-10 alquileno, no referido C2-10 alquenileno ou no referido C2-10 alquinileno são, cada qual, opcionalmente substituídos por um grupo independentemente selecionado a partir de -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O-C(=O)-, -NH-, -N(C1-5 alquil)-, -NH-CO-, -N(C1-5 alquil)-CO-, -CO-NH-, -CO-N(C1-5 alquil)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NH-, -SO2-N(C1-5 alquil)-, -NH-SO2-, -N(C1-5 alquil)- SO2-, carbociclileno, e heterociclileno, em que o referido carbociclileno e o referido heterociclileno são, cada qual, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, -OH, -O(C1-4 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-4 alquila), -N(C1-4 alquil)(C1-4 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), e -CN, e também em que o referido C1-10 alquileno, o referido C2-10 alquenileno, e o referido C2-10 alquinileno são, cada qual,
opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionado a partir do halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -OH, -O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), - NH2, -NH(C1-5 alquila), e -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquil);
[00287] RX2 é selecionado a partir de C2-10 alquila, carbociclila, heterociclila, e -L1-RX21, em que a referida C2-10 alquila, a referida carbociclila, e a referida heterociclila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RX22;
[00288] L1 é selecionado a partir de uma ligação covalente, C1-10 alquileno, C2-10 alquenileno, e C2-10 alquinileno, em que uma ou mais unidades de -CH2- compreendidas no referido C1-10 alquileno, no referido C2-10 alquenileno ou no referido C2-10 alquinileno são, cada qual, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado a partir de -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O-C(=O)-, -NH-, -N(C1-5 alquil)-, -NH-CO-, -N(C1-5 alquil)-CO-, -CO-NH-, -CO-N(C1-5 alquil)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NH-, -SO2-N(C1-5 alquil)-, -NH-SO2-, e -N(C1-5 alquil)- SO2-, e também em que o referido C1-10 alquileno, o referido C2-10 alquenileno, e o referido C2-10 alquinileno são, cada qual, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionado a partir de halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -OH, -O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), - NH2, -NH(C1-5 alquila), e -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquil);
[00289] RX21 é selecionado a partir de C2-5 alquila, carbociclila, e heterociclila, em que a referida carbociclila, e a referida heterociclila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RX22;
[00290] cada RX22 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-arila, -(C0-3 alquileno)-heteroarila, - (C0-3 alquileno)-cicloalquila e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila, em que a porção arila no referido -(C0-3 alquileno)-arila, a porção heteroarila no referido -(C0-3 alquileno)-heteroarila, a porção cicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e a porção heterocicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RX23;
[00291] cada RX23 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), - COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO- NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2- (C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila;
[00292] RX3 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1- 5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-arila, -(C0-3 alquileno)-heteroarila, - (C0-3 alquileno)-cicloalquila e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila, em que a porção arila no referido -(C0-3 alquileno)-arila, a porção heteroarila no referido -(C0-3 alquileno)-heteroarila, a porção cicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e a porção heterocicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RX31;
[00293] cada RX31 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), - COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO- NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2- (C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila;
[00294] RX4 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-arila, -(C0-3 alquileno)-heteroarila, - (C0-3 alquileno)-cicloalquila e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila, em que a porção arila no referido -(C0-3 alquileno)-arila, a porção heteroarila no referido -(C0-3 alquileno)-heteroarila, a porção cicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e a porção heterocicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RX41;
[00295] cada RX41 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), - COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO- NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2- (C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila;
[00296] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos;
[00297] com a condição que os seguintes compostos sejam excluídos da fórmula (I):
O O O O N N N NH NH NH N N N
N N N , e .
[00298] 2. O composto de item 1, em que R1 é selecionado a partir dos seguintes grupos:
N N N N N N N ; ; ; N ; ; ; ; N O N N N ; ; ; ; ; N N N N N N ; ; ; ; N N N ; ; ; N N ; ; ; ; S N N ; S ; ; ; N N N S ; ; ; ; ; N N N N N S O O ; ; ; ; ; N N N N N N
N ; ; ; ; ou
N N N ;
[00299] em que cada um dos grupos acima descritos é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R11;
[00300] ou em que R1 é selecionado a partir de qualquer um dos seguintes grupos: CF3 N
N N
N N CF3 CF3 ; ; ; ; ; Cl Br
N N N N ; ; ; ou ;
[00301] em que cada um dos grupos acima descritos é opcionalmente também substituído com um ou mais grupos R11.
[00302] 3. O composto do item 1, em que R1 é selecionado a partir dos seguintes grupos:
S
N N N N N N ; ; S ; ; ; ou
O N ;
[00303] em que cada um dos grupos acima descritos é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R11.
[00304] 4. O composto do item 1, em que R1 é selecionado a partir dos seguintes grupos:
S
N N N N N ; S ; ; ou ;
[00305] em que cada um dos grupos acima descritos é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R11;
[00306] e em que é preferido que R1 seja um grupo:
N S ;
[00307] em que o grupo acima descrito é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R11.
[00308] 5. O composto de qualquer um dos itens 1 a 4, em que cada R11 é independentemente selecionado a partir de C 1-5 alquila, - (C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila) e -(C0-3 alquileno)-CN.
[00309] 6. O composto de qualquer um dos itens 1 a 5, em que X2 é C(-L-RX2).
[00310] 7. O composto de qualquer um dos itens 1 a 5, em que X1 é C(RX1), X2 é C(-L-RX2), X3 é C(RX3), e X4 é C(RX4).
[00311] 8. O composto de qualquer um dos itens 1 a 7, em que RX1 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, -(C0-3 alquileno)-OH, - (C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)- S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, - (C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila) e -(C0-3 alquileno)-CN.
[00312] 9. O composto de qualquer um dos itens 1 a 8, em que L é selecionado a partir de uma ligação covalente, C1-5 alquileno, -O-, -O- (C1-5 alquileno)-, -NH-, -NH-(C1-5 alquileno)-, -N(C1-5 alquil)-, e -N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquileno)-, em que o referido C1-5 alquileno ou o C1-5 alquileno porção compreendidas em qualquer de referido -O-(C1-5 alquileno)-, no referido -NH-(C1-5 alquileno)-, e o referido -N(C1-5 alquil)- (C1-5 alquileno)- é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionado a partir do halogênio, -CF3, -CN, -OH,
-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), e -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila).
[00313] 10. O composto de qualquer um dos itens 1 a 8, em que L é selecionado a partir de uma ligação covalente, C1-5 alquileno, -O-, e - O-(C1-5 alquileno)-.
[00314] 11. O composto de qualquer um dos itens 1 a 10, em que RX2 é selecionado a partir de cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila, em que a referida cicloalquila, a referida arila, a referida heterocicloalquila, e a referida heteroarila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RX22.
[00315] 12. O composto de qualquer um dos itens 1 a 8, em que o grupo -L-RX2 é selecionado a partir de -RX2, -(C1-5 alquileno)-RX2, -O- RX2, e -O-(C1-5 alquileno)-RX2, em que RX2 é selecionado a partir de cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila, em que a referida cicloalquila, a referida arila, a referida heterocicloalquila, e a referida heteroarila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RX22.
[00316] 13. O composto de qualquer um dos itens 1 a 12, em que RX2 é selecionado a partir de azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, oxopirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, oxopiperidinila, piperazinila, morfolinila, tetra-hidropiranila, 2-oxa-7-aza- espiro[3.5]nonila, 6-oxa-2-aza-espiro[3.4]octila, 3-oxa-9-aza- espiro[5.5]undecila, 7-oxa-2-aza-espiro[4.5]decila, 8-oxa-2-aza- espiro[4.5]decila, fenila, oxazolila, piridinila, pirazinila, e pirimidinila, em que cada um dos grupos cíclicos acima mencionados é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RX22.
[00317] 14. O composto de qualquer um dos itens 1 a 13, em que RX3 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, -(C0-3 alquileno)- OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-
5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila) e -(C0-3 alquileno)-CN.
[00318] 15. O composto de qualquer um dos itens 1 a 14, em que RX4 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, -(C0-3 alquileno)- OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0- 3alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)- NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CN, cicloalquila, e heterocicloalquila.
[00319] 16. O composto de qualquer um dos itens 1 a 14, em que RX4 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, -OCH3, halogênio, e ciclopropila.
[00320] 17. O composto de qualquer um dos itens 1 a 14, em que RX4 é selecionado a partir de metila, -OCH3, halogênio e ciclopropila.
[00321] 18. O composto do item 1, em que o referido composto é selecionado a partir de:
[00322] 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00323] 2-Isoquinolin-3-il-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-3H-quinazolin-4- ona;
[00324] 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00325] 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00326] 2-Piridin-2-il-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-3H-quinazolin-4-ona;
[00327] 2-(4-Metóxi-piridin-2-il)-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-3H- quinazolin-4-ona;
[00328] 2-(5-Fluoro-piridin-2-il)-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-3H-
quinazolin-4-ona;
[00329] 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-(5-trifluorometil-piridin-3-il)-3H- quinazolin-4-ona;
[00330] 6-[3-(4-Piridil)propóxi]-2-[5-(trifluorometil)-2-piridil]-3H- quinazolin-4-ona;
[00331] 2-(4-Metil-2-piridil)-6-[3-(4-piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4- ona;
[00332] 2-(6-Metil-2-piridil)-6-[3-(4-piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4- ona;
[00333] 2-(5-Metilpirazin-2-il)-6-[3-(4-piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4- ona;
[00334] 2-[5-Cloro-4-(trifluorometil)-2-piridil]-6-[3-(4- piridil)propóxi]3H-quinazolin-4-ona;
[00335] 2-(4-Cloro-2-piridil)-6-[3-(4-piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4- ona;
[00336] 2-(4-Etil-2-piridil)-6-[3-(4-piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4- ona;
[00337] 6-[3-(4-Piridil)propóxi]-2-[6-(trifluorometil)-2-piridil]-3H- quinazolin-4-ona;
[00338] 2-(4-Bromo-2-piridil)-6-[3-(4-piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4- ona;
[00339] 2-(4-Ciclopropil-2-piridil)-6-[3-(4-piridil)propóxi]-3H- quinazolin-4-ona;
[00340] 2-(2-Metil-oxazol-4-il)-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-3H- quinazolin-4-ona;
[00341] 6-(2-Piridin-3-il-etóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin- 4-ona;
[00342] 6-(4-Bromo-benzilóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00343] Terc-butil 3-(4-hidróxi-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-
quinazolin-6-il)oxiazetidina-1-carboxilato;
[00344] 6-(Azetidin-3-ilóxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00345] 6-(1-Pirimidin-4-il-azetidin-3-ilóxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3- il-3H-quinazolin-4-ona;
[00346] terc-Butil éster de ácido 3-(4-hidróxi-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- quinazolin-6-ilóxi)-azetidina-1-carboxílico;
[00347] 6-(Azetidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4- ona;
[00348] 6-(1-Propionil-azetidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00349] 6-(Piperidin-4-ilóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4- ona;
[00350] 6-(1-Propionil-piperidin-4-ilóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00351] 6-(2-Morfolin-4-il-etóxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00352] 6-(2-Metóxi-etóxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00353] 6-(2-Morfolin-4-il-etóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00354] 6-(2-Metóxi-etóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4- ona;
[00355] 6-(3-Piridin-3-il-propóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00356] terc-Butil éster de ácido 4-(4-oxo-2-piridin-2-il-3,4-di-hidro- quinazolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico;
[00357] 6-(Piperidin-4-ilóxi)-2-piridin-2-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00358] 6-(1-Acetil-piperidin-4-ilóxi)-2-piridin-2-il-3H-quinazolin-4- ona;
[00359] terc-Butil éster de ácido 4-[4-oxo-2-(4-trifluorometil-piridin-2- il)-3,4-di-hidro-quinazolin-6-iloximetil]-piperidina-1-carboxílico;
[00360] 6-(Piperidin-4-ilmetóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H- quinazolin-4-ona;
[00361] 6-(1-Acetil-piperidin-4-ilmetóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2- il)-3H-quinazolin-4-ona;
[00362] terc-butil 4-[(4-oxo-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-6- il)oximetil]piperidina-1-carboxilato;
[00363] 6-(4-piperidilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin- 4-ona;
[00364] 6-(1-Acetil-piperidin-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00365] 6-(1-Propionil-piperidin-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- 3H-quinazolin-4-ona;
[00366] terc-Butil éster de ácido 3-(4-oxo-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- 3,4-di-hidro-quinazolin-6-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico;
[00367] 6-(Pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4- ona;
[00368] 6-(1-Acetil-pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00369] terc-Butil éster de ácido 4-[4-oxo-2-(4-trifluorometil-piridin-2- il)-3,4-di-hidro-quinazolin-6-il]-piperazina-1-carboxílico;
[00370] 6-Piperazin-1-il-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H-quinazolin- 4-ona;
[00371] 6-(4-Propionil-piperazin-1-il)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)- 3H-quinazolin-4-ona;
[00372] terc-Butil éster de ácido 4-(4-oxo-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- 3,4-di-hidro-quinazolin-6-il)-piperidina-1-carboxílico;
[00373] 6-Piperidin-4-il-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00374] 6-(1-Acetil-piperidin-4-il)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-
quinazolin-4-ona;
[00375] 6-[2-(Tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-(4-trifluorometil-piridin-2- il)-3H-quinazolin-4-ona;
[00376] 6-[3-(3-Fluoro-piridin-4-il)-propóxi]-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- 3H-quinazolin-4-ona;
[00377] 6-[3-(4-Metanossulfonil-fenil)-propóxi]-2-tieno[2,3-c]piridin-5- il-3H-quinazolin-4-ona;
[00378] 6-(3-Pirazin-2-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00379] 6-[3-(3-Metóxi-piridin-4-il)-propóxi]-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- 3H-quinazolin-4-ona;
[00380] 6-[3-(2-Metil-piridin-4-il)-propóxi]-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- 3H-quinazolin-4-ona;
[00381] 6-(3-Oxazol-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00382] 8-Metil-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00383] 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- pirido[3,2-d]pirimidin-4-ona;
[00384] 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H- pirido[3,2-d]pirimidin-4-ona;
[00385] 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona;
[00386] 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona;
[00387] 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-7- trifluorometil-3H-quinazolin-4-ona;
[00388] 5-Cloro-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00389] 8-Cloro-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-
quinazolin-4-ona;
[00390] 8-Ciclopropil-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5- il-3H-quinazolin-4-ona;
[00391] 8-Etil-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00392] 8-Fluoro-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- 3H-quinazolin-4-ona;
[00393] 8-Metil-6-(tetra-hidro-piran-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5- il-3H-quinazolin-4-ona;
[00394] 8-Metil-6-(2-oxetan-3-il-etóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00395] 8-Metil-6-[2-(tetra-hidro-furan-3-il)-etóxi]-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00396] 8-Metil-6-[2-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00397] 8-Metil-6-(tetra-hidro-furan-3-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin- 5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00398] R-8-Metil-6-(tetra-hidro-furan-3-ilmetóxi)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00399] S-8-Metil-6-(tetra-hidro-furan-3-ilmetóxi)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00400] 8-Metil-6-(1-metil-6-oxo-piperidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00401] R-8-Metil-6-((1-metil-6-oxopiperidin-3-il)óxi)-2-(tieno[2,3- c]piridin-5-il)quinazolin-4(3H)-ona;
[00402] S-8-Metil-6-((1-metil-6-oxopiperidin-3-il)óxi)-2-(tieno[2,3- c]piridin-5-il)quinazolin-4(3H)-ona;
[00403] 8-Metil-6-(1-propionil-pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5- il-3H-quinazolin-4-ona;
[00404] R-8-Metil-6-(1-propionil-pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-
c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00405] S-8-Metil-6-(1-propionil-pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00406] 8-Metil-6-(1-oxetan-3-il-pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin- 5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00407] R-8-Metil-6-(1-oxetan-3-il-pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00408] S-8-Metil-6-(1-oxetan-3-il-pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00409] 8-Metil-6-[2-(2-oxa-7-aza-espiro[3.5]non-7-il)-etóxi]-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00410] 8-metil-6-(piperidin-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00411] 8-Metil-6-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00412] 8-Metil-6-(1-propionil-piperidin-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00413] 6-(1-Metanossulfonil-piperidin-4-ilmetóxi)-8-metil-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00414] 8-Metil-6-(2-oxa-7-aza-espiro[3.5]non-7-il)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00415] 8-Metil-6-(6-oxa-2-aza-espiro[3.4]oct-2-il)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00416] 8-Metil-6-(3-oxa-9-aza-espiro[5.5]undec-9-il)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00417] 8-Metil-6-(7-oxa-2-aza-espiro[4.5]dec-2-il)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00418] 8-Metil-6-(8-oxa-2-aza-espiro[4.5]dec-2-il)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00419] 6-(2-Hidróxi-2-metil-propilamino)-8-metil-2-tieno[2,3-
c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00420] 8-Metil-6-(2-piperidin-3-il-etóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00421] 6-[2-(1-Acetil-piperidin-3-il)-etóxi]-8-metil-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00422] 6-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etóxi]-8-metil-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00423] 3-(8-Metil-4-oxo-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3,4-di-hidro- quinazolin-6-il)-propionaldeído;
[00424] 8-Metil-6-(3-morfolin-4-il-propil)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00425] 8-Metil-6-(2-morfolin-4-il-etil)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00426] 8-Metil-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2- il)-3H-quinazolin-4-ona;
[00427] 8-Metil-6-(tetra-hidro-furan-3-ilmetóxi)-2-(4-trifluorometil- piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
[00428] 8-Metil-6-(1-propionil-azetidin-3-ilóxi)-2-(4-trifluorometil- piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
[00429] 8-Metil-6-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-ilóxi)-2-(4-trifluorometil- piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
[00430] 8-Metil-6-(3-oxa-9-aza-espiro[5.5]undec-9-il)-2-(4- trifluorometil-piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
[00431] 8-Metil-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il- 3H-quinazolin-4-ona;
[00432] 8-Metil-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-6-(tetra-hidro-furan-3- ilmetóxi)-3H-quinazolin-4-ona;
[00433] 8-Metil-6-(3-oxa-9-aza-espiro[5.5]undec-9-il)-2-pirrolo[1,2- c]pirimidin-3-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00434] 8-Metil-6-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-ilóxi)-2-pirrolo[1,2-
c]pirimidin-3-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00435] 8-Metil-6-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00436] R-8-Metil-6-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00437] S-8-Metil-6-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00438] 8-Metil-6-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-(4-trifluorometil- piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
[00439] R-8-Metil-6-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-(4- trifluorometil-piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
[00440] S-8-Metil-6-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-(4- trifluorometil-piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
[00441] 6-[(3-fluorotetra-hidrofuran-3-il)metóxi]-8-metil-2-[4- (trifluorometil)-2-piridil]-3H-quinazolin-4-ona;
[00442] 8-metil-6-(3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsililetoximetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ona;
[00443] 8-metil-6-(morfolinometil)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00444] 8-metil-6-(morfolinometil)-2-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-3H- quinazolin-4-ona;
[00445] 8-metil-6-(1-propanoilazetidin-3-il)óxi-2-tieno[2,3-c]piridin-5- il-3H-quinazolin-4-ona;
[00446] 8-metil-6-(2-morfolinoetil)-2-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-3H- quinazolin-4-ona;
[00447] 8-Metil-6-[(1-metil-6-oxo-3-piperidil)óxi]-2-pirrolo[1,2- c]pirimidin-3-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00448] 8-Metil-6-(morfolinometil)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6- il)quinazolin-4(3H)-ona;
[00449] 8-Metil-6-(3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(tieno[3,2-
c]piridin-6-il)quinazolin-4(3H)-ona;
[00450] 8-Metil-6-(2-[1,4]oxazepan-4-il-etil)-2-tieno[2,3-b]piridin-5-il- 3H-quinazolin-4-ona;
[00451] 8-Metil-6-(2-[1,4]oxazepan-4-il-etil)-2-tieno[3,2-b]piridin-6-il- 3H-quinazolin-4-ona;
[00452] 8-Metil-6-(2-morfolin-4-il-etil)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00453] 8-Metil-6-(2-morfolin-4-il-etil)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il- 3H-quinazolin-4-ona;
[00454] 8-Metil-6-(morfolinometil)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00455] 8-Metil-6-(2-morfolino-2-oxoetil)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6- il)quinazolin-4(3H)-ona;
[00456] 8-Metil-6-(2-morfolino-2-oxo-etil)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- 3H-quinazolin-4-ona;
[00457] 8-Metil-6-(2-piperidin-1-il-etil)-2-tieno[2,3-b]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00458] 8-Metil-6-(1-metil-6-oxo-piperidin-3-ilóxi)-2-tieno[3,2- c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00459] 8-Metil-6-(1-metil-2-oxo-piperidin-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona
[00460] 8-Metil-6-(1-piperidilmetil)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00461] 8-Metil-6-(2-morfolino-2-oxo-etil)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il- 3H-quinazolin-4-ona;
[00462] 8-Metil-6-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-tieno[2,3-c]piridin-5- il-3H-quinazolin-4-ona;
[00463] 8-Metil-6-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00464] 8-Metil-6-(2-morfolino-2-oxo-etil)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-
il-3H-quinazolin-4-ona;
[00465] 8-Metil-6-(morfolina-4-carbonil)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il- 3H-quinazolin-4-ona;
[00466] 8-Metil-6-(1-metil-6-oxo-piperidin-3-ilóxi)-2-(4-trifluorometil- piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona;
[00467] 8-Metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-6-(tiomorfolinometil)-3H- quinazolin-4-ona;
[00468] 8-Metil-6-[2-(1,4-oxazepan-4-il)-2-oxo-etil]-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00469] 8-Metil-6-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-4-ona;
[00470] 8-Metil-6-(1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il)óxi-2-tieno[3,2- c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00471] 8-Metil-6-[(3R)-1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-2-tieno[3,2- c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00472] 8-Metil-6-[(3S)-1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-2-tieno[3,2- c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00473] Benzil 3-[(8-metil-4-oxo-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-6-il)óxi]pirrolidina-1-carboxilato;
[00474] Benzil (3S)-3-[(8-metil-4-oxo-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-6-il)óxi]pirrolidina-1-carboxilato;
[00475] Benzil (3R)-3-[(8-metil-4-oxo-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-6-il)óxi]pirrolidina-1-carboxilato;
[00476] 8-Metil-6-[2-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)etil]-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00477] 8-Metil-6-[2-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)etil]-2-[4- (trifluorometil)-2-piridil]-3H-quinazolin-4-ona;
[00478] 8-Metil-6-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)etil]-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00479] 8-Metil-6-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)etil]-2-
tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00480] 8-Metil-6-[(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)metil]-2-tieno[3,2- c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00481] 6-(2-((2-Metoxietil)(metil)amino)etil)-8-metil-2-(tieno[3,2- c]piridin-6-il)quinazolin-4(3H)-ona;
[00482] 6-(2-(1,1-Dioxidotiomorfolino)etil)-8-metil-2-(tieno[3,2- c]piridin-6-il)quinazolin-4(3H)-ona;
[00483] 6-[(1,1-Dioxo-1,4-tiazinan-4-il)metil]-8-metil-2-tieno[3,2- c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00484] 6-(((2-Metoxietil)(metil)amino)metil)-8-metil-2-(tieno[3,2- c]piridin-6-il)quinazolin-4(3H)-ona;
[00485] 6-[(4-Metóxi-1-piperidil)metil]-8-metil-2-tieno[3,2-c]piridin-6- il-3H-quinazolin-4-ona;
[00486] 6-[(2,2-Dimetilmorfolin-4-il)metil]-8-metil-2-tieno[3,2- c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00487] 8-Cloro-6-(2-morfolinoetil)-2-(4-(trifluorometil)piridin-2- il)quinazolin-4(3H)-ona;
[00488] 8-Metil-6-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-ilmetil)-2- tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona;
[00489] N,N-Dimetil-1-((8-metil-4-oxo-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-3,4- di-hidroquinazolin-6-il)metil)piperidina-4-carboxamida;
[00490] 6-((4-(Metoximetil)piperidin-1-il)metil)-8-metil-2-(tieno[3,2- c]piridin-6-il)quinazolin-4(3H)-ona;
[00491] 8-Metóxi-6-(2-morfolinoetil)-2-(4-(trifluorometil)piridin-2- il)quinazolin-4(3H)-ona;
[00492] 8-Bromo-6-(2-morfolinoetil)-2-(4-(trifluorometil)piridin-2- il)quinazolin-4(3H)-ona;
[00493] 6-(2-(2,2-Dimetilmorfolino)etil)-8-metil-2-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona;
[00494] 8-Metil-6-((4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil)-2-(4-
(trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona;
[00495] 6-(2-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)etil)-8-metil-2-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona;
[00496] 6-(2-(3-Oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)etil)-8-metil-2-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona;
[00497] 6-(2-(4-Hidroxipiperidin-1-il)etil)-8-metil-2-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona;
[00498] 6-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)etil)-8-metil-2-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona;
[00499] 6-(2-(4-Metoxipiperidin-1-il)etil)-8-metil-2-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona;
[00500] 8-Metil-6-(2-morfolinoetil)-2-(4-(trifluorometil)piridin-2- il)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona;
[00501] e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos compostos acima mencionados.
[00502] 19. Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de qualquer um dos itens 1 a 18, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00503] 20. O composto de qualquer um dos itens 1 a 18 for use como um medicamento.
[00504] 21. O composto de qualquer um dos itens 1 a 18 ou a composição farmacêutica do item 19 para uso no tratamento ou prevenção de uma condição associada com sinalização e/ou funções glutamatérgicas alteradas ou uma condição que pode ser afetada pela alteração do nível de glutamato ou sinalização.
[00505] 22. Uso do composto de qualquer um dos itens 1 a 18 na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição associada com sinalização e/ou funções glutamatérgicas alteradas ou uma condição que pode ser afetada pela alteração do nível de glutamato ou sinalização.
[00506] 23. Um método de tratamento ou prevenção de uma condição associada com sinalização e/ou funções glutamatérgicas alteradas ou uma condição que pode ser afetada pela alteração do nível de glutamato ou sinalização, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração do composto do item 1 a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[00507] 24. O composto para uso de acordo com o item 21 ou a composição farmacêutica para uso de acordo com o item 21 ou o uso do item 22 ou o método do item 23, em que a condição a ser tratada ou prevenida é selecionada de qualquer um de: epilepsia; demências e doenças relacionadas, incluindo demências do tipo Alzheimer, doença de Alzheimer, doença de Pick, demências vasculares, doença do corpúsculo de Lewy, demências devido a doenças metabólicas, tóxicas e por deficiência, complexo AIDS-demência, doença de Creutzfeld-Jacob e encefalopatia espongiforme subaguda atípica; Parkinsonismo e distúrbios do movimento, incluindo doença de Parkinson, atrofia de múltiplos sistemas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, degeneração hepatolenticular, coréia, doença de Huntington, hemibalismo, atetose, distonias, torcicolo espasmódico, distúrbio do movimento ocupacional, síndrome de Gilles de la Tourette, discinesias tardias ou induzidas por fármaco, discinesia induzida por levodopa, tremor e mioclonia; doença do neurônio motor ou esclerose lateral amiotrófica; distúrbios neurodegenerativos e/ou hereditários do sistema nervoso, incluindo degenerações espinocerebelares, ataxia de Friedrich e outras ataxias cerebelares hereditárias, atrofias musculares predominantemente espinhais, neuropatias hereditárias e facomatoses; distúrbios do sistema nervoso periférico, incluindo neuralgia do trigêmeo, distúrbios do nervo facial, distúrbios dos outros nervos cranianos, distúrbios da raiz nervosa e do plexo, mononeurite, síndrome do túnel do carpo e ciática, neuropatias periféricas hereditárias e idiopáticas, neuropatias inflamatórias e tóxicas; esclerose múltipla e outras doenças autoimunes, incluindo lúpus eritematoso sistêmico e psoríase; paralisia cerebral infantil; hemiplegia, hemiparesia, e outras síndromes paralíticas; distúrbios cerebrovasculares, incluindo hemorragia subaracnoide, hemorragia intracerebral, oclusão e estenose de artérias pré-cerebrais, oclusão de artérias cerebrais, incluindo trombose e embolia, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, ataques isquêmicos transitórios, aterosclerose, demências cerebrovasculares, aneurismas, déficits cerebrais devido à cirurgia de desvio cardíaco e enxerto; enxaqueca, incluindo enxaqueca clássica e variantes, incluindo cefaleia em salvas; cefaleia; distúrbios mioneurais incluindo miastenia grave, espasmos musculares agudos, miopatias incluindo distrofias musculares, mitotonias e paralisia periódica familiar; distúrbios das vias oculares e visuais, incluindo distúrbios retinais e distúrbios visuais; trauma/lesão intracraniano e suas sequelas; Trauma/lesão de nervos e medula espinhal e suas sequelas; envenenamento e efeitos tóxicos de substâncias não medicinais; envenenamento acidental por fármacos, substâncias medicinais e biológicas com ação no sistema central, periférico e autônomo; efeitos adversos neurológicos e psiquiátricos de fármacos, substâncias medicinais e biológicas; distúrbio do controle do esfíncter e função sexual; distúrbios de habilidades sociais, incluindo autismo ou distúrbios do espectro do autismo, ou síndrome do X frágil; transtornos mentais incluindo retardo mental, distúrbios de aprendizagem, distúrbios de habilidades motoras, distúrbios de comunicação, distúrbios generalizados de desenvolvimento, déficit de atenção e distúrbios comportamentais perturbadores, alimentação e distúrbios alimentares, distúrbios de TIC, distúrbios de eliminação; delírio e outros distúrbios cognitivos; distúrbios relacionados ao uso de substâncias, incluindo distúrbios relacionados ao álcool, distúrbios relacionados à nicotina, distúrbios relacionados à cocaína, opioides, cannabis, alucinógenos e outros fármacos; esquizofrenia e outros transtornos psicóticos; transtornos do humor, incluindo transtornos depressivos e transtornos bipolares; transtornos de ansiedade, incluindo transtornos de pânico, fobias, transtornos obsessivo- compulsivos, transtornos de estresse, transtornos de ansiedade generalizada; transtornos alimentares, incluindo anorexia e bulimia; transtornos do sono, incluindo dissonias, insônia, hipersonia, narcolepsia, transtorno do sono relacionado à respiração, e parassonias; distúrbios do movimento induzidos por medicação incluindo parkinsonismo induzido por neurolépticos e discinesia tardia; doenças endócrinas e metabólicas incluindo diabetes, distúrbios das glândulas endócrinas, hipoglicemia; dor aguda e crônica; náusea e vômito; síndrome do intestino irritável; ou câncer.
[00508] 25. O composto para uso de acordo com o item 21 ou a composição farmacêutica para uso de acordo com o item 21 ou o uso do item 22 ou o método do item 23, em que a condição a ser tratada ou prevenida é selecionada a partir de qualquer um dentre: demências e doenças relacionadas, incluindo demências e doenças relacionadas, incluindo demências do tipo Alzheimer, doença de Alzheimer, doença de Pick, demências vasculares, doença dos corpúsculos de Lewy, demências devido a doenças metabólicas, tóxicas e de deficiência, complexo AIDS-demência, doença de Creutzfeld-Jacob e encefalopatia espongiforme subaguda atípica; parkinsonismo e distúrbios do movimento, incluindo doença de Parkinson, atrofia de múltiplos sistemas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, degeneração hepatolenticular, coréia, doença de Huntington, hemibalismo, atetose, distonias, torcicolo espasmódico, distúrbio do movimento ocupacional, síndrome de Gilles de la Tourette,
discinesia tardia ou induzida por fármaco, discinesia induzida por levodopa, tremor e mioclonia; distúrbios de habilidades sociais incluindo, autismo ou distúrbios do espectro do autismo, ou síndrome do X frágil; dor aguda e crônica; transtornos de ansiedade, incluindo transtornos de pânico, fobias, transtornos obsessivo-compulsivos, transtornos de estresse e transtornos de ansiedade generalizada; esquizofrenia e outros transtornos psicóticos; transtornos do humor, incluindo transtornos depressivos e transtornos bipolares; doenças endócrinas e metabólicas, incluindo diabetes, distúrbios das glândulas endócrinas e hipoglicemia; ou cânceres.
[00509] 26. O composto de qualquer um dos itens 1 a 18 ou a composição farmacêutica do item 19 para uso no tratamento ou prevenção da doença de Parkinson.
[00510] 27. Uso do composto de qualquer um dos itens 1 a 28 na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção da doença de Parkinson.
[00511] 28. Método de tratamento ou prevenção da doença de Parkinson, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração do composto do item 1 a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[00512] 29. O composto para uso de acordo com qualquer um dos itens 20, 21 ou 24 a 26 ou a composição farmacêutica para uso de acordo com o item 21 ou 24 a 26 ou o uso do item 22, 24, 25 ou 27 ou o método do item 23, em que o referido composto ou referida composição farmacêutica ou referido medicamento deve ser administrado por via oral.
[00513] 30. O composto para uso de acordo com qualquer um dos itens 20, 21, 24 a 26 ou 29 ou a composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer um dos itens 21, 24 a 26 ou 29 ou o uso de qualquer um dos itens 22, 24, 25, 27 ou 29, em que o referido composto ou a referida composição farmacêutica ou o referido medicamento se destina a ser administrado a um indivíduo humano.
[00514] 31. O método do item 23, em que o referido indivíduo é um ser humano.
[00515] 32. Método para identificar um agente de teste que se liga ao receptor de glutamato metabotrópico 4 (mGluR4), caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: (a) contatar mGluR4 com o composto de qualquer um dos itens 1 a 18, em que o referido composto é radiomarcado ou marcado com fluorescência, sob condições que permitem a ligação do composto a mGluR4, gerando assim o composto marcado ligado; (b) detectar um sinal que corresponde à quantidade de composto marcado ligado na ausência do agente de teste; (c) contatar o composto marcado ligado com um agente de teste; (d) detectar um sinal que corresponde à quantidade de composto marcado ligado na presença do agente de teste; e (e) comparar o sinal detectado na etapa (d) com o sinal detectado na etapa (b) para determinar se o agente de teste se liga a mGluR4.
[00516] 33. Uso in vitro de um composto conforme definido em qualquer um dos itens 1 a 18 como um modulador alostérico positivo de mGluR4.
[00517] A invenção também é descrita pela seguinte figura ilustrativa, que mostra: Figura 1: O efeito anticataléptico de compostos exemplares de fórmula (I) foi determinado in vivo em um modelo de catalepsia induzida por haloperidol no camundongo (veja, seção III dos exemplos). A figura mostra o tempo médio de latência gasto na barra em cada grupo de animais e medido entre 135 e 270 min após a injeção do haloperidol. O efeito anticataléptico dos compostos foi comparado ao grupo tratado com veículo usando o teste ANOVA seguido pelo teste de Dunnett. Os compostos 81, 100, 114, 119, 143 e 144 administrados a 1 mg/kg por os 60 minutos após a injeção de haloperidol mostraram um efeito anticataléptico significativo (com valores de p ajustados de < 0,0001, 0,0065, 0,0066, 0,0307, 0,0176 e 0,0115, respectivamente).
[00518] A invenção será agora descrita com referência aos seguintes exemplos que são meramente ilustrativos e não devem ser interpretados como uma limitação do escopo da presente invenção.
[00519] Os compostos descritos na seção de exemplos a seguir são definidos por suas fórmulas químicas e seus nomes químicos correspondentes. Em caso de conflito entre qualquer fórmula química, e o nome químico correspondente indicado neste documento, a presente invenção se refere tanto ao composto definido pela fórmula química quanto ao composto definido pelo nome químico, e particularmente, refere-se ao composto definido pela fórmula química.
EXEMPLOS Procedimentos experimentais gerais
[00520] Todos os reagentes eram de qualidade comercial e usados sem purificação adicional. Quando necessário, foram usados solventes anidros comercialmente disponíveis. A maioria das reações foi conduzida sob atmosfera inerte (argônio). A cromatografia de coluna foi geralmente realizada com um aparelho Biotage Isolera Four usando cartuchos Biotage KP-Sil. A cromatografia em camada fina foi realizada usando placas de sílica-gel F-254 pré-revestidas. 1
[00521] Os espectros de H RMN foram registrados em um espectrômetro Bruker AMX-400. Os desvios químicos de prótons são listados em relação ao CDCl3 residual (7,26 ppm), DMSO (2,50 ppm) ou D2O (4,78 ppm). Os padrões de divisão são designados como s
(singleto), d (dupleto), dd (dupleto-dupleto), t (tripleto), tt (tripleto- tripleto), td (tripleto-dupleto), q (quarteto), quint (quinteto), sex (sexteto), sept (septupleto), m (multipleto), b (amplo).
[00522] O sistema de HPLC era uma plataforma Waters com um gerenciador de amostras 2767, uma bomba 2525, um detector de matriz de fotodiodo (190-400 nm). HPLC é acoplado a um detector Waters Acquiti QDa. Todos os espectros de massa foram experimentos de varredura completa (faixa de massa 110-850 amu). Os espectros de massa foram obtidos usando ionização por eletrovaporização. A coluna usada foi uma XSelect CSH C18 3,5 μM (4,6 x 50 mm) no modo analítico e uma XSelect CSH prep C18 5 μM (19 x 100 mm) no modo preparativo. A fase móvel em ambos os casos consistia em um gradiente apropriado de A e B. A era água com 0,1% de ácido fórmico e B era acetonitrila com 0,1% de ácido fórmico. A taxa de fluxo foi de 1 mL por minuto no modo analítico e 25 mL min no modo preparativo. Todas as HPLCMS foram realizadas em temperatura ambiente. O sistema UPLC era uma plataforma Waters Aquity com um detector de fotodiodo (190-400 nm). A coluna usada foi uma Acquity CSH C18 1,7 μM (2,1 x 30 mm). A fase móvel consistia em um gradiente de A e B. A era água com 0,025% de TFA e B era acetonitrila com 0,025 % de TFA. A taxa de fluxo foi de 0,8 mL por minuto. Todas as análises foram realizadas a 55°C. UPLC é acoplado a uma plataforma Waters SQD2. Todos os espectros de massa foram experimentos de varredura completa (faixa de massa 100-800 amu). Os espectros de massa foram obtidos usando ionização por eletrovaporização.
[00523] Os pontos de fusão foram medidos em um Barnstead Electrothermal 9100 e não foram corrigidos. I. Síntese dos compostos selecionados da invenção
[00524] Os seguintes compostos foram sintetizados e caracterizados conforme descrito abaixo.
[00525] Ácido pirrolo[1,2-c]pirimidina-3-carboxílico, ácido tieno[3,2- c]piridina-6-carboxílico e ácido tieno[2,3-c]piridina-5-carboxílico foram preparados de acordo com as condições descritas na literatura (J. Org. Chem., 1999, 64, 7788-7801; J. Med. Chem. 2006, 49, 4425-4436; e WO 2004/39815). Exemplo 1 – Síntese do composto 1 (6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2- pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H-quinazolin-4-ona) Etapa 1:
[00526] Sob atmosfera inerte, uma solução de ácido 5-fluoro-2- nitrobenzoico (2,50 g, 13,5 mmol), amônia (0,5 M em dioxano, 54,0 mL, 27,0 mmol), hexafluorofosfato benzotriazol-1-ilóxi- tris(dimetilamino)-fosfônio (8,90 g, 20,3 mmol) e diisopropiletilamina (6,10 mL, 35,1 mmol) em diclorometano anidroso (68,0 mL) foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (250 mL) e extraída com diclorometano (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secados em MgSO4 e concentrados sob vácuo. O sólido escuro cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando ciclo-hexano / acetato de etila como eluente para proporcionar 5-fluoro-2- nitrobenzamida (2,40 g, 13,0 mmol, 96 %) como um sólido marrom.
O
F NH2 NO2 M/Z (M+H)+ = 185,2. Etapa 2:
[00527] A uma suspensão de hidreto de sódio (suspensão 60 % em óleo, 0,84 g, 21,7 mmol) em DMF anidroso (15,0 mL) a 0 °C, uma solução de 4-piridinopropanol (1,49 g, 10,8 mmol) em DMF (15,0 mL) foi adicionada gota a gota sob atmosfera inerte. Após 5 min, a 0 °C, uma solução de 5-fluoro-2-nitrobenzamida (2,00 g, 10,8 mmol) em DMF (15,0 mL) foi adicionada gota a gota sob agitação vigorosa. A mistura avermelhada resultante foi agitada por 1 h em temperatura ambiente antes de ser diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secados em MgSO4 e concentrados sob vácuo. O óleo escuro cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando diclorometano / metanol como eluente para proporcionar 2-nitro-5- (3-piridin-4-il-propóxi) -benzamida (2,05 g, 63 %) como um óleo laranja.
N O
O NH2 NO2 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,09 (m, 2 H, CH2); 2,78 (t, J 7,6 Hz, 2 H, CH2); 4,15 (t, J 6,5 Hz, 2 H, CH2-O); 7,05 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,14 (dd, J 9,0, 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,28 (d, J 5,8 Hz, 2 H, Ar); 7,64 (bs, 1 H, NH); 8,02 (bs, 1 H, NH); 8,04 (d, J 9,0 Hz, 1 H, Ar); 8,47 (d, J 5,8 Hz, 2 H, Ar). M/Z (M+H)+ = 302,1. Etapa 3:
[00528] A uma solução de 2-nitro-5-(3-piridin-4-il-propóxi)-
benzamida (2,05 g, 6,80 mmol) em metanol (23,0 mL) e DMF (8,0 mL), paládio sobre carvão 10 % (1,45 g) foi adicionado. A suspensão foi colocada sob gás hidrogênio à pressão atmosférica e agitada durante 2 h em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celite. O metanol foi removido sob vácuo para produzir uma solução laranja que foi dividida entre água (50 mL) e acetato de etila (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secados em MgSO4 e concentrados sob vácuo. O óleo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando diclorometano / metanol como eluente para proporcionar 2-amino-5-(3- piridin-4-il-propóxi)-benzamida (0,96 g, 3,54 mmol, 52 %) como um sólido amarelo.
N O
O NH2 NH2 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,99 (m, 2 H, CH2); 2,75 (t, J 7,6 Hz, 2 H, CH2); 3,89 (t, J 6,6 Hz, 2 H, CH2-O); 6,12 (bs, 2 H, NH2); 6,63 (d, J 8,9 Hz, 1 H, Ar); 6,84 (dd, J 8,9, 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,05 (bs, 1 H, NH); 7,12 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,26 (d, J 5,9 Hz, 2 H, Ar); 7,67 (bs, 1 H, NH); 8,46 (d, J 5,9 Hz, 2 H, Ar). M/Z (M+H)+ = 272,2. Etapa 4:
[00529] Uma suspensão de 2-amino-5-(3-piridin-4-il-propóxi)- benzamida (100 mg, 0,37 mmol), ácido pirrolo[1,2-c]pirimidina-3- carboxílico (70 mg, 0,41 mmol) ), hexafluorofosfato de benzotriazol-1- ilóxi-tris(dimetilamino)-fosfônio (245 mg, 0,56 mmol) e diisopropiletilamina (0,20 mL, 1,11 mmol) em DMF anidroso (1,0 mL) foi agitado durante 4 h a 70°C. Em seguida, a mistura foi vertida em água gelada (10 mL) para produzir um precipitado cinza que foi coletado por filtração e triturado com diclorometano (2 × 2 mL). O sólido cinza foi suspenso em uma mistura de hidróxido de sódio (5 %
em água, 0,5 mL) e etanol (0,5 mL) e aquecido sob refluxo por 1 h. O etanol foi removido sob vácuo, e a solução resultante foi vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5,0 mL). Formou- se um precipitado castanho, que foi coletado por filtração e lavado várias vezes com água (3,0 mL). Em seguida, o sólido foi secado durante a noite sob alto vácuo na presença de P2O5 a 50°C para fornecer o composto 1 (60 mg, 41 %) como um pó marrom.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,12 (m, 2 H, CH2); 2,82 (t, J 7,6 Hz, 2 H, CH2); 4,12 (t, J 6,4 Hz, 2 H, CH2-O); 6,85 (d, J 3,4 Hz, 1 H, Ar); 7,06 (t, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,30 (d, J 5,6 Hz, 2 H, Ar); 7,48 (dd, J 8,8, 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,52 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,69 (d, J 8,8 Hz, 1 H, Ar); 7,89 (s, 1 H, Ar); 8,48 (m, 3 H, Ar); 9,33 (s, 1 H, Ar); sinal de NH não observado. M/Z (M+H)+ = 398,1. PF = 202-206 °C. Composto 2 cloridrato de (2-isoquinolin-3-il-6-(3-piridin-4-il- propóxi)-3H-quinazolin-4-ona)
[00530] O composto 2 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 2-amino-5-(3-piridin-4-il-propóxi)- benzamida e ácido isoquinolina-3-carboxílico. O sal de HCl foi obtido por filtração após adição de um excesso de HCl (2N em Et2O) a uma solução da base livre em diclorometano. O Composto 2 foi obtido como um sólido branco com rendimento de 92 %. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,37 (m, 2 H, CH2); 3,26 (t, J 7,6 Hz, 2 H, CH2); 4,28 (t, J 6,4 Hz, 2 H, CH2-O); 7,55 (dd, J 8,9, 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,69 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,96 (d, J 8,9 Hz,1 H, Ar); 7,97 (d, J 7,3 Hz,
1 H, Ar); 8,05 (t, J 7,3 Hz, 1 H, Ar); 8,09 (d, J 6,5 Hz, 2 H, Ar); 8,25 (d, J 8,2 Hz, 1 H, Ar); 8,36 (d, J 8,2 Hz, 1 H, Ar); 8,78 (d, J 6,5 Hz, 2 H, Ar); 9,04 (s, 1 H, Ar); 9,58 (s, 1 H, Ar); sinal de NH não observado; sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 409,2. PF > 250 °C. Composto 3 Cloridrato de (6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[3,2- c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00531] O composto 3 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir do 2-amino-5-(3-piridin-4-il-propóxi)- benzamida e ácido tieno[3,2-c]piridina-6-carboxílico. O sal de HCl foi obtido por filtração depois da adição de um excesso de HCl (2N in Et2O) a uma solução da base livre em diclorometano e metanol. O composto 3 foi obtido como um sólido amarelo em 93 % de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,17 (m, 2 H, CH2); 3,06 (t, J 7,6 Hz, 2 H, CH2); 4,13 (t, J 6,4 Hz, 2 H, CH2-O); 7,38 (dd, J 9,0, 3,0 Hz, 1 H, Ar); 7,49 (d, J 3,0 Hz, 1 H, Ar); 7,70 (m,2 H, Ar); 7,96 (d, J 6,6 Hz, 2 H, Ar); 8,06 (d, J 5,5 Hz, 1 H, Ar); 8,77 (d, J 6,6 Hz, 2 H, Ar); 9,08 (s, 1 H, Ar); 9,24 (s, 1 H, Ar); sinal de NH não observado; sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 415,2. PF > 250 °C. Composto 4 Cloridrato de (6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3- c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00532] O composto 4 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 2-amino-5-(3-piridin-4-il-propóxi)- benzamida e ácido tieno[2,3-c]piridina-6-carboxílico. O sal de HCl foi obtido por filtração depois da adição de um excesso de HCl (2N em Et2O) a uma solução da base livre em metanol. O composto 4 foi obtido como um sólido amarelo em 73 % de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,24 (m, 2 H, CH2); 3,13 (t, J 7,6 Hz, 2 H, CH2); 4,20 (t, J 6,4 Hz, 2 H, CH2-O); 7,44 (dd, J 9,0, 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,57 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,78 (d, J 9,0 Hz,1 H, Ar); 7,81 (d, J 5,2 Hz, 1 H, Ar); 8,04 (d, J 6,7 Hz, 2 H, Ar); 8,31 (d, J 5,2 Hz, 1 H, Ar); 8,85 (d, J 6,7 Hz, 2 H, Ar); 8,95 (s, 1 H, Ar); 9,47 (s, 1 H, Ar); sinal de NH não observado; sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 415,1. PF > 250 °C. Composto 5 Cloridrato de (2-piridin-2-il-6-(3-piridin-4-il-propóxi)- 3H-quinazolin-4-ona)
[00533] O composto 5 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 2-amino-5-(3-piridin-4-il-propóxi)- benzamida e ácido picolínico. O sal de HCl foi obtido por filtração depois da adição de 1 equivalente de HCl (2N em Et2O) a uma solução da base livre em diclorometano. O composto 5 foi obtido como um sólido amarelo em 84 % de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,23 (m, 2 H, CH2); 3,13 (t, J 7,6 Hz, 2 H, CH2); 4,19 (t, J 6,4 Hz, 2 H, CH2-O); 7,43 (dd, J 9,0, 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,56 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,66 (m,1 H, Ar); 7,77 (d, J 9,0 Hz, 1 H, Ar); 8,03 (d, J 6,6 Hz, 2 H, Ar); 8,08 (t, J 7,7 Hz, 1 H, Ar); 8,43 (d, J 7,7 Hz, 1 H, Ar); 8,76 (d, J 4,5 Hz, 1 H, Ar); 8,85 (d, J 6,6 Hz, 2 H, Ar); sinal de NH não observado; sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 359,2. PF > 250°C. Composto de referência 6 Cloridrato de (2-piridin-3-il-6-(3-piridin- 4-il-propóxi)-3H-quinazolin-4-ona)
[00534] O composto 6 (referência) foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 2-amino-5-(3-piridin-4- il-propóxi)-benzamida e ácido nicotínico. O sal de HCl foi obtido por filtração depois da adição de um excesso de HCl (2N em Et2O) a uma solução da base livre em diclorometano. O composto 6 foi obtido como um sólido branco em 60 % de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,24 (m, 2 H, CH2); 3,12 (t, J 7,6 Hz, 2 H, CH2); 4,20 (t, J 6,4 Hz, 2 H, CH2-O); 7,44 (dd, J 9,0, 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,56 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,77 (d, J 9,0 Hz, 1 H, Ar); 7,91 (dd, J 8,1, 5,3 Hz, 1 H, Ar); 8,04 (d, J 6,5 Hz, 2 H, Ar); 8,46 (m, 3 H, Ar); 8,92 (d, J 5,3 Hz, 1 H, Ar); 9,41 (s,1 H, Ar); sinal de NH não observado; sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 359,2. PF > 250 °C. Composto 7 cloridrato de (2-(4-metóxi-piridin-2-il)-6-(3-piridin-4-il- propóxi)-3H-quinazolin-4-ona)
[00535] O composto 7 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 2-amino-5-(3-piridin-4-il-propóxi)- benzamida e ácido 4-metoxipicolínico. O sal de HCl foi obtido por filtração depois da adição de um excesso de HCl (2N em Et2O) a uma solução da base livre em diclorometano. O composto 7 foi obtido como um sólido branco em 86 % de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,23 (m, 2 H, CH2); 3,12 (t, J 7,6 Hz, 2 H, CH2); 4,01 (s, 3 H, CH3-O); 4,20 (t, J 6,4 Hz, 2 H, CH2-O); 7,29 (m,1 H, Ar); 7,44 (dd, J 8,8, 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,56 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,78 (d, J 8,8 Hz, 1 H, Ar); 8,03 (m,3 H, Ar); 8,60 (d, J 5,8 Hz, 1 H, Ar); 8,84 (d,
J 6,5 Hz, 2 H, Ar); sinal de NH não observado; sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 389,1. PF > 250°C. Composto 8 Cloridrato de (2-(5-fluoro-piridin-2-il)-6-(3-piridin-4-il- propóxi)-3H-quinazolin-4-ona)
[00536] O composto 8 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 2-amino-5-(3-piridin-4-il-propóxi)- benzamida e ácido 5-fluoropicolínico. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente. O sal de HCl foi obtido por filtração depois da adição de um excesso de HCl (2N em Et2O) a uma solução da base livre em diclorometano. O composto 8 foi obtido como um sólido amarelo em 42 % de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,23 (m, 2 H, CH2); 3,11 (t, J 7,6 Hz, 2 H, CH2); 4,19 (t, J 6,4 Hz, 2 H, CH2-O); 7,43 (dd, J 8,8, 3,0 Hz, 1 H, Ar); 7,55 (d, J 3,0 Hz, 1 H, Ar); 7,75 (d, J 8,8 Hz, 1 H, Ar); 8,00 (m,3 H, Ar); 8,48 (dd, J 8,8, 4,5 Hz, 1 H, Ar); 8,75 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 8,83 (d, J 6,7 Hz, 2 H, Ar); sinal de NH não observado; sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 377,1. PF > 250 °C. Composto 9 Cloridrato de (6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-(4- trifluorometil-piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona)
[00537] O composto 9 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 2-amino-5-(3-piridin-4-il-propóxi)- benzamida e ácido 4-trifluorometilpicolínico. O sal de HCl foi obtido por filtração depois da adição de um excesso de HCl (2N em Et2O) a uma solução da base livre em diclorometano. O composto 9 foi obtido como um sólido branco em 69 % de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,23 (m, 2 H, CH2); 3,11 (t, J 7,6 Hz, 2 H, CH2); 4,20 (t, J 6,4 Hz, 2 H, CH2-O); 7,46 (dd, J 8,9, 3,0 Hz, 1 H, Ar); 7,57 (d, J 3,0 Hz, 1 H, Ar); 7,84 (d, J 8,9 Hz, 1 H, Ar); 7,99 (d, J 6,5 Hz,2 H, Ar); 8,04 (d, J 5,1 Hz, 1 H, Ar); 8,61 (s, 1 H, Ar); 8,82 (d, J 6,5 Hz, 2 H, Ar); 9,03 (d, J 5,1 Hz, 1 H, Ar); 12,10 (bs, 1 H, NH); sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 427,1. PF = 239-245 °C. Composto 10 Cloridrato de (6-[3-(4-piridil)propóxi]-2-[5- (trifluorometil)-2-piridil]-3H-quinazolin-4-ona)
[00538] O composto 10 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 2-amino-5-(3-piridin-4- il-propóxi)-benzamida e ácido 5-trifluorometilpicolínico. O sal de HCl foi obtido por concentração até a secura e trituração em Et2O depois da adição de um excesso de HCl em MeOH a uma solução da base livre em MeOH. O composto 10 foi obtido como um sólido amarelo em 45% de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,22 (tt, J 7,3, 6,1 Hz, 2 H, CH2); 3,08 (t, J 7,3 Hz, 2 H, CH2); 4,20 (t, J 6,1 Hz, 2 H, CH2-O); 7,46 (dd, J 8,8, 3,0 Hz; 1 H, Ar); 7,57 (d, J 3,0 Hz, 1 H, Ar); 7,79 (d, J 8,8 Hz, 1 H, Ar); 7,94 (d, J 6,6 Hz, 2 H, Ar); 8,47 (dd, J 8,5, 1,8 Hz, 1H Ar); 8,59 (d, J 8,5 Hz, 1 H, Ar); 8,79 (d, J 6,6 Hz, 2 H, Ar); 9,11-9,12 (m, 1 H, Ar); 12,06 (bs, 1 H, NH). Sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 427,4. PF > 250°C. Composto 11 Dicloridrato de (2-(4-metil-2-piridil)-6-[3-(4- piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4-ona)
.2HCl
[00539] O composto 11 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 2-amino-5-(3-piridin-4- il-propóxi)-benzamida e ácido 4-metilpiridina-2-carboxílico. O sal de HCl foi obtido por concentração até a secura e trituração em Et2O depois da adição de um excesso de HCl em MeOH a uma solução da base livre em MeOH e diclorometano. O composto 11 foi obtido como um sólido amarelo em 51% de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,23 (tt, J 7,1, 5,9 Hz, 2 H, CH2); 2,47 (s, 3 H, CH3); 3,11 (t, J 7,1 Hz, 2 H, CH2); 4,19 (t, J 5,9 Hz, 2 H, CH2-O); 7,43 (dd, J 8,8, 2,3 Hz; 1 H, Ar); 7,48 (d, J 4,5 Hz, 1 H, Ar); 7,55 (d, J 2,3 Hz, 1 H, Ar); 7,76 (d, J 8,8 Hz, 1 H, Ar); 8,01 (d, J 6,2 Hz, 2H Ar); 8,23 (s, 1 H, Ar); 8,60 (d, J 4,5 Hz, 1 H, Ar); 9,83 (d, J 6,2 Hz, 2 H, Ar). Sinal de NH não observado; sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 373,3. PF = 175-250°C. Composto 12 dicloridrato de (2-(6-metil-2-piridil)-6-[3-(4- piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4-ona) .2HCl
[00540] O composto 12 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 2-amino-5-(3-piridin-4- il-propóxi)-benzamida e ácido 6-metilpiridina-2-carboxílico. O sal de HCl foi obtido por concentração até a secura e trituração em Et2O depois da adição de um excesso de HCl em MeOH a uma solução da base livre em MeOH e diclorometano. O composto 12 foi obtido como um sólido amarelo em 34% de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,27 (tt, J 7,5, 6,2 Hz, 2 H, CH2); 2,62 (s, 3
H, CH3); 3,11 (t, J 7,5 Hz, 2 H, CH2); 4,19 (t, J 6,2 Hz, 2 H, CH2-O); 7,42 (dd, J 8,8, 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,50 (d, J 7,7 Hz, 1 H, Ar); 7,56 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,76 (d, J 8,8 Hz, 1H Ar); 7,95 (t, J 7,7 Hz, 1H Ar); 8,02 (d, J 6,6 Hz, 2 H, Ar); 8,22 (d, J 7,7 Hz, 1 H, Ar); 8,83 (d, J 6,6 Hz, 2 H, Ar). Sinais de sal de NH e HCl não observados. M/Z (M+H)+ = 373,3. PF > 250°C. Composto 13 dicloridrato de (2-(5-metilpirazin-2-il)-6-[3-(4- piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4-ona) .2HCl
[00541] O composto 13 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 2-amino-5-(3-piridin-4- il-propóxi)-benzamida e ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico. O sal de HCl foi obtido por concentração até a secura e trituração em Et2O depois da adição de um excesso de HCl em MeOH a uma solução da base livre em MeOH e diclorometano. O composto 13 foi obtido como um sólido amarelo em 18% de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,15 (tt, J 7,5, 6,2 Hz, 2 H, CH2-O); 2,56 (s, 3 H, CH3); 3,02 (t, J 7,5Hz, 2 H, CH2); 4,12 (t, J 6,2 Hz, 2 H, CH2-O); 7,37 (dd, J 8,9, 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,49 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,71 (d, J 8,9 Hz, 1 H, Ar); 7,88 (d, J 5,6 Hz, 2 H, Ar); 8,63 (s, 1 H, Ar); 8,73 (d, J 5,6 Hz, 2 H, Ar); 9,34 (s, 1 H, Ar); 12,00 (bs, 1 H, NH). Sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 374,3. PF > 250°C. Composto 14 Cloridrato de (2-[5-cloro-4-(trifluorometil)-2-piridil]-6- [3-(4-piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4-ona) .ClH
[00542] O composto 14 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 2-amino-5-(3-piridin-4- il-propóxi)-benzamida e ácido 5-cloro-4-(trifluorometil)piridina-2- carboxílico. O sal de HCl foi obtido por concentração até a secura e trituração em Et2O depois da adição de um excesso de HCl (1,25M em MeOH) a uma solução da base livre em MeOH e diclorometano. O composto 14 foi obtido como um sólido amarelo em 47 % de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, MeOD): 2,35 (tt, J 7,8, 5,9 Hz, 2 H, CH2); 3,24 (t, J 7,8 Hz, 2 H, CH2); 4,24 (t, J 5,9 Hz, 2 H, CH2-O); 7,46 (dd, J 8,9, 2,9 Hz, 1H Ar); 7,64 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,84 (d, J 8,9 Hz, 1 H, Ar); 8,05 (d, J 6,4 Hz, 2 H, Ar); 8,75 (d, J 6,4 Hz, 2 H, Ar); 8,80 (s, 1 H, Ar); 8,97 (s, 1 H, Ar). Sinais de sal de NH e HCl não observados. M/Z (M+H)+ = 461,2. PF = 134-250°C. Composto 15 Cloridrato de (2-(4-cloro-2-piridil)-6-[3-(4- piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4-ona) .ClH
[00543] O composto 15 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 2-amino-5-(3-piridin-4- il-propóxi)-benzamida e 4-cloropiridina-2-carboxilato de lítio, e usando 3 equivalentes de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ilóxi- tris(dimetilamino)-fosfônio. O sal de HCl foi obtido por filtração depois da adição de um excesso de HCl em Et2O a uma solução da base livre em diclorometano. O composto 15 foi obtido como um sólido amarelo em 68% de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,22 (tt, J 7,2, 6,2 Hz, 2 H, CH2); 3,09 (t, J 7,2 Hz, 2 H, CH2); 4,19 (t, J 6,2 Hz, 2 H, CH2-O); 7,45 (dd, J 8,8, 3,0 Hz; 1 H, Ar); 7,56 (d, J 3,0 Hz, 1 H, Ar); 7,77 - 7,80 (m, 2 H, Ar); 7,96 (d, J 6,2 Hz, 2 H, Ar); 8,41 (d, J 2,0 Hz, 1H Ar); 8,72 (d, J 5,3 Hz, 1 H,
Ar); 8,80 (d, J 6,2 Hz, 2 H, Ar). Sinais de sal de NH e HCl não observados. M/Z (M+H)+ = 393,3. PF = 232-241°C. 4-Cloropiridina-2-carboxilato foi preparado de lítio como se segue:
[00544] A uma suspensão de metil 4-cloropiridina-2-carboxilato (50 mg, 0,29 mmol) em THF (0,5 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado LiOH (14 mg, 0,58 mmol), e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada até a secura para proporcionar o produto (rendimento quantitativo). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 7,53 (dd, J 5,4, 2,3 Hz; 1 H, Ar); 7,92 (dd, J 2,3, 0,5 Hz; 1 H, Ar); 8,43 (dd, J 5,4, 0,5 Hz; 1 H, Ar). Composto 16 dicloridrato de (2-(4-etil-2-piridil)-6-[3-(4- piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4-ona) .2HCl
[00545] O composto 16 foi preparado de acordo com o procedimento de composto 15, a partir de 2-amino-5-(3-piridin-4-il- propóxi)-benzamida e 4-etilpiridina-2-carboxilato de lítio. O sal de HCl foi obtido por concentração até a secura depois da adição de um excesso de HCl em Et2O a uma solução da base livre em diclorometano. O composto 16 foi obtido como um sólido marrom em 38% de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,33 (t, J 7,4 Hz, 3 H, CH3); 2,29 (tt, J 7,7, 6,2 Hz, 2 H, CH2); 2,85 (q, J 7,4 Hz, 2 H, CH2); 3,18 (t, J 7,7 Hz, 2 H, CH2); 4,25 (t, J 6,2 Hz, 2 H, CH2-O); 7,49 - 7,51 (m; 1 H, Ar); 7,54 - 7,62 (m, 2 H, Ar); 7,83 - 7,85 (m, 1 H, Ar); 8,09 (d, J 6,3 Hz, 2 H, Ar); 8,35 (bs, 1H Ar); 8,68-8,70 (m, 1 H, Ar); 8,90 (d, J 5,4 Hz, 2 H, Ar).
Sinais de sal de NH e HCl não observados. M/Z (M+H)+ = 387,3. 4-Etilpiridina-2-carboxilato de lítio foi preparado como se segue:
[00546] A uma suspensão de metil 4-etilpiridina-2-carboxilato (88 mg, 0,53 mmol) em THF (0,8 mL) e água (0,8 mL) foi adicionado LiOH (26 mg, 1,07 mmol), e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada até a secura para proporcionar o produto (rendimento quantitativo). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,20 (t, J 7,5 Hz, 3 H, CH3); 2,67 (m, 2 H, CH2); 7,28 (bs, 1 H, Ar); 7,84 (bs, 1 H, Ar); 8,31 (bs ,1 H, Ar). Composto 17 Cloridrato de (6-[3-(4-piridil)propóxi]-2-[6- (trifluorometil)-2-piridil]-3H-quinazolin-4-ona) .ClH
[00547] O composto 17 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 2-amino-5-(3-piridin-4- il-propóxi)-benzamida e ácido 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico. O sal de HCl foi obtido por concentração até a secura e trituração em Et2O depois da adição de um excesso de HCl em MeOH a uma solução da base livre em MeOH e diclorometano. O composto 17 foi obtido como um sólido amarelo em 81% de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,22 (tt, J 7,5, 6,2 Hz, 2 H, CH2); 3,08 (t, J 7,5 Hz, 2 H, CH2); 4,20 (t, J 6,2 Hz, 2 H, CH2-O); ); 7,45 (dd, J 8,8, 3,0 Hz; 1 H, Ar); 7,58 (d, J 3,0 Hz, 1 H, Ar); 7,78 (d, J 8,8 Hz, 1 H, Ar); 7,95 (d, J 6,7 Hz, 2 H, Ar); 8,14 (d, J 7,8 Hz, 1 H, Ar); 8,35 (t, J 7,8 Hz, 1 H, Ar); 8,64 (d, J 7,8 Hz, 1 H, Ar); 8,79 (d, J 6,7 Hz, 2 H, Ar); 11,94 (bs, 1
H, NH). Sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 427,3. PF = 238-250°C. Composto 18 (2-(4-bromo-2-piridil)-6-[3-(4-piridil)propóxi]-3H- quinazolin-4-ona)
[00548] O composto 18 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 2-amino-5-(3-piridin-4- il-propóxi)-benzamida e 4-bromopiridina-2-carboxílico ácido. O composto 18 foi obtido como um sólido bege em 88 % de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,10 (tt, J 7,5, 6,3 Hz, 2 H, CH2); 2,81 (t, J 7,5 Hz, 2 H, CH2); 4,04 (t, J 6,3 Hz, 2 H, CH2-O); 7,15 (dd, J 8,8, 3,0 Hz; 1 H, Ar); 7,29 (dd, J 5,9 Hz, 2 H, Ar); 7,43 (d, J 3,0 Hz, 1 H, Ar); 7,53 (d, J 8,8 Hz, 1 H, Ar); 7,64 (dd, J 5,3, 2,0 Hz, 1H Ar); 8,46 (d, J 5,9 Hz, 2 H, Ar); 8,51 (d, J 5,3 Hz, 1 H, Ar); 8,59 (d, J 2,0 Hz, 1 H, Ar). Sinal de NH não observado. M/Z (M[81Br]+H)+ = 439,1. PF > 250 °C. Composto 19 dicloridrato de (2-(4-ciclopropil-2-piridil)-6-[3-(4- piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4-ona) .2HCl
[00549] O composto 19 foi preparado de acordo com o procedimento de composto 15, a partir de 2-amino-5-(3-piridin-4-il- propóxi)-benzamida e 4-ciclopropilpiridina-2-carboxilato de lítio. O sal de HCl foi obtido por filtração depois da adição de um excesso de HCl em Et2O a uma solução da base livre em diclorometano. O composto 19 foi obtido como um sólido verde em 70 % de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 0,88-1,00 (m, 2 H, CH2); 1,17-1,21 (m, 2 H, CH2); 2,12-2,26 (m, 3 H, CH2 + CH); 3,10 (t, J 7,2 Hz, 2 H, CH2);
4,18 (t, J 6,1 Hz, 2 H, , CH2-O); ); 7,28 - 7,59 (m, 3 H, Ar); 7,73 - 7,83 (m, 1 H, Ar); 7,97-8,05 (m, 2 H, Ar); 8,09-8,18 (m, 1 H, Ar); 8,50-8,60 (m, 1 H, Ar); 8,78-8,88 (m, 2 H, Ar). Sinais de sal de NH e HCl não observados. M/Z (M+H)+ = 399,3. PF = 110-156°C. 4-Ciclopropilpiridina-2-carboxilato de lítio foi preparado como se segue:
[00550] A uma suspensão de metil 4-ciclopropilpiridina-2-carboxilato (131 mg, 0,69 mmol) em THF (1,2 mL) e água (1,2 mL), foi adicionado LiOH (34 mg, 1,43 mmol), e a mistura de reação foi agitada 2 h em temperatura ambiente. A seguir, a mistura de reação foi concentrada até a secura para proporcionar o produto (142 mg, rendimento quantitativo). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 0,81 (s, 2 H, CH2); 1,08 (s, 2 H, CH2); 1,99 (s, 1 H, CH); 7,14 (bs, 1 H, Ar); 7,56 (bs, 1 H, Ar); 8,22 (bs, 1 H, Ar).
[00551] Metil 4-ciclopropilpiridina-2-carboxilato foi preparado como se segue:
[00552] Sob atmosfera inerte, metil 4-bromopiridina-2-carboxilato (150 mg, 0,69 mmol) foi dissolvido em dioxano seco (5 mL). Iodeto de cobre (26 mg, 0,14 mmol) e PdCl2(dppf).CH2Cl2 (56 mg, 0,07 mmol) foram adicionados, seguido por brometo de ciclopropilzinco (0,5M em THF, 4,0 mL, 2,08 mmol). A mistura de reação foi em seguida agitada durante 2 h a 80°C. Em seguida, a mistura foi dividida entre água e acetato de etila, extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada em vácuo para proporcionar metil 4-ciclopropilpiridina-2-carboxilato (rendimento quantitativo) como um óleo vermelho. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 0,85 (tt, J 4,5, 6,7 Hz, 2 H, CH2); 1,11 (m,
2 H, CH2); 2,07 (m, 1 H, CH); 3,86 (s, 3 H, CH3); 7,32 (dd, J 1,7, 5,1 Hz, 1 H, Ar); 7,75 (d, J 1,7 Hz, 1H Ar); 8,50 (d, 5,1 Hz, 1 H, Ar). Composto de referência 20 cloridrato de (2-(3-clorofenil)-6-[3-(4- piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4-ona) .ClH
[00553] O composto 20 (referência) foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 2-amino-5-(3-piridin-4- il-propóxi)-benzamida e ácido 3-clorobenzoico. O produto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente. O sal de HCl foi obtido por filtração depois da adição de um excesso de HCl (1,25M em Et2O) a uma solução da base livre em diclorometano. O composto 20 foi obtido como um sólido branco em 5 % de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,22 (m, 2 H, CH2); 3,11 (t, J 7,6 Hz, 2 H, CH2); 4,18 (t, J 6,2 Hz, 2 H, CH2-O); 7,41 (dd, J 2,9, 8,8 Hz, 1 H, Ar); 7,53 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,58 (t, 7,9 Hz, 1 H, Ar); 7,65 (qd, J 1,1, 8,0 H, 1 H, Ar); 7,72 (d, J 8,8 Hz, 1 H, Ar); 7,99 (d, J 6,4 Hz, 2 H, Ar); 8,13 (td, J 1,3, 7,8 Hz, 1 H, Ar); 8,23 (t, J 1,8 Hz, 1 H, Ar); 8,82 (d, J 6,6 Hz, 2 H, Ar); 12,58 (bs, 1 H, NH); sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 392. PF > 250 °C. Composto de referência 21 cloridrato de (6-[3-(4-piridil)propóxi]-2- [3-(trifluorometil)fenil]-3H-quinazolin-4-ona) .ClH
[00554] O composto 21 (referência) foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 2-amino-5-(3-piridin-4- il-propóxi)-benzamida e ácido 3-(trifluorometil)benzoico. O produto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente. O sal de HCl foi obtido por filtração depois da adição de um excesso de HCl (1,25M em Et2O) a uma solução da base livre em diclorometano. O composto 21 foi obtido como um sólido branco em 15 % de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,23 (q, J 6,9 Hz, 2 H, CH2); 3,11 (t, J 7,6 Hz, 2 H, CH2); 4,18 (t, J 6,2 Hz, 2 H, CH2-O); 7,42 (dd, J 3,0, 8,9 Hz, 1 H, Ar); 7,54 (d, J 3,0 Hz, 1 H, Ar); 7,75 (d, J 8,9 Hz, 1 H, Ar); 7,79 (t, J 7,9 Hz, 1 H, Ar); 7,94 (d, J 7,8 Hz, 1 H, Ar); 8,02 (d, J 6,6 Hz, 2 H, Ar); 8,47 (d, J 8,1 Hz, 1 H, Ar); 8,52 (s, 1 H, Ar); 8,83 (d, J 6,7 Hz, 2 H, Ar); 12,73 (bs, 1 H, NH); sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ =
426. PF > 250 °C. Composto 22 Cloridrato de (2-(2-metil-oxazol-4-il)-6-(3-piridin-4-il- propóxi)-3H-quinazolin-4-ona)
[00555] O composto 22 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 2-amino-5-(3-piridin-4- il-propóxi)-benzamida e ácido 2-metiloxazol-4-carboxílico. O sal de HCl foi obtido por concentração depois da adição de um excesso de HCl (2N em Et2O) a uma solução da base livre em MeOH. O composto 22 foi obtido como um sólido amarelo em 83 % de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,22 (m, 2 H, CH2); 2,54 (s, 3 H, CH3); 3,10 (t, J 7,6 Hz, 2 H, CH2); 4,17 (t, J 6,4 Hz, 2 H, CH2-O); 7,40 (dd, J 8,9, 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,51 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,68 (d, J 8,9 Hz, 1 H, Ar); 8,03 (d, J 6,7 Hz,2 H, Ar); 8,84 (m, 3 H, Ar); sinal de NH não observado; sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 363,1. PF > 250°C. Exemplo 2 – Síntese do composto 23 cloridrato de (6-(2-piridin-3-
il-etóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona) Etapa 1:
[00556] 2-Nitro-5-(2-piridin-3-il-etóxi)-benzamida foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 2, a partir de 2-nitro- 5-fluorobenzamida e 2-piridin-3-il-etanol. Foi obtido como um pó branco em 31 % de rendimento.
O
O N NH2 NO2 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,11 (t, J 6,6 Hz, 2 H, CH2); 4,40 (t, J 6,6 Hz, 2 H, CH2-O); 7,07 (d, J 2,7 Hz,1 H, Ar); 7,15 (dd, J 9,0, 2,7 Hz,1 H, Ar); 7,35 (dd, J 7,8, 4,8 Hz, 1 H, Ar); 7,64 (bs, 1 H, NH); 7,78 (d, J 7,8 Hz, 1 H, Ar); 8,01 (bs, 1 H, NH); 8,03 (d, J 9,0 Hz, 1 H, Ar); 8,45 (dd, J 4,8, 1,7 Hz, 1 H, Ar); 8,56 (d, J 1,7 Hz, 1 H, Ar). M/Z (M+H)+ = 288,1. Etapa 2:
[00557] 2-Amino-5-(2-piridin-3-il-etóxi)-benzamida foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 3, e isolado como um sólido bege em 86 % de rendimento.
O
O N NH2 NH2 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,01 (t, J 6,6 Hz, 2 H, CH2-C); 4,12 (t, J 6,6 Hz, 2 H, CH2-O); 6,15 (bs, 2 H, NH2); 6,63 (d, J 8,8 Hz,1 H, Ar); 6,83 (dd, J 8,8, 2,9 Hz,1 H, Ar); 7,04 (bs, 1 H, NH); 7,11 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,35 (dd, J 7,7, 4,8 Hz,1 H, Ar); 7,71 (bs, 1 H, NH); 7,74 (d, J 7,7
Hz, 1 H, Ar); 8,44 (dd, J 4,8, 1,7 Hz, 1 H, Ar); 8,54 (d, J 1,7 Hz, 1 H, Ar). M/Z (M+H)+ = 258,1. Etapa 3:
[00558] O composto 23 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 2-amino-5-(2-piridin-3- il-etóxi)-benzamida e ácido tieno[3,2-c]piridina-6-carboxílico. O sal de HCl foi obtido por concentração depois da adição de um excesso de HCl (2N em Et2O) a uma solução da base livre em MeOH. O composto 23 foi obtido como um sólido amarelo em 80 % de rendimento.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 3,49 (t, J 6,0 Hz, 2 H, CH2); 4,54 (t, J 6,0 Hz, 2 H, CH2-O); 7,57 (dd, J 9,0, 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,75 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,87 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 7,94 (d, J 9,0 Hz,1 H, Ar); 8,13 (dd, J 8,1, 5,7 Hz, 1 H, Ar); 8,19 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,76 (d, J 8,1 Hz, 1 H, Ar); 8,81 (d, J 5,7 Hz, 1 H, Ar); 8,97 (s, 1 H, Ar); 9,20 (s, 1 H, Ar); 9,43 (s, 1 H, Ar); sinal de NH não observado; sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 401,0. PF > 250°C. Exemplo 3 – Síntese do composto 24 (6-(4-Bromo-benzilóxi)-2- tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona) Etapa 1:
[00559] 2-Nitro-5-(4-Bromo-benzilóxi)benzamida foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 2, a partir de 2-nitro- 5-fluorobenzamida e álcool 4-bromobenzílico. Foi obtido como um sólido amarelo em 63 % de rendimento. Br
O
O NH2 NO2 M/Z (M[79Br]+H)+ = 351,0. Etapa 2:
[00560] 2-Amino-5-(4-Bromo-benzilóxi)benzamida foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 3, e isolado como um sólido amarelo pálido em 55 % de rendimento. Br
O
O NH2 NH2 M/Z (M[79Br]+H)+ = 321,0. Etapa 3:
[00561] O composto 24 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 2-amino-5-(4-Bromo- benzilóxi)benzamida e ácido tieno[3,2-c]piridina-6-carboxílico. O composto 24 foi obtido como um sólido bege em 69 % de rendimento.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 5,16 (s, 2 H, CH2-O); 7,24 (dd, J 8,8, 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,47 (d, J 8,5 Hz, 2 H, Ar); 7,53 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,57 (d, J 8,8 Hz,1 H, Ar); 7,61 (d, J 8,5 Hz, 2 H, Ar); 7,67 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 7,91 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 9,05 (s, 1 H, Ar); 9,18 (s, 1 H, Ar); sinal de NH não observado. M/Z (M[79Br]+H)+ = 364,0. PF > 250 °C. Exemplo 4 – Síntese dos compostos 25 (terc-butil 3-(4-hidróxi-2- pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-quinazolin-6-il)oxiazetidina-1- carboxilato), 26 (cloridrato de 6-(azetidin-3-ilóxi)-2-pirrolo[1,2- c]pirimidin-3-il-3H-quinazolin-4-ona) e 27 (6-(1-Pirimidin-4-il-
azetidin-3-ilóxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H-quinazolin-4-ona) Etapa 1:
[00562] terc-Butil éster de ácido 3-(4-Nitro-3-carbamoil-fenóxi)- azetidina-1-carboxílico foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 2, a partir de 2-nitro-5-fluorobenzamida e 1-boc-3- hidroxiazetidina. Foi obtido como um óleo amarelo em 94 % de rendimento.
O
O NH2
O N NO2
O M/Z (M+Na)+ = 360,1. Etapa 2:
[00563] terc-Butil éster de ácido 3-(4-amino-3-carbamoil-fenóxi)- azetidina-1-carboxílico foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 3, e isolado como um sólido amarelo pálido em 94 % de rendimento. Foi levado cru para a próxima etapa.
O
O NH2
O N NH2
O
H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,38 (s, 9 H, terc-butila); 3,76 (m, 2 H, 2 CH); 4,24 (m, 2 H, 2 CH); 4,87 (m, 1 H, CH); 6,21 (bs, 2 H, NH2); 6,65 (d, J 8,8 Hz, 1 H, Ar); 6,78 (dd, J 8,8, 2,8 Hz, 1 H, Ar); 6,97 (d, J 2,8 Hz,1 H, Ar); 7,08 (bs, 1 H, NH); 7,74 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+Na)+ = 330,1. Etapa 3:
[00564] terc-Butil éster de ácido 3-(4-hidróxi-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin- 3-il-quinazolin-6-ilóxi)-azetidina-1-carboxílico 25 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de terc- Butil éster de ácido 3-(4-amino-3-carbamoil-fenóxi)-azetidina-1- carboxílico e ácido pirrolo[1,2-c]pirimidina-3-carboxílico. Foi obtido como um sólido verde em 50 % de rendimento.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,45 (s, 9 H, terc-butila); 3,91 (m, 2 H, 2 CH); 4,40 (m, 2 H, 2 CH); 5,21 (m, 1 H, CH); 6,90 (d, J 3,8 Hz, 1 H, Ar); 7,11 (dd, J 3,8, 2,7 Hz, 1 H, Ar); 7,38 (d, J 2,9 Hz,1 H, Ar); 7,47 (dd, J 8,8, 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,76 (d, J 8,8 Hz, 1 H, Ar); 7,94 (d, J 2,7 Hz, 1 H, Ar); 8,54 (s, 1 H, Ar); 9,37 (s, 1 H, Ar); 11,11 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H) + = 434,1. PF > 250 °C. Etapa 4:
[00565] A 0°C, a uma solução de terc-butil éster de ácido 3-(4- hidróxi-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-quinazolin-6-ilóxi)-azetidina-1- carboxílico 25 (135 mg, 0,31 mmol) em diclorometano (2,0 mL), a solução de HCl (2N em Et2O, 1,55 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente antes que um precipitado escuro foi coletado por filtração, triturado em diclorometano e secada sob vácuo. Cloridrato de 6-(azetidin-3-ilóxi)-2- pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-quinazolin-4-ol 26 (148 mg, rendimento quantitativo) foi obtido com 70% de pureza (UV de LC/MS) e foi levado cru para a próxima etapa sem purificação.
M/Z (M+H)+ = 334,1. Etapa 5:
[00566] Sob atmosfera inerte, a suspensão de cloridrato de 6- (azetidin-3-ilóxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-quinazolin-4-ol 26 (148 mg, 0,40 mmol), cloridrato de 4-bromopirimidina (156 mg, 0,80 mmol) e diisopropiletilamina (0,30 mL, 1,60 mmol) em etanol (2,2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 20 h. O solvente foi removido sob vácuo, e o óleo escuro cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando diclorometano / metanol como eluente para proporcionar o composto 27 (30 mg, 18 %) como um sólido amarelo.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 4,10 (m, 2 H, 2 CH); 4,58 (m, 2 H, 2 CH); 5,39 (m, 1 H, CH); 6,50 (d, J 5,9 Hz, 1 H, Ar); 6,86 (d, J 6,7 Hz, 1 H, Ar); 7,06 (m,1 H, Ar); 7,48 (m, 2 H, Ar); 7,75 (d, J 8,2 Hz, 1 H, Ar); 7,89 (s,1 H, Ar); 8,20 (d, J 5,9 Hz, 1 H, Ar); 8,51 (m, 2 H, Ar); 9,31 (s, 1 H, Ar); 11,16 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 412,1. PF > 250°C. Exemplo 5 – Síntese dos compostos 28 (terc-Butil éster de ácido 3-(4-hidróxi-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-quinazolin-6-ilóxi)-azetidina-1- carboxílico), 29 (2,2,2-trifluoroacetato de 6-(azetidin-3-ilóxi)-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-quinazolin-4-ol) e 30 (6-(1-Propionil-azetidin- 3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
Etapa 1:
[00567] terc-Butil éster de ácido 3-(4-hidróxi-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- quinazolin-6-ilóxi)-azetidina-1-carboxílico 28 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de terc-butil éster de ácido 3-(4-amino-3-carbamoil-fenóxi)-azetidina-1-carboxílico (440 mg, 0,94 mmol) e ácido tieno[2,3-c]piridina-5-carboxílico (252 mg, 1,41 mmol). Foi obtido como um sólido branco (430 mg, rendimento quantitativo).
M/Z (M+H)+ = 451,0. Etapa 2:
[00568] A 0°C, a uma solução de terc-Butil éster de ácido 3-(4- Hidróxi-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-quinazolin-6-ilóxi)-azetidina-1- carboxílico 28 (430 mg, 0,95 mmol) em diclorometano (5,0 mL), TFA (750 µL, 9,60 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente antes de ser concentrada até a secura sob vácuo. Trituração em dietil éter proporcionou 2,2,2-trifluoroacetato de 6-(azetidin-1-io-3-ilóxi)-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-quinazolin-4-ol 29 (rendimento quantitativo) como um sólido amarelo.
.TFA M/Z (M+H)+ = 350,9. Etapa 3:
[00569] A 0°C, a uma mistura de 2,2,2-trifluoroacetato de 6- (azetidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-quinazolin-4-ol 29 (200 mg, 0,43 mmol) e trietilamina (180 µL, 1,29 mmol) em DMF (4,5 mL) cloreto de propionila (40 µL, 0,43 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente antes de ser vertida em água gelada (20 mL). O precipitado bege resultante foi coletado por filtração e purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente para proporcionar o composto 30 (69 mg, 39 %) como um sólido branco.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 0,97 (t, J 7,5 Hz, 3 H, etila); 2,12 (q, J 7,5 Hz, 2 H, etila); 3,86 (m, 1 H, CH); 4,14 (m, 1 H, CH); 4,34 (m, 1 H, CH); 4,62 (m,1 H, CH); 5,23 (m, 1 H, CH); 7,40 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,48 (dd, J 8,8, 2,9 Hz,1 H, Ar); 7,80 (m, 2 H, Ar); 8,27 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,93 (s, 1 H, Ar); 9,43 (s, 1 H, Ar); 11,81 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 406,9. PF > 250°C. Exemplo 6 – Síntese do composto 31 (6-(Piperidin-4-ilóxi)-2- tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona) e 32 (6-(1-Propionil- piperidin-4-ilóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona)
Etapa 1:
[00570] 5-(1-Acetil-piperidin-4-ilóxi)-2-nitro-benzamida foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 2, a partir de 2- nitro-5-fluorobenzamida e 1-acetil-4-hidroxipiperidina. Foi obtido como um óleo amarelo em 33 % de rendimento.
O
O NH2
O N NO2 M/Z (M+H)+ = 308,1. Etapa 2:
[00571] 5-(1-Acetil-piperidin-4-ilóxi)-2-amino-benzamida foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 2, etapa 3, e isolado como um sólido amarelo em 85 % de rendimento. Foi usado na próxima etapa sem purificação.
O
O NH2
O N NH2
M/Z (M+Na)+ = 300,1. Etapa 3:
[00572] 6-(Piperidin-4-ilóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-quinazolin-4-ol foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 5-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-2-amino-benzamida e ácido tieno[3,2-c]piridina-6-carboxílico. O composto 31 foi obtido como um sólido amarelo em 88 % de rendimento.
M/Z (M+Na)+ = 379,1. Etapa 4:
[00573] O composto 32 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 5, etapa 3, do composto 31 e foi obtido como um sólido branco em 35 % de rendimento.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,06 (t, J 7,4 Hz, 3 H, etila); 1,68 (m, 2 H, 2 CH); 2,07 (m, 2 H, 2 CH); 2,41 (q, J 7,4 Hz, 2 H, etila); 3,45 (m,2 H, 2 CH); 3,77 (m,1 H, CH); 3,95 (m, 1 H, CH); 4,90 (m, 1 H, CH); 7,58 (dd, J 8,9, 2,9 Hz,1 H, Ar); 7,71 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,82 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 7,83 (d, J 8,9 Hz, 1 H, Ar); 8,17 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 9,20 (s, 1 H, Ar); 9,36 (s, 1 H, Ar); 11,83 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H) + = 435,0. PF > 250°C. Exemplo 7 – Síntese do composto 33 cloridrato de (6-(2-morfolin- 4-il-etóxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H-quinazolin-4-ona)
Etapa 1:
[00574] A uma suspensão de antranilamida (2,2 g, 16,4 mmol) em uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (5 %, 0,1M, 165 mL) foi adicionado iodo (4,6 g, 18,0 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente antes de ser vertida em uma solução aquosa saturada de sulfito de sódio (300 mL) e extraída com acetato de etila (3 × 300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secados em MgSO4 e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando acetato de etila / ciclo-hexano como eluente proporcionou 2- amino-5-iodo-benzamida (2,7 g, 63%) como um sólido bege.
O
I NH2 NH2 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 6,54 (d, J 8,7 Hz, 1 H, Ar); 6,70 (bs, 2 H, NH2); 7,13 (bs, 1 H, NH); 7,38 (dd, J 8,7, 2,0 Hz, 1 H, Ar); 7,80 (d, J 2,0 Hz,1 H, Ar); 7,81 (bs,1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 263,0. Etapa 2:
[00575] 6-Iodo-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-quinazolin-4-ol foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 2-amino-5-iodo-benzamida e ácido pirrolo[1,2-c]pirimidina-3- carboxílico. Foi obtido como um sólido verde em 70% de rendimento.
H-RMN (400 MHz, DMSO): 6,67 (d, J 3,8 Hz, 1 H, Ar); 6,99 (dd, J 3,8, 2,7 Hz, 1 H, Ar); 7,42 (d, J 8,6 Hz, 1 H, Ar); 7,78 (dd, J 8,6, 2,2 Hz, 1 H, Ar); 7,85 (d, J 2,7 Hz,1 H, Ar); 8,33 (d, J 2,2 Hz,1 H, Ar); 8,53 (s,1 H, Ar); 9,20 (s, 1 H, Ar). M/Z (M+H)+ = 289,0. Etapa 3:
[00576] Sob atmosfera inerte, em um tubo selado, uma suspensão de 6-iodo-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-quinazolin-4-ol (50 mg, 0,13 mmol), iodeto de cobre (5 mg, 0,03 mmol), 1,10-fenantrolina (9 mg, 0,05 mmol) e carbonato de césio (84 mg, 0,26 mmol) em 4-(2- hidroxietil)morfolina (1,0 mL) foi aquecida a 120°C durante 24 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água gelada (10 mL), e o precipitado escuro resultante foi coletado por filtração. Foi dissolvido em DMSO (5 mL) e purificado por HPLC preparativa. O sal de HCl foi obtido por concentração depois da adição de um excesso de HCl (2N em Et2O) a uma solução da base livre em MeOH para produzir o composto 33 (9 mg, 16%) como um sólido marrom.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 3,22 (m, 2 H, CH2); 3,52 (m, 2 H, CH2); 3,61 (m, 2 H, CH2); 3,85 (m, 2 H, CH2); 3,96 (m, 2 H, CH2); 4,59 (m, 2 H, CH2); 6,88 (bs, 1 H, Ar); 7,08 (m, 1 H, Ar); 7,53 (bs, 1 H, Ar); 7,63 (m, 1 H, Ar); 7,76 (bs, 1 H, Ar); 7,92 (bs,1 H, Ar); 8,53 (s,1 H, Ar); 9,36 (s, 1 H, Ar); 11,30 (bs, NH); sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 392,0. PF = 165-173°C. Composto 34 (6-(2-Metóxi-etóxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H-
quinazolin-4-ona)
[00577] O composto 34 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 7, etapa 3, a partir de 6-iodo-2-pirrolo[1,2- c]pirimidin-3-il-quinazolin-4-ol e 2-metoxietanol. Foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente. O composto 34 foi obtido como um sólido amarelo em 10 % de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 3,33 (s, 3 H, CH3); 3,72 (m, 2 H, CH2); 4,24 (m, 2 H, CH2); 6,86 (d, J 3,8 Hz, 1 H, Ar); 7,07 (dd, J 3,8, 2,7 Hz, 1 H, Ar); 7,46 (dd, J 8,8, 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,55 (d, J 2,9 Hz,1 H, Ar); 7,68 (d, J 8,8 Hz,1 H, Ar); 7,89 (d, J 2,7 Hz, 1 H, Ar); 8,49 (s,1 H, Ar); 9,33 (s, 1 H, Ar); 11,46 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 337,1. PF = 181-187°C. Composto 35 (Cloridrato de 6-(2-morfolin-4-il-etóxi)-2-tieno[3,2- c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00578] O composto 35 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 7, a partir de ácido tieno[3,2-c]piridina-6- carboxílico e 2-amino-5-iodo-benzamida na etapa 2. O sal de HCl foi obtido por concentração depois da adição de um excesso de HCl (2N em Et2O) a uma solução da base livre em MeOH. O composto 35 foi obtido como um sólido branco em 42 % de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 3,24 (m, 2 H, CH2); 3,55 (m, 2 H, CH2); 3,63 (m, 2 H, CH2); 3,82 (m, 2 H, CH2); 3,99 (m, 2 H, CH2); 4,61 (m, 2 H, CH2); 7,57 (d, J 8,6 Hz, 1 H, Ar); 7,68 (s, 1 H, Ar); 7,77 (d, J 5,0 Hz, 1 H, Ar); 7,82 (d, J 8,6 Hz,1 H, Ar); 8,13 (d, J 5,0 Hz,1 H, Ar); 9,16 (s,1 H, Ar); 9,32 (s, 1 H, Ar); 11,15 (bs, 1 H, NH); sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 409,0. PF > 250 °C. Composto 36 (6-(2-Metóxi-etóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-4-ona)
[00579] O composto 36 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 7, etapa 3, a partir de 6-iodo-2-tieno[3,2- c]piridin-6-il-quinazolin-4-ol e 2-metoxietanol. Foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando diclorometano / metanol como eluente. O composto 36 foi obtido como um sólido branco em 22 % de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 3,37 (s, 3 H, CH3); 3,75 (m, 2 H, CH2); 4,28 (m, 2 H, CH2); 7,49 (dd, J 9,0, 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,63 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,75 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 7,77 (d, J 9,0 Hz, 1 H, Ar); 8,07 (d, J 5,4 Hz,1 H, Ar); 9,11 (s,1 H, Ar); 9,29 (s, 1 H, Ar); 11,41 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 354,1. PF = 209-213°C. Composto 37 (Cloridrato de 6-(3-piridin-3-il-propóxi)-2-tieno[3,2- c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00580] O composto 37 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 7, etapa 3, a partir de 6-iodo-2-tieno[3,2- c]piridin-6-il-quinazolin-4-ol e 3-piridinapropanol. Foi purificado por HPLC preparativa, e o sal de HCl foi obtido por filtração depois da adição de um excesso de HCl (2N em Et2O) a uma solução do produto em diclorometano. O composto 37 foi obtido como um sólido laranja em 14 % de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,20 (m, 2 H, CH2); 3,04 (t, J 7,5 Hz, 2 H, CH2); 4,19 (t, J 6,2 Hz, 2 H, CH2-O); 7,44 (dd, J 8,8, 2,7 Hz, 1 H, Ar);
7,57 (d, J 2,7 Hz, 1 H, Ar); 7,77 (m, 2 H, Ar); 8,03 (dd, J 8,0, 5,6 Hz,1 H, Ar); 8,12 (d, J 5,4 Hz,1 H, Ar); 8,57 (d, J 8,0 Hz,1 H, Ar); 8,80 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,91 (s, 1 H, Ar); 9,15 (s, 1 H, Ar); 9,31 (s, 1 H, Ar); sinal de NH não observado; sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 415,0. PF = 149-154°C. Exemplo 8 – Síntese do composto de referência 38 (3-Metil-6-(3- piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-quinazolin-4-ona) NaH, MeI, DMF 38
[00581] A 0 °C, a uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão 60 % em óleo, 24 mg, 0,60 mmol) em DMF (0,6 mL) foi adicionado gota a gota a solução de composto 3 (50 mg, 0,12 mmol) em DMF (0,6 mL). A mistura de reação foi agitada durante 15 min a 0°C antes da adição de iodometano (60 µL, 0,97 mmol). Em seguida, a mistura de reação foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente antes da adição de água (10 mL). O precipitado laranja resultante foi coletado por filtração e purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente. O sal de HCl foi obtido por filtração depois da adição de um excesso de HCl (2N em Et2O) a uma solução do produto em diclorometano para produzir o composto de referência 38 (11 mg, 21 %) como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,23 (m, 2 H, CH2); 3,12 (t, J 7,3 Hz, 2 H, CH2); 3,49 (s, 3 H, CH3); 4,20 (t, J 6,2 Hz, 2 H, CH2-O); 7,43 (dd, J 8,8, 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,57 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,68 (d, J 8,8 Hz, 1 H, Ar); 7,76 (d, J 5,5 Hz,1 H, Ar); 8,02 (d, J 6,6 Hz,2 H, Ar); 8,10 (d, J 5,5 Hz,1 H, Ar); 8,60 (s, 1 H, Ar); 8,83 (d, J 6,6 Hz, 2 H, Ar); 9,28 (s, 1 H, Ar); sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 429,1. PF > 250 °C. Exemplo 9 – Síntese dos compostos 39 (terc-Butil éster de ácido
4-(4-oxo-2-piridin-2-il-3,4-di-hidro-quinazolin-6-ilóxi)-piperidina-1- carboxílico), 40 (cloridrato de 6-(piperidin-4-ilóxi)-2-piridin-2-il-3H- quinazolin-4-ona) e 41 (6-(1-Acetil-piperidin-4-ilóxi)-2-piridin-2-il- 3H-quinazolin-4-ona) Etapa 1:
[00582] A uma solução de 5-fluoro-2-nitrobenzamida (1,00 g, 5,43 mmol) e 1-boc-4-hidroxipiperidina (1,64 g, 8,15 mmol) em THF seco (30 mL) foi adicionado à suspensão de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo, 869 mg, 21,7 mmol). A suspensão amarela foi agitada em temperatura ambiente durante 1 dia antes de ser vertida em cloreto de amônio aquoso (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando hexano / acetato de etila como eluente, para produzir terc-butil éster de ácido 4-(3-carbamoil-4-nitro-fenóxi)- piperidina-1-carboxílico (603 mg, 30%) como um sólido branco.
O
O NH2
O N NO2
O
M/Z (M-C4H7)+ = 310. Etapa 2:
[00583] A solução de terc-butil éster de ácido 4-(3-carbamoil-4-nitro- fenóxi)-piperidina-1-carboxílico (525 mg, 1,44 mmol) em metanol (60 mL) foi bombeada através de um instrumento H-Cube contendo paládio sobre carvão 10% CatCart e fluxo de hidrogênio total gerado na câmara de H-Cube por eletrólise de água. A taxa de fluxo foi ajustada em 1 mL/min, e a temperatura a 60 oC. Depois de 20 min toda a mistura de reação passou através do H-Cube. O CatCart foi lavado com metanol durante 10 min. O frações foram concentradas sob pressão reduzida para produzir terc-butil éster de ácido 4-(4-amino-3- carbamoil-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico (552 mg, rendimento quantitativo) como um óleo incolor.
O
O NH2
O N NH2
O M/Z (M-C4H7)+ = 280. Etapa 3:
[00584] A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-(4-amino-3- carbamoil-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico (482 mg, 1,44 mmol,) em diclorometano seco (10 mL) foi adicionado trietilamina (801 µL, 5,75 mmol) e cloridrato de cloreto de picolinoíla (384 mg, 2,16 mmol), e a solução incolor foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando hexano / acetato de etila como eluente para produzir terc-butil éster de ácido 4-{3- carbamoil-4-[(piridina-2-carbonil)-amino]-fenóxi}-piperidina-1- carboxílico (571 mg, 87 %) como um óleo incolor.
O
O NH2
O N NH O O N
M/Z (M-C4H7)+ = 310.
[00585] A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-{3-carbamoil-4- [(piridina-2-carbonil)-amino]-fenóxi}-piperidina-1-carboxílico (520 mg, 1,18 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado a solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (5 mL, 5,00 mmol), e a suspensão branca foi aquecida em refluxo durante 1 h. A solução castanha foi resfriada em temperatura ambiente e água (5 mL) foi adicionada à suspensão branca. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado sob pressão reduzida para produzir o composto 39 terc-butil éster de ácido 4-(4-oxo-2-piridin-2-il-3,4-di-hidro-quinazolin-6-ilóxi)-piperidina-1- carboxílico (268 mg, 54 %) como um sólido branco.
M/Z (M+H)+ = 423. Etapa 4:
[00586] A uma suspensão de terc-butil éster de ácido 4-(4-oxo-2- piridin-2-il-3,4-di-hidro-quinazolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico 39 (250 mg, 0,59 mmol) em seco metanol (5 mL) foi adicionado a solução de cloreto de hidrogênio (4 M em dioxano, 4,44 mL, 17,75 mmol), e a solução amarela turva foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Dietil éter foi adicionado à suspensão amarela, e o precipitado foi coletado por filtração, lavado com dietil éter e secado sob pressão reduzida para produzir cloridrato de 6-(piperidin-4-ilóxi)-2-piridin-2-il- 3H-quinazolin-4-ona 40 (266 mg, rendimento quantitativo) como um sólido amarelo.
HCl M/Z (M+H)+ = 323. Etapa 5:
[00587] A 0°C, a uma solução de cloridrato de cloridrato de 6- (piperidin-4-ilóxi)-2-piridin-2-il-3H-quinazolin-4-ona 40 (234 mg, 0,59 mmol) e trietilamina (330 µL, 2,37 mmol) em diclorometano seco (15 mL) foi adicionado gota a gota à solução de cloreto de acetila (46 µL, 0,65 mmol) em diclorometano seco (5 mL), e a suspensão branca foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi vertida em HCl aquoso (0,2N, 50 mL), extraída com diclorometano (3 x 25 mL), a fase orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto 41 (189 mg, 87 %) como um sólido branco.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,55 (m, 1 H, CH); 1,68 (m, 1 H, CH); 1,99 (m, 5 H, CH3 + 2 CH); 3,26 (m, 1 H, CH); 3,40 (ddd, J 13,3, 8,0, 3,4 Hz, 1 H, CH); 3,71 (m, 1 H, CH); 3,85 (m, 1 H, CH); 4,84 (ddd, J 11,7, 7,9, 3,8 Hz, 1 H, CH); 7,52 (dd, J 8,9, 3,0 Hz, 1 H, Ar); 7,63 (m, 2 H, Ar); 7,77 (d, J 8,9 Hz, 1 H, Ar); 8,06 (td, J 7,7, 1,7 Hz, 1 H, Ar); 8,42 (dt, J 8,0, 0,9 Hz, 1 H, Ar); 8,75 (ddd, J 4,8, 1,6, 0,9 Hz, 1 H, Ar); 11,74 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 365. Exemplo 10 – Síntese dos compostos 42 (terc-Butil éster de ácido 4-[4-oxo-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3,4-di-hidro-quinazolin-6- iloximetil]-piperidina-1-carboxílico), 43 (cloridrato de 6-(piperidin- 4-ilmetóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona) e 44 (6-(1-Acetil-piperidin-4-ilmetóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H- quinazolin-4-ona)
Etapa 1:
[00588] A 0°C, a uma solução de 1-boc-4-piperidinametanol (1,40 g, 6,52 mmol) em THF seco (30 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (1,60 g, 12,0 mmol) em porções. A suspensão amarela foi agitada a 0°C durante 15 minutos antes da adição de 5-fluoro-2- nitrobenzamida (1,00 g, 5,43 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos antes de ser vertida em cloreto de amônio aquoso (100 mL) e extraída com diclorometano (3 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando hexano / acetato de etila como eluente, para produzir terc-butil éster de ácido 4-(3-carbamoil-4-nitro- fenoximetil)-piperidina-1-carboxílico (1,80 g, 87%) como um sólido branco.
O O N O
O NH2 NO2
M/Z (M+Na)+ = 402,0. Etapa 2:
[00589] A suspensão de terc-butil éster de ácido 4-(3-carbamoil-4- nitro-fenoximetil)-piperidina-1-carboxílico (1,80 g, 4,74 mmol) e paládio sobre carvão 10% (505 mg, 0,47 mmol) em etanol (50 mL) foi colocado sob atmosfera de hidrogênio (5 bars) e agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado até a secura para produzir terc-butil éster de ácido 4-(4-amino-3-carbamoil-fenoximetil)-piperidina-1-carboxílico (1,75 g, rendimento quantitativo) como um sólido marrom.
O O N O
O NH2 NH2 M/Z (M+Na)+ = 372,5. Etapa 3:
[00590] O composto 42 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de terc-butil éster de ácido 4-(4-amino-3-carbamoil-fenoximetil)-piperidina-1-carboxílico (400 mg, 1,14 mmol) e ácido 4-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (241 mg, 1,26 mmol). Foi obtido como um sólido bege (580 mg, 91%).
O O N O O NH F N F F
N M/Z (M+H)+ = 505,0. Etapa 4:
[00591] O composto 43 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 4, etapa 4 a partir de Composto 42 (300 mg, 0,59 mmol). Trituração em Et2O proporcionou o composto 43 (280 mg, rendimento quantitativo) como um sólido amarelo.
HN
O ClH
O NH F N F F
N M/Z (M+H)+ = 404,9. Etapa 5:
[00592] A 0°C, a uma solução de composto 43 (110 mg, 0,25 mmol) e trietilamina (100 µL, 0,75 mmol) em DMF seco (2,5 mL) foi adicionado gota a gota à solução de cloreto de acetila (27 µL, 0,38 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h antes de ser vertida em água (50 mL) e extraída com diclorometano (3 x 25 mL). O extrato orgânico combinado foi secado em sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente proporcionou o composto 44 (40 mg, 36 %) como um sólido bege.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,17 (m, 1 H, CH); 1,30 (m, 1 H, CH); 1,82 (m, 1 H, CH); 2,04 (m, 1 H, CH); 2,00 (s, 3 H, CH3); 2,06 (m, 1 H, CH); 2,57 (m, 1 H, CH); 3,07 (m, 1 H, CH); 3,86 (m,1 H, CH); 4,01 (d, J 6,4 Hz, 2 H, CH2-O); 4,42 (m, 1 H, CH); 7,49 (dd, J 9,0, 3,0 Hz,1 H, Ar); 7,58 (d, J 3,0 Hz, 1 H, Ar); 7,82 (d, J 9,0 Hz, 1 H, Ar); 8,03 (dd, J 5,1, 1,1 Hz,1 H, Ar); 8,60 (s, 1 H, Ar); 9,02 (d, J 5,1 Hz, 1 H, Ar); 12,09 (br s,1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 447,0. PF = 197-199°C. Composto 45 (terc-butil 4-[(4-oxo-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-6-il)oximetil]piperidina-1-carboxilato)
[00593] O composto 45 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 10, etapa 1 a 3, a partir de ácido tieno[2,3- c]piridina-5-carboxílico na etapa 3. Foi obtido como um sólido bege. M/Z (M+H)+ = 493,0 Composto 46 (cloridrato de 6-(4-piperidilmetóxi)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00594] O composto 46 foi preparado a partir de Composto 45 de acordo com o procedimento do exemplo 10, etapa 4. Foi obtido como um sólido amarelo (130 mg, rendimento quantitativo). M/Z (M+H)+ = 392,9 Composto 47 (6-(1-Acetil-piperidin-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin- 5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00595] O composto 47 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 10, etapa 5, a partir de 46 para produzir o produto como um sólido branco (21 mg, 33 %). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,23 (m, 2 H, 2 CH); 1,83 (m, 2 H, 2 CH); 2,00 (s, 3 H, CH3); 2,06 (m, 1 H, CH); 2,57 (m,1 H, CH); 3,07 (m,1 H, CH); 3,86 (m,1 H, CH); 4,01 (d, J 6,4 Hz, 2 H, CH2-O); 4,42 (m,1 H,
CH); 7,49 (dd, J 8,8, 2,9 Hz,1 H, Ar); 7,58 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,76 (d, J 8,8 Hz, 1 H, Ar); 7,79 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,93 (m, 1 H, Ar); 9,44 (m, 1 H, Ar); 11,76 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H) + = 435,0. PF > 250°C. Composto 48 (6-(1-Propionil-piperidin-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00596] O composto 48 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 10, a partir de cloreto de propionila e composto 46 na etapa 5 para produzir o produto como um sólido branco (34 mg, 52%). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 0,99 (t, J 7,5 Hz, 3 H, etila); 1,22 (m, 2 H, 2 CH); 1,83 (m, 2 H, 2 CH); 2,07 (m,1 H, CH); 2,32 (q, J 7,4 Hz, 2 H, etila); 2,60 (m,1 H, CH); 3,03 (m,1 H, CH); 3,90 (m,1 H, CH); 4,01 (d, J 6,4 Hz, 2 H, CH2-O); 4,44 (m,1 H, CH); 7,48 (dd, J 9,0, 2,9 Hz,1 H, Ar); 7,58 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,76 (d, J 9,0 Hz, 1 H, Ar); 7,79 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,93 (m, 1 H, Ar); 9,44 (m, 1 H, Ar); 11,76 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 449,0. PF = 234-239°C. Exemplo 11 – Síntese dos compostos 49 (terc-Butil éster de ácido 3-(4-oxo-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3,4-di-hidro-quinazolin-6-ilóxi)- pirrolidina-1-carboxílico), 50 (Cloridrato de 6-(pirrolidin-3-ilóxi)-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona) e 51 (6-(1-Acetil- pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
Etapa 1:
[00597] terc-Butil éster de ácido 3-(3-carbamoil-4-nitro-fenóxi)- pirrolidina-1-carboxílico foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 10, etapa 1, a partir de 1-boc-3-pirrolidinol (610 mg, 3,26 mmol) e 5-fluoro-2-nitrobenzamida (500 mg, 2,71 mmol). Foi obtido como um sólido bege (700 mg, 73%).
O O N O
O NH2 NO2 M/Z (M+Na)+ = 374,0. Etapa 2:
[00598] terc-Butil éster de ácido 3-(4-amino-3-carbamoil-fenóxi)- pirrolidina-1-carboxílico foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 10, etapa 2, a partir de terc-butil éster de ácido 3-(3- carbamoil-4-nitro-fenóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (700 mg, 1,99 mmol). Foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando hexano / acetato de etila como eluente, para produzir terc-butil éster de ácido 3-(4-amino-3-carbamoil-fenóxi)-pirrolidina-1-carboxílico como um sólido amarelo (700 mg, rendimento quantitativo).
O O N O
O NH2 NH2 M/Z (M+Na)+ = 344,0. Etapa 3:
[00599] O composto 49 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de terc-butil éster de ácido 3-(4-amino-3-carbamoil-fenóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (350 mg, 1,09 mmol) e ácido tieno[2,3-c]piridina-5-carboxílico (240 mg, 1,20 mmol). Foi obtido como um sólido bege (317 mg, 62 %).
O O N O O NH N
N S M/Z (M+H)+ = 465,0. Etapa 4:
[00600] O composto 50 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 10, etapa 4, do composto 49 (277 mg, 0,60 mmol). Foi obtido como um sólido amarelo (247 mg, rendimento quantitativo).
H
N ClH
O O NH N
N S M/Z (M+H)+ = 365,0. Etapa 5:
[00601] O composto 51 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 10, etapa 5, do composto 50 (100 mg, 0,25 mmol). Foi obtido como um sólido branco (50 mg, 50 %).
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,99 (s, 3 H, CH3); 2,21 (m, 2 H, 2 CH); 3,58 (m,2 H, 2 CH); 3,67 (m, 2 H, 2 CH); 5,22 (m, 1 H, CH-O); 7,48 (dd, J 9,0, 2,9 Hz,1 H, Ar); 7,60 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,77 (m, 2 H, Ar); 8,28 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,93 (m, 1 H, Ar); 9,44 (m, 1 H, Ar); 11,79 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 407,0. PF > 250°C. Exemplo 12 – Síntese dos compostos 52 (terc-Butil éster de ácido 4-[4-oxo-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3,4-di-hidro-quinazolin-6-il]- piperazina-1-carboxílico), 53 (cloridrato de 6-piperazin-1-il-2-(4- trifluorometil-piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona) e 54 (6-(4-Propionil- piperazin-1-il)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona) Etapa 1:
[00602] A solução de 5-fluoro-2-nitrobenzamida (300 mg, 1,63 mmol), 1-boc-piperazina (364 mg, 1,95 mmol) e diisopropiletilamina (620 µL, 3,58 mmol) em DMA (16 mL) foi aquecida a 130 °C durante 16 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em uma solução aquosa de cloreto de amônio (200 mL) e extraída com acetato de etila (200 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (50 mL), secado em sulfato de sódio e concentrado sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando hexano / acetato de etila como eluente, proporcionou terc-butil éster de ácido 4-(3-carbamoil-4-nitro-fenil)- piperazina-1-carboxílico como um sólido amarelo (600 mg, rendimento quantitativo).
O O N O
N NH2 NO2 M/Z (M+Na)+ = 372,9. Etapa 2:
[00603] terc-Butil éster de ácido 4-(4-amino-3-carbamoil-fenil)- piperazina-1-carboxílico foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 10, etapa 2, a partir de terc-butil éster de ácido 4-(3- carbamoil-4-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxílico. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando hexano / acetato de etila como eluente, proporcionou o produto como um sólido amarelo (468 mg, 67 %).
O O N O
N NH2 NH2 M/Z (M+H)+ = 320,1. Etapa 3:
[00604] O composto 52 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de terc-butil éster de ácido 4-(4-amino-3-carbamoil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (390 mg, 1,15 mmol) e ácido 4-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (241 mg, 1,26 mmol). Foi obtido como um sólido amarelo (400 mg, 86 %).
O O N O N NH F N F F
N M/Z (M+H)+ = 476,2. Etapa 4:
[00605] O composto 53 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 10, etapa 4, a partir de terc-butil éster de ácido 4-[4-oxo-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3,4-di-hidro-quinazolin-6- il]-piperazina-1-carboxílico 52 (400 mg, 0,84 mmol). Foi obtido como um vermelho sólido (400 mg, rendimento quantitativo).
HN O ClH N
NH F N F F
N M/Z (M+H)+ = 376,0. Etapa 5:
[00606] O composto 54 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 10, etapa 5, do composto 53 (100 mg, 0,24 mmol) e cloreto de propionila (32 µL, 0,36 mmol) para proporcionar o produto como um sólido amarelo (65 mg, 62 %).
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,02 (t, J 7,3 Hz, 3 H, etila); 2,38 (q, J 7,3 Hz, 2 H, etila); 3,37 (m, 4 H, 2 CH2); 3,64 (m, 4 H, 2 CH2); 7,50 (d, J 2,7 Hz,1 H, Ar); 7,63 (dd, J2,7, 9,4 Hz, 1 H, Ar); 7,77 (d, J 9,4 Hz, 1 H, Ar); 8,00 (d, J 5,0 Hz,1 H, Ar); 8,59 (s, 1 H, Ar); 9,01 (d, J 5,0 Hz, 1 H,
Ar); 11,89 (s,1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 432,0. PF > 250 °C. Exemplo 13 – Síntese dos compostos 55 (terc-butil éster de ácido 4-(4-oxo-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3,4-di-hidro-quinazolin-6-il)- piperidina-1-carboxílico), 56 (cloridrato de 6-piperidin-4-il-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona) e 57 (6-(1-acetil- piperidin-4-il)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona) Etapa 1:
[00607] Sob atmosfera inerte, a 0°C, a uma suspensão de pó de zinco (126 mg, 8,24 mmol) em DMA seco (0,7 mL) foram adicionados cloreto de trimetilsilila (28 µL, 0,22 mmol) e 1,2-dibromoetano (20 µL, 0,23 mmol) sucessivamente. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos antes da adição de uma solução de terc-butil-4-iodopiperidina-1-carboxilato (770 mg, 2,47 mmol) em DMA seco (2,1 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, a solução de 6-bromo-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona (350 mg, 0,98 mmol) em DMA seco (9,0 mL), iodeto de cobre (19 mg, 0,10 mmol) e Pd-PEPPSI-IPentCl-o-pinacolina (41 mg, 0,05 mmol) foram adicionados à mistura de reação, que foi em seguida aquecida a 80°C durante 16 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada (50 mL), e o precipitado cinzento resultante foi coletado por filtração.
Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando hexano / acetato de etila como eluente, proporcionou terc-butil éster de ácido 4- (4-oxo-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3,4-di-hidro-quinazolin-6-il)-piperidina-1- carboxílico 55 (350 mg, 77 %) como um sólido branco.
O O N O NH N
N S M/Z (M+H)+ = 463,0. Etapa 2:
[00608] O composto 56 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 10, etapa 4, do composto 55 (350 mg, 0,76 mmol). Foi obtido como um sólido marrom (150 mg, 50 %).
HN O
NH ClH
N
N S M/Z (M+H)+ = 362,9. Etapa 3:
[00609] O composto 57 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 10, etapa 5, do composto 55 (75 mg, 0,19 mmol) e cloreto de acetila (20 µL, 0,28 mmol) para proporcionar o produto como um sólido bege (15 mg, 20 %).
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,50 (m, 1 H, CH); 1,69 (m, 1 H, CH); 1,88 (m, 2 H, 2 CH); 2,05 (s, 3 H, CH3); 2,63 (m, 1 H, CH); 2,98 (m, 1 H, CH); 3,17 (m, 1 H, CH); 3,96 (m, 1 H, CH); 4,57 (m, 1 H, CH); 7,78 (m, 3 H, Ar); 8,03 (d, J 1,8 Hz, 1 H, Ar); 8,29 (d, J 5,3 Hz, 1 H, Ar); 8,97 (s, 1 H, Ar); 9,45 (s, 1 H, Ar); 11,77 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 404,9. PF = 240-247°C.
Exemplo 14 – Síntese do composto 58 (6-[2-(Tetra-hidro-piran-4- il)-etóxi]-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona) H2, Pd/C tBuOK, THF Step 1 Step 2
1. BOP, DMF
2. NaOH, EtOH Step 3 58 Etapa 1:
[00610] 2-nitro-5-[2-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-benzamida foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 10, etapa 1, a partir de 2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etan-1-ol e 5-fluoro-2- nitrobenzamida (200 mg, 1,09 mmol). O produto (273 mg, 85 %) foi obtido sem purificação como um óleo laranja.
O O
O NH2 NO2 M/Z (M+H)+ = 295,0. Etapa 2:
[00611] 2-Amino-5-[2-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-benzamida (273 mg, 0,93 mmol) foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 10, etapa 2, a partir de 2-nitro-5-[2-(tetra-hidro-piran-4-il)- etóxi]-benzamida (246 mg, rendimento quantitativo).
O O
O NH2 NH2
M/Z (M+H)+ = 265,0. Etapa 3:
[00612] O composto 58 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 2-amino-5-[2-(tetra- hidro-piran-4-il)-etóxi]-benzamida (60 mg, 0,23 mmol) e ácido 4- (trifluorometil)piridina-2-carboxílico (48 mg, 0,25 mmol). Foi obtido como um sólido amarelo (32 mg, 44 %).
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,25 (m, 2 H, 2 CH); 1,68 (m, 5 H, 5CH); 3,29 (m, 2 H, 2 CH); 3,84 (m, 2 H, 2 CH); 4,12 (t, J 6,2 Hz, 2 H, CH2- O); 7,27 (dd, J 8,8, 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,50 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,65 (d, J 8,8 Hz, 1 H, Ar); 7,84 (d, J 5,0 Hz, 1 H, Ar); 8,65 (s, 1 H, Ar); 8,95 (d, J 5,0 Hz, 1 H, Ar). Sinal de NH não observado. M/Z (M+H)+ = 420. PF > 250 °C Exemplo 15 – Síntese do composto 59 (6-[3-(3-Fluoro-piridin-4-il)- propóxi]-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona) Etapa 1:
[00613] A uma solução de 3-fluoro-4-piridinacarbaldeído (500 mg, 3,99 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado (carbetoximetileno)trifenilfosforano (1,5 g, 4,40 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando hexano / acetato de etila como eluente, para produzir etil éster de ácido 3-(3-fluoro-piridin- 4-il)-acrílico (760 mg, 97 %) como um sólido branco.
N O
F O M/Z (M+H)+ = 195,8. Etapa 2:
[00614] Sob condições secas, a 0 °C, a uma solução de etil éster de ácido 3-(3-fluoro-piridin-4-il)-acrílico (760 mg, 3,89 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (1,47 g, 38,9 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Uma segunda adição de boro-hidreto de sódio (1,47 g, 38,9 mmol) foi realizada para obter uma conversão completa. A mistura de reação foi vertida em água gelada (50 mL) e extraída com diclorometano (3 x 25 mL). A fase orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando hexano / acetato de etila como eluente, proporcionou 3-(3-fluoro-piridin-4-il)-propan-1-ol (272 mg, 45 %) como um óleo incolor.
N OH
F M/Z (M+H)+ = 155,9. Etapa 3:
[00615] Sob atmosfera inerte, a mistura de 6-bromo-2-tieno[3,2- c]piridin-6-il-quinazolin-4-ona (125 mg, 0,35 mmol), 3-(3-fluoro-piridin- 4-il)-propan-1-ol (271 mg, 1,74 mmol), carbonato de césio (340 mg, 1,05 mmol) e pré-catalisador de RockPhos (30 mg, 0,04 mmol) em dioxano (3,5 mL) foi aquecida a 100°C durante 20 h em um reator selado. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e extraída com diclorometano (3 x 25 mL). O extrato orgânico combinado foi secado em sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente, proporcionou o composto 59 (20 mg, 13%) como um sólido amarelo.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,12 (m, 2 H, CH2); 2,88 (t, J 7,5 Hz, 2 H, CH2); 4,17 (t, J 6,1 Hz, 2 H, CH2-O); 7,45 (m, 2 H, Ar); 7,56 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,76 (d, J 9,0 Hz, 1 H, Ar); 7,79 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,24 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,35 (d, J 4,8 Hz, 1 H, Ar); 8,48 (d, J 1,5 Hz, 1 H, Ar); 8,93 (s, 1 H, Ar); 9,44 (s, 1 H, Ar); 11,76 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 433,0. PF = 240-247°C. Composto 60 (6-[3-(4-Metanossulfonil-fenil)-propóxi]-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00616] O composto 60 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 15, a partir de 4-(metilsulfonil)benzaldeído na etapa 1. Foi purificado por HPLC preparativa para produzir um sólido bege. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,14 (m, 2 H, CH2); 2,92 (t, J 7,5 Hz, 2 H, CH2); 3,19 (s, 3 H, CH3); 4,15 (t, J 6,2 Hz, 2 H, CH2-O); 7,49 (dd, J 8,8, 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,55 (m, 3 H, Ar); 7,76 (d, J 8,8 Hz, 1 H, Ar); 7,79 (d, J 5,2 Hz, 1 H, Ar); 7,85 (m, 2 H, Ar); 8,28 (d, J 5,2 Hz, 1 H, Ar); 8,93 (s, 1 H, Ar); 9,44 (s, 1 H, Ar); 11,76 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 492,1. PF = 236-237°C.
Composto 61 (Cloridrato de 6-(3-pirazin-2-il-propóxi)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00617] O composto 61 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 15, a partir de pirazina-2-carbaldeído na etapa 1. Foi purificado por HPLC preparativa, e o sal de HCl foi obtido por concentração até a secura depois da adição de um excesso de HCl (1,2N em MeOH) a uma solução do produto em metanol. O composto 61 foi obtido como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,26 (m, 2 H, CH2); 3,02 (t, J 7,3 Hz, 2 H, CH2); 4,23 (t, J 6,3 Hz, 2 H, CH2-O); 7,44 (dd, J 9,0, 3,0 Hz, 1 H, Ar); 7,61 (d, J 3,0 Hz, 1 H, Ar); 7,77 (m, 2 H, Ar); 8,24 (d, J 5,3 Hz, 1 H, Ar); 8,46 (d, J 2,5 Hz, 1 H, Ar); 8,55 (m, 1 H, Ar); 8,60 (m, 1 H, Ar); 8,94 (s, 1 H, Ar); 9,41 (s, 1 H, Ar); sinal de sal de HCl não observado; sinal de NH não observado. M/Z (M+H)+ = 416,0. PF = 230-240 °C. Composto 62 (Cloridrato de 6-[3-(3-metóxi-piridin-4-il)-propóxi]-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00618] O composto 62 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 15, a partir de 3-metoxipiridina-4- carbaldeído na etapa 1. Foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente, e o sal de HCl foi obtido por filtração depois da adição de um excesso de HCl (2N em Et2O) a uma solução do produto em diclorometano. O composto 62 foi obtido como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,16 (m, 2 H, CH2); 3,00 (t, J 7,2 Hz, 2 H,
CH2); 4,00 (s, 3 H, CH3-O); 4,18 (t, J 6,1 Hz, 2 H, CH2-O); 7,43 (dd, J 8,8, 3,0 Hz, 1 H, Ar); 7,55 (d, J 3,0 Hz, 1 H, Ar); 7,77 (d, J 8,8 Hz, 1 H, Ar); 7,79 (d, J 5,3 Hz, 1 H, Ar); 7,93 (d, J 5,6 Hz, 1 H, Ar); 8,29 (d, J 5,3 Hz, 1 H, Ar); 8,51 (d, J 5,6 Hz, 1 H, Ar); 8,58 (s, 1 H, Ar); 8,93 (s, 1 H, Ar); 9,45 (s, 1 H, Ar); sinal de sal de HCl não observado; sinal de NH não observado. M/Z (M+H)+ = 445,1. PF = 250-251 °C. Exemplo 16 – Síntese do composto 63 (Cloridrato de 6-[3-(2-metil- piridin-4-il)-propóxi]-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona) Etapa 1:
[00619] Etil éster de ácido 3-(2-metil-piridin-4-il)-acrílico foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 15, etapa 1 e obtido como um sólido amarelo em rendimento quantitativo.
N OEt
O M/Z (M+H)+ = 191,8. Etapa 2:
[00620] A suspensão de etil éster de ácido 3-(2-metil-piridin-4-il)- acrílico (785 mg, 4,13 mmol) e paládio sobre carvão 10% (439 mg, 0,41 mmol) em etanol (21 mL) foi colocado sob atmosfera de hidrogênio (5 bars) e agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada até a secura para produzir a óleo amarelo. A 0°C, o óleo amarelo cru foi dissolvido em THF (20 mL), e a solução de hidreto de alumínio de lítio
(2M em THF, 2,9 mL, 5,86 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 h antes de ser hidrolisada por uma solução aquosa de NaOH (3N, 0,5 mL). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com diclorometano, e o filtrado foi concentrado até a secura para produzir 3-(2-metil-piridin-4-il)-propan-1-ol (560 mg, 95 %) como um óleo marrom.
N
OH M/Z (M+H)+ = 152,0. Etapa 3:
[00621] O composto 63 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 15, etapa 3, a partir de 3-(2-metil-piridin-4- il)-propan-1-ol (380 mg, 2,51 mmol) e 6-bromo-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- 3H-quinazolin-4-ona (150 mg, 0,42 mmol). Foi purificado por HPLC preparativa, e o sal de HCl foi obtido por concentração até a secura depois da adição de um excesso de HCl (1,2N em MeOH) a uma solução do produto em metanol. O composto 63 foi obtido como um sólido bege em 33 % de rendimento.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,23 (m, 2 H, CH2); 2,69 (s, 3 H, CH3); 3,04 (t, J 7,6 Hz, 2 H, CH2); 4,22 (t, J 6,2 Hz, 2 H, CH2-O); 7,45 (dd, J 8,8, 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,60 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,70 (m, 1 H, Ar); 7,77 (m, 3 H, Ar); 8,25 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,59 (d, J 5,9 Hz, 1 H, Ar); 8,93 (s, 1 H, Ar); 9,41 (s, 1 H, Ar); sinal de sal de HCl não observado; sinal de NH não observado. M/Z (M+H)+ = 428,9. PF > 250°C. Composto 64 (6-(3-Oxazol-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- 3H-quinazolin-4-ona)
[00622] O composto 64 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 16, a partir de 4-oxazol-carbaldeído na etapa 1. Foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente, para produzir um sólido bege em 27% de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,12 (m, 2 H, CH2); 2,71 (t, J 7,5 Hz, 2 H, CH2); 4,22 (t, J 6,4 Hz, 2 H, CH2-O); 7,48 (dd, J 9,0, 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,61 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,77 (m, 2 H, Ar); 7,82 (m, 1 H, Ar); 8,17 (s, 1 H, Ar); 8,24 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,94 (s, 1 H, Ar); 9,40 (s, 1 H, Ar); 11,38 (m, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 404,9. PF = 197-199°C. Exemplo 17 – Síntese do composto 65 (Cloridrato de 8-metil-6-(3- piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona) Etapa 1:
[00623] A uma solução de ácido 2-amino-3-metilbenzoico (500 mg, 3,31 mmol) em DMF (33 mL) foi adicionado N-bromossuccinimida (618 mg, 3,47 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h antes de ser vertida em água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob vácuo para produzir ácido 2-amino-5-bromo-3-metil-benzoico (760 mg,
rendimento quantitativo) como um sólido marrom.
O Br
OH NH2 M/Z (M[79Br]+H)+ = 230,0. Etapa 2:
[00624] 2-Amino-5-bromo-3-metil-benzamida foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 1, a partir de ácido 2- amino-5-bromo-3-metil-benzoico (720 mg, 3,13 mmol) para proporcionar 2-amino-5-bromo-3-metil-benzamida (570 mg, 79 %) como um sólido bege.
O Br NH2 NH2 M/Z (M[79Br]+H)+ = 229,0. Etapa 3:
[00625] A 0°C, cloreto de oxalila (3,2 mL, 37,2 mmol) e em seguida DMF (46 µL, 0,60 mmol) foram adicionados gota a gota a uma solução de ácido tieno[2,3-c]piridina-5-carboxílico (3,58 g, 20,00 mmol) em diclorometano (200 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h antes de ser concentrada até a secura, e coevaporada duas vezes com tolueno. O cloreto de acila cru foi dissolvido em dimetilacetamida (144 mL), em seguida trietilamina (5,2 mL, 37,2 mmol) e 2-amino-5-bromo-3-metil-benzamida (2,84 g, 12,4 mmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, NaOH aquoso (1N, 74,4 mL) foi adicionado, e a mistura de reação foi aquecida a 100°C durante 1 h. A suspensão foi em seguida permitida arrefecer em temperatura ambiente e uma solução aquosa saturada de NH4Cl (150 mL) foi lentamente adicionada. O sólido bege resultante foi coletado por filtração e enxaguado completamente com água. Foi em seguida secado em vácuo em P2O5 durante 2 dias para proporcionar 6-bromo- 8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona (2,53 g, 55%) como um sólido bege.
O Br
NH N
N S M/Z (M[79Br]+H)+ = 372,0. Etapa 4:
[00626] 8-Metil-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona foi obtido de acordo com o procedimento do exemplo 15, etapa 3, a partir de 6-bromo-8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona (100 mg, 0,27 mmol) e 4-piridinapropanol (220 mg, 1,61 mmol). Foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente, e o sal de HCl foi obtido por concentração até a secura depois da adição de um excesso de HCl (2N em Et2O) a uma solução do produto em diclorometano. O composto 65 foi obtido como um sólido amarelo em 28% de rendimento.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,22 (m, 2 H, CH2); 2,68 (s, 3 H, CH3); 3,11 (t, J 7,2Hz, 2 H, CH2); 4,16 (t, J 6,4 Hz, 2 H, CH2-O); 7,32 (d, J 2,4 Hz,1 H, Ar); 7,41 (d, J 2,4 Hz, 1 H, Ar); 7,81 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,01 (d, J 6,8 Hz, 2 H, Ar); 8,29 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,83 (d, J 6,8 Hz, 2 H, Ar); 8,97 (s, 1 H, Ar); 9,44 (s, 1 H, Ar); 11,77 (s, 1 H, NH); sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 429,5. PF > 250°C. Exemplo 18 – Síntese do composto 66 (Cloridrato de 6-(3-piridin- 4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-pirido[3,2-d]pirimidin-4- ona)
Etapa 1:
[00627] 6-Cloro-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-pirido[3,2-d]pirimidin-4- ona (225 mg, 0,71 mmol) foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 3-amino-6-cloropiridina-2- carboxamida (130 mg, 0,76 mmol) e ácido tieno[3,2-c]piridina-6- carboxílico (204 mg, 1,14 mmol). Foi obtido como um sólido bege em 93% de rendimento.
O Cl N
NH N
N S M/Z (M[35Cl]+H)+ = 315,0. Etapa 2:
[00628] A 0°C, hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo, 86 mg, 2,14 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 4-piridina- propanol (234 mg, 1,70 mmol) em DMF (4,0 mL). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 minutos antes da adição de 6-cloro-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-pirido[3,2-d]pirimidin-4-ona (224 mg, 0,71 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante 2 h antes de ser vertida em uma solução aquosa fria de cloreto de amônio (40 mL). O precipitado marrom foi coletado por filtração e purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente. Sal de HCl foi obtido por concentração até a secura depois da adição de um excesso de HCl (2N em Et2O) a uma solução do produto em diclorometano para proporcionar o composto 66 (46 mg, 14%) como um sólido amarelo.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,25 (m, 2 H, CH2); 3,11 (t, J 7,5 Hz, 2 H, CH2); 4,48 (t, J 6,5Hz, 2 H, CH2-O); 7,28 (d, J 8,9 Hz, 1 H, Ar); 7,80 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,08 (m, 2 H, Ar); 8,13 (d, J 8,9 Hz, 1 H, Ar); 8,30 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,84 (m, 2 H, Ar); 8,92 (s, 1 H, Ar); 9,46 (m, 1 H, Ar); sinal de sal de HCl não observado; sinal de NH não observado. M/Z(M+H)+ = 416,0. PF = 231-238°C. Composto 67 (Cloridrato de 6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-(4- trifluorometil-piridin-2-il)-3H-pirido[3,2-d]pirimidin-4-ona)
[00629] O composto 67 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 17, a partir de ácido 4-(trifluorometil)piridina- 2-carboxílico na etapa 1 e usando BOP/DIEA no lugar de cloreto de oxalila na etapa 3 (cf. procedimento do exemplo 19, etapa 2). Foi obtido como um sólido branco. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,25 (m, 2 H, CH2); 3,11 (t, J 7,5Hz, 2 H, CH2); 4,48 (t, J 6,5Hz, 2 H, CH2-O); 7,30 (d, J 8,9 Hz, 1 H, Ar); 8,05 (m, 1 H, Ar); 8,08 (m, 2 H, Ar); 8,20 (d, J 8,9Hz, 1 H, Ar); 8,60 (m, 1 H, Ar); 8,84 (m, 2 H, Ar); 9,04 (m, 1 H, Ar); 12,34 (bs, 1 H, NH); sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 428,0. PF > 250°C. Exemplo 19 – Síntese do composto 68 (Cloridrato de 6-(3-piridin- 4-il-propóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H-pirido[2,3-
d]pirimidin-4-ona) Etapa 1:
[00630] A solução de ácido de 5-bromo-2-aminonicotínico (630 mg, 2,90 mmol), amônia (0,5M em dioxano, 12,0 mL, 5,80 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio (1,65 g, 4,35 mmol) e diisopropiletilamina (1,30 mL, 7,54 mmol) em diclorometano anidroso (15,0 mL) foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em cloreto de amônio aquoso (70 mL) e extraída com acetato de etila (2 × 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secados em MgSO4 e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando hexano / acetato de etila como eluente, proporcionou 2-amino-5-bromo- nicotinamida (426 mg, 69%) como um sólido amarelo.
O Br NH2 N NH2 M/Z (M[79Br]+H)+ = 212,2. Etapa 2:
[00631] 6-Bromo-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H-pirido[2,3- d]pirimidin-4-ona foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 2-amino-5-bromo-nicotinamida (213 mg, 0,99 mmol) e ácido 4-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (208 mg, 1,09 mmol). Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel,
usando hexano / acetato de etila como eluente, proporcionou o produto (112 mg, 30%) como um sólido bege.
O Br
NH F N N F F
N M/Z (M[79Br]+H)+ = 371,0. Etapa 3:
[00632] O composto 68 foi obtido de acordo com o procedimento do exemplo 15, etapa 3, a partir de 6-bromo-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)- 3H-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona (42 mg, 0,11 mmol) e 4-piridinapropanol (91 mg, 0,66 mmol), e usando tolueno no lugar de dioxano para a etapa 3. O sal de HCl foi obtido por concentração até a secura depois da adição de um excesso de HCl (1,2N em MeOH) a uma solução do produto puro em metanol para produzir o composto 68 (9 mg, 18 %) como um sólido amarelo.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,24 (m, 2 H, CH2); 3,12 (t, J 7,5 Hz, 2 H, CH2); 4,27 (t, J 6,1 Hz, 2 H, CH2-O); 7,94 (d, J 3,3 Hz, 1 H, Ar); 8,03 (m, 2 H, Ar); 8,07 (d, J 5,0 Hz, 1 H, Ar); 8,63 (s, 1 H, Ar); 8,71 (d, J 3,3 Hz, 1 H, Ar); 8,83 (m, 2 H, Ar); 9,06 (d, J 5,0 Hz, 1 H, Ar); 12,47 (bs, 1 H, NH); sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 428,0. PF > 250 °C. Exemplo 20 – Síntese do composto 69 (Cloridrato de 6-(3-piridin- 4-il-propóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ona)
Etapa 1:
[00633] 5-Amino-2-cloro-isonicotinamida foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 19, etapa 1, a partir de ácido 5- amino-2-cloro-isonicotínico (370 mg, 2,14 mmol) para proporcionar o produto (313 mg, 85 %) como um sólido amarelo.
O Cl NH2
N NH2 M/Z (M[35Cl]+H)+ = 172,3. Etapa 2:
[00634] 6-Cloro-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H-pirido[3,4- d]pirimidin-4-ona foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 4, a partir de 5-amino-2-cloro-isonicotinamida (160 mg, 0,93 mmol) e ácido 4-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (195 mg, 1,02 mmol). Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando hexano / acetato de etila como eluente, proporcionou o produto (118 mg, 37 %) como um sólido branco.
O Cl
NH F N N F F
N M/Z (M[35Cl]+H)+ = 326,9. Etapa 3:
[00635] O composto 69 foi obtido de acordo com o procedimento do exemplo 19, etapa 3, a partir de 6-cloro-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)- 3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona (46 mg, 0,14 mmol) e 4-piridinapropanol (115 mg, 0,84 mmol) para produzir o composto 69 (16 mg, 25 %) como um sólido amarelo.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,21 (m, 2 H, CH2); 3,07 (t, J 7,6 Hz, 2 H, CH2); 4,42 (t, J 6,3 Hz, 2 H, CH2-O); 7,31 (d, J 0,7 Hz, 1 H, Ar); 7,94 (m, 2 H, Ar); 8,06 (m, 1 H, Ar); 8,61 (m, 1 H, Ar); 8,79 (m, 2 H, Ar); 8,92 (d, J 0,7 Hz, 1 H, Ar); 9,04 (d, J 5,0 Hz, 1 H, Ar); 12,35 (bs, 1 H, NH); sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 428,0. PF = 224- 228°C. Exemplo 21 – Síntese do composto 70 (Cloridrato de 6-(3-piridin- 4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-7-trifluorometil-3H- quinazolin-4-ona) Etapa 1:
[00636] N-bromossuccinimida (427 mg, 2,40 mmol) foi adicionado a uma solução de metil 2-amino-4-(trifluorometil)benzoato (500 mg, 2,28 mmol) em DMF (23 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h antes de ser vertida em carbonato de potássio aquoso (100 mL). O precipitado resultante foi coletado por filtração e secado sob vácuo para produzir metil éster de ácido 2- amino-5-bromo-4-metil-benzoico (615 mg, 82%) como um sólido bege.
O Br
O F3C NH2 M/Z (M[79Br]+H)+ = 298,0. Etapa 2:
[00637] Hidróxido de lítio (145 mg, 6,04 mmol) foi adicionado a uma suspensão de metil éster de ácido 2-amino-5-bromo-4-metil-benzoico (600 mg, 2,01 mmol) em metanol (3,0 mL) e água (3,0 mL). A mistura de reação foi aquecida a 50°C durante 1 h antes de ser diluída em água gelada, acidificada em pH=1 com HCl aquoso (1N), e extraída com diclorometano. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado em sulfato de sódio e concentrado até a secura para proporcionar ácido 2-amino-5-bromo-4-metil-benzoico (525 mg, 92 %) como um sólido bege.
O Br
OH F3C NH2 M/Z (M[79Br]+H)+ = 284,0. Etapa 3:
[00638] 2-Amino-5-bromo-4-trifluorometil-benzamida foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 1, a partir de ácido 2-amino-5-bromo-4-metil-benzoico (525 mg, 1,85 mmol) e usando trietilamina no lugar de diisopropiletilamina como uma base. O produto (428 mg, 82 %) foi obtido como um sólido bege.
O Br NH2 F3C NH2 M/Z (M[79Br]+H)+ = 283,0. Etapa 4:
[00639] 6-Bromo-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-7-trifluorometil-3H- quinazolin-4-ona foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 17, etapa 3, a partir de 2-amino-5-bromo-4-trifluorometil- benzamida (260 mg, 0,92 mmol) e ácido tieno[3,2-c]piridina-6- carboxílico (370 mg, 1,84 mmol). Purificação por trituração em diclorometano proporcionou o produto como um sólido marrom (230 mg, 59 %).
O Br
NH F3C N
N S M/Z (M[79Br]+H)+ = 426,0. Etapa 5:
[00640] O composto 70 foi obtido de acordo com o procedimento do exemplo 19, etapa 3, a partir de 6-bromo-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-7- trifluorometil-3H-quinazolin-4-ona (100 mg, 0,25 mmol) e 4- piridinapropanol (208 mg, 1,52 mmol) para produzir o composto 70 (46 mg, 35 %) como um sólido bege.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,25 (m, 2 H, CH2); 3,10 (t, J 7,6 Hz, 2 H, CH2); 4,33 (t, J 6,3 Hz, 2 H, CH2-O); 7,79 (m, 2 H, Ar); 7,99 (m, 2 H, Ar); 8,06 (m, 1 H, Ar); 8,30 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,83 (m, 2 H, Ar); 8,94 (s, 1 H, Ar); 9,47 (s, 1 H, Ar); sinal de sal de HCl não observado; sinal de NH não observado. M/Z (M+H)+ = 483,0. PF > 250°C. Exemplo 22 – Síntese do composto 71 (Cloridrato de 5-cloro-6-(3- piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
Etapa 1:
[00641] A 0°C, ácido nítrico concentrado (240 µL, 5,67 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de ácido 2-cloro-3- fluorobenzoico (900 mg, 5,16 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (50 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h antes de ser vertida em gelo e água (100 mL) e extraída com diclorometano (3 x 50 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado em sulfato de sódio e concentrado até a secura para produzir ácido 2-cloro-3-fluoro-6-nitro-benzoico (1,2 g, 65% de pureza do regioisômero desejado) como um sólido bege. Cl O
F
OH NO2 M/Z (M[35Cl]+H)+ = 219,5. Etapa 2:
[00642] 2-Cloro-3-fluoro-6-nitro-benzamida foi obtido de acordo com o procedimento do exemplo 21, etapa 3, a partir de ácido 2-cloro-3-
fluoro-6-nitro-benzoico (1,1 g, 5,16 mmol) para proporcionar o produto (400 mg, 35 %) como um sólido amarelo. Cl O
F NH2 NO2 M/Z (M[35Cl]+H)+ = 218,5. Etapa 3:
[00643] 2-Cloro-6-nitro-3-(3-piridin-4-il-propóxi)-benzamida foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 10, etapa 1, a partir de 2-cloro-3-fluoro-6-nitro-benzamida (400 mg, 1,83 mmol) e 4- piridina-propanol (251 mg, 1,83 mmol) para proporcionar o produto (320 mg, 52 %) como um sólido amarelo.
N Cl O
O NH2 NO2 M/Z (M[35Cl]+H)+ = 335,5. Etapa 4:
[00644] A 0 °C, pó de ferro (299 mg, 5,36 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-cloro-6-nitro-3-(3-piridin-4-il-propóxi)-benzamida (300 mg, 0,89 mmol) em metanol (9,0 mL). Uma solução aquosa de HCl (37%, 2,0 mL) foi adicionado gota a gota, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A 0°C, a mistura de reação foi neutralizada com carbonato de potássio aquoso e extraída duas vezes com diclorometano. O extrato orgânico combinado foi secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente, proporcionou 6-amino-2-cloro- 3-(3-piridin-4-il-propóxi)-benzamida (125 mg, 46%) como um sólido bege.
N Cl O
O NH2 NH2 M/Z (M[35Cl]+H)+ = 305,5. Etapa 5:
[00645] O composto 71 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 17, etapa 3, a partir de 6-amino-2-cloro-3-(3- piridin-4-il-propóxi)-benzamida (125 mg, 0,41 mmol) e ácido tieno[3,2- c]piridina-6-carboxílico (120 mg, 0,61 mmol). Foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente, e o sal de HCl foi obtido por filtração depois da adição de um excesso de HCl (2N em Et2O) a uma solução do produto em diclorometano para produzir o composto 71 (64 mg, 35 %) como um sólido amarelo.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,32 (m, 2 H, CH2); 3,20 (t, J 7,6 Hz, 2 H, CH2); 4,31 (t, J 6,3 Hz, 2 H, CH2-O); 7,82 (m, 3 H, Ar); 8,05 (m, 2 H, Ar); 8,36 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,88 (m, 2 H, Ar); 8,97 (s, 1 H, Ar); 9,52 (s, 1 H, Ar); sinal de sal de HCl não observado; sinal de NH não observado. M/Z (M[35Cl]+H)+ = 449,5. PF > 250°C. Exemplo 23 – Síntese do composto 72 (Cloridrato de 8-cloro-6-(3- piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
Etapa 1:
[00646] N-bromossuccinimida (1,09 g, 6,12 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-amino-3-cloro-benzoico (1,0 g, 5,82 mmol) em DMF (30 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h antes de ser vertida em água e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo para produzir ácido 2-amino-5-bromo-3-cloro-benzoico (2,9 g, rendimento quantitativo) como um sólido bege.
O Br
OH NH2 Cl M/Z (M[35Cl][79Br]+H)+ = 252,4. Etapa 2:
[00647] 2-Amino-5-bromo-3-cloro-benzamida foi obtido de acordo com o procedimento do exemplo 21, etapa 3, a partir de ácido 2- amino-5-bromo-3-cloro-benzoico (1,46 g; 5,82 mmol). Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando hexano / acetato de etila como eluente, proporcionou o produto (815 mg, 56%) como um sólido branco.
O Br NH2 NH2 Cl M/Z (M[35Cl][79Br]+H)+ = 251,5. Etapa 3:
[00648] Sob atmosfera inerte, a uma solução de tieno[2,3-c]piridina- 5-carboxilato de lítio (790 mg, 3,93 mmol) em diclorometano (20 mL) e DMF (15 µL) foi adicionado gota a gota cloreto de oxalila (515 µL, 5,89 mmol), e a mistura de reação foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. Foi em seguida concentrada até a secura e coevaporada duas vezes com tolueno. O resíduo sólido resultante foi dissolvido em DMA (20 mL) juntamente com 2-amino-5-bromo-3-cloro- benzamida (490 mg, 1,96 mmol). Trietilamina (821 µL, 5,89 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada 1 h em temperatura ambiente. Em seguida, NaOH 1N em água (11,8 mL, 11,78 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 1 h a 110°C. Depois de arrefecer em temperatura ambiente o precipitado resultante foi filtrado, triturado em água e secado em vácuo para proporcionar o produto como um sólido branco (510 mg, 66%).
O Br
NH
N Cl N
S M/Z (M[35Cl][79Br]+H)+ = 426,0. Etapa 4:
[00649] A suspensão de 6-bromo-8-cloro-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- 3H-quinazolin-4-ona (540 mg, 1,38 mmol) em DMF seco (14 mL) foi sonicado durante 1 minuto antes da adição lenta de hidreto de sódio (suspensão 60% em óleo, 110 mg, 2,75 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente e cloreto de 2- (trimetilsilil)etoximetila (0,73 mL, 4,13 mmol) foi lentamente adicionado.
O reator foi selado, sonicado durante 10 minutos, e a mistura de reação foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente antes de ser vertida em gelo e bicarbonato de sódio aquoso e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando hexano / acetato de etila como eluente, proporcionou 6-bromo-8-cloro- 2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4- ona (575 mg, 80 %) como um sólido bege.
M/Z (M[35Cl][79Br]+H)+ = 524,5. Etapa 5:
[00650] Sob atmosfera inerte, a suspensão de 6-bromo-8-cloro-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona (500 mg, 0,96 mmol), bispinacolatodiboro (422 mg, 1,43 mmol), acetato de potássio (282 mg, 2,87 mmol) e Pd(PPh3)4 (111 mg, 0,10 mmol) em dioxano (10 mL) foi agitada a 100°C durante 3 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, ácido acético (0,33 mL, 5,74 mmol) e peróxido de hidrogênio (30% em água, 0,18 mL, 5,74 mmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada durante 48 h em temperatura ambiente, antes de ser vertida em bicarbonato de sódio aquoso e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando hexano / acetato de etila como eluente, proporcionou 8-cloro-6-hidróxi-2-tieno[2,3-c]piridin- 5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona (242 mg, 50%) como um sólido branco.
M/Z (M[35Cl]+H)+ = 460,6. Etapa 6:
[00651] Em um frasco selado, uma suspensão de 8-cloro-6-hidróxi- 2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4- ona (140 mg, 0,30 mmol), trifenilfosfina (160 mg, 0,61 mmol), 4- piridinapropanol (83 mg, 0,61 mmol) e azodicarboxilato de diisopropila (0,12 mL, 0,61 mmol) em diclorometano (3,0 mL) foi aquecida a 40°C durante 16 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso e extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente, proporcionou 8-cloro-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona (151 mg, rendimento quantitativo) como um sólido branco.
M/Z (M[35Cl]+H)+ = 579,6. Etapa 7:
[00652] Em um frasco selado, a uma solução de 8-cloro-6-(3-piridin- 4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H- quinazolin-4-ona (40 mg, 0,07 mmol) em diclorometano (1,8 mL) foi adicionado HCl (1,2N solução em MeO H, 0,7 mL). A mistura de reação foi aquecida a 50°C durante 2 h antes de ser concentrada sob vácuo. O resíduo sólido foi triturado em diclorometano e dietil éter para proporcionar o composto 72 (18 mg, 53%) como um sólido branco.
H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,21 (m, 2 H, CH2); 3,08 (t, J 7,4 Hz, 2 H, CH2); 4,20 (t, J 6,1 Hz, 2 H, CH2-O); 7,54 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,64 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,84 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 7,96 (d, J 6,4 Hz, 2 H, Ar); 8,30 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,81 (d, J 6,1 Hz, 2 H, Ar); 8,94 (s, 1 H, Ar); 9,46 (s, 1 H, Ar); 12,03 (s, 1 H, NH); sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M[35Cl]+H)+ = 449,6. PF > 250°C. Exemplo 24 – Síntese do composto 73 (Cloridrato de 8-ciclopropil- 6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4- ona) Etapa 1:
[00653] Sob atmosfera inerte, a mistura de 8-cloro-6-(3-piridin-4-il- propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H- quinazolin-4-ona (84 mg, 0,14 mmol), ciclopropiltrifluoroborato de potássio (64 mg, 0,43 mmol), carbonato de potássio (60 mg, 0,43 mmol) e pré-catalisador XPhos 3ª. geração (12 mg, 0,014 mmol) em água (140 µL) e dioxano (1,4 mL) foi aquecida a 80°C durante 1 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada com água e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando ciclo-hexano / acetato de etila como eluente, proporcionou 8-ciclopropil-6-(3-piridin-4-il- propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H- quinazolin-4-ona (42 mg, 49 %) como um sólido branco.
M/Z (M+H)+ = 585,7. Etapa 2:
[00654] O composto 73 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 23, etapa 7, a partir de 8-ciclopropil-6-(3- piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona (40 mg, 0,07 mmol) para proporcionar o produto como um sólido amarelo (10 mg, 30%).
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 0,89 (m, 2 H, ciclopropila); 1,18 (m, 2 H, ciclopropila); 2,20 (m, 2 H, CH2); 3,09 (t, J 7,4 Hz, 2 H, CH2); 3,19 (m, 1 H, ciclopropila); 4,15 (t, J 6,1 Hz, 2 H, CH2-O); 6,79 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,36 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,79 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,00 (d, J 6,4 Hz, 2 H, Ar); 8,28 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,83 (d, J 6,5 Hz, 2 H, Ar); 8,98 (s, 1 H, Ar); 9,44 (s, 1 H, Ar); 11,76 (s, 1 H, NH); sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 455,7. PF > 250°C. Exemplo 25 – Síntese do composto 74 (Cloridrato de 8-etil-6-(3- piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
Etapa 1:
[00655] 2-Amino-5-bromo-3-etil-benzamida foi obtido de acordo com o procedimento do exemplo 21, etapa 3, a partir de ácido 2- amino-5-bromo-3-etil-benzoico (310 mg, 1,27 mmol) para proporcionar o produto (268 mg, 87%) como um sólido marrom.
O Br NH2 NH2 M/Z (M[79Br]+H)+ = 243,5. Etapa 2:
[00656] 6-Bromo-8-etil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 23, etapa 3, a partir de 2-amino-5-bromo-3-etil-benzamida (260 mg, 1,07 mmol) e ácido tieno[3,2-c]piridina-6-carboxílico (396 mg, 1,58 mmol) para proporcionar o produto como um sólido bege (346 mg, 84 %).
O Br
NH N N
S M/Z (M[79Br]+H)+ = 386,3.
Etapa 3:
[00657] 6-Bromo-8-etil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 23, etapa 4, a partir de 6-bromo-8-etil-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona (340 mg, 0,88 mmol) para proporcionar o produto (73 mg, 16%) como um sólido branco.
M/Z (M[79Br]+H)+ = 516,6. Etapa 4:
[00658] 8-Etil-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona foi obtido de acordo com o procedimento do exemplo 19, etapa 3, a partir de 6-bromo-8-etil-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona (130 mg, 0,25 mmol) e 4-piridinapropanol (104 mg, 0,75 mmol) para proporcionar o produto (91 mg, 63%) como um sólido amarelo.
M/Z (M+H)+ = 573,7. Etapa 5:
[00659] O composto 74 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 23, etapa 7, a partir de 8-etil-6-(3-piridin-4-il- propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H- quinazolin-4-ona (120 mg, 0,21 mmol) para proporcionar o produto como um sólido amarelo (70 mg, 57 %).
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,33 (t, J 7,6 Hz, 3 H, etila); 2,22 (m, 2 H,
CH2); 3,11 (t, J 7,6 Hz, 2 H, CH2); 3,16 (q, J 7,6 Hz, 2 H, etila); 4,17 (t, J 6,1 Hz, 2 H, CH2-O); 7,28 (d, J 2,0 Hz, 1 H, Ar); 7,41 (d, J 2,0 Hz, 1 H, Ar); 7,82 (d, J 5,3 Hz, 1 H, Ar); 8,03 (d, J 6,0 Hz, 2 H, Ar); 8,29 (d, J 5,3 Hz, 1 H, Ar); 8,84 (d, J 6,0 Hz, 2 H, Ar); 8,93 (s, 1 H, Ar); 9,44 (s, 1 H, Ar); 11,76 (s, 1 H, NH); sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 443,6. PF > 250°C. Composto 75 (8-Fluoro-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00660] O composto 75 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 25, etapa 1-4, a partir de ácido 2-amino-5- bromo-3-fluoro-benzoico na etapa 1, seguido por procedimento do exemplo 36, etapa 7. Purificação por HPLC preparativa proporcionou o composto 75 como um sólido branco. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,11 (m, 2 H, CH2); 2,80 (t, J 7,4 Hz, 2 H, CH2); 4,15 (t, J 6,3 Hz, 2 H, CH2-O); 7,29 (d, J 5,4 Hz, 2 H, Ar); 7,40 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,44 (dd, J 11,7, 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,82 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,47 (d, J 5,4 Hz, 2 H, Ar); 8,92 (m, 1 H, Ar); 9,44 (m, 1 H, Ar); 11,94 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 433,6. Exemplo 26 – Síntese do composto 76 (8-Metil-6-(tetra-hidro-piran- 4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
Etapa 1:
[00661] 6-Bromo-8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 23, etapa 4, a partir de 6-bromo-8-metil-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona (do exemplo 17, 825 mg, 2,29 mmol) para proporcionar o produto (820 mg, 74 %) como um sólido branco.
M/Z (M[79Br]+H)+ = 502,5. Etapa 2:
[00662] 8-Metil-6-(tetra-hidro-piran-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5- il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 15, etapa 3, a partir de 6- bromo-8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H- quinazolin-4-ona (75 mg, 0,15 mmol) e 4-(hidroximetil)tetra-hidropirano (104 mg, 0,89 mmol) para proporcionar o produto (43 mg, 54 %) como um sólido branco.
M/Z (M+H)+ = 538,7. Etapa 3:
[00663] O composto 76 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 23, etapa 7, a partir de 8-metil-6-(tetra-hidro- piran-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 3H-quinazolin-4-ona (40 mg, 0,07 mmol) para proporcionar o produto como um sólido amarelo (27 mg, 81 %).
H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,38 (m, 2 H, 2 CH); 1,71 (m, 2 H, 2 CH); 2,05 (m, 1 H, CH); 2,68 (s, 3 H, CH3); 3,35 (m, 2 H, 2 CH); 3,90 (m, 2 H, 2 CH); 3,96 (d, J 6,4 Hz, 2 H, CH2-O); 7,37 (d, J 2,6 Hz, 1 H, Ar); 7,42 (d, J 2,6 Hz, 1 H, Ar); 7,80 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,96 (s, 1 H, Ar); 9,43 (s, 1 H, Ar); 11,71 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 408,5. Composto 77 (8-Metil-6-(2-oxetan-3-il-etóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5- il-3H-quinazolin-4-ona)
[00664] O composto 77 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 26, etapa 1 e 2, a partir de 2-(oxetan-3- il)etanol na etapa 2, seguido por procedimento do exemplo 30, etapa 2, para proporcionar o produto como um sólido branco. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,13 (m, 2 H, 2 CH); 2,67 (s, 3 H, CH3); 3,17 (m, 1 H, CH); 4,07 (t, J 6,3 Hz, 2 H, CH2); 4,39 (t, J 6,3 Hz, 2 H, CH2); 4,70 (dd, J 7,9, 5,9 Hz, 2 H, 2 CH); 7,33 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,40 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,80 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,96 (s, 1 H, Ar); 9,43 (s, 1 H, Ar); 11,71 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 394,5. Composto 78 (8-Metil-6-[2-(tetra-hidro-furan-3-il)-etóxi]-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00665] O composto 78 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 26, a partir de 2-(tetra-hidro-furan-3-il)- etanol na etapa 2 para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,57 (m, 1 H, CH); 1,84 (m, 2 H, 2 CH); 2,06 (m, 1 H, CH); 2,33 (m, 1 H, CH); 2,68 (s, 3 H, CH3); 3,34 (t, J 7,8 Hz, 1 H, CH); 3,64 (m, 1 H, CH); 3,75 (ddd, J 8,3, 8,3, 4,5 Hz, 1 H, CH); 3,85 (dd, J 8,3, 7,5 Hz, 1 H, CH); 4,11 (m, 2 H, 2 CH); 7,36 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,42 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,80 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,27 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,95 (s, 1 H, Ar); 9,42 (s, 1 H, Ar); 11,70 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 408,6. Composto 79 (8-Metil-6-[2-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00666] O composto 79 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 26, a partir de 2-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)etan-1-ol na etapa 2 para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,26 (m, 2 H, 2 CH); 1,66 (m, 2 H, 2 CH); 1,72 (m, 2 H, 2 CH); 2,68 (s, 3 H, CH3); 3,30 (m, 1 H, CH); 3,84 (m, 4 H, 2 CH2); 4,14 (t, J 6,3 Hz, 2 H, CH2); 7,37 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,43 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,80 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,29 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,96 (s, 1 H, Ar); 9,44 (s, 1 H, Ar); 11,74 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H) + = 422,6. Exemplo 27 – Síntese do composto 80 (8-Metil-6-(tetra-hidro- furan-3-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
Etapa 1:
[00667] 6-Hidróxi-8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 23, etapa 5, a partir de 6-bromo-8-metil-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona (1,0 g, 1,99 mmol) e usando PdCl2.dppf como um catalisador no lugar de Pd(PPh3)4. O produto (667 mg, 76 %) foi obtido como um sólido branco.
M/Z (M+H)+ = 440,7. Etapa 2:
[00668] 8-Metil-6-(tetra-hidro-furan-3-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin- 5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 23, etapa 6, a partir de 6- hidróxi-8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H- quinazolin-4-ona (100 mg, 0,23 mmol) e tetra-hidro-3-furanmetanol (46 mg, 0,45 mmol), e usando DEAD no lugar de DIAD. O produto (62 mg, 52 %) foi obtido como um sólido branco.
M/Z (M+H)+ = 524,7. Etapa 3:
[00669] O composto 80 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 23, etapa 7, a partir de 8-metil-6-(tetra-hidro- furan-3-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 3H-quinazolin-4-ona (180 mg, 0,34 mmol) e usando HCl 2N em dietil éter no lugar de HCl em metanol e purificando o produto por trituração em etanol e dietil éter. O produto foi obtido como um sólido amarelo (47 mg, rendimento quantitativo).
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,73 (m, 1 H, CH); 2,05 (m, 1 H, CH); 2,70 (m, 1 H, CH); 2,68 (s, 3 H, CH3); 3,58 (dd, J 8,5, 5,6 Hz, 1 H, CH); 3,68 (m, 1 H, CH); 3,81 (m, 2 H, 2 CH); 4,05 (m, 2 H, 2 CH); 7,38 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,44 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,80 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,96 (s, 1 H, Ar); 9,43 (s, 1 H, Ar); 11,73 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 394,5. Composto 80-R (R-8-Metil-6-(tetra-hidro-furan-3-ilmetóxi)-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
R
[00670] O composto 80-R foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 27, a partir de (S)-tetra-hidrofuran-3- ilmetanol na etapa 2 para proporcionar o produto como um sólido branco depois da trituração em metanol e dietil éter. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,73 (m, 1 H, CH); 2,05 (m, 1 H, CH); 2,68
(s, 3 H, CH3); 2,72 (m, 1 H, CH); 3,58 (dd, J 8,5, 5,6 Hz, 1 H, CH); 3,69 (m, 1 H, CH); 3,81 (m, 2 H, 2 CH); 4,05 (m, 2 H, 2 CH); 7,38 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,44 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,80 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,96 (s, 1 H, Ar); 9,43 (s, 1 H, Ar); 11,73 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 394,0. Composto 80-S (S-8-Metil-6-(tetra-hidro-furan-3-ilmetóxi)-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
S
[00671] O composto 80-S foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 27, a partir de (R)-tetra-hidrofuran-3- ilmetanol na etapa 2 para proporcionar o produto como um sólido branco depois da trituração em metanol e dietil éter. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,73 (m, 1 H, CH); 2,05 (m, 1 H, CH); 2,68 (s, 3 H, CH3); 2,72 (m, 1 H, CH); 3,58 (dd, J 8,5, 5,6 Hz, 1 H, CH); 3,69 (m, 1 H, CH); 3,81 (m, 2 H, 2 CH); 4,05 (m, 2 H, 2 CH); 7,38 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,44 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,80 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,96 (s, 1 H, Ar); 9,43 (s, 1 H, Ar); 11,72 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 394,0. Composto 81 (8-Metil-6-(1-metil-6-oxo-piperidin-3-ilóxi)-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00672] O composto 81 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 27, etapa 1 e 2, a partir de 5-hidróxi-1-metil- piperidin-2-ona na etapa 2, seguido por procedimento do exemplo 30, etapa 2. Purificação por HPLC preparativa proporcionou o produto como um sólido branco.
H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,05-2,12 (m, 2 H, CH2); 2,24-2,43 (m, 2 H, CH2); 2,69 (s, 3 H, CH3); 2,83 (s, 3 H, CH3); 3,44 (dd, J 13,3, 3,7 Hz, 1 H, CH2); 3,69 (dd, J 13,3, 3,9 Hz, 1 H, CH2); 5,04 (quin, J 3,9 Hz, 1 H, CH-O); 7,44 (dd, J 2,9, 0,8 Hz, 1 H, Ar); 7,52 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,81 (dd, J 5,3, 0,5 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 5,3 Hz, 1 H, Ar); 8,97 (d, J 0,9 Hz, 1 H, Ar); 9,44 (bs, 1 H, Ar); 11,75 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H) + = 421,7. PF = 221-225°C. Composto 81-E1 ((R ou S)-8-Metil-6-((1-metil-6-oxopiperidin-3- il)óxi)-2-(tieno[2,3-c]piridin-5-il)quinazolin-4(3H)-ona)
[00673] O composto 81-E1 foi obtido por separação quiral do composto 81 em uma coluna CHIRALPAK®IA (5 μm – 250 x 4,6 mm) usando dióxido de carbono / (etanol + dietilamina 1 %) 60/40 como um eluante e isolando o enantiômero de primeira eluição. Purificação por trituração em dietil éter proporcionou o produto como um sólido bege. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,04-2,13 (m, 2 H, CH2); 2,24-2,43 (m, 2 H, CH2); 2,68 (s, 3 H, CH3); 2,83 (s, 3 H, CH3-N); 3,44 (dd, J 13,3, 3,6 Hz, 1 H, CH2); 3,69 (dd, J 13,3, 3,9 Hz, 1 H, CH2); 5,04 (quin, J 3,9 Hz, 1 H, CH-O); 7,44 (d, J 2,3 Hz, 1 H, Ar); 7,51 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,81 (d, J 5,3 Hz, 1 H, Ar); 8,29 (d, J 5,3 Hz, 1 H, Ar); 8,96 (s, 1 H, Ar); 9,43 (bs, 1 H, Ar); 11,74 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 421,8. PF = 240-245 °C. Composto 81-E2 ((R ou S)-8-Metil-6-((1-metil-6-oxopiperidin-3- il)óxi)-2-(tieno[2,3-c]piridin-5-il)quinazolin-4(3H)-ona)
[00674] O composto 81-E2 foi obtido por separação quiral do composto 81 em uma coluna CHIRALPAK®IA (5 μm – 250 x 4,6 mm) usando dióxido de carbono / (etanol + dietilamina 1 %) 60/40 como um eluante e isolando o enantiômero de segunda eluição. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente, proporcionou o produto como um sólido esbranquiçado. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,04-2,13 (m, 2 H, CH2); 2,24-2,43 (m, 2 H, CH2); 2,68 (s, 3 H, CH3); 2,83 (s, 3 H, CH3-N); 3,44 (dd, J 13,3, 3,6 Hz, 1 H, CH2); 3,69 (dd, J 13,3, 3,9 Hz, 1 H, CH2); 5,04 (quin, J 3,9 Hz, 1 H, CH-O); 7,44 (dd, J 0,6, 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,51 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,81 (dd, J 0,4, 5,3 Hz, 1 H, Ar); 8,29 (d, J 5,3 Hz, 1 H, Ar); 8,96 (d, J 1,0 Hz, 1 H, Ar); 9,44 (bs, 1 H, Ar); 11,74 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H) + = 421,8. PF = 245-250 °C. Composto 82-R (R-8-Metil-6-(1-propionil-pirrolidin-3-ilóxi)-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
R
[00675] O composto 82-R foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 27, etapa 1 e 2, a partir de (S)-1-(3-hidróxi- pirrolidin-1-il)-propan-1-ona na etapa 2, seguido por procedimento do exemplo 36, etapa 7. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente, proporcionou o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,00 (t, J 7,4 Hz, 3 H, etila); 2,13 (m, 1 H, CH); 2,24 (q, J 7,4 Hz, 2 H, etila); 2,30 (m, 1 H, CH); 2,36 (m, 1 H, CH); 2,68 (s, 3 H, CH3); 3,37 (m, 1 H, CH); 3,60 (m, 3 H, 3CH); 5,18 (m, 1 H, CH); 7,40 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,43 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,80 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,96 (s, 1 H, Ar); 9,43 (s, 1 H, Ar); 11,74 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 435,0.
[00676] (S)-1-(3-Hidróxi-pirrolidin-1-il)-propan-1-ona foi preparado como se segue:
OH N O
[00677] A uma solução de (S)-3-hidroxipirrolidina (500 mg, 5,74 mmol) e diisopropiletilamina (2,3 mL, 13,2 mmol) em dietil éter (28 mL) foi adicionado cloreto de propionila (0,50 mL, 5,74 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Depois de centrifugação, o sobrenadante foi concentrado sob vácuo para produzir o produto (464 mg, 56 %) como um óleo amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 0,97 (t, J 7,4 Hz, 3 H, etila); 1,74 (m, 1 H, CH); 1,91 (m, 1 H, CH); 2,20 (q, J 7,4 Hz, 2 H, etila); 3,25 (m, 2 H, 2 CH); 3,46 (m, 2 H, 2 CH); 4,26 (m, 1 H, CH); 4,91 (d, J 3,6 Hz, 1 H, OH). Composto 82-S (S-8-Metil-6-(1-propionil-pirrolidin-3-ilóxi)-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
S
[00678] O composto 82-S foi preparado de acordo com o procedimento de composto 82-R, a partir de (R)-1-(3-hidróxi-pirrolidin- 1-il)-propan-1-ona na etapa 2, para proporcionar o produto como um sólido branco . 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,00 (t, J 7,4 Hz, 3 H, etila); 2,11 (m, 1 H, CH); 2,13 (m, 1 H, CH); 2,24 (q, J 7,4 Hz, 2 H, etila); 2,30 (m, 1 H, CH); 2,68 (s, 3 H, CH3); 3,37 (m, 1 H, CH); 3,60 (m, 3 H, 3CH); 5,18 (m, 1 H, CH); 7,39 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,43 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,80 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,96 (s, 1 H, Ar); 9,43 (s, 1 H, Ar); 11,74 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 435,4. (R)-1-(3-Hidróxi-pirrolidin-1-il)-propan-1-ona (314 mg, 38 %) foi preparado usando procedimento de (S)-1-(3-hidróxi-pirrolidin-1-il)- propan-1-ona, e a partir do (R)-3-hidroxipirrolidina.
OH N
O 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 0,97 (t, J 7,4 Hz, 3 H, etila); 1,82 (m, 1 H, CH); 1,92 (m, 1 H, CH); 2,18 (q, J 7,4 Hz, 2 H, etila); 3,25 (m, 2 H, 2 CH); 3,46 (m, 2 H, 2 CH); 4,22 (m, 1 H, CH); 4,86 (d, J 3,6 Hz, 1 H, OH). Composto 83-R (R-8-Metil-6-(1-oxetan-3-il-pirrolidin-3-ilóxi)-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
R
[00679] O composto 83-R foi preparado de acordo com o procedimento de composto 82-R, a partir de (S)-1-oxetan-3-il-pirrolidin- 3-ol na etapa 2, para proporcionar o produto como um sólido branco. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,89 (m, 1 H, CH); 2,33 (m, 1 H, CH); 2,52 (m, 1 H, CH); 2,68 (s, 3 H, CH3); 2,72 (m, 2 H, 2 CH); 2,90 (m, 1 H, Ar); 3,66 (m, 1 H, CH); 4,47 (dt, J 9,9, 5,9 Hz, 2 H, 2 CH); 4,58 (dt, J 6,5, 1,7 Hz, 2 H, 2 CH); 5,05 (m, 1 H, CH); 7,35 (m, 2 H, Ar); 7,80 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,96 (s, 1 H, Ar); 9,43 (s, 1 H, Ar); 11,72 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 435,0.
[00680] (S)-1-oxetan-3-il-pirrolidin-3-ol foi preparado como se segue:
OH N O
[00681] A uma solução de (S)-3-hidroxipirrolidina (500 mg, 5,74 mmol) e 3-oxetanona (404 µL, 6,31 mmol) em THF (28 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,82 g, 8,61 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Depois de filtração com diclorometano, o sobrenadante foi concentrada sob vácuo e purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente para produzir o produto (525 mg, 64%) como um óleo amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,55 (m, 1 H, CH); 1,96 (m, 1 H, CH); 2,25 (m, 1 H, CH); 2,40 (m, 1 H, CH); 2,52 (m, 1 H, CH); 2,67 (m, 1 H, CH); 3,56 (m, 1 H, CH); 4,19 (m, 1 H, CH); 4,42 (m, 2 H, 2 CH); 4,54 (t, J 6,5 Hz, 2 H, 2 CH); 4,70 (d, J 4,6 Hz, 1 H, OH). Composto 83-S (S-8-Metil-6-(1-oxetan-3-il-pirrolidin-3-ilóxi)-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
S
[00682] O composto 83-S foi preparado de acordo com o procedimento de composto 82-R, a partir de (R)-1-oxetan-3-il-pirrolidin- 3-ol na etapa 2, para proporcionar o produto como um sólido branco . 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,89 (m, 1 H, CH); 2,33 (m, 1 H, CH); 2,52 (m, 1 H, CH); 2,68 (s, 3 H, CH3); 2,74 (m, 2 H, 2 CH); 2,90 (m, 1 H, Ar); 3,67 (m, 1 H, CH); 4,48 (dt, J 9,9, 5,9 Hz, 2 H, 2 CH); 4,58 (dt, J 6,5, 1,7 Hz, 2 H, 2 CH); 5,05 (m, 1 H, CH); 7,35 (m, 2 H, Ar); 7,79 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,95 (s, 1 H, Ar); 9,42 (s, 1 H, Ar); 11,71 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 435,4.
[00683] (R)-1-oxetan-3-il-pirrolidin-3-ol (406 mg, 49 %) foi preparado usando procedimento de (S)-1-oxetan-3-il-pirrolidin-3-ol, e a partir do (R)-3-hidroxipirrolidina.
OH N
O 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,54 (m, 1 H, CH); 1,95 (m, 1 H, CH); 2,25 (m, 1 H, CH); 2,40 (m, 1 H, CH); 2,52 (m, 1 H, CH); 2,67 (m, 1 H, CH); 3,56 (m, 1 H, CH); 4,19 (m, 1 H, CH); 4,42 (m, 2 H, 2 CH); 4,54 (t, J 6,5 Hz, 2 H, 2 CH); 4,70 (d, J 4,6 Hz, 1 H, OH).
Composto 84 (8-Metil-6-[2-(2-oxa-7-aza-espiro[3.5]non-7-il)-etóxi]- 2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00684] O composto 84 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 27, etapa 1 e 2, a partir de 2-(2-oxa-7-aza- espiro[3.5]non-7-il)-etanol na etapa 2, seguido por procedimento do exemplo 30, etapa 2, para proporcionar o produto como um sólido branco. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,53 (m, 4 H, 2 CH2); 2,06 (m, 3 H, 3CH); 2,67 (m, 5 H, 5CH); 2,99 (m, 2 H, 2 CH); 4,36 (m, 5 H, CH 3 + 2 CH); 7,19 (m, 1 H, Ar); 7,50 (m, 2 H, Ar); 7,78 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,92 (s, 1 H, Ar); 9,09 (s, 1 H, Ar); 10,98 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 463,7.
[00685] 2-(2-Oxa-7-aza-espiro[3.5]non-7-il)-etanol foi preparado como se segue:
O N OH
[00686] Em um frasco selado, uma suspensão de ácido 2-oxa-7- aza-espiro[3.5]nonano oxálico (100 mg, 0,46 mmol), carbonato de potássio (115 mg, 0,84 mmol) e bromoetanol (30 µL, 0,42 mmol) em acetonitrila seca (1,5 mL) foi aquecida a 90°C durante 16 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a suspensão foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir o produto (80 mg, rendimento quantitativo) como um óleo amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,83 (m, 2 H, 2 CH); 2,01 (m, 3 H, 3CH); 2,59 (bs, 1 H, OH); 2,63 (m, 2 H, 2 CH); 3,38 (m, 2 H, 2 CH); 3,69 (m, 1 H, CH); 3,79 (m, 1 H, CH); 4,22 (m, 1 H, CH); 4,41 (m, 4 H, 2 CH2). Exemplo 28 – Síntese dos compostos 85 (8-metil-6-(piperidin-4- ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona) e 86 (8- Metil-6-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-
3H-quinazolin-4-ona) Etapa 1:
[00687] terc-Butil éster de ácido 4-[8-metil-4-oxo-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3,4-di-hidro-quinazolin-6- iloximetil]-piperidina-1-carboxílico foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 23, etapa 6, a partir de 6-hidróxi-8-metil-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona (325 mg, 0,74 mmol) e N-boc-4-piperidinametanol (239 mg, 1,11 mmol) para proporcionar o produto (186 mg, 39 %) como um óleo incolor. boc
N O O SEM N N N
S M/Z (M+H)+ = 637,8. Etapa 2:
[00688] A 0°C, a uma solução de terc-Butil éster de ácido 4-[8-metil- 4-oxo-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3,4-di-hidro- quinazolin-6-iloximetil]-piperidina-1-carboxílico (166 mg, 0,26 mmol) em diclorometano (1,5 mL) foi adicionado TFA (0,40 mL, 5,20 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 4 h em temperatura ambiente antes de ser neutralizada com carbonato de potássio aquoso e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em MgSO4,
filtrados e concentrados sob vácuo para produzir o composto 85 (84 mg, 79%) como um sólido bege.
HN O O NH N N
S M/Z (M+H)+ = 407,6. Etapa 3:
[00689] A uma solução, composto 85 (40 mg, 0,10 mmol) e 3- oxetanona (18 mg, 0,24 mmol) em 1,2-dicloroetano seco (1,4 mL) foram adicionados triacetoxiboro-hidreto de sódio (62 mg, 0,29 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 17 h em temperatura ambiente antes de ser tratada com carbonato de sódio aquoso e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente, proporcionou o composto 86 como um sólido branco (10 mg, 21%).
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,38 (m, 2 H, 2 CH); 1,80 (m, 4 H, 2 CH 2); 2,69 (s, 3 H, CH3); 2,76 (m, 1 H, CH); 3,41 (m, 2 H, 2 CH); 3,97 (d, J 5,9 Hz, 2 H, CH2-O); 4,44 (m, 2 H, 2 CH); 4,54 (m, 2 H, 2 CH); 7,38 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,43 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,81 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,97 (s, 1 H, Ar); 9,44 (s, 1 H, Ar); 11,76 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 463,7. Exemplo 29 – Síntese do composto 87 (8-Metil-6-(1-propionil- piperidin-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
Et3N THF 87
[00690] A uma solução de composto 85 (40 mg, 0,10 mmol) em THF seco (4,0 mL) foram adicionados trietilamina (42 µL, 0,30 mmol) e cloreto de propionila (13 µL, 0,15 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente antes de ser tratada com água e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente, proporcionou o composto 87 como um sólido branco (10 mg, 21 %).
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 0,99 (t, J 7,3 Hz, 3 H, etila); 1,21 (m, 4 H, 2 CH2); 1,84 (m, 2 H, 2 CH); 2,33 (q, J 7,3 Hz, 2 H, etila); 2,69 (s, 3 H, CH3); 2,76 (m, 1 H, CH); 3,90 (m, 1 H, CH); 3,98 (d, J 6,1 Hz, 2 H, CH2-O); 4,44 (m, 1 H, CH); 7,38 (d, J 2,6 Hz, 1 H, Ar); 7,43 (d, J 2,6 Hz, 1 H, Ar); 7,81 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,97 (s, 1 H, Ar); 9,43 (s, 1 H, Ar); 11,72 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 463,7. Composto 88 (6-(1-Metanossulfonil-piperidin-4-ilmetóxi)-8-metil-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00691] O composto 88 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 29, a partir de cloreto de metanossulfonila no lugar de cloreto de propionila, para proporcionar o composto 88 como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,20 (m, 1 H, CH); 1,40 (m, 2 H, 2 CH); 1,92 (m, 2 H, 2 CH); 2,68 (s, 3 H, CH3); 2,76 (m, 2 H, 2 CH); 2,86 (s, 3 H, CH3); 3,61 (m, 2 H, 2 CH); 4,01 (d, J 6,1 Hz, 2 H, CH2O); 7,38 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,43 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,82 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,98 (s, 1 H, Ar); 9,45 (s, 1 H, Ar); 11,74 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 485,7. Exemplo 30 – Síntese do composto 89 (8-Metil-6-(2-oxa-7-aza- espiro[3.5]non-7-il)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona) Etapa 1:
[00692] Sob atmosfera inerte, a uma suspensão de 6-bromo-8- metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H- quinazolin-4-ona (200 mg, 0,40 mmol), carbonato de césio (648 mg, 1,99 mmol) e 2-oxa-7-aza-espiro[3.5]nonano (173 mg, 0,80 mmol) em seco tolueno (4,0 mL) foi adicionado pré-catalisador RuPhos 4ª. geração (34 mg, 0,04 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 90°C durante 16 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi tratada com água e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando ciclo-hexano / acetato de etila como eluente, proporcionou 8-metil-6-(2-oxa-7-aza-
espiro[3.5]non-7-il)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona (182 mg, 83 %) como um sólido amarelo.
O O N SEM N N N
S M/Z (M+H)+ = 549,8. Etapa 2:
[00693] A uma solução de 8-metil-6-(2-oxa-7-aza-espiro[3.5]non-7- il)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin- 4-ona (179 mg, 0,33 mmol) em THF (1,6 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio 1M em THF (1,6 mL, 1,63 mmol), e a mistura de reação foi agitada durante 23 h a 70°C. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila e lavada duas vezes com água. A camada orgânica foi em seguida lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. Purificação por trituração em etanol e dietil éter proporcionou o composto 89 como um sólido bege (101 mg, 74 %).
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,91 (m, 4 H, 2 CH2); 2,66 (s, 3 H, CH3); 3,24 (m, 4 H, 2 CH2); 4,36 (s, 4 H, 2 CH2); 7,34 (d, J 2,5 Hz, 1 H, Ar); 7,50 (d, J 2,5 Hz, 1 H, Ar); 7,79 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,27 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,92 (s, 1 H, Ar); 9,41 (s, 1 H, Ar); 11,55 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 418,9. Composto 90 (8-Metil-6-(6-oxa-2-aza-espiro[3.4]oct-2-il)-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00694] O composto 90 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 30, a partir de hemioxalato de 6-oxa-2- azaespiro[3.4]octano na etapa 1, para proporcionar o produto como um sólido bege. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,18 (t, J 6,9 Hz, 2 H, 2 CH); 2,66 (s, 3 H, CH3); 3,76 (t, J 6,9 Hz, 2 H, 2 CH); 3,84 (s, 2 H, 2 CH); 3,93 (sistema AB, J 7,5 Hz, 4 H, 2 CH2); 6,90 (d, J 2,6 Hz, 1 H, Ar); 6,93 (d, J 2,6 Hz, 1 H, Ar); 7,78 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,26 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,91 (s, 1 H, Ar); 9,40 (s, 1 H, Ar); 11,49 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 405,0. Composto 91 (8-Metil-6-(3-oxa-9-aza-espiro[5.5]undec-9-il)-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00695] O composto 91 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 30, a partir de 3-oxa-9- azaespiro[5.5]undecano na etapa 1, para proporcionar o produto como um sólido bege. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,47 (t, J 5,4 Hz, 4 H, 2 CH2); 1,62 (dd, J 6,8, 4,4 Hz, 4 H, 2 CH2); 2,65 (s, 3 H, CH3); 3,29 (dd, J 6,8, 4,4 Hz, 4 H, 2 CH2); 3,58 (t, J 5,4 Hz, 4 H, 2 CH2); 7,33 (d, J 2,6 Hz, 1 H, Ar); 7,47 (d, J 2,6 Hz, 1 H, Ar); 7,77 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,24 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,91 (s, 1 H, Ar); 9,39 (s, 1 H, Ar); 11,51 (s, 1 H, NH); M/Z (M+H)+ = 447,7. Composto 92 (8-Metil-6-(7-oxa-2-aza-espiro[4.5]dec-2-il)-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00696] O composto 92 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 30, a partir de 7-oxa-2-azaespiro[4.5]decano na etapa 1. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando ciclo-hexano / acetato de etila como eluente, e trituração em dietil éter proporcionou o produto como um sólido branco. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,62 (m, 2 H, 2 CH); 1,69 (m, 2 H, 2 CH); 1,79 (m, 1 H, CH); 1,96 (m, 1 H, CH); 2,67 (s, 3 H, CH3); 3,12 (d, J 10,0 Hz, 1 H, CH); 3,40 (m, 5 H, 5CH); 3,54 (m, 1 H, CH); 3,65 (m, 1 H, CH); 6,95 (d, J 2,6 Hz, 1 H, Ar); 7,07 (d, J 2,6 Hz, 1 H, Ar); 7,78 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,25 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,90 (s, 1 H, Ar); 9,39 (s, 1 H, Ar); 11,40 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 432,8. Composto 93 (8-Metil-6-(8-oxa-2-aza-espiro[4.5]dec-2-il)-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00697] O composto 93 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 30, a partir de 8-oxa-2-azaespiro[4.5]decano na etapa 1, para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,58 (m, 4 H, 2 CH2); 1,94 (t, J7,0 Hz, 2 H, 2 CH); 2,67 (s, 3 H, CH3); 3,29 (s, 2 H, CH2); 3,43 (t, J 7,0 Hz, 2 H, 2 CH); 3,64 (m, 4 H, 2 CH2); 6,96 (d, J 2,6 Hz, 1 H, Ar); 7,07 (d, J 2,6 Hz, 1 H, Ar); 7,78 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,25 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,90 (s, 1 H, Ar); 9,39 (s, 1 H, Ar); 11,39 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 432,6. Composto 94 (6-(2-Hidróxi-2-metil-propilamino)-8-metil-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00698] O composto 94 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 30, a partir de 1-amino-2-metil-2-propanol e pré-catalisador BrettPhos 1ª. geração na etapa 1. O produto foi obtido como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,20 (s, 6 H, 2 CH3); 2,61 (s, 3 H, CH3); 3,06 (d, J 5,7 Hz, 2 H, CH2); 4,51 (s, 1 H, OH); 5,95 (t, J 5,7 Hz, 1 H, NH); 7,07 (d, J 2,6 Hz, 1 H, Ar); 7,20 (d, J 2,6 Hz, 1 H, Ar); 7,78 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,25 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,90 (s, 1 H, Ar); 9,39 (s, 1 H, Ar); 11,34 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 381,5. Exemplo 31 – Síntese dos compostos 95 (8-Metil-6-(2-piperidin-3- il-etóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona) e 96 (6-[2-(1- Acetil-piperidin-3-il)-etóxi]-8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona) Etapa 1:
[00699] terc-Butil éster de ácido 3-{2-[8-metil-4-oxo-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3,4-di-hidro-quinazolin-6- ilóxi]-etil}-piperidina-1-carboxílico foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 19, etapa 3 a partir do 6-bromo-8-metil-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona (75 mg, 0,15 mmol) e 1-N-boc-piperidina-3-etanol (103 mg, 0,48 mmol), para proporcionar o produto (71 mg, 73 %) como um sólido amarelo.
M/Z (M+H)+ = 651,7. Etapa 2:
[00700] O composto 95 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 28, etapa 2, a partir de terc-butil éster de ácido 3-{2-[8-metil-4-oxo-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-3,4-di-hidro-quinazolin-6-ilóxi]-etil}-piperidina-1-carboxílico. Purificação por trituração em uma solução de diclorometano / metanol (9:1) proporcionou o produto (37 mg, 81 %) como um sólido laranja.
O O HN NH N N
S M/Z (M+H)+ = 421,6. Etapa 3:
[00701] O composto 96 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 29, do composto 95 e usando cloreto de acetila no lugar de cloreto de propionila. Purificação por trituração em dietil éter proporcionou o produto como um sólido amarelo.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,17 (m, 2 H, 2 CH); 1,26 (m, 1 H, CH); 1,73 (m, 4 H, 2 CH2); 1,98 (s, 3 H, CH3); 2,68 (s, 3 H, CH3); 3,05 (m, 2 H, 2 CH); 3,67 (m, 1 H, CH); 4,15 (m, 3 H, 3CH); 7,37 (d, J 2,6 Hz, 1 H, Ar); 7,43 (d, J 2,6 Hz, 1 H, Ar); 7,80 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,96 (s, 1 H, Ar); 9,44 (s, 1 H, Ar); 11,71 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 463,7.
Exemplo 32 – Síntese do composto 97 (cloridrato de 6-[2-(4-acetil- piperazin-1-il)-etóxi]-8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona) Etapa 1:
[00702] A suspensão de 6-hidróxi-8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3- (2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona (62 mg, 0,14 mmol), carbonato de potássio (58 mg, 0,42 mmol) e 2-bromo-1-etanol (45 µL, 0,63 mmol) em acetonitrila seca (2,0 mL) foi aquecida a 100°C durante 16 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando ciclo-hexano / acetato de etila como eluente, proporcionou 6-(2-hidróxi-etóxi)-8-metil-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona (67 mg, rendimento quantitativo) como um óleo amarelo.
M/Z (M+H)+ = 484,6. Etapa 2:
[00703] A 0°C, a uma solução de 6-(2-hidróxi-etóxi)-8-metil-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona
(67 mg, 0,14 mmol) e trietilamina (38 µL, 0,27 mmol) em diclorometano (2,0 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (13 µL, 0,17 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente antes de ser tratada com carbonato de sódio aquoso e extraída com diclorometano Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo para produzir o intermediário mesilado como um óleo amarelo cru. M/Z (M+H)+ = 562,5.
[00704] A suspensão do óleo cru, carbonato de potássio (57 mg, 0,41 mmol) e 1-acetilpiperazina (27 mg, 0,21 mmol) em acetonitrila seca (2,0 mL) foi aquecida a 100°C durante 48 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada com água e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em MgSO 4, filtrados e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente, proporcionou 6-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-etóxi]-8-metil-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona (11 mg, 13 %) como um óleo amarelo.
M/Z (M+H)+ = 594,8. Etapa 3:
[00705] O composto 97 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 9, etapa 4 & 5, a partir de 6-[2-(4-acetil- piperazin-1-il)-etóxi]-8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona (11 mg, 0,02 mmol), para proporcionar o produto como um sólido bege (4 mg, 42 %).
H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,99 (s, 3 H, CH3); 2,46 (m, 4 H, 2 CH2); 2,69 (s, 3 H, CH3); 2,79 (t, J 5,5 Hz, 2 H, CH2); 3,44 (m, 4 H, 2 CH2); 4,23 (t, J 5,5 Hz, 2 H, CH2); 7,39 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,46 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,83 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,27 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 9,00 (s, 1 H, Ar); 9,44 (s, 1 H, Ar); 11,74 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 464,6. Exemplo 33 – Síntese dos compostos 98 (3-(8-metil-4-oxo-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3,4-di-hidro-quinazolin-6-il)-propionaldeído) e 99 (Cloridrato de 8-metil-6-(3-morfolin-4-il-propil)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona) Etapa 1:
[00706] Sob atmosfera inerte, a uma suspensão de 6-bromo-8- metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H- quinazolin-4-ona (50 mg, 0,10 mmol), iodeto de cobre (2 mg, 0,01 mmol) e brometo de 2-(1,3-dioxolan-2-il)etilzinco (solução 0,5M em THF, 0,30 mL, 0,15 mmol) em DMA seco (0,7 mL) foi adicionado PdCl2(dppf).CH2Cl2 (4 mg, 0,005 mmol), e a mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 16 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada com água e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando ciclo-hexano / acetato de etila como eluente, proporcionou 6- (2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona (43 mg, 83 %) como um óleo marrom.
M/Z (M+H)+ = 524,7. Etapa 2:
[00707] A uma solução de 6-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-8-metil-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona (43 mg, 0,08 mmol) em dioxano (0,7 mL) foi adicionado HCl aquoso (3N, 0,2 mL), e a mistura de reação foi aquecida a 70°C durante 3 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo para produzir 3-(8-metil-4-oxo-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3,4-di- hidro-quinazolin-6-il)-propionaldeído 98 (25 mg, 87%) como um sólido marrom.
O O NH N N
S M/Z (M+H)+ = 350,5. Etapa 3:
[00708] A uma suspensão de composto 98 (25 mg, 0,07 mmol), morfolina (12 µL, 0,14 mmol) e ácido acético (41 µL, 0,007 mmol) em diclorometano (7,0 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio
(22 mg, 0,11 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente antes de ser tratada com água e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente, seguido por formação de sal usando HCl em dietil éter proporcionou o composto 99 (13 mg, 40 %) como um sólido bege.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,10 (m, 2 H, 2 CH); 2,70 (s, 3 H, CH3); 2,78 (t, J 7,4 Hz, 2 H, CH2); 3,08 (m, 4 H, 2 CH2); 3,44 (m, 2 H, CH2); 3,77 (t, J 11,5 Hz, 2 H, CH2); 3,95 (m, 2 H, CH2); 7,64 (s, 1 H, Ar); 7,82 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 7,90 (s, 1 H, Ar); 8,30 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 9,00 (s, 1 H, Ar); 9,45 (s, 1 H, Ar); 10,68 (s, 1 H, sal de HCl); 11,77 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 421,6. Exemplo 34 – Síntese do composto 100 (cloridrato de 8-metil-6-(2- morfolin-4-il-etil)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona) Etapa 1:
[00709] Sob atmosfera inerte, a uma suspensão de 6-bromo-8- metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H- quinazolin-4-ona (389 mg, 0,77 mmol), viniltrifluoroborato de potássio
(206 mg, 1,54 mmol) e carbonato de césio (753 mg, 2,31 mmol) em dioxano (7,7 mL) e água (0,40 mL) foi adicionado PdCl 2(dppf).CH2Cl2 (63 mg, 0,08 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 4 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada com água e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando ciclo-hexano / acetato de etila como eluente, proporcionou 8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3- (2-trimetilsilanil-etoximetil)-6-vinil-3H-quinazolin-4-ona (280 mg, 68 %) como um sólido branco.
M/Z (M+H)+ = 450,1. Etapa 2:
[00710] A uma solução de 8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-6-vinil-3H-quinazolin-4-ona (280 mg, 0,62 mmol) em THF seco (6,2 mL) foi adicionado complexo de borano dimetil sulfeto (0,12 mL, 1,23 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A 0°C, hidróxido de sódio aquoso (1,5N, 31,5 mL), em seguida peróxido de hidrogênio 30% (21,0 mL) foram sucessivamente adicionados, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, antes de ser extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente, proporcionou 6-(2-hidróxi-etil)-8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona (110 mg, 38%) como um sólido branco.
M/Z (M+H)+ = 468,0. Etapa 3:
[00711] 8-Metil-6-(2-morfolin-4-il-etil)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 32, etapa 2, a partir de 6-(2-hidróxi- etil)-8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H- quinazolin-4-ona (110 mg, 0,24 mmol) e morfolina, para proporcionar o produto (48 mg, 37%) como um sólido branco.
M/Z (M+H)+ = 537,6. Etapa 4:
[00712] O composto 100 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 27, etapa 3, a partir de 8-metil-6-(2-morfolin- 4-il-etil)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H- quinazolin-4-ona (48 mg, 0,09 mmol), para proporcionar o produto como um sólido bege (25 mg, 69 %).
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,71 (s, 3 H, CH3); 3,13 (m, 2 H, 2 CH); 3,22 (m, 2 H, 2 CH); 3,42 (m, 2 H, 2 CH); 3,52 (m, 2 H, 2 CH); 3,83 (m, 2 H, 2 CH); 4,01 (m, 2 H, 2 CH); 7,67 (s, 1 H, Ar); 7,82 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 7,96 (s, 1 H, Ar); 8,30 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 9,00 (s, 1 H, Ar); 9,46 (s, 1 H, Ar); 11,00 (s, 1 H, sal de HCl); 11,84 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 407,4. Exemplo 35 – Síntese do composto 101 (Cloridrato de 8-metil-6-(3-
piridin-4-il-propóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H-quinazolin-4- ona) Etapa 1:
[00713] 6-Bromo-8-metil-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H- quinazolin-4-ona foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 23, etapa 3, a partir de 2-amino-5-bromo-3-metilbenzamida (700 mg, 3,06 mmol) e ácido 4-trifluorometil-piridina-2-carboxílico (167 mg, 0,87 mmol) para proporcionar o produto como um sólido bege (687 mg, 58 %).
O Br
NH CF3
N
N M/Z (M[79Br]+H)+ = 384,4. Etapa 2:
[00714] 6-Bromo-8-metil-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 23, etapa 4, a partir de 6-bromo-8- metil-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona (717 mg, 1,87 mmol) para proporcionar o produto (739 mg, 77 %) como um sólido branco.
M/Z (M[79Br]+H)+ = 514,5. Etapa 3:
[00715] 6-Hidróxi-8-metil-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 27, etapa 1, a partir de 6-bromo-8- metil-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H- quinazolin-4-ona (109 mg, 0,21 mmol) para proporcionar o produto (88 mg, 93 %) como um sólido amarelo.
M/Z (M+H)+ = 452,6. Etapa 4:
[00716] 8-Metil-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2- il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 23, etapa 6, a partir de 6- hidróxi-8-metil-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona (88 mg, 0,20 mmol) para proporcionar o produto (116 mg, rendimento quantitativo) como um sólido branco.
M/Z (M+H)+ = 571,7. Etapa 5:
[00717] O composto 101 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 27, etapa 3, a partir de 8-metil-6-(3-piridin-4- il-propóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 3H-quinazolin-4-ona (30 mg, 0,05 mmol) para proporcionar o produto
(12 mg, 50 %) como um sólido branco.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,11 (m, 2 H, CH2); 2,66 (s, 3 H, CH3); 2,81 (dd, J 7,5, 6,3 Hz, 2 H, CH2); 4,12 (t, J 6,3 Hz, 2 H, CH2-O); 7,29 (m, 2 H, Ar); 7,39 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,42 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 8,02 (d, J 5,0 Hz, 1 H, Ar); 8,47 (m, 2 H, Ar); 8,64 (s, 1 H, Ar); 9,02 (d, J 5,0 Hz, 1 H, Ar); 12,06 (s, 1 H, NH); sinal de sal de HCl não observado. M/Z (M+H)+ = 441,6. Composto 102 (8-Metil-6-(tetra-hidro-furan-3-ilmetóxi)-2-(4- trifluorometil-piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona)
[00718] O composto 102 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 27 etapa 1 e 2, a partir de 8-metil-6-(3- piridin-4-il-propóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona na etapa 2, seguido por procedimento do exemplo 30 etapa 2 para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,73 (m, 1 H, CH); 2,05 (m, 1 H, CH); 2,65 (s, 3 H, CH3); 2,69 (m, 1 H, CH); 3,58 (m, 1 H, CH); 3,68 (m, 1 H, CH); 3,80 (m, 2 H, 2 CH); 4,05 (m, 2 H, 2 CH); 7,39 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,44 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 8,01 (d, J 5,0 Hz, 1 H, Ar); 8,63 (s, 1 H, Ar); 9,01 (d, J 5,0 Hz, 1 H, Ar); 12,03 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 405,9. Composto 103 (8-Metil-6-(1-propionil-azetidin-3-ilóxi)-2-(4- trifluorometil-piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona)
[00719] O composto 103 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 35, etapa 1-4, a partir de 1-(3-hidróxi- azetidin-1-il)-propan-1-ona na etapa 4, seguido por procedimento do exemplo 36, etapa 7. Purificação por trituração em dietil éter proporcionou o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 0,97 (t, J 7,5 Hz, 3 H, etila); 2,11 (q, J 7,5 Hz, 2 H, etila); 2,66 (s, 3 H, CH3); 3,84 (dd, J 10,5, 3,5 Hz, 1 H, CH); 4,12 (dd, J 9,3, 3,5 Hz, 1 H, CH); 4,33 (dd, J 10,5, 6,5 Hz, 1 H, CH); 4,62 (dd, J 9,3, 6,5 Hz, 1 H, CH); 5,21 (m, 1 H, CH); 7,25 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,38 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 8,02 (d, J 5,2 Hz, 1 H, Ar); 8,63 (s, 1 H, Ar); 9,02 (d, J 5,2 Hz, 1 H, Ar); 12,10 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 433,0.
[00720] 1-(3-Hidróxi-azetidin-1-il)-propan-1-ona foi preparado em 18 % de rendimento usando o procedimento de (S)-1-(3-hidróxi-pirrolidin- 1-il)-propan-1-ona do composto 82, e a partir do 3-hidroxiazetidina
OH N
O 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 0,94 (t, J 7,5 Hz, 3 H, etila); 2,03 (q, J 7,5 Hz, 2 H, etila); 3,54 (dd, J 9,8, 4,3 Hz, 1 H, CH); 3,80 (dd, J 8,5, 4,3 Hz, 1 H, CH); 3,99 (dd, J 9,8, 6,8 Hz, 1 H, CH); 4,24 (m, 1 H, CH); 4,42 (m, 1 H, CH); 5,65 (d, J 5,9 Hz, 1 H, OH). Composto 104 (8-Metil-6-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-ilóxi)-2-(4- trifluorometil-piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona)
[00721] O composto 104 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 35, etapa 1-4, a partir de 1-oxetan-3-il- piperidin-4-ol na etapa 4, seguido por procedimento do exemplo 36, etapa 7. Purificação por trituração em dietil éter proporcionou o produto como um sólido branco. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,77 (m, 2 H, 2 CH); 2,03 (m, 2 H, 2 CH); 2,29 (m, 2 H, 2 CH); 2,63 (m, 2 H, 2 CH); 2,68 (s, 3 H, CH 3); 3,57 (m, 1 H, CH); 4,49 (m, 2 H, 2 CH); 4,58 (m, 3 H, 3CH); 7,39 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,50 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,96 (d, J 5,2 Hz, 1 H, Ar); 8,64 (s, 1 H, Ar); 9,02 (d, J 5,2 Hz, 1 H, Ar); 11,47 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 461,0.
[00722] 1-Oxetan-3-il-piperidin-4-ol foi preparado em 94 % de rendimento usando o procedimento de (S)-1-oxetan-3-il-pirrolidin-3-ol em composto 83-R, e a partir do 4-hidroxipiperidina.
O N OH 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,38 (m, 2 H, 2 CH); 1,70 (m, 2 H, 2 CH); 1,84 (m, 2 H, 2 CH); 2,46 (m, 2 H, 2 CH); 3,33 (m, 1 H, CH); 3,44 (m, 1 H, CH); 4,38 (t, J 6,0 Hz, 2 H, 2 CH); 4,49 (t, J 6,5 Hz, 2 H, 2 CH); 4,54 (d, J 4,2 Hz, 1 H, OH). Composto 105 (8-Metil-6-(3-oxa-9-aza-espiro[5.5]undec-9-il)-2-(4- trifluorometil-piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona)
[00723] O composto 105 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 30, a partir de 6-bromo-8-metil-2-(4- trifluorometil-piridin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4- ona e 3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecano na etapa 1 para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,48 (t, J 5,4 Hz, 4 H, 2 CH2); 1,63 (dd, J 6,8, 4,4 Hz, 4 H, 2 CH2); 2,64 (s, 3 H, CH3); 3,30 (dd, J 6,8, 4,4 Hz, 4
H, 2 CH2); 3,59 (t, J 5,4 Hz, 4 H, 2 CH2); 7,34 (d, J 2,6 Hz, 1 H, Ar); 7,50 (d, J 2,6 Hz, 1 H, Ar); 7,98 (d, J 5,1 Hz, 1 H, Ar); 8,61 (s, 1 H, Ar); 8,99 (d, J 5,1 Hz, 1 H, Ar); 11,81 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 459,7. Composto 106 (cloridrato de 8-metil-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2- pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00724] O composto 106 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 35, a partir de ácido pirrolo[1,2-c]pirimidina- 3-carboxílico e 2-amino-5-bromo-3-metilbenzamida na etapa 1. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente, e formação de sal usando HCl em dietil éter proporcionou o produto como um sólido marrom. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,21 (m, 2 H, CH2); 2,63 (s, 3 H, CH3); 3,10 (t, J 7,6 Hz, 2 H, CH2); 4,14 (t, J 6,2 Hz, 2 H, CH2-O); 6,87 (d, J 3,8 Hz, 1 H, Ar); 7,07 (dd, J 3,8, 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,28 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,37 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,89 (s, 1 H, Ar); 8,01 (d, J 6,6 Hz, 2 H, Ar); 8,52 (s, 1 H, Ar); 8,83 (d, J 6,6 Hz, 2 H, Ar); 9,34 (s, 1 H, sal de HCl); 11,43 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 411,9. Composto 107 (8-metil-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-6-(tetra-hidro- furan-3-ilmetóxi)-3H-quinazolin-4-ona)
[00725] O composto 107 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 35, a partir de ácido pirrolo[1,2-c]pirimidina- 3-carboxílico na etapa 1 e (tetra-hidro-furan-3-il)-metanol na etapa 4 para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,72 (m, 1 H, CH); 2,04 (m, 1 H, CH); 2,63
(s, 3 H, CH3); 2,69 (m, 1 H, CH); 3,57 (m, 1 H, CH); 3,69 (m, 1 H, CH); 3,80 (m, 2 H, 2 CH); 4,04 (m, 2 H, 2 CH); 6,87 (d, J 3,7 Hz, 1 H, Ar); 7,07 (dd, J 3,7, 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,34 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,40 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,89 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 8,51 (s, 1 H, Ar); 9,33 (s, 1 H, Ar); 11,41 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 376,9. Composto 108 (8-metil-6-(3-oxa-9-aza-espiro[5.5]undec-9-il)-2- pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00726] O composto 108 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 30, a partir de 6-bromo-8-metil-2-pirrolo[1,2- c]pirimidin-3-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona e 3- oxa-9-azaespiro[5.5]undecano para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,48 (t, J 5,4 Hz, 4 H, 2 CH2); 1,64 (dd, J 6,8, 4,4 Hz, 4 H, 2 CH2); 2,62 (s, 3 H, CH3); 3,30 (dd, J 6,8, 4,4 Hz, 4 H, 2 CH2); 3,59 (t, J 5,4 Hz, 4 H, 2 CH2); 6,85 (d, J 3,7 Hz, 1 H, Ar); 7,06 (dd, J 3,7, 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,32 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,47 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,89 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 8,48 (s, 1 H, Ar); 9,33 (s, 1 H, Ar); 11,22 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 430,1. Composto 109 (8-metil-6-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-ilóxi)-2- pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00727] O composto 109 foi preparado de acordo com o procedimento de composto 104, a partir de 6-hidróxi-8-metil-2- pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4- ona. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente, e trituração em dietil éter proporcionou o produto como um sólido bege. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,70 (m, 2 H, 2 CH); 2,00 (m, 2 H, 2 CH); 2,16 (m, 2 H, 2 CH); 2,55 (m, 2 H, 2 CH); 2,62 (s, 3 H, CH 3); 3,44 (m, 1 H, CH); 4,44 (t, J 6,1 Hz, 2 H, 2 CH); 4,54 (m, 3 H, 3CH); 6,87 (d, J 3,9 Hz, 1 H, Ar); 7,07 (dd, J 3,9, 2,6 Hz, 1 H, Ar); 7,35 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,40 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,89 (d, J 2,6 Hz, 1 H, Ar); 8,51 (s, 1 H, Ar); 9,33 (s, 1 H, Ar); 11,40 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 432,5. Composto 110-R (R-8-Metil-6-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
R
[00728] O composto 110-R foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 27, etapa 1 e 2, a partir de (1S)-1-(oxan-4- il)etan-1-ol na etapa 2, seguido por procedimento do exemplo 36, etapa 7. Purificação por trituração em dietil éter proporcionou o produto como um sólido bege. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,26 (d, J 6,1 Hz, 3 H, CH3); 1,34 (m, 1 H, CH); 1,43 (m, 1 H, CH); 1,58 (m, 1 H, CH); 1,77 (m, 1 H, CH); 1,84 (m, 1 H, CH); 2,68 (s, 3 H, CH3); 3,33 (m, 1 H, CH); 3,28 (m, 1 H, CH); 3,90 (m, 2 H, 2 CH); 4,42 (p, J 6,1 Hz, 1 H, CH); 7,36 (d, J 2,7 Hz, 1 H, Ar); 7,43 (d, J 2,7 Hz, 1 H, Ar); 7,80 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,96 (s, 1 H, Ar); 9,43 (s, 1 H, Ar); 11,70 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 422,7. Composto 110-S (S-8-Metil-6-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
S
[00729] O composto 110-S foi preparado de acordo com o procedimento de composto 110-R, a partir de (1R)-1-(oxan-4-il)etan-1- ol na etapa 2 para proporcionar o produto como um sólido bege. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,26 (d, J 6,1 Hz, 3 H, CH3); 1,39 (sd, J 4,0, 12,0 Hz 2 H, CH2); 1,56-1,61 (m, 1 H, CH2); 1,74-1,80 (m, 1 H, CH2); 1,81-1,88 (m, 1 H, CH); 2,68 (s, 3 H, CH3); 3,28 (brs, 1 H, CH2- O); 3,34 (bs, 1 H, CH2-O); 3,90 (d, J 3,9, 11,0 Hz, 2 H, CH2-O); 4,41 (quint, J 6,0 Hz, 1 H, CH-O); 7,36 (d, J 2,3 Hz, 1 H, Ar); 7,43 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,81 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,96 (d, J 0,9 Hz, 1 H, Ar); 9,43 (bs, 1 H, Ar); 11,70 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 422,6. PF = 150-180 °C Composto 111-R (R-8-Metil-6-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-(4- trifluorometil-piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona)
R
[00730] O composto 111-R foi preparado de acordo com o procedimento de composto 110-R, a partir de (1S)-1-(oxan-4-il)etan-1- ol e 6-hidróxi-8-metil-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona na etapa 2, para proporcionar o produto como um sólido bege. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,26 (d, J 6,1 Hz, 3 H, CH3); 1,34 (m, 1 H, CH); 1,43 (m, 1 H, CH); 1,57 (m, 1 H, CH); 1,76 (m, 1 H, CH); 1,84 (m, 1 H, CH); 2,64 (s, 3 H, CH3); 3,33 (m, 1 H, CH); 3,28 (m, 1 H, CH); 3,90 (m, 2 H, 2 CH); 4,43 (p, J 6,1 Hz, 1 H, CH); 7,37 (d, J 2,7 Hz, 1 H, Ar); 7,43 (d, J 2,7 Hz, 1 H, Ar); 8,01 (d, J 5,1 Hz, 1 H, Ar); 8,62 (s, 1 H, Ar); 9,01 (d, J 5,1 Hz, 1 H, Ar); 12,00 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 434,7. Composto 111-S (S-8-Metil-6-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-(4- trifluorometil-piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona)
S
[00731] O composto 111-S foi preparado de acordo com o procedimento composto 111-R, a partir de (1R)-1-(oxan-4-il)etan-1-ol na etapa 2, para proporcionar o produto como um sólido bege. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,26 (d, J 6,2 Hz, 3 H, CH3); 1,38 (sd, J 4,6, 12,3 Hz, 2 H, CH2); 1,55-1,60 (m, 1 H, CH2); 1,74-1,79 (m, 1 H, CH2); 1,80-1,88 (m, 1 H, CH); 2,64 (s, 3 H, CH3); 3,28 (brs, 1 H, CH2- O); 3,33 (brs, 1 H, CH2-O); 3,87-3,92 (m, 2 H, CH2-O); 4,43 (quint, J 6,16 Hz, 1 H, CH-O); 7,37 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,43 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 8,0,1 (dd, J 1,0, 2,0 Hz, 1 H, Ar); 8,63 (s, 1 H, Ar); 9,01 (d, J 5,1 Hz, 1 H, Ar); 12,01 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 434,6. PF = 120-132 °C Composto 112 (6-[(3-fluorotetra-hidrofuran-3-il)metóxi]-8-metil-2- [4-(trifluorometil)-2-piridil]-3H-quinazolin-4-ona)
[00732] O composto 112 foi preparado de acordo com o procedimento de composto 110-R, a partir de (3-fluorotetra-hidrofuran- 3-il)metanol e 6-hidróxi-8-metil-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona na etapa 2, para proporcionar o produto como um sólido bege. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,2 (t, J 7,1 Hz, 1 H, CH2); 2,24-2,29 (m, 1 H, CH2); 2,66 (s, 3 H, CH3); 3,82-4,03 (m, 4 H, CH2-O); 4,40-4,53 (m, 2 H, CH2-O); 7,44 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,50 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 8,02 (dd, 1,4, 5,1 Hz, 1 H, Ar); 8,64 (s, 1 H, Ar); 9,02 (d, J 5,1 Hz, 1 H, Ar); 12,07 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 424,6. PF = 188-195 °C. Exemplo 36 – Síntese do composto 113 (8-metil-6-(3-oxa-9- azaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-
trimetilsililetoximetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ona) Etapa 1:
[00733] Sob atmosfera inerte, a uma solução de 6-cloro-4-metil- piridin-3-amina (200 mg, 1,40 mmol) em DMF seco (7 mL) foi adicionado N-iodo-succinimida (346 mg, 1,54 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida água (70 mL) foi adicionada. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado durante a noite sob alto vácuo na presença de P2O5 a 50 °C para proporcionar 6-cloro-2-iodo-4-metil-piridin-3-amina (265 mg) como um sólido marrom. O filtrado foi em seguida extraído com diclorometano (2 × 30 mL), secado em MgSO4 e concentrado sob vácuo. Água foi adicionada ao resíduo cru resultante para precipitar o produto que foi filtrado e secado durante a noite sob alto vácuo na presença de P2O5 a 50°C para proporcionar mais 6-cloro-2-iodo-4- metil-piridin-3-amina (160 mg) como um sólido laranja. No total, 425 mg de 6-cloro-2-iodo-4-metil-piridin-3-amina foram obtidos (rendimento quantitativo).
M/Z (M+H)+ = 269,3. Etapa 2:
[00734] Sob atmosfera inerte, a uma suspensão de 6-cloro-2-iodo- 4-metil-piridin-3-amina (265 mg, 0,99 mmol) em dioxano seco (5 mL) foram adicionados cianeto de zinco (116 mg, 0,99 mmol) e Pd(PPh 3)4 (110 mg, 0,01 mmol), e a mistura foi aquecida 5 dias a 90°C. Em seguida, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) foi adicionada à mistura de reação, que foi extraída com diclorometano (2x100 mL), lavada com salmoura, secada em MgSO4 e concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente proporcionou o 3-amino-6-cloro-4-metil-piridina-2-carbonitrila desejado (101 mg, 61 %) como um sólido bege, bem como, 3-amino-6-cloro-4-metil-piridina- 2-carboxamida (68 mg) como um sólido marrom.
M/Z (M+H)+ = 168. Etapa 3:
[00735] Sob atmosfera, a uma solução de 3-amino-6-cloro-4-metil- piridina-2-carbonitrila (98 mg, 0,58 mmol) em DMF seco (3 mL), foram adicionados H2O2 (solução aq. 30%, 208 µL, 2,32 mmol) e carbonato de potássio (32 mg, 0,23 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. Em seguida, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (30 mL) foi adicionada à mistura de reação, que foi extraída com acetato de etila (2x30 mL), lavada com salmoura, secada em MgSO4 e concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, juntamente com 68 mg de 3-amino-6-cloro-4-metil-piridina-2-carboxamida da etapa 2, usando diclorometano / metanol como eluente proporcionou 3-amino- 6-cloro-4-metil-piridina-2-carboxamida (193 mg, 99%) como um sólido bege.
M/Z (M+H)+ = 186. Etapa 4:
[00736] 6-Cloro-8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-pirido[3,2- d]pirimidin-4-ona foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 23, etapa 3, a partir de 3-amino-6-cloro-4-metil-piridina-2- carboxamida (190 mg, 1,03 mmol) e ácido tieno[3,2-c]piridina-6- carboxílico (381 mg, 2,06 mmol) para proporcionar 6-cloro-8-metil-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-pirido[3,2-d]pirimidin-4-ona (226 mg, 67%) como um bege pó.
M/Z (M+H)+ = 329. Etapa 5:
[00737] 6-Cloro-8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2- trimetilsililetoximetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ona foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 23, etapa 4, a partir de 6- cloro-8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-pirido[3,2-d]pirimidin-4-ona (225 mg, 0,68 mmol) para proporcionar o produto (243 mg, 78%) como um óleo laranja.
Etapa 6:
[00738] 8-Metil-6-(3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsililetoximetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ona foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 30, etapa 1, a partir de 6-cloro-8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-pirido[3,2- d]pirimidin-4-ona (240 mg, 0,52 mmol) e 3-oxa-9- azaespiro[5.5]undecano (161 mg, 1,04 mmol). Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente proporcionou o produto (122 mg, 41%) como um óleo amarelo.
M/Z (M+H)+ = 578,8. Etapa 7:
[00739] A uma solução de 6-cloro-8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- 3H-pirido[3,2-d]pirimidin-4-ona (120 mg, 0,21 mmol) em diclorometano (1,1 mL) foi adicionado TFA (242 µL, 3,15 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 h. Em seguida, a reação foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso, extraída duas vezes com diclorometano, lavada com salmoura, secada em MgSO4 e evaporada até a secura. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente, seguido por recristalização em DMSO, proporcionou o composto 113 (27 mg, 29 %) como um sólido amarelo.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,50 (t, J 5,3 Hz, 4 H, CH2); 1,55-1,58 (m, 4 H, CH2); 2,73 (s, 3 H, CH3); 3,60 (t, J 5,3 Hz, 4 H, CH2-N); 3,68-3,71 (m, 4 H, CH2-O); 7,34 (s, 1 H, Ar); 7,78 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,27 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,89 (d, J 0,9 Hz, 1 H, Ar); 9,41 (bs, 1 H, Ar); 11,66 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 448,7. PF > 250°C.
Exemplo 37 – Síntese do composto 114 (cloridrato de 8-metil-6- (morfolinometil)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona) Etapa 1:
[00740] Sob atmosfera inerte, a mistura de 6-bromo-8-metil-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona (do exemplo 26, 150 mg, 0,30 mmol), sal interno de morfolínio-4-il- metil)trifluoroborato (50 mg, 0,30 mmol), carbonato de césio (292 mg, 0,90 mmol) e XPhos Pd G2 (12 mg, 0,02 mmol) em THF desgaseificado (3 mL) e água (0,3 mL) foi aquecida a 95 °C durante 20 h em um tubo selado. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando acetato de etila / ciclo-hexano como eluente, proporcionou 8-metil-6- (morfolinometil)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2- trimetilsililetoximetil)quinazolin-4-ona (108 mg, 69%) como um óleo amarelo.
M/Z (M+H)+ = 523,7. Etapa 2:
[00741] O composto 114 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 27, etapa 3, a partir de 8-metil-6- (morfolinometil)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3-(2- trimetilsililetoximetil)quinazolin-4-ona (105 mg, 0,20 mmol) para proporcionar o produto como um sólido amarelo (78 mg, 90 %) depois da trituração em dietil éter.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,72 (s, 3 H, CH3); 3,07-3,21 (m, 2 H, CH2-N); 3,23-3,34 (d, 2 H, J 12,2 Hz, CH2-N); 3,76 (t, J 11,8 Hz, 2 H, CH2-O); 3,95 (d, J 12,1 Hz, 2 H, CH2-O); 4,47 (d, J 4,0 Hz, 2 H, CH2- N); 7,83 (dd, J 0,5, 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,24 (d, J 1,6 Hz, 1 H, Ar); 8,31 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 9,04 (d, J 0,9 Hz, 1 H, Ar); 9,47 (s, 1 H, Ar); 10,97 (bs, 1 H, sal de HCl); 11,99 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H) + = 393,7. PF > 250°C. Composto 115 (cloridrato de 8-metil-6-(morfolinometil)-2-[4- (trifluorometil)-2-piridil]-3H-quinazolin-4-ona)
[00742] O composto 115 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 37, a partir de (6-bromo-3,8-dimetil-2-(4- metil-2-piridil)quinazolin-4-ona na etapa 1, para proporcionar o produto como um sólido branco. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,70 (s, 3 H, CH3); 3,08-3,22 (m, 2 H, CH2-N); 3,23-3,29 (m, 2 H, CH2-N); 3,7 (t, J 12,2 Hz, 2 H, CH2-O); 3,97 (d, J 12,8 Hz, 2 H, CH2-O); 4,49 (d, J 4,2 Hz, 2 H, CH2-N); 7,94 (s, 1 H, Ar); 8,08 (dd, J 1,2, 5,1 Hz, 1 H, Ar); 8,26 (s, 1 H, Ar); 8,69 (s, 1 H, Ar);
9,06 (d, J 5,0 Hz, 1 H, Ar); 10,54 (bs, 1 H, sal de HCl); 12,35 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 405,7. PF > 250°C. Composto 116 (8-metil-6-(1-propanoilazetidin-3-il)óxi-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00743] O composto 116 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 27, etapa 1 e 2, a partir de 1-(3- hidroxiazetidin-1-il)propan-1-ona na etapa 2, seguido por procedimento do exemplo 36, etapa 7. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente, proporcionou o produto como um sólido bege. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 0,98 (t, J 7,5 Hz, 3 H, CH3); 2,12 (q, J 7,5 Hz, 2 H, CH2); 2,69 (s, 3 H, CH3); 3,84 (dd, J 10,5, 3,4 Hz, 1 H, CH2-N); 4,12 (dd, J 9,6, 3,4 Hz, 1 H, CH2-N); 4,33 (dd, J 10,5, 6,4 Hz, 1 H, CH2- N); 4,61 (dd, J 9,4, 6,4 Hz, 1 H, CH2-N); 5,17-5,22 (m, 1 H, CH-O); 7,23 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,36 (dd, J 0,7, 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,80 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,95 (d, J 0,7 Hz, 1 H, Ar); 9,43 (s, 1 H, Ar); 11,77 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 421,7. PF = 230-240 °C.
[00744] 1-(3-hidroxiazetidin-1-il)propan-1-ona (194 mg, 33 %) foi preparado usando procedimento de (S)-1-(3-hidróxi-pirrolidin-1-il)- propan-1-ona, e a partir de cloridrato de azetidin-3-ol. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente, proporcionou o produto como um sólido laranja.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 0,94 (t, J 7,5 Hz, 3 H, CH3); 2,03 (q, J 7,5 Hz, 2 H, CH2); 3,54 (dd, J 4,4, 10,0 Hz, 1 H, CH2-N); 3,80 (dd, J 4,4, 8,8 Hz, 1 H, CH2-N); 3,99 (dd, J 7,2, 9,5 Hz, 1 H, CH2-N); 4,20-4,28 (m,
1 H, CH2-N); 4,37-4,46 (m, 1 H, CH-O); 5,66 (d, J 6,2 Hz, 1 H, OH). Composto 117 (cloridrato de 8-metil-6-(2-morfolinoetil)-2-[4- (trifluorometil)-2-piridil]-3H-quinazolin-4-ona)
[00745] O composto 117 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 34, a partir de 6-bromo-8-metil-2-(4-metil-2- piridil)-3-(2-trimetilsililetoximetil)quinazolin-4-ona (do exemplo 35) na etapa 1, e usando 9BBN no lugar de BH3.Me2S na etapa 2, para proporcionar o produto como um sólido branco. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,68 (s, 3 H, CH3); 3,06-3,24 (m, 4 H, CH2); 3,39-3,48 (m, 2 H, CH2-N); 3,52 (d, J 12,0 Hz, 2 H, CH2-N); 3,78 (t, J 11,8 Hz, 2 H, CH2-O); 4,01 (d, J 12,3 Hz, 2 H, CH2-O); 7,69 (d, J 1,3 Hz, 1 H, Ar); 7,98 (d, J 1,3 Hz, 1 H, Ar); 8,06 (dd, J 1,1, 5,2 Hz, 1 H, Ar); 8,67 (t, J 0,8 Hz, 1 H, Ar); 9,04 (d, J 5,1 Hz, 1 H, Ar); 10,75 (bs, 1 H, sal de HCl); 12,17 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 419,8. PF > 250 °C. Composto 118 (8-Metil-6-[(1-metil-6-oxo-3-piperidil)óxi]-2- pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00746] O composto 118 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 27 etapa 1 e 2, a partir de 6-hidróxi-8-metil- 2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin- 4-ona na etapa 1, e a partir do 5-hidróxi-1-metil-piperidin-2-ona na etapa 2, seguido por procedimento do exemplo 30, etapa 2. Purificação por HPLC preparativa proporcionou o produto como um sólido verde. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,05-2,11 (m, 2 H, CH2); 2,24-2,41 (m, 2 H, CH2); 2,63 (s, 3 H, CH3); 2,82 (s, 3 H, CH3-N); 3,43 (dd, J 13,2, 3,9
Hz, 1 H, CH2-N); 3,68 (dd, J 13,1, 3,9 Hz, 1 H, CH2-N); 5,00-5,04 (m, 1 H, CH-O); 6,87-6,89 (m, 1 H, Ar); 7,06 - 7,08 (m, 1 H, Ar); 7,40 (dd, J 2,9, 0,8 Hz, 1 H, Ar); 7,47 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,89 - 7,90 (m, 1 H, Ar); 8,53 (d, J 0,8 Hz, 1 H, Ar); 9,33-9,34 (m, 1 H, Ar); 11,44 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 404,9. PF = 220-230°C. Composto 119 (Cloridrato de 8-metil-6-(morfolinometil)-2- (tieno[3,2-c]piridin-6-il)quinazolin-4(3H)-ona)
[00747] O composto 119 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 37 a partir do 6-bromo-8-metil-2-(tieno[3,2- c]piridin-6-il)-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona na etapa 1 para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN DMSO (400 MHz): 2,73 (s, 3 H, CH3); 3,09-3,22 (m, 2 H, CH2- N); 3,30 (d, J 12,4 Hz, 2 H, CH2-N); 3,75 (t, J 11,8 Hz, 2 H, CH2-O); 3,96 (d, J 12,4 Hz, 2 H, CH2-O); 4,44-4,52 (m, 2 H, CH2-N); 7,78 (dd, J 5,4, 0,6 Hz, 1 H, Ar); 7,96 (d, J 1,3 Hz, 1 H, Ar); 8,15 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,24 (d, J 1,6 Hz, 1 H, Ar); 9,29 (t, J 0,9 Hz, 1 H, Ar); 9,33 (d, J 0,9 Hz, 1 H, Ar); 10,74 (bs, 1 H, HCl); 12,01 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 393,7. PF > 250°C.
[00748] 6-bromo-8-metil-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-3-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 23 etapa 1 a 4 a partir do ácido 2- amino-3-metilbenzoico na etapa 1, e a partir do ácido tieno[3,2- c]piridina-6-carboxílico na etapa 3 e usando N-metil-pirrolidina no lugar de dimetilformamida como um solvente na etapa 4.
M/Z (M[79Br]+H)+ = 372,3.
Composto 120 (8-Metil-6-(3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecan-9-il)-2- (tieno[3,2-c]piridin-6-il)quinazolin-4(3H)-ona)
[00749] O composto 120 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 30 etapa 1, a partir de 3-oxa-9- azaespiro[5.5]undecano e 6-bromo-8-metil-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-3- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona, seguido por procedimento do exemplo 27 etapa 3 para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,48 (t, J 5,4 Hz, 4 H, CH2); 1,63-1,65 (m, 4 H, CH2); 2,67 (s, 3 H, CH3); 3,32-3,36 (m, 4 H, CH2-N); 3,59 (t, J 5,4 Hz, 4 H, CH2-O); 7,34 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,48 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,74 (dd, J 5,5, 0,7 Hz, 1 H, Ar); 8,08 (d, J 5,5 Hz, 1 H, Ar); 9,15 (bs, 1 H, Ar); 9,24 (bs, 1 H, Ar); 11,5 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 447,7. PF > 250°C. Exemplo 38 – Síntese do composto 121 (Cloridrato de 8-Metil-6-(2- [1,4]oxazepan-4-il-etil)-2-tieno[2,3-b]piridin-5-il-3H-quinazolin-4- ona)
Etapa 1:
[00750] Sob atmosfera inerte, a uma solução de álcool 4- aminofenetílico (4,00 g, 29,16 mmol) em dimetilformamida (146 mL), N-bromossuccinimida (5,20 g, 29,16 mmol) foi adicionado em porções a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 1 h a 0°C antes de ser diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (800 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 800 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando ciclo-hexano / acetato de etila como eluente para proporcionar 2-(4-amino-3-bromofenil)etan-1-ol (5,74 g, 91 %) como um sólido branco.
M/Z (M[79Br]+H)+ = 216,2. Etapa 2:
[00751] Sob atmosfera inerte, a uma solução desgaseificada de 2- (4-amino-3-bromofenil)etan-1-ol (5,74 g, 26,56 mmol) e cianeto de zinco (6,23 g, 53,1 mmol) em dimetilacetamida (133 mL) foi adicionado bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0) (672 mg, 1,31 mmol). A mistura de reação foi aquecida durante 15 min a 130°C antes de ser diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1000 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 1000 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em MgSO4 e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi coevaporado três vezes com tolueno, e em seguida purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando ciclo-hexano / acetato de etila como eluente para proporcionar 2-amino-5-(2-hidroxietil)benzonitrila (3,47 g, 81%) como um sólido branco.
M/Z (M+H)+ = 163,8. Etapa 3:
[00752] Sob atmosfera inerte, a uma solução de 2-amino-5-(2- hidroxietil)benzonitrila (3,49 g, 21,52 mmol) em diclorometano (107 mL) a 0°C foi adicionado bromo (1,15 mL, 22,59 mmol) em solução em diclorometano (55 mL) over 30 min. A mistura de reação foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente antes de ser diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4 e concentrados em vácuo para proporcionar 2-amino-3- bromo-5-(2-hidroxietil)benzonitrila (4,72 g, 94%) como um sólido marrom claro.
M/Z (M[79Br]+H)+ = 241,7. Etapa 4:
[00753] Sob atmosfera inerte, a uma suspensão desgaseificada de 2-amino-3-bromo-5-(2-hidroxietil)benzonitrila (5,13 g, 21,27 mmol), carbonato de potássio aquoso (1,2M, 26,6 mL, 31,9 mmol) e trimetilboroxina (5,95 mL, 42,53 mmol) em dioxano (106 mL) foi adicionado XPhos Pd G2 (837 mg, 1,06 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 15 h a 100°C antes de ser diluída com acetato de etila (300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com hidróxido de sódio aquoso 1M (3x60 mL), com salmoura e secados em Na2SO4, e em seguida concentrados em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando ciclo- hexano / acetato de etila como eluente para proporcionar 2-amino-5- (2-hidroxietil)-3-metilbenzonitrila (1,945 g, 52%) como um óleo amarelo.
M/Z (M+H)+ = 177,7. Etapa 5:
[00754] Sob atmosfera inerte, a uma solução de 2-amino-5-(2- hidroxietil)-3-metilbenzonitrila (655 mg, 3,71 mmol) em diclorometano (18,5 mL) a 0°C foram adicionados trietilamina (622 µL, 4,46 mmol) e cloreto de mesila (345 µL, 4,46 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente antes de ser diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 mL). A mistura bifásica resultante foi vigorosamente agitada durante 15 min, e em seguida extraída com diclorometano (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados salmoura, secados em MgSO4 e concentrados em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando ciclo-hexano / acetato de etila como eluente para proporcionar 4-amino-3-ciano-5-metilfenetil metanossulfonato (862 mg, 91 %) como um óleo amarelo pálido.
M/Z (M+H)+ = 255,7. Etapa 6:
[00755] A uma solução de 4-amino-3-ciano-5- metilfenetilmetanossulfonato (600 mg, 2,36 mmol) em acetonitrila (24 mL) foram adicionados K2CO3 (979 mg, 7,08 mmol) e homomorfolina (350 mg, 3,54 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 100°C durante 17 h antes de ser diluída com água (70 mL) e extraída com diclorometano (2 × 70 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando diclorometano / metanol como eluente para proporcionar 5-(2-(1,4-oxazepan-4-il)etil)-2-amino-3-
metilbenzonitrila (340 mg, 56 %).
M/Z (M+H)+ = 260,8. Etapa 7:
[00756] A uma solução de 5-(2-(1,4-oxazepan-4-il)etil)-2-amino-3- metilbenzonitrila (340 mg, 1,31 mmol) em DMSO (7 mL) foram adicionados K2CO3 (217 mg, 1,57 mmol) e H2O2 (30 % em água, 101 µL, 3,93 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 17 h em temperatura ambiente antes de ser diluída com água (30 mL) e extraída com diclorometano (2 × 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando diclorometano / metanol como eluente para proporcionar 5-(2-(1,4- oxazepan-4-il)etil)-2-amino-3-metilbenzamida (190 mg, 52 %).
M/Z (M+H)+ = 278,8 Etapa 8:
[00757] Sob atmosfera inerte, a 0°C, a uma solução de ácido tieno[2,3-b]piridina-5-carboxílico (97 mg, 0,54 mmol) em diclorometano (1,4 mL), cloreto de oxalila (69 µL, 0,81 mmol) e em seguida DMF (2 µL, 0,03 mmol) foram adicionados gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h antes de ser concentrada até a secura, e coevaporada duas vezes com tolueno. O cloreto de acila cru foi dissolvido em dimetilacetamida (1,4 mL), em seguida trietilamina (113 µL, 0,81 mmol) e 5-(2-(1,4-oxazepan-4-il)etil)- 2-amino-3-metilbenzamida (75 mg, 0,27 mmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h.
Em seguida, uma solução aquosa de NaOH (1N, 1,6 mL, 1,62 mmol) foi adicionada, e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 1 h. A solução foi em seguida permitida arrefecer em temperatura ambiente e água (15 mL) e etanol (2 mL) foram adicionados. O sólido resultante foi coletado por filtração e enxaguado com uma mistura de água/etanol 1:1. Foi em seguida secado em vácuo. O sal de HCl foi obtido por filtração depois da adição de um excesso de HCl (2N em Et2O) a uma solução da base livre em metanol. O composto 121 foi obtido como um sólido bege em 35 % de rendimento.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,99-2,12 (m, 1 H, CH2); 2,20-2,37 (m, 1 H, CH2); 2,70 (s, 3 H, CH3); 3,16-3,50 (m, 6 H, CH2); 3,53-3,61 (m, 2 H, CH2); 3,71-3,95 (m, 4 H, CH2); 7,68 (s, 1 H, Ar); 7,82 (d, 1 H, J 5,3 Hz, Ar); 7,97 (s, 1 H, Ar); 8,30 (d, 1 H, J 5,3 Hz, Ar); 9,00 (s, 1 H, Ar); 9,46 (s, 1 H, Ar); 10,89 (bs, 1 H, sal de HCl); 11,83 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 421,8. PF > 250 °C. Composto 122 (Cloridrato de 8-metil-6-(2-[1,4]oxazepan-4-il-etil)-2- tieno[3,2-b]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00758] O composto 122 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 38, a partir de ácido tieno[3,2-c]piridina-6- carboxílico na etapa 8. O sal de HCl foi obtido por secagem por congelamento de uma suspensão da base livre em água e um excesso de HCl 1N aquoso para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,99-2,12 (m, 1 H, CH2); 2,20-2,33 (m, 1
H, CH2); 2,70 (s, 3 H, CH3); 3,15-3,49 (m, 6 H, CH2); 3,53-3,67 (m, 2 H, CH2); 3,67-3,93 (m, 4 H, CH2); 7,68 (d, J 1,4 Hz,1 H, Ar); 7,77 (dd, J 5,4, 0,6 Hz, 1 H, Ar); 7,97 (d, J 1,4 Hz, 1 H, Ar); 8,13 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 9,25 (bs, 1 H, Ar); 9,31 (d, J 0,6 Hz, 1 H, Ar); 10,99 (bs, 1 H, sal de HCl); 11,85 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 421,8. PF > 250°C. Composto 123 (Cloridrato de 8-metil-6-(2-morfolin-4-il-etil)-2- tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00759] O composto 123 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 38, usando morfolina no lugar de homomorfolina na etapa 6, e a partir do ácido tieno[3,2-c]piridina-6- carboxílico na etapa 8. O sal de HCl foi obtido por secagem por congelamento de uma suspensão da base livre em água e um excesso de HCl 1N aquoso para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,72 (s, 3 H, CH3); 3,10-3,21 (m, 4 H, CH2); 3,40-3,47 (m, 2 H, CH2-N); 3,52-3,54 (m, 2 H, CH2-N); 3,74-3,80 (m, 2 H, CH2-O); 3,99-4,03 (m, 2 H, CH2-O); 7,67 (bs, 1 H, Ar); 7,77 (d, J 5,2 Hz, 1 H, Ar); 7,97 (bs, 1 H, Ar); 8,13 (d, J 5,2 Hz, 1 H, Ar); 9,25 (s, 1 H, Ar); 9,31 (s, 1 H, Ar); 10,59 (bs, 1 H, sal de HCl); 11,85 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 407,8. PF > 250°C. Composto 124 (Cloridrato de 8-metil-6-(2-morfolin-4-il-etil)-2- pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00760] O composto 124 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 38, usando morfolina no lugar de homomorfolina na etapa 6, e a partir do ácido pirrolo[1,2-c]pirimidina-3-
carboxílico na etapa 8. O sal de HCl foi obtido por secagem por congelamento de uma suspensão da base livre em água e um excesso de HCl 1N aquoso para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,66 (s, 3 H, CH3); 3,11-3,21 (m, 4 H, CH2); 3,38-3,43 (m, 2 H, CH2-N); 3,50-3,53 (m, 2 H, CH2-N); 3,80-3,84 (m, 2 H, CH2-O); 3,99-4,02 (m, 2 H, CH2-O); 6,91 (d, J 3,7 Hz, 1 H, Ar); 7,09 (dd, J 3,7, 2,7 Hz, 1 H, Ar); 7,63 (s, 1 H, Ar); 7,92 (bs, 2 H, Ar); 8,58 (s, 1 H, Ar); 9,35 (s, 1 H, Ar); 11,07 (bs, 1 H, sal de HCl); 11,53 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 390,8. PF > 250°C. Composto 125 (Cloridrato de 8-metil-6-(morfolinometil)-2- pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00761] O composto 125 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 37 a partir do 6-bromo-8-metil-2-pirrolo[1,2- c]pirimidin-3-il-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4-ona na etapa 1. A base livre foi purificada por HPLC preparativa e frações puras foram secadas por congelamento com água e um excesso de HCl 1N aquoso para proporcionar o produto como um sólido verde. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,68 (s, 3 H, CH3); 3,07-3,20 (m, 2 H, CH2-N); 3,29 (d, J 12,2 Hz, 2 H, CH2-N); 3,72 (t, J 12,2 Hz, 2 H, CH2- O); 3,96 (d, J 12,2 Hz, 2 H, CH2-O); 4,4 (d, J 4,3 Hz, 2 H, CH2-N); 6,92- 6,95 (m, 1 H, Ar); 7,10 (dd, J 3,9, 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,90 (d, J 1,0 Hz, 1 H, Ar); 7,92 - 7,95 (m, 1 H, Ar); 8,20 (d, J 1,8 Hz, 1H Ar); 8,63 (d, J 1,0 Hz, 1 H, Ar); 9,34-9,38 (m, 1 H, Ar); 10,62 (bs, 1 H, sal de HCl); 11,69 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 376,8. PF > 250°C. Exemplo 39 – Síntese do composto 126 (8-Metil-6-(2-morfolino-2- oxoetil)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)quinazolin-4(3H)-ona)
Etapa 1:
[00762] A 0°C a uma suspensão de ácido 3-fluoro-5-metilbenzoico (1,00 g, 6,88 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (8 mL), KNO3 (722 mg, 7,14 mmol) foi adicionado em uma porção, e a suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura resultante foi lentamente vertida em gelo/água, e o precipitado resultante foi coletado por filtração e enxaguado com água. O sólido foi em seguida secado em vácuo com P2O5 para proporcionar o produto esperado ácido 5-fluoro-3-metil-2-nitrobenzoico (969 mg, 75%) como um sólido branco.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,30 (s, 3 H, CH3); 7,60 - 7,67 (m, 2 H, Ar); 14,19 (bs, 1 H, COOH). Etapa 2:
[00763] 5-Fluoro-3-metil-2-nitrobenzamida foi preparado a partir do ácido 5-fluoro-3-metil-2-nitrobenzoico (640 mg, 3,214 mmol) de acordo com o procedimento do exemplo 1, etapa 1, e isolado como um sólido amarelo claro em 92 % de rendimento.
H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,30 (s, 3 H, CH3); 7,46 (dd, J 8,8, 2,6 Hz, 1H; Ar); 7,51 (ddd, J 8,8, 2,6, 0,5 Hz, 1 H, Ar). Etapa 3:
[00764] Sob atmosfera inerte, a uma solução de 5-fluoro-3-metil-2- nitrobenzamida (379 mg, 1,912 mmol) em dimetil sulfóxido (19 mL) foram adicionados terc-butil etil malonato (543 µL, 2,869 mmol) e carbonato de césio (2,49 g, 7,648 mmol). A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 3 h antes de ser diluída com água (100 mL) e extraída com diclorometano (2 × 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4 e concentrados em vácuo. O resíduo cru oleoso (1,39 g) contendo 1-(terc-butil) 3-etil 2-(3-carbamoil- 5-metil-4-nitrofenil)malonato em uma mistura com DMSO e terc-butil etil malonato foi usado no estado em que se encontra para a próxima etapa.
Etapa 4:
[00765] A uma solução de 1-(terc-butil) 3-etil 2-(3-carbamoil-5-metil- 4-nitrofenil)malonato cru (1,921 mmol) em diclorometano (8 mL), ácido trifluoroacético (8 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h antes de ser evaporada até a secura. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (40 mL) e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (40 mL). A fase aquosa foi em seguida ajustada em pH 11 com uma solução de hidróxido de sódio (10 M, 12 mL) e extraída duas vezes com acetato de etila (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4 e concentrados em vácuo para proporcionar 2-(3-
carbamoil-5-metil-4-nitrofenil)acetato de etila (214 mg, 42 % durante 2 etapas) como um óleo incolor que cristalizou em repouso.
M/Z (M+H)+ = 367,6. Etapa 5:
[00766] Sob atmosfera inerte, em uma reator de alta pressão de Parr, a uma solução de 2-(3-carbamoil-5-metil-4-nitrofenil)acetato (1,12 g, 4,10 mmol) em metanol (41 mL) foi adicionado paládio sobre carvão 10 % (436 mg, 0,41 mmol). A suspensão foi colocada sob gás hidrogênio a 5 bars e agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada em Celite® e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi purificado por recristalização a partir do etanol (15 mL) e metanol (2 mL) a 80°C para proporcionar 2-(4-amino-3- carbamoil-5-metilfenil)acetato de etila (713 mg, 76 %) como um sólido amarelo.
M/Z (M+H)+ = 237,7 Etapa 6:
[00767] A uma solução de 2-(4-amino-3-carbamoil-5- metilfenil)acetato de etila (350 mg, 1,48 mmol) em tetra-hidrofurano (7 mL) e água (7 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (61 mg, 1,85 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70°C durante 4 h antes de ser reduzida em vácuo para remover tetra-hidrofurano. O mistura aquosa resultante foi secada por congelamento para proporcionar 2-(4-amino- 3-carbamoil-5-metilfenil)acetato de lítio cru (323 mg) como um sólido branco.
M/Z (M+H)+ = 209,7. Etapa 7:
[00768] Sob atmosfera inerte, a uma solução de 2-(4-amino-3- carbamoil-5-metilfenil)acetato de lítio cru (1,48 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ilóxi-tris(dimetilamino)-fosfônio (1,31 g, 2,96 mmol) ) em dimetilformamida (15 mL foram adicionados trietilamina (619 µL, 4,44 mmol) e morfolina (324 µL, 3,7 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi em seguida diluída com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20 mL) e extraída com acetato de etila (8 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4 e concentrados sob vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando diclorometano / metanol como eluente para proporcionar 2-amino-3-metil-5-(2-morfolino-2- oxoetil)benzamida (274 mg, 67 % durante 2 etapas) como um sólido branco.
M/Z (M+H)+ = 279,8. Etapa 8:
[00769] O composto 126 (105 mg, 87%) foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 38 etapa 8, a partir de 2-amino-3- metil-5-(2-morfolino-2-oxoetil)benzamida (80 mg, 0,288 mmol) e ácido tieno[3,2-c]piridina-6-carboxílico (116 mg, 0,577 mmol), sem formação de sal de HCl, para proporcionar o produto como um sólido branco.
H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,69 (s, 3 H, CH3); 3,45-3,51 (m, 2 H, CH2); 3,51-3,59 (m, 6 H, CH2); 3,87 (s, 2 H, CH2-CO); 7,59 (s, 1 H, Ar); 7,77 (dd, J 5,4, 0,6 Hz, 1 H, Ar); 7,89 (d, J 1,5 Hz, 1 H, Ar); 8,12 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 9,24 (s, 1 H, Ar); 9,31 (s, 1 H, Ar); 11,76 (bs, 1 H, NH), M/Z (M+H)+ = 421,8. PF > 250 °C. Composto 127 (8-Metil-6-(2-morfolino-2-oxo-etil)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00770] O composto 127 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 39 a partir do ácido tieno[2,3-c]piridina-5- carboxílico na etapa 8. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,69 (s, 3 H, CH3); 3,46-3,51 (m, 2 H, CH2); 3,52-3,58 (m, 6 H, CH2); 3,87 (s, 2 H, CH2-CO); 7,59 (d, J 1,6 Hz, 1 H, Ar); 7,82 (dd, J 5,4, 0,4 Hz, 1 H, Ar); 7,89 (d, J 1,6 Hz, 1 H, Ar); 8,29 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 9,01 (d, J 0,8 Hz, 1 H, Ar); 9,45 (bs, 1 H, Ar); 11,76 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 421,8. PF > 250°C. Composto 128 (Cloridrato de 8-metil-6-(2-piperidin-1-il-etil)-2- tieno[2,3-b]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00771] O composto 128 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 38 usando piperidina no lugar de homomorfolina na etapa 6. O sal de HCl foi obtido por secagem por congelamento de uma suspensão da base livre em água, acetonitrila e um excesso de HCl 1N aquoso para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (DMSO + D2O, 400 MHz): 1,33-1,47 (m, 1 H, CH2); 1,61-1,75 (m, 3 H, CH2); 1,80-1,91 (m, 2 H, CH2); 2,69 (s, 3 H, CH3); 2,93 (td, J
12,3, 2,2 Hz, 2 H, CH2); 3,08-3,18 (m, 2 H, CH2); 3,28-3,35 (m, 2 H, CH2); 3,48-3,56 (m, 2 H, CH2); 7,67 (d, J 1,4 Hz, 1 H, Ar); 7,78 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 7,95 (d, J 1,4 Hz, 1 H, Ar); 8,24 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Hz, Ar); 8,99 (d, J 0,5 Hz, 1 H, Ar); 9,41 (bs, 1 H, Ar). M/Z (M+H)+ = 405,8. PF > 250°C. Composto 129 (8-Metil-6-(1-metil-6-oxo-piperidin-3-ilóxi)-2- tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00772] O composto 129 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 27 a partir do 6-bromo-8-metil-2-(tieno[3,2- c]piridin-6-il)-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona e usando azodicarboxilato de diisopropila no lugar de azodicarboxilato de dietila, e a partir do 5-hidróxi-1-metil-piperidin-2-ona na etapa 2 para proporcionar o produto como um sólido bege. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,06-2,12 (m, 2 H, CH2); 2,25-2,40 (m, 2 H, CH2); 2,69 (s, 3 H, CH3); 2,83 (s, 3 H, CH3-N); 3,44 (dd, J 13,2, 3,4 Hz, 1 H, CH2); 3,69 (dd, J 13,2, 3,8 Hz, 1 H, CH2); 5,02-5,07 (m, 1 H, CH); 7,44 (d, J 2,6 Hz, 1 H, Ar); 7,51 (d, J 2,6 Hz, 1 H, Ar); 7,76 (d, J 5,3 Hz, 1 H, Ar); 8,11 (d, J 5,3 Hz, 1 H, Ar); 9,20 (bs, 1 H, Ar); 9,29 (s, 1 H, Ar); 11,74 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 421,8. PF = 90-110 °C. Composto 130 (8-Metil-6-(1-metil-2-oxo-piperidin-4-ilmetóxi)-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00773] O composto 130 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 27 etapa 1 e 2, usando azodicarboxilato de diisopropila no lugar de azodicarboxilato de dietila, e a partir do 4- (hidroximetil)-1-metilpiperidin-2-ona na etapa 2. Em seguida, seguido por procedimento do exemplo 36 etapa 7. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel, usando diclorometano / metanol como eluente, proporcionou o produto como um sólido branco. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,53-1,64 (m, 1 H, CH2); 1,93-1,99 (m, 1 H, CH2); 2,04-2,11 (m, 1 H, CH); 2,29-2,35 (m, 1 H, CH2-N); 2,37-2,39 (m, 1 H, CH2-N); 2,63 (s, 3 H, CH3); 2,77 (s, 3 H, CH3-N); 3,28-3,30 (m, 2 H, CH2); 3,92-3,99 (m, 2 H, CH2-O); 7,33 (dd, J 2,9, 0,8 Hz, 1 H, Ar); 7,38 (d, J 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,74 (dd, J 5,4, 0,6 Hz, 1 H, Ar); 8,22 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,90 (d, J 0,8 Hz, 1 H, Ar); 9,37 (bs, 1 H, Ar); 11,68 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 435,9. PF > 250°C. Composto 131 (Cloridrato de 8-metil-6-(1-piperidilmetil)-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00774] O composto 131 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 37 usando (piperidin-1-il)metil trifluoroborato de potássio na etapa 1 no lugar de sal interno de morfolínio-4-il- metil)trifluoroborato para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,29-1,43 (m, 1 H, CH2); 1,64-1,86 (m, 5 H, CH2); 2,72 (s, 3 H, CH3); 2,83-2,95 (m, 2 H, CH2-N); 3,34 (d, J 11,9 Hz, 2 H, CH2-N); 4,39 (d, J 5,2 Hz, 2 H, CH2-N); 7,83 (d, J 5,2 Hz, 1 H, Ar); 7,99 (d, J 1,0 Hz, 1 H, Ar); 8,22 (d, J 1,8 Hz, 1 H, Ar); 8,31 (d, J 5,2 Hz, 1 H, Ar); 9,04 (d, J 1,0 Hz, 1 H, Ar); 9,48 (s, 1 H, Ar); 10,36 (bs, 1 H, sal de HCl); 11,99 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H) + = 391,9. PF = 233- 240°C. Composto 132 (Dicloridrato de 8-metil-6-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona dicloridrato)
[00775] O composto 132 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 37, usando 1-metil-4- trifluoroboratometilpiperazina de potássio na etapa 1 no lugar de sal interno de morfolínio-4-il-metil)trifluoroborato, para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (DMSO-D2O, 400 MHz): 2,72 (s, 3 H, CH3); 2,84 (s, 3 H, CH3- N); 3,13-3,34 (m, 4 H, CH2-N); 3,49-3,56 (m, 2 H, CH2-N); 3,57-3,68 (m, 2 H, CH2-N); 4,41 (bs, 2 H, CH2-N); 7,82 (dd, J 5,3, 0,5 Hz, 1 H, Ar); 7,94 (bs, 1 H, Ar); 8,22 (bs, 1 H, Ar); 8,30 (d, J 5,3 Hz, 1 H, Ar); 9,04 (d, J 0,9 Hz, 1 H, Ar); 9,47 (bs, 1 H, Ar). M/Z (M+H)+ = 406,9. PF > 250 °C. Composto 133 (Cloridrato de 8-metil-6-(pirrolidin-1-ilmetil)-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00776] O composto 133 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 37, usando trifluoro[(pirrolidin-1- il)metil]borato de potássio na etapa 1 no lugar de sal interno de morfolínio-4-il-metil)trifluoroborato, para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,82-1,96 (m, 2 H, CH2); 1,98-2,11 (m, 2 H, CH2); 2,73 (s, 3 H, CH3); 3,04-3,17 (m, 2 H, CH2-N); 3,33-3,44 (m, 2 H, CH2-N); 4,48 (d, J 5,9 Hz, 2 H, CH2-N); 7,83 (dd, J 5,4, 0,5 Hz, 1 H, Ar); 7,99 (d, J 1,1 Hz, 1 H, Ar); 8,24 (d, J 1,8 Hz, 1 H, Ar); 8,31 (d, J 5,7 Hz, 1 H, Ar); 9,04 (d, J 1,0 Hz, 1 H, Ar); 9,48 (s, 1 H, Ar); 10,66 (bs, 1 H, sal de HCl); 11,98 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 377,9. PF > 250 °C. Composto 134 (8-Metil-6-(2-morfolino-2-oxo-etil)-2-pirrolo[1,2-
c]pirimidin-3-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00777] O composto 134 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 39, a partir de ácido pirrolo[1,2-c]pirimidina- 3-carboxílico na etapa 8 para proporcionar o produto como um sólido branco. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,64 (s, 3 H, CH3); 3,46-3,51 (m, 2 H, CH2); 3,52-3,58 (m, 6 H, CH2); 3,85 (s, 2 H, CH2-CO); 6,90 (d, J 3,6 Hz, 1 H, Ar); 7,08 (dd, J 3,6, 2,9 Hz, 1 H, Ar); 7,55 (bs, 1 H, Ar); 7,85 (d, J 1,0 Hz, 1 H, Ar); 7,91 (d, J 2,3 Hz, 1 H, Ar); 8,58 (s, 1 H, Ar); 9,34 (s, 1 H, Ar); 11,44 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 404,9. PF = 254-256 °C. Exemplo 40 – Síntese do composto 135 (8-Metil-6-(morfolina-4- carbonil)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H-quinazolin-4-ona) Etapa 1:
[00778] Sob atmosfera inerte, em um sistema de vidro de 2 câmaras, a suspensão de hexacarbonila de molibdênio (70 mg, 0,26 mmol) em dioxano (1,7 mL) foi colocado na primeira câmara. Na segunda câmara, a uma solução desgaseificada de 6-bromo-8-metil-2-
(pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il)-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)quinazolin- 4(3H)-ona (250 mg, 0,51 mmol) em dioxano (1,7 mL) foram adicionados morfolina (89 µL, 1,02 mmol), trietilamina (142 µL, 1,02 mmol) e XantPhos Pd G3 (10 mg, 0,01 mmol). Finalmente, 1,8- iazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (114 µL, 0,77 mmol) foi adicionado à primeira câmara e ambas as câmaras foram agitadas durante 16 h a 85°C. A mistura da segunda câmara foi subsequentemente diluída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4 e concentrados em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando diclorometano / metanol como eluente para proporcionar 8-metil-6-(morfolina-4- carbonil)-2-(pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il)-3-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona cru (181 mg) como um óleo verde.
M/Z (M+H)+ = 520,9. Etapa 2:
[00779] 8-Metil-6-(morfolina-4-carbonil)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il- 3H-quinazolin-4-ona foi preparado a partir do 8-metil-6-(morfolina-4- carbonil)-2-(pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il)-3-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona (0,26 mmol) de acordo com o procedimento do exemplo 27, etapa 3. Purificação por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando diclorometano / metanol como eluente, seguido por trituração em dietil éter proporcionou o composto 135 (24 mg, 12% durante 2 etapas) como um sólido amarelo.
H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,68 (s, 3 H, CH3); 3,54-3,68 (m, 8 H, CH2); 6,93-6,94 (m, 1 H, Ar); 7,1 (dd, J 3,8, 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,73 - 7,74 (m, 1 H, Ar); 7,92 - 7,93 (m, 1 H, Ar); 7,97 (dd, J 2,0, 0,6 Hz, 1 H, Ar); 8,63 (d, J 1,1 Hz, 1 H, Ar); 9,36 (t, J 1,1 Hz, 1 H, Ar); 11,66 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 390,9. PF = 150-170°C. Composto 136 (8-Metil-6-(1-metil-6-oxo-piperidin-3-ilóxi)-2-(4- trifluorometil-piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona)
[00780] O composto 136 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 27 a partir do 6-bromo-8-metil-2-(4- trifluorometil-piridin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-quinazolin-4- ona na etapa 1 e usando azodicarboxilato de diisopropila no lugar de azodicarboxilato de dietila, e a partir do 5-hidróxi-1-metil-piperidin-2- ona na etapa 2 para proporcionar o produto como um sólido branco. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,06-2,12 (m, 2 H, CH2); 2,25-2,41 (m, 2 H, CH2); 2,65 (s, 3 H, CH3); 2,82 (s, 3 H, CH3-N); 3,41-3,46 (m, 1 H, CH2-N); 3,69 (dd, J 13,2, 3,9 Hz, 1 H, CH2-N); 5,04-5,08 (m, 1 H, CH- O); 7,45 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 7,52 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar); 8,00-8,03 (m, 1 H, Ar); 8,64 (s, 1 H, Ar); 9,02 (d, J 5,1 Hz, 1 H, Ar); 12,07 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 433,9. PF > 250°C. Composto 137 (Cloridrato de 8-metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-6- (tiomorfolinometil)-3H-quinazolin-4-ona)
[00781] O composto 137 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 37, usando 4-trifluoroboratometiltiomorfolina de potássio na etapa 1 no lugar de sal interno de morfolínio-4-il- metil)trifluoroborato, para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,73 (s, 3 H, CH3); 2,79-2,88 (m, 2 H, CH2); 3,08-3,21 (m, 4 H, CH2); 3,61-3,69 (m, 2 H, CH2); 4,48 (d, J 2,4 Hz, 2 H, CH2-N); 7,83 (dd, J 5,4, 0,4 Hz, 1 H, Ar); 7,98 (d, J 1,0 Hz, 1 H, Ar); 8,24 (d, J 1,6 Hz, 1 H, Ar); 8,31 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 9,04 (d, J 1,0 Hz, 1 H, Ar); 9,48 (s, 1 H, Ar); 10,71 (bs, 1 H, sal de HCl); 12,00 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 409,9. PF > 250°C. Composto 138 (8-Metil-6-[2-(1,4-oxazepan-4-il)-2-oxo-etil]-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00782] O composto 138 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 39 usando homomorfolina no lugar de morfolina na etapa 7. O produto foi isolado por extração da mistura de reação da etapa 8 com acetato de etila seguido por trituração em dietil éter para proporcionar a sólido branco. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,72-1,85 (m, 2 H, CH2); 2,69 (s, 3 H, CH3); 3,56-3,68 (m, 8 H, CH2-O & CH2-N); 3,88 (d, J 11,2 Hz, 2 H, CH2-CO); 7,62 (bt, J 2,3 Hz, 1 H, Ar); 7,82 (dd, J 5,4, 0,4 Hz, 1 H, Ar); 7,92 (bt, J 2,3 Hz, 1 H, Ar); 8,29 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 9,01 (d, J 0,4 Hz, 1 H, Ar); 9,45 (s, 1 H, Ar); 11,76 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 435,9. PF = 215-220 °C. Composto 139 (Cloridrato de 8-metil-6-(pirrolidin-1-ilmetil)-2- tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00783] O composto 139 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 37, a partir de 6-bromo-8-metil-2-(tieno[3,2- c]piridin-6-il)-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona e usando trifluoro[(pirrolidin-1-il)metil]borato de potássio na etapa 1 no lugar de sal interno de morfolínio-4-il-metil)trifluoroborato para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,82-1,96 (m, 2 H, CH2); 1,98-2,11 (m, 2 H, CH2); 2,73 (s, 3 H, CH3); 3,04-3,17 (m, 2 H, CH2-N); 3,33-3,44 (m, 2 H, CH2-N); 4,47 (d, J 5,8 Hz, 2 H, CH2-N); 7,78 (dd, J 5,4, 0,6 Hz, 1 H, Ar); 7,98 (d, J 1,0 Hz, 1 H, Ar); 8,15 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,23 (d, J 1,6 Hz, 1 H, Ar); 9,28 (bs, 1 H, Ar); 9,33 (d, J 1,0 Hz, 1 H, Ar); 10,66 (bs, 1 H, sal de HCl); 11,97 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 378,0. PF > 250 °C. Exemplo 41 – Síntese do composto 140-R (8-Metil-6-[(3R)-1-metil- 5-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4- ona) Etapa 1:
[00784] Sob atmosfera inerte, a uma suspensão de 6-bromo-8- metil-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)quinazolin- 4(3H)-ona (251 mg, 0,50 mmol) em dimetilformamida (2 mL) foram adicionados quinuclidina (60 mg, 0,60 mmol), (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6 (11 mg, 0,01 mmol), e a solução de dicloro(dimetoxietano)níquel (11 mg, 0,05 mmol) e 4,4'-di-terc-butil-
2,2'-dipiridila (13 mg, 0,05 mmol) em dimetilformamida (2 mL) seguido por (4R)-4-hidróxi-1-metilpirrolidin-2-ona (173 mg, 1,5 mmol) em solução em dimetilformamida (2 mL). Depois de sonicação e desgaseificação com rápido borbulhamento de argônio, a mistura foi irradiada com lus de LED azul durante 60 h em um EvoluChem™ PhotoRedOx Box sob ventilador de refrigeração antes de ser diluída com água (20 mL) e extraída com diclorometano (3 × 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados em filtro hidrofóbico e concentrados em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando diclorometano / metanol como eluente para proporcionar (R)-8-metil-6-((1-metil-5-oxopirrolidin-3- il)óxi)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)quinazolin- 4(3H)-ona (107 mg, 40%) como um sólido amarelo.
M/Z (M+H)+ = 537,9. Etapa 2:
[00785] 8-Metil-6-[(3R)-1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-2-tieno[3,2- c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona foi preparado a partir do (R)-8-metil- 6-((1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)óxi)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-3-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona (106 mg, 0,197 mmol) de acordo com o procedimento do exemplo 27, etapa 3 para proporcionar o composto 140-R como um sólido esbranquiçado em 84% de rendimento.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,34 (d, J 17,3 Hz, 1 H, CH2); 2,68 (s, 3 H, CH3); 2,78 (s, 3 H, CH3-N); 2,89 (dd, J17,3, 6,7Hz, 1 H, CH2); 3,47 (dd,
J11,4, 0,6 Hz, 1H,CH2); 3,88 (dd, J11,5, 5,6 Hz, 1 H, CH2); 5,18-5,24 (m, 1 H, CH-O); 7,35 - 7,40 (m, 2 H, Ar); 7,75 (dd, J 0,6, 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,10 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 9,19 (s, 1 H, Ar); 9,29 (s, 1 H, Ar); 11,75 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 421,8. PF = 190-195°C. Composto 140-S (8-Metil-6-[(3S)-1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-2- tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00786] O composto 140-S foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 41, usando (4S)-4-hidróxi-1-metilpirrolidin-2- ona no lugar de (4R)-4-hidróxi-1-metilpirrolidin-2-ona na etapa 1. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,34 (d, J 17,3 Hz, 1 H, CH2); 2,68 (s, 3 H, CH3); 2,78 (s, 3 H, CH3-N); 2,89 (dd, J17,3, 6,7 Hz, 1 H, CH2); 3,47 (d, J 11,3 Hz, 1H, CH2); 3,88 (dd, J11,3, 5,5 Hz, 1 H, CH2); 5,18-5,24 (m, 1 H, CH-O); 7,35 - 7,40 (m, 2 H, Ar); 7,75 (d, 5,5 Hz, 1 H, Ar); 8,10 (d, J 5,5 Hz, 1 H, Ar); 9,19 (s; 1 H, Ar); 9,29 (s, 1 H, Ar); 11,75 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 421,8. PF = 190-195°C. Parei pag 217 Composto 141 (Benzil (3S)-3-[(8-metil-4-oxo-2- tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-6-il)óxi]pirrolidina-1- carboxilato)
[00787] O composto 141 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 27 etapa 1 e 2, a partir de 6-bromo-8-metil- 2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)quinazolin-4(3H)- ona na etapa 1, e a partir do (R)-(-)-1-Cbz-3-pirrolidinol na etapa 2, seguido por procedimento do exemplo 30, etapa 2. Purificação por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando diclorometano /
metanol como eluente, seguido por trituração em metanol e dietil éter proporcionou o produto como um sólido branco. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,07-2,30 (m, 2 H, CH2); 2,68 (s, 3 H, CH3); 3,4-3,50 (m, 1 H, CH2); 3,51-3,62 (m, 2 H, CH2); 3,64-3,77 (m, 1 H, CH2); 5,05-5,12 (m, 2 H, CH2-N); 5,18-5,25 (m, 1 H, CH-O); 7,27 - 7,41 (m, 6 H, Ar); 7,43 (bs, 1 H, Ar); 7,76 (dd, J 5,4, 0,6 Hz, 1 H, Ar); 8,10 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 9,20 (s, 1 H, Ar); 9,29 (s, 1 H, Ar); 11,75 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 513,8. PF = 224-227 °C. Composto 142 (Cloridrato de 8-metil-6-[2-(4-metil-3-oxo-piperazin- 1-il)etil]-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00788] O composto 142 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 38 usando 1-metilpiperazin-2-ona no lugar de homomorfolina na etapa 6. A base livre foi isolada por extração da mistura de reação da etapa 8 com acetato de etila. O sal de cloridrato foi obtido por filtração depois da adição de um excesso de HCl (2N em Et2O) a uma solução da base livre em diclorometano, e em seguida secagem por congelamento de uma suspensão da sólido resultante em água e um excesso de HCl 1N aquoso para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,71 (s, 3 H, CH3); 2,91 (s, 3 H, CH3-N); 3,18-3,27 (m, 2 H, CH2); 3,35-3,59 (m, 4 H, CH2-N); 3,68-3,85 (m, 2 H, CH2-N); 3,86-4,04 (m, 2 H, CH2-N); 7,67 (d, J 1,6 Hz, 1 H, Ar); 7,82 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 7,97 (d, J 1,6 Hz, 1 H, Ar); 8,31 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 9,01 (d, J 0,8 Hz, 1 H, Ar); 9,47 (bs, 1 H, Ar); 11,77 (bs, 2 H, NH + sal de HCl). M/Z (M+H)+ = 434,8. PF > 250°C Composto 143 (Cloridrato de 8-metil-6-[2-(4-metil-3-oxo-piperazin- 1-il)etil]-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00789] O composto 143 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 38 usando 1-metilpiperazin-2-ona no lugar de homomorfolina na etapa 6, e a partir do ácido tieno[3,2-c]piridina-6- carboxílico na etapa 8. O sal de HCl foi obtido por secagem por congelamento de uma suspensão da base livre em água e um excesso de HCl 1N aquoso para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,71 (s, 3 H, CH3); 2,91 (s, 3 H, CH3-N); 3,16-3,25 (m, 2 H, CH2); 3,36-3,55 (m, 4 H, CH2-N); 3,62-3,74 (m, 2 H, CH2-N); 3,88-4,02 (m, 2 H, CH2-N); 7,68 (d, J 1,6 Hz, 1 H, Ar); 7,78 (dd, J 5,4, 0,8 Hz, 1 H, Ar); 7,99 (d, J 1,6 Hz, 1 H, Ar); 8,13 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 9,25 (bt, J 0,8 Hz, 1 H, Ar); 9,32 (d, J 0,8 Hz, 1 H, Ar); 11,26 (bs, 1 H, sal de HCl); 11,84 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 434,8. PF > 250°C. Composto 144 (Cloridrato de 8-metil-6-[2-(4-metil-3-oxo-piperazin- 1-il)etil]-2-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-3H-quinazolin-4-ona)
[00790] O composto 144 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 38 usando 1-metilpiperazin-2-ona no lugar de homomorfolina na etapa 6 e ácido 4-(trifluorometil)picolínico na etapa 8. A base livre foi isolada por extração da mistura de reação da etapa 8 com acetato de etila. O sal de cloridrato foi obtido por filtração depois da adição de um excesso de HCl (2N em Et2O) a uma solução da base livre em diclorometano, e em seguida secagem por congelamento de uma suspensão da sólido resultante em água e um excesso de HCl 1N aquoso para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,68 (s, 3 H, CH3); 2,94 (s, 3 H, CH3-N); 3,18-3,26 (m, 2 H, CH2); 3,35-3,59 (m, 4 H, CH2-N); 3,68-3,83 (m, 2 H, CH2-N); 3,84-4,07 (m, 2 H, CH2-N); 7,70 (d, J 1,6 Hz, 1 H, Ar); 8,00 (d, J 1,6 Hz, 1 H, Ar); 8,06 (dd, J 5,1, 1,2 Hz, 1 H, Ar); 8,67 (bs, 1 H, Ar); 9,05 (d, J 5,1 Hz, 1 H, Ar); 11,36 (bs, 1 H, sal de HCl); 12,17 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 446,8. PF = 148-150°C. Composto 145 (8-Metil-6-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)etil]- 2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00791] O composto 145 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 38 usando 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptano no lugar de homomorfolina, e trietilamina no lugar de carbonato de potássio na etapa 6, e sem formação de sal na etapa 8. Purificação por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando diclorometano / metanol como eluente, seguido por trituração dietil éter proporcionou o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,67-2,69 (m, 7 H, CH3 + CH2 + CH2-N); 3,38 (bs, 4 H, 2 CH2-N); 4,59 (s, 4 H, 2 CH2-O); 7,57 (bs, 1 H, Ar); 7,80 - 7,83 (m, 2 H, Ar); 8,27 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,98 (s, 1 H, Ar); 9,44 (s, 1 H, Ar); 11,71 (bs, 1 H, NH), M/Z (M+H)+ = 419,8. PF = 220-225°C. Composto 146 (8-Metil-6-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)etil]- 2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00792] O composto 146 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 38 etapa 1 a 7 usando 2-oxa-6-aza- espiro[3.3]heptano no lugar de homomorfolina, e trietilamina no lugar de carbonato de potássio na etapa 6, seguido por procedimento do exemplo 1 etapa 4, e a partir do ácido tieno[3,2-c]piridina-6-carboxílico. Purificação por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando diclorometano / metanol como eluente, seguido por trituração dietil éter proporcionou o produto como um sólido branco. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,68-2,76 (m, 5 H, CH3 + CH2); 2,95 (bs, 2 H, CH2-N); 3,68 (bs, 4 H, 2 CH2-N); 4,61 (s, 4 H, CH2-O); 7,60 (bs, 1 H, Ar); 7,76 (dd, J 5,4, 0,7 Hz, 1 H, Ar); 7,87 (bs, 1 H, Ar); 8,11 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 9,23 (t, J 0,9 Hz, 1 H, Ar); 9,30 (d, J 0,9 Hz, 1 H, Ar); 11,76 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 419,8. PF = 160-200°C. Composto 147 (Cloridrato de 8-metil-6-[(4-metil-3-oxo-piperazin-1- il)metil]-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00793] O composto 147 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 37, a partir de 6-bromo-8-metil-2-(tieno[3,2- c]piridin-6-il)-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona e usando sal interno de trifluoro((4-metil-3-oxopiperazin-1-io-1- il)metil)borato na etapa 1 no lugar de sal interno de morfolínio-4-il- metil)trifluoroborato para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,73 (s, 3 H, CH3); 2,87 (s, 3 H, CH3-N); 4,45 (bs, 6 H, CH2-N); 4,23-4,66 (m, 2 H, CH2-N); 7,78 (dd, J 5,4, 0,8 Hz, 1 H, Ar); 7,91 (bs, 1 H, Ar); 8,15 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,21 (bs, 1 H, Ar); 9,27-9,30 (m, 1 H, Ar); 9,33 (d, J 0,8 Hz, 1 H, Ar); 11,20 (bs, 1 H, sal de HCl); 11,97 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 434,8. PF > 250°C.
[00794] Sal interno de trifluoro((4-metil-3-oxopiperazin-1-io-1- il)metil)borato foi preparado como se segue:
[00795] Sob atmosfera inerte, uma suspensão de clorometiltrifluoroborato de potássio (205 mg, 1,31 mmol) e 1- metilpiperazin-2-ona (300 mg, 2,62 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) e terc-butanol (1,5 mL) foi aquecida durante 3 h a 80°C. A mistura de reação foi evaporada até a secura. O resíduo sólido resultante foi apreendido e triturado em acetona grau de HPLC (15 mL) e em seguida dietil éter (1 mL) foi lentamente adicionada para precipitar completamente o produto, que foi coletado por filtração e secado em vácuo para proporcionar o produto (205 mg, 55 % em peso de pureza) como um sólido branco em uma mistura com cloreto de potássio. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,05 (q, J 5,0 Hz, 2 H, CH2-B); 2,84 (s, 3 H, CH3-N); 2,43-2,56 (m, 2 H, CH2-N); 2,63-2,74 (m, 2 H, CH2-N); 2,28- 2,36 (m, 2 H, CH2-N); 9,23 (bs, 1 H, sal interno). Composto 148 (Cloridrato de 6-(2-((2-metoxietil)(metil)amino)etil)- 8-metil-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)quinazolin-4(3H)-ona)
[00796] O composto 148 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 38 usando 2-metóxi-N-metiletan-1-amina no lugar de homomorfolina e trietilamina no lugar de carbonato de potássio na etapa 6, e a partir do ácido tieno[3,2-c]piridina-6- carboxílico na etapa 8. O sal de HCl foi obtido por secagem por congelamento de uma suspensão da base livre em água, acetonitrila e um excesso de HCl 1N aquoso para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,71 (s, 3 H, CH3); 2,88 (d, J 5,0 Hz, 3 H, CH3-N); 3,12-3,17 (m, 2 H, CH2-N); 3,26-3,39 (m, 4 H, 2 CH2-N); 3,34 (s, 3 H, CH3-O); 3,72 (t, J 5,0 Hz, 2 H, CH2-O); 7,67 (bs, 1 H, Ar); 7,78
(d, J 5,5 Hz, 1 H, Ar); 7,98 (bs, 1 H, Ar); 8,14 (d, J 5,5 Hz, 1 H, Ar); 9,25 (s, 1 H, Ar); 9,31 (s, 1 H, Ar); 9,84 (bs, 1 H, HCl); 11,83 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 409,2. PF = 149-162°C. Composto 149 (6-(2-(1,1-Dioxidotiomorfolino)etil)-8-metil-2- (tieno[3,2-c]piridin-6-il)quinazolin-4(3H)-ona)
[00797] O composto 149 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 38 usando 1,1-dióxido de tiomorfolina no lugar de homomorfolina e trietilamina no lugar de carbonato de potássio na etapa 6, e a partir do ácido tieno[3,2-c]piridina-6- carboxílico na etapa 8. O produto cru foi isolado por extração da mistura de reação da etapa 8 com acetato de etila. Filtração depois da adição de um excesso de HCl (2N em Et2O) a uma solução da base livre em diclorometano, seguido por secagem por congelamento de uma suspensão da sólido resultante em água e um excesso de HCl 1N aquoso falhou em formar o sal de HCl e proporcionou a base livre como um sólido amarelo. 1 H-RMN (DMSO + D2O, 400 MHz): 2,68 (s, 3 H, CH3); 2,91 (bs, 4 H, CH2-N + CH2); 3,16 (bs, 8 H, 2 CH2-N + 2 CH2-SO2); 7,64 (d, J 1,4 Hz, 1 H, Ar); 7,76 (d, J 5,5 Hz, 1 H, Ar); 7,88 (d, J 1,4 Hz, 1 H, Ar); 8,09 (d, J 5,5 Hz, 1 H, Ar); 9,21 (bs, 1 H, Ar); 9,28-9,31 (m, 1 H, Ar). M/Z (M+H)+ = 455,0. PF = 200-212°C. Composto 150 (6-[(1,1-Dioxo-1,4-tiazinan-4-il)metil]-8-metil-2- tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00798] O composto 150 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 37, a partir de 6-bromo-8-metil-2-(tieno[3,2-
c]piridin-6-il)-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona e usando sal interno de ((1,1-dioxidotiomorfolino-4-io)metil)trifluoroborato na etapa 1 no lugar de sal interno de morfolínio-4-il- metil)trifluoroborato. O procedimento falhou em formar o sal de HCl e proporcionou a base livre como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,72 (s, 3 H, CH3); 3,64 (bs, 8 H, 2 CH2-S + 2 CH2-N); 44,61 (m, 2 H, CH2-N); 7,78 (dd, J 5,4, 0,8 Hz, 1 H, Ar); 8,01 (bs, 1 H, Ar); 8,15 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,22 (bs, 1 H, Ar); 9,28 (bt, J 0,8 Hz, 1 H, Ar); 9,33 (d, J 0,8 Hz, 1 H, Ar); 11,98 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 441,0. PF = 245-250°C. Sal interno de ((1,1-dioxidotiomorfolino-4-io)metil)trifluoroborato foi preparado usando procedimento de sal interno de trifluoro((4-metil-3- oxopiperazin-1-io-1-il)metil)borato, e a partir do 1,1-dióxido de tiomorfolina.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,05 (q, J 5,0 Hz, 2 H, CH2-B); 3,44-3,78 (m, 8 H, 2 CH2-S + 2 CH2-N); 9,36 (bs, 1 H, sal interno). Composto 151 (Cloridrato de 6-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)- 8-metil-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)quinazolin-4(3H)-ona)
[00799] O composto 151 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 37, a partir de 6-bromo-8-metil-2-(tieno[3,2- c]piridin-6-il)-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona e usando sal interno de trifluoro(((2-metoxietil)(metil)amônio)metil)borato na etapa 1 no lugar de sal interno de morfolínio-4-il-metil)trifluoroborato para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,74 (m, 6 H, 2 CH3); 3,20-3,29 (m, 1 H, CH2-N); 3,31 (s, 3 H, CH3); 3,32-3,38 (m, 1 H, CH2-N); 3,74 (t, J 4,9 Hz,
2 H, CH2-O); 4,40 (dd, J 13,0, 5,8 Hz, 1 H, CH2-N); 4,52 (dd, J 13,0, 4,9 Hz, 1 H, CH2-N); 7,79 (dd, J 5,4, 0,8 Hz, 1 H, Ar); 7,95 (d, J 1,6 Hz, 1 H, Ar); 8,15 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,29 (d, 1 H, J 1,6 Hz, Ar); 9,29 (bt, J 0,8 Hz, 1 H, Ar); 9,33 (d, J 0,8 Hz, 1 H, Ar); 10,36 (bs, 1 H, sal de HCl); 12,0 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 395,1. PF = 205-215 °C.
[00800] Sal interno de trifluoro(((2- metoxietil)(metil)amônio)metil)borato foi preparado usando procedimento de sal interno de trifluoro((4-metil-3-oxopiperazin-1-io-1- il)metil)borato, e a partir do 1,1-dióxido de tiomorfolina. O produto foi isolado por remoção dos insolúveis por filtração depois da trituração do cru em acetona / Et2O 1:1, seguido por evaporação até a secura do filtrado para proporcionar o produto como um óleo marrom.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,88-2,10 (m, 2 H, CH2-B); 2,68 (s, 3 H, CH3-N); 3,02-3,12 (m, 1 H, CH2-N); 3,18-3,26 (m, 1 H, CH2-N); 3,28 (s, 3 H, CH3-O); 3,58-3,63 (m, 2 H, CH2-O); 8,34 (bs, 1 H, sal interno). Composto 152 (Cloridrato de 6-[(4-metóxi-1-piperidil)metil]-8- metil-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00801] O composto 152 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 37, a partir de 6-bromo-8-metil-2-(tieno[3,2- c]piridin-6-il)-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona e usando sal interno de trifluoro((4-metoxipiperidin-1-io-1-il)metil)borato na etapa 1 no lugar de sal interno de morfolínio-4-il-metil)trifluoroborato para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,60-1,73 (m, 1 H, CH2); 1,87-2,04 (m, 2 H, CH2); 2,14 (d, J 12,0 Hz, 1 H, CH2); 2,72 (s, 3 H, CH3); 2,91-3,11 (m, 2 H, CH2); 3,20 (d, J 12,0 Hz, 1 H, CH2); 3,2-3,28 (m, 3 H, CH3-O);
3,31-3,43 (m, 1 H, CH2); 3,52-3,57 (m, 1 H, CH-O); 4,39-4,45 (m, 2 H, CH2-N); 7,79 (dd, J 5,4, 0,5 Hz, 1 H, Ar); 8,00 (dd, J 10,6, 1,5 Hz, 1 H, Ar); 8,15 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,21 (dd, J 8,0, 1,5 Hz, 1 H, Ar); 9,27- 9,30 (m, 1 H, Ar); 9,33 (d, J 0,5 Hz, 1 H, Ar); 10,56 (bs, 1 H, sal de HCl); 11,98 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 420,1. PF = 205-215 °C.
[00802] Sal interno de trifluoro(((2- metoxietil)(metil)amônio)metil)borato foi preparado usando procedimento de sal interno de trifluoro(((2- metoxietil)(metil)amônio)metil)borato, a partir de cloridrato de 4- metoxipiperidina e adicionando um equivalente de carbonato de potássio em uma mistura de reação.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,60-1,74 (m, 2 H, CH2-B); 1,77-1,98 (m, 4 H, 2CH2); 2,76-2,92 (m, 2 H, CH2-N); 3,00-3,16 (m, 2 H, CH2-N); 3,22 (s, 3 H, CH3-O); 3,37-3,43 (m, 1 H, CH-O); nenhum sinal de sal interno observado. Composto 153 (Cloridrato de 6-[(2,2-dimetilmorfolin-4-il)metil]-8- metil-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00803] O composto 153 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 37, a partir de 6-bromo-8-metil-2-(tieno[3,2- c]piridin-6-il)-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona e usando sal interno de ((2,2-dimetilmorfolino-4-io)metil)trifluoroborato na etapa 1 no lugar de sal interno de morfolínio-4-il-metil)trifluoroborato para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,17 (s, 3 H, CH3); 1,39 (s, 3 H, CH3); 2,73 (s, 3 H, CH3); 2,89 (t, J 11,5 Hz, 1 H, CH2-N); 3,02 (q, J 10,0 Hz, 1 H, CH2-N); 3,16 (d, J 12,0 Hz, 1 H, CH2-N); 3,29 (d, J 12,0 Hz, 1 H, CH2-
N); 3,77-3,96 (m, 2 H, CH2-N); 4,35-4,55 (m, 2 H, CH2-N); 7,78 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,08 (bs, 1 H, Ar); 8,15 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,21 (bs, 1 H, Ar); 9,29 (s, 1 H, Ar); 9,33 (s, 1 H, Ar); 10,63 (bs, 1 H, sal de HCl); 12,00 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 421,2 PF = 220-240°C.
[00804] ((2,2-Dimetilmorfolino-4-io)metil)trifluoroborato interno foi preparado usando procedimento de sal interno de trifluoro((4-metil-3- oxopiperazin-1-io-1-il)metil)borato, e a partir do 2,2-dimetilmorfolina.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,16 (s, 3 H, CH3); 1,31 (s, 3 H, CH3);1,90- 2,08 (m, 2 H, CH2-B); 2,58-2,73 (m, 1 H, CH2-N); 2,74-2,91 (m, 1 H, CH2-N); 3,05-3,18 (m, 1 H, CH2-N); 2,21-2,30 (m, 1 H, CH2-N); 3,63- 3,90 (m, 2 H, CH2-O); 8,40 (bs, 1 H, sal interno). Composto 154 (Cloridrato de 8-cloro-6-(2-morfolinoetil)-2-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona)
[00805] O composto 154 foi preparado a partir do 2-amino-3-cloro- 5-(2-hidroxietil)benzonitrila de acordo com o procedimento do exemplo 38 etapa 5 a 8 usando morfolina no lugar de homomorfolina e trietilamina no lugar de carbonato de potássio na etapa 6, e a partir do ácido 4-(trifluorometil)picolínico na etapa 8. A base livre foi isolada por extração da mistura de reação da etapa 8 com acetato de etila seguido por purificação por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando diclorometano / metanol seguido por trituração em dietil éter. O sal de HCl foi obtido por filtração depois da adição de um excesso de HCl (2N em Et2O) a uma solução da base livre em diclorometano para proporcionar o produto como um sólido esbranquiçado. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 3,09-3,17 (m, 2 H, CH2-N); 3,23-3,27 (m, 2 H, CH2-N); 3,42-3,53 (m, 4 H, 2 CH2-N); 3,78 (t, J 11,5 Hz, 2 H, CH2-
O); 4,01 (d, J 12,3 Hz, 2 H, CH2-O); 8,04 (bs, 1 H, Ar); 8,09 (d, J 4,8 Hz, 1 H, Ar); 8,11 (bs, 1 H, Ar); 8,64 (s, 1 H, Ar); 9,07 (d, J 4,8 Hz, 1 H, Ar); 10,75 (bs, 1 H, sal de HCl); 12,52 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 439,0. PF > 250°C.
[00806] 2-Amino-3-cloro-5-(2-hidroxietil)benzonitrila foi preparado como se segue:
[00807] Sob atmosfera inerte, a uma solução de 2-amino-5-(2- hidroxietil)benzonitrila (351 mg, 2,16 mmol) em dimetilformamida (11 mL) foi adicionado N-Clorossuccinimida (578 mg, 4,33 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1 h a 50°C antes de ser diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na2SO4 e concentrados em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando ciclo-hexano / acetato de etila como eluente para proporcionar o produto (213 mg, 50 %) como um sólido amarelo. M/Z (M+H)+ = 197,0. Composto 155 (8-Metil-6-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-ilmetil)-2- tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona)
[00808] O composto 155 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 37 etapa 1 a partir do 6-bromo-8-metil-2- (tieno[3,2-c]piridin-6-il)-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)quinazolin-4(3H)- ona e usando sal interno de ((2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-io-7- il)metil)trifluoroborato no lugar de sal interno de morfolínio-4-il- metil)trifluoroborato, seguido por procedimento do exemplo 30, etapa
2. Trituração em etanol e dietil éter proporcionou o produto como um sólido bege. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,70-1,88 (m, 4 H, 2CH2); 2,18-2,35 (m, 2 H, CH2-N); 2,49-2,57 (m, 2 H, CH2-N ); 2,71 (s, 3 H, CH3); 3,45-3,60 (m, 2 H, CH2-N); 4,28 (bs, 4 H, 2 CH2-O); 7,66 (bs, 1 H, Ar); 7,77 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 7,92 (bs, 1 H, Ar); 8,13 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 9,25 (s, 1 H, Ar); 9,31 (s, 1 H, Ar); 11,76 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 433,2 PF > 250°C.
[00809] Sal interno de ((2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-io-7- il)metil)trifluoroborato foi preparado usando procedimento de sal interno de trifluoro((4-metil-3-oxopiperazin-1-io-1-il)metil)borato, e a partir do 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonano.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,76-1,88 (m, 2 H, CH2); 1,91 (q, J 5,1 Hz, 2 H, CH2-B); 2,00-2,15 (m, 2 H, CH2); 2,64-2,81 (m, 2 H, CH2-N); 3,17- 3,30 (m, 2 H, CH2-N); 4,17-4,30 (m, 2 H, CH2-O); 4,31-4,42 (m, 2 H, CH2-O); 8,28 (bs, 1 H, sal interno). Composto 156 (Cloridrato de N,N-dimetil-1-((8-metil-4-oxo-2- (tieno[3,2-c]piridin-6-il)-3,4-di-hidroquinazolin-6-il)metil)piperidina- 4-carboxamida)
[00810] O composto 156 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 37, a partir de 6-bromo-8-metil-2-(tieno[3,2- c]piridin-6-il)-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona e usando ((4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-io-1-il)metil)trifluoroborato na etapa 1 no lugar de sal interno de morfolínio-4-il-metil)trifluoroborato para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO, 80°C): 1,80-2,07 (m, 4 H, 2 CH2); 2,76 (s, 3 H, CH3); 2,93 (bs, 6 H, 2 CH3-N); 3,04 (t, J 11,6 Hz, 2 H, CH2-N); 3,22-
3,37 (m, 1 H, CH); 3,45 (d, J 12,9 Hz, 2 H, CH2-N); 4,40 (s, 2 H, CH2- N); 7,77 (dd, J 5,4, 0,8 Hz, 1 H, Ar); 7,97 (bs, 1 H, Ar); 8,11 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,26 (bs, 1 H, Ar); 9,24 (t, J 0,8 Hz, 1 H, Ar); 9,32 (d, J 0,8 Hz, 1 H, Ar); 10,40 (bs, 1 H, sal de HCl). Nenhum sinal de NH observado. M/Z (M+H)+ = 462,1. PF = 215-230°C. ((4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-io-1-il)metil)trifluoroborato foi preparado usando procedimento de sal interno de trifluoro((4-metil-3- oxopiperazin-1-io-1-il)metil)borato, e a partir do N,N-dimetilpiperidina- 4-carboxamida.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,66-1,85 (m, 5 H, CH+CH2); 1,91 (q, J 5,0 Hz, 2 H, CH2-B); 2,80 (s, 3 H, CH3-N); 3,01 (s, 3 H, CH3-N); 2,81- 2,86 (m, 2 H, CH2-N); 3,33-3,40 (m, 2 H, CH2-N); 8,34 (bs, 1 H, sal interno). Composto 157 (Cloridrato de 6-((4-(metoximetil)piperidin-1- il)metil)-8-metil-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)quinazolin-4(3H)-ona)
[00811] O composto 157 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 37, a partir de 6-bromo-8-metil-2-(tieno[3,2- c]piridin-6-il)-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)quinazolin-4(3H)-ona e usando trifluoro((4-(metoximetil)piperidin-1-io-1-il)metil)borato na etapa 1 no lugar de sal interno de morfolínio-4-il-metil)trifluoroborato para proporcionar o produto como um sólido amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO, 80 °C): 1,53-1,71 (m, 2 H, CH2); 1,75-1,92 (m, 3 H, CH + CH2); 2,76 (s, 3 H, CH3); 2,92-3,04 (m, 2 H, CH2-N); 3,22 (d, J 5,2 Hz, 2 H, CH2-N); 3,26 (s, 3 H, CH3-O); 3,42 (d, J 12,3 Hz, 2 H, CH2-N); 4,39 (s, 2 H, CH2-O); 7,77 (dd, J 5,4, 0,8 Hz, 1 H, Ar); 7,99 (bs,
1 H, Ar); 8,11 (d, J 5,4 Hz, 1 H, Ar); 8,25 (bs, 1 H, Ar); 9,24 (t, J 0,8 Hz, 1 H, Ar); 9,32 (d, J 0,8 Hz, 1 H, Ar); 10,37 (bs, 1 H, sal de HCl). Nenhum sinal de NH observado. M/Z (M+H)+ = 435,2. PF = 200-210°C.
[00812] Trifluoro((4-(metoximetil)piperidin-1-io-1-il)metil)borato interno foi preparado usando procedimento de sal interno de trifluoro(((2-metoxietil)(metil)amônio)metil)borato, a partir de cloridrato de 4-metoxipiperidina e adicionando um equivalente de carbonato de potássio em uma mistura de reação.
Exemplo 42 – Síntese do composto 158 (Cloridrato de 8-metóxi-6- (2-morfolinoetil)-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)- ona) Etapa 1:
[00813] 4-Amino-3-bromo-5-cianofenetil metanossulfonato foi preparado a partir do 2-amino-3-bromo-5-(2-hidroxietil)benzonitrila de acordo com o procedimento do exemplo 38, etapa 5, e isolado como um óleo vermelho que foi usado no estado em que se encontra na próxima etapa.
M/Z (M[79Br]+H)+: 318,9 Etapa 2:
[00814] 2-Amino-3-bromo-5-(2-morfolinoetil)benzonitrila foi preparado a partir do 4-amino-3-bromo-5-cianofenetil metanossulfonato de acordo com o procedimento do exemplo 38, etapa 6 usando morfolina no lugar de homomorfolina e trietilamina no lugar de carbonato de potássio. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando ciclo-hexano / acetato de etila para proporcionar o produto como um sólido bege em 61 % de rendimento durante 2 etapas.
M/Z (M[79Br]+H)+: 312,0. Etapa 3:
[00815] Sob atmosfera inerte, a uma suspensão desgaseificada de 2-amino-3-bromo-5-(2-morfolinoetil)benzonitrila (285 mg, 0,92 mmol), metanol (186 µL, 4,59 mmol) e terc-butilato de sódio (177 mg, 0,33 mmol) em dioxano (1 mL) foi adicionado tBuBrettPhos Pd G2 (79 mg, 0,09 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 1 h antes de ser filtrada em Celite® e evaporada até a secura. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando diclorometano / metanol para proporcionar 2-amino-3-metóxi-5-(2- morfolinoetil)benzonitrila (153 mg, 64%) como um sólido laranja.
M/Z (M+H)+= 262,1. Etapa 4:
[00816] 2-Amino-3-metóxi-5-(2-morfolinoetil)benzamida foi preparado a partir do 2-amino-3-metóxi-5-(2-morfolinoetil)benzonitrila de acordo com o procedimento do exemplo 38, etapa 7 para proporcionar o produto como um sólido branco em 84% de rendimento.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,38-2,48 (m, 4 H, CH2 + CH2-N); 2,45- 2,49 (m, 2 H, CH2-N); 2,56-2,63 (m, 2 H, CH2-N); 3,58 (t, J 4,4 Hz, 4 H, CH2-O); 3,78 (s, 3 H, CH3-O); 6,07 (s, 2 H, NH2); 6,79 (d, J 1,5 Hz, 1 H, Ar); 7,02 (bs, 1 H, CO-NH2); 7,05 (d, J 1,5 Hz, 1 H, Ar); 7,65 (bs, 1 H, CO-NH2). Etapa 5:
[00817] Sob atmosfera inerte, a uma solução de 2-amino-3-metóxi- 5-(2-morfolinoetil)benzamida (154 mmol, 0,55 mmol), ácido 4- (trifluorometil)picolínico (115 mg, 0,61 mmol) e trietilamina (156 µL, 1,10 mmol) em dimetilformamida (4 mL) foi adicionado T3P em solução em dimetilformamida (50% em p/p, 198 µL, 0,66 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h antes de ser concentrada em vácuo. O resíduo foi apreendido em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída várias vezes com diclorometano e acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados em vácuo para proporcionar N-(2- carbamoil-6-metóxi-4-(2-morfolinoetil)fenil)-4- (trifluorometil)picolinamida crum que foi usado no estado em que se encontra na próxima etapa.
M/Z (M+H)+ = 453,1 Etapa 6:
[00818] A uma solução de N-(2-carbamoil-6-metóxi-4-(2- morfolinoetil)fenil)-4-(trifluorometil)picolinamida cru (0,55 mmol) em etanol (3 mL) foi adicionado gota a gota NaOH aquoso (1N, 3,30 mL, 3,30 mmol). A mistura de reação foi refluxada durante 1 h antes de ser extraída 6 vezes com metanol/diclorometano 9:1. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados em vácuo, e o resíduo cru foi purificado por HPLC preparativa. As frações puras foram secadas por congelamento com água e um excesso de HCl 1N aquoso para proporcionar o composto 158 (23 mg, 9% durante 2 etapas) como um sólido branco.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 3,07-3,13 (m, 2 H, CH2); 3,13-3,26 (m, 2 H, CH2-N); 3,45-3,57 (m, 4 H, 2 CH2-N); 3,71-3,83 (t, J 12,4 Hz, 2 H, CH2-O); 3,97-4,05 (m, 5 H, CH2-O, CH3-O); 7,38 (d, J 0,8 Hz, 1 H, Ar); 7,69 (s, 1 H, Ar); 8,07 (dd, J 5,0, 0,8 Hz, 1 H, Ar); 8,58 (bs, 1 H, Ar); 9,04 (d, J 5,0 Hz, 1 H, Ar); 10,64(bs, 1 H, sal de HCl); 12,21 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 435,0. PF > 250°C. Composto 159 (Cloridrato de 8-bromo-6-(2-morfolinoetil)-2-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona)
[00819] O composto 159 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 42 etapas 1 a 3 seguido por etapas 5 e 6. A base livre foi purificada por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando diclorometano / metanol seguido por trituração em etanol. O sal de HCl foi obtido por filtração depois da adição de um excesso de
HCl (2N em Et2O) a uma solução da base livre em diclorometano para proporcionar o produto como um sólido bege. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 3,12 (m, 2 H, CH2); 3,23 (m, 2 H, CH2-N); 3,45-3,55 (m, 4 H, CH2-N); 3,73 (t, J 12,4 Hz, 2 H, CH2-O); 3,99-4,01 (m, 2 H, CH2-O); 8,09 (dd, J 5,0, 1,8 Hz, 1 H, Ar); 8,15 (bs, 1 H, Ar); 8,19-8,21 (m, 1 H, Ar); 8,67 (bs, 1 H, Ar); 9,07 (d, J 5,0 Hz, 1 H, Ar); 10,37 (bs, 1 H, sal de HCl); 12,53 (bs, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 485,0. PF > 250°C. Composto 160 (Cloridrato de 6-(2-(2,2-dimetilmorfolino)etil)-8- metil-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona)
[00820] O composto 160 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 38 usando 2,2-dimetilmorfolina no lugar de homomorfolina e trietilamina no lugar de carbonato de potássio na etapa 6, seguido por procedimento do exemplo 42 etapas 5 e 6 sem isolamento do produto na etapa 5. A base livre foi purificada por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando diclorometano / metanol e por HPLC preparativa. As frações puras foram secadas por congelamento com água e um excesso de HCl 1N aquoso para proporcionar o produto como um sólido branco. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,22 (s, 3 H, CH3); 1,44 (s, 3 H, CH3); 2,68 (s, 3 H, CH3); 2,86-3,02 (m, 2 H, CH2); 3,18-3,26 (m, 2 H, CH2-N); 3,36- 3,54 (m, 4 H, 2 CH2-N); 3,82-3,94 (m, 2 H, CH2-O); 7,67 (d, J 1,2 Hz, 1 H, Ar); 7,97 (bs, 1 H, Ar); 8,05 (dd, J 1,2, 5,0 Hz, 1 H, Ar); 8,67 (s, 1 H, Ar); 9,04 (d, J 5,0 Hz, 1 H, Ar); 10,22 (bs, 1 H, sal de HCl); 12,17 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 447,8. PF = 106-116°C. Composto 161 (Cloridrato de 8-metil-6-((4-metil-3-oxopiperazin-1- il)metil)-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona)
[00821] O composto 161 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 37, a partir de 6-bromo-8-metil-2-(4-metil-2- piridil)-3-(2-trimetilsililetoximetil) quinazolin-4-ona e usando sal interno de trifluoro((4-metil-3-oxopiperazin-1-io-1-il)metil)borato na etapa 1 no lugar de sal interno de morfolínio-4-il-metil)trifluoroborato para proporcionar o produto como um sólido branco. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,70 (s, 3 H, CH3); 2,86 (s, 3 H, CH3-N); 3,36-3,90 (m, 6 H, CH2-N); 4,22-4,62 (m, 2 H, CH2-N); 7,99 (bs, 1 H, Ar); 8,11 (dd, J 5,1, 0,9 Hz, 1 H, Ar); 8,22 (bs, 1 H, Ar); 8,68 (s, 1 H, Ar); 9,06 (d, J 5,1 Hz, 1 H, Ar); 11,91 (bs, 1 H, sal de HCl); 12,31 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 432,1. PF > 250°C. Exemplo 43 – Síntese do composto 162 (Cloridrato de 6-(2-(8-oxa- 3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)etil)-8-metil-2-(4-(trifluorometil)piridin- 2-il)quinazolin-4(3H)-ona) Etapa 1:
[00822] 5-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)etil)-2-amino-3- metilbenzonitrila foi preparado a partir do 4-amino-3-ciano-5- metilfenetil metanossulfonato de acordo com o procedimento do exemplo 42, etapa 2 usando 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano no lugar de morfolina. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando diclorometano / metanol para proporcionar o produto como um óleo amarelo em 41 % de rendimento.
M/Z (M+H)+: 272,2. Etapa 2:
[00823] A uma solução de 5-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)etil)-2-amino-3-metilbenzonitrila (87 mg, 0,32 mmol) em diclorometano (4,3 mL) a 0°C foram adicionados ácido 4- (trifluorometil)picolínico (79 mg, 0,41 mmol), oxicloreto de fósforo(V) (58 µL, 0,64 mmol) e piridina (52 µL, 0,64 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 30 min, em seguida foi lavada com NaOH 1N aquoso (2*4 mL). As fases aquosas foram extraídas com diclorometano (2*30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em MgSO4 e evaporados até a secura para proporcionar N-(4-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)etil)-2- ciano-6-metilfenil)-4-(trifluorometil)picolinamida cru, que foi usado no estado em que se encontra.
M/Z (M+H)+: 445,2. Etapa 3:
[00824] A uma solução de N-(4-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)etil)-2-ciano-6-metilfenil)-4-(trifluorometil)picolinamida (0,292 mmol) em etanol (3 mL) foi adicionado peróxido de hidrogênio (30% em água, 687 µL, 6,727 mmol), solução de NaOH 1N aquosa (3,5 mL, 3,509 mmol) e dimetilsulfóxido (477 µL, 6,727 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida, foi interrompida bruscamente com a solução de tiossulfato de sódio saturado (30 mL), extraída duas vezes com acetato de etila (2*30 mL), lavada com salmoura, secada em MgSO4 e evaporada até a secura. O resíduo cru foi purificado por HPLC preparativa. As frações puras foram secadas por congelamento com água e um excesso de HCl 1N aquoso para proporcionar o composto 162 como um sólido branco (21 mg, 15 % durante 2 etapas.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO, 80°C): 1,95 (bs, 2 H, CH2); 2,14 (bs, 2 H, CH2); 2,69 (s, 3 H, CH3); 3,15-3,26 (m, 8 H, CH2); 4,46 (bs, 2 H, CH-O); 7,66 (d, J 1,3 Hz, 1 H, Ar); 7,97 (d, J 1,3 Hz, 1 H, Ar); 7,99 (bs, 1 H, Ar); 8,67 (s, 1 H, Ar); 9,03 (d, J 5,2 Hz, 1 H, Ar); 11,57 (bs, 1 H, sal de HCl); sinal de NH não observado. M/Z (M+H)+ = 445,1. PF = 160- 170°C. Composto 163 (Cloridrato de 6-(2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il)etil)-8-metil-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)- ona)
[00825] O composto 163 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 43, usando 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano na etapa 1 no lugar de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. A base livre foi purificada por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando diclorometano / metanol. O sal de HCl foi obtido por secagem por congelamento de uma suspensão da base livre em água e um excesso de HCl 1N aquoso para proporcionar o produto como um sólido branco. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO, 80 °C): 2,07 (bs, 2 H, CH2); 2,22 (bs, 2 H,
CH2); 2,70 (s, 3 H, CH3); 3,28 (bs, 4 H, 2 CH2); 3,69 (d, J 13,1 Hz, 2 H, CH2-O); 4,02 (bs, 2 H, 2 CH-N); 4,15 (d, J 13,1 Hz, 2 H, CH2-O); 7,71 (bs, 1 H, Ar); 7,98 (d, J 5,0 Hz, 1 H, Ar); 8,02 (bs, 1 H, Ar); 8,67 (bs, 1 H, Ar); 9,03 (d, J 5,0 Hz, 1 H, Ar); 10,77 (bs, 1 H, sal de HCl); 11,59 (bs, 1 H, NH); M/Z (M+H)+ = 445,2. PF = 200-250 °C. Composto 164 (Cloridrato de 6-(2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etil)-8- metil-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona)
[00826] O composto 164 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 43, usando piperidin-4-ol na etapa 1 no lugar de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. A base livre foi purificada por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando diclorometano / metanol. O sal de HCl foi obtido por secagem por congelamento de uma suspensão da base livre em água e um excesso de HCl 1N aquoso para proporcionar o produto como um sólido amarelo pálido. 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD): 1,88 (bs, 2 H, CH2); 2,10 (bs, 2 H, CH2); 2,75 (s, 3 H, CH3); 3,19-3,24 (m, 2 H, CH2); 3,31-3,36 (m, 2 H, CH2-N); 3,40-3,44 (m, 2 H, CH2-N); 3,52 (bs, 2 H, CH2-N); 4,00 (bs, 1 H, CH-O); 7,77 (bs, 1 H, Ar); 7,89 (bd, J 5,3 Hz, 1 H, Ar); 8,04 (bs, 1 H, Ar); 8,78 (bs, 1 H, Ar); 8,99 (d, J 5,3 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H)+ = 433,2. PF = 115-125 °C. Composto 165 (Cloridrato de 6-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil)-8- metil-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona)
[00827] O composto 165 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 43, usando 4,4-difluoropiperidina na etapa 1 no lugar de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. A base livre foi purificada por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando diclorometano / metanol. O sal de HCl foi obtido por secagem por congelamento de uma suspensão da base livre em água e um excesso de HCl 1N aquoso para proporcionar o produto como um sólido branco. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,39 (bs, 2 H, CH2-CF2); 2,67 (s, 3 H, CH3); 3,21 (bs, 4 H, CH2-CF2 + CH2); 3,47 (bs, 4 H, CH2-N); 3,71 (bs, 2 H, CH2-N); 7,68 (bs, 1 H, Ar); 7,98 (bs, 1 H, Ar); 8,04 (bd, J 4,6 Hz, 1 H, Ar); 8,66 (bs, 1 H, Ar); 9,03 (bd, J 4,6 Hz, 1 H, Ar); 10,96 (bs, 1 H, sal de HCl); 12,16 (s, 1 H, NH); M/Z (M+H)+ = 453,2. PF = 240-250 °C. Composto 166 (Cloridrato de 6-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)etil)-8- metil-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona)
[00828] O composto 166 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 43, usando 4-metoxipiperidina na etapa 1 no lugar de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. A base livre foi purificada por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando diclorometano / metanol. O sal de HCl foi obtido por secagem por congelamento de uma suspensão da base livre em água e um excesso de HCl 1N aquoso para proporcionar o produto como um sólido branco. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,59-1,72 (m, 1 H, CH2); 1,87-2,07 (m, 2 H, CH2); 2,11-2,23 (m, 1 H, CH2); 2,67 (s, 3 H, CH3); 2,94-3,13 (m, 2 H, CH2); 3,14-3,23 (m, 2 H, CH2-N); 3,28 (s, 3 H, CH3-O); 3,34-3,47 (m, 4 H, CH2-N); 3,53-3,63 (m, 1 H, CH-O); 7,68 (bs, 1 H, Ar); 7,97 (bs, 1 H, Ar); 8,04 (bd, J 5,2 Hz, 1 H, Ar); 8,66 (bs, 1 H, Ar); 9,03 (d, J 5,2 Hz, 1 H, Ar); 10,26 (bs, 1 H, sal de HCl); 12,15 (s, 1 H, NH); M/Z (M+H) + = 447,2. PF > 250°C. Exemplo 44 – Síntese do composto 167 (Cloridrato de 8-metil-6-(2- morfolinoetil)-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)pirido[3,2-d]pirimidin-
4(3H)-ona) Etapa 1:
[00829] Sob atmosfera inerte, a uma solução de terc-butil etil malonato (2,43 mL, 12,82 mmol) em tetra-hidrofurano (42 mL) a 0°C, hidreto de sódio (60% em mineral óleo, 512 mg, 12,82 mmol) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 min, em seguida 2-fluoro-4-metil-5-nitropiridina (1 g, 6,41 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. Em seguida, foi vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo cru oleoso (3,4 g) contendo 1-(terc- butil) 3-etil 2-(4-metil-5-nitropiridin-2-il)malonato em uma mistura com terc-butil etil malonato foi usado no estado em que se encontra para a próxima etapa.
Etapa 2:
[00830] A uma solução de 1-(terc-butil) 3-etil 2-(4-metil-5- nitropiridin-2-il)malonato cru (6,41 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0°C foi adicionado ácido trifluoroacético (12 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h antes de ser lentamente hidrolisada por uma solução aquosa saturada de sódio carbonato. O produto foi em seguida extraído uma vez com diclorometano, duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4 e concentrados em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel preparando uma carga sólida em metanol, resultando em transesterificação parcial do produto, e usando ciclo-hexano / acetato de etila como eluente para proporcionar a mistura de metil 2-(4-metil-5-nitropiridin-2-il)acetato e etil 2-(4-metil-5-nitropiridin-2-il)acetato (1,33 g, 93%) como um óleo laranja.
M/Z (M+H)+ = 211,1 & 225,1 Etapa 3:
[00831] Sob atmosfera inerte, a uma solução de uma mistura de metil 2-(4-metil-5-nitropiridin-2-il)acetato e etil 2-(4-metil-5-nitropiridin- 2-il)acetato (100 mg, 0,45 mmol) em etanol foi adicionado paládio sobre carvão (10% em peso, 4 mg, 0,045 mmol). A mistura foi pulverizada com gás di-hidrogênio e agitada durante a noite em temperatura ambiente sob atmosfera de di-hidrogênio. Em seguida, a mistura de reação foi filtrada em Celite® e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica- gel usando diclorometano / metanol para proporcionar a mistura de metil 2-(5-amino-4-metilpiridin-2-il)acetato e etil 2-(5-amino-4- metilpiridin-2-il)acetato (70 mg, 80 %) como um sólido marrom.
M/Z (M+H)+ = 195,1 Etapa 4:
[00832] Sob atmosfera inerte, a uma solução de uma mistura de uma mistura de metil 2-(5-amino-4-metilpiridin-2-il)acetato e etil 2-(5- amino-4-metilpiridin-2-il)acetato (627 mg, 3,23 mmol) em etanol (16 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (611 mg, 16,14 mmol). A mistura foi agitada durante a noite a 50°C, em seguida solução de NaOH aquosa (3N, 16 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 h. O pH foi ajustado em 8 com 1 N HCl, e a mistura foi secada por congelamento. O resíduo cru foi triturado em diclorometano/metanol e filtrado. O filtrado foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando diclorometano / metanol para proporcionar 2-(5-amino-4-metilpiridin-2-il)etan-1-ol (325 mg, 66%) como um sólido laranja.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,05 (m, 3 H, CH3); 2,67 (t, J 7,0 Hz, 2 H, CH2); 3,62 (t, J 7,0 Hz, 2 H, CH2-O); 4,94 (bs, 2 H, NH2); 6,85 (s, 1 H, Ar); 7,80 (s, 1 H, Ar), sinal de OH não observado. Etapa 5:
[00833] 2-(5-amino-6-bromo-4-metilpiridin-2-il)etan-1-ol foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo, 38 etapa 1 a partir do 2-(5-amino-4-metilpiridin-2-il)etan-1-ol para proporcionar o produto como um óleo marrom. O cru não foi purificado e usado no estado em que se encontra na próxima etapa.
M/Z (M[79Br]+H)+ = 233,0 Etapa 6:
[00834] 3-Amino-6-(2-hidroxietil)-4-metilpicolinonitrila foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 38, etapa 2, a partir de 2- (5-amino-6-bromo-4-metilpiridin-2-il)etan-1-ol cru para proporcionar o produto como um sólido bege em 55 % de rendimento durante 2 etapas.
M/Z (M+H)+ = 178,1 Etapa 7:
[00835] 2-(5-Amino-6-ciano-4-metilpiridin-2-il)etil metanossulfonato foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 38, etapa 3, a partir de 3-amino-6-(2-hidroxietil)-4-metilpicolinonitrila e usando tetra- hidrofurano no lugar de diclorometano como um solvente para proporcionar o produto como um sólido bege. O cru foi diretamente usado no estado em que se encontra na próxima etapa.
M/Z (M+H)+ = 256,1 Etapa 8:
[00836] 3-Amino-4-metil-6-(2-morfolinoetil)picolinonitrila foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 43, etapa 1, a partir de 2-(5-amino-6-ciano-4-metilpiridin-2-il)etil metanossulfonato e usando morfolina no lugar de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano para proporcionar o produto como um sólido branco em 75 % de rendimento durante 2 etapas.
M/Z (M+H)+ = 247,2 Etapa 9:
[00837] N-(2-Ciano-4-metil-6-(2-morfolinoetil)piridin-3-il)-4- (trifluorometil)picolinamida (80 mg, 67 %) foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 43, etapa 2, a partir de 3-amino-4-metil-6- (2-morfolinoetil)picolinonitrila (70 mg, 0,284 mmol) para proporcionar o produto como um sólido branco.
M/Z (M+H)+ = 247,2 Etapa 10:
[00838] A uma solução de N-(2-ciano-4-metil-6-(2- morfolinoetil)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)picolinamida (78 mg, 0,186 mmol) em etanol (2 mL) foi adicionado peróxido de hidrogênio (30 % em água, 128 µL, 4,28 mmol), solução de NaOH aquosa (1N, 2,2 mL, 2,23 mmol) e dimetilsulfóxido (301 µL, 4,28 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. Em seguida, foi interrompida bruscamente com a solução de tiossulfato de sódio saturado (20 mL), extraída com acetato de etila (20 mL), lavada com salmoura, secada em MgSO4 e evaporada até a secura. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica- gel usando diclorometano / metanol para proporcionar 4-metil-6-(2- morfolinoetil)-3-(4-(trifluorometil)picolinamido)picolinamida (47 mg, 58%) como um sólido branco.
M/Z (M+H)+ = 438,3 Etapa 11:
[00839] A uma solução de 4-metil-6-(2-morfolinoetil)-3-(4- (trifluorometil)picolinamido)picolinamida (46 mg, 0,105 mmol) em etanol (1 mL) foi adicionado solução de NaOH aquosa (1N, 1,05 mL, 1,05 mmol), e a solução foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (7 mL), e o produto foi extraído com diclorometano (5*15 mL). Os extratos orgânicos combinados foram filtrados em filtro hidrofóbico e evaporados até a secura. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando diclorometano / metanol. O sal de HCl foi obtido por secagem por congelamento de uma suspensão da base livre em água e um excesso de HCl 1N aquoso para proporcionar o composto 167 (45 mg, 94 %) como um sólido branco.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,70 (s, 3 H, CH3); 3,06-3,26 (m, 2 H, CH2); 3,40 (t, J 7,5 Hz, 2 H, CH2-N); 3,48-3,69 (m, 4 H, 2 CH2-N); 3,71- 3,91 (m, 2 H, CH2-O); 3,91-4,11 (m, 2 H, CH2-O); 7,75 (s, 1 H, Ar); 8,08 (dd, J 5,1, 1,1 Hz, 1 H, Ar); 8,68 (bs, 1 H, Ar); 9,06 (d, J 5,1 Hz, 1 H, Ar); 10,80 (bs, 1 H, sal de HCl); 12,55 (s, 1 H, NH). M/Z (M+H)+ = 420,2. PF = 168-173°C. II. Ensaios Biológicos
[00840] Os compostos são testados sucessivamente quanto às suas atividades agonistas e moduladoras alostéricas positivas em mGluR4 humano (hmGluR4) superexpressado transitoriamente em células HEK-293. Os compostos exercem atividade agonista se, por si próprios na ausência de glutamato, forem capazes de ativar hmGluR4; e exercem atividade moduladora alostérica positiva se aumentarem a ação do glutamato.
Transfecção e Cultura Celular
[00841] As células HEK-293 são mantidas em meio de Eagle modificado suplementado com soro fetal de bezerro 10%, penicilina 1% / estreptomicina e aminoácidos não essenciais 1% a 37°C/CO2 5%.
[00842] As células são cotransfectadas por eletroporação com quatro plasmídeos de DNA que codificam hmGluR4, uma proteína G quimérica que permite o redirecionamento do sinal de ativação para a via do cálcio intracelular e transportadores de glutamato para diminuir a concentração de glutamato extracelular de modo a limitar a dessensibilização do receptor. Após a transfecção, as células são cultivadas durante 24 h a 37°C/CO2 5%. Determinação de EC50 por Ensaio de Cálcio
[00843] A atividade do receptor é detectada por alterações no cálcio intracelular medido usando o corante fluorescente sensível ao Ca2+, Fluo4AM (Molecular Probes).
[00844] No dia do ensaio, o meio de cultura é aspirado e substituído durante 3 horas por meio sem soro suplementado com Glutamax 1%, Penicilina/Estreptomicina 1% e aminoácidos não essenciais 1%. Em seguida, as células são lavadas com tampão B recém-preparado (HBSS 1X (PAA), Hepes 20mM, MgSO4-7H2O 1mM, Na2CO3 3,3 mM, CaCl2-2H2O 1,3 mM, BSA 0,1%, Probenecida 2,5 mM) e carregadas a 37 °C em CO2 a 5% durante 1,5 horas com tampão B contendo Fluo4AM 1 µM, ácido plurônico 0,1 mg/mL, glutamato piruvato transaminase 7 µg / mL e piruvato de sódio 2 mM. Em seguida, as células são lavadas duas vezes com tampão B. Em seguida, as células são destacadas usando StemPro Accutase (Fisher Scientific), ressuspensas em tampão B e semeadas em placa de 384 cavidades a uma densidade de 30.000 células por cavidade. A adição de compostos e as medições de Ca2+ intracelular (excitação 485 nm, emissão 525 nm) são realizadas pelo leitor de microplacas de fluorescência FLIPRTetra (Molecular Devices).
[00845] As atividades agonistas e moduladoras alostéricas positivas dos compostos são avaliadas consecutivamente na mesma placa de células. A atividade agonista é primeiro testada durante 10 minutos com a adição do composto sozinho nas células. Em seguida, as células são estimuladas por uma concentração de glutamato EC20, e a fluorescência é registrada por mais 3 minutos. A concentração de glutamato EC20 é a concentração que dá 20% da resposta máxima do glutamato. As atividades agonistas ou moduladoras alostéricas positivas são avaliadas em comparação com os sinais basais evocados pelo tampão B ou glutamato EC20 sozinho, respectivamente.
[00846] Para a determinação de EC50, um teste de dose-resposta é realizado usando 20 concentrações (variando em 6 logs) de cada composto. As curvas de dose-resposta são ajustadas usando a análise sigmoidal dose-resposta (declive variável) no programa GraphPad Prism (Graf Pad Inc) e EC50 da atividade agonista/moduladora alostérica positiva é calculada. As experiências de dose-resposta são realizadas em duplicata, duas a três vezes de forma independente.
[00847] A lista a seguir representa compostos selecionados da presente invenção que mostram atividade moduladora alostérica positiva de mGluR4 com uma concentração efetiva máxima de metade (EC50) medida> 10 µM: - Compostos: 24, 27, 33, 34, 36, 41, 68, 71.
[00848] A lista a seguir representa compostos selecionados da presente invenção mostrando atividade moduladora alostérica positiva de mGluR4 com 1 µM < EC50 ≤ 10 µM: - Compostos: 2, 7, 8, 13, 14, 16, 22, 35, 39, 54, 70, 128, 132, 133, 139, 145, 148, 158.
[00849] A lista a seguir representa compostos selecionados da presente invenção mostrando atividade moduladora alostérica positiva de mGluR4 com 0,1 µM < EC50 ≤ 1 µM: - Compostos: 1, 3, 4, 5, 9, 10, 11, 12, 15, 18, 19, 23, 30, 32, 37, 44, 47, 48, 51, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 69, 72, 73, 74, 75, 77, 79, 82-R, 83-R, 84, 87, 94, 97, 99, 101, 103, 104, 111 -R, 111-S, 113, 116, 121, 127, 131, 135, 141, 142, 144, 146, 151, 154, 157, 161, 164, 165,
166.
[00850] A lista a seguir representa compostos selecionados da presente invenção que mostram atividade moduladora alostérica positiva de mGluR4 com uma EC50 ≤ 0,1 µM: - Compostos: 17, 65, 76, 78, 80, 80-R, 80-S, 81, 81-E1, 81-E2, 82-S, 83-S, 86, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 96, 100, 102, 105, 106, 107, 108, 109, 110-R, 110-S, 112, 114, 115, 117, 118, 119, 120, 122, 123, 124, 125, 126, 129, 130, 134, 136, 137, 138, 140-R, 140-S, 143, 147, 149, 150, 152, 153, 155, 156, 159, 160, 162, 163. III. Avaliação in vivo em um modelo de catalepsia induzida por haloperidol no camundongo
[00851] Este método, que detecta a atividade anticataléptica, segue aqueles bem conhecidos por aquele versado na técnica e descritos na literatura (por exemplo, Pires et al., Braz J Med and Biol Res 38, 1867- 1872, 2005; Shiozaki et al. ., Psychopharmacology 147, 90-95, 1999). A catalepsia é um sintoma da doença de Parkinson e é caracterizada pela rigidez muscular e fixação postural.
[00852] O procedimento aplicado aos compostos da invenção é o seguinte:
[00853] A catalepsia é avaliada pelo teste de barra em camundongos submetidos à administração aguda de haloperidol (1mg/kg, intraperitoneal ou i.p.). Camundongos (RjOrl: camundongos SWISS machos, pesando 30-35 g no início do experimento) foram colocados (6 a 9 em cada grupo) em gaiolas de Plexiglass e injetados com haloperidol (1 mg/kg i.p.). A resposta de catalepsia de um camundongo foi medida quando o animal manteve uma postura imposta com ambos os membros anteriores colocados em uma barra de arame de 0,9 cm de diâmetro horizontal suspensa 4 cm acima de uma plataforma. O ponto final da catalepsia foi considerado ocorrer quando ambos os membros anteriores foram removidos da barra, o camundongo subiu na barra ou se o animal moveu a cabeça de forma exploratória. Foi aplicado um tempo de corte de 180 segundos. O grau de catalepsia foi avaliado 45 minutos após a administração de haloperidol e continuou em intervalos de 45 minutos por um total de 270 minutos. Entre as determinações, os animais foram devolvidos às suas gaiolas.
[00854] Os compostos 81, 100, 114, 119, 143 e 144 foram avaliados a 1 mg/kg, administrados por via oral, 60 minutos após o haloperidol, e comparados com um grupo controle com veículo.
[00855] A Figura 1 mostra o tempo médio de latência gasto na barra em cada grupo de animais e medido entre 135 e 270 min após a injeção do haloperidol. O efeito anticataléptico do composto foi comparado ao grupo tratado com veículo usando o teste ANOVA seguido pelo teste de Dunnett.
[00856] Na Figura 1, os compostos 81, 100, 114, 119, 143, 144 administrados a 1 mg/kg per os 60 minutos após a injeção de haloperidol mostraram um efeito anticataléptico significativo (com valores de p ajustados de < 0,0001, 0,0065, 0,0066, 0,0307, 0,0176, 0,0115, respectivamente). Estes resultados demonstram que os compostos da invenção exibem atividade anticataléptica no modelo de camundongo com catalepsia induzida por haloperidol, o que confirma que esses compostos são adequados para o tratamento da doença de Parkinson.

Claims (22)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I)
O X1 X2 NH X3 X4 N R1 (I) em que: R1 é selecionado a partir de qualquer um dos seguintes grupos:
N
N
N N N N N ; ; ; N ; ; ; ;
N
O N
N N ; ; ; ; ;
N
N N N N
N ; ; ; ;
N
N
N ; ; ;
N
N ; ; ; ;
S
N N ; S ; ; ;
N
N
N
S ; ; ; ; ;
N N
N N N
S O O ; ; ; ; ;
N N
N N N N
N ; ; ; ; ou
N
N N ; em que cada um dos grupos acima representados é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R11;
N ou R1 é um grupo que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R11A; cada R11 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0- 3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-arila, -(C0-3 alquileno)-heteroarila, - (C0-3 alquileno)-cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila, em que a porção arila no referido -(C0-3 alquileno)-arila, a porção heteroarila no referido -(C0-3 alquileno)-heteroarila, a porção cicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e a porção heterocicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila são,
cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos R12; cada R11A é independentemente selecionado a partir de C1- 5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0- 3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-heteroarila, -(C0-3 alquileno)- cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila, em que a porção heteroarila no referido -(C0-3 alquileno)-heteroarila, a porção cicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e a porção heterocicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos R12; cada R12 é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, -S(C1- 5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COO H, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1- 5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila;
X1 é C(RX1) ou N; X2 é C(-L-RX2) ou N; X3 é C(RX3) ou N; X4 é C(RX4) ou N; em que pelo menos um dos átomos no anel X1, X2, X3 e X4 não é N; RX1 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0- 3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-arila, -(C0-3 alquileno)-heteroarila, - (C0-3 alquileno)-cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila, em que a porção arila no referido -(C0-3 alquileno)-arila, a porção heteroarila no referido -(C0-3 alquileno)-heteroarila, a porção cicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e a porção heterocicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RX11; cada RX11 é independentemente selecionado a partir de C1- 5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, - S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila),
halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COO H, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1- 5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila; L é selecionado a partir de uma ligação covalente, C1-10 alquileno, C2-10 alquenileno, e C2-10 alquinileno, em que uma ou mais unidades -CH2- compreendidas no referido C1-10 alquileno, no referido C2-10 alquenileno, ou no referido C2-10 alquinileno são, cada qual, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado a partir de -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O-C(=O)-, -NH-, -N(C1-5 alquil)-, -NH-CO-, -N(C1-5 alquil)-CO-, -CO-NH-, -CO-N(C1-5 alquil)-, -S- , -SO-, -SO2-, -SO2-NH-, -SO2-N(C1-5 alquil)-, -NH-SO2-, -N(C1-5 alquil)- SO2-, carbociclileno, e heterociclileno, em que o referido carbociclileno e o referido heterociclileno são, cada qual, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de C1-4 alquila, -O H, -O(C1-4 alquila), -S H, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1- 4 alquila), -N(C1-4 alquil)(C1-4 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O- (C1-5 haloalquila), e -CN, e também em que o referido C1-10 alquileno, no referido C2-10 alquenileno, e o referido C2-10 alquinileno são, cada qual, opcionalmente substituídos com um um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, - S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), e -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquil); RX2 é selecionado a partir de C2-10 alquila, carbociclila, heterociclila, e -L1-RX21, em que a referida C2-10 alquila, a referida carbociclila e a referida heterociclila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RX22; L1 é selecionado a partir de uma ligação covalente, C1-10 alquileno, C2-10 alquenileno, e C2-10 alquinileno, em que uma ou mais unidades -CH2- compreendidas no referido C1-10 alquileno, no referido C2-10 alquenileno, ou no referido C2-10 alquinileno são, cada qual, opcionalmente substituídas por um grupo independentemente selecionado a partir de -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O-C(=O)-, -NH-, -N(C1-5 alquil)-, -NH-CO-, -N(C1-5 alquil)-CO-, -CO-NH-, -CO-N(C1-5 alquil)-, -S- , -SO-, -SO2-, -SO2-NH-, -SO2-N(C1-5 alquil)-, -NH-SO2-, e -N(C1-5 alquil)-SO2-, e também em que o referido C1-10 alquileno, no referido C2-10 alquenileno, e o referido C2-10 alquinileno são, cada qual, opcionalmente substituídos com um um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, - S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), e -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquil); RX21 é selecionado a partir de C2-5 alquila, carbociclila, e heterociclila, em que a referida carbociclila e a referida heterociclila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RX22; cada RX22 é independentemente selecionado a partir de C1- 5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0- 3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -
(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-arila, -(C0-3 alquileno)-heteroarila, - (C0-3 alquileno)-cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila, em que a porção arila no referido -(C0-3 alquileno)-arila, a porção heteroarila no referido -(C0-3 alquileno)-heteroarila, a porção cicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e a porção heterocicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RX23; cada RX23 é independentemente selecionado a partir de C1- 5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, - S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COO H, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1- 5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila; RX3 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0- 3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-arila, -(C0-3 alquileno)-heteroarila, - (C0-3 alquileno)-cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila, em que a porção arila no referido -(C0-3 alquileno)-arila, a porção heteroarila no referido -(C0-3 alquileno)-heteroarila, a porção cicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e a porção heterocicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RX31; cada RX31 é independentemente selecionado a partir de C1- 5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, - S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COO H, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1- 5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila; RX4 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0- 3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)- SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)- SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-arila, -(C0-3 alquileno)-heteroarila, - (C0-3 alquileno)-cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila, em que a porção arila no referido -(C0-3 alquileno)-arila, a porção heteroarila no referido -(C0-3 alquileno)-heteroarila, a porção cicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e a porção heterocicloalquila no referido -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RX41; cada RX41 é independentemente selecionado a partir de C1- 5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -O H, -O(C1-5 alquila), -S H, - S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COO H, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1- 5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; com a condição que os seguintes compostos sejam excluídos da fórmula (I):
O O O O
N N N
NH NH NH
N N N
N N N , ,e ; e também com a condição que os seguintes compostos sejam excluídos:
F
O
NH
N N
N .
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de um dos seguintes grupos:
S
N N N N N O
S N ; ; ; ; ou ; em que cada um dos grupos acima representados é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R11;
N ou R1 é um grupo que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R11A.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que cada R11 e cada R11A é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, -(C0-3 alquileno)-O H, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, - (C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)- NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)- CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2- (C1-5 alquila), e -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila).
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X2 é C(-L-RX2).
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que X1 é C(RX1), X2 é
C(-L-RX2), X3 é C(RX3), e X4 é C(RX4).
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que RX2 é selecionado a partir de cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila, em que a referida cicloalquila, a referida arila, a referida heterocicloalquila, e a referida heteroarila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RX22.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o grupo -L-RX2 é selecionado a partir de -RX2, -(C1-5 alquileno)-RX2, -O-RX2, e -O-(C1-5 alquileno)-RX2, em que RX2 é selecionado a partir de cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila, em que a referida cicloalquila, a referida arila, a referida heterocicloalquila, e a referida heteroarila são, cada qual, opcionalmente substituídas com um ou mais grupos RX22.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que RX2 é selecionado a partir de azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, oxopirrolidinila, tetra- hidrofuranila, piperidinila, oxopiperidinila, piperazinila, morfolinila, tetra- hidropiranila, 2-oxa-7-aza-espiro[3,5]nonila, 6-oxa-2-aza- espiro[3,4]octila, 3-oxa-9-aza-espiro[5,5]undecila, 7-oxa-2-aza- espiro[4,5]decila, 8-oxa-2-aza-espiro[4,5]decila, fenila, oxazolila, piridinila, pirazinila, e pirimidinila, em que cada um dos grupos cíclicos anteriormente mencionados é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RX22.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que RX4 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, -OCH3, halogênio, e ciclopropila.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que RX4 é selecionado a partir de metila, -OCH3, halogênio, e ciclopropila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado a partir de: 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H- quinazolin-4-ona; 2-Isoquinolin-3-il-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-3H-quinazolin-4- ona; 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-4-ona; 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 2-Piridin-2-il-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(4-Metóxi-piridin-2-il)-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-3H- quinazolin-4-ona; 2-(5-Fluoro-piridin-2-il)-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-3H- quinazolin-4-ona; 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-(5-trifluorometil-piridin-3-il)-3H- quinazolin-4-ona; 6-[3-(4-Piridil)propóxi]-2-[5-(trifluorometil)-2-piridil]-3H- quinazolin-4-ona; 2-(4-Metil-2-piridil)-6-[3-(4-piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4- ona; 2-(6-Metil-2-piridil)-6-[3-(4-piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4- ona; 2-(5-Metilpirazin-2-il)-6-[3-(4-piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4- ona; 2-[5-Cloro-4-(trifluorometil)-2-piridil]-6-[3-(4- piridil)propóxi]3H-quinazolin-4-ona; 2-(4-Cloro-2-piridil)-6-[3-(4-piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4- ona;
2-(4-Etil-2-piridil)-6-[3-(4-piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4- ona; 6-[3-(4-Piridil)propóxi]-2-[6-(trifluorometil)-2-piridil]-3H- quinazolin-4-ona; 2-(4-Bromo-2-piridil)-6-[3-(4-piridil)propóxi]-3H-quinazolin-4- ona; 2-(4-Ciclopropil-2-piridil)-6-[3-(4-piridil)propóxi]-3H- quinazolin-4-ona; 2-(2-Metil-oxazol-4-il)-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-3H- quinazolin-4-ona; 6-(2-Piridin-3-il-etóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin- 4-ona; 6-(4-Bromo-benzilóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-4-ona; Terc-butil 3-(4-hidróxi-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il- quinazolin-6-il)oxiazetidina-1-carboxilato; 6-(Azetidin-3-ilóxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H- quinazolin-4-ona; 6-(1-Pirimidin-4-il-azetidin-3-ilóxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3- il-3H-quinazolin-4-ona; terc-Butil éster de ácido 3-(4-hidróxi-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- quinazolin-6-ilóxi)-azetidina-1-carboxílico; 6-(Azetidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4- ona; 6-(1-Propionil-azetidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 6-(Piperidin-4-ilóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4- ona; 6-(1-Propionil-piperidin-4-ilóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-4-ona;
6-(2-Morfolin-4-il-etóxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H- quinazolin-4-ona; 6-(2-Metóxi-etóxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H- quinazolin-4-ona; 6-(2-Morfolin-4-il-etóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-4-ona; 6-(2-Metóxi-etóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4- ona; 6-(3-Piridin-3-il-propóxi)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-4-ona; terc-Butil éster de ácido 4-(4-oxo-2-piridin-2-il-3,4-di-hidro- quinazolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico; 6-(Piperidin-4-ilóxi)-2-piridin-2-il-3H-quinazolin-4-ona; 6-(1-Acetil-piperidin-4-ilóxi)-2-piridin-2-il-3H-quinazolin-4- ona; terc-Butil éster de ácido 4-[4-oxo-2-(4-trifluorometil-piridin-2- il)-3,4-di-hidro-quinazolin-6-iloximetil]-piperidina-1-carboxílico; 6-(Piperidin-4-ilmetóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H- quinazolin-4-ona; 6-(1-Acetil-piperidin-4-ilmetóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2- il)-3H-quinazolin-4-ona; terc-butil 4-[(4-oxo-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-6- il)oximetil]piperidina-1-carboxilato; 6-(4-piperidilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin- 4-ona; 6-(1-Acetil-piperidin-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 6-(1-Propionil-piperidin-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- 3H-quinazolin-4-ona; terc-Butil éster de ácido 3-(4-oxo-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-
3,4-di-hidro-quinazolin-6-ilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico; 6-(Pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4- ona; 6-(1-Acetil-pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; terc-Butil éster de ácido 4-[4-oxo-2-(4-trifluorometil-piridin-2- il)-3,4-di-hidro-quinazolin-6-il]-piperazina-1-carboxílico; 6-Piperazin-1-il-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H-quinazolin- 4-ona; 6-(4-Propionil-piperazin-1-il)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)- 3H-quinazolin-4-ona; terc-Butil éster de ácido de 4-(4-oxo-2-tieno[2,3-c]piridin-5- il-3,4-di-hidro-quinazolin-6-il)-piperidina-1-carboxílico; 6-Piperidin-4-il-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 6-(1-Acetil-piperidin-4-il)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 6-[2-(Tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-(4-trifluorometil-piridin-2- il)-3H-quinazolin-4-ona; 6-[3-(3-Fluoro-piridin-4-il)-propóxi]-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- 3H-quinazolin-4-ona; 6-[3-(4-Metanosulfonil-fenil)-propóxi]-2-tieno[2,3-c]piridin-5- il-3H-quinazolin-4-ona; 6-(3-Pirazin-2-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 6-[3-(3-Metóxi-piridin-4-il)-propóxi]-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- 3H-quinazolin-4-ona; 6-[3-(2-Metil-piridin-4-il)-propóxi]-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- 3H-quinazolin-4-ona; 6-(3-Oxazol-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona;
8-Metil-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- pirido[3,2-d]pirimidin-4-ona; 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H- pirido[3,2-d]pirimidin-4-ona; 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona; 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-3H- pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(3-Piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-7- trifluorometil-3H-quinazolin-4-ona; 5-Cloro-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Cloro-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Ciclopropil-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5- il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Etil-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Fluoro-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- 3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(tetra-hidro-piran-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5- il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(2-oxetan-3-il-etóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-[2-(tetra-hidro-furan-3-il)-etóxi]-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-[2-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
8-Metil-6-(tetra-hidro-furan-3-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin- 5-il-3H-quinazolin-4-ona; R-8-Metil-6-(tetra-hidro-furan-3-ilmetóxi)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; S-8-Metil-6-(tetra-hidro-furan-3-ilmetóxi)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(1-metil-6-oxo-piperidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; R-8-Metil-6-((1-metil-6-oxopiperidin-3-il)óxi)-2-(tieno[2,3- c]piridin-5-il)quinazolin-4(3H)-ona; S-8-Metil-6-((1-metil-6-oxopiperidin-3-il)óxi)-2-(tieno[2,3- c]piridin-5-il)quinazolin-4(3H)-ona; 8-Metil-6-(1-propionil-pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5- il-3H-quinazolin-4-ona; R-8-Metil-6-(1-propionil-pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; S-8-Metil-6-(1-propionil-pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(1-oxetan-3-il-pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin- 5-il-3H-quinazolin-4-ona; R-8-Metil-6-(1-oxetan-3-il-pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; S-8-Metil-6-(1-oxetan-3-il-pirrolidin-3-ilóxi)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-[2-(2-oxa-7-aza-espiro[3,5]non-7-il)-etóxi]-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-metil-6-(piperidin-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona;
8-Metil-6-(1-propionil-piperidin-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 6-(1-Metanosulfonil-piperidin-4-ilmetóxi)-8-metil-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(2-oxa-7-aza-espiro[3,5]non-7-il)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(6-oxa-2-aza-espiro[3,4]oct-2-il)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(3-oxa-9-aza-espiro[5,5]undec-9-il)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(7-oxa-2-aza-espiro[4,5]dec-2-il)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(8-oxa-2-aza-espiro[4,5]dec-2-il)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 6-(2-Hidróxi-2-metil-propilamino)-8-metil-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(2-piperidin-3-il-etóxi)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 6-[2-(1-Acetil-piperidin-3-il)-etóxi]-8-metil-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 6-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-etóxi]-8-metil-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 3-(8-Metil-4-oxo-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3,4-di-hidro- quinazolin-6-il)-propionaldeído; 8-Metil-6-(3-morfolin-4-il-propil)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(2-morfolin-4-il-etil)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-(4-trifluorometil-piridin-2- il)-3H-quinazolin-4-ona;
8-Metil-6-(tetra-hidro-furan-3-ilmetóxi)-2-(4-trifluorometil- piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(1-propionil-azetidin-3-ilóxi)-2-(4-trifluorometil- piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-ilóxi)-2-(4-trifluorometil- piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(3-oxa-9-aza-espiro[5,5]undec-9-il)-2-(4- trifluorometil-piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il- 3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-6-(tetra-hidro-furan-3- ilmetóxi)-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(3-oxa-9-aza-espiro[5,5]undec-9-il)-2-pirrolo[1,2- c]pirimidin-3-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-ilóxi)-2-pirrolo[1,2- c]pirimidin-3-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; R-8-Metil-6-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; S-8-Metil-6-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-(4-trifluorometil- piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona; R-8-Metil-6-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-(4- trifluorometil-piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona; S-8-Metil-6-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-etóxi]-2-(4- trifluorometil-piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona; 6-[(3-fluorotetra-hidrofuran-3-il)metóxi]-8-metil-2-[4- (trifluorometil)-2-piridil]-3H-quinazolin-4-ona;
8-metil-6-(3-oxa-9-azaespiro[5,5]undecan-9-il)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3-(2-trimetilsililetoximetil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ona; 8-metil-6-(morfolinometil)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-metil-6-(morfolinometil)-2-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-3H- quinazolin-4-ona; 8-metil-6-(1-propanoilazetidin-3-il)óxi-2-tieno[2,3-c]piridin-5- il-3H-quinazolin-4-ona; 8-metil-6-(2-morfolinoetil)-2-[4-(trifluorometil)-2-piridil]-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-[(1-metil-6-oxo-3-piperidil)óxi]-2-pirrolo[1,2- c]pirimidin-3-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(morfolinometil)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6- il)quinazolin-4(3H)-ona; 8-Metil-6-(3-oxa-9-azaespiro[5,5]undecan-9-il)-2-(tieno[3,2- c]piridin-6-il)quinazolin-4(3H)-ona; 8-Metil-6-(2-[1,4]oxazepan-4-il-etil)-2-tieno[2,3-b]piridin-5-il- 3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(2-[1,4]oxazepan-4-il-etil)-2-tieno[3,2-b]piridin-6-il- 3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(2-morfolin-4-il-etil)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(2-morfolin-4-il-etil)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il- 3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(morfolinometil)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(2-morfolino-2-oxoetil)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6- il)quinazolin-4(3H)-ona; 8-Metil-6-(2-morfolino-2-oxo-etil)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il- 3H-quinazolin-4-ona;
8-Metil-6-(2-piperidin-1-il-etil)-2-tieno[2,3-b]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(1-metil-6-oxo-piperidin-3-ilóxi)-2-tieno[3,2- c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(1-metil-2-oxo-piperidin-4-ilmetóxi)-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona 8-Metil-6-(1-piperidilmetil)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(2-morfolino-2-oxo-etil)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il- 3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-tieno[2,3-c]piridin-5- il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(2-morfolino-2-oxo-etil)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3- il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(morfolina-4-carbonil)-2-pirrolo[1,2-c]pirimidin-3-il- 3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(1-metil-6-oxo-piperidin-3-ilóxi)-2-(4-trifluorometil- piridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-2-tieno[2,3-c]piridin-5-il-6-(tiomorfolinometil)-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-[2-(1,4-oxazepan-4-il)-2-oxo-etil]-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-(1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il)óxi-2-tieno[3,2- c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-[(3R)-1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-2-tieno[3,2- c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona;
8-Metil-6-[(3S)-1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il]óxi-2-tieno[3,2- c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona; Benzil 3-[(8-metil-4-oxo-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-6-il)óxi]pirrolidina-1-carboxilato; Benzil (3S)-3-[(8-metil-4-oxo-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-6-il)óxi]pirrolidina-1-carboxilato; Benzil (3R)-3-[(8-metil-4-oxo-2-tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H- quinazolin-6-il)óxi]pirrolidina-1-carboxilato; 8-Metil-6-[2-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)etil]-2-tieno[2,3- c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-[2-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)etil]-2-[4- (trifluorometil)-2-piridil]-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)etil]-2- tieno[2,3-c]piridin-5-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)etil]-2- tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona; 8-Metil-6-[(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)metil]-2-tieno[3,2- c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona; 6-(2-((2-Metoxietil)(metil)amino)etil)-8-metil-2-(tieno[3,2- c]piridin-6-il)quinazolin-4(3H)-ona; 6-(2-(1,1-Dioxidotiomorfolino)etil)-8-metil-2-(tieno[3,2- c]piridin-6-il)quinazolin-4(3H)-ona; 6-[(1,1-Dioxo-1,4-tiazinan-4-il)metil]-8-metil-2-tieno[3,2- c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona; 6-(((2-Metoxietil)(metil)amino)metil)-8-metil-2-(tieno[3,2- c]piridin-6-il)quinazolin-4(3H)-ona; 6-[(4-Metóxi-1-piperidil)metil]-8-metil-2-tieno[3,2-c]piridin-6- il-3H-quinazolin-4-ona; 6-[(2,2-Dimetilmorfolin-4-il)metil]-8-metil-2-tieno[3,2- c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona;
8-Cloro-6-(2-morfolinoetil)-2-(4-(trifluorometil)piridin-2- il)quinazolin-4(3H)-ona; 8-Metil-6-(2-oxa-7-azaespiro[3,5]nonan-7-ilmetil)-2- tieno[3,2-c]piridin-6-il-3H-quinazolin-4-ona; N,N-Dimetil-1-((8-metil-4-oxo-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-3,4- di-hidroquinazolin-6-il)metil)piperidina-4-carboxamida; 6-((4-(Metoximetil)piperidin-1-il)metil)-8-metil-2-(tieno[3,2- c]piridin-6-il)quinazolin-4(3H)-ona; 8-Metóxi-6-(2-morfolinoetil)-2-(4-(trifluorometil)piridin-2- il)quinazolin-4(3H)-ona; 8-Bromo-6-(2-morfolinoetil)-2-(4-(trifluorometil)piridin-2- il)quinazolin-4(3H)-ona; 6-(2-(2,2-Dimetilmorfolino)etil)-8-metil-2-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona; 8-Metil-6-((4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil)-2-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona; 6-(2-(8-Oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)etil)-8-metil-2-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona; 6-(2-(3-Oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)etil)-8-metil-2-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona; 6-(2-(4-Hidroxipiperidin-1-il)etil)-8-metil-2-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona; 6-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)etil)-8-metil-2-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona; 6-(2-(4-Metoxipiperidin-1-il)etil)-8-metil-2-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona; 8-Metil-6-(2-morfolinoetil)-2-(4-(trifluorometil)piridin-2- il)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona; e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos compostos acima mencionados.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção de uma condição associada com sinalização glutamatérgica alterada e/ou funções ou uma condição que pode ser afetada pela alteração da sinalização ou nível de glutamato.
14. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição associada com sinalização glutamatérgica alterada e/ou funções ou uma condição que pode ser afetada pela alteração da sinalização ou nível de glutamato.
15. Método de tratamento ou prevenção de uma condição associada com sinalização glutamatérgica alterada e/ou funções ou uma condição que pode ser afetada pela alteração da sinalização ou nível de glutamato, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 a um indivíduo em necessidade do mesmo.
16. Composto para uso de acordo com a reivindicação 13 ou composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 13 ou uso de acordo com a reivindicação 14 ou método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a condição a ser tratada ou prevenida é selecionada a partir de qualquer uma dentre: demências e doenças relacionadas, incluindo demências do tipo Alzheimer, doença de Alzheimer, doença de Pick, demências vasculares, doença dos corpúsculos de Lewy, demências devido a doenças metabólicas, tóxicas e de deficiência, complexo AIDS- demência, doença de Creutzfeld-Jacob e encefalopatia espongiforme subaguda atípica; parkinsonismo e distúrbios do movimento, incluindo doença de Parkinson, atrofia de múltiplos sistemas, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, degeneração hepatolenticular, coreia, doença de Huntington, hemibalismo, atetose, distonias, torcicolo espasmódico, distúrbio do movimento ocupacional, síndrome de Gilles de la Tourette, discinesias tardias ou induzidas por fármaco, discinesia induzida por levodopa, tremor e mioclonia; distúrbios de habilidades sociais, incluindo autismo ou distúrbios do espectro do autismo, ou síndrome do X frágil; dor aguda e crônica; transtornos de ansiedade, incluindo transtornos de pânico, fobias, transtornos obsessivo-compulsivos, transtornos de estresse e transtornos de ansiedade generalizada; esquizofrenia e outros transtornos psicóticos; transtornos de humor, incluindo transtornos depressivos e transtornos bipolares; doenças endócrinas e metabólicas, incluindo diabetes, distúrbios das glândulas endócrinas e hipoglicemia; e cânceres.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção da doença de Parkinson.
18. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção da doença de Parkinson.
19. Método de tratamento ou prevenção da doença de Parkinson, caracterizado pelo fato de que compreende a administração do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 a um indivíduo em necessidade do mesmo.
20. Método, de acordo com a reivindicação 15, 16 ou 19, caracterizado pelo fato de que o referido indivíduo é um ser humano.
21. Método de identificação de um agente de teste que se liga ao receptor de glutamato metabotrópico 4 (mGluR4), caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: (a) contatar mGluR4 com o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que o referido composto é radiomarcado ou marcado com fluorescência, sob condições que permitem a ligação do composto ao mGluR4, gerando assim o composto marcado, ligado; (b) detectar um sinal que corresponde à quantidade de composto marcado ligado na ausência do agente de teste; (c) contatar o composto marcado, ligado com um agente de teste; (d) detectar um sinal que corresponde à quantidade de composto marcado, ligado na presença do agente de teste; e (e) comparar o sinal detectado na etapa (d) ao sinal detectado na etapa (b) para determinar se o agente de teste se liga ao mGluR4.
22. Uso in vitro de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser como um modulador alostérico positivo de mGluR4.
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