KR20210039368A - 치환된 퀴나졸리논 유도체 및 mGluR4의 양성 알로스테릭 조절인자로서의 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 화학식 (I)의 퀴나졸리논 유도체 뿐만 아니라 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본원에 제공된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 대사자극성 글루타메이트 수용체 아형 4(mGluR4)의 양성 알로스테릭 조절인자로서 작용할 수 있으므로, 특히 변경된 글루타메이트생성 신호전달 및/또는 기능과 관련된 상태 또는 글루타메이트 수준 또는 신호전달의 변경에 의해 영향받을 수 있는 상태의 치료 또는 예방 시, 치료제로서 사용될 수 있다.
[화학식 I]

Description

치환된 퀴나졸리논 유도체 및 mGluR4의 양성 알로스테릭 조절인자로서의 이의 용도
본 발명은 화학식 (I)의 신규한 퀴나졸리논 유도체 뿐만 아니라 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본원에 제공된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 대사자극성 글루타메이트 수용체 아형 4(metabotropic glutamate receptor subtype) 4(mGluR4)의 양성 알로스테릭 조절인자(allosteric modulator)로서 작용할 수 있으므로, 특히 변경된 글루타메니트생성 신호전달(altered glutamatergic signalling)과 관련된 상태 및/또는 글루타메이트 수준 또는 신호전달의 변형에 의해 영향받을 수 있는 기능 또는 상태의 치료 또는 예방시 치료제로서 사용될 수 있다.
글루타메이트는 포유동물 중추 신경계(CNS)에서 주요 아미노산 전달자(transmitter)이다. 글루타메이트는 다수의 생리학적 기능, 예를 들면 학습 및 기억 뿐만 아니라 감각 지각, 시냅스 가소성(synaptic plasticity)의 발달, 운동 제어, 호흡 및 심혈관 기능의 조절에서 중요한 역활을 담당한다. 또한, 글루타메이트는 수개의 상이한 신경학적 및 정신의학적 질환의 중심에 있으며, 여기서 글루타메이트생성 신경전달에서의 불균형이 존재한다.
글루타메이트는 이온성 글루타메이트 수용체 채널(ionotropic glutamate receptor channel)(iGluR), 즉, NMDA, AMPA 및 신속한 자극 전달에 관여하는 카이네이트 수용체(kainate receptor)의 활성화를 통해 시냅스 신경전달을 매개한다(Nakanishi S et al., (1998) Brain Res. Rev., 26:230-235).
또한, 글루타메이트는 시냅스 효능의 미세한 조율에 기여하는 더 많은 조절 역활을 하는 대사자극성 글루타메이트 수용체(mGluR)를 활성화시킨다. mGluR은 7개의 막관통 스패닝 도메인(transmembrane spanning domain)을 지닌 G 단백질-커플링된 수용체(GPCR)이고 칼슘-감지성의, GABAb 및 페로몬 수용체와 함께 GPCR 계열 3에 속한다. mGluR 계열은 8개의 구성원으로 구성된다. 이는 서열 상동성, 약리학적 프로파일, 및 활성화된 세포내 신호전달 캐스케이드(intracellular signalling cascade)의 특성에 따라 3개의 그룹(mGluR1 및 mGluR5를 포함하는 그룹 I; mGluR2 및 mGluR3을 포함하는 그룹 II; mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8을 포함하는 그룹 III)으로 분류된다(Schoepp D et al., (1999) Neuropharmacology, 38: 1431-1476).
글루타메이트는 본원에서 오르토스테릭 결합 부위(orthosteric binding site)로 불리는, 수용체의 큰 세포외 아미노-말단 도메인에 대한 결합을 통해 mGluR을 활성화시킨다. 이러한 활성화는 G-단백질 및 세포내 신호전달 경로의 활성화를 야기하는 수용체의 구조적 변화를 유도한다.
중추 신경계에서, mGluR4 수용체는 소뇌 피질, 기저 핵(basal ganglia), 시상의 감각 중계 핵(sensory relay nuclei) 및 해마에서 가장 강력하게 발현된다(Bradley SR et al., (1999) Journal of Comparative Neurology, 407:33-46; Corti C et al., (2002) Neuroscience, 1 10:403-420). mGluR4 아형은 Gi/o 단백질의 활성화를 통해 아데닐레이트 사이클라제에 음으로 커플링되어, 자가수용체 또는 헤테로수용체로서 기능하며 mGluR4의 활성화는 전시냅스 말단으로부터 전달기 방출의 감소를 초래한다(Corti C et al., (2002) Neuroscience, 1 10:403-420; Millan C et al., (2002) Journal of Biological Chemistry, 277:47796-47803; Valenti O et al., (2003) Journal of Neuroscience, 23:7218- 7226). 설치류 소뇌 피질과 같은 특정의 뇌 조직에서, mGluR4 수용체는 또한 Gq 단백질 및 PLC 효과기 시스템에 다시 커플링하여 글루타메이트 시냅스 전달을 감소시킬 수 있다(Chardonnet S et al., (2017) Neuropharmacology, 121:247-260).
그룹 III 내 mGluR 아형 선택성에 관여하는, 다양한 포켓(pocket)에 관여하며, 글루타메이트 결합 부위에 이웃하는 다양한 포켓(pocket)을 발견할 때까지(Goudet C et al., (2012) FASEB J, 26(4): 1682-93; Selvam C et al., (2018) J Med Chem, 61(5): 1969-89), mGluR4의 오르토스테릭 효능제(orthosteric agonist)는 대부분 선택적이지 않았으므로 다른 그룹 III mGluR을 활성화시킬 수 있었다(Schoepp D et al., (1999) Neuropharmacology, 38: 1431 - 1476). 그룹 III 오르토스테릭 효능제 L-AP4(L-2-아미노-4-포스포노부티레이트)는 파킨슨 질환(Parkinson's disease)의 동물 모델에서 운동 부족을 감소시키고(Valenti O et al., (2003) J. Neurosci., 23:7218-7226) 흥분성독성을 감소시킬 수 있으며(Bruno V et al., (2000) J. Neurosci., 20;6413-6420), 이러한 효과는 mGluR4를 통해 매개되는 것으로 여겨진다(Marino MJ et al., (2005) Curr. Topics Med. Chem., 5: 885-895). L-AP4 외에, 다른 선택성 그룹 III mGluR 효능제인, ACPT-1은 할로페리돌-유도된 카탈렙시(catalepsy) 및 선조체에서 약독화된 할로페리돌-증가된 프로엔케팔린 mRNA 발현에서 용량 및 구조-의존성 감소를 유발하는 것으로 밝혀졌다(Konieczny J et al., (2007) Neuroscience, 145:611-620). 또한, 로페즈(Lopez) 등의 문헌(2007, J. Neuroscience, 27:6701-6711)은 ACPT-I 또는 L-AP4의 담창구(globus pallidus) 내로의 상호 주입물이 제어 성능에 영향을 미치지 않고 반응-시간 업무에서 흑질선조체의 도파민 뉴우런의 6-하이드록시도파민 병변에 의해 생산된 중증의 운동신경장애의 결손을 완전히 회복시켰음을 나타내었다. 또한, 담창구내(intrapallidal) ACPT-1에 의한 할로페리돌-유도된 카탈렙시의 회복은 선택성 그룹 III 수용체 길항제인, (R5)-알파-사이클로프로필-4-포스포노페닐글리신의 동시 투여에 의해 방지되었다. 이러한 결과는 mGluR 아형 중에서, 그룹 III mGluR 및 특히 mGluR4가 파킨슨 질환의 치료에 대한 매우 흥미있는 신규 약물 표적임을 시사한다(참고를 위해 문헌: Conn PJ et al., (2005) Nature Review Neuroscience, 6:787-798 및 보다 최근에, 문헌: Charvin D, (2018) Neuropharmacology, 135:308-315를 참고한다).
파킨슨 질환(PD) 병리학의 일반적인 종점(endpoint)은 선조체내로 투입되어 도파민을 방출하는 흑질(substantia nigra)의 치밀부(SNpc)에 위치하는 도파민성 뉴우런의 진행성 변성이다. PD 증상은 SNpc 뉴우런의 60%가 이미 사라진 경우에 일반적으로 발생한다. 이는 환자와 가족의 삶의 질을 현저하게 악화시키는 엄청난 운동 장애, 예를 들면, 휴식 진전(rest tremor), 강직성 및 뻣뻣해짐(stiffness), 보행 및 균형 제어 기능장애(gait and balance control dysfunction) 및 치매(dementia)를 야기한다.
현재의 치료는 분실되는 도파민을 치환시키거나 도파민 전구체 L-DOPA, 도파민 이화작용 효소(MAO 억제제) 또는 직접적인 도파민 수용체 효능제를 환자에게 만성적으로 제공함으로써 이의 효과를 모사(mimicking)하는데 목표를 두고 있다. 이러한 치료가 PD의 주요 증상을 제어하는데 비교적 효과적인 것으로 입증되었지만, 이의 만성 투여는 심각한 부작용과 관련된다. 파킨슨병의 전통적인 치료는 대표적으로 카르비도파(SINEMET(TM)) 또는 벤세라지드(MADOPAR(TM))와 조합된 레보도파의 사용을 포함한다. 도파민 효능제, 예를 들어, 브로모크립틴(PARLODEL(TM)), 리수리드 및 페르골리드(CELANCE(TM))는 도파민 수용체에 직접 작용하며 또한 파킨슨병의 치료에 사용된다. 이러한 분자는 레보도파와 동일한 부작용 프로파일을 갖는다. 예를 들면, 몇년의 치료 후 L-DOPA의 효능은 강도 및 안정성을 약화시켜 투여의 증가를 필요로 하는 불균등(uneven) 온(on)/오프(off) 기간을 초래하는 경향이 있다. 또한, 고 용량의 L-DOPA의 만성 투여는 불수의 운동(운동장애)의 발생과 관련된다. 다양한 시도가 이러한 장애를 관리하기 위해 이루어졌지만, 레보도파-유도된 운동장애는 질환 과정 동안 일부 시점에서 레보도파로 치료한 모든 PD 환자에 영향을 미친다(Rascol O et al., (2015), Mov Disord, 30(11):1451-1460). 따라서, 및 PD 환자의 86%가 현재 렙도파 치료 중에 있으므로, 레보도파-유도된 운동장애를 개선시키기 위한 시급한 임상 요구가 조재한다(Hechtner MC et al., (2014) Park Relat Disord, 20: 969-74). 뇌에서 도파민의 거대한 공급은 정신의학적 장애, 예를 들면, 우울증, 정신병적 증상, 강박적 거종 수면 장애 등과 관련되었다. 최종적으로, PD에 대한 현재의 약전의 화합물 중 어느 것도 질환 진행을 지연시킬 수 있는 신경보호 활성을 입증하지 않았다. 따라서, 이러한 중요한 충족되지 않은 의학적 요구도에 초점을 맞추기 위해, 신경화학적 시스템 하부(downstream) 도파민 자체를 표적화하는 PD에 대한 신규 치료를 개발하려는 노력이 요구되고 있다.
건강한 대상체에서 도파민에 의한 운동 제어는 모델이 지난 수십년에 설명해왔던 신경화학적 시스템 및 뇌 구조 상호작용의 복잡한 패턴에 따른다(Wichmann T and Delong MR, (2003) Adv Neurol 91:9-18). 이러한 모델은 기저 신경절 기능화의 보다 정교한 이해를 향해 발달하고 있다(검토를 위해, 문헌: Kravitz AV et al., (2010) Nature, 466: 622-26; Cui G et al., (2013) Nature, 494: 238-42; Cazorla M et al., (2015) Mov Disord, 30: 895-903을 참고한다). 흑질(SN), 및 선조 및 시상 복합체로 주로 구성된 기저 신경절은 이러한 상호작용의 초석을 구성한다. 담창구(GPi) 및 SN 부분 레티쿨라타(pars reticulata)(SNpr)의 내포(internal capsule)는 운동 및 기저 신경절 자체를 직접 제어하는 피질 영역 사이의 중계(relay) 역활을 충족시킨다. GPi 및 SNpr은 억제성 지시 연결(직접적인 경로) 및 기저 신경절로부터의 흥분성 간접 투입(excitatory indirect input)(간접적인 경로)을 둘 다를 수용한다. 경로 둘 다는 반대쪽 균형으로 도파민에 의해 조절되므로 직접적인 경로가 자극되면서 간접적인 경로가 도파민에 의해 억제된다. 결과적으로 질환이 있는 뇌에서, 도파민의 결여는 직접적인 및 간접적인 경로 둘 다의 산출 활성(output activity)의 조절장애를 초래한다. 특히, 간접적인 경로가 과활성화되며, 이는 담창구 외부 부절(GPe) 내로 증가된 GABA 방출에 의해 반영된다. 결과적으로, 글루타메이트 방출은 SN 치밀부(pars compacta)(SNpc), GPi 및 SNpr에서 증가된다. 직접적인 및 간접적인 경로에서 신경 전달의 균형의 이러한 왜곡은 운동 제어 이상 및 도파민성 뉴우런의 신경변성의 촉진(precipitation)을 야기하는 것으로 여겨진다. 이러한 경로의 미세한 분석은 신경화학적 경로 하부 도파민을 표적화하여 이를 직접 방해하지 않고 뇌에서 이의 기능을 회복시킬 가능성에 대한 통찰력을 제공하였다. 특히, 대사자극성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 전시냅스 수준에서 신경전달자 방출을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 구체적으로, 별개의 부위에서 뇌 속에 주로 발현된 mGluR4는 시상밑 핵(STN)-SNpc(Valenti O et al., (2005) J Pharmacol Exp Ther 313:1296-1304) 및 선조체-GPe(Valenti O et al., (2003) J Neurosci 23:7218-7226; Cuomo D et al., (2009) J Neurochem, 109: 1096-1105)) 시냅스 각각에서 글루타메이트 및 GABA 신경전달을 저하시키는 것으로 입증되었다. mGluR4는 선조체-흑질 시냅스(striato-nigral synapse)에서보다 선조체-담창구 시냅스(striato-pallidal synapse)에서 보다 풍부하며, 이의 국제화는 GABA원성 뉴우런(GABAergic neuron)에서 전시냅스 헤테로수용체로서의 기능을 시사하며(Bradley SR et al., (1999) Journal of Comparative Neurology, 407:33-46) 이는 mGluR4의 선택적인 활성화 또는 양성 조절이 이러한 시냅스에서 GABA 방출을 감소시킴으로써 간접적인 경로의 산출량을 감소시키고 파킨슨 질환 증상을 감소시키거나 제거할 수 있다. 더욱이, mGluR4는 또한 간접적인 경로 뉴우런을 표적화하는 피질선조체 글루타메이트생성 말단(corticostriatal glutamatergic terminal)에서 전시냅스적으로 발현된다(Bradley SR et al., (1999) J Comp Neurol, 407: 33-46). 이러한 부위에서 mGluR4의 활성화는 직접적인 경로의 여기를 보존하면서, 이미 과반응성인 간접적인 경로의 자극을 우선적으로 억제함으로써, 기저 핵 배출을 정상화하는 것으로 예측된다(Bennouar KE et al., (2013) Neuropharmacology, 66: 158-69; Gubellini P et al., (2014) Neuropharmacology, 85: 166-77; Iskhakova L et al., (2016) Brain Struct Funct, 221(9): 4589-99).
또한, 거동 분석은 PD의 운동 증후군의 만성 및 급성 랫트 모델 둘 다에서 mGluR4의 자극의 유리한 효과를 입증하였다. 예를 들면, 할로페리돌 투여 및 레세르핀-유도된 부동상태(immobility) 후 관찰된 카탈렙시 거동은 양성의 알로스테릭 조절인자(positive allosteric modulator)(PAM), 예를 들면, VU0155041에 의해 둘 다 회복되었다(Niswender CM et al., (2008) Mol Pharmacol 74:1345-1358; Niswender CM et al., (2016) ACS Chem Neurosci, 7: 1201-11; Le Poul E et al., (2012) J Pharmacol Exp Therapeut, 343: 167-77; Charvin D et al., (2017) J Med Chem, 60(20): 8515-37). 이러한 기본 모델은 강직성 및 운동불능 둘 다인 사람 질환의 주요 특징을 모사한다. PD 운동 증후군의 보다 진전된 모델(예를 들면, 랫트 단독 또는 쌍방 6-OHDA, 또는 MitoPark 마우스 유전자이식 모델)을 또한 사용하여 transgenic model) PAM 활성화 그룹 III mGluR 및 특히 mGluR4의 효능을 입증하였다(Dube A et al., (2014) J Neurol Sci, 510(14): 452-53; Niswender CM et al., (2016) ACS Chem Neurosci, 7: 1201-11; Le Poul E et al., (2012) J Pharmacol Exp Therapeut, 343: 167-77; Charvin D et al., (2017) J Med Chem, 60(20): 8515-37).
최종적으로, 글루타메이트의 증가된 방출은 특히, 적어도 부분적으로, 남아있는 도파민성 뉴우런의 변성에 관여함으로써 상태를 악화시키고 치료 효능을 감소시키는 것으로 여겨진다. 따라서, 글루타메이트 방출을 감소시키는, mGluR4 양성 알로스테릭 조절인자(PAM)인 PHCCC는 또한 도파민생성 뉴우런을 선택적으로 파괴하는 신경독소 6-하이드록시도파민(6-OHDA)으로 처리한 랫트(rat)에서 뉴우런을 추가의 변성으로부터 보호한다(Vernon AC, (2009) J Neurosci 29: 12842-12844; Betts MJ et al., (2012) Br J Pharmacol, 166: 2317-30). 유사한 결과가 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘)(MPTP) (Battaglia G et al., (2006) J Neurosci, 26: 7222-29)에서 또는 그룹 III mGluR 효능제 (+)-4-포스포노페닐글리신 PPG(Bruno V et al., (2000) J Neurosci, 20: 6413-20)을 사용하여 NMDA-병변이 있는 마우스에서 PHCCC를 사용하여 수득되었다.
보다 최근에, 발명 제WO 2017/032874호로부터의 mGluR4 PAM 화합물은 MPTP 원숭이 모델에서 입증되는 바와 같이, 레보도파-유도된 운동장애의 예방 및/또는 치료에서 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이러한 결과는 수년 전에 LID의 6-OHDA 랫트 모델에서, 다른 mGluR4 PAM 화합물, 즉 LuAF21934를 사용하여 이미 발표된, 운동장애의 발생을 감소시키는 그룹 III mGluR 활성화제의 치료학적 효능을 입증한다(Bennouar KE et al., (2013) Neuropharmacology, 66: 158-69).
이러한 결과 모두는 mGluR4 및 보다 일반적으로 그룹 III mGluR의 자극이 환자에서 PD 증상, 예를 들면, 레보도파-유도된 운동장애를 완화시키고, 나머지 뉴우런에 대해 신경보호를 제공하기 위한 큰 잠재능을 가짐을 시사한다.
mGluR에서 작용하는 선택적인 화합물을 개발하기 위한 새로운 방안은 알로스테릭 메카니즘을 통해 작용하는 분자를 확인하고, 고도로 보존된 오르토스테릭 결합 부위와는 상이한 부위에 결합함으로써 수용체를 조절하는 것이다.
mGluR의 양성 알로스테릭 조절인자는 이러한 매력적인 대안을 제공하는 신규한 약리학적 실체로서 최근에 등장하였다. 이러한 유형의 분자는 mGluR1, mGluR2, mGluR3, mGluR4, mGluR5, mGluR7 및 mGluR8에 대해 발견되었다(Knoflach F et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98: 13402-13407; Johnson MP et al., (2002) Neuropharmacology, 43:799-808; O'Brien JA et al., (2003) Mol. Pharmacol., 64:731-740; Johnson MP et al, (2003) J. Med. Chem., 46:3189-3192; Marino MJ et al., (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100: 13668-13673; Mitsukawa K et al., (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102(51): 18712-18717; Wilson J et al., (2005) Neuropharmacology, 49:278; Mutel V, (2002) Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1-8; Kew JN, (2004) Pharmacol. Ther., 104(3):233-244; Johnson M. et al., (2004) Biochem. Soc. Trans., 32:881-887; Ritzen A, Mathiesen, JM and Thomsen C, (2005) Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 97:202-213; Schann S et al., (2010) J Med Chem, 53(24): 8775-79).
그룹 III mGluR를 더 자세히 살펴보면, 알로스테릭 리간드의 예는 지금까지 mGluR 아형(subtype) 4(mGluR4)에 대해 주로 기술되었다. PHCCC, MPEP 및 SIB1893(Maj M et al., (2003) Neuropharmacology, 45(7), 895-903; Mathiesen JM et al., (2003) Br. J, Pharmacol. 138(6), 1026-30)는 2003년에 처음 기술된 것이었다. 보다 최근에, 보다 강력한 양성 알로스테릭 조절인자가 다른 대학 및 비공개 기업에 의해 문헌(Niswender CM et al., (2008) Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58; Niswender CM et al., (2008) Bioorg. Med. Chem. Lett 18(20), 5626-30; Williams R et al., (2009) Bioorg. Med. Chem. Lett. 19(3), 962-6; Engers DW et al., (2009) J. Med. Chem., 52(14): 4115-18; Le Poul E et al., (2012) J Pharmacol Exp Therapeut, 343: 167-77; Bennouar KE et al., (2013) Neuropharmacology, 66: 158-69; Dube A et al., (2014) J Neurol Sci, 510(14): 452-53) 및 차르빈 디(Charvin D) 등의 문헌((2017) J Med Chem, 60: 8515-37)에 발표된, 아미도 및 헤테로방향족 화합물의 계열을 기술하는 2개의 특허 공보(제WO 2009/010454호 및 제WO 2009/010455호)에 보고되었다.
다른 그룹 III mGluR 아형과 관련하여, 훨씬 적은 알로스테릭 리간드가 지금까지 확인되었다. AMN082는 수용체의 7개의 막관통 도메인에서 mGluR7 특이적인 알로스테릭 효능제이지만, XAP044는 큰 아미노 말단 세포외 도메인내에서, 그러나 글루타메이트 자체보다는 상이한 부위에서의 길항제 결합이다(Mitsukawa K et al., (2005) PNAS, 102(51): 18712-17; Gee CE et al., (2014) J Biol Chem, 289(16): 10975-87). 개시되지 않은 구조를 지닌 다른 mGluR7 음성 알로스테릭 조절인자(NAM) 화학 시리즈는 청각 및 스트레스 장애용으로 Pragma Therapeutics에 의해 현재 개발중에 있다. AZ12216052는 Astra Zeneca에 의해 개발된 mGluR8 PAM이며 이는 수개의 설치류 모델에서 불안증의 척도를 감소시키는 것으로 밝혀졌다(Duvoisin et al., (2010) Behav Brain Res, 212(2): 168-73).
다른 mGluR에서 활성이 아닌 mGluR4의 양성 알로스테릭 조절인자인, PHCCC (N-페닐-7-(하이드록시이미노)사이클로프로파[6]크로멘-la-카복사미드)(Maj et al., (2003) Neuropharmacology, 45:895-906)는 파킨슨 질환의 동물 모델에서 효과적이어서 파킨슨 질환 뿐만 아니라 다른 운동 장애 및 교란용(Marino et al., (2003) Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100: 13668-13673), 및 파킨슨 질환에서 신경변성(Marino et al., (2005) Curr. Topics Med. Chem., 5:885-895; Valenti et al., (2005) J. Pharmacol. Exp. Ther., 313: 1296-1304; Vernon et al., (2005) Eur. J. Neurosci., 22: 1799-1806, Battaglia et al., (2006) J. Neurosci., 26:7222-7229))용의 잠재적인 신규 치료학적 접근법을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이러한 중대한 공보 이후로, 다른 mGluR4 양성 조절인자, 및 보다 일반적으로 그룹 III mGluR 양성 조절인자는 파킨슨 질환 및 신경변성의 동물 모델에서 촉망되는 결과를 나타내었다(Conn J et al., (2005) Nat Rev. Neuroscience, 6(10), 787-98; Vernon AC et al., (2007) J. Pharmacol. Exp. Then, 320(1), 397-409; Lopez S et al., (2008) Neuropharmacology, 55(4), 483-90; Vernon AC et al., (2008) Neuroreport, 19(4), 475-8; Niswender CM et al., (2008) Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58). 그룹 III mGlu 수용체의 다른 아형, 즉 mGluR7 및 mGluR8는 또한 잠재적인 신경보호(Wang WY et al., (2012) Neuroscience, 205: 167-77) 및 항-파킨슨병 활성(고찰을 위해 문헌: Amalric M et al., (2013) Neuropharm, 66: 53-64; Amalric M, (2015) Curr Opin Pharmacol, 20: 29-34; Gubellini P et al., (2017) The Receptors, Humana Press, 33-57; Litim N et al., (2017) Neuropharm, 115: 166-179를 참고)을 갖는 것으로 입증되었다. 실제로, mGluR7 특이적인 알로스테릭 효능제 AMN082는 레세르핀-처리된 랫트에서 할로페리돌-유도된 카탈렙시 및 운동불능을 회복시키는 것으로 밝혀졌다(Greco B et al., (2010) J Pharmacol Exp Ther, 332(3): 1064-71; Broadstock M et al., (2012) British J of Pharmacol, 165(4b): 1034-45; Konieczny J and Lenda T, (2013) Pharmacol Rep, 65(5): 1194-203). 아형 mGluR8의 영향은 또한 장기간(측정 전 18 내지 20시간에 걸쳐 떨어져 투여된 3회 용량의 레세르핀 또는 할로페리돌의 투여된 용량) 카탈렙시 및 운동불능을 회복시키지만 급성(측정 전 2시간째에 투여된 레세르핀 또는 할로페리돌의 단일 용량) 카탈렙시 및 운동불능은 회복시키지 않는 것으로 밝혀진 특이적인 효능제 (S)-3,4-디카복시페닐글리신(DCPG)을 사용하여 시험하였고, 이는 이러한 아형의 활성화가 장기간 도파민 고갈의 경우에 운동-후(pro-motor) 효과를 회복하는데 특히 흥미로울 수 있음을 나타낸다(Johnson KA et al., (2013) Neuropharmacol, 66: 187-95).
PHCCC는 마우스 피질 뉴우런의 혼합된 배양물 속에서 베타 아밀로이드 단백질- 및 NMDA-독성에 대한 신경보호를 나타내었으므로, 알츠하이머 질환 또는 허혈성 또는 외상성 손상으로 인한 신경변성에 대해 보호하는 mGluR4 양성 조절인자의 능력을 입증하였다(Maj et al., (2003) Neuropharmacology, 45:895-906). 다른 연구는 알츠하이머 질환의 치료를 위한 그룹 III mGluR 조절인자의 잠재적인 사용을 입증한다. 이러한 방향으로 진행되는 흥미로운 데이타는 mGluR7 녹-아웃 마우스를 사용한 생체내 데이타로부터 오며, 이는 그룹 III mGluR7이 단기간 기억을 개선시킴을 나타내었다(Holscher C et al., (2004) Behav Brain Res, 154(2): 473-81).
ACPT-I에 대한 그룹 III mGlu 수용체의 신경보호 잠재능은 시험관내 및 생체내 연구 둘 다를 사용하여 허혈성 뇌졸중의 동물 모델에서 최근에 입증되었으며, 이는 그룹 III mGluR 활성화가 허혈성 신경 손상에 대해 신경보호성일 뿐만 아니라 허혈 후 기능 결손을 약화시킬 수 있음을 나타내었다(Domin H et al., (2016) Neuropharmacology, 102: 276-94).
mGluR4 양성 알로스테릭 조절인자, 예를 들어, PHCCC 또는 ADX88178은 또한 불안증(Stachowicz et al., (2004) Eur. J. Pharmacol., 498: 153-156; Kalinichev M et al., (2014) J Pharmacol Exp Ther, 350(3): 495-505) 및 우울증(Palucha A et al., (2004) Neuropharmacology 46(2), 151-9)의 동물 모델에서 활성인 것으로 밝혀졌다. 이미, 그룹 III mGluR 효능제 ACPT-1은 해마내 투여 후 용량-의존성 항-충돌 효과(anti-conflict effect) 및 뇌실내 투여 후 랫트에서 항-우울증 유사 효과를 생산하는 것으로 밝혀졌다(Tatarczynska et al., (2002) Pol. J. Pharmacol., 54(6):707-710). 항-우울증 효과는 PHCCC 및 ACPT-1 화합물들 모두의 조합을 사용하는 경우 강화되었다(Klak K et al., (2006) 아미노 Acids 32(2), 169-72). 보다 최근에, ACPT-1은 복강내 주사하는 경우 마우스에서 랫트에서 증가된-플러스 미로(elevated-plus maze)에서 및 랫트에서 보겔 충돌 시험(Vogel conflict test)에서, 스트레스-유도된 고열에 대해 불만완화제 유사 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다(Stachowicz et al., (2009) Neuropharmacology, 57(3): 227-234). 그룹 III mGluR8의 활성화는 또한 mGluR 8 특이적인 효능제 DCPG 또는 PAM AZ12216052를 사용한 동물 치료에 의해 입증된 바와 같이, 설치류 모델에서 불안증-유사 거동을 감소시킨다(Duvoisin et al., (2010) Behav Brain Res, 212(2): 168-73; 검토를 위해, 문헌: Raber J and Duvoisin RM, (2015) Expert Opin Investig Drugs, 24(4): 519-28을 참고).
그룹 III mGluR 조절인자는 수개의 조현병 동물 모델에서 긍정적인 결과를 나타내었다(Paiucha-Poniewiera A et al., (2008) Neuropharmacology, 55(4), 517-24). 유사하게, mGlu4 수용체의 뇌 침투성 양성 알로스테릭 조절인자인, ADX88178은 강박신경증(OCD), 두려움 및 정신병의 설치류 모델에서 활성인 것으로 밝혀졌다(Kalinichev M et al., (2014) J Pharmacol Exp Ther, 350(3): 495-505).
또한, mGluR4 양성 조절인자는 자폐증 스펙트럼 장애의 설치류 모델에서 자폐증-유사 증후군을 완화시키지만(Becker JA et al., (2014) Neuropsychopharmacology, 39(9): 2049-2060), 그룹 III mGlu 수용체의 다른 아형인 mGluR7의 활성인자는 레트 증후군(Rett syndrome)의 치료를 위한 밴더빌트 대학(Vanderbilt University)에 의한 연구 하에 있다(Gogliotti RG et al., (2017) Sci Transl Med, 9(403)).
간질과 mGluR4 전사 수준 및/또는 유전적 변형 사이의 관련성은 최근에 발표되었으며(Parihar R et al., (2014) J Genet, 93(1): 193-197; Dammann F et al., (2018) Epilepsy Res, 139: 157-163), 이는 mGluR4 조절인자가 간질에 대한 치료로서 유용할 수 있음을 나타낸다.
[베타]-케모킨 RANTES는 뉴우런 염증에 중요하게 관련되어 있고 다발 경화증의 병리생리학에 연루되어 왔다. L-AP4를 사용한 그룹 III mGluR의 활성화는 야생형 배양된 성상 세포내에서 RANTES의 합성 및 방출을 감소시키지만, RANTES를 억제하는 L-AP4의 능력은 mGluR4 녹아웃 마우스로부터의 성상세포 배양물 속에서 크게 감소되었다(Besong et al., (2002) Journal of Neuroscience, 22:5403-5411). 수지 세포에서 mGluR4의 발현은 TH17/Treg 균형에 영향을 미칠 수 있다(Hansen AM and Caspi RR, (2010) Nat Med, 16(8): 856-8; Zhao G et al., (2017) Int Immunopharmacol, 46: 80-86). 내인성 효능제 신나바린산 또는 고도로 선택성이고 강력한 PAM ADX88178을 통한 mGluR4의 활성화는 다발경화증, 즉, 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)의 마우스 모델에서 보호성이다(Fazio F et al., (2014) Neuropharmacology, 81: 237-43; Volpi C et al., (2016) Neuropharmacology, 102: 59-71). 근본적인 메카니즘이 최근에 해독되었다: ADX88178을 사용한 mGluR4의 활성화는 1차 소교세포에서 LPS-유도된 염증을 약화시켜, TNFα, MHCII, 및 전-염증성 반응의 마커인 iNOS의 발현에 있어서 감소를 초래한다(Ponnazhagan R et al., (2016) J Neuroimmune Pharmacol, 11(2): 231-7). 이와 함께, 이러한 데이타는 mGluR4의 양성 알로스테릭 조절인자가 중추 신경계의 신경염증성 장애, 예를 들면, 다발경화증 및 관련 장애에 대한 효과적인 치료일 수 있음을 시사한다(검토를 위해 문헌: Levite M, (2017) J Neural Transm, 124(7): 775-98을 참고).
mGluR4 수용체의 2개의 상이한 변이체는 미각 조직(taste tissue)에서 발현되며 감칠맛 감각에 대한 수용체로서 기능할 수 있다(Monastyrskaia et al., (1999) Br. J Pharmacol., 128: 1027-1034; Toyono et al., (2002) Arch. Histol. Cytol., 65:91-96; Eschle BK., (2008) Neuroscience, 155(2), 522-9). 따라서, mGluR4의 양성 알로스테릭 조절인자는 미각제(taste agent), 풍미제, 풍미 향상제 또는 식품 첨가제로서 유용할 수 있다.
위 근육을 발달시키는 대부분의 미주신경 구심성 신경은 그룹 III mGluR(mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8)를 발현하며 수용체를 이의 말초 종말(peripheral ending)로 활성적으로 수송한다는 해부학적 증거가 존재한다(Page et al., (2005) Gastroenterology, 128:402-10). 최근에, 말초 그룹 III mGluR의 활성화는 생체내에서 일시적인 보다 낮은 식도 괄약근 완화 및 위식도 역류의 감소된 개시(triggering)으로 해석되는 시험관내에서 미주신경 유출 구심성 기계감각성(vagal afferents mechanosensitivity)을 억제하였음이 밝혀졌다(Young et al., (2008) Neuropharmacol, 54:965-975). mGluR4 및 mGluR8의 표지화(labelling)는 결절성 신경절(nodose ganglion)내 위 구심성 미주신경에서, 고속 핵(nucleus tractus solitarius)내 및 위 미주신경 운동신경세포내 이의 말단 부위에서 풍부하였다. 이러한 데이타는 그룹 III mGluR의 양성 알로스테릭 조절인자는 위식도 역류 질환(GERD) 및 하부 식도 장애 및 위-장 장애에 대해 효과적인 치료일 수 있다.
랑게르한스 섬(islets of Langerhans)에서 a- 및 F-세포 내에 발현된 mGluR4 수용체의 활성화는 글루카곤 분비를 억제한다. 이러한 수용체의 효능 활성을 활성화시키거나 강화시키는 분자는 2형 당뇨병의 증상 중 하나인, 고혈당증에 대해 효과적인 치료일 수 있다(Uehara et al., (2004) Diabetes, 53:998-1006).
더욱이, mGluR4 신호전달은 또한 만성 통증의 조절에 관여된 메카니즘이다(Goudet C et ai., (2008) Pain, 137(1), 112-24; Zhang HM et al., (2009) Neuroscience, 158(2), 875-84; Zussy C et al., (2018) Mol Psychiatry, 23(3): 509-520; 검토를 위해서는 문헌: Palazzo E et al., (2017) J Neurochem, 141(4): 507-519 참고).
최종적으로, mGluR4는 전립선 암 세포주(Pessimissis N et al., (2009) Anticancer Res. 29(1), 371-377), 결장직장 암종(Chang HJ et al., (2005) CIL Cancer Res. 11 (9), 3288-95) 또는 보다 최근에 골육종(Yang et al., (2014), J Cancer Res Clin Oncol, 140(3):419-426; Wang et al., (2016), Mol Cli Oncol, 4(1):65-69)에서 발현되는 것으로 밝혀졌고, PHCCC를 사용한 이의 활성화는 수아세포종의 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다(Iacoveili L et al., (2006) J. Neurosci. 26(32) 8388-97). 유사하게, 신경아세포종 및 신경교종 세포주에서 가장 최근의 데이타는 mGluR8 과발현이 감소된 세포 증식, 증가된 세포자멸사 및 일부 세포독성제에 대해 상승된 취약성을 유도하였음을 입증하였다(Jantas D et al., (2018) Cancer Lett, 3835(18): 30400-2). 그룹 III mGluR 조절인자는 또한 암의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 구조적으로 관련된 화합물과 관련하여 선행 기술의 문헌은 다음과 같다:
제WO 01/083456호는 농축된 헤테로아릴 유도체를 다루고 있다.
제WO 02/028841호는 알데하이드 또는 케토 기능을 가진 생물분자(biomolecule)를 표지하기 위한 시약에 관한 것이다.
제WO 03/048152호는 염증 조절인자에 관한 것이다.
제WO 2004/024162호는 LXR 핵 수용체 결합 화합물로서 2-아미노-4-퀴나졸리논을 개시하고 있다.
제WO 2004/041755호는 칼시라이틱스(calcilytics)로서 퀴나졸리논 화합물을 기술하고 있다.
제WO 2004/065392호는 ALK5 키나제의 억제제로서 특정의 치환된 퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물을 개시하고 있다.
제WO 2004/078733호는 농축된 피리미딘 및 피리딘 및 ALK-5 수용체 리간드로서 이의 용도를 다루고 있다.
제WO 2004/078733호는 이온 채널의 조절인자로서 유용한 퀴나졸리논에 관한 것이다.
제WO 2005/035526호는 비사이클릭 화합물 및 이의 치료학적 용도에 관한 것이다.
제WO 2006/051290호는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제WO 2006/071095호는 비만의 치료 및 예방을 위한 퀴나졸린 유도체를 개시하고 있다.
제WO 2008/020302호는 헤테로방향족 퀴나졸린-계 화합물을 기술하고 있다.
제WO 2009/064388호는 사람 메티오닌 아미노펩티다제 1의 억제제 및 장애를 치료하는 방법을 다루고 있다.
제WO 2009/111943호는 에스트로겐 관련된 수용체 조절인자로서의 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
제WO 2010/018458호는 페놀 유도체 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
제WO 2010/056758호는 키나제 억제제로서 퀴나졸린 유도체를 개시하고 있다.
제WO 2010/106436호는 특정의 소염제를 기술하고 있다.
제WO 2010/136475호는 살진균제로서 치환된 퀴나졸린을 다루고 있다.
제WO 2011/011522호는 자기소모(authophagy)의 강력한 소 분자 억제제 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
제WO 2011/045258호는 아세틸콜린 수용체와 관련된 질환의 치료를 위한 농축된 아진 유도체에 관한 것이다.
제WO 2011/082337호는 치료학적 화합물 및 관련된 사용 방법을 개시하고 있다.
제WO 2011/104183호는 농업 또는 원예에서 사용하기 위한, 살미생물제, 특히, 살진균성, 2-(피리딘-2-일)피리미딘에 관한 것이다.
제WO 2012/028578호는 비생물학적 스트레스(abiotic atress)를 향한 식물의 내성을 상승시키고, 또한 식물 성장을 강화시키고/시키거나 식물 수율을 증가시키기 위한 치환되고 융합된 피리미디논 및 디하이드로피리미디논을 개시하고 있다.
제WO 2013/003586호는 선조체에 풍부한 타이로신 포스파타제(STEP) 억제제로서 특정의 퀴나졸린 유도체를 기술하고 있다.
제WO 2015/015318호는 브로모도메인 억제제로서 특정의 퀴나졸리논을 다루고 있다.
제WO 2016/199943호는 BET 계열 단백질 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다.
제CN 103319408호는 심혈관 질환을 예방 및 치료하기 위한 화합물을 기술하고 있다.
mGluR4 PAM 화합물과 관련된 문서를 포함하는, 추가의 선행기술의 문헌은 다음과 같다:
제EP 2953532호; 제WO 2011/050305호; 제WO 2011/029104호; 제WO 2011/100607호; 제WO 2011/051478호; 제WO 2012/009001호; 제WO 2013/107862호; 제WO 2014/117920호; 제WO 2014/121883호; 제WO 2014/121885호; 제WO 2015/044075호; 제WO 2015/104271호; 제WO 2016/146600호; 제WO 2016/030444호; 제WO 2017/009275호; 제US 2018/057490호; 제US 2018/057491호; 제US 2018/021312호; 제US 2018/022744호; 제US 2018/022745호; 및 제US 2018/022746호.
본 출원에서 임의의 참고의 인용은 참고가 본원에 대한 관련 선행 기술임을 인정하는 것이 아니다.
본 발명은 mGluR4에서 매우 강력한 양성 알로스테릭 조절인자 활성을 나타내는 신규 화합물을 제공하며, 이는 이들이 치료제로서 특히 적합하도록 한다. 본 발명은 또한 mGluR4의 양성 알로스테릭 조절인자이고 유리한 약동학적 특성을 나타내는 화합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 글루타메이트생성 신호전달 및/또는 기능과 관련된 상태 및 글루타메이트 수준 또는 신호전달의 변경에 의해 영향받을 수 있는 상태에서 의학적 개입을 위한 신규하고/하거나 개선된 치료제의 문제점을 해결한다.
따라서, 본 발명은 하기 본원에 기술되고 정의된 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
(I)
본 발명의 화합물은 대사자극성 글루타메이트 수용체 아형 4(mGluR4)의 강력한 양성 알로스테릭 조절인자인 것으로 밝혀졌으므로, 특히 변경된 글루메이트생성 신호전달과 관련된 상태 및/또는 글루타메이트 수준 또는 신호전달의 변경에 의해 영향받을 수 있는 기능 또는 상태의 치료 또는 예방시 치료제로서 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 화학식 (I)의 화합물의 퀴나졸리논 환 속에 포함된 락탐 질소 환 원자는 화학식 (I)에서 밝혀진 바와 같이, mGluR4 양성 알로스테릭 조절인자(PAM) 활성을 억제하는 화합물의 경우 치환되지 않는 것이 요구됨이 놀랍게도 발견되었다. 이는 다음의 반응식에 나타낸 화합물의 mGluR4 PAM 활성의 비교에 의해 입증된다:
Figure pct00002
퀴나졸린 환의 락탐 질소 환 원자가 치환되지 않은, 본 발명에 따른 화합물 3은 1μM 이하의 EC50을 갖는 mGluR4의 양성 알로스테릭 조절인자(PAM)이다.
이와는 대조적으로, 퀴나졸리논 환의 락탐 질소 환 원자에서 메틸 치환체를 지닌 화합물 3의 N-치환된 유사체인, 참고 화합물 38은 mGluR4에서 100 μM 까지 PAM 활성을 가지지 않는다.
mGluR4 PAM 활성을 나타내기 위하여, 화학식 (I)의 화합물에 함유된 방향족 환 그룹 R1은 환 탄소 원자를 통해 화합물의 나머지[즉, 화학식 (I)에 포함된 퀴나졸리논 환]에 대해 연결될 필요가 있고 오르토-위치, 즉, 화학식 (I)의 화합물의 나머지에 연결된 환 탄소 원자[즉, 화학식 (I)에 포함된 퀴나졸리논 환]에 대해 인접한 위치에서 질소 환 원자를 함유할 필요가 있음이 또한 놀랍게도 밝혀졌다. 이는 다음의 반응식에 나타낸 화합물의 mGluR4 PAM 활성의 비교에 의해 입증된다:
Figure pct00003
화합물의 나머지(즉, 각각의 화합물내에 포함된 퀴나졸리논 환)에 방향족 환(R1)을 연결시키는 탄소 환 원자에 인접한 위치에서 질소 환 원자를 갖는 방향족 환 그룹 R1을 함유하는, 본 발명에 따른 화합물 15, 9 및 5는 1 μM 보다 낮은 EC50을 갖는 mGlR4의 양성 알로스테릭 조절인자(PAM)이다.
이와는 대조적으로, 방향족 환을 각각의 화합물의 나머지에 연결하는 탄소 환 원자에 인접한 특정 위치내에서 질소 환 원자를 갖지 않는 방향족 환 그룹 R1을 함유하는, 참고 화합물 20, 21 및 6은 mGluR4에서 100 μM 까지 PAM 활성을 가지지 않는다.
본 발명에 따라 제공된, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서의 그룹/변수는 다음의 의미를 갖는다:
Figure pct00004
R1은 다음의 그룹 중 어느 하나로부터 선택되고:
Figure pct00005
여기서, 상기 나타낸 그룹 중 각각의 하나는 하나 이상의 그룹 R11로 임의로 치환된다.
각각의 R11은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-아릴, -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-아릴 내 아릴 모이어티(moiety), 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내 헤테로아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 내 사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내 헤테로사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 그룹 R12로 각각 임의로 치환된다.
각각의 R12는 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (I)내 환 원자 X1, X2, X3 및 X4은 다음의 의미를 갖는다: X1은 C(RX1) 또는 N이고; X2는 C(-L-RX2) 또는 N이고; X3은 C(RX3) 또는 N이고; X4는 C(RX4) 또는 N이고; 여기서 환 원자 X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이 아니다.
RX1은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-아릴, -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-아릴 내 아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내 헤테로아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 내 사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내 헤테로사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 그룹 RX11로 각각 임의로 치환된다.
각각의 RX11은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
L은 공유 결합, C1-10 알킬렌, C2-10 알케닐렌, 및 C2-10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬렌, 상기 C2-10 알케닐렌, 또는 상기 C2-10 알키닐렌에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O-C(=O)-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -NH-CO-, -N(C1-5 알킬)-CO-, -CO-NH-, -CO-N(C1-5 알킬)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NH-, -SO2-N(C1-5 알킬)-, -NH-SO2-, -N(C1-5 알킬)-SO2-, 카보사이클릴렌, 및 헤테로사이클릴렌으로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 각각 임의로 치환되고, 여기서 상기 카보사이클릴렌, 및 헤테로사이클릴렌은 C1-4 알킬, -OH, -O(C1-4 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 각각 임의로 치환되고, 추가로 여기서 상기 C1-10 알킬렌, 상기 C2-10 알케닐렌, 및 상기 C2-10 알키닐렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 각각 임의로 치환된다.
RX2는 C2-10 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 및 -L1-RX21로부터 선택되고, 여기서 상기 C2-10 알킬, 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 RX22로 각각 임의로 치환된다.
L1은 공유 결합, C1-10 알킬렌, C2-10 알케닐렌, 및 C2-10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬렌, 상기 C2-10 알케닐렌, 또는 상기 C2-10 알키닐렌에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O-C(=O)-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -NH-CO-, -N(C1-5 알킬)-CO-, -CO-NH-, -CO-N(C1-5 알킬)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NH-, -SO2-N(C1-5 알킬)-, -NH-SO2-, 및 -N(C1-5 알킬)-SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 각각 임의로 대체되고, 추가로 여기서 상기 C1-10 알킬렌, 상기 C2-10 알케닐렌, 및 상기 C2-10 알키닐렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 각각 임의로 치환된다.
RX21은 C2-5 알킬, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 RX22로 각각 임의로 치환된다.
각각의 RX22는 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-아릴, -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-아릴 내 아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내 헤테로아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 내 사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내 헤테로사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 그룹 RX23으로 각각 임의로 치환된다.
각각의 RX23은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬으로부터 독립적으로 선택된다.
RX3은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-아릴, -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-아릴 내 아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내 헤테로아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 내 사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내 헤테로사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 그룹 RX31로 각각 임의로 치환된다.
각각의 RX31은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
RX4는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-아릴, -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-아릴 내 아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내 헤테로아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 내 사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내 헤테로사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 그룹 RX41로 각각 임의로 치환된다.
각각의 RX41은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명에 따라서, 다음의 화합물은 화학식 (I)의 화합물로부터 제외된다:
Figure pct00006
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전술한 실체 중 어느 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 변경된 글루타메이트생성 신호전달 및/또는 기능과 관련된 상태 또는 글루타메이트 수준 또는 신호전달의 변경에 의해 영향받을 수 있는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 전술한 실체 중 어느 것 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 변경된 글루타메이트생성 신호전달 및/또는 기능과 관련된 상태 또는 글루타메이트 수준 또는 신호전달의 변경에 의해 영향받을 수 있는 상태의 치료 또는 예방용 의약의 제조시 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 변경된 글루타메이트생성 신호전달 및/또는 기능과 관련된 상태 또는 글루타메이트 수준 또는 신호전달의 변경에 의해 영향받을 수 있는 상태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 이러한 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상술한 실체 중 어느 것을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체(바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함한다. 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 약제학적 조성물이 이러한 방법에 따라 투여되어야 함이 이해될 것이다.
본 발명에 따라 치료되거나 예방될 상태, 즉, 변경된 글루타메이트생성 신호전달 및/또는 기능과 관련된 상태 또는 글루타메이트 수준 또는 신호전달의 변형에 의해 영향받을 수 있는 상태는 특히: 간질, 예를 들면, 신생아, 유아, 어린이 및 성인 증상, 부분 및 일반화된, 경련성 및 비-경련성 발작이 있는, 의식의 손상이 있거나 없는, 부분(국재화-관련된) 및 일반화된 간질; 치매 및 관련 질환, 예를 들면, 알츠하이머 유형(Alzheimer's type)의 치매(DAT), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 픽 질환(Pick's disease), 혈관성 치매, 노인성 치매(Lewy-body disease), 대사, 독성 및 결핍증 질환(예를 들면, 알코올 중독, 갑상선 기능저하증, 및 비타민 B12 결핍증)으로 인한 치매, AIDS-치매 합병증(dementia complex), 크로이츠펠트-야콥 질환(Creutzfeld-Jacob disease) 및 비정형 아급성 해면상뇌병증(atypical subacute spongiform encephalopathy); 파킨슨병(Parkinsonism) 및 운동 장애, 예를 들면, 파킨슨 질환, 다계통 위축증, 진행성핵상마비(progressive supranuclear palsy), 피질기저 퇴행(corticobasal degeneration), 간렌즈핵변성증(hepatolenticular degeneration), 무도병(chorea)(예를 들면, 헌팅톤 질환(Huntington's disease) 및 헤미발리스무스(hemiballismus)), 아테토시스(athetosis), 긴장이상증(dystonias)(예를 들면, 역축 기운목(spasmodic torticollis), 직업성 운동 장애(occupational movement disorder), 질 드 라 투렛 증후군(Gilles de la Tourette syndrome)), 지연성(tardive) 또는 약물 유도된 운동이상증(drug induced dyskinesias)(예를 들면, 레보도파-유도된 운동이상증(levodopa-induced dyskinesia)), 미진(tremor) 및 간대성 근경련(myoclonus); 운동 뉴우런증(Motor neuron disease) 또는 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)(ALS); 신경계의 다른 신경변성(neurodegenerative) 및/또는 유전성 장애(hereditary disorder), 예를 들면, 척수소뇌 변성(spinocerebrellar degeneration), 예를 들면, 프리드리히 운동실조증(Friedrich's ataxia) 및 다른 유전성 소뇌 실조(hereditary cerebellar ataxia), 주로 척수성 근위축증(spinal muscular atrophies), 유전성 신경병리(hereditary neuropathies), 및 모반증(phakomatoses); 말초 신경계의 장애, 예를 들면, 삼차 신경통(trigeminal neuralgia), 안면 신경 장애(facial nerve disorder), 다른 두개 신경의 장애(disorders of the other cranial nerve), 신경 근 및 신경총 장애(nerve root and plexus disorder), 단일신경염(mononeuritis),예를 들면, 손목 터널 증후군(carpal tunnel syndrome) 및 좌골신경통(sciatica), 유전성 및 특발성 말초 신경병증(hereditary idiopathic peripheral neuropathies), 염증성 및 독성 신경병증(inflammatory and toxic neuropathies); 다발경화증(Multiple sclerosis) 및 다른 자가면역 질환(autoimmune disease), 예를 들면, 루푸스(lupus)(즉, 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus)) 및 건선(psoriasis); 뇌성 마비(Infantile cerebral palsy)(뇌성마비성(spastic)), 단발마비(monoplegic), 하반신마비(paraplegic) 또는 완전마비(tetraplegic); 늘어진(flaccid) 또는 뇌성마비성(spastic) 반신불수(Hemiplegia) 및 편측부전마비(hemiparesis), 및 기타 마비 증후군(paralytic syndrome); 뇌혈관 장애(Cerebrovascular disorder), 예를 들면, 거미막밑 출혈(subarachnoid hemorrhage), 대뇌 출혈(intracerebral hemorrhage), 전뇌 동맥의 폐색(occlusion or precerebral artery) 및 협착(stenosis), 뇌 동맥의 폐색(occlusion of cerebral artery), 예를 들면, 혈전증(thrombosis) 및 색전증(embolism), 뇌 허혈(brain ischemia), 뇌졸중(stroke), 일시적인 허혈성 발작(transient ischemic attacks), 죽상경화증(atherosclerosis), 뇌혈관성 치매(cerebrovascular dementias), 대동맥류(aneurysms), 심장 바이패스 수술(cardiac bypass surgery) 및 이식(grafting)으로 인한 뇌 결손(cerebral deficit); 편두통(Migraine), 예를 들면, 고전적 편두통(classical migraine) 및 변형, 예를 들면, 군발성 두통(cluster headache); 두통(Headache); 근신경 장애(Myoneural disorder), 예를 들면, 중증 근무력증(myasthenia gravis), 급성 근육 경련(acute muscle spasms), 근병증(myopathy), 예를 들면, 근 이형성(muscular dystrophies), 근긴장증(mytotonias) 및 가족성 주기성 사지마비(familial periodic paralysis); 눈 및 시각 경로의 장애(Disorders of the eye and visual pathways), 예를 들면, 망막 장애(retinal disorders), 및 시각 장애(visual disturbances); 두개골내 외상(Intracranial trauma)/손상(injury) 및 이의 결과(sequels); 신경 및 척추에 대한 외상/손상(Trauma/injury to nerves and spinal cord) 및 이의 결과; 비의학 물질의 중독 및 독성 효과(Poisoning and toxic effects of nonmedicinal substances); 약물에 의한 우발적 중독(accidental poisoning by drugs), 중추, 말초 및 자율신경계에서 작용하는 의약 물질 및 생물제(medicinal substances and biologicals acting on the central, peripheral and autonomic system); 약물, 의약 및 생물학적 물질의 신경학적 및 정신의학적 부작용(Neurological and psychiatric adverse effects of drugs, medicinal and biological substances); 괄약근 제어 및 성 기능의 교란(Disturbance of sphincter control and sexual function); 사회적 기능 장애(Social skill disorders), 예를 들면, 자폐증(autism) 또는 자폐증 스펙트럼 장애(autism spectrum disorders), 또는 취약 X 증후군(fragile X syndrome); 영아, 어린이 또는 청소년기에 일반적으로 진단된 정신 장애(Mental disorders), 예를 들면: 정신 지체(mental retardation), 학습 장애(learning disorders), 운동 기술 장애(motor skill disorders), 의사소통 장애(communication disorders), 전반발달장애(pervasive developmental disorders), 주의력 결핍증(attention deficit) 및 분열적 행동 장애(disruptive behaviour disorders), 급식 및 섭식 장애(feeding and eating disorders), TIC 장애, 배설 장애(elimination disorders); 섬망(Delirium) 및 기타 인지 장애(cognitive disorders); 물질 관련 장애(Substance related disorders), 예를 들면, 알코올-관련 장애(alcohol-related disorders), 니코틴-관련 장애(nicotine-related disorders), 코카인, 아편유사물질, 대마초, 환각제 및 기타 약물과 관련된 장애(disorders related to cocaine, opioids, cannabis, hallucinogens and other drugs); 조현병(Schizophrenia) 및 기타 정신 장애(psychotic disorders); 기분 장애(Mood disorders), 예를 들면, 우울증 장애(depressive disorders) 및 조율병(bipolar disorders); 흥분 장애(Anxiety disorders), 예를 들면, 공황 장애(panic disorders), 공포증(phobias), 강박 신경장애(obsessive-compulsive disorders), 스트레스 장애(stress disorders), 범 불안 장애(generalized anxiety disorders); 섭식 장애(Eating disorders), 예를 들면, 거식증(anorexia) 및 다식증(bulimia); 수면 장애(Sleep disorders), 예를 들면, 수면이상증(dyssomnias)(불면증(insomnia), 과다수면증(hypersomnia), 기면증(narcolepsy), 호흡 관련 수면 장애(breathing related sleep disorder)) 및 반응소실증(parasomnias); 의약-유도된 운동 장애(Medication-induced movement disorders)(예를 들면, 신경마비성 파킨슨병(neuroleptic-induced parkinsonism) 및 지연성이상운동증(tardive dyskinesia)); 내분비 및 대사 장애(Endocrine and metabolic diseases), 예를 들면, 당뇨병, 내분비선의 장애(disorders of the endocrine glands), 저혈당증(hypoglycaemia); 급성 및 만성 통증(Acute and chronic pain); 오심(Nausea) 및 구토(vomiting); 과민성 대장 증후군(Irritable bowel syndrome); 또는 암을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 치료되거나 예방될 상태는 다음으로부터 선택된다: 치매 및 관련 질환, 예를 들면, 알츠하이머 유형(DAT)의 치매, 알츠하이머 질환, 픽 질환, 혈관 치매, 노인성 치매, 대사, 독성 및 결핍증 질환(예를 들면, 알코올 중독, 갑상선 기능저하증, 및 비타민 B12 결핍증)으로 인한 치매, AIDS-치매 합병증, 크로이츠펠트-야콥 질환 및 비정형 아급성 해면상뇌병증; 파킨슨병 및 운동 장애, 예를 들면, 파킨슨 질환, 다계통 위축증, 진행성핵상마비, 피질기저 퇴행, 간렌즈핵변성증, 무도병(예를 들면, 헌팅톤 질환 및 헤미발리스무스), 아테토시스, 긴장이상증(예를 들면, 역축 기운목, 직업성 운동 장애, 질 드 라 투렛 증후군), 지연성 또는 약물 유도된 운동이상증(예를 들면, 레보도파-유도된 운동이상증), 미진 및 간대성 근경련; 사회적 기능 장애, 예를 들면, 자폐증 또는 자폐증 스펙트럼 장애, 또는 취약 X 증후군; 급성 및 만성 통증; 흥분 장애, 예를 들면, 공황 장애, 공포증, 강박 신경장애, 스트레스 장애, 범 불안 장애; 조현병 및 기타 정신 장애; 기분 장애, 예를 들면, 우울증 장애 및 조율병; 내분비 및 대사 장애, 예를 들면, 당뇨병, 내분비선의 장애 및 저혈당증; 또는 암으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 따라 치료되거나 예방될 상태는 파킨슨 질환이다.
본 발명은 또한 다음의 단계를 포함하는, 대사자극성 글루타메이트 수용체 4(mGluR4)에 결합하는 시험 제제를 확인하거나, 다시 말해서 하나 이상의 시험 제제(들)을 수용체에 결합시킬 수 있는 능력을 측정하기 위한 방법을 제공한다: (a) mGluR4를 표지된, 바람직하게는 방사선-표지된(radio-labeled) 또는 형광성-표지(fluorescence-labeled)된 본 발명의 화합물과 mGluR4에 대한 화합물의 결합을 허용하는 조건 하에서 접촉시킴으로써, 결합되고, 표지된 화합물을 생성시키는 단계; (b) 시험 제제의 부재하에서 결합되고, 표지된 화합물의 양에 상응하는 신호를 검출하는 단계; (c) 결합되고, 표지된 화합물을 시험 제제와 접촉시키는 단계; (d) 시험 제제의 존재하에서 결합되고 표지된 화합물의 양에 상응하는 신호를 검출하는 단계; 및 (e) 단계 (d)에서 검출된 신호를 단계 (b)에서 검출된 신호와 비교하여 시험 제제가 mGluR4에 결합하는지의 여부를 측정하는 단계. 이해되는 바와 같이, 단계 (b)에서 검출된 신호와 비교하여 단계 (d)에서 검출된 실질적으로 변화되지 않는 신호는 시험 제제가 수용체에 결합하지 않거나 본 발명에 따른 화합물보다 덜 강력하게 수용체에 결합함을 나타낸다. 단계 (b)에서 검출된 신호와 비교하여 단계 (d)에서 검출된 감소되거나 증가된 신호는 시험 제제가 수용체에 결합함을 나타낸다. 따라서, mGluR4에 결합하는 제제는 상기 방법에 사용된 시험 제제 중에서 확인할 수 있다. 결합하지 않고 표지된 화합물은, 예컨대, 세척 단계에서, 단계 (b) 및 (d)를 수행하기 전에 제거하는 것이 바람직한 것으로 추가로 이해될 것이다.
상기 방법에 사용된 mGluR4는 사람 형태(참고: 예컨대, Flor PJ et al., Neuropharmacology. 1995. 34:149-155; Makoff A et al., Brain Res. Mol. Brain Res. 1996. 37:239-248; 또는 Wu S et al., Brain Res. Mol. Brain Res. 1998. 53:88-97), 예컨대, 수탁 번호 제NP_000832호의 단백질 또는 수탁 번호 제NP_000832호의 상기 단백질에 대해 적어도 80%(바람직하게는, 적어도 90%; 보다 바람직하게는, 적어도 95%; 심지어 보다 바람직하게는, 적어도 99%) 아미노산 동일성(identity)을 가진 단백질, 또는 비-사람 형태, 예를 들면, 예컨대, 마우스 형태 또는 랫트 형태(참고: 예컨대, Tanabe Y et al., Neuron. 1992. 8:169-179), 또는 상이한 종(예컨대, 상이한 포유동물 종)에서 발견된 이의 동족체, 또는 뮤테인이 mGluR4 활성을 보유하는 상술한 실체 중 어느 것의 뮤테인일 수 있다. 상기 뮤테인은 바람직하게는 상술한 실체의 하나 이상(예컨대, 1 내지 20개, 예를 들면, 1 내지 10개 또는 1 내지 3개)의 아미노산 잔기의 치환, 삽입 및/또는 결실에 의해 수득될 수 있다. 상기 방법에서 사용된 mGluR4는 또한 상술한 실체(예를 들면, 상기 뮤테인) 중 어느 것의 기능성 단편, 즉, 각각의 상술한 실체의 mGluR4 활성을 보유하는 단편 또는, 다시 말해서, 각각의 상술한 실체와 동일한 생물학적 활성(즉, 적어도 약 60% 활성, 바람직하게는 적어도 약 70% 활성, 보다 바람직하게는 적어도 약 8% 활성, 심지어 보다 바람직하게는 적어도 약 90% 활성)을 갖는 단편일 수 있다. 당해 분야의 기술자는 용이하게는 당해 분야에 공지된 기술, 예컨대, 녹-아웃(knock-out) 및 구조 실험(rescue experiment)을 사용하여 mGluR4 활성이 보유되는지의 여부를 측정하는 위치에 있다. 또한, 상기 방법에 사용된 mGluR4는 또한 상술한 실체(예를 들면, 제한없이, 수탁 번호 제NP_000832호의 단백질, 수탁번호 제NP_000832호의 상기 단백질에 대해 적어도 80% 아미노산 동일성을 갖는 단백질, 또는 이의 기능성 단편) 중 임의로 하나 이상을 포함하는 화합물일 수 있으며, 여기서 mGluR4 활성은 보유된다. 바람직하게는, 상기 방법에 사용된 mGluR4는 사람 형태이다.
본 발명은 또한 조사시 mGluR4의 양성 알로스테릭 조절인자로서(즉, mGluR4 PAM로서), 특히 조사 도구 화합물로서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 mGluR4 PAM으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 시험관내 용도 및, 특히 mGluR4 PAM으로서 작용하는 조사 도구 화합물로서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 mGluR4의 양성 알로스테릭 조절에 영향을 미치는 방법, 특히 시험관내 방법에 관한 것이며, 이러한 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 적용함을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 시험 샘플(예컨대, 생물학적 샘플) 또는 시험 동물(즉, 비-사람 시험 동물)에게 적용시킴을 포함한다. 본 발명은 또한 샘플(예컨대, 생물학적 샘플) 속에서 mGluR4의 양성 알로스테릭 조절을 수행하는 방법, 특히 시험관내 방법에 관한 것이며, 이러한 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 상기 샘플에 적용시킴을 포함한다. 본 발명은 또한 mGluR5의 양성 알로스테릭 조절을 수행하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 시험 샘플(예컨대, 생물학적 샘플) 또는 시험 동물(즉, 비-사람 시험 동물)과 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 접촉시킴을 포함한다. mGluR4는 바람직하게는 사람 mGluR4이다. 용어 "샘플", "시험 샘플" 및 "생물학적 샘플"은 세포, 세포 배양물 또는 세포 또는 아세포 추출물; 동물(예컨대, 사람)로부터 수득된 조직검사 물질, 또는 이의 추출물; 또는 혈액, 혈청, 혈장, 타액, 뇨, 대변, 또는 임의의 다른 체액, 또는 이의 추출물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용어 "시험관내"는 이러한 구체적인 맥락에서 "살아있는 사람 또는 동물체 밖"의 의미로 이해되어야 하며, 이는 특히 예컨대, 플라스크, 시험 튜브, 페트리 디쉬(Petri dish), 미세역가 플레이트 등 속에 제공될 수 있는 수용액 또는 배양 배지와 같은 인공 환경 속에서 세포, 세포 또는 아세포 추출물, 및/또는 생물학적 분자를 사용하여 수행된 실험을 포함한다.
본 발명에 따라 제공되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 다음에서 보다 상세히 설명될 것이다:
Figure pct00007
R1은 다음의 그룹 중 어느 하나로부터 선택된다:
Figure pct00008
여기서 상기 나타낸 그룹 중 각각 하나는 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹 R11에 의해 임의로 치환된다.
R1의 예는 실시예 단락에 개시된 본 발명의 구체적인 화합물 중 어느 것에 포함된 각각의 그룹 R1 중 어느 것을 포함한다.
바람직하게는, R1은 다음 그룹 중 어느 하나로부터 선택되거나:
Figure pct00009
(여기서 상기 나타낸 그룹 중 각각 하나는 하나 이상의 그룹 R11로 임의로 치환된다)이거나
R1은 하나 이상의 그룹 R11A로 임의로 치환된 그룹
Figure pct00010
이다.
보다 바람직하게는, R1은 다음 그룹 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00011
여기서 상기 나타낸 그룹 중 각각 하나는 하나 이상의 그룹 R11로 임의로 치환된다.
심지어 보다 바람직하게는, R1은 다음 그룹 중 하나로부터 선택된다:
Figure pct00012
여기서 상기 나타낸 그룹 중 각각 하나는 하나 이상의 그룹 R11로 임의로 치환된다.
심지어 보다 바람직하게는, R1은 다음 그룹 중 하나로부터 선택된다:
Figure pct00013
여기서 상기 나타낸 그룹 중 각각 하나는 하나 이상의 그룹 R11로 임의로 치환된다.
여전히 심지어 보다 바람직하게는, R1은 다음의 그룹 중 하나로부터 선택된다:
Figure pct00014
여기서 상기 나타낸 그룹 중 각각 하나는 하나 이상의 그룹 R11로 임의로 치환된다.
여전히 보다 바람직하게는, R1은 그룹
Figure pct00015
이고; 여기서 상기 나타낸 그룹은 하나 이상의 그룹 R11로 임의로 치환된다.
각각의 R11은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-아릴, -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-아릴 내 아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내 헤테로아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 내 사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내 헤테로사이클로알킬 모이어티는 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹 R12로 각각 임의로 치환되고,
또한, 여기서 각각의 R12는 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, 각각의 R11은 C1-5 알킬, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), 및 -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
보다 바람직하게는, 각각의 R11은 C1-5 알킬, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), 및 -(C0-3 알킬렌)-CN으로부터 독립적으로 선택된다.
심지어 보다 바람직하게는, 각각의 R11은 C1-5 알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-5 알킬)(예컨대, 메톡시 또는 에톡시), 할로겐 (예컨대, -F 또는 -Cl), C1-5 할로알킬(예컨대, -CF3), -O-(C1-5 할로알킬)(예컨대, -OCF3), 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 R11A는 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내 헤테로아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 내 사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내 헤테로사이클로알킬 모이어티는 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개) 그룹 R12로 각각 임의로 치환되고,
추가로 여기서 각각의 R12는 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, 각각의 R11A는 C1-5 알킬, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), 및 -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
보다 바람직하게는, 각각의 R11A는 C1-5 알킬, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), 및 -(C0-3 알킬렌)-CN으로부터 독립적으로 선택된다.
심지어 보다 바람직하게는, 각각의 R11A는 C1-5 알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-5 알킬)(예컨대, 메톡시 또는 에톡시), 할로겐(예컨대, -F 또는 -Cl), C1-5 할로알킬(예컨대, -CF3), -O-(C1-5 할로알킬)(예컨대, -OCF3), 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된다.
상기 설명한 바와 같이, R1은 구조
Figure pct00016
를 갖는 피리딘-2-일 그룹일 수 있고, 여기서 상기 피리딘-2-일 그룹은 하나 이상의 그룹 R11로 임의로 치환된다.
이러한 경우에, 상기 피리딘-2-일 그룹은 다음 그룹 중 어느 하나로부터 선택된 치환된 피리딘-2-일 그룹이고:
Figure pct00017
여기서 상기 나타낸 그룹중 각각 하나는 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개)의 그룹 R11로 임의로 추가로 치환된다.
보다 바람직하게는, 상기 피리딘-2-일 그룹은 다음 그룹 중 어느 하나로부터 선택된 치환된 피리딘-2-일 그룹이다:
Figure pct00018
여기서 상기 나타낸 그룹 중 각각 하나는 하나 이상의 그룹(예컨대, 2개의 그룹) R11로 임의로 추가로 치환된다.
심지어 보다 바람직하게는, 상기 피리딘-2-일 그룹은 다음의 그룹 중 임의의 하나로부터 선택된 트리플루오로메틸- 또는 메틸-치환된 피리딘-2-일 그룹이다:
Figure pct00019
.
따라서, R1이 다음의 그룹 중 어느 하나로부터 선택된 것이 특히 바람직하고:
Figure pct00020
여기서 상기 나타낸 그룹 중 각각 하나는 하나 이상의 그룹 R11(및 여기서 상기 나타낸 그룹은 바람직하게는 임의의 그룹 R11로 추가로 치환되지 않는다)로 임의로 추가로 치환된다.
여전히 보다 바람직하게는, R1은
Figure pct00021
이고;
여기서 상기 나타낸 그룹은 하나 이상의 그룹 R11로 임의로 치환된다.
가장 바람직하게는, R1은
Figure pct00022
이다.
화학식 (I) 내 환 원자 X1, X2, X3 및 X4는 다음의 의미를 갖는다: X1은 C(RX1) 또는 N이고; X2는 C(-L-RX2) 또는 N이고; X3은 C(RX3) 또는 N이고; X4는 C(RX4) 또는 N이고; 여기서 환 원자 X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이 아니다.
바람직하게는, X1은 C(RX1) 또는 N이고; X2는 C(-L-RX2)이고; X3은 C(RX3) 또는 N이고; X4는 C(RX4) 또는 N이다.
보다 바람직하게는, X1은 C(RX1) 또는 N이고; X2는 C(-L-RX2)이고; X3은 C(RX3) 또는 N이고; X4는 C(RX4)이다.
심지어 보다 바람직하게는, X1은 C(RX1) 또는 N이고; X2은 C(-L-RX2)이고; X3은 C(RX3) 또는 N이고; X4는 C(RX4)이고; 여기서 X1 및 X3 중 하나는 N이거나 아무 것도 아니다(즉, X1 및 X3 중 적어도 하나는 N이 아니다).
여전히 심지어 보다 바람직하게는, X1은 C(RX1) 또는 N이고; X2는 C(-L-RX2)이고; X3은 C(RX3)이고; X4는 C(RX4)이다.
여전히 보다 바람직하게는, X1은 C(RX1)이고, X2는 C(-L-RX2)이고, X3은 C(RX3)이고, X4는 C(RX4)이다.
따라서, X1, X2, X3 및 X4의 상기 정의에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 다음 구조:
Figure pct00023
를 갖는 것이 특히 바람직하고; 화학식 (I)의 화합물이 다음 구조를 갖는 것이 심지어 보다 바람직하다:
Figure pct00024
RX1은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-아릴, -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-아릴 내 아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내 헤테로아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 내 사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내 헤테로사이클로알킬 모이어티는 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹 RX11로 각각 임의로 치환되고,
추가로 여기서 각각의 RX11은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, RX1은 수소, C1-5 알킬, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), 및 -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬)로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, RX1은 수소, C1-5 알킬, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), 및 -(C0-3 알킬렌)-CN으로부터 선택된다.
심지어 보다 바람직하게는, RX1은 수소, C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), 및 -CN으로부터 선택된다.
여전히 심지어 보다 바람직하게는, RX1는 수소이다.
L은 공유 결합, C1-10 알킬렌, C2-10 알케닐렌, 및 C2-10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬렌, 상기 C2-10 알케닐렌, 또는 상기 C2-10 알키닐렌에 포함된 하나 이상의(예컨대, 1 또는 2개)의 -CH2- 단위는 -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O-C(=O)-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -NH-CO-, -N(C1-5 알킬)-CO-, -CO-NH-, -CO-N(C1-5 알킬)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NH-, -SO2-N(C1-5 알킬)-, -NH-SO2-, -N(C1-5 알킬)-SO2-, 카보사이클릴렌(예컨대, 사이클로알킬렌 또는 아릴렌), 및 헤테로사이클릴렌(예컨대, 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌)으로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 각각 임의로 대체되고, 여기서 상기 카보사이클릴렌(또는 상기 사이클로알킬렌 또는 아릴렌) 및 상기 헤테로사이클릴렌(또는 상기 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌)은 C1-4 알킬, -OH, -O(C1-4 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 각각 임의로 치환되고,
추가로 여기서 상기 C1-10 알킬렌, 상기 C2-10 알케닐렌, 및 상기 C2-10 알키닐렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹으로 각각 임의로 치환된다.
X2가 C(-L-RX2)이고 L이 공유 결합인 경우, 그룹 RX2는 다음에 나타낸 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물의 퀴나졸린 환의 상응하는 환 탄소 원자에 부착되는 것으로 이해될 것이다:
Figure pct00025
.
바람직하게는, L은 공유 결합 또는 C1-10 알킬렌이고,
여기서 상기 C1-10 알킬렌에 포함된 1 또는 2개의 -CH2- 단위는 -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O-C(=O)-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -NH-CO-, -N(C1-5 알킬)-CO-, -CO-NH-, -CO-N(C1-5 알킬)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NH-, -SO2-N(C1-5 알킬)-, -NH-SO2-, -N(C1-5 알킬)-SO2-, 사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌, 및 헤테로아릴렌으로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 각각 임의로 대체되고, 여기서 상기 사이클로알킬렌, 상기 아릴렌, 상기 헤테로사이클로알킬렌 및 상기 헤테로아릴렌은 C1-4 알킬, -OH, -O(C1-4 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹으로 각각 임의로 치환되고,
추가로 여기서 상기 C1-10 알킬렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹으로 임의로 치환된다.
보다 바람직하게는, L은 공유 결합 또는 C1-8 알킬렌이고,
여기서 상기 C1-8 알킬렌 내 하나의 -CH2- 단위는 -O-, -CO-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체되고,
추가로 여기서 상기 C1-8 알킬렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹으로 임의로 치환된다.
심지어 보다 바람직하게는, L은 공유 결합, C1-5 알킬렌(예컨대, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-), -O-, -O-(C1-5 알킬렌)- (예컨대, -O-CH2-, -O-CH2CH2-, -O-CH2CH2CH2- 또는 -O-CH2CH2CH2CH2-), -CO-, -(C1-5 알킬렌)-CO-(예컨대, -CH2-CO-), -NH-, -NH-(C1-5 알킬렌)-, -N(C1-5 알킬)-, 및 -N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬렌)-으로부터 선택되고,
여기서 상기 -O-(C1-5 알킬렌)-, 상기 -NH-(C1-5 알킬렌)-, 및 상기 -N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬렌)- 중 어느 것에 포함된 상기 C1-5 알킬렌 또는 C1-5 알킬렌 모이어티는 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다.
여전히 심지어 보다 바람직하게는, L은 공유 결합, C1-5 알킬렌(예컨대, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-), -O-, -O-(C1-5 알킬렌)-(예컨대, -O-CH2-, -O-CH2CH2-, -O-CH2CH2CH2- 또는 -O-CH2CH2CH2CH2-), -NH-, -NH-(C1-5 알킬렌)-, -N(C1-5 알킬)-, 및 -N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬렌)-으로부터 선택되고,
여기서 상기 -O-(C1-5 알킬렌)-, 상기 -NH-(C1-5 알킬렌)-, 및 상기 -N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬렌)- 중 어느 것에 포함된 상기 C1-5 알킬렌 또는 C1-5 알킬렌 모이어티는 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다.
여전히 보다 바람직하게는, L은 공유 결합, C1-5 알킬렌(예컨대, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-), -O-, 및 -O-(C1-5 알킬렌)-(예컨대, -O-CH2-, -O-CH2CH2-, -O-CH2CH2CH2- 또는 -O-CH2CH2CH2CH2-)으로부터 선택된다.
RX2는 C2-10 알킬, 카보사이클릴(예컨대, 사이클로알킬 또는 아릴), 헤테로사이클릴(예컨대, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴), 및 -L1-RX21로부터 선택되고, 여기서 상기 C2-10 알킬, 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹 RX22로 각각 임의로 치환된다.
예를 들면, RX2는 C2-10 알킬, 카보사이클릴(예컨대, 사이클로알킬 또는 아릴), 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 또는 스피로-환 헤테로사이클로알킬이고, 추가로 여기서 상기 C2-10 알킬, 상기 카보사이클릴, 상기 헤테로사이클로알킬 및 상기 헤테로아릴은 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹 RX22로 각각 임의로 치환된다.
바람직하게는, RX2는 C2-10 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C2-10 알킬, 상기 사이클로알킬, 상기 아릴, 상기 헤테로사이클로알킬, 및 상기 헤테로아릴은 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹 RX22로 각각 임의로 치환되고; 상기 헤테로사이클로알킬은, 예컨대, 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 또는 스피로-환 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
보다 바람직하게는, RX2는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 상기 아릴, 상기 헤테로사이클로알킬, 및 상기 헤테로아릴은 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹 RX22로 각각 임의로 치환된다.
심지어 보다 바람직하게는, RX2는 아제티디닐(예컨대, 아제티딘-3-일), 옥세타닐(예컨대, 옥세탄-3-일), 피롤리디닐(예컨대, 피롤리딘-1-일 또는 피롤리딘-3-일), 옥소피롤리디닐(예컨대, 2-옥소-피롤리딘-1-일 또는 5-옥소-피롤리딘-3-일), 테트라하이드로푸라닐(예컨대, 테트라하이드로푸란-3-일), 피페리디닐(예컨대, 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일), 옥소피페리디닐(예컨대, 2-옥소-피페리딘-4-일 또는 6-옥소-피페리딘-3-일), 피페라지닐(예컨대, 피페라진-1-일), 옥소피페라지닐(예컨대, 3-옥소-피페라진-1-일), 모르폴리닐(예컨대, 모르폴린-4-일), 티오모르폴리닐(예컨대, 티오모르폴린-4-일), 디옥시도티오모르폴리닐(예컨대, 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일), 테트라하이드로피라닐(예컨대, 테트라하이드로피란-4-일), 옥사제파닐(예컨대, [1,4]옥사제판-4-일), 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵타닐(예컨대, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-일), 2-옥사-7-아자-스피로[3.5]노닐(예컨대, 2-옥사-7-아자-스피로[3.5]논-7-일), 6-옥사-2-아자-스피로[3.4]옥틸(예컨대, 6-옥사-2-아자-스피로[3.4]옥트-2-일), 3-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데실(예컨대, 3-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데크-9-일), 7-옥사-2-아자-스피로[4.5]데실(예컨대, 7-옥사-2-아자-스피로[4.5]데크-2-일), 8-옥사-2-아자-스피로[4.5]데실(예컨대, 8-옥사-2-아자-스피로[4.5]데크-2-일), 3-옥사-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸(예컨대, 3-옥사-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-8-일), 8-옥사-3-아자-비사이클로[3.2.1]옥틸(예컨대, 8-옥사-3-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일), 페닐, 옥사졸릴(예컨대, 옥사졸-4-일), 피리디닐(예컨대, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일), 피라지닐(예컨대, 피라진-2-일), 및 피리미디닐(예컨대, 피리미딘-5-일)로부터 선택되고, 여기서 상술한 사이클릭 그룹 중 각각 하나는 하나 이상의 그룹 RX22로 임의로 치환된다.
여전히 심지어 보다 바람직하게는, RX2는 아제티디닐(예컨대, 아제티딘-3-일), 옥세타닐 (예컨대, 옥세탄-3-일), 피롤리디닐(예컨대, 피롤리딘-3-일), 옥소피롤리디닐(예컨대, 2-옥소-피롤리딘-1-일), 테트라하이드로푸라닐(예컨대, 테트라하이드로푸란-3-일), 피페리디닐(예컨대, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일), 옥소피페리디닐(예컨대, 6-옥소-피페리딘-3-일), 피페라지닐(예컨대, 피페라진-1-일), 모르폴리닐(예컨대, 모르폴린-4-일), 테트라하이드로피라닐(예컨대, 테트라하이드로피란-4-일), 2-옥사-7-아자-스피로[3.5]노닐(예컨대, 2-옥사-7-아자-스피로[3.5]논-7-일), 6-옥사-2-아자-스피로[3.4]옥틸(예컨대, 6-옥사-2-아자-스피로[3.4]옥트-2-일), 3-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데실(예컨대, 3-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데크-9-일), 7-옥사-2-아자-스피로[4.5]데실(예컨대, 7-옥사-2-아자-스피로[4.5]데크-2-일), 8-옥사-2-아자-스피로[4.5]데실(예컨대, 8-옥사-2-아자-스피로[4.5]데크-2-일), 페닐, 옥사졸릴(예컨대, 옥사졸-4-일), 피리디닐(예컨대, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일), 피라지닐(예컨대, 피라진-2-일), 및 피리미디닐(예컨대, 피리미딘-5-일)로부터 선택되고, 여기서 상술한 사이클릭 그룹 중 각각 하나는 하나 이상의 그룹 RX22로 임의로 치환된다.
L1은 공유 결합, C1-10 알킬렌, C2-10 알케닐렌, 및 C2-10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬렌, 상기 C2-10 알케닐렌, 또는 상기 C2-10 알키닐렌 내 하나 이상의(예컨대, 1 또는 2개)의 -CH2- 단위는 -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O-C(=O)-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -NH-CO-, -N(C1-5 알킬)-CO-, -CO-NH-, -CO-N(C1-5 알킬)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NH-, -SO2-N(C1-5 알킬)-, -NH-SO2-, 및 -N(C1-5 알킬)-SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 각각 임의로 대체되고, 추가로 여기서 상기 C1-10 알킬렌, 상기 C2-10 알케닐렌, 및 상기 C2-10 알키닐렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹으로 각각 임의로 치환된다.
바람직하게는, L1은 공유 결합 또는 C1-10 알킬렌이고, 여기서 상기 C1-10 알킬렌 내 1 또는 2개의 -CH2- 단위는 -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O-C(=O)-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -NH-CO-, -N(C1-5 알킬)-CO-, -CO-NH-, -CO-N(C1-5 알킬)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NH-, -SO2-N(C1-5 알킬)-, -NH-SO2-, 및 -N(C1-5 알킬)-SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 각각 임의로 대체되고, 추가로 여기서 상기 C1-10 알킬렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹으로 임의로 치환된다.
보다 바람직하게는, L1은 공유 결합 또는 C1-8 알킬렌이고, 여기서 상기 C1-8 알킬렌에 포함된 하나의 -CH2- 단위는 -O-, -CO-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체되고, 추가로 여기서 상기 C1-8 알킬렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹으로 임의로 치환된다.
심지어 보다 바람직하게는, L1은 공유 결합, C1-5 알킬렌(예컨대, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-), -O-, -O-(C1-5 알킬렌)-(예컨대, -O-CH2-, -O-CH2CH2-, -O-CH2CH2CH2- 또는 -O-CH2CH2CH2CH2-), -NH-, -NH-(C1-5 알킬렌)-, -N(C1-5 알킬)-, 및 -N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬렌)-으로부터 선택되고, 여기서 상기 -O-(C1-5 알킬렌)-, 상기 -NH-(C1-5 알킬렌)-, 및 상기 -N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬렌)- 중 어느 것에 포함된 상기 C1-5 알킬렌 또는 C1-5 알킬렌 모이어티는 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다.
여전히 심지어 보다 바람직하게는, L1은 공유 결합, C1-5 알킬렌(예컨대, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-), -O-, 및 -O-(C1-5 알킬렌)-(예컨대, -O-CH2-, -O-CH2CH2-, -O-CH2CH2CH2- 또는 -O-CH2CH2CH2CH2-)로부터 선택된다.
RX21은 C2-5 알킬, 카보사이클릴(예컨대, 사이클로알킬 또는 아릴), 및 헤테로사이클릴(예컨대, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴)로부터 선택되고, 여기서 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹 RX22로 각각 임의로 치환된다.
바람직하게는, RX21은 C2-5 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 상기 아릴, 상기 헤테로사이클로알킬, 및 상기 헤테로아릴은 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹 RX22로 각각 임의로 치환된다.
각각의 RX22는 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-아릴, -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-아릴 내 아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내 헤테로아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 내 사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내 헤테로사이클로알킬 모이어티는 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹 RX23으로 각각 임의로 치환되고,
추가로 여기서 각각의 RX23은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, 각각의 RX22는 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-아릴, -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
보다 바람직하게는, 각각의 RX22는 C1-5 알킬, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), 및 -(C0-3 알킬렌)-CN로부터 독립적으로 선택된다.
심지어 보다 바람직하게는, 각각의 RX22는 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된다.
-L-RX2의 예는 본 실시예 단락에 개시된 본 발명의 구체적인 화합물에 포함된 각각의 그룹 -L-RX2 중 어느 것을 포함한다.
L 및 RX2의 상기 정의에 따라서, 화학식 (I)의 화합물 내 그룹 -L-RX2가 -RX2 또는 -(C1-8 알킬렌)-RX2인 것이 특히 바람직하고, 여기서 상기 C1-8 알킬렌에 포함된 하나의 -CH2- 단위는 -O-, -CO-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1-8 알킬렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹으로 임의로 치환되고, 추가로 여기서 RX2는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 상기 아릴, 상기 헤테로사이클로알킬, 및 상기 헤테로아릴은 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹 RX22로 각각 임의로 치환되다.
보다 바람직하게는, 그룹 -L-RX2는 -RX2, -(C1-5 알킬렌)-RX2, -O-RX2, 및 -O-(C1-5 알킬렌)-RX2로부터 선택되고, 여기서 RX2는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 상기 아릴, 상기 헤테로사이클로알킬, 및 상기 헤테로아릴은 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹 RX22로 각각 임의로 치환된다.
그룹 -L-RX2의 상기 정의에서, RX2가 아제티디닐(예컨대, 아제티딘-3-일), 옥세타닐(예컨대, 옥세탄-3-일), 피롤리디닐(예컨대, 피롤리딘-3-일), 옥소피롤리디닐(예컨대, 2-옥소-피롤리딘-1-일), 테트라하이드로푸라닐(예컨대, 테트라하이드로푸란-3-일), 피페리디닐(예컨대, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일), 옥소피페리디닐(예컨대, 6-옥소-피페리딘-3-일), 피페라지닐(예컨대, 피페라진-1-일), 모르폴리닐(예컨대, 모르폴린-4-일), 테트라하이드로피라닐(예컨대, 테트라하이드로피란-4-일), 2-옥사-7-아자-스피로[3.5]노닐(예컨대, 2-옥사-7-아자-스피로[3.5]논-7-일), 6-옥사-2-아자-스피로[3.4]옥틸(예컨대, 6-옥사-2-아자-스피로[3.4]옥트-2-일), 3-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데실(예컨대, 3-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데크-9-일), 7-옥사-2-아자-스피로[4.5]데실(예컨대, 7-옥사-2-아자-스피로[4.5]데크-2-일), 8-옥사-2-아자-스피로[4.5]데실(예컨대, 8-옥사-2-아자-스피로[4.5]데크-2-일), 페닐, 옥사졸릴(예컨대, 옥사졸-4-일), 피리디닐(예컨대, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일), 피라지닐 (예컨대, 피라진-2-일), 및 피리미디닐(예컨대, 피리미딘-5-일)로부터 선택되는 것이 심지어 보다 바람직하고, 여기서 상술한 사이클릭 그룹 중 각각 하나는 하나 이상의 그룹 RX22로 임의로 치환된다.
-L-RX2가 다음의 그룹:
Figure pct00026
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
중 어느 것으로부터 선택된 것이 여전지 심지어 보다 바람직하고:
여기서 상기 나타낸 그룹 각각에서 사이클릭 모이어티는 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개)의 그룹 RX22로 임의로 추가로 치환된다.
여전히 심지어 보다 바람직하게는, -L-RX2는 다음의 그룹:
Figure pct00029
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
중 어느 것으로부터 선택되고;
여기서 상기 나타낸 그룹 각각에서 사이클릭 모이어티는 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개)의 그룹 RX22로 임의로 추가로 치환된다.
여전히 보다 바람직하게는, -L-RX2는 다음의 그룹:
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
중 어느 것으로부터 선택되고;
여기서 상기 나타낸 그룹 중 각각 내 사이클릭 모이어티는 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개)의 그룹 RX22로 임의로 추가로 치환된다.
가장 바람직하게는, -L-RX2는
Figure pct00034
이고; 여기서 상기 나타낸 그룹 내 사이클릭 모이어티는 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개)의 그룹 RX22로 임의로 추가로 치환된다.
RX3은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-아릴, -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-아릴 내 아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내 헤테로아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 내 사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내 헤테로사이클로알킬 모이어티는 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹 RX31로 각각 임의로 치환되고,
추가로 여기서 각각의 RX31은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
상술한 그룹 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내 헤테로사이클로알킬 모이어티는 예컨대, 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 또는 스피로-환 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
바람직하게는, RX3은 수소, C1-5 알킬, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), 및 -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬)로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, RX3은 수소, C1-5 알킬, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), 및 -(C0-3 알킬렌)-CN으로부터 선택된다.
심지어 보다 바람직하게는, RX3은 수소, C1-5 알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-5 알킬)(예컨대, 메톡시 또는 에톡시), 할로겐(예컨대, -F 또는 -Cl), 및 C1-5 할로알킬(예컨대, -CF3)로부터 선택된다.
여전히 심지어 보다 바람직하게는, RX3은 수소, -OH, 및 -OCH3로부터 선택된다. RX3가 수소인 것이 특히 바람직하다.
RX4는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-아릴, -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-아릴 내 아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내 헤테로아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 내 사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내 헤테로사이클로알킬 모이어티는 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹 RX41로 각각 임의로 치환되고,
추가로 여기서 각각의 RX41은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, RX4는 수소, C1-5 알킬, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 및 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹으로 각각 임의로 치환된다.
보다 바람직하게는, RX4는 수소, C1-5 알킬, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
심지어 보다 바람직하게는, RX4는 수소, C1-5 알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸), -O-C1-5 알킬(예컨대, 메톡시 또는 에톡시), 할로겐(예컨대, -F 또는 -Cl), C1-5 할로알킬(예컨대, -CF3), 및 C3-7 사이클로알킬(예컨대, 사이클로프로필)로부터 선택된다.
심지어 보다 바람직하게는, RX4는 수소, 메틸, -OCH3, 할로겐(예컨대, -F 또는 -Cl), 및 사이클로프로필로부터 선택된다. 예를 들면, RX4는 메틸, -OCH3, 할로겐, 또는 사이클로프로필일 수 있다.
여전히 심지어 보다 바람직하게는, RX4는 수소, 메틸, 할로겐(예컨대, -F 또는 -Cl), 및 사이클로프로필로부터 선택된다. RX4가 메틸, -F 및 -Cl로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다.
여전히 보다 바람직하게는, RX4는 메틸이다.
본 발명에 따라서, 다음의 화합물은 화학식 (I)로부터 제외된다:
Figure pct00035
따라서, 상기 나타낸 화합물 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 이의 염은 본 발명으로부터 제외된다.
다음의 화합물이 또한 본 발명으로부터 제외되는 것이 보다 바람직하다:
Figure pct00036
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물이 비-염 형태(예컨대, 유리 염기/산 형태)로 또는 각각의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 본 명세서의 실시예 단락에 하기 추가로 기술된 화학식 (I)의 구체적인 화합물 중 하나인 것이 특히 바람직하다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물이 다음으로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다:
6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
2-이소퀴놀린-3-일-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
2-피리딘-2-일-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-3H-퀴나졸린-4-온;
2-(4-메톡시-피리딘-2-일)-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-3H-퀴나졸린-4-온;
2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3H-퀴나졸린-4-온;
2-(4-메틸-2-피리딜)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온;
2-(6-메틸-2-피리딜)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온;
2-(5-메틸피라진-2-일)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온;
2-[5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]3H-퀴나졸린-4-온;
2-(4-클로로-2-피리딜)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온;
2-(4-에틸-2-피리딜)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온;
6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-2-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3H-퀴나졸린-4-온;
2-(4-브로모-2-피리딜)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온;
2-(4-사이클로프로필-2-피리딜)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온;
2-(2-메틸-옥사졸-4-일)-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(2-피리딘-3-일-에톡시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(4-브로모-벤질옥시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
3급-부틸 3-(4-하이드록시-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-퀴나졸린-6-일)옥시아제티딘-1-카복실레이트;
6-(아제티딘-3-일옥시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(1-피리미딘-4-일-아제티딘-3-일옥시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(4-하이드록시-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-퀴나졸린-6-일옥시)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;
6-(아제티딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(1-프로피오닐-아제티딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(피페리딘-4-일옥시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(1-프로피오닐-피페리딘-4-일옥시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(2-메톡시-에톡시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(2-메톡시-에톡시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(3-피리딘-3-일-프로폭시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
4-(4-옥소-2-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일옥시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;
6-(피페리딘-4-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-퀴나졸린-4-온;
4-[4-옥소-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일옥시메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;
6-(피페리딘-4-일메톡시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(1-아세틸-피페리딘-4-일메톡시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
3급-부틸 4-[(4-옥소-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-6-일)옥시메틸]피페리딘-1-카복실레이트;
6-(4-피페리딜메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(1-아세틸-피페리딘-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(1-프로피오닐-피페리딘-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(4-옥소-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;
6-(피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(1-아세틸-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
4-[4-옥소-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일]-피페라진e-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;
6-피페라진-1-일-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(4-프로피오닐-피페라진-1-일)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
4-(4-옥소-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;
6-피페리딘-4-일-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6-[3-(3-플루오로-피리딘-4-일)-프로폭시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-[3-(4-메탄설포닐-페닐)-프로폭시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(3-피라진-2-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-[3-(3-메톡시-피리딘-4-일)-프로폭시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로폭시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(3-옥사졸-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-피리도[3,2-d]피리미딘-4-온;
6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-피리도[3,2-d]피리미딘-4-온;
6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-7-트리플루오로메틸-3H-퀴나졸린-4-온;
5-클로로-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-클로로-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-사이클로프로필-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-에틸-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-플루오로-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(2-옥세탄-3-일-에톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[2-(테트라하이드로-푸란-3-일)-에톡시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
R-8-메틸-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
S-8-메틸-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(1-메틸-6-옥소-피페리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
R-8-메틸-6-((1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)옥시)-2-(티에노[2,3-c]피리딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
S-8-메틸-6-((1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)옥시)-2-(티에노[2,3-c]피리딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
8-메틸-6-(1-프로피오닐-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
R-8-메틸-6-(1-프로피오닐-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
S-8-메틸-6-(1-프로피오닐-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(1-옥세탄-3-일-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
R-8-메틸-6-(1-옥세탄-3-일-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
S-8-메틸-6-(1-옥세탄-3-일-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[2-(2-옥사-7-아자-스피로[3.5]논-7-일)-에톡시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(피페리딘-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(1-프로피오닐-피페리딘-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메톡시)-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(2-옥사-7-아자-스피로[3.5]논-7-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(6-옥사-2-아자-스피로[3.4]옥트-2-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(3-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데크-9-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(7-옥사-2-아자-스피로[4.5]데크-2-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(8-옥사-2-아자-스피로[4.5]데크-2-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(2-하이드록시-2-메틸-프로필아미노)-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(2-피페리딘-3-일-에톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-[2-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-에톡시]-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(8-메틸-4-옥소-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일)-프로피온알데하이드;
8-메틸-6-(3-모르폴린-4-일-프로필)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(1-프로피오닐-아제티딘-3-일옥시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일옥시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(3-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데크-9-일)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(3-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데크-9-일)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일옥시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
R-8-메틸-6-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
S-8-메틸-6-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
R-8-메틸-6-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
S-8-메틸-6-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6-[(3-플루오로테트라하이드로푸란-3-일)메톡시]-8-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-온;
8-메틸-6-(모르폴리노메틸)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(모르폴리노메틸)-2-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(1-프로파노일아제티딘-3-일)옥시-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(2-모르폴리노에틸)-2-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[(1-메틸-6-옥소-3-피페리딜)옥시]-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(모르폴리노메틸)-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
8-메틸-6-(3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
8-메틸-6-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에틸)-2-티에노[2,3-b]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에틸)-2-티에노[3,2-b]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(모르폴리노메틸)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
8-메틸-6-(2-모르폴리노-2-옥소-에틸)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(2-피페리딘-1-일-에틸)-2-티에노[2,3-b]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(1-메틸-6-옥소-피페리딘-3-일옥시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(1-메틸-2-옥소-피페리딘-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온
8-메틸-6-(1-피페리딜메틸)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(2-모르폴리노-2-옥소-에틸)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(피롤리딘-1-일메틸)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(2-모르폴리노-2-옥소-에틸)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(모르폴린-4-카보닐)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(1-메틸-6-옥소-피페리딘-3-일옥시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-6-(티오모르폴리노메틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[2-(1,4-옥사제판-4-일)-2-옥소-에틸]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(피롤리딘-1-일메틸)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(1-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일)옥시-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[(3R)-1-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일]옥시-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[(3S)-1-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일]옥시-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
벤질 3-[(8-메틸-4-옥소-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카복실레이트;
벤질 (3S)-3-[(8-메틸-4-옥소-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카복실레이트;
벤질 (3R)-3-[(8-메틸-4-옥소-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카복실레이트;
8-메틸-6-[2-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)에틸]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[2-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에틸]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에틸]-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)메틸]-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에틸)-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
6-(2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
6-[(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)메틸]-8-메틸-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
6-[(4-메톡시-1-피페리딜)메틸]-8-메틸-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-[(2,2-디메틸모르폴린-4-일)메틸]-8-메틸-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-클로로-6-(2-모르폴리노에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
8-메틸-6-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
N,N-디메틸-1-((8-메틸-4-옥소-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)메틸)피페리딘-4-카복사미드;
6-((4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
8-메톡시-6-(2-모르폴리노에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
8-브로모-6-(2-모르폴리노에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
6-(2-(2,2-디메틸모르폴리노)에틸)-8-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
8-메틸-6-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
6-(2-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]octan-3-일)에틸)-8-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
6-(2-(3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)에틸)-8-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
6-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에틸)-8-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
6-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)-8-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
6-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에틸)-8-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
8-메틸-6-(2-모르폴리노에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
및 전술한 화합물 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명은 또한 각각의 화합물의 비-염 형태 또는 염의 형태(예컨대, 약제학적으로 허용되는 염)인 이의 중간체 중 어느 하나를 포함하는, 본 명세서의 실시예 단락에서 하기 추가로 기술된 중간체 각각에 관한 것이다. 이러한 중간체는 특히 화학식 (I)의 화합물의 합성에 사용될 수 있다.
합성 화학 분야의 기술자의 경우, 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 다양한 방법이 용이하게 명확할 것이다. 예를 들면, 화학식 (I)의 화합물은 다음에 기술된 바와 같이 제조할 수 있으며, 특히, 이들은 실시예 단락에 기술된 합성 경로에 따라 또는 이와 유사하게 제조할 수 있다.
Figure pct00037
-L-RX2가 -O-R인 경우, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (A)의 상응하는 안트라닐성 아미드 및 카복실산으로부터 펩타이드 커플링 조건(Valeur et al., (2009) Chem. Soc. Rev., 38: 606-631) 하에, 전형적으로 BOP(벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트)를 커플링 시약으로 사용한 후, 고온에서 염기성 조건 하에 폐환 단계에 의해 제조할 수 있다. 화학식 (A)의 안트라닐산은 화학식 (B)의 상응하는 니트로 유도체의 환원에 의해 제조할 수 있다. 대표적인 조건은 수소와 탄소상 팔라듐의 사용, 또는 금속, 예를 들면, 철의 사용이다(Orlandi et al., (2018) Org. Process Res. Dev., 22: 430-445). -O-R 새는 화학식 (C)의 불소화된 유도체 및 알코올로부터 친핵성 방향족 치환에 의해 도입할 수 있다. 대표적인 조건은 고온에서 염기의 사용이다(Bunnett et al., (1951) Chem. Rev., 49: 273-412). 그룹 -L-RX2는 상응하는 알코올로부터 직접 도입할 수 있거나, -O-R 쇄를 이후 개질시켜 -L-RX2를 형성시킬 수 있다. 예를 들면, 탈보호 단계 및/또는 추가의 작용화를 수행할 수 있다. 최종적으로, 화학식 (C)의 안트라닐성 아미드는 화학식 (D)의 상응하는 안트라닐산으로부터 암모니아의 존재하에 펩티드 커플링 조건 하에서, 전형적으로 BOP를 커플링 시약으로서 사용하여 수득할 수 있다.
Figure pct00038
대안적으로, -L-RX2가 -O-R인 경우, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (F)의 화합물 및 알코올로부터 친핵성 치환 반응 또는 교차 커플링 반응, 예를 들면, 울만-형 반응(Ullmann-type reaction)(Altman et al., (2008) J. Org. Chem., 73: 284-286) 또는 팔라도-촉매된 커플링 반응(Bruno et al., (2013) Org. Lett., 15: 2876-2879) 또는 광산화환원반응(photoredox)-니켈 촉매된 C-O 커플링 반응(Terrett et al, (2015) Nature, 524: 330)에 의해 제조할 수 있다. 그룹 -L-RX2은 상응하는 알코올로부터 직접 도입시킬 수 있거나, -O-R 쇄를 이후 개질시켜 -L-RX2를 형성할 수 있다. 예를 들면, 탈보호 단계 및/또는 추가의 기능화를 수행할 수 있다.
대안적으로, -L-RX2가 -O-R인 경우, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (E)의 화합물로부터 알코올과의 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)(Swamy et al., (2009) Chem. Rev., 109: 2551-265)에 의해, 또는 할라이드 또는 슈도-할라이드 유도체로부터의 친핵성 치환에 의해 제조할 수 있다. 그룹 -L-RX2는 상응하는 알코올 또는 할라이드로부터 직접 도입할 수 있거나, -O-R 쇄를 이후 개질시켜 -L-RX2를 형성할 수 있다. 예를 들면, 탈보호 단계 및/또는 추가의 기능화를 수행할 수 있다.
-L-RX2가 -N-RR'인 경우, 화학식 (I)의 화합물은 아민으로부터의 화학식 (F)의 화합물로부터 부흐발트-하트빅 반응(Buchwald-Hartwig reaction)(Heravi et al., (2018) J. Organomet. Chem., 861: 17)을 통해 제조할 수 있다. 그룹 -L-RX2는 상응하는 아민으로부터 직접 도입시킬 수 있거나, -N-RR' 쇄를 이후 개질시켜 -L-RX2를 형성시킬 수 있다. 예를 들면, 탈보호 단계 및/또는 추가의 기능화를 수행할 수 있다.
-L-RX2가 -CRR'R", 또는 -CR=R'R", 또는 C≡R인 경우, 화학식 (I)의 화합물은 유기금속 시약으로부터의 화학식 (F)의 화합물로부터 예를 들면, 스즈키(Suzuki)(Maluenda et al., (2015) Molecules, 20: 7528) 또는 나이기쉬(Neigishi)(Haas et al., (2016) ACS Catal., 6: 1540) 커플링에 의해 또는 팔라듐 촉매된 아미노카보닐화 반응(Wannberg et al., (2003) J. Org. Chem., 14: 5750)에 의해 제조할 수 있다. 그룹 -L-RX2은 상응하는 유기금속 시약으로부터 직접 도입할 수 있거나, -CRR'R", 또는 -CR=R'R", 또는 C≡R 쇄를 이후 개질시켜 -L-RX2를 형성할 수 있다. 예를 들면, 수소화붕소첨가반응(hydroboration) 및/또는 탈보호 및/또는 추가의 기능화를 수행할 수 있다.
화학식 (F)의 화합물은 화학식 (G)의 상응하는 안트라닐성 아미드 및 카복실산으로부터 펩타이드 커플링 조건 하에, 전형적으로 BOP를 커플링 시약으로서 사용한 후, 염기성 조건 및 가열하에 폐환시켜 제조할 수 있다.
Figure pct00039
화학식 (G)의 안트라닐성 아미드는 화학식 (H)의 상응하는 산으로부터 암모니아의 존재하에 펩타이드 커플링 조건 하에, 전형적으로 BOP를 커플링 시약으로서 사용하여 제조할 수 있다.
대안적으로, 화학식 (G)의 안트라닐성 아미드는 화학식 (J)의 상응하는 니트릴 유도체로부터 수소화 반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00040
-L-RX2가 -CH2-CH2-NRR'인 경우, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (K)의 화합물로부터 염기성 가열 조건 하에서 폐환에 의해 제조할 수 있다. 화학식 (K)의 화합물은 화학식 (M)의 니트릴 유도체로부터 단계 순서에 상관없이 수화 및 산과의 펩타이드 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다. 대표적인 수화 조건은 강산, 예를 들면, 염화수소산 또는 황산, 또는 강 염기, 예를 들면, 탄산칼륨 또는 온화한 조건, 예를 들면, 수성 과산화수소 및 디메틸 설폭사이드를 염기, 예를 들면, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨의 존재하에서 사용하는 것이다. 펩타이드 커플링 반응은 카복실산을 예를 들면, BOP, T3P(프로필포스폰산 무수물), 옥살릴 클로라이드 또는 옥시염화인을 사용하여 활성화시키는 다양한 방법으로 수행할 수 있다(Valeur et al., (2009) Chem. Soc. Rev., 38: 606-631). 아민 HNRR'를 도입하여 화학식 (O)의 알코올 유도체를 활성화시켜 이탈 그룹, 예를 들면, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 또는 할라이드를 형성시킨 다음, 친핵성 치환에 의해 화학식 (M)의 화합물을 수득할 수 있다. 대표적인 조건은 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨을 사용하는 것이다. 화학식 (O)의 화합물은 화학식 (P)의 화합물을 전형적으로 N-브로모석신이미드 또는 요오딘을 할로겐화 시약으로 사용하여 할로겐화시킴으로써 제조할 수 있다.
그룹 -RX4는 합성 과정에서, 예를 들면, 화학식 (O) 또는 (M)의 화합물의 친핵성 할로겐화에 의해, 또는 팔라도-촉매된 커플링, 예를 들면, 화학식 (O) 또는 (M)의 화합물 상에서 스즈키 커플링(Suzuki coupling)에 의해 알킬 그룹을 할로겐으로부터 도입함으로써 개질시킬 수 있다(Maluenda et al., (2015) Molecules, 20: 7528).
Figure pct00041
-L-RX2가 -CH2-C(O)-NRR'인 경우, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Q)의 안트라닐성 아미드 및 카복실산으로부터 펩타이드 커플링 조건(Valeur et al., (2009) Chem. Soc. Rev., 38: 606-631) 하에, 전형적으로 BOP를 커플링 시약으로서 사용한 후, 고온에서 염기성 조건 하에 폐환 단계에 의해 제조할 수 있다. 화학식 (Q)의 화합물을 합성하기 위한 한 가지 가능성은 화학식 (R)의 화합물의 탈카복실화 후 수득되는 니트로 유도체를 환원시키고 전형적으로 BOP를 커플링 시약으로서 사용하여 아민 NRR'과 아미드성 커플링시킴에 의한다. 화학식 (R)의 화합물은 염기의 존재하에 고온에서 화학식 (C)의 불소화된 유도체 상에서 디알킬 말로네이트를 사용한 친핵성 방향족 치환에 의해 제조할 수 있다.
추가로, 화학식 (I)의 화합물을 예를 들면, X1, X3 및/또는 X4가 C-Hal인 경우 교차-커플링 반응에 의해 추가로 기능화시켜, 화학식 (I)의 기타 화합물을 제공할 수 있다.
상술한 합성 모두를 수행하는 동안, 락탐 NH 결합은 예를 들면 SEM 보호 그룹에 의해 일시적으로 보호할 수 있다.
-L-RX2를 도입하는데 사용된 다양한 반응물 및 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나 실시예에 기술된 바와 같이 전통적인 유기 화학 반응에 의해 제조할 수 있다.
다음의 정의는 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전체에 적용된다.
용어 "탄화수소 그룹"은 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어진 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 1가의 포화된 아사이클릭(즉, 비-사이클릭) 탄화수소 그룹을 지칭한다. 따라서, "알킬" 그룹은 임의의 탄소-대-탄소 이중 결합 또는 임의의 이중 결합 또는 임의의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 포함하지 않는다. "C1-5-알킬"은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 지칭한다. 바람직한 예시적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필(예컨대, n-프로필 또는 이소프로필), 또는 부틸(예컨대, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 또는 3급-부틸)이다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "알킬"은 바람직하게는 C1-4-알킬, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 및 심지어 보다 바람직하게는 메틸을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 1가의 불포화된 아사이클릭 탄화수소 그룹을 지칭하며 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개)의 탄소-대-탄소 이중 결합을 포함하지만 임의의 탄소-대-탄소 삼중 결합은 포함하지 않는다. 용어 "C2-5 알케닐"은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 그룹을 나타낸다. 바람직한 예시적인 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐(예컨대, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 또는 프로프-2-엔-1-일), 부테닐, 부타디에닐(예컨대, 부타-1,3-디엔-1-일 또는 부타-1,3-디엔-2-일), 펜테닐, 또는 펜타디에닐(예컨대, 이소프레닐)을 포함한다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "알케닐"은 바람직하게는 C2-4-알케닐을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개)의 탄소-대-탄소 삼중 결합 및 임의로 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개)의 탄소-대-탄소 이중 결합을 포함하는 1가의 불포화된 아사이클릭 탄화수소 그룹을 지칭한다. 용어 "C2-5 알키닐"은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 그룹을 지칭한다. 바람직한 예시적인 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐(예컨대, 프로파르길), 또는 부티닐이다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "알키닐"은 바람직하게는 C2-4-알키닐을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알킬렌"은 알칸디일 그룹, 즉, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 2가의 포화된 아사이클릭 탄화수소 그룹을 지칭한다. "C1-5-알킬렌"은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 그룹을 지칭하며 용어 "C0-3 알킬렌"은 공유 결합(선택사항 "C0 알킬렌"에 상응함) 또는 C1-3 알킬렌이 존재함을 나타낸다. 바람직한 예시적인 알킬렌 그룹은 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(예컨대, -CH2-CH2- 또는 -CH(-CH3)-), 프로필렌(예컨대, -CH2-CH2-CH2-, -CH(-CH2-CH3)-, -CH2-CH(-CH3)-, 또는 -CH(-CH3)-CH2-), 또는 부틸렌(예컨대, -CH2-CH2-CH2-CH2-)이다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "알킬렌"은 바람직하게는 C1-4-알킬렌(특히,직쇄 C1-4-알킬렌을 포함함), 보다 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알케닐렌"은 알켄디일 그룹, 즉, 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개)의 탄소-대-탄소 이중 결합을 포함하지만 임의의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 포함하지 않는 2가의 불포화된 아사이클릭 탄화수소 그룹을 지칭한다. "C2-8-알케닐렌"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알케닐렌 그룹을 지칭한다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "알케닐렌"은 바람직하게는 C2-4-알케닐렌(특히, 직쇄 C2-4-알케닐렌을 포함함)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알키닐렌"은 알킨디일 그룹, 즉, 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개)의 탄소-대-탄소 삼중 결합 및 임의로 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개)의 탄소-대-탄소 이중 결합을 포함하는 2가의 불포화된 아사이클릭 탄화수소 그룹을 지칭한다. "C2-8-알키닐렌"은 2 내지 8개의 탄ㅅ 원자를 갖는 알키닐렌 그룹을 나타낸다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "알키닐렌"은 바람직하게는 C2-4-알키닐렌(특히, 직쇄 C2-4-알키닐렌을 포함함)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "카보사이클릴"은 탄화수소 환 그룹, 예를 들면, 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 브릿지된 환, 스피로 및/또는 융합된 환 시스템(이는 예컨대, 2 또는 3개의 환으로 구성될 수 있다)을 지칭하며, 여기서 상기 환 그룹은 포화되거나, 부분 불포화되거나(즉, 불포화되지만 방향족이 아님) 또는 방향족일 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, "카보사이클릴"은 바람직하게는 아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "카보사이클릴렌"은 본원에 상기 정의된 바와 같은, 그러나 2개의 부착점을 갖는 카보사이클릴 그룹, 즉, 2가의 탄화수소 환 그룹, 예를 들면, 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 브릿지된 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는 예컨대, 2 또는 3개의 환으로 구성될 수 있다)을 지칭하며, 여기서 상기 환 그룹은 포화되거나, 부분 불포화되거나(즉, 불포화되지만 방향족이 아님) 또는 방향족일 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, "카보사이클릴렌"은 바람직하게는 아릴렌, 사이클로알킬렌 또는 사이클로알케닐렌을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로사이클릴"은 환 그룹, 예를 들면, 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 브릿지된 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는 예컨대, 2 또는 3개의 환으로 구성될 수 있다)을 지칭하며, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개와 같은)의 환 헤테로원자를 포함하고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이며, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있으며, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화될 수 있고(즉, 옥소 그룹을 형성함), 추가로 여기서 상기 환 그룹은 포화되거나, 부분 불포화되거나(즉, 불포화되지만 방향족이 아님), 방향족일 수 있다. 예를 들면, 상기 환 그룹에 포함된 각각의 헤테로원자-함유 환은 1 또는 2개의 O 원자 및/또는 1 또는 2개의 S 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)를 함유할 수 있고, 단, 상응하는 헤테로원자-함유 환내 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이고 상응하는 헤테로원자-함유 환 내에 적어도 하나의 탄소 환 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)가 존재한다. 달리 정의하지 않는 한, "헤테로사이클릴"은 바람직하게는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로사이클릴렌"은 상기 본원에 정의된 바와 같은, 그러나 2개의 부착 점을 갖는 헤테로사이클릴 그룹, 즉, 2가 환 그룹, 예를 들면, 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 브릿지된 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는 예컨대, 2 또는 3개의 환으로 구성될 수 있다)을 지칭하고, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개)의 환 헤테로원자를 포함하고 나머지 환 원자는 탄소 원자이고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화될 수 있고(즉, 옥소 그룹을 형성함), 추가로 여기서 상기 환 그룹은 포화되거나, 부분 불포화되거나(즉, 불포화되지만 “‡향족이 아님), 방향족일 수 있다. 예를 들면, 상기 환 그룹 내에 포함된 각각의 헤테로원자-함유 환은 1 또는 2개의 O 원자 및/또는 1 또는 2개의 S 원자(이는 임의로 산화될 수 있다) 및/또는 1, 2, 3 또는 4개의 N 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)를 함유할 수 있고, 단 상응하는 헤테로원자-함유 환 내 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이고 상응하는 헤테로원자-함유 환 내에 적어도 하나의 탄소 환 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)가 존재한다. 달리 정의하지 않는 한, "헤테로사이클릴렌"은 바람직하게는 헤테로아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "아릴"은 방향족 탄화수소 환 그룹, 예를 들면, 모노사이클릭 방향족 환 뿐만 아니라 브릿지된 환 및/또는 적어도 하나의 방향족 환을 함유하는 융합된 환 시스템(예컨대, 2 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 환 시스템(여기서 이러한 융합된 환 중 적어도 하나는 방향족이다); 또는 2 또는 3개의 환으로 구성된 브릿지된 환 시스템(여기서 이러한 브릿지된 환 중 적어도 하나는 방향족이다))을 지칭한다. "아릴"은, 예컨대, 페닐, 나프틸, 디알리닐(즉, 1,2-디하이드로나프틸), 테트랄리닐(즉, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸), 인다닐, 인데닐(예컨대, 1H-인데닐), 안트라세닐, 페난트레닐, 9H-플루오레닐, 또는 아줄레닐을 지칭한다. 달리 정의하지 않는 한, "아릴"은 바람직하게는 6 내지 14개의 환 원자, 보다 바람직하게는 6 내지 10개의 환 원자를 가지고, 심지어 보다 바람직하게는 페닐 또는 나프틸을 지칭하고, 가장 바람직하게는 페닐을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "아릴렌"은 상기 본원에 정의된 바와 같지만, 2개의 부착 점을 갖는 아릴 그룹, 즉, 2가의 방향족 탄화수소 환 그룹, 예를 들면, 모노사이클릭 방향족 환 뿐만 아니라 적어도 하나의 방향족 환을 함유하는 브릿지된 환 및/또는 융합된 환 시스템(예컨대, 2 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 환 시스템(여기서 이러한 융합된 환 중 적어도 하나는 방향족이다); 또는 2 또는 3개의 환으로 구성된 브릿지된 환(여기서 이러한 브릿지된 환 중 적어도 하나는 방향족이다))을 지칭한다. "아릴렌"은, 예컨대, 페닐렌(예컨대, 펜-1,2-디일, 펜-1,3-디일, 또는 펜-1,4-디일), 나프틸렌(예컨대, 나프탈렌-1,2-디일, 나프탈렌-1,3-디일, 나프탈렌-1,4-디일, 나프탈렌-1,5-디일, 나프탈렌-1,6-디일, 나프탈렌-1,7-디일, 나프탈렌-2,3-디일, 나프탈렌-2,5-디일, 나프탈렌-2,6-디일, 나프탈렌-2,7-디일, 또는 나프탈렌-2,8-디일), 1,2-디하이드로나프틸렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸렌, 인다닐렌, 인데닐렌, 안트라세닐렌, 페난트레닐렌, 9H-플루오레닐렌, 또는 아줄레닐렌을 지칭한다. 달리 정의하지 않는 한, "아릴렌"은 바람직하게는 6 내지 14개의 환 원자, 보다 바람직하게는 6 내지 10개의 환 원자를 가지며, 심지어 보다 바람직하게는 페닐렌 또는 나프틸렌을 지칭하고, 가장 바람직하게는 페닐렌(특히 펜-1,4-디일)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로아릴"은 방향족 환 그룹, 예를 들면, 모노사이클릭 방향족 환 뿐만 아니라 적어도 하나의 방향족 환을 함유하는 브릿지된 환 및/또는 융합된 환 시스템(예컨대, 2 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 환 시스템(여기서 융합된 환 중 적어도 하나는 방향족이다); 또는 2 또는 3개의 환으로 구성된 브릿지된 환 시스템(여기서 이러한 브릿지된 환 중 적어도 하나는 방향족이다))을 지칭하고, 여기서 상기 방향족 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는)의 환 헤테로원자를 포함하고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있고, 추가로 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화(즉, 옥소 그룹을 형성함)될 수 있다. 예를 들면, 상기 방향족 환 그룹에 포함된 각각의 헤테로원자-함유 환은 1 또는 2개의 O 원자 및/또는 1 또는 2개의 S 원자(이는 임의로 산화될 수 있다) 및/또는 1, 2, 3 또는 4개의 N 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)를 함유할 수 있고, 단, 상응하는 헤테로원자-함유 환내 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이고 상응하는 헤테로원자-함유 환 내에 적어도 하나의 탄소 환 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)가 존재한다. "헤테로아릴"은, 예컨대, 티에틸(즉, 티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴(즉, 푸라닐), 벤조푸란ㄹ, 이소벤조푸라닐, 크로마닐, 크로메닐(예컨대, 2H-1-벤조피라닐 또는 4H-1-벤조피라닐), 이소크로메닐(예컨대, 1H-2-벤조피라닐), 크로모닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 피롤릴(예컨대, 1H-피롤릴), 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜(즉, 피리디닐; 예컨대, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴(예컨대, 3H-인돌릴), 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐(예컨대, [1,10]페난트롤리닐, [1,7]페난트롤리닐, 또는 [4,7]페난트롤리닐), 페나지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예컨대, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴(즉, 푸라자닐), 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴(예컨대, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 또는 1,3,4-티아디아졸릴), 페녹사지닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐(예컨대, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일), 1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b]티오페닐(즉, 벤조티에닐), 트리아졸릴(예컨대, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 또는 4H-1,2,4-트리아졸릴), 벤조트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 트리아지닐(예컨대, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 또는 1,3,5-트리아지닐), 푸로[2,3-c]피리디닐, 디하이드로푸로피리디닐(예컨대, 2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리디닐 또는 1,3-디하이드로푸로[3,4-c]피리디닐), 이미다조피리디닐(예컨대, 이미다조[1,2-a]피리디닐 또는 이미다조[3,2-a]피리디닐), 퀴나졸리닐, 티에노피리디닐, 테트라하이드로티에노피리디닐(예컨대, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리디닐), 디벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐(예컨대, 1,3-벤조디옥사닐 또는 1,4-벤조디옥사닐), 또는 코우마리닐을 지칭한다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는 5 내지 14원(보다 바람직하게는 5 내지 10원)의 모노사이클릭 환 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)의 환 헤테로원자를 포함하는 융합된 환 시스템을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되고; 심지어 보다 바람직하게는, "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 환 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 모노사이클릭 환을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로아릴렌"은 본원에 상기 정의한 바와 같지만, 2개의 부착점을 갖는 헤테로아릴 그룹, 즉, 2가 방향족 환 그룹, 예를 들면, 모노사이클릭 방향족 환 뿐만 아니라 적어도 하나의 방향족 환, 브릿지된 환 및/또는 융합된 환 시스템(예컨대, 2 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 환 시스템(여기서 이러한 융합된 환 중 적어도 하나는 방향족이다) 또는 2 또는 3개의 환으로 구성된 브릿지된 환 시스템(여기서 이러한 브릿지된 환 중 적어도 하나는 방향족이다)을 지칭하며, 여기서 상기 방향족 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개와 같은)의 환 헤테로원자를 포함하고 나머지 환 원자는 탄소 원자이고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있고, 추가로 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화(즉, 옥소 그룹을 형성함)될 수 있다. 예를 들면, 상기 방향족 환 그룹에 포함된 각각의 헤테로원자-함유 환은 1개 또는 2개의 O 원자 및/또는 1 또는 2개의 S 원자(이는 임의로 산화될 수 있다) 및/또는 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)를 함유할 수 있고, 단, 상응하는 헤테로원자-함유 환내 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이고 상응하는 헤테로원자-함유 환 내에 적어도 하나의 탄소 환 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)가 존재한다. "헤테로아릴렌"은, 예컨대, 티에닐렌(즉, 티오페닐렌; 예컨대, 티엔-2,3-디일, 티엔-2,4-디일, 또는 티엔-2,5-디일), 벤조[b]티에닐렌, 나프토[2,3-b]티에닐렌, 티안트레닐렌, 푸릴렌(즉, 푸라닐렌; 예컨대, 푸란-2,3-디일, 푸란-2,4-디일, 또는 푸란-2,5-디일), 벤조푸라닐렌, 이소벤조푸라닐렌, 크로마닐렌, 크로메닐렌, 이소크로메닐렌, 크로모닐렌, 크산테닐렌, 페족사티이닐렌, 피롤릴렌, 이미다졸릴렌, 피라졸릴렌, 피리딜렌(즉, 피리디닐렌), 피라지닐렌, 피리미디닐렌, 피리다지닐렌, 인돌릴렌, 이소인돌릴렌, 인다졸릴렌, 인돌리지닐렌, 푸리닐렌, 퀴놀릴렌, 이소퀴놀릴렌, 프탈라지닐렌, 나프티리디닐렌, 퀴녹살리닐렌, 신놀리닐렌, 프테리디닐렌, 카바졸릴렌, β-카볼리닐렌, 페난트리디닐렌, 아크리디닐렌, 페리미디닐렌, 페난트롤리닐렌, 페나지닐렌, 티아졸릴렌(예컨대, 티아졸-2,4-디일, 티아졸-2,5-디일, 또는 티아졸-4,5-디일), 이소티아졸릴렌(예컨대, 이소티아졸-3,4-디일, 이소티아졸-3,5-디일, 또는 이소티아졸-4,5-디일), 페노티아지닐렌, 옥사졸릴렌(예컨대, 옥사졸-2,4-디일, 옥사졸-2,5-디일, 또는 옥사졸-4,5-디일), 이속사졸릴렌(예컨대, 이속사졸-3,4-디일, 이속사졸-3,5-디일, 또는 이속사졸-4,5-디일), 옥사디아졸릴렌(예컨대, 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일, 1,2,5-옥사디아졸-3,4-디일, 또는 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일), 티아디아졸릴렌(예컨대, 1,2,4-티아디아졸-3,5-디일, 1,2,5-티아디아졸-3,4-디일, 또는 1,3,4-티아디아졸-2,5-디일), 페녹사지닐렌, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐렌, 1,2-벤조이속사졸릴렌, 벤조티아졸릴렌, 벤조티아디아졸릴렌, 벤족사졸릴렌, 벤즈이속사졸릴렌, 벤즈이미다졸릴렌, 벤조[b]티오페닐렌(즉, 벤조티에닐렌), 트리아졸릴렌(예컨대, 1H-1,2,3-트리아졸릴렌, 2H-1,2,3-트리아졸릴렌, 1H-1,2,4-트리아졸릴렌, 또는 4H-1,2,4-트리아졸릴렌), 벤조트리아졸릴렌, 1H-테트라졸릴렌, 2H-테트라졸릴렌, 트리아지닐렌(예컨대, 1,2,3-트리아지닐렌, 1,2,4-트리아지닐렌, 또는 1,3,5-트리아지닐렌), 푸로[2,3-c]피리디닐렌, 디하이드로푸로피리디닐렌(예컨대, 2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리디닐렌 또는 1,3-디하이드로푸로[3,4-c]피리디닐렌), 이미다조피리디닐렌(예컨대, 이미다조[1,2-a]피리디닐렌 또는 이미다조[3,2-a]피리디닐렌), 퀴나졸리닐렌, 티에노피리디닐렌, 테트라하이드로티에노피리디닐렌(예컨대, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리디닐렌), 디벤조푸라닐렌, 1,3-벤조디옥솔릴렌, 벤조디옥사닐렌(예컨대, 1,3-벤조디옥사닐렌 또는 1,4-벤조디옥사닐렌), 또는 코우마리닐렌을 지칭할 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴렌"은 바람직하게는 2가의 5 내지 14원(보다 바람직하게는 5 내지 10원)의 모노사이클릭 환 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)의 환 헤테로원자를 포함하는 융합된 환 시스템을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되며; 심지어 보다 바람직하게는, "헤테로아릴렌"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 2가의 5 또는 6원의 모노사이클릭 환을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화된다. 본원에 기술된 구체적인 헤테로아릴렌 그룹을 포함하는 "헤테로아릴렌"은 2개의 탄소 환 원자, 특히 하나의 단일 환 내에서 또는 상응하는 헤테로아릴렌의 전체 환 시스템 내에서 서로 가장 큰 거리(가능한 가장 짧은 연결에 의해 이들을 분리시키는 환 원자의 수 측면에서)를 갖는 2개의 탄소 환 원자를 통해 부착될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "사이클로알킬"은 포화된 탄화수소 환 그룹, 예를 들면, 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 브릿지된 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는 예컨대, 2 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템과 같이, 예컨대, 2 또는 3개의 환으로 구성될 수 있다)을 지칭한다. "사이클로알킬"은, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 데칼리닐(즉, 데카하이드로나프틸), 또는 아다만틸을 지칭한다. 달리 정의하지 않는 한, "사이클로알킬"은 바람직하게는 C3-11 사이클로알킬을 지칭하고, 보다 바람직하게는 C3-7 사이클로알킬을 지칭한다. 특히 바람직한 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭의 포화된 탄화수소이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "사이클로알킬렌"은 상기 본원에 정의된 바와 같은, 그러나 2개의 부착점을 갖는 사이클로알킬 그룹, 즉, 2가의 포화된 탄화수소 환 그룹, 예를 들면, 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 브릿지된 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는 예컨대, 2 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템과 같이, 예컨대, 2 또는 3개의 환으로 구성될 수 있다)을 지칭한다. "사이클로알킬렌"은, 예컨대, 사이클로프로필렌(예컨대, 사이클로프로판-1,1-디일 또는 사이클로프로판-1,2-디일), 사이클로부틸렌(예컨대, 사이클로부탄-1,1-디일, 사이클로부탄-1,2-디일, 또는 사이클로부탄-1,3-디일), 사이클로펜틸렌(예컨대, 사이클로펜탄-1,1-디일, 사이클로펜탄-1,2-디일, 또는 사이클로펜탄-1,3-디일), 사이클로헥실렌(예컨대, 사이클로헥산-1,1-디일, 사이클로헥산-1,2-디일, 사이클로헥산-1,3-디일, 또는 사이클로헥산-1,4-디일), 사이클로헵틸렌, 데칼리닐렌(즉, 데카하이드로나프틸렌), 또는 아다만틸렌을 지칭할 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, "사이클로알킬렌"은 바람직하게는 C3-11 사이클로알킬렌을 지칭하고, 보다 바람직하게는 C3-7 사이클로알킬렌을 지칭한다. 특히 바람직한 "사이클로알킬렌"은 3 내지 7개의 환 구성원을 갖는 2가의 모노사이클릭 포화된 탄화수소이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 포화된 환 그룹, 예를 들면, 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 브릿지된 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는 예컨대, 2 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템과 같이, 예컨대, 2 또는 3개의 환으로 구성될 수 있다)을 지칭하고, 여기서 상기 환 그룹은 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개와 같은)의 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 환 헤테로원자를 함유하고 나머지 환 원자는 탄소 원자이며, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있고, 추가로 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화될(즉, 옥소 그룹을 형성할) 수 있다. 예를 들면, 상기 포화된 환 그룹에 포함된 각각의 헤테로원자-함유 환은 1 또는 2개의 O 원자 및/또는 1 또는 2개의 S 원자(이는 임의로 산화될 수 있다) 및/또는 1, 2, 3 또는 4개의 N 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)를 함유할 수 있으며, 단 상응하는 헤테로원자-함유 환 내의 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이고 상응하는 헤테로원자-함유 환 내에 적어도 하나의 탄소 환 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)가 존재한다. "헤테로사이클로알킬"은, 예컨대, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐(예컨대, 1,4-디아제파닐), 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 모르폴리닐(예컨대, 모르폴린-4-일), 티오모르폴리닐(예컨대, 티오모르폴린-4-일), 옥사제파닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 티이라닐, 티에타닐, 테트라하이드로티오페닐(즉, 티올라닐), 1,3-디티올라닐, 티아닐, 티에파닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 또는 2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-5-일을 지칭할 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, "헤테로사이클로알킬"은 바람직하게는 3 내지 11원의 포화된 환 그룹을 지칭하고, 이는 모노사이클릭 환 또는 융합된 환 시스템(예컨대, 2개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템)을 지칭하며, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개)의 환 헤테로원자를 함유하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되고; 보다 바람직하게는, "헤테로사이클로알킬"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 환 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 포화된 모노사이클릭 환 그룹을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로사이클로알킬렌"은 상기 본원에 정의된 바와 같은, 그러나 2개의 부착점을 갖는, 헤테로사이클로알킬 그룹, 즉, 2가의 포화된 환 그룹, 예를 들면, 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 브릿지된 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는 예컨대, 2 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템과 같이, 2 또는 3개의 환으로 구성될 수 있다)을 지칭하며, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개)의 환 헤테로원자를 함유하고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있고, 추가로 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화될(즉, 옥소 그룹을 형성할) 수 있다. 예를 들면, 상기 포화된 환 그룹에 포함된 각각의 헤테로원자-함유 환은 1 또는 2개의 O 원자 및/또는 1 또는 2개의 S 원자(이는 임의로 산화될 수 있다) 및/또는 1, 2, 3 또는 4개의 N 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)를 함유할 수 있고, 단 상응하는 헤테로원자-함유 환 속의 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이고 상응하는 헤테로원자-함유 환 내에 적어도 하나의 탄소 환 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)가 존재한다. "헤테로사이클로알킬렌"은 예컨대, 아지리디닐렌, 아제티디닐렌, 피롤리디닐렌, 이미다졸리디닐렌, 피라졸리디닐렌, 피페리디닐렌, 피페라지닐렌, 아제파닐렌, 디아제파닐렌(예컨대, 1,4-디아제파닐렌), 옥사졸리디닐렌, 이속사졸리디닐렌, 티아졸리디닐렌, 이소티아졸리디닐렌, 모르폴리닐렌, 티오모르폴리닐렌, 옥사제파닐렌, 옥시라닐렌, 옥세타닐렌, 테트라하이드로푸라닐렌, 1,3-디옥솔라닐렌, 테트라하이드로피라닐렌, 1,4-디옥사닐렌, 옥세파닐렌, 티이라닐렌, 티에타닐렌, 테트라하이드로티오페닐렌(즉, 티올라닐렌), 1,3-디티올라닐렌, 티아닐렌, 티에파닐렌, 데카하이드로퀴논리닐렌, 데카하이드로이소퀴놀리닐렌, 또는 2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-5-일렌을 지칭할 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, "헤테로사이클로알킬렌"은 바람직하게는 2가의 3 내지 11원의 포화된 환 그룹을 지칭하며, 이는 모노사이클릭 환 또는 융합된 환 시스템(예컨대, 2개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템)이고, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)의 환 헤테로원자를 함유하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되고; 보다 바람직하게는, "헤테로사이클로알킬렌"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 환 헤테로원자를 함유하는 2가의 5 내지 7원의 포화된 모노사이클릭 환 그룹을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "사이클로알케닐"은 포화된 지환족(alicyclic)(즉, 비-방향족)탄화수소 환 그룹, 예를 들면, 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 브릿지된 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는 예컨대, 2 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템과 같이, 예컨대, 2 또는 3개의 환으로 구성될 수 있다)을 지칭하고, 여기서 상기 탄화수소 환 그룹은 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개)의 탄소-대-탄소 이중 결합을 함유하고 어떠한 탄소-대-탄소 삼중 결합도 포함하지 않는다. "사이클로알케닐"은, 예컨대, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 또는 사이클로헵타디에닐을 지칭한다. 달리 정의하지 않는 한, "사이클로알케닐"은 바람직하게는 C3-11 사이클로알케닐을 지칭하고, 보다 바람직하게는 C3-7 사이클로알케닐을 지칭한다. 특히 바람직한 "사이클로알케닐"은 3 내지 7개의 환 구성원을 갖고 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개; 바람직하게는 1개)의 탄소-대-탄소 이중 결합을 함유하는 모노사이클릭의 불포화된 지환족 탄화수소 환이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "사이클로알케닐렌"은 본원에 정의된 바와 같은, 그러나 2개의 부착점을 갖는 사이클로알케닐 그룹, 즉, 2가의 불포화된 지환족(즉, 비-방향족) 탄화수소 환 그룹, 예를 들면, 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 브릿지된 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는 예컨대, 2 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템과 같은, 2 또는 3개의 환으로 구성될 수 있다)을 지칭하며, 여기서 상기 탄화수소 환 그룹은 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개)의 탄소-대-탄소 이중 결합을 포함하고 어떠한 탄소-대-탄소 삼중 결합도 포함하지 않는다. "사이클로알케닐렌"은, 예컨대, 사이클로프로페닐렌, 사이클로부테닐렌, 사이클로펜테닐렌, 사이클로헥세닐렌, 사이클로헥사디에닐렌, 사이클로헵테닐렌, 또는 사이클로헵타디에닐렌을 지칭한다. 달리 정의하지 않는 한, "사이클로알케닐렌"은 바람직하게는 C3-11 사이클로알케닐렌을 지칭하고, 보다 바람직하게는 C3-7 사이클로알케닐렌을 지칭한다. 특히 바람직한 "사이클로알케닐렌"은 3 내지 7개의 환 구성원을 갖고 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개; 바람직하게는 1개)의 탄소-대-탄소 이중 결합을 함유하는 2가의 모노사이클릭의 불포화된 지환족 탄화수소 환이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로사이클로알케닐"은 불포화된 지환족(즉, 비-방향족) 환 그룹, 예를 들면, 모노사이클릭 환 뿐만 아니라, 브릿지된 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는 예컨대, 2 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템과 같이, 예컨대, 2 또는 3개의 환으로 구성될 수 있다)을 지칭하고, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들면, 예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개)의 환 헤테로원자를 함유하고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자 임의로 산화될(즉, 옥소 그룹을 형성할) 수 있고, 여기서 상기 환 그룹은 인접한 환 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 포함하고 인접한 환 원자 사이에 어떠한 삼중 결합도 포함하지 않는다. 예를 들면, 상기 불포화된 지환족 환 그룹에 포함된 각각의 헤테로원자-함유 환은 1 또는 2개 O 원자 및/또는 1 또는 2개 S 원자(이는 임의로 산화될 수 있다) 및/또는 1, 2, 3, 또는 4개의 N 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)를 함유할 수 있고, 단 상응하는 헤테로원자-함유 환내에 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이고 상응하는 헤테로원자-함유 환 내에 적어도 하나의 탄소 환 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)가 존재한다. "헤테로사이클로알케닐"은, 예컨대, 이미다졸리닐(예컨대, 2-이미다졸리닐(즉, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴), 3-이미다졸리닐, 또는 4-이미다졸리닐), 테트라하이드로피리디닐(예컨대, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐), 디하이드로피리디닐(예컨대, 1,2-디하이드로피리디닐 또는 2,3-디하이드로피리디닐), 피라닐(예컨대, 2H-피라닐 또는 4H-피라닐), 티오피라닐(예컨대, 2H-티오피라닐 또는 4H-티오피라닐), 디하이드로피라닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로이소인돌릴, 옥타하이드로퀴놀리닐(예컨대, 1,2,3,4,4a,5,6,7-옥타하이드로퀴놀리닐), 또는 옥타하이드로이소퀴놀리닐(예컨대, 1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로이소퀴놀리닐)을 지칭할 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, "헤테로사이클로알케닐"은 바람직하게는 3 내지 11원의 불포화된 지환족 환 그룹을 지칭하고, 이는 모노사이클릭 환 또는 융합된 환 시스템(예컨대, 2개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템)이며, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개)의 환 헤테로원자를 함유하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되고, 여기서 상기 환 그룹은 인접한 환 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 포함하고 인접한 환 원자 사이에 임의의 삼중 결합을 포함하지 않고; 보다 바람직하게는, "헤테로사이클로알케닐"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 환 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 모노사이클릭의 불포화된 비-방향족 환 그룹을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되고, 여기서 상기 환 그룹은 인접한 환 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 포함하고 인접한 환 원자 사이에 임의의 삼중 결합을 포함하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로사이클로알케닐렌"은 상기 본원에 정의된 바와 같지만, 2개의 부착 점을 가진 헤테로사이클로알케닐 그룹, 즉, 2가의 불포화된 지환족(즉, 비-방향족) 환 그룹, 예를 들면, 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 브릿지 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는 예컨대, 2, 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템과 같이, 예컨대, 2 또는 3개의 환으로 구성될 수 있다)을 지칭하고, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개)의 환 헤테로원자를 함유하고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화될(즉, 옥소 그룹을 형성할) 수 있고, 추가로 여기서 상기 환 그룹은 인접한 환 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 포함하고 인접한 환 원자 사이에 임의의 삼중 결합을 포함하지 않는다. 예를 들면, 상기 불포화된 지환족 환 그룹에 포함된 각각의 헤테로원자-함유 환은 1 또는 2개의 O 원자 및/또는 1 또는 2개의 S 원자(이는 임의로 산화될 수 있다) 및/또는 1, 2, 3 또는 4개의 N 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)를 함유할 수 있고, 단, 상응하는 헤테로원자-함유 환내 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이고 상응하는 헤테로원자-함유 환 내에 적어도 하나의 탄소 환 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)가 존재한다. "헤테로사이클로알케닐렌"은, 예컨대, 이미다졸리닐렌, 테트라하이드로피리디닐렌, 디하이드로피리디닐렌, 피라닐렌, 티오피라닐렌, 디하이드로피라닐렌, 디하이드로푸라닐렌, 디하이드로피라졸릴렌, 디하이드로피라지닐렌, 디하이드로이소인돌릴렌, 옥타하이드로퀴놀리닐렌, 또는 옥타하이드로이소퀴놀리닐렌을 지칭할 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, "헤테로사이클로알케닐렌"은 바람직하게는 3 내지 11원의 불포화된 지환족 환 그룹을 지칭하며, 이는 모노사이클릭 환 또는 융합된 환 시스템(예컨대, 2개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템)이며, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개)의 환 헤테로원자를 함유하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되고, 여기서 상기 환 그룹은 인접함 환 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 포함하고 인접한 환 원자 사이에 임의의 삼중 결합을 포함하지 않으며; 보다 바람직하게는, "헤테로사이클로알케닐렌"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 환 헤테로원자를 함유하는 2가의 5 내지 7원의 모노사이클릭의 불포화된 비-방향족 환 그룹을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되며, 여기서 상기 환 그룹은 인접한 환 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 포함하고 인접한 환 원자 사이에 임의의 삼중 결합을 포함하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "할로겐"은 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 또는 요오도(-I)를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "할로알킬"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 모두 플루오로 원자인 하나 이상(바람직하게는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개)의 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 할로겐 원자의 최대의 수는 이용가능한 부착 부위의 수에 의해 제한되지 않으므로, 할로알킬 그룹의 알킬 모이어티에 포함된 탄소 원자의 수에 의존한다. "할로알킬"은, 예컨대, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF2-CH3, -CH2-CF2-CF3, 또는 -CH(CF3)2일 수 있다. 특히 바람직한 "할로알킬" 그룹은 -CF3이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "임의의", "임의로" 및 "일 수 있다"는 나타낸 특징이 존재할 수 있지만 부재할 수도 있음을 나타낸다. 용어 "임의의", "임의로" 또는 "일 수 있다"가 사용되는 경우에, 본 발명은 구체적으로 가능성 둘 다, 즉, 상응하는 특징이 존재할 가능성 또는, 대안적으로 상응하는 특징이 부재할 가능성에 관한 것이다. 예를 들면, 표현 "X는 Y로 임의로 치환된다"(또는 "X는 Y로 치환될 수 있다")는 X가 Y로 치환되거나 비치환됨을 의미한다. 유사하게, 조성물의 구성성분이 "임의의" 인 것으로 나타낸 경우, 본 발명은 구체적으로 가능성 둘 다, 즉, 상응하는 구성성분이 존재할 가능성(조성물 속에 함유된) 또는 상응하는 구성성분이 조성물로부터 부재할 가능성에 관한 것이다.
다양한 그룹은 본 명세서에서 "임의로 치환된"으로 지칭된다. 일반적으로, 이러한 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 수반할 수 있다. 치환체의 최대 수는 치환된 모이어티에 이용가능한 부착 점의 수로 한정됨이 이해될 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 지칭된 "임의로 치환된" 그룹은 바람직하게는 2개 이하의 치환체를 수반하며, 특히 단지 하나의 치환체를 수반할 수 있다. 더욱이, 달리 정의되지 않는 한, 임의의 치환체가 부재하는, 즉, 상응하는 그룹이 치환되지 않는 것이 바람직하다.
기술자는 본 발명의 화합물 속에 포함된 치환체 그룹이 상응하는 구체적인 치환체 그룹의 다수의 상이한 위치를 통해 각각의 화합물의 나머지에 부착될 수 있음을 인식할 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 다양한 구체적인 치환체 그룹에 대한 바람직한 부착 위치는 실시예에 나타낸 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명쾌하게 나타내거나 내용에서 부정되지 않는 한, 용어 하나("a", "an") 및 그("the")는 "하나 이상" 및 "적어도 하나"와 상호교환적으로 사용된다. 따라서, 예를 들면, "하나의" 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 "하나 이상"의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 지칭하는 것으로 해석될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약"은 바람직하게는 나타낸 수치의 ±10%, 보다 바람직하게는 나타낸 수치의 ±5%, 및 특히 나타낸 정확한 수치를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "포함하는"(또는 "포함하다(comprise, comprises)", "함유하다(contain, contains)" 또는 "함유하는")은 달리 명쾌하게 나타내거나 내용이 반박하지 않는 한, "특히 함유하는", 즉, "다른 임의의 성분 … 중에서 함유하는"의 의미를 갖는다. 이 외에도, 이러한 용어는 또한 "로 필수적으로 이루어진" 및 "로 이루어진'의 협소한 의미를 포함한다. 예를 들면, 용어 "B 및 C를 포함하는 A"는 "특히, B 및 C를 함유하는 A"의 의미를 가지며, 여기서 A는 추가의 임의의 성분을 함유할 수 있지만(예컨대, "B, C 및 D를 함유하는 A"가 또한 포함될 수 있다), 이러한 용어는 또한 "B 및 C로 필수적으로 이루어진 A"의 의미 및 "B 및 C로 이루어진 A"의 의미를 포함한다(즉, B 및 C 이외의 구성성분이 A에 포함되지 않는다).
본 발명의 영역은 예컨대, 아미노 그룹과 같이, 양성자화에 민감한 전자 단독 쌍을 수반하는 원자를 무기 또는 유기 산을 사용하여 양성자화함으로써 형성될 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 또는 산(예를 들면, 카복실산 그룹)과 생리학적으로 허용되는 양이온과의 염을 포함한다.
예시적인 염기 부가염은, 예를 들면: 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토 금속 염, 예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘 염; 아연 염; 암모늄 염; 지방족 아민 염, 예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 프로카인 염, 메글루민 염, 에틸렌디아민 염, 또는 콜린 염; 아르알킬 아민 염, 예를 들면, N,N-디벤질에틸렌디아민 염, 벤자틴 염, 벤에타민 염; 헤테로사이클릭 방향족 아민 염, 예를 들면, 피리딘 염, 피콜린 염, 퀴놀린 염 또는 이소퀴놀린 염; 4급 암모늄 염, 예를 들면, 테트라메틸암모늄 염, 테트라에틸암모늄 염, 벤질트리메틸암모늄 염, 벤질트리에틸암모늄 염, 벤질트리부틸암모늄 염, 메틸트리옥틸암모늄 염 또는 테트라부틸암모늄 염; 염기성 아미노산 염, 예를 들면, 아르기닌 염, 라이신 염, 또는 히스티딘 염을 포함한다.
예시적인 산 부가 염은, 예를 들면: 광산 염(mineral acid salt), 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이브로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트 염(예를 들면, 예컨대, 설페이트 또는 황산수소 염), 니트레이트 염, 포스페이트 염(예를 들면, 예컨대, 포스페이트, 하이드로포스페이트, 또는 디하이드로포스페이트 염), 카보네이트 염, 하이드로카보네이트 염, 퍼클로레이트 염, 보레이트 염, 또는 티오시아네이트 염; 유기 산 염, 예를 들면, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 펜타노에이트, 헥사노에이트, 헵타노에이트, 옥타노에이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 운데카노에이트, 올레이트, 스테아레이트, 락테이트, 말레이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말레이트, 시트레이트, 석시네이트, 아디페이트, 글루코네이트, 글리콜레이트, 니코티네이트, 살리실레이트, 아스코르베이트, 파모에이트(엠보네이트), 캄포레이트, 글루코헵타노에이트, 또는 피발레이트 염; 설포네이트 염, 예를 들면, 메탄설포네이트(메실레이트), 에탄설포네이트(에실레이트), 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 벤젠설포네이트(베실레이트), p-톨루엔설포네이트(토실레이트), 2-나프탈렌설포네이트(납실레이트), 3-페닐설포네이트, 또는 캄포르설포네이트 염; 글리세로포스페이트 염; 및 산성 아미노산 염, 예를 들면, 아스파르테이트 또는 글루타메이트 염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염, 하이드로브로마이드 염, 메실레이트 염, 설페이트 염, 타르트레이트 염, 푸마레이트 염, 아세테이트 염, 시트레이트 염, 및 포스페이트 염을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 특히 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염이다. 따라서, 본원에 기술된 화학식 (I)의 구체적인 화합물 중 임의의 하나를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물이 하이드로클로라이드 염, 하이드로브로마이드 염, 메실레이트 염, 설페이트 염, 타르트레이트 염, 푸마레이트 염, 아세테이트 염, 시트레이트 염, 또는 포스페이트 염의 형태인 것이 바람직하고, 화학식 (I)의 화합물이 하이드로클로라이드 염의 형태인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물은 또한 비-염 형태의 본원에 기술된 구체적인 화합물 중 어느 하나를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명의 영역은 임의의 용매화된 형태, 예컨대, 물과의 용매화물(즉, 수화물로서) 또는 유기 용매, 예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 아세토니트릴(즉, 메탄올레이트, 에탄올레이트 또는 아세토니트릴레이트로서)과의 용매화물 형태의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 모든 물리적 형태, 예를 들면, 임의의 무정형 또는 결정성 형태(즉, 다형체)가 또한 본 발명의 영역 내에 포함된다. 화학식 (I)의 화합물의 약리학적으로 허용되는 염의 이러한 용매화물 및 물리적 형태가 또한 본 발명에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
더욱이, 화학식 (I)의 화합물은 상이한 이성체, 특히 입체이성체(예를 들면, 예컨대, 기하 이성체(또는 시스/트랜스 이성체), 거울상이성체, 회전장애이성체(atropisomer), 및 부분입체이성체) 또는 호변이성체(tautomer)(예를 들면, 특히, 양성자성 호변이성체)의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 모든 이러한 이성체는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태로서, 본 발명의 일부로 고려된다.
입체이성체의 경우, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 단리된 광학 이성체 뿐만 아니라 이의 임의의 혼합물(예를 들면, 특히, 라세미 혼합물/라세미체(racemate))을 포함한다. 라세미체는 물리적 방법, 예를 들면, 예컨대, 부분입체이성체성 유도체의 분별 결정, 분리 또는 결정화, 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분해할 수 있다. 개개의 광학 이성체는 또한 라세미체로부터 광학적으로 활성인 산과 함께 염 형성에 이은 결정화에 의해 수득될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 제공된 화합물의 임의의 호변이성체(예컨대, 케토/에놀 호변이성체 또는 락탐/락팀 호변이성체), 예를 들면, 특히 화학식 (I)의 화합물의 다음의 호변이성체를 포함한다:
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본 발명의 영역은 또한 화학식 (I)의 화합물을 포함하며, 여기서 하나 이상의 원자는 상응하는 원자의 구체적인 동위원소에 의해 대체된다.
예를 들면, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 포함하며, 여기서 하나 이상의 수소 원자(또는, 예컨대, 모든 수소 원자)는 중수소 원자(즉, 2H; 또한 "D"로서 지칭됨)에 의해 대체된다. 따라서, 본 발명은 또한 중수소가 풍부한 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 천연적으로 존재하는 수소는 약 99.98 mol-% 수소-1(1H) 및 약 0.0156 mol-% 중수소(2H 또는 D)를 포함하는 동위원소 혼합물이다. 화학식 (I)의 화합물내 하나 이상의 수소 위치에서 중수소의 함량은 당해 분야에 공지된 중수소화 기술을 사용하여 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 합성에 사용될 반응물 또는 전구체는 예컨대, 중수(heavy water)(D20)를 사용한 H/D 교환 반응에 적용시킬 수 있다. 추가로 적합한 중수소화 기술은 문헌: Atzrodt J et al., Bioorg Med Chem, 20(18), 5658-5667, 2012; William JS et al., Journal of Labelled 화합물 and Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 635-644, 2010; Modvig A et al., J Org Chem, 79, 5861-5868, 2014에 기술되어 있다. 중수소의 함량은 예컨대, 질량 분광법 또는 NMR 분광법을 사용하여 측정할 수 있다. 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 화학식 (I)의 화합물이 중수소 속에 농축되지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물 내에 천연적으로 존재하는 수소 원자 또는 1H 수소 원자의 존재가 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물을 포함하며, 여기서 하나 이상의 원자는 상응하는 원자의 양전자-방출 동위원소, 예를 들면, 예컨대, 18F, 11C, 13N, 15O, 76Br, 77Br, 120I 및/또는 124I에 의해 대체된다. 이러한 화합물은 양전자 방출 단층 촬영(positron emission tomography)(PET)에서 트레이서(tracer), 트랙커(tracker) 또는 영상 프로브(imaging probe)로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 (i) 화학식 (I)의 화합물(여기서 하나 이상의 불소 원자(또는, 예컨대, 모든 불소 원자)는 18F 원자로 대체된다), (ii) 화학식 (I)의 화합물(여기서 하나 이상의 탄소 원자(또는, 예컨대, 모든 탄소 원자)는 11C 원자로 대체된다), (iii) 화학식 (I)의 화합물(여기서 하나 이상의 질소 원자(또는, 예컨대, 모든 질소 원자)는 13N 원자로 대체된다), (iv) 화학식 (I)의 화합물(여기서 하나 이상의 산소 원자(또는, 예컨대, 모든 산소 원자)는 15O 원자로 대체된다), (v) 화학식 (I)의 화합물(여기서 하나 이상의 브롬 원자(또는, 예컨대, 모든 브롬 원자)는 76Br 원자로 대체된다), (vi) 화학식 (I)의 화합물(여기서 하나 이상의 브롬 원자(또는, 예컨대, 모든 브롬 원자)는 77Br 원자로 대체된다), (vii) 화학식 (I)의 화합물(여기서 하나 이상의 요오드 원자(또는, 예컨대, 모든 요오드 원자)는 120I 원자로 대체된다), 및 (viii) 화학식 (I)의 화합물(여기서 하나 이상의 요오드 원자(또는, 예컨대, 모든 요오드 원자)는 124I 원자로 대체된다)를 포함한다.
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물내 원자 중 어느 것도 구체적인 동위원소로 대체되지 않는 것이 바람직하다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 전구약물(prodrug)의 형태, 즉, 화학적으로 또는 대사적으로 절단가능한 그룹을 갖고 용매분해(solvolysis)에 의해 또는 생리학적 조건 하에서, 생체내에서 약제학적으로 활성인 화학식 (I)의 화합물로 되는 화학식 (I)의 화합물의 유도체로서 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 전구약물은 화합물의 작용 그룹을 사용하여, 예컨대, 아미노, 하이드록시 또는 카복시 그룹을 사용하여 통상의 방식으로 형성시킬 수 있다. 전구약물 형태는 흔히 포유동물 유기체 내에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연된 방출의 측면에서 장점을 제공한다(참고: Bundgaard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). 전구약물은 산 유도체, 예를 들면, 예컨대, 모 산성 화합물과 적합한 알코올의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모 산 화합물과 적합한 아민의 반응에 의해 제조된 아미드를 포함한다. 본 발명의 화합물이 카복실 그룹을 갖는 경우, 카복실 그룹을 적합한 알코올과 반응시켜 제조한 에스테르 유도체 또는 카복실 그룹을 적합한 아민과 반응시켜 제조한 아미드 유도체가 전구약물로서 예시된다. 전구약물로서 특히 바람직한 에스테르 유도체는 메틸에스테르, 에틸에스테르, n-프로필에스테르, 이소프로필에스테르, n-부틸에스테르, 이소부틸에스테르, 3급-부틸에스테르, 모르폴리노에틸에스테르, N,N-디에틸글리콜아미도에스테르 또는 α-아세톡시에틸에스테르이다. 본 발명의 화합물이 하이드록시 그룹을 갖는 경우, 하이드록실 그룹을 적합한 아실할라이드 또는 적합한 산 무수물과 반응시켜 제조한 아실옥시 유도체가 전구약물로서 예시된다. 전구약물로서 특히 바람직한 아실옥시 유도체는 -OC(=O)-CH3, -OC(=O)-C2H5, -OC(=O)-(3급-Bu), -OC(=O)-C15H31, -OC(=O)-(m-COONa-Ph), -OC(=O)-CH2CH2COONa, -O(C=O)-CH(NH2)CH3 또는 -OC(=O)-CH2-N(CH3)2이다. 본 발명의 화합물이 아미노 그룹을 갖는 경우, 아미노 그룹을 적합한 산 할라이드 또는 적합한 혼합된 무수물과 반응시켜 제조한 아미드 유도체가 전구약물로서 예시된다. 전구약물로서 특히 바람직한 아미드 유도체는 -NHC(=O)-(CH2)2OCH3 또는 -NHC(=O)-CH(NH2)CH3이다.
본 발명에 따라 제공된 화합물, 즉, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 화합물 자체로서 투여될 수 있거나 의약으로서 제형화될 수 있다. 의약/약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 담체, 희석제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 결합제, 착색제, 안료(pigment), 안정화제, 방부제, 항산화제, 및/또는 용해도 향상제를 임의로 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 용해도 향상제, 예를 들면, 예컨대, 폴리(에틸렌 글리콜), 예를 들면, 분자량이 약 200 내지 약 5,000 Da의 범위인 폴리(에틸렌 글리콜)(예컨대, PEG-200, PEG-300, PEG-400, 또는 PEG-600), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 비-이온성 계면활성제, 틸록사폴, 폴리소르베이트 80, 마크로골-15-하이드록시스테아레이트(예컨대, Kolliphor® HS 15, CAS-70142-34-6), 인지질, 레시틴, 디미리스토일 포스파티딜콜린, 디팔미토일 포스파티딜콜린, 디스테아로일 포스파티딜콜린, 사이클로덱스트린, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-γ-사이클로덱스트린, 글루코실-α-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 디글루코실-β-사이클로덱스트린, 말토실-α-사이클로덱스트린, 말토실-β-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토트리오실-β-사이클로덱스트린, 말토트리오실-γ-사이클로덱스트린, 디말토실-β-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로덱스트린, 카복시알킬 티오에테르, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 피롤리돈, 나트륨 라우릴 설페이트, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 또는 이의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 당해 분야의 기술자에게 공지된 기술, 예를 들면, 문헌: "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Pharmaceutical Press, 22nd edition에 발표된 기술에 의해 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 예를 들면, 근육내, 정맥내, 피하, 피내, 동맥내, 심장내, 직장, 비강, 국소, 에어로졸 또는 질 투여를 위한 투여형으로서 제형화될 수 있다. 경구 투여용 투여형은 코팅된 및 비코팅된 정제, 연질 젤라틴 캅셀제, 경질 젤라틴 캅셀제, 로젠지제(lozenge), 트로키제(troche), 액제, 유제, 현탁제, 시럽제, 엘릭서르제(elixir), 재구성용 산제 및 과립제, 분산성 산제 및 과립제, 의약처리된 검(medicated gum), 저작 정제(chewing tablet) 및 비등 정제를 포함한다. 비경구 투여용 투여형은 액제, 유제, 현탁제, 분산제 및 재구성용 산제 및 과립제를 포함한다. 유제는 비경구 투여용으로 바람직한 투여형이다. 직장 및 질 투여용의 투여형은 좌제 및 난포내난자(ovula)를 포함한다. 비강 투여용 투여형은 흡입 및 통기(insufflation)를 통해, 예를 들면, 계량된 흡입기를 통해 투여될 수 있다. 국소 투여용 투여형은 크림제, 겔제, 연고제, 고약제(salve), 패치제(patch) 및 경피 전달 시스템을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 상술한 약제학적 조성물은 전신계적으로/말초적으로 또는 목적한 작용 부위에 상관없이, 대상체에게 다음 중 하나 이상을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 편리한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다: 경구(예컨대, 정제, 캅셀제로서, 또는 섭식가능한 액제로서), 국소(예컨대, 경피, 비강내, 안내, 볼내, 및 설하), 비경구(예컨대, 주사 기술 또는 주입 기술을 사용하고, 예를 들면, 주사, 예컨대, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척추강내, 척추내, 관절낭내, 피막내(subcapsular), 안와내(intraorbital), 복강내, 기관내, 표피하(subcuticular), 관절내, 지주막하(subarachnoid), 또는 예컨대, 데포트(depot), 예를 들면, 피하 또는 근육내로 이식에 의한 흉골내(intrasternal)), 폐(예컨대, 흡입 또는 예컨대, 에어로졸, 예컨대, 입 또는 코를 통한, 통기 치료요법에 의해), 위장, 자궁내, 안내, 피하, 눈(예를 들면, 유리체내 또는 전방내(intracameral)), 직장, 또는 질내 투여.
상기 화합물 또는 약제학적 조성물이 비경구적으로 투여되는 경우, 이러한 투여의 예는 다음 중 하나 이상을 포함한다: 화합물 또는 약제학적 조성물을 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 심장내, 두개내, 근육내 또는 피하 투여하고/하거나 주입 기술을 사용함에 의해. 비경구 투여의 경우, 화합물은 다른 물질, 예를 들면, 용액을 혈액과 등장성이 되도록 하기에 충분한 염 또는 글루코즈를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태이다. 수용액은 필요한 경우, 적합하게 완충(바람직하게는 3 내지 9의 pH)될 수 있다. 멸균 조건 하에서 적합한 비경구 제형의 제조는 당해 분야의 기술자에게 잘 공지된 표준 약제학적 기술에 의해 용이하게 달성될 수 있다.
상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 정제, 캅셀제, 난포내난자, 엘릭서르제(elixir), 액제 또는 현탁제의 형태로 경구 투여될 수 있으며, 이는 즉시-, 지연된-, 변형된-, 지속된-, 박동(pulsed)- 또는 제어된-방출 적용을 위해 풍미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
정제는 부형제, 예를 들면, 미세결정성 셀룰로즈, 락토즈, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘 및 글리신, 붕해제, 예를 들면, 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로즈 나트륨 및 특정의 복합체 실리케이트, 및 과립화 결합제, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로즈(HPC), 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아를 함유할 수 있다. 추가로, 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석을 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 젤라틴 캅셀제 속의 충전제로서 사용될 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 부형제는 락토즈, 전분, 셀룰로즈, 또는 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁제 및/또는 엘릭서르제의 경우, 제제는 다양한 감미제, 풍미제, 착색 물질 또는 염료와, 유화제 및/또는 현탁화제와 및 희석제, 예를 들면, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린, 및 이의 조합물과 함께 조합될 수 있다.
대안적으로, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 좌제 또는 페서리제(pessary)의 형태로 투여될 수 있거나, 겔제, 하이드로겔제, 로션제, 액제, 크림제, 연고제 또는 분진 산제의 형태로 국소 적용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 예를 들면, 피부 패치를 사용함으로써 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다.
상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 또한 지속된 방출 시스템에 의해 투여될 수 있다. 지속된-방출 조성물의 적합한 예는 형상 물품, 예컨대, 필름, 또는 미세캅셀제의 형태의 반-투과성 중합체 매트릭스를 포함한다. 지속된 방출 매트릭스는 예컨대, 폴리락타이드, L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 에틸렌 비닐 아세테이트, 또는 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다. 지속된 방출 약제학적 조성물은 또한 리포좀 트랩된(liposomally entrapped) 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 함유하는 리포좀에 관한 것이다.
상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 또한 폐 경로, 직장 경로, 또는 눈 경로로 투여될 수 있다. 눈 사용을 위해, 이들은 등장성의, pH 조절된, 멸균 염수 속의 미분화된 현탁제로서, 또는 바람직하게는 등장성의, pH 조절된, 멸균 염수 속의 액제로서, 임의로 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 방부제와 함께 제형화될 수 있다. 대안적으로, 이들은 바셀린(peterolatum)과 같은 연고제로 제형화될 수 있다.
폐 투여용, 특히 흡입용으로 화학식 (I)의 화합물의 무수 분말 제형을 제조하는 것이 또한 고려된다. 이러한 무수 분말은 실질적으로 무정형의 유리같은(glassy) 또는 실질적으로 결정성인 생물활성 분말을 생성하는 조건 하에서 분무 건조에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 무수 분말은 유화/분무 건조 공정에 따라 제조될 수 있다.
피부에 국소 적용하기 위해, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 예를 들면, 다음 중 하나 이상의 혼합물 속에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 연고제로서 제형화될 수 있다: 광 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 유화 왁스 및 물. 대안적으로, 이들은 예를 들면, 다음 중 하나 이상의 혼합물 속에 현탁되거나 용해된 적합한 로션제 또는 크림제로서 제형화될 수 있다: 광 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물.
본 발명은 따라서 본원에 제공된 화합물 또는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 상응하는 화합물 또는 약제학적 조성물은 다음 중 임의의 하나에 의해 투여되어야 한다: 경구 경로; 국소 경로, 예를 들면, 경피, 비강내, 눈, 볼내, 또는 설하 경로에 의해; 주사 기술 또는 주입 기술을 사용한 비경구 경로, 예를 들면, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 수막내, 척수내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 표피하(subcuticular), 관절내, 지주막하(subarachnoid), 흉골내(intrasternal), 심실내(intraventricular), 요도내(intraurethral), 또는 두개내 경로에 의해; 폐 경로, 예를 들면, 흡입 또는 통기 치료요법에 의해; 위장 경로; 자궁내 경로; 안내 경로; 피하 경로; 눈 경로, 예를 들면, 유리체내, 또는 전방내 경로에 의해; 직장 경로; 또는 질 경로. 바람직한 투여 경로는 경구 투여 또는 비경구 투여이며, 경구 투여가 특히 바람직하다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 경구 투여(특히 경구 섭취 또는 연하(swallowing)에 의해)하는 것이 특히 바람직하다.
전형적으로, 전문의는 개개의 대상체에 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 것이다. 임의의 특수한 개개의 대상체에 대한 구체적인 용량 수준 및 투여량 빈도는 변할 수 있으며 다양한 인자, 예를 들면, 사용된 특정 화합물의 활성, 이러한 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특수한 상태의 중증도, 및 치료요법을 받고 있는 개개 대상체에 의존할 것이다.
사람(대략 70 kg의 체중)에 경구 투여하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 제안된, 아직 비-제한된 용량은 단위 용량당 0.05 내지 2000 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 1000 mg의 활성 성분일 수 있다. 단위 용량은 예컨대, 1일당 1 내지 3회로 투여될 수 있다. 단위 용량은 또한 주당 1 내지 7회, 예컨대, 주당 2회 이하의 투여로 투여될 수 있다. 환자/대상체의 연령 및 체중 뿐만 아니라 치료될 상태의 중증도에 따라 투여량에 대해 통상의 변화를 이루는 것이 필수적일 수 있음을 인지할 것이다. 정밀한 용량 및 또한 투여 경로는 궁극적으로 주치의 또는 수의사의 판단 하에 있을 것이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 단독치료요법(예컨대, 임의의 추가의 치료제를 통시 투여하지 않거나, 화학식 (I)의 화합물로 치료되거나 예방될 동일한 질환에 대한 추가의 치료제와 동시 투여하지 않음)으로 투여될 수 있다. 그러나, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 동일한 질환 또는 상태에 대해 활성인 제2의 치료제와 함께 사용되는 경우, 각각의 화합물의 용량은 상응하는 화합물이 단독으로 사용되는 경우, 특히 보다 적은 용량의 각각의 화합물이 사용될 수 있는 경우 상이할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 하나 이상의 추가의 치료제의 조합은 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 추가의 치료제(들)의 동시/수반된(concomitant) 투여(단일 약제학적 제형으로서 또는 별도의 약제학적 제형으로서), 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 추가의 치료제(들)의 순차적/별개의 투여를 포함할 수 있다. 투여가 순차적인 경우, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 하나 이상의 추가의 치료제를 먼저 투여할 수 있다. 투여가 동시인 경우, 하나 이상의 추가의 치료제는 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 동일한 약제학적 제형 속에 포함될 수 있거나, 이들은 2개 이상의 상이한(별도의) 약제학적 제형으로 투여될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물과 함께 투여될 하나 이상의 추가의 치료제는 레보도파, 레보도파와 선택적인 대뇌외 데카복실라제 억제제, 카르비도파, 엔타카폰, COMT 억제제, 도파민 효능제, 도파민 수용체 효능제, 아포모르핀, 항콜린성제제(anticholinergic), 콜린 효능제(cholinergic agonist), 부티로페논 신경이완제, 디페닐부틸피페리딘 신경이완제, 헤테로사이클릭 비벤즈아제핀 신경이완제, 인돌론 신경이완제, 페노티아진 신경이완제, 티옥산텐 신경이완제, NMDA 수용체 길항제, MAO-B 억제제, mGluR3 PAM 또는 효능제, mGluR4 PAM 또는 효능제, mGluR5 길항제, 및 A2A 길항제로부터 선택된다.
특히, 파킨슨 질환의 치료 또는 예방을 위해, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 추가의 항파킨슨제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 추가의 항파킨슨제는, 예를 들면, 레보도파, 멜레보도파, 에틸레보도파, 드록시도파, 아플린도레, 아포모르핀, 브로모크립틴, 카베르골린, 실라도파, 디하이드로에르고크립틴, 리수리드, 파르도프루녹스, 페르골리드, 피리베딜, 프라미펙솔, 로피니롤, 로티고틴, 라도스티길, 라자베미드, 모페길린, 파르길린, 라사길린, ㅅㄹ레길린, 엔타카폰, 니테카폰, 톨카폰, 벤세라지드, 카르비도파, 메틸도파, 벤자트로핀, 비페리덴, 보르나프린, 클로르페녹사민, 사이크리민, 덱세티미드, 디멘하이드리네이트, 디펜하이드라민, 에타나우틴, 에티벤자트로핀, 마자티콜, 메틱센, 오르페나드린, 페글루타리미드, 피로헵틴, 프로사이클리딘, 프로펜아민, 트리헥실페니딜, 트로파테핀, 아만타딘, 부디핀, 메만틴, 메틸크산틴, 리만타딘, UWA-101, 및 임의의 이러한 제제의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 항파킨슨제는 레보도파, 카르비도파, 및/또는 비페리덴, 특히 레보도파를 포함한다.
파킨슨 질환의 치료 또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물과 하나 이상의 추가의 항파킨슨제의 조합된 투여가 예컨대, 동시/수반된 투여(단일 약제학적 제형으로 또는 별개의 약제학적 제형으로)에 의해 또는 순차적/별개의 투여에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 따라 치료될 대상체 또는 환자는 동물(예컨대, 비-사람 동물)일 수 있다. 바람직하게는, 대상체/환자는 포유동물이다. 보다 바람직하게는, 대상체/환자는 사람(예컨대, 남성 사람 또는 여성 사람) 또는 비-사람 포유동물(예컨대, 기니아 피그(guinea pig), 햄스터, 랫트, 마우스, 토끼, 개, 고양이, 말, 원숭이, 유인원, 마모셋(marmoset), 바분(baboon), 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이(gibbon), 양, 소, 또는 돼지)이다. 가장 바람직하게는, 본 발명에 따라 치료될 대상체/환자는 사람이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 상태, 장애 또는 질환의 "치료"는 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 상태, 장애 또는 질환의 "치료"는 상태, 장애 또는 질환이 환자/대상체에서 진단되는 것으로 예측되거나 진단됨을 내포한다. 상태, 장애 또는 질환으로 고생할 것으로 예측된 환자/대상체는 기술자가 특정 병리학적 상태에 용이하게 기여하는(즉, 상태, 장애 또는 질환을 진단하는) 특정의 임상 및/또는 병리학적 증상을 나타낸다.
상태, 장애 또는 질환의 "치료"는 예를 들면, 상태, 장애 또는 질환의 진행의 중단(예컨대, 증상의 악화가 없음) 또는 상태, 장애 또는 질환의 진행의 지연(진행의 중단이 단지 일시적인 특성인 경우)을 초래할 수 있다. 상태, 장애 또는 질환의 "치료"는 또한 상태, 장애 또는 질환을 앓고 있는 대상체/환자의 부분적인 반응(예컨대, 증상의 완화) 또는 완전한 반응(예컨대, 증상의 사라짐)을 초래할 수 있다. 따라서, 상태, 장애 또는 질환의 "치료"는 또한 상태, 장애 또는 질환의 완화를 지칭할 수 있으며, 이는 예컨대, 상태, 장애 또는 질환의 진행의 중단 또는 상태, 장애 또는 질환의 진행의 지연을 초래할 수 있다. 이러한 부분적인 또는 완전한 반응은 재발을 동반할 수 있다. 대상체/환자는 치료에 대해 광범위한 범위의 반응(예를 들면, 상기 본원에 기술된 바와 같은 예시적인 반응)을 경험할 수 있다. 상태, 장애 또는 질환의 치료는 특히 치유적 치료(바람직하게는 상태, 장애 또는 질환의 완전한 반응 및 궁극적으로 치유를 초래함) 및 일시적인 치료(예를 들면, 증상 완화)를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 상태, 장애 또는 질환의 "예방"은 또한 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 상태, 장애 또는 질환을 앓기 쉬운 것으로 예측된 환자/대상체는 상태, 장애 또는 질환의 예방으로부터 특히 유리할 수 있다. 대상체/환자는 유전적 성향을 포함하나, 이에 한정되지 않는 상태, 장애 또는 질환에 대해 민감성 또는 소인(predisposition)을 가질 수 있다. 이러한 소인은 예컨대, 유전적 마커 또는 표현형 지표를 사용하는 표준 방법 또는 검정(assay)으로 측정할 수 있다. 본 발명에 따라 예방될 상태, 장애 또는 질환은 환자/대상체에서 진단되지 않거나 진단될 수 없는 것으로 이해되어야 한다(예를 들면, 환자/대상체는 임의의 임상적 또는 병리학적 증상을 나타내지 않는다). 따라서, 용어 "예방"은 어떠한 임상적 및/또는 병리학적 증상이 진단되거나 측정되기 전 또는 주치의에 의해 진단되거나 측정될 수 있기 전 본 발명의 화합물의 사용을 포함한다.
본 발명은 구체적으로 본원에 기술된 특징 및 구현예 각각 및 모든 조합, 예를 들면, 일반적인 및/또는 바람직한 특징/구현예의 임의의 조합에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 구체적으로 화학식 (I)에 포함된 다양한 그룹 및 변수에 대한 의미(예를 들면, 일반적인 및/또는 바람직한 의미)의 각각의 조합에 관한 것이다.
본 명세서에서, 특허, 특허원 및 과학 문헌을 포함하는 다수의 문서가 인용된다. 이러한 문서의 개시내용은 본 발명의 특허성과 관련된 것으로 고려되지 않지만, 본원에서 이의 전문이 참고로 포함된다. 보다 구체적으로, 모든 참고된 문서는 각각의 개개 문서가 구체적으로 및 개별적으로 참고로 포함된 것으로 나타낸 바와 동일한 정도로 참고로 포함된다.
임의의 선행 공보(또는 이로부터 유래된 정보)에 대한 본 명세서내 참고문헌은 상응하는 선행 공보(또는 이로부터 유래된 정보)가 본 명세서가 관련된 기술 분야에서 일반적인 지식의 일부를 형성하는 인식 또는 개입 또는 임의의 제안 형태로 고려되지 않으며 고려되지 않아야 한다.
본 발명은 특히 다음의 항목에 관한 것이다:
1. 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
Figure pct00043
여기서:
R1은 하기 그룹:
Figure pct00044
Figure pct00045
또는
Figure pct00046
중 어느 하나로부터 선택되고;
여기서 상기 나타낸 그룹 중 각각 하나는 하나 이상의 그룹 R11로 임의로 치환되고;
각각의 R11은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-아릴, -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-아릴 내 아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내 헤테로아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 내 사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내 헤테로사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 그룹 R12로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R12는 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X1은 C(RX1) 또는 N이고;
X2는 C(-L-RX2) 또는 N이고;
X3은 C(RX3) 또는 N이고;
X4는 C(RX4) 또는 N이고;
여기서 환 원자 X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이 아니고;
RX1은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-아릴, -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-아릴 내 아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내 헤테로아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 내 사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내 헤테로사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 그룹 RX11로 각각 임의로 치환되고;
각각의 RX11은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
L은 공유 결합, C1-10 알킬렌, C2-10 알케닐렌, 및 C2-10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬렌, 상기 C2-10 알케닐렌, 또는 상기 C2-10 알키닐렌 내에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O-C(=O)-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -NH-CO-, -N(C1-5 알킬)-CO-, -CO-NH-, -CO-N(C1-5 알킬)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NH-, -SO2-N(C1-5 알킬)-, -NH-SO2-, -N(C1-5 알킬)-SO2-, 카보사이클릴렌, 및 헤테로사이클릴렌으로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 각각 임의로 대체되고, 여기서 상기 카보사이클릴렌 및 상기 헤테로사이클릴렌은 C1-4 알킬, -OH, -O(C1-4 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 각각 임의로 치환되고, 추가로 여기서 상기 C1-10 알킬렌, 상기 C2-10 알케닐렌, 및 상기 C2-10 알키닐렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 각각 임의로 치환되고;
RX2는 C2-10 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 및 -L1-RX21로부터 선택되고, 여기서 상기 C2-10 알킬, 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 RX22로 각각 임의로 치환되고;
L1은 공유 결합, C1-10 알킬렌, C2-10 알케닐렌, 및 C2-10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬렌, 상기 C2-10 알케닐렌, 또는 상기 C2-10 알키닐렌 내에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O-C(=O)-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -NH-CO-, -N(C1-5 알킬)-CO-, -CO-NH-, -CO-N(C1-5 알킬)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NH-, -SO2-N(C1-5 알킬)-, -NH-SO2-, 및 -N(C1-5 알킬)-SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 각각 임의로 대체되고, 추가로 여기서 상기 C1-10 알킬렌, 상기 C2-10 알케닐렌, 및 상기 C2-10 알키닐렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 각각 임의로 치환되고;
RX21은 C2-5 알킬, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기서 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 RX22로 각각 임의로 치환되고;
각각의 RX22는 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-아릴, -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-아릴 내 아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내 헤테로아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 내 사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내 헤테로사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 그룹 RX23으로 각각 임의로 치환되고;
각각의 RX23은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
RX3은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-아릴, -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-아릴 내 아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내 헤테로아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 내 사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내 헤테로사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 그룹 RX31로 각각 임의로 치환되고;
각각의 RX31은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
RX4는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-아릴, -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-아릴 내 아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내 헤테로아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 내 사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내 헤테로사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 그룹 RX41로 각각 임의로 치환되고;
각각의 RX41은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
단, 다음의 화합물은 화학식 (I)로부터 제외된다:
Figure pct00047
및
Figure pct00048
2. R1이 다음 그룹 중 하나로부터 선택된, 항목 1의 화합물:
Figure pct00049
Figure pct00050
여기서, 상기 나타낸 그룹 중 각각 하나는 하나 이상의 그룹 R11로 임의로 치환되거나,
여기서 R1은 다음 그룹 중 어느 하나로부터 선택되고:
Figure pct00051
여기서 상기 나타낸 그룹 중 각각 하나는 하나 이상의 그룹 R11로 추가로 임의로 치환된다.
3. R1이 다음 그룹 중 하나로부터 선택된 항목 1의 화합물:
Figure pct00052
여기서 상기 나타낸 그룹 중 각각 하나는 하나 이상의 그룹 R11로 임의로 치환된다.
4. R1이 다음 그룹 중 하나로부터 선택된, 항목 1의 화합물:
Figure pct00053
여기서 상기 나타낸 그룹 중 각각 하나는 하나 이상의 그룹 R11로 임의로 치환되고;
여기서 R1이 그룹:
Figure pct00054
(여기서 상기 나타낸 그룹은 하나 이상의 그룹 R11로 임의로 치환된다)인 것이 바람직하다.
5. 각각의 R11이 C1-5 알킬, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), 및 -(C0-3 알킬렌)-CN으로부터 독립적으로 선택된, 항목 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물.
6. X2가 C(-L-RX2)인, 항목 1 내지 5 중 어느 하나의 화합물.
7. X1이 C(RX1)이고, X2가 C(-L-RX2)이고, X3이 C(RX3)이고, X4가 C(RX4)인, 항목 1 내지 5 중 어느 하나의 화합물.
8. RX1이 수소, C1-5 알킬, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), 및 -(C0-3 알킬렌)-CN으로부터 선택된, 항목 1 내지 7 중 어느 하나의 화합물.
9. L이 공유 결합, C1-5 알킬렌, -O-, -O-(C1-5 알킬렌)-, -NH-, -NH-(C1-5 알킬렌)-, -N(C1-5 알킬)-, 및 -N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬렌)-으로부터 선택되고, 여기서 상기 -O-(C1-5 알킬렌)-, 상기 -NH-(C1-5 알킬렌)-, 및 상기 -N(C1-5 알킬)-(C1-5 알킬렌)- 중 어느 것에 포함된 상기 C1-5 알킬렌 또는 C1-5 알킬렌 모이어티가 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된, 항목 1 내지 8 중 어느 하나의 화합물.
10. L이 공유 결합, C1-5 알킬렌, -O-, 및 -O-(C1-5 알킬렌)-으로부터 선택된, 항목 1 내지 8 중 어느 하나의 화합물.
11. RX2가 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 상기 아릴, 상기 헤테로사이클로알킬, 및 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 그룹 RX22로 각각 임의로 치환된, 항목 1 내지 10 중 어느 하나의 화합물.
12. 그룹 -L-RX2가 -RX2, -(C1-5 알킬렌)-RX2, -O-RX2, 및 -O-(C1-5 알킬렌)-RX2로부터 선택되고, 여기서 RX2가 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 상기 아릴, 상기 헤테로사이클로알킬, 및 상기 헤테로아릴이 하나 이상의 그룹 RX22로 각각 임의로 치환된, 항목 1 내지 8 중 어느 하나의 화합물.
13. RX2가 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 옥소피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 2-옥사-7-아자-스피로[3.5]노닐, 6-옥사-2-아자-스피로[3.4]옥틸, 3-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데실, 7-옥사-2-아자-스피로[4.5]데실, 8-옥사-2-아자-스피로[4.5]데실, 페닐, 옥사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 및 피리미디닐로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클릭 그룹 중 각각 하나가 하나 이상의 그룹 RX22로 임의로 치환된, 항목 1 내지 12 중 어느 하나의 화합물
14. RX3이 수소, C1-5 알킬, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), 및 -(C0-3 알킬렌)-CN으로부터 선택된, 항목 1 내지 13 중 어느 하나의 화합물.
15. RX4가 수소, C1-5 알킬, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된, 항목 1 내지 14 중 어느 하나의 화합물.
16. RX4가 수소, 메틸, -OCH3, 할로겐, 및 사이클로프로필로부터 선택된, 항목 1 내지 14 중 어느 하나의 화합물.
17. RX4가 메틸, -OCH3, 할로겐, 및 사이클로프로필로부터 선택된, 항목 1 내지 14 중 어느 하나의 화합물.
18. 상기 화합물이:
6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
2-이소퀴놀린-3-일-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
2-피리딘-2-일-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-3H-퀴나졸린-4-온;
2-(4-메톡시-피리딘-2-일)-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-3H-퀴나졸린-4-온;
2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3H-퀴나졸린-4-온;
2-(4-메틸-2-피리딜)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온;
2-(6-메틸-2-피리딜)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온;
2-(5-메틸피라진-2-일)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온;
2-[5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]3H-퀴나졸린-4-온;
2-(4-클로로-2-피리딜)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온;
2-(4-에틸-2-피리딜)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온;
6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-2-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3H-퀴나졸린-4-온;
2-(4-브로모-2-피리딜)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온;
2-(4-사이클로프로필-2-피리딜)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온;
2-(2-메틸-옥사졸-4-일)-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(2-피리딘-3-일-에톡시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(4-브로모-벤질옥시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
3급-부틸 3-(4-하이드록시-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-퀴나졸린-6-일)옥시아제티딘-1-카복실레이트;
6-(아제티딘-3-일옥시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(1-피리미딘-4-일-아제티딘-3-일옥시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(4-하이드록시-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-퀴나졸린-6-일옥시)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;
6-(아제티딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(1-프로피오닐-아제티딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(피페리딘-4-일옥시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(1-프로피오닐-피페리딘-4-일옥시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(2-메톡시-에톡시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(2-메톡시-에톡시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(3-피리딘-3-일-프로폭시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
4-(4-옥소-2-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일옥시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;
6-(피페리딘-4-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-퀴나졸린-4-온;
4-[4-옥소-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일옥시메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;
6-(피페리딘-4-일메톡시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(1-아세틸-피페리딘-4-일메톡시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
3급-부틸 4-[(4-옥소-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-6-일)옥시메틸]피페리딘-1-카복실레이트;
6-(4-피페리딜메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(1-아세틸-피페리딘-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(1-프로피오닐-피페리딘-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(4-옥소-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;
6-(피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(1-아세틸-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
4-[4-옥소-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일]-피페라진e-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;
6-피페라진-1-일-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(4-프로피오닐-피페라진-1-일)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
4-(4-옥소-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;
6-피페리딘-4-일-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6-[3-(3-플루오로-피리딘-4-일)-프로폭시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-[3-(4-메탄설포닐-페닐)-프로폭시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(3-피라진-2-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-[3-(3-메톡시-피리딘-4-일)-프로폭시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로폭시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(3-옥사졸-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-피리도[3,2-d]피리미딘-4-온;
6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-피리도[3,2-d]피리미딘-4-온;
6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온;
6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-7-트리플루오로메틸-3H-퀴나졸린-4-온;
5-클로로-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-클로로-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-사이클로프로필-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-에틸-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-플루오로-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(2-옥세탄-3-일-에톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[2-(테트라하이드로-푸란-3-일)-에톡시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
R-8-메틸-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
S-8-메틸-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(1-메틸-6-옥소-피페리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
R-8-메틸-6-((1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)옥시)-2-(티에노[2,3-c]피리딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
S-8-메틸-6-((1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)옥시)-2-(티에노[2,3-c]피리딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
8-메틸-6-(1-프로피오닐-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
R-8-메틸-6-(1-프로피오닐-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
S-8-메틸-6-(1-프로피오닐-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(1-옥세탄-3-일-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
R-8-메틸-6-(1-옥세탄-3-일-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
S-8-메틸-6-(1-옥세탄-3-일-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[2-(2-옥사-7-아자-스피로[3.5]논-7-일)-에톡시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(피페리딘-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(1-프로피오닐-피페리딘-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메톡시)-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(2-옥사-7-아자-스피로[3.5]논-7-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(6-옥사-2-아자-스피로[3.4]옥트-2-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(3-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데크-9-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(7-옥사-2-아자-스피로[4.5]데크-2-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(8-옥사-2-아자-스피로[4.5]데크-2-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(2-하이드록시-2-메틸-프로필아미노)-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(2-피페리딘-3-일-에톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-[2-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-에톡시]-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
3-(8-메틸-4-옥소-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일)-프로피온알데하이드;
8-메틸-6-(3-모르폴린-4-일-프로필)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(1-프로피오닐-아제티딘-3-일옥시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일옥시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(3-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데크-9-일)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(3-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데크-9-일)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일옥시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
R-8-메틸-6-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
S-8-메틸-6-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
R-8-메틸-6-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
S-8-메틸-6-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
6-[(3-플루오로테트라하이드로푸란-3-일)메톡시]-8-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-온;
8-메틸-6-(모르폴리노메틸)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(모르폴리노메틸)-2-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(1-프로파노일아제티딘-3-일)옥시-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(2-모르폴리노에틸)-2-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[(1-메틸-6-옥소-3-피페리딜)옥시]-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(모르폴리노메틸)-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
8-메틸-6-(3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
8-메틸-6-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에틸)-2-티에노[2,3-b]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에틸)-2-티에노[3,2-b]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(모르폴리노메틸)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
8-메틸-6-(2-모르폴리노-2-옥소-에틸)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(2-피페리딘-1-일-에틸)-2-티에노[2,3-b]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(1-메틸-6-옥소-피페리딘-3-일옥시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(1-메틸-2-옥소-피페리딘-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온
8-메틸-6-(1-피페리딜메틸)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(2-모르폴리노-2-옥소-에틸)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(피롤리딘-1-일메틸)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(2-모르폴리노-2-옥소-에틸)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(모르폴린e-4-카보닐)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(1-메틸-6-옥소-피페리딘-3-일옥시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-6-(티오모르폴리노메틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[2-(1,4-옥사제판-4-일)-2-옥소-에틸]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(피롤리딘-1-일메틸)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-(1-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일)옥시-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[(3R)-1-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일]옥시-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[(3S)-1-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일]옥시-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
벤질 3-[(8-메틸-4-옥소-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카복실레이트;
벤질 (3S)-3-[(8-메틸-4-옥소-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카복실레이트;
벤질 (3R)-3-[(8-메틸-4-옥소-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카복실레이트;
8-메틸-6-[2-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)에틸]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[2-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에틸]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에틸]-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-메틸-6-[(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)메틸]-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에틸)-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
6-(2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
6-[(1,1-Dioxo-1,4-티아지난-4-일)메틸]-8-메틸-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
6-[(4-메톡시-1-피페리딜)메틸]-8-메틸-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
6-[(2,2-디메틸모르폴린-4-일)메틸]-8-메틸-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
8-클로로-6-(2-모르폴리노에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
8-메틸-6-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
N,N-디메틸-1-((8-메틸-4-옥소-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)메틸)피페리딘-4-카복사미드;
6-((4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
8-메톡시-6-(2-모르폴리노에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
8-브로모-6-(2-모르폴리노에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
6-(2-(2,2-디메틸모르폴리노)에틸)-8-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
8-메틸-6-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
6-(2-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)에틸)-8-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
6-(2-(3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)에틸)-8-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
6-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에틸)-8-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
6-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)-8-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
6-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에틸)-8-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
8-메틸-6-(2-모르폴리노에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;
으로부터 선택된, 항목 1의 화합물; 및 전술한 화합물 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염.
19. 항목 1 내지 18 중 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
20. 의약으로서 사용하기 위한, 항목 1 내지 18 중 어느 하나의 화합물.
21. 변경된 글루타메이트생성 신호전달 및/또는 기능과 관련된 상태 또는 글루타메이트 수준 또는 신호전달의 변경에 의해 영향받을 수 있는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 항목 1 내지 18 중 어느 하나의 화합물 또는 항목 19의 약제학적 조성물.
22. 변경된 글루타메이트생성 신호전달과 관련된 상태 및/또는 글루타메이트 수준 또는 신호전달의 변경에 의해 영향받을 수 있는 상태의 치료 또는 예방용 의약의 제조시의, 항목 1 내지 18 중 어느 하나의 화합물의 용도.
23. 항목 1의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 변경된 글루타메이트생성 신호전달과 관련된 상태 및/또는 글루타메이트 수준 또는 신호전달의 변경에 의해 영향받을 수 있는 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
24. 치료되거나 예방될 상태가 간질, 치매 및 관련 질환, 예를 들면, 알츠하이머 유형의 치매, 알츠하이머 질환, 픽 질환, 혈관성 치매, 노인성 치매, 대사, 독성 및 결핍증 질환으로 인한 치매, AIDS-치매 합병증, 크로이츠펠트-야콥 질환 및 비정형 아급성 해면상뇌병증; 파킨슨병(Parkinsonism) 및 운동 장애, 예를 들면, 파킨슨 질환, 다계통 위축증, 진행성핵상마비, 피질기저 퇴행, 간렌즈핵변성증, 무도병, 헌팅톤 질환, 헤미발리스무스, 아테토시스, 긴장이상증, 역축 기운목, 직업성 운동 장애, 질 드 라 투렛 증후군, 지연성 또는 약물 유도된 운동이상증, 레보도파-유도된 운동이상증, 미진 및 간대성 근경련; 운동 뉴우런증 또는 근위축성 측색 경화증; 신경계의 신경변성 및/또는 유전성 장애, 예를 들면, 척수소뇌 변성, 프리드리히 운동실조증 및 다른 유전성 소뇌 실조, 주로 척수성 근위축증, 유전성 신경병리, 및 모반증; 말초 신경계의 장애, 예를 들면, 삼차 신경통, 안면 신경 장애, 다른 두개 신경의 장애, 신경 근 및 신경총 장애, 단일신경염, 손목 터널 증후군, 좌골신경통, 유전성 및 특발성 말초 신경병증, 염증성 및 독성 신경병증; 다발경화증 및 다른 자가면역 질환, 예를 들면, 전신 홍반 루푸스 및 건선; 뇌성 마비; 반신불수, 편측부전마비, 및 기타 마비 증후군; 뇌혈관 장애, 예를 들면, 거미막밑 출혈, 대뇌 출혈, 전뇌 동맥의 폐색 및 협착, 뇌 동맥의 폐색, 예를 들면, 혈전증 및 색전증, 뇌 허혈, 뇌졸중, 일시적인 허혈성 발작, 죽상경화증, 뇌혈관성 치매, 대동맥류, 심장 바이패스 수술 및 이식으로 인한 뇌 결손; 편두통, 예를 들면, 고전적 편두통 및 변형, 예를 들면, 군발성 두통; 두통; 근신경 장애, 예를 들면, 중증 근무력증, 급성 근육 경련, 근병증, 예를 들면, 근 이형성, 근긴장증 및 가족성 주기성 사지마비; 눈 및 시각 경로의 장애, 예를 들면, 망막 장애, 및 시각 장애; 두개골내 외상/손상 및 이의 결과; 신경 및 척추에 대한 외상/손상 및 이의 결과; 비의약 물질의 중독 및 독성 효과; 약물에 의한 우발적 중독, 중추, 말초 및 자율신경계에서 작용하는 의약 물질 및 생물제; 약물, 의약 및 생물학적 물질의 신경학적 및 정신의학적 부작용; 괄약근 제어 및 성 기능의 교란; 사회적 기능 장애, 예를 들면, 자폐증 또는 자폐증 스펙트럼 장애, 또는 취약 X 증후군; 정신 장애, 예를 들면: 정신 지체, 학습 장애, 운동 기술 장애, 의사소통 장애, 전반발달장애, 주의력 결핍증 및 분열적 행동 장애, 급식 및 섭식 장애, TIC 장애, 배설 장애; 섬망 및 기타 인지 장애; 물질 관련 장애, 예를 들면, 알코올-관련 장애, 니코틴-관련 장애, 코카인, 아편유사물질, 대마초, 환각제 및 기타 약물과 관련된 장애; 조현병 및 기타 정신 장애; 기분 장애, 예를 들면, 우울증 장애 및 조율병; 흥분 장애, 예를 들면, 공황 장애, 공포증, 강박 신경장애, 스트레스 장애, 범 불안 장애; 섭식 장애, 예를 들면, 거식증 및 다식증; 수면 장애, 예를 들면, 수면이상증, 불면증, 과다수면증, 기면증, 호흡 관련 수면 장애 및 반응소실증; 의약-유도된 운동 장애(예를 들면, 신경마비성 파킨슨병 및 지연성 이상운동증; 내분비 및 대사 장애, 예를 들면, 당뇨병, 내분비선의 장애, 저혈당증; 급성 및 만성 통증; 오심 및 구토; 과민성 대장 증후군; 및 암 중 어느 하나로부터 선택된, 항목 21에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 항목 21에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물 또는 항목 22의 용도 또는 항목 23의 방법.
25. 치료되거나 예방될 상태가 치매 및 관련 질환, 예를 들면, 알츠하이머 유형의 치매, 알츠하이머 질환, 픽 질환, 혈관 치매, 노인성 치매, 대사, 독성 및 결핍증 질환으로 인한 치매, AIDS-치매 합병증, 크로이츠펠트-야콥 질환 및 비정형 아급성 해면상뇌병증; 파킨슨병 및 운동 장애, 예를 들면, 파킨슨 질환, 다계통 위축증, 진행성핵상마비, 피질기저 퇴행, 간렌즈핵변성증, 무도병, 헌팅톤 질환, 헤미발리스무스, 아테토시스, 긴장이상증, 역축 기운목, 직업성 운동 장애, 질 드 라 투렛 증후군, 지연성 또는 약물 유도된 운동이상증, 레보도파-유도된 운동이상증, 미진 및 간대성 근경련; 사회적 기능 장애, 예를 들면, 자폐증 또는 자폐증 스펙트럼 장애, 또는 취약 X 증후군; 급성 및 만성 통증; 흥분 장애, 예를 들면, 공황 장애, 공포증, 강박 신경장애, 스트레스 장애, 범 불안 장애; 조현병 및 기타 정신 장애; 기분 장애, 예를 들면, 우울증 장애 및 조율병; 내분비 및 대사 장애, 예를 들면, 당뇨병, 내분비선의 장애 및 저혈당증; 및 암 중 어느 하나로부터 선택된, 항목 21에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 항목 21에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물 또는 항목 22의 용도 또는 항목 23의 방법.
26. 파킨슨 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 항목 1 내지 18 중 어느 하나의 화합물 또는 항목 19의 약제학적 조성물.
27. 파킨슨 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조시의, 항목 1 내지 28 중 어느 하나의 화합물의 용도.
28. 항목 1의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 파킨슨 질환의 치료 또는 예방 방법.
29. 상기 화합물 또는 상기 조성물 또는 상기 의약이 경구 투여되는, 항목 20, 21 또는 24 내지 26 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 항목 21 또는 24 내지 26에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물 또는 항목 22, 24, 25 또는 27의 용도 또는 항목 23의 방법.
30. 상기 화합물 또는 상기 약제학적 조성물 또는 상기 의약이 사람 대상체에게 투여되는, 항목 20, 21, 24 내지 26 또는 29 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 항목 21, 24 내지 26 또는 29 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물 또는 항목 22, 24, 25, 27 또는 29 중 어느 하나의 용도.
31. 상기 대상체가 사람인, 항목 23의 방법.
32. 다음 단계를 포함하는, 대사자극성 글루타메이트 수용체-4(mGluR4)에 결합하는 시험 제제(test agent)의 확인 방법:
(a) mGluR4를 항목 1 내지 18 중 어느 하나의 화합물과 mGluR4에 대한 화합물의 결합을 허용하는 조건 하에서 접촉시킴으로써 결합되고, 표지된 화합물을 생성시키는 단계로서, 여기서 상기 화합물은 방사선-표지 또는 형광성 표지되는 단계;
(b) 시험 제제의 부재하에서 결합되고, 표지된 화합물의 양에 상응하는 신호를 검출하는 단계;
(c) 결합되고, 표지된 화합물을 시험제와 접촉시키는 단계;
(d) 시험 제제의 존재하에서 결합되고 표지된 화합물의 양에 상응하는 신호를 검출하는 단계; 및
(e) 단계 (d)에서 검출된 신호를 단계 (b)에서 검출된 신호와 비교하여 시험 제제가 mGluR4에 결합하는지를 측정하는 단계.
33. mGluR4의 양성 알로스테릭 조절인자로서의, 항목 1 내지 18 중 어느 하나에 정의된 화합물의 시험관내 용도.
본 발명을 또한 다음의 예시적인 도면으로 설명하며, 이는 다음을 나타낸다:
도 1: 예시적인 화학식 (I)의 화합물의 항-카탈렙시 효과를 마우스에서 할로페리돌-유도된 카탈렙시 모델에서 생체내(in-vivo) 측정하였다(실시예의 단락 III 참고). 도면은 동물의 각각의 그룹내 바아(bar)에서 소비된 잠복(latency)의 평균 시간을 나타내며 할로페리돌 주사 후 135 내지 270분 사이에서 측정되었다. 화합물의 항-카탈렙시 효과를 ANOVA 시험에 이은 던네트 시험(Dunnett's test)을 사용하여 비히클-처리된 그룹과 비교하였다. 할로페리돌 주사 후 60분 째에 1 mg/kg으로 경구 투여된 화합물 81, 100, 114, 119, 143 및 144는 유의적인 항-카탈렙시 효과를 나타내었다(각각 0.0001, 0.0065, 0.0066, 0.0307, 0.0176, 및 0.0115 미만의 조절된 p 값 사용).
본 발명을 이제 단지 예시적인 다음의 실시예를 참고로 기술할 것이며 이는 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
다음의 실시예 단락에 기술된 화합물은 이의 화학식 및 이의 상응하는 화학명으로 정의된다. 본원에 나타낸 임의의 화학식과 상응하는 화학명 사이에 충돌이 있는 경우, 본 발명은 화학식으로 정의된 화합물 및 화학명으로 정의된 화합물 둘 다에 관한 것이며, 특히 화학식으로 정의된 화합물에 관한 것이다.
실시예
일반적인 실험 과정
모든 시약은 상업적 등급이며 추가의 정제없이 사용하였다. 필요한 경우, 상업적으로 이용가능한 무수 용매를 사용하였다. 대부분의 반응은 불황성 대기(아르곤) 하에 수행하였다. 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 Biotage Isolera Four 장치로 Biotage KP-Sil 카트릿지를 사용하여 수행하였다. 박층 크로마토그래피는 예비-코팅된 실리카 겔 F-254 플레이트를 사용하여 수행하였다.
1H NMR 스펙트럼을 Bruker AMX-400 분광계에 기록하였다. 양성자 화학적 이동(Proton chemical shift)을 잔류하는 CDCl3(7.26 ppm), DMSO(2.50 ppm) 또는 D2O(4.78 ppm)에 대해 나열한다. 분할 패턴(splitting pattern)은 s(단일선), d(이중선), dd(이중선-이중선), t(삼중선), tt(삼중선-삼중선), td(삼중선-이중선), q(사중선), quint(오중선(quintuplet)), sex(육중선(sextuplet)), sept(칠중선(septuplet)), m(다중선(multiplet)), b(광폭)로 지정되었다.
HPLC 시스템은 2767 샘플 관리기, 2525 펌프, 광다이오드(photodiode) 배열 검출기(190-400 nm)가 장착된 Waters 플랫폼(platform)이었다. HPLC는 Waters Acquity QDa 검출기와 커플링된다. 모든 질량 스펙트럼은 완전한 스캔 실험이었다(질량 범위: 110 내지 850 amu). 질량 스펙트럼은 전자 분무 이온화(electro spray ionization)를 사용하여 수득하였다. 사용된 컬럼은 분석 방식의 XSelect CSH C18 3.5 μM(4.6 x 50 mm) 및 제조 방식의 XSelect CSH prep C18 5 μM(19 x 100 mm)이었다. 경우 둘 다에서 이동상은 A 및 B의 적절한 구배로 이루어졌다. A는 물과 0.1%의 포름산이었고 B는 아세토니트릴과 0.1%의 포름산이었다. 유동 속도는 분석 방식에서 분당 1 mL이었고 제조 방식에서 분당 25 mL이었다. 모든 HPLCMS는 실온에서 수행하였다. UPLC 시스템은 광다이오드 배열 검출기(190 내지 400 nm)가 장착된 Waters Aquity 플랫폼이었다. 사용된 컬럼은 Acquity CSH C18 1.7 μM(2.1 x 30 mm)이었다. 이동상은 A 및 B의 구배로 이루어졌다. A는 물과 0.025%의 TFA이었고 B는 아세토니트릴과 0.025%의 TFA이었다. 유동 속도는 분당 0.8 mL이었다. 모든 분석은 55℃에서 수행하였다. UPLC는 Waters SQD2 플랫폼과 커플링된다. 모든 질량 스펙트럼은 완전한-스캔 실험이었다(질량 범위: 100 내지 800 amu). 질량 스펙트럼은 전자 분무 이온화를 사용하여 수득하였다.
융점은 Barnstead Electrothermal 9100에서 측정하였고 교정하지 않는다.
I. 본 발명의 선택된 화합물의 합성
다음의 화합물을 합성하고 하기 요약한 바와 같이 특성화하였다.
피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복실산, 티에노[3,2-c]피리딘-6-카복실산 및 티에노[2,3-c]피리딘-5-카복실산은 문헌(J. Org. Chem., 1999, 64, 7788-7801; J. Med. Chem. 2006, 49, 4425-4436; 및 제WO-2004/39815호)에 기술된 조건에 따라 제조하였다.
실시예 1 - 화합물 1(6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온)의 합성
Figure pct00055
단계 1:
불활성 대기 하에, 무수 디클로로메탄(68.0 mL) 중 5-플루오로-2-니트로벤조산(2.50 g, 13.5 mmol), 암모니아(디옥산 중 0.5M, 54.0 mL, 27.0 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(8.90 g, 20.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(6.10 mL, 35.1 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 염화암모늄의 포화된 수용액(250 mL)에 붓고 디클로로메탄(2 × 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 암색 고체를 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 용출제로 사용하는 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-2-니트로벤즈아미드(2.40 g, 13.0 mmol, 96%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00056
M/Z (M+H)+ = 185.2.
단계 2:
0℃에서 무수 DMF(15.0 mL) 중 수소화나트륨(오일 중 60% 현탁액, 0.84 g, 21.7 mmol)에, DMF(15.0 mL) 중 4-피리딘프로판올(1.49 g, 10.8 mmol)의 용액을 불활성 대기 하에 적가하였다. 5분 후, 0℃에서, DMF(15.0 mL) 중 5-플루오로-2-니트로벤즈아미드(2.00 g, 10.8 mmol)의 용액을 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 수득되는 적색 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 물(100 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3 × 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 암색 오일을 디클로로메탄/메탄올을 용출제로 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-니트로-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드(2.05 g, 63%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00057
1H-NMR(400 MHz, DMSO): 2.09 (m, 2H, CH2); 2.78 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.15 (t, J 6.5 Hz, 2H, CH2-O); 7.05 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.14 (dd, J 9.0, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.28 (d, J 5.8 Hz, 2H, Ar); 7.64 (bs, 1H, NH); 8.02 (bs, 1H, NH); 8.04 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 8.47 (d, J 5.8 Hz, 2H, Ar). M/Z (M+H)+ = 302.1.
단계 3:
메탄올(23.0 mL) 및 DMF(8.0 mL) 중 2-니트로-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드(2.05 g, 6.80 mmol)의 용액에, 목탄 상 10% 팔라듐(1.45 g)을 가하였다. 현탁액을 수소 가스 하에 대기압에 두고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후에, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 메탄올 진공하에 제거하여 오렌지색 용액을 수득하고 이를 물(50 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL) 사이에 분배하고 에틸 아세테이트(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 오일을 디클로로메탄/메탄올을 용출제로서 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-아미노-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드 (0.96 g, 3.54 mmol, 52%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00058
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.99 (m, 2H, CH2); 2.75 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 3.89 (t, J 6.6 Hz, 2H, CH2-O); 6.12 (bs, 2H, NH2); 6.63 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 6.84 (dd, J 8.9, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.05 (bs, 1H, NH); 7.12 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.26 (d, J 5.9 Hz, 2H, Ar); 7.67 (bs, 1H, NH); 8.46 (d, J 5.9 Hz, 2H, Ar). M/Z (M+H)+ = 272.2.
단계 4:
무수 DMF(1.0 mL) 중 2-아미노-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드(100 mg, 0.37 mmol), 피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복실산(70 mg, 0.41 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(245 mg, 0.56 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.20 mL, 1.11 mmol)의 현탁액을 4시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이후에, 혼합물을 빙수(10 mL)에 부어 회색 침전물을 수득하고 이를 여과로 수집하고 디클로로메탄(2 × 2 mL)으로 연마하였다. 회색 고체를 수산화나트륨(수중 5%, 0.5 mL) 및 에탄올(0.5 mL)의 혼합물 속에 현탁시키고 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 에탄올을 진공하에 제거하고 수득되는 용액을 염화암모늄의 포화된 수용액(5.0 mL)에 부었다. 형성된 갈색 침전물을 여과로 수집하고 물(3.0 mL)로 수회 세척하였다. 이후에, 고체를 밤새 고 진공 하에 P2O5의 존재하에 50℃에서 건조시켜 화합물 1(60 mg, 41%)을 갈색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00059
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.12 (m, 2H, CH2); 2.82 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.12 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 6.85 (d, J 3.4 Hz, 1H, Ar); 7.06 (t, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.30 (d, J 5.6 Hz, 2H, Ar); 7.48 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.52 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.69 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.89 (s, 1H, Ar); 8.48 (m, 3H, Ar); 9.33 (s, 1H, Ar); NH 신호는 관찰되지 않는다. M/Z (M+H)+ = 398.1. MP = 202-206℃.
화합물 2 (2-이소퀴놀린-3-일-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00060
화합물 2를 실시예 1, 단계 4의 과정에 따라, 2-아미노-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드 및 이소퀴놀린-3-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. HCl 염을 과량의 HCl(Et2O 중 2N)을 디클로로메탄 중 유리 염기의 용액에 첨가한 후 여과하여 수득하였다. 화합물 2는 백색 고체로서 92% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.37 (m, 2H, CH2); 3.26 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.28 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.55 (dd, J 8.9, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.69 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.96 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 7.97 (d, J 7.3 Hz, 1H, Ar); 8.05 (t, J 7.3 Hz, 1H, Ar); 8.09 (d, J 6.5 Hz, 2H, Ar); 8.25 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 8.36 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 8.78 (d, J 6.5 Hz, 2H, Ar); 9.04 (s, 1H, Ar); 9.58 (s, 1H, Ar); NH 신호는 관찰되지 않았다; HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 409.2. MP > 250℃.
화합물 3 (6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00061
화합물 3을 실시예 1, 단계 4의 과정에 따라, 2-아미노-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드 및 티에노[3,2-c]피리딘-6-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. HCl 염을 과량의 HCl(Et2O 중 2N)을 디클로로메탄 및 메탄올 중 유리 염기의 용액에 가한 후 여과하여 수득하였다. 화합물 3은 황색 고체로서 93% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.17 (m, 2H, CH2); 3.06 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.13 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.38 (dd, J 9.0, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.49 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.70 (m, 2H, Ar); 7.96 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 8.06 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.77 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 9.08 (s, 1H, Ar); 9.24 (s, 1H, Ar); NH 신호는 관찰되지 않았다; HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 415.2. MP > 250℃.
화합물 4 (6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00062
화합물 4를 실시예 1, 단계 4의 과정에 따라, 2-아미노-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드 및 티에노[2,3-c]피리딘-6-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. HCl 염을 과량의 HCl(Et2O 중 2N)을 메탄올 중 유리 염기의 용액에 첨가한 후 여과하여 수득하였다. 화합물 4를 황색 고체로서 73% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.24 (m, 2H, CH2); 3.13 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.20 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.44 (dd, J 9.0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.57 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 7.81 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.04 (d, J 6.7 Hz, 2H, Ar); 8.31 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.85 (d, J 6.7 Hz, 2H, Ar); 8.95 (s, 1H, Ar); 9.47 (s, 1H, Ar); NH 신호는 관찰되지 않았다; HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 415.1. MP > 250℃.
화합물 5 (2-피리딘-2-일-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00063
화합물 5를 실시예 1, 단계 4에 따라, 2-아미노-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드 및 피콜린산으로부터 출발하여 제조하였다. HCl 염을 1 당량의 HCl(Et2O 중 2N)을 디클로로메탄 중 유리 염기의 용액에 첨가한 후 여과하여 수득하였다. 화합물 5을 황색 고체로서 84% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.23 (m, 2H, CH2); 3.13 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.19 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.43 (dd, J 9.0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.56 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.66 (m, 1H, Ar); 7.77 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 8.03 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 8.08 (t, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 8.43 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 8.76 (d, J 4.5 Hz, 1H, Ar); 8.85 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); NH 신호는 관찰되지 않았다; HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 359.2. MP > 250℃.
참고 화합물 6 (2-피리딘-3-일-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00064
화합물 6(참고)을 실시예 1, 단계-4의 과정에 따라, 2-아미노-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드 및 니코틴산으로부터 출발하여 제조하였다. HCl 염을 과량의 HCl(Et2O 중 2N)을 디클로로메탄 중 유리 염기의 용액에 첨가한 후 여과하여 수득하였다. 화합물 6을 백색 고체로서 60% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.24 (m, 2H, CH2); 3.12 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.20 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.44 (dd, J 9.0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.56 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.77 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 7.91 (dd, J 8.1, 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.04 (d, J 6.5 Hz, 2H, Ar); 8.46 (m, 3H, Ar); 8.92 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 9.41 (s, 1H, Ar); NH 신호는 관찰되지 않았다; HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 359.2. MP > 250℃.
화합물 7 (2-(4-메톡시-피리딘-2-일)-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00065
화합물 7을 실시예 1, 단계 4에 따라, 2-아미노-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드 및 4-메톡시피콜린산으로부터 출발하여 제조하였다. HCl 염을 과량의 HCl(Et2O 중 2N)을 디클로로메탄 중 유리 염기의 용액에 첨가한 후 여과하여 수득하였다. 화합물 7을 백색 고체로서 86% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.23 (m, 2H, CH2); 3.12 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.01 (s, 3H, CH3-O); 4.20 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.29 (m, 1H, Ar); 7.44 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.56 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 8.03 (m, 3H, Ar); 8.60 (d, J 5.8 Hz, 1H, Ar); 8.84 (d, J 6.5 Hz, 2H, Ar); NH 신호는 관찰되지 않았다; HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 389.1. MP > 250℃.
화합물 8 (2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00066
화합물 8을 실시예 1, 단계 4의 과정에 따라, 2-아미노-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드 및 5-플루오로피콜린산으로부터 출발하여 제조하였다. 조 생성물을 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. HCl 염을 과량의 HCl(Et2O 중 2N)을 디클로로메탄 중 유리 염기의 용액에 첨가한 후 여과하여 수득하였다. 화합물 8을 황색 고체로서 42% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.23 (m, 2H, CH2); 3.11 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.19 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.43 (dd, J 8.8, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.55 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 8.00 (m, 3H, Ar); 8.48 (dd, J 8.8, 4.5 Hz, 1H, Ar); 8.75 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 8.83 (d, J 6.7 Hz, 2H, Ar); NH 신호는 관찰되지 않았다; HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 377.1. MP > 250℃.
화합물 9 (6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00067
화합물 9를 실시예 1, 단계 4에 따라, 2-아미노-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드 및 4-트리플루오로메틸피콜린산으로부터 출발하여 제조하였다. HCl 염을 과량의 HCl(Et2O 중 2N)을 디클로로메탄 중 유리 염기의 용액에 첨가한 후 여과하여 수득하였다. 화합물 9를 백색 고체로서 69% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.23 (m, 2H, CH2); 3.11 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.20 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.46 (dd, J 8.9, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.57 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.84 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 7.99 (d, J 6.5 Hz, 2H, Ar); 8.04 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.61 (s, 1H, Ar); 8.82 (d, J 6.5 Hz, 2H, Ar); 9.03 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 12.10 (bs, 1H, NH); HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 427.1. MP = 239-245℃.
화합물 10 (6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00068
화합물 10을 실시예 1, 단계 4에 따라, 2-아미노-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드 및 5-트리플루오로메틸피콜린산으로부터 출발하여 제조하였다. HCl 염을 MeOH 중 과량의 HCl을 MeOH 중 유리 염기의 용액에 첨가한 후 농축 건조시키고 Et2O 속에 연마하여 수득하였다. 화합물 10을 황색 고체로서 45% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.22 (tt, J 7.3, 6.1 Hz, 2H, CH2); 3.08 (t, J 7.3 Hz, 2H, CH2); 4.20 (t, J 6.1 Hz, 2H, CH2-O); 7.46 (dd, J 8.8, 3.0 Hz; 1H, Ar); 7.57 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.94 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 8.47 (dd, J 8.5, 1.8 Hz, 1H Ar); 8.59 (d, J 8.5 Hz, 1H, Ar); 8.79 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 9.11-9.12 (m, 1H, Ar); 12.06 (bs, 1H, NH). HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 427.4. MP > 250℃.
화합물 11 (2-(4-메틸-2-피리딜)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온 디하이드로클로라이드)
Figure pct00069
화합물 11을 실시예 1, 단계 4에 따라, 2-아미노-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드 및 4-메틸피리딘-2-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. HCl 염을 MeOH 중 과량의 HCl을 MeOH 및 디클로로메탄 중 유리 염기에 첨가한 후 농축 건조시키고 Et2O 속에서 연마하여 수득하였다. 화합물 11을 황색 고체로서 51% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.23 (tt, J 7.1, 5.9 Hz, 2H, CH2); 2.47 (s, 3H, CH3); 3.11 (t, J 7.1 Hz, 2H, CH2); 4.19 (t, J 5.9 Hz, 2H, CH2-O); 7.43 (dd, J 8.8, 2.3 Hz; 1H, Ar); 7.48 (d, J 4.5 Hz, 1H, Ar); 7.55 (d, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 8.01 (d, J 6.2 Hz, 2H Ar); 8.23 (s, 1H, Ar); 8.60 (d, J 4.5 Hz, 1H, Ar); 9.83 (d, J 6.2 Hz, 2H, Ar). NH 신호는 관찰되지 않았다; HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 373.3. MP = 175-250℃.
화합물 12 (2-(6-메틸-2-피리딜)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온 디하이드로클로라이드)
Figure pct00070
화합물 12를 실시예 1, 단계 4에 따라, 2-아미노-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드 및 6-메틸피리딘-2-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. HCl 염을 MeOH 중 과량의 HCl을 MeOH 및 디클로로메탄 중 유리 염기의 용액에 첨가한 후 농축 건조하고 Et2O 속에서 연마하여 수득하였다. 화합물 12를 황색 고체로서 34% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.27 (tt, J 7.5, 6.2 Hz, 2H, CH2); 2.62 (s, 3H, CH3); 3.11 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 4.19 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.42 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.50 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.56 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 8.8 Hz, 1H Ar); 7.95 (t, J 7.7 Hz, 1H Ar); 8.02 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 8.22 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 8.83 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar). NH 및 HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 373.3. MP > 250℃.
화합물 13 (2-(5-메틸피라진-2-일)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온 디하이드로클로라이드)
Figure pct00071
화합물 13을 실시예 1, 단계 4에 따라, 2-아미노-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드 및 5-메틸피라진-2-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. HCl 염을 MeOH 중 과량의 HCl을 MeOH 및 디클로로메탄 중 유리 염기의 용액에 첨가한 후 농축 건조시키고 Et2O 속에서 연마하여 수득하였다. 화합물 13을 황색 고체로서 18% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.15 (tt, J 7.5, 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 2.56 (s, 3H, CH3); 3.02 (t, J 7.5Hz, 2H, CH2); 4.12 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.37 (dd, J 8.9, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.49 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.71 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 7.88 (d, J 5.6 Hz, 2H, Ar); 8.63 (s, 1H, Ar); 8.73 (d, J 5.6 Hz, 2H, Ar); 9.34 (s, 1H, Ar); 12.00 (bs, 1H, NH). HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 374.3. MP > 250℃.
화합물 14 (2-[5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00072
화합물 14를 실시예 1, 단계 4에 따라, 2-아미노-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드 및 5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. HCl 염을 과량의 HCl(MeOH 중 1.25M)을 MeOH 및 디클로로메탄 중 유리 염기의 용액에 첨가한 후 농축 건조시키고 Et2O 속에서 연마하여 수득하였다. 화합물 14를 황색 고체로서 47% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, MeOD): 2.35 (tt, J 7.8, 5.9 Hz, 2H, CH2); 3.24 (t, J 7.8 Hz, 2H, CH2); 4.24 (t, J 5.9 Hz, 2H, CH2-O); 7.46 (dd, J 8.9, 2.9 Hz, 1H Ar); 7.64 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.84 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 8.05 (d, J 6.4 Hz, 2H, Ar); 8.75 (d, J 6.4 Hz, 2H, Ar); 8.80 (s, 1H, Ar); 8.97 (s, 1H, Ar). NH 및 HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 461.2. MP =134-250℃.
화합물 15 (2-(4-클로로-2-피리딜)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00073
화합물 15를 실시예 1, 단계 4에 따라, 2-아미노-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드 및 리튬 4-클로로피리딘-2-카복실레이트로부터 출발하고, 3 당량의 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용하여 제조하였다. HCl 염을 Et2O 중 과량의 HCl을 디클로로메탄 중 유리 염기의 용액에 첨가한 후 여과하여 수득하였다. 화합물 15를 황색 고체로서 68% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.22 (tt, J 7.2, 6.2 Hz, 2H, CH2); 3.09 (t, J 7.2 Hz, 2H, CH2); 4.19 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.45 (dd, J 8.8, 3.0 Hz; 1H, Ar); 7.56 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.77-7.80 (m, 2H, Ar); 7.96 (d, J 6.2 Hz, 2H, Ar); 8.41 (d, J 2.0 Hz, 1H Ar); 8.72 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.80 (d, J 6.2 Hz, 2H, Ar). NH 및 HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 393.3. MP = 232-241℃.
리튬 4-클로로피리딘-2-카복실레이트를 다음과 같이 제조하였다:
Figure pct00074
THF(0.5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 메틸 4-클로로피리딘-2-카복실레이트(50 mg, 0.29 mmol)의 현탁액에 LiOH(14 mg, 0.58 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 농축 건조시켜 생성물을 수득하였다(정량적 수율).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 7.53 (dd, J 5.4, 2.3 Hz; 1H, Ar); 7.92 (dd, J 2.3, 0.5 Hz; 1H, Ar); 8.43 (dd, J 5.4, 0.5 Hz; 1H, Ar).
화합물 16 (2-(4-에틸-2-피리딜)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온 디하이드로클로라이드)
Figure pct00075
화합물 16을 화합물 15의 과정에 따라, 2-아미노-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드 및 리튬 4-에틸피리딘-2-카복실레이트로부터 출발하여 제조하였다. HCl 염을 Et2O 중 과량의 HCl을 디클로로메탄 중 유리 염기의 용액에 첨가한 후 농축 건조시켜 수득하였다. 화합물 16을 갈색 고체로서 38% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.33 (t, J 7.4 Hz, 3H, CH3); 2.29 (tt, J 7.7, 6.2 Hz, 2H, CH2); 2.85 (q, J 7.4 Hz, 2H, CH2); 3.18 (t, J 7.7 Hz, 2H, CH2); 4.25 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.49-7.51 (m; 1H, Ar); 7.54-7.62 (m, 2H, Ar); 7.83-7.85 (m, 1H, Ar); 8.09 (d, J 6.3 Hz, 2H, Ar); 8.35 (bs, 1H Ar); 8.68-8.70 (m, 1H, Ar); 8.90 (d, J 5.4 Hz, 2H, Ar). NH 및 HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 387.3.
리튬 4-에틸피리딘-2-카복실레이트를 다음과 같이 제조하였다:
Figure pct00076
THF(0.8 mL) 및 물(0.8 mL) 중 메틸 4-에틸피리딘-2-카복실레이트(88 mg, 0.53 mmol)의 현탁액에 LiOH(26 mg, 1.07 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에 반응 혼합물을 농축 건조시켜 생성물을 수득하였다(정량적 수율).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.20 (t, J 7.5 Hz, 3H, CH3); 2.67 (m, 2H, CH2); 7.28 (bs, 1H, Ar); 7.84 (bs, 1H, Ar); 8.31 (bs ,1H, Ar).
화합물 17 (6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-2-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00077
화합물 17을 실시예 1, 단계 4에 따라, 2-아미노-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드 및 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. HCl 염을 MeOH 중 과량의 HCl을 MeOH 및 디클로로메탄 중 유리 염기의 용액에 첨가한 후 농축 건조시키고 Et2O 속에서 연마하여 수득하였다. 화합물 17을 황색 고체로서 81% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.22 (tt, J 7.5, 6.2 Hz, 2H, CH2); 3.08 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 4.20 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); ); 7.45 (dd, J 8.8, 3.0 Hz; 1H, Ar); 7.58 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.95 (d, J 6.7 Hz, 2H, Ar); 8.14 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 8.35 (t, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 8.64 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 8.79 (d, J 6.7 Hz, 2H, Ar); 11.94 (bs, 1H, NH). HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 427.3. MP = 238-250℃.
화합물 18 (2-(4-브로모-2-피리딜)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00078
화합물 18을 실시예 1, 단계 4에 따라, 2-아미노-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드 및 4-브로모피리딘-2-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. 화합물 18을 베이지색 고체로서 88% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.10 (tt, J 7.5, 6.3 Hz, 2H, CH2); 2.81 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 4.04 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2-O); 7.15 (dd, J 8.8, 3.0 Hz; 1H, Ar); 7.29 (dd, J 5.9 Hz, 2H, Ar); 7.43 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.53 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.64 (dd, J 5.3, 2.0 Hz, 1H Ar); 8.46 (d, J 5.9 Hz, 2H, Ar); 8.51 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.59 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar). NH 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M[81Br]+H)+ = 439.1. MP > 250℃.
화합물 19 (2-(4-사이클로프로필-2-피리딜)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온 디하이드로클로라이드)
Figure pct00079
화합물 19를 화합물 15의 과정에 따라, 2-아미노-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드 및 리튬 4-사이클로프로필피리딘-2-카복실레이트로부터 출발하여 제조하였다. HCl 염을 Et2O 중 과량의 HCl의 용액을 디클로로메탄 중 유리 염기의 용액에 첨가한 후 여과하여 수득하였다. 화합물 19를 녹색 고체로서 70% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.88-1.00 (m, 2H, CH2); 1.17-1.21 (m, 2H, CH2); 2.12-2.26 (m, 3H, CH2 + CH); 3.10 (t, J 7.2 Hz, 2H, CH2); 4.18 (t, J 6.1 Hz, 2H, , CH2-O); ); 7.28-7.59 (m, 3H, Ar); 7.73-7.83 (m, 1H, Ar); 7.97-8.05 (m, 2H, Ar); 8.09-8.18 (m, 1H, Ar); 8.50-8.60 (m, 1H, Ar); 8.78-8.88 (m, 2H, Ar). NH 및 HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 399.3. MP = 110-156℃.
리튬 4-사이클로프로필피리딘-2-카복실레이트를 다음과 같이 제조하였다:
Figure pct00080
THF(1.2 mL) 및 물(1.2 mL) 중 메틸 4-사이클로프로필피리딘-2-카복실레이트 (131 mg, 0.69 mmol)의 현탁액에 LiOH(34 mg, 1.43 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 농축 건조시켜 생성물을 수득하였다(142 mg, 정량적 수율).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.81 (s, 2H, CH2); 1.08 (s, 2H, CH2); 1.99 (s, 1H, CH); 7.14 (bs, 1H, Ar); 7.56 (bs, 1H, Ar); 8.22 (bs, 1H, Ar).
메틸 4-사이클로프로필피리딘-2-카복실레이트를 다음과 같이 제조하였다:
Figure pct00081
불활성 대기 하에 메틸 4-브로모피리딘-2-카복실레이트(150 mg, 0.69 mmol)를 무수 디옥산(5 mL) 속에 용해하였다. 요오드화구리(26 mg, 0.14 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2(56 mg, 0.07 mmol)를 가한 후 사이클로프로필아연 브로마이드(THF 중 0.5M, 4.0 mL, 2.08 mmol)를 가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 메틸 4-사이클로프로필피리딘-2-카복실레이트(정량적 수율)를 적색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.85 (tt, J 4.5, 6.7 Hz, 2H, CH2); 1.11 (m, 2H, CH2); 2.07 (m, 1H, CH); 3.86 (s, 3H, CH3); 7.32 (dd, J 1.7, 5.1 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 1.7 Hz, 1H Ar); 8.50 (d, 5.1 Hz, 1H, Ar).
참고 화합물 20 (2-(3-클로로페닐)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00082
화합물 20(참고)을 실시예 1, 단계 4에 따라, 2-아미노-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드 및 3-클로로벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. 생성물을 디클로로메탄/메탄올을 용출제로서 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. HCl 염을 과량의 HCl(Et2O 중 1.25M)을 디클로로메탄 중 유리 염기의 용액에 첨가한 후 여과하여 수득하였다. 화합물 20을 백색 고체로서 5% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.22 (m, 2H, CH2); 3.11 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.18 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.41 (dd, J 2.9, 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.53 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.58 (t, 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.65 (qd, J 1.1, 8.0 H, 1H, Ar); 7.72 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.99 (d, J 6.4 Hz, 2H, Ar); 8.13 (td, J 1.3, 7.8 Hz, 1H, Ar); 8.23 (t, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.82 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 12.58 (bs, 1H, NH); HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 392. MP > 250℃.
참고 화합물 21 (6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00083
화합물 21(참고)을 실시예 1, 단계 4에 따라, 2-아미노-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드 및 3-(트리플루오로메틸)벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. 생성물을 디클로로메탄/메탄올을 용출제로서 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. HCl 염을 과량의 HCl(Et2O 중 1.25M)을 디클로로메탄 중 유리 염기의 용액에 첨가한 후 여과하여 수득하였다. 화합물 21을 백색 고체로서 15% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.23 (q, J 6.9 Hz, 2H, CH2); 3.11 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.18 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.42 (dd, J 3.0, 8.9 Hz, 1H, Ar); 7.54 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 7.79 (t, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.94 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 8.02 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 8.47 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 8.52 (s, 1H, Ar); 8.83 (d, J 6.7 Hz, 2H, Ar); 12.73 (bs, 1H, NH); HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 426. MP > 250℃.
화합물 22 (2-(2-메틸-옥사졸-4-일)-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00084
화합물 22를 실시예 1, 단계 4에 따라, 2-아미노-5-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드 및 2-메틸옥사졸e-4-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. HCl 염을 과량의 HCl(Et2O 중 2N)을 MeOH 중 유리 염기의 용액에 첨가한 후 농축시켜 수득하였다. 화합물 22를 황색 고체로서 83% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.22 (m, 2H, CH2); 2.54 (s, 3H, CH3); 3.10 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.17 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.40 (dd, J 8.9, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.51 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 8.03 (d, J 6.7 Hz, 2H, Ar); 8.84 (m, 3H, Ar); NH 신호는 관찰되지 않았다; HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 363.1. MP > 250℃.
실시예 2 - 화합물 23 (6-(2-피리딘-3-일-에톡시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)의 합성
Figure pct00085
단계 1:
2-니트로-5-(2-피리딘-3-일-에톡시)-벤즈아미드를 실시예 1, 단계 2의 과정에 따라, 2-니트로-5-플루오로벤즈아미드 및 2-피리딘-3-일-에탄올로부터 출발하여 제조하였다. 이를 백색 고체로서 31% 수율로 수득하였다.
Figure pct00086
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3.11 (t, J 6.6 Hz, 2H, CH2); 4.40 (t, J 6.6 Hz, 2H, CH2-O); 7.07 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.15 (dd, J 9.0, 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.35 (dd, J 7.8, 4.8 Hz, 1H, Ar); 7.64 (bs, 1H, NH); 7.78 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 8.01 (bs, 1H, NH); 8.03 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 8.45 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.56 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+ = 288.1.
단계 2:
2-아미노-5-(2-피리딘-3-일-에톡시)-벤즈아미드를 실시예 1, 단계 3의 과정에 따라 제조하고, 베이지색 고체로서 86% 수율로 단리하였다.
Figure pct00087
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3.01 (t, J 6.6 Hz, 2H, CH2-C); 4.12 (t, J 6.6 Hz, 2H, CH2-O); 6.15 (bs, 2H, NH2); 6.63 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 6.83 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.04 (bs, 1H, NH); 7.11 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.35 (dd, J 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 7.71 (bs, 1H, NH); 7.74 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 8.44 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.54 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+ = 258.1.
단계 3:
화합물 23을 실시예 1, 단계 4에 따라, 2-아미노-5-(2-피리딘-3-일-에톡시)-벤즈아미드 및 티에노[3,2-c]피리딘-6-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. HCl 염을 과량의 HCl(Et2O 중 2N)을 MeOH 중 유리 염기의 용액에 첨가한 후 농축시켜 수득하였다. 화합물 23을 황색 고체로서 80% 수율로 수득하였다.
Figure pct00088
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 3.49 (t, J 6.0 Hz, 2H, CH2); 4.54 (t, J 6.0 Hz, 2H, CH2-O); 7.57 (dd, J 9.0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.87 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.94 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 8.13 (dd, J 8.1, 5.7 Hz, 1H, Ar); 8.19 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.76 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 8.81 (d, J 5.7 Hz, 1H, Ar); 8.97 (s, 1H, Ar); 9.20 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); NH 신호는 관찰되지 않았다; HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 401.0. MP > 250℃.
실시예 3 - 화합물 24 (6-(4-브로모-벤질옥시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온)의 합성
Figure pct00089
단계 1:
2-니트로-5-(4-브로모-벤질옥시)벤즈아미드를 실시예 1, 단계 2의 과정에 따라, 2-니트로-5-플루오로벤즈아미드 및 4-브로모벤질 알코올로부터 출발하여 제조하였다. 이를 황색 고체로서 63% 수율로 수득하였다.
Figure pct00090
M/Z (M[79Br]+H)+ = 351.0.
단계 2:
2-아미노-5-(4-브로모-벤질옥시)벤즈아미드를 실시예 1, 단계 3의 과정에 따라 제조하고, 담황색 고체로서 55% 수율로 단리하였다.
Figure pct00091
M/Z (M[79Br]+H)+ = 321.0.
단계 3:
화합물 24를 실시예 1, 단계 4에 따라, 2-아미노-5-(4-브로모-벤질옥시)벤즈아미드 및 티에노[3,2-c]피리딘-6-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. 화합물 24를 베이지색 고체로서 69% 수율로 수득하였다.
Figure pct00092
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 5.16 (s, 2H, CH2-O); 7.24 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.47 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.53 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.57 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.61 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.67 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.91 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.05 (s, 1H, Ar); 9.18 (s, 1H, Ar); NH 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M[79Br]+H)+ = 364.0. MP > 250℃.
실시예 4 - 화합물 25 (3급-부틸 3-(4-하이드록시-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-퀴나졸린-6-일)옥시아제티딘-1-카복실레이트), 26 (6-(아제티딘-3-일옥시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드) 및 27 (6-(1-피리미딘-4-일-아제티딘-3-일옥시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온)의 합성
Figure pct00093
단계 1:
3-(4-니트로-3-카바모일-페녹시)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 실시예 1, 단계 2의 과정에 따라, 2-니트로-5-플루오로벤즈아미드 및 1-boc-3-하이드록시아제티딘으로부터 출발하여 제조하였다. 이를 황색 오일로서 94% 수율로 수득하였다.
Figure pct00094
M/Z (M+Na)+ = 360.1.
단계 2:
3-(4-아미노-3-카바모일-페녹시)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 실시예 1, 단계 3의 과정에 따라 제조하고, 담황색 고체로서 94% 수율로 단리하였다. 이를 다음 단계에 조 물질(crude)로 취하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.38 (s, 9H, 3급-부틸); 3.76 (m, 2H, 2 CH); 4.24 (m, 2H, 2 CH); 4.87 (m, 1H, CH); 6.21 (bs, 2H, NH2); 6.65 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 6.78 (dd, J 8.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 6.97 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.08 (bs, 1H, NH); 7.74 (bs, 1H, NH). M/Z (M+Na)+ = 330.1.
단계 3:
3-(4-하이드록시-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-퀴나졸린-6-일옥시)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 25를 실시예 1, 단계 4에 따라, 3-(4-아미노-3-카바모일-페녹시)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복실산으로부터 출발하여 제조하여다. 이를 녹색 고체로서 50% 수율로 수득하였다.
Figure pct00095
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.45 (s, 9H, 3급-부틸); 3.91 (m, 2H, 2 CH); 4.40 (m, 2H, 2 CH); 5.21 (m, 1H, CH); 6.90 (d, J 3.8 Hz, 1H, Ar); 7.11 (dd, J 3.8, 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.38 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.47 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.94 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 8.54 (s, 1H, Ar); 9.37 (s, 1H, Ar); 11.11 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 434.1. MP > 250℃.
단계 4:
0℃에서, 디클로로메탄(2.0 mL) 중 3-(4-하이드록시-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-퀴나졸린-6-일옥시)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 25(135 mg, 0.31 mmol)의 용액에, HCl(Et2O 중 2N, 1.55 mL)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 암색 침전물을 여과로 수집하고, 디클로로메탄 속에서 연마하고 진공하에 건조시켰다. 6-(아제티딘-3-일옥시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-퀴나졸린-4-올 하이드로클로라이드 26(148 mg, 정량적 수율)을 70% 순도(LC/MS의 UV)로 수득하고 이를 다음 단계에서 정제없이 취하였다.
Figure pct00096
M/Z (M+H)+ = 334.1.
단계 5:
불활성 대기 하에서, 에탄올(2.2 mL) 중 6-(아제티딘-3-일옥시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-퀴나졸린-4-ol 하이드로클로라이드 26(148 mg, 0.40 mmol), 4-브로모피리미딘 하이드로클로라이드(156 mg, 0.80 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.30 mL, 1.60 mmol)의 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하게 제거하고 조 암색 오일을 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 27(30 mg, 18%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00097
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 4.10 (m, 2H, 2 CH); 4.58 (m, 2H, 2 CH); 5.39 (m, 1H, CH); 6.50 (d, J 5.9 Hz, 1H, Ar); 6.86 (d, J 6.7 Hz, 1H, Ar); 7.06 (m, 1H, Ar); 7.48 (m, 2H, Ar); 7.75 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.89 (s, 1H, Ar); 8.20 (d, J 5.9 Hz, 1H, Ar); 8.51 (m, 2H, Ar); 9.31 (s, 1H, Ar); 11.16 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 412.1. MP > 250℃.
실시예 5 - 화합물 28 (3-(4-하이드록시-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-퀴나졸린-6-일옥시)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르), 29 (6-(아제티딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-퀴나졸린-4-ol 2,2,2-트리플루오로아세테이트) 및 30 (6-(1-프로피오닐-아제티딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)의 합성
Figure pct00098
단계 1:
3-(4-하이드록시-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-퀴나졸린-6-일옥시)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 28을 실시예 1, 단계 4에 따라, 3-(4-아미노-3-카바모일-페녹시)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(440 mg, 0.94 mmol) 및 티에노[2,3-c]피리딘-5-카복실산(252 mg, 1.41 mmol)으로부터 출발하여 제조하였다. 이를 백색 고체로서 수득하였다(430 mg, 정량적 수율).
Figure pct00099
M/Z (M+H)+ = 451.0.
단계 2:
0℃에서, 디클로로메탄(5.0 mL) 중 3-(4-하이드록시-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-퀴나졸린-6-일옥시)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 28(430 mg, 0.95 mmol)의 용액에, TFA(750 μL, 9.60 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 진공 하에 농축 건조시켰다. 디에틸 에테르 속에서 연마하여 6-(아제티딘-1-이움-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-퀴나졸린-4-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 29(정량적 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00100
M/Z (M+H)+ = 350.9.
단계 3:
0℃에서, DMF(4.5 mL) 중 6-(아제티딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-퀴나졸린-4-ol 2,2,2-트리플루오로아세테이트 29(200 mg, 0.43 mmol) 및 트리에틸아민(180 μL, 1.29 mmol)의 혼합물에 프로피오닐 클로라이드(40 μL, 0.43 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 빙수(20 mL)에 부었다. 수득되는 베이지색 침전물을 여과로 수집하고 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 30(69 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00101
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.97 (t, J 7.5 Hz, 3H, 에틸); 2.12 (q, J 7.5 Hz, 2H, 에틸); 3.86 (m, 1H, CH); 4.14 (m, 1H, CH); 4.34 (m, 1H, CH); 4.62 (m,1H, CH); 5.23 (m, 1H, CH); 7.40 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.48 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.80 (m, 2H, Ar); 8.27 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.93 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.81 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 406.9. MP > 250℃.
실시예 6 - 화합물 31 (6-(피페리딘-4-일옥시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온) 및 32 (6-(1-프로피오닐-피페리딘-4-일옥시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온)의 합성
Figure pct00102
단계 1:
5-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-2-니트로-벤즈아미드를 실시예 1, 단계 2의 과정에 따라, 2-니트로-5-플루오로벤즈아미드 및 1-아세틸-4-하이드록시피페리딘으로부터 출발하여 제조하였다. 이를 황색 오일로서 33% 수율로 수득하였다.
Figure pct00103
M/Z (M+H)+ = 308.1.
단계 2:
5-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-2-아미노-벤즈아미드를 실시예 2, 단계 3의 과정에 따라 제조하고, 황색 고체로서 85% 수율로 단리하였다. 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
Figure pct00104
M/Z (M+Na)+ = 300.1.
단계 3:
6-(피페리딘-4-일옥시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-퀴나졸린-4-올을 실시예 1, 단계 4에 따라, 5-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-2-아미노-벤즈아미드 및 티에노[3,2-c]피리딘-6-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. 화합물 31을 황색 고체로서 88% 수율로 수득하였다.
Figure pct00105
M/Z (M+Na)+ = 379.1.
단계 4:
화합물 32를 실시예 5, 단계 3의 과정에 따라, 화합물 31로부터 출발하여 제조하고 백색 고체로서 35% 수율로 수득하였다.
Figure pct00106
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.06 (t, J 7.4 Hz, 3H, 에틸); 1.68 (m, 2H, 2 CH); 2.07 (m, 2H, 2 CH); 2.41 (q, J 7.4 Hz, 2H, 에틸); 3.45 (m, 2H, 2 CH); 3.77 (m, 1H, CH); 3.95 (m, 1H, CH); 4.90 (m, 1H, CH); 7.58 (dd, J 8.9, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.71 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.83 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 8.17 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.20 (s, 1H, Ar); 9.36 (s, 1H, Ar); 11.83 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.0. MP > 250℃.
실시예 7 - 화합물 33 (6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)의 합성
Figure pct00107
단계 1:
중탄산나트륨의 수용액(5%, 0.1M, 165 mL) 중 안트라닐아미드(2.2 g, 16.4 mmol)의 현탁액에 요오드(4.6 g, 18.0 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 아황산나트륨의 포화 수용액(300 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 × 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트/사이클로헥산을 용출제로서 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-아미노-5-요오도-벤즈아미드(2.7 g, 63%)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00108
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 6.54 (d, J 8.7 Hz, 1H, Ar); 6.70 (bs, 2H, NH2); 7.13 (bs, 1H, NH); 7.38 (dd, J 8.7, 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.81 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 263.0.
단계 2:
6-요오도-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-퀴나졸린-4-올을 실시예 1, 단계 4에 따라, 2-아미노-5-요오도-벤즈아미드 및 피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. 이를 녹색 고체로서 70% 수율로 수득하였다.
Figure pct00109
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 6.67 (d, J 3.8 Hz, 1H, Ar); 6.99 (dd, J 3.8, 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.42 (d, J 8.6 Hz, 1H, Ar); 7.78 (dd, J 8.6, 2.2 Hz, 1H, Ar); 7.85 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 8.33 (d, J 2.2 Hz, 1H, Ar); 8.53 (s, 1H, Ar); 9.20 (s, 1H, Ar). M/Z (M+H)+ = 289.0.
단계 3:
불활성 대기 하에, 밀봉된 튜브 속에서, 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린(1.0 mL) 중 6-요오도-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-퀴나졸린-4-올(50 mg, 0.13 mmol), 요오드화구리(5 mg, 0.03 mmol), 1,10-페난트롤린(9 mg, 0.05 mmol) 및 탄산세슘(84 mg, 0.26 mmol)의 현탁액을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 빙수(10 mL)에 붓고 수득되는 암색 침전물을 여과로 수집하였다. 이를 DMSO(5 mL) 속에 용해하고 제조 HPLC로 정제하였다. HCl 염을 과량의 HCl(Et2O 중 2N)을 MeOH 중 유리 염기의 용액에 첨가한 후 농축시켜 수득하여 화합물 33 (9 mg, 16%) 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00110
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 3.22 (m, 2H, CH2); 3.52 (m, 2H, CH2); 3.61 (m, 2H, CH2); 3.85 (m, 2H, CH2); 3.96 (m, 2H, CH2); 4.59 (m, 2H, CH2); 6.88 (bs, 1H, Ar); 7.08 (m, 1H, Ar); 7.53 (bs, 1H, Ar); 7.63 (m, 1H, Ar); 7.76 (bs, 1H, Ar); 7.92 (bs, 1H, Ar); 8.53 (s, 1H, Ar); 9.36 (s, 1H, Ar); 11.30 (bs, NH); HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 392.0. MP = 165-173℃.
화합물 34 (6-(2-메톡시-에톡시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00111
화합물 34를 실시예 7, 단계 3의 과정에 따라, 6-요오도-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-퀴나졸린-4-올 및 2-메톡시에탄올로부터 출발하여 제조하였다. 이를 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여, 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 34를 황색 고체로서 10% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 3.33 (s, 3H, CH3); 3.72 (m, 2H, CH2); 4.24 (m, 2H, CH2); 6.86 (d, J 3.8 Hz, 1H, Ar); 7.07 (dd, J 3.8, 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.46 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.55 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.89 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 8.49 (s, 1H, Ar); 9.33 (s, 1H, Ar); 11.46 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 337.1. MP = 181-187℃.
화합물 35 (6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00112
화합물 35를 실시예 7의 과정에 따라, 단계 2에서의 티에노[3,2-c]피리딘-6-카복실산 및 2-아미노-5-요오도-벤즈아미드로부터 출발하여 제조하였다. HCl 염을 과량의 HCl(Et2O 중 2N)을 MeOH 중 유리 염기의 용액에 첨가한 후 농축시켜 수득하였다. 화합물 35를 백색 고체로서 42% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 3.24 (m, 2H, CH2); 3.55 (m, 2H, CH2); 3.63 (m, 2H, CH2); 3.82 (m, 2H, CH2); 3.99 (m, 2H, CH2); 4.61 (m, 2H, CH2); 7.57 (d, J 8.6 Hz, 1H, Ar); 7.68 (s, 1H, Ar); 7.77 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 8.6 Hz, 1H, Ar); 8.13 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 9.16 (s, 1H, Ar); 9.32 (s, 1H, Ar); 11.15 (bs, 1H, NH); HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 409.0. MP > 250℃.
화합물 36 (6-(2-메톡시-에톡시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00113
화합물 36을 실시예 7, 단계 3의 과정에 따라, 6-요오도-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-퀴나졸린-4-올 및 2-메톡시에탄올로부터 출발하여 제조하였다. 이를 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 36을 백색 고체로서 22% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 3.37 (s, 3H, CH3); 3.75 (m, 2H, CH2); 4.28 (m, 2H, CH2); 7.49 (dd, J 9.0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.63 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.77 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 8.07 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.11 (s, 1H, Ar); 9.29 (s, 1H, Ar); 11.41 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 354.1. MP = 209-213℃.
화합물 37 (6-(3-피리딘-3-일-프로폭시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00114
화합물 37을 실시예 7, 단계 3의 과정에 따라, 6-요오도-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-퀴나졸린-4-올 및 3-피리딘프로판올로부터 출발하여 제조하였다. 이를 제조 HPLC로 정제하고 HCl 염을 과량의 HCl(Et2O 중 2N)을 디클로로메탄 중 생성물의 용액에 첨가한 후 여과하여 수득하였다. 화합물 37을 오렌지색 고체로서 14% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.20 (m, 2H, CH2); 3.04 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 4.19 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.44 (dd, J 8.8, 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.57 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.77 (m, 2H, Ar); 8.03 (dd, J 8.0, 5.6 Hz, 1H, Ar); 8.12 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.57 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 8.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.91 (s, 1H, Ar); 9.15 (s, 1H, Ar); 9.31 (s, 1H, Ar); NH 신호는 관찰되지 않았다; HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 415.0. MP = 149-154℃.
실시예 8 - 참고 화합물 38 (3-메틸-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-퀴나졸린-4-온)의 합성
Figure pct00115
0℃에서 DMF(0.6 mL) 중 수소화나트륨의 현탁액(오일 중 60% 분산액, 24 mg, 0.60 mmol)에 DMF(0.6 mL) 중 화합물 3(50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 후 요오도메탄(60 μL, 0.97 mmol)을 가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 물(10 mL)을 가하였다. 수득되는 오렌지색 침전물을 여과로 수집하고 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여, 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. HCl 염을 과량의 HCl(Et2O 중 2N)을 디클로로메탄 중 생성물의 용액에 첨가한 후 여과하여 참고 화합물 38(11 mg, 21%)을 황색 고체로서 제공함으로써 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.23 (m, 2H, CH2); 3.12 (t, J 7.3 Hz, 2H, CH2); 3.49 (s, 3H, CH3); 4.20 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.43 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.57 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.02 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 8.10 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.60 (s, 1H, Ar); 8.83 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 9.28 (s, 1H, Ar); HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 429.1. MP > 250℃.
실시예 9 - 화합물 39 (4-(4-옥소-2-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일옥시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르), 40 (6-(피페리딘-4-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드) 및 41 (6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-퀴나졸린-4-온)의 합성
Figure pct00116
단계 1:
무수 THF(30 mL) 중 5-플루오로-2-니트로벤즈아미드(1.00 g, 5.43 mmol) 및 1-boc-4-하이드록시피페리딘(1.64 g, 8.15 mmol)의 용액에 수소화나트륨의 현탁액(오일 중 60% 분산액, 869 mg, 21.7 mmol)을 가하였다. 황색 현탁액을 실온에서 1일 동안 교반한 후 수성 염화암모늄(100 mL)에 가하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(3-카바모일-4-니트로-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(603 mg, 30%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00117
M/Z (M-C4H7)+ = 310.
단계 2:
메탄올(60 mL) 중 4-(3-카바모일-4-니트로-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(525 mg, 1.44 mmol)의 용액을 목탄 CatCart 상 10% 팔라듐을 함유하는 H-큐브(Cube) 장치 속에서 펌핑하고 충분한 수소 유동을 H-큐브의 챔버 속에서 물의 전기분해로 생성시켰다. 유속을 1 mL/min로 설정하고 온도를 60℃로 설정하였다. 20분 후, 모든 반응 혼합물은 H-큐브를 통과시켰다. CatCart를 메탄올로 10분 동안 세척하였다. 분획을 감압하에 농축시켜 4-(4-아미노-3-카바모일-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(552 mg, 정량적 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00118
M/Z (M-C4H7)+ = 280.
단계 3:
무수 디클로로메탄(10 mL) 중 4-(4-아미노-3-카바모일-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(482 mg, 1.44 mmol)의 용액에 트리에틸아민(801 μL, 5.75 mmol) 및 피콜리노일 클로라이드 하이드로클로라이드(384 mg, 2.16 mmol)를 가하고 무색 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 4-{3-카바모일-4-[(피리딘-2-카보닐)-아미노]-페녹시}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(571 mg, 87%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00119
M/Z (M-C4H7)+ = 310.
메탄올(1 mL) 중 4-{3-카바모일-4-[(피리딘-2-카보닐)-아미노]-페녹시}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(520 mg, 1.18 mmol)의 용액에 수산화나트륨(5 mL, 5.00 mmol)의 1M 수용액을 가하고 백색 현탁액을 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. 갈색(tan) 용액을 실온으로 냉각시키고 물(5 mL)을 백색 현탁액에 가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 감압하에 건조시켜 화합물 39 4-(4-옥소-2-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일옥시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(268 mg, 54%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00120
M/Z (M+H)+ = 423.
단계 4:
무수 메탄올(5 mL) 중 4-(4-옥소-2-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일옥시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 39(250 mg, 0.59 mmol)의 현탁액에 염화수소(디옥산 중 4 M, 4.44 mL, 17.75 mmol)의 용액을 가하고 혼탁한 황색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 디에틸 에테르를 황색 현탁액에 가하고 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고 감압하에 건조시켜 6-(피페리딘-4-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드 40(266 mg, 정량적 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00121
M/Z (M+H)+ = 323.
단계 5:
0℃에서, 무수 디클로로메탄(15 mL) 중 6-(피페리딘-4-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드 40(234 mg, 0.59 mmol) 및 트리에틸아민(330 μL, 2.37 mmol)의 용액에 무수 디클로로메탄(5 mL) 중 아세틸 클로라이드(46 μL, 0.65 mmol)의 용액을 적가하고 백색 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl(0.2N, 50 mL) 속에 붓고, 디클로로메탄(3 x 25 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 화합물 41(189 mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00122
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.55 (m, 1H, CH); 1.68 (m, 1H, CH); 1.99 (m, 5H, CH3 + 2 CH); 3.26 (m, 1H, CH); 3.40 (ddd, J 13.3, 8.0, 3.4 Hz, 1H, CH); 3.71 (m, 1H, CH); 3.85 (m, 1H, CH); 4.84 (ddd, J 11.7, 7.9, 3.8 Hz, 1H, CH); 7.52 (dd, J 8.9, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.63 (m, 2H, Ar); 7.77 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 8.06 (td, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.42 (dt, J 8.0, 0.9 Hz, 1H, Ar); 8.75 (ddd, J 4.8, 1.6, 0.9 Hz, 1H, Ar); 11.74 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 365.
실시예 10 - 화합물 42 (4-[4-옥소-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일옥시메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르), 43 (6-(피페리딘-4-일메톡시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드) 및 44 (6-(1-아세틸-피페리딘-4-일메톡시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온)의 합성
Figure pct00123
단계 1:
0℃에서, 무수 THF(30 mL) 중 1-boc-4-피페리딘메탄올(1.40 g, 6.52 mmol)의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(1.60 g, 12.0 mmol)를 적가하였다. 황색 현탁액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후 5-플루오로-2-니트로벤즈아미드(1.00 g, 5.43 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후 수성 염화암모늄(100 mL)에 붓고 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 잔사를 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 4-(3-카바모일-4-니트로-페녹시메틸)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.80 g, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00124
M/Z (M+Na)+ = 402.0.
단계 2:
에탄올(50 mL) 중 4-(3-카바모일-4-니트로-페녹시메틸)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.80 g, 4.74 mmol) 및 목탄상 10% 팔라듐(505 mg, 0.47 mmol)의 현탁액을 수소 대기(5 바아) 하에 위치시키고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축 건조시켜 4-(4-아미노-3-카바모일-페녹시메틸)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.75 g, 정량적 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00125
M/Z (M+Na)+ = 372.5.
단계 3:
화합물 42를 실시예 1, 단계 4에 따라, 4-(4-아미노-3-카바모일-페녹시메틸)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(400 mg, 1.14 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산(241 mg, 1.26 mmol)으로부터 출발하여 제조하였다. 이는 베이지색 고체(580 mg, 91%)로서 수득하였다.
Figure pct00126
M/Z (M+H)+ = 505.0.
단계 4:
화합물 43을 실시예 4, 단계 4의 과정에 따라 화합물 42(300 mg, 0.59 mmol)로부터 출발하여 제조하였다. Et2O 속에서 연마하여 화합물 43(280 mg, 정량적 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00127
M/Z (M+H)+ = 404.9.
단계 5:
0℃에서, 무수 DMF(2.5 mL) 중 화합물 43(110 mg, 0.25 mmol) 및 트리에틸아민(100 μL, 0.75 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(27 μL, 0.38 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 물(50 mL)에 붓고 디클로로메탄(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 44(40 mg, 36%)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00128
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.17 (m, 1H, CH); 1.30 (m, 1H, CH); 1.82 (m, 1H, CH); 2.04 (m, 1H, CH); 2.00 (s, 3H, CH3); 2.06 (m, 1H, CH); 2.57 (m, 1H, CH); 3.07 (m, 1H, CH); 3.86 (m, 1H, CH); 4.01 (d, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 4.42 (m, 1H, CH); 7.49 (dd, J 9.0, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.58 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 8.03 (dd, J 5.1, 1.1 Hz, 1H, Ar); 8.60 (s, 1H, Ar); 9.02 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 12.09 (br s,1H, NH). M/Z (M+H)+ = 447.0. MP = 197-199℃.
화합물 45 (3급-부틸 4-[(4-옥소-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-6-일)옥시메틸]피페리딘-1-카복실레이트)
Figure pct00129
화합물 45를 실시예 10, 단계 1 내지 3의 과정에 따라, 단계 3에서 티에노[2,3-c]피리딘-5-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. 이는 베이지색 고체로서 수득하였다.
M/Z (M+H)+ = 493.0
화합물 46 (6-(4-피페리딜메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00130
화합물 46을 화합물 45로부터 실시예 10, 단계 4의 과정에 따라 제조하였다. 이를 황색 고체로서 수득하였다(130 mg, 정량적 수율).
M/Z (M+H)+ = 392.9
화합물 47 (6-(1-아세틸-피페리딘-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00131
화합물 47을 실시예 10, 단계 5의 과정에 따라, 46으로부터 출발하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(21 mg, 33%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.23 (m, 2H, 2 CH); 1.83 (m, 2H, 2 CH); 2.00 (s, 3H, CH3); 2.06 (m, 1H, CH); 2.57 (m, 1H, CH); 3.07 (m, 1H, CH); 3.86 (m, 1H, CH); 4.01 (d, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 4.42 (m, 1H, CH); 7.49 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.58 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.93 (m, 1H, Ar); 9.44 (m, 1H, Ar); 11.76 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.0. MP > 250℃.
화합물 48 (6-(1-프로피오닐-피페리딘-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00132
화합물 48을 실시예 10의 과정에 따라, 프로피오닐 클로라이드 및 단계 5에서의 화합물 46으로부터 출발하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(34 mg, 52%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.99 (t, J 7.5 Hz, 3H, 에틸); 1.22 (m, 2H, 2 CH); 1.83 (m, 2H, 2 CH); 2.07 (m,1H, CH); 2.32 (q, J 7.4 Hz, 2H, 에틸); 2.60 (m, 1H, CH); 3.03 (m, 1H, CH); 3.90 (m, 1H, CH); 4.01 (d, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 4.44 (m, 1H, CH); 7.48 (dd, J 9.0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.58 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.93 (m, 1H, Ar); 9.44 (m, 1H, Ar); 11.76 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 449.0. MP = 234-239℃.
실시예 11 - 화합물 49 (3-(4-옥소-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르), 50 (6-(피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드) 및 51 (6-(1-아세틸-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)의 합성
Figure pct00133
단계 1:
3-(3-카바모일-4-니트로-페녹시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 실시예 10, 단계 1의 과정에 따라, 1-boc-3-피롤리디놀(610 mg, 3.26 mmol) 및 5-플루오로-2-니트로벤즈아미드(500 mg, 2.71 mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 이는 베이지색 고체로서 수득하였다(700 mg, 73%).
Figure pct00134
M/Z (M+Na)+ = 374.0.
단계 2:
3-(4-아미노-3-카바모일-페녹시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 실시예 10, 단계 2의 과정에 따라, 3-(3-카바모일-4-니트로-페녹시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(700 mg, 1.99 mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 이를 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-(4-아미노-3-카바모일-페녹시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다(700 mg, 정량적 수율).
Figure pct00135
M/Z (M+Na)+ = 344.0.
단계 3:
화합물 49를 실시예 1, 단계 4에 따라, 3-(4-아미노-3-카바모일-페녹시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(350 mg, 1.09 mmol) 및 티에노[2,3-c]피리딘-5-카복실산(240 mg, 1.20 mmol)으로부터 출발하여 제조하였다. 이는 베이지색 고체로서 수득하였다(317 mg, 62%).
Figure pct00136
M/Z (M+H)+ = 465.0.
단계 4:
화합물 50을 실시예 10, 단계 4의 과정에 따라, 화합물 49(277 mg, 0.60 mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 이를 황색 고체로서 수득하였다(247 mg, 정량적 수율).
Figure pct00137
M/Z (M+H)+ = 365.0.
단계 5:
화합물 51을 실시예 10, 단계 5의 과정에 따라, 화합물 50(100 mg, 0.25 mmol)으로부터 출발하여 제조하였다. 이는 백색 고체로서 수득하였다(50 mg, 50%).
Figure pct00138
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.99 (s, 3H, CH3); 2.21 (m, 2H, 2 CH); 3.58 (m, 2H, 2 CH); 3.67 (m, 2H, 2 CH); 5.22 (m, 1H, CH-O); 7.48 (dd, J 9.0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.60 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.77 (m, 2H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.93 (m, 1H, Ar); 9.44 (m, 1H, Ar); 11.79 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 407.0. MP > 250℃.
실시예 12 - 화합물 52 (4-[4-옥소-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르), 53 (6-피페라진-1-일-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드) 및 54 (6-(4-프로피오닐-피페라진-1-일)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온)의 합성
Figure pct00139
단계 1:
DMA(16 mL) 중 5-플루오로-2-니트로벤즈아미드(300 mg, 1.63 mmol), 1-boc-피페라진(364 mg, 1.95 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(620 μL, 3.58 mmol)의 용액을 130℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 염화암모늄의 수용액(200 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 4-(3-카바모일-4-니트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다(600 mg, 정량적 수율).
Figure pct00140
M/Z (M+Na)+ = 372.9.
단계 2:
4-(4-아미노-3-카바모일-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 실시예 10, 단계 2의 과정에 따라, 4-(3-카바모일-4-니트로-페닐)-피페라진e-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 출발하여 제조하였다. 용출제로서 헥산/에틸아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(468 mg, 67%).
Figure pct00141
M/Z (M+H)+ = 320.1.
단계 3:
화합물 52를 실시예 1, 단계 4에 따라, 4-(4-아미노-3-카바모일-페닐)-피페라진e-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(390 mg, 1.15 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산(241 mg, 1.26 mmol)으로부터 출발하여 제조하였다. 이를 황색 고체로서 수득하였다(400 mg, 86%).
Figure pct00142
M/Z (M+H)+ = 476.2.
단계 4:
화합물 53을 실시예 10, 단계 4의 과정에 따라, 4-[4-옥소-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 52(400 mg, 0.84 mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 이를 적색 고체로서 수득하였다(400 mg, 정량적 수율).
Figure pct00143
M/Z (M+H)+ = 376.0.
단계 5:
화합물 54를 실시예 10, 단계 5의 과정에 따라, 화합물 53(100 mg, 0.24 mmol) 및 프로피오닐 클로라이드(32 μL, 0.36 mmol)로부터 출발하여 생성물을 황색 고체로서 수득함으로써 제조하였다(65 mg, 62%).
Figure pct00144
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.02 (t, J 7.3 Hz, 3H, 에틸); 2.38 (q, J 7.3 Hz, 2H, 에틸); 3.37 (m, 4H, 2 CH2); 3.64 (m, 4H, 2 CH2); 7.50 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.63 (dd, J 2.7, 9.4 Hz, 1H, Ar); 7.77 (d, J 9.4 Hz, 1H, Ar); 8.00 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 8.59 (s, 1H, Ar); 9.01 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 11.89 (s,1H, NH). M/Z (M+H)+ = 432.0. MP > 250℃.
실시예 13 - 화합물 55 (4-(4-옥소-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르), 56 (6-피페리딘-4-일-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드) 및 57 (6-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)의 합성
Figure pct00145
단계 1:
불활성 대기 하에, 0℃에서, 무수 DMA(0.7 mL) 중 아연 분진의 현탁액(126 mg, 8.24 mmol)에 트리메틸실릴클로라이드(28 μL, 0.22 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(20 μL, 0.23 mmol)을 연속적으로 가하였다. 수득되는 슬러리를 실온에서 15분 동안 교반한 후 무수 DMA(2.1 mL) 중 3급-부틸-4-iodo피페리딘-1-카복실레이트(770 mg, 2.47 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 무수 DMA(9.0 mL) 중 6-브로모-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온(350 mg, 0.98 mmol)의 용액, 요오드화구리(19 mg, 0.10 mmol) 및 Pd-PEPPSI-IPentCl-o-피나콜린(41 mg, 0.05 mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음, 이를 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉수(50 mL)에 붓고 수득되는 회색 침전물을 여과로 수집하였다. 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 4-(4-옥소-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 55(350 mg, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00146
M/Z (M+H)+ = 463.0.
단계 2:
화합물 56을 실시예 10, 단계 4의 과정에 따라, 화합물 55(350 mg, 0.76 mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 이를 갈색 고체로서 수득하였다(150 mg, 50%).
Figure pct00147
M/Z (M+H)+ = 362.9.
단계 3:
화합물 57을 실시예 10, 단계 5의 과정에 따라, 화합물 55(75 mg, 0.19 mmol) 및 아세틸 클로라이드(20 μL, 0.28 mmol)로부터 출발하여 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다(15 mg, 20%).
Figure pct00148
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.50 (m, 1H, CH); 1.69 (m, 1H, CH); 1.88 (m, 2H, 2 CH); 2.05 (s, 3H, CH3); 2.63 (m, 1H, CH); 2.98 (m, 1H, CH); 3.17 (m, 1H, CH); 3.96 (m, 1H, CH); 4.57 (m, 1H, CH); 7.78 (m, 3H, Ar); 8.03 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.97 (s, 1H, Ar); 9.45 (s, 1H, Ar); 11.77 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 404.9. MP = 240-247℃.
실시예 14 - 화합물 58 (6-[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온)의 합성
Figure pct00149
단계 1:
2-니트로-5-[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-벤즈아미드를 실시예 10, 단계 1의 과정에 따라, 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄-1-올 및 5-플루오로-2-니트로벤즈아미드(200 mg, 1.09 mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 생성물(273 mg, 85%)을 정제없이 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00150
M/Z (M+H)+ = 295.0.
단계 2:
2-아미노-5-[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-벤즈아미드(273 mg, 0.93 mmol)를 실시예 10, 단계 2의 과정에 따라, 2-니트로-5-[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-벤즈아미드(246 mg, 정량적 수율)로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00151
M/Z (M+H)+ = 265.0.
단계 3:
화합물 58을 실시예 1, 단계 4에 따라, 2-아미노-5-[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-벤즈아미드(60 mg, 0.23 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산(48 mg, 0.25 mmol)으로부터 출발하여 제조하였다. 이를 황색 고체로서 수득하였다(32 mg, 44%).
Figure pct00152
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.25 (m, 2H, 2 CH); 1.68 (m, 5H, 5CH); 3.29 (m, 2H, 2 CH); 3.84 (m, 2H, 2 CH); 4.12 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.27 (dd, J 8.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.50 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.65 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.84 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 8.65 (s, 1H, Ar); 8.95 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar). NH 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 420. MP > 250℃
실시예 15 - 화합물 59 (6-[3-(3-플루오로-피리딘-4-일)-프로폭시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)의 합성
Figure pct00153
단계 1:
디클로로메탄(20 mL) 중 3-플루오로-4-피리딘카브알데하이드(500 mg, 3.99 mmol)의 용액에 (카브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(1.5 g, 4.40 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 3-(3-플루오로-피리딘-4-일)-아크릴산 에틸 에스테르(760 mg, 97%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00154
M/Z (M+H)+ = 195.8.
단계 2:
무수 조건 하에서, 0℃에서, 에탄올(20 mL) 중 3-(3-플루오로-피리딘-4-일)-아크릴산 에틸 에스테르(760 mg, 3.89 mmol)의 용액에 수소화붕소산나트륨(1.47 g, 38.9 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수소화붕소산나트륨(1.47 g, 38.9 mmol)의 2번째 첨가를 실행하여 완전히 전환시켰다. 반응 혼합물을 빙수(50 mL)에 붓고 디클로로메탄(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(3-플루오로-피리딘-4-일)-프로판-1-올(272 mg, 45%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00155
M/Z (M+H)+ = 155.9.
단계 3:
불활성 대기 하에, 디옥산(3.5 mL) 중 6-브로모-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-퀴나졸린-4-온 (125 mg, 0.35 mmol), 3-(3-플루오로-피리딘-4-일)-프로판-1-올(271 mg, 1.74 mmol), 탄산세슘(340 mg, 1.05 mmol) 및 RockPhos 예비촉매(30 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 밀봉 반응기 속에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 디클로로메탄(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 59(20 mg, 13%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00156
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.12 (m, 2H, CH2); 2.88 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 4.17 (t, J 6.1 Hz, 2H, CH2-O); 7.45 (m, 2H, Ar); 7.56 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.24 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.35 (d, J 4.8 Hz, 1H, Ar); 8.48 (d, J 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.93 (s, 1H, Ar); 9.44 (s, 1H, Ar); 11.76 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 433.0. MP = 240-247℃.
화합물 60 (6-[3-(4-메탄설포닐-페닐)-프로폭시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00157
화합물 60을 실시예 15의 과정에 따라, 단계 1에서의 4-(메틸설포닐)벤즈알데하이드로부터 출발하여 제조하였다. 이를 제조 HPLC로 정제하여 베이지색 고체를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.14 (m, 2H, CH2); 2.92 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 3.19 (s, 3H, CH3); 4.15 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.49 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.55 (m, 3H, Ar); 7.76 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 7.85 (m, 2H, Ar); 8.28 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.93 (s, 1H, Ar); 9.44 (s, 1H, Ar); 11.76 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 492.1. MP = 236-237℃.
화합물 61 (6-(3-피라진-2-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00158
화합물 61을 실시예 15의 과정에 따라, 단계 1에서의 피라진-2-카복스알데하이드로부터 출발하여 제조하였다. 이를 제조 HPLC로 정제하고 HCl 염을 과량의 HCl(MeOH 중 1.2N)을 메탄올 중 생성물의 용액에 첨가한 후 농축 건조시켜 수득하였다. 화합물 61을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.26 (m, 2H, CH2); 3.02 (t, J 7.3 Hz, 2H, CH2); 4.23 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2-O); 7.44 (dd, J 9.0, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.61 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.77 (m, 2H, Ar); 8.24 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.46 (d, J 2.5 Hz, 1H, Ar); 8.55 (m, 1H, Ar); 8.60 (m, 1H, Ar); 8.94 (s, 1H, Ar); 9.41 (s, 1H, Ar); HCl 염 신호는 관찰되지 않았다; NH 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 416.0. MP = 230-240℃.
화합물 62 (6-[3-(3-메톡시-피리딘-4-일)-프로폭시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00159
화합물 62를 실시예 15의 과정에 따라, 단계 1에서의 3-메톡시피리딘-4-카브알데하이드로부터 출발하여 제조하였다. 이를 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, HCl 염을 과량의 HCl(Et2O 중 2N)을 디클로로메탄 중 생성물의 용액에 첨가한 후 여과하여 수득하였다. 화합물 62를 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.16 (m, 2H, CH2); 3.00 (t, J 7.2 Hz, 2H, CH2); 4.00 (s, 3H, CH3-O); 4.18 (t, J 6.1 Hz, 2H, CH2-O); 7.43 (dd, J 8.8, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.55 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.77 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 7.93 (d, J 5.6 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.51 (d, J 5.6 Hz, 1H, Ar); 8.58 (s, 1H, Ar); 8.93 (s, 1H, Ar); 9.45 (s, 1H, Ar); HCl 염 신호는 관찰되지 않았다; NH 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 445.1. MP = 250-251℃.
실시예 16 - 화합물 63 (6-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로폭시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)의 합성
Figure pct00160
단계 1:
3-(2-메틸-피리딘-4-일)-아크릴산 에틸 에스테르를 실시예 15, 단계 1의 과정에 따라 제조하고 황색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다.
Figure pct00161
M/Z (M+H)+ = 191.8.
단계 2:
에탄올(21 mL) 중 3-(2-메틸-피리딘-4-일)-아크릴산 에틸 에스테르(785 mg, 4.13 mmol) 및 목탄상 10% 팔라듐(439 mg, 0.41 mmol)의 현탁액을 수소 대기(5 바아) 하에 두고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 0℃에서, 조 황색 오일을 THF(20 mL) 속에 용해하고, 수소화리튬 알루미늄의 용액(THF 중 2M, 2.9 mL, 5.86 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 NaOH(3N, 0.5 mL)의 수용액으로 가수분해하였다. 수득되는 침전물을 여과 제거하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 농축 건조시켜 3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-올(560 mg, 95%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00162
M/Z (M+H)+ = 152.0.
단계 3:
화합물 63을 실시예 15, 단계 3의 과정에 따라, 3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-올(380 mg, 2.51 mmol) 및 6-브로모-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온(150 mg, 0.42 mmol)으로부터 출발하여 제조하였다. 이를 제조 HPLC로 정제하고 HCl 염을 과량의 HCl(MeOH 중 1.2N)을 메탄올 중 생성물의 용액에 첨가한 후 농축 건조시켜 수득하였다. 화합물 63을 베이지색 고체로서 33% 수율로 수득하였다.
Figure pct00163
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.23 (m, 2H, CH2); 2.69 (s, 3H, CH3); 3.04 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.22 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.45 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.60 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.70 (m, 1H, Ar); 7.77 (m, 3H, Ar); 8.25 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.59 (d, J 5.9 Hz, 1H, Ar); 8.93 (s, 1H, Ar); 9.41 (s, 1H, Ar); HCl 염 신호는 관찰되지 않았다; NH 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 428.9. MP > 250℃.
화합물 64 (6-(3-옥사졸-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00164
화합물 64를 실시예 16의 과정에 따라, 단계 1에서의 4-옥사졸-카브알데하이드로부터 출발하여 제조하였다. 이를 용출제로 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체를 27% 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.12 (m, 2H, CH2); 2.71 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 4.22 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.48 (dd, J 9.0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.61 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.77 (m, 2H, Ar); 7.82 (m, 1H, Ar); 8.17 (s, 1H, Ar); 8.24 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.94 (s, 1H, Ar); 9.40 (s, 1H, Ar); 11.38 (m, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 404.9. MP = 197-199℃.
실시예 17 - 화합물 65 (8-메틸-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)의 합성
Figure pct00165
단계 1:
DMF(33 mL) 중 2-아미노-3-메틸벤조산(500 mg, 3.31 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(618 mg, 3.47 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 물(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 2-아미노-5-브로모-3-메틸-벤조산(760 mg, 정량적 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00166
M/Z (M[79Br]+H)+ = 230.0.
단계 2:
2-아미노-5-브로모-3-메틸-벤즈아미드를 실시예 1, 단계 1의 과정에 따라, 2-아미노-5-브로모-3-메틸-벤조산(720 mg, 3.13 mmol)으로부터 출발하여 2-아미노-5-브로모-3-메틸-벤즈아미드(570 mg, 79%)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00167
M/Z (M[79Br]+H)+ = 229.0.
단계 3:
0℃에서, 옥살릴 클로라이드(3.2 mL, 37.2 mmol) 및 이어서 DMF(46 μL, 0.60 mmol)를 디클로로메탄(200 mL) 중 티에노[2,3-c]피리딘-5-카복실산(3.58 g, 20.00 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축 건조시키고, 톨루엔으로 2회 공-증발(co-evaporating)시켰다. 조 아실 클로라이드를 디메틸아세트아미드(144 mL) 속에 용해한 다음, 트리에틸아민(5.2 mL, 37.2 mmol) 및 2-아미노-5-브로모-3-메틸-벤즈아미드(2.84 g, 12.4 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 수성 NaOH(1N, 74.4 mL)를 가하고 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이후에, 현탁액을 실온으로 냉각되도록 하고 NH4Cl의 포화된 수용액(150 mL)을 서서히 가하였다. 수득되는 베이지색 고체를 여과로 수집하고 물로 완전히 세정하였다. 이후에 이를 진공하에 P2O5 위에서 2일 동안 건조시켜 6-브로모-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온(2.53 g, 55%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00168
M/Z (M[79Br]+H)+ = 372.0.
단계 4:
8-메틸-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온을 실시예 15, 단계 3의 과정에 따라, 6-브로모-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온(100 mg, 0.27 mmol) 및 4-피리딘프로판올(220 mg, 1.61 mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 이를 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, HCl 염을 과량의 HCl(Et2O 중 2N)을 디클로로메탄 중 생성물의 용액에 첨가한 후 농축 건조시켜 수득하였다. 화합물 65를 황색 고체로서 28% 수율로 수득하였다.
Figure pct00169
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.22 (m, 2H, CH2); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.11 (t, J 7.2Hz, 2H, CH2); 4.16 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.32 (d, J 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.41 (d, J 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.81 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.01 (d, J 6.8 Hz, 2H, Ar); 8.29 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.83 (d, J 6.8 Hz, 2H, Ar); 8.97 (s, 1H, Ar); 9.44 (s, 1H, Ar); 11.77 (s, 1H, NH); HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 429.5. MP > 250℃.
실시예 18 - 화합물 66 (6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-피리도[3,2-d]피리미딘-4-온 하이드로클로라이드)의 합성
Figure pct00170
단계 1:
6-클로로-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-피리도[3,2-d]피리미딘-4-온(225 mg, 0.71 mmol)을 실시예 1, 단계 4에 따라, 3-아미노-6-클로로피리딘-2-카복사미드(130 mg, 0.76 mmol) 및 티에노[3,2-c]피리딘-6-카복실산(204 mg, 1.14 mmol)으로부터 출발하여 제조하였다. 이를 베이지색 고체로서 93% 수율로 수득하였다.
Figure pct00171
M/Z (M[35Cl]+H)+ = 315.0.
단계 2:
0℃에서, 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 86 mg, 2.14 mmol)을 DMF(4.0 mL) 중 4-피리딘-프로판올(234 mg, 1.70 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 6-클로로-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-피리도[3,2-d]피리미딘-4-온(224 mg, 0.71 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한 후 염화암모늄의 냉 수용액(40 mL)에 부었다. 갈색 침전물을 여과로 수집하고 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. HCl 염을 과량의 HCl(Et2O 중 2N)을 디클로로메탄 중 생성물의 용액에 가한 후 농축 건조시켜 화합물 66(46 mg, 14%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00172
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.25 (m, 2H, CH2); 3.11 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 4.48 (t, J 6.5Hz, 2H, CH2-O); 7.28 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.08 (m, 2H, Ar); 8.13 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 8.30 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.84 (m, 2H, Ar); 8.92 (s, 1H, Ar); 9.46 (m, 1H, Ar); HCl 염 신호는 관찰되지 않았다; NH 신호는 관찰되지 않았다. M/Z(M+H)+ = 416.0. MP = 231-238℃.
화합물 67 (6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-피리도[3,2-d]피리미딘-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00173
화합물 67을 실시예 17의 과정에 따라, 단계 1에서의 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산으로부터 출발하고 단계 3에서의 옥살릴 클로라이드 대신에 BOP/DIEA를 사용하여(참고: 실시예 19, 단계 2의 과정) 제조하였다. 이를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.25 (m, 2H, CH2); 3.11 (t, J 7.5Hz, 2H, CH2); 4.48 (t, J 6.5Hz, 2H, CH2-O); 7.30 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 8.05 (m, 1H, Ar); 8.08 (m, 2H, Ar); 8.20 (d, J 8.9Hz, 1H, Ar); 8.60 (m, 1H, Ar); 8.84 (m, 2H, Ar); 9.04 (m, 1H, Ar); 12.34 (bs, 1H, NH); HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 428.0. MP > 250℃.
실시예 19 - 화합물 68 (6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온 하이드로클로라이드)의 합성
Figure pct00174
단계 1:
무수 디클로로메탄(15.0 mL) 중 5-브로모-2-아미노니코틴산(630 mg, 2.90 mmol), 암모니아(디옥산 중 0.5M, 12.0 mL, 5.80 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.65 g, 4.35 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.30 mL, 7.54 mmol)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄(70 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-아미노-5-브로모-니코틴아미드(426 mg, 69%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00175
M/Z (M[79Br]+H)+ = 212.2.
단계 2:
6-브로모-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온을 실시예 1, 단계 4에 따라, 2-아미노-5-브로모-니코틴아미드(213 mg, 0.99 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산(208 mg, 1.09 mmol)으로부터 출발하여 제조하였다. 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 생성물(112 mg, 30%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00176
M/Z (M[79Br]+H)+ = 371.0.
단계 3:
화합물 68을 실시예 15, 단계 3의 과정에 따라, 6-브로모-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온(42 mg, 0.11 mmol) 및 4-피리딘프로판올(91 mg, 0.66 mmol)로부터 출발하고, 단계 3을 위해 디옥산 대신 톨루엔을 사용하여 제조하였다. HCl 염을 과량의 HCl(MeOH 중 1.2N)을 메탄올 중 순수한 생성물의 용액에 가한 후 농축 건조시켜 화합물 68(9 mg, 18%) 황색 오일로서 제공함으로써 수득하였다.
Figure pct00177
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.24 (m, 2H, CH2); 3.12 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 4.27 (t, J 6.1 Hz, 2H, CH2-O); 7.94 (d, J 3.3 Hz, 1H, Ar); 8.03 (m, 2H, Ar); 8.07 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 8.63 (s, 1H, Ar); 8.71 (d, J 3.3 Hz, 1H, Ar); 8.83 (m, 2H, Ar); 9.06 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 12.47 (bs, 1H, NH); HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 428.0. MP > 250℃.
실시예 20 - 화합물 69 (6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-온 하이드로클로라이드)의 합성
Figure pct00178
단계 1:
5-아미노-2-클로로-이소니코틴아미드를 실시예 19, 단계 1의 과정에 따라, 5-아미노-2-클로로-이소니코트산(370 mg, 2.14 mmol)으로부터 출발하여 제조합으로써 생성물(313 mg, 85%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00179
M/Z (M[35Cl]+H)+ = 172.3.
단계 2:
6-클로로-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-온을 실시예 1, 단계 4에 따라, 5-아미노-2-클로로-이소니코틴아미드(160 mg, 0.93 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산(195 mg, 1.02 mmol)으로부터 출발하여 제조하였다. 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 생성물(118 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00180
M/Z (M[35Cl]+H)+ = 326.9.
단계 3:
화합물 69를 실시예 19, 단계 3의 과정에 따라, 6-클로로-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-온(46 mg, 0.14 mmol) 및 4-피리딘프로판올(115 mg, 0.84 mmol)로부터 출발하여 수득함으로써 화합물 69(16 mg, 25%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00181
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.21 (m, 2H, CH2); 3.07 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.42 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2-O); 7.31 (d, J 0.7 Hz, 1H, Ar); 7.94 (m, 2H, Ar); 8.06 (m, 1H, Ar); 8.61 (m, 1H, Ar); 8.79 (m, 2H, Ar); 8.92 (d, J 0.7 Hz, 1H, Ar); 9.04 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 12.35 (bs, 1H, NH); HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 428.0. MP = 224-228℃.
실시예 21 - 화합물 70 (6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-7-트리플루오로메틸-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)의 합성
Figure pct00182
단계 1:
N-브로모석신이미드(427 mg, 2.40 mmol)를 DMF(23 mL) 중 메틸 2-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(500 mg, 2.28 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 수성 탄산칼륨(100 mL)에 부었다. 수득되는 침전물을 여과로 수집하고 진공하에 건조시켜 2-아미노-5-브로모-4-메틸-벤조산 메틸 에스테르(615 mg, 82%)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00183
M/Z (M[79Br]+H)+ = 298.0.
단계 2:
수산화리튬(145 mg, 6.04 mmol)을 메탄올(3.0 mL) 및 물(3.0 mL) 중 2-아미노-5-브로모-4-메틸-벤조산 메틸 에스테르(600 mg, 2.01 mmol)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열한 후 냉 수 속에 희석시키고, 수성 HCl(1N)을 사용하여 pH=1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축 건조시켜 2-아미노-5-브로모-4-메틸-벤조산(525 mg, 92%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00184
M/Z (M[79Br]+H)+ = 284.0.
단계 3:
2-아미노-5-브로모-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 실시예 1, 단계 1의 과정에 따라, 2-아미노-5-브로모-4-메틸-벤조산(525 mg, 1.85 mmol)으로부터 출발하고 디이소프로필에틸아민 대신 트리에틸아민을 염기로서 사용하여 제조하였다. 생성물(428 mg, 82%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00185
M/Z (M[79Br]+H)+ = 283.0.
단계 4:
6-브로모-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-7-트리플루오로메틸-3H-퀴나졸린-4-온을 실시예 17, 단계 3의 과정에 따라, 2-아미노-5-브로모-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드(260 mg, 0.92 mmol) 및 티에노[3,2-c]피리딘-6-카복실산(370 mg, 1.84 mmol)으로부터 출발하여 제조하였다. 디클로로메탄 속에서 연마하여 정제함으로써 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다(230 mg, 59%).
Figure pct00186
M/Z (M[79Br]+H)+ = 426.0.
단계 5:
화합물 70을 실시예 19, 단계 3의 과정에 따라, 6-브로모-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-7-트리플루오로메틸-3H-퀴나졸린-4-온(100 mg, 0.25 mmol) 및 4-피리딘프로판올(208 mg, 1.52 mmol)로부터 출발하여 수득함으로써 화합물 70(46 mg, 35%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00187
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.25 (m, 2H, CH2); 3.10 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.33 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2-O); 7.79 (m, 2H, Ar); 7.99 (m, 2H, Ar); 8.06 (m, 1H, Ar); 8.30 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.83 (m, 2H, Ar); 8.94 (s, 1H, Ar); 9.47 (s, 1H, Ar); HCl 염 신호는 관찰되지 않았다; NH 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 483.0. MP > 250℃.
실시예 22 - 화합물 71 (5-클로로-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)의 합성
Figure pct00188
단계 1:
0℃에서, 농축된 질산(240 μL, 5.67 mmol)을 농축된 황산(50 mL) 중 2-클로로-3-플루오로벤조산(900 mg, 5.16 mmol)의 용액에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 얼음 및 물(100 mL)에 붓고 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 농축 건조시켜 2-클로로-3-플루오로-6-니트로-벤조산(1.2 g, 65% 순도의 목적한 레지오이성체)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00189
M/Z (M[35Cl]+H)+ = 219.5.
단계 2:
2-클로로-3-플루오로-6-니트로-벤즈아미드를 실시예 21, 단계 3의 과정에 따라, 2-클로로-3-플루오로-6-니트로-벤조산(1.1 g, 5.16 mmol)으로부터 출발하여 생성물(400 mg, 35%)을 황색 오일로서 제공함으로써 수득하였다.
Figure pct00190
M/Z (M[35Cl]+H)+ = 218.5.
단계 3:
2-클로로-6-니트로-3-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드를 실시예 10, 단계 1의 과정에 따라서, 2-클로로-3-플루오로-6-니트로-벤즈아미드(400 mg, 1.83 mmol) 및 4-피리딘-프로판올(251 mg, 1.83 mmol)로부터 출발하여 제조함으로써 생성물(320 mg, 52%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00191
M/Z (M[35Cl]+H)+ = 335.5.
단계 4:
0℃에서, 철 분진(iron dust)(299 mg, 5.36 mmol)을 메탄올(9.0 mL) 중 2-클로로-6-니트로-3-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드 (300 mg, 0.89 mmol)의 용액에 가하였다. HCl의 수용액(37%, 2.0 mL)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 반응 혼합물을 수성 탄산칼륨으로 중화시키고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 6-아미노-2-클로로-3-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드(125 mg, 46%)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00192
M/Z (M[35Cl]+H)+ = 305.5.
단계 5:
화합물 71을 실시예 17, 단계 3의 과정에 따라, 6-아미노-2-클로로-3-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-벤즈아미드(125 mg, 0.41 mmol) 및 티에노[3,2-c]피리딘-6-카복실산(120 mg, 0.61 mmol)으로부터 출발하여 제조하였다. 이를 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, HCl 염을 과량의 HCl(Et2O 중 2N)을 디클로로메탄 중 생성물의 용액에 가한 후 여과하여 수득함으로써 화합물 71(64 mg, 35%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00193
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.32 (m, 2H, CH2); 3.20 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.31 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2-O); 7.82 (m, 3H, Ar); 8.05 (m, 2H, Ar); 8.36 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.88 (m, 2H, Ar); 8.97 (s, 1H, Ar); 9.52 (s, 1H, Ar); HCl 염 신호는 관찰되지 않았다; NH 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M[35Cl]+H)+ = 449.5. MP > 250℃.
실시예 23 - 화합물 72 (8-클로로-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)의 합성
Figure pct00194
단계 1:
N-브로모석신이미드(1.09 g, 6.12 mmol)를 DMF(30 mL) 중 2-아미노-3-클로로-벤조산(1.0 g, 5.82 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 2-아미노-5-브로모-3-클로로-벤조산(2.9 g, 정량적 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00195
M/Z (M[35Cl][79Br]+H)+ = 252.4.
단계 2:
2-아미노-5-브로모-3-클로로-벤즈아미드를 실시예 21, 단계 3의 과정에 따라, 2-아미노-5-브로모-3-클로로-벤조산(1.46 g; 5.82 mmol)으로부터 출발하여 수득하였다. 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 생성물(815 mg, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00196
M/Z (M[35Cl][79Br]+H)+ = 251.5.
단계 3:
불활성 대기 하에, 디클로로메탄(20 mL) 및 DMF(15 μL) 중 리튬 티에노[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(790 mg, 3.93 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(515 μL, 5.89 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이후에 이를 농축 건조시키고 톨루엔으로 2회 공-증발시켰다. 수득되는 고체 잔사를 DMA(20 mL) 속에 2-아미노-5-브로모-3-클로로-벤즈아미드(490 mg, 1.96 mmol)와 함께 용해하였다. 트리에틸아민(821 μL, 5.89 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후에, 물(11.8 mL, 11.78 mmol) 중 NaOH 1N을 가하고 혼합물을 1시간 동안 110℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 수득되는 침전물을 여과하고, 물 속에서 연마하고 진공 하에 건조시켜 생성물을 백색 고체(510 mg, 66%)로서 수득하였다.
Figure pct00197
M/Z (M[35Cl][79Br]+H)+ = 426.0.
단계 4:
무수 DMF(14 mL) 중 6-브로모-8-클로로-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온(540 mg, 1.38 mmol)의 현탁액을 1분 동안 초음파처리한 후 수소화나트륨(오일 중 60% 현탁액, 110 mg, 2.75 mmol)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하고 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (0.73 mL, 4.13 mmol)를 서서히 가하였다. 반응기를 밀봉하고, 10분 동안 초음파처리하고 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후 얼음 및 수성 중탄산나트륨에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 6-브로모-8-클로로-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(575 mg, 80%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00198
M/Z (M[35Cl][79Br]+H)+ = 524.5.
단계 5:
불활성 대기 하에, 디옥산(10 mL) 중 6-브로모-8-클로로-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(500 mg, 0.96 mmol), 비스피나콜레이토디보론(422 mg, 1.43 mmol), 아세트산칼륨(282 mg, 2.87 mmol) 및 Pd(PPh3)4(111 mg, 0.10 mmol)의 현탁액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 아세트산(0.33 mL, 5.74 mmol) 및 과산화수소(수 중 30%, 0.18 mL, 5.74 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반한 후, 수성 중탄산나트륨에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 8-클로로-6-하이드록시-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(242 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00199
M/Z (M[35Cl]+H)+ = 460.6.
단계 6:
밀봉된 바이알(vial)에, 디클로로메탄(3.0 mL) 중 8-클로로-6-하이드록시-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(140 mg, 0.30 mmol), 트리페닐포스핀(160 mg, 0.61 mmol), 4-피리딘프로판올(83 mg, 0.61 mmol) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트(0.12 mL, 0.61 mmol)의 현탁액을 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 처리하고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 8-클로로-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(151 mg, 정량적 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00200
M/Z (M[35Cl]+H)+ = 579.6.
단계 7:
밀봉된 바이알에서, 디클로로메탄(1.8 mL) 중 8-클로로-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(40 mg, 0.07 mmol)의 용액에 HCl(MeOH 중 1.2N 용액, 0.7 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 후 진공 하에 농축시켰다. 고체 잔사를 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 연마하여 화합물 72(18 mg, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00201
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.21 (m, 2H, CH2); 3.08 (t, J 7.4 Hz, 2H, CH2); 4.20 (t, J 6.1 Hz, 2H, CH2-O); 7.54 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.64 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.84 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.96 (d, J 6.4 Hz, 2H, Ar); 8.30 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.81 (d, J 6.1 Hz, 2H, Ar); 8.94 (s, 1H, Ar); 9.46 (s, 1H, Ar); 12.03 (s, 1H, NH); HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M[35Cl]+H)+ = 449.6. MP > 250℃.
실시예 24 - 화합물 73 (8-사이클로프로필-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)의 합성
Figure pct00202
단계 1:
불활성 대기 하에, 물(140 μL) 및 디옥산(1.4 mL) 중 8-클로로-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(84 mg, 0.14 mmol), 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트(64 mg, 0.43 mmol), 탄산칼륨(60 mg, 0.43 mmol) 및 XPhos 3 세대 예비촉매(precatalyst generation 3)(12 mg, 0.014 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 용출제로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로로 정제함으로써 8-사이클로프로필-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(42 mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00203
M/Z (M+H)+ = 585.7.
단계 2:
화합물 73을 실시예 23, 단계 7의 과정에 따라, 8-사이클로프로필-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(40 mg, 0.07 mmol)으로부터 출발하여 제조함으로써 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(10 mg, 30%).
Figure pct00204
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.89 (m, 2H, 사이클로프로필); 1.18 (m, 2H, 사이클로프로필); 2.20 (m, 2H, CH2); 3.09 (t, J 7.4 Hz, 2H, CH2); 3.19 (m, 1H, 사이클로프로필); 4.15 (t, J 6.1 Hz, 2H, CH2-O); 6.79 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.36 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.00 (d, J 6.4 Hz, 2H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.83 (d, J 6.5 Hz, 2H, Ar); 8.98 (s, 1H, Ar); 9.44 (s, 1H, Ar); 11.76 (s, 1H, NH); HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 455.7. MP > 250℃.
실시예 25 - 화합물 74 (8-에틸-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)의 합성
Figure pct00205
단계 1:
2-아미노-5-브로모-3-에틸-벤즈아미드를 실시예 21, 단계 3의 과정에 따라, 2-아미노-5-브로모-3-에틸-벤조산(310 mg, 1.27 mmol)으로부터 출발하여 제조함으로써 생성물(268 mg, 87%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00206
M/Z (M[79Br]+H)+ = 243.5.
단계 2:
6-브로모-8-에틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온을 실시예 23, 단계 3의 과정에 따라, 2-아미노-5-브로모-3-에틸-벤즈아미드(260 mg, 1.07 mmol) 및 티에노[3,2-c]피리딘-6-카복실산(396 mg, 1.58 mmol)으로부터 출발하여 제조함으로써 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다(346 mg, 84%).
Figure pct00207
M/Z (M[79Br]+H)+ = 386.3.
단계 3:
6-브로모-8-에틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온을 실시예 23, 단계 4의 과정에 따라, 6-브로모-8-에틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온(340 mg, 0.88 mmol)으로부터 출발하여 제조함으로써 생성물(73 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00208
M/Z (M[79Br]+H)+ = 516.6.
단계 4:
8-에틸-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온을 실시예 19, 단계 3의 과정에 따라, 6-브로모-8-에틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(130 mg, 0.25 mmol) 및 4-피리딘프로판올(104 mg, 0.75 mmol)로부터 출발하여 생성물(91 mg, 63%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00209
M/Z (M+H)+ = 573.7.
단계 5:
화합물 74를 실시예 23, 단계 7의 과정에 따라, 8-에틸-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(120 mg, 0.21 mmol)으로부터 출발하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(70 mg, 57%).
Figure pct00210
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.33 (t, J 7.6 Hz, 3H, 에틸); 2.22 (m, 2H, CH2); 3.11 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 3.16 (q, J 7.6 Hz, 2H, 에틸); 4.17 (t, J 6.1 Hz, 2H, CH2-O); 7.28 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.41 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.03 (d, J 6.0 Hz, 2H, Ar); 8.29 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.84 (d, J 6.0 Hz, 2H, Ar); 8.93 (s, 1H, Ar); 9.44 (s, 1H, Ar); 11.76 (s, 1H, NH); HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 443.6. MP > 250℃.
화합물 75 (8-플루오로-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00211
화합물 75를 실시예 25, 단계 1-4의 과정에 따라, 단계 1에서의 2-아미노-5-브로모-3-플루오로-벤조산으로부터 출발한 다음, 실시예 36, 단계 7의 과정에 의해 제조하였다. 제조 HPLC로 정제하여 화합물 75를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.11 (m, 2H, CH2); 2.80 (t, J 7.4 Hz, 2H, CH2); 4.15 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2-O); 7.29 (d, J 5.4 Hz, 2H, Ar); 7.40 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.44 (dd, J 11.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.47 (d, J 5.4 Hz, 2H, Ar); 8.92 (m, 1H, Ar); 9.44 (m, 1H, Ar); 11.94 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 433.6.
실시예 26 - 화합물 76 (8-메틸-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)의 합성
Figure pct00212
단계 1:
6-브로모-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온을 실시예 23, 단계 4의 과정에 따라, 6-브로모-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온(실시예 17로부터, 825 mg, 2.29 mmol)으로부터 출발하여, 생성물(820 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00213
M/Z (M[79Br]+H)+ = 502.5.
단계 2:
8-메틸-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온을 실시예 15, 단계 3의 과정에 따라, 6-브로모-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(75 mg, 0.15 mmol) 및 4-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란(104 mg, 0.89 mmol)으로부터 출발하여 생성물(43 mg, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00214
M/Z (M+H)+ = 538.7.
단계 3:
화합물 76을 실시예 23, 단계 7의 과정에 따라, 8-메틸-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(40 mg, 0.07 mmol)으로부터 출발하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(27 mg, 81%).
Figure pct00215
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.38 (m, 2H, 2 CH); 1.71 (m, 2H, 2 CH); 2.05 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.35 (m, 2H, 2 CH); 3.90 (m, 2H, 2 CH); 3.96 (d, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.37 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.42 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.71 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 408.5.
화합물 77 (8-메틸-6-(2-옥세탄-3-일-에톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00216
화합물 77을 실시예 26, 단계 1 및 2의 과정에 따라, 단계 2에서의 2-(옥세탄-3-일)에탄올로부터 출발한 다음, 실시예 30, 단계 2의 과정에 따라 제조하여, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.13 (m, 2H, 2 CH); 2.67 (s, 3H, CH3); 3.17 (m, 1H, CH); 4.07 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2); 4.39 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2); 4.70 (dd, J 7.9, 5.9 Hz, 2H, 2 CH); 7.33 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.40 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.71 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 394.5.
화합물 78 (8-메틸-6-[2-(테트라하이드로-푸란-3-일)-에톡시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00217
화합물 78을 실시예 26의 과정에 따라, 단계 2에서의 2-(테트라하이드로-푸란-3-일)-에탄올로부터 출발하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.57 (m, 1H, CH); 1.84 (m, 2H, 2 CH); 2.06 (m, 1H, CH); 2.33 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.34 (t, J 7.8 Hz, 1H, CH); 3.64 (m, 1H, CH); 3.75 (ddd, J 8.3, 8.3, 4.5 Hz, 1H, CH); 3.85 (dd, J 8.3, 7.5 Hz, 1H, CH); 4.11 (m, 2H, 2 CH); 7.36 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.42 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.27 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.95 (s, 1H, Ar); 9.42 (s, 1H, Ar); 11.70 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 408.6.
화합물 79 (8-메틸-6-[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00218
화합물 79를 실시예 26의 과정에 따라, 단계 2에서의 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄-1-올로부터 출발하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.26 (m, 2H, 2 CH); 1.66 (m, 2H, 2 CH); 1.72 (m, 2H, 2 CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.30 (m, 1H, CH); 3.84 (m, 4H, 2 CH2); 4.14 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2); 7.37 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.44 (s, 1H, Ar); 11.74 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 422.6.
실시예 27 - 화합물 80 (8-메틸-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)의 합성
Figure pct00219
단계 1:
6-하이드록시-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온을 실시예 23, 단계 5의 과정에 따라, 6-브로모-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(1.0 g, 1.99 mmol)으로부터 출발하고 Pd(PPh3)4 대신에 PdCl2.dppf를 촉매로서 사용하여 제조하였다. 생성물을(667 mg, 76%)은 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00220
M/Z (M+H)+ = 440.7.
단계 2:
8-메틸-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온을 실시예 23, 단계 6의 과정에 따라, 6-하이드록시-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(100 mg, 0.23 mmol) 및 테트라하이드로-3-푸란메탄올(46 mg, 0.45 mmol)로부터 출발하고, DIAD 대신에 DEAD를 사용하여 제조하였다. 생성물(62 mg, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00221
M/Z (M+H)+ = 524.7.
단계 3:
화합물 80을 실시예 23, 단계 7의 과정에 따라, 8-메틸-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(180 mg, 0.34 mmol)으로부터 출발하고 메탄올 중 HCl 대신에 디에틸 에테르 중 HCl 2N을 사용하고 에탄올 및 디에틸 에테르로 연마함으로써 생성물을 정제하여 제조하였다. 생성물은 황색 고체로서 수득하였다(47 mg, 정량적 수율).
Figure pct00222
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.73 (m, 1H, CH); 2.05 (m, 1H, CH); 2.70 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.58 (dd, J 8.5, 5.6 Hz, 1H, CH); 3.68 (m, 1H, CH); 3.81 (m, 2H, 2 CH); 4.05 (m, 2H, 2 CH); 7.38 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.44 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.73 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 394.5.
화합물 80-R (R-8-메틸-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00223
화합물 80-R을 실시예 27의 과정에 따라, 단계 2에서의 (S)-테트라하이드로푸란-3-일메탄올로부터 출발하여 생성물을 메탄올 및 디에틸 에테르 속에서 연마한 후 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.73 (m, 1H, CH); 2.05 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.72 (m, 1H, CH); 3.58 (dd, J 8.5, 5.6 Hz, 1H, CH); 3.69 (m, 1H, CH); 3.81 (m, 2H, 2 CH); 4.05 (m, 2H, 2 CH); 7.38 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.44 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.73 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 394.0.
화합물 80-S (S-8-메틸-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00224
화합물 80-S를 실시예 27의 과정에 따라, 단계 2에서의 (R)-테트라하이드로푸란-3-일 메탄올로부터 출발하여 제조함으로써 생성물을 메탄올 및 디에틸 에테르 속에서 연마 후 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.73 (m, 1H, CH); 2.05 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.72 (m, 1H, CH); 3.58 (dd, J 8.5, 5.6 Hz, 1H, CH); 3.69 (m, 1H, CH); 3.81 (m, 2H, 2 CH); 4.05 (m, 2H, 2 CH); 7.38 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.44 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.72 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 394.0.
화합물 81 (8-메틸-6-(1-메틸-6-옥소-피페리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00225
화합물 81을 실시예 27, 단계 1 및 2의 과정에 따라, 단계 2에서의 5-하이드록시-1-메틸-피페리딘-2-온으로부터 출발하고, 실시예 30, 단계 2의 과정에 따라 제조하였다. 제조 HPLC로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.05-2.12 (m, 2H, CH2); 2.24-2.43 (m, 2H, CH2); 2.69 (s, 3H, CH3); 2.83 (s, 3H, CH3); 3.44 (dd, J 13.3, 3.7 Hz, 1H, CH2); 3.69 (dd, J 13.3, 3.9 Hz, 1H, CH2); 5.04 (quin, J 3.9 Hz, 1H, CH-O); 7.44 (dd, J 2.9, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.52 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.81 (dd, J 5.3, 0.5 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.97 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.44 (bs, 1H, Ar); 11.75 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.7. MP = 221-225℃.
화합물 81-E1 ((R 또는 S)-8-메틸-6-((1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)옥시)-2-(티에노[2,3-c]피리딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온)
Figure pct00226
화합물 81-E1을 CHIRALPAK®IA 컬럼(5 μm - 250 x 4.6 mm) 상에서 이산화탄소/(에탄올 + 1% 디에틸아민) 60/40을 용출제로서 사용하고 첫번째 용출되는 거울상이성체를 단리함으로써 화합물 81의 키랄 분리에 의해 수득하였다. 디에틸 에테르 속에서 연마에 의한 정제로 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.04-2.13 (m, 2H, CH2); 2.24-2.43 (m, 2H, CH2); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.83 (s, 3H, CH3-N); 3.44 (dd, J 13.3, 3.6 Hz, 1H, CH2); 3.69 (dd, J 13.3, 3.9 Hz, 1H, CH2); 5.04 (quin, J 3.9 Hz, 1H, CH-O); 7.44 (d, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.51 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.81 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (bs, 1H, Ar); 11.74 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.8. MP = 240-245℃.
화합물 81-E2 ((R 또는 S)-8-메틸-6-((1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)옥시)-2-(티에노[2,3-c]피리딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온)
Figure pct00227
화합물 81-E2를 CHIRALPAK®IA 컬럼(5 μm - 250 x 4.6 mm) 상에서 이산화탄소/(에탄올 + 1% 디에틸아민) 60/40을 용출제로서 사용하고 두번째 용출되는 거울상이성체를 단리함으로써 화합물 81의 키랄 분리에 의해 수득하였다. 실리카 겔 상에서 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.04-2.13 (m, 2H, CH2); 2.24-2.43 (m, 2H, CH2); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.83 (s, 3H, CH3-N); 3.44 (dd, J 13.3, 3.6 Hz, 1H, CH2); 3.69 (dd, J 13.3, 3.9 Hz, 1H, CH2); 5.04 (quin, J 3.9 Hz, 1H, CH-O); 7.44 (dd, J 0.6, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.51 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.81 (dd, J 0.4, 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.96 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.44 (bs, 1H, Ar); 11.74 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.8. MP = 245-250℃.
화합물 82-R (R-8-메틸-6-(1-프로피오닐-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00228
화합물 82-R을 실시예 27, 단계 1 및 2의 과정에 따라, 단계 2에서의 (S)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-프로판-1-온으로부터 출발한 다음, 실시예 36, 단계 7의 과정에 따라 제조하였다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.00 (t, J 7.4 Hz, 3H, 에틸); 2.13 (m, 1H, CH); 2.24 (q, J 7.4 Hz, 2H, 에틸); 2.30 (m, 1H, CH); 2.36 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.37 (m, 1H, CH); 3.60 (m, 3H, 3CH); 5.18 (m, 1H, CH); 7.40 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.74 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.0.
(S)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-프로판-1-온을 다음과 같이 제조하였다:
Figure pct00229
디에틸 에테르(28 mL) 중 (S)-3-하이드록시피롤리딘(500 mg, 5.74 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.3 mL, 13.2 mmol)의 용액에 프로피오닐 클로라이드(0.50 mL, 5.74 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 원심분리한 후, 상층액을 진공 하에 농축시켜 생성물(464 mg, 56%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.97 (t, J 7.4 Hz, 3H, 에틸); 1.74 (m, 1H, CH); 1.91 (m, 1H, CH); 2.20 (q, J 7.4 Hz, 2H, 에틸); 3.25 (m, 2H, 2 CH); 3.46 (m, 2H, 2 CH); 4.26 (m, 1H, CH); 4.91 (d, J 3.6 Hz, 1H, OH).
화합물 82-S (S-8-메틸-6-(1-프로피오닐-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00230
화합물 82-S를 화합물 82-R의 과정에 따라, 단계 2에서의 (R)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-프로판-1-온으로부터 출발하여, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.00 (t, J 7.4 Hz, 3H, 에틸); 2.11 (m, 1H, CH); 2.13 (m, 1H, CH); 2.24 (q, J 7.4 Hz, 2H, 에틸); 2.30 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.37 (m, 1H, CH); 3.60 (m, 3H, 3CH); 5.18 (m, 1H, CH); 7.39 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.74 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.4.
(R)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-프로판-1-온(314 mg, 38%)을 (S)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-프로판-1-온의 과정에 따라 (R)-3-하이드록시피롤리딘으로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00231
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.97 (t, J 7.4 Hz, 3H, 에틸); 1.82 (m, 1H, CH); 1.92 (m, 1H, CH); 2.18 (q, J 7.4 Hz, 2H, 에틸); 3.25 (m, 2H, 2 CH); 3.46 (m, 2H, 2 CH); 4.22 (m, 1H, CH); 4.86 (d, J 3.6 Hz, 1H, OH).
화합물 83-R (R-8-메틸-6-(1-옥세탄-3-일-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00232
화합물 83-R을 화합물 82-R의 과정에 따라, 단계 2에서의 (S)-1-옥세탄-3-일-피롤리딘-3-올로부터 출발하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.89 (m, 1H, CH); 2.33 (m, 1H, CH); 2.52 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.72 (m, 2H, 2 CH); 2.90 (m, 1H, Ar); 3.66 (m, 1H, CH); 4.47 (dt, J 9.9, 5.9 Hz, 2H, 2 CH); 4.58 (dt, J 6.5, 1.7 Hz, 2H, 2 CH); 5.05 (m, 1H, CH); 7.35 (m, 2H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.72 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.0.
(S)-1-옥세탄-3-일-피롤리딘-3-올을 다음과 같이 제조하였다:
Figure pct00233
THF(28 mL) 중 (S)-3-하이드록시피롤리딘(500 mg, 5.74 mmol) 및 3-옥세타논(404 μL, 6.31 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.82 g, 8.61 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 여과한 후, 상층액을 진공하에 농축시키고 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 생성물(525 mg, 64%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.55 (m, 1H, CH); 1.96 (m, 1H, CH); 2.25 (m, 1H, CH); 2.40 (m, 1H, CH); 2.52 (m, 1H, CH); 2.67 (m, 1H, CH); 3.56 (m, 1H, CH); 4.19 (m, 1H, CH); 4.42 (m, 2H, 2 CH); 4.54 (t, J 6.5 Hz, 2H, 2 CH); 4.70 (d, J 4.6 Hz, 1H, OH).
화합물 83-S (S-8-메틸-6-(1-옥세탄-3-일-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00234
화합물 83-S를 화합물 82-R의 과정에 따라, 단계 2에서의 (R)-1-옥세탄-3-일-피롤리딘-3-올로부터 출발하여, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.89 (m, 1H, CH); 2.33 (m, 1H, CH); 2.52 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.74 (m, 2H, 2 CH); 2.90 (m, 1H, Ar); 3.67 (m, 1H, CH); 4.48 (dt, J 9.9, 5.9 Hz, 2H, 2 CH); 4.58 (dt, J 6.5, 1.7 Hz, 2H, 2 CH); 5.05 (m, 1H, CH); 7.35 (m, 2H, Ar); 7.79 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.95 (s, 1H, Ar); 9.42 (s, 1H, Ar); 11.71 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.4.
(R)-1-옥세탄-3-일-피롤리딘-3-올(406 mg, 49%)을 (S)-1-옥세탄-3-일-피롤리딘-3-올의 과정을 사용하여 (R)-3-하이드록시피롤리딘으로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00235
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.54 (m, 1H, CH); 1.95 (m, 1H, CH); 2.25 (m, 1H, CH); 2.40 (m, 1H, CH); 2.52 (m, 1H, CH); 2.67 (m, 1H, CH); 3.56 (m, 1H, CH); 4.19 (m, 1H, CH); 4.42 (m, 2H, 2 CH); 4.54 (t, J 6.5 Hz, 2H, 2 CH); 4.70 (d, J 4.6 Hz, 1H, OH).
화합물 84 (8-메틸-6-[2-(2-옥사-7-아자-스피로[3.5]논-7-일)-에톡시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00236
화합물 84를 실시예 27, 단계 1 및 2의 과정에 따라, 단계 2에서의 2-(2-옥사-7-아자-스피로[3.5]논-7-일)-에탄올로부터 출발한 다음 실시예 30, 단계 2의 과정에 따라 제조함으로써, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.53 (m, 4H, 2 CH2); 2.06 (m, 3H, 3CH); 2.67 (m, 5H, 5CH); 2.99 (m, 2H, 2 CH); 4.36 (m, 5H, CH3 + 2 CH); 7.19 (m, 1H, Ar); 7.50 (m, 2H, Ar); 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.92 (s, 1H, Ar); 9.09 (s, 1H, Ar); 10.98 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 463.7.
2-(2-옥사-7-아자-스피로[3.5]논-7-일)-에탄올을 다음과 같이 제조하였다:
Figure pct00237
밀봉된 바이알 내에서, 무수 아세토니트릴(1.5 mL) 중 2-옥사-7-아자-스피로[3,5]노난 옥살산(100 mg, 0.46 mmol), 탄산칼륨(115 mg, 0.84 mmol) 및 브로모에탄올(30 μL, 0.42 mmol)의 현탁액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 현탁액을 여과 제거하고 여액을 진공 하에 농축시켜 생성물(80 mg, 정량적 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.83 (m, 2H, 2 CH); 2.01 (m, 3H, 3CH); 2.59 (bs, 1H, OH); 2.63 (m, 2H, 2 CH); 3.38 (m, 2H, 2 CH); 3.69 (m, 1H, CH); 3.79 (m, 1H, CH); 4.22 (m, 1H, CH); 4.41 (m, 4H, 2 CH2).
실시예 28 - 화합물 85 (8-메틸-6-(피페리딘-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온) 및 86 (8-메틸-6-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)의 합성
Figure pct00238
단계 1:
4-[8-메틸-4-옥소-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일옥시메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 실시예 23, 단계 6의 과정에 따라, 6-하이드록시-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(325 mg, 0.74 mmol) 및 N-boc-4-피페리딘메탄올(239 mg, 1.11 mmol)로부터 출발하여 제조함으로써 생성물(186 mg, 39%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00239
M/Z (M+H)+ = 637.8.
단계 2:
0℃에서, 디클로로메탄(1.5 mL) 중 4-[8-메틸-4-옥소-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일옥시메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(166 mg, 0.26 mmol)의 용액에 TFA(0.40 mL, 5.20 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후 수성 탄산칼륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 화합물 85(84 mg, 79%)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00240
M/Z (M+H)+ = 407.6.
단계 3:
무수 1,2-디클로로에탄(1.4 mL) 중 화합물 85(40 mg, 0.10 mmol) 및 3-옥세타논(18 mg, 0.24 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(62 mg, 0.29 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반한 후 수성 탄산나트륨으로 처리하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 86을 백색 고체로서 수득하였다(10 mg, 21%).
Figure pct00241
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.38 (m, 2H, 2 CH); 1.80 (m, 4H, 2 CH2); 2.69 (s, 3H, CH3); 2.76 (m, 1H, CH); 3.41 (m, 2H, 2 CH); 3.97 (d, J 5.9 Hz, 2H, CH2-O); 4.44 (m, 2H, 2 CH); 4.54 (m, 2H, 2 CH); 7.38 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.81 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.97 (s, 1H, Ar); 9.44 (s, 1H, Ar); 11.76 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 463.7.
실시예 29 - 화합물 87 (8-메틸-6-(1-프로피오닐-피페리딘-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)의 합성
Figure pct00242
무수 THF(4.0 mL) 중 화합물 85(40 mg, 0.10 mmol)의 용액에 트리에틸아민(42 μL, 0.30 mmol) 및 프로피오닐 클로라이드(13 μL, 0.15 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 87을 백색 고체로서 수득하였다(10 mg, 21%).
Figure pct00243
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.99 (t, J 7.3 Hz, 3H, 에틸); 1.21 (m, 4H, 2 CH2); 1.84 (m, 2H, 2 CH); 2.33 (q, J 7.3 Hz, 2H, 에틸); 2.69 (s, 3H, CH3); 2.76 (m, 1H, CH); 3.90 (m, 1H, CH); 3.98 (d, J 6.1 Hz, 2H, CH2-O); 4.44 (m, 1H, CH); 7.38 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.81 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.97 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.72 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 463.7.
화합물 88 (6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메톡시)-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00244
화합물 88을 실시예 29의 과정에 따라, 프로피오닐 클로라이드 대신에 메탄 설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 화합물 88을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.20 (m, 1H, CH); 1.40 (m, 2H, 2 CH); 1.92 (m, 2H, 2 CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.76 (m, 2H, 2 CH); 2.86 (s, 3H, CH3); 3.61 (m, 2H, 2 CH); 4.01 (d, J 6.1 Hz, 2H, CH2O); 7.38 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.98 (s, 1H, Ar); 9.45 (s, 1H, Ar); 11.74 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 485.7.
실시예 30 - 화합물 89 (8-메틸-6-(2-옥사-7-아자-스피로[3.5]논-7-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)의 합성
Figure pct00245
단계 1:
불활성 대기 하에, 무수 톨루엔(4.0 mL) 중 6-브로모-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(200 mg, 0.40 mmol), 탄산세슘(648 mg, 1.99 mmol) 및 2-옥사-7-아자-스피로[3.5]노난(173 mg, 0.80 mmol)의 현탁액에 RuPhos 제4 세대 예비 촉매(34 mg, 0.04 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 용출제로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 8-메틸-6-(2-옥사-7-아자-스피로[3.5]논-7-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(182 mg, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00246
M/Z (M+H)+ = 549.8.
단계 2:
THF(1.6 mL) 중 8-메틸-6-(2-옥사-7-아자-스피로[3.5]논-7-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(179 mg, 0.33 mmol)의 용액에 THF(1.6 mL, 1.63 mmol) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M을 가하고 반응 혼합물을 23시간 동안 70℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 2회 세척하였다. 이후에, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 에탄올 및 디에틸 에테르 속에서 연마함으로써 정제하여 화합물 89를 베이지색 고체로서 수득하였다(101 mg, 74%).
Figure pct00247
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.91 (m, 4H, 2 CH2); 2.66 (s, 3H, CH3); 3.24 (m, 4H, 2 CH2); 4.36 (s, 4H, 2 CH2); 7.34 (d, J 2.5 Hz, 1H, Ar); 7.50 (d, J 2.5 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.27 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.92 (s, 1H, Ar); 9.41 (s, 1H, Ar); 11.55 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 418.9.
화합물 90 (8-메틸-6-(6-옥사-2-아자-스피로[3.4]옥트-2-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00248
화합물 90을 실시예 30의 과정에 따라서, 단계 1에서의 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 헤미옥살레이트로부터 출발하여, 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.18 (t, J 6.9 Hz, 2H, 2 CH); 2.66 (s, 3H, CH3); 3.76 (t, J 6.9 Hz, 2H, 2 CH); 3.84 (s, 2H, 2 CH); 3.93 (AB system, J 7.5 Hz, 4H, 2 CH2); 6.90 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 6.93 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.26 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.91 (s, 1H, Ar); 9.40 (s, 1H, Ar); 11.49 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 405.0.
화합물 91 (8-메틸-6-(3-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데크-9-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00249
화합물 91을 실시예 30의 과정에 따라서, 단계 1에서의 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸으로부터 출발하여, 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.47 (t, J 5.4 Hz, 4H, 2 CH2); 1.62 (dd, J 6.8, 4.4 Hz, 4H, 2 CH2); 2.65 (s, 3H, CH3); 3.29 (dd, J 6.8, 4.4 Hz, 4H, 2 CH2); 3.58 (t, J 5.4 Hz, 4H, 2 CH2); 7.33 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.47 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.77 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.24 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.91 (s, 1H, Ar); 9.39 (s, 1H, Ar); 11.51 (s, 1H, NH); M/Z (M+H)+ = 447.7.
화합물 92 (8-메틸-6-(7-옥사-2-아자-스피로[4.5]데크-2-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00250
화합물 92를 실시예 30의 과정에 따라서, 단계 1에서의 7-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸으로부터 출발하여 제조하였다. 용출제로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디에틸 에테르 속에서 연마하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.62 (m, 2H, 2 CH); 1.69 (m, 2H, 2 CH); 1.79 (m, 1H, CH); 1.96 (m, 1H, CH); 2.67 (s, 3H, CH3); 3.12 (d, J 10.0 Hz, 1H, CH); 3.40 (m, 5H, 5CH); 3.54 (m, 1H, CH); 3.65 (m, 1H, CH); 6.95 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.07 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.25 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.90 (s, 1H, Ar); 9.39 (s, 1H, Ar); 11.40 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 432.8.
화합물 93 (8-메틸-6-(8-옥사-2-아자-스피로[4.5]데크-2-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00251
화합물 93을 실시예 30의 과정에 따라, 단계 1에서의 8-옥사-2-아자스피로[4.5]데칸으로부터 출발하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.58 (m, 4H, 2 CH2); 1.94 (t, J 7.0 Hz, 2H, 2 CH); 2.67 (s, 3H, CH3); 3.29 (s, 2H, CH2); 3.43 (t, J 7.0 Hz, 2H, 2 CH); 3.64 (m, 4H, 2 CH2); 6.96 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.07 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.25 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.90 (s, 1H, Ar); 9.39 (s, 1H, Ar); 11.39 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 432.6.
화합물 94 (6-(2-하이드록시-2-메틸-프로필아미노)-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00252
화합물 94를 실시예 30의 과정에 따라, 단계 1에서의 1-아미노-2-메틸-2-프로판올 및 BrettPhos 제1 세대 예비촉매로부터 출발하여 제조하였다. 생성물은 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.20 (s, 6H, 2 CH3); 2.61 (s, 3H, CH3); 3.06 (d, J 5.7 Hz, 2H, CH2); 4.51 (s, 1H, OH); 5.95 (t, J 5.7 Hz, 1H, NH); 7.07 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.20 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.25 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.90 (s, 1H, Ar); 9.39 (s, 1H, Ar); 11.34 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 381.5.
실시예 31 - 화합물 95 (8-메틸-6-(2-피페리딘-3-일-에톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온) 및 96 (6-[2-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-에톡시]-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)의 합성
Figure pct00253
단계 1:
3-{2-[8-메틸-4-옥소-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일옥시]-에틸}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 실시예 19, 단계 3의 과정에 따라 6-브로모-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(75 mg, 0.15 mmol) 및 1-N-boc-피페리딘-3-에탄올(103 mg, 0.48 mmol)로부터 출발하여 제조함으로써, 생성물(71 mg, 73%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00254
M/Z (M+H)+ = 651.7.
단계 2:
화합물 95를 실시예 28, 단계 2의 과정에 따라, 3-{2-[8-메틸-4-옥소-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일옥시]-에틸}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 출발하여 제조하였다. 디클로로메탄/메탄올(9:1)의 용액 속에 연마함으로써 정제하여 생성물(37 mg, 81%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00255
M/Z (M+H)+ = 421.6.
단계 3:
화합물 96을 실시예 29의 과정에 따라, 화합물 95로부터 출발하고 프로피오닐 클로라이드 대신 아세틸 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 디에틸 에테르 속에서 연마에 의해 정제함으로써 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00256
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.17 (m, 2H, 2 CH); 1.26 (m, 1H, CH); 1.73 (m, 4H, 2 CH2); 1.98 (s, 3H, CH3); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.05 (m, 2H, 2 CH); 3.67 (m, 1H, CH); 4.15 (m, 3H, 3CH); 7.37 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.44 (s, 1H, Ar); 11.71 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 463.7.
실시예 32 - 화합물 97 (6-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)의 합성
Figure pct00257
단계 1:
무수 아세토니트릴(2.0 mL) 중 6-하이드록시-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(62 mg, 0.14 mmol), 탄산칼륨(58 mg, 0.42 mmol) 및 2-브로모-1-에탄올(45 μL, 0.63 mmol)의 현탁액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과 제거하고 여액을 진공 하에 농축시켰다. 용출제로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 6-(2-하이드록시-에톡시)-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(67 mg, 정량적 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00258
M/Z (M+H)+ = 484.6.
단계 2:
0℃에서, 디클로로메탄(2.0 mL) 중 6-(2-하이드록시-에톡시)-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(67 mg, 0.14 mmol) 및 트리에틸아민(38 μL, 0.27 mmol)의 용액에 메탄 설포닐 클로라이드(13 μL, 0.17 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 수성 탄산나트륨으로 처리하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 메실화된 중간체를 조 황색 오일로서 수득하였다. M/Z (M+H)+ = 562.5.
무수 아세토니트릴(2.0 mL) 중 조 오일, 탄산칼륨(57 mg, 0.41 mmol) 및 1-아세틸피페라진(27 mg, 0.21 mmol)의 현탁액을 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 6-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(11 mg, 13%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00259
M/Z (M+H)+ = 594.8.
단계 3:
화합물 97을 실시예 9, 단계 4 & 5의 과정에 따라, 6-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(11 mg, 0.02 mmol)으로부터 출발하여, 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다(4 mg, 42%).
Figure pct00260
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.99 (s, 3H, CH3); 2.46 (m, 4H, 2 CH2); 2.69 (s, 3H, CH3); 2.79 (t, J 5.5 Hz, 2H, CH2); 3.44 (m, 4H, 2 CH2); 4.23 (t, J 5.5 Hz, 2H, CH2); 7.39 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.46 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.83 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.27 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.00 (s, 1H, Ar); 9.44 (s, 1H, Ar); 11.74 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 464.6.
실시예 33 - 화합물 98 (3-(8-메틸-4-옥소-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일)-프로피온알데하이드) 및 99 (8-메틸-6-(3-모르폴린-4-일-프로필)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)의 합성
Figure pct00261
단계 1:
불활성 대기 하에, 무수 DMA(0.7 mL) 중 6-브로모-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(50 mg, 0.10 mmol), 요오드화구리(2 mg, 0.01 mmol) 및 2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸아연 브로마이드(THF 중 0.5M 용액, 0.30 mL, 0.15 mmol)의 현탁액에 PdCl2(dppf).CH2Cl2(4 mg, 0.005 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 용출제로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 6-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에틸)-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(43 mg, 83%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00262
M/Z (M+H)+ = 524.7.
단계 2:
디옥산(0.7 mL) 중 6-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에틸)-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(43 mg, 0.08 mmol)의 용액에 수성 HCl(3N, 0.2 mL)을 가하고 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 중화하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 3-(8-메틸-4-옥소-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일)-프로피온알데하이드 98 (25 mg, 87%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00263
M/Z (M+H)+ = 350.5.
단계 3:
디클로로메탄(7.0 mL) 중 화합물 98(25 mg, 0.07 mmol), 모르폴린(12 μL, 0.14 mmol) 및 아세트산(41 μL, 0.007 mmol)의 현탁액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(22 mg, 0.11 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후 물로 처리하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음 디에틸 에테르 중 HCl을 사용하여 염 형성시킴으로써 화합물 99(13 mg, 40%)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00264
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.10 (m, 2H, 2 CH); 2.70 (s, 3H, CH3); 2.78 (t, J 7.4 Hz, 2H, CH2); 3.08 (m, 4H, 2 CH2); 3.44 (m, 2H, CH2); 3.77 (t, J 11.5 Hz, 2H, CH2); 3.95 (m, 2H, CH2); 7.64 (s, 1H, Ar); 7.82 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.90 (s, 1H, Ar); 8.30 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.00 (s, 1H, Ar); 9.45 (s, 1H, Ar); 10.68 (s, 1H, HCl 염); 11.77 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.6.
실시예 34 - 화합물 100 (8-메틸-6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)의 합성
Figure pct00265
단계 1:
불활성 대기 하에, 디옥산(7.7 mL) 및 물(0.40 mL) 중 6-브로모-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(389 mg, 0.77 mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(206 mg, 1.54 mmol) 및 탄산세슘(753 mg, 2.31 mmol)의 현탁액에 PdCl2(dppf).CH2Cl2(63 mg, 0.08 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 용출제로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-6-비닐-3H-퀴나졸린-4-온(280 mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00266
M/Z (M+H)+ = 450.1.
단계 2:
무수 THF(6.2 mL) 중 8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-6-비닐-3H-퀴나졸린-4-온(280 mg, 0.62 mmol)의 용액에 보란 디메틸 설파이드 복합체(0.12 mL, 1.23 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 수성 수산화나트륨(1.5N, 31.5 mL)에 이어서, 30% 과산화수소(21.0 mL)를 연속적으로 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 6-(2-하이드록시-에틸)-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(110 mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00267
M/Z (M+H)+ = 468.0.
단계 3:
8-메틸-6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온을 실시예 32, 단계 2의 과정에 따라, 6-(2-하이드록시-에틸)-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(110 mg, 0.24 mmol) 및 모르폴린으로부터 출발하여, 생성물(48 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00268
M/Z (M+H)+ = 537.6.
단계 4:
화합물 100을 실시예 27, 단계 3의 과정에 따라, 8-메틸-6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(48 mg, 0.09 mmol)으로부터 출발하여, 생성물을 베이지색 고체(25 mg, 69%)로서 수득하였다.
Figure pct00269
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.71 (s, 3H, CH3); 3.13 (m, 2H, 2 CH); 3.22 (m, 2H, 2 CH); 3.42 (m, 2H, 2 CH); 3.52 (m, 2H, 2 CH); 3.83 (m, 2H, 2 CH); 4.01 (m, 2H, 2 CH); 7.67 (s, 1H, Ar); 7.82 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.96 (s, 1H, Ar); 8.30 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.00 (s, 1H, Ar); 9.46 (s, 1H, Ar); 11.00 (s, 1H, HCl 염); 11.84 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 407.4.
실시예 35 - 화합물 101 (8-메틸-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)의 합성
Figure pct00270
단계 1:
6-브로모-8-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온을 실시예 23, 단계 3의 과정에 따라, 2-아미노-5-브로모-3-메틸벤즈아미드(700 mg, 3.06 mmol) 및 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산(167 mg, 0.87 mmol)으로부터 출발하여 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다(687 mg, 58%).
Figure pct00271
M/Z (M[79Br]+H)+ = 384.4.
단계 2:
6-브로모-8-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온을 실시예 23, 단계 4의 과정에 따라, 6-브로모-8-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온(717 mg, 1.87 mmol)으로부터 출발하여 생성물(739 mg, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00272
M/Z (M[79Br]+H)+ = 514.5.
단계 3:
6-하이드록시-8-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온을 실시예 27, 단계 1의 과정에 따라, 6-브로모-8-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(109 mg, 0.21 mmol)으로부터 출발하여 생성물(88 mg, 93%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00273
M/Z (M+H)+ = 452.6.
단계 4:
8-메틸-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온을 실시예 23, 단계 6의 과정에 따라, 6-하이드록시-8-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(88 mg, 0.20 mmol)으로부터 출발하여 생성물(116 mg, 정량적 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00274
M/Z (M+H)+ = 571.7.
단계 5:
화합물 101을 실시예 27, 단계 3의 과정에 따라, 8-메틸-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(30 mg, 0.05 mmol)으로부터 출발하여 생성물(12 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00275
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.11 (m, 2H, CH2); 2.66 (s, 3H, CH3); 2.81 (dd, J 7.5, 6.3 Hz, 2H, CH2); 4.12 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2-O); 7.29 (m, 2H, Ar); 7.39 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.42 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 8.02 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 8.47 (m, 2H, Ar); 8.64 (s, 1H, Ar); 9.02 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 12.06 (s, 1H, NH); HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 441.6.
화합물 102 (8-메틸-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00276
화합물 102를 실시예 27 단계 1 및 2의 과정에 따라, 단계 2에서의 8-메틸-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온으로부터 출발한 다음 실시예 30 단계 2의 과정에 의해 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.73 (m, 1H, CH); 2.05 (m, 1H, CH); 2.65 (s, 3H, CH3); 2.69 (m, 1H, CH); 3.58 (m, 1H, CH); 3.68 (m, 1H, CH); 3.80 (m, 2H, 2 CH); 4.05 (m, 2H, 2 CH); 7.39 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.44 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 8.01 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 8.63 (s, 1H, Ar); 9.01 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 12.03 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 405.9.
화합물 103 (8-메틸-6-(1-프로피오닐-아제티딘-3-일옥시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00277
화합물 103을 실시예 35, 단계 1-4의 과정에 따라, 단계 4에서의 1-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-프로판-1-온으로부터 출발한 다음, 실시예 36, 단계 7의 과정에 따라 제조하였다. 디에틸 에테르 속에서 연마하여 정제함으로써 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.97 (t, J 7.5 Hz, 3H, 에틸); 2.11 (q, J 7.5 Hz, 2H, 에틸); 2.66 (s, 3H, CH3); 3.84 (dd, J 10.5, 3.5 Hz, 1H, CH); 4.12 (dd, J 9.3, 3.5 Hz, 1H, CH); 4.33 (dd, J 10.5, 6.5 Hz, 1H, CH); 4.62 (dd, J 9.3, 6.5 Hz, 1H, CH); 5.21 (m, 1H, CH); 7.25 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.38 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 8.02 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.63 (s, 1H, Ar); 9.02 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 12.10 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 433.0.
1-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-프로판-1-온을 화합물 82의 (S)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-프로판-1-온의 과정을 사용하고 3-하이드록시아제티딘으로부터 출발하여 18%의 수율로 제조하였다.
Figure pct00278
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.94 (t, J 7.5 Hz, 3H, 에틸); 2.03 (q, J 7.5 Hz, 2H, 에틸); 3.54 (dd, J 9.8, 4.3 Hz, 1H, CH); 3.80 (dd, J 8.5, 4.3 Hz, 1H, CH); 3.99 (dd, J 9.8, 6.8 Hz, 1H, CH); 4.24 (m, 1H, CH); 4.42 (m, 1H, CH); 5.65 (d, J 5.9 Hz, 1H, OH).
화합물 104 (8-메틸-6-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일옥시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00279
화합물 104를 실시예 35, 단계 1 내지 4의 과정에 따라서, 단계 4에서의 1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-올로부터 출발한 다음, 실시예 36, 단계 7의 과정에 따라서 제조하였다. 디에틸 에테르 속에서 연마하여 정제함으로써 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.77 (m, 2H, 2 CH); 2.03 (m, 2H, 2 CH); 2.29 (m, 2H, 2 CH); 2.63 (m, 2H, 2 CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.57 (m, 1H, CH); 4.49 (m, 2H, 2 CH); 4.58 (m, 3H, 3CH); 7.39 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.50 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.96 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.64 (s, 1H, Ar); 9.02 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 11.47 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 461.0.
1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-올을 화합물 83-R에서의 (S)-1-옥세탄-3-일-피롤리딘-3-올의 과정을 사용하여 및 4-하이드록시피페리딘으로부터 출발하여 94% 수율로 제조하였다.
Figure pct00280
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.38 (m, 2H, 2 CH); 1.70 (m, 2H, 2 CH); 1.84 (m, 2H, 2 CH); 2.46 (m, 2H, 2 CH); 3.33 (m, 1H, CH); 3.44 (m, 1H, CH); 4.38 (t, J 6.0 Hz, 2H, 2 CH); 4.49 (t, J 6.5 Hz, 2H, 2 CH); 4.54 (d, J 4.2 Hz, 1H, OH).
화합물 105 (8-메틸-6-(3-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데크-9-일)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00281
화합물 105를 실시예 30의 과정에 따라, 단계 1에서의 6-브로모-8-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 및 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸으로부터 출발하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.48 (t, J 5.4 Hz, 4H, 2 CH2); 1.63 (dd, J 6.8, 4.4 Hz, 4H, 2 CH2); 2.64 (s, 3H, CH3); 3.30 (dd, J 6.8, 4.4 Hz, 4H, 2 CH2); 3.59 (t, J 5.4 Hz, 4H, 2 CH2); 7.34 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.50 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.98 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.61 (s, 1H, Ar); 8.99 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 11.81 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 459.7.
화합물 106 (8-메틸-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00282
화합물 106을 실시예 35의 과정에 따라, 단계 1에서의 피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복실산 및 2-아미노-5-브로모-3-메틸벤즈아미드로부터 출발하여 제조하였다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디에틸 아테르 속에서 HCl을 사용하여 염 형성함으로써 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.21 (m, 2H, CH2); 2.63 (s, 3H, CH3); 3.10 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.14 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 6.87 (d, J 3.8 Hz, 1H, Ar); 7.07 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.28 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.37 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.89 (s, 1H, Ar); 8.01 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 8.52 (s, 1H, Ar); 8.83 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 9.34 (s, 1H, HCl 염); 11.43 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 411.9.
화합물 107 (8-메틸-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00283
화합물 107을 실시예 35의 과정에 따라, 단계 1에서의 피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복실산 및 단계 4에서의 (테트라하이드로-푸란-3-일)-메탄올로부터 출발하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.72 (m, 1H, CH); 2.04 (m, 1H, CH); 2.63 (s, 3H, CH3); 2.69 (m, 1H, CH); 3.57 (m, 1H, CH); 3.69 (m, 1H, CH); 3.80 (m, 2H, 2 CH); 4.04 (m, 2H, 2 CH); 6.87 (d, J 3.7 Hz, 1H, Ar); 7.07 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.34 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.40 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.89 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 8.51 (s, 1H, Ar); 9.33 (s, 1H, Ar); 11.41 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 376.9.
화합물 108 (8-메틸-6-(3-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데크-9-일)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00284
화합물 108을 실시예 30의 과정에 따라, 6-브로모-8-메틸-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 및 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸으로부터 출발하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.48 (t, J 5.4 Hz, 4H, 2 CH2); 1.64 (dd, J 6.8, 4.4 Hz, 4H, 2 CH2); 2.62 (s, 3H, CH3); 3.30 (dd, J 6.8, 4.4 Hz, 4H, 2 CH2); 3.59 (t, J 5.4 Hz, 4H, 2 CH2); 6.85 (d, J 3.7 Hz, 1H, Ar); 7.06 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.32 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.47 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.89 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 8.48 (s, 1H, Ar); 9.33 (s, 1H, Ar); 11.22 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 430.1.
화합물 109 (8-메틸-6-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일옥시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00285
화합물 109를 화합물 104의 과정에 따라, 6-하이드록시-8-메틸-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온으로부터 출발하여 제조하였다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디에틸 에테르 속에서 연마하여 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.70 (m, 2H, 2 CH); 2.00 (m, 2H, 2 CH); 2.16 (m, 2H, 2 CH); 2.55 (m, 2H, 2 CH); 2.62 (s, 3H, CH3); 3.44 (m, 1H, CH); 4.44 (t, J 6.1 Hz, 2H, 2 CH); 4.54 (m, 3H, 3CH); 6.87 (d, J 3.9 Hz, 1H, Ar); 7.07 (dd, J 3.9, 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.35 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.40 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.89 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.51 (s, 1H, Ar); 9.33 (s, 1H, Ar); 11.40 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 432.5.
화합물 110-R (R-8-메틸-6-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00286
화합물 110-R을 실시예 27, 단계 1 및 2의 과정에 따라, 단계 2에서의 (1S)-1-(옥산-4-일)에탄-1-올로부터 출발한 다음, 실시예 36, 단계 7의 과정에 따라 제조하였다. 디에틸 에테르 속에서 연마하여 정제함으로써 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.26 (d, J 6.1 Hz, 3H, CH3); 1.34 (m, 1H, CH); 1.43 (m, 1H, CH); 1.58 (m, 1H, CH); 1.77 (m, 1H, CH); 1.84 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.33 (m, 1H, CH); 3.28 (m, 1H, CH); 3.90 (m, 2H, 2 CH); 4.42 (p, J 6.1 Hz, 1H, CH); 7.36 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.70 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 422.7.
화합물 110-S (S-8-메틸-6-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00287
화합물 110-S를 화합물 110-R의 과정에 따라, 단계 2에서의 (1R)-1-(옥산-4-일)에탄-1-올로부터 출발하여 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.26 (d, J 6.1 Hz, 3H, CH3); 1.39 (sd, J 4.0, 12.0 Hz 2H, CH2); 1.56-1.61 (m, 1H, CH2); 1.74-1.80 (m, 1H, CH2); 1.81-1.88 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.28 (brs, 1H, CH2-O); 3.34 (bs, 1H, CH2-O); 3.90 (d, J 3.9, 11.0 Hz, 2H, CH2-O); 4.41 (quint, J 6.0 Hz, 1H, CH-O); 7.36 (d, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.81 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.43 (bs, 1H, Ar); 11.70 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+-= 422.6. MP = 150-180℃
화합물 111-R (R-8-메틸-6-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00288
화합물 111-R을 화합물 110-R의 과정에 따라서, 단계 2에서의 (1S)-1-(옥산-4-일)에탄-1-올 및 6-하이드록시-8-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온으로부터 출발하여, 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.26 (d, J 6.1 Hz, 3H, CH3); 1.34 (m, 1H, CH); 1.43 (m, 1H, CH); 1.57 (m, 1H, CH); 1.76 (m, 1H, CH); 1.84 (m, 1H, CH); 2.64 (s, 3H, CH3); 3.33 (m, 1H, CH); 3.28 (m, 1H, CH); 3.90 (m, 2H, 2 CH); 4.43 (p, J 6.1 Hz, 1H, CH); 7.37 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 8.01 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.62 (s, 1H, Ar); 9.01 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 12.00 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 434.7.
화합물 111-S (S-8-메틸-6-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00289
화합물 111-S를 화합물 111-R의 과정에 따라, 단계 2에서의 (1R)-1-(옥산-4-일)에탄-1-올로부터 출발하여, 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.26 (d, J 6.2 Hz, 3H, CH3); 1.38 (sd, J 4.6, 12.3 Hz, 2H, CH2); 1.55-1.60 (m, 1H, CH2); 1.74-1.79 (m, 1H, CH2); 1.80-1.88 (m, 1H, CH); 2.64 (s, 3H, CH3); 3.28 (brs, 1H, CH2-O); 3.33 (brs, 1H, CH2-O); 3.87-3.92 (m, 2H, CH2-O); 4.43 (quint, J 6.16 Hz, 1H, CH-O); 7.37 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 8.0.1 (dd, J 1.0, 2.0 Hz, 1H, Ar); 8.63 (s, 1H, Ar); 9.01 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 12.01 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+= 434.6. MP = 120-132℃
화합물 112 (6-[(3-플루오로테트라하이드로푸란-3-일)메톡시]-8-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00290
화합물 112를 화합물 110-R의 과정에 따라, 단계 2에서의 (3-플루오로테트라하이드로푸란-3-일)메탄올 및 6-하이드록시-8-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온으로부터 출발하여, 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.2 (t, J 7.1 Hz, 1H, CH2); 2.24-2.29 (m, 1H, CH2); 2.66 (s, 3H, CH3); 3.82-4.03 (m, 4H, CH2-O); 4.40-4.53 (m, 2H, CH2-O); 7.44 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.50 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 8.02 (dd, 1.4, 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.64 (s, 1H, Ar); 9.02 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 12.07 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+= 424.6. MP = 188-195℃.
실시예 36 - 화합물 113 (8-메틸-6-(3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-온)의 합성
Figure pct00291
단계 1:
불활성 대기 하에, 무수 DMF(7 mL) 중 6-클로로-4-메틸-피리딘-3-아민(200 mg, 1.40 mmol)의 용액에 N-요오도-석신이미드(346 mg, 1.54 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 물(70 mL)을 가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 밤새 고 진공 하에서 P2O5의 존재하에 50℃에서 건조시켜 6-클로로-2-요오도-4-메틸-피리딘-3-아민(265 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. 이후에, 여액을 디클로로메탄(2 × 30 mL)으로 추출하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 물을 수득되는 조 잔사에 가하여 생성물을 침전시키고 이를 여과하고 밤새 고 진공 하에 P2O5의 존재하에서 50℃에서 건조시켜 추가의 6-클로로-2-요오도-4-메틸-피리딘-3-아민(160 mg)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 총 425 mg의 6-클로로-2-요오도-4-메틸-피리딘-3-아민을 수득하였다(정량적 수율).
Figure pct00292
M/Z (M+H)+ = 269.3.
단계 2:
불활성 대기 하에 무수 디옥산(5 mL) 중 6-클로로-2-요오도-4-메틸-피리딘-3-아민(265 mg, 0.99 mmol)의 현탁액에 시안화아연(116 mg, 0.99 mmol) 및 Pd(PPh3)4(110 mg, 0.01 mmol)를 가하고 혼합물을 5일 동안 90℃에서 가열하였다. 이후에, 중탄산나트륨의 포화된 수용액(100 mL)을 반응 혼합물에 가하고 이를 디클로로메탄(2x100 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 베이지색 고체로서 목적한 3-아미노-6-클로로-4-메틸-피리딘-2-카보니트릴(101 mg, 61%) 뿐만 아니라 갈색 고체로서 3-아미노-6-클로로-4-메틸-피리딘-2-카복사미드(68 mg)를 수득하였다.
Figure pct00293
M/Z (M+H)+ = 168.
단계 3:
대기 하에서, 무수 DMF(3 mL) 중 3-아미노-6-클로로-4-메틸-피리딘-2-카보니트릴(98 mg, 0.58 mmol)의 용액에 H2O2(30% 수용액, 208 μL, 2.32 mmol) 및 탄산칼륨(32 mg, 0.23 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이후에, 염화암모늄의 포화된 수용액(30 mL)을 반응 혼합물에 가하고 이를 에틸 아세테이트(2x30 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 68 mg의 단계 2로부터의 3-아미노-6-클로로-4-메틸-피리딘-2-카복사미드와 함께, 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-아미노-6-클로로-4-메틸-피리딘-2-카복사미드(193 mg, 99%)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00294
M/Z (M+H)+ = 186.
단계 4:
6-클로로-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-피리도[3,2-d]피리미딘-4-온을 실시예 23, 단계 3의 과정에 따라서, 3-아미노-6-클로로-4-메틸-피리딘-2-카복사미드(190 mg, 1.03 mmol) 및 티에노[3,2-c]피리딘-6-카복실산(381 mg, 2.06 mmol)으로부터 출발하여 6-클로로-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-피리도[3,2-d]피리미딘-4-온(226 mg, 67%)을 베이지색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00295
M/Z (M+H)+ = 329.
단계 5:
6-클로로-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-온을 실시예 23, 단계 4의 과정에 따라, 6-클로로-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-피리도[3,2-d]피리미딘-4-온(225 mg, 0.68 mmol)으로부터 출발하여, 생성물(243 mg, 78%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00296
단계 6:
8-메틸-6-(3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-온을 실시예 30, 단계 1의 과정에 따라, 6-클로로-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-피리도[3,2-d]피리미딘-4-온(240 mg, 0.52 mmol) 및 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸(161 mg, 1.04 mmol)으로부터 출발하여 제조하였다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 생성물(122 mg, 41%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00297
M/Z (M+H)+ = 578.8.
단계 7:
디클로로메탄(1.1 mL) 중 6-클로로-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-피리도[3,2-d]피리미딘-4-온(120 mg, 0.21 mmol)의 용액에 TFA(242 μL, 3.15 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응물을 수성 중탄산나트륨으로 처리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, DMSO 속에서 재결정화하여 화합물 113(27 mg, 29%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00298
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.50 (t, J 5.3 Hz, 4H, CH2); 1.55-1.58 (m, 4H, CH2); 2.73 (s, 3H, CH3); 3.60 (t, J 5.3 Hz, 4H, CH2-N); 3.68-3.71 (m, 4H, CH2-O); 7.34 (s, 1H, Ar); 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.27 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.89 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.41 (bs, 1H, Ar); 11.66 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 448.7. MP-> 250℃.
실시예 37 - 화합물 114 (8-메틸-6-(모르폴리노메틸)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)의 합성
Figure pct00299
단계 1:
불활성 대기 하에, 탈기된(degassed) THF(3 mL) 및 물(0.3 mL) 중 6-브로모-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(실시예 26으로부터, 150 mg, 0.30 mmol), 모르폴리늄-4-일-메틸)트리플루오로보레이트 내부 염(50 mg, 0.30 mmol), 탄산세슘(292 mg, 0.90 mmol) 및 XPhos Pd G2(12 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 95℃에서 20시간 동안 밀봉된 튜브 속에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 속에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 용출제로서 에틸 아세테이트/사이클로헥산을 사용하여, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 8-메틸-6-(모르폴리노메틸)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)퀴나졸린-4-온(108 mg, 69%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00300
M/Z (M+H)+ = 523.7.
단계 2:
화합물 114를 실시예 27, 단계 3의 과정에 따라, 8-메틸-6-(모르폴리노메틸)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)퀴나졸린-4-온(105 mg, 0.20 mmol)으로부터 출발하여 디에틸 에테르 속에서 연마한 후 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(78 mg, 90%).
Figure pct00301
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.72 (s, 3H, CH3); 3.07-3.21 (m, 2H, CH2-N); 3.23-3.34 (d, 2H, J 12.2 Hz, CH2-N); 3.76 (t, J 11.8 Hz, 2H, CH2-O); 3.95 (d, J 12.1 Hz, 2H, CH2-O); 4.47 (d, J 4.0 Hz, 2H, CH2-N); 7.83 (dd, J 0.5, 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.24 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.31 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.04 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.47 (s, 1H, Ar); 10.97 (bs, 1H, HCl 염); 11.99 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 393.7. MP > 250℃.
화합물 115 (8-메틸-6-(모르폴리노메틸)-2-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00302
화합물 115를 실시예 37의 과정에 따라서, 단계 1에서의 (6-브로모-3,8-디메틸-2-(4-메틸-2-피리딜)퀴나졸린-4-온으로부터 출발하여, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.70 (s, 3H, CH3); 3.08-3.22 (m, 2H, CH2-N); 3.23-3.29 (m, 2H, CH2-N); 3.7 (t, J 12.2 Hz, 2H, CH2-O); 3.97 (d, J 12.8 Hz, 2H, CH2-O); 4.49 (d, J 4.2 Hz, 2H, CH2-N); 7.94 (s, 1H, Ar); 8.08 (dd, J 1.2, 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.26 (s, 1H, Ar); 8.69 (s, 1H, Ar); 9.06 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 10.54 (bs, 1H, HCl 염); 12.35 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 405.7. MP > 250℃.
화합물 116 (8-메틸-6-(1-프로파노일아제티딘-3-일)옥시-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00303
화합물 116을 실시예 27, 단계 1 및 2의 과정에 따라, 단계 2에서의 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)프로판-1-온으로부터 출발한 다음, 실시예 36, 단계 7의 과정에 의해 제조하였다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.98 (t, J 7.5 Hz, 3H, CH3); 2.12 (q, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 2.69 (s, 3H, CH3); 3.84 (dd, J 10.5, 3.4 Hz, 1H, CH2-N); 4.12 (dd, J 9.6, 3.4 Hz, 1H, CH2-N); 4.33 (dd, J 10.5, 6.4 Hz, 1H, CH2-N); 4.61 (dd, J 9.4, 6.4 Hz, 1H, CH2-N); 5.17-5.22 (m, 1H, CH-O); 7.23 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.36 (dd, J 0.7, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.95 (d, J 0.7 Hz, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.77 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+= 421.7. MP-= 230-240℃.
1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)프로판-1-온(194 mg, 33%)을 (S)-1-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-프로판-1-온의 과정을 사용하여 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 생성물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00304
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.94 (t, J 7.5 Hz, 3H, CH3); 2.03 (q, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 3.54 (dd, J 4.4, 10.0 Hz, 1H, CH2-N); 3.80 (dd, J 4.4, 8.8 Hz, 1H, CH2-N); 3.99 (dd, J 7.2, 9.5 Hz, 1H, CH2-N); 4.20-4.28 (m, 1H, CH2-N); 4.37-4.46 (m, 1H, CH-O); 5.66 (d, J 6.2 Hz, 1H, OH).
화합물 117 (8-메틸-6-(2-모르폴리노에틸)-2-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00305
화합물 117을 실시예 34의 과정에 따라, 단계 1에서의 6-브로모-8-메틸-2-(4-메틸-2-피리딜)-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸) 퀴나졸린-4-온(실시예 35로부터)의 과정에 따라, 단계 2에서의 BH3.Me2S 대신 9BBN을 사용하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.68 (s, 3H, CH3); 3.06-3.24 (m, 4H, CH2); 3.39-3.48 (m, 2H, CH2-N); 3.52 (d, J 12.0 Hz, 2H, CH2-N); 3.78 (t, J 11.8 Hz, 2H, CH2-O); 4.01 (d, J 12.3 Hz, 2H, CH2-O); 7.69 (d, J 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.98 (d, J 1.3 Hz, 1H, Ar); 8.06 (dd, J 1.1, 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.67 (t, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.04 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 10.75 (bs, 1H, HCl 염); 12.17 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 419.8. MP > 250℃.
화합물 118 (8-메틸-6-[(1-메틸-6-옥소-3-피페리딜)옥시]-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00306
화합물 118을 실시예 27 단계 1 및 2의 과정에 따라, 단계 1에서의 6-하이드록시-8-메틸-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 및 단계 2에서의 5-하이드록시-1-메틸-피페리딘-2-온로부터 출발한 다음, 실시예 30, 단계 2의 과정에 따라 제조하였다. 제조 HPLC로 정제하여 생성물을 녹색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.05-2.11 (m, 2H, CH2); 2.24-2.41 (m, 2H, CH2); 2.63 (s, 3H, CH3); 2.82 (s, 3H, CH3-N); 3.43 (dd, J 13.2, 3.9 Hz, 1H, CH2-N); 3.68 (dd, J 13.1, 3.9 Hz, 1H, CH2-N); 5.00-5.04 (m, 1H, CH-O); 6.87-6.89 (m, 1H, Ar); 7.06-7.08 (m, 1H, Ar); 7.40 (dd, J 2.9, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.47 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.89-7.90 (m, 1H, Ar); 8.53 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.33-9.34 (m, 1H, Ar); 11.44 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+= 404.9. MP-= 220-230℃.
화합물 119 (8-메틸-6-(모르폴리노메틸)-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00307
화합물 119를 실시예 37의 과정에 따라 단계 1에서의 6-브로모-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 출발하여, 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR DMSO (400 MHz): 2.73 (s, 3H, CH3); 3.09-3.22 (m, 2H, CH2-N); 3.30 (d, J 12.4 Hz, 2H, CH2-N); 3.75 (t, J 11.8 Hz, 2H, CH2-O); 3.96 (d, J 12.4 Hz, 2H, CH2-O); 4.44-4.52 (m, 2H, CH2-N); 7.78 (dd, J 5.4, 0.6 Hz, 1H, Ar); 7.96 (d, J 1.3 Hz, 1H, Ar); 8.15 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.24 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 9.29 (t, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.33 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 10.74 (bs, 1H, HCl); 12.01 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 393.7. MP > 250℃.
6-브로모-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온을 실시예 23 단계 1 내지 4의 과정에 따라 단계 1에서의 2-아미노-3-메틸벤조산 및 단계 3에서의 티에노[3,2-c]피리딘-6-카복실산으로부터 출발하고 디메틸포름아미드 대신에 N-메틸-피롤리딘을 단계 4에서의 용매로서 사용하여 제조하였다.
Figure pct00308
M/Z (M[79Br]+H)+ = 372.3.
화합물 120 (8-메틸-6-(3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온)
Figure pct00309
화합물 120을 실시예 30 단계 1의 과정에 따라, 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸 및 6-브로모-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 출발한 다음, 실시예 27 단계 3의 과정에 의해 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.48 (t, J 5.4 Hz, 4H, CH2); 1.63-1.65 (m, 4H, CH2); 2.67 (s, 3H, CH3); 3.32-3.36 (m, 4H, CH2-N); 3.59 (t, J 5.4 Hz, 4H, CH2-O); 7.34 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.48 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.74 (dd, J 5.5, 0.7 Hz, 1H, Ar); 8.08 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 9.15 (bs, 1H, Ar); 9.24 (bs, 1H, Ar); 11.5 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 447.7. MP > 250℃.
실시예 38 - 화합물 121 (8-메틸-6-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에틸)-2-티에노[2,3-b]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)의 합성
Figure pct00310
단계 1:
불활성 대기 하에, 디메틸포름아미드(146 mL) 중 4-아미노펜에틸 알코올(4.00 g, 29.16 mmol)의 용액에, N-브로모석신이미드(5.20 g, 29.16 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 수득되는 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후 중탄산나트륨의 포화 수용액(800 mL)으로 희석시키고 에틸 아세테이트(2 x 800 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 진공 하에 농축시켰다. 조 잔사를 용출제로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-(4-아미노-3-브로모페닐)에탄-1-올(5.74 g, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00311
M/Z (M[79Br]+H)+ = 216.2.
단계 2:
불활성 대기 하에, 디메틸아세트아미드(133 mL) 중 2-(4-아미노-3-브로모페닐)에탄-1-올(5.74 g, 26.56 mmol) 및 시안화아연(6.23 g, 53.1 mmol)의 탈기된 용액에 비스(트리-3급-부틸포스핀)팔라듐(0)(672 mg, 1.31 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 130℃에서 가열 한 후 중탄산나트륨의 포화된 수용액(1000 mL)으로 희석시키고 에틸 아세테이트(2 x 1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 잔사를 톨루엔으로 3회 공-증발시킨 다음, 용출제로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-아미노-5-(2-하이드록시에틸)벤조니트릴(3.47 g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00312
M/Z (M+H)+ = 163.8.
단계 3:
불활성 대기 하에, 디클로로메탄(107 mL) 중 2-아미노-5-(2-하이드록시에틸)벤조니트릴(3.49 g, 21.52 mmol)의 용액에 0℃에서 디클로로메탄(55 mL)의 용액 중 브롬(1.15 mL, 22.59 mmol)을 30분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 희석시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축 건조시켜 2-아미노-3-브로모-5-(2-하이드록시에틸)벤조니트릴(4.72 g, 94%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00313
M/Z (M[79Br]+H)+ = 241.7.
단계 4:
불활성 대기 하에, 디옥산(106 mL) 중 2-아미노-3-브로모-5-(2-하이드록시에틸)벤조니트릴(5.13 g, 21.27 mmol), 수성 탄산칼륨(1.2M, 26.6 mL, 31.9 mmol) 및 트리메틸보록신(5.95 mL, 42.53 mmol)의 탈기된 현탁액에 XPhos Pd G2(837 mg, 1.06 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 100℃에서 교반한 후 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하였다. 합한 유기 추출물을 1M 수성 수산화나트륨(3x60 mL), 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 조 잔사를 용출제로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-아미노-5-(2-하이드록시에틸)-3-메틸벤조니트릴 (1.945 g, 52%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00314
M/Z (M+H)+ = 177.7.
단계 5:
불활성 대기 하에, 디클로로메탄(18.5 mL) 중 2-아미노-5-(2-하이드록시에틸)-3-메틸벤조니트릴(655 mg, 3.71 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(622 μL, 4.46 mmol) 및 메실 클로라이드(345 μL, 4.46 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 중탄산나트륨의 포화된 수용액(30 mL)으로 희석시켰다. 수득되는 이상(biphasic) 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반한 다음 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 잔사를 용출제로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-아미노-3-시아노-5-메틸펜에틸 메탄설포네이트(862 mg, 91%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00315
M/Z (M+H)+ = 255.7.
단계 6:
아세토니트릴(24 mL) 중 4-아미노-3-시아노-5-메틸펜에틸메탄 설포네이트(600 mg, 2.36 mmol)의 용액에 K2CO3(979 mg, 7.08 mmol) 및 호모모르폴린(350 mg, 3.54 mmol)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반한 후 물(70 mL)로 희석시키고 디클로로메탄(2 × 70 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공하에 농축시켰다. 조 잔사를 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 5-(2-(1,4-옥사제판-4-일)에틸)-2-아미노-3-메틸벤조니트릴을 수득하였다(340 mg, 56%).
Figure pct00316
M/Z (M+H)+ = 260.8.
단계 7:
DMSO(7 mL) 중 5-(2-(1,4-옥사제판-4-일)에틸)-2-아미노-3-메틸벤조니트릴(340 mg, 1.31 mmol)의 용액에 K2CO3(217 mg, 1.57 mmol) 및 H2O2(수중 30%, 101 μL, 3.93 mmol)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반한 후 물(30 mL)로 희석시키고 디클로로메탄(2 × 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔사를 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로서 5-(2-(1,4-옥사제판-4-일)에틸)-2-아미노-3-메틸벤즈아미드(190 mg, 52%)를 수득하였다.
Figure pct00317
M/Z (M+H)+ = 278.8
단계 8:
불활성 대기 하에, 0℃에서, 디클로로메탄(1.4 mL) 중 티에노[2,3-b]피리딘-5-카복실산(97 mg, 0.54 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드(69 μL, 0.81 mmol) 및 이어서 DMF(2 μL, 0.03 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축 건조시키고, 톨루엔으로 2회 공-증발시켰다. 조 아실 클로라이드를 디메틸아세트아미드(1.4 mL) 속에 용해한 다음, 트리에틸아민(113 μL, 0.81 mmol) 및 5-(2-(1,4-옥사제판-4-일)에틸)-2-아미노-3-메틸벤즈아미드(75 mg, 0.27 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, NaOH(1N, 1.6 mL, 1.62 mmol)의 수용액을 가하고 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이후에 용액을 실온으로 냉각하고 물(15 mL) 및 에탄올(2 mL)을 가하였다. 수득되는 고체를 여과로 수집하고 물/에탄올 1:1 혼합물로 세정하였다. 이후에 이를 진공 속에서 건조시켰다. HCl 염을, 과량의 HCl(Et2O 중 2N)을 메탄올 중 유리 염기의 용액에 첨가한 후 여과하여 수득하였다. 화합물 121을 베이지색 고체로서 35% 수율로 수득하였다.
Figure pct00318
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.99-2.12 (m, 1H, CH2); 2.20-2.37 (m, 1H, CH2); 2.70 (s, 3H, CH3); 3.16-3.50 (m, 6H, CH2); 3.53-3.61 (m, 2H, CH2); 3.71-3.95 (m, 4H, CH2); 7.68 (s, 1H, Ar); 7.82 (d, 1H, J 5.3 Hz, Ar); 7.97 (s, 1H, Ar); 8.30 (d, 1H, J 5.3 Hz, Ar); 9.00 (s, 1H, Ar); 9.46 (s, 1H, Ar); 10.89 (bs, 1H, HCl 염); 11.83 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.8. MP > 250℃.
화합물 122 (8-메틸-6-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에틸)-2-티에노[3,2-b]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00319
화합물 122를 실시예 38의 과정에 따라, 단계 8에서의 티에노[3,2-c]피리딘-6-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. HCl 염을 물 및 과량의 수성 1N HCl 중 유리 염기의 현택액을 동결-건조시켜 수득함으로써 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.99-2.12 (m, 1H, CH2); 2.20-2.33 (m, 1H, CH2); 2.70 (s, 3H, CH3); 3.15-3.49 (m, 6H, CH2); 3.53-3.67 (m, 2H, CH2); 3.67-3.93 (m, 4H, CH2); 7.68 (d, J 1.4 Hz,1H, Ar); 7.77 (dd, J 5.4, 0.6 Hz, 1H, Ar); 7.97 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 8.13 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.25 (bs, 1H, Ar); 9.31 (d, J 0.6 Hz, 1H, Ar); 10.99 (bs, 1H, HCl 염); 11.85 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.8. MP > 250℃.
화합물 123 (8-메틸-6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00320
화합물 123을 실시예 38의 과정에 따라, 단계 6에서 호모모르폴린 대신 모르폴린을 사용하고 단계 8에서 티에노[3,2-c]피리딘-6-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. HCl 염을, 물 및 과량의 수성 1N HCl 중 유리 염기의 현탁액을 동결-건조시켜 수득함으로써 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.72 (s, 3H, CH3); 3.10-3.21 (m, 4H, CH2); 3.40-3.47 (m, 2H, CH2-N); 3.52-3.54 (m, 2H, CH2-N); 3.74-3.80 (m, 2H, CH2-O); 3.99-4.03 (m, 2H, CH2-O); 7.67 (bs, 1H, Ar); 7.77 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 7.97 (bs, 1H, Ar); 8.13 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 9.25 (s, 1H, Ar); 9.31 (s, 1H, Ar); 10.59 (bs, 1H, HCl 염); 11.85 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+-= 407.8. MP > 250℃.
화합물 124 (8-메틸-6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00321
화합물 124를 실시예 38의 과정에 따라, 호모모르폴린 대신에 모르폴린을 사용하고 단계 8에서 피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. HCl 염을, 물 및 과량의 수성 1N HCl 중 유리 염기의 현탁액을 동결 건조시켜 수득함으로써 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.66 (s, 3H, CH3); 3.11-3.21 (m, 4H, CH2); 3.38-3.43 (m, 2H, CH2-N); 3.50-3.53 (m, 2H, CH2-N); 3.80-3.84 (m, 2H, CH2-O); 3.99-4.02 (m, 2H, CH2-O); 6.91 (d, J 3.7 Hz, 1H, Ar); 7.09 (dd, J 3.7, 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.63 (s, 1H, Ar); 7.92 (bs, 2H, Ar); 8.58 (s, 1H, Ar); 9.35 (s, 1H, Ar); 11.07 (bs, 1H, HCl 염); 11.53 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+= 390.8. MP > 250℃.
화합물 125 (8-메틸-6-(모르폴리노메틸)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00322
화합물 125를 실시예 37의 과정에 따라 단계 1에서 6-브로모-8-메틸-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온으로부터 출발하여 제조하였다. 유리 염기를 제조 HPLC로 정제하고 순수한 분획을 물 및 과량의 수성 1N HCl로 동결-건조시켜 생성물을 녹색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.68 (s, 3H, CH3); 3.07-3.20 (m, 2H, CH2-N); 3.29 (d, J 12.2 Hz, 2H, CH2-N); 3.72 (t, J 12.2 Hz, 2H, CH2-O); 3.96 (d, J 12.2 Hz, 2H, CH2-O); 4.4 (d, J 4.3 Hz, 2H, CH2-N); 6.92-6.95 (m, 1H, Ar); 7.10 (dd, J 3.9, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.90 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 7.92-7.95 (m, 1H, Ar); 8.20 (d, J 1.8 Hz, 1H Ar); 8.63 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.34-9.38 (m, 1H, Ar); 10.62 (bs, 1H, HCl 염); 11.69 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 376.8. MP > 250℃.
실시예 39 - 화합물 126 (8-메틸-6-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온)의 합성
Figure pct00323
단계 1:
0℃에서 농축된 황산(8 mL) 중 3-플루오로-5-메틸벤조산(1.00 g, 6.88 mmol)의 현탁액에, KNO3(722 mg, 7.14 mmol)를 한번에 가하고 현탁액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 수득되는 혼합물을 얼음/물 속에 서서히 붓고 수득되는 침전물을 여과로 수집하고 물로 세정하였다. 이후에, 고체를 진공하에 P2O5로 건조시켜 예측된 생성물 5-플루오로-3-메틸-2-니트로벤조산(969 mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00324
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.30 (s, 3H, CH3); 7.60-7.67 (m, 2H, Ar); 14.19 (bs, 1H, COOH).
단계 2:
5-플루오로-3-메틸-2-니트로벤즈아미드를 5-플루오로-3-메틸-2-니트로벤조산(640 mg, 3.214 mmol)으로부터 실시예 1, 단계 1의 과정에 따라 제조하고, 담황색 고체로서 92% 수율로 단리하였다.
Figure pct00325
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.30 (s, 3H, CH3); 7.46 (dd, J 8.8, 2.6 Hz, 1H; Ar); 7.51 (ddd, J 8.8, 2.6, 0.5 Hz, 1H, Ar).
단계 3:
불활성 대기 하에, 디메틸 설폭사이드(19 mL) 중 5-플루오로-3-메틸-2-니트로벤즈아미드(379 mg, 1.912 mmol)의 용액에 3급-부틸 에틸 말로네이트(543 μL, 2.869 mmol) 및 탄산세슘(2.49 g, 7.648 mmol)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 후 물(100 mL)로 희석시키고 디클로로메탄(2 × 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. DMSO 및 3급-부틸 에틸 말로네이트와의 혼합물 중 1-(3급-부틸) 3-에틸 2-(3-카바모일-5-메틸-4-니트로페닐)말로네이트를 함유하는 오일성 조 잔사(1.39 g)를 다음 단계를 위해 자체로서 사용하였다.
Figure pct00326
단계 4:
디클로로메탄(8 mL) 중 조 1-(3급-부틸) 3-에틸 2-(3-카바모일-5-메틸-4-니트로페닐)말로네이트 (1.921 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산(8 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 증발 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(40 mL)와 중탄산나트륨의 포화된 수용액(40 mL) 사이에 분배하였다. 이후에, 수성 상을 수산화나트륨 용액(10 M, 12 mL)을 사용하여 pH 11로 조절하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 에틸 2-(3-카바모일-5-메틸-4-니트로페닐)아세테이트(214 mg, 2개 단계에 걸쳐 42%)를 무색 오일로서 수득하였으며 이는 정치시 결정화되었다.
Figure pct00327
M/Z (M+H)+ = 367.6.
단계 5:
불활성 대기 하에, 파르(Parr) 고압 반응기 속에서 메탄올(41 mL) 중 2-(3-카바모일-5-메틸-4-니트로페닐)아세테이트(1.12 g, 4.10 mmol)의 용액에 목탄상 10% 팔라듐(436 mg, 0.41 mmol)을 가하였다. 현탁액을 수소 가스 하에 5 바아에 두고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 위에서 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 잔사를 에탄올(15 mL) 및 메탄올(2 mL)로부터 80℃에서 재결정화에 의해 정제함으로써 에틸 2-(4-아미노-3-카바모일-5-메틸페닐)아세테이트(713 mg, 76%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00328
M/Z (M+H)+ = 237.7
단계 6:
테트라하이드로푸란(7 mL) 및 물(7 mL) 중 에틸 2-(4-아미노-3-카바모일-5-메틸페닐)아세테이트(350 mg, 1.48 mmol)의 용액에 수산화리튬(61 mg, 1.85 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃까지 4시간 동안 가열한 후 진공 하에 환원시켜 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 수득되는 수성 혼합물을 동결-건조시켜 조 리튬 2-(4-아미노-3-카바모일-5-메틸페닐)아세테이트(323 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00329
M/Z (M+H)+ = 209.7.
단계 7:
불활성 대기 하에, 디메틸포름아미드(15 mL) 중 조 리튬 2-(4-아미노-3-카바모일-5-메틸페닐)아세테이트(1.48 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.31 g, 2.96 mmol)의 용액에 트리에틸아민(619 μL, 4.44 mmol) 및 모르폴린(324 μL, 3.7 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에 혼합물을 염화암모늄의 포화된 수용액(20 mL)으로 희석시키고 에틸 아세테이트(8 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 잔사를 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-아미노-3-메틸-5-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)벤즈아미드(274 mg, 2개 단계에 걸쳐 67%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00330
M/Z (M+H)+ = 279.8.
단계 8:
화합물 126(105 mg, 87%)을 실시예 38 단계 8의 과정에 따라, 2-아미노-3-메틸-5-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)벤즈아미드(80 mg, 0.288 mmol) 및 티에노[3,2-c]피리딘-6-카복실산(116 mg, 0.577 mmol)으로부터 출발하여, HCl 염 형성없이 제조함으로써, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00331
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.69 (s, 3H, CH3); 3.45-3.51 (m, 2H, CH2); 3.51-3.59 (m, 6H, CH2); 3.87 (s, 2H, CH2-CO); 7.59 (s, 1H, Ar); 7.77 (dd, J 5.4, 0.6 Hz, 1H, Ar); 7.89 (d, J 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.12 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.24 (s, 1H, Ar); 9.31 (s, 1H, Ar); 11.76 (bs, 1H, NH), M/Z (M+H)+ = 421.8. MP > 250℃.
화합물 127 (8-메틸-6-(2-모르폴리노-2-옥소-에틸)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00332
화합물 127을 실시예 39의 과정에 따라 단계 8에서 티에노[2,3-c]피리딘-5-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.69 (s, 3H, CH3); 3.46-3.51 (m, 2H, CH2); 3.52-3.58 (m, 6H, CH2); 3.87 (s, 2H, CH2-CO); 7.59 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.82 (dd, J 5.4, 0.4 Hz, 1H, Ar); 7.89 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.01 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.45 (bs, 1H, Ar); 11.76 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.8. MP > 250℃.
화합물 128 (8-메틸-6-(2-피페리딘-1-일-에틸)-2-티에노[2,3-b]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00333
화합물 128을 실시예 38의 과정에 따라 단계 6에서 호모모르폴린 대신에 피페리딘을 사용하여 제조하였다. HCl 염을 물, 아세토니트릴 및 과량의 수성 1N HCl 중 유리 염기의 현탁액을 동결-건조시킴으로써 수득하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO + D2O, 400 MHz): 1.33-1.47 (m, 1H, CH2); 1.61-1.75 (m, 3H, CH2); 1.80-1.91 (m, 2H, CH2); 2.69 (s, 3H, CH3); 2.93 (td, J 12.3, 2.2 Hz, 2H, CH2); 3.08-3.18 (m, 2H, CH2); 3.28-3.35 (m, 2H, CH2); 3.48-3.56 (m, 2H, CH2); 7.67 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.95 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 8.24 (d, J 5.4 Hz, 1H, Hz, Ar); 8.99 (d, J 0.5 Hz, 1H, Ar); 9.41 (bs, 1H, Ar). M/Z (M+H)+ = 405.8. MP > 250℃.
화합물 129 (8-메틸-6-(1-메틸-6-옥소-피페리딘-3-일옥시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00334
화합물 129를 실시예 27의 과정에 따라 6-브로모-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 출발하고 단계 2에서 디에틸 아조디카복실레이트 대신에 디이소프로필 아조디카복실레이트를 사용하고 5-하이드록시-1-메틸-피페리딘-2-온으로부터 출발하여 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.06-2.12 (m, 2H, CH2); 2.25-2.40 (m, 2H, CH2); 2.69 (s, 3H, CH3); 2.83 (s, 3H, CH3-N); 3.44 (dd, J 13.2, 3.4 Hz, 1H, CH2); 3.69 (dd, J 13.2, 3.8 Hz, 1H, CH2); 5.02-5.07 (m, 1H, CH); 7.44 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.51 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.11 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 9.20 (bs, 1H, Ar); 9.29 (s, 1H, Ar); 11.74 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.8. MP = 90-110℃.
화합물 130 (8-메틸-6-(1-메틸-2-옥소-피페리딘-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00335
화합물 130을 실시예 27 단계 1 및 2의 과정에 따라, 단계 2에서 디에틸 아조디카복실레이트 대신에 디이소프로필 아조디카복실레이트를 사용하고 4-(하이드록시메틸)-1-메틸피페리딘-2-온으로부터 출발하여 제조하였다. 이후에 실시예 36 단계 7의 과정을 수행하였다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.53-1.64 (m, 1H, CH2); 1.93-1.99 (m, 1H, CH2); 2.04-2.11 (m, 1H, CH); 2.29-2.35 (m, 1H, CH2-N); 2.37-2.39 (m, 1H, CH2-N); 2.63 (s, 3H, CH3); 2.77 (s, 3H, CH3-N); 3.28-3.30 (m, 2H, CH2); 3.92-3.99 (m, 2H, CH2-O); 7.33 (dd, J 2.9, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.38 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.74 (dd, J 5.4, 0.6 Hz, 1H, Ar); 8.22 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.90 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.37 (bs, 1H, Ar); 11.68 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.9. MP > 250℃.
화합물 131 (8-메틸-6-(1-피페리딜메틸)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00336
화합물 131을 실시예 37의 과정에 따라 단계 1에서 칼륨(피페리딘-1-일)메틸 트리플루오로보레이트를 모르폴리늄-4-일-메틸)트리플루오로보레이트 내부 염 대신 사용하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.29-1.43 (m, 1H, CH2); 1.64-1.86 (m, 5H, CH2); 2.72 (s, 3H, CH3); 2.83-2.95 (m, 2H, CH2-N); 3.34 (d, J 11.9 Hz, 2H, CH2-N); 4.39 (d, J 5.2 Hz, 2H, CH2-N); 7.83 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 7.99 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 8.22 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.31 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 9.04 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.48 (s, 1H, Ar); 10.36 (bs, 1H, HCl 염); 11.99 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 391.9. MP = 233-240℃.
화합물 132 (8-메틸-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온 디하이드로클로라이드)
Figure pct00337
화합물 132를 실시예 37의 과정에 따라서, 단계 1에서 칼륨 1-메틸-4-트리플루오로보레이토메틸피페라진을 모르폴리늄-4-일-메틸)트리플루오로보레이트 내부 염 대신 사용하여 제조함으로써, 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-D2O, 400 MHz): 2.72 (s, 3H, CH3); 2.84 (s, 3H, CH3-N); 3.13-3.34 (m, 4H, CH2-N); 3.49-3.56 (m, 2H, CH2-N); 3.57-3.68 (m, 2H, CH2-N); 4.41 (bs, 2H, CH2-N); 7.82 (dd, J 5.3, 0.5 Hz, 1H, Ar); 7.94 (bs, 1H, Ar); 8.22 (bs, 1H, Ar); 8.30 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 9.04 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.47 (bs, 1H, Ar). M/Z (M+H)+ = 406.9. MP > 250℃.
화합물 133 (8-메틸-6-(피롤리딘-1-일메틸)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00338
화합물 133을 실시예 37의 과정에 따라서, 단계 1에서 칼륨 트리플루오로[(피롤리딘-1-일)메틸]보레이트를 모르폴리늄-4-일-메틸)트리플루오로보레이트 내부 염 대신 사용하여 제조합으로써 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.82-1.96 (m, 2H, CH2); 1.98-2.11 (m, 2H, CH2); 2.73 (s, 3H, CH3); 3.04-3.17 (m, 2H, CH2-N); 3.33-3.44 (m, 2H, CH2-N); 4.48 (d, J 5.9 Hz, 2H, CH2-N); 7.83 (dd, J 5.4, 0.5 Hz, 1H, Ar); 7.99 (d, J 1.1 Hz, 1H, Ar); 8.24 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.31 (d, J 5.7 Hz, 1H, Ar); 9.04 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.48 (s, 1H, Ar); 10.66 (bs, 1H, HCl 염); 11.98 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 377.9. MP > 250℃.
화합물 134 (8-메틸-6-(2-모르폴리노-2-옥소-에틸)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00339
화합물 134를 실시예 39의 과정에 따라서, 단계 8에서 피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복실산으로부터 출발하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.64 (s, 3H, CH3); 3.46-3.51 (m, 2H, CH2); 3.52-3.58 (m, 6H, CH2); 3.85 (s, 2H, CH2-CO); 6.90 (d, J 3.6 Hz, 1H, Ar); 7.08 (dd, J 3.6, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.55 (bs, 1H, Ar); 7.85 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 7.91 (d, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 8.58 (s, 1H, Ar); 9.34 (s, 1H, Ar); 11.44 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 404.9. MP = 254-256℃.
실시예 40 - 화합물 135 (8-메틸-6-(모르폴린e-4-카보닐)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온)의 합성
Figure pct00340
단계 1:
불활성 대기 하에 2-챔버 유리제품 시스템 내에서, 디옥산(1.7 mL) 중 몰리브데늄 헥사카보닐(70 mg, 0.26 mmol)의 현탁액을 제1의 챔버에 두었다. 제2의 챔버내에서, 디옥산(1.7 mL) 중 6-브로모-8-메틸-2-(피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(250 mg, 0.51 mmol)의 탈기된 용액에 모르폴린(89 μL, 1.02 mmol), 트리에틸아민(142 μL, 1.02 mmol) 및 크산트포스(XantPhos) Pd G3(10 mg, 0.01 mmol)를 가하였다. 최종적으로, 1,8-이아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(114 μL, 0.77 mmol)을 제1의 챔버에 가하고 챔버 둘 다를 16시간 동안 85℃에서 교반하였다. 제2 챔버로부터의 혼합물을 중탄산나트륨의 포화된 수용액으로 후속적으로 희석시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 조 잔사를 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 조 8-메틸-6-(모르폴린-4-카보닐)-2-(피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(181 mg)을 녹색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00341
M/Z (M+H)+ = 520.9.
단계 2:
8-메틸-6-(모르폴린e-4-카보닐)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온을 8-메틸-6-(모르폴린e-4-카보닐)-2-(피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(0.26 mmol)으로부터 실시예 27, 단계 3의 과정에 따라 제조하였다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 디에틸 에테르 속에서 연마하여 화합물 135(24 mg, 2개 단계에 걸쳐 12%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00342
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.68 (s, 3H, CH3); 3.54-3.68 (m, 8H, CH2); 6.93-6.94 (m, 1H, Ar); 7.1 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.73-7.74 (m, 1H, Ar); 7.92-7.93 (m, 1H, Ar); 7.97 (dd, J 2.0, 0.6 Hz, 1H, Ar); 8.63 (d, J 1.1 Hz, 1H, Ar); 9.36 (t, J 1.1 Hz, 1H, Ar); 11.66 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+= 390.9. MP-= 150-170℃.
화합물 136 (8-메틸-6-(1-메틸-6-옥소-피페리딘-3-일옥시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00343
화합물 136을 실시예 27의 과정에 따라 단계 1에서 6-브로모-8-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-퀴나졸린-4-온으로부터 출발하고 디이소프로필 아조디카복실레이트를 디에틸 아조디카복실레이트 대신에 사용하며 단계 2에서 5-하이드록시-1-메틸-피페리딘-2-온으로부터 출발하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.06-2.12 (m, 2H, CH2); 2.25-2.41 (m, 2H, CH2); 2.65 (s, 3H, CH3); 2.82 (s, 3H, CH3-N); 3.41-3.46 (m, 1H, CH2-N); 3.69 (dd, J 13.2, 3.9 Hz, 1H, CH2-N); 5.04-5.08 (m, 1H, CH-O); 7.45 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.52 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 8.00-8.03 (m, 1H, Ar); 8.64 (s, 1H, Ar); 9.02 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 12.07 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 433.9. MP > 250℃.
화합물 137 (8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-6-(티오모르폴리노메틸)-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00344
화합물 137을 실시예 37의 과정에 따라, 단계 1에서 칼륨 4-트리플루오로보레이토메틸티오모르폴린을 모르폴리늄-4-일-메틸)트리플루오로보레이트 내부 염 대신에 사용하여, 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.73 (s, 3H, CH3); 2.79-2.88 (m, 2H, CH2); 3.08-3.21 (m, 4H, CH2); 3.61-3.69 (m, 2H, CH2); 4.48 (d, J 2.4 Hz, 2H, CH2-N); 7.83 (dd, J 5.4, 0.4 Hz, 1H, Ar); 7.98 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 8.24 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.31 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.04 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.48 (s, 1H, Ar); 10.71 (bs, 1H, HCl 염); 12.00 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 409.9. MP > 250℃.
화합물 138 (8-메틸-6-[2-(1,4-옥사제판-4-일)-2-옥소-에틸]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00345
화합물 138을 실시예 39의 과정에 따라 단계 7에서 호모모르폴린을 모르폴린 대신에 사용하여 제조하였다. 생성물을 단계 8의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출함으로써 단리한 다음 디에틸 에테르 속에서 연마하여 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.72-1.85 (m, 2H, CH2); 2.69 (s, 3H, CH3); 3.56-3.68 (m, 8H, CH2-O & CH2-N); 3.88 (d, J 11.2 Hz, 2H, CH2-CO); 7.62 (bt, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.82 (dd, J 5.4, 0.4 Hz, 1H, Ar); 7.92 (bt, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.01 (d, J 0.4 Hz, 1H, Ar); 9.45 (s, 1H, Ar); 11.76 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.9. MP = 215-220℃.
화합물 139 (8-메틸-6-(피롤리딘-1-일메틸)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00346
화합물 139를 실시예 37의 과정에 따라서, 6-브로모-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 출발하고 단계 1에서 칼륨 트리플루오로[(피롤리딘-1-일)메틸]보레이트를 모르폴리늄-4-일-메틸)트리플루오로보레이트 내부 염 대신 사용하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.82-1.96 (m, 2H, CH2); 1.98-2.11 (m, 2H, CH2); 2.73 (s, 3H, CH3); 3.04-3.17 (m, 2H, CH2-N); 3.33-3.44 (m, 2H, CH2-N); 4.47 (d, J 5.8 Hz, 2H, CH2-N); 7.78 (dd, J 5.4, 0.6 Hz, 1H, Ar); 7.98 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 8.15 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.23 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 9.28 (bs, 1H, Ar); 9.33 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 10.66 (bs, 1H, HCl 염); 11.97 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 378.0. MP > 250℃.
실시예 41 - 화합물 140-R (8-메틸-6-[(3R)-1-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일]옥시-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온)의 합성
Figure pct00347
단계 1:
불활성 대기 하에, 디메틸포름아미드(2 mL) 중 6-브로모-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(251 mg, 0.50 mmol)의 현탁액에 퀴누클리딘(60 mg, 0.60 mmol), (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(11 mg, 0.01 mmol) 및 디메틸포름아미드(2 mL) 중 디클로로(디메톡시에탄)니켈(11 mg, 0.05 mmol) 및 4,4'-디-3급-부틸-2,2'-디피리딜(13 mg, 0.05 mmol)의 용액에 이어 디메틸포름아미드(2 mL) 용액 중 (4R)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온(173 mg, 1.5 mmol)을 가하였다. 초음파처리 및 신속한 아르곤 버블링(bubbling)으로 탈기시킨 후, 혼합물을 청색 LED 광으로 60시간 동안 EvoluChem™ PhotoRedOx Box 속에서 팬 냉각(fan cooling) 하에 조사(irradiating)한 후 물(20mL)로 희석하고 디클로로메탄(3 × 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 소수성 여과기 위에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 조 잔사를 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (R)-8-메틸-6-((1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)옥시)-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(107 mg, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00348
M/Z (M+H)+ = 537.9.
단계 2:
8-메틸-6-[(3R)-1-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일]옥시-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온을 (R)-8-메틸-6-((1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)옥시)-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온(106 mg, 0.197 mmol)으로부터 실시예 27, 단계 3의 과정에 따라 제조하여 화합물 140-R을 회백색 고체로서 84% 수율로 수득하였다.
Figure pct00349
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.34 (d, J 17.3 Hz, 1H, CH2); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.78 (s, 3H, CH3-N); 2.89 (dd, J 17.3, 6.7 Hz, 1H, CH2); 3.47 (dd, J 11.4, 0.6 Hz, 1H, CH2); 3.88 (dd, J 11.5, 5.6 Hz, 1H, CH2); 5.18-5.24 (m, 1H, CH-O); 7.35-7.40 (m, 2H, Ar); 7.75 (dd, J 0.6, 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.10 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.19 (s, 1H, Ar); 9.29 (s, 1H, Ar); 11.75 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.8. MP = 190-195℃.
화합물 140-S (8-메틸-6-[(3S)-1-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일]옥시-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00350
화합물 140-S를 실시예 41의 과정에 따라, 단계 1에서 (4S)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 (4R)-4-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온 대신에 사용하여 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.34 (d, J 17.3 Hz, 1H, CH2); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.78 (s, 3H, CH3-N); 2.89 (dd, J 17.3, 6.7 Hz, 1H, CH2); 3.47 (d, J 11.3 Hz, 1H, CH2); 3.88 (dd, J 11.3, 5.5 Hz, 1H, CH2); 5.18-5.24 (m, 1H, CH-O); 7.35-7.40 (m, 2H, Ar); 7.75 (d, 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.10 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 9.19 (s; 1H, Ar); 9.29 (s, 1H, Ar); 11.75 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.8. MP = 190-195℃.
화합물 141 (벤질 (3S)-3-[(8-메틸-4-옥소-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카복실레이트)
Figure pct00351
화합물 141을 실시예 27 단계 1 및 2의 과정에 따라, 단계 1에서 6-브로모-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터, 및 단계 2에서 (R)-(-)-1-Cbz-3-피롤리딘올로부터 출발한 다음, 실시예 30, 단계 2의 과정에 따라 제조하였다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 메탄올 및 디에틸 에테르 속에서 연마하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.07-2.30 (m, 2H, CH2); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.4-3.50 (m, 1H, CH2); 3.51-3.62 (m, 2H, CH2); 3.64-3.77 (m, 1H, CH2); 5.05-5.12 (m, 2H, CH2-N); 5.18-5.25 (m, 1H, CH-O); 7.27-7.41 (m, 6H, Ar); 7.43 (bs, 1H, Ar); 7.76 (dd, J 5.4, 0.6 Hz, 1H, Ar); 8.10 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.20 (s, 1H, Ar); 9.29 (s, 1H, Ar); 11.75 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+= 513.8. MP= 224-227℃.
화합물 142 (8-메틸-6-[2-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)에틸]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00352
화합물 142를 실시예 38의 과정에 따라 단계 6에서 1-메틸피페라진-2-온을 호모모르폴린 대신에 사용하여 제조하였다. 유리 염기는 단계 8의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출함으로써 단리하였다. 하이드로클로라이드 염을, 과량의 HCl(Et2O 중 2N)을 디클로로메탄 중 유리 염기의 용액에 첨가한 다음, 수득되는 고체의 현탁액을 물 및 과량의 수성 1N HCl 속에서 동결-건조시킴으로써 수득하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.71 (s, 3H, CH3); 2.91 (s, 3H, CH3-N); 3.18-3.27 (m, 2H, CH2); 3.35-3.59 (m, 4H, CH2-N); 3.68-3.85 (m, 2H, CH2-N); 3.86-4.04 (m, 2H, CH2-N); 7.67 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.97 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.31 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.01 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.47 (bs, 1H, Ar); 11.77 (bs, 2H, NH + HCl 염). M/Z (M+H)+ = 434.8. MP > 250℃
화합물 143 (8-메틸-6-[2-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)에틸]-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00353
화합물 143을 실시예 38의 과정에 따라 단계 6에서 1-메틸피페라진-2-온을 호모모르폴린 대신에 사용하고 단계 8에서 티에노[3,2-c]피리딘-6-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. HCl 염을 물 및 과량의 수성 1N HCl 속에서 유리 염기의 현탁액을 동결-건조시켜 수득함으로써 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.71 (s, 3H, CH3); 2.91 (s, 3H, CH3-N); 3.16-3.25 (m, 2H, CH2); 3.36-3.55 (m, 4H, CH2-N); 3.62-3.74 (m, 2H, CH2-N); 3.88-4.02 (m, 2H, CH2-N); 7.68 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.78 (dd, J 5.4, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.99 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.13 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.25 (bt, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.32 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 11.26 (bs, 1H, HCl 염); 11.84 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 434.8. MP > 250℃.
화합물 144 (8-메틸-6-[2-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00354
화합물 144를 실시예 38의 과정에 따라서 단계 6에서 1-메틸피페라진-2-온을 호모모르폴린 및 단계 8에서 4-(트리플루오로메틸)피콜린산 대신에 사용하여 제조하였다. 유리 염기는 단계 8의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출함으로써 단리하였다. 하이드로클로라이드 염을, 과량의 HCl(Et2O 중 2N)을 디클로로메탄 중 유리 염기의 용액에 가한 후, 수득되는 고체의 현탁액을 물 및 과량의 수성 1N HCl 속에서 동결-건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.68 (s, 3H, CH3); 2.94 (s, 3H, CH3-N); 3.18-3.26 (m, 2H, CH2); 3.35-3.59 (m, 4H, CH2-N); 3.68-3.83 (m, 2H, CH2-N); 3.84-4.07 (m, 2H, CH2-N); 7.70 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.00 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.06 (dd, J 5.1, 1.2 Hz, 1H, Ar); 8.67 (bs, 1H, Ar); 9.05 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 11.36 (bs, 1H, HCl 염); 12.17 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 446.8. MP = 148-150℃.
화합물 145 (8-메틸-6-[2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에틸]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00355
화합물 145를 실시예 38의 과정에 따라 단계 6에서 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄을 호모모르폴린 대신에, 및 트리에틸아민을 탄산칼륨 대신에 사용하여, 단계 8에서 염 형성 없이 제조하였다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음 디에틸 에테르로 연마하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.67-2.69 (m, 7H, CH3 + CH2 + CH2-N); 3.38 (bs, 4H, 2 CH2-N); 4.59 (s, 4H, 2 CH2-O); 7.57 (bs, 1H, Ar); 7.80-7.83 (m, 2H, Ar); 8.27 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.98 (s, 1H, Ar); 9.44 (s, 1H, Ar); 11.71 (bs, 1H, NH), M/Z (M+H)+ = 419.8. MP = 220-225℃.
화합물 146 (8-메틸-6-[2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에틸]-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00356
화합물 146을 실시예 38 단계 1 내지 7의 과정에 따라 단계 6에서 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄을 호모모르폴린 대신에, 및 트리에틸아민을 탄산칼륨 대신에 사용한 다음 실시예 1 단계 4의 과정에 따라 사용하고 티에노[3,2-c]피리딘-6-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 디에틸 에테르로 연마하여, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.68-2.76 (m, 5H, CH3 + CH2); 2.95 (bs, 2H, CH2-N); 3.68 (bs, 4H, 2 CH2-N); 4.61 (s, 4H, CH2-O); 7.60 (bs, 1H, Ar); 7.76 (dd, J 5.4, 0.7 Hz, 1H, Ar); 7.87 (bs, 1H, Ar); 8.11 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.23 (t, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.30 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 11.76 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 419.8. MP = 160-200℃.
화합물 147 (8-메틸-6-[(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)메틸]-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00357
화합물 147을 실시예 37의 과정에 따라, 6-브로모-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 출발하고 단게 1에서 트리플루오로((4-메틸-3-옥소피페라진-1-이움-1-일)메틸)보레이트 내부 염을 모르폴리늄-4-일-메틸)트리플루오로보레이트 내부 염 대신에 사용하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.73 (s, 3H, CH3); 2.87 (s, 3H, CH3-N); 4.45 (bs, 6H, CH2-N); 4.23-4.66 (m, 2H, CH2-N); 7.78 (dd, J 5.4, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.91 (bs, 1H, Ar); 8.15 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.21 (bs, 1H, Ar); 9.27-9.30 (m, 1H, Ar); 9.33 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 11.20 (bs, 1H, HCl 염); 11.97 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 434.8. MP > 250℃.
트리플루오로((4-메틸-3-옥소피페라진-1-이움-1-일)메틸)보레이트 내부 염을 다음과 같이 제조하였다:
Figure pct00358
불활성 대기 하에 테트라하이드로푸란(3 mL) 및 3급-부탄올(1.5 mL) 중 칼륨 클로로메틸트리플루오로보레이트(205 mg, 1.31 mmol) 및 1-메틸피페라진-2-온(300 mg, 2.62 mmol)의 현탁액을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 수득되는 고체 잔사를 취하고(taken up) HPLC 등급 아세톤(15 mL) 속에서 연마한 후 디에틸 에테르(1 mL)를 서서히 가하여 생성물을 완전히 침전시키고, 이를 여과로 수집하고 진공 하에 건조시켜 생성물(205 mg, 55wt% 순도)을 염화칼륨과의 혼합물 중 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.05 (q, J 5.0 Hz, 2H, CH2-B); 2.84 (s, 3H, CH3-N); 2.43-2.56 (m, 2H, CH2-N); 2.63-2.74 (m, 2H, CH2-N); 2.28-2.36 (m, 2H, CH2-N); 9.23 (bs, 1H, 내부 염).
화합물 148 (6-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에틸)-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00359
화합물 148을 실시예 38의 과정에 따라 단계 6에서 2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민을 호모모르폴린 대신에 및 트리에틸아민을 탄산칼륨 대신에 사용하고 단계 8에서 티에노[3,2-c]피리딘-6-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. HCl 염을 물, 아세토니트릴 및 과량의 수성 1N HCl 속에서 유리 염기의 현탁액을 동결-건조시켜 수득함으로써 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.71 (s, 3H, CH3); 2.88 (d, J 5.0 Hz, 3H, CH3-N); 3.12-3.17 (m, 2H, CH2-N); 3.26-3.39 (m, 4H, 2 CH2-N); 3.34 (s, 3H, CH3-O); 3.72 (t, J 5.0 Hz, 2H, CH2-O); 7.67 (bs, 1H, Ar); 7.78 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 7.98 (bs, 1H, Ar); 8.14 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 9.25 (s, 1H, Ar); 9.31 (s, 1H, Ar); 9.84 (bs, 1H, HCl); 11.83 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 409.2. MP = 149-162℃.
화합물 149 (6-(2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온)
Figure pct00360
화합물 149를 실시예 38의 과정에 따라 단계 6에서 티오모르폴린 1,1-디옥사이드를 호모모르폴린 대신에 및 트리에틸아민을 탄산칼륨 대신에 사용하고 단계 8에서 티에노[3,2-c]피리딘-6-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. 조 생성물을, 단계 8의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출함으로써 단리하였다. 과량의 HCl(Et2O 중 2N)을 디클로로메탄 중 유리 염기의 용액에 가한 후 여과하고, 물 및 과량의 수성 1N NCl 중 수득되는 고체의 현탁액을 동결 건조시켜 HCl 염을 형성시키는데 실패하였고 유리 염기를 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO + D2O, 400 MHz): 2.68 (s, 3H, CH3); 2.91 (bs, 4H, CH2-N + CH2); 3.16 (bs, 8H, 2 CH2-N + 2 CH2-SO2); 7.64 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 7.88 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 8.09 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 9.21 (bs, 1H, Ar); 9.28-9.31 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+ = 455.0. MP = 200-212℃.
화합물 150 (6-[(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)메틸]-8-메틸-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00361
화합물 150을 실시예 37의 과정에 따라, 6-브로모-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 출발하고 단계 1에서 ((1,1-디옥시도티오모르폴리노-4-이움)메틸)트리플루오로보레이트 내부 염을 모르폴리늄-4-일-메틸)트리플루오로보레이트 내부 염 대신에 사용하여 제조하였다. 과정은 HCl 염을 형성하는데 실패하였고 유리 염기를 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.72 (s, 3H, CH3); 3.64 (bs, 8H, 2 CH2-S + 2 CH2-N); 44.61 (m, 2H, CH2-N); 7.78 (dd, J 5.4, 0.8 Hz, 1H, Ar); 8.01 (bs, 1H, Ar); 8.15 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.22 (bs, 1H, Ar); 9.28 (bt, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.33 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 11.98 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 441.0. MP = 245-250℃.
((1,1-디옥시도티오모르폴리노-4-이움)메틸)트리플루오로보레이트 내부 염을 트리플루오로((4-메틸-3-옥소피페라진-1-이움-1-일)메틸)보레이트 내부 염의 과정을 사용하고 티오모르폴린 1,1-디옥사이드로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00362
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.05 (q, J 5.0 Hz, 2H, CH2-B); 3.44-3.78 (m, 8H, 2 CH2-S + 2 CH2-N); 9.36 (bs, 1H, 내부 염).
화합물 151 (6-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00363
화합물 151을 실시예 37의 과정에 따라, 단계 1에서 6-브로모-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 출발하고 트리플루오로(((2-메톡시에틸)(메틸)암모니오)메틸)보레이트 내부 염을 모르폴리늄-4-일-메틸)트리플루오로보레이트 내부 염 대신 사용하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.74 (m, 6H, 2 CH3); 3.20-3.29 (m, 1H, CH2-N); 3.31 (s, 3H, CH3); 3.32-3.38 (m, 1H, CH2-N); 3.74 (t, J 4.9 Hz, 2H, CH2-O); 4.40 (dd, J 13.0, 5.8 Hz, 1H, CH2-N); 4.52 (dd, J 13.0, 4.9 Hz, 1H, CH2-N); 7.79 (dd, J 5.4, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.95 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.15 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, 1H, J 1.6 Hz, Ar); 9.29 (bt, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.33 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 10.36 (bs, 1H, HCl 염); 12.0 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 395.1. MP = 205-215℃.
트리플루오로(((2-메톡시에틸)(메틸)암모니오)메틸)보레이트 내부 염을 트리플루오로((4-메틸-3-옥소피페라진-1-이움-1-일)메틸)보레이트 내부 염의 과정을 사용하고 티오모르폴린 1,1-디옥사이드로부터 출발하여 제조하였다. 생성물을 아세톤/Et2O 1:1 속에서 조 물질을 연마한 후 여과함으로써 불용성물질을 제거하여 단리시킨 후, 여액을 증발 건조시켜 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00364
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.88-2.10 (m, 2H, CH2-B); 2.68 (s, 3H, CH3-N); 3.02-3.12 (m, 1H, CH2-N); 3.18-3.26 (m, 1H, CH2-N); 3.28 (s, 3H, CH3-O); 3.58-3.63 (m, 2H, CH2-O); 8.34 (bs, 1H, 내부 염).
화합물 152 (6-[(4-메톡시-1-피페리딜)메틸]-8-메틸-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00365
화합물 152를 실시예 37의 과정에 따라, 단계 1에서 6-브로모-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 출발하고 트리플루오로((4-메톡시피페리딘-1-이움-1-일)메틸)보레이트 내부 염을 모르폴리늄-4-일-메틸)트리플루오로보레이트 내부 염 대신에 사용하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.60-1.73 (m, 1H, CH2); 1.87-2.04 (m, 2H, CH2); 2.14 (d, J 12.0 Hz, 1H, CH2); 2.72 (s, 3H, CH3); 2.91-3.11 (m, 2H, CH2); 3.20 (d, J 12.0 Hz, 1H, CH2); 3.2-3.28 (m, 3H, CH3-O); 3.31-3.43 (m, 1H, CH2); 3.52-3.57 (m, 1H, CH-O); 4.39-4.45 (m, 2H, CH2-N); 7.79 (dd, J 5.4, 0.5 Hz, 1H, Ar); 8.00 (dd, J 10.6, 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.15 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.21 (dd, J 8.0, 1.5 Hz, 1H, Ar); 9.27-9.30 (m, 1H, Ar); 9.33 (d, J 0.5 Hz, 1H, Ar); 10.56 (bs, 1H, HCl 염); 11.98 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 420.1. MP = 205-215℃.
트리플루오로(((2-메톡시에틸)(메틸)암모니오)메틸)보레이트 내부 염을 트리플루오로(((2-메톡시에틸)(메틸)암모니오)메틸)보레이트 내부 염의 과정을 사용하여, 4-메톡시피페리딘 하이드로클로라이드로부터 출발하고 반응 혼합물 중 1 당량의 탄산칼륨을 가하여 제조하였다.
Figure pct00366
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.60-1.74 (m, 2H, CH2-B); 1.77-1.98 (m, 4H, 2 CH2); 2.76-2.92 (m, 2H, CH2-N); 3.00-3.16 (m, 2H, CH2-N); 3.22 (s, 3H, CH3-O); 3.37-3.43 (m, 1H, CH-O); 내부 염 신호는 관찰되지 않았다.
화합물 153 (6-[(2,2-디메틸모르폴린-4-일)메틸]-8-메틸-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00367
화합물 153을 실시예 37의 과정에 따라, 단계 1에서 6-브로모-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 출발하고 ((2,2-디메틸모르폴리노-4-이움)메틸)트리플루오로보레이트 내부 염 을 모르폴리늄-4-일-메틸)트리플루오로보레이트 내부 염 대신에 사용함으로써 제조하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.17 (s, 3H, CH3); 1.39 (s, 3H, CH3); 2.73 (s, 3H, CH3); 2.89 (t, J 11.5 Hz, 1H, CH2-N); 3.02 (q, J 10.0 Hz, 1H, CH2-N); 3.16 (d, J 12.0 Hz, 1H, CH2-N); 3.29 (d, J 12.0 Hz, 1H, CH2-N); 3.77-3.96 (m, 2H, CH2-N); 4.35-4.55 (m, 2H, CH2-N); 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.08 (bs, 1H, Ar); 8.15 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.21 (bs, 1H, Ar); 9.29 (s, 1H, Ar); 9.33 (s, 1H, Ar); 10.63 (bs, 1H, HCl 염); 12.00 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.2 MP = 220-240℃.
((2,2-디메틸모르폴리노-4-이움)메틸)트리플루오로보레이트 내부염을 트리플루오로((4-메틸-3-옥소피페라진-1-이움-1-일)메틸)보레이트 내부 염의 과정을 사용하고 2,2-디메틸모르폴린으로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00368
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.16 (s, 3H, CH3); 1.31 (s, 3H, CH3);1.90-2.08 (m, 2H, CH2-B); 2.58-2.73 (m, 1H, CH2-N); 2.74-2.91 (m, 1H, CH2-N); 3.05-3.18 (m, 1H, CH2-N); 2.21-2.30 (m, 1H, CH2-N); 3.63-3.90 (m, 2H, CH2-O); 8.40 (bs, 1H, 내부 염).
화합물 154 (8-클로로-6-(2-모르폴리노에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00369
화합물 154를 2-아미노-3-클로로-5-(2-하이드록시에틸)벤조니트릴로부터 실시예 38 단계 5 내지 8의 과정에 따라 단계 6에서 모르폴린을 호모모르폴린 대신에 및 트리에틸아민을 탄산칼륨 대신에 사용하고 단계 8에서 4-(트리플루오로메틸)피콜린산으로부터 출발하여 제조하였다. 유리 염기를, 단계 8의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음 디에틸 에테르 속에서 연마하여 단리하였다. HCl 염을, 과량의 HCl(Et2O 중 2N)을 디클로로메탄 중 유리 염기의 용액에 가한 후 여과하여 수득함으로써 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 3.09-3.17 (m, 2H, CH2-N); 3.23-3.27 (m, 2H, CH2-N); 3.42-3.53 (m, 4H, 2 CH2-N); 3.78 (t, J 11.5 Hz, 2H, CH2-O); 4.01 (d, J 12.3 Hz, 2H, CH2-O); 8.04 (bs, 1H, Ar); 8.09 (d, J 4.8 Hz, 1H, Ar); 8.11 (bs, 1H, Ar); 8.64 (s, 1H, Ar); 9.07 (d, J 4.8 Hz, 1H, Ar); 10.75 (bs, 1H, HCl 염); 12.52 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)ㄱ = 439.0. MP > 250℃.
2-아미노-3-클로로-5-(2-하이드록시에틸)벤조니트릴을 다음과 같이 제조하였다:
Figure pct00370
불활성 대기 하에 디메틸포름아미드(11 mL) 중 2-아미노-5-(2-하이드록시에틸)벤조니트릴(351 mg, 2.16 mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드(578 mg, 4.33 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반한 후 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 조 잔사를 용출제로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 생성물(213 mg, 50%)을 황색 고체로서 수득하였다.
M/Z (M+H)+ = 197.0.
화합물 155 (8-메틸-6-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온)
Figure pct00371
화합물 155를 실시예 37 단계 1의 과정에 따라서 6-브로모-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 출발하고 ((2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-이움-7-일)메틸)트리플루오로보레이트 내부 염을 모르폴리늄-4-일-메틸)트리플루오로보레이트 내부 염 대신에 사용한 다음, 실시예 30, 단계 2의 과정에 따라 제조하였다. 에탄올 및 디에틸 에테르 속에서 연마하여 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.70-1.88 (m, 4H, 2 CH2); 2.18-2.35 (m, 2H, CH2-N); 2.49-2.57 (m, 2H, CH2-N ); 2.71 (s, 3H, CH3); 3.45-3.60 (m, 2H, CH2-N); 4.28 (bs, 4H, 2 CH2-O); 7.66 (bs, 1H, Ar); 7.77 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.92 (bs, 1H, Ar); 8.13 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.25 (s, 1H, Ar); 9.31 (s, 1H, Ar); 11.76 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 433.2 MP > 250℃.
((2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-이움-7-일)메틸)트리플루오로보레이트 내부 염을 트리플루오로((4-메틸-3-옥소피페라진-1-이움-1-일)메틸)보레이트 내부 염 대신에 사용하고 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난으로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00372
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.76-1.88 (m, 2H, CH2); 1.91 (q, J 5.1 Hz, 2H, CH2-B); 2.00-2.15 (m, 2H, CH2); 2.64-2.81 (m, 2H, CH2-N); 3.17-3.30 (m, 2H, CH2-N); 4.17-4.30 (m, 2H, CH2-O); 4.31-4.42 (m, 2H, CH2-O); 8.28 (bs, 1H, 내부 염).
화합물 156 (N,N-디메틸-1-((8-메틸-4-옥소-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)메틸)피페리딘-4-카복사미드 하이드로클로라이드)
Figure pct00373
화합물 156을 실시예 37의 과정에 따라서, 6-브로모-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 출발하고 단계 1에서 ((4-(디메틸카바모일)피페리딘-1-이움-1-일)메틸)트리플루오로보레이트를 모르폴리늄-4-일-메틸)트리플루오로보레이트 내부 염 대신에 사용하여 제조함으로써 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO, 80℃): 1.80-2.07 (m, 4H, 2 CH2); 2.76 (s, 3H, CH3); 2.93 (bs, 6H, 2 CH3-N); 3.04 (t, J 11.6 Hz, 2H, CH2-N); 3.22-3.37 (m, 1H, CH); 3.45 (d, J 12.9 Hz, 2H, CH2-N); 4.40 (s, 2H, CH2-N); 7.77 (dd, J 5.4, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.97 (bs, 1H, Ar); 8.11 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.26 (bs, 1H, Ar); 9.24 (t, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.32 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 10.40 (bs, 1H, HCl 염). NH 신호는 관찰되지 않는다. M/Z (M+H)+ = 462.1. MP = 215-230℃.
((4-(디메틸카바모일)피페리딘-1-이움-1-일)메틸)트리플루오로보레이트를 트리플루오로((4-메틸-3-옥소피페라진-1-이움-1-일)메틸)보레이트 내부 염을 사용하고 N,N-디메틸피페리딘-4-카복사미드로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00374
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.66-1.85 (m, 5H, CH+CH2); 1.91 (q, J 5.0 Hz, 2H, CH2-B); 2.80 (s, 3H, CH3-N); 3.01 (s, 3H, CH3-N); 2.81-2.86 (m, 2H, CH2-N); 3.33-3.40 (m, 2H, CH2-N); 8.34 (bs, 1H, 내부 염).
화합물 157 (6-((4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00375
화합물 157을 실시예 37의 과정에 따라서, 6-브로모-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온으로부터 출발하고 단계 1에서 트리플루오로((4-(메톡시메틸)피페리딘-1-이움-1-일)메틸)보레이트를 모르폴리늄-4-일-메틸)트리플루오로보레이트 내부 염 대신에 사용하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO, 80℃): 1.53-1.71 (m, 2H, CH2); 1.75-1.92 (m, 3H, CH + CH2); 2.76 (s, 3H, CH3); 2.92-3.04 (m, 2H, CH2-N); 3.22 (d, J 5.2 Hz, 2H, CH2-N); 3.26 (s, 3H, CH3-O); 3.42 (d, J 12.3 Hz, 2H, CH2-N); 4.39 (s, 2H, CH2-O); 7.77 (dd, J 5.4, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.99 (bs, 1H, Ar); 8.11 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.25 (bs, 1H, Ar); 9.24 (t, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.32 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 10.37 (bs, 1H, HCl 염). NH 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 435.2. MP = 200-210℃.
트리플루오로((4-(메톡시메틸)피페리딘-1-이움-1-일)메틸)보레이트 내부를 트리플루오로(((2-메톡시에틸)(메틸)암모니오)메틸)보레이트 내부 염의 과정을 사용하여, 4-메톡시피페리딘 하이드로클로라이드로부터 출발하고 반응 혼합물 중 1 당량의 탄산칼륨을 가하여 제조하였다.
Figure pct00376
실시예 42 - 화합물 158 (8-메톡시-6-(2-모르폴리노에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드)의 합성
Figure pct00377
단계 1:
4-아미노-3-브로모-5-시아노펜에틸 메탄설포네이트를 2-아미노-3-브로모-5-(2-하이드록시에틸)벤조니트릴로부터 실시예 38, 단계 5의 과정에 따라 제조하고, 적색 오일로서 단리하고 이를 다음 단계에서 자체로서 사용하였다.
Figure pct00378
M/Z (M[79Br]+H)+: 318.9
단계 2:
2-아미노-3-브로모-5-(2-모르폴리노에틸)벤조니트릴을 4-아미노-3-브로모-5-시아노펜에틸 메탄설포네이트로부터 실시예 38, 단계 6의 과정에 따라 모르폴린을 호모모르폴린 대신에 및 트리에틸아민을 탄산칼륨 대신에 사용하여 제조하였다. 조 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 생성물을 베이지색 고체로서 2개 단계에 걸쳐 61% 수율로 수득하였다.
Figure pct00379
M/Z (M[79Br]+H)+: 312.0.
단계 3:
불활성 대기 하에, 디옥산(1 mL) 중 2-아미노-3-브로모-5-(2-모르폴리노에틸)벤조니트릴(285 mg, 0.92 mmol), 메탄올(186 μL, 4.59 mmol) 및 나트륨 3급-부티레이트(177 mg, 0.33 mmol)의 탈기된 현탁액에 tBuBrettPhos Pd G2(79 mg, 0.09 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후 Celite® 위에서 여과하고 증발 건조시켰다. 조 잔사를 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-아미노-3-메톡시-5-(2-모르폴리노에틸)벤조니트릴(153 mg, 64%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00380
M/Z (M+H)+ = 262.1.
단계 4:
2-아미노-3-메톡시-5-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드를 2-아미노-3-메톡시-5-(2-모르폴리노에틸)벤조니트릴로부터 실시예 38, 단계 7의 과정에 따라서 생성물을 백색 고체로서 84% 수율로 수득하였다.
Figure pct00381
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.38-2.48 (m, 4H, CH2 + CH2-N); 2.45-2.49 (m, 2H, CH2-N); 2.56-2.63 (m, 2H, CH2-N); 3.58 (t, J 4.4 Hz, 4H, CH2-O); 3.78 (s, 3H, CH3-O); 6.07 (s, 2H, NH2); 6.79 (d, J 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.02 (bs, 1H, CO-NH2); 7.05 (d, J 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.65 (bs, 1H, CO-NH2) .
단계 5:
불활성 대기 하에 디메틸포름아미드(4 mL) 중 2-아미노-3-메톡시-5-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드(154 mmol, 0.55 mmol), 4-(트리플루오로메틸)피콜린산(115 mg, 0.61 mmol) 및 트리에틸아민(156 μL, 1.10 mmol)의 용액에 디메틸포름아미드의 용액 중 T3P(50%w/w, 198 μL, 0.66 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 중탄산나트륨의 포화된 수용액 속에 넣고 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켜 조 N-(2-카바모일-6-메톡시-4-(2-모르폴리노에틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드를 수득하고 이를 다음 단계에서 자체로 사용하였다.
Figure pct00382
M/Z (M+H)+ = 453.1
단계 6:
에탄올(3 mL) 중 조 N-(2-카바모일-6-메톡시-4-(2-모르폴리노에틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드(0.55 mmol)의 용액에 수성 NaOH(1N, 3.30 mL, 3.30 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후 메탄올/디클로로메탄 9:1로 6회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시키고 조 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 물 및 과량의 수성 1N HCl과 함께 동결-건조시켜 화합물 158(23 mg, 2개 단게에 걸쳐 9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00383
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 3.07-3.13 (m, 2H, CH2); 3.13-3.26 (m, 2H, CH2-N); 3.45-3.57 (m, 4H, 2 CH2-N); 3.71-3.83 (t, J 12.4 Hz, 2H, CH2-O); 3.97-4.05 (m, 5H, CH2-O, CH3-O); 7.38 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.69 (s, 1H, Ar); 8.07 (dd, J 5.0, 0.8 Hz, 1H, Ar); 8.58 (bs, 1H, Ar); 9.04 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 10.64 (bs, 1H, HCl 염); 12.21 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.0. MP > 250℃.
화합물 159 (8-브로모-6-(2-모르폴리노에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00384
화합물 159를 실시예 42 단계 1 내지 3의 과정에 이어 단계 5 및 6의 과정에 따라서 제조하였다. 유리 염기를 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음 에탄올 속에서 연마하여 제조하였다. HCl 염을, 과량의 HCl(Et2O 중 2N)을 디클로로메탄 중 유리 염기의 용액에 가한 후 여과함으로써 수득하여 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 3.12 (m, 2H, CH2); 3.23 (m, 2H, CH2-N); 3.45-3.55 (m, 4H, CH2-N); 3.73 (t, J 12.4 Hz, 2H, CH2-O); 3.99-4.01 (m, 2H, CH2-O); 8.09 (dd, J 5.0, 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.15 (bs, 1H, Ar); 8.19-8.21 (m, 1H, Ar); 8.67 (bs, 1H, Ar); 9.07 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 10.37 (bs, 1H, HCl 염); 12.53 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 485.0. MP > 250℃.
화합물 160 (6-(2-(2,2-디메틸모르폴리노)에틸)-8-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00385
화합물 160을 실시예 38의 과정에 따라 단계 6에서 2,2-디메틸모르폴린을 호모모르폴린 대신에 및 트리에틸아민을 탄산칼륨 대신에 사용한 다음, 실시예 42 단계 5 및 6의 과정에 따라 단계 5에서 생성물을 단리하지 않고 제조하였다. 유리 염기를 디클로로메탄/메탄올을 사용한 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피 및 제조 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 물 및 과량의 수성 1N HCl과 함께 동결-건조시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.22 (s, 3H, CH3); 1.44 (s, 3H, CH3); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.86-3.02 (m, 2H, CH2); 3.18-3.26 (m, 2H, CH2-N); 3.36-3.54 (m, 4H, 2 CH2-N); 3.82-3.94 (m, 2H, CH2-O); 7.67 (d, J 1.2 Hz, 1H, Ar); 7.97 (bs, 1H, Ar); 8.05 (dd, J 1.2, 5.0 Hz, 1H, Ar); 8.67 (s, 1H, Ar); 9.04 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 10.22 (bs, 1H, HCl 염); 12.17 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 447.8. MP = 106-116℃.
화합물 161 (8-메틸-6-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00386
화합물 161을 실시예 37의 과정에 따라, 단계 1에서 6-브로모-8-메틸-2-(4-메틸-2-피리딜)-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸) 퀴나졸린-4-온으로부터 출발하고 트리플루오로((4-메틸-3-옥소피페라진-1-이움-1-일)메틸)보레이트 내부 염을 모르폴리늄-4-일-메틸)트리플루오로보레이트 내부 염 대신에 사용하여 제조합으로써 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.70 (s, 3H, CH3); 2.86 (s, 3H, CH3-N); 3.36-3.90 (m, 6H, CH2-N); 4.22-4.62 (m, 2H, CH2-N); 7.99 (bs, 1H, Ar); 8.11 (dd, J 5.1, 0.9 Hz, 1H, Ar); 8.22 (bs, 1H, Ar); 8.68 (s, 1H, Ar); 9.06 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 11.91 (bs, 1H, HCl 염); 12.31 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 432.1. MP > 250℃.
실시예 43 - 화합물 162 (6-(2-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)에틸)-8-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드)의 합성
Figure pct00387
단계 1:
5-(2-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)에틸)-2-아미노-3-메틸벤조니트릴을 4-아미노-3-시아노-5-메틸펜에틸 메탄설포네이트로부터 실시예 42, 단계 2의 과정에 따라, 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄을 모르폴린 대신에 사용하여 제조하였다. 조 잔사를 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 황색 오일을 41% 수율로 수득하였다.
Figure pct00388
M/Z (M+H)+: 272.2.
단계 2:
디클로로메탄(4.3 mL) 중 5-(2-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)에틸)-2-아미노-3-메틸벤조니트릴(87 mg, 0.32 mmol)의 용액에 0℃에서 4-(트리플루오로메틸)피콜린산(79 mg, 0.41 mmol), 옥시염화인(V)(58 μL, 0.64 mmol) 및 피리딘(52 μL, 0.64 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 수성 1N NaOH(2*4 mL)로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄(2*30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 증발 건조시켜 조 N-(4-(2-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)에틸)-2-시아노-6-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드를 수득하고 이를 자체로서 사용하였다.
Figure pct00389
M/Z (M+H)+: 445.2.
단계 3:
에탄올(3 mL) 중 N-(4-(2-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)에틸)-2-시아노-6-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드(0.292 mmol)의 용액에 과산화수소(수중 30%, 687 μL, 6.727 mmol), 수성 1N NaOH 용액(3.5 mL, 3.509 mmol) 및 디메틸설폭사이드(477 μL, 6.727 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 이를 포화된 티오황산나트륨의 용액(30 mL)으로 퀀칭(quenching)시키고, 에틸 아세테이트(2*30 mL)로 2회 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 조 잔사를 제조 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 물 및 과량의 수성 1N HCl과 함께 동결-건조시켜 화합물 162를 백색 고체로서 수득하였다(21 mg, 2개 단계에 걸쳐 15%).
Figure pct00390
1H-NMR (400 MHz, DMSO, 80℃): 1.95 (bs, 2H, CH2); 2.14 (bs, 2H, CH2); 2.69 (s, 3H, CH3); 3.15-3.26 (m, 8H, CH2); 4.46 (bs, 2H, CH-O); 7.66 (d, J 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.97 (d, J 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.99 (bs, 1H, Ar); 8.67 (s, 1H, Ar); 9.03 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 11.57 (bs, 1H, HCl 염); NH 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+ = 445.1. MP = 160-170℃.
화합물 163 (6-(2-(3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)에틸)-8-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00391
화합물 163을 실시예 43의 과정에 따라, 단계 1에서 3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄을 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 대신에 사용하여 제조하였다. 유리 염기를 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. HCl 염을 물 및 과량의 수성 1N HCl 중 유리 염기의 현탁액을 동결-건조시켜 수득함으로써 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO, 80℃): 2.07 (bs, 2H, CH2); 2.22 (bs, 2H, CH2); 2.70 (s, 3H, CH3); 3.28 (bs, 4H, 2 CH2); 3.69 (d, J 13.1 Hz, 2H, CH2-O); 4.02 (bs, 2H, 2 CH-N); 4.15 (d, J 13.1 Hz, 2H, CH2-O); 7.71 (bs, 1H, Ar); 7.98 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 8.02 (bs, 1H, Ar); 8.67 (bs, 1H, Ar); 9.03 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 10.77 (bs, 1H, HCl 염); 11.59 (bs, 1H, NH); M/Z (M+H)+ = 445.2. MP = 200-250℃.
화합물 164 (6-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에틸)-8-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00392
화합물 164를 실시예 43의 과정에 따라서, 단계 1에서 피페리딘-4-올을 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 대신에 사용하여 제조하였다. 유리 염기를 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. HCl 염을 물 및 과량의 수성 1N HCl 중 유리 염기의 현탁액을 동결-건조시켜 수득함으로써 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.88 (bs, 2H, CH2); 2.10 (bs, 2H, CH2); 2.75 (s, 3H, CH3); 3.19-3.24 (m, 2H, CH2); 3.31-3.36 (m, 2H, CH2-N); 3.40-3.44 (m, 2H, CH2-N); 3.52 (bs, 2H, CH2-N); 4.00 (bs, 1H, CH-O); 7.77 (bs, 1H, Ar); 7.89 (bd, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.04 (bs, 1H, Ar); 8.78 (bs, 1H, Ar); 8.99 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); M/Z (M+H)+ = 433.2. MP = 115-125℃.
화합물 165 (6-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)-8-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00393
화합물 165를 실시예 43의 과정에 따라서, 단계 1에서 4,4-디플루오로피페리딘을 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 대신에 사용하여 제조하였다. 유리 염기를 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. HCl 염을, 물 및 과량의 수성 1N HCl 중 유리 염기의 현탁액을 동결-건조시켜 수득함으로써 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.39 (bs, 2H, CH2-CF2); 2.67 (s, 3H, CH3); 3.21 (bs, 4H, CH2-CF2 + CH2); 3.47 (bs, 4H, CH2-N); 3.71 (bs, 2H, CH2-N); 7.68 (bs, 1H, Ar); 7.98 (bs, 1H, Ar); 8.04 (bd, J 4.6 Hz, 1H, Ar); 8.66 (bs, 1H, Ar); 9.03 (bd, J 4.6 Hz, 1H, Ar); 10.96 (bs, 1H, HCl 염); 12.16 (s, 1H, NH); M/Z (M+H)+ = 453.2. MP = 240-250℃.
화합물 166 (6-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에틸)-8-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드)
Figure pct00394
화합물 166을 실시예 43의 과정에 따라, 단계 1에서 4-메톡시피페리딘을 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 대신에 사용하여 제조하였다. 유리 염기를 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. HCl 염을, 물 및 과량의 수성 1N HCl 중 유리 염기의 현탁액을 동결-건조시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.59-1.72 (m, 1H, CH2); 1.87-2.07 (m, 2H, CH2); 2.11-2.23 (m, 1H, CH2); 2.67 (s, 3H, CH3); 2.94-3.13 (m, 2H, CH2); 3.14-3.23 (m, 2H, CH2-N); 3.28 (s, 3H, CH3-O); 3.34-3.47 (m, 4H, CH2-N); 3.53-3.63 (m, 1H, CH-O); 7.68 (bs, 1H, Ar); 7.97 (bs, 1H, Ar); 8.04 (bd, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.66 (bs, 1H, Ar); 9.03 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 10.26 (bs, 1H, HCl 염); 12.15 (s, 1H, NH); M/Z (M+H)+ = 447.2. MP > 250℃.
실시예 44 - 화합물 167 (8-메틸-6-(2-모르폴리노에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 하이드로클로라이드)의 합성
Figure pct00395
단계 1:
불활성 대기 하에, 테트라하이드로푸란(42 mL) 중 3급-부틸 에틸 말로네이트 (2.43 mL, 12.82 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(광 오일 중 60%, 512 mg, 12.82 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 2-플루오로-4-메틸-5-니트로피리딘(1 g, 6.41 mmol)을 가하고 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후에, 이를 염화암모늄의 포화된 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 3급-부틸 에틸 말로네이트와의 혼합물 중 1-(3급-부틸) 3-에틸 2-(4-메틸-5-니트로피리딘-2-일)말로네이트를 함유하는 오일성 조 잔사(3.4 g)를 다음 단계를 위해 자체로서 사용하였다.
Figure pct00396
단계 2:
디클로로메탄(20 mL) 중 조 1-(3급-부틸) 3-에틸 2-(4-메틸-5-니트로피리딘-2-일)말로네이트(6.41 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(12 mL)을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 탄산나트륨의 포화된 수용액으로 서서히 가수분해하였다. 이후에, 생성물을 디클로로메탄으로 1회, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 조 잔사를 메탄올 속에서 고체 로딩(solid loading)을 제조하는 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물의 부분 에스테르교환반응을 생성하고, 용출제로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 메틸 2-(4-메틸-5-니트로피리딘-2-일)아세테이트와 에틸 2-(4-메틸-5-니트로피리딘-2-일)아세테이트(1.33 g, 93%)의 혼합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00397
M/Z (M+H)+ = 211.1 & 225.1
단계 3:
불활성 대기 하에, 에탄올 중 메틸 2-(4-메틸-5-니트로피리딘-2-일)아세테이트 및 에틸 2-(4-메틸-5-니트로피리딘-2-일)아세테이트 (100 mg, 0.45 mmol)의 혼합물에 목탄상 팔라듐(10wt%, 4 mg, 0.045 mmol)을 가하였다. 혼합물을 디하이드로겐 가스를 살포하고 밤새 실온에서 디하이드로겐 대기 하에 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 Celite® 위에서 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 조 잔사를 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 메틸 2-(5-아미노-4-메틸피리딘-2-일)아세테이트와 에틸 2-(5-아미노-4-메틸피리딘-2-일)아세테이트(70 mg, 80%)의 혼합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00398
M/Z (M+H)+ = 195.1
단계 4:
불활성 대기 하에, 에탄올(16 mL) 중 메틸 2-(5-아미노-4-메틸피리딘-2-일)아세테이트 및 에틸 2-(5-아미노-4-메틸피리딘-2-일)아세테이트(627 mg, 3.23 mmol)의 혼합물의 용액에 수소화붕소산나트륨(611 mg, 16.14 mmol)을 가하였다. 혼합물을 밤새 50℃에서 교반한 다음, 수성 NaOH 용액(3N, 16 mL)을 가하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. pH를 1 N HCl을 사용하여 8로 조절하고 혼합물을 동결-건조시켰다. 조 잔사를 디클로로메탄/메탄올 속에서 연마하고 여과하였다. 여액을 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-(5-아미노-4-메틸피리딘-2-일)에탄-1-올(325 mg, 66%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00399
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.05 (m, 3H, CH3); 2.67 (t, J 7.0 Hz, 2H, CH2); 3.62 (t, J 7.0 Hz, 2H, CH2-O); 4.94 (bs, 2H, NH2); 6.85 (s, 1H, Ar); 7.80 (s, 1H, Ar), OH 신호는 관찰되지 않았다.
단계 5:
2-(5-아미노-6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)에탄-1-올을 실시예 38, 단계 1의 과정에 따라, 2-(5-아미노-4-메틸피리딘-2-일)에탄-1-올로부터 출발하여 제조함으로써 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 자체로 사용하였다.
Figure pct00400
M/Z (M[79Br]+H)+ = 233.0
단계 6:
3-아미노-6-(2-하이드록시에틸)-4-메틸피콜리노니트릴을 실시예 38, 단계 2의 과정에 따라, 조 2-(5-아미노-6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)에탄-1-올로부터 출발하여 제조함으로써 생성물을 베이지색 고체로서 2개 단계에 걸쳐 55% 수율로 수득하였다.
Figure pct00401
M/Z (M+H)+ = 178.1
단계 7:
2-(5-아미노-6-시아노-4-메틸피리딘-2-일)에틸 메탄설포네이트를 실시예 38, 단계 3의 과정에 따라, 3-아미노-6-(2-하이드록시에틸)-4-메틸피콜리노니트릴로부터 출발하고 테트라하이드로푸란을 디클로로메탄 대신에 용매로서 사용하여 제조함으로써 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 다음 단계에서 자체로 직접 사용하였다.
Figure pct00402
M/Z (M+H)+ = 256.1
단계 8:
3-아미노-4-메틸-6-(2-모르폴리노에틸)피콜리노니트릴을 실시예 43, 단계 1의 과정에 따라, 2-(5-아미노-6-시아노-4-메틸피리딘-2-일)에틸 메탄설포네이트로부터 출발하고 모르폴린을 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 대신에 사용하여 제조함으로써 생성물을 백색 고체로서 2개 단계에 걸쳐 75% 수율로 수득하였다.
Figure pct00403
M/Z (M+H)+ = 247.2
단계 9:
N-(2-시아노-4-메틸-6-(2-모르폴리노에틸)피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드(80 mg, 67%)를 실시예 43, 단계 2의 과정에 따라, 3-아미노-4-메틸-6-(2-모르폴리노에틸)피콜리노니트릴(70 mg, 0.284 mmol)로부터 출발하여 제조함으로써 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00404
M/Z (M+H)+ = 247.2
단계 10:
에탄올(2 mL) 중 N-(2-시아노-4-메틸-6-(2-모르폴리노에틸)피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드(78 mg, 0.186 mmol)의 용액에 과산화수소(수중 30%, 128 μL, 4.28 mmol), 수성 NaOH 용액(1N, 2.2 mL, 2.23 mmol) 및 디메틸설폭사이드(301 μL, 4.28 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이후에, 이를 포화된 티오황산나트륨의 용액(20 mL)으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 조 잔사를 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 4-메틸-6-(2-모르폴리노에틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)피콜린아미드(47 mg, 58%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00405
M/Z (M+H)+ = 438.3
단계 11:
에탄올(1 mL) 중 4-메틸-6-(2-모르폴리노에틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)피콜린아미드(46 mg, 0.105 mmol)의 용액에 수성 NaOH 용액(1N, 1.05 mL, 1.05 mmol)을 가하고 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(7 mL)로 희석하고 생성물을 디클로로메탄(5*15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 소수성 필터 위에서 여과하고 증발 건조시켰다. 조 잔사를 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. HCl 염을 물 및 과량의 수성 1N HCl 중 유리 염기의 현탁액을 동결-건조시켜 수득함으로써, 화합물 167(45 mg, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00406
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.70 (s, 3H, CH3); 3.06-3.26 (m, 2H, CH2); 3.40 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2-N); 3.48-3.69 (m, 4H, 2 CH2-N); 3.71-3.91 (m, 2H, CH2-O); 3.91-4.11 (m, 2H, CH2-O); 7.75 (s, 1H, Ar); 8.08 (dd, J 5.1, 1.1 Hz, 1H, Ar); 8.68 (bs, 1H, Ar); 9.06 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 10.80 (bs, 1H, HCl 염); 12.55 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 420.2. MP = 168-173℃.
II. 생물학적 검정
화합물을 HEK-293 세포내에서 일시적으로 과발현된 사람 mGluR4(hmGluR4)에서 이의 효능제 및 양성 알로스테릭 조절인자 활성에 대해 성공적으로 시험한다. 화합물은, 이들이 hmGluR4를 활성화시킬 수 있는 경우, 글루타메이트의 부재하에서 자체적으로 효능제 활성을 발휘하며; 이들이 글루타메이트의 작용을 증가시키는 경우 이들은 양성의 알로스테릭 조절인자 활성을 발휘한다.
세포 배양 및 형질감염
HEK-293 세포를 10% 소 태아 혈청(Foetal Calf Serum), 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 1% 비-필수 아미노산이 보충된 개질된 이글스 배지(Modified Eagle's Medium) 속에서 37℃/5% CO2에서 유지시켰다.
세포를 hmGluR4를 암호화하는 4개의 DNA 플라스미드, 세포내 칼슘 경로에 활성화 신호의 재지시(redirection)를 허용하는 키메라 G 단백질, 및 수용체 탈감작화(desensitization)를 제한하기 위해 세포외 글루타메이트 농도를 감소시키는 글루타메이트 전달자를 사용하여 전기천공(electroporation)에 의해 동시-형질감염시킨다. 형질감염 후, 세포를 24시간 동안 37℃/5% CO2에서 배양한다.
칼슘 검정 EC50 측정
수용체 활성을 형광성 Ca2+ 민감성 염료인, Fluo4AM(Molecular Probes)을 사용하여 측정된 세포내 칼슘에 있어서의 변화로 검출한다.
검정 당일에, 배양 배지를 통기시키고 3시간 동안 1% 글루타막스, 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 1% 비-필수 아미노산이 보충되고 혈청이 없는 배지로 대체시킨다. 다음에, 세포를 새로이 제조된 완충제 B(HBSS 1X (PAA), Hepes 20mM, MgSO4-7H2O 1mM, Na2CO3 3.3mM, CaCl2-2H2O 1.3mM, 0.1% BSA, 프로베네시드(Probenecid) 2.5mM)로 세척하고 37℃에서 5% CO2 속에서 1.5 시간 동안 1 μM Fluo4AM, 0.1 mg/mL 플루론산, 7 μg/mL 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나제 및 2mM 피루브산나트륨을 함유하는 완충제 B를 사용하여 로딩한다. 이후에 세포를 완충제 B로 2회 세척한다. 이후에, 세포를 StemPro Accutase(Fisher Scientific)를 사용하여 탈착시키고, 완충제 B 속에 재현탁시키고 384 웰 플레이트 속에 웰(well)당 30,000개의 세포의 밀도로 씨딩(seeding)한다. 화합물 첨가 및 세포내 Ca2+ 측정(여기 485nm, 방출 525nm)을 형광성 미세플레이트 판독기 FLIPRTetra(Molecular Devices)로 수행한다.
화합물의 효능제 및 양성 알로스테릭 조절인자 활성을 동일한 세포 플레이트 상에서 연속적으로 평가한다. 효능제 활성을 우선 10분 동안 세포 상에서 화합물 단독을 사용하여 시험한다. 다음에, 세포를 EC20 글루타메이트 농도로 자극하고 형광성을 추가로 3분 동안 기록한다. EC20 글루타메이트 농도는 최대의 글루타메이트 반응의 20%를 제공하는 농도이다. 효능제 또는 양성 알로스테릭 조절인자 활성(들)은 완충제 B 또는 EC20 글루타메이트 단독 각각에 의해 유발된 기본 신호와 비교하여 평가한다.
EC50 측정을 위해, 용량-반응 시험을 20개의 농도(6 log에 걸친 범위)의 각각의 화합물을 사용하여 수행한다. 용량-반응 곡선을 GraphPad Prism program(Graph Pad Inc)에서 S자형 용량-반응(sigmoidal dose-response)(가변성 기울기) 분석을 사용하여 조정하고 효능제/양성 알로스테릭 조절인자 활성의 EC50을 계산한다. 용량-반응 실험을 이중으로, 2 내지 3회 독립적으로 수행한다.
다음의 목록은 측정된 최대 유효 농도의 1/2(EC50)이 > 10 μM인 mGluR4 양성 알로스테릭 조절인자 활성을 나타내는 본 발명의 선택된 화합물을 나타낸다:
- 화합물: 24, 27, 33, 34, 36, 41, 68, 71.
다음의 목록은 1 μM < EC50 ≤ 10 μM인 mGluR4 양성 알로스테릭 조절인자 활성을 나타내는 본 발명의 선택된 화합물을 나타낸다:
- 화합물: 2, 7, 8, 13, 14, 16, 22, 35, 39, 54, 70, 128, 132, 133, 139, 145, 148, 158.
다음의 목록은 0.1 μM < EC50 ≤ 1 μM인 mGluR4 양성 알로스테릭 조절인자 활성을 나타내는 본 발명의 선택된 화합물을 나타낸다:
- 화합물: 1, 3, 4, 5, 9, 10, 11, 12, 15, 18, 19, 23, 30, 32, 37, 44, 47, 48, 51, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 69, 72, 73, 74, 75, 77, 79, 82-R, 83-R, 84, 87, 94, 97, 99, 101, 103, 104, 111-R, 111-S, 113, 116, 121, 127, 131, 135, 141, 142, 144, 146, 151, 154, 157, 161, 164, 165, 166.
다음의 목록은 EC50 ≤ 0.1 μM인 mGluR4 양성 알로스테릭 조절인자 활성을 나타내는 본 발명의 선택된 화합물을 나타낸다:
- 화합물: 17, 65, 76, 78, 80, 80-R, 80-S, 81, 81-E1, 81-E2, 82-S, 83-S, 86, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 96, 100, 102, 105, 106, 107, 108, 109, 110-R, 110-S, 112, 114, 115, 117, 118, 119, 120, 122, 123, 124, 125, 126, 129, 130, 134, 136, 137, 138, 140-R, 140-S, 143, 147, 149, 150, 152, 153, 155, 156, 159, 160, 162, 163.
III. 마우스에서 할로페리돌-유도된 카탈렙시 모델에서의 생체내 평가
항-카탈렙시 활성을 검출하는, 본 방법은 당해 분야의 기술자에게 잘 공지되고 문헌(예컨대, Pires et al., Braz J Med and Biol Res 38, 1867-1872, 2005; Shiozaki et al., Psychopharmacology 147, 90-95, 1999)에 기술된 것을 따른다. 카탈렙시는 파킨슨 질환의 증상이며, 근육 강직성 및 자세의 고정을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물이 적용된 과정은 다음과 같다:
카탈렙시는 할로페리돌(1mg/kg, 복강내 또는 i.p.)의 급성 투여에 적용된 마우스에서 바아 시험(bar test)을 사용하여 평가한다. 마우스(수컷 RjOrl:SWISS 마우스, 실험 시작시 30 내지 35 g으로 칭량됨)를 플렉시글라스 케이지(Plexiglas cage) 속에 두었다(각각의 그룹 내 6 내지 9 마리). 동물이 플랫폼 위에 4 cm로 매달린 수평의 0.9 cm 직경의 와이어 바아에 양쪽 앞발을 둔 겹쳐진 자세를 유지하는 경우에 1마리의 마우스의 카탈렙시 반응을 측정하였다. 카탈렙시의 종결 시점은 양쪽 앞발이 바아로부터 제거되거나, 마우스가 바아 위로 기어로르거나 동물이 탐구 방식으로 이의 머리를 이동하는 경우 발생한 것으로 고려한다. 180초의 컷-오프 시간(cut-off time)을 적용하였다. 카탈렙시의 정도는 할로페리돌 투여 후 45분으로 기록되었으며 총 270분 동안 45분 간격에서 지속되었다. 측정 사이에, 동물을 이의 홈 케이지로 복귀시켰다.
화합물 81, 100, 114, 119, 143 및 144를 경구 투여된(administered per os), 1 mg/kg에서, 할로페리돌 60분 후, 평가하고, 비히클 대조군 그룹(vehicle control group)과 비교하였다.
도 1은 동물 각각의 그룹에서 바아에서 소비되고 할로페리돌 주사 후 135분과 270분 사이에 측정된 잠복의 평균 시간을 나타낸다. 화합물의 항-카탈렙시 효과를 ANOVA 시험에 이어 던네트 시험(Dunnett's test)을 사용하여 비히클-처리된 그룹과 비교하였다.
도 1에서, 할로페리돌 주사 60분 후 1 mg/kg으로 경구 투여된 화합물 81, 100, 114, 119, 143, 144는 유의적인 항-카탈렙시 효과를 나타내었다(각각 0.0001, 0.0065, 0.0066, 0.0307, 0.0176, 0.0115 미만의 p 값으로 조절됨).
이러한 결과는 본 발명의 화합물이 할로페리돌-유도된 카탈렙시 마우스 모델에서 항-카탈렙시 활성을 나타냄을 입증하며, 이는 이러한 화합물이 파킨슨 질환의 치료에 적합함을 입증한다.

Claims (22)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    Figure pct00407

    상기식에서,
    R1은 다음의 그룹 중 어느 하나로부터 선택되고:
    Figure pct00408

    Figure pct00409

    여기서, 상기 나타낸 그룹 중 각각의 하나는 하나 이상의 그룹 R11로 임의로 치환되거나;
    R1은 하나 이상의 R11A로 임의로 치환된 그룹
    Figure pct00410
    이고;
    각각의 R11은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-아릴, -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-아릴 내의 아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내의 헤테로아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 내의 사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내의 헤테로사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 그룹 R12로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R11A는 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내의 헤테로아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 내의 사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내의 헤테로사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 그룹 R12로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R12는 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    X1은 C(RX1) 또는 N이고;
    X2는 C(-L-RX2) 또는 N이고;
    X3은 C(RX3) 또는 N이고;
    X4는 C(RX4) 또는 N이고;
    여기서 환 원자 X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이 아니고;
    RX1은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-아릴, -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-아릴 내의 아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내의 헤테로아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 내의 사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내의 헤테로사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 그룹 RX11로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 RX11은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    L은 공유 결합, C1-10 알킬렌, C2-10 알케닐렌, 및 C2-10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬렌, 상기 C2-10 알케닐렌, 또는 상기 C2-10 알키닐렌에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O-C(=O)-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -NH-CO-, -N(C1-5 알킬)-CO-, -CO-NH-, -CO-N(C1-5 알킬)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NH-, -SO2-N(C1-5 알킬)-, -NH-SO2-, -N(C1-5 알킬)-SO2-, 카보사이클릴렌, 및 헤테로사이클릴렌으로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 각각 임의로 치환되고, 여기서 상기 카보사이클릴렌 및 상기 헤테로사이클릴렌은 C1-4 알킬, -OH, -O(C1-4 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 각각 임의로 치환되고, 추가로 여기서 상기 C1-10 알킬렌, 상기 C2-10 알케닐렌, 및 상기 C2-10 알키닐렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 각각 임의로 치환되고;
    RX2는 C2-10 알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 및 -L1-RX21로부터 선택되고, 여기서 상기 C2-10 알킬, 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 RX22로 각각 임의로 치환되고;
    L1은 공유 결합, C1-10 알킬렌, C2-10 알케닐렌, 및 C2-10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬렌, 상기 C2-10 알케닐렌, 또는 상기 C2-10 알키닐렌 내에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 -O-, -CO-, -C(=O)O-, -O-C(=O)-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -NH-CO-, -N(C1-5 알킬)-CO-, -CO-NH-, -CO-N(C1-5 알킬)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NH-, -SO2-N(C1-5 알킬)-, -NH-SO2-, 및 -N(C1-5 알킬)-SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 각각 임의로 치환되고, 추가로 여기서 상기 C1-10 알킬렌, 상기 C2-10 알케닐렌, 및 상기 C2-10 알키닐렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 각각 임의로 치환되고;
    RX21은 C2-5 알킬, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 RX22로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 RX22는 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-아릴, -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-아릴 내의 아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내의 헤테로아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 내의 사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내의 헤테로사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 그룹 RX23으로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 RX23은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    RX3은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-아릴, -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-아릴 내의 아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내의 헤테로아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 내의 사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내의 헤테로사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 그룹 RX31로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 RX31은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    RX4는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-아릴, -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-아릴 내의 아릴 모이어티, -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내의 헤테로아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 내의 사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내의 헤테로사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 그룹 RX41로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 RX41은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    단, 다음의 화합물은 화학식 (I)로부터 제외되고:
    Figure pct00411
    , 및
    Figure pct00412

    추가로 단, 다음의 화합물은 제외된다:
    Figure pct00413
  2. 제1항에 있어서, R1이 다음 그룹 중 하나로부터 선택되거나:
    Figure pct00414
    또는
    Figure pct00415
    (여기서 상기 나타낸 그룹 중 각각 하나는 하나 이상의 그룹 R11로 임의로 치환된다); R1이 하나 이상의 그룹 R11A로 임의로 치환된 그룹
    Figure pct00416
    인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R11 및 각각의 R11A가 C1-5 알킬, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), 및 -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 C(-L-RX2)인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 C(RX1)이고, X2가 C(-L-RX2)이고, X3이 C(RX3)이고, X4가 C(RX4)인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, RX2가 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 상기 아릴, 상기 헤테로사이클로알킬, 및 상기 헤테로아릴이 하나 이상의 그룹 RX22로 각각 임의로 치환된 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 그룹 -L-RX2가 -RX2, -(C1-5 알킬렌)-RX2, -O-RX2, 및 -O-(C1-5 알킬렌)-RX2로부터 선택되고, 여기서 RX2가 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 상기 아릴, 상기 헤테로사이클로알킬, 및 상기 헤테로아릴이 하나 이상의 그룹 RX22로 각각 임의로 치환된 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, RX2가 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 옥소피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 2-옥사-7-아자-스피로[3.5]노닐, 6-옥사-2-아자-스피로[3.4]옥틸, 3-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데실, 7-옥사-2-아자-스피로[4.5]데실, 8-옥사-2-아자-스피로[4.5]데실, 페닐, 옥사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 및 피리미디닐로부터 선택되고, 여기서 상술한 사이클릭 그룹 중 각각 하나는 하나 이상의 그룹 RX22로 임의로 치환된 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, RX4가 수소, 메틸, -OCH3, 할로겐, 및 사이클로프로필로부터 선택된 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, RX4가 메틸, -OCH3, 할로겐, 및 사이클로프로필로부터 선택된 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물이:
    6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-이소퀴놀린-3-일-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-피리딘-2-일-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-(4-메톡시-피리딘-2-일)-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-(4-메틸-2-피리딜)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-(6-메틸-2-피리딜)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-(5-메틸피라진-2-일)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-[5-클로로-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]3H-퀴나졸린-4-온;
    2-(4-클로로-2-피리딜)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-(4-에틸-2-피리딜)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-2-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-(4-브로모-2-피리딜)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-(4-사이클로프로필-2-피리딜)-6-[3-(4-피리딜)프로폭시]-3H-퀴나졸린-4-온;
    2-(2-메틸-옥사졸-4-일)-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(2-피리딘-3-일-에톡시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(4-브로모-벤질옥시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    3급-부틸 3-(4-하이드록시-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-퀴나졸린-6-일)옥시아제티딘-1-카복실레이트;
    6-(아제티딘-3-일옥시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(1-피리미딘-4-일-아제티딘-3-일옥시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(4-하이드록시-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-퀴나졸린-6-일옥시)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;
    6-(아제티딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(1-프로피오닐-아제티딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(피페리딘-4-일옥시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(1-프로피오닐-피페리딘-4-일옥시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(2-메톡시-에톡시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(2-메톡시-에톡시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(3-피리딘-3-일-프로폭시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    4-(4-옥소-2-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일옥시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;
    6-(피페리딘-4-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    4-[4-옥소-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일옥시메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;
    6-(피페리딘-4-일메톡시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(1-아세틸-피페리딘-4-일메톡시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    3급-부틸 4-[(4-옥소-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-6-일)옥시메틸]피페리딘-1-카복실레이트;
    6-(4-피페리딜메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(1-아세틸-피페리딘-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(1-프로피오닐-피페리딘-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(4-옥소-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;
    6-(피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(1-아세틸-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    4-[4-옥소-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일]-피페라진e-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;
    6-피페라진-1-일-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(4-프로피오닐-피페라진-1-일)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    4-(4-옥소-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르;
    6-피페리딘-4-일-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-[3-(3-플루오로-피리딘-4-일)-프로폭시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-[3-(4-메탄설포닐-페닐)-프로폭시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(3-피라진-2-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-[3-(3-메톡시-피리딘-4-일)-프로폭시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로폭시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(3-옥사졸-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-피리도[3,2-d]피리미딘-4-온;
    6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-피리도[3,2-d]피리미딘-4-온;
    6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온;
    6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-7-트리플루오로메틸-3H-퀴나졸린-4-온;
    5-클로로-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-클로로-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-사이클로프로필-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-에틸-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-플루오로-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(2-옥세탄-3-일-에톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-[2-(테트라하이드로-푸란-3-일)-에톡시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-[2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    R-8-메틸-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    S-8-메틸-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(1-메틸-6-옥소-피페리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    R-8-메틸-6-((1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)옥시)-2-(티에노[2,3-c]피리딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    S-8-메틸-6-((1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)옥시)-2-(티에노[2,3-c]피리딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-6-(1-프로피오닐-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    R-8-메틸-6-(1-프로피오닐-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    S-8-메틸-6-(1-프로피오닐-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(1-옥세탄-3-일-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    R-8-메틸-6-(1-옥세탄-3-일-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    S-8-메틸-6-(1-옥세탄-3-일-피롤리딘-3-일옥시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-[2-(2-옥사-7-아자-스피로[3.5]논-7-일)-에톡시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(피페리딘-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(1-프로피오닐-피페리딘-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메톡시)-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(2-옥사-7-아자-스피로[3.5]논-7-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(6-옥사-2-아자-스피로[3.4]옥트-2-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(3-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데크-9-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(7-옥사-2-아자-스피로[4.5]데크-2-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(8-옥사-2-아자-스피로[4.5]데크-2-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(2-하이드록시-2-메틸-프로필아미노)-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(2-피페리딘-3-일-에톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-[2-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-에톡시]-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에톡시]-8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    3-(8-메틸-4-옥소-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3,4-디하이드로-퀴나졸린-6-일)-프로피온알데하이드;
    8-메틸-6-(3-모르폴린-4-일-프로필)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(1-프로피오닐-아제티딘-3-일옥시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일옥시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(3-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데크-9-일)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(3-옥사-9-아자-스피로[5.5]운데크-9-일)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일옥시)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    R-8-메틸-6-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    S-8-메틸-6-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    R-8-메틸-6-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    S-8-메틸-6-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에톡시]-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-[(3-플루오로테트라하이드로푸란-3-일)메톡시]-8-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-온;
    8-메틸-6-(모르폴리노메틸)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(모르폴리노메틸)-2-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(1-프로파노일아제티딘-3-일)옥시-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(2-모르폴리노에틸)-2-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-[(1-메틸-6-옥소-3-피페리딜)옥시]-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(모르폴리노메틸)-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-6-(3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-6-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에틸)-2-티에노[2,3-b]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(2-[1,4]옥사제판-4-일-에틸)-2-티에노[3,2-b]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(모르폴리노메틸)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-6-(2-모르폴리노-2-옥소-에틸)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(2-피페리딘-1-일-에틸)-2-티에노[2,3-b]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(1-메틸-6-옥소-피페리딘-3-일옥시)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(1-메틸-2-옥소-피페리딘-4-일메톡시)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온
    8-메틸-6-(1-피페리딜메틸)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(2-모르폴리노-2-옥소-에틸)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(피롤리딘-1-일메틸)-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(2-모르폴리노-2-옥소-에틸)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(모르폴린e-4-카보닐)-2-피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(1-메틸-6-옥소-피페리딘-3-일옥시)-2-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-6-(티오모르폴리노메틸)-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-[2-(1,4-옥사제판-4-일)-2-옥소-에틸]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(피롤리딘-1-일메틸)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-(1-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일)옥시-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-[(3R)-1-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일]옥시-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-[(3S)-1-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일]옥시-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    벤질 3-[(8-메틸-4-옥소-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카복실레이트;
    벤질 (3S)-3-[(8-메틸-4-옥소-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카복실레이트;
    벤질 (3R)-3-[(8-메틸-4-옥소-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-6-일)옥시]피롤리딘-1-카복실레이트;
    8-메틸-6-[2-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)에틸]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-[2-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-[2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에틸]-2-티에노[2,3-c]피리딘-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-[2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에틸]-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-메틸-6-[(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)메틸]-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)에틸)-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-(2-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)에틸)-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-[(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)메틸]-8-메틸-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-[(4-메톡시-1-피페리딜)메틸]-8-메틸-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    6-[(2,2-디메틸모르폴린-4-일)메틸]-8-메틸-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    8-클로로-6-(2-모르폴리노에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-6-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-2-티에노[3,2-c]피리딘-6-일-3H-퀴나졸린-4-온;
    N,N-디메틸-1-((8-메틸-4-옥소-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)메틸)피페리딘-4-카복사미드;
    6-((4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)-8-메틸-2-(티에노[3,2-c]피리딘-6-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메톡시-6-(2-모르폴리노에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-브로모-6-(2-모르폴리노에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-(2-(2,2-디메틸모르폴리노)에틸)-8-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-6-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-(2-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)에틸)-8-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-(2-(3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)에틸)-8-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에틸)-8-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)-8-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에틸)-8-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    8-메틸-6-(2-모르폴리노에틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온로부터 선택된 화합물; 및 상술한 화합물 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 변경된 글루타메이트생성 신호전달(altered glutamatergic signalling) 및/또는 기능과 관련된 상태(condition) 또는 글루타메이트 수준 또는 신호전달의 변경에 의해 영향받을 수 있는 상태의 치료 또는 예방 시 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제12항에 따른 약제학적 조성물.
  14. 변경된 글루타메이트생성 신호전달 및/또는 기능과 관련된 상태 또는 글루타메이트 수준 또는 신호전달의 변경에 의해 영향받을 수 있는 상태의 치료 또는 예방용 의약의 제조 시의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 변경된 글루타메이트생성 신호전달 및/또는 기능과 관련된 상태 또는 글루타메이트 수준 또는 신호전달의 변경에 의해 영향받을 수 있는 상태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이러한 방법이 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 대상체(subject)에게 투여함을 포함하는 방법.
  16. 치료되거나 예방될 상태가 치매(dementia) 및 관련 질환, 예를 들면, 알츠하이머 유형(Alzheimer's type)의 치매, 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 픽 질환(Pick's disease), 혈관성 치매(vascular dementia), 노인성 치매(Lewy-body disease), 대사, 독성 및 결핍증 질환으로 인한 치매, AIDS-치매 합병증(dementia complex), 크로이츠펠트-야콥 질환(Creutzfeld-Jacob disease) 및 비정형 아급성 해면상뇌병증(atypical subacute spongiform encephalopathy); 파킨슨병(Parkinsonism) 및 운동 장애, 예를 들면, 파킨슨 질환, 다계통 위축증(multiple system atrophy), 진행성핵상마비(progressive supranuclear palsy), 피질기저 퇴행(corticobasal degeneration), 간렌즈핵변성증(hepatolenticular degeneration), 무도병(chorea), 헌팅톤 질환(Huntington's disease), 헤미발리스무스(hemiballismus)), 아테토시스(athetosis), 긴장이상증(dystonias), 역축 기운목(spasmodic torticollis), 직업성 운동 장애(occupational movement disorder), 질 드 라 투렛 증후군(Gilles de la Tourette syndrome)), 지연성(tardive) 또는 약물 유도된 운동이상증(drug induced dyskinesias), 레보도파-유도된 운동이상증(levodopa-induced dyskinesia)), 미진(tremor) 및 간대성 근경련(myoclonus); 사회적 기능 장애(Social skill disorders), 예를 들면, 자폐증(autism) 또는 자폐증 스펙트럼 장애(autism spectrum disorders), 또는 취약 X 증후군(fragile X syndrome); 급성 및 만성 통증; 흥분 장애(anxiety disorders), 예를 들면, 공황 장애(panic disorders), 공포증(phobias), 강박 신경장애(obsessive-compulsive disorders), 스트레스 장애(stress disorders), 범 불안 장애(generalized anxiety disorders); 조현병(Schizophrenia) 및 기타 정신 장애(psychotic disorders); 기분 장애(Mood disorders), 예를 들면, 우울증 장애(depressive disorders) 및 조율병(bipolar disorders); 내분비 및 대사 장애(Endocrine and metabolic diseases), 예를 들면, 당뇨병, 내분비선의 장애(disorders of the endocrine glands) 및 저혈당증(hypoglycaemia); 및 암 중 어느 하나로부터 선택된, 제13항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 제13항에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물 또는 제14항에 따른 용도 또는 제15항에 따른 방법.
  17. 파킨슨 질환의 치료 또는 예방 시 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제12항에 따른 약제학적 조성물.
  18. 파킨슨 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조 시의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 파킨슨 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 당해 방법이 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는 방법.
  20. 제15항, 제16항 또는 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 사람인 방법.
  21. (a) 대사자극성 글루타메이트 수용체(metabotropic glutamate receptor) 4(mGluR4)를 방사선-표지된(radio-labeled) 또는 형광성-표지된(fluorescence-labeled), 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 mGluR4에 대한 화합물의 결합을 허용하는 조건 하에서 접촉시킴으로써, 결합되고, 표지된 화합물을 생성시키는 단계;
    (b) 시험 제제(test agent)의 부재하에서 결합되고, 표지된 화합물의 양에 상응하는 신호를 검출하는 단계;
    (c) 결합되고, 표지된 화합물을 시험 제제와 접촉시키는 단계;
    (d) 시험 제제의 존재하에서 결합되고 표지된 화합물의 양에 상응하는 신호를 검출하는 단계; 및
    (e) 단계 (d)에서 검출된 신호를 단계 (b)에서 검출된 신호와 비교하여 시험 제제가 mGluR4에 결합하는지의 여부를 측정하는 단계를 포함하는, mGluR4에 결합하는 시험 제제를 확인하는 방법.
  22. mGluR4의 양성 알로스테릭 조절인자(positive allosteric modulator)로서의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물의 시험관내(in vitro) 용도.
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