CN103319408B - 用于预防和治疗心血管疾病的化合物 - Google Patents

Abstract

本公开内容涉及可用于调节载脂蛋白A-I(ApoA-I)的表达的化合物以及它们在治疗和预防心血管疾病和相关疾病状态、包括与胆固醇或脂质有关的紊乱、例如动脉粥样硬化中的用途。

Description

用于预防和治疗心血管疾病的化合物

本申请是申请日为2007年2月1日、发明名称为“用于预防和治疗心血管疾病的化合物”的中国专利申请200780052349.8的分案申请。

技术领域

本公开内容涉及可用于调节载脂蛋白A-I(ApoA-I)表达的化合物以及它们在治疗和预防心血管疾病和相关疾病状态、包括与胆固醇或脂质有关的紊乱、例如动脉粥样硬化中的用途。

背景

流行病学数据表明，在高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的循环水平与临床上显著的动脉粥样硬化的发病率之间存在反相关。HDL-C血清水平每增加1mg/dL，则心血管风险减少2-3％；LDL-C降低1％可使冠心病(CHD)风险减少2％(Gordon等人(1997)Am.J.Med.62，707-714)。实验证据进一步支持了HDL-C抵抗心血管疾病的保护作用。例如，在具有低HDL-C的受治疗者中，施用吉非贝齐使HDL-C水平增加6％，相应地使CHD风险减少22％(Rubins等人(1999)N.Engl.J.Medd.341，410-418)。在与由ApoA-I表达减少引起的低HDL-C有关的遗传病中的观察结果也表明，高CHD风险与低HDL-C之间存在联系。

HDL-C显示其通过介导胆固醇逆行转运(RCT)而发挥抗动脉粥样硬化的作用，在胆固醇逆行转运中胆固醇从外周组织中募集并被转运至肝。此外，HDL-C还发挥抗炎和抗氧化作用以及促进纤维蛋白溶解作用。HDL-C颗粒可防止LDL氧化，LDL氧化是促进动脉巨噬细胞摄取胆固醇的重要起始步骤。HDL-C存在两种主要形式，一种含有载脂蛋白A-I(ApoA-I)和载脂蛋白A-II(ApoA-II)两者，另一种含有ApoA-I但不含ApoA-II(Schultz等人(1993)Nature365，762-764)。HDL-C的心脏保护作用主要但不是唯一地可由ApoA-I引起。

临床和实验数据表明，ApoA-I的产生是循环HDL-C的关键决定因素。例如，患有家族性高α脂蛋白血症(高ApoA-I)的人显示出可避免动脉粥样硬化，而ApoA-I缺乏(低α脂蛋白血症)的那些人显示出心血管疾病加速。此外，增加ApoA-I产生的各种实验操作伴随有致动脉粥样化减少。例如，人ApoA-I在转基因动物模型中是保护性的(Shah等人(1998)Circulation97，780-785；Rubin等人(1991)Nature353，265-267)，在人类患者中用ApoA-I_Milano进行治疗可阻止动脉粥样硬化病变和使动脉粥样硬化斑块消减(Nissen等人(2003)JAMA290，2292-2300)。另外的研究路线证明，ApoA-I在增强胆固醇逆行转运、减弱氧化应激、提高对氧磷酶活性、增强抗凝血活性和提高抗炎活性方面发挥作用(Andersson(1997)Curr.Opin.Lipidol.8，225-228)。因此，ApoA-I是对治疗干预而言有吸引力的靶标。

目前可获得的增加ApoA-I-血浆浓度的治疗剂、例如重组ApoA-I或模拟ApoA-I的肽在例如储存过程中的稳定性、活性产物的传递和体内半衰期方面具有潜在的缺点。因此，向上调节内源性ApoA-I产生的小分子化合物、例如ApoA-I表达的向上调节剂作为心血管疾病的新治疗剂将是非常有吸引力的。这类小分子化合物已经在WO2006/045096中有描述。

本发明的化合物代表了对WO2006/045096中公开的化合物的主要改进。具体而言，本发明的化合物比在该出版物中描述的活性最高的化合物如2-(4-羟基-苯基)-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮效力强一个数量级以上。

2-(4-羟基-苯基)-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮

概述

本发明包括可用于调节载脂蛋白A-I(ApoA-I)表达的非天然存在的化合物以及它们在治疗和预防心血管疾病和相关疾病状态、包括与胆固醇和脂质有关的紊乱、例如动脉粥样硬化中的用途。

本发明的方法包括给需要其的哺乳动物(例如人)施用治疗有效量的式II化合物及其可药用的盐和水合物：

式II

其中：

X选自CR₁₁、N和NR₁₁；

Y选自CO、CS和SO₂；

R₁₁选自氢、未取代的烷基(优选C_1-3烷基)、未取代的链烯基(优选C_1-3链烯基)和未取代的炔基(优选C_1-3炔基)；

R₁和R₃各自独立地选自烷氧基(优选甲氧基)、烷基、氨基、卤素(优选氯)和氢；

R₂选自烷氧基、烷基、链烯基、酰胺基、氨基、卤素(优选溴或氯)和氢；

R₆和R₈各自独立地选自烷氧基、烷基(优选甲基)、氨基、卤素(优选氯和氟)和氢；

R₅和R₉各自独立地选自卤素(优选氯)和氢；

R₇选自烷氧基、烷基、链烯基、酰胺基、氨基、醚基、氢和羟基；

R_i0选自氢和烷基(优选甲基)；或者

两个相邻的选自R₁、R₂、R₃、R₆、R₇、R₈、R₁₀和R₁₁的取代基连接形成选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的基团；

W各自独立地选自C和N，其中如果W是N，则p是0或1，如果W是C，则p是1；

对W-(R₄)_p而言，W是C、p是1且R₄是H，或者W是N且p是0；

Z₁、Z₂和Z₃各自独立地选自单键和双键，其中Z₁或Z₂中至少一个是双键。

本发明还包括在式II范围内的一些化合物以及将治疗有效量的那些化合物及其可药用的盐和水合物施用于需要其的哺乳动物(例如人)的方法，

其中：

X选自N和CH；

Y是CO；

R₁和R₃各自独立地选自烷氧基和氢；

R₂选自烷氧基、烷基和氢；

R₆和R₈各自独立地选自烷基、烷氧基、氯和氢；

R₅和R₉各自是氢；

R₇选自氨基、羟基、烷氧基(优选取代的乙氧基)和被杂环基取代的烷基；

R₁₀是氢；或者

两个相邻的选自R₆、R₇和R₈的取代基连接形成杂环基；

W各自独立地选自C和N，其中如果W是N，则p是0或1，如果W是C，则p是1；

对W-(R₁₀)_p而言，W是N且p是1；

对W-(R₄)_p而言，W是C、p是1且R₄是H，或者W是N且p是0；

Z₁是双键，且Z₂和Z₃各自是单键；

条件是：如果R₂选自烷氧基和氢，则R₁和R₃中至少一个是烷氧基；

条件是：如果R₇选自羟基和烷氧基，则R₆和R₈中至少一个独立地选自烷基、烷氧基和氯；

条件是：如果R₇是氨基，则X是N；

条件是：如果对W-(R₇)_p而言W是N且p是0，则R₆和R₈中至少一个是氯。

在本发明的一些实施方案中，R7是氨基或烷氧基，其选自以式III表示的基团：

式III

其中：

A选自O和N；

n选自0、1、2、3、4和5；

B选自-C(O)N(R_h)₂-、-S(O)₂N(R_h)₂-、-C(O)-、-S(O)₂-、-C(O)O-，其中R_h各自选自烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基和氢；且

R₂₀选自(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)链烯基、(C₁-C₆)炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基和氢。

在另一项实施方案中，如果A是O且B是-C(O)NH-，则R₂₀不是不饱和的环烷基。

在某些实施方案中，本发明的方法、化合物和组合物可用于预防或治疗得益于ApoA-I或HDL升高的疾病以及以ApoA-I和/或HDL-C降低、脂质参数异常或表明高胆固醇的脂质参数为特征的疾病。本发明的方法、化合物和组合物可以用于增加ApoA-I的表达。ApoA-I的表达增加可以指但不限于在转录上调节ApoA-I基因的表达、由此影响所产生(合成和分泌)的ApoA-I蛋白的水平。ApoA-I水平的增加可以使HDL-C的水平增加和/或HDL-C颗粒的功能增加。因此，本发明的方法、化合物和化合物还可以用于降低胆固醇水平。因此，本发明的方法、化合物和组合物可以用于治疗和预防心血管疾病和相关疾病状态、特别是与胆固醇或脂质有关的紊乱、例如动脉粥样硬化。

附图简述

图1描绘了在通过口服管饲以每天两次、总共7天接受2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例7)(10、30和60mg/kg体重)的hApoA-I转基因小鼠中ApoA-I的血浆水平。

图2描绘了在通过口服管饲以每天两次、总共7天接受2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例7)(10和30mg/kg体重)的hApoA-I转基因小鼠中HDL胆固醇的血浆水平。

图3描绘了在通过腹膜内施用以每天两次、总共3天接受2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例7)(10、30和60mg/kg体重)的野生型C57BL/6小鼠中ApoA-I的血浆水平。

图4描绘了在通过口服管饲以每天两次、总共3天接受2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例7)(10、30和60mg/kg体重)的野生型C57/Bl小鼠中HDL胆固醇的血浆水平。

图5描绘了在通过口服管饲以每天两次、总共7天施用2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例7)(30mg/kg体重)的hApoA-I转基因小鼠中ApoA-I的血浆水平和ApoA-ImRNA的组织水平。

详述

定义

如本文所用的术语“醛基”或“甲酰基”指-CHO。

如本文所用的术语“链烯基”指具有至少一条碳-碳双键的不饱和直链或支链烃，例如2-22、2-8或2-6个碳原子的直链或支链基团，其在本文中分别称为(C₂-C₂₂)链烯基、(C₂-C₈)链烯基和(C₂-C₆)链烯基。示例性链烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等。

如本文所用的术语“烷氧基”指与氧连接的烷基(-O-烷基-)。“烷氧基”还包括与氧连接的链烯基(“链烯基氧基”)或与氧连接的炔基(“炔基氧基”)。示例性烷氧基包括但不限于具有1-22、1-8或1-6个碳原子的烷基、链烯基或炔基的基团，其在本文中分别称为(C₁-C₂₂)烷氧基、(C₁-C₈)烷氧基和(C₁-C₆)烷氧基。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基等。

如本文所用的术语“烷基”指饱和直链或支链烃，例如1-22、1-8或1-6个碳原子的直链或支链基团，其在本文中分别称为(C₁-C₂₂)烷基、(C₁-C₈)烷基和(C₁-C₆)烷基。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。

如本文所用的术语“炔基”指具有至少一条碳-碳三键的不饱和直链或支链烃，例如2-22、2-8或2-6个碳原子的直链或支链基团，其在本文中分别称为(C₂-C₂₂)炔基、(C₂-C₈)炔基和(C₂-C₆)炔基。示例性炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基等。

如本文所用的术语“酰胺基”指形式-NR_aC(O)(R_b)-或-C(O)NR_bR_c，其中R_a、R_b和R_c各自独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、氢。酰胺基可以通过碳、氮、R_b或R_c与另一个基团连接。酰胺基还可以是环状，例如R_b和R_c可以连接形成3至12元环、例如3至10元环或者5至6元环。术语“酰胺基”包括诸如磺酰胺基、脲、脲基、氨甲酸酯基、氨基甲酸及其环状变体的基团。术语“酰胺基”还包括与羧基连接的酰胺基，例如-酰胺-COOH或盐如-酰胺-COONa等，与羧基连接的氨基，例如-氨基-COOH或盐如-氨基-COONa等。

如本文所用的术语“胺基”或“氨基”指形式-NR_dR_e或-N(R_d)R_e-，其中R_d和R_e独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、氨甲酸酯基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、氢。氨基可以通过氮与母体分子基团连接。氨基还可以是环状的，例如任意两个R_d和R_e可以一起或与N连接形成3至12元环，例如吗啉代基或哌啶基。术语氨基还包括任意氨基的相应季铵盐。示例性氨基包括烷基氨基，其中R_d或R_e中至少一个是烷基。

如本文所用的术语“芳基”指单、双或其它多碳环的芳香族环系统。芳基可以任选与一个或多个选自芳基、环烷基和杂环基的环稠合。本发明的芳基可以被选自如下的基团所取代：烷氧基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基烷基、氨甲酸酯基、羧基、氰基、环烷基、酯基、醚基、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮基、硝基、磷酸酯基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸基、磺酰胺基和硫酮基。示例性芳基包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、奠基和萘基以及苯稠合的碳环部分如5，6，7，8-四氢萘基。示例性芳基还包括但不限于其中环包含6个碳原子的单环芳香族环系统，其在本文中称为“(C₆)芳基”。

如本文所用的术语“芳基烷基”指具有至少一个芳基取代基的烷基，例如-芳基-烷基-。示例性芳基烷基包括但不限于具有其中环包含6个碳原子的单环芳香族环系统的芳基烷基，其在本文中称为“(C₆)芳基烷基”。

如本文所用的术语“芳氧基”指与氧原子连接的芳基。示例性芳氧基包括但不限于具有其中环包含6个碳原子的单环芳香族环系统的芳氧基，其在本文中称为“(C₆)芳氧基”。

如本文所用的术语“芳硫基”指与硫原子连接的芳基。示例性芳硫基包括但不限于具有其中环包含6个碳原子的单环芳香族环系统的芳硫基，其在本文中称为“(C₆)芳硫基”。

如本文所用的术语“芳基磺酰基”指与磺酰基连接的芳基，例如-S(O)₂-芳基-。示例性芳基磺酰基包括但不限于具有其中环包含6个碳原子的单环芳香族环系统的芳基磺酰基，其在本文中称为“(C₆)芳基磺酰基”。

如本文所用的术语“苄基”指基团-CH₂-苯基。

如本文所用的术语“二环芳基”指与另一个芳香族或非芳香族碳环或杂环稠合的芳基。示例性二环芳基包括但不限于萘基或其部分还原的形式如二、四或六氢萘基。

如本文所用的术语“二环杂芳基”指与另一个芳香族或非芳香族碳环或杂环稠合的杂芳基。示例性二环杂芳基包括但不限于其中一个或两个环含有杂原子的5，6或6，6-稠合系统。术语“二环杂芳基”还包括其中一个或两个环含有环杂原子的稠合芳香族系统的还原或部分还原的形式。环系统可以含有最多三个独立地选自氧、氮或硫的杂原子。二环系统可以任选被一个或多个选自如下的基团所取代：烷氧基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基烷基、氨甲酸酯基、羧基、氰基、环烷基、酯基、醚基、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮基、硝基、磷酸酯基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸基、磺酰胺基和硫酮基。示例性二环杂芳基包括但不限于喹唑啉基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、苯并三唑基、苯并吡啶基和苯并呋喃基。

如本文所用的术语“氨甲酸酯基”指形式-R_gOC(O)N(R_h)-、-R_gOC(O)N(R_h)R_i-或-OC(O)NR_hR_i，其中R_g、R_h和R_i各自独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、氢。示例性氨甲酸酯基包括但不限于芳基氨甲酸酯基或杂芳基氨甲酸酯基，例如其中R_g、R_h和R_i中至少一个独立地选自芳基或杂芳基如吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪。

如本文所用的术语“羰基”指-C(O)-。

如本文所用的术语“羧基”指-COOH或其相应的羧酸盐如-COONa等。术语羧基还包括“羧基羰基”，例如与羰基连接的羧基，例如-C(O)-COOH或盐如-C(O)-COONa等。

如本文所用的术语“氰基”指-CN。

如本文所用的术语“环烷氧基”指与氧连接的环烷基。

如本文所用的术语“环烷基”指由环烷烃衍生的3-12个碳或3-8个碳(其在本文中称为“(C₃-C₈)环烷基”)的饱和或不饱和的环状、二环或桥连二环烃基。示例性环烷基包括但不限于环己烷、环己烯、环戊烷和环戊烯。环烷基可以被如下基团所取代：烷氧基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基烷基、氨甲酸酯基、羧基、氰基、环烷基、酯基、醚基、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮基、硝基、磷酸酯基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸基、磺酰胺基和硫酮基。环烷基可以与其它饱和或不饱和的环烷基、芳基或杂环基稠合。

如本文所用的术语“二元羧酸”指含有至少两个羧酸基团的基团，例如饱和和不饱和烃二元羧酸及其盐。示例性二元羧酸包括烷基二元羧酸。二元羧酸可以被如下基团所取代：烷氧基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基烷基、氨甲酸酯基、羧基、氰基、环烷基、酯基、醚基、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮基、硝基、磷酸酯基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸基、磺酰胺基和硫酮基。二元羧酸包括但不限于琥珀酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、马来酸、酞酸、门冬氨酸、谷氨酸、丙二酸、富马酸、(+)/(-)-苹果酸、(+)/(-)酒石酸、间苯二酸和对苯二酸。二元羧酸还包括其羧酸衍生物，例如酐、二酰亚胺、酰肼等，如琥珀酸酐、琥珀酰亚胺等。

术语“酯基”指结构-C(O)O-、-C(O)O-R_j-、-R_kC(O)O-R_j-或-R_kC(O)O-，其中O不与氢结合，并且R_j和R_k可以独立地选自烷氧基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基烷基、环烷基、醚基、卤代烷基、杂芳基、杂环基。R_k可以是氢，但是R_j不能是氢。酯基可以是环状的，例如碳原子和R_j、氧原子和R_k或者R_j和R_k可以连接形成3至12元环。示例性酯基包括但不限于其中R_j或R_k中至少一个是烷基的烷基酯基，例如-O-C(O)-烷基、-C(O)-O-烷基-、-烷基-C(O)-O-烷基-等。示例性酯基还包括芳基或杂芳基酯基，例如其中R_j或R_k中至少一个是杂芳基如吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪，例如烟酸酯基。示例性酯基还包括具有其中氧与母体分子结合的结构-R_kC(O)O-的反向酯基。示例性反向酯基包括琥珀酸酯基、D-精氨酸酯基、L-精氨酸酯基、L-赖氨酸酯基和D-赖氨酸酯基。酯基还包括羧酸酐和酰基卤。

术语“醚基”指结构-R₁O-R_m-，其中R_l和R_m可以独立地是烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基或醚基。醚基可以通过R_l或R_m与母体分子基团连接。示例性醚基包括但不限于烷氧基烷基和烷氧基芳基。醚基还包括多元醚基，例如其中R_l和R_m之一或之二是醚基。

如本文所用的术语“卤代基”或“卤素”或“卤代”指F、Cl、Br或I。

如本文所用的术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素原子所取代的烷基。“卤代烷基”还包括被一个或多个卤素原子所取代的链烯基或炔基。

如本文所用的术语“杂芳基”指含有一个或多个杂原子、例如1至3个杂原子如氮、氧和硫的单、二或多环芳香族环系统。杂芳基可以被一个或多个包括如下的取代基所取代：烷氧基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基烷基、氨甲酸酯基、羧基、氰基、环烷基、酯基、醚基、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮基、硝基、磷酸酯基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸基、磺酰胺基和硫酮基。杂芳基还可以与非芳香族环稠合。杂芳基的说明性实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、呋喃基、苯基、异唑基和唑基。示例性杂芳基包括但不限于其中环包含2至5个碳原子和1至3个杂原子的单环芳香族环，其在本文中称为“(C₂-C₅)杂芳基”。

如本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”指含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和的3、4、5、6或7元环。杂环可以是芳香族(杂芳基)或非芳香族的。杂环可以被一个或多个包括如下的取代基所取代：烷氧基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基烷基、氨甲酸酯基、羧基、氰基、环烷基、酯基、醚基、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮基、硝基、磷酸酯基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸基、磺酰胺基和硫酮基。杂环还包括其中任意以上杂环与一个或两个独立地选自芳基、环烷基和杂环的环稠合的二环、三环和四环基团。示例性杂环包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、生物素基、噌啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噻唑基、呋喃基、高哌啶基(homopiperidinyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异唑烷基、异唑基、吗啉基、二唑基、唑烷基、唑基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、quinoxaloyl(喹喔啉基)、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫吗啉基、噻喃基和三唑基。

如本文所用的术语“羟基”指-OH。

如本文所用的术语“羟基烷基”指与烷基连接的羟基。

如本文所用的术语“羟基芳基”指与芳基连接的羟基。

如本文所用的术语“酮基”指结构-C(O)-R_n(例如乙酰基、-C(O)CH₃)或-R_n-C(O)-R_o-。酮基可以通过R_n或R_o与另一个基团连接。R_n或R_o可以是烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基或芳基，或者R_n或R_o可以连接形成3至12元环。

如本文所用的术语“单酯”指其中羧酸之一被官能化为酯并且另一个羧酸是游离羧酸或羧酸盐的二元羧酸的类似物。单酯的实例包括但不限于琥珀酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、草酸和马来酸的单酯。

如本文所用的术语“硝基”指-NO₂。

如本文所用的术语“全氟代烷氧基”指其中所有氢原子均已经被氟原子代替的烷氧基。

如本文所用的术语“全氟代烷基”指其中所有氢原子均已经被氟原子代替的烷基。示例性全氟代烷基包括但不限于C_1-5全氟代烷基，例如三氟甲基等。

如本文所用的术语“全氟代环烷基”指其中所有氢原子均已经被氟原子代替的环烷基。

如本文所用的术语“苯基”指6元碳环芳香族环。苯基还可以与环己烷或环戊烷环稠合。苯基可以被一个或多个包括如下的取代基所取代：烷氧基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基烷基、氨甲酸酯基、羧基、氰基、环烷基、酯基、醚基、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮基、硝基、磷酸酯基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸基、磺酰胺基和硫酮基。

如本文所用的术语“磷酸酯基”指结构-OP(O)O₂-、-R_xOP(O)O₂-、-OP(O)O₂R_y-或-R_xOP(O)O₂R_y-，其中R_x和R_y可以是烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、氢。

如本文所用的术语“硫基”指结构-R_zS-，其中R_z可以是烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基。硫基可以是环状的，从而形成3至12元环。如本文所用的术语“烷基硫基”指与硫原子连接的烷基。

如本文所用的术语“亚磺酰基”指结构-S(O)O-、-R_pS(O)O-、-R_pS(O)OR_q-或-S(O)OR_q-，其中R_p和R_q可以是烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基。示例性亚磺酰基包括但不限于其中R_p或R_q中至少一个是烷基、链烯基或炔基的烷基亚磺酰基。

如本文所用的术语“磺酰胺基”指结构-(R_r)-N-S(O)₂-R_s-或-R_t(R_r)-N-S(O)₂-R_s，其中R_t、R_r和R_s可以例如是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基和杂环基。示例性磺酰胺基包括烷基磺酰胺基(例如其中R_s是烷基)、芳基磺酰胺基(例如其中R_s是芳基)、环烷基磺酰胺基(例如其中R_s是环烷基)和杂环基磺酰胺基(例如其中R_s是杂环基)等。

如本文所用的术语“磺酸酯基”指-OSO₃ ^-。磺酸酯基包括盐如-OSO₃Na、-OSO₃K等和酸-OSO₃H。

术语“磺酸基”指-SO₃H-及其相应的盐如-SO₃K-、-SO₃Na--。

如本文所用的术语“磺酰基”指结构R_uSO₂-，其中R_u可以是烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基和杂环基，例如烷基磺酰基。如本文所用的术语“烷基磺酰基”指与磺酰基连接的烷基。“烷基磺酰基”可以任选含有链烯基或炔基。

术语“硫酮基”指结构-R_v-C(S)-R_w-。酮基可以通过R_v或R_w与另一个基团连接。R_y或R_w可以是烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基或芳基，或者R_v或R_w可以连接形成3至12元环。

“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“烷氧基”、“氨基”和“酰胺基”可以被至少一个选自如下的基团所取代或插入或支链化：烷氧基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基烷基、氨甲酸酯基、羧基、氰基、环烷基、酯基、醚基、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮基、硝基、磷酸酯基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸基、磺酰胺基、硫酮基、脲基和N。取代基可以被支链化而形成取代或未取代的杂环或环烷基。

如本文所用的“适宜的取代基”指不会使本发明化合物或可用于制备它们的中间体的合成或药学功效无效的基团。适宜的取代基的实例包括但不限于：C_1-22、C_1-8和C_1-6烷基、链烯基或炔基；C_1-6芳基、C_2-5杂芳基；C_3-7环烷基；C_1-22、C_1-8和C_1-6烷氧基；C₆芳氧基；-CN；-OH；氧代基；卤代基、羧基；氨基，例如-NH(C_1-22、C_1-8或C_1-6烷基)、-N(C_1-22、C_1-8和C_1-6烷基)₂、-NH((C₆)芳基)或-N((C₆)芳基)₂；甲酰基；酮基，例如-CO(C_1-22、C_1-8和C_1-6烷基)、--CO((C₆芳基)酯，例如-CO₂(C_1-22、C_1-8和C_1-6烷基)和-CO₂(C₆芳基)。本领域技术人员可以根据本发明的化合物的稳定性以及药理学和合成活性而容易地选择适宜的取代基。

如本文所用的术语“可药用载体”指与药物施用相容的任意和所有溶剂、分散介质、包衣剂、等张剂和吸收延迟剂等。这类介质和物质在药学活性物质中的使用是本领域众所周知的。组合物还可以含有提供补充的、另外的或增强的治疗功能的其它活性化合物。

如本文所用的术语“可药用组合物”指包含与一种或多种可药用载体一起配制的至少一种如本文公开的化合物的组合物。

如本文所用的术语“可药用前药”表示在合理医学判断的范围内适用于与人类和较低等动物的组织接触而没有过分毒性、刺激、过敏性应答的、与合理的收益/风险比相称的并且对其预期用途有效的本发明化合物的那些前药，以及在可能时本发明化合物的两性离子形式。在Higuehi等人的《作为新传递系统的前药》(Pro-drugsasNovelDeliverySystems，ACS讨论会丛刊，第14卷)和Roche，E.B.编辑的《药物设计中的生物可逆性载体》(BioreversibleCarriersinDrugDesign，美国药学协会和Pergamon出版社，1987)中提供了讨论，这两篇文献均引入本文作为参考。

术语“可药用盐”指可以在用于本组合物的化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。在本组合物中包括的、性质上是碱性的化合物能够与各种无机和有机酸形成多种盐。可以用于制备这类碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是形成无毒的酸加成盐、即含有药理学上可接受的阴离子的盐的那些，这些盐包括但不限于硫酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐(matate)、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。除了以上提到的酸外，在本组合物中包括的、包括氨基部分的化合物还可以与各种氨基酸形成可药用盐。在本组合物中包括的、性质上是酸性的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。这类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐以及特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。

本公开内容的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，因此可以以立体异构体如几何异构体、对映异构体或非对映异构体存在。术语“立体异构体”当在本文使用时包括所有几何异构体、对映异构体或非对映异构体。根据立体形成碳原子周围的取代基的构型，这些化合物可以用符号“R”或“S”来标明。本发明包括这些化合物的各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。对映异构体或非对映异构体的混合物可以根据命名法标明“(±)”，但是技术人员将知道结构可以隐含地表示手性中心。

本发明化合物的单独的立体异构体可以由含有不对称或立体形成中心的可市售得到的原料经合成来制备，或者通过制备外消旋混合物、然后通过本领域普通技术人员众所周知的拆分方法来制备。这些拆分方法例如有：(1)对映异构体的混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱法分离产生的非对映异构体混合物和从助剂释放出旋光纯的产物，(2)采用具有旋光活性的拆分剂形成盐，或者(3)在手性色谱柱上直接分离旋光对映异构体的混合物。立体异构混合物还可以通过众所周知的方法拆分为其组分立体异构体，这些方法例如有手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、使化合物以手性盐复合物结晶或使化合物在手性溶剂中结晶。立体异构体还可以由立体异构纯的中间体、试剂和催化剂通过众所周知的不对称合成方法而得到。

在本发明的化合物中还可以存在几何异构体。本发明包括由碳-碳双键周围的取代基的排列或碳环周围的取代基的排列所产生的各种几何异构体及其混合物。碳-碳双键周围的取代基标明为是“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”按照IUPAC标准进行使用。除非另有说明，描绘双键的结构既包括E异构体也包括Z异构体。

或者，碳-碳双键周围的取代基可以被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在双键的同侧，“反式”表示取代基在双键的对侧。碳环周围的取代基的排列被标明为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示取代基在环平面的同侧，术语“反式”表示取代基在环平面的对侧。其中取代基既排列在环平面的同侧又排列在对侧的化合物混合物被标明为“顺式/反式”。

本发明的实施方案

本文公开了在哺乳动物(例如人)中增加ApoA-I表达的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式II化合物及其可药用的盐和水合物：

式II

其中：

X选自CR₁₁、N和NR₁₁，

Y选自CO、CS和SO₂，

R₁₁选自氢、未取代的烷基(优选C_1-3烷基)、未取代的链烯基(优选C_1-3链烯基)和未取代的炔基(优选C_1-3炔基)；

R₁和R₃各自独立地选自烷氧基(优选甲氧基)、烷基、氨基、卤素(优选氯)和氢；

R₂选自烷氧基、烷基、链烯基、酰胺基、氨基、卤素(优选溴或氯)和氢；

R₆和R₈各自独立地选自烷氧基、烷基(优选甲基)、氨基、卤素(优选氯和氟)和氢；

R₅和R₉各自独立地选自卤素(优选氯)和氢；

R₇选自烷氧基、烷基、链烯基、酰胺基、氨基、醚基、氢和羟基；

R₁₀选自氢和烷基(优选甲基)；或者

两个相邻的选自R₁、R₂、R₃、R₆、R₇、R₈、R₁₀和R₁₁的取代基连接形成选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的基团；

W各自独立地选自C和N，其中如果W是N，则p是0或1，如果W是C，则p是1；

对W-(R₄)_p而言，W是C、p是1且R₄是H，或者W是N且p是0；

Z₁、Z₂和Z₃各自独立地选自单键和双键，其中Z₁或Z₂中至少一个是双键。

另一项实施方案包括在哺乳动物(例如人)中增加ApoA-I表达的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式II化合物及其可药用的盐和水合物：

式II

其中：

X选自N和CH；

Y是CO；

R₁和R₃各自独立地选自烷氧基和氢；

R₂选自烷氧基、烷基和氢；

R₆和R₈各自独立地选自烷基、烷氧基、氯和氢；

R₅和R₉各自是氢；

R₇选自氨基、羟基、烷氧基(优选取代的乙氧基)和被杂环基取代的烷基；

R₁₀是氢；或者

两个相邻的选自R₆、R₇和R₈的取代基连接形成杂环基；

W各自独立地选自C和N，其中如果W是N，则p是0或1，如果W是C，则p是1；

对W-(R₁₀)_p而言，W是N且p是1；

对W-(R₄)_p而言，W是C、p是1且R₄是H，或者W是N且p是0；

Z₁是双键，且Z₂和Z₃各自是单键；

条件是：如果R₂选自烷氧基和氢，则R₁和R₃中至少一个是烷氧基；

条件是：如果R₇选自羟基和烷氧基，则R₆和R₈中至少一个独立地选自烷基、烷氧基和氯；

条件是：如果R₇是氨基，则X是N；

条件是：如果对W-(R₇)_p而言W是N且p是0，则R₆和R₈中至少一个是氯。

以下列出了本发明所包括的特定的示例性实施方案：

1.在哺乳动物(例如人)中增加ApoA-I表达的方法，该方法包括施用治疗有效量的式II化合物及其可药用的盐和水合物：

式II

其中：

X选自N和CH；

Y是CO；

R₁和R₃各自独立地选自烷氧基和氢；

R₂选自烷氧基、烷基和氢；

R₆和R₈各自独立地选自烷基、烷氧基、氯和氢；

R₅和R₉各自是氢；

R₇选自氨基、羟基、烷氧基(优选取代的乙氧基)和被杂环基取代的烷基；

R₁₀是氢；或者

两个相邻的选自R₆、R₇和R₈的取代基连接形成杂环基；

W各自独立地选自C和N，其中如果W是N，则p是0或1，如果W是C，则p是1；

对W-(R₁₀)_p而言，W是N且p是1；

对W-(R₄)_p而言，W是C、p是1且R₄是H，或者W是N且p是0；

Z₁是双键，且Z₂和Z₃各自是单键；

条件是：如果R₂选自烷氧基和氢，则R₁和R₃中至少一个是烷氧基；

条件是：如果R₇选自羟基和烷氧基，则R₆和R₈中至少一个独立地选自烷基、烷氧基和氯；

条件是：如果R₇是氨基，则X是N；

条件是：如果对W-(R₇)_p而言W是N且p是0，则R₆和R₈中至少一个是氯。

2.根据实施方案1的方法，其中W-(R₅)_p是C-(R₅)₁，并且R₆和R₈中至少一个选自烷基、烷氧基和氯。

3.根据实施方案1的方法，其中R₆和R₈各自是氢，且W-(R₇)_p是C-(R₇)₁。

4.根据实施方案1的方法，其中R₆、R₇和R₈中每一个均不是氢。

5.根据实施方案1的方法，其中X是CH；

对W-(R₁₀)_p而言，W是N且R₁₀是氢；

Y是CO；

R₁和R₃各自独立地是烷氧基；

R₆和R₈各自独立地是烷基；且

R₇是羟基。

6.根据实施方案1的方法，其中X是N；

对W-(R₁₀)_p而言，W是N且R₁₀是氢；

Y是CO；

R₁和R₃各自独立地是烷氧基；

R₆和R₈各自独立地是烷基；且

R₇是被羟基取代的烷氧基。

7.根据实施方案1的方法，其中R₇不是二乙基氨基或被羧酸酯基取代的烷氧基。

8.根据实施方案1的方法，其中R₇选自羟基和烷氧基。

9.根据实施方案1的方法，其中式II化合物是3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(实施例1)。

10.根据实施方案1的方法，其中式II化合物是7-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-2，4-二甲氧基-1，6-萘啶-5(6H)-酮(实施例6)。

11.根据实施方案1的方法，其中式II化合物是2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例7)。

12.根据实施方案1的方法，其中式II化合物选自：

3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(实施例1)；

3-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(实施例2)；

3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-7-(吗啉代基甲基)异喹啉-1(2H)-酮(实施例3)；

2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例4)；

3-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(实施例5)；

7-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-2，4-二甲氧基-1，6-萘啶-5(6H)-酮(实施例6)；

2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例7)；

3-(3，5-二甲基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(实施例8)；

2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例9)；

2-(4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例10)；

2-(4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例11)；

2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二烯-6-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例12)；

2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例13)；

2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(实施例14)；

2-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例15)；

5，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(实施例16)；

2-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例17)；

N1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-N2-甲基邻苯二甲酰胺(实施例18)；

2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例18)；和

4-氯-N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)苯磺酰胺(实施例20)。

13.根据实施方案1的方法，其中R₇是氨基或烷氧基，其选自以式III表示的基团：

式III

其中：

A选自O和N；

n选自0、1、2、3、4和5；

B选自-C(O)N(R_h)₂-、-S(O)₂N(R_h)₂-、-C(O)-、-S(O)₂-、-C(O)O-，其中R_h各自选自烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基和氢；且

R₂₀选自(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)链烯基、(C₁-C₆)炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基和氢。

在另一项实施方案中，如果A是O且B是-C(O)NH-，则R₂₀不是不饱和的环烷基。

14.实施方案13的方法，其中式II化合物选自：

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺(实施例19)；

N1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-N2-甲基邻苯二甲酰胺(实施例21)；

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺(实施例22)；

4-氯-N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)苯磺酰胺(实施例23)；

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)甲磺酰胺(实施例24)；

丙基氨甲酸2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基)乙基酯(实施例25)；

甲基氨甲酸2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基)乙基酯(实施例26)；

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺(实施例27)；

环己基氨甲酸2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基酯(实施例28)；

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)苯磺酰胺(实施例29)；

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺(实施例30)；

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲氧基苯甲酰胺(实施例31)；

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)乙酰胺(实施例32)；

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)苯甲酰胺(实施例33)；

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)异丁酰胺(实施例34)；

1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-3-甲基脲(实施例35)；

1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)脲(实施例36)；

1-(2-(4-(5，7-一甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-3-苯基脲(实施例37)；和

3-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-1，1-二甲基脲(实施例38)。

15.实施方案1的方法，其中治疗有效量的式II化合物与可药用载体一起以可药用组合物的形式施用。

16.实施方案1的方法，还包括治疗或预防心血管紊乱、与胆固醇或脂质有关的紊乱。

17.式II化合物及其可药用的盐和水合物：

式II

其中：

X选自N和CH；

Y是CO；

R₁和R₃各自独立地选自烷氧基和氢；

R₂选自烷氧基、烷基和氢；

R₆和R₈各自独立地选自烷基、烷氧基、氯和氢；

R₅和R₉各自是氢；

R₇选自氨基、羟基、烷氧基(优选取代的乙氧基)和被杂环基取代的烷基；

R₁₀是氢；或者

两个相邻的选自R₆、R₇和R₈的取代基连接形成杂环基；

W各自独立地选自C和N，其中如果W是N，则p是0或1，如果W是C，则p是1；

对W-(R₁₀)_p而言，W是N且p是1；

对W-(R₄)_p而言，W是C、p是1且R₄是H，或者W是N且p是0；

Z₁是双键，且Z₂和Z₃各自是单键；

条件是：如果R₂选自烷氧基和氢，则R₁和R₃中至少一个是烷氧基；

条件是：如果R₇选自羟基和烷氧基，则R₆和R₈中至少一个独立地选自烷基、烷氧基和氯；

条件是：如果R₇是氨基，则X是N；

条件是：如果对W-(R₇)_p而言W是N且p是0，则R₆和R₈中至少一个是氯。

18.根据实施方案17的化合物，其中该化合物是3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(实施例1)。

19.根据实施方案17的化合物，其中该化合物是7-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-2，4-二甲氧基-1，6-萘啶-5(6H)-酮(实施例6)。

20.根据实施方案17的化合物，其中该化合物是2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例7)。

21.根据实施方案17的化合物，其中式II化合物选自：

3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(实施例1)；

3-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(实施例2)；

3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-7-(吗啉代基甲基)异喹啉-1(2H)-酮(实施例3)；

2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例4)；

3-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(实施例5)；

7-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-2，4-二甲氧基-1，6-萘啶-5(6H)-酮(实施例6)；

2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例7)；

3-(3，5-二甲基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(实施例8)；

2-(4-羟基-3-甲氧基苯基）-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例9)；

2-(4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例10)；

2-(4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)-6，7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例11)；

2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二烯-6-基)-6，7--二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例12)；

2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例13)；

2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(实施例14)；

2-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例15)；

5，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(实施例16)；

2-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例17)；

N1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-N2-甲基邻苯二甲酰胺(实施例18)；

2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(实施例18)；和

4-氯-N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)苯磺酰胺(实施例20)。

22.根据实施方案17的化合物，其中R₇是氨基或烷氧基，其选自以式III表示的基团：

式III

其中：

A选自O和N；

n选自0、1、2、3、4和5；

B选自-C(O)N(R_h)₂-、-S(O)₂N(R_h)₂-、-C(O)-、-S(O)₂-、-C(O)O-，其中R_h各自选自烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基和氢；且

R₂₀选自(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)链烯基、(C₁-C₆)炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基和氢。

在另-项实施方案中，如果A是O且B是-C(O)NH-，则R₂₀不是不饱和的环烷基。

23.根据实施方案22的化合物，其中式II化合物选自：

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺(实施例19)；

N1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-N2-甲基邻苯二甲酰胺(实施例21)；

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺(实施例22)；

4-氯-N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)苯磺酰胺(实施例23)；

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)甲磺酰胺(实施例24)；

丙基氨甲酸2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基)乙基酯(实施例25)；

甲基氨甲酸2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基)乙基酯(实施例26)；

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺(实施例27)；

环己基氨甲酸2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基酯(实施例28)；

N-(2-(4-(5，7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)苯磺酰胺(实施例29)；

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺(实施例30)；

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲氧基苯甲酰胺(实施例31)；

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)乙酰胺(实施例32)；

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)苯甲酰胺(实施例33)；

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)异丁酰胺(实施例34)；

1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-3-甲基脲(实施例35)；

1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)脲(实施例36)；

1-(2-(4-(5，7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-3-苯基脲(实施例37)；和

3-(2-(4-(5，7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-1，1-二甲基脲(实施例38)。

24.药物组合物，包含实施方案17的化合物和可药用载体。

25.治疗心血管紊乱、与胆固醇或脂质有关的紊乱的方法，该方法包括施用治疗有效量的实施方案17的化合物。

26.在哺乳动物中增加ApoA-I表达的方法，该方法包括施用治疗有效量的实施方案17的化合物。

27.在哺乳动物(例如人)中增加ApoA-I表达的方法，该方法包括施用治疗有效量的选自如下的化合物：6，8-二甲氧基-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-2H-1，2-苯并噻嗪-1，1-二氧化物和3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基-7-(吗啉代基甲基)异喹啉-1(2H)-酮。

28.选自如下的化合物：6，8-二甲氧基-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-2H-1，2-苯并噻嗪-1，1-二氧化物和3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基-7-(吗啉代基甲基)异喹啉-1(2H)-酮。

药物制剂和治疗方法

本公开内容还提供了药物组合物，其包含与一种或多种可药用载体一起配制的如本文公开的化合物。这些制剂包括适于口服、直肠、局部、口腔和胃肠道外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)施用的那些，虽然在任何给定的情况下最适宜的施用形式将取决于所治疗病症的程度和严重性以及所使用的具体化合物的性质。

适于口服施用的制剂可以作为如下制剂来提供：以分离的单位，例如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂，各自含有预定量的作为粉末或颗粒的化合物；作为在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或者作为水包油型或油包水型乳剂。如表明的那样，这类制剂可以通过任何适宜的药学方法来制备，这些药学方法包括使活性化合物与载体或赋形剂(其可以组成一种或多种助剂)相联合的步骤。载体在与制剂的其它成分配伍方面必须是可接受的，并且一定不能对接受者有害。载体可以是固体或液体或它们二者，并且可以与化合物一起被配制成单位剂量制剂如片剂，其可以含有约0.05％至约95％重量的活性化合物。还可以存在其它药理活性物质、包括其它化合物。本发明的制剂可以通过任意众所周知的药学技术、基本上包括将组分混合来制备。

对于固体组合物，常规的无毒固体载体包括例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。药理学上可施用的液体组合物可以例如通过如下方法制备：将如本文描述的活性化合物和任选的药物佐剂在赋形剂如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等中溶解、分散等，由此形成溶液或混悬液。通常，适宜的制剂可以通过如下方法制备：将活性化合物与液体载体或细分的固体载体或这两种载体均匀和紧密地混合，然后如果需要的话使产品成型。例如，片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒任选与一种或多种助剂压制或模制来制备。压制片剂可以通过在适宜的机器中将任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒形式的化合物压制来制备。模制片剂可以通过在适宜的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物模制来制备。

适于口腔(舌下)施用的制剂包括：包含在矫味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的化合物的锭剂，以及包含在惰性基质、例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物的软锭剂。

适于胃肠道外施用的本发明的制剂包括化合物的无菌水性制剂，其大约与预定接受者的血液等张。这些制剂可经静脉内施用，虽然施用还可以通过皮下、肌内或皮内注射来实现。这类制剂可以方便地通过将化合物与水混合以及使产生的溶液无菌并与血液等张来制备。本发明的可注射的组合物可以含有约0.1至约5％w/w的活性化合物。

适于直肠施用的制剂作为单位剂量栓剂来提供。这些制剂可以通过将化合物与一种或多种常规的固体载体如可可脂混合、然后使产生的混合物成型来制备。

适于局部应用于皮肤的制剂可以采用如下形式：软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。可以使用的载体和赋形剂包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类以及其中两种或更多种的组合。活性化合物通常以组合物的约0.1％至约15％w/w、例如约0.5至约2％的浓度存在。

所施用的活性化合物的量可以取决于所治疗的受治疗者、受治疗者的体重、施用方式和处方医师的判断。例如，剂量方案可以包括每日或每半日施用约1μg至约1000mg的认可剂量(perceiveddosage)的包囊化合物。在另一项实施方案中，可以采用间断性施用、例如在每月或每年的基础上施用一定剂量的包囊化合物。包囊有助于达到作用部位和允许同时施用活性成分，从而在理论上产生协同作用。根据标准剂量方案，医师将容易地确定最佳剂量并且将能够容易地更改施用以获得这类剂量。

本文公开的化合物或组合物的治疗有效量可以通过化合物的治疗效能来测定。但是，剂量可以根据患者的需要、所治疗病症的严重性和所用的化合物而改变。在一项实施方案中，所公开化合物的治疗有效量足以建立最大血浆浓度。如例如根据动物试验确定的初始剂量和用于人施用的剂量的调节可按照本领域接受的实践来进行。

毒性和治疗效能可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学方法、例如用于测定LD₅₀(50％群体致死的剂量)和ED₅₀(在50％群体中治疗有效的剂量)的方法来测定。毒性和治疗作用之间的剂量比为治疗指数，它可以表示为比值LD₅₀/ED₅₀。显示出高治疗指数的组合物是优选的。

可以使用由细胞培养试验或动物研究得到的数据来制定用于人的剂量范围。可以采用本领域已知的转换因子将在一种动物模型中获得的治疗有效剂量进行转化而用于另一种动物、包括人(例如参见：Freireich等人，CancerChemother.Reports50(4)：219-244(1966)和用于等效表面积剂量因子的表1)。

表1

这类化合物的剂量优选在包括ED₅₀并具有很小毒性或没有毒性的循环浓度的范围内。剂量可以根据采用的剂型和利用的施用途径而在该范围内改变。通常，治疗有效量可以随受治疗者的年龄、状况和性别以及受治疗者的医学病症的严重性而改变。剂量可以由医师来确定并且在需要时进行调整以适合观察到的治疗效果。

在一项实施方案中，如本文公开的化合物或者其可药用的盐或水合物与其它治疗剂组合施用。相对于单独施用本发明的化合物而言，其它治疗剂可以提供附加的或协同的价值。治疗剂可以例如是：抑制素(statin)；PPAR激动剂，例如噻唑烷二酮或贝特(fibrate)；尼克酸、RVX、FXR或LXR激动剂；胆汁酸重摄取抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；胆固醇合成抑制剂；离子交换树脂；抗氧化剂；AcylCoA胆固醇酰基转移酶抑制剂(ACAT抑制剂)；tyrophostine；基于磺酰脲的药物；双胍类；α-糖苷酶抑制剂；载脂蛋白E调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；微粒体甘油三酯转运蛋白；降低LDL的药物；升高HDL的药物；HDL增强剂；载脂蛋白A-IV和/或载脂蛋白基因调节剂；或任意心血管药物。

在一项实施方案中，治疗或预防心血管疾病、与胆固醇或脂质有关的紊乱的方法包括给哺乳动物(例如人)施用治疗有效量的所公开化合物。所公开化合物可以作为包含所公开化合物和可药用载体的可药用组合物来施用。

如本文所用的术语“心血管疾病”指心脏和循环系统的疾病和紊乱。包括与胆固醇或脂质有关的紊乱在内的示例性心血管疾病包括但不限于急性冠状动脉综合征、心绞痛、动脉硬化、动脉粥样硬化、颈动脉动脉粥样硬化、脑血管疾病、脑梗塞、充血性心力衰竭、先天性心脏病、冠心病、冠状动脉疾病、冠脉斑块稳定(coronaryplaquestabilization)、血脂异常症、异常脂蛋白血症、内皮功能障碍、家族性高胆固醇血症、家族性复合高脂血症、低α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高β脂蛋白血症、高胆固醇血症、高血压、高脂血、间歇性跛行、局部缺血、局部缺血再灌注损伤、缺血-性心脏病、心肌缺血、代谢综合征、多发性脑梗塞痴呆、心肌梗塞、肥胖症、外周血管疾病、再灌注损伤、再狭窄、肾动脉粥样硬化、风湿性心脏病、中风、血栓形成性紊乱、暂时性局部缺血发作以及与阿尔茨海默病、肥胖症、糖尿病、综合征X、阳痿、多发性硬化症、帕金森病和炎性疾病有关的脂蛋白异常。

一项实施方案提供了改变患者的脂质代谢、例如增加患者血液中HDL与LDL或ApoA-I与ApoB的比值的方法，所述方法包括以有效改变脂质代谢的量给患者施用本发明的组合物。

一项实施方案提供了提高哺乳动物血液中与ApoA-I有关的分子如HDL的水平的方法，所述方法包括以有效提高哺乳动物中与ApoA-I和HDL有关的蛋白质的水平的量给哺乳动物施用包含所公开化合物或组分的组合物。

在一项实施方案中，“治疗”指改善疾病或紊乱或者其至少一种可辨别的症状。在另一项实施方案中，“治疗”指改善至少一种可测定的身体参数，该参数不一定可被患者辨别。在另一项实施方案中，“治疗”指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理学上(例如稳定身体参数)或者在身体及生理学上抑制疾病或紊乱的发展。在另一项实施方案中，“治疗”指延缓疾病或紊乱发作。例如，治疗胆固醇紊乱可以包括降低血液胆固醇水平。

一项实施方案提供了用于作为预防性措施来对抗心血管疾病、包括与胆固醇或脂质有关的紊乱而施用于患者如人的化合物。如本文所用的“预防”指降低获得指定疾病或紊乱的风险。另外的方面提供了在哺乳动物中阻止动脉硬化损伤发展、包括发展新的动脉硬化损伤的方法。在另一方面，本发明提供了使动脉硬化损伤消减的方法。

在另一项实施方案中，本组合物作为预防性措施而施用于对如下疾病具有遗传倾向的患者如人：心血管疾病、包括与胆固醇或脂质有关的紊乱，例如家族性高胆固醇血症、家族性复合高脂血症、动脉粥样硬化、血脂异常症、异常脂蛋白血症或阿尔茨海默病。

在另一项实施方案中，本发明的组合物作为预防性措施而施用于对心血管疾病、包括与胆固醇或脂质有关的紊乱具有非遗传倾向的患者。这类非遗传倾向的实例包括但不限于心脏旁路手术和经皮腔内冠状血管成形术，其通常导致再狭窄——动脉粥样硬化的加速形式；通常导致多囊卵巢病的女性糖尿病；和通常导致阳痿的心血管疾病。

可能需要血管成形术和开放心脏手术如冠状动脉旁路手术来治疗心血管疾病如动脉粥样硬化。这些手术操作需要使用侵入性手术装置和/或植入物，并且伴有再狭窄和血栓形成的高风险。因此，本发明的化合物可以用作手术装置(例如导管)和植入物(例如支架)上的涂层，以降低与在治疗心血管疾病中使用的侵入性操作有关的再狭窄和血栓形成风险。

在另一项实施方案中，本组合物可以用于预防一种疾病或紊乱并同时治疗另一种疾病或紊乱(例如：预防多囊卵巢病而同时治疗糖尿病；预防阳痿而同时治疗心血管疾病)。

如本文所定义的与“糖尿病”有关的疾病和病症指由绝对或相对胰岛素缺乏引起的慢性代谢紊乱，包括但不限于高血糖、高胰岛素血症、高脂血、抗胰岛素性、葡萄糖代谢受损、肥胖症、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化、糖尿病性神经病、勃起功能障碍、月经前期综合征、血管再狭窄、溃疡性结肠炎、皮肤和结缔组织紊乱、足溃疡形成、代谢性酸中毒、关节炎、骨质疏松症和葡萄糖耐量降低。

化合物的制备

以通式A表示的本发明的示例性化合物可以由容易获得的原料、按照在以下示例性流程中概述的方法来合成：

其中：

R_a可以选自包括但不限于如下基团的组：烷氧基、烷基、链烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基烷基、氨甲酸酯基、环烷基、醚基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、氢和羟基；R_b可以选自包括但不限于烷基和氢的组；X可以选自例如CR_c、N和NR_c，其中R_c表示取代基如烷基、链烯基、炔基和氢；Y可以选自例如CO、CS和SO₂；且Z₃可以是单键或双键。应该理解，这些名称是非限制性的实例。

流程1

流程1说明，将酰胺1和醛2缩合、然后氧化可以得到喹唑啉酮3。缩合可以在多种条件下进行，例如NaHSO₃和p-TsOH和在二甲基乙酰胺中，I₂和在K₂CO₃的存在下，以及用催化的三氟乙酸处理、然后进行DDQ氧化。

流程2

酰胺4与腈5在n-BuLi的存在下缩合可以得到异喹啉酮6，如流程2所示。

流程3

流程3提供了合成苯并噻嗪-1，1-二氧化物9的方法。磺酰胺7与羧酸8进行酰胺偶联、然后用n-BuLi处理，可以得到9。

实施例

本文所用的缩写表示以下化合物、试剂和取代基：乙酸(AcOH)；2，2’-偶氮双异丁腈(AIBN)；N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)；N-叔丁氧羰基(Boc)；叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)；间氯过苯甲酸(mCPBA)；二甲基氨基吡啶(DMAP)；二氯甲烷(DCM)；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙醇(EtOH)；乙酸乙酯(EtOAc)；1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)；1-羟基苯并三唑(HOBt)；碘代甲烷(MeI)；六甲基二硅基胺基锂(LHMDS)；甲醇(MeOH)；甲氧基甲基(MOM)；四氢呋喃(THF)；三乙胺(Et₃N)；氢化铝锂(LAH)；对甲苯磺酸(p-TSA)；氟化四丁铵(TBAF)；N-甲基吗啉(NMM)；N，N-二甲基乙酰胺(DMA)；每日两次(BID)，每日一次(QD)。

实施例1

3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮

向2-甲基-4，6-二甲氧基苯甲酸(2.61g，13.1mmol)在CH₂Cl₂(50mL)中的混悬液中加入草酰氯(3.38g，26.6mmol)，于室温将该混合物搅拌16小时。在减压下除去溶剂和过量的草酰氯。在冷却下将固体溶解在CH₂Cl₂(10mL)和甲胺(1.24g，39.9mmol)中，于室温搅拌4小时。除去溶剂，将粗产物通过色谱法、使用在CH₂Cl₂中的5％甲醇进行纯化，得到酰胺(2.27g，82％)。在氮气下、在冷却下，向以上酰胺(2.27g，10.9mmol)在THF(50mL)中的溶液中缓慢加入正丁基锂(9.98mL，25.0mmol，在己烷中的2.5M溶液），同时将温度保持在20℃以下。于0℃将该混合物搅拌1小时，然后冷却至-50℃，迅速加入4-O-TBDMS-3，5-二甲基苄腈(2.97g，11.39mmol)在THF(10mL)中的溶液，移去冷却浴，于室温将该混合物搅拌16小时。在冷却下加入饱和NH₄Cl水溶液，分层。将有机层用水、盐水洗涤，通过Na₂SO₄干燥，浓缩，得到3.9g粗产物混合物。于80℃将粗产物混合物(3.9g)在乙醇(20mL)中的混悬液与浓HCl(2mL)一起加热2小时。将反应混合物冷却至室温，除去溶剂。将固体溶解在水中，用NaHCO₃中和，然后用CH₂Cl₂萃取。将产物通过色谱法进行纯化，得到两种产物：3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(128mg，5％)和3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6，8-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(340mg，9％)。3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的所选数据：MS(ES)m/z：326.00；MP226-227℃。

实施例2

3-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮

向3，5-二甲基-4-羟基苄腈(1.0g，6.79mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入NaH(1.065g，26.63mmol)和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(1.95g，8.15mmol)。于室温、在氮气下将该反应混合物搅拌10天。将反应混合物倒入冰-水中，将产物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，将其用水洗涤，干燥，浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法进行纯化，得到1.9g、92％产率的B-环结构单元。

在氮气下、在冷却下(冰-盐浴），将正丁基锂(2.84mL，7.1mmol，在己烷中的2.5M溶液)缓慢加入到2，4-二甲氧基-6-甲基苯甲酰胺(650mg，3.1mmol)在THF(30mL)中的溶液中，同时将温度保持在20℃以下。加入完成后，于0℃将该混合物搅拌1小时，然后冷却至-50℃，迅速加入4-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基)-3，5-二甲基苄腈(以上的B-环结构单元)(996mg，3.26mmol)在THF(10mL)中的溶液。移去冷却浴，使反应混合物温热至室温，于室温搅拌16小时。在冷却下加入饱和NH₄Cl溶液，分层。将有机层用水、盐水洗涤，通过Na₂SO₄干燥，浓缩，得到1.2g粗产物。

于80℃将以上粗产物(1.2g)用乙醇(10mL)和浓HCl(2mL)处理1小时。除去溶剂，将残余物溶解在甲醇中，用NaHCO₃中和。蒸发溶剂，将粗产物通过柱色谱法进行纯化，得到3-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(100mg，11％)。所选数据：MP193-195℃。

实施例3

3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-7-(吗啉代基甲基)异喹啉-1(2H)-酮

将在乙酸中的溴化氢(13mL，33重量％)加入到2-甲基苯甲酸(4.08g，30mmol)、低聚甲醛(2.50g，83.0mmol)和正磷酸(7mL，85％)的混合物中。于115℃将该反应混合物搅拌15小时。将其冷却至室温，倒入冰冷的水中。形成白色沉淀物。将该混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，通过无水Na₂SO₄干燥。除去溶剂，得到6.84g白色固体，其未经进一步纯化用于下一步。将以上化合物(6.8g)溶解在无水二氯甲烷(150mL)中。逐滴加入草酰氯(7.8mL)。加入完成后，加入3滴无水DMF。发生剧烈反应，继续搅拌过夜。在减压下除去溶剂和过量的草酰氯，将残余物在真空下干燥，得到7.02g褐色液体，其未经进一步纯化用于下一步。将以上化合物(7.02g，28.36mmol)溶解在无水THF(60mL)中，冷却至0℃。在氮气下逐滴加入N-甲基胺的溶液(在THF中的2.0M，19mL，38.03mmol)。于0℃继续搅拌15分钟。移去冰浴，于室温继续搅拌3小时。形成白色沉淀物。加入水(100mL)，将该混合物用乙酸乙酯(150mL)萃取。分离有机层，将其用水(50mL)、饱和NaHCO₃溶液(2×50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，通过无水Na₂SO₄干燥。除去溶剂，得到5.64g白色固态的5-溴甲基-2，N-二甲基苯甲酰胺，其未经进一步纯化用于下一步。于室温、在氮气下向以上化合物(2.42g，10mmol)在无水THF中的溶液中加入吗啉(1.92g，22mmol)。形成白色沉淀物。继续搅拌过夜。加入水(100mL)，将该混合物用乙酸乙酯(150mL)萃取。分离有机层，将其用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)。除去溶剂，得到无色油状物，将其通过柱色谱法(硅胶230-400目；用在CH₂Cl₂中的0-5％甲醇作为洗脱剂)进行纯化，得到预期的苯甲酰胺中间体(产量0.50g，20％)。于-10℃历经10分钟、在氮气下将正丁基锂(在己烷中的1.6M溶液，4.1mL，6.6mmol)逐滴加入到苯甲酰胺(0.5g，2.0mmol)在无水THF(4mL)中的溶液中。于0℃继续搅拌1小时。将反应混合物冷却至-50℃。迅速加入4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3，5-二甲基苄腈(0.653g，2.5mmol)在无水THF(3mL)中的溶液。移去冷却浴，使反应混合物温热至室温。于室温继续搅拌1小时。加入氯化铵水溶液(5mL)，然后加入乙酸乙酯(50mL)。分离有机层，将其用水(5mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)。除去溶剂，得到1.23g浅黄色胶状物质，其未经进一步纯化用于下一步。将以上化合物(1.2g)溶解在10mL无水乙醇中。加入浓HCl(1mL)，将混合物回流15分钟，然后冷却至室温。在减压下除去溶剂。将粗化合物用甲醇氨(methanolicammonia)碱化，通过柱色谱法(硅胶230-400目；用在CH₂Cl₂中的0-5％甲醇作为洗脱剂)进行纯化，得到白色固态的3-(4-羟基-3，5--二甲基苯基)-7-吗啉-4-基甲基-2H-异喹啉-1-酮(35mg)(游离碱)。在氮气下向以上化合物(35mg)在CH₂Cl₂(5mL)和MeOH(1mL)中的溶液中逐滴加入在乙醚中的氯化氢(0.5mL，1.0M)。于室温将反应混合物搅拌1小时。在减压下除去溶剂，在真空下干燥，得到黄色固态的3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-7-(吗啉代基甲基)异喹啉-1(2H)-酮的盐酸盐(36mg，93％)。所选数据：MP281-283℃(盐酸盐)。

实施例4

2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮

将3，5-二甲氧基苯胺(199g，1.30mol)在乙醚(5.0L)中的溶液在5L3颈瓶中冷却至0℃。历经45分钟将HCl气体(227g)通入该溶液中。于10℃45分钟后，将混合物过滤，用醋酸异丙酯(4L)洗涤，在高真空下、于45℃干燥过夜，得到白色固态的盐酸盐(242.3g，98％)。在搅拌下将以上盐酸盐(20g，0.105mol)和草酰氯(33mL)的混合物在装配有回流冷凝器的3颈瓶中加热2小时(170℃外部温度)，将草酰氯从反应混合物中蒸馏出。将烧瓶冷却至0℃，加入甲醇(40mL)。将反应混合物加热回流45分钟，趁热过滤，用甲醇(80mL)洗涤，得到黄绿色固态的4，6-二甲氧基靛红(17.2g，79％)。历经2小时向靛红(162g，0.78mol)在NaOH水溶液(40％，1.5L)中的加热溶液(外部温度70℃)中缓慢加入H₂O₂(35％，405mL)。加入每批H₂O₂后，内部反应温度(最初为64℃)升高(至最高温度80℃)。加入完成后，然后于70℃将起泡的反应混合物另外搅拌2小时，将混合物搅拌过夜，同时冷却至室温。将混合物加热到70℃。加入另外的H₂O₂(75mL)，于70℃将该混合物另外搅拌2小时，直到反应完全。冷却至10℃(浴温度)后，加入Na₂S₂O₃水溶液(150mL，饱和)。将该混合物用HCl(37％，1.6L)调至pH8，用乙酸(冰醋酸，75mL)调至pH6，同时不允许反应混合物温热超过40℃。将反应混合物过滤，用水(4L)洗涤，得到预期的棕褐色固态的氨基酸(83.7g，55％)。向氨基酸(82.7g，0.42mol)在无水THF(4.2L)中的溶液中加入EDCl(89.2g，0.48mol)、HOBT(65g，0.48mol)和NMM(51.3mL)，于室温将该混合物搅拌3小时。加入NH3水溶液(83mL，50％)，于室温将该混合物搅拌16小时。加入水(1.25L)，将该混合物用DCM(2×250mL)萃取。然后将合并的萃取液用水(2×500mL)洗涤。浓缩，用乙醚(550mL)形成浆液，过滤，在高真空下干燥，得到褐色固态的2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酰胺(46.7g，57％)。

将2-氨基-4，6-二甲氧基-苯甲酰胺(1.06g，5.4mmol)、3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛(0.810g，5.4mmol)、K₂CO₃(0.747g，5.4mmol)和I₂(1.645g，6.5mmol)在DMF(20mL)中混合，于80℃将该反应混合物加热12小时。将其冷却至室温，倒入碎冰中。收集固体，将其通过柱色谱法进行纯化，得到白色固态的2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.9g，51％)。所选数据：MP291-293℃。

实施例5

3-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮

向4-羟基-3，5-二甲基苄腈(2.00g，13.5mmol)和1-氯-2-甲基丙烷-2-醇(8.85g，81.5mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入碳酸钾(7.5g，54mmol)和水(5mL)。在回流下将该反应混合物搅拌24小时，冷却至室温。将沉淀出的固体滤出，用水洗涤。将该固体溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，通过无水Na₂SO₄干燥。除去溶剂，得到白色固态的4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3，5-二甲基苄腈(2.9g，97％)。

向4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3，5-二甲基苄腈(2.90g，13.2mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液中加入咪唑(2.7g，40mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.19g，14.6mmol)。于室温、在氮气下将该反应混合物搅拌3天。加入水(200mL)，将该混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，通过无水Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，将粗化合物通过柱色谱法进行纯化，得到4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丙氧基]-3，5-二甲基苄腈(2.24g，54％)。于-10℃、历经10分钟、在氮气下将正丁基锂(6.2mL，6.6mmol，在己烷中的1.6M溶液)逐滴加入到2，4-二甲氧基-6-N-二甲基苯甲酰胺(0.9g，4.3mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中。于0℃继续搅拌1小时。将反应混合物冷却至-50℃。迅速加入4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丙氧基]-3，5-二甲基苄腈(1.58g，4.73mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。移去冷却浴，使反应混合物温热至室温。于室温继续搅拌1小时。加入氯化铵水溶液(10mL)，然后加入乙酸乙酯(100mL)。分离有机层，将其用水(10mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)。在减压下除去溶剂，将粗化合物通过柱色谱法（硅胶230-400目；用在CH₂Cl₂中的0-5％甲醇作为洗脱剂)进行纯化，得到白色固态的3-{4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丙氧基]-3，5-二甲基苯基}-6，8-二甲氧基-2H-异喹啉-1-酮(0.82g，37％)。

将以上化合物(0.42g，0.82mmol)溶解在无水THF(20mL)中。于0℃加入氟化四丁铵(4.1mL，在THF中的1.0M溶液)。于0℃将该反应混合物搅拌10分钟，然后于室温搅拌2小时，然后于70℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温。加入饱和氯化铵水溶液(30mL)。分离有机层，将其用水、盐水洗涤，通过无水Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂。将粗产物通过柱色谱法(硅胶230-400目；用在CH₂Cl₂中的0-4％甲醇作为洗脱剂)进行纯化，得到白色固态的3-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，8--二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(0.15-g，46％)。所选数据：MS(ES)m/z：397.98；MP252-254℃，分解。

实施例6

7-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-2，4-二甲氧基-1，6-萘啶-5(6H)-酮

将丙二酸(20g，192mmol)、2，4，6-三氯苯酚(72g，365mmol)和磷酰氯(38mL，403.2mmol)的混合物在回流下搅拌12小时。将该反应混合物冷却至70℃，倒入冰水中。通过过滤收集固体，将其用水洗涤，干燥，得到丙二酸双-(2，4，6-三氯-苯基)酯(85g，95％)。将丙二酸双-(2，4，6-三氯-苯基)酯(85g，184mmol)和3-氨基巴豆酸乙酯(26.08g，201.9mmol)在溴苯(100mL)中的溶液在回流下搅拌50分钟。将反应混合物冷却至50℃，用EtOAc(260mL)稀释。通过过滤收集固体，将其用水洗涤，干燥，得到4，6-二羟基-2-甲基烟酸乙酯(31g，86％)。将4，6-二羟基-2-甲基烟酸乙酯(31g，157mmol)在磷酰氯(60mL，629mmol)中的溶液在回流下搅拌1.5小时。除去多余的磷酰氯，将反应混合物倒入冰水中。通过过滤除去固体。将滤液用二氯甲烷(3×100mL)萃取，浓缩。将残余物通过柱色谱法进一步纯化，得到4，6-二氯-2-甲基烟酸乙酯(16.9g，46％)。将4，6-二氯-2-甲基烟酸乙酯(16.9g，71.3mmol)在MeOH(60mL)中的溶液与甲醇钠(58mL，256.68mmol)混合，在回流下搅拌12小时。加入HOAc(50mL)将反应物淬灭。将该混合物用水(200mL)稀释，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，己烷/EtOAc＝6∶1)进行纯化，得到4，6-二甲氧基-2-甲基烟酸甲酯(10g，67％)。将4，6-二甲氧基-2-甲基烟酸甲酯(2.6g，12.3mmol)、氢氧化锂(1.06g，44.08mmol)在水(40mL)、MeOH(30mL)和THF(20mL)中的溶液在回流下搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干。将残余物与HCl(浓，20mL)混合，在高真空下再次浓缩至干，得到粗4，6-二甲氧基-2-甲基烟酸(定量产量)。于室温向4，6-二甲氧基-2-甲基烟酸(2.5g，12.0mmol)在二氯甲烷(50mL)和THF(50mL)中的溶液中加入草酰氯(2.57mL，29.4mmol)和DMF(3滴)。于室温将该反应混合物搅拌0.5小时，使用旋转式蒸发器浓缩至干，得到粗4，6-二甲氧基-2-甲基烟酰基氯HCl盐(2.8g，定量)。于室温将4，6-二甲氧基-2-甲基烟酰基氯HCl盐(4.8g，23.5mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液倒入氢氧化铵(200mL)的烧杯中。于室温将反应混合物搅拌1小时，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，使用旋转式蒸发器浓缩，得到淡黄色固态的4，6-二甲氧基-2-甲基-烟酰胺(2.4g，52％)。于室温将4-羟基-3，5-二甲基苄腈(2.00g，13.59mmol)在DMF(20mL)中的溶液与氢化钠(0.706g，17.6mmol)混合，搅拌0.5小时。加入苄基溴(1.62mL，13.59mmol)，于室温将反应混合物搅拌24小时。加入水(200mL)将反应物淬灭，用EtOAc(3×100mL)萃取，浓缩。将残余物通过柱色谱法进行纯化，得到白色固态的4-苄氧基-3，5-二甲基苄腈(3.25g，100％)。于-20℃向4，6-二甲氧基-2-甲基-烟酰胺(1g，5.1mmol)在THF(120mL)中的溶液中加入n-BuLi(9.6mL，15.3mmol)。于-20-0℃将反应物搅拌2.5小时，然后冷却至-78℃。加入4-苄氧基-3，5-二甲基苄腈(1.21g，5.1mmol)，移去冷却浴，使反应物逐渐温热至室温。于室温搅拌20小时后，加入水(100mL)将反应物淬灭，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，使用旋转式蒸发器浓缩。将残余物通过柱子(SiO₂，己烷/EtOAc/MeOH＝3∶2∶1)进一步纯化，得到7-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2，4-二甲氧基-[1，6]萘啶-5-基胺(0.4g，19％)和7-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2，4-二甲氧基-6H-[1，6]萘啶-5-酮(0.34g，16％)。将7-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2，4-二甲氧基-6H-[1，6]萘啶-5-酮(0.34g，0.82mmol)在DMF(100mL)和MeOH(100mL)中的溶液与钯/碳(0.1g)混合，进行氢化(50psi)2小时。将混合物通过Celite垫过滤。将滤液在高真空下浓缩，得到7-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-2，4-二甲氧基-6H-[1，6]萘啶-5-酮(0.23g，88％)。将7-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-2，4-二甲氧基-6H-[1，6]萘啶-5-酮(0.23g，0.7mmol)在MeOH(20mL)和DCM(20mL)中的溶液与在乙醚中的HCl(7mL，7mmol)混合，搅拌0.5小时。使用旋转式蒸发器将反应物浓缩，得到固体残余物。将该固体用DCM冲洗，通过过滤收集，用DCM洗涤，得到淡黄色固态的7-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-2，4-二甲氧基-1，6-萘啶-5(6H)-酮(0.15g，59％)的HCl盐。所选数据：MS(ES)m/z：327.06；MP＞324℃，分解(HCl盐)。

实施例7

2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮

于70℃将2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酰胺(0.60g，3.06mmol)和4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基]-3，5-二甲基苯甲醛(0.856g，2.78mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液搅拌1小时。加入碘(0.846g，3.33mmol)和碳酸钾(0.384g，2.78mmol)，于70℃将该反应混合物搅拌16小时。将反应混合物倒入冰中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，通过无水Na₂SO₄干燥。除去溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法进行纯化，得到白色固态的2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(444mg，39％)。所选数据：229-231℃。

或者，可以通过以下方法合成2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮。将在乙醇(350mL)中的3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛(26.9g，0.179mol)置于带有回流冷凝器和磁力搅拌器的2L干燥圆底烧瓶中。加入2-氯乙醇(87.6g，1.074mol)和K₂CO₃(99g，0.716mol)，将该反应混合物加热回流24小时。将反应混合物冷却至室温，过滤。在减压下除去溶剂。将粗产物用乙酸乙酯稀释，将有机层用水、盐水洗涤，通过Na₂SO₄干燥。除去溶剂后得到45g粗产物。将粗产物通过柱色谱法(硅胶230-400目；用在己烷中的50％乙酸乙酯作为洗脱剂)进行纯化，得到33.3g(95％)产物。向2-氨基-4，6-二甲氧基-苯甲酰胺(33.45g，0.170mol)和4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲醛(33.3g，0.170mol)在N，N-二甲基乙酰胺(300mL)中的溶液中加入NaHSO₃(33.3g，0.187mol)和p-TSA(3.2g，17.1mmol)，于150℃将该反应混合物加热14小时。将反应物冷却至室温。在减压下除去溶剂。将残余物用水稀释，于室温搅拌30分钟。将分离的固体过滤，干燥，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法(硅胶230-400目；用在CH₂Cl₂中的5％甲醇作为洗脱剂)进行纯化，得到2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(33g，52％)。

实施例8

3-(3，5-二甲基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉 -1(2H)-酮

将化合物3-[4-(2-氯-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-6，8-甲氧基-异色烯-1-酮(298mg，0.767mmol)溶解在DMSO(5mL)中，加入N-甲基哌嗪(388mg，3.83mmol)和Et₃N(392mg，3.83mmol)。于110℃将该反应混合物加热16小时，然后冷却至室温。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。真空蒸发溶剂，剩下残余物，将其通过柱色谱法进行纯化。产量为60mg(17％)。将化合物3-[3，5-二甲基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基)-6，8-二甲氧基-异色烯-1-酮(60mg，0.13mmol)和NH₃(在乙醇中的2.0M溶液，20mL)在钢瓶中混合，于130℃加热16小时。除去溶剂，将粗化合物通过柱色谱法进行纯化。然后将化合物转化为灰白色固态的3-(3，5-二甲基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的盐酸盐(40mg，62％)。所选数据：MS(ES)m/z：452.1；MP195-198℃(HCl盐)。

实施例9

2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮

由2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酰胺和4-羟基-3-甲氧基苯甲醛、使用对5，7-二甲氧基-2-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮描述的方法合成了2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5，7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮。分离出白色固态的2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉4(3H)-酮(90mg，36％)。所选数据：MS(m/z)：329.06；MP294-296℃。

实施例10

2-(4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮

由2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酰胺和4-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-苯甲醛、使用对5，7-二甲氧基-2-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮描述的方法合成了2-(4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮。分离出黄色固态的2-(4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮(120mg，41％)。所选数据：MS(m/z)：386.15；MP249-251℃。

实施例11

2-(4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮

由2-氨基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺和4-(N，N-双(2-羟基乙基)氨基)苯甲醛、使用对5，7-甲氧基-2-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮描述的方法合成了2-(4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮。分离出黄色固态的2-(4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(72mg，24％)。所选数据：MS(m/z)：386.15；MP268-270℃。

实施例12

2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二 烯-6-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮

由2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酰胺和2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-6-甲醛、使用对5，7-二甲氧基-2-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮描述的方法合成了2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二烯-6-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮。分离出淡黄色固态的2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二烯-6-基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮(180mg，69％)。所选数据：MS(m/z)：341.03；MP316.4-318.2℃。

实施例13

2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮

向4-溴乙基-苯甲酸乙酯(4.0g，16.46mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入N-乙基哌嗪(3.76g，32.92mmol)，于室温将该反应混合物搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，将产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na₂SO₄干燥。除去溶剂，得到4.61g粗4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸乙酯(100％产率)。将LAH(0.792g，20.86mmol)加入到干燥3颈瓶中，在冷却下加入THF(60mL)。在冷却下缓慢加入4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸乙酯(4.61g，16.69mmol)在THF(10mL)中的溶液。加入完成后，将反应混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却至0℃，加入10％NaOH溶液，然后加入水。分离有机层，将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na₂SO₄干燥。除去溶剂，得到2.78g粗(4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基)-甲醇，产率为78％。向含有冷却至-78℃的无水CH₂Cl₂(100mL)的3颈瓶中加入草酰氯(1.8g，14.25mmol)和DMSO(1.85g，23.76mmol)，于-78℃将该混合物搅拌15分钟。于-78℃加入(4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基)-甲醇(2.78g，11.88mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液，于-78℃搅拌1小时。然后于-78℃加入Et₃N(4.8g，47.52mmol)。使反应混合物达到室温。加入水，分离有机层。将水层用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na₂SO₄干燥。然后，除去溶剂，得到粗4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯甲醛(2.5g，91％)。

向2-氨基-4，6-二甲氧基-苯甲酰胺(150mg，0.76mmol)和4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基）苯甲醛(177mg，0.76mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液中加入NaHSO₃(150mg，0.84mmol)和p-TSA(319mg，1.68mmol)，于150℃将该反应混合物加热5小时。将反应混合物冷却至室温，加入水，将混合物用NaHCO₃中和。在减压下除去溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法进行纯化，得到2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮(87mg，27％)，将其转化为盐酸盐。所选数据：MS(ES)m/z：409.11；MP278-280℃(分解)。

实施例14

2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶 -4(3H)-酮

向2-氨基-4，6-二甲氧基-烟酰胺(1.07g，5.42mmol)和4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基]-3，5-二甲基苯甲醛(1.67g，5.42mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(25mL)中的溶液中加入NaHSO3(1.06g，5.97mmoD和p-TSA(1.14g，5.97mmol)，于150℃将该反应混合物加热16小时，冷却至室温，倒入水中。收集固体，得到3.25g粗产物。于0℃向粗产物(3.25g，6.70mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入TBAF(3.5g，13.4mmoD，于室温将该混合物搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭。分离有机层，将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，通过Na₂SO₄干燥。除去溶剂，将粗产物通过柱色谱法(硅胶230-400目；用在CH₂Cl₂中的2％甲醇作为洗脱剂)进行纯化，得到2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(132mg，6％)。所选数据：MS(ES)m/z：371.99；MP255-256℃。

实施例15

2-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮

按照对5，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮描述的方法，由2-氨基4，6-二甲氧基苯甲酰胺和2-氯-6-甲基异烟酰氯合成了白色固态的2-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，产率为75％。所选数据：¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ10.95(s，1H)，7.90(s，2H)，6.74(d，J＝2.33Hz，1H)，6.51(d，J＝2.32Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，2.29(s，3H)；MS(APCI)m/z332[M+H]⁺。

实施例16

5，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮

向冷却至0-5℃的4-甲氧基-3，5-二甲基苯甲酸(0.100g，0.555mmol)在CH₂Cl₂(2.77mL)中的溶液中加入草酰氯(67.8μL，0.777mmol)，然后逐滴加入DMF(4.3μL，0.056mmol)。将该混合物搅拌50分钟，在真空下除去挥发物，粗酰基氯未经进一步纯化立即进行使用。

向2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酰胺(0.0990g，0.555mmol)和吡啶(44.9μL，0.555mmol)在THF(2.02mL)中的混合物中逐滴加入酰基氯(上述的粗残余物)在THF(925μL)中的溶液。16小时后，将混合物用EtOAc(300mL)稀释，用饱和NH₄Cl水溶液(3×75mL)、饱和NaHCO₃水溶液(3×75mL)和盐水(75mL)洗涤。通过过滤分离出不溶性黄色固体，得到酰胺(0.150g，83％)。于85℃将酰胺(0.148g，0.413mmol)和2MNaOH(7.00mL)的混合物加热19小时，冷却至5℃，用在二烷中的4MHCl中和。将白色固体过滤，用丙酮冲洗，得到5，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.144g，100％)。所选数据：¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ11.00(s，1H)，7.90(s，2H)，6.74(d，J＝2.33Hz，1H)，6.51(d，J＝2.32Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.72(s，3H)，2.29(s，6H)；MS(APCI)m/z341[M+H]⁺。

实施例17

2-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮

向冷却至0-5℃的3，5-二甲基-4-硝基苯甲酸(1.00g，5.12mmol)在CH₂Cl₂(25.6mL)中的溶液中加入草酰氯(0.626mL，7.17mmol)，然后逐滴加入DMF(39.8μL)。将该混合物搅拌2小时，在真空下除去挥发物，粗酰基氯未经进一步纯化立即进行使用。向2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酰胺(0.913g，4.65mmol)和吡啶(414μL，5.12mmol)在THF(18.6mL)中的混合物中逐滴加入酰基氯(上述的粗残余物)在THF(8.53mL)中的溶液。16小时后，将混合物用EtOAc(500mL)稀释，用饱和NH₄Cl水溶液(3×100mL)、饱和NaHCO₃水溶液(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤。通过过滤分离出不溶性黄色固体，得到酰胺(1.51g，87％)。于85℃将酰胺(1.50g，4.03mmol)和2MNaOH水溶液(25.0mL)的混合物加热17小时，然后加入THF(50mL)，在回流下搅拌25小时。在真空下除去挥发物，将混合物冷却至5℃，用在二烷中的4MHCl中和。搅拌30分钟后，将白色固体过滤，从MeCN/H₂O中冷冻干燥，得到环化的化合物(1.36g，95％)。于70℃将环化的化合物(0.200g，0.563mmol)、Na₂S₂O₄(0.980g，5.63mmol)、水(5.00mL)和MeOH(15.0mL)的混合物搅拌2小时。在真空下除去挥发物，然后用EtOAc(200mL)稀释，用饱和NaHCO₃(2×100mL)和盐水(75mL)洗涤。将有机层通过硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去挥发物，得到黄色固态的2-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.062g，34％)。所选数据：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.45(s，1H)，7.78(s，2H)，6.66(d，J＝2.25Hz，1H)，6.42(d，J＝2.24Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，2.14(s，6H)；MS(APCI)m/z326[M+H]⁺。

实施例18

N1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙 基)-N2-甲基邻苯二甲酰胺(左)

和

2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(右)

于80℃将3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛(0.600g，4.00mmol)、N-(2-溴乙基)-苯邻二甲酰亚胺(1.22g，4.80mmol)、K₂CO₃(0.829g，6.00mmol)、NaI(3.00g，20.0mmol)在DMF(40.0mL)中的混合物加热2.5小时。将该反应物冷却至室温，用EtOAc(200mL)稀释，用1MNaOH(2×100mL)、1MHCl(2×100mL)、盐水(75mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩。将残余物在硅胶(40g，己烷/EtOAc)上进行色谱法，得到预期的黄色固态的醚(0.300g，23％)。在回流下将以上的醚(0.293g，0.907mmol)、2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酰胺(0.178g，0.907mmol)、NaHSO₃(94％，0.100g，0.907mmol)和p-TsOH·H₂O(0.0173g，0.0907mmol)在DMA(11.3mL)中的混合物搅拌1.5小时，然后冷却至室温。将混合物用EtOAc(250mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(3×75mL)和盐水(75mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩。将残余物在硅胶(40g，CH₂Cl₂/CH₃OH)上进行色谱法，得到预期的浅黄色固态的产物(0.075g，17％)。于室温将以上化合物(0.213g，0.426mmol)和在THF中的2M甲胺(25.0mL)的混合物搅拌17小时。在真空下除去挥发物，将残余物在硅胶上进行色谱法，得到白色固态的化合物N1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基）-N2-甲基邻苯二甲酰胺(0.0493g，22％)和化合物2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.0360g，23％)。N1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-N2-甲基邻苯二甲酰胺的所选数据：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.80(s，1H)，8.51(t，J＝5.57Hz，1H)，8.18(q，J＝4.57Hz，1H)，7.89(s，2H)，7.53-7.42(m，4H)，6.74(d，J＝2.31Hz，1H)，6.52(d，J＝2.29Hz，1H)，3.96-3.80(m，8H)，3.61(q，J＝5.73Hz，2H)，2.71(d，J＝4.62Hz，3H)，2.32(s，6H)；MS(APCI)m/z531[M+H]⁺。2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮的所选数据：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.90(s，2H)，6.74(d，J＝2.31Hz，1H)，6.51(d，J＝2.32Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.77(t，J＝5.76Hz，2H)，2.91(t，J＝5.75Hz，2H)，2.30(s，6H)；MS(APCI)m/z370[M+H]⁺。

实施例19

N-(2(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙 基)-4-甲氧基苯磺酰胺

于室温将2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.060g，0.162mmol)、4-甲氧基苯磺酰氯(0.044mg，0.211mmol)和三乙胺(29.4μL，0.211mmol)在CH₂CI₂(812μL)中的混合物搅拌3小时。将混合物直接在硅胶上进行色谱法，从MeCN/H₂O中冷冻干燥后得到白色固态的N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺(0.046g，53％)。所选数据：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm11.81(s，1H)，7.88(s，2H)，7.83-7.73(m，3H)，7.17-7.07(m，2H)，6.73(d，J＝2.31Hz，1H)，6.52(d，J＝2.29Hz，1H)，3.91-3.75(m，11H)，3.12(q，J＝5.75Hz，2H)，2.24(s，6H)；MS(APCI)m/z540[M+H]⁺。

实施例20

4-氯-N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基) 乙基)苯磺酰胺

按照对N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺描述的方法，由2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮制得化合物4-氯-N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6二甲基苯氧基)乙基)苯磺酰胺，产率为51％，将其从MeCN/H₂O中冷冻干燥后分离出，为白色固体。所选数据：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm11.8(s，1H)，8.1(s，1H)，7.9-7.6(m，6H)，6.75(1H)，6.5(1H)，3.9-3.7(m，8H)，3.15(m，2H)，2.2(s，6H)；MS(APCI)m/z544[M+H]⁺。

实施例21

N1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙 基)-N2-甲基邻苯二甲酰胺

于80℃将3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛(0.600g，4.00mmol)、N-(2-溴乙基)-苯邻二甲酰亚胺(1.22g，4.80mmol)、K₂CO₃(0.829g，6.00mmol)、NaI(3.00g，20.0mmol)在DMF(40.0mL)中的混合物加热2.5小时。将反应物冷却至室温，用EtOAc(200mL)稀释，用1MNaOH(2×100mL)、1MHCl(2×100mL)、盐水(75mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩。将残余物在硅胶(40g，己烷/EtOAc)上进行色谱法，得到预期的黄色固态的醚(0.300g，23％)。在回流下将以上的醚(0.293g，0.907mmol)、2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酰胺(0.178g，0.907mmol)、NaHSO₃(94％，0.100g，0.907mmol)和p-TsOH·H₂O(0.0173g，0.0907mmol)在DMA(11.3mL)中的混合物搅拌1.5小时，然后冷却至室温。将混合物用EtOAc(250mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(3×75mL)和盐水(75mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩。将残余物在硅胶(40g，CH₂Cl₂/CH₃OH)上进行色谱法，得到预期的浅黄色固态的产物(0.075g，17％)。于室温将以上化合物(0.213g，0.426mmol)和在THF中的2M甲胺(25.0mL)的混合物搅拌17小时。在真空下除去挥发物，将残余物在硅胶上进行色谱法，得到白色固态的化合物N1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-N2-甲基邻苯二甲酰胺(0.0493g，22％)和化合物2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉4(3H)-酮(0.0360g，23％)。N1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-N2-甲基邻苯二甲酰胺的所选数据：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.80(s，1H)，8.51(t，J＝5.57Hz，1H)，8.18(q，J＝4.57Hz，1H)，7.89(s，2H)，7.53-7.42(m，4H)，6.74(d，J＝2.31Hz，1H)，6.52(d，J＝2.29Hz，1H)，3.96-3.80(m，8H)，3.61(q，J＝5.73Hz，2H)，2.71(d，J＝4.62Hz，3H)，2.32(s，6H)；MS(APCI)m/z531[M+H]⁺。

实施例22

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙 基)-4-甲氧基苯磺酰胺

于室温将2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.060g，0.162mmol)、4-甲氧基苯磺酰氯(0.044mg，0.211mmol)和三乙胺(29.4μL，0.211mmol)在CH₂Cl₂(812μL)中的混合物搅拌3小时。将混合物直接在硅胶上进行色谱法，从MeCN/H₂O中冷冻干燥后得到白色固态的N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺(0.046g，53％)。所选数据：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm11.81(s，1H)，7.88(s，2H)，7.83-7.73(m，3H)，7.17-7.07(m，2H)，6.73(d，J＝2.31Hz，1H)，6.52(d，J＝2.29Hz，1H)，3.91-3.75(m，11H)，3.12(q，J＝5.75Hz，2H)，2.24(s，6H)；MS(APCI)m/z540[M+H]⁺。

实施例23

4-氯-N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基) 乙基)苯磺酰胺

按照对N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺描述的方法，由2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮制得化合物4-氯-N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)苯磺酰胺，产率为51％，将其从MeCN/H₂O中冷冻干燥后分离出，为白色固体。所选数据：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm11.8(s，1H)，8.1(s，1H)，7.9-7.6(m，6H)，6.75(1H)，6.5(1H)，3.9-3.7(m，8H)，3.15(m，2H)，2.2(s，6H)；MS(APCI)m/z544[M+H]⁺。

实施例24

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙 基)甲磺酰胺

按照对N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺描述的方法，由2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮制得化合物N-(2-(4-(5，7-二甲氧基4氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)甲磺酰胺，产率为42％，将其从MeCN/H₂O中冷冻干燥后分离出，为白色固体。所选数据：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm11.82(s，1H)，7.90(s，2H)，7.33(t，J＝5.94Hz，1H)，6.74(d，J＝2.31Hz，1H)，6.52(d，J＝2.30Hz，1H)，3.92-3.81(m，8H)，3.41-3.34(m，2H)，2.97(s，3H)，2.32(s，6H)；MS(APCI)m/z448[M+H]⁺。

实施例25

丙基氨甲酸2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯 氧基)乙基酯

于70℃将2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.070g，0.19mmol)、异氰酸丙酯(0.088mL，0.94mmol)和TEA(0.14g，1.1mmol)在THF(4.0mL)中的混合物搅拌16小时。将该混合物过滤，用THF洗涤，在减压下除去溶剂。将残余物溶解在EtOAc(50mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，干燥，在减压下除去溶剂。将产生的固体在硅胶上进行色谱法，得到灰白色固态的丙基氨甲酸2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基)乙基酯(0.035g，41％)。所选数据：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.82(s，1H)，7.90(s，2H)，7.23(t，J＝5.27Hz，1H)，6.74(d，J＝2.32Hz，1H)，6.52(d，J＝2.31Hz，1H)，4.27(t，J＝4.29Hz，2H)，3.99(t，J＝4.29Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，3.02-2.86(m，2H)，2.29(s，6H)，1.50-1.30(m，2H)，0.84(t，J＝7.33Hz，3H)；MS(APCI)m/z456[M+H]⁺。

实施例26

甲基氨甲酸2-(4-(5，7-二甲氢基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯 氧基)乙基酯

按照对丙基氨甲酸2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基)乙基酯描述的方法，由2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮制得化合物甲基氨甲酸2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基)乙基酯，产率为11％，将其分离出，为灰白色固体：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.82(s，1H)，7.90(s，2H)，7.08(m，1H)，6.74(d，J＝2.29Hz，1H)，6.52(d，J＝2.27Hz，1H)，4.27(t，J＝4.55Hz，2H)，3.99(t，J＝4.55Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，2.60(d，J＝4.57Hz，3H)，2.29(s，6H)；MS(APCI)m/z428[M+H]⁺。

实施例27

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙 基)-4-甲基苯甲酰胺

于室温将化合物2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.060g，0.16mmol)、对甲苯酰氯(0.028mL，0.21mmol)和PS-DIEA(0.057g，0.21mmol)在CH₂Cl₂(4.0mL)中的混合物搅拌16小时。将该混合物过滤，用CH₂Cl₂洗涤，在减压下除去溶剂。将产生的残余物在硅胶上进行色谱法，得到灰白色固态的N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺(0.037g，51％)：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.80-11.00(s，1H)，8.69(t，J＝5.43Hz，1H)，7.88(s，2H)，7.79(d，J＝8.19Hz，2H)，7.28(d，J＝8.00Hz，2H)，6.73(d，J＝2.31Hz，1H)，6.51(d，J＝2.31Hz，1H)，3.94(t，J＝5.59Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)，3.72-3.60(m，2H)，2.36(s，3H)，2.27(s，6H)；MS(APCI)m/z488[M+H]⁺。

实施例28

环己基氨甲酸2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基 苯氧基)乙基酯

在回流下将4-(6，8-二甲氧基异喹啉-3-基)-2，6-二甲基苯酚(0.100g，0.270mmol)、异氰酸环己酯(172μL，1.35mmol)和Et₃N(263μL，1.89mmol)在THF(1.00mL)中的混合物搅拌4小时，然后用EtOAc(200mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(3×75mL)和盐水(75mL)洗涤。将有机层通过硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩。将残余物在硅胶(12g，CH₂Cl₂/CH₃OH)上进行色谱法，将产物从MeCN/H₂O中冷冻干燥，得到白色固态的环己基氨甲酸2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基酯(0.0981g，73％)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆δ)11.82(s，1H)，7.90(s，2H)，7.24-7.05(m，1H)，6.73(d，J＝2.30Hz，1H)，6.52(d，J＝2.31Hz，1H)，4.30-4.22(m，1H)，4.03-3.95(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，2.29(s，6H)，1.82-1.46(m，5H)，1.18(m，5H)；MS(APCI)m/z496[M+H]⁺。

参考实施例A

4-(2-(4-(6，8-二甲氧基异喹啉-3-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)吗啉

向4-(6，8-二甲氧基异喹啉-3-基)-2，6-二甲基苯酚(0.309g，1.0mol)在无水THF(20mL)中的溶液中加入三苯膦(triphenylphosphene)(0.52g，2.0mmol)、4-(2-羟基乙基)吗啉(0.262g，2.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.387g，3.0mmol)。向该搅拌的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.348g，2.0mmol)。于室温、在氮气下将反应混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机层用水和盐水洗涤，通过无水Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂。将粗物质通过柱色谱法进行纯化，得到白色固态的3-[3，5-二甲基-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-6，8-二甲氧基异喹啉(0.54g)。

向以上化合物(0.54g，不纯)在1：1乙醚-CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中加入氯化氢在乙醚中的1.0M溶液(2mL)，于室温将该反应混合物搅拌30分钟。在减压下除去溶剂。将残余物用在乙醚中的10％甲醇研磨，得到黄色固态的4-(2-(4-(6，8-二甲氧基异喹啉-3-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)吗啉(0.323g，两步产率为70％)。所选数据：MS(ES)m/z：423.1；MP239-240℃(HCl盐)。

实施例29

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙 基)苯磺酰胺

按照对参考实施例A描述的方法，由2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮制得标题化合物，产率为41％，将其分离出，为灰白色固体：MS(APCI)m/z510[M+H]⁺。

实施例30

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙 基)-4-甲基苯磺酰胺

按照对参考实施例A描述的方法，由2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮制得标题化合物，产率为50％，将其分离出，为灰白色固体：MS(APCI)m/z524[M+H]⁺。

参考实施例B

5，7-二甲氧基-2-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮

向2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酰胺(0.15g，0.764mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(5mL)中的溶液中加入2-吡啶甲醛(0.082g，0.764mmol)、亚硫酸氢钠(58.5％，0.15g，0.84mmol)和对甲苯磺酸(15mg，0.0764mmol)。于150℃将该反应混合物搅拌过夜。将混合物冷却至室温。加入水(40mL)，将反应混合物用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，通过无水Na₂SO₄干燥。除去溶剂，将粗化合物通过柱色谱法(硅胶230-400目；用在CH₂Cl₂中的1％甲醇作为洗脱剂)进行纯化，得到白色固态的5，7-二甲氧基-2-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.077g，36％)。将5，7-二甲氧基-2-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮转化为相应的盐酸盐。所选数据：MS(m/z)：284.0；MP215-217℃(盐酸盐)。

参者实施例C

5，7-二甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮

使用对参考实施例B描述的方法，由2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酰胺和3-吡啶甲醛合成了5，7-二甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮。将5，7-二甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮分离出(105mg，48％)，为白色固体。所选数据：MS(m/z)：284.0；MP257-259℃(盐酸盐)。

实施例31

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙 基)-4-甲氧基苯甲酰胺

按照对参考实施例C描述的方法，由2-(4-(2-氨基乙氧基）-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮制得标题化合物，产率为46％，将其分离出，为白色固体：MS(APCI)m/z526[M+Na]⁺。

实施例32

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙 基)乙酰胺

按照对实施例27描述的方法，由2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮制得标题化合物，产率为40％，将其分离出，为白色固体：MS(APCI)m/z412[M+H]⁺。

实施例33

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙 基)苯甲酰胺

按照对实施例27描述的方法，由2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮制得标题化合物，产率为66％，将其分离出，为白色固体：MS(APCI)m/z474[M+H]⁺。

实施例34

N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙 基)异丁酰胺

按照对实施例27描述的方法，由2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮制得标题化合物，产率为59％，将其分离出，为白色固体：MS(APCI)m/z440[M+H]⁺。

实施例35

1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙 基)-3-甲基脲

于室温将化合物2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.10g，0.27mmol)、异氰酸甲酯(0.020g，0.35mmol)和Et₃N(0.034g，0.35mmol)在THF(4.0mL)中的混合物搅拌16小时。将该混合物过滤，用CH₂Cl₂洗涤，在减压下除去溶剂。将产生的残余物在硅胶上进行色谱法，得到白色固态的标题化合物(0.082g，71％)：MS(APCI)m/z449[M+Na]⁺。

实施例36

1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙 基)-3-(4-甲氧基苯基)脲

按照对实施例35描述的方法，由2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮制得标题化合物，产率为57％，将其分离出，为白色固体：MS(APCI)m/z541[M+Na]⁺。

实施例37

1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙 基)-3-苯基脲

按照对实施例35描述的方法，由2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮制得标题化合物，产率为59％，将其分离出，为浅黄色固体：MS(APCI)m/z489[M+H]⁺。

实施例38

3-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙 基)-1，1-二甲基脲

按照对实施例35描述的方法，由2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮制得标题化合物，产率为59％，将其分离出，为白色固体：MS(APCI)m/z441[M+H]⁺。

实施例39

6，8-二甲氧基-3-(4-羟基-3，5--二甲基苯基)-2H-1，2-苯并噻嗪-1，1-二氧化物

在氮气下向3颈圆底烧瓶中加入3，5-二甲氧基甲苯(6.088g，40mmol)和环己烷(28mL)。加入碳酸二甲酯(30.3g，336mmol)，于60℃将反应混合物加热。历经15分钟加入过量的氯磺酸。通过将管插入固体氢氧化钠中除去释放的HCl气体。加入完成后，于70-72℃将反应混合物加热1小时，然后冷却至室温。将固体滤出，用碳酸二甲酯/环己烷(1∶1，20mL)洗涤。将固体真空干燥，得到纯物质(6.13g，66％)。向磺酸(来自以上的产物，4.65g，20mmol)和三乙胺(2.03g，2.79mL)在丙酮(40mL)中的混合物中加入2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(氰尿酰氯，3.69g，20mmol)。将反应混合物加热回流20小时，然后冷却至室温。将溶液通过Celite垫，真空蒸发以剩下固体，将其滤出，用己烷洗涤。将产物和氰尿酸氢氧化物(cyanurichydroxide)的盐和三乙胺的混合物(7.58g)未经进一步纯化用于下一步。

向装配有冷凝器(丙酮-干冰冷却)的3颈圆底烧瓶中加入来自上一步的混合物(7.58g)和丙酮(100mL)。将反应混合物冷却至-78℃，将氨气通入溶液达0.5小时。将反应混合物放置过夜，从而使氨气缓慢蒸发出，然后蒸发溶剂。加入水，将产物用DCM萃取。将溶剂干燥，蒸发至剩下固体和浓稠液体的混合物。将固体滤出，用己烷洗涤，剩下纯的磺酰胺(3.23g，70％)。

向圆底烧瓶中加入3，5-二甲基-4-羟基苯甲酸(2.99g，18mmol)。加入无水DMF(20mL)，然后加入氢化钠(1.8g，45mmol)。于室温将反应混合物搅拌1小时。加入对甲氧基苄基氯(6.20g，39.6mmol)，于室温将该混合物搅拌过夜(～20小时)。将反应混合物倒入水中，用1NHCl酸化，搅拌1小时。将沉淀出的固体滤出，用水和己烷洗涤，得到纯的B-环结构单元(6.93g，95％)。

将B-环结构单元(6.93g，17.1mmol)溶解在甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)的混合物中。加入在水(20mL)中的氢氧化钾(1.25g，22.2mmol)。于70℃将反应混合物回流24小时。真空蒸发溶剂。加入水，将反应混合物用1NHCl酸化(pH4-5)。将固体滤出，用水和己烷洗涤。产量为4.61g(94％)。在氮气下将产物(1.932g，6.75mmol)和来自以上的磺酰胺(1.04g，4.5mmol)加入到3颈圆底烧瓶中。在搅拌下加入二氯甲烷(100mL)。向该搅拌的混合物中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl，1.36g，7.09mmol)，然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(2.06g，16.9mmol)。于室温将反应混合物搅拌24小时，然后用1NHCI、2.5％NaOH和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥，真空蒸发以剩下残余物，将其通过硅胶(100g)柱色谱法、采用在己烷中的20-50％乙酸乙酯和在二氯甲烷中的5％甲醇作为洗脱剂进行纯化。合并级分30-66，得到纯物质(1.35g，60％)。在氮气下将来自上一步的化合物(0.105g，0.21mmol)溶解在四氢呋喃中，冷却至-78℃。加入正丁基锂，使反应混合物缓慢温热至室温，搅拌过夜(～14小时)。TLC表明转化不完全。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。真空蒸发溶剂，剩下残余物，将其通过硅胶(15g)柱色谱法、采用在己烷中的20-50％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。产物不够纯，因此使用了另一根柱子、采用在己烷中的0.5％甲醇作为洗脱剂，最后采用制备型TLC纯化了物质。在氮气下将来自上一步的化合物(0.277g)溶解在三氟乙酸(10mL)中，将该反应混合物回流(浴温80℃)4天。真空蒸发溶剂，将残余物溶解在0.25NNaOH(20mL)中，用乙酸酸化。这时，固体已经沉淀出。将固体滤出，用水、己烷洗涤，干燥。从一批中分离了0.005g纯物质。从另一批中分离了0.060g化合物，其不够纯。将该化合物通过制备型HPLC进一步纯化，得到纯的6，8-二甲氧基-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-2H-1，2-苯并噻嗪-1，1-二氧化物(0.010g)。所选数据：MP246.6-247.4℃。

实施例40

3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基-7-(吗啉代基甲基)异喹啉-1(2H)-酮

将在无水THF(350mL)中的乙酰乙酸甲酯(69.67g，0.6mol)冷却至-5℃，于-5至0℃历经30分钟加入在矿物油中的氢化钠(24.5g，60％)。于5℃历经20分钟逐滴加入在无水THF(80mL)中的二乙烯酮(diketene)(50.4g)。于-5℃将产生的溶液搅拌1.0小时，然后使其温热至室温，搅拌过夜。加入乙酸(35mL)，除去THF溶剂。将水(200mL)和乙酸乙酯(300mL)加入到残余物中，加入HCl溶液将pH调至5.0。分离有机层，将其用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。进行柱纯化和重结晶后，得到化合物A(26.6g，24.3％)。

将在矿物油中的氢化钠(11.2g，0.279mol，60％)加入到在DMF(150mL)中的化合物A(24.8g，0.136mol)中。将该反应物冷却至-30℃，加入甲基碘(21.3mL，0.341mol)，将反应物在室温下保持过夜。将碘化钠滤除，除去DMF。将残余物与水(100mL)混合，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。将粗混合物通过柱色谱法进行纯化，得到化合物B(11.40g，39.9％)。向化合物B(11.4g，0.054摩尔)在无水CCl₄(90mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(10.6g，0.0596mol)。将该混合物回流过夜，除去CCl₄溶剂。将水(100mL)加入到残余物中。搅拌一段时间后，将固体滤出，用水、乙酸乙酯(10mL)和己烷(30mL)洗涤，得到化合物(13.1g，83.9％)。将化合物C(12.5g，0.043mol)、氯甲基甲基醚(81.0g)和无水氯化锌(7.0g，0.051mol)在室温下保持过夜。除去氯甲基甲基醚，将残余物与水混合，使用碳酸氢钠将pH调至7.0。将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。进行柱色谱法后得到化合物D(7.39g，50.6％)。将化合物D(7.39g，0.022mol)、吗啉(7.62g，0.088mol)和无水THF(20mL)的溶液在室温下保持过夜。蒸发溶剂。将水和乙酸乙酯加入到残余物中，用碳酸氢钠将pH调至9.0。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，浓缩。进行柱色谱法后得到化合物E(5.4g，63.8％)。在50psi下，化合物E(5.4g，0.014mol)在THF(100mL)和三乙胺(3.9mL)中用10％Pd/C(2.6g)作为催化剂进行氢化反应2天。将催化剂滤除后，将有机层通过柱色谱法进行纯化，得到产物F(3.20g，74.4％)。将化合物F(3.20g，0.0103mol)溶解在乙醇(30mL)中，加入在水(20mL)中的氢氧化钾(2.31g，0.041mol)，于100℃将该反应混合物加热过夜。除去溶剂，将pH调至6.0，除去水。将残余物在高真空下进一步干燥，将化合物用乙醇萃取，得到化合物G(2.95g，99％)。将化合物G(1.80g，6.1mmol)和亚硫酰氯(3mL，0.0411mol)回流1小时，然后除去过量的亚硫酰氯，将残余物在高真空下干燥。加入无水THF(20mL)，将氨气通入反应混合物中2小时。除去THF，将pH调至8.0-9.0。将混合物用二氯甲烷萃取，通过硫酸钠干燥，得到化合物H(1.30g，72.4％)。

将在矿物油中的NaH(1.14g，0.0285mol，60％)加入到在无水DMF(20mL)中的4-羟基-3，5-二甲基苄腈(4.0g，0.027mol)中，然后加入苄基溴(3.27mL，0.027mol)。将反应物在室温下保持过夜。将反应混合物倒入水中，将固体滤出，用己烷洗涤，得到化合物I(5.7g，89％)。化合物I未经进一步纯化用于下一步反应。于-10℃将BuLi(1.60M，10.2mL)逐滴加入到在无水THF(25mL)中的化合物H(0.8g，2.72mmol)中。将反应混合物于0℃保持1小时，然后移去冷却浴。将反应混合物搅拌45分钟。于-10℃逐滴加入在无水THF(5mL)中的化合物I(0.65g，2.72mmol)，另外继续反应45分钟。加入水(20mL)。将该混合物用乙酸乙酯萃取。除去溶剂，将残余物通过柱色谱法进行纯化，得到化合物J(0.180g，12.8％)。使用10％Pd/C作为催化剂、在50psi下使在甲醇(80mL)中的化合物J(180mg)氢化3小时。除去催化剂和溶剂，将残余物通过柱色谱法进行纯化，得到白色固态的3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基-7-(吗啉代基甲基)异喹啉-1(2H)-酮(28mg，18.8％)。所选数据：MS(m/z)：424.21；MP158-161℃。

实施例41：ApoA-ImRNA的定量

在该实施例中，对组织培养细胞中的ApoA-ImRNA进行了定量以测定当用本发明的化合物处理时ApoA-I转录的向上调节。

在24孔板中将HepG2细胞(～2×10⁵个/孔)置于补充有0.5％(v/v)FBS的～400μLMEM中达24小时，然后加入目标化合物。在收集时，从HepG2细胞中移出用过的培养基，在ApoA-I和白蛋白ELISA中立即置于冰上(供立即使用)或置于-80℃下(供将来使用)。将平板的孔中剩余的细胞用200μLPBS冲洗。小心移去PBS以避免移去任何附着松散的细胞。

一旦移去PBS，则将85μL细胞溶解溶液加入到各孔的细胞中，于室温孵育5-10分钟以使细胞完全溶解和脱离。然后使用来自英杰(Invitrogen)公司的“mRNA收集器PLUS板”按照提供的方案制备了mRNA。最后洗涤后，吸出尽可能多的冲洗缓冲液但不使孔被吸干。然后将洗脱缓冲液(E3，80μL)加入到每孔中。然后通过于68℃将mRNA收集器PLUS板用洗脱缓冲液孵育5分钟、然后立即将板置于冰上而将mRNA洗脱。

然后采用UltraSense试剂盒的组分以及应用生物系统(AppliedBiosystems)公司的引物-探针混合物将洗脱的mRNA分离物用于一步实时室温-PCR反应。使用Ct值分析了实时PCR数据以测定每个未知样品相对于对照(即相对于各独立DMSO浓度的对照)的诱导倍数(foldinduction)。

活性化合物是在小于或等于100μM的浓度下使ApoA-ImRNA增加＞15％的化合物。

实施例42：ApoA-ImRNA和蛋白质诱导

在该实施例中，对来自组织培养细胞的ApoA-ImRNA和分泌的蛋白质进行了定量。该试验可以用于测定目标化合物、包括本发明的那些的效能。

在24孔板中将HepG2细胞和原代人肝细胞(BDGentest，批号107)(～2×10⁵个/孔)置于补充有0.5％(v/v)FBS的～400μLMEM中达24小时，然后加入目标化合物。将目标化合物以0.05％(v/v)溶解在DMSO中。然后将适当体积的化合物在DMSO中的储备液加入到适当体积的补充有0.5％(v/v)FBS的MEM中，得到预期的浓度(例如，将1μL化合物储备液加入到补充有0.5％(v/v)FBS的1mLMEM中)。

恰好在将化合物加入到细胞中之前，吸出生长培养基，将其用300μL补充有0.5％(v/v)FBS的新鲜MEM代替，然后加入300μL在补充有0.5％(v/v)FBS的MEM中的目标化合物，得到预期的最终化合物浓度，总体积为600μL。稀释剂(DMSO)的最终浓度为0.05％(v/v)。

将细胞孵育预期的时间。然后如细胞那样收集细胞培养基。如实施例39中所述测定ApoA-ImRNA。采用ApoA-IELISA如下文所述测定分泌的ApoA-I：

ApoA-IEIISA

在该实施例中，对由组织培养细胞分泌到培养基中的ApoA-I进行了定量，以评价来自用各种小分子化合物如本发明的化合物处理的细胞的内源性ApoA-I蛋白分泌的诱导。

在收集时，从HepG2细胞培养物或原代细胞培养物移出用过的培养基，将其于-80℃在1.5mL微量离心管(microfugetube)中储存。

对于人ApoA-IELISA，于室温将ELISA板用～100μL/孔人ApoA-I捕获抗体(周包被缓冲液稀释至～2μg/mL)包被～1小时。然后将板用洗涤缓冲液洗涤3次。然后于室温将板用～200μL/孔人ApoA-I阻断缓冲液阻断至少～30分钟。

由来自用DMSO处理48小时的HepG2或原代细胞的用过的培养基(MEM，补充有0.5％(v/v)FBS)制备了用于产生标准曲线的样品。用补充有0.5％(v/v)FBS的MEM制备了培养基的系列2倍稀释液。将来自用目标化合物处理的培养物的未知样品也稀释于补充有0.5％(v/v)FBS的MEM中。将板用洗涤缓冲液洗涤3次。将标准曲线和未知样品(100μL/孔)以一式三份加入到板中，于室温将其孵育1.5小时。

将板用洗涤缓冲液洗涤3次。加入用PBS稀释1∶1000的人ApoA-I检测抗体(100μL/孔)，于室温将板孵育1小时。将板用洗涤缓冲液洗涤3次。

加入用PBS稀释1∶2000的羊抗兔IgGH&L链特异性过氧化物酶缀合物(100μL/孔)，将板于室温在暗处孵育40分钟。将板用洗涤缓冲液洗涤6次。

加入TMB液体底物(100μL/孔)，将板在振荡器上在发展过程中置于锡箔下孵育。一旦已经达到足够的“蓝”色，则加入终止溶液(50μL/孔，1MH₂SO₄)并在平板振荡器上充分混合。除去气泡，采用MolecularDevicesSpectraMaX190板读数器和人ApoA-IELISASoftmax软件、于450nm测定了吸光度。

实施例43：体内效能

为了检验在体外观察到的本发明化合物的效能是否延伸到体内模型，使带有人ApoA-I基因的多份复制物的转基因小鼠(Bisaha等人(1995)J.Bi0l.Chem.34，19979-88)或野生型小鼠(C57BL/6(货号000664)，杰克逊实验室(BarHarbor，ME))与本发明的化合物接触。在转基因小鼠中，这些小鼠中的外源性人ApoA-I基因使它们能够在其自己的启动子的控制下表达人ApoA-I蛋白。

将7至8周龄的雄性小鼠用随时可获得的丸状啮鼠动物饲料[Purina5001]和水进行饲养，每笼(10″×20″×8″，带有白杨片垫料)5只。在1周适应期后，将动物通过在尾上编号进行单独识别，称重。通过眶后血管丛对小鼠预取血，将100μL血液收集到含有5μL0.5mMEDTA的1.5mLEppendorf管中，在冰上冷却。将全血于4℃在14000rpm下离心[TOMY高速微冷冻离心机NTX-150]10分钟后，收集血浆，于-80℃冷冻。根据具有平均体重25g将小鼠分组。

在预取血后第二天，每天通过口服管饲或通过腹腔内施用、使用20号11/2″弯曲一次性饲针(Popper&Sons)对小鼠给药；当每日二次(BID)给药时，在上午和下午(8am和5pm)对小鼠进行管饲；当每日给药(QD)时，在上午(8am)对小鼠进行管饲。每天在载体中制备化合物。在尸体剖检前一天，将小鼠称重，禁食过夜。在给药的最后一天，在给药2小时后通过吸入CO₂将小鼠处死，通过心脏穿刺取血(0.7-1.0mL)。收集血浆，将其于-80℃冷冻。通过ELISA测定样品中的ApoA-I，通过HPLC测定样品中的HDL-C（Polaris200，在来自安玛西亚公司(Amersham)的Superose610/30柱上带有来自瓦里安公司(Varian)的自动采样器Prostar410)。在尸体剖检过程中，收集肝和来自十二指肠和小肠空肠的肠细胞，将其用冷PBS清洗，于-80℃冷冻，以用于通过Q-PCR进一步分析化合物和mRNA水平。

实验A：将2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(10、30和60mg/kg体重，mpk)在1％DMSO、2.5％吐温-80、10％PEG-300(适量至水)中每天通过口服管饲施用于hApoA-I转基因小鼠，每日两次，共7天。测定了血浆的ApoA-I(图1)和HDL胆固醇(图2)。

实验B：将2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(10、30和60mg/kg体重)在1％DMSO、2.5％吐温-80、10％PEG-300(适量至水)中每天通过腹膜内施用于野生型C57BL/6小鼠，每日两次，共3天。测定了血浆的ApoA-I(图3)和HDL胆固醇(图4)。

实验C：将2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg/kg体重)在1％DMSO、2.5％吐温-80、10％PEG-300(适量至水)中每天通过口服管饲施用于hApoA-I转基因小鼠，每日两次，共7天。测定了血浆的ApoA-I以及测定了组织的mRNA(图5)。

这些结果表明，本发明的化合物可用于在野生型和hApoA-I转基因小鼠中增加体内ApoA-I转录以及提高ApoA-I的血浆水平和HDL-C的循环水平。这些结果证明，本发明的化合物可在小鼠中激活人ApoA-I转基因，从而使循环ApoA-I增加。

本文所用的所有参考文献整体引入本文作为参考。根据对说明书和本文公开的发明的实践的考虑，本发明的其它实施方案对于本领域技术人员而言是显而易见的。所预期的是，说明书和实施例应该被认为仅仅是示例性的，而以下权利要求表明了本发明的真正范围和宗旨。

Claims (7)

1.式II化合物及其可药用的盐：

其中：

X是N；

R₁和R₃各自独立地选自C_1-22烷氧基和氢；

R₂选自C_1-22烷氧基、C_1-22烷基和氢；

R₆和R₈各自独立地选自C_1-22烷基、C_1-22烷氧基、氯和氢；

R₅和R₄各自是氢；

R₇是被杂环基取代的C_1-22烷氧基，其中所述杂环基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C_1-22烷氧基、C₆芳氧基、C_1-22烷基、C_2-22链烯基、C_2-22炔基、酰胺基、氨基、C₆芳基、C₆芳基烷基、氨甲酸酯基、羧基、氰基、C_3-12环烷基、酯基、醚基、甲酰基、卤素、C_1-22卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮基、硝基、磷酸酯基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酸基、磺酰胺基和硫酮基；

每个W各自独立地选自C和N；

p是1，除非当W是N，则p是0；

条件是：如果R₂选自C_1-22烷氧基或氢，则R₁和R₃中至少一个是C_1-22烷氧基；

条件是：如果R₇选自C_1-22烷氧基，则R₆和R₈中至少一个独立地选自C_1-22烷基、C_1-22烷氧基和氯；

条件是：如果对W-(R₇)_p而言W是N且p是0，则R₆和R₈中至少一个是氯；其中

“杂环基”指含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和的3、4、5、6或7元环；

“杂芳基”指包含2至5个碳原子和1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的单环芳香族环；

“酰胺基”指-NR_aC(O)(R_b)-或-C(O)NR_bR_c，其中R_a、R_b和R_c各自独立地选自C_1-22烷基、C_2-22链烯基、C_2-22炔基、C₆芳基、C₆芳基烷基、C_3-12环烷基、C_1-22卤代烷基、杂芳基、杂环基和氢；

“氨基”指-NR_dR_e或-N(R_d)R_e-，其中R_d和R_e独立地选自C_1-22烷基、C_2-22链烯基、C_2-22炔基、C₆芳基、C₆芳基烷基、氨甲酸酯基、C_3-12环烷基、C_1-22卤代烷基、杂芳基、杂环基和氢；

“氨甲酸酯基”指-R_gOC(O)N(R_h)-、-R_gOC(O)N(R_h)R_i-或-OC(O)NR_hR_i，其中R_g、R_h和R_i各自独立地选自C_1-22烷基、C_2-22链烯基、C_2-22炔基、C₆芳基、C₆芳基烷基、C_3-12环烷基、C_1-22卤代烷基、杂芳基、杂环基和氢；

“酯基”指-C(O)O-R_j-或-R_kC(O)O-，其中R_j和R_k独立地选自C_1-22烷氧基、C₆芳氧基、C_1-22烷基、C_2-22链烯基、C_2-22炔基、酰胺基、氨基、C₆芳基、C₆芳基烷基、C_3-12环烷基、醚基、C_1-22卤代烷基、杂芳基和杂环基；

“醚基”指-R_lO-R_m-，其中R_l和R_m独立地选自C_1-22烷基、C_2-22链烯基、C_2-22炔基、C₆芳基、C_3-12环烷基、杂环基和醚基；

“酮基”指-C(O)-R_n或-R_n-C(O)-R_o-，其中R_n或R_o独立地选自C_1-22烷基、C_2-22链烯基、C_2-22炔基、C_3-12环烷基、杂环基和C₆芳基，或者R_n或R_o连接形成3至12元环；

“磷酸酯基”指-OP(O)O₂-、-R_xOP(O)O₂-、-OP(O)O₂R_y-或-R_xOP(O)O₂R_y-，其中R_x和R_y独立地选自C_1-22烷基、C_2-22链烯基、C_2-22炔基、C₆芳基、C_3-12环烷基、杂环基和氢；

“硫基”指-R_zS-，其中R_z是C_1-22烷基、C_2-22链烯基、C_2-22炔基、C₆芳基、C₆芳基烷基、C_3-12环烷基、C_1-22卤代烷基、杂芳基或杂环基；

“亚磺酰基”指-R_pS(O)O-、-R_pS(O)OR_q-或-S(O)OR_q-，其中R_p和R_q独立地选自C_1-22烷基、C_2-22链烯基、C₆芳基、C₆芳基烷基、C_3-12环烷基、C_1-22卤代烷基、杂芳基、杂环基和羟基；

“磺酰基”指R_uSO₂-，其中R_u是C_1-22烷基、C_2-22链烯基、C_2-22炔基、C₆芳基、C_3-12环烷基和杂环基；

“磺酰胺基”指-(R_r)-N-S(O)₂-R_s-或-R_t(R_r)-N-S(O)₂-R_s，其中R_t、R_r和R_s独立的选自氢、C_1-22烷基、C_2-22链烯基、C_2-22炔基、C₆芳基、C_3-12环烷基和杂环基；

“硫酮基”指-R_v-C(S)-R_w-，其中R_v或R_w独立地选自C_1-22烷基、C_2-22链烯基、C_2-22炔基、C_3-12环烷基、杂环基或C₆芳基，或者R_v或R_w连接形成3至12元环。

2.根据权利要求1的化合物，其中R₇处C_1-22烷氧基上的杂环取代基为5或6元环。

3.根据权利要求2的化合物，其中R₇处C_1-22烷氧基上的杂环取代基含有1至2个氮原子。

4.根据权利要求2的化合物，其中R₇处C_1-22烷氧基上的杂环取代基选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷-2-酮基和吡咯啉基。

5.根据权利要求4的化合物，其中R₇处C_1-22烷氧基上的杂环取代基选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基。

6.根据权利要求1至5任一项的化合物在制备用于治疗心血管、胆固醇或脂质相关紊乱的药物中的用途。

7.根据权利要求1至5任一项的化合物在制备用于在哺乳动物中增加ApoA-I和/或HDL-c的药物中的用途。