JPWO2003026661A1 - インスリン分泌促進剤及び新規なピリミジン誘導体 - Google Patents
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- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
Abstract
優れたインスリン分泌促進作用、インスリン含量増加作用及び血糖上昇抑制作用を有し、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、インスリン抵抗性疾患、及び肥満の処置に用いることができるピリミジン誘導体を提供する。
Description
技術分野
本発明は、医薬、殊にインスリン分泌促進剤、インスリン含量増加剤又は糖尿病治療剤として有用な新規なピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、及びピリミジン誘導体を有効成分とする医薬に関する。
背景技術
糖尿病は、慢性的な高血糖を主徴とする疾患であり、インスリン作用の絶対的又は相対的な不足により発症する。臨床においては、その特徴からインスリン依存性糖尿病（以下、「１型糖尿病」という。）とインスリン非依存性糖尿病（以下、「２型糖尿病」という。）に大別される。糖尿病患者の約９割を占める２型糖尿病において、膵β細胞からのインスリン分泌低下は主要な発症原因の一つであり、特に初期のインスリン分泌障害による食後高血糖が認められる。現在、インスリン分泌促進剤としてはスルホニルウレア剤（ＳＵ剤）が主流であるが、低血糖を起こしやすく、長期投与においては膵臓の疲弊により二次無効を引き起こすことが知られている。また、ＳＵ剤は食間の血糖コントロールには有効であるが、食後の過血糖を抑制することは困難である。最近、大規模臨床試験により、糖尿病性合併症の発症及び進展抑制には食後高血糖の是正が重要であることが確認された（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２９：９７７−９８６，１９９３）。また、食後高血糖のみの時期に動脈硬化が発症すること、食後軽度高血糖の持続が心血管疾患等の原因による死亡率を高めることが報告されている（Ｌａｎｃｅｔ，３５４：６１７，１９９９，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．，３２１：４０５−４１３，２０００）。このことは、食後高血糖はたとえ軽度であっても、心血管死の独立した危険因子であることを示している。以上のような背景により、食後高血糖に対する薬物治療の重要かつ必要性が認識されるようになっている。また、２型糖尿病においては、慢性的な高血糖により膵β細胞の機能低下、即ち膵臓インスリン含量の低下を引き起こすと理解されている（Ｊｏｓｌｉｎ’ｓ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ，１９９４）。従って、インスリン分泌促進作用又はインスリン含量増加作用を有する医薬は、食後高血糖及び／若しくは空腹時血糖の是正、又は膵臓機能亢進に適したプロフィールを有し、１型糖尿病、２型糖尿病の治療及び予防に有用であると考えられる。
一方、日本国特許出願公開特開昭５０−８８０７９号には、下記一般式で示される化合物が鎮痛、抗炎症剤等として用いられることが記載されている（文献１）。
（式中の記号は公報参照。）
また、同特開昭５３−１２８７７号には、下記一般式で示される化合物が大脳組織の酸素が不充分なために生じる大脳欠陥に対して用いられることが記載されている（文献２）。
（式中の記号は公報参照。）
また、同特開昭５７−１３１７０２号には、下記一般式で示される化合物が除草剤の植物毒性作用からの栽培植物保護剤として用いられることが記載されている（文献３）。
（式中の記号は公報参照。）
また、同特開２００１−１３９５５８号及び同特開２００１−１３９５６０号には、それぞれ下記一般式で示される化合物が抗リウマチ作用を有することが記載されている（文献４及び５）。
（式中の記号はそれぞれの公報参照。）
また、ドイツ国特許出願公開ＤＥ４０３４７６２号には、下記一般式で示される化合物が植物の殺菌剤として用いられることが記載されている（文献６）。
（式中の記号は公報参照。）
また、国際公開第ＷＯ９２／０４３３３号には、下記一般式で示される化合物が痴呆等の中枢疾患治療剤として用いられることが記載されている（文献７）。
（式中の記号は公報参照。）
また、同ＷＯ００／０９４９６号には、下記一般式で示される化合物が高血圧等の循環器疾患治療剤として用いられることが記載されている（文献８）。
（式中の記号は公報参照。）
なお、文献８には多彩な疾患の一例として、高血圧等の循環器疾患以外に糖尿病が挙げられているが、データによる裏付けはない。さらに、該公報における一般式のＲ４については、請求の範囲には「（Ｃ２−Ｃ５）−アルキル、トリフルオロメチル又はアリール」がクレームされているが、実施例において具体的に開示されているのは、イソプロピル、トリフルオロメチル、ターシャリーブチル及びフェニルの化合物に限られている。
上述の通り、インスリン分泌促進剤及びインスリン含量増加剤は、１型糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性疾患、及び肥満の治療及び予防に有用であるため、さらに優れた効果を有するインスリン分泌促進剤及びインスリン含量増加剤の創製が切望されている。
発明の開示
本発明者等は、インスリン分泌促進作用又はインスリン含量増加作用を有する化合物について鋭意研究し、ピリミジン誘導体が上述の文献１〜８のいずれにも記載されていない優れたインスリン分泌促進作用、及びインスリン含量増加作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明によれば、一般式（Ｉ）で示されるいずれかのピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするインスリン分泌促進剤、インスリン含量増加剤及び／又は糖尿病治療剤が提供される。
［式中の記号は以下の意味を示す。
−Ｒ１１： 式−Ａ１１−Ｄ１１で示される基。
Ａ１１： 単結合、低級アルキレン又は低級アルケニレン。
Ｄ１１： それぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環、若しくは非芳香族ヘテロ環。
Ｒ１２： アリール、ハロゲン、−Ｏ−低級アルキル及び−ＯＨからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル又は−Ｈ。
Ｒ１３： −Ｈ、メチル又はフルオロ。
Ｒ１４： １つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル又は−Ｈ。
−Ｒ１５： 式−Ａ１５−Ｄ１５で示される基。
Ａ１５： 単結合又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキレン若しくは低級アルケニレン。
Ｄ１５： −Ｈ；−Ｏ−低級アルキル；低級アルキル及びアリールからなる群より選択される１つ又は２つの基で置換されていてもよいアミノ；又はそれぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環。］
このうち、好ましくはＲ１２がアリール、ハロゲン、−Ｏ−低級アルキル及び−ＯＨからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル（但し、イソプロピル、トリフルオロメチル、ターシャリーブチル及びフェニルを除く。）である一般式（Ｉ）で示されるいずれかのピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするインスリン分泌促進剤、インスリン含量増加剤及び／又は糖尿病治療剤であり；
さらに好ましくはＡ１１が単結合であり、Ｄ１１がそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘテロ環であり、Ｒ１２がメチル又はエチルであり、Ｒ１３が−Ｈ又はフルオロであり、Ｒ１４が−Ｈであり、Ｄ１５が−Ｈ又はそれぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環である一般式（Ｉ）で示されるいずれかのピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするインスリン分泌促進剤、インスリン含量増加剤及び／又は糖尿病治療剤であり；
特に好ましくはＡ１１が単結合であり、Ｒ１２がメチル又はエチルであり、Ｒ１３が−Ｈ又はフルオロであり、Ｒ１４が−Ｈであり、Ｄ１５が−Ｈ又はそれぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環であり、Ｄ１１がそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ベンゾジオキソリル若しくはベンゾオキサジアゾリルである一般式（Ｉ）で示されるいずれかのピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするインスリン分泌促進剤、インスリン含量増加剤及び／又は糖尿病治療剤である。
上記一般式（Ｉ）で示される本発明の医薬の有効成分である化合物は、インスリン分泌促進作用、インスリン含量増加作用及び血糖上昇抑制作用を有する点に薬理学上の特徴を有する。上記一般式（Ｉ）で示される化合物には、新規化合物の他、文献１〜８に開示された公知化合物をも包含する。しかし、上述の文献１〜７には、これらの作用についての開示及び示唆はなく、また、文献８には、これらの作用についての具体的裏付けはない。
さらに、上記一般式（Ｉ）で示される本発明の医薬の有効成分である化合物には、表１に示される化合物番号１〜９の試薬カタログ記載の化合物も含まれる。これらの化合物は、医薬用途はもちろんのこと、その他の用途についても全く報告されていない。従って、これらの化合物がインスリン分泌促進作用、又はインスリン含量増加作用を有し、１型糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性疾患及び／又は肥満の治療及び／又は予防に用いられることは全く知られていない。
なお、表中の記号は以下の意味を示す（以下同様）。
Ｎｏ：化合物番号、
Ｒ、Ｒ’：一般式中の置換基（Ｍｅ：メチル、Ｐｈ：フェニル、Ｂｎ：ベンジル、ｃＨｅｘ：シクロヘキシル。なお、置換基の前の数字は置換位置を示す。従って、例えば４−ＭｅＯ−Ｐｈは４−メトキシフェニルを示す。）、
Ｃｏｍｐ：販売会社名、ＣＮ：カタログ番号。
また、本発明によれば、一般式（ＩＩ）で示されるピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ２１： それぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘテロ環。
Ｒ２２： メチル又はエチル。
Ｒ２３： −Ｈ又はフルオロ。
Ｒ２４： −Ｈ。
Ｒ２５： それぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくはシクロアルキル。
（但し、Ｒ２２がメチルであり、かつ、Ｒ２３が−Ｈである場合、
Ｒ２５は置換されていない低級アルキル；
ジメチルアミノ若しくはジイソプロピルアミノでそれぞれ置換されているエチル若しくはプロピル；
低級アルキル及びフェニルからなる群より選択される同一又は異なる２つの基で置換されているカルバモイルで置換されているメチル；及び
置換されていてもよいフェニルで置換されているメチルを除く。）
但し、
６−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−フェニルピリミジン−４−アミン、
６−メチル−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリミジン−４−アミン、
２−｛［６−メチル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、及び、
［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］（シクロヘキシル）アミンを除く。］；
好ましくはＲ２５が置換されていてもよい低級アルキルである一般式（ＩＩ）で示されるピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩；
さらに好ましくはＲ２１がそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ベンゾジオキソリル若しくはベンゾオキサジアゾリルであり、Ｒ２５がピリジル、オキシドピリジル及び−ＯＨからなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキルである一般式（ＩＩ）で示されるピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩；
特に好ましくは
３−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
２−｛［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
３−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［６−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−５−フルオロ−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［６−エチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
２−｛［６−エチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
３−（２−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
２−｛［２−（３−クロロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］［２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミン、
［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］（イソブチル）アミン、
［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］（シクロペンチル）アミン、
３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパニトリル、
２−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
２−｛［２−（４−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
２−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−エチルピリミジン−４−イル］（イソブチル）アミン、
［２−（４−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］（イソブチル）アミン、
２−｛［２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
［２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］（イソブチル）アミン、
［２−（３−クロロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］アミン、
２−｛［６−メチル−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
２−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］（プロピル）アミン、
［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］［２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミン、
［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］［２−（ピリジン−４−イル）エチル］アミン、
（アリル）［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミン、
［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］アミン、
［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］（イソブチル）アミン、
［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］（２，２−ジメチルプロピル）アミン、
３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１−オール、
［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル（３−メトキシプロピル）アミン、
１−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝ブタン−２−オール、
１−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−２−オール、
３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
（Ｒ）−２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１−オール、
（±）−トランス−４−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］（ピリジン−４−イルメチル）アミン、
２−｛［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
４−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［６−メチル−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロピル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（３−クロロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−クロロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−ヨードフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
４−（｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン １−オキシド、
５−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロピル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝−１−メチルエチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［６−エチル−２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［６−メチル−２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（３，５−ジブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、若しくは、
３−（２−｛［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、又はその製薬学的に許容される塩；
最も好ましくは、
３−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
２−｛［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
３−（２−｛［６−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−５−フルオロ−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［６−エチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
２−｛［６−エチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
３−（２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［６−エチル−２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、若しくは、
３−（２−｛［６−メチル−２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、又はその製薬学的に許容される塩；
並びに、これらのいずれかの化合物を有効成分とする医薬組成物、インスリン分泌促進剤及び／又は糖尿病治療剤が提供される。
一般式（ＩＩ）で示される本発明化合物は、ピリミジン４位のアミノ基にそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくはシクロアルキルが置換している点、及びピリミジン６位にメチル又はエチルが置換している点に化学構造上の特徴を有する。従って、一般式（ＩＩ）で示される化合物は、文献１〜５に開示される化合物のようにピリミジン４位のアミノ基が直接芳香環で置換されることはなく、文献８に開示される化合物のようにピリミジン６位がイソプロピル、トリフルオロメチル、ターシャリーブチル又はフェニルで置換されることもない。また、一般式（ＩＩ）で示される化合物には、文献６及び７に具体的に開示された化合物は含まれない。
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物についてさらに説明すると、以下の通りである。
本明細書の一般式の定義において「低級」とは、特に断らない限り、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。
従って、「低級アルキル」とは、Ｃ１−６のアルキルを意味し、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル又はイソプロピル若しくはイソブチル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはＣ１−４アルキルであり、さらに好ましくはメチル、エチルである。
「低級アルキレン」とは、Ｃ１−６のアルキルの２価基を意味し、具体的には例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン若しくはヘキシレン又はメチルエチレン等のこれらの構造異性体であり、好ましくはＣ１−４アルキレンであり、さらに好ましくはメチレン、エチレンである。
「低級アルケニレン」とは、Ｃ２−６のアルケニルの２価基を意味し、好ましくはプロパ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、ブタ−２−エン−１，４−ジイルである。
「シクロアルキル」とは、Ｃ３−１０の炭素環の１価基を意味し、これらの環は架橋されていてもよい。具体的には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ノルボルニル、アダマンチルである。
「アリール」とは、Ｃ６−１４の単環乃至３環の芳香族炭化水素環の１価基を意味し、好ましくはフェニル、ナフチルであり、さらに好ましくはフェニルである。
「芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を１乃至４個含有する縮合されていてもよい芳香族ヘテロ環の１価基を意味し、具体的には例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピラニル、チオピラニル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、クロメニル、ベンゾチオピラニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキセピニル、カルバゾリルであり、これらの環を構成する窒素原子及び硫黄原子は酸化されていてもよく、また、これらの環は部分的に飽和されていてもよい。好ましくはフリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、オキシドピリジル、ピラジル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キノリル、オキシドキノリル、イソキノリル、クロメニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキセピニルであり、さらに好ましくは、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、オキシドピリジル、オキシドキノリル、ベンゾオキサジアゾリルである。
「非芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を１乃至４個含有する非芳香族ヘテロ環の１価基を意味し、具体的には例えば、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニルであり、これらの環を構成する硫黄原子は酸化されていてもよい。好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルである。
「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられる。
本明細書において、「置換されていてもよい」若しくは「置換されている」の語の許容される置換基としては、それぞれの基の置換基として通常用いられる置換基であればいずれでもよく、各々の基に１つ以上置換基を有していてもよい。
Ｄ１１における「それぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環」、Ｄ１５における「それぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環」、Ｒ２１における「それぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘテロ環」及びＲ２５における「置換されていてもよいシクロアルキル」において許容される置換基としては、以下の（１）乃至（８）に示される基が挙げられる。なお、「ＲＡ」は、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アリール、芳香族ヘテロ環及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキルを示す。
（１）ハロゲン；
（２）−ＯＨ、−Ｏ−ＲＡ、−Ｏ−アリール、−ＯＣＯ−ＲＡ、オキソ（＝Ｏ）；
（３）−ＳＨ、−Ｓ−ＲＡ、−Ｓ−アリール、−ＳＯ−ＲＡ、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ２−ＲＡ、−ＳＯ２−アリール、１つ又は２つのＲＡで置換されていてもよいスルファモイル；
（４）１つ又は２つのＲＡで置換されていてもよいアミノ、−ＮＨＣＯ−ＲＡ、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＳＯ２−ＲＡ、−ＮＨＳＯ２アリール、ニトロ；
（５）−ＣＨＯ、−ＣＯ−ＲＡ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−ＲＡ、１つ又は２つのＲＡで置換されていてもよいカルバモイル、シアノ；
（６）−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、ハロゲン及びＲＡからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくはシクロアルキル；
（７）−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、ハロゲン及びＲＡからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環；
（８）上記（１）乃至（７）に示される置換基より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。
Ａ１５における「それぞれ置換されていてもよい低級アルキレン若しくは低級アルケニレン」及びＲ２５における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記（１）乃至（７）に示される基が挙げられる。但し、Ｒ２５における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としてオキソ（＝Ｏ）を除く。
また、本明細書において、「インスリン含量増加」とは、好ましくは「インスリン産生促進に基づくインスリン含量増加」を意味する。
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物には、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合があり、これに基づく光学活性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものをすべて包含する。また、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物は互変異性体が存在する場合があるが、本発明はこれらの異性体の分離したもの及び混合物が包含される。
また、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物は塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容されうる塩である限りにおいて、本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。なお、「芳香族ヘテロ環」及び「非芳香族ヘテロ環」の環を構成する窒素原子は、四級アンモニウム塩を形成していてもよい。四級アンモニウム塩を形成している場合、その窒素原子に結合する基としては低級アルキルが挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピルが挙げられる。また、その四級アンモニウム塩の対イオンとなる陰イオンとしては、ハロゲン化物イオン、トリフラート、トシラート、メシラート等が挙げられ、特に、ハロゲン化物イオン（例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、三ヨウ化物イオン等）が好ましいが、これらに限定されるものではない。他の陰イオンとして、例えば硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、炭酸イオン等の無機陰イオン、フォルマート、アセタート、プロピオナート、オキサラート、マロナート等のカルボキシラート、グルタミン酸等のアミノ酸の陰イオン等を挙げることができる。ハロゲン化物イオンでは、臭化物イオン又はヨウ化物イオンが好ましい。なお、陰イオンは、通常のイオン交換反応により、適宜好ましい陰イオンに変換できるものである。
さらに、本発明は、本発明の医薬の有効成分である化合物若しくは本発明化合物又はその製薬学上許容される塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質も包含する。なお、本発明の医薬の有効成分である化合物又は本発明化合物には、生体内において代謝されて一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。本発明の医薬の有効成分である化合物又は本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計１６３−１９８ページに記載されている基が挙げられる。
（製造法）
一般式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物又はその塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下に代表的な製法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、即ち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかる後、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基、アミノ基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
＜第一製法＞
（式中、Ｒ１は前述のＲ１１又はＲ２１を、Ｒ２は前述のＲ１２又はＲ２２を、Ｒ３は前述のＲ１３又はＲ２３を、Ｒ４は前述のＲ１４又はＲ２４を、Ｒ５は前述のＲ１５又はＲ２５を、ＸはＯ又はＳを、Ｚは脱離基を示す。以下同様。）
本製法は式（１ａ）で示される脱離基を有するピリミジン誘導体に対し、式（１ｂ）で示されるアミン誘導体を作用させ、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物を製造する方法である。
化合物（１ａ）におけるＺで示される脱離基としては、反応条件下において化合物（１ｂ）のアミノ基の水素原子と共にＨＺの形で脱離しうる基を意味し、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等のハロゲン、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシのようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
化合物（１ａ）と化合物（１ｂ）との反応は、常圧または加圧下に、溶媒の不存在下または適当な溶媒中で行われる。
溶媒の具体例としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジグライム等のエーテル類；メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−プロパノール等のアルコール類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン等が挙げられるが、化合物（１ｂ）の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約２０℃〜約１８０℃、好ましくは約６０℃〜約１３０℃である。
化合物（１ａ）は、例えば式（１ｃ）で示されるピリミジノン又はピリミジンチオン誘導体を常法に従って、ハロゲン化またはスルホニル化することにより合成することができる。
本反応におけるハロゲン化は、例えば化合物（１ｃ）とオキシ塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化剤とを反応させることにより行われる。スルホニル化は、例えばＹが酸素原子である場合の化合物（１ｃ）とメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等のスルホニル化剤とを反応させることにより行われる。
化合物（１ｃ）は公知の方法、例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７４，８４２，（１９５２）、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９５，９３７，（１９６２）、若しくはＪ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．，２９，２８８７，（１９６４）に記載の方法又はこれらに準じた方法により合成することができる。また、化合物（１ｂ）は市販されているか、あるいは公知の方法により合成することができる。
＜第二製法＞
（式中、Ｄ１はそれぞれ置換されていてもよいアリール又は芳香族ヘテロ環を、Ｚ’は脱離基を示す。以下同様。）
本製法は、式（２ａ）で示される脱離基を有するピリミジン誘導体に対し、式（２ｂ）で示されるボロン酸誘導体を作用させ、前述のＲ１１又はＲ２１においてＡ１１又はＡ２１が単結合を示し、Ｄ１１又はＤ２１がそれぞれ置換されていてもよいアリール又は芳香族ヘテロ環を示す場合の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物を製造する方法である。
化合物（２ａ）と化合物（２ｂ）との反応は、常圧または加圧下に、溶媒の不存在下または適当な溶媒中で行われる。
溶媒の具体例としては、芳香族炭化水素類、ケトン類、エーテル類、アルコール類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、水あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基の具体例としては、炭酸アルカリ、炭酸水素アルカリ、三級アミン等が挙げられる。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約２０℃〜約１８０℃、好ましくは約６０℃〜約１３０℃である。
また、本反応は遷移金属類或いは遷移金属ホスフィン錯体を添加することにより円滑に進行する場合がある。これらの具体例としては、パラジウム担持炭素、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン］パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられるが、アメリカ合衆国特許公報５５５０２３６号に記載された具体例のものを用いることもできる。
化合物（２ａ）は、例えば化合物（１ｂ）と式（２ｃ）で示される２つの脱離基を有するピリミジン誘導体とを反応させることにより合成することができる。本反応は前述の化合物（１ａ）と化合物（１ｂ）との反応の方法又はこれらに準じた方法により行われる。
さらに、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示されるいくつかの化合物は、以上のようにして得られた化合物から公知のアルキル化、アシル化、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。例えば、ピリジルをオキシドピリジルへ、又はキノリルをオキシドキノリルへ酸化する酸化反応としては、常圧又は加圧下、溶媒の不存在下又は酢酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸、クロロホルム、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ケトン類、水、硫酸、あるいはこれらの混合溶媒中で過酸化水素水、過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、オキソン等の過酸類、若しくは酸素を用いた反応を挙げることができる。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約−２０℃〜約１００℃、好ましくは約０℃〜約６０℃である。
このようにして製造された本発明の医薬の有効成分である化合物又は本発明化合物は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施しその塩として、単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、沈澱、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して、常法により単離できる。例えばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法等の一般的ラセミ体分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオ混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
産業上の利用可能性
本発明の医薬の有効成分である化合物（Ｉ）及び本発明化合物（ＩＩ）は、優れたインスリン分泌促進作用、インスリン含量増加作用及び血糖上昇抑制作用を有する。従って、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物は該作用に基づき、１型糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性疾患及び／又は肥満の治療及び／又は予防に有用である。
本発明の医薬の有効成分である化合物及び本発明化合物の薬理作用は、以下の試験方法により確認された。
（１）インスリン分泌促進作用測定試験
本試験において、マウス膵β細胞株であるＭＩＮ６細胞を用いた被検化合物のインスリン分泌促進作用を検討した。以下に試験方法を示す。
２４穴プレートに２×１０５個／穴（０．４ｍｌ）になるようにＭＩＮ６細胞を蒔いた（培地は２５ｍＭグルコース入りのＤＭＥＭにＦＣＳを１０％になるように加えたものを用いた）。２日後に培地をアスピレーターで除き、３７℃に暖めた２．８ｍＭグルコースを含むＫＲＢ−ＨＥＰＥＳ（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、３．６ｍＭ ＫＣｌ、０．５ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、０．５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１．５ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＮａＨＣＯ３、０．１％ＢＳＡ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））１ｍｌで一度洗い、再度、同緩衝液１ｍｌを入れて３０分乃至６０分間、３７℃でインキュベートした。上記緩衝液をアスピレーターで除き、１６．８ｍＭグルコースを含むＫＲＢ−ＨＥＰＥＳに被検化合物を各々１０μＭ添加したものを、各穴に０．５ｍｌずつ加え、２２分間３７℃でインキュベートした。上記サンプルを分取し、２．０μｌ−２．５μｌをＰＢＳ５０μｌに希釈して、インスリン濃度をファデセフインスリンＲＩＡキット（ファルマシア・アップジョン社製）を用いて定量した。被検化合物は１００％ＤＭＳＯに溶解し、終濃度０．１％で添加した。活性はＤＭＳＯを１００％としたときの相対比で表した。その結果を表２に示す。
なお、表中の化合物表記において、Ｎｏは表１の化合物の化合物番号を、Ｅｘは後述の実施例化合物の実施例番号を示す（表４において同様）。
上記のように、本発明の医薬の有効成分である化合物及び本発明化合物は、強いインスリン分泌促進作用を示した。
（２）インスリン含量増加作用測定試験
本試験において、ヒトインスリンプロモーターを導入した細胞を用いた被検化合物のインスリンプロモーター活性を測定することにより、インスリン含量増加作用を検討した。以下に試験方法を示す。
＜ヒトインスリンプロモーターレポータープラスミドの構築＞
ヒトのインスリン遺伝子の５’発現制御領域は、塩基配列が同定され（Ｎａｔｕｒｅ２８４，２６−３２，１９８０．）、世界中の多くの研究者により研究されている。転写因子結合部位として知られる複数のシス（ｃｉｓ）エレメントはマウスやラットのインスリン遺伝子の５’発現制御領域にも共通に存在している（Ｄｉａｂｅｔｅｓ４４，１００２−１００４，１９９５．）。これら種を越えて共通のシスエレメントを含みプロモーター活性を示すのに十分と考えられる領域（本実施例では、−３４２から＋３７の領域。数字の＋１はＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５，１１５７２−１１５７７，１９９８．に示された想定上の転写開始点を表す）を、ヒトゲノムＤＮＡ（Ｃａｔ．Ｎｏ．６５５０−１；Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）を用いて５’側にＨｉｎｄ ＩＩＩサイト、３’側にＮｃｏ ＩサイトができるようにしてＰＣＲ増幅し、プラスミドｐＣＲ２．１−Ｔｏｐｏ（Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｋ４５５００１、ＴＡクローニングシステム；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）にクローニングした。ＰＣＲの増幅条件は次の通りである。ＤＮＡポリメラーゼ（Ａｍｐｌｉ Ｔａｑ ＤＮＡポリメラーゼ；Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いて１サイクルあたり９４℃で３０秒間２本鎖ＤＮＡを熱変性し、５５℃で３０秒間プライマーを変性した１本鎖ＤＮＡにアニーリングさせ、引き続き７２℃で１分間ＤＮＡ伸長反応させる。これを３０サイクル繰り返した。つぎに、増幅断片がクローニングされたプラスミドを制限酵素Ｈｉｎｄ ＩＩＩ（宝酒造）とＮｃｏ Ｉ（宝酒造）を用いて消化することによりプラスミドから増幅断片を切り出し、ルシフェラーゼ遺伝子を含むプラスミド（ルシフェラーゼベクターｐＧＶ−Ｂ２，Ｃａｔ．Ｎｏ．３０６−０４８３１；東洋インキ）のルシフェラーゼ遺伝子の開始コドンのＮｃｏ Ｉサイトとその５’上流に位置するＨｉｎｄ ＩＩＩサイトにクローニングした。クローニングしたヒトインスリンプロモーターの塩基配列は、ジデオキシターミネーター（ｄｉｄｅｏｘｙ ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ）法によりＤＮＡシークエンサー（ＡＢＩ３７７ ＤＮＡ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｒ；Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いて決定した。このようにして、ヒトインスリンプロモーターレポータープラスミドｐＩｎｓ−Ｌｕｃ３８０（以下、プラスミドＩｎｓＰｒｏと称する）を構築した。なお、このプラスミドを細胞に導入し、このプラスミドに含まれるインスリンプロモーター部分が活性化されれば、ルシフェラーゼ遺伝子が生合成される。このルシフェラーゼ活性を測定することにより、インスリンプロモーター活性を測定することができる。
＜インスリンプロモーター活性測定方法＞
ＮＩＴ１細胞４×１０４細胞に、トランスフェクション試薬（ＦｕＧＥＮＥ６；Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ社）を用いて、上記用法にて作製したプラスミドＩｎｓＰｒｏを１０ｎｇ導入し、９６穴プレートに播種した（培地は、１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）を含む、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）又はＦ−１２培地を用いた）。播種後、１８〜２０時間培養し、培地で希釈した被検化合物を加え、５％ＣＯ２存在下、３７℃で２４時間インキュベートした。培地を吸引し、細胞溶解液（細胞溶解液ＬＣβ；東洋インキ）で溶解した後、そのルシフェラーゼ活性を、市販の測定キット（ピッカジーン発光キット；東洋インキ）及び測定装置（ＭＬ３０００ ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｐｌａｔｅ ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ；Ｄｙｎａｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）を用いて測定した。被検化合物は１００％ＤＭＳＯに溶解し、終濃度０．１％で添加した。活性はＤＭＳＯを１００％としたときの相対比で表した。その結果を表３に示す。
上記のように、本発明の医薬の有効成分である化合物及び本発明化合物は、強いインスリンプロモータ活性、即ち、インスリン含量増加作用を示した。
（３）正常マウス経口糖負荷試験
本試験において、正常マウスを用いた被検化合物の糖負荷後の血糖上昇抑制作用について検討した。以下に試験方法を示す。
１週間予備飼育したＩＣＲマウス（雄、６週齢）を１８〜２０時間絶食し、被検動物として用いた。被検化合物は５％ポリプロピレングリコール−５％Ｔｗｅｅｎ８０に溶解させ、グルコース負荷５分前（Ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅは３０分前）に１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与（Ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ並びに実施例１８６及び１９７については経口投与）した。グルコース負荷後３０分時の対照群に対する血糖低下率（％）を測定した。その結果を表４に示す。
上記のように、本発明の医薬の有効成分である化合物及び本発明化合物は、正常マウス経口糖負荷試験において強い血糖低下作用を示した。
本発明の医薬は、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物の１種以上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用担体、賦形剤、その他の添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調整することができる。投与は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、液剤等による経口投与、静注、筋注等の注射剤、又は坐剤、経鼻、経粘膜、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウム等の崩壊剤、ラクトース等の安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸等の可溶化剤又は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、ＥｔＯＨを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、ＥｔＯＨ等のアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、例えばラクトース等の安定化剤、可溶化剤又は溶解補助剤等の添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらは又無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
通常経口投与の場合、１日の投与量は、成人１人あたり０．１〜５００ｍｇが適当で、これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈投与される場合、１日の投与量は、成人１人あたり０．０１〜１００ｍｇが適当で、これを１回あるいは２乃至４回に分けて投与する。投与量は症状、年齢、体重、性別等を考慮して、個々の場合に応じて適宜決定される。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。なお、実施例において使用される原料化合物には新規な物質も含まれており、そのような原料化合物の公知物からの製造法を参考例として説明する。
参考例１
４−ブロモベンゾニトリル１８．２０ｇ、クロロホルム３００ｍｌ及びＥｔＯＨ１００ｍｌの混合物に、攪拌しながら−６５℃で塩化水素ガスを３０分間吹き込んだ後、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に炭酸アンモニウム４８ｇ及びＥｔＯＨ４００ｍｌを加え、室温で３日間攪拌した。反応液に水３００ｍｌを加えた後ＥｔＯＨを減圧留去し、析出した固体を濾取、水洗して、４−ブロモベンズアミジン塩酸塩２２．９１ｇを無色固体として得た。
参考例１と同様に、参考例２〜４の化合物を得た。
参考例５
３，４−（メチレンジオキシ）ベンゾニトリル２５．０ｇ、５０％ヒドロキシルアミン水溶液２５ｍｌ及びＭｅＯＨ５００ｍｌの混合物を、７０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水３００ｍｌを加え析出した固体を濾取、水洗して、Ｎ−ヒドロキシ−３，４−（メチレンジオキシ）ベンズアミジン２７．８３ｇを無色固体として得た。
参考例６
Ｎ−ヒドロキシ−３，４−（メチレンジオキシ）ベンズアミジン２７．８３ｇ、無水酢酸１７．４９ｍｌ及び酢酸３００ｍｌの混合物を室温で５時間攪拌した後、１０％パラジウム担持炭素４．１１ｇを加え水素雰囲気下室温で３時間攪拌した。反応液を濾過し溶媒を減圧留去した後、残渣にエーテルを加え析出した固体を濾取して、３，４−（メチレンジオキシ）ベンズアミジン酢酸塩３２．４０ｇを無色固体として得た。
参考例７
４−ブロモベンズアミジン塩酸塩１４．１３ｇのＭｅＯＨ２５０ｍｌ溶液にナトリウムメトキシド９．７２ｇを加え室温で３０分間攪拌後、アセト酢酸メチル７．５０ｍｌを加え６０℃で２０時間攪拌した。反応液に氷冷下で１Ｍ ＨＣｌ水溶液４００ｍｌを加え、析出した固体を濾取、水洗して、２−（４−ブロモフェニル）−６−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン１３．９８ｇを無色固体として得た。
参考例７と同様に、参考例８〜１０の化合物を得た。
参考例１１
４−ブロモベンズアミジン４７２ｍｇ、プロピオル酸エチル０．２７ｍｌのＥｔＯＨ５ｍｌ溶液を６０℃に昇温後、ＫＯＨ１７５ｍｇのＥｔＯＨ４ｍｌ溶液を１５分間で滴下し、８０℃で６時間攪拌した。室温に放冷後１Ｍ ＨＣｌ水溶液１０ｍｌを加え、析出した固体を濾取、水洗して、２−（４−ブロモフェニル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン９７ｍｇを微黄色固体として得た。
参考例１２
２−（４−ブロモフェニル）−６−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン８．８０ｇ及びオキシ塩化リン８０ｍｌの混合物を８０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に氷水１００ｍｌ及び１Ｍ ＮａＯＨ水溶液１５０ｍｌを順に加え、析出した固体を濾取、水洗して、２−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−６−メチルピリミジン１０．１３ｇを無色固体として得た。
参考例１２と同様に、参考例１３〜１５の化合物を得た。
参考例１６
４−クロロ−２−（２，３−ジメトキシフェニル）−６−メチルピリミジン１．２９ｇのジクロロメタン５０ｍｌ溶液に、−７８℃で１Ｍ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液１０．０ｍｌを加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に−７８℃でＭｅＯＨ３０ｍｌを滴下した後、室温まで昇温した。溶媒を減圧留去した後、残渣にジイソプロピルエーテルを加え析出した固体を濾取して、４−クロロ−２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−６−メチルピリミジン１．４４ｇを黄色固体として得た。
参考例１７
４−クロロ−２−［４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メチルピリミジン６．０８ｇ及び２Ｍ ＨＣｌ水溶液３０ｍｌの２−プロパノール９０ｍｌ溶液を室温で２時間攪拌した後、濃塩酸１５ｍｌを加え、さらに室温で２時間、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルピリミジン４．３０ｇを得た。
参考例１８
２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン５．００ｇ、ｐ−アニシジン３．７８ｇ及びトリエチルアミン４．３０ｍｌの２−プロパノール５０ｍｌ溶液を７０℃で１４時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水２００ｍｌ及び飽和重曹水３０ｍｌを加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテル１２０ｍｌを加え析出した固体を濾取して、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−ｐ−アニシジン６．１２ｇを無色固体として得た。
参考例１９
６０％水素化ナトリウム油分散体９０ｍｇのＤＭＦ１５ｍｌ溶液に、氷冷下でＮ−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−ｐ−アニシジン５００ｍｇを加え室温で１５分間攪拌した後、ヨウ化メチル５７０ｍｇを加え室温で１時間攪拌した。反応液に水を加えＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−ｐ−アニシジン４３０ｍｇを無色固体として得た。
参考例２０
３−（２−アミノエチル）ピリジン８．６４ｇのＴＨＦ２００ｍｌ溶液に、氷冷下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート１６．２１ｇを加え同温で１０分間、室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水１００ｍｌ及び１Ｍ ＮａＯＨ水溶液３０ｍｌを加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去して、２−（ピリジン−３−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５．９０ｇを橙色油状物として得た。
参考例２１
２−（ピリジン−３−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５．９０ｇのクロロホルム３００ｍｌ溶液に、氷冷下で７５％ｍＣＰＢＡ１７．９０ｇを加え同温で１時間、室温で３０分間攪拌後、反応液に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ）で精製して、２−（１−オキシドピリジン−３−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２．５１ｇを微黄色油状物として得た。
参考例２２
２−（１−オキシドピリジン−３−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２．５１ｇと４Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液１５０ｍｌの混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣にジエチルエーテル２００ｍｌを加え析出した固体を濾取して、３−（２−アミノエチル）ピリジン １−オキシド二塩酸塩８．４０ｇを無色固体として得た。
参考例２３
水素化リチウムアルミニウム１．１５ｇ及びＴＨＦ５０ｍｌの混合物に、氷冷下で２−メチルニコチン酸エチル５．００ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に氷冷下で水２．５ｍｌ及び硫酸ナトリウム３０ｇを順に加えセライト濾過した後、溶媒を減圧留去して、（２−メチルピリジン−３−イル）メタノール３．８７ｇを微黄色油状物として得た。
参考例２４
塩化チオニル２３ｍｌに氷冷下で（２−メチルピリジン−３−イル）メタノール３．８６ｇを加え室温で１５分間攪拌した。反応液にトルエン６０ｍｌを加え溶媒を減圧留去した後、残渣に飽和重曹水を加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にＤＭＦ７０ｍｌとシアン化カリウム３．０６ｇを順に加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水２００ｍｌを加え、ＥｔＯＡｃとクロロホルムの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、（２−メチルピリジン−３−イル）アセトニトリル１．２３ｇを黄色油状物として得た。
参考例２５
６０％水素化ナトリウム油分散体３．６０ｇのＴＨＦ８０ｍｌ溶液に、３−ピリジンアセトニトリル４．７６ｇを加え室温で２時間攪拌した後、氷冷下でヨウ化メチル１１．８６ｇを加え室温で１３時間攪拌した。反応液に氷水２００ｍｌを加えＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去して、２−メチル−２−（ピリジン−３−イル）プロピオニトリル５．９９ｇを褐色油状物として得た。
参考例２６
（２−メチルピリジン−３−イル）アセトニトリル１．２０ｇのＥｔＯＨ１５ｍｌ及びアンモニア水３ｍｌ溶液に、ラネーニッケル（懸濁液）１．５ｍｌを加え水素雰囲気下室温で１８時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を減圧留去して、３−（２−アミノエチル）−２−メチルピリジン１．０５ｇを黄緑色油状物として得た。
参考例化合物の構造と物理学的データを表５に示す。なお、表中の記号は以下の意味を示す。
Ｒｆ：参考例番号、
Ｄａｔａ：物理学的データ、ＦＭＳ：質量分析データ（特に記載がない場合は、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋データ）、ＮＭＲ：ＮＭＲデータ（（ＣＨ３）４Ｓｉを内部標準とし、特に記載がない場合はＤＭＳＯ−ｄ６を測定溶媒とする１Ｈ−ＮＭＲにおけるピークのδ（ｐｐｍ））、
Ｓａｌｔ：塩（ＨＣｌ：塩酸塩、ＨＢｒ：臭化水素酸塩、ＡｃＯＨ：酢酸塩、ｏｘ：シュウ酸塩、無記載：フリー体）、
Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：化学構造式、Ｅｔ：エチル、ｔＢｕ：ターシャリーブチル。
実施例１
２−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−６−メチルピリミジン２８４ｍｇ、７０％エチルアミン水溶液１ｍｌ及びＭｅＯＨ２ｍｌの混合物を室温で２時間攪拌し、次いで６０℃で３時間攪拌後、７０％エチルアミン水溶液１ｍｌを加え更に６０℃で５時間攪拌した。室温に放冷後、水１０ｍｌを加え、析出した固体を濾取、水洗して、Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］エチルアミン１９８ｍｇを無色固体として得た。
実施例２
４−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝安息香酸メチル１００ｍｇ、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液１ｍｌ及びＭｅＯＨ４ｍｌの混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。室温に放冷後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液１ｍｌ及び水３ｍｌを加え、析出した固体を濾取、水洗して、４−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝安息香酸７０ｍｇを無色固体として得た。
実施例３
水素化リチウムアルミニウム１０ｍｇ及びＴＨＦ１０ｍｌの混合物に、氷冷下で４−｛４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝安息香酸メチル９０ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液に１Ｍ ＨＣｌ水溶液及び飽和重曹水を順に加え酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣にジイソプロピルエーテル及びヘキサンを加え析出した固体を濾取して、４−｛４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ベンジルアルコール８８ｍｇを無色固体として得た。
実施例４
２−｛［６−メチル−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール２．０４ｇのＥｔＯＡｃ５０ｍｌ及びＴＨＦ５０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム担持炭素３５０ｍｇを加え水素雰囲気下室温で１時間攪拌した。反応液を濾過後、溶媒を減圧留去して、２−｛［２−（４−アミノフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール１．８０ｇを黄色固体として得た。
実施例５
２−｛［２−（４−アミノフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール２３０ｍｇ、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン１４０ｍｇ及び酢酸６ｍｌの混合物を１００℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−｛｛２−［４−（１−ピロリル）フェニル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ｝エタノール１８０ｍｇを得た。
実施例６
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−ｐ−アニシジン３００ｍｇ、４−メトキシフェニルボロン酸２２０ｍｇ、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン］パラジウム３２ｍｇ、炭酸ナトリウム２５０ｍｇ、トルエン１０ｍｌ、ＥｔＯＨ４ｍｌ及び水５ｍｌの混合物を加熱還流下６時間攪拌した。反応液に水を加えＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］−ｐ−アニシジン１４０ｍｇを無色粉状物として得た。
実施例７
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−フルオロアニリン１３５ｍｇ、２−（メトキシメトキシ）フェニルボロン酸１５０ｍｇ、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン］パラジウム２０ｍｇ、炭酸ナトリウム１２０ｍｇ、トルエン１５ｍｌ、ＥｔＯＨ３ｍｌ及び水５ｍｌを用い、実施例９７と同様の操作を行って４−フルオロ−Ｎ−｛２−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝アニリン１５０ｍｇを得た。このものに４Ｍ ＨＣｌ水溶液１０ｍｌ及び２−プロパノール２０ｍｌを加え、５０℃で３時間攪拌した。反応液に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテル及びヘキサンを加え析出した固体を濾取して、４−フルオロ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アニリン７６ｍｇを微黄色固体として得た。
実施例８
２−（３−｛［２−（２−メトキシフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１７０ｍｇ及びピリジン塩酸塩１．５０ｇの混合物を、２００℃で２０分間攪拌した。反応液に重曹水を加えＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ）で精製して２−（３−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを得た。このものにＥｔＯＨ、エーテル及び４Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液を加え、析出した固体を濾取して、２−（３−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩８０ｍｇを得た。
実施例９
実施例１１９のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、実施例１１９の化合物が溶出した後の溶出画分より得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え析出した固体を濾取して、（３−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）酢酸１５ｍｇを得た。
実施例１０
２−（４−｛［２−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）エタノール２９０ｍｇ及び４８％臭化水素酸２０ｍｌの混合物を、１００℃で１４時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に飽和重曹水を加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ）で精製したのち、ジイソプロピルエーテル及びヘキサンを加え析出した固体を濾取して、４−（４−｛［４−（２−ブロモエチル）フェニル］アミノ｝−６−メチルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール７２ｍｇを得た。
実施例１１
２−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−６−メチルピリミジン７．１ｍｇ及びチオフェン−２−イルメチルアミン２８ｍｇの混合物を８０℃で１３時間攪拌した後、ＤＭＦ２ｍｌ及びＰＳ−ベンズアルデヒド（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製、１．２２ｍｍｏｌ／ｇ）２０５ｍｇを加え室温で終夜攪拌した。反応液を濾過後溶媒を減圧留去して、Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］−（チオフェン−２−イル）メチルアミン９．８ｍｇを得た。
実施例１２
４−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン２００ｍｇ、３−（２−アミノエチル）ピリジン−Ｎ−オキシド 二塩酸塩７７９ｍｇ、炭酸カリウム１．０２ｇ及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン４ｍｌの混合物を８０℃で２２時間攪拌した。室温に放冷後、水１５ｍｌ及び１Ｍ ＮａＯＨ水溶液５ｍｌを加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ）で精製して３−（２−｛［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド１５９ｍｇを微黄色固体として得た。
実施例１３
２−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−６−メチルピリミジン２．００ｇ、３−（２−アミノエチル）ピリジン２．５０ｇ、ジイソプロピルエチルアミン９６２ｍｇ、ジオキサン２０ｍｌ及びトルエン１０ｍｌを用い、実施例１と同様の操作を行って［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］［２−（３−ピリジル）エチル］アミン１．４２ｇを得た。このもののクロロホルム２０ｍｌ溶液に、７５％ｍＣＰＢＡ１．４０ｇを加え室温で２２時間攪拌後、７５％ｍＣＰＢＡ０．２０ｇを加え更に１３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水４０ｍｌを加えクロロホルムで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ）で精製して、３−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド１．１１ｇを黄色油状物として得た。
実施例１４
１Ｍ 三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液５ｍｌに、氷冷下で２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール シュウ酸塩４２９ｍｇを加え室温で８時間攪拌後、更に氷冷下で１Ｍ 三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液５ｍｌを加え徐々に室温まで上昇しながら１．５時間攪拌した。反応液に氷及び１Ｍ ＮａＯＨ水溶液３０ｍｌを加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ）で精製した。得られた黄色固体５７ｍｇにＥｔＯＨ、アセトニトリル及びシュウ酸１６ｍｇを加え、析出した固体を同混合溶媒から再結晶して、２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール シュウ酸塩１８ｍｇを無色粉状物として得た。
実施例１５
｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル４７８ｍｇ及び４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン溶液１０ｍｌの混合物を室温で２１時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル５０ｍｌを加え析出した固体を濾取して、｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝酢酸 塩酸塩４２４ｍｇを微黄色固体として得た。
実施例１６
Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン２４２ｍｇ、塩化メタンスルホニル６０μｌ、トリエチルアミン０．１６ｍｌ及びＴＨＦ５ｍｌの混合物を、室温で５分間攪拌した。反応液に水１５ｍｌを加えＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣２８３ｍｇにＥｔＯＨ及びシュウ酸７１ｍｇを加えた後、析出した固体を濾取しエーテルで洗浄して、Ｎ−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）メタンスルホンアミド シュウ酸塩２７１ｍｇを微黄色固体として得た。
実施例１７
２−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−６−メチルピリミジン１．００ｇ、アジ化ナトリウム２．２１ｇ及びアセトニトリル２０ｍｌの混合物を８０℃で５日間攪拌した後、アセトニトリル１０ｍｌ及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン４ｍｌを加え更に同温で２８時間攪拌した。反応液に水８０ｍｌを加え析出した固体を濾取、水洗した。得られた微黄色固体０．６６ｇにトリフェニルホスフィン０．７２ｇ及びＴＨＦ１５ｍｌを加え室温で４時間攪拌後、水０．４１ｍｌを加え更に室温で１８時間攪拌した。反応液に水５０ｍｌを加えＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製した。得られた無色非晶性固体１．１３ｇと酢酸６００ｍｇ、水１０ｍｌ及びＥｔＯＨ１０ｍｌの混合物を３時間加熱還流した。室温に放冷後、飽和重曹水１２０ｍｌを加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜クロロホルム：ＭｅＯＨ）で精製して、［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミン５５８ｍｇを無色固体として得た。
実施例１８
Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン３０７ｍｇ、ニコチン酸１３５ｍｇ、ＷＳＣＤ塩酸塩２８７ｍｇ及びＴＨＦ６ｍｌの混合物を室温で１時間攪拌した。反応液に水２０ｍｌを加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去して、Ｎ−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ニコチンアミド３４０ｍｇを微黄色固体として得た。
実施例１９
［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］［２−（６−クロロ−３−ピリジル）エチル］アミン１４５ｍｇ及びエチレンジアミン２ｍｌの混合物を１１０℃で１１日間攪拌した。室温に放冷後、ＥｔＯＡｃ２０ｍｌを加え１Ｍ ＨＣｌ水溶液２０ｍｌで抽出した。水層に５Ｍ ＮａＯＨ水溶液５ｍｌを加えクロロホルムで抽出後、ＭｇＳＯ４で乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｃＯＨ：２８％アンモニア水）で精製した。得られた褐色油状物６６ｍｇにＥｔＯＨ及びシュウ酸２８ｍｇを加え、析出した固体をＥｔＯＨから再結晶して、Ｎ−［５−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン−２−イル］エタン−１，２−ジアミン シュウ酸塩４５ｍｇを褐色固体として得た。
実施例２０
４−（４−メチル−６−｛［２−（１−オキシドピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）安息香酸３９９ｍｇ、１，１’−カルボニルジイミダゾール３６９ｍｇ、ＴＨＦ８ｍｌ及びジオキサン５ｍｌの混合物を６０℃に加熱し、室温に放冷しながら終夜攪拌後、２８％アンモニア水８ｍｌを加え更に室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ）で精製して、４−（４−メチル−６−｛［２−（１−オキシドピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ベンズアミド１１０ｍｇを無色固体として得た。
実施例２１
Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］−（ピリジン−３−イル）エチルアミン８４ｍｇ、ヨウ化メチル１５μｌ及び酢酸エチル１０ｍｌの混合物を室温で４時間攪拌後、ヨウ化メチル６０μｌを加え同温で４日間、更にヨウ化メチル３５μｌを加え更に６日間攪拌した。溶媒を減圧留去して、ヨウ化３−｛２−［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ］エチル｝−１−メチルピリジニウム１００ｍｇを黄色非晶性固体として得た。
上記実施例化合物の構造と物理学的データを表６に示す。また、これらの実施例化合物と同様の製造法により得た実施例化合物の構造と物理学的データを表７〜１２に示す。なお、表中の記号は以下の意味を示す。
Ｅｘ：実施例番号、
Ｓａｌｔ：塩（ＨＣｌ：塩酸塩、ＨＢｒ：臭化水素酸塩、ｏｘ：シュウ酸塩、無記載：フリー体）、
Ｓｙｎ：製造法（数字は同様に製造した実施例番号を示す）、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ４１：一般式中の置換基（ｎＰｒ：ノルマルプルピル、ｉＰｒ：イソプロピル、ｃＰｒ：シクロプロピル、ｎＢｕ：ノルマルブチル、ｉＢｕ：イソブチル、ｎＰｅｎ：ノルマルペンチル、ｃＰｅｎ：シクロペンチル、ｃＨｅｐ：シクロヘプチル、ｎｏｒ：ノルボルニル、ａｄａｍ：アダマンチル、ｎａｐｈ：ナフチル、ｐｉｐｅ：ピペリジニル、ｍｏｒ：モルホリル、ｐｙｒｒ：ピロリル、ｉｍｉｄ：イミダゾリル、Ｆｕｒ：フリル、Ｔｈｅ：チエニル、ｔｈｉａ：チアゾリル、Ｐｙ：ピリジル、ｏｘＰｙ：１−オキシドピリジル、ｂｔｈｉｏ：ベンゾチエニル、ｂｔｈｉａ：ベンゾチアゾリル、ｉｍｉｄｔｈｉａ：イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ｑｕｉｎ：キノリニル、ｏｘｑｕｉｎ：１−オキシドキノリニル、Ａｃ：アセチル、ｄｉ：ジ、ｔｒｉ：トリ。置換基の前の数字は置換位置を示し、従って、例えば５−Ｂｒ−２−Ｔｈｅは５−ブロモチオフェン−２−イルを、−（ＣＨ２）２ＯＨは２−ヒドロキシエチルを、−（ＣＨ２）２−（２−Ｍｅ−３−ｏｘＰｙ）は２−（２−メチル−１−オキシドピリジン−３−イル）エチルを示す。）。
いくつかの実施例化合物のＮＭＲデータを表１３に示す。
以下、表１４〜１８に本発明の医薬の有効成分である化合物又は本発明化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や、実施例記載の方法、及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより容易に合成することができる。
本発明は、医薬、殊にインスリン分泌促進剤、インスリン含量増加剤又は糖尿病治療剤として有用な新規なピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、及びピリミジン誘導体を有効成分とする医薬に関する。
背景技術
糖尿病は、慢性的な高血糖を主徴とする疾患であり、インスリン作用の絶対的又は相対的な不足により発症する。臨床においては、その特徴からインスリン依存性糖尿病（以下、「１型糖尿病」という。）とインスリン非依存性糖尿病（以下、「２型糖尿病」という。）に大別される。糖尿病患者の約９割を占める２型糖尿病において、膵β細胞からのインスリン分泌低下は主要な発症原因の一つであり、特に初期のインスリン分泌障害による食後高血糖が認められる。現在、インスリン分泌促進剤としてはスルホニルウレア剤（ＳＵ剤）が主流であるが、低血糖を起こしやすく、長期投与においては膵臓の疲弊により二次無効を引き起こすことが知られている。また、ＳＵ剤は食間の血糖コントロールには有効であるが、食後の過血糖を抑制することは困難である。最近、大規模臨床試験により、糖尿病性合併症の発症及び進展抑制には食後高血糖の是正が重要であることが確認された（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２９：９７７−９８６，１９９３）。また、食後高血糖のみの時期に動脈硬化が発症すること、食後軽度高血糖の持続が心血管疾患等の原因による死亡率を高めることが報告されている（Ｌａｎｃｅｔ，３５４：６１７，１９９９，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．，３２１：４０５−４１３，２０００）。このことは、食後高血糖はたとえ軽度であっても、心血管死の独立した危険因子であることを示している。以上のような背景により、食後高血糖に対する薬物治療の重要かつ必要性が認識されるようになっている。また、２型糖尿病においては、慢性的な高血糖により膵β細胞の機能低下、即ち膵臓インスリン含量の低下を引き起こすと理解されている（Ｊｏｓｌｉｎ’ｓ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ，１９９４）。従って、インスリン分泌促進作用又はインスリン含量増加作用を有する医薬は、食後高血糖及び／若しくは空腹時血糖の是正、又は膵臓機能亢進に適したプロフィールを有し、１型糖尿病、２型糖尿病の治療及び予防に有用であると考えられる。
一方、日本国特許出願公開特開昭５０−８８０７９号には、下記一般式で示される化合物が鎮痛、抗炎症剤等として用いられることが記載されている（文献１）。
また、同特開昭５３−１２８７７号には、下記一般式で示される化合物が大脳組織の酸素が不充分なために生じる大脳欠陥に対して用いられることが記載されている（文献２）。
また、同特開昭５７−１３１７０２号には、下記一般式で示される化合物が除草剤の植物毒性作用からの栽培植物保護剤として用いられることが記載されている（文献３）。
また、同特開２００１−１３９５５８号及び同特開２００１−１３９５６０号には、それぞれ下記一般式で示される化合物が抗リウマチ作用を有することが記載されている（文献４及び５）。
また、ドイツ国特許出願公開ＤＥ４０３４７６２号には、下記一般式で示される化合物が植物の殺菌剤として用いられることが記載されている（文献６）。
また、国際公開第ＷＯ９２／０４３３３号には、下記一般式で示される化合物が痴呆等の中枢疾患治療剤として用いられることが記載されている（文献７）。
また、同ＷＯ００／０９４９６号には、下記一般式で示される化合物が高血圧等の循環器疾患治療剤として用いられることが記載されている（文献８）。
なお、文献８には多彩な疾患の一例として、高血圧等の循環器疾患以外に糖尿病が挙げられているが、データによる裏付けはない。さらに、該公報における一般式のＲ４については、請求の範囲には「（Ｃ２−Ｃ５）−アルキル、トリフルオロメチル又はアリール」がクレームされているが、実施例において具体的に開示されているのは、イソプロピル、トリフルオロメチル、ターシャリーブチル及びフェニルの化合物に限られている。
上述の通り、インスリン分泌促進剤及びインスリン含量増加剤は、１型糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性疾患、及び肥満の治療及び予防に有用であるため、さらに優れた効果を有するインスリン分泌促進剤及びインスリン含量増加剤の創製が切望されている。
発明の開示
本発明者等は、インスリン分泌促進作用又はインスリン含量増加作用を有する化合物について鋭意研究し、ピリミジン誘導体が上述の文献１〜８のいずれにも記載されていない優れたインスリン分泌促進作用、及びインスリン含量増加作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明によれば、一般式（Ｉ）で示されるいずれかのピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするインスリン分泌促進剤、インスリン含量増加剤及び／又は糖尿病治療剤が提供される。
−Ｒ１１： 式−Ａ１１−Ｄ１１で示される基。
Ａ１１： 単結合、低級アルキレン又は低級アルケニレン。
Ｄ１１： それぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環、若しくは非芳香族ヘテロ環。
Ｒ１２： アリール、ハロゲン、−Ｏ−低級アルキル及び−ＯＨからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル又は−Ｈ。
Ｒ１３： −Ｈ、メチル又はフルオロ。
Ｒ１４： １つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル又は−Ｈ。
−Ｒ１５： 式−Ａ１５−Ｄ１５で示される基。
Ａ１５： 単結合又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキレン若しくは低級アルケニレン。
Ｄ１５： −Ｈ；−Ｏ−低級アルキル；低級アルキル及びアリールからなる群より選択される１つ又は２つの基で置換されていてもよいアミノ；又はそれぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環。］
このうち、好ましくはＲ１２がアリール、ハロゲン、−Ｏ−低級アルキル及び−ＯＨからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル（但し、イソプロピル、トリフルオロメチル、ターシャリーブチル及びフェニルを除く。）である一般式（Ｉ）で示されるいずれかのピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするインスリン分泌促進剤、インスリン含量増加剤及び／又は糖尿病治療剤であり；
さらに好ましくはＡ１１が単結合であり、Ｄ１１がそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘテロ環であり、Ｒ１２がメチル又はエチルであり、Ｒ１３が−Ｈ又はフルオロであり、Ｒ１４が−Ｈであり、Ｄ１５が−Ｈ又はそれぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環である一般式（Ｉ）で示されるいずれかのピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするインスリン分泌促進剤、インスリン含量増加剤及び／又は糖尿病治療剤であり；
特に好ましくはＡ１１が単結合であり、Ｒ１２がメチル又はエチルであり、Ｒ１３が−Ｈ又はフルオロであり、Ｒ１４が−Ｈであり、Ｄ１５が−Ｈ又はそれぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環であり、Ｄ１１がそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ベンゾジオキソリル若しくはベンゾオキサジアゾリルである一般式（Ｉ）で示されるいずれかのピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするインスリン分泌促進剤、インスリン含量増加剤及び／又は糖尿病治療剤である。
上記一般式（Ｉ）で示される本発明の医薬の有効成分である化合物は、インスリン分泌促進作用、インスリン含量増加作用及び血糖上昇抑制作用を有する点に薬理学上の特徴を有する。上記一般式（Ｉ）で示される化合物には、新規化合物の他、文献１〜８に開示された公知化合物をも包含する。しかし、上述の文献１〜７には、これらの作用についての開示及び示唆はなく、また、文献８には、これらの作用についての具体的裏付けはない。
さらに、上記一般式（Ｉ）で示される本発明の医薬の有効成分である化合物には、表１に示される化合物番号１〜９の試薬カタログ記載の化合物も含まれる。これらの化合物は、医薬用途はもちろんのこと、その他の用途についても全く報告されていない。従って、これらの化合物がインスリン分泌促進作用、又はインスリン含量増加作用を有し、１型糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性疾患及び／又は肥満の治療及び／又は予防に用いられることは全く知られていない。
なお、表中の記号は以下の意味を示す（以下同様）。
Ｎｏ：化合物番号、
Ｒ、Ｒ’：一般式中の置換基（Ｍｅ：メチル、Ｐｈ：フェニル、Ｂｎ：ベンジル、ｃＨｅｘ：シクロヘキシル。なお、置換基の前の数字は置換位置を示す。従って、例えば４−ＭｅＯ−Ｐｈは４−メトキシフェニルを示す。）、
Ｃｏｍｐ：販売会社名、ＣＮ：カタログ番号。
Ｒ２１： それぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘテロ環。
Ｒ２２： メチル又はエチル。
Ｒ２３： −Ｈ又はフルオロ。
Ｒ２４： −Ｈ。
Ｒ２５： それぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくはシクロアルキル。
（但し、Ｒ２２がメチルであり、かつ、Ｒ２３が−Ｈである場合、
Ｒ２５は置換されていない低級アルキル；
ジメチルアミノ若しくはジイソプロピルアミノでそれぞれ置換されているエチル若しくはプロピル；
低級アルキル及びフェニルからなる群より選択される同一又は異なる２つの基で置換されているカルバモイルで置換されているメチル；及び
置換されていてもよいフェニルで置換されているメチルを除く。）
但し、
６−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−フェニルピリミジン−４−アミン、
６−メチル−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリミジン−４−アミン、
２−｛［６−メチル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、及び、
［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］（シクロヘキシル）アミンを除く。］；
好ましくはＲ２５が置換されていてもよい低級アルキルである一般式（ＩＩ）で示されるピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩；
さらに好ましくはＲ２１がそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ベンゾジオキソリル若しくはベンゾオキサジアゾリルであり、Ｒ２５がピリジル、オキシドピリジル及び−ＯＨからなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキルである一般式（ＩＩ）で示されるピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩；
特に好ましくは
３−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
２−｛［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
３−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［６−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−５−フルオロ−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［６−エチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
２−｛［６−エチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
３−（２−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
２−｛［２−（３−クロロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］［２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミン、
［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］（イソブチル）アミン、
［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］（シクロペンチル）アミン、
３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパニトリル、
２−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
２−｛［２−（４−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
２−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−エチルピリミジン−４−イル］（イソブチル）アミン、
［２−（４−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］（イソブチル）アミン、
２−｛［２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
［２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］（イソブチル）アミン、
［２−（３−クロロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］アミン、
２−｛［６−メチル−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
２−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］（プロピル）アミン、
［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］［２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミン、
［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］［２−（ピリジン−４−イル）エチル］アミン、
（アリル）［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミン、
［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］アミン、
［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］（イソブチル）アミン、
［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］（２，２−ジメチルプロピル）アミン、
３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１−オール、
［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル（３−メトキシプロピル）アミン、
１−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝ブタン−２−オール、
１−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−２−オール、
３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１，２−ジオール、
（Ｒ）−２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロパン−１−オール、
（±）−トランス−４−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール、
Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］（ピリジン−４−イルメチル）アミン、
２−｛［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
４−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［６−メチル−２−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロピル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（３−クロロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（３−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−クロロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−ヨードフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
４−（｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン １−オキシド、
５−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝プロピル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝−１−メチルエチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［６−エチル−２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［６−メチル−２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（３，５−ジブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、若しくは、
３−（２−｛［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、又はその製薬学的に許容される塩；
最も好ましくは、
３−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
２−｛［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
３−（２−｛［６−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−５−フルオロ−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［６−エチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
２−｛［６−エチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
３−（２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［６−エチル−２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、若しくは、
３−（２−｛［６−メチル−２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、又はその製薬学的に許容される塩；
並びに、これらのいずれかの化合物を有効成分とする医薬組成物、インスリン分泌促進剤及び／又は糖尿病治療剤が提供される。
一般式（ＩＩ）で示される本発明化合物は、ピリミジン４位のアミノ基にそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくはシクロアルキルが置換している点、及びピリミジン６位にメチル又はエチルが置換している点に化学構造上の特徴を有する。従って、一般式（ＩＩ）で示される化合物は、文献１〜５に開示される化合物のようにピリミジン４位のアミノ基が直接芳香環で置換されることはなく、文献８に開示される化合物のようにピリミジン６位がイソプロピル、トリフルオロメチル、ターシャリーブチル又はフェニルで置換されることもない。また、一般式（ＩＩ）で示される化合物には、文献６及び７に具体的に開示された化合物は含まれない。
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物についてさらに説明すると、以下の通りである。
本明細書の一般式の定義において「低級」とは、特に断らない限り、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。
従って、「低級アルキル」とは、Ｃ１−６のアルキルを意味し、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル又はイソプロピル若しくはイソブチル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはＣ１−４アルキルであり、さらに好ましくはメチル、エチルである。
「低級アルキレン」とは、Ｃ１−６のアルキルの２価基を意味し、具体的には例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン若しくはヘキシレン又はメチルエチレン等のこれらの構造異性体であり、好ましくはＣ１−４アルキレンであり、さらに好ましくはメチレン、エチレンである。
「低級アルケニレン」とは、Ｃ２−６のアルケニルの２価基を意味し、好ましくはプロパ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、ブタ−２−エン−１，４−ジイルである。
「シクロアルキル」とは、Ｃ３−１０の炭素環の１価基を意味し、これらの環は架橋されていてもよい。具体的には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ノルボルニル、アダマンチルである。
「アリール」とは、Ｃ６−１４の単環乃至３環の芳香族炭化水素環の１価基を意味し、好ましくはフェニル、ナフチルであり、さらに好ましくはフェニルである。
「芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を１乃至４個含有する縮合されていてもよい芳香族ヘテロ環の１価基を意味し、具体的には例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピラニル、チオピラニル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、クロメニル、ベンゾチオピラニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキセピニル、カルバゾリルであり、これらの環を構成する窒素原子及び硫黄原子は酸化されていてもよく、また、これらの環は部分的に飽和されていてもよい。好ましくはフリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、オキシドピリジル、ピラジル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キノリル、オキシドキノリル、イソキノリル、クロメニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキセピニルであり、さらに好ましくは、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、オキシドピリジル、オキシドキノリル、ベンゾオキサジアゾリルである。
「非芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を１乃至４個含有する非芳香族ヘテロ環の１価基を意味し、具体的には例えば、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニルであり、これらの環を構成する硫黄原子は酸化されていてもよい。好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルである。
「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられる。
本明細書において、「置換されていてもよい」若しくは「置換されている」の語の許容される置換基としては、それぞれの基の置換基として通常用いられる置換基であればいずれでもよく、各々の基に１つ以上置換基を有していてもよい。
Ｄ１１における「それぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環」、Ｄ１５における「それぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環」、Ｒ２１における「それぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘテロ環」及びＲ２５における「置換されていてもよいシクロアルキル」において許容される置換基としては、以下の（１）乃至（８）に示される基が挙げられる。なお、「ＲＡ」は、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アリール、芳香族ヘテロ環及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキルを示す。
（１）ハロゲン；
（２）−ＯＨ、−Ｏ−ＲＡ、−Ｏ−アリール、−ＯＣＯ−ＲＡ、オキソ（＝Ｏ）；
（３）−ＳＨ、−Ｓ−ＲＡ、−Ｓ−アリール、−ＳＯ−ＲＡ、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ２−ＲＡ、−ＳＯ２−アリール、１つ又は２つのＲＡで置換されていてもよいスルファモイル；
（４）１つ又は２つのＲＡで置換されていてもよいアミノ、−ＮＨＣＯ−ＲＡ、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＳＯ２−ＲＡ、−ＮＨＳＯ２アリール、ニトロ；
（５）−ＣＨＯ、−ＣＯ−ＲＡ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−ＲＡ、１つ又は２つのＲＡで置換されていてもよいカルバモイル、シアノ；
（６）−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、ハロゲン及びＲＡからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくはシクロアルキル；
（７）−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、ハロゲン及びＲＡからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環；
（８）上記（１）乃至（７）に示される置換基より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。
Ａ１５における「それぞれ置換されていてもよい低級アルキレン若しくは低級アルケニレン」及びＲ２５における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記（１）乃至（７）に示される基が挙げられる。但し、Ｒ２５における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としてオキソ（＝Ｏ）を除く。
また、本明細書において、「インスリン含量増加」とは、好ましくは「インスリン産生促進に基づくインスリン含量増加」を意味する。
一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物には、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合があり、これに基づく光学活性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものをすべて包含する。また、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物は互変異性体が存在する場合があるが、本発明はこれらの異性体の分離したもの及び混合物が包含される。
また、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物は塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容されうる塩である限りにおいて、本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。なお、「芳香族ヘテロ環」及び「非芳香族ヘテロ環」の環を構成する窒素原子は、四級アンモニウム塩を形成していてもよい。四級アンモニウム塩を形成している場合、その窒素原子に結合する基としては低級アルキルが挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピルが挙げられる。また、その四級アンモニウム塩の対イオンとなる陰イオンとしては、ハロゲン化物イオン、トリフラート、トシラート、メシラート等が挙げられ、特に、ハロゲン化物イオン（例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、三ヨウ化物イオン等）が好ましいが、これらに限定されるものではない。他の陰イオンとして、例えば硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、炭酸イオン等の無機陰イオン、フォルマート、アセタート、プロピオナート、オキサラート、マロナート等のカルボキシラート、グルタミン酸等のアミノ酸の陰イオン等を挙げることができる。ハロゲン化物イオンでは、臭化物イオン又はヨウ化物イオンが好ましい。なお、陰イオンは、通常のイオン交換反応により、適宜好ましい陰イオンに変換できるものである。
さらに、本発明は、本発明の医薬の有効成分である化合物若しくは本発明化合物又はその製薬学上許容される塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質も包含する。なお、本発明の医薬の有効成分である化合物又は本発明化合物には、生体内において代謝されて一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。本発明の医薬の有効成分である化合物又は本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計１６３−１９８ページに記載されている基が挙げられる。
（製造法）
一般式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物又はその塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下に代表的な製法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、即ち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかる後、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基、アミノ基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
＜第一製法＞
本製法は式（１ａ）で示される脱離基を有するピリミジン誘導体に対し、式（１ｂ）で示されるアミン誘導体を作用させ、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物を製造する方法である。
化合物（１ａ）におけるＺで示される脱離基としては、反応条件下において化合物（１ｂ）のアミノ基の水素原子と共にＨＺの形で脱離しうる基を意味し、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等のハロゲン、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシのようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
化合物（１ａ）と化合物（１ｂ）との反応は、常圧または加圧下に、溶媒の不存在下または適当な溶媒中で行われる。
溶媒の具体例としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジグライム等のエーテル類；メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−プロパノール等のアルコール類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン等が挙げられるが、化合物（１ｂ）の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約２０℃〜約１８０℃、好ましくは約６０℃〜約１３０℃である。
化合物（１ａ）は、例えば式（１ｃ）で示されるピリミジノン又はピリミジンチオン誘導体を常法に従って、ハロゲン化またはスルホニル化することにより合成することができる。
本反応におけるハロゲン化は、例えば化合物（１ｃ）とオキシ塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化剤とを反応させることにより行われる。スルホニル化は、例えばＹが酸素原子である場合の化合物（１ｃ）とメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等のスルホニル化剤とを反応させることにより行われる。
化合物（１ｃ）は公知の方法、例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７４，８４２，（１９５２）、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９５，９３７，（１９６２）、若しくはＪ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．，２９，２８８７，（１９６４）に記載の方法又はこれらに準じた方法により合成することができる。また、化合物（１ｂ）は市販されているか、あるいは公知の方法により合成することができる。
＜第二製法＞
本製法は、式（２ａ）で示される脱離基を有するピリミジン誘導体に対し、式（２ｂ）で示されるボロン酸誘導体を作用させ、前述のＲ１１又はＲ２１においてＡ１１又はＡ２１が単結合を示し、Ｄ１１又はＤ２１がそれぞれ置換されていてもよいアリール又は芳香族ヘテロ環を示す場合の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物を製造する方法である。
化合物（２ａ）と化合物（２ｂ）との反応は、常圧または加圧下に、溶媒の不存在下または適当な溶媒中で行われる。
溶媒の具体例としては、芳香族炭化水素類、ケトン類、エーテル類、アルコール類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、水あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基の具体例としては、炭酸アルカリ、炭酸水素アルカリ、三級アミン等が挙げられる。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約２０℃〜約１８０℃、好ましくは約６０℃〜約１３０℃である。
また、本反応は遷移金属類或いは遷移金属ホスフィン錯体を添加することにより円滑に進行する場合がある。これらの具体例としては、パラジウム担持炭素、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン］パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられるが、アメリカ合衆国特許公報５５５０２３６号に記載された具体例のものを用いることもできる。
化合物（２ａ）は、例えば化合物（１ｂ）と式（２ｃ）で示される２つの脱離基を有するピリミジン誘導体とを反応させることにより合成することができる。本反応は前述の化合物（１ａ）と化合物（１ｂ）との反応の方法又はこれらに準じた方法により行われる。
さらに、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示されるいくつかの化合物は、以上のようにして得られた化合物から公知のアルキル化、アシル化、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。例えば、ピリジルをオキシドピリジルへ、又はキノリルをオキシドキノリルへ酸化する酸化反応としては、常圧又は加圧下、溶媒の不存在下又は酢酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸、クロロホルム、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ケトン類、水、硫酸、あるいはこれらの混合溶媒中で過酸化水素水、過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、オキソン等の過酸類、若しくは酸素を用いた反応を挙げることができる。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約−２０℃〜約１００℃、好ましくは約０℃〜約６０℃である。
このようにして製造された本発明の医薬の有効成分である化合物又は本発明化合物は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施しその塩として、単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、沈澱、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して、常法により単離できる。例えばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法等の一般的ラセミ体分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオ混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
産業上の利用可能性
本発明の医薬の有効成分である化合物（Ｉ）及び本発明化合物（ＩＩ）は、優れたインスリン分泌促進作用、インスリン含量増加作用及び血糖上昇抑制作用を有する。従って、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物は該作用に基づき、１型糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性疾患及び／又は肥満の治療及び／又は予防に有用である。
本発明の医薬の有効成分である化合物及び本発明化合物の薬理作用は、以下の試験方法により確認された。
（１）インスリン分泌促進作用測定試験
本試験において、マウス膵β細胞株であるＭＩＮ６細胞を用いた被検化合物のインスリン分泌促進作用を検討した。以下に試験方法を示す。
２４穴プレートに２×１０５個／穴（０．４ｍｌ）になるようにＭＩＮ６細胞を蒔いた（培地は２５ｍＭグルコース入りのＤＭＥＭにＦＣＳを１０％になるように加えたものを用いた）。２日後に培地をアスピレーターで除き、３７℃に暖めた２．８ｍＭグルコースを含むＫＲＢ−ＨＥＰＥＳ（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、３．６ｍＭ ＫＣｌ、０．５ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、０．５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１．５ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＮａＨＣＯ３、０．１％ＢＳＡ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））１ｍｌで一度洗い、再度、同緩衝液１ｍｌを入れて３０分乃至６０分間、３７℃でインキュベートした。上記緩衝液をアスピレーターで除き、１６．８ｍＭグルコースを含むＫＲＢ−ＨＥＰＥＳに被検化合物を各々１０μＭ添加したものを、各穴に０．５ｍｌずつ加え、２２分間３７℃でインキュベートした。上記サンプルを分取し、２．０μｌ−２．５μｌをＰＢＳ５０μｌに希釈して、インスリン濃度をファデセフインスリンＲＩＡキット（ファルマシア・アップジョン社製）を用いて定量した。被検化合物は１００％ＤＭＳＯに溶解し、終濃度０．１％で添加した。活性はＤＭＳＯを１００％としたときの相対比で表した。その結果を表２に示す。
なお、表中の化合物表記において、Ｎｏは表１の化合物の化合物番号を、Ｅｘは後述の実施例化合物の実施例番号を示す（表４において同様）。
（２）インスリン含量増加作用測定試験
本試験において、ヒトインスリンプロモーターを導入した細胞を用いた被検化合物のインスリンプロモーター活性を測定することにより、インスリン含量増加作用を検討した。以下に試験方法を示す。
＜ヒトインスリンプロモーターレポータープラスミドの構築＞
ヒトのインスリン遺伝子の５’発現制御領域は、塩基配列が同定され（Ｎａｔｕｒｅ２８４，２６−３２，１９８０．）、世界中の多くの研究者により研究されている。転写因子結合部位として知られる複数のシス（ｃｉｓ）エレメントはマウスやラットのインスリン遺伝子の５’発現制御領域にも共通に存在している（Ｄｉａｂｅｔｅｓ４４，１００２−１００４，１９９５．）。これら種を越えて共通のシスエレメントを含みプロモーター活性を示すのに十分と考えられる領域（本実施例では、−３４２から＋３７の領域。数字の＋１はＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５，１１５７２−１１５７７，１９９８．に示された想定上の転写開始点を表す）を、ヒトゲノムＤＮＡ（Ｃａｔ．Ｎｏ．６５５０−１；Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）を用いて５’側にＨｉｎｄ ＩＩＩサイト、３’側にＮｃｏ ＩサイトができるようにしてＰＣＲ増幅し、プラスミドｐＣＲ２．１−Ｔｏｐｏ（Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｋ４５５００１、ＴＡクローニングシステム；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）にクローニングした。ＰＣＲの増幅条件は次の通りである。ＤＮＡポリメラーゼ（Ａｍｐｌｉ Ｔａｑ ＤＮＡポリメラーゼ；Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いて１サイクルあたり９４℃で３０秒間２本鎖ＤＮＡを熱変性し、５５℃で３０秒間プライマーを変性した１本鎖ＤＮＡにアニーリングさせ、引き続き７２℃で１分間ＤＮＡ伸長反応させる。これを３０サイクル繰り返した。つぎに、増幅断片がクローニングされたプラスミドを制限酵素Ｈｉｎｄ ＩＩＩ（宝酒造）とＮｃｏ Ｉ（宝酒造）を用いて消化することによりプラスミドから増幅断片を切り出し、ルシフェラーゼ遺伝子を含むプラスミド（ルシフェラーゼベクターｐＧＶ−Ｂ２，Ｃａｔ．Ｎｏ．３０６−０４８３１；東洋インキ）のルシフェラーゼ遺伝子の開始コドンのＮｃｏ Ｉサイトとその５’上流に位置するＨｉｎｄ ＩＩＩサイトにクローニングした。クローニングしたヒトインスリンプロモーターの塩基配列は、ジデオキシターミネーター（ｄｉｄｅｏｘｙ ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ）法によりＤＮＡシークエンサー（ＡＢＩ３７７ ＤＮＡ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｒ；Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いて決定した。このようにして、ヒトインスリンプロモーターレポータープラスミドｐＩｎｓ−Ｌｕｃ３８０（以下、プラスミドＩｎｓＰｒｏと称する）を構築した。なお、このプラスミドを細胞に導入し、このプラスミドに含まれるインスリンプロモーター部分が活性化されれば、ルシフェラーゼ遺伝子が生合成される。このルシフェラーゼ活性を測定することにより、インスリンプロモーター活性を測定することができる。
＜インスリンプロモーター活性測定方法＞
ＮＩＴ１細胞４×１０４細胞に、トランスフェクション試薬（ＦｕＧＥＮＥ６；Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ社）を用いて、上記用法にて作製したプラスミドＩｎｓＰｒｏを１０ｎｇ導入し、９６穴プレートに播種した（培地は、１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）を含む、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）又はＦ−１２培地を用いた）。播種後、１８〜２０時間培養し、培地で希釈した被検化合物を加え、５％ＣＯ２存在下、３７℃で２４時間インキュベートした。培地を吸引し、細胞溶解液（細胞溶解液ＬＣβ；東洋インキ）で溶解した後、そのルシフェラーゼ活性を、市販の測定キット（ピッカジーン発光キット；東洋インキ）及び測定装置（ＭＬ３０００ ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｐｌａｔｅ ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ；Ｄｙｎａｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）を用いて測定した。被検化合物は１００％ＤＭＳＯに溶解し、終濃度０．１％で添加した。活性はＤＭＳＯを１００％としたときの相対比で表した。その結果を表３に示す。
（３）正常マウス経口糖負荷試験
本試験において、正常マウスを用いた被検化合物の糖負荷後の血糖上昇抑制作用について検討した。以下に試験方法を示す。
１週間予備飼育したＩＣＲマウス（雄、６週齢）を１８〜２０時間絶食し、被検動物として用いた。被検化合物は５％ポリプロピレングリコール−５％Ｔｗｅｅｎ８０に溶解させ、グルコース負荷５分前（Ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅは３０分前）に１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与（Ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ並びに実施例１８６及び１９７については経口投与）した。グルコース負荷後３０分時の対照群に対する血糖低下率（％）を測定した。その結果を表４に示す。
本発明の医薬は、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物の１種以上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用担体、賦形剤、その他の添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調整することができる。投与は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、液剤等による経口投与、静注、筋注等の注射剤、又は坐剤、経鼻、経粘膜、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウム等の崩壊剤、ラクトース等の安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸等の可溶化剤又は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、ＥｔＯＨを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、ＥｔＯＨ等のアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、例えばラクトース等の安定化剤、可溶化剤又は溶解補助剤等の添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらは又無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
通常経口投与の場合、１日の投与量は、成人１人あたり０．１〜５００ｍｇが適当で、これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈投与される場合、１日の投与量は、成人１人あたり０．０１〜１００ｍｇが適当で、これを１回あるいは２乃至４回に分けて投与する。投与量は症状、年齢、体重、性別等を考慮して、個々の場合に応じて適宜決定される。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。なお、実施例において使用される原料化合物には新規な物質も含まれており、そのような原料化合物の公知物からの製造法を参考例として説明する。
参考例１
４−ブロモベンゾニトリル１８．２０ｇ、クロロホルム３００ｍｌ及びＥｔＯＨ１００ｍｌの混合物に、攪拌しながら−６５℃で塩化水素ガスを３０分間吹き込んだ後、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に炭酸アンモニウム４８ｇ及びＥｔＯＨ４００ｍｌを加え、室温で３日間攪拌した。反応液に水３００ｍｌを加えた後ＥｔＯＨを減圧留去し、析出した固体を濾取、水洗して、４−ブロモベンズアミジン塩酸塩２２．９１ｇを無色固体として得た。
参考例１と同様に、参考例２〜４の化合物を得た。
参考例５
３，４−（メチレンジオキシ）ベンゾニトリル２５．０ｇ、５０％ヒドロキシルアミン水溶液２５ｍｌ及びＭｅＯＨ５００ｍｌの混合物を、７０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水３００ｍｌを加え析出した固体を濾取、水洗して、Ｎ−ヒドロキシ−３，４−（メチレンジオキシ）ベンズアミジン２７．８３ｇを無色固体として得た。
参考例６
Ｎ−ヒドロキシ−３，４−（メチレンジオキシ）ベンズアミジン２７．８３ｇ、無水酢酸１７．４９ｍｌ及び酢酸３００ｍｌの混合物を室温で５時間攪拌した後、１０％パラジウム担持炭素４．１１ｇを加え水素雰囲気下室温で３時間攪拌した。反応液を濾過し溶媒を減圧留去した後、残渣にエーテルを加え析出した固体を濾取して、３，４−（メチレンジオキシ）ベンズアミジン酢酸塩３２．４０ｇを無色固体として得た。
参考例７
４−ブロモベンズアミジン塩酸塩１４．１３ｇのＭｅＯＨ２５０ｍｌ溶液にナトリウムメトキシド９．７２ｇを加え室温で３０分間攪拌後、アセト酢酸メチル７．５０ｍｌを加え６０℃で２０時間攪拌した。反応液に氷冷下で１Ｍ ＨＣｌ水溶液４００ｍｌを加え、析出した固体を濾取、水洗して、２−（４−ブロモフェニル）−６−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン１３．９８ｇを無色固体として得た。
参考例７と同様に、参考例８〜１０の化合物を得た。
参考例１１
４−ブロモベンズアミジン４７２ｍｇ、プロピオル酸エチル０．２７ｍｌのＥｔＯＨ５ｍｌ溶液を６０℃に昇温後、ＫＯＨ１７５ｍｇのＥｔＯＨ４ｍｌ溶液を１５分間で滴下し、８０℃で６時間攪拌した。室温に放冷後１Ｍ ＨＣｌ水溶液１０ｍｌを加え、析出した固体を濾取、水洗して、２−（４−ブロモフェニル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン９７ｍｇを微黄色固体として得た。
参考例１２
２−（４−ブロモフェニル）−６−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン８．８０ｇ及びオキシ塩化リン８０ｍｌの混合物を８０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に氷水１００ｍｌ及び１Ｍ ＮａＯＨ水溶液１５０ｍｌを順に加え、析出した固体を濾取、水洗して、２−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−６−メチルピリミジン１０．１３ｇを無色固体として得た。
参考例１２と同様に、参考例１３〜１５の化合物を得た。
参考例１６
４−クロロ−２−（２，３−ジメトキシフェニル）−６−メチルピリミジン１．２９ｇのジクロロメタン５０ｍｌ溶液に、−７８℃で１Ｍ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液１０．０ｍｌを加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に−７８℃でＭｅＯＨ３０ｍｌを滴下した後、室温まで昇温した。溶媒を減圧留去した後、残渣にジイソプロピルエーテルを加え析出した固体を濾取して、４−クロロ−２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−６−メチルピリミジン１．４４ｇを黄色固体として得た。
参考例１７
４−クロロ−２−［４−（メトキシメチル）フェニル］−６−メチルピリミジン６．０８ｇ及び２Ｍ ＨＣｌ水溶液３０ｍｌの２−プロパノール９０ｍｌ溶液を室温で２時間攪拌した後、濃塩酸１５ｍｌを加え、さらに室温で２時間、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルピリミジン４．３０ｇを得た。
参考例１８
２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン５．００ｇ、ｐ−アニシジン３．７８ｇ及びトリエチルアミン４．３０ｍｌの２−プロパノール５０ｍｌ溶液を７０℃で１４時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水２００ｍｌ及び飽和重曹水３０ｍｌを加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテル１２０ｍｌを加え析出した固体を濾取して、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−ｐ−アニシジン６．１２ｇを無色固体として得た。
参考例１９
６０％水素化ナトリウム油分散体９０ｍｇのＤＭＦ１５ｍｌ溶液に、氷冷下でＮ−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−ｐ−アニシジン５００ｍｇを加え室温で１５分間攪拌した後、ヨウ化メチル５７０ｍｇを加え室温で１時間攪拌した。反応液に水を加えＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−ｐ−アニシジン４３０ｍｇを無色固体として得た。
参考例２０
３−（２−アミノエチル）ピリジン８．６４ｇのＴＨＦ２００ｍｌ溶液に、氷冷下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート１６．２１ｇを加え同温で１０分間、室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水１００ｍｌ及び１Ｍ ＮａＯＨ水溶液３０ｍｌを加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去して、２−（ピリジン−３−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５．９０ｇを橙色油状物として得た。
参考例２１
２−（ピリジン−３−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５．９０ｇのクロロホルム３００ｍｌ溶液に、氷冷下で７５％ｍＣＰＢＡ１７．９０ｇを加え同温で１時間、室温で３０分間攪拌後、反応液に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ）で精製して、２−（１−オキシドピリジン−３−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２．５１ｇを微黄色油状物として得た。
参考例２２
２−（１−オキシドピリジン−３−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２．５１ｇと４Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液１５０ｍｌの混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣にジエチルエーテル２００ｍｌを加え析出した固体を濾取して、３−（２−アミノエチル）ピリジン １−オキシド二塩酸塩８．４０ｇを無色固体として得た。
参考例２３
水素化リチウムアルミニウム１．１５ｇ及びＴＨＦ５０ｍｌの混合物に、氷冷下で２−メチルニコチン酸エチル５．００ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に氷冷下で水２．５ｍｌ及び硫酸ナトリウム３０ｇを順に加えセライト濾過した後、溶媒を減圧留去して、（２−メチルピリジン−３−イル）メタノール３．８７ｇを微黄色油状物として得た。
参考例２４
塩化チオニル２３ｍｌに氷冷下で（２−メチルピリジン−３−イル）メタノール３．８６ｇを加え室温で１５分間攪拌した。反応液にトルエン６０ｍｌを加え溶媒を減圧留去した後、残渣に飽和重曹水を加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にＤＭＦ７０ｍｌとシアン化カリウム３．０６ｇを順に加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水２００ｍｌを加え、ＥｔＯＡｃとクロロホルムの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、（２−メチルピリジン−３−イル）アセトニトリル１．２３ｇを黄色油状物として得た。
参考例２５
６０％水素化ナトリウム油分散体３．６０ｇのＴＨＦ８０ｍｌ溶液に、３−ピリジンアセトニトリル４．７６ｇを加え室温で２時間攪拌した後、氷冷下でヨウ化メチル１１．８６ｇを加え室温で１３時間攪拌した。反応液に氷水２００ｍｌを加えＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去して、２−メチル−２−（ピリジン−３−イル）プロピオニトリル５．９９ｇを褐色油状物として得た。
参考例２６
（２−メチルピリジン−３−イル）アセトニトリル１．２０ｇのＥｔＯＨ１５ｍｌ及びアンモニア水３ｍｌ溶液に、ラネーニッケル（懸濁液）１．５ｍｌを加え水素雰囲気下室温で１８時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を減圧留去して、３−（２−アミノエチル）−２−メチルピリジン１．０５ｇを黄緑色油状物として得た。
参考例化合物の構造と物理学的データを表５に示す。なお、表中の記号は以下の意味を示す。
Ｒｆ：参考例番号、
Ｄａｔａ：物理学的データ、ＦＭＳ：質量分析データ（特に記載がない場合は、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋データ）、ＮＭＲ：ＮＭＲデータ（（ＣＨ３）４Ｓｉを内部標準とし、特に記載がない場合はＤＭＳＯ−ｄ６を測定溶媒とする１Ｈ−ＮＭＲにおけるピークのδ（ｐｐｍ））、
Ｓａｌｔ：塩（ＨＣｌ：塩酸塩、ＨＢｒ：臭化水素酸塩、ＡｃＯＨ：酢酸塩、ｏｘ：シュウ酸塩、無記載：フリー体）、
Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：化学構造式、Ｅｔ：エチル、ｔＢｕ：ターシャリーブチル。
２−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−６−メチルピリミジン２８４ｍｇ、７０％エチルアミン水溶液１ｍｌ及びＭｅＯＨ２ｍｌの混合物を室温で２時間攪拌し、次いで６０℃で３時間攪拌後、７０％エチルアミン水溶液１ｍｌを加え更に６０℃で５時間攪拌した。室温に放冷後、水１０ｍｌを加え、析出した固体を濾取、水洗して、Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］エチルアミン１９８ｍｇを無色固体として得た。
実施例２
４−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝安息香酸メチル１００ｍｇ、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液１ｍｌ及びＭｅＯＨ４ｍｌの混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。室温に放冷後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液１ｍｌ及び水３ｍｌを加え、析出した固体を濾取、水洗して、４−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝安息香酸７０ｍｇを無色固体として得た。
実施例３
水素化リチウムアルミニウム１０ｍｇ及びＴＨＦ１０ｍｌの混合物に、氷冷下で４−｛４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝安息香酸メチル９０ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液に１Ｍ ＨＣｌ水溶液及び飽和重曹水を順に加え酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣にジイソプロピルエーテル及びヘキサンを加え析出した固体を濾取して、４−｛４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−６−メチルピリミジン−２−イル｝ベンジルアルコール８８ｍｇを無色固体として得た。
実施例４
２−｛［６−メチル−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール２．０４ｇのＥｔＯＡｃ５０ｍｌ及びＴＨＦ５０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム担持炭素３５０ｍｇを加え水素雰囲気下室温で１時間攪拌した。反応液を濾過後、溶媒を減圧留去して、２−｛［２−（４−アミノフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール１．８０ｇを黄色固体として得た。
実施例５
２−｛［２−（４−アミノフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール２３０ｍｇ、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン１４０ｍｇ及び酢酸６ｍｌの混合物を１００℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−｛｛２−［４−（１−ピロリル）フェニル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝アミノ｝エタノール１８０ｍｇを得た。
実施例６
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−ｐ−アニシジン３００ｍｇ、４−メトキシフェニルボロン酸２２０ｍｇ、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン］パラジウム３２ｍｇ、炭酸ナトリウム２５０ｍｇ、トルエン１０ｍｌ、ＥｔＯＨ４ｍｌ及び水５ｍｌの混合物を加熱還流下６時間攪拌した。反応液に水を加えＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］−ｐ−アニシジン１４０ｍｇを無色粉状物として得た。
実施例７
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−４−フルオロアニリン１３５ｍｇ、２−（メトキシメトキシ）フェニルボロン酸１５０ｍｇ、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン］パラジウム２０ｍｇ、炭酸ナトリウム１２０ｍｇ、トルエン１５ｍｌ、ＥｔＯＨ３ｍｌ及び水５ｍｌを用い、実施例９７と同様の操作を行って４−フルオロ−Ｎ−｛２−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝アニリン１５０ｍｇを得た。このものに４Ｍ ＨＣｌ水溶液１０ｍｌ及び２−プロパノール２０ｍｌを加え、５０℃で３時間攪拌した。反応液に１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテル及びヘキサンを加え析出した固体を濾取して、４−フルオロ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アニリン７６ｍｇを微黄色固体として得た。
実施例８
２−（３−｛［２−（２−メトキシフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１７０ｍｇ及びピリジン塩酸塩１．５０ｇの混合物を、２００℃で２０分間攪拌した。反応液に重曹水を加えＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ）で精製して２−（３−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを得た。このものにＥｔＯＨ、エーテル及び４Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液を加え、析出した固体を濾取して、２−（３−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩８０ｍｇを得た。
実施例９
実施例１１９のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、実施例１１９の化合物が溶出した後の溶出画分より得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え析出した固体を濾取して、（３−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）酢酸１５ｍｇを得た。
実施例１０
２−（４−｛［２−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）エタノール２９０ｍｇ及び４８％臭化水素酸２０ｍｌの混合物を、１００℃で１４時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に飽和重曹水を加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ）で精製したのち、ジイソプロピルエーテル及びヘキサンを加え析出した固体を濾取して、４−（４−｛［４−（２−ブロモエチル）フェニル］アミノ｝−６−メチルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジオール７２ｍｇを得た。
実施例１１
２−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−６−メチルピリミジン７．１ｍｇ及びチオフェン−２−イルメチルアミン２８ｍｇの混合物を８０℃で１３時間攪拌した後、ＤＭＦ２ｍｌ及びＰＳ−ベンズアルデヒド（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製、１．２２ｍｍｏｌ／ｇ）２０５ｍｇを加え室温で終夜攪拌した。反応液を濾過後溶媒を減圧留去して、Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］−（チオフェン−２−イル）メチルアミン９．８ｍｇを得た。
実施例１２
４−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン２００ｍｇ、３−（２−アミノエチル）ピリジン−Ｎ−オキシド 二塩酸塩７７９ｍｇ、炭酸カリウム１．０２ｇ及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン４ｍｌの混合物を８０℃で２２時間攪拌した。室温に放冷後、水１５ｍｌ及び１Ｍ ＮａＯＨ水溶液５ｍｌを加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ）で精製して３−（２−｛［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド１５９ｍｇを微黄色固体として得た。
実施例１３
２−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−６−メチルピリミジン２．００ｇ、３−（２−アミノエチル）ピリジン２．５０ｇ、ジイソプロピルエチルアミン９６２ｍｇ、ジオキサン２０ｍｌ及びトルエン１０ｍｌを用い、実施例１と同様の操作を行って［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］［２−（３−ピリジル）エチル］アミン１．４２ｇを得た。このもののクロロホルム２０ｍｌ溶液に、７５％ｍＣＰＢＡ１．４０ｇを加え室温で２２時間攪拌後、７５％ｍＣＰＢＡ０．２０ｇを加え更に１３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水４０ｍｌを加えクロロホルムで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ）で精製して、３−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド１．１１ｇを黄色油状物として得た。
実施例１４
１Ｍ 三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液５ｍｌに、氷冷下で２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール シュウ酸塩４２９ｍｇを加え室温で８時間攪拌後、更に氷冷下で１Ｍ 三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液５ｍｌを加え徐々に室温まで上昇しながら１．５時間攪拌した。反応液に氷及び１Ｍ ＮａＯＨ水溶液３０ｍｌを加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ）で精製した。得られた黄色固体５７ｍｇにＥｔＯＨ、アセトニトリル及びシュウ酸１６ｍｇを加え、析出した固体を同混合溶媒から再結晶して、２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール シュウ酸塩１８ｍｇを無色粉状物として得た。
実施例１５
｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル４７８ｍｇ及び４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン溶液１０ｍｌの混合物を室温で２１時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル５０ｍｌを加え析出した固体を濾取して、｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝酢酸 塩酸塩４２４ｍｇを微黄色固体として得た。
実施例１６
Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン２４２ｍｇ、塩化メタンスルホニル６０μｌ、トリエチルアミン０．１６ｍｌ及びＴＨＦ５ｍｌの混合物を、室温で５分間攪拌した。反応液に水１５ｍｌを加えＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣２８３ｍｇにＥｔＯＨ及びシュウ酸７１ｍｇを加えた後、析出した固体を濾取しエーテルで洗浄して、Ｎ−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）メタンスルホンアミド シュウ酸塩２７１ｍｇを微黄色固体として得た。
実施例１７
２−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−６−メチルピリミジン１．００ｇ、アジ化ナトリウム２．２１ｇ及びアセトニトリル２０ｍｌの混合物を８０℃で５日間攪拌した後、アセトニトリル１０ｍｌ及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン４ｍｌを加え更に同温で２８時間攪拌した。反応液に水８０ｍｌを加え析出した固体を濾取、水洗した。得られた微黄色固体０．６６ｇにトリフェニルホスフィン０．７２ｇ及びＴＨＦ１５ｍｌを加え室温で４時間攪拌後、水０．４１ｍｌを加え更に室温で１８時間攪拌した。反応液に水５０ｍｌを加えＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製した。得られた無色非晶性固体１．１３ｇと酢酸６００ｍｇ、水１０ｍｌ及びＥｔＯＨ１０ｍｌの混合物を３時間加熱還流した。室温に放冷後、飽和重曹水１２０ｍｌを加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜クロロホルム：ＭｅＯＨ）で精製して、［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミン５５８ｍｇを無色固体として得た。
実施例１８
Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン３０７ｍｇ、ニコチン酸１３５ｍｇ、ＷＳＣＤ塩酸塩２８７ｍｇ及びＴＨＦ６ｍｌの混合物を室温で１時間攪拌した。反応液に水２０ｍｌを加えＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去して、Ｎ−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ニコチンアミド３４０ｍｇを微黄色固体として得た。
実施例１９
［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］［２−（６−クロロ−３−ピリジル）エチル］アミン１４５ｍｇ及びエチレンジアミン２ｍｌの混合物を１１０℃で１１日間攪拌した。室温に放冷後、ＥｔＯＡｃ２０ｍｌを加え１Ｍ ＨＣｌ水溶液２０ｍｌで抽出した。水層に５Ｍ ＮａＯＨ水溶液５ｍｌを加えクロロホルムで抽出後、ＭｇＳＯ４で乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｃＯＨ：２８％アンモニア水）で精製した。得られた褐色油状物６６ｍｇにＥｔＯＨ及びシュウ酸２８ｍｇを加え、析出した固体をＥｔＯＨから再結晶して、Ｎ−［５−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン−２−イル］エタン−１，２−ジアミン シュウ酸塩４５ｍｇを褐色固体として得た。
実施例２０
４−（４−メチル−６−｛［２−（１−オキシドピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）安息香酸３９９ｍｇ、１，１’−カルボニルジイミダゾール３６９ｍｇ、ＴＨＦ８ｍｌ及びジオキサン５ｍｌの混合物を６０℃に加熱し、室温に放冷しながら終夜攪拌後、２８％アンモニア水８ｍｌを加え更に室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＭｅＯＨ）で精製して、４−（４−メチル−６−｛［２−（１−オキシドピリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）ベンズアミド１１０ｍｇを無色固体として得た。
実施例２１
Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］−（ピリジン−３−イル）エチルアミン８４ｍｇ、ヨウ化メチル１５μｌ及び酢酸エチル１０ｍｌの混合物を室温で４時間攪拌後、ヨウ化メチル６０μｌを加え同温で４日間、更にヨウ化メチル３５μｌを加え更に６日間攪拌した。溶媒を減圧留去して、ヨウ化３−｛２−［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ］エチル｝−１−メチルピリジニウム１００ｍｇを黄色非晶性固体として得た。
上記実施例化合物の構造と物理学的データを表６に示す。また、これらの実施例化合物と同様の製造法により得た実施例化合物の構造と物理学的データを表７〜１２に示す。なお、表中の記号は以下の意味を示す。
Ｅｘ：実施例番号、
Ｓａｌｔ：塩（ＨＣｌ：塩酸塩、ＨＢｒ：臭化水素酸塩、ｏｘ：シュウ酸塩、無記載：フリー体）、
Ｓｙｎ：製造法（数字は同様に製造した実施例番号を示す）、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ４１：一般式中の置換基（ｎＰｒ：ノルマルプルピル、ｉＰｒ：イソプロピル、ｃＰｒ：シクロプロピル、ｎＢｕ：ノルマルブチル、ｉＢｕ：イソブチル、ｎＰｅｎ：ノルマルペンチル、ｃＰｅｎ：シクロペンチル、ｃＨｅｐ：シクロヘプチル、ｎｏｒ：ノルボルニル、ａｄａｍ：アダマンチル、ｎａｐｈ：ナフチル、ｐｉｐｅ：ピペリジニル、ｍｏｒ：モルホリル、ｐｙｒｒ：ピロリル、ｉｍｉｄ：イミダゾリル、Ｆｕｒ：フリル、Ｔｈｅ：チエニル、ｔｈｉａ：チアゾリル、Ｐｙ：ピリジル、ｏｘＰｙ：１−オキシドピリジル、ｂｔｈｉｏ：ベンゾチエニル、ｂｔｈｉａ：ベンゾチアゾリル、ｉｍｉｄｔｈｉａ：イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ｑｕｉｎ：キノリニル、ｏｘｑｕｉｎ：１−オキシドキノリニル、Ａｃ：アセチル、ｄｉ：ジ、ｔｒｉ：トリ。置換基の前の数字は置換位置を示し、従って、例えば５−Ｂｒ−２−Ｔｈｅは５−ブロモチオフェン−２−イルを、−（ＣＨ２）２ＯＨは２−ヒドロキシエチルを、−（ＣＨ２）２−（２−Ｍｅ−３−ｏｘＰｙ）は２−（２−メチル−１−オキシドピリジン−３−イル）エチルを示す。）。
【０００５】
発明の開示
本発明者等は、インスリン分泌促進作用又はインスリン含量増加作用を有する化合物について鋭意研究し、ピリミジン誘導体が上述の文献１〜８のいずれにも記載されていない優れたインスリン分泌促進作用、及びインスリン含量増加作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明によれば、一般式（Ｉ）で示されるいずれかのピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするインスリン分泌促進剤、インスリン含量増加剤及び／又は糖尿病治療剤が提供される。
［式中の記号は以下の意味を示す。
−Ｒ１１： 式−Ａ１１−Ｄ１１で示される基。
Ａ１１： 単結合、低級アルキレン又は低級アルケニレン。
Ｄ１１： それぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環、若しくは非芳香族ヘテロ環。但し、Ａ１１が単結合であり、Ｄ１１が置換されていてもよい芳香族ヘテロ環である場合、当該芳香族ヘテロ環は、その環構成原子の炭素原子がピリミジン環と結合する。
Ｒ１２： アリール、ハロゲン、−Ｏ−低級アルキル及び−ＯＨからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル又は−Ｈ。
Ｒ１３： −Ｈ、メチル又はフルオロ。
Ｒ１４： １つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル又は−Ｈ。
−Ｒ１５： 式−Ａ１５−Ｄ１５で示される基。
Ａ１５： 単結合又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキレン若しくは低級アルケニレン。
Ｄ１５： −Ｈ；−Ｏ−低級アルキル；低級アルキル及びアリールからなる群より選択
発明の開示
本発明者等は、インスリン分泌促進作用又はインスリン含量増加作用を有する化合物について鋭意研究し、ピリミジン誘導体が上述の文献１〜８のいずれにも記載されていない優れたインスリン分泌促進作用、及びインスリン含量増加作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明によれば、一般式（Ｉ）で示されるいずれかのピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするインスリン分泌促進剤、インスリン含量増加剤及び／又は糖尿病治療剤が提供される。
−Ｒ１１： 式−Ａ１１−Ｄ１１で示される基。
Ａ１１： 単結合、低級アルキレン又は低級アルケニレン。
Ｄ１１： それぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環、若しくは非芳香族ヘテロ環。但し、Ａ１１が単結合であり、Ｄ１１が置換されていてもよい芳香族ヘテロ環である場合、当該芳香族ヘテロ環は、その環構成原子の炭素原子がピリミジン環と結合する。
Ｒ１２： アリール、ハロゲン、−Ｏ−低級アルキル及び−ＯＨからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル又は−Ｈ。
Ｒ１３： −Ｈ、メチル又はフルオロ。
Ｒ１４： １つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル又は−Ｈ。
−Ｒ１５： 式−Ａ１５−Ｄ１５で示される基。
Ａ１５： 単結合又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキレン若しくは低級アルケニレン。
Ｄ１５： −Ｈ；−Ｏ−低級アルキル；低級アルキル及びアリールからなる群より選択
【０００８】
また、本発明によれば、一般式（ＩＩ）で示されるピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ２１： それぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘテロ環。但し、Ｒ２１が置換されていてもよい芳香族ヘテロ環である場合、当該芳香族ヘテロ環は、その環構成原子の炭素原子がピリミジン環と結合する。
Ｒ２２： メチル又はエチル。
Ｒ２３： −Ｈ又はフルオロ。
Ｒ２４： −Ｈ。
Ｒ２５： それぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくはシクロアルキル。
（但し、Ｒ２２がメチルであり、かつ、Ｒ２３が−Ｈである場合、
Ｒ２５は置換されていない低級アルキル；
Ｒ２１： それぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘテロ環。但し、Ｒ２１が置換されていてもよい芳香族ヘテロ環である場合、当該芳香族ヘテロ環は、その環構成原子の炭素原子がピリミジン環と結合する。
Ｒ２２： メチル又はエチル。
Ｒ２３： −Ｈ又はフルオロ。
Ｒ２４： −Ｈ。
Ｒ２５： それぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくはシクロアルキル。
（但し、Ｒ２２がメチルであり、かつ、Ｒ２３が−Ｈである場合、
Ｒ２５は置換されていない低級アルキル；
Claims (20)
- 一般式（Ｉ）で示されるいずれかのピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするインスリン分泌促進剤。
［式中の記号は以下の意味を示す。
−Ｒ１１：式−Ａ１１−Ｄ１１で示される基。
Ａ１１：単結合、低級アルキレン又は低級アルケニレン。
Ｄ１１：それぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環。
Ｒ１２：アリール、ハロゲン、−Ｏ−低級アルキル及び−ＯＨからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル又は−Ｈ。
Ｒ１３：−Ｈ、メチル又はフルオロ。
Ｒ１４：１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル又は−Ｈ。
−Ｒ１５：式−Ａ１５−Ｄ１５で示される基。
Ａ１５：単結合又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキレン若しくは低級アルケニレン。
Ｄ１５：−Ｈ；−Ｏ−低級アルキル；低級アルキル及びアリールからなる群より選択される１つ又は２つの基で置換されていてもよいアミノ；又はそれぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環。］ - Ｒ１２がアリール、ハロゲン、−Ｏ−低級アルキル及び−ＯＨからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル（但し、イソプロピル、トリフルオロメチル、ターシャリーブチル及びフェニルを除く。）である請求の範囲１記載の医薬。
- Ａ１１が単結合であり、
Ｄ１１がそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘテロ環であり、
Ｒ１２がメチル又はエチルであり、
Ｒ１３が−Ｈ又はフルオロであり、
Ｒ１４が−Ｈであり、
Ｄ１５が−Ｈ又はそれぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環である請求の範囲２記載の医薬。 - Ｄ１１がそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ベンゾジオキソリル若しくはベンゾオキサジアゾリルである請求の範囲３記載の医薬。
- 請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示されるピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするインスリン含量増加剤。
- Ｒ１２がアリール、ハロゲン、−Ｏ−低級アルキル及び−ＯＨからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル（但し、イソプロピル、トリフルオロメチル、ターシャリーブチル及びフェニルを除く。）である請求の範囲５記載の医薬。
- Ａ１１が単結合であり、
Ｄ１１がそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘテロ環であり、
Ｒ１２がメチル又はエチルであり、
Ｒ１３が−Ｈ又はフルオロであり、
Ｒ１４が−Ｈであり、
Ｄ１５が−Ｈ又はそれぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環である請求の範囲６記載の医薬。 - Ｄ１１がそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ベンゾジオキソリル若しくはベンゾオキサジアゾリルである請求の範囲７記載の医薬。
- 請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示されるピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病治療剤。
- Ｒ１２がアリール、ハロゲン、−Ｏ−低級アルキル及び−ＯＨからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル（但し、イソプロピル、トリフルオロメチル、ターシャリーブチル及びフェニルを除く。）である請求の範囲９記載の医薬。
- Ａ１１が単結合であり、
Ｄ１１がそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘテロ環であり、
Ｒ１２がメチル又はエチルであり、
Ｒ１３が−Ｈ又はフルオロであり、
Ｒ１４が−Ｈであり、
Ｄ１５が−Ｈ又はそれぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環である請求の範囲１０記載の医薬。 - Ｄ１１がそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ベンゾジオキソリル若しくはベンゾオキサジアゾリルである請求の範囲１１記載の医薬。
- 一般式（ＩＩ）で示されるピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ２１：それぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘテロ環。
Ｒ２２：メチル又はエチル。
Ｒ２３：−Ｈ又はフルオロ。
Ｒ２４：−Ｈ。
Ｒ２５：それぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくはシクロアルキル。
（但し、Ｒ２２がメチルであり、かつ、Ｒ２３が−Ｈである場合、
Ｒ２５は置換されていない低級アルキル；
ジメチルアミノ若しくはジイソプロピルアミノでそれぞれ置換されているエチル若しくはプロピル；
低級アルキル及びフェニルからなる群より選択される同一又は異なる２つの基で置換されているカルバモイルで置換されているメチル；及び置換されていてもよいフェニルで置換されているメチルを除く。）
但し、
６−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−フェニルピリミジン−４−アミン、
６−メチル−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリミジン−４−アミン、
２−｛［６−メチル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
及び、
［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］（シクロヘキシル）アミンを除く。］ - Ｒ２５が置換されていてもよい低級アルキルである請求の範囲１３記載の化合物。
- Ｒ２１がそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ベンゾジオキソリル若しくはベンゾオキサジアゾリルであり、
Ｒ２５がピリジル、オキシドピリジル及び−ＯＨからなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキルである請求の範囲１４記載の化合物。 - 請求の範囲１３、１４又は１５記載の化合物のうち、
３−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
２−｛［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
３−（２−｛［６−メチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−ブロモフェニル）−５−フルオロ−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［６−エチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
２−｛［６−エチル−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール、
３−（２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−６−エチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、
３−（２−｛［６−エチル−２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン１−オキシド、若しくは、
３−（２−｛［６−メチル−２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）ピリジン １−オキシド、又はその製薬学的に許容される塩。 - 請求の範囲１３，１４，１５又は１６記載のいずれかの化合物を有効成分とする医薬組成物。
- インスリン分泌促進剤である、請求の範囲１７記載の医薬組成物。
- インスリン含量増加剤である、請求の範囲１７記載の医薬組成物。
- 糖尿病治療剤である、請求の範囲１７記載の医薬組成物。
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